CN1505508A - 用于预防或治疗运动障碍的氨基甲酸酯化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及预防或治疗运动障碍的方法，该方法包括给予其需要患者治疗有效量的选自式(I)和式(II)的化合物；其中苯基在X位置被1至5个选自氟、氯、溴和碘的卤素原子取代；R1、R2、R3、R4、R5和R6独立选自氢和C1－C4烷基；其中C1－C4烷基任选被苯基取代(其中苯基任选被独立选自卤素、C1－C4烷基、C1－C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。

Description

用于预防或治疗运动障碍的氨基甲酸酯化合物
               相关申请的交叉引用
本申请要求2001年2月27日申请的临时申请60/271,683的权益，将其通过引用结合到本文。
                    发明领域
本发明涉及使用氨基甲酸酯化合物预防或治疗运动障碍的方法。更具体地讲，本发明涉及使用卤化的2-苯基-1，2-乙二醇单氨基甲酸酯或二氨基甲酸酯化合物预防或治疗运动障碍的方法。
                   发明背景
运动障碍是一大类没有单一根本原因的疾病，是由不同神经性机能障碍导致，直接或间接与神经元损伤或神经系统通道异常有关。(Blandini F等，Movement disorders，Princ.Neural Aging，1997，441-453；Koller WC等，Pharmacologic treatment of essential tremor，Neurology，2000，54(11，Suppl.4)，S30-S38；Gasser T等，Geneticsof Parkinson′s disease and other movement disorders，Neurogeneetics，2000，351-372；Collado-Seidel V等，Aetiology and treatment of restlesslegs syndrome，CNS Drugs，1999，12(1)，9-20；Bucher SF等，Cerebralgenerators involved in the pathogenesis of the restless legs syndrome，Annals of Neurology，1997，41(5)，639-45；Kanazawa I，Extrapyramidaltract symptoms in degenerative diseases。Involuntary movement indegenerative diseases。Huntington′s disease，chorea-acanthocytosis andbenign hereditary chorea。Saishin Naikagaku Taikei，1997，68，156-163；Scheidt CE，Psychosomatic aspects of idiopathic spasmodic torticoollis。Results of a multicenter study。Psychotherapie，Psychosomatik，Medizinische Psychologie，1998，48(1)，1-12；Caligiuri MP，Antipsychotic-induced movement disorders in the elderly：epidemiologyand treatment recommendations，Drugs Aging，2000，17(5)，363-384；Poewe W，What is new in movement disorders，Wien. Klin.Wochenschr.，1999，111(17)，664-671；Klein C等，Evaluation of therole of the D2 dopamine receptor in myoclonus dystonia，Ann.Neurol.，2000，47(3)，369-373)。
所述运动障碍包括但不限于良性特发性震颤(ET)、帕金森氏病(PD)以及帕金森氏综合征震颤、其它ET或PD非相关性震颤(例如头/四肢休息性、单纯动作性和意向性、姿势相关性、位置相关性、直立性、增强的生理性、心因性、任务相关性、语音性、小脑性、脑红核性震颤以及其它中枢性和非典型性震颤)、下肢不宁综合征(RLS)、手臂不宁综合征(RAS)、亨廷顿氏舞蹈病舞蹈、特发性扭转肌张力障碍、局灶性扭转肌张力障碍、肌阵挛、手足徐动症、Wilson氏病性异常运动、Gilles de La Tourette氏综合征、阵发性运动障碍(包括阵发性肌张力障碍(例如运动基因性阵发性舞蹈病手足徐动症(kinesgenic paroxystic choreoathetosis)、肌张力障碍性阵发性舞蹈病手足徐动症、中间性阵发性舞蹈病手足徐动症和夜间性阵发性舞蹈病手足徐动症)、阵发性共济失调和阵发性震颤)、缺氧后痉挛、脊髓损伤后痉挛、多发性硬化伴有的震颤和药物诱导性震颤以及运动障碍(包括但不限于姿势性震颤、急性肌张力障碍、舞蹈病、静坐不能、延迟性运动障碍和帕金森氏病样综合征)。
抗癫痫药物已经用于治疗包括运动障碍在内的各种非癫痫类病症(Ettore B，The use of anticonvulsants in neurological conditions otherthan epilepsy：A review of the evidence from randomized controlledrtials，CNS Drugs，1999，11(1)，61-82)。特发性震颤是一种伴有振荡性运动的常见疾病，常常引起功能性残疾并可能导致生理和情绪困扰。其发生率大约为3.5-55％o(Tanner CM，Epidemiology of movementdisorders。主编：Anderson DW，Neuroeopidemiology，CRC Press，1991，193-216)。β-受体阻滞剂(心得安及其类似物)用于特发性震颤的一线治疗药物(Iwata S等，Effects of beta-adrenergic blockers on drug-inducedtremors，Biochem.Behav.，1993，44(3)，611-13)。但是，除了不完善的治疗反应外，β-受体阻滞剂还忌用于哮喘、心脏传导阻滞或充血性心力衰竭并且用于伴有糖尿病或周期性抑郁症的患者时必须要谨慎。
在各种条件下，抗惊厥药(例如酰胺咪嗪、加巴喷丁和托吡酯)可以有效用于治疗特发性震颤。给予9个特发性震颤患者的托吡酯可有效控制特发性震颤，尤其适合对其它已有治疗形式部分反应的患者(Galvez-Jimenez N和Hargreave M，Topiramate and essential tremor，Ann.Neurol.，2000，47(6)，837-838)。经过托吡酯治疗后，其中8个患者认为自己有好转，活动能力增强。一个患者报告在接受托吡酯治疗时多尿。最常见的副作用是疲劳和感觉异常。抗癫痫剂加巴喷丁已经用于治疗特发性震颤(Koller WC，Pharmacologic treatment ofessential tremor，Neurology，2000，54(11)，(Suppl.)4)，S30-S38)。在开放标记报告中，加巴喷丁在5个患者上减少震颤。选出其中三个继续加巴喷丁治疗，与以前的药物治疗方法相对比。显示出酰胺咪嗪和加巴喷丁可有效用于治疗特发性震颤(Ettore B，The use ofanticonvulsants in neurological conditions other than epilepsy：A reviewof the evidence from randomized controlled trials，CNS Drugs，1999，11(1)，6l-82)。其它抗惊厥药也可有效用于治疗特发性震颤)(Koller WC，pharmacologic treatment of essential tremor，Neurology，2000，54(11)，(Suppl.4)，S30-S3 8；Gorman WP等，A comparison of primidone，propranolol in essential tremor，using quantitative analysis，J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry，1986；49，64-68；Gironell A等，A randomizedplacebo-controlled comparative trial of gabapentin and propranolol inessential tremor，Arch.Neurol.，1999，56，475；Leslie M，Nonepilepticuses of gabapentin，Epilepsia，1999，40(Suppl.6)，S66-S72；837-838；Ettore B，The use of anticonvulsants in neurological conditions other thanepilepsy：A review of the evidence from randomized controlled trials，CNSDrugs，1999，11(1)，61-82)。
RLS和RAS为常见慢性疾病，其特征是必须活动腿部或手臂，在休息时尤其如此。上述神经性运动障碍还影响睡眠的引发，并且由于四肢的强迫运动，可能成为睡眠障碍的重要原因；所述病症以及由此造成的后果还可能伴随感觉异常以及白天过度疲惫。上述病症在普通人群中的发生率为1-5％，在医学人群中为15％。RLS病因仍然未知。人们把左旋多巴/脱羧酶抑制剂(卡比多巴、苄丝肼)和多巴胺激动剂作为RLS的一线治疗药物。症状发展的时移和/或亢进是多巴胺能治疗的主要问题。重要的是抗惊厥药(例如加巴喷丁和酰胺咪嗪)也有效用于RLS(Adler CH，Treatment of restless legs syndrome withgabapentin，Clin.Neuropharmacol.，1997，20(2)，148-151；Merren MD，Gabapentin for treatment of pain and tremor：a large case senes，SouthMed.J.，1998年8月，91(8)，739-44；Wetter TC，Pollmacher T，Restlesslegs and periodic leg movements in sleep syndromes，J.Neurol.，1997年4月，244(4 Suppl1)，S37-45)。抗惊厥剂对运动障碍(例如特发性震颤和RLS)的效能被认为是部分由于这类药物的神经稳定特性，这种特性可以修复运动脉冲产生及传递的不平衡。
Bossinger等在美国专利3,265,728(通过引用结合到本文)中介绍了用于治疗中枢神经系统的下式结构的取代的苯基烷基氨基甲酸酯，它具有镇定、镇静以及放松肌肉的特性：
其中R1为氨基甲酰氧基或烷基氨基甲酰氧基，其中烷基含有1至3个碳原子；R2为氢、羟基、烷基或1-2个碳的羟烷基；R3为氢或1-2个碳的烷基；X可以为卤素、甲基、甲氧基、苯基、硝基或氨基。
Bossinger等在美国专利3,313,692(通过引用结合到本文)中介绍了用氨基甲酸酯诱导镇静和肌肉放松的方法，该方法通过给予下式化合物：
Figure A0280892400101
其中W为少于4个碳原子的脂肪族基团；R1为芳族基团；R2为氢或少于4个碳原子的烷基；X为氢、羟基、其中烷基少于4个碳原子的烷氧基或者为以下基团：
Figure A0280892400102
其中B为包括杂环基、脲基和肼基的有机胺基以及-N(R3)2，其中R3为氢或少于4个碳原子的烷基。
Choi等在美国专利6,103,759(通过引用结合到本文)中介绍了旋光纯形式的卤代2-苯基-1，2-乙二醇单氨基甲酸酯及二氨基甲酸酯，它们有效用于治疗和预防中枢神经系统病症(包括抽搐、癫痫、中风和肌肉痉挛)并可用于治疗中枢神经系统疾病(尤其用作抗惊厥药、抗癫痫药、神经保护药以及中枢作用性肌肉弛缓药)，其结构式如下：
Figure A0280892400103
其中主要含有一种对映异构体；其中苯环在X被选自氟、氯、溴或碘的1-5个卤素原子取代；R1、R2、R3、R4、R5和R6各自选自氢和任选被苯基取代的1-4个碳原子的直链或支链烷基，其中苯基被选自氢、卤素、烷基、烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代。介绍了上式化合物的纯对映异构体形式和对映异构体混合物，其中在混合物中主要含有一种对映异构体；优选主要的一种对映异构体达到约90％或90％以上；最优选约98％或98％以、上。
先前还没有关于将式(I)或式(II)的卤代2-苯基-1，2-乙二醇氨基甲酸酯化合物用于预防或治疗运动障碍的介绍。最新的临床前研究揭示了以前未被认知的药理学特性，这种特性显示式(I)或式(II)化合物可用于预防或治疗运动障碍。因此，本发明的目的是公开一种使用式(I)或式(II)的化合物预防或治疗运动障碍的方法。
                      发明概述
本发明涉及预防或治疗运动障碍的方法，该方法包括给予其需要患者治疗有效量的选自式(I)和式(II)的化合物：
Figure A0280892400111
                     式(I)                                                  式(II)其中
苯基在X位置被1至5个选自氟、氯、溴和碘的卤素原子取代；
R1、R2、R3、R4、R5和R6独立选自氢和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任选被苯基取代(其中苯基任选被独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。
本发明实施方案包括一种预防或治疗运动障碍的方法，该方法包括给予其需要患者治疗有效量的包含选自式(I)和式(II)的化合物以及药学上可接受的载体的药用组合物。
本发明实施方案包括使用选自式(I)和式(II)的化合物制备用于预防或治疗其需要患者运动障碍的药物。
所述方法的实施方案包括使用选自式(I)和式(II)的对映异构体或主要含有选自式(I)和式(II)的一种对映异构体的对映异构体混合物。对于主要含有选自式(I)和式(II)的一种对映异构体的对映异构体混合物，优选主要含有的一种选自式(I)和式(II)的对映异构体达到约90％或90％以上。更优选主要含有的一种选自式(I)和式(II)的对映异构体达到约98％或98％以上。
                      发明详述
本发明涉及一种预防或治疗运动障碍的方法，该方法包括给予其需要患者治疗有效量的选自下式(I)和(II)的化合物：
                    式(I)                                                  式(II)
其中
苯基在X位置被1至5个选自氟、氯、溴和碘的卤素原子取代；
R1、R2、R3、R4、R5和R6独立选自氢和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任选被苯基取代(其中苯基任选被独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。
本方法包括使用选自式(I)和式(II)的化合物，其中X为氯；优选X在苯环的邻位取代。
本方法还包括使用选自式(I)和式(II)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6优选氢。
本方法的一个实施方案包括使用选自式(I)和式(II)的对映异构体或主要含有选自式(I)和式(II)的一种对映异构体的对映异构体混合物，其中X为氯；优选X在苯环的邻位取代。
本方法还包括使用选自式(I)和式(II)的对映异构体或主要含有选自式(I)和式(II)的一种对映异构体的对映异构体混合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6优选氢。
对于主要含有选自式(I)和式(II)的一种对映异构体的对映异构体混合物，优选主要含有的一种选自式(I)和式(II)的对映异构体达到约90％或90％以上。更优选主要含有的一种选自式(I)和式(II)的对映异构体达到约98％或98％以上。
本方法的一个实施方案包括使用选自式(Ia)和式(IIa)的对映异构体或主要含有选自式(Ia)和式(IIa)的一种对映异构体的对映异构体混合物：
                     式(Ia)                                                  式(IIa)
其中
苯基在X位置被1至5个选自氟、氯、溴和碘的卤素原子取代；
R1、R2、R3、R4、R5和R6独立选自氢和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任选被苯基取代(其中苯基任选被独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。
本方法包括使用选自式(Ia)和式(IIa)的对映异构体或主要含有选自式(Ia)和式(IIa)的一种对映异构体的对映异构体混合物，其中X为氯；优选X在苯环的邻位取代。
本方法还包括使用选自式(Ia)和式(IIa)的对映异构体或主要含有选自式(Ia)和式(IIa)的一种对映异构体的对映异构体混合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6优选氢。
对于主要含有选自式(Ia)和式(IIa)的一种对映异构体的对映异构体混合物，优选选自式(Ia)和式(IIa)的一种主要对映异构体达到约90％或90％以上。更优选选自式(Ia)和式(IIa)的一种主要对映异构体达到约98％或98％以上。
本方法的一个实施方案包括预防或治疗运动障碍的方法，该方法包括给予其需要患者治疗有效量的选自式(Ib)和式(IIb)的对映异构体或主要含有选自式(Ib)和式(IIb)的一种对映异构体的对映异构体混合物：
                       式(Ib)                                           式(IIb)
对于主要含有选自式(Ib)和式(IIb)的一种对映异构体的对映异构体混合物，优选选自式(Ib)和式(IIb)的一种主要对映异构体达到约90％或90％以上。更优选选自式(Ib)和式(IIb)的一种主要对映异构体达到约98％或98％以上。
本发明化合物可能存在其它结晶形式，而这样的形式已经包括在本发明内。
对于本领域技术人员而言，本发明化合物以其外消旋体、对映异构体及对映异构体混合物形式存在是显而易见的。选自式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)和式(IIb)的氨基甲酸酯对映异构体在苄基位置含有一个不对称手性碳原子，它是与苯环相邻的脂肪族碳(在结构式中用星号表示)。
本发明化合物可以按前面引用的Bossinger的’728号专利(通过引用结合到本文)、Bossinger的’692号专利(通过引用结合到本文)和Choi的’759号专利(通过引用结合到本文)中介绍的方法制备。
对某个分子中特定位置上的任何取代基或变量的定义独立于它们在该分子中其它位置的定义。本领域普通技术人员能够选择本发明化合物的取代基以及取代方式，以便获得化学稳定并且很容易用本领域已知技术和本文阐述的方法合成的化合物。
本发明涉及一种预防或治疗其需要患者运动障碍的方法。运动障碍包括但不限于良性特发性震颤、帕金森氏病震颤、帕金森氏综合征的震颤、特发性震颤以外的其它震颤、帕金森氏综合征震颤以外的其它震颤(特发性震颤或帕金森氏综合征震颤以外的其它震颤包括中枢性和非典型性震颤(其中中枢性和非典型性震颤包括但不限于头/四肢休息性震颤、单纯动作性震颤、意向性震颤、直立性震颤、生理性震颤增强、心因性震颤、小脑性震颤、脑红核性震颤或者与姿势、位置、语音或任务相关的震颤)、药物诱导性震颤以及运动障碍(包括但不限于姿势性震颤、急性肌张力障碍、舞蹈病、静坐不能、延迟性运动障碍和帕金森氏病样综合征)、下肢不宁综合征、手臂不宁综合征、亨廷顿氏舞蹈病舞蹈、多发性硬化或Gilles de La Tourette氏综合征伴有的震颤、脊髓损伤后痉挛、缺氧后痉挛、特发性扭转肌张力障碍、局灶性扭转肌张力障碍、肌阵挛、手足徐动症、阵发性运动障碍(例如阵发性肌张力障碍、阵发性(paroxystic)共济失调和阵发性(paroxystic)震颤)或异常运动(例如Wilson氏病性异常运动)。
本发明方法的一个实例包括以药用组合物给予患者治疗有效量的选自式(I)和式(II)的化合物，所述组合物中包含选自式(I)和式(II)的化合物和药学上可接受的载体。本发明方法还包括使用选自式(I)和式(II)的化合物制备预防或治疗运动障碍的药物。
本发明方法的另一个实例包括给予患者治疗有效量的选自式(I)和式(II)的化合物或其药用组合物以及一种或多种可用于预防或治疗运动障碍的药物。
选自式(I)和式(II)的化合物或其药用组合物可以通过任何常规的给药途径用药，包括但不限于口服、肺部、腹膜内(ip)、静脉内(iv)、肌内(im)、皮下(sc)、透皮、口腔含化、经鼻、舌下、眼部、直肠以及阴道用药。另外，对神经系统直接给药的方式可以包括但不限于使用或不使用泵装置通过颅内或脊柱内探针或导管经脑内、心室内、脑室内、鞘内、脑池内、脊柱内或近脊髓给药。对本领域熟练技术人员显而易见的是任何能产生本文所述疗效的给药剂量或给药频率都适用于本发明。
选自式(I)和式(II)的化合物或其药用组合物的治疗有效量可以为约0.01mg/Kg/剂至约100m/Kg/剂。优选的治疗有效量可以为约0.01mg/Kg/剂至约25mg/Kg/剂。更优选的治疗有效量可以为约0.01mg/Kg/剂至约10mg/Kg/剂。最优选的治疗有效量可以为约0.01m/Kg/剂至约5mg/Kg/剂。因此，例如对于平均体重70公斤的患者而言，上述的每剂量单位(如片剂、胶囊剂、散剂、注射液、栓剂、一茶匙量等)所含治疗有效量的活性成分可以为约1毫克/天至约7000毫克/天。
然而，剂量可以根据患者的需要(包括与所治疗的特定患者相关的因素，包括患者的年龄、体重和饮食、制剂浓度、疾病状态的发展和给药方式与时间)以及使用的具体式(I)或式(II)化合物或其药用组合物而变化。
本领域熟练技术人员可以很容易确定最佳给药剂量，这使得需要调整剂量达到适当的治疗水平。可以每天给药也可以后周期性给药。优选口服或胃肠外给予用于治疗运动障碍的式(I)或式(II)化合物或其药用组合物。
依照本发明方法，上述式(I)或式(II)化合物或其药用组合物可以在疗程的不同时间单独给药，也可以以分开的组合物或单一的组合物形式同时给药。选自式(I)和式(II)的化合物或其药用组合物可以方便地以每日一剂给药，也可以将总日剂量连续给药或者以每日两次、三次或四次的分剂量给药。所以应当理解本发明已包括所有这样的连续、同时或交替治疗的方法和方案，因此术语“给药”应据此进行解释。
本文所用术语“患者”是指成为治疗、观察或试验对象的动物，优选哺乳动物，最优选人类。
本文所用术语“治疗有效量”是指活性化合物或药物在组织系统、动物或人体引起研究者、兽医、医生或其他临床医生所寻找的生物学或医学反应的剂量，所述反应包括减缓所治疗疾病或病症的症状。
本文所用术语“组合物”是指包括含有特定量特定成分的产品，以及由各种特定成分以特定量组合而直接或间接产生的任何产品。
为了制备本发明药用组合物，将活性成分式(I)或式(II)化合物与药用载体按照常规药学混合技术紧密混合，其中载体可以根据给药途径(例如口服或胃肠外用药)所要剂型而采用各种不同的形式。合适的药学上可接受的载体在本领域众所周知。部分药学上可接受的载体的说明可以参见American Pharmaceutical Association和Pharmaceutical Society of Great Britain出版的 The Handbook of Pharmaceutical Excipients。
已有大量的出版物介绍配制药用组合物的方法，例如Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets， 经修订增补的第二版，第1-3卷；主编Lieberman等； Pharmaceutical Dosage Forms：Parenteral Medications，第1-2卷，主编Avis等； Pharmaceutical Dosage Forms： Disperse Systems，第1-2卷，主编Lieberman等；Marcel Dekker，Inc出版。
优选药用组合物为单位剂型如片剂、丸剂、胶囊剂、囊片、胶囊锭(gelcap)、锭剂、颗粒剂、散剂、无菌胃肠外溶液剂或混悬剂、计量的气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿、自动注射器或栓剂，通过口服、鼻内、舌下、眼内、透皮、胃肠外、直肠、阴道、吸入或吹入的方式给药。或者，组合物可以为适合每星期或每月给药一次的剂型，还可以为适合肌内注射的制剂。
在制备口服的固体剂型如片剂、丸剂、胶囊剂、囊片、胶囊锭、锭剂、颗粒剂或散剂(每种都包括立即释放、定时释放以及缓释的制剂)的药用组合物时，合适的载体和添加剂包括但不限于稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、助流剂、崩解剂等。如果需要，片剂按照标准技术进行糖包衣、明胶包衣、薄膜包衣或肠包衣。
对于制备固体剂型，可将主要活性成分与药用载体(例如常规制备片剂的成分如稀释剂、粘合剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂和助流剂)混合。可咀嚼的固体剂型中可以加入甜味剂和调味剂来改善口服剂型的适口性。另外，为了药物易于识别或美观，固体剂型中可以添加或应用着色剂和包衣。将这些载体与药用活性物质一起配制以提供具有治疗学释放特征的药用活性物质的准确且适当的剂量。
在制备口服、局部和胃肠外给药的液体剂型药用组合物时，可使用任何常见的药学介质或赋形剂。由此，对于液体单位剂型，例如混悬剂(即胶体、乳剂和分散体)和溶液剂，可以使用合适的载体和添加剂，包括但不限于药学上可接受的润湿剂、分散剂、絮凝剂、增稠剂、pH调节剂(即缓冲剂)、渗透剂、着色剂、调味剂、香味剂、防腐剂(即用于抑制微生物生长等)和液体赋形剂。不是每种液体剂型都需要上面列出的所有成分。可以加入本发明的新组合物用于口服或注射给药的液体形式包括但不限于水溶液、经适当调味的糖浆、水性或油性悬浮液以及含食用油(如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)的调味乳液，也包括酏剂和类似药用溶媒。
                   生物学试验实施例
用于预防或治疗运动障碍的式(I)和式(II)化合物的活性用以下试验实施例评价，这些实施例是用于示例性说明本发明而非对本发明的限制。
大鼠的二氢骆驼蓬硷诱导性震颤：
众所周知咔啉衍生物二氢骆驼蓬硷可通过直接激活下橄榄体中细胞而产生震颤，虽然二氢骆驼蓬硷作用的受体仍然未知。大鼠的二氢骆驼蓬硷诱导性震颤是预测人的特发性震颤和相关运动障碍的公认动物模型(Miwa H等，Diffrential expression of c-Fos followingadministration of two tremorgenic agents：harmaline and oxotremorine，NeuroReport，2000，11(11)，2385-2390；Stanford JA和Fowler SC，Atlow doses，harmaline increases forelimb tremor in the rat，Neurosci.Lett.，1998，241(1)，41-44；Sinton CM，The effectiveness of differentisomers of octanol as blockers of harmaline-induced tremor，PfluegersArch.，1989，414(1)，31-6)。
以可达30mg/kg的剂量评价式(Ib)对映异构体用于治疗特发性震颤和相关运动障碍的效能。通过管饲法口服给予式(Ib)对映异构体或溶媒(0.5％羟丙基甲基纤维素)，剂量体积相当于5mL/kg Sprague-Dawley大鼠(135-275g)。在其给予60分钟后，给予二氢骆驼蓬硷(6mg/kg以体积5mL/kg i.p.给药)。在给予二氢骆驼蓬硷后，立即以盲法将各个大鼠单独放于铺有木屑的塑料笼中，观测30分钟。采用含9个项目的列表对震颤表现计分。表格包括对以下项目的记分：休息时震颤、运动时震颤、间歇震颤、连续震颤、尾部束缚激起的震颤、全面性震颤(头部、身体和尾部)、只有头部震颤、只有身体震颤以及只有尾部震颤。通过对震颤性质和严重程度评分来比较在用溶媒或受试化合物处理的大鼠上观测到的现象。
由于在休息时出现震颤的大鼠在运动时也出现震颤，在休息时出现震颤指定得分为2，而只在运动时出现震颤指定得分为1。尾部束缚激起震颤指定得分为1。连续震颤指定得分为2，而出现间歇震颤指定得分为1。出现全面性震颤指定得分为2，而只涉及大鼠头部、身体或尾部的震颤指定得分为1。震颤的严重程度主观性分为轻微、中等或显著三个强度。认为震颤的严重程度为中等或显著时，按照上述方式分配计分。认为震颤严重程度为轻微时，按照上述指定分数的一半计分。将每只大鼠的得分累加；通过对震颤性质和严重程度评分来比较两组分数总和(用溶媒或受试化合物处理的两组大鼠之间)。
使用JMP，第3版(SAS Institute，Inc.)通过Kruskal-Wallis非参数性单因素法对以上数据进行统计学分析。结果显示药物处理组与溶媒处理组相比显著减少震颤得分，这说明式(Ib)对映异构体可有效用于治疗特发性震颤和相关运动障碍。
表1试验数据总结(n为每组大鼠数量，p值基于与溶媒组的对比)。
                      表1
         式(Ib)震颤得分
    剂量               震颤得分
(mg/kg，p.o.)   n      中位数P值
    溶媒        9      6.00
    20          6      2.00          ＜0.01
    30          6      1.20          ＜0.01
虽然前述说明书公开了本发明的原理并提供了说明性实施例，但是应当理解的是实施本发明包括所有常规变化、改动和/或改进方法，它们都属于以下权利要求书以及其等同内容范畴。

Claims (23)

1.一种预防或治疗运动障碍的方法，该方法包括给予其需要患者治疗有效量的选自下式(I)和(II)的化合物：
Figure A0280892400021
                   式(I)                                                    式(II)
其中
苯基在X位置被1至5个选自氟、氯、溴和碘的卤素原子取代；
R1、R2、R3、R4、R5和R6独立选自氢和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任选被苯基取代(其中苯基任选被独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。
2.权利要求1的方法，其中X为氯。
3.权利要求1的方法，其中X在苯环的邻位取代。
4.权利要求1的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6为氢。
5.一种预防或治疗运动障碍的方法，该方法包括给予其需要患者治疗有效量的选自式(I)和式(II)的对映异构体或主要含有一种选自式(I)和式(II)对映异构体的对映异构体混合物：
                     式(I)                                                  式(II)
其中
苯基在X位置被1至5个选自氟、氯、溴和碘的卤素原子取代；
R1、R2、R3、R4、R5和R6独立选自氢和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任选被苯基取代(其中苯基任选被独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。
6.权利要求5的方法，其中X为氯。
7.权利要求5的方法，其中X在苯环的邻位取代。
8.权利要求5的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6为氢。
9.权利要求5的方法，其中主要含有的一种选自式(I)和式(II)的对映异构体达到约90％或90％以上。
10.权利要求5的方法，其中主要含有的一种选自式(I)和式(II)的对映异构体达到约98％或98％以上。
11.权利要求5的方法，其中选自式(I)和式(II)的对映异构体为选自式(Ia)和式(IIa)的对映异构体：
Figure A0280892400031
                   式(Ia)                                                 式(IIa)其中
苯基在X位置被1至5个选自氟、氯、溴和碘的卤素原子取代；
R1、R2、R3、R4、R5和R6独立选自氢和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任选被苯基取代(其中苯基任选被独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。
12.权利要求11的方法，其中X为氯。
13.权利要求11的方法，其中X在苯环的邻位取代。
14.权利要求11的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6为氢。
15.权利要求11的方法，其中主要含有的一种选自式(Ia)和式(IIa)的对映异构体达到约90％或90％以上。
16.权利要求11的方法，其中主要含有的一种选自式(Ia)和式(IIa)的对映异构体达到约98％或98％以上。
17.权利要求5的方法，其中选自式(I)和式(II)的对映异构体为选自式(Ib)和式(IIb)的对映异构体：
Figure A0280892400041
                     式(Ib)                                              式(IIb)
18.权利要求17的方法，其中主要含有的一种选自式(Ib)和式(IIb)的对映异构体达到约90％或90％以上。
19.权利要求17的方法，其中主要含有的一种选自式(Ib)和式(IIb)的对映异构体达到约98％或98％以上。
20.权利要求1或5的方法，其中运动障碍选自良性特发性震颤、帕金森氏病震颤、帕金森氏综合征震颤、特发性震颤以外的其它震颤、帕金森氏综合征震颤以外的其它震颤、药物诱导性震颤以及运动障碍、下肢不宁综合征、手臂不宁综合征、亨廷顿氏舞蹈病舞蹈、多发性硬化或Gilles de La Tourette氏综合征伴有的震颤、脊髓损伤后痉挛、缺氧后痉挛、特发性扭转肌张力障碍、局灶性扭转肌张力障碍、肌阵挛、手足徐动症、阵发性运动障碍(选自阵发性肌张力障碍、阵发性共济失调和阵发性震颤)或异常运动(选自Wilson氏病)。
21.权利要求20的方法，其中运动障碍选自良性特发性震颤、帕金森氏病震颤、帕金森氏综合征震颤、特发性震颤以外的其它震颤、帕金森氏综合征震颤以外的其它震颤、药物诱导性震颤以及运动障碍、下肢不宁综合征、亨廷顿氏舞蹈病舞蹈、多发性硬化或Gilles de LaTourette氏综合征伴有的震颤或脊髓损伤后痉挛。
22.权利要求21的方法，其中特发性震颤或帕金森氏综合征震颤以外的其它震颤选自中枢性震颤或非典型性震颤(其中中枢性和非典型性震颤选自头/四肢休息性震颤、单纯动作性震颤、意向性震颤、直立性震颤、生理性震颤增强、心因性震颤、小脑性震颤、脑红核性震颤或者姿势、位置、语音或任务相关性震颤)；并且其中药物诱导性震颤以及运动障碍选自姿势性震颤、急性肌张力障碍、舞蹈病、静坐不能、延迟性运动障碍和帕金森氏病样综合征。
23.权利要求1或5的方法，其中所述治疗有效量为约0.01mg/Kg/剂至约100mg/Kg/剂。
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