CN112638383A

CN112638383A - 拉司米地坦的长期夜晚给药用于偏头痛预防

Info

Publication number: CN112638383A
Application number: CN201980055464.3A
Authority: CN
Inventors: R·R·康利; G·达瓦尔; K·W·约翰逊
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 2018-09-04
Filing date: 2019-09-03
Publication date: 2021-04-09
Also published as: LT3846810T; JP2021535913A; ECSP21015491A; JOP20210033A1; NZ774400A; MA53551A; SG11202101530PA; ZA202100666B; US20210338655A1; HUE064519T2; PE20211599A1; EP4279132A2; JP7321256B2; CA3111205A1; CL2021000529A1; JP2023156344A; TWI826514B; PL3846810T3; AU2019336667A1; CR20210126A

Abstract

本发明涉及拉司米地坦用于预防偏头痛的长期夜晚用途，特别是治疗抗性偏头痛，将其在本文中定义为对两种或更多种在先的单一疗法和/或双重疗法治疗或预防方案顽固的偏头痛。

Description

拉司米地坦的长期夜晚给药用于偏头痛预防

本发明涉及为拉司米地坦(lasmiditan)的长期夜晚施用以预防偏头痛，特别是预防治疗抗性偏头痛，将其定义为对两种或更多种在先的偏头痛单一疗法和/或双重疗法治疗或预防方案顽固的偏头痛。本发明的方法提供了新的手段来改变患有复发性偏头痛的患者的疾病状态，从而降低患者对复发性偏头痛的易感性。因此，通过拉司米地坦的长期给药来改变疾病的本发明方法提供了安全、可耐受、有效和便利的口服方式，以预防偏头痛，并且发挥使患者恢复到相对无偏头痛疾病的状态的功能。

偏头痛是严重、慢性和失能性神经疾病，其特征在于中度至重度头痛疼痛发作伴有其它讨厌症状。如果未治疗或未成功治疗，则偏头痛发作通常会持续4至72小时。具有偏头痛的人可能会在头痛发作之前有先兆，并且甚至轻微的身体活动也会加剧发作。此外，患有偏头痛的人一生中合并抑郁、焦虑、惊恐障碍、睡眠障碍，慢性疼痛综合征和自杀企图的发生率更高，并且患缺血性中风和其它心血管疾病的风险更高。在美国和西欧，偏头痛的患病率为11％-12％，其中女性(16％-18％)的比例高于男性(6％-7％)。该疾病在25至55岁之间的个体中尤为常见，并且对患者和社会而言，负担相当大。具有偏头痛的人报告，疼痛是发作期间最严重和最失能的症状，而其它恼人的症状包括畏光、声音恐怖、恶心和呕吐。在那些频繁偏头痛发作的人中，78％的人报告他们的工作没有完全发挥作用，其中在3个月的期限内工作或上学的生产力减少了15天。研究表明，在偏头痛发作期间，具有偏头痛的人中约有90％的人功能降低，而约有33％的人需要卧床休息。据报道，偏头痛是因残疾而导致的年损失的第二大原因，其严重干扰了职业、教育、家庭、家人和社会责任。

偏头痛的可利用的治疗选择的疗效、耐受性和患者依从性均不令人满意。在2013年的全球疾病负担研究(2013Global Burden of Disease Study)中，偏头痛占了归因于神经系统障碍而失能的所有年损失的一半以上(New strategies for the treatment andprevention of primary headache disorders,N.M.Schuster&A.M.Rapoport,NatureReviews Neurology(2016)12,635-650)。尽管偏头痛发作相对不频繁的患者(例如，每月发生一次或两次)通常仅在需要时才服用药物进行紧急治疗，以控制其个体发作，但具有更频繁偏头痛发作的患者通常用预防性药物治疗。在美国，目前有四种经批准的口服药物可用于偏头痛预防：普萘洛尔、噻吗洛尔、双丙戊酸钠和托吡酯。尽管一些用于口服预防性处理可供选择，但许多患者仍存在不良响应或耐受性问题，并且对服用口服偏头痛预防剂的个体进行的分析显示依从性差，其中在6个月时仅26％至29％的药物剩余；并且在12个月时，有17％至20％的药物剩余。因此，仍然需要可以减少偏头痛频率并且改善患者功能的可选择的口服施用有效并且耐受良好的活性剂。

拉司米地坦是选择性和高效的5-HT_1F受体激动剂，其正在开发中并且用于紧急按需治疗偏头痛(参见，例如Rubio-Beltrán等人,Pharmacol Ther 2018；186:88-97，和Lasmiditan for the Treatment of Migraine,Capi,M等人,Expert OpinionInvestigational Drugs,(2017),第26卷,第2期,227-234)。拉司米地坦(COL 144，LY573144，CAS登记号439239-90-4)在化学上可以描述为2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺，并且在结构上可以表示如下：

拉司米地坦的在先临床开发研究已经采用紧急按需治疗方案来缓解偏头痛的疼痛和症状并且治疗偏头痛。参见，例如Phase 3Studies(SAMURAI,SPARTAN)of LasmiditanCompared to Placebo for Acute Treatment of Migraine(S50.008),LindaA.Wietecha,Bernice Kuca,Josephine Asafu-Adjei,Sheena K.Aurora,Neurology 2018年4月,90(增刊15)S50.008；其中作者报道，在第一次剂量后2小时时，与安慰剂相比，使用拉司米地坦200mg导致显著更大比例的患者(p<0.001)无头痛疼痛(拉司米地坦200mg：SAMURAI 32.2％，SPARTAN 38.8％；安慰剂：SAMURAI 15.3％，SPARTAN 21.3％)，并且最困扰症状(MBS)不存在(拉司米地坦200mg：SAMURAI 40.7％，SPARTAN 48.7％；安慰剂：SAMURAI 29.5％，SPARTAN 33.5％)。对于两个终点，与安慰剂相比，也注意到其它拉司米地坦剂量组(100mg，50mg)的显著性。首次剂量后使用拉司米地坦最常见报告的TEAE(≥2％并且大于安慰剂)为头晕、感觉异常、嗜睡、疲劳、恶心和昏睡，并且大部分事件的严重程度为轻度至中度。根据该分析，作者得出结论，在两项3期研究中，主要终点和关键次要终点均已得到满足并且安全性结果一致。因此，拉司米地坦的紧急按需应用为大量偏头痛患者提供有效的治疗，但是一些患者可能会继续发作，并且改进的治疗和/或预防这些发作的方法代表了重要的治疗目标。

患有偏头痛的患者的处置常常不能令人满意，因为可用的紧急和预防疗法无效或耐受性差。偏头痛发作的急性治疗仅限于使用止痛药，止痛药与咖啡因、麦角胺和曲坦类的组合。尽管可以使用某些预防偏头痛的药物，但是许多患者对这些治疗无响应或无法耐受。(有关此类活性剂的描述，参见，例如New Therapeutic Approaches for the Preventionand Treatment of Migraine,Diener,H.C.等人(2015)Lancet Neurology,14:1010-22)。在如美国、德国、法国和日本等国家，约43％的患者经历了预防药物失败或改变治疗。在接受口服预防治疗的发作性或慢性偏头痛患者中，副作用和缺乏疗效是中止其治疗的最常见原因。偏头痛的先前治疗可能会使大量患者得不到适当治疗。例如，由于疗效欠佳或耐受性问题，至多40％的偏头痛发作、～30％的患者对特定曲坦类药物没有响应(参见DodickDW.Headache.2005；45:156-162，和Tepper DE.Headache.2013(53)577-578)。由于它们的血管收缩作用，这些药物可能对具有心血管危险因素和疾病的患者具有禁忌症、警告和注意事项(参见Alwhaibi M等人，Pain Res Treat.2016；2016:8538101，和Gilmore B,Michael M.Am Fam Physician.2011(83)271-280)。因此，对于先前的单一疗法或双重疗法的偏头痛的预防和/或治疗，相当一部分患者可能无法响应于治疗或预防疗法而实现头痛缓解和/或免于疼痛。此外，一些患者、在本文中被称为治疗抗性偏头痛患者将不能成功地控制其偏头痛发作，并且将遭受对两种或更多种先前的单一疗法和/或双重疗法预防或治疗方案顽固的偏头痛。这些控制不充分的偏头痛患者每月可能会有很多的偏头痛天数，其仍能够显著失能。

需要更多和不同的疗法，这些疗法可以被证明有效预防偏头痛和/或降低患者对偏头痛的易感性，并且特别是对于预防治疗抗性偏头痛。治疗抗性偏头痛在本文中被定义为对两种或更多种先前的单一疗法和/或双重疗法的预防和/或治疗方案顽固的偏头痛。因此，需要针对偏头痛发作并且先前偏头痛预防药物失败的患者提供新的预防选择。

本发明提供了拉司米地坦的长期夜晚施用和预防偏头痛的方法。拉司米地坦的长期夜晚施用代表了预防偏头痛的创新方法，该方法通过选择性靶向5-HT_1F来进行，其中长期夜晚施用旨在与患者的睡眠时间符合。此外，本发明提供了拉司米地坦的长期夜晚施用以降低患者对偏头痛的易感性的用途。此外，本发明提供了拉司米地坦的长期夜晚施用以及预防治疗抗性偏头痛的方法，其在本文中被定义为对两种或更多种先前的单一疗法和/或双重疗法治疗或预防方案顽固的偏头痛。

临床前研究例如在实施例1中描述的那些启示，拉司米地坦的应用可以诱导三叉神经系统功能障碍状态的出人意料的持续改善。类似地，例如在实施例2中描述的那些，III期临床研究提供了令人惊讶并且预料不到的证据，即随着时间的延长，按需拉司米地坦使用时间的增加，偏头痛患者对偏头痛发作的易感性可以得到改善。这些研究提出了这样的概念，即长期夜晚施用拉司米地坦将提供一种改善的方式，以减少偏头痛患者对偏头痛的易感性，和/或以临床上有利的方式预防患者的偏头痛。本发明提供了拉司米地坦的长期夜晚施用，使得偏头痛患者在施用时间与其中患者期望驾驶汽车或从事类似活动的下一个时间窗之间有8小时，更优选为12小时。该方案是有利的，因为拉司米地坦治疗可能与轻度至中度头晕、感觉异常、嗜睡、疲倦、恶心和昏睡有关，因此，患者可能需要在施用后的某些时间避免驾驶。另外，本发明提供了拉司米地坦的长期夜晚施用，使得偏头痛患者将进一步能够使用更低或更高剂量的拉司米地坦，从而实现了对个体患者的有效预防。特别地，本发明提供了拉司米地坦的长期夜晚施用，优选应用每施用的总剂量为每晚25mg-200mg。

因此，本发明提供了拉司米地坦的长期夜晚给药，以降低患者对偏头痛的易感性和/或预防偏头痛，并且特别是预防治疗抗性偏头痛。为了降低患者对偏头痛的易感性和/或预防偏头痛并且特别是为了预防治疗抗性偏头痛的长期夜晚施用拉司米地坦的方法采用用于拉司米地坦施用的某些剂量和剂量方案，如下所述。

本发明提供了拉司米地坦的长期夜晚施用，以降低患者对偏头痛的易感性和/或预防偏头痛，并且特别是预防治疗抗性偏头痛，包括施用25-200mg的总夜晚剂量的拉司米地坦或其药学上可接受的盐、例如半琥珀酸盐，和药学上可接受的稀释剂或载体。

本发明提供了拉司米地坦的长期夜晚施用，以降低患者对偏头痛的易感性和/或预防偏头痛，并且特别是预防治疗抗性偏头痛，包括施用25mg的总夜晚剂量的拉司米地坦或其药学上可接受的盐、例如半琥珀酸盐，和药学上可接受的稀释剂或载体。

本发明提供了拉司米地坦的长期夜晚施用，以降低患者对偏头痛的易感性和/或预防偏头痛，并且特别是预防治疗抗性偏头痛，包括施用50mg的总夜晚剂量的拉司米地坦或其药学上可接受的盐、例如半琥珀酸盐，和药学上可接受的稀释剂或载体。

本发明提供了拉司米地坦的长期夜晚施用，以降低患者对偏头痛的易感性和/或预防偏头痛，并且特别是预防治疗抗性偏头痛，包括施用75mg的总夜晚剂量的拉司米地坦或其药学上可接受的盐、例如半琥珀酸盐，和药学上可接受的稀释剂或载体。

本发明提供了拉司米地坦的长期夜晚施用，以降低患者对偏头痛的易感性和/或预防偏头痛，并且特别是预防治疗抗性偏头痛，包括施用100mg的总夜晚剂量的拉司米地坦或其药学上可接受的盐、例如半琥珀酸盐，和药学上可接受的稀释剂或载体。

本发明提供了拉司米地坦的长期夜晚施用，以降低患者对偏头痛的易感性和/或预防偏头痛，并且特别是预防治疗抗性偏头痛，包括施用150mg的总夜晚剂量的拉司米地坦或其药学上可接受的盐、例如半琥珀酸盐，和药学上可接受的稀释剂或载体。

本发明提供了拉司米地坦的长期夜晚施用，以降低患者对偏头痛的易感性和/或预防偏头痛，并且特别是预防治疗抗性偏头痛，包括施用200mg的总夜晚剂量的拉司米地坦或其药学上可接受的盐、例如半琥珀酸盐，和药学上可接受的稀释剂或载体。

本发明提供了化合物2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐，其用于预防偏头痛，其中将化合物或其药学上可接受的盐长期夜晚施用。本发明提供了化合物2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐，其用于预防偏头痛，其中将化合物或其药学上可接受的盐长期夜晚施用，持续至少五个连续夜晚。本发明提供了化合物2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐，其用于预防偏头痛，其中将化合物或其药学上可接受的盐长期夜晚施用，持续至少三十个连续夜晚。本发明提供了化合物2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐，其用于预防偏头痛，其中将化合物或其药学上可接受的盐长期夜晚施用，每隔一个夜晚施用，持续至少十个连续夜晚。本发明提供了化合物2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐，其用于预防偏头痛，其中将化合物或其药学上可接受的盐长期夜晚施用，每隔一个夜晚施用，持续至少三十个连续夜晚。本发明提供了化合物2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐，其用于预防偏头痛，其中将化合物或其药学上可接受的盐长期夜晚施用，其中患者的偏头痛对两种或更多种在先的单一疗法和/或双重疗法的治疗和/或预防方案顽固。根据上述实施方案任一项的用途，其中以25mg-200mg的剂量施用2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。根据上述实施方案任一项的用途，其中以25mg的剂量施用2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。根据上述实施方案任一项的用途，其中以50mg的剂量施用2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。根据上述实施方案任一项的用途，其中以75mg的剂量施用2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。根据上述实施方案任一项的用途，其中以100mg的剂量施用2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。根据上述实施方案任一项的用途，其中以150mg的剂量施用2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。根据上述实施方案任一项的用途，其中以200mg的剂量施用2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。

本发明提供了化合物2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐，其用于预防偏头痛，其中化合物或其药学上可接受的盐以每剂量25-200mg的剂量夜晚口服施用。本发明提供了化合物2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐，其用于预防偏头痛，其中化合物或其药学上可接受的盐以每剂量25-200mg的剂量夜晚口服施用，持续至少五个连续夜晚。本发明提供了化合物2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐，其用于预防偏头痛，其中化合物或其药学上可接受的盐以每剂量25-200mg的剂量夜晚口服施用，持续至少三十个连续夜晚。本发明提供了化合物2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐，其用于预防偏头痛，其中化合物或其药学上可接受的盐以每剂量25-200mg的剂量夜晚口服施用，每隔一个夜晚施用，持续至少十个连续夜晚。本发明提供了化合物2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐，其用于预防偏头痛，其中化合物或其药学上可接受的盐以每剂量25-200mg的剂量夜晚口服施用，每隔一个夜晚施用，持续至少三十个连续夜晚。根据上述实施方案任一项的用途，其中以25mg的剂量施用2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。根据上述实施方案任一项的用途，其中以50mg的剂量施用2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。根据上述实施方案任一项的用途，其中以75mg的剂量施用2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。根据上述实施方案任一项的用途，其中以100mg的剂量施用2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。根据上述实施方案任一项的用途，其中以150mg的剂量施用2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。根据上述实施方案任一项的用途，其中以200mg的剂量施用2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。

本发明提供了拉司米地坦的长期夜晚施用，包括施用拉司米地坦的药物组合物，其中所述组合物用于口服施用，并且拉司米地坦或其药学上可接受的盐的量为每剂量约25mg-约200mg。本发明提供了拉司米地坦的药物组合物的长期夜晚施用，其中所述组合物用于口含、舌下、鼻/鼻内、经皮、皮下、注射、静脉内或肌内施用，并且拉司米地坦或其药学上可接受的盐的施用量为每剂量约25-约200mg。本发明提供了拉司米地坦的长期夜晚施用，包括施用拉司米地坦的药物组合物，其中所述组合物用于口服施用，并且拉司米地坦或其药学上可接受的盐的量为每剂量约25mg-约100mg。本发明提供了拉司米地坦的长期夜晚施用，包括施用拉司米地坦的药物组合物，其中所述组合物用于口服施用，并且拉司米地坦或其药学上可接受的盐的量为每剂量约100mg-约200mg。本发明提供了拉司米地坦的长期夜晚施用，包括施用拉司米地坦的药物组合物，其中拉司米地坦的量为每剂量25mg。本发明提供了拉司米地坦的长期夜晚施用，包括施用拉司米地坦的药物组合物，其中拉司米地坦的量为每剂量50mg。本发明提供了拉司米地坦的长期夜晚施用，包括施用拉司米地坦的药物组合物，其中拉司米地坦的量为每剂量75mg。本发明提供了拉司米地坦的长期夜晚施用，包括施用拉司米地坦的药物组合物，其中拉司米地坦的量为每剂量100mg。本发明提供了拉司米地坦的长期夜晚施用，包括施用拉司米地坦的药物组合物，其中拉司米地坦的量为每剂量150mg。本发明提供了拉司米地坦的长期夜晚施用，包括施用拉司米地坦的药物组合物，其中拉司米地坦的量为每剂量200mg。

本发明提供了拉司米地坦的药物组合物的长期夜晚施用，其中组合物包含拉司米地坦的半琥珀酸盐。本发明提供了拉司米地坦的药物组合物的长期夜晚施用，其中组合物包含拉司米地坦的半琥珀酸盐，并且施用量为每剂量25mg。本发明提供了拉司米地坦的药物组合物的长期夜晚施用方法，其中组合物包含拉司米地坦的半琥珀酸盐，并且施用量为每剂量50mg。本发明提供了拉司米地坦的药物组合物的长期夜晚施用，其中组合物包含拉司米地坦的半琥珀酸盐，并且施用量为每剂量75mg。本发明提供了拉司米地坦的药物组合物的长期夜晚施用，其中组合物包含拉司米地坦的半琥珀酸盐，并且施用量为每剂量100mg。本发明提供了拉司米地坦的药物组合物的长期夜晚施用，其中组合物包含拉司米地坦的半琥珀酸盐，并且施用量为每剂量150mg。本发明提供了拉司米地坦的药物组合物的长期夜晚施用，其中组合物包含拉司米地坦的半琥珀酸盐，并且施用量为每剂量200mg。

在一个实施方案中，本发明提供了在预防患者的偏头痛中拉司米地坦的长期夜晚应用的方法。在另一个实施方案中，本发明提供了在预防患者的偏头痛中拉司米地坦的长期夜晚应用的方法，其中以25mg-200mg的剂量施用拉司米地坦。在另一个实施方案中，本发明提供了在预防患者的偏头痛中拉司米地坦的长期夜晚应用的方法，其中以25mg的剂量施用拉司米地坦。在另一个实施方案中，本发明提供了在预防患者的偏头痛中拉司米地坦的长期夜晚应用的方法，其中以50mg的剂量施用拉司米地坦。在另一个实施方案中，本发明提供了在预防患者的偏头痛中拉司米地坦的长期夜晚应用的方法，其中以75mg的剂量施用拉司米地坦。在另一个实施方案中，本发明提供了在预防患者的偏头痛中拉司米地坦的长期夜晚应用的方法，其中以100mg的剂量施用拉司米地坦。在另一个实施方案中，本发明提供了在预防患者的偏头痛中拉司米地坦的长期夜晚应用的方法，其中以150mg的剂量施用拉司米地坦。在另一个实施方案中，本发明提供了在预防患者的偏头痛中拉司米地坦的长期夜晚应用的方法，其中以200mg的剂量施用拉司米地坦。

在另一个实施方案中，本发明提供了在预防患者的偏头痛中拉司米地坦的长期夜晚应用的方法，持续至少五个连续夜晚。在另一个实施方案中，本发明提供了在预防患者的偏头痛中拉司米地坦的长期夜晚应用的方法，持续至少五个连续夜晚，其中以25mg-200mg的剂量施用拉司米地坦。在另一个实施方案中，本发明提供了在预防患者的偏头痛中拉司米地坦的长期夜晚应用的方法，持续至少五个连续夜晚，其中以25mg的剂量施用拉司米地坦。在另一个实施方案中，本发明提供了在预防患者的偏头痛中拉司米地坦的长期夜晚应用的方法，持续至少五个连续夜晚，其中以50mg的剂量施用拉司米地坦。在另一个实施方案中，本发明提供了在预防患者的偏头痛中拉司米地坦的长期夜晚应用的方法，持续至少五个连续夜晚，其中以75mg的剂量施用拉司米地坦。在另一个实施方案中，本发明提供了在预防患者的偏头痛中拉司米地坦的长期夜晚应用的方法，持续至少五个连续夜晚，其中以100mg的剂量施用拉司米地坦。在另一个实施方案中，本发明提供了在预防患者的偏头痛中拉司米地坦的长期夜晚应用的方法，持续至少五个连续夜晚，其中以150mg的剂量施用拉司米地坦。在另一个实施方案中，本发明提供了在预防患者的偏头痛中拉司米地坦的长期夜晚应用的方法，持续至少五个连续夜晚，其中以200mg的剂量施用拉司米地坦。

在另一个实施方案中，本发明提供了在预防患者的偏头痛中拉司米地坦的长期夜晚应用的方法，持续至少三十个连续夜晚。在另一个实施方案中，本发明提供了在预防患者的偏头痛中拉司米地坦的长期夜晚应用的方法，持续至少三十个连续夜晚，其中以25mg-200mg的剂量施用拉司米地坦。在另一个实施方案中，本发明提供了在预防患者的偏头痛中拉司米地坦的长期夜晚应用的方法，持续至少三十个连续夜晚，其中以25mg的剂量施用拉司米地坦。在另一个实施方案中，本发明提供了在预防患者的偏头痛中拉司米地坦的长期夜晚应用的方法，持续至少三十个连续夜晚，其中以50mg的剂量施用拉司米地坦。在另一个实施方案中，本发明提供了在预防患者的偏头痛中拉司米地坦的长期夜晚应用的方法，持续至少三十个连续夜晚，其中以75mg的剂量施用拉司米地坦。在另一个实施方案中，本发明提供了在预防患者的偏头痛中拉司米地坦的长期夜晚应用的方法，持续至少三十个连续夜晚，其中以100mg的剂量施用拉司米地坦。在另一个实施方案中，本发明提供了在预防患者的偏头痛中拉司米地坦的长期夜晚应用的方法，持续至少三十个连续夜晚，其中以150mg的剂量施用拉司米地坦。在另一个实施方案中，本发明提供了在预防患者的偏头痛中拉司米地坦的长期夜晚应用的方法，持续至少三十个连续夜晚，其中以200mg的剂量施用拉司米地坦。

在另一个实施方案中，本发明提供了在预防患者的偏头痛中拉司米地坦的长期夜晚应用的方法，持续至少十个夜晚。在另一个实施方案中，本发明提供了在预防患者的偏头痛中拉司米地坦的长期夜晚应用的方法，每隔一个夜晚，持续至少十个夜晚，其中以25mg-200mg的剂量施用拉司米地坦。在另一个实施方案中，本发明提供了在预防患者的偏头痛中拉司米地坦的长期夜晚应用的方法，每隔一个夜晚，持续至少十个夜晚，其中以25mg的剂量施用拉司米地坦。在另一个实施方案中，本发明提供了在预防患者的偏头痛中拉司米地坦的长期夜晚应用的方法，每隔一个夜晚，持续至少十个夜晚，其中以50mg的剂量施用拉司米地坦。在另一个实施方案中，本发明提供了在预防患者的偏头痛中拉司米地坦的长期夜晚应用的方法，每隔一个夜晚，持续至少十个夜晚，其中以75mg的剂量施用拉司米地坦。在另一个实施方案中，本发明提供了在预防患者的偏头痛中拉司米地坦的长期夜晚应用的方法，每隔一个夜晚，持续至少十个夜晚，其中以100mg的剂量施用拉司米地坦。在另一个实施方案中，本发明提供了在预防患者的偏头痛中拉司米地坦的长期夜晚应用的方法，每隔一个夜晚，持续至少十个夜晚，其中以150mg的剂量施用拉司米地坦。在另一个实施方案中，本发明提供了在预防患者的偏头痛中拉司米地坦的长期夜晚应用的方法，每隔一个夜晚，持续至少十个夜晚，其中以200mg的剂量施用拉司米地坦。

在另一个实施方案中，本发明提供了在预防患者的偏头痛中拉司米地坦的长期夜晚应用的方法，每隔一个夜晚，持续至少三十个夜晚。在另一个实施方案中，本发明提供了在预防患者的偏头痛中拉司米地坦的长期夜晚应用的方法，每隔一个夜晚，持续至少三十个夜晚，其中以25mg-200mg的剂量施用拉司米地坦。在另一个实施方案中，本发明提供了在预防患者的偏头痛中拉司米地坦的长期夜晚应用的方法，每隔一个夜晚，持续至少三十个夜晚，其中以25mg的剂量施用拉司米地坦。在另一个实施方案中，本发明提供了在预防患者的偏头痛中拉司米地坦的长期夜晚应用的方法，每隔一个夜晚，持续至少三十个夜晚，其中以50mg的剂量施用拉司米地坦。在另一个实施方案中，本发明提供了在预防患者的偏头痛中拉司米地坦的长期夜晚应用的方法，每隔一个夜晚，持续至少三十个夜晚，其中以75mg的剂量施用拉司米地坦。在另一个实施方案中，本发明提供了在预防患者的偏头痛中拉司米地坦的长期夜晚应用的方法，每隔一个夜晚，持续至少三十个夜晚，其中以100mg的剂量施用拉司米地坦。在另一个实施方案中，本发明提供了在预防患者的偏头痛中拉司米地坦的长期夜晚应用的方法，每隔一个夜晚，持续至少三十个夜晚，其中以150mg的剂量施用拉司米地坦。在另一个实施方案中，本发明提供了在预防患者的偏头痛中拉司米地坦的长期夜晚应用的方法，每隔一个夜晚，持续至少三十个夜晚，其中以200mg的剂量施用拉司米地坦。

在另一个实施方案中，本发明提供了在预防患者的偏头痛中拉司米地坦的长期夜晚应用的方法，其中患者的偏头痛对两种或更多种在先的单一疗法和/或双重疗法的治疗和/或预防方案顽固。在另一个实施方案中，本发明提供了在预防患者的偏头痛中拉司米地坦的长期夜晚应用的方法，其中患者的偏头痛对两种或更多种在先的单一疗法和/或双重疗法的治疗和/或预防方案顽固，其中以25mg-200mg的剂量施用拉司米地坦。在另一个实施方案中，本发明提供了在预防患者的偏头痛中拉司米地坦的长期夜晚应用的方法，其中患者的偏头痛对两种或更多种在先的单一疗法和/或双重疗法的治疗和/或预防方案顽固，其中以25mg的剂量施用拉司米地坦。在另一个实施方案中，本发明提供了在预防患者的偏头痛中拉司米地坦的长期夜晚应用的方法，其中患者的偏头痛对两种或更多种在先的单一疗法和/或双重疗法的治疗和/或预防方案顽固，其中以50mg的剂量施用拉司米地坦。在另一个实施方案中，本发明提供了在预防患者的偏头痛中拉司米地坦的长期夜晚应用的方法，其中患者的偏头痛对两种或更多种在先的单一疗法和/或双重疗法的治疗和/或预防方案顽固，其中以75mg的剂量施用拉司米地坦。在另一个实施方案中，本发明提供了在预防患者的偏头痛中拉司米地坦的长期夜晚应用的方法，其中患者的偏头痛对两种或更多种在先的单一疗法和/或双重疗法的治疗和/或预防方案顽固，其中以100mg的剂量施用拉司米地坦。在另一个实施方案中，本发明提供了在预防患者的偏头痛中拉司米地坦的长期夜晚应用的方法，其中患者的偏头痛对两种或更多种在先的单一疗法和/或双重疗法的治疗和/或预防方案顽固，其中以150mg的剂量施用拉司米地坦。在另一个实施方案中，本发明提供了在预防患者的偏头痛中拉司米地坦的长期夜晚应用的方法，其中患者的偏头痛对两种或更多种在先的单一疗法和/或双重疗法的治疗和/或预防方案顽固，其中以200mg的剂量施用拉司米地坦。

本发明提供了在需要的患者中预防偏头痛的方法，包括给患者夜晚施用每口服剂量25-200mg的2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。本发明提供了在需要的患者中预防偏头痛的方法，包括给患者夜晚施用每口服剂量25mg的2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。本发明提供了在需要的患者中预防偏头痛的方法，包括给患者夜晚施用每口服剂量50mg的2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。本发明提供了在需要的患者中预防偏头痛的方法，包括给患者夜晚施用每口服剂量75mg的2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。本发明提供了在需要的患者中预防偏头痛的方法，包括给患者夜晚施用每口服剂量100mg的2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。本发明提供了在需要的患者中预防偏头痛的方法，包括给患者夜晚施用每口服剂量150mg的2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。本发明提供了在需要的患者中预防偏头痛的方法，包括给患者夜晚施用每口服剂量200mg的2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。

本发明提供了在需要的患者中预防偏头痛的方法，包括给患者夜晚施用每口服剂量25-200mg的拉司米地坦或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂或载体。本发明提供了在需要的患者中预防偏头痛的方法，包括给患者夜晚施用每口服剂量25mg的拉司米地坦或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂或载体。本发明提供了在需要的患者中预防偏头痛的方法，包括给患者夜晚施用每口服剂量50mg的拉司米地坦或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂或载体。本发明提供了在需要的患者中预防偏头痛的方法，包括给患者夜晚施用每口服剂量75mg的拉司米地坦或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂或载体。本发明提供了在需要的患者中预防偏头痛的方法，包括给患者夜晚施用每口服剂量100mg的拉司米地坦或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂或载体。本发明提供了在需要的患者中预防偏头痛的方法，包括给患者夜晚施用每口服剂量150mg的拉司米地坦或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂或载体。本发明提供了在需要的患者中预防偏头痛的方法，包括给患者夜晚施用每口服剂量200mg的拉司米地坦或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂或载体。

本发明提供了在预防患者的偏头痛中2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的长期夜晚应用的方法。本发明提供了在预防患者的偏头痛中2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的长期夜晚应用的方法，持续至少五个连续夜晚。本发明提供了在预防患者的偏头痛中2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的长期夜晚应用的方法，持续至少三十个连续夜晚。本发明提供了在预防患者的偏头痛中2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的长期应用的方法，每隔一个夜晚，持续至少十个夜晚。本发明提供了在预防患者的偏头痛中2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的长期应用的方法，每隔一个夜晚，持续至少三十个夜晚。本发明提供了在预防患者的偏头痛中2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的长期夜晚应用的方法，其中患者的偏头痛对两种或更多种在先的单一疗法和/或双重疗法的治疗和/或预防方案顽固。本发明提供了上述实施方案任一项的方法，其中以25mg-200mg的剂量施用2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。本发明提供了上述实施方案任一项的方法，其中以25mg的剂量施用2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。本发明提供了上述实施方案任一项的方法，其中以50mg的剂量施用2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。本发明提供了上述实施方案任一项的方法，其中以75mg的剂量施用2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。本发明提供了上述实施方案任一项的方法，其中以100mg的剂量施用2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。本发明提供了上述实施方案任一项的方法，其中以150mg的剂量施用2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。本发明提供了上述实施方案任一项的方法，其中以200mg的剂量施用2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。

本发明提供了在预防患者的丛集性头痛中2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的长期夜晚应用的方法。本发明提供了在预防患者的丛集性头痛中2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的长期夜晚应用的方法，持续至少五个连续夜晚。本发明提供了在预防患者的丛集性头痛中2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的长期夜晚应用的方法，持续至少三十个连续夜晚。本发明提供了在预防患者的丛集性头痛中2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的长期应用的方法，每隔一个夜晚，持续至少十个夜晚。本发明提供了在预防患者的丛集性头痛中2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的长期应用的方法，每隔一个夜晚，持续至少三十个夜晚。本发明提供了在预防患者的丛集性头痛中2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的长期夜晚应用的方法，其中患者的偏头痛对两种或更多种在先的单一疗法和/或双重疗法的治疗和/或预防方案顽固。本发明提供了权利要求1-6任一项的方法，其中以25mg-200mg的剂量施用2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。本发明提供了上述实施方案任一项的方法，其中以25mg的剂量施用2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。本发明提供了上述实施方案任一项的方法，其中以50mg的剂量施用2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。本发明提供了上述实施方案任一项的方法，其中以75mg的剂量施用2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。本发明提供了上述实施方案任一项的方法，其中以100mg的剂量施用2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。本发明提供了上述实施方案任一项的方法，其中以150mg的剂量施用2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。本发明提供了上述实施方案任一项的方法，其中以200mg的剂量施用2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。

本发明提供了在需要的患者中预防偏头痛的方法，包括给患者夜晚施用每口服剂量25-200mg的拉司米地坦或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂或载体，持续至少五个连续夜晚。

本发明提供了在需要的患者中预防偏头痛的方法，包括给患者夜晚施用每口服剂量25mg的拉司米地坦或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂或载体，持续至少五个连续夜晚。

本发明提供了在需要的患者中预防偏头痛的方法，包括给患者夜晚施用每口服剂量50mg的拉司米地坦或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂或载体，持续至少五个连续夜晚。

本发明提供了在需要的患者中预防偏头痛的方法，包括给患者夜晚施用每口服剂量75mg的拉司米地坦或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂或载体，持续至少五个连续夜晚。

本发明提供了在需要的患者中预防偏头痛的方法，包括给患者夜晚施用每口服剂量100mg的拉司米地坦或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂或载体，持续至少五个连续夜晚。

本发明提供了在需要的患者中预防偏头痛的方法，包括给患者夜晚施用每口服剂量150mg的拉司米地坦或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂或载体，持续至少五个连续夜晚。

本发明提供了在需要的患者中预防偏头痛的方法，包括给患者夜晚施用每口服剂量200mg的拉司米地坦或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂或载体，持续至少五个连续夜晚。

本发明提供了在需要的患者中预防偏头痛的方法，包括给患者夜晚施用每口服剂量25-200mg的拉司米地坦或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂或载体，持续至少三十个连续夜晚。

本发明提供了在需要的患者中预防偏头痛的方法，包括给患者夜晚施用每口服剂量25mg的拉司米地坦或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂或载体，持续至少三十个连续夜晚。

本发明提供了在需要的患者中预防偏头痛的方法，包括给患者夜晚施用每口服剂量50mg的拉司米地坦或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂或载体，持续至少三十个连续夜晚。

本发明提供了在需要的患者中预防偏头痛的方法，包括给患者夜晚施用75mg口服剂量的拉司米地坦或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂或载体，持续至少三十个连续夜晚。

本发明提供了在需要的患者中预防偏头痛的方法，包括给患者夜晚施用每口服剂量100mg的拉司米地坦或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂或载体，持续至少三十个连续夜晚。

本发明提供了在需要的患者中预防偏头痛的方法，包括给患者夜晚施用每口服剂量150mg的拉司米地坦或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂或载体，持续至少三十个连续夜晚。

本发明提供了在需要的患者中预防偏头痛的方法，包括给患者夜晚施用每口服剂量200mg的拉司米地坦或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂或载体，持续至少三十个连续夜晚。

尽管许多患者将能够通过按需使用拉司米地坦治疗来成功处置偏头痛发作，但仍有大量患者可能无法使用这种治疗成功地处置偏头痛发作。类似地，许多患者可能可以使用CGRP拮抗剂或另外的预防用单一疗法预防偏头痛。但是，对于大量人群而言，这些方法均无法充分预防或处置其偏头痛疾病，并且这些患者每月的数个偏头痛天数可能会继续显著失能。此外，在本文中称作治疗抗性偏头痛患者的一些患者不能成功地预防或处置其偏头痛发作，并且将遭受对两种或更多种先前的单一疗法和/或双重疗法治疗和/或预防方案顽固的偏头痛。

如本文所定义的，治疗抗性偏头痛患者为那些尽管有两种或更多种先前的单一疗法和/或双重疗法治疗和/或预防方案但仍继续每月遭受3天或以上偏头痛天数的患者。如本文所用，两种或更多种先前的单一疗法和/或双重疗法治疗和/或预防方案是指先前使用单一疗法或双重疗法或预防方案不令人满意的治疗尝试，治疗方案可以包括色胺类、麦角胺类、非甾体抗炎药(NSAID)、非麻醉镇痛药、血压用药、抗惊厥药、抗抑郁药、5-羟色胺拮抗药、onabotulinum毒素和咖啡因，它们可以单独使用或两种此类活性剂组合使用。用于预防偏头痛发作的药物通常可以包括β-阻滞剂(例如普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔和噻吗洛尔)、钙通道阻滞剂(例如维拉帕米、地尔硫卓、尼莫地平)、三环抗抑郁剂(例如阿米替林、去甲替林、丙咪嗪)、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(例如氟西汀、帕罗西汀和舍曲林)、抗惊厥剂(例如双丙戊酸钠、加巴喷丁和托吡酯)、5-羟色胺拮抗剂(例如美西麦角和甲基麦角新碱)和其它治疗包括镁盐(例如氧化镁、缓释氯化镁和二甘氨酸镁)、维生素(例如核黄素)和草药(例如Mig-99和蜂斗菜属(petasites))。可选择的是，通常用于预防偏头痛发作的药物类型可以为针对CGRP的抗体或小分子拮抗剂。此类本领域技术人员已知的CGRP包括例如胜肽单抗(eptinesumab)(ALD403)、弗雷曼单抗(Fremanezumab)(TEV-48125)、埃仑单抗(erenumab)(AMG334)、ubrogepant(MK-1602)、MK-8031(atogepant)、奥塞吉泮(olcegepant)或瑞美吉泮(rimegepant)(BHV-3000；BMS-927711)(参见，例如Newstrategies for the treatment and prevention of primary headache disorders,N.M.Schuster&A.M.Rapoport,Nature Reviews Neurology(2016)12,635-650)。

如本文所定义的，治疗抗性偏头痛患者包括患有“顽固性偏头痛”的患者。如本文所用，顽固性偏头痛包括但不限于顽固性慢性偏头痛和/或顽固性发作性偏头痛。鉴定顽固性偏头痛患者的方式是技术人员已知的。例如，如欧洲头痛联合会(EHF)提供的针对这种病症的拟议标准所示例的，技术人员会识别顽固性慢性偏头痛(参见HeadacheClassification Committee of the International Headache Society(IHS)TheInternational Classification of Headache Disorders,第3版)。EHF建议将顽固性慢性偏头痛定义为ICHD-3β慢性偏头痛，其中如果对至少三种足剂量预防性药物的治疗没有响应的患者没有药物过度使用，并且每次试验至少进行3个月。提议的标准可以简要描述如下：A.ICHD-3β慢性偏头痛，没有药物过度使用；B.预防性偏头痛药物，每种以足够剂量至少使用3个月；C.使用至少三种下列类别的药物进行预防药物的禁忌症或无效：β-阻滞剂(普萘洛尔至多每天240mg，美托洛尔至多每天200mg，阿替洛尔至多每天100mg，比索洛尔至多每天10mg)，抗惊厥剂(丙戊酸至多每天1.5g，托吡酯至多每天200mg)，三环类(阿米替林至多每天150mg)或其它(氟桂利嗪至多每天10mg，坎地沙坦至多每天16mg，Onabotulinumtoxin A 155-195U，根据PREEMPT方案)，和D.多学科团队的精神病或其它合并症的足够治疗(如果可利用)。

一种不令人满意的治疗尝试在于，其中患者在整个疗程后得出的结论是，他们的症状没有缓解至避免失能的程度。优选的是，本发明的方法提供了预防偏头痛失能，使得在长期夜晚施用拉司米地坦方案后，偏头痛患者没有明显的临床失能，其中患者没有报告偏头痛发作和相关的完全失能，或需要卧床休息或明显干扰日常活动。更优选的是，本发明的方法预防偏头痛失能，使得在长期夜晚施用拉司米地坦方案后，偏头痛患者不受轻度干扰。更优选的是，本发明的方法预防偏头痛失能，使得在长期夜晚施用拉司米地坦方案后，偏头痛患者完全没有失能。针对偏头痛的失能测定是技术人员众所周知的，例如偏头痛失能评估，其中总分≥11可能代表中度至重度头痛相关的失能。在本发明的实施方案中，偏头痛失能评估为10或以下或者通过技术人员已知的测定进行的等效评估表示避免了失能。优选的是，本发明的方法预防偏头痛失能，使得患者在偏头痛失能评估中报告的总得分为10或以下。优选的是，在本发明的实施方案中，偏头痛失能评估或通过技术人员已知的测定进行的等效评估不会显示出临床失能。

治疗抗性患者尚未从复发的偏头痛中获得实质性的自由，因此代表了关键的未满足需求。这些治疗抗性偏头痛患者未能从多种先前治疗方案中获得足够的缓解，这表明他们的疾病特别难以治疗，并且在该人群中的疗效代表了令人惊讶的优越结果。本发明源于令人惊讶和预料不到的临床前期和临床观察，它们提供了拉司米地坦具有持久并且相对长效的作用的证据，该作用在化合物不再以紧急药理作用的水平存在后显然可以持久。因此，这些观察导致了拉司米地坦长期夜晚给药的理念，以降低对偏头痛的易感性。本方法提供了新的手段来潜在地改变患有复发性偏头痛的患者的疾病状态，由此降低患者对复发性偏头痛的易感性。这些方法在改变已经对两种或更多种先前的单一疗法和/或双重疗法治疗和/或预防方案顽固的复发性偏头痛患者的疾病状态中特别有用，因此代表了重要的未满足的医疗需求。更特别地，迫切需要替代方案来提供安全、可耐受、有效和便利的口服方式来预防偏头痛，并且使患者恢复到相对无偏头痛疾病的状态。

本文提供了用于拉司米地坦长期夜晚施用以预防偏头痛和治疗抗性偏头痛的新方法。认为拉司米地坦长期夜晚施用优于按需治疗，并且为改变具有复发性偏头痛的患者的疾病状态提供了新的方式，从而降低了患者对复发性偏头痛的易感性。认为这些给药方案的药理学结果将导致在患有偏头痛的患者中预防偏头痛的优异功效，并且预防治疗抗性偏头痛，其在本文中被定义为对两种或更多种先前的单一疗法和/或双重疗法预防方案顽固性的偏头痛。

认为本发明的方法提供了改善的偏头痛预防，包括在患有治疗抗性偏头痛的患者中，其中患者偏头痛对两种或更多种先前的单一疗法和/或双重疗法治疗方案是顽固的，并且进一步提供了药理学益处的特别有利的组合，包含安全、可耐受和有效地预防偏头痛发作，同时提供了临床上可耐受的副作用水平，例如头晕、感觉异常和嗜睡。本发明的预防方法可以部分地通过使偏头痛患者以较低剂量的拉司米地坦(例如夜晚施用25mg或50mg)充分预防其偏头痛发作而提供这些益处，并且可选择的是，如果个体患者需要更高剂量，可以给这些患者施用100mg、150mg或200mg，以实现有效的预防。在这方面，本发明的预防方法为偏头痛患者提供了显著的降低和/或更优选没有显著的偏头痛症状和失能。

如本文所用，“长期夜晚施用”包括作为特定治疗方案的拉司米地坦的施用，其旨在以指定剂量长期和规律施用拉司米地坦提供有益的效果。特别的是，“长期夜晚施用”包括每晚连续施用不少于五个夜晚，或持续到预防患者偏头痛发作所需的时间。此外，“长期夜晚施用”包括每隔一个夜晚施用，总计连续不少于十个夜晚，或持续到预防患者偏头痛发作所需的时间。如果患者错过偶尔的夜晚，则患者可以简单地在指定进行施用的第二天夜晚恢复施用，而这种情况将继续代表“长期夜晚施用”。“夜晚”可以包括一天中患者打算睡觉或休息一段时间的任何特定时间，就像患者通常将其视为睡眠时间一样。“夜晚”可以包括“睡眠周期之前”的一天中的任何特定时间，其中将“睡眠周期”定义为24小时睡眠/清醒周期的睡眠部分，也被称为昼夜节律。优选的是，“夜晚施用”在患者期望驾驶汽车的下一个窗口之前的12小时发生。优选的是，“夜晚施用”在患者希望驾驶汽车的下一个窗口之前的8小时发生。如本文所用，“夜晚”是指拉司米地坦每24小时施用一次，或每个日历日施用一次，优选不少于5个连续天，或持续预防偏头痛所需的时间。如本文所用，指定的剂量或剂量范围“夜晚”或“每晚”是指该剂量或范围是每晚或每日历日的24小时内的最大总剂量。如本文所用，“长期夜晚”是指拉司米地坦在连续的基础上夜晚或每个一个夜晚施用，优选持续不少于10天，或持续预防偏头痛所需的时间。如本文所用，“长期”是指在连续的基础上施用拉司米地坦，其中患者施用剂量和/或其中指示患者施用剂量作为治疗方案的部分。

如本文所用，拉司米地坦包括其药学上可接受的盐，包括但不限于2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺一盐酸盐；和2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺半琥珀酸盐。制备拉司米地坦及其盐和某些制剂和剂型的方法为技术人员公知的，并且描述在WO 2003/084949和/或WO 2011/123654中。

本发明的实施方案关注拉司米地坦与生育控制活性剂的组合以预防月经偏头痛。生育控制活性剂是技术人员众所周知的，例如联合口服避孕药丸，也称为生育控制药丸，包括雌激素(例如炔雌醇)和孕激素的组合。

在一些实施方案中，“患者”是已经被诊断为患有需要用本文所述的药物组合物预防的病症或障碍的人。在一些实施方案中，患者是特征在于处于指示需要用本文所述的药物组合物施用的病症或障碍的风险中的人。在其中通过既定和可接受的分类已知的可以通过本发明方法治疗的障碍的情况中，例如偏头痛，发作性头痛，慢性头痛，慢性丛集性头痛和/或发作性丛集性头痛，其分类可以在多种来源中找到。例如，目前，第4版的Diagnosticand Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV^TM)(1994,American PsychiatricAssociation,Washington,D.C.)提供了诊断工具，用于鉴定本文所述的许多障碍。另外，International Classification of Diseases,Tenth Revision(ICD-10)提供了本文所述许多障碍的分类。技术人员将认识到，存在本文所述障碍的替代命名法、疾病分类学和分类系统，包括DSM-IV和ICD-10中描述的那些，并且术语和分类系统随着医学科学的发展而发展。可以进一步诊断偏头痛患者是否偏头痛伴有先兆(1.1和1.2)，如InternationalHeadache Society(IHS)International Classification of Headache Disorders,3rdedition,(ICHD-3)beta version(The International Classification of HeadacheDisorders,3rd edition(beta version),Cephalalgia 2013；33:629-808)定义的。在一些实施方案中，人患者在接受拉司米地坦的长期施用(优选夜晚)预防偏头痛之前已被诊断为患有发作性偏头痛。在一些实施方案中，人患者在接受拉司米地坦之前被诊断为患有慢性偏头痛。在一些实施方案中，人患者会出现偏头痛头痛的先兆。在一些实施方案中，人患者不会出现偏头痛头痛的先兆。

如本文所用，“偏头痛”包括但不限于偏头痛发作。如本文所用，“偏头痛发作”是指以下描述。症状可能在偏头痛发作的各个阶段重叠，并且并非所有患者都经历相同的临床表现。在前驱症状阶段，大多数患者具有监测前症状，它们可能在头痛阶段之前至多72小时。这些包括情绪和活动的变化、易怒、疲劳、饮食冲动、反复打哈欠、颈强直和声音恐怖。这些症状可能会充分地持续到先兆、头痛、甚至是头痛后阶段。一些患者经历先兆阶段，其中约三分之一的患者在发作期间经历短暂的神经学缺陷。ICHD-3将先兆定义为1种或多种短暂的、完全可逆的神经学缺陷，其中至少1种必须具有单侧定位，其发生历经5分钟或更长时间，并且其中每种缺陷持续5至60分钟。此时在超过90％的病例中发现了视觉先兆，其可能显示阳性(闪光暗点)、阴性(暗点)或这两种现象，并且最常见的缺陷是感觉、运动、言语、脑干和视网膜先兆症状还会出现。认为皮层神经元去极化的瞬态波是偏头痛先兆临床现象背后的病理生理学脑机制。在头痛阶段，头痛发作可能持续4至72小时，并且伴有恶心、畏光和声音恐怖，或两者兼有。头痛的特征在于单侧、搏动，中度或重度，并且因身体活动而加剧；这些特征中的两种足以满足诊断标准。在头痛后阶段，特征性症状反映出在监测前阶段观察到的症状。典型的头痛后症状包括疲倦、注意力不集中和颈强直。尚不清楚这些症状是否在监测前阶段开始并且在整个头痛阶段一直持续到头痛后阶段，是否也可能在头痛阶段开始，乃至在头痛阶段结束后出现。

如本文所用，“偏头痛头痛”是指持续时间≥30分钟并且具有或不具有先兆的头痛，其中具有以下两个必需特征(A和B)：A)以下头痛特征的至少两种：1)单侧定位，2)搏动量，3)中度或重度疼痛强度，和4)因进行日常身体活动而加重或引起避免日常身体活动；和B)在头痛期间，存在以下情况的至少一种：a)恶心和/或呕吐，和/或b)畏光和声音恐怖。如本文所用，“可能的偏头痛头痛”是指持续时间大于30分钟的头痛，有或没有先兆，但缺少International Headache Society ICHD-3定义中的偏头痛特征之一。

如本文所用，“偏头痛头痛日”是指发生偏头痛头痛或可能的偏头痛头痛的日历日。如本文所用，“ICHD偏头痛头痛日”是指发生偏头痛头痛的日历日。“偏头痛头痛发作”是指在任何一天开始记录偏头痛头痛或可能的偏头痛头痛，并且在无偏头痛的一天发生时结束。“非偏头痛头痛”是指持续时间超过30分钟并且不符合偏头痛或可能的偏头痛定义的所有头痛。“非偏头痛头痛日”是指发生非偏头痛头痛的日历日。“头痛日”是指发生任何类型的头痛(包括偏头痛、可能的偏头痛和非偏头痛头痛)的日历日。

如本文所用，“发作性偏头痛”是指在预期的基线期限内每30天4至14个偏头痛头痛日和<15个头痛日。如本文所用，“慢性偏头痛”是指在预期基线期限内每30天至少15个头痛日，其中至少8天为偏头痛。“偏头痛头痛日”是指发生偏头痛头痛或可能的偏头痛头痛的日历日。

当在本文中用作形容词时，术语“药物的”或“药学上可接受的”是指对接受者基本上无毒并且基本上无害。所谓“药物组合物”进一步是指载体、溶剂、赋形剂和盐必须与组合物的活性成分(例如本发明化合物)相容。本领域普通技术人员应理解，术语“药物制剂”和“药物组合物”通常是可互换的，并且它们被用于本申请的目的。另外，本发明化合物，例如化合物的盐可以以水合或非水合(无水)的形式存在。水合物的非限制性实例包括一水合物、二水合物等。当本发明化合物是胺时，它们实际上是碱性的，因此与多种无机和有机酸中的任何一种反应形成药学上可接受的酸加成盐。术语“酸加成盐”是指通过化合物与无机酸或有机酸反应制备的化合物的盐。本发明化合物与多种有机酸和无机酸形成药学上可接受的酸加成盐，并且包括通常在药物化学中使用的生理上可接受的盐。此类盐也是本发明的实施方案。如本领域众所周知的，“药学上可接受的(酸)加成盐”由药学上可接受的酸形成。此类盐包括在Berge,S.M,Bighley,L.D.和Monkhouse,D.C.,J.Pharm.Sci.,66:1(1977)中示例的药学上可接受的盐，它们为本领域技术人员众所周知的。

术语“有效量”或“治疗有效量”是指拉司米地坦在药物组合物中的量或剂量，例如在单剂量或多剂量施用于患者时的一次施用中施用的总剂量，其提供给患者期望的药理作用，例如能够活化5-HT_1F受体的量。在优选的实施方案中，“有效量”是指拉司米地坦的量，其在长期夜晚施用后能够在施用后一或多天使患者无偏头痛发作。“剂量”是指经计算可在患者中产生期望的治疗效果的拉司米地坦的预定量。如本文所用，“mg”是指毫克。如本文所用，以mg表示的剂量是指活性药物成分拉司米地坦的游离碱质量当量，例如“100mg”剂量是指作为游离碱等效物的100mg活性药物成分拉司米地坦。如本文所用，给定剂量可以解释为描述约指示量的剂量，即同样预期比指示剂量高或低至多百分之十的剂量以类似于指示剂量的方式提供有用的方案。

如本文所用，术语“预防”(或“防止”)是指阻止、制止、消除、预防、减少疾病、障碍和/或病症的发病率，停止或阻碍其症状。预防是指在施用时向没有表现出疾病、障碍和/或病症的症状的个体施用活性剂。相反，本文所用的术语“治疗”是指减轻或调节已经存在的疾病状态或病症，例如患者或个体中的存在偏头痛发作。在涉及如本文所述的预防方法的实施方案中，此类实施方案也是用于该预防的另外的实施方案，或可选择地用于制备用于该预防的药物的另外的实施方案。

如本文所用，术语“降低偏头痛的易感性”是指偏头痛患者的疾病状态的改变，其中如例如在三叉神经系统中使患者易患偏头痛的其病因病理学因素和/或器官功能障碍现在已经得到改变，使得关于偏头痛，患者变得更接近稳态，并且该患者患有随后的偏头痛的倾向和/或风险在临床上已显著降低。在偏头痛患者中可以观察到“降低偏头痛的易感性”，其中在长期施用拉司米地坦治疗后，患者几乎没有偏头痛头痛天数和/或几乎没有偏头痛发作，不过，拉司米地坦的血液和/或组织水平足够低和/或不存在，以致先前施用的剂量在已知药理意义剂量响应范围内不再与5-HT_1F受体结合。也就是说，不再存在在先的拉司米地坦长期夜晚施用，而是导致了患者的疾病改变。这种疾病的改变随后导致降低偏头痛的易感性。这种降低偏头痛的易感性的使患者更接近临床上没有偏头痛发作的状态，因此表现为显著降低了偏头痛诱发的失能，并且促进了正常日常生活活动的恢复。

如本文所用，除非另外说明，否则术语“月”，“每月”及其派生词是指连续28至31天的时间期限。如本文所用，术语“约”是指在所述数值的合理附近，例如所述数值的正负10％。

普萘洛尔的非限制性实例包括普萘洛尔盐酸盐、

和

美托洛尔的非限制性实例包括美托洛尔富马酸盐、美托洛尔琥珀酸盐、美托洛尔酒石酸盐、

和TOPROL

托吡酯的非限制性实例包括托吡酯钙、托吡酯钾、托吡酯钠和

丙戊酸化合物的非限制性实例包括丙戊酸钠、双丙戊酸钠、双丙戊酸、丙戊酸、

和

阿米替林的非限制性实例包括阿米替林盐酸盐、阿米替林双羟萘酸盐、

和

氟桂利嗪的非限制性实例包括氟桂利嗪二盐酸盐、氟桂利嗪盐酸盐、

和

坎地沙坦的非限制性实例包括坎地沙坦西酯、

和

肉毒毒素A的非限制性实例包括onabotulinumtoxin A、

和

肉毒毒素B的非限制性实例包括rimabotulinumtoxin B和

在整个说明书中，在组合物被描述为具有、包括或包含特定组分的情况下，预期组合物也基本上由所列举的组分组成或由所列举的成分组成。类似地，在将方法或过程描述为具有、包括或包含特定过程步骤的情况下，这些方法也基本上由所列举的方法步骤组成或由其组成。此外，应当理解，只要本发明保持可操作，则步骤的顺序或执行某些行为的顺序就无关紧要。而且，可以同时进行两个或更多个步骤或行为。

制备制剂的本领域技术人员可以根据所选化合物的特定特征、待治疗的障碍或病症、障碍或病症的阶段以及其它相关情况容易地选择适合的施用形式和方式(参见，例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,L.V.Allen,Editor,第22版,Pharmaceutical Press,2012)。特别地，如果适合，本组合中的组分可以合并在同一制剂中，或者可选择地将它们单独配制。

在制剂中，通常将拉司米地坦与赋形剂混合，用赋形剂稀释或封装在此类载体中，其可以是胶囊、小药囊、纸或其它容器的形式。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体材料，它们充当活性成分的媒介物、载体或介质。因此，制剂可以是片剂、丸剂、散剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(作为固体或在液体介质中)，包含例如至多10％重量的活性化合物的软膏剂，软和硬明胶胶囊剂、凝胶剂、栓剂、无菌注射液和无菌包装粉末。适合的赋形剂的一些实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。制剂还可以包括：润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化和助悬剂；防腐剂例如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；和矫味剂。通过使用本领域已知的方法，可以配制本发明化合物以在向患者施用后提供活性成分的快速、持续或延迟释放。

附图简述：

图1：用2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺半琥珀酸盐或载体(H₂O)预处理后对大鼠硬脑膜中三叉神经刺激诱导的血浆蛋白质外渗的抑制。

在电刺激三叉神经节前1小时，通过口服管饲施用拉司米地坦或载体。将拉司米地坦的剂量报告为游离碱当量。将数据表示为外渗比(刺激/未刺激)。将数据表示为平均值±SEM。*与载体相比，p<.05(ANOVA，然后是Dunnett事后比较，平均值±SEM，n＝4)。

图2：用2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺半琥珀酸盐(10mg/kg，口服)或载体(H₂O)预处理后大鼠硬脑膜中三叉神经刺激诱导的血浆蛋白质外渗的抑制。

在电刺激三叉神经节之前1、24或48小时，通过口服管饲施用拉司米地坦或载体。将拉司米地坦剂量报告为游离碱当量。将数据表示为外渗比例(刺激/未刺激)。将数据表示为平均值±SEM。*与载体相比，p<.05(ANOVA，然后是Dunnett事后比较，平均值±SEM，n＝4)。

图3.使用拉司米地坦改善的紧急治疗偏头痛12个月的失能改善：GLADIATOR研究中偏头痛失能评估(MIDAS)量表变化的中期分析。

实施例

实施例1：硬脑膜神经源性炎症和三叉神经系统活化的临床前研究

偏头痛是一种疼痛病症，其被认为与硬脑膜的神经源性炎症以及三叉神经系统的活化有关。5-HT_1F受体在CNS和周围神经中广泛表达，包括三叉神经节、背根神经节和三叉尾核。血浆蛋白质外渗(PPE)是神经源性炎症的一种组分，其可以通过电刺激三叉神经节在大鼠硬脑膜中诱导。考虑到三叉神经在偏头痛生理中的作用，本研究可用于表征拉司米地坦-半琥珀酸盐在电刺激三叉神经节后阻断大鼠硬脑膜中血浆蛋白质外渗的能力。

为了研究拉司米地坦改变靶组织中功能障碍的潜能，还测定了单一口服剂量的拉司米地坦-半琥珀酸盐后的作用持续时间。大鼠和豚鼠的三叉神经节的电刺激可用于诱导脑膜(硬脑膜)中的神经源性炎症。简言之，使用立体定向植入的电极对左或右三叉神经节进行单侧电刺激诱导同侧神经源性炎症和血浆蛋白质外渗增加。

显示选择性5-HT_1F激动剂拉司米地坦(拉司米地坦-半琥珀酸盐)在口服(po)给药后抑制Sprague Dawley大鼠的硬脑膜血浆蛋白质外渗。口服施用单剂量10mg/kg后24小时，拉司米地坦-半琥珀酸盐显著阻断硬脑膜PPE。然而，该化合物在给药后48小时无效。在每次试验结束时，针对所有剂量水平和时间点测量血浆和脑中拉司米地坦的浓度。

给药后24小时观察的功效并不能通过拉司米地坦在任一隔室中的暴露来解释，因此令人惊奇和预料不到地代表了持久的药理作用，即认为这反映了偏头痛疾病易感性的潜在改变。因此，提供用于拉司米地坦改善偏头痛疾病易感性的给药和给药方案的本发明在硬脑膜神经源性炎症模型中的这种预料不到的体内观察结果和三叉神经系统的活化中得到了支持。

口服施用后1小时的化合物功效评价

将拉司米地坦-半琥珀酸盐溶于无菌水中。拉司米地坦的所有剂量均以游离碱当量剂量报告，这参照了盐的重量。Envigo Sprague-Dawley,Sprague-Dawley雄性大鼠(250-350克，n＝4/组)在给药前禁食过夜。在刺激时间前1小时，用测试化合物或载体对动物进行口服管饲(2mL/kg剂量体积)，并且将其放回仅可利用水的笼中。给药后约50分钟，用戊巴比妥(65mg/kg，腹膜内)麻醉大鼠，并且植入不锈钢刺激电极(Rhodes Medical Systems,Inc.)至距硬脑膜9.2mm的深度。暴露股静脉，并且在刺激前2分钟将荧光素异硫氰酸酯标记的牛血清白蛋白(FITC-BSA)(20mg/kg，静脉内)注入股静脉。FITC-BSA充当蛋白质外渗的标志物。使用带有PSIU6光电隔离单元(Grass-Telefactor)的Model S48 Grass InstrumentStimulator，以1.0mA(5Hz，5毫秒脉冲持续时间)的电流强度刺激左三叉神经节5分钟。刺激后5分钟，通过心脏穿刺采集血样，并且用40mL盐水驱血处死大鼠。采集1毫升的血液，并且将其置于冰上的1.5mL EDTA涂覆试管(Fisher目录号540734)中。通过在4℃以10,000rpm(941g)离心30分钟来分离血浆。去除颅骨顶部以收集大脑和硬脑膜。将脑和血浆样品冷冻在-80℃直至解冻以进行化合物定量。从两个半球中取出膜样品，用水冲洗，并且在显微镜载玻片上平展。将载玻片在载玻片加温器上干燥15分钟，然后用70％甘油/水溶液覆盖组织。配备有光栅单色光镜和分光光度计的荧光显微镜(Zeiss)用于定量每份硬脑膜样品中FITC-BSA染料的量。由三叉神经节的电刺激诱导的外渗是同侧效应(即仅发生在刺激三叉神经节的硬脑膜一侧)。这可以将硬脑膜的另一半(未刺激)用作对照。计算刺激侧对未刺激侧硬脑膜中的外渗比，并且报告为每只动物的外渗比。计算每个治疗组的平均外渗比和平均值的标准误(SEM)。对照产生约1.8的比。相反，有效防止刺激侧硬脑膜中外渗的化合物具有约为1的比。使用单因素ANOVA、然后使用Dunnett事后比较对所得数据进行分析，以确定统计学显著性(p<.05)。根据技术人员已知的方法分析每只动物的血浆和脑样品中化合物的水平。

口服施用后24或48小时的化合物功效评价

将Envigo Sprague-Dawley，Sprague-Dawley雄性大鼠(250-350克，n＝4/组)在给药前禁食过夜，用于口服研究的持续期限。用测试化合物或载体对动物进行口服管饲，然后将其放回仅可利用水的笼中；一小时后恢复食物。剂量后24或48小时，将动物用戊巴比妥(65mg/kg，腹膜内)麻醉，并且置于立体定位架(David Kopf Instruments)中。该方案的其余部分与上述口服施用后1小时的化合物功效评价的方法相同。

结果：

拉司米地坦-半琥珀酸盐在口服施用于大鼠后1小时评价时以剂量依赖性方式抑制硬脑膜血浆蛋白质外渗。与载体处理的动物相比，剂量为1和10mg/kg，而不是0.1mg/kg具有统计学差异(图1)。为了评估药理作用的持续时间，在单次口服(10mg/kg)拉司米地坦剂量后1、24和48小时评估硬脑膜血浆蛋白质外渗的抑制。令人惊讶的是，此剂量的拉司米地坦在剂量后1和24小时功效等同，但在48小时却不是(图2)。如表1所示，施用后1小时测量的拉司米地坦的未结合血浆和脑水平随剂量增加。然而，在施用10mg/kg剂量后24小时测定的未结合血浆和脑浓度与1小时时无效的0.1mg/kg剂量相关的暴露并无不同。因此，剂量后24小时观察到的拉司米地坦的功效并不能归因于长期的化合物暴露特性。

表1.大鼠中来自硬脑膜血浆蛋白质外渗研究的拉司米地坦的未结合血浆和脑水平

FU_血浆＝0.459，FU_脑＝0.117，BQL-低于定量水平

实施例临床研究

拉司米地坦已被显示可有效地紧急按需治疗成人有或没有先兆的偏头痛。在3期试验中，拉司米地坦在服用研究药物后2小时在疼痛自由度的主要终点和MBS自由度的关键次要终点方面显示出优于安慰剂的统计学显著性优势。拉司米地坦通常对包括头晕、感觉异常、嗜睡、疲倦和恶心的最常见的TEAE耐受良好。通常，这些TEAE的严重程度为轻度或中度，并且持续时间短。在基于计算机的驾驶模拟器上对健康志愿者进行的研究中，所有剂量的拉司米地坦都与驾驶损害有关。服用知情同意书(ICF)中所述的研究药物后，患者应限制驾驶，重型机械的操作或其它类似活动。来自紧急治疗计划的临床数据启示，单次或多次剂量的间歇性施用拉司米地坦可能对偏头痛有预防作用。本发明的一个理念在于，连续夜晚一次施用拉司米地坦可以减少偏头痛发作的频率。

以下临床研究设计进一步示例了本发明，但不应解释为以任何方式限制本发明的范围。以下提供拉司米地坦预防偏头痛的研究实施例。技术人员应当理解，可以对不能单独用拉司米地坦或加仑单抗(galcanezumab)成功处理偏头痛发作的患者进行类似的研究。技术人员应当理解，可以对在本文中称为治疗抗性偏头痛的患者进行类似的研究，这些患者具有对两种或更多种先前的单一疗法和/或双重疗法治疗和/或预防方案顽固的偏头痛发作。技术人员可以对患有头痛的患者进行类似的研究，所述头痛选自发作性头痛、慢性头痛、慢性丛集性头痛或发作性丛集性头痛，包括患有治疗抗性头痛的患者。使用本文所述的方法和本领域已知的方法，本领域技术人员可以容易地识别出以下患者：不能成功地单独使用拉司米地坦或加仑单抗处理其偏头痛发作的患者，和/或治疗抗性偏头痛患者，其具有对两种或更多种先前的单一疗法和/或双重疗法治疗和/或预防方案顽固的偏头痛发作，其中这样鉴定的患者可以为用于临床研究、例如本文所述的那些临床研究的个体。

进行此类临床试验的方法是技术人员已知的，并且例如通过本文提供的已公布的拉司米地坦临床研究的引文进行说明。评估偏头痛治疗的方法包括患者报告的结果(PRO)，例如生活质量(QOL)测定，包括例如：偏头痛特定生活质量2.1版(MSQ v2.1)，头痛影响测试-6(HIT-6)，偏头痛失能评估量表(MIDAS)，偏头痛特定生活质量问卷(MSQoL)。此外，ePRO的每日日记可以用于记录头痛和其它偏头痛症状。基于日记数据，使用自动算法，可以将这些天数归类为偏头痛头痛天数(MHD)(包括可能的MHD)。将可能的偏头痛定义为有或没有先兆并且持续>30分钟、但缺少ICHD-3β标准中偏头痛特征之一的头痛。可以通过ePRO日记获得每月使用紧急偏头痛药物的MHD数量，并且在对于PGI-S和MSQ的每次每月就诊以及对于使用平板设备的MIDAS的第3和第6个月时在研究现场进行PGI-S、MSQ和MIDAS评估。基于ePRO或其它相关临床数据，可以制定研究设计方案，以将每个夜晚给药方案的疗效与安慰剂比较，以比较治疗阶段在每月偏头痛头痛天数(MHD)方面相对于基线的总体平均改变。其它可能的结果测定可以是双盲治疗阶段每月MHD从基线降低的患者的平均比例，偏头痛特定生活质量调查问卷2.1版本(MSQ v2.1)的角色功能-限制性(R-FR)领域评分中从基线的平均改变，患者的综合严重程度印象(PGI-S)分级(所选月的平均值)从基线的平均改变和/或偏头痛失能评估(MIDAS)总评分的结果度量。这些和其它偏头痛治疗评估是技术人员众所周知的。

实施例2：历经12个月使用拉司米地坦在偏头痛的紧急治疗中的失能改善： GLADIATOR研究中偏头痛失能评估(MIDAS)量表变化的中期分析

安慰剂对照的3期研究SAMURAI(NCT02439320)和SPARTAN(NCT02605174)评估了拉司米地坦50mg[仅SPARTAN]、100mg和200mg。与安慰剂相比，所有剂量的拉司米地坦均在剂量后2小时显示出显著更高的无痛率和无最厌烦症状率(Kuca等人，J Head and Face Pain2017；57：1311-2，Wietecha等人，Cephalgia 2017；37(suppl)：367-8)。GLADIATOR(NCT02565186)是一项前瞻性随机化开放标签3期研究，其旨在评估拉司米地坦(100mg或200mg)长期间歇性紧急用于偏头痛治疗。以下描述了使用GLADIATOR中的MIDAS量表评估的拉司米地坦对偏头痛失能的影响的中期分析，并且为偏头痛患者提供了令人惊讶并且预料不到的持续性有益效果的证据。

方法：

向完成SAMURAI或SPARTAN的患者提供GLADIATOR参与，随机分配至拉司米地坦100mg或拉司米地坦200mg，其代表了不受控制的开放标签研究。不论患者在提供者研究中的治疗分配如何，均将患者随机分至拉司米地坦100mg或拉司米地坦200mg，并且不必对所有偏头痛发作使用拉司米地坦。该中期分析包括具有在GLADIATOR基线时和基线后评估中的MIDAS评分数据的患者。所呈现的分析基于在基线和在第3个月、第6个月、第9个月和第12个月施用的MIDAS问卷调查。还对完成12个月的患者亚组进行了其它分析。使用混合模型重复测量分析对变化进行建模，MIDAS测量历经3个月因偏头痛造成的时间损失。包括的领域是工作、家庭工作或家庭的活动、社交和休闲的活动限制。MIDAS已经证明了可靠性和有效性；评分与对医疗需求的临床判断相关(参见Stewart等人，Neurology 1999；53:988-94，和Stewart等人，Neurology 2001；56:S20-8)。

GLADIATOR研究设计综述：

关键入选标准为符合SAMURAI或SPARTAN并且至少具有中度偏头痛失能(MIDAS评分≥11)的患者。将患者按1:1比例随机分组接受偏头痛的急性治疗，其中拉司米地坦100mg至多12个月或拉司米地坦200mg至多12个月。对于每一次新的偏头痛发作(偏头痛发作时间≤4小时)，患者均使用拉司米地坦作为第一治疗。允许在2-24小时之间给予第二次剂量用于救助(救助：在2小时时未达到无头痛疼痛状态，完成2小时的评估，并且在首次剂量后2-24小时服用第二次剂量的研究药物)或偏头痛复发(复发：在2小时时达到无头痛疼痛状态，但随后又出现了轻度、中度或重度的偏头痛疼痛的复发，并且自首次剂量至多24小时服用第二次剂量的研究药物)。进行安全性和功效评估，包括在基线和在第3个月、第6个月、第9个月和第12个月时的MIDAS调查问卷。

MIDAS调查问卷

(参见例如Stewart等人,Neurology 1999；53:988-94,Stewart等人,Neurology2001；56:S20-8)下列问题1-5的总和代表总MIDAS评分。

1.在过去的3个月中，有多少天因为头痛而错过工作或上学？

2.在过去的3个月中，有多少天您因为头痛而在工作或学校中的效率降低了一半或更多？(不包括您在问题1中计算的错过工作或上学的天数)

3.在过去的3个月中，有多少天您因为头痛而没有做家务(例如，做家务，家庭维修和保养，购物，照看孩子和亲戚)？

4.在过去的3个月中，有多少天您因为头痛而使家务劳动的效率降低了一半或更多？(不包括您在问题3中计算的没有做家务的天数)

5.在过去的3个月中，有多少天您因为头痛而错过家庭、社交或休闲活动？

额外的问题包括：

A.在过去的3个月中，您有多少天头痛？(如果头痛持续超过1天，请每天计数)

B.在0-10的量表中，这些头痛平均有多疼痛？(其中0＝完全无疼痛，而10＝最严重的疼痛)

结果：

表2中提供了基线特征的概述。呈现了总计2037名患者接受平均5.6个月的治疗的数据。平均年龄为43.2岁，并且样本包括85％的女性。

表2.

过去3个月，MIDAS为偏头痛失能评估，SD为标准偏差。

IQR为四分位距。

MIDAS评分的等级定义如下表所示。

MIDAS评分	等级定义
		0-5	几乎没有或无失能
6-10	轻度失能
		11-20	中度失能
21+	重度失能

表3.GLADIATOR：MIDAS总评分

*与基线相比P<0.001；重复测量混合模型。

拉司米地坦剂量之间无显著差异。

表4.GLADIATOR：MIDAS总评分

*与基线相比P<0.001；重复测量混合模型。

拉司米地坦剂量之间无显著差异。

表5.GLADIATOR：具有在12个月时的数据的患者的MIDAS总评分(完成者分析)

*与基线相比P<0.001；重复测量混合模型。

拉司米地坦剂量之间无显著差异。

表6.GLADIATOR：具有在12个月时的数据的患者的MIDAS总评分(完成者分析)

*与基线相比P<0.001；重复测量的混合模型。

拉司米地坦剂量之间无显著差异。

表7.GLADIATOR：过去3个月中的MIDAS头痛天数

*与基线相比P<0.001；重复测量混合模型。

拉司米地坦剂量之间无显著差异。

表8.GLADIATOR：过去3个月中的MIDAS头痛天数

*与基线相比P<0.001；重复测量混合模型。

拉司米地坦剂量之间无显著差异。

表9.GLADIATOR：具有在12个月时的数据的患者过去3个月中的MIDAS头痛天数(完成者分析)

*与基线相比P<0.001；重复测量混合模型。

拉司米地坦剂量之间无显著差异。

表10.GLADIATOR：具有在12个月时的数据的患者过去3个月中的MIDAS头痛天数(完成者分析)

*与基线相比P<0.001；重复测量混合模型。

拉司米地坦剂量之间无显著差异。

表11.GLADIATOR：过去3个月中的MIDAS头痛疼痛

*与基线相比P<0.001；重复测量混合模型。

评分0-10，其中0＝完全无疼痛，并且10＝最严重的疼痛。

拉司米地坦剂量之间无显著差异。

表12.GLADIATOR：在3个月中的MIDAS头痛疼痛

*与基线相比P<0.001；重复测量混合模型。

评分0-10，其中0＝完全无疼痛，并且10＝最严重的疼痛。

拉司米地坦剂量之间无显著差异。

表13.GLADIATOR：具有在12个月时的数据的患者过去3个月中的MIDAS头痛疼痛(完成者分析)

*与基线相比P<0.001，

重复测量混合模型。

评分0-10，其中0＝完全无疼痛，并且10＝最严重的疼痛。拉司米地坦剂量之间无显著差异。

表14.GLADIATOR：具有在12个月时的数据的患者过去3个月中的MIDAS头痛疼痛(完成者分析)

*与基线相比P<0.001；重复测量混合模型。

随机分入拉司米地坦100mg或拉司米地坦200mg的患者在基线平均出现严重的偏头痛失能(平均MIDAS评分21+)。患者在历经12个月的治疗中显示出MIDAS的巨大临床意义的改善(概括在图3中)。使用两种剂量在过去3个月期间均随时间改善了偏头痛失能、头痛天数和头痛疼痛。对于任何结果，拉司米地坦剂量之间无显著差异。在完成者分析中，自基线的变化与每个时间点的总体人群得出的结果相似。该结果启示总体结论不受丢失数据/选择性损耗的影响。

拉司米地坦治疗导致MIDAS偏头痛失能评分、头痛天数和偏头痛严重程度随时间下降，并且这些长期影响在拉司米地坦100mg和200mg组中相似。历经数月，例如至多12个月观察到的失能减少令人惊奇和预料不到地导致了这样的理概念，即长期施用拉司米地坦(优选夜晚)代表了一种实现持久性疾病缓解的方式，即某些偏头痛患者的偏头痛易感性减轻。因此，本文公开的发明得到了来自拉司米地坦的Gladiator研究的预料不到发现的支持。

实施例3：用于偏头痛预防的长期夜晚拉司米地坦

本研究将检验主要假设，即长期夜晚拉司米地坦在具有治疗抗性偏头痛的患者的预防中优于安慰剂。可以在偏头痛患者中进行类似的研究，而无需增加他们先前的预防尝试失败的标准。本研究的主要终点在于在总人群(发作性和慢性偏头痛)的3个月双盲治疗阶段中，每月平均偏头痛头痛天数自基线的总体平均改变。

除非另有说明，否则所有关键次要目标都将在总人群(发作性和慢性偏头痛)和发作性偏头痛亚人群中进行测试。在统计分析计划中将指定用于以下关键次要终点测试的具体方法(包括测试顺序和人群)。

本研究的次要目标在于比较长期夜晚拉司米地坦与安慰剂在预防发作性偏头痛亚人群中偏头痛的预防作用方面的差异，其中该次要目标反映了患有发作性偏头痛的患者在3个月双盲治疗阶段中每月偏头痛头痛天数自基线的总体平均改变。本研究的次要目标在于比较长期夜晚拉司米地坦与安慰剂在50％响应率方面的差异，其中该次要目标反映了3个月双盲治疗阶段中每月偏头痛头痛天数自基线减少≥50％的患者的百分数。本研究的次要目标在于比较长期夜晚拉司米地坦与安慰剂在功能上的变化的差异，其中该次要目标反映了第3个月时偏头痛特定生活质量调查问卷2.1版(MSQ v2.1)的角色功能-限制性领域评分自基线的平均改变。本研究的次要目标在于比较长期夜晚拉司米地坦和安慰剂在75％响应率方面的差异，其中该次要目标反映在3个月的双盲治疗阶段每月偏头痛头痛的天数自基线减少≥75％的患者的百分数。本研究的次要目标在于比较长期夜晚拉司米地坦与安慰剂的100％响应率方面的差异，其中次要目标反映了在3个月双盲治疗阶段每月偏头痛头痛的天数自基线减少100％的患者的百分数。

本研究可以为对符合国际头痛障碍分类(ICHD)标准(诊断是否伴有先兆的偏头痛或慢性偏头痛)的患者以及先前通过2至4种预防偏头痛的护理标准治疗失败的患者的长期夜晚拉司米地坦的多中心、随机、双盲、平行、安慰剂对照研究。该研究具有4个期，包括确定患者资格的预期基线期。

本研究有6个治疗组：长期夜晚拉司米地坦(每夜晚25、50、75、100、150和200mg)和安慰剂。在1个月的预期基线期后，有资格的患者将以1:1的比例随机分配，以接受安慰剂或长期夜晚拉司米地坦双盲治疗至多3个月。夜晚拉司米地坦口服施用，在一次施用中，一片或多片，以达到研究的指定剂量。完成双盲治疗阶段的患者可以进入3个月的开放标签治疗阶段。此后，所有处于开放标签治疗阶段的患者按每组指定的剂量接受长期夜晚拉司米地坦治疗。

本研究将筛查估计的764位潜在研究参与者，以确保随机分配约420名偏头痛患者，其中约250名患者患有发作性偏头痛，或者根据研究组数的需要调整这些数。除非另有说明，否则将对意向治疗(ITT)人群进行统计分析，该人群包括所有随机接受至少一种剂量研究产品的患者。将根据随机分的治疗组对ITT人群中的患者进行分析。当评估自基线的变化时，仅当患者进行了基线测量和基线后测量后，才将其包括在分析中。主要分析将评估在3个月的双盲治疗阶段，长期夜晚拉司米地坦与安慰剂相比对从每月的偏头痛头痛天数和可能的偏头痛性头痛天数自基线的总体平均改变的功效。主要分析使用受限的基于最大可能性混合模型重复测量技术进行。

只有在筛查时满足以下所有标准的患者才有资格被纳入研究：1)筛查时年龄在18至75岁(含)之间；2)具有国际头痛协会ICHD-3指南(1.1、1.2或1.3)(ICHD-3 2018)所定义的偏头痛的诊断，其中偏头痛头痛的病史在就诊1之前至少1年，并且50岁之前出现偏头痛；3)在就诊1之前具有病史，过去3个月内平均每月至少有4个偏头痛头痛日和至少1个无头痛日；4)在就诊1之前，由于功效不足(即最大耐受剂量至少2个月)和/或安全性/耐受性原因而在过去10年中具有以下清单中的2至4种偏头痛预防药物类别先前失败的文件记录(医学或药学记录或者通过医生的确认)，所述清单包括(a)普萘洛尔或美托洛尔，(b)托吡酯，(c)丙戊酸盐或双丙戊酸钠，(d)阿米替林，(e)氟桂利嗪，(f)坎地沙坦，(g)肉毒毒素A或B，和(h)本地批准用于预防偏头痛的药物(仅符合(f)和(h)资格的患者不应超过总研究人群的20％)；5)从就诊2至就诊3(预期基线阶段)，每30天期限出现4个或以上偏头痛头痛日和至少1个无头痛日(为避免偏见报告，患者将不会被告知研究资格所基于的偏头痛或头痛天数)；和(6)从就诊2至就诊3(预期基线阶段)，正如至少每天完成80％的日记输入所证实的，必须实现充分依从ePRO的每日头痛项目。

认为通过对三叉神经系统的持续作用，长期夜晚施用拉司米地坦用于预防偏头痛将优于先前的预防疗法，特别是在某些先前未成功治疗的人群中。认为这些药理学特性将在患有治疗抗性偏头痛的患者中产生优异的偏头痛预防功效。因此，当前使用拉司米地坦所提供的预防疾病对两种或更多种先前的单一疗法和/或双重疗法治疗或预防方案顽固的患者中预防偏头痛的潜在功效代表偏头痛预防中重要的新进展。优选的是，正如通过技术人员众所周知的方法，例如MIDAS评估或通过众所周知的生活质量测定所评估的，通过本发明的给药方案治疗的患者可能潜在地经历脱离偏头痛和/或脱离偏头痛失能。优选的是，用本发明的给药方案治疗的患者每月经历三个或更少的偏头痛日，并且更优选的是，每月经历不超过一个偏头痛日。优选的是，本发明的给药方案提供了改进的偏头痛预防，如本文所述的，同时显示期望的临床安全性和耐受性。

实施例4：研究LAIL-夜晚一次拉司米地坦预防性处理成人发作性偏头痛的2期、随机、双盲、对照试验

在研究LAIL中，拉司米地坦每天在需要驾驶前至少8小时施用1次，建议在睡前给药。如本文所用，这反映了夜晚方案。患者在服用每种剂量的研究药物后至少8小时内不得驾驶或从事其它需要引起高度重视的活动，即使他们感觉足够良好。为了使这些影响最小化，建议患者在就睡前服用研究药物剂量。当可能基于8小时限制时，建议在睡前给药。该方案提供了本文所用的“夜晚”给药的实例，其可以包括患者打算睡眠或休息若干小时的一天中的任何特定时间，如患者通常将其作为睡眠时间，并且其中优选“夜晚施用”将在患者期望驾驶汽车的下一个窗口之前8小时进行。该方案还提供了本文所用的“夜晚”给药的实例，这意味着拉司米地坦每24小时施用一次或每个日历日施用一次，优选连续不少于5天，或优选持续不少于10天，或只要是预防偏头痛所需的时间。该方案还提供了本文所用的“长期”给药的实例，这意味着拉司米地坦在进行性连续的基础上施用，其中患者施用剂量和/或其中指示患者施用剂量作为治疗方案的部分。

缩写：ASC-12＝12-项异常性疼痛症状清单；GAD＝7-项一般焦虑障碍量表；HCRU＝卫生保健资源利用调查表；ICHD＝国际头痛障碍分类；MIDAS＝偏头痛失能评估；MSQ v2.1＝偏头痛-特定生活质量调查问卷2.1版；PGI-S＝患者对严重程度的总体印象；PHQ-9＝患者健康调查问卷9；PROMIS-SF＝患者报告的结果测量信息系统简表[v1.0睡眠障碍4a]；SAP＝统计分析计划。

^a所有目标均针对研究期III(3个月的双盲治疗期)，本表中“研究期IV期间”另有规定的除外。

^b基线和终点的定义将根据评估的不同而不同。对于主要和关键次要目标，第9部分中定义了基线和终点。对于其余评估，在SAP中定义基线和终点。

偏头痛和头痛终点定义：

缩写：ICHD＝国际头痛障碍分类(International Classification of HeadacheDisorders)；IHS＝国际头痛协会(International Headache Society)。

总体设计：

研究LAIL是拉司米地坦在具有发作性偏头痛的成年患者中的2期、多中心、双盲、随机、安慰剂对照研究。该研究由4个连续阶段组成(参见如下方案和活动时间表)：

·研究期I(筛选)：3-30天

·研究期II(预期基线)：研究期I后30-40天

·研究期III(双盲治疗)：约90天

·研究期IV(随访)：至多32天

在研究期III期间，以2:1:1之比随机安排患者至如下3种之一，每日1次(QD)，口服治疗：

·安慰剂

·拉司米地坦

○50mg

○100mg(参见6.1部分有关本治疗组的递增方法)

方案：

^a除每日患者电子日记外，患者还将完成纸质日志。

^b就诊801将是电话访问，以评估与研究治疗有关的任何戒断症状和不良事件。

活动时间表(SoA)：

在治疗期期间，研究人员可酌情进行计划外的就诊。预期基线评估的资格期限持续30至40天。研究人员和患者可能至多还有5天的时间来安排其就诊3预约(超过40天)；然而，资格基于30至40天的期限。提前终止就诊(ET)活动适用于在就诊7之前发生的提前终止。就诊801是电话访问；它会在就诊7或ET后7天发生。就诊801用于评估与研究治疗相关的任何戒断症状和AE，以及根据活动时间表进行的任何其它计划的评估。根据研究者的意见的要求，观察到的AE可能会触发其它评估(包括实验室测试和其它后续随访)。

缩写：AE＝不良事件；ASC-12＝12项异常性疼痛症状清单；C-SSRS＝哥伦比亚自杀严重等级量表；ET＝提前终止；FSH＝促卵泡激素；GAD-7＝7项一般焦虑障碍量表；IHS＝国际头痛协会；MIBS-4＝4项偏头痛发作负荷量表；MSQ v2.1＝偏头痛-特定生活质量调查问卷2.1版；PGI-C＝患者对变化的总体印象；PGI-S＝患者对严重性的总体印象；PHQ-9＝患者健康调查问卷-9；PK＝药代动力学；PROMIS-SF＝患者报告的结果测量信息系统简表[v1.0睡眠障碍4a]；SP＝研究期。

随机治疗阶段(3个月)的长度被视为足以评估偏头痛预防药物的安全性和有效性，并且与具有相似应用适应证的化合物和患者人群的管理要求相一致。在偏头痛预防研究中随机分配给安慰剂的患者中，安慰剂在3个月时的响应范围为14％至31％(Speciali等人，2010)，其突出了将活性研究药物与安慰剂进行比较的重要性。由于拉司米地坦的半衰期短，因此中止后2天药物浓度应为微不足道的。在治疗终止后的最初7天期间，评估患者的戒断效果。包括1个月的治疗后随访期，以继续评估患者的安全性和偏头痛的频率。

此2期研究将研究拉司米地坦的两种剂量强度：50mg和100mg。拉司米地坦50mg和100mg的全身暴露预计达到或超过在接受1mg/kg拉司米地坦口服剂量的大鼠中观察到的暴露，这将在多种大鼠药理学模型中产生与偏头痛有关的阳性和统计学显著作用。与拉司米地坦50mg相比，预期拉司米地坦100mg的剂量可维持5-HT_1F受体体外抑制常数以上的平均未结合脑浓度的持续时间更长，这可以提供拉司米地坦100mg相对于拉司米地坦50mg更大的功效。尽管在完成的拉司米地坦单次发作3期研究中拉司米地坦对2小时疼痛缓解的疗效显然与剂量有关，但偏头痛的复发率在50-mg至200-mg剂量范围在给药后2小时至24小时时间窗类似低。在采用拉司米地坦间歇治疗偏头痛发作的长期开放性标签研究中，历经12个月的治疗期观察到用拉司米地坦治疗的偏头痛失能、头痛天数、头痛严重程度和偏头痛次数的减少。对于100-mg和200-mg剂量，这些发现是相似的。

从完成的单次发作3期研究中用拉司米地坦报告的TEAE实际上主要为神经性的，严重程度大多为轻度或中度，并且随着拉司米地坦剂量的增加，发生TEAE的可能性通常会增加。基于拉司米地坦对偏头痛的紧急治疗的研究，拉司米地坦100mg和200mg在可能与预防性处理偏头痛有关的终点上显示出相似的功效，但200-mg给药在数值方面显示更多TEAE。这项2期研究测试拉司米地坦50mg和100mg，每日1次用于预防性处理偏头痛。

剂量方案：

拉司米地坦至少在需要驾驶前8小时每天/夜晚施用一次，并且建议在睡前给药。认为这种治疗方案使耐受性最大化，并且具有观察拉司米地坦预防偏头痛的功效的潜能。在健康的志愿者中，使用拉司米地坦的紧急治疗已显示出以剂量依赖性的方式损害了模拟的驾驶行为，给药后8小时即可消失。由于这是潜在的重要安全隐患，因此将指导参加LAIL研究的患者在给药后至少8小时不要驾驶车辆。为了让驾驶前至少有8个小时，本研究中建议在睡前左右服用。尽管报告用拉司米地坦的TEAE一般为轻度至中度并且持续时间短，但建议采用睡前给药，以缓解因间歇性、拉司米地坦紧急治疗观察到的潜在耐受性问题，而这种情况被认为是长期夜晚预防性处理较少可接受的。这包括TEAE(例如嗜睡、昏睡或疲劳)，在清醒期间可能会感到不适。支持睡前给药推荐的另一个考虑因素在于在清晨时偏头痛发作达到峰值。对1696名成年人中的3592次偏头痛发作的分析表明，偏头痛发作通常在凌晨4点至9点之间开始(Fox和Davis，1998年)，其中几乎有一半的发作在这5-小时时间窗期间开始。虽然拉司米地坦的延长药效学作用被认为是当前给药方案的优势，但睡前给药将在早晨提供更高的药物浓度，早晨是发生偏头痛发作的峰值时间。

如果患者已完成研究的所有阶段，包括活动时间表中显示的最后就诊或最后安排的程序，则认为该患者已完成研究。将研究结束定义为活动时间表中显示的最后一位患者的最后一次就诊或最后安排程序的日期。

研究人群

所有患者必须符合以下选择标准。纳入研究的患者资格将基于筛查期间的筛查病史，身体检查，神经系统检查，临床实验室检查，心电图(ECG)和偏头痛史的结果，如在纳入和淘汰标准部分中所述。身体检查时出现的任何合并症的性质以及任何先前存在的病症都必须记录在案。由于上述特定原因而不符合参加本研究(筛查失败)标准的个体，可以考虑重新筛查一次。

只有符合以下所有条件，患者才有资格被纳入本研究：

1.在签署知情同意书时，患者必须为18至75岁(含)。

2.根据国际头痛协会(IHS)的《国际头痛障碍分类指南》(1.1，1.2.1)(ICHD-32018)的定义，诊断出有或没有先兆的偏头痛，其中就诊1前至少1年有偏头痛头痛史，并且偏头痛发作在50岁之前。

3.在就诊1之前，过去3个月内有4至14次偏头痛头痛日史和平均每月至少有2次偏头痛发作。

4.从就诊2至就诊3(预期基线期)，每个电子日记输入具有频率为4至14个偏头痛头痛日，和至少2次偏头痛发作(参见定义)。为了避免报告有偏差，不告知患者研究资格所依据的偏头痛头痛天数。

5.从就诊2至就诊3(预期基线期)，患者必须实现充分遵守ePRO每日头痛输入，如通过完成至少每天80％的日记输入证实。

6.患者必须能够给出如描述签署的知情同意书，其包括遵守知情同意书表格(ICF)和本方案中列出的要求和限制。

7.患者必须可靠并且愿意遵循研究程序。

8.有生育潜能的女性必须妊娠测试阴性，并且必须同意使用一种高效的避孕方法。

如果符合以下任何条件，则将患者排除在本研究之外：

9.先前使用过拉司米地坦，包括先前已经完成或退出本研究的人员。

10.研究人员认为对拉司米地坦或拉司米地坦口服片剂的任何赋形剂有超敏反应，或对苯妥英有任何敏感性或对多种药物有超敏反应。

11.有就诊1的4个月内使用CGRP单克隆抗体预防偏头痛史。

12.有超过4种偏头痛预防药物失败史。

13.在就诊1之前的3个月中，每月接受的曲坦不超过9个剂量，并且在预期基线期间内≤9个曲坦剂量。

14.研究人员认为，目前正在接受预防偏头痛头痛的药物或其它治疗。在就诊2之前至少3个月必须停止在头部或颈部进行用于治疗用途的肉毒毒素A和B的施用。在就诊2之前至少30天必须停止在头部或颈部用于偏头痛预防的药物、神经阻滞或使用器械(例如经颅磁刺激)。

15.有持续的每日头痛、丛集性头痛或偏头痛亚型的病史，包括由IHS ICHD-3定义的带有脑干先兆的偏头痛(基底型偏头痛)(1.2.2)、偏瘫(散发或家族性)偏头痛(1.2.3)或视网膜偏头痛(1.2.4)。

16.在随机分组之前的3个月内，具有如IHS ICHD-3定义的偏头痛或紧张型头痛以外的头痛病史(例如丛集性头痛、药物过度使用性头痛)。

17.在就诊1之前，在过去的3个月中，平均每月有≥15个头痛日(偏头痛、可能的偏头痛或任何其它头痛)病史，或怀疑患有如IHS ICHD-3定义的慢性偏头痛。

18.在就诊1前6个月内有头部或颈部损伤的病史。

19.具有与其头痛的性质或频率显著变化相关的创伤性头损伤的病史。

20.在就诊1时尿液药物筛查任何滥用药物显阳性。

21.有反复发作的头晕和/或眩晕病史，包括良性阵发性体位性眩晕、梅尼埃病、前庭偏头痛和其它前庭障碍。

22.根据研究者的意见或如果符合肝监测标准，则存在严重的肾脏或肝功能损害。

23.母乳喂养的女性。

24.具有急性、严重或不稳定的医疗状况，根据研究者的判断，表明存在可能导致研究无法参与研究的医疗问题(例如症状性心动过缓)。

25.不愿或无法遵守数据采集设备的使用。

将筛查失败定义为同意参加临床研究但随后未随机分配到研究治疗中的患者。不符合参加本研究标准的个体(筛查失败)仅在以下情况下可以重新筛查一次：患者在就诊2之前需要稳定剂量的伴随药物特定的时间并且需要另外的时间来满足持续时间需求。如果需要纳入/淘汰标准或伴随药物清单中指定的时间窗，则筛查和重新筛查之间的间隔必须至少为45天或以上。

将研究治疗定义为根据研究方案预期施用于研究参与者(患者)的任何研究治疗和/或安慰剂。本研究涉及通过口服QD施用拉司米地坦50mg和100mg或安慰剂的双盲治疗，用于预防偏头痛头痛。在需要驾驶前至少8小时QD施用拉司米地坦，建议在睡前施用。为了在整个研究过程中保持盲性，所有治疗组中的患者每天将以双重假拟方式接受2片(每种大小之一)，以保证研究治疗QD的盲性。

^a最初的拉司米地坦剂量将被递增：在治疗的第一周，该治疗组的患者将接受50mg的拉司米地坦QD，然后接受100mg QD。

研究药物每天大约在同一时间施用，并且建议的施用应在睡前进行。患者在其电子日记中记录选择剂量施用的日期和时间。本研究中不允许改变剂量。

这是一项双盲研究(即患者和研究者都对研究治疗是盲式的)。使用以下分层因素：地理区域或国家/地区，基线时的偏头痛频率(每月<8对≥8次偏头痛天)。如果低频率偏头痛头痛(即每月<8次偏头痛头痛天)患者的人数超过176，则将停止招募低频率偏头痛头痛的患者。如果研究人员、现场个人表现评估人员或对患者是非盲性的，则患者必须从研究中终止。

每次就诊都会评估患者对研究治疗的依从性。评估依从性的方法包括直接询问和计数退回的片剂。每次随访时，基于从处方总数中服用的片剂百分数，收集研究产品的依从性状态。

患者在研究招募时接受或在研究期间接受的任何药物或疫苗(包括所有用于偏头痛以及其它病症的非处方药或处方药、维生素和/或草药补剂)的使用说明、施用日期和剂量以及使用原因、施用日期(包括开始和结束日期)、剂量信息(包括剂量和频率)、施用途径都必须得到记录。

患者将根据需要使用其日志记录他们对偏头痛的伴随用药情况。研究人员应记录患者参与研究期间的所有伴随用药。

在基于计算机的驾驶模拟器上对健康志愿者的研究中，所有剂量的拉司米地坦都与驾驶损害有关。服用ICF中所述的研究药物后，患者应限制驾驶、重型机械操作或其它类似活动。为了最大程度地减少这些影响，建议患者在睡前服用拉司米地坦剂量。他们还必须至少等待8小时才能驾驶、操作重型机械或进行其它类似活动。

在双盲治疗阶段(研究期III)中止研究或研究产品的患者将立即进入研究期IV。因任何原因过早中止研究产品的患者应完成方案的不良事件和其它后续程序。不允许暂时中止。

电子日记用于收集主要功效评估的信息。除了通过电子日记和患者日志收集的信息外，还将根据活动时间表在现场给予评估。次要功效评估包括偏头痛特定生活质量问卷2.1版。MSQ v2.1是一种自我管理的健康状态工具，其旨在解决身体和情感对功能的影响，这是患有偏头痛头痛个体的特别关注的问题。该工具由14个项目组成，其涉及3个领域(Jhingran等人，1998b)：角色功能限制、角色功能预防和情感功能。限制性领域专门测量与对正常活动的影响有关的失能，预防领域则解决完全的功能损害，并且情感领域评估与失能性每月偏头痛头痛天有关的感觉。使用6-点Likert型量表给出响应，范围从“无时间”到“所有时间”。每个领域的原始得分将作为项目响应的总和进行计算，而总和会提供总原始得分，然后将其转换为0到100的等级，得分越高则表示健康状态越好，并且得分的正改变反映功能改善(Jhingran等人，1998a；Martin等人，2000)。将该工具设计为4-周回忆期，并且被视为可靠、有效的和对由于偏头痛引起的功能损害的改变敏感(Jhingran等人，1998b；Bagley等人，2012)。

另一个次要功效评估为患者报告的结果测量信息系统(与睡眠有关的干扰简表4a)

是美国国立卫生研究院路线图(National Institutes ofHealth Roadmap)计划的组成部分。其既定目标在于“为临床医生和研究人员提供有效、准确、经验证的并且响应迅速的成人和儿童报告的健康和幸福衡量入口”(HealthMeasures2013)。PROMIS计划采用了现代测量理论和科学严谨的方法来开发涉及定量、定性和混合方法的仪器。这种方法产生了具有出色心理测量特性的患者自我报告项目库。PROMIS-SD(HealthMeasures WWW)患者自我报告项目库通过文献检索、项目收集和分类、专家内容审核、患者定性研究以及试点测试的迭代过程研发。得到的27项评估自我报告的对睡眠质量、睡眠深度和与睡眠有关的恢复的感知。这包括觉察到的困难和与入睡或保持睡眠有关的问题，以及对睡眠充足性和满意度的感知。已经证实PROMIS-SD具有出色的测量性能，包括内部一致性和聚合效度。与现有量表的中度到高度相关性以及区分有无睡眠障碍者和无睡眠障碍者的能力支持了项目库的有效性(Buysse等人，2010)。PROMIS-SD已经过测试，并且在广泛的人群中显示出有效性证据(例如，预期的关联，已知组之间的差别)(Busse等人，2013，Cook等人，2012，Fenton等人，2011，Stachler等人，2014)。随后使用项目分析和临床判断进行的研究将27个项目的量表缩小为8个项目。作者报告，8个项目的版本具有“比匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)更高的测量精度”(Yu等人，2012)。进一步减少项目产生了4个项目的版本(PROMIS-SF SD 4a)。得到的4项测量睡眠质量，睡眠开始，睡眠问题和安宁。Jensen等人(2016)进行的研究证明4-项版本具有足够的可靠性和有效性。每个问题有5个答案选项，数值范围是1至5。对于得分，总原始得分通过将每个问题的答案值相加得出。计算出原始总分后，PROMIS睡眠障碍评分手册中使用适用的分数转换表，以将原始总分转换为每个参与者的T-分数。T-分数将原始分数重新换算为标准化分数，平均值为50，并且标准差(SD)为10。分数越高，表示睡眠障碍越大。

另外的次要功效评估可以包括偏头痛失能评估(MIDAS)。MIDAS是患者分级量表，其设计用于量化历经3个月期限与头痛相关的失能。该工具由5个项目组成，这些项目反映了报告的错过天数，或者反映了工作或家庭和社交事件活动下降的天数。回答每个问题的答案是过去三个月评估中的天数，范围是0到90，总分是5个数字答案的总和。较高的值表示更多的失能(Stewart等人，1999，2001)。该工具被认为是可靠和有效的，并且与有关医疗护理需求的临床判断相关(Stewart等人，1999，2001)。对于临床可解释性，基于总分开发了4个分类等级：I级(0至5)表示几乎没有或无失能，II级(6至10)表示轻度失能，III级(11至20)表示中度失能，和IV级(21+)适用于严重失能。严重失能类别随后又细分为IV-A级(严重[21至40])和IV-B级(非常严重[41至270])，因为大部分慢性偏头痛患者属于IV级(Blumenfeld等人，2011)。另外两个问题(A和B)收集有关头痛频率和头痛疼痛强度的信息。这些未在MIDAS调查表中评分，但被包括在内以提供可能有助于治疗和处置决策的临床相关信息。

另外的次级功效评估可以包括患者对严重性的总体印象。患者对严重性的总体印象(PGI-S)量表(Guy 1976)是患者分级工具，其用于衡量当前疾病的严重程度。PGI-S包括一系列可能的响应，范围从1(“正常，完全无病”)到7(“严重疾病”)。患者对变化的总体印象可能是另外的次要功效评估。患者对变化的总体印象(PGI-C)量表(Guy 1976)是用于确定患者症状变化的患者分级工具。这是一个7分制的量表，其中得分为1表示患者“非常好”，得分为4表示患者经历了“无变化”，并且得分为7表示患者“非常差”。另外的次要功效评估可以包括12项异常性疼痛症状清单。ASC-12(Lipton等人，2008)是12项经过验证、定量并且由患者完成的工具，其用于测量与头痛发作相关的皮肤异常性疼痛的存在和严重程度。开发该工具是为了提供分级响应，而不是二分(当前/不存在)响应。ASC-12询问患者在参与12个项目(例如梳理头发，戴眼镜，以及暴露与热或冷)中的每一种时，在最严重的头痛类型中多久会出现疼痛加剧或皮肤不适感。12个项目中的每一个都有以下响应选项：不适用于我(0分)，始终不(0分)，罕见(0分)，少于一半的时间(1分)和一半的时间(2分)。总评分范围为0到24，并且产生以下异常性疼痛类别(Lipton等人，2008年)：无(0至2分)，轻度(3至5分)，中度(6至8分)和重度(9分或以上)。

其它功效评估包括通过电子日记和患者日志收集的信息。患者将就地记录其对急性偏头痛药物的响应。将其它第三评估的描述列举如下。

患者健康调查问卷9(PHQ-9)是9-项患者完成的工具，其设计用于检测MDD和测量抑郁症状的严重程度(Kroenke等人，2001)。这9项涉及精神障碍诊断和统计手册(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)第4版(DSM-IV)中的MDD诊断标准，并且仍适用于精神疾病诊断和统计手册第5版(DSM-V)：快感缺乏、情绪低落、睡眠困难、感到疲倦、食欲改变、内疚、自责或无价值、注意力不集中、情绪下降或躁动不安，以及想到死亡或伤害自己会更好。基于过去2周的症状，对每一项进行4分制评分(0＝从不，1＝几天，2＝超过一半的时间，3＝几乎每天)。总体评分范围从0到27，抑郁严重水平定义如下：0-4极小，5-9轻度，10-14中度，15-19中重度和20-27重度。该工具被认为可靠并且有效的，可用于研究和临床环境(Kroenke等人，2001年)，包括具有偏头痛的患者(Seo和Park，2015a)。

7-项一般焦虑障碍量表(GAD-7)是7-项患者完成的调查问卷，其设计用于筛查GAD并且确定焦虑症状的严重程度(Spitzer等人，2006)。该工具是基于DSM-IV中GAD的症状标准(仍然适用于DSM-V)以及对现有焦虑量表的综合而开发的，其中的项目涉及以下内容：紧张感、无法控制的忧虑、过度忧虑、放松困难、躁动不安、易怒和恐惧。患者确定在过去2周中这些症状对他们造成了多少困扰。这7个项目中的每一个都以4分制进行评分(0＝完全没有，1＝几天，2＝超过一半的天数，3＝几乎每天)，总分范围为从0到21。焦虑严重程度的定义如下：0-4＝极小，5-9＝轻度，10-14＝中度，以及15-21＝重度。该工具被认为可靠并且有效的，可用于研究和临床环境(Spitzer等人，2006)，包括具有偏头痛的患者(Seo和Park，2015b)。

活动时间表(SoA)中提供了所有安全性评估的计划时间点。完整的身体检查至少应包括对心血管、呼吸系统、胃肠道和神经系统的评估。身高和体重也将被测量和记录。研究人员应特别注意与先前严重疾病相关的临床体征。不良事件(AE)是基于检查记录的。生命体征包括体温、血压和脉搏。在抽血和研究药物施用前，应在坐姿中一式三份测量血压和脉搏。身高和体重将按照活动时间表进行评估。来自生命体征测量结果的任何可导致诊断的临床上重要发现均应报告为AE。

对于每位患者，将在活动时间表中显示的就诊时收集12导联的数字心电图(ECG)。应根据ECG手册中包含的针对研究的建议记录ECG。筛查ECG将在本地读取。其余的ECG将集中阅读。在收集ECG之前，患者必须仰卧约5至10分钟，并且在ECG收集期间保持仰卧但醒着。来自ECG的任何临床上可诊断的重要发现均应报告为AE。

除了可能使研究不为盲性的实验室测试结果外，将实验室测试的结果提供给研究人员。附录2提供了待进行的临床实验室测试以及SoA的时间和频率列表。研究人员必须在CRF的AE部分中审查实验室报告，记录此综述并记录研究期间发生的任何临床相关变化。临床上显著的异常实验室发现是与基础疾病无关的那些，否则研究者认为该情况比参与者的病情预期的严重。在参与研究期间，所有被认为在临床上具有显著异常值的实验室检查都应重复进行，直到该值恢复至正常或基线值为止，或者研究人员或医学监护者不再认为它们具有临床上的显著性。如果在研究者认为合理的时间内这些值未恢复至正常/基线水平，则应确定病因并通知申办者。附录2中定义的所有方案要求的实验室评估都必须按照实验室手册和SoA进行。实验室检查中任何可导致诊断的临床意义重大发现均应报告为AE。如果研究患者经历升高的ALT≥3X ULN、ALP≥2X ULN或升高的TBL≥2X ULN，则应在3-5天内重复进行肝脏检查，包括ALT、AST、ALP、TBL、直接胆红素、γ-谷氨酰转移酶和肌酸激酶以确认异常并且确定其是增加还是减少。如果异常持续存在或加剧，则应由研究人员并且与研究医学监护者协商，开始临床和实验室监测。应当继续监测ALT、AST、TBL和ALP，直到水平恢复正常或恢复到近似基线水平。

由于拉司米地坦是一种中枢渗透性药物，因此在研究过程中将使用哥伦比亚自杀严重程度分级量表(C-SSRS)来监测自杀意念和行为的评估。C-SSRS是通过问卷调查来获得评估期内自杀意念和行为的发生、严重性和频率的量表(Posner等人，2011)。该量表包括建议的问题，以征询确定与自杀有关的思想或行为是否发生所需的信息类型。根据活动时间表，C-SSRS由经过适当培训的医疗专业人员进行，该专业人员应具有至少1年的患者护理/临床经验。

为了进一步评估拉司米地坦对驾驶的影响，将根据活动时间表要求患者回答与机动车事故和违章行驶有关的问题。

在活动时间表中指定的就诊和时间，采集静脉血样以测定拉司米地坦及其代谢产物的血浆浓度。抽取血样时，应记录血液采样前最后一次施用剂量的时间(通常为前一天夜晚)(24小时制)和日期。还应记录血液采样的确切时间和日期。经过验证的测定将用于测定拉司米地坦及其代谢物的血浆浓度。可能会使研究不具有盲性的药物浓度信息将不会报告给调查地点或盲性的人员，直到研究已经不具有盲性。

研究人员在记录患者响应时，将征求其卫生保健资源利用和就业状况(HealthCare Resource Utilization and Employment Status)(HCRU)。HCRU由3个问题组成，其询问关于医院急诊室就诊的次数，在医院过夜的时间以及自患者最后研究就诊以来与医疗专业人员进行的其它任何就诊，不包括与他们参与临床试验有关的就诊。还将特别询问患者与偏头痛头痛有关的医疗保健事件的数量。基线就诊包括相同的问题，但参考窗为过去6个月。考虑到与健康结果测量(例如MIDAS)的相关性和潜在的混淆性，也将提出关于就业状况的问题。

主要假设在于确定在预防患有发作性偏头痛的患者中的偏头痛头痛中，至少1个剂量的拉司米地坦(50mg/天或100mg/天)优于安慰剂。筛查约541名患者，以使292名患者以2:1:1的比例随机分配至：安慰剂(n＝146)，拉司米地坦50mg(n＝73)或拉司米地坦100mg(n＝73)。假设中止率为20％，并且效应量为0.55，则估计该样本量将提供约90％的功效，即最有效剂量的拉司米地坦将以0.05或0.1的单侧显著性水平不同于安慰剂，或优选以0.05的2-侧显著性水平不同于安慰剂，对于本研究中的意向性治疗(ITT)人群。

三个分析人群定义如下：ITT人群，安全性人群和随访人群。ITT和安全性人群包括所有随机分组并且接受至少一种剂量研究产品的患者。随访人群包括所有进入随访阶段(研究期IV)的患者。除非另有说明，否则所有功效分析均根据ITT原则对ITT人群进行；也就是说，将根据患者被随机分配的治疗对其进行分析，而与他们是否实际接受了不同的治疗无关。基于患者接受的治疗对安全性人群进行安全性分析。随访阶段(研究期IV)的分析将仅基于随访人群。除非另有说明，否则将对ITT人群进行疗效分析，并且对安全性人群进行安全性分析。在评估自基线的改变时，仅当患者具有基线和基线后测量值时，才会将其包括在分析中。具有重复测量的连续功效变量将使用混合模型重复测量(MMRM)方法进行分析。MMRM包括治疗的固定分类效果，基线偏头痛头痛日频率类别(<8对≥8偏头痛头痛日/月)，汇总的国家，月份和每月治疗相互作用以及持续的基线和每月基线相互作用的固定协变量。对于主要终点模型，由于该模型中已经存在连续的基线每月偏头痛头痛日，因此将从协变量中排除基线偏头痛头痛日频率类别。对于研究期III的分析，将就诊3定义为基线，并且将就诊5与就诊7之间的所有计划就诊定义为基线后观察。对于没有重复测量的连续疗效变量，将使用末次观测值结转(LOCF)归因的协方差分析(ANCOVA)模型，其包括治疗的主要效果，基线偏头痛头痛日频率类别和合并区域(pooled country)以及基线的连续固定协变量。最小二乘法(LSMeans)的类型III平方和用于统计比较。为了进行研究期III的分析，将就诊3定义为基线，并且就诊3与就诊7之间的最后一个不遗漏的观察为基线后观察。具有重复测量的二元功效变量使用广义线性混合模型(GLIMMIX)进行分析，作为基于伪可能性的混合效应重复测量分析。GLIMMIX模型包括治疗、月和每月治疗相互作用的固定分类效应，以及基线值的连续固定协变量。对于没有重复测量的二元功效变量，将使用逻辑回归和与ANCOVA模型相同的模型项对治疗组之间进行比较。可以删除合并区域以确保模型集中性。对于具有重复测量的连续安全变量，使用MMRM方法，如果认为适合，使用具有LOCF插补的ANCOVA模型。当将ANCOVA模型用于安全测量时，该模型包含治疗的主要效果以及基线的连续固定协变量。LSMeans的类型III平方和将用于统计比较。对于分类安全性变量(例如AE和其它感兴趣的分类改变)以及分类基线特征，使用Fisher精确检验对治疗组之间进行比较。除非另有说明，否则基于所有功效和安全性分析的2-侧显著性水平为0.05，评估治疗效果。由主要目标和关键次要目标的多次比较导致的类型I误差根据SAP中定义的多重比较方法进行控制。对于其它数据(其它次要目标或第三目标)的分析，将不会对多重性进行任何调整。出于统计分析目的，将认为必要的区域合并在一起。如有需要，将对数据进行其它探索性分析。

将完成本研究或过早中止的ITT患者的数量和百分数制成研究期III的所有治疗组的列表。将研究期III的治疗组与ITT人群之间停药的原因进行比较。另外，概括了因患者决定而中止的子类别。对于研究期IV，将列出所有治疗组的进入研究期IV的ITT患者的数量和百分数，以及这些患者中完成研究期IV的患者的数量和百分数。在研究期IV中将仅提供治疗组的描述性统计数据。对于所有ITT患者的研究期III，汇总研究人员分配的患者。研究人员分配的患者也将在所有研究期间列出。

对于所有ITT患者，治疗组汇总了在基线时的以下患者特征。人口统计(年龄、性别、种族、身高、体重、体重指数)，每30-天基线期内ePRO日记中与偏头痛和/或头痛相关的测量，饮酒、吸烟、咖啡因和尼古丁的消耗量、医疗史和已经存在的病症，医疗史和已经存在的病症将通过系统器官类别(SOC)中的优选术语进行汇总。

分别汇总研究期III和研究期IV的所有ITT患者接受从eCRF采集的伴随用药和头痛药物日志中收集的紧急用药的患者比例。

如果就诊5至就诊7所有未缺失的逐次就诊依从性数据均表明依从性，则将在研究器III期间将患者视为总体上依从研究产品。使用Fisher精确检验在每个治疗组之间比较每次个体就诊时依从研究产品的患者百分数以及总体百分数。

计算每个1个月期间(包括基线、第1个月、第2个月、第3个月和第4个月)以及整个研究期III(第1个月至第3个月)的电子版患者报告的结果日记依从性。每个时期的日记依从性计算如下：

主要功效终点是在三个月的双盲治疗阶段(研究期III)中每月偏头痛头痛天数自基线期的总体平均改变，并且主要分析评估与安慰剂相比拉司米地坦在ITT总人群中的功效。将使用受限的基于最大可能性的MMRM技术进行主要分析。分析包括治疗的固定分类效果，合并的区域，每月治疗的相互作用，以及偏头痛头痛日的基线数量和每月偏头痛头痛日相互作用的基线数量的连续固定协变量。非结构化协方差结构将用于对患者内部错误进行建模。Kenward-Roger(Kenward和Roger，1997)近似法用于估计分母的自由度。如果在PROCMIXED使用的默认拟合算法下，该模型均未汇聚于一点，其中Hessian和G矩阵为正定义，则Fisher评分算法通过在

中指定SCORING选项来实现。如果模型仍然无法汇聚，则将使用以下顺序的协方差矩阵拟合模型，该协方差矩阵由递减数量的协方差参数指定，直到满足汇聚为止：异类Toeplitz，异类一阶自回归，Toeplitz，一阶自回归。当不使用非结构化协方差矩阵时，使用夹心式估计器(Diggle和Kenward，1994)来估计固定效应参数的标准误差。夹心式估算器通过在

中指定EMPIRICAL选项实现。当使用夹心式估计器时，不能使用分母自由度的Kenward-Roger近似法。相反，通过

中的DDFM＝BETWITHIN选项将分母的自由度划分为患者之间和患者内部部分。

PROC MIXED用于进行分析。

使用ITT人群进行双盲治疗阶段(研究期III)的次要测量进行分析。连续次要测量的分析模型与主要分析的模型相同(部分9.4.3.1)，并且GLIMMIX模型用于分析每月偏头痛头痛日中自基线减少≥50％的患者的百分数。

为了控制总体I型误差，将对主要目标和次要目标的子集进行门控。门控的次要分析将使用多重比较方法进行测试，该方法将I型总体误差保持在2-侧α水平为0.05时。如果主要端点拒绝了任何零假设，则将根据多重比较方法对门控的次要端点进行测试。

分析次要和第三测量自基线的变化。这些基线的定义将包括在SAP中。另外，进行频率测量的分类分析。对于其它次要和第三端点的分析，将不会对多重性做出任何调整。

将通过概括以下内容评估治疗的安全性和耐受性：TEAE，SAE，导致中止的AE，生命体征和体重，ECG，实验室测量值，C-SSRS，驾驶事故/违规，与停药有关的AE。除非另有说明，否则分类安全性分析包括计划内和非计划内就诊。所有分类安全测量的治疗组之间的比较使用Fisher的精确检验进行安全人群的研究期III。描述性统计仅用于研究期IV中的分析。使用安全性人群对研究期III和研究期III/IV进行连续安全性数据分析。在这些分析中，仅使用计划就诊中采集的值。

将治疗突发性不良事件定义为与基线阶段相比基线后阶段中首次发生或加剧的报道的AE。对于每个TEAE，所报告事件的严重性水平(轻度、中度或重度)将由患者或医生的意见确定。监管活动医学词典(The Medical Dictionary for Regulatory Activities)(MedDRA)最低级别术语(LLT)将用于处理紧急情况的计算中。对于每个LLT，将使用基线时最高严重性作为基线严重性。如果基线后最高严重程度大于最高基线严重程度，则该事件被视为在特定的基线后治疗的紧急情况。每个研究期的安全性分析将使用直到作为基线的先前研究期中最后一次计划就诊为止的所有就诊。对于每个患者和TEAE，显示的MedDRA水平的最大严重程度(优选术语，高水平术语或SOC)是从映射到该MedDRA水平的所有相关LLT中观察到的最大基线后严重程度。对于特定性别的事件，分母和百分数的计算仅包括特定性别的患者。

拉司米地坦及其代谢物的浓度将以图形方式示例并且描述性概括，其中可能包括通过收集方法对拉司米地坦浓度进行目测比较。群体方法可用于表征偏头痛患者中拉司米地坦的PK，评估与睡前给药相关的PK变异性的幅度，并且确定可能对PK产生影响的潜在因素。如有必要，可以将其它评估拉司米地坦的临床研究的数据与本研究的数据相结合以支持分析。如果有保证并且基于数据可用性，也可以探索拉司米地坦浓度与功效终点和/或安全终点的暴露-响应关系以及可能对这些终点产生影响的潜在因素。如果需要，可以进行其它分析。

以下详细测试将由中心实验室进行。方案中详细介绍了包含或排除患者的方案特定要求。根据研究者的需要或当地法规的要求，可以在研究期间的任何时间进行其它测试。

临床实验室检验

缩写：ALT＝丙氨酸氨基转移酶；ALP＝碱性磷酸酶；AST＝天冬氨酸氨基转移酶；BUN＝血尿素氮；CK＝肌酸激酶；FSH＝滤泡刺激激素；GGT＝γ-谷氨酰转移酶；PK＝药代动力学；RBC＝红细胞；WBC＝白细胞。

^a指定实验室测定。

^b仅筛选时进行。

^c初次检查时中心实验室/其它确认的结果。

^d仅对有生育潜能的女性进行血清妊娠试验。

^e仅对有生育潜能的女性进行尿液妊娠试验。在本地和给药前进行。

^f仅在需要时才确认绝经状态的女性(有关纳入标准的详细信息)。

^g结果将不会提供给调查地点。

缩略语

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Claims

1.用于长期夜晚应用2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐预防患者的偏头痛的方法。

2.权利要求1的方法，用于长期夜晚应用2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐预防患者的偏头痛，持续至少五个连续夜晚。

3.权利要求1的方法，用于长期夜晚应用2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐预防患者的偏头痛，持续至少三十个连续夜晚。

4.权利要求1的方法，用于长期应用2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐预防患者的偏头痛，每隔一个夜晚，持续至少十个连续夜晚。

5.权利要求1的方法，用于长期应用2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐预防患者的偏头痛，每隔一个夜晚，持续至少三十个连续夜晚。

6.权利要求1的用于长期夜晚应用2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐预防患者的偏头痛的方法，其中患者的偏头痛对两种或更多种在先的单一疗法和/或双重疗法的治疗和/或预防方案顽固。

7.权利要求1-6任一项的方法，其中以25mg-200mg的剂量施用2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。

8.权利要求1-6任一项的方法，其中以25mg的剂量施用2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。

9.权利要求1-6任一项的方法，其中以50mg的剂量施用2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。

10.权利要求1-6任一项的方法，其中以75mg的剂量施用2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。

11.权利要求1-6任一项的方法，其中以100mg的剂量施用2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。

12.权利要求1-6任一项的方法，其中以150mg的剂量施用2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。

13.权利要求1-6任一项的方法，其中以200mg的剂量施用2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。

14.在需要的患者中预防偏头痛的方法，包括给患者夜晚施用每口服剂量25-200mg的2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。

15.在需要的患者中预防偏头痛的方法，包括给患者夜晚施用每口服剂量25-200mg的2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐，持续至少五个连续夜晚。

16.在需要的患者中预防偏头痛的方法，包括给患者夜晚施用每口服剂量25-200mg的2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐，持续至少三十个连续夜晚。

17.在需要的患者中预防偏头痛的方法，包括给患者夜晚施用每口服剂量25-200mg的2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐，每隔一个夜晚，持续至少十个连续夜晚。

18.在需要的患者中预防偏头痛的方法，包括给患者夜晚施用每口服剂量25-200mg的2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐，每隔一个夜晚，持续至少三十个连续夜晚。

19.权利要求14的方法，在需要的患者中预防偏头痛，包括给患者夜晚施用每口服剂量25mg的2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。

20.权利要求14的方法，在需要的患者中预防偏头痛，包括给患者夜晚施用每口服剂量50mg的2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。

21.权利要求14的方法，在需要的患者中预防偏头痛，包括给患者夜晚施用每口服剂量75mg的2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。

22.权利要求14的方法，在需要的患者中预防偏头痛，包括给患者夜晚施用每口服剂量100mg的2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。

23.权利要求14的方法，在需要的患者中预防偏头痛，包括给患者夜晚施用每口服剂量150mg的2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。

24.权利要求14的方法，在需要的患者中预防偏头痛，包括给患者夜晚施用每口服剂量200mg的2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。