TW202033197A - 用於預防偏頭痛之拉米迪坦(lasmiditan)長期夜間投藥 - Google Patents

Abstract

本發明係關於長期夜間使用拉米迪坦(lasmiditan)來預防偏頭痛，特定言之耐治療性偏頭痛，本文中將其定義為難以兩種或更多種先前單一療法及/或雙重療法治療或預防方案治療之偏頭痛。

Description

用於預防偏頭痛之拉米迪坦(LASMIDITAN)長期夜間投藥

本發明係關於長期夜間投與拉米迪坦(lasmiditan)來預防偏頭痛，特定言之用於預防耐治療性偏頭痛，本文中將其定義為難以兩種或更多種先前單一療法及/或雙重療法偏頭痛治療或預防方案治療之偏頭痛。本發明方法係提供改變患有復發性偏頭痛之病患的疾病狀態，並藉此降低該等病患患有復發性偏頭痛之易感性之新穎方式。因此，用於藉由長期投與拉米迪坦來進行疾病改善之本發明方法可提供安全、可耐受、有效且便利之經口方式以預防偏頭痛，並使病患之功能恢復至相對無偏頭痛疾病之狀態。

偏頭痛係嚴重、慢性且使人喪失能力之神經疾病，其特徵在於與其他煩人之症狀相關聯之中度至重度頭痛疼痛之發作。若未治療或治療未成功，則偏頭痛發作通常會持續4至72小時。患有偏頭痛之人在其頭痛發作前會有預感，而且就算是輕微的體力活動也會加重發作。另外，患有偏頭痛之人在其一生中患有共患抑鬱症、焦慮症、驚懼症、睡眠障礙、慢性疼痛症候群及自殺未遂之機率較高，且患有缺血性中風及其他心血管疾病之風險較高。偏頭痛在美國及西歐之盛行率在11%至12%之範圍內，且女性間之盛行率(16%至18%)高於男性(6%至7%)。該疾病在25至55歲之間的個體中特別常見，且對病患及社會而言均為沉重之負擔。患有偏頭痛之人指出，發作期間疼痛係最強烈且使人喪失能力之症狀，而其他惱人之症狀包括畏光、懼音、噁心及嘔吐。在彼等頻繁偏頭痛發作者中，有78%指出無法在其等工作中完全發揮作用，在3個月期間中，在工作或學校之效率降低15天。研究表明患有偏頭痛之人中約90%功能減退，及約33%在偏頭痛發作期間需臥床休息。據報告，偏頭痛已成為因喪失能力而造成壽命減損數年之第二大原因，嚴重干擾職業、教育、家庭戶、家庭及社會職責。

針對偏頭痛可使用之治療選擇在效用、耐受性及病患依從性方面均無法令人滿意。在2013年全球疾病負擔研究中，偏頭痛佔因歸因於神經失調症所致無法工作而損失之所有年數中之一半以上(New strategies for the treatment and prevention of primary Headache disorders, N. M. Schuster & A. M. Rapoport, Nature Reviews Neurology (2016) 12, 635-650)。雖然偏頭痛發作頻率相對較低之病患(例如，每月發生一次或兩次)一般僅在需要時藉由服用藥物進行急性治療來控制其等個別之發作，但偏頭痛發作更頻繁之病患通常用預防性藥物進行治療。在美國，目前四種經批准之口服藥物可用於偏頭痛預防：心得安(propranolol)、噻嗎洛爾(timolol)、二丙戊酸鈉(divalproex sodium)及托吡酯(topiramate)。儘管針對預防性治療可採用一些口服選擇，但許多病患存在不良反應或耐受性問題，且對採取口服偏頭痛預防劑之個體之分析顯示較差之依從性，在6個月時僅26%至29%仍繼續服用藥物，及在12個月時17%至20%仍繼續服用藥物。因此，仍大量需要替代之經口投與之有效且耐受性良好之藥劑，該等藥劑可降低偏頭痛頻率並改善病患功能。

拉米迪坦係具選擇性且高效之5-HT_1F 受體促效劑，其處於研發中用於偏頭痛之急性按需治療(參見，例如Rubio-Beltrán等人，Pharmacol Ther 2018;186:88-97，及Lasmiditan for the Treatment of Migraine, Capi, M.等人，Expert Opinion Investigational Drugs, (2017)，第26卷，NO. 2, 227-234)。拉米迪坦(COL 144, LY 573144, CAS登錄號439239-90-4)可在化學上描述為2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺且可在結構上表示如下：

拉米迪坦之先前臨床研發研究已採用急性按需治療方案來緩解偏頭痛疼痛及症狀並治療偏頭痛。參見例如，Phase 3 Studies (SAMURAI, SPARTAN) of Lasmiditan Compared to Placebo for Acute Treatment of Migraine (S50.008), Linda A. Wietecha, Bernice Kuca, Josephine Asafu-Adjei, Sheena K. Aurora, Neurology April 2018, 90 (15增刊) S50.008；其中作者已報告在首次投藥後2小時，相較於安慰劑，使用拉米迪坦200 mg，明顯更大比例之病患(p＜0.001)係無頭痛疼痛的(拉米迪坦200 mg: SAMURAI 32.2%，SPARTAN 38.8%；安慰劑: SAMURAI 15.3%，SPARTAN 21.3%)且無大多數煩人之症狀(MBS) (拉米迪坦200 mg: SAMURAI 40.7%，SPARTAN 48.7%；安慰劑: SAMURAI 29.5%，SPARTAN 33.5%)。就兩個端點而言，相較於安慰劑，針對其他拉米迪坦劑量組(100 mg, 50 mg)亦注意顯著性。在首次投藥後，最常報告使用拉米迪坦之TEAE (≥2%且大於安慰劑)係眩暈、感覺異常、嗜眠、疲勞、噁心及精神萎靡，且大多數事件之嚴重程度係輕度至中度的。自此分析，作者得出結論：在整個兩項第3階段研究中，主要及關鍵次要端點係經滿足且安全性結果係一致的。因此，拉米迪坦之急性按需使用為大量偏頭痛病患之群體提供有效治療，然而一些病患可繼續發作且治療及/或預防此等發作之經改善之方法代表重要之治療目標。

患有偏頭痛之病患之治療通常無法令人滿意，因為可用之急性及預防性療法係無效或耐受性差的。偏頭痛發作之急性治療已受限於使用鎮痛劑、鎮痛劑與咖啡因、麥角胺及曲坦類藥物之組合。儘管針對偏頭痛可用某些預防性藥物，但許多病患對此等治療無反應或無法耐受該等治療。(就此等藥劑之描述而言，參見例如New Therapeutic Approaches for the Prevention and Treatment of Migraine, Diener, H.C.等人，(2015) Lancet Neurology, 14:1010-22)。在諸如美國、德國、法國及日本之國家中，約43%之病患已經歷其等預防性藥物之失敗或已改變治療。在正經口服預防性治療之患有陣發性或慢性偏頭痛之病患中，副作用及缺乏效用係停止其等治療之最常見原因。偏頭痛之先前治療可使大量病患無法獲得足夠之治療。例如，多達40%之偏頭痛發作，~30%之病患，因欠佳之效用或耐受性問題而無法對特定之曲坦(參見Dodick DW. Headache. 2005;45:156-162，及Tepper DE. Headache. 2013(53)577-578)產生反應。因為此等藥物之血管收縮效應，所以此等藥物對患有心血管危險因素及疾病之病患而言可具有禁忌、警告及注意事項(參見Alwhaibi M等人，Pain Res Treat. 2016; 2016:8538101，及Gilmore B, Michael M. Am Fam Physician. 2011(83)271-280)。因此，就先前之單一療法或雙重療法偏頭痛預防及/或治療而言，相當一部分病患可無法因治療或預防性療法達成頭痛緩解及/或免於疼痛。此外，一些病患(本文中稱為耐治療性偏頭痛病患)無法成功治療其等偏頭痛發作且罹患難以兩種或更多種先前單一療法及/或雙重療法預防或治療方案治療之偏頭痛。此等控制不當之偏頭痛病患每月有許多偏頭痛天數，其繼續明顯地無法正常工作。

仍需更多且不同之療法，該等療法可經證明有效預防偏頭痛，及/或降低病患對偏頭痛之易感性，且特定言之用於預防耐治療性偏頭痛。耐治療性偏頭痛在本文中定義為難以兩種或更多種先前單一療法及/或雙重療法預防及/或治療方案治療之偏頭痛。因此，針對罹患偏頭痛發作且偏頭痛預防性藥物先前已失敗之病患，仍需新穎之預防選擇。

本發明提供拉米迪坦長期夜間投與及預防偏頭痛之方法。拉米迪坦長期夜間投與代表用於預防偏頭痛之革新方法，該方法藉由以針對與病患睡眠時間一致長期夜間投與進行選擇性靶向5-HT_1F 。此外，本發明提供使用拉米迪坦長期夜間投與來降低該病患對偏頭痛之易感性。此外，本發明提供拉米迪坦長期夜間投與及預防耐治療性偏頭痛之方法，本文中將其定義為難以兩種或更多種先前單一療法及/或雙重療法治療或預防方案治療之偏頭痛。

諸如彼等實例1中描述者之臨床前研究表明使用拉米迪坦可誘導三叉神經系統之功能異常狀態之出人意料的持續改善。同樣地，諸如彼等實例2中描述者之第III階段臨床研究提供出人意料且意想不到之證據，即，隨著時間之推移以及按需使用拉米迪坦之週期延長，偏頭痛病患對偏頭痛發作之易感性可獲得改善。此等研究已導致拉米迪坦長期夜間投與將提供經改善之方式以降低偏頭痛病患對偏頭痛之易感性及/或以臨床上有利之方式預防該等病患之偏頭痛之概念。本發明提供拉米迪坦長期夜間投與使得偏頭痛病患在投與時間與其中該病患將要求駕駛汽車或參與堪比駕駛汽車之活動之下一時間窗口之間將具有8小時，及更佳12小時。此方案係有利的，因為拉米迪坦治療可與輕度至中度眩暈、感覺異常、嗜眠、疲勞、噁心及精神萎靡相關聯，且因此，病患可能需要在投與後之某些時間內避免駕駛。另外，本發明提供拉米迪坦長期夜間投與使得偏頭痛病患將進一步可採用較低或較高劑量之拉米迪坦，使得針對個別病患達成有效預防。特定言之，本發明提供拉米迪坦長期夜間投與，較佳使用每次投與每晚25 mg至200 mg之總劑量。

因此，本發明提供拉米迪坦長期夜間投與來降低病患對偏頭痛之易感性，及/或預防偏頭痛，且特定言之用於預防耐治療性偏頭痛。拉米迪坦長期夜間投與來降低病患對偏頭痛之易感性，及/或預防偏頭痛，且特定言之用於預防耐治療性偏頭痛之方法採用下文描述之用於投與拉米迪坦之某些劑量及投藥方案。

本發明提供拉米迪坦長期夜間投與來降低病患對偏頭痛之易感性，及/或預防偏頭痛，且特定言之用於預防耐治療性偏頭痛，包括投與總夜間劑量25至200 mg拉米迪坦，或其醫藥上可接受之鹽，諸如半琥珀酸鹽，及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。

本發明提供拉米迪坦長期夜間投與來降低病患對偏頭痛之易感性，及/或預防偏頭痛，且特定言之用於預防耐治療性偏頭痛，包括投與總夜間劑量25 mg拉米迪坦，或其醫藥上可接受之鹽，諸如半琥珀酸鹽，及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。

本發明提供拉米迪坦長期夜間投與來降低病患對偏頭痛之易感性，及/或預防偏頭痛，且特定言之用於預防耐治療性偏頭痛，包括投與總夜間劑量50 mg拉米迪坦，或其醫藥上可接受之鹽，諸如半琥珀酸鹽，及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。

本發明提供拉米迪坦長期夜間投與來降低病患對偏頭痛之易感性，及/或預防偏頭痛，且特定言之用於預防耐治療性偏頭痛，包括投與總夜間劑量75 mg拉米迪坦，或其醫藥上可接受之鹽，諸如半琥珀酸鹽，及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。

本發明提供拉米迪坦長期夜間投與來降低病患對偏頭痛之易感性，及/或預防偏頭痛，且特定言之用於預防耐治療性偏頭痛，包括投與總夜間劑量100 mg拉米迪坦，或其醫藥上可接受之鹽，諸如半琥珀酸鹽，及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。

本發明提供拉米迪坦長期夜間投與來降低病患對偏頭痛之易感性，及/或預防偏頭痛，且特定言之用於預防耐治療性偏頭痛，包括投與總夜間劑量150 mg拉米迪坦，或其醫藥上可接受之鹽，諸如半琥珀酸鹽，及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。

本發明提供拉米迪坦長期夜間投與來降低病患對偏頭痛之易感性，及/或預防偏頭痛，且特定言之用於預防耐治療性偏頭痛，包括投與總夜間劑量200 mg拉米迪坦，或其醫藥上可接受之鹽，諸如半琥珀酸鹽，及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。

本發明提供化合物2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽，其用於預防偏頭痛，其中該化合物或其醫藥上可接受之鹽係經長期夜間投與。本發明提供化合物2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽，其用於預防偏頭痛，其中該化合物或其醫藥上可接受之鹽係經長期夜間投與，投與至少五個連續夜晚。本發明提供化合物2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽，其用於預防偏頭痛，其中該化合物或其醫藥上可接受之鹽係經長期夜間投與，投與至少三十個連續夜晚。本發明提供化合物2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽，其用於預防偏頭痛，其中該化合物或其醫藥上可接受之鹽係經長期夜間投與，每隔一晚投與至少十個連續夜晚。本發明提供化合物2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽，其用於預防偏頭痛，其中該化合物或其醫藥上可接受之鹽係經長期夜間投與，每隔一晚投與至少三十個連續夜晚。本發明提供化合物2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽，其用於預防偏頭痛，其中該化合物或其醫藥上可接受之鹽係經長期夜間投與，其中難以兩種或更多種先前單一療法及/或雙重療法治療及/或預防方案業已治療該病患之偏頭痛。根據上文實施例中任一項之用途，其中2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽係以25 mg至200 mg之劑量投與。根據上文實施例中任一項之用途，其中2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽係以25 mg之劑量投與。根據上文實施例中任一項之用途，其中2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽係以50 mg之劑量投與。根據上文實施例中任一項之用途，其中2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽係以75 mg之劑量投與。根據上文實施例中任一項之用途，其中2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽係以100 mg之劑量投與。根據上文實施例中任一項之用途，其中2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽係以150 mg之劑量投與。根據上文實施例中任一項之用途，其中2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽係以200 mg之劑量投與。

本發明提供化合物2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽，其用於預防偏頭痛，其中該化合物或其醫藥上可接受之鹽係以每劑量25至200 mg之劑量經口夜間投與。本發明提供化合物2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽，其用於預防偏頭痛，其中該化合物或其醫藥上可接受之鹽係以每劑量25至200 mg之劑量經口夜間投與，投與至少五個連續夜晚。本發明提供化合物2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽，其用於預防偏頭痛，其中該化合物或其醫藥上可接受之鹽係以每劑量25至200 mg之劑量經口夜間投與，投與至少三十個連續夜晚。本發明提供化合物2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽，其用於預防偏頭痛，其中該化合物或其醫藥上可接受之鹽係以每劑量25至200 mg之劑量經口夜間投與，每隔一晚投與至少十個連續夜晚。本發明提供化合物2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽，其用於預防偏頭痛，其中該化合物或其醫藥上可接受之鹽係以每劑量25至200 mg之劑量經口夜間投與，每隔一晚投與至少三十個連續夜晚。根據上文實施例中任一項之用途，其中2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽係以25 mg之劑量投與。根據上文實施例中任一項之用途，其中2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽係以50 mg之劑量投與。根據上文實施例中任一項之用途，其中2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽係以75 mg之劑量投與。根據上文實施例中任一項之用途，其中2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽係以100 mg之劑量投與。根據上文實施例中任一項之用途，其中2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽係以150 mg之劑量投與。根據上文實施例中任一項之用途，其中2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽係以200 mg之劑量投與。

本發明提供拉米迪坦長期夜間投與，包括拉米迪坦之醫藥組合物之投與，其中該組合物係用於經口投與且拉米迪坦或其醫藥上可接受之鹽之量係每劑量自約25 mg至約200 mg。本發明提供拉米迪坦之醫藥組合物長期夜間投與，其中該組合物係用於經頰、舌下、經鼻/鼻內、透皮、皮下、可注射、靜脈內或肌內投與且經投與之拉米迪坦或其醫藥上可接受之鹽之量係每劑量自約25至約200 mg。本發明提供拉米迪坦長期夜間投與，包括拉米迪坦之醫藥組合物之投與，其中該組合物係用於經口投與且拉米迪坦或其醫藥上可接受之鹽之量係每劑量自約25 mg至約100 mg。本發明提供拉米迪坦長期夜間投與，包括拉米迪坦之醫藥組合物之投與，其中該組合物係用於經口投與且拉米迪坦或其醫藥上可接受之鹽之量係每劑量自約100 mg至約200 mg。本發明提供拉米迪坦長期夜間投與，包括拉米迪坦之醫藥組合物之投與，其中拉米迪坦之量係每劑量25 mg。本發明提供拉米迪坦長期夜間投與，包括拉米迪坦之醫藥組合物之投與，其中拉米迪坦之量係每劑量50 mg。本發明提供拉米迪坦長期夜間投與，包括拉米迪坦之醫藥組合物之投與，其中拉米迪坦之量係每劑量75 mg。本發明提供拉米迪坦長期夜間投與，包括拉米迪坦之醫藥組合物之投與，其中拉米迪坦之量係每劑量100 mg。本發明提供拉米迪坦長期夜間投與，包括拉米迪坦之醫藥組合物之投與，其中拉米迪坦之量係每劑量150 mg。本發明提供拉米迪坦長期夜間投與，包括拉米迪坦之醫藥組合物之投與，其中拉米迪坦之量係每劑量200 mg。

本發明提供拉米迪坦之醫藥組合物長期夜間投與，其中該組合物包含拉米迪坦之半琥珀酸鹽。本發明提供拉米迪坦之醫藥組合物長期夜間投與，其中該組合物包含拉米迪坦之半琥珀酸鹽且經投與之量係每劑量25 mg。本發明提供拉米迪坦之醫藥組合物長期夜間投與，其中該組合物包含拉米迪坦之半琥珀酸鹽且經投與之量係每劑量50 mg。本發明提供拉米迪坦之醫藥組合物長期夜間投與，其中該組合物包含拉米迪坦之半琥珀酸鹽且經投與之量係每劑量75 mg。本發明提供拉米迪坦之醫藥組合物長期夜間投與，其中該組合物包含拉米迪坦之半琥珀酸鹽且經投與之量係每劑量100 mg。本發明提供拉米迪坦之醫藥組合物長期夜間投與，其中該組合物包含拉米迪坦之半琥珀酸鹽且經投與之量係每劑量150 mg。本發明提供拉米迪坦之醫藥組合物長期夜間投與，其中該組合物包含拉米迪坦之半琥珀酸鹽且經投與之量係每劑量200 mg。

在一項實施例中，本發明提供用於長期夜間使用拉米迪坦以預防病患之偏頭痛之方法。在另一實施例中，本發明提供用於長期夜間使用拉米迪坦以預防病患之偏頭痛之方法，其中拉米迪坦係以25 mg至200 mg之劑量投與。在另一實施例中，本發明提供用於長期夜間使用拉米迪坦以預防病患之偏頭痛之方法，其中拉米迪坦係以25 mg之劑量投與。在另一實施例中，本發明提供用於長期夜間使用拉米迪坦以預防病患之偏頭痛之方法，其中拉米迪坦係以50 mg之劑量投與。在另一實施例中，本發明提供用於長期夜間使用拉米迪坦以預防病患之偏頭痛之方法，其中拉米迪坦係以75 mg之劑量投與。在另一實施例中，本發明提供用於長期夜間使用拉米迪坦以預防病患之偏頭痛之方法，其中拉米迪坦係以100 mg之劑量投與。在另一實施例中，本發明提供用於長期夜間使用拉米迪坦以預防病患之偏頭痛之方法，其中拉米迪坦係以150 mg之劑量投與。在另一實施例中，本發明提供用於長期夜間使用拉米迪坦以預防病患之偏頭痛之方法，其中拉米迪坦係以200 mg之劑量投與。

在另一實施例中，本發明提供用於長期夜間使用拉米迪坦，使用至少五個連續夜晚，以預防病患之偏頭痛之方法。在另一實施例中，本發明提供用於長期夜間使用拉米迪坦，使用至少五個連續夜晚，以預防病患之偏頭痛之方法，其中拉米迪坦係以25 mg至200 mg之劑量投與。在另一實施例中，本發明提供用於長期夜間使用拉米迪坦，使用至少五個連續夜晚，以預防病患之偏頭痛之方法，其中拉米迪坦係以25 mg之劑量投與。在另一實施例中，本發明提供用於長期夜間使用拉米迪坦，使用至少五個連續夜晚，以預防病患之偏頭痛之方法，其中拉米迪坦係以50 mg之劑量投與。在另一實施例中，本發明提供用於長期夜間使用拉米迪坦，使用至少五個連續夜晚，以預防病患之偏頭痛之方法，其中拉米迪坦係以75 mg之劑量投與。在另一實施例中，本發明提供用於長期夜間使用拉米迪坦，使用至少五個連續夜晚，以預防病患之偏頭痛之方法，其中拉米迪坦係以100 mg之劑量投與。在另一實施例中，本發明提供用於長期夜間使用拉米迪坦，使用至少五個連續夜晚，以預防病患之偏頭痛之方法，其中拉米迪坦係以150 mg之劑量投與。在另一實施例中，本發明提供用於長期夜間使用拉米迪坦，使用至少五個連續夜晚，以預防病患之偏頭痛之方法，其中拉米迪坦係以200 mg之劑量投與。

在另一實施例中，本發明提供用於長期夜間使用拉米迪坦，使用至少三十個連續夜晚，以預防病患之偏頭痛之方法。在另一實施例中，本發明提供用於長期夜間使用拉米迪坦，使用至少三十個連續夜晚，以預防病患之偏頭痛之方法，其中拉米迪坦係以25 mg至200 mg之劑量投與。在另一實施例中，本發明提供用於長期夜間使用拉米迪坦，使用至少三十個連續夜晚，以預防病患之偏頭痛之方法，其中拉米迪坦係以25 mg之劑量投與。在另一實施例中，本發明提供用於長期夜間使用拉米迪坦，使用至少三十個連續夜晚，以預防病患之偏頭痛之方法，其中拉米迪坦係以50 mg之劑量投與。在另一實施例中，本發明提供用於長期夜間使用拉米迪坦，使用至少三十個連續夜晚，以預防病患之偏頭痛之方法，其中拉米迪坦係以75 mg之劑量投與。在另一實施例中，本發明提供用於長期夜間使用拉米迪坦，使用至少三十個連續夜晚，以預防病患之偏頭痛之方法，其中拉米迪坦係以100 mg之劑量投與。在另一實施例中，本發明提供用於長期夜間使用拉米迪坦，使用至少三十個連續夜晚，以預防病患之偏頭痛之方法，其中拉米迪坦係以150 mg之劑量投與。在另一實施例中，本發明提供用於長期夜間使用拉米迪坦，使用至少三十個連續夜晚，以預防病患之偏頭痛之方法，其中拉米迪坦係以200 mg之劑量投與。

在另一實施例中，本發明提供用於長期夜間使用拉米迪坦，每隔一晚使用至少十個夜晚，以預防病患之偏頭痛之方法。在另一實施例中，本發明提供用於長期夜間使用拉米迪坦，每隔一晚使用至少十個夜晚，以預防病患之偏頭痛之方法，其中拉米迪坦係以25 mg至200 mg之劑量投與。在另一實施例中，本發明提供用於長期夜間使用拉米迪坦，每隔一晚使用至少十個夜晚，以預防病患之偏頭痛之方法，其中拉米迪坦係以25 mg之劑量投與。在另一實施例中，本發明提供用於長期夜間使用拉米迪坦，每隔一晚使用至少十個夜晚，以預防病患之偏頭痛之方法，其中拉米迪坦係以50 mg之劑量投與。在另一實施例中，本發明提供用於長期夜間使用拉米迪坦，每隔一晚使用至少十個夜晚，以預防病患之偏頭痛之方法，其中拉米迪坦係以75 mg之劑量投與。在另一實施例中，本發明提供用於長期夜間使用拉米迪坦，每隔一晚使用至少十個夜晚，以預防病患之偏頭痛之方法，其中拉米迪坦係以100 mg之劑量投與。在另一實施例中，本發明提供用於長期夜間使用拉米迪坦，每隔一晚使用至少十個夜晚，以預防病患之偏頭痛之方法，其中拉米迪坦係以150 mg之劑量投與。在另一實施例中，本發明提供用於長期夜間使用拉米迪坦，每隔一晚使用至少十個夜晚，以預防病患之偏頭痛之方法，其中拉米迪坦係以200 mg之劑量投與。

在另一實施例中，本發明提供用於長期夜間使用拉米迪坦，每隔一晚使用至少三十個夜晚，以預防病患之偏頭痛之方法。在另一實施例中，本發明提供用於長期夜間使用拉米迪坦，每隔一晚使用至少三十個夜晚，以預防病患之偏頭痛之方法，其中拉米迪坦係以25 mg至200 mg之劑量投與。在另一實施例中，本發明提供用於長期夜間使用拉米迪坦，每隔一晚使用至少三十個夜晚，以預防病患之偏頭痛之方法，其中拉米迪坦係以25 mg之劑量投與。在另一實施例中，本發明提供用於長期夜間使用拉米迪坦，每隔一晚使用至少三十個夜晚，以預防病患之偏頭痛之方法，其中拉米迪坦係以50 mg之劑量投與。在另一實施例中，本發明提供用於長期夜間使用拉米迪坦，每隔一晚使用至少三十個夜晚，以預防病患之偏頭痛之方法，其中拉米迪坦係以75 mg之劑量投與。在另一實施例中，本發明提供用於長期夜間使用拉米迪坦，每隔一晚使用至少三十個夜晚，以預防病患之偏頭痛之方法，其中拉米迪坦係以100 mg之劑量投與。在另一實施例中，本發明提供用於長期夜間使用拉米迪坦，每隔一晚使用至少三十個夜晚，以預防病患之偏頭痛之方法，其中拉米迪坦係以150 mg之劑量投與。在另一實施例中，本發明提供用於長期夜間使用拉米迪坦，每隔一晚使用至少三十個夜晚，以預防病患之偏頭痛之方法，其中拉米迪坦係以200 mg之劑量投與。

在另一實施例中，本發明提供用於長期夜間使用拉米迪坦以預防病患之偏頭痛之方法，其中兩種或更多種先前單一療法及/或雙重療法治療及/或預防方案業已難以治療該病患之偏頭痛。在另一實施例中，本發明提供用於長期夜間使用拉米迪坦以預防病患之偏頭痛之方法，其中兩種或更多種先前單一療法及/或雙重療法治療及/或預防方案業已難以治療該病患之偏頭痛，其中拉米迪坦係以25 mg至200 mg之劑量投與。在另一實施例中，本發明提供用於長期夜間使用拉米迪坦以預防病患之偏頭痛之方法，其中兩種或更多種先前單一療法及/或雙重療法治療及/或預防方案業已難以治療該病患之偏頭痛，其中拉米迪坦係以25 mg之劑量投與。在另一實施例中，本發明提供用於長期夜間使用拉米迪坦以預防病患之偏頭痛之方法，其中兩種或更多種先前單一療法及/或雙重療法治療及/或預防方案業已難以治療該病患之偏頭痛，其中拉米迪坦係以50 mg之劑量投與。在另一實施例中，本發明提供用於長期夜間使用拉米迪坦以預防病患之偏頭痛之方法，其中兩種或更多種先前單一療法及/或雙重療法治療及/或預防方案業已難以治療該病患之偏頭痛，其中拉米迪坦係以75 mg之劑量投與。在另一實施例中，本發明提供用於長期夜間使用拉米迪坦以預防病患之偏頭痛之方法，其中兩種或更多種先前單一療法及/或雙重療法治療及/或預防方案業已難以治療該病患之偏頭痛，其中拉米迪坦係以100 mg之劑量投與。在另一實施例中，本發明提供用於長期夜間使用拉米迪坦以預防病患之偏頭痛之方法，其中兩種或更多種先前單一療法及/或雙重療法治療及/或預防方案業已難以治療該病患之偏頭痛，其中拉米迪坦係以150 mg之劑量投與。在另一實施例中，本發明提供用於長期夜間使用拉米迪坦以預防病患之偏頭痛之方法，其中兩種或更多種先前單一療法及/或雙重療法治療及/或預防方案業已難以治療該病患之偏頭痛，其中拉米迪坦係以200 mg之劑量投與。

本發明提供用於在有此需要之病患中預防偏頭痛之方法，其包括向該病患夜間投與每口服劑量25至200 mg之2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺，或其醫藥上可接受之鹽。本發明提供用於在有此需要之病患中預防偏頭痛之方法，其包括向該病患夜間投與每口服劑量25 mg之2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺，或其醫藥上可接受之鹽。本發明提供用於在有此需要之病患中預防偏頭痛之方法，其包括向該病患夜間投與每口服劑量50 mg之2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺，或其醫藥上可接受之鹽。本發明提供用於在有此需要之病患中預防偏頭痛之方法，其包括向該病患夜間投與每口服劑量75 mg之2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺，或其醫藥上可接受之鹽。本發明提供用於在有此需要之病患中預防偏頭痛之方法，其包括向該病患夜間投與每口服劑量100 mg之2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺，或其醫藥上可接受之鹽。本發明提供用於在有此需要之病患中預防偏頭痛之方法，其包括向該病患夜間投與每口服劑量150 mg之2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺，或其醫藥上可接受之鹽。本發明提供用於在有此需要之病患中預防偏頭痛之方法，其包括向該病患夜間投與每口服劑量200 mg之2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺，或其醫藥上可接受之鹽。

本發明提供用於在有此需要之病患中預防偏頭痛之方法，其包括向該病患夜間投與每口服劑量25至200 mg之拉米迪坦，或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。本發明提供用於在有此需要之病患中預防偏頭痛之方法，其包括向該病患夜間投與每口服劑量25 mg之拉米迪坦，或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。本發明提供用於在有此需要之病患中預防偏頭痛之方法，其包括向該病患夜間投與每口服劑量50 mg之拉米迪坦，或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。本發明提供用於在有此需要之病患中預防偏頭痛之方法，其包括向該病患夜間投與每口服劑量75 mg之拉米迪坦，或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。本發明提供用於在有此需要之病患中預防偏頭痛之方法，其包括向該病患夜間投與每口服劑量100 mg之拉米迪坦，或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。本發明提供用於在有此需要之病患中預防偏頭痛之方法，其包括向該病患夜間投與每口服劑量150 mg之拉米迪坦，或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。本發明提供用於在有此需要之病患中預防偏頭痛之方法，其包括向該病患夜間投與每口服劑量200 mg之拉米迪坦，或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。

本發明提供用於長期夜間使用2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽，以預防病患之偏頭痛之方法。本發明提供用於長期夜間使用2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽，使用至少五個連續夜晚，以預防病患之偏頭痛之方法。本發明提供用於長期夜間使用2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽，使用至少三十個連續夜晚，以預防病患之偏頭痛之方法。本發明提供用於長期使用2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽，每隔一晚使用至少十個夜晚，以預防病患之偏頭痛之方法。本發明提供用於長期使用2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽，每隔一晚使用至少三十個夜晚，以預防病患之偏頭痛之方法。本發明提供用於長期夜間使用2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽，以預防病患之偏頭痛之方法，其中兩種或更多種先前單一療法及/或雙重療法治療及/或預防方案業已難以治療該病患之偏頭痛。本發明提供前述實施例中任一項之方法，其中2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽係以25 mg至200 mg之劑量投與。本發明提供前述實施例中任一項之方法，其中2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽係以25 mg之劑量投與。本發明提供前述實施例中任一項之方法，其中2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽係以50 mg之劑量投與。本發明提供前述實施例中任一項之方法，其中2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽係以75 mg之劑量投與。本發明提供前述實施例中任一項之方法，其中2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽係以100 mg之劑量投與。本發明提供前述實施例中任一項之方法，其中2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽係以150 mg之劑量投與。本發明提供前述實施例中任一項之方法，其中2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽係以200 mg之劑量投與。

本發明提供用於長期夜間使用2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽，以在病患中預防頭痛群之方法。本發明提供用於長期夜間使用2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽，使用至少五個連續夜晚，以在病患中預防頭痛群之方法。本發明提供用於長期夜間使用2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽，使用至少三十個連續夜晚，以在病患中預防頭痛群之方法。本發明提供用於長期使用2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽，每隔一晚使用至少十個夜晚，以在病患中預防頭痛群之方法。本發明提供用於長期使用2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽，每隔一晚使用至少三十個夜晚，以在病患中預防頭痛群之方法。本發明提供用於長期夜間使用2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽，以在病患中預防頭痛群之方法，其中兩種或更多種先前單一療法及/或雙重療法治療及/或預防方案業已難以治療該病患之偏頭痛。本發明提供如技術方案1至6中任一項之方法，其中2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽係以25 mg至200 mg之劑量投與。本發明提供前述實施例中任一項之方法，其中2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽係以25 mg之劑量投與。本發明提供前述實施例中任一項之方法，其中2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽係以50 mg之劑量投與。本發明提供前述實施例中任一項之方法，其中2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽係以75 mg之劑量投與。本發明提供前述實施例中任一項之方法，其中2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽係以100 mg之劑量投與。本發明提供前述實施例中任一項之方法，其中2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽係以150 mg之劑量投與。本發明提供前述實施例中任一項之方法，其中2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽係以200 mg之劑量投與。

本發明提供用於預防有此需要之病患之偏頭痛之方法，其包括向該病患夜間投與每口服劑量25至200 mg之拉米迪坦，或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑，投與至少五個連續夜晚。

本發明提供用於預防有此需要之病患之偏頭痛之方法，其包括向該病患夜間投與每口服劑量25 mg之拉米迪坦，或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑，投與至少五個連續夜晚。

本發明提供用於預防有此需要之病患之偏頭痛之方法，其包括向該病患夜間投與每口服劑量50 mg之拉米迪坦，或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑，投與至少五個連續夜晚。

本發明提供用於預防有此需要之病患之偏頭痛之方法，其包括向該病患夜間投與每口服劑量75 mg之拉米迪坦，或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑，投與至少五個連續夜晚。

本發明提供用於預防有此需要之病患之偏頭痛之方法，其包括向該病患夜間投與每口服劑量100 mg之拉米迪坦，或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑，投與至少五個連續夜晚。

本發明提供用於預防有此需要之病患之偏頭痛之方法，其包括向該病患夜間投與每口服劑量150 mg之拉米迪坦，或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑，投與至少五個連續夜晚。

本發明提供用於預防有此需要之病患之偏頭痛之方法，其包括向該病患夜間投與每口服劑量200 mg之拉米迪坦，或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑，投與至少五個連續夜晚。

本發明提供用於預防有此需要之病患之偏頭痛之方法，其包括向該病患夜間投與每口服劑量25至200 mg之拉米迪坦，或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑，投與至少三十個連續夜晚。

本發明提供用於預防有此需要之病患之偏頭痛之方法，其包括向該病患夜間投與每口服劑量25 mg之拉米迪坦，或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑，投與至少三十個連續夜晚。

本發明提供用於預防有此需要之病患之偏頭痛之方法，其包括向該病患夜間投與每口服劑量50 mg之拉米迪坦，或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑，投與至少三十個連續夜晚。

本發明提供用於預防有此需要之病患之偏頭痛之方法，其包括向該病患夜間投與每口服劑量75 mg之拉米迪坦，或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑，投與至少三十個連續夜晚。

本發明提供用於預防有此需要之病患之偏頭痛之方法，其包括向該病患夜間投與每口服劑量100 mg之拉米迪坦，或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑，投與至少三十個連續夜晚。

本發明提供用於預防有此需要之病患之偏頭痛之方法，其包括向該病患夜間投與每口服劑量150 mg之拉米迪坦，或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑，投與至少三十個連續夜晚。

本發明提供用於預防有此需要之病患之偏頭痛之方法，其包括向該病患夜間投與每口服劑量200 mg之拉米迪坦，或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑，投與至少三十個連續夜晚。

雖然許多病患將可藉由按需使用拉米迪坦之治療成功治療偏頭痛發作，但病患群體仍可能無法用此治療成功治療其等偏頭痛發作。同樣地，許多病患可能可用CGRP拮抗劑或用於預防之另一單一療法預防其等偏頭痛。然而，就顯著之群體而言，此等方法均無法充分預防或治療其等偏頭痛疾病，且此等病患可能每月有許多偏頭痛之天數，其繼續明顯地無法正常工作。此外，一些病患(本文中稱為耐治療性偏頭痛病患)無法成功預防或治療其等偏頭痛發作，且罹患難以兩種或更多種先前單一療法及/或雙重療法治療及/或預防方案治療之偏頭痛。

如本文定義，耐治療性偏頭痛病患將係彼等甚至兩種或更多種先前單一療法及/或雙重療法治療及/或預防方案仍每月繼續罹患3天或更多天偏頭痛天數者。如本文使用，兩種或更多種先前單一療法及/或雙重療法治療及/或預防方案意謂使用單一療法或雙重療法或預防方案之先前不盡人意之治療嘗試，治療方案可包括曲坦類藥物、麥角胺、非類固醇消炎藥(NSAID)、非麻醉性鎮痛劑、血壓藥物、抗驚厥藥、抗抑鬱劑、血清素拮抗劑、肉毒桿菌毒素及咖啡因，單獨或兩種此等藥劑組合。用以預防偏頭痛發作之藥物可一般包括β-阻斷劑(例如，心得安(propranolol)、阿替洛爾(atenolol)、美托洛爾(metoprolol)、納多洛爾(nadolol)及噻嗎洛爾(timolol))、鈣通道阻斷劑(例如，維拉帕米(verapamil)、地爾硫卓(diltiazem)、尼莫地平(nimodipine))、三環類抗抑鬱藥(例如，阿米替林(amitriptyline)、去甲替林(nortriptyline)、丙咪嗪(imipramine))、選擇性血清素再攝取抑制劑(例如，氟西汀(fluoxetine)、帕羅西汀(paroxetine)及捨曲林(sertraline))、抗驚厥藥(例如，二丙戊酸鈉、加巴噴汀(gabapentin)及托吡酯)、血清素拮抗劑(例如，麥角新鹼(methysergide)及甲基麥角新鹼(methylergonovine))及其他治療，該等治療包括鎂鹽(例如，氧化鎂、氯化鎂緩釋及二甘胺酸鎂)、維生素(例如，核黃素)，及草藥(例如，Mig-99及蜂鬥菜(petasites))。或者，常用以預防偏頭痛發作之藥物之類別可係對CGRP之抗體或小分子拮抗劑。熟習技工已知的此等CGRP拮抗劑包括(例如)埃普替單抗(eptinesumab) (ALD403)、弗拉曼佐姆單抗(fremanezumab) (TEV-48125)、厄瑞奴單抗(erenumab) (AMG334)、膨化劑(ubrogepant) (MK-1602)、MK-8031 (平衡劑(atogepant))、嗅覺劑(olcegepant)或撕裂劑(rimegepant) (BHV-3000；BMS-927711) (參見，例如New strategies for the treatment and prevention of primary headache disorders, N. M. Schuster & A. M. Rapoport, Nature Reviews Neurology (2016) 12, 635-650)。

如本文定義，耐治療性偏頭痛病患包括患有「難治性偏頭痛」之病患。如本文使用，難治性偏頭痛包括(但不限於)難治性慢性偏頭痛及/或難治性陣發性偏頭痛。難治性偏頭痛病患之識別方式係為熟習技工已知。例如，難治性慢性偏頭痛係由熟習技工認知，如針對此情況由歐洲頭痛聯合會(EHF)提供之建議標準中闡述(參見Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS). The International Classification of Headache Disorders，第3版)。EHF建議在對使用至少三種足夠劑量預防性藥物(各經歷至少3個月試驗)之治療沒有反應之病患中，將難治性慢性偏頭痛定義為沒有過度使用藥物之ICHD-3 β慢性偏頭痛。該經批准之標準可如下簡略描述：A. ICHD-3 β慢性偏頭痛，沒有過度使用藥物；B.各以足夠劑量使用至少3個月之預防性偏頭痛藥物；C.使用來自下列類別之至少三種藥物之預防性藥物之禁忌或無效：β阻斷劑(心得安多達每天240 mg，美托洛爾多達每天200 mg，阿替洛爾多達每天100 mg，比索洛爾多達每天10 mg)、抗驚厥藥(丙戊酸多達每天1.5 g，托吡酯多達每天200 mg)、三環類藥物(阿米替林多達每天150 mg)或其他(氟桂利嗪多達每天10 mg，坎地沙坦多達每天16 mg，根據PREEMPT協議之肉毒桿菌毒素A 155-195 U)，及D.視需要，由多學科小組提供之精神科或其他合併症之充分治療。

一種不令人滿意之治療嘗試係指其中病患在整個療程後的結論是，他們的症狀未減輕從而無法避免無法正常工作之程度。較佳地，本發明之方法提供偏頭痛無法正常工作之預防，使得在拉米迪坦方案長期夜間投與後，偏頭痛病患在臨床上無顯著無法正常工作，其中該病患未報告偏頭痛發作及相關聯之完全無法正常工作，或需臥床休息，或明顯干擾日常活動。更佳地，本發明之方法預防因偏頭痛無法正常工作，使得在拉米迪坦方案長期夜間投與後，偏頭痛病患沒有輕度干擾。更佳地，本發明之方法預防因偏頭痛無法正常工作，使得在拉米迪坦方案長期夜間投與後，偏頭痛病患完全不會無法正常工作。針對偏頭痛之無法正常工作量測係為熟習技工熟知，諸如偏頭痛無法正常工作評估，其中總分數≥11可代表中度至重度頭痛相關無法正常工作。在本發明之實施例中，10或更小之偏頭痛無法正常工作評估，或藉由熟習技工已知的量測進行之等效評估，代表避免無法正常工作。較佳地，本發明之方法可預防因偏頭痛無法正常工作使得病患對偏頭痛無法正常工作評估報告10或更小之總分數。較佳地，在本發明之實施例中，偏頭痛無法正常工作評估或藉由熟習技工已知的量測進行之等效評估證實在臨床上不會無法正常工作。

耐治療性病患尚未達成實質性遠離復發性偏頭痛，且因此代表關鍵未滿足之需求。此等耐治療性偏頭痛病患無法自多種先前治療方案達成充分之緩解證實其等疾病特別難以治療，及此群體中之效用代表出人意料且絕佳之結果。本發明來自出人意料且意想不到之臨床前及臨床觀測結果，該等觀測結果提供拉米迪坦具有持續且相對長久之效應之證據，該等效應在化合物不再以針對急性藥理作用之含量存在後顯得可持續。因此，此等觀測結果已導致長期夜間投藥拉米迪坦來降低對偏頭痛之易感性之概念。本發明方法提供潛在改變患有復發性偏頭痛之病患之疾病狀態之新穎方式，且藉此降低該等病患患有復發性偏頭痛之易感性。此等方法可特別適用於改善兩種或更多種先前單一療法及/或雙重療法治療及/或預防方案已難以治療之患有復發性偏頭痛之病患之疾病狀態，因此代表重要之未滿足之醫學需求。更特定言之，仍需要用以提供安全、可耐受、有效且便利之經口方式以預防偏頭痛，及使病患之功能恢復至相對無偏頭痛疾病之狀態之替代方案。

本文提供新穎方法用於拉米迪坦長期夜間投與以預防偏頭痛，及耐治療性偏頭痛。據信拉米迪坦長期夜間投與將優於按需治療並提供用以改變患有復發性偏頭痛之病患之疾病狀態，且藉此降低該等病患患有復發性偏頭痛之易感性之新穎方式。據信此等投藥方案之藥理學結果將在罹患偏頭痛之病患中產生針對偏頭痛預防之絕佳效用，並預防耐治療性偏頭痛，本文中將其定義為難以兩種或更多種先前單一療法及/或雙重療法偏頭痛預防方案治療之偏頭痛。

據信本發明之方法提供經改善之偏頭痛預防，包括罹患耐治療性偏頭痛之病患，其中兩種或更多種先前單一療法及/或雙重療法治療方案業已難以治療該等病患之偏頭痛，並進一步提供藥理學益處之特別有利之組合，包含偏頭痛發作之安全、可耐受及有效之預防，且同時提供不利影響之臨床可耐受水平，諸如眩暈、感覺異常及嗜眠。本發明之預防方法可部分藉由容許偏頭痛病患以較低劑量之拉米迪坦充分預防其等偏頭痛發作，例如每晚投與25 mg或50 mg，及或者，若個別病患需更高之劑量，則彼等病患可經投與100 mg、150 mg或200 mg，以達成有效之預防提供此等益處。在此方面，本發明之預防方法為偏頭痛病患提供明顯之減輕，及/或更佳地，沒有明顯偏頭痛症狀及無法正常工作。

本申請案依35 U.S.C. §119(e)主張2018年9月4日申請之美國臨時申請案系列第62/726,585號之權益；該案之揭示內容係以引用之方式併入本文中。

如本文使用，「長期夜間投與」包括作為特定治療方案之拉米迪坦投與，其旨在自規定劑量之拉米迪坦之長期及定期投與提供有利效應。特定言之，「長期夜間投與」包括每晚連續投與不少於連續五晚，或投與所需之時長以防止病患之頭痛發作。此外，「長期夜間投與」包括每隔一晚連續投與不少於總計十晚之週期，或投與所需之時長以防止病患之偏頭痛發作。若病患偶爾錯過一晚，則該病患可簡單地在規定投與之第二天晚上重新開始投與，其此情況將繼續代表「長期夜間投與」。「夜間」可包括病患意欲睡眠或休息一段時間之一天中任何特定時間，如同該病患通常視為睡眠時間。「夜間」可包括一天中「睡眠週期前」之任何特定時間，其中將「睡眠週期」定義為24小時睡眠/覺醒週期之睡眠部分，亦稱為晝夜節律。較佳地，「夜間投與」將在其中病患需操作汽車之下一視窗前之12小時發生。較佳地，「夜間投與」將在其中病患需操作汽車之下一視窗前之8小時發生。如本文使用，「夜間」意謂拉米迪坦係每24小時週期投與一次，或每天曆日投與一次，較佳投與不少於連續5天，或投與偏頭痛預防所需之天數。如本文使用，「夜間」或「每晚」規定之劑量或劑量範圍意謂該劑量或範圍係每晚或日曆日之每24小時週期最大總劑量。如本文使用，「長期夜間」意謂拉米迪坦係每晚投與，或每隔一晚投與，持續不斷地投與，較佳投與不少於10天之週期，或投與偏頭痛預防所需之時間。如本文使用，「長期」意謂拉米迪坦係持續不斷地投與，其中病患投與該等劑量，及/或其中指示該病患投與該等劑量作為治療方案之一部分。

如本文使用，拉米迪坦包括其醫藥上可接受之鹽，包括(但不限於) 2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺單鹽酸鹽，及2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺半琥珀酸鹽。製備拉米迪坦及其鹽及某些調配物及劑型之方法係為熟習技工已知，及係描述於WO 2003/084949及/或WO 2011/123654中。

本發明之實施例預期拉米迪坦與避孕藥之組合用於預防月經偏頭痛。避孕藥係為熟習技工熟知，諸如經組合之口服避孕藥，亦稱為避孕藥丸，其包括雌激素(例如炔雌醇)及孕激素之組合。

在一些實施例中，病患係已診斷為患有需使用本文描述之醫藥組合物預防之病症或失調症之人類。在一些實施例中，病患係特徵在於正處於其中指示投與本文描述之醫藥組合物之病症或失調症之風險下之人類。在其中藉由已建立且公認之分類已知可藉由本發明之方法治療之失調症之彼等實例中，諸如偏頭痛、陣發性頭痛、慢性頭痛、慢性叢集性頭痛及/或陣發性叢集性頭痛，其等分類可見於各種來源。例如，目前，精神疾病診斷及統計手冊之第四版(DSM-IV^TM ) (1994，美國精神病學協會，Washington, D.C.)提供用於識別本文描述之失調症中之多者之診斷工具。同樣地，國際疾病分類，第十次修訂版(ICD-10)為本文描述之失調症中之多者提供分類。熟習技工將認知存在用於本文描述之失調症之替代術語、疾病分類學及分類系統，包括彼等如描述於DSM-IV及ICD-10中者，且術語學及分類系統隨醫學科學進步而發展。偏頭痛病患可進一步經診斷為有或無先兆之偏頭痛(1.1及1.2)，如由國際頭痛協會(IHS)國際頭痛分類，第3版，(ICHD-3) β版(國際頭痛分類，第3版(β版)，Cephalalgia 2013; 33: 629-808)定義。在一些實施例中，人類病患在接受拉米迪坦之長期投與，較佳夜間投與以預防偏頭痛前已經診斷為患有陣發性偏頭痛。在一些實施例中，人類病患在接受拉米迪坦前已經診斷為患有慢性偏頭痛。在一些實施例中，人類病患經歷其偏頭痛性頭痛之先兆。在一些實施例中，人類病患未經歷其偏頭痛性頭痛之先兆。

如本文使用，「偏頭痛」包括(但不限於)偏頭痛發作。如本文使用，「偏頭痛發作」係指下列描述。症狀可於偏頭痛發作之各種階段內重疊且非所有病患經歷相同之臨床表現。在前驅階段中，大多數病患具有在頭痛階段前多達72小時之先兆症狀。此等包括情緒及活動之變化、刺激感應性、疲勞、渴望食物、反復打哈欠、脖頸僵硬及懼音。此等症狀可持續至先兆、頭痛及甚至後期階段。一些病患經歷先兆階段，其中約三分之一之病患在發作期間經歷短暫之神經功能缺陷。ICHD-3將先兆定義為1或更短暫之完全可逆之神經功能缺陷，其中至少1種必須具有單側局部化，其發展超過5分鐘或更多，且其中各缺陷持續5至60分鐘。在超過90%之案例中發現可顯示陽性(強化譜)、陰性(盲點)或兩種現象之視覺先兆之同時，且亦可出現最常見之缺陷，感覺、運動、言語、腦幹及視網膜先兆症狀。據信皮質之神經元去極化之瞬態波為偏頭痛先兆之臨床現象背後之病理生理學腦機制。在頭痛階段中，可持續4至72小時之頭痛發作伴隨噁心、畏光及懼音或兩者。頭痛特徵在於中度或重度強度之單側脈動，且因體力活動加劇；此等特性中之兩者足以滿足診斷標準。在後期階段中，特性症狀反映彼等在監測階段期間觀測之症狀。典型之後期症狀包括疲倦、注意力難以集中及頸部僵硬。尚不清楚是否此等症狀在先兆階段中開始並在整個頭痛階段持續至後期階段，是否其等亦可在頭痛階段期間開始，或甚至在頭痛階段已結束後出現。

如本文使用之「偏頭痛性頭痛」係指有或無先兆，持續時間≥30分鐘，具有下列所需特徵(A及B)中之兩者之頭痛：A)下列頭痛特性中之至少2者：1)單側位置，2)脈動品質，3)中度或重度疼痛強度，及4)因例行體力活動加劇或引起例行體力活動之避免；及B)在頭痛期間，下列中之至少一者：a)噁心及/或嘔吐，及/或b)畏光及懼音。如本文使用之「可能之偏頭痛性頭痛」係指持續時間大於30分鐘，有或無先兆，但缺少國際頭痛協會ICHD-3定義中之偏頭痛特徵中之任一者之頭痛。

如本文使用之「偏頭痛性頭痛日」係指其中出現偏頭痛性頭痛或可能之偏頭痛性頭痛之日曆日。如本文使用之「ICHD偏頭痛性頭痛日」係指其中出現偏頭痛性頭痛之日曆日。「偏頭痛性頭痛發作」係指記錄到偏頭痛性頭痛或可能之偏頭痛性頭痛之任何一天開始至出現無偏頭痛日時結束。「非偏頭痛性頭痛」係指持續時間大於30分鐘不滿足偏頭痛或可能之偏頭痛之定義之所有頭痛。「非偏頭痛性頭痛日」係指其中出現非偏頭痛性頭痛之日曆日。「頭痛日」係指其中出現任何類型之頭痛(包括偏頭痛，可能之偏頭痛，及非偏頭痛性頭痛)之日曆日。

如本文使用之「陣發性偏頭痛」係指在預期基線週期中每30天週期4至14天偏頭痛性頭痛及＜15天頭痛。如本文使用之「慢性偏頭痛」係指在預期基線週期中每30天週期至少15天頭痛，其中至少8天為偏頭痛。「偏頭痛性頭痛日」係指其中出現偏頭痛性頭痛或可能之偏頭痛性頭痛之日曆日。

術語「醫藥」或「醫藥上可接受之」當本文作為形容詞使用時，意謂對受體大體上無毒且大體上無害。「醫藥組合物」進一步意謂必須可與該組合物(例如，本發明之化合物)之活性成分相容之載劑、溶劑、賦形劑及鹽。彼等一般技術者應瞭解術語「醫藥調配物」及「醫藥組合物」係一般可互換的，且其等係如此用於此申請案之目的。另外，本發明之化合物(例如，該等化合物之鹽)可以水合或非水合(無水)形式存在。水合物之非限制性實例包括單水合物、二水合物等。當本發明之化合物係胺時，其等本質上係鹼性的並因此與許多無機及有機酸中之任一者反應以形成醫藥上可接受之酸加成鹽。術語「酸加成鹽」係指藉由化合物與無機或有機酸反應製備之該化合物之鹽。本發明之化合物與各種有機及無機酸形成醫藥上可接受之酸加成鹽且包括生理上可接受之鹽，其等通常用於醫藥化學中。此等鹽係亦本發明之實施例。「醫藥上可接受之(酸)加成鹽」係形成自如此項技術中熟知的醫藥上可接受之酸。此等鹽包括例示於Berge, S.M, Bighley, L.D.，及Monkhouse, D.C., J. Pharm. Sci., 66:1, (1977)中之醫藥上可接受之鹽，其等為熟習此項技術者熟知。

術語「有效量」或「治療有效量」意謂醫藥組合物中拉米迪坦之量或劑量，諸如一次投與中投與之總量，其一經向病患單劑量或多劑量投與，即在該病患中提供所需之藥理學效應，例如可活化5-HT_1F 受體之量。在一較佳實施例中，「有效量」意謂一經長期夜間投與則可致使病患在投與後遠離偏頭痛發作一或多天之拉米迪坦之量。「劑量」係指經計算以在病患中產生所需之治療效應之拉米迪坦之既定量。如本文使用，「mg」係指毫克。如本文使用，以mg描述之劑量係指活性醫藥成分拉米迪坦作為以質量計之游離鹼當量，例如「100 mg」劑量係指100 mg活性醫藥成分拉米迪坦作為游離鹼當量。如本文使用，給定劑量可解釋為描述有關指示量之劑量，因為同樣預期高於或低於指示劑量多達10百分率之劑量以類似於指示劑量之方式提供有用方案。

如本文使用，術語「預防(prevention)」 (或預防(「prevent」或「preventing」))係指阻止、避免、排除、預防、減小疾病、失調症及/或病症之症狀之發病率，停止或妨礙疾病、失調症及/或病症之症狀。預防係指向在投與時未顯示疾病、失調症及/或病症之症狀之個體投與藥劑。相反，如本文使用之術語「治療(treating)」或「治療(treatment)」意謂減輕或調節已存在之疾病狀態或病症，例如，病患或個體中存在之偏頭痛發作。在參考如本文描述之預防方法之實施例中，此等實施例係亦用於該預防中，或者用於製造用於該預防中之藥物之其他實施例。

如本文使用，術語「對偏頭痛之易感性降低」係指偏頭痛病患之疾病狀態之變化，其中病因學因素及/或器官功能障礙(如例如在三叉神經系統中，其使該病患偏向於易感偏頭痛)現已經改變使得(關於偏頭痛)該病患已變得更接近體內平衡且該病患患有後續偏頭痛之傾向及/或風險在臨床上已經顯著減小。「對偏頭痛之易感性降低」可在偏頭痛病患中觀測到，其中該病患在使用拉米迪坦之長期投與之治療後具有更少之偏頭痛性頭痛天數，及/或更少之偏頭痛發作，甚至拉米迪坦之血液及或組織含量足夠低及或不存在使得先前投與之劑量在已知的藥理學有意義之劑量反應範圍中不再接合5-HT_1F 受體。即，拉米迪坦之先前長期夜間投與不再存在，但已在病患中導致疾病改變。該疾病改變接著降低對偏頭痛之易感性。對偏頭痛之易感性之此降低使得病患更接近臨床上無偏頭痛發作之狀態，且因此表明顯著減少因偏頭痛誘導之無法正常工作，並促進正常每天生活活動之恢復。

Wryw 如本文使用，除非另有規定，否則術語「月」、「每月」及其派生詞係指連續28至31天之時間週期。如本文使用之術語「約」意謂在規定數值之合理範圍內，諸如加上或減去該規定數值之10%。

心得安之非限制性實例包括鹽酸心得安、ANAPRILIN®、AVLOCARDYL®、INDERAL®、OBZIDAN®、REXIGEN®、BETADREN®、DEX心得安®及DOCITON®。美托洛爾之非限制性實例包括富馬酸美托洛爾、琥珀酸美托洛爾、酒石酸美托洛爾、LOPRESSOR®、BETALOC®、TORPOL®、SELOKEN®、SPESIKOR®、SPESICOR®及TOPROL XL®。托吡酯之非限制性實例包括托吡酯鈣、托吡酯鉀、托吡酯鈉及TOPAMAX®。丙戊酸鹽之非限制性實例包括丙戊酸鈉、二丙戊酸鈉、雙丙戊酸鈉、丙戊酸、DEPACON®、DEPAKENE®及DEPAKOTE®。阿米替林之非限制性實例包括鹽酸阿米替林、雙羥萘酸阿米替林、ELAVIL®及LEVATE®。氟那利嗪之非限制性實例包括二鹽酸氟那利嗪、鹽酸氟那利嗪、SIBELIUM®、FLUFENAL®、FLUVERT®、ZINASEN®、ISSIUM®、VERTIX®、NOVO-氟那利嗪®及APO-氟那利嗪®。坎地沙坦之非限制性實例包括坎地沙坦酯、BIOPRESS®、ATACAND®、AMIAS®及RATACAND®。肉毒桿菌毒素A (botulinum toxin A)之非限制性實例包括肉毒桿菌毒素A (onabotulinumtoxinA)、BOTOX®、DYSPORT®及XEOMIN®。肉毒桿菌毒素B (botulinum toxin B)之非限制性實例包括B型肉毒毒素(rimabotulinumtoxinB)及MYOBLOC®。

在整個說明書中，其中組合物經描述為具有、包括或包含特定組分，預期該等組合物亦基本上由列舉組分組成或由列舉組分組成。同樣地，其中方法或製程經描述為具有、包括或包含特定之方法步驟，該等製程亦基本上由列舉之處理步驟組成或由列舉之處理步驟組成。此外，應瞭解步驟之順序或用於進行某些動作之順序係不重要的，只要本發明保持可操作即可。此外，兩個或更多個步驟或動作可同時進行。

熟習製備調配物之此項技術者取決於所選化合物之特定特性、待治療之失調症或病症、失調症或病症之階段及其他相關情況可容易地選擇適當之投與形式及模式(參見，例如，Remington: The Science and Practice of Pharmacy, L.V. Allen編，第22版，Pharmaceutical Press, 2012)。特定言之，本發明組合之組分可視需要組合於相同調配物中，或者其等可經分開調配。

在調配物中，拉米迪坦通常與賦形劑混合，由賦形劑稀釋或密封於此載劑內，該調配物可呈膠囊、小袋、紙或其他容器之形式。當賦形劑充當稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體材料，其充當用於活性成分之媒劑、載劑或介質。因此，調配物可呈錠劑、丸劑、粉末、含片、香囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣霧劑(呈固體或於液體介質中)、含有(例如)多達10重量%之活性化合物之軟膏劑、軟質及硬質明膠膠囊、凝膠、栓劑、無菌注射溶液及無菌包裝粉末之形式。合適之賦形劑之一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃芪膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮、纖維素、水、糖漿及甲基纖維素。調配物可另外包括：潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；潤濕劑；乳化劑及懸浮劑；防腐劑，諸如苯甲酸甲酯及羥基苯甲酸丙酯；甜味劑；及調味劑。本發明之化合物可藉由採用此項技術中已知的製程進行調配以便於在向病患投與後提供活性成分之快速、持續或延遲之釋放。

實例： 實例 1 ：硬腦膜之神經性炎症及三叉神經系統之活化之臨床前研究

偏頭痛係疼痛病症，認為其涉及硬腦膜之神經性炎症及三叉神經系統之活化。5-HT_1F 受體係廣泛表現於CNS及周邊神經(包括三叉神經節、脊神經神經節及三叉神經核尾側)中。血漿蛋白外滲(PPE)(神經性炎症之一種組分)可在大鼠之硬腦膜中藉由電刺激三叉神經節進行誘導。鑒於三叉神經在偏頭痛之生理學中之作用，此研究可用以表徵拉米迪坦-半琥珀酸鹽在電刺激三叉神經節後，阻斷大鼠之硬腦膜中血漿蛋白外滲之能力。

為研究拉米迪坦改變靶組織功能障礙之潛力，在單次口服劑量之拉米迪坦-半琥珀酸鹽後，亦測定效應之持續時間。電刺激大鼠及天竺鼠之三叉神經節可用以誘導腦膜(硬腦膜)中之神經性炎症。簡而言之，使用經立體定向植入之電極單側電刺激左或右三叉神經節係用以誘導同側神經性炎症及血漿蛋白外滲增加。

選擇性5-HT_1F 促效劑拉米迪坦(拉米迪坦-半琥珀酸鹽)顯示在經口(po)投藥後，抑制斯普拉格道利大鼠中硬腦膜血漿蛋白外滲。在經口投與單次10 mg/kg劑量之後24小時，拉米迪坦-半琥珀酸鹽顯著阻斷硬腦膜PPE。然而，投藥後48小時，該化合物無效。血漿及腦中拉米迪坦之濃度係在各實驗結束時針對所有劑量及時間點進行量測。

投藥後24小時觀測到的效用無法由任一隔室中之拉米迪坦曝露進行解釋，因此出人意料地且意外地代表持久之藥理學效應，該藥理學效應據信反映偏頭痛疾病易感性之潛在改變。因此，針對使用拉米迪坦改變偏頭痛疾病易感性提供投藥及投藥方案之本發明係由硬腦膜之神經性炎症及三叉神經系統之活化之模型中之此意外活體內觀測結果支持。

經口投與後 1 小時化合物效力之評估 將拉米迪坦-半琥珀酸鹽溶解於無菌水中。拉米迪坦之所有劑量記錄係游離鹼當量劑量，計入鹽之重量。Envigo斯普拉格-道利，斯普拉格-道利雄性大鼠(250至350公克，n = 4隻/組)在投藥前經禁食整夜。動物在刺激時間前一小時經口飼餵(2 mL/kg劑量體積)測試化合物或媒劑並放回至其等籠中，並僅可獲得水。投藥後約50分鐘，用戊巴比妥(65 mg/kg，ip.)麻醉該等大鼠並植入不銹鋼刺激電極(Rhodes Medical Systems, Inc.)至距硬腦膜9.2 mm之深度。曝露股靜脈並在刺激前2分鐘將經異硫氰酸螢光素標記之牛血清白蛋白(FITC-BSA) (20 mg/kg，iv.)注射至股靜脈內。FITC-BSA充當蛋白外滲之標誌物。左三叉神經節係在1.0 mA (5 Hz，5毫秒脈衝持續時間)之電流強度下使用具有PSIU6光電隔離單元之S48型Grass Instrument刺激器(Grass-Telefactor)刺激5分鐘。刺激後五分鐘，藉由心臟穿刺收集血液樣本並藉由用40 ml生理鹽水放血將大鼠處死。收集一毫升血液並放置於冰上之經1.5 ml EDTA塗覆之管(費舍爾Cat. #540734)中。血漿係經由在4℃下在10,000 rpm (941 g)下離心三十分鐘進行分離。移除顱骨頂部以收集腦及硬腦膜。在-80℃下冷凍腦及血漿樣本直至解凍用於化合物定量。膜樣本係移除自兩個半球，用水沖洗，並平坦展開於顯微鏡載玻片上。該等載玻片在載玻片加熱器上乾燥15分鐘，然後組織用70%甘油/水溶液以蓋玻片蓋上。使用配備光柵單色儀及分光光度計之螢光顯微鏡(Zeiss)定量各硬腦膜樣本中FITC-BSA染料之量。藉由電刺激三叉神經節誘導之外滲係同側效應(即，僅在其中三叉神經節經刺激之硬腦膜側發生)。此容許硬腦膜之另一半(未經刺激)用作對照。在硬腦膜中自經刺激之側相對於未經刺激之側之外滲之比率經計算並針對各動物記錄為外滲率。針對各治療組計算平均外滲率及平均值之標準誤差(SEM)。對照產生約1.8之比率。相反，在硬腦膜中有效防止自經刺激之側之外滲之化合物將具有約1之比率。所得之資料係用單向ANOVA，接著鄧奈特事後檢定進行分析以確定統計顯著性(p＜.05)。就各動物而言，血漿及腦樣本中之化合物含量係根據熟習技工已知的方法進行分析。

經口投與後 24 或 48 小時化合物效力之評估 Envigo斯普拉格-道利，斯普拉格-道利雄性大鼠(250至350公克，n = 4隻/組)在投藥前經禁食整夜用於持續時間p.o.研究。該等動物係經口飼餵測試化合物或媒劑並放回至其等籠中，並僅可獲得水；及1小時後重新餵食。投藥後24或48，用戊巴比妥(65 mg/kg，ip.)麻醉該等動物並放置於立體定位框架(David Kopf Instruments)中。方案之剩餘部分係與即上文用於評估經口投與後1小時化合物效力之方法相同。

結果： 當在向大鼠經口投與後一小時進行評估時，拉米迪坦-半琥珀酸鹽劑量依賴性抑制硬腦膜血漿蛋白外滲。1及10 mg/kg (但非0.1 mg/kg)之劑量相對於經媒劑處理之動物係統計學不同的(圖1)。為評估效應之藥理學持續時間，在拉米迪坦之單次經口(10 mg/kg)劑量後1、24及48小時，評估硬腦膜血漿蛋白外滲之抑制。出乎意料地，此劑量之拉米迪坦在投藥後1及24小時係同樣有效的，但在48小時不是同樣有效(圖2)。如表1中顯示，在投與後一小時量測之拉米迪坦之未結合之血漿及腦含量隨劑量增加而升高。然而，在投與10 mg/kg劑量後24小時量測之未經結合之血漿及腦濃度係不同於與在一小時無效之0.1 mg/kg劑量相關聯之曝露。因此，投藥後24小時觀測到的拉米迪坦之效用不是因為化合物長期曝露概況。 表1：來自硬腦膜血漿蛋白外滲研究之大鼠中拉米迪坦之未結合之血漿及腦含量

劑量(mg/kg，po)	投藥後時間(hr)	未結合之血漿濃度(nM，平均值+ SD；n=4)	未結合之腦濃度(nM，平均值+ SD；n=4)
0. 1	1	6.0+ 1.9	2.0+ 0.1
1	1	67+ 19.8	16.6+ 3.6
10	1	767+ 254	242+ 95
10	24	6.2+ 2.5	2.1+ 0.9
10	48	BQL	BQL

FU_血漿 = 0.459，FU_腦 = 0.117，BQL-低於定量含量

實例臨床研究 拉米迪坦已顯示對成人中有或無先兆之偏頭痛之急性按需治療係有效的。在第3階段試驗中，在服用研究藥物後2小時，拉米迪坦在無疼痛之主要端點及無MBS之關鍵次要端點上顯示相較於安慰劑之統計學顯著優勢。拉米迪坦一般對最常見之TEAE耐受良好，包括眩暈、感覺異常、嗜眠、疲勞及噁心。一般而言，此等TEAE之嚴重程度係輕度或中度且持續時間短。拉米迪坦之所有劑量在健康志願者之研究中在基於電腦之駕駛模擬器上係與駕駛障礙相關聯。如知情同意書(ICF)中描述，病患在服用研究藥物後應限制其等駕駛、重型機械之操作或其他類似活動。來自急性治療計劃之臨床資料表明間歇投與之拉米迪坦之單次及多次劑量可對偏頭痛有預防效應。本發明之概念係拉米迪坦之連續夜間一次投與可降低偏頭痛發作之頻率。

下列臨床研究設計進一步闡述本發明，但不應解釋為以任何方式限制本發明之範圍。下文提供拉米迪坦在預防偏頭痛中之研究之實例。熟習技工將瞭解可對單獨使用拉米迪坦或加侖單抗已無法成功控制偏頭痛發作之病患進行類似研究。熟習技工將瞭解類似研究可對病患，本文中稱為耐治療性偏頭痛病患，患有兩種或更多種先前單一療法及/或雙重療法治療及/或預防方案難治之偏頭痛發作之病患進行。熟習技工可以罹患選自由以下組成之群之頭痛之病患進行類似研究：陣發性頭痛、慢性頭痛、慢性叢集性頭痛或陣發性叢集性頭痛，包括患有耐治療性頭痛之病患。使用本文描述之方法及此項技術中已知的方法，熟習技工可容易識別，單獨使用拉米迪坦或加侖單抗已無法成功控制偏頭痛發作之病患，及/或耐治療性偏頭痛病患，患有兩種或更多種先前單一療法及/或雙重療法治療及/或預防方案難治之偏頭痛發作之病患，其中經如此識別之該等病患可為用於臨床研究之個體，諸如彼等本文描述者。

進行此等臨床試驗之方法係為熟習技工已知並(例如)由針對本文提供之已公開之拉米迪坦臨床研究之引文進行闡述。評估偏頭痛治療之方法包括病患報告結果(PRO)，諸如生活品質(QOL)量測，包括例如：偏頭痛特異性生活品質，2.1版 (MSQ v2.1)、頭痛影響測試-6 (HIT-6)、偏頭痛無法正常工作評估等級(MIDAS)、偏頭痛特異性生活品質問卷(MSQoL)。另外，可使用ePRO每天日記以記錄頭痛及其他偏頭痛症狀。基於日記資料，使用自動演算法，天數可分類為偏頭痛性頭痛天數(MHD) (包括可能之MHD)。可能之偏頭痛係定義為有或無先兆且持續＞ 30分鐘，但缺乏ICHD-3 β標準中偏頭痛特徵之任一者之頭痛。使用急性偏頭痛藥物之MHD之每月數量可通過ePRO日記獲得，且PGI-S、MSQ及MIDAS評估係在研究場所在每個每月造訪下針對PGI-S及MSQ並在第3及第6個月針對MIDAS使用平板裝置進行。研究設計可經製定以比較各夜間投藥方案相較於安慰劑之效用，在治療階段期間自基線於每月偏頭痛性頭痛天數(MHD)之數量之總體平均變化上，基於ePRO或其他相關臨床資料。其他可能之結果量測可係在雙盲治療階段期間每月MHD自基線減少之病患之平均比例，在偏頭痛特異性生活品質問卷2.1版(MSQ v2.1)之作用功能限制(R-FR)領域分數自基線之平均變化，病患對嚴重程度之總體印象(PGI-S)分級(所選月之平均值)自基線之平均變化，及/或針對偏頭痛無法正常工作評估(MIDAS)總分數之結果量測。此等及其他偏頭痛治療評估係為熟習技工已知。

實例 2 ：歷時 12 個月使用拉米迪坦急性治療偏頭痛之無法正常工作改善 :GLADIATOR 研究中偏頭痛無法正常工作評估 (MIDAS) 等級變化之中期分析 安慰劑對照之第3階段研究SAMURAI (NCT02439320)及SPARTAN (NCT02605174)評估拉米迪坦50 mg [僅SPARTAN]、100 mg及200 mg。在與安慰劑之比較中，所有劑量之拉米迪坦均顯示投藥後兩小時，明顯更高之免於疼痛及免於最煩人之症狀之比率(Kuca等人，J Head and Face Pain 2017;57:1311-2，Wietecha等人，Cephalgia 2017;37(增刊):367-8)。GLADIATOR (NCT02565186)係用於評估長期間歇性使用拉米迪坦(100 mg或200 mg)來急性治療偏頭痛之前瞻性隨機公開標記第3階段研究。下文描述拉米迪坦在以MIDAS等級評估中偏頭痛無法正常工作的作用於GLADIATOR中之中期分析，且已提供在偏頭痛病患中持續之有利作用之出人意料且意想不到之證據。

方法： 向完成SAMURAI或SPARTAN之病患提供參與GLADIATOR，及隨機分配至拉米迪坦100 mg或拉米迪坦200 mg，其代表不受控制之公開標記研究。將病患隨機分配至拉米迪坦100 mg或拉米迪坦200 mg，不管其在飼養研究中之治療分配，且對所有其等偏頭痛發作不一定使用拉米迪坦。此中期分析包括具有於GLADIATOR之基線之MIDAS分數資料及基線後評估之病患。本文呈現之分析係基於於基線及於第3、6、9及12個月投與之MIDAS問卷。額外分析係亦在完成12個月之病患之子組中進行。變化係使用混合模型重複量測分析建模，MIDAS量測3個月內由於偏頭痛天數而損失之時間。包括之領域係工作、家務活或家庭、社會及休閒活動之活動限制。MIDAS已證實可靠性及有效性；分數與對醫療護理之需求之臨床判斷相關(參見Stewart等人，Neurology 1999; 53:988-94，及Stewart等人，Neurology 2001; 56: S20-8)。

GLADIATOR 研究設計之概述： 關鍵納入標準係符合SAMURAI或SPARTAN且患有至少中度偏頭痛無法正常工作(MIDAS分數≥11)之病患。將病患1:1隨機分為使用拉米迪坦100 mg長達12個月，或拉米迪坦200 mg長達12個月之偏頭痛之急性治療。病患使用拉米迪坦作為針對各新偏頭痛發作(偏頭痛疼痛發作≤4小時)之第一治療。允許在2至24小時之間使用第二劑量進行搶救(搶救：在2小時內未達成無頭痛疼痛狀態，完成2小時評估並在首次投藥後2至24小時之間服用第二劑量之研究藥物)或偏頭痛之復發(復發：在2小時內達成無頭痛疼痛狀態，但然後經歷輕度、中度或重度偏頭痛疼痛之復發並距離首次投藥長達24小時服用第二劑量之研究藥物)。進行安全性及效用之評估，包括在基線及第3、6、9及12個月之MIDAS問卷。

MIDAS 問卷 (參見，例如Stewart等人，Neurology 1999;53:988-94, Stewart等人，Neurology 2001; 56: S20-8)。下文總計問題1至5表示總MIDAS分數。 1.     在過去3個月中，您有多少天因您的頭痛而曠工或曠課? 2.     在過去3個月中，您有多少天因您的頭痛而使工作或學校之效率降低一半或更多? (不包括您於問題1中計入之您曠工或曠課之天數) 3.     在過去3個月中，您有多少天因您的頭痛而未做家務活(諸如家務、房屋維修及保養、購物、照顧孩子及親戚)? 4.     在過去3個月中，您有多少天因您的頭痛而使家務活之效率降低一半或更多? (不包括您於問題3中計入之您未做家務活之天數) 5.     在過去3個月中，您有多少天因您的頭痛而錯過家庭、社會或休閒活動? 額外問題包括： A.     在過去3個月中，您有多少天頭痛? (若頭痛持續超過1天，則每天計數) B.     在0至10之等級內，此等頭痛平均有多疼痛? (其中0 =完全無疼痛，及10 =極度疼痛)

結果： 表2中提供基線特徵之總結。資料基於總計經治療平均5.6個月之2037名病患呈現。平均年齡係43.2歲且樣本包括85%女性。 表2：

治療組	拉米迪坦100 mg (N=974)	拉米迪坦200 mg (N=1063)
年齡，平均年齡(SD)	42.8 (12.3)	43.6 (12.4)
女性，n (%)	828 (85.0)	904 (85.0)
身體質量指數，kg/m2	31.1 (8.2)	31.0 (8.1)
白人，n (%)	774 (76.4)	837 (78.7)
偏頭痛之歷史，平均年數(SD)	18.8 (12.8)	18.8 (12.9)
偏頭痛發作/月，平均n (SD)†	5.2 (1.8)	5.2 (1.8)
有先兆之偏頭痛，n (%)	356 (36.6)	366 (34.5)
偏頭痛預防性藥物使用，n (%)	214 (22.0)	234 (22.0)
MIDAS總分數，平均值(IQR)	29.4 (15, 36)	28.9 (15, 35)
過去3個月頭痛，平均天數(IQR)	15.5 (8, 20)	15.5 (8, 20)
頭痛疼痛之嚴重程度，平均值(IQR) 等級0 (無疼痛)至10 (極度疼痛)	7.4 (7, 8)	7.3 (6, 8)

†過去3個月，MIDAS係偏頭痛無法正常工作評估，SD係標準偏差。

IQR係四分衛範圍。

針對MIDAS分數之等級定義係顯示於下表中。

MIDAS分數	等級定義
0至5	很少或沒有無法正常工作
6至10	輕度無法正常工作
11至20	中度無法正常工作
21+	重度無法正常工作
	表 3 ： GLADIATOR ： MIDAS 總分數
	組	平均Midas總分數[IQR]	個體
	基線	29.4 [15, 36]	n = 972
	拉米迪坦100 mg 3個月	21.2 [10, 26]*	n = 818
	拉米迪坦100 mg 6個月	19.1 [8, 24.5]*	n = 672
	拉米迪坦100 mg 9個月	17.3 [7, 21]*	n = 541
	拉米迪坦100 mg 12個月	15.3 [5, 20]*	n = 429

*P＜0.001相比於基線；用於重複量測之混合模型。

拉米迪坦劑量間無顯著差異。表 4 ： GLADIATOR ： MIDAS 總分數

組	平均Midas總分數[IQR]	個體
基線	28.9 [15, 35]	n = 1063
拉米迪坦200 mg 3個月	21.1 [9, 25]*	n = 884
拉米迪坦200 mg 6個月	18.1 [7, 22]*	n = 719
拉米迪坦200 mg 9個月	16.1 [5, 19]*	n = 581
拉米迪坦200 mg 12個月	13.4 [4, 16]*	n = 418

*P＜0.001相比於基線；用於重複量測之混合模型。

拉米迪坦劑量間無顯著差異。 表5：GLADIATOR：具有12個月之資料之病患之MIDAS總分數(完成者分析)

組	平均Midas總分數[IQR]	個體
基線	27.7 [15, 34]	n = 429
拉米迪坦100 mg 3個月	20.5 [10, 24.5]*	n = 428
拉米迪坦100 mg 6個月	18.2 [8, 24]*	n = 428
拉米迪坦100 mg 9個月	16.7 [7, 21]*	n = 429
拉米迪坦100 mg 12個月	15.3 [5, 20]*	n = 429

*P＜0.001相比於基線；用於重複量測之混合模型。

拉米迪坦劑量間無顯著差異。 表6：GLADIATOR：具有12個月之資料之病患之MIDAS總分數(完成者分析)

組	平均Midas總分數[IQR]	個體
基線	26.2 [14, 31]	n = 418
拉米迪坦200 mg 3個月	18.6 [9, 22]*	n = 418
拉米迪坦200 mg 6個月	16.3 [6, 20]*	n = 416
拉米迪坦200 mg 9個月	15.3 [5,17]*	n = 418
拉米迪坦200 mg 12個月	13.4 [4, 16]*	n = 418

*P＜0.001相比於基線；用於重複量測之混合模型。

拉米迪坦劑量間無顯著差異。 表7：GLADIATOR：過去3個月中之MIDAS頭痛天數

組	過去3個月中之頭痛平均天數[IQR]	個體
基線	15.5 [8, 20]	n = 974
拉米迪坦100 mg 3個月	11.8 [4.5, 15]*	n = 820
拉米迪坦100 mg 6個月	10.6 [4, 14]*	n = 673
拉米迪坦100 mg 9個月	9.5 [3, 13]*	n = 541
拉米迪坦100 mg 12個月	8.8 [3, 10]*	n = 429

*P＜0.001相比於基線；用於重複量測之混合模型。

拉米迪坦劑量間無顯著差異。 表8：GLADIATOR：過去3個月中之MIDAS頭痛天數

組	過去3個月中之頭痛平均天數[IQR]	個體
基線	15.5 [8, 20]	n = 1063
拉米迪坦200 mg 3個月	11.3 [4, 15]*	n = 884
拉米迪坦200 mg 6個月	10.9 [4, 14]*	n = 719
拉米迪坦200 mg 9個月	9.0 [3, 12]*	n = 582
拉米迪坦200 mg 12個月	8.2 [2,10]*	n = 418

*P＜0.001相比於基線；用於重複量測之混合模型。

拉米迪坦劑量間無顯著差異。 表9：GLADIATOR：具有12個月之資料之病患在過去3個月中之MIDAS頭痛天數(完成者分析)

組	過去3個月中之頭痛平均天數[IQR]	個體
基線	14.3 [8, 18]	n = 429
拉米迪坦100 mg 3個月	10.6 [5, 15]*	n = 428
拉米迪坦100 mg 6個月	10.2 [4, 13]*	n = 428
拉米迪坦100 mg 9個月	9.2 [3, 12]*	n = 429
拉米迪坦100 mg 12個月	8.8 [3, 10]*	n = 429

*P＜0.001相比於基線；用於重複量測之混合模型。

拉米迪坦劑量間無顯著差異。 表10：GLADIATOR：具有12個月之資料之病患在過去3個月中之MIDAS頭痛天數(完成者分析)

組	過去3個月中之頭痛平均天數[IQR]	個體
基線	14.5 [7, 18]	n=418
拉米迪坦200 mg 3個月	10.6 [4, 15]*	n=418
拉米迪坦200 mg 6個月	10.0 [4, 12.5]*	n=416
拉米迪坦200 mg 9個月	8.5 [3, 12]*	n=418
拉米迪坦200 mg 12個月	8.2 [2, 10]*	n=418

*P＜0.001相比於基線；用於重複量測之混合模型。

拉米迪坦劑量間無顯著差異。 表11：GLADIATOR：過去3個月中之MIDAS頭痛疼痛

組	過去3個月中之平均頭痛疼痛[IQR] †	個體
基線	7.4 [7, 8]	n=974
拉米迪坦100 mg 3個月	7.0 [6, 8]*	n=820
拉米迪坦100 mg 6個月	6.7 [6, 8]*	n=673
拉米迪坦100 mg 9個月	6.7 [6, 8]*	n=541
拉米迪坦100 mg 12個月	6.4 [5, 8]*	n=429

*P＜0.001相比於基線；用於重複量測之混合模型。†評分0至10，其中0 =完全無疼痛，及10 =極度疼痛。

拉米迪坦劑量間無顯著差異。 表12：GLADIATOR：過去3個月中之MIDAS頭痛疼痛

組	過去3個月中之平均頭痛疼痛[IQR] †	個體
基線	7.3 [6, 8]	n=1063
拉米迪坦200 mg 3個月	6.9 [6, 8]*	n=884
拉米迪坦200 mg 6個月	6.7 [6, 8]*	n=718
拉米迪坦200 mg 9個月	6.5 [6, 8]*	n=580
拉米迪坦200 mg 12個月	6.2 [5, 8]*	n=415

*P＜0.001相比於基線；用於重複量測之混合模型。†評分0至10，其中0 =完全無疼痛，及10 =極度疼痛。

拉米迪坦劑量間無顯著差異。 表13：GLADIATOR：具有12個月之資料之病患在過去3個月中之MIDAS頭痛疼痛(完成者分析)

組	過去3個月中之平均頭痛疼痛[IQR] †	個體
基線	7.4 [7, 8]	n=429
拉米迪坦100 mg 3個月	7.1 [6, 8] ¶	n=428
拉米迪坦100 mg 6個月	6.9 [6, 8]*	n=428
拉米迪坦100 mg 9個月	6.8 [6, 8]*	n=429
拉米迪坦100 mg 12個月	6.4 [5, 8]*	n=429

*P＜0.001，¶P=0.003相比於基線；用於重複量測之混合模型。†評分0至10，其中0 =完全無疼痛，及10 =極度疼痛。拉米迪坦劑量間無顯著差異。 表14：GLADIATOR：具有12個月之資料之病患在過去3個月中之MIDAS頭痛疼痛(完成者分析)

組	過去3個月中之平均頭痛疼痛[IQR] †	個體
基線	7.4 [7,8]	n=415
拉米迪坦200 mg 3個月	7.0 [6, 8]*	n=415
拉米迪坦200 mg 6個月	6.8 [6, 8]*	n=413
拉米迪坦200 mg 9個月	6.5 [6, 8]*	n=415
拉米迪坦200 mg 12個月	6.2 [5, 8]*	n=415

*P＜0.001相比於基線；用於重複量測之混合模型。†評分0至10，其中0 =完全無疼痛，及10 =極度疼痛。拉米迪坦劑量間無顯著差異。

隨機分為拉米迪坦100 mg或拉米迪坦200 mg之病患一般患有處於基線(平均MIDAS分數21+)之無法正常工作的重度偏頭痛。病患顯示經過治療12個月，MIDAS在臨床上具有較大意義之改善(總結於圖3中)。偏頭痛無法正常工作、頭痛天數及頭痛疼痛在過去3個月中以兩種劑量隨時間而改善。就任何結果而言，拉米迪坦劑量間無顯著差異。在完成者分析中自基線之變化係類似於總群體在各時間點之結果。此結果表明總體結論不受缺失資料/選擇性磨損之影響。

拉米迪坦治療導致MIDAS偏頭痛無法正常工作分數經時減小，頭痛天數經時減少，及偏頭痛嚴重性經時減小，且此等長期效應在拉米迪坦100 mg及200 mg組中係類似的。歷時數月，例如長達12個月，觀測到無法正常工作減少，出人意料地且意外地導致拉米迪坦之長期投與(較佳夜間)代表在某些偏頭痛病患中達成偏頭痛易感性之持久之疾病改善之降低之方式的概念。因此，本文揭示之本發明係由來自拉米迪坦之Gladiator研究之意外觀測結果支持。

實例 3 ：用於預防偏頭痛之長期夜間拉米迪坦 此研究將測試在患有耐治療性偏頭痛之病患中在預防方面長期夜間拉米迪坦優於安慰劑之主要假設。類似研究可在無額外標準之偏頭痛病患中進行，該等病患先前預防嘗試均已失敗。此研究之主要端點係在總群體(陣發性及慢性偏頭痛)中，在3個月雙盲治療階段期間，每月偏頭痛性頭痛天數自基線之總體平均變化。

除非另有規定，否則所有關鍵次要目標將在總群體(陣發性及慢性偏頭痛)及陣發性偏頭痛子群體中進行測試。用於測試下列關鍵次要端點之特定方法論(包括測試順序及群體)將在統計分析計劃中進行規定。

研究之次要目標係比較長期夜間拉米迪坦與安慰劑關於預防陣發性偏頭痛子群體中之偏頭痛，其中該次要目標反映在患有陣發性偏頭痛之病患中在3個月雙盲治療階段期間每月偏頭痛天數自基線之總體平均變化。研究之次要目標係比較長期夜間拉米迪坦及安慰劑關於50%反應率，其中該次要目標反映在3個月雙盲治療階段期間具有每月偏頭痛天數自基線減少≥50%之病患之百分率。研究之次要目標係比較長期夜間拉米迪坦及安慰劑關於功能變化，其中該次要目標反映在第3個月偏頭痛特異性生活品質問卷2.1版(MSQ v2.1)之作用功能受限領域分數自基線之平均變化。研究之次要目標係比較長期夜間拉米迪坦及安慰劑關於75%反應率，其中該次要目標反映在3個月雙盲治療階段期間具有每月偏頭痛天數自基線減少≥75%之病患之百分率。研究之次要目標係比較長期夜間拉米迪坦及安慰劑關於100%反應率，其中該次要目標反映在3個月雙盲治療階段期間具有每月偏頭痛天數自基線減少100%之病患之百分率。

此研究可係在診斷患有伴有或不伴有先兆之偏頭痛或慢性偏頭痛之滿足國際頭痛分類(ICHD)標準且在先前用於偏頭痛預防之2至4種護理標準治療已失敗之病患中之長期夜間拉米迪坦之多中心、隨機、雙盲、平行之安慰劑對照研究。此研究具有4個週期，包括預期基線週期以確定病患合格性。

研究具有六個治療臂：長期夜間拉米迪坦(25、50、75、100、150及200 mg/每晚)及安慰劑。在1個月預期基線週期後，針對長達3個月之雙盲治療以1:1比率將合格病患隨機分為接受安慰劑或長期夜間拉米迪坦。夜間拉米迪坦係經口投與，在一次投與中，由一或多個錠劑來達成研究中之規定劑量。完成雙盲治療階段之病患可進入3個月公開標記治療階段。此後，公開標記治療階段中之所有病患將以每組規定之劑量接受長期夜間拉米迪坦。

研究將篩選預計764個潛在研究參與者以確保隨機分為約420個患有偏頭痛之病患，其中約250名病患患有陣發性偏頭痛，或此等數量可視需要針對研究臂之數量進行調整。除非另有規定，否則將對有治療意向(ITT)之群體進行統計分析，該群體包括經隨機分配並接受至少一個劑量之研究產品之所有病患。ITT群體中之病患將根據其等經隨機分配之治療組進行分析。當自基線之變化經評估時，該病患將僅在他/她具有基線及基線後量測之情況下包括於該分析中。初步分析將評估在3個月雙盲治療階段期間，長期夜間拉米迪坦相較於安慰劑於每月偏頭痛性頭痛天數及可能之偏頭痛性頭痛天數自基線之總體平均變化之效用。初步分析將使用基於受限之最大似然之混合模型重複量測技術進行。

病患僅在篩選時其等滿足下列所有標準之情況下有資格納入研究中：1)在篩選時係18至75歲(包括性)；2)診斷患有如由國際頭痛協會ICHD-3指導方針(1.1、1.2或1.3) (ICHD-3 2018)定義之偏頭痛，在造訪1前有至少1年之偏頭痛性頭痛之歷史，及在50歲前偏頭痛發作；3)在造訪1前，在過去3個月內平均每月有至少4天偏頭痛性頭痛及至少1天無頭痛之歷史；4)在造訪1前，有先前在過去10年中由於效用不足(即，最大耐受劑量歷時至少2個月)及/或安全性/耐受性原因而對來自下列列表之2至4種偏頭痛預防性藥物分類失敗之檔案(醫療或藥房記錄或由醫師證實)，列表包括(a)心得安或美托洛爾，(b)托吡酯，(c)丙戊酸鹽或雙丙戊酸鈉，(d)阿米替林，(e)氟那利嗪，(f)坎地沙坦，(g)肉毒桿菌毒素A或B，及(h)經當地批准用於預防偏頭痛之藥物(僅在(f)及(h)下合格之病患不應超過總研究群體之20%)；5)自造訪2至造訪3 (預期基線週期)，每30天週期有4或更多天偏頭痛性頭痛及至少1天無頭痛之頻率(為避免片面之報告，將不告知病患研究資格所基於之偏頭痛或頭痛天數)；及6)自造訪2至造訪3 (預期基線週期)，如藉由完成至少80%之每天日記記錄證實，必須充分依從ePRO每天頭痛記錄。

據信用於預防偏頭痛之拉米迪坦長期夜間投與將優於先前預防性療法，特定言之在某些先前未成功治療之群體中，藉由持續作用於三叉神經系統上。據信此等藥理學性質將在罹患耐治療性偏頭痛之病患中導致用於偏頭痛預防之絕佳效用。因此，藉由本發明使用拉米迪坦以預防患有難以兩種或更多種先前單一療法及/或雙重療法治療或預防方案治療之疾病之病患之偏頭痛提供之潛在效用將代表偏頭痛預防之重要額外進步。較佳地，藉由本發明之投藥方案治療之病患可潛在經歷遠離偏頭痛疼痛，及/或遠離因偏頭痛所致無法正常工作，如藉由熟習技工熟知的方法評估，諸如MIDAS評估或藉由熟知的生活品質衡量。較佳地，用本發明之投藥方案治療之病患將經歷每月三天或更少天之偏頭痛，及更佳每月不超過一天偏頭痛。較佳地，本發明之投藥方案將提供如本文描述之經改善之偏頭痛預防，且同時證實所需之臨床安全性及耐受性。

實例 4 ：研究 LAIL – 預防性治療成人之陣發性偏頭痛之夜間一次拉米迪坦之第 2 階段，隨機、雙盲、對照試驗

在研究LAIL中，拉米迪坦將在需駕駛前至少8小時每天一次投與，且將建議在就寢時投藥。如本文使用，此反映夜間方案。病患不應駕駛或參與注意力需高度集中之其他活動直至在服用各劑量之研究藥物後至少8小時，甚至其等感覺良好足以駕駛或參與。為最小化此等效應，建議病患在就寢時服用研究藥物劑量。當基於8小時限制可能時，建議在就寢時投藥。此方案提供如本文使用之「夜間」投藥之實例，其可包括病患意欲睡眠或休息一段時間之一天中任何特定時間，如同該病患將通常作為睡眠時間，且其中較佳地，「夜間投與」將在其中病患需操作汽車之下一視窗前8小時發生。此方案亦提供如本文使用之「夜間」投藥之實例，其意謂拉米迪坦係每24小時週期投與一次，或每個日曆日投與一次，較佳投與不少於連續5天，或較佳投與不少於10天之週期，或投與偏頭痛預防所需之時間。此方案亦提供如本文使用之「長期」投藥之實例，其意謂拉米迪坦係持續不斷地投與，其中病患投與劑量及/或，其中該病患係經指示投與該等劑量作為治療方案之一部分。

目標a	端點b
主要
Ÿ為測試假設，即在預防患有陣發性偏頭痛之病患之偏頭痛性頭痛方面，至少1個劑量之拉米迪坦(50 mg/天或100 mg/天)係優於安慰劑	Ÿ在3個月雙盲治療階段期間，每月偏頭痛性頭痛天數自基線之總體平均變化
關鍵次要目標 若在主要目標上，拉米迪坦(50或100 mg/天)係在統計學上明顯優於安慰劑，則將測試下列之關鍵之次要目標來控制多重性：	將在統計分析計劃(SAP)中規定用於下列關鍵次要端點之測試之特定方法論(包括測試順序、關係及I型錯誤分配及傳播)：
為比較拉米迪坦及安慰劑關：
Ÿ50%反應率	Ÿ每月偏頭痛性頭痛天數自基線減少≥50%之病患之百分率
Ÿ發揮作用	Ÿ第3個月，MSQ v2.1之作用功能受限領域分數自基線之平均變化
Ÿ具有急性(流產)偏頭痛治療使用之每月天數	Ÿ具有急性頭痛藥物使用之每月天數自基線之總體平均變化
Ÿ睡眠	Ÿ病患報告之睡眠結果量測自基線之總體平均變化(PROMIS-SF v1.0睡眠障礙4a)
其他次要目標	端點
為比較拉米迪坦及安慰劑關於：
Ÿ30%反應率	Ÿ每月偏頭痛性頭痛天數自基線減少≥30%之病患之百分率
Ÿ75%反應率	Ÿ每月偏頭痛性頭痛天數自基線減少≥75%之病患之百分率
Ÿ100%反應率	Ÿ每月偏頭痛性頭痛天數自基線減少100%之病患之百分率
Ÿ50%持續反應之發作	Ÿ在初始月中，滿足每月偏頭痛性頭痛天數減少至少50%之病患之比例之統計分離係在所有後續月中維持至第3個月
Ÿ中度至重度頭痛天數	Ÿ每月中度至重度頭痛天數自基線之總體平均變化
Ÿ起效	Ÿ在初始月中，每月偏頭痛性頭痛天數自基線之平均變化之統計分離係經證實且在所有後續月中維持至第3個月
Ÿ每月頭痛天數	Ÿ每月頭痛天數自基線之總體平均變化
ŸICHD-3偏頭痛性頭痛天數	Ÿ每月ICHD-3偏頭痛性頭痛天數自基線之總體平均變化
Ÿ每月偏頭痛性頭痛小時	Ÿ每月偏頭痛性頭痛小時之數量自基線之總體平均變化
Ÿ每月頭痛小時	Ÿ每月頭痛小時之數量自基線之總體平均變化
Ÿ無法正常工作及健康相關生活品質	Ÿ至第3個月，下列量測自基線之變化： 〇MIDAS總分數及個別項目 〇MSQ v2.1總分數，及作用功能預防性及情感功能領域分數
Ÿ病患對偏頭痛病症之嚴重程度及變化之總體印象	Ÿ在第3個月，PGI-S分數自基線之平均變化 Ÿ在第3個月，平均PGI-C分數
Ÿ異常性疼痛症狀	Ÿ在第3個月，ASC-12分數自基線之平均變化
Ÿ偏頭痛發作	Ÿ每月偏頭痛發作之數量自基線之總體平均變化
Ÿ在投藥後，偏頭痛發作之開始	Ÿ偏頭痛發作之開始之定時之總體平均差異
為評估：
Ÿ拉米迪坦之藥物動力學	Ÿ拉米迪坦之平均血漿濃度
Ÿ效用、安全性及功能結果之變化	在第IV研究階段期間(隨訪)： Ÿ在效用、安全性及功能結果之所有連續量測之平均變化，其等亦於雙盲治療週期中進行評估
第三目標	端點
為比較拉米迪坦及安慰劑關於：
Ÿ與偏頭痛相關聯之症狀	Ÿ具有以下之每月偏頭痛性頭痛天數自基線之總體平均變化： 〇噁心及/或嘔吐 〇畏光及懼音 〇先兆 〇前驅症狀 Ÿ每月無症狀天數及無頭痛天數自基線之總體平均變化
Ÿ抑鬱症及焦慮症之症狀	Ÿ至第3個月，下列量測自基線之平均變化： 〇PHQ-9 〇GAD-7
Ÿ健康相關生活品質之變化	Ÿ至第3個月，下列量測自基線之變化： 〇HCRU 〇就業狀況

縮寫：ASC-12 = 12個項目異常性疼痛症狀檢查表；GAD = 7個項目廣義焦慮症等級；HCRU =衛生保健資源利用問卷；ICHD =國際頭痛分類；MIDAS =偏頭痛無法正常工作評估；MSQ v2.1 =偏頭痛特異性生活品質問卷2.1版；PGI-S =病患對嚴重程度之總體印象；PHQ-9 =病患健康問卷-9；PROMIS-SF =病患報告之結果量測資訊系統簡表[v1.0睡眠障礙4a]；SAP =統計分析計劃。

^a 除非此表中規定之「在第IV研究期間」，否則所有目標均針對研究週期III(3個月雙盲治療週期)。

^b 基線及端點之定義將取決於評估而變化。就主要及關鍵之次要目標而言，基線及端點係定義於第9章節中。就評估之剩餘部分而言，基線及端點將定義於SAP中。

偏頭痛及頭痛端點定義：

端點	定義/標準
偏頭痛性頭痛	有或無先兆，持續時間≥30分鐘，具有下列所需特徵(A及B)中之兩者之頭痛； A：下列頭痛特性中之至少2者： Ÿ單側位置 Ÿ脈動品質 Ÿ中度或重度疼痛強度 Ÿ因例行體力活動加劇或引起例行體力活動之避免 及 B：在頭痛期間，下列中之至少一者： Ÿ噁心及/或嘔吐 Ÿ畏光及懼音 (定義改編自標準IHS ICHD-3定義)
可能之偏頭痛性頭痛	持續時間≥30分鐘，有或無先兆，但缺乏IHS ICHD-3定義中偏頭痛特徵中之任一者之頭痛。確切而言，其滿足： Ÿ至少兩種A標準及零個B標準，或 Ÿ一種A標準及至少一種B標準。
偏頭痛性頭痛日(主要目標)	其中出現偏頭痛性頭痛或可能之偏頭痛性頭痛之日曆日。
ICHD偏頭痛性頭痛日	其中出現偏頭痛性頭痛之日曆日。
偏頭痛性頭痛發作	自記錄到偏頭痛性頭痛或可能之偏頭痛性頭痛之任何一天開始至出現無偏頭痛當天結束。
非偏頭痛性頭痛	持續時間≥30分鐘之所有頭痛不滿足偏頭痛或可能之偏頭痛之定義。
非偏頭痛性頭痛日	其中出現非偏頭痛性頭痛之日曆日。
頭痛日	其中出現任何類型之頭痛之日曆日(包括偏頭痛，可能之偏頭痛，及非偏頭痛性頭痛)。

縮寫：ICHD =國際頭痛分類；IHS =國際頭痛學會。

1.1.  總體設計： 研究LAIL係拉米迪坦在患有陣發性偏頭痛之成人病患中之第2階段、多中心、雙盲、隨機安慰劑對照研究。該研究將由4個順序之週期組成(參見下文示意圖及活動時間表)： Ÿ 研究週期I (篩選)：3至30天 Ÿ 研究週期II (預期基線)：研究週期I後30至40天 Ÿ 研究週期III(雙盲治療)：約90天 Ÿ 研究週期IV (隨訪)：長達32天 在研究週期III期間，病患將以2:1:1比率隨機分配至3種每天一次(QD)經口治療中之任一者： Ÿ 安慰劑 Ÿ 拉米迪坦 〇     50 mg 〇     100 mg (參見有關用於此治療組之滴定法之章節6.1)

示意圖：

^a 除每天病患eDiary外，病患將完成紙質日誌。^b 造訪801將為電話造訪以評估任何戒斷症狀及與研究治療相關聯之不良事件。

活動時間表(SoA)：  在治療週期期間，可在研究者之自由裁量權下進行計劃外之造訪。預期基線評估之合格週期將持續30至40天。研究者及病患可有長達額外5天以安排其等造訪3預約(超過40天)；然而，合格將基於30至40天週期。提前終止造訪(ET)活動適用於在造訪7前發生之提前終止。造訪801將為電話造訪；其將在造訪7或ET後7天發生。造訪801將用以評估任何戒斷症狀與研究治療相關聯之AE，及根據活動時間表之任何其他計劃性評估。如根據研究者之意見視需要，其他評估(包括實驗室測試及額外之隨訪造訪)可由觀測之AE誘發。

程序	SP I 造訪1 篩選	SP II 造訪2 預期基線	SP III 治療週期(3個月)	ET	SP IV 隨訪	注意事項
造訪3	造訪4	造訪5	造訪6	造訪7	造訪801	造訪802
研究月		-1	0	N/A	1	2	3		4
自上次造訪以來之目標間隔(天數)			30-45	7	23	30	30	7	23
間隔容差(天數)				±2	±2	±2	±2	±2	±2
造訪間之容差範圍(天數)	3-30	30-40
評估及程序
知情同意	X
人口統計資訊	X
遵循IHS標準之偏頭痛特性	X
偏頭痛病史	X
全面體檢	X						X	X
身高	X
體重	X		X				X	X
病史	X
物質使用	X										物質：酒精、咖啡因、尼古丁、煙草
12導聯ECG	X			X			X	X			在抽血前進行。
生命體徵	X		X	X	X	X	X	X		X	包括坐位血壓及脈衝，一式三份進行量測。劑量前及抽血前。
包括及排除標準	X
證實合格性		X	X
AE回顧		X	X	X	X	X	X	X	X	X
伴隨藥物回顧	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
引入eDiary，包括病患使用eDiary之能力之評估	X
提供病患eDiary及病患紙質日誌，及eDiary訓練		X
病患訓練視訊			X								若可用且在當地法規及道德審查委員會容許之情況下，病患將觀看經設計以解決病患關於參與安慰劑-對照試驗及醫學治療與研究間之差異之期望之訓練視訊。
分配研究治療			X	X	X	X
病患eDiary招募		參閱詳情。	自造訪2開始，病患將每天完成eDiary。針對有關病患eDiary之詳情。
病患紙質日誌招募		參閱詳情。	病患將使用紙質日誌，視需要，以記錄其等針對頭痛使用伴隨藥物。針對有關病患紙質日誌之詳情。
eDiary及病患紙質日誌回顧			X	X	X	X	X	X		X
隨機化			X
評估研究藥物依從性				X	X	X	X	X
收集未使用/空的研究藥物包裝				X	X	X	X	X
臨床實驗室測試及採樣時間表
血液學	X		X		X		X	X
臨床化學	X		X		X		X	X			無需禁食。
尿液分析	X						X	X
FSH	X										僅女性，視需要，以證實更年期狀態
血清妊娠測試	X						X	X			僅對有生育能力之婦女進行血清妊娠試驗。 陽性尿液試驗後必須進行血清妊娠試驗以進行確認。若病患不繼續進入研究週期IV，則在造訪7時收集血清妊娠或ET。
尿液妊娠測試			X		X	X				X	僅對有生育能力之婦女進行尿液妊娠測試。局部進行。 陽性尿液試驗後必須進行血清妊娠試驗以進行確認。
尿液藥物篩選	X
藥物遺傳學樣本			X								劑量前
探索性生物標誌物樣本			X				X	X			造訪3：劑量前
藥物動力學				X	X	X					造訪6：額外之PK樣本將使用顯微取樣技術收集。
等級、問卷及結果量測
C-SSRS基線/篩選造訪	X
最後一次造訪以來之C-SSRS		X	X	X	X	X	X	X	X	X
自我損害補充表格	X	X	X	X	X	X	X	X		X	僅由自發報告事件觸發之投與。
自我損害隨訪表格	X	X	X	X	X	X	X	X		X	若由自我損害補充表格遵循說明書觸發，則需要。
MIBS-4			X		X	X	X	X		X
MSQ v2.1			X		X	X	X	X		X
PGI-S			X		X	X	X	X
PGI-C							X	X
GAD-7			X				X	X		X
PHQ-9			X				X	X		X
PROMIS-SF v1.0睡眠障礙4a			X		X	X	X	X		X
ASC-12			X				X	X
駕駛事故/違法行為-基線造訪之評估			X
自最後一次造訪以來之駕駛事故/違法行為之評估				X	X	X	X	X		X
非偏頭痛慢性疼痛評估			X		X	X	X	X		X	由臨床醫師進行之問卷以評估其他慢性疼痛情況 造訪後3次評估係僅用於彼等具有在造訪3時識別之慢性疼痛情況者。

縮寫：AE =不良事件；ASC-12 = 12個項目異常性疼痛症狀檢查表；C-SSRS =哥倫比亞自殺嚴重程度評定等級；ET =提前終止；FSH =促卵泡激素；GAD-7 = 7個項目廣義焦慮症等級；IHS =國際頭痛學會；MIBS-4 = 4個項目偏頭痛發作間負擔等級；MSQ v2.1 =偏頭痛特異性生活品質問卷2.1版；PGI-C =病患對變化之總體印象；PGI-S =病患對嚴重程度之總體印象；PHQ-9 =病患健康問卷-9；PK =藥物動力學；PROMIS-SF =病患報告之結果量測資訊系統簡表[v1.0睡眠障礙4a]；SP =研究週期。

隨機治療階段之時間(3個月)被認為足以評估偏頭痛預防性藥物之安全性及效用，且與針對具有類似適應症之化合物用於使用及病患群體之監管要求係一致性的。在偏頭痛預防研究中，經隨機分配至安慰劑之病患在3個月時對安慰劑反應係在自14%至31%之範圍內(Speciali等人，2010)，突顯出活性研究藥物與安慰劑進行比較之重要性。鑒於拉米迪坦之短半衰期，因此藥物濃度應在停藥後2天內測量。在治療終止後之最初7天期間，評估病患之戒斷效應。包括1個月的治療後隨訪週期，以繼續評估病患安全性及偏頭痛之頻率。

在此第2階段研究中研究兩種劑量強度之拉米迪坦：50 mg及100 mg。使用拉米迪坦50 mg及100 mg之全身曝露經預測會達成或超過在接受1 mg/kg拉米迪坦之口服劑量之大鼠中所觀測到的曝露，其在據信與偏頭痛相關之各種大鼠藥理學模型中會導致正面及統計顯著之效應。拉米迪坦100 mg之劑量經預期將維持高於5-HT_1F 受體之活體外抑制常數之平均未結合之腦濃度，比拉米迪坦50 mg更大之持續時間，相對於拉米迪坦50 mg而言，此可為拉米迪坦100 mg提供更大之效用。雖然在拉米迪坦之完整單次發作第3階段研究中，拉米迪坦對2小時無疼痛之效用似乎與劑量相關，但偏頭痛之復發率在50 mg至200 mg劑量範圍中在投藥後2小時至24小時時間範圍中同樣係低的。在使用拉米迪坦間歇性治療偏頭痛發作之長期公開標記研究中，觀察到歷時12個月治療期間因偏頭痛所致無法正常工作、頭痛天數、頭痛嚴重程度及使用拉米迪坦治療偏頭痛之次數減少。對於100 mg及200 mg劑量而言，此等發現係類似的。

完整之單次發作第3階段研究之使用拉米迪坦報告之TEAE本質上為主要神經性的，嚴重程度大多為輕度或中度，且經歷TEAE之可能性一般會隨拉米迪坦劑量增加而增加。基於用於急性治療偏頭痛之拉米迪坦之研究，拉米迪坦100 mg及200 mg對於端點顯示具有類似的效用，其可能與偏頭痛之預防性治療相關，但投與200 mg在數字上顯示更多的TEAE。此第2階段研究將測試每天一次使用拉米迪坦50 mg及100 mg以用於預防性治療偏頭痛。

劑量方案： 拉米迪坦將每天一次/夜間在需駕駛前至少8小時進行投與，且建議在就寢時投藥。此治療方案據信最大化耐受性及觀測拉米迪坦用於預防偏頭痛之效用之可能性。在健康志願者中，使用拉米迪坦之急性治療顯示以劑量依賴性方式損害模擬駕駛性能，其在投藥後8小時可解決。由於此係重要之潛在安全隱患，參與LAIL研究之病患將經指示在投藥後至少8小時不可駕駛車輛。為考慮到駕駛前至少8小時，在此研究中建議在大約就寢前投藥。儘管使用拉米迪坦報告之TEAE係一般輕度至中度的且持續時間短，但就寢時投藥建議被設想為減輕以拉米迪坦之間歇性急性治療觀測到的可能耐受性問題，認為長期夜間預防性治療之可接受性更小。此包括TEAE (例如，嗜眠、精神萎靡或疲勞)，其在清醒期間可被認為係麻煩的＜＜臨床概述p82＞＞。支持就寢時投藥建議之另一考量係在清晨期間偏頭痛發作達到峰值。在1696個成人中3592次偏頭痛發作之分析顯示偏頭痛發作通常在4至9 AM間開始(Fox及Davis 1998)且幾乎一半之發作在此5小時窗口期間開始。儘管拉米迪坦之經延長藥效動力學效應被認為係當前投藥方案之優勢，但在就寢時投藥將在早晨(出現偏頭痛發作之峰值時間)提供更高之藥物濃度。

若病患已完成研究之所有階段，包括活動時間表中顯示之最後一次造訪或最後一次已安排之程序，則認為他/她已完成該研究。將研究之結束定義為最後一名病患之活動時間表中顯示之最後一次造訪或最後一次已安排之程序之日期。

研究群體：  所有病患必須滿足下列選擇標準。如包括及排除標準章節中描述，用於研究招募之病患之合格性將基於在篩選及預期基線週期期間之篩選病史、身體檢查、神經功能檢查、臨床實驗室測試、心電圖(ECG)及偏頭痛史之結果。身體檢查時存在之任何伴隨病症及任何預先存在之病症之性質必須記錄在案。出於如概述之特定原因而不滿足參與此研究(篩選失敗)之標準之個體可經考慮重新篩選一次。

病患僅在所有下列標準適用之情況下才有資格納入研究中： 1.     在簽署知情同意書時，病患必須為18至75歲(包括18及75歲)。 2.     已診斷患有如由國際頭痛協會(IHS)國際頭痛分類指導方針(1.1、1.2.1) (ICHD-3 2018)定義有或無先兆之偏頭痛，及在造訪1前有至少1年的偏頭痛性頭痛史，且在50歲前偏頭痛發作。 3.     在造訪1前，在過去3個月內，有每月平均4至14天偏頭痛性頭痛及至少2天偏頭痛發作之歷史。 4.     自造訪2至造訪3 (預期基線週期)，根據電子日記記錄，有4至14天偏頭痛性頭痛及至少2天偏頭痛發作之頻率(參見定義)。為避免片面之報告，將不告知病患研究資格所基於之偏頭痛或頭痛天數之數量。 5.     自造訪2至造訪3 (預期基線週期)，如藉由完成至少80%之每天日記記錄證實，病患必須充分依從ePRO每天頭痛記錄。 6.     病患必須可給予簽署如描述之知情同意書，其包括對知情同意書(ICF)及此協議中列舉之要求及限制之依從性。 7.     病患必須係可靠的且願意遵循研究程序。 8.     有生育能力之婦女必須針對妊娠測試為陰性，且必須同意使用高效之避孕方法。 病患在下列標準中之任一者適用之情況下係排除自該研究： 9.     先前已使用拉米迪坦，包括彼等先前已完成或退出此研究者。 10.   在研究者看來，已知對拉米迪坦，或對拉米迪坦經口錠劑之任何賦形劑具有超敏反應，或對地丹(ditan)具有任何過敏或對多種藥物具有已知超敏反應。 11.   於造訪1之4個月內有使用CGRP單株抗體來預防偏頭痛之歷史。 12.   有對大於4類之偏頭痛預防性藥物失敗之歷史。 13.   在造訪1前3個月內已每月有不超過9個劑量之曲坦且在預期基線週期期間≤9個曲坦劑量。 14.   在研究者看來，當前正接受用於預防偏頭痛性頭痛之藥物或其他治療。出於治療用途已在頭或頸區域中投與之肉毒桿菌毒素A及B必須在造訪2前至少3個月終止。用於頭及頸區域中或用於偏頭痛預防之藥物、神經阻斷或裝置(諸如經顱磁刺激)必須在造訪2前至少至少30天終止。 15.   由IHS ICHD-3定義，有持續之每天頭痛、叢集性頭痛或偏頭痛子類型，包括具有腦幹先兆之偏頭痛(基底型偏頭痛) (1.2.2)、偏癱(陣發性或家族性)偏頭痛(1.2.3)或視網膜偏頭痛(1.2.4)之歷史。 16.   除如由IHS ICHD-3定義之偏頭痛或緊張型頭痛外，在隨機分配前3個月內有頭痛(例如，叢集性頭痛、藥物濫用性頭痛)之歷史。 17.   在造訪1前，在過去3個月期間有每月平均≥15天頭痛(偏頭痛、可能之偏頭痛或任何其他頭痛)之歷史或疑似罹患如由IHS ICHD-3定義之慢性偏頭痛。 18.   在造訪1前6個月內有頭或頸損傷之歷史。 19.   有與其等頭痛之品質或頻率之顯著變化相關聯之顱腦損傷之歷史。 20.   在造訪1時針對任何濫用物質進行陽性尿液藥物篩選。 21.   有復發性眩暈及/或暈眩之歷史，包括良性陣發性位置性暈眩、美尼爾氏病、前庭偏頭痛及其他前庭失調症。 22.   在研究者看來有明顯之腎或肝損傷或是否其等滿足肝監測標準。 23.   母乳餵養之婦女。 24.   在研究者之判斷下，有急性、嚴重或不穩定之醫學病症指示將阻止研究參與之醫學問題(例如，症狀性心動過緩)。 25.   不願意或無法遵守資料收集裝置之用途。

將篩選失敗定義為同意參與臨床研究但隨後未經隨機分配至研究治療之病患。不滿足參與此研究之標準(篩選失敗)之個體可僅在以下情況下重新篩選一次：在造訪2前，病患一直使用需穩定劑量之伴隨藥物達特定持續時間且需額外時間以滿足持續時間要求。若在納入/排除標準或伴隨藥物列表中需特定之時間表，則篩選與重新篩選間之間隔必須係至少45天或更久。

將研究治療定義為意欲根據研究方案向研究參與者(病患)投與之任何研究治療及/或安慰劑。此研究涉及使用藉由口腔QD投與用於預防偏頭痛性頭痛之拉米迪坦50 mg及100 mg或安慰劑之雙盲治療。拉米迪坦將在需駕駛前至少8小時而經QD投與，建議在就寢時投與。為在整個研究期間保持盲目性，所有治療組中之病患將以雙模擬方式接受每天兩個錠劑(各尺寸中之任一者)以保證研究治療QD之盲目性。

研究組	經投與之錠劑(QD)
活性	安慰劑
拉米迪坦 50 mg	拉米迪坦 100 mga	拉米迪坦50 mg匹配安慰劑	拉米迪坦100 mg匹配安慰劑
拉米迪坦 50 mg	X			X
拉米迪坦 100 mg		X	X
安慰劑			X	X

^a 初始拉米迪坦劑量將經滴定：在治療之第一週期間，此治療組中之病患將接受50 mg拉米迪坦QD，及然後在此之後接受100 mg QD。

研究藥物將在每天約相同之時間投與，且建議之投與將係在就寢時。病患將在其等eDiary中記錄選擇劑量投與之資料及時間。在此研究中不允許劑量修改。

此為雙盲研究(即，病患及研究者兩者將均對該研究治療不知情)。將使用下列分層因素：地理區領域或國家、於基線處之偏頭痛頻率(每月＜8相比於≥8天偏頭痛性頭痛)。若患有低頻率偏頭痛性頭痛(即，＜8天偏頭痛性頭痛/月)之病患之數量超過176，則停止招募此等病患。若研究者、進行評估之現場全體人員或病患未揭盲，則該病患必須終止該研究。

病患對研究治療之依從性將在各造訪時進行評估。用於評估依從性之方法將包括直接質詢及計數退回之錠劑。在各造訪時，研究產品依從性之狀態將基於服用自規定之總量之錠劑之百分率進行收集。

針對病患在研究招募時接受或在研究期間接受之任何藥物或疫苗之使用適應症、投與日期及劑量(包括用於偏頭痛之所有非處方藥或處方藥及其他病症、維生素及/或草藥補充劑)必須記錄，連同使用原因、投與日期(包括開始及結束日期)、劑量資訊(包括劑量及頻率)、投與途徑一起記錄。

視需要，病患將使用其等日誌以記錄其等針對偏頭痛使用伴隨藥物。在整個病患參與該研究期間，全體研究人員應記錄所有伴隨藥物。

在健康志願者對基於電腦之駕駛模擬器之研究中，所有劑量之拉米迪坦係與駕駛障礙相關聯。在服用如ICF中描述之研究藥物後，病患應限制其等駕駛、重型機械之操作或其他類似活動。為最小化此等效應，建議病患在就寢時服用拉米迪坦劑量。病患在駕駛、操作重型機械或進行其他類似活動前亦必須等待至少8小時。

在雙盲治療階段(研究週期III)期間，終止研究或研究產品之病患將立即繼續進行研究週期IV。出於任何原因過早地終止研究產品之病患應完成方案之不良事件及其他隨訪程序。將不允許暫時終止。

eDiary日記將用以收集針對主要效用評估之資訊。除經由eDiary及病患日誌收集之資訊外，評估將當場根據活動時間表進行。次要效用評估包括偏頭痛特異性生活品質問卷2.1版。MSQ v2.1係自我管理之健康狀態工具，其經研發以解決對罹患偏頭痛性頭痛之個體之特定關注之功能之身體及情感影響。該工具由涉及3個領域之14個項目組成(Jhingran等人，1998b)：作用功能限制性、作用功能預防性及情感功能。該限制性領域具體言之量測如與對正常活動之性能之影響相關之無法正常工作，及預防性領域解決完全功能損害及情感領域評估與防止每月偏頭痛性頭痛天數相關之感受。反應係使用6點李克特型等級給定，介於「無時間」至「所有時間」之範圍內。針對各領域之原始分數係作為項目反應之總和進行計算，及全體總和提供總原始分數，然後將該總原始評分轉化為0至100等級，及較高之分數指示較佳之健康狀態，且分數之正變化反映功能改善(Jhingran等人，1998a；Martin等人，2000)。該工具係經設計為4週召回週期且被認為係可靠、有效且對由於偏頭痛引起之功能損害之變化敏感(Jhingran等人，1998b；Bagley等人，2012)。

另一次要效用評估將為病患報告之結果量測資訊系統(睡眠相關干擾簡表4a) (PROMIS®)。PROMIS®係美國國立衛生研究院路線圖計劃之一部分。其規定目標係「為臨床醫師及研究者提供對健康及福祉之高效、精確、有效及反應性成人及兒童報告之量測之使用」 (HealthMeasures 2013)。PROMIS新方案使用現代量測理論及用於涉及定量、定性及混合方法之工具研發之科學上嚴謹之方法。此方法產生具有絕佳之心裡量測性質之病患自我報告項目庫。該PROMIS-SD (HealthMeasures WWW)病患自我報告項目庫係通過文獻檢索、收集及分選項目、專家內容審查、定性病患研究及試點測試之反覆運算方法進行研發。所得之27個項目評估對睡眠品質、睡眠深度及與睡眠相關聯之恢復之自我報告之認知。此包括對入眠或保持睡眠狀態之認知之困難及擔憂，及對睡眠之充足性之認知，及對睡眠之滿意度之認知。該PROMIS-SD已證實絕佳之量測性質，包括內部一致性及收斂有效性。項目庫之有效性係由與現存等級之中度至高度相關及由在彼等有及無睡眠障礙者中加以區分之能力支援(Buysse等人2010)。該PROMIS-SD已經測試並在廣泛範圍之群體中顯示有效性證據(例如，已知組間預期之關聯、區別) (Busse等人2013, Cook等人2012，Fenton等人2011，Stachler等人2014)。使用項目分析及臨床判斷之後續研究將27個項目等級減少至8個項目。作者報告8個項目版具有「比匹茲堡睡眠品質指數(PSQI)更大之量測精確度」 (Yu等人2012)。進一步項目減少產生4個項目版(PROMIS-SF SD 4a)。所得之4個項目量測睡眠品質、睡眠開始、睡眠問題及安寧。由Jensen等人(2016)進行之研究證實該4個項目版具有充足之可靠性及有效性。各問題有值在1至5之範圍內之5個回應選項。就評分而言，藉由對回應於各問題之值求和建立總原始分數。計算總原始分數後，在PROMIS睡眠障礙評分手冊中使用適用之分數轉化表以針對各參與者將總原始分數轉化為T分數。該T分數將原始分數重新轉化為具有50之平均值及10之標準偏差(SD)之標準化分數。較高之分數代表較大之睡眠干擾。

另一次要效用評估可包括偏頭痛無法正常工作評估(MIDAS)。該MIDAS係病患相關等級，其係經設計以定量歷時3個月週期之頭痛相關無法正常工作。此工具由反映報告為在工作或家庭及社會活動中錯過或生產率降低之天數之數量之5個項目組成。在評估之過去3個月期間，各質詢係作為在自0至90之範圍內變化之天數回答，及總分數為5個數值回應之總和。較高之值指示更多之無法正常工作(Stewart等人，1999, 2001)。此工具被認為係可靠且有效的，及係與關於對醫療護理之需求之臨床判斷相關(Stewart等人，1999, 2001)。就臨床可解釋性而言，4個分類等級係基於總分數進行研發：等級I (0至5)係很少或沒有無法正常工作，等級II (6至10)係輕度無法正常工作，等級III (11至20)係中度無法正常工作，及等級IV (21+)係重度無法正常工作＜＜Stewart等人，2001表7)＞＞。重度無法正常工作分類已接著細分為等級IV-A (重度[21至40])及等級IV-B (非常嚴重[41至270])，因為高比例患有慢性偏頭痛之病患係於等級IV中(Blumenfeld等人，2011)。兩個額外問題(A及B)收集關於頭痛之頻率及頭痛疼痛之強度之資訊。此等在MIDAS問卷中不評分但包括以提供可有助於治療及管理決定之臨床相關資訊。

另一次要效用評估可包括病患對嚴重程度之總體印象。病患對嚴重程度之總體印象(PGI-S)等級(Guy 1976)係與病患相關之工具，其量測當前疾病嚴重程度。該PGI-S包括可能之回應範圍，自1 (「正常，根本沒病」)至7 (「病得很重」)。病患對變化之總體印象可係另一次要效用評估。病患對變化之總體印象(PGI-C)等級(Guy 1976)係與病患相關之工具，其量測該病患之症狀之變化。其係7分等級，其中分數1指示該病患「更好了」，分數4指示該病患已經「無變化」，及分數7指示該病患「更壞了」。另一次要效用評估可包括12個項目異常性疼痛症狀檢查表。ASC-12 (Lipton等人2008)係12個項目、經確認、定量且由病患完成之工具以量測與頭痛發作相關聯之皮膚異常性疼痛之存在及嚴重程度。該工具係經研發以提供分級回應而非對立(存在/缺乏)回應。該ASC-12質詢當參與12個項目中之各者時，諸如梳理頭髮、戴眼鏡及曝露於熱或冷，在最嚴重類型之頭痛期間，病患經歷皮膚上增加之疼痛或不適感之頻率。12個項目中之各者具有下列回應選項：不適用於我(0分)、從不(0分)、很少(0分)、少於一半時間(1分)及一半時間或以上(2分)。總分數在自0至24之範圍內變化並產生下列異常性疼痛分類(Lipton等人2008)：無(0至2分)、輕度(3至5分)、中度(6至8分)及重度(9分或以上)。

其他效用評估包括經由eDiary及病患日誌收集之資訊。該等病患對其等急性偏頭痛藥物之反應將當場記錄。其他第三評估之說明係列於下文。

病患健康問卷-9 (PHQ-9)係9個項目由病患完成之工具，其係經設計用於偵測MDD及用於量測抑鬱症狀之嚴重程度(Kroenke等人，2001)。該等9個項目涉及來自精神疾病診斷及統計手冊，第四版(DSM-IV)之MDD之診斷標準且仍適用於精神疾病診斷及統計手冊，第五版(DSM-V)：失樂症、情緒低落、睡眠困難、感覺疲倦、食欲不振、內疚、自責或無價值、注意力不集中、感覺遲緩或不安及有死亡或傷害自己會更好之想法。基於過去2週之症狀將各項目評定為4分等級(0 =從不，1 =幾天，2 =超過一半時間，3 =幾乎每天)。總體分數在自0至27之範圍內，及抑鬱症嚴重程度之水平係如下定義：0至4最小，5至9輕度，10至14中度，15至19中度嚴重，及20至27嚴重。該工具被認為用於研究及臨床設定中係可靠且有效的(Kroenke等人，2001)，包括在患有偏頭痛之病患(Seo及Park 2015a)中。

7個項目廣義焦慮症等級(GAD-7)係7個項目由病患完成之問卷，其經設計以篩選GAD及用於量測焦慮症症狀之嚴重程度(Spitzer等人，2006)。在DSM-IV (仍適用於DSM-V)中，該工具係基於針對GAD之症狀標準及回顧現存之焦慮症等級進行研發，具有涉及以下之項目：緊張感、無法控制之憂慮、過度憂慮、放鬆困難、煩躁不安、刺激感應性及恐懼。病患識別在過去2週內其等已受此等症狀煩惱之程度。將7個項目中之各者評定為4分等級(0 =一點也不，1 =幾天，2 = 超過半天，3 =幾乎每天)，及總分數在0至21之範圍內變化。焦慮症嚴重程度之水平係如下定義：0至4 =最小，5至9 =輕度，10至14 =中度，及15至21 =重度。該工具被認為用於研究及臨床設定中係可靠且有效的(Spitzer等人，2006)，包括在患有偏頭痛之病患(Seo及Park 2015b)中。 用於所有安全性評估之計劃時間點係提供於活動時間表(SoA)中。完整之身體檢查將至少包括心血管、呼吸、胃腸道及神經功能系統之評估。身高及體重將亦經量測並記錄。研究者應特別注意與先前之嚴重疾病相關之臨床症狀。基於檢查，記錄不良事件(AE)。生命體徵將包括體溫、血壓及脈搏。血壓及脈搏將在抽血及研究藥物投與前在坐姿中一式三份進行量測。身高及體重將如活動時間表中指示進行評估。導致診斷之來自生命體徵量測之任何有臨床意義之發現應報告為AE。

就各病患而言，單一12導聯數位心電圖(ECG)將在活動時間表中顯示之造訪時進行收集。ECG應根據ECG手冊中包括之研究特異性建議進行記錄。該篩選ECG將在本地讀取。該等ECG之剩餘部分將集中讀取。病患在ECG收集前必須仰臥約5至10分鐘且在ECG收集期間保持仰臥但清醒。導致診斷之來自ECG之任何有臨床意義之發現應報告為AE。

除可揭盲研究之實驗室測試結果外，將向研究者提供實驗室測試之結果。附錄2提供待進行之臨床實驗室測試之列表及針對定時及頻率之SoA。研究者必須回顧實驗室報告，記載此回顧，並記錄在研究期間在CRF之AE章節中出現之任何臨床相關之變化。除非由研究者判斷比針對參與者之病症預期更嚴重，否則臨床顯著之異常實驗室發現係彼等與潛在疾病無關聯者。在參與研究期間，具有被認為臨床顯著異常值之所有實驗室測試應重做直至該等值恢復至正常或基線或由研究者或醫學監護者判斷不再被認為臨床顯著的。若此等值在由研究者判斷合理之時間週期內不恢復至正常/基線，則應識別病因學並通知贊助商。如附錄2中定義，所有協議要求之實驗室評估必須根據實驗室手冊及SoA進行。導致診斷之來自實驗室測試之任何有臨床意義之發現應報告為AE。若研究病患經歷高ALT ≥3X ULN，ALP ≥2X ULN，或高TBL ≥2X ULN，則肝測試應於3至5天內重做，包括ALT、AST、ALP、TBL、直接膽紅素、γ-麩胺醯基轉移酶及肌酸激酶，以證實異常並確定其為增加或減少。若異常持續存在或惡化，則臨床及實驗室監測應由研究者開始並諮詢研究醫學監護者。ALT、AST、TBL及ALP之監測應繼續直至水平正常化或恢復至約基線水平。

因為拉米迪坦係集中滲透之藥物，所以自殺意念及行為之評估將在研究期間使用哥倫比亞自殺嚴重程度評定等級(C-SSRS)進行監測。C-SSRS係在評估週期期間經由問卷獲得自殺意念及行為之發生、嚴重程度及頻率之量表(Posner等人，2011)。該量表包括建議問題以征詢判定與自殺相關之想法或行為是否發生所需之資訊之類型。該C-SSRS係由具有至少1年病患護理/臨床經驗之經適當訓練之醫療保健專業人員根據活動時間表進行。

為進一步評估拉米迪坦對駕駛之影響，根據活動時間表，將要求病患回答與機動車事故及違章行駛相關之問題。

在活動時間表中規定之造訪及時間，將收集靜脈血液樣本以測定拉米迪坦及其代謝物之血漿濃度。當抽取血液樣本時，應記錄採血前之時間(24小時制)及最後一次劑量投與之日期(通常為前一天晚上)。亦應記錄採血之確切時間及日期。經確認之分析將用以測定拉米迪坦及其代謝物之血漿濃度。可揭盲研究之藥物濃度資訊將不向研究地點或不知情之全體人員報告直至該研究已經揭盲。

衛生保健資源利用及就業狀況(HCRU)將由全體研究人員公開徵求，同時記錄病患反應。該HCRU由3個問題組成，質詢有關醫院急診室造訪之次數、在醫院過夜之次數及以醫療專業人員自該病患之最後一次研究造訪以來，在與其等參與臨床試驗相關聯之造訪外發生之任何其他造訪。亦將特別質詢病患有關關於偏頭痛性頭痛之醫療保健事件之數量。基線造訪將包括相同問題，但參考範圍為過去6個月。鑒於與健康結果量測(諸如MIDAS)之相關性及可能之混淆，亦將公開徵求關於就業狀況之問題。

主要假設為確定在預防患有陣發性偏頭痛之病患之偏頭痛性頭痛中，至少1個劑量之拉米迪坦(50 mg/天或100 mg/天)係優於安慰劑。約541名病患將經篩選以達成將292名病患以2:1:1比率隨機分配至：安慰劑(n=146)、拉米迪坦50 mg (n=73)或拉米迪坦100 mg (n=73)。假設20%終止率及0.55之效應量，估計此樣本大小將在此研究中為有治療意向(ITT)之群體提供約90%功效，最有效劑量之拉米迪坦將在0.05或0.1之單側顯著性水平下，或較佳在0.05之雙側顯著性水平下分離自安慰劑。

三個分析群體係如下定義：ITT群體、安全性群體及隨訪群體。ITT及安全性群體包括經隨機化並接受至少一個劑量之研究產品之所有病患。隨訪群體包括進入隨訪階段(研究週期IV)之所有病患。除非另有規定，否則所有效用分析將根據ITT原則在ITT群體上進行；即，無論病患是否實際上接受不同治療，病患將根據其等經隨機分配之治療進行分析。安全性分析將在安全性群體上基於病患接受之治療進行。針對隨訪階段(研究週期IV)之分析將僅基於隨訪群體。除非另有規定，否則分析將在用於效用分析之ITT群體及用於安全性分析之安全性群體上進行。當自基線之變化係經評估時，病患將僅在他/她具有基線及基線後量測之情況下納入分析中。重複量測之連續效用變量將使用混合模型重複量測(MMRM)方法進行分析。該MMRM將包括治療之固定分類效應、基線偏頭痛性頭痛天數頻率分類(＜8相比於≥8天偏頭痛性頭痛/月)、經匯總之國家、月及按月治療相互作用，及基線與按月基線相互作用之連續固定協變量。就主要端點之模型而言，由於連續基線每月偏頭痛性頭痛天數值已在該模型中，因此基線偏頭痛性頭痛天數頻率分類將排除在協變量外。就針對研究週期III之分析而言，將造訪3定義為基線並將在造訪5與造訪7之間的所有計劃造訪定義為基線後觀測。就無重複量測之連續效用變量而言，將使用具有最後之觀測結轉(LOCF)歸因之協方差(ANCOVA)模型之分析，其含有治療之主要效應、基線偏頭痛性頭痛天數頻率分類及經匯總之國家，及基線之連續固定協變量。針對最小二乘法(LSMeans)之III型平方和將用於統計比較。就針對研究週期III之分析而言，將造訪3定義為基線且在造訪3與造訪7之間的最後一次非缺失觀測將定義為基線後觀測。重複量測之二元效用變量將使用廣義線性混合模型(GLIMMIX)作為基於偽似然之混合效應重複量測分析進行分析。該GLIMMIX模型將包括治療之固定分類效應、月及按月治療相互作用，及基線值之連續固定協變量。就無重複量測之二元效用變量而言，治療組之間的比較將使用具有與ANCOVA模型相同之模型項之邏輯回歸進行。可移除經匯總之國家以確保模型收斂。就重複量測之連續安全性變量而言，將使用MMRM方法，且若認為適當則使用具有LOCF歸因之ANCOVA模型。當ANCOVA模型用於安全性量測時，該模型將含有治療之主要效應，及基線之連續固定協變量。針對LSMeans之III型平方和將用於統計比較。就分類之安全性變量(諸如AE及其他受關注之分類變化)及分類之基線特性而言，治療組之間的比較將使用費舍爾精確測試進行。除非另有規定，否則就所有效用及安全性分析而言，治療效應將基於0.05之雙側顯著性水平進行評估。由於針對主要及關鍵次要目標之多重比較產生之I型誤差將根據SAP中定義之多重比較程序進行控制。將不對針對其他資料(其他次要目標或第三目標)之分析之多重性進行調整。出於統計分析之目的，將如認為必需之國家進行匯總。視需要進行資料之額外探索性分析。

對用於研究週期III之所有治療組列表完成研究或提早終止之ITT病患之數量及百分率。終止之原因將在用於研究週期III之治療組之間與ITT群體進行比較。另外，將總結由於病患決定而終止之子分類。就研究週期IV而言，對所有治療組列表進入研究週期IV之ITT病患之數量及百分率及在此等病患中，列表完成研究週期IV之病患之數量及百分率。在研究週期IV中，將針對治療組呈現僅描述性統計資料。由研究者進行之病患分配將針對研究週期III針對所有ITT病患進行總結。由研究者進行之病患分配將亦針對所有研究週期進行列舉。

於基線之下列病患特性將由所有ITT病患之治療組進行總結。人口統計(年齡、性別、種族血統、身高、體重、身體質量指數)、每30天基線週期來自ePRO日記之偏頭痛及/或與頭痛相關之量測、酒精、煙草、咖啡因及尼古丁消耗、病史及預先存在之病症、病史及預先存在之病症將由系統器官分類(SOC)內之較佳術語進行總結。

收集自eCRF之接受伴隨藥物及在頭痛藥物日誌上收集之急性藥物之病患之比例將針對所有ITT病患分別針對研究週期III及研究週期IV進行總結。

若來自造訪5至7之所有非缺失造訪依從性資料指示依從性，則將認為病患在研究週期III期間總體上依從研究產品。在各個別之造訪時依從研究產品之病患之百分率及總體將在治療組之間使用費舍爾精確測試進行比較。

計算在各1個月週期(包括基線、第1個月、第2個月、第3個月及第4個月)中及針對研究週期III總體(第1個月至第3個月)之由病患報告之電子結果日記依從性。在各週期下之日記依從性經計算為：

主要效用端點係在3個月雙盲治療階段期間(研究週期III)每月偏頭痛性頭痛天數自基線週期之總體平均變化，及初步分析將評估拉米迪坦相較於安慰劑在總ITT群體中之效用。初步分析將使用基於受限之最大似然MMRM技術進行。該分析將包括治療之固定分類效應、經匯總之國家、月及按月治療相互作用，及偏頭痛性頭痛天數之基線數量及偏頭痛性頭痛天數按月相互作用之基線數量之連續固定協變量。非結構化協方差結構將用以於病患內誤差建模。Kenward-Roger (Kenward及Roger 1997)近似法將用以估算分母自由度。若在由PROC MIXED使用之默認擬合算法下，模型之Hessian及G矩陣無法收斂為正定，則費舍爾評分演算法將藉由在SAS®中指定SCORING選項實現。若該模型仍無法收斂，則該模型將使用使用具有由數量遞減之協方差參數規定之下列順序之協方差矩陣進行擬合，直至滿足收斂：異構托普利茨(Heterogeneous Toeplitz)、異質一階自回歸(Heterogeneous first-order autoregressive)、托普利茨(Toeplitz)、一階自回歸(First-order autoregressive)。當未利用非結構化協方差矩陣時，三明治估計量(Diggle及Kenward 1994)將用以評估固定效應參數之標準誤差。三明治估計量係藉由在SAS®中指定EMPIRICAL選項實現。當利用三明治估計量時，用於分母自由度之Kenward-Roger近似法無法使用。相反，在SAS®中由DDFM=BETWITHIN選項將分母自由度分配於病患間與病患內部分之間。SAS® PROC MIXED將用以進行分析。

次要量測將使用ITT群體針對雙盲治療階段(研究週期III)進行分析。用於連續次要量測之分析模型將與用於主要分析(章節9.4.3.1)之模型相同及GLIMMIX模型將用於自基線在每月偏頭痛性頭痛天數中具有≥50%減少之病患之百分率之分析。

為控制總體I型誤差，將對主要目標及次要目標之子組進行門控。經門控之次要分析將使用多重比較程序進行測試，該程序在0.05之雙側α水平下保留總體I型誤差。若針對主要端點否定無效假設中之任一者，則經門控之次要端點將根據多重比較程序進行測試。

將分析次要及第三量測自基線之變化。此等基線之定義將包括於SAP中。另外，將進行針對頻率量測之分類分析。將不針對其他次要或第三端點之分析之多重性進行調整。

治療之安全性及耐受性將藉由總結下列進行評估：TEAE、SAE、導致終止之AE、生命體徵及體重、ECG、實驗室量測、C-SSRS、駕駛事故/違法行為、與停藥相關之AE。除非另有規定，否則分類之安全性分析將包括計劃及非計劃造訪兩者。在治療組之間針對所有分類之安全性量測之比較將使用費舍爾精確測試針對使用安全性群體之研究週期III作出。在研究週期IV中，將針對分析僅呈現描述性統計資料。連續安全性資料之分析將針對研究週期III及研究週期III/IV使用安全性群體進行。在彼等分析中，使用僅在預定造訪時收集之值。

將緊急治療不良事件定義為相較於基線階段，在基線階段後期間首次發生或惡化之經報告之AE。就各TEAE而言，事件經報告之嚴重程度(輕度、中度或重度)將由病患或醫師意見判定。監管活動之醫學詞典(MedDRA)下層語(LLT)將用於緊急治療計算中。就各LLT而言，於基線之最大嚴重程度將用作基線嚴重程度。若在基線後期間之最大嚴重程度係大於最大基線嚴重程度，則就特定之基線後週期而言，事件被認為係緊急治療。針對各研究週期之安全性分析將整個研究週期前最後一次預定造訪中之所有隨訪用作基線。就各病患及TEAE而言，正顯示之MedDRA水平之最大嚴重程度(較佳術語，高階術語，或SOC)係自映射至MedDRA水平之所有相關聯之LLT觀測到的最大基線後嚴重程度。就性別特異性之事件而言，百分率之分母及計算將包括僅特定性別之病患。

將以圖表形式闡述並描述性總結拉米迪坦及其代謝物之濃度，其可包括藉由收集方法進行之拉米迪坦濃度之視覺比較。群體方法可用以表徵拉米迪坦在患有偏頭痛之病患中之PK，評估與就寢時投藥相關聯之PK可變性之量級，並識別可對PK有影響之潛在因素。視需要，來自評估拉米迪坦之其他臨床研究之資料可與來自此研究之資料組合以支持分析。若有保證且基於資料之可用性，則亦可探索拉米迪坦濃度對效用端點及/或安全性端點之曝露-反應關係及可對此等端點有影響之潛在因素。若有保證則可進行額外分析。

下文詳細描述之測試將由中央實驗室進行。用於納入或排除病患之方案特異性要求係詳細描述於該方案中。如由研究者判定必要或由當地法規要求，額外測試可在研究期間之任何時間下進行。

臨床實驗室測試

血液學a	臨床化學a
血紅蛋白	鈉
血球比容	氯化物
紅血球計數(RBC)	碳酸氫鹽
平均細胞體積	鉀
平均細胞血紅蛋白	總膽紅素
平均細胞血紅蛋白濃度	直接膽紅素
白血球(WBC)	總蛋白質
微分	鹼性磷酸酶(ALP)
嗜中性球，分段	丙胺酸轉胺酶(ALT)
淋巴球	天冬胺酸轉胺酶(AST)
單核球	γ-麩胺醯基轉移酶(GGT)
嗜酸性球	血尿素氮(BUN)
嗜鹼性球 血小板	肌酐 肌酸激酶(CK)
細胞形態學	尿酸 鈣
尿液藥物篩選(UDS)a,b	葡萄糖 白蛋白 膽固醇(總)
尿液分析a,c 比重 pH 蛋白質 葡萄糖 酮 膽紅素 尿瞻素原 血液 亞硝酸鹽 尿白血球酯酶 沈澱物之顯微鏡檢查    儲存樣本f 探索性生物標誌物樣本 血清	甘油三酯    激素(女性) 妊娠(血清a,b,d 及尿e ) 促卵泡激素(FSH)a,b,f    藥物基因組學樣本g       藥物動力學(PK)樣本a,g (拉米迪坦濃度)

縮寫：ALT =丙胺酸轉胺酶；ALP =鹼性磷酸酶；AST =天冬胺酸轉胺酶；BUN =血尿素氮；CK =肌酸激酶；FSH =促卵泡激素；GGT = γ-麩胺醯基轉移酶；PK =藥物動力學；RBC =紅血球；WBC =白血球。^a 由指定實驗室分析。^b 僅在篩選時進行。^c 結果將在初始測試時由中央實驗室/其他進行證實。^d 僅對有生育能力之婦女進行血清妊娠試驗。^e 僅對有生育能力之婦女進行尿液妊娠測試。局部且在投藥前進行。^f 僅女性，視需要，以證實更年期狀態(納入標準之詳情)。^g 將不向研究位點提供結果。

縮寫

術語	定義
5-HT	5-羥色胺
ACE	血管緊張素轉換酶
AE	不良事件：投與醫藥產品之病患或臨床研究個體中之任何非所需之醫學事故不一定與此治療有因果關係。不良事件可因此係任何不利且意外之暫時與使用醫學(研究)產品相關聯之跡象(包括異常之實驗室發現)、症狀或疾病，無論是否與該醫學(研究)產品相關。
ALP	鹼性磷酸酶
ALT	丙胺酸轉胺酶
ARB	血管緊張素受體阻斷劑
ASC-12	12個項目異常性疼痛症狀檢查表
AST	天冬胺酸轉胺酶
盲法	單盲研究係其中研究者及/或其員工已知治療但病患未知，或反之亦然，或當贊助商已知治療但研究者及/或其員工及病患未知時之研究。 雙盲研究係其中病患或涉及該等病患之治療或臨床評估之研究者或贊助商員工中之任一者均未知接受之治療之研究。
CGRP	降鈣素基因相關肽
CIOMS	國際醫學科學組織理事會
投訴	投訴係任何書面、電子或口頭信函，其聲稱與藥物或藥物遞送系統之特性、品質、純度、持久性、可靠性、安全性或有效性或性能相關之缺陷。
依從性	對所有與研究相關之良好臨床實務(GCP)，及可適用之法規要求之依從性。
COA/eCOA	臨床結果評估/電子臨床結果評估
CONSORT	綜合報告審理標準
CRP	臨床研究醫師：負責研究醫學行為之個體。CRP之職責可由醫師、臨床研究科學家、全球安全醫師或其他醫務人員進行。
CRS	臨床研究科學家
C-CASA	哥倫比亞自殺評估分類演算法
C-SSRS	哥倫比亞自殺嚴重程度評定等級
DMC	數據監控委員會
DNA	脫氧核糖核酸
ECG	心電圖
EDC	電子資料採集
eCRF	電子病例報告表
eDiary	電子日記(即，被稱為eDiary之ePRO裝置)
招募	為病患分配治療之行為。招募於研究中之病患係彼等已經分配治療者。
准入	准入研究中之病患係彼等直接或通過其等法律上可接受之代表簽署知情同意書者。
ERB	道德審查委員會
ET	提前終止
EU	歐洲聯盟
FSH	促卵泡激素
GAD-7	7個項目廣義焦慮症等級
GAD	廣義焦慮症
GCP	良好之臨床實務
GLIMMIX	廣義線性混合模型
HIPAA	健康保險流通與責任法案
IB	研究者手冊
ICF	知情同意書
ICH	國際協調委員會
ICHD	國際頭痛病分類
IHS IQR	國際頭痛協會 四分衛範圍
知情同意	病患在已經告知與該病患決定參與相關之研究之所有態樣後自願確認其參與特定研究之意願之方法。知情同意係藉助於書面之經簽署並註有日期之知情同意書備有證明檔。
中期分析	中期分析係分為治療組之臨床研究資料之分析，其係在最終報告資料庫經建立/鎖定之前進行。
研究產品	在臨床試驗中經測試或用作參照之活性成分或安慰劑之醫藥形式，包括在以不同於授權形式之方式使用或組合(經調配或包裝)時已在市場上出售之產品，或用於未經授權之指示之市售產品，或用以獲取有關授權形式之其他資訊之市售產品。
IRB/IEC	機構審查委員會/獨立道德委員會
ITT	治療之意向：斷言可藉由基於治療病患之意向(即，計劃之治療方案)而非給定之實際治療評估來最佳評估治療方針之效應之原則。結果為經分配至治療組之病患應作為該組之成員加以隨訪、評估及分析，不考慮其等對計劃之治療過程之依從性。
IWRS	互動式網路響應系統
LLT	下層語
LOCF	最後之觀測結轉
LSMeans	最小二乘法
MAOI	單胺氧化酶抑制劑
MBS	最煩人之症狀
MDD	重度抑鬱症
MedDRA	監管活動之醫學詞典
MIBS-4	4個項目偏頭痛發作間負擔等級
MSQ v2.1	偏頭痛特異性生活品質問卷2.1版
mITT	經修改之治療意向
MMRM	混合模型重複量測
NIMH	國立精神衛生研究所
NRI	去甲腎上腺素再攝取抑制劑
NSAID	非類固醇消炎藥
PGI-C	病患對變化之總體印象
PGI-S	病患對嚴重程度之總體印象
PHQ-9	病患健康問卷-9
PK/PD	藥物動力學/藥效學
ePRO	電子之病患報告之結果
PROMIS-SF	病患報告之結果量測資訊系統簡表[v1.0睡眠障礙4a]
QD	每天一次
QTcF	經修正之QT間隔(Fridericia公式)
RNA	核糖核酸
SAE	嚴重之不良事件
SAP	統計分析計劃
SAC	統計分析中心
篩選	確定個體是否滿足最低要求以成為參與臨床研究之潛在候選者之池之一部分之行為。
SNRI	血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制劑
SP	研究週期
SSRI	選擇性血清素再攝取抑制劑
SUSARs	疑似意外之嚴重之不良反應
TBL	總膽紅素
TCA	三環形抗抑鬱劑
TENS	經皮電神經刺激
TEAE	緊急治療不良事件：在確定之治療週期內出現之不幸之醫學事故，未進行預處理，或相對於預處理狀態惡化，且未必必須與此治療有因果關係。
ULN	正常之上限
US	美國

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圖1：在用2,4,6-三氟三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺半琥珀酸鹽或媒劑(H₂ O)預處理後，在大鼠之硬腦膜中抑制由三叉神經刺激誘導之血漿蛋白外滲。 在電刺激三叉神經節前一小時，拉米迪坦或媒劑係經由口服管飼法進行投與。拉米迪坦劑量記錄為游離鹼當量。資料表示為外滲率(經刺激/未經刺激)。資料表示為平均值± SEM。*p＜.05相比於媒劑(ANOVA，接著鄧奈特事後檢驗(Dunnett’s post-hoc)，平均值± SEM，n = 4)。 圖2：在用2,4,6-三氟三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺半琥珀酸鹽(10 mg/kg，口服)或媒劑(H₂ O)預處理後，在大鼠之硬腦膜中抑制由三叉神經刺激誘導之血漿蛋白外滲。 在電刺激三叉神經節前1、24或48小時，拉米迪坦或媒劑係經由口服管飼法進行投與。拉米迪坦劑量記錄為游離鹼當量。資料表示為外滲率(經刺激/未經刺激)。資料表示為平均值± SEM。*p＜.05相比於媒劑(ANOVA，接著鄧奈特事後檢驗，平均值± SEM，n = 4)。 圖3：歷時12個月使用拉米迪坦急性治療偏頭痛之無法正常工作改善：GLADIATOR研究中偏頭痛無法正常工作評估(MIDAS)等級變化之中期分析。

Claims (24)

1. 一種2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽在製造用於預防病患之偏頭痛之藥物中之用途，其中該藥物係用於長期夜間使用。
2. 如請求項1之用途，其中該藥物係用於投與至少五個連續夜晚。
3. 如請求項1之用途，其中該藥物係用於投與至少三十個連續夜晚。
4. 如請求項1之用途，其中該藥物係用於每隔一晚投與，投與至少十個連續夜晚。
5. 如請求項1之用途，其中該藥物係用於每隔一晚投與，投與至少三十個連續夜晚。
6. 如請求項1之用途，其中該病患之偏頭痛業已難以兩種或更多種先前單一療法及/或雙重療法治療及/或預防方案治療。
7. 如請求項1至6中任一項之用途，其中2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽係以25 mg至200 mg之劑量投與。
8. 如請求項1至6中任一項之用途，其中2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽係以25 mg之劑量投與。
9. 如請求項1至6中任一項之用途，其中2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽係以50 mg之劑量投與。
10. 如請求項1至6中任一項之用途，其中2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽係以75 mg之劑量投與。
11. 如請求項1至6中任一項之用途，其中2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽係以100 mg之劑量投與。
12. 如請求項1至6中任一項之用途，其中2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽係以150 mg之劑量投與。
13. 如請求項1至6中任一項之用途，其中2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽係以200 mg之劑量投與。
14. 一種2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽在製造用於預防有此需要之病患之偏頭痛之藥物中之用途，其中該藥物包含每口服劑量25至200 mg且係用於夜間投與。
15. 如請求項14之用途，其中該藥物係用於投與至少五個連續夜晚。
16. 如請求項14之用途，其中該藥物係用於投與至少三十個連續夜晚。
17. 如請求項14之用途，其中該藥物係用於每隔一晚投與，投與至少十個連續夜晚。
18. 如請求項14之用途，其中該藥物係用於每隔一晚投與，投與至少三十個連續夜晚。
19. 如請求項14之用途，其中該藥物包含每口服劑量25 mg 2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽。
20. 如請求項14之用途，其中該藥物包含每口服劑量50 mg 2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽。
21. 如請求項14之用途，其中該藥物包含每口服劑量75 mg 2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽。
22. 如請求項14之用途，其中該藥物包含每口服劑量100 mg 2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽。
23. 如請求項14之用途，其中該藥物包含每口服劑量150 mg 2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽。
24. 如請求項14之用途，其中該藥物包含每口服劑量200 mg 2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽。

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