RU2784524C2 - Способы лечения синдрома дузе с использованием фенфлурамина - Google Patents
Способы лечения синдрома дузе с использованием фенфлурамина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2784524C2 RU2784524C2 RU2019135674A RU2019135674A RU2784524C2 RU 2784524 C2 RU2784524 C2 RU 2784524C2 RU 2019135674 A RU2019135674 A RU 2019135674A RU 2019135674 A RU2019135674 A RU 2019135674A RU 2784524 C2 RU2784524 C2 RU 2784524C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- day
- fenfluramine
- syndrome
- patient
- less
- Prior art date
Links
- DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N Obedrex Chemical compound CCNC(C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 158
- 229960001582 Fenfluramine Drugs 0.000 title claims abstract description 156
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 title claims abstract description 125
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 102
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 55
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 50
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims abstract description 24
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 23
- 108060007759 SLC6A1 Proteins 0.000 claims abstract description 21
- 102000005028 SLC6A1 Human genes 0.000 claims abstract description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 15
- 102100007645 SLC2A1 Human genes 0.000 claims abstract description 14
- 108091006276 SLC2A1 Proteins 0.000 claims abstract description 14
- 102100000050 SCN1A Human genes 0.000 claims abstract description 13
- 101700001078 SCN1A Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 101700048510 CHD2 Proteins 0.000 claims abstract description 12
- 102100012968 DSCAM Human genes 0.000 claims abstract description 12
- 101700042715 DSCAM Proteins 0.000 claims abstract description 12
- 101700016705 GABRG2 Proteins 0.000 claims abstract description 12
- 102000017703 GABRG2 Human genes 0.000 claims abstract description 12
- 102100020051 SCN1B Human genes 0.000 claims abstract description 12
- 101700055289 SCN1B Proteins 0.000 claims abstract description 12
- 102000037085 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 claims abstract description 10
- 108091019276 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims abstract description 6
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 90
- 206010039911 Seizure Diseases 0.000 claims description 86
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 claims description 30
- 235000020887 ketogenic diet Nutrition 0.000 claims description 28
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 16
- 229940100688 Oral Solution Drugs 0.000 claims description 15
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N Depacane Chemical compound CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- CXOXHMZGEKVPMT-UHFFFAOYSA-N Clobazam Chemical compound O=C1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2N1C1=CC=CC=C1 CXOXHMZGEKVPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N Lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- HPHUVLMMVZITSG-ZCFIWIBFSA-N Levetiracetam Chemical compound CC[C@H](C(N)=O)N1CCCC1=O HPHUVLMMVZITSG-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims description 10
- POGQSBRIGCQNEG-UHFFFAOYSA-N Rufinamide Chemical compound N1=NC(C(=O)N)=CN1CC1=C(F)C=CC=C1F POGQSBRIGCQNEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 claims description 10
- 229960004002 levetiracetam Drugs 0.000 claims description 10
- 229960003014 rufinamide Drugs 0.000 claims description 10
- HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N Ethosuximide Chemical compound CCC1(C)CC(=O)NC1=O HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 claims description 9
- UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N Zonegran Chemical compound C1=CC=C2C(CS(=O)(=O)N)=NOC2=C1 UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960001403 clobazam Drugs 0.000 claims description 9
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 claims description 9
- 229960002911 zonisamide Drugs 0.000 claims description 9
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N Clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960002767 Ethosuximide Drugs 0.000 claims description 8
- WKGXYQFOCVYPAC-UHFFFAOYSA-N Felbamate Chemical compound NC(=O)OCC(COC(N)=O)C1=CC=CC=C1 WKGXYQFOCVYPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960005198 Perampanel Drugs 0.000 claims description 8
- PRMWGUBFXWROHD-UHFFFAOYSA-N Perampanel Chemical compound O=C1C(C=2C(=CC=CC=2)C#N)=CC(C=2N=CC=CC=2)=CN1C1=CC=CC=C1 PRMWGUBFXWROHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 claims description 8
- 229960003472 felbamate Drugs 0.000 claims description 8
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 8
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 claims description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 7
- 229960004362 clorazepate Drugs 0.000 claims description 6
- XDDJGVMJFWAHJX-UHFFFAOYSA-M clorazepic acid anion Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(C(=O)[O-])N=C1C1=CC=CC=C1 XDDJGVMJFWAHJX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 6
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 claims description 5
- 229960003957 Dexamethasone Drugs 0.000 claims description 5
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N Dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 5
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N Methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001454 Nitrazepam Drugs 0.000 claims description 5
- KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N Nitrazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1 KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 102100008873 POMC Human genes 0.000 claims description 5
- 108060006375 POMC Proteins 0.000 claims description 5
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N Prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 claims description 5
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 claims description 5
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 claims description 5
- 229940033529 Tetrahydrocannabinol Drugs 0.000 claims description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 206010015037 Epilepsy Diseases 0.000 description 49
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 45
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 24
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 21
- 230000002354 daily Effects 0.000 description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 13
- -1 Ekvetro Chemical compound 0.000 description 12
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 12
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 12
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 206010003628 Atonic seizure Diseases 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 230000001037 epileptic Effects 0.000 description 8
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 8
- 208000005809 Status Epilepticus Diseases 0.000 description 7
- 201000009028 early myoclonic encephalopathy Diseases 0.000 description 7
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 208000001654 Drug Resistant Epilepsy Diseases 0.000 description 6
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 6
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 6
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 6
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 6
- 230000002068 genetic Effects 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 6
- CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N 10-oxo-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepine-5-carboxamide Chemical compound C1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 5
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N Carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Epinat Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000002091 Febrile Seizure Diseases 0.000 description 5
- 229940014259 Gelatin Drugs 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- 201000006792 Lennox-Gastaut syndrome Diseases 0.000 description 5
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor family Human genes 0.000 description 5
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor family Proteins 0.000 description 5
- MLBHFBKZUPLWBD-UHFFFAOYSA-N Norfenfluramine Chemical compound CC(N)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MLBHFBKZUPLWBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100014739 SIGMAR1 Human genes 0.000 description 5
- 101710029628 TMEM97 Proteins 0.000 description 5
- 102100015685 TMEM97 Human genes 0.000 description 5
- 231100000494 adverse effect Toxicity 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 5
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 5
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 5
- 231100000730 tolerability Toxicity 0.000 description 5
- 229950011318 Cannabidiol Drugs 0.000 description 4
- QHMBSVQNZZTUGM-ZWKOTPCHSA-N Cannabidiol Chemical compound OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)=C)CCC(C)=C1 QHMBSVQNZZTUGM-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 4
- QHMBSVQNZZTUGM-MSOLQXFVSA-N Cannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@@H]1[C@@H](C(C)=C)CCC(C)=C1 QHMBSVQNZZTUGM-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 4
- 229940077731 Carbohydrate nutrients Drugs 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N GABA Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 101710029616 SIGMAR1 Proteins 0.000 description 4
- 108060007763 SLC6A4 Proteins 0.000 description 4
- 102100001823 SLC6A4 Human genes 0.000 description 4
- 102000019208 Serotonin Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 description 4
- 108010012996 Serotonin Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 4
- 229960004793 Sucrose Drugs 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 4
- 229960003692 aminobutyric acid Drugs 0.000 description 4
- 230000001773 anti-convulsant Effects 0.000 description 4
- 102000016966 beta-2 Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010014499 beta-2 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 4
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 230000001965 increased Effects 0.000 description 4
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000002151 myoclonic Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 230000001256 tonic Effects 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 3
- 201000007547 Dravet syndrome Diseases 0.000 description 3
- 206010014623 Encephalopathy Diseases 0.000 description 3
- 229960001031 Glucose Drugs 0.000 description 3
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 3
- 206010021750 Infantile spasms Diseases 0.000 description 3
- 229960001375 Lactose Drugs 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 3
- 208000007903 Liver Failure Diseases 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 208000006625 Myoclonic Epilepsy Diseases 0.000 description 3
- 206010054859 Myoclonic epilepsy Diseases 0.000 description 3
- 206010061334 Partial seizure Diseases 0.000 description 3
- 229960002036 Phenytoin Drugs 0.000 description 3
- 229940076279 Serotonin Drugs 0.000 description 3
- 206010073677 Severe myoclonic epilepsy of infancy Diseases 0.000 description 3
- 229940102566 Valproate Drugs 0.000 description 3
- PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N Vigabatrin Chemical compound C=CC(N)CCC(O)=O PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 3
- 230000002361 ketogenic Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 230000000051 modifying Effects 0.000 description 3
- 229960001816 oxcarbazepine Drugs 0.000 description 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory Effects 0.000 description 3
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating Effects 0.000 description 3
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 3
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-M valproate Chemical compound CCCC(C([O-])=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960005318 vigabatrin Drugs 0.000 description 3
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 101710045405 5-HT7 Proteins 0.000 description 2
- 206010000332 Absence seizure Diseases 0.000 description 2
- XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N Alginic acid Chemical compound O1[C@@H](C(O)=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H]1O XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N 0.000 description 2
- 241000349774 Bikinia letestui Species 0.000 description 2
- 230000035639 Blood Levels Effects 0.000 description 2
- 208000008581 Brain Disease Diseases 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 206010057668 Cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 208000008208 Craniocerebral Trauma Diseases 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N Diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014625 Encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 229960001877 Fenfluramine Hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapen Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060003344 HTR1A Proteins 0.000 description 2
- 102100002512 HTR1A Human genes 0.000 description 2
- 101710045394 HTR2A Proteins 0.000 description 2
- 102100006205 HTR2A Human genes 0.000 description 2
- 101710045396 HTR2B Proteins 0.000 description 2
- 102100002608 HTR2B Human genes 0.000 description 2
- 101710045397 HTR2C Proteins 0.000 description 2
- 102100002609 HTR2C Human genes 0.000 description 2
- 101700084895 HTR5A Proteins 0.000 description 2
- 102100004717 HTR5A Human genes 0.000 description 2
- 102100004720 HTR7 Human genes 0.000 description 2
- 101700068666 HTR7 Proteins 0.000 description 2
- VPPJLAIAVCUEMN-GFCCVEGCSA-N Lacosamide Chemical compound COC[C@@H](NC(C)=O)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 VPPJLAIAVCUEMN-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 description 2
- DIWRORZWFLOCLC-UHFFFAOYSA-N Lorazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940057948 Magnesium stearate Drugs 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000002033 Myoclonus Diseases 0.000 description 2
- 208000007697 Partial Epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 206010034759 Petit mal epilepsy Diseases 0.000 description 2
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N Phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002695 Phenobarbital Drugs 0.000 description 2
- DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N Primidone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NCNC1=O DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002815 Pulmonary Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 102100000045 SLC6A1 Human genes 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N Stearic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010042033 Stevens-Johnson syndrome Diseases 0.000 description 2
- 231100000168 Stevens-Johnson syndrome Toxicity 0.000 description 2
- 206010044223 Toxic epidermal necrolysis Diseases 0.000 description 2
- 210000001186 Vagus Nerve Anatomy 0.000 description 2
- 230000002730 additional Effects 0.000 description 2
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 201000003452 benign familial neonatal epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 201000010295 benign neonatal seizures Diseases 0.000 description 2
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 201000001913 childhood absence epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 230000002566 clonic Effects 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 229940000406 drug candidates Drugs 0.000 description 2
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 2
- 229960003233 eslicarbazepine acetate Drugs 0.000 description 2
- QIALRBLEEWJACW-INIZCTEOSA-N eslicarbazepine acetate Chemical compound CC(=O)O[C@H]1CC2=CC=CC=C2N(C(N)=O)C2=CC=CC=C12 QIALRBLEEWJACW-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- ZXKXJHAOUFHNAS-UHFFFAOYSA-N fenfluramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC[NH2+]C(C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZXKXJHAOUFHNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 201000007186 focal epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 2
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 2
- 229960002623 lacosamide Drugs 0.000 description 2
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 2
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000000803 paradoxical Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 201000005070 reflex epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 2
- 230000000475 sunscreen Effects 0.000 description 2
- 239000000516 sunscreening agent Substances 0.000 description 2
- 230000000946 synaptic Effects 0.000 description 2
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 2
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000001960 triggered Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N (3S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-GSVOUGTGSA-M (R)-3-hydroxybutyrate Chemical compound C[C@@H](O)CC([O-])=O WHBMMWSBFZVSSR-GSVOUGTGSA-M 0.000 description 1
- BMPDWHIDQYTSHX-AWEZNQCLSA-N (S)-MHD Chemical compound C1[C@H](O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 BMPDWHIDQYTSHX-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical class C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 2qpq Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108010072584 5-HT2B Serotonin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000006969 5-HT2B Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 1
- KNAHARQHSZJURB-UHFFFAOYSA-N 6-propyl-2-thio-Uracil Chemical compound CCCC1=CC(=O)NC(=S)N1 KNAHARQHSZJURB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052075 Acquired epileptic aphasia Diseases 0.000 description 1
- 210000000577 Adipose Tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 229940023476 Agar Drugs 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N Aluminium silicate Chemical compound O=[Al]O[Si](=O)O[Al]=O PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 206010002915 Aortic valve incompetence Diseases 0.000 description 1
- 229940075225 Aptiom Drugs 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229940072698 Ativan Drugs 0.000 description 1
- VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N Atomoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1C VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 229940000221 Banzel Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010004954 Birth trauma Diseases 0.000 description 1
- 208000001183 Brain Injury Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- 229940057922 Carbatrol Drugs 0.000 description 1
- 206010046973 Cardiac valve disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004652 Cardiovascular Abnormality Diseases 0.000 description 1
- 208000008787 Cardiovascular Disease Diseases 0.000 description 1
- 241001466804 Carnivora Species 0.000 description 1
- 229940113118 Carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 1
- 241000565118 Cordylophora caspia Species 0.000 description 1
- 229960005168 Croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960001681 Croscarmellose Sodium Drugs 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229940075922 Depacon Drugs 0.000 description 1
- 229940075925 Depakote Drugs 0.000 description 1
- 206010012559 Developmental delay Diseases 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K Dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940064790 Dilantin Drugs 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 241000004297 Draba Species 0.000 description 1
- 229940005712 Elepsia Drugs 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 208000010416 Epileptic Encephalopathy, Early Infantile, 3 Diseases 0.000 description 1
- 208000002877 Epileptic Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 229940089063 Epitol Drugs 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 229940024040 FYCOMPA Drugs 0.000 description 1
- 206010016284 Febrile convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229940099239 Felbatol Drugs 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 229960000693 Fosphenytoin Drugs 0.000 description 1
- XWLUWCNOOVRFPX-UHFFFAOYSA-N Fosphenytoin Chemical compound O=C1N(COP(O)(=O)O)C(=O)NC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XWLUWCNOOVRFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 description 1
- TZDUHAJSIBHXDL-UHFFFAOYSA-N Gabapentin enacarbil Chemical compound CC(C)C(=O)OC(C)OC(=O)NCC1(CC(O)=O)CCCCC1 TZDUHAJSIBHXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940084457 Gabitril Drugs 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 208000003078 Generalized Epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 229940015001 Glycerin Drugs 0.000 description 1
- 206010018659 Grand mal convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019016 Haemorrhagic stroke Diseases 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 208000003119 Hemimegalencephaly Diseases 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010061205 Hereditary disease Diseases 0.000 description 1
- 206010063629 Hippocampal sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 229940074066 Horizant Drugs 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000000195 Hypothalamic hamartomas Diseases 0.000 description 1
- 206010022114 Injury Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 229940062717 Keppra Drugs 0.000 description 1
- 206010023388 Ketonuria Diseases 0.000 description 1
- 229940073092 Klonopin Drugs 0.000 description 1
- 229940072170 Lamictal Drugs 0.000 description 1
- 201000005802 Landau-Kleffner syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940067606 Lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229940029985 MINERAL SUPPLEMENTS Drugs 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L Magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000000676 Malformations of Cortical Development Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229940057917 Medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 208000008466 Metabolic Disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036740 Metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000035633 Metabolized Effects 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010027727 Mitral valve incompetence Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 Myocardial Infarction Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000000919 Neurocutaneous Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010053643 Neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 229940072228 Neurontin Drugs 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 229940044442 Onfi Drugs 0.000 description 1
- 229940100692 Oral Suspension Drugs 0.000 description 1
- 229940065847 Oxtellar Drugs 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 206010073945 Perinatal stroke Diseases 0.000 description 1
- 229960003562 Phentermine Drugs 0.000 description 1
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N Phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067631 Phospholipids Drugs 0.000 description 1
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 1
- 206010061529 Polyp Diseases 0.000 description 1
- 229940017430 Potiga Drugs 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 210000004129 Prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010071141 Rasmussen encephalitis Diseases 0.000 description 1
- PCOBBVZJEWWZFR-UHFFFAOYSA-N Retigabine Chemical compound C1=C(N)C(NC(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 PCOBBVZJEWWZFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229940106773 Sabril Drugs 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N Saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040443 Severe mental retardation Diseases 0.000 description 1
- 108010063499 Sigma Factor Proteins 0.000 description 1
- 239000004163 Spermaceti wax Substances 0.000 description 1
- 229940032147 Starch Drugs 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004274 Stearic acid Drugs 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N Stearyl alcohol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 206010042265 Sturge-Weber syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010065604 Suicidal behaviour Diseases 0.000 description 1
- 206010042458 Suicidal ideation Diseases 0.000 description 1
- 210000000225 Synapses Anatomy 0.000 description 1
- 101710035770 TFS1 Proteins 0.000 description 1
- 229940033134 Talc Drugs 0.000 description 1
- 229940090016 Tegretol Drugs 0.000 description 1
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229940035305 Topamax Drugs 0.000 description 1
- 229940115663 Topiragen Drugs 0.000 description 1
- 231100000087 Toxic epidermal necrolysis Toxicity 0.000 description 1
- 231100000765 Toxin Toxicity 0.000 description 1
- 229940116362 Tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 229940061414 Trileptal Drugs 0.000 description 1
- 208000009999 Tuberous Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 Urine Anatomy 0.000 description 1
- 201000006791 West syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940063682 Zarontin Drugs 0.000 description 1
- 229940061639 Zonegran Drugs 0.000 description 1
- KJADKKWYZYXHBB-QCRMXMCDSA-N [(3aS,5aR,8aR)-2,2,7,7-tetramethyl-5,5a,8a,8b-tetrahydrodi[1,3]dioxolo[4,5-a:5',3'-d]pyran-3a-yl]methyl sulfamate Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)OC2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-QCRMXMCDSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M acetoacetate Chemical compound CC(=O)CC([O-])=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 description 1
- 230000001058 adult Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 201000005794 allergic hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic Effects 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 201000002064 aortic valve insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000003212 astringent agent Substances 0.000 description 1
- 201000001320 atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229960002430 atomoxetine Drugs 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229940092738 beeswax Drugs 0.000 description 1
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000000271 cardiovascular Effects 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 229940082483 carnauba wax Drugs 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 108010079058 casein hydrolysate Proteins 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000985 convulsing Effects 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive Effects 0.000 description 1
- 230000001054 cortical Effects 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020805 dietary restrictions Nutrition 0.000 description 1
- 235000021158 dinner Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229950008597 drug INN Drugs 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 1
- 230000001787 epileptiform Effects 0.000 description 1
- 229960004028 eslicarbazepine Drugs 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000003090 exacerbative Effects 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 229960002359 gabapentin enacarbil Drugs 0.000 description 1
- 201000008186 generalized epilepsy with febrile seizures plus Diseases 0.000 description 1
- 201000002406 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 229960000829 kaolin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 235000020855 low-carbohydrate diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000021156 lunch Nutrition 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 239000011776 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L maleate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000013310 margarine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003264 margarine Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000035786 metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001617 migratory Effects 0.000 description 1
- 235000020786 mineral supplement Nutrition 0.000 description 1
- 235000021079 modified Atkins diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000926 neurological Effects 0.000 description 1
- 238000010984 neurological examination Methods 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal Effects 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002474 noradrenergic Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000006191 orally-disintegrating tablet Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 1
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 200000000025 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary Effects 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- 229960003312 retigabine Drugs 0.000 description 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative Effects 0.000 description 1
- 231100000247 serious adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000003762 serotonin receptor affecting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 1
- 230000013275 serotonin uptake Effects 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037335 skin penetration Effects 0.000 description 1
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 235000019385 spermaceti wax Nutrition 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001502 supplementation Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained Effects 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 201000008914 temporal lobe epilepsy Diseases 0.000 description 1
- YUKARLAABCGMCN-PKLMIRHRSA-N tiagabine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CSC(C(=CCCN2C[C@@H](CCC2)C(O)=O)C2=C(C=CS2)C)=C1C YUKARLAABCGMCN-PKLMIRHRSA-N 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 239000006211 transdermal dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 1
- 201000011528 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000019195 vitamin supplement Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Images
Abstract
Группа изобретений относится к области медицины, а именно к неврологии и терапии, и предназначена для лечения пациента с диагнозом синдрома Дузе. Для лечения симптомов синдрома Дузе у пациента с диагнозом синдрома Дузе применяют фармацевтическую композицию, содержащую фармацевтически приемлемый носитель и фенфлурамин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, достаточном для лечения, предотвращения и/или облегчения указанных симптомов синдрома Дузе у пациента. Также для стимуляции 5–НТ–рецепторов у пациента с диагнозом синдрома Дузе, где у пациента проявляется мутация в гене, выбранном из CHD2 (15q26), GABRG2 (5q34), SCN1A (2q24.3), SCN1B (19q13.12), SLC2A1 (1p34.2) и SLC6A1(3p25.3), применяют композицию, содержащую эффективную дозу фенфлурамина или его фармацевтически приемлемой соли. Использование группы изобретений обеспечивает лечение, предотвращение и/или облегчение симптомов синдрома Дузе у пациента с диагнозом синдрома Дузе, а также стимуляцию 5–НТ–рецепторов у пациента с диагнозом синдрома Дузе. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 1 ил., 8 табл., 1 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
[0001] Данное изобретение относится в целом к области способов лечения и в частности к способам лечения пациентов–людей и более конкретно к способам и композициям, пригодным для лечения пациентов–людей с диагнозом синдрома Дузе.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0002] Данное изобретение относится к лечению симптомов синдрома Дузе у пациентов с диагнозом синдрома Дузе с использованием производного амфетамина, в частности фенфлурамина.
[0003] Эпилепсия представляет собой состояние головного мозга, характеризующееся склонностью к рецидивам судорог. Существует множество причин эпилепсии, включая, но не ограничиваясь ими, родовую травму, перинатальную инфекцию, аноксию, инфекционные заболевания, поглощение токсинов, опухоли головного мозга, наследственные нарушения или дегенеративные заболевания, повреждение или травму головы, нарушения обмена веществ, геморрагический инсульт и алкогольную абстиненцию.
[0004] Большое количество подтипов эпилепсии было охарактеризовано и систематически классифицировано в соответствии с их собственными уникальными клиническими симптомами, признаками и фенотипом, основной патофизиологией и различными ответами на различные виды лечения. Самая последняя версия данной схемы классификации, которая широко принята в данной области техники, представляет собой версию, принятую Международной противоэпилептической лигой («МПЛ»), Комиссией по классификации и терминологии, как показано в Таблице 1 ниже. См. Berg et al., «Revised terminology and concepts for organization of seizures», Epilepsia, 51(4):676–685 (2010).
Таблица 1. Схема классификации МПЛ для подтипов эпилепсии
I. электрохимические синдромы (по возрасту дебюта) | |
A. Неонатальный период | 1. Доброкачественная семейная неонатальная эпилепсия (ДСНЭ) |
2. Ранняя миоклоническая энцефалопатия (РМЭ) | |
3. Синдром Отахара | |
B. Младенчество | 1. Младенческая эпилепсия с мигрирующими фокальными приступами |
2. Синдром Веста | |
3. Миоклоническая эпилепсия младенчества (МЭМ) | |
4. Доброкачественная эпилепсия младенчества | |
5. Доброкачественная семейная эпилепсия младенчества | |
6. Синдром Драве | |
7. Миоклоническая энцефалопатия при непрогрессирующих нарушениях | |
C. Детский возраст | 1. Фебрильные судороги плюс (ФС+) (могут возникнуть в младенчестве) |
2. Синдром Панайотопулоса | |
3. Эпилепсия с миоклонически–атоническими (предварительно астатическими) приступами (синдром Дузе) | |
4. Доброкачественная эпилепсия с центрально–височными пиками (BECTS) | |
5. Аутосомно–доминантная ночная лобная эпилепсия (АДНЛЭ) | |
6. Детская затылочная эпилепсия с поздним дебютом (тип Гасто) | |
7. Эпилепсия с миоклоническими абсансами | |
8. Синдром Леннокса–Гасто | |
9. Эпилептическая энцефалопатия с продолжающимся протеканием комплекса пик–волна | |
10. Синдром Ландау–Клеффнера (СЛК) | |
11. Детская абсансная эпилепсия (ДАЭ) | |
D. Подростковый–взрослый возраст | 1. Семейная фокальная эпилепсия с вариабельными фокусами (от детского до взрослого возраста) |
2. Рефлекторные эпилепсии | |
E. Менее выраженные возрастные отношения | 1. Семейная фокальная эпилепсия с вариабельными фокусами (от детского до взрослого возраста) |
2. Рефлекторные эпилепсии | |
II. Отличительные констелляции | |
A. Мезиальная височная эпилепсия со склерозом гиппокампа (МВЭ с СГ) | |
B. Синдром Расмуссена | |
C. Геластические приступы при гипоталамической гамартоме | |
D. Гемиконвульсия–гемиплегия–эпилепсия | |
E. Эпилепсии, которые не соответствуют ни одной из данных диагностических категорий | 1. Предполагаемая причина (наличие или отсутствие известного структурного или метаболического состояния) |
2. Основной режим дебюта судорог (генерализованный по сравнению с очаговым) | |
III. ЭПИЛЕПСИИ, ХАРАКТЕРИЗУЕМЫЕ И ОРГАНИЗОВАННЫЕ СТРУКТУРНО–МЕТАБОЛИЧЕСКИМИ ПРИЧИНАМИ | |
A. Мальформации кортикального развития (гемимегалэнцефалия, гетеротопии и т.д.) | |
B. Нейрокутанные синдромы (комплекс туберозного склероза, синдром Стерджа–Вебера, и т.д.) | |
C. Опухоль | |
D. Инфекция | |
E. Травма | |
IV. ангиома | |
A. Перинатальные инсульты | |
B. Инсульт | |
C. Другие причины | |
V. эпилепсии неясной этиологии | |
VI. СОСТОЯНИЯ С ЭПИЛЕПТИЧЕСКИМИ ПРИСТУПАМИ, ОБЫЧНО НЕ ДИАГНОСТИРУЕМЫЕ КАК ФОРМЫ ЭПИЛЕПСИИ ПО СУЩЕСТВУ | |
A. Доброкачественные неонатальные судороги (ДНС) | |
B. Фебрильные судороги (ФС) |
[0005] Специалисту в данной области техники будет очевидно, что различные подтипы эпилепсии запускаются различными стимулами, контролируются различными биологическими путями и имеют различные причины, будь то генетические, экологические и/или обусловленные заболеванием или повреждением головного мозга. Кроме того, включение Части V в схему классификации МПЛ подчеркивает тот факт, что всестороннее понимание эпилепсии все еще развивается и что все еще существуют подтипы эпилепсии, которые еще не полностью охарактеризованы или которые остаются нераспознанными в качестве отдельных синдромов. Таким образом, специалисту в данной области будет очевидно, что сведения, относящиеся к одному эпилептическому подтипу, чаще всего не обязательно применимы к любому другому подтипу.
[0006] Большое количество соединений, представляющих различные механизмы действия, используется для лечения различных типов эпилепсии. Приведенная ниже Таблица 2, хотя и не является исчерпывающей, включает те лекарственные средства, которые наиболее широко назначаются:
Таблица 2. Обычно назначаемые противоэпилептические средства
Международное непатентованное название | Торговые наименования |
Карбамазепин | Карбатрол, Эпитол, Экветро, Тегретол |
Клобазам | Фризиум, Онфи |
Клоназепам | Клонопин |
Диазепам | Диастат, Валиум |
Эзогабин | Потига |
Эсликарбазепина ацетат | Аптиом |
Этосуксимид | Заронтин |
Фелбамат | Фелбатол |
Фосфенитоин | Церебакс |
Габапентин | Грализ, Хоризант, Нейронтин, Габарон |
Лакосамид | Вимпат |
Ламотриджин | Ламиктал |
Леветирацетам | Элепсиа, Кеппра, Леветирацетам Стравзор |
Лоразепам | Ативан |
Окскарбазепин | Трилептал, Окстеллар |
Перампанел | Файкомпа |
Фенобарбитал | Люминал, Солфотон |
Фенитоин | Дилантин, Промпт, Ди–Фен, Эпанутин, Фенитек |
Прегабалин | Лирика |
Примидон | Мизолин |
Руфинамид | Банзель, Иновелон |
Тиагабин | Габитрил |
Топирамат | Квидекси XR, Топамакс, Топираген, Трокенди XR |
Вальпроат, вальпроевая кислота | Депакон, Депакин, Депакот |
Вигабатрин | Сабрил |
Зонисамид | Зонегран |
[0007] Учитывая гетерогенность эпилептических синдромов, неудивительно, что различные подтипы эпилепсии по–разному реагируют на различные противосудорожные лекарственные средства. То есть, хотя конкретное лекарственное средство может быть эффективным в отношении одной формы эпилепсии, оно может быть совершенно неэффективным в отношении других или даже противопоказано из–за обострения симптомов, таких как ухудшение частоты и тяжести приступов. Отсюда следует, что эффективность конкретного лекарственного средства в отношении определенного типа эпилепсии является непредсказуемой, и, следовательно, открытие того, что конкретное лекарственное средство является эффективным при лечении типа эпилепсии, для которого ранее не было известно, что данное лекарственное средство является эффективным, почти всегда удивительно, даже в случаях, когда известно, что лекарственное средство является эффективным в отношении других типов эпилепсии. Это наиболее верно для лекарственных средств, которые оказались эффективными при лечении синдромов, которые не реагировали на существующие методы лечения.
СИНДРОМ ДУЗЕ
Уровень техники
[0008] Обзор синдрома Дузе предоставлен в недавней обзорной статье. См. Kelley et al., Developmental Medicine and Child Neurology (2010), p989, DOI: 10.1111/j.1469–8749.2010.03744.
[0009] Синдром Дузе является формой рефрактерной эпилепсии, для которой в настоящее время существует несколько вариантов лечения. Он является относительно редким, с частотой возникновения приблизительно 1 на 10000 детей, составляя приблизительно от 1 до 2% эпилепсий с дебютом в детском возрасте. Впервые он был описан как независимая форма эпилепсии доктором Германом Дузе в 1970 году и в настоящее время классифицируется как «эпилепсия с миоклонически–атоническими приступами» или «миоклонически–астатическая эпилепсия» (см. I(C)(3) в Таблице 1 выше).
[0010] Диагностические критерии для диагностирования синдрома Дузе основаны на описании приступов – миоклонически–астатических приступов, которые являются исключительными для МАЭ и являются одной из определяющих характеристик данного синдрома. Кроме того, другие характерные особенности данного состояния включают: (1) отсутствие органических или других очевидных причин для приступов; (2) дебют миоклонически–астатических приступов в возрасте от 7 месяцев до 6 лет; (3) соотношение мужчины:женщины составляет 2:1 (1:1 на первом году жизни); (4) часто наследственную предрасположенность; (5) различные типы приступов, включая миоклонические, астатические, миоклонически–астатические, абсансные, тонические, клонические, генерализованные тонически–клонические; (6) эпилептический статус распространен; и (7) ЭЭГ, которая изначально является нормальной (или показывает фоновую тета), но впоследствии проявляет генерализованные полипики и эпилептиформную активность волн; и (8) клинические аспекты, которые не согласуются с синдромом Драве, синдромом Леннокса–Гасто или доброкачественной миоклонической эпилепсией.
[0011] Клиническая картина синдрома Дузе варьируется. Дебют заболевания возникает в течение первых 5 лет жизни в 94% случаев, обычно в возрасте от 3 до 4 лет, причем 24% детей испытывают свой первый приступ на первом году жизни. У некоторых детей могут присутствовать частые приступы взрывного типа, у других дальнейшие приступы могут не происходить в течение некоторого времени. У пациентов, которые испытывают первый приступ после 4 лет, наиболее вероятно, что начальным проявлением будут абсансные приступы.
[0012] Ряд клинических признаков распространен среди пациентов, страдающих синдромом Дузе. Они развиваются нормально до дебюта приступа. Синдром связан с множественными различными типами приступов, включая миоклонические приступы, и может быть тяжелым или более умеренным. Все типы приступов могут привести к эпилептическому статусу, включая бессудорожный статус, также как миоклонический и абсансный эпилептический статус.
[0013] ЭЭГ пациента с синдромом Дузе может быть изначально нормальной, но с прогрессированием заболевания будут проявляться различные нарушения. Чаще всего аномальная ЭЭГ будет демонстрировать частую синхронную (генерализованную) пик–волна активность время от времени короткими вспышками от 2 до 5 Гц. Однако, несмотря на наблюдаемые нарушения, общие задние основные ритмы и структура сна у детей в целом являются нормальными. Хотя синдром Дузе считается нарушением с генерализованными приступами, можно увидеть псевдофокусы активности на ЭЭГ, которые могут сдвигаться в латеральности. У более молодых людей ЭЭГ может демонстрировать непрерывную нерегулярную активность, которая похожа на гипсаритмию. Во время эпилептического статуса можно наблюдать ритмы, состоящие из непрерывной активности пик–волна с вставленными медленными волнами, что может привести к клинически непредсказуемому миоклонусу, возникающему во многих частях тела человека. Из того же источника.
[0014] Специалисты в области диагностики и лечения пациентов признают, что, хотя синдром Дузе проявляет некоторые клинические сходства как с синдромом Драве, так и с синдромом Леннокса–Гасто на ранних стадиях, синдром Дузе представляет собой отдельное заболевание с различными основными этиологиями, симптоматикой, данными ЭЭГ. Наиболее важно то, что реакция пациентов с синдромом Дузе на терапевтические вмешательства, особенно их реакция на фармацевтические средства, во многих случаях означает, что лекарственные средства, которые являются эффективными при других формах рефрактерной эпилепсии, не эффективны или строго противопоказаны при лечении пациентов с синдромом Дузе.
Этиология
[0015] С момента своего первого описания в 1970 году сведения о синдроме Дузе продолжали расти, но понимание синдрома Дузе все еще развивается. Его точная этиология в настоящее время остается неизвестной.
[0016] В настоящее время полагают, что генетика играет важную роль при данном заболевании, причем приблизительно у 1 из 3 членов семьи детей с синдромом Дузе возникают приступы. Дузе был первым, кто указал на высокую частоту возникновения как приступов, так и сходных результатов ЭЭГ среди членов семьи пораженных заболеванием (См. Doose H et al., Centrencephalic myoclonic–astatic petit mal. Clinical and genetic investigations. Neuropediatrie 1970; 2: 59–78. (На немецком языке)). Было установлено, что распространенность аномальных результатов ЭЭГ составляет 68% среди ближайших родственников и до 80%, если включены дальние родственники. Хотя распространенность специфических миоклонических и астатических приступов среди родственников, как было установлено, составляет всего приблизительно 2%, это в 200 раз выше, чем среди населения в целом. Doose H., Myoclonic–astatic epilepsy, Epilepsy Res 1992; 6 (Suppl.) 163–8. В ранних работах сообщалось, что клинические приступы имели место у 35–40% родственников людей с синдромом Дузе. Тот же; См. также Oguni H et al., «Treatment and long–term prognosis of myoclonic–astatic epilepsy of early childhood», Neuropediatrics 2002; 33: 122–32. Светочувствительность и аномальный тета–фоновый ритм являются наиболее распространенными результатами ЭЭГ. Вероятность многофакторного наследования отчасти демонстрируется неоднородностью в проявлениях приступов у пациентов с синдромом Дузе. CHD2 (15q26), GABRG2 (5q34), SCN1A (2q24.3), SCN1B (19q13.12), SLC2A1 (1p34.2) и SLC6A1 (3p25.3), по–видимому, участвуют в синдроме Дузе независимо от какого–либо семейного анамнеза ГЭФС+ нарушения.
[0017] Пациенты с синдромом Дузе были одними из первых среди пациентов с ГЭФС+ нарушением, у которых были диагностированы мутации SCN1A. Точечная мутация в экзоне 20 SCN1A была обнаружена в семье, в которой у одного брата наблюдается тяжелая миоклоническая эпилепсия и у другого наблюдается синдром Дузе, вероятно, унаследованный от отца, у которого был один фебрильный приступ и несколько генерализованных тонико–клонических приступов в течение его жизни. Scheffer I., Generalized epilepsy with febrile seizures plus. A genetic disorder with heterogeneous clinical phenotypes. Brain 1997; 120: 479–90.
[0018] Также было обнаружено, что у пациентов с синдромом Дузе имеются мутации бета–1–субъединицы натриевого канала (SCN1B) и гамма–2–субъединицы рецептора гамма–аминомасляной кислоты (GABRG2), однако они не были обнаружены постоянно в спорадических случаях, что позволяет предположить, что данные генные мутации маловероятно будут основной причиной синдрома Дузе.
[0019] Мутации в гене SLC2A1 (1p34.2) также могут наблюдаться у большого количества пациентов: в целом, до 10% пациентов с МАЭ, как сообщалось, имеют непричинные мутации SLC2A1. И недавно было обнаружено, что некоторые пациенты с МАЭ–подобными фенотипами имеют мутации в CHD2 (15q26) (http://www.orpha.net/consor/cgi–bin/OC_Exp.php?Lng=GB&Expert=1942).
[0020] Еще недавно большая группа (644 пациента) с эпилептическими энцефалопатиями была подвергнута скринингу на мутации в SLC6A1 (3p25.3), гене, первоначально идентифицированном в большом исследовании экзома. Результаты исследования были следующими: (1) мутации SLC6A1, большинство из которых были мутациями de novo, были обнаружены в общей сложности у 7 пациентов; (2) все 7 пациентов, которые имели мутацию SLC6A1, также демонстрировали фенотип МАЭ; и (3) 7 пациентов с МАЭ, у которых был SLC6A1, представляли почти 5% от общего числа пациентов с МАЭ. Данные результаты, взятые вместе, убедительно свидетельствуют о том, что ген SLC6A1 играет некоторую причинную роль в синдроме Дузе. См. Carville et al., «Mutations in the GABA Transporter SLC6A1 Cause Epilepsy with Myoclonic–Atonic Seizures», Am J Hum Genet. 2015 May 7;96(5):808–15. doi: 10.1016/j.ajhg.2015.02.016. Epub 2015 Apr 9. Примечательно, что 2 из 7 мутаций были укороченными мутациями, что позволяет предположить, что механизм заболевания заключается в гаплонедостаточности.
[0021] SLC6A1, также называемый GAT–1, является транспортером, который удаляет ГАМК из синаптической щели. ГАМК представляет собой основной тормозной медиатор в головном мозге. Не будучи привязанными к какой–либо теории, мутации SLC6A1, которые снижают функциональное количество GAT–1 в пресинапсе, должны увеличивать как продолжительность, так и количество ГАМК в синаптической щели. Однако, как предполагаемое увеличение ГАМК приводит к эпилепсии, совершенно неясно.
[0022] Помимо генетики, было несколько сообщений о детях с синдромом Дузе, у которых были выявлены основные структурные аномалии и, следовательно, симптоматические–структурные этиологии для объяснения фенотипа. Тем не менее, генетика и структурные аномалии не могут объяснить фенотип синдрома Дузе у всех пациентов, и большинство случаев миоклонически–астатической эпилепсии (МАЭ) еще предстоит объяснить.
Прогноз и лечение
[0023] Прогноз для синдрома Дузе варьируется, и результаты могут варьироваться от нормальных когнитивных способностей до тяжелой умственной отсталости и от спонтанной ремиссии до невосприимчивости. Приблизительно у 2/3 пациентов с синдромом Дузе приступы проходят со временем. Исходы заболевания обычно не предсказуемы в первый год заболевания, хотя прогрессирование заболевания (приводящее к эпизодам эпилептического статуса, включая тонические вибрационные приступы и миоклонический статус), также как снижение когнитивных способностей отражают неблагоприятный прогноз.
[0024] Лечение синдрома Дузе исторически было сложным, и оптимальное лечение синдрома Дузе все еще не установлено. Существуют или изучаются различные варианты лечения, включая фармацевтические средства, кетогенную диету и стимуляцию блуждающего нерва. Однако у каждого из них есть свои недостатки; кроме того, немногие являются надежно эффективными у большинства пациентов и ни один из них полностью не предотвращает приступы. Таким образом, процесс определения режима лечения, который является эффективным для отдельных пациентов, остается в значительной степени эмпирическим.
[0025] Кетогенная диета является наиболее широко распространенной терапией синдрома Дузе и может быть наиболее эффективной. Однако она обычно используется в качестве лечения второй или третьей линии после того, как один или два противосудорожных средства были опробованы, и не изучалась в качестве лечения первой линии. Стимуляция блуждающего нерва является еще одним потенциальным вариантом лечения; однако до настоящего времени был зарегистрирован только один случай его применения, и он не предотвращал и не уменьшал приступы у пациента, который его использовал.
[0026] Как упоминалось выше, из стандартных противоэпилептических средств, используемых в настоящее время, многие являются неэффективными или противопоказаны пациентам с синдромом Дузе (например, карбамазепин, фенитоин, окскарбазепин и вигабатрин). Некоторые демонстрируют противоречивые эффекты, уменьшая приступы у некоторых пациентов, но усугубляя их у других. Небольшое количество противосудорожных средств оказалось пригодным для некоторых пациентов, но определенно не для большинства пациентов с синдромом Дузе. Этосуксимид может быть эффективным для пациентов, в частности, если абсансные приступы представляют собой основной тип приступов. Вальпроевая кислота и ламотриджин также являются пригодными вариантами лечения и, по–видимому, оказывают синергетические эффекты для некоторых пациентов при приеме вместе. Однако недавнее исследование показывает, что вальпроат вызывает эпилептический статус у 8–летнего пациента мужского пола. См. Grande–Martín et al., «Tonic Seizure Status Epilepticus Triggered by Valproate in a Child with Doose Syndrome» in Neuropediatrics. 2016 Jun;47(3):187–9. doi: 10.1055/s–0036–1579632. Epub 2016 Mar 15. Ламотриджин также может быть проблематичным, потому что он может вызвать парадоксальное ухудшение у некоторых пациентов; кроме того, дозировка должна медленно подбираться для предотвращения синдрома Стивенса–Джонсона (форма токсического эпидермального некролиза, которая может прогрессировать до резко выраженного ТЭН, приводя к отслоению более 30% площади поверхности тела). Несистематическое применение леветирацетама и зонисамида может показать некоторую эффективность. Информация о применении клобазама и более новых противосудорожных средств (например, руфинамида и лакосамида) в настоящее время недоступна.
[0027] Таким образом, в целом большинство пациентов с синдромом Дузе не реагируют значительным снижением приступов на режим полипрагмазии, но продолжают иметь рефрактерные и изнурительные приступы при одновременном лечении несколькими противоэпилептическими средствами. Следовательно, существует потребность в фармацевтических средствах, которые будут надежно эффективными в значительном уменьшении или устранении приступов у большинства пациентов с синдромом Дузе без нежелательных побочных эффектов.
фенфлурамин
[0028] Одним из лекарственных средств, которое, как было показано, является эффективным при других типах эпилепсии, является фенфлурамин.
Систематическое (ИЮПАК) название
(RS)–N–этил–1–[3–(трифторметил)фенил]пропан–2–амин
[0029] Фенфлурамин метаболизируется in vivo в норфенфлурамин ферментами цитохрома P450 в печени. Такой метаболизм включает расщепление N–этильной группы с образованием норфенфлурамина, как показано ниже.
[0030]
[0031] фенфлурамин норфенфлурамин
[0032] Фенфлурамин впервые поступил в продажу в США в 1973 году и вводился в комбинации с фентермином для профилактики и лечения ожирения. Однако в 1997 году он был изъят в США и на мировом рынке, поскольку его применение было связано с началом фиброза клапанов сердца и легочной гипертензии. Впоследствии лекарственное средство было снято с продажи во всем мире и больше не показано для применения в какой–либо терапевтической области. В настоящее время считается, что токсичность фенфлурамина связана главным образом с его основным метаболитом норфенфлурамином. Норфенфлурамин является агонистом рецептора 5–HT2B, который связан с гипертрофией клапанов сердца.
[0033] Первоначальные исследования фенфлурамина в качестве противоэпилептического средства разделяли общую парадигму, т.е., основные эффекты фенфлурамина заключались в подавлении поведения, которое вызывало или индуцировало приступы, по сравнению с предотвращением или улучшением судорожной активности. Совсем недавно было показано, что фенфлурамин является эффективным при лечении синдрома Драве и синдрома Леннокса–Гасто, обеих форм рефрактерной эпилепсии у детей. Хотя данные нарушения возникают в младенчестве и детстве, их основные причины неизвестны, и данные, почему фенфлурамин является эффективным в каждом случае, остаются неясными. Кроме того, как обсуждалось выше, существует большая неопределенность в отношении эффективности противоэпилептических средств, и только потому что для лекарственного средства, эффективного в отношении одного эпилептического состояния или одного типа приступа, невозможно предсказать его потенциальную эффективность для другого.
[0034] В то же время в литературе ничего не говорится об использовании фенфлурамина в качестве средства для лечения синдрома Дузе, и специалисты в данной области техники не предложили такого применения. Это неудивительно, учитывая, что первопричина синдрома Дузе все еще неизвестна и является совершенно уникальным и отличным от других эпилептическим состоянием; и тот факт, что многие из применяемых стандартных противосудорожных средств являются неэффективными, усугубляют симптомы или демонстрируют парадоксальные эффекты у отдельных пациентов.
ПРЕДСТАВЛЕННАЯ ПРОБЛЕМА
[0035] Вышеизложенное обсуждение проясняет, что синдром Дузе является серьезным заболеванием, которое, если его не лечить, может привести к постоянным когнитивным нарушениям и даже смерти. Текущие варианты лечения ограничены небольшим количеством фармацевтических препаратов и кетогенной диеты, которые для большинства пациентов являются неудовлетворительными. Однако определение новых эффективных схем лечения для отдельных пациентов в значительной степени является эмпирическим; кроме того, у каждого есть существенные недостатки. В случае фармацевтических средств эффективность является непредсказуемой и часто неполной, некоторые средства могут ухудшать симптомы, и большинство из них связаны с непереносимыми побочными эффектами и/или серьезными потенциальными нежелательными явлениями, такими как гепатотоксичность или синдром Стивенса–Джонсона.
[0036] Следовательно, существует серьезная и в настоящее время неудовлетворенная потребность в композициях и способах, пригодных для лечения пациентов с диагнозом множества различных синдромов рефрактерной эпилепсии, которые являются безопасными и эффективными. Кроме того, существует серьезная и в настоящее время неудовлетворенная потребность в композициях и способах, пригодных для профилактики, лечения или улучшения приступов у пациента с диагнозом синдрома Дузе.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0037] В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения предоставлен способ лечения и/или предотвращения одного или более симптомов синдрома Дузе у пациента, включающий введение эффективной дозы фенфлурамина пациенту в виде монотерапии или в комбинации с одним или более лекарственными средствами, как описано в настоящей заявке, также как фармацевтической композиции для применения в таком способе, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и фенфлурамин или его фармацевтически приемлемую соль.
[0038] В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предоставлен способ лечения, предотвращения и/или облегчения приступов у пациента с диагнозом синдрома Дузе, включающий введение пациенту эффективной дозы фенфлурамина или его фармацевтически приемлемой соли, также как фармацевтической композиции для применения в таком способе, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и фенфлурамин или его фармацевтически приемлемую соль.
[0039] В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предоставлен способ лечения пациента, который проявляет мутацию в одном или более генах, выбранных из группы, состоящей из CHD2 (15q26), GABRG2 (5q34), SCN1A (2q24.3), SCN1B (19q13.12), SLC2A1 (1p34.2) и SLC6A1 (3p25.3), путем введения пациенту эффективной дозы фенфлурамина или его фармацевтически приемлемой соли, также как фармацевтической композиции для применения в таком способе, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и фенфлурамин или его фармацевтически приемлемую соль.
[0040] Еще один аспект данного изобретения предполагает способ стимуляции одного или более 5–НТ–рецепторов в головном мозге пациента с диагнозом синдрома Дузе путем введения пациенту эффективной дозы фенфлурамина или его фармацевтически приемлемой соли, также как фармацевтической композиции для применения в таком способе, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и фенфлурамин или его фармацевтически приемлемую соль. Иллюстративные примеры одного или более 5–HT–рецепторов выбраны из группы, состоящей из одного или более из 5–HT1A, 5–HT2A, 5–HT2B, 5–HT2C, 5–HT5A и 5–HT7.
[0041] Дополнительный аспект изобретения предоставляет способ связывания или модуляции активности одного или более SERT (транспортера серотонина), субъединицы натриевого канала NaV1.5, сигма–1–рецептора, сигма–2–рецептора, мускаринового рецептора М1, β–адренергического рецептора и β2–адренергического рецептора в головном мозге пациента с диагнозом синдрома Дузе путем введения пациенту эффективной дозы фенфлурамина или его фармацевтически приемлемой соли, также как фармацевтической композиции для применения в таком способе, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и фенфлурамин или его фармацевтически приемлемую соль.
[0042] Еще один аспект изобретения предполагает совместное введение эффективной дозы одного или более совместных терапевтических средств с фенфлурамином или его фармацевтически приемлемой солью в способах и композициях для применения, предоставленных в настоящем описании, в котором совместные терапевтические средства могут быть выбраны из группы, состоящей из вальпроевой кислоты, ламотриджина, леветирацетама, топирамата, зонисамида, руфинамида, клобазама, фелбамата, этосуксимида, нитразепама, адренокортикотропного гормона, метилпреднизолона, преднизона, дексаметазона, клоназепама, клоразепата, перампанела, стирипентола, каннабидиола и тетрагидроканнабинола. Также предполагается применение фармацевтически приемлемой соли сотерапевтического средства.
[0043] Еще один аспект изобретения предоставляет способ лечения или предотвращения симптомов синдрома Дузе у пациента с диагнозом синдрома Дузе, включающий введение эффективной дозы фенфлурамина или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, в котором доза вводится в количестве в диапазоне от приблизительно 10,0 мг/кг/день до приблизительно 0,01 мг/кг/день, например, от приблизительно 0,8 мг/кг/день до приблизительно 0,01 мг/кг/день, или вводится в дозе 120 мг/день или менее; или 90 мг/день или менее, или 60 мг/день или менее, или 30 мг/день или менее, или 20 мг или менее, или 10 мг или менее, и может быть введена при отсутствии введения любого другого фармацевтически активного соединения, также как фармацевтической композиции для применения в таком способе, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и фенфлурамин или его фармацевтически приемлемую соль. В одном аспекте вводят дозу 20 мг/день или менее.
[0044] В еще одном аспекте изобретения осуществляют способ, в котором эффективную дозу вводят в форме, выбранной из группы, состоящей из перорального, инъекционного, трансдермального, буккального, ингаляционного, назального, ректального, вагинального или парентерального введения, и в котором состав является пероральным, состав может представлять собой жидкость, которая может представлять собой раствор или суспензию, может присутствовать в контейнере, закрытом крышкой, соединенной со шприцом, градуированным для определения объема, извлеченного из контейнера, в котором извлеченный объем относится к количеству фенфлурамина в данном объеме жидкости состава, например, один миллиметр состава содержит 2,5 мг фенфлурамина. В другом аспекте изобретения способ вводят в твердом пероральном составе в форме таблетки, капсулы, пастилки или саше.
[0045] Способы, описанные в настоящей заявке, могут быть выполнены в виде совместного лечения с другим фармацевтически активным соединением. Способы, описанные в настоящей заявке, могут быть выполнены в процессе, в котором пациент сначала подвергается серии исследований для подтверждения диагнозов синдрома Дузе.
[0046] Еще один аспект изобретения предоставляет набор для лечения синдрома Дузе (например, для лечения, предотвращения и/или облегчения симптома синдрома Дузе) у пациента с диагнозом синдрома Дузе, в котором набор содержит: состав, содержащий фармацевтически приемлемый носитель и активный ингредиент, содержащий фенфлурамин или его фармацевтически приемлемую соль; и инструкции по лечению пациента с диагнозом синдрома Дузе путем введения состава пациенту. В еще одном аспекте фенфлурамин представляет собой пероральный жидкий состав, или твердую пероральную лекарственную форму, или трансдермальный пластырь; и набор дополнительно содержит инструкции по лечению пациента с диагнозом синдрома Дузе путем введения состава пациенту.
[0047] В другом аспекте изобретения набор состоит из жидкого перорального состава в контейнере и калиброванного шприца с инструкциями, в котором количество фенфлурамина в жидкой дозе измеряется с учетом калибровок на шприце и включает калибровки, в которых объем раствора соответствует известному количеству фенфлурамина, такому как приблизительно 1,25 мг, приблизительно 1,5 мг, приблизительно 1,75 мг, приблизительно 2,0 мг, приблизительно 2,25 мг или приблизительно 2,5 мг.
[0048] В другом аспекте изобретения набор включает инструкции, относящиеся к подбору дозы для пациента в зависимости от веса пациента и объема раствора в зависимости от концентрации фенфлурамина в растворе.
[0049] Другим аспектом изобретения является применение композиции фенфлурамина для лечения, предотвращения и/или облегчения симптомов синдрома Дузе у пациента с диагнозом синдрома Дузе, которое может включать помещение фенфлурамина в жидкий раствор и извлечение данного жидкого раствора в градуированный шприц.
[0050] Аспект изобретения включает способ лечения, предотвращения и/или облегчения симптомов синдрома Дузе у пациента с диагнозом синдрома Дузе, включающий: введение пациенту эффективной дозы фенфлурамина или его фармацевтически приемлемой соли, также как фармацевтической композиции для применения в таком способе, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и фенфлурамин или его фармацевтически приемлемую соль.
[0051] В другом аспекте изобретения у пациента проявляется одна или более мутаций в одном или более генах, выбранных из CHD2 (15q26), GABRG2 (5q34), SCN1A (2q24.3), SCN1B (19q13.12), SLC2A1 (1p34.2) и SLC6A1(3p25.3).
[0052] В другом аспекте изобретения фенфлурамин вводится вспомогательно с дополнительным фармацевтически активным лекарственным средством.
[0053] В другом аспекте изобретения, как описано в настоящей заявке, фенфлурамин является единственным фармацевтически активным лекарственным средством, которое вводят пациенту для лечения симптомов синдрома Дузе.
[0054] В другом аспекте изобретения, как описано в настоящей заявке, симптомы представляют собой приступы.
[0055] В другом аспекте изобретения, как описано в настоящей заявке, фенфлурамин вводят в количестве от 10,0 мг/кг/день до 0,01 мг/кг/день, и в котором фенфлурамин вводят в лекарственной форме, выбранной из группы, состоящей из перорального, инъекционного, трансдермального, ингаляционного, назального, ректального, вагинального или парентерального введения; или в котором фенфлурамин вводят в количестве от 0,8 мг/кг/день до 0,01 мг/кг/день.
[0056] В другом аспекте изобретения, как описано в настоящей заявке, фенфлурамин находится в растворе для перорального введения в количестве, выбранном из группы, состоящей из 120 мг или менее, 60 мг или менее, 30 мг или менее, 20 мг или менее и 10 мг или менее. В аспекте фенфлурамин находится в растворе для перорального введения в количестве 20 мг или менее.
[0057] В другом аспекте изобретения, как описано в настоящей заявке, лекарственная форма состоит по существу только из фенфлурамина в качестве активного ингредиента.
[0058] Изобретение дополнительно включает в аспекте введение сотерапевтического средства, выбранного из группы, состоящей из вальпроевой кислоты, ламотриджина, леветирацетама, топирамата, зонисамида, руфинамида, клобазама, фелбамата, этосуксимида, нитразепама, адренокортикотропного гормона, метилпреднизолона, преднизона, дексаметазона, клоназепама, клоразепата, перампанела, стирипентола, каннабидиола и тетрагидроканнабинола и их фармацевтически приемлемых солей и оснований.
[0059] Изобретение дополнительно включает в аспекте определение, что у объекта проявляется мутация в гене, выбранном из CHD2 (15q26), GABRG2 (5q34), SCN1A (2q24.3), SCN1B (19q13.12), SLC2A1 (1p34.2) и SLC6A1(3p25.3); и введение терапевтически эффективного количества фенфлурамина или его фармацевтически приемлемой соли объекту и таким образом предотвращение и/или облегчение приступов у объекта.
[0060] Изобретение также включает способ стимуляции 5–НТ–рецепторов у пациента с диагнозом синдрома Дузе, включающий: введение пациенту эффективной дозы фенфлурамина или его фармацевтически приемлемой соли, также как фармацевтической композиции для применения в таком способе, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и фенфлурамин или его фармацевтически приемлемую соль.
[0061] Изобретение также включает набор для лечения симптома синдрома Дузе у пациента с диагнозом синдрома Дузе, включающий: контейнер, содержащий множество доз состава, содержащего фармацевтически приемлемый носитель и активный ингредиент, содержащий фенфлурамин или его фармацевтически приемлемую соль; и инструкции по лечению пациента с диагнозом синдрома Дузе, путем извлечения состава из контейнера и введения состава пациенту. Необязательно, в наборе состав представляет собой или (а) раствор для перорального введения соли фенфлурамина в концентрации 2,5 мг/мл, или (b) раствор для перорального введения основания фенфлурамина в концентрации 2,2 мг/мл; и инструкции указывают подбор дозы для пациента в зависимости от веса пациента и объема вводимого перорального раствора.
[0062] Изобретение также включает набор, в котором состав представляет собой твердый пероральный состав, выбранный из группы, состоящей из: таблетки, распадающейся таблетки, капсулы, пастилки и саше, в котором фенфлурамин присутствует в составе в количестве от 5 мг до 120 мг.
[0063] Изобретение также включает набор, в котором указанный состав предоставлен в виде трансдермального пластыря.
[0064] Изобретение также включает набор, в котором состав представляет собой жидкий состав для перорального введения.
[0065] Изобретение также включает набор, в котором состав состоит по существу только из фенфлурамина в качестве единственного фармацевтически активного ингредиента.
[0066] Все аспекты изобретения могут включать введение эффективной дозы после приема пищи кетогенной диеты, перед приемом пищи кетогенной диеты или в то время, когда пациент находится на кетогенной диете.
[0067] Аспектом изобретения является применение фармацевтического состава для лечения, предотвращения или облегчения симптомов синдрома Дузе у объекта, содержащего терапевтически эффективное количество фенфлурамина или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемого носителя.
[0068] Аспектом изобретения является применение фенфлурамина или его фармацевтически приемлемой соли при изготовлении лекарственного средства для лечения, предотвращения или облегчения симптомов синдрома Дузе у объекта.
[0069] Аспектом изобретения является состав фенфлурамина или его фармацевтически приемлемой соли для применения при лечении, предотвращении или облегчении симптомов синдрома Дузе у объекта.
[0070] В определенных аспектах настоящее изобретение предоставляет:
[1] Фармацевтическая композиция для применения при лечении, предотвращении или облегчении симптомов синдрома Дузе у пациента с диагнозом синдрома Дузе, содержащая: фармацевтически приемлемый носитель и фенфлурамин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, достаточном для лечения, предотвращения и/или облегчения указанных симптомов синдрома Дузе у пациента.
[2] Композиция для применения по [1], в которой у пациента проявляется одна или более мутаций в одном или более генах, выбранных из CHD2 (15q26), GABRG2 (5q34), SCN1A (2q24.3), SCN1B (19q13.12), SLC2A1 (1p34.2) и SLC6A1(3p25.3).
[3] Композиция для применения по [1] или [2], в которой фенфлурамин предназначен для применения вместе с дополнительным фармацевтически активным лекарственным средством.
[4] Композиция для применения по [1] или [2], в которой фенфлурамин предназначен для применения в качестве единственного фармацевтически активного лекарственного средства при указанном лечении, предотвращении и/или облегчении симптомов синдрома Дузе.
[5] Композиция для применения по любому одному из [1]–[4], в которой симптомы представляют собой приступы.
[6] Композиция для применения по любому одному из [1]–[5], в которой: (а) указанное лечение, предотвращение и/или облегчение включает введение количества фенфлурамина от 10,0 мг/кг/день до 0,01 мг/кг/день или от 0,8 мг/кг/день до 0,01 мг/кг/день; или (b) указанное лечение, предотвращение и/или облегчение включает введение фенфлурамина в лекарственной форме, выбранной из группы, состоящей из перорального, инъекционного, трансдермального, ингаляционного, назального, ректального, вагинального или парентерального введения; или (c) указанное лечение, предотвращение и/или облегчение включает введение количества фенфлурамина от 10,0 мг/кг/день до 0,01 мг/кг/день или от 0,8 мг/кг/день до 0,01 мг/кг/день в лекарственной форме, выбранной из группы, состоящей из перорального, инъекционного, трансдермального, ингаляционного, назального, ректального, вагинального или парентерального введения.
[7] Композиция для применения по любому одному из [1]–[6], в которой: (а) композиция находится в пероральном растворе, состоящем из фенфлурамина в количестве, выбранном из группы, состоящей из 120 мг или менее, 60 мг или менее, 30 мг или менее, 20 мг или менее и 10 мг или менее; или (b) композиция находится в пероральном растворе, состоящем из фенфлурамина в количестве 20 мг или менее.
[8] Композиция для применения, как определено по любому одному из [1]–[3] и [5]–[7], в которой указанное лечение, предотвращение и/или облегчение дополнительно включает: введение сотерапевтического средства, выбранного из группы, состоящей из вальпроевой кислоты, ламотриджина, леветирацетама, топирамата, зонисамида, руфинамида, клобазама, фелбамата, этосуксимида, нитразепама, адренокортикотропного гормона, метилпреднизолона, преднизона, дексаметазона, клоназепама, клоразепата, перампанела, стирипентола, каннабидиола и тетрагидроканнабинола и их фармацевтически приемлемых солей и оснований.
[9] Композиция для применения при стимуляции 5–НТ–рецепторов у пациента с диагнозом синдрома Дузе, в которой у пациента проявляется мутация в гене, выбранном из CHD2 (15q26), GABRG2 (5q34), SCN1A (2q24.3), SCN1B (19q13.12), SLC2A1 (1p34.2) и SLC6A1(3p25.3), содержащая эффективную дозу фенфлурамина или его фармацевтически приемлемой соли.
[10] Композиция для применения по любому одному из [1]–[9], в которой пациент находится на кетогенной диете.
[11] Набор для лечения, предотвращения и/или облегчения симптома синдрома Дузе у пациента с диагнозом синдрома Дузе, включающий: контейнер, содержащий множество доз состава, содержащего фармацевтически приемлемый носитель и активный ингредиент, содержащий фенфлурамин или его фармацевтически приемлемую соль; и инструкции по лечению пациента с диагнозом синдрома Дузе, путем извлечения состава из контейнера и введения состава пациенту.
[12] Набор по [11], в котором: состав представляет собой или (а) пероральный раствор соли фенфлурамина в концентрации 2,5 мг/мл, или (b) пероральный раствор основания фенфлурамина в концентрации 2,2 мг/мл; и инструкции указывают подбор дозы для пациента в зависимости от веса пациента и объема вводимого перорального раствора.
[13] Набор по [11], в котором состав представляет собой твердый пероральный состав, выбранный из группы, состоящей из: таблетки, распадающейся таблетки, капсулы, пастилки и саше; в котором фенфлурамин присутствует в составе в количестве от 5 мг до 120 мг.
[14] Набор по [11], в котором указанный состав предоставлен в виде трансдермального пластыря.
[15] Набор по любому одному из [11] или [12], в котором состав представляет собой жидкий состав для перорального введения.
[0071] Эти и другие цели, преимущества и особенности изобретения станут очевидными для специалиста в данной области техники после прочтения подробностей способов лечения симптомов синдрома Дузе, как более подробно описано ниже.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[0072] Настоящее раскрытие более понятно из следующего подробного описания при чтении вместе с прилагаемыми чертежами. В чертежи включены следующие фигуры.
[0073] На Фиг.1 показана блок–схема, изображающая посещение пациента и алгоритм подбора дозы, который используется в клиническом испытании, описанном в Примере 1 в настоящей заявке. Показаны процедуры, которым следуют во время каждого из посещений пациента, и схема подбора дозы фенфлурамина для не поддающихся лечению пациентов.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
[0074] Перед описанием настоящего способа, композиций, составов и наборов следует понимать, что изобретение, предоставляемое настоящим раскрытием, не ограничивается определенными описанными вариантами осуществления, соответственно они, конечно, могут варьироваться. Также следует понимать, что терминология, используемая в настоящем описании, предназначена только для описания конкретных вариантов осуществления и не предназначена для ограничения, поскольку объем настоящего изобретения будет ограничен только прилагаемой формулой изобретения.
[0075] Когда предоставляется диапазон значений, следует понимать, что каждое промежуточное значение с точностью до десятой доли нижнего предела, если контекст явно не указывает иначе, между верхним и нижним пределами данного диапазона также определенно раскрыто. Каждый меньший диапазон между любым заявленным значением или промежуточным значением в указанном диапазоне и любым другим заявленным или промежуточным значением в указанном диапазоне входит в объем изобретения. Верхний и нижний пределы данных меньших диапазонов могут независимо включаться или исключаться в диапазон, и каждый диапазон, в котором или один, или ни один, или оба предела включены в меньшие диапазоны, также включен в изобретение с учетом любого специально исключенного предела в заявленный диапазон. Если указанный диапазон включает один или оба предела, диапазоны, исключающие один или оба из этих включенных пределов, также включены в изобретение.
[0076] Если не указано иначе, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют то же значение, которое обычно понимается специалистом в данной области техники, к которой относится данное изобретение. Хотя любые способы и материалы, подобные или эквивалентные тем, которые описаны в настоящей заявке, могут использоваться при практическом применении или исследовании настоящего изобретения, некоторые потенциальные и предпочтительные способы и материалы теперь описаны. Все публикации, упомянутые в настоящем описании, включены в него посредством ссылки, чтобы раскрыть и описать способы и/или материалы, в связи с которыми публикации цитируются. Очевидно, что настоящее раскрытие заменяет любое раскрытие включенной публикации в той степени, в которой имеется несовместимость.
[0077] Следует отметить, что используемые в настоящем описании и в прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают ссылки на множественное число, если контекст явно не указывает иначе. Таким образом, например, ссылка на «приступ» включает множество таких приступов и ссылка на «состав» включает ссылку на один или более составов и их эквивалентов, известных специалисту в данной области техники, и так далее.
[0078] Чтобы избежать сомнений, термин «предотвращение» приступов означает полное или частичное предотвращение (торможение) приступов. В идеале способы настоящего изобретения приводят к полному предотвращению приступов. Однако изобретение также охватывает способы, в которых случаи приступов сокращаются по частоте, по меньшей мере, на 40%, по меньшей мере, на 50%, по меньшей мере, на 55%, по меньшей мере, на 60%, по меньшей мере, на 65%, по меньшей мере, на 70%, по меньшей мере, на 75%, по меньшей мере, на 80%, по меньшей мере, на 85% или, по меньшей мере, на 90%. Кроме того, изобретение также охватывает способы, в которых случаи приступов сокращаются по продолжительности или степени тяжести, по меньшей мере, на 40%, по меньшей мере, на 50%, по меньшей мере, на 55%, по меньшей мере, на 60%, по меньшей мере, на 65%, по меньшей мере, на 70%, по меньшей мере, на 75%, по меньшей мере, на 80%, по меньшей мере, на 85% или, по меньшей мере, на 90%.
[0079] Публикации, обсуждаемые в настоящем описании, предназначены исключительно для их раскрытия до даты подачи настоящей заявки. Ничто из содержащегося в настоящем описании не должно быть истолковано как признание того, что настоящее изобретение не имеет права датировать задним числом такую публикацию в силу предшествующего изобретения. Кроме того, предоставленные даты публикации могут отличаться от фактических дат публикации, которые, возможно, потребуется подтвердить независимо.
[0080] После обширных исследований неожиданно было обнаружено, что фенфлурамин может быть использован для лечения синдрома Дузе, или предотвращения, или сокращения частоты возникновения и/или степени тяжести его симптомов.
[0081] Не будучи привязанными к какой–либо теории, фенфлурамин, как было известно, запускает выброс серотонина (5–НТ) в головной мозг вследствие нарушения его везикулярного хранения и ингибирует обратный захват серотонина, увеличивая везикулярную секвестрацию SERT и одновременно уменьшая SERT транспорт серотонина. См. Rothman et al., «High–Dose Fenfluramine Administration Decreases Serotonin Transporter Binding, but Not Serotonin Transporter Protein Levels, in Rat Forebrain» Synapse 50:233–239 (2003). Однако до тех пор, пока не было сделано настоящее изобретение, не было известно, что механизм действия фенфлурамина делает его пригодным для лечения синдрома Дузе, и ни в каких предшествующих научных публикациях не было продемонстрировано или не было высказано предположение о том, что аномалии 5–НТ являются возможной патофизиологической причиной синдрома Дузе или иным образом причинно связаны с приступами в данном конкретном состоянии эпилепсии. Кроме того, отражая отсутствие какой–либо научной гипотезы, касающейся аномалий серотонина при синдроме Дузе, в медицинской литературе нет ни исследований, ни даже отдельных случаев сообщений, описывающих попытки лечения синдрома Дузе с помощью лекарственных средств, которые взаимодействуют с серотонином. Отсутствие каких–либо данных или даже предположений в литературе относительно использования серотонинергических агентов вообще или фенфлурамина в частности для лечения синдрома Дузе подчеркивают неожиданную сущность данного изобретения: учитывая, что синдром Дузе является разрушительным рефрактерным состоянием эпилепсии и количество пострадавших людей, следователи будут иметь сильную мотивацию для исследования любого лечения, которое они считают имеющим какой–либо потенциал в отношении эффективности.
[0082] Таким образом, в соответствии с одним аспектом изобретения раскрытие предоставляет новый способ лечения, предотвращения или облегчения приступов у пациента с диагнозом синдрома Дузе путем введения пациенту эффективной дозы фенфлурамина или его фармацевтически приемлемой соли.
[0083] В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения раскрытие в настоящем описании предоставляет способ лечения или предотвращения приступов у пациента с диагнозом синдрома Дузе путем стимуляции одного или более 5–НТ–рецепторов в головном мозге указанного пациента, причем указанный один или более 5–НТ–рецепторов выбраны из одного или более из 5–НТ1А, 5–НТ2А, 5–НТ2В, 5–НТ2С, 5–НТ5А и 5–НТ7. В различных вариантах осуществления способ включает введение пациенту эффективной дозы фенфлурамина или его фармацевтически приемлемой соли.
[0084] Совсем недавно дополнительное исследование изобретателями механизма действия фенфлурамина дало более полное понимание. Не будучи привязанными к какой–либо теории, было обнаружено, что фенфлурамин является активным в отношении других рецепторов в дополнение к 5–НТ–рецепторам, указанным выше, включая, но не ограничиваясь ими, активность в отношении субъединицы натриевого канала NaV1.5, сигма–1–рецептора, сигма–2–рецептора, мускаринового рецептора М1, β–адренергического рецептора и β2–адренергического рецептора, или непосредственно, или посредством нисходящей модуляции его эффектов. См. предварительную заявку на патент США № 62/402881, включенную в настоящее описание в полном объеме.
[0085] До их работы в научной литературе не сообщалось об активности фенфлурамина в отношении ни одного из альфа–субъединицы натриевого канала NaV1.5, сигма–1–рецептора, сигма–2–рецептора, мускаринового рецептора М1, β–адренергического рецептора и β2–адренергического рецептора, и не было сообщений, демонстрирующих или даже выдвигающих гипотезу о том, что агенты, которые проявляют активность в отношении одного или более из данных рецепторов, являются пригодными для лечения, предотвращения или облегчения симптомов, связанных с синдромом Дузе, или для лечения, предотвращения или облегчения приступов эпилепсии у пациентов с диагнозом синдрома Дузе.
[0086] Следовательно, в соответствии с еще одним аспектом изобретения в настоящем описании предоставлен способ лечения, предотвращения или облегчения приступов у пациента с диагнозом синдрома Дузе путем модулирования активности одного или более SERT (транспортера серотонина), альфа–субъединицы натриевого канала NaV1.5, сигма–1–рецептора, сигма–2–рецептора, мускаринового рецептора М1, β–адренергического рецептора и β2–адренергического рецептора в головном мозге указанного пациента. В различных вариантах осуществления способ включает введение эффективной дозы одного или более агентов, активных в отношении одного или более из альфа–субъединицы натриевого канала NaV1.5, сигма–1–рецептора, сигма–2–рецептора, мускаринового рецептора М1, β–адренергического рецептора и β2–адренергического рецептора. В различных вариантах осуществления агент представляет собой фенфлурамин или его фармацевтически приемлемую соль.
[0087] Как упомянуто выше, генетика, по–видимому, играет важную роль в этиологии синдрома Дузе, включая CHD2 (15q26), GABRG2 (5q34), SCN1A (2q24.3), SCN1B (19q13.12), SLC2A1 (1p34.2) и SLC6A1 (3p25.3).
[0088] Таким образом, в соответствии с другим аспектом изобретения раскрытие предоставляет способ лечения пациента, у которого наблюдается мутация в одном или более генах, выбранных из группы, состоящей из CHD2 (15q26), GABRG2 (5q34), SCN1A (2q24.3), SCN1B (19q13.12), SLC2A1 (1p34.2) и SLC6A1 (3p25.3), путем введения пациенту эффективной дозы фенфлурамина или его фармацевтически приемлемой соли. В различных вариантах осуществления способ включает введение указанным пациентам фенфлурамина или его фармацевтической соли, у которых наблюдаются мутации вышеупомянутых генов, для лечения, предотвращения или облегчения приступов.
[0089] Способы, составы и наборы, предоставленные в настоящем изобретении, могут применяться при лечении любого пациента с соответствующим диагнозом. В одном аспекте пациент является взрослым. В одном аспекте пациенту 18 лет или менее. В альтернативных примерных вариантах осуществления данного аспекта возраст пациента составляет приблизительно 18 или менее, приблизительно 17 или менее, приблизительно 16 или менее, приблизительно 15 или менее, приблизительно 14 или менее, приблизительно 13 или менее, приблизительно 12 или менее, приблизительно 11 или меньше, приблизительно 10 или менее, приблизительно 9 или менее, приблизительно 8 или менее, приблизительно 7 или менее, приблизительно 6 или менее, приблизительно 5 или менее или от приблизительно 4 или менее до приблизительно 0 месяцев или более, приблизительно 1 месяц или более, приблизительно 2 месяца или более, приблизительно 4 месяца или более, приблизительно 6 месяцев или более или приблизительно 1 год или более. В примерных вариантах осуществления способов, составов и наборов, предоставленных в настоящем описании, пациенту с диагнозом от приблизительно одного месяца до приблизительно 18 лет при лечении.
ДОЗИРОВКА
[0090] В вариантах осуществления способов, составов и наборов, предоставленных в настоящем раскрытии, может быть использована любая эффективная доза фенфлурамина. Однако авторы изобретения обнаружили, что неожиданно низкие дозы фенфлурамина являются эффективными, в частности для ингибирования или устранения приступов у пациентов с синдромом Дузе. Как правило, следует использовать наименьшую дозу, которая является эффективной для конкретного пациента. Хотя дозирование определяется на основе потребностей отдельных пациентов, дозы, эффективные для лечения, предотвращения или облегчения симптомов, связанных с пациентами с синдромом Дузе, у пациентов с диагнозом заболевания, как правило, значительно ниже дозировки, используемой при потере веса.
[0091] Таким образом, в некоторых случаях в предпочтительных вариантах осуществления способов, предоставленных в настоящем раскрытии, суточная доза составляет менее чем приблизительно 10 мг/кг/день, например, менее чем приблизительно 9,5 мг/кг/день, менее чем приблизительно 9 мг/кг/день, менее чем приблизительно 8,5 мг/кг/день, менее чем приблизительно 8 мг/кг/день, менее чем приблизительно 7,5 мг/кг/день, менее чем приблизительно 7 мг/кг/день, менее чем приблизительно 6,5 мг/кг/день, менее чем приблизительно 6 мг/кг/день, менее чем приблизительно 5,5 мг/кг/день, менее чем приблизительно 5 мг/кг/день, менее чем приблизительно 4 мг/кг/день, менее чем приблизительно 4,5 мг/кг/день, менее чем приблизительно 3,0 мг/кг/день, менее чем приблизительно 3,0 мг/кг/день, менее чем приблизительно 2,0 мг/кг/день, менее чем приблизительно 2,5 мг/кг/день, менее чем приблизительно 2,0 мг/кг/день, менее чем приблизительно 1,5 мг/кг/день, менее чем приблизительно 1,0 мг/кг/день,
[0092] например, менее чем приблизительно 1,0 мг/кг/день, менее чем приблизительно 0,95 мг/кг/день, менее чем приблизительно 0,9 мг/кг/день, менее чем приблизительно 0,85 мг/кг/день, менее чем приблизительно 0,85 мг/кг/день, менее чем приблизительно 0,8 мг/кг/день, менее чем приблизительно 0,75 мг/кг/день, менее чем приблизительно 0,7 мг/кг/день, менее чем приблизительно 0,65 мг/кг/день, менее чем приблизительно 0,6 мг/кг/день, менее чем приблизительно 0,55 мг/кг/день, менее чем приблизительно 0,5 мг/кг/день, менее чем приблизительно 0,45 мг/кг/день, менее чем приблизительно 0,4 мг/кг/день, менее чем приблизительно 0,35 мг/кг/день, менее чем приблизительно 0,3 мг/кг/день, менее чем приблизительно 0,25 мг/кг/день, менее чем приблизительно 0,2 мг/кг/день, менее чем приблизительно 0,15 мг/кг/день, менее чем приблизительно 0,1 мг/кг/день,
[0093] например, менее чем приблизительно 0,075 мг/кг/день, менее чем приблизительно 0,05 мг/кг/день, менее чем приблизительно 0,025 мг/кг/день,
[0094] например, менее чем приблизительно 0,0225 мг/кг/день, менее чем приблизительно 0,02 мг/кг/день, менее чем приблизительно 0,0175 мг/кг/день, менее чем приблизительно 0,015 мг/кг/день, менее чем приблизительно 0,0125 мг/кг/день или менее чем приблизительно 0,01 мг/кг/день.
[0095] Иными словами, предпочтительная доза составляет от менее чем приблизительно 10 до приблизительно 0,01 мг/кг/день. В некоторых случаях доза составляет от менее чем приблизительно 10,0 мг/кг/день до приблизительно 0,01 мг/кг/день, например, от менее чем приблизительно 9,5 мг/кг/день до приблизительно 0,01 мг/кг/день, от менее чем приблизительно 9,0 мг/кг/день до приблизительно 0,01 мг/кг/день, от менее чем приблизительно 8,5 мг/кг/день до приблизительно 0,01 мг/кг/день, от менее чем приблизительно 8,0 мг/кг/день до приблизительно 0,01 мг/кг/день, от менее чем приблизительно 7,5 мг/кг/день до приблизительно 0,01 мг/кг/день, от менее чем приблизительно 7,0 мг/кг/день до приблизительно 0,01 мг/кг/день, от менее чем приблизительно 6,5 мг/кг/день до приблизительно 0,01 мг/кг/день, от менее чем приблизительно 6,0 мг/кг/день до приблизительно 0,01 мг/кг/день, от менее чем приблизительно 5,5 мг/кг/день до приблизительно 0,01 мг/кг/день, от менее чем приблизительно 5,0 мг/кг/день до приблизительно 0,01 мг/кг/день, от менее чем приблизительно 4,5 мг/кг/день до приблизительно 0,01 мг/кг/день, от менее чем приблизительно 4,0 мг/кг/день до приблизительно 0,01 мг/кг/день, от менее чем приблизительно 3,5 мг/кг/день до приблизительно 0,01 мг/кг/день, от менее чем приблизительно 3,0 мг/кг/день до приблизительно 0,01 мг/кг/день, от менее чем приблизительно 2,5 мг/кг/день до приблизительно 0,01 мг/кг/день, от менее чем приблизительно 2,0 мг/кг/день до приблизительно 0,01 мг/кг/день, от менее чем приблизительно 1,5 мг/кг/день до приблизительно 0,01 мг/кг/день, от менее чем приблизительно 1,0 мг/кг/день до 0,01 мг/кг/день,
[0096] например, от менее чем приблизительно 0,9 мг/кг/день до приблизительно 0,01 мг/кг/день, от менее чем приблизительно 0,8 мг/кг/день до приблизительно 0,01 мг/кг/день, от менее чем приблизительно 0,7 мг/кг/день до приблизительно 0,01 мг/кг/день, от менее чем приблизительно 0,6 мг/кг/день до приблизительно 0,01 мг/кг/день, от менее чем приблизительно 0,5 мг/кг/день до приблизительно 0,01 мг/кг/день, от менее чем приблизительно 0,4 мг/кг/день до приблизительно 0,01 мг/кг/день, от менее чем приблизительно 0,3 мг/кг/день до приблизительно 0,01 мг/кг/день, от менее чем приблизительно 0,2 мг/кг/день до приблизительно 0,01 мг/кг/день или от менее чем приблизительно 0,1 мг/кг/день до приблизительно 0,01 мг/кг/день.
[0097] Как указано выше, дозировка основывается на весе пациента. Однако для удобства дозируемые количества могут быть заданы заранее, например, в количестве 1,0 мг, 2,5 мг, 5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 30 мг или 60 мг. В определенных случаях дозируемое количество может быть задано заранее, например, в количестве от приблизительно 0,25 мг до приблизительно 5 мг, например, приблизительно 0,25 мг, приблизительно 0,5 мг, приблизительно 0,75 мг, приблизительно 1,0 мг, приблизительно 1,25 мг, приблизительно 1,5 мг, приблизительно 1,75 мг, приблизительно 2,0 мг, приблизительно 2,25 мг, приблизительно 2,5 мг, приблизительно 2,75 мг, приблизительно 3,0 мг, приблизительно 3,25 мг, приблизительно 3,5 мг, приблизительно 3,75 мг, приблизительно 4,0 мг, приблизительно 4,25 мг, приблизительно 4,5 мг, приблизительно 4,75 мг или приблизительно 5,0 мг.
[0098] Дозируемые количества, описанные в настоящей заявке, можно вводить один или более раз в день для обеспечения суточного дозируемого количества, например, один раз в день, два раза в день, три раза в день или четыре или более раз в день и т.д.
[0099] В определенных вариантах осуществления дозируемое количество представляет собой суточную дозу приблизительно 120 мг или менее, например, приблизительно 120 мг, приблизительно 110 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 90 мг, приблизительно 80 мг, приблизительно 70 мг, приблизительно 60 мг, приблизительно 50 мг, приблизительно 40 мг, приблизительно 30 мг,
[0100] например, приблизительно 29 мг, приблизительно 28 мг, приблизительно 27 мг, приблизительно 26 мг, приблизительно 25 мг, приблизительно 24 мг, приблизительно 23 мг, приблизительно 22 мг, приблизительно 21 мг, приблизительно 20 мг, приблизительно 19 мг, приблизительно 18 мг, приблизительно 17 мг, приблизительно 16 мг, приблизительно 15 мг, приблизительно 14 мг, приблизительно 13 мг, приблизительно 12 мг, приблизительно 11 мг, приблизительно 10 мг, приблизительно 9 мг, приблизительно 8 мг, приблизительно 7 мг, приблизительно 6 мг, приблизительно 5 мг, приблизительно 4 мг, приблизительно 3 мг, приблизительно 2 мг или приблизительно 1 мг. В некоторых случаях доза, как правило, значительно ниже дозы, используемой при потере веса.
[0101] Доза фенфлурамина, предназначенная для использования в способах, предоставленных настоящим раскрытием, может быть предоставлена в форме набора, включающего инструкции по применению дозы в одном или более способах, представленных в настоящем описании. Такие наборы описаны ниже.
СОСТАВЫ И ВВЕДЕНИЕ
[0102] Фенфлурамин для применения в способах, составах и наборах настоящего раскрытия может быть получен в соответствии с любым фармацевтически приемлемым способом, известным специалисту в данной области техники. Примеры способов синтеза фенфлурамина приведены в следующих патентных документах: GB1413070, GB1413078 и EP441160.
[0103] Фенфлурамин можно вводить в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой соли, например, выбранной из группы, состоящей из гидрохлорида, гидробромида, гидроиодида, малеата, сульфата, тартрата, ацетата, цитрата, тозилата, сукцината, мезилата и бесилата. Дополнительные иллюстративные фармацевтически приемлемые соли можно найти в Berge et al., J. Pharm Sci. (1977) 68(1): 1–19.
[0104] Доза фенфлурамина, вводимая в соответствии со способами настоящего изобретения, может вводиться системно или местно. Способы введения могут включать введение через энтеральные пути, такое как пероральное, буккальное, сублингвальное и ректальное; местное введение, такое как трансдермальное и внутрикожное; и парентеральное введение. Подходящие парентеральные пути включают инъекцию с использованием иглы для подкожных инъекций или катетера, например, внутривенные, внутримышечные, подкожные, внутрикожные, внутрибрюшинные, внутриартериальные, интравентрикулярные, интратекальные и интракамеральные инъекции и неинъекционные пути, такие как интравагинальное, ректальное или назальное введение. В определенных осуществления может быть желательно вводить одно или более соединений раскрытия местно в область, нуждающуюся в лечении. Это может быть достигнуто, например, путем местной инфузии во время местного применения путем инъекции с помощью катетера, с помощью суппозитория или с помощью имплантата, причем указанный имплантат представляет собой пористый, непористый или желатиновый материал, включая мембраны, такие как силиконовые мембраны или волокна.
[0105] Доза фенфлурамина, вводимая в способах настоящего изобретения, может быть составлена в любой фармацевтически приемлемой лекарственной форме, включая, но не ограничиваясь ими, (а) пероральные лекарственные формы, такие как таблетки, включая перорально распадающиеся таблетки, капсулы и пастилки, пероральные растворы или сиропы, пероральные эмульсии, пероральные гели, пероральные пленки, буккальные жидкости, порошок, например, для суспензии и подобное; (b) инъекционные лекарственные формы; (c) трансдермальные лекарственные формы, такие как трансдермальные пластыри, мази, кремы; (d) ингаляционные лекарственные формы и/или (е) назально, (f) ректально и (g) вагинально вводимые лекарственные формы.
[0106] Такие лекарственные формы могут быть составлены для введения один раз в день или для многократного ежедневного введения (например, 2, 3 или 4 раза в день). Альтернативно, для удобства лекарственные формы могут быть составлены для менее частого введения (например, раз в месяц, раз в две недели, раз в неделю, раз в четыре дня, раз в три дня или через день), и составы, которые способствуют замедленному высвобождению, известны в данной области техники.
[0107] Лекарственная форма фенфлурамина, используемая в способах, составах и наборах, предоставленных в настоящем раскрытии, может быть получена путем объединения фенфлурамина или его фармацевтически приемлемой соли в составе с одним или более фармацевтически приемлемыми разбавителями, носителями, адъювантами и подобным, способом, известным специалисту в области фармацевтического состава.
[0108] В некоторых вариантах осуществления составы, подходящие для перорального введения, могут включать (а) жидкие растворы или сиропы, такие как эффективное количество соединения, растворенного в разбавителях, таких как вода или физиологический раствор; (b) капсулы, саше или таблетки, каждая из которых содержит предварительно определенное количество активного ингредиента (фенфлурамина) в виде твердых веществ или гранул; (c) суспензии в подходящей жидкости и (d) подходящие эмульсии. Таблетированные лекарственные формы могут включать один или более из лактозы, маннита, кукурузного крахмала, картофельного крахмала, микрокристаллической целлюлозы, камеди, желатина, коллоидного диоксида кремния, кроскармеллозы натрия, талька, стеарата магния, стеариновой кислоты и других эксципиентов, красителей, разбавителей, буферных агентов, увлажняющих агентов, консервантов, ароматизаторов и фармакологически совместимых эксципиентов. Лекарственные формы в виде леденцов могут включать активный ингредиент в ароматизаторе, обычно сахарозе и камеди или трагаканте, также как пастилок, включающих активный ингредиент в инертном основании, таком как желатин и глицерин или сахароза и камедь, эмульсий, гелей и подобного, содержащих в дополнение к активному ингредиенту такие эксципиенты, которые описаны в настоящей заявке.
[0109] Для твердого фармацевтического состава для перорального применения подходящие эксципиенты включают фармацевтические категории носителей, таких как маннит, лактоза, глюкоза, сахароза, крахмал, целлюлоза, желатин, стеарат магния, сахарин натрия и/или карбонат магния. Для применения в жидких составах для перорального применения композиция может быть получена в виде раствора, суспензии, эмульсии или сиропа, поставляемых или в твердой, или в жидкой форме, подходящей для гидратации в водном носителе, таком как, например, водный физиологический раствор, водный раствор декстрозы, глицерина или этанола, предпочтительно вода или физиологический раствор. При желании композиция также может содержать незначительные количества нетоксичных вспомогательных веществ, таких как смачивающие агенты, эмульгирующие агенты или буферные растворы.
[0110] В качестве иллюстрации композиция фенфлурамина может быть смешана со стандартными фармацевтически приемлемыми носителями и эксципиентами (т.е. наполнителями) и использоваться в форме водных растворов, таблеток, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, облаток и подобного. Такие фармацевтические композиции содержат в определенных вариантах осуществления от приблизительно 0,1% до приблизительно 90 масс.% активного соединения и в более общем случае от приблизительно 1% до приблизительно 30 масс.% активного соединения. Фармацевтические композиции могут содержать обычные носители и эксципиенты, такие как кукурузный крахмал или желатин, лактоза, декстроза, сахароза, микрокристаллическая целлюлоза, каолин, маннит, дикальция фосфат, хлорид натрия и альгиновая кислота. Дезинтегрирующие средства, обычно используемые в составах настоящего раскрытия, включают кроскармеллозу, микрокристаллическую целлюлозу, кукурузный крахмал, натрия крахмала гликолят и альгиновую кислоту.
[0111] Составы, подходящие для местного применения, могут быть представлены в виде кремов, гелей, паст или пен, содержащих, помимо активного ингредиента, такие носители, которые являются подходящими. В различных вариантах осуществления состав для местного применения содержит один или более компонентов, выбранных из структурообразующего агента, загустителя или гелеобразующего агента и смягчающего вещества или скользящего вещества. Часто используемые структурообразующие агенты включают спирты с длинной цепью, такие как стеариловый спирт, и простые или сложные эфиры глицерина, и простые или сложные эфиры олиго–(этиленоксида). Загустители и гелеобразующие агенты включают, например, полимеры акриловой или метакриловой кислоты и их сложные эфиры, полиакриламиды и природные загустители, такие как агар, каррагинан, желатин и гуаровая камедь. Примеры смягчающих веществ включают сложные эфиры триглицеридов, сложные эфиры и амиды жирных кислот, воски, такие как пчелиный воск, спермацет или карнаубский воск, фосфолипиды, такие как лецитин, и стеролы и их сложные эфиры жирных кислот. Составы для местного применения могут дополнительно включать другие компоненты, например, вяжущие вещества, ароматизаторы, пигменты, улучшающие проникновение в кожу вещества, солнцезащитные средства (например, солнцезащитные вещества) и т.д.
[0112] Определенные составы составов, предоставленных в настоящем описании, находятся в пероральной жидкой форме. Жидкость может представлять собой раствор или суспензию и может представлять собой пероральный раствор или сироп, который включен во флакон со шприцем, градуированным по количеству миллиграмм или миллилитров, которые будут получены в данном объеме раствора. Жидкий раствор позволяет регулировать объем раствора для соответствующей дозы маленьким детям, которым можно вводить фенфлурамин, в любом количестве от 1,25 до 30 мг и в любом количестве с шагом повышения дозы 0,25 мг или более, и, таким образом, вводить в количествах 1,25 мг, 1,5 мг, 1,75 мг, 2,0 мг и т.д., например, приблизительно 1,25 мг или более, приблизительно 1,5 мг или более, приблизительно 1,75 мг или более, приблизительно 2,0 мг или более, приблизительно 2,25 мг или более, приблизительно 2,5 мг или более, приблизительно 2,75 мг или более, приблизительно 3,0 мг или более, приблизительно 3,25 мг или более, приблизительно 3,75 мг или более, приблизительно 4,0 мг или более, приблизительно 4,25 мг или более, приблизительно 4,5 мг или более, приблизительно 5,0 мг или более, приблизительно 5,25 мг или более, приблизительно 5,5 мг или более, приблизительно 5,75 мг или более, приблизительно 6,0 мг или более, приблизительно 6,25 мг или более, приблизительно 6,5 мг или более, приблизительно 6,75 мг или более, приблизительно 7 мг или более, приблизительно 7,25 мг или более, приблизительно 7,5 мг или более, приблизительно 7,75 мг или более, приблизительно 8,0 мг или более, приблизительно 8,25 мг или более, приблизительно 8,5 мг или более, приблизительно 8,75 мг или более, приблизительно 9,0 мг или более, приблизительно 9,25 мг или более, приблизительно 9,5 мг или более, приблизительно 9,75 мг или более, приблизительно 10 мг или более, приблизительно 10,25 мг или более, приблизительно 10,5 мг или более, приблизительно 10,75 мг или более, приблизительно 11,0 мг или более, приблизительно 11,25 мг или более, приблизительно 11,5 мг или более, приблизительно 11,75 мг или более, приблизительно 12,0 мг или более, приблизительно 12,25 мг или более, приблизительно 12,5 мг или более, приблизительно 12,75 мг или более, приблизительно 13,0 мг или более, приблизительно 13,25 мг или более, приблизительно 13,5 мг или более, приблизительно 13,75 мг или более, приблизительно 14,0 мг или более, приблизительно 14,25 мг или более, приблизительно 14,5 мг или более, приблизительно 14,75 мг или более, приблизительно 15,0 мг или более,
[0113] например, приблизительно 15,5 мг или более, приблизительно 16,0 мг или более, приблизительно 16,5 мг или более, приблизительно 17 мг или более, приблизительно 17,5 мг или более, приблизительно 18,0 мг или более, приблизительно 18,5 мг или более, приблизительно 19 мг или более, приблизительно 19,5 мг или более,
[0114] например, приблизительно 20 мг или более, приблизительно 21 мг или более, приблизительно 22 мг или более, приблизительно 23 мг или более, приблизительно 24 мг или более, приблизительно 25 мг или более, приблизительно 26 мг или более, приблизительно 27 мг или более, приблизительно 28 мг или более, приблизительно 29 мг или более или приблизительно 30 мг.
COТЕРАПИИ
[0115] Определенным аспектом способов, составов и наборов, представленных в настоящем описании, является лечение, проводимое для облегчения симптомов синдрома Дузе путем введения только фенфлурамина. Однако фенфлурамин также можно вводить совместно с другими известными фармацевтическими средствами, такими как сотерапевтическое средство, выбранное из группы, состоящей из вальпроевой кислоты, ламотриджина, леветирацетама, топирамата, зонисамида, руфинамида, клобазама, фелбамата, этосуксимида, нитразепама, адренокортикотропного гормона, метилпреднизолона, преднизона, дексаметазона, клоназепама, клоразепата, перампанела, стирипентола, каннабидиола и тетрагидроканнабинола и их фармацевтически приемлемых солей или оснований.
[0116] Фармацевтические средства, упомянутые выше, имеют рекомендуемые дозировки. Данные рекомендуемые дозировки указаны в самой последней версии «Настольный справочник врача» (PDR) или http://emedicine.medscape.com/, обе из которых включены в настоящее описание посредством ссылки, в частности, в отношении сотерапевтических средств, перечисленных выше, и более определенно в отношении дозировок, рекомендуемых для данных лекарственных средств.
[0117] Сотерапевтические средства, пригодные в способах, составах и наборах, описанных в настоящей заявке, могут использоваться в рекомендованных дозировках или могут использоваться в диапазоне от 1/100 до 100–кратной, от 1/10 до 10–кратной, от 1/5 до 5–кратной или от 1/2 до двукратной рекомендуемой дозировки, или любое постепенно возрастающее 1/100 количество между данными диапазонами.
НАБОРЫ
[0118] В одном аспекте раскрытие предоставляет набор для лечения и/или предотвращения симптомов синдрома Дузе у пациента с диагнозом синдрома Дузе, включающий:
[0119] контейнер, содержащий жидкий состав фенфлурамина; и
[0120] инструкции по введению жидкого состава пациенту для лечения синдрома Дузе.
[0121] В дополнительном аспекте набор дополнительно содержит:
[0122] устройство для извлечения жидкого состава из контейнера и распределения его для введения пациенту.
[0123] В различных вариантах осуществления устройство может представлять собой калиброванный шприц или градуированную пипетку, пригодные для доставки различных доз жидкости фенфлурамина. В одном варианте осуществления дозирующее устройство представляет собой дозатор с отмеренной дозой, способный дозировать предварительно определенный объем жидкости фенфлурамина. В одном варианте осуществления дозатор с отмеренной дозой может быть отрегулирован так, чтобы дозировать различные объемы жидкости фенфлурамина, обеспечивая удобное, последовательное и точное дозирование.
[0124] Состав может представлять собой раствор или суспензию и его получают таким образом, чтобы данный объем состава содержал известное количество активного вещества фенфлурамина.
[0125] В одном варианте осуществления дозатор представляет собой шприц, соединенный с контейнером и сконфигурированный для извлечения жидкого состава из контейнера, причем на шприце отмечены уровни градуировки, отмечающие объем извлеченного состава, или дозатор с отмеренной дозой, откалиброванный для доставки предварительно определенного объема жидкости, причем дозатор можно отрегулировать для доставки разных объемов жидкости.
[0126] В определенных вариантах осуществления набор может содержать лекарственную форму, содержащую одно или более сотерапевтических средств.
[0127] В способах, в которых используются наборы, предоставленные в настоящем раскрытии, фенфлурамин может использоваться в качестве монотерапии при лечении синдрома Дузе. Альтернативно, фенфлурамин можно вводить совместно в комбинации с одним или более фармацевтически активными агентами, которые можно вводить вместе с фенфлурамином в одном лекарственном составе или отдельно, в одном или более отдельных фармацевтических лекарственных составах. Когда используются отдельные лекарственные составы, рассматриваемая композиция и один или более дополнительных агентов могут быть предоставлены как часть набора или по отдельности и могут вводиться одновременно или в разное время, то есть последовательно. Сотерапевтические средства, подходящие для использования в наборах, описаны выше. Также предполагается использование фармацевтически приемлемой соли сотерапевтического средства.
ПРИМЕРЫ
[0128] Изобретение дополнительно иллюстрируется следующими Примерами.
Пример 1
БЕЗОПАСНОСТЬ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПЕРОРАЛЬНОГО РАСТВОРА ФЕНФЛУРАМИНА ГИДРОХЛОРИДА У ПЕДИАТРИЧЕСКИХ ПАЦИЕНТОВ С СИНДРОМОМ ДУЗЕ
[0129] Эффективность фенфлурамина в качестве дополнительного лечения у детей с диагнозом миоклонически–атонической эпилепсии (синдром Дузе) была изучена в фазе 2 клинических исследований.
ЗАДАЧИ, ДИЗАЙН И ОБЗОР ИССЛЕДОВАНИЯ
[0130] Открытое, нерандомизированное, не плацебо–контролируемое дополнительное исследование предназначено для оценки эффективности и безопасности дополнительного применения низких доз фенфлурамина у детей с диагнозом миоклонически–атонической эпилепсии (синдрома Дузе), испытывающих приступы, резистентные к стандартной терапии. Пероральные составы фенфлурамина вводят в диапазоне доз фенфлурамина (0,2, 0,4 и 0,8 мг/кг/день, максимум 30 мг/день). Исследование проводят в течение 14–недельного периода с пациентами, ответившими на лечение, имеющими право на участие в открытом расширенном исследовании. Родители/опекуны используют дневник для ежедневного заполнения количества/типа приступов, дозировки и применения резервной терапии.
[0131] 6–недельный базовый период состоит из установления первоначального права на участие во время скринингового визита, за которым следует 6–недельный период наблюдения, в течение которого объекты будут оцениваться на предмет исходной активности приступов на основе записей ежедневной активности приступов, занесенной в дневник. По завершении базового периода объектам, которые имеют право на участие в исследовании, назначают фенфлурамин в дозе 0,4 мг/кг/день (максимальная доза 30 мг/день).
[0132] Через 4 недели пациент обследуется на предмет эффективности и переносимости. У пациентов, которые переносят лечение, но не лишены судорожных приступов и получают общую суточную дозу менее 30 мг, доза увеличивается до 0,8 мг/кг/день (максимальная доза 30 мг/день). Пациенты, у которых отсутствуют приступы, продолжают получать 0,4 мг/кг/день. Пациенты, которые не переносят фенфлурамин, получают сниженную дозу 0,2 мг/кг/день.
[0133] Еще через 4 недели пациент снова обследуется на предмет эффективности и переносимости. Пациенты, завершающие исследование, могут предпочесть продолжать получать фенфлурамин в открытом расширенном исследовании.
[0134] Дети, включенные в открытое расширенное исследование, будут оцениваться в отношении переносимости и эффективности каждые 3 месяца. У желающих отказаться от исследования доза фенфлурамина будет постепенно снижаться.
[0135] Пациенты, получающие информацию путем обращения к организаторам, которые осуществляют уход за детьми с миоклонически–атонической эпилепсией (синдром Дузе), в центре проведения клинического исследования и в окружающих детских неврологических клиниках, будут уведомлены о наборе.
КОНЕЧНЫЕ ТОЧКИ ИССЛЕДОВАНИЯ
[0136] Исследуемые конечные точки представляют собой: (1) определение и документальное подтверждение эффективности фенфлурамина в качестве вспомогательной терапии путем документирования процентного снижения судорожных приступов и атонических приступов у пациентов, принимающих фенфлурамин, по сравнению с исходным уровнем; (2) определение и документальное подтверждение минимальной эффективной дозы фенфлурамина как для избавления от приступов, так и для ≥50% снижения судорожных или атонических приступов документировано при 0,2, 0,4 или 0,8 мг/кг/день; (3) определение самого длинного периода без судорожных или атонических приступов при лечении фенфлурамином по сравнению с исходным уровнем во время лечения фенфлурамином по сравнению с исходным уровнем.
КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ И ИСКЛЮЧЕНИЯ
[0137] Пациенты набираются по направлениям от организаторов, занимающихся лечением детей в клиниках детской эпилепсии, в местах проведения исследований и рядом с ними и выбираются для включения в исследование в соответствии с критериями, включающими комбинацию возраста, физических и психологических характеристик и резистентности к лечению с помощью стандартных методов лечения. Подробная информация о критериях выбора для каждой из базовых и лечебных частей исследования представлена в Таблице 3, Таблице 4 и Таблице 5 ниже.
Таблица 3. Критерии включения (базовая часть исследования)
Участники исследования | Дети в возрасте от 2 до 8 лет с подтвержденным документально анамнезом заболевания, подтверждающим клинический диагноз миоклонически–атонической эпилепсии (синдром Дузе), у которых нет отсутствия приступов при лечении ˃2 принятыми методами лечения. |
Одобренные противоэпилептические препараты | бензодиазепин (клоназепам, клоразепат, клобазам); этосуксимид, фелбамат; ламотриджин; леветирацетам; руфинамид; топирамат; вальпроевая кислота; зонисамид; перампанел |
Одобренная немедикаментозная терапия | Кетогенная или модифицированная диета Аткинса |
Дебют приступа | возраст от 2 до 8 лет включительно у в остальном здорового пациента |
Первоначальное развитие | Нормальное |
МРТ | В анамнезе нормальная МРТ головного мозга без мальформации коры головного мозга |
ЭЭГ | В анамнезе ЭЭГ, демонстрирующая генерализованный 2–3 Гц комплекс пик–волна |
Отсутствие альтернативного диагноза | |
Приступы | ˃6 судорожных или атонических приступов за 6–недельный период в течение 12 недель до скрининга |
Судорожные приступы (тонически–клонические, тонические, атонические, клонические) Атонические приступы (тонические, атонические, миоклонически–атонические) |
|
Частота приступов, как сообщается родителем/опекуном исследователю | |
Стабилизированные первичные методы лечения/вмешательства | ˃4 недель до скрининга |
Информированное согласие | объекты были проинформированы о сущности исследования |
информированное согласие, полученное от юридически ответственного родителя/опекуна | |
Согласие объекта дано в соответствии со стандартами требований институционального контроля (IRB), когда объект является дееспособным | |
Соответствие требованиям исследования | Родитель/опекун, желающий и способный соблюдать требования в отношении: заполнения дневника, графика посещений и учета исследуемого препарата |
Таблица 4. Критерии исключения (базовая часть исследования)
Дисквалифицирующий анамнез заболевания | Сведения, предлагающие альтернативные причины приступов, включая: В анамнезе эпилептические или инфантильные спазмы В анамнезе задержка развития до дебюта приступов Аномалии МРТ, являющиеся причиной приступов Диагностика дефицита GLUT–1 Клинический анамнез и сведения в соответствии с синдромом Леннокса–Гасто |
|
Известная гиперчувствительность к фенфлурамину или эксципиентам, используемым в исследуемом препарате | ||
Прошлая или текущая глаукома в анамнезе | ||
Печеночная недостаточность | Прошлая или текущая тяжелая печеночная недостаточность в анамнезе | |
Бессимптомные пациенты с легкой печеночной недостаточностью (повышенные печеночные ферменты ˂3х ВПН и/или повышенный билирубин ˂2 ВПН) могут быть включены по усмотрению исследователя и подлежат рассмотрению и утверждению IDSC совместно со спонсором клинических исследований | ||
Клинически значимое состояние, соответствующие симптомы или значительное заболевание ˂4 недель до скринингового визита, которое отрицательно влияет на участие в исследовании или сбор данных или представляет риск для объекта | ||
Ранее развившиеся заболевания, связанные с токсичностью фенфлурамина | Легочная артериальная гипертензия | |
Прошлое или текущее сердечно–сосудистое заболевание в анамнезе (сердечная вальвулопатия, инфаркт миокарда или инсульт) |
||
Прошлая или текущая нервная анорексия, булимия, депрессия в анамнезе, которая требует лечения (медицинского или психологического) в течение более 1 месяца | ||
Дисквалифицирующие психологические состояния | Объект подвержен риску самоповреждения или причинения вреда другим, по мнению исследователя, на основании клинического интервью и ответов на C–SSRS). Автоматическое исключение в случае суицидального поведения в течение последних 6 месяцев по C–SSRS при скрининге или исходном состоянии, включая суицидальные мысли с намерением или планом Дискреционное включение, если о суицидальных мыслях было сообщено без конкретного плана, включение может быть разрешено по усмотрению исследователя, при условии документального рационального обоснования включения и просвещения родителя/опекуна |
|
Дисквалифицирующие сопутствующие лекарственные препараты | Аноректические средства центрального действия MOIs Любые соединения центрального действия с клинически значимым количеством свойств агонистов или антагонистов серотонина (СИОЗС; норадренергические агонисты, например, атомоксетин; ингибиторы или субстраты CYP450 2D6, 3A4 и/или 2B6) |
|
Карбамазепин, окскарбазепин, эсликарбазепин, фенобарбитал или фенитоин (лечение в настоящее время или в течение последних 30 дней) |
||
Положительные результаты для панели ТГК в моче ИЛИ положительный КБД в цельной крови при скрининговом визите | ||
Дисквалифицирующая деятельность | Участие в другом клиническом исследовании в течение последних 30 дней; В настоящее время получение другого исследуемого препарата |
|
Отказ от выполнения требований исследования | Диетические ограничения (грейпфрут или апельсины горькие в течение периода, исходя из начала базового периода и продолжая на протяжении всего исследования) Процедуры исследования (запланированные визиты, план приема лекарственных средств, лабораторные исследования, другие процедуры исследования и ограничения исследования) |
|
Отказ/неспособность соответствовать требованиям исследования | Запланированные визиты, план приема лекарственных средств, лабораторные исследования, другие процедуры исследования и ограничения исследования |
Таблица 5. Критерии включения (лечебная часть исследования)
Сердечно–сосудистый | Отсутствие сердечно–сосудистых нарушений на эхокардиограмме (включая следовую митральную или аортальную регургитацию) или |
Легочный | Отсутствие признаков легочной гипертензии |
Активность приступов | Стабильная базовая частота приступов |
˃6 судорожных или атонических приступов в течение 6 недель базового периода | |
Минимум два приступа в первые три недели Два приступа за вторые три недели |
|
Соблюдение дневника приступов | ˃90% соблюдение |
[0138] После включения в исследование объекты дисквалифицируются и исключаются из исследования после постепенного снижения дозы в случаях серьезных нежелательных явлений или непереносимости, которая сохраняется при дозировке 0,2 мг/кг/день, недостаточной эффективности при дозировке 0,8 мг/кг/день. (30 мг максимальная доза в день) или несоблюдения требований исследования. Лечение также прекращается в случае увеличения тяжести и частоты приступов после обсуждения с основным исследователем. Пациенты также могут отказаться добровольно. После отказа проводится проверка безопасности (то есть забор крови и эхокардиография) и применение фенфлурамина постепенно снижается в течение одной недели до 50% конечной дозировки и затем полностью прекращается.
ЭТИКА И Разрешение регуляторного органа
[0139] Проведение исследования соответствует самой последней версии принципов Хельсинской Декларации и принципов GCP и находится в соответствии со всеми нормативными требованиями. Протокол исследования и соответствующие документы подлежат этической проверке всеми необходимыми органами. Участники дают письменное информированное согласие до их включения и участия в соответствии со всеми применимыми законами, правилами и этическими принципами по мере необходимости, и ФИС хранятся в участвующих исследовательских центрах в соответствии со всеми действующими органами регулирования и надзора и законами. Вся информация и данные, относящиеся к исследованию и раскрываемые участнику и/или исследователю, считаются конфиденциальными и не разглашаются третьим сторонам и не используются для каких–либо целей, кроме проведения исследования. Сбор данных, обработка и раскрытие персональных данных подлежит соблюдению применимых мер защиты персональных данных и требований к обработке персональных данных.
ФЕНФЛУРАМИН И подбор дозы
[0140] Пероральный раствор фенфлурамина (2,5 мг/мл или 5 мг/мл) предоставлен Zogenix International Limited, находящейся в полной собственности дочерней компанией Zogenix, Inc., для исследования пациентов. Начальная дозировка составляет 0,2 мг/кг/день 2 раза в день; вторая стадия при 0,4 мг/кг/день 2 раза в день; максимальная дозировка при 0,8 мг/кг/день 2 раза в день или 30 мг/день 2 раза в день, в зависимости от того, что будет меньше. Маркированные флаконы, содержащие пероральную суспензию фенфлурамина выдаются пациентам и контролируются при каждом визите. Этикетки на флаконах хранятся в отдельных файлах пациентов. Расчет количества флаконов и контроль этикеток производятся в конце исследования. Соблюдение пациентом режима и схемы лечения оценивается путем контроля количества перорального раствора при каждом визите и получения дневника приступов с уведомлением о приеме препарата.
ГРАФИК ВИЗИТОВ
[0141] Блок–схема, иллюстрирующая алгоритм визитов и схему подбора дозы фенфлурамина, показана на Фигуре 1. Далее будут описаны процедуры, которым следуют пациенты во время визитов.
[0142] Первоначальный скрининговый визит проводится с –42 дня по –40 день для оценки пациентов в соответствии с критериями включения и исключения базового периода, описанными выше. Впоследствии выполняется скрининговый телефонный звонок с –21 дня по –19 день («скрининговый телефонный звонок») для определения активности приступов в течение периода, следующего за первоначальной оценкой.
[0143] Затем пациенты–объекты оцениваются при исходном визите в 0–й день в соответствии с критериями включения периода лечения, описанными выше. Пациентам, которые соответствуют данным критериям и желают участвовать в исследовании, предоставляется информация, касающаяся особенностей исследования (например, нежелательные побочные эффекты, риски и т.д.), и письменное согласие получают от родителя или опекуна. Участникам исследования затем вводят фенфлурамин в дозе 0,4 мг/кг/день (максимальная доза 30 мг/день). В дальнейшем пациенты получают телефонный звонок через 13–15 дней (2–недельный телефонный звонок) для подтверждения соответствия документации.
[0144] На 27–29–й день пациенты возвращаются для оценки эффективности и переносимости. При необходимости проводят корректировки дозы. Если допустима доза 0,04 мг/кг/день, но устранение судорожных или атонических приступов не достигается, доза увеличивается до 0,8 мг/кг/день (максимальная доза 30 мг/день). Если доза 0,4 мг/кг/день не переносится, то ее снижают до 0,2 мг/кг/день. Перед данной оценкой, если во время 2–недельного телефонного звонка возникает значительный судорожный приступ или побочные эффекты, в это время могут быть внесены изменения в соответствии с усмотрением клинического исследователя.
[0145] В дальнейшем пациент получает третий телефонный звонок на 41–43–й день (шестинедельный телефонный звонок), чтобы подтвердить продолжающуюся переносимость и документировать продолжающееся соблюдение предписанного режима терапии.
[0146] Затем пациенты проходят повторную оценку через восемь недель. Если имеются значительные побочные эффекты и на усмотрение клинического исследователя требуются срочные изменения, дозу можно уменьшить следующим образом: от 0,8 до 0,4 мг/кг/день или от 0,4 до 0,2 мг/кг/день. Если сохраняются значительные побочные эффекты для фенфлурамина в дозе 0,2 мг/кг/день и на усмотрение клинического исследователя требуются срочные изменения, пациент будет исключен из исследования.
[0147] Исследование завершается на 55–57–й день. Пациенты, которые желают продолжить прием препарата, записываются на открытое расширенное исследование и получают дозу от 0,2 до 0,8 мг/кг/день по усмотрению своего лечащего врача. Пациенты, которые не участвуют в дополнительном исследовании, оцениваются при заключительном клиническом визите на 69–71–й день.
[0148] После отмены доза препарата постепенно снижается в соответствии с графиком, приведенным в Таблице 6 ниже.
Таблица 6. График снижения дозы
Стадия снижения | Стадия снижения 1 | Стадия снижения 2 | Стадия снижения 3 | |
Момент времени | День 1–4 после завершения исследования или досрочного прекращения | День 5–8 после завершения исследования или досрочного прекращения | День 9–12 после завершения исследования или досрочного прекращения | |
Доза | 0,2 мг/кг/день | прекращение | прекращение | н.д. |
0,4 мг/кг/день | 0,2 мг/кг/день | прекращение | н.д. | |
0,8 мг/кг/день | 0,4 мг/кг/день | 0,2 мг/кг/день | прекращение | |
Примечание: максимальная суточная доза фенфлурамина составляет 30 мг |
критерии оценки результатов
Эффективность
[0149] Эффективность оценивается с использованием параметров, приведенных в Таблице 7.
Таблица 7. Параметры оценки эффективности
Параметр | Критерий |
Приступы | Количество приступов по типу Период без судорожных приступов Период без атонических приступов Шкала влияния детской эпилепсии (Camfield et al, Epilepsia, 42(1):104–112, 2001) Продолжительность длительных приступов (тип приступа, который на исходном уровне имел продолжительность ˃2 минут) Количество эпизодов эпилептического статуса |
Вмешательства, связанные с приступами | Количество случаев использования резервной терапии и количество доз |
Количество стационарных случаев госпитализации из–за приступов | |
Клинические наблюдения | Общее клиническое впечатление – Впечатление, как оценивается главным исследователем |
Шкала общей оценки сна | |
Улучшение, как оценивается родителем/опекуном |
Безопасность
[0150] Нежелательные явления (НЯ) контролируются и проверяются независимым Комитетом по безопасности данных. Параметры оценки включают перечисленные в Таблице 8 ниже:
Таблица 8. Параметры безопасности
Параметр | Критерий |
Параметры лабораторной безопасности | гематология, химия, анализ мочи |
Показатели жизненно важных функций | кровяное давление, частота сердечных сокращений, температура, частота дыхания, вес тела |
Медицинский осмотр | |
Неврологический осмотр | |
ЭКГ в 12 отведениях | |
Допплер–эхокардиограммы | |
Когнитивная функция | Отслеживается с помощью Шкалы адаптивного поведения Вайнленд (Vineland–II, Sparrow SS, Cicchetti VD, Balla AD. Vineland adaptive behavior scales. 2nd edition American Guidance Service; Circle Pines, MN: 2005). |
Мониторинг нежелательных явлений
[0151] Нежелательные явления контролируются независимым Комитетом по безопасности данных, состоящим из трех сертифицированных министерством здравоохранения неврологов для детей и подростков, работающих в учреждениях, отличных от клиники Мэйо.
[0152] Отдельный Международный педиатрический консультативный совет по кардиологии (IPCAB) будет следить за кардиологической безопасностью при проведении клинических исследований фенфлурамина.
[0153] ЭКГ и Допплер–эхокардиограммы будут считываться централизованно (Biomedical Systems, Inc.) и интерпретироваться в слепых условиях с использованием предварительно определенных критериев и при необходимости с обзором (IPCAB).
КЕТОГЕННАЯ ДИЕТА
[0154] В вариантах осуществления изобретения любая эффективная доза фенфлурамина может быть использована при кетогенной диете. В некоторых случаях авторы изобретения обнаружили, что неожиданно низкие дозы фенфлурамина являются эффективными, в частности для ингибирования или устранения приступов у пациентов с синдромом Дузе. Таким образом, в предпочтительных вариантах осуществления изобретения пациент находится на кетогенной диете, и максимальная суточная доза составляет не более чем приблизительно 26 мг/день фенфлурамина в виде свободного основания или фармацевтически приемлемой соли (например, 30 мг/день фенфлурамина гидрохлорида), с суточной дозой менее чем приблизительно 0,8 мг/кг/день, 0,7 мг/кг/день, 0,6 мг/кг/день, 0,5 мг/кг/день, приблизительно 0,4 мг/кг/день, приблизительно 0,3 мг/кг/день, приблизительно 0,25 мг/кг/день или от приблизительно 0,2 мг/кг/день до приблизительно 0,1 мг/кг/день, приблизительно 0,05 мг/кг/день или приблизительно 0,01 мг/кг/день. Иными словами, предпочтительная доза составляет не более чем приблизительно 30 мг/день и менее чем от приблизительно 1 до приблизительно 0,01 мг/кг/день. Такая доза является менее чем суточная доза фенфлурамина, рекомендуемая для введения для достижения снижения веса.
[0155] Активное вещество фенфлурамин можно вводить в виде подходящего состава, который включает активное вещество фенфлурамин в фармацевтически приемлемом наполнителе с кетогенной диетой. В некоторых аспектах способ может включать введение активного вещества фенфлурамина в концентрации в диапазоне от 1 мг/мл до 5 мг/мл фенфлурамина, присутствующего или в виде свободного основания, или в виде фармацевтически приемлемой соли, или в виде конъюгата, и предоставление его пациенту в течение периода дней, недель или месяцев один раз в день, два раза в день, три раза в день или четыре раза в день, в котором доза предоставляется пациенту при 0,2 мг/кг/день или 0,7 мг/кг/день до максимума 26 мг в день фенфлурамина или в виде свободного основания, или в виде фармацевтически приемлемой соли, или в виде конъюгата. Дозирование предпочтительно осуществляется с двенадцатичасовыми интервалами два раза в день, в соответствии с чем аспектом изобретения является сокращение частоты судорожных приступов на 50% или более, 60% или более, 70% или более, 80% или более, 90% или более, 95% или более, или полностью исключение приступов у пациента в течение периода 10 дней, 20 дней, 30 дней, 50 дней, 100 дней или более.
[0156] Объект может принимать кетогенную диету. Под «кетогенной диетой» подразумевается, что пациент потребляет пищу в форме кетогенных блюд, таких как кетогенные завтраки, обеды и ужины. Кетогенная диета, состоящая в основном из липидов, использовалась для лечения эпилепсии у детей, в частности миоклонических и акинетических приступов (Wilder, R. M. Effect of ketonuria on the course of epilepsy. Mayo Clin Bull 2: 307–ff, 1921) и доказала свою эффективность в случаях, невосприимчивых к обычным фармакологическим средствам (Freeman, J. M., E. P. G. Vining. Intractable epilepsy. Epilepsia 33: 1132–1136, 1992.). Пероральное или парентеральное введение свободных жирных кислот или триглицеридов может увеличить кетоны в крови, при условии, что уровень углеводов и инсулина низок для предотвращения повторной этерификации в жировой ткани. Рационы питания крыс, состоящие из 70% кукурузного масла, 20% гидролизата казеина, 5% целлюлозы, 5% смеси солей Макколлума, вырабатывают уровни кетонов в крови приблизительно 2 мМ. Замена кукурузного масла салом повышает кетоны в крови почти до 5 мМ (Veech, неопубликовано).
[0157] Пример традиционной кетогенной диеты на 1500/калорий в день, рекомендованной Marriott Corp. Health Care Services, Pediatric Diet Manual, Revised August 1987, как подходящей для 4–6–летнего ребенка с эпилепсией содержал от 3:1 до 4:1 г жира на каждый г объединенных углеводов и белков. При каждом из трех приемов кетогенной диеты пациент должен съедать от 48 до 50 г жира, только 6 г белка и от 10 до 6,5 г углеводов. На практике это означает, что при каждом приеме пищи ребенок должен есть 32 г маргарина в день (приблизительно 1/4 упаковки) и пить 92 г жирных сливок (приблизительно 100 мл), состоящих в основном в виде триглицеридов со средней длиной цепи. Диета заставляет организм усваивать жиры вместо углеводов для получения энергии, тем самым повышая уровень ацетоацетата и D–3–гидроксибутирата в крови. Данные соединения называют «кетоновыми телами», поэтому термин «кетогенный» используется для описания диеты.
[0158] Хотя точный механизм действия кетогенной диеты не совсем понятен, считается, что повышенные уровни в крови кетоновых тел в крови оказывают седативное действие, которое помогает предотвратить приступы. Однако, чтобы быть эффективной для этой цели, пациент должен строго соблюдать диету. Витамины и минеральные добавки включены в диету, чтобы сделать ее полноценной, так как в диете очень много жиров, мало белков и требуется почти полное исключение углеводов. Диета каждого пациента математически рассчитывается на основе возраста, размера и уровня активности пациента. Пациенты, как правило, соблюдают диету в течение одного–двух лет, после чего пациента постепенно переводят на обычную диету. Было установлено, что диета особенно эффективна для детей с эпилепсией. Основными недостатками являются те, что диета не очень приятна на вкус и что соблюдение пациентом требует полной приверженности со стороны пациента и его или ее семьи. Кроме того, высокое содержание жиров в диете может увеличить риск развития сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз.
[0159] В настоящем изобретении эффективная доза соединения может вводиться отдельно или в комбинации с нефармакологической терапией пациенту с синдромом Дузе. Комбинированные терапевтические способы представляют собой способы, в которых состав, имеющий эффективную дозу соединения, может использоваться в комбинации с дополнительной терапией. Используемая в настоящем описании доза вещества, например, фенфлурамина, относится к терапевтически эффективной дозе исследуемого состава, содержащего вещество. Термины «вещество», «соединение» и «лекарственное средство» используются в настоящем описании взаимозаменяемо. В одном варианте осуществления состав фенфлурамина, содержащий эффективное количество активного вещества, можно вводить отдельно или в сочетании с диетой с низким содержанием углеводов, такой как кетогенная диета. Используемое в настоящем описании «эффективное количество» представляет собой количество исследуемого соединения, которое при введении пациенту в одной или более дозах, в монотерапии или в комбинированной терапии является эффективным для сокращения возникновения приступов приблизительно на 20%, по меньшей мере, приблизительно 30%, по меньшей мере, приблизительно 40%, по меньшей мере, приблизительно 50%, по меньшей мере, приблизительно 60%, по меньшей мере, приблизительно 70%, по меньшей мере, приблизительно 80% или, по меньшей мере, приблизительно 90%. В некоторых вариантах осуществления исследуемый способ дополнительно включает одновременное введение c кетогенной диетой дозы фенфлурамина. В некоторых случаях способ включает введение соединения объекту, например, пациенту, на кетогенной диете. В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает введение кетогенной диеты пациенту.
[0160] Термины «совместное введение» и «в комбинации с» включают введение двух или более терапевтических средств или терапий или одновременно, параллельно, или последовательно без каких–либо определенных временных ограничений. В одном варианте осуществления терапевтическое средство, например, количество фенфлурамина, присутствует в организме объекта одновременно или оказывает биологический или терапевтический эффект одновременно с другой терапией, например, кетогенной диетой. В одном варианте осуществления терапевтическое средство, например, эффективную дозу фенфлурамина и нефармакологическую терапию, например, кетогенную диету, вводят одновременно. Эффективную дозу состава фенфлурамина можно вводить одновременно с приемом пищи кетогенной диеты. В других вариантах осуществления терапевтическое средство и нефармакологическую терапию вводят в разное время. Эффективная доза состава фенфлурамина может быть введена, например, до или после приема пищи кетогенной диеты. В определенных вариантах осуществления первое терапевтическое средство или терапию можно вводить до (например, минуты, 15 минут, 30 минут, 45 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 6 часов, 12 часов, 24 часа, 48 часов, 72 часа, 96 часов, 1 неделя, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 8 недель или 12 недель до), одновременно или после (например, 5 минут, 15 минут, 30 минут, 45 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 6 часов, 12 часов, 24 часа, 48 часов, 72 часа, 96 часов, 1 неделя, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 8 недель или 12 недель после) введения второго терапевтического средства или терапии.
[0161] «Совместное введение» терапевтического лекарственного средства или нефармакологической терапии означает введение соединения и дополнительной терапии (называемой вспомогательной терапией) в такое время, когда как лекарственное средство, так и нефармакологическая терапия настоящего изобретения будут иметь терапевтический эффект. Такое совместное введение может включать одновременное (то есть в одно и то же время), предшествующее или последующее введение лекарственного средства по сравнению с введением нефармакологической терапии. Пути введения соединения могут варьироваться, где типичные пути введения описаны ниже. Специалист в данной области техники без труда определит соответствующие сроки, последовательность и дозы введения для определенных лекарственных средств или терапий настоящего раскрытия.
[0162] В некоторых вариантах осуществления исследуемое соединение, например, фенфлурамин, и, по меньшей мере, одно дополнительное соединение или терапию, например, прием пищи кетогенной диеты, вводят объекту в пределах двадцати четырех часов друг от друга, например, в пределах 12 часов друг от друга, в пределах 6 часов друг от друга, в пределах 3 часов друг от друга или в пределах 1 часа друг от друга. В определенных вариантах осуществления соединение и терапию вводят в пределах 1 часа друг от друга. В определенных вариантах осуществления соединение и терапию вводят по существу одновременно. Под введением по существу одновременно подразумевают, что соединение и терапию вводят объекту в пределах приблизительно 10 минут или менее друг от друга, например, 5 минут или менее или 1 минуты или менее друг от друга.
[0163] Способ настоящего изобретения может быть осуществлен на любом подходящем объекте. Объект настоящего изобретения может представлять собой «млекопитающее» или «относящееся к млекопитающим», где данные термины широко используются для описания организмов, которые относятся к классу млекопитающих, включая плотоядных животных (например, собак и кошек), грызунов (например, мышей, морских свинок и крыс) и приматов (например, людей, шимпанзе и обезьян). В некоторых случаях объектами являются люди. Способы могут быть применены к объектам–людям обоих полов и на любой стадии развития (то есть новорожденным, младенцам, подросткам, юношам, взрослым), где в определенных вариантах осуществления объектами–людьми являются подростки, юноши или взрослые. Хотя настоящее изобретение может быть применено к образцам от человека, следует понимать, что способы также могут быть осуществлены на образцах от других животных (то есть «не относящихся к человеку»), таких как, но не ограничиваясь ими, птицы, мыши, крысы, собаки, кошки, домашний скот и лошади.
[0164] Предшествующее описание просто иллюстрирует принципы изобретения. Очевидно, что специалист в данной области техники сможет разработать различные варианты, которые, хотя и не описаны явно и не показаны в настоящем описании, воплощают принципы изобретения и включены в его сущность и объем. Кроме того, все примеры и условные формулировки, приведенные в настоящем описании, в основном предназначены для того, чтобы помочь читателю понять принципы изобретения и концепции, внесенные изобретателями в развитие данной области техники, и должны рассматриваться как не ограничивающие такие определенно перечисленные примеры и условия. Более того, все приведенные в настоящем описании утверждения, в которых излагаются принципы, аспекты и варианты осуществления изобретения, также как его определенные примеры, предназначены для охвата его как структурных, так и функциональных эквивалентов. Кроме того, предполагается, что такие эквиваленты включают как известные в настоящее время эквиваленты, так и эквиваленты, которые будут разработаны в будущем, то есть любые разработанные элементы, которые выполняют одну и ту же функцию, независимо от структуры. Следовательно, объем настоящего изобретения не предназначен для ограничения примерными вариантами осуществления, показанными и описанными в настоящей заявке. Скорее, объем и сущность настоящего изобретения осуществлены в прилагаемой формуле изобретения.
Claims (18)
1. Применение фармацевтической композиции для лечения симптомов синдрома Дузе у пациента с диагнозом синдрома Дузе, содержащей:
фармацевтически приемлемый носитель и
фенфлурамин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, достаточном для лечения, предотвращения и/или облегчения указанных симптомов синдрома Дузе у пациента.
2. Применение по п.1, где у пациента проявляется одна или более мутаций в одном или более генах, выбранных из CHD2 (15q26), GABRG2 (5q34), SCN1A (2q24.3), SCN1B (19q13.12), SLC2A1 (1p34.2) и SLC6A1(3p25.3).
3. Применение по любому одному из п.1 или 2, где фенфлурамин предназначен для применения вместе с дополнительным фармацевтически активным лекарственным средством.
4. Применение по любому одному из п.1 или 2, где фенфлурамин предназначен для применения в качестве единственного фармацевтически активного лекарственного средства при указанном лечении, предотвращении и/или облегчении симптомов синдрома Дузе.
5. Применение по любому одному из пп.1–4, где симптомы представляют собой приступы.
6. Применение по любому одному из пп.1–5, где:
(а) указанное лечение, предотвращение и/или облегчение включает введение количества фенфлурамина от 10,0 мг/кг/день до 0,01 мг/кг/день или от 0,8 мг/кг/день до 0,01 мг/кг/день; или
(b) указанное лечение, предотвращение и/или облегчение включает введение фенфлурамина в лекарственной форме, выбранной из группы, состоящей из перорального, инъекционного, трансдермального, ингаляционного, назального, ректального, вагинального или парентерального введения; или
(c) указанное лечение, предотвращение и/или облегчение включает введение количества фенфлурамина от 10,0 мг/кг/день до 0,01 мг/кг/день или от 0,8 мг/кг/день до 0,01 мг/кг/день в лекарственной форме, выбранной из группы, состоящей из перорального, инъекционного, трансдермального, ингаляционного, назального, ректального, вагинального или парентерального введения.
7. Применение по любому одному из пп.1–6, где:
(а) композиция находится в пероральном растворе, состоящем из фенфлурамина в количестве, выбранном из группы, состоящей из 120 мг или менее, 60 мг или менее, 30 мг или менее, 20 мг или менее и 10 мг или менее; или
(b) композиция находится в пероральном растворе, состоящем из фенфлурамина в количестве 20 мг или менее.
8. Применение по любому одному из пп.1–3 и 5–7, где указанное лечение, предотвращение и/или облегчение дополнительно включает:
введение сотерапевтического средства, выбранного из группы, состоящей из вальпроевой кислоты, ламотриджина, леветирацетама, топирамата, зонисамида, руфинамида, клобазама, фелбамата, этосуксимида, нитразепама, адренокортикотропного гормона, метилпреднизолона, преднизона, дексаметазона, клоназепама, клоразепата, перампанела, стирипентола, каннабидиола и тетрагидроканнабинола и их фармацевтически приемлемых солей и оснований.
9. Применение композиции для стимуляции 5–НТ–рецепторов у пациента с диагнозом синдрома Дузе, где у пациента проявляется мутация в гене, выбранном из CHD2 (15q26), GABRG2 (5q34), SCN1A (2q24.3), SCN1B (19q13.12), SLC2A1 (1p34.2) и SLC6A1(3p25.3), содержащей эффективную дозу фенфлурамина или его фармацевтически приемлемой соли.
10. Применение по любому одному из пп.1–9, где пациент находится на кетогенной диете.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762503638P | 2017-05-09 | 2017-05-09 | |
US62/503,638 | 2017-05-09 | ||
US201762581375P | 2017-11-03 | 2017-11-03 | |
US62/581,375 | 2017-11-03 | ||
PCT/GB2018/051210 WO2018206924A1 (en) | 2017-05-09 | 2018-05-04 | Methods of treating doose syndrome using fenfluramine |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2019135674A RU2019135674A (ru) | 2021-06-09 |
RU2019135674A3 RU2019135674A3 (ru) | 2021-08-31 |
RU2784524C2 true RU2784524C2 (ru) | 2022-11-28 |
Family
ID=
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0920864A1 (en) * | 1997-12-03 | 1999-06-09 | Pfizer Products Inc. | Combination therapy including a specific beta-3 agonist and an anorectic agent |
WO2014177676A1 (en) * | 2013-05-03 | 2014-11-06 | Katholieke Universiteit Leuven | Fenfluramine for use in the treatment of dravet syndrome |
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0920864A1 (en) * | 1997-12-03 | 1999-06-09 | Pfizer Products Inc. | Combination therapy including a specific beta-3 agonist and an anorectic agent |
WO2014177676A1 (en) * | 2013-05-03 | 2014-11-06 | Katholieke Universiteit Leuven | Fenfluramine for use in the treatment of dravet syndrome |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
MUDIGOUDAR B. et al., Emerging Antiepileptic Drugs for Severe Pediatric Epilepsies. Semin Pediatr Neurol., 2016, 23(2):167-79. * |
OGUNI H. et al., Treatment and Long-Term Prognosis of Myoclonic-Astatic Epilepsy of Early Childhood. Neuropediatrics, 2002, 33(3), p.122-32. SCHOONJANS A.S. et al., Low-dose fenfluramine in the treatment of neurologic disorders: experience in Dravet syndrome. Ther Adv Neurol Disord, 2015, 8(6), р.328-38. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20220226262A1 (en) | Methods of treating doose syndrome using fenfluramine | |
RU2740919C2 (ru) | Способы лечения синдрома леннокса-гасто с использованием фенфлурамина | |
US20210299064A1 (en) | Method of treating patients with lennox-gastaut syndrome | |
AU2022221450B2 (en) | Methods of treating Rett syndrome using fenfluramine | |
US20230093150A1 (en) | Changing cognitive function with fenfluramine | |
JP2021530481A (ja) | 肺高血圧症を有さない患者においててんかんまたはてんかん性脳症を処置するために使用するためのフェンフルラミン | |
Harrison et al. | Psychiatric evaluation of premenstrual changes | |
RU2784524C2 (ru) | Способы лечения синдрома дузе с использованием фенфлурамина | |
KR20220101610A (ko) | 펜플루라민을 사용하여 간질 환자를 치료하는 방법 | |
AU2018341331B2 (en) | Improvement in cognitive function with fenfluramine | |
Haq et al. | Bipolar disorder and tuberous sclerosis complex: is it a mere coincidence? | |
Vasiliu | Current evidence and future perspectives in the exploration of sleep-related eating disorder–a systematic literature review | |
Van der Westhuizen | Obesity: evidence-based pharmacy practice |