CN110167562A - Dmpc、dmpg、dmpc/dmpg、lysopg和lysopc针对引起离子通道病的药物的保护作用 - Google Patents

Abstract

本发明包括用于预防在人或动物受试者中活性剂或药物引起的由心脏模式的不规则或改变导致的一种或多种心脏离子通道病或病症的组合物和方法，其包括：一定量的适于口服给予的溶血磷脂酰甘油以有效减少或预防活性剂或药物引起的由心脏模式的不规则或改变导致的一种或多种心脏离子通道病或病症。

Description

DMPC、DMPG、DMPC/DMPG、LYSOPG和LYSOPC针对引起离子通道病 的药物的保护作用

发明的技术领域

本发明总体上涉及药物治疗领域，更具体地涉及用于减少或消除活性剂或药物引起的由心脏模式的不规则或改变导致的离子通道病或病症的新的组合物和方法。

发明的背景

在不限制本发明范围的情况下，从用于控制受试者的心室QT复极化的持续时间的组合物和方法，包括给予有其需要的受试者对治疗剂的修正或功能性干扰，或如果是未经修正可诱导心肌细胞的动作电位、尖端扭转型室性心动过速和长QT综合征中的复极化延长的先天性缺陷的方面描述本发明的背景。

心脏跳动归因于心肌兴奋和收缩的精确控制、规律间隔的波。在基于离子的去极化和复极化过程中，电流可以通过放置在身体上特定位置的测量电波的电引线来测量(心电图)。P波代表心房中的去极化波。当整个心房去极化时，波返回到零。0.1秒后心室完全去极化，产生QRS复合波。三个峰值归因于电流在心室中传播的方式。接着这个的是心室的T波或复极化。在标准ECG上从QRS复合波开始到T波结束测量的QT间期代表直至心肌细胞的复极化阶段(或心室的去极化和复极化)完成的持续时间。该间期的持续时间可能由于遗传变异、心脏病、电解质平衡、蛰刺毒作用和药物而变化。QT间期延长可导致室性心律失常和猝死。

药物诱导的长QTc综合征(LQTS)，即动作电位持续时间的延长是政府强制戒毒的常见原因。QTc延长是尖端扭转型室性心动过速(TdP)，导致心室颤动的多形性室性心动过速的不可预测的危险因素。药物诱导的LQTS占所有处方的约3％，当随后是TdP时，其可能构成致命的不良反应。同时服用一种或多于一种的延长QTc的药物的患者具有增加的TdP风险。尽管TdP的全面发生在统计学上是罕见的，但对于受影响的个体具有临床意义，在允许药物进入临床试验之前，对该药物影响的检测是强制性要求。

常见的结构多样的药物阻断人快速延迟性整流性钾通道基因(ether-a-go-go-related gene)(KCNH2或hERG)编码的K⁺通道和心脏延迟整流钾电流IK(KV11.1)，导致获得性LQTS。与药物相关的增加的LQTS风险是主要的药物开发障碍，并且许多药物在临床前开发过程中已经被撤销，或者批准后遭受黑框警告或退出市场。基于编码钾通道的10个不同基因中的500种可能突变的常染色体隐性或显性LQTS在美国的发病率为1：3000或约100000人。在2.5％的无症状美国人群中发生QT间期延长或LQTS风险。该综合征在表达时可导致未治疗的患者的严重心律失常和猝死。使用LQTS诱导药物进行药物治疗的无症状先天性LQTS患者的心脏死亡概率增加。

大多数获得性LTQS药物撤出是由于人快速延迟性整流性钾通道基因(hERG)编码的钾离子通道的阻塞。高浓度的hERG阻断药物通常诱导延长的QTc间期，并增加TdP的可能性。高达10％的药物诱导的TdP病例可能是由于13种主要的基因突变，471种不同的突变和124种多态性(Chig，C 2006)。

检测LQTS的系统和方法已经在先前描述过。例如，第2010/0004549号美国专利公开文件(Kohls等人，2010)公开了通过将从该患者收集的一组ECG数据与收集的ECG数据的多个数据库进行比较检测患者的LQTS的系统和方法。多个数据库将包括含有来自该患者的先前ECG的数据库、已知的获得性LQTS特征数据库和已知的遗传性LQTS特征数据库。将患者的ECG与这些数据库进行比较，将有助于检测事件，如ECG成功的QT间期的变化，T波形态的变化，U波形态的变化，并且可以匹配LQTS的已知遗传模式。该系统和方法对患者性别和种族敏感，因为这些因素已经显示影响LQTS，并且还能够将QT持续时间与药物影响数据库相匹配。该系统和方法也易于集成到当前的ECG管理系统和存储设备中。

用于诊断和治疗LQTS的系统和方法描述于第2008/0255464号美国专利公开文件(Michael，2008)中。Michael的发明包括用于诊断长QT综合征(LQTS)的系统，其从电收缩(QT)和机械收缩(QS2)获得QT/QS2的比率，以检测患者的心动周期中延长的QT间期。处理器从麦克风和胸部电极获取心脏收缩，计算QT/QS2比率，并将结果输出到显示器。处理器可以将QT/QS2比率与存储在存储器中的阈值进行比较，用以诊断患者的LQTS。用户界面提供编程、设置和自定义显示。模式选择器允许系统作为心音描记器，12导联心电图仪或用于诊断LQTS的机器而交替操作。用于诊断如LQTS的心脏疾病的相关方法包括在相同心动周期期间测量QT和QS2，计算QT/QS2比率，以及将结果与从经验数据得出的阈值进行比较。该方法可以包括在休息和运动期间均测量心脏收缩，并且可以用于药物疗效、剂量优化和获得性LQTS因果关系测试。

在第2007/0048284号美国专利公开文件(Donahue和Marban，2007)中提供了治疗心律失常的方法。该方法包括给予一定量的至少一种调节心脏的电性质的多核苷酸。该发明的多核苷酸也可以与微递送载体，例如阳离子脂质体和腺病毒载体一起使用。

Fedida等人(2010)在第2001/00120890号美国专利公开文件中已经描述了用于治疗或预防心律失常的方法、组合物、给药方案和给药途径。在Fedida的发明中，通过给予有其需要的受试者离子通道调节化合物，可以减少或消除早后(early after)去极化和QT间期延长。离子通道调节化合物可以是环烷基胺醚化合物，特别是环己胺醚化合物。还描述了离子通道调节化合物和药物的组合物，其诱导早后去极化、QT间期延长和/或尖端扭转型室性心动过速。Fedida的发明还公开了可以与离子通道调节化合物组合提供的抗氧化剂，该抗氧化剂的非限制性实例包括维生素C、维生素E、β-胡萝卜素、叶黄素、番茄红素、维生素B2、辅酶Q10、半胱氨酸以及草本植物，如越橘、姜黄(姜黄素)、葡萄籽或松树皮提取物，以及银杏。

发明概述

在一个实施方案中，本发明包括一种组合物，其包含：一种或多种药理学活性剂和一种或多种脂质，所述药理学活性剂在受试者中诱导由心脏模式的不规则或改变导致的心脏离子通道病或病症，所述脂质以足以预防或减少所述一种或多种药理学活性剂引起的由心脏模式的不规则或改变导致的心脏离子通道病或病症的量提供，其中所述组合分散在药学上可接受的介质、溶剂或载体中，其中所述活性剂、脂质或两者溶解、分散或悬浮在所述介质、溶剂或载体中，其中活性剂与脂质的一种或多种药理学比例为10：1至1：10、1：5至5：1、3：1至1：3，并且其中针对由心脏模式的不规则或改变导致的心脏离子通道病或病症的保护持续1至24小时。在一方面，脂质以预防或减少由心脏模式的不规则或改变导致的心脏离子通道病或病症，但脂质已从血流清除的量提供。在另一方面，脂质预防由心脏模式的不规则或改变导致的心脏离子通道病或病症达至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小时。在一方面，所述一种或多种药理学活性剂选自阻断血清素结合的5-HT3拮抗剂、5-HT4受体激动剂、组胺拮抗剂、钙通道阻断剂、抗疟疾药、抗精神病药、氟哌啶醇(halodols)、抗生素、抗心律失常药、抗癌药、阿片类药物或降血脂药中的至少一种。在另一方面，所述脂质包括磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、心磷脂、磷脂酰肌醇或其前体中的至少一种。在另一方面，所述脂质包括溶血磷脂酰甘油、溶血磷脂酰胆碱、月桂酰基-溶血磷脂酰胆碱、肉豆蔻酰基-溶血磷脂酰胆碱、棕榈酰基-溶血磷脂酰胆碱、硬脂酰基-溶血磷脂酰胆碱、花生酰基-溶血磷脂酰胆碱、油酰基-溶血磷脂酰胆碱、亚油酰基-溶血磷脂酰胆碱、亚麻酰基-溶血磷脂酰胆碱、芥酰基(erucoyl)-溶血磷脂酰胆碱、1-肉豆蔻酰-2-羟基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DMPC)、12-肉豆蔻酰-2-羟基-sn-甘油基-3-[磷酸-rac-(甘油)](DMPG)、DMPC/DMPG、1-肉豆蔻酰-2-羟基-sn-甘油基-3-磷酸-(1'-rac-甘油)(LysoPG)或1-肉豆蔻酰-2-羟基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(LysoPC)。在另一方面，所述脂质是溶血磷脂酰甘油，其被进一步限定为短链脂肪酸为至多5个碳，中链为6-12个碳，长链为13-21个碳和极长链脂肪酸为多于22个碳，包括偶数和奇数链的脂肪酸两者。在另一方面，所述脂质包含具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45、50、55个或更多个碳的短链脂肪酸，其是饱和的或不饱和的。在另一方面，由心脏模式的不规则或改变导致的心脏离子通道病或病症是在心脏中负责延迟整流K⁺电流的离子通道的抑制，多形性室性心动过速，QTc、LQT2、LQTS的延长，或尖端扭转型室性心动过速。在另一方面，所述活性剂药物选自克唑替尼、尼洛替尼、特非那定、阿司咪唑、格雷沙星(gripafloxacin)、特罗地林(terodilene)、氟哌利多(droperidole)、利多氟嗪、左美沙醇、舍吲哚(sertindoyle)或西沙必利中的至少一种。另一方面，所述组合物适于肠内、肠胃外、静脉内、腹膜内、皮肤、皮下、肺部、直肠、阴道或口服给予。

另一方面，在形成脂质体的脂质中提供所述活性剂，其中所述脂质选自磷脂酰胆碱(卵磷脂)、溶血卵磷脂、溶血磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、鞘磷脂、磷脂酰乙醇胺(脑磷脂)、心磷脂、磷脂酸、脑苷脂、双十六烷基磷酸酯、磷脂酰胆碱和二棕榈酰基磷脂酰甘油、硬脂酰胺、十二烷基胺、十六烷基胺、乙酰棕榈酸酯、蓖麻酸甘油酯、十六烷基硬脂酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、两性丙烯酸聚合物、脂肪酸、脂肪酸酰胺、胆固醇、胆固醇酯、甘油二酯或琥珀酸甘油二酯中的至少一种。在另一方面，所述活性剂选自沙丁胺醇(Albuterol)、阿夫唑嗪、金刚烷胺、胺碘酮、氨磺必利、阿米替林、阿莫沙平、安非他明、阿那格雷、阿扑吗啡、阿福特罗、阿立哌唑、三氧化二砷、阿司咪唑、阿扎那韦、托莫西汀、阿奇霉素、贝达喹琳、苄普地尔、硼替佐米、博舒替尼、水合氯醛、氯喹、氯丙嗪、环丙沙星、西沙必利、西酞普兰、克拉霉素、氯米帕明、氯氮平、可卡因、姜黄素、克唑替尼、达拉非尼、达沙替尼、地昔帕明、右美托咪啶、右哌甲酯、右旋安非他明、d-安非他明、双氢青蒿素和哌喹、苯海拉明、丙吡胺、多巴酚丁胺、多非利特、多拉司琼、多潘立酮、多巴胺、多虑平、决奈达隆、氟哌利多、麻黄碱、肾上腺素(Epinephrine)、肾上腺素(Adrenaline)、艾日布林、红霉素、艾司西酞普兰、法莫替丁、非氨酯、苯氟拉明、芬戈莫德、氟卡胺、氟康唑、氟西汀、福莫特罗、膦甲酸、磷苯妥英、呋塞米(Furosemide)、呋塞米(Frusemide)、加兰他敏、加替沙星、吉米沙星、格拉司琼、卤泛群、氟哌啶醇、氢氯噻嗪、伊布利特、伊潘立酮、丙咪嗪(Imipramine)、丙咪嗪(Melipramine)、吲达帕胺、异丙肾上腺素、伊拉地平、伊曲康唑、伊伐布雷定、酮康唑、拉帕替尼、左旋沙丁胺醇(Levalbuterol)、左氧氟沙星、左美沙醇、赖氨酸安非他明、锂、美索达嗪、奥西那林、美沙酮、甲基苯丙胺(Methamphetamine)(甲基苯丙胺(methamfetamine))、哌甲酯、米多君、米非司酮、米拉贝隆、米氮平、莫昔普利/HCTZ、莫西沙星、奈非那韦、尼卡地平、尼洛替尼、去甲肾上腺素(Norepinephrine)(去甲肾上腺素(noradrenaline))、诺氟沙星、去甲替林、氧氟沙星、奥氮平、昂丹司琼、催产素、帕潘立酮、帕罗西汀、帕瑞肽、帕唑帕尼、喷他脒、全氟丙烷脂质微球、苯丁胺、苯肾上腺素、苯丙醇胺、匹莫齐特、泊沙康唑、普罗布考、普鲁卡因胺、异丙嗪、普罗替林、伪麻黄碱、奎硫平、奎尼丁、硫酸奎宁、雷诺嗪、利匹韦林、利培酮、利托君、利托那韦、罗红霉素、沙丁胺醇、沙美特罗、沙奎那韦、舍吲哚、舍曲林、七氟烷、西布曲明、索菲那新、索拉非尼、索他洛尔、司帕沙星、舒必利、舒尼替尼、他克莫司、他莫昔芬、特拉匹韦、特拉万星、泰利霉素、特布他林、特非那定、四苯喹嗪、硫利达嗪、替扎尼定、托特罗定、托瑞米芬、曲唑酮、磺胺甲氧苄氨嘧啶、曲米帕明、凡德他尼、伐地那非、威罗菲尼、文拉法辛、伏立康唑、伏立诺他或齐拉西酮。

在另一个实施方案中，本发明包括一种用于预防或治疗人或动物受试者中用于治疗疾病的药理学活性剂引起的由心脏模式的不规则或改变导致的一种或多种心脏离子通道病或病症的方法，其包括以下步骤：制备包含脂质和所述活性剂的组合物，所述脂质适于给予以有效减少或预防由心脏模式的不规则或改变导致的心脏离子通道病或病症，其中所述脂质的量足以减少或消除所述活性剂引起的由心脏模式的不规则或改变导致的心脏离子通道病或病症，其中活性剂与脂质的一种或多种药理学比例为10：1至1：10、1：5至5：1、3：1至1：3，并且其中针对由心脏模式的不规则或改变导致的心脏离子通道病或病症的保护持续1至24小时；并且给予人或动物受试者足以治疗该疾病的量的组合物。在一方面，所述脂质以预防或减少由心脏模式的不规则或改变导致的心脏离子通道病或病症，但脂质已从血流清除的量提供。另一方面，所述脂质预防由心脏模式的不规则或改变导致的心脏离子通道病或病症达至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小时。在一方面，所述一种或多种药理学活性剂选自阻断血清素结合的5-HT3拮抗剂、5-HT4受体激动剂、组胺拮抗剂、钙通道阻断剂、抗疟疾药、抗精神病药、氟哌啶醇(halodols)、抗生素、抗心律失常药、抗癌药、阿片类药物或降血脂药中的至少一种。在另一方面，所述脂质包括磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、心磷脂、磷脂酰肌醇或其前体中的至少一种。在另一方面，所述脂质包括溶血磷脂酰甘油、溶血磷脂酰胆碱、月桂酰基-溶血磷脂酰胆碱、肉豆蔻酰基-溶血磷脂酰胆碱、棕榈酰基-溶血磷脂酰胆碱、硬脂酰基-溶血磷脂酰胆碱、花生酰基-溶血磷脂酰胆碱、油酰基-溶血磷脂酰胆碱、亚油酰基-溶血磷脂酰胆碱、亚麻酰基-溶血磷脂酰胆碱、芥酰基(erucoyl)-溶血磷脂酰胆碱、1-肉豆蔻酰-2-羟基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DMPC)、12-肉豆蔻酰-2-羟基-sn-甘油基-3-[磷酸-rac-(甘油)](DMPG)、DMPC/DMPG、1-肉豆蔻酰-2-羟基-sn-甘油基-3-磷酸-(1'-rac-甘油)(LysoPG)或1-肉豆蔻酰-2-羟基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(LysoPC)中的至少一种。在另一方面，所述脂质是溶血磷脂酰甘油，其被进一步限定为短链脂肪酸为至多5个碳，中链为6-12个碳，长链为13-21个碳和极长链脂肪酸为多于22个碳，其包括偶数和奇数链的脂肪酸两者。在另一方面，所述脂质包含具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45、50、55个或更多个碳的短链脂肪酸，其是饱和的或不饱和的。在另一方面，所述由心脏模式的不规则或改变导致的心脏离子通道病或病症是在心脏中负责延迟整流K⁺电流的离子通道的抑制，多形性室性心动过速，QTc、LQT2、LQTS的延长，或尖端扭转型室性心动过速。在另一方面，所述一种或多种活性剂选自克唑替尼、尼洛替尼、特非那定、阿司咪唑、格雷沙星(gripafloxacin)、特罗地林(terodilene)、氟哌利多(droperidole)、利多氟嗪、左美沙醇、舍吲哚(sertindoyle)或西沙必利中的至少一种。另一方面，所述方法还包括使所述组合物适于肠内、肠胃外、静脉内、腹膜内、皮肤、皮下、肺部、直肠、阴道或口服给予。在另一方面，所述活性剂选自沙丁胺醇(Albuterol)、阿夫唑嗪、金刚烷胺、胺碘酮、氨磺必利、阿米替林、阿莫沙平、安非他明、阿那格雷、阿扑吗啡、阿福特罗、阿立哌唑、三氧化二砷、阿司咪唑、阿扎那韦、托莫西汀、阿奇霉素、贝达喹琳、苄普地尔、硼替佐米、博舒替尼、水合氯醛、氯喹、氯丙嗪、环丙沙星、西沙必利、西酞普兰、克拉霉素、氯米帕明、氯氮平、可卡因、姜黄素、克唑替尼、达拉非尼、达沙替尼、地昔帕明、右美托咪啶、右哌甲酯、右旋安非他明、d-安非他明、双氢青蒿素和哌喹、苯海拉明、丙吡胺、多巴酚丁胺、多非利特、多拉司琼、多潘立酮、多巴胺、多虑平、决奈达隆、氟哌利多、麻黄碱、肾上腺素(Epinephrine)、肾上腺素(Adrenaline)、艾日布林、红霉素、艾司西酞普兰、法莫替丁、非氨酯、苯氟拉明、芬戈莫德、氟卡胺、氟康唑、氟西汀、福莫特罗、膦甲酸、磷苯妥英、呋塞米(Furosemide)、呋塞米(Frusemide)、加兰他敏、加替沙星、吉米沙星、格拉司琼、卤泛群、氟哌啶醇、氢氯噻嗪、伊布利特、伊潘立酮、丙咪嗪(Imipramine)、丙咪嗪(Melipramine)、吲达帕胺、异丙肾上腺素、伊拉地平、伊曲康唑、伊伐布雷定、酮康唑、拉帕替尼、左旋沙丁胺醇(Levalbuterol)、左氧氟沙星、左美沙醇、赖氨酸安非他明、锂、美索达嗪、奥西那林、美沙酮、甲基苯丙胺(Methamphetamine)(甲基苯丙胺(methamfetamine))、哌甲酯、米多君、米非司酮、米拉贝隆、米氮平、莫昔普利/HCTZ、莫西沙星、奈非那韦、尼卡地平、尼洛替尼、去甲肾上腺素(Norepinephrine)(去甲肾上腺素(noradrenaline))、诺氟沙星、去甲替林、氧氟沙星、奥氮平、昂丹司琼、催产素、帕潘立酮、帕罗西汀、帕瑞肽、帕唑帕尼、喷他脒、全氟丙烷脂质微球、苯丁胺、苯肾上腺素、苯丙醇胺、匹莫齐特、泊沙康唑、普罗布考、普鲁卡因胺、异丙嗪、普罗替林、伪麻黄碱、奎硫平、奎尼丁、硫酸奎宁、雷诺嗪、利匹韦林、利培酮、利托君、利托那韦、罗红霉素、沙丁胺醇、沙美特罗、沙奎那韦、舍吲哚、舍曲林、七氟烷、西布曲明、索菲那新、索拉非尼、索他洛尔、司帕沙星、舒必利、舒尼替尼、他克莫司、他莫昔芬、特拉匹韦、特拉万星、泰利霉素、特布他林、特非那定、四苯喹嗪、硫利达嗪、替扎尼定、托特罗定、托瑞米芬、曲唑酮、磺胺甲氧苄氨嘧啶、曲米帕明、凡德他尼、伐地那非、威罗菲尼、文拉法辛、伏立康唑、伏立诺他或齐拉西酮。

本发明的另一个实施方案包括一种用于预防或治疗人或动物受试者中活性剂引起的由心脏模式的不规则或改变导致的心脏离子通道病或病症的方法，其包括以下步骤：鉴别需要治疗疾病的受试者，所述疾病可用引起心脏离子通道病的活性剂治疗；以及提供组合物，其包含有效减少或预防由心脏模式的不规则或改变导致的心脏离子通道病或病症的量的脂质和足以治疗所述疾病的有效量的活性剂，其中活性剂与脂质的一种或多种药理学比例为10：1至1：10、1：5至5：1、3：1至1：3，并且其中针对由心脏模式的不规则或改变导致的心脏离子通道病或病症的保护持续1至24小时。在一个方面，所述脂质以预防或减少由心脏模式的不规则或改变导致的心脏离子通道病或病症，但脂质已从血流清除的量提供。在另一方面，所述脂质预防由心脏模式的不规则或改变导致的心脏离子通道病或病症达至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小时。在一方面，所述活性剂先前因为由心脏模式的不规则或改变导致的心脏离子通道病或病症而临床试验失败。在另一方面，所述方法还包括以下步骤：鉴别因为药物引起的由心脏模式的不规则或改变导致的心脏离子通道病或病症而临床使用失败或临床使用受限的临床试验中的药物，以及用脂质重新配制药物以减少或消除药物引起的由心脏模式的不规则或改变导致的心脏离子通道病或病症。在另一方面，所述活性剂选自沙丁胺醇(Albuterol)、阿夫唑嗪、金刚烷胺、胺碘酮、氨磺必利、阿米替林、阿莫沙平、安非他明、阿那格雷、阿扑吗啡、阿福特罗、阿立哌唑、三氧化二砷、阿司咪唑、阿扎那韦、托莫西汀、阿奇霉素、贝达喹琳、苄普地尔、硼替佐米、博舒替尼、水合氯醛、氯喹、氯丙嗪、环丙沙星、西沙必利、西酞普兰、克拉霉素、氯米帕明、氯氮平、可卡因、姜黄素、克唑替尼、达拉非尼、达沙替尼、地昔帕明、右美托咪啶、右哌甲酯、右旋安非他明、d-安非他明、双氢青蒿素和哌喹、苯海拉明、丙吡胺、多巴酚丁胺、多非利特、多拉司琼、多潘立酮、多巴胺、多虑平、决奈达隆、氟哌利多、麻黄碱、肾上腺素(Epinephrine)、肾上腺素(Adrenaline)、艾日布林、红霉素、艾司西酞普兰、法莫替丁、非氨酯、苯氟拉明、芬戈莫德、氟卡胺、氟康唑、氟西汀、福莫特罗、膦甲酸、磷苯妥英、呋塞米(Furosemide)、呋塞米(Frusemide)、加兰他敏、加替沙星、吉米沙星、格拉司琼、卤泛群、氟哌啶醇、氢氯噻嗪、伊布利特、伊潘立酮、丙咪嗪(Imipramine)、丙咪嗪(Melipramine)、吲达帕胺、异丙肾上腺素、伊拉地平、伊曲康唑、伊伐布雷定、酮康唑、拉帕替尼、左旋沙丁胺醇(Levalbuterol)、左氧氟沙星、左美沙醇、赖氨酸安非他明、锂、美索达嗪、奥西那林、美沙酮、甲基苯丙胺(Methamphetamine)(甲基苯丙胺(methamfetamine))、哌甲酯、米多君、米非司酮、米拉贝隆、米氮平、莫昔普利/HCTZ、莫西沙星、奈非那韦、尼卡地平、尼洛替尼、去甲肾上腺素(Norepinephrine)(去甲肾上腺素(noradrenaline))、诺氟沙星、去甲替林、氧氟沙星、奥氮平、昂丹司琼、催产素、帕潘立酮、帕罗西汀、帕瑞肽、帕唑帕尼、喷他脒、全氟丙烷脂质微球、苯丁胺、苯肾上腺素、苯丙醇胺、匹莫齐特、泊沙康唑、普罗布考、普鲁卡因胺、异丙嗪、普罗替林、伪麻黄碱、奎硫平、奎尼丁、硫酸奎宁、雷诺嗪、利匹韦林、利培酮、利托君、利托那韦、罗红霉素、沙丁胺醇、沙美特罗、沙奎那韦、舍吲哚、舍曲林、七氟烷、西布曲明、索菲那新、索拉非尼、索他洛尔、司帕沙星、舒必利、舒尼替尼、他克莫司、他莫昔芬、特拉匹韦、特拉万星、泰利霉素、特布他林、特非那定、四苯喹嗪、硫利达嗪、替扎尼定、托特罗定、托瑞米芬、曲唑酮、磺胺甲氧苄氨嘧啶、曲米帕明、凡德他尼、伐地那非、威罗菲尼、文拉法辛、伏立康唑、伏立诺他或齐拉西酮。

本发明的又一个实施方案包括一种评估用于治疗疾病或病症的候选药物的方法，其中所述候选药物导致候选药剂引起的由心脏模式的不规则或改变导致的心脏离子通道病或病症，所述方法包括：(a)将一定量的脂质、脂质体或脂质前体和候选药物给予第一小组患者，并将安慰剂给予第二小组患者，其中所述脂质、脂质体或脂质前体以有效减少或预防一种或多种候选药物引起的由心脏模式的不规则或改变导致的心脏离子通道病或病症的量提供，其中活性剂与脂质的一种或多种药理学比例为10：1至1：10、1：5至5：1、3：1至1：3，并且其中针对由心脏模式的不规则或改变导致的心脏离子通道病或病症的保护持续1至24小时；(b)测量第一和第二小组患者的由心脏模式的不规则或改变导致的心脏离子通道病或病症的水平；和(c)与服用安慰剂的小组的患者发生的任何降低或与已知的由心脏模式的不规则或改变导致的心脏离子通道病或病症相比，确定脂质、脂质体或脂质前体与候选药物的组合减少由心脏模式的不规则或改变导致的离子通道病或病症是否在统计学上是显著的，其中在统计学上显著的降低表明脂质、脂质体或脂质前体和候选药物的组合在治疗所述疾病状态或病症同时还减少或消除药物诱导的由心脏模式的不规则或改变导致的心脏离子通道病或病症中是有用的。在一个方面，所述脂质以预防或减少由心脏模式的不规则或改变导致的心脏离子通道病或病症，但脂质已从血流清除的量提供。另一方面，所述脂质预防由心脏模式的不规则或改变导致的心脏离子通道病或病症达至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小时。在一个方面，所述药物先前因为由心脏模式的不规则或改变导致的心脏离子通道病或病症而临床试验失败。在另一方面，所述药物因为由心脏模式的不规则或改变导致的心脏离子通道病或病症已经从市场撤出。在另一方面，所述方法还包括在一段时间后重复步骤(a)至(c)的步骤。在另一方面，所述活性剂选自沙丁胺醇(Albuterol)、阿夫唑嗪、金刚烷胺、胺碘酮、氨磺必利、阿米替林、阿莫沙平、安非他明、阿那格雷、阿扑吗啡、阿福特罗、阿立哌唑、三氧化二砷、阿司咪唑、阿扎那韦、托莫西汀、阿奇霉素、贝达喹琳、苄普地尔、硼替佐米、博舒替尼、水合氯醛、氯喹、氯丙嗪、环丙沙星、西沙必利、西酞普兰、克拉霉素、氯米帕明、氯氮平、可卡因、姜黄素、克唑替尼、达拉非尼、达沙替尼、地昔帕明、右美托咪啶、右哌甲酯、右旋安非他明、d-安非他明、双氢青蒿素和哌喹、苯海拉明、丙吡胺、多巴酚丁胺、多非利特、多拉司琼、多潘立酮、多巴胺、多虑平、决奈达隆、氟哌利多、麻黄碱、肾上腺素(Epinephrine)、肾上腺素(Adrenaline)、艾日布林、红霉素、艾司西酞普兰、法莫替丁、非氨酯、苯氟拉明、芬戈莫德、氟卡胺、氟康唑、氟西汀、福莫特罗、膦甲酸、磷苯妥英、呋塞米(Furosemide)、呋塞米(Frusemide)、加兰他敏、加替沙星、吉米沙星、格拉司琼、卤泛群、氟哌啶醇、氢氯噻嗪、伊布利特、伊潘立酮、丙咪嗪(Imipramine)、丙咪嗪(Melipramine)、吲达帕胺、异丙肾上腺素、伊拉地平、伊曲康唑、伊伐布雷定、酮康唑、拉帕替尼、左旋沙丁胺醇(Levalbuterol)、左氧氟沙星、左美沙醇、赖氨酸安非他明、锂、美索达嗪、奥西那林、美沙酮、甲基苯丙胺(Methamphetamine)(甲基苯丙胺(methamfetamine))、哌甲酯、米多君、米非司酮、米拉贝隆、米氮平、莫昔普利/HCTZ、莫西沙星、奈非那韦、尼卡地平、尼洛替尼、去甲肾上腺素(Norepinephrine)(去甲肾上腺素(noradrenaline))、诺氟沙星、去甲替林、氧氟沙星、奥氮平、昂丹司琼、催产素、帕潘立酮、帕罗西汀、帕瑞肽、帕唑帕尼、喷他脒、全氟丙烷脂质微球、苯丁胺、苯肾上腺素、苯丙醇胺、匹莫齐特、泊沙康唑、普罗布考、普鲁卡因胺、异丙嗪、普罗替林、伪麻黄碱、奎硫平、奎尼丁、硫酸奎宁、雷诺嗪、利匹韦林、利培酮、利托君、利托那韦、罗红霉素、沙丁胺醇、沙美特罗、沙奎那韦、舍吲哚、舍曲林、七氟烷、西布曲明、索菲那新、索拉非尼、索他洛尔、司帕沙星、舒必利、舒尼替尼、他克莫司、他莫昔芬、特拉匹韦、特拉万星、泰利霉素、特布他林、特非那定、四苯喹嗪、硫利达嗪、替扎尼定、托特罗定、托瑞米芬、曲唑酮、磺胺甲氧苄氨嘧啶、曲米帕明、凡德他尼、伐地那非、威罗菲尼、文拉法辛、伏立康唑、伏立诺他或齐拉西酮。

附图的简要说明

为了更全面地理解本发明的特征和优点，现参照本发明的详细说明以及附图，其中：

图1是显示DMPC、DMPC+尼洛替尼和尼洛替尼对来自转染的HEK 293细胞的hERG电流密度的影响的图。

图2是显示DMPG、DMPG+尼洛替尼和尼洛替尼对来自转染的HEK 293细胞的hERG电流密度的影响的图。

图3是显示DMPC/DMPG、DMPC/DMPG+尼洛替尼和尼洛替尼对来自转染的HEK 293细胞的hERG电流密度的影响的图。

图4是显示LysoPC、LysoPC+尼洛替尼和尼洛替尼对来自转染的HEK 293细胞的hERG电流密度的影响的图。

图5是显示LysoPG、LysoPG+尼洛替尼和尼洛替尼对来自转染的HEK 293细胞的hERG电流密度的影响的图。

图6是显示DMPC、DMPC+尼洛替尼、DMPC+尼洛替尼(在DMSO中)和尼洛替尼对来自转染的HEK293细胞的hERG电流密度的影响的图。

图7是显示DMPG、DMPG+尼洛替尼、DMPG+尼洛替尼(在DMSO中)和尼洛替尼对来自转染的HEK 293细胞的hERG电流密度的影响的图。

图8显示用于本发明的基于甘油磷酸酯的脂质的结构。

发明的详述

尽管在下文中详细讨论了本发明的各种实施方案的形成和应用，但是应该理解，本发明提供了许多可适用的发明构思，其可以体现在很多处具体上下文中。本文讨论的具体实施方案仅仅是说明形成和使用本发明的具体方式，并不限制本发明的范围。

为了便于理解本发明，在下文中定义了许多术语。本文定义的术语具有与本发明相关的领域中的普通技术人员通常理解的含义。诸如“一(a)”、“一(an)”以及“所述(the)”的术语并不旨在仅指单数实体，而是包括可以使用具体实例来说明的一般类别。本文中的术语用于描述本发明的具体实施方案，其使用不限制本发明，除非在权利要求中概述。

用于本发明的非限制性示例性脂质包括例如脂质、脂质体或溶血形式的磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、心磷脂、磷脂酰肌醇或其前体。脂质的非限制性实例包括用于本发明的溶血磷脂酰甘油，包括溶血磷脂酰胆碱、月桂酰基-溶血磷脂酰胆碱、肉豆蔻酰基-溶血磷脂酰胆碱、棕榈酰基-溶血磷脂酰胆碱、硬脂酰基-溶血磷脂酰胆碱、花生酰基-溶血磷脂酰胆碱、油酰基-溶血磷脂酰胆碱、亚油酰基-溶血磷脂酰胆碱、亚麻酰基-溶血磷脂酰胆碱或芥酰基-溶血磷脂酰胆碱。不对称的磷脂酰胆碱被称为1-酰基,2-酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱，其中酰基彼此不同。对称的磷脂酰胆碱被称为1,2-二酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱。如本文所用的，缩写“PC”是指磷脂酰胆碱。磷脂酰胆碱1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱在本文中缩写为“DMPC”。磷脂酰胆碱1,2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱在本文中缩写为“DOPC”。磷脂酰胆碱1,2-二棕榈酰-sn-甘油基-3-磷酸胆碱在本文中缩写为“DPPC”。当只有单个脂肪酸链连接到甘油主链时，这些短链或长链脂肪酸的单脂肪酸链形式被称为“溶血”形式。

在一个实施方案中，溶血磷脂酰甘油具有以下基本结构：

其中R¹或R²可以是任何偶数或奇数链脂肪酸，以及R³可以是氢、酰基、烷基、芳基、氨基酸、烯烃、炔烃，并且其中短链脂肪酸为至多5个碳，中链为6-12个碳，长链为13-21个碳和极长链脂肪酸为大于22个碳，其包括偶数和奇数链的脂肪酸两者。在一个实例中，脂肪酸有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45、50、55或长脂肪酸，其是饱和的或不饱和的。

本发明可以与任何QT延长药物一起使用，包括但不限于在：www.crediblemeds.org列出的那些，包括：沙丁胺醇(Albuterol)(沙丁胺醇(salbutamol))、阿夫唑嗪、金刚烷胺、胺碘酮、氨磺必利、阿米替林、阿莫沙平、安非他明、阿那格雷、阿扑吗啡、阿福特罗、阿立哌唑、三氧化二砷、阿司咪唑、阿扎那韦、托莫西汀、阿奇霉素、贝达喹琳、苄普地尔、硼替佐米、博舒替尼、水合氯醛、氯喹、氯丙嗪、环丙沙星、西沙必利、西酞普兰、克拉霉素、氯米帕明、氯氮平、可卡因、克唑替尼、达拉非尼、达沙替尼、地昔帕明、右美托咪啶、右哌甲酯、右旋安非他明(d-安非他明)、双氢青蒿素和哌喹、苯海拉明、丙吡胺、多巴酚丁胺、多非利特、多拉司琼、多潘立酮、多巴胺、多虑平、决奈达隆、氟哌利多、麻黄碱、肾上腺素(Epinephrine)(肾上腺素(Adrenaline))、艾日布林、红霉素、艾司西酞普兰、法莫替丁、非氨酯、苯氟拉明、芬戈莫德、氟卡胺、氟康唑、氟西汀、福莫特罗、膦甲酸、磷苯妥英、呋塞米(Furosemide)(呋塞米(Frusemide))、加兰他敏、加替沙星、吉米沙星、格拉司琼、卤泛群、氟哌啶醇、氢氯噻嗪、伊布利特、伊潘立酮、丙咪嗪(Imipramine)(丙咪嗪(melipramine))、吲达帕胺、异丙肾上腺素、伊拉地平、伊曲康唑、伊伐布雷定、酮康唑、拉帕替尼、左旋沙丁胺醇(Levalbuterol)(左旋沙丁胺醇(levsalbutamol))、左氧氟沙星、左美沙醇、赖氨酸安非他明、锂、美索达嗪、奥西那林、美沙酮、甲基苯丙胺(Methamphetamine)(甲基苯丙胺(methamfetamine))、哌甲酯、米多君、米非司酮、米拉贝隆、米氮平、莫昔普利/HCTZ、莫西沙星、奈非那韦、尼卡地平、尼洛替尼、去甲肾上腺素(Norepinephrine)(去甲肾上腺素(noradrenaline))、诺氟沙星、去甲替林、氧氟沙星、奥氮平、昂丹司琼、催产素、帕潘立酮、帕罗西汀、帕瑞肽、帕唑帕尼、喷他脒、全氟丙烷脂质微球、苯丁胺、苯肾上腺素、苯丙醇胺、匹莫齐特、泊沙康唑、普罗布考、普鲁卡因胺、异丙嗪、普罗替林、伪麻黄碱、奎硫平、奎尼丁、硫酸奎宁、雷诺嗪、利匹韦林、利培酮、利托君、利托那韦、罗红霉素、沙美特罗、沙奎那韦、舍吲哚、舍曲林、七氟烷、西布曲明、索菲那新、索拉非尼、索他洛尔、司帕沙星、舒必利、舒尼替尼、他克莫司、他莫昔芬、特拉匹韦、特拉万星、泰利霉素、特布他林、特非那定、四苯喹嗪、硫利达嗪、替扎尼定、托特罗定、托瑞米芬、曲唑酮、磺胺甲氧苄氨嘧啶、曲米帕明、凡德他尼、伐地那非、威罗菲尼、文拉法辛、伏立康唑、伏立诺他或齐拉西酮。

市售药物的撤出或限制使用最常见原因已经是与多形性室性心动过速或尖端扭转型室性心动过速(可能致命的病症)相关的QT间期延长。

5-HT3拮抗剂阻断血清素结合。Aloxi(或帕洛诺司琼(palonasitron)HCL)是用于化疗诱发的恶心和呕吐的止吐剂，一种5-HT3拮抗剂，阻断血清素结合到5-HT3。在一项研究中，无论是在七氟醚麻醉之前还是之后给予0.075mg帕洛诺司琼，在围手术期期间QTc间期没有显著差异。在七氟醚麻醉期间，帕洛诺司琼在QTc间期方面可能是安全的。

5-HT4受体激动剂。西沙必利是一种胃动力药，增加上消化道动力的药物。它直接用作血清素5-HT4受体激动剂，并且间接用作拟副交感神经药。西沙必利以剂量依赖的方式延长QT间期。当在较高剂量阶段期间监测33名患者时，既未记录到尖端扭转型室性心动过速也未记录到室性心动过速。

组胺拮抗剂。用于治疗过敏的抗组胺药通过与组胺竞争效应细胞上的H1受体位点起作用。因此，它们可以预防但不逆转仅由组胺介导的反应。

疼痛和经前症状缓解H1拮抗剂在表现为鼻炎、荨麻疹和结膜炎的症状的急性渗出型过敏中最有用。然而，它们的效果纯粹是缓和性的，并且仅限于抑制可由组胺-抗体反应引起的症状。

吡拉明是利尿的第一代组胺H1拮抗剂。有青少年过量服用吡拉明后QT间期延长的病例。已经做出了由室性快速性心律失常引起死亡的报告。

替非尼定是一种抗组胺药，用于治疗过敏、荨麻疹(hive)(荨麻疹(urticaria))和其他过敏性炎性病症。品牌名称Seldane在美国停用。已收到严重心血管不良反应的罕见报告，其包括室性快速性心律失常(尖端扭转型室性心动过速、室性心动过速、心室颤动和心脏骤停)、低血压、心悸、晕厥。

氯雷他定(Loratidine)是一线抗组胺药，是第二代外周组胺H1受体阻断剂。在结构上，它与三环抗抑郁药如丙咪嗪密切相关，并且与非典型抗精神病药喹硫平略有关系。一些抗组胺药，如咪唑斯汀和依巴斯汀，可延长QT间期并引发严重的心律失常。截至2009年年中，已经公布的关于氯雷他定延长QT风险的临床数据非常少。非常罕见报道的与氯雷他定相关的尖端扭转型室性心动过速的病例看来主要涉及药物相互作用，尤其是与胺碘酮和酶抑制剂的相互作用。没有关于氯雷他定的主要代谢产物地氯雷他定导致QT延长的报道。有尖端扭转型室性心动过速危险因素或正在服用某些酶抑制剂的患者应避免使用氯雷他定。

阿司咪唑是一种长效且高选择性H1拮抗剂，作用于组胺H-1受体和H-3受体。它具有止痒和抗胆碱能作用。它也是酸性鞘磷脂酶的功能缺失性抑制剂。过量的阿司咪唑使心肌易发生心室性心律失常，包括尖端扭转型室性心动过速。然而，仅在校正的QT间期大于500毫秒的患者中发生心律失常。

钙通道阻断。普尼拉明是苯丙胺化学品类钙通道阻断剂，用作心绞痛治疗中的血管扩张剂。记录了29例心绞痛患者在每天采用180mg普尼拉明治疗之前、治疗期间和治疗之后的静息ECG。治疗一周后QT间期显著延长。只要继续治疗，这种延长就持续，其长达6个月。退出治疗后，QT间期在2周内恢复正常。

利多氟嗪是一种哌嗪钙通道阻断剂，是具有一些抗心律失常作用的冠状血管扩张剂。作为三环抗组胺药，它用作外周组胺H1受体的选择性反向激动剂。它具有QT间期延长和室性心律失常的明显风险。利多氟嗪有效抑制由稳定表达野生型HERG的HEK 293细胞记录的HERG电流(I(HERG))(约16nM的IC(50))。在优先抑制激活的/开放的HERG通道的类似条件下，其针对HERG比维拉帕米更有效约13倍。利多氟嗪通过与通道孔内的芳香族氨基酸残基结合，对HERG通道的α亚基产生高亲和力阻断，其次，这可能代表该药物延长QT间期的分子机制。

苄普地尔是一种抗高血压药物，其破坏钙(Ca²⁺)通过钙通道的运动。同时其延长QT间期。苄普地尔延长QT和不应期，并且可以证明QTc的百分比变化和不应期延长之间的线性相关性。在一名患者中，苄普地尔将诱导VT所需刺激的数量减少一个，但没有记录到自发性心律失常，它具有抗心律失常的性质，具有最小的致心律失常作用。

抗疟疾药。氯喹-氯苯那敏，抗疟疾药，氯喹和氯喹加氯苯那敏，组胺H1受体阻断剂，其在体外逆转恶性疟原虫的氯喹不敏感性，氯喹/氯苯那敏比单独的氯喹产生更高的治愈率。短QT综合征(SQTS)是散发性或常染色体显性疾病，其特征在于显著加速的心脏复极化、室性心律失常和心源性猝死。迄今为止，已经鉴定出5种不同的离子通道基因(KCNH2、KCNQ1、KCNJ2、CACNA1C和CACNB2)突变引起SQTS。在SQTS中，室性心律失常和猝死的风险非常高，在31％的SQTS受试者中心脏骤停被报道为主要症状。氯喹阻断了导致短QT综合征的突变的Kir2.1通道，并在计算机上使复极化性质正常化。

卤泛群是一种具有取代菲的抗疟疾药，并且与抗疟疾药物奎宁和苯芴醇有关。它可能与心脏毒性有关。最危险的副作用是心律失常：卤泛群引起明显的QT延长，并且即使在标准剂量下也看到这种作用。因此，不应将药物给予具有心脏传导缺陷的患者，并且不应与甲氟喹联用。卤泛群的作用机制是未知的。

奎尼丁是一种抗疟疾药，用作为心脏中的I类抗心律失常药(Ia)。它是奎宁的立体异构体，这种生物碱通过阻断跨细胞膜的钠和钾电流来抑制心肌和骨骼肌的兴奋性。它延长了细胞动作电位，降低了自律性。奎尼丁还可以阻断毒蕈碱和α-肾上腺素能神经传递。在相同血清浓度下，奎尼丁在女性中导致比在男性中更大的QT延长。这种差异可能促使服用奎尼丁的女性中观察到药物诱导的尖端扭转型心动过速的发生率更高，并且对延长QTc间期的其他心脏和非心脏药物有意义。

抗精神病药物。第一代抗精神病药物被称为典型抗精神病药物，是在20世纪50年代被发现的。尽管第一个非典型抗精神病药物氯氮平在20世纪60年代被发现，并在20世纪70年代被引入临床，但大多数被称为非典型抗精神病药物的第二代药物最近才被开发出来。两代药物都倾向于阻断大脑多巴胺通路中的受体，但非典型药物也倾向作用于血清素受体。两代药都倾向阻断大脑多巴胺通路中的受体，但非典型药物也倾向作用于血清素受体。QTc间期延长可以因为常规和新型抗精神病药物治疗发生，并且由于其与可能致命的室性心律失常、尖端扭转型室性心动过速相关而受到临床关注。

匹莫齐特是二苯基丁基哌啶类抗精神病药物，可以诱导QT间期的延长。匹莫齐特禁用于具有获得性、先天性QT间期延长或QT间期延长的家族史的个体。对具有个人心律失常或尖端扭转型室性心动过速或心律失常或尖端扭转型室性心动过速家族史的人个体建议禁止将其用作D2受体、D3受体和D4受体以及5-HT7受体的拮抗剂。它也是一种hERG阻断剂。

舍吲哚是一种抗精神病药物。像其他非典型抗精神病药一样，它对大脑中的多巴胺和血清素受体具有活性。Abbott实验室于1996年首次申请美国食品和药物管理局(FDA)批准舍吲哚，但由于对源自QTc延长的猝死风险增加的担心，于1998年撤回了该申请。在2000名服用舍吲哚的患者的试验中，27名患者意外死亡，包括13名猝死。该药尚未被FDA批准在美国使用。在欧洲，舍吲哚从1996年起在19个国家获得批准并销售，但其上市许可在1998年被欧洲药品管理局(European Medicines Agency)暂停，该药物从市场撤出。2002年，根据新数据，EMA的CHMP建议舍吲哚可以重新引入用于临床试验中的限制使用，采用强保护措施，包括对有心律失常风险的患者的广泛禁忌症和警告，除例外情况外，建议将总计最大剂量从24mg减少到20mg，并在治疗前和治疗期间要求广泛的ECG监测。

氯丙嗪(Chlorpromazine)，作为Thorazine和Largactil销售，是典型抗精神病药物类抗精神病药物。其作用机制不完全清楚，但据信与其作为多巴胺拮抗剂的能力有关。它还具有抗血清素能和抗组胺能性质。氯丙嗪是D2多巴胺受体和类似受体，如D3和D5的非常有效的拮抗剂。与该类型的大多数其他药物不同，它对D1受体也具有高亲和力。仅有少数服用氯丙嗪的人报道了心电图QT校正间期延长。在来自FDA和社交媒体的一项对2633名服用氯丙嗪时有副作用的人的研究中，有5人心电图QT校正间期延长。

硫利达嗪是一种哌啶典型抗精神病药，属于吩噻嗪药物，品牌产品于2005年在全球范围内撤出，因为它引起了严重的心律失常，但是，在美国可获得仿制品(genericversion)。该药物由其制造商Novartis在全球范围内自愿停售，因为它引起了严重的心律失常。硫利达嗪以剂量依赖性方式延长QTc间期。据信5-HT2A与D2受体结合的比例决定了大多数抗精神病药是否是非典型的或典型的。在硫利达嗪的情况下，其5-HT2A与D2受体结合的比例低于被认为是非典型性所需的水平，尽管在实践中其锥体束外副作用不利因素相对低。

氟哌啶醇(Haldol)，氟哌啶醇(Haloperidol)。延长QT间期的典型抗精神病药物是哌替啶。其在世界卫生组织基本药物标准清单上，它是最常用的典型抗精神病药物，特别注意事项：有发展QT延长的特殊风险的患者(低钾血症)，同时使用引起QT的其他药物胺碘酮：Q-Tc间期延长(心律延长的潜在危险变化)。

美索达嗪(Mesoridazone)是一种哌啶精神安定药，属于叫做吩噻嗪的药物类别，用于治疗精神分裂症。它是硫利达嗪的代谢产物。由于危险的副作用，即不规律的心搏和心电图的QT延长，美索达嗪于2004年从美国市场撤出。

选择性血清素再摄取抑制剂。西酞普兰(Celaxa)(西酞普兰(citalopram))是一组称为选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)中的抗抑郁药。其化学结构外消旋双环邻苯二甲内醚衍生物被命名为(±)-1-(3-二甲基氨基丙基)-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-腈，与其他SSRI或其他可用的抗抑郁药的化学结构无关。西酞普兰可能引起影响心律(QT延长)的病症。QT延长。

抗生素。莫西沙星是第四代合成氟喹诺酮抗菌剂。它通过抑制DNA旋转酶、II型拓扑异构酶和拓扑异构酶IV(分离细菌DNA从而抑制细胞复制所必需的酶)起作用，可能引起尖端扭转型室性心动过速。应避免将莫西沙星与其他也延长QT间期或诱发心动过缓的药物(如β-受体阻断剂、胺碘酮)共同给予。在患有心血管疾病的患者，包括具有传导异常的患者中使用莫西沙星时应给予慎重考虑。延长QT间期的药物可能对QT间期延长具有附加效应，并导致室性心律失常风险增加。

喷他脒是一种给予以预防和治疗肺孢子虫肺炎的抗菌药物。它的抗原虫作用的确切机制是未知的(尽管它可能涉及泛素和线粒体功能的反应)。严重或致命的心律失常和心力衰竭是非常频繁的。芳香胺二脒喷他脒通过抑制hERG通道运输起作用。喷他脒对hERG、KvLQT1/mink、Kv4.3或SCNA5产生的电流没有急性影响。然而，在过夜暴露后，喷他脒降低hERG电流并抑制hERG的运输和成熟，IC50值为5至8μM，与治疗浓度相似。

克拉霉素是由红霉素制成的抗生素，化学上称为6-O-甲基红霉素。它属于大环内酯类并通过阻止某些细菌制造蛋白质而起作用。它导致QT延长或室性心律失常，包括尖端扭转型室性心动过速。

红霉素是一种抗生素，具有常见的副作用，包括严重的副作用心律失常，伴随QT间期延长，包括尖端扭转型室性心动过速。

格雷沙星是一种口服广谱氟喹诺酮抗菌药，用于治疗细菌感染。格雷沙星于1999年在全球范围内从市场撤出，原因是其延长心电图上的QT间期的副作用，导致心脏事件和猝死。

司帕沙星是一种氟喹诺酮广谱抗生素，用于治疗细菌感染。它具有受争议的安全性。在具有已知的QTc延长的患者和同时采用IA或III类抗心律失常药物治疗的患者中，使用司帕沙星是禁忌的。在一项研究中，1200mg和1600mg剂量后的最大血浆浓度(C_max)低于针对线性剂量关系将预期的。这也是QTc间期的平均增加和平均最大增加的情况。QTc间期的增加与C_max良好相关，但与AUC_0-无穷大无关。

姜黄素(二阿魏酰基甲烷)是一些植物产生的亮黄色化学物质。它是姜黄(姜黄(Curcuma longa))的主要类姜黄素，发挥抗氧化、抗炎、抗病毒、抗菌、抗真菌和抗肿瘤活性。在全细胞膜片钳实验中，姜黄素以剂量依赖性方式抑制稳定表达hERG通道的HEK293细胞中的hERG K⁺电流，IC50值为5.55μM。通过10μM姜黄素的急性处理，hERG通道的去活化、失活和从失活恢复的时间显著改变。

抗心律失常药。抗心律失常药用于抑制心脏的异常节律(心律失常)，例如心房颤动、室性心动过速和心室颤动。

普鲁卡因胺是属于用于治疗心律失常的抗心律失常药物类。它被沃恩威廉姆斯(Vaughan Williams)分类系统归类为Ia类，并且用于室上性和室性心律失常两者。还检测到抗心律失常药普鲁卡因胺干扰起搏器。因为普鲁卡因胺的毒性水平导致心室传导速度降低和心室不应期增长。这导致人工膜电位的干扰并导致室上性心动过速，其诱发起搏器的失效和死亡。它诱导心肌箭毒蛙毒素(BTX)激活的钠通道的快速阻断，并用作长门控关闭的拮抗剂。普鲁卡因胺属于氨基苯甲酰胺，具有与奎尼丁类似的心脏作用，它具有与奎尼丁相同的毒性特征。

普罗帕酮是一种1C类抗心律失常药物，治疗与心房和室性心律失常等快速心跳相关的疾病，并通过减缓钠离子向心肌细胞的流入而起作用，导致细胞的兴奋性降低。普罗帕酮以高速率对细胞更具选择性，而且还比Ia或Ib类更多地阻断正常细胞。普罗帕酮与原型的Ic类抗心律失常药物的不同之处在于它具有作为β-肾上腺素能阻断剂的额外活性，其可引起心动过缓。

甲磺酰基苯胺(E-4031)是一种实验性III类抗心律失常药物，其阻断III类抗心律失常药物的钾通道。E-4031作用于主要存在于心脏中的一类特定的电压门控钾通道，即hERG通道。hERG通道(Kv11.1)调节IKr电流，其使心肌细胞复极化。hERG通道由快速延迟性整流性钾通道相关基因(hERG)编码。E-4031通过与开放通道结合来阻断hERG型钾通道。其在hERG通道内的结构靶点是未知的，但已知一些其他甲磺酰苯胺III类抗心律失常药物与hERG通道的S6结构域或C末端结合。由于E-4031可以延长QT间期，它可以导致致命的心律失常。到目前为止，已经进行了一项临床试验以测试E-4031对延长QT间期的影响。

胺碘酮是用于心室颤动或心动过速的III类抗心律失常药。延长心脏动作电位的3期。胺碘酮是一种抗心律失常药，已知其引起动作电位持续时间的延长，其在心电图中反映为QT的延长。胺碘酮对心肌去极化和复极化具有多重作用，使其成为极其有效的抗心律失常药物。其主要作用是阻断钾通道，但它也可以阻断钠和钙通道以及β和α肾上腺素能受体。胺碘酮显著延长QT间期和QTc值。

决奈达隆是一种与胺碘酮有关的苯并呋喃衍生物，是主要用于心律失常的药物(2009年经FDA批准)。它是“多通道阻断剂”，然而，不清楚哪(几)个通道在其成功中发挥关键作用。决奈达隆在细胞水平上的作用存在争议，大多数研究表明抑制多种外向钾电流，包括快速延迟整流、慢延迟整流和ACh激活内向整流。还认为其减少内向快速Na电流和L型Ca通道。一些研究中显示K电流的减少是由于K-ACh通道或相关GTP结合蛋白的抑制。K⁺电流减少69％导致AP持续时间增长和有效不应期增长，在体外和临床试验中显示胺碘酮样III类抗心律失常活性。该药物看来也表现出4种沃恩-威廉姆斯(Vaughan-Williams)抗心律失常类别中的每一种的活性。禁止同时使用延长QT间期并可能诱发尖端扭转型室性心动过速QTc Bazett间期≥500ms的药物或草药产品，或与延长QT间期或增加尖端扭转型室性心动过速风险的药物或草药补充剂(I类或III类抗心律失常药、吩噻嗪类、三环抗抑郁药、某些口服大环内酯类、麻黄属)一起使用。

丙吡胺是一种抗心律失常药物，用于治疗室性心动过速。它是钠通道阻断剂，因此被归类为1a类抗心律失常药。丙吡胺的1a类活性与奎尼丁的类似，因为它靶向钠通道以抑制传导。在心脏动作电位的第0期期间，丙吡胺抑制心肌细胞钠渗透性的增加，进而降低内向钠电流。这导致激发阈值增加和上行速度降低。丙吡胺通过延长QRS波和P波持续时间来延长PR间期。对于丙吡胺的担忧一直是假设性的由其1型抗心律失常作用诱导猝死的可能性。

多非利特是III类抗心律失常药。由于多非利特的致心律失常的可能性，因此其只可通过来自已经在采用多非利特治疗的风险下进行专门培训的医师的处方获得。此外，它只可通过邮购或经过专门培训的当地药店获得，多非利特通过选择性地阻断延迟整流外向钾电流的快速成分发挥作用。QT间期和校正的QT间期(QTc)存在剂量依赖性增加。因此，许多从业者将只对遥测监护下或如果可以进行QT和QTc的连续EKG测量的个体启动多非利特治疗。

索他洛尔是一种非选择性竞争性β-肾上腺素能受体阻断剂，也表现出III类抗心律失常性质。美国食品和药物管理局建议索他洛尔仅用于严重心律失常，因为其延长QT间期承担威胁生命的尖端扭转型室性心动过速的风险较小。索他洛尔还作用于钾通道并导致心室舒张的延迟。通过阻断这些钾通道，索他洛尔抑制K⁺离子的流出，导致在心室肌细胞中可以产生另一电信号之前的时间增加。在新的收缩信号之前的时间段内产生这种增加。

伊布利特是一种III类抗心律失常药，适用于房颤和房扑的急性心脏转换，延长心肌细胞的动作电位和不应期。由于其III类抗心律失常活性，不应同时给予Ia类和III类药物。与大多数其他III类抗心律失常药物不同，伊布利特不通过阻断心脏延迟整流钾电流来延长动作电位，也不具有其他III类药物所具有的钠阻断、抗肾上腺素能和钙阻断活性。因此，它通常被称为“纯”III类抗心律失常药物。与其他III类抗心律失常药物一样，伊布利特阻断延迟整流钾电流。它确实对慢钠通道起作用，并通过这些慢通道促进钠的流入。与其他抗心律失常药一样，伊布利特可以导致心律异常，因为它能够延长QT间期，这可以导致被称为尖端扭转型室性心动过速的潜在致命异常心律。该药物禁用于可能发展异常心律的患者；尤其是过去已经患有多形性室性心动过速的人、具有长QT间期的人、病态窦房结综合征的人或近期心肌梗塞的人等。

多巴胺受体拮抗剂。多巴胺拮抗剂(抗多巴胺能的)是一类通过受体拮抗作用阻断多巴胺受体的药物。大多数抗精神病药物是多巴胺拮抗剂，因此已发现它们在治疗精神分裂症、双相情感障碍和兴奋剂精神病中的用途。几种其他多巴胺拮抗剂是用于治疗恶心和呕吐的止吐药。

氟哌利多是一种抗多巴胺能丁酰苯，用作止吐药和抗精神病药，是一种有效的D2(多巴胺受体)拮抗剂，具有一定的组胺和血清素拮抗剂活性。存在关于QT延长和尖端扭转型室性心动过速的担心。对此的证据存在争议，30年来报告了9例扭转型室性心动过速病例，并且所有这些患者都接受了超过5毫克的剂量。QT间期延长是剂量相关效应，并且看来在低剂量时氟哌利多不是明显的风险，然而，QT间期延长导致尖端扭转型室性心动过速。

多潘立酮是一种外周选择性多巴胺D2受体拮抗剂，是用于帕金森病的药物，由于多潘立酮的心脏毒性副作用，尤其是静脉内给予时、在老年人中和在高剂量(每天>30mg)下，需要谨慎。多潘立酮对心脏的潜在毒性的临床症状是QT间期(心脏电模式的部分)的延长(加长)。多潘立酮的使用很可能通过其延长心脏QT间期和室性心律失常而与增加心脏性猝死的风险(增加70％)相关。原因被认为是对hERG电压门控钾通道的阻断。风险是剂量依赖性的，通过静脉内给药采用高/非常高剂量并且在老年人中，以及与多潘立酮相互作用并增加其循环浓度的药物(即CYP3A4抑制剂)一起的风险看来最大。然而，存在相互矛盾的报告。在新生儿和婴儿中，QT延长是有争议的和不确定的。

抗癌剂。多柔比星和蒽环类的QTc延长、QT离散度的增加和晚电位的发展是多柔比星诱导的异常心室去极化和复极化的标志。已知QT离散度和晚电位两者与各种心脏疾病中严重室性心律失常和猝死的风险增加有关。三氧化二砷抗白血病，可以延长QTc间期。心脏传导异常：在开始治疗之前，进行12导联心电图，评估血清电解质和肌酐，纠正先前存在的电解质异常，并考虑停用已知延长QT间期的药物。三氧化二砷可引起QT间期延长和完全性房室传导阻滞。QT间期延长可导致尖端扭转型室性心律失常，这可以是致命的。尖端扭转型室性心动过速的风险与QT延长的程度、QT延长药物的伴随给予、尖端扭转型室性心动过速的病史、先前存在的QT间期延长、充血性心力衰竭、耗钾利尿剂(potassium-wastingdiuretic)的给予或导致低钾血症或低镁血症的其他情况有关。一名患者(也接受两性霉素B)在用三氧化二砷诱导治疗复发性APL期间患有尖端扭转型室性心动过速。用于治疗急性早幼粒细胞白血病的三氧化二砷(As₂O₃)不是通过直接阻断，而是通过抑制内质网(ER)中hERG蛋白的加工从而降低hERG的表面表达来减少hERG/IKr电流。

阿片类药物。左美沙醇是α-乙酰美沙酮(α-methadyl acetatea)合成阿片类药物的左旋异构体，其结构与美沙酮相似。由于其活性代谢物，它具有长的作用持续时间。2001年，由于危及生命的心室节律紊乱的报道，左醋美沙朵(levacetylmethadol)被从欧洲市场移除。美沙酮是用于治疗疼痛和药物成瘾的阿片类药物。严重风险包括阿片类药物滥用，心律失常病也可能发生，包括QT延长。2011年，在美国涉及美沙酮中毒的死亡人数为4418人，占因阿片类药物中毒的死亡总数的26％。

降血脂药。洛伐他汀是一种用于降低胆固醇的药物，是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)的抑制剂，HMG-CoA还原酶是催化HMG-CoA转化为甲羟戊酸的酶。甲羟戊酸是胆固醇生物合成所需的组成部分，洛伐他汀通过用作结合到HMG-CoA还原酶的HMG-CoA的可逆竞争性抑制剂干扰胆固醇生成。与抗精神病药物相关的QTc延长以剂量依赖性方式发生。洛伐他汀的加入通过细胞色素P(450)(CYP)同工酶3A4的竞争性抑制引起血浆喹硫平水平的增加。这突显了喹硫平和洛伐他汀之间的药物相互作用在精神分裂症患者的血脂异常的管理期间导致QTc延长的可能性。

普罗布考是最初在治疗冠状动脉疾病中开发的抗高脂血症药物。普罗布考与QT间期延长有关。普罗布考加重了与在HERG的N末端的新型错义突变M124T相关的长QT综合征。

通过脂质体和片段的人快速延迟性整流性钾通道基因(hERG)钾通道抗阻断。

钾通道传导延迟的整流钾电流Kir的快速组分，其对于心脏动作电位的复极化至关重要。由于遗传缺陷或不良药物影响导致的hERG电流减少可导致遗传性或获得性长QT综合征，其特征在于动作电位延长，表面ECG上QT间期延长，以及“尖端扭转型室性心动过速”心律失常和猝死的风险增加。非抗心律失常化合物的这种不期望的副作用已经促使药物从市场撤出。对hERG通道抑制机制的研究为确定hERG电流阻断的状态、电压、和使用依赖性的分子因素提供了重要的见解。hERG中高亲和力药物结合位点的突变改变性质及其与药物分子的相互作用引起电流增加和具有危及生命的心律失常的高风险遗传性短QT综合征。(Thomas D1,2006)

钾通道的内向整流家族的另一成员是原核KirBac1.1通道。在精细到3.65埃的分辨率时，处于关闭状态的Kir通道组件的结构包含主要激活门和参与门控的结构元件。基于结构证据，门控涉及细胞内和膜域之间的耦合，表明由膜或细胞内信号启动门控代表共同机制途径的不同入口点。(Kuo，A 2003)。

离子通道病。人快速延迟性整流性钾通道基因相关的心脏四聚体钾通道。当突变时可以使患者对超过163种药物敏感时，这些药物可以抑制离子传导并解除对动作电位的控制。钾通道的作用后，动作电位延长。离子通道活性药物可以直接增加QTc间期，并增加尖端扭转型室性心动过速和心源性猝死的风险。心肌细胞钾通道对药物敏感性的恶化也可能与包括糖尿病在内的代谢病状态有关或可能是特发性起源的。

由于这些原因，评估药物对心肌细胞钾通道功能的影响是药物开发过程的关键步骤，并且严重时可能是监管部门批准的障碍。在全细胞膜片钳实验中，姜黄素以剂量依赖性方式抑制稳定表达hERG通道的HEK293细胞中的hERGK⁺电流，IC₅₀值为5.55μM。通过10μM姜黄素的紧急处理，hERG通道的去活化、失活和从失活恢复的时间显著改变。20μM姜黄素孵育24小时降低了HEK293细胞活力。在兔中静脉内注射20mg姜黄素不影响由QTc值表明的心脏复极化。(Hu CW 2012)。这些分子是特异性脂质体，或脂质体的组分，其最初与亲脂性药物结合以允许在生理条件下在静脉内溶解，并减少不良事件。作用位点看来是在通道内离子选择性或控制钾离子运动的门控位点(多个门控位点)：调节在下游导致肌细胞收缩的动作电位的关键功能组分。

人快速延迟性整流性钾通道基因通道阻断的机制可能类似于外部施加的季铵衍生物的作用，其可能间接表明DMPC/DMPG脂质体或其代谢物的抗阻断作用的作用机制。通道抑制的抑制常数和相对结合能表明，更多的疏水性季铵具有更高的亲和力阻断，而阳离子-π相互作用或尺寸效应不是季铵抑制通道的确定性因素。比四乙基铵具有更长的尾基或具有更大的头基的疏水性季铵也渗透细胞膜以容易地进入基因通道中的高亲和力内部结合位点并发挥更强的阻断。

尽管这些数据表明，改善作用的基础，脂质体或其组分与QTc延长药物相比，通过DMPC和DMPG对结合位点具有更高的竞争亲和力，但其组成缺乏离子转运调制，即脂质体或其片段不妨碍K+离子转运，表明

作为解释，而不是对这些权利要求的限制，这些数据表明，改善作用的基础，脂质体或其组分与QTc延长药物相比，通过DMPC和DMPG对结合位点具有更高的竞争亲和力，其组成缺乏离子转运调制，即脂质体或其片段不妨碍K+离子转运，并表明DMPC或DMPG保护机制的位点可能位于通道的选择性区段或离子周围的水合中。

另外，基于这些hERG通道数据，这些脂质体组分的结构可以提供用于设计或选择其他分子以预防药物诱发的心律失常的信息。该研究提供了关于在心肌细胞钾通道中诱导的药物对QTc的调节作用，以及通过脂质体和脂质体成分缓解的另外的信息。后者分子提供了探测作为用于药物诱导的离子通道病的药理缓解的靶点的K+通道的机会。

DMPC、DMPG、DMPC/DMPG、LysoPG和LysoPC针对尼洛替尼抑制hERG的保护作用的评价。研究目的：本研究的目的是体外评价DMPC、DMPG、DMPC/DMPG、LysoPG、LysoPC在稳定转染的人胚胎肾细胞(HEK 293细胞)中对在常氧条件下产生的快速激活延迟整流钾选择电流(I_Kr)的保护作用。本研究被设计为筛选，不需要QA参与(不符合GLP)。

测试物品：

1-DMPC

2-DMPG

3-DMPC/DMPG 90：9

4-14：0LysoPC

5-14：0LysoPG

6-DMPC+尼洛替尼(0.1μM)

7-DMPG+尼洛替尼(0.1μM)

8-DMPC/DMPG 90：9+尼洛替尼(0.1μM)

9-14：0LysoPC+尼洛替尼(0.1μM)

10-14：0LysoPG+尼洛替尼(0.1μM)

测试系统：表达hERG的HEK 293转染的细胞系。进行的测试：全细胞膜片钳电流采集和分析。实验温度：35±2℃。

测试物品的应用：在闭路灌注(2mL/min)存在下暴露于每种浓度5分钟。除了闭路灌注(2mL/min)之外，在流通灌注(2mL/min)的存在下，冲洗期5分钟。将阳性对照(尼洛替尼，0.05μg/ml)加到从相同细胞系和相同传代获得的原始细胞，在闭路灌注(2ml/min)的存在下持续5分钟时间。

在整个实验中，细胞都处在脉冲方案的连续刺激下，并且在暴露于每种条件5分钟后记录细胞电流。

原始数据采集设计：采集速率：1.0kHz。

测试化合物或载体/溶剂等同物时的采集设计：

在基线条件下进行1次记录

在浓度1的存在下进行1次记录

测试阳性对照时的采集设计：

在基线条件下进行1次记录

在阳性对照存在下进行1次记录

n＝可在其上应用上述整个方案的贴片的(patched)响应细胞数。

统计分析：使用配对学生t检验进行统计比较。将在第2、3和4天获得的记录电流与第1天记录的电流进行统计比较。

将阳性对照(单独的尼洛替尼)暴露后记录的电流与基线条件下记录的电流比较。

当p<0.05时，差异被认为是显著的。

排除标准：

1.未遵守的药物暴露的时间表

2.密封不稳定性

3.贴片的细胞未产生尾电流

4.阳性对照无显著影响

5.在研究持续期间，电容瞬态幅度的变化超过10％。

测试物品对全细胞IKr hERG电流的影响。在基线条件下和在施加选定浓度的测试物品后记录在电压脉冲期间引发的全细胞电流。细胞从保持电位(-80mV)去极化一秒钟至最大值+40mV，从-40mV开始并以10mV的增量进行。然后将膜电位复极化至-55mV一秒钟，最后返回至-80mV。

在电流从-40至+40mV激活之后，在-55mV的保持电位下测量全细胞尾电流幅度。在该尾电流的最大值(峰值)处测量电流幅度。电流密度是通过电流幅度除以电容性瞬态最小化之前测量的细胞电容来获得的。

电流衰减和溶剂效应校正。本研究报告中提供的所有数据点均已针对溶剂效应和随时间依赖性电流衰减进行了校正。通过在与采用测试物品进行的相同的时间表内，在无测试物品的条件下应用实验设计同时测量电流衰减和溶剂效应。从在测试物品存在下测量的振幅损失减去在这些所谓的载体实验(代表溶剂效应和时间依赖性衰减两者)期间测量的电流幅度的损失，以分离测试物品的影响，除了溶剂的影响和电流幅度随时间的不可避免的衰减。

表1 DMPC、DMPC+尼洛替尼和尼洛替尼对来自转染的HEK 293细胞的hERG电流密度的影响。

图1是显示DMPC、DMPC+尼洛替尼和尼洛替尼对来自转染的HEK 293细胞的hERG电流密度的影响的图。

表2.DMPG、DMPG+尼洛替尼和尼洛替尼对来自转染的HEK 293细胞的hERG电流密度的影响。

图2是显示DMPG、DMPG+尼洛替尼和尼洛替尼对来自转染的HEK 293细胞的hERG电流密度的影响的图。

表3.DMPC/DMPG、DMPC/DMPG+尼洛替尼和尼洛替尼对来自转染的HEK 293细胞的hERG电流密度的影响。

图3是显示DMPC/DMPG、DMPC/DMPG+尼洛替尼和尼洛替尼对来自转染的HEK 293细胞的hERG电流密度的影响的图。

表4.LysoPC、LysoPC+尼洛替尼和尼洛替尼对来自转染的HEK 293细胞的hERG电流密度的影响。

图4是显示LysoPC、LysoPC+尼洛替尼和尼洛替尼对来自转染的HEK 293细胞的hERG电流密度的影响的图。

表5.LysoPG、LysoPG+尼洛替尼和尼洛替尼对来自转染的HEK 293细胞的hERG电流密度的影响。

图5是显示LysoPG、LysoPG+尼洛替尼和尼洛替尼对来自转染的HEK 293细胞的hERG电流密度的影响的图。

本研究目的在于量化DMPC、DMPG、DMPC/DMPG、LysoPG和LysoPC针对由尼洛替尼引起的在稳定转染的人胚肾(HEK)293的细胞中在常氧条件下产生的快速激活延迟整流钾选择电流(IKr)的抑制的保护作用。

本研究中提供的所有数据点均已针对溶剂效应和时间依赖性电流衰减进行了校正。这两个参数是通过将与采用测试物品完成的实验设计完全相同的实验设计应用于载体来评估的。在与测试物品存在下进行的时间过程相同的时间过程内测量电流。得到的值代表溶剂效应和时间依赖性衰减两者，用于校正测试物品的影响(如果有)。这确保了可归因于时间或溶剂的变化不被错误地归因于测试物品。

单独的DMPC、DMPG、DMPC/DMPG和LysoPG没有引起对hERG尾电流密度的任何抑制(n＝3)。单独的LysoPC引起16％的hERG尾电流密度的抑制(n＝4)。

单独的尼洛替尼以0.1μM配制在DMSO中，引起54.1％的hERG尾电流的抑制(n＝3)。观察到的抑制与在相同条件下产生的先前数据一致，并且与报道的该化合物的抑制值符合。

当尼洛替尼在含有DMPC、DMPG、DMPC/DMPC、LysoPG或LysoPC的水溶液中配制时(比例1：9)，不引起对hERG尾电流的任何抑制。

这些数据表明，将尼洛替尼与DMPC、DMPG、DMPC/DMPC、LysoPG和LysoPC共同配制针对尼洛替尼引起的hERG抑制提供保护。

在该研究中，DMPC+尼洛替尼、DMPG+尼洛替尼、DMPC/DMPC+尼洛替尼、LysoPG+尼洛替尼或LysoPC+尼洛替尼均使用相同的方法配制。将适量的尼洛替尼粉末溶解在含有DMPC、DMPG、DMPC/DMPC、LysoPG或LysoPC的水溶液中(比例9：1)。将溶液涡旋10分钟，然后用于膜片钳试验。

相反地，用于暴露于单独的尼洛替尼的细胞的尼洛替尼溶解在DMSO中。进行另外的研究以确定DMSO配制的尼洛替尼和脂质共同配制的尼洛替尼之间的hERG抑制的差异是否由不同的制剂(水性的或基于DMSO的)造成。

研究步骤：

步骤1	步骤2	步骤3	步骤4
				记录基线	TA*加入实验腔室	5分钟暴露时间	记录TA

*TA＝

1-DMPC(在水溶液中)

2-DMPG(在水溶液中)

3-DMPC/DMPG 90：9(在水溶液中)

4-14：0LysoPC(在水溶液中)

5-14：0LysoPG(在水溶液中)

6-DMPC+尼洛替尼(0.1μM)(在水溶液中)

7-DMPG+尼洛替尼(0.1μM)(在水溶液中)

8-DMPC/DMPG 90：9+尼洛替尼(0.1μM)(在水溶液中)

9-14：0LysoPC+尼洛替尼(0.1μM)(在水溶液中)

10-14：0LysoPG+尼洛替尼(0.1μM)(在水溶液中)

11-单独的尼洛替尼(在DMSO中)

考虑的用以解释对hERG电流的保护的机制包括DMPC/DMPG或溶血-变体在配制时淬灭尼洛替尼，基本上阻止其进入其受体位点处的通道中的可能性。另一种可能性是尼洛替尼在水溶液中溶解性较小，因此在0.1μM下不完全溶解。

为了测试两种假设，将尼洛替尼配制在DMSO中，并在加入DMPC或DMPG后添加到实验腔室中。这是基于以下原则：1-单独添加DMPC/DMPG，然后添加DMSO配制的尼洛替尼，将消除溶酶体早期猝灭尼洛替尼的可能性；并且2-DMSO将维持尼洛替尼的溶解度(当DMSO配制的尼洛替尼添加到细胞时，观察到“仅尼洛替尼”对hERG的抑制)。

用于以下数据的步骤

表6.DMPC、DMPC+尼洛替尼、DMPC+尼洛替尼(在DMSO中)和尼洛替尼对来自转染的HEK 293细胞的hERG电流密度的影响

图6是显示DMPC、DMPC+尼洛替尼、DMPC+尼洛替尼(在DMSO中)和尼洛替尼对来自转染的HEK 293细胞的hERG电流密度的影响的图。

表7.DMPG、DMPG+尼洛替尼、DMPG+尼洛替尼(在DMSO中)和尼洛替尼对来自转染的HEK 293细胞的hERG电流密度的影响。

图7是显示DMPG、DMPG+尼洛替尼、DMPG+尼洛替尼(在DMSO中)和尼洛替尼对来自转染的HEK 293细胞的hERG电流密度的影响的图。

图8显示了用于本发明的基于甘油磷酸酯的脂质的结构。所示的脂质结构是1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱或磷脂酰胆碱(PC)。用右侧所示的头部基团取代方框中的胆碱形成其他磷脂结构。心磷脂(CL)也称为二磷脂酰甘油，因为它含有两个通过甘油连接的PA。

表8显示了用于本发明的脂肪酸的实例。

不饱和脂肪酸的实例

已经发现，本发明的脂质，例如形成空脂质体的那些，其可以包含例如单独或组合的DMPG和DMPC，能够在宽比例范围内预防药物诱导的心脏离子通道病，即本发明的脂质和脂质体能够在宽活性剂或药物与脂质/脂质体的重量比范围内工作。例如，发现活性剂与脂质/脂质体的重量比范围可以为10：1至1：10、1：5至5：1、3：1至1：3，而不会失去效力。此外，并且令人惊讶地发现，即使在从血流代谢清除脂质/脂质体包括1至24小时，特别是超过2、3、4、5、7、8、9、10、11、12、13、14、15、15、17、18、19、20、21、22、23或24小时后，效力仍保持。脂质以预防或减少由心脏模式的不规则或改变导致的心脏离子通道病或病症，但脂质已从血流清除的量提供。尽管血流中缺乏脂质/脂质体，但保护继续。脂质/脂质体预防由心脏模式的不规则或改变导致的心脏离子通道病或病症达至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小时。在某些实施方案中，保护持续1至4、2至6、2至8、1至5、1至8、4至6、4至8、4至12、4至16、4至20、4至24、6至8、6至12、6至18、6至20和6至28、8至12、8至16、8至18、8至20或甚至8至24小时。

预期就本发明的任何方法、试剂盒、试剂或组合物而言，本说明书中所讨论的任何实施方案可以实现，反之亦然。此外，本发明的组合物可用于实现本发明的方法。

应理解本文所述的特定实施方案是通过举例说明而不是作为对本发明的限制的方式显示的。在不脱离本发明范围的情况下，本发明的主要特征可以在各种实施方案中被采用。本领域技术人员将认识到，或者仅仅利用常规的实验能够确定本文所述具体过程的许多等同物。这样的等同物被认为是在本发明的范围内，且被权利要求所涵盖。

说明书中提及的所有出版物和专利申请显示本发明所属领域的技术人员的技术水平。所有出版物和专利申请均通过引用并入本文，其程度如同每个单独的出版物或专利申请被具体和个别地被表明通过引用并入。

词语“一(a)”或“一(an)”当与权利要求和/或说明书中的术语“包含(comprising)”结合使用时，可以指“一”，但其也与“一个或多个”、“至少一个”和“一个或多于一个”的意思相一致。在权利要求中使用术语“或”用于表示“和/或”，除非明确指出仅指供选择的方案或供选择的方案是相互排斥的，尽管本公开内容支持仅指代供选择的方案和“和/或”的定义。在整个本申请中，术语“约”用于显示包括设备，用于确定值的方法的误差的固有变化，或在研究对象中存在的变化的值。

如在本说明书和权利要求(权利要求书)中所使用的，词语“包含(comprising)”(以及任何形式的包含(comprising)”，如“包含(comprise)”和“包含(comprises)”)，“具有(having)”(以及任何形式的“具有(having)”，如“具有(have)”和“具有(has)”)，“包括(including)”(以及任何形式的“包括(including)”，如“包括(includes)”和“包括(include)”)或“含有(containing)”(以及任何形式的“含有(containing)”，如“含有(contains)”和“含有(contain)”)是包括性的或开放式的，且不排除另外的、未述及的要素或方法步骤。在本文提供的任何组合物和方法的实施方案中，“包括(comprising)”可以用“基本上由……组成(consisting essentially of)”或“由……组成(consisting of)”代替。如本文所用的，短语“基本上由……组成(consisting essentially of)”要求指定的整体(多个整体)或步骤以及不实质上影响要求保护的发明的特征或功能。如本文所用的，术语“由……组成(consisting of)”用于仅表示所述整体(例如，特征、要素、特性、性质、方法/过程步骤或限制)或整体组(例如，特征(多个特征)、要素(多个要素)、特性(多个特性)、性质(多个性质)、多个方法/过程步骤或限制(多个限制))的存在。

这里使用的术语“或其组合”是指该术语之前列出的项目的所有排列和组合。例如，“A、B、C或其组合”旨在包括以下中的至少一个：A、B、C、AB、AC、BC或ABC，并且如果顺序在特定上下文中是重要的，则也包括BA、CA、CB、CBA、BCA、ACB、BAC或CAB。继续该实例，明确包括含有一个或多个项目或术语的重复的组合，例如BB、AAA、AB、BBC、AAABCCCC、CBBAAA、CABABB等。技术人员将理解，除非从上下文另外显而易见的，否则通常对任何组合中的项目或术语的数量没有限制。

如本文所使用的，近似性的词语如但不限于，“约(about)”，“实质的(substantial)”或“基本上(substantially)”是指被如此修饰时，被理解为不一定是绝对的或完美的，但是将被认为对于本领域普通技术人员而言足够接近以保证指定条件存在的条件。描述可以变化的程度将取决于可以实施多大的变化，并且仍然使本领域普通技术人员认识到修饰的特征仍然具有所需的未修饰的特征的特性和能力。一般而言，但根据前面的讨论，本文通过诸如“约”的近似词修饰的数值可以从所述值变化至少±1、2、3、4、5、6、7、10、12或15％。

根据本发明的公开内容，无需过度实验即可制备和实施本文公开和要求保护的所有组合物和/或方法。虽然已经就优选实施方案描述了本发明的组合物和方法，但是对于本领域技术人员显而易见的是，在不脱离本发明的构思、精神和范围的情况下，可以对本文描述的组合物和/或方法以及在方法的步骤中或在方法的步骤顺序中施加变化。对于本领域技术人员显而易见的是，所有这些类似的替代和修改都被认为是在由所附权利要求限定的本发明的精神、范围和构思内。

参考文献

第2010/0004549号美国专利公开文件：System and Method of SerialComparison for Detection of Long QT Syndrome(LQTS)。

第2008/0255464号美国专利公开文件：System and Method for Diagnosing andTreating Long QT Syndrome。

第2007/0048284号美国专利公开文件：Cardiac Arrhythmia TreatmentMethods。

第2001/00120890号美国专利公开文件：Ion Channel Modulating Activity I。

Claims (36)

1.一种组合物，其包含：

一种或多种药理学活性剂和一种或多种脂质，所述药理学活性剂在受试者中诱导由心脏模式的不规则或改变导致的心脏离子通道病或病症，所述脂质以足以预防或减少所述一种或多种药理学活性剂引起的由心脏模式的不规则或改变导致的心脏离子通道病或病症的量提供，其中所述组合分散于药学上可接受的介质、溶剂或载体中，其中所述活性剂、所述脂质或两者溶解、分散或悬浮于所述介质、所述溶剂或所述载体中，其中活性剂与脂质的一种或多种药理学比例为10：1至1：10、1：5至5：1、3：1至1：3，并且其中针对由心脏模式的不规则或改变导致的心脏离子通道病或病症的保护持续1至24小时。

2.权利要求1所述的组合物，其中所述脂质以预防或减少由心脏模式的不规则或改变导致的心脏离子通道病或病症，但脂质已从血流清除的量提供。

3.权利要求1或2所述的组合物，其中所述一种或多种药理学活性剂选自阻断血清素结合的5-HT3拮抗剂、5-HT4受体激动剂、组胺拮抗剂、钙通道阻断剂、抗疟疾药、抗精神病药、氟哌啶醇(halodols)、抗生素、抗心律失常药、抗癌药、阿片类药物或降血脂药中的至少一种。

4.权利要求1至3所述的组合物，其中所述脂质包括磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、心磷脂、磷脂酰肌醇或其前体中的至少一种。

5.权利要求1至4所述的组合物，其中所述脂质包括溶血磷脂酰甘油、溶血磷脂酰胆碱、月桂酰基-溶血磷脂酰胆碱、肉豆蔻酰基-溶血磷脂酰胆碱、棕榈酰基-溶血磷脂酰胆碱、硬脂酰基-溶血磷脂酰胆碱、花生酰基-溶血磷脂酰胆碱、油酰基-溶血磷脂酰胆碱、亚油酰基-溶血磷脂酰胆碱、亚麻酰基-溶血磷脂酰胆碱、芥酰基(erucoyl)-溶血磷脂酰胆碱、1-肉豆蔻酰-2-羟基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DMPC)、12-肉豆蔻酰-2-羟基-sn-甘油基-3-[磷酸-rac-(甘油)](DMPG)、DMPC/DMPG、1-肉豆蔻酰-2-羟基-sn-甘油基-3-磷酸-(1'-rac-甘油)(LysoPG)或1-肉豆蔻酰-2-羟基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(LysoPC)。

6.权利要求1至5所述的组合物，其中所述脂质是溶血磷脂酰甘油，其被进一步限定为短链脂肪酸为至多5个碳，中链为6-12个碳，长链为13-21个碳和极长链脂肪酸为多于22个碳，包括偶数和奇数链的脂肪酸两者。

7.权利要求1至6所述的组合物，其中所述脂质包含具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45、50、55个或更多个碳的短链脂肪酸，其是饱和的或不饱和的。

8.权利要求1至7所述的组合物，其中所述由心脏模式的不规则或改变导致的心脏离子通道病或病症是在心脏中负责延迟整流K⁺电流的离子通道的抑制，多形性室性心动过速，QTc、LQT2、LQTS的延长，或尖端扭转型室性心动过速。

9.权利要求1至8所述的组合物，其中所述活性剂药物选自克唑替尼、尼洛替尼、特非那定、阿司咪唑、格雷沙星(gripafloxacin)、特罗地林(terodilene)、氟哌利多(droperidole)、利多氟嗪、左美沙醇、舍吲哚(sertindoyle)或西沙必利中的至少一种。

10.权利要求1至9所述的组合物，其中所述组合物适于肠内、肠胃外、静脉内、腹膜内、皮肤、皮下、肺部、直肠、阴道或口服给予。

11.权利要求1至10所述的组合物，其中在形成脂质体的脂质中提供所述活性剂，其中所述脂质选自磷脂酰胆碱(卵磷脂)、溶血卵磷脂、溶血磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、鞘磷脂、磷脂酰乙醇胺(脑磷脂)、心磷脂、磷脂酸、脑苷脂、双十六烷基磷酸酯、磷脂酰胆碱和二棕榈酰基磷脂酰甘油、硬脂酰胺、十二烷基胺、十六烷基胺、乙酰棕榈酸酯、蓖麻酸甘油酯、十六烷基硬脂酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、两性丙烯酸聚合物、脂肪酸、脂肪酸酰胺、胆固醇、胆固醇酯、甘油二酯或琥珀酸甘油二酯中的至少一种。

12.权利要求1至11所述的组合物，其中所述活性剂选自沙丁胺醇(Albuterol)、阿夫唑嗪、金刚烷胺、胺碘酮、氨磺必利、阿米替林、阿莫沙平、安非他明、阿那格雷、阿扑吗啡、阿福特罗、阿立哌唑、三氧化二砷、阿司咪唑、阿扎那韦、托莫西汀、阿奇霉素、贝达喹琳、苄普地尔、硼替佐米、博舒替尼、水合氯醛、氯喹、氯丙嗪、环丙沙星、西沙必利、西酞普兰、克拉霉素、氯米帕明、氯氮平、可卡因、姜黄素、克唑替尼、达拉非尼、达沙替尼、地昔帕明、右美托咪啶、右哌甲酯、右旋安非他明、d-安非他明、双氢青蒿素和哌喹、苯海拉明、丙吡胺、多巴酚丁胺、多非利特、多拉司琼、多潘立酮、多巴胺、多虑平、决奈达隆、氟哌利多、麻黄碱、肾上腺素(Epinephrine)、肾上腺素(Adrenaline)、艾日布林、红霉素、艾司西酞普兰、法莫替丁、非氨酯、苯氟拉明、芬戈莫德、氟卡胺、氟康唑、氟西汀、福莫特罗、膦甲酸、磷苯妥英、呋塞米(Furosemide)、呋塞米(Frusemide)、加兰他敏、加替沙星、吉米沙星、格拉司琼、卤泛群、氟哌啶醇、氢氯噻嗪、伊布利特、伊潘立酮、丙咪嗪(Imipramine)、丙咪嗪(Melipramine)、吲达帕胺、异丙肾上腺素、伊拉地平、伊曲康唑、伊伐布雷定、酮康唑、拉帕替尼、左旋沙丁胺醇(Levalbuterol)、左氧氟沙星、左美沙醇、赖氨酸安非他明、锂、美索达嗪、奥西那林、美沙酮、甲基苯丙胺(Methamphetamine)(甲基苯丙胺(methamfetamine))、哌甲酯、米多君、米非司酮、米拉贝隆、米氮平、莫昔普利/HCTZ、莫西沙星、奈非那韦、尼卡地平、尼洛替尼、去甲肾上腺素(Norepinephrine)(去甲肾上腺素(noradrenaline))、诺氟沙星、去甲替林、氧氟沙星、奥氮平、昂丹司琼、催产素、帕潘立酮、帕罗西汀、帕瑞肽、帕唑帕尼、喷他脒、全氟丙烷脂质微球、苯丁胺、苯肾上腺素、苯丙醇胺、匹莫齐特、泊沙康唑、普罗布考、普鲁卡因胺、异丙嗪、普罗替林、伪麻黄碱、奎硫平、奎尼丁、硫酸奎宁、雷诺嗪、利匹韦林、利培酮、利托君、利托那韦、罗红霉素、沙丁胺醇、沙美特罗、沙奎那韦、舍吲哚、舍曲林、七氟烷、西布曲明、索菲那新、索拉非尼、索他洛尔、司帕沙星、舒必利、舒尼替尼、他克莫司、他莫昔芬、特拉匹韦、特拉万星、泰利霉素、特布他林、特非那定、四苯喹嗪、硫利达嗪、替扎尼定、托特罗定、托瑞米芬、曲唑酮、磺胺甲氧苄氨嘧啶、曲米帕明、凡德他尼、伐地那非、威罗菲尼、文拉法辛、伏立康唑、伏立诺他或齐拉西酮。

13.权利要求1至12所述的组合物，其中所述脂质预防由心脏模式的不规则或改变导致的心脏离子通道病或病症达至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小时。

14.一种用于预防或治疗在人或动物受试者中用于治疗疾病的药理学活性剂引起的由心脏模式的不规则或改变导致的一种或多种心脏离子通道病或病症的方法，其包括以下步骤：

制备包含脂质和所述活性剂的组合物，所述脂质适于给予以有效减少或预防由心脏模式的不规则或改变导致的心脏离子通道病或病症，其中所述脂质的量足以减少或消除所述活性剂引起的由心脏模式的不规则或改变导致的心脏离子通道病或病症，其中活性剂与脂质的一种或多种药理学比例为10：1至1：10、1：5至5：1、3：1至1：3，并且其中针对由心脏模式的不规则或改变导致的心脏离子通道病或病症的保护持续1至24小时；和

给予人或动物受试者足以治疗所述疾病的量的组合物。

15.权利要求14所述的方法，其特征在于，所述脂质以预防或减少由心脏模式的不规则或改变导致的心脏离子通道病或病症，但脂质已从血流清除的量提供。

16.权利要求14所述的方法，其中所述脂质预防由心脏模式的不规则或改变导致的心脏离子通道病或病症达至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小时。

17.权利要求14所述的方法，其中所述一种或多种药理学活性剂选自阻断血清素结合的5-HT3拮抗剂、5-HT4受体激动剂、组胺拮抗剂、钙通道阻断剂、抗疟疾药、抗精神病药、氟哌啶醇(halodols)、抗生素、抗心律失常药、抗癌药、阿片类药物或降血脂药中的至少一种。

18.权利要求14所述的方法，其中所述脂质包括磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、心磷脂、磷脂酰肌醇或其前体中的至少一种。

19.权利要求14所述的方法，其中所述脂质包括溶血磷脂酰甘油、溶血磷脂酰胆碱、月桂酰基-溶血磷脂酰胆碱、肉豆蔻酰基-溶血磷脂酰胆碱、棕榈酰基-溶血磷脂酰胆碱、硬脂酰基-溶血磷脂酰胆碱、花生酰基-溶血磷脂酰胆碱、油酰基-溶血磷脂酰胆碱、亚油酰基-溶血磷脂酰胆碱、亚麻酰基-溶血磷脂酰胆碱、芥酰基(erucoyl)-溶血磷脂酰胆碱、1-肉豆蔻酰-2-羟基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DMPC)、12-肉豆蔻酰-2-羟基-sn-甘油基-3-[磷酸-rac-(甘油)](DMPG)、DMPC/DMPG、1-肉豆蔻酰-2-羟基-sn-甘油基-3-磷酸-(1'-rac-甘油)(LysoPG)或1-肉豆蔻酰-2-羟基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(LysoPC)中的至少一种。

20.权利要求14所述的方法，其中所述脂质是溶血磷脂酰甘油，其被进一步限定为短链脂肪酸为至多5个碳，中链为6-12个碳，长链为13-21个碳和极长链脂肪酸为多于22个碳，其包括偶数和奇数链的脂肪酸两者。

21.权利要求14所述的方法，其中所述脂质包含具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45、50、55个或更多个碳的短链脂肪酸，其是饱和的或不饱和的。

22.权利要求14所述的方法，其中所述由心脏模式的不规则或改变导致的心脏离子通道病或病症是在心脏中负责延迟整流K+电流的离子通道的抑制，多形性室性心动过速，QTc、LQT2、LQTS的延长，或尖端扭转型室性心动过速。

23.权利要求14所述的方法，其中所述一种或多种活性剂选自克唑替尼、尼洛替尼、特非那定、阿司咪唑、格雷沙星(gripafloxacin)、特罗地林(terodilene)、氟哌利多(droperidole)、利多氟嗪、左美沙醇、舍吲哚(sertindoyle)或西沙必利中的至少一种。

24.权利要求1所述的组合物，其还包括使所述组合物适于肠内、肠胃外、静脉内、腹膜内、皮肤、皮下、肺部、直肠、阴道或口服给予。

25.权利要求14所述的方法，其中所述活性剂选自沙丁胺醇(Albuterol)、阿夫唑嗪、金刚烷胺、胺碘酮、氨磺必利、阿米替林、阿莫沙平、安非他明、阿那格雷、阿扑吗啡、阿福特罗、阿立哌唑、三氧化二砷、阿司咪唑、阿扎那韦、托莫西汀、阿奇霉素、贝达喹琳、苄普地尔、硼替佐米、博舒替尼、水合氯醛、氯喹、氯丙嗪、环丙沙星、西沙必利、西酞普兰、克拉霉素、氯米帕明、氯氮平、可卡因、姜黄素、克唑替尼、达拉非尼、达沙替尼、地昔帕明、右美托咪啶、右哌甲酯、右旋安非他明、d-安非他明、双氢青蒿素和哌喹、苯海拉明、丙吡胺、多巴酚丁胺、多非利特、多拉司琼、多潘立酮、多巴胺、多虑平、决奈达隆、氟哌利多、麻黄碱、肾上腺素(Epinephrine)、肾上腺素(Adrenaline)、艾日布林、红霉素、艾司西酞普兰、法莫替丁、非氨酯、苯氟拉明、芬戈莫德、氟卡胺、氟康唑、氟西汀、福莫特罗、膦甲酸、磷苯妥英、呋塞米(Furosemide)、呋塞米(Frusemide)、加兰他敏、加替沙星、吉米沙星、格拉司琼、卤泛群、氟哌啶醇、氢氯噻嗪、伊布利特、伊潘立酮、丙咪嗪(Imipramine)、丙咪嗪(Melipramine)、吲达帕胺、异丙肾上腺素、伊拉地平、伊曲康唑、伊伐布雷定、酮康唑、拉帕替尼、左旋沙丁胺醇(Levalbuterol)、左氧氟沙星、左美沙醇、赖氨酸安非他明、锂、美索达嗪、奥西那林、美沙酮、甲基苯丙胺(Methamphetamine)(甲基苯丙胺(methamfetamine))、哌甲酯、米多君、米非司酮、米拉贝隆、米氮平、莫昔普利/HCTZ、莫西沙星、奈非那韦、尼卡地平、尼洛替尼、去甲肾上腺素(Norepinephrine)(去甲肾上腺素(noradrenaline))、诺氟沙星、去甲替林、氧氟沙星、奥氮平、昂丹司琼、催产素、帕潘立酮、帕罗西汀、帕瑞肽、帕唑帕尼、喷他脒、全氟丙烷脂质微球、苯丁胺、苯肾上腺素、苯丙醇胺、匹莫齐特、泊沙康唑、普罗布考、普鲁卡因胺、异丙嗪、普罗替林、伪麻黄碱、奎硫平、奎尼丁、硫酸奎宁、雷诺嗪、利匹韦林、利培酮、利托君、利托那韦、罗红霉素、沙丁胺醇、沙美特罗、沙奎那韦、舍吲哚、舍曲林、七氟烷、西布曲明、索菲那新、索拉非尼、索他洛尔、司帕沙星、舒必利、舒尼替尼、他克莫司、他莫昔芬、特拉匹韦、特拉万星、泰利霉素、特布他林、特非那定、四苯喹嗪、硫利达嗪、替扎尼定、托特罗定、托瑞米芬、曲唑酮、磺胺甲氧苄氨嘧啶、曲米帕明、凡德他尼、伐地那非、威罗菲尼、文拉法辛、伏立康唑、伏立诺他或齐拉西酮。

26.一种用于预防或治疗在人或动物受试者中活性剂引起的由心脏模式的不规则或改变导致的心脏离子通道病或病症的方法，其包括以下步骤：

鉴别需要治疗疾病的受试者，所述疾病可用引起心脏离子通道病的活性剂治疗；和

提供组合物，其包含有效减少或预防由心脏模式的不规则或改变导致的心脏离子通道病或病症的量的脂质和足以治疗所述疾病的有效量的活性剂，其中活性剂与脂质的一种或多种药理学比例为10：1至1：10、1：5至5：1、3：1至1：3，并且其中针对由心脏模式的不规则或改变导致的心脏离子通道病或病症的保护持续1至24小时。

27.权利要求26所述的方法，其中所述活性剂先前因为由心脏模式的不规则或改变导致的心脏离子通道病或病症而临床试验失败。

28.权利要求26所述的方法，其还包括以下步骤：鉴别因为药物引起的由心脏模式的不规则或改变导致的心脏离子通道病或病症而临床应用失败或临床应用受限的临床试验中的药物，以及用所述脂质重新配制药物以减少或消除药物引起的由心脏模式的不规则或改变导致的心脏离子通道病或病症。

29.权利要求26所述的方法，其中所述活性剂选自沙丁胺醇(Albuterol)、阿夫唑嗪、金刚烷胺、胺碘酮、氨磺必利、阿米替林、阿莫沙平、安非他明、阿那格雷、阿扑吗啡、阿福特罗、阿立哌唑、三氧化二砷、阿司咪唑、阿扎那韦、托莫西汀、阿奇霉素、贝达喹琳、苄普地尔、硼替佐米、博舒替尼、水合氯醛、氯喹、氯丙嗪、环丙沙星、西沙必利、西酞普兰、克拉霉素、氯米帕明、氯氮平、可卡因、姜黄素、克唑替尼、达拉非尼、达沙替尼、地昔帕明、右美托咪啶、右哌甲酯、右旋安非他明、d-安非他明、双氢青蒿素和哌喹、苯海拉明、丙吡胺、多巴酚丁胺、多非利特、多拉司琼、多潘立酮、多巴胺、多虑平、决奈达隆、氟哌利多、麻黄碱、肾上腺素(Epinephrine)、肾上腺素(Adrenaline)、艾日布林、红霉素、艾司西酞普兰、法莫替丁、非氨酯、苯氟拉明、芬戈莫德、氟卡胺、氟康唑、氟西汀、福莫特罗、膦甲酸、磷苯妥英、呋塞米(Furosemide)、呋塞米(Frusemide)、加兰他敏、加替沙星、吉米沙星、格拉司琼、卤泛群、氟哌啶醇、氢氯噻嗪、伊布利特、伊潘立酮、丙咪嗪(Imipramine)、丙咪嗪(Melipramine)、吲达帕胺、异丙肾上腺素、伊拉地平、伊曲康唑、伊伐布雷定、酮康唑、拉帕替尼、左旋沙丁胺醇(Levalbuterol)、左氧氟沙星、左美沙醇、赖氨酸安非他明、锂、美索达嗪、奥西那林、美沙酮、甲基苯丙胺(Methamphetamine)(甲基苯丙胺(methamfetamine))、哌甲酯、米多君、米非司酮、米拉贝隆、米氮平、莫昔普利/HCTZ、莫西沙星、奈非那韦、尼卡地平、尼洛替尼、去甲肾上腺素(Norepinephrine)(去甲肾上腺素(noradrenaline))、诺氟沙星、去甲替林、氧氟沙星、奥氮平、昂丹司琼、催产素、帕潘立酮、帕罗西汀、帕瑞肽、帕唑帕尼、喷他脒、全氟丙烷脂质微球、苯丁胺、苯肾上腺素、苯丙醇胺、匹莫齐特、泊沙康唑、普罗布考、普鲁卡因胺、异丙嗪、普罗替林、伪麻黄碱、奎硫平、奎尼丁、硫酸奎宁、雷诺嗪、利匹韦林、利培酮、利托君、利托那韦、罗红霉素、沙丁胺醇、沙美特罗、沙奎那韦、舍吲哚、舍曲林、七氟烷、西布曲明、索菲那新、索拉非尼、索他洛尔、司帕沙星、舒必利、舒尼替尼、他克莫司、他莫昔芬、特拉匹韦、特拉万星、泰利霉素、特布他林、特非那定、四苯喹嗪、硫利达嗪、替扎尼定、托特罗定、托瑞米芬、曲唑酮、磺胺甲氧苄氨嘧啶、曲米帕明、凡德他尼、伐地那非、威罗菲尼、文拉法辛、伏立康唑、伏立诺他或齐拉西酮。

30.一种评估用于治疗疾病或病症的候选药物的方法，其中所述候选药物导致候选药剂引起的由心脏模式的不规则或改变导致的心脏离子通道病或病症，所述方法包括：

(a)将一定量的脂质、脂质体或脂质前体和候选药物给予第一小组患者，并将安慰剂给予第二小组患者，其中所述脂质、脂质体或脂质前体以有效减少或预防一种或多种候选药物引起的由心脏模式的不规则或改变导致的心脏离子通道病或病症的量提供，其中活性剂与脂质的一种或多种药理学比例为10：1至1：10、1：5至5：1、3：1至1：3，并且其中针对由心脏模式的不规则或改变导致的心脏离子通道病或病症的保护持续1至24小时；

(b)测量第一和第二小组患者的由心脏模式的不规则或改变导致的心脏离子通道病或病症的水平；和

(c)与服用安慰剂的小组的患者发生的任何降低或与已知的由心脏模式的不规则或改变导致的心脏离子通道病或病症相比，确定脂质、脂质体或脂质前体与候选药物的组合减少由心脏模式的不规则或改变导致的离子通道病或病症是否是在统计学上是显著的，其中在统计学上显著的减少表明脂质、脂质体或脂质前体和候选药物的组合在治疗疾病状态或病症同时还减少或消除药物诱导的由心脏模式的不规则或改变导致的心脏离子通道病或病症中是有用的。

31.权利要求30所述的方法，其中所述脂质以预防或减少由心脏模式的不规则或改变导致的心脏离子通道病或病症，但脂质已从血流清除的量提供。

32.权利要求30所述的方法，其中所述脂质预防由心脏模式的不规则或改变导致的心脏离子通道病或病症达至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小时。

33.权利要求30所述的方法，其中所述药物先前因为由心脏模式的不规则或改变导致的心脏离子通道病或病症而临床试验失败。

34.权利要求30所述的方法，其中所述药物因为由心脏模式的不规则或改变导致的心脏离子通道病或病症已经从市场撤出。

35.权利要求30所述的方法，还其包括在一段时间后重复步骤(a)至(c)的步骤。

36.权利要求30所述的方法，其中所述活性剂选自沙丁胺醇(Albuterol)、阿夫唑嗪、金刚烷胺、胺碘酮、氨磺必利、阿米替林、阿莫沙平、安非他明、阿那格雷、阿扑吗啡、阿福特罗、阿立哌唑、三氧化二砷、阿司咪唑、阿扎那韦、托莫西汀、阿奇霉素、贝达喹琳、苄普地尔、硼替佐米、博舒替尼、水合氯醛、氯喹、氯丙嗪、环丙沙星、西沙必利、西酞普兰、克拉霉素、氯米帕明、氯氮平、可卡因、姜黄素、克唑替尼、达拉非尼、达沙替尼、地昔帕明、右美托咪啶、右哌甲酯、右旋安非他明、d-安非他明、双氢青蒿素和哌喹、苯海拉明、丙吡胺、多巴酚丁胺、多非利特、多拉司琼、多潘立酮、多巴胺、多虑平、决奈达隆、氟哌利多、麻黄碱、肾上腺素(Epinephrine)、肾上腺素(Adrenaline)、艾日布林、红霉素、艾司西酞普兰、法莫替丁、非氨酯、苯氟拉明、芬戈莫德、氟卡胺、氟康唑、氟西汀、福莫特罗、膦甲酸、磷苯妥英、呋塞米(Furosemide)、呋塞米(Frusemide)、加兰他敏、加替沙星、吉米沙星、格拉司琼、卤泛群、氟哌啶醇、氢氯噻嗪、伊布利特、伊潘立酮、丙咪嗪(Imipramine)、丙咪嗪(Melipramine)、吲达帕胺、异丙肾上腺素、伊拉地平、伊曲康唑、伊伐布雷定、酮康唑、拉帕替尼、左旋沙丁胺醇(Levalbuterol)、左氧氟沙星、左美沙醇、赖氨酸安非他明、锂、美索达嗪、奥西那林、美沙酮、甲基苯丙胺(Methamphetamine)(甲基苯丙胺(methamfetamine))、哌甲酯、米多君、米非司酮、米拉贝隆、米氮平、莫昔普利/HCTZ、莫西沙星、奈非那韦、尼卡地平、尼洛替尼、去甲肾上腺素(Norepinephrine)(去甲肾上腺素(noradrenaline))、诺氟沙星、去甲替林、氧氟沙星、奥氮平、昂丹司琼、催产素、帕潘立酮、帕罗西汀、帕瑞肽、帕唑帕尼、喷他脒、全氟丙烷脂质微球、苯丁胺、苯肾上腺素、苯丙醇胺、匹莫齐特、泊沙康唑、普罗布考、普鲁卡因胺、异丙嗪、普罗替林、伪麻黄碱、奎硫平、奎尼丁、硫酸奎宁、雷诺嗪、利匹韦林、利培酮、利托君、利托那韦、罗红霉素、沙丁胺醇、沙美特罗、沙奎那韦、舍吲哚、舍曲林、七氟烷、西布曲明、索菲那新、索拉非尼、索他洛尔、司帕沙星、舒必利、舒尼替尼、他克莫司、他莫昔芬、特拉匹韦、特拉万星、泰利霉素、特布他林、特非那定、四苯喹嗪、硫利达嗪、替扎尼定、托特罗定、托瑞米芬、曲唑酮、磺胺甲氧苄氨嘧啶、曲米帕明、凡德他尼、伐地那非、威罗菲尼、文拉法辛、伏立康唑、伏立诺他或齐拉西酮。