ES2291454T3 - Utilizacion de carbamatos para prevenir o tratar trastornos del movimiento. - Google Patents
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Abstract
El empleo de un compuesto seleccionado del grupo que se compone de Fórmula (I) y Fórmula (II): en donde el fenilo está sustituido en X con uno a cinco átomos de halógeno seleccionados del grupo que se compone de flúor, cloro, bromo y yodo; y R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan, independientemente, del grupo que se compone de hidrógeno y alquilo C1-C4, en donde el alquilo C1-C4 está sustituido opcionalmente con fenilo (en donde el fenilo está sustituido opcionalmente con sustituyentes seleccionados, independientemente, del grupo que se compone de halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, amino, nitro y ciano); en un método de fabricación de un medicamento para prevenir o tratar trastornos del movimiento seleccionados de temblor esencial benigno, temblor en la enfermedad de Parkinson, temblor parkinsoniano, otros temblores esenciales no relacionados, otros temblores parkinsonianos no relacionados, temblores inducidos por fármacos y trastornos del movimiento, síndrome de piernas inquietas, síndrome de brazos inquietos, corea en la enfermedad de Huntington, temblores asociados con la esclerosis múltiple o el síndrome de Gilles de la Tourette, distonía de torsión idiopática, distonía focal, mioclono, atetosis, trastornos del movimiento paroxismales (seleccionados de distonía paroxismal, ataxia paroxística o temblores paroxísticos) y movimientos anormales (seleccionados de la enfermedad de Wilson).
Description
Utilización de carbamatos para prevenir o tratar
trastornos del movimiento.
Esta solicitud reivindica el beneficio de la
solicitud provisional Número de Serie 60/271.683, registrada el 27
de febrero de 2001, la cual está incorporada aquí como
referencia.
Esta invención está dirigida hacia un método
para el empleo de un compuesto carbamato para prevenir o tratar
trastornos del movimiento. Más particularmente, la invención está
dirigida hacia a un método para el empleo de compuestos
monocarbamato o dicarbamato halogenados de
2-fenil-1,2-etanodiol,
para prevenir o tratar trastornos del movimiento.
Los trastornos del movimiento son un amplio
grupo de trastornos sin una única causa subyacente, resultantes de
varias disfunciones neurológicas directa o indirectamente vinculadas
a daño neuronal o anormalidades en las vías del sistema nervioso
[Blandini F. y col., Movement Disorders, Princ. Neural. Aging, 1997,
441-453; Koller WC. y col., Pharmacologic treatment
of essential tremor, Neurology, 2000, 54 (11, supl. 4),
S30-S38; Gasser T. y col., Genetics of Parkinson's
disease and other movement disorders, Neurogenetics, 2000,
351-372; Collado-Seidel V. y col.,
Aetiology and treatment of restless legs syndrome, CNS Drugs, 1999,
12 (1), 9-20; Bucher SF. Y col., Cerebral
generators envolved in the patogénesis of the restless legs
syndrome, Annals of Neurology, 1997, 41 (5),
639-45; Kanazawa I., Extrapyramidal tract symptoms
in degenerative diseases. Involuntary movement in degenerative
diseases. Huntington's disease,
chorea-acanthocytosis and benign hereditary chorea.
Saishin Naikagaku Taikei, 1997, 68, 156-163; Scheidt
CE., Psychosomatic aspects of idiopathic spasmodic torticolis.
Results of a multicenter study. Psychotherapie, Psychosomatik,
Medizinische Psychologie, 1998, 48 (1), 1-12;
Caligiuri MP., Antipsychotic-induced movement
disorders in the elderly: epidemiology and treatment
recommendations, Drugs Aging, 2000, 17 (5),
363-384; Poewe W., What is new in movement
disorders, Wien, Klin. Wochenschr., 1999, 111 (17),
664-71; Klein C. y col., Evaluation of the role of
the D2 dopamine receptor in myoclonus dystonia, Ann. Neurol., 2000,
47 (3), 369-373].
Tales trastornos del movimiento incluyen, pero
no se limitan a, temblor esencial benigno (TE), temblor en la
enfermedad de Parkinson (EP) y parkinsonismo, otros temblores no
relacionados con el TE o la EP (tales como temblores de reposo de
cabeza/miembros, cinético simple e intencional, asociados con la
postura, asociados con la posición, ortostáticos, fisiológicos
aumentados, psicogénicos, asociados con la tarea, de voz,
cerebelosos, rubrales y otros centrales y no clásicos), síndrome de
piernas inquietas (SPI), síndrome de brazos inquietos (SBI), corea
en la enfermedad de Huntington, distonía de torsión idiopática,
distonía focal, mioclono, atetosis, movimientos anormales en la
enfermedad de Wilson, síndrome de Gilles de la Tourette, trastornos
del movimiento paroxismales [incluyendo la distonía paroxismal (por
ejemplo, coreoatetosis paroxística cinesigénica, la coreoatetosis
paroxística distónica, la coreoatetosis paroxística intermedia y la
coreoatetosis paroxística nocturna), ataxia paroxística y temblor
paroxístico], espasmos postanóxicos, espasmos postlesión de la
médula espinal, temblor asociado con la esclerosis múltiple y
temblores y trastornos del movimiento inducidos por fármacos
(incluyendo, y no limitados a, temblor postural, distonía aguda,
corea, acatisia, disquinesia tardía y síndromes semejantes al
Parkinson).
Se han utilizado fármacos antiepilépticos para
tratar diversos estados no epilépticos, incluyendo los trastornos
del movimiento [Ettore B., The use of anticonvulsants in
neurological conditions other than epilepsy: A review of the
evidence from randomized controlled trials, CNS Drugs, 1999, 11 (1),
61-82]. El temblor esencial es un trastorno común
con movimientos oscilantes que a menudo causan la discapacidad
funcional, conduciendo potencialmente a dificultades fisiológicas y
emocionales. Su prevalencia es de aproximadamente el
3'5-55 por 1.000 de la población (Tanner CM.,
Epidemiology of Movement disorders. En: Anderson DW. editor.
Neuroepidemiology, CRC Press, 1991, 193-216). Los
agentes bloqueantes de los receptores beta (propanolol y análogos)
son una línea de terapia para el temblor esencial [Iwata S. y col.,
Effects of beta-adrenergic blockers on
drug-induced tremors, Biochem. Behav., 1993, 44 (3),
611-13]. Sin embargo, además de la incompleta
respuesta clínica, los agentes bloqueantes de los receptores beta
están contraindicados en el asma, el bloqueo cardiaco o el fallo
cardiaco congestivo, y tienen que ser utilizados juiciosamente en
pacientes con diabetes mellitus o depresión recurrente.
En diversos estados, los anticonvulsionantes
(tales como carbamazepina, gabapentina y topiramato) pueden ser
eficaces para tratar el temblor esencial. El topiramato dado a nueve
pacientes con temblor esencial puede ser útil para la gestión del
temblor esencial, especialmente en pacientes parcialmente reactivos
a otras formas establecidas de tratamiento
[Gálvez-Jiménez N. y Hargreave M., Topiramate and
essential tremor, Ann. Neurol., 2000, 47 (6),
837-838]. Ocho pacientes se valoraron mejor ellos
mismos y con menos discapacidad después de la terapia con
topiramato. Un paciente informó acerca de diuresis incrementada
mientras recibía el topiramato. Los efectos secundarios más comunes
fueron fatiga y parestesias. Se ha utilizado la gabapentina, un
antiepiléptico, para tratar el temblor esencial [Koller WC.,
Pharmacologic treatment of essential tremor, Neurology, 2000, 54
(11), (Supl. 4), S30-S39]. En un informe abierto, la
gabapentina redujo el temblor en cinco pacientes. Tres de los
pacientes optaron por continuar con gabapentina en comparación con
su medicación previa. La carbamazepina y la gabapentina han
demostrado eficacia para tratar el temblor esencial [Ettore B., The
use of anticonvulsants in neurological conditions other than
epilepsy: A review of the evidence from randomized controlled
trials, CNS Drugs, 1999, 11 (1), 61-82]. Otros
anticonvulsionantes también pueden ser eficaces para tratar el
temblor esencial [Koller WC., Pharmacologic treatment of essential
tremor, Neurology, 2000, 54 (11), (Supl. 4),
S30-S38; Gorman WP. y col., A comparison of
primidone, propanolol in essential tremor, using quantitative
analysis, J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 1986, 49,
64-68; Gironell A. y col., A randomized
placebo-controlled comparative trial of gabapentin
and propanolol in essential tremor, Arch. Neurol., 1999, 56, 475;
Leslie M., Nonepileptic uses of gabapentin, Epilepsia, 1999, 40
(supl. 6), S66-S72, 837-838; Ettore
B., The use of anticonvulsants in neurological conditions other
than epilepsy: A review of the evidence from randomized controlled
trials, CNS Drugs, 1999, 11 (1), 61-82].
El SPI y el SBI son trastornos crónicos comunes
caracterizados por la necesidad de mover las piernas o brazos,
especialmente cuando se está relajado. Estos trastornos del
movimiento neurológicos afectan también a la inducción del sueño, y
pueden llegar a ser una fuente importante de alteración del sueño
debido al movimiento compulsivo de las extremidades; tales
trastornos y consecuencias también pueden ser asociados con
parestesias y excesivo cansancio diurno. Existe un
1-5% de prevalencia de estos trastornos en la
población general, y un 15% en la población médica. La etiología
del SPI sigue desconocida. Los inhibidores de la
levodopa-descarboxilasa (carbidopa, benserazida) y
los agonistas de la dopamina están considerados como una línea de
tratamiento para el SPI. La evolución del cambio horario y/o el
aumento de síntomas es un problema principal con el tratamiento
dopaminérgico. En tono rimbombante, los anticonvulsionantes tales
como la gabapentina y la carbamazepina también tienen eficacia en
el SPI [Adler CH., Treatment of restless legs síndrome with
gabapentin, Clin. Neuropharmacol., 1997, 20 (2),
148-151; Merren MD., Gabapentin for treatment of
pain and tremor: a large case series, South Med. J., agosto de
1998, 91 (8), 739-44; Wetter TC., Polimacher T.,
Restless legs and periodic leg movements in sleep syndromes, J.
Neurol., abril de 1997, 244 (4 Supl. 1), S37-45]. Se
cree que la eficacia de los anticonvulsionantes en los trastornos
del movimiento tales como temblor esencial y SPI es debida, en
parte, a las propiedades neuroestabilizadoras de esta clase de
fármacos, los cuales pueden restaurar el desequilibrio en la
generación y transmisión de impulsos motores.
Los compuestos
fenil-alquilcarbamato sustituidos han sido descritos
en la Patente U.S. Nº 3.265.728 según Bossinger y col. (incorporada
por este medio mediante referencia) como útiles para tratar el
sistema nervioso central, teniendo propiedades de tranquilización,
sedación y de relajación muscular, de fórmula:
en donde R_{1} es carbamato o
alquilcarbamato conteniendo de 1 a 3 átomos de carbono en el grupo
alquilo; R_{2} es hidrógeno, hidroxi, alquilo o hidroxialquilo
conteniendo de 1 a 2 carbonos; R_{3} es hidrógeno o alquilo
conteniendo de 1 a 2 carbonos; y X puede ser halógeno, metilo,
metoxi, fenilo, nitro o
amino.
En la Patente U.S. Nº 3.313.692 según Bossinger
y col. (incorporada por este medio mediante referencia) se ha
descrito un método para inducir calma y relajación muscular con
carbamatos, administrando un compuesto de fórmula:
en la que W representa un radical
alifático conteniendo menos de 4 átomos de carbono, en donde R_{1}
representa un radical aromático, R_{2} representa hidrógeno o un
radical alquilo conteniendo menos de 4 átomos de carbono, y X
representa hidrógeno o hidroxi o alcoxi y radicales alquilo
conteniendo menos de 4 átomos de carbono, o el
radical:
en el que B representa un radical
amina orgánica del grupo que consta de radicales heterocíclicos,
ureido e hidrazino, y el radical -N(R_{3})_{2} en
donde R_{3} representa hidrógeno o un radical alquilo conteniendo
menos de 4 átomos de
carbono.
Las formas ópticamente puras de monocarbamatos y
dicarbamatos sustituidos con halógeno de
2-fenil-1,2-etanodiol
también han sido descritas en la Patente U.S. Nº 6.103.759 según
Choi y col. (incorporada por este medio mediante referencia) como
eficaces para tratar y prevenir trastornos del sistema nervioso
central incluyendo convulsiones, epilepsia, ictus y espasmo
muscular; y como útiles en el tratamiento de las enfermedades del
sistema nervioso central, particularmente como anticonvulsionantes,
antiepilépticos, agentes neuroprotectores y relajantes musculares de
acción central, de fórmulas:
en donde predomina un enantiómero y
en donde el anillo fenilo está sustituido en X con uno a cinco
átomos de halógeno seleccionados de átomos de flúor, cloro, bromo o
yodo, y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} se
seleccionan cada uno de hidrógeno y grupos alquilo lineales o
ramificados con uno a cuatro carbonos sustituidos opcionalmente con
un grupo fenilo con sustituyentes seleccionados del grupo que se
compone de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquiloxi, amino, nitro y
ciano. Se describieron formas enantiómeras puras y mezclas
enantioméricas en donde predomina uno de los enantiómeros en la
mezcla para los compuestos representados por las fórmulas
anteriores; preferentemente, uno de los enantiómeros predomina hasta
el punto de aproximadamente el 90% o mayor; y muy preferentemente,
alrededor del 98% o
mayor.
No se han descrito anteriormente compuestos
carbamato sustituidos con halógeno de
2-fenil-1,2-etanodiol,
de Fórmula (I) o Fórmula (II), como útiles para prevenir o tratar
trastornos del movimiento. Estudios preclínicos recientes han
revelado previamente propiedades farmacológicas no identificadas,
que sugieran que un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II) sea
útil para prevenir o tratar trastornos del movimiento. Por lo tanto,
es un objeto de la presente invención enseñar un método para el
empleo de un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II) para prevenir
o tratar trastornos del movimiento.
La presente invención está dirigida a un método
para prevenir o tratar trastornos del movimiento, comprendiendo el
administrar a un sujeto, necesitado de esto, una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado del grupo que
se compone de Fórmula (I) y Fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- el fenilo está sustituido en X con uno a cinco átomos de halógeno seleccionados del grupo que se compone de flúor, cloro, bromo y yodo; y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} se seleccionan, independientemente, del grupo que se compone de hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}, en donde el alquilo C_{1}-C_{4} está sustituido opcionalmente con fenilo (en donde el fenilo está sustituido opcionalmente con sustituyentes seleccionados, independientemente, del grupo que se compone de halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino, nitro y ciano).
Las formas de realización de la invención
incluyen un método para prevenir o las formas de realización de la
invención incluyen un método para prevenir o tratar trastornos del
movimiento comprendiendo el administrar a un sujeto, necesitado de
éste, una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición
farmacéutica constando de un soporte farmacéuticamente admisible y
de un compuesto seleccionado del grupo que se compone de Fórmula (I)
y Fórmula (II).
Las formas de realización de la invención
incluyen el empleo de un compuesto seleccionado del grupo que se
compone de Fórmula (I) y Fórmula (II), para la preparación de un
medicamento para prevenir o tratar trastornos del movimiento en un
sujeto necesitado de éste.
Las formas de realización del método incluyen el
empleo de un enantiómero seleccionado del grupo que se compone de
Fórmula (I) y Fórmula (II), o mezcla enantiomérica en donde
predomina un enantiómero seleccionado del grupo que se compone de
Fórmula (I) y Fórmula (II). Para mezclas enantioméricas en donde
predomine un enantiómero seleccionado del grupo que se compone de
fórmula (I) y Fórmula (II), preferentemente, un enantiómero
seleccionado del grupo que se compone de Fórmula (I) y Fórmula (II)
predomina hasta el punto de aproximadamente el 90% o mayor. Más
preferentemente, un enantiómero seleccionado del grupo que se
compone de Fórmula (I) y Fórmula (II) predomina hasta el punto de
aproximadamente el 98% o mayor.
La presente invención está dirigida hacia un
método para prevenir o tratar trastornos del movimiento,
comprendiendo el administrar a un sujeto, necesitado de éste, una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado del
grupo que se compone de Fórmula (I) y Fórmula (II):
en
donde
- el fenilo está sustituido en X con uno a cinco átomos de halógeno seleccionados del grupo que se compone de flúor, cloro, bromo y yodo; y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} se seleccionan, independientemente, del grupo que se compone de hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}, en donde el alquilo C_{1}-C_{4} está sustituido opcionalmente con fenilo (en donde el fenilo está sustituido opcionalmente con sustituyentes seleccionados, independientemente, del grupo que se compone de halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino, nitro y ciano).
El presente método incluye el empleo de un
compuesto seleccionado del grupo que se compone de Fórmula (I) y
Fórmula (II), en donde X es cloro; preferentemente, X está
sustituido en la posición orto del anillo de fenilo.
El presente método también incluye el empleo de
un compuesto seleccionado del grupo que se compone de Fórmula (I) y
Fórmula (II), en donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y
R_{6} se seleccionan, preferentemente, de hidrógeno.
Una forma de realización del presente método
incluye el empleo de un enantiómero seleccionado del grupo que se
compone de Fórmula (I) y Fórmula (II), o mezcla enantiomérica en
donde predomina un enantiómero seleccionado del grupo que se
compone de Fórmula (I) y Fórmula (II) en donde X es cloro;
preferentemente, X está sustituido en la posición orto del anillo
de fenilo.
El presente método también incluye el empleo de
un enantiómero seleccionado del grupo que se compone de Fórmula (I)
y Fórmula (II), o mezcla enantiomérica en donde predomina un
enantiómero seleccionado del grupo que se compone de Fórmula (I) y
Fórmula (II) en donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y
R_{6} se seleccionan, preferentemente, de hidrógeno.
Para mezclas enantioméricas en donde predomine
un enantiómero seleccionado del grupo que se compone de Fórmula (I)
y Fórmula (II), preferentemente, un enantiómero seleccionado del
grupo que se compone de Fórmula (I) y Fórmula (II) predomina hasta
el punto de aproximadamente el 90% o mayor. Más preferentemente, un
enantiómero seleccionado del grupo que se compone de Fórmula (I) y
Fórmula (II) predomina hasta el punto de aproximadamente el 98% o
mayor.
Una forma de realización del presente método
incluye el empleo de un enantiómero seleccionado del grupo que se
compone de Fórmula (Ia) y Fórmula (IIa), o mezcla enantiomérica en
donde predomina un enantiómero seleccionado del grupo que se
compone de Fórmula (Ia) y Fórmula (IIa):
en
donde
- el fenilo está sustituido en X con uno a cinco átomos de halógeno seleccionados del grupo que se compone de flúor, cloro, bromo y yodo; y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} se seleccionan, independientemente, del grupo que se compone de hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}, en donde el alquilo C_{1}-C_{4} está sustituido opcionalmente con fenilo (en donde el fenilo está sustituido opcionalmente con sustituyentes seleccionados, independientemente, del grupo que se compone de halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino, nitro y ciano).
El presente método incluye el empleo de un
enantiómero seleccionado del grupo que se compone de Fórmula (Ia) y
Fórmula (IIa), o mezcla enantiomérica en donde predomina un
enantiómero seleccionado del grupo que se compone de Fórmula (Ia) y
Fórmula (IIa) en donde X es cloro; preferentemente, X está
sustituido en la posición orto del anillo de fenilo.
El presente método también incluye el empleo de
un enantiómero seleccionado del grupo que se compone de Fórmula
(Ia) y Fórmula (IIa), o mezcla enantiomérica en donde predomina un
enantiómero seleccionado del grupo que se compone de Fórmula (Ia) y
Fórmula (IIa) en donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}
y R_{6} se seleccionan, preferentemente, de hidrógeno.
Para mezclas enantioméricas en donde predomine
un enantiómero seleccionado del grupo que se compone de Fórmula
(Ia) y Fórmula (IIa), preferentemente, un enantiómero seleccionado
del grupo que se compone de Fórmula (Ia) y Fórmula (IIa) predomina
hasta el punto de aproximadamente el 90% o mayor. Más
preferentemente, un enantiómero seleccionado del grupo que se
compone de Fórmula (Ia) y Fórmula (IIa) predomina hasta el punto de
aproximadamente el 98% o mayor.
Una forma de realización del presente método
incluye un método para prevenir o tratar trastornos del movimiento,
comprendiendo el administrar a un sujeto, necesitado de éste, una
cantidad terapéuticamente eficaz de un enantiómero seleccionado del
grupo que se compone de Fórmula (Ib) y Fórmula (IIb), o mezcla
enantiomérica en donde predomina un enantiómero seleccionado del
grupo que se compone de Fórmula (Ib) y Fórmula (IIb):
Para mezclas enantioméricas en donde predomine
un enantiómero seleccionado del grupo que se compone de Fórmula
(Ib) y Fórmula (IIb), preferentemente, un enantiómero seleccionado
del grupo que se compone de Fórmula (Ib) y Fórmula (IIb) predomina
hasta el punto de aproximadamente el 90% o mayor. Más
preferentemente, un enantiómero seleccionado del grupo que se
compone de Fórmula (Ib) y Fórmula (IIb) predomina hasta el punto de
aproximadamente el 98% o mayor.
Pueden existir otras formas cristalinas de la
presente invención y, tal cual, se pretende que estén incluidas en
la presente invención.
Para aquellos especializados en la técnica es
evidente que los compuestos de la presente invención estén
presentes como racematos, enantiómeros y mezclas enantioméricas de
los mismos. Un carbamato enantiómero seleccionado del grupo que se
compone de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia), Fórmula (IIa),
Fórmula (Ib) y Fórmula (IIb) contiene un átomo de carbono quiral
asimétrico en la posición bencílica, el cual es el carbono
alifático adyacente al anillo de fenilo (representado por el
asterisco en las fórmulas estructurales).
Los compuestos de la presente invención se
pueden preparar como se describió en las anteriormente
referenciadas patente 728 de Bossinger (incorporada como
referencia), patente 692 de Bossinger (incorporada como referencia)
y patente 759 de Choi (incorporada mediante referencia).
Se pretende que la definición de cualquier
sustituyente o variable en una posición concreta en una molécula
sea independiente de sus definiciones en otra parte en esa molécula.
Se comprende que los sustituyentes y modelos de sustitución en los
compuestos de esta invención pueden ser seleccionados por un
especializado en la técnica, para proporcionar compuestos que sean
químicamente estables y que puedan ser fácilmente sintetizados
mediante técnicas conocidas en la técnica, así como aquellos métodos
expuestos aquí.
La presente invención contempla un método para
prevenir o tratar trastornos del movimiento en un sujeto necesitado
de éste. Los trastornos del movimiento abarcan, y no se limitan a,
temblor esencial benigno, temblor en la enfermedad de Parkinson,
temblor parkinsoniano, otros temblores esenciales no relacionados,
otros temblores parkinsonianos no relacionados [otros temblores
esenciales o parkinsonianos no relacionados incluyen temblores
centrales y temblores no clásicos (en donde los temblores centrales
y no clásicos incluyen, pero no se limitan a, temblor de reposo de
cabeza/miembros, temblor cinético simple, temblor intencional,
temblor ortostático, temblor fisiológico aumentado, temblor
psicogénico, temblor cerebeloso, temblor rubral o temblores
asociados con la postura, posición, voz o tarea), temblores
inducidos por fármacos y trastornos del movimiento (abarcando, pero
no se limitan a, temblor postural, distonía aguda, corea, acatisia,
disquinesia tardía o síndromes semejantes al Parkinson), síndrome
de piernas inquietas, síndrome de brazos inquietos, corea en la
enfermedad de Huntington, temblores asociados con la esclerosis
múltiple o el síndrome de Gilles de la Tourette, espasmos postlesión
de la médula espinal, espasmos postanóxicos, distonía de torsión
idiopática, distonía focal, mioclono, atetosis, trastornos del
movimiento paroxismales (tales como distonía paroxismal, ataxia
paroxística y temblores paroxísticos) o movimientos anormales
(tales como la enfermedad de Wilson).
Un ejemplo del método de la presente invención
comprende el administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto seleccionado del grupo que se compone de
Fórmula (I) y Fórmula (II), en una composición farmacéutica
constando de un soporte farmacéuticamente admisible y de un
compuesto seleccionado del grupo que se compone de Fórmula (I) y
Fórmula (II). El método de la presente invención también incluye el
empleo de un compuesto seleccionado del grupo que se compone de
Fórmula (I) y Fórmula (II), para la preparación de un medicamento
para prevenir o tratar trastornos del movimiento.
Otro ejemplo del método de la presente invención
comprende el administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto seleccionado del grupo que se compone de
Fórmula (I) y Fórmula (II), o una composición farmacéutica del
mismo en combinación con uno o mas agentes útiles para prevenir o
tratar trastornos del movimiento.
Un compuesto seleccionado del grupo que se
compone de Fórmula (I) y Fórmula (II), o composición farmacéutica
del mismo, puede ser administrado mediante cualquier vía de
administración convencional abarcando, pero no se limita a, oral,
pulmonar, intraperitoneal (ip), intravenosa (iv), intramuscular
(im), subcutánea (sc), transdérmica, bucal, nasal, sublingual,
ocular, rectal y vaginal. Además, la administración directamente
hacia el sistema nervioso puede incluir, y no se limitan a, vías de
administración intracerebrales, intraventriculares,
intracerebroventriculares, intratecales, intracisternales,
intraespinales o periespinales, mediante liberación vía agujas o
catéteres intracraneales e intravertebrales con o sin dispositivos
de bombeo. Será fácilmente evidente para aquellos especializados en
la técnica que, para su uso en la presente invención, es apropiada
cualquier dosis o frecuencia de administración que proporcione el
efecto terapéutico descrito aquí.
La cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto seleccionado del grupo que se compone de Fórmula (I) y
Fórmula (II), o composición farmacéutica del mismo, puede ser desde
unos 0'01 mg/kg/dosis hasta unos 100 mg/kg/dosis. Preferentemente,
la cantidad terapéuticamente eficaz puede ser desde unos 0'01
mg/kg/dosis hasta unos 25 mg/kg/dosis. Más preferentemente, la
cantidad terapéuticamente eficaz puede ser desde unos 0'01
mg/kg/dosis hasta unos 10 mg/kg/dosis. Muy preferentemente, la
cantidad terapéuticamente eficaz puede ser desde unos 0'01
mg/kg/dosis hasta unos 5 mg/kg/dosis. Por lo tanto, la cantidad
terapéuticamente eficaz de principio activo contenido por unidad de
dosificación (por ejemplo, comprimido, cápsula, polvo, inyección,
supositorio, cucharadita y otras), como se describe aquí, puede ser
desde aproximadamente 1 mg/día hasta unos 7.000 mg/día para un
sujeto, por ejemplo, teniendo un peso medio de 70 kg.
Las dosificaciones, sin embargo, pueden variar
dependiendo del requerimiento de los sujetos (incluyendo factores
asociados con el sujeto concreto a tratar, abarcando la edad del
sujeto, el peso y dieta, potencia de la preparación, el avance del
estado de la enfermedad y el modo y tiempo de administración) y el
uso de un compuesto concreto de Fórmula (I) o Fórmula (II) o
composición farmacéutica del mismo.
\newpage
Las dosificaciones óptimas a administrar se
pueden determinar fácilmente por aquellos especializados en la
técnica, y se traducirá en la necesidad de ajustar la dosis a un
nivel terapéutico adecuado. Se puede emplear el uso de la
administración diaria o la postdosificación periódica.
Preferentemente, se administra oral o parenteralmente un compuesto
de Fórmula (I) o Fórmula (II), o una composición farmacéutica del
mismo, para prevenir o tratar trastornos del movimiento.
Conforme a los métodos de la presente invención,
se puede administrar por separado un compuesto de Fórmula (I) o
Fórmula (II) o composición farmacéutica del mismo descritos aquí, a
diferentes tiempos durante el transcurso de la terapia, o al mismo
tiempo en formas de combinación dividida o combinación única.
Ventajosamente, un compuesto seleccionado del grupo que se compone
de Fórmula (I) y Fórmula (II), o composiciones farmacéuticas del
mismo, puede ser administrado en una única dosis diaria o la dosis
diaria total puede ser administrada vía liberación continua o en
dosis divididas de dos, tres o cuatro veces diarias. La presente
invención es, por lo tanto, para ser entendida como abarcando todos
los tales métodos y regímenes de tratamiento continuo, simultáneo o
alternativo, y el término "administración" es para ser
interpretado de acuerdo con esto.
El término "sujeto", como se utiliza aquí,
se refiere a un animal, preferentemente un mamífero, muy
preferentemente un humano, que ha sido el objetivo del tratamiento,
observación o experimentación.
El término "cantidad terapéuticamente
eficaz", como se utiliza aquí, significa esa cantidad de
compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta
biológica o medicinal en un sistema tisular, animal o humano, que
está siendo buscada por un investigador, veterinario, doctor médico
u otro médico de clínica, la cual incluye la mitigación de los
síntomas de la enfermedad o trastorno a tratar.
Como se utiliza aquí, el término
"composición" pretende abarcar un producto constando de los
ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así
como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de
combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades
especificadas.
Para preparar una composición farmacéutica de la
presente invención, un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II) como
principio activo es íntimamente mezclado con un soporte farmacéutico
conforme a las técnicas de composición farmacéutica convencionales,
el cual soporte puede tener una amplia variedad de formas
dependiendo de la forma de preparación deseada para administración
(por ejemplo, oral o parenteral). En la técnica se conocen soportes
apropiados farmacéuticamente admisibles. En The Handbook of
Pharmaceutical Excipients, publicado por la American
Pharmaceutical Association y la Pharmaceutical Society de Gran
Bretaña, se pueden encontrar descripciones de algunos de estos
soportes farmacéuticamente admisibles.
En numerosas publicaciones, tales como
Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Segunda Edición, Revisada y
Ampliada, Volúmenes 1-3, editada por Lieberman y
col.; Parenteral Medications, Volúmenes 1-2, editado
por Avis y col.; y Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems,
Volúmenes 1-2, editada por Lieberman y col.,
publicada por Marcel Dekker Inc., se han descrito métodos para
formular composiciones farmacéuticas
Preferentemente, una composición farmacéutica
está en forma de dosificación unitaria tal como un comprimido,
píldora, cápsula, comprimido oblongo, cápsula de gelatina blanda,
pastilla, gránulo, polvo, solución o suspensión parenteral estéril,
aerosol de dosis medida o pulverizador de líquidos, gota, ampolla,
dispositivo autoinyector o supositorio para administración por
medio oral, intranasal, sublingual, intraocular, transdérmico,
parenteral, rectal, vaginal, inhalación o insuflación.
Alternativamente, la composición puede ser presentada en una forma
apropiada para administración una vez a la semana o una vez al mes,
o puede ser adaptada para proporcionar una preparación para
inyección intramuscular.
Al preparar una composición farmacéutica que
tenga una forma de dosificación sólida para administración oral,
tal como un comprimido, píldora, cápsula, comprimido oblongo,
cápsula de gelatina blanda, pastilla, gránulo o polvo (cada una
abarcando formulaciones de liberación inmediata, liberación gradual
y liberación sostenida), los soportes y aditivos apropiados
incluyen, pero no se limitan a, diluyentes, agentes de granulación,
lubricantes, aglutinantes, deslizantes, agentes desintegrantes y
otros. Si se desea, los comprimidos pueden ser recubiertos con
azúcar, recubiertos con gelatina, recubiertos con película o
recubiertos entéricos mediante técnicas estándar.
Para preparar una forma de dosificación sólida,
el principio activo principal se mezcla con un soporte farmacéutico
(por ejemplo, ingredientes de compresión convencionales tales como
diluyentes, aglutinantes, adhesivos, desintegrantes, lubricantes,
antiadherentes y deslizantes). Se pueden añadir edulcorantes y
saborizantes a formas de dosificación sólida masticables para
mejorar la apetitosidad de la forma de dosificación oral.
Adicionalmente, se pueden añadir o aplicar colorantes y
recubrimientos a la forma de dosificación sólida para facilidad de
identificación del fármaco, o con fines estéticos. Estos soportes
son formulados con el activo farmacéutico para proporcionar una
dosis exacta y apropiada del activo farmacéutico con un perfil de
liberación terapéutico.
Al preparar una composición farmacéutica que
tenga una forma de dosificación líquida para administración oral,
tópica y parenteral, se puede emplear cualquiera de los medios o
excipientes farmacéuticos habituales. De este modo, para formas de
dosificación líquida unitarias, tales como suspensiones (esto es,
coloides, emulsiones y dispersiones) y soluciones, los soportes y
aditivos apropiados abarcan, pero no se limitan a, agentes
humectantes, dispersantes, agentes de floculación, espesantes,
agentes de control del pH (esto es, tampones), agentes osmóticos,
agentes colorantes, aromas, fragancias, conservantes (esto es, para
controlar el crecimiento microbiano, etc.) y un vehículo líquido
farmacéuticamente admisibles. No todos los componentes listados
arriba serán necesarios para cada forma de dosificación líquida.
Las formas líquidas en las que las nuevas composiciones de la
presente invención pueden ser incorporadas para administración oral
o por inyección incluyen, pero no se limitan a, soluciones acuosas,
jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas u oleosas,
y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite
de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete,
así como elixires y vehículos farmacéuticos
similares.
similares.
En el ejemplo experimental siguiente, el cual
pretende ser una manera de ilustrar pero no de limitar la
invención, se evaluó la actividad de un compuesto de Fórmula (I) o
Fórmula (II) para su uso en prevenir o tratar trastornos del
movimiento,.
La harmalina, un derivado de la
\beta-carbolina, es conocida por producir temblor
mediante la activación directa de las células de la oliva inferior,
aunque el receptor(es) mediante el que actúa la harmalina
continua desconocido. El temblor inducido con harmalina en ratas es
un modelo animal comúnmente aceptado que es predictivo del temblor
esencial y de trastornos del movimiento relacionados en humanos
[Miwa H. y col., Differential expression of c-Fos
following administration of two tremorgenic agents: harmaline and
oxotremorine, NeuroReport, 2000, 11 (11),
2.385-2.390; Stanford JA. and Fowler SC., At low
doses, harmaline increases forelimb tremor in the rat, Neurosci.
Lett., 1998, 241 (1), 41-44; Sinton CM., The
effectiveness of different isomers of octanol as blockers of
harmaline-induced tremor, Pfluegers Arch., 1989, 414
(1), 31-6].
Se evaluó un enantiómero de Fórmula (Ib) por su
eficacia para tratar el temblor esencial y trastornos del
movimiento relacionados, con dosis de hasta 30 mg/kg. El enantiómero
de Fórmula (Ib) o vehículo (hidroxipropilmetilcelulosa al 0'5%) fue
administrado oralmente por alimentación forzada con sonda
nasogástrica, en un volumen de dosis equivalente a 5 ml/kg, en
ratas Sprague-Dawley (135 a 275 g). La harmalina (6
mg/kg en un volumen de 5 ml/kg i.p.) fue administrada 60 minutos
después de eso. Inmediatamente después de la administración de
harmalina, las ratas fueron puestas individualmente, de forma
ciega, en jaulas de plástico sobre un lecho de viruta de madera, y
se observaron durante 30 minutos. Se puntuó la aparición de
temblores utilizando una lista de comprobación de nueve detalles.
La lista de comprobación incluye la puntuación para: temblores en
reposo, temblores durante la locomoción, temblores intermitentes,
temblores continuos, temblores provocados por inmovilización por la
cola, temblores generalizados (de cabeza, cuerpo y cola), temblores
de la cabeza solamente, temblores del cuerpo solamente y temblores
de la cola solamente. Las señales observadas en las ratas tratadas
con vehículo o compuesto de ensayo son comparadas clasificando la
calidad e intensidad de los temblores.
Puesto que las ratas que exhiben temblores en
reposo también exhiben temblores mientras se mueven, a los
temblores que aparecen durante el reposo se les asignó una
puntuación = 2, mientras que los temblores que solamente aparecen
durante la locomoción se les asignó una puntuación = 1. Al temblor
provocado después de la inmovilización por la cola se le asignó una
puntuación = 1. A los temblores que aparecen continuamente se les
asignó una puntuación = 2, mientras que a los temblores que aparecen
intermitentemente se les asignó una puntuación = 1. A la aparición
de temblores generalizados se le asignó una puntuación = 2, mientras
que una puntuación = 1 fue asignada al temblor que implica
únicamente a la cabeza, cuerpo o cola de la rata. La intensidad del
temblor se puntúa subjetivamente como suave en intensidad, o como
moderada o acusada. Cuando la intensidad del temblor fue
considerada moderada o acusada, se asignó la puntuación descrita
antes. Cuando la intensidad del temblor fue considerada suave, la
puntuación que se asignó fue la mitad de la descrita anteriormente.
Se sumaron las puntuaciones para cada rata; se compararon las sumas
de las puntuaciones (entre grupos de ratas tratadas con el vehículo
o el compuesto de ensayo), clasificando la calidad e intensidad de
los temblores.
Se realizó el análisis estadístico de estos
datos mediante un método de una vía no paramétrico de
Kruskal-Wallis utilizando JMP, versión 3 (SAS
Institute Inc.). Los resultados indican que fue significativa la
reducción en la puntuación de los temblores en los grupos tratados
con fármaco comparados con el grupo tratado con vehículo,
sugiriendo que un enantiómero de Fórmula (Ib) es eficaz para tratar
el temblor esencial y los trastornos del movimiento
relacionados.
relacionados.
La Tabla 1 resume los datos experimentales (n es
el número de animales por grupo y el valor p está basado en
comparación con el vehículo).
Mientras que la especificación anterior enseña
los principios de la presente invención, con ejemplos suministrados
con el propósito de ilustración, se comprenderá que la práctica de
la invención abarca todas las variaciones, adaptaciones y/o
modificaciones habituales que entren dentro del campo de aplicación
de los siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.
Claims (9)
1. El empleo de un compuesto seleccionado del
grupo que se compone de Fórmula (I) y Fórmula (II):
en
donde
- el fenilo está sustituido en X con uno a cinco átomos de halógeno seleccionados del grupo que se compone de flúor, cloro, bromo y yodo; y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} se seleccionan, independientemente, del grupo que se compone de hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}, en donde el alquilo C_{1}-C_{4} está sustituido opcionalmente con fenilo (en donde el fenilo está sustituido opcionalmente con sustituyentes seleccionados, independientemente, del grupo que se compone de halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino, nitro y ciano);
en un método de fabricación de un
medicamento para prevenir o tratar trastornos del movimiento
seleccionados de temblor esencial benigno, temblor en la enfermedad
de Parkinson, temblor parkinsoniano, otros temblores esenciales no
relacionados, otros temblores parkinsonianos no relacionados,
temblores inducidos por fármacos y trastornos del movimiento,
síndrome de piernas inquietas, síndrome de brazos inquietos, corea
en la enfermedad de Huntington, temblores asociados con la
esclerosis múltiple o el síndrome de Gilles de la Tourette, distonía
de torsión idiopática, distonía focal, mioclono, atetosis,
trastornos del movimiento paroxismales (seleccionados de distonía
paroxismal, ataxia paroxística o temblores paroxísticos) y
movimientos anormales (seleccionados de la enfermedad de
Wilson).
2. El empleo de la reivindicación 1 en donde X
es cloro.
3. El empleo de la reivindicación 1 en donde X
está sustituido en la posición orto del anillo de fenilo.
4. El empleo de la reivindicación 1 en donde
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} se seleccionan
de hidrógeno.
5. El empleo de un enantiómero seleccionado del
grupo que se compone de Fórmula (I) y Fórmula (II), o mezcla
enantiomérica en donde predomina un enantiómero seleccionado del
grupo que se compone de Fórmula (I) y Fórmula (II):
en
donde
- el fenilo está sustituido en X con uno a cinco átomos de halógeno seleccionados del grupo que se compone de flúor, cloro, bromo y yodo; y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} se seleccionan, independientemente, del grupo que se compone de hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}, en donde el alquilo C_{1}-C_{4} está sustituido opcionalmente con fenilo (en donde el fenilo está sustituido opcionalmente con sustituyentes seleccionados, independientemente, del grupo que se compone de halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino, nitro y ciano);
en un método de fabricación de un
medicamento para prevenir o tratar trastornos del movimiento
seleccionados de temblor esencial benigno, temblor en la enfermedad
de Parkinson, temblor parkinsoniano, otros temblores esenciales no
relacionados, otros temblores parkinsonianos no relacionados,
temblores inducidos por fármacos y trastornos del movimiento,
síndrome de piernas inquietas, síndrome de brazos inquietos, corea
en la enfermedad de Huntington, temblores asociados con la
esclerosis múltiple o el síndrome de Gilles de la Tourette, distonía
de torsión idiopática, distonía focal, mioclono, atetosis,
trastornos del movimiento paroxismales (seleccionados de distonía
paroxismal, ataxia paroxística o temblores paroxísticos) y
movimientos anormales (seleccionados de la enfermedad de
Wilson).
6. El empleo de la reivindicación 5 en donde el
enantiómero seleccionado del grupo que se compone de Fórmula (I) y
Fórmula (II) es un enantiómero seleccionado del grupo que se compone
de de Fórmula (Ib) y Fórmula (IIb):
7. El empleo como en las reivindicaciones 1 ó 5,
en donde los trastornos del movimiento son seleccionados de temblor
esencial benigno, temblor en la enfermedad de Parkinson, temblor
parkinsoniano, otros temblores esenciales no relacionados, otros
temblores parkinsonianos no relacionados, temblores inducidos por
fármacos y trastornos del movimiento, síndrome de piernas
inquietas, síndrome de brazos inquietos, corea en la enfermedad de
Huntington, temblores asociados con la esclerosis múltiple o el
síndrome de Gilles de la Tourette.
8. El empleo de la reivindicación 7 en donde
otros temblores esenciales no relacionados y otros parkinsonianos
no relacionados son seleccionados de temblores centrales o temblores
no clásicos (en donde los temblores centrales y no clásicos se
seleccionan de temblor de reposo de cabeza/miembros, temblor
cinético simple, temblor intencional, temblor ortostático, temblor
fisiológico aumentado, temblor psicogénico, temblor cerebeloso,
temblor rubral o temblores asociados con la postura, posición, voz
o tarea), y en donde los temblores inducidos por fármacos y los
trastornos del movimiento son seleccionados de temblor postural,
distonía aguda, corea, acatisia, disquinesia tardía y síndromes
semejantes al Parkinson.
9. El empleo como en las reivindicaciones 1 ó 5,
en donde la cantidad terapéuticamente eficaz es desde unos 0'01
mg/kg/dosis hasta unos 100 mg/kg/dosis.
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