CN103025326B - 治疗不安腿综合征的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及在受试者中治疗不安腿综合征的方法,包括给药治疗有效量的氨基甲酸酯化合物,或其药学上可接受的盐或酰胺。
Description
技术领域
本发明涉及治疗不安腿综合征(restless legs syndrome)的方法。更具体而言,本发明涉及单独使用氨基甲酸酯化合物或与其它药物结合以治疗不安腿综合征的方法。
技术背景
不安腿综合征(RLS)是一种慢性进行性神经运动障碍,其特征在于存在4个诊断标准:1)有知觉或无知觉移动肢体的欲望;2)休息时加重;3)活动时改善;和4)晚上或夜间加重(Bayard et al.,2008;Ondo,2009)。其感觉总被认为不令人愉快,然而不一定是痛苦的并且易于发生在膝盖和踝关节间的腿部深处(Ondo,2009)。据报道,RLS已经影响了约10%的成年人,并且约三分之一所述受影响的成年人经历需要治疗的中度至重度症状。RLS似乎具有遗传倾向,尤其是那些在18岁之前早期发病的人(Bayard et al.,2008;Ondo,2009)。
RLS的普遍症状之一是存在睡眠周期性肢体运动(PLMS)。PLMS定义为在睡眠期间周期性反复和刻板的肢体运动。约80%具有RLS的人显示PLMS,然而PMLS不是专为RLS所独有(Bayard et al.,2008;Ondo,2009)。许多RLS治疗已经显示出减少了PLMS(Bayard et al.,2008)。此外,RLS患者更易于抑郁(Hornyak,2010)或焦虑。由于个人入睡及维持睡眠困难,也妨碍了睡眠模式。
目前RLS的一线治疗物包括非麦角胺类多巴胺激动剂,其包括普拉克索(pramipexole)和罗匹尼罗(ropinirole)(Fulda&Wetter,2005;Bayard et al.,2008)。这些药物的副作用包括恶心、静态平衡位、白天嗜睡和一些增强作用。还建议使用卡比多巴/左旋多巴结合物,这是由于其起效迅速,然而胃肠道问题、头痛和增强作用是常见的副作用。增强是指在身体的其它部位(如手臂)中更高强的RLS症状的发展在一天中发生得更早、或运动缓解得更少(Bayard et al.,2008;Ondo,2009)。被认为是二线的其它治疗物包括:加巴喷丁(gabapentin)、阿片类药物(opioids)、苯二氮卓和麦角胺类多巴胺激动剂(卡麦角林(cabergoline)和丙基麦角林(pergolide)。这些治疗物可以与非麦角胺类多巴胺激动剂结合治疗。加巴喷丁在共病神经痛的患者中被视为一线药物并且还显示出改进了睡眠参数(包括总睡眠时间、睡眠效率、慢波睡眠和1期睡眠)(Ondo,2009)。阿片类和苯二氮卓类化合物显示高滥用可能性。此外,白天嗜睡是加巴喷丁和苯二氮卓常见的副作用。使用麦角胺类多巴胺激动剂治疗增加了心脏瓣膜病变、腹膜后纤维化、心包纤维化和胸膜肺纤维化的风险(Ferini-Strambi,2009)。不推荐选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,因为这些化合物易于增加包括PLMS的RLS症状(Bayardet al.,2008;Hornyak,2010)。安非他酮(Bupropion)——一种多巴胺和去甲肾上腺素抑制剂——减少了PLMS的存在并且快速改善了RLS的症状(Kim et al.,2005;Hornyak,2010)。
与选择多巴胺激动剂作为一线治疗物一致的是,RLS患者已经显示出具有多巴胺能系统中的一些异常(Bayard et al.,2008;Ondo,2009)。也就是说,与对照相比,RLS患者的多巴胺活性似乎昼夜变异增强(Garcia-Borreguero et al.,2004;Bayard et al.,2008)。此外,与对照相比,RLS患者的黑质(substantia nigra)和壳核(putamen)中的铁含量均有所下降(Allen et al.,2001;Bayard et al.,2008)。铁是酪氨酸羟化酶(tyrosine hydroxylase)的辅因子,所述酶将酪氨酸转化成多巴胺。因此,RLS患者可能表现出多巴胺能活性失衡。
传入系统(Afferent systems)也已被包括在RLS的病理生理学中。已经有报道下肢的刺痛等级显著增加而痛阈被认为是正常的(Stiasny-Kolster et al.,2004)。因此,不安腿综合征似乎与神经病理性疼痛的痛觉过敏亚型有关。
因此,存在对不安腿综合征治疗物的需要,其将提高治疗小腿感觉、PLMS、睡眠障碍和其它合并症(包括抑郁和神经痛)的功效并且降低副作用谱。
发明内容
本发明涉及具有结构式(1)的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗不安腿综合征、改善与不安腿综合征相关的症状、和/或减轻或消除不安腿综合征症状的新用途:
其中,
R选自氢;1至8个碳原子的低级烷基;选自F、Cl、Br和I的卤素;1至3个碳原子的烷氧基;硝基;羟基;三氟甲基和1至3个碳原子的硫代烷氧基;
X代表R的数目,且其为1-3的整数,条件是当x为2或3时,R可以相同或不同;
R1和R2彼此可相同或不同并且独立选自氢、1至8个碳原子的低级烷基、3至7个碳原子的芳基、3至7个碳原子的芳基烷基和3至7个碳原子的环烷基;
R1和R2可连接形成5至7元杂环,所述杂环被选自下列的基团取代:氢、1至8个碳原子的烷基、3至7个碳原子的芳基,其中所述杂环化合物包括1至2个氮原子和0至1个氧原子,且所述氮原子彼此不直接连接或不与所述氧原子直接连接。
在一个实施方案中,本发明涉及治疗不安腿综合征的方法,包括对需要治疗的哺乳动物给药治疗有效量的具有结构式(1)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中,本发明提供了在受试者中改善与不安腿综合征相关的症状的方法,其包括对需要这种治疗的受试者给药治疗有效量的具有结构式(1)的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
在其它实施方案中,本发明提供了在受试者中减轻或消除不安腿综合征症状的方法,其包括对需要这种治疗的受试者给药治疗有效量的具有结构式(1)的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
在其它实施方案中,本发明涉及用于治疗不安腿综合征的药物组合物,其包括式(1)的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
在另一个实施方案中,本发明提供了用于在受试者中改善与不安腿综合征相关症状的药物组合物,其包括治疗有效量的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐。
在其它实施方案中,本发明提供了用于在受试者中减轻或消除不安腿综合征症状的药物组合物,其包括治疗有效量的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐。
在其它实施方案中,本发明涉及式(1)的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗不安腿综合征或用于制备用于治疗不安腿综合征的药物组合物。
在另一个实施方案中,本发明提供了式(1)的化合物或其药学上可接受的盐,所述化合物或其药学上可接受的盐用于改善与不安腿综合征相关的症状或用于制备用于改善与不安腿综合征相关的症状的药物组合物。
在其它实施方案中,本发明提供了式(1)的化合物或其药学上可接受的盐,所述化合物或其药学上可接受的盐用于减轻或消除不安腿综合征的症状或用于制备用于减轻或消除不安腿综合征的的症状的药物组合物。
所述式(1)的化合物为基本上不含其它对映异构体的对映异构体或为对映异构混合物,其中具有结构式(1)的化合物的一种对映异构体占优势。一种对映异构体占优势至约90%或更高,优选约98%或更高。
所述对映异构体为(S)或(L)-对映异构体,如结构式(1a)所示;或(R)或(D)-对映异构体,如结构式(1b)所示:
R、R1和R2优选全部选自氢,其如下列式所示:
本发明的实施方案包括一种方法,其使用基本上不含其它对映异构体的式1的对映异构体,即式1b的对映异构体,或其中式1b的对映异构体占优势的对映异构混合物。(注:在以下结构式1b的结构式中连接至β碳的氨基伸入纸平面内部。其为右旋(D)对映异构体,绝对构型为(R))。
具体实施方式
由本发明的以下描述和所附权利要求将更全面地理解本发明的这些目的和其它目的。
本发明涉及治疗不安腿综合征的方法,其包括对需要治疗的哺乳动物给药治疗有效量的具有结构式(1)的化合物,或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或混合物,或其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、或酰胺;用于治疗不安腿综合征的药物组合物,其包括式(1)的化合物、或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或混合物,或其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、或酰胺作为活性成分;和/或用于治疗不安腿综合征或用于制备用于治疗不安腿综合征的药物组合物的式(1)的化合物、或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或混合物,或其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、或酰胺:
其中,
R选自氢;1至8个碳原子的低级烷基;选自F、Cl、Br和I的卤素;1至3个碳原子的烷氧基;硝基;羟基;三氟甲基和1至3个碳原子的硫代烷氧基;
X代表R的数目,且其为1-3的整数,条件是当x为2或3时,R可以相同或不同;
R1和R2彼此可相同或不同并且独立选自氢、1至8个碳原子的低级烷基、3至7个碳原子的芳基、3至7个碳原子的芳基烷基和3至7个碳原子的环烷基;
R1和R2可连接形成5至7元杂环,所述杂环被选自下列的基团取代:氢、1至8个碳原子的烷基、3至7个碳原子的芳基,其中所述杂环化合物包括1至2个氮原子和0至1个氧原子,且所述氮原子彼此不直接连接或不与所述氧原子直接连接。
本发明还包括选自式1a或1b,或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或混合物,或其水合物、溶剂化物和药学上可接受的盐和酰胺的化合物的用途:
其中,Rx、R1和R2与上文定义相同。
本发明的方法、组合物和/或用途还优选包括使用选自式1化合物的D(或右旋)对映异构体(绝对构型为R)或其对映异构混合物。在式1b的结构式中,连接至β碳的氨基伸入纸平面内。其为右旋(D)对映异构体,绝对构型为(R)。
在结构式1中,R、R1和R2优选为氢,如下列结构式所示:
O-氨基甲酰基-(D)-苯丙氨醇还被命名为(R)-(β-氨基-苯丙基)氨基甲酸酯单盐酸。对于对映异构混合物,其中O-氨基甲酰基-(D)-苯丙氨醇优选占优势达约90%或更高,并且更优选约98%或更高。
式1化合物可通过本领域技术人员已知的方法合成。一些用于合成式(1)化合物的反应方案已描述于以下公开的专利中:美国专利5705640、美国专利5756817、美国专利5955499和美国专利6140532。上述反应方案以及制备具体化合物的代表性实例的详细内容已经描述于以下公开的专利中:美国专利5705640、美国专利5756817、美国专利5955499、美国专利6140532,所有专利以全文引用的方式并入本文。
式(1)化合物的盐和酰胺可通过在合适的溶剂中用酸(HX)处理所述化合物或通过本领域技术人员已知的方法进行制备。
从结构式1中明显可见的是本发明的一些化合物具有至少一个并可能具有更多个不对称的碳原子。本发明旨在将所述化合物的立体化学纯的异构形式及其外消旋体包括于本发明的范围内。立体化学纯异构形式可以通过应用本领域已知的原理获得。非对映异构体可以通过物理分离方法如分级结晶和色谱技术进行分离,对映异构体可以通过用光学活性的酸或碱对非对映异构体盐选择性结晶或通过手性色谱彼此分离。纯立体异构体还可以由合适的立体化学纯的起始原料合成制备,或通过使用立体选择性反应合成制备。
在制备本发明化合物的任何过程期间,可能必须和/或需要保护任何相关分子上的敏感基团或反应性基团。这可以借助于常规的保护基,如那些描述于Protective Groups in Organic Chemistry,ed.J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973;和T.W.Greene&P.G.M.Wuts,Protective Groupsin Organic Synthesis,Third Edition,John Wiley&Sons,1999来实现。所述保护基可使用本领域已知的方法在随后方便的阶段除去。
本发明部分上基于发现上文讨论的式1的苯基烷基氨基氨基甲酸酯具有新的且独特的药理性质。这些化合物在一些动物模型上已经表现出能够治疗不安腿综合征和改善、减轻或消除与不安腿综合征相关的症状。
虽然不完全理解这些化合物确切的作用机理,然而已知它们与大多数其它已知治疗不安腿综合征的机理不同。由于这些原因,式1的化合物特别适合用于单独治疗或辅助治疗不安腿综合征和改善、减轻或消除与不安腿综合征相关的症状。
与不安腿综合征相关的症状可以包括但不限于:小腿感觉、睡眠周期性肢体运动(PLMS)、令人不快的腿部感觉、移动的欲望(urge tomove)、躁动、睡眠障碍、白天过度睡眠等。
因此,由于每种药物可使用的剂量更小,这些化合物可安全地单独使用或与其它有用的药物结合使用以提供增强的药效和降低的副作用。
一方面,本发明涉及治疗不安腿综合征的方法;所述方法包括对患不安腿综合征的受试者给药治疗有效量的一种或多种本发明的氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐或酰胺、和任选的药学上可接受的载体、溶剂或赋形剂。所述方法还可以包括在给药步骤之前的鉴别患不安腿综合征的受试者的步骤。
另一方面,本发明还提供在患不安腿综合征的受试者中减轻、抑制或消除不安腿综合征症状的方法,所述症状包括小腿感觉、睡眠周期性肢体运动、令人不快的腿部感觉、移动的欲望、躁动、白天过度睡眠和睡眠障碍等,所述方法包括对受试者给药治疗有效量的本发明的氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐或酰胺以减轻、抑制或消除所述症状;药物组合物,所述药物组合物用于减轻、抑制或消除不安腿综合征症状,所述症状包括小腿感觉、睡眠周期性肢体运动、令人不快的腿部感觉、移动的欲望、躁动、白天过度睡眠和睡眠障碍,所述药物组合物包括治疗有效量的本发明的氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐或酰胺;和/或本发明的氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐或酰胺,所述化合物或其药学上可接受的盐或酰胺用于减轻、抑制或消除不安腿综合征症状,所述症状包括小腿感觉、睡眠周期性肢体运动、令人不快的腿部感觉、移动的欲望、躁动、白天过度睡眠和睡眠障碍,或用于制备药物组合物,所述药物组合物用于减轻、抑制或消除不安腿综合征症状,所述症状包括小腿感觉、睡眠周期性肢体运动、令人不快的腿部感觉、移动的欲望、躁动、白天过度睡眠和睡眠障碍。
定义
为方便起见,在本说明书、实施例和所附权利要求中使用的某些术语收集于此。
应该理解本发明不限定所描述的具体的方法学、治疗方案、动物物种或属和试剂,其可以变化。还应当理解本发明使用的术语的目的仅是为了描述具体的实施方案,而并不旨在在于限制本发明的范围,本发明的范围将仅通过所附权利要求限定。
本发明使用的术语“受试者”是指动物,优选哺乳动物,最优选人,男性或女性均可,其已经为治疗、观察或实验的对象。
本发明使用的术语“治疗有效量”意为研究者、兽医、医生或其他临床医生正在寻找的在组织系统、动物或人中引起生物学反应或医学反应的活性化合物或药物制剂的量,所述生物学反应或医学反应包括减轻被治疗的疾病或障碍的一种或多种病征或症状。
术语“预防有效量”意为研究者、兽医、医生或其他临床医生正在寻找的药物的量,其将防止或降低欲在组织、系统、动物或人中防止的发生生物学或医学事件的风险。
术语“药学上可接受的盐或酰胺”意为本发明中所用化合物的无毒性盐或酰胺,其通常通过游离酸与合适的有机碱或无机碱反应制备。这些盐的实例包括但不限于:乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、钙盐、乙二胺四乙酸钙、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐,氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸盐月桂硫酸盐(estolate)、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、海巴明盐(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐(isothionate)、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物(methylbromide)、甲基硝酸盐(methylnitrate)、甲基硫酸盐(methylsulfate)、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、巴莫酸盐(pamaote)、十六烷酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、钾盐、邻羟基苯甲酸盐、钠盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、丁二酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物、戊酸盐。
因此,本发明使用的术语“需要治疗的患者”是指目前已经具有或可以发展成上述任何病症或障碍的任何受试者或患者,所述病症或障碍包括可通过抗抑郁药物治疗的任何情绪障碍,或任何其它障碍,其中患者目前的临床状况或临床预后可得益于单独给药式(1)的一种或多种化合物或与其它治疗性干预——包括但不限于其它药物——结合给药。
本说明书中所使用的术语“治疗”是指在预防或减轻不安腿综合征的损伤、病理学或状况中的任何成功迹象,包括任何客观或主观参数如症状的减轻、缓解、减弱或使得患者对损伤、病理或状况更耐受;降低疾病退化、衰退或恶化的速度;使得恶化终点衰弱更少;或提高受试者的生理或心理健康。症状的治疗或减轻可基于客观或主观参数;所述参数包括身体检查、神经学检查和/或精神病诊断的结果。因此,所述术语“治疗”包括给药本发明的化合物或试剂以治疗男性和女性中任何形式的不安腿综合征。在一些实例中,使用本发明的化合物与其它化合物结合进行治疗以预防、抑制或阻止不安腿综合征的发展。
本发明使用的术语“治疗效果”指不安腿综合征症状的有效改善或减弱。本发明使用的术语“治疗有效量”意为本发明的一种或多种化合物在需要所述不安腿治疗的受试者或患者中产生如上所定义的治疗效果的足够的量。
术语“受试者”或“患者”在本发明中可交换使用并且在本发明中使用意指任何哺乳动物,包括但不限于人类,所述人类包括可对其给药本发明的组合物的人类患者或受试者。术语“哺乳动物”包括人类患者(男性和女性)和非人类的灵长类动物,以及实验动物如兔、大鼠、小鼠和其它动物。
确定本发明药物组合物的治疗有效剂量和预防有效剂量的方法在本领域为已知。例如,所述化合物可以约0.1mg至400mg的日剂量按通常每天几次,例如1至2次的方法用于普通成人。然而,根据所使用的具体的化合物、给药方式、制剂强度、给药方式和疾病状况的发展,有效量可以不同。此外,与具体被治疗患者相关的因素,包括患者年龄、体重、饮食和给药次数将导致需要调整剂量。
所述化合物可以通过任何常规给药途径给药至受试者,其包括但不限于,静脉给药、口服、皮下给药、肌内给药、皮内给药和肠外给药。根据给药途径,可将式(1)化合物构成任何形式。例如,适合口服给药的形式,包括固体形式,如丸剂、软胶囊、片剂、囊片剂、胶囊剂(均包括速释剂型、定时剂型和缓释剂型)、颗粒剂和粉剂。适合口服给药的形式还包括液体形式,如溶液、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂。此外,用于肠外给药的形式包括无菌的溶液剂、乳剂和混悬剂。
为制备本发明的药物组合物,根据常规药物复合技术将一种或多种式(1)化合物或其盐作为活性成分与药物载体充分预混合。载体为必要的且惰性的药物赋形剂,其包括但不限于:粘合剂、悬浮剂、润滑剂、矫味剂、甜味剂、防腐剂、染料和包衣。在制备口服剂型组合物时,可以使用任何常规药物载体。例如,对于液体口服制剂,合适的载体和添加剂包括水、二醇类、油类、醇类、矫味剂、防腐剂、着色剂等;对于固体口服制剂,合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。对于肠外使用,载体通常会包括无菌水,然而,例如出于如助溶或防腐的目的,其可以包括其它成分。还可以制备可注射混悬剂,在这种情况下,可以使用合适的液体载体、悬浮剂等。
因为片剂和胶囊剂易于给药,它们代表最有利的口服剂型单位形式,在这种情况下将明显使用固体药物载体。如果需要,片剂可以通过标准技术进行糖包衣或肠溶包衣。可以制备栓剂,在这种情况下可使用可可脂作为载体。所述片剂或丸剂可包衣或复合以提供具有延长作用优势的剂型。例如,所述片剂或丸剂可包括内剂量组分和外剂量组分,所述外剂量组分以被膜(envelop)形式在内剂量组分外。所述两组分可通过肠溶层分离,所述肠溶层所起的作用为抑制在胃中崩解并使内组分完整进入十二指肠或延迟释放。可将各种材料用于所述肠溶层或包衣,这些材料包括许多聚合酸,所述材料例如紫胶、十六烷醇和乙酸纤维素。
所述活性药物还可以脂质体释放系统的形式给药,如小单室脂质体、大单室脂质体和多室脂质体。脂质体可由各种磷脂形成,如胆甾醇、十八胺或磷脂酰胆碱。
所述活性药物还可以脂质体释放系统的形式给药,如小单室脂质体、大单室脂质体和多室脂质体。脂质体可由各种磷脂形成,如胆甾醇、十八胺或磷脂酰胆碱。
活性药物还可以通过使用单克隆抗体作为单独载体进行释放,所述化合物分子与单克隆抗体偶联。活性药物还可以与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这些聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、多羟基-丙基-甲基丙烯酰胺-苯酚、多羟基-乙基-天冬酰胺-苯酚、或被十六烷酰残基取代的聚环氧乙烷-多熔素。此外,活性药物可以偶联至一类可用于实现药物控释的生物可降解聚合物上,例如,聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε-己酸内酯、多羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联共聚物或两亲性嵌段共聚物。
这些组合物优选以单位剂型——如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、无菌的肠外溶液或混悬液、定量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射装置或栓剂——用于口服、肠外给药、鼻内给药、舌下给药或直肠给药,或用于通过吸入或吹入给药。
或者,所述组合物可以以适于每周一次或每月一次给药的形式存在;例如,可以采用所述活性化合物的不溶性盐(如癸酸盐)为肌内注射提供长效制剂。
本发明药物组合物的每个剂量单位(例如,片剂、胶囊、粉剂、注射剂、一茶匙量制剂、栓剂等)将包含必须释放如上所述有效剂量的活性成分的量。例如,本发明药物组合物每单位的剂量单位可包含约25至约400mg的活性成分。优选地,该范围为约50至约200mg的活性成分。
在本发明的一些实施方案中,适用于实施本发明的氨基甲酸酯化合物将被单独给药或与至少一种或多种其它化合物或治疗药剂共同给药。在这些实施方案中,本发明提供在患者中治疗不安腿综合征的方法和调整与不安腿综合征有关的症状。所述方法包括以下步骤:将有效量的本发明公开的一种氨基甲酸酯化合物与有效量的一种或多种其它化合物或治疗药剂结合给药至需要治疗的患者。
应当理解,本发明的化合物上的取代基和取代方式可由本领域普通技术人员进行选择以提供化学上稳定的化合物,并且其可通过本领域已知技术以及本发明提供的方法简易地合成。
本发明包括经分离的式1的对映异构体的用途。在一个优选的实施方案中,使用含经分离的式1的S-对映异构体的药物组合物以在受试者中提供不安腿综合征的治疗。在另一个实施方案中,使用含经分离的式1的R-对映异构体的药物组合物以在受试者中提供不安腿综合征的治疗。
本发明还包括式1的对映异构体混合物的用途。在本发明的个一方面,一种对映异构体会占优势。在混合物中占优势的对映异构体为以大于存在于混合物中的任何其它对映异构体的量(例如以大于50%的量)存在于混合物中的对映异构体。一方面,一种对映异构体会占优势至90%或至91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或更高。在一个优选的实施方案中,在含式1化合物的组合物中所述占优势的对映异构体为式1的S-对映异构体。
本发明提供使用式1所示的化合物的对映体和对映异构混合物以治疗不安腿综合征的方法。式1的氨基甲酸酯对映异构体在苄位包含不对称手性碳,所述苄位为与苯环相邻的第二个脂肪族碳。
经分离的对映异构体为基本上不含相应的对映异构体的对映异构体。因此,经分离对映异构体是指经由分离技术分离或以不含相应对映异构体的方式来制备的化合物。本发明使用的术语“基本上不含”意为所述化合物由明显较多比例的一种对映异构体组成。在优选的实施方案中,所述化合物包括至少约90重量%优选的对映异构体。在本发明其它实施方案中,所述化合物包括至少约99重量%优选的对映异构体。优选的对映异构体可通过任何本领域技术人员已知的方法从外消旋混合物中分离,所述方法包括高效液相色谱法(HPLC)以及手性盐的形成和结晶,或优选的对映异构体可通过本发明描述的方法制备。
氨基甲酸酯化合物作为药物:
本发明提供作为药物的式1的外消旋混合物、对映异构混合物和经分离的对映异构体。将所述氨基甲酸酯化合物配制为药物以在受试者中提供抗不安腿综合征作用。
通常,本发明的氨基甲酸酯化合物可作为药物组合物通过本领域已知的给药治疗药物的方法给药,包括口服、口腔含化、局部给药、系统给药(例如透皮给药、鼻内给药或通过栓剂)、或肠外给药(例如肌内注射、皮下注射或静脉注射)。直接给药化合物至神经系统可包括,例如,通过使用或不使用泵装置经由颅内或脊柱内针或导管释放给药至脑内、心室内、脑室内、鞘内、脑池内、脊柱内或外周脊柱给药途径。
组合物可采用下列形式:片剂、丸剂、胶囊剂、半固体、粉剂、缓释制剂、溶液剂、混悬液、乳剂、糖浆剂、酏剂、气雾剂或任何其它合适的组合物;并且包含至少一种本发明的化合物并结合有至少一种药学上可接受的赋形剂。合适的赋形剂为本领域普通技术人员已知,且所述赋形剂和形成组合物的方法可在标准参考文献中获知,如Alfonso AR:Remington’s Pharmaceutical Sciences,17th ed.,Mack PublishingCompany,Easton PA,1985,其公开内容以其全文引用的方式并入本文并用于所有目的。合适的液体载体——尤其是对于可注射的溶液而言——包括水、生理盐水溶液、葡萄糖水溶液和二醇类。
所述氨基甲酸酯可作为水性混悬液提供。本发明的水性混悬液可包含氨基甲酸酯化合物,其与适于制备水性混悬液的赋形剂混合。所述赋形剂包括,例如,悬浮剂,如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶;和分散剂或润湿剂,如天然磷脂(例如卵磷脂)、环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如,聚氧亚乙基硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如十七烷亚乙基氧十六烷醇)、环氧乙烷与脂肪酸和己糖醇生成的偏酯的缩合产物(例如聚氧亚乙基山梨糖醇单油酸酯)、或环氧乙烷与脂肪酸和己糖醇酐生成的偏酯的缩合产物(例如聚氧亚乙基山梨糖醇酐单油酸酯)。
所述水性混悬液还可包含一种或多种防腐剂(如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯);一种或多种着色剂;一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂(如蔗糖、天冬甜素或邻磺酰苯甲酰亚胺)。为渗透压可调整剂型。
在本发明的方法中使用的油性混悬液可通过将氨基甲酸酯化合物悬浮于植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油);矿物油(如液体石蜡)或这些油的混合物中形成。所述油性混悬剂可包含增稠剂,如蜂蜡、固体石蜡或十六醇。可加入甜味剂如甘油、山梨醇或蔗糖以提供可口的口服制剂。这些剂型可通过加入抗氧化剂如抗坏血酸来保存。作为可注射油性赋形剂的实例,参见Minto,J.Pharmacol.Exp.Ther.281:93-102,1997。本发明的药物剂型还可为水包油乳剂形式。其油相可为如上所述的植物油或矿物油或它们的混合物。
合适的乳化剂包括天然胶(如阿拉伯树胶和黄蓍胶)、天然磷脂(如大豆卵磷脂)、脂肪酸和己糖醇酐生成的酯或偏酯(如失水山梨糖醇单油酸酯)以及这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物,如聚氧亚乙基山梨糖醇酐单油酸酯。如同在糖浆剂和酏剂中一样,所述乳剂还可含有甜味剂和矫味剂。这些剂型还可含有缓和剂、防腐剂或着色剂。
化合物的选择——单个化合物或与其它合适的组分结合——可被制成气雾剂型(即它们可成“雾状”)以经由吸入进行给药。气雾剂型可置于加压的可接受的推进剂中,如二氯二氟甲烷、丙烷、氮气等。
适合用于肠外给药的本发明的制剂(例如,通过关节内(在关节中)、静脉内、肌内、皮内、腹膜内和皮下途径)可包括水性和非水性的等渗无菌注射溶液,所述注射溶液可包含抗氧化剂、缓冲剂、制菌剂和溶质(其使得剂型与预期接受者的血液等渗);水性和非水性无菌混悬剂,其可包括悬浮剂、助溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂。在可接受的赋形剂和溶剂中,可使用水和林格氏液(Ringer’s solution)——其为等渗氯化钠。此外,无菌不挥发油可作为溶剂或混悬介质常规使用。为此,可使用任何温和的不挥发油,其包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外,脂肪酸(如油酸)可类似地用于可注射制剂中。这些溶液是无菌的并且通常不含不利物质。
如果所述化合物可充分溶解,它们可使用或不使用合适的有机溶剂(如丙二醇或聚乙二醇)来直接溶于普通的生理盐水。细碎化合物的分散体可在淀粉或羧甲基纤维素钠水溶液中,或在合适的油如花生油中制成。这些制剂可通过常规已知的灭菌技术进行灭菌。所述制剂可包含所需药学上可接受的助剂物质以接近生理状况,如pH调节剂和缓冲剂、毒性调节剂,例如,乙酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、乳酸钠等。
氨基甲酸酯化合物在这些制剂中的浓度可以变化很大并且会根据所选择的具体给药方式和患者的需要首先基于流体体积、粘度、体重等进行选择。对于IV(静脉)给药,所述剂型可为无菌可注射制剂,如无菌可注射水性或油质混悬液。所述混悬液可根据已知技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂进行制备。所述无菌制剂还可为在无毒性的肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液,如1,3-丁二醇溶液。推荐的制剂可以单位剂量或多剂量存在密封容器,如安瓿瓶和小瓶中。注射溶液和混悬液可由前述的无菌粉剂、颗粒剂和片剂制得。
适合在实施本发明中使用的氨基甲酸酯化合物可为并且优选口服给药。根据组合物的类型、单位剂量的大小、赋形剂种类和本领域技术人员已知的其它因素,本发明化合物在组合物中的量可以变化很大。一般来讲,最终的组合物可包括,例如0.000001重量%(w%)至50w%的氨基甲酸酯化合物,优选0.00001w%至25w%,剩余物质为一种或多种赋形剂。
用于口服给药的药物制剂可使用本领域熟知的适用于口服给药的剂型中的药学上可接受的载体配制。这些载体能够使药物剂型以单位剂型配制成适于患者摄取的片剂、丸剂、粉剂、糖衣丸、胶囊剂、液体、锭剂、凝胶剂、糖浆剂、膏剂、混悬剂等。
适于口服给药的制剂可由下列组成:(a)液体溶液,如悬浮于稀释剂中的有效量的药物制剂,所述稀释剂如水、盐水或聚乙二醇(PEG)400;(b)胶囊剂、小药囊剂或片剂——每种均包含预先确定量的有效成分,所述有效成分为液体、固体、颗粒或凝胶;(c)在合适液体中的混悬液;和(d)合适的乳液。
口服用药物制剂可通过将本发明的化合物与固体赋形剂结合,任选研磨所得混合物,以及在加入合适的其它化合物(如果需要)后,加工颗粒的混合物以获得片剂芯或糖衣丸芯。合适的固体赋形剂为碳水化合物或蛋白质填充物,并且包括但不限于:糖(包括乳糖、蔗糖、甘露糖或山梨醇);来自玉米、小麦、水稻、马铃薯或其它植物的淀粉;纤维素(如甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素钠);和树胶(包括阿拉伯树胶和黄蓍树胶;以及蛋白质(如明胶和胶原)。
如果需要,可加入崩解剂或增溶剂,如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、藻酸或其盐,如藻酸钠。片剂形式可包括以下物质中的一种或多种:乳糖、蔗糖、甘露糖、山梨醇、磷酸钙、玉米淀粉、马铃薯淀粉、微晶纤维素、明胶、胶体二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸,和其它赋形剂、着色剂、填充剂、粘合剂、稀释剂、缓冲剂、润湿剂、防腐剂、矫味剂、染料、崩解剂和药学上可兼容载体。锭剂形式可包括在香料(如蔗糖)中的活性成分,以及在惰性基质中包含活性成分的锭剂,所述惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯树胶乳剂、凝胶,以及除活性成分之外,还包含本领域已知的载体。
本发明的化合物还可以栓剂的形式给药以直肠给药。这些制剂可通过将所述药物与合适的无刺激性赋形剂混合制备,所述赋形剂在常温为固体然而在直肠温度下为液体并且因此在直肠内会融化以释放药物。这些材料为可可脂和聚乙二醇。
本发明的化合物还可通过鼻内、眼内、阴道内和直肠内途径给药,其包括栓剂、吹入、粉剂和气雾剂(对于甾族化合物吸入剂实例,参见Rohatagi,J.Clin.Pharmacol.35:1187-1193,1995;Tjwa,Ann.AllergyAsthma Immunol.75:107-111,1995)。
本发明的化合物可通过局部途径经皮释放,其被配制成涂敷棒、溶液剂、混悬剂、乳剂、凝胶剂、霜剂、软膏剂、糊剂、胶冻剂、涂剂、粉剂和气雾剂。
胶囊密封材料也可用于本发明的化合物,且术语“组合物”可包含活性成分与胶囊密封材料结合作为制剂,且具有或不具有其它载体。例如,本发明的化合物还可作为微球释放以在体内缓释。在一个实施方案中,微球可经由皮内注射含药(如,米非司酮)微球给药,所述微球在皮下缓慢释放(参见Rao,J.Biomater Sci.Polym.Ed.7:623-645,1995);作为生物可降解和可注射的凝胶制剂(参见,例如Gao,Pharm.Res.12:857-863,1995);或作为口服给药微球(参见,例如Eyles,J.Pharm.Pharmacol.49:669-674,1997)。经皮途径和皮内途径均提供了持续数周或数月的释放。导管也可用于本发明化合物的释放。
在另一个实施方案中,本发明的化合物可通过使用脂质体释放,所述脂质体与细胞膜融合或被内吞,即通过使用连接至键连至细胞的表面膜蛋白受体的脂质体的配体导致内吞。通过使用脂质体,尤其是如果所述脂质体表面载体配体对靶细胞为特异性,或优选指向具体的器官,可在体内将所述氨基甲酸酯化合物的释放定位至靶细胞。(参见,例如Al-Muhammed,J.Microencapsul.13:293-306,1996;Chonn,Curr.Opin.Biotechnol.6:698-708,1995;Ostro,Am.J.Hosp.Pharm.46:1576-1587,1989)。
本发明的药物制剂可作为盐提供并且可与许多酸形成盐,所述酸包括但不限于盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等。盐在水性溶剂和其它为相应的游离碱形式的质子溶剂中更易溶解。在其它情况下,优选的制剂可为冻干粉剂,其可包含,例如1mM-50mM组氨酸、0.1%-2%蔗糖、2%-7%甘露糖中的任一种或全部,其pH范围为4.5-5.5,即与缓冲剂结合后再使用。
药学上可接受的盐是指所述盐是药学上可接受的并且具有所需药理学特性。这些盐包括可以如下方式形成的盐,其中在所述化合物中的酸性质子能够与无机碱或有机碱反应。合适的无机盐包括与碱金属形成的无机盐,例如,钠盐和钾盐、镁盐、钙盐和铝盐。合适的有机盐包括与有机碱形成的有机盐,所述有机碱例如胺类碱,例如,乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。药学上可接受的盐还可包括由母体化合物中的胺基团与无机酸(如盐酸和氢溴酸)和有机酸(如乙酸、柠檬酸、马来酸和烷磺酸和芳基磺酸,如甲磺酸和苯磺酸)反应形成的酸加成盐。药学上可接受的酯包括由存在于所述化合物中的羧基、磺酰氧基和磷酰氧基形成的酯。当存在两个酸性基团时,药学上可接受的盐或酯可以为单酸单盐或单酸单酯,或二盐或二酯;并且类似地当存在多于两个的酸性基团时,这些基团中的一些或全部可成盐或酯化。
本发明中提出的化合物可以非成盐或非酯化形式,或以成盐和/或酯化形式存在,并且提出这些化合物旨在既包括原始(非成盐和非酯化)化合物又包括其药学上可接受的盐和酯。本发明包括式(1)的药学上可接受的盐和酯形式。式1的对映异构体可存在多于一种的晶体形式,所述晶体形式也被包括在本发明内。
除氨基甲酸酯化合物之外,本发明的药物组合物还可任选包含至少一种可用于治疗不安腿综合征的其它治疗药剂。例如,式1的氨基甲酸酯化合物可与其它不安腿综合征治疗物物理结合于固定剂量的结合物中以简化它们的给药。
在许多出版物中已经描述了配制药物组合物的方法,如Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets.Second Edition.Revised andExpanded.Volumes 1至3,Lieberman et al编;Pharmaceutical Dosage Forms:Parenteral Medications.Volumes 1至2,Avis et al编;和Pharmaceutical Dosage Forms:Disperse Systems.Volumes 1至2,Lieberman et al编;Marcel Dekker,Inc出版,所述出版物的公开内容以全文引用的方式并入本文并用于所有目的。
所述药物组合物一般作为无菌、基本上等渗物配制,并且其完全符合美国食品药品管理局的Good Manufacturing Practice(GMP)的所有规则。
给药方案
本发明提供了使用氨基甲酸酯类化合物在哺乳动物中提供抗不安腿综合征作用的方法。减轻或治疗不安腿综合征所必需的氨基甲酸酯化合物的量被定义为治疗有效剂量或药学有效剂量。对这一用途有效的剂量计划和剂量、即给药方案将依赖于各种因素,其包括疾病分期、患者的身体状态、年龄等。在为患者计算给药方案时,还应考虑到给药方式。
考虑到本领域的技术(that skill)和本发明的公开内容,本领域的普通技术人员无须进行过度实验就能够确定用于实施本发明的具体的取代氨基甲酸酯化合物的治疗有效量(参见,例如Lieberman,PharmaceuticalDosage Forms(Vols.1至3,1992);Lloyd,1999,The art,Science andTechnology of Pharmaceutical Compounding;和Pickar,1999,DosageCalculations)。治疗有效剂量还为这样的剂量,其中在临床上治疗上有益的效果超过活性化合物的任何毒副作用或有害副作用。还应注意的是,对于每个具体的受试者,应当根据个人需要以及将所述化合物给药或指导给药的人员的专业判断经过一段时间来评价并调整具体的给药方案。
出于治疗的目的,本发明公开的组合物或化合物可以单一大丸剂释放给药至受试者,所述给药经由在较长的时期内持续释放,或以重复给药方案(例如,通过每小时、每日或每周重复的给药方案)来进行。本发明的药物制剂可例如每日给药一次或多次,每周给药3次,或每周给药1次。在本发明的一个实施方案中,本发明的药物制剂为每日一次或两次的口服给药。
在本发明的范围内,氨基甲酸酯类化合物的治疗有效剂量可包括将产生临床显著结果从而治疗不安腿综合征的延长治疗方案内的重复剂量。在本发明的范围内,有效剂量的确定通常基于动物模型研究和随后的人临床试验并且由有效剂量的确定和给药方案指导,所述给药方案显著减少在受试者中目标暴露症状或状况的发生或降低其严重性。合适的模型包括,例如,小鼠、大鼠、猪、猫、非人类灵长类动物和本领域已知的其它可接受动物模型受试者。或者,有效剂量可使用体外模型(例如,免疫学分析和病理学分析)确定。使用这些模型,通常仅需要普通的计算和调整来确定合适的浓度和剂量以给药治疗有效量的生物活性药剂(例如,引起所需响应的鼻内有效量、经皮有效量、静脉内有效量或肌内有效量)。
在本发明的一个示例性的实施方案中,制备所述化合物的单位剂型形式以用于标准给药方案。以这种方式,所述组合物可在医生指导下轻易细分为较小剂量。例如,单位剂型可以制成包装粉剂、小瓶或安瓿瓶,且优选胶囊或片剂形式。
根据患者的具体需要,对于每日给药一次或多次而言,存在于所述组合物的这些单位剂型中的活性化合物可以例如约10mg至约1克或更多的量存在。通过使用约1克的最小日剂量开始治疗方案,可使用氨基甲酸酯化合物的血浓度来确定是否表明需要更大或更小剂量。
本发明的氨基甲酸酯化合物的有效给药可以例如口服剂量或肠外剂量为约0.01mg/kg/剂至约150mg/kg/剂给药。优选地,给药将为约0.1mg/kg/剂至约25mg/kg/剂,更优选约0.2至约18mg/kg/剂。因此,对于例如平均体重为70kg的受试者,本发明所述的每剂型单位包含的活性成分的治疗有效量可为,例如,约1mg/天至约7000mg/天。
本发明的方法还提供了用于提供治疗不安腿综合征的试剂盒。当包含一种或多种本发明的氨基甲酸酯化合物的药物组合物——其中可能加入一种或多种治疗有益的其它化合物——已经在合适的载体中配制成后,可将其置于合适的容器中并且标注以提供不安腿综合征治疗。此外,另一种包含至少一种可用于不安腿综合征治疗的其它治疗药剂的药物也可置于所述容器中并用标注以治疗所述疾病。这些标注可包括,例如,关于每种药物的用量、给药频次和给药方法的说明。
虽然为了理解清楚的目的,已通过举例的方式对前述发明进行了详细描述,然而对技术人员来说通过本发明公开的内容明显可以理解某些改变和变型,并且所述改变和变型可在所附权利要求的范围内无须进行过度实验就可以实施,是以说明的方式存在而非限制性的。提供以下实施例以说明本发明的具体方面而非意在对其进行限制。
根据下列实施例可以对本发明获得更好的理解,这些实施例的提出是为了说明本发明而不应被解释为对本发明的限制。
附图说明
图1显示出受试化合物对小鼠自发活动(所行进的距离)的影响。
实施例
实施例1
测试O-氨基甲酰基-(D)-苯丙氨醇(下文称为“受试化合物”)对多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺转运体的结合和对多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺再摄取的作用。与可卡因相比,所述受试化合物显示出对与多巴胺和去甲肾上腺素转运体的结合较弱和对多巴胺和去甲肾上腺素再摄取作用较弱。
(方法)
称重受试化合物并将其溶于DMSO(二甲基亚砜)中以制成10或100mM储备溶液。在试验用缓冲剂中制备用于结合的50μM或500μM初始稀释液,或在试验用缓冲剂中制备用于吸收的1mM或10mM初始稀释液。用补充以DMSO的试验用缓冲剂配制后续稀释液,所述稀释液维持DMSO终浓度为0.1%。使用Biomek 2000机器人工作站进行移液。所述受试化合物的浓度示于下表1。
[表1]被测试的受试化合物的浓度
在克隆细胞中[
125
I]RTI-55对hDAT、hSERT或hNET的放射性配体
结合的抑制:
细胞制备:在湿度为10%的CO2环境中,于37℃下使表达hDAT、hSERT或hNET插入体的HEK293细胞(American Type CultureCollection,ATCC)在直径150mm的组织培养皿中生长至80%融合度,所述细胞作为组织来源。在Dulbecco改进的Eagle培养基中温育HEK-hDAT细胞和HEK-hSERT细胞,所述培养基用5%胎牛血清、5%小牛血清、0.05U青霉素/链霉素和遗传霉素(2μg/mL)补充。在Dulbecco改进的Eagle培养基中温育HEK-hNET细胞,所述培养基用10%胎牛血清、0.05U青霉素/链霉素和遗传霉素(300μg/mL)补充。细胞膜制备如下。从培养皿中倒去介质,且所述培养皿用10ml不含钙和镁的磷酸盐缓冲的生理盐水清洗。加入裂解缓冲剂(10ml;含1mM EDTA和2mM HEPES)。10分钟后,从培养皿中刮下细胞并且倾入离心管中,并且30,000x g离心20分钟。除去上清液,使用Polytron设定在7将沉淀物重新悬浮在12-32ml 0.32M蔗糖中10秒。所述重新悬浮液的体积依赖于细胞系中的结合位点的密度并且选择其来反映出结合10%或更少的总放射性。
试验条件:每个试管包含50μl如上制备的膜制剂(约10至15μg蛋白质,如上所述)、25μl受试化合物、用于定义非特异性结合(马吲哚或丙咪嗪)的化合物,和/或缓冲剂(Krebs-HEPES,pH 7.4;122mMNaCl、2.5mM CaCI2、1.2mM MgSO4、10μM优降宁、100μM环庚三烯酚酮、0.2%葡萄糖和0.02%抗坏血酸,用25mM HEPES缓冲,25μl[125I]RTI-55((–)-2β-甲酯基-3β-(4-碘苯基)托烷、碘苯托烷;40-80pM终浓度)和足以使终体积为250μl的额外的缓冲剂(Krebs-HEPES)。用受试化合物在25℃预温育膜10分钟,然后加入[125I]RTI-55。试管在25℃温育90分钟。使用Tomtec 96-孔细胞收集器通过GF/C过滤器过滤以停止结合。用冰冷盐水清洗过滤器6秒。将闪烁液加至每个方格并且使用Wallac μ-或β-酶标仪确定过滤器上剩余的放射性。特异性结合定义为在存在和不存在5μM马吲哚(HEK-hDAT和HEK-hNET)或5μM丙咪嗪(HEK-hSERT)时所观察到的结合的不同。用两次测定进行两个或三个独立的竞争性实验。使用GraphPAD Prism分析所产生的数据,使用Cheng-Prusoff方程将IC50值转化成Ki值(Ki=IC50/(1+([RTI-55]/KdRTI-55)))。
[
3
H]神经递质在表达重组生物胺转运体的HEK293细胞中的吸收抑
制的渗滤试验(filtration assay):
细胞准备:细胞生长至如上所述的融合度。除去培养基,并且在室温下用磷酸盐缓冲的盐水(PBS)清洗细胞两次。加入3ml Krebs-HEPES缓冲剂后(如上所述的试剂),将培养皿置于25℃的水浴中加热5分钟。小心刮下细胞然后用移液管研磨细胞。将来自多个培养皿的细胞合并。一个培养皿为48孔提供足够的细胞,需要所述细胞以产生受试化合物两条完整曲线上的数据。
吸收抑制试验条件:所述试验在96个1ml小瓶中进行。将Krebs-HEPES(350μl)和受试化合物、用于定义非特异性吸收的化合物、或缓冲剂(50μl)加入小瓶中并置于25℃水浴中。特异性吸收定义为在存在和不存在5μM马吲哚(HEK-hDAT和HEK-hNET)或5μM丙咪嗪(HEK-hSERT)时所观察到的吸收的不同。加入细胞(50μl)并且用受试化合物预温育10分钟。试验通过加入[3H]多巴胺、[3H]5-羟色胺或[3H]去甲肾上腺素(50μl,20nM终浓度)引发。10分钟后使用通过Whatman GF/C过滤器过滤以终止吸收,所述Whatman GF/C过滤器在0.05%(w/v)聚氮丙啶中预浸泡。将GraphPAD Prism程序应用于各由6种药物浓度制成的三个平行试样的曲线以计算IC50。每条曲线进行两到三次独立测定。
(结果)
测试受试化合物对辐射配体([125I]RTI-55结合和[3H]多巴胺被表达eDNA的HEK细胞吸收用于人多巴胺转运体(HEK-hDAT细胞)的作用;其对辐射配体([125I]RTI-55结合和[3H]5-羟色胺被表达eDNA的HEK细胞吸收用于人5-羟色胺转运体(HEK-hSERT细胞)的作用;以及其对辐射配体([125I]RTI-55结合和[3H]去甲肾上腺素被表达eDNA的HEK细胞吸收用于人去甲肾上腺素转运体(HEK-hNET细胞)的作用。
在HEK-hDAT细胞中,所述化合物对于结合位点的亲和性低于标准化合物可卡因对相同位点的亲和性。受试化合物取代[125I]RTI-55的Ki值为14,200nM,可卡因取代[125I]RTI-55结合的Ki值为236nM。在吸收试验中,与可卡因的效力(IC50=385nM)相比,受试化合物在阻止[3H]多巴胺吸收方面的效力更小,其IC50值为2900nM。除一个值之外,希尔系数(Hill coefficient)表明与结合位点或吸收位点的复杂作用。
在HEK-hSERT细胞中,所述化合物对于结合位点的亲和性低于标准化合物可卡因对相同位点的亲和性。受试化合物取代[125I]RTI-55的Ki值为81,500nM,可卡因取代[125I]RTI-55结合的Ki值为361nM。在吸收试验中,与可卡因的效力(IC50=355nM)相比,31,827在阻止[3H]5-羟色胺吸收方面效力更小,其IC50值为大于100μM。
在HEK-hNET细胞中,所述化合物对于结合位点的亲和性低于标准化合物可卡因对相同位点的亲和性。受试化合物取代[125I]RTI-55的Ki值为3700nM,可卡因取代[125I]RTI-55结合的Ki值为505nM。在吸收试验中,与可卡因的效力(IC50=194nM)相比,受试化合物在阻止[3H]去甲肾上腺素吸收方面效力更小,其IC50值为4400nM。
所获得的结果示于下表2:
[表2]受试化合物对HEK-hDAT、HEK-hSERT和HEK-hNET细胞的作用
数字代表均值±SEM,其来自至少三个独立实验,每个实验进行两次平行测定(结合试验)或三次平行测定(吸收试验)。当受试化合物的Ki或IC50大于10μM时,仅进行两次实验并且不报告标准误差。
实施例2
对以10、30和100mg/kg皮下(SC)给药的受试化合物评定以确定其对野生小鼠和纯合子突变多巴胺转运体敲除(KO)小鼠的自发活动的影响。受试化合物以剂量依赖的方式选择性地降低KO小鼠的活动,表明受试化合物在多巴胺转运体KO小鼠中高度有效抑制亢奋的肌动活性(hyper motor activity)。
(方法)
测试雄性和雌性野生小鼠和纯合子突变多巴胺转运体KO小鼠(n-10只小鼠/基因型/试剂;通过体内同源重组制造并且在Duke UniversityMedical Center,Durham,NC饲养)开场行为的自发活动,随后单次注射赋形剂或化合物。将小鼠放入开场中30分钟并且SC给药赋形剂(无菌水)、2mg/kg安非他明或三种浓度的受试化合物(10、30、100mg/kg)。所有药物以5ml/kg的量给药。将动物返回开场再测试90分钟。自发活动在自动化Omnitech Digiscan装置(Accuscan Instruments,Columbus,OH)中评价。在2小时的测试期内以5分钟的时间间隔对活动进行求和。水平活动或移动根据覆盖的总距离(cm)测量,垂直活动或竖直根据垂直束断裂总数表示,常规行为(stereotypy)根据给定的一个或多个束在小于1秒时间间隔内重复破裂数进行定量。为进行分析,在每个治疗组中使用10个WT小鼠和10个KO小鼠,指定给每组大约相同数目的雄性和雌性小鼠。通过Statistical Package for Social Sciences programs(用于Windows的版本11.0;SPSS Science,Chicago,IL)分析数据。通过在受试者效果内(随时间出现组差异)和受试者效果间(主要效果和相互作用的试验)重复方差分析(RMANOVA)分析每个因变量的结果。使用Bonferroni修正的成对比较作为事后测试。P<0.05被认为有显著性。
(结果)
基准水平:与WT小鼠相比,KO小鼠显示较高水平的移动活动、竖直活动和常规(stereotypical)活动。
药物治疗:以2mg/kg SC给药安非他明(AMPH)增加了WT小鼠的移动、竖直和常规活动并且相对于各赋形剂对照减少了KO动物中的所述活动。受试化合物以剂量依赖的方式减少了活动并且100mg/kg的剂量比安非他明更有效地抑制了活动。请参见下列代表性的附图,所述附图为注射安非他明(AMPH)和受试化合物90分钟内运动活动(经过的距离(cm))的衰退。竖直行为和常规行为显示出相似的结果。
所获得的结果示于图1。
实施例3
腹膜内(IP)以30mg/kg给药受试化合物(O-氨基甲酰基-(D)-苯基丙氨醇)显著增加了坐骨神经结扎的大鼠的热刺激缩足等待时间。这些数据表明受试化合物显示出抗热痛觉过敏特性。
(方法)
年轻成年雄性Sprague-Dawley大鼠(CD(SD)IGS,150-200g)首先在O2中用异氟烷通过面罩麻醉,且手术步骤根据Bennett和Xie(1988)所描述的方法进行。简言之,使用结扎线松散绑住右侧坐骨神经。所有实验根据International Association for the Study of Pain的指南进行。行为学试验在手术后至少14天进行。
将受试化合物溶于盐水中并且对动物腹膜内以30mg/kg给药,给药量为3mL/kg体重。
为测试热痛学过敏,使用足底测试仪(plantar tester)(UGO BASILE,Italy)和Hargreaves et al.(1988)改良的方法通过缩后足反应等待时间(hindpaw withdrawal latency)测定热响应。使大鼠在塑料外壳内的维持室温的透明玻璃板上适应。用计时器控制辐射热源(强度90)并且将其聚集在大鼠含无毛皮肤的右后爪的趾面。缩足时热源和计时器均停止。使用30秒的最长切断时间以防止组织损伤。在给药前(0hr)和给药30mg/kg受试化合物后1、4和8小时评价大鼠热痛觉过敏。
数据以均值±均值标准误差(SEM)表示。通过重复测量的单因素方差分析(One-way analysis of variance)(随后进行Dunnett事后测试)将手术后不同时间点的神经病理性疼痛的行为信号值与手术前对照期的值比较。小于0.05的P值被认为是显著性的。
(结果)
受试化合物在神经损伤的大鼠中的抗热痛觉过敏效果示于下表2。与注射前(0hr)以30mg/kg IP给药的缩足反应等待时间相比,对大鼠腹膜内给药受试化合物显著增加了对有害热刺激的缩足反应等待时间。所获得的结果示于下表3。
[表3]受试化合物的抗热痛觉过敏效果(平均缩足反应等待时间(秒))
数据以平均缩足反应等待时间(秒)±SEM表示
*P<0.05,**P<0.01,与0小时的缩足反应等待时间(秒)相比
%的拮抗作用:[((各时间点的缩足反应等待时间(秒)/0小时的缩足反应等待时间(秒)-1]x100
实施例4
受试化合物(50-150mg/kg,PO)对不同睡眠参数的效果在8只下丘脑分泌素细胞切除的患发作性睡眠(narcoleptic)小鼠(prepororexin/ataxin-3转基因)及其同窝野生小鼠中进行评价,并将其效果与使用标准促醒化合物莫达非尼的试验比较。受试化合物在野生小鼠和发作性睡眠小鼠中均显示出觉醒发作显著提高并且能够使患发作性睡眠小鼠的睡眠类型正常化。
(方法)
使用SleepSign(Kissei Comtech)捕获多导生理记录仪(polygraph)信号(EEG(脑电图)和EMG(肌电图)),以10秒期目视法将睡眠分期评分为觉醒、非REM睡眠和REM睡眠。评分标准为:觉醒的特征在于去同步化低振幅、混频(>4Hz)EEG和高EMG活性。还可能出现有节奏的α(8-9Hz)波(高EMG活性)。非REM的特征在于同步化、高振幅、低频(0.25-4Hz)以及EMG活性降低(与觉醒相比)。REM睡眠中的EEG活性与觉醒时的EEG活性相似,其为去同步化、混频低振幅波。还可能出现有节奏的α(8-9Hz)波以及EMG活性降低。在REM睡眠期间EEG活性甚至进一步降低并且在许多情况下完全消失。在REM睡眠期间的EMG跟踪中一些肌肉抽搐可能是明显的。
在ZT 2(授时因子时间(Zeitgeber time):开灯后2小时)或ZT 14(授时因子时间:关灯后2小时)口服给药三种药物剂量的受试化合物(50、100和150mg/kg PO)以及赋形剂,并且在药物给药6小时后监测对睡眠的效果(在注射药物30小时后收集睡眠数据,并且该数据可用于进一步分析)。莫达非尼的剂量为50和200mg/kg PO(加赋形剂),而且莫达非尼也在ZT 2和ZT 14给药。
如果一些小鼠的多导生理记录仪信号不足以对睡眠分期准确评分(尤其是EMG差),则排除来自这些动物的数据,并且包括最少5只动物(除了在黑暗期的野生小鼠中受试化合物为最高剂量之外,n=4)用于数据分析并将动物的数量示于图中。
在每个动物中分析受试化合物和莫达非尼对觉醒、非REM睡眠、REM睡眠(累积秒数)的量、6小时期间每个睡眠分期片段数、平均觉醒/睡眠-发作长度(秒)的效果并且在每种基因型中计算每个参数的均值。化合物对觉醒和睡眠的量的作用可用于评价促醒效力,而每个睡眠分期的片段数和平均觉醒/睡眠发作长度是评价睡眠片段化的参数。已知安非他明和莫达非尼——目前用于治疗与各种致病原相关的EDS(发作性睡眠、特发性过眠症和次级EDS)的两个主要的促醒化合物——可在正常条件和EDS条件下增加觉醒时间和延长觉醒发作长度。
使用这些数据分析,在发作性睡眠中评价受试化合物的促醒作用和治疗作用,并且将所述作用与莫达非尼的作用相比较。由于下丘脑分泌素配体缺失,下丘脑分泌素缺乏小鼠与野生小鼠间的作用对比在确定受试化合物的促醒作用是否依赖于下丘脑分泌素的有效性中是非常有用的,并且对确定是否可能改变受试化合物在患发作性睡眠小鼠中的感受机制的敏感性也是十分有用的。
(结果)
对休息期睡眠的作用
在野生小鼠和下丘脑分泌素缺失的患发作性睡眠小鼠中均观察到受试化合物非常有效力的促醒作用。所述作用是剂量依赖的,且PO给药50、100、150mg/kg受试化合物使得大多数野生小鼠和患发作性睡眠小鼠的连续觉醒分别达到3、4和5小时。在该时期中,非REM睡眠和REM睡眠被完全抑制。在给药受试化合物后无异常EEG类型,且通过多导生理记录仪分析确定延长觉醒后发生的睡眠是正常的。
相反,莫达非尼的促醒作用一般,且200mg/kg莫达非尼的促醒效果大致相应于50mg/kg的受试化合物。然而,莫达非尼在给药50mg/kg受试化合物后没有显著减少REM睡眠。此外,受试化合物有效地减少了REM睡眠,而这与莫达非尼的作用相反。
对活跃期睡眠的作用:
通过在活跃期给药化合物重复相同的实验。在活跃期,患发作性睡眠小鼠比野生小鼠的睡眠花费时间更长。野生小鼠在给药赋形剂后通常保持约3小时的清醒。与在光明期所观察到的效果相似,受试化合物在野生小鼠和患发作性睡眠小鼠中均剂量依赖地增加了觉醒。然而,黑暗期在野生小鼠中的促醒作用是轻微的,这是由于在基准水平的大量觉醒,仅观察到微小的作用。相反,在患发作性睡眠小鼠中观察到了非常显著的促醒作用,在给药100mg/kg和150mg/kg受试化合物后,使得在这些小鼠中的觉醒量达到野生小鼠的水平,表明该化合物使得患发作性睡眠小鼠的睡眠/觉醒量正常化。类似地,在患发作性睡眠小鼠中,受试化合物减少了非REM睡眠和REM睡眠且非REM和REM睡眠也被降至野生小鼠水平。在这些小鼠中给药莫达非尼后也观察到类似的但却弱很多的效果。虽然莫达非尼剂量依赖地增加了患发作性睡眠小鼠的觉醒,然而高剂量的莫达非尼(200mg/kg)没有使觉醒量增加到野生基准水平。
引用文献
本发明引用的所有参考文献均以其全文通过引用的方式并入本文并且用于所有目的,如同每个单独的出版物、专利或专利申请均具体地且单独地表示以其全文通过引用的方式并入以用于所有目的。
对本发明中参考文献的讨论仅是旨在总结其作者声明的主张而并非承认任何参考文献均构成现有技术。申请人保留质疑所引用参考文献的精确性和相关性的权利。
本发明不应受本申请中所描述的具体的实施方案的限制,所述实施方案旨在作为本发明的单个方面的单独描述。在不背离本发明的精神和范围的情况下可对本发明进行许多变型和变化,这对于本领域技术人员而言将是明显的。从以上描述中可知,除本发明列举的方法和装置外,功能上等同的方法和装置也在本发明的范围内。这些变型和变化旨在落入所附权利要求的范围内。本发明仅受所附的权利要求以及这些权利要求所要求的等同物的全部范围的限制。
Claims (10)
1.一种药物组合物用于制备治疗不安腿综合征或减轻与不安腿综合征相关的症状的药物的用途,其中所述与不安腿综合征相关的症状为选自睡眠周期性肢体运动(PLMS)、令人不快的腿部感觉、移动的欲望、躁动中的一种或多种,其中所述药物组合物包括具有结构式(1)的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分:
其中,
R、R1和R2为氢且x为1,
其中所述具有结构式(1)的化合物为对映异构体(R)-(β-氨基苯丙基)氨基甲酸酯,或为其中对映异构体(R)-(β-氨基苯丙基)氨基甲酸酯占优势至90%或更高的对映异构混合物。
2.权利要求1的用途,其中所述结构式(1)的化合物为对映异构体(R)-(β-氨基苯丙基)氨基甲酸酯。
3.权利要求1的用途,其中所述结构式(1)的化合物为其中对映异构体(R)-(β-氨基苯丙基)氨基甲酸酯占优势至90%或更高的对映异构混合物。
4.权利要求3的用途,其中所述对映异构体(R)-(β-氨基苯丙基)氨基甲酸酯占优势至98%或更高。
5.权利要求1的用途,其中所述令人不快的腿部感觉为令人不快的小腿感觉。
6.具有结构式(1)的化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗不安腿综合征或减轻与不安腿综合征相关的症状的药物的用途,其中所述与不安腿综合征相关的症状为选自睡眠周期性肢体运动(PLMS)、令人不快的腿部感觉、移动的欲望、躁动中的一种或多种:
其中,
R、R1和R2为氢且x为1,
其中所述具有结构式(1)的化合物为对映异构体(R)-(β-氨基苯丙基)氨基甲酸酯,或为其中对映异构体(R)-(β-氨基苯丙基)氨基甲酸酯占优势至90%或更高的对映异构混合物。
7.权利要求6的用途,其中所述具有结构式(1)的化合物为对映异构体(R)-(β-氨基苯丙基)氨基甲酸酯。
8.权利要求6的用途,其中所述具有结构式(1)的化合物为其中对映异构体(R)-(β-氨基苯丙基)氨基甲酸酯占优势至90%或更高的对映异构混合物。
9.权利要求8的用途,其中所述对映异构体(R)-(β-氨基苯丙基)氨基甲酸酯占优势至98%或更高。
10.权利要求6的用途,其中所述令人不快的腿部感觉为令人不快的小腿感觉。
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