WO2019093284A1 - 縮合複素環化合物 - Google Patents

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WO2019093284A1
WO2019093284A1 PCT/JP2018/041071 JP2018041071W WO2019093284A1 WO 2019093284 A1 WO2019093284 A1 WO 2019093284A1 JP 2018041071 W JP2018041071 W JP 2018041071W WO 2019093284 A1 WO2019093284 A1 WO 2019093284A1
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stirred
group
alkyl
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PCT/JP2018/041071
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陽輔 務台
直英 森田
近藤　敦志
健宏 石川
正子 吉田
彰博 森山
貴史 宮城
勲 和南城
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キッセイ薬品工業株式会社
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Definitions

  • the present invention relates to fused heterocyclic compounds useful as pharmaceuticals.
  • the present invention provides a fused heterocyclic compound having calcitonin gene related peptide (CGRP) receptor antagonism and useful as a therapeutic agent for various diseases mediated by CGRP receptor or a pharmacologically acceptable compound thereof Related to salt.
  • CGRP calcitonin gene related peptide
  • CGRP is a neuropeptide consisting of 37 amino acids and has vasodilator activity and the like.
  • a heterodimer consisting of calcitonin receptor-like receptor (CLR) and receptor activity regulatory protein 1 (RAMP1) is known.
  • CLR calcitonin receptor-like receptor
  • RAMP1 receptor activity regulatory protein 1
  • CGRP receptors are present in the trigeminal spinal caudal caudal subnucleus, the trigeminal ganglia, and around the blood vessels of the brain stem. An increase in CGRP is said to cause allodynia (Non-patent Document 1).
  • CGRP receptor antagonists for example, Olcegepant, Telcagepant, etc.
  • a CGRP receptor antagonist for example, Telcagepant, LY2951742 and the like
  • CGRP receptors 3 and 4 have also been reported to have a migraine headache prevention (suppressing the onset of migraine attack)
  • Patent Documents 1 to 4 As documents relating to CGRP receptor antagonists, for example, Patent Documents 1 to 4 can be mentioned. Moreover, as literature regarding a condensed heterocyclic compound, patent document 5 is mentioned, for example.
  • An object of the present invention is to provide a novel compound which has CGRP receptor antagonistic activity and is useful for the treatment of various diseases mediated by CGRP receptor.
  • the present invention relates to a compound represented by the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Ring W is a group selected from the group consisting of (a) to (d) below: (A) C 3-6 cycloalkyl, (B) phenyl optionally having any group selected from Substituent Group A, (C) A 6-membered aromatic heterocycle optionally having any group selected from Substituent Group A, and (d) having any group selected from Substituent Group A Good 5-membered aromatic heterocycles;
  • X is a group represented by the following formula (X1) or (X2):
  • Q is a group selected from the group consisting of (a) to (g) below: (A) a carbon atom which may have any group selected from Substituent Group B, (B) a nitrogen atom which may have any group selected from Substituent Group C, (C) oxygen atom, (D)-(C
  • X is a group represented by formula (X1); A group in which Q is selected from the group consisting of the following (a) to (c): (A) a carbon atom which may have any group selected from Substituent Group B, (B) a nitrogen atom which may have any group selected from the substituent group C, and (c) an oxygen atom; Compounds in which Substituent Group B and Substituent Group C have the same meanings as in the above [1]; Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 1 is a group represented by the following (a) or (b): (In the formula, R 1a , R 1b , R 1c and m have the same meaning as in the above [1], respectively; Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a 1 is a halogen atom or C 1-6 alkyl
  • p is an integer of 0 to 3 (however, when p is 2 or 3, these A 1 's may be different from each other)
  • X a is a group represented by the following formula (X 1 a ) or (X 2 a ): Z 1a , Z 2a , Z 3a and Z 4a are each independently CRCR 3a ⁇ or a nitrogen atom;
  • R 3a is a hydrogen atom, a halogen atom or C 1-6 alkyl;
  • Y 1a is -CH 2- or an oxygen atom;
  • R 1aa and R 1bb are C 1-6 alkyl;
  • R 1cc is a group selected from the group consisting of (a) to (c) below: (A) hydrogen atom, (B) hydroxy and (c) cyano] Or a pharmacologically acceptable salt thereof
  • [10] The compound according to the above [1], which is selected from the group consisting of the following compounds: as well as Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of the above [1] to [10] or a pharmacologically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical additive.
  • the present invention relates to a method for treating migraine headache, which comprises administering to a patient a necessary amount of the pharmaceutical composition according to the above [11].
  • the present invention provides a compound according to any one of the above [1] to [10] or a pharmaceutically acceptable compound thereof for producing a pharmaceutical composition for the treatment of migraine. It relates to the use of salt.
  • the compounds of the present invention have excellent CGRP receptor antagonism. Therefore, the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is useful as a therapeutic agent for various diseases mediated by CGRP receptor.
  • each term has the following meaning, unless otherwise specified.
  • halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • C 1-6 alkyl means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. For example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl and the like can be mentioned.
  • C 1-6 alkoxy means a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms. For example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy and the like can be mentioned.
  • C 1-6 alkylsulfanyl means a group represented by (C 1-6 alkyl) —S—.
  • methylsulfanyl, ethylsulfanyl, propylsulfanyl, butylsulfanyl, pentylsulfanyl, hexylsulfanyl and the like can be mentioned.
  • C 1-6 alkylsulfinyl means a group represented by (C 1-6 alkyl) —SO—.
  • C 1-6 alkylsulfonyl means a group represented by (C 1-6 alkyl) —SO 2 —.
  • methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, butylsulfonyl, pentylsulfonyl, hexylsulfonyl and the like can be mentioned.
  • “Hydroxy C 1-6 alkyl” means C 1-6 alkyl substituted with 1 to 3 hydroxyl groups. For example, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 1-hydroxy-1,1-dimethylmethyl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxy-2-methylpropyl, 3-hydroxypropyl and the like can be mentioned.
  • “Halo C 1-6 alkyl” means C 1-6 alkyl substituted with one to three same or different halogen atoms. For example, fluoromethyl, 2-fluoroethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 3,3,3-trifluoropropyl, 4,4,4-trifluorobutyl and the like can be mentioned. .
  • Halo C 1-6 alkoxy means C 1-6 alkoxy substituted by 1 to 3 same or different halogen atoms. For example, monofluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy and the like can be mentioned.
  • C 3-6 cycloalkyl means a saturated alicyclic hydrocarbon group having 3 to 6 carbon atoms.
  • cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like can be mentioned.
  • the “5-membered ring heteroaromatic ring” means a 5-membered aromatic hetero ring group containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atom, nitrogen atom and sulfur atom in the ring.
  • “Six-membered ring heteroaromatic ring” means a six-membered heteroaromatic group containing 1 to 4 nitrogen atoms in the ring.
  • pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl and the like can be mentioned.
  • phenyl optionally having any group selected from Substituent Group A means a phenyl optionally having 1 to 5 identical or different groups selected from Substituent Group A Do. Unsubstituted phenyl or phenyl having one or two of the above groups is preferred. “A 6-membered ring aromatic heterocycle optionally having one or more groups selected from Substituent group A” has 1 to 4 identical or different groups selected from Substituent group A which may be a 6-membered aromatic heterocyclic ring. An unsubstituted 6-membered aromatic heterocycle or a 6-membered aromatic heterocycle having one or two of the above-mentioned groups is preferable.
  • the “5-membered ring aromatic heterocycle optionally having any group selected from Substituent group A” has 1 to 3 identical or different groups selected from Substituent group A Which may be a 5-membered aromatic heterocyclic ring.
  • An unsubstituted 5-membered aromatic heterocyclic ring or a 5-membered aromatic heterocyclic ring having one or two of the above-mentioned groups is preferable.
  • a carbon atom which may have an arbitrary group selected from Substituent group B” means a carbon atom which may have one or two identical or different groups selected from Substituent group B Means Preferred is —CH 2 — or a carbon atom having one of the aforementioned groups.
  • the “nitrogen atom which may have an arbitrary group selected from Substituent Group C” means a nitrogen atom which may have one group selected from Substituent Group C. -NH- or a nitrogen atom having one of the aforementioned groups is preferred.
  • the “C 1-6 alkyl optionally having any group selected from Substituent Group D” may have 1 to 6 identical or different groups selected from Substituent Group D It means a C 1-6 alkyl. Unsubstituted C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkyl which one or two perforated the group.
  • the present invention when one or more asymmetric carbon atoms are present, the present invention provides compounds in which each asymmetric carbon atom is in the R configuration, compounds in the S configuration, and any of them Also included are compounds of combinations of Also, their racemates, racemic mixtures, single enantiomers and diastereomeric mixtures are included within the scope of the present invention.
  • the present invention includes any of the cis-trans isomers.
  • the present invention includes any of the tautomers.
  • tautomers of the formula (Ia) represented by the following formula (Ia-II) can be mentioned.
  • determination of stereochemistry can also be performed by methods well known in the art.
  • the compound represented by the formula (I) can also be converted into a pharmacologically acceptable salt thereof according to a conventional method as required.
  • Such salts may include acid addition salts or salts with bases.
  • acid addition salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-Toluenesulfonic acid, propionic acid, citric acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, butyric acid, oxalic acid, malonic acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, carbonic acid, benzoic acid, glutamic acid, and organic acids such as aspartic acid And acid addition salts of mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-Toluenesul
  • salts with bases salts with inorganic bases such as lithium, sodium, potassium, calcium and magnesium, N-methyl-D-glucamine, N, N'-dibenzylethylenediamine, triethylamine, piperidine, morpholine, pyrrolidine, arginine And salts with organic bases such as lysine and choline.
  • inorganic bases such as lithium, sodium, potassium, calcium and magnesium, N-methyl-D-glucamine, N, N'-dibenzylethylenediamine, triethylamine, piperidine, morpholine, pyrrolidine, arginine
  • organic bases such as lysine and choline.
  • the present invention includes any crystal form.
  • pharmacologically acceptable salts of the present invention also include solvates with pharmaceutically acceptable solvents such as water or ethanol, co-crystals with a suitable co-crystal former, etc. .
  • a part of each atom may be replaced by the corresponding isotope.
  • the present invention also includes compounds substituted with these isotopes.
  • isotopes are 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 36 Cl, 18 F, 123 I, 125 I, 13 N, 15 N, 15 O, 17 O, 18 O, respectively.
  • One embodiment includes a compound in which a part of hydrogen atoms of the compound represented by the formula (I) is replaced with 2 H (D: deuterium).
  • a compound in which some atoms are replaced by isotopes is produced by using a commercially available building block into which isotopes have been introduced, in the same manner as the production method described later.
  • a compound in which a part of hydrogen atoms of the compound represented by the formula (I) is replaced by deuterium is a method described in the above method and literature (for example, Journal of Organic Synthetic Chemistry, Vol. 65, No. 12, 1179-1190 (see 2007)).
  • a compound in which a part of carbon atoms of the compound represented by the formula (I) is replaced by 13 C can be obtained by the above-mentioned method and the method described in the literature (eg, RADIOISOTOTES, 56, 11, 35- (See p. 44, 2007).
  • a compound represented by the following formula (II) or (IA-I) is preferable.
  • the symbols in the formula have the same meanings as described in the above [1] or [9].
  • X a is a group represented by X 1 a
  • Z 1a is CRCR 3a ⁇
  • Z 2a is CRCR 3a ⁇
  • Z 3a is CHCH—
  • compounds in which Z 4a is CHCH— or a nitrogen atom are preferred.
  • the compounds represented by the formula (I) of the present invention can be produced, for example, according to the method shown in Schemes 1 to 8 (Scheme 1 to 8) or a method analogous thereto, or the method described in the literature or a method analogous thereto .
  • the compound represented by formula (I) corresponds to the compound represented by formula (Ia) or (Ib).
  • the reaction time varies depending on the starting materials used, the solvent, the reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 3 days unless otherwise specified.
  • reaction temperature varies depending on the starting materials used, the solvent and the like, but is generally ⁇ 78 ° C. to reflux temperature unless otherwise specified.
  • the pressure varies depending on the raw material used, the solvent, the reaction temperature and the like, but is usually 1 atm to 20 atm unless otherwise specified.
  • a microwave reactor such as Initiator manufactured by Biotage may be used.
  • the pressure range is 1 to 30 bar
  • the power range is 1 to 400 W
  • the reaction temperature is room temperature to 300 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting materials, solvents and models used.
  • the reaction can be carried out under the conditions of 1 minute to 1 day.
  • these reactions are carried out without solvent or using a suitable solvent.
  • suitable solvents include solvents inert to the reaction.
  • Specific examples of the solvent include the solvents described in Reference Examples or Examples corresponding to the respective steps, or the following solvents.
  • the following solvents may be used as a mixture of two or more in an appropriate ratio.
  • Alcohols methanol, ethanol, tert-butyl alcohol, 2-propanol etc .; Ethers: diethyl ether, THF, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, 2-methyloxolane, CPME etc .; Aromatic hydrocarbons: chlorobenzene, 1,2-dichlorobenzene, toluene, xylene etc .; Saturated hydrocarbons: cyclohexane, n-hexane etc .; Amides: DMF, DMA, NMP, etc .; Halogenated hydrocarbons: methylene chloride, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride etc .; Nitriles: acetonitrile, etc .; Sulfoxides: dimethyl sulfoxide and the like; Aromatic organic bases: pyridine and the like; Acid anhydrides: acetic anhydride etc .; Organic acids: Formic acid,
  • Inorganic acids hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid etc .
  • Organic acids acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, p-toluenesulfonic acid, 10-camphorsulfonic acid, etc .
  • Lewis acid boron trifluoride-diethyl ether complex, zinc iodide, aluminum chloride, zinc chloride, titanium (IV) chloride and the like.
  • condensing agent When a condensing agent is used in the reaction of each step, these reactions are performed using a condensing agent suitable for each reaction.
  • Specific examples of the condensing agent include the condensing agents described in Reference Examples or Examples corresponding to the respective steps, or the following condensing agents.
  • Carbodiimides EDC.HCl, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide etc .; Carbodiimidazoles: such as CDI; Uronium salts, phosphonium salts: O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate, 1H-benzotriazol-1-yloxytris ( Dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate etc .; Triazines: DMTMM, etc .; Others: T3P etc.
  • a reducing agent When a reducing agent is used in the reaction of each step, these reactions are carried out using a reducing agent suitable for each reaction.
  • the reducing agent include the reducing agents described in Reference Examples or Examples corresponding to the respective steps, or the following reducing agents.
  • Metal hydrides LAH, lithium borohydride, sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, diisobutylaluminum hydride and the like; Boranes: Borane-tetrahydrofuran complex, 9-BBN, picoline borane and the like.
  • oxidizing agents When oxidizing agents are used in the reaction of each step, these reactions are carried out using an oxidizing agent suitable for each reaction.
  • the oxidizing agent include the oxidizing agents described in Reference Examples or Examples corresponding to the respective steps, or the following oxidizing agents.
  • Peracids m-chloroperbenzoic acid, hydrogen peroxide, sodium perborate, tert-butyl hydroperoxide, etc .; Chlorates: sodium hypochlorite, sodium chlorite, etc .; Iodates: sodium periodate etc; Hypervalent iodine reagents: iodobenzene diacetate, DMP, etc .; Reagents having chromium: pyridinium dichromate, Jones reagent, etc .; Reagents having manganese: manganese dioxide, potassium permanganate and the like.
  • a protective group when a protective group is required depending on the type of functional group, the procedure of introduction and removal may be appropriately combined and practiced according to a conventional method.
  • types of protecting groups protection and deprotection, for example, those described in "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", edited by Theodra W. Greene & Peter G. M. Wuts, fourth edition, Wiley-Interscience, 2006. I can mention the method.
  • these reactions can be performed using a hydrolysis reaction or the like.
  • an oxidation reaction When an oxidation reaction is carried out in each step, these reactions can be carried out in the presence of an oxidizing agent.
  • an oxidizing agent As an oxidizing agent, the above-mentioned example is mentioned.
  • a nitroxy radical oxidation catalyst and ruthenium (III) chloride are used, the reaction can be carried out in the presence of a re-oxidant.
  • the nitroxyl radical oxidation catalyst include TEMPO, AZADOL and the like.
  • the re-oxidizing agent sodium hypochlorite, iodobenzene diacetate, sodium periodate and the like can be mentioned. If necessary, additives such as tetrabutylammonium hydrogen sulfate and potassium bromide may be added to the reaction.
  • an amidation reaction When an amidation reaction is carried out in each step, these reactions can be carried out in the presence of a condensing agent and a base, or in the presence of a condensing agent.
  • a condensing agent and the base examples include the examples described above.
  • carbodiimides when using carbodiimides as a condensing agent, you may add additives, such as HOBT and DMAP, to reaction as needed.
  • the amidation reaction can also be carried out using an acyl halide or an acid anhydride.
  • these reactions can carry out the reaction in the presence of an acid.
  • the acid include the above-mentioned examples.
  • hydroboration reactions When hydroboration reactions are carried out in each step, these reactions can be carried out in the presence of a reducing agent for boranes.
  • reducing agents for boranes include the above-mentioned examples.
  • each step in the case of performing an oxidative cleavage reaction of a B-C bond, the reaction can be performed in the presence of an oxidant of a peracid.
  • oxidizing agents of peracids include the above-mentioned examples.
  • these reactions can carry out the reaction in the presence of carbon monoxide, an alcohol and a palladium catalyst.
  • palladium catalysts include [1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II).
  • the alcohol include methanol and ethanol. If necessary, additives such as 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene, DMAP and a base may be added to the reaction.
  • Process 1-1 Compound (Ia) can also be produced by an amidation reaction of compound (1-1) with compound (1-2).
  • Process 1-2 Compound (Ib) can also be produced by an amidation reaction of compound (1-1) with compound (1-3).
  • the compound (2-9) can be produced, for example, according to the method of Process 2-1 to 2-8 described in Scheme 2.
  • the symbols in the formula have the same meaning as described above.
  • X 1P is a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • Process 2-1 The compound (2-2) can also be produced by reacting the compound (2-1) with a Grignard reagent (2-10) and subsequent ring closure reaction.
  • Process 2-2 The compound (2-3) can also be produced by reacting the compound (2-2) with a Grignard reagent (2-11).
  • Process 2-3 The compound (2-4) can also be produced by reacting the compound (2-3) with tert-butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate.
  • Process 2-4 Compound (2-5) can also be produced by reacting compound (2-4) with allylmagnesium bromide.
  • Process 2-5 Compound (2-6) can also be produced by a hydroboration reaction of compound (2-5) and subsequent oxidative cleavage of BC bond.
  • Process 2-6 (Process 2-6) Compound (2-7) can also be produced by the oxidation reaction of compound (2-6).
  • Process 2-7 Compound (2-8) can also be produced by deprotonating compound (2-7) with a strong base and then reacting with DPPA and then di-tert-butyl dicarbonate.
  • a strong base LDA etc. are mentioned, for example.
  • Process 2-8 Compound (2-9) can also be produced by removing compound TBS group and Boc group in the presence of acid.
  • the compound (3-9) can be produced, for example, according to the method of Process 3-1 to 3-9 described in Scheme 3.
  • the symbols in the formula have the same meaning as described above.
  • q is an integer of 0 to 2;
  • a 2 is C 1-6 alkyl.
  • Process 3-1 The compound (3-1) can also be produced by reacting the compound (2-1) with a Grignard reagent (3-10) and subsequent ring closure reaction.
  • the compound (3-2) can also be produced by reacting the compound (3-1) with a Grignard reagent (3-11).
  • Process 3-3 Compound (3-3) can also be produced by reacting compound (3-2) with tert-butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate.
  • Process 3-4 Compound (3-4) can also be produced by reacting compound (3-3) with allylmagnesium bromide.
  • Process 3-5 Compound (3-5) can also be produced by a hydroboration reaction of compound (3-4) and then oxidative cleavage reaction of BC bond.
  • Process 3-6 Compound (3-6) can also be produced by the oxidation reaction of compound (3-5).
  • Process 3-7 The compound (3-7) can also be produced by the cross coupling reaction of the compound (3-6) with an organic tin compound in the presence of a palladium catalyst.
  • organotin compounds include tetramethyltin and tetrabutyltin.
  • the palladium catalyst includes (AMPHOS) 2 PdCl 2 and the like.
  • Process 3-8 Compound (3-8) can also be produced by deprotonating compound (3-7) with a strong base and then reacting with DPPA and then di-tert-butyl dicarbonate.
  • a strong base LDA etc. are mentioned, for example.
  • Process 3-9 The compound (3-9) can also be produced by removing the TBS group and the Boc group in the presence of an acid.
  • the compound (4-5) can be produced, for example, according to the method of Process 4-1 to 4-4 described in Scheme 4.
  • the symbols in the formula have the same meaning as described above.
  • Process 4-1 The compound (4-2) can also be produced by removing the TBS group of the compound (4-1) and then reacting with Martin sulfane dehydrating reagent. Removal of the TBS group can be performed, for example, in the presence of an acid.
  • Process 4-2 The compound (4-3) can also be produced by reacting the compound (4-2) with p-toluenesulfonyl cyanide in the presence of a cobalt catalyst and phenylsilane.
  • a cobalt catalyst 1,1,2,2-tetramethyl-1,2-ethanediamino-N, N'-bis (3,5-di-tert-butyl salicylidene) -cobalt (II) and the like It can be mentioned.
  • Process 4-3 Compound (4-4) can also be produced by deprotonating compound (4-3) with a strong base and then reacting with DPPA and then with di-tert-butyl dicarbonate.
  • a strong base LDA etc. are mentioned, for example.
  • Process 4-4 The compound (4-5) can also be produced by removing the Boc group in the presence of an acid.
  • the compound (5-5) can be produced, for example, according to the method of Process 5-1 to 5-3 described in Scheme 5.
  • the symbols in the formula have the same meaning as described above.
  • Process 5-1 (Process 5-1)
  • the compound (5-3) can also be produced by reacting the compound (5-1) with the compound (5-2).
  • the compound (5-4) can also be produced by deprotonating the compound (5-3) with a strong base and then reacting with 2,4,6-triisopropylbenzenesulfonyl azide.
  • a strong base for example, lithium bis (trimethylsilyl) amide and the like can be mentioned.
  • Process 5-3 (Process 5-3)
  • the compound (5-5) can also be produced by the catalytic reduction reaction of the compound (5-4).
  • the compound (6-5) can be produced, for example, according to the method of Process 6-1 to 6-3 described in Scheme 6.
  • the symbols in the formula have the same meaning as described above.
  • PG is a protecting group.
  • Process 6-1 Compound (6-2) can also be produced by reacting compound (6-1) with 4-methoxybenzyl chloride in the presence of a base.
  • Process 6-2 Process 6-2
  • Compound (6-4) can also be produced by reacting compound (6-2) with compound (6-3) in the presence of a base.
  • Process 6-3 Compound (6-5) can also be produced by removing 4-methoxybenzyl group of compound (6-4) and PG. Removal of the 4-methoxybenzyl group and PG can be performed, for example, in the presence of an acid.
  • X 2 P is a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom or a trifluoromethanesulfonyloxy group.
  • Process 7-1 The compound (7-2) can also be produced by reacting the compound (6-2) with the compound (7-1) in the presence of a base.
  • Process 7-2 Compound (6-4) can also be produced by the carbonylation cross coupling reaction of compound (7-2).
  • the compound (7-3) can also be produced by the cross coupling reaction of the compound (7-2) with an inorganic cyanide compound.
  • the cross coupling reaction can be carried out in the presence or absence of a palladium catalyst.
  • the inorganic cyanide include zinc cyanide and copper cyanide.
  • the palladium catalyst include tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0).
  • Process 7-4 Compound (7-4) can also be produced by removing the 4-methoxybenzyl group of compound (7-3). Removal of the 4-methoxybenzyl group can be performed, for example, in the presence of CAN.
  • Process 7-5 Compound (6-5) can also be produced by a hydrolysis reaction of compound (7-4).
  • R P is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl.
  • Process 8-1 Compound (8-3) can also be produced by reacting compound (8-1) with compound (8-2) in the presence of a base.
  • the scheme shown above is an illustration of a method for producing a compound represented by formula (I) or a production intermediate thereof.
  • the above scheme is capable of various modifications to the scheme that can be easily understood by those skilled in the art.
  • the compound represented by the formula (I) and the production intermediates thereof may be, if necessary, solvent extraction, crystallization, recrystallization, chromatography, which is a means of isolation and purification well known to those skilled in the art. It can also be isolated and purified by preparative high performance liquid chromatography or the like.
  • the compounds of the present invention have excellent CGRP receptor antagonistic activity, and thus can be used as a preventive or therapeutic agent for various CGRP receptor-mediated diseases.
  • the compounds of the present invention can be used, for example, as therapeutic agents for "primary headaches” (migraine, headache headache (TTH), trigeminal and autonomic headaches (TACs), and other primary headache disorders).
  • the compound of the present invention is, for example, “secondary headache” (headache due to head and neck trauma / injury; headache due to head and neck angiopathy; headache due to non-vascular intracranial disease; headache due to substance or its withdrawal; Headache due to homeostasis disorder; headache due to damage to the skull, neck, eyes, ears, ears, nose, sinus, teeth, mouth or other facial / cervical constituent tissue; headache or facial pain due to mental illness), It can also be used as a therapeutic agent for "painful cranial nerve neuropathy and other facial pain", “other headache diseases” and the like.
  • the headache and the like can also be classified, for example, according to International Classification of Headaches, Edition 3 beta (ICHD-3 ⁇ ).
  • the compounds of the present invention can also be used as an acute treatment for migraine.
  • the compounds of the present invention can be administered at the onset of a headache. If the effect is insufficient, the compounds of the present invention can be additionally administered.
  • the treatment of migraine headache includes, in addition to the treatment of acute phase of migraine headache, preventive treatment of migraine headache (suppression of migraine headache attack).
  • preventive treatment of migraine headache suppression of migraine headache attack
  • the compounds of the present invention can be administered to migraine patients for the purpose of suppressing a migraine attack.
  • the compounds of the present invention are particularly useful as an acute treatment and preventive treatment for migraine.
  • the compound of the present invention is also expected to be useful as a therapeutic agent for headache (drug abuse headache) (MOH) due to cluster headache or overuse of drugs.
  • MOH drug abuse headache
  • the compound of the present invention has excellent light and light aversion due to excellent CGRP receptor antagonism (See JP-A-2014-515375); Neuropathic pain and allodynia (See JP-A-2014-517699); Bladder pain and interstitial cystitis (Refer to JP 2011-046710); Irritable Bowel Syndrome (IBS) (Refer to JP 2014-517699); Overactive bladder (Refer to JP 2014-517699); Diarrhea (JP 2014) Or as a therapeutic agent for osteoarthritis (OA) (see JP-A-2013-532143).
  • IBS Irritable Bowel Syndrome
  • OA osteoarthritis
  • CGRP receptor antagonism of the compounds of the present invention can be confirmed according to methods known in the art. For example, evaluations on facial blood flow such as CGRP receptor binding affinity assay, CGRP receptor functional assay (cAMP activity assay), marmoset and the like can be mentioned.
  • the drug efficacy persistence (sustained antagonism) of the compound of the present invention can also be evaluated by a PD analysis method or the like in in vivo tests known in the art.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is used in various dosage forms depending on the usage.
  • a dosage form include powders, granules, fine granules, dry syrups, tablets, capsules, injections, solutions, ointments, suppositories, patches, and oral or parenteral. Administered.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises a compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is prepared using the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and at least one pharmaceutical additive.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be prepared according to the method known pharmaceutically depending on the dosage form, with suitable excipients, disintegrants, binders, lubricants, diluents, buffers, buffers, isotonic agents, preservatives It can also be prepared by suitably mixing, diluting or dissolving with pharmaceutical additives such as agents, wetting agents, emulsifying agents, dispersing agents, stabilizing agents, and solubilizing agents.
  • the dose of the compound represented by the formula (I) or the pharmacologically acceptable salt thereof, which is the active ingredient depends on the patient's age, sex, weight, disease And the degree of treatment etc.
  • the dose for adults can be determined, for example, in the range of 0.1 to 1000 mg / day, 0.01 to 100 mg / day, 0.1 to 100 mg / day, or 1 to 100 mg / day. May be administered once, twice, three times or four times.
  • parenteral administration it can be determined, for example, in the range of 0.1 to 1000 mg / day, 0.01 to 100 mg / day, 0.1 to 100 mg / day, or 0.1 to 10 mg / day.
  • the administration may be divided into two, three or four times.
  • the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can also be used in combination with other agents other than CGRP receptor antagonists.
  • agents that can be used in combination in the acute treatment of migraine include, for example, acetaminophen, non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), ergotamine preparations, triptans, antiemetics, sedatives, Corticosteroids and the like can be mentioned.
  • NSAIDs non-steroidal anti-inflammatory drugs
  • ergotamine preparations e.g., ergotamine preparations, triptans, antiemetics, sedatives, Corticosteroids and the like
  • antiepileptic drugs, antidepressants, beta blockers, calcium antagonists, angiotensin receptor antagonists (ARBs) / angiotensin converting enzymes Inhibitors (ACE) etc. may be mentioned.
  • the compound of formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is used in combination with another agent, a preparation containing these active ingredients together or an individual of these active ingredients is used. It can be administered as a separately formulated formulation. When formulated separately, the formulations can be administered separately or simultaneously. In addition, the dose of the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be appropriately reduced depending on the dose of the other drug used in combination.
  • the compounds represented by the formula (I) may be appropriately converted into prodrugs and used.
  • the prodrug of the compound represented by the formula (I) is one or more selected from hydroxy or amino of the formula (I) by a conventional method using a prodrug forming reagent such as a corresponding halide After introducing a group constituting a prodrug into an arbitrary group according to a conventional method, it can also be produced by appropriately isolating and purifying according to a conventional method, as desired.
  • groups constituting a prodrug for example, “Development of pharmaceuticals” (Ashikawa Shoten, 1990), Volume 7 p. And groups described in 163-198.
  • Reference Example 1-1-B 2-[(2R) -5-phenyl-3,4-dihydro-2H-pyrrol-2-yl] propan-2-ol Under argon atmosphere, Reference Example 1-1-A (1.4 g) in THF (15 mL) To the solution was added methylmagnesium bromide (3 mol / L, diethyl ether solution, 6.4 mL) at -78.degree. The mixture was stirred at ⁇ 78 ° C. for 30 minutes and then under ice-cooling for 1 hour. After adding saturated aqueous ammonium chloride solution, the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. The mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and then dried over anhydrous sodium sulfate. The organic layer was concentrated under reduced pressure to give the title compound (1.00 g).
  • Reference Example 1-1-C 2-[(2R, 5R) -5-phenyl-5- (prop-2-en-1-yl) pyrrolidin-2-yl] propan-2-ol Under an argon atmosphere, Reference Example 1-1-B (0.44 g) To a mixture of diethyl ether (5 mL) and methylene chloride (2.5 mL) was added allylmagnesium bromide (1 mol / L, diethyl ether solution, 6.5 mL) at -78.degree. The mixture was stirred for 10 hours while gradually warming from ⁇ 78 ° C. to ⁇ 40 ° C.
  • Reference Example 1-1-D 2-[(2R, 5R) -5- (3-hydroxypropyl) -5-phenylpyrrolidin-2-yl] propan-2-ol Reference Example 1-1-C (0.30 g) in THF (5 mL) Under ice-cooling, 9-BBN (0.5 mol / L, THF solution, 4.0 mL) was added. The mixture was stirred for 1 hour under ice cooling and then for 1 hour at room temperature. After adding 9-BBN (0.5 mol / L, THF solution, 4.0 mL) under ice-cooling, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water and sodium perborate tetrahydrate (940 mg) were slowly added to the mixture under ice cooling.
  • 9-BBN 0.5 mol / L, THF solution, 4.0 mL
  • Reference Example 1-1-E (5R, 7aR) -5- (2-hydroxypropan-2-yl) -7a-phenylhexahydro-3H-pyrrolidin-3-one
  • Reference Example 1-1-D (0.29 g), carbon tetrachloride (3.3 mL) Sodium periodate (942 mg) and ruthenium (III) chloride (6.8 mg) were added to a mixture of acetonitrile (3.3 mL) and water (5.5 mL) under ice-cooling. The mixture was stirred for 12 hours while gradually warming from 0 ° C. to room temperature.
  • Reference Example 1-2-B 2-[(2R) -5- (3-chlorophenyl) -3,4-dihydro-2H-pyrrol-2-yl] propan-2-ol Under argon atmosphere, Reference Example 1-2-A (2.8 g) To a solution of THF (30 mL) was added methylmagnesium bromide (3 mol / L, diethyl ether solution, 11 mL) at -78.degree. The mixture was stirred for 3 hours while gradually warming from ⁇ 78 ° C. to 0 ° C. The mixture was further stirred for 1 hour under ice cooling. After adding saturated aqueous ammonium chloride solution, the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes.
  • Example 1-2-E 3-[(2R, 5R) -5- ⁇ 2-[(tert-butyldimethylsilyl) oxy] propan-2-yl ⁇ -2- (3-chlorophenyl) pyrrolidin-2-yl] propan-1-ol Reference
  • 9-BBN 0.5 mol / L, THF solution, 21 mL
  • Water and sodium perborate tetrahydrate (2.66 g) were slowly added to the mixture under ice cooling. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Reference Example 1-4-B 2-[(2R) -5- (4-chlorophenyl) -3,4-dihydro-2H-pyrrol-2-yl] propan-2-ol Under argon atmosphere, Reference Example 1-4-A (1.9 g) To a solution of THF (15 mL), methylmagnesium bromide (3 mol / L, diethyl ether solution, 8 mL) was added at -78.degree. The mixture was stirred at ⁇ 78 ° C. for 1.5 hours. After addition of saturated aqueous ammonium chloride solution, the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. The mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Reference Example 1-4-F (5R, 7aR) -5- ⁇ 2-[(tert-butyldimethylsilyl) oxy] propan-2-yl ⁇ -7a- (4-chlorophenyl) hexahydro-1H-pyrrolidin-3-one Reference Example 1-3
  • the title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 1-3-F, except that Reference Example 1-4-E was used instead of E.
  • Reference Example 1-5-B 2-[(2R) -5- (2-bromo-4-fluorophenyl) -3,4-dihydro-2H-pyrrol-2-yl] propan-2-ol Under argon atmosphere, reference example 1-5-A To a solution of (3.4 g) in THF (30 mL) was added methylmagnesium bromide (3 mol / L, diethyl ether solution, 11 mL) at -78.degree. The mixture was stirred at ⁇ 78 ° C. for 1.5 hours and then at ⁇ 10 ° C. for 30 minutes. After addition of saturated aqueous ammonium chloride solution, the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. The mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Reference Example 1-5-C (2R) -5- (2-bromo-4-fluorophenyl) -2- ⁇ 2-[(tert-butyldimethylsilyl) oxy] propan-2-yl ⁇ -3,4-dihydro-2H-pyrrole argon atmosphere
  • a solution of Reference Example 1-5-B (2.3 g) in methylene chloride (15 mL) was added with 2,6-lutidine (1.8 mL) at -78 ° C., tert-butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (2.6 mL). I added one by one. The mixture was stirred for 30 minutes under ice cooling.
  • Reference Example 1-5-E 3-[(2R, 5R) -2- (2-bromo-4-fluorophenyl) -5- ⁇ 2-[(tert-butyldimethylsilyl) oxy] propan-2-yl ⁇ pyrrolidin-2-yl] propane -1-ol
  • 9-BBN 0.5 mol / L, THF solution, 18 mL
  • Water and sodium perborate tetrahydrate (3.24 g) were slowly added to the mixture under ice cooling. The mixture was stirred at room temperature for 12 hours.
  • Example 1-5-F (5R, 7aR) -7a- (2-bromo-4-fluorophenyl) -5- ⁇ 2-[(tert-butyldimethylsilyl) oxy] propan-2-yl ⁇ hexahydro-1H-pyrrolidin-3-one Reference To a mixture of Example 1-5-E (2.6 g), carbon tetrachloride (16 mL), acetonitrile (16 mL) and water (24 mL) under cooling with ice, sodium periodate (4.69 g) and ruthenium (III) chloride (34 mg) was added sequentially. The mixture was stirred for 1.5 hours under ice cooling.
  • Reference Example 1-6-B 2-[(2R) -5- (2-fluorophenyl) -3,4-dihydro-2H-pyrrol-2-yl] propan-2-ol Reference Example 1-6 instead of Reference Example 1-4-A
  • the title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 1-4-B using -A.
  • Reference Example 1-6-E 3-[(2R, 5R) -5- ⁇ 2-[(tert-butyldimethylsilyl) oxy] propan-2-yl ⁇ -2- (2-fluorophenyl) pyrrolidin-2-yl] propan-1-ol
  • the title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 1-5-E except using Reference Example 1-6-D instead of Reference Example 1-5-D.
  • Reference Example 1-6-F (5R, 7aR) -5- ⁇ 2-[(tert-butyldimethylsilyl) oxy] propan-2-yl ⁇ -7a- (2-fluorophenyl) hexahydro-1H-pyrrolidin-3-one Reference Example 1-5
  • the title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 1-5-F, using Reference Example 1-6-E instead of -E.
  • Reference Example 1-6-G (2S, 5R, 7aR) -2-amino-7a- (2-fluorophenyl) -5- (2-hydroxypropan-2-yl) hexahydro-1H-pyrrolidin-3-one hydrochloride
  • Reference example 1-3- The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 1-3-G, using Reference Example 1-6-F instead of F.
  • Reference Example 1-7-E 3-[(2R, 5R) -5- ⁇ 2-[(tert-butyldimethylsilyl) oxy] propan-2-yl ⁇ -2- (3-fluorophenyl) pyrrolidin-2-yl] propan-1-ol
  • the title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 1-5-E except using Reference Example 1-7-D instead of Reference Example 1-5-D.
  • Reference Example 1-7-F (5R, 7aR) -5- ⁇ 2-[(tert-butyldimethylsilyl) oxy] propan-2-yl ⁇ -7a- (3-fluorophenyl) hexahydro-1H-pyrrolidin-3-one
  • Reference Example 1-7 Sodium periodate (1.64 g) and ruthenium (III) chloride (12 mg) in ice-cold water to a mixture of -E (0.76 g), carbon tetrachloride (6 mL), acetonitrile (6 mL) and water (9 mL) added. The mixture was stirred for 2 hours under ice cooling.
  • Reference Example 1-8-B 2-[(2R) -5- (4-fluorophenyl) -3,4-dihydro-2H-pyrrol-2-yl] propan-2-ol Reference Example 1-7 instead of Reference Example 1-7-A
  • the title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 1-7-B using -A.
  • Reference Example 1-8-E 3-[(2R, 5R) -5- ⁇ 2-[(tert-butyldimethylsilyl) oxy] propan-2-yl ⁇ -2- (4-fluorophenyl) pyrrolidin-2-yl] propan-1-ol
  • the title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 1-5-E, using Reference Example 1-8-D instead of Reference Example 1-5-D.
  • Reference Example 1-8-F (5R, 7aR) -5- ⁇ 2-[(tert-butyldimethylsilyl) oxy] propan-2-yl ⁇ -7a- (4-fluorophenyl) hexahydro-1H-pyrrolidin-3-one Reference Example 1-7
  • the title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 1-7-F, using Reference Example 1-8-E instead of -E.
  • Reference Example 1-9-B 2-[(2R) -5- (2-bromophenyl) -3,4-dihydro-2H-pyrrol-2-yl] propan-2-ol Reference Example 1-9 instead of Reference Example 1-7-A
  • the title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 1-7-B using -A.
  • Reference Example 1-9-E 3-[(2R, 5R) -2- (2-bromophenyl) -5- ⁇ 2-[(tert-butyldimethylsilyl) oxy] propan-2-yl ⁇ pyrrolidin-2-yl] propan-1-ol
  • 9-BBN 0.5 mol / L, THF solution, 15 mL
  • Water and sodium perborate tetrahydrate (2.53 g) were slowly added to the mixture under ice cooling. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Reference Example 1-9-F (5R, 7aR) -7a- (2-bromophenyl) -5- ⁇ 2-[(tert-butyldimethylsilyl) oxy] propan-2-yl ⁇ hexahydro-1H-pyrrolidin-3-one
  • Reference Example 1-9 Sodium periodate (4.12 g) and ruthenium (III) chloride (34 mg) in ice-cold water in a mixture of -E (2.2 g), carbon tetrachloride (14 mL), acetonitrile (14 mL) and water (21 mL) added. The mixture was stirred for 2 hours under ice cooling.
  • Reference Example 1-9-G (5R, 7aR) -5- ⁇ 2-[(tert-butyldimethylsilyl) oxy] propan-2-yl ⁇ -7a- (2-methylphenyl) hexahydro-1H-pyrrolidin-3-one Reference Example 1-5
  • the title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 1-5-G, using Reference Example 1-9-F instead of —F.
  • Reference Example 1-10-B 2-[(2R) -5- (2-bromo-6-fluorophenyl) -3,4-dihydro-2H-pyrrol-2-yl] propan-2-ol Under argon atmosphere, reference example 1-10-A To a solution of (2.6 g) in THF (20 mL) was added methylmagnesium bromide (3 mol / L, diethyl ether solution, 9 mL) at -78.degree. The mixture was stirred at -78 ° C for 1 hour and then at 0 ° C for 2 hours. After addition of saturated aqueous ammonium chloride solution, the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. The mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Reference Example 1-10-E 3-[(2R, 5R) -2- (2-bromo-6-fluorophenyl) -5- ⁇ 2-[(tert-butyldimethylsilyl) oxy] propan-2-yl ⁇ pyrrolidin-2-yl] propane -1-ol
  • 9-BBN 0.5 mol / L, THF solution, 4 mL
  • Water and sodium perborate tetrahydrate (0.63 g) were slowly added to the mixture under ice cooling.
  • the mixture was stirred at room temperature for 12 hours.
  • Reference Example 1-10-F (5R, 7aR) -7a- (2-bromo-6-fluorophenyl) -5- ⁇ 2-[(tert-butyldimethylsilyl) oxy] propan-2-yl ⁇ hexahydro-1H-pyrrolidin-3-one
  • Reference Example 1-10-E (0.5 g), a mixture of carbon tetrachloride (2 mL), acetonitrile (2 mL) and water (3 mL), under ice-cooling, sodium periodate (0.90 g) and ruthenium (III) chloride (6.6 mg) was added sequentially. The mixture was stirred for 2 hours under ice cooling.
  • Reference Example 1-12-B 2-[(2R) -5- (2-bromo-3-fluorophenyl) -3,4-dihydro-2H-pyrrol-2-yl] propan-2-ol Reference Example instead of Reference Example 1-7-A The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 1-7-B using Example 1-12-A.
  • Reference Example 1-12-E 3-[(2R, 5R) -2- (2-bromo-3-fluorophenyl) -5- ⁇ 2-[(tert-butyldimethylsilyl) oxy] propan-2-yl ⁇ pyrrolidin-2-yl] propane -1- All Using Reference Example 1-12-D instead of Reference Example 1-10-D, the title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 1-10-E.
  • Reference Example 1-12-F (5R, 7aR) -7a- (2-bromo-3-fluorophenyl) -5- ⁇ 2-[(tert-butyldimethylsilyl) oxy] propan-2-yl ⁇ hexahydro-1H-pyrrolidin-3-one Reference
  • the title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 1-10-F, except using Reference Example 1-12-E instead of Example 1-10-E.
  • Reference Example 1-13-E 3-[(2R, 5R) -2- (2-bromo-5-fluorophenyl) -5- ⁇ 2-[(tert-butyldimethylsilyl) oxy] propan-2-yl ⁇ pyrrolidin-2-yl] propane -1- All Using Reference Example 1-13 D instead of Reference Example 1-5-D, the title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 1-5-E.
  • Reference Example 1-13-F (5R, 7aR) -7a- (2-bromo-5-fluorophenyl) -5- ⁇ 2-[(tert-butyldimethylsilyl) oxy] propan-2-yl ⁇ hexahydro-1H-pyrrolidin-3-one argon
  • a mixture of Reference Example 1- 13-E (2.03 g), carbon tetrachloride (12 mL), acetonitrile (12 mL) and water (19 mL) in an ice salt bath, sodium periodate (3.65 g), Ruthenium (III) chloride (27 mg) was added sequentially. The mixture was stirred for 1.5 hours under an ice salt bath.
  • Reference Example 2-1-B (5R, 7aR) -7a- (3-chlorophenyl) -5- (prop-1-en-2-yl) hexahydro-1H-pyrrolidin-3-one
  • Reference Example 2-1-A (60 mg) of methylene chloride (60 mg)
  • the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • Reference Example 2-1-C 2-[(3R, 7aR) -7a- (3-chlorophenyl) -5-oxohexahydro-1H-pyrrolidin-3-yl] -2-methylpropane nitrile Reference Example 2-1-B (280 mg) under argon atmosphere A phenylsilane (160 uL) was added to a mixture of Reference Example 1-1-A (18 mg), p-toluenesulfonyl cyanide (552 mg) and ethanol (2 mL). The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After addition of aqueous ammonium chloride solution, the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes.
  • Reference Example 2-2-A (5R, 7aR) -7a- (2-chlorophenyl) -5- (prop-1-en-2-yl) hexahydro-1H-pyrrolidin-3-one
  • Reference Example 1-3-F (580 mg) in methanol (3 mL)
  • a solution of hydrogen chloride in 1,4-dioxane (4 mol / L, 2 mL) was added to the solution and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • aqueous sodium hydroxide solution (5 mol / L, 3 mL) and water under ice cooling, the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes.
  • the mixture was extracted with methylene chloride and the organic layer was concentrated under reduced pressure.
  • Example 2-2-C 2-[(3R, 6S, 7aR) -6-amino-7a- (2-chlorophenyl) -5-oxohexahydro-1H-pyrrolidin-3-yl] -2-methylpropane nitrile hydrochloride Reference note under argon atmosphere
  • LDA 1.1 mol / L, THF solution, 3.0 mL
  • DPPA DPPA
  • Reference Example 2-3-A (5R, 7aR) -7a- (4-fluoro-2-methylphenyl) -5- (prop-1-en-2-yl) hexahydro-1H-pyrrolidin-3-one
  • Reference Example 1-5-G (370 mg) Hydrogen chloride 1,4-dioxane solution (4 mol / L, 1.5 mL) was added to a solution of 3) in methanol, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After adding aqueous sodium hydroxide solution (5 mol / L, 2 mL) and water under ice cooling, the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. The mixture was extracted with methylene chloride and the organic layer was concentrated under reduced pressure.
  • Reference Example 2-3-C 2-[(3R, 6S, 7aR) -6-amino-7a- (4-fluoro-2-methylphenyl) -5-oxohexahydro-1H-pyrrolidin-3-yl] -2-methylpropane nitrile hydrochloride Under an argon atmosphere, to a solution of Reference Example 2-3-B (0.15 g) in THF (2 mL) was added LDA (1.1 mol / L, THF solution, 1.1 mL) at -78.degree. C., and the mixture was stirred at -78.degree. Stir for hours. After addition of DPPA (260 uL) at ⁇ 78 ° C., the mixture was stirred at ⁇ 78 ° C.
  • Reference Example 1-10-G 200 mg A solution of hydrogen chloride in 1,4-dioxane (4 mol / L, 1.2 mL) was added to a solution of 2) in methanol, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After adding aqueous sodium hydroxide solution (2 mol / L, 3 mL) and water under ice-cooling, the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. The mixture was extracted with methylene chloride and the organic layer was concentrated under reduced pressure.
  • Reference Example 2-5-C 2-[(3R, 6S, 7aR) -6-amino-7a- (2-fluoro-6-methylphenyl) -5-oxohexahydro-1H-pyrrolidin-3-yl] -2-methylpropane nitrile hydrochloride Under an argon atmosphere, to a solution of Reference Example 2-5-B (60 mg) in THF (1 mL) was added LDA (1.1 mol / L, THF solution, 0.5 mL) at -78.degree. It stirred. After adding a solution of DPPA (137 mg) in THF (0.5 mL) at ⁇ 78 ° C., the mixture was stirred at ⁇ 78 ° C. for 30 minutes.
  • LDA 1.1 mol / L, THF solution, 0.5 mL
  • DPPA a solution of DPPA
  • Reference Example 2-6-A (5R, 7aR) -7a- (5-fluoro-2-methylphenyl) -5- (prop-1-en-2-yl) hexahydro-1H-pyrrolidin-3-one
  • Reference Example 1-5-G The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 2-3-A using Reference Example 1-13-G as a reference.
  • Reference Example 2-6-B 2-[(3R, 7aR) -7a- (5-fluoro-2-methylphenyl) -5-oxohexahydro-1H-pyrrolidin-3-yl] -2-methylpropanenitrile Reference Example 2 under argon atmosphere
  • Reference Example 2-6-C 2-[(3R, 6S, 7aR) -6-amino-7a- (5-fluoro-2-methylphenyl) -5-oxohexahydro-1H-pyrrolidin-3-yl] -2-methylpropane nitrile hydrochloride Under an argon atmosphere, to a solution of Reference Example 2-6-B (225 mg) in THF (4.5 mL) was added LDA (1.1 mol / L, THF solution, 1.7 mL) at -78.degree. C., and the mixture was stirred at -78.degree. Stir for hours.
  • LDA 1.1 mol / L, THF solution, 1.7 mL
  • Reference Example 2-7-C 2-[(3R, 6S, 7aR) -6-amino-7a- (4,5-difluoro-2-methylphenyl) -5-oxohexahydro-1H-pyrrolidin-3-yl] -2-methylpropane nitrile Hydrochloride Using the reference example 2-7-B instead of reference example 1-5-G, the title compound was obtained in the same manner as in reference example 1-5-H.
  • Reference Example 2-8-A (5R, 7aR) -7a- (3-fluoro-2-methylphenyl) -5- (prop-1-en-2-yl) hexahydro-1H-pyrrolidin-3-one
  • Reference Example 1-12-G (620 mg Hydrogen chloride 1,4-dioxane solution (4 mol / L, 4 mL) was added to a solution of 3) in methanol, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After adding an aqueous solution of sodium hydroxide (2 mol / L, 10 mL), water and n-hexane under ice cooling, the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes.
  • the obtained solid was washed successively with water and n-hexane, and dried at 50 ° C. under reduced pressure.
  • the solid was added to a mixture of Martin sulfane dehydrating reagent (1.54 g) and methylene chloride (5 mL) under ice-cooling, and the mixture was stirred under ice-cooling for 2 hours.
  • the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • Reference Example 3-1-C Isomer A and isomers of (3S, 7aS) -6-amino-7a-phenyl-3- (propan-2-yl) hexahydropyrrolo [2,1-b] [1,3] oxazol-5-one B
  • ethanol 2.0 mL
  • 10% palladium-carbon 100 mg , wet
  • the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 2.5 hours.
  • the mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Reference Example 3-2-B 3- (2-phenyl-1,3-dioxolan-2-yl) propanal Reference Example 3-2-A (5.84 g), potassium bromide (334 mg), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (10 mL) and methylene chloride To the mixture of 30 mL) was added TEMPO (132 mg) under ice-cooling. To the mixture was added dropwise a mixture solution of sodium hypochlorite pentahydrate (9.23 g) in water (30 mL) and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (20 mL) under ice-cooling. The mixture was stirred for 20 minutes under ice cooling.
  • Reference Example 3-2-G 3-[(2R, 5R) -2-phenyl-5- (propan-2-yl) pyrrolidin-2-yl] propan-1-ol Reference Example 3-2 F (0.75 g) in THF (10 mL) To the mixture was added borane-tetrahydrofuran complex (0.92 mol / L, THF solution, 7.0 mL) under ice-cooling, and the mixture was stirred under ice-cooling for 3 hours. Water and sodium perborate tetrahydrate (1.51 g) were slowly added to the mixture under ice cooling. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Reference Example 3-2-H (5R, 7aR) -7a-phenyl-5- (propan-2-yl) hexahydro-1H-pyrrolidin-3-one
  • Reference Example 3-2-G (0.5 g), potassium bromide (24 mg), saturated hydrogen carbonate
  • AZADOL (15.3 mg) and sodium hypochlorite pentahydrate (1 g) were sequentially added under ice-cooling. The mixture was stirred for 1 hour under ice cooling.
  • Reference Example 3-3-F (5S, 7aS) -7a-phenyl-5- (propan-2-yl) hexahydro-1H-pyrrolidin-3-one
  • Reference Example 3-3-E (1.1 g), carbon tetrachloride (13 mL), acetonitrile (13 mL)
  • Sodium periodate (3.80 g) and ruthenium (III) chloride (27.7 mg) were added to a mixture of water and water (20 mL) under ice-cooling. The mixture was stirred under ice-cooling for 2 hours and then at room temperature for 2 hours.
  • Reference Example 4-1-C 3-Methyl-4-[(6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) oxy] benzoic acid Reference Example 4-1-B (2.53 g), concentrated hydrochloric acid (22 mL) and acetic acid The mixture of (18 mL) was stirred at 100 ° C. for 1 hour. After cooling to room temperature, methylene chloride and water were added to the mixture. The mixture was stirred for 1 hour under ice cooling. The mixture was extracted with methylene chloride and the organic layer was concentrated under reduced pressure. The residue was washed with diethyl ether and then dried under reduced pressure to give the title compound (1.42 g).
  • Reference Example 4-2-A 4- (4-Bromo-2-fluoro-6-methylphenoxy) -2-[(4-methoxyphenyl) methyl] -6-methyl-2,3-dihydropyridazin-3-one
  • Reference Example 4-1-A A mixture of (754 mg), 4-bromo-2-fluoro-6-methylphenol (500 mg), potassium carbonate (675 mg) and DMA (9 mL) was stirred under microwave irradiation at 150 ° C. for 1 hour. After water was added, the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. To the residue was added ethyl acetate (4 mL) and the mixture was filtered. The obtained solid was washed with ethyl acetate and then dried under reduced pressure to give the title compound (613 mg).
  • Reference Example 4-2-B Ethyl 3-fluoro-4-( ⁇ 2-[(4-methoxyphenyl) methyl] -6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl ⁇ oxy) -5-methylbenzoate
  • Reference Example 4-2-A 600 mg), [1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) dichloromethane adduct (113 mg), 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene (154 mg), A mixture of triethylamine (585 uL), DMAP (50.5 mg), ethanol (5 mL) and NMP (5 mL) was stirred at 110 ° C.
  • Reference Example 4-2-C Ethyl 3-fluoro-5-methyl-4-[(6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) oxy] benzoate
  • Reference Example 4-2-B (345 mg), acetonitrile (17 mL) To a mixture of) and water (3.4 mL), CAN (1.33 g) was added and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. To the mixture was added aqueous ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. To the residue was added THF (2 mL) and the mixture was filtered. The obtained solid was washed with THF and then dried under reduced pressure to give the title compound (115 mg).
  • Reference Example 4-3-A 4- (2,6-difluoro-4-iodophenoxy) -2-[(4-methoxyphenyl) methyl] -6-methyl-2,3-dihydropyridazin-3-one
  • Reference Example 4-3-B Ethyl 3,5-difluoro-4-( ⁇ 2-[(4-methoxyphenyl) methyl] -6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl ⁇ oxy) benzoate
  • Reference Example 4- 3-A 126 mg), [1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) dichloromethane adduct (21 mg), 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene (29 mg), triethylamine ( A mixture of 108 uL), DMAP (9.5 mg), ethanol (1.5 mL) and NMP (1.5 mL) was stirred at 110 ° C.
  • Reference Example 4-4-A 4-[(6-bromo-2-methylpyridin-3-yl) oxy] -2-[(4-methoxyphenyl) methyl] -6-methyl-2,3-dihydropyridazin-3-one
  • Reference Example 4-4-B 5-( ⁇ 2-[(4-Methoxyphenyl) methyl] -6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl ⁇ oxy) -6-methylpyridine-2-carbonitrile under argon
  • a mixture of Reference Example 4-4-A (2.42 g), zinc cyanide (2.05 g), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (671 mg) and DMF (30 mL) was stirred at 120 ° C. for 1 hour. . After adding water and ethyl acetate, the mixture was filtered through celite. Water was added to the filtrate and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Reference Example 4-4-C 6-Methyl-5-[(6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) oxy] pyridine-2-carbonitrile
  • Reference Example 4-4-B (1.83 g) of acetonitrile (25 mL) )) To the solution was added a mixture of CAN (13.84 g) and water (25 mL) and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the mixture and extracted with methylene chloride. The organic layer was washed with brine. Aqueous sodium thiosulfate solution (1 mol / L) was added to the aqueous layer, and the mixture was extracted with methylene chloride.
  • Reference Example 4-4-D 6-Methyl-5-[(6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) oxy] pyridine-2-carboxylic acid
  • Reference Example 4-4-C (1.0 g) and concentrated hydrochloric acid The mixture of 15 mL) was stirred at 100 ° C. for 3 hours. After cooling to room temperature, the mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. To the residue was added water (25 mL) and aqueous sodium hydroxide (2 mol / L, 10 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. The mixture was filtered, and the obtained solid was washed with water and dried under reduced pressure to give the title compound (618 mg).
  • Reference Example 4-5-B 4-[(4,6-Dibromo-2-methylpyridin-3-yl) oxy] -6-methyl-2- (oxane-2-yl) -2,3-dihydropyridazin-3-one
  • Example 4-5-C 4-Bromo-6-methyl-5- ⁇ [6-methyl-2- (oxane-2-yl) -3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl] oxy ⁇ pyridine-2-carbonitrile
  • Example 1-1 N-[(2S, 5R, 7aR) -5- (2-hydroxypropan-2-yl) -3-oxo-7a-phenyl-hexahydro-1H-pyrrolidin-2-yl] -3-methyl-4- [ (6-Methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) oxy] benzamide
  • Reference Example 4-1-C (20.3 mg), Reference Example 1-1-F (24.6 mg), DMTMM (32.8 A mixture of mg), triethylamine (22 uL) and methanol (1 mL) was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Example 1-2 N-((2S, 5R, 7aR) -7a- (3-chlorophenyl) -5- (2-hydroxypropan-2-yl) -3-oxohexahydro-1H-pyrrolidin-2-yl) -3-methyl -4-((6-Methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) oxy) benzamide
  • Reference Example 1-2-G instead of Reference Example 1-1-F, Example 1 The title compound was obtained by the same method as -1.
  • Example 1-3 N-((2S, 5R, 7aR) -7a- (2-chlorophenyl) -5- (2-hydroxypropan-2-yl) -3-oxohexahydro-1H-pyrrolidin-2-yl) -3-methyl -4-((6-Methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) oxy) benzamide
  • Reference Example 1-3-G instead of Reference Example 1-1-F, Example 1 The title compound was obtained by the same method as -1.
  • Example 1-4 N-((2S, 5R, 7aR) -7a- (4-chlorophenyl) -5- (2-hydroxypropan-2-yl) -3-oxohexahydro-1H-pyrrolidin-2-yl) -3-methyl -4-((6-Methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) oxy) benzamide
  • Reference Example 1-4-G instead of Reference Example 1-1-F, Example 1 The title compound was obtained by the same method as -1.
  • Example 1-5 N-((2S, 5R, 7aR) -7a- (4-fluoro-2-methylphenyl) -5- (2-hydroxypropan-2-yl) -3-oxohexahydro-1H-pyrrolidin-2-yl ) 3-Methyl-4-((6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) oxy) benzamide
  • Reference Example 1-5-H instead of Reference Example 1-1-F The title compound was obtained by the same method as that used in Example 1-1.
  • Example 1-6 N-((2S, 5R, 7aR) -7a- (2-fluorophenyl) -5- (2-hydroxypropan-2-yl) -3-oxohexahydro-1H-pyrrolidin-2-yl) -3- Methyl 4-((6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) oxy) benzamide
  • Reference Example 4-1-C (20 mg), Reference Example 1-6-G (25 mg), A mixture of DMTMM (32 mg), triethylamine (21 uL) and methanol (1 mL) was stirred at room temperature for 12 hours.
  • Example 1-7 N-((2S, 5R, 7aR) -7a- (3-fluorophenyl) -5- (2-hydroxypropan-2-yl) -3-oxohexahydro-1H-pyrrolidin-2-yl) -3- Methyl-4-((6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) oxy) benzamide
  • Reference Example 1-7-G in place of Reference Example 1-1-F, Example The title compound was obtained in the same manner as in 1-1.
  • Example 1-8 N-((2S, 5R, 7aR) -7a- (4-fluorophenyl) -5- (2-hydroxypropan-2-yl) -3-oxohexahydro-1H-pyrrolidin-2-yl) -3- Methyl-4-((6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) oxy) benzamide
  • Reference Example 1-8-G is used in place of Reference Example 1-1-F. The title compound was obtained in the same manner as in 1-1.
  • Example 1-9 N-[(2S, 5R, 7aR) -5- (2-hydroxypropan-2-yl) -7a- (2-methylphenyl) -3-oxohexahydro-1H-pyrrolidin-2-yl] -3- Methyl-4-[(6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) oxy] benzamide
  • Reference Example 1-9-H is used in place of Reference Example 1-1-F. The title compound was obtained in the same manner as in 1-1.
  • Example 1-10 N-((2S, 5R, 7aR) -7a- (2-fluoro-6-methylphenyl) -5- (2-hydroxypropan-2-yl) -3-oxohexahydro-1H-pyrrolidin-2-yl ) 3-Methyl-4-((6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) oxy) benzamide
  • Reference Example 1--H instead of Reference Example 1--G The title compound was obtained by the same method as in Example 1-6.
  • Example 1-11 N-((2S, 5R, 7aR) -7a- (4,5-difluoro-2-methylphenyl) -5- (2-hydroxypropan-2-yl) -3-oxohexahydro-1H-pyrrolidine-2 -Yl) -3-methyl-4-((6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) oxy) benzamide
  • Reference Example 1-11 instead of Reference Example 1-G The title compound was obtained in the same manner as in Example 1-6 using H.
  • Example 1-12 N-((2S, 5R, 7aR) -7a- (3-fluoro-2-methylphenyl) -5- (2-hydroxypropan-2-yl) -3-oxohexahydro-1H-pyrrolidin-2-yl ) 3-Methyl-4-((6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) oxy) benzamide
  • Reference Example 1- 12-H instead of Reference Example 1-G The title compound was obtained by the same method as in Example 1-6.
  • Example 1-13 N-((2S, 5R, 7aR) -7a- (5-fluoro-2-methylphenyl) -5- (2-hydroxypropan-2-yl) -3-oxohexahydro-1H-pyrrolidin-2-yl ) -3-Methyl-4-((6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) oxy) benzamide
  • Reference Example 4-1-C 25 mg
  • Reference Example 1-13-H A mixture of (30 mg), DMTMM (36 mg), triethylamine (49 uL) and methanol (1 mL) was stirred at room temperature overnight. After water and methylene chloride were added, the mixture was stirred.
  • Example 1-14 N-((2S, 5R, 7aR) -7a- (3-chlorophenyl) -5- (2-cyanopropan-2-yl) -3-oxohexahydro-1H-pyrrolidin-2-yl) -3-methyl -4-((6-Methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) oxy) benzamide
  • Example 1-15 N-((2S, 5R, 7aR) -7a- (2-chlorophenyl) -5- (2-cyanopropan-2-yl) -3-oxohexahydro-1H-pyrrolidin-2-yl) -3-methyl -4-((6-Methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) oxy) benzamide
  • Reference Example 2-2-C instead of Reference Example 1-1-F, Example 1 The title compound was obtained by the same method as -1.
  • Example 1-16 N-((2S, 5R, 7aR) -5- (2-cyanopropan-2-yl) -7a- (4-fluoro-2-methylphenyl) -3-oxohexahydro-1H-pyrrolidin-2-yl ) -3-Methyl-4-((6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) oxy) benzamide
  • Reference Example 4-1-C (20 mg), Reference Example 2-3-C A mixture of (27 mg), DMTMM (32 mg), triethylamine (21 uL) and methanol (1 mL) was stirred at room temperature for 12 hours.
  • Example 1-17 N-[(2S, 5R, 7aR) -5- (2-cyanopropan-2-yl) -7a- (2-methylphenyl) -3-oxohexahydro-1H-pyrrolidin-2-yl] -3- Methyl-4-[(6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) oxy] benzamide
  • Reference Example 2-3-C using Reference Example 2-4-C, Example The title compound was obtained by the same method as 1-16.
  • Example 1-18 N-((2S, 5R, 7aR) -5- (2-cyanopropan-2-yl) -7a- (2-fluoro-6-methylphenyl) -3-oxohexahydro-1H-pyrrolidin-2-yl ) 3-Methyl-4-((6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) oxy) benzamide
  • Reference Example 4-1-C (20 mg), Reference Example 2-5-C A mixture of (27 mg), DMTMM (32 mg), triethylamine (21 uL) and methanol (1 mL) was stirred at room temperature for 12 hours.
  • Example 1-19 N-((2S, 5R, 7aR) -5- (2-cyanopropan-2-yl) -7a- (5-fluoro-2-methylphenyl) -3-oxohexahydro-1H-pyrrolidin-2-yl ) 3-Methyl-4-((6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) oxy) benzamide
  • Reference Example 1- 3-H Reference Example 2-6-C The title compound was obtained by the same method as that used in Example 1-13.
  • Example 1-20 N-((2S, 5R, 7aR) -5- (2-cyanopropan-2-yl) -7a- (4,5-difluoro-2-methylphenyl) -3-oxohexahydro-1H-pyrrolidine-2 -Yl) -3-methyl-4-((6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) oxy) benzamide
  • Reference Example 2-3 in place of Reference Example 2-3-C
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 1-16 using C.
  • Example 1-21 N-((2S, 5R, 7aR) -5- (2-cyanopropan-2-yl) -7a- (3-fluoro-2-methylphenyl) -3-oxohexahydro-1H-pyrrolidin-2-yl ) 3-Methyl-4-((6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) oxy) benzamide
  • Reference Example 2-8-C in place of Reference Example 2-3-C The title compound was obtained in the same manner as in Example 1-16.
  • Example 1-22 N-[(3S, 7aS) -5-oxo-7a-phenyl-3- (propan-2-yl) hexahydropyrrolo [2,1-b] [1,3] oxazol-6-yl] -3- Methyl 4-[(6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) oxy] benzamide
  • Reference Example 4-1-C (3.3 mg), an isomer of Reference Example 3-1-C A mixture of B (3.0 mg), EDC.HCl (3.3 mg), HOBT monohydrate (2.7 mg), triethylamine (3 uL) and DMF (300 uL) was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Example 1-23 N-[(2S, 5R, 7aR) -3-oxo-7a-phenyl-5- (propan-2-yl) hexahydro-1H-pyrrolidin-2-yl] -3-methyl-4-[(6-methyl] -3-Oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) oxy] benzamide
  • Reference Example 4-1-C 28 mg
  • Reference Example 3-2-I 32 mg
  • THF (1 mL) were stirred at room temperature for 13 hours.
  • Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and methylene chloride were added and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes.
  • Example 1-24 N-[(2R, 5S, 7aS) -3-oxo-7a-phenyl-5- (propan-2-yl) hexahydro-1H-pyrrolidin-2-yl] -3-methyl-4-[(6-methyl] -3-Oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) oxy] benzamide
  • Example 3-3-G instead of Reference Example 3-2-I, The title compound was obtained.
  • Example 2-1 N-((2S, 5R, 7aR) -7a- (2-chlorophenyl) -5- (2-hydroxypropan-2-yl) -3-oxohexahydro-1H-pyrrolidin-2-yl) -3-fluoro -5-methyl-4-((6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) oxy) benzamide
  • Reference Example 4-2-D (30 mg), Reference Example 1-3-G ( A mixture of 37 mg), DMTMM (30 mg), triethylamine (15 uL) and methanol (1 mL) was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Example 2-2 3-Fluoro-N-((2S, 5R, 7aR) -7a- (4-fluoro-2-methylphenyl) -5- (2-hydroxypropan-2-yl) -3-oxohexahydro-1H-pyrrolidine -2-yl) -5-methyl-4-((6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) oxy) benzamide
  • Reference Example 1- instead of Reference Example 1-3-G The title compound was obtained in the same manner as in Example 2-1 using 5-H.
  • Example 2-3 N-[(2S, 5R, 7aR) -5- (2-hydroxypropan-2-yl) -7a- (2-methylphenyl) -3-oxohexahydro-1H-pyrrolidin-2-yl] -3- Fluoro-5-methyl-4-[(6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) oxy] benzamide
  • Reference Example 1-9-H instead of Reference Example 1-3-G The title compound was obtained by the same method as that used in Example 2-1.
  • Example 2-4 3-Fluoro-N-((2S, 5R, 7aR) -7a- (2-fluoro-6-methylphenyl) -5- (2-hydroxypropan-2-yl) -3-oxohexahydro-1H-pyrrolidine -2-yl) -5-methyl-4-((6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) oxy) benzamide
  • Example 2-5 N-((2S, 5R, 7aR) -7a- (4,5-difluoro-2-methylphenyl) -5- (2-hydroxypropan-2-yl) -3-oxohexahydro-1H-pyrrolidine-2 -Yl) -3-fluoro-5-methyl-4-((6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) oxy) benzamide
  • Reference Example in place of Reference Example 1-10-H The title compound was obtained in the same manner as in Example 2-4 using 1-11-H.
  • Example 2-6 3-Fluoro-N-((2S, 5R, 7aR) -7a- (3-fluoro-2-methylphenyl) -5- (2-hydroxypropan-2-yl) -3-oxohexahydro-1H-pyrrolidine -2-yl) -5-methyl-4-((6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) oxy) benzamide
  • Reference Example 1--in place of Reference Example 1-10-H The title compound was obtained in the same manner as in Example 2-4 using 12-H.
  • Example 2-7 3-Fluoro-N-((2S, 5R, 7aR) -7a- (5-fluoro-2-methylphenyl) -5- (2-hydroxypropan-2-yl) -3-oxohexahydro-1H-pyrrolidine -2-yl) -5-methyl-4-((6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) oxy) benzamide
  • Reference Example 4-I instead of Reference Example 4-1-C The title compound was obtained in the same manner as in Example 1-13 using 2-D.
  • Example 2-8 N-((2S, 5R, 7aR) -7a- (2-chlorophenyl) -5- (2-cyanopropan-2-yl) -3-oxohexahydro-1H-pyrrolidin-2-yl) -3-fluoro -5-methyl-4-((6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) oxy) benzamide
  • Reference Example 2-3-C is used in place of Reference Example 2-C. The title compound was obtained in the same manner as in Example 2-1.
  • Example 2-9 N-((2S, 5R, 7aR) -5- (2-cyanopropan-2-yl) -7a- (4-fluoro-2-methylphenyl) -3-oxohexahydro-1H-pyrrolidin-2-yl ) 3-Fluoro-5-methyl-4-((6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) oxy) benzamide
  • Example 2-10 N-[(2S, 5R, 7aR) -5- (2-cyanopropan-2-yl) -7a- (2-methylphenyl) -3-oxo-hexahydro-1H-pyrrolidin-2-yl] -3- 3 Fluoro-5-methyl-4-[(6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) oxy] benzamide
  • Reference Example 2-4-C A mixture of (24 mg), DMTMM (30 mg), triethylamine (20 uL) and methanol (1 mL) was stirred at room temperature for 11 hours.
  • Example 2-11 N-((2S, 5R, 7aR) -5- (2-cyanopropan-2-yl) -7a- (2-fluoro-6-methylphenyl) -3-oxohexahydro-1H-pyrrolidin-2-yl ) 3-Fluoro-5-methyl-4-((6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) oxy) benzamide
  • Example 2-12 N-((2S, 5R, 7aR) -5- (2-cyanopropan-2-yl) -7a- (5-fluoro-2-methylphenyl) -3-oxohexahydro-1H-pyrrolidin-2-yl ) 3-Fluoro-5-methyl-4-((6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) oxy) benzamide
  • Example 2-13 N-((2S, 5R, 7aR) -5- (2-cyanopropan-2-yl) -7a- (4,5-difluoro-2-methylphenyl) -3-oxohexahydro-1H-pyrrolidine-2 -Yl) -3-fluoro-5-methyl-4-((6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) oxy) benzamide
  • Reference Example in place of Reference Example 1-10-H The title compound was obtained in the same manner as in Example 2-4 using 2-7-C.
  • Example 2-14 N-((2S, 5R, 7aR) -5- (2-cyanopropan-2-yl) -7a- (3-fluoro-2-methylphenyl) -3-oxohexahydro-1H-pyrrolidin-2-yl ) -3-Fluoro-5-methyl-4-((6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) oxy) benzamide
  • Reference Example 2-3 in place of Reference Example 1-3-G The title compound was obtained in the same manner as in Example 2-1 using 8-C.
  • Example 3-1 3,5-Difluoro-N-((2S, 5R, 7aR) -7a- (4-fluoro-2-methylphenyl) -5- (2-hydroxypropan-2-yl) -3-oxohexahydro-1H -Pyrrolidin-2-yl) -4-((6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) oxy) benzamide
  • Reference Example 4-3-C 40 mg
  • Reference Example 1-5 A mixture of —H (54 mg), HOBT (28 mg), triethylamine (66 uL), EDC.HCl (33 mg) and DMF (1.6 mL) was stirred at room temperature for 3 hours.
  • Example 3-2 N-((2S, 5R, 7aR) -5- (2-cyanopropan-2-yl) -7a- (4-fluoro-2-methylphenyl) -3-oxohexahydro-1H-pyrrolidin-2-yl ) -3,5-Difluoro-4-((6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) oxy) benzamide
  • Reference Example 2-3 A mixture of —C (28 mg), DMTMM (33 mg), triethylamine (22 uL) and methanol (1 mL) was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Example 3-3 N-[(2S, 5R, 7aR) -5- (2-cyanopropan-2-yl) -7a- (2-methylphenyl) -3-oxohexahydro-1H-pyrrolidin-2-yl] -3, 5-Difluoro-4-[(6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) oxy] benzamide
  • Reference Example 4-3-C 29 mg
  • Reference Example 2-4-C 39 mg
  • a mixture of EDC.HCl (23 mg), HOBT monohydrate (19 mg), triethylamine (52 uL) and DMF (1 mL) was stirred at room temperature for 4 hours.
  • Example 3-4 N-((2S, 5R, 7aR) -5- (2-cyanopropan-2-yl) -7a- (2-fluoro-6-methylphenyl) -3-oxohexahydro-1H-pyrrolidin-2-yl ) -3,5-Difluoro-4-((6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) oxy) benzamide
  • Reference Example 2-5 A mixture of —C (15 mg), DMTMM (29 mg), triethylamine (20 uL) and methanol (1 mL) was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Example 3-5 N-((2S, 5R, 7aR) -5- (2-cyanopropan-2-yl) -7a- (3-fluoro-2-methylphenyl) -3-oxohexahydro-1H-pyrrolidin-2-yl ) -3,5-Difluoro-4-((6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) oxy) benzamide
  • Reference Example 2-3 in place of Reference Example 2-3-C
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 3-2 using C.
  • Example 3-6 N-((2S, 5R, 7aR) -5- (2-cyanopropan-2-yl) -7a- (4,5-difluoro-2-methylphenyl) -3-oxohexahydro-1H-pyrrolidine-2 -Yl) -3,5-difluoro-4-((6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) oxy) benzamide
  • Reference Example 2-3 in place of Reference Example 2-3-C The title compound was obtained in the same manner as in Example 3-2 using 7-C.
  • Example 3-7 N-((2S, 5R, 7aR) -5- (2-cyanopropan-2-yl) -7a- (5-fluoro-2-methylphenyl) -3-oxohexahydro-1H-pyrrolidin-2-yl ) -3,5-Difluoro-4-((6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) oxy) benzamide
  • Reference Example 4-3-in place of Reference Example 4-2-D The title compound was obtained in the same manner as in Example 2-12 using C.
  • Example 4-1 N-((2S, 5R, 7aR) -7a- (3-chlorophenyl) -5- (2-hydroxypropan-2-yl) -3-oxohexahydro-1H-pyrrolidin-2-yl) -6-methyl -5-((6-Methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) oxy) picolinamide
  • Reference Example 4-4-D (30 mg), Reference Example 1-2-G (52 mg), A mixture of DMTMM (48 mg), triethylamine (32 uL) and methanol (1 mL) was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Example 4-2 N-((2S, 5R, 7aR) -7a- (2-chlorophenyl) -5- (2-hydroxypropan-2-yl) -3-oxohexahydro-1H-pyrrolidin-2-yl) -6-methyl -5-((6-Methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) oxy) picolinamide
  • Reference Example 1-3-G is used in place of Reference Example 1-2-G. The title compound was obtained in the same manner as 4-1.
  • Example 4-3 N-((2S, 5R, 7aR) -7a- (4-fluoro-2-methylphenyl) -5- (2-hydroxypropan-2-yl) -3-oxohexahydro-1H-pyrrolidin-2-yl ))-6-Methyl-5-((6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) oxy) picolinamide
  • Reference Example 1-5-H instead of Reference Example 1-2-G The title compound was obtained in the same manner as in Example 4-1 using
  • Example 4-4 N-((2S, 5R, 7aR) -7a- (3-chlorophenyl) -5- (2-cyanopropan-2-yl) -3-oxohexahydro-1H-pyrrolidin-2-yl) -6-methyl -5-((6-Methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) oxy) picolinamide
  • Reference Example 2-1-D was used in place of Reference Example 1-2-G. The title compound was obtained in the same manner as 4-1.
  • Example 4-5 N-((2S, 5R, 7aR) -7a- (2-chlorophenyl) -5- (2-cyanopropan-2-yl) -3-oxohexahydro-1H-pyrrolidin-2-yl) -6-methyl -5-((6-Methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) oxy) picolinamide
  • Reference Example 2-2-C is used instead of Reference Example 1-2-G. The title compound was obtained in the same manner as 4-1.
  • Embodiment 4-6 N-((2S, 5R, 7aR) -5- (2-cyanopropan-2-yl) -7a- (4-fluoro-2-methylphenyl) -3-oxohexahydro-1H-pyrrolidin-2-yl ) -6-Methyl-5-((6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) oxy) picolinamide
  • Reference Example 4-4-D (20 mg), Reference Example 2-3- A mixture of C (27 mg), DMTMM (32 mg), triethylamine (21 uL) and methanol (1 mL) was stirred at room temperature for 12 hours.
  • Example 4-7 N-((2S, 5R, 7aR) -5- (2-cyanopropan-2-yl) -7a- (4,5-difluoro-2-methylphenyl) -3-oxohexahydro-1H-pyrrolidine-2 -Yl) -6-methyl-5-((6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) oxy) picolinamide
  • Reference Example 4-4-D (20 mg), Reference Example 2- A mixture of 7-C (28 mg), DMTMM (32 mg), triethylamine (21 uL) and methanol (1 mL) was stirred at room temperature for 11 hours.
  • Example 4-8 N-((2S, 5R, 7aR) -5- (2-cyanopropan-2-yl) -7a- (3-fluoro-2-methylphenyl) -3-oxohexahydro-1H-pyrrolidin-2-yl ) -6-Methyl-5-((6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) oxy) picolinamide
  • Reference Example 2-8-C instead of Reference Example 2-7-C The title compound was obtained in the same manner as in Example 4-7 using
  • Example 4-9 N-((2S, 5R, 7aR) -5- (2-cyanopropan-2-yl) -7a- (5-fluoro-2-methylphenyl) -3-oxohexahydro-1H-pyrrolidin-2-yl ) -6-Methyl-5-((6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) oxy) picolinamide
  • Reference Example 4-4-D in place of Reference Example 4-2-D The title compound was obtained in the same manner as in Example 2-12 using
  • Example 4-10 N-((2S, 5R, 7aR) -5- (2-cyanopropan-2-yl) -7a- (2-fluoro-6-methylphenyl) -3-oxohexahydro-1H-pyrrolidin-2-yl ) -6-Methyl-5-((6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) oxy) picolinamide
  • Reference Example 4-4-D (20 mg), Reference Example 2-5 A mixture of C (27 mg), DMTMM (32 mg), triethylamine (21 uL) and methanol (1 mL) was stirred at room temperature for 16 hours.
  • Example 5-1 N-((2S, 5R, 7aR) -5- (2-cyanopropan-2-yl) -7a- (4-fluoro-2-methylphenyl) -3-oxohexahydro-1H-pyrrolidin-2-yl ) -4,6-Dimethyl-5-((6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) oxy) picolinamide
  • Reference Example 4-5-E (27 mg)
  • Reference Example 2- A mixture of 3-C (25 mg), DMTMM (29 mg), triethylamine (50 uL) and methanol (1 mL) was stirred at room temperature for 3 hours. Water was added to the mixture and extracted with methylene chloride.
  • Example 6-1 (6S) -N-[(2S, 5R, 7aR) -7a- (4-fluoro-2-methylphenyl) -5- (2-hydroxypropan-2-yl) -3-oxohexahydro-1H-pyrrolidine -2-yl] -2′-oxo-1 ′, 2 ′, 5,7-tetrahydrospiro [cyclopenta [b] pyridine-6,3′-pyrrolo [2,3-b] pyridine] -3-carboxamide ( 6S) -2'-Oxo-1 ', 2', 5,7-tetrahydrospiro [cyclopenta [b] pyridine-6,3'-pyrrolo [2,3-b] pyridine] -3-carboxylic acid (20 mg) A mixture of Reference Example 1-5-H (24 mg), DMTMM (30 mg), triethylamine (20 uL) and methanol (1 mL) was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Test Example 1 Determination of binding affinity to CGRP receptor by evaluation of binding of radioligand in SK-N-MC cell membrane
  • the binding affinity test of compounds to human CGRP receptor was performed by inhibition of the binding of radiolabeled ligand [ 125 I] -CGRP in human neuroblastoma cell line SK-N-MC cell membrane.
  • radioisotope binding evaluation cell membranes prepared from SK-N-MC cells endogenously expressing CGRP receptor (Muff et al., Ann NY Acad Sci. 1992; see 657: 106-116). It was used. The radioligand binding test was performed using a 96-well microplate in a total volume of 200 ⁇ L in each well.
  • Test buffer (pH 7.4) consisting of 50 mM Tris-HCl, 5 mM MgCl 2 and 0.1% bovine serum albumin in 2.5 ⁇ L of serially diluted compounds dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO)
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • SK-N-MC cell membranes 40 ⁇ g of membrane protein in each well
  • [ 125 I] -CGRP [PerkinElmer NEX 354, final concentration 150 pM.
  • the evaluation plate was incubated for 90 minutes while shaking on a plate shaker at room temperature. Incubation was stopped by filtration through GF / C glass fiber filter plates (MerckMillipore) presoaked with 0.3% polyethyleneimine (PEI).
  • Y is the measured radioactivity
  • Y max is the total binding activity
  • Y min is the nonspecific binding activity
  • IC 50 concentration of compound required to inhibit radioligand binding by 50%
  • [L] is the concentration of radioligand and Kd is the apparent dissociation constant of the radioligand for the receptor identified by the saturation binding assay performed with [ 125 I] -CGRP.
  • Test example 2 Determination of functional receptor antagonism by inhibition of CGRP-induced cAMP production in SK-N-MC cells
  • the cAMP production test was performed using a 96 well microplate (NUNC) in a total volume of 100 ⁇ l in each well, and the amount of cAMP produced was determined using the HTRF cAMP HiRange kit (Cisbio). Briefly, after addition of 50 ⁇ L of SK-N-MC cell suspension containing 15000 cells to each well, 25 ⁇ L of test compound solution was added and incubated for 30 minutes at 37 °. Then, 25 ⁇ L of human ⁇ -CGRP (Bachem, 3 nM final concentration) was added and further incubated at 37 ° C. for 15 minutes. The reaction was stopped by incubation with cell lysate (Cisbio) for 30 minutes at 37 ° C.
  • the resulting cell lysates were processed in 384-well white microplates (CORNING) according to the manufacturer's instructions and then fluorescence was measured using a microplate reader (Infinity M1000, Tecan). Raw data were converted to cAMP content for each sample using a standard curve. Data were plotted against test compound concentration using Prism (GraphPad Software Inc.) as a percentage of control values to give the IC 50 values shown below.
  • the compounds of the present invention were found to exhibit human CGRP receptor antagonism.
  • the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has excellent CGRP receptor antagonistic activity, and thus is useful as a therapeutic agent for various diseases mediated by CGRP receptor.

Abstract

本発明は、CGRP受容体拮抗作用を有し、CGRP受容体が介在する種々の疾患の治療に有用な新規化合物を提供することを課題とする。本発明は、下記式（Ｉ）で表される縮合複素環化合物又はその薬理学的に許容される塩に関する。 〔式中、環Ｗ等は、任意の基を有していてもよいフェニル等をそれぞれ表す。〕　本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩は、優れたCGRP受容体拮抗作用を有し、CGRP受容体が介在する種々の疾患の治療薬として有用である。

Description

縮合複素環化合物
　本発明は、医薬品として有用な縮合複素環化合物に関する。
　さらに詳しく述べれば、本発明は、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）受容体拮抗作用を有し、CGRP受容体が介在する種々の疾患の治療薬として有用な縮合複素環化合物又はその薬理学的に許容される塩に関する。
　CGRPは、37アミノ酸よりなる神経ペプチドで、血管拡張作用等がある。その受容体として、カルシトニン受容体様受容体（CLR）及び受容体活性調節タンパク質1（RAMP1）からなるヘテロダイマー（CGRP受容体）が知られている。CGRP受容体は、三叉神経脊髄路核尾側亜核、三叉神経節、脳幹部の血管周囲に存在している。CGRPの増加は、アロディニアを引き起こすといわれている（非特許文献1）。
　近年、CGRP受容体拮抗薬（例えば、Olcegepant、Telcagepant等）は、片頭痛の急性期の治療薬として開発されている（非特許文献2）。また、CGRP受容体拮抗薬（例えば、Telcagepant、LY2951742等）は、片頭痛の予防（片頭痛発作の発症抑制）効果も報告されている（非特許文献3及び4）。そのため、CGRP受容体は、片頭痛の急性期の治療薬、及び片頭痛の予防薬のターゲットとして注目されている。
　しかしながら、上記CGRP受容体拮抗薬は、開発が中止された薬剤もある。したがって、有効性及び安全性がある新規なCGRP受容体拮抗薬は、今でも求められている。
　CGRP受容体拮抗薬に関する文献として、例えば、特許文献1～4が挙げられる。また、縮合複素環化合物に関する文献として、例えば、特許文献5が挙げられる。
　しかしながら、上記文献には、本願発明の縮合複素環化合物は、記載も示唆もされていない。
米国特許出願公開第2007/0287696号明細書 米国特許出願公開第2010/0179166号明細書 米国特許出願公開第2011/0105549号明細書 国際公開第2012/064910号 国際公開第2010/106441号
永田、「日本頭痛学会誌」、2012年、第39巻、p.16-20 Edvinssonら、「Neurotherapeutics」、2010年、第7巻、第2号、p.164-175 Tonyら、「Neurology」、2014年、第83巻、p.958-966 Dodickら、「Lancet Neurol」、2014年、第13巻、p.885-892
　本発明は、CGRP受容体拮抗作用を有し、CGRP受容体が介在する種々の疾患の治療に有用な新規化合物を提供することを課題とする。
　本発明は、下記式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩に関する。
　すなわち、本発明は、下記の〔１〕～〔１２〕等に関する。
〔１〕式（Ｉ）で表される化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 〔式中、
環Ｗは、以下の（a）～（d）からなる群から選択される基：
（a）Ｃ３－６シクロアルキル、
（b）置換基群Ａから選択される任意の基を有していてもよいフェニル、
（c）置換基群Ａから選択される任意の基を有していてもよい６員環芳香族複素環、及び
（d）置換基群Ａから選択される任意の基を有していてもよい５員環芳香族複素環；
Ｘは、以下の式（Ｘ１）又は（Ｘ２）で表される基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 （式中、
Ｑは、以下の（a）～（g）からなる群から選択される基：
（a）置換基群Ｂから選択される任意の基を有していてもよい炭素原子、
（b）置換基群Ｃから選択される任意の基を有していてもよい窒素原子、
（c）酸素原子、
（d）－（Ｃ＝Ｏ）－、
（e）硫黄原子、
（f）－ＳＯ－、及び
（g）－ＳＯ２－;
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、又はハロＣ１－６アルキルであり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は、それぞれ独立して、＝ＣＲ３－、又は窒素原子であり；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルスルファニル、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ３－６シクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－ＣＯＮＲａＲｂ、又は－ＣＯ２Ｒｃであり；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、又はヒドロキシＣ１－６アルキルであり；
Ｒｃは、水素原子、又はＣ１－６アルキルであり；
Ｚ５及びＺ６は、それぞれ独立して、＝ＣＨ－、又は窒素原子である）
Ｙ１は、－ＣＨＲ４a－、－ＮＲ４a－、酸素原子、又は硫黄原子であり；
Ｙ２は、－ＣＨＲ４b－、－ＣＨＲ４bＣＨ２－、又は－ＣＨ２ＣＨＲ４b－であり；
Ｒ4a及びＲ4bは、それぞれ独立して、水素原子、又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ１は、以下の（a）～（c）からなる群から選択される基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 及び
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 （式中、
Ｘ３は、以下の（a）～（e）からなる群から選択される基：
（a）置換基群Ｃから選択される任意の基を有していてもよい窒素原子、
（b）酸素原子、
（c）硫黄原子、
（d）－ＳＯ－、及び
（e）－ＳＯ２－;
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、又はハロＣ１－６アルコキシであり；
Ｒ１ｃは、以下の（a）～（h）からなる群から選択される基：
（a）水素原子、
（b）ハロゲン原子、
（c）置換基群Ｄから選択される任意の基を有していてもよいＣ１－６アルキル、
（d）ヒドロキシ、
（e）Ｃ１－６アルコキシ、
（f）シアノ、
（g）－ＣＯＮＲａＲｂ、及び
（h）－ＣＯ２Ｒｃ；
ｍ及びｎは、それぞれ独立して、１～４の整数である）
置換基群Ａは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルスルファニル、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ３－６シクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－ＣＯＮＲａＲｂ、及び－ＣＯ２Ｒｃからなる群であり；
置換基群Ｂは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、及びヒドロキシからなる群であり；
置換基群Ｃは、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルからなる群であり；
置換基群Ｄは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルスルファニル、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ３－６シクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、及び－ＮＲａＲｂからなる群である〕
又はその薬理学的に許容される塩。
〔２〕Ｙ１、及びＹ２が、－ＣＨ２－である前記〔１〕に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
〔３〕前記〔１〕又は〔２〕に記載の化合物であって：
環Ｗが、Ｃ３－６シクロアルキル、又は置換基群Ａから選択される任意の基を有していてもよいフェニルであり；
置換基群Ａが、前記〔１〕と同じ意味である化合物；
又はその薬理学的に許容される塩。
〔４〕Ｘが、式（Ｘ２）で表される基である前記〔１〕～〔３〕の何れかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
〔５〕前記〔１〕～〔３〕の何れかに記載の化合物であって：
Ｘが、式（Ｘ１）で表される基であり；
Ｑが、以下の（a)～（c）からなる群から選択される基：
（a）置換基群Ｂから選択される任意の基を有していてもよい炭素原子、
（b）置換基群Ｃから選択される任意の基を有していてもよい窒素原子、及び
（c）酸素原子；
置換基群Ｂ及び置換基群Ｃが、前記〔１〕と同じ意味である化合物；
又はその薬理学的に許容される塩。
〔６〕前記〔１〕～〔３〕又は〔５〕の何れかに記載の化合物であって：
Ｒ２が、水素原子、又はＣ１－６アルキルである化合物；
又はその薬理学的に許容される塩。
〔７〕前記〔１〕～〔３〕、〔５〕又は〔６〕の何れかに記載の化合物であって：
Ｘが、式（Ｘ１）で表される基であり、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 で表される基が、以下の（a）～（c）からなる群から選択される基である化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 及び
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 （式中、
Ｒ３aは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、又はハロＣ１－６アルキルであり；
Ｒ３ｂは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、又はＣ１－６アルコキシであり；
＊を付された結合はＱとの結合部位であり、＊＊を付された結合は式（Ｉ）のカルボニルとの結合部位である）；
又はその薬理学的に許容される塩。
〔８〕Ｒ１が、以下の（a）又は（b）で表される基である前記〔1〕～〔７〕の何れかに記載の化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 （式中、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びｍは、前記〔１〕とそれぞれ同じ意味である）；
又はその薬理学的に許容される塩。
〔９〕式（ＩＡ）で表される前記〔１〕に記載の化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 〔式中、
Ａ１は、ハロゲン原子、又はＣ１－６アルキルであり；
ｐは、０～３の整数であり（但し、ｐが２又は３であるとき、これらのＡ1は互いに異なっていてもよい）；
Ｘａは、以下の式（Ｘ１ａ）又は（Ｘ２ａ）で表される基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 Ｚ１ａ、Ｚ２ａ、Ｚ３ａ及びＺ４ａは、それぞれ独立して、＝ＣＲ３ａ－、又は窒素原子であり；
Ｒ３ａは、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ１－６アルキルであり；
Ｙ１ａは、－ＣＨ２－、又は酸素原子であり； 
Ｒ１ａａ及びＲ１ｂｂは、Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ１ｃｃは、以下の（a）～（c）からなる群から選択される基：
（a）水素原子、
（b）ヒドロキシ、及び
（c）シアノである〕
又はその薬理学的に許容される塩。
〔１０〕以下の化合物からなる群から選択される前記〔１〕に記載の化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 及び
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 又はその薬理学的に許容される塩。
〔１１〕前記〔１〕～〔１０〕の何れかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩、及び医薬品添加物を含む医薬組成物。
〔１２〕片頭痛の治療用医薬組成物である、前記〔１１〕に記載の医薬組成物。
　また一つの実施態様として、本発明は、前記〔１１〕に記載の医薬組成物を患者に必要量を投与することを含む、片頭痛の治療方法に関する。
　また一つの実施態様として、本発明は、片頭痛の治療用の医薬組成物を製造するための、前記〔１〕～〔１０〕の何れかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩の使用に関する。
　本発明の化合物は、優れたCGRP受容体拮抗作用を有する。したがって、本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩は、CGRP受容体が介在する種々の疾患の治療薬として有用である。
　以下、本発明の実施の形態についてより詳細に説明する。
　本発明において、各用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。
　「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
　「Ｃ１－６アルキル」とは、炭素数１～６の直鎖状又は分岐状のアルキル基を意味する。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec－ブチル、tert－ブチル等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルコキシ」とは、炭素数１～６の直鎖状又は分岐状のアルコキシ基を意味する。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキルスルファニル」とは、（Ｃ１－６アルキル）－Ｓ－で表される基を意味する。例えば、メチルスルファニル、エチルスルファニル、プロピルスルファニル、ブチルスルファニル、ペンチルスルファニル、ヘキシルスルファニル等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキルスルフィニル」とは、（Ｃ１－６アルキル）－ＳＯ－で表される基を意味する。例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキルスルホニル」とは、（Ｃ１－６アルキル）－ＳＯ２－で表される基を意味する。例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル等が挙げられる。
　「ヒドロキシＣ１－６アルキル」とは、１～３個の水酸基で置換されたＣ１－６アルキルを意味する。例えば、ヒドロキシメチル、１－ヒドロキシエチル、１－ヒドロキシ－１，１－ジメチルメチル、２－ヒドロキシエチル、２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル、３－ヒドロキシプロピル等が挙げられる。
　「ハロＣ１－６アルキル」とは、１～３個の同種又は異種のハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルキルを意味する。例えば、フルオロメチル、２－フルオロエチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、３，３，３－トリフルオロプロピル、４，４，４－トリフルオロブチル等が挙げられる。
　「ハロＣ１－６アルコキシ」とは、１～３個の同種又は異種のハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルコキシを意味する。例えば、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ等が挙げられる。
　「Ｃ３－６シクロアルキル」とは、炭素数３～６個の飽和脂環炭化水素基を意味する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。
　「５員環芳香族複素環」とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１～４個のヘテロ原子を環内に含む５員環の芳香族複素環基を意味する。例えば、フリル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，４－トリアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル等が挙げられる。
　「６員環芳香族複素環」とは、１～４個の窒素原子を環内に含む６員環の芳香族複素環基を意味する。例えば、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル等が挙げられる。
　「置換基群Ａから選択される任意の基を有していてもよいフェニル」とは、置換基群Ａから選択される同一又は異なる基を１～５個有していてもよいフェニルを意味する。無置換のフェニル、又は前記基を１個若しくは２個有するフェニルが好ましい。
　「置換基群Ａから選択される任意の基を有していてもよい６員環芳香族複素環」とは、置換基群Ａから選択される同一又は異なる基を１～４個有していてもよい６員環芳香族複素環を意味する。無置換の６員環芳香族複素環、又は前記基を１個若しくは２個有する６員環芳香族複素環が好ましい。
　「置換基群Ａから選択される任意の基を有していてもよい５員環芳香族複素環」とは、置換基群Ａから選択される同一又は異なる基を１～３個有していてもよい５員環芳香族複素環を意味する。無置換の５員環芳香族複素環、又は前記基を１個若しくは２個有する５員環芳香族複素環が好ましい。
　「置換基群Ｂから選択される任意の基を有していてもよい炭素原子」とは、置換基群Ｂから選択される同一又は異なる基を１又は２個有していてもよい炭素原子を意味する。－ＣＨ２－、又は前記基を１個有する炭素原子が好ましい。
　「置換基群Ｃから選択される任意の基を有していてもよい窒素原子」とは置換基群Ｃから選択される基を１個有していてもよい窒素原子を意味する。－ＮＨ－、又は前記基を１個有する窒素原子が好ましい。
　「置換基群Ｄから選択される任意の基を有していてもよいＣ１－６アルキル」とは、置換基群Ｄから選択される同一又は異なる基を１～６個有していてもよいＣ１－６アルキルを意味する。無置換のＣ１－６アルキル、又は前記基を１個若しくは２個有するＣ１－６アルキルが好ましい。
　以下の本文中及び表中の略語は、それぞれ以下の意味である。
(AMPHOS)2PdCl2：ジクロロビス[ジ-t-ブチル(p-ジメチルアミノフェニル)ホスフィノ]パラジウム(II)
AZADOL(登録商標)：2-ヒドロキシ-2-アザアダマンタン
Boc：tert-ブトキシカルボニル
CAN：硝酸アンモニウムセリウム(IV)
DIPEA：N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMA：N,N-ジメチルアセトアミド
DMAP：4-ジメチルアミノピリジン
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO：ジメチルスルホキシド
DMTMM：4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリドDPPA：ジフェニルホスホリルアジド
EDC・HCl：1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
HOBT：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
LAH：水素化リチウムアルミニウム 
LDA：リチウムジイソプロピルアミド
Martinスルフラン脱水試薬：ビス[α,α-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]ジフェニル硫黄
MTBE：tert-ブチルメチルエーテル
NMP：1-メチル-2-ピロリジノン
TBS：tert-ブチルジメチルシリル
TEMPO：2,2,6,6-テトラメチルピペリジン1-オキシル フリーラジカル
THF：テトラヒドロフラン
T3P(登録商標)：プロピルホスホン酸無水物 (環状トリマー)
DMP：デス-マーチンペルヨージナン
DME：1,2-ジメトキシエタン
CDI：1,1’-カルボニルジイミダゾール
TBAF：テトラブチルアンモニウムフルオリド
NBS：N-ブロモスクシンイミド
HMPA：ヘキサメチルりん酸トリアミド
9-BBN：9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン
アミノシリカゲル：アミノプロピル化シリカゲル
ODSカラムクロマトグラフィー：オクタデシルシリル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー
Ex.No.：実施例番号
Str.：化学構造式
Physical data：物性値
Ki：平衡解離定数
IC50：５０％阻害濃度
１H-NMR：水素核磁気共鳴スペクトル
DMSO-d6：ジメチルスルホキシド-d6
CDCl3：クロロホルム-d1
HRMS：高分解能質量分析
ESI：エレクトロスプレーイオン化法
calcd for：計算値
found：実測値
EDTA：エチレンジアミン四酢酸
HEPES：2-[4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニル]エタンスルホン酸
MEM：最少必須培地
DMEM：ダルベッコ変法イーグル培地
　式（Ｉ）で表される化合物において、１つ又はそれ以上の不斉炭素原子が存在する場合、本発明は、各々の不斉炭素原子がＲ配置の化合物、Ｓ配置の化合物及びそれらの任意の組み合わせの化合物も含む。また、それらのラセミ化合物、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー及びジアステレオマー混合物も本発明の範囲に含まれる。
　式（Ｉ）で表される化合物において、シス－トランス異性体が存在する場合、本発明は、そのシス－トランス異性体の何れも含む。
　式（Ｉ）で表される化合物において、互変異性体が存在する場合、本発明は、その互変異性体の何れも含む。例えば、以下の式（Ia-II）で表される式（Ia）の互変異性体が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　本発明において、立体化学の決定は、当技術分野で周知の方法で行うこともできる。
　式（Ｉ）で表される化合物は、必要に応じて常法に従い、その薬理学的に許容される塩にすることもできる。このような塩としては、酸付加塩又は塩基との塩を挙げることができる。
　酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、安息香酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩を挙げることができる。
　塩基との塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等の無機塩基との塩、N-メチル-D-グルカミン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、アルギニン、リジン、コリン等の有機塩基との塩を挙げることができる。
　式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩が、例えば、結晶として存在する場合、本発明は、何れの結晶形も含む。例えば、本発明の薬理学的に許容される塩には、水又はエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物、適当な共結晶形成剤(Coformer)との共結晶等も含まれる。
　式（Ｉ）で表される化合物において、各原子の一部は、それぞれ対応する同位体で置き換わっていてもよい。本発明は、これら同位体で置き換わった化合物も含む。同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、３６Ｃｌ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、及び３５Ｓで表される水素原子、炭素原子、塩素原子、フッ素原子、ヨウ素原子、窒素原子、酸素原子、リン原子、及び硫黄原子の同位体が挙げられる。一つの実施態様として、式（Ｉ）で表される化合物の一部の水素原子が２Ｈ（Ｄ：重水素）で置き換わった化合物が挙げられる。
　式（Ｉ）で表される化合物において、一部の原子が同位体で置き換わった化合物は、市販の同位体が導入されたビルディングブロックを用いて、後述の製造方法と同様な方法で製造することができる。例えば、式（Ｉ）で表される化合物の一部の水素原子が重水素で置き換わった化合物は、前記方法、及び文献記載の方法（例えば、有機合成化学協会誌、第65巻、12号、1179-1190ページ、2007年参照）を用いて製造することもできる。また、例えば、式（Ｉ）で表される化合物の一部の炭素原子が１３Ｃで置き換わった化合物は、上記方法、及び文献記載の方法（例えば、RADIOISOTOTES、第56巻、11号、35-44ページ、2007年参照）を用いて製造することもできる。
　一つの実施態様として、式（I）又は（IA）で表される化合物において、例えば、以下の式（I-I）又は（IA-I）で表される化合物が好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 　式中の記号は、上記〔１〕又は〔９〕の記載とそれぞれ同じ意味を持つ。
　一つの実施態様として、式（IA）で表される化合物において、ＸａがＸ１ａで表される基、Ｚ１ａが＝ＣＲ３ａ－、Ｚ２ａが＝ＣＲ３ａ－、Ｚ３ａが＝ＣＨ－、及びＺ４ａが＝ＣＨ－又は窒素原子である化合物が好ましい。
　本発明の式(I)で表される化合物は、例えばスキーム1～8(Scheme 1～8)に示す方法若しくはそれに準じた方法、又は文献記載の方法若しくはそれに準じた方法に従い製造することができる。スキーム中、式(I)で表される化合物は、式(Ia)又は(Ib)で表される化合物に対応する。
　各工程の反応において、原料物質や試薬が市販されている場合には、市販品を用いることができる。
　各工程の反応において、反応時間は、使用する原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、特に記載の無い場合、通常30分～3日間である。
　各工程の反応において、反応温度は、使用する原料物質や溶媒などにより異なるが、特に記載の無い場合、通常-78℃から還流温度である。
　各工程の反応において、圧力は、使用する原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、特に記載の無い場合、通常1気圧～20気圧である。
　各工程の反応において、Biotage社製Initiatorなどのマイクロウェーブ反応装置を用いることがある。マイクロウェーブ反応装置を用いて反応を行う場合、使用する原料物質、溶媒、及び機種などにより異なるが、圧力範囲:1～30bar、出力領域:1～400W、反応温度:室温～300℃、反応時間:1分～1日間の条件下で反応を行うことができる。
　各工程の反応において、特に記載の無い場合、これらの反応は、無溶媒、または適当な溶媒を用いて行われる。適当な溶媒の例としては、その反応に対して不活性な溶媒が挙げられる。溶媒の具体例としては、各工程に対応する参考例若しくは実施例に記載されている溶媒、又は以下の溶媒が挙げられる。以下の溶媒は、二種以上を適当な割合で混合して用いてもよい。
アルコール類:メタノール、エタノール、tert-ブチルアルコール、2-プロパノールなど;
エーテル類:ジエチルエーテル、THF、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン、2-メチルオキソラン、CPMEなど;
芳香族炭化水素類:クロロベンゼン、1,2-ジクロロベンゼン、トルエン、キシレンなど;
飽和炭化水素類:シクロヘキサン、n-ヘキサンなど;
アミド類:DMF、DMA、NMPなど;
ハロゲン化炭化水素類:塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、四塩化炭素など;
ニトリル類:アセトニトリルなど;
スルホキシド類:ジメチルスルホキシドなど;
芳香族有機塩基類:ピリジンなど;
酸無水物類:無水酢酸など;
有機酸類:ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など;
エステル類:酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピルなど;
ケトン類:アセトン、メチルエチルケトンなど;
水。
　各工程の反応において、塩基を用いる場合、これらの反応は、それぞれの反応に適した塩基を用いて行われる。塩基の具体例としては、各工程に対応する参考例若しくは実施例に記載されている塩基、又は以下の塩基が挙げられる。
無機塩基類:水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムなど;
塩基性塩類:炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど;
有機塩基類:トリエチルアミン、DIPEA、ジエチルアミン、ピリジン、DMAP、2,6-ルチジン、ピペリジンなど;
金属アルコキシド類:ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムtert-ブトキシドなど;
アルカリ金属水素化物類:水素化ナトリウムなど;
金属アミド類:ナトリウムアミド、LDA、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミドなど;
有機マグネシウム類:メチルマグネシウムブロミド、イソプロピルマグネシウムクロリド、アリルマグネシウムブロミド、フェニルマグネシウムブロミドなど;
有機リチウム類:n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウムなど。
　各工程の反応において、酸又は酸性触媒を用いる場合、これらの反応は、それぞれの反応に適した酸又は酸性触媒を用いて行われる。酸又は酸性触媒の具体例としては、各工程に対応する参考例若しくは実施例に記載されている酸若しくは酸性触媒、又は以下の酸若しくは酸性触媒が挙げられる。
無機酸類:塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など;
有機酸類:酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、p-トルエンスルホン酸、10-カンファースルホン酸など;
ルイス酸:三フッ化ホウ素-ジエチルエーテルコンプレックス、よう化亜鉛、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、チタニウム(IV)クロリドなど。
　各工程の反応において、縮合剤を用いる場合、これらの反応は、それぞれの反応に適した縮合剤を用いて行われる。縮合剤の具体例としては、各工程に対応する参考例若しくは実施例に記載されている縮合剤、又は以下の縮合剤が挙げられる。
カルボジイミド類:EDC・HCl、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミドなど;
カルボジイミダゾール類:CDIなど;
ウロニウム塩、ホスホニウム塩類:O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファートなど;
トリアジン類:DMTMMなど;
その他:T3Pなど。
　各工程の反応において、還元剤を用いる場合、これらの反応は、それぞれの反応に適した還元剤を用いて行われる。還元剤の具体例としては、各工程に対応する参考例若しくは実施例に記載されている還元剤、又は以下の還元剤が挙げられる。
金属水素化物類:LAH、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウムなど;
ボラン類:ボラン-テトラヒドロフランコンプレックス、9-BBN、ピコリンボランなど。
　各工程の反応において、酸化剤を用いる場合、これらの反応は、それぞれの反応に適した酸化剤を用いて行われる。酸化剤の具体例としては、各工程に対応する参考例若しくは実施例に記載されている酸化剤、又は以下の酸化剤が挙げられる。
過酸類:m-クロロ過安息香酸、過酸化水素、ペルオキソほう酸ナトリウム、tert-ブチルヒドロペルオキシドなど;
塩素酸塩類:次亜塩素酸ナトリウム、亜塩素酸ナトリウムなど;
よう素酸塩類:過よう素酸ナトリウムなど;
超原子価よう素試薬:ヨードベンゼンジアセタート、DMPなど;
クロムを有する試薬:ニクロム酸ピリジニウム、ジョーンズ試薬など;
マンガンを有する試薬:二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムなど。
　各工程において、官能基の種類により保護基が必要な場合は、常法に従い適宜導入及び除去の操作を組み合わせて実施をすることもできる。保護基の種類、保護、及び脱保護に関しては、例えば、Theodra W. Greene & Peter G. M. Wuts著編、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」、fourth　edition、Wiley-Interscience、2006年に記載の方法を挙げることができる。
　各工程において、保護基の除去を行う場合、これらの反応は、加水分解反応などを用いて行うことができる。
　各工程において、加水分解反応を行う場合、これらの反応は、酸、又は塩基の存在下で反応を行うことができる。酸及び塩基としては、上述の例が挙げられる。
　各工程において、接触還元反応を行う場合、これらの反応は、水素及び触媒の存在下で反応を行うことができる。触媒としては、パラジウム炭素粉末、白金炭素粉末、ラネーニッケルなどが挙げられる。三重結合を還元する場合は、リンドラー触媒を用いてもよい。なお、必要に応じて、酸を反応に加えてもよい。
　各工程において、還元反応を行う場合、これらの反応は、還元剤の存在下で反応を行うことができる。還元剤としては、上述の例が挙げられる。
　各工程において、酸化反応を行う場合、これらの反応は、酸化剤の存在下で反応を行うことができる。酸化剤としては、上述の例が挙げられる。ニトロキシラジカル酸化触媒、及び塩化ルテニウム(III)を用いる場合は、再酸化剤の存在下で反応を行うことができる。ニトロキシルラジカル酸化触媒としては、TEMPO、AZADOLなどが挙げられる。再酸化剤としては、次亜塩素酸ナトリウム、ヨードベンゼンジアセタート、過よう素酸ナトリウムなどが挙げられる。なお、必要に応じて、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩や臭化カリウムなどの添加剤を反応に加えてもよい。
　各工程において、アミド化反応を行う場合、これらの反応は、縮合剤及び塩基の存在下、または縮合剤の存在下で反応を行うことができる。縮合剤及び塩基としては、上述の例が挙げられる。なお、縮合剤としてカルボジイミド類を用いる場合は、必要に応じてHOBT、DMAPなどの添加剤を反応に加えてもよい。また、アミド化反応は、ハロゲン化アシル、又は酸無水物を用いて行うこともできる。
　各工程において、閉環反応を行う場合、これらの反応は、酸の存在下で反応を行うことができる。酸としては、上述の例が挙げられる。
　各工程において、ヒドロホウ素化反応を行う場合、これらの反応は、ボラン類の還元剤の存在下で反応を行うことができる。ボラン類の還元剤としては、上述の例が挙げられる。
　各工程において、B-C結合の酸化的開裂反応を行う場合、過酸類の酸化剤の存在下で反応を行うことができる。過酸類の酸化剤としては、上述の例が挙げられる。
　各工程において、カルボニル化クロスカップリング反応を行う場合、これらの反応は、一酸化炭素、アルコール、及びパラジウム触媒の存在下で反応を行うことができる。パラジウム触媒としては、[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)などが挙げられる。アルコールとしては、メタノール、エタノールなどが挙げられる。なお、必要に応じて、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、DMAPなどの添加剤及び塩基を反応に加えてもよい。
　式(Ia)及び式(Ib)で表される化合物は、例えば、Scheme1に記載のProcess 1-1、及び1-2の方法に従い、製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 　式中の記号は、前記と同じ意味を持つ。
工程1-1(Process 1-1)
　化合物(Ia)は、化合物(1-1)と化合物(1-2)のアミド化反応により製造することもできる。
工程1-2(Process 1-2)
　化合物(Ib)は、化合物(1-1)と化合物(1-3)のアミド化反応により製造することもできる。
　化合物(2-9)は、例えば、Scheme2に記載のProcess 2-1～2-8の方法に従い、製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 　式中の記号は、前記と同じ意味を持つ。X1Pは、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。
工程2-1(Process 2-1)
　化合物(2-2)は、化合物(2-1)とグリニャール試薬(2-10)を反応させ、ついで閉環反応により製造することもできる。
工程2-2(Process 2-2)
　化合物(2-3)は、化合物(2-2)とグリニャール試薬(2-11)を反応させることにより製造することもできる。
工程2-3(Process 2-3)
　化合物(2-4)は、化合物(2-3)とトリフルオロメタンスルホン酸tert-ブチルジメチルシリルを反応させることにより製造することもできる。
工程2-4(Process 2-4)
　化合物(2-5)は、化合物(2-4)とアリルマグネシウムブロミドを反応させることにより製造することもできる。
工程2-5(Process 2-5)
　化合物(2-6)は、化合物(2-5)のヒドロホウ素化反応、ついでB-C結合の酸化的開裂により製造することもできる。
工程2-6(Process 2-6)
　化合物(2-7)は、化合物(2-6)の酸化反応により製造することもできる。
工程2-7(Process 2-7)
　化合物(2-8)は、化合物(2-7)を、強塩基により脱プロトン化させた後、DPPA、ついで二炭酸ジ-tert-ブチルと反応させることにより製造することもできる。強塩基としては、例えば、LDAなどが挙げられる。
工程2-8(Process 2-8)
　化合物(2-9)は、化合物(2-8)を、酸の存在下、TBS基、及びBoc基を除去することにより製造することもできる。
　化合物(3-9)は、例えば、Scheme3に記載のProcess 3-1～3-9の方法に従い、製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 　式中の記号は、前記と同じ意味を持つ。qは、0～2の整数である。A2は、C1-6アルキルである。
工程3-1(Process 3-1)
　化合物(3-1)は、化合物(2-1)とグリニャール試薬(3-10)を反応させ、ついで閉環反応により製造することもできる。
工程3-2(Process 3-2)
　化合物(3-2)は、化合物(3-1)とグリニャール試薬(3-11)を反応させることにより製造することもできる。
工程3-3(Process 3-3)
　化合物(3-3)は、化合物(3-2)とトリフルオロメタンスルホン酸tert-ブチルジメチルシリルを反応させることにより製造することもできる。
工程3-4(Process 3-4)
　化合物(3-4)は、化合物(3-3)とアリルマグネシウムブロミドを反応させることにより製造することもできる。
工程3-5(Process 3-5)
　化合物(3-5)は、化合物(3-4)のヒドロホウ素化反応、ついでB-C結合の酸化的開裂反応により製造することもできる。
工程3-6(Process 3-6)
　化合物(3-6)は、化合物(3-5)の酸化反応により製造することもできる。
工程3-7(Process 3-7)
　化合物(3-7)は、パラジウム触媒の存在下、化合物(3-6)と有機すず化合物のクロスカップリング反応により製造することもできる。有機すず化物としては、テトラメチルすず、テトラブチルすずなどが挙げられる。パラジウム触媒としては、(AMPHOS)2PdCl2などが挙げられる。
工程3-8(Process 3-8)
　化合物(3-8)は、化合物(3-7)を、強塩基により脱プロトン化させた後、DPPA、ついで二炭酸ジ-tert-ブチルと反応させることにより製造することもできる。強塩基としては、例えば、LDAなどが挙げられる。
工程3-9(Process 3-9)
　化合物(3-9)は、化合物(3-8)を、酸の存在下、TBS基、及びBoc基を除去することにより製造することもできる。
　化合物(4-5)は、例えば、Scheme4に記載のProcess 4-1～4-4の方法に従い、製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 　式中の記号は、前記と同じ意味を持つ。
工程4-1(Process 4-1)
　化合物(4-2)は、化合物(4-1)のTBS基を除去した後、Martinスルフラン脱水試薬と反応させることにより製造することもできる。TBS基の除去は、例えば、酸の存在下で行うことができる。
工程4-2(Process 4-2)
　化合物(4-3)は、コバルト触媒及びフェニルシラン存在下、化合物(4-2)とp-トルエンスルホニルシアニドを反応させることにより製造することもできる。コバルト触媒としては、1,1,2,2-テトラメチル-1,2-エタンジアミノ-N,N’-ビス(3,5-ジ-tert-ブチルサリチリデン)-コバルト(II)などが挙げられる。
工程4-3(Process 4-3)
　化合物(4-4)は、化合物(4-3)を、強塩基により脱プロトン化させた後、DPPA、ついで二炭酸ジ-tert-ブチルと反応させることにより製造することもできる。強塩基としては、例えば、LDAなどが挙げられる。
工程4-4(Process 4-4)
　化合物(4-5)は、化合物(4-4)を、酸の存在下、Boc基を除去することにより製造することもできる。
　化合物(5-5)は、例えば、Scheme5に記載のProcess 5-1～5-3の方法に従い、製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 　式中の記号は、前記と同じ意味を持つ。
工程5-1(Process 5-1)
　化合物(5-3)は、化合物(5-1)と化合物(5-2)を反応させることにより製造することもできる。
工程5-2(Process 5-2)
　化合物(5-4)は、化合物(5-3)を強塩基により脱プロトン化させた後、2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホニルアジドと反応させることにより製造することもできる。強塩基としては、例えば、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドなどが挙げられる。
工程5-3(Process 5-3)
　化合物(5-5)は、化合物(5-4)の接触還元反応により製造することもできる。
　化合物(6-5)は、例えば、Scheme 6に記載のProcess 6-1～6-3の方法に従い、製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 　式中の記号は、前記と同じ意味を持つ。PGは保護基である。
工程6-1(Process 6-1)
　化合物(6-2)は、塩基の存在下、化合物(6-1)と4-メトキシベンジルクロリドを反応させることにより製造することもできる。
工程6-2(Process 6-2)
　化合物(6-4)は、塩基の存在下、化合物(6-2)と化合物(6-3)を反応させることにより製造することもできる。
工程6-3(Process 6-3)
　化合物(6-5)は、化合物(6-4)の4-メトキシベンジル基、及びPGを除去することにより製造することもできる。4-メトキシベンジル基、及びPGの除去は、例えば、酸の存在下で行うことができる。
　化合物(6-4)及び化合物(6-5)は、例えば、Scheme7に記載のProcess 7-1～7-5の方法に従い、製造することもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 　式中の記号は、前記と同じ意味を持つ。X2Pは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である。
工程7-1(Process 7-1)
　化合物(7-2)は、塩基の存在下、化合物(6-2)と化合物(7-1)を反応させることにより製造することもできる。
工程7-2(Process 7-2)
　化合物(6-4)は、化合物(7-2)のカルボニル化クロスカップリング反応により製造することもできる。
工程7-3(Process 7-3)
　化合物(7-3)は、化合物(7-2)と無機シアン化合物のクロスカップリング反応により製造することもできる。クロスカップリング反応は、パラジウム触媒の存在下、又は非存在下で行うことができる。無機シアン化物としては、シアン化亜鉛、シアン化銅などが挙げられる。パラジウム触媒としては、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などが挙げられる。
工程7-4(Process 7-4)
　化合物(7-4)は、化合物(7-3)の4-メトキシベンジル基を除去することにより製造することもできる。4-メトキシベンジル基の除去は、例えば、CANの存在下で行うことができる。
工程7-5(Process 7-5)
　化合物(6-5)は、化合物(7-4)の加水分解反応により製造することもできる。
　化合物（8-3）は、例えば、Scheme 8に記載のProcess 8－1の方法に従
い、製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 　式中の記号は、前記と同じ意味を持つ。ＲＰは、水素原子又はＣ１－６アルキルである。
工程8-1（Process 8-1）
　化合物（8-1）を、塩基存在下、化合物（8-2）と反応させることにより、化合物（8-3）を製造することもできる。
　上記に示したスキームは、式(I)で表される化合物又はその製造中間体を製造する為の方法の例示である。上記スキームは、当業者の容易に理解され得るようなスキームへの様々な改変が可能である。
　式（Ｉ）で表される化合物及びその製造中間体は、必要に応じて、当該技術分野の当業者にとって周知の単離及び精製手段である、溶媒抽出、晶析、再結晶、クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィー等により、単離及び精製することもできる。
　本発明の化合物は、優れたCGRP受容体拮抗作用を有するので、CGRP受容体が介在する種々の疾患の予防又は治療薬として使用できる。本発明の化合物は、例えば、「一次性頭痛」（片頭痛、緊張型頭痛（TTH）、三叉神経・自律神経性頭痛（TACs）、及びその他の一次性頭痛疾患）の治療薬として使用できる。また、本発明の化合物は、例えば、「二次性頭痛」（頭頸部外傷・傷害による頭痛；頭頸部血管障害による頭痛；非血管性頭蓋内疾患による頭痛；物質又はその離脱による頭痛；感染症による頭痛；ホメオスターシス障害による頭痛；頭蓋骨、頸、眼、耳、鼻、副鼻腔、歯、口又はその他の顔面・頸部の構成組織の障害による頭痛あるいは顔面痛；及び精神疾患による頭痛）、「有痛性脳神経ニューロパチー、及び他の顔面痛」、「その他頭痛性疾患」等の治療薬とし使用することもできる。前記頭痛等は、例えば、国際頭痛分類　第3版beta版（ICHD-3β）により分類することもできる。
　一つの実施態様として、本発明の化合物は、片頭痛の急性期治療薬としても使用できる。急性期治療薬として使用する場合、頭痛発生時に本発明の化合物を投与することができる。効果が不十分な場合には、本発明の化合物を追加投与することもできる。
　本発明において、片頭痛の治療には、片頭痛の急性期の治療に加えて、片頭痛の予防療法（片頭痛発作の発症抑制）も含まれる。予防療法薬として使用する場合、片頭痛の発作を抑制する目的で、片頭痛患者に本発明の化合物を投与することができる。
　一つの実施態様として、本発明の化合物は、特に片頭痛の急性期治療薬及び予防療法薬として有用である。また、本発明の化合物は、群発頭痛又は薬剤の使用過多による頭痛（薬物乱用頭痛）（MOH）の治療薬としての有用性も期待される。
　一つの実施態様として、本発明の化合物は、優れたCGRP受容体拮抗作用により、羞明及び光嫌悪症（特表2014-515375参照）；神経因性疼痛及びアロディニア（特表2014-517699参照）；膀胱痛及び間質性膀胱炎（特開2011-046710参照）；過敏性腸症候群（IBS）（特表2014-517699参照）；過活動膀胱（特表2014-517699参照）；下痢（特表2014-517845参照）；又は変形性関節症（OA）（特表2013-532143参照）の治療薬としても用いることができる。
　本発明の化合物のCGRP受容体拮抗作用は、当該技術分野において知られた方法に従い確認することができる。例えば、CGRP受容体結合親和性アッセイ、CGRP受容体機能的アッセイ（cAMP activity assay）、マーモセット等の顔面血流に対する評価等を挙げることができる。また、本発明の化合物の薬効持続性（持続的な拮抗作用）は、当該技術分野において知られたin vivo試験におけるPD解析手法等により評価することもできる。
　本発明の医薬組成物は、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。このような剤型としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤を挙げることができ、経口又は非経口的に投与される。
　本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含む。
　本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩、及び少なくとも１つの医薬品添加物を用いて調製される。本発明の医薬組成物は、その剤型に応じ製剤学的に公知の手法により、適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤等の医薬品添加物と適宜混合、希釈又は溶解することにより調製することもできる。
　本発明の医薬組成物を治療に用いる場合、その有効成分である式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩の投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患及び治療の程度等により適宜決定される。成人に対する投与量は、経口投与の場合、例えば、0.1～1000mg/日、0.01～100mg/日、0.1～100mg/日、又は1～100 mg/日の範囲で定めることもでき、1日投与量を1回、2回、3回又は4回に分けて投与してもよい。また、非経口投与の場合、例えば、0.1～1000mg/日、0.01～100mg/日、0.1～100mg/日、又は0.1～10mg/日の範囲で定めることもでき、1日投与量を1回、2回、3回又は4回に分けて投与してもよい。
　一つの実施態様として、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩は、CGRP受容体拮抗薬以外の他の薬剤と組み合わせて使用することもできる。片頭痛の急性期治療において組み合わせて使用することができる他の薬剤としては、例えば、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）、エルゴタミン製剤、トリプタン系薬剤、制吐剤、鎮静麻酔薬、副腎皮質ステロイド等が挙げられる。また、片頭痛の予防療法において組み合わせて使用することができる他の薬剤として、例えば、抗てんかん薬、抗うつ薬、β遮断薬、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）/アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACE）等が挙げられる。
　式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩と他の薬剤とを組み合わせて使用する場合、これらの有効成分を一緒に含有する製剤、又はこれらの有効成分の個々を別々に製剤化した製剤として投与することができる。別々に製剤化した場合、それらの製剤を別々に、又は同時に投与することができる。また、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩の投与量は、組み合わせて使用する他の薬剤の投与量に応じて、適宜減量してもよい。
　式（Ｉ）で表される化合物は、適宜プロドラッグに変換して使用してもよい。例えば、式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグは、相当するハロゲン化物等のプロドラッグ化試薬を用いて、常法により、式（Ｉ）のヒドロキシ、又はアミノから選択される１以上の任意の基に、常法に従い適宜プロドラッグを構成する基を導入した後、所望に応じ、適宜常法に従い単離精製することにより製造することもできる。プロドラッグを構成する基としては、例えば、「医薬品の開発」（廣川書店、１９９０年）第７巻　ｐ．１６３－１９８に記載の基が挙げられる。
　以下に、本発明を実施例にもとづいてさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。
　下記の実施例に記載された化合物名は、市販の試薬を除き、ChemDraw Professional (PerkinElmer)、MarvinSketch (ChemAxon)等を用いて命名した。
参考例1-1-A
(R)-5-フェニル-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-2-カルボン酸エチル
　アルゴン雰囲気下、(R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸エチル(3.00g)のTHF(30mL)溶液に、-40℃でフェニルマグネシウムブロミド(3mol/L、ジエチルエーテル溶液、6mL)を加えた。混合物を-40℃で1時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を加えた後、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣及びTHF(15mL)の混合物に、氷冷下で濃塩酸(10mL)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。氷冷下で水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L、70mL)を加えた後、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=90/10～60/40)で精製し、表題化合物(4.70g)を得た。
参考例1-1-B
2-[(2R)-5-フェニル-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-2-イル]プロパン-2-オール
　アルゴン雰囲気下、参考例1-1-A(1.4g)のTHF(15mL)溶液に、-78℃でメチルマグネシウムブロミド(3mol/L、ジエチルエーテル溶液、6.4mL)を加えた。混合物を-78℃で30分間、ついで氷冷下で1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、混合物を室温で20分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、表題化合物(1.00g)を得た。
参考例1-1-C
2-[(2R,5R)-5-フェニル-5-(プロパ-2-エン-1-イル)ピロリジン-2-イル]プロパン-2-オール
　アルゴン雰囲気下、参考例1-1-B(0.44g)、ジエチルエーテル(5mL)及び塩化メチレン(2.5mL)の混合物に、-78℃でアリルマグネシウムブロミド(1mol/L、ジエチルエーテル溶液、6.5mL)を加えた。-78℃から-40℃まで徐々に昇温しながら、混合物を10時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加えた後、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=85/15～55/45)にて精製し、表題化合物(0.30g)を得た。
参考例1-1-D
2-[(2R,5R)-5-(3-ヒドロキシプロピル)-5-フェニルピロリジン-2-イル]プロパン-2-オール
　参考例1-1-C(0.30g)のTHF(5mL)溶液に、氷冷下で9-BBN(0.5mol/L、THF溶液、4.0mL)を加えた。混合物を氷冷下で1時間、ついで室温で1時間撹拌した。氷冷下で9-BBN(0.5mol/L、THF溶液、4.0mL)を加えた後、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物に氷冷下で水及びペルオキソほう酸ナトリウム四水和物(940mg)をゆっくりと加えた。混合物を室温で12時間撹拌した。氷冷下で飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、混合物を室温で20分間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール=99/1～70/30)にて精製し、表題化合物(0.36g)を得た。
参考例1-1-E
(5R,7aR)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-7a-フェニルヘキサヒドロ-3H-ピロリジン-3-オン
　参考例1-1-D(0.29g)、四塩化炭素(3.3mL)、アセトニトリル(3.3mL)及び水(5.5mL)の混合物に、氷冷下で過よう素酸ナトリウム(942mg)及び塩化ルテニウム(III)(6.8mg)を加えた。0℃から室温まで徐々に昇温しながら、混合物を12時間撹拌した。氷冷下でチオ硫酸ナトリウム水溶液(1mol/L)及び水を加えた後、混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=75/25～20/80)にて精製し、表題化合物(60mg)を得た。
参考例1-1-F
(2S,5R,7aR)-2-アミノ-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-7a-フェニル-ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-3-オン塩酸塩
　アルゴン雰囲気下、参考例1-1-E(60mg)のTHF(1mL)溶液に、-78℃でLDA(1.1mol/L、THF溶液、640uL)を加え、混合物を-78℃で1時間撹拌した。DPPA(150uL)を加えた後、混合物を-78℃で30分間撹拌した。混合物に-78℃で二炭酸ジ-tert-ブチル(101mg)のTHF(1mL)溶液を加えた。-78℃から0℃まで徐々に昇温しながら、混合物を4時間撹拌した。水を加えた後、混合物を室温で12時間、ついで50℃で1時間撹拌した。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=67/33～20/80)にて精製した。得られたN-[(2S,5R,7aR)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-オキソ-7a-フェニル-ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチル、及びメタノール(3mL)の混合物に塩化水素-1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、1mL)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、表題化合物(32mg)を得た。
参考例1-2-A
(2R)-5-(3-クロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-2-カルボン酸エチル
　アルゴン雰囲気下、1-クロロ-3-ヨードベンゼン(6.73g)のTHF(20mL)溶液に、-40℃でイソプロピルマグネシウムクロリド(2mol/L、THF溶液、12mL)を加えた。混合物を氷浴下で30分間撹拌した。混合物に-40℃で(R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸エチル(3.3g)のTHF(20mL)溶液を加えた。-40℃から0℃まで徐々に昇温しながら、混合物を2時間撹拌した。さらに混合物を氷冷下で1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣のメタノール(25mL)溶液に、室温で塩化水素-1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、25mL)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。氷冷下で水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L、70mL)を加えた後、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=90/10～60/40)にて精製し、表題化合物(2.8g)を得た。
参考例1-2-B
2-[(2R)-5-(3-クロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-2-イル]プロパン-2-オール
　アルゴン雰囲気下、参考例1-2-A(2.8g)のTHF(30mL)溶液に、-78℃でメチルマグネシウムブロミド(3mol/L、ジエチルエーテル溶液、11mL)を加えた。-78℃から0℃まで徐々に昇温しながら、混合物を3時間撹拌した。さらに混合物を氷冷下で1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、混合物を室温で20分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=85/15～50/50)にて精製し、表題化合物(2.4g)を得た。
参考例1-2-C
(2R)-2-{2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパン-2-イル}-5-(3-クロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール
　アルゴン雰囲気下、参考例1-2-B(2.4g)、2,6-ルチジン(2.4mL)及び塩化メチレン(20mL)の混合物に、-78℃でトリフルオロメタンスルホン酸tert-ブチルジメチルシリル(3.5mL)を加えた。混合物を氷冷下で1時間撹拌した。メタノール及び水を加えた後、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=95/5～70/30)にて精製し、表題化合物(3.2g)を得た。
参考例1-2-D
(2R,5R)-5-{2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパン-2-イル}-2-(3-クロロフェニル)-2-(プロパ-2-エン-1-イル)ピロリジン
　アルゴン雰囲気下、参考例1-2-C(3.2g)の塩化メチレン(20mL)溶液に、-50℃でアリルマグネシウムブロミド(1mol/L、ジエチルエーテル溶液、18mL)を加えた。混合物を-50℃で2時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加えた後、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=95/5～80/20)にて精製し、表題化合物(3.4g)を得た。
参考例1-2-E
3-[(2R,5R)-5-{2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパン-2-イル}-2-(3-クロロフェニル)ピロリジン-2-イル]プロパン-1-オール
　参考例1-2-D(3.4g)のTHF(15mL)溶液に、氷冷下で9-BBN(0.5mol/L、THF溶液、21mL)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。混合物に氷冷下で水及びペルオキソほう酸ナトリウム四水和物(2.66g)をゆっくりと加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。氷冷下で飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、混合物を室温で20分間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=95/5～60/40)にて精製し、表題化合物(2.0g)を得た。
参考例1-2-F
(5R,7aR)-5-{2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパン-2-イル}-7a-(3-クロロフェニル)ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-3-オン
　参考例1-2-E(2.0g)、四塩化炭素(15mL)、アセトニトリル(15mL)及び水(22mL)の混合物に、氷冷下で過よう素酸ナトリウム(4.15g)及び塩化ルテニウム(III)(30mg)を加えた。0℃から室温まで徐々に昇温しながら、混合物を12時間撹拌した。氷冷下でチオ硫酸ナトリウム水溶液(1mol/L)及び水を加えた後、混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=90/10～60/40)にて精製し、表題化合物(1.3g)を得た。
参考例1-2-G
(2S,5R,7aR)-2-アミノ-7a-(3-クロロフェニル)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-3-オン塩酸塩
　アルゴン雰囲気下、参考例1-2-F(0.5g)のTHF(2mL)溶液に、-78℃でLDA(1.1mol/L、THF溶液、2.8mL)を加え、混合物を-78℃で1時間撹拌した。-78℃でDPPA(650uL)を加えた後、混合物を-78℃で30分間撹拌した。混合物に-78℃で二炭酸ジ-tert-ブチル(535mg)のTHF(2mL)溶液を加えた。-78℃から0℃まで徐々に昇温しながら、混合物を2時間撹拌した。水を加えた後、混合物を50℃で1時間撹拌した。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=90/10～60/40)にて精製した。得られたN-[(2S,5R,7aR)-5-{2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパン-2-イル}-7a-(3-クロロフェニル)-3-オキソ-ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチル、及びメタノール(3mL)の混合物に塩化水素-1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、1mL)を加え、混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、表題化合物(350mg)を得た。
参考例1-3-A
(2R)-5-(2-クロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-2-カルボン酸エチル
　1-クロロ-3-ヨードベンゼンの代わりに1-クロロ-2-ヨードベンゼンを用い、参考例1-2-Aと同様の方法により、表題化合物を得た。
参考例1-3-B
2-[(2R)-5-(2-クロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-2-イル]プロパン-2-オール
　参考例1-2-Aの代わりに参考例1-3-Aを用い、参考例1-2-Bと同様の方法により、表題化合物を得た。
参考例1-3-C
(2R)-2-{2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパン-2-イル}-5-(2-クロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール
　参考例1-2-Bの代わりに参考例1-3-Bを用い、参考例1-2-Cと同様の方法により、表題化合物を得た。
参考例1-3-D
(2R,5R)-5-{2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパン-2-イル}-2-(2-クロロフェニル)-2-(プロパ-2-エン-1-イル)ピロリジン
　参考例1-2-Cの代わりに参考例1-3-Cを用い、参考例1-2-Dと同様の方法により、表題化合物を得た。
参考例1-3-E
3-[(2R,5R)-5-{2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパン-2-イル}-2-(2-クロロフェニル)ピロリジン-2-イル]プロパン-1-オール
　参考例1-2-Dの代わりに参考例1-3-Dを用い、参考例1-2-Eと同様の方法により、表題化合物を得た。
参考例1-3-F
(5R,7aR)-5-{2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパン-2-イル}-7a-(2-クロロフェニル)ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-3-オン
　参考例1-3-E(1.4g)、四塩化炭素(10mL)、アセトニトリル(10mL)及び水(15mL)の混合物に、氷冷下で過よう素酸ナトリウム(2.91g)及び塩化ルテニウム(III)(21mg)を加えた。混合物を氷冷下で2時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液(1mol/L)及び炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=90/10～60/40)にて精製し、表題化合物(1.1g)を得た。
参考例1-3-G
(2S,5R,7aR)-2-アミノ-7a-(2-クロロフェニル)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-3-オン塩酸塩
　アルゴン雰囲気下、参考例1-3-F(0.53g)のTHF(3mL)溶液に、-78℃でLDA(1.1mol/L、THF溶液、3mL)を加え、混合物を-78℃で1時間撹拌した。-78℃でDPPA(690uL)を加えた後、混合物を-78℃で30分間撹拌した。-78℃で二炭酸ジ-tert-ブチル(567mg)のTHF(2mL)溶液を加えた後、混合物を-78℃で1時間、ついで0℃で1時間撹拌した。水を加えた後、混合物を50℃で1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=90/10～75/25)にて精製した。得られたN-[(2S,5R,7aR)-5-{2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパン-2-イル}-7a-(2-クロロフェニル)-3-オキソ-ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチル、及びメタノール(2mL)の混合物に塩化水素-1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、1.6mL)を加え、混合物を室温で1時間、ついで50℃で1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、表題化合物(250mg)を得た。
参考例1-4-A
(2R)-5-(4-クロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-2-カルボン酸エチル
　1-クロロ-3-ヨードベンゼンの代わりに1-クロロ-4-ヨードベンゼンを用い、参考例1-2-Aと同様の方法により、表題化合物を得た。
参考例1-4-B
2-[(2R)-5-(4-クロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-2-イル]プロパン-2-オール
　アルゴン雰囲気下、参考例1-4-A(1.9g)のTHF(15mL)溶液に、-78℃でメチルマグネシウムブロミド(3mol/L、ジエチルエーテル溶液、8mL)を加えた。混合物を-78℃で1.5時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=85/15～50/50)にて精製し、表題化合物(1.4g)を得た。
参考例1-4-C
(2R)-2-{2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパン-2-イル}-5-(4-クロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール
　参考例1-2-Bの代わりに参考例1-4-Bを用い、参考例1-2-Cと同様の方法により、表題化合物を得た。
参考例1-4-D
(2R,5R)-5-{2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパン-2-イル}-2-(4-クロロフェニル)-2-(プロパ-2-エン-1-イル)ピロリジン
　参考例1-2-Cの代わりに参考例1-4-Cを用い、参考例1-2-Dと同様の方法により、表題化合物を得た。
参考例1-4-E
3-[(2R,5R)-5-{2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパン-2-イル}-2-(4-クロロフェニル)ピロリジン-2-イル]プロパン-1-オール
　参考例1-2-Dの代わりに参考例1-4-Dを用い、参考例1-2-Eと同様の方法により、表題化合物を得た。
参考例1-4-F
(5R,7aR)-5-{2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパン-2-イル}-7a-(4-クロロフェニル)ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-3-オン
　参考例1-3-Eの代わりに参考例1-4-Eを用い、参考例1-3-Fと同様の方法により、表題化合物を得た。
参考例1-4-G
(2S,5R,7aR)-2-アミノ-7a-(4-クロロフェニル)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-3-オン塩酸塩
　参考例1-3-Fの代わりに参考例1-4-Fを用い、参考例1-3-Gと同様の方法により、表題化合物を得た。
参考例1-5-A
(2R)-5-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-2-カルボン酸エチル
　アルゴン雰囲気下、2-ブロモ-4-フルオロ-1-ヨードベンゼン(7.72g)のTHF(20mL)溶液に、-40℃でイソプロピルマグネシウムクロリド(2mol/L、THF溶液、12mL)を加えた。混合物を氷浴下で30分間撹拌した。混合物に-40℃で(R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸エチル(3.0g)のTHF(15mL)溶液を加えた。-40℃から0℃まで徐々に昇温しながら、混合物を1時間撹拌した。さらに混合物を氷冷下で1時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を加えた後、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。その残渣、メタノール(3mL)及び酢酸エチル(15mL)の混合物に、室温で塩化水素-1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、30mL)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。氷冷下で水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L、65mL)を加えた後、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=85/15～50/50)にて精製し、表題化合物(3.4g)を得た。
参考例1-5-B
2-[(2R)-5-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-2-イル]プロパン-2-オール
　アルゴン雰囲気下、参考例1-5-A(3.4g)のTHF(30mL)溶液に、-78℃でメチルマグネシウムブロミド(3mol/L、ジエチルエーテル溶液、11mL)を加えた。混合物を-78℃で1.5時間、ついで-10℃で30分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=80/20～35/65)にて精製し、表題化合物(2.3g)を得た。
参考例1-5-C
(2R)-5-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-2-{2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパン-2-イル}-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール
　アルゴン雰囲気下、参考例1-5-B(2.3g)の塩化メチレン(15mL)溶液に、-78℃で2,6-ルチジン(1.8mL)、トリフルオロメタンスルホン酸tert-ブチルジメチルシリル(2.6mL)を順次加えた。混合物を氷冷下で30分間撹拌した。メタノール及び水を加えた後、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=97/3～80/20)にて精製し、表題化合物(3.1g)を得た。
参考例1-5-D
(2R,5R)-2-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-{2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパン-2-イル}-2-(プロパ-2-エン-1-イル)ピロリジン
　アルゴン雰囲気下、参考例1-5-C(3.1g)の塩化メチレン(15mL)溶液に、-78℃でアリルマグネシウムブロミド(1mol/L、ジエチルエーテル溶液、15mL)を加えた。-78℃から-20℃まで徐々に昇温しながら、混合物を2時間撹拌した。さらに混合物を-20℃で1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、混合物を室温で20分間撹拌した。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=98/2～80/20)にて精製し、表題化合物(3.2g)を得た。
参考例1-5-E
3-[(2R,5R)-2-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-{2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパン-2-イル}ピロリジン-2-イル]プロパン-1-オール
　参考例1-5-D(3.2g)のTHF(15mL)溶液に、氷冷下で9-BBN(0.5mol/L、THF溶液、18mL)を加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌した。混合物に氷冷下で水及びペルオキソほう酸ナトリウム四水和物(3.24g)をゆっくりと加えた。混合物を室温で12時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=85/15～30/70)にて精製し、表題化合物(2.6g)を得た。
参考例1-5-F
(5R,7aR)-7a-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-{2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパン-2-イル}ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-3-オン
　参考例1-5-E(2.6g)、四塩化炭素(16mL)、アセトニトリル(16mL)及び水(24mL)の混合物に、氷冷下で過よう素酸ナトリウム(4.69g)及び塩化ルテニウム(III)(34mg)を順次加えた。混合物を氷冷下で1.5時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液(1mol/L)及び炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水酸化ナトリウム水溶液(1mol/L)、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=90/10～65/35)にて精製し、表題化合物(1.4g)を得た。
参考例1-5-G
(5R,7aR)-5-{2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパン-2-イル}-7a-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-3-オン
　アルゴン雰囲気下、参考例1-5-F(1.2g)のNMP(5ml)溶液にテトラメチルすず(1.1mL)及び(AMPHOS)2PdCl2(0.181g)を加えた。混合物を120℃で1時間撹拌した。室温まで冷ました後、混合物にフッ化カリウム水溶液及び酢酸エチルを加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）ろ過し、ろ液を酢酸エチル及びヘキサン混合溶媒で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=90/10～60/40)にて精製し、表題化合物(0.62g)を得た。
参考例1-5-H
(2S,5R,7aR)-2-アミノ-7a-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-3-オン塩酸塩
　アルゴン雰囲気下、参考例1-5-G(0.25g)のTHF(2mL)溶液に、-78℃でLDA(1.1mol/L、THF溶液、1.5mL)を加え、混合物を-78℃で1時間撹拌した。-78℃でDPPA(330uL)を加えた後、混合物を-78℃で30分間撹拌した。-78℃で二炭酸ジ-tert-ブチル(269mg)のTHF(1mL)溶液を加えた後、混合物を-78℃で1時間、ついで0℃で1時間撹拌した。水を加えた後、混合物を50℃で1時間、ついで室温で10時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=90/10～60/40)にて精製した。得られたN-[(2S,5R,7aR)-5-{2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパン-2-イル}-7a-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-オキソ-ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチル、及びメタノール(2mL)の混合物に塩化水素-1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、1mL)を加え、混合物を50℃で1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、表題化合物(150mg)を得た。
参考例1-6-A
(2R)-5-(2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-2-カルボン酸エチル
　1-クロロ-3-ヨードベンゼンの代わりに1-フルオロ-2-ヨードベンゼンを用い、参考例1-2-Aと同様の方法により、表題化合物を得た。
参考例1-6-B
2-[(2R)-5-(2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-2-イル]プロパン-2-オール
　参考例1-4-Aの代わりに参考例1-6-Aを用い、参考例1-4-Bと同様の方法により、表題化合物を得た。
参考例1-6-C
(2R)-2-{2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパン-2-イル}-5-(2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール
　参考例1-5-Bの代わりに参考例1-6-Bを用い、参考例1-5-Cと同様の方法により、表題化合物を得た。
参考例1-6-D
(2R,5R)-5-{2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパン-2-イル}-2-(2-フルオロフェニル)-2-(プロパ-2-エン-1-イル)ピロリジン
　参考例1-2-Cの代わりに参考例1-6-Cを用い、参考例1-2-Dと同様の方法により、表題化合物を得た。
参考例1-6-E
3-[(2R,5R)-5-{2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパン-2-イル}-2-(2-フルオロフェニル)ピロリジン-2-イル]プロパン-1-オール
　参考例1-5-Dの代わりに参考例1-6-Dを用い、参考例1-5-Eと同様の方法により、表題化合物を得た。
参考例1-6-F
(5R,7aR)-5-{2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパン-2-イル}-7a-(2-フルオロフェニル)ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-3-オン
　参考例1-5-Eの代わりに参考例1-6-Eを用い、参考例1-5-Fと同様の方法により、表題化合物を得た。
参考例1-6-G
(2S,5R,7aR)-2-アミノ-7a-(2-フルオロフェニル)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-3-オン塩酸塩
　参考例1―3-Fの代わりに参考例1―6-Fを用い、参考例1-3-Gと同様の方法により、表題化合物を得た。
参考例1-7-A
(2R)-5-(3-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-2-カルボン酸エチル
　アルゴン雰囲気下、(R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸エチル(1.0g)のTHF(10mL)溶液に、-40℃で3-フルオロフェニルマグネシウムブロミド(1mol/L、THF溶液、8mL)を加えた。-40℃から0℃まで徐々に昇温しながら、混合物を1時間撹拌した。さらに混合物を氷冷下で1時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を加えた後、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。その残渣、酢酸エチル(8mL)及びメタノール(2mL)の混合物に、室温で塩化水素-1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、4mL)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。氷冷下で水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L、12mL)を加えた後、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=90/10～60/40)で精製し、表題化合物(0.78g)を得た。
参考例1-7-B
2-[(2R)-5-(3-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-2-イル]プロパン-2-オール
　アルゴン雰囲気下、参考例1-7-A(0.78g)のTHF(15mL)溶液に、-78℃でメチルマグネシウムブロミド(3mol/L、ジエチルエーテル溶液、4mL)を加えた。混合物を-78℃で1時間、ついで0℃で30分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=80/20～45/55)にて精製し、表題化合物(0.61g)を得た。
参考例1-7-C
(2R)-2-{2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパン-2-イル}-5-(3-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール
　参考例1-5-Bの代わりに参考例1-7-Bを用い、参考例1-5-Cと同様の方法により、表題化合物を得た。
参考例1-7-D
(2R,5R)-5-{2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパン-2-イル}-2-(3-フルオロフェニル)-2-(プロパ-2-エン-1-イル)ピロリジン
　参考例1-5-Cの代わりに参考例1-7-Cを用い、参考例1-5-Dと同様の方法により、表題化合物を得た。
参考例1-7-E
3-[(2R,5R)-5-{2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパン-2-イル}-2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-2-イル]プロパン-1-オール
　参考例1-5-Dの代わりに参考例1-7-Dを用い、参考例1-5-Eと同様の方法により、表題化合物を得た。
参考例1-7-F
(5R,7aR)-5-{2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパン-2-イル}-7a-(3-フルオロフェニル)ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-3-オン
　参考例1-7-E(0.76g)、四塩化炭素(6mL)、アセトニトリル(6mL)及び水(9mL)の混合物に、氷冷下で過よう素酸ナトリウム(1.64g)及び塩化ルテニウム(III)(12mg)を加えた。混合物を氷冷下で2時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液(1mol/L)及び炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水酸化ナトリウム水溶液(1mol/L)、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=90/10～30/70)にて精製し、表題化合物(0.41g)を得た。
参考例1-7-G
(2S,5R,7aR)-2-アミノ-7a-(3-フルオロフェニル)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-3-オン塩酸塩
　参考例1-5-Gの代わりに参考例1-7-Fを用い、参考例1-5-Hと同様の方法により、表題化合物を得た。
参考例1-8-A
(2R)-5-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-2-カルボン酸エチル
　3-フルオロフェニルマグネシウムブロミドの代わりに4-フルオロフェニルマグネシウムブロミドを用い、参考例1-7-Aと同様の方法により、表題化合物を得た。
参考例1-8-B
2-[(2R)-5-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-2-イル]プロパン-2-オール
　参考例1-7-Aの代わりに参考例1-8-Aを用い、参考例1-7-Bと同様の方法により、表題化合物を得た。
参考例1-8-C
(2R)-2-{2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパン-2-イル}-5-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール
　参考例1-5-Bの代わりに参考例1-8-Bを用い、参考例1-5-Cと同様の方法により、表題化合物を得た。
参考例1-8-D
(2R,5R)-5-{2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパン-2-イル}-2-(4-フルオロフェニル)-2-(プロパ-2-エン-1-イル)ピロリジン
　参考例1-5-Cの代わりに参考例1-8-Cを用い、参考例1-5-Dと同様の方法により、表題化合物を得た。
参考例1-8-E
3-[(2R,5R)-5-{2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパン-2-イル}-2-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-2-イル]プロパン-1-オール
　参考例1-5-Dの代わりに参考例1-8-Dを用い、参考例1-5-Eと同様の方法により、表題化合物を得た。
参考例1-8-F
(5R,7aR)-5-{2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパン-2-イル}-7a-(4-フルオロフェニル)ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-3-オン
　参考例1-7-Eの代わりに参考例1-8-Eを用い、参考例1-7-Fと同様の方法により、表題化合物を得た。
参考例1-8-G
(2S,5R,7aR)-2-アミノ-7a-(4-フルオロフェニル)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-3-オン塩酸塩
　参考例1-5-Gの代わりに参考例1-8-Fを用い、参考例1-5-Hと同様の方法により、表題化合物を得た。
参考例1-9-A
(2R)-5-(2-ブロモフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-2-カルボン酸エチル
　アルゴン雰囲気下、1-ブロモ-2-ヨードベンゼン(7.26g)のTHF(20mL)溶液に、氷塩浴下でイソプロピルマグネシウムクロリド(2mol/L、THF溶液、12mL)を加えた。混合物を氷浴下で30分間撹拌した。混合物に-40℃で(R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸エチル(3.0g)のTHF(15mL)溶液を加えた。-40℃から0℃まで徐々に昇温しながら、混合物を1時間撹拌した。さらに混合物を0℃で1時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を加えた後、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。その残渣、酢酸エチル(15mL)及びエタノール(3mL)の混合物に、室温で塩化水素-1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、15mL)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。氷冷下で水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L、40mL)を加えた後、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=85/15～50/50)にて精製し、表題化合物(2.7g)を得た。
参考例1-9-B
2-[(2R)-5-(2-ブロモフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-2-イル]プロパン-2-オール
　参考例1-7-Aの代わりに参考例1-9-Aを用い、参考例1-7-Bと同様の方法により、表題化合物を得た。
参考例1-9-C
(2R)-5-(2-ブロモフェニル)-2-{2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパン-2-イル}-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール
　参考例1-5-Bの代わりに参考例1-9-Bを用い、参考例1-5-Cと同様の方法により、表題化合物を得た。
参考例1-9-D
(2R,5R)-2-(2-ブロモフェニル)-5-{2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパン-2-イル}-2-(プロパ-2-エン-1-イル)ピロリジン
　参考例1-5-Cの代わりに参考例1-9-Cを用い、参考例1-5-Dと同様の方法により、表題化合物を得た。
参考例1-9-E
3-[(2R,5R)-2-(2-ブロモフェニル)-5-{2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパン-2-イル}ピロリジン-2-イル]プロパン-1-オール
　参考例1-9-D(2.4g)のTHF(10mL)溶液に、氷冷下で9-BBN(0.5mol/L、THF溶液、15mL)を加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌した。混合物に氷冷下で水及びペルオキソほう酸ナトリウム四水和物(2.53g)をゆっくりと加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=90
/10～60/40)にて精製し、表題化合物(2.2g)を得た。
参考例1-9-F
(5R,7aR)-7a-(2-ブロモフェニル)-5-{2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパン-2-イル}ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-3-オン
　参考例1-9-E(2.2g)、四塩化炭素(14mL)、アセトニトリル(14mL)及び水(21mL)の混合物に、氷冷下で過よう素酸ナトリウム(4.12g)及び塩化ルテニウム(III)(34mg)を加えた。混合物を氷冷下で2時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液(1mol/L)及び炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=95/5～60/40)にて精製し、表題化合物(1.1g)を得た。
参考例1-9-G
(5R,7aR)-5-{2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパン-2-イル}-7a-(2-メチルフェニル)ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-3-オン
　参考例1-5-Fの代わりに参考例1-9-Fを用い、参考例1-5-Gと同様の方法により、表題化合物を得た。
参考例1-9-H
(2S,5R,7aR)-2-アミノ-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-7a-(2-メチルフェニル)ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-3-オン塩酸塩
　参考例1-5-Gの代わりに参考例1-9-Gを用い、参考例1-5-Hと同様の方法により、表題化合物を得た。
参考例1-10-A
(2R)-5-(2-ブロモ-6-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-2-カルボン酸エチル
　アルゴン雰囲気下、1-ブロモ-3-フルオロ-2-ヨードベンゼン(7.37g)のTHF(20mL)溶液に、-40℃でイソプロピルマグネシウムクロリド(2mol/L、THF溶液、12mL)を加えた。混合物を氷浴下で30分間撹拌した。混合物に-40℃で(R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸エチル(3.0g)のTHF(15mL)溶液を加えた。-40℃から0℃まで徐々に昇温しながら、混合物を1時間撹拌した。さらに混合物を0℃で1時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を加えた後、混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。その残渣、エタノール(3mL)及び酢酸エチル(15mL)の混合物に、室温で塩化水素-1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、15mL)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。氷冷下で水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L、40mL)を加えた後、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=90/10～60/40)にて精製し、表題化合物(2.6g)を得た。
参考例1-10-B
2-[(2R)-5-(2-ブロモ-6-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-2-イル]プロパン-2-オール
　アルゴン雰囲気下、参考例1-10-A(2.6g)のTHF(20mL)溶液に、-78℃でメチルマグネシウムブロミド(3mol/L、ジエチルエーテル溶液、9mL)を加えた。混合物を-78℃で1時間、ついで0℃で2時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=80/20～50/50)にて精製し、表題化合物(1.7g)を得た。
参考例1-10-C
(2R)-5-(2-ブロモ-6-フルオロフェニル)-2-{2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパン-2-イル}-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール
　アルゴン雰囲気下、参考例1-10-B(1.7g)の塩化メチレン(10mL)溶液に、-78℃で2,6-ルチジン(1.3mL)、トリフルオロメタンスルホン酸tert-ブチルジメチルシリル(2.0mL)を順次加えた。混合物を氷冷下で30分間撹拌した。メタノール及び水を加えた後、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=95/5～85/15)にて精製し、表題化合物(1.4g)を得た。
参考例1―10-D
(2R,5R)-2-(2-ブロモ-6-フルオロフェニル)-5-{2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパン-2-イル}-2-(プロパ-2-エン-1-イル)ピロリジン
　アルゴン雰囲気下、参考例1-10-C(1.4g)の塩化メチレン(6mL)溶液に、-78℃でアリルマグネシウムブロミド(1mol/L、ジエチルエーテル溶液、7mL)を加えた。-78℃から-20℃まで徐々に昇温しながら、混合物を2時間撹拌した。さらに混合物を0℃で1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、混合物を室温で20分間撹拌した。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=95/5～65/35)にて精製し、表題化合物(0.62g)を得た。
参考例1-10-E
3-[(2R,5R)-2-(2-ブロモ-6-フルオロフェニル)-5-{2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパン-2-イル}ピロリジン-2-イル]プロパン-1-オール
　参考例1-10-D(0.62g)のTHF(3mL)溶液に、氷冷下で9-BBN(0.5mol/L、THF溶液、4mL)を加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌した。混合物に氷冷下で水及びペルオキソほう酸ナトリウム四水和物(0.63g)をゆっくりと加えた。混合物を室温で12時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=95/5～80/20)にて精製し、表題化合物(0.5g)を得た。
参考例1-10-F
(5R,7aR)-7a-(2-ブロモ-6-フルオロフェニル)-5-{2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパン-2-イル}ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-3-オン
　参考例1-10-E(0.5g)、四塩化炭素(2mL)、アセトニトリル(2mL)及び水(3mL)の混合物に、氷冷下で過よう素酸ナトリウム(0.90g)及び塩化ルテニウム(III)(6.6mg)を順次加えた。混合物を氷冷下で2時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液(1mol/L)及び炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=95/5～70/30)にて精製し、表題化合物(0.38g)を得た。
参考例1-10-G
(5R,7aR)-5-{2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパン-2-イル}-7a-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-3-オン
　アルゴン雰囲気下、参考例1-10-F(0.38g)のNMP(5ml)溶液にテトラメチルすず(340uL)、(AMPHOS)2PdCl2(29mg)を加えた。混合物を120℃で1時間撹拌した。室温まで冷ました後、混合物にフッ化カリウム水溶液及び酢酸エチルを加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。混合物をセライトろ過し、ろ液を酢酸エチル及びヘキサン混合溶媒で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=90/10～60/40)にて精製し、表題化合物(0.25g)を得た。
参考例1-10-H
(2S,5R,7aR)-2-アミノ-7a-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-3-オン塩酸塩
　アルゴン雰囲気下、参考例1-10-G(50mg)のTHF(1mL)溶液に、-78℃でLDA(1.1mol/L、THF溶液、280uL)を加え、混合物を-78℃で1時間撹拌した。-78℃でDPPA(65uL)のTHF(0.5mL)溶液を加えた後、混合物を-78℃で30分間撹拌した。-78℃で二炭酸ジ-tert-ブチル(54mg)のTHF(0.5mL)溶液を加えた後、混合物を-78℃で1時間、ついで0℃で1時間撹拌した。水を加えた後、混合物を50℃で1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=90/10～60/40)にて精製した。得られたN-[(2S,5R,7aR)-5-{2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパン-2-イル}-7a-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)-3-オキソ-ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチル、及びメタノール(2mL)の混合物に塩化水素-1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、1mL)を加え、混合物を50℃で1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、表題化合物(50mg)を得た。
参考例1-11-A
(2R)-5-(2-クロロ-4,5-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-2-カルボン酸エチル
　アルゴン雰囲気下、1-ブロモ-2-クロロ-4,5-ジフルオロベンゼン(11.67g)のTHF(40mL)溶液に、氷冷下でイソプロピルマグネシウムクロリド(2mol/L、THF溶液、24mL)を加えた。混合物を氷浴下で30分間撹拌した。混合物に-40℃で(R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸エチル(6.0g)のTHF(30mL)溶液を加えた。混合物を0℃で1.5時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を加えた後、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。その残渣、エタノール(6mL)及び酢酸エチル(30mL)の混合物に、室温で塩化水素-1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、30mL)を加え、混合物を室温で10時間撹拌した。氷冷下で水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L、80mL)を加えた後、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=95/5～60/40)にて精製し、表題化合物(6.3g)を得た。
参考例1-11-B
2-[(2R)-5-(2-クロロ-4,5-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-2-イル]プロパン-2-オール
　参考例1-7-Aの代わりに参考例1-11-Aを用い、参考例1-7-Bと同様の方法により、表題化合物を得た。
参考例1-11-C
(2R)-2-{2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパン-2-イル}-5-(2-クロロ-4,5-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール
　参考例1-5-Bの代わりに参考例1-11-Bを用い、参考例1-5-Cと同様の方法により、表題化合物を得た。
参考例1-11-D
(2R,5R)-5-{2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパン-2-イル}-2-(2-クロロ-4,5-ジフルオロフェニル)-2-(プロパ-2-エン-1-イル)ピロリジン
　参考例1-5-Cの代わりに参考例1-11-Cを用い、参考例1-5-Dと同様の方法により、表題化合物を得た。
参考例1-11-E
3-[(2R,5R)-5-{2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパン-2-イル}-2-(2-クロロ-4,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-2-イル]プロパン-1-オール
　参考例1-9-Dの代わりに参考例1-11-Dを用い、参考例1-9-Eと同様の方法により、表題化合物を得た。
参考例1-11-F
(5R,7aR)-5-{2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパン-2-イル}-7a-(2-クロロ-4,5-ジフルオロフェニル)ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-3-オン
　参考例1-10-Eの代わりに参考例1-11-Eを用い、参考例1-10-Fと同様の方法により、表題化合物を得た。
参考例1-11-G
(5R,7aR)-5-{2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパン-2-イル}-7a-(4,5-ジフルオロ-2-メチルフェニル)ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-3-オン
　参考例1-10-Fの代わりに参考例1-11-Fを用い、参考例1-10-Gと同様の方法により、表題化合物を得た。
参考例1-11-H
(2S,5R,7aR)-2-アミノ-7a-(4,5-ジフルオロ-2-メチルフェニル)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-3-オン塩酸塩
　参考例1-5-Gの代わりに参考例1-11-Gを用い、参考例1-5-Hと同様の方法により、表題化合物を得た。
参考例1-12-A
(2R)-5-(2-ブロモ-3-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-2-カルボン酸エチル
　2-ブロモ-4-フルオロ-1-ヨードベンゼンの代わりに2-ブロモ-1-フルオロ-3-ヨードベンゼンを用い、参考例1-5-Aと同様の方法により、表題化合物を得た。
参考例1-12-B
2-[(2R)-5-(2-ブロモ-3-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-2-イル]プロパン-2-オール
　参考例1-7-Aの代わりに参考例1-12-Aを用い、参考例1-7-Bと同様の方法により、表題化合物を得た。
参考例1-12-C
(2R)-5-(2-ブロモ-3-フルオロフェニル)-2-{2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパン-2-イル}-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール
　参考例1-5-Bの代わりに参考例1-12-Bを用い、参考例1-5-Cと同様の方法により、表題化合物を得た。
参考例1-12-D
(2R,5R)-2-(2-ブロモ-3-フルオロフェニル)-5-{2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパン-2-イル}-2-(プロパ-2-エン-1-イル)ピロリジン
　参考例1-5-Cの代わりに参考例1-12-Cを用い、参考例1-5-Dと同様の方法により、表題化合物を得た。
参考例1-12-E
3-[(2R,5R)-2-(2-ブロモ-3-フルオロフェニル)-5-{2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパン-2-イル}ピロリジン-2-イル]プロパン-1-オール
　参考例1-10-Dの代わりに参考例1-12-Dを用い、参考例1-10-Eと同様の方法により、表題化合物を得た。
参考例1-12-F
(5R,7aR)-7a-(2-ブロモ-3-フルオロフェニル)-5-{2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパン-2-イル}ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-3-オン
　参考例1-10-Eの代わりに参考例1-12-Eを用い、参考例1-10-Fと同様の方法により、表題化合物を得た。
参考例1-12-G
(5R,7aR)-5-{2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパン-2-イル}-7a-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-3-オン
　参考例1-10-Fの代わりに参考例1-12-Fを用い、参考例1-10-Gと同様の方法により、表題化合物を得た。
参考例1-12-H
(2S,5R,7aR)-2-アミノ-7a-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-3-オン塩酸塩
　参考例1-5-Gの代わりに参考例1-12-Gを用い、参考例1-5-Hと同様の方法により、表題化合物を得た。
参考例1-13-A
(2R)-5-(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-2-カルボン酸エチル
　2-ブロモ-4-フルオロ-1-ヨードベンゼンの代わりに1-ブロモ-4-フルオロ-2-ヨードベンゼンを用い、参考例1-5-Aと同様の方法により、表題化合物を得た。
参考例1-13-B
2-[(2R)-5-(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-2-イル]プロパン-2-オール
　参考例1-5-Aの代わりに参考例1-13-Aを用い、参考例1-5-Bと同様の方法により、表題化合物を得た。
参考例1-13-C
(2R)-5-(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)-2-{2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパン-2-イル}-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール
　参考例1-5-Bの代わりに参考例1-13-Bを用い、参考例1-5-Cと同様の方法により、表題化合物を得た。
参考例1-13-D
(2R,5R)-2-(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)-5-{2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパン-2-イル}-2-(プロパ-2-エン-1-イル)ピロリジン
　参考例1-5-Cの代わりに参考例1-13-Cを用い、参考例1-5-Dと同様の方法により、表題化合物を得た。
参考例1-13-E
3-[(2R,5R)-2-(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)-5-{2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパン-2-イル}ピロリジン-2-イル]プロパン-1-オール
　参考例1-5-Dの代わりに参考例1-13-Dを用い、参考例1-5-Eと同様の方法により、表題化合物を得た。
参考例1-13-F
(5R,7aR)-7a-(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)-5-{2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパン-2-イル}ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-3-オン
　アルゴン雰囲気下、参考例1-13-E(2.03g)、四塩化炭素(12mL)、アセトニトリル(12mL)及び水(19mL)の混合物に、氷塩浴下で過よう素酸ナトリウム(3.65g)、塩化ルテニウム(III)(27mg)を順次加えた。混合物を氷塩浴下で1.5時間撹拌した。飽和亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加えた後、混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=90/10～75/25)にて精製し、表題化合物(1.58g)を得た。
参考例1-13-G
(5R,7aR)-5-{2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパン-2-イル}-7a-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-3-オン
　参考例1-10-Fの代わりに参考例1-13-Fを用い、参考例1-10-Gと同様の方法により、表題化合物を得た。
参考例1-13-H
(2S,5R,7aR)-2-アミノ-7a-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-3-オン塩酸塩
　アルゴン雰囲気下、参考例1-13-G(0.20g)のTHF(4mL)溶液に、-78℃でLDA(1.1mol/L、THF溶液、1.1mL)を加え、混合物を-78℃で1時間撹拌した。-78℃でDPPA(340mg)のTHF(1mL)溶液を加えた後、混合物を-78℃で10分間撹拌した。-78℃で二炭酸ジ-tert-ブチル(377mg)のTHF(1.1mL)溶液を加えた後、混合物を-78℃で30分間、ついで室温で1時間撹拌した。水を加えた後、混合物を50℃で1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液及び塩化メチレンを加えた後、混合物を激しく撹拌した。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=95/5～80/20)にて精製した。得られたN-[(2S,5R,7aR)-5-{2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパン-2-イル}-7a-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-オキソ-ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチル、及びメタノール(2mL)の混合物に塩化水素-1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、1mL)を加え、混合物を50℃で1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、表題化合物(137mg)を得た。
参考例1-14-A
1,1,2,2-テトラメチル-1,2-エタンジアミノ-N,N’-ビス(3,5-ジ-tert-ブチルサリチリデン)-コバルト(II)
　アルゴン雰囲気下、N,N’-ビス(3,5-ジ-tert-ブチルサリチリデン)-1,1,2,2-テトラメチルエチレンジアミン(500mg)のエタノール(20mL)懸濁液を、10分間還流した。酢酸コバルト(II)(161mg)を加えた後、混合物を2時間還流した。室温まで冷ました後、析出物をろ取した。得られた固体をエタノールで洗浄した後、減圧下乾燥し、表題化合物(303mg)を得た。参考文献:Gaspar,　Boris;Carreira,　Erick　M.,Angew.Chem.Int.Ed.2007,46,4519-4522.
参考例2-1-A   
(5R,7aR)-7a-(3-クロロフェニル)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-3-オン
　参考例1-2-F(0.20g)のTHF(1mL)溶液に、氷冷下でTBAF(1mol/L、THF溶液、200uL)を加えた。混合物を氷冷下で2時間撹拌した。混合物を室温で2時間、ついで50℃で2時間撹拌した。塩化水素-1,4-ジオキサン(4mol/L、2mL)及びメタノール(3mL)を加えた後、混合物を室温で2時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液(5mol/L、3mL)を加えた後、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=70/30～20/80)にて精製し、表題化合物(0.12g)を得た。
参考例2-1-B
(5R,7aR)-7a-(3-クロロフェニル)-5-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-3-オン
　参考例2-1-A(60mg)の塩化メチレン(1mL)溶液に、氷冷下でMartinスルフラン脱水試薬(206mg)を加え、混合物を氷冷下で1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=80/20～30/70)にて精製し、表題化合物(46mg)を得た。
参考例2-1-C
2-[(3R,7aR)-7a-(3-クロロフェニル)-5-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-3-イル]-2-メチルプロパンニトリル
　アルゴン雰囲気下、参考例2-1-B(280mg)、参考例1-14-A(18mg)、p-トルエンスルホニルシアニド(552mg)及びエタノール(2mL)の混合物にフェニルシラン(160uL)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を加えた後、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=70/30～20/80)にて精製し、表題化合物(260mg)を得た。
参考例2-1-D
2-[(3R,6S,7aR)-6-アミノ-7a-(3-クロロフェニル)-5-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-3-イル]-2-メチルプロパンニトリル塩酸塩
　アルゴン雰囲気下、参考例2-1-C(310mg)のTHF(1mL)溶液に、-78℃でLDA(1.1mol/L、THF溶液、2.4mL)を加え、混合物を-78℃で1時間撹拌した。-78℃でDPPA(545uL)を加えた後、混合物を-78℃で30分間撹拌した。混合物に-78℃で二炭酸ジ-tert-ブチル(447mg)のTHF(1mL)溶液を加えた。-78℃から0℃まで徐々に昇温しながら、混合物を2時間撹拌した。水を加えた後、混合物を50℃で1時間撹拌した。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=90/10～60/40)にて精製した。得られたN-[(2S,5R,7aR)-7a-(3-クロロフェニル)-5-(1-シアノ-1-メチルエチル)-3-オキソ-ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチル、及びメタノール(3mL)の混合物に塩化水素-1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、1mL)を加え、混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣にMTBEを加え、その懸濁液をろ過した。得られた固体を減圧下乾燥し、表題化合物(130mg)を得た。
参考例2-2-A
(5R,7aR)-7a-(2-クロロフェニル)-5-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-3-オン
　参考例1-3-F(580mg)のメタノール(3mL)溶液に、塩化水素-1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、2mL)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。氷冷下で水酸化ナトリウム水溶液(5mol/L、3mL)及び水を加えた後、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣の塩化メチレン(5mL)溶液に、氷冷下でMartinスルフラン脱水試薬(1.43g)及び塩化メチレン(3mL)の混合物を加えた。混合物を氷冷下で1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出
溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=80/20～40/60)にて精製し、表題化合物(392mg)を得た。
参考例2-2-B
2-[(3R,7aR)-7a-(2-クロロフェニル)-5-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-3-イル]-2-メチルプロパンニトリル
　参考例2-1-Bの代わりに参考例2-2-Aを用い、参考例2-1-Cと同様の方法により、表題化合物を得た。
参考例2-2-C
2-[(3R,6S,7aR)-6-アミノ-7a-(2-クロロフェニル)-5-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-3-イル]-2-メチルプロパンニトリル塩酸塩
　アルゴン雰囲気下、参考例2-2-B(0.39g)のTHF(2mL)溶液に、-78℃でLDA(1.1mol/L、THF溶液、3.0mL)を加え、混合物を-78℃で1時間撹拌した。-78℃でDPPA(680uL)を加えた後、混合物を-78℃で30分間撹拌した。-78℃で二炭酸ジ-tert-ブチル(562mg)のTHF(2mL)溶液を加えた後、混合物を-78℃で1時間、ついで0℃で1時間撹拌した。水を加えた後、混合物を50℃で1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=80/20～50/50)にて精製した。得られたN-[(2S,5R,7aR)-7a-(2-クロロフェニル)-5-(1-シアノ-1-メチルエチル)-3-オキソ-ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチル、及びメタノール(2mL)の混合物に塩化水素-1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、1.6mL)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、表題化合物(125mg)を得た。
参考例2-3-A
(5R,7aR)-7a-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-5-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-3-オン
　参考例1-5-G(370mg)のメタノール(3mL)溶液に、塩化水素-1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、1.5mL)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。氷冷下で水酸化ナトリウム水溶液(5mol/L、2mL)及び水を加えた後、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣の塩化メチレン(2mL)溶液に、氷冷下でMartinスルフラン脱水試薬(920mg)及び塩化メチレン(3mL)の混合物を加えた。混合物を氷冷下で1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=85/15～35/65)にて精製し、表題化合物(170mg)を得た。
参考例2-3-B
2-[(3R,7aR)-7a-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-5-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-3-イル]-2-メチルプロパンニトリル
　アルゴン雰囲気下、参考例2-3-A(170mg)、参考例1-14-A(11mg)、p-トルエンスルホニルシアニド(338mg)及びエタノール(3mL)の混合物にフェニルシラン(235uL)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=80/20～50/50)にて精製し、表題化合物(150mg)を得た。
参考例2-3-C
2-[(3R,6S,7aR)-6-アミノ-7a-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-5-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-3-イル]-2-メチルプロパンニトリル塩酸塩
　アルゴン雰囲気下、参考例2-3-B(0.15g)のTHF(2mL)溶液に、-78℃でLDA(1.1mol/L、THF溶液、1.1mL)を加え、混合物を-78℃で1時間撹拌した。-78℃でDPPA(260uL)を加えた後、混合物を-78℃で30分間撹拌した。-78℃で二炭酸ジ-tert-ブチル(218mg)のTHF(2mL)溶液を加えた後、混合物を-78℃で1時間、ついで0℃で1時間撹拌した。水を加えた後、混合物を50℃で1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=75/25～45/55)にて精製した。得られたN-[(2S,5R,7aR)-5-(1-シアノ-1-メチルエチル)-7a-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-オキソ-ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチル、及びメタノール(2mL)の混合物に塩化水素-1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、1mL)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、表題化合物(110mg)を得た。
参考例2-4-A
(5R,7aR)-7a-(2-メチルフェニル)-5-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-3-オン
　参考例1-5-Gの代わりに参考例1-9-Gを用い、参考例2-3-Aと同様の方法により、表題化合物を得た。
参考例2-4-B
2-[(3R,7aR)-7a-(2-メチルフェニル)-5-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-3-イル]-2-メチルプロパンニトリル
　参考例2-3-Aの代わりに参考例2-4-Aを用い、参考例2-3-Bと同様の方法により、表題化合物を得た。
参考例2-4-C
2-[(3R,6S,7aR)-6-アミノ-7a-(2-メチルフェニル)-5-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-3-イル]-2-メチルプロパンニトリル塩酸塩
　参考例2-3-Bの代わりに参考例2-4-Bを用い、参考例2-3-Cと同様の方法により、表題化合物を得た。
参考例2-5-A
(5R,7aR)-7a-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)-5-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-3-オン
　参考例1-10-G(200mg)のメタノール(2mL)溶液に、塩化水素-1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、1.2mL)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。氷冷下で水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L、3mL)及び水を加えた後、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣の塩化メチレン(2mL)溶液に、氷冷下でMartinスルフラン脱水試薬(497mg)及び塩化メチレン(3mL)の混合物を加えた。混合物を氷冷下で2時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=80/20～40/60)にて精製し、粗表題化合物(260mg)を得た。
参考例2-5-B
2-[(3R,7aR)-7a-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)-5-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-3-イル]-2-メチルプロパンニトリル
　アルゴン雰囲気下、参考例2-5-A(260mg)、参考例1-14-A(8mg)、p-トルエンスルホニルシアニド(238mg)及びエタノール(3mL)の混合物にフェニルシラン(164uL)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=75/25～40/60)にて精製し、表題化合物(60mg)を得た。
参考例2-5-C
2-[(3R,6S,7aR)-6-アミノ-7a-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)-5-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-3-イル]-2-メチルプロパンニトリル塩酸塩
　アルゴン雰囲気下、参考例2-5-B(60mg)のTHF(1mL)溶液に、-78℃でLDA(1.1mol/L、THF溶液、0.5mL)を加え、混合物を-78℃で1時間撹拌した。-78℃でDPPA(137mg)のTHF(0.5mL)溶液を加えた後、混合物を-78℃で30分間撹拌した。-78℃で二炭酸ジ-tert-ブチル(87mg)のTHF(0.5mL)溶液を加えた後、混合物を-78℃で1時間、ついで0℃で1時間撹拌した。水を加えた後、混合物を50℃で1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=80/20～40/60)にて精製した。得られたN-[(2S,5R,7aR)-5-(1-シアノ-1-メチルエチル)-7a-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)-3-オキソ-ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチル、及びメタノール(2mL)の混合物に塩化水素-1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、1mL)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、表題化合物(46mg)を得た。
参考例2-6-A
(5R,7aR)-7a-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-5-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-3-オン
　参考例1-5-Gの代わりに参考例1-13-Gを用い、参考例2-3-Aと同様の方法により、表題化合物を得た。
参考例2-6-B
2-[(3R,7aR)-7a-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-5-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-3-イル]-2-メチルプロパンニトリル
　アルゴン雰囲気下、参考例2-6-A(294mg)のエタノール(6mL)溶液に、参考例1-14-A(20mg)、p-トルエンスルホニルシアニド(585mg)、フェニルシラン(405uL)を順次加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=75/25～30/70)にて精製し、表題化合物(225mg)を得た。
参考例2-6-C
2-[(3R,6S,7aR)-6-アミノ-7a-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-5-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-3-イル]-2-メチルプロパンニトリル塩酸塩
　アルゴン雰囲気下、参考例2-6-B(225mg)のTHF(4.5mL)溶液に、-78℃でLDA(1.1mol/L、THF溶液、1.7mL)を加え、混合物を-78℃で1時間撹拌した。-78℃でDPPA(515mg)のTHF(1.5mL)溶液を加えた後、混合物を-78℃で10分間撹拌した。-78℃で二炭酸ジ-tert-ブチル(572mg)のTHF(1.7mL)溶液を加えた後、-78℃で30分間、ついで室温で1時間撹拌した。水を加えた後、混合物を50℃で1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液及び塩化メチレンを加えた後、混合物を激しく撹拌した。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=70/30～40/60)にて精製した。得られたN-[(2S,5R,7aR)-5-(1-シアノ-1-メチルエチル)-7a-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-オキソ-ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチル、及び酢酸エチル(1mL)の混合物に塩化水素-酢酸エチル溶液(4mol/L、2mL)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。メタノール(1mL)を加えた後、混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、表題化合物(170mg)を得た。
参考例2-7-A
(5R,7aR)-7a-(4,5-ジフルオロ-2-メチルフェニル)-5-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-3-オン
　参考例1-11-G(460mg)のメタノール(2mL)溶液に、室温で塩化水素-1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、3mL)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。氷冷下で水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L、8mL)及び水を加えた後、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物をろ過した後、得られた固体を水、n-ヘキサンで順次洗浄し、50℃で減圧下乾燥した。その固体の塩化メチレン(2mL)溶液に、氷冷下でMartinスルフラン脱水試薬(1.1g)及び塩化メチレン(3mL)の混合物を加え、混合物を氷冷下で2時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=80/20～40/60)にて精製し、表題化合物(220mg)を得た。
参考例2-7-B
2-[(3R,7aR)-7a-(4,5-ジフルオロ-2-メチルフェニル)-5-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-3-イル]-2-メチルプロパンニトリル
　参考例2-3-Aの代わりに参考例2-7-Aを用い、参考例2-3-Bと同様の方法により、表題化合物を得た。
参考例2-7-C
2-[(3R,6S,7aR)-6-アミノ-7a-(4,5-ジフルオロ-2-メチルフェニル)-5-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-3-イル]-2-メチルプロパンニトリル塩酸塩
　参考例1-5-Gの代わりに参考例2-7-Bを用い、参考例1-5-Hと同様の方法により、表題化合物を得た。
参考例2-8-A
(5R,7aR)-7a-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-5-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-3-オン
　参考例1-12-G(620mg)のメタノール(3mL)溶液に、塩化水素-1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、4mL)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。氷冷下で水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L、10mL)、水及びn-ヘキサンを加えた後、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物をろ過した後、得られた固体を水、n-ヘキサンで順次洗浄し、50℃で減圧下乾燥した。その固体を氷冷下でMartinスルフラン脱水試薬(1.54g)及び塩化メチレン(5mL)の混合物に加え、混合物を氷冷下で2時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=85/15～50/50)にて精製し、表題化合物(470mg)を得た。
参考例2-8-B
2-[(3R,7aR)-7a-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-5-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-3-イル]-2-メチルプロパンニトリル
　参考例2-3-Aの代わりに参考例2-8-Aを用い、参考例2-3-Bと同様の方法により、表題化合物を得た。
参考例2-8-C
2-[(3R,6S,7aR)-6-アミノ-7a-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-5-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-3-イル]-2-メチルプロパンニトリル塩酸塩
　参考例2-3-Bの代わりに参考例2-8-Bを用い、参考例2-3-Cと同様の方法により、表題化合物を得た。
参考例3-1-A
(3S,7aS)-7a-フェニル-3-(プロパン-2-イル)ヘキサヒドロピロロ[2,1-b][1,3]オキサゾール-5-オン
　(2S)-2-アミノ-3-メチルブタン-1-オール(0.3g)、4-オキソ-4-フェニルブタン酸(0.57g)及びトルエン(15mL)の混合物を13時間還流した。室温まで冷ました後、混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0～50/50)にて精製し、表題化合物(689mg)を得た。
参考例3-1-B
(3S,7aS)-6-アジド-7a-フェニル-3-(プロパン-2-イル)ヘキサヒドロピロロ[2,1-b][1,3]オキサゾール-5-オンのジアステレオマー混合物
　アルゴン雰囲気下、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1mol/L、THF溶液、1.0mL)のTHF(2.0mL)溶液に、-78℃で参考例3-1-A(0.2g)のTHF(3.0mL)溶液を加えた。混合物を-78℃で1時間撹拌した。-78℃で2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホニルアジド(10%トルエン溶液、3.8mL)を加えた後、混合物を-78℃で1時間撹拌した。酢酸(233uL)を加えた後、混合物を室温で数分間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0～50/50)にて精製し、表題化合物の粗生成物(208mg)を得た。
参考例3-1-C
(3S,7aS)-6-アミノ-7a-フェニル-3-(プロパン-2-イル)ヘキサヒドロピロロ[2,1-b][1,3]オキサゾール-5-オンの異性体A及び異性体B
　参考例3-1-B(208mg)のエタノール(2.0mL)溶液に、10%パラジウム-炭素(100mg、wet)を加え、混合物を水素雰囲気下、室温で2.5時間撹拌した。混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール=100/0～85/15)にて精製し、先に溶出した表題化合物の異性体A(10.7mg)及び後に溶出した表題化合物の異性体B(3.0mg)をそれぞれ得た。
参考例3-2-A
3-(2-フェニル-1,3-ジオキソラン-2-イル)プロパン-1-オール
　4-オキソ-4-フェニルブタン酸(5g)、エチレングリコール(15.7mL)、p-トルエンスルホン酸一水和物(534mg)及びトルエン(50mL)の混合物を、ディーンスターク装置を用いて4時間還流した。室温まで冷ました後、混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣のTHF(50mL)溶液に、氷冷下でLAH(2.13g)をゆっくり加え、混合物を室温で3時間撹拌した。氷冷下で水(2.2ml)、15%水酸化ナトリウム水溶液(2.2ml)、水(6.6ml)を順次加えた後、混合物を室温で30分間撹拌した。混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、粗表題化合物(6.20g)を得た。
参考例3-2-B
3-(2-フェニル-1,3-ジオキソラン-2-イル)プロパナール
　参考例3-2-A(5.84g)、臭化カリウム(334mg)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)及び塩化メチレン(30mL)の混合物に、氷冷下でTEMPO(132mg)を加えた。混合物に氷冷下で次亜塩素酸ナトリウム五水和物(9.23g)の水(30mL)溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)の混合溶液を滴下した。混合物を氷冷下で20分間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液(1mol/L、80mL)を加えた後、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、粗表題化合物(4.3g)を得た。
参考例3-2-C
(R)-2-メチル-N-[3-(2-フェニル-1,3-ジオキソラン-2-イル)プロピリデン]プロパン-2-スルフィンアミド
　参考例3-2-B(4.3g)、(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(2.53g)、硫酸銅(II)(2.00g)及びトルエン(60mL)の混合物を60℃で6時間撹拌した。室温まで冷ました後、混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=90/10～60/40)にて精製し、表題化合物(3.8g)を得た。
参考例3-2-D
(R)-2-メチル-N-[(3R)-4-メチル-1-(2-フェニル-1,3-ジオキソラン-2-イル)ペンタン-3-イル]プロパン-2-スルフィンアミド
　参考例3-2-C(3.8g)の塩化メチレン(30mL)溶液に、-78℃でイソプロピルマグネシウムクロリド(2mol/L、THF溶液、13mL)を加え、混合物を-78℃で1時間、ついで0℃で1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、混合物を室温で20分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=70/30～30/70)にて精製し、表題化合物(2.4g)を得た。
参考例3-2-E
(2R)-5-フェニル-2-(プロパン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール
　参考例3-2-D(2.4g)のTHF(10mL)溶液に濃塩酸(6mL)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物に氷冷下で水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L、40mL)を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=85/15～50/50)にて精製し、表題化合物(0.62g)を得た。
参考例3-2-F
(2R,5R)-2-フェニル-2-(プロパ-2-エン-1-イル)-5-(プロパン-2-イル)ピロリジン
　参考例3-2-E(0.62g)のTHF(10mL)溶液に、-78℃でアリルマグネシウムブロミド(1mol/L、ジエチルエーテル溶液、6.6mL)を加え、混合物を-78℃で2時間撹拌した。-78℃で塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加えた後、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=95/5～80/20)にて精製し、表題化合物(0.75g)を得た。
参考例3-2-G
3-[(2R,5R)-2-フェニル-5-(プロパン-2-イル)ピロリジン-2-イル]プロパン-1-オール
　参考例3-2-F(0.75g)のTHF(10mL)溶液に、氷冷下でボラン-テトラヒドロフランコンプレックス(0.92mol/L、THF溶液、7.0mL)を加え、混合物を氷冷下で3時間撹拌した。混合物に氷冷下で水及びペルオキソほう酸ナトリウム四水和物(1.51g)をゆっくりと加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。氷冷下で飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=70/30～50/50)にて精製し、表題化合物(0.50g)を得た。
参考例3-2-H
(5R,7aR)-7a-フェニル-5-(プロパン-2-イル)ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-3-オン
　参考例3-2-G(0.5g)、臭化カリウム(24mg)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)及び塩化メチレン(5mL)の混合物に、氷冷下でAZADOL (15.3mg)、次亜塩素酸ナトリウム五水和物(1g)を順次加えた。混合物を氷冷下で1時間撹拌した。氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びチオ硫酸ナトリウム水溶液(1mol/L)を加えた後、混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=75/25～25/75)にて精製し、表題
化合物(95mg)を得た。
参考例3-2-I
(2S,5R,7aR)-2-アミノ-7a-フェニル-5-(プロパン-2-イル)ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-3-オン塩酸塩
　アルゴン雰囲気下、参考例3-2-H(95mg)のTHF(1mL)溶液に、-78℃でLDA(1.1mol/L、THF溶液、0.9mL)を加え、混合物を氷冷下で30分間撹拌した。-78℃でDPPA(210uL)を加えた後、混合物を-78℃で10分間撹拌した。-78℃で二炭酸ジ-tert-ブチル(213mg)のTHF(1mL)溶液を加えた後、混合物を-78℃で1時間、ついで氷冷下で1時間撹拌した。水を加えた後、混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=75/25～25/75)にて精製した。得られたN-[(2S,5R,7aR)-3-オキソ-7a-フェニル-5-(プロパン-2-イル)ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチル(40mg)、及びメタノール(3mL)の混合物に塩化水素-1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、1mL)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、表題化合物(32mg)を得た。
参考例3-3-A
(S)-2-メチル-N-[3-(2-フェニル-1,3-ジオキソラン-2-イル)プロピリデン]プロパン-2-スルフィンアミド
　(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドの代わりに(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドを用い、参考例3-2-Cと同様の方法により、表題化合物を得た。
参考例3-3-B
(S)-2-メチル-N-[(3S)-4-メチル-1-(2-フェニル-1,3-ジオキソラン-2-イル)ペンタン-3-イル]プロパン-2-スルフィンアミド
　参考例3-3-A(6.7g)の塩化メチレン(40mL)溶液に、-78℃でイソプロピルマグネシウムクロリド(2mol/L、THF溶液、22mL)を加え、混合物を-78℃で1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、混合物を室温で20分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=70/30～30/70)にて精製し、表題化合物(5.5g)を得た。
参考例3-3-C
(2S)-5-フェニル-2-(プロパン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール
　参考例3-2-Dの代わりに参考例3-3-Bを用い、参考例3-2-Eと同様の方法により、表題化合物を得た。
参考例3-3-D
(2S,5S)-2-フェニル-2-(プロパ-2-エン-1-イル)-5-(プロパン-2-イル)ピロリジン
　参考例3-2-Eの代わりに参考例3-3-Cを用い、参考例3-2-Fと同様の方法により、表題化合物を得た。
参考例3-3-E
3-[(2S,5S)-2-フェニル-5-(プロパン-2-イル)ピロリジン-2-イル]プロパン-1-オール
　参考例3-2-Fの代わりに参考例3-3-Dを用い、参考例3-2-Gと同様の方法により、表題化合物を得た。
参考例3-3-F
(5S,7aS)-7a-フェニル-5-(プロパン-2-イル)ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-3-オン
　参考例3-3-E(1.1g)、四塩化炭素(13mL)、アセトニトリル(13mL)及び水(20mL)の混合物に、氷冷下で過よう素酸ナトリウム(3.80g)及び塩化ルテニウム(III)(27.7mg)を加えた。混合物を氷冷下で2時間、ついで室温で2時間撹拌した。氷冷下でチオ硫酸ナトリウム水溶液(1mol/L)及び水を加えた後、混合物を室温で30分間撹拌した。酢酸エチルを加えた後、混合物をセライトろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=75/25～35/65)にて精製し、表題化合物(0.30g)を得た。
参考例3-3-G
(2R,5S,7aS)-2-アミノ-7アフェニル-5-(プロパン-2-イル)ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-3-オン塩酸塩
　アルゴン雰囲気下、参考例3-3-F(0.30g)のTHF(2mL)溶液に、-78℃でLDA(1.1mol/L、THF溶液、1.6mL)を加え、混合物を氷冷下で30分間撹拌した。-78℃でDPPA(390uL)を加えた後、混合物を-78℃で1時間撹拌した。混合物に-78℃で二炭酸ジ-tert-ブチル(538mg)のTHF(2mL)溶液を加えた。-78℃から0℃まで徐々に昇温しながら、混合物を2時間撹拌した。水を加えた後、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=75/25～40/60)にて精製した。得られたN-[(2R,5S,7aS)-3-オキソ-7a-フェニル-5-(プロパン-2-イル)ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチル(190mg)、及びメタノール(3mL)の混合物に塩化水素-1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、1mL)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、表題化合物(180mg)を得た。
参考例4-1-A
4-ブロモ-2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-6-メチル-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
　4-ブロモ-6-メチル-2H-ピリダジン-3-オン(31.12g)のDMF(150mL)溶液に、炭酸カリウム(34.13g)及び4-メトキシベンジルクロリド(24.66mL)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。氷冷下で水(310mL)を加えた後、混合物を氷冷下で1時間撹拌した。混合物をろ過した後、得られた固体を水で洗浄し、40℃で減圧下乾燥させ、表題化合物(44.95g)を得た。
参考例4-1-B
4-({2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル}オキシ)-3-メチル安息香酸メチル
　参考例4-1-A(2.70g)、4-ヒドロキシ-3-メチル安息香酸メチル(2.18g)、炭酸カリウム(2.41g)及びDMF(70mL)の混合物を、150℃で30分間撹拌した。水を加えた後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=70/30～40/60)にて精製し、表題化合物(2.53g)を得た。
参考例4-1-C
3-メチル-4-[(6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ]安息香酸
　参考例4-1-B(2.53g)、濃塩酸(22mL)及び酢酸(18mL)の混合物を、100℃で1時間撹拌した。室温まで冷ました後、混合物に塩化メチレン及び水を加えた。混合物を氷冷下で1時間撹拌した。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗浄した後、減圧下乾燥し、表題化合物(1.42g)を得た。
参考例4-2-A
4-(4-ブロモ-2-フルオロ-6-メチルフェノキシ)-2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-6-メチル-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
　参考例4-1-A(754mg)、4-ブロモ-2-フルオロ-6-メチルフェノール(500mg)、炭酸カリウム(675mg)及びDMA(9mL)の混合物を、マイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。水を加えた後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル(4mL)を加え、混合物をろ過した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄した後、減圧下乾燥し、表題化合物(613mg)を得た。
参考例4-2-B
3-フルオロ-4-({2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル}オキシ)-5-メチル安息香酸エチル
　参考例4-2-A(600mg)、[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(113mg)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(154mg)、トリエチルアミン(585uL)、DMAP(50.5mg)、エタノール(5mL)及びNMP(5mL)の混合物を、一酸化炭素雰囲気下、110℃で4時間撹拌した。室温まで冷ました後、混合物を終夜撹拌した。水を加えた後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=75/25～50/50)にて精製し、表題化合物(342mg)を得た。
参考例4-2-C
3-フルオロ-5-メチル-4-[(6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ]安息香酸エチル
　参考例4-2-B(345mg)、アセトニトリル(17mL)及び水(3.4mL)の混合物に、CAN(1.33g)を加え、混合物を室温で5時間撹拌した。混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣にTHF(2mL)を加え、混合物をろ過した。得られた固体をTHFで洗浄した後、減圧下乾燥し、表題化合物(115mg)を得た。
参考例4-2-D
3-フルオロ-5-メチル-4-[(6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ]安息香酸
　参考例4-2-C(115mg)、THF(2mL)、メタノール(1mL)及び水(540uL)の混合物に、水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L、560uL)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。塩酸(2mol/L、650uL)を加えた後、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣に水(2mL)を加えた後、混合物をろ過した。得られた固体を水で洗浄した後、50℃で減圧下乾燥し、表題化合物(96.8mg)を得た。
参考例4-3-A
4-(2,6-ジフルオロ-4-ヨードフェノキシ)-2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-6-メチル-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
　参考例4-1-A(725mg)、2,6-ジフルオロ-4-ヨードフェノール(600mg)、炭酸カリウム(648mg)及びDMF(8mL)の混合物を150℃で1時間撹拌した。室温まで冷ました後、混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=90/10～70/30)にて精製し、表題化合物(492mg)を得た。
参考例4-3-B
3,5-ジフルオロ-4-({2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル}オキシ)安息香酸エチル
　参考例4-3-A(126mg)、[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(21mg)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(29mg)、トリエチルアミン(108uL)、DMAP(9.5mg)、エタノール(1.5mL)及びNMP(1.5mL)の混合物を、一酸化炭素雰囲気下、110℃で4時間撹拌した。110℃から室温まで冷ましながら、混合物を終夜撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=70/30)で精製し、表題化合物(52mg)を得た。
参考例4-3-C
3,5-ジフルオロ-4-[(6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ]安息香酸
　参考例4-3-B(173mg)の酢酸(1.0mL)懸濁液に濃塩酸(1.3mL)を加え、混合物を110℃で2時間撹拌した。室温まで冷ました後、混合物に水及び塩化メチレンを加えた。混合物を氷冷下で1時間撹拌した。混合物をろ過した後、得られた固体を減圧下乾燥し、表題化合物(47mg)を得た。
参考例4-4-A
4-[(6-ブロモ-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ]-2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-6-メチル-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
　参考例4-1-A(2.0g)、6-ブロモ-2-メチルピリジン-3-オール(1.28g)、炭酸カリウム(1.79g)及びDMF(20mL)の混合物を、150℃で1時間撹拌した。水を加えた後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=70/30～40/60)にて精製し、表題化合物(2.42g)を得た。
参考例4-4-B
5-({2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル}オキシ)-6-メチルピリジン-2-カルボニトリル
　アルゴン雰囲気下、参考例4-4-A(2.42g)、シアン化亜鉛(2.05g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(671mg)及びDMF(30mL)の混合物を、120℃で1時間撹拌した。水及び酢酸エチルを加えた後、混合物をセライトろ過した。ろ液に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=60/40～30/70)にて精製し、表題化合物(1.83g)を得た。
参考例4-4-C
6-メチル-5-[(6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ]ピリジン-2-カルボニトリル
　参考例4-4-B(1.83g)のアセトニトリル(25mL)溶液に、CAN(13.84g)及び水(25mL)の混合物を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物に水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。水層にチオ硫酸ナトリウム水溶液(1mol/L)を加え、混合物を塩化メチレンで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄した後、前記有機層と合わせた。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣にエタノールを加え、混合物をトリチュレートした。得られた固体をエタノールで洗浄した後、減圧下乾燥し、表題化合物(743mg)を得た。
参考例4-4-D
6-メチル-5-[(6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ]ピリジン-2-カルボン酸
　参考例4-4-C(1.0g)及び濃塩酸(15mL)の混合物を100℃で3時間撹拌した。室温まで冷ました後、混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に水(25mL)及び水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L、10mL)を加え、混合物を室温で1.5時間撹拌した。混合物をろ過した後、得られた固体を水で洗浄し、減圧下乾燥させ、表題化合物(618mg)を得た。
参考例4-5-A
4-ブロモ-6-メチル-2-(オキサン-2-イル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
　4-ブロモ-6-メチル-2H-ピリダジン-3-オン(778mg)、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(2.80mL)、p-トルエンスルホン酸(142mg)及び2-メチルオキソラン(33mL)の混合物を、90℃で終夜撹拌した。室温まで冷ました後、混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、表題化合物(1.08g)を得た。
参考例4-5-B
4-[(4,6-ジブロモ-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ]-6-メチル-2-(オキサン-2-イル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
　参考例4-5-A(696mg)、4,6-ジブロモ-2-メチルピリジン-3-オール(567mg)、炭酸カリウム(646mg)及びDMF(9mL)の混合物をマイクロ波照射下、150℃で3時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=80/20～50/50)にて精製し、表題化合物(201mg)を得た。
参考例4-5-C
4-ブロモ-6-メチル-5-{[6-メチル-2-(オキサン-2-イル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ}ピリジン-2-カルボニトリル
　参考例4-5-B(162mg)、シアン化銅(I)(63mg)及びDMF(2.4mL)の混合物をマイクロ波照射下、140℃で90分間撹拌した。室温まで冷ました後、混合物に酢酸エチル及び水を加え、激しく撹拌した。混合物をセライトろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=75/25～45/55)にて精製し、表題化合物(121mg)を得た。
参考例4-5-D
4,6-ジメチル-5-{[6-メチル-2-(オキサン-2-イル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル]オキシ}ピリジン-2-カルボニトリル
　参考例4-5-C(128mg)、テトラメチルすず(131uL)、(AMPHOS)2PdCl2(22mg)及びNMP(2.5mL)の混合物をマイクロ波照射下、120℃で1時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=50/50～25/75)で精製し、表題化合物(44.3mg)を得た。
参考例4-5-E
4,6-ジメチル-5-[(6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ]ピリジン-2-カルボン酸塩酸塩
　参考例4-5-D(44mg)、塩酸(2mol/L、390uL)及びメタノール(780uL)の混合物を50℃で1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。その残渣及び濃塩酸(2mL)の混合物を100℃で90分間撹拌した。室温まで冷ました後、混合物を減圧下濃縮し、粗表題化合物(45mg)を得た。
実施例1-1
N-[(2S,5R,7aR)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-オキソ-7a-フェニル-ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-2-イル]-3-メチル-4-[(6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ]ベンズアミド
　参考例4-1-C(20.3mg)、参考例1-1-F(24.6mg)、DMTMM(32.8mg)、トリエチルアミン(22uL)及びメタノール(1mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液及び塩化メチレンを加えた後、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール=99/1～88/12)にて精製し、表題化合物(7.0mg)を得た。
実施例1-2
N-((2S,5R,7aR)-7a-(3-クロロフェニル)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-2-イル)-3-メチル-4-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)ベンズアミド
　参考例1-1-Fの代わりに参考例1-2-Gを用い、実施例1-1と同様の方法により、表題化合物を得た。
実施例1-3
N-((2S,5R,7aR)-7a-(2-クロロフェニル)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-2-イル)-3-メチル-4-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)ベンズアミド
　参考例1-1-Fの代わりに参考例1-3-Gを用い、実施例1-1と同様の方法により、表題化合物を得た。
実施例1-4
N-((2S,5R,7aR)-7a-(4-クロロフェニル)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-2-イル)-3-メチル-4-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)ベンズアミド
　参考例1-1-Fの代わりに参考例1-4-Gを用い、実施例1-1と同様の方法により、表題化合物を得た。
実施例1-5
N-((2S,5R,7aR)-7a-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-2-イル)-3-メチル-4-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)ベンズアミド
　参考例1-1-Fの代わりに参考例1-5-Hを用い、実施例1-1と同様の方法により、表題化合物を得た。
実施例1-6
N-((2S,5R,7aR)-7a-(2-フルオロフェニル)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-2-イル)-3-メチル-4-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)ベンズアミド
　参考例4-1-C(20mg)、参考例1-6-G(25mg)、DMTMM(32mg)、トリエチルアミン(21uL)及びメタノール(1mL)の混合物を室温で12時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール=99/1～88/12)にて精製し、表題化合物(18mg)を得た。
実施例1-7
N-((2S,5R,7aR)-7a-(3-フルオロフェニル)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-2-イル)-3-メチル-4-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)ベンズアミド
　参考例1-1-Fの代わりに参考例1-7-Gを用い、実施例1-1と同様の方法により、表題化合物を得た。
実施例1-8
N-((2S,5R,7aR)-7a-(4-フルオロフェニル)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-2-イル)-3-メチル-4-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)ベンズアミド
　参考例1-1-Fの代わりに参考例1-8-Gを用い、実施例1-1と同様の方法により、表題化合物を得た。
実施例1-9
N-[(2S,5R,7aR)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-7a-(2-メチルフェニル)-3-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-2-イル]-3-メチル-4-[(6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ]ベンズアミド
　参考例1-1-Fの代わりに参考例1-9-Hを用い、実施例1-1と同様の方法により、表題化合物を得た。
実施例1-10
N-((2S,5R,7aR)-7a-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-2-イル)-3-メチル-4-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)ベンズアミド
　参考例1-6-Gの代わりに参考例1-10-Hを用い、実施例1-6と同様の方法により、表題化合物を得た。
実施例1-11
N-((2S,5R,7aR)-7a-(4,5-ジフルオロ-2-メチルフェニル)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-2-イル)-3-メチル-4-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)ベンズアミド
　参考例1-6-Gの代わりに参考例1-11-Hを用い、実施例1-6と同様の方法により、表題化合物を得た。
実施例1-12
N-((2S,5R,7aR)-7a-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-2-イル)-3-メチル-4-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)ベンズアミド
　参考例1-6-Gの代わりに参考例1-12-Hを用い、実施例1-6と同様の方法により、表題化合物を得た。
実施例1-13
N-((2S,5R,7aR)-7a-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-2-イル)-3-メチル-4-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)ベンズアミド
　参考例4-1-C(25mg)、参考例1-13-H(30mg)、DMTMM(36mg)、トリエチルアミン(49uL)及びメタノール(1mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。水及び塩化メチレンを加えた後、混合物を撹拌した。混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール=100/0～88/12)にて精製し、表題化合物(21.4mg)を得た。
実施例1-14
N-((2S,5R,7aR)-7a-(3-クロロフェニル)-5-(2-シアノプロパン-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-2-イル)-3-メチル-4-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)ベンズアミド
　参考例1-1-Fの代わりに参考例2-1-Dを用い、実施例1-1と同様の方法により、表題化合物を得た。
実施例1-15
N-((2S,5R,7aR)-7a-(2-クロロフェニル)-5-(2-シアノプロパン-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-2-イル)-3-メチル-4-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)ベンズアミド
　参考例1-1-Fの代わりに参考例2-2-Cを用い、実施例1-1と同様の方法により、表題化合物を得た。
実施例1-16
N-((2S,5R,7aR)-5-(2-シアノプロパン-2-イル)-7a-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-2-イル)-3-メチル-4-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)ベンズアミド
　参考例4-1-C(20mg)、参考例2-3-C(27mg)、DMTMM(32mg)、トリエチルアミン(21uL)及びメタノール(1mL)の混合物を室温で12時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール=99/1～88/12)にて精製し、表題化合物(19mg)を得た。
実施例1-17
N-[(2S,5R,7aR)-5-(2-シアノプロパン-2-イル)-7a-(2-メチルフェニル)-3-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-2-イル]-3-メチル-4-[(6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ]ベンズアミド
　参考例2-3-Cの代わりに参考例2-4-Cを用い、実施例1-16と同様の方法により、表題化合物を得た。
実施例1-18
N-((2S,5R,7aR)-5-(2-シアノプロパン-2-イル)-7a-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)-3-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-2-イル)-3-メチル-4-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)ベンズアミド
　参考例4-1-C(20mg)、参考例2-5-C(27mg)、DMTMM(32mg)、トリエチルアミン(21uL)及びメタノール(1mL)の混合物を室温で12時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール=99/1～88/12)にて精製し、表題化合物(11mg)を得た。
実施例1-19
N-((2S,5R,7aR)-5-(2-シアノプロパン-2-イル)-7a-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-2-イル)-3-メチル-4-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)ベンズアミド
　参考例1-13-Hの代わりに参考例2-6-Cを用い、実施例1-13と同様の方法により、表題化合物を得た。
実施例1-20
N-((2S,5R,7aR)-5-(2-シアノプロパン-2-イル)-7a-(4,5-ジフルオロ-2-メチルフェニル)-3-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-2-イル)-3-メチル-4-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)ベンズアミド
　参考例2-3-Cの代わりに参考例2-7-Cを用い、実施例1-16と同様の方法により、表題化合物を得た。
実施例1-21
N-((2S,5R,7aR)-5-(2-シアノプロパン-2-イル)-7a-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-2-イル)-3-メチル-4-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)ベンズアミド
　参考例2-3-Cの代わりに参考例2-8-Cを用い、実施例1-16と同様の方法により、表題化合物を得た。
実施例1-22
N-[(3S,7aS)-5-オキソ-7a-フェニル-3-(プロパン-2-イル)ヘキサヒドロピロロ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-イル]-3-メチル-4-[(6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ]ベンズアミド
　参考例4-1-C(3.3mg)、参考例3-1-Cの異性体B(3.0mg)、EDC・HCl(3.3mg)、HOBT一水和物(2.7mg)、トリエチルアミン(3uL)及びDMF(300uL)の混合物を室温で1時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール=100/0～90/10)にて精製し、表題化合物(3.5mg)を得た。
実施例1-23
N-[(2S,5R,7aR)-3-オキソ-7a-フェニル-5-(プロパン-2-イル)ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-2-イル]-3-メチル-4-[(6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ]ベンズアミド
　参考例4-1-C(28mg)、参考例3-2-I(32mg)、DMTMM(33.3mg)、トリエチルアミン(30uL)及びTHF(1mL)の混合物を室温で13時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩化メチレンを加え、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル/メタノール=25/75/0～0/88/12)で精製し、表題化合物(14mg)を得た。
実施例1-24
N-[(2R,5S,7aS)-3-オキソ-7a-フェニル-5-(プロパン-2-イル)ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-2-イル]-3-メチル-4-[(6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ]ベンズアミド
　参考例3-2-Iの代わりに参考例3-3-Gを用い、実施例1-23と同様の方法により、表題化合物を得た。
実施例2-1
N-((2S,5R,7aR)-7a-(2-クロロフェニル)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-2-イル)-3-フルオロ-5-メチル-4-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)ベンズアミド
　参考例4-2-D(30mg)、参考例1-3-G(37mg)、DMTMM(30mg)、トリエチルアミン(15uL)及びメタノール(1mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール=99/1～88/12)で精製し、表題化合物(31mg)を得た。
実施例2-2
3-フルオロ-N-((2S,5R,7aR)-7a-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-2-イル)-5-メチル-4-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)ベンズアミド
　参考例1-3-Gの代わりに参考例1-5-Hを用い、実施例2-1と同様の方法により、表題化合物を得た。
実施例2-3
N-[(2S,5R,7aR)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-7a-(2-メチルフェニル)-3-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-2-イル]-3-フルオロ-5-メチル-4-[(6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ]ベンズアミド
　参考例1-3-Gの代わりに参考例1-9-Hを用い、実施例2-1と同様の方法により、表題化合物を得た。
実施例2-4
3-フルオロ-N-((2S,5R,7aR)-7a-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-2-イル)-5-メチル-4-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)ベンズアミド
　参考例4-2-D(20mg)、参考例1-10-H(25mg)、DMTMM(30mg)、トリエチルアミン(20uL)及びメタノール(1mL)の混合物を室温で12時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール=99/1～88/12)にて精製し、表題化合物(11mg)を得た。
実施例2-5
N-((2S,5R,7aR)-7a-(4,5-ジフルオロ-2-メチルフェニル)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-2-イル)-3-フルオロ-5-メチル-4-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)ベンズアミド
　参考例1-10-Hの代わりに参考例1-11-Hを用い、実施例2-4と同様の方法により、表題化合物を得た。
実施例2-6
3-フルオロ-N-((2S,5R,7aR)-7a-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-2-イル)-5-メチル-4-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)ベンズアミド
　参考例1-10-Hの代わりに参考例1-12-Hを用い、実施例2-4と同様の方法により、表題化合物を得た。
実施例2-7
3-フルオロ-N-((2S,5R,7aR)-7a-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-2-イル)-5-メチル-4-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)ベンズアミド
　参考例4-1-Cの代わりに参考例4-2-Dを用い、実施例1-13と同様の方法により、表題化合物を得た。
実施例2-8
N-((2S,5R,7aR)-7a-(2-クロロフェニル)-5-(2-シアノプロパン-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-2-イル)-3-フルオロ-5-メチル-4-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)ベンズアミド
　参考例1-3-Gの代わりに参考例2-2-Cを用い、実施例2-1と同様の方法により、表題化合物を得た。
実施例2-9
N-((2S,5R,7aR)-5-(2-シアノプロパン-2-イル)-7a-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-2-イル)-3-フルオロ-5-メチル-4-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)ベンズアミド
　参考例4-2-D(20mg)、参考例2-3-C(25mg)、DMTMM(30mg)、トリエチルアミン(20uL)及びメタノール(1mL)の混合物を室温で12時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール=99/1～88/12)にて精製し、表題化合物(15mg)を得た。
実施例2-10
N-[(2S,5R,7aR)-5-(2-シアノプロパン-2-イル)-7a-(2-メチルフェニル)-3-オキソ-ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-2-イル]-3-フルオロ-5-メチル-4-[(6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ]ベンズアミド
　参考例4-2-D(20mg)、参考例2-4-C(24mg)、DMTMM(30mg)、トリエチルアミン(20uL)及びメタノール(1mL)の混合物を室温で11時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール=99/1～88/12)にて精製し、表題化合物(22mg)を得た。
実施例2-11
N-((2S,5R,7aR)-5-(2-シアノプロパン-2-イル)-7a-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)-3-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-2-イル)-3-フルオロ-5-メチル-4-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)ベンズアミド
　参考例4-2-D(20mg)、参考例2-5-C(25mg)、DMTMM(30mg)、トリエチルアミン(20uL)及びメタノール(1mL)の混合物を室温で12時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール=98/2～88/12)にて精製し、表題化合物(7mg)を得た。
実施例2-12
N-((2S,5R,7aR)-5-(2-シアノプロパン-2-イル)-7a-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-2-イル)-3-フルオロ-5-メチル-4-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)ベンズアミド
　参考例4-2-D(22mg)、参考例2-6-C(25mg)、DMTMM(29mg)、トリエチルアミン(40uL)及びメタノール(1mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。水及び塩化メチレンを加えた後、混合物を撹拌した。混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール=100/0～88/12)で精製し、表題化合物(18.8mg)を得た。
実施例2-13
N-((2S,5R,7aR)-5-(2-シアノプロパン-2-イル)-7a-(4,5-ジフルオロ-2-メチルフェニル)-3-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-2-イル)-3-フルオロ-5-メチル-4-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)ベンズアミド
　参考例1-10-Hの代わりに参考例2-7-Cを用い、実施例2-4と同様の方法により、表題化合物を得た。
実施例2-14
N-((2S,5R,7aR)-5-(2-シアノプロパン-2-イル)-7a-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-2-イル)-3-フルオロ-5-メチル-4-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)ベンズアミド
　参考例1-3-Gの代わりに参考例2-8-Cを用い、実施例2-1と同様の方法により、表題化合物を得た。
実施例3-1
3,5-ジフルオロ-N-((2S,5R,7aR)-7a-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-2-イル)-4-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)ベンズアミド
　参考例4-3-C(40mg)、参考例1-5-H(54mg)、HOBT(28mg)、トリエチルアミン(66uL)、EDC・HCl(33mg)及びDMF(1.6mL)の混合物を、室温で3時間撹拌した。水を加えた後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル/メタノール=55/45/0～0/95/5)にて精製し、表題化合物(36.8mg)を得た。
実施例3-2
N-((2S,5R,7aR)-5-(2-シアノプロパン-2-イル)-7a-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-2-イル)-3,5-ジフルオロ-4-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)ベンズアミド
　参考例4-3-C(22mg)、参考例2-3-C(28mg)、DMTMM(33mg)、トリエチルアミン(22uL)及びメタノール(1mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール=99/1～88/12)にて精製し、表題化合物(6mg)を得た。
実施例3-3
N-[(2S,5R,7aR)-5-(2-シアノプロパン-2-イル)-7a-(2-メチルフェニル)-3-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-2-イル]-3,5-ジフルオロ-4-[(6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ]ベンズアミド
　参考例4-3-C(29mg)、参考例2-4-C(39mg)、EDC・HCl(23mg)、HOBT一水和物(19mg)、トリエチルアミン(52uL)及びDMF(1mL)の混合物を室温で4時間撹拌した。水を加えた後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール=100/0～88/12)で精製し、表題化合物(31mg)を得た。
実施例3-4
N-((2S,5R,7aR)-5-(2-シアノプロパン-2-イル)-7a-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)-3-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-2-イル)-3,5-ジフルオロ-4-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)ベンズアミド
　参考例4-3-C(20mg)、参考例2-5-C(15mg)、DMTMM(29mg)、トリエチルアミン(20uL)及びメタノール(1mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール=99/1～88/12)にて精製し、表題化合物(11mg)を得た。
実施例3-5
N-((2S,5R,7aR)-5-(2-シアノプロパン-2-イル)-7a-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-2-イル)-3,5-ジフルオロ-4-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)ベンズアミド
　参考例2-3-Cの代わりに参考例2-8-Cを用い、実施例3-2と同様の方法により、表題化合物を得た。
実施例3-6
N-((2S,5R,7aR)-5-(2-シアノプロパン-2-イル)-7a-(4,5-ジフルオロ-2-メチルフェニル)-3-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-2-イル)-3,5-ジフルオロ-4-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)ベンズアミド
　参考例2-3-Cの代わりに参考例2-7-Cを用い、実施例3-2と同様の方法により、表題化合物を得た。
実施例3-7
N-((2S,5R,7aR)-5-(2-シアノプロパン-2-イル)-7a-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-2-イル)-3,5-ジフルオロ-4-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)ベンズアミド
　参考例4-2-Dの代わりに参考例4-3-Cを用い、実施例2-12と同様の方法により、表題化合物を得た。
実施例4-1
N-((2S,5R,7aR)-7a-(3-クロロフェニル)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-2-イル)-6-メチル-5-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)ピコリンアミド
　参考例4-4-D(30mg)、参考例1-2-G(52mg)、DMTMM(48mg)、トリエチルアミン(32uL)及びメタノール(1mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液及び塩化メチレンを加えた後、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール=99/1～88/12)で精製し、表題化合物(28mg)を得た。
実施例4-2
N-((2S,5R,7aR)-7a-(2-クロロフェニル)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-2-イル)-6-メチル-5-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)ピコリンアミド
　参考例1-2-Gの代わりに参考例1-3-Gを用い、実施例4-1と同様の方法により、表題化合物を得た。
実施例4-3
N-((2S,5R,7aR)-7a-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-2-イル)-6-メチル-5-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)ピコリンアミド
　参考例1-2-Gの代わりに参考例1-5-Hを用い、実施例4-1と同様の方法により、表題化合物を得た。
実施例4-4
N-((2S,5R,7aR)-7a-(3-クロロフェニル)-5-(2-シアノプロパン-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-2-イル)-6-メチル-5-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)ピコリンアミド
　参考例1-2-Gの代わりに参考例2-1-Dを用い、実施例4-1と同様の方法により、表題化合物を得た。
実施例4-5
N-((2S,5R,7aR)-7a-(2-クロロフェニル)-5-(2-シアノプロパン-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-2-イル)-6-メチル-5-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)ピコリンアミド
　参考例1-2-Gの代わりに参考例2-2-Cを用い、実施例4-1と同様の方法により、表題化合物を得た。
実施例4-6
N-((2S,5R,7aR)-5-(2-シアノプロパン-2-イル)-7a-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-2-イル)-6-メチル-5-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)ピコリンアミド
　参考例4-4-D(20mg)、参考例2-3-C(27mg)、DMTMM(32mg)、トリエチルアミン(21uL)及びメタノール(1mL)の混合物を室温で12時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール=99/1～88/12)にて精製し、表題化合物(21mg)を得た。
実施例4-7
N-((2S,5R,7aR)-5-(2-シアノプロパン-2-イル)-7a-(4,5-ジフルオロ-2-メチルフェニル)-3-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-2-イル)-6-メチル-5-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)ピコリンアミド
　参考例4-4-D(20mg)、参考例2-7-C(28mg)、DMTMM(32mg)、トリエチルアミン(21uL)及びメタノール(1mL)の混合物を室温で11時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール=99/1～88/12)にて精製した。得られた粗表題化合物に酢酸エチル及びn-ヘキサンを加え、析出物をろ取した。得られた固体を減圧下乾燥させ、表題化合物(21mg)を得た。
実施例4-8
N-((2S,5R,7aR)-5-(2-シアノプロパン-2-イル)-7a-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-2-イル)-6-メチル-5-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)ピコリンアミド
　参考例2-7-Cの代わりに参考例2-8-Cを用い、実施例4-7と同様の方法により、表題化合物を得た。
実施例4-9
N-((2S,5R,7aR)-5-(2-シアノプロパン-2-イル)-7a-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-2-イル)-6-メチル-5-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)ピコリンアミド
　参考例4-2-Dの代わりに参考例4-4-Dを用い、実施例2-12と同様の方法により、表題化合物を得た。
実施例4-10
N-((2S,5R,7aR)-5-(2-シアノプロパン-2-イル)-7a-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)-3-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-2-イル)-6-メチル-5-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)ピコリンアミド
　参考例4-4-D(20mg)、参考例2-5-C(27mg)、DMTMM(32mg)、トリエチルアミン(21uL)及びメタノール(1mL)の混合物を室温で16時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール=99/1～88/12)、ついでODSカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:水/アセトニトリル=70/30～10/90)にて精製し、表題化合物(18mg)を得た。
実施例5-1
N-((2S,5R,7aR)-5-(2-シアノプロパン-2-イル)-7a-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-2-イル)-4,6-ジメチル-5-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)ピコリンアミド
　参考例4-5-E(27mg)、参考例2-3-C(25mg)、DMTMM(29mg)、トリエチルアミン(50uL)及びメタノール(1mL)の混合物を室温で3時間撹拌した。混合物に水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をODSカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:水/アセトニトリル=70/30～20/80)にて精製し、表題化合物(13mg)を得た。
実施例6-1
(6S)-N-[(2S,5R,7aR)-7a-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-2-イル]-2'-オキソ-1',2',5,7-テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-3-カルボキサミド
　(6S)-2'-オキソ-1',2',5,7-テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-3-カルボン酸(20mg)、参考例1-5-H(24mg)、DMTMM(30mg)、トリエチルアミン(20uL)及びメタノール(1mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール=98/2～80/20)にて精製し、表題化合物(19mg)を得た。
　実施例の化学構造式、物性値、及びKi値（試験例1参照）を以下の表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000045
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047
試験例1
ＳＫ－Ｎ－ＭＣ細胞膜における放射性リガンドの結合評価によるＣＧＲＰ受容体への結合親和性の決定
　ヒトＣＧＲＰ受容体に対する化合物の結合親和性試験は、ヒト神経芽腫細胞株ＳＫ－Ｎ－ＭＣ細胞膜における放射性標識リガンド［１２５Ｉ] －ＣＧＲＰの結合の阻害により実施した。
　放射性同位元素結合評価には、ＣＧＲＰ受容体を内因性に発現しているＳＫ－Ｎ－ＭＣ細胞（Ｍｕｆｆ ｅｔ ａｌ., Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ． １９９２； ６５７： １０６―１１６参照）から調製した細胞膜を使用した。放射性リガンド結合試験は９６ウェルマイクロプレートを用いて、各ウェルの総容量２００μＬで行った。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させた、段階希釈した化合物２．５μＬを、５０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２及び０．１％のウシ血清アルブミンで構成される試験緩衝液（ｐＨ７．４）中でＳＫ－Ｎ－ＭＣ細胞膜（各ウェルの膜タンパク４０μｇ）、［１２５Ｉ］－ＣＧＲＰ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ　ＮＥＸ３５４、最終濃度１５０ｐＭ）と混合した。評価プレートは室温下で、プレート振とう機上で振とうさせながら９０分間インキュベートした。インキュベーションは予め０．３％のポリエチレンイミン（ＰＥＩ）を浸漬させたＧＦ／Ｃガラス繊維フィルタープレート（ＭｅｒｃｋＭｉｌｌｉｐｏｒｅ）を通し、濾過することにより停止させた。フィルターは氷冷した試験緩衝液３００μＬで４回洗浄した。フィルタープレートを乾燥させた後、各ウェルへ１００μＬのシンチレーション液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ－２０）を添加し、トップカウントＮＸＴ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）にて放射活性を計数した。非特異的な結合活性は１．２５μＭの非標識ヒトα－ＣＧＲＰ（Ｂａｃｈｅｍ）の存在下で決定した。放射活性は下記の式を用いて、特異的結合の百分率へ変換した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000048
 　式中、Ｙは実測された放射活性であり、Ｙｍａｘは総結合活性であり、Ｙｍｉｎは非特異的な結合活性である。
　放射性リガンドの結合を５０％阻害するために必要な化合物の濃度（ＩＣ５０）は、これらのデータからＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ　Ｉｎｃ．）を使って決定した。次いでＩＣ５０値を下記のＣｈｅｎｇ－Ｐｒｕｓｏｆｆの式を用いて平衡解離定数（Ｋｉ）へ変換した（Ｃｈｅｎｇ　ａｎｄ　Ｐｒｕｓｏｆｆ（１９７３）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．２２、３０９９－３１０８参照）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000049
 　式中、［Ｌ］は放射性リガンドの濃度であり、Ｋｄは［１２５Ｉ］－ＣＧＲＰを用いて行った飽和結合試験により同定した放射性リガンドの受容体に対する見掛けの解離定数である。
　表1から表9に示したように、本発明の化合物は、ヒトCGRP受容体に高い結合親和性を示すことが明らかとなった。
試験例2
ＳＫ－Ｎ－ＭＣ細胞におけるＣＧＲＰ誘導性ｃＡＭＰ生成の阻害による機能的受容体拮抗の決定
　ＣＧＲＰ受容体を内因性に発現しているヒト神経芽腫細胞株ＳＫ－Ｎ－ＭＣ細胞（Ｍｕｆｆ ｅｔ ａｌ., Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ． １９９２； ６５７： １０６―１１６参照）を、１０％ＦＢＳ、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、非必須アミノ酸、０．５Ｕのペニシリン及び０．５μｇのストレプトマイシンを含有するＭＥＭ中で培養した。トリプシン－ＥＤＴＡ処理によりこれらの細胞を採取し、試験緩衝液（０．１％のウシ血清アルブミン、３０μMのロリプラム、L-アラニル-L-グルタミン及び２５ｍＭのＨＥＰＥＳを含有し、フェノールレッドを含まないＤＭＥＭ）中の細胞懸濁液を得た。
　ｃＡＭＰ生成試験は96ウェルマイクロプレート（ＮＵＮＣ）を用いて各ウェル中の総容量１００μＬで行い、ｃＡＭＰ生成量はＨＴＲＦ　ｃＡＭＰ　ＨｉＲａｎｇｅキット（Ｃｉｓｂｉｏ）を用いて決定した。簡潔に述べると、１５０００個の細胞を含む５０μＬのＳＫ－Ｎ－ＭＣ細胞懸濁液の各ウェルへの添加後、２５μＬの試験化合物溶液を添加し、３７度で３０分間インキュベートした。次いで、２５μＬのヒトα－ＣＧＲＰ（Ｂａｃｈｅｍ、最終濃度３ｎＭ）を添加し、さらに３７度で１５分間インキュベートした。反応は細胞溶解液（Ｃｉｓｂｉｏ）と３７度で３０分間インキュベーションすることにより停止された。得られた細胞溶解液は、製造業者の説明書に従って384ウェル白色マイクロプレート（ＣＯＲＮＩＮＧ）内で処理され、次いでマイクロプレートリーダー（インフィニティＭ１０００、Ｔｅｃａｎ）を用いて蛍光を測定した。生データは標準曲線を用いて各サンプルのｃＡＭＰ含量に変換された。データは、対照値の百分率としてＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ　Ｉｎｃ．）を用いて試験化合物濃度に対してプロットされ、以下に示すＩＣ５０値が得られた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
　上記表に示したように、本発明の化合物は、ヒトCGRP受容体拮抗作用を示すことが明らかとなった。
　本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩は、優れたCGRP受容体拮抗作用を有するので、CGRP受容体が介在する種々の疾患の治療薬として有用である。

Claims (12)

  1. 式（Ｉ）で表される化合物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     〔式中、
    環Ｗは、以下の（a）～（d）からなる群から選択される基：
    （a）Ｃ３－６シクロアルキル、
    （b）置換基群Ａから選択される任意の基を有していてもよいフェニル、
    （c）置換基群Ａから選択される任意の基を有していてもよい６員環芳香族複素環、及び
    （d）置換基群Ａから選択される任意の基を有していてもよい５員環芳香族複素環；
    Ｘは、以下の式（Ｘ１）又は（Ｘ２）で表される基：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、
    Ｑは、以下の（a）～（g）からなる群から選択される基：
    （a）置換基群Ｂから選択される任意の基を有していてもよい炭素原子、
    （b）置換基群Ｃから選択される任意の基を有していてもよい窒素原子、
    （c）酸素原子、
    （d）－（Ｃ＝Ｏ）－、
    （e）硫黄原子、
    （f）－ＳＯ－、及び
    （g）－ＳＯ２－;
    Ｒ２は、水素原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、又はハロＣ１－６アルキルであり；
    Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は、それぞれ独立して、＝ＣＲ３－、又は窒素原子であり；
    Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルスルファニル、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ３－６シクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－ＣＯＮＲａＲｂ、又は－ＣＯ２Ｒｃであり；
    ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、又はヒドロキシＣ１－６アルキルであり；
    Ｒｃは、水素原子、又はＣ１－６アルキルであり；
    Ｚ５及びＺ６は、それぞれ独立して、＝ＣＨ－、又は窒素原子である）
    Ｙ１は、－ＣＨＲ４a－、－ＮＲ４a－、酸素原子、又は硫黄原子であり；
    Ｙ２は、－ＣＨＲ４b－、－ＣＨＲ４bＣＨ２－、又は－ＣＨ２ＣＨＲ４b－であり；
    Ｒ4a及びＲ4bは、それぞれ独立して、水素原子、又はＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ１は、以下の（a）～（c）からなる群から選択される基：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     及び
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、
    Ｘ３は、以下の（a）～（e）からなる群から選択される基：
    （a）置換基群Ｃから選択される任意の基を有していてもよい窒素原子、
    （b）酸素原子、
    （c）硫黄原子、
    （d）－ＳＯ－、及び
    （e）－ＳＯ２－;
    Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、又はハロＣ１－６アルコキシであり；
    Ｒ１ｃは、以下の（a）～（h）からなる群から選択される基：
    （a）水素原子、
    （b）ハロゲン原子、
    （c）置換基群Ｄから選択される任意の基を有していてもよいＣ１－６アルキル、
    （d）ヒドロキシ、
    （e）Ｃ１－６アルコキシ、
    （f）シアノ、
    （g）－ＣＯＮＲａＲｂ、及び
    （h）－ＣＯ２Ｒｃ；
    ｍ及びｎは、それぞれ独立して、１～４の整数である）
    置換基群Ａは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルスルファニル、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ３－６シクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－ＣＯＮＲａＲｂ、及び－ＣＯ２Ｒｃからなる群であり；
    置換基群Ｂは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、及びヒドロキシからなる群であり；
    置換基群Ｃは、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルからなる群であり；
    置換基群Ｄは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルスルファニル、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ３－６シクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、及び－ＮＲａＲｂからなる群である〕
    又はその薬理学的に許容される塩。
  2. Ｙ１、及びＹ２が、－ＣＨ２－である請求項１に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
  3. 請求項２に記載の化合物であって：
    環Ｗが、Ｃ３－６シクロアルキル、又は置換基群Ａから選択される任意の基を有していてもよいフェニルであり；
    置換基群Ａが、請求項１と同じ意味である化合物；
    又はその薬理学的に許容される塩。
  4. Ｘが、式（Ｘ２）で表される基である請求項３に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
  5. 請求項３に記載の化合物であって：
    Ｘが、式（Ｘ１）で表される基であり；
    Ｑが、以下の（a)～（c）からなる群から選択される基：
    （a）置換基群Ｂから選択される任意の基を有していてもよい炭素原子、
    （b）置換基群Ｃから選択される任意の基を有していてもよい窒素原子、及び
    （c）酸素原子；
    置換基群Ｂ及び置換基群Ｃが、請求項１と同じ意味である化合物；
    又はその薬理学的に許容される塩。
  6. 請求項５に記載の化合物であって：
    Ｒ２が、水素原子、又はＣ１－６アルキルである化合物；
    又はその薬理学的に許容される塩。
  7. 請求項１に記載の化合物であって：
    Ｘが、式（Ｘ１）で表される基であり、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     で表される基が、以下の（a）～（c）からなる群から選択される基である化合物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     及び
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     （式中、
    Ｒ３aは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、又はハロＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ３ｂは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、又はＣ１－６アルコキシであり；
    ＊を付された結合はＱとの結合部位であり、＊＊を付された結合は式（Ｉ）のカルボニルとの結合部位である）；
    又はその薬理学的に許容される塩。
  8. Ｒ１が、以下の（a）又は（b）で表される基である請求項1に記載の化合物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     （式中、
    Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びｍは、請求項１とそれぞれ同じ意味である）；
    又はその薬理学的に許容される塩。
  9. 式（ＩＡ）で表される請求項１に記載の化合物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     〔式中、
    Ａ１は、ハロゲン原子、又はＣ１－６アルキルであり；
    ｐは、０～３の整数であり（但し、ｐが２又は３であるとき、これらのＡ1は互いに異なっていてもよい）；
    Ｘａは、以下の式（Ｘ１ａ）又は（Ｘ２ａ）で表される基：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     Ｚ１ａ、Ｚ２ａ、Ｚ３ａ及びＺ４ａは、それぞれ独立して、＝ＣＲ３ａ－、又は窒素原子であり；
    Ｒ３ａは、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ１－６アルキルであり；
    Ｙ１ａは、－ＣＨ２－、又は酸素原子であり； 
    Ｒ１ａａ及びＲ１ｂｂは、Ｃ１－６アルキルであり；
    Ｒ１ｃｃは、以下の（a）～（c）からなる群から選択される基：
    （a）水素原子、
    （b）ヒドロキシ、及び
    （c）シアノである〕
    又はその薬理学的に許容される塩。
  10. 以下の化合物からなる群から選択される請求項１に記載の化合物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     及び
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
     又はその薬理学的に許容される塩。
  11. 請求項１～１０の何れか一項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩、及び医薬品添加物を含む医薬組成物。
  12. 片頭痛の治療用医薬組成物である、請求項１１に記載の医薬組成物。
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