CN104011048B - 作为磷酸二酯酶抑制剂的[1,2,4]三唑并吡啶类化合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的具有磷酸二酯酶抑制活性的[1,2,4]三唑并吡啶化合物，以及它们作为治疗剂在治疗炎症性疾病和状况中的应用。

Description

作为磷酸二酯酶抑制剂的[1,2,4]三唑并吡啶类化合物及其 应用
发明领域
本发明涉及新的具有磷酸二酯酶抑制活性的[1,2,4]三唑并吡啶化合物，以及它们作为治疗剂在治疗炎症性疾病和状况中的应用。
发明背景
磷酸二酯酶是催化细胞中的环AMP和/或环GMP分别水解为5-AMP和5-GMP的酶，因此它们对于cAMP或cGMP水平的细胞调控非常重要。在目前已确认的11种磷酸二酯酶中，磷酸二酯酶(PDE)4、PDE7和PDE8是选择性针对cAMP的。PDE4是免疫细胞和炎症细胞如中性白细胞、巨噬细胞和T-淋巴细胞中表达的cAMP的最重要的调节物(Z.Huang和J.A.Mancini,Current Med.Chem.13,2006,3253-3262页)。由于cAMP是调节炎症应答中的关键的第二信使，已经发现PDE4通过调节促炎细胞因子例如TNFα、IL-2、IFN-γ、GM-CSF和LTB4来调控炎症细胞的炎症应答。因此，抑制PDE4就成为治疗炎症性疾病如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、类风湿性关节炎、特应性皮炎、炎症性肠疾病例如克罗恩氏病等的有吸引力的靶点(M.D.Houslay等人,Drug Discovery Today10(22),2005,1503-1519页)。由于特应性皮炎(AD)患者的PDE活性升高，PDE4的抑制也将成为AD的可行的治疗(Journal ofInvestigative Dermatology(1986),87(3),372-6)。
PDE4基因家族由至少4种基因A、B、C和D组成，它们具有高度的同源性(V.BoswellSmith和D.Spina,Curr.Opinion Investig.Drugs6(11),2006,1136-1141页)。这四种PDE4亚型在不同的组织和细胞型中差异表达。因此，PDE4B主要在单核细胞和中性白细胞中表达，但不在皮质细胞和上皮细胞中表达，而PDE4D在肺、皮质、小脑和T细胞中表达(C.Kroegel和M.Foerster,Exp.Opinion Investig.Drugs16(1),2007,109-124页)。推测脑中PDE4D的抑制与临床上施用PDE4抑制剂时所发现的副作用有关，主要是恶心和呕吐，然而PDE4B的抑制则与抗炎作用有关(B.Lipworth,Lancet365,2005,167-175页)。但是，目前已开发的PDE抑制剂不能被视为对这四种PDE4亚型中的任何一种是特异性的。
已经研究了许多PDE4抑制剂对炎症性疾病、主要是哮喘和COPD的疗效。
其中首先要提到茶碱，它是一种弱的、非选择性的磷酸二酯酶抑制剂，用于治疗呼吸系统疾病如哮喘和COPD。但是，用茶碱进行治疗可能造成中度和重度的副作用，例如心律失常和惊厥，从而限制了茶碱的临床应用(Kroegel和Foerster，出处同上)。由于磷酸二酯酶仍然是抗炎治疗的有吸引力的靶点，一些其他的更有选择性的PDE4抑制剂已经被开发并在临床环境下进行了研究。很多第一代的PDE4抑制剂(例如咯利普兰)的临床开发已经由于剂量限制性副作用、主要是恶心和呕吐而中止。然而，罗氟司特在剂量限制性副作用、恶心、腹泻和头痛最小化之后于2010年被批准用于与慢性支气管炎有关的COPD。第二代的PDE4抑制剂具有明显较低的副作用，目前正在进行临床试验(Houslay，出处同上)。PDE4抑制剂例如公开于EP0771794和EP0943613。
WO2008/125111(LEO Pharma A/S)公开了具有强的PDE4抑制活性的三唑并吡啶化合物。这些化合物包括一个位于二环的杂环环系和单环环系之间的包含羰基的连接基。已通过相关化合物吡拉米司特(piclamilast)证实，该连接基对于单环的定位以使其可与PDE4酶相互作用(Card G.L.等人,“用于抑制磷酸二酯酶的药物活性的结构基础(Structural basis for the activity of drugs that inhibitphosphodiesterases)”,Structure2004Dec；12(12)；2233-47)从而给出所需的抑制效果是非常重要的。
WO2010/069322(LEO Pharma A/S)公开了三唑并吡啶化合物，其在二环和单环环系之间不具有羰基连接基。发现该化合物表现出PDE4抑制活性。
一直需要开发新的具有更有利的治疗窗、即在口服给药时具有较少的副作用并且同时保留其治疗性抗炎治疗效果的PDE4抑制剂。
发明概述
本发明的一个目的是提供新的化合物，其是有效的PDE4抑制剂，在生物组织内具有稳定的特性，这意味着在例如局部给药后仅会观察到该化合物非常低的全身性接触。更准确地说，本发明化合物在人肝脏微粒体中具有高的清除率。它们在人的全血内快速水解，但同时对人角质细胞内的酶水解显示出稳定性。
一方面，本发明提供了式(I)化合物
其中R如下文所定义。
另一方面，本发明提供了包含以上所定义的通式(I)化合物以及可药用介质或赋形剂或可药用载体、以及任选的一种或多种其它治疗活性化合物的药物组合物。
另一方面，本发明提供了本发明化合物在制备用于预防、治疗、阻止或改善对PDE4抑制活性有响应的疾病、病症或状况的药物组合物中的应用。
另一方面，本发明提供了预防、治疗、阻止或缓解对PDE4抑制活性有响应的疾病、病症或状况的方法，该方法包括向活的动物体施用治疗有效量的本发明的式(I)化合物的步骤。
根据下面的详细描述和实施例，本发明的其它目的对于本领域技术人员来说是显而易见的。
发明详述
一方面，本发明提供了式(I)化合物
其任何的立体异构体或其立体异构体的任何混合物或其可药用盐,
其中R是支链丁基。
在本发明的一个实施方案中，R是1-甲基丙基、2-甲基丙基或叔丁基。
在另一个实施方案中，R是1-甲基丙基。
在另一个实施方案中，R是2-甲基丙基。
在另一个实施方案中，R是叔丁基。
式(I)化合物的具体实例可选自:
1-[8-甲氧基-5-(1-氧代-3H-异苯并呋喃-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]环丙烷甲酸[(1S)-1-甲基丙基]酯；
1-[8-甲氧基-5-(1-氧代-3H-异苯并呋喃-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]环丙烷甲酸[(1R)-1-甲基丙基]酯；
1-[8-甲氧基-5-(1-氧代-3H-异苯并呋喃-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]环丙烷甲酸[2-甲基丙基]酯；
1-[8-甲氧基-5-(1-氧代-3H-异苯并呋喃-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]环丙烷甲酸叔丁酯；或其可药用盐。
定义
本说明书和所附权利要求中所用的下面的术语具有如下所示的含义:
本文所用的术语“治疗”是指为了与疾病、病症或状况抗争的目的而管理和照顾患者。该术语意欲包括延迟疾病、病症或状况的进展、缓解或减轻症状和并发症和/或治愈或消除疾病、病症或状况。待治疗的患者优选是哺乳动物，尤其是人。
本文所用的术语“疾病”、“状况”和“病症”可交换用于指定不属于人的正常生理状态的患者的状态。
本文所用的术语“药物”是指适于将药物活性化合物施用给患者的药物组合物。
本文所用的术语“可药用的”是指适于正常的药物应用，即，不会在患者中引起不利事件等。
术语“可药用盐”指式I化合物与适当的无机酸或有机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、半乳糖二酸、乳酸、马来酸、L-苹果酸、邻苯二甲酸、柠檬酸、丙酸、苯甲酸、戊二酸、葡糖酸、D-葡糖醛酸、甲磺酸、水杨酸、琥珀酸、丙二酸、酒石酸、苯磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、2-羟基乙磺酸、甲苯磺酸、氨基磺酸或富马酸反应制备的盐。
本发明化合物可以以结晶形式获得，其可以通过直接从有机溶剂中浓缩或通过从有机溶剂或所述溶剂与共溶剂的混合物中结晶或重结晶获得，所述的共溶剂可以是有机或无机的，例如水。晶体可以以基本不含溶剂的形式或溶剂化物如水合物的形式分离。本发明涵盖所有的晶型和结晶形式以及其混合物。
式(I)化合物可能包含或可能不包含不对称取代的(手性)碳原子，其造成异构形式的存在，例如对映异构体。本发明涉及所有这些纯的形式或其混合物形式(例如外消旋物)的异构体。纯的立体异构体形式的本发明化合物和中间体可以采用本领域已知的方法获得。不同的异构形式可以通过物理分离方法，例如选择性的结晶和色谱技术，例如使用手性固定相的液相色谱进行分离。所述的纯立体异构体形式也可从相应的纯立体异构形式的适宜原料衍生得到，条件是反应的发生是立体选择性或立体特异性的。优选地，如果需要特定的立体异构体，所述化合物通过立体选择性或立体特异性的制备方法进行合成。这些方法有利地使用手性纯的原料。
医疗应用
由于本发明的化合物显示出PDE4抑制活性，因此该化合物可以用作用于炎性过敏性疾病如支气管哮喘、COPD、变应性鼻炎和肾炎；自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、多发性硬化、克罗恩氏病和系统性红斑狼疮；急性或慢性皮肤创伤性病症；中枢神经系统疾病如抑郁症、健忘症和痴呆；与由心力衰竭、中风和脑血管病等引起的缺血回流有关的器官病；胰岛素抵抗性糖尿病；创伤；AIDS等的治疗剂。
在一个实施方案中，本发明化合物可用于治疗、预防或缓解皮肤疾病或状况。
在另一个实施方案中，本发明化合物可用于治疗、预防或缓解皮肤疾病或状况，所述的皮肤疾病或状况选自：增生性和炎性皮肤病、皮炎、特应性皮炎、脂溢性皮炎、接触性皮炎、银屑病、癌症、表皮炎症、脱发、皮肤萎缩、类固醇诱导的皮肤萎缩、皮肤老化、皮肤光老化、痤疮、荨麻疹、瘙痒和湿疹。
在另一个实施方案中，本发明化合物可用于治疗或缓解特应性皮炎。
在另一个实施方案中，本发明化合物可用于治疗或缓解银屑病。
本发明的化合物，任选地与其它活性化合物组合，可用于治疗皮肤疾病或状况，特别是治疗增生性和炎性皮肤病、皮炎、特应性皮炎、脂溢性皮炎、接触性皮炎、银屑病、癌症、表皮炎症、脱发、皮肤萎缩、类固醇诱导的皮肤萎缩、皮肤老化、皮肤光老化、痤疮、荨麻疹、瘙痒和湿疹。
除了用于人类治疗，本发明化合物也可用于动物的兽医治疗，包括哺乳动物，如马、牛、绵羊、猪、狗和猫。
对于治疗应用而言，本发明的化合物通常是药物组合物的形式。因此本发明涉及包含式(I)化合物并任选地包含一种或多种其他治疗活性化合物以及可药用的赋形剂或介质的药物组合物。所述赋形剂必须是“可药用的”，其是指与组合物的其它成分相容并且对其接受者无毒。
化合物可以以剂量单位形式，每天以适当的间隔施用一次或多次，但是其通常取决于患者的情况并且依照医师给出的处方。方便地，局部制剂的剂量单位包含0.1mg到1000mg、优选1mg到100mg、例如5-50mg的式(I)化合物。
本发明化合物的适宜剂量特别取决于患者的年龄和状况、所治疗疾病的严重性以及主治医师所熟知的其它因素。化合物可以根据不同的给药方案经口、胃肠外或局部给药，例如每日给药或按星期间隔给药。一般而言，单次剂量的范围为0.001-10mg/kg体重，例如0.01-1mg/kg体重。化合物可以推注给药(即，一次施用全部的日剂量)，或者以分剂量每日两次或多次给药。
在局部治疗的情况下，更适宜的是指“使用单位”，其表示一种可以对患者施用的单元的、即单次的剂量，其可以容易地进行加工和包装并保持为物理和化学上稳定的单位剂量，该剂量包含活性物质本身或其与固体或液体的药用稀释剂或载体的混合物。“使用单位”能够以每平方厘米皮肤应用0.1mg-50mg、优选0.2mg-5mg所述最终制剂的量对患者局部给药。
也可推断，在某些治疗方案中，以较长的间隔给药可能是有益的，例如每隔一天、每周或甚至更长的间隔。
如果治疗涉及施用另一种治疗活性化合物，那么对于所述化合物的有效剂量，推荐查阅Goodman&Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics(治疗学的药理学基础),第9版,J.G.Hardman和L.E.Limbird(主编),McGraw-Hill1995。
本发明化合物与一种或多种其它活性化合物的给药可以是同时的或先后给药。
制剂包括例如适合于口服(包括持续释放或延时释放)、直肠、胃肠外(包括皮下、腹膜内、肌内、关节内和静脉内)、透皮、眼部、局部、皮肤、经鼻或含服给药的形式的制剂。所要求制剂的局部施用是特别适宜的。
制剂可以方便地以剂量单位形式呈递，并且可以通过药学领域众所周知的任何方法制备，例如在Remington,The Science and Practice of Pharmacy(药学的科学与实践),第20版,2000中所公开的方法。所有方法都包括将活性成分与载体混合的步骤，所述载体构成一种或多种助剂成分。一般而言，制剂通过将活性成分与液体载体或精细粉碎的固体载体或与二者均匀而且紧密地混合，随后如果需要的话将产物成型为所需制剂来制备。
适合于口服给药的本发明的制剂可以是离散的单元形式，例如胶囊剂、小药囊、片剂或锭剂，其各自包含预定量的活性成分；可以是散剂或颗粒剂的形式；可以是在水性液体或非水性液体如乙醇或甘油中的溶液或混悬液的形式；或者是水包油型乳剂或油包水型乳剂的形式。所述的油可以是食用油，例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油。对于水性混悬液而言，适合的分散剂或助悬剂包括合成或天然的树胶，例如黄蓍胶、藻酸盐、阿拉伯胶、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、明胶、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、卡波姆和聚乙烯吡咯烷酮。活性成分也可以以大丸剂、药糖剂或糊剂的形式给药。
片剂可以通过压制或模制活性成分以及任选的一种或多种助剂而制备。压制片剂可以通过在合适的机器中将自由流动形式的活性成分如粉末或颗粒进行压制来制备，所述活性成分可任选地与下述成分混合：粘合剂，例如乳糖、葡萄糖、淀粉、明胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、藻酸钠、羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、蜡类等；润滑剂，例如油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化纳等；崩解剂，例如淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟乙酸钠、交联聚维酮等；或者分散剂，例如聚山梨酯80。模制片可以通过在合适的机器中将粉末状的活性成分与已用惰性液体稀释剂润湿的适宜载体的混合物模制而制备。
用于直肠给药的制剂可以是栓剂的形式，其中本发明化合物与低熔点的水溶性或水不溶性的固体如可可脂、氢化植物油、聚乙二醇或聚乙二醇的脂肪酸酯混合，而酏剂可以使用棕榈酸肉豆蔻酯制备。
适合于胃肠外给药的制剂方便地包括活性成分的无菌的油性或水性制剂，其优选与接受者的血液等渗，例如等渗盐水、等渗葡萄糖溶液或缓冲溶液。该制剂可以方便地通过例如截留细菌的滤器过滤、向制剂中加入灭菌剂、照射制剂或加热制剂来灭菌。在例如Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,第9卷,1994中公开的脂质体制剂也适合于胃肠外给药。
或者，式(I)化合物可以以无菌的固体制剂形式呈递，例如冻干粉，其可在临用之前容易地溶于无菌溶剂中。
透皮制剂可以是硬膏剂或贴剂的形式。
适合于眼部给药的制剂可以是活性成分的无菌水性制剂形式，其可以是微晶形式，例如水性的微晶混悬液形式。脂质体制剂或可生物降解的聚合物系统，例如Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,第2卷,1989中所公开的，也可用来呈递用于眼部给药的活性成分。
适合于局部或眼部给药的制剂包括液体或半液体的制剂，例如搽剂、洗剂、凝胶剂、涂抹剂、水包油型或油包水型乳剂，如霜剂、软膏剂或糊剂；或溶液剂或混悬剂，例如滴剂。用于眼部治疗的组合物优选还包含环糊精。
对于局部给药，式(I)化合物通常可以以占组合物重量0.01-5％重量，例如0.01％-1％重量的量存在。
适合于鼻内或含服给药的制剂包括散剂、自抛射和喷雾制剂，例如气雾剂和喷雾剂。这些制剂详细地公开于例如Modern Pharmaceutics,第二版，G.S.Banker和C.T.Rhodes(主编),427-432页,Marcel Dekker,纽约；Modern Pharmaceutics,第三版,G.S.Banker和C.T.Rhodes(主编),618-619和718-721页,Marcel Dekker,纽约；和EncyclopediaofPharmaceutical Technology,第10卷,J.Swarbrick和J.C.Boylan(主编),191-221页,Marcel Dekker,纽约。
除了上述成分外，式(I)化合物的制剂还可以包含一种或多种其他成分，如稀释剂、缓冲剂、矫味剂、着色剂、表面活性剂、增稠剂、防腐剂例如羟基苯甲酸甲酯(包括抗氧化剂)、乳化剂等。
药物组合物还可以包含一种或多种常规用于治疗皮肤疾病或状况的其他活性成分，例如选自糖皮质激素、维生素D和维生素D类似物、抗组胺药、血小板活化因子(PAF)拮抗剂、抗胆碱药、甲基黄嘌呤、β-肾上腺素能药物、COX-2抑制剂、水杨酸盐/酯、吲哚美辛、氟芬那酸酯、萘普生、替美加定、金盐、青霉胺、降血清胆固醇药、维甲酸类、锌盐、柳氮磺吡啶和钙调磷酸酶抑制剂。
制备方法
本发明化合物可以通过合成领域技术人员所熟知的多种方法进行制备。式(I)化合物可以例如使用下文概述的反应和技术以及合成有机化学领域已知的方法或本领域技术人员所能理解的其变通方法进行制备。优选的方法包括但不限于下文所述的方法。反应在适合于所用试剂和原料并且适合于所进行的转化的溶剂中进行。而且，在下文所述的合成方法中，应当理解，所有提出的反应条件(包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验的持续时间以及后处理的方法)都选择为该反应的标准条件，这是有机合成领域的技术人员容易确定的。并不是所有落入所述类型的化合物都可以与某些所述方法中所需要的某些反应条件相容。对与反应条件相容的取代基的这些限制对于本领域技术人员而言是显而易见的，并且可以使用备选的方法。
原料是已知化合物或市售化合物，或者它们可以通过本领域技术人员熟知的常规合成方法制备。
LCMS方法"XE Metode7CM"
质量核查在Waters LCT Premier MS仪器和Waters Aquity UPLC上进行。
柱:Waters Aquity UPLC HSS T31.8μm,2.1x50mm,40℃。
溶剂:A＝10mM乙酸铵+0.1％HCOOH,B＝MeCN+0.1％HCOOH。
流速:0.7ml/min。注射体积2μl。UV检测范围240-400nm。
进行MW确定，提纯并用OpenLynx核查。
1H核磁共振(NMR)谱在400或600MHz下记录。化学位移值(δ,单位为ppm)是在指定溶剂中相对于内标四甲基硅烷(δ＝0.00)或氯仿(δ＝7.25)标准品而记录的。除非给出了范围，否则都给出在大约中点处的多重峰的值，无论其是被限定的(双峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q))还是未限定的(m)。(bs)表示宽单峰。所用有机溶剂通常是无水的。在Merck硅胶60(0.040–0-063mm)上进行色谱。除非另有说明，否则所述溶剂比例是指v:v。
通篇使用以下缩写：
DBU 1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
DMAP N,N-二甲基吡啶-4-胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
EDCI (3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺
EtOH 乙醇
MeOH 甲醇
EtOAc 乙酸乙酯
L 升
Me 甲基
NMR 核磁共振
RT 室温
THF 四氢呋喃
Pet. 石油
一般方法
本发明化合物可以例如按照下面的非限制性的一般方法和实施例制备。R如前面关于式(I)化合物所定义:
制备例1
羟基氨基甲酸叔丁酯
向搅拌着的羟基胺·HCl(150g,2.17mol)和K2CO3(150g,1.09mol)的二乙醚(940mL)和水(30mL)悬浮液中在0℃下在15分钟内缓慢加入二碳酸二叔丁酯(308g,1.41mmol)的二乙醚(600mL)溶液。加入后将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物过滤并将滤液用无水Na2SO4干燥并浓缩。将得到的粗产物用环己烷洗涤(50mL×3)并干燥以得到标题化合物(150g,52％,白色固体)，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.18(br,2H),1.47(s,9H)ppm。
制备例2
4-硝基苯甲酰基氧基氨基甲酸叔丁酯
向搅拌着的羟基氨基甲酸叔丁酯(150g,1.128mol)的二氯甲烷(2L)溶液中在0℃下加入三乙胺(174mL,1.24mol)，然后以相等的份4-硝基苯甲酰氯(205g,1.105mol)。加入完成后将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用水(500mL)终止反应并萃取。将分离出的二氯甲烷层用盐水(200mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩。将得到的粗产物用己烷洗涤(100mL x2)并干燥以得到标题化合物(300g,94％,黄色固体)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.34-8.27(m,4H),2.97-2.92(m,1H),1.53(s,9H)ppm。
制备例3
O-(4-硝基苯甲酰基)羟基胺
向搅拌着的4-硝基苯甲酰基氧基氨基甲酸叔丁酯(300g,1.06mol)的二氯甲烷(2L)溶液中在0℃下缓慢加入甲磺酸(69mL,1.06mol)。加入完成后，将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释(1L)，用10％NaHCO3水溶液(300mL)、水(200mL)、盐水(200mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩。将得到的粗产物用己烷洗涤(100mLx2)并干燥得到标题化合物(150g,77％,浅黄色固体)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.33-8.30(m,2H),8.22-8.19(m,2H),6.73(brs,2H)ppm。
制备例4
1-羟基甲基-环丙烷甲酸乙酯
向搅拌着的环丙烷-1,1-二甲酸二乙酯(2.13g,11.4mmol)的THF(80mL)溶液中在室温下缓慢加入三叔丁氧基氢化铝锂(38.76mL,38.76mmol,1.0M的THF溶液)。加入完成后，将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释(100mL)，用1N HCl水溶液(20mL)、水(20mL)、5％NaHCO3水溶液(25mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到标题化合物(1.3g,79％,黄色油)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝4.20-4.13(m,2H),3.62(m,2H),2.61(m,1H),1.29-1.24(m,5H),0.88-0.85(m,2H)ppm。
制备例5
1-甲酰基-环丙烷甲酸乙酯
向搅拌着的1-羟基甲基-环丙烷甲酸乙酯(1.1g,7.63mmol)的二氯甲烷(45mL)溶液中加入NaHCO3(2.5g,29.76mmol)和Dess-Martin periodinane(6.46g,15.23mmol)。然后将悬浮液在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用1:110％Na2S2O3水溶液和10％NaHCO3水溶液(20mL)终止反应，将温度保持在20℃以下，搅拌30分钟。然后将反应混合物用二氯甲烷稀释(100mL)并萃取。将有机层用盐水洗涤(30mL)，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(0至10％EtOAc的石油醚溶液作为洗脱剂)得到标题化合物(800mg,76％,黄色油)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝10.40(s,1H),4.25(m,2H),1.68-1.65(m,2H),1.62-1.59(m,2H),1.33-1.26(m,3H)ppm。
制备例6
3-甲氧基-吡啶-2-基胺
将3-甲氧基-2-硝基吡啶(30g,194.8mmol)和10％Pd/C(10g)的乙醇(1L)悬浮液在Par氢化器(H2,40psi压力)中在室温下氢化4小时。将反应混合物通过硅藻土过滤并将滤液浓缩得到标题化合物(22g,91％,棕色固体)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.66(d,J＝5.2Hz；1H),6.91(d,J＝7.6Hz,1H),6.63-6.60(m,1H),4.65(br,2H),3.84(s,3H)ppm。
制备例7
1,2-二氨基-3-甲氧基-吡啶4-硝基苯甲酸盐
向搅拌着的3-甲氧基-吡啶-2-基胺(30g,164.8mmol)的二氯甲烷(400mL)溶液中在10℃下加入O-(4-硝基苯甲酰基)羟基胺(13.2g,214.2mmol)。加入后将反应混合物在室温下搅拌16小时。将形成的沉淀物过滤，用二氯甲烷洗涤(25mL×2)并干燥得到标题化合物(40g,91％,棕色固体)(注意:该盐对热不稳定)。1H NMR(400MHz,DMSO):δ＝8.53(br,2H),8.12(d,J＝8Hz；2H),8.01(d,J＝8.8Hz；2H),7.73(d,J＝6.4Hz；1H),7.33(d,J＝7.2Hz；1H),7.17(br,2H),6.77(t,J＝6.8Hz；1H),3.93(s,3H)ppm。
制备例8
1-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-环丙烷甲酸乙酯
向搅拌着的二氨基-3-甲氧基-吡啶4-硝基苯甲酸盐(1g,7.14mmol)的乙醇(10mL)溶液中在0℃下加入DBU(2.1mL)，然后加入1-甲酰基-环丙烷甲酸乙酯(1.5g,10.71mmol)。加入后将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩，将得到的残余物用EtOAc(100mL)稀释，用水(20mL x2)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(利用0至15％EtOAc的CH2Cl2溶液作为洗脱剂)得到标题化合物(800mg,53％,白色固体)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.18-8.16(d,J＝6.4Hz；1H),6.89(t,J＝7.2Hz,1H),6.76(d,J＝8Hz；1H),4.20-4.14(m,2H),4.03(s,3H),1.73-1.70(m,2H),1.59-1.56(m,2H),1.20(t,J＝6.8Hz；3H)ppm。
制备例9
1-(5-溴-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-环丙烷甲酸乙酯
向搅拌着的1-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-环丙烷甲酸乙酯(25g,95.7mmol)的乙腈(300mL)溶液中在室温下分批加入N-溴丁二酰亚胺(34g,191.5mmol)。加入后将反应混合物在室温下搅拌6小时。将反应混合物用EtOAc(600mL)稀释，用水(100mL x2)、盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(0至10％EtOAc的二氯甲烷溶液作为洗脱剂)得到标题化合物(25g,77％,无色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO):δ＝7.44(d,J＝8.4Hz；1H),7.07(d,J＝8Hz；1H),4.13-4.08(m,2H),3.97(s,3H),1.60-1.57(m,2H),1.48-1.45(m,2H),1.13(t,J＝7.4Hz；3H)ppm。
制备例10
1-(5-溴-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酸
向1-(5-溴-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酸乙酯(3.00g,8.82mmol)的THF(25mL)溶液中加入1M LiOH水溶液(25mL)。将混合物在80℃下搅拌30分钟，冷却至室温并用EtOAc(50mL)和水(50mL)稀释。将有机相用0.1M NaOH水溶液(25mL)萃取，将合并的水相用浓HCl酸化至pH0-1并用DCM(30mL)萃取4次。将合并的有机相蒸发至干得到标题化合物(2.54g,94％)。1H NMR(DMSO,400MHz):δ＝12.61(s,1H),7.42(d,1H,J＝8.3Hz),7.06(d,1H,J＝8.3Hz),3.97(s,3H),1.53(q,2H,J＝3.9Hz),1.40(q,2H,J＝3.9Hz)ppm。
制备例11
1-[8-甲氧基-5-(1-氧代-3H-异苯并呋喃-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]环丙烷甲酸
将1-(5-溴-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酸(1.00g,3.20mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-3H-异苯并呋喃-1-酮(硼酸酯的制备记载于WO2011/134468)(1.67g,6.40mmol)溶于脱气的二恶烷(16mL)。将Pd2(dba)3(29mg,32μmol)、PCy3(18mg,64μmol)和K3PO4(2.38g,11.2mmol)在脱气的水(10mL)中相混合。将两种溶液相混合，随后在微波炉中在110℃下加热10分钟，冷却至室温并用EtOAc(40mL)稀释。将有机相用水(25mL)和0.1M NaOH水溶液(25mL)萃取，然后将合并的水相用浓HCl酸化至pH0-1并用DCM萃取(30mL x4)。将合并的有机相蒸发，结晶析出标题化合物(746mg,64％)。HPLC-保留时间(XEMetode7CM):1.97分钟。检测的“M+1”-质量:366.11。计算的“M+1”-质量:366.11。1H NMR(DMSO,300MHz):δ＝8.25–8.20(m,1H),8.13(dd,1H,J＝8.2,1.4Hz),8.00(d,1H,J＝8.0Hz),7.40(d,1H,J＝8.2Hz),7.24(d,1H,J＝8.3Hz),5.51(s,2H),4.04(s,3H),1.58–1.48(m,2H),1.48–1.39(m,2H)ppm。
实施例1
1-[8-甲氧基-5-(1-氧代-3H-异苯并呋喃-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]环丙烷甲酸[(1S)-1-甲基丙基]酯(化合物1)
将1-[8-甲氧基-5-(1-氧代-3H-异苯并呋喃-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]环丙烷甲酸(10mg,27μmol)、(1S)-1-甲基丙醇(10μL,108μmol)、DMAP(6.7mg,54μmol)和EDCI·HCl(10.5mg,54μmol)的DCM(0.5mL)混合物在密封小瓶中在室温下搅拌过夜，然后补加(1S)-1-甲基丙醇(10μL,108μmol)和DMAP(6.7mg,54μmol)并将混合物在50℃下加热3小时。蒸发至干并进行酸性制备型HPLC纯化得到标题化合物。HPLC-保留时间(XEMetode7CM):2.35分钟。检测的“M+1”-质量:422.16。计算的“M+1”-质量:422.17。1H NMR(DMSO,600MHz):δ＝8.25–8.21(m,1H),8.14(dd,1H,J＝8.0,1.2Hz),8.01–7.97(m,1H),7.41(d,1H,J＝8.2Hz),7.23(d,1H,J＝8.2Hz),5.51(s,2H),4.78(h,1H,J＝6.3Hz),4.04(s,3H),1.61–1.40(m,6H),1.13(d,3H,J＝6.2Hz),0.78(t,3H,J＝7.4Hz)ppm。
实施例2
1-[8-甲氧基-5-(1-氧代-3H-异苯并呋喃-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]环丙烷甲酸[(1R)-1-甲基丙基]酯(化合物2)
将1-[8-甲氧基-5-(1-氧代-3H-异苯并呋喃-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]环丙烷甲酸(400mg,1.095mmol)、(2R)-丁-2-醇(122mg,1.64mmol)、DMAP(147mg,1.20mmol)和EDCI·HCl(231mg,1.20mmol)的DCM(10mL)混合物在室温下搅拌过夜，然后将其蒸发至干。进行柱色谱(梯度MeOH0至5％的DCM溶液)，然后在EtOH中重结晶并冷冻干燥得到无色粉末状标题化合物(138mg,30％)。HPLC-保留时间(XE Metode7CM):2.33分钟。检测的“M+1”-质量:422.15。计算的“M+1”-质量:422.17。1H NMR(DMSO,400MHz):δ＝8.23(br s,1H),8.14(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),7.99(d,1H,J＝8.0Hz),7.41(d,1H,J＝8.2Hz),7.24(d,1H,J＝8.2Hz),5.51(s,2H),4.78(h,1H,J＝6.3Hz),4.04(s,3H),1.62–1.38(m,6H),1.13(d,3H,J＝6.3Hz),0.78(t,3H,J＝7.4Hz)ppm。
实施例3
1-[8-甲氧基-5-(1-氧代-3H-异苯并呋喃-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]环丙烷甲酸[2-甲基丙基]酯(化合物3)
将1-[8-甲氧基-5-(1-氧代-3H-异苯并呋喃-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]环丙烷甲酸(250mg,685μmol)、异丁醇(100μL,1.37mmol)、DMAP(250mg,2.05mmol)和EDCI·HCl(262mg,1.37mmol)的DCM(14mL)混合物在50℃下在密封小瓶中加热2小时，然后将其用DCM(80mL)稀释，用1M HCl水溶液(40mL)洗涤并蒸发至干。将粗混合物重新溶于MeCN(～2mL)，然后通过加入水(～2mL)将粗产物结晶。进行柱色谱(梯度EtOAc20至100％的石油醚溶液)，随后用MeCN和水重结晶得到无色结晶状标题化合物(178mg,62％)。HPLC-保留时间(XE Metode7CM):2.34分钟。检测的“M+1”-质量:422.16。计算的“M+1”-质量:422.17。1HNMR(DMSO,600MHz):δ＝8.22(br s,1H),8.13(dd,1H,J＝8.1Hz,1.5Hz),8.00(d,1H,J＝8.0Hz),7.40(d,1H,J＝8.2Hz),7.24(d,1H,J＝8.2Hz),5.51(s,2H),4.04(s,3H),3.84(d,2H,J＝6.5Hz),1.79(m,1H),1.61–1.54(m,2H),1.54–1.46(m,2H),0.78(d,6H,J＝6.7Hz)ppm。
实施例4
1-[8-甲氧基-5-(1-氧代-3H-异苯并呋喃-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]环丙烷甲酸叔丁酯(化合物4)
将1-[8-甲氧基-5-(1-氧代-3H-异苯并呋喃-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]环丙烷甲酸(30mg,83μmol)和苄基三乙基氯化铵(19mg,83μmol)的DMF(1.0mL)悬浮液温和加热至其变成溶液。加入叔丁基溴(297μL,2.64mmol)和K2CO3(171mg,1.24mmol)并将混合物在55℃下搅拌3天。补加叔丁基溴(139μL,1.24mmol)和K2CO3(171mg,1.24mmol)并将混合物在55℃下继续搅拌1天。进行制备型HPLC纯化得到标题化合物。HPLC-保留时间(XEMetode7CM):2.29分钟。检测的“M+1”-质量:422.18。计算的“M+1”-质量:422.17。1H NMR(DMSO,300MHz):δ＝8.27–8.22(m,1H),8.16(dd,1H,J＝8.0,1.5Hz),8.00(d,1H,J＝8.2Hz),7.40(d,1H,J＝8.2Hz),7.22(d,1H,J＝8.3Hz),5.51(s,2H),4.04(s,3H),1.54–1.40(m,4H),1.38(s,9H)ppm。
试验
PDE4试验
将人重组PDE4(Genbank登录号NM_006203)与浓度最高至10μM的待测化合物、cAMP(1×10-5M)和低含量(0.021MBq)的放射性标记的cAMP孵育1小时。孵育结束时，通过AMP产物与SPA小珠(当其与放射性示踪剂结合时会产生化学发光)的结合来评价底物的裂解。AMP产物抑制放射性示踪剂与小珠的结合，并竞争发光信号。
结果计算为与对照样品相比导致底物裂解50％抑制的摩尔浓度，并以IC50(nM)表示。
将本发明化合物在PDE4试验中进行测试：IC50(nM):化合物1,10.6nM；化合物2,13.0nM；化合物3,12.3nM；化合物4,20.7nM(对于每种化合物均基于2至5次测试的平均值)。
TNF-α释放
从血沉棕黄层分离人外周血单核细胞(PBMC)。将血液与盐水以1：1的比例混合，使用Lymphoprep tubesTM(Nycomed,挪威)分离PBMC。将PBMC以5×105c/ml的浓度悬浮于含有0.5％人血清白蛋白、青霉素/链霉素和2mM L-谷氨酸盐的RPMI1640中。将细胞与待测化合物在96孔组织培养板中预孵育30分钟，用脂多糖1mg/ml(Sigma)刺激18小时。利用均相时间分辨荧光共振(TR-FRET)测定上清夜中的TNF-α浓度。通过测定在665nm处的荧光(与TNF-α浓度成比例)和620nm处的荧光(对照)将该试验量化。
将结果表示为从抑制曲线计算得到的IC50值(nM)，该曲线使用LPS刺激的孔的分泌量作为阳性对照，并且使用未刺激的细胞的分泌量作为阴性对照。
在TNF-α释放试验中测试本发明化合物，IC50(nM):化合物1,12.8nM；化合物2,15.7nM；化合物3,14.6nM；化合物4,15.3nM(对于每种化合物均基于2至5次测试的平均值)。
HLM(人肝脏微粒体)试验
将用磷酸盐缓冲液稀释的待测化合物的DMSO溶液,pH7.4,0.5μM与人的肝脏微粒体(0.5mg/mL)一起进行孵育。孵育液中有机溶剂的百分比是1％。将人肝脏微粒体悬浮液在磷酸盐缓冲液中与NADPH(1mM)相混合并预先加热至37℃，然后加入待测化合物。在0、5、10、20和30分钟时取等分试样并通过加入含有分析内标物(IS)的甲醇来终止反应。
将结果表示为从测试化合物减少的速率常数(k)(min-1)计算得到的表观清除率(Clapp)(mL/min/kg)和肝脏提取率(Eh)(％)。
在HLM试验中测试本发明的化合物，Eh(％):化合物1,>91％；化合物2,>91％；化合物3,>91％；化合物4,>91％(对于每种化合物均基于2至3次测试的平均值)。
人全血(WB)试验
将用磷酸盐缓冲液稀释的待测化合物的DMSO溶液、pH7.4,1μM与人的全血一起进行孵育。孵育液中有机溶剂的百分比是1％。孵育在37℃下进行，在0、15、30、60和120分钟取等分试样并通过加入含有分析内标物(IS)的甲醇来终止反应。
将结果表示为从测试化合物减少的速率常数(k)(min-1)计算得到的以分钟计的半衰期(T1/2)。
在WB试验中测试本发明实施例的化合物，T1/2(分钟):化合物1,10.7分钟；化合物2,12.6分钟；化合物3,16.6分钟；化合物4,<11.2分钟(对于每种化合物均基于2至4次测试的平均值)。
角质细胞稳定性(KC)试验
将用生长介质稀释的待测化合物的DMSO溶液，pH～7.4,1μM与铺板的人角质细胞一起进行孵育。孵育液中有机溶剂的百分比是0.5％。孵育在37℃下进行，在0、60、120、240和1440分钟取等分试样并通过加入含有分析内标物(IS)的甲醇来终止反应。
将结果表示为从待测化合物减少的速率常数(k)(min-1)计算得到的以分钟计的半衰期(T1/2)。
在KC试验中测试本发明实施例的化合物，T1/2(分钟):化合物1,>720分钟；化合物2,>720分钟；化合物3,>720分钟；化合物4,>720分钟(对于每种化合物均基于2至4次测试的平均值)。

Claims (15)

1.通式(I)化合物
其任何的立体异构体或其立体异构体的任何混合物或其可药用盐,
其中R是支链丁基。
2.权利要求1所述的化合物、其任何的立体异构体或其立体异构体的任何混合物或其可药用盐，其中R是1-甲基丙基、2-甲基丙基或叔丁基。
3.权利要求1所述的化合物，其是
游离碱形式的1-[8-甲氧基-5-(1-氧代-3H-异苯并呋喃-5-基)-[1,2,4]三唑并-[1,5-a]吡啶-2-基]环丙烷甲酸[(1S)-1-甲基丙基]酯。
4.权利要求1所述的化合物，其是
游离碱形式的1-[8-甲氧基-5-(1-氧代-3H-异苯并呋喃-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]环丙烷甲酸[(1R)-1-甲基丙基]酯。
5.权利要求1所述的化合物，其是
游离碱形式的1-[8-甲氧基-5-(1-氧代-3H-异苯并呋喃-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]环丙烷甲酸[2-甲基丙基]酯。
6.权利要求1所述的化合物，其是
游离碱形式的1-[8-甲氧基-5-(1-氧代-3H-异苯并呋喃-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]环丙烷甲酸叔丁酯。
7.包含权利要求1-6中的任一项所述的化合物以及可药用的介质或赋形剂或可药用载体的药物组合物。
8.权利要求7所述的药物组合物，进一步包含一种或多种其他治疗活性化合物。
9.权利要求1-6中的任一项所述的化合物用于制备药物组合物的用途。
10.权利要求9所述的化合物的用途，用于制备治疗或改善对PDE4抑制活性有响应的疾病、病症或状况的药物组合物。
11.权利要求10所述的用途，其中所述的疾病、病症或状况是皮肤疾病或状况。
12.权利要求11所述的用途，其中所述的疾病、病症或状况是增生性和炎性皮肤病、皮肤萎缩和皮肤老化。
13.权利要求12所述的用途，其中所述的疾病、病症或状况是皮炎、表皮炎症、类固醇诱导的皮肤萎缩、皮肤光老化、痤疮、荨麻疹、瘙痒和湿疹。
14.权利要求12所述的用途，其中所述的疾病、病症或状况是特应性皮炎、脂溢性皮炎、接触性皮炎和银屑病。
15.权利要求10所述的用途，其中所述的疾病、病症或状况是癌症和脱发。
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