BR112019012000A2

BR112019012000A2 - medicamento e composição farmacêutica para prevenção, alívio ou tratamento de tremor ou síndrome do tremor, método para prevenir, aliviar ou tratar tremor ou síndrome do tremor, e, uso de um composto de carbamato

Info

Publication number: BR112019012000A2
Application number: BR112019012000-9A
Authority: BR
Inventors: Ju Yi Han; Sung Lee Hye; Uk Yoo Jin
Original assignee: Sk Biopharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 2016-12-14
Filing date: 2017-12-14
Publication date: 2019-10-29
Also published as: JP2020502137A; EP3556364A1; CL2019001623A1; RU2019121914A; ZA201903749B; IL267191A; IL267191B1; CN110267657B; US11033531B2; AU2017374459B2; IL267191B2; KR102635941B1; WO2018111009A1; CN110267657A; KR20190087573A; US20190336481A1; CA3046300A1; AU2017374459A1; EP3556364A4; MX2019006941A

Abstract

a presente invenção refere-se ao uso de uma composição farmacêutica que inclui um composto de carbamato de fórmula química 1 e é administrada para prevenir, aliviar ou tratar tremores ou a síndrome do tremor.

Description

MEDICAMENTO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA PREVENÇÃO, ALÍVIO OU TRATAMENTO DE TREMOR OU SÍNDROME DO TREMOR, MÉTODO PARA PREVENIR, ALIVIAR OU TRATAR TREMOR OU SÍNDROME DO TREMOR, E, USO DE UM COMPOSTO DE CARBAMATO

Campo técnico [001] A presente invenção refere-se ao uso de um composto de carbamato da Fórmula 1 a seguir com a finalidade de prevenir, aliviar ou tratar tremores ou a síndrome do tremor, administrando uma composição farmacêutica compreendendo o referido composto de carbamato:

Fórmula 1

em que,

Ri, R2, Ai e A₂ são como definidos no presente.

Fundamentos da invenção [002] O tremor ou oscilação é um sintoma no qual uma parte do corpo treme regularmente ainda que esta não tenha sido a intenção. Medicamente, tremor é definido como um movimento oscilatório involuntário e rítmico de uma parte ou de partes do corpo, resultante de contrações alternadas ou irregularmente sincrônicas de músculos antagonistas. O tremor pode ocorrer em decorrência de processos fisiológicos normais, mecanismos patológicos ou a captação de certos medicamentos e podem ser exacerbados por estresse, ansiedade, fadiga, café ou fumo.

[003] Os tremores dão divididos principalmente em dois tipos:

tremores e repouso e tremores de ação. O tremor de repouso ocorre quando o músculo não é ativado voluntariamente, enquanto que o tremor de ação está

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2/18 presente com contração voluntária do músculo. Os subtipos do tremor de ação incluem tremor postural, cinético e isométrico. O tremor postural está presente enquanto uma posição é mantida voluntariamente contra a gravidade. O tremor cinético pode acontecer durante qualquer forma de movimento voluntário. O tremor isométrico ocorre com contração muscular em grau igual de contração muscular contra um objeto, como segurar a mão do testador com firmeza. O tremor cinético inclui (a) tremor cinético simples que está presente com ação autônoma não direcionada, (b) tremor de intenção refere-se ao tremor cinético exacerbado desencadeado por um movimento direcionado a um alvo e (c) tremor cinético específico de tarefa que ocorre o desempenho de certas tarefas e atividades.

[004] Por não haver classificações práticas do tremor que tenham por base fatores etiológicos ou fisiopatológicos atualmente disponíveis, o tremor ou síndrome do tremor é em geral classificado de acordo com os sinais clínicos (síndrome) do tremor.

[005] 1) Tremor essencial: A oscilação aparece apenas quando se estica os braços ou se escreve, e não surge quando os músculos ou os membros estão em repouso. O tremor fisiológico exacerbado pode ser facilmente removido quando a causa é retirada, enquanto que, no caso do essencial, o tremor aparece consistentemente independente de mudanças na situação. O tremor essencial inclui tremor familiar, tremor essencial, tremor senil e os semelhantes.

[006] 2) Tremor fisiológico: Um fenômeno normal, o tremor fisiológico ocorre em todos os grupos musculares em contração. Durante a contração da unidade de exercício para contrair um músculo, há uma ligeira diferença temporal e um leve e imperceptível estremecimento muscular. Embora raramente visível a olho nu, o tremor fisiológico tem uma frequência na faixa de 8 Hz a 13 Hz e, assim, é detectável sutilmente na eletromiografia e (EMG).

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3/18 [007] 3) Tremor fisiológico exacerbado: A amplitude do tremor fisiológico é intensificada por algum motivo de modo a ser visto a olho nu. Tremor fisiológico exacerbado refere-se a uma oscilação tal que parece ser um sintoma. Pode ocorrer em todas as pessoas, e o tremor fisiológico pode ser exacerbado em condições de ansiedade e nervosismo, medo palco, estresse, fadiga, exercício, frio, fome, uso de estimulantes, retirada de álcool ou transtornos metabólicos como hipoglicemia ou hipertireoidismo.

[008] 4) Síndrome do tremor parkinsoniano: é o tremor mais característico observado em pacientes com doença de Parkinson, um tremor lento na ponta dos dedos quando o paciente está sentado ou andando. Esse tremor é visto principalmente quando o paciente está em repouso ou diminuiu ou desaparece durante qualquer ação intencional. E um típico tremor de repouso (representativo) e é um transtorno degenerativo do sistema nervoso central (SNC) que pode ser distinguido por rigidez e bradicinesia ou lentidão e pobreza de movimento.

[009] 5) Tremor psicogênico: E também chamado de tremor histérico, em que o tremor ocorre raramente com objetivo de um benefício secundário ou sem qualquer motivo. Uma das observações de pacientes com esse tremor é que o tremor desaparece quando o paciente acredita que não há ninguém em volta ou quando a atenção do paciente é desviada da área onde o tremor está presente.

[0010] 6) Síndrome do tremor cerebelar: E também chamado de tremor de intenção, em que tremores irregulares aparecem temporariamente quando um comportamento continua ou o ajuste fino é necessário, o que dificulta o comportamento intencionado, resultando em incapacidade em algum comportamento passado pelo qual o paciente passou anteriormente. Esse tipo de tremor é quase sempre causado por anormalidades no cerebelo ou na parte de conexão com o cerebelo.

[0011] 7) Síndrome do tremor tóxico e induzido por fármacos:

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Agentes farmacológicos utilizados para tratar outras condições médicas podem induzir tremor. Tais medicamentos podem incluir teofilina, valproato, lítio, antidepressivos tricíclicos, neurolépticos, simpaticomiméticos, anfetaminas, esteroides e certos agentes empregados para tratar transtornos endócrinos e metabólicos. O tremor tóxico, tal qual visto na intoxicação ou envenenamento por manganês, arsênico ou mercúrio, ocorre associado com outros sintomas neurológicos, como distúrbios da marcha, rigidez, distonia, disartria, confusão, etc. O tremor resultante da retirada de álcool pode também ser incluído.

[0012] 8) Tremor ortostático primário: Tremor postural de músculos dos membros inferiores, tronco e membros superiores enquanto em pé, no entanto, está ausente quando se está sentado ou reclinando. Na maioria dos pacientes, o tremor ortostático é suprimido quando da caminhada. No exame por EMG, o tremor ortostático é distinguido por entrainment (aquisição de um ritmo específico) em alta frequência, de 13 Hz a 18 Hz, de atividades sincrônicas da unidade motora de músculos contralaterais e ipsolaterais, principalmente dos membros inferiores.

[0013] 9) Síndrome do tremor indeterminado: Pacientes com síndrome do tremor indeterminado atendem aos critérios para tremor essencial (TE) clássico (ET), não obstante apresentam sinais neurológicos adicionais.

[0014] 10) Tremor distônico: Refere-se ao tremor primariamente postural e cinético ocorrido em uma parte afetada por distonia.

[0015] 11) Tremores específicos de tarefas e de posições: Esses tremores ocorrem quando atividades motoras específicas, altamente especializadas são desempenhadas. Incluem tremor primário da escrita, definido como o tremor que ocorre exclusive ou primariamente enquanto se escreve, contudo não com outras atividades manuais; tremores ocupacionais, como tremores específicos que afetam atletas ou músicos; ou tremores vocais

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5/18 isolados.

[0016] 12) Tremor de Holmes: Tradicionalmente conhecido como tremor rubral ou tremor do mesencéfalo. O tremor de Holmes é definido como um tremor sintomático de repouso, tremor de intenção e tremor postural devido a lesões que afetam o sistema cerebelar-talâmico e os sistemas dopaminérgicos, como envolvendo o tronco cerebral, o cerebelo e o tálamo.

[0017] 13) Tremor palatal: Refere-se a movimentos rítmicos do palato mole que ocorrem subsequentemente a lesões do tronco cerebral e do cerebelo. Pode ou não estar associado com pseudohipertrofia olivar.

[0018] 14) Síndrome do tremor neuropático: Esta se refere a um tremor cinético e postural na área dos membros que é afetada primariamente por certas neuropatias periféricas, especialmente neuropatias por disgamaglobulinemia.

[0019] 15) Miorritmia: Tremor lento de 2 Hz a 4 Hz como visto em pacientes com lesões no tronco cerebral e que é semelhante ao tremor de Holmes.

[0020] O tremor essencial é um distúrbio neurológico do movimento com movimentos oscilantes de causa desconhecida, frequentemente causando transtornos funcionais e distúrbios potencialmente fisiológicos e emocionais. O tremor essencial normalmente ocorre nas mãos, mas pode incomumente ocorrer na cabeça, pernas ou voz, afetando a vida diária (Elan D Louis, Essential tremor, Lancet Neurol., 2005, 4, 100-110). A característica do tremor essencial é a ocorrência de movimentos oscilantes regulares quando um músculo voluntário se exercita ou enquanto se mantém a força contra a gravidade. O tremor essencial é muitas vezes diagnosticado equivocadamente como doença de Parkinson, pois, no caso da doença de Parkinson, o corpo fica rígido e lento, e sintomas de tremores nas mãos podem aparecer.

[0021] O tremor essencial é o tipo mais comum de tremor entre mais de 20 tipos. Sua frequência é 10 a 20 vezes maior do que à da doença de

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Parkinson (DP), afetando entre 5 e 10 milhões de pessoas apenas nos Estados Unidos. Apesar de normalmente aparecer na idade média de 40 anos, o tremor essencial pode surgir antes em outras faixas etárias, como crianças e os idosos (JN Panicker, PK Pal, Clinical Features, Assessment and Treatment of Essential Tremor, JAPI, 2003, 51, 276-279).

[0022] Embora a causa do tremor essencial não seja bem conhecida, há relatos frequentes da relevância genética como a causa tendo em vista a maioria dos achados dos pacientes. No entanto, mesmo na ausência de história familiar, o tremor essencial pode desenvolver-se. Sabe-se que a relevância epidemiológica do tremor essencial se deve à ocorrência da transdução anormal de sinais entre partes específicas do cérebro, incluindo o cerebelo, o tálamo e o tronco cerebral (Hao Deng, Weidong Le, Joseph Jankovic, Genetics of essential tremor, Brain, 2007, 13, 1456-1464; Elan D Louis, Jean Paul G Vonsattel, The Emerging Neuropathology of Essential Tremor, Mov. Disord., 2008, 23, 174-182).

[0023] Como os tremores são de vários tipos, existem diferenças em seus métodos de tratamento, e a resposta a tais tratamentos varia. Não há fármaco aprovado pela FDA para o tratamento do tremor essencial, e fármacos aprovados para o tratamento de outras doenças são utilizados para terapia do tremor, e o seu uso é limitado devido a sua eficácia e seus efeitos colaterais. Antagonistas de adrenoceptores beta, como propranolol, são conhecidos por abrandar o tremor essencial e o tremor fisiológico, porém, podem também afetar o sistema nervoso central (T.J. Murray, Essential tremor, 1981, CMA JOURNAL, 1981, 124, 1559-1570).

[0024] A maioria dos pacientes com tremor essencial beneficia-se da terapia farmacológica, e muitos conseguem uma redução significativa do tremor. Entretanto, é muito raro que o tremor diminua completamente, e nenhum dos fármacos funciona eficazmente para todos os pacientes. Além disso, há relatos de tolerância em alguns pacientes submetidos à terapia

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7/18 prolongada, pelo qual os pacientes podem sentir, mais apropriadamente, o agravamento dos sintomas de tremor.

[0025] Adicionalmente, há ainda limitações quanto ao uso dos fármacos devido às comorbidades com que estão associados, as quais resultam em nível insatisfatório de efeito terapêutico, ou devido aos efeitos colaterais. Assim, há necessidade de novos fármacos com eficácia melhorada e menos efeitos colaterais (Mark Lees, Loren Regier, Brent Jensen, Pharmacologic management of essential tremor, Canadian Family Physician, 2010, 56, 250-252).

Descrição da invenção

Problema a ser solucionado [0026] A presente invenção tem por objetivo prover um método para a prevenção, alívio ou tratamento de tremor ou síndrome do tremor, especialmente de tremor essencial.

[0027] A presente invenção também tem por obtido prover o uso de um composto de carbamato da Fórmula 1 a seguir, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, para a prevenção, alívio ou tratamento de tremor ou síndrome do tremor, especialmente de tremor essencial:

Fórmula 1

em que,

Ri, R2, Ai e A₂ são como definidos no presente.

Solução técnica para o problema [0028] A presente invenção provê um medicamento para a prevenção, alívio ou tratamento de tremor ou síndrome do tremor, especialmente de

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8/18 tremor essencial, o qual compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de carbamato da Fórmula 1 a seguir, ou de um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo:

Fórmula 1

em que,

Ri e R2 são, cada um, selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, Ci-Cs alquila, halo-Ci-Cg alquila, Ci-Cs tioalcóxi e Ci-Cs alcóxi; e um dentre Ai e A₂ é CH, e o outro é N.

[0029] Além disso, a presente invenção provê uma composição farmacêutica para a prevenção, alívio ou tratamento de tremor ou síndrome do tremor, especialmente de tremor essencial, a qual compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos de carbamato da Fórmula 1 acima, ou de um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo e, adicionalmente, um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis.

[0030] Além disso, a presente invenção provê um método para prevenir, aliviar ou tratar tremor ou síndrome do tremor, especialmente de tremor essencial, em um indivíduo, o qual compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos de carbamato da Fórmula 1 acima, ou de um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo.

[0031] Além disso, a presente invenção provê o uso dos compostos de carbamato da Fórmula 1 acima, ou de um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo para a prevenção, alívio ou tratamento de tremor

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9/18 ou síndrome do tremor, especialmente de tremor essencial, ou para a melhoria de sintomas com os quais está associado.

[0032] Em uma modalidade da presente invenção, na Fórmula 1 acima, Ri e R2 são, cada um, selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio e Ci-Cs alquila.

[0033] Em uma modalidade da presente invenção, o halo Ci-Cs alquila é perfluoroalquila.

[0034] De acordo com outra modalidade da presente invenção, o composto de carbamato da Fórmula 1 acima é éster (R)-l-(2-clorofenil)-2(tetrazol-2-il)etílico de ácido carbâmico da Fórmula 2 a seguir:

Fórmula 2

[0035] Qualquer técnico no assunto referente à síntese de compostos podería facilmente ter preparado os compostos de carbamato das Fórmulas 1 e 2 acima utilizando compostos conhecidos ou compostos que podem ser facilmente preparados a partir dos mesmos. Especificamente, métodos para preparar os compostos da Fórmula 1 acima são descritos detalhadamente nas Publicações PCT N^os WO 2006/112685 Al, WO 2010/150946 Al e WO 2011/046380 A2, cujos conteúdos são aqui incorporados por referência neste pedido de patente. Os compostos da Fórmula 1 acima podem ser sintetizados quimicamente por qualquer um dos métodos descritos nos documentos acima, porém os métodos são simplesmente exemplares, e a ordem da operação unitária e os semelhantes podem ser alterados seletivamente, se necessário. Consequentemente, os métodos acima não se destinam a restringir o âmbito da invenção.

[0036] Os compostos de carbamato da Fórmula 1 acima podem ser

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10/18 utilizados para a prevenção, alívio ou tratamento de tremor ou síndrome do tremor.

[0037] Especificamente, os compostos de carbamato da Fórmula 1 acima podem ser utilizados para a prevenção, alívio ou tratamento de tremor essencial.

[0038] De acordo com uma modalidade da presente invenção, o tremor ou síndrome do tremor inclui tremor de repouso, tremor de ação e tremor combinado (complexo) dos mesmos.

[0039] O tremor de repouso inclui síndrome do tremor parkinsoniano, miorritmia, síndrome do tremor cerebelar, síndrome do tremor neuropático, tremor psicogênico e os semelhantes.

[0040] O tremor de ação pode ser classificado em tremor postural, tremor cinético e tremor isométrico. O tremor postural inclui tremor essencial, tremor fisiológico, tremor fisiológico exacerbado, tremor distônico e os semelhantes. O tremor cinético inclui tremor cinético simples, tremor de intenção, tremor cinético específico de tarefa e os semelhantes, e também inclui síndrome do tremor cerebelar, tremor palatal, síndrome do tremor parcialmente neuropático, síndrome do tremor tóxico e induzido por fármacos, miorritmia, tremor psicogênico e os semelhantes. O tremor isométrico includes tremor ortostático primário e os semelhantes. Outros tremores complexos que não pertencem aos tremores mencionados acima incluem tremor de Holmes, mioclonia palatal e os semelhantes.

[0041] Como um exemplo de um modelo para avaliar a eficácia potencial de agentes terapêuticos que podem efetivamente tratar tremor e outras síndromes do tremor, incluindo tremor essencial, o tremor induzido por oxotremorina em animais pode ser utilizado (B Cox, D Potkonjak, Effects of drugs on tremor and increase in brain acetylcholine produced by oxotremorine in the rat, Br. J. Pharmac., 1970, 38, 171-180).

[0042] A dose dos compostos de carbamato da Fórmula 1 para a

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11/18 prevenção, alívio ou tratamento das doenças acima pode variar tipicamente dependendo da gravidade da doença, do peso corporal e do estado metabólico do indivíduo. Uma “quantidade terapeuticamente eficaz” para um paciente individual refere-se a uma quantidade do composto ativo suficiente para alcançar o efeito farmacológico acima, ou seja, o efeito terapêutico como descrito acima. A quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos da presente invenção é 50 a 500 mg, 50 a 400 mg, 50 a 300 mg, 100 a 400 mg, 100 a 300 mg, 50 a 200 mg ou 100 a 200 mg, com base na forma livre e administração uma vez ao dia a humanos. A quantidade terapeuticamente eficaz é de preferência 50 a 300 mg, mais preferivelmente 50 a 200 mg.

[0043] Os compostos da presente invenção podem ser administrados por qualquer modo convencional utilizado para a administração de um agente terapêutico, como administração oral, parenteral, intravenosa, intramuscular, subcutânea ou retal.

[0044] O medicamento ou a composição farmacêutica de acordo com uma modalidade da presente invenção pode compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto selecionado a partir do grupo que consiste nos compostos de carbamato da presente invenção, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, hidratos e combinações dos mesmos. [0045] Os exemplos dos sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de carbamato da Fórmula 1 acima incluem independentemente acetato, benzenossulfonato, benzoato, bitartarato, acetato de cálcio, cansilato, carbonato, citrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gliceptato, gluconato, glutamato, glicoloil arsanilato, hexilresorcinato, hidravamina, bromidrato, cloridrato, hidrogenocarbonato, hidroxinaftoato, iodeto, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato (embonato), pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato ou hemissuccinato, sulfato ou hemissulfato, tanato,

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12/18 tartarato, oxalato ou hemitartarato, teoclato, trietiodeto, benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina, procaina, alumínio, amônio, tetrametilamônio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco.

[0046] O medicamento ou a composição farmacêutica de acordo com uma modalidade da presente invenção podem ser administrados por via oral o parenteral. A administração parenteral pode incluir injeção intravenosa, injeção subcutânea, injeção intramuscular, injeção intraperitoneal, administração endotelial, administração tópica, administração intranasal, administração intravaginal, administração intrapulmonar, administração retal e os semelhantes. No caso de administração oral, a composição farmacêutica de acordo com uma modalidade da presente invenção pode ser formulada como um comprimido simples (comprimido não revestido) ou tal que o agente ativo seja revestido ou esteja protegido contra a degradação no estômago. Além disso, a composição pode ser administrada por qualquer dispositivo capaz de transferir a substância ativa para uma célula alvo. A via de administração pode variar dependendo da condição geral e da idade do indivíduo a ser tratado, da natureza da condição em tratamento e do ingrediente ativo selecionado.

[0047] Uma dose adequada do medicamento ou da composição farmacêutica de acordo com uma modalidade da presente invenção pode variar dependendo de fatores como o método de formulação, o modo de administração, a idade, peso corporal e o sexo dos pacientes, a condição patológica, dieta, hora de administração, via de administração, taxa de excreção e sensibilidade de reação, e médicos com competência comum podem facilmente determinar e prescrever doses que sejam eficazes para o tratamento desejado ou profilaxia. A composição farmacêutica de acordo com uma modalidade pode ser administrada em uma ou mais doses, por exemplo, uma a quatro vezes ao dia. A composição farmacêutica de acordo com uma

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13/18 modalidade pode conter os compostos da Fórmula 1 na quantidade de 50 a 500 mg, 50 a 400 mg, 50 a 300 mg, 100 a 400 mg, 100 a 300 mg, 50 a 200 mg ou 100 a 200 mg, de preferência 50 a 300 mg, mais preferivelmente 50 a 200 mg, com base na forma livre.

[0048] O medicamento ou a composição farmacêutica de acordo com uma modalidade da presente invenção pode ser formulado utilizando um carreador e/ou excipiente farmaceuticamente aceitável de acordo com um método que qualquer técnico no assunto podería facilmente realizar, para assim, ser preparado em forma de dose unitária ou ficar contido em um recipiente de múltiplas doses. A formulação acima pode ser uma solução em óleo ou um meio aquoso, uma suspensão ou uma emulsão (solução emulsificada), um extrato, um pó, grânulos, um comprimido ou uma cápsula, e pode incluir ainda um agente de dispersão ou estabilizante. Além disso, a composição farmacêutica pode ser administrada na forma de supositórios, sprays, pomadas, cremes, géis, inalantes ou adesivos cutâneos. A composição farmacêutica pode também ser preparada para administração a mamíferos, mais preferivelmente para administração a humanos.

[0049] Os carreadores farmaceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos, e podem ser um ou mais selecionados a partir de materiais de preenchimento, antioxidantes, tampões, bacteriostáticos, dispersantes, adsorventes, tensoativos, aglutinantes, conservantes, desintegrantes, adoçantes, aromatizantes, deslizantes, agentes controladores da liberação, agentes hidratantes, estabilizadores, agentes de suspensão e lubrificantes. Além disso, os carreadores farmaceuticamente aceitáveis podem ser selecionados a partir de solução salina, água estéril, solução de Ringer, solução salina tamponada, solução de dextrose, solução de maltodextrina, glicerol, etanol e misturas dos mesmos.

[0050] Em uma modalidade, os materiais de preenchimento adequados incluem, entre outros, açúcar (p. ex., dextrose, sacarose, maltose e

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14/18 lactose), amido (p. ex., amido de milho), álcool de açúcar (p. ex., manitol, sorbitol, maltitol, eritritol e xilitol), hidrolisado de amido (p. ex., dextrina e maltodextrina), celulose ou derivados celulósicos (p. ex., celulose microcristalina) ou misturas dos mesmos.

[0051] Em uma modalidade, os aglutinantes adequados incluem, entre outros, povidona, copovidona, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxietilcelulose, gelatina, goma, sacarose, amido ou misturas dos mesmos.

[0052] Em uma modalidade, os conservantes adequados incluem, entre outros, ácido benzoico, benzoato de sódio, álcool benzílico, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, clorbutol, gaiato, hidroxibenzoato, EDTA ou misturas dos mesmos.

[0053] Em uma modalidade, os desintegrantes adequados incluem, entre outros, amido glicolato de sódio, polivinilpirrolidona reticulada, carboximetilcelulose reticulado, amido, celulose microcristalina ou misturas dos mesmos.

[0054] Em uma modalidade, os adoçantes adequados incluem, entre outros, sucralose, sacarina, sacarina sódica, sacarina potássica, sacarina cálcica, acesulfame potássico ou ciclamato de sódio, manitol, frutose, sacarose, maltose ou misturas dos mesmos.

[0055] Em uma modalidade, os deslizantes adequados incluem, entre outros, silica, dióxido de silício coloidal, talco e os semelhantes.

[0056] Em uma modalidade, os lubrificantes adequados incluem, entre outros, ácidos graxos de cadeia longa e seus sais, como estearato de magnésio e ácido esteárico, talco, cera de glicerídeos ou misturas dos mesmos.

[0057] Neste relatório descritivo, os termos “prevenir”, “prevenindo” e “prevenção” referem-se a reduzir ou eliminar a probabilidade de uma doença.

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15/18 [0058] Neste relatório descritivo, os termos “aliviar”, “aliviando” e “alívio” referem-se a melhorar uma doença e/ou os sintomas que a acompanham completamente ou em parte.

[0059] Neste relatório descritivo, os termos “tratar”, “tratando” e “tratamento” referem-se a eliminar uma doença e/o os sintomas que a acompanham completamente ou em parte.

[0060] Neste relatório descritivo, o termo “indivíduo” refere-se a um animal que é o objeto de terapia, observação ou experimento, de preferência um mamífero (como primatas (p. ex., um humano), bovinos, ovelhas, cabras, cavalos, cães, gatos, coelhos, ratos, camundongos, etc.), mais preferivelmente um humano.

[0061] Neste relatório descritivo, o termo “quantidade terapeuticamente eficaz” refere-se à quantidade de composto ativo ou de formulação farmacêutica que suscita uma resposta biológica ou clínica no sistema, animal ou humano, incluindo o alívio dos sintomas da doença ou transtorno a ser tratado, em que a referida quantidade é procurada por um pesquisado, veterinário, médico (doutor) ou outro clínico.

[0062] Neste relatório descritivo, o termo “composição” abrange um produto que contém uma quantidade especificada de um determinado ingrediente e qualquer produto que resulta direta ou indiretamente de uma combinação de quantidades especificadas de determinados ingredientes.

Efeito da invenção [0063] O medicamento e a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode efetivamente tratar e prevenir tremor ou síndrome do tremor, especialmente tremor essencial múltiplo.

Descrição resumida dos desenhos [0064] A Figura 1 é um gráfico mostrando os resultados dos experimentos de tremor induzido por oxotremorina realizados no Exemplo 1.

Modalidades específicas para a prática da invenção]

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16/18 [0065] A seguir, a presente invenção será explicada mais detalhadamente através de exemplos de trabalho. No entanto, os exemplos de trabalho destinam-se somente a ilustrar uma ou mais modalidades e não a servir de limitações ao âmbito da invenção.

Exemplo de Preparo: Síntese de éster (R)-l-(2-clorofenil)-2-(tetrazol-2iDetflico de ácido carbâmico [0066] O éster (R)-l-(2-clorofenil)-2-(tetrazol-2-il)etílico de ácido carbâmico foi preparado de acordo com o método descrito no Exemplo de Preparo 50 da Publicação PCT N° WO 2010/150946.

Exemplo 1: Efeito sobre tremor induzido por oxotremorina em ratos Tremor induzido por oxotremorina [0067] Como um modelo para avaliar a eficácia potencial de agentes terapêuticos que podem tratar efetivamente o tremor essencial e outras síndromes do tremor, o tremor induzido por oxotremorina em ratos foi utilizado [B Cox, D Potkonjak, Effects of drugs on tremor and increase in brain acetylcholine produced by oxotremorine in the rat, Br. J. Pharmac., 1970, 38, 171-180].

[0068] Ratos SD machos (CrjBgi:CD(SD)IGS) foram adquiridos da Orient Bio, Inc. da Coréia e colocados em uma gaiola de rede de arame sob condições de temperatura ambiente entre 20 e 24 °C, 55 a 75% de umidade relativa, um ciclo claro-escuro controlado automaticamente de 12 horas e acesso livre à ração (adquirida da Agri Brands Purina Korea, Inc.) e água. Os ratos foram alojados e mantidos de acordo com os Padrões de Cuidados com Animais de Laboratório do Institutional Animal Care e Use Committee (IACUC). Após aproximadamente uma semana de estabilização, ratos pesando 200 a 240 g foram utilizados no experimento. Os ratos a serem utilizados para o experimentos foram mantidos em jejum, removendo-se a ração 16 horas antes do experimento, e colocados em um dispositivo para medição de tremor (Tremor Monitor™, San Diego Instruments, CA) 3 horas

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17/18 antes do experimento e adaptados por 10 minutos.

[0069] O composto em teste foi preparado dissolvendo-o em polietilenoglicol 400 30% (adquirido da Sigma), usado como veículo, 30-45 minutos antes de cada experimento. O veículo e o composto em teste (dose de 3, 10 e 30 mg/kg) foram administrados à cavidade oral, respectivamente, em um volume de 4 mL por 1 kg de peso corporal do rato. Depois de 60 minutos, oxotremorina (sal sesquifumarato de oxotremorino, sesquifumarato de l-(4[l-Pirrolidinil]-2-butinol)-2-pirrolidinona; adquirido da Sigma) dissolvida em solução salina e preparada em um volume de 1 mg/kg ou solução salina foram injetadas por via subcutânea na parte de trás do pescoço do rato em um volume de 2 mL por 1 kg de peso corporal do rato. Os ratos que receberam oxotremorina foram imediatamente colocados no dispositivo para medição de tremor (frequência do filtro 12 Hz, largura de banda 6 Hz, número de filtros

2), e o número de comportamentos de tremor que progrediram por pelo menos 0,5 segundos em 2.048 segundos foram automaticamente medidos e registrados. O número de ratos por grupos foi 16.

Análise estatística dos resultados dos experimentos [0070] Todos os dados foram expressos em média ± SEM. O número de comportamentos de tremor induzido por oxotremorina no grupo tratado com o composto em teste foi expresso como % de inibição em comparação ao grupo veículo. A análise estatística do número de comportamentos de tremor entre os grupos foi realizada por meio de ANOVA one-way (análise de variância simples) e do teste de comparação múltipla de Dunnett utilizando o programa GraphPad Prism ver. 4.0. O número médio de comportamentos de tremor, observado no grupo veículo/oxotremorina foi 29,8 ± 8,1, e o número médio de comportamentos de tremor, observado no grupo veículo/solução salina foi 9,2 ± 2,5. No grupo que recebeu o composto em teste, os comportamentos de tremor foram inibidos de maneira dependente da dose, mostrando taxas de inibição de 50,3% a 3 mg/kg, 78,7% a 10 mg/kg e 130,4%

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18/18 a 30 mg/kg. O valor calculado para a Dose Efetiva Mediana (ED50) foi 1,67 mg/kg. O composto em teste revelou atividade farmacológica significativa no modelo de comportamento de tremor induzido por oxotremorina, o qual é um modelo animal representativo de síndrome do tremor essencial. A Tabela 1 resume os dados experimentais (taxa de inibição), e os resultados experimentais são mostrados na Figura 1.

Tabela 1

Agentes tratados	Dose (mg/kg, v.o.)	Número de animais	Número de comportamentos de tremor	Taxa de inibição em comparação ao grupo negativo³⁾	Dose Efetiva Mediana (ED50) calculada
Veículo/Salina	0	16	9,2 ±2,5 ^υ	-	-
Veículo/Oxotremorina	0	16	29,8 ± 8,1	0,0%	-
Composto em teste/Oxotremorina	3	16	19,4 ± 3,7	50,3%	1,67 mg/kg, v.o.
10	16	13,6±0,l²⁾	78,7%
30	16	2,9±0,5^υ	130,4%
^υ Significância do número de comportamentos de tremor em comparação ao grupo controle negativo: p < 0,01 ²⁾ Significância do número de comportamentos de tremor em comparação ao grupo controle negativo: p < 0,05 ³⁾ Cálculo da taxa de inibição em comparação ao grupo controle negativo = - [(Número médio de comportamentos de tremor do grupo composto de Fórmula 2/oxotremorina - Número médio de comportamentos de tremor do grupo veículo/solução salina) / (Número médio de comportamentos de tremor do grupo veículo/oxotremorina - número médio de comportamentos de tremor do grupo veículo/solução salina)-!] x 100

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Claims

1. Medicamento para prevenção, alívio ou tratamento de tremor ou síndrome do tremor, caracterizado pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de carbamato da Fórmula 1 a seguir, ou de um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo:

em que,

2. Medicamento de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Ri e R₂ são, cada um, selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio e Ci-Cg alquila.

3. Medicamento de acordo com a reivindicação caracterizado pelo fato de que o composto de carbamato de Formula 1 éster (R)-l-(2-clorofenil)-2-(tetrazol-2-il)etílico de ácido carbâmico Fórmula 2 a seguir:

Fórmula 2

1, é ο da

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4. Medicamento de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser utilizado para a prevenção, alívio ou tratamento de tremor essencial.

5. Medicamento de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o tremor ou síndrome do tremor é tremor de repouso, tremor de ação ou tremor combinado (complexo) dos mesmos.

6. Medicamento de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o tremor de repouso é um ou mais selecionados a partir do grupo que consiste em síndrome do tremor parkinsoniano, miorritmia, síndrome do tremor cerebelar, síndrome do tremor neuropático e tremor psicogênico; e o tremor de ação é um ou mais selecionados a partir do grupo que consiste em tremor postural, tremor cinético e tremor isométrico.

7. Medicamento de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o tremor ou síndrome do tremor é um ou mais selecionados a partir do grupo que consiste em síndrome do tremor parkinsoniano, miorritmia, síndrome do tremor cerebelar, síndrome do tremor neuropático, tremor psicogênico, tremor essencial, tremor fisiológico, tremor fisiológico exacerbado, tremor distônico, tremor cinético simples, tremor de intenção, tremor cinético específico de tarefa, tremor palatal, síndrome do tremor tóxico e induzido por fármacos, tremor ortostático primário, tremor de Holmes e mioclonia palatal.

8. Medicamento de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de ser preparado para administração a mamíferos. 9. Medicamento de acordo com qualquer uma das

reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que contém o composto de carbamato da Fórmula 1 em uma quantidade de 50 mg a 500 mg com base na forma livre.

10. Composição farmacêutica para prevenção, alívio ou

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3/8 tratamento de tremor ou síndrome do tremor, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de carbamato da Fórmula 1 a seguir, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo; e adicionalmente um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis:

em que,

11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que Ri e R2 são, cada um, selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio e Ci-Cg alquila.

12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o composto de carbamato da Fórmula 1 é éster (R)-l-(2-clorofenil)-2-(tetrazol-2-il)etílico de ácido carbâmico da Fórmula 2 a seguir:

Fórmula 2

13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação

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10, caracterizada pelo fato de ser utilizada para a prevenção, o alívio ou tratamento de tremor essencial.

14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o tremor ou síndrome do tremor é tremor de repouso, tremor de ação ou tremor combinado (complexo) dos mesmos.

15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o tremor de repouso é um ou mais selecionados a partir do grupo que consiste em síndrome do tremor parkinsoniano, miorritmia, síndrome do tremor cerebelar, síndrome do tremor neuropático e tremor psicogênico; e o tremor de ação é um ou mais selecionados a partir do grupo que consiste em tremor postural, tremor cinético e tremor isométrico.

16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o tremor ou síndrome do tremor é um ou mais selecionados a partir do grupo que consiste em síndrome do tremor parkinsoniano, miorritmia, síndrome do tremor cerebelar, síndrome do tremor neuropático, tremor psicogênico, tremor essencial, tremor fisiológico, tremor fisiológico exacerbado, tremor distônico, tremor cinético simples, tremor de intenção, tremor cinético específico de tarefa, tremor palatal, síndrome do tremor tóxico e induzido por fármacos, tremor ortostático primário, tremor de Holmes e mioclonia palatal.

17. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 16, caracterizada pelo fato de ser preparada para administração a mamíferos.

18. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 16, caracterizada pelo fato de que contém o composto de carbamato da Fórmula 1 em uma quantidade de 50 mg a 500 mg com base na forma livre.

19. Método para prevenir, aliviar ou tratar tremor ou síndrome

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5/8 do tremor em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de carbamato da Fórmula 1 a seguir, ou de um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo:

em que,

20. Método de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que Ri e R₂ são, cada um, selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio e Ci-Cs alquila.

21. Método de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o composto de carbamato da Fórmula 1 é éster (R)-l-(2clorofenil)-2-(tetrazol-2-il)etílico de ácido carbâmico da Fórmula 2 a seguir:

Fórmula 2

22. Método de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o método é para a prevenção, o alívio ou tratamento de tremor essencial.

23. Método de acordo com a reivindicação 19, caracterizado

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6/8 pelo fato de que o tremor ou síndrome do tremor é tremor de repouso, tremor de ação ou tremor combinado (complexo) dos mesmos.

24. Método de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o tremor de repouso é um ou mais selecionados a partir do grupo que consiste em síndrome do tremor parkinsoniano, miorritmia, síndrome do tremor cerebelar, síndrome do tremor neuropático e tremor psicogênico; e o tremor de ação é um ou mais selecionados a partir do grupo que consiste em tremor postural, tremor cinético e tremor isométrico.

25. Método de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o tremor ou síndrome do tremor é um ou mais selecionados a partir do grupo que consiste em síndrome do tremor parkinsoniano, miorritmia, síndrome do tremor cerebelar, síndrome do tremor neuropático, tremor psicogênico, tremor essencial, tremor fisiológico, tremor fisiológico exacerbado, tremor distônico, tremor cinético simples, tremor de intenção, tremor cinético específico de tarefa, tremor palatal, síndrome do tremor tóxico e induzido por fármacos, tremor ortostático primário, tremor de Holmes e mioclonia palatal.

26. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 25, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um mamífero.

27. Método de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o mamífero é um humano.

28. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 25, caracterizado pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz do composto de carbamato da Fórmula 1 é 50 mg a 500 mg com base na forma livre.

29. Uso de um composto de carbamato da Fórmula 1 a seguir, ou de um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a prevenção, o alívio ou tratamento de tremor ou síndrome do tremor:

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em que,

Ri e R₂ são, cada um, selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, Ci-Cs alquila, halo-Ci-Cg alquila, Ci-Cs tioalcóxi e Ci-Cs alcóxi; e um dentre Ai e A₂ é CH, e o outro é N.

30. Uso de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que Ri e FU são, cada um, selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio e Ci-Cs alquila.

31. Uso de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que o composto de carbamato da Fórmula 1 é éster (R)-l-(2clorofenil)-2-(tetrazol-2-il)etílico de ácido carbâmico da Fórmula 2 a seguir:

Fórmula 2

32. Uso de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que o uso é para a prevenção, o alívio ou tratamento de tremor essencial.

33. Uso de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que o tremor ou síndrome do tremor é tremor de repouso, tremor de ação ou tremor combinado (complexo) dos mesmos.

34. Uso de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que o tremor de repouso é um ou mais selecionados a partir do grupo

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8/8 que consiste em síndrome do tremor parkinsoniano, miorritmia, síndrome do tremor cerebelar, síndrome do tremor neuropático e tremor psicogênico; e o tremor de ação é um ou mais selecionados a partir do grupo que consiste em tremor postural, tremor cinético e tremor isométrico.

35. Uso de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que o tremor ou síndrome do tremor é um ou mais selecionados a partir do grupo que consiste em síndrome do tremor parkinsoniano, miorritmia, síndrome do tremor cerebelar, síndrome do tremor neuropático, tremor psicogênico, tremor essencial, tremor fisiológico, tremor fisiológico exacerbado, tremor distônico, tremor cinético simples, tremor de intenção, tremor cinético específico de tarefa, tremor palatal, síndrome do tremor tóxico e induzido por fármacos, tremor ortostático primário, tremor de Holmes e mioclonia palatal.

36. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 35, caracterizado pelo fato de que o composto de carbamato da Fórmula 1 é utilizado em uma quantidade de 50 mg a 500 mg com base na forma livre.