JP2013542261A - ピペリジノンカルボキサミドインダンcgrp受容体アンタゴニスト - Google Patents
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Abstract
Description
Xは−C(R8)=または−N=から選択され、ここに、R8は水素、FまたはCNであり;
R1は:C1−4アルキル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチルおよび[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メチルよりなる群から選択され(ここで、各々は、Fおよびヒドロキシよりなる群から独立して選択される原子価によって許容される1以上の置換基で置換されていてもよい、);
R2は水素およびメチルから選択され;
R2が水素である場合、
R3は水素、FまたはClから選択され;
R4は水素、FまたはClから選択され;
R5は水素であり;
R6は水素またはFから選択され;および
R7は水素、FまたはClから選択され;
但し、R3がFであるのでなければ(その場合、R4、R6およびR7は全て水素であってよく)、R3、R4、R6およびR7の少なくとも2つはFまたはClでなければならず;およびR4がClであれば、R7はClではあり得ず;
R2がメチルである場合、
R3は水素、メチル、F、Cl、またはBrから選択され;
R4は水素、メチル、FまたはClから選択され;
R5は水素またはFから選択され;
R6は水素またはFから選択され;および
R7は水素、メチル、FまたはClから選択され;
但し、R5がFであれば、R3、R4、R6およびR7の少なくとも3つはFでなければならず;およびR4がメチルまたはClであれば、R7はメチルまたはClではない。]
の化合物の属、またはその医薬上許容される塩を対象とする。
天然受容体結合アッセイ:SK−N−MC細胞膜における受容体への125I−CGRPの結合は実質的に記載されているように行った(Edvinsson et al.(2001)Eur.J.Pharmacol.415,39−44)。簡単に述べれば、膜(25μg)を、10pMの125I−CGRPおよびアンタゴニストを含有する1mLの結合緩衝液[10mM HEPES、pH7.4、5mM MgCl2および0.2%ウシ血清アルブミン(BSA)]中でインキュベートした。室温での3時間のインキュベーション後に、アッセイは、0.5%ポリエチレンイミンで3時間ブロックされていたGFBガラス繊維フィルタープレート(Perkin Elmer)を通す濾過によって終えた。フィルターを氷冷アッセイ緩衝液(10mM HEPES、pH7.4および5mM MgCl2)で3回洗浄し、次いで、プレートを風乾した。シンチレーション流体(50μL)を加え、放射能をTopcount(Packard Instrument)でカウントした。データの分析は、プリズムを用いて行い、KiはCheng−Prusoff式(Cheng&Prusoff(1973)Biochem.Pharmacol.22,3099−3108)を用いることによって決定した。
Me:メチル
Et:エチル
t−Bu:tert−ブチル
Bu:ブチル
i−Pr:イソプロピル
Ar:アリール
Ph:フェニル
Bn:ベンジル
Py:ピリジル
Ac:アセチレート
OAc:アセテート
DCE:1,2−ジクロロエタン
TFA:トリフルオロ酢酸
TEA:トリエチルアミン
Boc:tert−ブトキシカルボニル
BOP:ヘキサフルオロリン酸(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム
DIEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
HOBT:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
EDC:N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩
PyCIU:クロロジピロリジノカルベニウム
n−BuLi:n−ブチルリチウム
HATU:ヘキサフルオロリン酸O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム
EDTA:エチレンジアミンテトラ酢酸
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
HMDS:ヘキサメチルジシラザン
THF:テトラヒドロフラン
DMSO:ジメチルスルホキシド
SEM:2−トリメチルシリルエトキシメチル
SEMCl:塩化2−トリメチルシリルエトキシメチル
PBPB:臭化過臭化ピリジニウム
DMEM:ダルベッコの修飾イーグル培地(高グルコース)
FBS:胎児ウシ血清
BSA:ウシ血清アルブミン
PBS:リン酸−緩衝化生理食塩水
HEPES:N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−N’−(2−エタンスルホン酸)
min:分
h:時間
aq:水性
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
LCMS:液体クロマトグラフィー質量分析
SFC:超臨界流体クロマトグラフィー
NMP:1−メチル−2−ピロリジノン
DMA:N,N−ジメチルアセタミド
NBS:N−ブロモスクシンイミド
dppf:1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
dba:ジベンジリデンアセトン
Ms:メタンスルホニル
p−Ts:4−トルエンスルホニル
trisyl:2,4,6−トリイソプロピルベンゼンスルホニル
DMAP:4−(ジメチルアミノ)ピリジン
本発明の化合物を調製するための方法は、以下のスキームおよび実施例において説明されている。出発物質は当該分野で公知の手法に従って、または本明細書中に説明されたように作成される。
本発明の化合物は、容易に入手可能な出発物質、試薬および慣用的な合成手法を用いて、以下のスキームおよび特定の例、またはその修飾に従って容易に調製することができる。これらの反応において、当業者にそれ自体が公知であるが、より詳細には述べられていない変形を使用することも可能である。本発明において特許請求される化合物を作成するための一般的な手法は、以下のスキームのレビューから、当業者によって容易に理解し、認識され得る。
表記化合物は、以下に記載される方法Iまたは方法IIいずれかによって調製することができる。
工程A:4−アミノベンゼン−1,2−ジカルボン酸ジメチル
4口RBフラスコ(100L)に、N2下で、N−tert−ブチル−3−メチルピリジン−2−アミン(〜28L、17.5%wt、24.7Kg、23.36モル)および過剰なTHF(6L)の溶液を充填した。この溶液をドライアイスアセトン浴(−35℃の外温)で<−10℃まで冷却した。45分間にわたって温度を<−5℃に制御しつつ(発熱)、滴下漏斗を介して、この溶液にn−ヘキシルリチウム(12.6L、ヘキサン中の2.09M、1.0当量)を加えた。
前記反応混合物を−18から−25℃まで冷却し;0.7当量のn−ヘキシルリチウム(9.10L、2.09N)を加え(非常に発熱内温を−15℃から−20℃に制御した)、反応を−15℃から−20℃にて30分間エージングした。ジイソプロピルアミン(5.27L、1.4当量)、続いて、n−ヘキシルリチウム(20.9L、2.09N、1.6当量)を、滴下漏斗を介して加えた(添加の間、温度を−15℃から−20℃に制御)。次いで、反応物を<−15℃にて20分間エージングし(温度は定常となった)、次いで、氷水浴に移し、温度を一晩のエージングの間に徐々に15℃まで上昇させた。
前記反応が完了した後、それをドライアイス−アセトン浴で0℃まで冷却し、クロロギ酸メチル(2.66L、1.3当量)を25分間にわたって滴下漏斗を介して加えた(添加の間に温度を13度未満に制御。反応物は暗色溶液からオレンジ色スラリーとなった)。反応物を8から10℃程度で40分間エージングし、LCは完全な変換を示した。
THF(6.4L)を充填した。反応物を2時間にわたって<20℃にて5N HCl(14.5L)でpH4.28(混合溶液)、pH3.88(水性層)までクエンチした。いくらかの沈殿が形成された。5Lの水を加え、沈殿を溶解させた。この混合物を抽出器に移した。水性層(30L)を取り除き;有機物を水(8L)で洗浄した。(該有機溶液はN2下で23℃にて2日間貯蔵できたが、延長された貯蔵により、脱カルボキシル化が起こり得る結果となった)。
100LのR.B.フラスコにカリウム塩(4.565kg、15.94モル)および16Lのメタノールを充填し、得られた混合物を氷浴中で6℃まで冷却した。酢酸(1.369L、23.91モル)を5分間にわたって加えた。添加の最後近くで、混合物は非常に増粘した。48Lの水を加え、得られた混合物を15から20℃にて1.5時間エージングした(pHは6.1と読めた)。固体を濾過し、ケーキを15Lの水で洗浄し、窒素流下で乾燥して、表記化合物を得た。
水(500mL)中の亜硝酸ナトリウム(107g、1.55モル)の溶液を、23℃のアセトニトリル(1.94L)中の(2R)−5−アミノ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン(195g、0.776モル)およびp−トルエンスルホン酸(443g、2.33モル)の溶液に15分間にわたって滴下した。30分間の撹拌の後、次いで、水(500mL)中のヨウ化カリウム(322g、1.94モル)の溶液を15分間にわたって加えた。得られた混合物を23℃にて40分間撹拌し、次いで、水(2L)で希釈し、撹拌しつつ、固体NaOH(98.0g、2.44モル)を加えることによって塩基性化した。ヨウ素副産物は、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液の添加、およびさらに30分間の撹拌によって低下した。固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、窒素雰囲気下で乾燥して、表記化合物が得られ、これをさらに精製することなく用いた。MS:m/z=363.1(M+1)。
MeOH(1L)およびトルエン(30mL)の混合物中の(2R)−5−ヨード−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン(100.0g、276ミリモル)、酢酸ナトリウム(45.3g、552ミリモル)およびジクロロ1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロロメタンアダクト(11.3g、13.8ミリモル)の溶液を、23℃にて、120psiのCOまで圧縮し、次いで、撹拌しつつ、80℃にて12時間加熱した。反応混合物を水(1L)で希釈し、沈殿を濾過によって収集し、水で洗浄し、窒素雰囲気下で乾燥して、表記化合物が得られ、これをさらに精製することなく用いた。MS:m/z=295.3(M+1)。
MeOH(2.5L)中の(2R)−2’−オキソ−1,1’,2’,3−テトラヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−5−カルボン酸メチル(81.0g、276ミリモル)および水酸化ナトリウム水溶液(5.52N、250mL、1.38モル)の混合物を4時間還流下で加熱した。混合物を23℃まで冷却し、その後、それを1N塩酸でpH2まで酸性化した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、窒素雰囲気下で乾燥して、表記化合物を得た。MS:m/z=281.2(M+1)。
工程A:1’−tert−ブチル−2’−オキソ−1,1’,2’,3−テトラヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−5−カルボン酸(R)−メチル
1,2−ビス(ブロモメチル)−4−安息香酸メチル(103g、320ミリモル)、1−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸メチル(方法I、工程A2で調製、79g、320ミリモル)、および炭酸カリウム(265g、1919ミリモル)の混合物を23℃にて7時間撹拌した。次いで、混合物を〜100mLまで濃縮し、その後、水(1.5L)およびCH2Cl2(1L)の間に分配した。水性物をCH2Cl2(3×500mL)で抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を、100%CH2Cl2で溶出するシリカ上で精製して、表記化合物をラセミ混合物として得た。次いで、70%CO2/30%イソプロピルアルコールで溶出するChiralPak(登録商標)ICカラムを用いる超臨界流体クロマトグラフィーによってエナンチオマーを分離した。第二の溶出するピークの濃縮により、表記化合物を得た。MS:m/z=351.0(M+1)。
メタンスルホン酸(196mL)中の1’−tert−ブチル−2’−オキソ−1,1’,2’,3−テトラヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−5−カルボン酸(R)−メチル(53g、151ミリモル)の溶液を90℃にて1時間加熱した。水(100mL)を加え、90℃にてさらに3時間溶液を撹拌した。酸性混合物を0℃まで冷却し、水(1L)で希釈し、50%NaOH水溶液でpH14に塩基性化した。次いで、塩基性混合物を、濃HCl水溶液の注意深い添加によってpH3に酸性化した。固体を濾過によって収集し、窒素雰囲気下で乾燥して、表記化合物が得られ、これをさらに精製することなく用いた。MS:m/z=281.1(M+1)。
工程A:(2R)−4’−クロロ−6’−オキソ−1,3,6’,7’−テトラヒドロスピロ[インデン−2,5’−ピロロ[2,3−d]ピリミジン]−5−カルボン酸メチル
N,N−ジメチルホルムアミド(150mL)中の3,4−ビス(ブロモメチル)安息香酸メチル(5.0g、15.5ミリモル)および4−クロロ−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン(5.3g、31.1ミリモル)の溶液に炭酸セシウム(10.1g、31.1ミリモル)を加えた。10分後に、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(1%メタノール/ジクロロメタン→5%メタノール/ジクロロメタン)による精製、次いで、第二のシリカゲル精製(100%ジクロロメタン→75%ジクロロメタン/EtOAc)によって、表記化合物をラセミ混合物として得た。個々のエナンチオマーのキラル分離は、10cm ChiralPak(登録商標)ADカラム(0.1%ジエチルアミンを含む60%EtOH/ヘキサン)を用いるHPLCの使用によって達成して、表記化合物を一番目に溶出するエナンチオマーとして得た。MS:m/z=330.1(M+1)。
10mLのEtOAc中の(2R)−4’−クロロ−6’−オキソ−1,3,6’,7’−テトラヒドロスピロ[インデン−2,5’−ピロロ[2,3−d]ピリミジン]−5−カルボン酸メチル(860mg、2.61ミリモル)およびトリエチルアミン(364μL、2.61ミリモル)の溶液に2.6gの炭素上の10%パラジウムを加えた。反応物を50psiのH2下に置き、パール水素化装置で振盪した。16時間後に、反応物に窒素を逆充填し、Celite(登録商標)を通して濾過し、真空中で濃縮して、表記化合物を、1当量のトリエチルアミン塩酸塩との混合物として得た。MS:m/z=296.1(M+1)。
1mLの1:1 THF/MeOH中の(2R)−6’−オキソ−1,3,6’,7’−テトラヒドロスピロ[インデン−2,5’−ピロロ[2,3−d]ピリミジン]−5−カルボン酸メチル(10mg、0.034ミリモル)およびトリエチルアミン塩酸塩(先の工程からの0.034ミリモル)の溶液に1N LiOH(102μL、102ミリモル)を加えた。16時間後に、反応物を3N HClでpH=7に中和し、次いで、真空中で濃縮した。粗製物質をベンゼンから共沸して、表記化合物を、3当量の塩化リチウムおよび1当量のトリエチルアミン塩酸塩との混合物として得た。MS:m/z=282.1(M+1)。1H NMR(500MHz,DMSO d6):δ 11.57(s,1H);8.69(s,1H);8.11(s,1H);7.84(m,2H);7.40(dd,J=8.3Hz,1H);3.34−3.28(m,4H)。
工程A:(2R)−5’−ブロモ−2’−オキソ−1,1’,2’,3−テトラヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−5−カルボン酸
50℃中の酢酸(AcOH、30mL)およびH2O(4mL)中の(中間体1に記載された)(2R)−2’−オキソ−1,1’,2’,3−テトラヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−5−カルボン酸(1.52g、5.42ミリモル)の撹拌溶液に、AcOH(1mL)中の臭素(1.19g、7.47ミリモル)の溶液を滴下した。得られた混合物を50℃にて2時間加熱し、次いで、AcOH(1mL)中のさらなる臭素(1.19g、7.47ミリモル)を滴下した。得られた混合物を50℃にて16時間加熱し、次いで、雰囲気温度まで放冷した。沈殿をH2Oで洗浄しつつ濾過によって単離し、乾燥して、粗生成物が得られ、これを、H2O:CH3CN:TFA−95:5:0.1から65:35:0.1のグラジエントで溶出する、C−18カラム上の逆相HPLCによって精製して、表記化合物を得た。MS:m/z=360.9(M+1)。
アルゴンを、N,N−ジメチルアセタミド(10mL)中の(2R)−5’−ブロモ−2’−オキソ−1,1’,2’,3−テトラヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−5−カルボン酸(433mg、1.21ミリモル)、シアン化亜鉛(205mg、1.75ミリモル)、および亜鉛(31mg、0.47ミリモル)の撹拌溶液を通して10分間泡立てた。得られた混合物にトリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(27mg、0.030ミリモル)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(23mg、0.041ミリモル)を加え、アルゴンを該混合物に通してさらに5分間泡立てた。反応混合物を120℃にて4時間加熱し、雰囲気温度まで冷却し、EtOAc(100mL)および1N塩酸水溶液(100mL)の間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残渣を最小容量のDMFに溶解させ、H2Oを加えて、沈殿を生じさせた。沈殿を濾過によって単離し、H2Oで洗浄し、乾燥して、表記化合物を得た。MS:m/z=306.0(M+1);1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 12.81(br s,1H)、11.68(s,1H)、8.59(d,1H,J=1.9Hz)、7.86−7.83(m,2H)、7.80(dd,1H,J=2.0,0.5Hz)、7.39(d,1H,J=8.3Hz)、3.42−3.29(m,4H)。
工程A:2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−(3−クロロフェニル)−5−オキソヘキサン酸メチル
DMF(75mL)中の炭酸セシウム(9.80g、30.1ミリモル)およびN−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヨード−D−アラニン酸メチル(9.90g、30.1ミリモル)の混合物を23℃にて45分間撹拌し、その後、1−(3−クロロフェニル)プロパン−2−オン(6.09g、36.1ミリモル)およびさらなる炭酸セシウム(9.80g、30.1ミリモル)を加えた。得られた混合物を2.5時間撹拌した。次いで、DMFの大部分を<40℃の浴温度にて減圧下で除去した。濃縮された混合物を水(500mL)および酢酸エチル(2×200mL)の間に分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、表記化合物がジアステレオマー1:1ラセミ混合物として得られ、これをさらに精製することなく用いた。MS:m/z=314.1(M−t−Bu+1)。
1,2−ジクロロエタン(300mL)中のジアステレオマーの1:1ラセミ混合物としての2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−(3−クロロフェニル)−5−オキソヘキサン酸メチル(11.1g、30.0ミリモル)、2,2,2−トリフルオロエチルアミン(9.59mL、120ミリモル)、酢酸(10.3mL、180ミリモル)、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(25.4g、120ミリモル)、および火炎乾燥下4Åモレキュラーシーブ(50g)のスラリーを23℃で8時間撹拌した。さらに2,2,2−トリフルオロエチルアミン(9.59mL、120ミリモル)、酢酸(10.3mL、180ミリモル)、およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(25.4g、120ミリモル)を加え、撹拌を20時間継続した。反応混合物をジクロロメタン(200mL)で希釈し、次いで、水(500mL)に注いだ。モレキュラーシーブを濾過によって除去し、有機層を水(3×500mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。エタノール(200mL)中の残渣の溶液を、固体炭酸カリウム(12.4g、90ミリモル)の存在下で、60℃にて2時間、次いで、23℃にて16時間撹拌した。エタノールのバルクを減圧下で除去し、次いで、残存するスラリーを水(500mL)および酢酸エチル(300mL)の間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をヘキサンおよびエチルエーテルの2:1混合物から結晶化させて、表記化合物をラセミ体として得た。ChiralPak(登録商標)ADカラムを用いる順相HPLCを用い、最初にエタノール中の40%ヘキサンで溶出し、エタノール中の20%ヘキサン(モディファイヤーとして用いる0.1%ジエチルアミン)まで段階的に変化させ、エナンチオマーを分離して、表記化合物を溶出する第二のエナンチオマーとして得た。MS:m/z=421.2(M+1)。
メタノール(100mL)中の[(3S,5S,6R)−5−(3−クロロフェニル)−6−メチル−2−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(2.75g、6.53ミリモル)および炭素上の20wt%水酸化パラジウム(〜50wt%湿潤、700mg、0.50ミリモル)の混合物を、水素バルーン下で、23℃にて16時間撹拌した。触媒をCelite(登録商標)のパッドを通じての濾過によって除去し、メタノールおよび酢酸エチルで徹底的に洗浄した。濾液の濃縮に続き、0℃まで予め冷却した酢酸エチル(100mL)中の残渣の溶液にHClガスを〜1分間注入した。氷浴を取り除き、撹拌を2時間継続しつつ、酸性溶液を23℃まで温めた。次いで、混合物を濃縮乾固して、表記化合物を塩酸塩として得た。HRMS:C14H18F3N2Oとして m/z=287.1361、計算されたm/z=287.1366。1H NMR(500MHz,CD3OD) δ 7.39(t,2H,J=7.3Hz)、7.31(t,1H、J=7.3Hz)、7.27(d,2H,J=7.3Hz)、4.81−4.73(m,1H)、4.24(dd,1H,J=12.0、6.8Hz)、3.94(p,1H,J=6.0Hz)、3.76−3.67(m,2H)、2.56(q,1H,J=12.7Hz)、2.42(m,1H)、1.00(d,3H,J=6.3Hz)。
工程A:N−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(2−フルオロフェニル)−5−ニトリロノルバリン酸メチル
DMF(20mL)中のN−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヨード−D−アラニン酸メチル(5.00g、15.2ミリモル)の溶液に炭酸セシウム(5.44g、16.7ミリモル)を加え、混合物を23℃にて2時間撹拌した。(2−フルオロフェニル)アセトニトリル(5.87mL、45.6ミリモル)および炭酸セシウム(7.42g、22.8ミリモル)を加え、得られた混合物を1時間撹拌した。混合物を濾過し、水を濾液に加えた。混合物を酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(3×)、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0%酢酸エチル→50%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって、表記化合物をシスおよびトランスジアステレオマーのラセミ混合物として得た。MS:m/z=378.1(M+CH3CN+1)。
エタノール(50mL)中のN−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(2−フルオロフェニル)−5−ニトリロノルバリン酸メチル(3.88g、11.5ミリモル)の溶液に、ラネーニッケル(水中のスラリー、約10g)を加えた。混合物を水素のバルーン下に置き、反応物を23℃にて4時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して4つのジアステレオマーの混合物を得た。エタノール(100mL)中のこの残渣の溶液を、固体炭酸カリウム(1.30g、9.44ミリモル)の存在下で60℃にて2時間撹拌した。エタノールのバルクを減圧下で除去し、残存するスラリーを水で希釈して、白色沈殿を得た。沈殿を濾過し、水で洗浄し、次いで、真空下で40℃にて18時間乾燥した。ChiralPak(登録商標)ADカラムを用い、エタノール中の40%ヘキサン(モディファイヤーとして用いる0.1%ジエチルアミン)で溶出させる順相HPLCを用い、エナンチオマーを分離して、表記化合物を溶出する第二の主要エナンチオマーとして得た。MS:m/z=331.1(M+Na)。
テトラヒドロフラン:N−メチル−2−ピロリジノン(2:1、18mL)中の[(3S,5S)−5−(2−フルオロフェニル)−2−オキソピペリジン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(0.59g、1.93ミリモル)の予め冷却された0℃溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(2.29mL、2.29ミリモル、THF中の1M)を加え、混合物を0℃で30分間撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロエチル(0.33mL、2.29ミリモル)を加え、得られた混合物を0℃にて4時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0%酢酸エチル→100%酢酸エチル/ヘキサン)による精製、続いての、ChiralPak(登録商標)ADカラムを用い、ヘキサン中の60%エタノールで溶出する順相HPLCを用いるシス−トランスジアステレオ異性体の分離により、表記化合物を溶出させる第二のジアステレオマーとして得た。MS:m/z=391.2(M+1)。
0℃まで予め冷却した、酢酸エチル(10mL)中の[(3S,5S)−5−(2−フルオロフェニル)−2−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(126mg、0.32ミリモル)の溶液にHClガスを〜1分間注入した。氷浴を取り除き、酸性溶液を、撹拌を2時間継続しつつ、23℃まで温めた。次いで、混合物を濃縮乾固して、表記化合物を塩酸塩として得た。MS:m/z=291.1(M+1)。
工程A:4−シアノ−4−(2,3−ジフルオロフェニル)ブタン酸エチル
(2,3−ジフルオロフェニル)アセトニトリル(40.5g、265ミリモル)、アクリル酸エチル(24mL、221ミリモル)およびヒドロキノン(50mg、0.45ミリモル)の混合物にKOH(MeOH中の2M、2.0mL、4.0ミリモル)を加え、得られた混合物を160℃にて16時間加熱し、次いで、雰囲気温度まで冷却した。ヘキサン:EtOAc−100:0から50:50のグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって粗製混合物を精製して、表記化合物を得た。MS:m/z=207.9(M−OEt)。
4−シアノ−4−(2,3−ジフルオロフェニル)ブタン酸エチル(18.5g、73.1ミリモル)、ラネーニッケル(水中のスラリー、約30g)、およびアンモニア(EtOH中の2.0M、550mL)の混合物を、水素の雰囲気(約1気圧)下で18時間激しく撹拌した。反応混合物を、EtOHで洗浄しつつCelite(登録商標)のパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して、粗製固体を得た。EtOAcからの再結晶により、表記化合物を得た。MS:m/z=211.9(M+1)。
0℃のTHF(250mL)およびNMP(170mL)中の5−(2,3−ジフルオロフェニル)ピペリジン−2−オン(8.88g、42ミリモル)の撹拌溶液に、反応混合物の内温を5℃未満に維持しつつ、5分間にわたって、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中の1.0M、48mL、48ミリモル)を加えた。得られた混合物を0℃にて15分間撹拌し、次いで、反応混合物の内温を5℃未満に維持しつつ、2,2,2−トリフルオロエチルトリフレート(11.2g、48ミリモル)を滴下した。反応混合物をゆっくりと雰囲気温度まで温め、撹拌を3時間継続した。得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(800mL)およびEtOAc(1L)の間に分配した。有機層を取り出し、水性相をEtOAc(500mL)でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を水、次いで、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮乾固した。粗生成物を、ヘキサン:EtOAc−100:0から0:100のグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物を得た。MS:m/z=293.9(M+1)。
−78℃のTHL(120mL)中のリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中の1.0M、26.3mL、26.3ミリモル)の撹拌溶液に、反応混合物の内温を−65℃未満に維持しつつ、THF(100mL)中の5−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−2−オン(6.42g、21.9ミリモル)の冷(−78℃)溶液を滴下した。得られた混合物を−78℃にて30分間撹拌し、次いで、反応混合物の内温を−65℃に維持しつつ、THF(80mL)中のアジ化2,4,6−トリイソプロピルベンゼンスルホニル(Harmon et al.J.Org.Chem.1973,38,11−16)(8.81g、28.5ミリモル)の冷(−78℃)溶液を滴下した。反応混合物を−78℃にて45分間撹拌し、次いで、AcOH(6.0mL、105ミリモル)を加えた。得られた混合物を雰囲気温度までゆっくりと温め、飽和炭酸水素ナトリウム(1L)およびCH2Cl2(1.5L)の間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮乾固した。粗生成物を、ヘキサン:EtOAc−100:0から40:60のグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物を得た。MS:m/z=334.9(M+1)。
EtOH(160mL)中の(3R,5R&3S,5S)−3−アジド−5−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−2−オン(6.14g、18.4ミリモル)および二炭酸ジ−tert−ブチル(4.81g、22.0ミリモル)の混合物に炭素上の10%パラジウム(0.98g、0.92ミリモル)を加え、得られた混合物を水素(約1気圧)の雰囲気下で激しく18時間撹拌した。反応混合物を、EtOHで洗浄しつつ、Celite(登録商標)のパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して、粗製固体を得た。CH2Cl2:EtOAc−100:0から60:40のグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、ラセミ生成物を得た。エナンチオマーの分離は、EtOH:ヘキサン:Et2NH−60:40:0.04で溶出するChiralPak(登録商標)ADカラムのHPLCによって達成して、第一の主要ピークとしての[(3R,5R)−5−(2,3ジフルオロフェニル)−2−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル、および第二の主要ピークとしての表記化合物である[(3S,5S)−5−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチルを得た。MS:m/z=431.0(M+Na)。
0℃のEtOAc(30mL)中の[(3S,5S)−5−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(1.50g、3.67ミリモル)の溶液をHCl(g)で飽和させ、30分間エージングした。得られた混合物を真空中で濃縮して、表記化合物を得た。MS:m/z=309.9(M+1);1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.29−7.17(m,3H)、4.36−4.25(m,2H)、4.12(dq,1H,J=15.1,9.3Hz)、3.84(m,1H)、3.75(ddd,1H,J=12.0,5.4,1.7Hz)、3.64(t,1H,J=11.6Hz)、2.46(m,1H)、2.37(q,1H,J=12.2Hz)。
工程A:5−ブロモ−6−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−2(1H)−オン
1,4−ジオキサン(600mL)中の3−ブロモ−6−ヒドロキシ−2−メチルピリジン(25.0g、133ミリモル)および炭酸セシウム(52.0g、160ミリモル)の撹拌溶液に2,2,2−トリフルオロエチルトリフレート(40.1g、173ミリモル)を加え、得られた混合物を50℃にて4時間加熱し、次いで、雰囲気温度まで冷却した。得られた混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮乾固した。粗生成物を、CH2Cl2:EtOAc−100:0から60:40のグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物を得た。MS:m/z=269.9(M+1)。
アルゴンを、THF(280mL)中の5−ブロモ−6−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−2(1H)−オン(9.43g、34.9ミリモル)の撹拌溶液に15分間通して泡立たせた。この溶液に2,3,5−トリフルオロフェニルボロン酸(12.3g、69.8ミリモル)、次いで、フッ化セシウム(10.6g、69.8ミリモル)、および最後にビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(892mg、1.75ミリモル)を加え、各添加の後にアルゴンを混合物に5分間通して泡立たせた。反応混合物を雰囲気温度にて90分間撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(500mL)およびEtOAc(600mL)の間に分配した。有機層を取り出し、水性相をEtOAc(300mL)でさらに抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、、真空中で濃縮乾固した。粗生成物を、ヘキサン:EtOAc−100:0から0:100のグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物を得た。MS:m/z=322.0(M+1)。
MeOH(200mL)中の6−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5−(2,3,5−トリフルオロフェニル)ピリジン−2(1H)−オン(3.73g、11.6ミリモル)および酸化白金(IV)(659mg、2.90ミリモル)の混合物を水素の雰囲気(約45psi)下で、パール水素化装置にて2時間振盪した。反応混合物をMeOHで洗浄しつつ、Celite(登録商標)のパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して、粗製固体を得た。粗生成物を、ヘキサン:Et2O−100:0から0:100のグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表記化合物を得た。MS:m/z=326.0(M+1)。
−78℃のTHF(180mL)中のリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中の1.0M、36mL、36ミリモル)の撹拌溶液に、反応混合物の内温を−65℃未満に維持しつつ、THF(100+20mL)中の(5S,6R&5R,6S)−6−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5−(2,3,5−トリフルオロフェニル)ピペリジン−2−オン(9.68g,29.8ミリモル)の冷(−78℃)溶液を滴下した。得られた混合物を−78℃にて30分間撹拌し、次いで、反応混合物の内温を−65℃未満に維持しつつ、THF(100mL)中のアジ化2,4,6−トリイソプロピルベンゼンスルホニル(Harmon et al.(1973)J.Org.Chem.38,11−16)(11.97g,38.7ミリモル)の冷(−78℃)溶液を滴下した。反応混合物を−78℃にて45分間撹拌し、次いで、AcOH(7.8mL、140ミリモル)を加えた。得られた混合物を雰囲気温度までゆっくりと温め、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(750mL)に注ぎ、混合物をCH2Cl2(2×750mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで洗浄し、濾過し、真空中で濃縮乾固した。粗生成物を、ヘキサン:Et2O−100:0から0:100のグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物を得た。MS:m/z=367.1(M+1)。
EtOH(30mL)中の(5S,6R&5R,6S)−3−アジド−6−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5−(2,3,5−トリフルオロフェニル)ピペリジン−2−オン(1.80g、4.91ミリモル)および二炭酸ジ−tert−ブチル(1.18g、5.41ミリモル)の混合物に炭素上の10%パラジウム(200mg、0.19ミリモル)を加え、得られた混合物を水素の雰囲気(約1気圧)下で激しく1時間撹拌した。反応混合物を、EtOHで洗浄しつつ、Celite(登録商標)のパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して、粗製固体を得た。該粗製固体をヘキサン:EtOAc−100:0なし30:70のグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物を得た。MS:m/z=463.2(M+Na)。
EtOH(100mL)中の[(5S,6R&5R,6S)−6−メチル−2−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5−(2,3,5−トリフルオロフェニル)ピペリジン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(4.90g、11.1ミリモル)の撹拌溶液に炭酸カリウム(3.84g、27.8ミリモル)を加え、得られた混合物を50℃にて2時間加熱した。反応混合物を雰囲気温度まで放冷し、真空中で約30mLの容量まで濃縮した。濃縮された混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(75mL)に注ぎ、混合物をEtOAc(2×125mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮乾固した。粗生成物を、ヘキサン:EtOAc−100:0から0:100のグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ラセミ生成物を得た。エナンチオマーの分離は、EtOH:ヘキサン:Et2NH−80:20:0.02で溶出するChiralPak(登録商標)ADカラムのHPLCによって達成して、第一の主要ピークとしての[(3R,5R,6S)−6−メチル−2−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5−(2,3,5−トリフルオロフェニル)ピペリジン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル、および第二の主要ピークとしての表記化合物である[(3S,5S,6R)−6−メチル−2−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5−(2,3,5−トリフルオロフェニル)ピペリジン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチルを得た。MS:m/z=463.2(M+Na)。
EtOAc(10mL)中の[(3S,5S,6R)−6−メチル−2−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5−(2,3,5−トリフルオロフェニル)ピペリジン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(402mg、0.913ミリモル)の溶液をHCl(g)で飽和させ、30分間エージングした。得られた混合物を真空中で濃縮して、表記化合物を得た。MS:m/z=341.0(m+1);1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 7.20(m,1H)、6.94(m,1H)、4.78(dq,1H,J=15.4,9.3Hz)、4.26(dd,1H,J=12.1,6.7Hz)、4.08−4.00(m,2H)、3.73(dq,1H,J=15.4,8.8Hz)、2.57(q,1H,J=12.5Hz)、2.36(ddd,1H,J=12.5,6.6,2.0Hz)、1.07(d,3H,J=6.6Hz)。
工程A:(5S,6R&5R,6S)−6−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5−(2,3,6−トリフルオロフェニル)ピペリジン−2−オン
2,3,5−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに2,3,6−トリフルオロフェニルボロン酸を用いる以外は、中間体7に記載された手法に実質的に従い、表記化合物を得た。MS:m/z=326.0(M+1)。
−78℃のTHF(20mL)中のリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中の1.0M,4.80mL,4.80ミリモル)の撹拌溶液に、反応混合物の内温を−65℃未満に維持しつつ、THF(10mL)中の(5S,6R&5R,6S)−6−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5−(2,3,6−トリフルオロフェニル)ピペリジン−2−オン(1.30g,4.00ミリ)の冷(−78℃)溶液を滴下した。得られた混合物を−78℃にて30分間撹拌し、次いで、反応混合物の内温を−65℃未満に維持しつつ、THF(10mL)中のアジ化2,4,6−トリイソプロピルベンゼンスルホニル(Harmon et al.(1973)J.Org.Chem.38,11−16)(1.61g,5.20ミリモル)の冷(−78℃)溶液を滴下した。反応混合物を−78℃にて30分間撹拌し、次いで、AcOH(1.05mL、18.4ミリモル)を加えた。得られた混合物を雰囲気温度までゆっくりと温め,および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)に注ぎ、混合物をEtOAc(2×75mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮乾固した。粗生成物を、ヘキサン:EtOAc−100:0から20:80のグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ジアステレオマーアジド生成物である、2番目に溶出した(3R,5S,6R&3S,5R,6S)−3−アジド−6−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5−(2,3,5−トリフルオロフェニル)ピペリジン−2−オン、および最初に溶出した表記化合物を得た。MS:m/z=367.1(M+1)。
EtOH(5mL)中の(3S、5S,6R&3R,5R,6S)−3−アジド−6−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5−(2,3,5−トリフルオロフェニル)ピペリジン−2−オン(280mg、0.764ミリモル)および二炭酸ジ−tert−ブチル(217mg、0.994ミリモル)の溶液に炭素上の10%パラジウム(25mg、0.024ミリモル)を加え、得られた混合物を水素の雰囲気(約1気圧)下で激しく1時間撹拌した。反応混合物を、EtOHで洗浄しつつ、Celite(登録商標)のパッドを通じて濾過し、濾液を真空中で濃縮して、粗製固体を得た。粗生成物を、ヘキサン:EtOAc−100:0から30:70のグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ラセミ表記化合物を得た。エナンチオマーの分離は、CO2:MeOH:CH3CN−90:6.6:3.3で溶出するChiralPak(登録商標)ICカラム上のSFCによって達成して、第一の主要ピークとしての[(3R,5R,6S)−6−メチル−2−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5−(2,3,6−トリフルオロフェニル)ピペリジン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル、および第二の主要ピークとしての表記化合物である[(3S,5S,6R)−6−メチル−2−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5−(2,3,6−トリフルオロフェニル)ピペリジン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチルを得た。MS:m/z=463.2(M+Na)。
EtOAc(10mL)中の[(3S,5S,6R)−6−メチル−2−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピペリジン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(122mg、0.277ミリモル)の溶液をHCl(g)で飽和させ、30分間エージングした。得られた混合物を真空中で濃縮して、表記化合物を得た。MS:m/z=341.1(M+1);1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.33(qd,1H,J=9.3,4.9Hz)、7.05(tdd,1H,J=9.8,3.7,2.2Hz)、4.78(dq,1H,J=15.4,9.3Hz)、4.22(dd,1H,J=12.2,6.6Hz)、4.06(ddd,1H,J=13.3,4.5,2.7Hz)、3.97(m,1H)、3.73(dq,1H,J=15.4,8.8Hz)、2.91(qt,1H,J=12.7,3.1Hz)、2.36(ddd,1H,J=12.7,6.4,2.0Hz)、1.22(d,3H,J=6.6Hz)。
表1
ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム(679mg、1.53ミリモル)を、DMF(6mL)中の、(中間体1に記載された)(364mg、1.30ミリモル)(2R)−2’−オキソ−1,1’,2’,3−テトラヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−5−カルボン酸(中間体4に記載された)(380mg、1.18ミルモル)(3S,5S,6R)−3−アミノ−6−メチル−5−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−2−オン塩酸塩およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.06mL,11.8ミリモル)の溶液に加え、得られた混合物を23℃にて16時間撹拌した。次いで、反応混合物を水(200mL)で希釈し、沈殿を濾過によって収集し、水で洗浄し、風乾した。粗生成物を、最初にヘキサンで溶出し、100%EtOAcに徐々に変化させる、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表記化合物を得た。HRMS:C30H28F3N4O3として m/z=549.2123、計算されたm/z=549.2108。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.74(s,1H)、8.14(dd,1H,J=5.3,1.5Hz)、7.76(s,1H)、7.73(d,1H,J=7.8Hz)、7.37−7.33(m,3H)、7.28(t,1H,J=7.6Hz)、7.22−7.19(m,3H)、7.00(d,1H,J=7.4Hz)、6.82(dd,1H,J=7.4,5.3Hz)、4.99−4.89(1H,m)、4.53(dt,1H,J=11.6,5.9Hz)、3.93(p,1H,J=6.0Hz)、3.69(dd,2H,J=16.1,9.5Hz)、3.64(m,1H)、3.34−3.24(m,1H)、3.11(dd,2H,J=16.0,6.5Hz)、2.81(m,1H)、2.56(q,1H,J=12.5Hz)、1.06(d,3H,J=6.5Hz)。
ジクロロメタン(8mL)中の、ラセメートである(中間体4に記載された)(325mg、0.772ミルモル)[(3S,5S,6Rおよび3S,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−メチル−2−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチルおよび1,4−ジオキサン中の4M HCl(1.93mL,7.72ミリモル)の溶液を23℃にて2時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮乾固した。ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム(444mg、1.00ミリモル)を、DMF(8mL)中の、残渣である(中間体1に記載された)(2R)−2’−オキソ−1,1’,2’,3−テトラヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−5−カルボン酸(216mg、0.772ミリモル)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.674mL,3.86ミリモル)の溶液に加え、得られた混合物を23℃で16時間撹拌した。反応混合物を、最初に水中の5%アセトニトリル(モディファイヤーとして用いる0.1%TFA)で溶出し、水中の95%アセトニトリルに徐々に変化させる、逆相HPLCによって精製した。所望の画分を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、表記化合物およびそのジアステレオマーである(2R)−N−[(3R,5R,6S)−5−(3−クロロフェニル)−6−メチル−2−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−3−イル]−2’−オキソ−1,1’,2’,3−テトラヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−5−カルボキサミドを得た。ジアステレオマーを、エタノール中の40%ヘキサン(モディファイヤーとして用いる0.1%ジエチルアミン)で溶出する、ChiralCel(登録商標)ODカラムを用いる順相HPLCによって分離して、表記化合物を溶出する第二のジアステレオマーとして得た。HRMS:C30H27ClF3N4O3として m/z=583.1708、計算されたm/z=583.1718。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.32(s,1H)、8.15(dd,1H,J=5.4,1.5Hz)、7.75(s,1H)、7.73(d,1H,J=7.8Hz)、7.33−7.27(m,4H)、7.20(s,1H)、7.10(d,1H,J=7.1Hz)、7.00(dd,1H,J=7.3,1.5Hz)、6.82(dd,1H,J=7.3,5.4Hz)、4.98−4.93(1H,m)、4.48(dd,1H,J=11.0,5.4Hz)、3.91(p,1H,J=6.0Hz)3.68(dd,2H,J=15.9,12.7Hz)、3.62(dt,1H,J=13.7,3.4Hz)、3.32−3.27(m,1H)、3.10(dd,2H,J=16.1,10.0Hz)、2.77(m,1H)、2.59(q,1H,J=12.5Hz)、1.08(d,3H,J=6.5Hz)。
DMF(1mL)中の、(中間体1に記載された)(2R)−2’−オキソ−1,1’,2’,3−テトラヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−5−カルボン酸(40mg、0.143ミリモル)、(中間体7に記載された)(3S,5S,6R)−3−アミノ−6−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5−(2,3,5−トリフルオロフェニル)ピペリジン−2−オン塩酸塩(49mg、0.130ミリモル)、HOBT(24mg、0.156ミリモル)およびEDC(30mg、0.156ミリモル)の撹拌溶液をN,N−ジイソピロピルエチルアミン(0.057mL,0.325ミリモル)を加え、得られた混合物を雰囲気温度で3時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)に注ぎ、EtOAc(2×5mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、CH2Cl2:MeOH:NH4OH−100:0:0から90:10:0.1のグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物が得られ、これを0℃にてEtOAc中のHClで処理して、表記化合物を得た。HRMS:C30H25F6N4O3として m/z=603.1826(M+1)、計算されたm/z=603.1825。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.14(dd,1H,J=6.3,1.2Hz)、7.84−7.81(m,2H)、7.69(dd,1H,J=7.3,1.2Hz)、7.44(d,1H,J=8.5Hz)、7.28(dd,1H,J=7.3,6.3Hz)、7.14(m,1H)、6.93(m,1H)、4.80(dq、1H,J=15.4,9.3Hz)、4.53(dd,1H,J=11.5,7.1Hz)、4.05(m,1H)、3.97(d,1H,J=14.2Hz)、3.68(m,1H)、3.64(d,2H,J=16.4Hz)、3.35(d,2H,J=16.4Hz)、2.87(q,1H,J=12.5Hz)、2.23(m、1H)、1.19(d,3H,J=6.6Hz)。
Claims (20)
- 式I:
Xは−C(R8)=または−N=から選択され、ここに、R8は水素、FまたはCNであり;
R1は:C1−4アルキル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチルおよび[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メチルよりなる群から選択され(ここで、各々は、Fおよびヒドロキシよりなる群から独立して選択される原子価によって許容される1以上の置換基で置換されていてもよい);
R2は水素およびメチルから選択され;
R2が水素である場合、
R3は水素、FまたはClから選択され;
R4は水素、FまたはClから選択され;
R5は水素であり;
R6は水素またはFから選択され;および
R7は水素、FまたはClから選択され;
但し、R3がFであるのでなければ(その場合、R4、R6およびR7は全て水素であってよく)、R3、R4、R6およびR7の少なくとも2つはFまたはClでなければならず;およびR4がClであれば、R7はClではなく;
R2がメチルである場合、
R3は水素、メチル、F、Cl、またはBrから選択され;
R4は水素、メチル、FまたはClから選択され;
R5は水素またはFから選択され;
R6は水素またはFから選択され;および
R7は水素、メチル、FまたはClから選択され;
但し、R5がFであれば、R3、R4、R6およびR7の少なくとも3つはFでなければならず;およびR4がメチルまたはClであれば、R7はメチルまたはClではない。]
の化合物、またはその医薬上許容される塩。 - Xが−N=である請求項1に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- Xが−CH=である請求項1に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- Xが−C(CN)=である請求項1に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- R1が1から3のFまたはヒドロキシ、または双方で置換されていてもよいC1−4アルキルである請求項1に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- R1がイソプロピル、2,2,2−トリフルオロエチルおよび2−メチルプロピルから選択される請求項5に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- R1が2,2,2−トリフルオロエチルである請求項6に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- R2が水素である請求項1に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- R3、R4、R6およびR7の少なくとも2つがFまたはClである(但し、R4がClの場合、R7はClではない)、請求項8に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- R3がFであって、R4、R6およびR7が水素である請求項8に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- R2がメチルである請求項1に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- R5がFであって、R3、R4、R6およびR7の少なくとも3つがFである請求項11に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- R5が水素であって、R4がメチルまたはClの場合、R7はメチルまたはClではない、請求項11に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- R3が水素、FまたはClから選択され;R4が水素、FまたはClであり;R5が水素であり;R6が水素またはFから選択され;およびR7が水素、FまたはClから選択され;但し、R4がClの場合、R7はClではない、請求項11に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- 不活性な担体および請求項1に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物。
- 治療上有効量の請求項1に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩を哺乳動物患者に投与することを含む、治療を必要とする該患者において頭痛を治療する方法。
- 該頭痛が片頭痛である請求項17に記載の方法。
- 頭痛の治療用の医薬の製造のための、請求項1から11いずれかに記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体の使用。
- 該頭痛が片頭痛である請求項19に記載の使用。
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