ES2957159T3 - Estimuladores de SGC fusionados bicíclicos - Google Patents

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Rajesh Iyengar
Thomas Lee
Takashi Nakai
Ara Mermerian
Lei Jia
G-Yoon Im
Paul Renhowe
Joon Jung
Peter Germano
Karthik Iyer
Timothy Barden
Kim Tang
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Abstract

La presente divulgación se refiere a estimuladores de guanilato ciclasa soluble (sGC), formulaciones farmacéuticas que los comprenden y sus usos, solos o en combinación con uno o más agentes adicionales, para el tratamiento de diversas enfermedades, en donde un aumento en la concentración de óxido nítrico (NO) o un aumento en la concentración de monofosfato de guanosina cíclico (cGMP), o ambos, o una regulación positiva de la vía del NO. Los compuestos son de Fórmula I. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Estimuladores de SGC fusionados bicíclicos
Campo de la invención
La presente divulgación hace referencia a estimuladores de la guanilato ciclasa soluble (sGC), formulaciones farmacéuticas que los comprenden y sus usos, en solitario o en combinación con uno o más agentes adicionales, para el tratamiento de diversas enfermedades, donde sea conveniente un aumento de la concentración de óxido nítrico (NO) y/o un aumento de la concentración de guanosín 3’ ,5’-monofosfato cíclico (cGMP), o ambos, o una regulación positiva de la vía de NO.
Antecedentes de la invención
La guanilato ciclasa soluble (sGC) es el receptor principal del óxido nítrico (NO) in vivo. La sGC puede activarse tanto a través de mecanismos dependientes del NO como independientes del NO. En respuesta a esta activación, la sGC convierte el guanosín 5’-trifosfato (GTP) en el GMP cíclico (cGMP) mensajero secundario. El aumento del nivel de cGMP, a su vez, modula la actividad de los efectores posteriores, incluidas las proteínas cinasas, las fosfodiesterasas (PDE) y los canales iónicos.
En el cuerpo, el NO es sintetizado a partir de la arginina y el oxígeno mediante diversas enzimas de óxido nítrico sintasa (NOS) y mediante la reducción en secuencia del nitrato inorgánico. Se han identificado tres isoformas distintas de NOS: la NOS inducible (iNos o NOS II) que se encuentra en células de macrófagos activados; la NOS neuronal constitutiva (nNos o NOS I), involucrada en la neurotransmisión y la potenciación a largo plazo; y la NOS endotelial constitutiva (eNOS o NOS III) que regula la relajación del músculo liso y la presión sanguínea. La evidencia experimental y clínica indica que la reducción de las concentraciones, la biodisponibilidad y/o la capacidad de respuesta al NO producido de manera endógena contribuye con el desarrollo de enfermedades.
Los estimuladores de sGC independientes del NO y hemodependientes tienen varias características importantes que los diferencian, en comparación con otros tipos de moduladores de sGC, que incluyen la dependencia crucial de la presencia del resto hemo prostético reducido para su actividad, la fuerte activación sinérgica de enzimas cuando se combinan con NO y la estimulación de la síntesis de cGMP mediante la estimulación directa de sGC, con independencia del NO. El compuesto de bencimidazol YC-1 fue el primer estimulador de sGC que se identificó. Desde entonces, se han desarrollado estimuladores de sGC adicionales con una mejora de la potencia y especificidad con respecto a sGC.
Los compuestos que estimulan la sGC de manera independiente del NO ofrecen ventajas considerables con respecto a otras terapias alternativas actuales que se dirigen a la vía de NO anómala o que se dirigen a enfermedades donde la regulación positiva de la vía de NO es beneficiosa. Existe la necesidad de desarrollar estimuladores novedosos de sGC. Estos compuestos son útiles para el tratamiento de diversas enfermedades, donde las enfermedades o los trastornos se beneficien a partir de la estimulación de sGC o a partir de un aumento de la concentración de óxido nítrico (NO) y/o guanosín 3’ ,5’-monofosfato cíclico (cGMP), o donde sea deseable una regulación positiva de la vía de NO.
El documento WO 2016/044446 divulga compuestos de acuerdo con la siguiente fórmula que son estimuladores de sGC:
Resumen de la invención
La presente invención está dirigida a compuestos de Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de estos, de acuerdo con la reivindicación 1.
La invención también está dirigida a una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12.
La invención también proporciona los compuestos para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad, condición de salud o trastorno en un sujeto que lo necesite, de acuerdo con la reivindicación 13.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 es una gráfica de la potenciación a largo plazo de cortes de hipocampos de ratones de tipo salvaje (WT) (curva superior), cortes de hipocampos de ratones R6/2 (curva inferior) y cortes de hipocampos de ratones R6/2 tratados con Compuesto 1-1 7 nM (curva del medio), que no es un compuesto de la invención reivindicada.
La Figura 2 es una gráfica de la potenciación a largo plazo de cortes de hipocampos de ratones de tipo salvaje (WT) (curva superior, superpuesta con la curva del medio), cortes de hipocampos de ratones R6/2 (curva inferior) y cortes de hipocampos de ratones R6/2 tratados con Compuesto 1-1 46 nM (curva del medio, superpuesta con la curva superior), que no es un compuesto de la invención reivindicada.
La Figura 3 es una gráfica de la potenciación a largo plazo de cortes de hipocampos de ratones de tipo salvaje (WT) (curva superior, superpuesta con la curva del medio), cortes de hipocampos de ratones R6/2 (curva inferior) y cortes de hipocampos de ratones R6/2 tratados con Compuesto 1-1 308 nM (curva del medio, superpuesta con la curva superior), que no es un compuesto de la invención reivindicada.
La Figura 4 es una imagen del cerebro de una rata tratada con un estimulador de sCG restringido a la periferia (izquierda) y una imagen del cerebro de una rata tratada con un compuesto que no es un compuesto de la invención reivindicada (derecha).
Descripción detallada de la invención
A continuación, se hará referencia en detalle a determinadas realizaciones de la invención, cuyos ejemplos se ilustran en las estructuras y fórmulas adjuntas. Aunque la invención será descrita junto con las realizaciones enumeradas, se entenderá que no se pretende que se limite la invención a esas realizaciones. Por el contrario, se pretende que la invención abarque todas las alternativas, modificaciones y equivalentes que se puedan incluir dentro del alcance de la presente invención tal como se define en las reivindicaciones. La presente invención no se limita a los métodos y materiales que se describen en la presente, sino que incluye todo método y material similar o equivalente a los que se describen en la presente que pueda usarse en la práctica de la presente invención. En caso de que una o más de las referencias bibliográficas, patentes u otros materiales similares que se incorporen contradigan o difieran con respecto a la presente solicitud, incluidos, pero no limitados a, los términos definidos, el uso de los términos, las técnicas descritas o similares, regirá la presente solicitud.
Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).
Definiciones y terminología general
A los efectos de la presente divulgación, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los elementos, versión CAS, y el Handbook of Chemistry and Physics, 75.a Ed. 1994. De manera adicional, se describen principios generales de química orgánica en “Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999 y “March's Advanced Organic Chemistry”, 5.a ed., Smith, M. B. y March, J., eds. John Wiley & Sons, Nueva York: 2001, que se incorporan en su totalidad a la presente mediante referencia.
Tal como se describe en la presente, los compuestos de Fórmula I pueden sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes, tal como se ilustrará de manera general más adelante, o como se ejemplificará mediante clases, subclases y especies particulares de la invención. La expresión “opcionalmente sustituido/a” se usa de manera intercambiable con la expresión “sustituido/a o no sustituido/a”. En general, el término “sustituido/a” hace referencia al remplazo de uno o más radicales de hidrógeno en una estructura determinada con el radical de un sustituyente especificado. A menos que se indique de otro modo, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo. Cuando más de una posición en una estructura determinada puede sustituirse con más de un sustituyente selccionado dentro de un grupo especificado, el sustituyente puede ser igual o diferente en cada posición, a menos que se especifique de otro modo. La expresión “de manera opcional e independiente” puede usarse para describir esta situación. A modo de ejemplo, un sustituyente que se describe en la presente es R10, que puede ser, entre otras opciones, alquilo C<1-6>sustituido de manera opcional e independiente con 0-3 apariciones de R15. En esta aparición, el alquilo C<1-6>puede encontrarse “opcionalmente sustituido”: puede encontrarse no sustituido (es decir, 0 apariciones de R15) o sustituido (es decir, 1, 2 o 3 apariciones de R15). Cuando hay múltiples apariciones de R15 (por ejemplo, 2), cada R15 puede ser el mismo sustituyente (por ejemplo, dos atomos de fluoro) o uno diferente (por ejemplo, -OH y cloro). Tal como será evidente para un experto en la técnica, grupos tales como -H, halógeno, -NO<2>, -CN, -OH, -NH<2>u -OCF<3>no serían grupos sustituibles.
La expresión “hasta”, tal como se usa en la presente, hace referencia a cero o cualquier número entero que sea igual o inferior al número que sucede a la expresión. Por ejemplo, “hasta 3” hace referencia a cualquiera de 0, 1, 2 o 3. Tal como se describe en la presente, un intervalo numérico especificado de átomos incluye cualquier entero comprendido dentro de él. Por ejemplo, un grupo con 1-4 átomos podría tener 1, 2, 3 o 4 átomos. Un grupo con 0-3 átomos podría tener 0, 1, 2 o 3 átomos. Cuando cualquier variable se produce más de una vez en cualquier posición, su definición en cada aparición es independiente de todas las demás apariciones.
La selección de sustituyentes y combinaciones que se conciben en la presente dvulgación consiste únicamente en aquellos que dan como resultado la formación de compuestos estables o químicamente viables. Esas elecciones y combinaciones serán evidentes para los expertos en la técnica y pueden determinarse sin experimentación innecesaria. El término “estable”, tal como se usa en la presente, hace referencia a compuestos que no se alteran sustancialmente cuando se someten a condiciones para permitir su producción, detección y, en algunas realizaciones, su recuperación, purificación y uso con uno o más de los fines que se divulgan en la presente. En algunas realizaciones, un compuesto estable es aquel que no se altera sustancialmente al mantenerse a una temperatura de 25 °C o menos, sin humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana. Un compuesto químicamente viable es un compuesto que puede ser preparado por un experto en la técnica en función de las divulgaciones en la presente complementadas, de ser necesario, con conocimiento pertinente de la técnica.
Un compuesto, tal como los compuestos de Fórmula I o de la Tabla I u otros compuestos que se divulgan en la presente, puede encontrarse presente en su forma libre (por ejemplo, una forma amorfa o una forma cristalina o un polimorfo). En determinadas condiciones, los compuestos también pueden formar coformas. Tal como se usa en la presente, el término “coforma” es sinónimo de la expresión “forma cristalina de múltiples componentes”. La formación de una sal se determina según qué tan grande es la diferencia de pKa entre las partes que forman la mezcla. A los efectos de la presente divulgación, los compuestos incluyen sales farmacéuticamente aceptables, incluso si la expresión “sales farmacéuticamente aceptables” no se menciona explícitamente.
A menos que solamente se ilustre o mencione específicamente uno de los isómeros, se pretende que las estructuras representadas en la presente también incluyan todas las formas estereoisoméricas (por ejemplo, enantioméricas, diastereoméricas, atropoisoméricas e isoméricas cis-trans) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, las configuraciones Ra y Sa para cada eje asimétrico, las configuraciones de enlace doble (Z) y (E) y los isómeros conformacionales cis y trans. Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos simples, así como los racematos, y las mezclas de enantiómeros, diastereómeros e isómeros cis-trans (de enlace doble o conformacionales) de los compuestos de la presente se encuentran dentro del alcance de la presente divulgación. A menos que se establezca de otro modo, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la presente divulgación también se encuentran dentro del alcance de la invención.
La presente divulgación también abarca compuestos etiquetados isotópicamente idénticos a los que se indican en la presente, salvo por el hecho de que uno o más átomos se remplazan por un átomo con una masa atómica o un número de masa diferente a la masa atómica o el número de masa que se encuentra normalmente en la naturaleza. Todos los isótopos de cualquier elemento o átomo particular especificado se encuentran contemplados dentro del alcance de los compuestos de la invención y sus usos. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar a los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro y yodo, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I y 125I, respectivamente. Determinados compuestos etiquetados isotópicamente de la presente invención (por ejemplo, aquellos etiquetados con 3H y 14C) son útiles en los ensayos de distribución en los tejidos del compuesto y/o sustrato. Los isótopos tritiados (es decir, 3H) y carbono 14 (es decir, 14C) son útiles por su facilidad de preparación y detección. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como el deuterio (es decir, 2H) puede ofrecer determinadas ventajas terapéuticas como resultado de una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, un aumento de la semivida in vivo o una reducción de los requisitos de dosificación) y, por lo tanto, en algunas circunstancias se puede preferir. Los isótopos que emiten positrones, tales como 15O, 13N, 11C y 18F, son útiles en los estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) para evaluar la ocupación del receptor del sustrato. Por lo general, los compuestos etiquetados isotópicamente de la presente invención pueden prepararse mediante procedimientos análogos a los descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos que figuran más adelante en la presente, mediante la sustitución de un reactivo etiquetado isotópicamente por un reactivo no etiquetado isotópicamente.
La expresión “alifático” o “grupo alifático” o “cadena alifática”, tal como se usa en la presente, hace referencia a una cadena de hidrocarburos lineal (es decir, no ramificada) o ramificada, sustituida o no sustituida, que se encuentra completamente saturada o que contiene una o más unidades de insaturación. A menos que se especifique de otro modo, los grupos alifáticos contienen 1-20 átomos de carbono alifático. En algunas realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-10 átomos de carbono alifático. En otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-8 átomos de carbono alifático. En incluso otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-6 átomos de carbono alifático. En otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-4 átomos de carbono alifático y, en aun otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-3 o 1-2 átomos de carbono alifático. Los grupos alifáticos adecuados incluyen, pero no se limitan a, grupos alquilo, alquenilo o alquinilo lineales o ramificados, sustituidos o no sustituidos. Ejemplos específicos de grupos alifáticos incluyen, pero no se limitan a: metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, vinilo, sec-butilo, terc-butilo, butenilo, propargilo, acetileno y similares. Un grupo alifático se representará mediante la expresión “alifático Cx-y”; donde x e y son el número mínimo y máximo de átomos de carbono que forman la cadena alifática.
El término “alquilo” (tal como en “cadena de alquilo” o “grupo alquilo”), tal como se usa en la presente, hace referencia a un radical de hidrocarburo monovalente y saturado de cadena lineal o ramificada. A menos que se especifique de otro modo, un grupo alquilo contiene 1-20 átomos de carbono (por ejemplo, 1-20 átomos de carbono, 1-10 átomos de carbono, 1-8 átomos de carbono, 1-6 átomos de carbono, 1-4 átomos de carbono o 1-3 átomos de carbono). Ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo (sec-butilo) t-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo y similares. Un grupo alquilo se representará mediante la expresión “alquilo Cx-y”; donde x e y son el número mínimo y máximo de átomos de carbono que forman la cadena de alquilo.
El término “alquenilo” (tal como en “cadena de alquenilo” o “grupo alquenilo”) hace referencia a un radical de hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada con al menos un sitio de insaturación, es decir, un enlace doble sp2 carbono-carbono, donde el radical de alquenilo incluye radicales con orientaciones “cis” y “trans” o, de manera alternativa, orientaciones “E” y “Z”. A menos que se especifique de otro modo, un grupo alquenilo contiene 2 20 átomos de carbono (por ejemplo, 2-20 átomos de carbono, 2-10 átomos de carbono, 2-8 átomos de carbono, 2-6 átomos de carbono, 2-4 átomos de carbono o 2-3 átomos de carbono). Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, vinilo, alilo y similares. Un grupo alquenilo se representará mediante la expresión “alquenilo Cx-y”; donde x e y son el número mínimo y máximo de átomos de carbono que forman la cadena de alquenilo.
El término “alquinilo” (tal como en “cadena de alquinilo” o “grupo alquinilo”) hace referencia a un radical de hidrocarburo monovalente lineal o ramificado con al menos un sitio de insaturación, es decir, un enlace triple sp carbono-carbono. A menos que se especifique de otro modo, un grupo alquinilo contiene 2-20 átomos de carbono (por ejemplo, 2-20 átomos de carbono, 2-10 átomos de carbono, 2-8 átomos de carbono, 2-6 átomos de carbono, 2-4 átomos de carbono o 2-3 átomos de carbono). Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, etinilo, propinilo, y similares. Un grupo alquinilo se representará mediante la expresión “alquinilo Cx-y”; donde x e y son el número mínimo y máximo de átomos de carbono que forman la cadena de alquinilo.
El término “carbocíclico” hace referencia a un sistema de anillo formado únicamente por átomos de carbono e hidrógeno. A menos que se especifique de otro modo, a lo largo de la presente descripción, “carbociclo” se usa como sinónimo de “carbociclo no aromático” o “cicloalifático”. En algunos casos, el término podría usarse en la expresión “carbociclo aromático”, y en este caso haría referencia a un “grupo arilo” tal como se definirá más adelante.
El término “cicloalifático” (o “carbociclo no aromático”, “carbociclilo no aromático”, “carbocíclico no aromático” o “anillo cicloalifático”) hace referencia a un hidrocarburo cíclico que se encuentra completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación pero que no es aromático, y que tiene un único punto de unión al resto de la molécula. En una realización, el término “cicloalifático” hace referencia a un hidrocarburo C<3>-<12>monocíclico. Un anillo cicloalifático se representará mediante la expresión “cicloalifático Cx-y”; donde x e y son el número mínimo y máximo de átomos de carbono que forman el anillo cicloalifático. Los grupos cicloalifáticos adecuados incluyen, pero no se limitan a, cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo. Ejemplos de grupos alifáticos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, norbornilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo, ciclododecilo, y similares.
“Cicloalquilo” o “anillo cicloalquilo”, tal como se usan en la presente, hacen referencia a un sistema de anillos que se encuentra completamente saturado y que tiene un único punto de unión al resto de la molécula. En una realización, el término “cicloalquilo” hace referencia a un hidrocarburo saturado C<3>-<12>monocíclico. Los grupos cicloalquilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, norbornilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo, ciclododecilo, y similares. Un anillo cicloalquilo se representará mediante la expresión “cicloalquilo Cx-y”; donde x e y son el número mínimo y máximo de átomos de carbono que forman el anillo cicloalquilo.
“Heterociclo” (o “heterociclilo” o “heterocíclico” o “anillo heterocíclico”), tal como se usa en la presente, hace referencia a un sistema de anillo en el cual uno o más miembros del anillo son un heteroátomo seleccionado de manera independiente, que se encuentra completamente saturado o contiene una o más unidades de insaturación pero que no es aromático, y que tiene un único punto de unión al resto de la molécula. A menos que se especifique de otro modo, a lo largo de la presente divulgación, “heterociclo” se usa como sinónimo de “heterociclo no aromático”. En algunos casos, el término podría usarse en la expresión “heterociclo aromático” y, en este caso, haría referencia a un “grupo heteroarilo” tal como se definirá más adelante. En algunas realizaciones, el heterociclo tiene 3-10 miembros del anillo, de los cuales uno o más son un heteroátomo seleccionado de manera independiente de entre oxígeno o nitrógeno. En otras realizaciones, un heterociclo puede ser un monociclo con 3-7 miembros del anillo (2-6 átomos de carbono y 1-4 heteroátomos).
Ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a, los siguientes monociclos: 2-tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrofuranilo, 2-tetrahidrotiofenilo, 3-tetrahidrotiofenilo, 2-morfolino, 3-morfolino, 4-morfolino, 2-tiomorfolino, 3-tiomorfolino, 4-tiomorfolino, 1 -pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1 -tetrahidropiperazinilo, 2-tetrahidropiperazinilo, 3-tetrahidropiperazinilo, 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 1 -pirazolinilo, 3-pirazolinilo, 4-pirazolinilo, 5-pirazolinilo, 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 2-tiazolidinilo, 3-tiazolidinilo, 4-tiazolidinilo, 1-imidazolidinilo, 2-imidazolidinilo, 4-imidazolidinilo, 5-imidazolidinilo.
El término “heteroarilo” (o “heteroaromático” o “grupo heteroarilo” o “heterociclo aromático” o “anillo heteroarilo”) usado solo o como parte de un resto mayor, tal como en “heteroaralquilo” o “ heteroarilalcoxi”, hace referencia a un anillo que es aromático y contiene uno o más heteroátomos, tiene entre 5 y 6 miembros del anillo y tiene un único punto de unión al resto de la molécula. Los anillos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, los siguientes monociclos: 2-furanilo, 3-furanilo, N-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, N-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, piridazinilo (por ejemplo, 3-piridazinilo), 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, tetrazolilo (por ejemplo, 5-tetrazolilo), triazolilo (por ejemplo, 2-triazolilo y 5-triazolilo), 2-tienilo, 3-tienilo, pirazolilo (por ejemplo, 2-pirazolilo), isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo.
El término “átomo del anillo” hace referencia a un átomo tal como C, N, o o S que es parte del anillo de un anillo aromático, un anillo cicloalifático, un anillo heterocíclico o heteroarilo. Un “átomo sustituible del anillo” es un átomo de carbono o nitrógeno del anillo enlazado al menos a un átomo de hidrógeno. El hidrógeno puede remplazarse opcionalmente con un grupo sustituyente adecuado. Por lo tanto, el término “átomo sustituible del anillo” no incluye átomos de carbono o nitrógeno del anillo que se comparten cuando se fusionan dos anillos. Además, un “átomo sustituible del anillo” no incluye átomos de carbono o nitrógeno del anillo cuando la estructura muestra que ya están unidos a una o más unidades estructurales distintas de hidrógeno y no hay hidrógenos disponibles para la sustitución.
“Heteroátomo” hace referencia a uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno, incluida cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico, o un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico o heteroarilo, por ejemplo, N (tal como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o NR+ (tal como en pirrolidinilo con sustitución de N).
En algunas realizaciones, dos apariciones independientes de una variable pueden reunirse con el/los átomos a los que se une cada variable para formar un anillo heteroarilo o arilo de 5-8 miembros o un anillo cicloalifático de 3-8 miembros o heterociclo. Ejemplos de anillos que se forman cuando se reúnen dos apariciones independientes de un sustituyente con el/los átomos a los que se une cada variable incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: a) dos apariciones independientes de un sustituyente que se unen al mismo átomo y se reúnen con ese átomo para formar un anillo, donde ambas apariciones del sustituyente se reúnen con el átomo al que se unen para formar un anillo heterociclilo, heteroarilo, cicloalifático o arilo, donde el grupo se une al resto de la molécula mediante un único punto de unión; y b) dos apariciones independientes de un sustituyente que se unen a distintos átomos y se reúnen con ambos átomos para formar un anillo heterociclilo, heteroarilo, cicloalifático o arilo, donde el anillo que se forma tiene dos puntos de unión con el resto de la molécula.
Se apreciará que se puede formar una variedad de otros anillos cuando dos apariciones independientes de un sustituyente se reúnen con el/los átomos a los que se une cada sustituyente y que no se pretende que los ejemplos que se detallaron anteriormente sean taxativos.
Tal como se describe en la presente, un enlace ilustrado desde un sustituyente hasta el centro de un anillo dentro de un sistema de múltiples anillos (tal como se mostrará más adelante), representa la sustitución del sustituyente en cualquier posición sustituible en cualquiera de los anillos dentro del sistema de múltiples anillos. Por ejemplo, la fórmula D3 representa la posible sustitución en cualquiera de las posiciones que se muestran en la Fórmula D4:
Esto también se aplica a sistemas de múltiples anillos fusionados con sistemas de anillos opcionales (que se representarían mediante líneas punteadas). Por ejemplo, en la Fórmula D5, X es un sustituyente opcional tanto para el anillo A como para el anillo B.
Sin embargo, si dos anillos de un sistema de múltiples anillos tienen cada uno sustituyentes diferentes formados desde el centro de cada anillo, a menos que se especifique lo contrario, cada sustituyente representa solamente la sustitución del anillo al que se une. Por ejemplo, en la Fórmula D6, Y es un sustituyente opcional solamente para el anillo A y X es un sustituyente opcional solamente para el anillo B.
Tal como se usa en la presente, el término “alcoxi” hace referencia a un grupo alquilo, tal como se definió anteriormente, unido a la molécula, o a otra cadena o anillo, a través de un átomo de oxígeno (“alcoxi”, es decir, -O alquilo).
Tal como se usan en la presente, los términos “halógeno” o “halo” hacen referencia a F, Cl, Br o I.
Los términos “haloalquilo”, “haloalquenilo”, “haloalifático” y “haloalcoxi” hacen referencia a alquilo, alquenilo, alifático o alcoxi, según sea el caso, sustituidos con uno o más átomos de halógeno. Por ejemplo, un haloalquilo C<1-3>podría ser -CFHCH<2>CHF<2>y un haloalcoxi C<1-2>podría ser -OC(Br)HCHF<2>. Este término incluye grupos alquilo perfluorados, tales como -C F<3>y CF<2>CF<3>.
Tal como se usa en la presente, el término “ciano” hace referencia a -CN o -C=N.
Los términos “cianoalquilo”, “cianoalquenilo”, “cianoalifático” y “cianoalcoxi” hacen referencia a alquilo, alquenilo, alifático o alcoxi, según sea el caso, sustituidos con uno o más grupos ciano. Por ejemplo, un cianoalquilo C<1-3>podría ser -C(CN)2CH2CH3y un cianoalquenilo C<1-2>podría ser =CHC(CN)H<2>.
Tal como se usa en la presente, un grupo “amino” hace referencia a -N H<2>.
Los términos “aminoalquilo”, “aminoalquenilo”, “aminoalifático” y “aminoalcoxi” hacen referencia a alquilo, alquenilo, alifático o alcoxi, según sea el caso, sustituidos con uno o más grupos amino. Por ejemplo, un aminoalquilo C<1-3>podría ser -CH(NH<2>)CH<2>CH<2>NH<2>y un aminoalcoxi C<1-2>podría ser -OCH<2>CH<2>NH<2>.
El término “hidroxilo” o “hidroxi” hace referencia a -OH.
Los términos “hidroxialquilo”, “hidroxialquenilo”, “hidroxialifático” e “hidroxialcoxi” hacen referencia a alquilo, alquenilo, alifático o alcoxi, según sea el caso, sustituidos con uno o más grupos -OH. Por ejemplo, un hidroxialquilo C<1-3>podría ser -CH2(CH2OH)CH3y un hidroxialcoxi C<4>podría ser-OCH2C(CH3)(OH)CH3.
Tal como se usa en la presente, un “carbonilo”, usado en solitario o en conexión con otro grupo, hace referencia a -C(O) - o -C(O)H. Por ejemplo, tal como se usa en la presente, un “alcoxicarbonilo” hace referencia a un grupo tal como -C(O)O(alquilo).
Tal como se usa en la presente, un “ oxo” hace referencia a =O, donde el oxo habitualmente, aunque no siempre, se une a un átomo de carbono (por ejemplo, también puede unirse a un átomo de azufre). Una cadena alifática puede interrumpirse opcionalmente con un grupo carbonilo o puede encontrarse sustituido opcionalmente por un grupo oxo, y ambas expresiones hacen referencia a lo mismo: por ejemplo, -CH2-C(O)-CH3. Cuando un grupo “oxo” se enumere como un posible sustituyente en un anillo u otro resto o grupo (por ejemplo, una cadena de alquilo), se entenderá que el enlace entre el oxígeno en dicho grupo oxo y el anillo o resto al que se une será un enlace doble, aunque en ocasiones puede ilustrarse de manera genérica con una sola línea. Por ejemplo, en el ejemplo que se ilustrará más adelante, JD unido al anillo puede seleccionarse de entre una cantidad de diferentes sustituyentes. Cuando JD es oxo, se entenderá que el enlace entre JD y el anillo es un enlace doble. Cuando JD es un halógeno, se entenderá que el enlace entre JD y el anillo es un enlace simple. En algunos casos, por ejemplo, cuando el anilo contiene una insaturación o es de carácter aromático, el compuesto puede existir en dos o más formas tautoméricas posibles. En una de ellas, el enlace entre el grupo oxo y el anillo será un enlace doble. En la otra, se intercambiará un enlace de hidrógeno entre átomos y sustituyentes en el anillo, de forma tal que el oxo se convierta en un hidroxi y se forme un enlace doble adicional en el anillo. Si bien el compuesto se representa como D7 o D8, se considerará que ambos representan el conjunto de todos los tautómeros posibles para ese compuesto particular.
En todos los demás casos, un “enlazador”, tal como se usa en la presente, hace referencia a un grupo divalente en el cual dos valencias libres se encuentran en átomos diferentes (por ejemplo, carbono o heteroátomo) o se encuentran en el mismo átomo pero pueden sustituirse por dos sustituyentes distintos. Por ejemplo, un grupo metileno puede ser un enlazador de alquilo C<1>(-CH<2>-) que pueda sustituirse por dos grupos diferentes, uno para cada una de las valencias libres (por ejemplo, tal como en Ph-CH<2>-Ph, donde el metileno actúe como un enlazador entre dos anillos fenilo). El etileno puede ser un enlazador de alquilo C<2>(-CH<2>CH<2>-) donde las dos valencias libres se encuentren en átomos diferentes. El grupo amida, por ejemplo, puede actuar como enlazador cuando se coloca en una posición interna de una cadena (por ejemplo, -CONH-). Los compuestos de la invención se definen en la presente según sus estructuras químicas y/o nombres químicos. Cuando se hace referencia a un compuesto mediante tanto una estructura química como un nombre químico, y la estructura química y el nombre químico son contradictorios, la estructura química es la que determina la identidad del compuesto.
Realizaciones de compuestos
La presente invención está dirigida a compuestos de Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de estos,
Fórmula I
en la que:
el núcleo formado por los anillos E y A junto con los sustituyentes (Jc)p está representado por la siguiente fórmula:
en donde el átomo de C con un símbolo * representa el punto de unión al anillo que contiene G, Z y Q; y el átomo de C con un símbolo ** representa el punto de unión de los 2 casos de J;
W es cualquiera
i) ausente, con JB conectado directamente al átomo de carbono que porta dos grupos J, cada J se selecciona independientemente entre hidrógeno o metilo, n es 1 y JB es una cadena de alquilo C<1-7>opcionalmente sustituida con hasta 9 casos de flúor; o
ii) un anillo B que es un fenilo, un anillo cicloalquilo C<3-7>o un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros, que contiene 1 o 2 átomos de nitrógeno en el anillo;
en donde cuando el anillo B es el anillo fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros; cada J se selecciona independientemente entre hidrógeno o metilo; n es un número entero seleccionado de 0 a 3; y cada J B se selecciona independientemente entre halógeno, -CN, un alifático C<1-6>, -ORB o un anillo cicloalifático C<3-8>; y
en donde cuando el anillo B es el anillo cicloalquilo C<3-7>; cada J es hidrógeno; n es un número entero seleccionado de 0 a 3 y cada JB se selecciona independientemente entre halógeno, -CN, un alifático C<1-6>o -ORB1;
en donde cada JB que es un anillo alifático C<1-6>y cada JB que es un anillo cicloalifático C<3-8>está opcional e independientemente sustituido con hasta 3 casos de R3;
cada RB se selecciona independientemente entre un anillo alifático C<1-6>o cicloalifático C<3-8>; dicho RB opcional e independientemente sustituido con hasta 3 casos de R3a;
cada RB1 se selecciona independientemente entre hidrógeno, un anillo alifático C<1-6>o cicloalifático C<3-8>; en donde cada uno de dichos anillos alifáticos C<1-6>y cada uno de dichos anillos cicloalifáticos C<3-8>está opcional e independientemente sustituido con hasta 3 casos de R3b;
cada R R3, R3a y R3b se selecciona, en cada caso, independientemente de halógeno, -CN, alquilo C<1-4>, haloalquilo C<1>-<4>, -O(alquilo C<1-4>) o -O(haloalquilo C<1-4>);
cada JC se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alifático C<1-4>, alcoxi C<1-4>o -CN; en donde cada uno de dichos alifáticos C<1-4>y cada uno de dichos alcoxi C<1-4>está opcional e independientemente sustituido con hasta 3 casos de alcoxi C<1-4>, haloalcoxi C<1-4>, -OH o halógeno;
Q, G y Z son cada uno independientemente N, S u O, en donde al menos dos de Q, G y Z son N;
q es 0, 1 o 2;
R10 es alquilo C<1-6>sustituido de manera opcional e independiente con 0-3 apariciones de R15, fenilo sustituido de manera opcional e independiente con 0-3 apariciones de R15, heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido de manera opcional e independiente con 0-3 apariciones de R15, cicloalquilo C<3-8>sustituido de manera opcional e independiente con 0-3 apariciones de R15 o heterociclilo de 3-8 miembros sustituido de manera opcional e independiente con 0-3 apariciones de R15; donde cada uno de dicho anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros y cada uno de dicho heterociclilo de 3-8 miembros contiene hasta 3 heteroátomos del anillo que se seleccionan de manera independiente de entre N, o o S;
R11 es H, -NRa2Rb2, -C(O)NRa2Rb2, -C(O)R15a, -SO<2>Rb2, -SRb2, halo, -OCF<3>, -CN, hidroxilo, alquenilo C<2-6>sustituido de manera opcional e independiente con 0-2 apariciones de Rb2, alquinilo C<2-6>sustituido de manera opcional e independiente con 0-2 apariciones de Rb2; alquilo C<1-6>sustituido de manera opcional e independiente con 0-5 apariciones de R15, alcoxi C<1-6>sustituido de manera opcional e independiente con 0-3 apariciones de R15, fenilo sustituido de manera opcional e independiente con 0-3 apariciones de R15, heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido de manera opcional e independiente con 0-3 apariciones de R15, cicloalquilo C<3-8>sustituido de manera opcional e independiente con 0-3 apariciones de R15 o heterociclilo de 3-8 miembros sustituido de manera opcional e independiente con 0-3 apariciones de R15; donde cada uno de dicho heteroarilo de 5 a 6 miembros y cada uno de dicho heterociclilo de 3-8 miembros contiene hasta 3 heteroátomos del anillo que se seleccionan de manera independiente de entre N, o o S; o
cuando R10 es un sustituyente de Z, R10 y R11, junto con Z y el carbono al cual se une R11, forman un anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros sustituido de manera opcional e independiente con 0-3 apariciones de R15; donde cada uno de dicho heterociclo de 3 a 10 miembros contiene hasta 3 heteroátomos del anillo que se seleccionan de manera independiente de entre N, o o S;
R15 es halo, -ORb2, -SRb2, -NRa2Rb2, -C(O)Rb2, -C(O)NRa2Rb2, -NRb2C(O)ORb2, -OC(O)NRa2Rb2, alquenoxi C<2-4>, cicloalquilo C<3-8>sustituido de manera opcional e independiente con 0-3 apariciones de R18, fenilo sustituido de manera opcional e independiente con 0-3 apariciones de R18, heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido de manera opcional e independiente con 0-3 apariciones de R18 o heterociclilo de 3-10 miembros sustituido de manera opcional e independiente con 0-3 apariciones de R18; donde cada uno de dicho heterociclilo de 3-10 miembros contiene hasta 3 heteroátomos del anillo que se seleccionan de manera independiente de entre N, o o S;
R15a es cicloalquilo C<3-8>sustituido de manera opcional e independiente con 0-3 apariciones de R18, fenilo sustituido de manera opcional e independiente con 0-3 apariciones de R18, heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido de manera opcional e independiente con 0-3 apariciones de R18 o heterociclilo de 3-10 miembros sustituido de manera opcional e independiente con 0-3 apariciones de R18; donde cada uno de dicho anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros y cada uno de dicho heterociclilo de 3-10 miembros contiene hasta 3 heteroátomos del anillo que se seleccionan de manera independiente de entre N, o o S;
cada R18 se selecciona de manera independiente de entre halo, hidroxilo, alquilo C<1-6>, alcoxi C<1-6>haloalquilo C<1-6>o fenilo;
Ra2 es hidrógeno, -C(O)Rb2, alquilo C<1-6>o haloalquilo C<1-6>; y
Rb2 es hidrógeno, alquilo C<1-6>o haloalquilo C<1-6>.
In some embodiments of Formula I, W is absent and the compound is one of Formula IIA, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
En algunas realizaciones de Fórmula I, W está ausente y el compuesto es uno de Fórmula IIA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en donde JB es una cadena alquilo C<1-7>opcionalmente sustituida con hasta 9 casos de flúor. En algunas realizaciones de Fórmula IIA, JB es una cadena de alquilo C<1-4>, opcionalmente sustituida con hasta 5 casos de flúor. En otras realizaciones, JB es una cadena alquilo C<1-2>, opcionalmente sustituida con hasta 5 casos de flúor. En otros casos más, JB es una cadena de etilo, opcionalmente sustituida con 3 o 5 casos de flúor.
En algunas realizaciones de Fórmula I, W es un anillo B y el compuesto es uno de Fórmula IIB, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
En algunas realizaciones de Fórmula IIB, n es un número entero seleccionado entre 1 o 2 y cada J B se selecciona independientemente entre halógeno, un alquilo C<1-4>, -ORB o -ORB1. En otras realizaciones, cada JB se selecciona independientemente entre átomos de halógeno. En todavía otras realizaciones, cada JB se selecciona independientemente entre fluoro o cloro. En aún otras realizaciones, cada JB es fluoro.
En algunas realizaciones de Fórmula IIB, cada JB es un alquilo C<1-4>. En algunas de estas realizaciones, JB es etilo o metilo. En algunas realizaciones, JB es metilo.
En algunas realizaciones de la Fórmula IIB, n es 0.
En algunas realizaciones de la Fórmula IIB, n es 1.
En algunas realizaciones de Fórmula IIB, n es 1 y JB se selecciona independientemente entre halógeno, un alquilo C<1>-<4>, -ORB o -ORB1. En algunas de estas realizaciones, JB es halógeno. En algunas realizaciones, JB es cloro o flúor. En otras realizaciones, JB es fluoro. En todavía otras realizaciones, JB es alquilo C<1-4>. En todavía otras realizaciones, JB es metilo o etilo.
En algunas realizaciones de Fórmula IIB, n es 2 y cada JB es un átomo de halógeno. En algunas de estas realizaciones, cada JB se selecciona independientemente entre cloro o fluoro. En otras realizaciones, un JB es fluoro y el otro JB es cloro. En todavía realizaciones más, cada JB es fluoro.
En algunas realizaciones de Fórmula IIB, el anillo B es fenilo. En algunas de estas realizaciones, n es 1 o 2. En algunas de estas realizaciones, un JB es orto a la unión del enlazador de metileno entre el anillo B y el núcleo de la molécula, y el JB es halógeno. En algunas de estas realizaciones, JB es cloro. En otras realizaciones, JB es fluoro.
En algunas realizaciones de Fórmula IIB, el anillo B es un anillo heteroarilo de 6 miembros. En otras realizaciones, el anillo B es un anillo de piridilo. En todavía otras realizaciones, el anillo B es un anillo de pirimidinilo.
En algunas realizaciones de Fórmula IIB, el anillo B es un anillo cicloalquilo C<3-7>.
En algunas realizaciones de Fórmula I, Fórmula IIA o Fórmula IIB, G, Z y Q son cada uno N.
En algunas realizaciones de Fórmula I o Fórmula IIB, el compuesto es uno de Fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualquiera de sus tautómeros:
En algunas realizaciones de la Fórmula I, Fórmula IIA, Fórmula IIB y la Fórmula III, R11 es H, NRa2Rb2, -C(O)NRa2Rb2, -C(O)R15a, -SO<2>Rb2, -SRb2, halo, -OCF<3>, -CN, hidroxilo, alquenilo C<2-6>sustituido de manera opcional e independiente con 0-2 apariciones de Rb2, alquinilo C<2-6>sustituido de manera opcional e independiente con 0-2 apariciones de Rb2; alquilo C<1-6>sustituido de manera opcional e independiente con 0-5 apariciones de R15, alcoxi C<1-6>sustituido de manera opcional e independiente con 0-3 apariciones de R15, fenilo sustituido de manera opcional e independiente con 0-3 apariciones de R15, heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido de manera opcional e independiente con 0-3 apariciones de R15, cicloalquilo C<3-8>sustituido de manera opcional e independiente con 0-3 apariciones de R15 o heterociclilo de 3-8 miembros sustituido de manera opcional e independiente con 0-3 apariciones de R15. En algunas realizaciones adicionales, R11 es H o alquilo C<1-6>sustituido de manera opcional e independiente con 0-5 apariciones de R15. En algunas realizaciones adicionales, R11 es alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 0 5 apariciones de R15. En algunas realizaciones adicionales, R11 es metilo opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de R15. En algunas realizaciones adicionales, R11 es metilo opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de R15, y R15 es halo (por ejemplo, fluoro). En algunas realizaciones adicionales, R11 es metilo opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de R15, y R15 es fluoro. En algunas realizaciones adicionales, R11 es metilo no sustituido. En algunas realizaciones adicionales, R11 es metilo sustituido con 2 apariciones de R15. En algunas realizaciones adicionales, R11 es metilo sustituido con 2 apariciones de R15, y R15 es halo. En algunas realizaciones adicionales, R11 es -C F<2>H. En algunas realizaciones, R11 es metilo sustituido con 3 apariciones de R15. En algunas realizaciones, R11 es metilo sustituido con 3 apariciones de R15, y R15 es halo. En algunas realizaciones, R11 es -CF<3>.
En algunas realizaciones de la Fórmula I, Fórmula IIA, Fórmula IIB y Fórmula III, R11 es etilo sustituido con 0-5 apariciones de R15. En algunas realizaciones adicionales, R11 es etilo sustituido con 5 apariciones de R15, y R15 es halo. En algunas realizaciones adicionales, R11 es etilo sustituido con 5 apariciones de R15, y R15 es fluoro.
En algunas realizaciones de Fórmula III, n es un número entero seleccionado entre 1 o 2 y cada JB se selecciona independientemente entre halógeno, un alquilo C<1-4>, -ORB o -ORB1. En otras realizaciones, cada JB se selecciona independientemente entre átomos de halógeno. En todavía otras realizaciones, cada JB se selecciona independientemente entre fluoro o cloro. En aún otras realizaciones, cada JB es fluoro.
En algunas realizaciones de Fórmula III, cada JB es un alquilo C<1-4>. En algunas de estas realizaciones, JB es etilo o metilo. En algunas realizaciones, JB es metilo.
En algunas realizaciones de la Fórmula III, n es 0.
En algunas realizaciones de Fórmula III, n es 1.
En algunas realizaciones de Fórmula III, n es 1 y cada JB se selecciona independientemente entre halógeno, un alquilo C<1-4>, -ORB o -ORB1. En algunas de estas realizaciones, JB es halógeno. En algunas realizaciones, JB es cloro o flúor. En otras realizaciones, JB es fluoro. En todavía otras realizaciones, JB es alquilo C<1-4>. En todavía otras realizaciones, JB es metilo o etilo.
En algunas realizaciones de Fórmula III, n es 2 y cada JB es un átomo de halógeno. En algunas de estas realizaciones, cada JB se selecciona independientemente entre cloro o fluoro. En otras realizaciones, un JB es fluoro y el otro JB es cloro. En todavía otras realizaciones, cada JB es fluoro.
En algunas realizaciones de Fórmula III, el anillo B es fenilo. En algunas de estas realizaciones, n es 1 o 2. En algunas de estas realizaciones, un JB es orto a la unión del conector de metileno entre el anillo B y el núcleo de la molécula, y el JB es halógeno. En algunas de estas realizaciones, JB es cloro. En otras realizaciones, JB es fluoro.
En algunas realizaciones de Fórmula III, el anillo B es un anillo heteroarilo de 6 miembros. En otras realizaciones, el anillo B es un anillo de piridilo. En todavía otras realizaciones, el anillo B es un anillo de pirimidinilo.
En algunas realizaciones de Fórmula III, el anillo B es un anillo cicloalquilo C<3-7>.
En algunas realizaciones de la Fórmula I, Fórmula IIA, Fórmula IIB y Fórmula III, q es 0. En algunas de estas realizaciones, R11 es alquilo C<1-6>sustituido de manera opcional e independiente con 0-3 apariciones de R15. En algunas realizaciones adicionales, R11 es metilo sustituido de manera opcional e independiente con 0-3 apariciones de R15, y R15 es halo (por ejemplo, fluoro). En algunas realizaciones adicionales, R11 es metilo sustituido de manera independiente con 2 apariciones de R15, y R15 es halo (por ejemplo, fluoro). En algunas realizaciones, R11 es metilo sustituido de manera independiente con 3 apariciones de R15, y R15 es halo (por ejemplo, fluoro).
En la Fórmula I, Fórmula IIA, Fórmula IIB Fórmula III, el núcleo formado por los anillos E A se selecciona entre:
En algunas de estas realizaciones, cada caso de JC es hidrógeno.
En algunas realizaciones de Fórmula I, Fórmula IIA, Fórmula IIB y Fórmula III, Q, G y Z son cada uno independientemente N, NH, S u O, en donde al menos dos de Q, G y Z son N o NH
En algunas realizaciones de la Fórmula I, el compuesto es uno de la Fórmula V, o una sal farmacéuticamente aceptable de este:
En la que:
Y es N o CH;
Cada JB se selecciona independientemente de halo o alquilo C<1-4>;
n es 0, 1, 2 o 3;
R11 es H, halo, -NRa2Rb2, alquilo de C<1-4>, heteroarilo de 5 a 6 miembros, o cicloalquilo de C<3-6>, donde el alquilo de C<1>-<4>, heteroarilo de 5 a 6 miembros, y cicloalquilo de C<3-6>are cada opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos independientemente seleccionados de halo;
Ra2 es hidrógeno o alquilo de C1-4; y
Rb2 es hidrógeno o alquilo de C1-4.
En algunas realizaciones de Fórmula I, el compuesto es uno de Fórmula VI, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
En donde:
Cada JB se selecciona independientemente entre halo o alquilo C1-4;
n es 0, 1, 2 o 3;
R11 es H, halo, -NRa2Rb2, alquilo C<1-4>, heteroarilo de 5 a 6 miembros o cicloalquilo C<3-6>, en donde cada uno de los alquilo C<1-4>, heteroarilo de 5 a 6 miembros y cicloalquilo C<3-6>están opcionalmente sustituidos. con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de halo;
Ra2 es hidrógeno o alquilo C1-4; y
Rb2 es hidrógeno o alquilo C1-4.
En algunas realizaciones de las Fórmulas V y VI, R11 es alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 halo. En algunas realizaciones, los compuestos de la Fórmula I se seleccionan de los listados en la Tabla I.
Tabla I
T a b la 1
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I se encuentra en su forma neutra o como una sal farmacéuticamente aceptable.
Sales farmacéuticamente aceptables de la invención.
La expresión “sal farmacéuticamente aceptable” , tal como se usa en la presente, hace referencia a sales orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables de un compuesto de Fórmula I. Las sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de Fórmula I se usan en la medicina. Sin embargo, las sales no farmacéuticamente aceptables pueden ser útiles en la preparación de un compuesto de Fórmula I o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Una sal farmacéuticamente aceptable puede implicar la inclusión de otra molécula, tal como un ion de acetato, un ion de succinato u otro contraión. El contraión puede ser cualquier unidad estructural orgánica o inorgánica que estabilice la carga en el compuesto original. Además, una sal farmacéuticamente aceptable puede tener más de un átomo cargado en su estructura. Las instancias en las que múltiples átomos cargados son parte de la sal farmacéuticamente aceptable pueden presentar múltiples contraiones. Por lo tanto, una sal farmacéuticamente aceptable puede tener uno o más átomos cargados y/o uno o más contraiones.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos que se describen en la presente incluyen aquellas derivadas de los compuestos con bases o ácidos orgánicos, o ácidos inorgánicos. En algunas realizaciones, las sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y la purificación final de los compuestos. En otras realizaciones, las sales pueden prepararse a partir de la forma libre del compuesto en una etapa sintética separada.
Cuando un compuesto de Fórmula I es ácido o contiene un bioisóstero suficientemente ácido, las “sales farmacéuticamente aceptables” adecuadas hacen referencia a sales preparadas a partir de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables que incluyen bases inorgánicas y bases orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, de amonio, de calcio, de cobre, férricas, ferrosas, de litio, de magnesio, mangánicas, manganosas, de potasio, de sodio, de zinc y similares. Algunas realizaciones particulares incluyen sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales derivadas de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas básicas de intercambio iónico, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N’-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina tripropilamina, trometamina y similares.
Cuando un compuesto de Fórmula I es básico o contiene un bioisóstero suficientemente básico, las sales pueden prepararse a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, que incluyen ácidos orgánicos e inorgánicos. Esos ácidos incluyen ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico y similares. Algunas realizaciones particulares incluyen ácido cítrico, bromhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico y tartárico. Otros ejemplos de sales incluyen, pero no se limitan a, sales de sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)).
La preparación de las sales farmacéuticamente aceptables descritas anteriormente y otras sales farmacéuticamente aceptables típicas se describe en mayor detalle en Berg et ál., “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci., 1977:66:1-19.
Además de los compuestos que se describen en la presente, sus sales farmacéuticamente aceptables también pueden emplearse en composiciones para tratar o prevenir los trastornos identificados en la presente.
Composiciones farmacéuticas y métodos de administración.
Los compuestos que se divulgan en la presente y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden formularse como composiciones o “formulaciones” farmacéuticas.
Una formulación típica se prepara mediante la mezcla de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y un portador, diluyente o excipiente. Los portadores, diluyentes y excipientes adecuados son muy conocidos por los expertos en la técnica e incluyen materiales tales como carbohidratos, ceras, polímeros solubles y/o dilatables en agua, materiales hidrofílicos o hidrófobos, gelatina, aceites, solventes, agua, y similares. El portador, diluyente o excipiente particular que se use dependerá de los medios y el fin con el que se formule un compuesto de Fórmula I. Por lo general, los solventes se seleccionan en función de solventes que los expertos en la técnica reconocen como seguros (GRAS-generalmente considerados seguros para su administración a un mamífero. En general, los solventes seguros son solventes acuosos no tóxicos tales como agua y otros solventes no tóxicos solubles o miscibles en agua. Los solventes acuosos adecuados incluyen agua, etanol, propilenglicol, polietilenglicoles (por ejemplo, PEG 400, PEG 300), etc. y mezclas de estos. Las formulaciones también pueden incluir otros tipos de excipientes, tales como uno o más amortiguadores, agentes estabilizadores, antiadherentes, tensioactivos, agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsionantes, aglutinantes, agentes de suspensión, desintegrantes, rellenos, sorbentes, recubrimientos (por ejemplo, entéricos o de liberación lenta), conservantes, antioxidantes, agentes opacantes, deslizantes, auxiliares de procesamiento, colorantes, endulzantes, agentes aromatizantes, agentes saborizantes y otros aditivos conocidos para proporcionar una presentación elegante del fármaco (es decir, un compuesto de Fórmula I o una composición farmacéutica de este) o colaborar en la fabricación del producto farmacéutico (es decir, medicamento).
Las formulaciones pueden prepararse mediante el uso de procedimientos convencionales de mezcla y disolución. Por ejemplo, la sustancia farmacológica en volumen (es decir, un compuesto de Fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable de este, o una forma estabilizada del compuesto, tal como un complejo con un derivado de ciclodextrina u otro agente de formación de complejos conocido) se disuelve en un solvente adecuado en presencia de uno o más de los excipientes que se describieron anteriormente. Un compuesto con el grado deseado de pureza se mezcla opcionalmente con diluyentes, portadores, excipientes o estabilizadores farmacéuticamente aceptables, en forma de una formulación liofilizada, un polvo molido o una solución acuosa. La formulación puede llevarse a cabo mediante la mezcla a temperatura ambiente con el pH apropiado, y en el grado de pureza deseado, con portadores fisiológicamente aceptables. El pH de la formulación depende principalmente del uso particular y la concentración del compuesto, pero puede variar de aproximadamente 3 a aproximadamente 8. Cuando el agente que se describe en la presente es una dispersión sólida amorfa formada mediante un proceso con solventes, se pueden añadir aditivos directamente a la solución de secado por aspersión cuando se forma la mezcla, de forma tal que el aditivo se disuelva o suspenda en la solución como una suspensión que luego se pueda secar por aspersión. De manera alternativa, los aditivos pueden añadirse luego del proceso de secado por aspersión para colaborar en la formación del producto final formulado.
El compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de este se formula normalmente en formas de dosificación farmacéuticas para proporcionar una dosificación de fácil control del fármaco y para permitir que el paciente cumpla con el régimen prescrito. Las formulaciones farmacéuticas de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, pueden prepararse para diversas vías y tipos de administración. Pueden existir diversas formas de dosificación para el mismo compuesto, ya que diferentes afecciones médicas pueden dar lugar a diferentes vías de administración.
La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con el material portador para producir una única forma de dosificación variará en virtud del sujeto tratado y el modo de administración particular. Por ejemplo, una formulación de liberación prolongada pensada para la administración oral a seres humanos puede contener aproximadamente de 1 a 1000 mg de material activo en compuesto con una cantidad apropiada y conveniente de material portador que puede variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 95 % de las composiciones totales (peso:peso). La composición farmacéutica puede prepararse para proporcionar cantidades que se puedan medir fácilmente para la administración. Por ejemplo, una solución acuosa pensada para la infusión intravenosa puede contener de aproximadamente 3 a 500 μg del ingrediente activo por mililitro de solución con el fin de que se pueda producir la infusión de un volumen adecuado a una velocidad de aproximadamente 30 mL/h. Como planteamiento general, la cantidad inicial con eficacia farmacéutica del inhibidor administrado se encontrará en el intervalo de aproximadamente 0.01-100 mg/kg por dosis, a saber, aproximadamente 0.1 a 20 mg/kg de peso corporal del paciente por día, con un intervalo inicial típico de compuesto usado de entre 0.3 y 15 mg/kg/día.
La expresión “cantidad con eficacia terapéutica”, tal como se usa en la presente, hace referencia a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal o ser humano que busca un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro médico. La cantidad con eficacia terapéutica o farmacéutica del compuesto que se ha de administrar se regirá por esas consideraciones y es la cantidad mínima necesaria para mejorar, curar o tratar la enfermedad o el trastorno o uno o más de sus síntomas.
Las composiciones farmacéuticas de Fórmula I se formularán, dosificarán y administrarán en una forma, es decir, en cantidades, concentraciones, cronogramas, tratamientos, vehículos y vías de administración, coherente con una práctica médica adecuada. Los factores que deben considerarse en este contexto incluyen el trastorno particular en tratamiento, el mamífero particular en tratamiento, la condición médica del paciente individual, la causa del trastorno, el sitio de suministro del agente, el método de administración, el cronograma de administración, así como otros factores conocidos por los profesionales médicos, tales como la edad, el peso y la respuesta del paciente individual.
La expresión “cantidad con eficacia profiláctica” hace referencia a una cantidad eficaz para prevenir o aminorar sustancialmente las probabilidades de adquirir una enfermedad o un trastorno o para reducir la gravedad de la enfermedad o el trastorno antes de adquirirlo, o reducir la gravedad de uno o más de sus síntomas antes de que estos se desarrollen. A grandes rasgos, las medidas profilácticas se dividen entre la profilaxis primaria (para prevenir el desarrollo de una enfermedad) y la profilaxis secondaria (en la que la enfermedad ya se desarrolló y se protege al paciente contra un empeoramiento de este proceso).
Los diluyentes, portadores, excipientes y estabilizadores aceptables son aquellos que no son tóxicos para los destinatarios en las dosificaciones y concentraciones empleadas, e incluyen soluciones amortiguadores tales como fosfato, citrato y otros ácidos orgánicos; antioxidantes que incluyen ácido ascórbico y metionina; conservantes (tales como cloruro de octadecildimetilbencil amonio, cloruro de hexametonio, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio; alcohol fenólico, butílico o bencílico; alquilparabenos, tales como metil o propilparabeno; catecol; resorcinol; ciclohexanol; 3-pentanol; y m-cresol); proteínas, tales como albúmina sérica, gelatina o inmunoglobulinas; polímeros hidrofílicos tales como polivinilpirrolidona; aminoácidos tales como glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina o lisina; monosacáridos, disacáridos y otros carbohidratos que incluyen glucosa, manosa o dextrinas; agentes quelantes tales como EDTA; azúcares tales como sacarosa, manitol, trehalosa o sorbitol; contraiones formadores de sales tales como sodio; complejos metálicos (por ejemplo, complejos de Zn-proteína) y/o tensioactivos no iónicos, tales como TWEEN™, PLURON<i>CS™ o polietilenglicol (PEG). Los ingredientes farmacéuticos activos también pueden estar atrapados en microcápsulas preparadas, por ejemplo, mediante técnicas de coacervación o mediante polimerización interfacial, por ejemplo, microcápsulas de gelatina o hidroximetilcelulosa y microcápsulas de poli-(metilmetacilato), respectivamente, en sistemas de suministro de fármacos coloidales (por ejemplo, liposomas, microesferas de albúmina, microemulsiones, nanopartículas, nanocápsulas) o en macroemulsiones. Esas técnicas se divulgan en Remington's: The Science and Practice of Pharmacy, 21.a edición, Universidad de Ciencias en Filadelfia, Eds., 2005 (en adelante, “Remington's”).
Los “sistemas de suministro controlado de fármacos” suministran el fármaco en el cuerpo de una manera controlada con precisión para ajustarse al fármaco y las afecciones en tratamiento. El objetivo principal es lograr una concentración terapéutica del fármaco en el sitio de acción durante el período de tiempo deseado. El término “ liberación controlada” se usa a menudo para hacer referencia a una variedad de métodos que modifican la liberación del fármaco de una forma de dosificación. Este término incluye preparaciones etiquetadas como de “ liberación prolongada”, “liberación retardada”, “ liberación modificada” o “liberación sostenida”. En general, se puede proporcionar una liberación controlada de los agentes que se describen en la presente a través del uso de una amplia variedad de portadores poliméricos y sistemas de liberación controlada que incluyen matrices erosionables y no erosionables, dispositivos de control osmótico, diversos dispositivos de depósito, recubrimientos entéricos y dispositivos de control de múltiples partículas.
Las “preparaciones de liberación sostenida” son las aplicaciones más comunes de liberación controlada. Ejemplos adecuados de preparaciones de liberación sostenida incluyen matrices semipermeables de polímeros hidrófobos sólidos que contienen el compuesto, donde dichas matrices se encuentran en forma de artículos moldeados, por ejemplo, películas o microcápsulas. Ejemplos de matrices de liberación sostenida incluyen poliésteres, hidrogeles (por ejemplo, poli(2-hidroxietil-metacrilato) o alcohol poli(vinílico)), polilactidas (patente estadounidense n.° 3,773,919), copolímeros de ácido L-glutámico y gamma-etil-L-glutamato, acetato etilenvinílico no degradable, copolímeros degradables de ácido láctico-ácido glicólico y ácido poli-D-(-)-3-hidroxibutírico.
También se pueden elaborar “preparaciones de liberación inmediata”. El objetivo de estas formulaciones es lograr que el fármaco llegue al torrente sanguíneo y al sitio de acción lo más rápido posible. Por ejemplo, para una disolución rápida, la mayoría de los comprimidos se encuentran diseñados para que experimenten una desintegración rápida en gránulos y una posterior desintegración en partículas finas. Esto hace que un área de superficie más grande quede expuesta al medio de disolución, lo cual produce una mayor velocidad de disolución.
Los agentes que se describen en la presente pueden incorporarse en un dispositivo de liberación controlada de matriz polimérica erosionable o no erosionable. Por “matriz erosionable” se entiende erosionable en agua, dilatable en agua o soluble en agua, en el sentido de que se pueda erosionar, dilatar o disolver en agua pura o que requiera la presencia de un ácido o una base para ionizar la matriz polimérica lo suficiente como para provocar la erosión o disolución. Cuando se pone en contacto con el medio acuoso usado, la matriz polimérica erosionable se empapa de agua y forma un gel o una matriz dilatada en agua que atrapa el agente que se describe en la presente. La matriz dilatada en agua gradualmente se erosiona, expande, desintegra o disuelve en el entorno de uso, mediante lo cual se controla la liberación de un compuesto que se describe en la presente en el entorno de uso. Un ingrediente de esta matriz dilatada en agua es el polímero dilatable, erosionable o soluble en agua, que generalmente puede describirse como un osmopolímero, un hidrogel o un polímero dilatable en agua. Esos polímeros pueden ser lineales, ramificados o reticulados. Los polímeros pueden ser homopolímeros o copolímeros. En determinadas realizaciones, estos pueden ser polímeros sintéticos derivados de monómeros de óxidos, éster, uretano, metacrilato, acrilato y vinilo. En otras realizaciones, estos pueden ser derivados de polímeros de origen natural tales como polisacáridos (por ejemplo, quitina, quitosano, dextrano y pululano; goma agar, goma arábiga, goma karaya, goma de algarrobo, goma tragacanto, carragenano, goma ghatti, goma guar, goma xantana y escleroglucano), almidones (por ejemplo, dextrina y maltodextrina), coloides hidrofílicos (por ejemplo, pectina), fosfatidas (por ejemplo, lecitina), alginatos (por ejemplo, alginato de amonio, alginato de sodio, potasio o calcio, alginato de propilenglicol), gelatina, colágeno y productos celulósicos. Los productos celulósicos son polímeros de celulosa que se han modificado mediante la reacción de al menos una parte de los grupos hidroxilo en las unidades de repetición de sacáridos con un compuesto para formar un sustituyente enlazado a éster o enlazado a éter. Por ejemplo, el producto celulósico etilcelulosa tiene un sustituyente de etilo enlazado a éter unido a la unidad de repetición de sacárido, mientras que el producto celulósico acetato de celulosa tiene un sustituyente de acetato enlazado a éster. En determinadas realizaciones, los productos celulósicos para la matriz erosionable comprenden productos celulósicos solubles en medio acuoso y erosionables en medio acuoso que pueden incluir, por ejemplo, etilcelulosa (EC), metiletilcelulosa (MEC), carboximetilcelulosa (CMC), CMEC, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), acetato de celulosa (CA), propionato de celulosa (CP), butirato de celulosa (CB), acetato butirato de celulosa (CAB), CAP, CAT, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), HPMCP, HPMCAS, trimetilato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAT) y etilhidroxietilcelulosa (Eh EC). En determinadas realizaciones, los productos celulósicos comprenden diversos grados de baja viscosidad (PM inferior o igual a 50 000 daltons, por ejemplo, la serie Dow Methocel™ E5, E15LV, E50LV y K100LY) y alta viscosidad (PM superior a 50000 daltons, por ejemplo, E4MCR, E10MCR, K4M, K15M y K100M y la serie Methocel™ K) HPMC. Otros tipos de HPMC disponibles a nivel comercial incluyen la serie Shin Etsu Metolose 90SH.
Otros materiales útiles como el material de matriz erosionable incluyen, pero no se limitan a, pululano, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, acetato de polivinilo, ésteres de ácidos grasos de glicerol, poliacrilamida, ácido poliacrílico, copolímeros de ácido etacrílico o ácido metacrílico (EUDRAGIT®, Rohm America, Inc., Piscataway, Nueva Jersey) y otros derivados de ácido acrílico tales como homopolímeros y copolímeros de butilmetacrilato, metilmetacrilato, etilmetacrilato, etilacrilato, (2-dimetilaminoetil) metacrilato y cloruro de (trimetilaminoetil) metacrilato.
De manera alternativa, los agentes de la presente invención pueden administrarse mediante un dispositivo de matriz no erosionable o incorporarse a este. En esos dispositivos, un agente que se describe en la presente se distribuye en una matriz inerte. El agente se libera mediante su difusión a través de la matriz inerte. Ejemplos de materiales adecuados para la matriz inerte incluyen plásticos insolubles (por ejemplo, copolímeros de acrilato de metilometacrilato de metilo, cloruro de polivinilo, polietileno), polímeros hidrofílicos (por ejemplo, etilcelulosa, acetato de celulosa, polivinilpirrolidona reticulada (también conocida como crospovidona)) y compuestos grasos (por ejemplo, cera de carnaúba, cera microcristalina y triglicéridos). Esos dispositivos se describen de manera adicional en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20.a edición (2000).
Tal como se señaló anteriormente, los agentes que se describen en la presente también pueden incorporarse en un dispositivo de control osmótico. Por lo general, esos dispositivos incluyen un núcleo que contiene uno o más agentes, tal como se describe en la presente, y un recubrimiento permeable al agua, que no se disuelve y no se erosiona, que rodea al núcleo y controla el ingreso de agua dentro del núcleo desde un entorno acuoso de uso, de manera de provocar la liberación del fármaco mediante la extrusión de una parte o la totalidad del núcleo hacia el entorno de uso. En determinadas realizaciones, el recubrimiento es polimérico, permeable en agua y tiene al menos un puerto de suministro. El núcleo del dispositivo osmótico incluye opcionalmente un agente osmótico que se empapa de agua proveniente del entorno circundante a través de una membrana semipermeable de ese tipo. El agente osmótico contenido en el núcleo de este dispositivo puede ser un polímero hidrofílico dilatable en agua o puede ser un osmógeno, también conocido como un osmagente. Se genera presión dentro del dispositivo, la cual fuerza la salida del/de los agente/s del dispositivo a través de un orificio (de un tamaño diseñado para minimizar la difusión del soluto y al mismo tiempo impedir la acumulación de una carga de presión hidrostática). En la solicitud de patente estadounidense con el n.° de serie 09/495,061 se divulgan ejemplos no limitantes de dispositivos de control osmótico.
La cantidad de polímeros hidrofílicos dilatables en agua presentes en el núcleo puede variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 80 % en peso (lo cual incluye, por ejemplo, de 10 a 50 % en peso). Ejemplos no limitantes de materiales de núcleo incluyen polímeros hidrofílicos de acrílico y vinilo, polisacáridos tales como alginato de calcio, óxido de polietileno (PEO), polietilenglicol (PEG), polipropilenglicol (PPG), poli (2-hidroxietil metacrilato), ácido poli (acrílico), ácido poli (metacrílico), polivinilpirrolidona (PVP) y PVP reticulada, alcohol polivinílico (PVA), copolímeros de PVA/PVP y copolímeros de PVA/PVP con monómeros hidrófobos tales como metacrilato de metilo, acetato de vinilo, y similares, poliuretanos hidrofílicos que contienen bloques grandes de PEO, croscarmelosa de sodio, carragenano, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), carboximetilcelulosa (CMC) y carboxietilcelulosa (CEC), alginato de sodio, policarbófilo, gelatina, goma xantana y glicolato de almidón sódico. Otros materiales incluyen hidrogeles que comprenden redes interpenetrantes de polímeros que pueden formarse mediante la polimerización por condensación o adición, cuyos componentes pueden comprender monómeros hidrofílicos e hidrófobos, tales como los que se mencionaron recién. Los polímeros hidrofílicos dilatables en agua incluyen, pero no se limitan a, PEO, PEG, PVP, croscarmelosa de sodio, HPMC , glicolato de almidón sódico, ácido poliacrílico y versiones reticuladas o sus mezclas.
El núcleo también puede incluir un osmógeno (u osmagente). La cantidad de osmógeno presente en el núcleo puede variar de aproximadamente 2 a aproximadamente 70 % en peso (lo cual incluye, por ejemplo, de 10 a 50 % en peso). Las clases típicas de osmógenos adecuados son azúcares, sales y ácidos orgánicos solubles en agua capaces de embeberse en agua y producir de ese modo un gradiente de presión osmótica a través de la barrera del recubrimiento circundante. Los osmógenos útiles típicos incluyen, pero no se limitan a, sulfato de magnesio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, cloruro de sodio, cloruro de litio, sulfato de potasio, carbonato de sodio, sulfito de sodio, sulfato de litio, cloruro de potasio, sulfato de sodio, manitol, xilitol, urea, sorbitol, inositol, rafinosa, sacarosa, glucosa, fructosa, lactosa, ácido cítrico, ácido succínico, ácido tartárico, y mezclas de estos. En determinadas realizaciones, el osmógeno es glucosa, lactosa, sacarosa, manitol, xilitol, cloruro de sodio, incluidas sus combinaciones.
La velocidad de suministro del fármaco se controla mediante factores tales como la permeabilidad y el grosor del recubrimiento, la presión osmótica de la capa que contiene el fármaco, el grado de hidrofilicidad de la capa de hidrogel y el área de superficie del dispositivo. Los expertos en la técnica se darán cuenta de que el aumento del grosor del recubrimiento reducirá la velocidad de liberación, mientras que cualquiera de los siguientes factores aumentará la velocidad de liberación: aumento de la permeabilidad del recubrimiento; aumento de la hidrofilicidad de la capa de hidrogel; aumento de la presión osmótica de la capa que contiene el fármaco; o aumento del área de superficie del dispositivo.
En determinadas realizaciones, es conveniente el arrastre de las partículas de los agentes que se describen en la presente en el fluido de extrusión durante el funcionamiento de ese dispositivo osmótico. Para que las partículas se arrastren correctamente, la forma del agente farmacológico se dispersa en el fluido antes de que las partículas tengan oportunidad de asentarse en el núcleo del comprimido. Un medio para lograr esto es la adición de un desintegrante que sirva para desintegrar el núcleo comprimido en sus componentes particulados. Ejemplos no limitantes de desintegrantes estándares incluyen materiales tales como glicolato de almidón sódico (por ejemplo, Explotab™ CLV), celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel™), celulosa microcristalina silicificada (por ejemplo, ProSoIv™) y croscarmelosa sódica (por ejemplo, Ac-Di-Sol™) y otros desintegrantes conocidos por los expertos en la técnica. En virtud de la formulación particular, algunos desintegrantes funcionan mejor que otros. Varios desintegrantes tienden a formar geles dado que se dilatan con el agua, lo que obstaculiza el suministro del fármaco desde el dispositivo. Los desintegrantes que no forman geles y no se dilatan proporcionan una dispersión más rápida de las partículas de fármaco dentro del núcleo a medida que ingresa agua en el núcleo. En determinadas realizaciones, los desintegrantes que no forman geles y no se dilatan son resinas, por ejemplo, resinas de intercambio iónico. En una realización, la resina es Amberlite™ IRP 88 (disponible en Rohm y Haas, Filadelfia, PA). Cuando se usa, el desintegrante se encuentra presente en cantidades que varían de aproximadamente 1-25 % del agente de núcleo.
Otro ejemplo de dispositivo osmótico es una cápsula osmótica. La cáscara de la cápsula o una parte de la cáscara de la cápsula puede ser semipermeable. La cápsula puede rellenarse con un polvo o un líquido que consista en un agente descrito en la presente, excipientes que se empapen de agua para proporcionar potencial osmótico y/o un polímero dilatable en agua, u opcionalmente excipientes solubilizantes. El núcleo de la cápsula también puede elaborarse de forma tal que tenga un agente de dos capas o de múltiples capas análogo a las geometrías de dos capas, de tres capas o concéntricas que se describieron anteriormente.
Otra clase de dispositivo osmótico útil en la presente invención comprende comprimidos dilatables recubiertos, por ejemplo, tal como se describe en EP378404. Los comprimidos dilatables recubiertos comprenden un núcleo de comprimido que comprende un agente que se describe en la presente y un material de dilatación, preferentemente un polímero hidrofílico, recubierto con una membrana, que contiene orificios o poros a través de los cuales el polímero hidrofílico puede extrudir y transportar el agente en el entorno de uso acuoso. De manera alternativa, la membrana puede contener porosígenos solubles en agua de peso molecular bajo o poliméricos. Los porógenos se disuelven en el entorno de uso acuoso y proporcionan poros a través de los cuales pueden extrudirse el polímero hidrofílico y el agente. Ejemplos de porosígenos son polímeros solubles en agua tales como HPMC, PEG y compuestos de peso molecular bajo, tales como glicerol, sacarosa, glucosa y cloruro de sodio. Además, se pueden formar poros en el recubrimiento al perforar orificios en el recubrimiento con un láser u otro medio mecánico. En esta clase de dispositivos osmóticos, el material de la membrana puede comprender cualquier polímero que forme películas, lo cual incluye polímeros permeables o impermeables en agua, siempre y cuando la membrana depositada en el núcleo del comprimido sea porosa o contenga porosígenos solubles en agua o posea un orificio macroscópico para el ingreso de agua y la liberación del fármaco. Las realizaciones de esta clase de dispositivos de liberación sostenida también pueden presentar múltiples capas, tal como se describe, por ejemplo, en EP378404.
Cuando un agente que se describe en la presente es un líquido o aceite, tal como una formulación portadora de lípidos, por ejemplo, tal como se describe en WO05/011634, el dispositivo osmótico de liberación controlada puede comprender una cápsula de gelatina o gel blando formada por una pared compuesta y que comprenda la formulación líquida, donde la pared comprenda una capa de barrera formada sobre la superficie externa de la cápsula, una capa expandible formada sobre la capa de barrera y una capa semipermeable formada sobre la capa expandible. Un puerto de suministro conecta la formulación líquida con el entorno de uso acuoso. Esos dispositivos se describen, por ejemplo, en US6419952, US6342249, US5324280, US4672850, US4627850, US4203440 y US3995631.
Tal como se señaló en mayor detalle anteriormente, los agentes que se describen en la presente pueden proporcionarse en forma de micropartículas, que por lo general tienen un tamaño que varía de aproximadamente 10 μm a aproximadamente 2 mm (lo cual incluye, por ejemplo, de aproximadamente 100 μm a 1 mm de diámetro). Esas multipartículas pueden empacarse, por ejemplo, en una cápsula tal como una cápsula de gelatina o una cápsula formada a partir de un polímero soluble en agua, tal como HPMCAS, HPMC o almidón; dosificarse como una suspensión en un líquido; o conformar un comprimido, una cápsula o una píldora mediante compresión u otros procesos conocidos en la técnica. Esas multipartículas pueden elaborarse mediante cualquier proceso conocido, tal como procesos de granulación seca o húmeda, extrusión/esferonización, compactación con rodillos, fusióncongelación, o mediante el recubrimiento por aspersión de núcleos de semillas. Por ejemplo, en los procesos de granulación seca y húmeda, se puede granular el agente que se describe en la presente y excipientes opcionales para formar multipartículas del tamaño deseado.
Los agentes pueden incorporarse en microemulsiones, que por lo general son dispersiones isotrópicamente transparentes y con estabilidad termodinámica de dos líquidos no miscibles, tales como aceite y agua, que se estabilizan mediante una película interfacial de moléculas tensioactivas (Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Nueva York: Marcel Dekker, 1992, tomo 9). Para la preparación de microemulsiones, se necesita un tensioactivo (emulsionante), un cotensioactivo (coemulsionante), una fase oleosa y una fase acuosa. Los tensioactivos adecuados incluyen cualquier tensioactivo útil en la preparación de emulsiones, por ejemplo, emulsionantes que se usan normalmente en la preparación de cremas. Por lo general, el cotensioactivo (o “coemulsionante”) se selecciona dentro del grupo de derivados de poliglicerol, derivados de glicerol y alcoholes grasos. Por lo general, aunque no necesariamente, las combinaciones preferidas de emulsionante/coemulsionante se seleccionan dentro del grupo que consiste en: monoestearato de glicerilo y estearato de polioxietileno, palmitoestearato de etilenglicol y polietilenglicol; y triglicéricos caprílicos y cápricos y macrogolglicéridos de oleoilo. La fase acuosa no solo incluye agua sino también, normalmente, amortiguadores, glucosa, propilenglicol, polietilenglicoles, preferentemente polietilenglicoles de peso molecular más bajo (por ejemplo, PEG 300 y PEG 400) y/o glicerol, y similares, mientras que por lo general la fase oleosa comprende, por ejemplo, ésteres de ácidos grasos, aceites vegetales modificados, aceites de silicona, mezclas de mono, di y triglicéridos, mono y diésteres de PEG (por ejemplo, macrogol glicéridos de oleoilo), etc.
Los compuestos que se describen en la presente pueden incorporarse en formulaciones de nanopartículas, nanoesferas y nanocápsulas farmacéuticamente aceptables (Delie y Blanco-Prieto, 2005, Molecule 10:65-80). Por lo general, las nanocápsulas pueden atrapar compuestos en forma estable y reproducible. Para evitar los efectos secundarios ocasionados por una sobrecarga polimérica intracelular, se pueden diseñar partículas ultrafinas (con un tamaño de alrededor de 0.1 μm) mediante el uso de polímeros con capacidad de degradación in vivo (por ejemplo, nanopartículas biodegradables de polialquil-cianoacrilato). Esas partículas se han descrito en la técnica previa.
Los dispositivos implantables recubiertos con un compuesto de la presente invención son otra realización de la presente invención. Los compuestos también pueden recubrir dispositivos médicos implantables, tales como microesferas, o formularse conjuntamente con un polímero u otra molécula, para proporcionar un “depósito de fármaco”, mediante lo cual se permite la liberación del fármaco durante un período de tiempo más largo que la administración de una solución acuosa del fármaco. Los recubrimientos adecuados y la preparación general de dispositivos implantables recubiertos se describen en la patente estadounidense n.° 6,099,562; 5,886,026; y 5,304,121. Típicamente, los recubrimientos son materiales poliméricos biocompatibles tales como un polímero de hidrogel, polimetildisiloxano, policaprolactona, polietilenglicol, ácido poliláctico, acetato de etilenvinilo, y mezclas de estos. Opcionalmente, los recubrimientos pueden estar cubiertos de manera adicional con una capa superior adecuada de fluorosilicona, polisacáridos, polietilenglicol, fosfolípidos o combinaciones de estos para impartir características de liberación controlada a la composición.
Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas para las vías de administración que se detallan en la presente. Las formulaciones pueden presentarse de manera conveniente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos que se conocen muy bien en la técnica farmacéutica. Por lo general, las técnicas y formulaciones se encuentran en Remington's. Esos métodos incluyen la etapa de asociación del ingrediente activo con el portador que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan mediante la asociación uniforme y estrecha del ingrediente activo con portadores líquidos y/o portadores sólidos finamente divididos, tras la cual, de ser necesario, se le da forma al producto.
Los términos “administrar” o “administración”, en relación con un compuesto, una composición o una formulación de la invención, hacen referencia a la introducción del compuesto en el sistema del animal en necesidad de tratamiento. Cuando se proporciona un compuesto de la invención en combinación con otro u otros agentes activos, se entiende que “administración” y sus variantes incluyen la introducción simultánea y/o en secuencia del compuesto y los otros agentes activos.
Las composiciones que se describen en la presente pueden administrarse a nivel sistémico o local, por ejemplo: por vía oral (por ejemplo, mediante cápsulas, polvos, soluciones, suspensiones, comprimidos, comprimidos sublinguales y similares), mediante inhalación (por ejemplo, con un aerosol, gas, inhalador, nebulizador o similar), en el oído (por ejemplo, mediante gotas óticas), por vía tópica (por ejemplo, mediante cremas, geles, linimentos, lociones, ungüentos, pastas, parches transdérmicos, etc.), por vía oftálmica (por ejemplo, con gotas oftálmicas, geles oftálmicos, ungüentos oftálmicos), por vía rectal (por ejemplo, mediante enemas o supositorios), nasal, bucal, vaginal (por ejemplo, mediante duchas vaginales, dispositivos intrauterinos, supositorios vaginales, anillos o comprimidos vaginales, etc.), a través de un depósito implantado o similar, o por vía parenteral, en virtud de la gravedad y el tipo de enfermedad en tratamiento. El término “parenteral”, tal como se usa en la presente, incluye, pero no se limita a, técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal. Preferentemente, las composiciones se administran por vía oral, intraperitoneal o intravenosa.
Las composiciones farmacéuticas que se describen en la presente pueden administrarse por vía oral mediante cualquier forma de dosificación oral aceptable, lo cual incluye, pero no se limita a, cápsulas, comprimidos, soluciones o suspensiones acuosas. Las formas de dosificación líquida para la administración oral incluyen, pero no se limitan a, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquida pueden contener diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de algodón, cacahuate, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitano, y mezclas de estos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, emulsionantes y de suspensión, endulzantes, saborizantes y aromatizantes.
Las formas de dosificación sólida para la administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En esas formas de dosificación sólida, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o portador inerte farmacéuticamente aceptable tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) rellenos o extensores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes desintegrantes tales como agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, determinados silicatos y carbonato de sodio, e) agentes retardantes de soluciones tales como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y la arcilla de bentonita, e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio, y mezclas de estos. Los comprimidos pueden no recubrirse o pueden recubrirse mediante técnicas conocidas que incluyen la microencapsulación para enmascarar un sabor desagradable o retardar la desintegración y adsorción en el tracto gastrointestinal, y proporcionar de ese modo una acción sostenida durante un período de tiempo más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material de retraso temporal tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo en solitario o con una cera. Se puede emplear un material de enmascaramiento del sabor soluble en agua tal como hidroxipropil-metilcelulosa o hidroxipropil-celulosa.
Las formulaciones de un compuesto de Fórmula I que son adecuadas para la administración oral pueden prepararse como unidades separadas, tales como comprimidos, píldoras, pastillas, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, por ejemplo, cápsulas de gelatina, jarabes o elíxires. Las formulaciones de un compuesto pensado para el uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas.
Los comprimidos prensados pueden prepararse mediante la compresión del ingrediente activo en una máquina adecuada en forma de flujo libre, tal como un polvo o gránulos, mezclados opcionalmente con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, conservante, tensioactivo o agente dispersante. Los comprimidos moldeados pueden elaborarse mediante el moldeo en una máquina adecuada de una mezcla del ingrediente activo en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte.
Las formulaciones para uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura, donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda, donde el ingrediente activo se mezcla con un portador soluble en agua tal como polietilenglicol o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de maní, parafina líquida o aceite de oliva.
Los compuestos activos también pueden encontrarse en forma microencapsulada con uno o más excipientes tal como se señaló anteriormente.
Cuando se requieren suspensiones acuosas para el uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, se pueden añadir determinados agentes endulzantes y/o saborizantes. Los jarabes y elíxires pueden formularse con agentes endulzantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Esas formulaciones también pueden contener un emoliente, un conservante y agentes saborizantes y colorantes, así como un antioxidante.
Las formas inyectables estériles de las composiciones que se describen en la presente (por ejemplo, para la administración parenteral) pueden ser suspensiones acuosas u oleaginosas. Estas suspensiones pueden formularse de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica mediante el uso de agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una suspensión o solución inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse se encuentra el agua, la solución de Ringer y la solución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites estériles fijos se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. A estos efectos, se puede emplear cualquier aceite fijo insípido, incluidos los mono o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como el ácido oleico y sus derivados glicéridos, son útiles en la preparación de inyectables, como lo son los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como el aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones oleosas también pueden contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga, tal como carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que se usan comúnmente en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables, que incluyen emulsiones y suspensiones. A los efectos de las formulaciones inyectables, también se pueden usar otros tensioactivos que se usan comúnmente, tales como Tweens, Spans y otros agentes emulsionantes o potenciadores de la biodisponibilidad que se usan comúnmente en la fabricación de formas de dosificación sólida, líquida, u otras farmacéuticamente aceptables.
Las suspensiones oleosas pueden formularse mediante la suspensión de un compuesto de Fórmula I en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como la parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden añadir agentes endulzantes, tales como los que se indicaron anteriormente, y agentes saborizantes, para proporcionar una preparación oral agradable al paladar. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante tal como hidroxianisol butilado o alfatocoferol.
Las suspensiones acuosas de un compuesto de Fórmula I contienen los materiales activos mezclados con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Esos excipientes incluyen un agente de suspensión, tal como carboximetilcelulosa de sodio, croscarmelosa, povidona, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia, y agentes dispersantes o humectantes tales como una fosfatida de origen natural (por ejemplo, lecitina), un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (por ejemplo, estearato de polioxietileno), un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol), un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol (por ejemplo, monooleato de sorbitano polioxietilénico). La suspensión acuosa también puede contener uno o más conservantes tales como p-hidroxibenzoato de n-propilo o etilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes y uno o más agentes endulzantes, tales como sacarosa o sacarina.
Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante la filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que se puedan disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de usarse.
Con el fin de prolongar el efecto de un compuesto que se describe en la presente, a menudo es conveniente enlentecer la absorción del compuesto a partir de una inyección intramuscular o subcutánea. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con poca solubilidad en agua. La velocidad de absorción del compuesto depende entonces de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño de los cristales y la forma cristalina. De manera alternativa, la absorción retardada de una forma de compuesto administrado por vía parenteral se logra mediante la disolución o suspensión del compuesto en un vehículo oleoso. Las formas de depósito inyectables se elaboran mediante la formación de matrices microencapsuladas del compuesto en polímeros biodegradables, tales como poliláctido-poliglicolato. En virtud de la relación del compuesto con respecto al polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del compuesto. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan al atrapar el compuesto en liposomas o microemulsiones compatibles con los tejidos corporales.
Las microemulsiones o soluciones inyectables pueden introducirse en el torrente sanguíneo de un paciente mediante la inyección local en bolo. De manera alternativa, puede ser beneficioso administrar la solución o microemulsión de manera de mantener una concentración en circulación constante del compuesto de la presente invención. Con el fin de mantener esa concentración constante, se puede utilizar un dispositivo de suministro intravenoso continuo. Un ejemplo de un dispositivo de ese tipo es la bomba intravenosa Deltec CADD-PLUS™ modelo 5400.
Las composiciones para la administración rectal o vaginal son preferentemente supositorios que pueden prepararse mediante la mezcla de los compuestos que se describen en la presente con excipientes o portadores no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, cera de abeja, polietilenglicol o una cera para supositorios, que sean sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a temperatura corporal y, por lo tanto, se derritan en el recto o la cavidad vaginal y liberen el compuesto activo. Otras formulaciones adecuadas para la administración vaginal pueden presentarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o aerosoles.
Las composiciones farmacéuticas que se describen en la presente también pueden administrarse por vía tópica, especialmente cuando el objetivo del tratamiento incluye áreas u órganos a los que se puede acceder fácilmente mediante aplicación tópica, lo cual incluye enfermedades oftálmicas, óticas, cutáneas o del tracto intestinal inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una de estas áreas u órganos.
Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto que se describe en la presente incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, aerosoles, inhaladores o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o amortiguador necesario, según se requiera. Las formulaciones oftálmicas, gotas óticas y gotas oftálmicas también se encuentran contempladas dentro del alcance de la presente invención. De manera adicional, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos, que poseen la ventaja adicional de proporcionar un suministro controlado de un compuesto al cuerpo. Esas formas de dosificación pueden elaborarse mediante la disolución o dispersión del compuesto en el medio correcto. También se pueden usar potenciadores de la absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. Se puede controlar la velocidad ya sea al proporcionar una membrana de control de velocidad o al dispersar el compuesto en un gel o una matriz de polímero. La aplicación tópica en el tracto intestinal inferior puede realizarse en una formulación de supositorio rectal (véase lo que antecede) o en una formulación de enema adecuada. También pueden usarse parches tópicos-transdérmicos.
Para las aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en un ungüento adecuado que contenga el componente activo suspendido o disuelto en uno o más portadores. Los portadores para la administración tópica de los compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. De manera alternativa, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en una loción o crema adecuada que contenga los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Los portadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitano, polisorbato 60, cera de ésteres de cetilo, alcohol cetearílico, 2 octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Para el uso oftálmico, las composiciones farmacéuticas pueden formularse como suspensiones micronizadas en solución salina estéril isotónica con pH ajustado o, preferentemente, como soluciones en solución salina estéril isotónica con pH ajustado, con o sin un conservante tal como cloruro de bencilalconio. De manera alternativa, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en un ungüento tal como vaselina. Para el tratamiento de ojos o de otros tejidos externos, por ejemplo, la boca y la piel, las formulaciones pueden aplicarse como una crema o un ungüento tópico que contenga el/los ingrediente/s activo/s en una cantidad, por ejemplo, de 0.075 a 20 % p/p. Cuando se formulan en un ungüento, los ingredientes activos pueden emplearse con una base de ungüento miscible en agua, parafínico o de base oleosa.
De manera alternativa, los ingredientes activos pueden formularse en una crema con una base cremosa de aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base cremosa puede incluir un alcohol polihídrico, es decir, un alcohol con dos o más grupos hidroxilo, tales como propilenglicol, butano 1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol y polietilenglicol (incluido PEG 400) y mezclas de estos. Las formulaciones tópicas pueden incluir de manera conveniente un compuesto que mejore la absorción o la penetración del ingrediente activo en la piel u otras áreas afectadas. Ejemplos de esos potenciadores de la penetración dérmica incluyen sulfóxido de dimetilo y análogos relacionados.
La fase oleosa de las emulsiones preparadas mediante el uso de un compuesto de Fórmula I puede constituirse de manera conocida a partir de ingredientes conocidos. Si bien la fase puede comprender simplemente un emulsionante (conocido también como “emulgente”), esta comprende, de manera conveniente, una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite, o una grasa y un aceite. Puede incluirse un emulsionante hidrofílico junto con un emulsionante lipofílico que actúe como un estabilizador. En algunas realizaciones, el emulsionante incluye un aceite y una grasa. En forma conjunta, el/los emulsionante/s con o sin estabilizador/es constituye/n lo que se denomina “cera emulsionante” y la cera, junto con el aceite y la grasa, constituyen lo que se denomina “base de ungüento emulsionante”, que forma la fase dispersada oleosa de las formulaciones de crema. Los emulgentes y estabilizadores de emulsión adecuados para el uso en la formulación de un compuesto de Fórmula I incluyen Tween™-60, Span™80, alcohol cetoestearílico, alcohol bencílico, alcohol miristílico, mono-estearato de glicerilo y lauril sulfato de sodio.
Las composiciones farmacéuticas también pueden administrarse mediante aerosol nasal o mediante inhalación. Esas composiciones se preparan de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica y pueden prepararse como soluciones en solución salina, mediante el uso de alcohol bencílico u otros conservantes, promotores de la absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales adecuados. Las formulaciones adecuadas para la administración intrapulmonar o nasal tienen un tamaño de partícula, por ejemplo, en el intervalo de 0.1 a 500 micrómetros (lo cual incluye partículas en un intervalo entre 0.1 y 500 micrómetros en incrementos de micrómetros tales como de 0.5, 1, 30, 35 micrómetros, etc.), que se administran mediante la inhalación rápida a través de las vías nasales o mediante la inhalación por boca para alcanzar los sacos alveolares.
La composición (o formulación) farmacéutica para el uso puede envasarse de varias maneras en virtud del método usado para administrar el fármaco. Por lo general, un artículo para la distribución incluye un recipiente con la formulación farmacéutica depositada en él de forma apropiada. Los expertos en la técnica conocen muy bien los recipientes adecuados, que incluyen materiales tales como botellas (de plástico y de vidrio), sobrecitos, ampollas, bolsas de plástico, cilindros metálicos, y similares. El recipiente también puede incluir un sello de seguridad para evitar el acceso indebido al contenido del envase. De manera adicional, el recipiente cuenta con una etiqueta colocada en él que describe el contenido del recipiente. La etiqueta también puede incluir advertencias apropiadas.
Las formulaciones pueden envasarse en recipientes de dosis unitarias o de múltiples dosis, por ejemplo, en ampollas y viales sellados, y pueden almacenarse en condiciones de liofilización que requieren únicamente la adición del portador líquido estéril, por ejemplo, agua, para la inyección inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y suspensiones para inyección extemporánea se preparan a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos del tipo que se describió anteriormente. Las formulaciones de dosificación unitaria preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria o una subdosis unitaria diaria, tal como se mencionó anteriormente en la presente, o una fracción apropiada de estas, del ingrediente activo.
En otro aspecto, se puede formular un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de este en una composición veterinaria que comprenda un portador veterinario. Los portadores veterinarios son materiales útiles a los efectos de la administración de la composición y pueden ser materiales sólidos, líquidos o gaseosos que de otro modo sean inertes en la técnica veterinaria y sean compatibles con el ingrediente activo. Estas composiciones veterinarias pueden administrarse por vía parenteral, oral o mediante cualquier otra vía deseada.
Métodos terapéuticos
En un tercer aspecto, la invención hace referencia al tratamiento de determinados trastornos mediante el uso de estimuladores de sGC, en solitario o en combinación, o sus sales farmacéuticamente aceptables, o composiciones farmacéuticas que los comprenden en un paciente que lo necesite.
La presente divulgación hace referencia a estimuladores de la guanilato ciclasa soluble (sGC), formulaciones farmacéuticas de estos y su uso, en solitario o en combinación con uno o más agentes adicionales, para el tratamiento y/o la prevención de diversas enfermedades, donde puede ser conveniente un aumento en la concentración de NO o un aumento de la concentración de cGMP. Las enfermedades que pueden tratarse incluyen, pero no se limitan a, hipertensión pulmonar, hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca, ateroesclerosis, inflamación, trombosis, fibrosis e insuficiencia renal, cirrosis hepática, disfunción eréctil, trastornos sexuales femeninos, trastornos relacionados con la diabetes, trastornos oculares y otros trastornos cardiovasculares relacionados.
Una mayor concentración de cGMP lleva a la vasodilatación, la inhibición de la acumulación y adhesión de plaquetas, efectos antihipertensivos, efectos de antirremodelación, efectos antiapoptósicos, efectos antiinflamatorios y efectos de transmisión de señales neuronales. Por lo tanto, los estimuladores de sGC pueden usarse para tratar y/o prevenir una variedad de enfermedades y trastornos, que incluyen, pero no se limitan a, afecciones o trastornos periféricos, pulmonares, hepáticos, cardíacos o cerebrovasculares/endoteliales, una afección o trastorno sexual o urogenitalginecológico, una enfermedad tromboembolítica, una enfermedad isquémica, un trastorno fibrótico, un trastorno tópico o de la piel, un trastorno pulmonar o respiratorio, un trastorno renal o hepático, un trastorno metabólico, ateroesclerosis o un trastorno relacionado con lípidos.
En otras realizaciones, los compuestos que se divulgan en la presente son estimuladores de sGC que pueden ser útiles para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades y trastornos que se caracterizan por una reducción no conveniente de la biodisponibilidad y/o sensibilidad al NO, tales como aquellos asociados a afecciones de estrés oxidativo o estrés nitrosativo.
En otras realizaciones, los compuestos que se divulgan en la presente son estimuladores de sGC que pueden ser útiles para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades y trastornos caracterizados por un aumento de la neuroinflamación. Una realización de la invención son los compuestos mencionados anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para su uso en la disminución de la neuroinflamación en un sujeto que lo necesite. En particular, las enfermedades y trastornos son una enfermedad o trastorno del SNC como se describe en las secciones (9) -(16), a continuación.
En otras realizaciones, los compuestos que se divulgan en la presente son estimuladores de sGC que pueden ser útiles para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades y trastornos caracterizados por un aumento de la neurotoxicidad. Una realización de la invención son los compuestos mencionados anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para su uso en la reducción de la neurotoxicidad en un sujeto que lo necesite. En particular, las enfermedades y trastornos son una enfermedad o trastorno del SNC como se describe en las secciones (9) -(16), a continuación.
En otras realizaciones, los compuestos que se divulgan en la presente son estimuladores de sGC que pueden ser útiles para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades y trastornos caracterizados por una obstaculización de la neurorregeneración. Una realización de la invención son los compuestos mencionados anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para su uso en la restauración de la neurorregeneración en un sujeto que lo necesite. En particular, las enfermedades y trastornos son una enfermedad o trastorno del SNC como se describe en las secciones (9) -(16), a continuación.
En otras realizaciones, los compuestos que se divulgan en la presente son estimuladores de sGC que pueden ser útiles para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades y trastornos caracterizados por una obstaculización de la función sináptica. Una realización de la invención son los compuestos mencionados anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para su uso en la restauración de la función sináptica en un sujeto que lo necesite. En particular, las enfermedades y trastornos son una enfermedad o trastorno del SNC como se describe en las secciones (9) -(16), a continuación.
En otras realizaciones, los compuestos que se divulgan en la presente son estimuladores de sGC que pueden ser útiles para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades y trastornos caracterizados por una regulación negativa de los neurotransmisores. Una realización de la invención son los compuestos mencionados anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para su uso en la normalización de neurotransmisores en un sujeto que lo necesite. En particular, las enfermedades y los trastornos son una enfermedad o un trastorno del SNC tal como se describirá en las secciones (9)-(16) más adelante. Específicamente, la enfermedad es la enfermedad de Alzheimer. Específicamente, la enfermedad es Demencia Mixta.
En otras realizaciones, los compuestos que se divulgan en la presente son estimuladores de sGC que pueden ser útiles para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades y trastornos caracterizados por una obstaculización del flujo sanguíneo cerebral. Una realización de la invención son los compuestos mencionados anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para su uso en la restauración del flujo sanguíneo cerebral en un sujeto que lo necesite. En particular, las enfermedades y los trastornos son una enfermedad o un trastorno del SNC tal como se describirá en las secciones (9)-(16) más adelante. Específicamente, la enfermedad es demencia vascular o la enfermedad de Alzheimer. Específicamente, la enfermedad de Demencia Mixta. En otras realizaciones, el trastorno del SNC se selecciona de entre un traumatismo (lesiones abiertas o cerradas penetrantes de cabeza), una lesión cerebral traumática (TBI) o una lesión no traumática (apoplejía, aneurisma, hipoxia) del cerebro o una deficiencia o disfunción cognitiva como resultado de lesiones cerebrales o trastornos neurodegenerativos.
En otras realizaciones, los compuestos que se divulgan en la presente son estimuladores de sGC que pueden ser útiles para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades y trastornos caracterizados por un aumento de la neurodegeneración. Una realización de la invención son los compuestos mencionados anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para su uso en la disminución de la neurodegeneración en un sujeto que lo necesite. En particular, las enfermedades y los trastornos son una enfermedad o un trastorno del SNC tal como se describirá en las secciones (9)-(16) más adelante.
En otras realizaciones, los compuestos que se divulgan en la presente son estimuladores de sGC que son neuroprotectores. En particular, los compuestos mencionados anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos pueden ser útiles para proteger las neuronas en un sujeto que lo necesite. En particular, las enfermedades y los trastornos son una enfermedad o un trastorno del SNC tal como se describirá en las secciones (9)-(16) más adelante.
En otras realizaciones, los compuestos que se divulgan en la presente son estimuladores de sGC que pueden ser útiles en la prevención y/o tratamiento de indicaciones de dolor huérfano. Una realización de la invención son los compuestos mencionados anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para su uso en el tratamiento de una indicación de dolor huérfano en un sujeto que lo necesite. En particular, la indicación de dolor huérfano se selecciona de miotonía sensible a acetazolamida, síndrome de sensibilización de autoeritrocitos, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo 2V dominante autosómica, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth intermedia dominante autosómica con dolor neuropático, distrofia muscular del anillo óseo tipo 2A recesiva autosómica, insensibilidad al dolor congénita asociada a canalopatía, dolor crónico que requiere analgesia intraespinal, síndrome de dolor regional complejo, síndrome de dolor regional complejo tipo 1, síndrome de dolor regional complejo tipo 2, insensibilidad congénita al dolor con hiperhidrosis, insensibilidad congénita al dolor con discapacidad intelectual grave, insensibilidad congénita al dolor con síndrome de hipohidrosis, queratodermia palmoplantar difusa con fisuras dolorosas, síndrome de dolor episódico familiar, síndrome de dolor episódico familiar con afectación de extremidad predominantemente inferior, síndrome de dolor episódico familiar con afectación del cuerpo predominantemente superior, callosidades dolorosas hereditarias, neuropatía sensorial hereditaria y autonómica tipo 4, neuropatía sensorial hereditaria y autonómica tipo 5, neuropatía sensorial hereditaria y autonómica tipo 7, cistitis intersticial, síndrome de habito marfanoide-neurofibromas orbital y sistémico doloroso, trastorno de dolor extremo paroxismal, dolor facial idiopático persistente, defectos cualitativos o cuantitativos de la calpaína, y síndrome de Tolosa-Hunt.
A lo largo de esta divulgación, las expresiones “hipertensión”, “hipertensión arterial” o “presión sanguínea elevada” (HBP, por su sigla en inglés) se usan de forma intercambiable y hacen referencia a una afección crónica extremadamente común y altamente prevenible en la cual la presión sanguínea (BP) en las arterias es superior a lo normal. En caso de no controlarse de manera correcta, representa un factor de riesgo significativo para diversas afecciones cardiovasculares y renales graves. La hipertensión puede ser una enfermedad principal, denominada “hipertensión esencial” o “hipertensión idiopática”, o puede ser provocada por otras enfermedades, en cuyo caso se clasifica como “hipertensión secundaria”. La hipertensión esencial representa el 90-95 % de todos los casos.
Tal como se usa en la presente, la expresión “hipertensión resistente” hace referencia a una hipertensión que permanece por encima de la meta de presión sanguínea (normalmente menor que 140/90 mmHg, si bien se recomienda una meta inferior de menos de 130/80 mmHg para pacientes con diabetes comórbida o enfermedad renal), pese al uso simultáneo de tres agentes antihipertensivos pertenecientes a diferentes clases de fármacos antihipertensivos. También se considera que padecen hipertensión resistente quienes necesitan cuatro o más fármacos para controlar su presión sanguínea. La hipertensión es una afección comórbida extremadamente común en la diabetes, que afecta ~20-60 % de los pacientes con diabetes, dependiendo de la obesidad, el origen étnico y la edad. En la presente, se hace referencia a este tipo de hipertensión como “hipertensión diabética”. En la diabetes tipo 2, la hipertensión a menudo se encuentra presente como parte del síndrome metabólico de resistencia a la insulina que también incluye obesidad central y dislipidemia. En la diabetes tipo 1, la hipertensión puede reflejar la aparición de nefropatía diabética.
La “hipertensión pulmonar” (PH), tal como se usa en la presente, es una enfermedad caracterizada por aumentos sostenidos de la presión sanguínea en la vasculatura pulmonar (arteria pulmonar, vena pulmonar y capilares pulmonares), que produce hipertrofia cardíaca derecha, lo cual lleva en algún momento a una insuficiencia cardíaca derecha y la muerte. Los síntomas comunes de la PH incluyen falta de aire, mareos y desmayos, todos exacerbados por el esfuerzo. Sin tratamiento, el promedio de esperanza de vida luego del diagnóstico es de 2.8 años. La PH existe en muchas formas distintas que se dividen en categorías de acuerdo con su etiología. Las categorías incluyen hipertensión arterial pulmonar (PAH), PH con enfermedad cardíaca izquierda, PH asociada a enfermedades pulmonares y/o hipoxemia, PH ocasionada por una enfermedad embólica y/o trombótica crónica y diversas PH. La PAH es poco frecuente en la población general, pero la prevalencia aumenta en relación con determinadas afecciones comunes, tales como la infección por VIH, la esclerodermia y la enfermedad de células falciformes. Por lo general, otras formas de PH son más comunes que la PAH y, por ejemplo, la asociación de la PH a la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es de particular interés. El tratamiento actual de la hipertensión pulmonar depende de la etapa y el mecanismo de la enfermedad.
Tal como se usa en la presente, “ insuficiencia cardíaca” es un trastorno progresivo de la remodelación del miocardio ventricular izquierdo (LV) que culmina en un síndrome clínico complejo en donde la función cardíaca obstaculizada y la congestión circulatoria son las características determinantes y que produce un suministro insuficiente de sangre y nutrientes en los tejidos corporales. La afección se produce cuando el corazón se encuentra dañado o sobrecargado y no puede bombear toda la sangre que vuelve de la circulación sistémica. A medida que se bombea menos sangre, la sangre que vuelve al corazón retrocede y se acumula fluido en otras partes del cuerpo. La insuficiencia cardíaca también afecta la capacidad de los riñones de desechar sodio y agua, lo que complica aun más la retención de fluido. La insuficiencia cardíaca se caracteriza por una disfunción autonómica, activación neurohormonal y sobreproducción de citocinas, que contribuyen a la insuficiencia circulatoria progresiva. Los síntomas de insuficiencia cardíaca incluyen: disnea (falta de aire) durante la ejercitación o el reposo y despertarse de noche debido a una falta de aire repentina, ambas indicios de edema pulmonar; fatiga general o debilidad, edema de pies, tobillos y piernas, rápido aumento de peso, tos crónica, incluida aquella que produce mucosidad o sangre. En virtud de su presentación clínica, la insuficiencia cardíaca se clasifica como de novo, transitoria o crónica. La insuficiencia cardíaca aguda, es decir, la aparición rápida o gradual de síntomas que requieren terapia urgente, puede desarrollarse de novo o como resultado de una insuficiencia cardíaca crónica que se descompensa. La diabetes es una comorbilidad común en pacientes con insuficiencia cardíaca y asociada a peores resultados de los tratamientos y que posiblemente compromete la eficacia de estos. Otras comorbilidades importantes incluyen la hipertensión sistémica, obstrucción crónica del flujo de aire, apnea del sueño, disfunción cognitiva, anemia, enfermedad renal crónica y artritis. La insuficiencia cardíaca izquierda crónica se asocia frecuentemente al desarrollo de hipertensión pulmonar. La frecuencia de determinadas comorbilidades varía según el sexo: entre las mujeres, la hipertensión y la enfermedad tiroidea son más comunes, mientras que los hombres padecen más comúnmente la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad vascular periférica, enfermedad arterial coronaria e insuficiencia renal. La depresión es una comorbilidad frecuente de la insuficiencia cardíaca y las dos afecciones pueden complicarse entre sí y a menudo lo hacen. La caquexia se reconoce hace mucho tiempo como una complicación grave y frecuente de la insuficiencia cardíaca, que afecta hasta al 15 % de todos los pacientes con insuficiencia cardíaca y está asociada a un mal pronóstico. La caquexia cardíaca se define como la pérdida no edematosa e involuntaria de al menos 6 % del peso corporal durante un período de seis meses.
La expresión “apnea del sueño” hace referencia al más común de los trastornos respiratorios de sueño alterado. Es una afección caracterizada por reducciones cíclicas intermitentes o ceses totales del flujo de aire, que pueden o no implicar la obstrucción de las vías respiratorias superiores. Existen tres tipos de apnea del sueño: apnea obstructiva del sueño, la forma más común, apnea central del sueño y apnea mixta del sueño.
La “apnea central del sueño” (CSA) es provocada por un mal funcionamiento de la señal normal del cerebro para respirar, más que por un bloqueo físico de las vías respiratorias. La falta de esfuerzo respiratorio lleva a un aumento del dióxido de carbono en la sangre, lo cual puede despertar al paciente. La CSA es poco común en la población general, pero es relativamente común en pacientes con insuficiencia cardíaca sistólica.
Tal como se usa en la presente, la expresión “síndrome metabólico”, “síndrome de resistencia a la insulina” o “síndrome X” hace referencia a un grupo o conjunto de afecciones metabólicas (obesidad abdominal, glucosa en ayunas elevada, “dislipidemia” (es decir, niveles lipídicos elevados) y presión sanguínea elevada (HBP)), que se producen juntas con mayor frecuencia de lo que lo hacen solas por casualidad y que juntas promueven el desarrollo de diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular. El síndrome metabólico se caracteriza por un perfil lipídico específico de aumento de triglicéridos, disminución de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (colesterol de HDL) y, en algunos casos, elevación moderada de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (colesterol de LDL), así como un avance acelerado de la “enfermedad ateroesclerótica” ocasionado por la presión de los factores de riego de los componentes. Existen varios tipos de dislipidemia: la “hipercolesterolemia” hace referencia a niveles elevados de colesterol. La hipercolesterolemia familiar es una forma específica de hipercolesterolemia ocasionada por un defecto en el cromosoma 19 (19p13.1 -13.3). La “hipergliceridemia” hace referencia a niveles elevados de glicéridos (por ejemplo, “hipertrigliceridemia” implica niveles elevados de triglicéridos). La “hiperlipoproteinemia” hace referencia a niveles elevados de lipoproteínas (habitualmente LDL a menos que se especifique de otro modo).
Tal como se usa en la presente, la expresión “enfermedad vascular periférica” (PVD), también denominada comúnmente “enfermedad arterial periférica” (PAD) o “enfermedad oclusiva arterial periférica” (PAOD) hace referencia a la obstrucción de arterias grandes fuera del cerebro, la vasculatura coronaria o del arco aórtico. La PVD puede ser el resultado de una ateroesclerosis, procesos inflamatorios que lleven a la estenosis, un embolismo o una formación de trombos. Provoca “isquemia (falta de suministro de sangre)” aguda o crónica. A menudo, PVD es un término que se usa para hacer referencia a bloqueos ateroescleróticos que se encuentran en las extremidades inferiores. La PVD también incluye un subconjunto de enfermedades clasificadas como enfermedades microvasculares que son el resultado de la contracción episódica de las arterias (por ejemplo, el “fenómeno de Raynaud”) o su dilatación (eritromelalgia), es decir, espasmos vasculares.
El término “trombosis” hace referencia a la formación de un coágulo sanguíneo (“trombo”) en un vaso sanguíneo, que obstruye el flujo de sangre a través del sistema circulatorio. Cuando un vaso sanguíneo se encuentra lesionado, el cuerpo usa plaquetas (trombocitos) y fibrina para formar un coágulo sanguíneo para prevenir la pérdida de sangre. De manera alternativa, incluso cuando un vaso sanguíneo no se encuentra lesionado, se pueden formar coágulos sanguíneos en el cuerpo si se presentan las condiciones adecuadas. Si la coagulación es demasiado grave y el coágulo se libera, el coágulo en desplazamiento se conoce como un “émbolo”. El término “tromboembolismo” hace referencia a la combinación de trombosis y su principal complicación, el “embolismo”. Cuando un trombo ocupa más del 75 % del área de superficie de la luz de una arteria, el flujo de sangre que se suministra al tejido se reduce lo suficiente para provocar síntomas debido a la disminución del oxígeno (hipoxia) y la acumulación de productos metabólicos como el ácido láctico (“gota”). Una obstrucción superior al 90 % puede producir anoxia, la falta total de oxígeno, e “infarto”, una forma de muerte celular.
Un “embolismo” (en plural, embolismos), es el alojamiento de un émbolo (una masa intravascular separada que puede tapar lechos capilares arteriales en un sitio distante con respecto a su punto de origen) en un vaso capilar estrecho de un lecho arterial, que provoca un bloqueo (oclusión vascular) en una parte distante del cuerpo. Esto no se ha de confundir con un trombo, que bloquea el sitio de origen.
Una “apoplejía” o accidente cerebrovascular (ACV) es la pérdida rápida de una o más funciones cerebrales debido a una alteración en el suministro de sangre al cerebro. Esto se puede deber a una “ isquemia” (falta de flujo de sangre) provocada por un bloqueo (trombosis, embolismo arterial) o una hemorragia (pérdida de sangre). En consecuencia, el área afectada del cerebro no puede funcionar, lo cual puede generar la incapacidad de mover una o más extremidades de un lado del cuerpo, la incapacidad de entender o formular lenguaje o la incapacidad de ver un lado del campo visual. Los factores de riesgo de apoplejía incluyen edad avanzada, hipertensión, apoplejía o ataque isquémico transitorio (TIA) anterior, diabetes, colesterol elevado, consumo de cigarrillos y fibrilación auricular. La presión sanguínea elevada es el factor de riesgo modificable más importante de la apoplejía. Una “apoplejía isquémica” se trata en algunos casos en un hospital con trombólisis (también conocida como “disolución de coágulos”) y algunas apoplejías hemorrágicas se benefician con la neurocirugía. La prevención de la reincidencia puede implicar la administración de fármacos antiplaquetarios tales como aspirina y dipiridamol, el control y la reducción de la hipertensión, así como el uso de estatinas. Algunos pacientes seleccionados pueden beneficiarse con la endoarteriectomía carotídea y el uso de anticoagulantes.
La “ isquemia” es una restricción en el suministro sanguíneo a los tejidos, que provoca una falta de oxígeno y glucosa que se necesita para el metabolismo celular (para mantener vivos los tejidos). Por lo general, la isquemia es provocada por problemas en los vasos sanguíneos, que generan daños o disfunción de tejidos. También hace referencia a la anemia local en una parte determinada del cuerpo, a veces como resultado de una congestión (tal como una vasoconstricción, una trombosis o un embolismo).
De acuerdo con la cuarta edición del American Psychiatric Association's Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, (DSM-IV) de la Asociación Americana de Psiquiatría, la expresión “disfunción sexual” abarca una serie de afecciones “caracterizadas por alteraciones en el deseo sexual y en los cambios psicofisiológicos asociados al ciclo de respuesta sexual”; si bien los problemas de este tipo son comunes, solamente se considera que existe la disfunción sexual cuando los problemas provocan estrés en el paciente. La disfunción sexual puede tener un origen físico o psicológico. Puede existir como afección principal, generalmente de naturaleza hormonal, si bien lo más común es que sea secundaria con respecto a otras afecciones médicas o a una terapia con fármacos para dichas afecciones. Todos los tipos de disfunción sexual pueden clasificarse además como continuos, adquiridos, situacionales o generalizados (o combinaciones de estos).
El DSM-IV-TR especifica zinc o categorías principales de “disfunción sexual femenina”: trastornos del deseo/interés sexual; “trastornos de la excitación sexual (inclusive genitales, subjetivos y combinados)”; trastorno orgásmico; dispareunia y vaginismo; y trastorno de la excitación sexual persistente.
El “trastorno de la excitación sexual femenina” (FSAD) se define como una incapacidad persistente o recurrente de lograr o mantener niveles suficientes de excitación sexual, lo cual provoca angustia personal. La FSAD abarca la falta de sensaciones subjetivas de excitación (es decir, un trastorno subjetivo de la excitación sexual) y la falta de respuestas somáticas tales como la lubricación e inflamación (es decir, trastorno genital/físico de la excitación sexual). La FSAD puede tener un origen estrictamente psicológico, aunque por lo general es provocada o se ve complicada por factores médicos o fisiológicos. El hipoestrogenismo es la afección fisiológica más común asociada a la FSAD, que lleva a una atrofia urogenital y disminución de la lubricación vaginal.
Tal como se usa en la presente, la “disfunción eréctil” (ED) es una disfunción sexual masculina caracterizada por la incapacidad de generar o mantener una erección del pene durante la actividad sexual. Una erección peneana es el efecto hidráulico de la sangre que ingresa y se retiene en cuerpos similares a esponjas dentro del pene. El proceso a menudo comienza como resultado de una excitación sexual, cuando se transmiten señales del cerebro a los nervios del pene. Se indica una disfunción eréctil cuando hay dificultad para generar una erección. Las causas orgánicas más importantes son la enfermedad cardiovascular y la diabetes, problemas neurológicos (por ejemplo, traumatismo como consecuencia de una cirugía de prostatectomía), insuficiencias hormonales (hipogonadismo) y efectos secundarios de fármacos.
Tal como se usa en la presente, el término “broncoconstricción” se usa para definir la constricción de las vías respiratorias en los pulmones debido al endurecimiento del músculo liso circundante, lo cual genera tos, respiración sibilante y falta de aire. La afección tiene diversas causas, de las cuales la más común es el asma. El ejercicio y las alergias pueden potenciar los síntomas en un individuo que de lo contrario sea asintomático. Otras afecciones tales como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) también pueden presentarse con la broncoconstricción.
Las enfermedades o los trastornos específicos que pueden tratarse y/o prevenirse mediante la administración de un estimulador de sGC de la invención incluyen, pero no se limitan a: hipertensión (por ejemplo, hipertensión diabética, hipertensión arterial, hipertensión pulmonar, hipertensión resistente, enfermedad arterial periférica, etc.), insuficiencia cardíaca (por ejemplo, disfunción diastólica del ventrículo izquierdo (LVDD), disfunción sistólica del ventrículo izquierdo (LVSD), apnea del sueño asociada a una insuficiencia cardíaca), enfermedad arterioesclerótica (por ejemplo, ateroesclerosis), trastornos tromboembolíticos (por ejemplo, hipertensión pulmonar tromboembolítica crónica, trombosis, apoplejía (en particular apoplejía isquémica), embolismo, embolismo pulmonar), enfermedad de Alzheimer, enfermedades renales (por ejemplo, fibrosis renal, enfermedad renal isquémica, falla de los riñones, insuficiencia renal, enfermedad renal crónica), enfermedad hepática (por ejemplo, fibrosis hepática o cirrosis), enfermedad respiratoria (por ejemplo, fibrosis pulmonar, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad pulmonar intersticial), trastornos sexuales (por ejemplo, disfunción eréctil, disfunción sexual masculina y femenina, atrofia vaginal), anemia de células falciformes, enfermedades o trastornos neuroinflamatorios y trastornos metabólicos (por ejemplo, trastornos relacionados con lípidos).
Las enfermedades o los trastornos específicos adicionales que pueden tratarse y/o prevenirse mediante la administración de un estimulador de sGC de la invención, incluyen pero no se limitan a: deterioro de la memoria asociado a la edad, demencia mixta, trastornos del sueño, y síndrome de Sneddon.
Las enfermedades o los trastornos específicos adicionales que pueden tratarse y/o prevenirse mediante la administración de un estimulador de sGC de la invención, incluyen pero no se limitan a: dolor agudo, síndrome de dolor central, neuropatía inducida por quimioterapia y dolor neuropático, neuropatía diabética, fibromialgia, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor neuropático asociado con una enfermedad del SNC, neuropatía periférica diabética dolorosa, dolor postoperatorio, dolor tónico, y dolor visceral.
Las enfermedades o los trastornos específicos adicionales que pueden tratarse y/o prevenirse mediante la administración de un estimulador de sGC de la invención, incluyen pero no se limitan a: enfermedad de altitud (montaña), enfermedad de los vasos pequeños cerebrales, vasculitis cerebral, vasoespasmo cerebral, insuficiencia cardiaca diabética (HF diabética), angiopatía diabética, edema macular diabético, microangiopatías diabéticas, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada (IHFpEF), encefalopatía hepática, moyamoya, nefropatía no diabética, y disfagia de Parkinson.
Las enfermedades o los trastornos específicos adicionales que pueden tratarse y/o prevenirse mediante la administración de un estimulador de sGC de la invención incluyen, pero no se limitan a: angina, ataxia telangliectasia, trastorno del espectro autista, fatiga crónica, encefalopatía traumática crónica (CTE) deterioro cognitivo asociado con la diabetes, deterioro cognitivo asociado con la esclerosis múltiple, deterioro cognitivo asociado con la apnea del sueño obstructiva, deterioro cognitivo asociado con la esquizofrenia (CIAS), deterioro cognitivo asociado con las células falciformes, conmoción cerebral, disfagia, fibrosis ocular, enfermedad de Fabry, enfermedad de Gaucher, glioblastoma, inflamación causada por malaria cerebral (SoC), inflamación causada por enfermedad infecciosa, discapacidad intelectual, angina microvascular, neovascularización coroidea miópica, neuromielitis óptica, dolor neuropático con esclerosis múltiple, dolor neuropático con culebrilla (herpes zóster), dolor neuropático con cirugía de columna vertebral, Demencia de Parkinson, neuropatías periféricas y autonómicas, degeneración de la retina periférica, síndrome de estrés post-traumático, neuralgia post-herpética, demencia post-operatoria, vitroretinopatía proliferativa, fibrosis inducida por radiación, radiculopatía, epilepsia refractaria, oclusión venosa retiniana, síndrome de Sjogren, lesión de la médula espinal, atrofia muscular espinal, subluxaciones espinales, tauopatías, úlceras, y degeneración macular húmeda relacionada con la edad.
Los compuestos de Fórmula I así como las sales farmacéuticamente aceptables de estos, como estimuladores de sGC, son útiles en la prevención y/o el tratamiento de los siguientes tipos de enfermedades, afecciones y trastornos que pueden beneficiarse con la estimulación de sGC o una regulación positiva de la vía de NO:
(1) Afecciones/trastornos vasculares/endoteliales periféricos, pulmonares, hepáticos, renales, cardíacos o cerebrales o enfermedades relacionadas de otro modo con la circulación:
• trastornos relacionados con una presión sanguínea elevada y una disminución del flujo sanguíneo coronario tales como presión sanguínea coronaria crónica y aguda elevada, hipertensión arterial y trastorno vascular como resultado de complicaciones cardíacas y renales (por ejemplo, enfermedad cardíaca, apoplejía, isquemia cerebral, insuficiencia renal); hipertensión resistente, hipertensión diabética, insuficiencia cardíaca congestiva; disfunción diastólica o sistólica; insuficiencia coronaria; arritmias; reducción de la precarga ventricular; hipertrofia cardíaca; insuficiencia cardíaca/síndrome cardiorrenal; hipertensión portal; lesión o disfunción endotelial;
• trastornos tromboembolíticos e isquemias tales como infarto de miocardio, apoplejía (en particular, apoplejía isquémica), ataques isquémicos transitorios (TIA); tromboanginitis obstructiva; angina pectoris estable o inestable; espasmos coronarios, angina variable, angina de Prinzmetal; prevención de la restenosis después de terapias de trombólisis; trastornos trombogénicos;
• enfermedad arterial periférica, enfermedad arterial oclusiva periférica; enfermedad vascular periférica; hipertonía; fenómeno o síndrome de Raynaud, isquemia crítica de las extremidades, vasculitis; embolismo periférico; claudicación intermitente; crisis vasooclusivas; distrofias musculares de Duchene y Becker; anomalías de la microcirculación; control de fuga o permeabilidad vascular;
• choque; sepsis; choque cardiogénico; control de activación leucocitaria; inhibición o modulación de acumulación plaquetaria;
• afecciones pulmonares/respiratorias tales como hipertensión pulmonar, hipertensión arterial pulmonar y remodelación vascular pulmonar asociada (por ejemplo, trombosis localizada e hipertrofia cardíaca derecha); hipertonía pulmonar, hipertensión pulmonar primaria, hipertensión pulmonar secundaria, hipertensión pulmonar familiar, hipertensión pulmonar esporádica, hipertensión pulmonar precapilar, hipertensión pulmonar idiopática, arteriopatía pulmonar trombótica, arteriopatía pulmonar plexogénica; fibrosis cística; broncoconstricción o broncoconstricción pulmonar; síndrome de alteración respiratoria aguda; fibrosis pulmonar, trasplante pulmonar;
• hipertensión pulmonar asociada o relacionada con: disfunción ventricular izquierda, hipoxemia, hipertensiones de los grupos I, II, III, IV y V de la OMS, enfermedad de la válvula mitral, pericarditis constrictiva, estenosis de la aorta, cardiomiopatía, fibrosis mediastinal, fibrosis pulmonar, drenaje venoso pulmonar anómalo, enfermedad venooclusiva pulmonar, vasculitis pulmonar, enfermedad vascular del colágeno, enfermedad cardíaca congénita, hipertensión venosa pulmonar, enfermedad pulmonar intersticial, trastornos respiratorios del sueño, apnea del sueño, trastornos de hipoventilación alveolar, exposición crónica a grandes alturas, enfermedad pulmonar neonatal, displasia capilaralveolar, enfermedad de células falciformes, otros trastornos coagulatorios, tromboembolismo crónico, embolismo pulmonar (ocasionado por un tumor, parásitos o material externo), enfermedad del tejido conectivo, lupus, esquitosomiasis, sarcoidosis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, enfisema, bronquitis crónica, hemangiomatosis capilar pulmonar; histiocitosis X, linfangiomatosis y vasos pulmonares comprimidos (por ejemplo, debido a una adenopatía, un tumor o una mediastinitis fibrosa);
• afecciones o enfermedades arterioescleróticas tales como ateroesclerosis (por ejemplo, asociada a una lesión endotelial, adhesión y acumulación de plaquetas y monocitos, proliferación y migración de músculo liso); restenosis (por ejemplo, desarrollada después de terapias de trombólisis, angioplastias transluminales percutáneas (PTA), angioplastias coronarias transluminales percutáneas (PTCA) y bypass); inflamación;
• enfermedad cardiovascular asociada al síndrome metabólico (por ejemplo, obesidad, dislipidemia, diabetes, presión sanguínea elevada); trastornos relacionados con lípidos tales como dislipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, sitosterolemia, esteatosis hepática y hepatitis; preeclampsia; avance de la enfermedad renal policística; grasa subcutánea; obesidad;
• cirrosis hepática, asociada a la enfermedad hepática crónica, fibrosis hepática, activación de células estrelladas hepáticas, acumulación de colágeno fibroso hepático y colágeno total; enfermedad hepática de origen inmunológico y/o necroinflamatorio; y trastornos del sistema urogenital, tales como la fibrosis renal e insuficiencia renal como consecuencia de insuficiencia o enfermedades renales crónicas (por ejemplo, debido a la acumulación/depósito y lesión tisular, esclerosis progresiva, glomerulonefritis); esclerosis sistémica por hipertrofia prostática; fibrosis intersticial cardíaca, fibrosis y remodelación cardíaca, hipertrofia cardíaca; esteatohepatitis no alcohólica o NASH;
(2) isquemia, daño por reperfusión; isquemia/reperfusión asociada al trasplante de órganos, trasplante de pulmón, trasplante pulmonar, trasplante cardíaco; conservación de sustituyentes sanguíneos en pacientes con traumatismo;
(3) afecciones o trastornos sexuales, ginecológicos y urológicos: disfunción eréctil; impotencia; eyaculación precoz; disfunción sexual femenina (por ejemplo, disfunción de la excitación sexual femenina, trastorno de la excitación sexual hipoactivo), atrofia vaginal, dispaneuria, vaginitis atrófica; hipertrofia o agrandamiento o hiperplasia prostática benigna (BPH), obstrucción de la salida de la vejiga; síndrome de la vejiga dolorosa (BPS), cistitits intersticial (IC), vejiga hiperactiva, vejiga neurogénica e incontinencia; nefropatía diabética;
(4) trastornos o enfermedades oculares: glaucoma, retinopatía, retinopatía diabética (incluyendo proliferativa y no proliferativa), blefaritis, síndrome del ojo seco, síndrome de Sjogren;
(5) trastornos o enfermedades auditivas: déficit auditivo, pérdida auditiva parcial o total; sordera parcial o total; acúfenos; pérdida auditiva inducida por ruidos;
(6) trastornos o afecciones tópicas o de la piel: fibrosis dérmica, escleroderma, fibrosis de la piel;
(7) cicatrización de heridas: por ejemplo, en la diabetes; mejora de la perfusión microvascular (por ejemplo, luego de una lesión, para contrarrestar la respuesta inflamatoria en el cuidado perioperatorio), fisuras anales, úlceras diabéticas;
(8) otras enfermedades o afecciones: metástasis cancerosa, osteoporosis, gastroparesis; dispepsia funcional; complicaciones diabéticas, enfermedades asociadas a la disfunción endotelial y trastornos neurológicos asociados a una disminución de la producción de óxido nítrico; acalasia, o acalasia del esófago.
(9) una enfermedad del SNC, condición de salud o trastorno que se selecciona de entre enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica (ELA o enfermedad de Lou Gehrig), síndrome de Down, demencia, demencia vascular, deterioro cognitivo vascular, demencia mixta, demencia de Binswanger (encefalopatía arterioesclerótica subcortical), arteriopatía cerebral autosómica-dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía (CADASIL, o síndrome de CADASIL), demencia o degeneración lobar frontotemporal, demencia asociada al VIH (incluyendo deteriodo neurocognitivo asintomático (ANI), trastornos neurocognitivo menor (MND), y demencia asociada con el VIH (HAD) (también llamada complejo de demencia del SIDA [ADC] o encefalopatía por VIH), demencia de cuerpos de Lewy, demencia presenil (deterioro cognitivo leve, MCI), glaucoma, enfermedades de Huntington (o corea, HD) o un defecto cognitivo asociado a la HD; esclerosis múltiple (MS) (incluyendo síndrome clínicamente aislado (CIS), MS de recaída remitente (RRMS), MS progresiva primaria (PPMS), y MS progresiva secundaria (SPMS), atrofia multisistémica (MSA), enfermedad de Parkinson, síndrome de Parkinson Plus, ataxias espinocerebelosas, enfermedad de Steel-Richardson-Olszewski (parálisis supranuclear progresiva), trastorno por déficit de atención (TDA) y trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH);
(10) un trastorno o una afección del SNC que se selecciona de entre enfermedad de Alzheimer o enfermedad previa al Alzheimer, enfermedad de Alzheimer leve a moderada o enfermedad de Alzheimer moderada a grave; 1
(11) un trastorno del SNC se selecciona de entre un traumatismo (lesiones abiertas o cerradas penetrantes de cabeza), una lesión cerebral traumática (TBI), incluyendo, por ejemplo, conmociones cerebrales y encefalopatía traumática crónica (CTE)), o una lesión no traumática (apoplejía (incluyendo apoplejía isquémica), aneurisma, hipoxia) del cerebro o una deficiencia o disfunción cognitiva como resultado de lesiones cerebrales o trastornos neurodegenerativos;
(12) una enfermedad o un trastorno del SNC se selecciona de entre distonías, que incluyen, por ejemplo, la distonía generalizada, focal, segmentaria, sexual, intermedia, reacción distónica aguda y distonía genética/primaria; y discinesias, que incluyen, por ejemplo, la discinesia aguda, crónica/tardía, e inducida por levodopa (LID) y no motora;
(13) una enfermedad o un trastorno del SNC se selecciona de entre trastornos caracterizados por una reducción relativa de la plasticidad sináptica y los procesos sinápticos que incluyen, por ejemplo, síndrome X frágil, trastorno de Rhett, síndrome de Williams, síndrome de Renpenning, trastornos del espectro autista, incluido el autismo, el síndrome de Asperger, el trastorno generalizado del desarrollo y el trastorno desintegrativo de la infancia;
(14) un trastorno del SNC es el dolor neuropático;
(15) un trastorno del SNC es un trastorno psiquiátrico, mental, del estado de ánimo o afectivo que se selecciona de entre un trastorno bipolar, esquizofrenia, psicosis general, psicosis inducida por fármacos, trastorno delirante, trastorno esquizoafectivo, trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), trastorno depresivo, trastorno de ansiedad, trastorno de pánico, trastorno de estrés postraumático (TEPT); o
(16) un trastorno del SNC se selecciona de entre quimiocerebro, comportamiento adictivo inducido por levodopa, alcoholismo, dependencia de narcóticos (que incluyen, pero no se limitan a, anfetamina, opiáceos u otras sustancias) y abuso de sustancias.
En otras realizaciones de la invención, los compuestos de Fórmula I, así como sales farmacéuticamente aceptables de estos, son útiles en la prevención y/o el tratamiento de los siguientes tipos de enfermedades, afecciones y trastornos que pueden beneficiarse con la estimulación de sGC o una regulación positiva de la vía de NO:
hipertensión, hipertensión resistente, hipertensión diabética, hipertensión pulmonar (PH), hipertensión arterial pulmonar, PH asociada a EPOC, obstrucción crónica del flujo de aire, asma o fibrosis pulmonar, trombosis, embolismo, trastornos tromboembolíticos, enfermedad de Alzheimer, ateroesclerosis, hipertrofia cardíada derecha, insuficiencia cardíaca, disfunción diastólica, disfunción sistólica, apnea del sueño asociada a una insuficiencia cardíaca, cirrosis hepática, fibrosis renal, insuficiencia renal como resultado de una insuficiencia o enfermedades renales crónicas, trastorno metabólico, dislipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, sitosterolemia, esteatosis hepática, hepatitis, disfunción eréctil, disfunción sexual femenina, disfunción de la excitación sexual femenina y atrofia vaginal.
En algunas realizaciones, la invención se refiere a los compuestos mencionados anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para su uso en el tratamiento de una enfermedad, condición de salud o trastorno en un sujeto, en donde la enfermedad, condición de salud o trastorno en un sujeto se selecciona de una de las enfermedades enumeradas. encima.
En otras realizaciones, la enfermedad, condición de salud o trastorno se selecciona de entre una afección o un trastorno cerebrovascular/endotelial periférico, pulmonar, hepático, renal, cardíaco o cerebral, o una enfermedad relacionada de otro modo con la circulación que se selecciona de entre: aumento de la presión sanguínea coronaria aguda y crónica, hipertensión arterial y trastorno vascular como resultado de complicaciones cardíacas y renales, enfermedad cardíaca, apoplejía (en particular apoplejía isquemica), isquemia cerebral, insuficiencia renal; hipertensión resistente, hipertensión diabética, insuficiencia cardíaca congestiva; disfunción diastólica o sistólica; insuficiencia coronaria; arritmias; reducción de la precarga ventricular; hipertrofia cardíaca; insuficiencia cardíaca/síndrome cardiorrenal; hipertensión portal; lesión o disfunción endotelial; infarto de miocardio; apoplejía o ataques isquémicos transitorios (TIA); tromboanginitis obstructiva; angina pectoris estable o inestable; espasmos coronarios, angina variable, angina de Prinzmetal; restenosis como resultado de terapias de trombólisis y trastornos tromboembogénicos.
En incluso otras realizaciones, la enfermedad, condición de salud o trastorno se selecciona de entre una afección o un trastorno vascular/endotelial periférico o una enfermedad relacionada de otro modo con la circulación que se selecciona de entre: enfermedad arterial periférica, enfermedad arterial oclusiva periférica; enfermedad vascular periférica; hipertonías; fenómeno o síndrome o enfermedad de Raynaud; isquemia crítica de las extremidades; vasculitis; embolismo periférico; claudicación intermitente; crisis vasooclusiva; distrofias musculares de Duchene y Becker; anomalías de la microcirculación; y problemas de permeabilidad o fuga vascular.
En realizaciones adicionales, la enfermedad, condición de salud o trastorno es un trastorno o una afección pulmonar o una enfermedad relacionada de otro modo con la circulación que se selecciona de entre: hipertensión pulmonar; hipertensión arterial pulmonar y remodelación vascular pulmonar asociada; trombosis localizada; hipertrofia cardíaca derecha; hipertonía pulmonar; hipertensión pulmonar primaria; hipertensión pulmonar secundaria; hipertensión pulmonar familiar; hipertensión pulmonar esporádica; hipertensión pulmonar precapilar; hipertensión pulmonar idiopática; arteriopatía pulmonar trombótica; arteriopatía pulmonar plexogénica; fibrosis cística; broncoconstricción o broncoconstricción pulmonar; síndrome de alteración respiratoria aguda; fibrosis pulmonar y trasplante pulmonar. En algunas de estas realizaciones, la hipertensión pulmonar es una hipertensión pulmonar asociada o relacionada con: disfunción ventricular izquierda, hipoxemia, hipertensiones de los grupos I, II, III, IV y V de la OMS, enfermedad de la válvula mitral, pericarditis constrictiva, estenosis aórtica, cardiomiopatía, fibrosis mediastinal, fibrosis pulmonar, drenaje venoso pulmonar anómalo, enfermedad venooclusiva pulmonar, vasculitis pulmonar, enfermedad vascular del colágeno, enfermedad cardíaca congénita, hipertensión venosa pulmonar, enfermedad pulmonar intersticial, trastornos respiratorios del sueño, apnea del sueño, trastornos de hipoventilación alveolar, exposición crónica a grandes alturas, enfermedad pulmonar neonatal, displasia alveolar-capilar, enfermedad de células falciformes, trastornos coagulatorios, tromboembolismo crónico; embolismo pulmonar ocasionado por un tumor, parásitos o material externo; enfermedad del tejido conectivo, lupus, esquitosomiasis, sarcoidosis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, enfisema, bronquitis crónica, hemangiomatosis capilar pulmonar; histiocitosis X, linfagiomatosis y vasos pulmonares comprimidos debido a una adenopatía, un tumor o una mediastinitis fibrosa.
En incluso otras realizaciones, la afección o el trastorno es un trastorno o una afección vascular o endotelial o una enfermedad relacionada de otro modo con la circulación que se selecciona de entre: enfermedades arterioescleróticas, ateroesclerosis, ateroesclerosis asociada a una lesión endotelial, ateroesclerosis asociada a la adhesión y acumulación de plaquetas y monocitos, ateroesclerosis asociada a la migración y proliferación del músculo liso; restenosis, restenosis desarrollada después de terapias de trombólisis; restenosis desarrollada después de angioplastias transluminales percutáneas; restenosis desarrolladas después de angioplastías coronarias transluminales percutáneas y bypass; inflamación; enfermedad cardiovascular asociada al síndrome metabólico, obesidad, dislipidemia, diabetes o presión sanguínea elevada; trastornos relacionados con lípidos, dislipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, sitosterolemia, esteatosis hepática y hepatitis; preeclampsia, avance de enfermedad renal policística; y grasa subcutánea.
En aun otras realizaciones, la enfermedad, condición de salud o trastorno se selecciona de entre cirrosis hepática, cirrosis hepática asociada a una enfermedad hepática crónica, fibrosis hepática, activación de células estrelladas hepáticas, acumulación de colágeno fibroso hepático y colágeno total; y enfermedad hepática de origen necroinflamatorio o inmunológico.
En realizaciones adicionales, la enfermedad, condición de salud o trastorno es un trastorno del sistema urogenital que se selecciona de entre fibrosis renal; insuficiencia renal como resultado de insuficiencia o enfermedades renales crónicas; insuficiencia renal ocasionada por acumulación o depósito y lesión tisular, esclerosis progresiva o glomerulonefritis; e hipertrofía prostática.
En realizaciones adicionales, la enfermedad, condición de salud o trastorno es esclerosis sistémica.
En realizaciones adicionales, la enfermedad, condición de salud o trastorno es un trastorno cardíaco que se selecciona de entre fibrosis intersticial cardíaca; fibrosis y remodelación cardíaca e hipertrofia cardíaca.
En algunas realizaciones, el trastorno es una enfermedad, una afección o un trastorno del SNC que se selecciona de entre enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica (ELA o enfermedad de Lou Gehrig), síndrome de Down, demencia, demencia vascular, demencia mixta, deterioro cognitivo vascular, demencia de Binswanger (encefalopatía arterioesclerótica subcortical), arteriopatía cerebral autosómica-dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía (CADASIL o síndrome de CADASIL), demencia o degeneración lobar frontotemporal, demencia asociada al v Ih (incluyendo deteriodo neurocognitivo asintomático (ANI), trastornos neurocognitivo menor (MND), y demencia asociada con el VIH (HAD) (también llamada complejo de demencia del SIDA [ADC] o encefalopatía por VIH), demencia de cuerpos de Lewy, demencia presenil (deterioro cognitivo leve, MCI), glaucoma, enfermedades de Huntington (o corea, h D) o un defecto cognitivo asociado a la HD; esclerosis múltiple (MS), atrofia multisistémica (MSA), enfermedad de Parkinson, síndrome de Parkinson Plus, ataxias espinocerebelosas, enfermedad de Steel-Richardson-Olszewski (parálisis supranuclear progresiva), trastorno por déficit de atención (TDA) y trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH).
En realizaciones adicionales, la enfermedad, condición de salud o trastorno es un trastorno o una afección del SNC que se selecciona de entre enfermedad de Alzheimer o enfermedad previa al Alzheimer, enfermedad de Alzheimer leve a moderada o enfermedad de Alzheimer moderada a grave.
En otras realizaciones, el trastorno del SNC se selecciona de entre un traumatismo (lesiones abiertas o cerradas penetrantes de cabeza), una lesión cerebral traumática (TBI) o una lesión no traumática (apoplejía (en particular, apoplejía isquémica), aneurisma, hipoxia) del cerebro o una deficiencia o disfunción cognitiva como resultado de lesiones cerebrales o trastornos neurodegenerativos.
En otras realizaciones, la enfermedad o el trastorno del SNC se selecciona de entre distonías, que incluyen, por ejemplo, la distonía generalizada, focal, segmentaria, sexual, intermedia, reacción distónica aguda y distonía genética/primaria; y discinesias, que incluyen, por ejemplo, la discinesia aguda, crónica/tardía, e inducida por levodopa (LID) y no motora. En otras realizaciones, la enfermedad o el trastorno del SNC se selecciona de entre trastornos caracterizados por una reducción relativa de la plasticidad sináptica y los procesos sinápticos que incluyen, por ejemplo, síndrome X frágil, trastorno de Rhett, síndrome de Williams, síndrome de Renpenning, trastornos del espectro autista, incluido el autismo, el síndrome de Asperger, el trastorno generalizado del desarrollo y el trastorno desintegrativo de la infancia.
En otras realizaciones, el trastorno del SNC es dolor neuropático.
En otras realizaciones, el trastorno del SNC es un trastorno psiquiátrico, mental, del estado de ánimo o afectivo que se selecciona de entre un trastorno bipolar, esquizofrenia, psicosis general, psicosis inducida por fármacos, trastorno delirante, trastorno esquizoafectivo, trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), trastorno depresivo, trastorno de ansiedad, trastorno de pánico, trastorno de estrés postraumático (TEPT).
En otras realizaciones, el trastorno del SNC se selecciona de entre quimiocerebro, comportamiento adictivo inducido por levodopa, alcoholismo, dependencia de narcóticos (que incluyen, pero no se limitan a, anfetamina, opiáceos u otras sustancias) y abuso de sustancias.
En algunas realizaciones, la enfermedad o el trastorno es acalasia o acalasia esofágea.
En otras realizaciones, la enfermedad o el trastorno es una esteatohepatitis no alcohólica o NASH.
En realizaciones adicionales, la enfermedad, condición de salud o trastorno se selecciona de entre esquemia, daño por reperfusión; isquemia/reperfusión asociada a un trasplante de órganos; trasplante de pulmón, trasplante pulmonar o trasplante cardíaco; conservación de sustituyentes sanguíneos en pacientes con traumatismo.
En realizaciones adicionales, la enfermedad, condición de salud o trastorno es una afección o un trastorno sexual, ginecológico o urológico que se selecciona de entre disfunción eréctil; impotencia; eyaculación precoz; disfunción sexual femenina; disfunción de la excitación sexual femenina; trastorno de la excitación sexual hipoactivo; atrofia vaginal, dispaneuria, vaginitis atrófica; hipertrofia o agrandamiento o hiperplasia prostática benigna (BPH); obstrucción de la salida de la vejiga; síndrome de la vejiga dolorosa (BPS), cistitis intersticial (IC); vejiga hiperactiva, vejiga neurogénica e incontinencia; nefropatía diabética.
En realizaciones adicionales, la enfermedad, condición de salud o trastorno se selecciona de entre atrofia vaginal, dispaneuria y vaginitis atrófica.
En realizaciones adicionales, la enfermedad, condición de salud o trastorno se selecciona de entre hipertrofia o agrandamiento o hiperplasia prostática benigna (BPH); obstrucción de la salida de la vejiga; síndrome de la vejiga dolorosa (BPS); cistitis intersticial (IC); vejiga hiperactiva, vejiga neurogénica e incontinencia.
En realizaciones adicionales, la enfermedad, condición de salud o trastorno es una afección sexual que se selecciona de entre disfunción eréctil; impotencia; eyaculación precoz; disfunción sexual femenina; disfunción de la excitación sexual femenina y trastorno de la excitación sexual hipoactivo.
En realizaciones adicionales, la enfermedad o el trastorno es una nefropatía diabética.
En realizaciones adicionales, la enfermedad, condición de salud o trastorno es una distrofia muscular de Duchene y Becker.
En realizaciones adicionales, la enfermedad es una enfermedad o un trastorno ocular que se selecciona de entre glaucoma, retinopatía, retinopatía diabética (incluyendo proliferativa y no proliferativa), blefaritis, síndrome del ojo seco y síndrome de Sjogren.
En realizaciones adicionales, la enfermedad es una enfermedad o un trastorno auditivo que se selecciona de entre deficiencia auditiva, pérdida auditiva parcial o total; sordera parcial o total; acúfenos; y pérdida auditiva inducida por ruidos.
En realizaciones adicionales, la enfermedad es una afección o un trastorno tópico o de la piel que se selecciona de entre fibrosis dérmica, escleroderma y fibrosis de la piel.
En realizaciones adicionales, el tratamiento implica la cicatrización de heridas; la cicatrización de heridas en diabetes; la mejora de la perfusión microvascular; la mejora de problemas de perfusión microvascular luego de una lesión; el tratamiento de fisuras anales; y el tratamiento de úlceras diabéticas.
En realizaciones adicionales, la enfermedad o afección se selecciona de entre metástasis cancerosa; osteoporosis; gastroparesis; dispepsia funcional; complicaciones diabéticas; enfermedades asociadas a la disfunción endotelial y trastornos neurológicos asociados a una disminución de la producción de óxido nítrico.
En realizaciones adicionales, la enfermedad o afección se selecciona de deterioro de la memoria asociado a la edad, demencia mixta, trastornos del sueño, y síndrome de Sneddon.
En realizaciones adicionales, la enfermedad o afección se selecciona de dolor agudo, síndrome de dolor central, neuropatía inducida por quimioterapia y dolor neuropático, neuropatía diabética, fibromialgia, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor neuropático asociado con una enfermedad del SNC, neuropatía periférica diabética dolorosa, dolor postoperatorio, dolor tónico, y dolor visceral.
En realizaciones adicionales, la enfermedad o afección se selecciona de enfermedad de altitud (montaña), enfermedad de los vasos pequeños cerebrales, vasculitis cerebral, vasoespasmo cerebral, insuficiencia cardiaca diabética (HF diabética), angiopatía diabética, edema macular diabético, microangiopatías diabéticas, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada (IHFpEF), encefalopatía hepática, moyamoya, nefropatía no diabética, y disfagia de Parkinson.
En realizaciones adicionales, la enfermedad o afección se selecciona de angina, ataxia telangliectasia, trastorno del espectro autista, fatiga crónica, encefalopatía traumática crónica (CTE) deterioro cognitivo asociado con la diabetes, deterioro cognitivo asociado con la esclerosis múltiple, deterioro cognitivo asociado con la apnea del sueño obstructiva, deterioro cognitivo asociado con la esquizofrenia (CIAS), deterioro cognitivo asociado con las células falciformes, conmoción cerebral, disfagia, fibrosis ocular, enfermedad de Fabry, enfermedad de Gaucher, glioblastoma, inflamación causada por malaria cerebral (SoC), inflamación causada por enfermedad infecciosa, discapacidad intelectual, angina microvascular, neovascularización coroidea miópica, neuromielitis óptica, dolor neuropático con esclerosis múltiple, dolor neuropático con culebrilla (herpes zóster), dolor neuropático con cirugía de columna vertebral, Demencia de Parkinson, neuropatías periféricas y autonómicas, degeneración de la retina periférica, síndrome de estrés post traumático, neuralgia post-herpética, demencia post-operatoria, vitroretinopatía proliferativa, fibrosis inducida por radiación, radiculopatía, epilepsia refractaria, oclusión venosa retiniana, síndrome de Sjogren, lesión de la médula espinal, atrofia muscular espinal, subluxaciones espinales, tauopatías, úlceras, y degeneración macular húmeda relacionada con la edad.
En realizaciones adicionales, la enfermedad o afección se selecciona de una indicación de dolor huérfano. En particular, la indicación de dolor huérfano se selecciona de miotonía sensible a acetazolamida, síndrome de sensibilización de autoeritrocitos, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo 2V dominante autosómica, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth intermedia dominante autosómica con dolor neuropático, distrofia muscular del anillo óseo tipo 2A recesiva autosómica, insensibilidad al dolor congénita asociada a canalopatía, dolor crónico que requiere analgesia intraespinal, síndrome de dolor regional complejo, síndrome de dolor regional complejo tipo 1, síndrome de dolor regional complejo tipo 2, insensibilidad congénita al dolor con hiperhidrosis, insensibilidad congénita al dolor con discapacidad intelectual grave, insensibilidad congénita al dolor con síndrome de hipohidrosis, queratodermia palmoplantar difusa con fisuras dolorosas, síndrome de dolor episódico familiar, síndrome de dolor episódico familiar con afectación de extremidad predominantemente inferior, síndrome de dolor episódico familiar con afectación del cuerpo predominantemente superior, callosidades dolorosas hereditarias, neuropatía sensorial hereditaria y autonómica tipo 4, neuropatía sensorial hereditaria y autonómica tipo 5, neuropatía sensorial hereditaria y autonómica tipo 7, cistitis intersticial, síndrome de habito marfanoide-neurofibromas orbital y sistémico doloroso, trastorno de dolor extremo paroxismal, dolor facial idiopático persistente, defectos cualitativos o cuantitativos de la calpaína, y síndrome de Tolosa-Hunt.
En otra realización, los compuestos de la invención pueden suministrarse en forma de dispositivos implantados, tales como endoprótesis. Una endoprótesis es un “tubo” de malla insertado en un conducto/pasaje natural en el cuerpo para prevenir o contrarrestar una constricción de flujo localizada e inducida por una enfermedad. El término también puede hacer referencia a un tubo que se use para mantener abierto de manera temporal un conducto natural de ese tipo para permitir el acceso para una cirugía.
Una endoprótesis de elución de fármacos (DES) es una endoprótesis periférica o coronaria (un armazón) que se coloca en arterias periféricas o coronarias contraídas y enfermas y que libera lentamente un fármaco para bloquear la proliferación celular, habitualmente la proliferación celular en músculos lisos. Esto previene la fibrosis que, junto con los coágulos (trombos), podría bloquear de otro modo la arteria con la endoprotésis, un proceso que se denomina “restenosis”. Habitualmente, la endoprótesis es colocada dentro de la arteria periférica o coronaria por un cardiólogo intervencionista o radiólogo intervencionista durante un procedimiento de angioplastia. Los fármacos que se usan comúnmente en DES con el fin de bloquear la proliferación celular incluyen análogos de rapamicina o paclitaxel.
En algunas realizaciones de la invención, un estimulador de sGC de la invención puede suministrarse por medio de una endoprótesis de elución de fármacos recubierta con dicho estimulador de sGC. Una endoprótesis de elución de fármacos recubierta con un estimulador de sGC de la invención puede ser útil en la prevención de la restenosis de la endoprótesis y la trombosis durante intervenciones coronarias percutáneas. Una endoprótesis de elución de fármacos con un estimulador de sGC de la invención puede tener la capacidad de prevenir la proliferación de células lisas, así como colaborar con la revascularización y regeneración del tejido endotelial de la arteria en donde se inserta la endoprótesis.
Una alternativa de la intervención coronaria percutánea para el tratamiento de una angina intratable debido a una enfermedad oclusiva de la arteria coronaria es el procedimiento denominado “ injerto de bypass de arteria coronaria” (CABG). El CABG proporciona solamente una paliación de un proceso en curso que se ve complicado de manera adicional por un rápido desarrollo de la ateroesclerosis por injerto. El injerto de vena safena es el conducto que se usa más comúnmente en la cirugía de CABG. El éxito clínico a largo plazo del CABG venoso se ve obstaculizado por tres razones principales: una ateroesclerosis de injerto acelerada, una trombosis y una endotelización incompleta.
En algunas realizaciones, se puede usar un estimulador de sGC de la invención para la prevención de la falla del injerto de safena durante el CABG. Los compuestos de la invención pueden colaborar con el proceso de endotelización y ayudar a prevenir la trombosis. En este caso, el estimulador de sGC se administra de manera local en forma de un gel.
Los términos “enfermedad”, “trastorno” y “afección” pueden usarse de manera intercambiable en la presente para hacer referencia a una afección médica o patológica mediada por sGC, cGMP y/o NO.
Tal como se usan en la presente, los términos “sujeto” y “paciente” se usan de manera intercambiable. Los términos “sujeto” y “paciente” hacen referencia a un animal (por ejemplo, un pájaro tal como un pollo, una codorniz o un pavo, o un mamífero), específicamente un “mamífero”, lo cual incluye no primates (por ejemplo, vacas, cerdos, caballos, ovejas, conejos, cobayos, ratas, gatos, perros y ratones) y un primate (por ejemplo, un mono, un chimpancé y un ser humano) y, más específicamente, un ser humano. En algunas realizaciones, el sujeto es un animal no humano tal como un animal de granja (por ejemplo, un caballo, una vaca, un cerdo o una oveja), o una mascota (por ejemplo, un perro, un gato, un cobayo o un conejo). En algunas realizaciones, el sujeto es un ser humano.
La invención también proporciona los compuestos mencionados anteriormente para su uso en el tratamiento de una de las enfermedades, afecciones y trastornos anteriores en un sujeto. La invención proporciona además un método para elaborar o fabricar un medicamento útil para el tratamiento de una de estas enfermedades, afecciones y trastornos que comprende el uso de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
La expresión “muestra biológica”, tal como se usa en la presente, hace referencia a una muestra in vitro o ex vivo e incluye, pero no se limita a, cultivos celulares o extractos de estos; material obtenido de una biopsia de un mamífero o extractos de este; sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas, líquido linfático, líquido ocular, humor vítreo, líquido cerebroespinal (CSF), u otros fluidos corporales o extractos de estos.
“Trato”, “Tratar” o “tratamiento”, con respecto a un trastorno o una enfermedad, hace referencia al alivio o la eliminación de la causa y/o los efectos del trastorno o la enfermedad. Tal como se usan en la presente, los términos “trato”, “tratar” y “tratamiento” hacen referencia a la reducción o mejora del avance, la gravedad y/o duración de una afección mediada por sGC, cGMP y/o NO, o la mejora de uno o más síntomas (preferentemente, uno o más síntomas discernibles) de dicha afección (es decir, “tratar” sin “curar” la afección), como resultado de la administración de una o más terapias (por ejemplo, uno o más agentes terapéuticos tales como un compuesto o una composición de la invención). En realizaciones específicas, los términos “trato”, “tratar” y “tratamiento” hacen referencia a la mejora de al menos un parámetro físico medible de una afección mediada por sGC, cGMP y/o NO. En otras realizaciones, los términos “trato”, “tratar” y “tratamiento” hacen referencia a la inhibición del avance de una afección mediada por sGC, cGMP y/o NO, ya sea físicamente, por ejemplo, mediante la estabilización de un síntoma discernible, y/o fisiológicamente, por ejemplo, mediante la estabilización de un parámetro físico.
El término “prevenir”, tal como se usa en la presente, hace referencia a la administración de un medicamento de forma previa para evitar o retrasar la aparición de uno o más síntomas de una enfermedad o un trastorno. El experto en la técnica médica reconocerá que el término “prevenir” no es un término absoluto. En la técnica médica, se entiende que este hace referencia a la administración profiláctica de un fármaco para disminuir sustancialmente la probabilidad o gravedad de una afección, o un síntoma de la afección, y este es el sentido que se pretende en la presente descripción. The Physician's Desk Reference, texto estándar en la técnica, usa el término “prevenir” cientos de veces. Tal como se usan en dicho texto, los términos “prevenir” y “prevención”, con respecto a un trastorno o una enfermedad, hacen referencia a evitar la causa, los efectos, los síntomas o el avance de una enfermedad o un trastorno antes de la manifestación completa de la enfermedad o el trastorno en sí.
En una realización, los métodos de la invención son una medida preventiva o “anticipatoria” para un paciente, específicamente un ser humano, con predisposición (por ejemplo, predisposición genética) a desarrollar una enfermedad, un trastorno o un síntoma relacionado con sGC, cGMP y/o NO.
En otras realizaciones, los métodos de la invención son una medida preventiva o “anticipatoria” para un paciente, específicamente un ser humano, que padezca una enfermedad, un trastorno o una afección que lo ponga en riesgo de desarrollar una enfermedad, un trastorno o un síntoma relacionado con sGC, cGM o NO.
Los compuestos y las composiciones farmacéuticas que se describen en la presente pueden usarse en solitario o en terapia de combinación para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o un trastorno mediado, regulado o influido por sGC, cGMP y/o NO.
Los compuestos y las composiciones que se divulgan en la presente también son útiles para el tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos y animales de granja, que incluyen, pero no se limitan a, perros, gatos, ratones, ratas, hámsteres, jerbos, cobayos, conejos, caballos, cerdos y ganado.
En otras realizaciones, la invención proporciona un método para estimular la actividad de sGC en una muestra biológica, que comprende poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto o una composición de la invención. El uso de un estimulador de sGC en una muestra biológica es útil para una variedad de fines conocidos por los expertos en la técnica. Ejemplos de esos fines incluyen, sin limitación, ensayos biológicos y almacenamiento de muestras biológicas.
Terapias de combinación
Los compuestos y las composiciones farmacéuticas que se describen en la presente pueden usarse en una terapia de combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Para el tratamiento de combinación con más de un agente activo, donde los agentes activos se encuentran en formulaciones de dosificación separadas, los agentes activos pueden administrarse por separado o en conjunto. Además, la administración de un elemento puede ser anterior, simultánea o posterior a la administración del otro agente.
Cuando se administra en conjunto con otros agentes, por ejemplo, cuando se administra en conjunto con otra medicación para calmar el dolor, una “cantidad eficaz” del segundo agente dependerá del tipo de fármaco usado. Se conocen las dosificaciones adecuadas de los agentes aprobados y el experto en la técnica puede ajustarlas según el estado del sujeto, el tipo de afección o afecciones en tratamiento y la cantidad que se esté usando de un compuesto descrito en la presente. En los casos en los que no se indica expresamente una cantidad, debe suponerse que se trata de una cantidad eficaz. Por ejemplo, los compuestos que se describen en la presente pueden administrarse a un sujeto en un intervalo de dosificación de entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 10000 mg/kg de peso corporal/día, entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 5000 mg/kg de peso corporal/día, entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 3000 mg/kg de peso corporal/día, entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal/día, entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal/día, entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal/día, entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal/día.
Cuando se emplea la “terapia de combinación”, se puede lograr una cantidad eficaz mediante el uso de una primera cantidad de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de este y una segunda cantidad de un agente terapéutico adecuado adicional.
En una realización de esta invención, un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y el agente terapéutico adicional se administran cada uno en una cantidad eficaz (es decir, cada uno en una cantidad que tendría eficacia terapéutica si se administrara en solitario). En otra realización, el compuesto de Fórmula I y el agente terapéutico adicional se administran cada uno en una cantidad que no proporciona por sí sola un efecto terapéutico (una dosis subterapéutica). En aun otra realización, el compuesto de Fórmula I puede administrarse en una cantidad eficaz, mientras que el agente terapéutico adicional se administra en una dosis subterapéutica. En incluso otra realización, el compuesto de Fórmula I puede administrarse en una dosis subterapéutica, mientras que el agente terapéutico adicional, por ejemplo, un agente terapéutico adecuado para el cáncer, se administra en una cantidad eficaz.
Tal como se usa en la presente, los términos “en combinación” o “administración conjunta” pueden usarse de manera intercambiable para hacer referencia al uso de más de una terapia (por ejemplo, uno o más agentes profilácticos y/o terapéuticos). El uso de los términos no limita el orden en que se administran las terapias (por ejemplo, los agentes profilácticos y/o terapéuticos) a un sujeto.
La administración conjunta abarca la administración de la primera y segunda cantidad de los compuestos de manera esencialmente simultánea, tal como en una única composición farmacéutica, por ejemplo, una cápsula o un comprimido con una relación fija entre la primera y la segunda cantidad, o en múltiples cápsulas o comprimidos separados para cada una. Además, esa administración conjunta también abarca el uso de cada compuesto en secuencia en cualquier orden. Cuando la administración conjunta implica la administración individual de la primera cantidad de un compuesto de Fórmula I y una segunda cantidad de un agente terapéutico adicional, los compuestos se administran en momentos lo suficientemente cercanos en el tiempo como para obtener el efecto terapéutico deseado. Por ejemplo, el período de tiempo entre cada administración que puede producir el efecto terapéutico deseado puede variar de minutos a horas y puede determinarse en función de las propiedades de cada compuesto, tales como la potencia, la solubilidad, la biodisponibilidad, la semivida plasmática y el perfil cinético. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula I y el segundo agente terapéutico pueden administrarse en cualquier orden en un plazo de aproximadamente 24 horas entre sí, aproximadamente 16 horas entre sí, aproximadamente 8 horas entre sí, aproximadamente 4 horas entre sí, aproximadamente 1 hora entre sí o aproximadamente 30 minutos entre sí.
Más específicamente, se puede administrar una primera terapia (por ejemplo, un agente profiláctico o terapéutico tal como un compuesto descrito en la presente) antes (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas antes), al mismo tiempo o después (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas después) de la administración de una segunda terapia (por ejemplo, un agente profiláctico o terapéutico tal como un agente anticanceroso) a un sujeto.
Ejemplos de otros agentes terapéuticos que pueden combinarse con un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, ya sea administrados por separado o en la misma composición farmacéutica, incluyen, pero no se limitan a:
(1) factor de liberación derivado del endotelio (EDRF) o gas de NO.
(2) donantes de NO tales como un nitrosotiol, un nitrito, una sidnonimina, un NONOato, una N-nitrosoamina, una N-hidroxil nitrosamina, una nitrosimina, una nitrotirosina, un dióxido de diazetina, una oxatriazol 5-imina, una oxima, una hidroxilamina, una N-hidroxiguanidina, una hidroxiurea o un furoxano. Algunos ejemplos de estos tipos de compuestos incluyen: trinitrato de glicerilo (también conocido como GTN, nitroglicerín, nitroglicerina y trinitroglicerina), el éster de nitrato de glicerol; nitroprusiato de sodio (SNP), donde una molécula de óxido nítrico se coordina con metal de hierro para formar un complejo cuadrado bipiramidal; 3-morfolinosidnonimina (SIN-1), un compuesto zwitteriónico formado mediante la combinación de un morfolino y una sindonimina; S-nitroso-N-acetilpenicilamina (SNAP), un derivado de aminoácido N-acetilado con un grupo funcional nitrosotiol; dietilenotriamina/NO (DETNNO), un compuesto de óxido nítrico enlazado de manera covalente a dietilenotriamina; un éster fenílico de m-nitroximetilo de ácido acetil salicílico. Ejemplos más específicos de estas clases de donantes de NO incluyen: los nitrovasodilatores clásicos, tales como ésteres de nitrito y nitrato orgánicos, lo cual incluye nitroglicerina, nitrito de amilo, dinitrato de isosorbida, 5-mononitrato de isosorbida y nicorandilo; isosorbida (Dilatrate®-SR, Imdur®, Ismo®, Isordil®, Isordil®, Titradose®, Monoket®), 3-morfolinosidnonimina; clorhidrato de linsidomina (“SIN-1”); S-nitroso-N-acetilpenicilamina (“SNAP”); S-nitrosoglutatión (GSNO), nitroprusiato de sodio, mono-etil-éster de S-nitrosoglutatión (GSNO-éster), 6-(2-hidroxi-1-metilnitrosohidrazino)-N-metil-1-hexanamina o NONOato de dietilamina.
(3) Otras sustancias que mejoran las concentraciones de cGMP tales como protoporfirina IX, ácido araquidónico y derivados de fenil hidrazina.
(4) Sustratos de óxido nítrico sintasa: por ejemplo, análogos a base de N-hidroxiguanidina, tales como N[G]-hidroxi-L-arginina (NOHA), 1-(3, 4-dimetoxi-2-clorobencilidenamino)-3-hidroxiguanidina y PR5 (1-(3, 4-dimetoxi-2-clorobencilidenamino)-3-hidroxiguanidina); derivados de L-arginina (tales como homo-Arg, homo-NOHA, N-tercbutiloxi- y N-(3-metil-2-butenil)oxi-L-arginina, canavanina, épsilon guanidina-ácido caproico, agmatina, hidroxilagmatina y L-tirosil-L-arginina); N-alquil-N’-hidroxiguanidinas (tales como N-ciclopropil-N’-hidroxiguanidina y N-butil-N’-hidroxiguanidina), N-aril-N’-hidroxiguanidinas (tales como N-fenil-N’-hidroxiguanidina y sus derivados sustituidos en la posición para que tienen sustituyentes de -F, -Cl, -metilo, -OH, respectivamente); derivados de guanidina tales como 3-(trifluormetil)propilguanidina.
(5) Compuestos que mejoran la transcripción de eNOS.
(6) Activadores de sGC independientes de hemo e independientes de NO, que incluyen, pero no se limitan a:
BAY 58-2667 (que se describe en la publicación de patente DE19943635)
HMR-1766 (ataciguat sódico, que se describe en la publicación de patente WO2000002851)
S 3448 (2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-4,5-dimetoxi-N-(4-(tiomorfolino-4-sulfonil)-fenil)-benzamida (que se describe en las publicaciones de patente DE19830430 y WO2000002851)
y
HMR-1069 (Sanofi-Aventis).
(7) Estimuladores de sGC hemodependientes e independientes de NO que incluyen, pero no se limitan a: YC-1 (véanse las publicaciones de patente EP667345 y DE19744026)
riociguat (BAY 63-2521, Adempas®, que se describe en DE19834044)
neliciguat (BAY 60-4552, que se describe en WO 2003095451)
vericiguat (BAY 1021189)
BAY 41-2272 (que se describe en DE19834047 y DE19942809)
BAY 41-8543 (que se describe en DE19834044)
etriciguat (que se describe en WO 2003086407)
CFM-1571 (que se describe en la publicación de patente WO2000027394)
A-344905, su análogo de acrilamida A-350619 y el análogo de aminopirimidina A-778935
y otros estimuladores de sGC que se describen en una de las publicaciones US20090209556, US8455638, US20110118282 (WO2009032249), US20100292192, US20110201621, US7947664, US8053455 (WO2009094242), US20100216764, US8507512, (WO2010099054) US20110218202 (WO2010065275), US20130012511 (WO2011119518), US20130072492 (WO2011149921), US20130210798 (WO2012058132) y otros compuestos que se describen en Tetrahedron Letters (2003), 44(48): 8661-8663.
(8) Compuestos que inhiben la degradación de cGMP, tales como:
inhibidores de PDE5, tales como, por ejemplo, sildenafilo (Viagra® y agentes relacionados tales como avanafilo, lodenafilo, mirodenafilo, citrato de sildenafilo (Revatio®), tadalafilo (Cialis® o Adcirca®), vardenafilo (Levitra®) y udenafilo; alprostadilo; dipiridamol y PF-00489791; e
inhibidores de PDE9, tales como, por ejemplo, PF-04447943, e
inhibidores de PDE10 tal como, por ejemplo, PF-02545920 (PF-10).
(9) Bloqueadores de los canales de calcio de los siguientes tipos:
bloqueadores de los canales de calcio de dihidropiridina tales como asamlodipina (Norvasc®), aranidipina (Sapresta®), azelnidipina (Calblock®), barnidipina (HypoCa®), benidipina (Coniel®), cilnidipina (Atelec®, Cinalong®, Siscard®), clevidipina (Cleviprex®), diltiazem, efonidipina (Landel®), felodipina (Plendil®), lacidipina (Motens®, Lacipil®), lercanidipina (Zanidip®), manidipina (Calslot®, Madipine®), nicardipina (Cardene®, Carden Sr®), nifedipina (Procardia®, Adalat®), nilvadipina (Nivadil®), nimodipina(Nimotop ®), nisoldipina (Baymycard ®, Sular ®, Syscor ®), nitrendipina (Cardif ®, Nitrepin®, Baylotensin®), pranidipina (Acalas®), isradipina (Lomir®);
bloqueadores de los canales de calcio de fenilalquilamina tales como verapamilo (Calan®, Isoptin®)
y galopamilo (Procorum®, D600);
benzotiazepinas tales como asdiltiazem (Cardizem ®)
e
inhibidores de los canales de calcio no selectivos tales como mibefradilo, bepridilo, fluspirileno y fendilina.
(10) Antagonistas del receptor de endotelina (ERA) tales como el antagonista del receptor de endotelina doble (ETay ETB) bosentano (Tracleer®), sitaxentano (Thelin®) o ambrisentano (Letairis®).
(11) Derivados o análogos de la prostaciclina, tales como asprostaciclina (prostaglandina I<2>), epoprostenol (prostaciclina sintética, Flolan®), treprostinil (Remodulin®), iloprost (Ilomedin®), iloprost (Ventavis®); y formas orales y de inhalación de Remodulin® en desarrollo.
(12) Antihiperlipidémicos tales como los siguientes tipos:
secuestrantes de ácidos biliares como colestiramina, colestipol, colestilano, colesevelam o sevelamer; estatinas como la atorvastatina, simvastatina, lovastatina, fluvastatina, pitavastatina, rosuvastatina y pravastatina; inhibidores de la absorción del colesterol tales como la ezetimiba;
otros agentes para la reducción de lípidos tales como el éster etílico de icosapent, ésteres etílicos de ácido omega 3, reducol;
derivados de acido fíbrico tales como clofibrato, bezafibrato, clinofibrato, gemfibrozil, ronifibrato, binifibrato, fenofibrato, ciprofibrato, fenofibrato de colina;
derivados de ácido nicotínico tales como acipimox y niacina;
combinaciones de estatinas, niacina, complementos para la absorción-inhibición de colesterol intestinal (exetimiba y otros) y fibratos; y
terapias antiplaquetarias tales como bisulfato de clopidogrel.
(13) Anticoagulantes, tales como los siguientes tipos:
cumarinas (antagonistas de la Vitamina K) tales como warfarina (Coumadin ®), cenocumarol, fenprocumón y fenindiona;
heparina y derivados tales como idraparinux, fondaparinux y heparina de peso molecular bajo;
inhibidores directos de la trombina tales como argatrobano, lepirudina, bivalirudina, dabigatrano y ximelagatrano (Exanta®); y
activadores tisulares del plasminógeno, usados para disolver coágulos y desbloquear arterias, tales como la alteplasa.
(14) Fármacos antiplaquetarios tales como, por ejemplo, topidogrel, ticlopidina, dipiridamol y aspirina.
(15) Inhibidores de ACE, por ejemplo, los siguientes tipos:
agentes que contienen sulfhidrilo tales como captopril (Capoten®) y zofenopril;
agentes que contienen dicarboxilato tales como enalapril (Vasotec/Renitec®), ramipril (Altace®/Tritace®/Ramace®/Ramiwin®), quinapril (Accupril®), perindopril (Coversyl®/Aceon®), lisinopril (Lisodur®/Lopril®/Novatec®/Prinivil®/Zestril®) y benazepril (Lotensin®);
agentes que contienen fosfonato tales como fosinopril;
inhibidores de ACE de origen natural tales como casoquininas y lactoquininas, que son productos de descomposición de la caseína y el suero de leche que se originan naturalmente después de la ingestión de productos lácteos, especialmente la leche fermentada;
los lactotripéptidos Val-Pro-Pro y Ile-Pro-Pro producidos por el Lactobacillus helveticus probiótico o derivados de la caseína que también tienen funciones de inhibición de ACE y antihipertensión;
otros inhibidores de ACE tales como alacepril, delapril, cilazapril, imidapril, trandolapril, temocapril, moexipril y pirapril. (16) Terapia de oxígeno complementario.
(17) Beta bloqueadores, tales como los siguientes tipos:
agentes no selectivos tales como alprenolol, bucindolol, carteolol, carvedilol, labetalol, nadolol, penbutolol, pindolol, oxprenonol, acebutolol, sotalol, mepindolol, celiprolol, arotinolol, tertatolol, amosulalol, nipradilol, propranolol y timolol; Agentes selectivos p<1>tales como cebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, celiprolol, clorhidrato de dobutamina, maleato de irsogladina, carvedilol, talinolol, esmolol, metoprolol y nebivolol; y
Agentes selectivos p<2>tales como butaxamina.
(18) Agentes antiarrítmicos tales como los siguientes tipos:
Tipo I (bloqueadores de los canales de sodio) tales como quinidina, lidocaína, fenitαna, propafenona;
Tipo III (bloqueadores de los canales de potasio) tales como amiodarona, dofetilida y sotalol; y
Tipo V tales como adenosina y digoxina.
(19) Diuréticos tales como diuréticos de tiazida, por ejemplo, clorotiazida, clortalidona e hidroclorotiazida, bendroflumetiazida, ciclopentiazida, meticlotiazida, politiazida, quinetazona, xipamida, metolazona, indapamida, cicletanina; diuréticos de bucle, tales como furosemida y toresamida; diuréticos de ahorro de potasio tales como amilorida, espironolactona, canrenoato potásico, eplerenona y triamtereno; combinaciones de estos agentes; otros diuréticos tales como acetazolamid y carperitida.
(20) Vasodilatadores de acción directa tales como clorhidrato de hidrazina, diazóxido, nitroprusiato de sodio, cadralazina; otros vasodilatadores tales como dinitrato de isosorbida y 5-mononitrato de isosorbida.
(21) Vasodilatadores exógenos tales como Adenocard® y alfa bloqueadores.
(22) Antagonistas del receptor adrenérgico alfa 1 tales como prazosina, indoramina, urapidilo, bunazosina, terazosina y doxazosina; péptido natriurético auricular (ANP), etanol, inductores de la histamina, tetrahidrocannabinol (THC) y papaverina.
(23) Broncodilatores de los siguientes tipos:
agonistas p<2>de acción corta, tales como albutamol o albuterol (Ventolin®) y terbutalina;
agonistas p<2>de acción prolongada (LABA), tales como salmeterol y formoterol;
anticolinérgicos tales como pratropio y tiotropio; y
teofilina, un broncodilatador e inhibidor de la fosfodiesterasa.
(24) Corticosteroides tales como beclometasona, metilprednisolona, betametasona, prednisona, prednisolona, triamcinolona, dexametasona, fluticasona, flunisolida, hidrocortisona, y análogos de corticosteroides tales como budesonida.
(25) Complementos alimenticios, tales como, por ejemplo, aceites con omega 3; ácido fólico, niacina, zinc , cobre, raíz de ginseng rojo coreano, ginkgo, corteza de pino, Tribulus terrestris, arginina, Avena sativa, hierba de cabra, raíz de maca, muira puama, palma enana americana y polen de flores suecas; Vitamina C, Vitamina E, Vitamina K2; complementos de testosterona, parches transdérmicos de testosterona; zoraxel, naltrexona, bremelanotida y melanotán II.
(26) Antagonistas del receptor de PGD2.
(27) Inmunosupresores tales como ciclosporina (ciclosporina A, Sandimmune®, Neoral®), tacrolimus (FK-506, Prograf®), rapamicina (Sirolimus®, Rapamune®) y otros inmunosupresores del tipo FK-506, micofenolato, por ejemplo, micofenolato mofetilo (CellCept®).
(28) Antiasmáticos no esteroideos tales como agonistas p2 como terbutalina, metaproterenol, fenoterol, isoetarina, albuterol, salmeterol, bitolterol y pirbuterol; combinaciones de agonistas p2-corticosteroides tales como salmeterolfluticasona (Advair®), formoterol-budesónida (Symbicort®), teofilina, cromolina, cromolina sódica, nedocromilo, atropina, ipratropio, bromuro de ipratropio, inhibidores de la biosíntesis del leucotrieno (zileutón, BAY 1005).
(29) Agentes antiinflamatorios no esteroideos (AINE), tales como derivados de ácido propiónico como alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, quetoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozina, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofénico y tioxaprofeno; derivados de ácido acético tales como indometacina, acemetacina, alclofenac, clidanac, diclofenac, fenclofenac, ácido fenclócico, fentiazac, furofenac, ibufenac, isoxepac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tolmetina, zidometacina y zomepirac; derivados de ácido fenámico tales como ácido flufenámico, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflúmico y ácido tolfenámico; derivados de ácido bifenilcarboxílico tales como diflunisal y flufenisal; oxicams tales como isoxicam, piroxicam, sudoxicam y tenoxican; salicilatos tales como ácido acetil salicílico y sulfasalazina; y las pirazolonas tales como apazona, bezpiperilona, feprazona, mofebutazona, oxifenbutazona y fenilbutazona.
(30) Inhibidores de la ciclooxigenasa 2 (COX-2) tales como celecoxib (Celebrex®), rofecoxib (Vioxx®), valdecoxib, etoricoxib, parecoxib y lumiracoxib; analgésicos opioides tales como codeína, fentanilo, hidromorfona, levorfanol, meperidina, metadona, morfina, oxicodona, oximorfona, propoxifeno, buprenorfina, butorfanol, dezocina, nalbufina y pentazocina.
(31) Agentes antidiabéticos tales como insulina y miméticos de insulina; sulfonilureas tales como gliburida, glibenclamida, glipizida, gliclazida, gliquidona, glimepirida, meglinatida, tolbutamida, clorpropamida, acetohexamida y olazamida; biguanidas tales como metformina (Glucophage®), inhibidores de la a-glucosidasa tales como acarbosa, epalrestat, voglibosa, miglitol; compuestos de tiazolidinona tales como rosiglitazona (Avandia®), troglitazona (Rezulin®), ciglitazona, pioglitazona (Actos®) y englitazona; sensibilizadores de insulina tales como pioglitazona y rosiglitazona; secretagogos de insulina tales como repaglinida, nateglinida y mitiglinida; miméticos de incretina tales como exanatida y liraglutida; análogos de amilina tales como pramlintida; agentes que disminuyen la glucosa tales como picolinato de cromo, opcinalmente en combinación con biotina; inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV tales como sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, alogliptina y linagliptina.
(32) Agentes que aumentan el colesterol HDL tales como anacetrapib y dalcetrapib.
(33) Fármacos antiobesidad tales como clorhidrato de metanfetamina, clorhidrato de anfepramona (Tenuate ®), fentermina (Ionamin ®), clorhidrato de benzfetamina (Didrex ®), tartrato de fendimetrazina (Bontril®, Prelu-2 ®, Plegine ®), mazindol (Sanorex ®), orlistat (Xenical ®), clorhidrato monohidrato de sibutramina (Meridia ®, Reductil ®), rimonabant (Acomplia ®), anfepramona, picolinato de cromo; combinación tal como fentermina/topiramato, bupropión/naltrexona, sibutramina/metformina, bupropión SR/zonisamida SR, salmeterol, xinafoato/propionato de fluticasona; clorhidrato de lorcaserina, fentermina/topiramato, cetilistat, exenatida, liraglutida, clorhidrato de metformina, sibutramina/metformina, bupropión SR/zonisamida SR, CORT-108297, canagliflozina, picolinato de cromo, GSK-1521498, LY-377604, metreleptina, obinepitida, P-57AS3, PSN-821, xinafoato de salmeterol/propionato de fluticasona, tungstato de sodio, somatropina (recombinante), tesamorelina, tesofensina, velneperit, zonisamida, hemioxalato de beloranib, insulinotropina, resveratrol, sobetiroma, tetrahidrocannabivarina y beta-lapacona.
(34) Bloqueadores del receptor de la angiotensina tales como losartán, valsartán, candesartán, cilexetilo, eprosartán, irbesartán, telmisartán, olmesartrán, medoxomilo, azilsartán y medoxomilo.
(35) Inhibidores de la renina tales como hemifumirato de aliskiren.
(36) Agonistas del receptor adrenérgico alfa 2 de acción central tales como metildopa, clonidina y guanfacina.
(37) Bloqueadores de neuronas adrenérgicas tales como guanetidina y guanadrel.
(38) Agonistas del receptor de imidazolina I-1 tales como dihidrógeno fosfato de rimenidina y clorhidrato hidrato de monoxidina.
(39) Antagonistas de la aldosterona tales como espironolactona y eplerenona.
(40) Activadores de los canales de potasio tales como pinacidil.
(41) Agonistas de la dopamina D1 tales como mesilato de fenoldopam; otros agonistas de la dopamina tales como ibopamina, dopexamina y docarpamina.
(42) Antagonistas de 5-HT2 tales como quetanserina.
(43) Antagonistas de la vasopresina tales como tolvaptán.
(44) Sensibilizadores de los canales de calcio tales como levosimendán o activadores tales como nicorandil.
(45) Inhibidores de PDE-3 tales como amrinona, milrinona, enoximona, vesnarinona, pimobendán y olprinona.
(46) Activadores de la adenilato ciclasa tales como dapropato clorhidrato de colforsina.
(47) Agentes inotrópicos positivos tales como digoxina y metildigoxina; agentes cardiotónicos metabólicos tales como ubidecarenona; péptidos natriuréticos cerebrales tales como nesiritida.
(48) Fármacos que se usan para el tratamiento de la disfunción eréctil, tales como alprostadil, aviptadil y mesilato de fentolamina.
(49) Fármacos que se usan en el tratamiento de la obesidad, que incluyen, pero no se limitan a, clorhidrato de metanfetamina (Desoxyn®), clorhidrato de anfepramona (Tenuate®), fentermina (Ionamin®), clorhidrato de benzfetamina (Didrex®), clorhidrato de fendimetrazina (Bontril®, Prelu-2®, Plegine®), mazindol (Sanorex®) y orlistat (Xenical®).
(50) Fármacos que se usan para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y demencias tales como los siguientes tipos:
inhibidores de la acetilcolinesterasa que incluyen galantamina (Razadyne®), rivastigmina (Exelon®), donepezilo (Aricept®) y tacrina (Cognex®);
antagonistas del receptor de NMDA tales como memantina (Namenda®); e
inhibidores de la oxidorreductasa tales como idebenona.
(51) Medicamentos psiquiátricos tales como los siguientes tipos:
ziprasidona (Geodon™), risperidona (Risperdal™), olanzapina (Zyprexa™), valproato;
antagonistas del receptor de la dopamina D4 tales como clozapina;
antagonistas del receptor de la dopamina D2 tales como nemonaprida;
antagonistas del receptor de la dopamina D1/D2 en combinación tales como zuclopentixol;
moduladores del receptor de GABA A receptor tales como carbamazepina;
inhibidores de los canales de sodio tales como lamotrigina;
inhibidores de la monoamino oxidasa tales como moclobemida e indeloxazina;
primavanserin, perospirona; e
inhibidores de PDE4 tales como rolumilast.
(52) Fármacos que se usan para el tratamiento de trastornos del movimiento o síntomas tales como los siguientes tipos:
inhibidores de la catecol-O-metil transferasa tales como entacapona;
inhibidores de la monoamino oxidasa B tales como selegilina;
moduladores del receptor de la dopamina tales como levodopa;
agonistas del receptor de la dopamina D3 tales como pramipexol;
inhibidores de la descarboxilasa tales como carbidopa;
otros agonistas del receptor de la dopamina tales como pergolida, ropinirol, cabergolina;
ritigonida, istradefilina, talipexol; zonisamida y safinamida; y
inhibidores de transportadores vesiculares de amina sinápticos tales como tetrabenazina.
(53) Fármacos que se usan para el tratamiento de trastornos afectivos o del estado de ánimo o TOC tales como los siguientes tipos:
antidepresivos tricíclicos tales como amitriptilina (Elavil®), desipramina (Norpramin®), imipramina (Tofranil®), amoxapina (Asendin®), nortriptilina y clomipramina;
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) tales como paroxetina (Paxil®), fluoxetina (Prozac®), sertralina (Zoloft®) y citralopram (Celexa®);
doxepina (Sinequan®), trazodona (Desyrel®) y agomelatina;
inhibidores selectivos de la recaptación de norepinefrina (IRSN) tales como venlafaxina, reboxetina y atomoxetina; antidepresivos dopaminérgicos tales como bupropión y amineptina.
(54) Fármacos para la mejora de la plasticidad sináptica tales como los siguientes tipos:
antagonistas de los receptores nicotínicos tales como mecamilamina; y
agonistas de los receptores de 5-HT, dopamina y norepinefrina en combinación tales como lurasidona.
(55) Fármacos que se usan para el tratamiento de TDAH tales como anfetamina; moduladores del receptor de 5-HT tales como vortioxetina y agonistas del receptor adrenérgico alfa 2 tales como clonidina.
(56) Inhibidores de la endopeptidasa neutra (NEP), tales como sacubitril, omapatrilat; y
(57) Azul de metileno (MB).
Kits
Los compuestos y las formulaciones farmacéuticas que se describen en la presente pueden incluirse en un kit. El kit puede incluir dosis individuales o múltiples de dos o más agentes, cada una envasada o formulada de manera individual, o dosis simples o múltiples de dos o más agentes envasadas o formuladas en combinación. Por lo tanto, uno o más agentes pueden encontrarse presentes en el primer recipiente y el kit puede incluir opcionalmente uno o más agentes en un segundo recipiente. El o los recipientes se colocan dentro de un envase que puede incluir opcionalmente instrucciones para la administración o dosificación. Un kit puede incluir componentes adicionales tales como jeringas u otros medios de administración de los agentes, así como diluyentes u otro medio para la formulación. Por lo tanto, los kits pueden comprender: a) una composición farmacéutica que comprenda un compuesto descrito en la presente y un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable; y b) un recipiente o envase. Los kits pueden comprender opcionalmente instrucciones que describan un método de uso de las composiciones farmacéuticas en uno o más de los métodos descritos en la presente (por ejemplo, prevención o tratamiento de una o más de las enfermedades y los trastornos que se describen en la presente). El kit puede comprender opcionalmente una segunda composición farmacéutica que comprenda uno o más agentes adicionales descritos en la presente para su uso en una terapia conjunta, un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica que comprende el compuesto que se describe en la presente y la segunda composición farmacéutica incluida en el kit pueden combinarse opcionalmente en la misma composición farmacéutica.
Un kit incluye un recipiente o envase que contiene composiciones farmacéuticas y también puede incluir recipientes divididos tal como una botella dividida o un sobre de aluminio dividido. El recipiente puede ser, por ejemplo, una caja de papel o cartón, una botella o frasco de vidrio o plástico, una bolsa resellable (por ejemplo, para guardar una “recarga” de comprimidos para su colocación en un recipiente diferente) o un blíster con dosis individuales para su retiro del envase a presión de acuerdo con un cronograma terapéutico. Es posible usar más de un recipiente a la vez en un único envase para comercializar una forma de dosificación individual. Por ejemplo, los comprimidos pueden incluirse en una botella que, a su vez, se encuentre dentro de una caja.
Un ejemplo de un kit es el denominado empaque tipo “blíster” . Los empaqaue tipo blíster son muy conocidos en la industria del envasado y se usan ampliamente para envasar formas de dosificación unitaria farmacéutica (comprimidos, cápsulas, y similares). Por lo general, los empaques tipo blíster consisten en una lámina de un material relativamente rígido cubierto con una hoja de un material plástico, preferentemente transparente. Durante el proceso de envasado, se forman huecos en la hoja plástica. Los huecos tienen el tamaño y la forma de los comprimidos o las cápsulas individuales que se han de envasar o pueden tener un tamaño o forma adecuados para incluir múltiples comprimidos y/o cápsulas que se han de envasar. Luego, los comprimidos o las cápsulas se colocan en los huecos y la lámina de material relativamente rígido se sella contra la hoja plástica en la cara de la hoja opuesta con respecto a la dirección en la cual se formaron los huecos. En consecuencia, los comprimidos o las cápsulas se sellan de manera individual o colectiva, según se desee, en los huecos entre la hoja plástica y la lámina. Preferentemente, la resistencia de la lámina es tal que los comprimidos o las cápsulas puedan retirarse del empaque tipo blíster mediante la aplicación de presión manual en los huecos, mediante lo cual se forma una abertura en la lámina en el lugar del hueco. Luego se puede retirar el comprimido o la cápsula a través de dicha abertura.
Puede ser conveniente proporcionar una ayuda de memoria escrita que contenga información y/o instrucciones para el médico, farmacéutico o sujeto con respecto a cuándo ha de tomarse la medicación. Una “dosis diaria” puede ser un único comprimido o cápsula o varios comprimidos o cápsulas que se han de ingerir en un día. Cuando el kit contiene composiciones separadas, una dosis diaria de una o más composiciones del kit puede consistir en un comprimido o una cápsula, mientras que una dosis diaria de otra u otras composiciones del kit puede consistir en varios comprimidos o cápsulas. El kit puede tener la forma de un dispensador diseñado para dispensar las dosis diarias de a una por vez en el orden de su uso previsto. El dispensador puede estar equipado con un ayuda memoria, de manera de facilitar de manera adicional el cumplimiento con el régimen. Un ejemplo de ayuda memoria de ese tipo es un contador mecánico que indique la cantidad de dosis diarias dispensadas. Otro ejemplo de ayuda memoria de ese tipo es una memoria de microchip a batería acoplada a un visualizador de cristal líquido, o una señal recordatoria auditiva que, por ejemplo, muestre la fecha en la que se ingirió la última dosis diaria y/o recuerde cuándo se ha de tomar la siguiente dosis.
Ejemplos
Tal como se usan en la presente, todas las abreviaturas, los símbolos y las convenciones son coherentes con los que se usan en la bibliografía científica contemporánea. Véase, por ejemplo, Janet S. Dodd, ed., The ACS Style Guide: A Manual for Authors and Editors, 2.a Ed., Washington, D. C.: American Chemical Society, 1997.
Ejemplo 1: síntesis de los compuestos
Intermedio 1a
8-(2-fluorobencil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-carbonitrilo (1a): El compuesto del título se sintetizó en 2 etapas de acuerdo con un procedimiento indicado en la bibliografía de patentes (WO2015/187470A1) como un sólido amarillo (0.60 g, rendimiento de 39 % en 2 etapas).
1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 (ppm) 9.09 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.35 (t, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 7.10 (m, 2 H), 4.60 (s, 2 H).
Mediante el uso de un procedimiento similar para la síntesis de 1a, se prepararon los intermedios de nitrilo que figuran a continuación. Las condiciones de reacción (tales como la relación de los reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.
8-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-6-carbonitrilo;
8-bencilimidazo[1,2-a]pirazin-6-carbonitrilo;
8-(4-fluorobencil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-carbonitrilo;
8-(2,3-difluorobencil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-carbonitrilo;
8-(2,5-difluorobencil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-carbonitrilo;
8-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-carbonitrilo,
8-(2-fluorobencil)-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-6-carbonitrilo;
8-(3,5-difluorobencil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-carbonitrilo;
8-(3,5-difluoro-4-metilbencil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-carbonitrilo.
Alternativamente, el Intermedio 1a y análogos relacionados (tal como el Intermedio 1b) se pueden sintetizar por el siguiente procedimiento:
Etapa 1: Síntesis de 6-bromo-8-(2-fluorobencil)imidazo[1,2-a]pirazina
Una suspensión de polvo de zinc seco (47 g, 720 mmol, secado mediante calentamiento in vacuo) en THF (750 mL) se trató con 1,2-dibromoetano (1 mL) y la mezcla resultante se calentó a 50 °C. Luego se añadió clorotrimetilsilano (1 mL). Después de la agitación a 48-50 °C durante 30 min, se enfrió la reacción a temperatura ambiente. Se añadió cloruro de litio seco (30 g, 710 mmol, secado mediante calentamiento in vacuo), tras lo cual se añadió por goteo una solución de bromuro de 2-fluorobencilo (74 g, 390 mmol) en THF (100 mL) (nota: la temperatura de reacción exotérmica se mantuvo por debajo de 48 °C). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Una suspensión de 6,8-dibromoimidazo[1,2-a]pirazina (99 g, 360 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2 (7.8 g, 11 mmol) en THF (500 mL) se desgasificó mediante burbujeo con nitrógeno durante 10 min y se añadió rápidamente al reactivo de bromuro de 2-fluorobencilzinc con la ayuda de THF (100 mL). El recipiente de reacción se purgó con nitrógeno y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente hasta el consumo total del material inicial. Se inactivó la reacción con solución saturada de NH4Cl (800 mL). La fase orgánica marrón se concentró hasta secarse, se volvió a disolver en DCM (1.3 L) y se filtró a través de un lecho de Celite. La capa orgánica en el filtrado se recolectó, se decoloró con carbón activado (45 g), se filtró a través de Celite y se concentró hasta secarse. El material bruto se secó azeotrópicamente con tolueno (2 x 500 mL) y se llevó a la etapa siguiente sin purificación.
Etapa 2: Síntesis de 8-(2-fluorobencil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-carbonitrilo
Una mezcla de reacción compuesta por el material bruto (360 mmol, rendimiento teórico) de la etapa anterior, cianuro de zinc (35 g, 300 mmol), Pd2(dba)3(16 g, 18 mmol), 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (dppf) (14 g, 25 mmol) y polvo de zinc (1.0 g) en DMF (800 mL) se desgasificó en nitrógeno durante 10 minutos y luego se calentó a 85 °C hasta un consumo total del material inicial. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en EtOAc (1.5 L), una solución de NH4Cl al 10 % (1.1 L) y una solución de NaCl al 5 % (1.0 L). Se filtró la capa orgánica a través de un lecho de Celite y se lavó con EtOAc (2 x 750 mL). El filtrado orgánico se lavó con una solución de NaCl al 10 % (2 x 1.0 L), se decoloró con carbón activado (75 g), se filtró a través de Celite y se lavó con EtOAc (2 x 300 mL). El filtrado se concentró hasta secarse y se suspendió en una mezcla de DCM (150 mL) y MTBE (300 mL). Después de agitarse durante 1 hora, el producto se recolectó mediante filtración, se lavó con MTBE (2 x 100 mL) y se secó en un horno de vacío a 45 °C. El compuesto del título se obtuvo como un sólido marrón (52 g, rendimiento de 57 %).
1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 5 (ppm) 9.09 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.35 (app. t, 1 H), 7.27 (m, 2 H), 7.13 - 7.06 (m, 2 H), 4.60 (s, 2 H).
Intermedio 1b
8-(3-fluorobencil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-carbonitrilo (1b): El compuesto del título se sintetizó en 2 etapas.
Etapa 1: Síntesis de 6-bromo-8-(3-fluorobencil)imidazo[1,2-a]pirazina
Una suspensión de polvo de zinc seco (2.6 g, 40 mmol) en THF (50 mL) se trató con 1,2-dibromoetano (0.30 mL, 3.5 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 50 °C durante 5 minutos. Luego se añadió clorotrimetilsilano (0.30 mL, 2.4 mmol) y se enfrió la mezcla a temperatura ambiente. Se añadió cloruro de litio seco (1.7 g, 40 mmol), tras lo cual se añadió por goteo una solución de bromuro de 3-fluorobencilo (4.8 g, 26 mmol) en THF (25 mL) (nota: la temperatura de reacción exotérmica se mantuvo por debajo de 35 °C). Se agitó la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente, tras lo cual se añadió una suspensión de 6,8-dibromoimidazo[1,2-a]pirazina (5.9 g, 21 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2 (0.25 g, 0.36 mmol) en THF (75 mL). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno y se agitó durante la noche a temperatura ambiente hasta el consumo total del material inicial. La mezcla de reacción se concentró y diluyó con DCM (100 mL) y solución de NH4Cl al 10 % (100 mL). Se filtró la mezcla espesa a través de un lecho de Celite y se recolectó la capa orgánica en el filtrado. La capa orgánica se secó y se decoloró con Na2SO4(10 g) y carbón activado (7 g), se filtró a través de Celite y se concentró para proporcionar un aceite anaranjado bruto (7.1 g) que se llevó a la etapa siguiente sin purificación.
Etapa 2: Síntesis de 8-(3-fluorobencil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-carbonitrilo
Una mezcla de reacción compuesta por el material bruto (21 mmol, rendimiento teórico) de la etapa anterior, cianuro de zinc (3.0 g, 26 mmol), Pd2(dba)3(1.9 g, 2.1 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (dppf) (1.5 g, 2.7 mmol) y polvo de zinc (0.30 g, 4.6 mmol) en DMF (70 mL) se desgasificó en nitrógeno durante 5 minutos y luego se calentó a 110 °C hasta un consumo total del material inicial. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (150 mL) y se filtró a través de un lecho de Celite. El filtrado orgánico se lavó con una solución de NH4Cl al 10 % (2 x 100 mL), se secó en Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar un aceite marrón que se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente de EtOAC al 15-40 %/hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco (2.4 g, 45 % de rendimiento).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ó (ppm) 9.37 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.29 - 7.39 (m, 1 H), 7.23 (d, 2 H), 6.99 - 7.12 (m, 1 H), 4.45 - 4.56 (m, 2 H).
Mediante el uso de un procedimiento similar para la síntesis de los Intermedios 1a y 1b, se prepararon los intermedios de nitrilo que figuran a continuación. Las condiciones de reacción (tales como la relación de los reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.
8-(2,6-difluorobencil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-carbonitrilo;
8-(3-fluoro-4-metilbencil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-carbonitrilo.
Intermedio 2
8-bencil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-6-carbonitrilo (2): El compuesto del título se sintetizó en 2 etapas de acuerdo con un procedimiento indicado en la bibliografía de patentes (WO2016/081668A1) como un residuo dorado (0.12 g, rendimiento de 23 % en 2 etapas).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ó (ppm) 9.96 (s, 1 H), 8.94 (s, 1 H), 7.39 (d, 2 H) 7.30 (dd, 2 H), 7.23 (t, 1 H), 4.53 (s, 2 H).
Mediante el uso de un procedimiento similar para la síntesis de 2, se preparó el intermedio de nitrilo que figura a continuación. Las condiciones de reacción (tales como la relación de los reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.
8-(2-fluorobencil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-6-carbonitrilo.
8-(2,3-difluorobencil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-6-carbonitrilo;
8-(3-fluorobencil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-6-carbonitrilo;
8-(2,5-difluorobencil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-6-carbonitrilo;
8-(3,5-difluorobencil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-6-carbonitrilo.
Compuesto de referencia I-1
Procedimiento general A: 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina (I-1)
A una solución de 8-(2-fluorobencil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-carbonitrilo (1a) (4.0 g, 16 mmol) en metanol (40 mL) se añadió hidrazina anhidra (3.1 mL, 100 mmol). Después de agitarse a temperatura ambiente durante la noche, se observó una desaparición total del material inicial. La reacción se concentró in vacuo, la hidrazina residual se removió con detección de tolueno y metanol, y la espuma resultante se secó al vacío durante la noche. La espuma marrón se absorbió en DCM (75 mL) y se añadió por goteo anhídrido 2,2,2-trifluoroacético (3.8 mL, 27 mmol) para evitar una reacción exotérmica fuerte. La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta el consumo total del intermedio de amidrazona. El solvente se removió in vacuo y se secó hasta obtener un residuo amarillo. El residuo se absorbió en AcOH (10 mL) y EtOH (100 mL) y se calentó a 90 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró hasta la mitad del volumen de reacción. Se filtró la suspensión espesa resultante y se concentró el filtrado hasta obtener un aceite marrón. El material bruto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (gradiente de EtOAc al 10-100 %/hexanos) para aislar el compuesto del título (4.0 g, rendimiento de 69 %) como un sólido tostado.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm) 15.46 (s, 1 H), 9.45 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.43 (t, 1 H), 7.22 -7.32 (m, 1 H), 7.14 - 7.22 (m, 1 H), 7.09 (t, 1 H), 4.60 (s, 2 H). LCMS [M+H] = 363.1
Compuesto I-2
Se sintetizó 8-(3-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina (I-2) de acuerdo con el Procedimiento General A como un sólido blancuzco (170 mg, rendimiento de 60 %). Las condiciones de reacción (tales como la relación de los reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.
1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 6 (ppm) 9.22 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.35-7.24 (m, 3 H), 6.92 (app. t, 1 H), 4.61 (s, 2 H). LCMS [M+H] = 363.2
Compuesto I-3
Se sintetizó 6-(3-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8-(3-fluorobencil)imidazo[1,2-a]pirazina (I-3) de acuerdo con el Procedimiento General A, con la excepción de que se usó anhídrido 2,2-difluoroacético como el agente acilante, como un sólido blancuzco (160 mg, rendimiento de 55 %). Las condiciones de reacción (tales como la relación de los reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.
1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) ó (ppm) 9.17 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.35-7.25 (m, 3 H), 6.92 (m, 1 H), 6.90 (t, 1 H), 4.61 (s, 2 H). LCMS [M+H] = 345.2
Compuesto I-17
Se sintetizó 8-(2,3-difluorobencil)-6-(3-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina (I-17) de acuerdo con el Procedimiento General A, con la excepción de que se usó anhídrido 2,2-difluoroacético como el agente acilante, como un sólido blancuzco (120 mg, rendimiento de 62 %). Las condiciones de reacción (tales como la relación de los reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ó (ppm) 15.3 (s, 1 H), 9.58 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 7.27 - 7.35 (m, 2 H), 7.08 - 7.19 (m, 2 H), 4.69 (s, 2 H).
LCMS [M+H] = 364.2
Compuesto I-19
Se sintetizó 8-(2,6-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina (I-19) de acuerdo con el Procedimiento General A como un sólido blancuzco (300 mg, rendimiento de 87 %). Las condiciones de reacción (tales como la relación de los reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.1
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ó (ppm) 15.3 (s, 1 H), 9.43 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.37 (m, 1 H), 7.08 (app.
t, 2 H), 4.63 (s, 2 H).
LCMS [M+H] = 381.2
Compuesto I-20
Se sintetizó 8-(2,6-difluorobencil)-6-(3-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina (I-20) de acuerdo con el Procedimiento General A, con la excepción de que se usó anhídrido 2,2-difluoroacético como el agente acilante, como un sólido blancuzco (240 mg, rendimiento de 72 %). Las condiciones de reacción (tales como la relación de los reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm) 14.9 (s, 1 H), 9.38 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.37 (m, 1 H), 7.13 (t, 1 H), 7.08 (app. t, 2 H), 4.62 (s, 2 H). LCMS [M+H] = 363.2
Compuesto I-21
Se sintetizó 6-(3-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8-(3-fluorobencil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina (I-21) de acuerdo con el Procedimiento General A, con la excepción de que se usó anhídrido 2,2-difluoroacético como el agente acilante, como un sólido blanco (110 mg, rendimiento de 29 %). Las condiciones de reacción (tales como la relación de los reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm) 15.3 (s, 1 H), 9.55 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 7.30 -7.37 (m, 3 H), 7.19 (t, 1 H), 7.04 - 7.09 (m, 1 H), 4.61 (s, 2 H).
LCMS [M+H] = 346.2
Compuesto I-22
8-(3-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina
Se sintetizó (I-22) de acuerdo con el Procedimiento General A como un sólido blancuzco (140 mg, rendimiento de 49 %). Las condiciones de reacción (tales como la relación de los reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm) 15.7 (s, 1 H), 9.62 (s, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 7.32 -7.36 (m, 3 H), 7.05 - 7.08 (m, 1 H), 4.62 (s, 2 H).
LCMS [M+H] = 364.2
Compuesto I-23
Se sintetizó 8-(2,5-difluorobencil)-6-(3-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina (I-23) de acuerdo con el Procedimiento General A, con la excepción de que se usó anhídrido 2,2-difluoroacético como el agente acilante, como un sólido blancuzco (120 mg, rendimiento de 72 %). Las condiciones de reacción (tales como la relación de los reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.
1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 6 (ppm) 9.49 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.11 (m, 1 H), 7.01 (m, 1 H), 6.91 (t, 1 H), 4.71 (s, 2 H).
LCMS [M+H] = 364.2
Compuesto I-24
Se sintetizó 8-(3,5-difluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina (I-24) de acuerdo con el Procedimiento General A como un sólido blanco (120 mg, rendimiento de 42 %). Las condiciones de reacción (tales como la relación de los reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.1
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm) 15.7 (s, 1 H), 9.63 (s, 1 H), 8.86 (s, 1 H), 7.23 (d, 2 H), 7.11 (t, 1 H), 4.63 (s, 2 H).
LCMS [M+H] = 382.2
Compuesto I-25
Se sintetizó 8-(3,5-difluorobencil)-6-(3-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina (I-25) de acuerdo con el Procedimiento General A, con la excepción de que se usó anhídrido 2,2-difluoroacético como el agente acilante, como un sólido blancuzco (157 mg, rendimiento de 57 %). Las condiciones de reacción (tales como la relación de los reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ó (ppm) 15.2 (s, 1 H), 9.50 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 7.16 (d, 2 H), 7.14 (t, 1 H), 7.03 (m, 1 H), 4.55 (s, 2 H).
LCMS [M+H] = 364.1
Compuesto I-4
Procedimiento general B: 8-(2-fluorobencil)-6-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina
A una solución de 8-(2-fluorobencil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-carbonitrilo (1a) (110 mg, 0.45 mmol) en metanol (2.0 mL) se añadió hidrazina anhidra (0.08 mL, 2.7 mmol). Después de agitarse a temperatura ambiente durante 40 horas, se observó una desaparición total del material inicial. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se secó al vacío durante la noche. El residuo se absorbió en DCM (6.0 mL) y se añadió por goteo anhídrido acético (0.09 mL, 0.89 mmol) para evitar una reacción exotérmica fuerte. La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta el consumo total del intermedio de amidrazona. El solvente se removió in vacuo y se secó hasta obtener un residuo amarillo. El residuo se absorbió en AcOH (0.2 mL) y EtOH (10 mL) y se calentó a 120 °C durante 5 horas en un microondas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró in vacuo. El material bruto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (acetonitrilo al 10-30 %/MeOH (7:1) en gradiente de DCM) para aislar el compuesto del título (85 mg, rendimiento de 62 %) como un sólido blancuzco.1
1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) ó (ppm) 9.03 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.30 (app. t, 1 H), 7.23 (m, 1 H), 7.10-7.02 (m, 2 H), 4.66 (s, 2 H), 2.48 (s, 3 H). LCMS [M+H] = 309.2
Compuesto I-5
Se sintetizó 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(perfluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina (Compuesto I-5) de acuerdo con el Procedimiento General B, con la excepción de que se usó anhídrido 2,2,3,3,3-pentafluoropropanoico como el agente acilante, como un sólido (1.5 mg, rendimiento de 1.5 %). Las condiciones de reacción (tales como la relación de los reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.
1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) ó (ppm) 9.26 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.34 (t, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.09 (m, 2 H), 4.69 (s, 2 H). LCMS [M+H] = 413.2
Compuesto I-6
Se sintetizó 8-bencil-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina (I-6) de acuerdo con el Procedimiento General B, con la excepción de que se usó anhídrido 2,2,2-trifluoroacético como el agente acilante, como un sólido blanco (57 mg, rendimiento de 52 %). Las condiciones de reacción (tales como la relación de los reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.
1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) ó (ppm) 9.09 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.41 (d, 2 H), 7.15 (t, 2 H), 7.04 -7.10 (m, 1 H), 4.50 (s, 2 H). LCMS [M+H] = 345.2
Compuesto I-7
Se sintetizó 8-bencil-6-(3-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina (I-7) de acuerdo con el Procedimiento General B, con la excepción de que se usó anhídrido 2,2-difluoroacético como el agente acilante, como un sólido blanco (15 mg, rendimiento de 16 %). Las condiciones de reacción (tales como la relación de los reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.
1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) ó (ppm) 9.05 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.41 (d, 2 H), 7.13 - 7.18 (m, 2 H), 7.05 - 7.10 (m, 1 H), 6.68 - 6.91 (m, 1 H), 4.50 (s, 2 H). LCMS [M+H] = 327.2
Compuesto I-8
Se sintetizó 8-(2,5-difluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina (I-8) de acuerdo con el Procedimiento General B, con la excepción de que se usó anhídrido 2,2,2-trifluoroacético como el agente acilante, como un sólido blanco (18 mg, rendimiento de 31 %). Las condiciones de reacción (tales como la relación de los reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.
1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) ó (ppm) 9.14 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.07 (m, 1 H), 7.00 (m, 1 H), 6.86 -6.92 (m, 1 H), 4.57 (s, 2 H). LCMS [M+H] = 381.2
Compuesto I-9
Se sintetizó 8-(2,5-difluorobencil)-6-(3-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina (I-9) de acuerdo con el Procedimiento General B, con la excepción de que se usó anhídrido 2,2-difluoroacético como el agente acilante, como un sólido blancuzco (32 mg, rendimiento de 36 %). Las condiciones de reacción (tales como la relación de los reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.
1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) ó (ppm) 9.10 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.06 (m, 1H), 7.00 (m, 1 H), 6.87 -6.92 (m, 1 H), 6.79 (t, 1 H), 4.56 (s, 2 H). LCMS [M+H] = 363.2
Compuesto I-10
Se sintetizó 8-(2,3-difluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina (I-10) de acuerdo con el Procedimiento General B, con la excepción de que se usó anhídrido 2,2,2-trifluoroacético como el agente acilante, como un sólido blanco (110 mg, rendimiento de 39 %). Las condiciones de reacción (tales como la relación de los reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.
1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) ó (ppm) 9.25 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.17-7.10 (m, 2H), 7.05 (m, 1 H), 4.72 (s, 2 H). LCMS [M+H] = 381.2
Compuesto I-11
Se sintetizó 8-(2,3-difluorobencil)-6-(3-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina (I-11) de acuerdo con el Procedimiento General B, con la excepción de que se usó anhídrido 2,2-difluoroacético como el agente acilante, como un sólido blancuzco (55 mg, rendimiento de 25 %). Las condiciones de reacción (tales como la relación de los reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.
1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) ó (ppm) 9.21 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.17-7.09 (m, 2H), 7.04 (m, 1 H), 6.89 (t, 1 H), 4.71 (s, 2 H). LCMS [M+H] = 363.2
Compuesto I-12
Se sintetizó 8-(4-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina (I-12) de acuerdo con el Procedimiento General B, con la excepción de que se usó anhídrido 2,2,2-trifluoroacético como el agente acilante, como un sólido blancuzco (75 mg, rendimiento de 84 %). Las condiciones de reacción (tales como la relación de los reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ó (ppm) 15.50 (s, 1 H), 9.41 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H) 7.56 (dd, 2 H), 7.10 (dd, 2 H), 4.52 (s, 2 H). LCMS [M+H] = 363.2
Compuesto I-13
Se sintetizó 8-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina (I-13) de acuerdo con el Procedimiento General B, con la excepción de que se usó anhídrido 2,2,2-trifluoroacético como el agente acilante, como un sólido amarillo pálido (30 mg, rendimiento de 60 %). Las condiciones de reacción (tales como la relación de los reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.
1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) ó (ppm) 9.24 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 3.59 - 3.66 (m, 2 H), 2.93 - 3.07 (m, 2 H). LCMS [M+H] = 401.2
Compuesto I-14
Se sintetizó 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina (I-14) de acuerdo con el Procedimiento General B, con la excepción de que se usó anhídrido 2,2-difluoroacético como el agente acilante, como un sólido blancuzco (46 mg, rendimiento de 56 %). Las condiciones de reacción (tales como la relación de los reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.
1H RMN (500 MHz, Metanol-cU) 8 (ppm) 9.28 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.35 (t, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.09 (m, 2 H), 6.90 (m, 1 H), 4.69 (s, 2 H). LCMS [M+H] = 345.2
Compuesto I-15
Se sintetizó 8-bencil-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina (I-15) de acuerdo con el Procedimiento General B, con la excepción de que se usó anhídrido 2,2,2-trifluoroacético como el agente acilante, como un sólido blanco (60 mg, rendimiento de 33 %). Las condiciones de reacción (tales como la relación de los reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm) 15.72 (s, 1 H), 9.60 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 7.50 (d, 2 H) 7.30 (app. t, 2 H), 7.21 (t, 1 H), 4.59 (s, 2 H).
LCMS [M+H] = 346.2
Compuesto I-16
Se sintetizó 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina (I-16) de acuerdo con el Procedimiento General B como un sólido blancuzco (1.2 mg, rendimiento de 1.0 %). Las condiciones de reacción (tales como la relación de los reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.
1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 8 (ppm) 9.51 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.10 (t, 2 H), 4.74 (s, 2 H). LCMS [M+H] = 364.1
Compuesto I-18
Compuesto I-18
Se sintetizó 8-(2,3-difluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina (I-18) de acuerdo con el Procedimiento General B como un sólido blanco (89 mg, rendimiento de 44%). Las condiciones de reacción (tales como la relación de los reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ó (ppm) 15.7 (s, 1 H), 9.64 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 7.30 -7.35 (m, 1 H), 7.27 - 7.30 (m, 1 H), 7.12 - 7.15 (m, 1 H), 4.69 (s, 2 H).
LCMS [M+H] = 382.2.
Compuesto I-26
Se sintetizó 6-(3-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8-(2-fluorobencil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina (I-26) de acuerdo con el Procedimiento General B, con la excepción de que se usó anhídrido 2,2-difluoroacético como el agente acilante, como un sólido blanco (180 mg, rendimiento de 88 %). Las condiciones de reacción (tales como la relación de los reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ó (ppm) 15.3 (s, 1 H), 9.57 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 7.46 (app. t, 1 H), 7.32-7.09 (m, 4 H), 4.64 (s, 2 H).
LCMS [M+H] = 346.2
Compuesto I-27
Se sintetizó 8-(3-fluoro-4-metilbencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina (I-27) de acuerdo con el Procedimiento General B, con la excepción de que se usó anhídrido 2,2,2-trifluoroacético como el agente acilante, como un sólido amarillo pálido (110 mg, rendimiento de 61 %). Las condiciones de reacción (tales como la relación de los reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.1
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ó (ppm) 15.5 (s, 1 H), 9.41 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 7.15 - 7.23 (m, 2 H), 4.50 (s, 2 H), 2.15 (s, 3 H).
LCMS [M+H] = 377.1
Compuesto I-28
Se sintetizó 6-(3-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8-(3-fluoro-4-metilbencil)imidazo[1,2-a]pirazina (I-28) de acuerdo con el Procedimiento General B, con la excepción de que se usó anhídrido 2,2-difluoroacético como el agente acilante, como un sólido amarillo pálido (130 mg, rendimiento de 76 %). Las condiciones de reacción (tales como la relación de los reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ó (ppm) 15.1 (s, 1 H), 9.36 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.14 - 7.35 (m, 4 H), 4.49 (s, 2 H), 2.15 (s, 3 H).
LCMS [M+H] = 359.2
Compuesto I-29
Se sintetizó 8-(3,5-difluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina (I-29) de acuerdo con el Procedimiento General B, con la excepción de que se usó anhídrido 2,2,2-trifluoroacético como el agente acilante, como un sólido amarillo pálido (150 mg, rendimiento de 68 %). Las condiciones de reacción (tales como la relación de los reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ó (ppm) 15.5 (s, 1 H), 9.43 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.23 (d, 2 H), 7.08 (t, 1 H), 4.56 (s, 2 H).
LCMS [M+H] = 381.1
Compuesto I-30
Se sintetizó 8-(3,5-difluorobencil)-6-(3-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina (I-30) de acuerdo con el Procedimiento General B, con la excepción de que se usó anhídrido 2,2-difluoroacético como el agente acilante, como un sólido amarillo pálido (140 mg, rendimiento de 70 %). Las condiciones de reacción (tales como la relación de los reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.
1H R M N (500 M Hz, D M SO -d6) ó (p p m ) 15.1 (s, 1 H), 9.38 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.04 - 7.29 (m , 4 H), 4.55 (s, 2 H).
LCMS [M+H] = 363.1
Compuesto I-31
Se sintetizó 8-(2-fluorobencil)-2-metil-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina (I-31) de acuerdo con el Procedimiento General B, con la excepción de que se usó anhídrido 2,2,2-trifluoroacético como el agente acilante, como un sólido blanco (35 mg, rendimiento de 55 %). Las condiciones de reacción (tales como los reactivos, la relación, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.
1H RMN (500 MHz, CDCls) 6 (ppm) 11.6 (br. s, 1 H), 8.88 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.39 (app. t, 1 H), 7.26-7.32 (m, 1 H), 7.09-7.15 (m, 2 H), 4.69 (s, 2 H), 2.60 (s, 3 H).
LCMS [M+H] = 377.3
Compuesto I-32
Se sintetizó 6-(3-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8-(2-fluorobencil)-2-metilimidazo[1,2-a]pirazina (I-32) de acuerdo con el Procedimiento General B, con la excepción de que se usó anhídrido 2,2-difluoroacético como el agente acilante, como un sólido blanco (44 mg, rendimiento de 85 %). Las condiciones de reacción (tales como los reactivos, la relación, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.
1H RMN (500 MHz, CDCla) 6 (ppm) 11.5 (br. s, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.38 (app. t, 1 H), 7.26-7.34 (m, 1 H), 7.08-7.14 (m, 2 H), 6.77 (t, 1 H), 4.69 (s, 2 H), 2.60 (s, 3 H). LCMS [M+H] = 359.2
Compuesto I-33
Se sintetizó 8-(2,5-difluorobencil-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina (I-33) de acuerdo con el Procedimiento General B, con la excepción de que se usó anhídrido 2,2,2-trifluoroacético como el agente acilante, como un sólido blanco (72 mg, rendimiento de 41 %). Las condiciones de reacción (tales como la relación de los reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.
1H R M N (500 M Hz, M etano l-d4) 6 (p p m ) 9.51 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 7.20 - 7.29 (m, 1 H), 7.06 - 7.15 (m, 1 H), 7.01 (m, 1 H), 4.72 (s, 2 H).
LCMS [M+H] = 382.2
Compuesto I-34
Se sintetizó 8-(3,5-difluoro-4-metilbencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina (I-34) de acuerdo con el Procedimiento General B, con la excepción de que se usó anhídrido 2,2,2-trifluoroacético como el agente acilante, como un sólido blanco (81 mg, rendimiento de 65 %). Las condiciones de reacción (tales como la relación de los reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.
1H RMN (500 MHz, CDCb) 8 (ppm) 11.9 (br. s, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 6.95 (d, 2 H), 4.58 (s, 2 H), 2.14 (s, 3 H).
LCMS [M+H] = 395.2
Compuesto I-35
Se sintetizó 8-(3,5-difluoro-4-metilbencil)-6-(3-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina (I-35) de acuerdo con el Procedimiento General B, con la excepción de que se usó anhídrido 2,2-difluoroacético como el agente acilante, como un sólido blanco (83 mg, rendimiento de 62 %). Las condiciones de reacción (tales como la relación de los reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.
1H RMN (500 MHz, CDCla) 8 (ppm) 11.7 (br. s, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 6.98 (d, 2 H), 6.81 (t, 1 H), 4.58 (s, 2 H), 2.15 (s, 3 H).
LCMS [M+H] = 377.2
Compuesto I-36
4-(2-fluorobencil)-1-metil-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1H-imidazo[4,5-c]piridina (I-36): El compuesto del título se sintetizó en 3 etapas.
Etapa 1: Síntesis de 6-cloro-4-(2-fluorobencil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridina
A una mezcla que contenía dicloruro de bis(trifenilfosfin)paladio(II) (290 mg, 0.42 mmol), cloruro de litio (350 mg, 8.3 mmol) y 4,6-dicloro-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridina (840 mg, 4.2 mmol) en THF (2.0 mL) a temperatura ambiente se añadió cloruro de (2-fluorobencil)zinc (II) (solución 0.5 M en THF, 10 mL, 5.0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se absorbió en EtOAc (100 mL) y agua (100 mL). La capa orgánica se secó en Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó para proporcionar un aceite. El material bruto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (gradiente de EtOAc al 0-80 %/hexanos) para proporcionar 6-cloro-4-(2-fluorobencil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridina (1.0 g, rendimiento de 70 %) como un sólido amarillo.
1H RMN (500 MHz, CDCb) ó (ppm) 7.87 (s, 1 H), 7.63-7.79 (m, 1 H), 7.26 (br. s, 1 H), 7.12-7.19 (m, 1 H), 6.96-7.07 (m, 2 H), 4.60 (br. s, 2 H), 3.80 (s, 3 H).
Etapa 2: Síntesis de 4-(2-fluorobencil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carbonitrilo
Una mezcla que contenía cianuro de zinc (850 mg, 7.3 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladio(0) (420 mg, 0.36 mmol) y 6-cloro-4-(2-fluorobencil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridina (1.0 g, 3.6 mmol) en DMF (18 mL) se calentó hasta 100 °C durante 24 horas. La mezcla de reacción se inactivó con agua (10 mL) y EtOAc (20 mL) y se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se extrajo con EtOAc (100 mL). La capa orgánica se secó en Na2SO4, se filtró y se evaporó para proporcionar un sólido. El material bruto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (gradiente de EtOAc al 0-100 %/hexanos) para proporcionar 4-(2-fluorobencil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carbonitrilo impuro (130 mg) como un sólido blanco.
1H RMN (500 MHz, CDCb) ó (ppm) 8.08 (s, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.65-7.71 (m, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 6.98-7.09 (m, 2 H), 4.64 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 H).
Etapa 3: Síntesis de 4-(2-fluorobencil)-1-metil-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1H-imidazo[4,5-c]piridina (I-36):
Una mezcla que contenía hidrazina anhidra (0.092 mL, 2.9 mmol) y 4-(2-fluorobencil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c] piridin-6-carbonitrilo (130 mg) en MeOH (2.5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se concentró in vacuo y se secó azeotrópicamente con MeOH y benceno. La mezcla resultante se disolvió en DCM (10 mL) y se trató con piridina (0.24 mL, 2.9 mmol) y anhídrido 2,2,2-trifluoroacético (0.21 mL, 1.5 mmol). Después de agitarse a temperatura ambiente durante 2 horas, la reacción se diluyó en EtOAc (100 mL) y se lavó con solución saturada de NaHCO3(50 mL). La capa orgánica se secó en Na2SO4, se filtró y se evaporó para proporcionar un aceite. El material bruto se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 4-(2-fluorobencil)-1-metil-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1H-imidazo[4,5-c]piridina (6.3 mg, rendimiento de 0.47 % en dos etapas) como un sólido marrón claro.
1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) ó (ppm) 8.57 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 7.18-7.28 (m, 2 H), 6.97-7.12 (m, 2 H), 4.67 (s, 2 H), 4.04 (s, 3 H).
LCMS [M+H] = 377.1
Compuesto I-72
8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (I-72): El compuesto del título se sintetizó en 3 etapas.
Etapa 1: Síntesis de 6-bromo-8-(2-fluorobencil) [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
Una solución de dicloruro de bis(trifenilfosfin)paladio(II) (62 mg, 0.088 mmol) y 6-bromo-8-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (410 mg, 1.8 mmol) en THF (5.9 mL) a temperatura ambiente se purgó con argón durante 5 min y se trató con cloruro de (2-fluorobencil)zinc (II) (solución 0.5 M en THF, 5.3 mL, 2.6 mmol). La mezcla se agitó a 60 °C durante 24 horas. La reacción se inactivó con una solución saturada de NH4Cl (15 mL) y se extrajo con EtOAc (4 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron en Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo. El material bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa (gradiente de acetonitrilo al 5-95 %/agua con ácido fórmico al 0.1 %) para proporcionar 6-bromo-8-(2-fluorobencil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (110 mg, 43 % de pureza, contaminada con un regioisómero no deseado, rendimiento de 9.1 %) como un sólido marrón.
Etapa 2: Síntesis de 8-(2-fluorobencil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-6-carbonitrilo
Una mezcla sólida que contenía polvo de zinc (4.7 mg, 0.072 mmol), cianuro de zinc (63 mg, 0.54 mmol), aducto de diclorometano de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio(II) (29 mg, 0.036 mmol) y 6-bromo-8-(2-fluorobencil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (110 mg, 43 % de pureza, 0.15 mmol de regioisómero deseado y 0.21 mmol de regioisómero no deseado) se purgó con nitrógeno durante 15 min y luego se disolvió en DMF (3 mL). Se calentó la reacción a 120 °C durante 8 horas. La mezcla resultante se dividió en agua (10 mL), salmuera (10 mL) y EtOAc (20 mL). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (20 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron en Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo. El material bruto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (gradiente de EtOAc al 20-100 %/hexanos) para proporcionar 8-(2-fluorobencil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-6-carbonitrilo (24 mg, rendimiento de 61 %) como un sólido tostado claro.
Etapa 3: Síntesis de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazina (I-72):
Una suspensión de 8-(2-fluorobencil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-6-carbonitrilo (24 mg, 0.094 mmol) en metanol anhidro (1.5 mL) se trató con metóxido de sodio (solución 0.50 N en metanol, 19 μL, 9.4 pmol). Después de 3.5 horas, se añadió hidrazina (18 μL, 0.57 mmol) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 23 horas. La mezcla resultante se concentró, se secó in vacuo y luego se volvió a disolver en DCM/THF (2 mL, relación de 3:1). Anhídrido 2,2,2-trifluoroacético (21 μL, 0.15 mmol). Después de 40 minutos, la mezcla se concentró, se disolvió en EtOH (2 mL) y ácido acético (0.2 mL) y se calentó a 90 °C durante 15 horas. La mezcla resultante se vertió en agua (10 mL), se neutralizó hasta un pH 6 con solución saturada de NaHCO3y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron en Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo. El material bruto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (gradiente de EtOAc al 20-90 %/hexanos) para proporcionar 8-(2-fluorobencil)-6-(3-trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (1.4 mg, rendimiento de 4.1 %) como una película amarilla clara.
1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 6 (ppm) 9.43 (s, 1 H), 9.22 (s, 1 H), 7.47 (app. t, 1 H), 7.29 (m, 1 H), 7.13-7.08 (m, 2 H), 4.76 (s, 2 H). LCMS [M+H] = 364.2
Compuesto I-37
6-(2-fluorobencil)-9-metil-2-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9H-purina (I-37): El compuesto del título se sintetizó en 3 etapas.
Etapa 1: Síntesis de 2-cloro-6-(2-fluorobencil)-9-metil-9H-purina
A una mezcla que contenía dicloruro de bis(trifenilfosfin)paladio(II) (240 mg, 0.34 mmol), cloruro de litio (290 mg, 6.8 mmol) y 2,6-dicloro-9-metil-9H-purina (690 mg, 3.4 mmol) en THF (17 mL) a temperatura ambiente se añadió cloruro de 2-fluorobencilzinc (II) (solución 0.5 M en THF, 7.5 mL, 3.7 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc (100 mL) y agua (100 mL). La capa orgánica se secó en Na2SO4, se filtró y se evaporó para proporcionar un aceite. El material bruto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (gradiente de EtOAc al 0-50 %/hexanos) para proporcionar 2-cloro-6-(2-fluorobencil)-9-metil-9H-purina (620 mg, rendimiento de 66 %) como un sólido blanco.1
1H RMN (500 MHz, CDCla) 6 (ppm) 8.02 (s, 1 H), 7.37 (m, 1 H), 7.18-7.25 (m, 1 H), 7.02-7.10 (m, 2 H), 4.54 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H).
Etapa 2: Síntesis de 6-(2-fluorobencil)-9-metil-9H-purina-2-carbonitrilo
Una mezcla que contenía cianuro de zinc (530 mg, 4.5 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladio(0) (260 mg, 0.22 mmol) y 2-cloro-6-(2-fluorobencil)-9-metil-9H-purina (620 mg, 2.2 mmol) en Dm F (12 mL) se calentó hasta 100 °C durante 24 horas. La mezcla se inactivó con agua (50 mL) y EtOAc (10 mL) y se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se extrajo con EtOAc (100 mL). La capa orgánica se secó en Na2SO4, se filtró y se evaporó para proporcionar un aceite. El material bruto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (gradiente de EtOAc al 0-100 %/hexanos) para proporcionar 6-(2-fluorobencil)-9-metil-9H-purina-2-carbonitrilo (490 mg, rendimiento de 82 %) como un sólido blanco.
1H RMN (500 MHz, CDCla) 6 (ppm) 8.22 (s, 1 H), 7.39 (t, 1 H), 7.20-7.26 (m, 1 H), 7.01-7.12 (m, 2 H), 4.61 (s, 2 H), 3.95 (s, 3 H).
Etapa 3: Síntesis de 6-(2-fluorobencil)-9-metil-2-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9H-purina (I-37)
Una mezcla que contenía hidrazina anhidra (0.090 mL, 2.9 mmol) y 6-(2-fluorobencil)-9-metil-9H-purina-2-carbonitrilo (130 mg, 0.48 mmol) en MeOH (2.4 mL) se calentó hasta 60 °C durante 2 horas. La mezcla se concentró in vacuo y se secó azeotrópicamente con MeOH y benceno. El sólido resultante se disolvió en DCM (5.0 mL) y se trató con piridina (0.23 mL, 2.9 mmol) y anhídrido 2,2,2-trifluoroacético (0.20 mL, 1.4 mmol). Después de agitarse a temperatura ambiente durante 24 horas, la reacción se diluyó con DCM (100 mL) y se lavó con agua (100 mL). La capa orgánica se secó en Na2SO4, se filtró y se evaporó para proporcionar un aceite. El material bruto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (gradiente de EtOAc al 0-50 %/hexanos) para recuperar el intermedio de 2,2,2-trifluoro-N'-((6-(2-fluorobencil)-9-metil-9H-purin-2-il)(imino)metil)acetohidrazida. El sólido se combinó con MeOH (1.0 mL) y algunas gotas de ácido acético. La mezcla resultante se calentó a 120 °C durante 1 hora en un microondas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró in vacuo para proporcionar 6-(2-fluorobencil)-9-metil-2-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9H-purina (25 mg, rendimiento de 14 %) como un sólido blanco.
1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 6 (ppm) 8.50-8.54 (m, 1 H), 7.28-7.41 (m, 1 H), 7.14-7.27 (m, 1 H), 6.97-7.12 (m, 2 H), 4.63 (s, 2 H), 4.01 (s, 3 H).
LCMS [M+H] = 378.1
Compuesto I-38 y Compuesto I-39
Procedimiento general C: 8-(2-fluorobencil)-6-(5-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)imidazo[1,2-a] pirazina (I-38) y 8-(2-fluorobencil)-6-(3-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina (I-39)
A una suspensión de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina (69 mg, 0.22 mmol) y carbonato de potasio (68 mg, 0.49 mmol) en DMF (3.0 mL) se añadió trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (0.050 mL, 0.31 mmol). Después de agitarse a temperatura ambiente durante 15 horas, la mezcla de reacción se vertió en una mezcla de agua y salmuera (1:2, 20 mL) y se extrajo con DCM (2 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron en Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El material bruto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (gradiente de EtOAc al 20-100 %/hexanos) para aislar 8-(2-fluorobencil)-6-(5-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il) imidazo[1,2-a]pirazina (I-38) (18 mg, rendimiento de 21 %) como un sólido amarillo pálido y 8-(2-fluorobencil)-6-(3-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo [1,2-a]pirazina (I-39) (52 mg, rendimiento de 60 %) como un sólido amarillo pálido. Se asignaron las estructuras químicas con la ayuda de experimentos de 1H RMN nOe. En este caso, no se observó un posible tercer regioisómero (habitualmente insignificante).
Compuesto I-38:
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm) 9.19 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.34 (app. t, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.17 (app. t, 1 H), 7.08 (app. t, 1 H), 5.34 (q, 2 H), 4.56 (s, 2 H), 2.53 (s, 3 H).
LCMS [M+H] = 391.2
Compuesto I-39:
1H R M N (500 M Hz, D M S O -d6) 6 (p p m ) 9.39 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.48 (app. t, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.21 7.15 (m, 2 H), 5.41 (q, 2 H), 4.64 (s, 2 H), 2.31 (s, 3 H). LC M S [M H ] = 391.2
Compuesto I-41 y Compuesto I-42
Se sintetizó 8-(2-fluorobencil)-6-(1-(4-fluorobencil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)imidazo[1,2-a]pirazina (I-41) y 8-(2-fluorobencil)-6-(1-(4-fluorobencil)-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina (I-42) de acuerdo con el Procedimiento General C, con la excepción de que se usó 1-(bromometil)-4-fluorobenceno como el agente alquilante, como sólidos (I-41: 1.3 mg, rendimiento de 3.9 % e I-42: 2.9 mg, rendimiento de 8.6 %). Las condiciones de reacción (tales como la relación de los reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario. Compuesto I-41:
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ó (ppm) 9.15 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.32 (m, 3 H), 7.21 (m, 4 H), 7.08 (app. t, 1 H), 5.44 (s, 2 H), 4.54 (s, 2 H), 2.48 (s, 3 H).
LCMS [M+H] = 417.3
Compuesto I-42:
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ó (ppm) 9.34 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.37 (app. t, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.03 (m, 6 H), 5.61 (s, 2 H), 4.63 (s, 2 H), 2.25 (s, 3 H).
LCMS [M+H] = 417.4
Compuesto I-47
Se sintetizó 8-(2-fluorobencil)-6-(1-(3-(fluorobencil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)imidazo[1,2-a]pirazina (I-47) de acuerdo con el Procedimiento General C, con la excepción de que se usó 1-(bromometil)-3-fluorobenceno como el agente alquilante, como un sólido (4.2 mg, rendimiento de 12 %). Los otros regioisómeros no se aislaron. Las condiciones de reacción (tales como la relación de los reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.
1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) ó (ppm) 9.04 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.38 (m, 1 H), 7.23 (m, 2 H), 7.06 (m, 5 H), 5.47 (s, 2 H), 4.65 (s, 2 H), 2.51 (s, 3 H).
LCMS [M+H] = 417.4
Compuesto I-48
Se sintetizó 1-(3-(8-(2-fluorobencil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3,3-dimetilbutan-2-ona (I-48) de acuerdo con el Procedimiento General C, con la excepción de que se usó 1-bromo-3,3-dimetilbutan-2-ona como el agente alquilante, como un sólido (7.6 mg, rendimiento de 23 %). Los otros regioisómeros no se aislaron. Las condiciones de reacción (tales como la relación de los reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ó (ppm) 9.15 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.32 (app. t, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.17 (app. t, 1 H), 7.08 (app. t, 1 H), 5.54 (s, 2 H), 4.54 (s, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 1.22 (s, 9 H).
LCMS [M+H] = 407.4
Compuesto I-50
Se sintetizó 8-(2-fluorobencil)-6-(1-(4-(fluorobutil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)imidazo[1,2-a]pirazina (I-50) de acuerdo con el Procedimiento General C, con la excepción de que se usó 1-bromo-4-fluorobutano como el agente alquilante, como un sólido (0.9 mg, rendimiento de 2.8 %). Los otros regioisómeros no se aislaron. Las condiciones de reacción (tales como la relación de los reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.
1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) ó (ppm) 9.03 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.26 (m, 2 H), 7.06 (m, 2 H), 4.67 (s, 2 H), 4.55 (t, 1 H), 4.45 (t, 1 H), 4.27 (t, 2 H), 2.56 (s, 3 H), 2.05 (m, 2 H), 1.77 (m, 2 H).
LCMS [M+H] = 383.3
Compuesto I-51
Se sintetizó 3-(3-(8-(2-fluorobencil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-1 il)metil)-5-metilisoxazol (I-51) de acuerdo con el Procedimiento General C, con la excepción de que se usó 3-(bromometil)-5-metilisoxazol como el agente alquilante, como un sólido (4.1 mg, rendimiento de 13 %). Los otros regioisómeros no se aislaron. Las condiciones de reacción (tales como la relación de los reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.1
1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) ó (ppm) 9.05 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.26 (m, 2 H), 7.08 (m, 1 H), 7.04 (m, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 5.50 (s, 2 H), 4.66 (s, 2 H), 2.58 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H).
LCMS [M+H] = 404.3
Compuesto I-53
Se sintetizó 6-(1-etil-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-8-(2-fluorobencil)imidazo[1,2-a]pirazina (I-53) de acuerdo con el Procedimiento General C, con la excepción de que se usó yodoetano como el agente alquilante, como un sólido (3.0 mg, rendimiento de 11 %). Los otros regioisómeros no se aislaron. Las condiciones de reacción (tales como la relación de los reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.
1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) ó (ppm) 9.02 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.25 (m, 2 H), 7.08 (m, 1 H), 7.04 (m, 1 H), 4.67 (s, 2 H), 4.26 (q, 2 H), 2.56 (s, 3 H), 1.50 (t, 3 H).
LCMS [M+H] = 337.3
Compuesto I-54
Se sintetizó 8-(2-fluorobencil)-6-(5-metil-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)imidazo[1,2-a]pirazina (I-54) de acuerdo con el Procedimiento General C, con la excepción de que se usó 3-bromo-1,1,1-trifluoropropano como el agente alquilante, como un sólido (2.9 mg, rendimiento de 8.8 %). Los otros regioisómeros no se aislaron. Las condiciones de reacción (tales como la relación de los reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.
1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) ó (ppm) 9.06 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.25 (m, 2 H), 7.09 (m, 1 H), 7.04 (m, 1 H), 4.67 (s, 2 H), 4.49 (t, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.57 (s, 3 H).
LCMS [M+H] = 405.3
Compuesto I-56
Se sintetizó 6-(1-butil-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-8-(2-fluorobencil)imidazo[1,2-a]pirazina (I-56) de acuerdo con el Procedimiento General C, con la excepción de que se usó 1-bromobutano como el agente alquilante, como un sólido (2.0 mg, rendimiento de 6.8 %). Los otros regioisómeros no se aislaron. Las condiciones de reacción (tales como la relación de los reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.
1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) ó (ppm) 9.02 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.26 (m, 2 H), 7.08 (m, 1 H), 7.04 (m, 1 H), 4.67 (s, 2 H), 4.22 (t, 2 H), 2.55 (s, 3 H), 1.90 (app. quin, 2 H), 1.41 (m, 2 H), 1.00 (t, 3 H).
LCMS [M+H] = 365.3
Compuesto I-57
5-(8-(2-fluorobencil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-1H-1,2,4-triazol-3-amina (I-57):
Una suspensión de sal de hemisulfato de S-metilisotiourea (510 mg, 1.8 mmol), 8-(2-fluorobencil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-carboximidhidrazida (520 mg, 1.8 mmol) e hidróxido de sodio (73 mg, 1.8 mmol) en agua (8 mL) se calentó hasta 120 °C durante 60 minutos en el microondas. La mezcla de reacción se filtró mediante el uso de metanol como el eluyente, y el filtrado resultante se concentró para proporcionar el producto bruto. Este material se purificó mediante HPLC de fase inversa (gradiente de acetonitrilo al 12 - 37 %/agua con ácido trifluoroacético al 0.1 %) para proporcionar un aceite anaranjado que fuera una mezcla de 2 compuestos (360 mg). Esta mezcla de productos se usó en reacciones posteriores sin purificación adicional.
Una pequeña muestra de este material se purificó de manera adicional en una HPLC de fase inversa (gradiente de acetonitrilo al 10 - 55 %/agua con ácido fórmico al 0.1 %) para proporcionar 5-(8-(2-fluorobencil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-1H-1,2,4-triazol-3-amina (I-57) (3.0 mg) como un sólido blanco.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm) 12.1 (br. s, 1 H), 8.92 (br. s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.35 - 7.40 (m, 1 H), 7.25 - 7.29 (m, 1 H), 7.15 - 7.19 (m, 1 H), 7.06 - 7.11 (m, 1 H), 6.09 (s, 2 H), 4.53 (s, 2 H).
LCMS [M+H] = 310.1
Compuesto I-58
1(3-fluorobencil)-3-(8-(2-fluorobencil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-1H-1,2,4-triazol-5-amina (I-58):
A una solución de 5-(8-(2-fluorobencil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-1H-1,2,4-triazol-3-amina bruta (360 mg) en DMF (4 mL) se añadió 1-(bromometil)-3-fluorobenceno (0.11 mL, 0.88 mmol) y posteriormente carbonato de potasio (210 mg, 1.6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se calentó hasta 50 °C durante 24 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (4 x 30 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron en Na2SO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar un residuo marrón. La purificación inicial del producto bruto mediante cromatografía de gel de sílice proporcionó una mezcla. La purificación adicional de este material mediante HPLC de fase inversa (gradiente de acetonitrilo al 10 -60%/agua con ácido trifluoroacético al 0.1 %) proporcionó 1-(3-fluorobencil)-3-(8-(2-fluorobencil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-1H-1,2,4-triazol-5-amina (I-58) (6.9 mg), como un sólido amarillo pálido.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm) 9.01 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.40 - 7.44 (m, 1 H), 7.30 - 7.34 (m, 1 H), 7.24 - 7.27 (m, 1 H), 7.12 - 7.18 (m, 2 H), 7.06 - 7.10 (m, 3 H), 6.78 (br. s, 2 H), 5.25 (s, 2 H), 4.52 (s, 2 H).
LCMS [M+H] = 418.3
Compuesto I-59 y Compuesto I-60
3-(8-(2-fluorobencil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-amina (I-59) y 5-(8-(2-fluorobencil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-3-amina (I-60):
Una suspensión de 5-(8-(2-fluorobencil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-1H-1,2,4-triazol-3-amina bruta (550 mg), trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (0.30 mL, 2.2 mmol) y carbonato de potasio (540 mg, 3.90 mmol) en DMF (4 mL) se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Luego, la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron en Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron para proporcionar un residuo. Se logró una purificación inicial mediante cromatografía de gel de sílice (gradiente de EtOAc al 0 - 100 %/hexanos). Una segunda purificación mediante cromatografía de gel de sílice (acetonitrilo al 0 - 50 %/MeOH (7:1) en gradiente de DCM) proporcionó 5-(8-(2-fluorobencil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-3-amina (I-60) (40 mg) como un sólido dorado. En esta etapa, se detectó el Compuesto I-59, pero no se aisló.
En una segunda etapa, se combinó 5-(8-(2-fluorobencil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-1H-1,2,4-triazol-3-amina bruta (330 mg), trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (0.18 mL, 1.3 mmol) y carbonato de potasio (320 mg, 2.4 mmol) en DMF (4 mL) para proporcionar una mezcla de productos similar. La purificación de esta mezcla de reacción mediante HPLC de fase inversa (gradiente de acetonitrilo al 10 - 55 %/agua con ácido fórmico al 0.1 %) proporcionó 3-(8-(2-fluorobencil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-amina (I-59) (3.5 mg) como un sólido blanco.
Compuesto I-60:
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm) 9.19 (s, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 7.45 - 7.50 (m, 1 H), 7.30 - 7.36 (m, 1 H), 7.14 - 7.20 (m, 2 H), 5.64 (s, 2 H), 5.21 (q, 2 H), 4.62 (s, 2 H).
LCMS [M+H] = 392.2
Compuesto I-59:
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm) 8.98 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.30 - 7.34 (m, 1 H), 7.24 - 7.29 (m, 1 H), 7.15 - 7.19 (m, 1 H), 7.06 - 7.09 (m, 1 H), 6.76 (s, 2 H), 4.98 (q, 2 H), 4.43 (s, 2 H). Las asignaciones regioquímicas se confirmaron mediante experimentos de 1H RMN nOe (existe ~3 % de nOe entre protones de CH<2>CF<3>y el grupo NH2).
LCMS [M+H] = 392.2
Compuesto I-62 y Compuesto I-63
6-(3-cloro-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8-(2-fluorobencil)imidazo [1,2-a]pirazina (I-62) y 6-(3-(1 H-imidazol-1 -il)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8-(2-fluorobencil)imidazo[1,2-a]pirazina (I-63):
Una solución que contenía 8-(2-fluorobencil)imidazo[1,2-a]pirazina-6-carboximidhidrazida (140 mg, 0.51 mmol) y 1,1'-carbonildiimidazol (CDI) (410 mg, 2.5 mmol) en THF (4 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 40 horas. Se observó una suspensión tostada. Se añadió DCM/MeOH (60 mL, relación de 1:1) y se calentó poco a poco la mezcla resultante para disolver los sólidos. La mezcla bruta se concentró y se secó in vacuo. Se añadió tricloruro de fosforilo (3.0 mL, 32 mmol) y se calentó la mezcla resultante a 120 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró, se trató cuidadosamente con hielo y se neutralizó con solución saturada de NaHCO3. La mezcla bruta se extrajo con DCM/isopropanol (relación de 5:1, 3 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron en Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo. La purificación mediante cromatografía de gel de sílice (acetonitrilo al 0-25 %/MeOH (7:1) en DCM) proporcionó los compuestos del título I-62 (23 mg, rendimeinto de 14 %, primer producto de elución) como un sólido blancuzco y I-63 (18 mg, rendimiento de 9.9 %, segundo producto secundario de elución) como un sólido tostado claro.
Compuesto I-62:
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ó (ppm) 14.9 (s, 1 H), 9.31 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.43 (app. t, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.17 (app. t, 1 H), 7.09 (app. t, 1 H), 4.58 (s, 2 H).
LCMS [M+H] = 329.2
Compuesto I-63:
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ó (ppm) 14.8 (s, 1 H), 9.36 (s, 1 H), 8.32 (m, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.43 (app. t, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 7.20-7.15 (m, 2 H), 7.10 (app. t, 1 H), 4.60 (s, 2 H).
LCMS [M+H] = 361.3
Compuesto I-64 y Compuesto I-65
rac-6-(3-(2,2-difluorociclopropil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8-(2-fluorobencil)imidazo[1,2-a]pirazina (I-64) y 5-(8-(2-fluorobencil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-N,N-dimetil-1H-1,2, 4-triazol-3-amina (I-65):
Una solución de ácido rac-2,2-difluorociclopropano-1-carboxílico (89 mg, 0.70 mmol) en DMF (2.0 mL) se trató sucesivamente con HATU (400 mg, 1.0 mmol) y 4-metilmorfolina (0.23 mL, 2.1 mmol). La solución color ámbar se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se añadió a 8-(2-fluorobencil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-carboximidhidrazida (200 mg, 0.70 mmol) con la ayuda de 0.50 mL de DMF. Después de 18 horas, la reacción se diluyó con EtOAc (100 mL) y agua (50 mL). La capa acuosa se retroextrajo con EtOAc (25 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron en Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar 2,2-difluoro-N'-((8-(2-fluorobencil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)(imino)metil) ciclopropano-1-carbohidrazida (400 mg, rendimiento > 99 %) como un sólido marrón que se usó sin manipulaciones adicionales. Este intermedio se suspendió en etanol (10 mL) y ácido acético (1.0 mL). Se calentó la reacción a 90 °C durante 15.5 horas. El contenido se concentró in vacuo y el residuo resultante se purificó dos veces mediante cromatografía de gel de sílice (gradiente de EtOAc al 20-10 %/hexanos y acetonitrilo al 0-4 %/MeOH (7:1) en gradiente de DCM) y se volvió a purificar mediante HPLC de fase inversa (acetonitrilo al 5-95 %/agua con ácido fórmico al 0.1 %) para proporcionar los compuestos del título I-64 (51 mg, rendimiento de 19 %, primer producto de elución) como un sólido blanco y I-65 (20 mg, rendimiento de 8.5 %, segundo producto secundario de elución) como un sólido blancuzco.
Compuesto I-64:
1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) ó (ppm) 9.12 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.11 7.02 (m, 2 H), 4.67 (s, 2 H), 2.97 (m, 1 H), 2.17 (m, 1 H), 2.00 (m, 1 H).
LCMS [M+H] = 371.2
Compuesto I-65:
1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) ó (ppm) 9.08 y 8.98 (s, 1 H, tautómeros), 8.13 y 8.10 (s, 1 H, tautómeros), 7.87 y 7.77 (s, 1 H, tautómeros), 7.36-7.16 (m, 2 H), 7.13-6.98 (m, 2 H), 4.64 (s, 2 H), 3.09 y 3.03 (s, 6 H, tautómeros).
LCMS [M+H] = 338.2
Compuesto I-66
8-(2-fluorobencil)-3-yodo-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina (I-66)
Una solución de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina (99 mg, 0.27 mmol) en DMF (2.0 mL) se trató con N-yodosuccinimida (92 mg, 0.41 mmol) y se calentó hasta 60 °C durante 40 horas. La mezcla de reacción se concentró y purificó mediante cromatografía de gel de sílice (acetonitrilo al 0-5 %/MeOH (7:1) en gradiente de DCM) para proporcionar el compuesto del título (I-66) (130 mg, rendimiento de 96 %) como un sólido blanco.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm) 15.6 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.41 (app. t, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.18 (app. t, 1 H), 7.08 (app. t, 1 H), 4.62 (s, 2 H).
LCMS [M+H] = 489.2
Compuesto I-67
3-cloro-8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina (I-67)
Una solución de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina (99 mg, 0.27 mmol) en DMF (2.0 mL) se trató con N-clorosuccinimida (55 mg, 0.41 mmol) y se calentó hasta 60 °C durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró y purificó mediante cromatografía de gel de sílice (acetonitrilo al 0-20 %/MeOH (7:1) en gradiente de DCM) para proporcionar el compuesto del título (I-67) (56 mg, rendimiento de 51 %) como un sólido blanco.
1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 6 (ppm) 9.04 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.39 (app. t, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 7.08 (m, 2 H), 4.70 (s, 2 H).
LCMS [M+H] = 397.2
Compuesto I-68
Compuesto I-1
3-fluoro-8-(2-fluorobencil)-6-(3-trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina (I-68)
Una solución de 8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina (100 mg, 0.28 mmol) en acetonitrilo (3.0 mL) se trató con bis(tetrafluoroborato) de 1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano (Selectfluor®) (120 mg, 0.34 mmol) y se calentó hasta 70 °C durante 6 horas. Se agregó una cantidad adicional de Selectfluor® (60 mg, 0.17 mmol) y se continuó el calentamiento a 70 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró y purificó mediante cromatografía de gel de sílice (acetonitrilo al 0-20 %/MeOH (7:1) en gradiente de DCM) para proporcionar los compuestos del título I-68 (10 mg, rendimiento de 9.4 %) e I-69 (5.0 mg, rendimiento de 4.5 %) como un sólido blanco.
1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 6 (ppm) 8.96 (s, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.39 (app. t, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.08 (m, 2 H), 4.65 (s, 2 H).
LCMS [M+H] = 381.2
Compuesto I-70
8-(2-fluorobencil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina-3-carbonitrilo (I-70):
Una mezcla sólida compuesta por 8-(2-fluorobencil)-3-yodo-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a] pirazina (49 mg, 0.10 mmol), cianuro de zinc (18 mg, 0.15 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (3.7 mg, 5.0 μmol) y polvo de zinc (1.3 mg, 0.020 mmol) se enjuagó con nitrógeno durante 15 minutos. Se añadió DMF (2 mL) y se calentó la reacción a 120 °C en un microondas durante 7.5 horas, durante las cuales se añadieron cantidades adicionales del catalizador de paladio (3.7 mg) y cianuro de zinc (24 mg) para impulsar la reacción. La mezcla bruta se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (10 mL) y se filtró a través de un lecho de Celite con EtOAc (20 mL). El filtrado orgánico se lavó con agua /salmuera (2 x 10 mL, relación de 10:1) y salmuera (10 mL), se secó en Na2SO4, se filtró y se concentró in vacuo. La purificación mediante cromatografía de gel de sílice (acetonitrilo al 0-10 %/MeOH (7:1) en gradiente de DCM) proporcionó el compuesto del título I-70 como un sólido blancuzco (15 mg, rendimiento de 38 %).
1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 6 (ppm) 9.23 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 7.41 (app. t, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 7.10-7.05 (m, 2 H), 4.74 (s, 2 H).
LCMS [M+H] = 388.3
Compuesto I-71
8-(2-fluorobencil)-3-metil-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina (I-71):
Una mezcla sólida compuesta por 8-(2-fluorobencil)-3-yodo-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a] pirazina (71 mg, 0.15 mmol), carbonato de potasio (60 mg, 0.44 mmol) y tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (17 mg, 0.015 mmol) se enjuagó con nitrógeno durante 5 minutos. Se añadió DME (3.5 mL) y agua (0.5 mL), y posteriormente trimetilboroxina (37 μL, 0.29 mmol). La reacción se calentó a 100 °C durante 5 horas y luego a 120 °C durante 1 hora. Se añadieron cantidades adicionales del catalizador de paladio (17 mg) y trimetilboroxina (37 μL) y se calentó la reacción a 120 °C durante 40 horas. La mezcla bruta se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua (20 mL) y se neutralizó hasta un pH 7 con una solución de HCl 1 N. La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron en Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo. La purificación mediante cromatografía de gel de sílice (gradiente de EtOAc al 0-40 %/hexanos) y HPLC de fase inversa (gradiente de acetonitrilo al 30-80 %/agua con ácido fórmico al 0.1 %) proporcionó el compuesto del título I-71 como un sólido blanco (16 mg, rendimiento de 29 %).
1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 6 (ppm) 8.99 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.33 (app. t, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 7.11-7.03 (m, 2 H), 4.67 (s, 2 H), 2.63 (s, 3 H).
LCMS [M+H] = 377.2
Ejemplo 2a: Medición de la actividad biológica mediante el ensayo basado en células cGMP GloSensor, en formato de 384 pocillos
Se usaron células renales embrionarias humanas (HEK293) que expresaban cGMP GloSensor™ 40F (Parte n.°: CS182801, Promega) para evaluar la actividad de los compuestos de prueba. Los biosensores luminiscentes (luciferasa modificada genéticamente) que se incorporaron en estas células detectan cGMP formado por los compuestos que estimula la enzima sGC y emiten luminiscencia.
Se mantuvieron células cGMP GloSensor en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) complementadas con suero fetal bovino (FBS, 10 % final) e higromicina (200 ug/mL). El día antes del ensayo, las células se colocaron en placas en DMEM con FBS al 10 % en un volumen de 50 μL con una densidad de 1.5 x 104 células/pocillo en una placa de fondo plano blanco de 384 pocillos recubiertos con poli-D-lisina (Cat. de Corning n.° 35661). Las células se incubaron durante la noche a 37 °C en una cámara humidificada con CO<2>al 5 %. El día siguiente, se removió el medio y se remplazaron las células con 40 uL/pocillo de GloSensor™, 2mM (Cat. de Promega n.° E1291). Las células se trataron durante 90 minutos a 25 °C para permitir que el sustrato se equilibrara en las células. Los compuestos de prueba y el NONOato de dietilentriamina (NONOato de DETA, o DEtA-NO) se diluyeron hasta 3 mM (20x) en un medio independiente de CO<2>sin suero y se diluyeron en serie en diluciones de 4x para crear una curva de dosis de 5X a partir de la cual se añadieron 10 uL a los pocillos (concentración de x μM para la solución de los compuestos de prueba y concentración de 10 μM para la solución de NONOato de DETA; donde x es una de las siguientes concentraciones finales: 30000 nM, 7500 nM, 1875 nM, 468.8 nM, 117.2 nM, 29.29 nM, 7.320 nM, 1.830 nM, 0.460 nM, 0.114 nM y 0.029 nM).
Para los estudios de cinética, se midió de inmediato la luminiscencia durante 0.2 seg por pocillo con Envision (Perkin Elmer). Para el análisis de SAR del criterio de valoración, se recolectaron datos después de 55 min de incubación a temperatura ambiente.
Los datos se normalizaron en función de un control elevado mediante la siguiente ecuación: 100 * (muestra - control bajo) / (control elevado - control bajo), donde el control bajo es el promedio de 16 muestras tratadas con DMSO al 1 % y el control elevado es el promedio de 16 muestras tratadas con 30 μM de Compuesto Y que se indica más adelante. Los datos se ajustaron mediante un ajuste de 4 parámetros (log(agonista) con respecto a respuesta - pendiente variable) mediante el software GraphPad Prism v.5. n = 2 para todos los compuestos. La EC<50>absoluta (abs) se interpoló a partir del ajuste de curva y se define como la concentración en la cual un compuesto determinado provoca un 50 % de la respuesta a un control elevado después de la normalización de datos, tal como se indicó anteriormente. Los compuestos que no provocaron una respuesta mínima de 50 % se indican como >30 μM o ND. Para los compuestos de procesamiento en duplicado o n superior a 2, el resultado que se brinda en la presente es la media geométrica de los diversos resultados obtenidos. La Tabla 2a resume los resultados obtenidos para los compuestos seleccionados de la invención en este ensayo.
Compuesto Y
Tabla 2a. Actividad celular total en el ensayo basado en células GloSensor, en formato de 384 pocillos (Ejemplo 2a)
Ejemplo 2b: Medición de la actividad biológica mediante el ensayo basado en células cGMP GloSensor, en formato de 384 pocillos
Se usaron células HEK293 que expresaban cGMP GloSensor™ 40F (Parte n.°: CS182801, Promega) para evaluar la sinergia de los compuestos de prueba con NO. Se ejecutaron múltiples ensayos en los que se modificaron las concentraciones del compuesto de prueba así como la concentración del NONOato de detilentriamina (NONOato de DETA o DETA-NO) para determinar la sinergia del compuesto de prueba con NO. Los compuestos de prueba y el NONOato de dietilentriamina (NONOato de DETA) se diluyeron hasta 3 mM (20x) en un medio independiente de CO<2>sin suero y se diluyeron en serie en diluciones de 4x para crear una curva de dosis de 5X a partir de la cual se añadieron 10 uL a los pocillos (concentración de x μM para la solución de los compuestos de prueba y concentración de y μM para la solución de DETA NO; donde x es una de las siguientes concentraciones finales: 30000 nM, 7500 nM, 1875 nM, 468.8 nM, 117.2 nM, 29.29 nM, 7.320 nM, 1.830 nM, 0.460 nM, 0.114 nM y 0.029 nM e y es una de las siguientes concentraciones finales: 30 μM, 10 μM, 3.33 μM, 1.11 μM y 0 μM).
Luego del análisis que se describió anteriormente, la Tabla 2b resume los resultados obtenidos para el Compuesto de referencia I-1 con las diversas cantidades de DETA-NO en este ensayo.
Tabla 2b Actividad celular total en el ensayo basado en células GloSensor, en formato de 384 pocillos (Ejemplo 2b)
Tal como se muestra en la Tabla 2b, el Compuesto de referencia I-1 presenta sinergia con el NO para estimular sGC.
Ejemplo 3. Medición de la actividad biológica mediante el ensayo basado en células neuronales cGMP
Se aislaron neuronas primarias de ratas de fetos de hembras Sprague-Dawley preñadas de 18 días. Los fetos se recolectaron en una solución salina balanceada de Hanks (HBSS) y los sesos se extrajeron rápidamente. Los hipocampos cerebrales se aislaron y se fragmentaron mecánicamente. Se realizó una digestión de tejidos adicional con solución de tripsina al 0.25 % (peso/vol) en HBSS sin Ca2+ y Mg2+ durante 15 min a 37 °C. Después de la tripsinación, las células se lavaron y se volvieron a suspender en medio neurobasal complementado con L-glutamina 0.5 mM, ácido glutámico 12.5 uM, B-27 al 2 % y 100 U/mL de penicilina y 100 jg/m L de estreptomicina. Las células se colocaron en placas con una densidad de 4 x 104 células/pocillo en una placa de fondo plano transparente de 384 pocillos recubiertos con poli-D-lisina (Cat. de Corning n.° 354662). Las células se incubaron 6-7 días a 37 °C en una cámara humidificada con CO<2>al 5 %. Los medios se removieron y las células se lavaron 1X con HBSS que contenía Ca2+ y Mg2+, y se remplazaron con 40 uL de HBSS que contenía IBMX 0.5 mM y se incubaron durante 15 minutos a 37 °C. Se añadieron 10 uL de una solución madre 5X de los compuestos de prueba con NONOato de dietilentriamina (NO de DETA). La concentración final de NO de DETA fue de 30 |iM. Las células se incubaron durante 20 min a 37 °C. Se removió el medio, se añadieron 50 uL de ácido acético helado al 10 % y se incubaron durante 60 minutos a 4 °C. Luego de la centrifugación a 4 °C durante 5 minutos a 1000 xg hasta lograr restos de sedimentos celulares, se aspiró el sobrenadante hasta obtener una placa limpia y se analizaron las muestras para determinar el contenido de cGMP. Se determinaron las concentraciones de<c>GM<p>de cada muestra mediante LC-MS/MS.
Los datos se normalizaron en función de un control elevado mediante la siguiente ecuación: 100 * (muestra - control bajo) / (control elevado - control bajo), donde el control bajo es el promedio de 15 muestras tratadas con DMSO al 1 % y el control elevado es el promedio de 15 muestras tratadas con 10 jM de Compuesto Y, que es un estimulador de sGC conocido. Los datos se ajustaron mediante un ajuste de 4 parámetros (log(agonista) con respecto a respuesta -pendiente variable) mediante el software GraphPad Prism v.5. n= 2 para todos los compuestos. La EC<50>absoluta se interpoló la partir del ajuste de curva y se define como la concentración en la cual un compuesto determinado provoca un 50 % de la respuesta a un control elevado. Los compuestos que no provocaron una respuesta mínima del 50 % se indican como >30 jM . Para los compuestos de procesamiento en duplicado o n superior a 2, el resultado que se brinda en la presente es la media geométrica de los diversos resultados obtenidos. La Tabla 3 resume los resultados obtenidos para los compuestos seleccionados de la invención en este ensayo.
Tabla 3. Actividad biológica en el ensayo basado en células neuronales cGMP (Ejemplo 3)
Ejemplo 4: Propiedades farmacocinéticas del líquido cefalorraquídeo (CSF) de ratas
Protocolo. Se determinó la PK en ratas luego de la administración oral de dosis. Para los experimentos orales (PO), se usó un grupo de 6 ratas Sprague-Dawley macho con un catéter permanente colocado en la cisterna magna. El grupo PO recibió una dosis de 10 mg/kg o 1 mg/kg de un compuesto formulado como una solución en PEG400. Las dosis PO se administraron mediante alimentación oral forzada y se suministraron al estómago mediante el uso de una jeringa y una sonda de alimentación. Luego de la administración oral de dosis, la sonda de alimentación se enjuagó con aproximadamente 0.5 mL de agua para garantizar un suministro total de la dosis completa.
Se recolectaron muestras de plasma de la siguiente manera: se recolectaron muestras de CSF y sangre 1 hora, 2 y, opcionalmente, 4 horas después de la administración de dosis. Se recolectaron muestras de CSF (0.05 mL) a través del catéter intracisternal. Se recolectaron muestras de sangre (0.25 mL) a través de un muestreo retroorbital. Estas muestras se mantuvieron en hielo hasta que se procesaron para analizar el plasma. Las muestras de sangre se centrifugaron a 3200 rpm durante 5 minutos aproximadamente a 5 oC en un lapso de 1 hora a partir de la recolección. El plasma se transfirió directamente a un tubo de placa de 96 pocillos (0.125 mL). Se colocaron tapones en los tubos y estos se congelaron aproximadamente a -70 oC y se almacenaron hasta realizarse el análisis. El plasma se recolectó y analizó para determinar la presencia de un compuesto.
Cuantificación de compuestos. Se extrajo el compuesto en cuestión y el estándar interno del plasma y el CSF mediante precipitación. Las muestras se analizaron mediante cromatografía líquida (LC) con detección espectrométrica de masas en tándem (MS/MS) mediante ionización por electroaspersión. El intervalo de curva estándar fue de 1 a 1000 ng/mL. Los resultados de los compuestos que se describen en la presente en este ensayo se ilustran en la Tabla 4a más adelante (dosis de 10 mg/kg) y las Tablas 4b y 4c más adelante (1 mg/kg).
Kp,uu se define como la relación de concentración de fármaco no unido en CSF con respecto al fármaco no unido en plasma. El fármaco no unido en plasma (o concentración libre en plasma) se calcula mediante la multiplicación de la concentración total en plasma por la fracción no unida según se determina mediante la unión de proteínas en plasma. Luego se divide la concentración de CSF por la concentración libre en plasma para determinar la Kp,uu. (Véase, por ejemplo, Di et ál., J. Med. Chem., 56, 2-12 (2013))
Tabla 4a: Propiedades PK en CSF de compuestos seleccionados que se describen en la presente (Ejemplo 4) en una dosis de 10 mg/kg.
Tabla 4b: Concentración de CSF de un compuesto seleccionado que se describe en la presente (Ejemplo 4) en una dosis de 1 mg/kg.
Tabla 4c: Kp,uu de un compuesto seleccionado que se describe en la presente (Ejemplo 4) en una dosis de 1 mg/kg.
Ejemplo 5: Propiedades farmacocinéticas del líquido cefalorraquídeo (CSF) de perros
Protocolo. Se determinó la PK en perros luego de la administración oral de dosis. Se usó un grupo de 4 perros beagle macho, que recibieron dosis de 1 mg/kg de un compuesto formulado como una suspensión en HPMC E5 al 1 %, Tween 80 al 0.2 % y MC al 0.5 % en agua. Las dosis PO se administraron mediante alimentación oral forzada en una cápsula de gelatina y se suministraron al estómago mediante el uso de una sonda de alimentación. Luego de la administración oral de dosis, la sonda de alimentación se enjuagó con aproximadamente 10 mL de agua para garantizar un suministro total de la dosis completa.
Se recolectaron muestras de plasma y CSF de la siguiente manera: se recolectaron muestras de CSF y sangre 1, 2, 4 y 8 horas después de la administración de dosis PO. Se recolectaron muestras de CSF (0.05 mL) de la región lumbosacra (L4/5) a través de una punción directa con aguja en los momentos apropiados. Se recolectaron muestras de sangre (0.25 mL) a través de la vena cefálica. Estas muestras se mantuvieron en hielo hasta que se procesaron para analizar el plasma. Las muestras de sangre se centrifugaron a 3200 rpm durante 5 minutos aproximadamente a 5 °C en un lapso de 1 hora a partir de la recolección. El plasma se transfirió directamente a un tubo de placa de 96 pocillos (0.125 mL). Se colocaron tapones en los tubos y estos se congelaron aproximadamente a -70 °C y se almacenaron hasta realizarse el análisis. El plasma se recolectó y analizó para determinar la presencia de un compuesto.
Cuantificación de compuestos. Se extrajo el compuesto de la invención y el estándar interno del plasma y el CSF mediante precipitación. Las muestras se analizaron mediante cromatografía líquida (LC) con detección espectrométrica de masas en tándem (MS/MS) mediante ionización por electroaspersión. El intervalo de curva estándar fue de 1 a 1000 ng/mL. Los resultados de los compuestos que se describen en la presente en este ensayo se ilustran en las Tablas 5a y 5b más adelante (dosis de 1 mg/kg).
Kp,uu se define como la relación de concentración de fármaco no unido en CSF con respecto al fármaco no unido en plasma. El fármaco no unido en plasma (o concentración libre en plasma) se calcula mediante la multiplicación de la concentración total en plasma por la fracción no unida según se determina mediante la unión de proteínas en plasma. Luego se divide la concentración de CSF por la concentración libre en plasma para determinar la Kp,uu. (Véase, por ejemplo, Di et ál., J. Med. Chem., 56, 2-12 (2013))
Tabla 5a: Concentración de CSF de un compuesto seleccionado que se describe en la presente (Ejemplo 5) en una dosis de 1 mg/kg.
Tabla 5b: Kp,uu de un compuesto seleccionado que se describe en la presente (Ejemplo 5) en una dosis de 1 mg/kg.
Ejemplo 6: Propiedades farmacocinéticas del líquido cefalorraquídeo (CSF) de primates no humanos (NHP) Protocolo. Se determinó la PK en NHP luego de la administración intravenosa y oral. Para los experimentos intravenosos (IV), se usó un grupo de 4 monos Cynomolgus macho. El grupo IV recibió una dosis de 0.3 mg/kg de un compuesto formulado como una solución en PEG-400 al 10 %, 25 % de un Solutol HS 15 al 20 % en agua y DPBS al 65 %. Las dosis IV se administraron mediante inyección y se suministraron a través de un catéter en la vena cefálica. Para los experimentos orales (PO), se usó un grupo de 4 monos Cynomolgus macho. El grupo PO recibió una dosis de 1 mg/kg de un compuesto formulado como una suspensión en HPMC E5 al 1 %, Tween 80 al 0.2 %, MC al 0.5 % en agua. Las dosis PO se administraron mediante alimentación oral forzada y se suministraron a través de cápsula de gelatina.
Se recolectaron muestras de plasma y CSF de la siguiente manera: se recolectaron muestras de CSF y sangre 1, 4 y 24 horas después de la administración de dosis IV y 2, 8 y 24 horas después de la administración de dosis PO. Se recolectaron muestras de CSF (0.05 mL) de la cisterna magna (sitio primario) o la región lumbosacra (L4/5) a través de una punción directa con aguja en los momentos apropiados. Se recolectaron muestras de sangre (0.25 mL) de una vena periférica. Estas muestras se mantuvieron en hielo hasta que se procesaron para analizar el plasma. Las muestras de sangre se centrifugaron a 3200 rpm durante 5 minutos aproximadamente a 5 °C en un lapso de 1 hora a partir de la recolección. El plasma se transfirió directamente a un tubo de placa de 96 pocillos (0.125 mL). Se colocaron tapones en los tubos y estos se congelaron aproximadamente a -70 °C y se almacenaron hasta realizarse el análisis. El plasma se recolectó y analizó para determinar la presencia de un compuesto.
Cuantificación de compuestos. Se extrajo el compuesto de la invención y el estándar interno del plasma y el CSF mediante precipitación. Las muestras se analizaron mediante cromatografía líquida (LC) con detección espectrométrica de masas en tándem (MS/MS) mediante ionización por electroaspersión. El intervalo de curva estándar fue de 1 a 1000 ng/mL. Los resultados de los compuestos que se describen en la presente en este ensayo se ilustran en las Tablas 6a y 6b más adelante (dosis IV de 0.3 mg/kg, dosis PO de 1 mg/kg).
Kp,uu se define como la relación de concentración de fármaco no unido en CSF con respecto al fármaco no unido en plasma. El fármaco no unido en plasma (o concentración libre en plasma) se calcula mediante la multiplicación de la concentración total en plasma por la fracción no unida según se determina mediante la unión de proteínas en plasma. Luego se divide la concentración de CSF por la concentración libre en plasma para determinar la Kp,uu. (Véase, por ejemplo, Di et ál., J. Med. Chem., 56, 2-12 (2013))
Tabla 6a: Concentración de CSF de un compuesto seleccionado que se describe en la presente (Ejemplo 6) en una dosis IV de 0.3 mg/kg y dosis PO de 1 mg/kg.
Tabla 6b: Kp,uu de un compuesto seleccionado que se describe en la presente (Ejemplo 6) en una dosis IV de 0.3 mg/kg y dosis PO de 1 mg/kg.
Ejemplo 7: Medición de biomarcadores en el líquido cefalorraquídeo (CSF) de ratas
El objetivo de este experimento fue determinar el efecto de diferentes dosis de un compuesto de la invención en la respuesta de cGMP así como la concentración de los compuestos en el CSF de las ratas y la concentración de los compuestos en plasma de las ratas.
Protocolo. Se obtuvieron muestras de cada rata en una o en múltiples oportunidades con 3 o más días de separación entre cada administración de dosis.
Víspera del experimento. Las ratas se someten a ayuno durante la noche con acceso ad libitum al agua.
Día del experimento. Se determinó la presencia del compuesto y guanosín monofosfato cíclico (cGMP) en el CSF de las ratas luego de la administración oral de dosis. Se usaron ratas Sprague-Dawley macho con un catéter permanente colocado en la cisterna magna. Las ratas recibieron dosis de 0 mg/kg (n = 15), 3 mg/kg (n = 19) y 10 mg/kg (n = 20) de un compuesto de la invención formulado como una suspensión en metilcelulosa al 0.5 %, Tween80 al 0.5 %. Las dosis PO se administraron mediante alimentación oral forzada y se suministraron al estómago mediante el uso de una jeringa y una sonda de alimentación. Luego de la administración oral de dosis, la sonda de alimentación se enjuagó con aproximadamente 0.5 mL de agua para garantizar un suministro total de la dosis completa.
Se recolectaron muestras de plasma y CSF bajo anestesia con isoflurano de la siguiente manera: se recolectaron muestras de CSF 1 hora y 6 horas después de la administración de dosis y se recolectaron muestras de sangre 1 h después de la dosificación. Se recolectaron muestras de CSF a través del catéter intracisternal. Aproximadamente 20 μL de CSF y descarte (el volumen muerto es de 14-16 μL); luego se extraen aproximadamente 50 μL de CSF en tubos Eppendorf que contienen 5 μL de ácido acético glacial. El CSF se congela de manera ultrarrápida mediante inmersión en nitrógeno líquido. Se recolectaron muestras de sangre (0.25 mL) a través de un muestreo retroorbital. Estas muestras se mantuvieron en hielo hasta que se procesaron para analizar el plasma. Las muestras de sangre se centrifugaron a 3200 rpm durante 10 minutos aproximadamente a 5 °C en un lapso de 1 hora a partir de la recolección. El plasma se transfirió directamente a un tubo de placa de 96 pocillos (0.125 mL). Se colocaron tapones en los tubos y estos se congelaron aproximadamente a -70 °C y se almacenaron hasta realizarse el análisis. El plasma se recolectó y analizó para determinar la presencia de un compuesto.
Cuantificación de compuestos y cGMP. Se extrajo el compuesto de la invención, el cGMP y el estándar interno del plasma y el CSF mediante precipitación. Las muestras se analizaron mediante cromatografía líquida (LC) con detección espectrométrica de masas en tándem (MS/MS) mediante ionización por electroaspersión. El intervalo de curva estándar fue de 1 a 1000 ng/mL. Los resultados de los compuestos que se describen en la presente en este ensayo se ilustran en la Tabla 7 más adelante (dosis de 3 y 10 mg/kg). Las estadísticas se determinaron mediante pruebas t de comparación planificadas.
Kp,uu se define como la relación de concentración de fármaco no unido en CSF con respecto al fármaco no unido en plasma. El fármaco no unido en plasma (o concentración libre en plasma) se calcula mediante la multiplicación de la concentración total en plasma por la fracción no unida según se determina mediante la unión de proteínas en plasma. Luego se divide la concentración de CSF por la concentración libre en plasma para determinar la Kp,uu. (Véase, por ejemplo, Di et ál., J. Med. Chem., 56, 2-12 (2013)).
Tabla 7: Propiedades PK en CSF de compuestos seleccionados que se describen en la presente (Ejemplo 7) en una dosis de 3 y 10 mg/kg.
Conclusiones. La administración de dosis fuertes de 3 mg/Kg del Compuesto de referencia I-1 PO en las ratas indujo un aumento significativo de cGMP en el CSF de las ratas 1 h después de la administración de dosis. La administración de dosis fuertes de 10 mg/Kg del Compuesto de referencia I-1 PO en las ratas indujo un aumento significativo de cGMP en el CSF de las ratas 1 h y 6 h después de la administración de dosis.
Ejemplo 8: Evaluación de compuestos de la invención en deficiencias de plasticidad y transmisión sináptica en cortes de hipocampo de ratones R6/2
Se cree que las mejoras en la transmisión sináptica y la plasticidad, medidas según la potenciación a largo plazo (LTP) indican el potencial de un compuesto para mejorar la memoria. La LTP es un fenómeno electrofisiológico al que comúnmente se hace referencia como un fenómeno celular que impulsa el aprendizaje y la memoria.
Protocolo.
Preparación de cortes de hipocampo de ratones agudos. Se llevaron a cabo experimentos con ratones R6/2 y WT de entre 11 y 12 semanas de edad proporcionados por el Jackson Laboratory (EUA). Se realizaron cortes de hipocampos (350 |jm de espesor) con una cortadora de tejidos Macllwain en una solución de sacarosa oxigenada helada (Sacarosa 250, Glucosa 11, NaHCO326, KCl 2, NaH2Po4 1.2, MgCl<2>7 y CaCh 0.5 en mM). Los cortes se incubaron 1 hora a temperatura ambiente en ACSF con la siguiente composición: Glucosa 11, NaHCO325, NaCl 126, KCl 3.5, NaH2PO41.2, MgCl<2>1.3 y CaCh 2 en mM. Luego, se dejó recuperar los cortes durante al menos 1 h.
Control de temperatura y perfusión de los cortes. Durante los experimentos, los cortes se sometieron a perfusión de manera continua con el ACSF (burbujeado con O<2>al 95 % - CO<2>al 5 %) a una velocidad de 3 mL/min con una bomba peristáltica (volumen en cámara de MEA: ~1 mL). Se logró un intercambio completo de la solución en la cámara de MEA 20 s después del cambio de soluciones. El líquido de perfusión se precalentó de manera continua a 37 °C justo antes de entrar en la cámara de MEA con una cánula de perfusión calentada (PH01, MultiChannel Systems, Reutlingen, Alemania). La temperatura de la cámara de MEA se mantuvo a 37 ±0.1 °C con un elemento de calentamiento ubicado en el preamplificador del amplificador MEA.
Protocolos de estimulación/aplicación de compuestos.
Curva de entrada/salida (E/S): de 100 a 800 pA, en etapas de 100 pA. Luego se estableció la intensidad del estímulo en un valor fijo de 250 pA para las mediciones de plasticidad sináptica a corto y largo plazo.
Propiedades de plasticidad a corto plazo: se aplicaron dos pulsos con un intervalo entre estímulos en disminución (por ejemplo, 300 ms, 200 ms, 100 ms, 50 ms, 25 ms). Aplicación del compuesto: se registraron fEPSP durante 10 minutos en condiciones de control (para verificar la estabilidad de referencia) tras lo cual se produjo una exposición de 15 minutos al compuesto (o 25 minutos en presencia del vehículo solamente para los cortes de control). Se aplicó un segundo protocolo de E/S y un protocolo de pulsos emparejados, tal como se describió anteriormente, en presencia continua del compuesto.
Potenciación a largo plazo (LTP): Luego de un período de control de 10 minutos (en presencia del compuesto o vehículo para cortes de control), se indujo una LTP mediante TBS 10X. Luego se monitoreó la potenciación de la transmisión sináptica durante un período de 60 minutos adicional (en presencia continua del compuesto o vehículo para cortes de control).
Resultados
Comparación entre ratones R6/2 y WT. Las características de E/S fueron significativamente superiores en los cortes de hipocampos de ratones R6/2 en comparación con los ejemplares WT de la misma camada, para las intensidades de estimulación superiores (700 y 800 pA). Las propiedades de pulsos emparejados se encontraron en el mismo intervalo para los cortes de hipocampos de ratones r 6/2 y WT, excepto para el intervalo entre estímulos de 25 ms, en el cual la facilitación fue significativamente mayor para los ratones R6/2. La potenciación a largo plazo se vio obstaculizada de manera significativa (valor de p < 0.0001, ANOVA de dos vías) en los cortes de hipocampos de ratones R6/2, en comparación con ratones WT de la misma edad.
Evaluación del Compuesto de referencia I-1 7 nM. Las características de E/S no se vieron modificadas de manera significativa después de la exposición al Compuesto de referencia I-1 7 nM en cortes de hipocampos de R6/2, para todas las intensidades de estímulos. Las propiedades de pulsos emparejados también se encontraron en el mismo intervalo antes y después de la exposición a 7 nM del Compuesto de referencia I-1 en los cortes de hipocampos de ratones R6/2, y no difieron significativamente en ninguno de los ISI. La exposición al Compuesto de referencia I-1 7 nM durante 15 minutos no modificó la amplitud de fEPSP.
En los cortes de hipocampos de los ratones WT (condiciones de control), la HFS desencadenó una potenciación de las amplitudes de la respuesta evocada que se estabilizó en alrededor del 45 % (los fEPSP aumentaron en un 46 ±5 %, en el momento final). En los cortes de hipocampos de los ratones R6/2 (condiciones de control), la HFS desencadenó una potenciación de las amplitudes de la respuesta evocada que se estabilizó en alrededor del 15 % (los fEPSP aumentaron en un 16 ±3 %, en el momento final). Después de la exposición al Compuesto de referencia I-1 7 nM, la HFS desencadenó una potenciación de las amplitudes de la respuesta evocada que se estabilizó en alrededor del 25 % (los fEPSP aumentaron en un 26 ±6 %, en el momento final). La potenciación observada después de la exposición al Compuesto de referencia I-17 nM no difirió de manera significativa con respecto a la registrada en los cortes de R6/2 de control (valor de p = 0.0842, ANOVA de dos vías). (Figura 1).
Evaluación del Compuesto de referencia I-146 nM. Las características de E/S fueron similares antes y después de la exposición al Compuesto de referencia I-146 nM en los cortes de hipocampos de R6/2, para todas las intensidades de estímulos. Las propiedades de pulsos emparejados no aumentaron significativamente después de la exposición al Compuesto de referencia I-1 46 nM en los cortes de hipocampos de ratones R6/2, en todos los ISI. La exposición al Compuesto de referencia I-1 46 nM durante 15 minutos no modificó la amplitud de fEPSP en comparación con los cortes de control.
En los cortes de hipocampos de los ratones WT (condiciones de control), la HFS desencadenó una potenciación de las amplitudes de la respuesta evocada que se estabilizó en alrededor del 45 % (los fEPSP aumentaron en un 46 ±5 %, en el momento final). En los cortes de hipocampos de los ratones R6/2 (condiciones de control), la HFS desencadenó una potenciación de las amplitudes de la respuesta evocada que se estabilizó en alrededor del 15 % (los fEPSP aumentaron en un 16 ±3 %, en el momento final). Después de la exposición al Compuesto de referencia I-1 46 nM, la HFS desencadenó una potenciación de las amplitudes de la respuesta evocada que se estabilizó en alrededor del 45 % (los fEPSP aumentaron en un 44 ±12 %, en el momento final). La potenciación observada después de la exposición al Compuesto de referencia I-146 nM fue significativamente mayor que la registrada en los cortes de R6/2 de control (valor de p = 0.0065, ANOVA de dos vías). (Figura 2)
Evaluación del Compuesto de referencia I-1 308 nM. Las características de E/S registradas de los cortes de hipocampos de R6/2 no aumentaron de manera significativa después de la exposición al Compuesto de referencia I-1 308 nM para todas las intensidades de estímulos. Las propiedades de pulsos emparejados fueron significativamente menores después de la exposición al Compuesto de referencia I-1 308 nM solamente para el ISI de 50 ms, en los cortes de hipocampos de ratones R6/2. La amplitud de fEPSP aumentó ligeramente durante la exposición de 15 minutos al Compuesto I-1308 nM, en comparación con los cortes de R6/2 de control.
En los cortes de hipocampos de los ratones WT (condiciones de control), la HFS desencadenó una potenciación de las amplitudes de la respuesta evocada que se estabilizó en alrededor del 45 % (los fEPSP aumentaron en un 46 ±5 %, en el momento final). En los cortes de hipocampos de los ratones R6/2 (condiciones de control), la HFS desencadenó una potenciación de las amplitudes de la respuesta evocada que se estabilizó en alrededor del 15 % (los fEPSP aumentaron en un 16 ±3 %, en el momento final). Después de la exposición al Compuesto de referencia I-1 308 nM, la HFS desencadenó una potenciación de las amplitudes de la respuesta evocada que se estabilizó alrededor del 35 % (los fEPSP aumentaron en un 37 ±9 %, en el momento final). La potenciación observada después de la exposición al Compuesto de referencia I-1 308 nM fue significativamente mayor que la registrada en los cortes de R6/2 de control (valor de p = 0.0059, ANOVA de dos vías). (Figura 3)
Conclusiones. Si bien la concentración más alta del Compuesto de referencia I-1 que se investigó (308 nM) aumentó ligeramente la amplitud de las respuestas evocadas, ninguna de las 3 concentrationes mostró un efecto significativo a nivel general sobre las características de E/S, en los cortes de hipocampos de ratones R6/2. Ninguna de las concentraciones evaluadas del Compuesto de referencia I-1 (7 nM, 46 nM o 308 nM) mostró un efecto significativo sobre las propiedades de plasticidad a corto plazo, tal como se midió mediante pulsos emparejados con un ISI de 25 ms a 300 ms (con la excepción del Compuesto de referencia I-1308 nM, que disminuyó significativamente la facilitación de los pulsos emparejados aplicados con un ISI de 50 ms). Mientras el Compuesto de referencia I-1 7 nM no logró subsanar de manera significativa la obstaculización de la LTP registrada en los cortes de hipocampos de ratones R6/2, este compuesto restauró completamente el déficit de LTP en concentraciones de 46 nM y 308 nM.
Ejemplo 9: cGMP inducido por el compuesto en el cerebro de ratones
Objetivo. Determinar el efecto de diferentes dosis de un compuesto de la invención sobre la respuesta de cGMP y la concentración del compuesto en diferentes áreas del cerebro de ratones (corteza, hipocampo, cerebelo y cuerpo estriado) y concentración del compuesto en sangre
Protocolo. Los ratones (n = 7-8 por condición experimental) recibieron dosis PO con vehículo (hidroxipropilmetilcelulosa al 1 %, Tween80 al 0.2 %, metilcelulosa al 0.5 %) o 0.3, 1, 3 o 10 mg/Kg del Compuesto de referencia I-1 preparado en vehículo. Treinta minutos después de la administración de dosis, bajo anestesia de isoflurano, el ratón se decapitó y el cerebro se extrajo y se colocó en una placa de Petri helada que contenía solución de disección a medio derretir (saturada con 95 % de O<2.5>% de CO<2>). Mediante el uso de una espátula helada, el cerebro se transfirió a la matriz de cerebros de ratones con espaciado coronal para la realización de cortes en intervalos de 1 mm, tal como se esquematizará más adelante (no a escala, se trata simplemente de un esquema).
El cerebro cortado se transfirió nuevamente a la placa de Petri que contenía solución de disección a medio derretir con IBMX 0.5 mM (saturada con 95 % de O<2 /5>% de CO<2>). Se diseca el cuerpo estriado dorsal en primer lugar, el hipocampo en segundo lugar, la corteza prefrontal medial en tercer lugar y, por último, el cerebelo en cuarto lugar. Después de la disección de cada región, el tejido disecado se colocó inmediatamente en un Eppendorf que se había colocado en hielo seco durante los 30 minutos anteriores. Pequeñas partes de tejido se congelaron muy rápido, en un lapso de 10 segundos aproximadamente. Después de que todas las regiones se colocaron en un Eppendorf, los Eppendorfs se congelaron de manera ultrarrápida mediante inmersión en nitrógeno líquido. La muestra de sangre entera se recolectó del área del tronco mediante el uso de puntas de mitra. Las muestras de tejido se almacenaron a -80 °C y las puntas de mitra a temperatura ambiente. Los niveles de cGMP y de compuesto en el cerebro y la sangre se determinaron mediante LC/MS; la cuantificación de proteínas de las muestras de cerebro se determinó mediante un kit de ensayo de proteínas BCA.
Conclusión: La administración de dosis fuertes de 10 mg/Kg de Compuesto de referencia I-1 PO en los ratones indujo un aumento significativo de cGMP en todas las áreas analizadas de los cerebros de los ratones (hipocampo, cerebelo, corteza y cuerpo estriado). (Tablas 9a-d)
Tabla 9a: Concentración de cGMP en los hipocampos de los ratones normalizada en función de la concentración de proteínas en las muestras.
Tabla 9b. Concentración de cGMP en los cuerpos estriados de los ratones normalizada en función de la concentración de proteínas en las muestras.
Tabla 9c: Concentración de cGMP en los cerebelos de los ratones normalizada en función de la concentración de proteínas en las muestras.
Tabla 9d: Concentración de cGMP en las cortezas de los ratones normalizada en función de la concentración de proteínas en las muestras.
Ejemplo 10. Prueba de reconocimiento de objetos nuevos (NOR)
Objetivo. Evaluar la eficacia de los compuestos de la invención a la hora de revertir la alteración de la memoria inducida por MK-801 mediante la prueba de reconocimiento de objetos nuevos (NOR) en ratas Long Evans macho. La NOR es una prueba de aprendizaje de reconocimiento y recuperación de la memoria, que aprovecha la preferencia espontánea de los roedores por investigar un objeto nuevo en comparación con uno conocido (Ennaceur y Delacour, 1988). Los estudios indicaron que el procedimiento de NOR involucra varias regiones del cerebro, incluida la corteza perirrinal (Ennaceur et ál. 1996, 1997 y Aggleton et ál. 1997) y el hipocampo (Wood et ál. 1993 y Clark et ál. 2000). La prueba NOR se ha empleado ampliamente para evaluar las posibles propiedades de potenciación cognitiva de los compuestos de prueba novedosos. Dado que el paradigma de NOR no implica estímulos de recompensa o nocivos, proporciona variables menos confusas al traducirse a pruebas análogas realizadas en ensayos clínicos humanos. En el presente estudio, se usó un modelo de guardado de memoria para analizar el compuesto novedoso -- MK-801 (Dizocilpina), un antagonista no competitivo del receptor de NMDA para provocar un déficit de la memoria de reconocimiento. Los compuestos de la invención se evaluaron a través de su eficacia a la hora de invertir la deficiencia de la memoria.
Material y métodos.
Animales. Se usaron ratas Long-Evans macho adultas (275-299 gramos al momento de su llegada desde Envigo, Indianápolis, IN) en este estudio. Se colocaron ratas en las salas de experimentación y se les asignaron números de identificación individuales (marcas en la cola). Se alojaron 2 ratas por jaula en jaulas de policarbonato con tapas de filtro y se aclimataron durante al menos 7 días antes de los análisis. El habitáculo de los animales se mantuvo en un ciclo de luz/oscuridad de 12/12 h (las luces se encendían a las 07.00 EST), 22 ±1 °C y una humedad relativa de aproximadamente 50 %. Se proporcionó alimento y agua ad libitum. Todos los animales se examinaron, gestionaron y pesaron antes del estudio para garantizar condiciones de salud adecuadas y para minimizar el estrés no específico asociado a los análisis. Cada animal se distribuyó de manera aleatoria en los grupos de tratamiento. Los experimentos se llevaron a cabo durante la fase del ciclo de luz del animal.
Compuestos de prueba. Los siguientes compuestos se usaron en este estudio:
Se disolvió MK-801 (0.1 mg/kg; Sigma-Aldrich) en solución salina y se inyectó IP 15 min antes del entrenamiento de NOR.
Se disolvió galantamina (1 mg/kg; Tocris) en solución salina y se inyectó IP 15 min antes del entrenamiento.
El Compuesto de referencia I-1 (0.01, 0.1 y 1 mg/kg) se administró por vía oral 60 minutos antes del entrenamiento. El volumen de dosificación fue de 4 mL/kg.
Procesos experimentales. Se realizó una prueba NOR en un receptáculo abierto (40 x 40 cm) ubicado en un habitáculo con atenuación de sonido con iluminación tenue. Cada rata se analizó por separado y se tuvo cuidado a la hora de extraer señales olfativas/gustativas mediante la limpieza del receptáculo y los objetos usados en la prueba con alcohol al 70 % entre los ensayos y las ratas. Todos los ensayos de pruebas y entrenamientos fueron grabados en vídeo y calificados por un observador que no estaba al tanto de los detalles de los tratamientos.
Los días 1 y 2, se permitió que las ratas exploraran libremente el receptáculo (sin objetos en el interior) durante un período de adaptación de 5 minutos. El día 3 (día de entrenamiento y pruebas), las ratas recibieron la administración de un vehículo (solución salina), galantamina o soluciones de compuestos y posteriormente MK-801 o vehículo (solución salina). Después del período previo al tratamiento, se colocó cada animal en el receptáculo de prueba en presencia de dos objetos idénticos. Cada rata se colocó en el receptáculo en la misma dirección y la misma posición, y se registró el tiempo empleado en la exploración activa de los objetos durante un período de entrenamiento de 3 minutos (T1). La rata se devolvió a su jaula luego del entrenamiento. Se llevó a cabo una prueba NOR (T2) 1 hora después de T1. Se colocó cada rata nuevamente en el receptáculo de prueba en presencia de un objeto conocido y un objeto nuevo durante 5 minutos, y se registró el tiempo empleado en la exploración de ambos objetos durante intervalos de tiempo de 0-1, 0-3 y 0-5 min. El orden de presentación y la posición de los objetos (izquierda/derecha) en T2 se aleatorizó de una rata a otra para evitar un sesgo por preferencia de orden o lugar.
Análisis estadístico. Los datos de la prueba NOR (T2) se expresaron como el Índice de reconocimiento, que se define como la relación del tiempo empleado en la exploración del objeto nuevo con respecto al tiempo total empleado en la exploración de ambos objetos (Nuevo / (Conocido Nuevo) * 100 %) durante la sesión de prueba. Los datos se analizaron mediante un ANOVA de una vía y posteriormente una prueba post hoc de LSD de Fisher en un intervalo de tiempo de 0-1, 0-3 y 0-5 minutos por separado, con la significancia establecida en P < 0.05. Los animales con un tiempo de exploración general de los objetos de menos de 10 segundos en la sesión de prueba de 5 min se eliminaron; también se eliminaron las ratas con un índice de reconocimiento por encima del 90 % o por debajo del 30 % dado que estos valores sugieren un fuerte sesgo (sin memoria) entre dos objetos. Y luego se eliminaron del análisis final los valores estadísticos atípicos por encima o por debajo de dos desviaciones estándares con respecto a la media. Con estos criterios, se eliminaron 1-3 ratas de cada grupo experimental (N = 15~16) y se excluyeron de los análisis estadísticos para todos los intervalos de tiempo (0-1, 0-3 y 0-5 minutos).
Resultados. Ninguna de las ratas en este estudio mostró efectos secundarios evidentes con ninguna dosis. Las ratas mantuvieron un nivel normal de vigilancia, actividad y exploración de los objetos. El ANOVA mostró efectos principales significativos del tratamiento sobre el Índice de reconocimiento durante el intervalo de tiempo de 0-1 min [F(8,121)=2.451, P<0.05]. ]. El análisis post hoc mostró que MK-801 0.1 mg/kg provocó un gran déficit de memoria, con un Índice de reconocimiento cercano al nivel de azar (50 %). La galantamina (1 mg/kg) y el Compuesto de referencia I-1 a 1 mg/kg invirtieron de manera significativa los déficits de memoria inducidos por MK-801 (Ps < 0.01 y Ps < 0.05, respectivamente, en comparación con el grupo Vehículo / MK-801). Durante el intervalo de tiempo de 0-3 minutos (Tabla 10), el ANOVA halló un efecto principal significativo del tratamiento [F(8,121) = 3.404, P < 0.01]. El análisis post hoc mostró que MK-801 0.1 mg/kg provocó un gran déficit de memoria, con un Índice de reconocimiento cercano al nivel de azar (50 %). La galantamina (1 mg/kg) y el Compuesto de referencia I-1 a 0.1 y 1 mg/kg invirtieron de manera significativa los déficits de memoria inducidos por MK-801 (Ps < 0.001, Ps < 0.01 y P < 0.05, respectivamente, en comparación con el grupo Vehículo / MK-801). De manera similar, el ANOVA mostró un efecto principal significativo del tratamiento durante el intervalo de tiempo de 0-5 minutos [F(8,121) = 3.179, P < 0.01]. El análisis post hoc mostró que MK-801 a 0.1 mg/kg provocó un gran déficit de memoria, con un Índice de reconocimiento cercano al nivel de azar (50 %). La galantamina (1 mg/kg) y el Compuesto I-1 a 1 mg/kg invirtieron de manera significativa los déficits de memoria inducidos por MK-801 (P < 0.001, P < 0.01 y Ps < 0.05, respectivamente, en comparación con el grupo Vehículo / MK-801).
Tabla 10. Resumen de mediciones del Índice de reconocimiento (intevalo de tiempo de 0 a 3 minutos)
Resumen. El compuesto de referencia galantamina 1 mg/kg invirtió de manera significativa el déficit cognitivo inducido por MK-801 0.1 mg/kg, lo cual sugiere la validez de la prueba. El Compuesto de referencia I-1 a 0.1 mg/kg y 1 mg/kg mostró una clara eficacia a la hora de guardar la memoria de NOR después del tratamiento de MK-801, lo cual sugiere que el compuesto posee propiedades de potenciación de la memoria.
Ejemplo 11- Activación del cerebro en ratas medida mediante fMRI-BOLD
Objetivo. La imagenología de resonancia magnética funcional o MRI funcional (fMRI) es un procedimiento de neuroimagenología funcional que usa tecnología de MRI que mide la actividad cerebral mediante la detección de cambios asociados al flujo sanguíneo. Esta técnica se basa en el hecho de que el flujo sanguíneo y la activación neuronal se encuentran asociados. Cuando se encuentra en uso un área del cerebro, también aumenta el flujo sanguíneo hacia esa región. Se estudiaron las ratas despiertas mediante fMRI para evaluar cambios (la “huella”) en la actividad cerebral luego de una única administración intravenosa de un compuesto de la invención.
Diseño experimental. Se usaron 24 ratas Sprague-Dawley macho que pesaban 275-350 g. Luego de la aclimatación, los animales se colocaron en el retenedor y se posicionaron en el imán. Se colocaron catéteres en cada animal para permitir la administración de dosis de manera remota cuando los animales se encontraran en el imán. Se obtuvieron escaneos de manera continua durante 5 minutos antes de la administración de un vehículo o un compuesto de la invención para establecer un nivel de referencia para la actividad cerebral. Luego del período de referencia de 5 minutos, se administró el vehículo o el compuesto de la invención a la rata y se obtuvieron escaneos de manera continua durante 30-45 minutos.
Diseño del estudio.
Resumen. Tal como se muestra en la Figura 4, una región más grande el cerebro se activa cuando el animal recibe la administración de Compuesto de referencia I-1 (Figura 4, derecha) que cuando el animal recibe una dosis de un estimulador de sGC restringido a la periferia (es decir, un compuesto que no ingresa en el SNC) (Figura 4, izquierda). Específicamente, cuando recibieron una dosis de un compuesto de la invención, se activaron las regiones del cerebro asociadas a la memoria (áreas de transición cortical, el tálamo y el hipocampo ventral) y la excitación (el sistema de activación reticular).
Ejemplo 12: Fosforilación de pCREB en neuronas primarias de ratas
Objetivo. Evaluar la capacidad del Compuesto de referencia I-1 para activar la proteína de unión al elemento de respuesta a cAMP (CREB) en neuronas primarias de ratas. El CREB es un factor de transcripción celular. Se une a secuencias de ADN denominadas elementos de respuesta a cAMP (CRE) y regula la transcripción de los genes en ubicaciones posteriores (véase Bourtchuladze R., et ál., Cell 1994; 79 (1): 59-68). El CREB cumple una función bien documentada en la plasticidad neuronal y la formación de la memoria a largo plazo en el cerebro y se ha demostrado que es fundamental para la formación de la memoria espacial (véase Silva AJ, et ál., Annual Review of Neuroscience 1998; 21: 127-148). Las proteínas CREB se activan mediante la fosforilación de la Serina 133 mediante diversas cinasas, incluida la proteína cinasa dependiente de cAMP o Proteína Cinasa A (PKA), la proteína cinasa dependiente de Cgmp o Proteína Cinasa G (PKG) y las proteínas cinasas dependientes de Ca2+/calmodulina. (Véase Shaywitz AJ y Greenberg ME, Annual Review of Biochemistry 1999; 68 (1): 821-861 y Wong JC, et ál., J Cell Biochem 2012: 113(11 ):3587-98). La estimulación del CREB podría tener beneficios terapéuticos para enfermedades en las cuales las facultades cognitivas, la plasticidad neuronal y/o la función neuronal se vean obstaculizadas.
Materiales y métodos.
Compuestos. El Compuesto de referencia I-1 se disolvió en DMSO como una solución 10 mM y se almacenó a -20 °C. Para lograr las concentraciones de prueba deseadas, se diluyeron en serie concentraciones de solución madre en DMSO y luego se diluyeron hasta la concentración apropiada en amortiguador de ensayo.
Cultivo de neuronas primarias de ratas. Se aislaron neuronas de embriones de ratas Sprague Dawley en el día 18 de los embriones (E18). Se obtuvieron aproximadamente 10 embriones de cada rata y se aislaron los cerebros de los embriones en su totalidad. Se disecó el hipocampo y la corteza de los cerebros con un microscopio esteroscópico mediante el uso de dos pares de pinzas finas. Se extrajeron con cuidado las meninges. Después de la disección, los tejidos se cortaron y se lavaron cuidadosamente una vez con 10 mL de solución de Hank sin Ca2+ y Mg2+ (HBSS, n.° de cat. en Corning 21-022-CM) en un tubo cónico de 15 mL. Después del lavado, se añadieron 5 mL de una solución de tripsina (n.° de cat. en Invitrogen 15090-046) al 0.25 % y desoxirribonucleasa I (DNasa I, n.° de cat. en Sigma DN-25) al 0.1 % a los tejidos en el tubo, que luego se incubaron a 37 °C durante 15 min. Después de la incubación y digestión con las enzimas, los tejidos se lavaron tres veces con HBSS helada. Después del lavado, se añadieron 3 mL de una solución de 0.1 % de DNasa I al tubo y los tejidos se colocaron con pipeta mediante el uso de una pipeta de Pasteur de vidrio 12 veces y luego se centrifugaron a 500*g durante 10 min. Se volvió a suspender el sedimento celular en el medio de cultivo (cultivo neurobasal, n.° de cat. en Gibco 21103-049), 2 % de complemento B27 (n.° de cat. en Gibco 17504-044), L-glutamina 0.5 mM (n.° de cat. en Corning 25-005-Cl), ácido L-glutámico 25 μM (n.° de cat. en Sigma G1251) y penicilina al 1 %/estreptomicina (n.° de cat. en Gibco 15070-063). Posteriormente, la suspensión celular se colocó en placas de 96 pocillos recubiertos con poli-L-lisina a 100000 células/pocillo. Veinticuatro h después de la colocación en placas, se extrajo la mitad del medio de cultivo y se remplazó con medio de cultivo tal como se describió anteriormente pero sin ácido glutámico. Las células se mantuvieron en un incubador humidificado a 37 °C con CO<2>al 5 % y se usaron entre los días 6-10.
Condiciones de ensayo. Para cada concentración de prueba, el Compuesto de referencia I-1 se diluyó en DMSO al 100 % hasta 100 veces de su concentración de ensayo final. Inmediatamente antes del ensayo, el Compuesto de referencia I-1 se diluyó 10 veces en HBSS (que contenía calcio y magnesio) (10x la concentración de ensayo final) que contenía NONOato de DETA 100 μM (10x la concentración de ensayo final). Se extrajo el medio y se lavaron las células una vez con 90 μL de HBSS (n.° de cat. en Corning 21-023-CV). Luego las células se incubaron con 90 μL de HBSS durante 30 min a 37 °C. Se añadieron 10 μL del artículo de prueba/HBSS/NONOato de DETA a las células, que se incubaron durante 30 min adicionales a 37 °C. Las concentraciones de DMSO finales fueron de 1 %, la concentación de NONOato de DETA final fue de 10 μM; y las concentraciones del Compuesto de referencia I-1 finales fueron de 10 000 nM, 1000 nM, 100 nM, 10 nM, 1 nM, 0.1 nM, 0.01 nM y 0.0 nM. Se extrajo el medio y se lisó la célula y el ensayo se realizó de acuerdo con el protocolo de Cisbio (fosfo-CREB (Ser133), catálogo n.° 64CREPEG) y se analizó la placa mediante el instrumento de Envision (PerkinElmer).
Análisis de datos. Los datos se analizaron con un ajuste de 4 parámetros (log(agonista) con respecto a respuesta -pendiente variable) mediante el Software GraphPad v.7. Se interpoló la EC<50>del ajuste de curva, que se define como la concentración en la cual el Compuesto I-1 provoca un 50 % de su respuesta máxima.
Resultados. La fosforilación de CREB con Ser133 estimulada por el Compuesto de referencia I-1 dependió de la concentración, con una EC<50>de 3.0 nM. El intervalo de confianza de 95 % osciló entre 0.5 nM y 17.8 nM.
Ejemplo 13: Evaluación de Compuestos de la Invención en Modelos y Pruebas de Dolor
Objetivo. Evaluar la eficacia de compuestos de la invención en el dolor agudo y tónico, dolor inflamatorio, dolor post operatorio, y dolor visceral.
Materiales y métodos: Dolor Agudo y Tónico
Prueba de presión sobre las patas. Se mide la hiperalgesia mecánica estática. Esta prueba requiere la aplicación de una presión en aumento en las patas traseras entre una superficie plana y una aguja roma. Para evaluar la acción analgésica de un compuesto, una pata trasera del animal se inflamó mediante una inyección o se lesionó mediante ligación, mientras que la otra pata trasera no se lesionó o inflamó. El aparato ejerció una fuerza en paulatino aumento sobre las patas traseras. El umbral de reacción se determinó como la presión (g) requerida para provocar el retiro de la pata y/o vocalización. Los animales fueron manipulados con cuidado por el experimentador y se evaluó dos veces la hiperalgesia mecánica estática para ambas patas traseras.
Prueba del coletazo. Se aplicó un calor refulgente sobre la cola. Cuando la rata sintió incomodidad, reaccionó con un movimiento repentino de la cola (coletazo) que detuvo automáticamente la estimulación y el cronómetro para la medición del tiempo de reacción del animal o la latencia de la reacción nociceptiva (período desde el comienzo de la estimulación hasta la detección de la respuesta del animal). Previamente se fijó un corte a los 10 seg con el fin de prevenir el daño de tejidos.
Prueba de ácido acético. Se indujo la contracción abdominal mediante inyección intraperitoneal de solución de ácido acético al 0.6 % en las ratas (10 mL/kg). Se registró el grado de torsión (retorcimiento o contorsión del cuerpo a causa del dolor) desde el minuto 5 hasta el 15 después de la inyección.
Prueba de formalina. Se inyectó una solución de formalina al 2.5 % por vía subplantar en la pata trasera derecha. Se realizó una calificación del comportamiento de dolor en las ratas durante 36 minutos cada 3 minutos de acuerdo con los siguientes puntajes:
0 = comportamiento normal de la extremidad trasera inyectada para sostener el cuerpo
1 = contacto leve de la pata inyectada con el suelo para sostener ligeramente o no sostener el cuerpo
2 = retiro total de la pata inyectada
3 = la pata inyectada se lame, se muerde o tiembla
Materiales y métodos: Dolor inflamatorio
Carragenano. Inducción: Tres horas antes de la evaluación del umbral nociceptivo mediante la prueba de presión sobre las patas, se inyectaron 100 μL de una suspensión de carragenano al 2 % en el aspecto plantar de la pata trasera derecha. Luego se llevó a cabo la prueba de presión sobre las patas tal como se describió anteriormente.
Caolín. Inducción: Se indujo una artritis unilateral en las ratas mediante una inyección intraarticular de una suspensión de caolín al 10 % en la articulación de la rodilla de la pata trasera derecha con anestesia de gas (isoflurano al 3.5 %/3 L/min). Calificación de la marcha: Se evaluará la calificación de la marcha 3 h y 30 min después de la administración de caolín de la siguiente manera:
0: marcha normal
1: discapacidad media
2: elevación intermitente de la pata
3: pata elevada
Materiales y métodos. Dolor Post-operatorio: Modelo de Brennan.
Cirugía: Se realizó una cirugía bajo anestesia de gas (isoflurano al 2.5 %/ 3 L/min). Para todas las ratas, se expuso el aspecto plantar de la pata trasera izquierda y se realizó una incisión longitudinal de 1 cm mediante un bisturí quirúrgico, a través de la piel y fascia del aspecto plantar del pie, comenzando a 0.5 cm del extremo proximal del talón y extendiéndose hacia los dedos. Se elevó el músculo plantar y se realizó una incisión longitudinal mientras que las inserciones permanecieron intactas. Después de la hemostasis con una presión ligera, se realizaron dos suturas en la piel. Después de la cirugía, los animales se recuperaron en sus jaulas.
Prueba de Von Frey electrónica: Se evaluó la alodinia táctil mediante la prueba de Von Frey electrónica 24 h después de la cirugía. La prueba requiere la aplicación de una presión en aumento sobre el aspecto plantar de las patas traseras. El aparato ejerció una fuerza constante sobre las patas traseras. Los umbrales de reacción se determinaron mediante la presión (g) requerida para provocar el retiro de la pata. Cada medición del umbral de reacción se repitió tres veces para ambas patas traseras con intervalos de aproximadamente 2 a 3 mins.
Los resultados de los modelos de dolor agudo y tónico, dolor inflamatorio, y dolor post-operatorio y prueba de animales tratados con 10 mg/kg del Compuesto de referencia I-1 PO fueron significativos y se presentan a continuación. Resultados.
Pruebas: 120 minutos después del tratamiento. N = 4 /modelo/prueba. Los resultados se expresan para cada grupo como un porcentaje de actividad calculado a partir del valor promedio de los animales tratados con el vehículo y en comparación con los animales sin tratamiento, la pata de control o el valor de corte, dependiendo de la prueba.
Conclusiones. El Compuesto de referencia I-1 mostró efectos en la prueba de formalina para dolor agudo. El Compuesto de referencia I-1 mostró efectos en los modelos de dolor inflamatorio de carragenano y caolín. El Compuesto de referencia I-1 mostró efectos en la prueba de dolor post-operatorio.
Ejemplo 14. Efectos Antihiperalgésicos de las Administraciones Únicas y Repetidas del Compuesto de referencia I en un Modelo de Rata de Neuropatía Diabética (Modelo de STZ)
Objetivo. Evaluar los efectos antihiperalgésicos de administraciones únicas y repetidas de un compuesto de la invención en un modelo de neuropatía diabética (modelo de estreptozotocina) usando la prueba de presión de la pata en ratas. La gabapentina se utilizará como comparador interno. El HCl de morfina se utilizará como sustancia de referencia para validar el ensayo.
En los seres humanos, una de las principales causas de dolor neuropático es la neuropatía diabética. Varios modelos animales diabéticos están disponibles, pero el más comúnmente utilizado para el estudio del dolor es el modelo de estreptozotocina. En este modelo experimental, la neuropatía se reproduce en ratas usando una sola inyección intraperitoneal de estreptozotocina, que induce la diabetes y en consecuencia la hiperalgesia y alodinia (Ver Rakieten N et al., Cancer Chemother, 1963 (Rep.29): 91). Siete días después (D7), los animales diabéticos presentan un aumento significativo de la glucemia asociada con la pérdida de peso, polidipsia y poliuria. Los animales desarrollan una hiperalgesia mecánica que puede ser medida después del día 18 utilizando una estimulación nociceptiva mecánica (prueba de presión de la pata) (Ver Randall LO y Selitto JJ, Arch Int Pharmacodyn, 1957 (111): 409-419).
Materiales
Animales. Se utilizaron 70 ratas macho Sprague-Dawley (estado SPF, Janvier, Francia), que pesaban 210-300 g al día de la inducción de la diabetes. Las ratas se alojaron en una sal con temperatura (20 - 24 °C) y humedad relativa controladas (45% - 65%) y se aclimataron a un ciclo artificial de día/noche de 12 horas de luz (6:30 am a 6:30 μm)/12 horas de oscuridad. Las ratas tuvieron libre acceso al agua del grifo y se alimentaron ad libitum con una dieta completa peletizado (referencia A04, S.A.F.E.). Los animales se alojaron 3 por jaula (jaulas Tipo E) y se aclimataron durante un período de al menos 5 días antes de cualquier ensayo. Cada rata fue identificada por marcas de cola. Basándose en el estado de SPF de las instalaciones de los animales, no había razón para esperar que los contaminantes estuvieran presentes en el alimento, agua o ropa de cama, a niveles capaces de interferir con los resultados de las pruebas.
Reactivos. La estreptozotocina (STZ, Sigma-Aldrich) se preparó extemporáneamente como una solución en amortiguador de citrato (sal trisódica de ácido cítrico, Sigma-Aldrich) 1 mM pH 4-4.5 (en agua para inyección). Se utilizó NaCl al 0.9% como vehículo para la Gabapentina (Zhejiang Excel pharma Co. Ltd.), HCl de morfina (Francopia) y Compuesto de referencia I-1. Se preparó insulina (Sanofi-Aventis) a 10 UI/ml en NaCl al 0.9%
Equipo. Se utilizaron tiras reactivas Accu-Chek© (Roche Diagnostics SA, Francia) y Accu-Chek® (Roche Diagnostics<s>A, Francia) para medir la glucemia. Se utilizará el analgesímetro Ugo Basile (Ugo Basile, Italia) para la prueba de presión de la pata.
Procesamiento de Datos. Software SigmaStat versión.5 (SPSS Science Software, Erkrath, Alemania), software Lab X direct versión 2.4 (Mettler Toledo, Francia)
Métodos.
Prueba de dolor. La hiperalgesia mecánica estática se evaluó utilizando la prueba de presión de la pata o la prueba de Randall & Selitto (véase See Randall LO and Selitto JJ, Arch Int Pharmacodyn, 1957 (111): 409-419, cuyas enseñanzas se incorporan aquí como referencia). Esta prueba requiere la aplicación de una presión creciente sobre las patas traseras entre una superficie plana y un puntero romo. Esta prueba se usa usualmente con animales con una pata trasera inflamada por una inyección o lesionada por ligadura, y una pata trasera normal, para evaluar los compuestos para la acción analgésica. El aparato ejerce una fuerza cada vez mayor y el umbral de reacción se determina como la presión (g) requerida para provocar la retirada y/o la vocalización de la pata. En el experimento, los animales fueron manejados suavemente por el experimentador y se evaluó la hiperalgesia mecánica estática. Cada umbral de reacción se midió para ambas patas traseras.
Diseño experimental. Se utilizarán siete grupos experimentales de 10 ratas cada uno:
Grupo 1: Animales simulados (amortiguador de citrato)/vehículo, p.o., solución, diariamente desde el día 18 hasta el día 21 (D18 a D21)
Grupo 2: STZ (75 mg/kg, i.p.)/vehículo, p.o., solución, diariamente desde D18 a D21
Grupo 3: STZ (75 mg/kg, i.p.)/ Compuesto de referencia I-1 (1 mg/kg, p.o.), solución, diariamente desde D18 a D21
Grupo 4: STZ (75 mg/kg, i.p.)/ Compuesto de referencia I-1 (3 mg/kg, p.o.), solución, diariamente desde D18 a D21 Grupo 5: STZ (75 mg/kg, i.p.)/ Compuesto de referencia I-1 (10 mg/kg, p.o.), solución, diariamente desde D18 a D21 Grupo 6: STZ (75 mg/kg, i.p.)/Gabapentina (100 mg/kg, p.o.) en NaCl al 0.9%, solución, aguda en los días de prueba (D18y D21)
Grupo 7: STZ (75 mg/kg, i.p.)/Morfina (4 mg/kg, s.c.) en NaCl al 0.9%, solución, aguda en los días de prueba (D18 y D21)
El vehículo, Compuesto de referencia I-1 se administraron oralmente a 5 ml/kg. La gabapentina se administró oralmente a 10 ml/kg. El HCl de morfina se administró por vía subcutánea (5 ml/kg). Las dosis se expresan en términos de sustancia activa libre. La dosificación y las pruebas se realizaron en un orden aleatorio por un experimentador ciego excepto para los grupos simulados y tratados con morfina.
Procedimiento.
Inducción. La neuropatía periférica crónica fue inducida por una sola inyección intraperitoneal de estreptozotocina (75 mg/kg, i.p.) en el D0. Seis grupos experimentales se trataron con estreptozotocina y uno se trató con amortiguador de citrato 1 mM (vehículo de estreptozotocina) después de la medición de la glucemia. En el D7, se midió la glucemia y las ratas con un nivel > 250 mg/dl se trataron subcutáneamente con insulina (Lantus®, 2 UI/rata), tres veces a la semana con inyecciones cada dos días desde D7-8 a D14, en el D18 al final del día y en el D20 para prevenir la caquexia excesiva. En el D7, los animales con una glucemia < 250 mg/dl se trataron de nuevo con estreptozotocina (75 mg/kg, i.p.). La glucemia se midió en el D14 y las ratas con un nivel > 250 mg/dl se trataron subcutáneamente con insulina (Lantus®, 2 UI/rata), tres veces a la semana con inyecciones cada dos días desde D14 a D19.
Pruebas de Comportamiento. Los animales con STZ se seleccionaron (basal) en el D18 y se analizaron (dosificación del animal y prueba de comportamiento) en D18 y D21. El curso del tiempo fue como sigue:
En el Día 0 (D0), se midió la glucemia antes de la inducción de la diabetes por inyección de estreptozotocina (75 mg/kg, i.p.) para seleccionar los animales que cumplían los criterios de inclusión (glucemia <150 mg / dl).
En el D7 y en el D18, se midió la glucemia para seleccionar animales con una glucemia superior a 250 mg/dl (excepto para los animales simulados del Grupo # 1).
En el D18, se midieron los umbrales de reacción nociceptiva (vocalización o retirada de pata) en todos los grupos con el fin de seleccionar animales diabéticos que cumplieran los criterios de inclusión: 20 g < pata de retirada < 240 g. Se seleccionaron animales simulados con un umbral de retirada de pata comprendido entre 280 g y 520 g para ambas patas traseras. Los animales con un peso corporal < 200 g o > 400 g fueron excluidos del estudio.
En el D18 el vehículo, Compuesto de referencia I-1, gabapentina y morfina se administrarán (T0). El efecto antihiperalgésico del vehículo, Compuesto de referencia I-1, gabapentina y morfina se evaluó en ambas patas traseras usando la prueba de presión de la pata 60, 120, 180 y 240 min después de la administración del fármaco. Los animales tratados con morfina también se analizaron 30 minutos después de la administración, pero estos datos no se usaron ya que la morfina mostró efectos antihiperalgésicos significativos 60 minutos después del tratamiento.
Las ratas de los grupos 1 a 5 recibieron un tratamiento diario en el D19, D20 y D21.
En el D21, la glucemia y los umbrales nociceptivos se midieron antes del tratamiento diario en todos los grupos. El vehículo, Compuesto I-1, gabapentina y morfina se administraron (T0). El efecto antihiperalgésico de la morfina se evaluó 30 min después de la administración usando la prueba de presión de la pata y 120 minutos después de la administración del vehículo, Compuesto de referencia I-1, gabapentina y morfina.
Presentación de datos y análisis estadístico. Los resultados se expresan como:
El umbral de retirada de la pata (media ± s.e.m.) en gramos de presión de contacto para cada grupo, calculado a partir de los umbrales individuales de retirada de la pata. El porcentaje de variación del umbral de retirada de la pata se calculó a partir del valor medio del grupo tratado con vehículo.
Para determinar un efecto estadístico de la(s) sustancia(s) de prueba y la sustancia de referencia, los datos se analizaron mediante una prueba paramétrica o no paramétrica dependiendo de la distribución normal de los resultados. El nivel de significación se indica a continuación.
Resultados.
En el D18, a 0 minutos todos los grupos tratados con STZ presentaron hiperalgesia con umbral nociceptivo de alrededor de 200 g en comparación con ratas normales con umbral nociceptivo de aproximadamente 350 g. A los 60 min después de la administración de la sustancia (es decir, vehículo, Compuesto de referencia I-1 a 1, 3, o 10 mg/kg, gabapentina, o morfina), el umbral nociceptivo para gabapentina (272 ± 6.6, p < 0,01), morfina (420 ± 35, p < 0.001) y Compuesto de referencia I-1 a 10 mg/kg (328 ± 32.6 p, < 0.001) fueron estadísticamente diferentes demostrando la eficacia en comparación con el grupo tratado sólo con vehículo. Del mismo modo, a los 120 min, el umbral nociceptivo de gabapentina (302 ± 17.7, p < 0.001), morfina (317 ± 27.6, p < 0.001) y Compuesto de referencia I-1 a 10 mg/kg (387 ± 30.2, p < 0.001) fueron estadísticamente diferentes y eficaces en comparación con el grupo tratado sólo con vehículo. En 180 minutos, sólo el umbral nociceptivo para el C Compuesto de referencia I-1 a 10 mg/kg (319 ± 23.1 p, < 0.001) fue eficaz y estadísticamente diferente en comparación con el grupo tratado sólo con vehículo. A los 240 minutos después de la administración, ningún grupo fue estadísticamente significativo del vehículo. En el D21, al inicio del tratamiento, antes de la administración de la sustancia, sólo el umbral nociceptivo del Compuesto de referencia I-1 a 10 mg/kg (259 ± 25.6, p < 0.01) fue estadísticamente diferente en comparación con el grupo tratado únicamente con vehículo que indica eficacia anti-hiperalgésica que estaba todavía presente en Cmin. A los 120 min, después de la dosificación en el D21, el umbral nociceptivo de gabapentina (274 ± 19.2, p < 0.01), morfina (283 ± 16.7, p < 0.001) y Compuesto de referencia I-1 a 10 mg/kg (346 ± 20.5, p < 0.001) fue estadísticamente diferente y eficaz en comparación con el grupo tratado sólo con vehículo.
Conclusión. El Compuesto de referencia I-1 demostró una respuesta anti-hiperalgésica cuando se probó a 10 mg/kg en el modelo de STZ de neuropatía diabética. El efecto en el dolor se observó agudamente durante un máximo de 3 horas a niveles al menos comparables con la morfina o gabapentina. Después de 3 días de dosificación, el Compuesto de referencia I-1 demostró eficacia en el dolor cuando se probó a Cmin indicando un efecto a largo plazo. Además, cuando se probó después de 4 días de dosificación, el Compuesto de referencia I-1 mantuvo su eficacia en el modelo de STZ de dolor neuropático.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    en donde: el núcleo formado por los anillos E y A junto con los sustituyentes (Jc)p está representado por la siguiente fórmula:
    en donde el átomo de C con un símbolo * representa el punto de unión al anillo que contiene G, Z y Q; y el átomo de C con un símbolo * representa el punto de unión de los 2 casos de J; W es cualquiera i) ausente, con JB conectado directamente al átomo de carbono que porta dos grupos J, cada J se selecciona independientemente entre hidrógeno o metilo, n es 1 y JB es una cadena de alquilo C<1-7>opcionalmente sustituida con hasta 9 casos de flúor; o ii) un anillo B que es un fenilo, un anillo cicloalquilo C<3-7>o un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros, que contiene 1 o 2 átomos de nitrógeno en el anillo; en donde cuando el anillo B es el anillo fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros; cada J se selecciona independientemente entre hidrógeno o metilo; n es un número entero seleccionado de 0 a 3; y cada J B se selecciona independientemente entre halógeno, -CN, un alifático C<1>-<6>, -ORB o un anillo cicloalifático C<3>-<8>; y en donde cuando el anillo B es el anillo cicloalquilo C<3>-<7>; cada J es hidrógeno; n es un número entero seleccionado de 0 a 3 y cada JB se selecciona independientemente entre halógeno, -CN, un alifático C<1-6>o -ORB1; en donde cada JB que es un anillo alifático C<1-6>y cada JB que es un anillo cicloalifático C<3-8>está opcional e independientemente sustituido con hasta 3 casos de R3; cada RB se selecciona independientemente entre un anillo alifático C<1-6>o cicloalifático C<3>-<8>; dicho RB opcional e independientemente sustituido con hasta 3 casos de R3a; cada RB1 se selecciona independientemente entre hidrógeno, un anillo alifático C<1-6>o cicloalifático C<3>-<8>; en donde cada uno de dichos anillos alifáticos C<1-6>y cada uno de dichos anillos cicloalifáticos C<3-8>está opcional e independientemente sustituido con hasta 3 casos de R3b; cada R3, R3a y R3b se selecciona, en cada caso, independientemente de halógeno, -CN, alquilo C<1>-<4>, haloalquilo C<1>-<4>, -O(alquilo C<1>-<4>) o -O(haloalquilo C<1>-<4>); cada JC se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alifático C<1>-<4>, alcoxi C<1-4>o -CN; en donde cada uno de dichos alifático C<1-4>y alcoxi C<1-4>está opcional e independientemente sustituido con hasta 3 casos de alcoxi C<1>-<4>, haloalcoxi C<1>-<4>, -OH o halógeno; Q, G y Z son cada uno independientemente N, S u O, en donde al menos dos de Q, G y Z son N; q es 0, 1 o 2; R10 es alquilo Ci-6 opcional e independientemente sustituido con 0-3 apariciones de R15, fenilo opcional e independientemente sustituido con 0-3 apariciones de R15, heteroarilo de 5 o 6 miembros opcional e independientemente sustituido con 0-3 apariciones de R15, Cicloalquilo C<3-8>opcional e independientemente sustituido con 0-3 apariciones de R15 o heterociclilo de 3-8 miembros opcional e independientemente sustituido con 0-3 apariciones de R15; en donde cada uno de dicho anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros y cada uno de dicho heterociclilo de 3-8 miembros contiene hasta 3 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente entre N, O o S; R11 es H, NRa2Rb2, -C(O)NRa2Rb2, -C(O)R15a, -SO<2>R<152>, -SRb2, halo, -OCF<3>, -CN, hidroxilo, alquenilo C<2-6>opcional e independientemente sustituido con 0-2 apariciones de Rb2, alquinilo C<2-6>opcional e independientemente sustituido con 0-2 apariciones de Rb2; alquilo C<1-6>opcional e independientemente sustituido con 0-5 apariciones de R15, alcoxi C<1-6>opcional e independientemente sustituido con 0-5 apariciones de R15, fenilo opcional e independientemente sustituido con 0-3 apariciones de R15, heteroarilo de 5 a 6 miembros opcional e independientemente sustituido con 0-3 apariciones de R15, cicloalquilo C<3-8>opcional e independientemente sustituido con 0-3 apariciones de R15 o heterociclilo de 3-8 miembros opcional e independientemente sustituido con 0-3 apariciones de R15; en donde cada uno de dicho heteroarilo de 5 a 6 miembros y cada uno de dicho heterociclilo de 3-8 miembros contiene hasta 3 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente entre N, O o S; o cuando R10 es un sustituyente de Z, R10 y R11, junto con Z y el carbono al que está unido R11, forman un anillo heterocíclico de 3-10 miembros opcional e independientemente sustituido con 0-3 apariciones de R15; en donde cada uno de dichos heterociclilo de 3-10 miembros contiene hasta 3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N, O o S; R15 es halo, -ORb2, -SRb2, -NRa2Rb2, -C(O)Rb2, -C(O)NRa2Rb2, -NRb2C(O)ORb2, - OC(O)NRa2Rb2, alquenoxi C<2-4>, cicloalquilo C<3-8>opcional e independientemente sustituido con 0-3 apariciones de R18, fenilo opcional e independientemente sustituido con 0-3 apariciones de R18, heteroarilo de 5 o 6 miembros opcional e independientemente sustituido con 0-3 apariciones de R18 o heterociclilo de 3-10 miembros opcional e independientemente sustituido con 0-3 apariciones de R18; en donde cada uno de dicho anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros y cada uno de dicho heterociclilo de 3 a 10 miembros contiene hasta 3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N, O o S; R15a es cicloalquilo C<3-8>opcional e independientemente sustituido con 0-3 apariciones de R18, fenilo opcional e independientemente sustituido con 0-3 apariciones de R18, heteroarilo de 5 o 6 miembros opcional e independientemente sustituido con 0-3 apariciones de R18 o heterociclilo de 3-10 miembros opcional e independientemente sustituido con 0-3 apariciones de R18; en donde cada uno de dicho anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros y cada uno de dicho heterociclilo de 3 a 10 miembros contiene hasta 3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N, O o S; cada R18 se selecciona independientemente de halo, hidroxilo, alquilo C<1-6>, alcoxi C<1-6>, haloalquilo C<1-6>o fenilo; Ra2 es hidrógeno, -C(O)Rb2, alquilo C<1-6>o haloalquilo C<1-6>; y Rb2 es hidrógeno, alquilo C<1-6>o haloalquilo C<1-6>; siempre que el compuesto no sea
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde W es un anillo B y el compuesto es uno de Fórmula IIB, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el anillo B es fenilo.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el anillo B es un anillo heteroarilo de 6 miembros.
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde W está ausente y el compuesto es uno de Fórmula IIA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
    en donde JB es una cadena alquilo C<1-7>opcionalmente sustituida con hasta 9 casos de flúor.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde G, Z y Q son cada uno N.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto está representado por la Fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualquiera de sus tautómeros:
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R11 es H, NRa2Rb2, -C(O)NRa2Rb2, -C(O)R15a, -SO<2>Rb2, -SRb2, halo, - OCF<3>, -CN, hidroxilo, alquenilo C<2-6>opcional e independientemente sustituido con 0-2 apariciones de Rb2, alquinilo C<2-6>opcional e independientemente sustituido con 0-2 apariciones de Rb2; alquilo C<1-6>opcional e independientemente sustituido con 0-5 apariciones de R15, alcoxi C<1-6>opcional e independientemente sustituido con 0-3 apariciones de R15, fenilo opcional e independientemente sustituido con 0-3 apariciones de R15, heteroarilo de 5 o 6 miembros opcional e independientemente sustituido con 0-3 apariciones de R15, cicloalquilo C3-8 opcional e independientemente sustituido con 0-3 apariciones de R15 o heterociclilo de 3-8 miembros opcional e independientemente sustituido con 0-3 apariciones de R15.
  9. 9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto es de Fórmula V, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
    Y es N o CH; Cada JB se selecciona independientemente entre halo o alquilo C<1-4>; n es 0, 1,2 o 3; R11 es H, halo, -NRa2Rb2, alquilo C<1-4>, heteroarilo de 5 a 6 miembros o cicloalquilo C<3-6>, en donde el alquilo C<1-4>, heteroarilo de 5 a 6 miembros y cicloalquilo C<3-6>son cada uno opcionalmente sustituidos. con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de halo; Ra2 es hidrógeno o alquilo C1-4; y Rb2 es hidrógeno o alquilo C1-4.
  10. 10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto es de Fórmula VI, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
    en donde: cada JB se selecciona independientemente de halo o alquilo C1-4; n es 0, 1, 2 o 3; R11 es H, halo, -NRa2Rb2, alquilo C<1-4>, heteroarilo de 5 a 6 miembros o cicloalquilo C<3-6>, en donde el alquilo C<1-4>, el heteroarilo de 5 a 6 miembros y el cicloalquilo C<3-6>están opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 grupos seleccionados independientemente de halo; Ra2 es hidrógeno o alquilo C1-4; y Rb2 es hidrógeno o alquilo C1-4.
  11. 11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto se selecciona de los listados en la tabla a continuación.
  12. 12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
  13. 13. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de la reivindicación 12, para su uso en el tratamiento de una enfermedad, condición de salud o trastorno, en donde la enfermedad, condición de salud o trastorno es una enfermedad, condición de salud o trastorno del sistema nervioso central (SNC) seleccionado entre: • enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica (ELA o enfermedad de Lou Gehrig), síndrome de Down, demencia, demencia vascular, deterioro cognitivo vascular, demencia de Binswanger (encefalopatía arterioesclerótica subcortical), arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y y leucoencefalopatía (CADASIL o síndrome de CADASIL), degeneración o demencia lobular frontotemporal, demencia asociada al VIH, demencia de cuerpos de Lewy, demencia presenil (deterioro cognitivo leve, MCI), glaucoma, enfermedad de Huntington (o corea, HD), esclerosis múltiple (MS), atrofia multisistémica (MSA), enfermedad de Parkinson, síndrome de Parkinson Plus, ataxias espinocerebelosas, enfermedad de Steel-Richardson-Olszewski (parálisis supranuclear progresiva), trastorno por déficit de atención (TDA) y trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH); • dolor neuropático; • un trastorno psiquiátrico, mental, del estado de ánimo o afectivo seleccionado entre un trastorno bipolar, esquizofrenia, psicosis general, psicosis inducida por fármacos, trastorno delirante, trastorno esquizoafectivo, trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), trastorno depresivo, trastorno de ansiedad, trastorno de pánico o trastorno por estrés postraumático (TEPT); • lesiones traumáticas (cerradas o abiertas, penetrantes en la cabeza) o no traumáticas (apoplejía, aneurisma, hipoxia) en el cerebro o deterioro o disfunción cognitiva resultante de lesiones cerebrales o trastornos neurodegenerativos; • distonías, incluidas las reacciones distónicas generalizadas, focales, segmentarias, sexuales, inter medias, reacción distónica aguda y distonía genética/primaria; y discinesias, que incluyen discinesia aguda, crónica/tardía y no motora e inducida por levodopa (LID); • trastornos caracterizados por una reducción relativa en la plasticidad sináptica y los procesos sinápticos que incluyen síndrome X Frágil, trastorno de Rhett, síndrome de Williams, síndrome de Renpenning, trastornos del espectro autista, incluido el autismo, síndrome de Asperger, trastorno generalizado del desarrollo y trastorno desintegrativo de la infancia • quimiocerebro, comportamiento adictivo inducido por levodopa, alcoholismo, dependencia de narcóticos (incluidas las anfetaminas, opiáceos u otras sustancias) y abuso de sustancias.
  14. 14. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de la reivindicación 12, para su uso en el tratamiento de una enfermedad, condición de salud o trastorno, en donde la enfermedad, condición de salud o trastorno se selecciona de: • trastornos relacionados con la presión arterial alta y disminución del flujo sanguíneo coronario, aumento de la presión arterial coronaria aguda y crónica, hipertensión arterial, trastorno vascular resultante de complicaciones cardíacas y renales, enfermedad cardíaca, accidente cerebrovascular, isquemia cerebral, insuficiencia renal, hipertensión resistente, hipertensión diabética, insuficiencia cardíaca congestiva, disfunción diastólica o sistólica, insuficiencia coronaria, arritmia, reducción de la precarga ventricular, hipertrofia cardíaca, insuficiencia cardíaca/síndrome cardiorrenal, hipertensión portal, disfunción o lesión endotelial; • trastorno tromboembólico, isquemia, infarto de miocardio, apoplejía, ataque isquémico transitorio (TIA), tromboanginitis obstructiva, angina de pecho estable o inestable, espasmos coronarios, angina variante, angina de Prinzmetal, prevención de reestenosis después de terapias de trombólisis, trastornos trombogénicos; • una enfermedad del CNS, condición de salud o trastorno seleccionado entre enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, síndrome de Down, demencia, demencia vascular, deterioro cognitivo vascular, demencia de Binswanger, arteriopatía cerebral autosómica-dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía, degeneración o demencia lobar frontotemporal, demencia asociada al VIH, demencia de cuerpos de Lewy, demencia presenil, glaucoma, enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple, multisistémica, enfermedad de Parkinson, síndrome de Parkinson Plus, ataxias espinocerebelosas, enfermedad de Steel-Richardson-Olszewski, trastorno por déficit de atención y trastorno por déficit de atención con hiperactividad, enfermedad de Alzheimer o pre-enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Alzheimer de leve a moderada o enfermedad de Alzheimer de moderada a grave, traumatismo craneoencefálico (traumatismo craneoencefálico cerrado o abierto), traumatismo craneoencefálico (apoplejía, aneurisma, hipoxia), deterioro o disfunción cognitiva resultante de lesiones cerebrales o trastorno neurodegenerativo, distonía, discinesia, un trastorno caracterizado por una reducción relativa en la plasticidad sináptica y los procesos sinápticos, síndrome X frágil, trastorno de Rhett, síndrome de Williams, síndrome de Renpenning, trastornos del espectro autista, incluido el autismo, síndrome de Asperger, trastorno generalizado del desarrollo, trastorno desintegrativo infantil, dolor neuropático, trastorno bipolar, esquizofrenia, psicosis general, psicosis inducida por fármacos, trastorno delirante, trastorno esquizoafectivo, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno depresivo, trastorno de ansiedad, trastorno de pánico, trastorno de estrés postraumático, quimiocerebro, comportamiento adictivo inducido por levodopa, alcoholismo, dependencia de narcóticos o abuso de sustancias; • enfermedad arterial periférica, enfermedad arterial oclusiva periférica, enfermedad vascular periférica, hipertonía, síndrome o fenómeno de Raynaud, isquemia crítica de las extremidades, vasculitis, embolia periférica, claudicación intermitente, crisis vasooclusiva, distrofia muscular de Duchenne, distrofia muscular de Becker, anomalías de la microcirculación, control de fuga o permeabilidad vascular; • choque, sepsis, choque cardiogénico, control de la activación de leucocitos, inhibición o modulación de la agregación plaquetaria; • hipertensión pulmonar, hipertensión arterial pulmonar, remodelación vascular pulmonar asociada, trombosis localizada, hipertrofia cardiaca derecha, hipertonía pulmonar, hipertensión pulmonar primaria, hipertensión pulmonar secundaria, hipertensión pulmonar familiar, hipertensión pulmonar esporádica, hipertensión pulmonar precapilar, hipertensión pulmonar idiopática, arteriopatía pulmonar trombótica, arteriopatía pulmonar plexogénica, fibrosis quística, broncoconstricción o broncoconstricción pulmonar, síndrome de alteración respiratoria aguda, fibrosis pulmonar, trasplante de pulmón; • hipertensión pulmonar asociada o relacionada con: disfunción ventricular izquierda, hipoxemia, hipertensiones de los grupos I, II, III, IV y V de la OMS, enfermedad de la válvula mitral, pericarditis constrictiva, estenosis de la aorta, cardiomiopatía, fibrosis mediastinal, fibrosis pulmonar, drenaje venoso pulmonar anómalo, enfermedad venooclusiva pulmonar, vasculitis pulmonar, enfermedad vascular del colágeno, enfermedad cardíaca congénita, hipertensión venosa pulmonar, enfermedad pulmonar intersticial, trastornos respiratorios del sueño, apnea del sueño, trastornos de hipoventilación alveolar, exposición crónica a grandes alturas, enfermedad pulmonar neonatal, displasia capilaralveolar, enfermedad de células falciformes, otros trastornos coagulatorios, tromboembolismo crónico, embolismo pulmonar (ocasionado por un tumor, parásitos o material externo), enfermedad del tejido conectivo, lupus, esquitosomiasis, sarcoidosis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, enfisema, bronquitis crónica, hemangiomatosis capilar pulmonar; histiocitosis X, linfangiomatosis y vasos pulmonares comprimidos (tales como debido a una adenopatía, un tumor o una mediastinitis fibrosa); • aterosclerosis (por ejemplo, asociada a una lesión endotelial, adhesión y acumulación de plaquetas y monocitos, proliferación y migración de músculo liso); restenosis (por ejemplo, desarrollada después de terapias de trombólisis, angioplastias transluminales percutáneas (PTA), angioplastias coronarias transluminales percutáneas (PTCA) y bypass); inflamación; • enfermedad cardiovascular asociada al síndrome metabólico (por ejemplo, obesidad, dislipidemia, diabetes, presión sanguínea elevada); dislipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, sitosterolemia, enfermedad del hígado graso, hepatitis; preeclampsia; avance de la enfermedad renal policística; grasa subcutánea; obesidad; • cirrosis hepática, asociada a la enfermedad hepática crónica, fibrosis hepática, activación de células estrelladas hepáticas, acumulación de colágeno fibroso hepático y colágeno total; enfermedad hepática de origen necroinflamatorio y/o inmunológico; fibrosis renal e insuficiencia renal resultante de enfermedades o insuficiencia renal crónica (por ejemplo, debido a la acumulación/depósito y lesión tisular, esclerosis progresiva, glomerulonefritis); esclerosis sistémica por hipertrofia prostática; fibrosis intersticial cardíaca, fibrosis y remodelación cardíaca, hipertrofia cardíaca; esteatohepatitis no alcohólica o NASH; • isquemia, daño por reperfusión; isquemia/reperfusión asociada al trasplante de órganos, trasplante de pulmón, trasplante pulmonar, trasplante cardíaco; conservación de sustituyentes sanguíneos en pacientes con traumatismo; • disfunción eréctil; impotencia; eyaculación precoz; disfunción sexual femenina, atrofia vaginal, dispaneuria, vaginitis atrófica; hiperplasia prostática benigna (BPH) o hipertrofia o agrandamiento; obstrucción de la salida de la vejiga; síndrome de la vejiga dolorosa (BPS), cistitis intersticial (CI), vejiga hiperactiva, vejiga neurogénica e incontinencia; nefropatía diabética; • glaucoma, retinopatía, retinopatía diabética, blefaritis, síndrome del ojo seco, síndrome de Sjogren; • discapacidad auditiva, pérdida auditiva parcial o total; sordera parcial o total; tinnitus; pérdida auditiva inducida por ruido; • fibrosis dérmica, esclerodermia, fibrosis cutánea; • mejora de la perfusión microvascular (por ejemplo, después de una lesión, para contrarrestar la respuesta inflamatoria en la atención perioperatoria), fisuras anales, úlceras diabéticas; y metástasis de cáncer, osteoporosis, gastroparesia; dispepsia funcional; complicaciones diabéticas, enfermedades asociadas con disfunción endotelial, trastornos neurológicos asociados con disminución de la producción de óxido nítrico, acalasia o acalasia esofágica.
  15. 15. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de la reivindicación 12, para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad, condición de salud o trastorno, en donde la enfermedad o trastorno es uno que se beneficia de la estimulación de sGC o de un aumento en la concentración de NO o cGMP o ambos, o la regulación positiva de la vía de NO.
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