BR112021002945A2 - dosagem noturna crônica de lasmiditan para prevenção de enxaqueca - Google Patents

Abstract

DOSAGEM NOTURNA CRÔNICA DE LASMIDITAN PARA PREVENÇÃO DE ENXAQUECA. A invenção refere-se a uso noturno crônico de lasmiditan para prevenção de enxaqueca, particularmente enxaqueca resistente à terapia que é definida aqui como enxaqueca refratária a dois ou mais regimes de tratamento ou prevenção de monoterapia e/ou terapia dupla anteriores.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “DOSAGEM NOTURNA CRÔNICA DE LASMIDITAN PARA PREVENÇÃO DE ENXAQUECA”.

[001] A presente invenção refere-se à administração noturna crônica de lasmiditan para evitar enxaqueca, particularmente para evitar enxaqueca resistente à terapia que é definida aqui como enxaqueca refratária a dois ou mais regimes anteriores de tratamento ou prevenção de enxaqueca com monoterapia e/ou terapia dupla. Os métodos da presente invenção proveem novos meios para modificar o estado de doença de pacientes com enxaqueca recorrente e, dessa maneira, reduzir a susceptibilidade do paciente a ter enxaquecas recorrentes. Portanto, os presentes métodos para modificação de doença através da dosagem crônica de lasmiditan proveem um meio oral seguro, tolerável, eficaz e conveniente para prevenção de enxaquecas, e restaurar o funcionamento do paciente para um estado relativamente livre de doença de enxaqueca.

[002] A enxaqueca é uma doença neurológica séria, crônica e incapacitante caracterizada por ataques de dor de cabeça severos com outros sintomas incômodos. Os ataques de enxaqueca duram tipicamente de 4 a 72 horas se não tratados ou tratados sem sucesso. Pessoas com enxaqueca podem sentir uma aura antes do início de sua dor de cabeça, e ataques podem ser exacerbados até mesmo por atividade física pequena. Ainda, pessoas com enxaqueca têm taxas de tempo de vidas maiores de depressão de comorbidade de depressão, ansiedade, distúrbio do pânico, distúrbios do sono, síndromes de dor crônica, tentativas de suicídio, e estão sob risco maior de acidente vascular isquêmico e outra doença cardiovascular. A prevalência de enxaqueca nos Estados Unidos e Europa Ocidental varia de 11% a 12%, com taxas maiores entre mulheres (16% a 18%) do que homens (6% a 7%). A doença é particularmente comum entre indivíduos dentre as idades de 25 e 55 anos, e a carga é considerável para ambos pacientes e a sociedade. Pessoas com enxaqueca reportam que dor é o sintoma mais intenso e incapacitante durante um ataque, enquanto outros sintomas incômodos incluem fotofobia, fonofobia, náusea e vômito. Dentre aqueles com ataques de enxaqueca frequentes, 78% reportaram não estar funcionando integralmente em seus trabalhos, com 15 dias de produtividade reduzida no trabalho ou escola em um período de 3 meses. Pesquisa indica que aproximadamente 90% de pessoas com enxaqueca têm uma habilidade reduzida em funcionar, e aproximadamente 33% necessitam repousar na cama durante ataques de enxaqueca. A enxaqueca foi reportada ser a segunda principal causa de anos perdidos devido à incapacidade, interferindo significantemente com responsabilidades ocupacionais, educacionais, da casa, família e sociais.

[003] As opções de tratamento disponíveis para enxaqueca têm taxas insatisfatórias de eficácia, tolerabilidade e adesão do paciente. No 2013 Global Burden of Disease Study, a enxaqueca foi responsável por mais da metade de todos os anos perdidos por incapacidade que foi atribuída a distúrbios neurológicos (New strategies for the treatment and prevention of primary headache disorders, N. M. Schuster & A. M. Rapoport, Nature Reviews Neurology (2016) 12, 635-650). Enquanto pacientes com ataques de enxaqueca relativamente infrequentes (por exemplo, ocorrendo um ou duas vezes por mês) geralmente tratam seus ataques individuais tomando medicação para tratamento agudo apenas quando necessário, pacientes com ataques de enxaqueca mais frequentes são tratados frequentemente com fármacos preventivos. Quatro fármacos orais aprovados estão atualmente disponíveis para prevenção de enxaqueca nos Estados Unidos: propranolol, timolol, divalproex sódico e topiramato. Apesar da disponibilidade de algumas opções orais para tratamento preventivo, muitos pacientes têm questões de resposta ou tolerabilidade pobre, e uma análise de indivíduos tomando uma medicação oral preventiva para enxaqueca mostrou adesão pobre com apenas 26% a 29% permanecendo com fármaco em 6 meses e 17% a 20% permaneceram com fármaco em 12 meses. Portanto, permanece uma necessidade substancial por agentes eficazes e bem tolerados oralmente administrados alternativos que possam reduzir a frequência da enxaqueca e melhorar o funcionamento do paciente.

[004] Lasmiditan é um agonista de receptor 5-HT1F seletivo e altamente potente que está em desenvolvimento para tratamento sob demanda de enxaqueca (vide, por exemplo, Rubio-Beltrán e outros, Pharmacol. Ther. 2018;186:88-97 e Lasmiditan for the Treatment of Migraine, Capi, M. e outros, Expert. Opinion Investigational Drugs, (2017), Vol. 26, NO. 2, 227-234). Lasmiditan (COL 144, LY 573144, Registro CAS No. 439239-90-4) pode ser descrito quimicamente como 2,4,6-trifluor-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida e pode ser estruturalmente representado como segue:

F F O H N N F O N

[005] Estudos de desenvolvimento clínico de lasmiditan anteriores empregaram regimes de tratamento sob demanda agudos para aliviar dor e sintomas de enxaqueca e tratar enxaqueca. Vide, por exemplo, Phase 3 Studies (SAMURAI, SPARTAN) of Lasmiditan Compared to Placebo for Acute Treatment of Migraine (S50.008), Linda A. Wietecha, Bernice Kuca, Josephine Asafu-Adjei, Sheena K. Aurora, Neurology Abril 2018, 90 (15 Supplement) S50.008; onde os autores reportaram que em 2 horas após a primeira dose, proporções significantemente maiores de pacientes (p<0,001) estavam livres de dor de cabeça (lasmiditan 200 mg: SAMURAI 32,2%, SPARTAN 38,8%; placebo:

SAMURAI 15,3%, SPARTAN 21.3%) e a maior parte livre de sintoma incomodo (MBS) (lasmiditan 200 mg: SAMURAI 40,7%, SPARTAN 48,7%; placebo: SAMURAI 29,5%, SPARTAN 33,5%) com lasmiditan 200 mg comparado com placebo. Para ambos pontos finais, significância foi também notada para outros grupos da dose de lasmiditan (100 mg, 50 mg) comparado com placebo. Os TEAEs mais frequentemente reportados com lasmiditan (≥ 2% e mais do que placebo) após a primeira dose foram tontura, parestesia, sonolência, fadiga, náusea e letargia, e a maioria dos eventos foi suave-a-moderado em severidade. A partir dessa análise, os autores concluíram que pontos finais primários e secundários-chave foram satisfeitos e resultados de segurança eram consistentes nos dois estudos de Fase

3. Portanto, uso sob demanda agudo de lasmiditan provê tratamento eficaz para uma população substancial de pacientes com enxaqueca, no entanto, alguns pacientes podem continuar a ter ataques e métodos aperfeiçoados de tratamento e/ou prevenção desses ataques representam um objetivo terapêutico importante.

[006] O tratamento de pacientes com enxaqueca é frequentemente não satisfatório porque as terapias agudas e preventivas disponíveis ou são ineficazes ou pobremente toleradas. O tratamento agudo de ataques de enxaqueca tem sido limitado ao uso de analgésicos, combinações de analgésicos com cafeína, ergotaminas e triptanos. Apesar da disponibilidade de certas medicações preventivas para enxaqueca, muitos pacientes não respondem a esses tratamentos ou são incapazes de tolerá-los. (Para uma descrição de tais agentes vide, por exemplo, New Therapeutic Approaches for the Prevention and Treatment of Migraine, Diener, H.C. e outros, (2015) Lancet Neurology, 14:1010–22). Em países tais como os Estados Unidos, Alemanha, França e Japão, aproximadamente 43% dos pacientes tiveram uma falha em sua medicação preventiva ou mudaram os tratamentos. Dentre pacientes com enxaqueca episódica ou crônica que estão sob tratamento preventivo oral, efeitos colaterais e uma falta de eficácia são as razões mais comuns para descontinuação de seus tratamentos. Tratamentos de enxaqueca anteriores podem deixar números significantes de pacientes sem tratamento adequado. Por exemplo, até 40% de ataques de enxaqueca, ~30% de pacientes, falham em responder a um triptano particular, devido a questões de eficácia ou tolerabilidade subótima (vide Dodick, D.W. Headache. 2005;45:156-162 e Tepper, D.E. Headache. 2013(53)577-578). Devido aos seus efeitos de vasoconstrição, essas medicações podem ter contraindicações, advertências e precauções para pacientes com fatores de risco e doença cardiovascular (vide Alwhaibi, M. e outros, Pain Res Treat. 2016; 2016:8538101 e Gilmore, B., Michael, M. Am Fam Physician. 2011(83)271-280). Portanto, para prevenção e/ou tratamentos de enxaqueca de monoterapia ou terapia dupla anteriores, uma fração de pacientes substancial pode falhar em obter alívio para enxaqueca e/ou se livrar de dor em resposta a tratamento ou terapia preventiva. Ainda, alguns pacientes, aqui referidos como pacientes com enxaqueca resistentes à terapia, falharão em tratar com sucesso seus ataques de enxaqueca e sofrerão de enxaquecas que são refratárias a dois ou mais regimes de prevenção ou tratamento de monoterapia e/ou terapia dupla. Esses pacientes com enxaqueca inadequadamente controlada podem ter vários dias de enxaqueca por mês que continuam a ser significantemente incapacitantes.

[007] Existe a necessidade de mais terapias e terapias diferentes que possam provar ser eficazes na prevenção de enxaqueca e/ou redução da susceptibilidade do paciente à enxaqueca, e em particular para a prevenção de enxaquecas resistentes à terapia. Enxaquecas resistentes à terapia são definidas aqui como enxaqueca refratária a dois ou mais regimes de prevenção e/ou tratamento de monoterapia e/ou terapia dupla. Portanto, existe uma necessidade de novas opções de prevenção para pacientes que sofrem de ataques de enxaqueca e falharam anteriores com medicações preventivas de enxaqueca.

[008] A presente invenção provê administração noturna crônica de lasmiditan e métodos de prevenção de enxaqueca. Administração noturna crônica de lasmiditan representa uma abordagem inovadora para prevenção de enxaqueca ao se direcionar seletivamente a 5-HT1F com administração noturna a longo prazo direcionada a coincidir com as horas de sono do paciente. Ainda, a presente invenção provê o uso de administração noturna crônica de lasmiditan para redução da susceptibilidade do paciente à enxaqueca. Ainda, a presente invenção provê administração noturna crônica de lasmiditan e a métodos de prevenção de enxaqueca resistente à terapia, que é definida aqui como enxaqueca refratária a dois ou mais regimes de tratamento ou prevenção de monoterapia e/ou terapia dupla.

[009] Estudos pré-clínicos tais como aqueles descritos no Exemplo 1 sugerem que o uso de lasmiditan pode induzir uma melhoria surpreendentemente persistente em um estado disfuncional do sistema nervoso trigeminal. Similarmente, estudos clínicos de fase III tais como aqueles revelados no Exemplo 2 proveem evidência surpreendente e inesperada que melhorias em susceptibilidade de pacientes com enxaqueca a ataques de enxaqueca podem resultar com o tempo com períodos prolongados de uso de lasmiditan sob demanda. Esses estudos levaram ao conceito que administração noturna crônica de lasmiditan proverá um meio aperfeiçoado de reduzir a susceptibilidade do paciente com enxaqueca à enxaqueca, e/ou evitar as enxaquecas do paciente de uma maneira clinicamente vantajosa. A presente invenção provê a administração noturna crônica de lasmiditan de modo que o paciente com enxaqueca terá 8 horas, e mais preferivelmente 12 horas, entre o momento da administração e a próxima janela de tempo em que o paciente desejará dirigir um automóvel ou se envolver em atividades comparáveis. Esse regime é vantajoso porque tratamento com lasmiditan pode ser associado com tontura leve-a-moderada, parestesia, sonolência, fadiga, náusea e letargia e, como resultado, os pacientes podem precisar evitar dirigir por certas horas seguindo a administração. Ainda, a presente invenção provê a administração noturna crônica de lasmiditan de modo que o paciente com enxaqueca será ainda capaz de empregar doses ou menores ou maiores de lasmiditan, de modo que prevenção eficaz é obtida para o paciente individual. Em particular, a presente invenção provê a administração noturna crônica de lasmiditan, preferivelmente usando uma dose total por administração de 25 mg a 200 mg por noite.

[010] Portanto, a presente invenção provê administração noturna crônica de lasmiditan para redução da susceptibilidade do paciente à enxaqueca e/ou prevenção de enxaqueca e, em particular, para a prevenção de enxaqueca resistente à terapia. Métodos de administração noturna crônica de lasmiditan para redução da susceptibilidade do paciente à enxaqueca, e/ou prevenção de enxaqueca, e em particular para a prevenção de enxaquecas resistentes à terapia, empregam certas doses e regimes de dosagem para administração de lasmiditan que são descritos abaixo.

[011] A presente invenção provê administração noturna crônica de lasmiditan para redução da susceptibilidade do paciente à enxaqueca, e/ou prevenção de enxaqueca, e em particular para a prevenção de enxaquecas resistentes à terapia, compreendendo administração de uma dose noturna total de 25-200 mg de lasmiditan, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como o sal de hemissuccinato, e um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.

[012] A presente invenção provê administração noturna crônica de lasmiditan para redução da susceptibilidade do paciente à enxaqueca, e/ou prevenção de enxaqueca, e em particular para a prevenção de enxaquecas resistentes à terapia, compreendendo administração de uma dose noturna total de 25 mg de lasmiditan, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como o sal de hemissuccinato, e um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.

[013] A presente invenção provê administração noturna crônica de lasmiditan para redução da susceptibilidade do paciente à enxaqueca, e/ou prevenção de enxaqueca, e em particular para a prevenção de enxaquecas resistentes à terapia, compreendendo administração de uma dose noturna total de 50 mg de lasmiditan, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como o sal de hemissuccinato, e um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.

[014] A presente invenção provê administração noturna crônica de lasmiditan para redução da susceptibilidade do paciente à enxaqueca, e/ou prevenção de enxaqueca, e em particular para a prevenção de enxaquecas resistentes à terapia, compreendendo administração de uma dose noturna total de 75 mg de lasmiditan, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como o sal de hemissuccinato, e um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.

[015] A presente invenção provê administração noturna crônica de lasmiditan para redução da susceptibilidade do paciente à enxaqueca, e/ou prevenção de enxaqueca, e em particular para a prevenção de enxaquecas resistentes à terapia, compreendendo administração de uma dose noturna total de 100 mg de lasmiditan, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como o sal de hemissuccinato, e um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.

[016] A presente invenção provê administração noturna crônica de lasmiditan para redução da susceptibilidade do paciente à enxaqueca, e/ou prevenção de enxaqueca, e em particular para a prevenção de enxaquecas resistentes à terapia, compreendendo administração de uma dose noturna total de 150 mg de lasmiditan, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como o sal de hemissuccinato, e um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.

[017] A presente invenção provê administração noturna crônica de lasmiditan para redução da susceptibilidade do paciente à enxaqueca, e/ou prevenção de enxaqueca, e em particular para a prevenção de enxaquecas resistentes à terapia, compreendendo administração de uma dose noturna total de 200 mg de lasmiditan, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como o sal de hemissuccinato, e um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.

[018] A presente invenção provê o composto 2,4,6-trifluor-N-[6-(1- metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na prevenção de enxaqueca em que o composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado cronicamente à noite. A presente invenção provê o composto 2,4,6-trifluor-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]- benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na prevenção de enxaqueca em que o composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado cronicamente à noite, por pelo menos cinco noites consecutivas. A presente invenção provê o composto 2,4,6- trifluor-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na prevenção de enxaqueca em que o composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado cronicamente à noite, por pelo menos trinta noites consecutivas.

A presente invenção provê o composto 2,4,6-trifluor-N-[6-(1- metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na prevenção de enxaqueca em que o composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado cronicamente à noite, noite sim noite não, por pelo menos dez dias consecutivos.

A presente invenção provê o composto 2,4,6- trifluor-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na prevenção de enxaqueca em que o composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado cronicamente à noite, noite sim noite não por pelo menos trinta noites consecutivas.

A presente invenção provê o composto 2,4,6-trifluor-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na prevenção de enxaqueca em que o composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado cronicamente à noite, em que a enxaqueca do paciente se tornou refratária a dois ou mais regimes de tratamento e/ou prevenção de tratamento de monoterapia e/ou terapia dupla.

Um uso de acordo com qualquer uma das modalidades acima, em que 2,4,6-trifluor-N- [6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é administrada em uma dose de 25 mg a 200 mg.

Um uso de acordo com qualquer uma das modalidades acima, em que 2,4,6-trifluor-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]- benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é administrada em uma dose de 25 mg.

Um uso de acordo com qualquer uma das modalidades acima, em que 2,4,6-trifluor-N-[6-(1-metil-piperidin-4- ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é administrada em uma dose de 50 mg.

Um uso de acordo com qualquer uma das modalidades acima, em que 2,4,6-trifluor-N-[6-(1-metil- piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é administrada em uma dose de 75 mg. Um uso de acordo com qualquer uma das modalidades acima, em que 2,4,6-trifluor-N- [6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é administrada em uma dose de 100 mg. Um uso de acordo com qualquer uma das modalidades acima, em que 2,4,6-trifluor-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é administrada em uma dose de 150 mg. Um uso de acordo com qualquer uma das modalidades acima, em que 2,4,6-trifluor-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]- benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é administrada em uma dose de 200 mg.

[019] A presente invenção provê o composto 2,4,6-trifluor-N-[6-(1- metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na prevenção de enxaqueca, em que o composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado oralmente à noite em uma dose de 25-200 mg por dose. A presente invenção provê o composto 2,4,6-trifluor-N-[6-(1- metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na prevenção de enxaqueca, em que o composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado oralmente à noite em uma dose de 25-200 mg por dose, por pelo menos cinco noites consecutivas. A presente invenção provê o composto 2,4,6-trifluor-N-[6-(1-metil-piperidin-4- ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na prevenção de enxaqueca, em que o composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado oralmente à noite em uma dose de 25-200 mg por dose, por pelo menos trinta noites consecutivas. A presente invenção provê o composto 2,4,6-trifluor-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]- benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na prevenção de enxaqueca, em que o composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado oralmente à noite em uma dose de 25-200 mg por dose, noite sim noite não, por pelo menos dez dias consecutivos.

A presente invenção provê o composto 2,4,6-trifluor-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na prevenção de enxaqueca, em que o composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado oralmente à noite em uma dose de 25-200 mg por dose, noite sim noite não por pelo menos trinta noites consecutivas.

Um uso de acordo com qualquer uma das modalidades acima, em que 2,4,6-trifluor-N-[6-(1-metil-piperidin-4- ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é administrada em uma dose de 25 mg.

Um uso de acordo com qualquer uma das modalidades acima, em que 2,4,6- trifluor-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é administrada em uma dose de 50 mg.

Um uso de acordo com qualquer uma das modalidades acima, em que 2,4,6-trifluor-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin- 2-il]-benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é administrada em uma dose de 75 mg.

Um uso de acordo com qualquer uma das modalidades acima, em que 2,4,6-trifluor-N-[6-(1-metil- piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é administrada em uma dose de 100 mg.

Um uso de acordo com qualquer uma das modalidades acima, em que 2,4,6-trifluor-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin- 2-il]-benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é administrada em uma dose de 150 mg.

Um uso de acordo com qualquer uma das modalidades acima, em que 2,4,6-trifluor-N-[6-(1-metil- piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é administrada em uma dose de 200 mg.

[020] A presente invenção provê a administração noturna crônica de lasmiditan, compreendendo administração de uma composição farmacêutica de lasmiditan, em que a dita composição é para administração oral e a quantidade de lasmiditan ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é de a partir de cerca de 25 mg a cerca de 200 mg por dose. A presente invenção provê a administração noturna crônica de uma composição farmacêutica de lasmiditan, em que a dita composição é para administração bucal, sublingual, nasal/intranasal, transdermal, subcutânea, injetável, intravenosa ou intramuscular e a quantidade de lasmiditan ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrada de a partir de cerca de a cerca de 200 mg por dose. A presente invenção provê a administração noturna crônica de lasmiditan compreendendo administração de uma composição farmacêutica de lasmiditan, em que a dita composição é para administração oral e a quantidade de lasmiditan ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é de a partir de cerca de 25 mg a cerca de 100 mg por dose. A presente invenção provê a administração noturna crônica de lasmiditan compreendendo administração de uma composição farmacêutica de lasmiditan, em que a dita composição é para administração oral e a quantidade de lasmiditan ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é de a partir de cerca de 100 mg a cerca de 200 mg por dose. A presente invenção provê a administração noturna crônica de lasmiditan compreendendo administração de uma composição farmacêutica de lasmiditan, em que a quantidade de lasmiditan é 25 mg por dose. A presente invenção provê a administração noturna crônica de lasmiditan compreendendo administração de uma composição farmacêutica de lasmiditan, em que a quantidade de lasmiditan é 50 mg por dose. A presente invenção provê a administração noturna crônica de lasmiditan compreendendo administração de uma composição farmacêutica de lasmiditan, em que a quantidade de lasmiditan é 75 mg por dose. A presente invenção provê a administração noturna crônica de lasmiditan compreendendo administração de uma composição farmacêutica de lasmiditan, em que a quantidade de lasmiditan é 100 mg por dose. A presente invenção provê a administração noturna crônica de lasmiditan compreendendo administração de uma composição farmacêutica de lasmiditan, em que a quantidade de lasmiditan é 150 mg por dose. A presente invenção provê a administração noturna crônica de lasmiditan compreendendo administração de uma composição farmacêutica de lasmiditan, em que a quantidade de lasmiditan é 200 mg por dose.

[021] A presente invenção provê a administração noturna crônica de uma composição farmacêutica de lasmiditan em que a composição compreende o sal de hemissuccinato de lasmiditan. A presente invenção provê a administração noturna crônica de uma composição farmacêutica de lasmiditan em que a composição compreende o sal de hemissuccinato de lasmiditan e a quantidade administrada é 25 mg por dose. A presente invenção provê a administração noturna crônica de uma composição farmacêutica de lasmiditan em que a composição compreende o sal de hemissuccinato de lasmiditan e a quantidade administrada é 50 mg por dose. A presente invenção provê a administração noturna crônica de uma composição farmacêutica de lasmiditan em que a composição compreende o sal de hemissuccinato de lasmiditan e a quantidade administrada é 75 mg por dose. A presente invenção provê a administração noturna crônica de uma composição farmacêutica de lasmiditan em que a composição compreende o sal de hemissuccinato de lasmiditan e a quantidade administrada é 100 mg por dose. A presente invenção provê a administração noturna crônica de uma composição farmacêutica de lasmiditan em que a composição compreende o sal de hemissuccinato de lasmiditan e a quantidade administrada é 150 mg por dose. A presente invenção provê a administração noturna crônica de uma composição farmacêutica de lasmiditan em que a composição compreende o sal de hemissuccinato de lasmiditan e a quantidade administrada é 200 mg por dose.

[022] Em uma modalidade a invenção provê um método para uso noturno crônico de lasmiditan na prevenção de enxaqueca em um paciente. Em uma outra modalidade a invenção provê um método para uso noturno crônico de lasmiditan na prevenção de enxaqueca em um paciente, em que lasmiditan é administrado em uma dose de 25 mg a 200 mg. Em uma outra modalidade a invenção provê um método para uso noturno crônico de lasmiditan na prevenção de enxaqueca em um paciente, em que lasmiditan é administrado em uma dose de 25 mg. Em uma outra modalidade a invenção provê um método para uso noturno crônico de lasmiditan na prevenção de enxaqueca em um paciente, em que lasmiditan é administrado em uma dose de 50 mg. Em uma outra modalidade a invenção provê um método para uso noturno crônico de lasmiditan na prevenção de enxaqueca em um paciente, em que lasmiditan é administrado em uma dose de 75 mg. Em uma outra modalidade a invenção provê um método para uso noturno crônico de lasmiditan na prevenção de enxaqueca em um paciente, em que lasmiditan é administrado em uma dose de 100 mg. Em uma outra modalidade a invenção provê um método para uso noturno crônico de lasmiditan na prevenção de enxaqueca em um paciente, em que lasmiditan é administrado em uma dose de 150 mg. Em uma outra modalidade a invenção provê um método para uso noturno crônico de lasmiditan na prevenção de enxaqueca em um paciente, em que lasmiditan é administrado em uma dose de 200 mg.

[023] Em uma outra modalidade a invenção provê um método para uso noturno crônico de lasmiditan na prevenção de enxaqueca em um paciente, por pelo menos cinco noites consecutivas. Em uma outra modalidade a invenção provê um método para uso noturno crônico de lasmiditan na prevenção de enxaqueca em um paciente, por pelo menos cinco noites consecutivas, em que lasmiditan é administrado em uma dose de 25 mg a 200 mg. Em uma outra modalidade a invenção provê um método para uso noturno crônico de lasmiditan na prevenção de enxaqueca em um paciente, por pelo menos cinco noites consecutivas, em que lasmiditan é administrado em uma dose de 25 mg. Em uma outra modalidade a invenção provê um método para uso noturno crônico de lasmiditan na prevenção de enxaqueca em um paciente, por pelo menos cinco noites consecutivas, em que lasmiditan é administrado em uma dose de 50 mg. Em uma outra modalidade a invenção provê um método para uso noturno crônico de lasmiditan na prevenção de enxaqueca em um paciente, por pelo menos cinco noites consecutivas, em que lasmiditan é administrado em uma dose de 75 mg. Em uma outra modalidade a invenção provê um método para uso noturno crônico de lasmiditan na prevenção de enxaqueca em um paciente, por pelo menos cinco noites consecutivas, em que lasmiditan é administrado em uma dose de 100 mg. Em uma outra modalidade a invenção provê um método para uso noturno crônico de lasmiditan na prevenção de enxaqueca em um paciente, por pelo menos cinco noites consecutivas, em que lasmiditan é administrado em uma dose de 150 mg. Em uma outra modalidade a invenção provê um método para uso noturno crônico de lasmiditan na prevenção de enxaqueca em um paciente, por pelo menos cinco noites consecutivas, em que lasmiditan é administrado em uma dose de 200 mg.

[024] Em uma outra modalidade a invenção provê um método para uso noturno crônico de lasmiditan na prevenção de enxaqueca em um paciente, por pelo menos trinta noites consecutivas. Em uma outra modalidade a invenção provê um método para uso noturno crônico de lasmiditan na prevenção de enxaqueca em um paciente, por pelo menos trinta noites consecutivas, em que lasmiditan é administrado em uma dose de 25 mg a 200 mg. Em uma outra modalidade a invenção provê um método para uso noturno crônico de lasmiditan na prevenção de enxaqueca em um paciente, por pelo menos trinta noites consecutivas, em que lasmiditan é administrado em uma dose de 25 mg. Em uma outra modalidade a invenção provê um método para uso noturno crônico de lasmiditan na prevenção de enxaqueca em um paciente, por pelo menos trinta noites consecutivas, em que lasmiditan é administrado em uma dose de 50 mg. Em uma outra modalidade a invenção provê um método para uso noturno crônico de lasmiditan na prevenção de enxaqueca em um paciente, por pelo menos trinta noites consecutivas, em que lasmiditan é administrado em uma dose de 75 mg. Em uma outra modalidade a invenção provê um método para uso noturno crônico de lasmiditan na prevenção de enxaqueca em um paciente, por pelo menos trinta noites consecutivas, em que lasmiditan é administrado em uma dose de 100 mg. Em uma outra modalidade a invenção provê um método para uso noturno crônico de lasmiditan na prevenção de enxaqueca em um paciente, por pelo menos trinta noites consecutivas, em que lasmiditan é administrado em uma dose de 150 mg. Em uma outra modalidade a invenção provê um método para uso noturno crônico de lasmiditan na prevenção de enxaqueca em um paciente, por pelo menos trinta noites consecutivas, em que lasmiditan é administrado em uma dose de 200 mg.

[025] Em uma outra modalidade a invenção provê um método para uso noturno crônico de lasmiditan noite sim noite não na prevenção de enxaqueca em um paciente, por pelo menos dez noites. Em uma outra modalidade a invenção provê um método para uso noturno crônico de lasmiditan noite sim noite não na prevenção de enxaqueca em um paciente, por pelo menos dez noites, em que lasmiditan é administrado em uma dose de 25 mg a 200 mg. Em uma outra modalidade a invenção provê um método para uso noturno crônico de lasmiditan noite sim noite não na prevenção de enxaqueca em um paciente, por pelo menos dez noites, em que lasmiditan é administrado em uma dose de 25 mg. Em uma outra modalidade a invenção provê um método para uso noturno crônico de lasmiditan noite sim noite não na prevenção de enxaqueca em um paciente, por pelo menos dez noites, em que lasmiditan é administrado em uma dose de 50 mg. Em uma outra modalidade a invenção provê um método para uso noturno crônico de lasmiditan noite sim noite não na prevenção de enxaqueca em um paciente, por pelo menos dez noites, em que lasmiditan é administrado em uma dose de 75 mg. Em uma outra modalidade a invenção provê um método para uso noturno crônico de lasmiditan noite sim noite não na prevenção de enxaqueca em um paciente, por pelo menos dez noites, em que lasmiditan é administrado em uma dose de 100 mg. Em uma outra modalidade a invenção provê um método para uso noturno crônico de lasmiditan noite sim noite não na prevenção de enxaqueca em um paciente, por pelo menos dez noites, em que lasmiditan é administrado em uma dose de 150 mg. Em uma outra modalidade a invenção provê um método para uso noturno crônico de lasmiditan noite sim noite não na prevenção de enxaqueca em um paciente, por pelo menos dez noites, em que lasmiditan é administrado em uma dose de 200 mg.

[026] Em uma outra modalidade a invenção provê um método para uso noturno crônico de lasmiditan noite sim noite não na prevenção de enxaqueca em um paciente, por pelo menos trinta noites. Em uma outra modalidade a invenção provê um método para uso noturno crônico de lasmiditan noite sim noite não na prevenção de enxaqueca em um paciente, por pelo menos trinta noites, em que lasmiditan é administrado em uma dose de 25 mg a 200 mg. Em uma outra modalidade a invenção provê um método para uso noturno crônico de lasmiditan noite sim noite não na prevenção de enxaqueca em um paciente, por pelo menos trinta noites, em que lasmiditan é administrado em uma dose de 25 mg. Em uma outra modalidade a invenção provê um método para uso noturno crônico de lasmiditan noite sim noite não na prevenção de enxaqueca em um paciente, por pelo menos trinta noites, em que lasmiditan é administrado em uma dose de 50 mg. Em uma outra modalidade a invenção provê um método para uso noturno crônico de lasmiditan noite sim noite não na prevenção de enxaqueca em um paciente, por pelo menos trinta noites, em que lasmiditan é administrado em uma dose de 75 mg. Em uma outra modalidade a invenção provê um método para uso noturno crônico de lasmiditan noite sim noite não na prevenção de enxaqueca em um paciente, por pelo menos trinta noites, em que lasmiditan é administrado em uma dose de 100 mg. Em uma outra modalidade a invenção provê um método para uso noturno crônico de lasmiditan noite sim noite não na prevenção de enxaqueca em um paciente, por pelo menos trinta noites, em que lasmiditan é administrado em uma dose de 150 mg. Em uma outra modalidade a invenção provê um método para uso noturno crônico de lasmiditan noite sim noite não na prevenção de enxaqueca em um paciente, por pelo menos trinta noites, em que lasmiditan é administrado em uma dose de 200 mg.

[027] Em uma outra modalidade a invenção provê um método para uso noturno crônico de lasmiditan na prevenção de enxaqueca em um paciente, em que as enxaquecas dos pacientes foram refratárias a dois ou mais regimes de tratamento e/ou prevenção de monoterapia e/ou terapia dupla anteriores. Em uma outra modalidade a invenção provê um método para uso noturno crônico de lasmiditan na prevenção de enxaqueca em um paciente, em que as enxaquecas dos pacientes foram refratárias a dois ou mais regimes de tratamento e/ou prevenção de monoterapia e/ou terapia dupla anteriores, em que lasmiditan é administrado em uma dose de 25 mg a 200 mg. Em uma outra modalidade a invenção provê um método para uso noturno crônico de lasmiditan na prevenção de enxaqueca em um paciente, em que as enxaquecas dos pacientes foram refratárias a dois ou mais regimes de tratamento e/ou prevenção de monoterapia e/ou terapia dupla anteriores, em que lasmiditan é administrado em uma dose de 25 mg.

Em uma outra modalidade a invenção provê um método para uso noturno crônico de lasmiditan na prevenção de enxaqueca em um paciente, em que as enxaquecas dos pacientes foram refratárias a dois ou mais regimes de tratamento e/ou prevenção de monoterapia e/ou terapia dupla anteriores, em que lasmiditan é administrado em uma dose de 50 mg.

Em uma outra modalidade a invenção provê um método para uso noturno crônico de lasmiditan na prevenção de enxaqueca em um paciente, em que as enxaquecas dos pacientes foram refratárias a dois ou mais regimes de tratamento e/ou prevenção de monoterapia e/ou terapia dupla anteriores, em que lasmiditan é administrado em uma dose de 75 mg.

Em uma outra modalidade a invenção provê um método para uso noturno crônico de lasmiditan na prevenção de enxaqueca em um paciente, em que as enxaquecas dos pacientes foram refratárias a dois ou mais regimes de tratamento e/ou prevenção de monoterapia e/ou terapia dupla anteriores, em que lasmiditan é administrado em uma dose de 100 mg.

Em uma outra modalidade a invenção provê um método para uso noturno crônico de lasmiditan na prevenção de enxaqueca em um paciente, em que as enxaquecas dos pacientes foram refratárias a dois ou mais regimes de tratamento e/ou prevenção de monoterapia e/ou terapia dupla anteriores, em que lasmiditan é administrado em uma dose de 150 mg.

Em uma outra modalidade a invenção provê um método para uso noturno crônico de lasmiditan na prevenção de enxaqueca em um paciente, em que as enxaquecas dos pacientes foram refratárias a dois ou mais regimes de tratamento e/ou prevenção de monoterapia e/ou terapia dupla anteriores, em que lasmiditan é administrado em uma dose de 200 mg.

[028] A presente invenção provê um método para a prevenção de enxaqueca, em um paciente com necessidade do mesmo, compreendendo administrar à noite ao paciente 25-200 mg por dose oral de 2,4,6-trifluor-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]- benzamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

A presente invenção provê um método para a prevenção de enxaqueca, em um paciente com necessidade do mesmo, compreendendo administrar à noite ao paciente 25 mg por dose oral de 2,4,6-trifluor-N- [6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

A presente invenção provê um método para a prevenção de enxaqueca, em um paciente com necessidade do mesmo, compreendendo administrar à noite ao paciente 50 mg por dose oral de 2,4,6-trifluor-N-[6-(1-metil-piperidin-4- ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

A presente invenção provê um método para a prevenção de enxaqueca, em um paciente com necessidade do mesmo, compreendendo administrar à noite ao paciente 75 mg por dose oral de 2,4,6-trifluor-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

A presente invenção provê um método para a prevenção de enxaqueca, em um paciente com necessidade do mesmo, compreendendo administrar à noite ao paciente 100 mg por dose oral de 2,4,6-trifluor-N-[6-(1-metil-piperidin-4- ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

A presente invenção provê um método para a prevenção de enxaqueca, em um paciente com necessidade do mesmo, compreendendo administrar à noite ao paciente 150 mg por dose oral de 2,4,6-trifluor-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]- benzamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

A presente invenção provê um método para a prevenção de enxaqueca, em um paciente com necessidade do mesmo, compreendendo administrar à noite ao paciente 200 mg por dose oral de 2,4,6-trifluor-N- [6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[029] A presente invenção provê um método para a prevenção de enxaqueca, em um paciente com necessidade do mesmo, compreendendo administrar à noite ao paciente 25-200 mg por dose oral de lasmiditan, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável. A presente invenção provê um método para a prevenção de enxaqueca, em um paciente com necessidade do mesmo, compreendendo administrar à noite ao paciente 25 mg por dose oral de lasmiditan, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável. A presente invenção provê um método para a prevenção de enxaqueca, em um paciente com necessidade do mesmo, compreendendo administrar à noite ao paciente 50 mg por dose oral de lasmiditan, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável. A presente invenção provê um método para a prevenção de enxaqueca, em um paciente com necessidade do mesmo, compreendendo administrar à noite ao paciente 75 mg por dose oral de lasmiditan, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável. A presente invenção provê um método para a prevenção de enxaqueca, em um paciente com necessidade do mesmo, compreendendo administrar à noite ao paciente 100 mg por dose oral de lasmiditan, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável. A presente invenção provê um método para a prevenção de enxaqueca, em um paciente com necessidade do mesmo, compreendendo administrar à noite ao paciente 150 mg por dose oral de lasmiditan, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável. A presente invenção provê um método para a prevenção de enxaqueca, em um paciente com necessidade do mesmo, compreendendo administrar à noite ao paciente 200 mg por dose oral de lasmiditan, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.

[030] A presente invenção provê um método para uso noturno crônico de 2,4,6-trifluor-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]- benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, na prevenção de enxaqueca em um paciente. A presente invenção provê um método para uso noturno crônico de 2,4,6-trifluor-N-[6-(1-metil- piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, na prevenção de enxaqueca em um paciente, por pelo menos cinco noites consecutivas. A presente invenção provê um método para uso noturno crônico de 2,4,6-trifluor-N- [6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, na prevenção de enxaqueca em um paciente, por pelo menos trinta noites consecutivas. A presente invenção provê um método para uso crônico de 2,4,6-trifluor-N-[6-(1- metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, noite sim noite não na prevenção de enxaqueca em um paciente, por pelo menos dez noites. A presente invenção provê um método para uso crônico de 2,4,6-trifluor- N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, noite sim noite não na prevenção de enxaqueca em um paciente, por pelo menos trinta noites. A presente invenção provê um método para uso noturno crônico de 2,4,6-trifluor-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, na prevenção de enxaqueca em um paciente, em que as enxaquecas dos pacientes foram refratárias a dois ou mais regimes de tratamento e/ou prevenção de monoterapia e/ou terapia dupla anteriores. A presente invenção provê um método de qualquer uma das modalidades anteriores, em que 2,4,6-trifluor-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é administrada em uma dose de 25 mg a 200 mg. A presente invenção provê um método de qualquer uma das modalidades anteriores, em que 2,4,6-trifluor-N- [6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é administrada em uma dose de 25 mg. A presente invenção provê um método de qualquer uma das modalidades anteriores, em que 2,4,6-trifluor-N-[6-(1-metil-piperidin-4- ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é administrada em uma dose de 50 mg. A presente invenção provê um método de qualquer uma das modalidades anteriores, em que 2,4,6-trifluor-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)- piridin-2-il]-benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é administrada em uma dose de 75 mg. A presente invenção provê um método de qualquer uma das modalidades anteriores, em que 2,4,6-trifluor-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é administrada em uma dose de 100 mg. A presente invenção provê um método de qualquer uma das modalidades anteriores, em que 2,4,6-trifluor-N-[6-(1- metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é administrada em uma dose de 150 mg. A presente invenção provê um método de qualquer uma das modalidades anteriores, em que 2,4,6-trifluor-N-[6-(1-metil-piperidin-4- ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é administrada em uma dose de 200 mg.

[031] A presente invenção provê um método para uso noturno crônico de 2,4,6-trifluor-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-

benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, na prevenção da cefaleia em salvas em um paciente.

A presente invenção provê um método para uso noturno crônico de 2,4,6-trifluor-N-[6-(1- metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, na prevenção da cefaleia em salvas em um paciente , por pelo menos cinco noites consecutivas.

A presente invenção provê um método para uso noturno crônico de 2,4,6- trifluor-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, na prevenção da cefaleia em salvas em um paciente , por pelo menos trinta noites consecutivas.

A presente invenção provê um método para uso crônico de 2,4,6-trifluor-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]- benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, noite sim noite não na prevenção da cefaleia em salvas em um paciente , por pelo menos dez noites.

A presente invenção provê um método para uso crônico de 2,4,6-trifluor-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]- benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, noite sim noite não na prevenção da cefaleia em salvas em um paciente , por pelo menos trinta noites.

A presente invenção provê um método para uso noturno crônico de 2,4,6-trifluor-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)- piridin-2-il]-benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, na prevenção da cefaleia em salvas em um paciente , em que as enxaquecas dos pacientes foram refratárias a dois ou mais regimes de tratamento e/ou prevenção de monoterapia e/ou terapia dupla anteriores.

A presente invenção provê um método de qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que 2,4,6-trifluor-N-[6-(1-metil-piperidin-4- ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é administrada em uma dose de 25 mg a 200 mg.

A presente invenção provê um método de qualquer uma das modalidades anteriores, em que 2,4,6-trifluor-N-[6-(1-metil-piperidin-4-

ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é administrada em uma dose de 25 mg. A presente invenção provê um método de qualquer uma das modalidades anteriores, em que 2,4,6-trifluor-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)- piridin-2-il]-benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é administrada em uma dose de 50 mg. A presente invenção provê um método de qualquer uma das modalidades anteriores, em que 2,4,6-trifluor-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é administrada em uma dose de 75 mg. A presente invenção provê um método de qualquer uma das modalidades anteriores, em que 2,4,6-trifluor-N-[6-(1-metil- piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é administrada em uma dose de 100 mg. A presente invenção provê um método de qualquer uma das modalidades anteriores, em que 2,4,6-trifluor-N-[6-(1-metil-piperidin-4- ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é administrada em uma dose de 150 mg. A presente invenção provê um método de qualquer uma das modalidades anteriores, em que 2,4,6-trifluor-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)- piridin-2-il]-benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é administrada em uma dose de 200 mg.

[032] A presente invenção provê um método para a prevenção de enxaqueca, em um paciente com necessidade do mesmo, compreendendo administrar à noite ao paciente 25-200 mg por dose oral de lasmiditan, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável, por pelo menos cinco noites consecutivas.

[033] A presente invenção provê um método para a prevenção de enxaqueca, em um paciente com necessidade do mesmo, compreendendo administrar à noite ao paciente 25 mg por dose oral de lasmiditan, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável, por pelo menos cinco noites consecutivas.

[034] A presente invenção provê um método para a prevenção de enxaqueca, em um paciente com necessidade do mesmo, compreendendo administrar à noite ao paciente 50 mg por dose oral de lasmiditan, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável, por pelo menos cinco noites consecutivas.

[035] A presente invenção provê um método para a prevenção de enxaqueca, em um paciente com necessidade do mesmo, compreendendo administrar à noite ao paciente 75 mg por dose oral de lasmiditan, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável, por pelo menos cinco noites consecutivas.

[036] A presente invenção provê um método para a prevenção de enxaqueca, em um paciente com necessidade do mesmo, compreendendo administrar à noite ao paciente 100 mg por dose oral de lasmiditan, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável, por pelo menos cinco noites consecutivas.

[037] A presente invenção provê um método para a prevenção de enxaqueca, em um paciente com necessidade do mesmo, compreendendo administrar à noite ao paciente 150 mg por dose oral de lasmiditan, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável, por pelo menos cinco noites consecutivas.

[038] A presente invenção provê um método para a prevenção de enxaqueca, em um paciente com necessidade do mesmo, compreendendo administrar à noite ao paciente 200 mg por dose oral de lasmiditan, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável, por pelo menos cinco noites consecutivas.

[039] A presente invenção provê um método para a prevenção de enxaqueca, em um paciente com necessidade do mesmo, compreendendo administrar à noite ao paciente 25-200 mg por dose oral de lasmiditan, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável, por pelo menos trinta noites consecutivas.

[040] A presente invenção provê um método para a prevenção de enxaqueca, em um paciente com necessidade do mesmo, compreendendo administrar à noite ao paciente 25 mg por dose oral de lasmiditan, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável, por pelo menos trinta noites consecutivas.

[041] A presente invenção provê um método para a prevenção de enxaqueca, em um paciente com necessidade do mesmo, compreendendo administrar à noite ao paciente 50 mg por dose oral de lasmiditan, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável, por pelo menos trinta noites consecutivas.

[042] A presente invenção provê um método para a prevenção de enxaqueca, em um paciente com necessidade do mesmo, compreendendo administrar à noite ao paciente 75 mg por dose oral de lasmiditan, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável, por pelo menos trinta noites consecutivas.

[043] A presente invenção provê um método para a prevenção de enxaqueca, em um paciente com necessidade do mesmo, compreendendo administrar à noite ao paciente 100 mg por dose oral de lasmiditan, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável, por pelo menos trinta noites consecutivas.

[044] A presente invenção provê um método para a prevenção de enxaqueca, em um paciente com necessidade do mesmo, compreendendo administrar à noite ao paciente 150 mg por dose oral de lasmiditan, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável, por pelo menos trinta noites consecutivas.

[045] A presente invenção provê um método para a prevenção de enxaqueca, em um paciente com necessidade do mesmo, compreendendo administrar à noite ao paciente 200 mg por dose oral de lasmiditan, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável, por pelo menos trinta noites consecutivas.

[046] Enquanto muitos pacientes serão capazes de tratar com sucesso episódios de enxaqueca através do tratamento com lasmiditan sob demanda, uma população de pacientes pode falhar em tratar com sucesso seus ataques de enxaqueca com esse tratamento. Similarmente, muitos pacientes podem ser capazes de evitar suas enxaquecas com um antagonista de CGRP ou uma outra monoterapia para prevenção. Ainda, para uma população significante, nenhuma dessas abordagens evitará ou tratará suficientemente sua doença de enxaqueca, e esses pacientes podem ter um número de dias de enxaqueca por mês que continua a ser significantemente incapacitante. Ainda, alguns pacientes, referidos aqui como pacientes com enxaqueca resistentes à terapia, falharão em evitar ou tratar com sucesso seus ataques de enxaqueca, e sofrerão de enxaquecas que são refratárias a dois ou mais regimes de tratamento e/ou prevenção de monoterapia e/ou terapia dupla.

[047] Como aqui definido, pacientes com enxaqueca resistentes à terapia serão aqueles que continham a sofrer de 3 ou mais dias de enxaqueca por mês apesar de dois ou mais regimes de tratamento e/ou prevenção de monoterapia e/ou terapia dupla anterior.

Como aqui usado, dois ou mais regimes de tratamento e/ou prevenção de monoterapia e/ou terapia dupla anterior significa tentativas de tratamento insatisfatórias anteriores com um regime de terapia ou prevenção de monoterapia ou terapia dupla, regimes de tratamento que podem incluir triptano, ergotaminas, fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDs), analgésicos não narcóticos, medicações de pressao sanguínea, anticonvulsivos, antidepressivos, antagonistas de serotonina, toxina onabotulina e cafeína, ou sozinha ou dois agentes do tipo em combinação.

Medicações usadas para evitar ataques de enxaqueca podem incluir geralmente betabloqueadores (por exemplo, propranolol, atenolol, metoprolol, nadolol e timolol), bloqueadores de canal de cálcio (por exemplo, verapamil, diltiazem, nimodipina), antidepressivos tricíclicos ( por exemplo, amitriptilina, notriptilina, imipramina), inibidores de reabsorção de serotonina seletivos (por exemplo, fluoxetina, paroxetina e sertralina), anticonvulsivos (por exemplo, divalproex sódico, gabapentina e topiramato), antagonistas de serotonina (por exemplo, metilsergida e metilergonovina) e outros tratamentos que incluem sais de magnésio (por exemplo, óxido de magnésio, cloreto de magnésio de liberação lenta e diglicinato de magnésio), vitaminas (por exemplo, riboflavina) e herbais (por exemplo, Mig-99 e petasitas). Alternativamente, a classe de medicações comumente usada para evitar ataques de enxaqueca podem ser anticorpo ou antagonistas de molécula pequena para CGRP.

Tais antagonistas de CGRP conhecidos do versado incluem, por exemplo, eptinesumabe (ALD403), fremanezumabe (TEV-48125), erenumabe (AMG334), ubrogepante (MK-1602), MK-8031 (atogepante),

olcegepante ou rimegepante (BHV-3000; BMS-927711) (Vide, por exemplo, New strategies for the treatment and prevention of primary headache disorders, N. M. Schuster & A. M. Rapoport, Nature Reviews Neurology (2016) 12, 635–650).

[048] Como aqui definido, pacientes com enxaqueca resistentes à terapia incluirão pacientes com “enxaqueca refratária”. Como aqui usado, enxaqueca refratária inclui, mas não está limitado a, enxaqueca crônica refratária e/ou enxaqueca episódica refratária. Meios de identificação de pacientes com enxaqueca refratária são conhecidos do versado na técnica. Por exemplo, enxaqueca crônica refratária é reconhecida pelo versado na técnica, como ilustrado nos critérios propostos para essa condição providos pela European Headache Federation (EHF) (Vide Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS). The International Classification of Headache Disorders, 3ª edição). A EHF recomenda que enxaqueca crônica refratária seja definida como enxaqueca crônica ICHD-3 beta sem uso excessivo de medicação em pacientes que falharam em responder a tratamento com pelo menos três medicações preventivas em dosagens adequadas, cada um com testes de pelo menos 3 meses. Os critérios propostos podem ser descritos rapidamente como segue: A. Enxaqueca crônica ICHD-3 beta, sem nenhum uso excessivo de medicação; B. medicações para enxaqueca profiláticas em dosagens adequadas usadas por pelo menos 3 meses cada uma; C. contraindicações para ou nenhum efeito de medicação preventiva com pelo menos três fármacos das classes que seguem: betabloqueadores (Propanolol até 240 mg diários, Metoprolol até 200 mg diários, Atenolol até 100 mg diários, Bisoprolol até 10 mg diários), Anticonvulsivo (Ácido valproato para 1,5 g diários, Topiramato até 200 mg diários), Tricíclicos (Amitriptilina até 150 mg diários) ou outros (Flunarizina até 10 mg diários, Candesartan até 16mg diários, toxina onabotulínicaA 155–195

U de acordo com o protocolo PREEMPT) e D. Tratamento adequado de comorbidades psiquiátricas ou outras por uma equipe multidisciplinar, se disponível.

[049] Uma tentativa de tratamento insatisfatória é uma em que o paciente conclui após um curso completo de terapia que seus sintomas não foram aliviados até um ponto que tal incapacidade fosse evitada. Preferivelmente, os métodos da presente invenção proveem prevenção de incapacidade de enxaqueca de modo que após uma administração noturna crônica de regime de lasmiditan o paciente com enxaqueca é livre de incapacidade clínica significante em que o paciente não reporta ataques de enxaqueca e incapacidade completa associada, ou necessidade de repouso na cama, ou interferência notável com atividades diárias. Mais preferivelmente, os métodos da presente invenção evitam incapacidade da enxaqueca de modo que após uma administração noturna crônica de regime de lasmiditan o paciente com enxaqueca está livre de interferência leve. Mais preferivelmente, os métodos da presente invenção evitam incapacidade da enxaqueca de modo que após uma administração noturna crônica de regime de lasmiditan o paciente com enxaqueca não está totalmente incapacitado. Medidas de incapacidade para enxaqueca são bem conhecidas do versado, tal como a Avaliação de Incapacidade por Enxaqueca, onde uma classificação total de ≥ 11 pode representar incapacidade relacionada à dor de cabeça moderada-a-severa. Em modalidades da presente invenção, uma Avaliação de Incapacidade de Enxaqueca de 10 ou menos, ou uma avaliação equivalente através de medidas conhecidas do versado na técnica, representam evitação de incapacidade. Preferivelmente, os métodos da presente invenção evitam incapacidade da enxaqueca de modo que os pacientes reportam uma classificação total da Avaliação de Incapacidade de Enxaqueca de 10 ou menos. Preferivelmente, em modalidades da presente invenção,

uma Avaliação de Incapacidade de Enxaqueca ou uma avaliação equivalente através de medidas conhecidas do versado na técnica não demonstrará nenhuma incapacidade clínica.

[050] Pacientes resistentes à terapia têm que ainda obter liberdade substancial de enxaqueca recorrente, e então representam uma necessidade crítica não satisfeita. Falha desses pacientes com enxaqueca resistentes à terapia em obter alívio adequado de regimes de vários tratamentos anteriores demonstra que sua doença é particularmente difícil de tratar, e eficácia nessa população representa um resultado surpreendente e superior. A presente invenção se origina das observações preclínicas e clínicas surpreendentes e inesperadas que proveem evidência que lasmiditan tem efeitos persistentes e de duração relativamente longa, efeitos que parecem persistir após o composto não estar mais presente em níveis para ação farmacológica aguda. Portanto, essas observações levaram ao conceito de dosagem noturna crônica de lasmiditan para redução na susceptibilidade à enxaqueca. Os presentes métodos proveem um meio novo para potencialmente modificar o estado de doença de pacientes com enxaqueca recorrente, e dessa maneira reduzir a susceptibilidade do paciente a ter enxaquecas recorrentes. Esses métodos podem ser particularmente úteis na modificação do estado de doença de pacientes com enxaqueca recorrente que foram refratários a dois ou mais regimes de tratamento e/ou prevenção de monoterapia e/ou terapia dupla, dessa maneira representando uma necessidade médica não satisfeita importante. Mais particularmente, existe uma necessidade não satisfeita de regimes alternativos para prover meios orais seguros, toleráveis, eficazes e convenientes para evitar enxaquecas, e restaurar o funcionamento dos pacientes para um estado relativamente livre de doença de enxaqueca.

[051] São aqui providos novos métodos para a administração noturna crônica de lasmiditan para evitar enxaqueca, e enxaqueca resistente à terapia. É acreditado que a administração noturna crônica de lasmiditan será superior a tratamento sob demanda e proverá novos meios para modificar o estado de doença de pacientes com enxaqueca recorrente, e dessa maneira reduzirá a susceptibilidade do paciente a ter enxaquecas recorrentes. É acreditado que os resultados farmacológicos desses regimes de dosagem resultarão em eficácia superior para prevenção de enxaqueca em pacientes que sofrem de enxaqueca, e evitarão enxaqueca resistente à terapia que é definida aqui como enxaqueca refratária a dois ou mais regimes de prevenção de enxaqueca de monoterapia e/ou terapia dupla anterior.

[052] Os métodos da presente invenção são acreditados prover prevenção de enxaqueca aperfeiçoada, incluindo em pacientes que sofrem de enxaqueca resistente à terapia em que as enxaquecas dos pacientes foram refratárias a dois ou mais regimes de tratamento de monoterapia e/ou terapia dupla anteriores, e ainda proveem uma combinação particularmente vantajosa de benefícios farmacológicos, compreendendo prevenção segura, tolerável e eficaz de ataques de enxaqueca e, ao mesmo tempo, proveem um nível clinicamente tolerável de efeitos adversos tais como tontura, parestesia e sonolência. Os métodos de prevenção da presente invenção podem prover esses benefícios em parte ao permitir que o paciente com enxaqueca evite adequadamente seus episódios de enxaqueca com uma dose menor de lasmiditan, por exemplo, 25 mg ou 50 mg administrados à noite e, alternativamente, se o paciente individual necessitar uma dose maior, esses pacientes podem ser administrados 100 mg, 150 mg ou 200 mg, a fim de obter prevenção eficaz. Com relação a isso, os métodos de prevenção da presente invenção proveem os pacientes com enxaqueca com redução significante e/ou mais preferivelmente os livram de sintomas e incapacidade de enxaqueca significantes.

[053] Como aqui usado, “administração noturna crônica” inclui a administração de lasmiditan como um regime de tratamento específico pretendido prover o efeito benéfico a partir da administração a longo prazo e regular de lasmiditan nas doses especificadas.

Em particular, “administração noturna crônica” inclui administração a cada noite consecutivamente por não menos do que cinco noites direto ou enquanto for necessário para evitar os ataques de enxaqueca do paciente.

Ainda, “administração noturna crônica” inclui administração noite sim noite não consecutivamente por não menos do que um período de dez noites no total ou enquanto for necessário para evitar os ataques de enxaqueca do paciente.

Se um paciente perder uma noite ocasional, então o paciente pode simplesmente retomar a administração na noite seguinte especificada para administração, e tal caso continuaria a representar “administração noturna crônica”. “Noturna” pode incluir qualquer hora particular do dia onde o paciente pretende dormir ou descansar por algum período de horas como o paciente consideraria tipicamente como hora de dormir. “Noturno” pode incluir qualquer hora particular do dia “antes do ciclo de sono”, em que “ciclo do sono” é definido como a porção de sono de um ciclo de sono/desperto de 24 horas, também conhecido como um ritmo circadiano.

Preferivelmente, “administração noturna” ocorrerá 12 horas antes da próxima janela de tempo em que o paciente deseje operar um automóvel.

Preferivelmente, “administração noturna ocorrerá 8 horas antes da próxima janela em que o paciente deseje operar um automóvel.

Como aqui usado, “noturno” significa que lasmiditan é administrado uma vez a camada período de 24 horas, ou uma vez a cada dia do calendário, preferivelmente por não menos do que 5 dias consecutivos, ou enquanto for necessário para prevenção de enxaqueca.

Como aqui usado, uma dose ou faixa de dose especificada “noturna” ou “por noite” significa que a dose ou faixa é a dose agregada máxima por noite, ou pelo período de 24 horas de um dia do calendário. Como aqui usado, “noturna crônica” significa que lasmiditan é administrado à noite, ou noite sim noite não, em uma base contínua consecutiva, preferivelmente por um período de não menos do que 10 dias, ou enquanto for necessário para prevenção de enxaqueca. Como aqui usado, “crônica” significa que lasmiditan é administrado como uma base contínua consecutiva, onde o paciente administra as doses e/ou onde o paciente é instruído para administrar as doses como parte de um regime de tratamento.

[054] Como aqui usado, lasmiditan inclui sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo incluindo, mas não limitado a, sal de monocloridrato de 2,4,6-trifluor-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)- piridin-2-il]-benzamida e hemissuccinato de 2,4,6-trifluor-N-[6-(1-metil- piperidino-4-carbonil)-piridin-2il]-benzamida. Métodos de preparação de lasmiditan e sais e certas formulações e formas de dosagem do mesmo são conhecidos do versado na técnica, e são descritos no 2003/084949 e/ou WO 2011/123654.

[055] As modalidades da presente invenção compreendem combinações de lasmiditan com agentes de controle de natalidade para a prevenção de enxaqueca menstrual. Agentes de controle de natalidade são bem conhecidos do versado na técnica, tal como pílula contraceptiva oral combinada, também referida como pílula de controle de natalidade, que inclui uma combinação de um estrogênio (por exemplo, etinilestradiol) e progestina.

[056] Em algumas modalidades, um paciente é um humano que foi diagnosticado como tendo uma condição ou distúrbio com necessidade de prevenção com uma composição farmacêutica descrita aqui. Em algumas modalidades, um paciente é um humano que é caracterizado como estando sob risco de uma condição ou distúrbio para o qual administração com uma composição farmacêutica descrita aqui é indicada. Naqueles casos onde os distúrbios que podem ser tratados pelos métodos da presente invenção são conhecidos por classificações estabelecidas e aceitas, tais como enxaqueca, dor de cabeça episódica, dor de cabeça crônica, cefaleias em salvas crônica e/ou cefaleias em salvas episódicas, suas classificações podem ser encontradas em várias fontes. Por exemplo, no momento, a quarta edição do Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IVTM) (1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.) provê uma ferramenta de diagnóstico para identificação de muitos dos distúrbios descritos aqui. Também, a International Classification of Diseases, Décima Revisão (ICD-10), prove classificações para muitos dos distúrbios descritos aqui. O versado na técnica reconhecerá que há nomenclaturas, nosologias e sistemas de classificação alternativos para distúrbios descritos aqui, incluindo aqueles como descrito no DSM-IV e ICD-10, e essa terminologia e sistemas de classificação evoluem com progresso científico médico. Pacientes com enxaqueca pode ser ainda diagnosticados com enxaqueca, com ou sem aura (1.1 e 1.2), como definido pela International Headache Society (IHS) International Classification of Headache Disorders, 3ª edição, (ICHD-3) versão beta (The International Classification of Headache Disorders, 3ª edição (versão beta), Cephalalgia 2013; 33: 629–808). Em algumas modalidades, o paciente humano foi diagnosticado com enxaqueca episódica antes de receber administração crônica de lasmiditan, preferivelmente noturna, para evitar enxaqueca. Em algumas modalidades, o paciente humano foi diagnosticado com enxaqueca crônica antes de receber lasmiditan. Em algumas modalidades, o paciente humano sente auras com suas dores de cabeça de enxaqueca. Em algumas modalidades, o paciente humano não sente auras com suas dores de cabeça de enxaqueca.

[057] Como aqui usado, “enxaqueca” inclui, mas não está limitada a, ataques e enxaqueca. Como aqui usado, “ataque de enxaqueca” se refere à descrição que segue.

Os sintomas podem se sobrepor dentro das várias fases de um ataque de enxaqueca e nem todos os pacientes sofrem as mesmas manifestações clínicas.

Na fase de pródomo, a maioria dos pacientes tem sintomas premonitórios que podem preceder a fase de dor de cabeça por até 72 horas.

Essas incluem mudanças em humor e atividade, irritabilidade, fadiga, desejo por alimentos, bocejo repetitivo, pescoço rígido e fonofobia.

Esses sintomas podem perseverar nas fases de aura, dor de cabeça e até mesmo fases pós- drome.

Alguns pacientes sofrem uma fase pós-aura, em que cerca de um terço dos pacientes sofrem déficits neurológicos transientes durante os ataques.

A ICHD-3 define aura como 1 ou mais déficits neurológicos totalmente reversíveis, transientes, dos quais pelo menos 1 tem que ter uma localização unilateral, que se desenvolve durante 5 minutos ou mais, e dos quais cada déficit dura entre 5 e 60 minutos.

Enquanto uma aura visual, que pode mostrar fenômenos positivos (espectros de fortificação), negativos (escotoma) ou ambos, é encontrada em mais de 90% dos casos, e o déficit mais comum, sintomas sensoriais, motores, de fala, tronco cerebral e aura retinal podem também ocorrer.

Uma onda transiente de despolarização neuronal do córtex é acreditada ser o mecanismo patofisiológico do cérebro subjacente ao fenômeno clínico de aura de enxaqueca.

Na fase de dor de cabeça, ataques de dor de cabeça que podem durar 4 a 72 horas são acompanhados por náusea, fotofobia e fonofobia, ou ambas.

A dor de cabeça é caracterizada como unilateral, pulsativa, de intensidade moderada ou severa, e agravada por atividade física; duas dessas características são suficientes para satisfazer os critérios de diagnóstico.

Na fase de pós-drome, sintomas característicos refletem aqueles observados durante a fase premonitória.

Sintomas pós-drome incluem cansaço, dificuldades de concentração e rigidez no pescoço.

Permanece obscuro se esses sintomas começam na fase premonitória e persistem ao longo da fase de dor de cabeça para a fase pós-drome, se eles também podem também começar durante a fase de dor de cabeça ou até mesmo aparecem após a fase de dor de cabeça ter terminado.

[058] Uma “dor de cabeça de enxaqueca” como aqui usado se refere à dor de cabeça, com ou sem aura, de ≥ 30 minutos de duração, com ambas as características (A e B) exigidas que seguem: A) pelo menos 2 das características de dor de cabeça que seguem: 1) localização unilateral, 2) qualidade de pulsação, 3) intensidade de dor moderada ou severa e 4) agravamento por ou causando evitação de atividade física de rotina; e B) durante a dor de cabeça, pelo menos um dos que seguem: a) náusea e/ou vômito e/ou b) fotofobia e fonofobia. Uma “dor de cabeça de enxaqueca provável” como aqui usado se refere a uma dor de cabeça de mais de 30 minutos de duração, com ou sem aura, mas sem uma das características de enxaqueca na definição de ICHD-3 da International Headache Society.

[059] Um “dia de dor de cabeça de enxaqueca” como aqui usado se refere a um dia no calendário no qual uma dor de cabeça de enxaqueca ou provável dor de cabeça de enxaqueca ocorre. Um “dia de dor de cabeça de enxaqueca ICHD” como aqui usado se refere a um dia no calendário no qual uma dor de cabeça de enxaqueca ocorre. Um “ataque de dor de cabeça de enxaqueca” se refere ao início em qualquer dia que uma dor de cabeça de enxaqueca ou provável dor de cabeça de enxaqueca é registrada e termina quando um dia livre de enxaqueca ocorre. Uma “dor de cabeça não enxaqueca” se refere a todas as dores de cabeça de mais de 30 minutos de duração não satisfazendo a definição de enxaqueca ou provável enxaqueca. Um “dia de dor de cabeça não enxaqueca” se refere a um dia no calendário no qual uma dor de cabeça não enxaqueca ocorre. Um “dia de dor de cabeça” se fere a um dia no calendário no qual qualquer tipo de dor de cabeça ocorre (incluindo enxaqueca, enxaqueca provável e dor de cabeça não enxaqueca).

[060] “Enxaqueca episódica” como aqui usado se refere a 4 a 14 dias de dor de cabeça de enxaqueca e <15 dias de dor de cabeça por período de 30 dias no período de linha basal prospectivo. “Enxaqueca crônica” como aqui usado se refere a pelo menos 15 dias de dor de cabeça por dia por período de 30 dias no período de linha basal prospectivo, dos quais pelo menos 8 são enxaqueca. Um “dia de dor de cabeça de enxaqueca” se refere a um dia no calendário no qual uma dor de cabeça de enxaqueca ou provável dor de cabeça de enxaqueca ocorre.

[061] O termo “farmacêutico” ou “farmaceuticamente aceitável” quando usado aqui como um adjetivo significa substancialmente não tóxico e substancialmente não prejudicial para o recipiente. Por “composição farmacêutica” se quer ainda dizer que o carreador, solvente, excipientes e sal podem ser compatíveis com o ingrediente ativo da composição (por exemplo, um composto da invenção). É compreendido por aqueles de habilidade na presente técnica que os termos “formulação farmacêutica” e “composição farmacêutica” são geralmente intercomutáveis, e eles são então usados para os propósitos do presente pedido. Ainda, os compostos da presente invenção, por exemplo, os sais dos compostos, podem existir em forma ou hidratada ou não hidratada (a anidra). Exemplos não limitantes de hidratos incluem monoidratos, di-hidratos, etc. Quando os compostos da presente invenção são aminas, eles são básicos em natureza e, portanto, reagem com qualquer um de vários ácidos inorgânicos e orgânicos para formar sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis. O termo “sal de adição ácido” se refere a um sal de um composto preparado através da reação do composto com um ácido mineral ou orgânico. Os compostos da presente invenção formas sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis com uma variedade ampla de ácidos orgânicos e inorgânicos e incluem os sais fisiologicamente aceitáveis que são frequentemente usados em química farmacêutica. Tais sais são também modalidades da presente invenção. Um “sal de adição (ácido) farmaceuticamente aceitável” é formado a partir de um ácido farmaceuticamente aceitável como é bem conhecido na técnica. Tais sais incluem os sais farmaceuticamente aceitáveis exemplificados em Berge, S.M, Bighley, L.D. e Monkhouse, D.C., J. Pharm. Sci., 66:1, (1977), que são bem conhecidos daqueles de habilidade na técnica.

[062] O termo “quantidade eficaz” ou “quantidade terapeuticamente eficaz” significa uma quantidade ou dose de lasmiditan em uma composição farmacêutica, tal como uma quantidade total administrada em uma administração, que quando da administração de dose única ou múltipla, provê o efeito farmacológico desejado no paciente, por exemplo, uma quantidade capaz de ativar receptores de 5-HT1F. Em uma modalidade preferida, “quantidade eficaz” significa uma quantidade de lasmiditan que quando da administração noturna crônica é capaz de tornar um paciente de ataque de enxaqueca livre por um ou mais dias seguindo administração. Uma “dose” se refere a uma quantidade predeterminada de lasmiditan calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em um paciente. Como aqui usado, “mg” se refere a miligrama. Como aqui usado, doses descritas em mg se referem ao ingrediente farmacêutico ativo lasmiditan como equivalente de base livre em massa, por exemplo, uma dose de “100 mg” se refere a 100 mg do ingrediente farmacêutico ativo lasmiditan como equivalente de base livre. Como aqui usado, uma dose dada pode ser interpretada descrever doses mais ou menos da quantidade indicada, em que as doses que são até 10 por cento maior ou menor do que a doses indicadas são da mesma maneira compreendidas prover regimes úteis de uma maneira similar à dose indicada.

[063] Como aqui usado, o termo “prevenção” (ou “prevenir” ou “prevenindo”) se refere à preclusão, prevenção, obviação, notificação, redução de incidência de, parada ou impedimento dos sintomas de uma doença, distúrbio e/ou condição. Prevenção se refere à administração de uma gente a um indivíduo que não exibe sintomas de uma doença, distúrbio e/ou condição no momento de administração. Em contraste, o termo “tratando” ou “tratamento”, como aqui usado, significa mitigar ou modular um estado de doença ou condição já presente, por exemplo, um ataque de enxaqueca existente em um paciente ou indivíduo. Em modalidades que se referem a um método de prevenção como aqui descrito, tais modalidades são também descritas adicionalmente para uso nessa prevenção ou alternativamente para a fabricação de um medicamento para uso nessa prevenção.

[064] Como aqui usado, o termo “redução na susceptibilidade à enxaqueca” se refere a uma mudança no estado de doença de um paciente com enxaqueca em que os fatores etiopatológicos, e/ou disfunção de órgão, como, por exemplo, no sistema nervoso trigeminal, que predispões o paciente à susceptibilidade à enxaqueca, foi agora modificado de modo que, com relação à enxaqueca, o paciente ficou mais próximo da homeostase e a propensão e/ou risco desse paciente ter uma enxaqueca subsequente foi significantemente clinicamente diminuída. Uma “redução na susceptibilidade à enxaqueca” pode ser observada em um paciente com enxaqueca, em que o paciente tem menos dias de dor de cabeça de enxaqueca, e/ou menos ataques de enxaqueca, seguindo tratamento com administração crônica de lasmiditan, apesar do níveis no sangue e/ou em tecido de lasmiditan suficientemente baixos e/ou ausentes de modo que as doses anteriores administradas não estão mais comprometidas com receptores de 5- HT1F na faixa de resposta de dose farmacologicamente significante conhecida. Isto é, a administração noturna crônica de lasmiditan não está mais presente, mas resultou em modificação de doença no paciente. Essa modificação de doença sendo uma redução subsequente na susceptibilidade à enxaqueca. Essa redução na susceptibilidade à enxaqueca deixa o paciente mais próximo do estado de ser clinicamente livre de ataques de enxaqueca, e então se manifesta em incapacidade induzida por enxaqueca bastante reduzida, e promove retomada de atividades da vida diária normais.

[065] Como aqui usado, os termos “mês”, “mensal”, e seus derivados, se referem a um período de tempo que é de 28 a 31 dias consecutivos a menos que de outro modo declarado. O termo “cerca de” como aqui usado significa em vizinhança razoável do valor numérico declarado, tal como mais ou menos 10% do valor numérico declarado.

[066] Exemplos não limitantes de propranolol incluem cloridrato de propranolol, ANAPRILIN®, AVLOCARDYL®, INDERAL®, OBZIDAN®, REXIGEN®, BETADREN®, DEXPROPRANOLOL® e DOCITON®. Exemplos não limitantes de metoprolol incluem fumarato de metoprolol, succinato de metopropol, tartrato de metoprolol, LOPRESSOR®, BETALOC®, TORPOL®, SELOKEN®, SPESIKOR®, SPESICOR® e TOPROL XL®. Exemplos não limitantes de topiramato incluem topiramato de cálcio, topiramato de potássio, topiramato de sódio e TOPAMAX®. Exemplos não limitantes de valproato incluem valproato de sódio, divalproex de sódio, divalproex, ácido valproico, DEPACON®, DEPAKENE® e DEPAKOTE®. Exemplos não limitantes de amitriptilina incluem cloridrato de amitriptilina, pamoato de amitriptilina, ELAVIL® e LEVATE®. Exemplos não limitantes de flunarizina di-cloridrato de flunarizina, cloridrato de flunarizina, SIBELIUM®, FLUFENAL®, FLUVERT®, ZINASEN®, ISSIUM®, VERTIX®, NOVO-FLUNARIZINE® e APO-FLUNARIZINE®. Exemplos não limitantes de candesartan incluem candesartan cilexetil, BIOPRESS®, ATACAND®, AMIAS® e RATACAND®. Exemplos não limitantes de toxina botulínica A incluem toxina onabotulínica A, BOTOX®, DYSPORT® e XEOMIN®. Exemplos não limitantes de toxina botulínica B incluem toxina rimabotulínica B e MYOBLOC®.

[067] Ao longo da descrição, onde composições são descritas como tendo, incluindo ou compreendendo componentes específicos, é compreendido que composições também consistem essencialmente nos, ou consistem nos, compostos mencionados. Similarmente, onde métodos e processos são descritos como tendo, incluindo ou compreendendo etapas de processo específicas, os processos também consistem essencialmente nas, ou consistem nas, etapas de processamento mencionadas. Ainda, deve ser compreendido que a ordem de etapas ou ordem de realização de certas ações é irrelevante contanto que a invenção permaneça operável. Além disso, duas ou mais etapas ou ações podem ser conduzidas simultaneamente.

[068] Um versado na técnica de preparação de formulações pode selecionar apropriadamente a forma e o modo de preparação apropriados dependendo das características particulares do composto selecionado, o distúrbio ou condição a ser tratado, o estágio do distúrbio ou condição e outras circunstancias relevantes (vide, por exemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, L.V. Allen, Editor, 22ª edição, Pharmaceutical Press, 2012). Em particular, os componentes das presentes combinações podem ser combinados na mesma formulação onde apropriado ou eles podem ser alternativamente formulados separadamente.

[069] Em uma formulação, lasmiditan é geralmente misturado com um excipiente, diluído por um excipiente ou encerrado dentro de tal carreador que pode estar na forma de uma cápsula, sachê, papel ou outro recipiente. Quando o excipiente serve como um diluente, ele pode ser um material sólido, semissólido ou líquido, que age como um veículo, carreador ou meio para o ingrediente ativo. Portanto, as formulações podem estar na forma de comprimidos, pílulas, pós, pastilhas, sachês, pílulas, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis (como um meio sólido ou em um líquido), unguentos contendo, por exemplo, até 10% em peso do composto ativo, cápsulas de gelatina macias e duras, géis, supositórios, soluções estéreis injetáveis e pós estéreis embalados. Alguns exemplos de excipientes adequados incluem lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina e silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, água, xarope e metilcelulose. As formulações podem incluir ainda agentes lubrificantes tais como talco, estearato de magnésio e óleo mineral; agentes umectantes; agentes emulsificantes e de suspensão; agentes de conservação tais como metil- e propil-hidroxibenzoatos; agentes adoçantes; e agentes saborizantes. Os compostos da invenção podem ser formulados de modo a prover liberação rápida, sustentada ou retardada do ingrediente ativo após administração ao paciente através do emprego de procedimentos conhecidos na técnica. Breve Descrição dos Desenhos: Figura 1: inibição de extravasamento de proteína no plasma induzida por estimulação trigeminal na dura de ratos seguindo pré- tratamento com sal de hemissuccinato ou veículo 2,4,6- trifluortrifluor-N-[6-(1-metil-piperidino-4-carbonil)-piridin-2-il]- benzamida (H2O).

[070] Lasmiditan ou veículo é administrado por meio de gavagem oral uma hora antes da estimulação elétrica do gânglio trigeminal. Doses de lasmiditan são reportadas como equivalentes de base livre. Os dados são expressos como a razão de extravasamento (estimulado/não estimulado). Os dados são representados como média ± SEM. *p<0,05 vs veículo (ANOVA seguido por pós-hoc de Dunnett, média ± SEM, n = 4).

Figura 2: inibição de extravasamento de proteína no plasma induzida por estimulação trigeminal na dura de ratos seguindo pré- tratamento com sal de hemissuccinato de 2,4,6-trifluortrifluor-N-[6- (1-metil-piperidini-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida (10 mg/kg, p.o.) ou veículo (H2O)

[071] Lasmiditan ou veículo é administrado por meio de ou gavagem oral 1, 24 ou 48 horas antes da estimulação elétrica do gânglio trigeminal. A dose de lasmiditan é reportada como equivalentes de base livre. Os dados são expressos como a razão de extravasamento (estimulado/não estimulado). Os dados são representados como média ± SEM. *p<0,05 vs veículo (ANOVA seguido por post-hoc de Dunnett, média ± SEM, n = 4). Figura 3: melhoras em incapacidade durante 12 meses com lasmiditan para tratamento agudo de enxaqueca: análise provisória de escala de Avaliação de Incapacidade de Enxaqueca (MIDAS) muda no estudo GADIATOR

EXEMPLOS Exemplo 1: estudos pré-clínicos de inflamação neurogênica da membrana dural e ativação do sistema nervoso trigeminal

[072] A enxaqueca é uma condição dolorosa pensada envolver inflamação neurogênica da membrana dural e ativação do sistema nervoso trigeminal. O receptor 5-HTF1 é amplamente expresso no SNC e nervos periféricos, incluindo os gânglios trigeminais, gânglios da raiz dorsal e núcleo caudato trigeminal. Extravasamento de proteína no plasma (PPE), um componente de inflamação neurogênica, pode ser induzido na dura de ratos estimulando eletricamente o gânglio trigeminal. Considerando o papel do nervo trigeminal na fisiologia de enxaqueca, esse estudo é útil para caracterizar a habilidade de hemissuccinato de lasmiditan em bloquear o extravasamento de proteína no plasma na dura de ratos seguindo estimulação elétrica do gânglio trigeminal.

[073] Para investigar o potencial de lasmiditan em modificar a disfunção no tecido-alvo, a duração do efeito seguindo uma dose oral única de hemissuccinato de lasmiditan foi também determinada. Estimulação elétrica do gânglio trigeminal de ratos e porquinhos-da- índia pode ser usada para induzir inflamação neurogênica nas meninges (dura). Em suma, estimulação elétrica unilateral do gânglio trigeminal ou esquerdo ou direito usando eletrodos implantados estereotaxicamente é usada para induzir inflamação neurogênica ipsilateral e o extravasamento aumentado de proteínas no plasma.

[074] O agonista de 5-HT1F seletivo lasmiditan (hemissuccinato de lasmiditan) é mostrado inibir extravasamento de proteína no plasma dural em ratos Sprague Dawley seguindo dosagem oral (p.o.). Hemissuccinato de lasmiditan bloqueia significantemente PPE dural 24 horas seguindo administração oral de uma dose única de 10 mg/kg. No entanto, o composto não era eficaz 48 horas pós-dose. A concentração de lasmiditan em plasma e cérebro é medida para todos os níveis de dose e pontos de tempo no término de cada experimento.

[075] A eficácia observada 24 horas pós-dose não é explicada pela exposição de lasmiditan em qualquer compartimento, então surpreendentemente e inesperadamente representa um efeito farmacológico prolongado, que é um que é acreditado refletir a modificação potencial em susceptibilidade à doença de enxaqueca. Portanto, a presente invenção, que provê dosagem e regimes de dosagem para uso de lasmiditan para a modificação de susceptibilidade de doença é enxaqueca, é suportada por essa observação in vivo inesperada em um modelo de inflamação neurogênica da membrana dural, e ativação do sistema nervoso trigeminal. Avaliação de Potência do Composto 1 Hora Seguindo Administração Oral

[076] Hemissuccinato de lasmiditan é dissolvido em água estéril.

Todas as doses de lasmiditan são reportadas como doses equivalentes de base livre, sendo responsável pelo peso do sal.

Ratos machos Envigo Sprague-Dawley, Sprague-Dawley (250-350 gramas, n = 4/grupo) são deixados em jejum de um dia para o outro antes da dosagem.

Os animais passam por gavagem oral (volume de dose de 2 mL/kg) com composto de teste ou veículo uma hora antes do momento da estimulação e retornados para sua gaiola com apenas água disponível.

Aproximadamente 50 minutos após a dosagem, os ratos são anestesiados com Nembutal (65 mg/kg, i.p.) e implantados com eletrodos de estimulação de aço inoxidável (Rhodes Medical Systems, Inc.) para uma profundidade de 9,2 mm a partir da dura.

A veia femoral é exposta e albumina de soro bovino marcada com isotiocianato de fluoresceína (FITC-BSA) (20 mg/kg, i.v.), é injetada na veia femoral 2 minutos antes da estimulação.

As funções FITC-BSA como um marcador para extravasamento de proteína.

O gânglio trigeminal esquerdo é estimulado por 5 minutos em uma intensidade de corrente de 1,0 mA (5 Hz, duração de pulso de 5 mseg) com um Modelo S48 Grass Instrument Stimulator com unidade de isolamento fotoelétrico PSIU6 (Grass-Telefactor). Cinco minutos seguindo a estimulação, uma amostra de sangue é coletada através de punção cardíaca e os ratos são sacrificados através de exsanguinação com 40 ml de solução salina.

Um mililitro de sangue é coletado e posto em um tubo revestido com EDTA 1,5 ml (No.

Cat.

Fisher 540734) em gelo.

Plasma é separado através de centrifugação a 10.000 rpm (941 g) por trinta minutos a 4º C.

A parte superior do crânio é removida para coletar o cérebro e membranas durais.

As amostras de cérebro e plasma são congeladas a -80º C até serem descongeladas para quantificação do composto.

Amostras de membrana são removidas de ambos os hemisférios, enxaguadas com água e espalhadas planas em lâminas de microscópio.

As lâminas são secas por 15 minutos em um aquecedor de lâminas, então os tecidos são cobertos com uma solução de glicerol 70%/água. Um microscópio fluorescente (Zeiss) equipado com um monocromador de grade e um espectrofotômetro é usado para quantificar a quantidade de corante FITC-BSA em cada amostra dural. O extravasamento induzido por estimulação elétrica do gânglio trigeminal é um efeito ipsilateral (isto é, ocorre apenas no lado da dura em que o gânglio trigeminal foi estimulado). Isso permite que a outra metade (não estimulada) da dura seja usada como o controle. A razão de extravasamento na dura do lado estimulado versus o lado não estimulado é calculada e reportada como a razão de extravasamento para cada animal. A razão de extravasamento média e erro padrão da média (SEM) são calculados para cada grupo de tratamento. Os controles proveram uma razão de aproximadamente 1,8. Em contraste, um composto que evita efetivamente o extravasamento na dura a partir do lado estimulado teria uma razão de aproximadamente 1. Os dados resultantes são analisados com um ANOVA de uma via seguido por post hoc de Dunnett para determinar significância estatística (p<0,05). Os níveis de composto nas amostras de plasma e cérebro para cada animal são analisados de acordo com métodos conhecidos no versado. Avaliação da Potência do Composto 24 ou 48 horas Seguindo Administração Oral

[077] Ratos machos Envigo Sprague-Dawley, Sprague-Dawley (250-350 gramas, n = 4/grupo) são deixados em jejum de um dia para o outro antes da dosagem por toda a duração do estudo p.o. Os animais sofrem gavagem oram com composto de teste ou veículo e são retornados para suas gaiolas apenas com água disponível; com alimento retornado 1 hora depois. Ou 24 ou 48 horas após a dosagem, os animais são anestesiados com Nembutal (65 mg/kg, i.p.) e postos em uma estrutura estereotáxica (David Kopf Instruments). O restante do protocolo é idêntico ao método imediatamente acima para Avaliação da Potência do Composto 1 Hora Seguindo Administração Oral. Resultados:

[078] Hemissuccinato de lasmiditan inibe extravasamento de proteína do plasma dural dependentemente da dose quando avaliado uma hora seguindo administração oral a ratos. Doses de 1 a 10 mg/kg, mas não 0,1 mg/kg, são estatisticamente diferentes vs animais tratados com veículo (Figura 1). A fim de avaliar a duração farmacológica de efeito, inibição de extravasamento de proteína do plasma dural é avaliada 1, 24 e 48 horas após uma dose oral única (10 mg/kg) de lasmiditan. Surpreendentemente, essa dose de lasmiditan é igualmente eficaz 1 e 24 horas pós-dose, mas não em 48 horas (Figura 2). Níveis no plasma e cérebro de lasmiditan não litado, medidos uma hora pós- administração, aumentaram com a dose como mostrado na Tabela 1. No entanto, as concentrações no plasma e cérebro não ligadas medidas 24 horas seguindo a administração da dose de 10 mg/kg não são diferentes das exposições associadas com a dose não eficaz de 0,1 mg/kg em uma hora. Desta maneira, a eficácia de lasmiditan observada 24 horas pós-dose não é devido a um perfil de exposição de composto longa. Tabela 1. Níveis no plasma e cérebro de lasmiditan não ligado em ratos de estudos de extravasamento de proteína no plasma dural Conc. no Plasma Conc. no Cérebro Dose Tempo pós- Não ligado Não Ligada (mg/kg, po) dose (h) (nM, média+SD; n=4) (nM, média+SD; n=4) 0, 1 1 6,0+1,9 2,0+0,1 1 1 67+19,8 16,6+3,6 10 1 767+254 242+95 10 24 6,2+2,5 2,1+0,9 10 48 BQL BQL

[079] FUplasma = 0,459, FUbrain = 0,117, BQL – abaixo do nível de quantificação

Estudos Clínicos Exemplares

[080] Lasmiditan foi mostrado ser eficaz para o tratamento agudo sob demanda de enxaqueca com ou sem aura em adultos. Nos testes de Fase 2, lasmiditan mostrou superioridade estatisticamente significante com relação a placebo no ponto final primário de estar livre de dor e no ponto final secundário de estar livre de MBS em 2 horas após tomar o fármaco de estudo. Lasmiditan foi geralmente bem tolerado com os TEAEs mais comuns incluindo tontura, parestesia, sonolência, fadiga e náusea. Em geral, esses TEAEs eram leves ou moderados em severidade e curtos em duração. Todas as doses de lasmiditan estavam associadas com prejuízo em dirigir em um estudo de voluntários saudáveis em um similar de direção baseado em computador. Os pacientes devem restringir suas ações de dirigir, operação de maquinário pesado ou outras atividades similares após tomar o fármaco do estudo como descrito no formulário de consentimento informação (ICF). Dados clínicos do programa de tratamento agudo sugerem que doses únicas e múltiplas de lasmiditan intermitentemente administrado podem ter efeitos preventivos sobre enxaqueca. Um conceito da presente invenção é que administração uma vez por noite consistente de lasmiditan pode diminuir a frequência de ataques de enxaqueca.

[081] Os projetos de estudo clínico que seguem ilustram mais a invenção, mas não devem ser considerados limitar o escopo da invenção de modo algum. São fornecidos abaixo exemplos de estudos de lasmiditan na prevenção de enxaqueca. Será compreendido pelo versado na técnica que estudos similares podem ser conduzidos com pacientes que ficaram incapazes de tratar com sucesso seus ataques de enxaqueca ou com lasmiditan ou galcanezumabe individualmente. Será compreendido pelo versado na técnica que estudos similares podem ser conduzidos com pacientes, referidos aqui como pacientes com enxaqueca resistentes à terapia, que têm ataques de enxaqueca que são refratários ou dois ou mais regimes de tratamento e/ou prevenção de monoterapia e/ou terapia dupla anteriores. O versado na técnica pode conduzir estudos similares com pacientes sofrendo de uma dor de cabeça selecionada do grupo consistindo em dor de cabeça episódica, dor de cabeça crônica, cefaleia em salvas crônica ou cefaleia em salvas episódica, incluindo pacientes com dores de cabeça resistentes à terapia. O versado pode prontamente identificar, usando métodos descritos aqui e métodos conhecidos na técnica, pacientes que foram incapazes de tratar com sucesso seus ataques de enxaqueca ou com lasmiditan ou galcanezumabe individualmente e/ou pacientes com enxaqueca resistentes à terapia, que têm ataques de enxaqueca que são refratários a dois ou mais regimes de tratamento e/ou prevenção de monoterapia e/ou terapia dupla anteriores, em que os ditos pacientes então identificados podem ser submetidos a estudos clínicos tais como aqueles descritos aqui.

[082] Métodos de condução de tais testes clínicos são conhecidos do versado e ilustrados, por exemplo, pelas citações de estudos clínicos de lasmiditan fornecidas aqui. Métodos para avaliar tratamentos com enxaqueca incluem Resultados Reportados pelo Paciente (PRO) tais como: Qualidade de Vida Específica de Enxaqueca, versão 2.1 (MSQ v2.1), Teste de Impacto de Dor de Cabeça 6 (HIT-6), Escala de Avaliação de Incapacidade de Cefaleia (MIDAS), Questionário de Qualidade de Vida Específica de Dor de cabeça (MSQoL). Ainda, um diário cotidiano de ePRO pode ser usado para registrar dor de cabeça e outros sintomas de enxaqueca. Com base em dados diários, usando um algoritmo automático, os dias podem ser categorizados como Dias de Dor de cabeça de Enxaqueca (MHDs) (incluindo MHD provável). Uma enxaqueca provável é definida como uma dor de cabeça com ou sem aura e durando ≥ 30 minutos, mas sem uma das características da enxaqueca nos critérios beta ICHD-3. O número mensal de MHDs com uso de medicação para dor de cabeça agudo pode ser obtido através do diário de ePRO, e as avaliações de PGI-S, MSQ e MIDAS são realizadas no site de estudo a cada visita mensal quanto a PGI-S e MSQ nos meses 3 e 6 para MIDAS com o uso de um dispositivo de lousa. Um projeto de estudo pode ser formulado para comparar a eficácia de cada regime de dosagem noturno comparado com placebo sobre a mudança de média geral da linha basal no número de dias com dor de cabeça de enxaqueca mensais (MHDs) durante a fase de tratamento, com base no ePRO e outros dados clínicos relevantes. Outras medições de possíveis resultados podem ser a proporção média de pacientes com redução da linha basal em MHDS mensal durante a fase de tratamento duplo-cego, a mudança de média da linha basal na pontuação de domínio Restritivo- de-Função de Papel (R-FR) do Questionário de Qualidade de Vida Específico de Enxaqueca versão 2.1 (MSQ v2.1), a mudança média a partir da linha basal na classificação de Impressão de Severidade Global do Paciente (PGI-S) (média de meses selecionados) e/ou uma medida de resultado para a pontuação total de Avaliação de Incapacidade por Enxaqueca (MIDAS). Essas e outras avaliações de tratamento de enxaqueca são bem conhecidas do versado. Exemplo 2: melhoras em incapacidade durante 12 meses com lasmiditan para tratamento agudo de enxaqueca: análise provisória de mudanças em escala de Avaliação de Incapacidade por Enxaqueca (MIDAS) no estudo GLADIATOR

[083] Os estudos de Fase 3 controlados por placebo SAMURAI (NCT02439320) e SPARTAN (NCT02605174) avaliaram lasmiditan 50 mg [SPARTAN apenas], 100 mg e 200 mg. Em comparação com placebo, todas as doses de lasmiditan mostraram taxas significantemente maiores de estarem livres de dor e livres da maior parte dos sintomas incômodos duas horas após a dose (Kuca e outros,

J. Head and Face Pain 2017;57:1311–2, Wietecha e outros, Cephalgia 2017;37(supl.):367–8). GLADIATOR (NCT02565186) é um estudo de Fase 3 aberto aleatorizado prospectivo para avaliar uso intermitente de longo prazo de lasmiditan (100 mg ou 200 mg) para tratamento agudo de enxaqueca. Uma análise provisória dos efeitos de lasmiditan sobre incapacidade por enxaqueca avaliada com a escala de MIDAS em GLADIATOR é descrita abaixo, e fornece evidência surpreendente e inesperada de efeitos benéficos persistentes em pacientes com enxaqueca. Métodos:

[084] Os pacientes que completaram SAMURAI ou SPARTAN foram oferecidos participação em GLADIATOR com aleatorização para lasmiditan 100 mg ou lasmiditan 200 mg que representa um estudo aberto, não controlado. Os pacientes foram aleatorizados ou para lasmiditan 100 mg ou lasmiditan 200 mg sem importar sua atribuição de tratamento nos estudos preliminares, e não usaram necessariamente lasmiditan para todos seus ataques de enxaqueca. Essa análise provisória inclui pacientes com dados de pontuação de MIDAS na linha basal de avaliações de GLADIATOR e pós-linha basal. A análise apresentada é baseada no questionário de MIDAS administrado na linha basal e em 3, 6, 9 e 12 meses. Uma análise adicional foi também conduzida no subgrupo de pacientes que completaram 12 meses. Mudanças foram modeladas usando um tempo perdido de medições de MIDAS de análise de medições repetidas de modelo misto devido à enxaqueca durante 3 meses. Os domínios incluídos são limitações de atividade no trabalho, trabalho doméstico ou família, atividade social e de lazer. MIDAS demonstrou confiabilidade e validade; as numerações se relacionavam com julgamento clínico da necessidade de cuidado médio (vide Stewart e outros, Neurology 1999; 53:988–94 e Stewart e outros, Neurology 2001; 56: S20–8).

Visão geral do Projeto de estudo de GLADIATOR:

[085] Os critérios de inclusão-chave foram pacientes que eram elegíveis para SAMURAI ou SPARTAN e tinha incapacidade por enxaqueca pelo menos moderada (pontuação MIDAS ≥11). Os pacientes foram aleatorizados 1:1 para tratamento agudo de enxaqueca ou com lasmiditan 100 mg por até 12 meses ou lasmiditan 200 mg por até 12 meses. Os pacientes usam lasmiditan como o primeiro tratamento para cada novo ataque de enxaqueca (≤4 horas de início da dor de enxaqueca). Uma segunda dose foi permitida entre 2 e 24 horas para resgate (Resgate: não atingiu o estado livre de dor de dor de cabeça em 2 horas, completou as avaliações de 2 horas e tomou uma segunda dose de fármaco de estudo entre 2 e 24 horas após a primeira dose) ou recorrência (Recorrência: atingiu o estado livre de dor de dor de cabeça em 2 horas, mas então sofreu recorrência de dor de enxaqueca leve, moderada ou severa e tomou uma segunda dose de fármaco de estudo até 24 horas da primeira dose) de enxaqueca. Avaliações de segurança e eficácia foram conduzidas, incluindo questionários de MIDAS na linha basal e meses 3, 6, 9 e 12. Questionário de MIDAS

[086] (Vide, por exemplo, Stewart e outros, Neurology 1999;53:988–94, Stewart e outros, Neurology 2001; 56: S20–8) A soma das Perguntas 1 a 5 abaixo representa a pontuação de MIDAS Total.

[087] Quantos dias nos últimos 3 meses você faltou trabalho ou escola devido às suas dores de cabeça?

[088] Quantos dias nos últimos 3 meses sua produtividade no trabalho ou escola reduziu pela metade ou mais devido às suas dores de cabeça? (Não incluir dias que você contou na pergunta 1 onde você faltou trabalho ou escola).

[089] Quantos dias nos últimos 3 meses você não fez trabalho doméstico (tais como tarefas domésticas, reparos e manutenção na casa, compras, cuidado das crianças e parentes) devido às suas dores de cabeça?

[090] Quantos dias nos últimos 3 meses sua produtividade em trabalho doméstico reduziu pela metade ou mais devido às suas dores de cabeça? (Não incluir os dias que você contou na pergunta 3 onde você não fez trabalho doméstico).

[091] Quantos dias nos últimos 3 meses você perdeu atividades familiares, sociais ou de lazer devido às suas dores de cabeça?

[092] Perguntas adicionais incluem:

[093] Quantos dias nos últimos 3 meses você teve dor de cabeça? (Se uma dor de cabeça durou mais de 1 dia, conte cada dia)

[094] Em uma escala de 0-10, uma média de quão dolorida foram essas dores de cabeça? (onde 0 = absolutamente nenhuma dor e 10 = a pior dor possível) RESULTADOS:

[095] Um sumário de características de linha basal é provido na Tabela 2. Os dados são apresentados em um total de 2037 pacientes tratados por uma média de 5,6 meses. A idade média é 43,2 anos e a amostra inclui 85% de mulheres. Tabela 2 Lasmiditan 100mg Lasmiditan 200mg Grupo de tratamento (N=974) (N=1063) Idade, anos médios (SD) 42,8 (12,3) 43,6 (12,4) Sexo feminino, n (%) 828 (85,0) 904 (85,0) 2 Índice de massa corpórea, kg/m 31,1 (8,2) 31,0 (8,1) Branco, n (%) 774 (76,4) 837 (78,7) História de enxaqueca, anos médios (SD) 18,8 (12,8) 18,8 (12,9) Ataques de enxaqueca/mês, n médio 5,2 (1,8) 5,2 (1,8) (SD)† Enxaqueca com aura, n (%) 356 (36,6) 366 (34,5) Uso de medicação preventiva para enxaqueca, 214 (22,0) 234 (22,0) n (%) Pontuação total de MIDAS, média (IQR) 29,4 (15, 36) 28,9 (15, 35)

Lasmiditan 100mg Lasmiditan 200mg Grupo de tratamento (N=974) (N=1063) Dor de cabeça nos últimos 3 meses, dias 15,5 (8, 20) 15,5 (8, 20) médios (IQR) Severidade de dor de cabeça, média (IQR) 7,4 (7, 8) 7,3 (6, 8) Escala 0 (sem dor) a 10 (a pior possível)

[096] † Últimos 3 meses, MIDAS é Avaliação de Incapacidade por Enxaqueca, SD é Desvio Padrão

[097] IQR é faixa interquartil

[098] Definições para as numerações de MIDAS são mostradas na tabela abaixo.

Pontuação de MIDAS Definição de Grau 0–5 Pouca ou nenhuma incapacidade 6–10 Incapacidade leve 11–20 Incapacidade moderada 21+ Incapacidade severa Tabela 3. GLADIATOR: pontuações totais de MIDAS Grupo Pontuação Total de MIDAS Média [IQR] Indivíduos Linha basal 29,4 [15, 36] n = 972 Lasmiditan 100 mg 21,2 [10, 26]* n = 818 3 Meses Lasmiditan 100 mg 19,1 [8, 24,5]* n = 672 6 Meses Lasmiditan 100 mg 17,3 [7, 21]* n = 541 9 Meses Lasmiditan 100 mg 15,3 [5, 20]* n = 429 12 Meses

[099] *P<0,001 vs. linha basal; modelo misto para medições repetidas.

[100] Não existe quaisquer diferenças significantes entre as doses de lasmiditan.

Tabela 4. GLADIATOR: pontuações totais de MIDAS Grupo Pontuação Total de MIDAS Média Indivíduos [IQR] Linha basal 28,9 [15, 35] n = 1063 Lasmiditan 200 mg 21,1 [9, 25]* n = 884 3 Meses Lasmiditan 200 mg 18,1 [7, 22]* n = 719 6 Meses Lasmiditan 200 mg 16,1 [5, 19]* n = 581 9 Meses Lasmiditan 200 mg 13,4 [4, 16]* n = 418 12 Meses

[101] *P<0,001 vs. linha basal; modelo misto para medições repetidas.

[102] Não existe quaisquer diferenças significantes entre as doses de lasmiditan.

[103] Tabela 5. GLADIATOR: pontuações totais de MIDAS para pacientes com dados em 12 meses (análise dos que terminaram) Pontuação Total de MIDAS Grupo Indivíduos Média [IQR] Linha basal 27,7 [15, 34] n = 429 Lasmiditan 100 mg 20,5 [10, 24,5]* n = 428 3 Meses Lasmiditan 100 mg 18,2 [8, 24]* n = 428 6 Meses Lasmiditan 100 mg 16,7 [7, 21]* n = 429 9 Meses Lasmiditan 100 mg 15,3 [5, 20]* n = 429 12 Meses

[104] *P<0,001 vs. linha basal; modelo misto para medições repetidas.

[105] Não existe quaisquer diferenças significantes entre as doses de lasmiditan.

[106] Tabela 6. GLADIATOR: pontuações totais de MIDAS para pacientes com dados em 12 meses (análise dos que completaram) Grupo Pontuação Total de MIDAS Indivíduos Média [IQR] Linha basal 26,2 [14, 31] n = 418 Lasmiditan 200 mg 18,6 [9, 22]* n = 418 3 Meses Lasmiditan 200 mg 16,3 [6, 20]* n = 416 6 Meses Lasmiditan 200 mg 15,3 [5,17]* n = 418 9 Meses Lasmiditan 200 mg 13,4 [4, 16]* n = 418 12 Meses

[107] *P<0,001 vs. linha basal; modelo misto para medições repetidas.

[108] Não existe quaisquer diferenças significantes entre as doses de lasmiditan. Tabela 7. GLADIATOR: dias de dor de cabeça de MIDAS nos últimos 3 meses Média de dias com dor de cabeça nos últimos Grupo Indivíduos 3 meses[IQR] Linha basal 15,5 [8, 20] n = 974 Lasmiditan 100 mg 11,8 [4,5, 15]* n = 820 3 Meses Lasmiditan 100 mg 10,6 [4, 14]* n = 673 6 Meses Lasmiditan 100 mg 9,5 [3, 13]* n = 541 9 Meses Lasmiditan 100 mg 8,8 [3, 10]* n = 429 12 Meses

[109] *P<0,001 vs. linha basal; modelo misto para medições repetidas.

[110] Não existe quaisquer diferenças significantes entre as doses de lasmiditan.

[111] Tabela 8. GLADIATOR: dias de dor de cabeça de MIDAS nos últimos 3 meses Grupo Média de dias com dor de cabeça nos últimos Indivíduos 3 meses [IQR] Linha basal 15,5 [8, 20] n = 1063 Lasmiditan 200 mg 11,3 [4, 15]* n = 884 3 Meses Lasmiditan 200 mg 10,9 [4, 14]* n = 719 6 Meses Lasmiditan 200 mg 9,0 [3, 12]* n = 582 9 Meses Lasmiditan 200 mg 8,2 [2,10]* n = 418 12 Meses

[112] *P<0,001 vs. linha basal; modelo misto para medições repetidas.

[113] Não existe quaisquer diferenças significantes entre as doses de lasmiditan. Tabela 9. GLADIATOR: dias de dor de cabeça de MIDAS nos últimos 3 meses para pacientes com dados em 12 meses (análise dos que completaram) Média de dias com dor de cabeça nos Grupo Indivíduos últimos 3 meses [IQR] Linha basal 14,3 [8, 18] n = 429 Lasmiditan 100 mg 10,6 [5, 15]* n = 428 3 Meses Lasmiditan 100 mg 10,2 [4, 13]* n = 428 6 Meses Lasmiditan 100 mg 9,2 [3, 12]* n = 429 9 Meses Lasmiditan 100 mg 8,8 [3, 10]* n = 429 12 Meses

[114] *P<0,001 vs. linha basal; modelo misto para medições repetidas.

[115] Não existe quaisquer diferenças significantes entre as doses de lasmiditan.

[116] Tabela 10. GLADIATOR: dias de dor de cabeça de MIDAS nos últimos 3 meses para pacientes com dados em 12 meses (análise dos que completaram) Grupo Média de dias com dor de cabeça nos Indivíduos últimos 3 meses [IQR] Linha basal 14,5 [7, 18] n=418 Lasmiditan 200mg 10,6 [4, 15]* n=418 3 Meses Lasmiditan 200mg 10,0 [4, 12,5]* n=416 6 Meses Lasmiditan 200mg 8,5 [3, 12]* n=418 9 Meses Lasmiditan 200mg 8,2 [2, 10]* n=418 12 Meses

[117] *P<0,001 vs. linha basal; modelo misto para medições repetidas.

[118] Não existe quaisquer diferenças significantes entre as doses de lasmiditan.

[119] Tabela 11. GLADIATOR: dor de dor de cabeça de MIDAS nos últimos 3 meses Dor de cabeça média nos últimos 3 Grupo meses Indivíduos [IQR] † Linha basal 7,4 [7, 8] n=974 Lasmiditan 100mg 7,0 [6, 8]* n=820 3 Meses Lasmiditan 100mg 6,7 [6, 8]* n=673 6 Meses Lasmiditan 100mg 6,7 [6, 8]* n=541 9 Meses Lasmiditan 100mg 6,4 [5, 8]* n=429 12 Meses

[120] *P<0,001 vs. linha basal; modelo misto para medições repetidas. †Pontuação 0-10, onde 0 = absolutamente sem dor e 10 = a pior dor possível. Não houve quaisquer diferenças significantes entre as doses de lasmiditan.

[121] Tabela 12. GLADIATOR. Dor de dor de cabeça de MIDAS nos últimos 3 meses Grupo Dor de cabeça média nos últimos 3 meses Indivíduos [IQR] † Linha basal 7,3 [6, 8] n=1063 Lasmiditan 200mg 6,9 [6, 8]* n=884 3 Meses Lasmiditan 200mg 6,7 [6, 8]* n=718 6 Meses Lasmiditan 200mg 6,5 [6, 8]* n=580 9 Meses Lasmiditan 200mg 6,2 [5, 8]* n=415 12 Meses

[122] *P<0,001 vs. linha basal; modelo misto para medições repetidas. †Pontuação 0-10, onde 0 = absolutamente sem dor e 10 = a pior dor possível. Não houve quaisquer diferenças significantes entre as doses de lasmiditan.

[123] Tabela 13. GLADIATOR: dor de dor de cabeça de MIDAS nos últimos 3 meses para pacientes com dados em 12 meses (análise dos que completaram) Dor de cabeça média nos últimos 3 meses Grupo Indivíduos [IQR] † Linha basal 7,4 [7, 8] n=429 Lasmiditan 100mg 7,1 [6, 8] ¶ n=428 3 Meses Lasmiditan 100mg 6,9 [6, 8]* n=428 6 Meses Lasmiditan 100mg 6,8 [6, 8]* n=429 9 Meses Lasmiditan 100mg 6,4 [5, 8]* n=429 12 Meses

[124] *P<0,001, ¶P=0,003 vs. linha basal; modelo misto para medições repetidas. † Pontuação 0-10, em que 0 = absolutamente nenhuma dor e 10 = a pior dor possível. Não houve quaisquer diferentes significantes entre as doses de lasmiditan.

[125] Tabela 14. GLADIATOR: dor de dor de cabeça de MIDAS nos últimos 3 meses para pacientes com dados em 12 meses (análise dos que completaram) Grupo Dor de cabeça média nos últimos 3 meses Indivíduos [IQR] † Linha basal 7,4 [7,8] n=415 Lasmiditan 200mg 7,0 [6, 8]* n=415 3 Meses Lasmiditan 200mg 6,8 [6, 8]* n=413 6 Meses Lasmiditan 200mg 6,5 [6, 8]* n=415 9 Meses Lasmiditan 200mg 6,2 [5, 8]* n=415 12 Meses

[126] *P<0,001 vs. linha basal; modelo misto para medições repetidas. † Pontuação 0-10, em que 0 = absolutamente nenhuma dor e 10 = a pior dor possível. Não houve quaisquer diferentes significantes entre as doses de lasmiditan.

[127] Os pacientes aleatorizados para ou lasmiditan 100 mg ou lasmiditan 200 mg tinham, em média, incapacidade por enxaqueca sevara na linha basal (pontuação de MIDAS média 21+). Os pacientes mostraram uma melhora grande, clinicamente significante, em MIDAS durante 12 meses de tratamento (sumarizado na Figura 3). A incapacidade por enxaqueca, dias de dor de cabeça e dor de cabeça nos últimos 3 meses melhoraram com o tempo em ambas as doses. Não houve quaisquer diferenças significantes entre as doses de lasmiditan para qualquer resultado. Mudanças a partir da linha basal na análise completa foram similares aos resultados da população geral em cada um dos pontos de tempo. Esse resultado sugere que a conclusão geral não é impactada por dados perdidos/atrito seletivo.

[128] Tratamento com lasmiditan levou a diminuições com o tempo em numerações de incapacidade de enxaqueca de MIDAS, no número de dias de dor de cabeça e severidade de enxaqueca, e esses efeitos a longo prazo foram similares em grupos de lasmiditan 100 mg e 200 mg. A redução observada em incapacidade durantes os vários meses, por exemplo, até 12 meses, leva surpreendentemente e inesperadamente ao conceito que administração crônica de lasmiditan, preferivelmente noturna, representa um meio para obter uma redução persistente, de modificação de doença, em susceptibilidade à enxaqueca em certos pacientes com enxaqueca. Portanto, as invenções reveladas aqui são suportadas pelas observações inesperadas do estudo GLADIATOR de lasmiditan. Exemplo 3: Lasmiditan noturno crônico para prevenção de enxaqueca

[129] Esse estudo testará a hipótese primária que lasmiditan noturno crônico é superior a placebo na prevenção em pacientes com enxaqueca resistente à terapia. Um estudo similar pode ser conduzido em pacientes com enxaqueca sem os critérios adicionados que eles falharam em tentativas de prevenção anteriores. O ponto final primário desse estudo é a mudança média geral da linha basal no número de dias de dor de cabeça de enxaqueca mensal durante fase de tratamento duplo-cego de 3 meses na população total (enxaqueca episódica e crônica).

[130] Todos os objetivos secundários-chave serão testados em ambas a população total (enxaqueca episódica e crônica) e nas subpopulações com enxaqueca episódica a menos que de outro modo especificado. A metodologia específica (incluindo ordem de teste e população) para os testes dos pontos finais secundários-chave que seguem será especificada no plano de análise estatística.

[131] Um objetivo secundário do estudo é comparar lasmiditan noturno com placebo com relação à prevenção de enxaqueca em subpopulação de enxaqueca episódica onde o objetivo secundário reflete a mudança média geral da linha basal no número de dias de dor de cabeça de enxaqueca mensais durante a fase de tratamento duplo- cego de 3 meses em pacientes com enxaqueca episódica. Um objetivo secundário do estudo é comparar lasmiditan noturno crônico com placebo com relação à taxa de resposta de 50% onde o objetivo secundário reflete a porcentagem de pacientes com ≥ 50% de redução a partir da linha basal em dias de dor de cabeça de enxaqueca mensais durante uma fase de tratamento duplo-cego de 3 meses. Um objetivo secundário do estudo é comparar lasmiditan noturno crônico com placebo com relação à mudança em funcionamento onde o objetivo secundário reflete a mudança média a partir da linha basal na pontuação de domínio Restritivo de Função de Papel do Questionário de Qualidade de Vida Específico para Enxaqueca versão 2.1 (MSQ v2.1) no Mês 3. Um objetivo secundário do estudo é comparar lasmiditan noturno crônico com placebo com relação à taxa de resposta de 75% onde o objetivo secundário reflete a porcentagem de pacientes com redução de ≥ 75% a partir da linha basal em dias de dor de cabeça de enxaqueca mensais durante a fase de tratamento duplo-cego de 3 meses. Um objetivo secundário do estudo é comparar lasmiditan noturno crônico com placebo com relação à taxa de resposta de 100% onde o objetivo secundário reflete a porcentagem de pacientes com 100% de redução a partir da linha basal em dias de dor de cabeça de enxaqueca mensais durante a fase de tratamento duplo-cego de 3 meses.

[132] Esse estudo pode ser um estudo multicentralizado, aleatorizado, duplo-cego, paralelo, controlado com placebo de lasmiditan noturno crônico em pacientes que satisfazem os critérios da Classificação Internacional de Distúrbios de Dor de Cabeça (ICHD) para um diagnóstico de enxaqueca com ou sem aura ou enxaqueca crônica, e que anteriormente falharam 2 a 4 tratamentos de padrão-de-cuidado para prevenção de enxaqueca. O estudo tem 4 períodos, incluindo um período de linha basal prospectivo para determinar a elegibilidade do paciente.

[133] O estudo tem seis braços de tratamento: lasmiditan noturno crônico (25, 50, 75, 100, 150 e 200 mg/noturno) e placebo. Seguindo um período de linha basal prospectivo de 1 mês, pacientes elegíveis serão aleatorizados em uma razão 1:1 para receber placebo ou lasmiditan noturno crônico por até 3 meses de tratamento duplo-cego. Lasmiditan noturno é administrado oralmente, em uma administração, através de um ou mais comprimidos para obter a dose especificada sendo estudada. Os pacientes que completaram a fase de tratamento duplo-cego podem entrar em uma fase de tratamento aberto de 3 meses. Em seguida, todos os pacientes em fase de tratamento aberto receberão lasmiditan noturno crônico na dose especificada por braço.

[134] O estudo avaliará uma estimativa de 764 participantes potenciais do estudo para assegurar aleatorização de aproximadamente 420 pacientes com enxaqueca, dos quais aproximadamente 250 pacientes têm enxaqueca episódica, ou esses números são ajustados conforme necessário para o número de braços estudado. A menos que de outro modo especificado, análises estatísticas serão conduzidas em uma população com intenção de tratar (ITT), que inclui todos os pacientes que são aleatorizados e recebem pelo menos uma dose de produto investigacional. Os pacientes na população com intenção de tratar serão analisados de acordo com o grupo de tratamento para o qual eles são aleatorizados. Quando mudança a partir da linha basal é avaliada, o paciente será incluído na análise apenas se ele/ela tiver uma medição de linha basal e/ou pós-linha basal. A análise primária avaliará a eficácia de lasmiditan noturno crônico comparado com placebo na mudança média geral da linha basal no número de dores de cabeça de enxaqueca mensais e prováveis dias de dor de cabeça de enxaqueca durante a fase de tratamento duplo-cego de 3 meses. A análise primária será realizada usando uma técnica de medições repetidas de modelo misto com base na probabilidade máxima restrita.

[135] Os pacientes são elegíveis para serem incluídos no estudo apenas se eles satisfizerem todos os critérios que seguem na avaliação: 1) tiverem 18 a 75 anos de idade (inclusive) no momento da avaliação; 2) tiverem um diagnóstico de enxaqueca como definido pelas orientações da International Headache Society ICHD-3 (1.1, 1.2 ou 1.3) (ICHD-3 2018), com uma história de dores de cabeça de enxaqueca de pelo menos 1 ano antes da visita 1, início de enxaqueca antes da idade de 50; 3) tiverem, antes da visita 1, documentação (registro médico ou farmacêutico ou através de confirmação do médico) da falha anterior para 2 a 4 categorias de medicação preventiva para enxaqueca nos últimos 10 anos da lista que segue devido à eficácia inadequada (isto é, dose máxima tolerada por pelo menos 2 meses) e/ou razões de segurança/tolerabilidade, a lista incluindo (a) propranolol ou metoprolol, (b) topiramato, (c) valproato ou divalproex, (d) amitriptilina, (e) flunarizina, (f) candesartan, (g) toxina botulínica A ou B e (h) medicação aprovada localmente para a prevenção de enxaqueca (pacientes apenas qualificando sob (f) e (h) não devem exceder 20% da população de estudo total); 5) da visita 2 até a visita 3 (período de linha basal prospectivo), tiverem uma frequência de 4 ou mais de dias de dor de cabeça de enxaqueca e pelo menos 1 dia livre de dor de cabeça por período de 30 dias (para evitar relatos tendenciosos, não será dito aos pacientes o número de dias de enxaqueca ou dor de cabeça sobre os quais qualificação de estudo é baseada); e 6) da visita 2 até a visita 3 (período de linha basal prospectivo), devem atingir obediência suficiente com registros de dor de cabeça diários no ePRO como demonstrado por término de pelo menos 80% de registros no diário cotidianos.

[136] É acreditado que a administração noturna crônica de lasmiditan para uso na prevenção de enxaqueca será superior a terapias preventivas anteriores, particularmente em certas populações tratadas sem sucesso anteriormente, através da ação persistente sobre o sistema nervoso trigeminal. É acreditado que essas propriedades farmacológicas resultarão em eficácia superior para prevenção de enxaqueca em pacientes que sofrem de enxaquecas resistentes à terapia. Portanto, eficácia potencial provida pelo presente uso de lasmiditan, para prevenção de enxaqueca em pacientes cuja doença foi refratária a dois ou mais regimes de tratamento ou prevenção de monoterapia e/ou terapia dupla, representaria um avanço adicional importante em prevenção de enxaqueca. Preferivelmente, os pacientes tratados pelos regimes de dosagem da presente invenção podem potencialmente ficar livres de dor de enxaqueca e/ou livres de incapacidade de enxaqueca conforme avaliado através de métodos bem conhecidos do versado na técnica, tal como a avaliação de MIDAS ou através de medições de qualidade de vida bem conhecidas. Preferivelmente, pacientes tratados com os regimes de dosagem da presente invenção sofreriam três ou menos dias de enxaqueca por mês e mais preferivelmente não mais do que um dia de enxaqueca por mês. Preferivelmente, os regimes de dosagem da presente invenção proverão prevenção de enxaqueca aperfeiçoada como descrito aqui, enquanto ao mesmo tempo demonstrando segurança e tolerabilidade clínicas desejáveis. Exemplo 4: estudo LAIL – um teste de Fase 2, aleatorizado, duplo-cego, controlado, de Lasmiditan noturno de uma vez para tratamento preventivo de enxaqueca episódica em adultos

[137] No estudo LAIL, Lasmiditan será administrado uma vez por dia pelo menos 8 horas antes da necessidade de dirigir, e a dosagem será recomendada na hora de dormir. Como aqui usado, isso reflete um regime de dosagem noturno. Os pacientes não devem dirigir ou se envolver em outras atividades que requeiram atenção aumentada até pelo menos 8 horas após tomar cada dose de fármaco de estudo, mesmo se eles se sentirem bem para fazê-lo.

Para minimizar esses efeitos, é recomendado que os pacientes tomem as doses de fármaco de estudo na hora de dormir.

Quando possível, com base na restrição de 8 horas, dosagem é recomendada na hora de dormir.

Esse regime provê um exemplo de dosagem “noturna” como aqui usado, que pode incluir qualquer hora particular do dia onde o paciente pretende dormir ou descansar por algum período de horas, o que o paciente consideraria tipicamente como hora de dormir, e em que preferivelmente “administração noturna” ocorrerá 8 horas antes da próxima janela na qual o paciente deseje operar um automóvel.

Esse regime também provê um exemplo de dosagem “noturna” conforme usado aqui, o que significa que lasmiditan é administrado uma vez a cada período de 24 horas, ou uma vez a cada dia do calendário, preferivelmente por não menos do que 5 dias consecutivos, ou preferivelmente por um período de não menos do que 10 dias ou enquanto for necessário para prevenção de enxaqueca.

Esse regime também provê um exemplo de dosagem “crônica” como aqui usado, o que significa que lasmiditan é administrado em uma base de curso consecutivo, onde o paciente administra as doses e/ou em que o paciente é instruído a administrar as doses como parte de um regime de tratamento.

Objetivosa Pontos finaisb Primário Testar a hipótese que pelo menos A mudança média geral a partir da linha 1 dose de lasmiditan (50 mg/dia basal no número de dias de dor de cabeça ou 100 mg/dia) é superior a de enxaqueca mensais durante a fase de placebo na prevenção de dor de tratamento duplo-cego de 3 meses cabeça de enxaqueca em pacientes com enxaqueca episódica Objetivos-chave secundários

Objetivosa Pontos finaisb Se lasmiditan (50 ou 10 mg/dia) A metodologia específica (incluindo ordem for estatisticamente de teste, relação e alocação e propagação significantemente superior a de erro tipo I) para os testes dos pontos placebo no objetivo primário, os finais-chave secundários que seguem será objetivos-chave secundários que especificada em um plano de análise seguem serão testados estatística (SAP): controlando quanto à multiplicidade: Comparar lasmiditan com placebo com relação a: taxa de resposta de 50% A porcentagem de pacientes com ≥50% de redução a partir da linha basal em dias de dor de cabeça de enxaqueca mensais funcionamento A mudança média a partir da linha basal na pontuação do domínio Restritivo de Função de Papel do MSQ v2.1 no Mês 3 o número de dias no mês com A mudança de média geral a partir da linha uso de tratamento para basal no número de dias mensais com uso enxaqueca agudo (abortivo) de medicação para dor de cabeça aguda sono A mudança média geral a partir da linha basal na medição de sono de resultado reportado pelo paciente [PROMIS-SF v1.0 Distúrbios do Sono 4a]

Outros Objetivos Secundários Pontos Finais Comparar lasmiditan com placebo com relação a: taxa de resposta de 30% A porcentagem de pacientes com ≥30% de redução a partir da linha basal em dias de dor de cabeça de enxaqueca taxa de resposta de 75% A porcentagem de pacientes com ≥75% de redução a partir da linha basal em dias de dor de cabeça de enxaqueca mensalmente taxa de resposta de 100% A porcentagem de pacientes com uma redução de 100% a partir da linha basal em dias de dor de cabeça de enxaqueca

Objetivosa Pontos finaisb mensais início de resposta sustentada de O mês inicial no qual separação estatística 50% na proporção de pacientes satisfazendo pelo menos uma redução de 50% em dias de dor de cabeça de enxaqueca mensais que é mantida em todos os meses subsequentes até o Mês 3 dias de dor de cabeça moderada A mudança média geral a partir da linha a severa basal no número de dias de dor de cabeça moderada a severa mensais Início de efeito O mês inicial no qual separação estatística em mudança média a partir da linha basal no número de dias de dor de cabeça de enxaqueca mensais é demonstrada e mantida em todos os meses subsequentes até o Mês 3 dias de dor de cabeça mensais A mudança média geral a partir da linha basal no número de dias de dor de cabeça mensais dias de dor de cabeça por A mudança média geral a partir da linha enxaqueca ICHD-3 basal no número de dias de dor de cabeça de enxaqueca ICHD-3 mensais horas de dor de cabeça de A mudança média geral a partir da linha enxaqueca mensais basal no número de horas de dor de cabeça de enxaqueca mensais horas de dor de cabeça mensais A mudança média geral a partir da linha basal no número de horas de dor de cabeça mensais incapacidade e qualidade de vida Mudanças a partir da linha basal até o Mês 3 relacionada com a saúde nas medições que seguem: pontuação total de MIDAS total score e itens

Objetivosa Pontos finaisb individuais Pontuação total de MSQ v2.1 e pontuação de domínio Preventivo de Função de Papel e Função Emocional impressão global do paciente de A mudança média a partir da linha basal na severidade e mudança de pontuação de PGI-S no Mês 3 condição de enxaqueca A pontuação de PGI-C media no Mês 3 sintomas de alodinia A mudança média a partir da linha basal na pontuação de ASC-12 no Mês 3 ataques de enxaqueca A mudança média geral a partir da linha basal no número de ataques de enxaqueca mensais início de ataques de enxaqueca A diferença média geral no momento do após dosagem início de ataques de enxaqueca

Avaliar: a farmacocinética de lasmiditan Concentração média no plasma de lasmiditan Durante o Período de Estudo IV Mudanças em eficácia, (acompanhamento): segurança e resultados Mudanças médias em todas as medições funcionais contínuas de eficácia, segurança e resultados funcionais que são também avaliados no período de tratamento duplo- cego

Objetivos Terciários Pontos Finais Comparar lasmiditan com placebo com relação a: sintomas associados com A mudança média geral a partir da linha enxaqueca basal no número de dias de dor de cabeça de enxaqueca mensais com: náusea e/ou vômito fotofobia e fonofobia

Objetivosa Pontos finaisb aura sintomas prodromais A mudança média geral a partir da linha basal no número de dias livres de sintomas e dias livres de dor de cabeça sintomas de depressão e Mudanças médias a partir da linha basal até ansiedade o Mês 3 nas medições que seguem: PHQ-9 GAD-7 Mudanças em qualidade de vida Mudanças a partir da linha basal até o Mês 3 relacionadas à saúde nas medições que seguem:

HCRU Estado de emprego

[138] Abreviações: ASC-12 = Checklist de Sintomas de Alodinia de 12 itens; GAD = Escala de Distúrbio de Ansiedade Generalizado de 7 itens; HCRU: questionário de Utilização de Recurso de Cuidados de Saúde; ICHD = Classificação Internacional de Distúrbios de Dor de Cabeça; MIDAS = Avaliação de Incapacidade por Enxaqueca; MSQ v2.1 = Questionário de Qualidade de Vida Específico de Enxaqueca versão 2.1; PGI-S = Impressão Global do Paciente de Severidade; PHQ- 9 = Questionário de Saúde do Paciente-9; PROMIS-SF = Formulário Curto de Informação de Medição de Resultados Reportados pelo Paciente [v1.0 Distúrbios do Sono 4a]; SAP = Plano de Análise Estatística. a

[139] Todos os objetivos são para o Período de Estudo III (período de tratamento duplo-cego de 3 meses), a menos que especificado “durante o período de estudo IV” nesta tabela. b

[140] Definições de linha basal e ponto final variarão dependendo da avaliação. Para os objetivos primário e secundário-chave, as linhas basais e pontos finais são definidos na Seção 9. Para o resto das avaliações, linhas basais e pontos finais serão definidos no SAP.

[141] Definições de Ponto Final de Enxaqueca e Dor de Cabeça: Ponto Final Definição/Critérios Dor de cabeça de Uma dor de cabeça, com ou sem aura, de ≥30 enxaqueca minutos de duração, com ambas as características requeridas que seguem (A e B): Pelo menos 2 das características de dor de cabeça que seguem: Localização unilateral Qualidade pulsante Intensidade da dor moderada a severa Agravamento por ou causando evitar atividade física de rotina

E B. Durante dor de cabeça pelo menos um dos que seguem: Náusea e/ou vômito Fotofobia e fonofobia (Definição adaptada da definição HIS ICHD-3 padrão) Provável dor de cabeça de Uma dor de cabeça de ≥30 minutos de duração, enxaqueca com ou sem aura, mas sem uma das características de enxaqueca na definição HIS ICHD-3. Para ser exato, ela satisfaz ou pelo menos dois critérios A e zero critério B, ou um critério A e pelo menos um critério B Dia de dor de cabeça de Um dia no calendário no qual uma dor de cabeça enxaqueca (objetivo de enxaqueca ou provável dor de cabeça de primário) enxaqueca ocorre Dia de dor de cabeça de Um dia no calendário no qual uma dor de cabeça enxaqueca ICHD de enxaqueca ocorre Ataque de dor de cabeça Começando em qualquer dia uma dor de cabeça de enxaqueca de enxaqueca ou provável dor de cabeça de enxaqueca é registrada e termina quando um dia livre de enxaqueca ocorre Dor de cabeça não Todas as dores de cabeça ≥30 de duração não enxaqueca satisfazendo a definição de enxaqueca ou provável enxaqueca Dia de dor de cabeça de Um dia no calendário no qual uma dor de cabeça não enxaqueca de não enxaqueca ocorre Dia de dor de cabeça Um dia no qual qualquer tipo de dor de cabeça ocorre (incluindo enxaqueca, provável enxaqueca e dor de cabeça não enxaqueca)

[142] Abreviações: ICHD = Classificação Internacional de Distúrbios de Dor de Cabeça; IHS = Sociedade Internacional de cefaleia

[143] Projeto Geral:

[144] O estudo LAIL é um estudo de Fase 2, multicentrado, duplo- cego, aleatorizado, controlado com placebo, de lasmiditan em pacientes adultos com enxaqueca episódica. O estudo consistirá em 4 períodos sequenciais (vide Esquema abaixo e Programa de Atividades):

[145] Período de Estudo I (Avaliação): 3-30 dias

[146] Período de Estudo II (Linha Basal Prospectiva): 30-40 dias após o Período de Estudo I

[147] Período de Estudo III (Tratamento Duplo-cego): aproximadamente 90 dias

[148] Período de Estudo IV (Acompanhamento): até 32 dias

[149] Durante o período de estudo III, os pacientes serão atribuídos aleatoriamente, com razão 2:1:1, a 1 de 3 tratamentos orais uma vez por dia (QD):

[150] Placebo

[151] Lasmiditan

[152] ○ 50 mg

[153] ○ 100 mg (vide seção 6.1 sobre a abordagem de titulação para esse grupo de tratamento)

[154] Esquema: Study Period Período de I Study Period II Período de Study Period Período III de Estudo III Study Period Período de IV Estudo I Screening Baseline Tratamento duplo-cego Double-blind Treatment (uma vez por dia) (once-daily) Estudo IV Follow-up Estudo II Avaliação Acompanham Linha Basal ento Placebo 3-30 dias 3-30 days Lasmiditan 50 mg Lasmiditan 100 mg eDiary do paciente (diário)a Patient eDiary (daily)a Month: Visita -1 0 (1(1week) semana) 1 2 3 (1(1week) semana) 4 do Mês: Visit: 1 2 3 4 5 6 7 801b 802 randomization aleatorização a

[155] Em adição ao eDiary do paciente cotidiano, os pacientes completarão um diário de papel.

b

[156] A visita 801 será uma visita por telefone para avaliar quaisquer sintomas de retirada e eventos adversos associados com o tratamento de estudo.

[157] Programa de Atividades (SoA):

[158] Durante o período de tratamento, visitas não programadas podem ser conduzidas a critério do investigador. O período de elegibilidade da avaliação de linha basal prospectiva durará de 30 a 40 dias. Investigadores e pacientes podem ter até mais 5 dias para programar a marcação de sua Visita 3 (além dos 40 dias); no entanto, elegibilidade será baseada no período de 30 a 40 dias. As atividades de visita de término antecipado (ET) se aplicam a términos antecipados ocorrendo antes da Visita 7. A Visita 801 será uma visita por telefone; ela ocorrerá 7 dias após a Visita 7 ou ET. A Visita 801 será usada para avaliar quaisquer sintomas de retirada e AEs associados com o tratamento de estudo, bem como quaisquer outras avaliações de acordo com o Programa de Atividades. Outras avaliações (incluindo testes de laboratório e visitas de acompanhamento adicionais) podem ser causadas pelos AEs observados, conforme necessário na opinião do investigador. SP I SP II SP III ET SP IV Observa Visit Visita Período de Tratamento (3 meses) Acompanh ções a1 2 amento Avali Linha Visita 3 Visi Visi Vis Vis Visi Visi Procedimento ação basal ta 4 ta 5 ita ita ta ta prosp 6 7 801 802 ectiva Mês do Estudo -1 0 N/A 1 2 3 4 Intervalo-alvo (dias) desde a 30-45 7 23 30 30 7 23 visita anterior Provisão de ±2 ±2 ±2 ±2 ±2 ±2 intervalo (dias) Faixa permitida (dias) entre as 3-30 30-40 visitas Avaliações e Procedimentos Consentimento

X informado Demográfico X

SP I SP II SP III ET SP IV Observa Visit Visita Período de Tratamento (3 meses) Acompanh ções a1 2 amento Avali Linha Visita 3 Visi Visi Vis Vis Visi Visi Procedimento ação basal ta 4 ta 5 ita ita ta ta prosp 6 7 801 802 ectiva Mês do Estudo -1 0 N/A 1 2 3 4 Intervalo-alvo (dias) desde a 30-45 7 23 30 30 7 23 visita anterior Provisão de ±2 ±2 ±2 ±2 ±2 ±2 intervalo (dias) Faixa permitida (dias) entre as 3-30 30-40 visitas Características de enxaqueca X por critérios IHS História de

X enxaqueca Exame físico

X X X completo Altura X Peso X X X X História médica X Substânc ia: álcool, Uso de X cafeína, substância nicotina, tabaco Realizad o antes ECG de 12 da

X X X X derivações retirada de sangue Inclui pressão sanguíne a sentado e pulso, medidos Sinais vitais X X X X X X X X em triplicata. Pré-dose e antes das retiradas de sangue Critérios de inclusão e X exclusão Confirmar

X X elegibilidade

SP I SP II SP III ET SP IV Observa Visit Visita Período de Tratamento (3 meses) Acompanh ções a1 2 amento Avali Linha Visita 3 Visi Visi Vis Vis Visi Visi Procedimento ação basal ta 4 ta 5 ita ita ta ta prosp 6 7 801 802 ectiva Mês do Estudo -1 0 N/A 1 2 3 4 Intervalo-alvo (dias) desde a 30-45 7 23 30 30 7 23 visita anterior Provisão de ±2 ±2 ±2 ±2 ±2 ±2 intervalo (dias) Faixa permitida (dias) entre as 3-30 30-40 visitas Revisão de AE X X X X X X X X X Revisão de medicação X X X X X X X X X X concomitante Introduzir e- Diary, incluindo avaliação da

X capacidade do paciente em usar o eDiary Fornecer ao paciente eDiary e registro em papel do paciente, bem como X treinamento do eDiary

SP I SP II SP III ET SP IV Observa Visit Visita Período de Tratamento (3 meses) Acompanh ções a1 2 amento Avali Linha Visita 3 Visi Visi Vis Vis Visi Visi Procedimento ação basal ta 4 ta 5 ita ita ta ta prosp 6 7 801 802 ectiva

Mês do Estudo -1 0 N/A 1 2 3 4 Intervalo-alvo (dias) desde a 30-45 7 23 30 30 7 23 visita anterior Provisão de ±2 ±2 ±2 ±2 ±2 ±2 intervalo (dias) Faixa permitida (dias) entre as 3-30 30-40 visitas Se disponíve l e onde regulame ntação local e Bancada de Revisão Ética permitire m, os pacientes assistirão um vídeo de treiname nto feito Vídeo de para se treinamento do X endereça paciente r às expectati vas do paciente com relação à participaç ão em um teste controlad o com placebo ea diferença entre tratament o médico e pesquisa

SP I SP II SP III ET SP IV Observa Visit Visita Período de Tratamento (3 meses) Acompanh ções a1 2 amento Avali Linha Visita 3 Visi Visi Vis Vis Visi Visi Procedimento ação basal ta 4 ta 5 ita ita ta ta prosp 6 7 801 802 ectiva

Mês do Estudo -1 0 N/A 1 2 3 4 Intervalo-alvo (dias) desde a 30-45 7 23 30 30 7 23 visita anterior Provisão de ±2 ±2 ±2 ±2 ±2 ±2 intervalo (dias) Faixa permitida (dias) entre as 3-30 30-40 visitas Administrar tratamento de X X X X estudo Os pacientes completa rão os eDiaries iniciando Registro no diariame eDiary do Vide detalhes nte na paciente Visita 2. Quanto a detalhes sobre o eDiary do paciente

SP I SP II SP III ET SP IV Observa Visit Visita Período de Tratamento (3 meses) Acompanh ções a1 2 amento Avali Linha Visita 3 Visi Visi Vis Vis Visi Visi Procedimento ação basal ta 4 ta 5 ita ita ta ta prosp 6 7 801 802 ectiva Mês do Estudo -1 0 N/A 1 2 3 4 Intervalo-alvo (dias) desde a 30-45 7 23 30 30 7 23 visita anterior Provisão de ±2 ±2 ±2 ±2 ±2 ±2 intervalo (dias) Faixa permitida (dias) entre as 3-30 30-40 visitas Os pacientes usarão o registro em papel, conforme necessári o, para registrar seu uso de Inserção no medicaçõ registro de papel Vide detalhes es do paciente concomit antes para dor de cabeça. Quanto a detalhes sobre o registro em papel do paciente Revisão do eDiary e registro

X X X X X X X em papel do paciente Aleatorização X Avaliar obediência a

X X X X X fármaco de estudo Coletar embalagem de fármaco de X X X X X estudo sem uso/vazia Programação de Teste de Laboratório Químico e Amostragem

SP I SP II SP III ET SP IV Observa Visit Visita Período de Tratamento (3 meses) Acompanh ções a1 2 amento Avali Linha Visita 3 Visi Visi Vis Vis Visi Visi Procedimento ação basal ta 4 ta 5 ita ita ta ta prosp 6 7 801 802 ectiva Mês do Estudo -1 0 N/A 1 2 3 4 Intervalo-alvo (dias) desde a 30-45 7 23 30 30 7 23 visita anterior Provisão de ±2 ±2 ±2 ±2 ±2 ±2 intervalo (dias) Faixa permitida (dias) entre as 3-30 30-40 visitas Hematologia X X X X X Não é Química clínica X X X X X necessári o jejum Urinálise X X X Apenas mulheres , se necessári o, para

FSH X confirmar estado de menopau sa

SP I SP II SP III ET SP IV Observa Visit Visita Período de Tratamento (3 meses) Acompanh ções a1 2 amento Avali Linha Visita 3 Visi Visi Vis Vis Visi Visi Procedimento ação basal ta 4 ta 5 ita ita ta ta prosp 6 7 801 802 ectiva Mês do Estudo -1 0 N/A 1 2 3 4 Intervalo-alvo (dias) desde a 30-45 7 23 30 30 7 23 visita anterior Provisão de ±2 ±2 ±2 ±2 ±2 ±2 intervalo (dias) Faixa permitida (dias) entre as 3-30 30-40 visitas Teste de gravidez sorológic o a ser realizado apenas em mulheres com potencial de engravid ar. Um teste de urina positivo deve ser seguido por um Teste de teste de gravidez X X X gravidez sorológico sorológic o para confirma ção. Coletar gravidez no soro na Visita 7 ou ET se a paciente não continuar no Período de Estudo

IV

SP I SP II SP III ET SP IV Observa Visit Visita Período de Tratamento (3 meses) Acompanh ções a1 2 amento Avali Linha Visita 3 Visi Visi Vis Vis Visi Visi Procedimento ação basal ta 4 ta 5 ita ita ta ta prosp 6 7 801 802 ectiva Mês do Estudo -1 0 N/A 1 2 3 4 Intervalo-alvo (dias) desde a 30-45 7 23 30 30 7 23 visita anterior Provisão de ±2 ±2 ±2 ±2 ±2 ±2 intervalo (dias) Faixa permitida (dias) entre as 3-30 30-40 visitas Testes de gravidez de urina a ser realizado apenas em mulheres com potencial para gravidez. Teste de Feito

X X X X gravidez de urina localment e. Um teste de urina positive deve ser seguido por um teste de gravidez sorológic o para confirma ção Avaliação de

X droga na urina Amostra Pré-dose

X farmacogenética Amostras de Visita 3: biomarcador X X X pré-dose explorador

SP I SP II SP III ET SP IV Observa Visit Visita Período de Tratamento (3 meses) Acompanh ções a1 2 amento Avali Linha Visita 3 Visi Visi Vis Vis Visi Visi Procedimento ação basal ta 4 ta 5 ita ita ta ta prosp 6 7 801 802 ectiva Mês do Estudo -1 0 N/A 1 2 3 4 Intervalo-alvo (dias) desde a 30-45 7 23 30 30 7 23 visita anterior Provisão de ±2 ±2 ±2 ±2 ±2 ±2 intervalo (dias) Faixa permitida (dias) entre as 3-30 30-40 visitas Visita 6: uma amostra de PK adicional será Farmacocinética X X X coletada usando técnica de microam ostragem Escalas, Questionários e Medições de Resultado Linha basal C- SSRS/Visita de X avaliação C-SSRS desde a

X X X X X X X X X última visita Administr ação causada apenas Formulário de por suplemento de eventos automutilação X X X X X X X X X espontan eamente reportado s

SP I SP II SP III ET SP IV Observa Visit Visita Período de Tratamento (3 meses) Acompanh ções a1 2 amento Avali Linha Visita 3 Visi Visi Vis Vis Visi Visi Procedimento ação basal ta 4 ta 5 ita ita ta ta prosp 6 7 801 802 ectiva Mês do Estudo -1 0 N/A 1 2 3 4 Intervalo-alvo (dias) desde a 30-45 7 23 30 30 7 23 visita anterior Provisão de ±2 ±2 ±2 ±2 ±2 ±2 intervalo (dias) Faixa permitida (dias) entre as 3-30 30-40 visitas Exigido se causado pelo formulári o de Formulário de supleme acompanhament nto de

X X X X X X X X X o de automutil automutilação ação de acordo com instruçõe s MIBS-4 X X X X X X MSQ v2.1 X X X X X X PGI-S X X X X X PGI-C X X GAD-7 X X X X PHQ-9 X X X X PROMIS-SF v1.0 Distúrbio do sono X X X X X X 4a ASC-12 X X X Avaliação de Acidentes/Violaç ões de Trânsito X na Visita de Linha basal Avaliação de Acidentes/Violaç ões de Trânsito X X X X X X desde a Última Visita

SP I SP II SP III ET SP IV Observa Visit Visita Período de Tratamento (3 meses) Acompanh ções a1 2 amento Avali Linha Visita 3 Visi Visi Vis Vis Visi Visi Procedimento ação basal ta 4 ta 5 ita ita ta ta prosp 6 7 801 802 ectiva Mês do Estudo -1 0 N/A 1 2 3 4 Intervalo-alvo (dias) desde a 30-45 7 23 30 30 7 23 visita anterior Provisão de ±2 ±2 ±2 ±2 ±2 ±2 intervalo (dias) Faixa permitida (dias) entre as 3-30 30-40 visitas Question ário administr ado por medico para avaliar outras condiçõe s de dor Avaliação de dor crônica. crônica de não Avaliaçõ enxaqueca X X X X X X es pós- Visita 3 são apenas para aqueles que têm condição de dor crônica identifica da na Visita 3

[159] Abreviações: AE = evento adverso; ASC-12 = Checklist de Sintomas de Alodinia de 12 itens; C-SSRSA = Escala de Classificação de Risco de Suicídio Columbia; ET = término antecipado; FSH = hormônio de estimulação folicular; GAD-7 = Escala de Distúrbio de Ansiedade Generalizado de 7 itens; IHS = Sociedade Internacional de Cefaleia; MIBS-4 = Escala de Carga Interictal de Enxaqueca de 4 itens; MSQ v2.1 = Questionário de Qualidade de Vida Específico de Enxaqueca versão 2.1; PGI-C = Impressão Global do Paciente de

Mudança; PGI-S = Impressão Global do Paciente de Severidade; PHQ- 9 = Questionário de Saúde do Paciente-9; PK = farmacocinética; PROMIS-SF = Formulário Curto de Sistema de Informação de Medição de Resultados Reportados pelo Paciente [v1.0 Distúrbios do Sono 4a]; SP = período de estudo.

[160] A duração da fase de tratamento aleatorizado (3 meses) é considerada suficiente para avaliar a segurança e a eficácia de medicação preventiva para enxaqueca e está de acordo com exigências reguladoras para compostos com indicações similares para uso e populações de paciente. Dentre os pacientes aleatoriamente atribuídos a placebo em estudos de prevenção de enxaqueca, resposta a placebo em 3 meses variou de 14% a 31% (Speciali e outros, 2010), destacando a importância de comparações de fármaco de estudo ativo com placebo. Dada a meia-vida curta de lasmiditan, a concentração de fármaco deve ser nominal em 2 dias após parada. Os pacientes serão avaliados quanto a efeitos de retirada durante os 7 dias iniciais após descontinuação do tratamento. Um período de acompanhamento pós- tratamento de 1 mês é incluído para continuar a avaliar a segurança do paciente e frequência de enxaquecas.

[161] Resistências de duas doses de lasmiditan serão estudadas nesse estudo de Fase 2: 50 mg e 100 mg. Exposição sistêmica com lasmiditan 50 mg e 100 mg é prevista atingir ou exceder a exposição observada em ratos recebendo uma dose oral de 1 mg/kg de lasmiditan que resultou em efeitos positivos e estatisticamente significantes em vários modelos farmacológicos de rato acreditados ser relevantes para enxaqueca. Doses de lasmiditan de 100 mg são antecipadas manter as concentrações cerebrais não ligadas médias acima da constante inibidora in vitro do receptor 5-HT1F por duração maior do que aquela de lasmiditan 50 mg, o que pode prover maior eficácia para lasmiditan 100 mg em relação a lasmiditan 50 mg. Enquanto a eficácia de lasmiditan em estar livre de dor em 2 horas nos estudos de Fase 3 de ataque único completados de lasmiditan parecia estar relacionada com a dose, as taxas de recorrência de enxaqueca foram similarmente baixas na faixa de dose de 50 mg a 200 mg no prazo de tempo de 2 a 24 horas após dosagem. No estudo aberto de longo prazo com tratamento intermitente de ataques de enxaqueca com lasmiditan, uma diminuição no período de tratamento de mais de 12 meses foi observada em incapacidade por enxaqueca, dias de dor de cabeça, severidade da dor de cabeça e números de enxaquecas tratadas com lasmiditan. Essas constatações eram similares para as doses de 100 mg e 200 mg.

[162] TEAEs reportados com lasmiditan a partir dos estudos de Fase 3 de ataque único completados eram principalmente neurológicos em natureza, a maioria leves ou moderados em severidade e a probabilidade de sentir TEAEs geralmente aumentou com dose de lasmiditan crescente. Com base nos estudos de lasmiditan para tratamento agudo de enxaqueca, lasmiditan 100 mg e 200 mg mostrou eficácia similar em pontos finais que podem estar relacionados a tratamento preventivo de enxaqueca, mas dosagem de 200 mg mostrou numericamente mais TEAEs. Esse estudo de Fase 2 testará 50 mg e 100 mg de lasmiditan para uso uma vez ao dia no tratamento preventivo de enxaqueca.

[163] Regime de Dose:

[164] Lasmiditan será administrado uma vez ao dia/noite pelo menos 8 horas antes da necessidade de dirigir, e dosagem é recomendada na hora de dormir. Esse regime de tratamento é acreditado maximizar a tolerabilidade e o potencial em observar a eficácia de lasmiditan para prevenção de enxaqueca. Em voluntários saudáveis, tratamento agudo com lasmiditan foi mostrado prejudicar o desenvolvimento em direção simulada de uma maneira dependente da dose, que melhorou em 8 horas após a dosagem. Uma vez que essa é uma preocupação com segurança potencial importante, os pacientes participando no estudo LAIL serão instruídos a não dirigir veículos por pelo menos 8 horas após a dosagem. Para permitir pelo menos 8 horas antes de dirigir, a dosagem mais ou menos na hora de dormir é recomendada nesse estudo. Enquanto os TEAEs reportados com lasmiditan são geralmente leves a moderados e curtos em duração, uma recomendação de dosagem na hora de dormir é imaginada mitigar questões de tolerabilidade potenciais observadas com tratamento intermitente, agudo, de lasmiditan, que são consideradas ser menos aceitáveis com tratamento preventivo noturno crônico. Isso inclui TEAEs (por exemplo, sonolência, letargia ou fadiga), que podem ser considerados incômodos durante as horas desperto. Uma outra consideração que dá suporte a uma recomendação de dosagem na hora de dormir é que ataques de enxaqueca atingem o pico durante as primeiras horas da manhã. Uma análise de 3592 ataques de enxaqueca em 1696 adultos mostrou que ataques de enxaqueca começam frequentemente entre 4 e 9 horas da manhã (Fox e Davis, 1998) com quase metade dos ataques começando durante essa janela de 5 horas. Enquanto efeitos farmacodinâmicos prolongados de lasmiditan são considerados ser uma vantagem dos presentes regimes de dosagem, dosagem na hora de dormir proverá concentrações de fármaco maiores nas horas da manhã, um momento de pico para ocorrência de ataques de enxaqueca.

[165] Um paciente é considerado ter completado o estudo se ele/ela tiver completado todas as fases do estudo incluindo a última visita ou o último procedimento programado mostrado na Programação de Atividades. O final do estudo é definido como a data da última visita ou o último procedimento programado mostrado no Programa de Atividades para o último paciente.

[166] População de Estudo:

[167] Todos os pacientes devem satisfazer os critérios de seleção que seguem. Elegibilidade de pacientes para inscrição no estado será baseada nos resultados de uma história médica de avaliação, exame físico, exame neurológico, testes de laboratório clínico, eletrocardiogramas (ECGs) e história de enxaqueca durante avaliação e um período de linha basal prospectivo, como descrito nas seções de Critérios de Inclusão e Exclusão. A natureza de quaisquer condições de comorbidade presentes no momento do exame físico e quaisquer condições preexistentes devem ser documentadas. Os indivíduos que não satisfazem os critérios para participação nesse estudo (falha em avaliação) por razões específicas como mostrado podem ser considerados para reavaliação uma vez.

[168] Os pacientes são elegíveis para serem incluídos no estudo apenas se todos os critérios se aplicaram:

[169] Os pacientes devem ter 18 a 75 anos de idade, inclusive, no momento da assinatura do consentimento informado.

[170] Ter um diagnóstico de enxaqueca com ou sem aura como definido pela International Headache Society (IHS) International Classification of Headache Disorders guidelines (1.1, 1.2.1) (ICHD-3 2018), com uma história de dores de cabeça de enxaqueca de pelo menos 1 anos antes da Visita 1, e início de enxaqueca antes da idade de 50.

[171] Antes da Visita 1, ter uma história de 4 a 14 dias de dor de cabeça de enxaqueca e pelo menos 2 ataques de enxaqueca por mês em média dentro dos últimos 3 meses.

[172] Da Visita 2 até a Visita 3 (período de linha basal prospectivo), ter uma frequência de 4 a 14 dias de dor de cabeça de enxaqueca e pelo menos 2 ataques de enxaqueca (vide definições) por registros no diário eletrônico. Para evitar relatos tendenciosos, não é dito aos pacientes o número de dias de dor de cabeça de enxaqueca no qual a qualificação de estudo é baseada.

[173] Da Visita 2 até a Visita 3 (período de linha basal prospectivo), os pacientes devem atingir obediência suficiente com registros de dor de cabeça diários no ePRO como demonstrado por completar pelo menos 80% de registros em diário cotidianos.

[174] Os pacientes devem ser capazes de dar consentimento informado assinado como descrito, o qual inclui obediência às exigências e restrições listadas no formulário de consentimento informado (ICF) e nesse protocolo.

[175] O paciente deve ser confiável e disposto a seguir os procedimentos do estudo.

[176] Mulheres com potencial para engravidar devem tesar negativo para gravidez, e devem concordar com uso de um método altamente eficaz de contracepção.

[177] Os pacientes são excluídos do estudo se qualquer um dos critérios se aplicarem:

[178] 9. Tiverem uso anterior de lasmiditan, incluindo aqueles que completaram anteriormente ou se retiraram desse estudo.

[179] 10. Tiverem hipersensibilidade conhecida a lasmiditan, ou a qualquer excipiente de comprimidos orais de lasmiditan, ou qualquer sensibilidade a um ditan ou hipersensibilidade conhecida a vários fármacos na opinião do investigador.

[180] 11. Tiverem uma história de uso de um anticorpo monoclonal CGRP para a prevenção de enxaquecas dentro de 4 meses da Visita 1.

[181] 12. Tiverem uma história de falha de mais de 4 classes de medicações preventivas para enxaqueca.

[182] 13. Não tiverem tomado mais de 9 doses de tripanos por mês nos 3 meses antes da Visita 1 e ≤ doses de triptano durante o período de linha basal prospectivo.

[183] 14. Estiverem recebendo atualmente medicação ou outros tratamentos para a prevenção de dores de cabeça de enxaqueca, na opinião do investigador. Toxina botulínica A e B que foi administrada na área da cabeça ou pescoço para uso terapêutico deve ser descontinuada pelo menos 3 meses antes da Visita 2. Medicação, bloqueios de nervo ou uso de dispositivo (tal como estimulação magnética transcraniana) na área da cabeça ou pescoço ou para prevenção de enxaqueca devem ser descontinuados pelo menos 30 dias antes da Visita 2.

[184] 15. Tiverem uma história de dor de cabeça diária persistente, cefaleia em salvas ou subtipos de enxaqueca incluindo enxaqueca com aura do tronco cerebral (enxaqueca do tipo basilar) (1.2.2), enxaqueca hemiplégica (esporádica ou familiar) (1.2.3) ou enxaqueca retinal (1.2.4), definidas pela IHS ICHD-3.

[185] 16. Tiverem uma história de dor de cabeça (por exemplo, cefaleia em salvas, dor de cabeça pelo uso excessivo de medicação) diferente de enxaqueca ou dor de cabeça do tipo tensão como definido pela IHS ICHD-3 dentro de 3 meses antes da aleatorização.

[186] 17. Antes da Visita 1, tiverem uma história ≥ 15 dias de dor de cabeça (enxaqueca, provável enxaqueca ou qualquer outra dor de cabeça) por mês em média durante os últimos 3 meses ou forem suspeitos de sofrer de enxaqueca crônica como definido pela IHS ICHD-3.

[187] 18. Tiverem uma história de lesão na cabeça ou pescoço dentro de 6 meses antes da Visita 1.

[188] 19. Tiverem uma história de lesão traumática na cabeça associada com mudança significante na qualidade ou frequência de suas dores de cabeça.

[189] 20. Tiverem uma avaliação positiva para droga na urina para qualquer uma das substâncias de abuso na Visita 1.

[190] 21. Tiverem uma história de tontura e/ou vertigem incluindo tontura posicional paroxismal benigna, doença de Meniere, enxaqueca vestibular e outros distúrbios vestibulares.

[191] 22. Tiverem um prejuízo renal ou hepático significante na opinião do investigador ou se eles satisfizerem os critérios de monitoramento hepático.

[192] 23. Mulheres que estiverem amamentando.

[193] 24. Tiverem uma condição médica aguda, séria ou instável que, no julgamento do investigador, indique um problema médico que impediria participação no estudo (por exemplo, bradicardia sintomática).

[194] 25. São relutantes ou incapazes de obedecer ao uso de um dispositivo de coleta de dados.

[195] Falhas em avaliação são definidas como pacientes que consentem em participar no estudo clínico, mas não são subsequentemente designados aleatoriamente a tratamento de estudo. Os indivíduos que não satisfazem os critérios para participação nesse estudo (falha de avaliação) podem ser reavaliados uma vez apenas se: os pacientes estiverem usando uma medição concomitante que requeira uma dose estável por uma duração específica antes da Visita 2 e mais tempo for necessário para satisfazer a exigência de duração. O intervalo entre avaliação e reavaliação deve ser pelo menos 45 dias ou mais se necessário para os prazos especificados nos critérios de inclusão/exclusão ou lista de medicação concomitante.

[196] O tratamento de estudo é definido como qualquer tratamento investigacional e/ou de placebo pretendido ser administrado a um participante do estudo (paciente) de acordo com o protocolo de estudo. Esse estudo envolve tratamento duplo-cego com lasmiditan 50 mg e 100 mg ou placebo administrado pela boca QD para a prevenção de dores de cabeça de enxaqueca. Lasmiditan será administrado QD pelo menos 8 horas antes da necessidade de dirigir, recomendado na hora de dormir. Para preservar a cegueira durante o estudo, os pacientes em todos os grupos de tratamento receberão dois comprimidos por dia (um

Grupo de Comprimidos Administrados (QD) Estudo Ativo Placebo Lasmiditan Lasmiditan Placebo Placebo 50 mg 100 mga equivalente a equivalente a Lasmiditan Lasmiditan 50 mg 100 mg Lasmiditan 50 mg X X Lasmiditan X X 100 mg Placebo X X de cada tamanho) de uma maneira duplo fictícia a fim d e garantir a cegueira do tratamento de estudo QD. a

[197] A dose de lasmiditan inicial será titulada: durante a primeira semana de tratamento, os pacientes nesse grupo de tratamento receberão 50 mg de lasmiditan QD e então 100 mg de QD depois disso.

[198] O fármaco de estudo será administrado aproximadamente na mesma hora a cada dia, e administração recomendada será na hora de dormir. Os pacientes registrarão a data e a hora das administrações da dose selecionada em seu eDiary. Modificações de dose não são permitidas nesse estudo.

[199] Esse é um estudo duplo-cego (isto é, ambos o paciente e o investigador serão cegos para o tratamento de estudo). Os fatores de estratificação que seguem serão usados: Região geográfica ou país, Frequência de enxaqueca na linha basal (<8 vs ≥ de dor de cabeça de enxaqueca por mês). Inscrição de pacientes com dores de cabeça de enxaqueca de baixa frequência (isto é, <8 dias de dor de cabeça de enxaqueca/mês) será parada se o número de tais pacientes tiver excedido 176. Se um investigador, pessoal local realizando as avaliações ou paciente for não cego, o paciente deve ser descontinuado do estudo.

[200] A obediência do paciente ao tratamento de estudo será avaliada em cada visita. Métodos para obediência à avaliação incluirão pergunta direta e contagem dos comprimidos retornados. Em cada visita, o estado de obediência de produto investigacional será coletado com base na porcentagem de comprimidos tomados do total prescrito.

[201] Indicação para uso, datas de administração e dosagem de qualquer medicamento ou vacina (incluindo todos os remédios sem prescrição e com prescrição para enxaqueca bem como outras condições, vitaminas e/ou suplementos herbais) que o paciente esteja recebendo no momento da inscrição do estudo ou receber durante o estudo devem ser registrados, junto com a razão para uso, datas de administração incluindo datas de início e fim, informação de dosagem incluindo dose e frequência, via de administração.

[202] Os pacientes usarão seu registro, conforme necessário, para registrar seu uso de medicações concomitantes para enxaqueca. O pessoal do estudo deve registrar todas as medicações concomitantes durante a participação do paciente no estudo.

[203] Todas as doses de lasmiditan foram associadas com prejuízo ao dirigir em um estudo de voluntários saudáveis em um simulador de direção baseado em computador. Os pacientes devem restringir suas ações de dirigir, operação de maquinário pesado ou outras atividades similares após tomar o fármaco de estudo como descrito no ICF. Para minimizar esses efeitos, é recomendado que os pacientes tomem doses de lasmiditan na hora de dormir. Eles devem também esperar pelo menos 8 horas antes de dirigir, operar maquinário pesado ou realizar outras atividades similares.

[204] Os pacientes que descontinuarem o estudo ou produto investigacional durante a fase de tratamento duplo-cego (Período de Estudo III) prosseguirão imediatamente para o Período de Estudo IV. Os pacientes que descontinuarem do produto investigacional prematuramente por qualquer razão devem completar os procedimentos de evento adverso e outros de acompanhamento do protocolo. Descontinuação temporária não será permitida.

[205] O diário eDiary será usado para coletar a informação para a avaliação de eficácia primária. Em adição à informação coletada por meio do eDIary e do registro do paciente, avaliações serão administradas no site de acordo com o Programa de Atividades. Avaliações de Eficácia Secundária incluem o Questionário de Qualidade de Vida Específico de Enxaqueca Versão 2.1. MSQ v2.1 é um instrumento de estado de saúde autoadministrado que foi desenvolvido para se endereçar ao impacto físico e emocional sobre funcionamento que é de preocupação específica para indivíduos sofrendo de dores de cabeça de enxaqueca. O instrumento consiste em 14 itens que se endereçam a 3 domínios (Jhingran e outros, 1998b); Restritivo da Função de Papel, Preventivo da Função de Papel e Função Emocional. O domínio restritivo mede especificamente incapacidade conforme relacionada ao impacto sobre desempenho de atividades normais, com o domínio de prevenção se endereçando a prejuízo funcional completo e domínio emocional se endereçando às sensações relacionadas a dias de dor de cabeça de enxaqueca mensais incapacitantes. As respostas são dadas usando uma escala do tipo Likert de 6 pontos, variando de “nenhum momento” a “todo momento”. Pontuações brutas para cada domínio são computadas como uma soma de respostas de item, com a soma coletiva provendo uma pontuação bruta total que é então convertida em uma escala 0 a 100, com numerações maiores indicando um estado de saúde melhor, e uma mudança positiva em numerações refletindo melhora funcional (Jhingran e outros, 1998a; Martin e outros, 2000). O instrumento foi projetado com um período de recall de 4 semanas e é considerado confiável, válido e sensível a mudança em prejuízo funcional devido à enxaqueca (Jhingran e outros, 1998b; Bagley e outros, 2012).

[206] Uma outra avaliação de eficácia secundária será o Sistema de Informação de Medição de Resultados Reportados pelo Paciente (Forma Curta de Distúrbio Relacionado ao Sono 4a) (PROMIS®).

Promis® é parte de uma iniciativa do National Institutes of Health Roadmap.

Seu objetivo declarado é “fornecer aos médicos e pesquisadores acesso a medições reportadas por adulto e criança eficientes, precisas, válidas e responsivas de saúde e bem-estar” (HealthMeasures, 2013). A iniciativa PROMIS usou teoria de medição moderna e uma abordagem cientificamente rigorosa para desenvolvimento de instrumento envolvendo métodos quantitativo, qualitativo e mistos.

Essa abordagem proveu bancos de item de autorrelato do paciente com excelentes propriedades psicométricas.

O banco de item autorrelatado pelo paciente PROMIS-SD (HealthMeasures WWW) foi desenvolvido através de um processo iterativo de pesquisas de literaturas, coleta e classificação de itens, revisão de teor especializado, pesquisa de paciente qualitativa e teste piloto.

Os 27 itens resultantes avaliam percepções autorrelatadas de qualidade de sono, profundidade do sono e restauração associada com o sono.

Isso inclui dificuldades percebidas e preocupações com conseguir dormir ou continuar a dormir, bem como percepções da adequação de, e satisfação com, sono.

O PROMIS-SD demonstrou excelentes propriedades de medição incluindo consistência interna e validade convergente.

Validade do banco de item teve suporte por correlações moderadas a altas com escalas existentes e pela habilidade em distinguir dentre aqueles com e sem distúrbios do sono (Buysse e outros, 2010). O PROMIS-SD foi testado e exibiu evidência de validade (por exemplo, associações esperadas, discriminação dentre grupos conhecidos) em uma ampla faixa de populações (Busse e outros, 2013, Cook e outros, 2012, Fenton e outros, 2011, Stachler e outros, 2014). Pesquisa subsequente usando análises de item e julgamento clínico reduziu a escala de 27 itens para 8 itens.

Os autores reportaram a versão de 8 itens como tendo “precisão de medição maior do que o Índice de Qualidade do Sono de Pittsburg (PSQI)” (Yu e outros, 2012).

Mais redução de item produziu uma versão de 4 itens (PROMISE-SF SD 4a). Os 4 itens resultantes medem a qualidade do sono, início do sono, problemas com sono e descanso. A pesquisa conduzida por Jensen e outros (2016) demonstrou que a versão de 4 itens tem confiabilidade e validade adequadas. Cada questão tem 5 opções de resposta variando em valor de 1 a 5. Para pontuação, a pontuação bruta total é encontrada somando os valores da resposta a cada questão. Com a pontuação bruta total calculada, a tabela de conversão de pontuação aplicável é usada em PROMIS Sleep Disturbance Scoring Manual para traduzir a pontuação bruta total em uma pontuação para cada participante. A pontuação T altera a escala bruta para uma pontuação padronizada com uma média de 50 e um desvio padrão (SD) de 10. Pontuação maior representa distúrbio do sono maior.

[207] Uma outra avaliação de eficácia secundária pode incluir uma Avaliação de Incapacidade por Enxaqueca (MIDAS). A MIDAS é uma escala avaliada pelo paciente que foi planejada para quantificar incapacidade relacionada à dor de cabeça durante um período de 3 meses. Esse instrumento consiste em 5 itens que refletem o número de dias reportados como perdidos, ou com produtividade reduzida no trabalho ou em casa e eventos sociais. Cada questão é respondida como o número de dias durante os últimos 3 meses de avaliação, variando de 0 a 90, com a pontuação total sendo a soma das 5 respostas numéricas. Um valor maior é indicativo de mais incapacidade (Stewart e outros, 1999, 2001). Esse instrumento é considerado confiável e válido, e está relacionado com julgamento clínico com relação à necessidade para cuidado médico (Stewart e outros, 1990, 2001). Para interpretabilidade clínica, 4 graus categóricos foram desenvolvidos com base na pontuação total: Grau I (0 a 5) é para pouca ou nenhuma incapacidade, Grau II (6 a 10) é para incapacidade leve, Grau III (11 a 20) é para incapacidade moderada e Grau IV (21+) é para incapacidade severa. A categoria de incapacidade severa foi subsequentemente subdividida em Grau IV-A (severo [21 a 40]) e Grau IV-B (muito severo [41 a 270]) porque uma proporção alta de pacientes com enxaqueca crônica está no Grau IV (Blumenfeld e outros, 2011). Duas perguntas adicionais (A e B) coletam informação sobre a frequência de dores de cabeça e a intensidade da dor de cabeça. Essas não são numeradas no questionário de MIDAS, mas são incluídas para prover informação clinicamente importante que pode auxiliar em tratamento e gerenciamento de decisões.

[208] Uma outra avaliação de eficácia secundária pode incluir uma Impressão Global de Severidade para o Paciente. A escala de Impressão Global de Severidade para o Paciente (PGI-S) (Guy, 1976) é um instrumento classificado pelo paciente que mede a severidade de doença atual. O PGI-S inclui uma faixa de possíveis respostas, de 1 (“normal, absolutamente doente”) a 7 (“extremamente doente”). Impressão de Mudança Global para o Paciente pode ser uma outra avaliação de eficácia secundária. A escala de Impressão de Mudança Global para o Paciente (PGI-C) (Guy, 1976) é um instrumento classificado pelo paciente que mede a mudança nos sintomas do paciente. Ela é uma escala de 7 pontos na qual uma pontuação de 1 indica que o paciente está “muito melhor”, uma pontuação de 4 indica que o paciente não sentiu “nenhuma mudança” e uma pontuação de 7 indica que o paciente está “muito pior”. Uma outra avaliação de eficácia secundária pode incluir um Checklist de Sintomas de Alodinia de 12 Itens. O ASC-12 (Lipton e outros, 2008) é um instrumento de 12 itens, validado, quantitativo e completado pelo paciente para medir a presença e severidade de alodinia cutânea em associação com ataques de dor de cabeça. A ferramenta foi desenvolvida para prover respostas graduadas ao invés de respostas dicotômicas (presente/ausente). O ASC-12 pergunta com qual frequência o paciente sente muita dor ou uma sensação desagradável na pele durante o tipo mais severo de dor de cabeça quando envolvido em cada um dos 12 itens, tal como penteando o cabelo, usando óculos e exposição a calor ou frio. Cada um dos 12 itens tem as opções de resposta que seguem: não se aplica mim (0 ponto), nunca (0 ponto), raramente (0 ponto), menos da metade do tempo (1 ponto) e metade do tempo ou mais (2 pontos). A pontuação total varia de a partir de 0 a 24 e provê as categorias de alodinia que seguem (Lipton e outros, 2008): nenhuma (0 a 2 pontos), leve (3 a 5 pontos), moderada (6 a 8 pontos) e severa (9 pontos ou mais).

[209] Outras avaliações de eficácia incluem a informação coletada pelo meio do eDiary e o registro do paciente. A resposta do paciente às suas medicações para enxaqueca será registrada no site. As descrições das outras avaliações terciárias são listadas abaixo.

[210] O Questionário de Saúde do Paciente-9 (PHQ-9) é um instrumento completado pelo paciente de 9 itens que foi planejado para detecção de MDD e para medição da severidade de sintomas depressivos (Kroenke e outros, 2001). Os 9 itens pertencem aos critérios de diagnóstico para MDD do Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Quarta Edição (DSM-IV) e são ainda aplicáveis para Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Quinta Edição (DSM-V): anedonia, humor depressivo, dificuldades para dormir, cansaço, mudança no apetite, culpa, culpa própria ou inutilidade, dificuldades de concentração, sensação de lentidão ou agitado e pensamentos de estar melhor morto ou se machucar. Cada item é classificado em uma escala de 4 pontos (0 = nunca, 1 = vários dias, 2 = mais de metade do tempo, 3 = quase todos os dias) com base em sintomas durante as 2 últimas semanas. A pontuação total varia de 0 a 27, com os níveis de severidade de depressão definidos como segue: 0-4 mínimo, 5-9 leve, 10-14 moderado, 15-19 moderadamente severo e 20-27 severo. O instrumento é considerado confiável e válido para uso em condições de pesquisa e clínicas (Kroenke e outros, 2001), incluindo em pacientes com enxaqueca (Seo e Park, 2015a).

[211] A Escala de Distúrbio de Ansiedade Generalizado de 7 itens (GAD-7) é um questionário completado pelo paciente de 7 itens que foi planejado para avaliar GAD e para medição da severidade de sintomas de ansiedade (Spitzer e outros, 2006). A ferramenta foi desenvolvida com base em critérios de sintomas para GAD no DSM-IV (ainda aplicável para DSM-V) bem como revisão de escalas de ansiedade existentes, com itens se endereçando ao que segue: Sensações de nervosismo, Preocupação incontrolável, Preocupação excessiva, Dificuldade para relaxar, Agitação, Irritabilidade e Medo. O paciente identifica o quanto ele tem sido incomodado por esses sintomas nas 2 últimas semanas. Cada um dos 7 itens é classificado em uma escala de 4 pontos (0 = absolutamente, 1 = vários dias, 2 = mais de metade dos dias, 3 = quase todos os dias), com pontuação total variando de 0 a 21. Os níveis de severidade de ansiedade são definidos como segue: 0-4 = mínimo, 5-9 = leve, 10-14 = moderado e 15-21 = severo. O instrumento é considerado confiável e válido para uso em condições de pesquisa e clinicas (Spitzer e outros, 2006), incluindo em pacientes com enxaqueca (Seo e Park, 2015b).

[212] Pontos de tempo planejados para todas as avaliações se segurança são providos na Programação de Atividades (SoA). Um exame físico completo será incluído, em um mínimo, avaliações dos sistemas cardiovascular, respiratório, gastrintestinal e neurológico. Altura e peso também serão medidos e registrados. Os investigadores devem prestar especial atenção a sinais clínicos relacionados à doença séria anterior. Eventos Adversos (AEs) são registrados com base em exames. Sinais vitais incluirão temperatura corporal, pressão sanguínea e pulso. Pressão sanguínea e pulso serão medidos em triplicata na posição sentado antes das retiradas de sangue e administração do fármaco de estudo. Altura e peso serão avaliados como indicado na Programação de Atividades. Quaisquer constatações clinicamente significantes a partir da medição dos sinais vitais que resultem em um diagnóstico devem ser reportadas como um AE.

[213] Para cada paciente, um Eletrocardiograma digital de 12 derivações (ECG) será coletado nas visitas mostradas na Programação de Atividades. ECGs devem ser registrados de acordo com as recomendações específicas de estudo incluídas no manual do ECG. O ECG de avaliação será lido localmente. O resto dos ECGs será lido centralmente. Os pacientes devem ficar em decúbito dorsal por aproximadamente 5 a 10 minutos antes da coleta do ECG e permanecer em decúbito dorsal, mas acordados, durante a coleta do ECG. Quaisquer constatações clinicamente significantes a partir do ECGs que resultem em diagnóstico devem ser reportadas como um AE.

[214] Com a exceção de resultados de teste de laboratório que podem revelar o estudo, os resultados de testes de laboratório serão fornecidos ao o investigador. O Apêndice 2 provê uma lista de testes de laboratório clínico a serem realizados e o SoA para o tempo e frequência. O investigador deve revisar a relatório do laboratório, documentar essa revisão e registrar quaisquer mudanças clinicamente relevantes que ocorram durante o estudo na seção de AE do CRF. Constatações de laboratório anormais clinicamente significantes são aquelas que não estão associadas com a doença de base, a menos que julgado pelo investigador como sendo mais severas do que esperado para a condição do participante. Todos os testes de laboratório com valores considerados clinicamente significantemente anormais durante participação no estudo devem ser repetidos até que os valores retornem para normal ou linha basal ou não sejam mais considerados clinicamente significantes pelo investigador ou monitor médico. Se tais valores não retornarem para o normal/linha basal dentro de um período de tempo julgado razoável pelo investigador, a etiologia deve ser identificada e o responsável notificado. Todas as avaliações de laboratório exigidas pelo protocolo, como definido no Apêndice 2, devem ser conduzidas de acordo com o manual do laboratório e o SoA. Quaisquer constatações clinicamente significantes a partir dos testes de laboratório que resultam em um diagnóstico devem ser reportadas como um AE. Se um paciente do estudo sofrer ALT elevada ≥3X ULN, ALP ≥2X ULN ou TBL ≥2X ULN elevada, teste de fígado deve ser repetido dentro de 3 a 5 dias incluindo ALT, AST, ALP, TBL, bilirrubina direta, gama-glutamil transferase e creatina cinase para confirmar a anormalidade e determinar se ela está aumentando ou diminuindo. Se a anormalidade persistir ou piorar, monitoramento clínico e de laboratório deve ser iniciado pelo investigador e em consulta com o monitor médico do estudo. Monitoramento de ALT, AST, TBL e ALP deve continuar até que os níveis se normalizem ou retornem para níveis de linha basal aproximados.

[215] Devido ao fato do lasmiditan ser um fármaco de penetração central, avaliação de ideação e comportamento suicida será monitorada durante o estudo usando a Escala de Classificação de Risco de Suicídio Columbia (C-SSRS). C-SSR é uma escala que captura a ocorrência, severidade e frequência de ideação e comportamento suicida durante o período de avaliação por meio de um questionário (Posner e outros, 2011). A escala inclui perguntas sugeridas para solicitar o tipo de informação necessária para determinar se um pensamento ou comportamento relacionado a suicídio ocorreu. O C-SSRS é administrado por um profissional de saúde apropriadamente treinado com pelo menos 1 ano de experiência de cuidado de paciente/clínica de acordo com a Programação de Atividades.

[216] Para avaliar mais o impacto de lasmiditan sobre direção, será pedido aos pacientes que responsam a perguntas relacionadas a acidentes de veículo motor e violações de movimento de acordo com a Programação de Atividades.

[217] Nas visitas e momentos especificados na Programação de Atividades, amostras de sangue venoso serão coletadas para determinar as concentrações no plasma de lasmiditan e seu(s) metabolito(s). Quando uma amostra de sangue é retirada, a hora (relógio de 24 horas) e a data da última administração de dose (tipicamente da noite anterior) antes da amostragem de sangue devem ser registradas. A hora exata e data da amostragem sanguínea devem ser também registradas. Um ensaio validado será usado para determinar as concentrações no plasma de lasmiditan e seu(s) metabolito(s). Informação de concentração no plasma que pode revelar o estudo não será fornecida aos sites investigativos ou pessoal cego até o estudo ter sido revelado.

[218] Utilização de Recurso de Cuidado de Saúde e Situação de Emprego (O HCRU) será solicitado pelo pessoal do estudo enquanto documentando as respostas do paciente. O HCRU consiste em 3 perguntas, perguntando o número de idas à emergência de hospital, estadias de um dia para o outro em um hospital e quaisquer outros dias a um profissional de saúde que tenha ocorrido desde a última visita de estudo do paciente, fora das visitas associadas à sua participação no teste clínico. Os pacientes serão também especificamente perguntados sobre o número de eventos de cuidado de saúde que estão relacionados com dores de cabeça de enxaqueca. A visita de linha basal incluirá as mesmas perguntas, mas com a estrutura de referência sendo durante os últimos 6 meses. Uma pergunta sobre situação de emprego será também feita, dada a correlação e potencial confusão com medições de resultados de saúde, tal como o MIDAS.

[219] A hipótese principal é determinar que pelo menos 1 dose de lasmiditan (50 mg/dia ou 100 mg/dia) é superior a placebo na prevenção de dor de cabeça de enxaqueca em pacientes com enxaqueca episódica. Aproximadamente 541 pacientes serão avaliados para atingir 292 pacientes aleatoriamente designados, com razão 2:1:1, para: placebo (n=146), lasmiditan 50 mg (n=73) ou lasmiditan 100 mg (n=73). Com a suposição de uma taxa de descontinuação de 20% e um tamanho de efeito de 0,55, é estimado que esse tamanho de amostra proverá aproximadamente poder de 90% que a dose mais eficaz de lasmiditan vai se separar do placebo em um nível de significância unilateral de 0,05 a 0,1, ou preferivelmente em um nível de significância bilateral de 0,05, para a população com intenção de tratar (ITT) nesse estudo.

[220] Três populações de análise são definidas como segue: população ITT, população segura e população de acompanhamento. As populações ITT e segura incluem todos os pacientes que são aleatorizados e recebem pelo menos uma dose de produto investigacional. A população de acompanhamento inclui todos os pacientes que entram na fase de acompanhamento (Período de Estudo IV). A menos que de outro modo declarado, todas as análises de eficácia serão realizadas de acordo com o princípio de ITT na população ITT; isto é, os pacientes serão analisados de acordo com o tratamento para o qual eles foram aleatorizados, sem importar se eles realmente receberam um tratamento diferente. Análises de segurança serão conduzidas na população de segurança com base em tratamento que o paciente recebeu. Análises para a fase de acompanhamento (Período de Estudo IV) serão baseadas apenas na população de acompanhamento. A menos que de outro modo especificado, as análises serão conduzidas na população de ITT para análises de eficácia e na população de segurança para análises de segurança. Quando mudança a partir da linha basal é avaliada, o paciente será incluído na análise apenas se ele/ela tiver uma medição de linha basal e pós-linha basal.

Variáveis de eficácia contínuas com medições repetidas serão analisadas usando métodos de medições repetidas de modelo misto (MMRM). O MMRM incluirá os efeitos categóricos fixados de tratamento, categoria de frequência de dia de dor de cabeça de enxaqueca de linha basal (<8 vs ≥8 de dias de dor de cabeça de enxaqueca/mês), país agrupado, mês e interação tratamento-por-mês, bem como as covariáveis fixadas contínuas de linha basal e interação linha basal-por-mês.

Para o modelo do ponto final primário, a categoria de frequência de dia de dor de cabeça de enxaqueca de linha basal será excluída das covariáveis uma vez que o valor de dia de dor de cabeça de enxaqueca mensal de linha basal contínua já está no modelo.

Para a análise para Período de Estudo III, a Visita 3 é definida como a linha basal e todas as visitas programadas entre a Visita 5 e a Visita 7 são definidas como as observações pós-linha basal.

Para variáveis de eficácia contínua sem medições repetidas, um modelo de análise de covariância (ANCOVA) com imputação através da última observação realizada (LOCF) será usado, o qual contém os principais efeitos de tratamento, categoria de frequência de dia de dor de cabeça de enxaqueca de linha basal, e país agrupado, bem como a covariável fixada contínua de linha basal.

Somas dos quadrados do Tipo III para as Médias dos Quadrados Mínimos (LSMeans) serão usadas para as comparações estatísticas.

Para a análise para o Período de Estudo III, a Visita 3 é definida como a linha basal e a última observação não perdida entre a Visita 3 e a Visita 7 será a observação pós-linha basal.

Variáveis de eficácia binárias com medições repetidas serão analisadas usando um modelo misto linear generalizado (GLIMMIX) como análise de medições repetidas de efeitos mistos com base em pseudoprobabilidade.

O modelo GLIMMAX incluirá os efeitos fixos, categóricos, de tratamento, mês e interação tratamento-por-mês, bem como a covariável contínua, fixada, de valor de linha basal.

Para variáveis de eficácia binárias sem medições repetidas, comparações entre grupos de tratamento serão realizadas usando regressões logísticas com os mesmos termos de modelo que o modelo ANCOVA. País agrupado pode ser removido para assegurar convergência do modelo. Para variáveis de segurança contínuas com medições repetidas, métodos de MMRM serão usados, bem como um modelo ANCOVA com imputação através da LOCF se considerado apropriado. Quando um modelo ANCOVA é usado para medições de segurança, o modelo conterá o efeito de tratamento principal, bem como a covariável fixada contínua de linha basal. A soma-de-quadrados do Tipo III para a LSMeans será usada para as comparações estatísticas. Para variáveis de segurança categóricas (tais como AEs e outras mudanças categóricas de interesse), bem como características de linha basal categóricas, comparações entre grupos de tratamento serão realizadas usando teste exato de Fisher. Os efeitos do tratamento serão avaliados com base em um nível de significância bilateral de 0,05 para todas as análises de eficácia e segurança a menos que de outro modo declarado. O erro Tipo I devido a várias comparações para os objetivos primário e secundário-chave será controlado de acordo com o procedimento de várias comparações definido no SAP. Não haverá quaisquer ajustes para multiplicidade para análises de outros dados (outros objetivos secundários ou objetivos terciários). Os países serão agrupados conforme considerado necessário para propósitos de análise estatística. Análises exploratórias adicionais dos dados serão conduzidas conforme considerado apropriado.

[221] O número e a porcentagem de pacientes ITT que completam o estudo ou descontinuam antes serão tabulados para todos os grupos de tratamento para o Período de Estudo III. Razões para descontinuação serão comparadas entre os grupos de tratamento para o Período de Estudo III com a população ITT. Ainda, subcategorias de descontinuação devido à decisão do paciente serão sumarizadas. Para o Período de Estudo IV, o número e a porcentagem de pacientes ITT que entram no Período de Estudo IV serão tabulados para todos os grupos de tratamento bem como dentre esses pacientes, o número e a porcentagem de pacientes que completam o Período de Estudo IV. Apenas estatística descritiva será apresentada para os grupos de tratamento no Período de Estudo IV. Alocação de paciente pelo investigador será sumarizada para o Período de Estudo III para todos os pacientes ITT. Alocação de paciente pelo investigador também será listada para todos os períodos de estudo.

[222] As características de paciente que seguem na linha basal serão sumarizadas por grupo de tratamento para todos os pacientes ITT. Medições demográficas (idade, sexo, origem étnica, altura, peso, índice de massa corporal), Enxaqueca e/ou relacionadas à dor de cabeça do diário ePRO por período de linha basal de 30 dias, Álcool, tabaco, consumo de cafeína e nicotina, História médica e condições preexistentes, História médica e condições preexistentes serão sumarizadas pelo termo preferido dentro da classe de órgão do sistema (SOC).

[223] A proporção de pacientes que recebeu medicação concomitante coletada de eCRFs e as medicações agudas coletadas no registro de medicação para dor de cabeça serão sumarizas para todos os pacientes ITT para o Período de Estudo III e Período de Estudo IV separadamente.

[224] Um paciente será considerado obediente no geral ao produto investigacional durante o Período de Estudo III se todos os dados de obediência à visita não perdidos das Visitas 5 até a 7 indicarem obediência. A porcentagem de pacientes que são obedientes ao produto investigacional em cada visita individual e geral será comparada entre os grupos de tratamento usando teste exato de Fisher.

[225] Obediência a diário eletrônico de resultados relatados pelo paciente em cada período de 1 mês (incluindo linha basal, Mês 1, Mês 2, Mês 3 e Mês 4) bem como para o Período de Estudo III no geral (Mês 1 até o Mês 3) será calculada. Obediência a diário em cada período é calculada como: Número real de dias de diário no período 100 Número esperado de dias de diário no período

[226] O ponto final de eficácia primária é a mudança de média geral a partir do período basal no número de dias de dor de cabeça de enxaqueca mensal durante a fase de tratamento duplo-cego de 3 meses (Período de Estudo III) e a análise primária avaliará a eficácia de lasmiditan comparado com placebo na população ITT total. A análise primária será realizada usando uma técnica de MMRM baseada em probabilidade máxima restrita. A análise incluirá os efeitos categóricos fixados de tratamento, país agrupado, mês e interação tratamento-por- mês, bem como as covariáveis fixadas contínuas de número de linha basal de dias de dor de cabeça de enxaqueca e número de linha basal de interação dias-por-mês de dor de cabeça de enxaqueca. Uma estrutura de covariância não estruturada será usada para modelar erros no paciente. A aproximação Kenward-Roger (Kenward e Roger, 1997) será usada para estimar graus denominadores de estar livre. Se o modelo não converge com ambas a matrizes Hessiana e G sendo positivas definir sob o algoritmo de ajuste default usado pelo PROC MIXED, o algoritmo de pontuação Fisher será implementado através da especificação da opção SCORING em SAS®. Se o modelo continuar a falhar em não convergir, o modelo será ajustado usando matrizes de covariância da ordem que segue especificada por um número decrescente de parâmetros de covariância até que convergência seja satisfeita: Toeplitz heterogênea, Toeplitz, heterogênea de primeira ordem autorregressiva, autorregressiva de primeira ordem. Quando a matriz de covariância não estruturada não é utilizada, o estimador sanduíche (Diggle e Kenward, 1994) será usado para estimar os erros padrão dos parâmetros de efeitos fixados. O estimador sanduíche é implementado através da especificação da opção EMPIRICAL em SAS®. Quando o estimador sanduíche é utilizado, a aproximação Kenward-Roger para graus denominadores de estar livre não pode ser usada. Ao contrário, os graus denominadores de estar livre serão divididos em porções entre paciente e no paciente pela opção DDFM=BETWITHIN em SAS®. SAS® PROC MIXED será utilizado para realizar a análise.

[227] As medições secundárias serão analisadas usando população ITT para a fase de tratamento duplo-cego (Período de Estudo III). Os modelos de análise para medições secundárias contínuas serão os mesmo para as análises primárias (Seção 9.4.3.1) e o modelo GLIMMIX será usado para a análise da porcentagem de pacientes com ≥50% de redução a partir da linha basal em dias de dor de cabeça de enxaqueca mensais.

[228] Para controlar o erro tipo I geral, o primário e um subconjunto de objetivos secundários serão fechados. As análises secundárias fechadas serão testadas usando um procedimento de várias comparações que preserva o erro tipo I geral no nível alfa bilateral de 0,05. Se qualquer uma das hipóteses nulas for rejeitada para os pontos finais primários, os pontos finais secundários fechados serão testados de acordo com o procedimento de várias comparações.

[229] Mudanças a partir da linha basal nas medições secundária e terciária serão analisadas. Definições dessas linhas basais serão incluídas no SAP. Ainda, análise categórica para a medição de frequência será realizada. Não haverá quaisquer ajustes quanto à multiplicidade para análises dos outros pontos finais secundários ou terciários.

[230] A segurança e tolerabilidade de tratamento serão avaliadas sumarizando o que segue: TEAEs, SAEs, AEs levando à descontinuação. Sinais vitais e peso, ECGs, Medições de laboratório, C-SSRS, Acidentes/violações de trânsito, AEs relacionados à retirada. A menos que de outro modo especificado, as análises de segurança categóricas incluirão ambas as visitas programadas e não programadas. Comparações entre grupos de tratamento para todas as medições de segurança categóricas serão feitas usando teste exato de Fisher para o Período de Estudo III com a população de segurança. Estatística descritiva será apenas apresentada para as análises no Período de Estudo IV. Análises de dados de segurança contínuos serão conduzidas para o Período de Estudo II e Período de Estudo III/IV usando a população de segurança. Nessas análises, apenas valores coletados em visitas programadas serão usados.

[231] Eventos adversos emergentes de tratamento são definidos como os AEs reportados que primeiro ocorreram ou pioraram durante a fase pós-linha basal comparado com a fase de linha basal. Para cada TEAE, o nível de severidade reportado do evento (leve, moderado ou severo) será determinado pela opinião do paciente ou médico. O Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) Lowest Level Term (LLT) será usado na computação emergente de tratamento. Para cada LLT, a severidade máxima na linha basal será usada como a severidade de linha basal. Se a severidade máxima durante pós-linha basal for maior do que a severidade de linha basal máxima, o evento é considerado ser emergente do tratamento para o período pós-linha basal específico. Análises de segurança para cada período de estudo usarão todas as visitas até a última visita programada no período de estudo anterior como linha basal. Para cada paciente e TEAE, a severidade máxima para o nível de MedDRA sendo exibida (termo preferido, High Level Term, ou SOC) é a severidade pós-linha basal máxima observada de todos os LLTs associados mapeando para aquele nível de MedDRA. Para eventos que são específicos do sexo, o denominador e computação da porcentagem incluirão apenas pacientes do sexo específico.

[232] Concentrações de lasmiditan e seus metabolito(s) serão ilustradas graficamente e sumarizadas descritivamente, que podem incluir uma comparação visual de concentrações de lasmiditan através do método de coleta. Uma abordagem de população pode ser usada para caracterizar o PK de lasmiditan em pacientes com enxaqueca, avaliar a magnitude de variabilidade de PK associada com dosagem na hora de dormir e identificar os fatores potenciais que podem ter impacto sobre o PK. Se necessário, dados de outros estudos clínicos avaliando lasmiditan podem ser combinados com dados desse estudo para dar suporte às análises. Se garantida e baseada em dados de disponibilidade, a relação de resposta à exposição de concentrações de lasmiditan para pontos de dados de eficácia e/ou pontos finas de segurança bem como os fatores potenciais que podem ter um impacto sobre esses pontos finais também pode ser explorada. Análises adicionais podem ser realizadas, se garantidas.

[233] Os testes detalhados abaixo serão realizados pelo laboratório central. Exigências específicas de protocolo para inclusão ou exclusão de pacientes são detalhados no protocolo. Testes adicionais podem ser realizados a qualquer momento durante o estudo conforme determinado necessário pelo investigador ou exigido por regulações locais. Testes de Laboratório Clínico Hematologiaa Química clínicaa Hemoglobina Sódio Hematócrito Cloro Contagem de eritrócito (RBCs) Bicarbonato Volume de célula médio Potássio Hemoglobina na célula média Bilirrubina total

Hematologiaa Química clínicaa Concentração de hemoglobina na Bilirrubina direta célula média Leucócitos (WBCs) Proteína Total Diferencial Fosfatase alcalina (ALP) Neutrófilos, segmentados Alanina aminotransferase (ALT) Linfócitos Aspartato aminotransferase (AST) Monócitos Gama-glutamil transferase (GGT) Eosinófilos Nitrogênio ureia no sangue (BUN) Basófilos Creatinina Plaquetas Creatinina cinase (CK) Morfologia celular Ácido úrico Cálcio Glicose Avaliação de Droga na Urina Albumina (UDS)a,b Colesterol (total) Urinálisea,c Triglicerídeos Gravidade específica pH Proteína Hormônios (sexo feminino) Glicose Gravidez (soroa,b,d e urinae) Cetonas Hormônio Estimulador de Folículo (FSH)a,b,f Bilirrubina Urobilinogênio Sangue Amostra farmacogenômicag Nitrito Leucócito estearase na urina Exame microscópico de sedimento Amostras farmacocinéticas (PK)a,g (concentração de lasmiditan) Amostras armazenadasf Amostras de biomarcador explorador Soro

[234] Abreviações: ALT = alanina aminotransferase; ALP = fosfatase alcalina; AST = aspartato aminotransferase; BUN = nitrogênio ureia sanguínea; CK = creatina cinase; FSH = hormônio estimulante de folículo; GGT = gama-glutamil transferase; PK = farmacocinética; RBC = hemácias; WBC = glóbulos brancos. a

[235] Avaliado pelo laboratório designado. b

[236] Realizado na avaliação apenas. c

[237] Os resultados serão confirmados pelo laboratório central/outro no momento de teste inicial. d

[238] Teste de gravidez sorológico a ser realizado apenas em mulheres com potencial de engravidar.

e

[239] Teste de gravidez de urina a ser realizado apenas em mulheres com potencial de engravidar. Feito localmente e antes da dosagem. f

[240] Apenas mulheres, se necessário, para confirmar estado de menopausa (detalhes em Critério de Inclusão). g

[241] Os resultados não serão fornecidos aos sites investigativos.

[242] Abreviações Termo Definição 5-HT 5-hidroxitriptamina ACE enzima de conversão de angiotensina AE evento adverso: qualquer ocorrência médica indevida em um paciente ou indivíduo de investigação clínica administrado com um produto farmacêutico que não tem necessariamente uma relação causal com esse tratamento. Um efeito adverso pode, então, ser qualquer sinal desfavorável e não intencional (incluindo uma constatação de laboratório anormal), sintoma ou doença temporariamente associado com o uso de um produto medicinal (investigacional), seja ou não relacionado ao produto medicinal (investigacional).<<end of required language>> ALP fosfatase alcalina ALT alanina aminotransferase ARB bloqueador de receptor de angiotensina ASC-12 Checklist de Sintomas de Alodinia de 12 itens AST aspartato aminotransferase cego Um estudo simples-cego é um em que o investigador e/ou sua equipe tem ciência do tratamento, mas o paciente não, ou vice-versa, ou quando o responsável tem ciência do tratamento, mas o investigador e sua equipe e o paciente não. Um estudo duplo-cego é um que nem o paciente nem ninguém da equipe do investigador ou responsável que estão envolvidos no tratamento ou avaliação clínica dos pacientes tem ciência do tratamento recebido.

CGRP Peptídeo relacionado ao gene da calcitonina CIOMS Conselho para Organizações Internacionais de Ciências Médicas queixa Uma queixa é qualquer comunicação escrita, eletrônica ou oral que alega deficiências relacionadas com a identidade, qualidade, pureza, durabilidade, confiabilidade, segurança ou eficácia ou desempenho de um fármaco ou sistema de administração de fármaco obediência Aderência a toda boa prática clínica (GCP), relacionada ao estudo, e exigências reguladoras aplicáveis COA/eCOA Avaliação de resultado clínico/avaliação de resultado clínico eletrônico CONSORT Padrões Consolidados de Tentativas de Relato

Termo Definição CRP Médico de pesquisa clínica: indivíduo responsável pela condução médica do estudo. Responsabilidades do CRP podem ser realizadas por um médico, cientista de pesquisa clínica, médico de segurança global ou outro oficial médico CRS Cientista de pesquisa clínica C-CASA Algoritmo de Classificação Columbia de Avaliação de Suicídio C-SSRS Escala de Classificação de Risco de Suicídio Columbia DMC Comitê de monitoramento de dados DNA Ácido desoxirribonucleico ECG Eletrocardiograma EDC Captura de dados eletrônicos eCRF Formulário de relato de caso eletrônico eDiary Diário eletrônico (isto é, um dispositivo ePRO referido como eDiary) inscrição O ato de atribuir um paciente a um tratamento. Os pacientes que são inscritos no estudo são aqueles que foram atribuídos a um tratamento entrada Os pacientes que entraram em um estudo são aqueles que assinam o formulário de consentimento informado diretamente ou através de seus representantes legalmente aceitáveis ERB Banca de Revisão Ética ET Término antecipado EU União Europeia FSH Hormônio estimulante de folículo GAD-7 Escala de Distúrbio de Ansiedade Generalizado de 7 itens GAD Distúrbio de ansiedade generalizado GCP Boa prática clínica GLIMMIX Modelo misto linear generalizado HIPAA Lei de Portabilidade e Responsabilidades dos Planos de Saúde IB Catálogo do investigador ICF Formulário de consentimento informado ICH Conselho Internacional de Harmonização ICHD Classificação Internacional de Distúrbios de Dor de Cabeça IHS Sociedade Internacional de Dor de Cabeça Faixa interquartil

IQR consentimento Um processo através do qual um paciente confirma voluntariamente seu informado desejo em participar de um estudo particular, após ter sido informado de todos os aspectos do estudo que são relevantes para a decisão do paciente em participar. Consentimento informado é documentado por meio de um formulário de consentimento informado escrito, assinado datado. análise provisória Uma análise provisória é uma análise de dados de estudo clínico, separados em grupos de tratamento, que é conduzido antes do banco de dados de relato final ser criado/bloqueado. produto Uma forma farmacêutica de um ingrediente ativo ou placebo sendo testado investigacional ou usado como uma referência em um teste clínico, incluindo produtos já no mercado quando usados ou montados (formulados ou embalados) de uma maneira diferente da forma autorizada, ou produtos comercializados usados para uma indicação não autorizada, ou produtos comercializados usados para obter mais informação sobre a forma autorizada.

Termo Definição IRB/IEC Banca de Revisão Institucional/Comitê de Ética Independente ITT população com intenção de tratar: o princípio que afirma que o efeito de uma política de tratamento pode ser melhor avaliada através da avaliação som base na intenção de tratar um paciente (isto é, o regime de tratamento planejado) ao invés do tratamento real dado.

Ele tem a consequência que paciente alocado para um grupo de tratamento deve ser acompanhado, avaliado e analisado como membros daquele grupo sem importar sua obediência ao curso de tratamento planejado IWRS Sistema de resposta da web interativo LLT Termo de nível mais baixo LOCF Última observação realizada LSMeans Médias de quadrados mínimos MAOI Inibidor de monoamina oxidase MBS Sintoma mais incômodo MDD Transtorno depressivo maior MedDRA Medical Dictionary for Regulatory Activities MIBS-4 Escala de Carga Interictal de Enxaqueca de 4 itens

MSQ v2.1 Questionário de Qualidade de Vida Específico de Enxaqueca versão 2.1 mITT Intenção modificada em tratar MMRM Medições repetidas de modelo misto NIMH Instituto Nacional de Saúde Mental NRI Inibidor de reabsorção de norepinefrina NSAID Fármaco anti-inflamatório não esteroidal PGI-C Impressão de Mudança Global do Paciente PGI-S Impressão de Severidade Global do Paciente PHQ-9 Questionário de saúde do paciente 9 PK/PD Farmacocinética/farmacodinâmica ePRO Resultados reportados pelo paciente eletrônicos PROMIS-SF Formulário curto de Sistema de Informação de Medição de Resultados Reportados pelo Paciente [v1.0 Distúrbios do Sono 4a] QD Uma vez por dia QTcF Intervalo QT corrigido (fórmula de Fridericia) RNA Ácido ribonucleico SAE Evento adverso sério SAP Plano de análise estatística SAC Centro de Análise Estatística avaliação O ato de determinar se um indivíduo satisfaz as exigências mínimas de se tornar parte de um grupo de candidatos potenciais para participação em um estudo clínico SNRI Inibidor de reabsorção de serotonina-norepinefrina SP Período de estudo SSRI Inibidor de reabsorção de serotonina seletivo SUSARs Reações adversas sérias inesperadas suspeitas TBL Bilirrubina total TCA Antidepressivo tricíclico TENS Estimulação elétrica do nervo transcutânea TEAE Evento adverso emergente do tratamento: uma ocorrência médica indesejada que emerge durante um período de tratamento definido, tendo estado ausente do pré-tratamento, ou pioras relativas ao estado de pré- tratamento, e não tem necessariamente que ter uma relação causal com esse tratamento

Termo Definição ULN Limite superior do normal US Estados Unidos

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Claims (26)

REIVINDICAÇÕES

1. Composto para uso em administração noturna crônica para prevenção de enxaqueca em um paciente, caracterizado pelo fato de que é 2,4,6-tri-flúor-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]- benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é administrado por pelo menos cinco noites consecutivas.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é administrado por pelo menos trinta noites consecutivas.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é administrado noite sim noite não por pelo menos dez noites consecutivas.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é administrado noite sim noite não por pelo menos trinta noites consecutivas.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a enxaqueca do paciente foi refratária a dois ou mais regimes de tratamento e/ou prevenção de monoterapia e/ou terapia dupla anteriores.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que 2,4,6-tri-flúor-N-[6- (1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)piridin-2-il]-benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é administrada em uma dose de 25 mg a 200 mg.

8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que 2,4,6-tri-flúor-N-[6- (1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)piridin-2-il]-benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é administrada em uma dose de 25 mg.

9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que 2,4,6-tri-flúor-N-[6- (1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)piridin-2-il]-benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é administrada em uma dose de 50 mg.

10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que 2,4,6-tri-flúor-N-[6- (1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)piridin-2-il]-benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é administrada em uma dose de 75 mg.

11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que 2,4,6-tri-flúor-N-[6- (1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)piridin-2-il]-benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é administrada em uma dose de 100 mg.

12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que 2,4,6-tri-flúor-N-[6- (1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)piridin-2-il]-benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é administrada em uma dose de 150 mg.

13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que 2,4,6-tri-flúor-N-[6- (1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)piridin-2-il]-benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é administrada em uma dose de 200 mg.

14. Composição para uso em administração noturna crônica para prevenção de enxaqueca em um paciente, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, e um veículo, solvente, excipiente e/ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

15. Uso de 2,4,6-tri-flúor-N-[6-(1-metil-piperidin-4- ilcarbonil)piridin-2-il]-benzamida, ou de um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para prevenção de enxaqueca em um paciente com necessidade do mesmo, em que o dito medicamento compreende instruções para administração noturna ao paciente de 25-200 mg por dose oral de 2,4,6-tri-flúor-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)piridin-2- il]-benzamida, ou de um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

16. Uso de 2,4,6-tri-flúor-N-[6-(1-metil-piperidin-4- ilcarbonil)piridin-2-il]-benzamida, ou de um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para prevenção de enxaqueca em um paciente com necessidade do mesmo, em que o dito medicamento compreende instruções para administração noturna ao paciente de 25-200 mg por dose oral de 2,4,6-tri-flúor-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)piridin-2- il]-benzamida, ou de um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, por pelo menos cinco noites consecutivas.

17. Uso de 2,4,6-tri-flúor-N-[6-(1-metil-piperidin-4- ilcarbonil)piridin-2-il]-benzamida, ou de um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para prevenção de enxaqueca em um paciente com necessidade do mesmo, em que o dito medicamento compreende instruções para administração noturna ao paciente de 25-200 mg por dose oral de 2,4,6-tri-flúor-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)piridin-2- il]-benzamida, ou de um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, por pelo menos trinta noites consecutivas.

18. Uso de 2,4,6-tri-flúor-N-[6-(1-metil-piperidin-4- ilcarbonil)piridin-2-il]-benzamida, ou de um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para prevenção de enxaqueca em um paciente com necessidade do mesmo, em que o dito medicamento compreende instruções para administração noturna ao paciente de 25-200 mg por dose oral de 2,4,6-tri-flúor-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)piridin-2- il]-benzamida, ou de um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, noite sim noite não por pelo menos dez noites consecutivas.

19. Uso de 2,4,6-tri-flúor-N-[6-(1-metil-piperidin-4- ilcarbonil)piridin-2-il]-benzamida, ou de um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para prevenção de enxaqueca em um paciente com necessidade do mesmo, em que o dito medicamento compreende instruções para administração noturna ao paciente de 25-200 mg por dose oral de 2,4,6-tri-flúor-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)piridin-2- il]-benzamida, ou de um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, noite sim noite não por pelo menos trinta noites consecutivas.

20. Uso, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que é para prevenção de enxaqueca em um paciente com necessidade do mesmo, em que o medicamento compreende instruções para administração noturna ao paciente de 25 mg por dose oral de 2,4,6-tri-flúor-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)piridin-2-il]- benzamida, ou de um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

21. Uso, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que é para prevenção de enxaqueca em um paciente com necessidade do mesmo, em que o medicamento compreende instruções para administração noturna ao paciente de 50 mg por dose oral de 2,4,6-tri-flúor-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)piridin-2-il]- benzamida, ou de um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

22. Uso, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que é para prevenção de enxaqueca em um paciente com necessidade do mesmo, em que o medicamento compreende instruções para administração noturna ao paciente de 75 mg por dose oral de 2,4,6-tri-flúor-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)piridin-2-il]- benzamida, ou de um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

23. Uso, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que é para prevenção de enxaqueca em um paciente com necessidade do mesmo, em que o medicamento compreende instruções para administração noturna ao paciente de 100 mg por dose oral de 2,4,6-tri-flúor-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)piridin-2-il]- benzamida, ou de um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

24. Uso, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que é para prevenção de enxaqueca em um paciente com necessidade do mesmo, em que o medicamento compreende instruções para administração noturna ao paciente de 150 mg por dose oral de 2,4,6-tri-flúor-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)piridin-2-il]- benzamida, ou de um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

25. Uso, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que é para prevenção de enxaqueca em um paciente com necessidade do mesmo, em que o medicamento compreende instruções para administração noturna ao paciente de 200 mg por dose oral de 2,4,6-tri-flúor-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)piridin-2-il]- benzamida, ou de um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

26. Invenção, caracterizada por quaisquer de suas concretizações ou categorias de reivindicação englobadas pela matéria inicialmente revelada no pedido de patente ou em seus exemplos aqui apresentados.