CN118284412A - 伴中度至重度焦虑和/或社交回避的自闭症谱系障碍受试者易怒症的治疗 - Google Patents

伴中度至重度焦虑和/或社交回避的自闭症谱系障碍受试者易怒症的治疗

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CN118284412A
CN118284412A CN202280077354.9A CN202280077354A CN118284412A CN 118284412 A CN118284412 A CN 118284412A CN 202280077354 A CN202280077354 A CN 202280077354A CN 118284412 A CN118284412 A CN 118284412A
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本发明涉及通过施用有效量的大麻二酚(CBD)治疗受试者中自闭症谱系障碍(ASD)的一种或多种行为症状的方法。具体地，具有中度至重度ASD和相对较高的社交回避和/或焦虑的受试者在接受CBD治疗时更可能显示出易怒症的改善。

Description

伴中度至重度焦虑和/或社交回避的自闭症谱系障碍受试者 易怒症的治疗
技术领域
本发明涉及通过向受试者施用有效量的大麻二酚(CBD)来治疗被诊断患有自闭症谱系障碍(ASD)的受试者的易怒症的方法，其中，受试者的ASD的易怒症得到治疗。
背景技术
自闭症谱系障碍(ASD)通常以许多神经发育障碍为特征，例如沟通和社交困难(例如，社交回避/退缩)和僵硬的重复行为。“问题行为”在ASD中也非常常见，并且与典型发育相比，在ASD中可能比神经发育障碍更严重。问题行为包括自残、逃跑、攻击、损害财产、不适当的行为/语言和易怒。此外，许多诊断为ASD的儿童符合焦虑症的标准。对于诊断为ASD的儿童，问题行为的管理对于成年护理者来说可能是挑战性的。(参见O’Nions et al.“Howdo Parents Manage Irritability,Challenging Behaviour,Non-Compliance,andAnxiety in Children with Autism Spectrum Disorders？A meta-Synthesis”J.ofAutism and Developmental Disorders(2018)48:1272-1286)。
被诊断为患有ASD的儿童的护理者通常通过尝试适应儿童的环境以避免可能引起问题行为的情况来处理问题行为。处理问题行为的另一种方式是预期和准备用于处理问题行为的策略。然而，这些相互让步的策略几乎不能减少问题行为的发生率。因此，需要一种安全和有效的方法来减少诊断为ASD的儿童的问题行为。
发明内容
处理诊断为中度至重度ASD的受试者的行为问题对护理人员来说可能是具有挑战性的。其中一个问题行为是高度易怒。高度易怒可表现为愤怒、沮丧、忧虑和崩溃。频繁的高度易怒发作可能对护理者造成相当大的挑战。
出乎意料的是，研究发现，相对于一般ASD受试者和有ASD症状的脆性X综合征(FSX)受试者，在被诊断为中度至重度ASD的患者中，对CBD治疗易怒的反应在也表现出高社交回避得分和/或高焦虑得分的受试者中得到增强。具体地，表现出高社会回避得分、高焦虑得分或两者兼有的受试者，在易怒方面表现出改善的人数大约是一般ASD受试者的两倍。这些结果显示，使用CBD治疗ASD受试者的易怒症状对这些还表现出高度焦虑和/或高度回避社交的受试者的亚组中尤其有效。
在一个实施方式中，诊断为自闭症谱系障碍(ASD)的受试者的易怒可以通过向受试者施用有效量的大麻二酚(CBD)来治疗。根据ABC-C易怒症评分，施用CBD改善了受试者的易怒症。在一种实施方式中，治疗前，受试者的ABC-C易怒症得分大于或等于12。
在另一个实施方式中，诊断为ASD的受试者，伴随相对高度的易怒症，可表现出相对高的社会回避和/或相对高的焦虑。在一些实施方式中，诊断为患有中度至重度ASD的受试者，其自闭症诊断观察计划第2版(ADOS-2，Autism Diagnostic Observation2nd Edition)比较得分大于或等于3分。在一些实施方式中，具有相对高社会回避的受试者具有大于5的ABC-C社会回避得分。在一些实施方式中，具有相对高焦虑的受试者具有大于25的ASD的家长评定焦虑量表(PRAS-ASD，Parent Rated Anxiety Scale forASD)得分。
在一个实施方式中，CBD是合成的CBD。或者，CBD可以是未纯化或纯化的植物来源的CBD。CBD可以口服或经皮给药。在一个实施方式中，植物性获得的CBD不含THC。CBD的有效剂量可以是250mg/天、500mg/天或750mg/天。在一些实施方式中，可每天一次或每天两次施用有效量的CBD。
在一些实施方式中，受试者被诊断为患有与ASD共病的脆性X综合征(FXS)。
附图说明
通过以下对实施例的详细描述并参考附图，本发明的有益效果对于本领域技术人员将变得明显，其中：
图1是PRAS总分(基线)相对于ABC-C社交回避分量表(基线)的曲线图。
虽然本发明可能受各种修改和替换形式的影响，但是其具体实施例在附图中以示例的方式示出，并且将在此详细说明。附图可能不是按比例绘制的。然而，应当理解的是，附图及其详细说明并非意欲将本发明限制于所公开的特定形式，相反地，本发明将涵盖所有满足权利要求书所限定的属于本发明的精神及范围内的修改、等效方案及替代方案。
具体实施方式
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
如本发明所用，术语“治疗”是指减轻、改善、缓解或减轻受试者(例如人)的病症、疾病或紊乱的至少一种症状(例如行为症状)，或与病症、疾病或紊乱相关的可确定测量的改善。
如本发明所用，术语“临床功效”是指如通过人体临床研究或试验显示的在人体中产生所需效果的能力。
如本发明所用，术语“大麻二酚”或“CBD”是指大麻二酚(2-[3-甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-基]-5-戊基-1,3-苯二酚)；大麻二酚高活性化合物；及其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物和代谢前体。CBD可从植物材料中获得和纯化，也可以人工合成。例如，Petilka et al.,Helv.Chim.Acta,52:1102(1969)和Mechoulam et al.,J.Am.Chem.SoC.,87:3273(1965)，在此引入作为参考。在优选的实施方式中，光学活性的(-)-CBD用于本文所述的治疗性处理。
如发明所用，术语“透皮给药”是指在活性剂有效穿透皮肤的条件下，使患者或受试者的皮肤与包含活性剂的组合物接触。
自闭症谱系障碍(ASD)是一种发育障碍，其影响大约一百万在美国五岁至17岁之间的儿童和青少年患者的沟通和行为。ASD是指一系列以焦虑、重复行为模式、包括言语和非言语沟通的社交沟通障碍以及发展和维持关系方面的缺陷为特征的病症。尽管自闭症可以在任何年龄被诊断出来，但是其被称为“发育障碍”，因为症状通常出现在生命的头两年。研究表明，基因可以与来自环境的影响一起作用，以导致ASD的方式影响发育。较新的研究表明ASD与内源性大麻素系统的破坏有关。
受试者中ASD症状的严重程度通常通过观察人的行为和发展来进行来判断的。已经开发了许多行为测试来帮助临床医生测量ASD的行为症状的严重程度。帮助临床医生确定ASD症状的严重程度的示例性测试包括但不限于下列测试：焦虑、抑郁和情绪量表(ADAMS，Anxiety,Depression,and Mood Scale)、异常行为检查表(ABC，AberrantBehavior Checklist)；异常行为检查表-群体(ABC-C，Aberrant Behavior Checklist-Community)、精神病诊断和统计手册第五版(DSM-5，Diagnostic and Statistical Manualof Mental Disorders,Fifth Edition)、精神病诊断和统计手册第五版，正文修订版(DSM-5-TR，Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,Fifth Edition,TextRevisions)和自闭症诊断观察计划第二版(ADOS-2，Autism Diagnosis ObservationSchedule-Second Edition)。
焦虑、抑郁和情绪量表(ADAMS)是临床医生、医生和研究人员用于评估包括ASD在内的智力残疾患者的焦虑、抑郁和情绪水平的行为测试。ADAMS测试由分成五个分量表的问题组成，包括(i)一般性焦虑、(ii)社交回避、(iii)强迫行为、(iv)躁狂/活动过度行为和(v)抑郁情绪。临床医生/医生在从0(“不成问题”)到3(“严重问题”)的范围内的四分制上回答每个问题。除了分量表评分之外，ADAMS还产生总评分。
临床医生可以用于测量ASD症状严重性的另一种测试是异常行为检查表-群体(ABC-C)。最初的异常行为检查表(ABC)被设计用来评估在公共机构环境中的成人的行为关注。最初的ABC后来被调整为针对未住院的患者，特别是针对被诊断为ASD的患者。异常行为检查表-群体(ABC-C)由临床医生、医生和研究人员用来获取ASD的非住院患者的某些行为。最初的ABC-C测试具有五个子量表，包括：(i)易怒，(ii)多动，(iii)社交退缩，(iv)刻板行为，以及(v)不适当的言语。与ADAMS类似，ABC-C量表是从0(不是问题)到3(问题严重)的四分制Likert型量表。ABC-C易怒量表被用作ASD所表明的两种非典型抗精神病药物的批准基础。为了更好地评估诊断为FXS(ABC-CFXS)的受试者的行为，创建了修改后的ABC-C得分，其使用相同的问题，但是将分数分成六个子分数，加上用于社交回避的子分数。
本发明还涉及通过向受试者施用有效量的大麻二酚(CBD)来治疗受试者中自闭症谱系障碍(ASD)的易怒症状的方法，其中ASD的过敏症状在受试者中得到治疗。该方法包括向受试者经皮施用有效量的大麻二酚(CBD)。
在一个实施方式中，该方法可用于治疗患有中度至重度ASD的受试者的易怒。患有中度至重度ASD的受试者的自闭症诊断观察计划第二版(ADOS-2)比较得分大于等于3。
通常，“高度易怒”的受试者会表现出大于相关一般群体的平均易怒程度的易怒症。可以使用诸如ABC-C易怒程度量表来确定易怒程度。需要治疗高度易怒程度的对象具有高ABC-C易怒症评分。本文所用术语“高ABC-C易怒症得分”是指ABC-C易怒症得分大于12、大于13、大于14、大于15、大于16、大于17、大于18、大于19或大于20。
通常，“高度社交回避”的受试者会表现出大于相关一般群体的平均社交回避的社交回避。社交回避可以使用诸如ABC-CFXS社交回避子子量表的标度来确定。具有“高度”社交回避的受试者具有大于5、大于6、大于7、大于8或大于9的ABC-CFXS社交回避评分。
通常，“高度焦虑”的受试者将经历比相关一般群体的平均焦虑更多的焦虑。焦虑症可以使用诸如ASD家长评定焦虑量表(PRAS-ASD)的量表来确定。具有“高度”焦虑症的受试者具有大于25、大于30、大于35、大于37、大于40或大于45的PRAS-ASD评分。
应当理解的是，用于确定高度易怒、高度焦虑和高度社交回避的分数用于显示与统计数据和医生临床评估的关联。与高于通常行为(例如，高度易怒、高度社会回避和高度焦虑)相关联的所述分数是来自研究的群体估计，其显示此类行为的临床评估与这些分数相关联，然而，其不一定是绝对阈值。因此，应当理解的是，医师不必依赖于与易怒、社交回避和焦虑有关的具体评分来确定患者将受益于药物治疗。相反，无论确定或不确定与行为相关的具体评分，使用临床评估都可以使医师得出结论，即受试者正在经历高度易怒症、高度社交回避和高度焦虑。
已经开发出了利用新的透皮技术以允许持续和控制CBD的治疗水平的递送的治疗药物。大麻二酚透皮递送系统在US8,449,908和US8,435,556中有教导，这两个专利均通过引用并入本文。
大麻素(例如CBD)的透皮递送具有优于口服给药的益处，因为它允许药物通过皮肤直接吸收到血流中。这避免了首过肝代谢，潜在地使得能够实现具有较高生物利用度和改善的安全性的较低剂量水平的活性药物成分。透皮递送还避免了胃肠道，减少了胃肠道相关不良事件的机会，以及CBD被胃酸降解为THC，这可能与不希望的精神活性作用有关。此外，CBD的透皮递送降低了作为不良事件的嗜睡的强度和频率，其通常存在于CBD的口服给药中。CBD的透皮递送可避免肝功能不良事件，其通常存在于CBD的口服给药中。在一些实施方式中，相对于口服给药CBD，经皮给药有效量的CBD使至少一种不良事件的强度降低约15％至约95％。
CBD的有效量可以是每天约50mg至约1000mg。在一些实施方式中，CBD的有效量起始于每天约50mg逐渐增加至每天约750mg。CBD的有效量可以从每天约50mg开始，逐渐增加至每天约250mg、每天500mg、每天750mg或每天1000mg。在一些实施方式中，CBD的有效量可以从每天250mg开始。CBD的有效量可以从每天500mg开始。CBD的有效量可以从每天750mg开始。CBD的有效量可以从每天1000mg开始。在一些实施方式中，将约250mg的日剂量施用给体重小于或等于35kg的患者。在一些实施方式中，将约500mg的日剂量施用给体重大于30kg且小于或等于50kg的患者。在一些实施方式中，将约750mg的日剂量施用至体重超过50kg的患者。CBD可以以每日单剂量或每日两次剂量给药。在一些实施方式中，CBD的有效量可以是390mg分日剂量。
CBD可以是凝胶形式，并且可以是药物学上产生的透明的、渗透增强的凝胶，其被设计成以每日一次或两次给药提供经皮受控的药物递送。CBD凝胶可以是1％(wt/wt)CBD至7.5％(wt/wt)CBD。CBD凝胶可含有例如4.2％(wt/wt)CBD或7.5％(wt/wt)CBD。CBD凝胶可由患者或护理者局部施用于患者的上臂和肩部、背部、大腿或其任何组合。
CBD凝胶可包括稀释剂和载体以及其它常规赋形剂，例如润湿剂、防腐剂、悬浮剂和分散剂。
CBD凝胶可包括增溶剂、渗透促进剂、增溶剂、抗氧化剂、填充剂、增稠剂和/或pH调节剂。CBD凝胶的组合物可以是，例如，a.大麻二酚以组合物的约0.1％至约20％(wt/wt)的量存在；b.低级醇，具有1-6个碳原子，含量为组合物的约15％-约95％(wt/wt)；c.第一渗透增强剂，其以所述组合物的约0.1％至约20％(wt/wt)的量存在；和d.水，其量足以使组合物总量达到100％(wt/wt)。CBD凝胶的其它制剂可以在WO 2010/127033中找到，其全部内容在此引入作为参考。
在一些实施方式中，透皮制剂可以是乳膏剂、油膏剂或软膏剂。CBD可通过绷带、垫片或贴片递送。CBD可经皮给药于患者的上臂和肩部。在一些实施方式中，CBD经皮施用至受试者的大腿或背部。CBD可以是合成的CBD。CBD可以是纯化的CBD。CBD可以是植物来源的。
在一些实施方式中，CBD以不含THC的药学上可接受的制剂形式施用。在一些实施方式中，施用CBD而不施用THC或大麻任何其它提取物。在一些实施方式中，CBD是合成的CBD。在一些实施方式中，它是提取物。在一些实施方式中，它是纯化的。
减轻诊断为自闭症谱系障碍(ASD)的受试者的易怒可包括ABC-C易怒评分的改善。易怒可以使用ABC-C易怒亚组得分来测量。如果ABC-C易怒症得分等于或大于18，则表明受试者具有高度易怒症，在一个实施方式中，当用CBD治疗受试者后，受试者的ABC-C易怒症得分小于18、或小于17、或小于16、或小于15、或小于14、或小于13、或小于12、或小于11、或小于10、或小于9、或小于8、或小于7、或小于6、或小于5、或小于4、或小于3、或小于2、或小于1、或等于0时，表明ABC-C易怒症得分改善。在一个实施方式中，表示ABC-C易怒分数改善，经CBD处理后，当受试者的ABC-C易怒分数降低至少3，或降低至少4，或降低至少5，或降低至少6，或降低至少7，或降低至少8，或减少至少9，或减少至少10，或减少至少11，或减少至少12，或减少至少13，或减少至少14，或减少至少15，或降低至少16，或降低至少17，或降低至少18，表示ABC-C易怒分数得到改善。在一个实施方式中，在用CBD处理后，当受试者的ABC-C易怒分数降低至少5％，或降低至少10％，或降低至少15％，或降低至少20％，或降低至少25％，或降低至少30％，或减少至少35％，或减少至少40％，或减少至少45％，或减少至少50％，或减少至少55％，或减少至少60％，表示ABC-C易怒分数得到改善。
减轻诊断为中度至重度ASD的受试者的易怒也可包括焦虑、抑郁和情绪量表(ADAMS)的总评分的改善。在一些实施方式中，减轻ASD的一种或多种行为症状可以包括ADAMS的一种或多种亚量表的改善。
在一些实施方式中，还向受试者施用一种或多种另外的药物。在一些实施方式中，所述一种或多种另外的药物选自抗抑郁药、抗焦虑药、α-2-肾上腺素能激动剂、精神兴奋药、抗精神病药及其组合。
在一些实施方式中，所述一种或多种另外的药物包括抗精神病药物。在一些实施方式中，通常施用至诊断为ASD的受试者的抗精神病药物的实例包括但不限于利培酮、阿立哌唑、氟哌啶醇、奥氮平、齐拉西酮和喹硫平富马酸盐。
在一些实施方式中，所述一种或多种另外的药物包括α-2-肾上腺素能激动剂。通常施用至诊断为ASD的患者的α-2肾上腺素能激动剂的例子包括但不限于可乐定和胍法辛。
在一些实施方式中，所述一种或多种另外的药物包括抗抑郁药。例如，选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)抗抑郁药也可以作为另外的药物施用于受试者。用于患有ASD的受试者的SSRI的实例包括但不限于氟西汀、西酞普兰和依他普仑。
在一些实施方式中，所述一种或多种精神药物包括精神兴奋药。通常施用至诊断为ASD的受试者的精神兴奋剂药物的实例包括但不限于盐酸哌甲酯、盐酸托莫西汀、右旋苯丙胺和甲磺酸赖右苯丙胺。
出乎意料地，本发明的发明人发现，如果患者具有高社会回避分数和/或高焦虑分数，则对诊断为ASD的受试者的易怒的治疗会得到增强。通常，ASD患者的症状严重程度用ABC-C试验测定。如前所述，ABC-C测试具有五个子量表，包括(i)易怒、(ii)多动、(iii)社交退缩、(iv)刻板行为和(v)不适当的言语。进行ABC-CFXS试验以更好地评估诊断为FXS的受试者的行为。ABC-CFXS测试使用与ABC-C测试相同的问题，但是将评分分成六个子分数，其中添加了用于社交回避的子分数。当ABC-CFXS测试应用于ASD受试者(但不是FXS的诊断)时，ABC-CFXS测试的独特应用提供了一种新的受试者分离方法，该方法基于先前未用于研究ASD受试者的标准(即，社会回避)。当对ASD受试者应用ABC-CFXS测试时，发现，ABC-CFXS社会回避评分大于7的受试者在易怒方面的改善程度是ABC-CFXS社会回避评分小于或等于7的受试者的两倍。将现有的ASD患者症状严重程度检测标准(ABC-C)修改为诊断为FXS患者而制定的标准(ABC-CFXS)，发现具有高ABC-CFXS社会回避评分的受试者对CBD治疗有优先和积极反应。
本发明的发明人还发现父母评定焦虑量表(PRAS)评分大于37的受试者在易怒方面的改善程度是PRAS评分小于或等于37的受试者的两倍。
在一些实施方式中，受试者可以被诊断为与中度至重度ASD共病的脆性X综合征(FXS)。与诊断为ASD的受试者相似，当用CBD、特别是经皮肤的CBD治疗时，诊断为FXS和ASD的患者显示出改善的易怒症。本发明的发明人还发现具有高社交回避得分和/或高焦虑得分的FXS受试者也显示与没有FXS的ASD患者具有相同增强程度的易怒改善。
实施例
实施例1：ASD-BRIGHT治疗的研究
对37名患有自闭症谱系障碍的儿童和青少年进行ZygelTMZYN002透皮凝胶的开放性标记安全性、耐受性和有效性研究。患者群体(4岁至17岁)主要是中度至重度ASD患者。ASD通过精神病诊断和统计手册第五版(DSM-5)诊断标准来确认，以评估ZYN002在治疗ASD相关行为中的安全性和功效，如通过各种疗效评估来进行评估。这些包括异常行为检查表-群体(ABC-C)；自闭症诊断观察计划第二版(ADOS-2)；和ASD家长评定焦虑量表(PRAS-ASD)。ZYN002用于中度至重度ASD症状的患者作为标准治疗的附加治疗。
患者情况
大多数患者是男性(92％)，平均年龄为9.2岁。患者体重在15-108千克之间(平均值＝41.6；中值＝30.2)。在该群体中的平均诊断时间为5.4年。根据ADOS-2比较评分(94％)和精神疾病诊断和统计手册第5版的严重性水平(92％)所测量，大多数患者在基线时具有中度或重度ASD。平均ABC-C易怒症得分为30.3，9名患者(24.3％)的PRAS-ASD得分表明可能存在临床焦虑，进一步突出组内患者群体中症状的严重性。
大多数(92％)患者进入试验时使用至少一种基础药物。65％的患者接受至少一种精神药物治疗，如抗抑郁药、抗焦虑药和抗精神病药。37名受试者中的14名使用抗精神病药，11名使用利培酮，1名使用氟哌啶醇，1名使用奥氮平，1名使用富马酸喹硫平。16名使用用于治疗ADHD的精神兴奋剂和促智药，包括可乐定(6名)、胍法辛(5名)、盐酸哌甲酯(7名)、阿托莫西汀HCl(2名)、右旋苯丙胺(1名)和甲磺酸赖右苯丙胺(2名)。
研究方法
给患者施用250或500mg总日剂量的CBD，每天给药两次，CBD的形式为ZYN002 CBD经皮凝胶，给药14周。在14周的时间内完成给药后，符合条件的参与者可以选择参加为期六个月的延期试验。该试验评价了多项功效评估，包括ABC-C、PRAS-ASD、自闭症父母压力指数、自闭症影响量表(AIM)和临床总体印象-严重程度(CGI-S)和临床总体印象-改善(CGI-I)。ABC-C易怒症量表用作批准用于ASD的两种非典型抗精神病药物(利培酮和阿立哌唑)的基础。
结果
治疗14周后，ABC-C的所有五个子量表以及家长评定焦虑量表-自闭症谱系障碍(PRAS-ASD)均显示出相对于基线的统计学上显著和有意义的改善。
表1总结了ABC-C的每个子量表的14周改善情况。所有结果都具有统计学显著性；对于所有子量表，p<0.001。
表1：14周的ABC-C改善情况
基线(n＝36) 第14周(n＝28) 平均改善％
ABC：易怒症 30.3 18.2 39.1％
ABC：不当言论 7.4 5.2 42.5％
ABC：刻板性 12.3 7.9 39.1％
ABC：社交退缩 25.1 16.5 36.4％
ABC：多动 37.0 23.9 35.6％
在ABC量表上，刻板行为有40％的改善，在父母报告的焦虑量表上，重复行为有33％的改善，在患有严重程度的ASD并同时服用抗精神病药物的儿童中，有出乎意料的总体改善。这一结果既具有统计学显著性又具有临床意义。
其它功效评估的结果加强了ABC-C中证明的结果。例如，通过PRAS-ASD(p＜0.001)测量，使用ZYN002的患者在第14周相对于40.8的基线评分得到了46％的平均改善，并且通过临床总体印象-改善(CGI-I)测量，57％的患者在第14周被评估为非常多或显著改善。
ZYN002在该试验中耐受性良好，没有严重的不良事件(SAE)。二十八名患者完成为期14周的试验；这种停药率与ASD中的其它试验一致。仅一个患者没有进行随访，没有治疗后功效评价。不到一半(49％)的患者出现任意不良事件(与研究药物无关或相关)，所有不良事件都是轻度(75％)或中度(25％)。仅14％的患者经历了被认为是治疗相关的不良事件，所有这些不良事件都与应用部位有关，并且大多数是轻度和短暂的。在研究期间没有报道严重的不良事件。十八名(18)完成BRIGHT试验的患者参加开放标记延伸试验。
结果
治疗14周后，ABC-C的所有五个子量表以及家长评定焦虑量表-自闭症谱系障碍(PRAS-ASD)显示出相对于基线的统计学显著和临床有意义的改善。表1总结了第6周和第14周的ABC-C结果。
实施例4：受试者易怒症的治疗
在从上述试验获得的数据中，注意到经皮给药CBD在诊断患有中度至重度ASD的受试者的易怒症评分中具有显著改善。ZygelTM ZYN002透皮凝胶的开放标记安全性、耐受性和功效研究(参见实施例1)的完成者(N＝28)的结果总结在表1中。
将从本发明提供的研究和其它类似研究收集的数据汇集在一起并进行分析。表2列出了从156名受试者收集的汇集数据的总结。受试者的基线ABC-C易怒症评分大于或等于18。受试者具有度至重度症状的ASD(ADOS-2，比较评分大于或等于5)。表2中的数据是所有患者第12周ABC-C易怒症的变化。在之前的研究中(例如在实施例1中，表1中所呈现的)，通过从分析中去除非完成者并且仅呈现来自完成者的数据来浓缩数据。表2中的当前分析显示，在没有数据浓缩的情况下，与安慰剂相比，ZygelTM ZYN002透皮凝胶对FXS共病ASD患者的ABC-C易怒症有微小的改善。
表2
通过将数据限制在基线ABC-C易怒症得分大于或等于18且ABC-CFXS社交回避得分大于7的受试者中，进一步分析表2中所示的数据，将这些结果与基线ABC-C易怒症得分大于或等于18且ABC-CFXS社交回避得分小于或等于7的患者进行比较，分析结果示于表3中，该数据显示ABC-CFXS社交回避得分大于7的受试者对经皮施用CBD的反应比ABC-CFXS社交回避得分小于或等于7的受试者好得多。
表3
此外，ASD中BRIGHT研究的数据显示，ASD家长评定焦虑量表(PRAS-ASD)的基线焦虑评分与ABC-CFXS社交回避相关。图1显示PRAS总分(基线)相对于ABC-CFXS社交回避分量表(基线)的图。数据显示社交回避和焦虑之间存在相关性，相关系数为0.45526(P值＝0.005)。
由此对ZygelTM ZYN002透皮凝胶数据做进一步分析，以观察在具有高PRAS-ASD焦虑评分(大于37)的受试者中Zygel对ABC-C易怒评分的影响。表4中的分析表明，基线ABC-C易怒症得分大于或等于18且PRAS-ASD得分大于37的受试者与PRAS-ASD得分小于或等于37的受试者相比，表现出更好的易怒改善。高PRAS-ASD得分的受试者易怒改善情况如表4所示。注意到第2阶段的受试者是第1阶段的应答者(定义为第1阶段中的ABC-C易怒评分从基线到第14周改善≥35％)，因此可能比第1阶段所有受试者具有更大的变化。
表14
总之，该数据显示，具有中度至重度ASD和相对较高的社交回避和/或焦虑的受试者在用CBD治疗时更有可能显示出易怒程度的减轻。
鉴于本说明书，本发明的各个方面的进一步修改和替代实施例对于本领域技术人员将是显而易见的。因此，本说明书应被解释为仅是说明性的，并且是为了教导本领域技术人员实施本发明的一般方式。应当理解，这里示出和描述的本发明的形式应当被认为是具体实施方式的示例。要素和材料可以代替这里所说明和描述的那些，部件和过程可以颠倒，并且本发明的某些特征可以独立地使用，所有这些对于本领域技术人员在受益于本发明的描述之后都是显而易见的。在不背离如所附权利要求书中所描述的本发明的精神和范围的情况下，可对本文中所描述的要素进行改变。

Claims (16)

1.一种治疗被诊断患有自闭症谱系障碍(ASD)的受试者的易怒症的方法，其特征在于，该方法包括：
向所述受试者施用有效量的大麻二酚(CBD)，其中，所述受试者具有高基线ABC-C易怒症得分，并且所述受试者还具有高基线ABC-CFXS社交回避得分和/或高基线ASD家长评定焦虑量表(PRAS-ASD)，
其中，所述受试者的易怒症得到治疗。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述受试者具有大于12的基线ABC-C易怒得分。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述受试者具有大于5的基线ABC-CFXS社交回避得分。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述受试者具有大于25的ASD基线家长评定焦虑量表(PRAS-ASD)评分。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述受试者被诊断为患有中度至重度ASD。,
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述受试者具有大于或等于3的自闭症诊断观察计划第2版(ADOS-2)比较得分。
7.根据前述权利要求中任一项的方法，其中，所述CBD经皮施用。
8.根据前述权利要求中任一项的方法，其中，所述CBD是合成的CBD。
9.根据权利要求1-8中任一项的方法，其中，所述CBD是植物来源的CBD。
10.根据前述权利要求中任一项的方法，其中，所述CBD的有效量为250mg总日剂量。
11.根据前述权利要求中任一项的方法，其中，所述CBD的有效量为500mg总日剂量。
12.根据前述权利要求中任一项的方法，其中，所述CBD的有效量为750mg总日剂量。
13.根据前述权利要求中任一项的方法，其中，所述CBD的有效量为1000mg总日剂量。
14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述有效量以每日两次剂量施用。
15.根据前述权利要求中任一项的方法，其中，所述CBD以不含THC的药学上可接受的制剂施用。
16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述受试者还被诊断为患有脆性X综合征(FXS)。
CN202280077354.9A 2021-10-22 2022-10-20 伴中度至重度焦虑和/或社交回避的自闭症谱系障碍受试者易怒症的治疗 Pending CN118284412A (zh)

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