TW202142229A - 治療雷葛氏症候群之病患的方法 - Google Patents

Abstract

一種治療經診斷為雷葛氏症候群病患之雷葛氏症候群症狀的方法，其係藉由在足以減少或完全消除病患癲癇發作的時間內投予病患一有效劑量的氟苯丙胺。氟苯丙胺可在數週時間內每日以0.7 mg/kg/天的口服液體調配物投予，直到癲癇發作減少25%或以上、50%或以上、75%或以上。

Description

治療雷葛氏症候群之病患的方法

本發明描述一種治療雷葛氏症候群(Lennox-Gastaut syndrome，LGS)病患的方法，其中以氟苯丙胺(fenfluramine)重複治療病患，且持續治療以取得先前未辨認之所需終點。

本發明係有關以安非他命衍生物(特別是氟苯丙胺)治療雷葛氏症候群(LGS)的症狀。

氟苯丙胺(即3-三氟甲基-N-乙基安非他命)為具有以下結構的安非他命衍生物：

結構 1 (RS)-N- 乙基 -1-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 丙 -2- 胺 氟苯丙胺常調配成酸式鹽，諸如典型上氟苯丙胺鹽酸鹽(HCl)，同時可使用其他藥學上可接受之鹽類。氟苯丙胺游離鹼基(C₁₂ H₁₆ F₃ N)之分子量為231.26 g/mol且氟苯丙胺鹽酸鹽(C₁₂ H₁₆ F₃ N.HCl)之分子量為267.72 g/mol。

氟苯丙胺於1973年在美國首度以Pomidin^® 的形式銷售，作為短期的食慾抑制劑使用，且其右旋異構物(d-氟苯丙胺，Redux^® )於1996年被批准用於長達一年的治療。其係「仿單標示外(off-label)」使用，亦即未經批准用於結合芬特明(「phen/fen」) 投予，以治療肥胖症。Pomidin以20 mg片劑供給，且劑量介於40與60之間，最高為120 mg/天。於1997年初發表了與使用氟苯丙胺相關之心臟瓣膜病變與肺性高壓的報告，導致FDA在1997年7月發佈其使用警示。氟苯丙胺於1997年9月自願從美國市場撤出，此後不久亦從歐洲撤出。隨後，該藥在全球停售，且不再聲稱可在任何治療領域中使用。Li, R., et al. (Intl. J. Obesity (1999) 23, 926-928)發​​表了比較每日服用40 mg氟苯丙胺之肥胖病患與每日服用60 mg (或以上)氟苯丙胺之肥胖病患的嚴重瓣膜病變評估，並計算了調整後的勝算比為9.2 (95% C.I. 2.1 - 40.8)。這項研究與分析的結論指出，臨床上嚴重瓣膜性心臟病的風險隨著劑量的增加而顯著增加。用於治療卓飛症候群(Dravet syndrome)的低劑量氟苯丙胺於2019年在美國FDA與歐洲MAA提交之市場批准申請，以在心肺安全監控系統下銷售。

儘管圍繞氟苯丙胺存在健康問題，該產品被嘗試用於確認其他治療用途。Aicardi與Gastaut (New England Journal of Medicine (1985), 313:1419與Archives of Neurology (1988) 45:923-925)報告了四例對氟苯丙胺治療具有反應的自身誘發光敏感性癲癇發作。

Clemens在Epilepsy Research (1988) 2:340-343中報導了對罹患由狀況敏感性引起的癲癇發作之男孩進行研究，其癲癇發作對抗痙攣治療具有抗性。據報導，氟苯丙胺成功地終結自身誘發性癲癇發作，且作者得出結論，此係因氟苯丙胺阻斷了光敏感性觸發機制。

在Neuropaediatrics, (1996); 27(4):171-173中，Boel與Casaer報導了一項關於氟苯丙胺對頑固性癲癇(refractory epilepsy)孩童的作用研究。他們得出的結論是，當以0.5至1 mg/kg/天之劑量投予氟苯丙胺時，可減少病患的癲癇發作次數。

在發表在Epilepsia期刊(Epilepsia, 43(2):205-206, 2002)上的一封信中，Boel與Casaer評論了氟苯丙胺似乎對頑固性癲癇病(intractable epilepsy)患具有治療益處。

於2019年12月出版的JAMA Neurology，報導了氟苯丙胺合併其他抗癲癇藥物的投予，在治療卓飛症候群(兒童頑固性癲癇，其與SCN1A基因的突變密切相關，SCN1A基因編碼鈉離子通道第1亞型)上的試驗結果。大約80%經診斷患有卓飛症候群的病患有SCN1A的突變。美國專利號10,478,442說明及主張以氟苯丙胺輔助治療卓飛症候群的方法。卓飛症候群為一嚴重的兒童癲癇症候群，其與治療頑固性癲癇發作與認知障礙相關聯。

癲癇之特點為易於重複癇癲發作之腦部症狀。癲癇有許多成因，包括(但不侷限於)生產創傷、週產期感染、缺氧、感染性疾病、攝入毒素、腦部腫瘤、遺傳性或原發性基因突變、退化性疾病、頭部損傷或創傷、代謝病症、腦血管病變、及酒精戒斷。

癲癇可發展(藉由一般臨床與腦電波圖(EEG)特徵可靠地鑑定)為癲癇症候群。此類症候群具有典型的癲癇發作年齡、特定的癲癇發作類型、及EEG特徵，且通常具有的其他特徵，可一併診斷出特定的癲癇症候群。癲癇症候群之鑑定非常有用，因其提供了相關應考慮之潛在病因及可能最適用之抗癲癇藥物的資訊。幾種癲癇症候群顯示，使用特定抗癲癇發作藥物將加重其癲癇發作，可通過適當的早期診斷而避免。

已確認出許多的癲癇亞型。舉例而言，國際抗癲癇聯盟(International League Against Epilepsy’s，「ILAE」)所採納的最新近分類系統分類與術語委員會(Commission on Classification and Terminology)提供了下列癲癇症狀(參見Berg et. al., “Revised terminology and concepts for organization of seizures,” Epilepsia, 51(4):676-685 (2010))：

I.依照發病年齡的電臨床症候群：

A.新生兒期(1.良性家族性新生兒癲癇(BFNE)，2.早期肌抽躍性腦病變(EME)，3.大田原症候群)，

B.嬰兒(1.嬰兒移行性局部癲癇，2.韋氏症候群(West syndrome)，3.嬰兒肌抽躍性癲癇(MEI)，4.良性嬰兒期癲癇，5.良性家族型嬰兒期癲癇，6.卓飛症候群，7.非進行性肌抽躍性腦病變病症)，

C.兒童期(1.熱性痙攣附加症(FS+)(可能始於嬰兒期)，2.早發型良性兒童癲癇伴枕葉棘波症候群(Panayiotopoulos syndrome)，3.伴隨肌抽躍失張力(先前失站立)發作之癲癇，4.中央顳葉棘波之良性癲癇(BECTS)，5.自體顯性夜間額葉性遺傳性癲癇(ADNFLE)，6. 晚期性兒童良性枕葉癲癇(Gastaut型)，7. 肌抽躍失神性癲癇，8.雷葛氏症候群，9.睡眠期持續棘慢波癲癇性腦病變(CSWS)，10.蘭道克雷夫症候群(Landau-Kleffner syndrome，LKS)，11.兒童失神癲癇病(CAE))；

D.青春期-成人(1.青少年失神癲癇(JAE)，2.青少年肌痙攣性癲癇(JME)，3.癲癇伴單純性強直-陣攣性癲癇發作，4.進行性肌痙攣性癲癇(PME)，5.自體顯性癲癇伴聽覺功能(ADEAF)，6.其他家族性顳葉癲癇；

E.低特定年齡關係(1.不同病灶的家族性局部癲癇(兒童期至成人)，2.反射性癲癇)；

II.特殊系列：A.伴隨海馬硬化之內側顳葉癲癇(伴隨HS之MTLE)，B. Rasmussen症候群，C.下丘腦錯構瘤之痴笑樣癲癇，D.半身驚厥-偏癱-癲癇，E.不符合彼等診斷分類之癲癇：藉由1.推測原因(有或無已知的結構或代謝症狀，以及2.癲癇發作的主要模式(全面與局部)而區別；

III.由結構-代謝因素所造成或所構成的癲癇：A.皮層發育畸形(半邊巨腦症、異位等)，B.神經皮膚症候群(結節性硬化症、史德格-韋伯症候群等)，C.腫瘤，D.感染，E.創傷；

IV.血管瘤：A.週產期損傷，B.中風，C.其他成因；

V.不明原因的癲癇；

VI.非傳統診斷為癲癇本身之形式的癲癇發作症狀；A.良性新生兒癲癇發作(BNS)；以及B.熱痙攣(FS)。

參見Berg et. al, “Revised terminology and concepts for organization of seizures,” Epilepsia, 51(4):676-685 (2010)。

舉例而言，從該列示的第V部分可看出，仍有一些癲癇亞型尚未完全確認，因此，清單還遠遠不夠完整。

習知技術者應理解到，由不同的刺激所引發的不同癲癇亞型係藉由不同的生物路徑所控制，且具有不同的成因，不論是遺傳、病理、或環境成因。換言之，習知技術者將理解，涉及一癲癇亞型之教示不一定適用於其他亞型。這可包括認識到，不同癲癇亞型對不同抗痙攣藥物的反應不同。

雷葛氏症候群(LGS)，亦稱作雷氏症候群(Lennox syndrome)，為頑固性(難以治療)形式之兒童期癲癇，最常發生在二歲至六歲之間，且特徵在於頻繁發作與不同發作類型；其通常伴隨著發育遲緩及心理與行為問題。

癲癇症候群定義為複合的體徵與症狀，其定義了一獨特的癲癇病況[International League Against Epilepsy Task Force on Classification and Terminology]。當症狀完全發展時，古典LGS三聯特徵包含許多類型的癲癇發作，包括僵直性癲癇發作、智力低下、及瀰漫性、緩慢性棘波複合體的發作性EEG樣貌。有些癲癇病學家認為，與僵直性發作相關聯之快速(10 Hz)節律(雙側陣發性快速活動)的出現(或可能以最小程度表現)，特別是在非REM睡眠期間，亦為一基本標準。LGS之診斷取決於臨床特徵與EEG特徵之間的交互作用[Arzimanoglou,A., et al.,Lancet Neurol 2009; 8: 82–93]。

不同於卓飛症候群的是，雷葛氏症候群不與特定基因的突變相關聯，儘管症候群的發作可能有遺傳因素。可能導致LGS的病理學包括早期缺氧、腦炎、腦出血、及局灶性皮質畸形(發育不良)。西方症候群(嬰兒痙攣症)可演變為LGS，但在此類發展LGS的病患中，有很大比例的嬰兒痙攣性出血或缺氧發作[Blume, W.T. Pathogenesis of Lennox-Gastaut syndrome: Considerations and hypotheses. Epileptic Disorders. 2002;3(4):183-96]。

結節性硬化症(Tuberous sclerosis complex)為由TSC1或TSC2基因突變引起的遺傳性疾病，導致不受控制的組織生長，並導致包括腦部在內的結節(良性腫瘤)生長。此類病變可能與LGS表型相關聯，然而，此分子途徑的缺陷且有時相同的遺傳性異常，可產生癲癇性痙攣(LGS表型)或局灶性癲癇。因此，除了特定的分子機制之外，還有其他因素決定病患是否會表現LGS表型[Archer, J.S., et al. Front Neurol. 2014; 5: 225]。

雷葛氏症候群亦可歸類為隱源性的，意指原因不明或無法在評估後判斷。隱源性病例據推測係由於不明之病況(繼發性雷葛氏症候群)。患有隱源性雷葛氏症候群之個體在疾病發展之前沒有癲癇發作、既往神經學問題、或認知障礙等病史。隱源性病例通常比有症狀的病例發病晚。

儘管LGS的發展沒有單一的病理生理學基礎，但年齡依賴性表現意味著未成熟的大腦中存在使其易受LGS表型發展影響的現象。當此類敏感性與興奮性病況及/或遺傳誘導性異常皮質發展或生理學相吻合時，會形成持久的致癲癇系統，從而引起慢性頑固性癲癇[Blume, et al.，如前面之引用]。

LGS以神經科學家William G. Lennox (Boston，USA)與Henri Gastaut (Marseille，France) 命名。在2010年，Eisai Inc.與LGS基金會合作製作了第一部強調此疾病的紀錄片。

癲癇發作的年齡通常在2至6歲之間，儘管發作可發生在較早或較晚的年齡。LGS的總體盛行率與發病率很低，在10歲以下的兒童中，孩童癲癇的盛行率與發病率分別為約1%與0.5/100,000/年。

每天多次不同類型之癲癇發作在LGS中是典型的。同樣典型的是可發生大範圍的癲癇發作，且比任何其他癲癇症候群都大。最常見的癲癇發作類型為僵直性-軸性、失張性、及非典型失神性癲癇發作，但任何LGS的病患亦可發生全身型僵直性-陣攣性、肌痙攣性、及部分性癲癇發作。

失張性、非典型失神性、僵直性、複雜的部分性、局灶性、及僵直性-陣攣性癲癇發作也很常見。此外，許多LGS病患將具有癲癇持續狀態，通常為非痙攣型，其特徵為頭暈、情緒低落、及反應遲鈍。此外，多數病患具有失張性癲癇發作，亦稱作跌落性癲癇發作，其導致其肌肉癱軟，且造成病患突然與意外地跌落倒在地，經常造成重大傷害，而這就是為何病患經常戴安全帽以防止頭部受傷。僵直性癲癇發作亦可能導致跌落性癲癇發作。

除了每天多次各種類型的癲癇發作以外，患有LGS的兒童還經常具有休止性/減緩性精神運動發展與行為障礙。

偉伯拉特(Valproate)或代弗緒(divalproex sodium)(Depakene®，Depakote®)通常被認為是雷葛氏症候群的一線療法，係因其能有效對抗多種癲癇發作。偉伯拉特通常首先單獨服用(單一藥物治療)，且若無效，則可加上其他藥物，如拉莫三嗪(lamotrigine)、托吡酯(topiramate)、盧菲醯胺(rufinamide)、或氯巴紮(clobazam)。偉伯拉特(酸與鹽)代表較老的AEDs，因此未獲批准專門用於治療LGS。目前，有七種USFDA批准的抗癲癇藥物(AEDs) ，可用於治療LGS：非爾胺酯(felbamate)(GABAA正調節劑與NMDA受體阻斷劑)、托吡酯(多重機轉)、拉莫三嗪(Na+通道阻斷劑)、盧菲醯胺(電壓門控性鈉通道之無效時間延長)、氯硝西泮(clonazepam)(苯二氮平GABAA促效劑)、氯巴紮(苯二氮平 GABAA促效劑)、及大麻二酚(Epidiolex®)。

托吡酯的幾種特性可能有助於其治療效果；其刺激大腦非苯二氮平受體位點的GABAA受體活性，並降低AMPA受體與紅藻氨酸受體麩胺酸活性。藉由增加GABA活性與抑制麩胺酸活性，托吡酯可阻斷神經元興奮性。此外，其阻斷電壓依賴性鈉通道，其可進一步阻斷癲癇發作活性。盧菲醯胺調節鈉通道的活性，特別是通道之非活性狀態的延長。

大麻二酚治療癲癇發作的作用機轉尚不十分清楚。CBD可通過調節許多內源性系統，包括(但不侷限於)神經元抑制作用(突觸與突觸外GABA通道)、調節細胞內之鈣(通過TRPV、VDAC、GPR55)、及可能的抗發炎效果(腺核苷)，而發揮累積的抗痙攣效果。CBD在藥理學上與其抗痙攣劑效果有關的濃度下，不會直接結合或活化CB1與CB2受體。在可能的作用機轉中，正積極研究的是，通過GPR-55、TRPV、及VDAC調節細胞內鈣的作用。探索中的其他機轉包括腺核苷調節、甘胺酸與GABAergic調節、及血清素促效作用(取自Epidiolex公司網站：https://www.gwpharm.com/healthcare-professionals/research/mechanism-action，造訪時間為1/23/2020)。

鑑於大多數LGS病患的癲癇發作治療效果欠佳，即使採用多藥物治療，與非爾胺酯等療法相關的嚴重副作用及據信所導致的發育與認知後果，至少部分原因是由於頻發的兒童期癲癇發作，醫療上需要新的抗痙攣劑治療，且具有新穎的作用機轉，可顯著減少LGS的癲癇發作，以及需要提供改進的方法以治療或預防雷葛氏症候群(LGS)之症狀，及/或治療、預防及/或減少LGS病患經歷的癲癇發作。

一種治療經診斷為雷葛氏症候群病患之雷葛氏症候群症狀的方法，其係藉由投予病患一有效劑量之氟苯丙胺一段時間，足以減少或完全消除病患的癲癇發作。氟苯丙胺可在數週時間內以0.7 mg/kg/天的每日口服液體調配物投予，直到癲癇發作減少25%或以上、50%或以上、75%或以上。

在本發明之另一態樣中，提供了一治療、改進、或延緩交流與社交技能之認知或行為測量結果下降的方法，其係以BRIEF-S (執行功能行為評定量表)或VABS (文蘭適應行為量表)評估工具對經診斷為雷葛氏症候群病患進行評量，藉由投予病患一有效劑量之氟苯丙胺一段時間，足以治療、改進、或延緩交流與社交技能之認知或行為測量結果的下降。

在一些態樣中，氟苯丙胺係以氟苯丙胺鹽酸鹽投予。在其他態樣中，氟苯丙胺係以氟苯丙胺游離鹼基投予。

在一些態樣中，有效劑量係以一或多個口服、注射、透皮、吸入、鼻腔、直腸、陰道、或胃腸外輸送劑型之形式投予。

在一些態樣中，有效劑量係以口服溶液投予。

在一些態樣中，有效劑量範圍為1.5 mg/kg/天至0.05 mg/kg/天。

在一些態樣中，氟苯丙胺或其藥學上可接受之鹽類係與一或多個共治療劑共同投予。在一些態樣中，共治療劑包含抗痙攣劑。

在描述本發明治療方法之前，應了解本發明並不侷限於所述之特定方法，因此可改變。亦應了解，文中所用的術語僅用於描述特定實施例之目的，且未旨在侷限，係因本發明之範疇將僅受限於所附的申請專利範圍。

當提供一範圍之數值時，除非內文中有明確指出否則，請瞭解，亦特別揭示介於該範圍的上限與下限之間係至下限的十分之一單位之各居間值。介於任何所述數值之間的各較小範圍或所述範圍中的居中值及任何其他所範圍中的居中值係涵蓋在本發明內。這些較小範圍的上限與下限可獨立地包括在各範圍內或排除在其外，且其中之一、無或二個極限值係包括在較小範圍內的各範圍亦涵蓋在本發明內，視所述範圍內任何特別排除的限制而定。當所述的範圍係包括一或二個極限值時，排除一或二個該等包括在內的極限值之範圍亦包括在本發明中。

除非另有說明，否則所有文中所用的技術與科學術語係具有如本發明所屬技術之一般技術者所正常理解之相同意義。雖然在施行或試驗本發明時可使用任何該等與文中所述的方法和物質類似或相當者，但較佳的方法和物質為目前所述。所有文中所提及的出版物係以引用的方式併入文中，用以揭示與描述連結該等出版物所引述的方法及/或物質。請瞭解，在有矛盾的情況下，係以本揭示文替代任何併入出版物的揭示文。

必須注意的是，除非內文中另有清楚指出，否則如本文和所附的申請專利範圍中所用，單數型「一」、「一者」、及「該」係包括多數型的參照物。因此，例如，當指「投予步驟」係包括複數個此類步驟，且當指「症狀」係包括一或多個症狀及熟習本領域技術者已知之其等同物等。

文中所論述之出版物係在本申請案申請日之前以其揭示文單獨提供。不得將本文視為承認本發明因先前發明而無權佔先於此類出版物。另外，所提供的出版物的日期可能與實際出版日期不同，其可能需要獨立地確認。定義

術語「氟苯丙胺」與「氟苯丙胺游離鹼基」在此可互換使用，以指具有(RS)-N-乙基-1-[3-(三氟甲基)苯基]丙-2-胺結構之化合物，且化學文摘服務(CAS)編號為458-24-2。

術語「氟苯丙胺之藥學上可接受之鹽類」包括(但不侷限於)氟苯丙胺鹽酸鹽。

通篇使用的術語「相對於基線的減少」意指相對於相同或類似病患投予氟苯丙胺之前有所減少。在基線期，除了氟苯丙胺之外，以其他治療劑治療病患。在以氟苯丙胺治療期間，本質上維持以相同的其他治療劑進行治療。以相對於基線期進行比較。

「治療」與「治」等詞意指得到想要的藥理及/或生理功效。「治療雷葛氏症候群的症狀」意指完全或部分預防癲癇發作。治療包括預防癲癇發作的時間比不進行治療時病患經歷癲癇發作的時間更長。理想地，本發明方法導致完全預防癲癇發作。然而，本發明亦涵蓋使癲癇發作次數減少至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、或至少90%，或使免於癲癇發作期間延長數天、數週、數月、或數年的方法。

單位「mg/kg/天」意指每天每公斤病患體重投予多少毫克的化合物。 舉例而言，針對劑量為0.5 mg/kg/天的氟苯丙胺，體重40 kg的病患每天將接受20 mg的氟苯丙胺。針對劑量為0.5 mg/kg/天的氟苯丙胺鹽酸鹽，體重40 kg的病患每天將接受20 mg的氟苯丙胺鹽酸鹽，其大約相當於17.3 mg的氟苯丙胺游離鹼基。特殊實施例

在廣泛研究之後，出乎意料地發現，氟苯丙胺可用於治療，或至少將雷氏症候群的影響最小化。

已知氟苯丙胺由於其囊泡貯存的破壞，驅使血清素釋放，並抑制腦中血清素的再攝取。然而，直到完成本發明之前，尚不知氟苯丙胺適於治療雷葛氏症候群(LGS)的作用機制。在批准的抗癲癇藥物中，氟苯丙胺呈現出新的作用機制。

因此，依據本發明之又一態樣，提供一藉由投予病患一有效劑量之氟苯丙胺以刺激該病患大腦中一或多個5-HT受體的方法，該一或多個5-HT受體係選自於5-HT1A、5-HT1B、5-HT1C、5-HT1D、5-HT1E、5-HT1F、5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT5A、5-HT5B、5-HT6、及5-HT7中之一或多者。在本發明之此態樣之實施例中，病患經診斷患有雷葛氏症候群。在另一態樣中，氟苯丙胺之作用為血清素釋放劑，因此可作為間接5-HT受體促效劑。

在本發明之實施例中，可採用任何有效劑量之氟苯丙胺。然而，令人驚訝的是，發明人發現，低劑量的氟苯丙胺有其效用，特別是用於抑制、預防、或消除雷葛氏症候群病患的癲癇發作。因此，在本發明之較佳實施例中，氟苯丙胺鹽酸鹽之每日劑量為小於約2.0 mg/kg/天、約1.5 mg/kg/天、約1.4 mg/kg/天、約1.3 mg/kg/天、約1.2 mg/kg/天、約1.1 mg/kg/天、約1.0 mg/kg/天、約0.9 mg/kg/天、約0.8 mg/kg/天、約0.7 mg/kg/天、約0.6 mg/kg/天、約0.5 mg/kg/天、約0.4 mg/kg/天、約0.3 mg/kg/天、約0.2 mg/kg/天至約0.1 mg/kg/天，或約0.05 mg/kg/天。換言之，較佳劑量為小於約1.0 mg/kg/天至約0.05 mg/kg/天。此劑量係小於欲減輕體重而建議投予的氟苯丙胺鹽酸鹽每日劑量。藉由將特定劑量除以氟苯丙胺鹽酸鹽之莫耳重量(g/mol)，接著乘以氟苯丙胺或氟苯丙胺鹽之分子量，可將游離鹼氟苯丙胺或其他酸式鹽轉化成劑量。舉例而言，將0.2 mg的氟苯丙胺鹽酸鹽除以267.72，接著乘以231.26，得0.173 mg相應之氟苯丙胺游離鹼基劑量。另舉例而言，當以氟苯丙胺氫溴酸鹽投予時，將0.2 mg的氟苯丙胺鹽酸鹽除以267.72，接著乘以312.17(氟苯丙胺氫溴酸鹽之分子量)，其相當於0.233 mg的劑量。

在一些情況下，氟苯丙胺之每日劑量範圍為2.0 mg/kg/天至0.05 mg/kg/天，如1.5 mg/kg/天至0.05 mg/kg/天、1.0 mg/kg/天至0.1 mg/kg/天、或0.85 mg/kg/天至0.15 mg/kg/天。在一些情況下，每日劑量為0.2 mg/kg/天。在其他情況下，每日劑量為0.8 mg/kg/天。

在一些情況下，氟苯丙胺係以藥學上可接受之鹽類(如氟苯丙胺鹽酸鹽)投予。在一些情況下，投予係涉及投予氟苯丙胺鹽酸鹽之口服溶液。

在一些情況下，投予係每天投予兩次氟苯丙胺鹽酸鹽之口服溶液，使得每日劑量為0.8 mg/kg/天。 在一些情況下，投予係每天投予兩次氟苯丙胺鹽酸鹽之口服溶液，使得每日劑量為0.2 mg/kg/天。

氟苯丙胺可每天投予一次、每天投予兩次、每天投予三次、每天投予四次或以上。在一些情況下，氟苯丙胺係每天投予兩次。在一些情況下，全天投予之每一劑量具有相同量的氟苯丙胺。

在一些情況下，投予係重複20天或以上，如50天或以上、100天或以上、或200天或以上。

在一些情況下，氟苯丙胺係作為輔助藥學化合物投予。換言之，欲治療雷葛氏症候群，病患接受不僅是氟苯丙胺，還有一或多個其他藥學上活性成分。此類投予有時稱作組合治療或多藥物治療。在一些情況下，受試者在接受氟苯丙胺之前已接受非氟苯丙胺活性藥學成分，以治療雷葛氏症候群一段期間，如1週或以上、10週或以上、20週或以上、50週或以上、或100週或以上。在一些情況下，其他活性藥學成分為司替戊醇(stiripentol)。在一些情況下，其他活性藥學成分不為司替戊醇。

在一些情況下，病患為男性或未懷孕、不泌乳的女性，年齡為2至35歲。

如上所述，投劑係以病患體重為基礎。然而，為了方便起見，可預先設定投劑量，如1 mg、2.5 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、30 mg、40 mg、50 mg等量。一般而言，針對特定病患，應使用最小有效劑量。該劑量通常遠低於用於減肥的劑量，從而遠低於為減肥而投予的20 mg劑量。

在本發明方法中投予之氟苯丙胺劑量可以任何藥學上可接受之劑型調配，包括(但不侷限於)口服劑型，如片劑，包括口服崩解片劑、膠囊劑、口含錠、口服溶液或糖漿劑、口服乳劑、口服凝膠、口服膜劑、口頰液、粉劑(如用於懸液)、及其類似物；注射劑型；透皮劑型，如透皮貼劑、軟膏、乳膏；吸入劑型；及/或經鼻、經直腸、經陰道投予之劑型。此類劑型可調配成每天一次投予或每天多次投予(如每天2、3、或4次投予)。

本發明之特定調配物為液體形式。液體可為溶液或懸液，且可為口服溶液或糖漿劑，其係包括在具有移液器之瓶中，其以毫克量為單位，並由給定之溶液體積取得。液體溶液可針對兒童調整溶液，其可投予0.5 mg至15 mg，並在其之間以半毫克的量增加，因此以0.5、1.0、1.5、2.0 mg等量投予。

本發明之一態樣包括一用於治療及/或預防經診斷患有LGS之LGS症狀的套組，本套組包含： 裝有氟苯丙胺液體調配物的一容器； 連接至容器且配置成從容器中取出液體調配物的一移液器，其中移液器上標有水平刻度，其表示所取出調配物的體積； 用於將液體調配物投予病患以治療LGS的說明書。

所述調配物可為調配物或懸液，且係製成使一給定之溶液體積含有已知量的活性氟苯丙胺。舉例而言，移液器以一毫米量為單位，且調配物之特徵在於一毫米體積之調配物精確地包括一毫克的氟苯丙胺。以此方式，可基於口服投予病患毫升體積的液體調配物，以所需之毫克劑量的氟苯丙胺正確地投予病患。

在本發明之一態樣中，氟苯丙胺本身係用於治療或預防LGS的症狀，亦即作為單一藥物治療而不使用其他藥物。

用於本發明方法之氟苯丙胺的劑型可藉由藥學調配物領域技術人員已知之方式將氟苯丙胺與一或多個藥學上可接受之稀釋劑、載體、佐劑、及其類似物結合而製備。

在本發明之方法中，氟苯丙胺可作為治療雷葛氏症候群的單一藥物治療。或者，可將氟苯丙胺與一或多個共治療劑(如抗痙攣劑)同時地、依序地、或分開地共同投予。較佳之共治療劑可選自於由卡馬西平(carbamazepine)、乙琥胺(ethosuximide)、磷苯妥英(fosphenytoin)、拉莫三嗪(lamotrigine)、左乙拉西坦(levetiracetam)、苯巴比妥(phenobarbitol)、普羅加比(progabide)、托吡酯(topiramate)、司替戊醇(stiripentol)、丙戊酸、丙戊酸酯、維拉帕米(verapamil)、及苯二氮平類(benzodiazepines)，如氯巴紮(clobazam)、氯硝西泮(clonazepam)、地西泮(diazepam)、洛索西汀乙酯(ethyl loflazepate)、蘿拉西泮(lorazepam)、咪達唑侖(midazolam)組成之群組。亦考慮使用共治療劑之藥學上可接受之鹽類。

氟苯丙胺可以游離鹼的形式或以藥學上可接受之鹽類的形式投予，諸如選自於由鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、馬來酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、甲苯磺酸鹽、琥珀酸鹽、甲磺酸鹽、及苯磺酸鹽組成之群組。藥學上可接受之鹽類之進一步說明可見於Berge et al., J. Pharm Sci. (1977) 68(1): 1-19。

用於本發明方法的氟苯丙胺可依據習知技術者已知之任何藥學上可接受之方法產生。下列文件提供用於合成氟苯丙胺之方法的實例：GB1413070、GB1413078、及EP441160。

本發明方法中使用的氟苯丙胺劑量可以套組的形式提供，包括在本發明之一或多個方法中的劑量使用說明書。在特定實施例中，套組可額外包含一含有一或多個共治療劑的劑型。

本發明方法可實施在任何適當地診斷出的病患。在本發明之典型實施例中，病患之年齡為約18歲或以下、約16歲以下、約14歲以下、約12歲以下、約10歲以下、約8歲以下、約6歲以下、或約4歲以下至約0個月或以上、約1個月或以上、約2個月或以上、約4個月或以上、約6個月或以上、或約1歲或以上。因此，當治療時，經診斷之病患典型上為約一個月大至約18歲大。

患有雷葛氏症候群(LGS)之病患可經歷多種癲癇發作類型，如全身型僵直性-陣攣性、僵直性-失張性、僵直性、失張性、或其組合。術語「僵直性癲癇發作」意指在癲癇發作期間涉及肌肉張力增加(即在癲癇發作期間肌肉收縮增加)的癲癇發作。舉例而言，病患在僵直性癲癇發作期間可經歷不自主的肌肉收縮，如致使站立的病患跌倒。「失張性」癲癇發作意指肌肉張力減少(即肌肉收縮減少，如致使站立的病患跌倒)的癲癇發作。「陣攣性」意指節律性的肌肉收縮，即肌肉的交替性收縮與鬆弛。癲癇發作可涉及僵直期、失張期、及陣攣期的任何組合。舉例而言，全身型僵直性-陣攣性癲癇(GTCs)包括一段時間的僵直性癲癇發作及一段時間的陣攣性癲癇發作。作為另一實例，僵直性-失張性癲癇包括一段時間的僵直性癲癇發作及一段時間的失張性癲癇發作。癲癇發作亦可包括二或多個時段之各癲癇發作類型。

GTCs為癲癇猝死症(sudden unexpected death in epilepsy，SUDEP)的主要危險因子，其與SUDEP的風險增加10倍相關聯[Sveinsson O, et al. Neurology. 2017;89(2):170-7 ]。

在一些情況下，氟苯丙胺或其藥學上可接受之鹽類為口服溶液(即水溶液)之形式。在此類情況下，本方法包括口服投予藥學組成物。

在一些情況下，氟苯丙胺或其藥學上可接受之鹽類係與一或多個共治療劑共同投予。術語「共治療劑」在此可與 術語「藥物」、「醫藥」、及「活性醫藥成分」互換使用。示例性共治療劑包括抗痙攣劑。術語「抗痙攣劑」意指用於減少痙攣頻率(如減少癲癇發作頻率)之藥物。示例性抗痙攣劑包括卡馬西平、乙琥胺、磷苯妥英、拉莫三嗪、左乙拉西坦、苯巴比妥、普羅加比、托吡酯、司替戊醇、丙戊酸、丙戊酸酯、維拉帕米、及苯二氮平類，如氯巴紮、氯硝西泮、地西泮、洛索西汀乙酯、蘿拉西泮、及咪達唑侖，或其藥學上可接受之鹽類。

提供一治療經診斷患有LGS之病患的LGS症狀的方法，包含投予病患一有效劑量之氟苯丙胺或其鹽類。舉例而言，本方法可包括投予氟苯丙胺鹽酸鹽，其中鹽酸鹽為「藥學上可接受之鹽類」，如其可作為藥學組成物之一部分投予，且對病患沒有重大的或任何的負面健康影響。在一些情況下，但不一定是所有情況，氟苯丙胺之鹽類為藥學上可接受之鹽類。

本方法可包括病患在投予之前經診斷患有LGS。診斷可由諸如醫師、精神科醫師、護理師、或心理醫師等健康照護專業人員進行。

已知醫學領域中有許多不同類型的癲癇，其中雷葛氏症候群為癲癇之一類型。據了解，其他類型的癲癇，如杜希氏症候群(Doose syndrome)與卓飛症候群，有時症狀與LGS的類似。在一些情況下，診斷步驟包括判斷病患未患有杜希氏症候群或卓飛症候群。

LGS的一些徵兆包括症狀首次出現的年齡、癲癇發作的種類或類型、癲癇發作頻率、認知功能、臨床人員對症狀之印象、腦電波圖(EEG)測量結果、及基因突變。典型上，但並非總是如此，諸如癲癇發作等症狀始於兒童時期，如在病患十一歲生日之前、八歲生日之前、或五歲生日之前。使用於此，病患的第一個生日發生在病患出生後的第一個曆年。如此一來，在第一個生日時，病患約365天大，且在第五個生日時，病患約1,825天大。在診斷步驟過程中可評估的另一參數為癲癇發作的種類或類型，其中LGS有時與患有多種癲癇發作的病患相關聯。

診斷亦可基於癲癇發作頻率。舉例而言，可測量10天時間範圍內的癲癇發作次數，接著除以10，以到每天的平均癲癇發作次數，例如，病患平均每天癲癇發作0.5次或以上，如1.0次或以上或2.0次或以上。

由於LGS有時與認知功能障礙或異常緩慢的認知發展相關聯，因此診斷可涉及測量病患的認知功能。評估認知功能之示例性方法包括執行功能行為評定量表(Behavior Rating Inventory of Executive Function，BRIEF)評估與文蘭適應行為量表(Vineland Adaptive Behavior Scale，VABS)。

有些BRIEF評估包括86個問題，其測試病患在八個不同方面之執行功能的能力：抑制(如控制衝動的能力)、轉移注意力(如將注意力從第一項活動或想法轉移至第二項活動或想法的能力)、情緒控制(如調節情緒反應的能力)、發起(如開始一項活動並獨立產生問題解決策略的能力)、工作記憶(如同時保留與操控多條信息的能力)、計劃(如設定目標的能力)、組織(如將有形物品放置在邏輯與有序位置的能力)、及自我監控(如評估自己在任務上的進度或績效的能力)。於此使用的術語「如」代表執行功能之每一方面的實例，且不表示執行功能之每一方面的定義。如此一來，診斷可包括評估病患在上述有關BRIEF的八個執行方面的一或多者，即抑制、轉移注意力、情緒控制、發起、工作記憶、計劃、組織、及自我監控。

示例性VABS評估顯示於圖1。一些VABS評估可評估智能障礙(ID)、廣泛性發展障礙(PDD)、及特殊性發展障礙(SDD)。「智能障礙」有時亦稱作「一般學習障礙」或「智力低下」，且有時定義為智商(IQ)低於70。術語「智商」意指人類智力的測量，其中調整原始分數，使中位數人的智商為100，且標準差為15。PDD有時涉及基本功能(如社交與溝通)發展的遲緩。示例性PDD包括自閉症、亞斯伯格症候群(Asberger syndrome)、兒童期崩解症(childhood disintegrative disorder)、及瑞特氏症候群(Rett syndrome)。使用於此，SDD意指基本功能之一特定區域的發展遲緩，如語音清晰度遲緩(即語言障礙)或算術技能的特定障礙(算術障礙)，相對於PDD發展時更普遍的遲緩。

診斷亦可涉及臨床人員對症狀之印象。使用於此，術語「臨床人員」不僅包括醫學與心理學專業人員，如醫師、心理學醫師、精神科醫師、及護理師，還包括觀察病患的非專業人員，如與病患同住的家庭成員。在一些情況下，臨床人員為醫學或心理學專業人員。術語「症狀之印象」不包括EEG測量結果、癲癇發作的頻率、或癲癇發作的類型，其係分開討論。相反的是，「症狀之印象」包括諸如臨床醫師對病患整體狀況是否有所改善、惡化、或保持不變的主觀評估。在一些情況下，以臨床整體印象(CGI)評估量表收集臨床人員對症狀之印象，其可包括疾病嚴重程度(CGI-S)、整體改善(CGI-I)、及功效指數(CGI-E)等節。舉例而言，CGI可要求臨床醫師按照以下等級對病患的症狀嚴重程度進行評分：1 (完全無病症)，2 (邊緣性病症)，3 (輕度病症)，4 (中度病症)，5 (重度病症)。藉由比較隨時間變化的數值反應，可判斷對投予效果的評估。

診斷可涉及記錄腦電波圖(EEG)測量結果。在一些情況下，測量為清醒EEG。在一些情況下，EEG顯示發作間(interictal)，其表現出緩慢棘波複合體與睡眠期間的快速活動。術語「發作間」意指癲癇發作之間的測量。在一些情況下，清醒EEG測量結果顯示緩慢棘波為小於3 Hz、棘波為小於70 ms、銳波為70 ms至200 ms，以及一跟隨銳波之正深波谷、一跟隨正深波谷之350 ms至400 ms之負波，或其組合。在一些情況下，清醒EEG顯示前述文句中引用的所有要件。術語「棘慢波」意指通常在癲癇發作中觀察到的EEG信號，可為規則且對稱。

診斷可涉及評估病患大腦的MRI影像。在一些情況下，診斷係基於：(i)發作間EEG的特定發現，表現出緩慢棘波複合體與睡眠期間的快速活動；(ii)出現僵直性癲癇發作；以及(iii)與LGS兼容的MRI。

此外，本方法可涉及監控投予效果，其係選自於由癲癇發作頻率、認知功能、臨床人員對症狀之印象、及腦電波圖(EEG)測量結果組成之群組。

舉例而言，監控可採用與上述關於診斷步驟相同的評估與步驟。舉例而言，監控可包括評估病患在上述有關BRIEF的八個執行方面的一或多者，即抑制、轉移注意力、情緒控制、發起、工作記憶、計劃、組織、及自我監控(如使用BRIEF分析)。監控亦可評估任何智能障礙(ID)、廣泛性發展障礙(PDD)、特殊性發展障礙(SDD)、及其組合的強度(如使用VABS評估)。監控亦可包括臨床人員對症狀之印象，如使用CGI評估。監控可包括EEG測量結果，如有關診斷步驟之說明。

在一些情況下，監控步驟代表病患有所改善。對病患的改善指示可基於一或多個測量結果，其中若改善指示係基於二或多個測量結果，則各測量之間的時間間隔可為1天或以上，如10天或以上、30天或以上、或90天或以上。舉例而言，改善指示可基於在第0天、第5天、及第20天的三個評估結果，其相當於基於在10天或以上之時間間隔內進行的三個測量的指示。監控可顯示出由於癲癇發作頻率的減少所帶來的改善。監控可顯示出由於投予而造成的認知功能改善，如執行功能的改善，或ID、PD、SDD、或其組合的減少。彼等改善可藉由諸如BRIEF或VABS評估而顯示。在一些情況下，臨床人員對症狀之印象顯示LGS症狀有所減輕。舉例而言，可利用CGI評估來評估臨床人員對症狀之印象。在一些情況下，EEG測量結果顯示病患的病情有所改善，如與LGS相關之信號(即腦波)減少。在一些情況下，病患之改善指示係基於癲癇發作頻率、認知功能、臨床人員對症狀之印象、及EEG測量結果之一或多者，如此類參數之二或多者、此類參數之三或多者、或此類參數之四或多者。

本發明係以下列實例進一步說明。實例

提出以下實例，以提供習知技術者完整揭示與描述如何製作與使用本發明，其未旨在侷限發明人所認知之範疇，且未旨在表示以下實驗為全部或僅有的實驗。致力於確保所用數字(如量、溫度等)的準確性，但應考慮一些實驗誤差與偏差。除非另有指明，否則份數是重量份、分子量為重均分子量、溫度為攝氏度、及壓力為大氣壓或接近大氣壓。實例 1 研究概觀

進行一項隨機、雙盲、以安慰劑為對照組的試驗，以評估投予氟苯丙胺鹽酸鹽的口服溶液作為輔助療法對患有雷葛氏症候群(LGS)之兒童與成人的效果。本研究評估了此類投予對經歷癲癇發作之受試者的效果。

氟苯丙胺鹽酸鹽係以口服溶液供應，其濃度為1.25、2.5、及5 mg/mL。受試者係隨機分配，以接受2種劑量之氟苯丙胺鹽酸鹽之一者(0.2 mg/kg/天、0.8 mg/kg/天；最大劑量：30 mg/天)或安慰劑。研究藥物每天投予兩次(BID)均分劑量(應注意的是，伴隨司替戊醇[STP]服用之受試者係隨機分為0.5 mg/kg/天，最大劑量為20 mg/天，或等體積之安慰劑。隨機分為0.5 mg/kg/天之受試者係包括在分析中，其中受試者隨機分為0.8 mg/kg/天而不服用STP)。

應注意的是，每日劑量0.20 mg/kg/天的氟苯丙胺鹽酸鹽大約相當於0.17 mg/kg/天的氟苯丙胺游離鹼基。

父母/照護者每天以日記方式記錄癲癇發作次數、癲癇發作類型、癲癇發作時間與期間、癲癇發作是否造成跌落、研究藥物的劑量、及急救藥物的使用。造成跌落的癲癇發作係定義為涉及整個身體、軀幹或頭部的跌落、受傷、從椅子跌落、或受試者的頭部撞到表面或可能導致跌倒或受傷的癲癇發作，其取決於病患在癲癇發作時的位置。

本研究之群體包括來自美國、加拿大、歐洲、及澳洲的263位隨機受試者。有87位隨機分至0.7 mg/kg/天的氟苯丙胺鹽酸鹽、有89位隨機分至0.2 mg/kg/天的氟苯丙胺鹽酸鹽、及有87位隨機分至安慰劑。候選者納入標準

受試者為男性或未懷孕、未泌乳的女性、年齡為2至35歲，並在篩選訪視當天納入。有生育能力的女性受試者必須未懷孕或哺乳。有生育能力的女性受試者必須在篩選時尿液或血清妊娠試驗呈陰性。有生育能力或生育潛力的受試者必須願意接受醫學上可接受的節育形式，其包括禁慾，同時在本研究中接受治療，並在最後一次服用研究藥物之後90天。

受試者必需診斷出雷葛氏症候群，其中導致跌落的癲癇發作無法通過當前的抗癲癇治療完全控制(未經正式診斷之受試者仍可在研究者與主辦者之間及在一些情況下由癲癇研究聯合會(Epilepsy Study Consortium)進行審查與諮詢後參加。若滿足所有其他條件，則最終的決定權由主辦者自行決定)。

受試者必須滿足以下4項關於雷葛氏症候群的標準，如本方案中所定義：

在11歲年齡或更年輕時出現癲癇發作。

多種癲癇發作類型(必須包括TS或TA)，包括可數的造成跌落的運動性癲癇發作。可納入之可數的運動性癲癇發作類型包括：GTC、TS、CS、AS、具有可觀察之運動症狀的FS、及具有跌落性MS。

認知發展異常。

在病史中之EEG證據顯示背景活動異常，並伴隨發作間兩側同步緩慢棘波樣貌＜2.5 Hz (可接受的證據包括EEG追蹤、EEG報告、或醫囑等副本，其適當地描述EEG結果)。

受試者在篩選之前的最近4週內必須具有至少8次跌落性癲癇發作(在篩選之前的前兩週內最少4次跌落性癲癇發作且最後兩週內4次)，由父母/監護人向研究者或醫療記錄研究者報告。

接收至少1次伴隨的AED與多達4次伴隨的AEDs。允許使用KD與VNS，但不計入AEDs之總數。癲癇發作搶救藥物不計入AEDs之總數。

用於癲癇的所有醫療或介入措施(包括KD與VNS)在篩選之前必需安定至少4週，且預期在整個研究中保持安定。

已告知受試者研究的性質，並從具有法律責任的父母/監護人處取得知情同意。

受試者已依據機構審查委員會(IRB)/倫理委員會的要求提供了同意。

受試者的父母/照護者願意並能遵守日記填寫、探訪時間表、及研究藥物責任。候選者排除標準

受試者對氟苯丙胺或研究藥物中之任何賦形劑具有已知的過敏性。

受試者的癲癇發作病因為退化性神經系統疾病。

受試者在生命中的第一年具有半陣攣性癲癇發作病史。

受試者僅具有成簇的跌落性癲癇發作，其中個別的癲癇發作無法可靠地計數。

受試者患有肺動脈高血壓。

受試者當前或過去具有心血管或腦血管疾病的病史，如心臟瓣膜病、心肌梗塞、或中風，或臨床上明顯的結構性心臟異常，包括(但不侷限於)二尖瓣脫垂、心房或心室間隔缺損、開放性動脈導管(注意：未排除開放性卵圓孔或二尖瓣)。

受試者在前一年內具有當前或最近的神經性厭食症、貪食症、或抑鬱症的病史，需要持續超過1個月的醫學治療或心理治療。

受試者當前或過去具有青光眼的病史。

受試者在篩選訪視的6個月內具有需要復甦的缺氧發作。

受試者具有中度或嚴重肝損傷。考慮到合併症與伴隨用藥，經醫學監測員與主辦者共同審查與批准後，可將輕度肝功能不全(肝臟酵素升高＜ 3x ULN及/或膽紅素升高＜2x ULN)的無症狀受試者納入研究中。

受試者具有嚴重的腎功能不全(估計腎小球濾過率＜30 mL/min/1.73m2)。

受試者正接受以下任一伴隨治療：中樞性厭食藥物；單胺氧化酶抑制劑；具有臨床上可觀量之血清素促效劑或拮抗劑性質的任何中樞性作用化合物，包括血清素再攝取抑制作用；其他中樞性作用正腎上腺素促效劑，包括阿莫托西汀(atomoxetine)；或者塞浦西他啶(cyproheptadine)(注意：對於違禁藥品的短期用藥需求，將由「醫療監察員」依據具體情況進行處理)。

受試者在篩選訪視時對尿液或血清四氫大麻酚(THC)盤或全血大麻二酚(CBD)具有陽性結果。

受試者在篩選之前服用非爾胺酯少於1年及/或肝功能與血液學實驗室檢驗不穩定，及/或在篩選訪視之前至少60天內劑量不穩定。

受試者已知為人類免疫缺乏病毒(HIV)陽性。

受試者已知患有病毒性肝炎(B或C型)。

受試者目前正在接受研究產品。

受試者在過去30天內參與另一項臨床試驗(以研究的最近一次訪視時間計算)。參與非治療試驗的條件將由醫療監護人員進行審查。

依據臨床訪視與哥倫比亞自殺嚴重度等級量表(C-SSRS)提供的調查結果，研究者認為受試者有自殘或傷害他人的立即性危害。若受試者在過去6個月內由C-SSRS的篩查或基線評量中報告其有自殺行為，包括自殺意念的意圖與計劃，則必須將其排除。若受試者在沒有特定計劃的情況下報告了對第4項的自殺意念，且研究者認為該受試者適合進行研究，並考慮了潛在的風險，則研究者必須記錄其是否適合納入研究，並與父母/照護者進行討論以示警情緒或行為的改變，尤其是在調整劑量時。

受試者無意願或無法遵守預定的訪視時間、藥物投予計劃、實驗室檢驗、其他研究程序、及研究限制。

受試者被安置在普通的療養院中(亦即在不提供熟習癲癇發作照護的設施中)。

受試者沒有可信賴的照護者，以在整個研究中提供癲癇發作的日記資訊。

受試者具有臨床上顯著的狀況，包括慢性阻塞性肺疾、間質性肺病、或門靜脈高血壓，或在篩選訪視之前的4週內具有除了癲癇發作之外的臨床上相關症狀或臨床上顯著疾病，其對研究參與度、研究數據收集產生負面影響，或對受試者造成風險。程序

投予進行了20週。有4週的基線期， 2週的滴定期，12週的維持期，以及2週的減量期或過渡期。

4週的基線期包括在篩選訪視期間建立初始資格，並涵蓋心臟參數(ECG與ECHO)的評估，隨後為觀察期，其中基於寫入日記的每日癲癇發作活動記錄，評估受試者的基線癲癇發作頻率。在基線期結束後，有資格參與研究的受試者以雙盲方式隨機分配(1:1:1)，以接受2種劑量之氟苯丙胺鹽酸鹽之一者(0.2 mg/kg/天、0.8 mg/kg/天；最大劑量：30 mg/天[或0.5 mg/kg/天、最大劑量20 mg/天，針對服用伴隨STP的受試者])或安慰劑。利用體重(＜37.5公斤[kg]，≥37.5公斤)進行隨機分組，以確保各治療組之間的平衡，且每一體重組中有至少25%的受試者。在2週的滴定期中，將所有受試者滴定至其盲法隨機劑量。在滴定之後，受試者在12週的維持期內以其隨機分配的劑量繼續治療。從滴定期開始至維持期結束的總治療時間為14週。在維持期的第6與第14週，受試者進行了ECG與ECHO評估。在維持期結束(或提前停藥)之後，所有受試者皆經歷為期2週的盲法減量期或過渡期(投劑後追蹤)，分別取決於其是否退出研究或參與第2部分的長期開放性擴展研究。

將基線期與合併的滴定期與維持期(T+M)之間的減少評估為癲癇發作頻率的變化。同時，評估了造成跌落的癲癇發作頻率基線達到減少≥50%的受試者比例。還評估了臨床整體印象-改善等級的變化，其係由首席研究員進行評估。

評估下列參數：不良事件(AEs)、實驗室參數、身體檢查、神經學檢查、生命體徵(血壓、心率、體溫、及呼吸率)、心電圖(ECG)、超音波心電圖(ECHO)、體重、BMI、執行功能行為評定量表(BRIEF)。執行功能行為評定量表 (BRIEF)

執行功能行為評定量表(BRIEF)為父母或教師報告評量，旨在解決執行架構的多維本質，並將用於評估氟苯丙胺對認知功能的影響。BRIEF評估了執行功能的八個理論上與統計上推導出的子域。其係設計用於大範圍的兒童期疾病，以強化傳統的基於臨床的評估，並為臨床評估提供更高水平的生態有效性。進行適用年齡版的BRIEF (BRIEF-P：2至5歲大；BRIEF：6至18歲大；BRIEF-A：19至35歲大)。文蘭適應行為量表 (VABS)

受試者亦利用文蘭適應行為量表(VABS)進行評估，如圖1所示。結果

圖3顯示受試者的年齡、性別、及體重。

如圖4所示，受試者接受0.7 mg/kg/天之氟苯丙胺鹽酸鹽的每月跌落性癲癇發作中位數減少26.5%，對比安慰劑的僅7.8%。此差異對應於p值為0.0012，強烈顯示投予氟苯丙胺的統計學上顯著效果。

圖5顯示在每月跌落性癲癇發作中經歷各類別減少的病患比例。其相當於0.7 mg/kg/天的氟苯丙胺鹽酸鹽對比於安慰劑。舉例而言，有51.7%之0.7 mg/kg/天的受試者經歷了25%或以上的減少，而僅31%之此類安慰劑的病患經歷了該減少。

圖5顯示在平均每月跌落性癲癇發作中(針對0.7 mg/kg/天之氟苯丙胺鹽酸鹽)具有特定減少的受試者比例。舉例而言， 0.7 mg/kg/天之病患在跌落性癲癇發作中觀察到25%或以上的減少者有51.7%，對比於安慰劑病患的31%。

圖6A與6B顯示在CGI-I研究者評比中得到改善的病患比例。舉例而言，在0.7 mg/kg/天的氟苯丙胺鹽酸鹽受試者中有26.3%歸類為「有很大或極大改善」，相較於安慰劑受試者僅有6.3%。此對應於p值為0.0007，高度顯示投予氟苯丙胺在CGI-I中的正向效果。

圖7A與7B顯示在每月跌落性癲癇發作中達到特定量減少的受試者比例。數據係有關0.7 mg/kg/天之氟苯丙胺鹽酸鹽對比安慰劑的受試者。舉例而言，如左圖所示，針對滴定加上維持期間(第0-14週)，0.7 mg/kg/天的組別觀察到51.7%減少，相較於安慰劑組僅有31%減少。

圖8顯示在2週滴定加上12週維持期的時間內，每月跌落性癲癇發作有中度減少。特別的是，相較於安慰劑的7.8%減少，0.7 mg/kg/天之氟苯丙胺鹽酸鹽組具有26.5%減少，其對應於p值為0.0012。針對0.2 mg/kg/天之氟苯丙胺鹽酸鹽組，其比較的值為13.2%與7.8%，其中p值為0.0915。

圖9顯示研究的安全性數據。投予通常耐受性良好，其不良事件與已知之氟苯丙胺安全性一致。未觀察到瓣膜性心臟病或肺動脈高血壓的病例。舉例而言，0.7 mg/kg/天之組中有11.7%發生至少一嚴重治療緊急不良事件(SAE)，相較於安慰劑組的4.6%。

圖14與15顯示有關研究參與者的其他人口統計學數據。

圖16與17顯示主要功效終點：利用霍奇斯-萊曼估計，估算與安慰劑的中位數差異。特別的是，圖16顯示癲癇發作的減少與跌落相關聯，亦即與跌倒相關聯。特別的是，0.7 mg/kg/天之組別跌落性癲癇發作經歷了26.5%的減少，而此值在0.2 mg/kg/天與安慰劑等組分別為14.2%與7.6%。圖17顯示經歷了至少25%、50%、或75%之跌落性癲癇發作減少的病患百分比。舉例而言，0.7 mg/kg/天之組別經歷至少25%癲癇發作減少的病患數值為51.7%，其相應於p值為0.007，對比於安慰劑組之數值31.0%。

圖18說明每一組的臨床整體印象改善(CGI-I)。舉例而言，在0.7 mg/kg/天的組，「有很大改善」或「有極大改善」的病患百分比為26.3%，其相應於p值為0.0007，對比於安慰劑組之數值6.3%。

圖19與20顯示全身型僵直性-陣攣性(圖19，組A)、僵直性-失張性(圖19，組B)、僵直性(圖20，組C)、及失張性(圖20，組D)等癲癇發作類型的發作基線減少。針對GTC，安慰劑組經歷了負3.7%的減少，而此數值在0.2與0.7 mg/kg/天等組為58.2%或45.7%。相關之p值為小於0.001，強烈顯示對GTC的發生具備有利的醫藥效果。同樣地，針對投予0.7 mg/kg/天之病患，觀察到在僵直性-失張性癲癇的統計學上顯著減少。特別的是，0.7 mg/kg/天之組經歷了46.7%的減少，對比在安慰劑組的6.8%，且相關之p值為0.0455。如圖20之組C所示，投予0.7 mg/kg/天可減少31.3%的僵直性癲癇發作，對比在安慰劑組的13.3%，且發現p值為0.0601。

圖21顯示投予氟苯丙胺的跌落相關聯癲癇發作減少，並與其他研究人員投予的其他藥物進行比較。特別的是，投予0.7 mg/kg/天導致19.9%的減少，其中p值為0.0013。如同Devinksy在2018年與Thiele在2018年的報導，投予20 mg/kg/天的大麻二酚(CBD)導致21.6%或17.2%的減少，其對應之p值分別為0.005與0.0135。在2020年，Takeda製藥報導了投予Soticlestat導致減少14.8%的跌落性癲癇發作，但此結果未發現具有統計學上顯著差異。統計方法

將納入研究群體之最後一位受試者所完成之第1部分最後研究訪視後之數據進行研究的主要分析。將隨機分配至0.5 mg/kg/天之受試者(即彼等服用伴隨之STP者)與隨機分配至0.8 mg/kg/天之受試者分組，以進行所有的功效分析。

主要功效分析：第1部分的主要功效終點為在研究群體A之T+M與基線期之間，每28天中導致跌落的癲癇發作頻率(DSF：跌落性癲癇發作頻率)百分比變化。由基線期與治療期收集之所有可用數據計算出DSF，而不使用插捕法。將DSF之變化百分比計算成T+M與基線之間的DSF變化/基線100期間的DSF。將呈現出DSF的平均值與中位數百分比變化。利用無母數等級共變異數分析(ANCOVA)評估主要終點，其中以治療組與體重組作為因子，以等級基線DSF作為共變量，並以基線與DSF之等級百分比變化作為反應變量。主要分析為在α=0.05之顯著水準下將ZX008 (氟苯丙胺的開發名稱) 0.8 mg/kg/天之組與安慰劑組進行比較。ZX008 0.8 mg/kg/天之組與安慰劑組之間DSF的變化百分比及其95%信賴區間的差異將以霍奇斯-萊曼(Hodges-Lehmann)估計法進行估計。在敏感度分析方面，亦將以母數ANCOVA分析主要終點，其併入治療組與體重組作為因子，以對數基線DSF作為共變量；且以T+M期間之對數DSF作為反應變量。另一敏感度分析將使用威爾卡森等級和檢定(Wilcoxon rank-sum test)比較ZX008 0.8 mg/kg/天之組與安慰劑組。第1部分研究群體B將以類似方法進行分析。

關鍵次要分析將使用與主要分析相同的方法，將ZX008 0.2 mg/kg/天之組與安慰劑組的DSF變化百分比進行比較。其他關鍵次要分析將比較ZX008 0.8和0.2 mg/kg/天等組與安慰劑組在DSF中較基線減少≥50%的受試者比例。分析將使用獨立的邏輯式迴歸模型，其併入相同的因子與共變量以作為主要分析。兩項其他關鍵次要分析將比較兩ZX008劑量組(獨立地)與安慰劑組，由主要研究人員評估受試者在臨床整體印象改善(CGI-I)的最小、非常大、或極大改善的比例。本比較將採用按體重分層的單獨Cochran-Mantel-Haenszel檢定(CMH)。使用一系列守門員策略，以在橫跨支持主要與關鍵次要目標的分析家族中，於α=0.05下維持第1型錯誤率。

適當地分析治療組的所有安全性數據。帶有AEs的受試者數量與百分比將以調節活動醫學詞典(MedDRA)按身體系統與較佳之術語顯示。還將提供嚴重程度及與研究藥物之關係的摘錄。以類似方式分別摘錄特殊關注之不良事件(Adverse Events of Special Interest，AESI)與嚴重AEs (Serious AEs，SAEs)。實驗室檢查、生命體徵、體格檢查、神經學檢查、ECG、多普勒超音波心電圖、胸部X光檢查(僅法國與荷蘭)、EEG (僅意大利)、C-SSRS、Tanner分期結果等，藉由治療將適當地總結。所有的安全性摘錄將基於安全性群體。

當有足夠的數據時，將依治療組以描述方式摘錄模型得出的血漿PK參數(Cmax_ss、Cmin_ss、AUC0-t、AUC0-24)。氟苯丙胺的群體藥物動力學(PopPK)模型，先前以健康成年人及患有卓飛症候群之兒科病患的數據開發，將進行更新，以涵蓋第1部分之維持期中所收集的氟苯丙胺與正氟苯丙胺(norfenfluramine)濃度-時間數據。此模型將在收集數據時(成人與兒科)由所有可用之相關數據得知。摘錄PopPK模型擬合，得出群體平均值與個體間變量估計值。由PopPK模型之結果將分別報告，並依據個別的SAP進行。

LGS的第3期研究符合其主要終點，其中氟苯丙胺0.7 mg/kg/天顯示明顯改善與跌落相關的癲癇發作頻率(霍奇斯-萊曼估計EMD (估計之中位數差異))，對比安慰劑的19.9%。

在0.7與0.2 mg/kg/天之氟苯丙胺組別中，氟苯丙胺係分別高度有效減少46%與58%的全身型僵直性-陣攣性癲癇(GTCs)，對比安慰劑組的3.7%惡化。在0.7 mg/kg/天之組別中，氟苯丙胺亦證實減少47%的僵直性-失張性癲癇發作。

儘管有所附申請專利範圍，但本發明內容亦如以下條款定義： 1.    一種治療經診斷為雷葛氏症候群(LGS)病患之LGS症狀的方法，其包含投予病患一有效劑量之氟苯丙胺或其藥學上可接受之鹽類。 2.    如條款1之方法，其中有效劑量係以一或多個口服、注射、透皮、吸入、鼻腔、直腸、陰道、或胃腸外輸送劑型之形式投予。 3.    如條款2之方法，其中劑型為口服溶液。 4.    如條款1-3中任一款之方法，其中氟苯丙胺或其藥學上可接受之鹽類係每天投予二次。 5.    如條款1-4中任一款之方法，其中有效劑量範圍為1.5 mg/kg/天至0.05 mg/kg/天。 6.    如條款1-5中任一款之方法，其中有效劑量範圍為1.0 mg/kg/天至0.1 mg/kg/天。 7.    如條款6之方法，其中有效劑量範圍為0.85 mg/kg/天至0.15 mg/kg/天。 8.    如條款1-7中任一款之方法，其中病患年齡為18歲或以下。 9.    如條款1-8中任一款之方法，其中病患體重為50 kg或以下。 10.  如條款1-9中任一款之方法，其中調配物基本上僅由氟苯丙胺組成以作為活性成分，且投劑病患之氟苯丙胺(游離鹼)的量為0.7 mg/kg/天至最高26 mg/天。 11.  如條款1-10中任一款之方法，其中氟苯丙胺或其藥學上可接受之鹽類係與一或多個共治療劑共同投予，且投劑病患之氟苯丙胺(游離鹼)的量為0.7 mg/kg/天。 12.  如條款11之方法，其中一或多個共治療劑包含抗痙攣劑。 13.  如條款12之方法，其中抗痙攣劑係選自於由卡馬西平、乙琥胺、磷苯妥英、拉莫三嗪、左乙拉西坦、苯巴比妥、普羅加比、托吡酯、司替戊醇、丙戊酸、丙戊酸酯、維拉帕米、及苯二氮平類，如氯巴紮、氯硝西泮、地西泮、洛索西汀乙酯、蘿拉西泮、及咪達唑侖、或其藥學上可接受之鹽類組成之群組。 14.  如條款13之方法，其中抗痙攣劑為司替戊醇與丙戊酸酯及/或氯巴紮的組合，且氟苯丙胺(游離鹼)之劑量為0.2 mg/kg/天至最大劑量17 mg/天。 15.  如條款1-14中任一款之方法，其中病患在投予之前經歷一或多個選自於由全身型僵直性-陣攣性、僵直性-失張性、僵直性、及失張性所組成群組之癲癇發作類型。 16.  如條款15之方法，其中病患在投予之前經歷全身型僵直性-陣攣性癲癇發作。 17.  如條款15或16之套組，其中病患在投予之前經歷僵直性-失張性癲癇發作。 18.  如條款1-17中任一款之方法，其中相較於使用前的一段時間，病患在投予之後經歷癲癇發作頻率減少20%或以上。 19.  如條款18之方法，其中20%或以上為40%或以上。 20.  如條款18或19之方法，其中癲癇發作頻率的減少為全身型僵直性-陣攣性癲癇發作的減少。 21.  如條款18或19之方法，其中癲癇發作頻率的減少為僵直性-失張性癲癇發作的減少。 22.  如前述條款中任一款之方法，其進一步包含治療、預防、及/或改善病患之全身型僵直性-陣攣性癲癇發作。 23.  如前述條款中任一款之方法，其中投予包含投予該病患一有效劑量之氟苯丙胺或其藥學上可接受之鹽類，且病患的氟苯丙胺(游離鹼)投劑量至多為0.7 mg/kg/天，以及最高26 mg/天。 24.  如前述條款中任一款之方法，其進一步包含在投予之前診斷病患患有LGS。 25.  如前述條款中任一款之方法，其中診斷包含判斷一或多個選自於由症狀發作之年齡、癲癇發作之種類或類型、癲癇發作頻率、認知功能、臨床人員對症狀之印象、腦電波圖(EEG)測量結果、及基因突變所組成群組之參數。 26.  如前述條款中任一款之方法，其中診斷包含判斷症狀發作的年齡為在病患十一歲之前。 27.  如前述條款中任一款之方法，其中診斷包含判斷病患患有多種類型的癲癇發作。 28.  如前述條款中任一款之方法，其中診斷包含判斷癲癇發作頻率為在14天或以上的時間內平均每天癲癇發作0.5次或以上。 29.  如前述條款中任一款之方法，其中診斷包含判斷選自於由執行功能、智能障礙(ID)、廣泛性發展障礙(PDD)、特殊性發展障礙(SDD)、或其組合所組成群組之認知功能。 30.  如前述條款中任一款之方法，其中判斷執行功能涉及執行功能行為評定量表(BRIEF)評估；判斷ID、PDD、或SDD涉及文蘭適應行為量表(VABS)評估；或其組合。 31.  如前述條款中任一款之方法，其中診斷包含判斷臨床人員對症狀之印象。 32.  如前述條款中任一款之方法，其中診斷包含紀錄清醒EEG測量結果。 33.  如前述條款中任一款之方法，其中清醒EEG測量結果顯示一緩慢之棘波。 34.  如前述條款中任一款之方法，其中清醒EEG測量結果顯示一小於3 Hz之緩慢棘波、一小於70 ms之棘波、一70 ms至200 ms之銳波及一跟隨銳波之正深波谷、一跟隨正深波谷之350 ms至400 ms之負波、或其組合。 35.  如前述條款中任一款之方法，其中診斷包含判斷病患在一或多個選自於由CHD2、GABRB3、ALG13、及SCN2A所組成群組之基因具有基因突變。 36.  如前述條款中任一款之方法，其中診斷包含判斷病患未患有杜希氏症候群、卓飛症候群、或其組合。 37.  如前述條款中任一款之方法，其進一步包含監控選自於由癲癇發作頻率、認知功能、臨床人員對症狀之印象、及腦電波圖(EEG)測量結果所組成群組之投予效果。 38.  如前述條款中任一款之方法，其中監控包含判斷癲癇發作頻率由於投予而減少25%或以上。 39.  如前述條款中任一款之方法，其中監控包含判斷癲癇發作頻率由於投予而減少50%或以上。 40.  如前述條款中任一款之方法，其中基於監控病患30天或以上，判斷癲癇發作頻率減少。 41.  如前述條款中任一款之方法，其中監控包含判斷選自於由執行功能、智能障礙(ID)、廣泛性發展障礙(PDD)、特殊性發展障礙(SDD)、或其組合所組成群組之認知功能。 42.  如前述條款中任一款之方法，其中判斷執行功能涉及執行功能行為評定量表(BRIEF)評估；判斷ID、PDD、或SDD涉及文蘭適應行為量表(VABS)評估；或其組合。 43.  如前述條款中任一款之方法，其中監控包含判斷臨床人員對症狀之印象由於投予而改進。 44.  如前述條款中任一款之方法，其中監控包含以EEG測量結果判斷臨床人員對症狀之印象由於投予而提升。 45.  如前述條款中任一款之方法，其中EEG測量結果包含病患之棘慢波樣貌的評估。 46. 如前述條款中任一款之方法，其中氟苯丙胺或其藥學上可接受之鹽類為氟苯丙胺鹽酸鹽。 47. 如前述條款中任一款之方法，其進一步包含監控癲癇發作頻率，以作為投予之效果。 48.  如前述條款中任一款之方法，其中癲癇發作頻率為跌落性癲癇發作的頻率。 49.  如前述條款中任一款之方法，其中癲癇發作頻率為全身型僵直性-陣攣性癲癇、僵直性-失張性癲癇、或其組合的頻率。 50.  一種治療、預防、及/或改善經診斷患有雷葛氏症候群(LGS)之病患全身型僵直性-陣攣性癲癇發作的方法，其包含： 投予該病患一有效劑量之氟苯丙胺或其藥學上可接受之鹽類，且病患的氟苯丙胺(游離鹼)投劑量最高為0.7 mg/kg/天，最高26 mg/天。 51.  如條款50之方法，其中有效劑量係以每天為基礎持續數週的時間，直到癲癇發作減少25%或以上。 52.  如條款50-51中任一款之方法，其中劑型為口服溶液，且投劑係以每天為基礎持續數週的時間，直到癲癇發作減少50%或以上。 53.  如條款50-52中任一款之方法，其中氟苯丙胺或其藥學上可接受之鹽類係每天投予二次，且投劑係以每天為基礎持續數週的時間，直到癲癇發作減少75%或以上。 54.  如條款50-53中任一款之方法，其中氟苯丙胺或其藥學上可接受之鹽類係每天投予二次，且投劑係以每天為基礎持續數週的時間，直到癲癇發作減少約46至58%。 55.  如條款50-54中任一款之方法，其中有效劑量範圍為1.5 mg/kg/天至0.05 mg/kg/天。 56.  如條款50-55中任一款之方法，其中有效劑量範圍為1.0 mg/kg/天至0.1 mg/kg/天。 57.  如條款50-56中任一款之方法，其中有效劑量範圍為0.85 mg/kg/天至0.15 mg/kg/天。 58.  如條款50-57中任一款之方法，其中病患年齡為18歲或以下。 59.  如條款50-58中任一款之方法，其中病患體重為50 kg或以下。 60.  如條款50-59中任一款之方法，其中調配物基本上僅由氟苯丙胺組成以作為活性成分。 61.  如條款50-60中任一款之方法，其中氟苯丙胺或其藥學上可接受之鹽類係與一或多個共治療劑共同投予。 62.  如條款50-61中任一款之方法，其中一或多個共治療劑包含抗痙攣劑。 63.  如條款50-62中任一款之方法，其中抗痙攣劑係選自於由卡馬西平、乙琥胺、磷苯妥英、拉莫三嗪、左乙拉西坦、苯巴比妥、普羅加比、托吡酯、司替戊醇、丙戊酸、丙戊酸酯、維拉帕米、及苯二氮平類，如氯巴紮、氯硝西泮、地西泮、洛索西汀乙酯、蘿拉西泮、及咪達唑侖、或其藥學上可接受之鹽類組成之群組。 64.  如條款50-63中任一款之方法，其中抗痙攣劑為司替戊醇。 65.  一種用於治療經診斷患有雷葛氏症候群 (LGS)之病患的LGS症狀的套組，其包含： 一調配物，其包含藥學上可接受之一載體與含有氟苯丙胺或其藥學上可接受之鹽類的一活性成分，其中調配物為口服溶液； 用於治療經診斷患有LGS之病患的說明書，其係藉由投予病患以移液器從容器中取出的液體調配物。 66.  如條款65之套組，其中調配物包含每毫升液體溶液中一毫克的氟苯丙胺。 67.  如條款65或66之套組，其中說明書指示依據病患體重與投予的口服溶液體積進行病患投劑。

前文僅描述本發明之原理。可理解的是，雖無明確於此描述或揭露，習知技術者可設計不同配置，以實施本發明之原理，並包含於其精神及範圍。此外，本文所述之全部實施例與條件具主要協助讀者了解本發明之原理以及發明人對於技術所貢獻之概念，並不被特定描述之實施例以及條件所限制。再者，本文之說明描述了本發明之原理、態樣、以及實施例，與其特定實例，涵蓋其結構以及功能均等發明。另，該些均等發明包括目前所知之均等以及將來所研發之均等，即任何研發於實施相同功能之構件，而不論其結構。故本發明之範圍並不限於本文所揭露及描述之例示性實施例。而本發明之範圍及精神體現於所附之請求項。

無

圖1為一份共18頁的病患問卷。

圖2為患有雷葛氏症候群之兒童與成人的FINTEPLA前瞻性隨機、雙盲、安慰劑對照研究之研究設計的流程示意圖。計算氟苯丙胺游離鹼基的劑量。

圖3為研究中治療組與安慰劑組的人口統計學平衡圖。

圖4為總結主要終點之減少百分比的圖：相較於安慰劑，平均每月跌落性癲癇發作的頻率變化：FINTEPLA為0.7 mg/kg/天。

圖5顯示相較於安慰劑，在0.7 mg/kg/天的維持劑量下，達到

25%、

50%、及

75%之病患的百分比。

圖6顯示由主要研究者利用臨床整體印象改善(CGI-I)量表進行排名的病患改善比例，在6A中係任何的改善(最小、很大、及極大的改善)之分組，在6B中為很大與極大的改善之分組。

圖7顯示相較於安慰劑，在0.7 mg/kg/天的維持劑量下，達到

25%、

50%、及

75%之病患的百分比，其係以圖7A之滴定 + 維持期間(第0至14週)及圖7B之僅維持期間(MPO)(第3至14週)計算，顯示在MPO分析中較高反應率的趨勢。

圖8顯示每一治療組中每月跌落性癲癇發作的中位數減少情形。

圖9為總結研究中各組之治療緊急不良事件的表。

圖10為研究中每一組別所招募之受試者與中斷治療病患數及完成研究之病患數的示意圖。

圖11顯示各氟苯丙胺鹽酸鹽劑量相較於安慰劑的每月跌落性癲癇發作減少百分比差異。

圖12顯示滴定+維持期間相對於基線的中位數百分比差異，顯示在兩劑量的MPO期間有更大的反應。

圖13顯示在維持期間(MPO)與滴定+維持期間，達到

25%、

50%、及

75%減少之病患的百分比。

圖14顯示篩選及將受試者分配至各測試組中。

圖15顯示受試者的人口統計學資訊。

圖16顯示主要功效終點。

圖17顯示主要功效終點：相對於安慰劑的中位數差異估計值(霍奇斯-萊曼估計(Hodges-Lehmann Estimate))。

圖18顯示反應者分析。

圖19顯示患有全身型僵直性-陣攣性(GTC)與僵直性-失張性癲癇之病患相較於基線的中位數百分比減少。

圖20顯示患有僵直性癲癇發作與失張性癲癇發作之病患相較於基線的中位數百分比減少。

圖21顯示相對於其他最近報導的抗癲癇藥物(AEDS)，投予氟苯丙胺對跌落性癲癇發作的效果。p值係相對於安慰劑。AEDs，抗癲癇藥物；CBD，大麻二酚；fenfluramine，氟苯丙胺；LGS，雷葛氏症候群；NS，無統計學上顯著性；RCTs，隨機對照試驗。

除非另有說明，否則上述所有圖中的氟苯丙胺劑量皆以游離鹼提供。

無

Claims (20)

1. 一種治療經診斷為雷葛氏症候群(LGS)病患之LGS症狀的方法，其包含投予病患一有效劑量之氟苯丙胺或其藥學上可接受之鹽類。
2. 如請求項1之方法，其中該有效劑量範圍為1.0 mg/kg/天至0.1 mg/kg/天，且該有效劑量以口服溶液投予。
3. 如請求項1-2中任一項之方法，其中該氟苯丙胺或其藥學上可接受之鹽類為氟苯丙胺鹽酸鹽。
4. 如請求項1-3中任一項之方法，其中該氟苯丙胺或其藥學上可接受之鹽類係與一或多個抗痙攣劑共同投予。
5. 如請求項1-4中任一項之方法，其更包含在投予之前將病患診斷為LGS，其係藉由判斷一或多個選自於由症狀發作之年齡、癲癇發作之型態或類型、癲癇發作頻率、認知功能、臨床人員對症狀之印象、腦電波圖(EEG)測量結果、及基因突變所組成群組之參數。
6. 如請求項5之方法，其中該診斷包含判斷選自於由執行功能、智力障礙(ID)、廣泛性發育障礙(PDD)、特定發育障礙(SDD)、或其組合所組成群組之認知功能。
7. 如請求項6之方法，其中判斷執行功能包含執行功能行為評定量表(BRIEF)評估；判斷ID、PDD、或SDD涉及文蘭適應行為量表(VABS)評估；或其組合。
8. 如請求項5-7中任一項之方法，其中該診斷包含判斷臨床人員對症狀之印象。
9. 如請求項5-8中任一項之方法，其中該診斷包含紀錄清醒EEG測量結果。
10. 如請求項9之方法，其中該清醒EEG測量結果顯示一緩慢之棘波。
11. 如請求項10之方法，其中該清醒EEG測量結果顯示一小於3 Hz之緩慢棘波、一小於70 ms之棘波、一70 ms至200 ms之銳波及一跟隨銳波之正深波谷、一跟隨正深波谷之350 ms至400 ms之負波、或其組合。
12. 如請求項5-11中任一項之方法，其中該診斷包含判斷該病患未患有杜希氏症候群(Doose syndrome)或卓飛症候群(Dravet syndrome)。
13. 如請求項1-12中任一項之方法，其更包含監控選自於由癲癇發作頻率、認知功能、臨床人員對症狀之印象、及腦電波圖(EEG)測量結果所組成群組之投予效果。
14. 如請求項13之方法，其中該監控包含基於監控病患30天或以上，判斷癲癇發作頻率由於該投予而減少25%或以上。
15. 如請求項14之方法，其中該癲癇發作頻率的減少為跌落性癲癇發作的減少。
16. 如請求項14-15中任一項之方法，其中該癲癇發作頻率的減少為全身型僵直性-陣攣性癲癇的減少、僵直性-失張性癲癇的減少、或其組合。
17. 如請求項13-16中任一項之方法，其中該監控包含判斷選自於由執行功能、智能障礙(ID)、廣泛性發展障礙(PDD)、特殊性發展障礙(SDD)、或其組合所組成群組之認知功能。
18. 如請求項17之方法，其中判斷該執行功能涉及執行功能行為評定量表(BRIEF)評估；判斷ID、PDD、或SDD涉及文蘭適應行為量表(VABS)評估；或其組合。
19. 如請求項13-18中任一項之方法，其中該監控包含判斷臨床人員對症狀之印象由於該投予而改進。
20. 如請求項13-19中任一項之方法，其中該監控包含紀錄清醒腦電波圖(EEG)測量結果。

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