CN106795114A - 新颖的亚氨基腈衍生物 - Google Patents

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M·班纳吉
A·苏利耶
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Abstract

本申请涉及式(I)化合物，其中X1至X4和RC至RG如在说明书和权利要求书中定义。式(I)化合物可用作药物。

Description

新颖的亚氨基腈衍生物
本申请公开了可用于治疗与吲哚胺2,3-双加氧酶相关的病症的新颖的亚氨基腈化合物、其药用盐、异构体和药物组合物。本申请还提供使用本申请提供的化合物和药物组合物预防和/或治疗哺乳动物中与吲哚胺2,3-双加氧酶相关的医学病症例如肿瘤学病症、神经变性病症或自身免疫病症的方法。
本申请具体涉及式(I)化合物或其异构体或其代谢物或其药用盐或酯：
其中
X1为CR1、N或NO；
X2为CR2、N或NO；
X3为CR3、N或NO；
X4为CR4、N或NO；
其中X1、X2、X3和X4中的至少一个为N；
R1、R2、R3和R4独立选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的单环或二环C6-C14芳基、任选取代的单环或二环杂芳基、任选取代的(芳基)烷基、(烷氧基)羰基、(烷基)酰胺基团、(烷基)氨基、任选取代的单环或二环环烷基、任选取代的单环或二环杂环基、氨基烷基、烷基羧基、(烷基)羧基酰胺基团、任选取代的(芳基)氨基、羟基、卤素、卤代C1-C6烷基、任选取代的杂环基(烷基)-、任选取代的杂芳基(烷基)、羟基烷基、全氟烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的C3-C8环烷氧基、N(R5)2、CN、NO2、CO2H、CONRARB、S(O)nR5和任选取代的具有1至2个选自O、S(O)n和NR6的杂原子的杂环基氧基；
n为0至2；
RA和RB独立选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的单环或二环C6-C14芳基、任选取代的单环或二环杂芳基、任选取代的(芳基)烷基、任选取代的单环或二环C3-C8环烷基、任选取代的单环或二环杂环基、卤代C1-C6烷基、任选取代的杂环基(烷基)、任选取代的杂芳基(烷基)、羟基烷基和全氟烷基；
R5独立选自H、C1-C6烷基、单环或二环C6-C14芳基、单环或二环杂芳基、(芳基)烷基、(烷氧基)羰基、(烷基)酰胺基团、(烷基)氨基、单环或二环环烷基、单环或二环杂环基、烷基羧基、杂环基(烷基)、杂芳基(烷基)、羟基烷基、全氟烷基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-C6环烷氧基或具有1至2个选自O、S(O)n和NR6的杂原子的杂环基氧基；
R6独立选自H、C1-C6烷基、单环或二环C6-C14芳基、单环或二环杂芳基、(芳基)烷基、(烷氧基)羰基、(烷基)酰胺基团、(烷基)氨基、单环或二环环烷基、单环或二环杂环基、烷基羧基、杂环基(烷基)、杂芳基(烷基)、羟基烷基、全氟烷基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-C6环烷氧基或任选取代的杂环基氧基；且
RC至RG独立选自H、卤素、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、杂环基、任选取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、CN、-O(芳基)、C2-C6炔基、C(O)C1-C6烷基、-O-卤代C1-C6烷基和任选取代的芳基。
必需氨基酸色氨酸(Trp)通过犬尿氨酸(KYN)途径分解代谢。犬尿氨酸途径中的初始限速步骤通过含有血红素的氧化还原酶进行，包括色氨酸2,3-双加氧酶(TPO)、吲哚胺2,3-双加氧酶-1(IDO1)及吲哚胺2,3-双加氧酶-2(IDO2)。IDO1及IDO2尽管具有不同的分子结构，但与TDO在氨基酸水平共有非常有限的同源性；每种酶具有相同的生物化学活性，即它们各自催化色氨酸形成N-甲酰基犬尿氨酸。IDO1、IDO2和/或TDO的活性使局部色氨酸浓度发生改变且由于这些酶的活性而积聚的犬尿氨酸途径代谢物可导致多种与免疫抑制相关的病症。
在与肿瘤抗性持续、慢性感染、HIV感染、疟疾、精神分裂症、抑郁相关的免疫抑制状态维持及提高免疫耐受性以预防子宫内胎儿排斥的正常现象中涉及IDO1及TDO。抑制IDO1、IDO2及TDO活性的治疗剂可用于在与癌症及病毒感染(例如HIV-AIDS、HCV)相关的免疫抑制状态中调节调节性T细胞及活化细胞毒性T细胞。已在癌症中涉及犬尿氨酸途径且具体为IDO1及TDO的局部免疫抑制性质。已证实很大比例的原发性癌细胞过表达IDO1。另外，最近已在人脑肿瘤中涉及TDO。
很早以前的实验已提出IDO1的抗微生物作用且暗示IDO1所引起的色氨酸局部耗尽导致微生物的死亡(Yoshida等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1978,75(8):3998-4000)。后续研究发现IDO1在免疫抑制中更复杂的作用，这在母体对同种异体胎儿的耐受性中得以最佳示例，其中IDO1在预防胎儿与子宫排斥中发挥免疫抑制作用。给药特异性IDO1抑制剂的怀孕小鼠通过诱导T细胞而快速排斥同种异体胎儿(Munn等人,Science,1998,281(5380):1191-3)。此后的研究已确定IDO1为某些免疫系统病症的调节剂且已发现其在使所移植的组织在新宿主中存活的能力方面发挥作用(Radu等人,Plast.Reconstr.Surg.,2007年6月,119(7):2023-8)。据信提高的IDO1活性导致增加的犬尿氨酸途径代谢物，这导致外周免疫耐受性且最终导致全身免疫耐受性。体外研究暗示淋巴细胞的增殖及功能对犬尿氨酸极其敏感(Fallarino等人,Cell Death and Differentiation,2002,9(10):1069-1077)。活化的树突细胞所表达的IDO1通过以下机制抑制免疫应答，所述机制包括在T淋巴细胞中诱导细胞周期停滞、下调T淋巴细胞受体(TCR)及活化调节性T细胞(T-reg)(Terness等人,J.Exp.Med.,2002,196(4):447-457；Fallarino等人,J.Immunol.,2006,176(11):6752-6761)。
IDO1由HIV感染慢性诱导且接下来增加调节性T细胞，这在患者中导致免疫抑制(Sci.Transl.Med.,2010；2)。最近已证实对IDO1的抑制可在HIV的小鼠模型中提高病毒特异性T细胞的水平且同时减少病毒所感染的巨噬细胞的数目(Potula等人,2005,Blood,106(7):2382-2390)。也已在其它寄生虫感染中涉及IDO1的活性。也已证实小鼠疟疾模型中提高的IDO1活性通过在体内抑制IDO1来消除(Tetsutani K.等人,Parasitology.2007 7:923-30)。
最近，多个不同团队所公开的多项报道已集中于肿瘤能够通过活化IDO1而产生适于存活、生长及转移的致耐受性环境(Prendergast,Nature,2011,478(7368):192-4)。对肿瘤抗性的研究已证实表达IDO1的细胞可增加调节性T细胞的数目且抑制细胞毒性T细胞应答，由此允许免疫逃逸且促进肿瘤耐受性。
据信犬尿氨酸途径及IDO1也在母体耐受性及免疫抑制过程中发挥作用以防止子宫内胎儿排斥(Munn等人,Science,1998,281(5380):1191-1193)。给药特异性IDO1抑制剂的怀孕小鼠通过抑制T细胞的活性而快速排斥同种异体胎儿(Munn等人,Science,1998,281(5380):1191-1193)。此后的研究已确定IDO1为免疫介导病症的调节剂且暗示其在使所移植的组织在新宿主中存活的能力方面发挥作用(Radu等人,Plast.Reconstr.Surg.,2007年6月,119(7):2023-8)。
已在癌症中涉及犬尿氨酸途径且具体为IDO1及TDO的局部免疫抑制性质。很大比例的原发性癌细胞过表达IDO1和/或TDO(Pilotte等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2012,Vol.109(7):2497-2502)。几项研究已集中于肿瘤能够通过活化IDO1而产生适于存活、生长及转移的致耐受性环境(Prendergast,Nature,2011,478:192-4)。通过过表达IDO1和/或TDO来增加T-reg的数目且抑制与犬尿氨酸途径失调相关的细胞毒性T细胞应答似乎导致肿瘤抗性且促进肿瘤耐受性。
来自临床及动物研究的数据均暗示抑制IDO1和/或TDO的活性可对癌症患者有益且可减缓或预防肿瘤转移(Muller等人,Nature Medicine,2005,11(3):312-319；Brody等人,Cell Cycle,2009,8(12):1930-1934；Witkiewicz等人,Journal of the AmericanCollege of Surgeons,2008,206:849-854；Pilotte等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2012,Vol.109(7):2497-2502)。小鼠(IDO1-/-)中IDO1基因的遗传去除降低了由DMBA诱导的癌前皮肤乳头状瘤的发生率(Muller等人,PNAS,2008,105(44):17073-17078)。siRNA或药理学IDO1抑制剂1-甲基色氨酸所致的IDO1表达沉默增强了肿瘤特异性杀灭(Clin.CancerRes.,2009,15(2)。另外，在携带肿瘤的宿主中对IDO1的抑制改善了常规化学疗法在剂量降低的情况下的结果(Clin.Cancer Res.,2009,15(2))。在几种人类肿瘤类型中发现的IDO1的显著表达在临床上已与消极的预后及很差的存活率相关(Zou,Nature Rev.Cancer,2005,5:263-274；Zamanakou等人,Immunol.Lett.2007,111(2):69-75)。来自癌症患者的血清当与来自健康志愿者的血清相比时具有较高的犬尿氨酸/色氨酸比例、较高的循环T-reg数目及增加的效应T细胞凋亡(Suzuki等人,Lung Cancer,2010,67:361-365)。Pilotte等人已研究了通过抑制色氨酸2,3-双加氧酶来逆转肿瘤免疫抗性(Pilotte等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2012,Vol.109(7):2497-2502)。因此，通过抑制IDO1和/或TDO来减小犬尿氨酸生产率对于癌症患者可为有益的。
在炎症疾病中涉及IDO1及IDO2。IDO1敲除小鼠没有显示出典型炎症的自发性病症且IDO的现有已知小分子抑制剂不引起全身性炎症反应(Prendergast等人,Curr MedChem.2011,18(15):2257-62)。相反地，IDO缺陷在由慢性炎症促进的皮肤癌、炎症相关关节炎及变应性气道疾病的模型中缓解疾病严重程度。另外，IDO2在自身免疫关节炎中为自身抗体产生及炎症致病机制的关键介质。IDO2敲除小鼠与野生型小鼠相比由于致病性自身抗体及Ab分泌细胞的减少而具有减少的关节炎症(Merlo等人,J.Immunol.(2014)vol.192(5)2082-2090)。因此，IDO1及IDO2的抑制剂可用于治疗关节炎及其它炎症疾病。
犬尿氨酸途径失调及IDO1及TDO在脑肿瘤中发挥重要作用且在包括多发性硬化、帕金森病、阿尔兹海默病、中风、肌萎缩性侧索硬化、痴呆在内的几种神经变性病症中参与炎症应答(Kim等人,J.Clin.Invest,2012,122(8):2940-2954；Gold等人,J.Neuroinflammation,2011,8:17；Parkinson’s Disease,2011,第2011卷)。在脑中由IDO1活性及犬尿氨酸代谢物诱导的免疫抑制可用IDO1和/或TDO的抑制剂治疗。例如，发现循环T-reg的水平在用IDO1的抗病毒剂抑制剂治疗的成胶质细胞瘤患者中是降低的(等人,J.Neuroinflammation,2010,7:44)。
几项研究已发现犬尿氨酸途径代谢物具有神经活性及神经毒性。已知神经毒性犬尿氨酸代谢物在具有实验性变应性脑脊髓炎的大鼠的脊髓中是增加的(Chiarugi等人,Neuroscience,2001,102(3):687-95)。犬尿氨酸代谢物的神经毒性作用由于血浆葡萄糖水平提高而加剧。另外，已在几种神经变性病症中发现犬尿氨酸的相对或绝对浓度的改变，例如阿尔兹海默病、亨廷顿病及帕金森病、中风及癫痫(Németh等人,Central NervousSystem Agents in Medicinal Chemistry,2007,7:45-56；Wu等人,2013；PLoS One；8(4))。
据说神经精神疾病及心境障碍例如抑郁及精神分裂症也具有IDO1及犬尿氨酸失调。神经递质5-羟色胺(5-HT)的色氨酸耗尽及缺乏导致抑郁及焦虑。提高的IDO1活性通过经由犬尿氨酸途径增加Tryp分解代解来减少可用于5-HT合成的色氨酸的量，从而减少5-HT的合成(Plangar等人,Neuropsychopharmacol Hung 2012；14(4):239-244)。已在死亡的精神分裂症患者的脑中发现提高的IDO1活性及犬尿氨酸和犬尿酸二者的水平(Linderholm等人,Schizophrenia Bulletin(2012)38:426-432))。因此，对IDO1、IDO1及TDO进行抑制也可为就患有神经或神经精神疾病或病症例如抑郁及精神分裂症及失眠的患者而言的重要治疗策略。
犬尿氨酸途径失调及IDO1和/或TDO活性也与心血管风险因素相关且除肾病外，犬尿氨酸及IDO1还为动脉粥样硬化及其它心血管心脏病例如冠状动脉疾病的标志物(Platten等人,Science,2005,310(5749):850-5；Wirlietner等人,Eur J ClinInvest.2003年7月；33(7):550-4)。犬尿氨酸与终末期肾病患者中的氧化应激、炎症及心血管疾病患病率相关(Pawlak等人,Atherosclerosis,2009,(204)1:309-314)。研究证实犬尿氨酸途径代谢物与慢性肾病患者中的内皮功能障碍标志物相关(Pawlak等人,Advances inMedical Sciences,2010,55(2):196-203)。
本领域需要作为吲哚胺2,3-双加氧酶-1和/或吲哚胺2,3-双加氧酶-2和/或色氨酸2,3-双加氧酶途径的抑制剂的化合物及对可受益于此种抑制的疾病进行治疗的方法。
在本说明书中，单独或组合中的术语“烷基”表示具有1至8个碳原子的直链或支链烷基，具体为具有1至6个碳原子的直链或支链烷基且更具体为具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。直链及支链C1-C8烷基的实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异构的戊基、异构的己基、异构的庚基及异构的辛基，具体为甲基、乙基、丙基、丁基及戊基。烷基的具体实例为甲基、正丁基及叔丁基，具体为甲基及叔丁基。
单独或组合中的术语“烷氧基”表示化学式为烷基-O-的基团，其中术语“烷基”如上定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。具体的“烷氧基”为甲氧基。
单独或组合中的术语“环烷基”表示具有3至8个碳原子的环烷基环且具体为具有3至6个碳原子的环烷基环。环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基及环己基、环庚基及环辛基。“环烷基”的具体实例为环己基。
单独或组合中的术语“卤素”或“卤代”表示氟、氯、溴或碘且具体为氟、氯或溴，更具体为氟及氯。与另一个基团组合的术语“卤代”表示所述基团用至少一个卤素取代，具体用1至5个卤素取代，具体为1至3个卤素即1、2或3个卤素。具体的“卤代烷基”为三氟甲基。
单独或组合中的术语“羟基”表示-OH基团。
单独或组合中的术语“氨基”表示伯氨基(-NH2)、仲氨基(-NH-)或叔氨基(-N-)。
单独或组合中的术语“氧基”表示化学式为-O-的基团。
单独或组合中的术语“羰基”表示化学式为-C(O)-的基团。
术语“药用盐”是指保留游离碱或游离酸的生物有效性及性质的盐，其在生物学上或在其它方面不是不合需要的。所述盐用以下物质形成：无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，具体为盐酸；及有机酸，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、枸橼酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰基半胱氨酸。另外，这些盐可通过将无机碱或有机碱加到游离酸中来制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下物质的盐：伯胺、仲胺及叔胺；取代的胺，包括天然存在的取代的胺；环状胺；及碱性离子交换树脂，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚胺树脂。式(I)化合物也可按两性离子形式存在。式(I)化合物的特别优选的药用盐为以下物质的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸及甲磺酸。
“药用酯”是指式(I)化合物可在官能团处进行衍生以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。此类化合物的实例包括生理学上可接受且代谢上不稳定的酯衍生物例如甲氧基甲酯、甲基硫基甲酯及特戊酰基氧基甲酯。另外，与代谢上不稳定的酯类似地，式(I)化合物的能够在体内产生式(I)母体化合物的任何生理学上可接受的等效物均在本申请范围内。
若一种原料或式(I)化合物含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的官能团，则可在使用本领域熟知方法的关键步骤前引入适当的保护基(参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Chemistry”,第3版,1999,Wiley,New York)。此类保护基可使用文献所描述的标准方法在合成后期除去。保护基的实例为叔丁氧基羰基(Boc)、氨基甲酸9-芴基甲酯(Fmoc)、氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯(Teoc)、苄基氧基羰基(Cbz)及对甲氧基苄基氧基羰基(Moz)。
式(I)化合物可含有几个不对称中心且可按光学纯对映异构体、对映异构体的混合物例如外消旋体、非对映异构体的混合物、非对映异构体外消旋体或非对映异构体外消旋体的混合物形式存在。
术语“不对称碳原子”是指具有四个不同取代基的碳原子。不对称碳原子根据Cahn-Ingold-Prelog规则可具有“R”或“S”构型。
在一个方面，本申请提供式(I)化合物、其异构体、其药用盐或或其代谢物，其中X1-X4和RC-RG如本申请定义。
另一个方面提供式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)和(I-E)化合物，其中RC-RG和R1-R4如本申请定义。
在一个方面，本申请涉及式(I)化合物或所述式(I)化合物的异构体或其药用盐的代谢物。
另一个方面提供包含本申请所述式(I)化合物或其异构体或药用盐或代谢物及药用载体的组合物。
另一个方面提供对可通过抑制犬尿氨酸途径来治疗的疾病进行治疗的方法，其包括向有此需要的受试者给药药物有效量的式(I)化合物或其异构体或其药用盐或代谢物。
另一个方面提供调节犬尿氨酸途径的方法，其包括向有此需要的受试者给药药物有效量的本申请所述式(I)化合物或其异构体或其药用盐或代谢物。
另一个方面提供调节吲哚胺2,3-双加氧酶-1或吲哚胺2,3-双加氧酶-2或色氨酸2,3-双加氧酶中的一种或多种的方法，其包括向有此需要的受试者给药药物有效量的本申请所述式(I)化合物或其异构体或其药用盐或代谢物。
一个方面提供减少犬尿氨酸途径代谢物的方法，其包括向有此需要的受试者给药药物有效量的本申请所述式(I)化合物或其异构体或其药用盐或代谢物。
另一个方面提供改变受试者中色氨酸水平的方法，其包括给药药物有效量的本申请所述式(I)化合物或其异构体或其药用盐或代谢物。在一个方面，所述色氨酸水平是提高的。在另一个方面，犬尿氨酸/色氨酸比例是减小的。
一个方面提供对与犬尿氨酸途径失调相关或犬尿氨酸途径失调所导致的疾病进行治疗的方法，其包括向有此需要的受试者给药药物有效量的本申请所述式(I)化合物或其异构体或其药用盐或代谢物。
另一个方面提供通过抑制吲哚胺2,3-双加氧酶-1和/或吲哚胺2,3-双加氧酶-2和/或色氨酸2,3-双加氧酶对由于犬尿氨酸途径失调而引起的疾病进行治疗的方法，其包括向有此需要的受试者给药药物有效量的本申请所述式(I)化合物或其异构体或其药用盐或代谢物。
另一个方面提供对与吲哚胺2,3-双加氧酶-1或吲哚胺2,3-双加氧酶-2或色氨酸2,3-双加氧酶中的任何一种或多种相关的疾病进行治疗的方法，其包括向有此需要的受试者给药药物有效量的本申请所述式(I)化合物或所述化合物的代谢物或其药用盐或异构体。
在一个方面，所述疾病包括癌症、细菌感染、病毒感染、寄生虫感染、免疫介导病症、自身免疫病症、炎症疾病、中枢神经系统疾病、外周神经系统疾病、神经变性疾病、心境障碍、睡眠障碍、脑血管疾病、外周动脉疾病或心血管疾病。在另一个方面，所有上述方法均包括给药一种或多种治疗剂或疗法。在一个方面，所述治疗剂为选自以下的化学治疗剂：癌症疫苗、靶向药物、靶向抗体、抗体片段、抗代谢剂、抗肿瘤剂、抗叶酸剂、毒素、烷化剂、DNA链断裂剂、DNA小沟结合剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物、核糖核苷酸还原酶抑制剂、微管蛋白相互作用剂、抗激素剂、免疫调节剂、抗肾上腺剂、细胞因子、放射疗法、细胞疗法或激素疗法。
另一个方面提供治疗抑郁、阿尔兹海默病、痴呆、精神分裂症、HIV感染、疟疾、类风湿性关节炎、失眠或多发性硬化的方法，其包括向患者给药本申请所述式(I)化合物或其异构体或其药用盐或代谢物。
另一个方面提供制备本申请所述式(I)化合物的方法。
另一个方面提供对受试者中与犬尿氨酸途径或吲哚胺2,3-双加氧酶-1或吲哚胺2,3-双加氧酶-2或色氨酸2,3-双加氧酶中的一种或多种相关的疾病进行诊断和治疗的方法，其包括：(i)测定来自受试者的血液和/或组织样品；(ii)确定样品中受试者的血液和/或组织的色氨酸或犬尿氨酸浓度或二者；(iii)任选确定受试者的犬尿氨酸/色氨酸比例；及(iv)向受试者给药本申请所述式(I)化合物或其异构体或其药用盐或代谢物。
另一个方面提供对受试者中与犬尿氨酸途径或吲哚胺2,3-双加氧酶-1或吲哚胺2,3-双加氧酶-2或色氨酸2,3-双加氧酶中的一种或多种相关的疾病进行监测的方法，其包括：(i)将化合物给药患有与犬尿氨酸途径相关的疾病的受试者；(ii)在治疗方案期间在一个或多个时间点或连续地分析血液或组织样品或二者；(iii)确定血液或组织样品或二者中的色氨酸和犬尿氨酸浓度；(iv)任选确定受试者的犬尿氨酸/色氨酸比例；及(v)调整式(I)化合物的治疗方案或剂量。
另一个方面提供对患者中与犬尿氨酸途径或吲哚胺2,3-双加氧酶-1或吲哚胺2,3-双加氧酶-2或色氨酸2,3-双加氧酶中的一种或多种相关的疾病进行诊断和治疗的方法，其包括：(i)分析在患者样品中是否存在变化的犬尿氨酸/色氨酸比例，其中若检测到变化的犬尿氨酸/色氨酸比例，则患者被诊断为患有与犬尿氨酸途径相关的疾病；及(ii)向经诊断的患者给药式(I)化合物。
另一个方面提供对患者中与犬尿氨酸途径或吲哚胺2,3-双加氧酶-1或吲哚胺2,3-双加氧酶-2或色氨酸2,3-双加氧酶中的一种或多种相关的疾病进行治疗的方法，其包括：(i)要求提供用于确定患者的犬尿氨酸水平是否变化的分析结果的测试；及(ii)若患者的犬尿氨酸水平发生变化，则向患者给药式(I)化合物。
本申请其它方面和优点通过以下对本申请的详细描述将变得显而易见。
本申请提供式(I)化合物及其异构体或药用盐及其代谢物及其药物组合物，其作为独立疗法(单一疗法)或与其它疗法(包括但不限于抗病毒疗法、抗炎症疗法、常规化学疗法)组合或与抗癌疫苗组合或与激素疗法组合能够减少或消除免疫介导病症以减缓或预防包括肿瘤生长在内的各种病症或疾病。本申请还提供如下发挥功能的化合物和组合物：通过抑制吲哚胺2,3-双加氧酶-1(IDO1)或吲哚胺2,3-双加氧酶-2(IDO2)或色氨酸2,3-双加氧酶(TDO)或所述三种酶的任何组合在血浆和/或组织中降低犬尿氨酸的水平和/或改变色氨酸的水平。
在一个方面，本申请提供式(I)化合物、其异构体、其药用盐或其代谢物：
其中
X1为CR1、N或NO；X2为CR2、N或NO；X3为CR3、N或NO；X4为CR4、N或NO且X1、X2、X3和X4中的至少一个为N；且
R1、R2、R3和R4独立选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的单环或二环C6-C14芳基、任选取代的单环或二环杂芳基、任选取代的(芳基)烷基、(烷氧基)羰基、(烷基)酰胺基团、(烷基)氨基、任选取代的单环或二环环烷基、任选取代的单环或二环杂环基、氨基烷基、烷基羧基、(烷基)羧基酰胺基团、任选取代的(芳基)氨基、羟基、卤素、卤代C1-C6烷基、任选取代的杂环基(烷基)-、任选取代的杂芳基(烷基)、羟基烷基、全氟烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的C3-C8环烷氧基、N(R5)2、CN、NO2、CO2H、CONRARB、S(O)nR5和任选取代的具有1至2个选自O、S(O)n和NR6的杂原子的杂环基氧基；
其中RA-RG、R5和n如本申请定义。
在一个实施方案中，至少一个X1为CR1，X2为CR2，X3为CR3且X4为CR4。
在一个实施方案中，R1为H、卤素、CN、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基。在另一个实施方案中，R1为H。在另一个实施方案中，R1为卤素。在另一个实施方案中，R1为Cl。在另一个实施方案中，R1为甲氧基或甲基。在另一个实施方案中，R1为CN。
在另一个实施方案中，R2为H、卤素、羟基、CN、N(R5)2、任选取代的单环或二环C6-C14芳基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的芳基氧基。在另一个实施方案中，R2为F、Cl、Br或I。在另一个实施方案中，R2为H或任选取代的C1-C6烷基。在另一个实施方案中，R2为任选取代的C1-C6烷氧基或任选取代的芳基氧基。在另一个实施方案中，R2为N(R5)2或任选取代的单环或二环C6-C14芳基。在另一个实施方案中，R2为卤素。
在一个实施方案中，R3选自H、卤素、羟基、NO2、CN、N(R5)2、任选取代的单环或二环C6-C14芳基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基和任选取代的芳基氧基。
在另一个实施方案中，R3选自H、卤素和CN。
在另一个实施方案中，R3为H、卤素、NO2或CN。在另一个实施方案中，R3为H。在另一个实施方案中，R3为NO2或CN。
在另一个实施方案中，R3为N(R5)2、任选取代的单环或二环C6-C14芳基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的芳基氧基。
在另一个实施方案中，R4为H、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的单环或二环C6-C14芳基、CH2-芳基、任选取代的单环或二环杂芳基、任选取代的(芳基)烷基、(烷氧基)羰基、(烷基)酰胺基团、(烷基)氨基、任选取代的单环或二环环烷基、任选取代的单环或二环杂环基、氨基烷基、烷基羧基、(烷基)羧基酰胺基团、任选取代的(芳基)氨基、羟基、卤素、卤代C1-C6烷基、任选取代的杂环基(烷基)-、任选取代的杂芳基(烷基)、羟基烷基、全氟烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的C3-C8环烷氧基、N(R5)2、CN、NO2、CO2H、CONRARB、S(O)nR5和任选取代的具有1至2个选自O、S(O)n和NR6的杂原子的杂环基氧基且n为0至2。
在另一个实施方案中，R4为H、卤素或CN。在另一个实施方案中，R4为任选取代的苯基。在另一个实施方案中，R4为取代有一个或多个C1-C6烷氧基或卤素的苯基。在另一个实施方案中，R4为取代有F、Cl、Br或I的苯基。在另一个实施方案中，R4为卤素。
在另一个实施方案中，R4为任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的芳基烷基。在另一个实施方案中，R4为N(R5)2。在另一个实施方案中，R4为任选取代的芳基烯基或任选取代的芳基炔基。在另一个实施方案中，R4为任选取代的二芳基氨基或任选取代的二苯基氨基。在另一个实施方案中，R4为任选取代的芳基、任选取代的二环芳基、杂芳基、任选取代的杂芳基或二环杂芳基。在另一个实施方案中，R4为任选取代的杂环基。
在另一个实施方案中，R4为任选取代的吡啶基团、任选取代的2-甲基吡啶基团、任选取代的吡啶-2-甲酰胺基团。在另一个实施方案中，R4为任选取代的(烷基)羧基酰胺基团、(芳基)羧基酰胺基团、(烷基)酰胺基团、烷基羧基、(烷氧基)羰基、COOH、C1-C6环基氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、全氟烷基、S(O)nN(R5)2或嘧啶基团。在另一个实施方案中，R4为任选取代的吡啶基团。
在另一个实施方案中，R5为H、C1-C6烷基、单环或二环C6-C14芳基、单环或二环杂芳基、(芳基)烷基、(烷氧基)羰基、(烷基)酰胺基团、(烷基)氨基、单环或二环环烷基、单环或二环杂环基、烷基羧基、杂环基(烷基)、杂芳基(烷基)、羟基烷基、全氟烷基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-C6环烷氧基或具有1至2个选自O、S(O)n和NR6的杂原子的杂环基氧基。
R6为H、C1-C6烷基、单环或二环C6-C14芳基、单环或二环杂芳基、(芳基)烷基、(烷氧基)羰基、(烷基)酰胺基团、(烷基)氨基、单环或二环环烷基、单环或二环杂环基、烷基羧基、杂环基(烷基)、杂芳基(烷基)、羟基烷基、全氟烷基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-C6环烷氧基或任选取代的杂环基氧基。
RA和RB独立选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的单环或二环C6-C14芳基、任选取代的单环或二环杂芳基、任选取代的(芳基)烷基、任选取代的单环或二环C3-C8环烷基、任选取代的单环或二环杂环基、卤代C1-C6烷基、任选取代的杂环基(烷基)、任选取代的杂芳基(烷基)、羟基烷基和全氟烷基。
n为0至2。在一个实施方案中，n为0。在另一个实施方案中，n为1。在另一个实施方案中，n为2。
在一个实施方案中，RC至RG用以下结构定义：
其中RC至RG独立选自H、卤素、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、杂环基、任选取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、CN、-O(芳基)、C2-C6炔基、C(O)C1-C6烷基、-O-卤代C1-C6烷基和任选取代的芳基。
在另一个实施方案中，RC至RG独立选自H、卤素、CF3、CHF2、C(CH3)F2、OCF3、OCH3、OCH(CH3)2、吗啉基、哌啶基、CH3、C(CH3)3、CH2CH3、CH(CH3)2、环丙基、环己基、CH2-环丙基、CH2-环丁基、苄基、CN、苯氧基、乙炔基、C(O)CH3和苯基。
在另一个实施方案中，RC至RG独立选自H和任选取代的芳基。在一个实施方案中，RC至RG独立选自H和取代有一个或多个卤素的芳基。在另一个实施方案中，每个卤素独立选自F、Cl、Br或I。在另一个实施方案中，RC至RG独立选自H和取代有一个或多个Cl或F的芳基。
在一个实施方案中，RC至RG独立选自卤素。
在一个实施方案中，RC至RG独立选自Cl和F。
在一个实施方案中，所述式(I)化合物选自：
N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯-4-氟苯基)-2-氰基-3-羟基吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；
2-氰基-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-羟基吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-羟基吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯-4-氟苯基)-2-氟-5-羟基吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基-2’-(甲基氨甲酰基)-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3,4-二氟苯基)-3-羟基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基-2’-甲基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3,4-二氟苯基)-3-羟基-2’-甲基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(4-氟苯基)-3-羟基-2’-甲基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；和
N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基-2-(苯基氨基)吡啶-4-亚氨代甲酰基腈。
在另一个实施方案中，所述化合物具有式(I-A)：
在另一个实施方案中，所述化合物具有式(I-B)：
在另一个实施方案中，所述化合物具有式(I-C)：
在另一个实施方案中，所述化合物具有式(I-D)：
在另一个实施方案中，所述化合物具有式(I-E)：
在(I-A)至(I-E)中，R1-R4和RC-RG如本申请定义。
本申请具体涉及：
式(I-F)化合物或其药用盐或酯：
其中
R1为氢或卤素；
R2为氢、卤素、烷基或烷氧基；
R4为氢、卤素、烷基、环烷基、氰基、吡啶基、烷基吡啶基、烷基氨基羰基吡啶基、烷氧基吡啶基、烷基吡啶基、卤代吡啶基、吗啉基吡啶基、卤代烷基吡啶基、苯基、卤代羟基苯基、卤代苯基、苯基氨基、二苯基氨基、氨基羰基苯基、萘基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、吗啉基、烷基吡唑基或烷基嘧啶基；
RC为氢或卤素；
RD为氢、卤素或卤代烷基；
RE为氢或卤素；且
RF为氢或卤素；
式(I-F)化合物，其中R1为氢或氟；
式(I-F)化合物，其中R1为氢；
式(I-F)化合物，其中R2为氢、氟、甲基或甲氧基；
式(I-F)化合物，其中R2为氢；
式(I-F)化合物，其中R4为氢、溴、甲基、环己基、氰基、吡啶基、甲基吡啶基、乙基吡啶基、叔丁基吡啶基、甲基氨基羰基吡啶基、正丁基氨基羰基吡啶基、叔丁基氨基羰基吡啶基、甲氧基吡啶基、二甲基吡啶基、氟吡啶基、二氟吡啶基、吗啉基吡啶基、三氟甲基吡啶基、苯基、氟苯基、氟羟基苯基、氯氟苯基、苯基氨基、二苯基氨基、氨基羰基苯基、萘基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、吗啉基、甲基吡唑基或甲基嘧啶基；
式(I-F)化合物，其中R4为烷基吡啶基；
式(I-F)化合物，其中R4为甲基吡啶基；
式(I-F)化合物，其中R4为烷基吡啶基或烷基氨基羰基吡啶基；
式(I-F)化合物，其中R4为甲基吡啶基或甲基氨基羰基吡啶基；
式(I-F)化合物，其中RC为氢、氯或氟；
式(I-F)化合物，其中RC为氢；
式(I-F)化合物，其中RD为氢、氯、氟或三氟甲基；
式(I-F)化合物，其中RD为氢或卤素；
式(I-F)化合物，其中RD为氢、氯或氟；
式(I-F)化合物，其中RE为卤素；
式(I-F)化合物，其中RE为氢或氟；
式(I-F)化合物，其中RE为氟；
式(I-F)化合物，其中RF为氢、氯或氟；
式(I-F)化合物，其中RF为氢；
式(I-F)化合物，其中RD和RE均为卤素且RC和RF均为氢；和
选自以下的化合物：
N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯-4-氟苯基)-2-氰基-3-羟基吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；
2-氰基-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-羟基吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-羟基吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯-4-氟苯基)-2-氟-5-羟基吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基-2’-(甲基氨甲酰基)-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3,4-二氟苯基)-3-羟基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基-2’-甲基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3,4-二氟苯基)-3-羟基-2’-甲基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(4-氟苯基)-3-羟基-2’-甲基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基-2-(苯基氨基)吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基-2-苯基吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯-4-氟苯基)-5-羟基-2-甲氧基吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基-2’-甲氧基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基-2’,6’-二甲基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基-2-甲基吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；
2-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(2-氯苯基)-3-羟基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯-4-氟苯基)-2’,6’-二氟-3-羟基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯苯基)-3-羟基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯苯基)-3-羟基-2’-甲基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
3-羟基-2’-甲基-N-苯基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(2-氯苯基)-3-羟基-2’-甲基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基-2’,6-二甲基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-2’-甲基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
3-羟基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氟苯基)-3-羟基-2’-甲基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯苯基)-3-羟基-2’-(甲基氨甲酰基)-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-羟基-2’-(甲基氨甲酰基)-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(4-氟苯基)-3-羟基-2’-(甲基氨甲酰基)-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；
3-羟基-N-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3,4-二氟苯基)-3-羟基吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3,4-二氟苯基)-3-羟基-2’-(甲基氨甲酰基)-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
3-羟基-2’-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-羟基-2’-甲基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-羟基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氟苯基)-3-羟基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
3-羟基-2-苯基-N-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；
2’-氟-N-(4-氟苯基)-3-羟基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈
N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基-[2,3’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3,4-二氟苯基)-3-羟基-2-苯基吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基-2-(萘-1-基)吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(二苯基氨基)-3-羟基吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯-4-氟苯基)-6-氟-3-羟基-2’-甲基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
2’-(叔丁基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(2-氯苯基)-3-羟基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基-2-吗啉代吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-氟-3-羟基苯基)-3-羟基吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3,4-二氟苯基)-6-氟-3-羟基-2’-甲基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基-2’-吗啉代-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
6-氟-N-(4-氟苯基)-3-羟基-2’-甲基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(2-氯-5-氟苯基)-3-羟基吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基-2-(萘-2-基)吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基-2’-(三氟甲基)-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯-4-氟苯基)-2’-乙基-3-羟基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
2’-(叔丁基氨甲酰基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
2’-(丁基氨甲酰基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
2-(4-氨甲酰基苯基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基-6-甲氧基吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-羟基-6-甲氧基吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯-4-氟苯基)-2-环己基-3-羟基吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基-6’-甲基-[2,3’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基-2-(2-甲基嘧啶-5-基)吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基-2-(3-(甲基氨甲酰基)苯基)吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；和
N-(3-氯-4-氟苯基)-3-氟-5-羟基吡啶-4-亚氨代甲酰基腈。
本申请具体涉及选自以下的化合物：
N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯-4-氟苯基)-2-氰基-3-羟基吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；
2-氰基-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-羟基吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-羟基吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯-4-氟苯基)-2-氟-5-羟基吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基-2’-(甲基氨甲酰基)-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3,4-二氟苯基)-3-羟基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基-2’-甲基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3,4-二氟苯基)-3-羟基-2’-甲基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(4-氟苯基)-3-羟基-2’-甲基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基-2-(苯基氨基)吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基-2-苯基吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯-4-氟苯基)-5-羟基-2-甲氧基吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基-2’-甲氧基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基-2’,6’-二甲基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基-2-甲基吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；
2-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(2-氯苯基)-3-羟基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯-4-氟苯基)-2’,6’-二氟-3-羟基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯苯基)-3-羟基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯苯基)-3-羟基-2’-甲基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
3-羟基-2’-甲基-N-苯基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(2-氯苯基)-3-羟基-2’-甲基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基-2’,6-二甲基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-2’-甲基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
3-羟基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氟苯基)-3-羟基-2’-甲基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯苯基)-3-羟基-2’-(甲基氨甲酰基)-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-羟基-2’-(甲基氨甲酰基)-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(4-氟苯基)-3-羟基-2’-(甲基氨甲酰基)-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；
3-羟基-N-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3,4-二氟苯基)-3-羟基吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3,4-二氟苯基)-3-羟基-2’-(甲基氨甲酰基)-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
3-羟基-2’-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-羟基-2’-甲基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-羟基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氟苯基)-3-羟基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
3-羟基-2-苯基-N-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；
2’-氟-N-(4-氟苯基)-3-羟基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；和
N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基-[2,3’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈。
式(I-F)化合物为式(I)化合物的具体亚类。
本申请还涉及：
式(I)化合物，其中X1为CR1，X2为CR2，X3为N且X4为CR4；
式(I)化合物，其中R1为氢或氟；
式(I)化合物，其中R1为氢；
式(I)化合物，其中R2为氢、氟、甲基或甲氧基；
式(I)化合物，其中R2为氢；
式(I)化合物，其中R4为氢、溴、甲基、环己基、氰基、吡啶基、甲基吡啶基、乙基吡啶基、叔丁基吡啶基、甲基氨基羰基吡啶基、正丁基氨基羰基吡啶基、叔丁基氨基羰基吡啶基、甲氧基吡啶基、二甲基吡啶基、氟吡啶基、二氟吡啶基、吗啉基吡啶基、三氟甲基吡啶基、苯基、氟苯基、氟羟基苯基、氯氟苯基、苯基氨基、二苯基氨基、氨基羰基苯基、萘基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、吗啉基、甲基吡唑基或甲基嘧啶基；
式(I)化合物，其中R4为烷基吡啶基；
式(I)化合物，其中R4为甲基吡啶基；
式(I)化合物，其中R4为烷基吡啶基或烷基氨基羰基吡啶基；
式(I)化合物，其中R4为甲基吡啶基或甲基氨基羰基吡啶基；
式(I)化合物，其中RC为氢、氯或氟；
式(I)化合物，其中RC为氢；
式(I)化合物，其中RD为氢、氯、氟或三氟甲基；
式(I)化合物，其中RD为氢或卤素；
式(I)化合物，其中RD为氢、氯或氟；
式(I)化合物，其中RE为卤素；
式(I)化合物，其中RE为氢或氟；
式(I)化合物，其中RE为氟；
式(I)化合物，其中RF为氢、氯或氟；
式(I)化合物，其中RF为氢；和
式(I)化合物，其中RD和RE均为卤素且RC和RF均为氢。
本申请所述式(I)化合物的体内代谢产物也在本申请范围内。此类代谢产物可通过使所给药的化合物发生氧化、还原、水解、酰胺化、去酰胺化、酯化、去酯化、酶促裂解等而产生。因此，本申请化合物包括但不限于式(I)化合物的代谢物。另外，本申请包括式(I)化合物的代谢物，包括以合成方式和/或通过以下方法产生的化合物，所述方法包括使本申请化合物与哺乳动物或细胞例如哺乳动物细胞(包括但不限于大鼠、小鼠、人、猿、猴、兔、豚鼠、仓鼠、猪、牛、山羊、绵羊、猫、狗等)或真核细胞例如酵母细胞接触足以产生其代谢产物的一段时间。
性质上为碱性的式(I)化合物或其代谢物能够与各种无机及有机酸形成很多种不同的盐。用于制备本申请碱化合物的药用酸加成盐的酸为形成无毒酸加成盐的那些酸，所述无毒酸加成盐即含有药理学上可接受的阴离子的盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、枸橼酸盐或酸式枸橼酸盐、酒石酸盐或酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、糖酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、扑酸盐等。本申请化合物还可按水合物或溶剂化物形式存在。
性质上为酸性的式(I)化合物或其代谢物(例如其中R1-R4和RC-RG包括COOH或四唑部分)能够与各种药理学上可接受的阳离子形成碱盐。此类盐的实例包括碱金属盐或碱土金属盐且具体为钠盐及钾盐。
式(I)化合物及其异构体及其药用盐及代谢物都在本申请范围内。
本申请化合物可通过以下合成途径合成，所述合成途径包括与化学领域熟知的那些方法类似的方法及本申请所包括的那些方法。原料通常得自商业来源例如SigmaAldrich Chemicals(Milwakee,Wis.)或使用本领域技术人员熟知的方法来容易地制备(例如通过通常在Louis F.Fieser和Mary Fieser,Reagents for Organic Synthesis,v.1-19,Wiley,N.Y.(1967-1999年版)或Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry(第5版)A.I.Vogel等人或Beilsteins Handbuch der organischen Chemi,4,Aufl.Ed.Springer-Verlag,Berlin(包括增补本)(也可得自Beilstein及Reaxys在线数据库)中描述的方法制备)。
在制备式(I)化合物时可能需要对中间体中的官能团(例如伯胺或仲胺)进行保护。对此类保护的需要将随远程官能团的性质及制备方法的条件而变化。合适的氨基保护基包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(Boc)、苄基氧基羰基(CBz)及9-芴基亚乙基氧基羰基(Fmoc)。羟基保护基包括甲氧基甲基氯(MOMCl)或2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(SEMCl)。本领域技术人员可容易地确定对此类保护的需要。关于保护基及其用途的一般描述参见T.W.Greene,Protective groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,NewYork,1991。
可用于制备式(I)化合物的方法描述在以下实施例中且概括在方案1-2中。本领域技术人员将认识到方案1-2可用于制备本申请其它式(I)化合物、式(I)化合物的异构体、代谢物及药用盐。
方案1
方案1得到式(I)化合物。将醇钠或醇钾或NaH或Cs2CO3加到化合物1-A的溶液中。在一个实施方案中，醇钾为叔丁醇钾。使化合物1-A与甲氧基甲基氯或2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(SEMCl)反应，得到经MOM或SEM保护的化合物1-B。然后将TMEDA、HMPA、TEA或DIPEA加到化合物1-B的溶液中，然后相继加入烷基锂试剂及DMF、N-甲酰基哌啶或甲酸乙酯，得到醛1-C。在一个实施方案中，烷基锂试剂为n-BuLi。将MOM或SEM基团脱保护，得到3-羟基甲醛化合物1-D。在一个实施方案中，酸为TFA或HCl。然后化合物1-D在酸存在下以依序方式用取代的苯胺处理，得到亚胺中间体，其在原位使用腈离子源进行Strecker反应，然后氧化，得到亚氨基腈化合物(I)。在一个实施方案中，腈离子源为TMSCN或NaCN或KCN。在另一个实施方案中，氧化剂为空气。在另一个实施方案中，氧化剂为MnO2。
方案1A
方案1A得到化合物N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基吡啶-4-亚氨代甲酰基腈(01)。在低温将叔丁醇钾加到3-羟基吡啶1-1在THF中的溶液中，然后加入甲氧基甲基氯，得到预期的经MOM保护的化合物3-(甲氧基甲氧基)吡啶1-2。然后将TMEDA加到化合物1-2的溶液中，然后在-10至-75℃加入n-BuLi。30min后，加入DMF，得到经MOM保护的甲醛即3-(甲氧基甲氧基)吡啶-4-甲醛1-3。将MOM基团脱保护，得到3-羟基吡啶-4-甲醛1-4。在一个实施方案中，使用3N HCl进行脱保护。化合物1-4以依序方式用3-氯-4-氟苯胺处理，得到亚胺中间体，其在原位使用TMSCN进行Strecker反应，然后用氧化剂MnO2或在氧气存在下氧化，得到N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基吡啶-4-亚氨代甲酰基腈(01)。
方案2
方案2描述了化合物(II)的合成。在碱存在下分别使用MOMCl或SEMCl对起始溴羟基化合物1-E进行MOM保护或SEM保护，得到产物1-F，其接下来在碱例如n-BuLi、s-BuLi、LDA或LTMP存在下在-78℃用DMF或N-甲酰基哌啶进行甲酰化，得到产物1-G。使化合物1-G与适当取代的芳基或杂芳基硼酸或硼酸酯在Suzuki交叉偶联反应条件下偶联，得到化合物1-H。在一个实施方案中，所使用的硼酸酯为N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-甲酰胺。在另一个实施方案中，偶联反应在磷酸钾、三环己基膦及Pd2(dba)3存在下在二噁烷中进行。化合物1-H在Lewis酸存在下脱保护，得到1-I。在一个实施方案中，酸为TFA或HCl。然后化合物1-D在Lewis酸存在下以依序方式用取代的苯胺处理，得到亚胺中间体，其在原位使用腈离子源进行Strecker反应，然后氧化，得到亚氨基腈化合物(II)。在一个实施方案中，腈离子源为TMSCN或NaCN或KCN。在另一个实施方案中，氧化剂为空气。在另一个实施方案中，氧化剂为MnO2。在另一个实施方案中，Lewis酸为TMSOTf。
方案2A
方案2A描述了N-(3,4-二氟苯基)-3-羟基-2’-(甲基氨甲酰基)-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈37的合成。在t-BuOK存在下在THF中将2-溴-3-羟基吡啶2-1用MOMCl处理，得到2-溴-3-(甲氧基甲氧基)吡啶2-2。经MOM保护的化合物在LDA或n-BuLi存在下在THF中在-78℃用甲酸乙酯或DMF进行甲酰化，得到2-溴-3-(甲氧基甲氧基)吡啶-4-甲醛2-3。在Suzuki交叉偶联条件下使用磷酸钾、三环己基膦及Pd2(dba)3在二噁烷中使化合物2-3与N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-甲酰胺进行偶联，得到4-甲酰基-3-(甲氧基甲氧基)-N-甲基-[2,4’-联吡啶]-2’-甲酰胺2-4，其接下来用TFA-DCM进行MOM脱保护，得到4-甲酰基-3-羟基-N-甲基-[2,4’-联吡啶]-2’-甲酰胺2-5。使化合物2-5与3,4-二氟苯胺偶联，得到中间体亚胺，其在原位用TMSCN处理，然后用TMSOTf和NH4OAc缓冲溶液在40℃处理过夜。将分离的化合物进一步用氧化剂MnO2或在氧气存在下氧化，得到N-(3,4-二氟苯基)-3-羟基-2’-(甲基氨甲酰基)-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈37，其为黄色固体。
因此，本申请还涉及制备式(I)化合物的方法，其包括依序步骤(a)-(c)：
(a)在式(B)化合物和酸存在下使式(A)化合物发生反应，
所述式(A)为：
所述式(B)为：
(b)加入腈离子源；和
(c)加入氧化剂；
其中X1-X4和RC-RG如上定义。
在步骤(a)中，酸为例如TFA或HCl。
在步骤(b)中，腈离子源为例如TMSCN、NaCN或KCN。
在步骤(c)中，氧化剂为例如空气或MnO2。
本申请还涉及根据本申请方法制备的式(I)化合物。
本申请可使用的药物组合物含有在药用载体及任选的其它药物惰性或非活性成分中的式(I)化合物或其异构体或其药用盐或其代谢物。
含有式(I)化合物的药物组合物可单独配制或与一种或多种药物载体一起配制用于给药。药物载体的量由式(I)化合物或其异构体或药用盐或代谢物的溶解度及化学性质、所选择的给药途径及标准药理学实践决定。尽管式(I)化合物或其代谢物或其药用盐或其异构体可单独给药，但其也可在一种或多种生理学上相容的药物载体存在下给药。
可与一种或多种式(I)化合物或其代谢物或其异构体或其药用盐组合的赋形剂的实例包括但不限于辅料、抗氧化剂、粘合剂、缓冲剂、包衣剂、着色剂、压缩助剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、润肤剂、包封材料、填充剂、矫味剂、助流剂、制粒剂、润滑剂、金属螯合剂、渗透调节剂、pH调节剂、防腐剂、增溶剂、吸附剂、稳定剂、甜味剂、表面活性剂、助悬剂、糖浆、增稠剂或粘度调节剂。参见例如在“Handbook of Pharmaceutical Excipients”,第5版,编者:Rowe,Sheskey和Owen,APhA Publications(Washington,DC),2005年12月14日中描述的赋形剂，将其通过引用的方式并入本申请。
本申请所述式(I)化合物或其药用盐或异构体或代谢物及药物组合物可用于治疗或调节与犬尿氨酸途径相关的疾病或病症。具体地，所述化合物可用于治疗或调节与增加的犬尿氨酸途径代谢物例如犬尿氨酸或变化的(例如降低的)色氨酸水平相关的疾病或病症。所述化合物可用于治疗与吲哚胺2,3-双加氧酶-1或吲哚胺2,3-双加氧酶-2或色氨酸2,3-双加氧酶中的一种或多种相关的疾病或病症。
所述化合物的实用性可例如通过其在本领域已知且本申请描述的体外及体内测定中的活性来说明。本申请所述式(I)化合物或其药用盐或异构体或代谢物及药物组合物显示出吲哚胺2,3-双加氧酶-1和/或吲哚胺2,3-双加氧酶-2和/或色氨酸2,3-双加氧酶抑制活性且减少犬尿氨酸途径代谢物的产生。因此，本申请化合物可用作治疗剂以治疗直接或间接涉及犬尿氨酸途径代谢物和/或吲哚胺2,3-双加氧酶-1、吲哚胺2,3-双加氧酶-2和色氨酸2,3-双加氧酶中的一种或多种或与犬尿氨酸途径代谢物和/或吲哚胺2,3-双加氧酶-1、吲哚胺2,3-双加氧酶-2和色氨酸2,3-双加氧酶中的一种或多种相关的疾病、障碍或病症。
与犬尿氨酸途径相关的疾病为以下疾病，其可通过降低犬尿氨酸途径代谢物水平或提高色氨酸水平或二者来治疗、预防、缓解或治愈。与IDO1、IDO2和/或TDO相关的疾病可为以下任何疾病，其可通过调节酶表达和/或活性来治疗、预防、缓解或治愈。相关性可为直接或间接的。因此，本申请所述化合物可用于治疗直接或间接与IDO1、IDO2或TDO或这些酶的任何组合相关或与犬尿氨酸途径相关的疾病。
另一个方面提供调节犬尿氨酸途径的方法，其包括向有此需要的受试者给药本申请所述式(I)化合物或其药用盐或异构体或代谢物及药物组合物。在一个方面，所述疾病可为以下任何疾病，其可通过给药式(I)化合物或其代谢物或其药用盐或异构体来治疗。
另一个方面提供调节吲哚胺2,3-双加氧酶-1或吲哚胺2,3-双加氧酶-2或色氨酸2,3-双加氧酶中的任何一种或多种的方法，其包括向有此需要的受试者给药本申请所述式(I)化合物或其药用盐或异构体或代谢物及药物组合物。
一个方面提供减少犬尿氨酸途径代谢物的方法，其包括向有此需要的受试者给药本申请所述式(I)化合物或其药用盐或异构体或代谢物及药物组合物。
另一个方面提供改变受试者中色氨酸水平的方法，其包括给药本申请所述式(I)化合物或其药用盐或异构体或代谢物及药物组合物。在一个方面，所述色氨酸水平是提高的。在另一个方面，犬尿氨酸/色氨酸比例是减小的。
一个方面提供对与犬尿氨酸途径失调相关或犬尿氨酸途径失调所导致的疾病进行治疗的方法，其包括向有此需要的受试者给药本申请所述式(I)化合物或其药用盐或异构体或代谢物及药物组合物。
另一个方面提供对与吲哚胺2,3-双加氧酶-1或吲哚胺2,3-双加氧酶-2或色氨酸2,3-双加氧酶中的任何一种或多种相关的疾病进行治疗的方法，其包括向有此需要的受试者给药本申请所述式(I)化合物或其药用盐或异构体或代谢物及药物组合物。
在一个方面，可使用本申请化合物治疗的疾病包括癌症、细菌感染、病毒感染、寄生虫感染、免疫介导病症、自身免疫病症、炎症疾病、中枢神经系统疾病、外周神经系统疾病、神经变性疾病、心境障碍、睡眠障碍、脑血管疾病、外周动脉疾病或心血管疾病。在另一个方面，所有上述方法均包括给药一种或多种额外的药物或治疗剂或疗法。在一个方面，所述治疗剂为选自以下的化学治疗剂：癌症疫苗、靶向药物、靶向抗体、抗体片段、抗代谢剂、抗肿瘤剂、抗叶酸剂、毒素、烷化剂、DNA链断裂剂、DNA小沟结合剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物、核糖核苷酸还原酶抑制剂、微管蛋白相互作用剂、抗激素剂、免疫调节剂、抗肾上腺剂、细胞因子、放射疗法、细胞疗法、细胞耗尽疗法例如B细胞耗尽疗法或激素疗法。
另一个方面提供治疗抑郁、阿尔兹海默病、痴呆、多发性硬化、精神分裂症、HIV感染、疟疾、类风湿性关节炎或失眠的方法，其包括向患者给药本申请所述式(I)化合物或其药用盐或异构体或代谢物及药物组合物。
另一个方面提供对受试者中与犬尿氨酸途径或吲哚胺2,3-双加氧酶-1或吲哚胺2,3-双加氧酶-2或色氨酸2,3-双加氧酶中的任何一种或多种相关的疾病进行诊断和治疗的方法，其包括：(i)测定来自受试者的血液和/或组织样品；(ii)确定样品中受试者的血液和/或组织的色氨酸或犬尿氨酸浓度或二者；(iii)任选确定受试者的犬尿氨酸/色氨酸比例；及(iv)向受试者给药本申请所述式(I)化合物或其药用盐或异构体或代谢物及药物组合物。
另一个方面提供对受试者中与犬尿氨酸途径或吲哚胺2,3-双加氧酶-1或吲哚胺2,3-双加氧酶-2或色氨酸2,3-双加氧酶中的一种或多种相关的疾病进行监测的方法，其包括：(i)将式(I)化合物或其药用盐或异构体或代谢物及药物组合物给药患有与犬尿氨酸途径相关的疾病的受试者；(ii)在治疗方案期间在一个或多个时间点或连续地分析血液或组织样品或二者；(iii)确定血液或组织样品或二者中的色氨酸和犬尿氨酸浓度；(iv)任选确定受试者的犬尿氨酸/色氨酸比例；及(v)调整所述化合物的治疗方案或剂量。
另一个方面提供对患者中与犬尿氨酸途径或吲哚胺2,3-双加氧酶-1或吲哚胺2,3-双加氧酶-2或色氨酸2,3-双加氧酶中的一种或多种相关的疾病进行治疗的方法，其包括：(i)要求提供用于确定患者的犬尿氨酸水平是否变化的分析结果的测试；及(ii)若患者的犬尿氨酸水平发生变化，则向患者给药式(I)化合物或其药用盐或异构体或代谢物及药物组合物。
本申请化合物可与一种或多种本申请所述治疗剂联用。因此，本申请化合物可用于治疗与犬尿氨酸途径相关的疾病及监测与犬尿氨酸途径相关的疾病的进展。
所述疾病具体为癌症、细菌感染、病毒感染、寄生虫感染、免疫介导病症、自身免疫病症、炎症疾病、中枢神经系统疾病、外周神经系统疾病、神经变性疾病、心境障碍、睡眠障碍、脑血管疾病、外周动脉疾病或心血管疾病。
本申请具体涉及：
式(I)化合物具体为式(I-F)化合物，其用作治疗活性物质；
药物组合物，其包含式(I)化合物具体为式(I-F)化合物及治疗惰性载体；
式(I)化合物具体为式(I-F)化合物在制备用于治疗或预防癌症、细菌感染、病毒感染、寄生虫感染、免疫介导病症、自身免疫病症、炎症疾病、中枢神经系统疾病、外周神经系统疾病、神经变性疾病、心境障碍、睡眠障碍、脑血管疾病、外周动脉疾病或心血管疾病的药物中的用途；
式(I)化合物具体为式(I-F)化合物，其用于治疗或预防癌症、细菌感染、病毒感染、寄生虫感染、免疫介导病症、自身免疫病症、炎症疾病、中枢神经系统疾病、外周神经系统疾病、神经变性疾病、心境障碍、睡眠障碍、脑血管疾病、外周动脉疾病或心血管疾病；和
用于治疗或预防癌症、细菌感染、病毒感染、寄生虫感染、免疫介导病症、自身免疫病症、炎症疾病、中枢神经系统疾病、外周神经系统疾病、神经变性疾病、心境障碍、睡眠障碍、脑血管疾病、外周动脉疾病或心血管疾病的方法，所述方法包括向有此需要的患者给药有效量的式(I)化合物具体为式(I-F)化合物。
式(I)化合物且具体为式(I-F)化合物可用于治疗或预防HBV例如慢性HBV、HIV、疟疾、精神分裂症、抑郁、HCV、癌症例如脑瘤或皮肤癌、关节炎例如炎症相关关节炎或自身免疫关节炎、变应性气道疾病、关节炎症、多发性硬化、帕金森病、阿尔兹海默病、中风、肌萎缩性侧索硬化、痴呆、变应性脑脊髓炎、亨廷顿病、抑郁、焦虑、失眠、动脉粥样硬化、冠状动脉疾病或肾病例如慢性肾病。
因此，本申请还涉及：
式(I)化合物具体为式(I-F)化合物在制备用于治疗或预防HBV例如慢性HBV、HIV、疟疾、精神分裂症、抑郁、HCV、癌症例如脑瘤或皮肤癌、关节炎例如炎症相关关节炎或自身免疫关节炎、变应性气道疾病、关节炎症、多发性硬化、帕金森病、阿尔兹海默病、中风、肌萎缩性侧索硬化、痴呆、变应性脑脊髓炎、亨廷顿病、抑郁、焦虑、失眠、动脉粥样硬化、冠状动脉疾病或肾病例如慢性肾病的药物中的用途；
式(I)化合物具体为式(I-F)化合物，其用于治疗或预防HBV例如慢性HBV、HIV、疟疾、精神分裂症、抑郁、HCV、癌症例如脑瘤或皮肤癌、关节炎例如炎症相关关节炎或自身免疫关节炎、变应性气道疾病、关节炎症、多发性硬化、帕金森病、阿尔兹海默病、中风、肌萎缩性侧索硬化、痴呆、变应性脑脊髓炎、亨廷顿病、抑郁、焦虑、失眠、动脉粥样硬化、冠状动脉疾病或肾病例如慢性肾病；和
用于治疗或预防HBV例如慢性HBV、HIV、疟疾、精神分裂症、抑郁、HCV、癌症例如脑瘤或皮肤癌、关节炎例如炎症相关关节炎或自身免疫关节炎、变应性气道疾病、关节炎症、多发性硬化、帕金森病、阿尔兹海默病、中风、肌萎缩性侧索硬化、痴呆、变应性脑脊髓炎、亨廷顿病、抑郁、焦虑、失眠、动脉粥样硬化、冠状动脉疾病或肾病例如慢性肾病的方法。
以下实施例仅为说明性的且不意在限制本申请。本领域技术人员将认识到的是，可容易地使所描述的化学反应适于制备本申请多种其它化合物且用于制备本申请化合物的可选方法被视为在本申请范围内。例如，本申请非示例性化合物的合成可通过对于本领域技术人员来说显而易见的调整来成功地进行，例如通过对干扰基团进行适当保护，使用本领域已知的其它合适试剂而非所描述的那些试剂和/或对反应条件进行常规调整。可选择地，本申请公开的或本领域已知的其它反应将被视为适于制备本申请其它化合物。
实施例
本申请实施例和说明书通篇使用以下缩写。
操作A：在氧气存在下制备2-羟基芳基亚氨代甲酰基腈或亚氨基腈
将化合物1-D(1.0mmol eq.)溶解在TFE和MeCN的混合溶剂中，然后加入取代的苯胺(1.0mmol eq.)。将所得混合物在RT搅拌1h。将反应混合物浓缩并加入DCM和TFE的混合溶剂，然后在25℃加入TMSCN(3.5mmol eq.)。将反应混合物在25℃在氧气气囊下搅拌72h。反应经LCMS监测且在反应完成后，将挥发物减压蒸发得到残留物，将其经硅胶柱色谱纯化(使用乙酸乙酯和己烷的适当溶剂混合物)得到亚氨基腈(I)，其为固体。
操作B：在MnO2存在下制备2-羟基芳基亚氨代甲酰基腈或亚氨基腈
将化合物1-D(1.0mmol eq.)溶解在TFE和MeCN的混合溶剂中，然后加入取代的苯胺(1.0mmol eq.)。将所得混合物在RT搅拌1h。将反应混合物浓缩并加入DCM和TFE的混合溶剂，然后在25℃加入TMSCN(3.5mmol eq.)。将反应混合物在25℃搅拌3h，浓缩并将粗物质溶解在氯仿和四氢呋喃的混合溶剂中，然后在室温加入活性MnO2(1.5mmol eq.)并搅拌3h。反应经LCMS监测且在反应完成后，将反应物质经硅藻土床过滤并用10％MeOH/DCM洗涤。将滤液减压蒸发得到粗残留物，将其经硅胶柱色谱纯化(使用甲醇和DCM的适当溶剂混合物作为洗脱剂)。将所得产物进一步通过用5％乙酸乙酯/己烷研磨来纯化得到亚氨基腈(I)，其为固体。
实施例1
合成N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基吡啶-4-亚氨代甲酰基腈(化合物01)
步骤1：3-甲氧基甲氧基-吡啶
在0℃向3-羟基吡啶(60.0g,662.9mmol)在THF:DMF(120:280mL)中的搅拌溶液中分批加入t-BuOK(81.8g,729.28mmol)。将反应混合物搅拌15min后，在0℃将甲氧基甲基氯(52mL,696.13mmol)加到其中并将所得混合物在25℃搅拌1h。反应完成后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(4×500mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗物质，将其经硅胶(100-200目)柱色谱纯化(使用10％EtOAc/己烷作为洗脱剂)得到3-甲氧基甲氧基-吡啶(54.0g,388.48mmol,61.5％)，其为淡棕色液体。LCMS:(M+H)140。
步骤2：3-甲氧基甲氧基-吡啶-4-甲醛
在25℃向3-(甲氧基甲氧基)-吡啶(2.0g,14.388mmol)在无水THF(40mL)中的搅拌溶液中加入TMEDA(1.83g,15.82mmol)。将反应混合物冷却至-78℃，逐滴加入n-BuLi(7.3mL,15.82mmol,2.17M在己烷中)同时将温度保持在-78℃。在-78℃搅拌2h后，将DMF(1.52g,20.86mmol)加到其中并在25℃搅拌2h。将反应混合物冷却至-40℃并逐滴加入饱和氯化铵溶液。将反应物质用乙酸乙酯(2×250mL)萃取，将EtOAc部分先后用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩得到粗产物，使其通过硅胶垫(100-200目)(使用10％EtOAc/己烷作为洗脱剂)得到3-甲氧基甲氧基-吡啶-4-甲醛(1.6g,9.57mmol,66.6％)，其为淡黄色液体。GC-MS:167(m/z)。
步骤3：3-羟基-吡啶-4-甲醛
向3-甲氧基甲氧基吡啶-4-甲醛(11.0g,65.83mmol)在THF(50mL)中的搅拌溶液中加入3N HCl(100mL)并在60℃搅拌1h。将反应混合物在冰浴中冷却并将pH用固体K2CO3调节至7。将所得混合物用EtOAc(5×250mL)萃取。将有机层经硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产物，将其经硅胶(100-200目)柱色谱纯化(使用23％EtOAc/己烷作为洗脱剂)得到3-羟基-吡啶-4-甲醛(4.0g,32.496mmol,49.4％)，其为淡黄色固体。GC-MS:123(m/z)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.04(bs,1H),10.37(s,1H),8.46(s,1H),8.20(d,1H,J＝4.88Hz),7.46(d,1H,J＝4.88Hz)。GC-FID:99.51％。
步骤4：N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基吡啶-4-亚氨代甲酰基腈
将3-羟基吡啶-4-甲醛(3.0g,24.39mmol)吸收在混合溶剂(TFE(20mL):MeCN(20mL))中并在25℃将4-氟-3-氯苯胺(3.55g,24.39mmol)加到其中。将所得混合物在该温度搅拌1h。将反应物质浓缩并加入混合溶剂[DCM(10mL):TFE(10mL)]，然后在25℃加入TMSCN(10.5mL,84mmol)。将反应混合物在25℃在氧气气囊下搅拌72h。反应经LCMS监测且在反应完成后，将挥发物减压蒸发得到残留物，将其经硅胶柱色谱纯化(使用30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)得到N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基吡啶-4-亚氨代甲酰基腈(1.8g,6.545mmol,26.7％)，其为黄色固体。
将3-羟基吡啶-4-甲醛(3.0g,24.39mmol)吸收在混合溶剂(TFE(20mL):MeCN(20mL))中并在25℃将4-氟-3-氯苯胺(3.55g,24.39mmol)加到其中。将所得混合物在该温度搅拌1h。将反应物质浓缩并加入混合溶剂[DCM(10mL):TFE(10mL)]，然后在25℃加入TMSCN(10.5mL,84mmol)。将反应混合物在25℃搅拌3h，浓缩并将粗物质溶解在氯仿(35mL):四氢呋喃(35mL)的混合溶剂中，然后在室温加入活性MnO2(3.08g,35.4mmol)并搅拌3h。反应经LCMS监测且在反应完成后，将反应物质经硅藻土床过滤并用10％MeOH/DCM洗涤。将滤液减压蒸发得到粗残留物，将其经硅胶柱色谱纯化(使用5％甲醇/DCM作为洗脱剂)。将所得产物进一步通过用5％乙酸乙酯/己烷研磨来纯化得到N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基吡啶-4-亚氨代甲酰基腈(3.8g,13.785mmol,56.7％)，其为黄色固体。1H NMR:(400MHz,CD3CN):δ11.25(s,1H),8.51(s,1H),8.35(d,J＝5.1Hz,1H),7.71(d,J＝5.1Hz,1H),7.56(dd,J’＝6.5Hz,J”＝2.5Hz,1H),7.44(t,J＝8.8Hz,1H),7.40-7.37(m,1H)。LCMS:(M+H)276。
实施例2
合成N-(3,4-二氟苯基)-3-羟基-2’-(甲基氨甲酰基)-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈(化合物37)
步骤1：2-溴-3-(甲氧基甲氧基)吡啶
在0℃向2-溴-3-羟基吡啶(50g,287.356mmol)在THF中的搅拌溶液中分批加入t-BuO-K(51.49g,459.7mmol)。将反应混合物搅拌15min后，在0℃将甲氧基甲基氯(34.473mL,459.77mmol)加到其中并将所得反应混合物在25℃搅拌12h。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(4×500mL)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗物质，将其经硅胶(100-200目)柱色谱纯化(使用10％EtOAc/己烷作为洗脱剂)得到2-溴-3-甲氧基甲氧基-吡啶(45g)，其为淡棕色液体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.03(dd,J’＝4.5Hz,J”＝1.3Hz,1H),7.60(dd,J’＝8.1Hz,J”＝1.1Hz,1H),7.40(dd,J’＝8.2Hz,J”＝4.5Hz,1H),5.35(s,2H),3.41(s,3H)。
步骤2：2-溴-3-(甲氧基甲氧基)吡啶-4-甲醛
在-78℃向2-溴-3-甲氧基甲氧基吡啶(10.0g,45.872mmol)在无水THF(140mL)中的搅拌溶液中加入LDA(79.5mL,59.633mmol,0.75M在THF中)。在-78℃搅拌1h后，将甲酸乙酯(5.559mL,68.807mmol)加到其中并在-78℃搅拌30min。移开冷却浴并将反应混合物保持在-10℃并用NH4Cl水溶液(50mL)淬灭。将反应物质用乙酸乙酯(3×150mL)萃取，经硫酸钠干燥并减压浓缩得到粗物质，使其通过小硅胶垫(100-200目)(使用4％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)得到2-溴-3-甲氧基甲氧基-吡啶-4-甲醛(5.0g)，其为淡黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.2(s,1H),8.40(d,J＝4.8Hz,1H),7.67(d,J＝4.8Hz,1H),5.25(s,2H),3.55(s,3H)。
步骤3：4-甲酰基-3-(甲氧基甲氧基)-N-甲基-[2,4’-联吡啶]-2’-甲酰胺
向2-溴-3-甲氧基甲氧基-吡啶-4-甲醛(5.0g,20.325mmol)在1,4-二噁烷(250mL)中的搅拌溶液中加入粗N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-甲酰胺(3.659g,20.325mmol)、K3PO4(27.2mL,34.553mmol,1.27M在水中)和P(Cy)3(1.14g,4.065mmol)。将反应混合物用氩气脱气20min，然后加入Pd2(dba)3(1.86g,2.033mmol)并再次脱气另外5min。将反应混合物加热至100℃且保持2h。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，将挥发物减压除去得到粗4-甲酰基-3-(甲氧基甲氧基)-N-甲基-[2,4’-联吡啶]-2’-甲酰胺(6.3g)，将其按原样用于下一步。LCMS:302(M+H)。
步骤4：4-甲酰基-3-羟基-N-甲基-[2,4’-联吡啶]-2’-甲酰胺
在0℃将10％TFA/DCM(60mL)溶液加到粗4-甲酰基-3-(甲氧基甲氧基)-N-甲基-[2,4’-联吡啶]-2’-甲酰胺(6.1g,20.266mmol)在DCM(6mL)中的溶液中。在室温将反应混合物搅拌3h后，减压浓缩，用水稀释并使用固体碳酸钾来碱化，用乙酸乙酯洗涤并使用枸橼酸将水性部分酸化至pH 6并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩得到粗物质，将其经使用DCM/Et2O/戊烷进行研磨来纯化得到纯4-甲酰基-3-羟基-N-甲基-[2,4’-联吡啶]-2’-甲酰胺(2.8g)，其为淡棕色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.26(s,1H),10.31(s,1H),8.84(d,J＝4.6Hz,1H),8.75(d,J＝5.0Hz,1H),8.67(s,1H),8.51(d,J＝4.7Hz,1H),8.17(dd,J’＝5.0Hz,J”＝1.6Hz,1H),7.76(d,J＝4.8Hz,1H),2.85(d,J＝4.8Hz,3H)。LCMS:258.2(M+H)。
步骤5：N-(3,4-二氟苯基)-3-羟基-2’-(甲基氨甲酰基)-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈
在室温向4-甲酰基-3-羟基-N-甲基-[2,4’-联吡啶]-2’-甲酰胺(0.2g,0.778mmol)在DCM(3.1mL)中的搅拌溶液中加入3,4-二氟苯胺(0.077mL,0.778mmol)、TMSCN(0.116g,1.166mmol)、TMSOTf(0.051g,0.233mmol)。将反应混合物在40℃搅拌1h，然后加入10mmol NH4OAc缓冲液(2.3mL)并再在40℃搅拌20h。将反应混合物经烧结漏斗过滤并将固体用MTBE/己烷洗涤并干燥。将所得固体物质溶解在氯仿(1.0mL):四氢呋喃(1.0mL)的混合溶剂中，然后在室温加入活性MnO2(0.131g,1.517mmol)并搅拌24h。反应经TLC监测且在反应完成后，将反应物质经硅藻土床过滤并用10％MeOH/DCM洗涤。将滤液减压蒸发得到粗残留物，将其经硅胶柱色谱纯化(使用20％EtOAc/己烷作为洗脱剂)。将所得产物进一步通过用5％乙酸乙酯/己烷研磨来纯化得到N-(3,4-二氟苯基)-3-羟基-2’-(甲基氨甲酰基)-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈(0.062g,0.157mmol,31％)，其为黄色固体。1H NMR:(DMSO-d6,500MHz):δ12.32(s,1H),8.88(d,J＝4.7Hz,1H),8.78(d,J＝5.05Hz,1H),8.74(s,1H),8.57(d,J＝4.75Hz,1H),8.24(d,J＝5.05Hz,1H),7.87(d,J＝3.8Hz,1H),7.76-7.69(m,2H),7.46-7.44(m,1H),2.86(d,J＝5.05Hz,3H)。LCMS:(M+H)394.14。
根据本申请所述操作A-B及实施例1和2制备的本申请化合物列于下表1中。其表征在表1A中给出。
表1
表1A
表2为使用本申请所述操作制备的本申请化合物的非穷尽性列举。
表2
实施例3
降低C57BL/6小鼠中由LPS诱导的血浆犬尿氨酸水平
炎症介质例如脂多醣(LPS)及干扰素-γ(IFNg)为IDO1表达的公认诱导剂。细菌脂多糖(LPS)的腹膜内(i.p.)给药在给药LPS后一天内诱导多种组织中的峰值IDO1活性，这导致犬尿氨酸产生且释放到血流中(Takikawa,O.等人(1986)J.Biol.Chem.261:3648-53；Yoshida,H.等人(1998)Cell 94:739-750)。注射LPS的小鼠已用作研究IDO1表达及活性的模型。将3-8只所饲喂的C57BL/6小鼠(7-8周龄且体重为约20-22g)用细菌脂多醣(LPS；26:B6Sigma)以6mg/kg的浓度腹膜内注射。然后将动物在正常条件下圈养20小时，此时将测试化合物以在生理盐水中含有30％聚乙二醇400(PEG 400)及20％丙二醇(PG)的制剂形式口服给药(给药体积为10mL/kg)。在以下时间通过眼眶后取血将血液抽到含有100mM EDTA的管中用于收集血浆：恰在LPS处理前，恰在给药测试化合物前(0小时)及然后在给药测试化合物后2小时、4小时、6小时、8小时、24小时和48小时。血浆KYN及药物水平通过LC/MS/MS使用与配备有C18柱的Shimadzu Prominence LC系统连接的API4000质谱仪(AppliedBiosystems)来确定。
如上所述对本申请代表性化合物进行测试且数据显示在表3中。用注射LPS的小鼠模型进行的体内药效学研究显示本申请化合物在体内抑制IDO1的活性且降低血浆犬尿氨酸代谢物KYN的水平。犬尿氨酸水平在两小时的降低百分比在表3中给出。本申请化合物降低犬尿氨酸水平。本申请化合物使犬尿氨酸水平在两小时降低至少5％。
表3
实施例A
可按常规方式制备含有以下成分的膜包衣片剂：
将活性成分过筛且与微晶纤维素混合且将混合物用聚乙烯吡咯烷酮在水中的溶液制粒。然后将颗粒与淀粉羟乙酸钠及硬脂酸镁混合且压制，分别得到120mg或350mg片芯。片芯用上述膜包衣的水性溶液/混悬液进行涂覆。
实施例B
可按常规方式制备含有以下成分的胶囊剂：
成分 每个胶囊
式(I)化合物 25.0mg
乳糖 150.0mg
玉米淀粉 20.0mg
滑石 5.0mg
将组分过筛且混合且填充到2号胶囊中。
实施例C
注射溶液剂可具有以下组成：
式(I)化合物 3.0mg
聚乙二醇400 150.0mg
乙酸 适量至pH 5.0
注射用水 适量至1.0ml
将活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。通过加入乙酸将pH调节至5.0。通过加入剩余量的水将体积调节至1.0ml。将溶液过滤，适当过量地填充到小瓶中并灭菌。

Claims (25)

1.式(I)化合物或其异构体或其代谢物或其药用盐或酯：
其中
X1为CR1、N或NO；
X2为CR2、N或NO；
X3为CR3、N或NO；
X4为CR4、N或NO；
其中X1、X2、X3和X4中的至少一个为N；
R1、R2、R3和R4独立选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的单环或二环C6-C14芳基、任选取代的单环或二环杂芳基、任选取代的(芳基)烷基、(烷氧基)羰基、(烷基)酰胺基团、(烷基)氨基、任选取代的单环或二环环烷基、任选取代的单环或二环杂环基、氨基烷基、烷基羧基、(烷基)羧基酰胺基团、任选取代的(芳基)氨基、羟基、卤素、卤代C1-C6烷基、任选取代的杂环基(烷基)-、任选取代的杂芳基(烷基)、羟基烷基、全氟烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的C3-C8环烷氧基、N(R5)2、CN、NO2、CO2H、CONRARB、S(O)nR5和任选取代的具有1至2个选自O、S(O)n和NR6的杂原子的杂环基氧基；
n为0至2；
RA和RB独立选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的单环或二环C6-C14芳基、任选取代的单环或二环杂芳基、任选取代的(芳基)烷基、任选取代的单环或二环C3-C8环烷基、任选取代的单环或二环杂环基、卤代C1-C6烷基、任选取代的杂环基(烷基)、任选取代的杂芳基(烷基)、羟基烷基和全氟烷基；
R5独立选自H、C1-C6烷基、单环或二环C6-C14芳基、单环或二环杂芳基、(芳基)烷基、(烷氧基)羰基、(烷基)酰胺基团、(烷基)氨基、单环或二环环烷基、单环或二环杂环基、烷基羧基、杂环基(烷基)、杂芳基(烷基)、羟基烷基、全氟烷基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-C6环烷氧基或具有1至2个选自O、S(O)n和NR6的杂原子的杂环基氧基；
R6独立选自H、C1-C6烷基、单环或二环C6-C14芳基、单环或二环杂芳基、(芳基)烷基、(烷氧基)羰基、(烷基)酰胺基团、(烷基)氨基、单环或二环环烷基、单环或二环杂环基、烷基羧基、杂环基(烷基)、杂芳基(烷基)、羟基烷基、全氟烷基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-C6环烷氧基或任选取代的杂环基氧基；且
RC至RG独立选自H、卤素、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、杂环基、任选取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、CN、-O(芳基)、C2-C6炔基、C(O)C1-C6烷基、-O-卤代C1-C6烷基和任选取代的芳基。
2.权利要求1的化合物或其药用盐或酯，所述化合物具有式(I-F)：
其中
R1为氢或卤素；
R2为氢、卤素、烷基或烷氧基；
R4为氢、卤素、烷基、环烷基、氰基、吡啶基、烷基吡啶基、烷基氨基羰基吡啶基、烷氧基吡啶基、烷基吡啶基、卤代吡啶基、吗啉基吡啶基、卤代烷基吡啶基、苯基、卤代羟基苯基、卤代苯基、苯基氨基、二苯基氨基、氨基羰基苯基、萘基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、吗啉基、烷基吡唑基或烷基嘧啶基；
RC为氢或卤素；
RD为氢、卤素或卤代烷基；
RE为氢或卤素；且
RF为氢或卤素。
3.权利要求1或2的化合物，其中R1为氢或氟。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R1为氢。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R2为氢、氟、甲基或甲氧基。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R2为氢。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R4为烷基吡啶基或烷基氨基羰基吡啶基。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中R4为甲基吡啶基或甲基氨基羰基吡啶基。
9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中RC为氢、氯或氟。
10.权利要求1-9中任一项的化合物，其中RC为氢。
11.权利要求1-10中任一项的化合物，其中RD为氢或卤素。
12.权利要求1-11中任一项的化合物，其中RD为氢、氯或氟。
13.权利要求1-12中任一项的化合物，其中RE为卤素。
14.权利要求1-13中任一项的化合物，其中RE为氟。
15.权利要求1-14中任一项的化合物，其中RF为氢、氯或氟。
16.权利要求1-15中任一项的化合物，其中RF为氢。
17.权利要求1-16中任一项的化合物，其选自：
N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯-4-氟苯基)-2-氰基-3-羟基吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；
2-氰基-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-羟基吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-羟基吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯-4-氟苯基)-2-氟-5-羟基吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基-2’-(甲基氨甲酰基)-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3,4-二氟苯基)-3-羟基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基-2’-甲基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3,4-二氟苯基)-3-羟基-2’-甲基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(4-氟苯基)-3-羟基-2’-甲基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基-2-(苯基氨基)吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基-2-苯基吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯-4-氟苯基)-5-羟基-2-甲氧基吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基-2’-甲氧基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基-2’,6’-二甲基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基-2-甲基吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；
2-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(2-氯苯基)-3-羟基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯-4-氟苯基)-2’,6’-二氟-3-羟基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯苯基)-3-羟基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯苯基)-3-羟基-2’-甲基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
3-羟基-2’-甲基-N-苯基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(2-氯苯基)-3-羟基-2’-甲基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基-2’,6-二甲基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-2’-甲基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
3-羟基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氟苯基)-3-羟基-2’-甲基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯苯基)-3-羟基-2’-(甲基氨甲酰基)-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-羟基-2’-(甲基氨甲酰基)-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(4-氟苯基)-3-羟基-2’-(甲基氨甲酰基)-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；
3-羟基-N-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3,4-二氟苯基)-3-羟基吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3,4-二氟苯基)-3-羟基-2’-(甲基氨甲酰基)-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
3-羟基-2’-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-羟基-2’-甲基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-羟基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氟苯基)-3-羟基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
3-羟基-2-苯基-N-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；
2’-氟-N-(4-氟苯基)-3-羟基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈
N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基-[2,3’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3,4-二氟苯基)-3-羟基-2-苯基吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基-2-(萘-1-基)吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(二苯基氨基)-3-羟基吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯-4-氟苯基)-6-氟-3-羟基-2’-甲基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
2’-(叔丁基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(2-氯苯基)-3-羟基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基-2-吗啉代吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-氟-3-羟基苯基)-3-羟基吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3,4-二氟苯基)-6-氟-3-羟基-2’-甲基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基-2’-吗啉代-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
6-氟-N-(4-氟苯基)-3-羟基-2’-甲基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(2-氯-5-氟苯基)-3-羟基吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基-2-(萘-2-基)吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基-2’-(三氟甲基)-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯-4-氟苯基)-2’-乙基-3-羟基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
2’-(叔丁基氨甲酰基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
2’-(丁基氨甲酰基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基-[2,4’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
2-(4-氨甲酰基苯基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基-6-甲氧基吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-羟基-6-甲氧基吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯-4-氟苯基)-2-环己基-3-羟基吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基-6’-甲基-[2,3’-联吡啶]-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基-2-(2-甲基嘧啶-5-基)吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；
N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基-2-(3-(甲基氨甲酰基)苯基)吡啶-4-亚氨代甲酰基腈；和
N-(3-氯-4-氟苯基)-3-氟-5-羟基吡啶-4-亚氨代甲酰基腈。
18.制备权利要求1-17中任一项的化合物的方法，其包括依序步骤(a)-(c)：
(a)在式(B)化合物和酸存在下使式(A)化合物发生反应，
所述式(A)为：
所述式(B)为：
(b)加入腈离子源；和
(c)加入氧化剂；
其中X1至X4和RC至RG如权利要求1-16中任一项所定义。
19.权利要求1-17中任一项的化合物，其根据权利要求18的方法制备。
20.权利要求1-17中任一项的化合物，其用作治疗活性物质。
21.一种药物组合物，其包含权利要求1-17中任一项的化合物及治疗惰性载体。
22.权利要求1-17中任一项的化合物在制备用于治疗或预防癌症、细菌感染、病毒感染、寄生虫感染、免疫介导病症、自身免疫病症、炎症疾病、中枢神经系统疾病、外周神经系统疾病、神经变性疾病、心境障碍、睡眠障碍、脑血管疾病、外周动脉疾病或心血管疾病的药物中的用途。
23.权利要求1-17中任一项的化合物，其用于治疗或预防癌症、细菌感染、病毒感染、寄生虫感染、免疫介导病症、自身免疫病症、炎症疾病、中枢神经系统疾病、外周神经系统疾病、神经变性疾病、心境障碍、睡眠障碍、脑血管疾病、外周动脉疾病或心血管疾病。
24.治疗或预防癌症、细菌感染、病毒感染、寄生虫感染、免疫介导病症、自身免疫病症、炎症疾病、中枢神经系统疾病、外周神经系统疾病、神经变性疾病、心境障碍、睡眠障碍、脑血管疾病、外周动脉疾病或心血管疾病的方法，所述方法包括向有此需要的患者给药有效量的权利要求1-17中任一项的化合物。
25.如本申请所描述的发明。
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