KR102448369B1

KR102448369B1 - Cgrp-활성 화합물에 대한 정제 제제

Info

Publication number: KR102448369B1
Application number: KR1020167024025A
Authority: KR
Inventors: 메리 앤 존슨; 레오나르도 레센드 알레인; 더블유. 마크 아익호프; 크레이그 비. 이케다; 차드 디. 브라운; 프란시스 제이. 주니어 플래너건; 레베카 노프싱어; 멜라니 마로타; 리사 럽튼; 파레쉬 비. 파텔; 한미 시; 웨이 쉬
Original assignee: 머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨
Priority date: 2014-02-05
Filing date: 2015-01-30
Publication date: 2022-09-28
Also published as: AU2021245229A1; JP2019108366A; AU2019226239A1; IL246828A0; IL246828B; JP6666490B2; KR20230107902A; MX2021006790A; AU2023258317A1; HK1232218A1; RU2696578C1; MX2016010169A; US11925709B2; US10117836B2; SA516371613B1; CN105960397A; BR112016017999A2; KR20160113296A; CN105960397B; US20210085612A1

Abstract

본 발명은 수용성 중합체 매트릭스 중에, 하기 화학식 I의 화합물 (API), 또는 그의 염의 압출물 또는 고용체를 포함하고, 그로부터 제조된 정제가 상기 API가 방출될 환경에서 신속하게 붕해될 수 있도록 해주는 붕해 시스템을 추가로 포함하는 조성물에 관한 것이다:
<화학식 I>

상기 식에서, "R^a"는 독립적으로 H 또는 -F이다.

Description

CGRP-활성 화합물에 대한 정제 제제 {TABLET FORMULATION FOR CGRP-ACTIVE COMPOUNDS}

CGRP (칼시토닌 유전자 관련 펩티드)는 칼시토닌 메신저 RNA의 조직-특이적 대체 프로세싱에 의해 생성되고 중추 및 말초 신경계에 광범위하게 분포되어 있는 자연 발생적 37-아미노산 펩티드이다. 칼시토닌 유전자 관련 펩티드 (CGRP)는 편두통 병리 생리학에 있어서 중요한 역할을 하는 것으로 여겨지는 강력한 혈관확장성 신경전달물질이다. CGRP 표적의 초기 인간 임상 검증은 2003년 베링거 인겔하임(Boehringer Ingelheim)이 발표한, 올세게판트(olcegepant)를 포함하는 IV 제제가 편두통의 급성 치료에 효능이 있었고 그 기전은 경구 제제에서 텔카게판트(telcagepant) (CGRP 길항제)를 이용한 연구에 의해 확증되었다는 보고서에 제공되었다.

새롭게 개발된 CGRP 길항제 화합물이 국제 출원 공개 공보 번호 WO 2012/064910에 기재되어 있는데, 이는 하기 화학식 I의 구조에 기반한 것이다:

<화학식 I>

상기 식에서, "R^a"는 각종 치환기이며, 예를 들어 "R^a"가 수소인 경우에는, (S)-N-((3S,5S,6R)-6-메틸-2-옥소-5-페닐-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-3-일)-2'-옥소-1',2',5,7-테트라히드로스피로[시클로펜타[b]피리딘-6,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-3-카르복사미드이고, 예를 들어 "R^a" 중 3개가 불소가 되도록 선택되는 경우에는, (S)-N-((3S,5S,6R)-6-메틸-2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(2,3,6-트리플루오로페닐)피페리딘-3-일)-2'-옥소-1',2',5,7-테트라히드로스피로[시클로펜타[b]피리딘-6,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-3-카르복사미드이다. 이들 화합물은 부작용과 대사 합병증에 대한 잠재력이 낮으면서도 내약성이 우수한 강력한 CGRP-길항제로서의 가능성을 보여준다. 그러나, 이들 화합물은 용해도가 낮고, 일반적으로 안정적인 제약 제제의 제조에 적합한 염을 형성하지 않는다.

초기 생체내 연구에서는, 액상 제제로서, 예를 들어 조용매로서 또는 PEG400과 같은 조용매와, 용해를 촉진시키고 경구 흡수를 증강시키기 위해 필요에 따라 다른 구성분을 이용하는 지질-기반 용액으로서 제제화된, 난용성 "부류 II" 화합물을 투여하는 것이 통상적이다. 임상 연구용으로는 유용하긴 하지만, 일반적으로, 급성 또는 만성 병태를 위한 요법에 사용하기 위한 또는 만성 병태의 예방적 처치에 사용하기 위한 의약을 경구 전달하기 위한 액상 제제를 제공하는 것은 상업적으로 매력적이지 못하다. 바람직하게는, 이러한 의약이 경구 투여용 고체 형태, 예를 들어 API를 함유하는 압착 정제 또는 캡슐제이어야 한다. 그러나 일반적으로, 수성 용해도가 불량한 약물은 흡수 부위에 일부 용해도 증강제 또는 침투 증강제, 또는 둘 다가 존재하지 않고서는 위장계에 전달하기가 어렵다.

고체 분산물, 및 특히 고용체가, 수 난용성 활성 제약 성분 (API)의 경구 흡수를 증진시키기 위해 이용되어 왔다 (예를 들어, 문헌 [Ford, Pharm Acta Helv, 1986, 61:69-88] 참조). 고체 분산물 및 고용체는 API가 고체 매트릭스, 일반적으로 중합체 매트릭스 내로 분산되거나 또는 이에 용해되는 조성물이다. 고용체 및 고체 분산물 (여기서, 활성 제약 성분은 부형제 매트릭스에서 균질하거나 거의 균질한 유리를 형성한다)은 수 난용성 화합물을 경구 전달하는 데 특히 관심이 있다. 이들 물질은 (i) API의 습윤 특성을 개선시키거나; (ii) 보다 낮은 에너지 (예를 들어, 결정성) 상 API에 대하여 API의 흡수 일시적 과포화점을 유발시키거나; 또는 (iii) 이들 둘 다의 효과에 의해, 경구 투여된 API의 흡수를 개선시키는 것으로 여겨진다. 일반적으로, 고용체는 약물이 매트릭스로부터 용해되는 정도 및/또는 용해 속도를 증강시킴으로써 약물 흡수를 가능하게 하는 것으로 여겨진다.

고용체로서 제제화되어 온 부류 II 약물의 한 가지 예는, 2009년 10월 22일에 공개된 국제 특허 출원 공보 번호 WO2009/129300에 기재된 바와 같은 포사코나졸(posaconazole)이다. 이러한 포사코나졸의 조성물은 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트-숙시네이트-유도체화 중합체 (HPMC-AS)에서 포사코나졸의 압출물을 형성함으로써 제조하였는데, 고체 분산물을 연속해서, 미세결정성 셀룰로스, 부가의 HPMC-AS, 히드록시프로필셀룰로스, 및 마그네슘 스테아레이트와 블렌딩하였다. 이러한 혼합물을 정제로 만들어, 바람직한 PK와 생체내 이용 효율을 나타내는, 경구적으로 생체 이용 가능한 포사코나졸 제제를 제공하였다.

중합체와 API의 고용체를 제공하는 데 이용된 중합체의 또 다른 예는 고에르츠(Goertz) 등에 의해 미국 특허 번호 4,801,460에 보고되는데, 이 특허에는 난용성 약물 (테오필린으로써 예시됨) 및 가교 결합된 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체 (PVP 공중합체)를 포함하는 고체 분산물이 기재되어 있다. 상기 '460 특허에는 여러 시험에서 8시간 이하의 약물 방출 시간이 보고되어 있지만, 상기 중합체 매트릭스 고용체를 이용하는 즉시 방출 의약에 관해서는 논의되어 있지 않다.

또 다른 예에서, 1998년 7월 9일에 공개된 다카기(Takagi) 등의 국제 출원 공개 공보 번호 WO98/029137 ('137 공보)에는 셀룰로스계 중합체, 예를 들어 히드록시프로필메틸-, 히드록시에틸- 및 히드록시프로필-셀룰로스를 포함하는 매트릭스 내에 용해된 API; 및 용해의 흡열성 열을 갖는 염, 예를 들어 붕해 속도를 개선시킨다고 하는 중탄산나트륨을 포함하는 조성물이 기재되어 있다. 상기 '137 공보는 이러한 공보 내에 교시된 조성물이, 수성 환경에 노출될 때 발포 작용을 통하여 붕해를 도와주는 고형의 수용성 산의 존재하에 탄산염 또는 중탄산염을 이용하는 혼합물과 유사하다는 사실을 확인시켜 준다.

또 다른 예에서, 셀룰로스계 중합체의 많은 상이한 유도체 [셀룰로스계 모이어티(moiety)가 혼입된 그래프트 공중합체 포함], 폴리비닐 알콜 중합체 및 폴리비닐피롤리딘 중합체를 포함한, 광범위한 중합체 매트릭스 내에 분산된 HER-2 억제제의 제제가 프라이(Fry) 등에 의해 보고되었다 (2013년 4월 18일에 공개된 국제 출원 공개 공보 번호 WO2013/056108 참조). 상기 조성물은 환자 간 PK 가변성을 저하시킨다고 한다.

고용체 제제의 사용이 증가함에도 불구하고, 경구 약물 흡수를 효과적으로 증진시키도록 이들 고용체 제제를 설계하는 것은 여전히 주로 시행착오의 문제로 남아있다. 경구 흡수를 증진시키기 위한 고체 분산물로서 친지성 화합물을 성공적으로 제제화하는 것은 API와 중합체 간의 강력한 상호작용으로부터 이득을 얻을 수 있다. 이로써, 특히 고체 분산물을 생성시키기 위해 사용된 공정이 분무 건조인 경우, 양친매성 특성을 지닌 부분적으로 수용성인 중합체, 예컨대 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS)에 대한 관심이 유발되었다 (문헌 [Friesen et al., Mol. Pharm., 2008, 5:1003-1019] 참조). 이러한 접근 방식이 많은 약물 후보에 대해 성공적이긴 하였지만, 고 융점 (또는 유리 전이 온도에 대한 융점의 높은 비)를 갖는 화합물 및/또는 특히 친지성 화합물 (예를 들어, 높은 로그 P 값을 갖는 화합물)이 고용체로서 성공적으로 제제화하는 데 특히 문제가 많다고 제안되었다. 프리센(Friesen) 등은 고 융점 특성을 갖는 화합물을 성공적으로 제제화하는 것은 고체 분산물 중의 비교적 묽은 농도의 API로 제한될 것으로 예상된다고 제안하고 있다.

전술된 내용으로부터 인지되는 바와 같이, GI 관을 통하여 투여된 경구 투여용 고형물의 형태로 화학식 I의 화합물을 제공하는 것이 바람직하긴 하지만, 제공된 요법의 본질은 당연히, 상기 의약이 이것이 투여되는 환자에게 즉시 이용 가능한 화학식 I의 화합물이 되도록 할 필요가 있다. 현재로서는, 중합체 매트릭스 중의 부류 II API의 고체 분산물 또는 고용체에 기반하는 보고된 즉시 방출 제제가 부족한 상태이다.

한 측면에서 본 발명은

(a) (i) 수용성 중합체 매트릭스;

(ii) 분산제; 및

(iii) 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염:

<화학식 I>

(상기 식에서, "R^a"는 독립적으로 -H 또는 -F이다)

을 포함하며, 여기서 분산제 및 화학식 I의 화합물이 상기 중합체 매트릭스 내에 분산되는 압출물; 및

(b) 붕해 시스템

을 포함하는 정제를 제공하는데, 여기서 이러한 정제는 약 12 kP 내지 약 18 kP의 경도를 갖고, 상기 정제는 37℃ 하에 수성 HCl (pH 1.8)을 이용하여 USP 31-NF26 Chapt. 701에 따르는 표준 정제 붕해 시험에서 약 5분 미만 내에 완전한 붕해를 달성한다.

일부 실시양태에서 상기 압출물의 수용성 중합체 매트릭스가 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체 (PVP-VA) 매트릭스인 것이 바람직하다.

일부 실시양태에서 상기 붕해 시스템이 분말상 염화나트륨 및 크로스카르멜로스 소듐을, 보다 바람직하게 1:1 중량비로 포함하는 것이 바람직하다.

일부 실시양태에서 정제가 약 12 kP 내지 약 16 kP의 경도를 갖는 것이 바람직하다. 일부 실시양태에서 정제가 약 1.75 MPa의 인장 강도를 갖는 것이 바람직하다.

일부 실시양태에서 본 발명의 정제가 37℃ 하에 900 ml의 인공 위액 (pH 1.8) 중에서, 50 rpm으로 작동되고 USP 2 패들이 장착된 장치 #2에서, USP 30 NF25 Chapt. 711에 따르는 용해 시험에 적용된 경우에 그 안에 함유된 화학식 I의 화합물의 약 90 중량% 이상을 방출시키는 것이 바람직하다.

일부 실시양태에서, 바람직하게 상기 정제는

(a) 분말상 염화나트륨 [여기서, 상기 염화나트륨은 (i) 약 210마이크로미터 미만의 d₅₀ 값; (ii) 약 50마이크로미터 미만의 d₁₀ 값; 및 (iii) 약 470마이크로미터 미만의 d₉₀ 값을 특징으로 한다]; 및

(b) 크로스카르멜로스 소듐

을 포함하는 붕해 시스템을 포함하는데, 상기 분말상 염화나트륨 및 크로스카르멜로스 소듐은 1:1 중량비로 존재하고, 상기 정제 내에 존재하는 압출물의 양은 그 내부에 분산된 화학식 I의 화합물의 약 9 중량% 내지 약 10 중량%를 제공하도록 선택된다.

일부 실시양태에서 붕해 시스템이 정제의 약 20 중량%를 차지하는 것이 바람직하다. 일부 실시양태에서 정제는 약 50 중량%의 압출물을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 정제화 제제는 (i) 압출물; (ii) 붕해 시스템; (iii) 하나 이상의 희석제 (일부 실시양태에서 희석제로서 만니톨 및 미세결정성 셀룰로스를 선택하는 것이 바람직하다); (iv) 유동 촉진제 (일부 실시양태에서 유동 촉진제로서 콜로이드상 실리카를 사용하는 것이 바람직하다); 및 (v) 하나 이상의 윤활제 (일부 실시양태에서 윤활제로서 소듐 스테아릴 푸마레이트를 사용하는 것이 바람직하다)를 포함한다.

일부 실시양태에서 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 염인 것이 바람직하다:

<화학식 Ia>

상기 식에서, "R^b"는 각각 -H이거나 또는 "R^b"는 각각 -F이다.

일부 실시양태에서, 바람직하게 상기 압출물의 수용성 중합체 매트릭스는 수용성 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체, 바람직하게 6:4 비의 비닐피롤리돈:비닐 아세테이트 단량체를 유리 라디칼 중합반응시킴으로써 제조된 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체이다.

화학식 I의 화합물이 화학식 Ia의 화합물인 일부 실시양태에서, 바람직하게, 화학식 Ia의 화합물은 압출물 내에, 압출물의 약 20 중량% 내지 압출물의 약 22 중량%로 존재한다.

일부 실시양태에서, 바람직하게 상기 압출물은 분산제로서 α-토세페롤-폴리에틸렌-글리콜숙시네이트 (TPGS)를 포함하는데, 이는 완성된 압출물의 약 5 중량% 이상을 차지하는 양으로 존재한다.

일부 실시양태에서, 바람직하게 상기 압출물은 가용성 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체를 포함하는데, 이는 압출물의 약 50 중량% 내지 압출물의 약 80 중량%, 바람직하게 압출물의 약 70 중량% 내지 압출물의 약 75 중량%를 차지하는 양으로 존재한다.

한 측면에서 본 발명은 압착 정제를 제공하는 데 적합한 제제를 제공하는 데, 이러한 제제는

a) 수용성 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체 (PVP-VA 공중합체) 매트릭스를 포함하고, 그 내부에

(i) 화학식 Ia의 활성 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염:

<화학식 Ia>

[상기 식에서, R^b는 모두 -H이거나 또는 R^b는 모두 -F이다]; 및

(ii) 토세페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 (TPGS)

가 분산되어 있는 압출물 조성물

[여기서, 상기 화학식 Ia의 화합물은 상기 압출물의 약 5 중량% 내지 약 23 중량%를 차지하고 TPGS는 상기 압출물의 약 5 중량% 이상을 차지한다]; 및

b) (i) 크로스카르멜로스 소듐; 및 (ii) 분말상 염화나트륨을 포함하는 붕해 시스템

[여기서, 이러한 붕해 시스템은 상기 제제의 약 20 중량%를 차지하고, 상기 제제는 약 12 kP 내지 약 18 kP, 바람직하게 약 12 kP 내지 약 16 kP의 경도를 갖는 정제를 제공하는 것을 추가로 특징으로 하는데, 37℃ 하에 900 ml의 인공 위액 (pH 1.8) 중에서, 50 rpm으로 작동되고 USP 2 패들이 장착된 패들-교반 장치에서, USP 30 NF25 Chapt. 711에 따르는 용해 시험에 적용된 경우에 정제는 그 안에 함유된 화학식 Ia의 화합물의 약 90% 이상을 약 20분 미만 내에 방출시킨다]

을 포함한다.

일부 실시양태에서 본 발명의 정제 제제는 압출물 및 붕해 시스템 이외에, (i) 만니톨, 바람직하게 제제의 약 20 중량%의 만니톨; (ii) 미세결정성 셀룰로스, 바람직하게 제제의 약 20 중량% 이하의 미세결정성 셀룰로스; (iii) 콜로이드상 실리카, 바람직하게 제제의 약 0.25 중량%의 콜로이드상 실리카; 및 (iv) 소듐 스테아릴 푸마레이트, 바람직하게 제제의 약 0.75 중량%의 소듐 스테아릴 푸마레이트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 바람직하게 정제 제제는 약 50 중량%의 상기 압출물을 포함한다.

도 1: 본 발명의 분산물의 일반적 제조에 있어서의 유닛 작동을 예시하는 플로 차트.
도 2: 본 발명의 분산물의 또 다른 일반적 제조에 있어서의 유닛 작동을 예시하는 플로 차트.
도 3: 본 발명의 정제를 제제화하는 데 있어서의 유닛 작동을 예시하는 플로 차트.

본원에서 사용될 수 있는 다음 전문 용어는 다음 정의에 따라서 사용된다.

달리 분명히 언급되지 않는 한, 본원에 인용된 모든 범위는 포괄적인데, 즉 그 범위는 이러한 범위의 상한치와 하한치에 대한 값뿐만 아니라 그 사이의 모든 값을 포함한다. 특정 예로서, 본원에 기재된 온도 범위, 백분율, 등가물의 범위 등은 그 범위의 상한치와 하한치를 포함하고 그 사이의 연속되는 임의의 값을 포함한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "제제"는 활성 제약 성분 (API)을 포함하는 블렌드, 집합체, 용체 또는 물질의 기타 조합물을 지칭하는데, 이러한 제제는 특별한 투여 방식으로 적합화되며, 예를 들어 환자에게서 특정 질병 상태 또는 병태의 치료, 관리, 예방 등에 있어서, 경구 투여용으로 설계된 정제가 되도록 압착시키는 데 적합한 제제로 적합화된다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "대상체"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 되어 왔던 동물, 바람직하게 포유류, 가장 바람직하게 인간을 지칭한다. 치료하고자 하는 병태로 인해 고생하고 있는 인간 대상체가 그 활동에 포함되는 경우, 이들은 또 다른 한편으론, 본원에서 "환자"로서 지칭된다.

상기 언급된 바와 같이, 본 발명은 가용성 중합체 매트릭스 및 그 내부에 분산되거나 용해된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염:

<화학식 I>

[상기 식에서, "R^a"는 독립적으로 -H 또는 -F이다]; 및 분산제, 예를 들어 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 (TPGS)를 포함하는 압출된 조성물 (압출물)에 관한 것인데, 이러한 압출물은 붕해 시스템을 포함하는 제약 제제 내로 혼입되고, 이 제제는 표준 붕해 시험에서 약 5분 이내에 붕해되는, 18 kP 이하, 일부 실시양태에서, 바람직하게 16 kP의 경도의 정제를 제공하는 데 적합하다.

본 발명의 조성물에 사용하기 적합한 화학식 I의 화합물은 WO 2012/064910에 기재된 합성에 따라서 제조할 수 있다. 일부 실시양태에서 에탄올/수 용매로부터 전술 내용에 따라서 제조된 화학식 I의 조질 화합물을 결정화함으로써, 상기 화합물의 결정성 삼수화물 형태를 제공하고, 이러한 결정성 물질을, 분산물을 제조하는 데 사용된 압출기 장비 내로 공급될 수 있는 자유 유동성 분말을 제공하는 입자 크기가 되도록 분쇄시키는 것이 바람직하다. 인지되는 바와 같이, 언급되는 경우, 본원에 기재된 제제 및 정제에서 화학식 I의 화합물에 대해 기재된 중량 및 중량% 관계는 100% 미만의 활성을 갖는 물질을 이용하여 제제를 제조하는 경우에 고려되는 바와 같이, 결정화의 용매 또는 불활성 물질을 이용하지 않고 상기 화합물의 100% 활성 유리-염기의 등가량의 중량을 반영하도록 조정된다.

도 1 및 2를 참조로 하면, 일반적으로 상기 압출물은 고온 용융 압출 (HME) 프로세싱에 적합하도록 만들기 위한 부가의 작동이 가해질 수 있거나 가해지지 않을 수 있는 각종 부형제와 화학식 I의 화합물을 HME에 의해 제조한다.

본 발명자들은 놀랍게도, 많은 상이한 중합체에서 빈번하게 분산되는 부류 II 제약 화합물을 이용한 통상적인 경험과는 달리, 상기 논의된 바와 같이, HME 기술을 이용하여 특정의 시판용 셀룰로스계 중합체를 포함하는 매트릭스 내로 화학식 I의 화합물을 혼입시키고자 시도한 경우에, 이러한 화학식 I의 화합물이 열적으로 분해되는 경향이 있다는 사실을 밝혀내었다. 예를 들어, 중합체 매트릭스로서 HPMCAS를 사용하게 되면, 생성된 분산물 내에 과도한 분해 산물이 형성된다. 일부 실험에서는, HME에 의해 화학식 I의 화합물의 분산물을 제조하기 위하여 분산 매트릭스로서 셀룰로스계 중합체를 사용하게 되면, 생성된 동일한 열적 변동이 API 단독에 적용되는 것보다 25배까지 양의 API가 분해되었다.

놀랍게도, 본 발명자들은 화학식 I의 화합물의 열 분해를 악화시키지 않으면서 이러한 화합물의 분산물을 제조할 수 있는 한 가지 유형의 시판용 중합체 물질이 시판용 수용성 중합체, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈/비닐아세테이트 공중합체 (PVP-VA 중합체)였다는 사실을 밝혀내었다. 놀랍게도, 수용성 중합체, 예를 들어 PVP-VA 중합체 및 화학식 I의 화합물을 이용하여 HME 기술에 의해 제조된 분산물이, 동일한 열적 변동이 화학식 I의 미가공 화합물 단독에 적용된 경우보다 크지 않는 열 분해를 초래하였다는 사실이 밝혀졌다. 따라서, 유리 염기 화합물 "FIa -H" ("R^b"가 모두 -H인 화학식 Ia의 화합물) 또는 유리 염기 화합물 "FIa-F" ("R^b"가 모두 -F인 화학식 Ia의 화합물)와 2개의 잠재적 매트릭스 중합체 중 하나와의 친밀 혼합물을 TGA 기구 스테이지 상에서 170℃로 2분 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 기지의 열 분해 산물의 형성을 알아보기 위하여 분광법으로 평가하였다. 이들 데이터가 다음 표 I에 요약되어 있다.

<표 I>

표 I에 예시된 바와 같이, 이들 데이터는 일부 시판용 셀룰로스계 중합체가 FIa-H 화합물과 FIa -F 화합물 둘 다의 열 분해를 악화시킨다는 것을 표시한다. 더욱이, 본 발명자들은 전형적으로 HME 프로세싱 온도가 180℃에 도달할 수 있는데, 이로써 화학식 I의 화합물이 분해 산물로 손실되는 비율이 훨씬 더 커진다는 사실을 밝혀내었다. 따라서, 연구가들은 놀랍게도, 셀룰로스계 중합체를 이용한 경우에 사용된 동일한 열적 변동을 이용하여 수행된 고온 용융 압출 (HME) 프로세싱 기술을 이용하여 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체 (PVP-VA 공중합체)의 가용성 공중합체 중에서 화학식 I의 화합물을 분산시키면, 압출물 생성물 중에서 검출된 분해 산물이 감소되었다는 사실을 밝혀내었다. 전형적으로, 이러한 압출물에서 관찰된 분해 산물의 백분율 증가는, HME 공정에서 경험한 동일한 열적 변동을 동일한 화학식 I의 화합물의 샘플에 적용하는 경우에 관찰된 분해 산물의 비율보다 크지 않았다.

전술 내용에 따라서, 본 발명의 조성물에 사용하기 적합한 수용성 중합체는 6:4 비의 비닐피롤리돈:비닐 아세테이트 단량체를 유리 라디칼 중합반응시킴으로써 제조되는 임의의 가용성 PVP-VA 공중합체이다. 이러한 유형의 시판용 공중합체의 특정 예가 상표명 콜리돈(Kollidon®) 64 하에 판매되는 폴리비닐피롤리돈/비닐아세테이트 공중합체, 및 그의 등가물이다.

매트릭스 중합체 및 화학식 I의 하나 이상의 화합물 이외에도, 본 발명의 압출물은 분산제로서 작용하는 부형제의 일부 양을 포함할 것이다. 이 용어가 본원에 사용되는 경우, 분산제는 화학식 I의 화합물을 매트릭스 중합체 내에 용체로 만들고, 매트릭스 내에 분산된 화학식 I의 화합물에서의 훨씬 더 낮은 분해 손실을 수반하면서 분산물의 형성을 증진시키는 데 필요한 열 에너지를 감소시킬 수 있는 것이다. 본 발명의 압출물에 대하여, 일부 실시양태에서 비타민 E를 그의 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트의 형태 (본원에서 d-알파-토코페릴 폴리에틸렌글리콜 숙시네이트, 또는 TPGS)로 이용하는 것이 바람직하다. 본 발명의 압출물에 사용하기 적합한 시판용 TPGS의 특정 예는 폴리에틸렌 글리콜 1,000을 수반한 에스테르화 d-알파-토코페릴 숙시네이트, 예를 들어 비타민 E d-α-TPGS NF [이스트만 케미컬 캄파니(Eastman Chemical Company)] (이에 제한되지 않는다)를 제공하는 임의의 것이다. 일부 실시양태에서, 바람직하게 TPGS는 분산제로서 사용되고, 완성된 압출물 내에, 압출된 조성물의 약 5 중량% 이상인 양으로 존재한다.

다른 분산제, 예를 들어 폴리에톡실화 피마자유 [예를 들어, 크레모포르(cremophor)]를 또한 이용할 수 있는 것으로 인지될 것이다.

압출된 조성물 (압출물)의 중량%로서 표현된, 본 발명의 조성물에 이용된 화학식 I의 화합물, 매트릭스 중합체 및 분산제의 상대적 양은 다양할 수 있고, 여전히 본 발명의 범위 내에 있다. 전형적으로, 매트릭스 중합체는 API와 분산제의 중량%를 공제한 후 조성물의 나머지를 충당하는 양으로 존재한다. 전형적으로 매트릭스 중합체의 양은 완성된 압출물의 약 70 중량% 내지 75 중량%이다. 일부 실시양태에서 본 발명의 조성물이, 화학식 I의 100% 순수 유리 염기 화합물과 비교해서 그의 상대적 활성을 교정한, 완성된 압출물 조성물 내에 함유된 100% 유리 염기 화합물의 25 중량% 이하에 등가인 화학식 I의 화합물의 양을 포함하는 것이 바람직하다. 일부 실시양태에서, 바람직하게 완성된 압출물에 존재하는 화학식 I의 화합물의 양은, 활성에 있어서 이러한 완성된 압출물 중의 100% 순수 유리 염기 화합물의 약 5 중량% 내지 약 22 중량%에 등가인 양이고, 보다 바람직하게 활성에 있어서 상기 완성된 압출물 중의 100% 유리 염기 화합물의 약 20 중량% 이상에 등가인 양이다.

본 발명의 조성물은 선택된 API (예를 들어, 화학식 Ia의 화합물)가 중합체 매트릭스 전반에 걸쳐 분산물을 형성할 수 있도록 하기에 적합하므로, 상기 약물이 일반적으로 상기 중합체 내에 무정형으로 균일하게 분산되거나 또는 중합체에 용해되는 공정에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로 이를 위해서는, 목적하는 조성물의 구성분을 함께 가열 및 혼합하여, 고체 분산물 또는 고용체 형태로 회수하는 일부 방법이 필요하다. 분산물을 제공하는 어떠한 수단도 본 발명을 벗어나지 않고서 이용될 수 있는 것으로 인지될 것이긴 하지만, 일부 실시양태에서 고온 용융 압출 (HME)을 통하여 본 발명의 조성물을 제조하는 것이 바람직하다. 고온 용융 압출 (HME)은 완성된 조성물 분산물 또는 용체를 "누들(noodle)", 또는 정제화 제제 (압출물)의 제조에 있어서 추가의 프로세싱에 이용될 수 있는 기타 편리하게 조작된 외형이 되도록 성형하는 동안, 압출기, 예를 들어 27 mm 라이스트리츠(Leistritz) 쌍축 압출기를 이용하여 상기 중합체, 약물 및 분산제를 블렌딩하고 가열하는 기술이다.

이러한 작동을 수행하는 데 있어서, 상기 구성분의 일부 또는 전부를 압출기 내로 도입하기에 앞서, 예를 들어 건조 분말을 블렌딩하거나 또는 블렌딩, 혼합 또는 과립화 공정에서 구성분들을 함께 습윤 분쇄 또는 습윤 혼합함으로써 예비 혼합하여 친밀하게 혼합된 구성분을 보장하는데, 이로써 상기 블렌드를 압출기 내로 공급할 때 구성분의 균질한 블렌드가 초래될 수 있다. 또 다른 한편으론, 상기 구성분들은 독립적인 피드 스트림(feed stream)을 이용하여 압출기 내로 공급할 수 있다 (문헌 [Polymer Extrusion 4^th Edition by Chris Rauwendaal 2001, Hanser Gardner Publications, Inc., Cincinnati, OH or Schenck et al., (2010), Achieving a Hot Melt Extrusion Design Space for the Production of Solid Solutions, in Chemical Engineering in the Pharmaceutical Industry: R&D to Manufacturing (ed. D. J. am Ende), John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ, USA] 참조). 본 발명의 일부 조성물의 경우에는 이를 제조하기 위해 HME 공정을 이용하는 것이 바람직하긴 하지만, 본 발명의 조성물은 화학식 I의 화합물, 매트릭스 중합체 및 분산제의 혼합물을 가열하고, 혼합하며 회수할 수 있는 편리한 임의의 장치에서 용융물을 제조하는 데 유용한 임의의 수단에 의해 제조될 수 있는 것으로 인지될 것이다.

일반적으로, 물질을 압출하는 경우, 이러한 물질을 압출기를 통하여 수송하는 행위로 인해, 그 물질에 에너지가 부여되고, 이러한 에너지는 수송된 물질 내에서 열로 전환된다. 물질 수송에서 소모된 압출기 동력으로부터의 열 전이가 그것만으로는 중합체 매트릭스 내의 화학식 I의 화합물의 목적하는 분산물 또는 용체를 생성시키는 데 필요한 온도를 달성하는 데 충분하지 않는 경우, 일반적으로 상기 물질에 부가의 열을 부여하기 위한 수단을 상기 압출기의 배럴에 장착시킨다. 이와 같은 방식으로, 압출기 배럴의 상이한 섹션을 필요에 따라 가열 또는 냉각시켜, 압출기 배럴의 특정 섹션 내의 특별한 온도를 유지시킬 수 있거나 또는 압출기 배럴의 상이한 섹션 내의 열을 심지어 추출하여, 그것이 관통함에 따라 상기 물질을 냉각시킬 수 있다. 일반적으로 압출기 온도, 압출기의 동력 및 수송 속도는 균질한 분산물 또는 용체가 제조되는 데 반드시 필요한 최소한의 온도 편위와 체류 시간을 제공하도록 설정되므로, 프로세싱 동안 분해되는 API의 양은 최소화된다.

일반적으로, 압출기로부터 배출되는 압출물은 플라스틱 상태이고, 압력 방출 및 냉각으로 인해 배럴로부터 배출될 때 고형화된다. 이러한 전이 동안, 전형적으로 상기 압출물은 프로파일 외형, 예를 들어 누들형, 막대형, 실린더형 등을 가지며, 편리한 길이의 조각이 되도록 "커팅"된다. 일단 압출물 조각이 수득되면, 이를 추가로 기계적으로 프로세싱하여, 예를 들어 분쇄, 연마 또는 시빙(sieving)에 의해 투여 형태 내로 혼입하기 위한 편리한 형태를 제공할 수 있다. 그 용어가 본원에 사용되는 경우, 압출기로부터 배출되는 물질, 및 이러한 물질이 기계적 공정, 예를 들어 분쇄, 연마, 블렌딩, 시빙 또는 과립화에 의해 연속해서 만들어 내는 임의의 형태가 "압출물"로 불리운다. 예시되는 압출기는 라이스트리츠에 의해 제공된 것, 예를 들어 27 mm 라이스트리츠 쌍축 압출기, 및 더모-피셔(Thermo-Fisher)에 의해 제공된 것, 예를 들어 16 mm 쌍축 더모-피셔 압출기를 포함한다. 이러한 장비에는 일반적으로, "고온 용융 압출" 작동에 사용될 수 있도록 압출기 배럴을 가열하는 수단이 장착되어 있다.

일단 압출물이 추가의 프로세싱을 위한 편리한 형태로 되면, 이를 경구 투여에 적합한 투여 형태를 제공하는 데 사용하기 위한 제제, 예를 들어 정제가 되도록 압착시키거나 또는 캡슐제 내로 충전시키기 위해 적합화된 제제 내로 혼입할 수 있다. 편두통 요법의 제공에 있어서 화학식 I의 화합물을 효과적으로 투여하는 데 필요한 용해 및 붕해 표적을 달성하기 위하여, 완성된 압출물, 바람직하게 제제의 다른 구성분과 용이하게 블렌딩되는 분말상 형태를 제공하기 위해 분쇄된 압출물; 붕해 시스템; 및 정제화에 적합한 제제를 제조하는 데 유용한 기타 부형제, 예를 들어 희석제 및 윤활제를 포함하는 제제를 제조한다. 본 발명의 제제에 사용하기 위하여, 상기 붕해 시스템은 통상적인 붕해제, 예를 들어 크로스카르멜로스 소듐 또는 크로스포비돈, 및 분말상 염화나트륨 (여기서, "분말상 염화나트륨"은 본원에 제시된 의미를 갖는다)을 포함한다.

본 발명의 붕해 시스템에 사용하기 위하여, 용어 "분말상 염화나트륨"은 다음 값: (i) 약 210마이크로미터 미만, 예를 들어 약 195마이크로미터의 d₅₀; (ii) 약 50마이크로미터 미만, 예를 들어 43마이크로미터 내지 44마이크로미터의 d₁₀; (iii) 약 470마이크로미터 미만, 예를 들어 약 460마이크로미터의 d₉₀을 산출하는 입자 분포를 갖는 형태가 되도록 프로세싱하였던 염화나트륨을 의미하는데, 여기서 상기 물질은 약 240마이크로미터 미만, 예를 들어 약 230마이크로미터의 용적 평균 직경을 표시한다. 시판용인 상기 한 가지 유형의 염화나트륨의 특정 예는 "염화나트륨, 분말, USP GenAR® 생산물 번호 7540"이란 생산물 명칭하에 아반토르(Avantor™)로써 제공된다.

표 II에 제시된 데이터는 본 발명의 제제 내의 붕해 시스템에서 분말상 염화나트륨을 이용할 필요성을 예시해준다. 따라서, 본 발명의 압출물 [상기 압출물은 PVP-VA 매트릭스, 화학식 Ia의 화합물 (FIa -H), 및 TPGS를 포함한다], 미세결정성 셀룰로스를 포함하는 희석제, 및 표 II의 좌측 칼럼에 제시된 염 및 크로스카르멜로스 소듐으로 이루어진 붕해 시스템을 포함하는 시험 정제를 대상으로 하여, 37℃ 하에 붕해 매질로서 수성 HCl (pH 1.8)을 이용하는 표준 붕해 시험 장치 [파라마트론(Pharamatron) DT50]에서 USP 31-NF26 Chapt. 701에 따르는 붕해 시험을 수행하였다. 표 II에 반영된 바와 같이, 놀랍게도 붕해 시스템 중의 분말상 염화나트륨을 이용하는 정제만이 5분 미만 (모든 제제에 대해 일관되는 경도와 두께의 정제를 제공하도록 제어된 정제 압축력)의 붕해 표적을 충족시킬 수 있었다.

<표 II>

더욱이, 크로스카르멜로스 소듐 없이 분말상 염화나트륨 단독을 이용하여 등가의 정제를 제조한 경우에는, 정제 붕해 시간이 또한 5분을 초과한 것으로 밝혀졌다. 따라서, 일부 실시양태에서 붕해 시스템이 통상적인 붕해제를 분말상 염화나트륨과 연계해서 포함하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 분말상 염화나트륨:붕해제를 1:1의 중량비로 포함한다. 특정 이론에 얽매이는 것은 아니지만, 분말상 염화나트륨은 본 발명의 정제가 의도한 용해 환경 (인간 GI 관)에 노출되는 경우에 중합체 매트릭스의 겔화 속도와 비교해서 신속한 용해 역학을 나타내는 것으로 여겨진다. 또한 특정 이론에 얽매이는 것은 아니지만, 분말상 염화나트륨은 그의 미립자상 프로파일을 통하여, 바람직한 용해 역학의 조합을 갖고, 충분히 신속하게 (매트릭스 중합체의 겔화 속도보다 더 신속하게) 매트릭스 중합체 내에서의 겔-형성을 억제하기에 충분한 이온 강도의 국소 경계 층을 형성할 수 있는 능력을 가짐으로써, 정제화된 제제로부터 화학식 I의 화합물의 방출을 촉진시킬 수 있는 것으로 (이는 그렇지 않으면 매트릭스 중합체 내에서의 겔 형성에 의해 억제된다) 여겨진다. 신속한 용해 역학의 동일한 조합과, 겔화를 억제하기에 충분한 이온 강도의 국소 경계 층을 신속하게 형성할 수 있는 능력을 디스플레이하는 형태로 제공된 경우의 기타 염이 또한, 본원에 정의된 본 발명의 범위를 벗어나지 않고서도 본 발명의 제제에 이용될 수 있는 것으로 인지될 것이다.

본 발명의 제제에서, 본 발명의 붕해 시스템에 사용하기 적합한 붕해제는, 예를 들어 크로스카르멜로스 소듐 (가교 결합된 소듐 카르복시메틸셀룰로스 중합체), 예를 들어 FMC로부터 입수 가능한 AC-Di-Sol® 계열의 중합체이다. 기타 붕해제가 본원에 기재된 붕해 시스템의 다른 측면에 따라서 사용되고 본 발명의 범위를 벗어나지 않는다면, 이러한 기타 붕해제, 예를 들어 크로스포비돈을 이용하여 유효한 붕해 시스템을 제공할 수 있는 것으로 인지될 것이다.

화학식 I의 화합물은 편두통의 치료에 관한 것이고, 따라서 신속 방출 제제가 이러한 정제가 투여되는 인간 환자에게 치료적 이득을 제공하는 데 있어서 중요한 것으로 여겨진다.

공지된 바와 같이, 그로부터 활성 제약 화합물의 방출에 중요한 정제 및 캡슐제 투여 형태의 두 가지 성질은 이러한 투여 형태의 붕해 시간 및/또는 용해 시간을 측정하는 표준 시험을 이용하여 명확히 보여줄 수 있다. 붕해 시험은 상기 투여 형태가 표준 작동 조건하에 표준 장치 내에 함유된 표준 바스켓을 씻어내고 가시적으로 붕해시키는 데 필요한 시간의 양을 측정해준다. 정제 및 캡슐제에 대한 표준 붕해 시험이 USP 31-NF26, Chapt. 701 (p 266에서 시작함)에 기재되어 있다. 그에 대한 등가물이, 예를 들어 유럽 약전 및 일본 약전에 기재되어 있는데, 표준 시험은 대부분의 나라의 규제 기관에서 일반적으로 용인된다. 그 용어가 본 발명의 제제 및 정제를 참조로 하여 본원에 사용되는 경우, "붕해 시간"은 다음을 의미한다: 붕해 유체로서 수성 HCl (pH 1.8)을 이용하여 37℃ 하에 수행된 상기 표준에 따르는 시험에 따라서 결정된 바와 같다.

경구 투여용으로 의도된 투여 형태는 또한, 용해 시험에서 측정될 수 있는데, 여기서는 표준 장치 내의 표준 매질 내로 용해된 일정량의 치료 화합물의 시간대별 방출은 투여 형태를 시험 배지 내로 도입한 후에 측정한다. 정제 및 캡슐제에 대한 표준 용해 시험은, 예를 들어 USP 36, chapt 711에 기재되어 있다. 등가의 시험이 유럽 약전 및 일본 약전, 및 US FDA로부터의 안내, 예를 들어 문헌 ["Guidance for Industry, Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms" published August, 1997 by the U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, pp 1-13 및 그 내부의 참고문헌]에 기재되어 있다. 그 용어가 본 발명의 제제 및 정제를 참조로 하여 본원에 사용되는 경우, "붕해 시간"은 다음을 의미한다: 37℃ 하에 900 ml의 인공 위액 (pH 1.8) 중에서, 50 rpm으로 작동되고 USP 2 패들이 장착된 표준 용해 장치에서 상기 표준에 따르는 시험에 따라서 결정된 바와 같다.

한 측면에서 본 발명은, 일단 제제를 약 12 kP 내지 약 16 kP, 및 일부 실시양태에서, 12 kP 내지 약 18 kP의 경도를 갖는 정제가 되도록 압착시키면, 문헌 ["Guidance for Industry, Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms" published August, 1997 by the U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, pp 1-13 및 그 내부의 참고문헌] (여기서 정제 경도는 초과된다)에 개요가 서술된 과정에 따라서, 37℃ 하에 900 ml의 인공 위액 (pH 1.8) 중에서, 50 rpm으로 작동되고 USP 2 패들이 장착된 표준 용해 장치에서 용해 시험을 수행한 경우에 약 20분 미만 내에 그 내부에 함유된 API의 90% 초과를 방출시키는 정제를 제공하는 양으로, 본 발명의 압출물, 분말상 염화나트륨 및 크로스카르멜로스 소듐을 포함하는 붕해 시스템, 및 기타 부형제, 예를 들어 희석제, 유동 촉진제 및 윤활제를 포함하는 정제를 제조하도록 적합화된 제제를 제공한다.

정제 경도가 본원에 사용되는 경우, 이는 500 mg 정제 중량과 캐플릿(caplet) 외형 또는 652.2 mg 정제 중량과 캐플릿 외형을 갖는 정제와 관련된다. 따라서, 그 용어가 본원에 사용되는 경우, 12 kPa 내지 16 kPa의 범위의 경도를 갖는 정제는 약 1.75 MPa의 상응하는 인장 강도를 갖고, 19 kPa 내지 22 kPa의 범위의 경도를 갖는 정제는 약 2.75 Mpa의 인장 강도를 갖는다.

경구 투여 형태 (즉, 정제 또는 캡슐제)를 제조하는 데 사용된 본 발명의 제제는 기타 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어: 압착 정제를 제조하는 것에 관한 본 발명의 전형적인 제제는 희석제 [예를 들어, 만니톨, 상품, 및/또는 미세결정성 셀룰로스, 예를 들어 아비셀(Avicel®)]; 유동 촉진제 (예를 들어, 콜로이드상 실리카, 예를 들어 Cab-O-Sil®); 및 윤활제 (예를 들어, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 상품)를 함유할 수 있다. 본 발명의 조성물을 제제화하는 데 있어서, 기타 희석제, 유동 촉진제, 및 윤활제가 유사한 제제화를 수행하기 위해 대체될 수 있는 것으로 인지될 것이다.

다음 정의는 그 용어가 본원에 사용되는 경우 본 발명의 제제에 사용될 수 있는 부형제에 적용된다:

희석제는, 전형적으로 제제 중의 활성 제약 성분이 너무 강력하여 희석제를 포함하지 않는 투여 형태의 편리한 프로세싱 또는 투여를 허용하지 못하는 경우, 또는 희석제를 수반하지 않는 제제 그 자체만으로는 투여 형태를 형성하기가 어려운 경우 (예를 들어, 희석제를 수반하지 않는 제제의 분취물은 그 용적이 너무 작아서, 이러한 분취물을 정제로 만들 수 없는 경우), 투여 형태의 벌크를 증가시키는 부형제이고;

붕해제는 수성 환경, 예를 들어 위장관에 놓여진 경우에 확장 및/또는 용해되고, 정제를 부수는 데 도움을 주며 정제 내에 함유된 활성 제약 성분의 방출을 증진시키는 부형제이며;

"붕해 시스템"은 이러한 붕해 시스템이 혼입되는 곳 내에서의 투여 형태가, 예를 들어 인공 위액, 대상체의 위장관 또는 수성 HCl (pH 1.8)을 붕해시키는 환경에 놓여진 경우에 유익한 항겔화 효과를 제공하는 신속하게 용해되는 염과 통상적인 붕해제의 조합이고;

유동 촉진제는 입자 간 마찰을 감소시킴으로써 과립상 혼합물의 유동을 증강시키는 부형제, 예를 들어 콜로이드상 실리카이다.

경구 투여 형태 (정제 및 캡슐제)를 제조하기 위해 의도된 제약 제제는 제약상 우아하고 맛 좋은 제제를 제공하기 위하여 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 작용제를 추가로 함유할 수 있다.

본 발명의 조성물을 포함하는 고형 경구 투여 형태를 제공하는 데 사용하기 적합한 본 발명의 제제의 제조는 후속 조작 (예를 들어, 정제가 되도록 압축한다) 동안 성분들이 격리될 위험을 저하시키고/시키거나 밀도를 높이기 위한 블렌딩, 롤러 압밀화(compaction) 또는 습윤 과립화를 포함할 수 있다. 과립화 단계를 또한 사용하여, 후속 프로세싱 (예를 들어, 정제 압축) 및 최종 생성물 성능에 대한 미가공 물질 특성 가변성 (예를 들어, 부형제 입자 크기)의 충격을 최소화할 수 있다. 윤활은 전형적으로, 롤러 압밀화 및 정제 압축 이전에 수행하여, 물질이 압축 표면에 부착되는 경향을 감소시킨다 (예를 들어, 정제 툴링). 일반적으로 윤활제는 스테아르산의 유도체, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트 또는 소듐 스테아릴 푸마레이트이다. 투여 형태의 제조에 유용한 기술 및 방법은 공지되어 있는데, 예를 들어 문헌 [Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, Seventh Edition, 1999]에 기재된 바와 같다.

일반적으로, 본 발명의 제약 제제로부터 경구 투여 형태를 제조하기 위해서는, 본 발명의 제약 제제 (부형제, 붕해 시스템 및 본 발명의 조성물의 혼합물)을 정제가 되도록 압축시키거나 또는 캡슐제가 되도록 충전시킬 필요가 있다. 정제는 가능한 각종 외형 (타원형, 캡슐, 양면이 볼록한 원형 등)으로 제조할 수 있다. 산제는 또한, 캅셀 투여 형태로 피막화될 수 있다 (예를 들어, 경질 젤라틴 캡슐을 이용한다). 본 발명의 고형 경구 투여 형태를 제조하는 데 적합한 기술은 문헌 ([Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, edited by A. R. Gennaro, 1990, Chapter 89] 및 [Remington - The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, Chapter 45])에 기재되어 있다. 본 발명의 일부 실시양태에서, 462.5 내지 537.5 mg의 제제를 엘리자베스 카르바이드 다이 캄파니(Elizabeth Carbide Die Company™) 드로잉 번호 P-14305-B를 갖고 이를 코르쉬(Korsch™) 정제화 압착기에서 압착시키는 정제화 툴링에 놓아둠으로써, 정제가 50 mg의 화학식 Ia의 화합물 (100% 유리 염기)의 등가물을 제공하는 표적을 갖는 경우에, 16 kP 이하의 경도를 갖는 정제를 제조하는 것이 바람직하다.

도 3을 참조로 하여, 일반적으로 본 발명의 조성물은 각종 부형제를 분쇄된 분산물 (그 내부에 분산된 API를 포함하는 가용성 중합체 매트릭스)와 건조-블렌딩하고, 이러한 블렌드를 정제가 되도록 압축시킴으로써 제조된다.

압출물을 제조하고, 이러한 압출물을 포함하는 정제화 제제를 제조하며, 그로부터 본 발명의 정제를 제조하는 데 이용된 일반적 과정에 관한 설명이 다음에 제시된다. 다음 실시예는 본 발명 및 그의 실시를 단지 예시하기 위해 제공된다. 이러한 실시예는 본 발명의 범위 또는 요지를 제한하는 것으로 간주되지 않아야 한다.

실시예 I - 콜리돈 ® 64, TPGS 및 (S)-N-((3S,5S,6R)-6-메틸-2-옥소-5-페닐-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-3-일)-2'-옥소-1',2',5,7-테트라히드로스피로[시클로펜타[b]피리딘-6,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-3-카르복사미드 ( FIa -H )를 포함하는 압출물의 제조, 정제화 제제의 제조 및 그로부터 정제의 제조:

도 2를 참조로 하면, 수용성 중합체 매트릭스를 포함하고 그 내부에 API가 분산된 압출물은

(i) 일정량의 결정성 FIa -H와 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체 (매트릭스 중합체)를 건조 블렌딩하여 1:3.75의 중량비의 API:매트릭스 중합체를 갖는 예비-혼합물을 제공함으로써 FIa -H/매트릭스 중합체 예비-혼합물을 형성하는 단계;

(ii) 19:1의 중량비의 API 예비-혼합물:TPGS를 제공하는 일정량의 API/매트릭스 예비-혼합물과 일정량의 용융된 알파-토코페롤/프로필렌 글리콜 숙시네이트 (TPGS)를 압출기 내로 공급하는 단계; 및

(iii) 상기 압출기 장치를, 약 20 중량%의 활성 API를 포함하는 매트릭스 (폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체/TPGS) 내의 API의 고용체를 포함하는 압출물을 제공하는 배럴 온도, 공급 속도 및 스크류 속도로 유지시키는 단계

에 의해 제조되었다.

따라서, 1.318 Kg의 FIa -H ("R^b"가 모두 -H인 화학식 Ia의 화합물) 삼수화물을 4.382 Kg의 매트릭스 중합체와 블렌딩하였다. TPGS (0.300 Kg)를 용융시키고, 이를 고 전단 과립화기에서 FIa -H와 VA-64의 블렌드에 가하였다. 블렌딩된 API, VA-64, 및 TPGS를, 6 L 사발이 장착된 디오스나(Diosna) 고 전단 과립화기, 1,000 rpm의 임펠러 속도, (600) rpm의 초퍼(chopper) 속도를 이용하여 8가지 별도의 블렌딩 수행에서 제조하였다. 각 수행에서는, 상기 블렌더를 1분 동안 작동시켜 FIa -H와 상기 매트릭스 중합체를 혼합한 다음, 용융된 TPGS를, 상기 임펠러 속도와 초퍼 속도는 유지하면서 5분 시간에 걸쳐 피펫을 통하여 부가하였다. TPGS 부가 후, 상기 임펄러 속도와 초퍼 속도는 유지하면서 블렌드를 1분 더 혼합하였다.

상기 블렌드 물질을, 약 146℃ 내지 약 160℃의 생성물 온도, 약 14 바(bar) 내지 약 16 바의 다이 압력, 30 내지 52 g/min의 분말 공급 속도를 유지하면서 더모-피셔 16 mm 압출기 내로 공급하여, 본 발명의 압출물 6.0 Kg을 제공하였다. 이 물질을 스크린 크기 0 (0.027")이 장착된 피츠밀(Fitzmill)에서 다음 작동 조건을 이용하여 분쇄하였다: 2,000 내지 4,500 rpm의 임펠러 속도, 및 충격: 전방 블레이드 방향. 이와 같이 분쇄된 압출물 물질은, 정제가 되도록 압착시키기 위한 블렌드 (정제화 블렌드)를 제조하는 데 사용하기 위하여 QICPIC에 의해 측정되는 경우에 대략 195마이크로미터의 VMD를 갖는 분말 (압출물 중간체)을 제공하는 600마이크로미터 스크린을 관통시킴으로써 그 크기를 부여하였다.

100% 유리 염기 FIa -H 1 g 당 200 mg의 등가물, 1.160 kg의 만니톨 SD10, 0.600 kg의 염화나트륨 분말, 0.600 kg의 크로스카르멜로스 소듐, 0.01500 kg의 콜로이드상 실리카, 0.09000 kg의 소듐 스테아릴 푸마레이트, 및 0.5798 kg의 아비셀 PH102를 포함하는 3.6 kg의 압출물 중간체를 이용하여 정제화 블렌드 (6 kg)를 제조하였다. 블렌더 속도는 25 rpm이었고 블렌더 시간은 5분이었다.

상기 정제화 블렌드를 1.250 kg 서브파트로 세분하였고, 12 내지 16 kP, 19 내지 22 kP, 및 24 내지 28 kP의 경도 범위에 상응하는 정제를, 표면 드로잉 P14305-B를 수반한 상부 및 하부 도구 [이는 14.68 mm x 8.33 mm를 측정하는 플레인(plain) 계란형 도구이다]가 장착된 코르쉬 Xl100 상에서 상기 정제화 블렌드의 각 부분으로부터의 분취물을 압축시킴으로써 제조하였다.

12 kP 내지 16 kP의 범위의 경도를 갖는 정제를, 37℃ 하에 900 ml의 인공 위액 (pH 1.8) 중에서, 50 rpm으로 작동되고 USP 2 패들이 장착된 패들 교반기 장치에서 USP 30 NF25 Chapt. 711에 따르는 시험에 따라서 시험하였는데, 이들 정제는 20분 미만 내에 용해된 정제 내에 함유된 90% FIa -F의 방출 프로파일 목표를 충족시켰다.

실시예 II - 콜리돈 ® 64, TPGS 및 (S)-N-((3S,5S,6R)-6-메틸-2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(2,3,6-트리플루오로페닐)피페리딘-3-일)-2'-옥소-1',2',5,7-테트라히드로스피로[시클로펜타[b]피리딘-6,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-3-카르복사미드)( FIa-F ))를 포함하는 압출물의 제조, 정제화 제제의 제조 및 그로부터 정제의 제조:

실시예 I에 제시된 일반적 제조를 이용하여, 1.421 Kg의 FIa -F ("R^b"가 모두 -F인 화학식 Ia의 화합물)를 25.0 L 필더(Fielder) 과립화기에서 '신속'하도록 설정된 임펠러 속도, '하이(high)'로 설정된 초퍼 속도로 4.320 Kg의 매트릭스 중합체와 블렌딩하였다. 상기 임펠러 속도와 초퍼 속도를 유지하면서 5분에 걸쳐 상기 과랍화기 내로 0.300 Kg의 TPGS를 부가하였다. 이와 같이 블렌딩된 물질을 158℃의 생성물 온도, 20 g/분의 분말 공급 속도, 및 2 내지 4 바로 유지된 다이 압력을 제공하도록 설정된 더모-피셔 16 mm 압출기에서 고온 용융 압출시켜 4.52 Kg의 압출물을 산출하였다.

이로써 제조된 압출물 (3.3 Kg)을, '전방' 방향으로 설정된 충격 블레이드 및 3,000 rpm (2,000 rpm 내지 6,000 rpm)을 표적으로 하도록 설정된 임펠러 속도를 이용하여, 피츠밀, 스크린 크기 000 (0.20")으로 분쇄하였다. 분쇄된 압출물을 600마이크로미터 스크린을 통하여 스크리닝하여, 3.01 Kg의 스크리닝된 압출물을 산출하였다. 이와 같이 스크리닝된 물질 (3.0 Kg)의 특정 부분을, 24 rpm 하에 작동하는 V-블렌더를 이용하여 소듐 스테아릴 푸마레이트 (0.05625 Kg), 이산화규소 (0.01875 Kg), 미세결정성 셀룰로스 (0.9750 Kg), 분말상 염화나트륨 (0.750 Kg) 및 만니톨 (1.950 Kg)과 블렌딩하였다.

상기 제조된 정제화 블렌드 (1.957 Kg)의 두 분취물을, 652.2 mg의 정제 표적 중량과 함께 15.88 mm x 8.81 mm를 측정하는 표면 드로잉 P10165-B (플레인/플레인) 계란형 도구를 수반한 상부 및 하부 도구가 장착된 코르쉬 Xl100 정제화 압착기 상에서, 12 kP 내지 18 kP 및 20 kP 내지 26 kP의 경도 범위에 각각 상응하는 정제가 되도록 압착시켰다.

정제를, USP 30 NF25 Chapt. 711에 따르는 시험에서 37℃ 하의 인공 위액, 패들 속도 50 rpm을 이용하여 패들 교반 용해 장치에서 용해시켰는데, 이들 정제는 20분 미만 내에 용해된 정제 내에 함유된 FIa -F의 90%의 방출 프로파일 목표를 충족시켰고, 37℃ 하에 수성 HCl (pH 1.8)에서 시험된 37℃ 하의 붕해 매질로서 수성 HCl (pH 1.8)을 이용하여 표준 붕해 시험 장치 (파라마트론 DT50)에서 USP 31-NF26 Chapt. 701에 따르는 붕해 시험을 이용하여 시험된 경우에 5분 미만 내에 완전히 붕해되는 붕해 목표를 충족시켰다.

전술된 명세서가 예시 목적으로 제공된 실시예를 이용하여 본 발명의 원리를 교시하긴 하지만, 본 발명의 실시는 다음 청구범위 내에 있는 통상의 변동, 적응 및/또는 변형 모두를 포괄하고 있다.

Claims

(a) (i) 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 (PVP-VA) 공중합체인 수용성 중합체 매트릭스,
(ii) d-알파-토코페릴 폴리에틸렌글리콜 숙시네이트 (TPGS)인 분산제, 및
(iii) 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
<화학식 I>

(상기 식에서, "R^a"는 독립적으로 -H 또는 -F임)
을 포함하는 압출물이며,
분산제 및 화학식 I의 화합물이 상기 중합체 매트릭스 내에 분산되어 있는 것인 압출물, 및
(b) 분말상 염화나트륨 및 크로스카르멜로스 소듐을 포함하는 붕해 시스템
을 포함하고,
12 kP 내지 18 kP의 경도를 갖고,
37℃ 하에 pH가 1.8인 수성 HCl을 이용하여 USP 31-NF26 Chapt. 701에 따르는 표준 정제 붕해 시험에서 5분 미만 내에 완전한 붕해를 달성하는
정제.
제1항에 있어서, 붕해 시스템이 1:1 중량비의 분말상 염화나트륨 및 크로스카르멜로스 소듐을 포함하는 것인 정제.
제1항에 있어서,
12 kP 내지 18 kP의 경도를 갖고,
37℃ 하에 pH가 1.8인 900 ml의 인공 위액 중에서 50 rpm으로 작동되고 USP 2 패들이 장착된 패들-교반 장치에서 USP 30 NF25 Chapt. 711에 따르는 용해 시험에 적용된 경우, 그 안에 함유된 화학식 I의 화합물의 90% 이상을 20분 미만 내에 방출시키는
정제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 염인 정제:
<화학식 Ia>

상기 식에서, "R^b"는 각각 -H이거나 또는 "R^b"는 각각 -F이다.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 만니톨,
(b) 콜로이드상 실리카,
(c) 미세결정성 셀룰로스, 및
(d) 소듐 스테아릴 푸마레이트
를 추가로 포함하는 정제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 API가
(S)-N-((3S,5S,6R)-6-메틸-2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(2,3,6-트리플루오로페닐)피페리딘-3-일)-2'-옥소-1',2',5,7-테트라히드로스피로[시클로펜타[b]피리딘-6,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-3-카르복사미드 또는
(S)-N-((3S,5S,6R)-6-메틸-2-옥소-5-페닐-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-3-일)-2'-옥소-1',2',5,7-테트라히드로스피로[시클로펜타[b]피리딘-6,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-3-카르복사미드
인 정제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 압출물이 상기 정제의 50 중량%로 포함되고
상기 압출물에 화학식 I의 화합물이 5 중량% 내지 23 중량%로 포함되는 것인
정제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분말상 염화나트륨이
(i) 210마이크로미터 미만의 d₅₀ 값,
(ii) 50마이크로미터 미만의 d₁₀ 값, 및
(iii) 470마이크로미터 미만의 d₉₀ 값
을 갖는 것인 정제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 압출물의 수용성 중합체 매트릭스가 6:4의 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 단량체 단위 비를 갖는 공중합체인 정제.
정제로 압착시키는 데 적합한 제제이며,
a) 수용성 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체 (PVP-VA 공중합체) 매트릭스를 포함하는 압출물 조성물이고,
그 내부에
(i) 하기 화학식 Ia의 활성 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
<화학식 Ia>

(상기 식에서,
R^b는 모두 -H이거나 또는 R^b는 모두 -F이고,
R^a는 독립적으로 -H 또는 -F임), 및
(ii) 토세페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 (TPGS)
가 분산되어 있고,
상기 화학식 Ia의 화합물이 상기 압출물의 5 중량% 내지 23 중량%로 포함되고,
TPGS가 상기 압출물의 5 중량% 이상으로 포함되는 것인
압출물 조성물, 및
b) (i) 크로스카르멜로스 소듐, 및
(ii) 분말상 염화나트륨
을 포함하고, 제제의 20 중량%로 포함되는 붕해 시스템
을 포함하는 제제.
제10항에 있어서,
(a) 만니톨,
(b) 콜로이드상 실리카,
(c) 미세결정성 셀룰로스, 및
(d) 소듐 스테아릴 푸마레이트
를 추가로 포함하고,
상기 분말상 염화나트륨이
(i) 210마이크로미터 미만의 d₅₀ 값,
(ii) 50마이크로미터 미만의 d₁₀ 값, 및
(iii) 470마이크로미터 미만의 d₉₀ 값
을 특징으로 하는 것인 제제.
제10항 또는 제11항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물:분말상 염화나트륨:크로스카르멜로스 소듐의 중량비가 9:10:10인 제제.
제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 화학식 Ia의 화합물이
(S)-N-((3S,5S,6R)-6-메틸-2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(2,3,6-트리플루오로페닐)피페리딘-3-일)-2'-옥소-1',2',5,7-테트라히드로스피로[시클로펜타[b]피리딘-6,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-3-카르복사미드 또는
(S)-N-((3S,5S,6R)-6-메틸-2-옥소-5-페닐-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-3-일)-2'-옥소-1',2',5,7-테트라히드로스피로[시클로펜타[b]피리딘-6,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-3-카르복사미드
인 제제.
제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 압출물이 제제의 50 중량%를 제공하는 양으로 존재하는 것인 제제.
175 MPa의 인장 강도를 갖는 정제를 제공하기 위한 정제화 압착기에서 제10항 또는 제11항의 제제를 압착시킴으로써 제조된 정제.
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