TW202228697A - 以CNS穿透性sGC刺激劑治療認知損傷 - Google Patents

以CNS穿透性sGC刺激劑治療認知損傷 Download PDF

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克里斯多夫 約翰 溫洛
克里斯多夫 伊恩 萊特
查德 愛德華 格拉瑟
菲利普 Ｍ 阿爾迪
亞歷山大 羅斯 阿爾斯蘭
大衛 Ｆ 克蘭詩米特
雅各布 多諾霍
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Abstract

本發明係關於一種藉由單獨或以組合療法投與一定劑量的化合物I (可溶性鳥苷酸環化酶(soluble guanylate cyclase；sGC)刺激劑)以治療有需要病患之認知損傷之方法。

Description

以CNS穿透性sGC刺激劑治療認知損傷
本發明提供藉由單獨或以組合療法投與CNS穿透性可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)刺激劑之特定劑量方案以治療需治療之人類受試者之認知損傷之方法。
認知及認知損傷或下降
認知損傷及認知下降係描述一或多種高級大腦功能缺陷之廣義術語，該等功能通常涉及思維及資訊處理(即，認知)之態樣。認知之此等功能或態樣尤其包括感知、學習、記憶(短期及長期)、注意力、注意力控制、專注力、集中、語言產生及理解、決策、解決問題、推理、計劃、對刺激之反應時間、認知速度及能力、認知處理及視覺空間技能。認知損傷可突然或逐漸開始且可為暫時或更永久的。其亦可短期表現，或可以漸進方式發展或惡化，且此將取決於一或多種根本原因。認知損傷之一些常見原因可包括藥物副作用、代謝失衡、激素問題、維生素或營養缺乏、譫妄、精神疾病、由於受傷所致之腦神經元損傷(例如中風或其他腦血管疾病或外傷性腦損傷)、神經退化性病症或疾病、神經精神疾病、毒素、或病毒或細菌感染。
臨床上，認知損傷的範圍可自輕度認知損傷(MCI)至重度失智症(諸如阿茲海默症(Alzheimer’s disease) (AD)之後期階段)。在發達國家及發展中國家，認知損傷係巨大且日益嚴重之健康問題。例如，AD (失智症最常見之診斷原因)影響約550萬美國人。在全球範圍內，世界衛生組織估計患有各種形式之失智症之人數為3560萬。預期至2030年為止，總數將增加一倍，至2050年為止將翻兩番。該疾病對病患、看護者、家庭及社會之影響在身體、心理及經濟上均具有重大意義。
在未達成MCI或失智症形式之臨床定義之認知損傷程度之情況下，認知功能在某些情況下亦可為不理想的。此類型之認知損傷稱為亞臨床認知損傷或下降。例如，由於老化引起之認知下降(即，認知老化)具有顯著特徵。鑒於當今社會認知需求之增加，由於經由多種類型之媒體資訊流增加，因此亞臨床認知損傷亦可嚴重影響罹患其之個體之日常生活及生活品質(Mattson等人，Physiol Rev, 2000，第82卷，第637至672頁)。
一些人亦可能經歷主觀認知衰退(SCD)，其特徵在於相較於先前正常狀態，自我經歷之持續性認知下降，但如由正常化認知測試量測未受損。
失智症、MCI、亞臨床認知損傷、認知老化及SCD係描述由神經退化或急性神經元損傷引起之後遺症之一般術語。在神經退化中，神經元及突觸逐漸喪失。神經元損傷亦可由於急性事件而發生，諸如於外傷性腦損傷中或由於感染或曝露於毒素。一些疾病涉及特定之大腦區域或神經通路。神經退化及神經元損傷可(例如)藉由量測神經功能之損失或減弱之大腦表現(例如，記憶力喪失、語言影響、執行功能喪失、注意力下降、分心、注意力廣度不足、跳視眼速度降低及跳視眼延遲、對刺激之反應時間增加等)或藉由通過技術諸如腦電圖(EEG)，包括定量腦電圖(qEEG)，或其他生理變化諸如指示腦損傷或神經發炎等之某些生物標識物之量之變化量測大腦活動或神經生理學表徵；其亦可使用成像技術藉由觀測伴隨特定組織病理學發現之神經元組織損失，諸如AD中之β-澱粉樣蛋白斑、其他疾病中之由磷酸化tau蛋白構成之神經原纖維纏結、路易體、萎縮、缺血、梗塞及硬化加以表徵。神經退化之原因仍不清楚。
迄今為止，認知領域中許多臨床前研究之結果尚未轉化為有用之人類治療。目前可用之治療選擇仍極其有限。因此，迫切需開發新穎治療干預措施以減輕認知下降，或保持病患當前之認知能力，或改善該病患之認知能力。
在本發明之第一態樣中，本文揭示一種藉由對該病患經口投與總日劑量介於10 mg至15 mg之間的化合物I或以莫耳計等量之化合物I之醫藥上可接受之鹽而治療有需要病患之認知損傷之方法。
在本發明之第二態樣中，本文揭示一種化合物I或其醫藥上可接受之鹽，其用以藉由對該病患經口投與總日劑量介於10 mg至15 mg之間的化合物I或以莫耳計等量之化合物I之醫藥上可接受之鹽而治療有需要病患之認知損傷。
在本發明之第三態樣中，本文揭示化合物I或其醫藥上可接受之鹽於製造用以治療有需要病患之認知損傷之藥劑中之用途。
在第四態樣中，本發明之方法及用途不導致與症狀性低血壓相關聯之不良事件(AE)之顯著發病率。
在第五態樣中，本發明之方法及用途涉及與一或多種另外治療劑組合之治療。
相關申請案
本申請案主張2020年10月13日申請之美國臨時申請案第63/090,849號及2021年1月11日申請之美國臨時申請案第63/135,797號之依35 U.S.C.§119(e)之申請日之權益。上文提及之申請案中之各者之全部內容係以引用之方式併入本文中。 定義及一般術語
除非另有定義，否則本文使用之所有技術及科學術語均具有與如本發明所屬領域(醫藥領域，且特定言之，腦醫藥領域)之一般技術者通常瞭解之含義相同之含義。本文描述用於本發明中之方法及材料；亦可使用此項技術中已知的其他合適之方法及材料。該等材料、方法及實例係僅說明性的且非意欲限制。本文提及之所有公開案、專利申請案、專利、序列、資料庫條目及其他參考文獻係以全文引用之方式併入本文中。在衝突之情況下，將以本說明書(包括定義)為準。
如本文使用，名詞前之字組「一」表示一或多個特定名詞。如本文使用，除非內文另有明確規定，否則單數形式「一」、「一個」及「該」包括複數個參考物。
如本文使用，術語「受試者」及「病患」可互換使用。受試者或病患係人類病患或人類受試者。
針對術語「例如」及「諸如」及其語法等同物，除非另有明確規定，否則應瞭解其後跟隨片語「不限於」或「且不限於」。
認知功能自然隨年齡且亦在病理學情況下下降。「認知損傷」係指一或多種高級大腦功能之缺陷，該等功能通常涉及思維及資訊處理(即，認知)之態樣。在一些實施例中，認知損傷表現為注意力降低、注意力廣度不足、分心、專注力下降或處理速度降低。如本文使用，認知損傷包括輕度認知損傷(MCI)、失智症、亞臨床認知損傷、主觀認知衰退(SCD)及認知老化。
「輕度認知損傷(MCI)」在該領域中廣泛認為係認知損傷之中間階段，其介於正常認知老化所見的認知變化與彼等與失智症相關聯者之間。患有MCI之老年病患構成發展失智症，特定言之阿茲海默症(AD)之高風險群體。
儘管患有MCI之病患可表示藥理及非藥理干預之最佳目標群體，但來自臨床試驗之結果好壞摻半，且有效治療仍難以捉摸。同樣地，儘管迄今為止已進行非常大量之臨床試驗，但仍無法獲得失智症(例如，AD失智症)之有效治療。
儘管失智症及MCI均較常見，但即使彼等未經歷此等病症者亦可經歷微妙之認知變化(「亞臨床認知損傷或下降」)。在本發明之一些實施例中，此可為老化之結果(即，認知老化)。
「認知老化」係認知變化作為老化之正常過程且已在科學文獻中充分記錄。一些認知能力(諸如詞彙)對大腦老化具有彈性，且甚至可隨著年齡增加而改善。其他能力(諸如注意力、專注力、反應時間、執行功能、概念推理、記憶力、處理速度及心理運動能力)在生命第三個十年後隨著時間推移逐漸下降。根據定義，正常年齡相關認知變化不損害一個人進行基本日常活動之能力。然而，研究顯示正常認知老化可導致複雜功能表現或功能能力(諸如駕駛或在某些職業中表現之能力)之微妙下降。
「失智症」並非特定疾病，而是對執行某些干擾進行日常活動之認知功能(諸如集中注意力、集中、記憶、思考或作出決策)之受損能力的總稱。正如許多不同疾病或病症或事件可引起亞臨床或主觀臨床損傷或MCI，許多疾病、病症或事件可引起失智症。AD係老年人中進行性失智症之最常見原因。根據病因，一些失智症症狀可為可逆的。
「主觀認知衰退(SCD)」之特徵在於相較於與急性事件無關之先前正常狀態，病患自我經歷認知能力之持續下降(Jessen等人，Alz Dem, 2014，第10卷，第844至852頁)。越來越多的證據表明，在認知測試中表現未受損之個體之SCD可表示AD或失智症之第一個症狀性表現。根據Jessen等人，用於確定病患是否患有SCD之一些標準係：1)經轉診給臨床醫師以評估認知主訴；2)相較於與急性事件無關之先前正常狀態，自我經歷認知能力之持續下降，及3)在正常化認知測試中經正常年齡、性別及教育調整之表現。
「功能能力」係指一個人在不同情況或狀況下執行人們發現在其生活中必要或所需之任務及活動之能力或才能。功能能力係參考個體可需執行之特定生命週期任務加以最適當地檢查。例如，對於兒童，功能要求包括在學校學習、參與游戲及參與家庭生活。對於成人，勞動中之功能能力，及與撫養子女並與其等子女互動相關之活動係重要的。本領域中存在許多可詳細檢查執行某些年齡相關任務之能力之已知工具。其他評估工具(尤其彼等用於大規模研究中者)嘗試使用適用於所有年齡組之問題。最常見方法係考慮執行與研究中之群體最相關之特定任務或活動列表中之各者之能力。功能能力之一些評估側重於(例如)與心血管能力相關之活動，或與肌肉力量或平衡相關之活動，或與運動能力或認知能力相關之活動。在過去幾年中，特別強調需長期護理之人(包括老年人，但亦包括罹患某些慢性疾病或殘疾之年輕人)的功能能力量測。關於彼等需長期護理者，出現兩個常用術語來表徵功能狀態：執行「日常生活活動」 (ADL)之能力及執行「日常生活之工具性活動」 (IADL)之能力(參見例如Lara-Ruiz J、Kauzor K、Nakhala M等人，The Functional Ability of MCI and Alzheimer's Patients Predicts Caregiver Burden. GeroPsych (Bern). 2019; 32(1):31-39及其中引用之參考文獻；及https://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2018/07/10/07/16/prioritizing-the-importance-of-functional-capacity-assessments-among-the-older-population)。功能能力降低亦與生活品質(QOL)降低及看護負擔增加相關聯。亦可量測QOL及看護負擔兩者及本領域中已開發用於其等評估及定量之工具。
ADL係最基本之自我護理功能。此等包括諸如洗澡、穿衣、使用廁所、進出床或椅子及吃飯之事物。當用二分法量測ADL時，若個體可在無幫助之情況下(即使個體依賴於設備)完成功能，則通常認為個體係獨立的，若個體需其他人幫助，則認為個體係依賴性的。根據所尋求之詳細程度，一些ADL量測使用更多之分級量表來量測依賴程度；一些分解任務(例如，穿衣可包括上半身、下半身、穿鞋)；及一些添加一些定量之量測(例如，走一定數量之英呎、爬一定數量之樓梯)。
IADL係獨立可需之功能，取決於家庭單位中之任務分配或特定於一個人之生活或年齡之需求。其等可包括諸如烹飪、清潔、洗衣、購物、撥打及接聽電話、駕駛或使用公共交通工具、服用藥物或可執行某些工作相關任務之事物。
功能能力可藉由關於一個人可做什麼之問題，或藉由實際能力之展示來量測(例如，從椅子上站起來、展示用勺子拿著食物並將其送至嘴中之能力、打開藥瓶並服用正確數量之藥丸、或進行更複雜之任務)。其亦可藉由關於一個人實際做什麼之問題量測(有時此等係由看護人而非病患本人自己解決)。量測策略應根據一個人旨在量測之功能能力之態樣進行調整(Applegate, W. B.; Blass, J. P.;及 Williams, T. E. (1990), Instruments for the Functional Assessment of Older Patients. New England Journal of Medicine 322(17): 1132-1148；Kane, R. L.及Kane, R. A. (2000), Assessing Older Persons: Measurement, Meaning, and Practical Applications. New York: Oxford University Press; McDowell, I.；及Newell, C. (1996), Measuring Health: A Guide to Rating Scales and Questionnaires，第2版，New York: Oxford University Press)。
一般而言，缺乏功能能力(及特定言之於ADL或IADL任務中缺乏功能狀態)可由以下之任何組合產生：身體問題、缺乏社會資源、缺乏動力(例如，因為抑鬱)，且最重要出於本發明之目的，其等可為認知損傷之結果。已顯示認知參數之下降或消極變化與下降之功能能力及QOL有關聯。相反，已顯示認知參數之改善或積極變化與許多病患中功能能力及QOL之改善呈正相關。
已在具有不同臨床或亞臨床認知損傷程度之不同病患群體中檢查認知狀態與功能能力(functional ability/functional capacity)之間的關係。一般而言，已觀測到認知損傷似乎與功能表現或功能能力之降低呈正相關且更好的認知與更高之功能能力相關聯(參見例如：Jing Ee Tan、David F. Hultsch及Esther Strauss，Cognitive abilities and functional capacity in older adults: results from the modified Scales of Independent Behavior-Revised. The Clinical Neuropsychologist, 23:3, 479-500, 2009；McClure MM、Harvey PD、Bowie CR、Iacoviello B、Siever LJ，Functional outcomes, functional capacity, and cognitive impairment in schizotypal personality disorder. Schizophr Res. 2013;144(1-3):146-150；McLennan SN、Mathias JL、Brennan LC、Russell ME、Stewart S.，Cognitive impairment predicts functional capacity in dementia-free patients with cardiovascular disease. J Cardiovasc Nurs. 2010;25(5):390-397；Zielonka D、Ren M、De Michele G等人，The contribution of gender differences in motor, behavioral and cognitive features to functional capacity, independence and quality of life in patients with Huntington's disease. Parkinsonism Relat Disord. 2018;49:42-47；Ott C、Miné H、Petersen JZ、Miskowiak K.，Relation between functional and cognitive impairments in remitted patients with bipolar disorder and suggestions for trials targeting cognition: An exploratory study. J Affect Disord. 2019;257:382-389；Clark JMR、Jak AJ、Twamley EW.，Cognition and functional capacity following traumatic brain injury in veterans. Rehabil Psychol. 2020;65(1):72-79)。
已顯示一些總體上改善大腦健康或表現(及特定言之認知)之方法亦導致功能能力之改善(參見例如Bherer L，Cognitive plasticity in older adults: effects of cognitive training and physical exercise. Ann N Y Acad Sci. 2015;1337:1-6；Holzapfel SD、Ringenbach SD、Mulvey GM等人，Improvements in manual dexterity relate to improvements in cognitive planning after assisted cycling therapy (ACT) in adolescents with down syndrome. Res Dev Disabil. 2015;45-46:261-270；Winblad B、Kilander L、Eriksson S等人，Donepezil in patients with severe Alzheimer's disease: double-blind, parallel-group, placebo-controlled study [published correction appears in Lancet. 2006 Jun 17; 367(9527):1980] [公開修正發表於Lancet. 2006 Nov 11;368(9548):1650中]。Lancet. 2006;367(9516):1057-1065。
因此，改善大腦之神經生理學或改善已知與認知之一或多項態樣相關之大腦表現之量度之藥理方法將預期亦導致病患中整體功能能力之改善。
例如，改善與認知之態樣(諸如注意力、集中、對刺激之反應時間或處理速度)相關之大腦表現之量度的藥理方法可適用於功能能力降低之病患中。
認知功能及功能能力及觀測到之功能障礙、衰退或症狀潛在之相應病理學之評估可使用本領域中已知且使用之許多不同評估工具或臨床量測進行。此等範圍自成像工具(例如，MRI、PET、CT掃描)，至實驗室量測(例如，血液、腦脊液流體或CSF、尿液、血漿、血清、皮膚、唾液中量測之流體生物標識物)，至臨床結果評估(例如，病患或臨床醫師報告之結果儀器、表現結果量測(諸如跳視眼動(saccadic eye movement；SEM)評估)、數位評估(例如，穿戴式裝置、基於感測器或攝影機之評估)及其他(例如，EEG)。此等中之一些描述於實驗部分中。其他為此項技術中已知且可用於醫院或臨床環境中。例如，美國家庭醫生協會(AAFP)於其網頁中描述並提供許多潛在認知評估工具(諸如MiniCog、MoCA、SLUMS檢查、CPCoG、MIS及MMSE及其他)之鏈接(https://www.aafp.org/patient-care/public-health/cognitive-care/cognitive-evaluation.html)。進行一些量測以有助於診斷。進行其他以有助於評估預後。可進行其他以評估對諸如本文描述之某種干預之藥理反應(藥效學評估)。可進行其他以評估認知或功能衰退之易感性或風險(例如，遺傳標識物之評估)或評估病患之認知損傷進展。
注意力或專注力係認知之重要態樣且定義為選擇性地專注於選定刺激、區分干擾性刺激、維持該焦點並隨意轉移其之能力，或集中注意力之能力。刺激之間的區分亦係認知表現之重要組分，連同對刺激之反應時間及資訊處理速度可例如對目標刺激作出身體反應(參見例如：McDonough IM、Wood MM、Miller WS Jr.，A Review on the Trajectory of Attentional Mechanisms in Aging and the Alzheimer's Disease Continuum through the Attention Network Test. Yale J Biol Med. 2019 Mar 25;92(1):37-51. PMID: 30923472；Malhotra PA，Impairments of attention in Alzheimer's disease. Curr Opin Psychol. 2019 Oct;29:41-48)。存在刺激時之處理速度或反應時間已用以區分具有不同認知能力程度之人，包括於患有AD或血管疾病之病患中(參見例如Lu H、Chan SSM、Lam LCW，‘Two-level' measurements of processing speed as cognitive markers in the differential diagnosis of DSM-5 mild neurocognitive disorders (NCD). Sci Rep. 2017 Mar 31;7(1):521)。例如，在臨床試驗中使用注意力量測評估對多奈哌齊(donepezil) (一種用於治療AD之藥物)之早期反應(Vila-Castelar C、Ly JJ、Kaplan L、Van Dyk K、Berger JT、Macina LO、Stewart JL、Foldi NS.，Attention Measures of Accuracy, Variability, and Fatigue Detect Early Response to Donepezil in Alzheimer's Disease: A Randomized, Double-blind, Placebo-Controlled Pilot Trial. Arch Clin Neuropsychol. 2019 May 1;34(3):277-289)。
如本文使用之術語「治療有效量」或「醫藥上有效之量」意謂於人類中引起醫生或其他臨床醫師正尋求之醫藥反應之活性化合物或藥劑之量。治療上或醫藥上有效量之化合物係至少改善、減輕、減少、延遲、降低、緩和或治癒疾病、疾患或症候群或其症狀、徵象或病因中之一或多者必需之最小量。在另一實施例中，其係使疾病、疾患或症候群之某些臨床標識物之異常量接近正常值或量所需之量。在另一實施例中，其係使由受試者顯示之某些臨床標識物之量接近正常同齡受試者之彼等(正常化)或接近年輕受試者之彼等所需之量。有效量可全天一或多次投與。
如本文使用，不「導致與症狀性低血壓相關聯之不良事件(AE)之顯著發病率」之劑量係於病患中不導致過度之體位性低血壓、過度之頭暈、過度之姿勢性眩暈、過度之暈厥前兆、或過度暈厥之劑量。病患中之過度之體位性低血壓、過度之頭暈、過度之姿勢性眩暈、過度之暈厥前兆、或過度暈厥係彼等需病患停止治療或醫師建議停止治療者。
關於化合物或藥劑之術語「投與(administer)」、「投與(administering)」或「投與(administration)」意謂將該化合物引入需治療之病患體內。當化合物I或其醫藥上可接受之鹽與一或多種其他治療劑組合使用時，「投與」及其變體各瞭解為包含將化合物I及其他治療劑同時及/或循序引入該病患內。
關於疾患、疾病、病症、症狀或症候群之「治療(treat)」、「治療(treating)」或「治療(treatment)」係指消除或改善與該疾患、疾病、病症或症候群相關聯之病因及/或影響(即，症狀、生理、身體、心理、情緒或功能表現，或臨床參數或觀測中之任一者)。如本文使用，術語「治療(treat)」、「治療(treatment)」及「治療(treating)」亦係指由投與一或多種療法引起的延遲或改善或減緩或預防該疾病之進展(即，該疾病之已知或預期進展)、嚴重程度及/或持續時間，或延遲或改善或減緩或預防一或多個與該疾病相關聯之臨床參數之進展(即，「控制」而不「治癒」該病症)。
如由本領域中使用之工具確定，根據本發明治療認知損傷可涉及改善認知或改善認知功能。其亦可涉及認知功能障礙之全部或部分逆轉。其亦可涉及減弱或停止認知損傷之進展。 CNS中之NO-sGC-cGMP通路
在體內，一氧化氮(NO)係由精胺酸及氧藉由各種一氧化氮合酶(NOS)酵素及藉由無機硝酸鹽之循序還原合成。已鑑定NOS的三種不同同功型：在活化之巨噬細胞中發現之誘導型NOS (iNOS或NOS II)；參與神經傳遞及長時程增强之組成型神經元NOS (nNOS或NOS I)；及調節平滑肌鬆弛及血壓之組成型內皮NOS (eNOS或NOS III)。
sGC係活體內NO之主要受體酵素。sGC可經由NO依賴性及NO獨立性機制兩者活化。為應對此活化，sGC將鳥嘌呤核苷-5'-三磷酸鹽(GTP)轉化為二級信使環鳥嘌呤核苷3’,5’-單磷酸鹽(cGMP)。cGMP量增加進一步調節下游效應物(包括蛋白激酶、磷酸二酯酶(PDE)及離子通道)之活性。
細胞內cGMP活化cGMP依賴性蛋白激酶(PKG)及其他下游調節物並調節血管張力及局部血流、纖維化及發炎，且已與神經元存活及功能有關(Ben Aissa M、Lee SH、Bennett BM、Thatcher GR.，Targeting NO/cGMP Signaling in the CNS for Neurodegeneration and Alzheimer's Disease. Current medicinal chemistry; 2016;23(24):2770-88)。實驗及臨床證據已指示，NO濃度降低、NO生體可用率降低及/或對內源性產生之NO之反應性降低有助於疾病之發展。特定言之，據信受損之NO-sGC-cGMP傳訊在許多CNS疾病(包括彼等影響認知及功能能力者)之發病機制中發揮重要作用。NO-sGC-cGMP傳訊通路之損傷係與神經退化性疾病之發病機制相關聯且已在血管型失智症、AD及一般認知損傷中觀測到(Bennett S、Grant MM、Aldred S (2009)，Oxidative stress in vascular dementia and Alzheimer's disease: a common pathology. J Alzheimers Dis 17:245-257；Stephan BCM、Harrison SL、Keage HAD、Babateen A、Robinson L、Siervo M (2017)，Cardiovascular Disease, the Nitric Oxide Pathway and Risk of Cognitive Impairment and Dementia. Curr Cardiol Rep 19:87)。NO生體可用率及經破壞之NO-sGC-cGMP傳訊可受數種機制損害，該等機制包括內皮功能障礙及伴隨之內皮一氧化氮合酶(eNOS)活性降低、一氧化氮合成(NOS)抑制劑不對稱二甲基精胺酸量增加，及氧化應激及與NO反應之活性氧物種增加。公認內皮細胞損失及NO失調係神經退化性疾病之主要促成因素，其導致血流量減少、血管滲漏及發炎，連同突觸功能障礙及神經元損失一起(Toth P、Tarantini S、Csiszar A、Ungvari Z (2017)，Functional vascular contributions to cognitive impairment and dementia: mechanisms and consequences of cerebral autoregulatory dysfunction, endothelial impairment, and neurovascular uncoupling in aging. Am J Physiol Heart Circ Physiol 312:H1-H20)。
sGC刺激劑係sGC酵素之一類血紅素依賴性促效劑，其可與不同數量之NO協同工作以增加其將GTP轉化為cGMP之酶促轉化。sGC刺激劑與sGC之另一類NO獨立性、血紅素獨立性促效劑(稱為sGC活化劑)明顯不同且結構上無關。苯甲基吲唑化合物YC-1係第一個鑑定之sGC刺激劑。自那時起，已鑑定數種sGC刺激劑並進行藥理學表徵，包括BAY 41-2272、BAY 41-8543、利奥西哌(riociguat) (BAY 63-2521)、维利西哌(vericiguat)、奥林西哌(olinciguat) (IW-1701)及普拉西哌(praliciguat) (IW-1973)。迄今為止，唯一獲得FDA批准之sGC刺激劑係利奥西哌，其適用於治療肺動脈高壓(PAH)及慢性血栓栓塞性肺動脈高壓(CTEPH)。迄今為止，尚無sGC刺激劑已經批准用於在CNS領域中銷售，且據吾人所知，化合物I係目前唯一一種經開發用於治療CNS疾病之CNS穿透性sGC刺激劑。
sGC刺激劑可提供比其他靶向異常NO通路或另外上調該NO通路之潛在療法更可觀之優勢。例如，sGC刺激係比使用NO補充劑(其係與快速耐受性相關聯)或抑制cGMP分解(經由磷酸二酯酶抑制劑[PDEi])更有效之方法，若cGMP量非常低，則其具有有限之有效性。另外，sGC之廣泛CNS分佈可增強跨大腦區域之傳訊，而該PDEi目標具有更有限之細胞及組織。 化合物I：IW-6463
化合物I (IW-6463、IWP-247)係經口投與之經研究用於治療CNS疾病之中樞神經系統(CNS)穿透性sGC刺激劑(NCT03856827、NCT04240158及NCT04475549)。據吾人所知，其係迄今為止唯一在人類受試者中經測試之CNS穿透性刺激劑。
Figure 02_image001
化合物I
在臨床前模型中，如藉由功能性磁共振評估，顯示由於化合物I之sGC刺激所致之大腦中cGMP濃度增加導致腦血流量(CBF)增加並活化與認知相關之皮層下腦結構，包括一些與記憶及喚醒相關聯之大腦區域(fMRI-BOLD；參見WO 2018/045276及C. J. WINROW、J. E. JONES、P. GERMANO、S. JACOBSON、S. S. CORREIA、K. W. TANG、J. TOBIN、R. R. IYENGAR、P. P. KULKARNI、C. F. FERRIS、M. CURRIE、J. R. HADCOCK，A central nervous system-penetrant soluble guanylate cyclase stimulator increases cerebral blood flow and modulates fMRI-BOLD responses in rodents. Program No. 692.29. 2018 Neuroscience Meeting Planner. San Diego, CA: Society for Neuroscience, 2018.在線鏈接：https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/4649/presentation/2572)。
除顯示對記憶及學習之影響外，亦顯示化合物I對神經發炎具有積極影響並顯示神經保護性質(參見WO 2018/045276及S. CORREIA、J. E. JONES、C. REX、G. LIU、A. CARVALHO、P. GERMANO、R. R. IYENGAR、C. J. WINROW、M. G. CURRIE、J. R. HADCOCK，A central nervous system-penetrant soluble guanylate cyclase stimulator reduced spine density loss in aged rats and mice. Program No. 692.26. 2018 Neuroscience Meeting Planner. San Diego, CA: Society for Neuroscience, 2018.在線鏈接：https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/4649/presentation/18128；及J. E. JONES、C. J. WINROW、S. S. CORREIA、S. JACOBSON、R. HODGSON、J. PUOLIVALI、K. LEHTIMÄKI、A. CARVALHOA、P. GERMANO、J. V. TOBIN、K. TANG、R. R. IYENGARA、M. G. CURRIE、J. R. HADCOCK，The brain penetrant soluble guanylate cyclase stimulator IWP-247 improved thigmotaxis and increased hippocampal N-acetylaspartate (NAA) concentrations in aged rats. Program No. 692.27. 2018 Neuroscience Meeting Planner. San Diego, CA: Society for Neuroscience, 2018.在線鏈接：https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/4649/presentation/18129)。 EEG及跳視眼動(SEM)量測
腦電圖(EEG)係量測大腦中電活動之技術。qEEG表示定量腦電圖。事件相關電位(ERP)係「大腦表面之表示皮層處理不同階段之電活動之時間鎖定量度」，例如應對聽覺或視覺刺激(Patel及Azzam (2005)，Characterization of N200 and P300: Selected Studies of the Event-Related Potential. International Journal of Medical Sciences 2(4):147-154)。ERP係時間鎖定的且表示多次嘗試後觀測到之電反應之平均值。
可在不同頻率或頻帶下分析EEG功率譜信號。在實例1描述之實驗中，在下列頻帶下分析該等信號：δ波- 1-4 Hz (通常與睡眠相關聯)、θ波- 4-7.5 Hz (與覺醒/入睡相關聯，一些與認知相關聯)、α波- 8-12 Hz (與被動覺醒及與認知處理相關聯)、β波- 12-25 Hz (與警覺性及注意力相關聯)及γ波- 25至45 Hz (與高級認知功能相關聯)。
在基於聽覺刺激(諸如實例1中描述之ERP量測)之EEG實驗期間，通常根據各異常音調評估兩個關鍵波形：N200 (與刺激識別及區分相關聯)及P300 (與選擇性注意力、資訊處理及認知速度/能力相關聯)。另外，兩個關鍵參數用以定量各反應：延遲(該刺激後係峰值信號之時間長度)及振幅(該峰值信號之強度)。
P300係ERP之組分，以其極性及近似延遲命名。其係大正波形，在刺激後約~300 ms達成最大值。
N200係刺激後~200 ms處之負波形，與刺激識別及區分相關聯。失配負性(MMN)係用於聽覺ERP上之N200異常活動之替代術語，當一系列重複之聲音經偶爾之頻率或持續時間不同之「古怪」聲音打斷時，發生此異常活動。MMN或N200不依賴於受試者之主動參與。在整個本發明中，兩種術語可互換使用。在猴子中對MMN之研究已顯示NMDA拮抗劑阻斷MMN反應之產生，此表明NMDA受體在資訊處理及工作記憶指標中發揮重要作用。因此，MMN係EEG信號家族中之一者，其可有望作為CNS疾病之轉譯生物標識物，神經元網路活動之其他標識物(諸如在此等病患中異常之γ波頻帶振盪)亦如此。網路振盪可為藥理及轉譯研究中具有價值之工具，其等旨在開發並完善針對CNS疾病之新穎治療干預。
較短之P300及N200延遲及較大之振幅係與極佳之資訊處理相關聯。
異常EEG發現已與失智症及AD相關(參見例如：Palop JJ、Mucke L，Network abnormalities and interneuron dysfunction in Alzheimer disease. Nat Rev Neurosci. 2016;17(12):777-792)。
已在神經精神疾病及神經退化性疾患中偵測到EEG功率譜之變化且已與認知表現相關(參見例如：Herrmann CS、Demiralp T，Human EEG gamma oscillations in neuropsychiatric disorders. Clin Neurophysiol. 2005 Dec;116(12):2719-33；K. van der Hiele、A.A. Vein、R.H.A.M. Reijntjes、R.G.J. Westendorp、E.L.E.M. Bollen、M.A. van Buchem、J.G. van Dijk、H.A.M. Middelkoop，EEG correlates in the spectrum of cognitive decline. Clinical Neurophysiology.第118卷，第9期，2007，第1931至1939頁)。
統合分析(Meta-analyse)已顯示，P300及N200波形之延遲及振幅在許多CNS疾病中受到影響，與疾病進展/嚴重程度相關聯，可適用於分析認知惡化及治療反應，及隨年齡增長而變化(參見例如van Dinteren R、Arns M、Jongsma MLA、Kessels RP，P300 Development across the Lifespan: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoSONE, 2014, 9(2): e8734；Howe AS，Meta-analysis of the endogenous N200 latency event-related potential subcomponent in patients with Alzheimer's disease and mild cognitive impairment. Clin Neurophysiol. 2014 Jun;125(6):1145-51；Ishii R、Canuet L、Aoki Y、Hata M、Iwase M、Ikeda S、Nishida K、Ikeda M，Healthy and Pathological Brain Aging: From the Perspective of oscillations, Functional Connectivity, and Signal Complexity. Neuropsychobiology 2017;75:151-161；Patel及Azzam (2005), Characterization of N200 and P300: Selected Studies of the Event-Related Potential. International Journal of Medical Sciences 2(4):147-154)。
P300在與認知損傷相關聯之各種神經精神疾病及神經退化性疾患(包括AD及精神分裂症)中受到破壞並經提議反映注意力、認知速度及能力。N200亦與認知過程相關且已顯示在AD個體、其他神經退化性疾病及精神疾病中改變。
已顯示老化導致P300信號中延遲增加及振幅降低且亦與認知表現下降以及γ波振盪及α波頻帶功率下降相關聯。
AD與P300信號中延遲增加及振幅降低及認知表現下降也是具有相關聯的，其亦與N200信號中延遲增加及振幅降低相關聯且此等值已與疾病嚴重程度相關。其亦與θ波及δ波活動增加及α波及β波活動降低及γ波範圍減小相關聯。在後來轉化為AD之MCI個體中已觀測到θ波功率之衰減及詞彙處理任務之增加。MCI轉化者及非轉化者均顯示衰減之α波抑制與單字重複。ERP亦已廣泛用以研究患有精神分裂症及自閉症之個體。
如藉由P300、N200或EEG功率譜量測，使改變之EEG信號正常化之能力指示藥理學方法對疾病狀態提供益處之潛力。
在臨床前模型中，亦顯示化合物I之sGC刺激會導致qEEG信號之變化(來自第9屆cGMP國際會議之會議摘要：Generators, Effectors and Therapeutic Implications, Journal of Translational Medicine第17卷，文章編號254 (2019) S 1-02 Evaluating soluble guanylate cyclase stimulation for serious central nervous system diseases)。此等研究係在帶有遙測裝置的大鼠中進行，該等遙測裝置植入在大腦之額葉皮層及前頂葉區域中。對大鼠經口給予化合物I之懸浮液、經口給予外周限制性sGC刺激劑之懸浮液，或藉由皮下注射多奈哌齊(donepezil)之溶液。相較於給予媒液，化合物I改變qEEG量測，包括γ波振盪增加，而外周限制性sGC刺激劑降低γ波功率。對大鼠經口給予10 mg/kg的化合物I增加γ波功率且與1 mg/kg多奈哌齊組合給藥後1至2小時進一步增加信號。
非臨床藥理學及毒理學資料支持對化合物I進行臨床研究以評估其於人類中之安全性、耐受性、藥物動力學(PK)及藥效學(PD)。在I期臨床試驗(NCT03856827)中，藉由EEG亦觀測到18至62歲健康受試者之大腦中之變化。更具體言之，在該研究中，觀測到IW-6463對ERP P300振幅之影響，及振幅隨劑量之增加而增加，且反應隨給藥後之時間而調節。在NCT03856827研究中在第14天，跨所有測試之劑量及相較於安慰劑，亦觀測到α波功率之改善。
在實例1部分描述之實驗中，IW-6463增加ERP N200信號(與刺激識別及區分相關聯之神經生理生物標識物，其於老化、認知損傷及AD中改變)之振幅(圖3)並降低其延遲。相較於安慰劑治療，IW-6463治療在第14天之延遲顯著縮短(p=.02)，該效應隨參與者年齡增長而改善(圖4及圖8)。同樣地，於基線處具有較慢之個別α波頻率(IAF) (認知功能/能力之標識物)之參與者中，該效應亦較大。如圖8中所見，相較於彼等65至69歲者，70歲以上之受試者中延遲反應更大(p=0.016)。老年病患之方差縮小支持藥物效應。在年齡較大之情況下，改善幅度表示在用IW-6463治療兩週後N200延遲中與10歲年齡相關之變化。
IW-6463亦增加α波頻帶功率，已知該參數於AD中及隨年齡增長而降低。α波頻帶功率亦與認知下降、APOE4突變狀態及海馬萎縮相關。觀測到對EEG (後部) α波功率(可反映注意力處理能力之量度)具有積極影響，相較於安慰劑組(17.4% (0.7 dB)治療效應，p＜0.02)中3.7%降低(-0.2 dB)，在IW-6463治療組中，自基線增加13.7%，即相對於基線0.5 dB。亦觀測到(前部)α波功率之趨勢增加(在當用IW-6463治療時的受試者中為17.5% (0.6 dB)，在當用安慰劑治療時的受試者中為4.4% (0.1 dB)，13.1% (0.5 dB)治療效應；p=0.08)及(前部) γ波功率(在當用IW-6463治療時的受試者中為45% (1 dB)，在當用安慰劑治療時的受試者中為-0.1% (-0.3 dB)，44.9% (1.3 dB)治療效應；p=0.08)。
因此，健康老年受試者中之IW-6463增加ERP N200信號(與刺激識別及區分相關聯之神經生理生物標識物，其於老化、認知損傷及AD中改變)之振幅並降低其延遲。IW-6463亦增加α波頻帶功率，已知該參數於AD中及隨年齡增長而降低。
跳視係雙眼在同一方向上之短、快速、同時運動(跳躍而非平緩運動)。SEM中涉及之大腦區域包括上丘、黑質及杏仁。跳視峰值速度及延遲可反映注意力/專注力、被動/注意力狀態及大腦處理時間，且受諸如動機、任務時間及任務難度之因素影響。SEM對鎮靜、疲勞及CNS鎮靜劑/興奮劑非常敏感且受老化影響。
已廣泛研究跳視在健康及疾病狀態下之性質及神經生物學。因此，其等已成為一種具有價值之診斷及研究工具(Thurtell, M.J.、Tomsak, R.L.及Leigh, R.J，Disorders of saccades. Curr Neurol Neurosci Rep 7, 407-416 (2007))。例如，已知患有精神疾病(諸如精神分裂症及抑鬱)之病患已增加跳視之延遲(自刺激至運動之時間)及錯誤。亦已顯示涉及肌肉系統之疾病(例如，粒線體病、肌肉萎縮症)、中風或頭部外傷及神經退化(例如，脊髓腦共濟失調、杭丁頓氏舞蹈症(Huntington’s disease))導致跳視減慢。當視覺刺激時間無法預測時，AD病患之SEM具有較長之延遲及降低之峰值速度。老化亦降低峰值速度。
在實例1描述之研究中，針對化合物I觀測到SEM峰值速度之臨床相關增加及延遲/反應時間減少。觀測到與注意力及認知處理相關之此客觀SEM表現任務之積極影響。此等與上文討論之其他注意力神經生理量測中觀測到之改善一致。相較於安慰劑治療，用IW-6463治療後之跳視反應時間顯著縮短(p=0.02)。亦觀測到跳視峰值速度應治療而增加之趨勢(p=0.07)。化合物I治療與安慰劑之間的峰值速度自基線之變化之LS平均差異(95% CI)係28.53 (-2.76、59.83) p=0.07* (去除3個異常數據點產生0.0391之p值)。化合物I與安慰劑之間的延遲自基線之變化之LS平均差異(95% CI)係-6.58 ms (-11.90、 -1.25)，p=0.0216。
預期使用化合物I或其醫藥上可接受之鹽治療之一些潛在未來目標群體尤其包括患有AD、各種形式之血管型失智症或兩者之病患，包括伴有血管病理學之AD (ADv)。ADv病患係彼等經診斷患有AD病理學、皮層下血管疾病及心血管風險因素(例如，高血壓、高膽固醇血症、BMI升高及/或糖尿病)之組合者。在一些實施例中，ADv病患係患有至少一種心血管風險因素之AD病患。此係較大AD群體之確定子集，其特徵在於AD及血管病理學。潛在目標群體亦包括由於其他疾病、病症或事件而罹患失智症、MCI、亞臨床認知下降或損傷或SCD之病患。潛在目標群體亦包括患有粒線體病及CNS症狀(諸如中風樣發作)、癲癇發作、偏頭痛、認知損傷、失語症、吞嚥困難、口吃、自閉症或自閉症樣特徵、發展遲緩、學習障礙、視力下降及運動障礙(包括共濟失調)之病患。此處設想之治療亦適用於患有認知或功能能力欠佳(例如由於老化)之病患。
如上文提及，認知及功能能力通常由於老化所致而惡化。亦已報導相較於年輕個體，健康年老個體顯示降低之NO生體可用率(Venturelli M、Pedrinolla A、Boscolo Galazzo I等人，Impact of Nitric Oxide Bioavailability on the Progressive Cerebral and Peripheral Circulatory Impairments During Aging and Alzheimer's Disease. Front Physiol. 2018;9:169. Published 2018 Mar 14. doi:10.3389/fphys.2018.00169 https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphys.2018.00169/full)。
實驗部分(實例1)中描述之研究之目標係在健康老年受試者中評估特定劑量之化合物I對與大腦健康、認知及功能能力相關之許多參數或量度之影響。該實驗部分中詳細描述進行不同之評估及量測。
本發明係基於以下令人驚訝之發現：在轉譯臨床試驗中，以每天15 mg之總經口劑量對一群健康老年受試者投與CNS穿透性sGC刺激劑化合物I顯示呈下列形式的對大腦神經生理學及定量大腦表現量度之影響的證據：a)如藉由EEG量測，α波頻帶功率之增加及N200 ERP (MMN)振幅及延遲之改善，及b) SEM峰值速度之增加及延遲/反應時間之減少。 治療方法
在本發明之方法及用途之一些實施例中，治療有效量之化合物I係介於10至15 mg化合物I之間的經口總日劑量。在一些實施例中，其係10 mg之經口總日劑量。在其他實施例中，其係15 mg之經口總日劑量。在一些實施例中，化合物I之醫藥上可接受之鹽可用於本文描述之本發明之方法及用途中。當使用化合物I之醫藥上可接受之鹽時，該醫藥上可接受之鹽之劑量取決於該鹽之分子量且以莫耳計具有與本文描述之化合物I之劑量等同之量。因此，在一些實施例中，本發明係一種藉由對該病患經口投與總日劑量介於10 mg至15 mg之間的化合物I或以莫耳計等量之化合物I之醫藥上可接受之鹽以治療有需要病患之認知損傷之方法。
如本文使用之片語「醫藥上可接受之鹽」係指化合物I之醫藥上可接受之有機或無機鹽。化合物I之醫藥上可接受之鹽可用於醫藥中。然而，非醫藥上可接受之鹽可用於製備化合物I或其他化合物I醫藥上可接受之鹽。醫藥上可接受之鹽可涉及包括另一分子諸如乙酸根離子、琥珀酸根離子或其他相對離子。該相對離子可為穩定親代化合物電荷之任何有機或無機部分。此外，醫藥上可接受之鹽於其結構中可具有多於一個帶電原子。其中多個帶電原子係醫藥上可接受之鹽之部分之實例可具有多個相對離子。因此，醫藥上可接受之鹽可具有一或多個帶電原子及/或一或多個相對離子。
本文描述之化合物I之醫藥上可接受之鹽包括彼等衍生自化合物I與無機酸、有機酸或鹼者。在一些實施例中，該等鹽可在該等化合物之最終分離及純化期間原位製備。在其他實施例中，該等鹽可在單獨合成步驟中由游離形式之化合物I製備。
當化合物(諸如化合物I)呈酸性或含有足夠酸性之部分時，合適之「醫藥上可接受之鹽」係指由醫藥上可接受之無毒鹼(包括無機鹼及有機鹼)製備之鹽。衍生自無機鹼之鹽包括鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳鹽、亞錳、鉀、鈉、鋅及類似物。特定實施例包括銨、鈣、鎂、鉀及鈉鹽。衍生自醫藥上可接受之有機無毒鹼之鹽包括以下之鹽：一級、二級及三級胺、經取代之胺(包括天然生成之經取代之胺)、環胺及鹼性離子交換樹脂，諸如精胺酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、N,N ’二苯甲基乙二胺、二乙胺、2-二乙基胺基乙醇、2-二甲基胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺、葡萄胺糖、組胺酸、羥胺、異丙胺、離胺酸、甲基還原葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可鹼、三乙胺、三甲胺三丙胺、胺丁三醇及類似物。
當化合物(諸如化合物I)呈鹼性或含有足夠鹼性之部分時，鹽可由醫藥上可接受之無毒酸(包括無機及有機酸)製備。此等酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡萄糖酸、麩胺酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、黏液酸、硝酸、撲酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸及類似物。特定實施例包括檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸及酒石酸。其他例示性鹽包括(但不限於)硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸性磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸性檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、單寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄醣醛酸鹽、蔗糖酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及帕莫酸鹽(pamoate)(即，1,1'-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸酯))鹽。
上文描述之醫藥上可接受之鹽及其他典型醫藥上可接受之鹽之製備更充分地描述於Berg等人，「Pharmaceutical Salts」J. Pharm. Sci., 1977:66:1-19中，該案係以全文引用之方式併入本文中。
在本發明之方法及用途之一些實施例中，使用化合物I或其醫藥上可接受之鹽之治療導致認知下降之全部或部分逆轉。在其他實施例中，治療導致病患認知之可量測改善。在其他實施例中，使用化合物I或其醫藥上可接受之鹽之治療導致病患認知之可量測改善，表現為獨立地選自以下之認知之一或多項態樣之改善：注意力、注意力廣度、專注力、對刺激之反應時間、處理速度或其此等態樣之組合。在其他實施例中，使用化合物I或其醫藥上可接受之鹽之治療導致病患認知之可量測改善，表現為經改善之記憶力或經改善之執行功能。在其他實施例中，治療導致保持病患認知之當前程度。在其他實施例中，治療導致防止病患認知程度之進一步惡化(例如，相較於將自通常已知有關老化、疾病或病症之自然進程預期之進展)。在又其他實施例中，指示化合物I用於治療有需要病患中的認知缺陷。在又其他實施例中，指示治療用於治療獨立地選自以下之認知缺陷：注意力廣度不足、分心及缺乏專注力或其組合。
在一些實施例中，使用化合物I或其醫藥上可接受之鹽之治療導致病患之神經發炎減少。
在本發明之上文方法及用途之一些實施例中，指示化合物I或其醫藥上可接受之鹽用於治療有需要病患之認知損傷。在一些實施例中，指示其用於治療有需要病患之失智症。在其他實施例中，指示其用於治療有需要病患之MCI。在其他實施例中，指示其用於治療有需要病患之SCD。在又其他實施例中，指示其用於治療有需要病患之亞臨床認知損傷。在又其他實施例中，指示其用於治療認知老化。
在本發明之上文方法及用途之一些實施例中，使用化合物I或其醫藥上可接受之鹽之治療不導致與症狀性低血壓相關聯之不良事件(AE)。
在一些實施例中，使用化合物I或其醫藥上可接受之鹽之治療導致病患之功能能力。
認知及功能狀態之改善可藉由與認知及功能能力相關聯之至少一種生理、身體、心理、情緒，或任何其他臨床或病理學參數(例如，跳視眼速度(SEV)或EEG量測)之改善或正常化，或至少一種症狀(例如，注意力廣度不足、分心或緩慢之處理速度)之改善加以評估。在一些實施例中，本發明之方法及用途導致a)如由EEG量測之α波頻帶功率之增加及/或MMN (N200) ERP振幅及延遲之改善，及/或b) SEM峰值速度之增加及/或延遲/反應時間之減少。
在本發明之方法及用途之一些實施例中，認知損傷(諸如MCI或失智症)係與以下相關聯：阿茲海默症(AD)、血管型失智症、混合型失智症、伴有血管病理學之AD (ADv)、腦梗塞、腦缺血、中風、頭部損傷、外傷性頭部損傷、學習障礙、自閉症、注意力缺失症、抑鬱、脊髓小腦性共濟失調(spinocerebellar ataxia)、路易體失智症、伴有額葉退化之失智症、皮克症候群(Pick’s syndrome)、帕金森氏症(Parkinson’s disease)、進行性核麻痺、伴有皮質基底退化之失智症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、杭丁頓氏舞蹈症、脫髓鞘疾病、多發性硬化症(MS)、丘腦退化、克雅氏失智症(Creutzfeldt-Jakob dementia)、HIV-失智症、精神分裂症、科爾薩科夫精神病(Korsakoff psychosis)、老年人術後認知能力下降、躁鬱症或粒線體病。在其他實施例中，認知損傷係與鐮形血球貧血症相關聯。
在本發明之方法及用途之一些實施例中，粒線體病係選自：阿爾珀斯病(Alpers Disease)、體染色體顯性視神經萎縮(ADOA)、巴斯症候群(Barth Syndrome)/ LIC (致死性嬰兒心肌病)、β-氧化缺陷、全身性原發性肉鹼缺乏症、長鏈脂肪酸轉運缺陷、肉鹼棕櫚醯轉移酶缺乏症、肉鹼/醯基肉鹼轉位酶缺乏症、肉鹼棕櫚醯轉移酶I (CPT I)缺乏症、肉鹼棕櫚醯轉移酶II (CPT II)缺乏症、極長鏈醯基CoA脫氫酶缺乏症(VLCAD)、長鏈醯基CoA脫氫酶缺乏症(LCAD)、長鏈3-羥基醯基CoA脫氫酶缺乏症(LCHAD)、多種醯基CoA脫氫酶缺乏症(MAD/戊二酸尿症II型)、粒線體三功能蛋白缺乏症、中鏈醯基CoA脫氫酶(MCAD)缺乏症、短鏈醯基CoA脫氫酶缺乏症(SCAD)、戊二酸尿症II型、(SCHAD)缺乏症、短/中鏈3-羥基醯基CoA脫氫酶(S/MCHAD)、中鏈3-酮醯基CoA硫解酶缺乏症、2,4-二烯醯基CoA還原酶缺乏症、粒線體烯醯基CoA還原酶蛋白質相關神經退化(MEPAN)、肉鹼缺乏症、肌酸缺乏症候群、輔酶Q10缺乏症、複合物I、II、III、IV、V缺乏症、慢性進行性外眼肌麻痺(CPEO)、弗裏德賴西氏共濟失調(Friedreich’s Ataxia)、卡恩-赛爾症候群(Kearns-Sayre syndrome)、腦白質失養症、雷氏(Leigh)疾病或症候群、LHON、LHON Plus、勒夫特病(Luft Disease)、MELAS (粒線體肌病、腦肌病、乳酸性酸中毒、中風樣症狀)、肌抽躍性癲癇合併破碎紅色肌纖維症(MERRF)、粒線體隱性共濟失調症候群(MIRAS)、粒線體細胞病、粒線體DNA耗竭、粒線體腦病、粒線體肌病、多發性粒線體功能障礙症候群、MNGIE (肌神經源性胃腸腦病)、NARP (神經病、共濟失調、色素性視網膜炎及上瞼下垂)、皮爾森症候群(Pearson Syndrome)、丙酮酸羧化酶缺乏症、丙酮酸脫氫酶缺乏症或丙酮酸脫氫酶複合物缺乏症(PDCD/PDH)及POLG突變。
在本發明之方法及用途之一些實施例中，MCI、失智症、亞臨床認知損傷或SCD係與以下相關聯：認知老化、術後認知下降、藥物副作用、代謝失衡、激素問題、維生素或營養缺乏、譫妄、精神疾病、由於受傷所致之腦神經元損傷(例如中風或其他腦血管疾病或外傷性腦損傷)、神經退化性過程之早期階段、曝露於毒素、或病毒或細菌感染。
在本發明之方法及用途之一些實施例中，需治療之人類病患係顯示與認知損傷或下降相關聯之特徵性症狀或臨床發現者。在其他實施例中，該病患已診斷為罹患MCI。在其他實施例中，該病患已診斷為罹患失智症。在其他實施例中，該病患已診斷為罹患血管型失智症、混合型失智症或阿茲海默症(AD)或ADv。在其他實施例中，該病患已診斷為罹患粒線體病。在一些實施例中，該粒線體病係MELAS。在又其他實施例中，該病患罹患注意力缺失或注意力廣度不足或分心。
在本發明之方法及用途之其他實施例中，病患顯示與亞臨床認知損傷相關聯之症狀或臨床發現。在一些實施例中，該病患正經歷認知老化。
在其他實施例中，病患係尚未正式診斷為患有MCI或失智症但他/她或其看護人報告特徵性症狀中之一或多者的個體。在其他實施例中，該病患係認為處於發展認知損傷之風險下，即使他/她尚未正式診斷或尚未出現症狀的個體。
在又其他實施例中，病患可為罹患主觀認知衰退(SCD)的個體。
在本發明之上文方法及用途之一些實施例中，病患係表現與選自以下之疾病或疾患相關聯之認知損傷(諸如MCI或失智症)之受試者：AD、血管型失智症、混合型失智症、伴有血管病理學之AD (Adv)、腦梗塞、腦缺血、中風、頭部損傷、外傷性頭部損傷、兒童學習障礙、自閉症、注意力缺失症、抑鬱、路易體失智症、伴有額葉退化之失智症、皮克症候群、帕金森氏症、進行性核麻痺、脊髓小腦性共濟失調(SCA)、伴有皮質基底退化之失智症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、杭丁頓氏舞蹈症、脫髓鞘疾病、多發性硬化症(MS)、丘腦退化、克雅氏失智症、HIV-失智症、精神分裂症、躁鬱症、科爾薩科夫精神病、老年人術後認知能力下降及粒線體病。在其他實施例中，該病患係表現與鐮形血球貧血症相關聯之認知損傷者。
在本發明之方法及用途之一些實施例中，粒線體病係選自阿爾珀斯病、體染色體顯性視神經萎縮(ADOA)、巴斯症候群/ LIC (致死性嬰兒心肌病)、β-氧化缺陷、全身性原發性肉鹼缺乏症、長鏈脂肪酸轉運缺陷、肉鹼棕櫚醯轉移酶缺乏症、肉鹼/醯基肉鹼轉位酶缺乏症、肉鹼棕櫚醯轉移酶I (CPT I)缺乏症、肉鹼棕櫚醯轉移酶II (CPT II)缺乏症、極長鏈醯基CoA脫氫酶缺乏症(VLCAD)、長鏈醯基CoA脫氫酶缺乏症(LCAD)、長鏈3-羥基醯基CoA脫氫酶缺乏症(LCHAD)、多種醯基CoA脫氫酶缺乏症(MAD/戊二酸尿症II型)、粒線體三功能蛋白缺乏症、中鏈醯基CoA脫氫酶(MCAD)缺乏症、短鏈醯基CoA脫氫酶缺乏症(SCAD)、戊二酸尿症II型、(SCHAD)缺乏症、短/中鏈3-羥基醯基CoA脫氫酶(S/MCHAD)、中鏈3-酮醯基CoA硫解酶缺乏症、2,4-二烯醯基CoA還原酶缺乏症、粒線體烯醯基CoA還原酶蛋白質相關神經退化(MEPAN)、肉鹼缺乏症、肌酸缺乏症候群、輔酶Q10缺乏症、複合物I、II、III、IV、V缺乏症、慢性進行性外眼肌麻痺(CPEO)、弗裏德賴西氏共濟失調、卡恩-赛爾症候群、腦白質失養症、雷氏疾病或症候群、LHON、LHON Plus、勒夫特病、MELAS (粒線體肌病、腦肌病、乳酸性酸中毒、中風樣症狀)、肌抽躍性癲癇合併破碎紅色肌纖維症(MERRF)、粒線體隱性共濟失調症候群(MIRAS)、粒線體細胞病、粒線體DNA耗竭、粒線體腦病、粒線體肌病、多發性粒線體功能障礙症候群、MNGIE (肌神經源性胃腸腦病)、NARP (神經病、共濟失調、色素性視網膜炎及上瞼下垂)、皮爾森症候群、丙酮酸羧化酶缺乏症、丙酮酸脫氫酶缺乏症或丙酮酸脫氫酶複合物缺乏症(PDCD/PDH)及POLG突變。
在一些實施例中，病患係表現與以下有關聯之失智症、MCI、亞臨床認知損傷或SCD之症狀之受試者：認知老化、術後認知下降、藥物副作用、代謝失衡、激素問題、維生素或營養缺乏、譫妄、精神疾病、由於受傷所致之腦神經元損傷(例如中風或其他腦血管疾病或外傷性腦損傷)、神經退化性過程之早期階段、曝露於毒素、或病毒或細菌感染。
在上文方法及用途之一些中，病患係表現選自以下之一或多種症狀者：注意力缺失、注意力廣度不足、分心及緩慢之處理速度。
在本發明之方法及用途之一些實施例中，人類病患介於65至100歲之間。在其他實施例中，該病患介於65至90歲之間。在又其他實施例中，該病患介於65至80歲之間。在又其他實施例中，該病患介於65至75歲之間。在一些實施例中，該人類病患係65歲或以上。在其他實施例中，該人類病患係75歲或以上。在其他實施例中，該人類病患係70歲或以上。在一些實施例中，該人類病患係100歲或以上。在又其他實施例中，該病患小於65歲。在又其他實施例中，該病患超過18歲。在又其他實施例中，該病患係兒童。在又其他實施例中，該病患係成人。
在本發明之方法及用途之一些實施例中，人類病患具有小於10 Hz之個別α波頻率(IAF)。在另一實施例中，該病患具有小於7 Hz之IAF。在又其他實施例中，該病患具有小於5 Hz之IAF。
在某些實施例中，本文描述之本發明之方法及用途包括對病患投與介於10 mg至15 mg之間的經口總日劑量。在一些實施例中，本文描述之本發明之方法及用途包括對該病患投與15 mg之經口總日劑量。在其他實施例中，本文描述之本發明之方法及用途包括對該病患經口投與10 mg之總日劑量。
即使未在實例1描述之臨床試驗中進行測試，但如由臨床前模型確定，對應於10 mg之經口總日劑量之觀測到的平均血漿及CSF濃度(來自NCT03856827試驗)亦超過在大腦中達成某種程度之藥理活性所需之預期臨限值，且基於1期(Phase 1)研究之臨床結果可能具有良好之耐受性。
在上文方法及用途之一些實施例中，經口總日劑量係作為單一劑量(QD)給定。在其他實施例中，該經口總日劑量可分為兩個介於5 mg至7.5 mg之間的等同經口日劑量(BID)。
在某些實施例中，本文描述之本發明之方法及用途包括對該病患投與一次經口日劑量15 mg的化合物I或以莫耳計等量之化合物I之醫藥上可接受之鹽。
在某些實施例中，本文描述之本發明之方法及用途包括對該病患投與一次經口日劑量10 mg的化合物I或以莫耳計等量之化合物I之醫藥上可接受之鹽。
在某些實施例中，本文描述之本發明之方法及用途包括對該病患投與兩次經口日劑量5 mg的化合物I或以莫耳計等量之化合物I之醫藥上可接受之鹽。
在某些實施例中，本文描述之本發明之方法及用途包括對該病患投與兩次經口日劑量7.5 mg的化合物I或以莫耳計等量之化合物I之醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，本文描述之本發明之方法及用途包括對病患經口投與初始總日劑量15 mg的化合物I或以莫耳計等量之化合物I之醫藥上可接受之鹽，接著若如由醫生評估，該病患無法耐受每日15 mg，則向下調降(down-titration)至10 mg經口總日劑量的化合物I或以莫耳計等量之化合物I之醫藥上可接受之鹽。
在某些實施例中，本文描述之本發明之方法及用途包括對該病患每日投與兩次經口劑量5至7.5 mg的化合物I或以莫耳計等量之化合物I之醫藥上可接受之鹽。在一項實施例中，該等方法及用途包括對該病患投與5至7.5 mg之第一經口劑量及5至7.5 mg之第二經口劑量，其中該第一劑及該第二劑相隔介於5小時至15小時之間、介於8小時至15小時之間、或介於10小時至15小時之間的時間。在另一實施例中，該第一劑及該第二劑相隔5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時或15小時。在一些實施例中，該方法及用途包括對該病患投與5 mg之第一經口劑量及5 mg之第二經口劑量，其中該第一劑及該第二劑相隔介於5小時至15小時之間、介於8小時至15小時之間、或介於10小時至15小時之間的時間。在另一實施例中，該第一劑及該第二劑相隔5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時或15小時。在其他實施例中，該方法及用途包括對該病患投與7.5 mg之第一經口劑量及7.5 mg之第二經口劑量，其中該第一劑及該第二劑相隔介於5小時至15小時之間、介於8小時至15小時之間、或介於10小時至15小時之間的時間。在另一實施例中，該第一劑及該第二劑相隔5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時或15小時。
在一些實施例中，只要病患繼續經歷臨床益處，維持劑量即可無限期地持續。 組合療法
以化合物I或其醫藥上可接受之鹽治療認知損傷及相關症狀可使用該化合物單獨或與其他治療劑之組合療法進行。在一些實施例中，化合物I或其醫藥上可接受之鹽可與獨立地選自膽鹼酯酶抑制劑及NMDA受體拮抗劑之一或多種藥物組合用於治療認知損傷。在一項實施例中，該膽鹼酯酶抑制劑係選自他克林(tacrine)、加蘭他敏(galantamine)、多奈哌齊(donepezil)、利法斯明(rivastigmine)及其組合。在另一實施例中，該NMDA拮抗劑係美金剛(memantine)。在一些實施例中，化合物I或其醫藥上可接受之鹽可與選自精胺酸(例如，IV或經口)、瓜胺酸(例如，經口)及CoQ10 (例如，經口)之一或多種治療劑組合用於治療認知損傷。
如本文使用，術語「組合」 (如句子「於組合療法中」)或「共投與」可互換使用以係指使用多於一種療法。使用該等術語不限制對受試者投與療法之順序。
sGC刺激劑化合物I或其醫藥上可接受之鹽可用於與一或多種另外治療劑(例如，本文描述之另外治療劑)之組合療法中。對於與多於一種治療劑之組合治療(其中治療劑係呈各別劑量調配物或劑型)，該等治療劑可單獨或聯合(即，同時)投與。另外，當單獨投與時，一種治療劑的投與可在投與另一藥劑之前或之後。
當化合物I或其醫藥上可接受之鹽用於與其他治療劑之組合療法中時，其他治療劑或其他治療劑中之各者之治療有效量將取決於所用藥物之類型。已知經批准之治療劑之合適劑量且合適劑量可由熟習技工根據受試者之狀況、治療中之病症類型及所用化合物I或其醫藥上可接受之鹽的量進行調整。在本發明之一項實施例中，化合物I或其醫藥上可接受之鹽，及另外治療劑各以治療有效量投與(即，各以若單獨投與則將治療有效之量)。在其他實施例中，化合物I或其醫藥上可接受之鹽及另外治療劑各以單獨無法提供治療效應之量(亞治療劑量)投與。在又另一實施例中，化合物I或其醫藥上可接受之鹽可以治療有效量投與，而另外治療劑係以亞治療劑量投與。在又另一實施例中，化合物I或其醫藥上可接受之鹽可以亞治療劑量投與，而另外治療劑係以治療有效量投與。
當共投與涉及第一量之化合物I或其醫藥上可接受之鹽及第二量之另外治療劑之單獨投與時，時間上足夠接近地投與化合物以獲得所需之治療效應。例如，可導致所需治療效應之各投與之間的時間期可在數分鐘至數小時之範圍內且可考慮到各化合物之性質(諸如效價、溶解度、生體可用率、血漿半衰期及藥物動力學概況)確定。例如，化合物I或其醫藥上可接受之鹽及第二治療劑可以任何順序於彼此24小時內、於彼此16小時內、於彼此8小時內、於彼此4小時內、於彼此1小時內、於彼此30分鐘內、於彼此5分鐘內，同時或伴隨投與。
更具體言之，第一療法可在對受試者投與第二療法之前(例如，在5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時或12小時之前))、同時或之後(例如，在5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時之後)投與。 實例
為更好地瞭解本發明，闡述下列實例。此等實例係僅出於闡述之目的，且不應解釋為以任何方式限制本發明之範疇。實例中提供之所有參考文獻係以引用之方式併入本文中。 實例1
評估IW-6463在健康老年參與者中之安全性、耐受性及藥效學性質 術語之縮寫及定義之列表 AD        阿茲海默症 AE         不良事件 ASL       動脈自旋標記 AUC      濃度-時間曲線下面積 BMI       身體質量指數 BOLD    血氧濃度依賴性 BP         血壓 CBF      腦血流量 cGMP    環單磷酸鳥苷 CNS      中樞神經系統 CHDR   人類藥物研究中心 CSF       腦脊液 ECG      心電圖 EEG      腦電圖 ERP       事件相關電位 FDA      食品及藥物管理局 GTP       鳥苷三磷酸 HR        心率 LSM      最小二乘法 min        分鐘 MRI       磁共振造影 NO        一氧化氮 PD         藥效學 PK         藥物動力學 PLM      被動肢體運動 SEM      平均值標準誤差 sGC       可溶性鳥苷酸環化酶 VAS      視覺模擬量表 研究目標及結果測量
此研究係單中心、雙盲、隨機、安慰劑對照、雙向交叉研究。將受試者納入2個預定義、交錯之群組內。為各群組選擇之劑量及各群組內之入組開始基於獲自另一I期研究(Clinical Trials.gov Identifier NCT03856827)之資料及基於自該資料獲得之安全性概況。
此介入性臨床研究(Clinical Trials.gov Identifier NCT04240158 )之主要目標係：1)藉由量測在投與IW-6463與安慰劑後藉由磁共振造影(MRI)及動脈自旋標記(ASL)量測之CBF自基線之變化來評估IW-6463對健康老年參與者中腦血流量(CBF)之影響；及2)當對健康老年參與者投與長達15天時藉由測定接受IW-6463與安慰劑後治療中出現之不良事件(TEAE)≥1次之參與者數量來評估IW-6463與安慰劑之安全性及耐受性。
此研究之探索性目標係：
1)藉由在投與IW-6463與安慰劑後使用多普勒超音波成像量測在被動肢體運動(PLM)期間通過股動脈的血流變化(峰值及曲線下面積[AUC])來評估IW-6463對健康老年參與者中全身血管舒張性質之影響；
2)藉由在投與IW-6463與安慰劑後量測功能性MRI血氧濃度依賴性(BOLD)信號之變化來評估IW-6463對健康老年參與者中功能性腦連接之影響；
3)藉由在投與IW-6463與安慰劑後測定如藉由磁共振譜術(MRS)量測之腦代謝物濃度(例如麩胺酸鹽、N-乙醯基天冬胺酸鹽等)之變化來評估IW-6463對健康老年參與者中腦代謝物濃度之影響；此等腦代謝物濃度係指示大腦中細胞能量之狀態；
4)藉由在投與IW-6463與安慰劑後量測如藉由NeuroCart®測試評估之PD參數經時變化來評估IW-6463對健康老年參與者中認知PD評估之影響；
5)藉由在投與IW 6463與安慰劑後量測血漿及CSF生物標識物濃度之變化來評估IW-6463對健康老年參與者中血漿及CSF生物標識物之影響；
6)當對健康老年參與者投與長達15天時藉由於評估之時間點量測IW-6463之血漿及CSF濃度來評估日劑量之IW-6463之PK；及
7)當對健康老年參與者投與長達15天時藉由在治療階段期間於數個時間點獲得視覺模擬量表(VAS)量測來評估IW-6463對警覺性、滿足感及冷靜之影響。 研究評估
PLM及藉由超音波多普勒非侵入性地量測股總動脈中後續血流增加。
此試驗中使用數種不同之功能性神經成像技術：MRI-ASL及功能性MRI (fMRI)。MRI-ASL用以定量靜息狀態下之局部CBF。fMRI係基於BOLD效應之相對量測，且其用以量測大腦某些區域中由於大腦活動增加所致之CBF變化。另外，藉由磁共振譜術(1H-MRS)量測大腦之神經元代謝概況(作為細胞生物能量學之指標)。
BOLD效應係基於以下事實：大腦中之血流係應對皮質組織之氧及二氧化碳張力而受到高度局部控制。當皮層之特定區域增加其應對任務的活動時，自局部毛細血管提取氧部分導致氧合血紅蛋白(氧合Hb)之初始下降及局部二氧化碳(CO 2)及脫氧合血紅蛋白(脫氧Hb)之增加。滯後2至6秒後，CBF增加，遞送過量之氧合血紅蛋白，沖走脫氧血紅蛋白。成像的為局部組織氧合中之此大反彈。fMRI可偵測此變化之原因係由於氧合Hb及脫氧Hb之順磁性質之根本差異。
NeuroCart®係由人類藥物研究中心(CHDR)開發用於量測廣泛範圍之CNS功能之全套測試。NeuroCart可用以使化合物之CNS效應與藥物濃度相關，幫助確定效應是否明確由於該化合物引起。NeuroCart提供CNS功能之客觀(例如神經生理學、大腦表現)及主觀(例如認知功能、記憶、情緒等)評量。NeuroCart量測係在環境照明之安靜房間中進行。每場次在相同房間內僅容許一名參與者。如本文使用，NeuroCart包括下列測試： 跳視眼球運動(SEM)
跳視峰速度係鎮靜之最敏感參數之一。例如，儘管藉由參與者自我報告、視覺類比量表及SEM測試可偵測20 mg經口替馬西泮(temazepam)之鎮靜效應，但在5 mg之劑量，鎮靜效應僅可以SEM之量測偵測。藉由SEM測試始終可偵測一晚睡眠剝奪之影響(建議作為臨床顯著鎮靜之臨限值)，並觀測到9%至10%之跳視峰速度持續降低。
在此試驗中，在不同時間記錄SEM。以用於取樣及分析眼動之基於微電腦之系統進行SEM之記錄及分析。用於信號收集及AD轉換器的程式來自Cambridge Electronic Design (CED Ltd., Cambridge, UK)，以Grass (Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group, Braintree, MA, USA)擴增及取樣及分析腳本係在CHDR (Leiden, the Netherlands)開發。將一次性銀-氯化銀電極(Ambu Blue Sensor N)施用於參與者之前額及雙眼側眼角旁用於記錄眼電信號。在量測之前，皮膚電阻降低至小於5 kOhm。使用固定之頭部支撐物來限制頭部運動。目標係由顯示於電腦螢幕上之移動點構成。此螢幕固定於頭部支撐物前方58 cm處。每側記錄SEM為大約15度之刺激幅度。記錄十五次跳視，刺激間隔在3與6秒之間隨機變化。延遲(反應時間)之平均值、所有正確跳視之跳視峰速度及所有跳視之不精確度用作為參數。跳視不精確度係以刺激角度與相應跳視之間差異之絕對值計算，以刺激角度之百分比表示。在訓練期間在篩選時及在各Neurocart期間(在各治療期之第1及15天給藥前2小時；在各治療期之第15天給藥後2、3及6小時)記錄SEM。在燈光昏暗之安靜房間中，受試者在距頭部支撐物58 cm之電腦螢幕上看到一個移動點。 平緩追蹤眼動(Smooth Pursuit Eye Movement)
用於SEM之相同系統亦用於量測平緩追蹤。對於平緩追蹤眼動，目標以在0.3至1.1 Hz之範圍內之頻率，以0.1 Hz之步長移動。目標位移之振幅對應於兩側眼球旋轉22.5度。各刺激頻率記錄四個週期。
針對各頻率計算眼睛平緩追蹤目標之時間並以刺激持續時間之百分比表示。針對所有刺激頻率之平緩追蹤之平均百分比用作分析之參數。 身體搖擺
身體搖擺計容許於單個平面中量測身體運動，提供姿勢穩定性之量測。使用基於萊特(Wright)共濟失調計之鍋弦計(pot string meter)(celesco)量測身體搖擺。於CHDR，該方法已用以證實睡眠剝奪、酒精、苯二氮平類藥物及其他精神活性藥物之影響。在腰間繫繩，一段時間內之所有身體運動均經整合並以mm搖擺表示。在此試驗中，要求參與者在各訓練中穿一雙舒適之低跟鞋。在開始量測之前，要求參與者保持不動並舒適站立，其雙腳分開大約10 cm且其等雙手放鬆地放於身體旁邊，並閉上雙眼。在量測期間，參與者不允許講話。身體搖擺量測之總週期係2分鐘。 自適應追跡(Adaptive Tracking)
自適應追跡測試按照Borland及Nicholson最初之描述(Borland, R.G.及A.N. Nicholson，Visual motor co-ordination and dynamic visual acuity. Br J Clin Pharmacol, 1984. 18增刊1 (增刊1)：第69至72頁；Borland, R.G.及A.N. Nicholson，Comparison of the residual effects of two benzodiazepines (nitrazepam and flurazepam hydrochloride) and pentobarbitone sodium on human performance. Br J Clin Pharmacol, 1975. 2(1)：第9至17頁)，使用定製化設備及軟體(基於TrackerUSB硬體/軟體(Hobbs, 2004, Hertfordshire, UK))進行。相較於補償性追蹤任務或其他追蹤追跡任務(諸如追蹤轉子)，此測試對藥物造成之眼手協調損傷更靈敏。已證實該自適應追跡測試適用於量測酒精、各種其他精神藥物及睡眠剝奪對CNS之影響。
自適應追跡係其中圓圈在螢幕上隨機移動之追蹤追跡任務。參與者必須嘗試藉由操作操縱桿將一個點保持在移動圓圈內。若此努力成功，則移動圓圈之速度增加。相反，若測試參與者無法將該點保持在該圓圈內，則速度降低。
對於此試驗，各自適應追跡測試之前均有三個訓練部分且包括兩個基線量測。在4至6次練習部分後，學習效應有限。3.5分鐘內之平均表現及分數之標準偏差用於分析。此3.5分鐘週期包括0.5分鐘之磨合時間；來自此磨合時間之資料未記錄。 視覺語言學習測試(VVLT)
在VVLT中，參與者在3次連續之單詞試驗(即，單詞學習測試VVLT30)中獲得30個單詞。各試驗均以對所呈現單詞之自由回憶結束(立即回憶，其確定資訊之獲取及鞏固)。首次試驗開始後大約30分鐘，要求參與者回憶儘可能多的單詞(延遲回憶，其量測自長期記憶中主動提取)。緊接著，該等參與者經受由15個呈現之單詞及15個「干擾項」(延遲識別，其測試記憶儲存)構成之記憶識別測試。重要地，在該測試程序期間之任何時間下，均不容許參與者寫下單詞。 N回(N-Back)
N回測試由三種條件構成，及工作記憶負載增加：
(條件0) 「X」條件，其中要求參與者指示呈現字母是否係「X」 (=目標)或另一字母；
在條件1及2中，字母循序呈現(字母[子音，除字母「z」外]呈現1.5秒，接著黑螢幕顯示0.5秒)。為目標按下鍵「z」並為非目標按下「/」。
條件1，「1回」條件，其中要求參與者指示呈現字母是否重複而無任何其他字母干預(例如，B … B)；
條件2，「2回」條件，其中要求參與者指示字母是否重複且其間出現另一個字母(例如，B … C … B)。
隨著工作記憶負載增加，3種條件呈現於3個區塊中。各條件均以訓練(7個子音；目標:非目標3:4)開始，接著測試(24個子音；目標:非目標1:3)。 ECG
在研究過程期間使用Marquette 800/2000/5500或Dash 3000獲得ECG並使用MUSE心臟病學資訊系統儲存。在參與者已仰臥位安靜休息至少5分鐘後，採集ECG。研究人員將ECG記錄評估為「正常」、「異常-無臨床意義」或「異常-具有臨床意義」且視需要包括對該異常之描述。評估之ECG參數包括心率、PR、QRS、QT及QTcF (使用Fredericia 方法計算)。 EEG
在各眼睛狀態下進行5 min睜眼及閉眼之靜息狀態EEG記錄。各記錄均採用交替之睜眼及閉眼週期，及各週期之持續時間為64秒。參與者面對一堵毫無特色之牆並經指示不要凝視，不要移動其等頭部及眼睛，並抑制眨眼。
使用於Fz、Cz、Pz及Oz位置(分別係指中線之額葉、中央、頂葉及枕葉區域)具有電極之EEG帽以記錄信號。在下列頻帶下進行EEG功率譜信號之分析：
δ波- 1至4 Hz (通常與睡眠相關聯)、θ波- 4至7.5 Hz (與覺醒/入睡相關聯，一些與認知相關聯)、α波- 8至12 Hz (與被動覺醒及與認知處理相關聯)、β波- 12至25 Hz (與警覺性及注意力相關聯)及γ波- 25至45 Hz (與高級認知功能相關聯)。
在P300及N200 ERP研究中，參與者坐著時穿戴EEG帽及耳機且經指示靜坐並放鬆。在任務期間，對參與者呈現聽覺音調。指示參與者注意該等音調並在其等聽到罕見/異常音調時按下響應按鈕。於7分鐘內呈現總計500個音調，其中400個呈現為頻繁刺激及100個呈現為異常/罕見刺激。因此，罕見音調具有0.2之概率。前5次試驗係頻繁音調且2個異常/罕見音調之間存在至少2個頻繁音調。該等頻繁及罕見音調分別係500 Hz及1000 Hz之150 ms音調，聲壓位準為75 dB。所有音調均具有5 ms上升及下降時間。音調均以1 Hz之固定速率呈現。 VAS量測
針對VAS量測(問卷調查)，在某些預先指定之時間，參與者在16個水平視覺類比量表上指示(在電腦螢幕上單擊滑鼠或在一張紙上劃線)他/她的感受。自此等量測，如由Bond及Lader描述計算3個主要因素(Bond, A.及M. Lader，The use of analogue scales in rating subjective feelings. Psychology and Psychotherapy: Theory, Research and Practice, 1974. 47(3)：第211至218頁)：警覺性(9分起)、滿足感 (通常稱為情緒；5分起)及冷靜(2分起)。
除上文評估外，進行生命體征及身體檢查及血液與脑脊液(CSF)取樣。 生命體征
在整個研究過程中對收縮壓及舒張壓、脈搏率、呼吸率及體溫進行評估。在參與者已仰臥位安靜休息5分鐘後，量測脈搏及血壓。使用Dash 3000、Dash 4000、Dynamap 400或Dynamap ProCare 400量測自動振盪血壓及脈搏率。 體重及身高
在篩選及隨訪或提前終止時記錄體重(kg)。在篩選時記錄身高(cm)並計算身體質量指數(BMI)。 身體檢查
在研究過程期間進行身體檢查(即，視察、叩診、觸診及聽診)。在開始研究藥物之前存在之臨床相關發現與參與者之病史一起記錄。記錄在開始研究藥物之後發現且滿足TEAE定義(新AE或先前存在之病症惡化)之臨床相關發現。 實驗室評估
收集血液及其他生物樣本用於標準臨床實驗室測試，包括血液學、化學、電解質、凝血、葡萄糖、病毒學、尿液分析、酒精及尿液藥物篩選。
血漿中量測之生物標識物包括：不對稱二甲基精胺酸(ADMA)、對稱二甲基精胺酸(SDMA)及L-精胺酸(LA)、指示NO通路功能之cGMP及生物標識物；可溶性血管細胞黏附分子-1 (sVCAM-1)及神經絲輕鏈(NF-L)、發炎之生物標識物。
CSF中量測之生物標識物包括：神經絲輕鏈(NF-L)及cGMP。CSF中量測之其他生物標識物包括A2M、C3、TIMP1、PAI1、MCP1、PARC (CCL18)、MMP3及TNFR2。 研究設計：
此單中心雙盲、隨機、安慰劑對照、雙向、交叉研究評估IW-6463相較於安慰劑之單一劑量。將受試者(男性及女性)納入2個預定義、交錯之群組(群組1及群組2)內。針對兩個群組選擇之劑量相同但各群組內入組之開始不同。此係基於來自健康受試者中先前開始之1期研究NCT03856827之初步資料之可用性及其中考慮潛在之不同第二劑，但最終未選擇之研究之新興安全性概況。
參與者在兩個15天給藥期(第1個時期(Period 1)及第2個時期(Period 2))內接受投與多達總計30次日劑量之研究藥物，間隔大約27天沖洗期。將參與者隨機分配至第1個時期接受IW-6463及然後第2個時期安慰劑，或反之亦然之順序。
各參與者參與研究之總持續時間可多達116天，分為最多3個如下文描述之研究階段，並總結於下文示意圖中。所有就診均在門診進行。
群組1
群組2 研究示意圖
Figure 02_image006
篩選期：給藥前多達42天
篩選期在根據CHDR標準操作程序(SOP)獲得完整之書面、口頭及簽署之知情同意書後開始。進行全面之醫學篩選(病史、身體檢查、12導聯心電圖(ECG)、例行血液學、生物化學/電介質及尿液分析以評估參與者是否符合此研究之資格。篩選必須於第一劑投與(第1天)前之42天內進行。 治療期：由間隔27天沖洗期之多達兩個15天給藥期構成。
雙盲治療期由間隔27天沖洗期之多達兩個15天給藥期構成。針對第1個給藥期，參與者在第1天早上進入臨床研究單位(CRU)，隨機化並在第1天(不存在第0天)開始研究藥物投與。參與者在給藥後大於8小時，由研究人員酌情決定並在所有第1天評估已進行後自CRU出院。參與者繼續每天給藥，歷時14天；其等在非診所日在家中自我投與指定劑量並在研究訪視日期間在診所服用日劑量。在第1個給藥期後，參與者進入至少27天之清洗期。群組1中之參與者僅在第43天早上進入CRU進行研究藥物投與時進入第2個給藥期。與第1個給藥期一樣，參與者在給藥後大約8小時自CRU出院，並在非診所日在家中自我投與其等指定之日劑量且在研究訪視日期間在診所服用日劑量。由於與COVID-19大流行相關之外部併發症，群組2中之參與者未進入該研究之第2個時期。 最後一次隨訪期：大約13天
僅針對群組2，最後一次隨訪，在參與者最後一次研究藥物投與後13 ±3天進行醫學評估。 劑量方案及投與：
此臨床試驗中研究一種劑量方案。針對在給定給藥期內接受IW-6463之受試者，以每日一次總劑量15 mg經口投與IW-6463錠劑。針對在給定給藥期內接受安慰劑之受試者，使用與IW-6463錠劑匹配之安慰劑錠劑。針對群組1，基於來自1期研究NCT03856827、臨床前qEEG結果及多物種PK參數之新興資料選擇15 mg經口總日劑量。針對群組2，除彼等資料外，來自此研究之群組1之新興資料支持15 mg經口總日劑量之選擇。
在非診所日，指示參與者在固定時間每天一次(QD)服用研究藥物，與臨床中研究藥物投與之時間一致。不容許向上調升或向下調降。
參與者在其行動裝置或CHDR提供之蘋果iPad上安裝經驗證、定製設計之應用軟體且該應用軟體向用戶推送通知以使其服用研究藥物並登記其服用該研究藥物之時間。另外，該應用軟體查詢受試者之不良事件資訊。 研究藥物：
化合物I作為一個10 mg及兩個2.5 mg經口速釋錠劑劑型投與。安慰劑作為匹配安慰劑錠劑之倍數投與。為製造此等錠劑，活性成分化合物I與賦形劑(單水合乳糖、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及二氧化矽)組合並造粒。然後用硬脂酸鎂潤滑該等顆粒並壓製成圓形錠劑。核心錠劑用Opadry White II之膜包衣作為底衣層。 納入標準：
各參與者必須滿足下列標準中之各者以獲得納入此研究之資格：
1. 必須在進行任何特定於研究之程序之前簽署知情同意書(ICF)。
2.精通當地ICF之書面及口語(即，荷蘭語)。
3.在第一劑投與當天年齡≥65歲。
4.病患必須能夠走動且身體健康，身體健康由根據詳細之醫療及外科病史回顧及完整之身體檢查(包括生命體征、12導聯ECG、血液學、血液化學及尿液分析)而無任何臨床相關之活性或慢性疾病的證據所定義。研究人員之任務係確定特定發現是否具有臨床意義。在作出此決定時，研究人員考慮該特定發現是否可阻止參與者執行方案規定評估中之任一者、是否可表示將參與者排除在該研究外之情況、若該參與者參與該研究則是否可表示安全性問題，或是否可混淆該研究規定之評估。
5.必須能夠理解研究之承諾，與研究人員及現場工作人員有效溝通，並同意遵守所有研究要求，包括下文提及之生活方式限制。
6.必須能夠經受MRI掃描程序。
7.篩選訪視時身體質量指數≥18且＜32 kg/m 2。
8.仰臥收縮血壓(BP)在100至160 mmHg (包括端點)之範圍內；及在篩選訪視時，仰臥舒張BP在60至95 mmHg (包括端點)之範圍內。篩選BP係參與者已仰臥位安靜休息≥5分鐘後，每隔2分鐘用適當尺寸之袖帶獲得之2次量測值之平均值。若在篩選時，平均收縮BP介於150至160 mmHg之間，則獲得排除高血壓病史之確認。各群組中不容許納入超過4個收縮BP於此範圍內之受試者。
9.必須同意自簽署ICF直至隨訪期後，不進行任何重大之生活方式改變(例如，開始新飲食或改變鍛煉方式)。
10.女性參與者必須係絕經後。絕經後狀態定義為在無替代醫學原因之情況下連續≥12個月無月經。絕經後範圍內篩選時之高促卵泡激素(FSH)水平(＞40 IU/L或mIU/mL)可用以確認絕經後狀態。
11.未藉由輸精管切除術(篩選訪視前≥60天進行或經由精子分析確認)進行手術絕育之男性參與者必須同意自簽署ICF當日直至接受其最終研究藥物給藥後90天使用≥1種下列有效避孕方法：完全避免與非更年期女性進行異性性交，或若與有生育潛力之女性發生異性戀，則使用或使其性伴侶使用宮內節育器，或2種有效避孕方法之組合(例如，保險套與殺精子劑+隔膜或宮頸帽；激素避孕藥[例如，經口或透皮貼劑或黃體酮植入物] +屏障方法)，或與已藉由雙側卵巢切除術、子宮切除術或輸卵管絕育進行手術絕育之伴侶維持一夫一妻製之關係。
12.男性參與者必須同意自篩選訪視至最後一次研究藥物給藥後90天內不捐贈精子。 排除標準：
將滿足下列標準中之任一者之參與者排除在本研究外。
1.如由研究人員判定自篩選訪視期間及/或各週期之第一個研究日開始時獲得之病史回顧及身體檢查來確定，具有干擾該研究之臨床相關之異常身體或精神健康之病史，包括(但不限於)神經、精神、內分泌、心血管(包括最近之心肌梗塞)、呼吸、胃腸、肝、腎疾患或存在窄角型青光眼、精神病(包括臨床抑鬱或自殺意念之病史)；或神經系統疾患。
2.篩選訪視時之12導聯ECG證實嚴重之心動過緩(心率[HR] ＜40次每分鐘)或使用Fridericia公式(QTcF)校正HR之平均QT間隔針對男性≥450毫秒或針對女性≥470毫秒。
3.具有短QT症候群或長QT症候群之家族史。
4.具有任何疾病之病史或臨床證據及/或存在任何可能干擾研究藥物之吸收、分佈、代謝或排泄之手術或醫療狀況。
5.具有嚴重過敏史，或對處方藥或非處方藥或食物具有過敏反應史。
6.篩選時B型肝炎表面抗原(HBsAg)、B型肝炎核心抗原抗體[抗HBc]、C型肝炎抗體(HCV Ab)或人類免疫缺陷病毒抗體(HIV Ab)測試呈陽性。
7.對活性藥物或安慰劑藥物產品中含有之任何非活性成分具有臨床上顯著之超敏反應或過敏症。
8.在篩選時及/或在各給藥期之前允許進入臨床研究單位(CRU)時，具有臨床相關之陽性尿液藥物篩選(UDS)或酒精測試。
9.存在由病史證實之酗酒或具有由病史證實之酗酒史(篩選後3個月內)，或女性每天平均飲酒量超過2標準杯或男性每天平均飲酒量超過3標準杯(1標準杯=10公克酒精)，且在就診期間直至自CRU出院前無法節制飲酒(研究期間將禁止飲酒)。
10.患有任何可能干擾或伴隨治療可能干擾研究進行或研究人員認為對此研究中之參與者造成不可接受之風險之併發疾病或病症。
11.在先前研究中已接受IW-6463，在研究藥物之初始劑量投與前3個月內參與研究性藥物試驗，或在之前12個月內參與超過4次試驗，計劃在該研究期間之任何時間接受另一項研究性研究，目前已植入活性研究性醫療裝置，及/或計劃在該研究期間之任何時間植入研究性醫療裝置。
12.在篩選前3個月(男性)或4個月(女性)內已獻血或失血量超過500 mL及/或於篩選訪視之2週內進行任何獻血。
13.在篩選訪視時或在第1天丙胺酸胺基轉移酶、天冬胺酸鹽胺基轉移酶或肌酐濃度升高(即，＞1.5倍如由實驗室定義之正常上限)。
14.在第1天前之3個月內使用任何含尼古丁之產品(例如，香煙、電子煙(e-cigarette)、電子煙(vape pen)、雪茄、咀嚼煙草、口香糖、貼劑)。
15.在第1天前之7天內使用非處方藥，但乙醯胺苯酚/乙醯胺酚(＜2 g/天數)除外，其容許使用直至在第1天前2天。
16.基於研究人員之判斷，他/她將無法耐受EEG帽及方案。 研究群體/人口統計
在試驗中將大約24名年齡為65或以上之健康參與者(各群組中12名)隨機分組。群組1 (12名參與者)按計劃完成所有週期。由於與COVID19大流行相關之外部併發症，群組2 (12名參與者)未進入該研究之第2個時期。
在完成所有研究期(包括最終研究出院訪視)後，認為病患已完成該研究。
研究群體人口統計資料(按種族、民族、年齡、女性與男性等)可如下總結：在24名隨機參與者中，21名(87.5%)係白人，2名(8.3%)係多種族，及1名(4.2%)係黑人；14名(58.3%)係男性及10名(41.7%)係女性，且參與者年齡在65至79歲之範圍內及平均值為70.1歲。 伴隨藥物/組合療法
在研究藥物投與前7天內或小於5個半衰期(以較長者為準)，及在整個研究過程中直至研究出院，不允許使用處方藥及OTC藥物，但在第1天前2天及該研究期間，容許使用乙醯胺苯酚/乙醯胺酚(＜2 g/天)。
另外，在研究藥物投與前7天內，或小於5個半衰期(以較長者為準)，及在研究過程期間直至研究出院，不允許使用維生素、礦物質、草藥及膳食補充劑。
研究人員可酌情決定是否使用伴隨藥物之一些例外情況；該研究人員必須清楚地記錄理由。 生活方式限制
臨床中膳食在組成及投與時間上具有可比性。
指示參與者在研究過程期間不改變其飲食習慣。
在篩選及隨訪期間，要求參與者禁食至少4小時(無食物或流體；視需要容許飲水)。
在兩個給藥期期間，要求參與者在臨床中研究劑量投與前至少禁食8小時整夜。視需要容許飲水。
如下禁止食用任何已知可調節CYP酶活性之營養素或補充劑：自給藥前3天開始禁止食用含葡萄柚或塞維利亞橙之產品或含奎寧之飲料[湯力水或苦檸檬])，直至收集最終之PK血液樣本。
在第1個時期第1天前之14天內至最後一次隨訪期間禁止使用任何維生素、草藥補充劑或任何治療勃起功能障礙之補充劑。
使用包括大麻之(非法)藥物可影響量測。因此，自篩選前1個月及直至最後一次隨訪，不允許使用「非法藥物」。由於罌粟籽可引起陽性「藥物」結果；因此彼等已經避免。若在無解釋之情況下出現陽性結果，則該參與者無法參與本研究。
在篩選、給藥及各預定訪視前至少24小時內不容許飲酒。在整個研究之其他時間，參與者平均每天不應攝入超過2個單位之酒精(1個單位係10公克酒精)。參與者可根據研究人員之判斷經受計劃外之酒精呼氣測試。
不容許參與者攝入過量之咖啡因，定義為自研究藥物之第一劑前7天起每天＞800 mg。參與者必須在臨床中劑量投與前24小時內戒除任何含咖啡因之產品。咖啡因含量定義為：一杯咖啡含有100 mg咖啡因；一杯茶、或一玻璃杯可樂、或1份巧克力(黑巧克力：100 g，牛奶巧克力200 g)含有大約40 mg咖啡因；一瓶紅牛含有大約80 mg咖啡因。
參與者必須避免使用含煙草或尼古丁之產品(包括電子煙及貼劑)直至研究出院訪視。
自各研究日前之48小時起直至離開研究單位，不允許進行劇烈身體活動(例如，舉重、負重或健身訓練)。允許輕度走動活動(例如，以正常速度步行)，及活動水平在研究單位之所有日子中均保持儘可能相似。 研究評估/結果 a) 安全性
安全性群體定義為隨機分配並接受至少1個劑量之研究藥物之所有參與者。無暈厥、低血壓或其他可能與血流動力學變化相關之事件的AE報告。無報告低於正常範圍之血壓量測值。頭痛係最常報告之CNS事件，但治療之間的發生率相似。 b) 藥物動力學
PK分析群體定義為經隨機分組、接受至少1個劑量之研究藥物，且在收集之樣本中，具有至少1種可量測化合物I藥物濃度之所有參與者。
接受化合物I後受試者CSF中化合物I之平均濃度在最後一次給藥後5小時測定為77 nM。如自臨床前模型確定，此濃度係預期在大腦中達成某種程度之藥理活性所需臨限值之2至3倍。 c) 藥效學
藥效學之分析群體定義為經隨機分組、接受至少1個劑量之研究藥物，且對分析中之參數進行至少1次基線後評估之所有參與者。 i) EEG結果
在α波頻率範圍內觀測到變化，其與被動覺醒及認知處理相關聯。參見圖1及圖2。
如圖1中可見，在所有基線後時間點，化合物I相對於安慰劑增加平均α波頻帶功率。在最後一次給藥前第15天及最後一次給藥後2、3及6小時觀測到效應。在後部區域中觀測到之增加最為顯著，然而在大腦前部區域中亦觀測到一些效應。
圖2總結當用化合物I治療時之受試者與用安慰劑治療時之受試者之前部及後部大腦區域中第15天α波頻帶功率自基線之平均變化。觀測到對EEG (後部) α波功率(可反映注意力處理能力之量度)之統計顯著影響(化合物I治療自基線增加13.7%，而安慰劑治療下降3.7%；17%治療效應，p=0.02)。(前部) α波功率中亦存在增加趨勢(化合物I治療增加17.5%，而安慰劑增加4.4%；13%治療效應，p=0.08)。
因此，觀測到相較於安慰劑組，化合物I治療組中對α波功率(可反映注意力處理能力之量度)之積極影響及後部α波自基線至第15天的顯著增加(p=.02)。此等資料獲得前部α波功率及γ波功率(與記憶及注意力處理相關聯之量度)之趨勢資料之支持。
亦觀測到N200聽覺事件相關電位(與刺激識別及區分相關聯之量度)之改善。相較於未治療之受試者，IW-6463在第14天之延遲顯著縮短(p=0.02)。
圖3係N200振幅與年齡之理想化圖。其顯示相較於使用安慰劑之治療或治療前值，在使用化合物I之治療後，隨著年齡增加觀測到更大之N200負振幅。此效應在基線時具有較慢個別α波頻率(IAF)(認知功能/能力減弱之標識物)之受試者中亦較為明顯。
圖4係N200延遲與年齡之理想化圖且顯示相較於使用安慰劑之治療或治療前值，在使用化合物I之治療後，隨著年齡增加觀測到更小之延遲增加。
圖8顯示N200延遲中相比於安慰劑之平均變化及其於老年受試者中如何受反應驅動。延遲反應在70歲以上受試者中比在介於65至69歲之間的受試者中更大。老年受試者之方差縮小亦支持藥物效應。 ii)     SEM結果
針對化合物I觀測到SEM速度增加及延遲/反應時間減少(參見圖5、6及7)。化合物I治療與安慰劑之間的峰值速度自基線之變化之LS平均差異(95% CI)係28.53 (-2.76、59.83) p=0.0717* (去除3個異常數據點產生0.0391之p值)。化合物I與安慰劑之間的延遲自基線之變化之LS平均差異(95% CI)係-6.58 ms (-11.90、-1.25)，p=0.0216。因此，觀測到IW-6463對與注意力及認知處理相關之客觀 SEM任務之積極影響。跳視反應時間明顯更短(p=.02)且跳視速度存在增加趨勢(p=.07)。更短之跳視反應時間及更快之跳視速度指示IW-6463除改善CNS神經生理學外，亦以運動輸出之形式改善CNS功能表現。 iii)    神經發炎標識物
在探索性CSF生物標識物分析中，相較於安慰劑，在用IW-6463治療兩週後，在受試者中觀測到重要CSF神經發炎標識物之陽性趨勢(參見圖9，顯示具有小於0.2的標稱p值截止值之生物標識物之結果)。特定言之，觀測到α2巨球蛋白(A2M)及補體C3 (C3)生物標識物之濃度之潛在重要降低。針對此等兩種生物標識物觀測到之濃度降低具有未跨越零線之95%置信區間，且標稱p值小於0.05 (A2M之p值係0.013及C3之p值係0.039)。在70歲以上之受試者中觀測到此等生物標識物濃度之更大幅度降低。
A2M升高與腦血管疾病相關並預測認知下降及AD之發展。據報導，其等已導致tau過度磷酸化。
C3係與Aβ及tau相關聯且可在突觸退化中發揮作用。
圖1顯示在不同時間點用化合物I治療之受試者與用安慰劑治療之受試者之EEG記錄中對α波頻帶功率之平均影響。
圖2顯示在治療之第15天，當用化合物I治療時之受試者與用安慰劑治療時之受試者之前部及後部大腦區域之EEG記錄中α波頻帶功率相對於基線之平均變化。
圖3係N200振幅對年齡之理想化圖並顯示相較於使用安慰劑之治療或治療前值，在使用化合物I之治療後，隨著年齡增加觀測到更大之N200負振幅。
圖4係N200延遲對年齡之理想化圖並顯示相較於使用安慰劑之治療或治療前值，在使用化合物I之治療後，隨著年齡增加觀測到更小之延遲增加。
圖5顯示到研究日/時間點為止，在使用化合物I治療之受試者中及在使用安慰劑治療之受試者中，跳視峰值速度自基線之最小二乘平均變化及自基線變化之95%置信區間。
圖6顯示盒須圖及在使用化合物I治療之受試者中及在使用安慰劑治療之受試者中，在第15天跳視峰值速度自基線之個別平均變化。盒代表四分位距(Q1至Q3，IQR)，內線表示中值，須線表示1.5xIQR內之最小及最大觀測值；各圓圈表示第15天自基線值之個別受試者平均變化。自基線之平均跳視峰值速度係第15天給藥後各受試者及各治療之平均值。
圖7顯示盒須圖及在使用化合物I治療之受試者中及在使用安慰劑治療之受試者中，在第15天跳視反應時間(即，延遲)自基線之個別平均變化。盒代表IQR (Q1至Q3)；內線表示中值；須線表示1.5xIQR內之最小及最大觀測值；各圓圈表示第15天自基線之個別受試者平均變化。自基線之平均跳視反應時間(延遲)變化係第15天給藥後各受試者及各治療之平均值。
圖8顯示MMN(N200)延遲中相比於安慰劑之平均變化及其於老年受試者中如何受反應驅動。延遲反應在70歲以上之受試者中比在介於65至69歲之間的受試者中更大。老年受試者之方差縮小亦支持藥物效應。
圖9顯示在第15天，在研究受試者之CSF中量測之許多生物標識物自安慰劑之最小二乘平均濃度變化(p之標稱截止值小於0.2)。
Figure 110137850-A0101-11-0002-3

Claims (32)

  1. 一種治療有需要病患之認知損傷之方法，其係藉由經口投與該病患總日劑量介於10 mg至15 mg之間的化合物I：
    Figure 03_image001
    化合物I。
  2. 如請求項1之方法，其中該認知損傷係輕度認知損傷(mild cognitive impairment；MCI)、失智症、亞臨床認知損傷(subclinical cognitive impairment)、主觀認知衰退(subjective cognitive decline；SCD)或認知老化。
  3. 如請求項1之方法，其中該認知損傷係輕度認知損傷。
  4. 如請求項1之方法，其中該認知損傷係失智症。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該認知損傷表現為注意力降低、注意力廣度(attention span)不足、分心(distractibility)、專注力下降(reduced focus)或處理速度降低。
  6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該病患罹患阿茲海默症(Alzheimer’s disease；AD)、血管型失智症、混合型失智症、伴有血管病理學之AD (AD with vascular pathology；ADv)、腦梗塞、腦缺血、中風、頭部損傷、外傷性頭部損傷、兒童學習障礙、自閉症、注意力缺失症、抑鬱、路易體失智症、伴有額葉退化之失智症、皮克症候群(Pick’s syndrome)、帕金森氏症(Parkinson’s disease)、進行性核麻痺、伴有皮質基底退化之失智症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis；ALS)、杭丁頓氏舞蹈症(Huntington’s disease)、腦脫髓鞘疾病、多發性硬化症(multiple sclerosis；MS)、丘腦退化、克雅氏失智症(Creutzfeldt-Jakob dementia)、HIV-失智症、脊髓小腦性共濟失調(spinocerebellar ataxia)、精神分裂症、科爾薩科夫精神病(Korsakoff psychosis)、老年人術後認知能力下降、躁鬱症及粒線體病。
  7. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該病患罹患鐮形血球貧血症(sickle cell disease)。
  8. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該病患罹患阿茲海默症(AD)、血管型失智症、混合型失智症，或伴有血管病理學之AD (ADv)。
  9. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該病患罹患粒線體病。
  10. 如請求項9之方法，其中該粒線體病係選自阿爾珀斯病(Alpers Disease)、體染色體顯性視神經萎縮(Autosomal Dominant Optic Atrophy；ADOA)、巴斯症候群(Barth Syndrome)/ LIC ((Lethal Infantile Cardiomyopathy)致死性嬰兒心肌病)、β-氧化缺陷、全身性原發性肉鹼缺乏症、長鏈脂肪酸轉運缺陷、肉鹼棕櫚醯轉移酶缺乏症、肉鹼/醯基肉鹼轉位酶缺乏症、肉鹼棕櫚醯轉移酶I (Carnitine Palmitoyl Transferase I；CPT I)缺乏症、肉鹼棕櫚醯轉移酶II (Carnitine Palmitoyl Transferase II；CPT II)缺乏症、極長鏈醯基CoA脫氫酶缺乏症(Very Long-Chain Acyl-CoA Dehydrogenase Deficiency；VLCAD)、長鏈醯基CoA脫氫酶缺乏症(Long-Chain Acyl-CoA Dehydrogenase Deficiency；LCAD)、長鏈3-羥基醯基CoA脫氫酶缺乏症(Long-Chain 3-Hydroxyacyl-CoA Dehydrogenase deficiency；LCHAD)、多種醯基CoA脫氫酶缺乏症(MAD(Multiple Acyl-CoA Dehydrogenase Deficiency)/戊二酸尿症II型)、粒線體三功能蛋白缺乏症、中鏈醯基CoA脫氫酶缺乏症(Medium-Chain Acyl-CoA Dehydrogenase Deficiency；MCAD)、短鏈醯基CoA脫氫酶缺乏症(Short-Chain Acyl-CoA Dehydrogenase Deficiency；SCAD)、戊二酸尿症II型、(SCHAD)缺乏症、短/中鏈3-羥基醯基CoA脫氫酶(S/MCHAD)、中鏈3-酮醯基CoA硫解酶缺乏症、2,4-二烯醯基CoA還原酶缺乏症、粒線體烯醯基CoA還原酶蛋白質相關神經退化(Mitochondrial Enoyl CoA Reductase Protein Associated Neurodegeneration；MEPAN)、肉鹼缺乏症、肌酸缺乏症候群、輔酶Q10缺乏症、複合物I、II、III、IV、V缺乏症、慢性進行性外眼肌麻痺(Chronic Progressive External Ophthalmoplegia；CPEO)、弗裏德賴西氏共濟失調(Friedreich’s Ataxia)、卡恩-賽爾症候群(Kearns-Sayre syndrome)、腦白質失養症、雷氏(Leigh)疾病或症候群、LHON、LHON Plus、勒夫特病(Luft Disease)、MELAS (粒線體肌病、腦肌病、乳酸性酸中毒、中風樣症狀)、肌抽躍性癲癇合併破碎紅色肌纖維症(Myoclonic Epilepsy with Ragged Red Fibers；MERRF)、粒線體隱性共濟失調症候群(Mitochondrial Recessive Ataxia Syndrome；MIRAS)、粒線體細胞病、粒線體DNA耗竭(Depletion)、粒線體腦病、粒線體肌病、多發性粒線體功能障礙症候群、MNGIE (肌神經源性胃腸腦病)、NARP (神經病、共濟失調、色素性視網膜炎(retinitis pigmentosa)及上瞼下垂)、皮爾森症候群(Pearson Syndrome)、丙酮酸羧化酶缺乏症、丙酮酸脫氫酶缺乏症或丙酮酸脫氫酶複合物缺乏症(PDCD(Pyruvate Dehydrogenase Deficiency)/PDH(Pyruvate Dehydrogenase Complex Deficiency))及POLG突變。
  11. 如請求項10之方法，其中該粒線體病係MELAS。
  12. 如請求項1至11中任一項之方法，其中該病患介於65至100歲之間或超過100歲。
  13. 如請求項12之方法，其中該病患介於65至90歲之間、介於65至80歲之間，或介於65至75歲之間，或超過70歲。
  14. 如請求項1至13中任一項之方法，其中該病患係經口投與總日劑量15 mg的化合物I。
  15. 如請求項14之方法，其中該病患係經口投與一次日劑量15 mg的化合物I。
  16. 如請求項14之方法，其中對該病患係經口投與兩次日劑量7.5 mg的化合物I。
  17. 如請求項1至13中任一項之方法，其中該病患係經口投與總日劑量10 mg的化合物I。
  18. 如請求項17之方法，其中該病患係經口投與一次日劑量10 mg的化合物I。
  19. 如請求項17之方法，其中該病患係經口投與兩次日劑量5 mg之化合物I。
  20. 如請求項16或19之方法，其中該病患經投與第一劑及第二劑，其中該第一劑及該第二劑相隔一段介於5小時與15小時之間的時間段、相隔一段介於8小時與15小時之間的時間段、或相隔介於10小時與15小時之間的時間段。
  21. 如請求項1至20中任一項之方法，其中使用化合物I之治療導致病患認知之可量測改善。
  22. 如請求項1至21中任一項之方法，其中使用化合物I之治療導致神經發炎減少。
  23. 如請求項21之方法，其中該認知之改善表現為獨立地選自以下之認知之一或多項態樣之改善：注意力、注意力廣度、專注力、對刺激之反應時間、處理速度，及其此等態樣之組合。
  24. 如請求項21之方法，其中該認知之改善表現為經改善之記憶力或經改善之執行功能。
  25. 如請求項21之方法，其中該認知之改善係藉由跳視眼速度(saccadic eye velocity；SEV)或EEG量測評估。
  26. 如請求項1至25中任一項之方法，其中該方法導致病患之功能能力增加。
  27. 如請求項1至25中任一項之方法，其中該方法不會導致病患產生症狀性低血壓。
  28. 如請求項1至27中任一項之方法，其進一步包括對該病患投與一或多種另外治療劑。
  29. 如請求項28之方法，其中該另外治療劑係獨立地選自膽鹼酯酶抑制劑及NMDA受體拮抗劑。
  30. 如請求項29之方法，其中該膽鹼酯酶抑制劑係選自他克林(tacrine)、加蘭他敏(galantamine)、多奈哌齊(donepezil)、利法斯明(rivastigmine)及其組合。
  31. 如請求項29之方法，其中該NMDA拮抗劑係美金剛(memantine)。
  32. 如請求項28之方法，其中該另外治療劑係獨立地選自精胺酸、瓜胺酸及CoQ10。
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