KR20220101610A - 펜플루라민을 사용하여 간질 환자를 치료하는 방법 - Google Patents

펜플루라민을 사용하여 간질 환자를 치료하는 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20220101610A
KR20220101610A KR1020227012609A KR20227012609A KR20220101610A KR 20220101610 A KR20220101610 A KR 20220101610A KR 1020227012609 A KR1020227012609 A KR 1020227012609A KR 20227012609 A KR20227012609 A KR 20227012609A KR 20220101610 A KR20220101610 A KR 20220101610A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
fenfluramine
receptor antagonist
patient
epilepsy
serotonin
Prior art date
Application number
KR1020227012609A
Other languages
English (en)
Inventor
태드 리더
글렌 모리슨
게일 엠. 파펠
파테나 엠. 마틴
Original Assignee
조게닉스 인터내셔널 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 조게닉스 인터내셔널 리미티드 filed Critical 조게닉스 인터내셔널 리미티드
Publication of KR20220101610A publication Critical patent/KR20220101610A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 개시내용은, 펜플루라민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 환자 또는 환자 집단에게 투여되거나 투여되었던, 간질 또는 간질성 뇌병증의 증상을 치료하고/하거나 예방하는 방법을 제공한다. 본 개시내용은 펜플루라민 및 특정 세로토닌 수용체 작용제, 특히 CNS 침투성 세로토닌 수용체 길항제의 금기에 대한 인식을 포함한다. 본 개시내용은, 펜플루라민이 투여되는 상기 환자가 특정 세로토닌 수용체 길항제의 공동 투여에 대해 경고받았고 세로토닌 수용체 길항제가 공동 투여되지 않고/않거나 세로토닌 수용체 길항제의 공동 투여가 중단되는 방법을 제공한다.

Description

펜플루라민을 사용하여 간질 환자를 치료하는 방법
I. 분야
본 발명은 일반적으로 펜플루라민을 사용하여 간질 및/또는 간질성 뇌병증을 치료하는 분야, 및 특정 세로토닌 수용체 길항제의 공동 투여가 항경련 효과의 상실을 유발할 수 있다는 발견에 관한 것이다.
II. 배경
간질은 발작 또는 비정상적인 행동, 감각, 및 때때로 의식 상실의 기간을 특징으로 하는 중추 신경계(신경학적) 장애이다. 펜플루라민, 즉, 3-트리플루오로메틸-N-에틸암페타민은 특정 형태의 간질 및/또는 간질성 뇌병증의 치료를 포함한 다양한 치료 용도를 갖는 암페타민 유도체이다. 다른 약물과의 금기를 고려하는, 펜플루라민을 사용한 안전하고 효과적인 치료법이 계속해서 필요하다.
III. 요약
본 개시내용은 특정 세로토닌성 길항제가 펜플루라민의 항경련 효과를 손상시킬 수 있다는 통찰을 제공한다. 본 개시내용은 펜플루라민이 투여 및/또는 이것에 노출되는 일부 환자가 극심한 체중 감소, 쇠약해짐, 악액질 및/또는 식욕 상실을 나타낼 수 있어서 이러한 환자에게 식욕 자극제의 공동 투여가 권장된다는 인식을 포함한다. 무엇보다도, 본 개시내용은 특정 세로토닌성 길항제가 펜플루라민의 효능을 감소시킬 수 있다는 점에서 세로토닌성 길항제인 특정 식욕 자극제의 문제를 인식한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 펜플루라민 치료된 환자(예를 들어, 극심한 체중 감소, 쇠약해짐, 악액질 및/또는 식욕 감퇴가 나타나는 환자)에게 (i) 특정 세로토닌 수용체 길항제의 공동 투여에 대해 경고하고(예를 들어, 특정 세로토닌 수용체 길항제의 공동 투여가 발작에 대한 펜플루라민의 보호를 감소시킬 수 있음을 알리고), (ii) 세로토닌 수용체 길항제가 공동 투여되지 않고/않거나, (iii) 세로토닌-수용체 길항제의 공동-투여가 중단되는 방법 및 키트를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은, 치료가 필요한 환자에게 치료적 유효량의 펜플루라민을 투여하는 단계를 포함하는 간질 치료 방법으로서, 여기서 상기 환자에게 세로토닌(5-HT)-수용체 길항제가 동시에 투여되지 않고/않거나 이것에 노출되지 않는 치료 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 환자는 또한 극심한 체중 감소, 쇠약해짐, 악액질 및/또는 식욕 상실을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 환자는 또한 동반질환(co-morbid) 정신과적 병태 및/또는 정신병을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 동반질환 정신과적 병태 또는 정신병은 탈선적인(tangential), 일관성없는 언어 및 생각, 환각, 망상 및 공격성 뿐만 아니라, 과장되고 기괴하고 와해된 행동, 언어 또는 언어 내용의 결핍, 무미해진(flattened affect) 정서, 사회적 위축, 무쾌감증, 무관심, 주의력 장애 및/또는 자가 모니터링 장애이거나 이것들을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은, 환자 집단에서 간질을 치료하는 방법으로서, 여기서 상기 환자가 간질 및/또는 간질성 뇌병증으로 진단되었고, 상기 환자는 또한 극심한 체중 감소, 쇠약해짐, 악액질 및/또는 식욕 상실을 특징으로 하며, 상기 방법은 세로토닌(5-HT) 수용체 길항제가 투여되지 않고/않거나 이것에 노출되지 않은 그러한 환자에게 치료적 유효량의 펜플루라민을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은, 간질 및/또는 간질성 뇌병증으로 진단된 환자 집단을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 (i) 치료적 유효량의 펜플루라민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계, (ii) 극심한 체중 감소, 쇠약해짐, 악액질 및/또는 식욕 상실에 대해 환자를 모니터링하는 단계, 및 극심한 체중 감소, 쇠약해짐, 악액질 및/또는 식욕 상실이 나타나는 그러한 환자에서 (iii) 세로토닌(5-HT)-수용체 길항제가 아닌 식욕 자극제를 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 펜플루라민은 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 2.5 mg/kg/일의 범위 내 1일 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 펜플루라민은 약 2.5 mg/kg/일 미만, 약 2.0 mg/kg/일 미만, 약 1.5 mg/kg/일 미만, 또는 약 1.0 mg/kg/일 미만, 예컨대 약 1.0 mg/kg/일, 약 0.95 mg/kg/일, 약 0.9 mg/kg/일, 약 0.85 mg/kg/일, 약 0.85 mg/kg/일, 약 0.8 mg/kg/일, 약 0.75 mg/kg/일, 약 0.7 mg/kg/일, 약 0.65 mg/kg/일, 약 0.6 mg/kg/일, 약 0.55 mg/kg/일, 약 0.5 mg/kg/일, 약 0.45 mg/kg/일, 약 0.4 mg/kg/일, 약 0.35 mg/kg/일, 약 0.3 mg/kg/일, 약 0.25 mg/kg/일, 약 0.2 mg/kg/일, 약 0.15 mg/kg/일 내지 약 0.1 mg/kg/일의 1일 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 펜플루라민의 치료적으로 유효한 총 1일 용량은 40 mg 이하, 30 mg 이하, 또는 20 mg 이하이다.
본 개시내용은, 펜플루라민이 저용량(예를 들어, 0.1 mg/kg 내지 0.5 mg/kg의 범위 내, 예를 들어, 0.1 mg/kg 내지 0.35 mg/kg의 용량으로 1일 2회)으로 투여되는 실시양태에서, 펜플루라민의 항경련 활성은 특정 세로토닌 수용체 길항제와 같은 다른 약제에 의한 간섭에 민감할 수 있다. 특정 실시양태에서, 펜플루라민의 용량은 하나 이상의 특정 세로토닌-수용체 길항제가 공동 투여될 때 증가한다.
일부 실시양태에서, 펜플루라민은 페노티아진(트리플루오페라진, 페르페나진, 프로클로르페라진, 아세토페나진, 트리플루프로마진, 메소리다진), 부티로페논(할로페리돌), 티오크산텐(클로르프로틱센), 디히드로인돌(몰린돈), 디페닐부틸피페리딘(피모지드), 리스페리돈, 퀘티아핀, 아리피프라졸, 팔리페리돈, 카리프라진, 브렉스피프라졸 및 삼환계 항히스타민제(시프로헵타딘, 피조티펜, 케토티펜, 아자타딘, 로라타딘 및 데슬로라타딘)로부터 선택된 항정신병제와 공동 투여된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은, 펜플루라민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 투여되고/되거나 이것에 노출되는 간질 환자 집단에서 체중 감소, 쇠약해짐, 악액질 및/또는 식욕 상실을 치료하는 방법으로서, 세로토닌(5-HT)-수용체 길항제가 아닌 식욕 자극제를 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은, 펜플루라민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 투여되고/되거나 이것에 노출되는 간질 환자 집단에서 체중 감소, 쇠약해짐, 악액질 및/또는 식욕 상실을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 (i) 세로토닌(5-HT)-수용체 길항제를 환자에게 투여하는 단계, 및 (ii) 펜플루라민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 항경련 효능이 상기 세로토닌(5-HT)-수용체 길항제의 투여에 의해 감소될 수 있다는 지침을 환자에게 제공하는 단계를 포함하는 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 세로토닌(5-HT)-수용체 길항제가 투여되고/되거나 이것에 노출된 환자는 발작(예를 들어, 돌발성 발작)에 대해 모니터링된다.
일부 실시양태에서, 체중 감소, 소모 및/또는 식욕 상실을 경험하는 환자는 예를 들어, 드로나비놀(THC), 메게스테롤 및/또는 옥산드롤론, 오렉신(비타민 B 복합 보충제), 베나드릴[디펜히드라민], 클레마스틴 및 클로페니라민), 펙소페나딘 및/또는 세티리진인 식욕 자극제로 공동 치료될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은, 펜플루라민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 투여되고/되거나 이것에 노출되는 간질 환자 집단에서 정신병을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 (i) 세로토닌(5-HT)-수용체 길항제를 환자에게 투여하는 단계, 및 (ii) 펜플루라민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 항경련 효능이 상기 세로토닌(5-HT)-수용체 길항제의 투여에 의해 감소될 수 있다는 지침을 환자에게 제공하는 단계를 포함하는 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 세로토닌(5-HT)-수용체 길항제가 투여되고/되거나 이것에 노출된 환자는 발작(예를 들어, 돌발성 발작)에 대해 모니터링된다. 일부 실시양태에서, 정신병은 탈선적인, 일관성없는 언어 및 생각, 환각, 망상 및 공격성 뿐만 아니라, 과장되고 기괴하고 와해된 행동, 언어 또는 언어 내용의 결핍, 무미해진 정서, 사회적 위축, 무쾌감증, 무관심, 주의력 장애 및/또는 자가 모니터링 장애이거나 이것들을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은, 간질 환자에게 펜플루라민을 투여하는 방법으로서, 여기서 상기 환자가 또한 또 다른 중추적으로 매개된 병태에 대한 치료가 필요하고, 상기 방법이 (i) 환자에게 치료적 유효량의 펜플루라민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는 단계, 및 (ii) 펜플루라민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 항경련 효능이 세로토닌 수용체 길항제의 투여에 의해 감소될 수 있다는 지침을 제공하는 단계를 포함하는 투여 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은, 간질 또는 간질성 뇌병증으로 진단된 환자에서 간질 또는 간질성 뇌병증의 증상을 치료하는 방법으로서, 5-HT 수용체 길항제로 치료되지 않는 환자에게 치료적 유효량의 펜플루라민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 펜플루라민의 치료적 유효 용량은 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 2.5 mg/kg/일 범위 내이다. 일부 실시양태에서, 펜플루라민의 치료적 유효 용량은 약 2.5 mg/kg/일 미만, 약 2.0 mg/kg/일 미만, 약 1.5 mg/kg/일 미만, 또는 약 1.0 mg/kg/일 미만, 예컨대 약 1.0 mg/kg/일, 약 0.95 mg/kg/일, 약 0.9 mg/kg/일, 약 0.85 mg/kg/일, 약 0.85 mg/kg/일, 약 0.8 mg/kg/일, 약 0.75 mg/kg/일, 약 0.7 mg/kg/일, 약 0.65 mg/kg/일, 약 0.6 mg/kg/일, 약 0.55 mg/kg/일, 약 0.5 mg/kg/일, 약 0.45 mg/kg/일, 약 0.4 mg/kg/일, 약 0.35 mg/kg/일, 약 0.3 mg/kg/일, 약 0.25 mg/kg/일, 약 0.2 mg/kg/일, 약 0.15 mg/kg/일 내지 약 0.1 mg/kg/일의 1일 용량이다.
일부 실시양태에서, 펜플루라민의 치료적으로 유효한 총 1일 용량은 40 mg 이하, 30 mg 이하, 또는 20 mg 이하이다.
일부 실시양태에서, 5-HT 수용체 길항제는 표 3으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 세로토닌 수용체 길항제는 시프로헵타딘 또는 5-HT1A 세로토닌 수용체 길항제, 5-HT1D 세로토닌 수용체 길항제, 5-HT2A 세로토닌 수용체 길항제 또는 5-HT2C 세로토닌 수용체 길항제로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 세로토닌 수용체 길항제는 5-HT1A 세로토닌 수용체 길항제 및/또는 5-HT2C 세로토닌 수용체 길항제이다. 일부 특정 실시양태에서, 세로토닌 수용체 길항제는 BRL 15572, MDL 73005 EF, N-데스메틸클로자핀 및 ORG-5222로부터 선택된 5-HT1A 세로토닌 수용체 길항제이다. 일부 실시양태에서, 세로토닌 수용체 길항제는 클로르프로마진, 미안세린, 페르페나진 및 록사핀으로부터 선택된 5-HT2C 세로토닌 수용체 길항제이다.
특정 실시양태에서, 환자는 5-HT1D 세로토닌 수용체 길항제 또는 5-HT2A 세로토닌 수용체 길항제를 사용하여서는 치료되지 않는다. 특정 실시양태에서, 환자에게 5-HT1D 세로토닌 수용체 길항제 또는 5-HT2A 세로토닌 수용체 길항제가 펜플루라민의 효능을 손상시킬 수 있음(예를 들어, 발작 가능성 증가)을 알린다. 특정 실시양태에서, 환자는 BRL 15572, 클로르프로마진, 미안세린, N-데스메틸클로자핀, ORG-5222, 페르페나진, 록사핀 및 피모지드로부터 선택된 5-HT2A 세로토닌 수용체 길항제 또는 5-HT1D 세로토닌 수용체 길항제를 사용하여서는 치료되지 않는다.
일부 실시양태에서, 환자는 5-HT1A 세로토닌 수용체 길항제 및 5-HT2C 세로토닌 수용체 길항제로부터 선택된 5-HT 수용체 길항제로 치료된다. 일부 실시양태에서, 5-HT1D 세로토닌 수용체 길항제 또는 5-HT2A 세로토닌 수용체 길항제가 펜플루라민의 효능을 손상시킬 수 있음을 알린 환자는 5-HT1A 세로토닌 수용체 길항제 및/또는 5-HT2C 세로토닌 수용체 길항제로 치료된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은, 펜플루라민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 투여되고/되거나 이것에 노출되는 간질 환자 집단에서 체중 감소, 쇠약해짐, 악액질 및/또는 식욕 상실을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 (i) 5-HT1A 세로토닌 수용체 길항제 또는 5-HT2C 세로토닌 수용체 길항제를 환자에게 투여하는 단계, 및 (ii) 펜플루라민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 항경련 효능이 5-HT1D 세로토닌 수용체 길항제 또는 5-HT2A 세로토닌 수용체 길항제의 투여에 의해 감소될 수 있다는 지침을 환자에게 제공하는 단계를 포함하는 치료 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 하나 이상의 특정 세로토닌-수용체 길항제가 공동 투여될 때 펜플루라민의 용량은 증가한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은, 간질 및/또는 간질성 뇌병증으로 진단된 환자 집단을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 (i) 치료적 유효량의 펜플루라민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계, (ii) 극심한 체중 감소, 쇠약해짐, 악액질 및/또는 식욕 상실에 대해 환자를 모니터링하는 단계, 및 극심한 체중 감소, 쇠약해짐, 악액질 및/또는 식욕 상실이 나타나는 그러한 환자에서 (iii) 5-HT1A 세로토닌 수용체 길항제 또는 5-HT2C 세로토닌 수용체 길항제인 식욕 자극제를 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 제공된 방법은 펜플루라민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 항경련 효능이 5-HT1D 세로토닌 수용체 길항제 또는 5-HT2A 세로토닌 수용체 길항제의 투여에 의해 감소될 수 있다는 지침을 제공하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 맥락에서 간질 및/또는 간질성 뇌병증은 드라베 증후군(Dravet syndrome), 레녹스 가스토 증후군(Lennox Gastaut syndrome), 레트 증후군(Rett syndrome), 두스 증후군(Doose syndrome), 웨스트 증후군(West syndrome), 복합 결절성 경화증(TSC), Dup15q 증후군, CDKL5 결핍 장애, PCDH19 유전자에서의 돌연변이(들)와 관련된 간질성 뇌병증, 및/또는 나트륨 채널 유전자에서의 돌연변이와 관련된 간질성 뇌병증이거나 이것들을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 맥락에서 간질 및/또는 간질성 뇌병증은 드라베 증후군, 레녹스 가스토 증후군, 레트 증후군, 두스 증후군, 및/또는 웨스트 증후군이거나 이것들을 포함한다.
일부 실시양태에서, 세로토닌 수용체 길항제는 시프로헵타딘, 클로자핀, 독세핀, 퀘티아핀, 케토티펜, 피조티펜, 페르페나진, 미안세린, 미르타자핀, 리스페리돈 및 아세나핀으로부터 선택되는 5-HT1A 세로토닌 수용체 길항제 및/또는 5-HT2C 세로토닌 수용체 길항제이다.
일부 실시양태에서, 펜플루라민은 10.0 mg/kg/일 내지 0.01 mg/kg/일의 범위에 있는 용량으로 투여되거나 투여되었다.
일부 실시양태에서, 펜플루라민은 경구, 주사(injectable), 경피, 흡입, 비강, 구강, 직장, 질 및 비경구 전달로 이루어진 그룹으로부터 선택된 투여 형태로 투여되거나 투여되었다.
일부 실시양태에서, 펜플루라민은 경구 용액으로 투여되거나 투여되었다. 일부 특정 실시양태에서, 펜플루라민은 10 mg 내지 200 mg의 범위 내 양으로 투여되거나 투여되었다. 일부 실시양태에서, 펜플루라민은 120 mg 이하, 60 mg 이하, 30 mg 이하, 및 20 mg 이하의 양으로 투여되거나 투여되었다.
일부 실시양태에서, 펜플루라민의 치료적으로 유효한 총 1일 용량은 40 mg 이하, 30 mg 이하, 또는 20 mg 이하이다.
일부 실시양태에서, 제공된 방법은 스티리펜톨, 클로바잠 및 발프로에이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 공동 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은, 간질 및/또는 간질성 뇌병증을 치료하는 방법으로서, (i) 치료적 유효량의 펜플루라민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제 조성물을 제공하는 단계; 및 (ii) 의사가 약제 조성물을 수반하는 라벨, 제품 삽입물 또는 약물 가이드에 의해 일부 환자가 체중 감소, 쇠약해짐 및/또는 식욕 상실을 경험할 수 있고 세로토닌 수용체 길항제인 식욕 자극제와의 공동 치료를 회피하도록 조언하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은, 정신병을 또한 특징으로 하는 간질 및/또는 간질성 뇌병증을 치료하는 방법으로서, (i) 치료적 유효량의 펜플루라민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제 조성물을 제공하는 단계; 및 (ii) 의사가 약제 조성물을 수반하는 라벨, 제품 삽입물 또는 약물 가이드에 의해 세로토닌 수용체 길항제인 항정신병제와의 공동 치료를 회피하도록 조언하는 단계를 포함하는 치료 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 세로토닌 수용체 길항제는 시프로헵타딘이다. 일부 실시양태에서, 세로토닌 수용체 길항제는 5-HT1D 세로토닌 수용체 길항제 또는 5-HT2A 세로토닌 수용체 길항제이다.
일부 실시양태에서, 체중 감소, 쇠약해짐 및/또는 식욕 상실을 경험하는 환자는, 예를 들어, 드로나비놀(THC), 메게스테롤 및/또는 옥산드롤론, 오렉신(비타민 B 복합 보충제), 베나드릴[디펜히드라민], 클레마스틴 및 클로페니라민), 펙소페나딘 및/또는 세티리진인 식욕 자극제를 사용하여 공동 치료될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 맥락에서 간질 및/또는 간질성 뇌병증은 드라베 증후군, 레녹스 가스토 증후군, 레트 증후군, 두스 증후군, 및/또는 웨스트 증후군이거나 이것들을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은, 약제학적으로 허용되는 담체 및 치료적 유효량의 펜플루라민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 제형을 제공하여 (a) 드라베 증후군 또는 레녹스 가스토 증후군, 및 (b) 체중 감소, 쇠약해짐 및/또는 식욕 상실로 진단된 환자를 치료하는 단계; 및 의사가 상기 제형을 수반하는 라벨, 제품 삽입물 또는 약물 가이드에 의해 환자의 세로토닌 수용체 길항제와의 공동 치료를 회피하도록 조언하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 세로토닌 수용체 길항제는 시프로헵타딘이다. 일부 실시양태에서, 세로토닌 수용체 길항제는 5-HT1D 세로토닌 수용체 길항제 또는 5-HT2A 세로토닌 수용체 길항제이다.
일부 실시양태에서, 세로토닌 수용체 길항제는 플루페나진, 티오리다진, 티오틱센, 플루펜틱솔, 아목사핀, 록사핀, 올란자핀, 지프라시돈, 아세나핀, 루라시돈, 일로페리돈, 클로자핀, 미안세린 및 미르타자핀이다.
일부 실시양태에서, 세로토닌 수용체 길항제는 에르고타민, 리수리드, 리세르골, 메테르골린, 메티오테핀, 나라트립탄, 옥시메타졸린, 수마트립탄 및 지프라시돈으로부터 선택된 5-HT1D 세로토닌 수용체 길항제이다.
일부 실시양태에서, 세로토닌 수용체 길항제는 알탄세린, 아미트립틸린, 아목사핀, 벤페리돌, (+)부타클라몰, d-부타클라몰, 클로르프로마진, 클로르프로틱센, 시난세린, 클로피파잔, 클로자핀, 시아메마진, 시프로헵타딘, 드로페리돌, 에르고타민, 알파-플루펜틱솔, 플루페나진, 플루스피페론, 일로페리돈, 이소클로자핀, 케탄세린, 리수리드, 록사핀, 루라시돈, 메술러긴, 메테르골린, 메테르진, 메티오테핀, 메틸에르고노빈, 메티세르지드, 메티테핀, 미안세린, 미르타자핀, 옥토클로테핀, 올란자핀, ORG-5222 아세나핀, 페로스피론, 피팜페론, 피렌페론, 프라조신, 프로페리시아진, 릴라핀, 리스페리돈, 리탄세린, RMI 81,582, 세르틴돌, 세토페론, 스피페론, N-Me-스피페론, 티오리다진, 시스-티오틱센, 티오스페론, 실아미딘, 지프라시돈, 및 조테핀으로부터 선택된 5-HT2A 세로토닌 수용체 길항제이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은, 약제학적으로 허용되는 담체 및 치료적 유효량의 펜플루라민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 액체 제형을 드라베 증후군 또는 레녹스 가스토 증후군으로 진단된 환자에게 투여하는 단계; 및 의사가 상기 제형을 수반하는 라벨, 제품 삽입물 또는 약물 가이드에 의해 세로토닌 수용체 길항제와의 공동 치료를 회피하도록 조언하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 세로토닌 수용체 길항제는 시프로헵타딘이다. 일부 실시양태에서, 세로토닌 수용체 길항제는 5-HT1D 세로토닌 수용체 길항제 또는 5-HT2A 세로토닌 수용체 길항제이다.
일부 실시양태에서, 세로토닌 수용체 길항제는 시프로헵타딘, 클로자핀, 독세핀, 퀘티아핀, 케토티펜, 피조티펜, 페르페나진, 미안세린, 미르타자핀, 리스페리돈 및 아세나핀으로부터 선택되는 5-HT1A 세로토닌 수용체 길항제 및/또는 5-HT2C 세로토닌 수용체 길항제이다.
일부 실시양태에서, 펜플루라민은 10.0 mg/kg/일 내지 0.01 mg/kg/일의 범위 내 용량으로 투여되거나 투여되었다.　일부 실시양태에서, 펜플루라민의 치료적 유효 용량은 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 2.5 mg/kg/일의 범위 내이다.
일부 실시양태에서, 펜플루라민은 경구, 주사, 경피, 흡입, 비강, 구강, 직장, 질 및 비경구 전달로 이루어진 그룹으로부터 선택된 투여 형태로 투여되거나 투여되었다.
일부 실시양태에서, 펜플루라민은 경구 용액으로 투여되거나 투여되었다. 일부 특정 실시양태에서, 펜플루라민은 10 mg 내지 200 mg의 범위 내 양으로 투여되거나 투여되었다. 일부 특정 실시양태에서, 펜플루라민은 120 mg 이하, 60 mg 이하, 30 mg 이하, 및 20 mg 이하의 양으로 투여되거나 투여되었다.
일부 실시양태에서, 펜플루라민의 치료적으로 유효한 총 1일 용량은 40 mg 이하, 30 mg 이하, 또는 20 mg 이하이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은, 펜플루라민 제형을 포함하는 용기, 및 세로토닌(5-HT)-수용체 길항제와의 공동 투여에 대한 경고 내용을 포함하는 패키지 삽입물, 라벨 또는 약물 가이드를 포함하는 키트를 제공한다.
일부 실시양태에서, 세로토닌 수용체 길항제는 시프로헵타딘이다. 일부 실시양태에서, 세로토닌 수용체 길항제는 5-HT1A, 5-HT1D, 5-HT2A 및 5-HT2C로부터 선택된 하나 이상의 하위유형에서의 길항제이다.
일부 특정 실시양태에서, 세로토닌 수용체 길항제는 5-HT1D 세로토닌 수용체 길항제 또는 5-HT2A 세로토닌 수용체 길항제이다.
일부 실시양태에서, 세로토닌 수용체 길항제는 시프로헵타딘, 클로자핀, 독세핀, 퀘티아핀, 케토티펜, 피조티펜, 페르페나진, 미안세린, 미르타자핀, 리스페리돈 및 아세나핀으로부터 선택되는 5-HT1A 세로토닌 수용체 길항제 및/또는 5-HT2C 세로토닌 수용체 길항제이다.
일부 실시양태에서, 펜플루라민은 경구 투여용으로, 주사용, 경피 투여, 비강 투여, 구강 투여, 직장 투여, 질 투여 및/또는 비경구 투여용으로 제형화된다.
일부 실시양태에서, 펜플루라민은 액체 제형으로 제공된다.
일부 실시양태에서, 키트는 (a) 펜플루라민이 드라베 증후군 또는 레녹스-가스토 증후군을 치료하는 데 사용될 수 있고/있거나, (b) 펜플루라민 치료가 체중 감소, 쇠약해짐 및/또는 식욕 상실을 초래할 수 있음을 추가로 알려주는 패키지 삽입물, 라벨 또는 약물 가이드를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은, 약제학적으로 허용되는 담체 및 펜플루라민을 포함하는 활성 성분을 포함하는 복수 용량의 제형을 포함하는 용기; 및 간질 또는 간질성 뇌병증으로 진단된 환자를 치료하기 위한 용기와 관련된 지침으로서, 여기서 상기 지침이 환자에게 세로토닌 수용체 길항제가 투여되지 않는다면 환자에게 상기 제형을 투여하는 것을 포함하는 지침을 포함하는 키트를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은, 액체 용액 각 밀리리터 중에 2.5 밀리그램의 펜플루라민을 포함하는 경구 용액; 및 (i) 환자 체중 및 투여된 경구 용액의 부피를 기준으로 한 환자로의 투여 및 (ii) 세로토닌 수용체 길항제와의 공동 치료가 회피됨을 나타내는 지침을 포함하는 키트를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은, 펜플루라민의 고체 경구 제형; 및 세로토닌 수용체 길항제를 사용한 환자의 공동 치료가 회피됨을 나타내는 지침을 포함하는 키트를 제공한다. 일부 실시양태에서, 고체 경구 제형은 정제, 붕해형 정제, 캡슐, 로젠지, 및 1회분 봉지(sachet)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은, 경피 패치로서의 펜플루라민 제형; 및 세로토닌 수용체 길항제를 사용한 환자의 공동 치료가 회피됨을 나타내는 지침을 포함하는 키트를 제공한다.
본 개시내용의 한 측면에 따르면, 치료적 유효 용량의 펜플루라민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여함으로써 간질 또는 간질성 뇌병증의 증상을 치료 및/또는 예방하는 방법으로서, 여기서 상기 환자가 강력한 세로토닌 수용체 길항제로 치료되지 않는 치료 및/또는 예방 방법이 본원에 제공된다.
또 다른 측면에 따르면, 펜플루라민 제형, 패키지, 및 강력한 세로토닌(5-HT)-수용체 길항제가 펜플루라민과 함께 투여될 때 환자를 모니터링하도록 의사 또는 간병인에게 알리는 내용을 포함하는 패키지 삽입물을 포함하는 키트가 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 5-HT 수용체 길항제는 강력한 5-HT2A 수용체 길항제이다. 일부 실시양태에서, 5-HT 수용체 길항제는 강력한 5-HT2C 수용체 길항제이다. 일부 실시양태에서, 5-HT 수용체 길항제는 강력한 5-HT1A 수용체 길항제이다. 일부 실시양태에서, 5-HT 수용체 길항제는 강력한 5-HT1D 수용체 길항제이다.. 일부 실시양태에서 5-HT 수용체 길항제는 강력한 5-HT2A 및 5-HT2C 길항제이다. 일부 실시양태에서 5-HT 수용체 길항제는 강력한 5-HT1A 및 5-HT1D 길항제이다. 일부 실시양태에서, 강력한 5-HT 수용체 길항제는 시프로헵타딘이다. 일부 실시양태에서, 강력한 5-HT 수용체 길항제는 5-HT2A 및 5-HT1D 길항제 둘 모두이다. 일부 실시양태에서, 모니터링은 환자에서 발작의 빈도 또는 중증도에서의 증가를 검출하기 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 강력한 5-HT 수용체 길항제는 ≤ 1000 nM인 Ki(예를 들어, ≤ 500 nM인 Ki, ≤ 250 nM인 Ki, ≤ 100 nM인 Ki, ≤ 50 nM인 Ki, ≤ 25 nM인 Ki, 또는 ≤ 10 nM인 Ki)를 갖는다. 일부 실시양태에서, 강력한 5-HT 수용체 길항제는 치료 중인 병태에 대한 이것의 효능과 관련된 혈장 농도 범위에서 5-HT1A, 5-HT1D, 5-HT2A 및 5-HT2C 수용체 중 하나 이상에서 세로토닌성 차단 활성을 나타낸다.
또 다른 측면에 따르면, 펜플루라민 제형, 패키지, 및 세로토닌(5-HT)-수용체 길항제가 펜플루라민과 함께 투여될 때 환자를 모니터링하도록 의사 또는 간병인에게 알리는 내용을 포함하는 패키지 삽입물을 포함하는 키트가 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 5-HT 수용체 길항제는 5-HT2A 수용체 길항제이다. 일부 실시양태에서, 5-HT 수용체 길항제는 5-HT2C 수용체 길항제이다.
일부 실시양태에서, 강력한 5-HT 수용체 길항제는 시프로헵타딘이다. 일부 실시양태에서, 5-HT 수용체 길항제는 5-HT1A 수용체 길항제이다. 일부 실시양태에서, 5-HT 수용체 길항제는 5-HT1D 수용체 길항제이다. 일부 실시양태에서, 5-HT 수용체 길항제는 5-HT2A 길항제 및 5-HT2C 길항제이다. 일부 실시양태에서, 5-HT 수용체 길항제는 5-HT1A 길항제 및 5-HT1D 길항제이다. 일부 실시양태에서, 5-HT 수용체 길항제는 5-HT2A 길항제 및 5-HT1D 길항제이다. 일부 실시양태에서, 모니터링은 환자에서 발작에서의 증가를 검출하기 위한 것이다.
또 다른 측면에 따르면, 펜플루라민 제형, 패키지, 및 하나 이상의 강력한 세로토닌(5-HT)-수용체 길항제를 펜플루라민과 함께 환자에게 공동 투여하는 것이 회피되도록 의사 또는 간병인에게 알리는 내용을 포함하는 패키지 삽입물을 포함하는 키트가 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 강력한 5-HT 수용체 길항제는 5-HT2A 수용체 길항제이다. 일부 실시양태에서, 강력한 5-HT 수용체 길항제는 5-HT2C 수용체 길항제이다. 일부 실시양태에서, 강력한 5-HT 수용체 길항제는 시프로헵타딘이다. 일부 실시양태에서, 강력한 5-HT 수용체 길항제는 5-HT1A 수용체 길항제이다. 일부 실시양태에서, 강력한 5-HT 수용체 길항제는 5-HT1D 수용체 길항제이다.. 일부 실시양태에서, 강력한 5-HT 수용체 길항제는 5-HT2A 길항제 및 5-HT2C 길항제이다. 일부 실시양태에서, 강력한 5-HT 수용체 길항제는 5-HT1A 길항제 및 5-HT1D 길항제이다. 일부 실시양태에서, 강력한 5-HT 수용체 길항제는 5-HT2A 길항제 및 5-HT1D 길항제이다.
또 다른 측면에 따르면, 펜플루라민 제형, 패키지, 및 하나 이상의 강력한 세로토닌(5-HT)-수용체 길항제를 펜플루라민과 함께 간질 환자에게 공동 투여하면 펜플루라민의 항경련 효능이 감소될 수 있음을 의사 또는 간병인에게 알리는 내용을 포함하는 패키지 삽입물을 포함하는 키트가 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 강력한 5-HT 수용체 길항제는 5-HT2A 수용체 길항제이다. 일부 실시양태에서, 강력한 5-HT 수용체 길항제는 5-HT2C 수용체 길항제이다. 일부 실시양태에서, 강력한 5-HT 수용체 길항제는 시프로헵타딘이다. 일부 실시양태에서, 강력한 5-HT 수용체 길항제는 5-HT1A 수용체 길항제이다. 일부 실시양태에서, 강력한 5-HT 수용체 길항제는 5-HT1D 수용체 길항제이다. 일부 실시양태에서, 강력한 5-HT 수용체 길항제는 5-HT2A 길항제 및 5-HT2C 길항제이다. 일부 실시양태에서, 강력한 5-HT 수용체 길항제는 5-HT1A 길항제 및 5-HT1D 길항제이다. 일부 실시양태에서, 강력한 5-HT 수용체 길항제는 5-HT2A 길항제 및 5-HT1D 길항제이다. 일부 실시양태에서, 항경련 효능이 감소된다. 일부 실시양태에서, 항경련 효능이 없어진다.
또 다른 측면에 따르면, 약제학적으로 허용되는 담체 및 펜플루라민을 포함하는 활성 성분을 포함하는 복수 용량의 제형을 갖는 용기; 및 간질 또는 간질성 뇌병증으로 진단된 환자를 치료하기 위한 지침으로서, 여기서 상기 지침이 의사 또는 간병인에게 항세로토닌성 약제를 펜플루라민을 투여받는 환자에게 투여해서는 안 됨을 알리는 지침을 포함하는 키트가 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 5-HT 수용체 길항제는 5-HT2C 수용체 길항제이다. 일부 실시양태에서, 5-HT 수용체 길항제는 5-HT2A 수용체 길항제이다. 일부 실시양태에서, 5-HT 수용체 길항제는 5-HT1A 수용체 길항제이다. 일부 실시양태에서, 5-HT 수용체 길항제는 5-HT1D 수용체 길항제이다.
또 다른 측면에 따르면, 약제학적으로 허용되는 담체 및 펜플루라민을 포함하는 활성 성분을 포함하는 복수 용량의 제형을 갖는 제1 용기; 및 간질 또는 간질성 뇌병증으로 진단된 환자를 치료하기 위한 지침으로서, 여기서 상기 지침이 시프로헵타딘; 케토티펜; 피조티펜, 에피나스틴; 및 데슬로라타딘의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 히스타민의 공동 투여가 상기 환자에서 펜플루라민의 효능을 감소시킬 수 있음을 의사 또는 간병인에게 알리는 지침을 포함하는 키트가 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 상기 항히스타민은 시프로헵타딘이다.
또 다른 측면에 따르면, 간질 또는 간질성 뇌병증으로 진단된 환자에서 간질성 또는 간질성 뇌병증의 증상을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효 용량의 펜플루라민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 환자는 펜플루라민을 수반하는 제품 삽입물, 약물 가이드 또는 라벨에 의해 강력한 세로토닌 수용체 길항제를 사용한 치료를 회피하도록 조언되는 치료 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 5-HT 수용체 길항제는 5-HT2C 수용체 길항제이다. 일부 실시양태에서, 5-HT 수용체 길항제는 5-HT2A 수용체 길항제이다. 일부 실시양태에서, 5-HT 수용체 길항제는 5-HT1A 수용체 길항제이다. 일부 실시양태에서, 5-HT 수용체 길항제는 5-HT1D 수용체 길항제이다.
또 다른 측면에 따르면, 약제학적으로 허용되는 담체 및 치료적 유효량의 펜플루라민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 액체 제형을 환자에게 투여하고 상기 제형을 수반하는 제품 삽입물, 약물 가이드 또는 라벨에 의해 강력한 세로토닌 수용체 길항제와의 공동 치료를 회피하도록 환자에게 조언함에 의해, (a) 드라베 증후군 및/또는 레녹스 가스토 증후군, 및 (b) 극심한 체중 감소, 쇠약해짐, 악액질 및/또는 식욕 상실로 진단된 환자를 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 측면에 따르면, 본 개시내용은, 펜플루라민을 환자에게 제공하는 처방 의사가 세로토닌 수용체 억제제, 특히 5-HT1A, 5-HT1D, 5-HT2A 및 5-HT2C에서의 강력한 억제제가 항경련 효과의 상실을 일으킬 수 있어서 환자에게 공동 처방해서는 안 됨을 알림으로써 환자 안전성을 증가시키는 방법을 제공한다.
설명 전반에 걸쳐, 시스템 또는 조성물이 특정 구성요소를 갖거나(having), 포함하거나(including), 포함하는 것으로(comprising) 기술되거나, 방법이 특정 단계를 갖거나(having), 포함하거나(including), 포함하는 것으로(comprising) 기술되는 경우에, 추가로 인용된 구성요소로 필수적으로 구성되거나 구성되는 본 발명의 시스템 또는 조성물이 존재하며 인용된 단계로 필수적으로 구성되거나 구성되는 본 발명에 따른 방법이 존재하는 것으로 고려된다.
단계의 순서 또는 특정 행위를 수행하기 위한 순서는, 본 발명이 실시가능하게 유지되는 한 중요하지 않음이 이해되어야 한다. 또한, 2개 이상의 단계 또는 행위는 동시에 수행될 수 있다.
본 발명의 이러한 및 다른 목적, 이점, 및 특징은, 아래에 더욱 충분히 설명된 대로 간질 또는 간질성 뇌병증의 증상을 치료하는 방법의 세부사항을 숙지한 당업자에게 명백해지게 될 것이다.
IV. 도면의 간단한 설명
다음의 도면으로 구성되는 본원에 포함된 도면은 단지 예시 목적을 위한 것이며 제한을 위한 것이 아니다.
도 1은 정신병 또는 정신분열증 이외의 병태를 치료하는 데 사용할 수 있는 다양한 항정신병 약물에 대한 수용체 결합 친화성을 보여주는 표이다.
도 2는 MES 모델에서 펜플루라민 항경련 활성에 대한 상응하는 효과와 함께, 상이한 5-HT 수용체에 대한 5-HT 수용체 길항제의 Ki의 표이다. 각 셀에서의 음영은 관찰된 평균 Ki 값을 나타낸다. 꽉 채워진 검은색 음영은 ≤ 1 nM의 Ki를 나타내고; 수평선이 있는 음영은 > 1 및 ≤ 10 nM의 Ki를 나타내고; 수직선이 있는 음영은 > 10 및 ≤ 100 nM의 Ki를 나타내고; 수직 그물눈이 있는(cross-hatched) 음영은 > 100 및 ≤ 1000 nM의 Ki를 나타내고; 각진 그물눈이 있는 음영은 > 1000 및 ≤ 10000 nM의 Ki를 나타내고; 점이 있는 음영은 > 10000 nM의 Ki를 나타낸다. 평균으로부터 2 표준편차보다 큰 값으로 정의된 이상값은 제거되었다. 마지막 열은 실시예에 설명된 대로 MES 모델에서 보호된 동물의 수에 대한 요약을 제공한다.
도 3은 제브라피쉬(zebrafish) 모델에서 다양한 5-HT 길항제와 함께 FFA 항경련 활성에 대한 요약 표를 제공한다. ***는 가장 높은 효능을 나타내고, 각각 ** 및 *는 감소되는 효능을 나타낸다.
V. 특정 정의
본 발명을 더욱 쉽게 이해하기 위해, 특정 용어가 아래에서 먼저 정의된다. 다음의 용어 및 다른 용어에 대한 추가 정의는 명세서 전체에 걸쳐 설명되어 있다.
본원에 그리고 첨부된 청구범위에 사용된 단수 형태(a, an, the)는, 문맥이 달리 명시하지 않는 한, 복수의 지시 대상을 포함함을 유의한다. 따라서, 예를 들어, "발작"에 대한 언급은 복수의 이러한 발작을 포함하고, "약물"에 대한 언급은 당업자에게 알려진 하나 이상의 약물 및 이의 등가물에 대한 언급을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치료", "치료하는" 등은 원하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 얻는 것을 지칭한다. 상기 효과는 질환 또는 이의 증상을 완전히 또는 부분적으로 예방한다는 측면에서는 예방적일 수 있고/있거나, 질환 및/또는 질환에 기인하는 부작용에 대한 부분적인 또는 완전한 치유의 측면에서는 치료적일 수 있다. 본원에 사용된 "치료"는 포유동물에서, 특히 인간에서 질환의 임의 치료를 포함하며, (a) 질환의 소인이 있을 수 있지만 아직 질환에 걸린 것으로 진단되지는 않은 대상체에서 질환이 발생하는 것을 예방하는 것; (b) 질환을 억제하는 것, 즉 질환의 발달을 저지하는 것; 및 (c) 질환을 경감시키는 것, 즉 질환의 개선 및/또는 퇴행을 유발하는 것을 포함한다. 간질 또는 간질성 뇌병증과 관련하여, 치료에 의해 개선될 수 있는 증상은 예를 들어, 발작의 발생, 빈도 또는 지속기간을 포함한다.
"치료적 유효량" 또는 "유효량"은, 질환을 치료하기 위해 포유동물 또는 다른 대상체에게 투여될 때 질환에 대한 그러한 치료를 수행하기에 충분한 화합물 또는 약제의 양을 지칭한다. 치료적 유효량은 화합물 또는 약제, 질환 및 이의 중증도, 및 치료할 대상체의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다.
본원에서 상호교환적으로 사용된 용어 "개체", "대상체", "숙주" 및 "환자"는, 뮤린(쥐, 생쥐), 비인간 영장류, 인간, 개, 고양이, 유제류(예를 들어, 말, 소, 양, 돼지, 염소) 등를 포함하지만 이것들로 제한되지 않는 포유동물을 지칭한다.
의심을 피하기 위해, 발작의 "예방"이라는 용어는 발작의 전체적인 또는 부분적인 예방(억제)을 의미한다. 이상적으로, 본 발명의 방법은 발작의 완전한 예방을 초래한다. 그러나, 본 발명은 또한 발작 사례가 빈도에서 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 적어도 90% 감소되는 방법을 포함한다. 추가로, 본 발명은 또한 발작 사례가 지속시간 또는 중증도에서 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 적어도 90% 감소되는 방법을 포함한다.
본 방법, 키트 및 제형이 설명되기에 앞서, 본 발명은 설명된 특정한 실시양태로 제한되지 않으며 그 자체는 물론 가변될 수 있음이 이해되어야 한다. 본 발명의 범위는 첨부된 청구범위에 의해서만 제한될 것이기 때문에, 본원에 사용된 용어는 단지 특정한 실시양태를 설명하기 위한 것이며 제한되도록 의도되지 않음이 또한 이해되어야 한다.
값의 범위가 제공되는 경우, 문맥이 달리 명시하지 않는 한, 그 범위의 상한과 하한 사이의 각각의 개재되는 값이 하한 단위의 10분의 1까지 또한 구체적으로 개시되는 것으로 이해된다. 지정된 범위 내 임의의 지정된 값 또는 개재되는 값과 그 지정된 범위 내 임의의 다른 지정되거나 개재되는 값 사이의 각각의 더욱 작은 범위가 본 발명에 포함된다. 지정된 범위에서 제한이 조금이라도 명확하게 제외된다면, 이러한 더 작은 범위의 상한 및 하한은 독립적으로 그 범위에 포함되거나 제외될 수 있고, 상기 상한 및 하한 중 어느 하나 또는 둘 모두가 더 작은 범위에 포함되거나 어느 범위도 더 작은 범위에 포함되지 않는 각각의 범위가 또한 본 발명에 포함된다. 지정된 범위가 상한 및 하한 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 경우에, 그러한 포함된 제한 중 하나 또는 둘 모두를 제외한 범위도 본 발명에 포함된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에서 설명된 것들과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 재료가 본원의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 일부 잠재적이고 바람직한 방법 및 재료가 지금부터 설명된다. 본원에 논의된 간행물은 오로지 본원의 출원일 이전의 이것들의 개시를 위해 제공된다. 본원에 언급된 모든 간행물은, 그 간행물이 인용되는 것과 관련한 방법 및/또는 자료를 개시하고 설명하기 위해 본원에 참고로 편입된다. 본원에서의 어떠한 내용도, 본 발명이 그러한 간행물보다 선행할 자격이 없다는 것을 인정하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 또한, 제공된 간행일은 실제 간행일과 다를 수 있으므로, 이것은 별개로 확인해야 할 수 있다. 본 개시내용은 편입된 간행물의 모순이 있는 정도까지의 임의의 개시를 대체함이 이해된다.
본원에서 논의된 간행물은 본원의 출원일 이전의 이것들의 개시를 위해서만 제공된다. 본원에서의 어떠한 것도, 본 발명이 선행 발명으로 인해 그러한 간행물보다 선행할 자격이 없다는 것을 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 또한, 제공된 간행일은 실제 간행일과 다를 수 있으므로, 이것은 별개로 확인해야 할 수 있다.
VI. 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용
펜플루라민
펜플루라민, 즉, 3-트리플루오로메틸-N-에틸암페타민은 다음의 구조를 갖는 암페타민 유도체이다:
구조 1
Figure pct00001
체계적 (IUPAC) 명칭
(RS)-N-에틸-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-2-아민
펜플루라민은 비만을 치료하기 위해 1973년에 미국에서 처음 판매되었다. 그러나, 1997년에, 이것의 사용이 심장 판막병증 및 폐 고혈압의 발병과 관련이 있었기 때문에 이것은 미국 및 세계 시장으로부터 회수되었다.
이론에 결부시키지 않고, 식욕부진제로 펜플루라민의 사용과 관련된 부작용은 펜플루라민의 주요 대사산물인 노르펜플루라민과 5-HT2B 수용체의 상호작용에 기인하는 것으로 생각되며, 이는 심장 판막 섬유증 및 비대와 관련된다. 펜플루라민은 간에서 시토크롬 P450 효소에 의해 생체 내에서 노르펜플루라민으로 대사된다. 시토크롬 P450 효소, 예컨대 CYP2D6, CYP2B6 및 CYP1A2는 인간에서 펜플루라민으로부터 노르펜플루라민의 생산을 주로 담당한다. 효소 CYP2C9, CYP2C19 및 CYP3A4도 관련된다. 이러한 대사는 아래에 나타난 대로 N-에틸 기가 절단되어 노르펜플루라민이 생성되는 것을 포함한다.
Figure pct00002
펜플루라민 노르펜플루라민
펜플루라민은 세로토닌 방출제로 주로 작용한다. 펜플루라민과 이것의 주요 대사산물인 노르펜플루라민은 노르에피네프린 수송체에 대한 강력한 기질인 것으로 보고되었다(Rothman, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 305(3):1191-9). 펜플루라민은 신경전달물질의 소포 저장(vesicular storage)을 방해하고 세로토닌 수송체 기능을 역전시킴에 의해 세로토닌의 방출을 유발한다. 펜플루라민은 또한 특히 이것의 활성 대사산물인 노르펜플루라민을 통해 노르에피네프린 방출제로 더욱 적은 정도로 작용한다. 펜플루라민은 모노아민 방출 외에도 세로토닌 5-HT2 수용체에 단지 매우 약하게 결합하는 반면, 노르펜플루라민은 높은 친화성으로 세로토닌 5-HT2B 및 5-HT2C 수용체에, 그리고 보통의 친화성으로 세로토닌 5-HT2A 수용체에 결합하고 이것을 활성화시킨다. 세로토닌성 및 노르아드레날린성 신경전달이 증가하면 포만감이 생기고 식욕이 감소한다. 따라서, 펜플루라민으로 치료된 대상체에서, 체중 감소, 식욕부진 및/또는 쇠약해짐이 관찰될 수 있다.
고용량의 펜플루라민을 성인 비만의 치료에 사용할 때 발생했던 과거의 심혈관 안전성 염려에도 불구하고, 잠재적인 치료 이점에 대하여 펜플루라민의 알려진 심혈관 위험을 비교하면서 해당 제품에 대한 추가 치료 용도를 확인하려는 시도가 있었다.
본 개시내용은 특정 형태의 간질 치료에 관한 임상 연구에서 펜플루라민이 발작 치료에 매우 효과적이라는 인식을 포함한다. 여러 관련 미국 특허 출원(US 2017-0056344-A1; US 2017-0071949-A1; US 2018-0055789-A1; 및 US 2018-0092864-A1) 및 등록된 미국 특허(9,549,909; 9,610,260; 9,603,814; 및 9,603,815)의 주제인 바대로, 펜플루라민은 간질 또는 간질성 뇌병증의 증상을 치료, 개선 또는 최소화하여 발작 횟수, 강도 및/또는 길이를 줄이는 데 유용한 것으로 밝혀졌다. 펜플루라민은 간질, 및 특히 간질성 뇌병증, 예컨대 드라베 증후군 및 레녹스-가스토 증후군의 치료에 특히 유용하다. 환자의 펜플루라민을 사용한 치료(예를 들어, 펜플루라민을 투여하고/하거나 펜플루라민이 투여되었거나 투여될 환자를 포함함)를 포함하는 간질(예를 들어, 드라베 증후군과 같은)을 치료 및/또는 개선하는 개선된 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 발작이 펜플루라민으로 치료되는 간질 환자(들)는 체중 감소, 식욕부진 및/또는 쇠약해짐을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 발작이 펜플루라민으로 치료되는 환자(들)에게 식욕 자극제가 공동 투여될 수 있다.
간질
새로운 치료 옵션이 몹시 필요한 장애는 간질 또는 간질성 뇌병증, 및 특히 알려진 치료법에 반응하지 않는 간질 증후군을 포함한다. 간질은 비정상적인 전기 방전에 의해 유발되고 재발성 발작에 대한 감수성을 특징으로 하는 중추신경계(CNS)의 기능적 장애이다. 출생 외상, 주산기 감염, 무산소증, 감염성 질환, 독소 섭취, 뇌 종양, 유전성 장애 또는 퇴행성 질환, 두부 손상 또는 외상, 대사 장애, 뇌혈관 사고 및 알코올 금단을 포함하지만 이것들로 제한되지 않는 간질의 다수의 원인이 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 맥락에서 간질 및/또는 간질성 뇌병증은 드라베 증후군, 레녹스 가스토 증후군, 레트 증후군, 두스 증후군, 웨스트 증후군, 복합 결절성 경화증(TSC), Dup15q 증후군, CDKL5 결핍 장애, PCDH19 유전자에서의 돌연변이(들)와 관련된 간질성 뇌병증 및/또는 나트륨 채널 유전자에서의 돌연변이와 관련된 간질성 뇌병증이거나 이것들을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 맥락에서 간질 및/또는 간질성 뇌병증은 드라베 증후군, 레녹스 가스토 증후군, 레트 증후군, 두스 증후군, 및/또는 웨스트 증후군이거나 이것들을 포함한다.
다수의 화합물이 상이한 유형의 간질 또는 간질성 뇌병증을 치료하는 데 사용될 수 있고, 상이한 간질 하위유형은 상이한 항경련성 약물에 다르게 반응한다.　예를 들어, 칸나비디올은 드라베 증후군에서 약물 내성 발작의 치료를 위해 연구되었고, 경련-발작 빈도를 감소시키는 것으로 보고되었다(Devinsky, et al., 2017, New Engl. J. Med. 376(21):2011-2020). 에피디올렉스(EPIDIOLEX)가 인간에서 항경련 효과를 발휘하는 정확한 기전은 알려져 있지 않다. 칸나비디올은 칸나비노이드 수용체와의 상호작용을 통해 항경련 효과를 발휘하는 것으로는 보이지 않는다(Epidiolex Highlights of Prescribing Information, § 12.1).
그러나, 특정한 약물이 한 형태의 간질에는 효과적일 수 있지만, 나머지 것들에 대해서는 완전히 효과가 없을 수 있거나, 심지어는 발작의 빈도와 중증도를 악화시키는 것과 같은 증상의 악화로 인해 금기될 수도 있다. 예를 들어, 드라베 증후군에서의 발작은 나트륨 채널에서의 돌연변이(Nav1)의 결과로 주로 발생하며, 카바마제핀, 옥스카바제핀, 라모트리진, 라코사미드, 루피나미드, 페니토인 및 포스페니토인을 포함한 나트륨 채널 차단제는 이러한 약물이 임상 경험을 통해 거의 모든 드라베 증후군 환자에서 발작의 발병률을 높이는 것으로 알려져 있기 때문에 드라벳 증후군에서는 금기된다. 특정한 유형의 간질과 관련하여 특정한 약물이 선호되는 지는, 임상 경험 뿐만 아니라 입수가능한 경우에 통제된 임상 시험을 주로 기반으로 한다.
간질 관련된 동반질환
특히 간질성 뇌병증에서는, 발작 외에도 다음의 것들을 포함하는 이러한 간질과 관련된 다수의 중추신경계 매개 동반질환이 있다: 강박 행동, 과잉 행동, 사회적 위축, 공격적 또는 전투적 행동과 같은 자폐 스펙트럼 증상을 포함한 행동 문제; 인지 장애, 수면 문제, 불안, 운동실조 및 호흡 곤란(일부는 특히 레트 증후군에서 자율 신경계와 관련됨). 다수의 간질 증후군에 존재하는 다른 공통적인 동반질환은 우울증, 불안 및 수면 문제를 포함한다. 의사는, 이러한 동반질환 및 발작이 환자와 이들의 간병인 모두의 삶의 질 저하에 기여하기 때문에 이것들을 관리하려고 한다.
또한, 간질 증후군에서 발작을 치료하는 데 사용된 항간질 약물(AED)은 자체적으로 부작용을 일으킬 수 있고, 예를 들어, 일부 AED는 체중 감소 및 인지 장애와 관련된다. 펜플루라민의 알려진 식욕부진 효과는 식욕 상실, 체중 감소 및/또는 쇠약해짐과 관련된다. 저용량 펜플루라민, 예컨대 30 mg/일 미만의 펜플루라민 염산염을 사용한 간질 환자에서의 임상 연구에서, 일부 환자는 체중 감소를 경험했고, 어떤 경우에는 초기 체중 감소 기간 후에 체중이 회복되었고 다른 경우에서는 체중 감소가 지속되었다. 인지 부작용은 사고, 기억, 지속적인 주의, 집중 또는 단어 찾기 어려움 문제를 포함한다. 인지 장애는 2개 이상의 AED가 함께 사용될 때(다중요법) 발생할 가능성이 가장 높다. 다중요법은 난치성 간질에서는 일반적이다.
상술된 동반질환 병태 또는 AED 부작용의 치료에 사용될 수 있는 다수의 약제가 있다. 예를 들어, 간질 환자에서 식욕 자극에 대해 고려될 수 있는 다수의 약제는 1세대 H1 길항제인데, 그 이유는 이것들이 CNS 내로 침투하기 때문이다. 또한, 중추적으로 작용하는 H1 길항제는 졸음 및 진정을 나타내는 것으로 알려져 있다. 따라서, 체중 감소를 경험하거나 어린 시절에 체중 증가에 실패한 환자에 대하여 또는 수면 장애가 있는 환자에 대하여, 또는 특히 둘 모두의 CNS 침투성 H1 길항제를 경험하는 환자에 대해서는 이러한 증상을 관리하는 것으로 보일 것이다.
일부 실시양태에서, 간질 및/또는 간질성 뇌병증이 있는 대상체는 또한 예를 들어, 강박 행동과 같은 자폐 스펙트럼 증상의 하나 이상의 특징을 특징으로 한다. 고정관념, 반복적 행동 및 강박을 포함하는 강박 행동은 레트 환자를 포함한 일부 간질 환자에서 관찰된다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 자폐 스펙트럼 증상을 특징으로 하는 간질 및/또는 간질성 뇌병증이 있는 대상체는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제인 약물, 10세 이상의 환자를 위한 클로미프라민(아나프라닐) 1차 치료제; 7세 이상의 환자를 위한 플루옥세틴(프로작); 8세 이상의 환자를 위한 플루복사민; 성인용 파록세틴(팍실, 페제바) 및 6세 이상의 환자를 위한 설트랄린(졸로프트)으로 치료될 수 있다. 클로미프라민은 OCD에 대해 오프-라벨(off-label)로 사용되며, 플루복사민 및 기타 SSRI보다 더 효과적인 것으로 밝혀졌다[Greist, JH(Jan 1995) Archives of General Psychiatry, 52　(1):53-60].
자폐 스펙트럼 증상에 사용된 다른 약제는 전형적 및 비전형적 항정신병제를 포함한다. 일반적인 항정신병제는 페노티아진 유도체, 예컨대 클로르프로마진 및 부티로페논 유도체를 포함하는 1세대 약물이며, 이것은 다른 구조적 부류 중에서 할로페리돌 및 드로페리돌과 같이 일반명의 어미가 "-페리돌"인 약물, 및 스피페론 및 피암페론과 같이 "-페론"으로 끝나는 약물을 포함한다. 이러한 1세대 약물은 부작용으로 인해 현재 덜 선호된다. 비전형적 항정신병제는 부작용이 없거나 더욱 적은 부작용, 예컨대 추체외로 부작용을 나타내기 때문에 현재 의학에서 선호된다. 비전형성은 약물 화합물에서는 도파민 D2 길항작용 및 5-HT2A 길항작용을 갖는 것으로 종종 정의된다. 5-HT2A 길항작용은 뇌의 특정 영역에서 도파민 방출을 자극할 수 있다. 5-HT2A 길항작용은 선조체 및 흑질선조체 경로를 포함한 특정 뇌 영역에서 도파민 방출을 유발하며, 이 약리적 작용은 이러한 약물을 통상적인 항정신병제와 구별하는 이러한 약제의 비전형적인 임상 특성, 즉 낮은 EPS 및 음성 증상에 대한 효능을 가설적으로 설명한다[예를 들어, Stahl. S, "Antipsychotics and Mood Stabilizers: Stahl's Essential Psychopharmacology", 3rd Edition, Cambridge University Press 참고].
일부 실시양태에서, 간질 및/또는 간질성 뇌병증이 있는 대상체는 또한 수면 장애를 특징으로 한다. 수면 유도 및 수면 유지를 포함한 수면 장애는 벤조디아제핀 부류의 진정제 및 "Z-약물"(졸피뎀, 조피클론, 잘레플론) 수면제로 단기적으로 치료되며, 이것들은 모두 GABAA 수용체 작용제로 작용한다. 이러한 약물은 일반적으로 간질 증후군의 동반질환으로 만성 수면 문제가 있는 환자에서는 유용하지 않다. 강력한 중추적으로 작용하는 H1 히스타민 길항제는 진정 및 수면과 관련된다. 2세대 항히스타민제는 생리적 pH에서의 양성자화, 혈액 뇌 장벽에서의 유출 기전에 대한 기질이거나 분자의 친유성에 영향을 미치는 기타 구조적 변형을 통하여 중추 신경계로 침투되지 않도록 설계되었다. 이 후 2세대 항히스타민제는 위장관, 큰 혈관, 피부, 눈, 점막 및 기관지 평활근에서와 같은 말초 효과를 갖는다. 1세대 항히스타민제는 중추 신경계로 유입될 수 있어서, 히스타민성 뉴런 수용체에 결합하는 히스타민을 길항시키기도 한다. 중추 히스타민 수용체는 24시간 주기(즉, 수면 및 각성 주기)를 조절하는 것과 관련되어 있다. 중추 히스타민 길항작용의 또 다른 효과는 식욕 및 체중 증가와 관련되어 있다. 사실상, 한 연구는 항정신병 약물 그룹에서 H1 길항제 활성과 체중 증가 사이의 직접적인 상관관계를 입증하였다[Kroeze, W. et al., Neuropsychopharmacology (2003) 28, 519-526]. 한 그룹은 발작 유도에서 히스타민 H1 수용체 기능의 억제와 관련되었다[Swiader, M. (2004) 14(4):307-18]. 다른 연구자들은 클로자핀의 경련유발 효과가 내인성 렙틴 수치를 증가시키기는 하지만, 그 자체로 H1 길항제 효과에 의해 중재됨을 가정하였다[Ghanizadeh, A., Psychiatria Danubina, 2010; Vol. 22, No. 4, pp 552-553]. 다른 그룹은 특정 항히스타민제, 투여 수준 및 사용된 동물 모델에 따라 경련유발 활성이 부족함을 발견하였다.
1세에서 12세 사이의 어린이에서, 클로르프로마진은 심각한 행동 문제(예컨대 전투적 또는 폭발적 행동) 또는 과도한 운동 활동이 있는 과잉행동을 치료하는 데 사용된다.
록사핀은 정확한 작용 방식이 확립되지 않은 진정제로 사용되지만, 도파민 및 세로토닌 수용체를 길항시킴으로써 진정 및 공격의 억제로 나타날 수 있는 현저한 피질 억제가 있는 것으로 생각된다.
독세핀(사일레노®)은 용도가 변경되었고 FDA에서 수면 유지의 어려움을 특징으로 하는 불면증에 대한 저용량 약제(3-6 mg/일)로 승인된(2010) 삼환계 항우울제이다. 주요 작용 기전은 수면 유지를 위한 H1 길항작용으로 설명된다.
본원에 논의된 많은 약물은 표 1에 나타난 몇 가지 공통의 구조적 특징을 가지며, 이는 항히스타민제, 수면제, 진정제, 항우울제, 항정신병제 및 항콜린제로 판매된 약물을 포함한 다수의 다른 약물과 공유된다.
Figure pct00003
구조 2
표 1: 구조 2에 기반한 구조를 갖는 약물
Figure pct00004
Figure pct00005
나트륨 채널 차단 항경련성 약물로 알려진 카바마제핀은, Y-Z가 -HC=CH-이고, X-A가 N-C(O)-NH2이며, Q가 탄소이고, R1이 수소인 구조 2의 삼환계 고리 구조를 갖는다(표 4, 화합물 #7 참고). 카바마제핀은 세로토닌성 길항제가 아니며, 약한 세로토닌 방출제인 것으로 보고되었다[Dailey, et al, Epilepsia 1998 Oct;39(10):1054-63].
예를 들어, 1세에서 12세 사이의 어린이에서, 클로르프로마진은 심각한 행동 문제(예컨대 전투적 또는 폭발적 행동) 또는 과도한 운동 활동이 있는 과잉행동을 치료하는 데 사용된다.
디벤즈옥사제핀 화합물인 록사핀은 티오크산텐, 부티로페논 및 페노티아진과는 화학적으로 구별되는 삼환계 항정신병 약제의 하위부류를 나타낸다. 록사핀은 정확한 작용 방식이 확립되지 않은 진정제로 사용되지만, 도파민 및 세로토닌 수용체를 길항시킴으로써 진정 및 공격의 억제로 나타날 수 있는 현저한 피질 억제가 있는 것으로 생각된다.
시프로헵타딘(C21H21N)은 항히스타민제로 불리는 약물 계열(family)에 속하며, 천식, 알레르기 및 감기를 치료하고 두드러기 및 기타 피부 질환으로 인한 가려움증을 완화하기 위해 전형적으로 경구로 사용된다. 시프로헵타딘과 관련된 구조는 로라타딘, 데슬로라타딘, 아자타딘, 케토티펜 및 피조티펜이다. 시프로헵타딘의 부작용 중 하나는 식욕 증가 및 체중 증가이다. 예를 들어, 물과 음식 섭취에 대한 그리고 체중에 대한 시프로헵타딘의 효과는 금식한 성인 및 이유식 쥐에서 연구되었다; 세로토닌계 활성의 감소는 음식 섭취를 증가시키는 것으로 관찰되었다(Ghosh MN, Parvathy S. Br. J. Pharmacol. 1973, 48(2):328P-329P). 시프로헵타딘의 식욕 자극 효과는 낭포성 섬유증이 있는 사람, 및 암 및 이것의 치료에 의해 비롯된 체중 감소 및/또는 악액질을 나타내는 환자 뿐만 아니라, 쇠약해짐 및/또는 식욕부진 증상의 치료를 위한 환자에서 체중 증가를 자극하기 위해 오프라벨 사용으로 이어졌다.
시프로헵타딘은 항히스타민 작용 외에도 다른 수용체 부위에 결합하기 위해 세로토닌과 경쟁하며, 항콜린성, 항세로토닌성, 항도파민성, 국소 마취 및 진정 특성을 갖는다. 표 1에 나열된 약물과 공통의 특징을 공유하는 다수의 약물은 미묘한 구조적 차이에 기반하여 다양한 정도의 길항제 활성을 갖는 복잡한 약리학적 프로파일을 갖는다. 예를 들어, 시클로벤자프린은 근육 이완제로 처방되는 한편, 아미트립틸린은 우울증에 대해 투여된다.
구조 3(시클로벤자프린) 및 구조 4(아미트립틸린):
Figure pct00006
시클로벤자프린 아미트립틸린
특히 어린이와 젊은 성인에서 간질 또는 간질성 뇌병증, 예를 들어, 드라베 증후군 및/또는 레녹스-가스토 증후군 환자가 경험한 발작을 치료 또는 예방 및/또는 개선하기 위한 개선된 방법을 제공할 필요가 오랫동안 느껴져 왔다.　그러나 아래에서 설명된 대로, 일부 형태의 간질에서, 간질 또는 간질성 뇌병증의 증상(예를 들어, 발작)을 치료하기 위해 펜플루라민이 투여되는 환자는, 치료하는 의사가 다른 약제의 투여를 고려할 동반질환 정신병적 병태, 체중 감소, 식욕부진 및/또는 쇠약해짐을 또한 나타낼 수 있다. 따라서, 치료 요법의 일부로서, 의사는 간질 환자에서 동반질환 정신병적 병태 또는 체중 감소를 치료하기 위해서 펜플루라민과의 공동 투여를 위해 특정 CNS 침투성 약물을 처방하는 것을 고려할 수 있다. 본 개시내용은, 특정 세로토닌 수용체 길항제가 펜플루라민을 사용한 간질 또는 간질성 뇌병증 증상의 치료에 금기라는 발견에 관한 것이다.
항간질제로서의 펜플루라민
펜플루라민은 드라베 증후군(예를 들어, 미국 특허 번호 9,549,909 참고), 레녹스 가스토 증후군(미국 특허 공개 번호 20170056344), 레트 증후군, 두스 증후군 및 웨스트 증후군을 포함하지만 이것들로 제한되지 않는 특정 간질 및/또는 간질성 뇌병증의 치료에 치료 용도를 갖는다. 간질성 뇌병증의 치료에서 펜플루라민의 작용 기전은 완전히 이해되지 않으며, 이것의 항간질 효과를 생성하는데 여러 경로를 포함할 수 있다. 상술한 대로, 펜플루라민 대사물질인 노르펜플루라민은 세로토닌 5-HT2B 및 5-HT2C 수용체에는 높은 친화성으로 그리고 세로토닌 5-HT2A 수용체에는 보통의 친화성으로 결합하고 이것을 활성화시킨다. 펜플루라민은 더 낮은 친화성을 가지며, 세로토닌 수용체에서 직접적인 작용제로서 덜 강력하다(Rothman, RB, et al., Circulation, 2000, 102(23):2836-2841). 그러나, 펜플루라민은 세로토닌 수송체에 대한 이것의 효과를 통해 세로토닌 방출제로 작용하며, 드라베 증후군의 제브라피쉬 모델에서 입증된 대로 5-HT1A 및 5-HT1D, 5-HT2A 및 5-HT2C 수용체를 통해서와 같은 신경 시냅스에서의 세로토닌 방출을 통한 특정 5-HT 수용체의 간접적인 작용을 통해 이것의 효과의 일부를 나타내는 것으로 생각된다(Sourbron, J., et al, Front.Pharmacol.　2017;8:191).
펜플루라민은 2개의 거울상 이성질체, 덱스펜플루라민과 레보펜플루라민의 라세미 혼합물이며, 기분, 식욕 및 다른 기능을 조절하는 신경전달물질인 세로토닌의 수치를 증가시키는 것으로 보고되었다. 펜플루라민은 전형적인 5-HT 재흡수 억제 기전을 갖지는 않지만, 세로토닌 재흡수 감소에도 어느 정도 효과를 갖는 세로토닌 방출 약물로 분류된다.
펜플루라민은 세로토닌에 대한 이것의 효과 외에도 시그마-1 수용체 양성 알로스테릭 조절제인 것으로 입증되었다. 시그마-1 알로스테릭 작용은 발작을 줄이거나 억제하기 위해 간질의 여러 동물 모델에서 나타났다. 이 항경련 효과의 기전은 아직 연구 중이지만, 한 연구에서는 시그마-1 작용제가 대부분의 포유동물 중추신경계 뉴런에서 높은 수준으로 나타나고 뉴런 흥분성을 조절하는 데 중요한 역할을 하는 Kv2.1, a-칼륨 채널 소단위를 통해 IK(내부 칼륨 전류)에 간접적인 효과를 갖는 것으로 입증되었다. 본래의 뉴런 IK 채널은 주로 Kv2 하위계열(subfamily)의 구성원으로 구성된다[He, Yan-Lin, et al., PLoS ONE, 2012, vol. 7, issue 7, p. e41303].
펜플루라민의 세로토닌 활성이 유일한 작용 기전이 아니라는 것은 의학 및 과학 문헌에 알려진 수십 가지의 세로토닌성 약제의 존재로 설명되며, 이것들 중 어느 것도 항간질제로 규제 승인을 받지 않고 대부분의 유형의 간질에서 발작을 치료하도록 임상 실습에서 일반적으로 사용된 "오프 라벨"은 아니다.
세로토닌("5-히드록시트립타민" 또는 "5-HT"로도 알려짐)은 포유동물 신경계에서 수많은 감각, 운동 및 행동 과정을 조절하는 것으로 여겨진 모노아민성 신경전달물질이다. 이러한 다양한 반응은 수용체 하위유형의 큰 집단의 활성화를 통해 유도된다. 세로토닌 신호전달 시스템의 복잡성 및 선택적 약물의 부족은 5-HT 수용체 하위유형에 대한 특정 역할을 정의하거나 세로토닌성 약물이 기분 및 행동을 조절하는 방법을 결정하기 어렵게 하였다. 세로토닌 수용체의 많은 하위유형 중에서, 1B 및 2C 하위유형은 섭식 및 체중 조절에 가장 강력하게 관련되어 있으며, 이러한 수용체는 음식 섭취 조절에 관여하는 것으로 여겨지는 시상하부 영역에서 나타난다. 수많은 약물이 CNS 내 세로토닌 수준에 영향을 미치는 것으로 알려져 있으며, 이 약물은 5-HT 재흡수 억제제, 방출제, 이화작용 억제제, 또는 생합성에서 전구체 분자로 기능한다. CNS 내 너무 많은 세로토닌으로 인한 잠재적으로 치명적인 결과인 세로토닌 증후군은 특히 기전이 다른 두 가지 세로토닌성 약물이 조합될 때의 일부 세로토닌성 약물과 관련되어 있다. 펜플루라민은 세로토닌을 증강시키는 다른 약물과 조합되어서는 안 되며, 호환되지 않는 약물의 일부 예가 아래의 표 2에 나열되어 있다.
표 2: 세로토닌 증후군과 관련된 약물
Figure pct00007
1B 및 2C 수용체 작용제 둘 모두는 설치류에서 섭식을 억제하는 것으로 밝혀졌고, 2C 수용체 녹아웃 마우스는 만성 과식 및 비만을 나타낸다. 또한, 기능적 5-HT2C 수용체(이전에는 5-HT1C라고 함)가 결핍된 녹아웃 마우스는 비만, 부분 렙틴 내성, 지방 침착 증가, 인슐린 내성 및 내당능 장애를 유발하는 과식성인 것으로 밝혀졌다. 따라서, 5-HT2C 수용체는 음식 섭취 및 체중의 세로토닌성 조절에 관여하는 것으로 알려져 있다. 녹아웃 마우스는 또한 발작으로 인해 자연사하는 경향이 있었는데, 이는 5-HT2C 수용체가 또한 신경망 흥분성의 강직성 억제를 조절함을 제안한다(Tecott LH, et al. Eating disorder and epilepsy in mice lacking 5-HT2C serotonin receptors. Nature, 1995, 374(6522):542-6).
이론에 결부시키지 않고, 식욕부진제로 펜플루라민의 사용과 관련된 부작용은 펜플루라민의 주요 대사산물인 노르펜플루라민과 5-HT2B 수용체의 상호작용에 기인하는 것으로 생각되며, 이것은 심장 판막 비대와 관련된다.
펜플루라민 및 이것의 주요 대사산물인 노르펜플루라민은 노르에피네프린 수송체에 대한 강력한 기질인 것으로 보고되었다(Rothman, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 305(3):1191-9). 펜플루라민은 또한 특히 이것의 활성 대사산물인 노르펜플루라민을 통해 노르에피네프린 방출제로 더욱 적은 정도로 작용한다. 펜플루라민은 신경전달물질의 소포 저장을 방해하고 세로토닌 수송체 기능을 역전시킴에 의해 세로토닌의 방출을 유발한다. 노르펜플루라민은 고농도에서 또한 도파민 방출제로 작용하므로, 펜플루라민은 또한 매우 높은 용량에서 이것을 할 수 있다. 펜플루라민은 모노아민 방출 외에도 세로토닌 5-HT2 수용체에 단지 매우 약하게 결합하는 반면, 노르펜플루라민은 높은 친화성으로 세로토닌 5-HT2B 및 5-HT2C 수용체에 그리고 보통의 친화성으로 세로토닌 5-HT2A 수용체에 결합하고 이것을 활성화시킨다. 세로토닌성 및 노르아드레날린성 신경전달이 증가하면 포만감이 생기고 식욕이 감소한다.
고용량의 펜플루라민을 성인 비만의 치료에 사용할 때 발생했던 과거의 심혈관 안전성 염려에도 불구하고, 잠재적인 치료 이점에 대해 펜플루라민의 알려진 심혈관 위험을 비교하면서 해당 제품에 대한 추가 치료 용도를 확인하려는 시도가 있었다. 새로운 치료 옵션이 몹시 필요한 하나의 장애는 간질 또는 간질성 뇌병증, 및 특히 알려진 치료법에 반응하지 않는 간질 증후군이다. 간질은 비정상적인 전기 방전에 의해 유발되고 재발성 발작에 대한 감수성을 특징으로 하는 중추신경계(CNS)의 기능적 장애이다. 출생 외상, 주산기 감염, 무산소증, 감염성 질환, 독소 섭취, 뇌 종양, 유전성 장애 또는 퇴행성 질환, 두부 손상 또는 외상, 대사 장애, 뇌혈관 사고 및 알코올 금단을 포함하지만 이것들로 제한되지 않는 간질의 다수의 원인이 있다.
일부 항간질성 약물이 개발되었지만, 간질이 있는 환자의 약 1/3이 치료에 반응하지 않는다. 따라서, 세포의 흥분성을 조절할 수 있는 새로운 기전 및 약물에 대한 연구가 계속되고 있다. 부분적으로 발병하는 발작에 특히 효과적인 세 가지 약물은, GABA의 전뇌 수준을 크게 증가시키는 선택적이고 비가역적인 GABA-트랜스아미나제 억제제인 비가바트린(vigabatrin); 뉴런 및 신경교 세포로의 GABA 흡수의 강력한 억제제인 티아가빈; 및 Na+-의존적 및/또는 Ca2+-의존적 활동 전위의 변형, 뉴런 내로의 GABA 매개 Cl-　흐름 증강, 및 AMPA/카이네이트 유형의 글루타메이트 수용체에서 카이네이트 매개 전도도의 억제를 포함한 여러 기전을 통해 항간질 효과를 나타내는 것으로 생각되는 토피라메이트이다(Aengenhagen, et al., 2003,　Neurochemical Research, 28(2):333-340).
역사적으로, 간질 환자에서 펜플루라민의 효능 연구는 일반적인 패러다임, 즉, 펜플루라민의 주요 효과가 발작 자체를 치료하거나 예방하는 것이 아니라 발작을 일으키거나 유도하는 행동에 있다는 것으로 이어졌다.
예를 들어, [Aicardi and Gastaut(New England Journal of Medicine(1985), 313:1419 and Archives of Neurology (1988) 45:923-925)]는 자가 유도된 감광성 발작, 즉, 펜플루라민을 사용한 치료에 반응하는 것으로 밝혀진, 밝은 빛이나 태양을 의도적으로 응시하는 환자에 의해 발생한 발작의 4건의 사례를 보고하였다.
[Clemens, in Epilepsy Research (1988) 2:340-343]은 항경련 치료에 내성이 있었던 패턴 민감성-유발된 발작을 앓는 소년이 환자의 강박적 발작 유발 행동을 억제하도록 펜플루라민으로 치료된 사례 연구를 보고하였다. 펜플루라민은 이러한 자가 유발 발작을 성공적으로 종료시킨 것으로 보고되었다. 클레멘스는, 이것이 펜플루라민이 감광성 유발 기전을 차단하였기 때문이고, 두 번째로 발작 유발 행동/강박에 대한 병리학적 충동을 감소시킴에 의해, 즉, 발작 자체를 치료함에 의한 것이 아니었음을 결론지었다.
[Neuropaediatrics, (1996); 27(4):171-173]에서 보일 및 카사에르(Boel and Casaer)는, 모두가 강박성 발작-유발 행동을 나타낸 난치성 간질이 있는 어린이에 대한 펜플루라민의 효과에 관한 연구를 보고하였다. 그들은 펜플루라민을 0.5 내지 1 mg/kg/일의 용량으로 투여했을 때 환자가 경험한 발작 횟수가 감소한다는 것을 관찰했으며, "이 약물은 특발성 또는 증상이 있는 전신 간질이 있는 젊은 환자, 즉 자기 유발 발작이 있는 어린이의 선택된 그룹에서 현격한 항-발작 활성을 가질 수 있음"을 결론지었다.　저자들은 "펜플루라민은 직접적인 항간질 활성을 갖지는 않지만, 발작을 유도하려는 강박에 대한 효과를 통해 작용할 수 있다."라고 언급했다. 따라서, 저자들는 펜플루라민이 발작 자체가 아니라 행동에 영향을 미침을 제안했다.
해당 논문 [Epilpesia, 43(2):205-206, 2002]에 게재된 Epilpesia에서, 보엘 및 카사에르는 펜플루라민이 난치성 간질 및 자가-유발 발작이 있는 환자에서 치료 효과가 있는 것으로 보였다고 논평하였다. 그러나, 저자들은 전신 항경련 활성에 대한 펜플루라민의 효능을 추정하지는 않았다.
다수의 하위유형의 간질 또는 간질성 뇌병증은 각각 고유한 독특한 임상 증상, 징후 및 표현형, 근본적인 병태생리학 및 다양한 치료에 대해 별개의 반응을 갖는 것으로 특성화되었다. 본 개시내용은 드라베 증후군, 두스 증후군, 유아 연축, 및 레녹스-가스트 증후군을 포함한 다양한 상이한 유형의 간질 및 간질 하위유형에 대해 적용가능하다. 특성화된 간질의 많은 하위 유형이 있다. 예를 들어, 가장 최근의 분류 체계 및 해당 분야에서 널리 인정되는 분류 체계는, 분류 및 용어에 관한 국제 항간질 연맹(International League Against Epilepsy, "ILAE" Commission on Classification and Terminology)에 의해 채택된 것이다[예를 들어, Berg et al., "Revised terminology and concepts for organization of seizures," Epilepsia, 51(4):676-685 (2010) 참고]:
I. 발병 연령별로 배열된 전기임상 증후군:
A. 신생아기(1. 양성 가족성 신생아 간질(BFNE), 2. 조기 근간대성 뇌병증(EME), 3. 오타하라 증후군),
B. 유아기(1. 이동성 국소 발작을 동반한 유아기 간질, 2. 웨스트 증후군, 3. 유아기 근간대성 간질(MEI), 4. 양성 유아 간질, 5. 양성 가족성 유아 간질, 6. 드라베 증후군, 7. 비진행성 장애에서 근간대성 뇌병증),
C. 아동기(1. 열성 발작 플러스(FS+)(유아기에서 시작할 수 있음), 2. 파나이오토풀로스(Panayiotopoulos) 증후군, 3. 근간대성 강직성(이전에는 비정상적) 발작을 동반한 간질, 4. 측두중심 스파이크(BECTS)를 동반한 양성 간질, 5. 상염색체-우성 야행성 전두엽 간질(ADNFLE), 6. 후기 발병 소아 후두엽 간질(가스토 유형), 7. 근간대성 결핍을 동반한 간질, 8. 레녹스-가스토 증후군, 9. 수면 중 스파이크 및 웨이브(spike and wave)가 지속되는 간질성 뇌병증(CSWS), 10. 란다우-클레프너(Landau-Kleffner) 증후군(LKS), 11. 아동기 결핍 간질(CAE));
D. 청소년기 - 성인(1. 청소년 결핍 간질(JAE), 2. 청소년 근간대성 간질(JME), 3 전신의 강직성-간대성 발작만을 동반한 간질, 4. 진행성 근간대성 간질(PME), 5. 청각 기능이 있는 상염색체 우성 간질(ADEAF), 6. 기타 가족성 측두엽 간질,
E. 덜 특이적인 연령 관계(1. 다양한 병소가 있는 가족성 국소 간질(소아에서 성인까지), 2. 반사 간질);
Ⅱ. 독특한 형태(constellations):
A. 해마 경화증을 동반한 중앙 측두엽 간질(HS를 동반한 MTLE),
B. 라스무센 증후군,
C. 시상하부 과오종을 동반한 젤라스틱 발작,
D. 반경련-편마비-간질,
E. 1. 추정된 원인(알려진 구조적 또는 대사적 병태의 존재 또는 부재, 그 후 2. 발작 발병의 기본 방식(전신 대 국소)으로 구별된 기타 간질;
III. 구조적-대사적 원인에 기인하고 조직화된 간질:
A. 대뇌피질 발달의 기형(편측거대뇌증, 헤테로토피아 등),
B. 신경피부 증후군(복합 결절성 경화증, 스터지-베버(Sturge-Weber) 등),
C. 종양,
D. 감염,
E. 외상;
IV. 혈관종: A. 주산기 모욕, B. 뇌졸중, C. 기타 원인;
V. 원인 불명의 간질;
VI. 그 자체로 간질의 한 형태로 전통적으로 진단되지 않는 간질 발작을 동반한 병태; A. 양성 신생아 발작(BNS); 및 B. 열성 경련(FS).
[Berg et. al, "Revised terminology and concepts for organization of seizures," Epilepsia, 51(4):676-685 (2010)]를 참고한다.
ILAE 분류 체계의 V 부분은, 목록이 완전함과는 거리가 있고 아직 완전히 특성화되지 않았거나 별개의 증후군으로 인식되지 않은 채로 남아있는 간질의 하위유형이 여전히 있다는 사실을 강조한다.
당업자는, 상이한 하위유형의 간질이 상이한 자극에 의해 유발되고 상이한 생물학적 경로에 의해 조절되며 유전적, 환경적, 및/또는 뇌의 질환 또는 손상으로 인한 상이한 원인을 가짐을 인식할 것이다. 다시 말해서, 당업자는 한 간질 하위유형에 관한 교시가 가장 일반적으로 다른 하위유형에 반드시 적용가능한 것은 아님을 인식할 것이다. 특히 중요한 것은, 다양한 유형의 간질을 치료하는 데 사용되는 다수의 화합물이 있으며, 상이한 간질 하위 유형이 상이한 항경련성 약물에 다르게 반응한다는 사실이다. 즉, 특정한 약물이 한 형태의 간질에 대해서는 효과적일 수 있지만, 나머지 것들에 대해서는 완전히 효과적이지 않을 수 있거나, 심지어는 발작의 빈도 및 중증도를 악화시키는 것과 같은 증상의 악화로 인해 금기될 수 있다. 결과적으로, 특정한 유형의 간질에 관한 특정한 약물의 효능은 완전히 예측할 수 없으며, 특정한 약물이 이전에 효과적인 것으로 알려져 있지 않은 유형의 간질을 치료하는 데 효과적이라는 발견은, 심지어 상기 약물이 또 다른 간질 유형에 대하여 효과적인 것으로 알려진 경우에도 거의 항상 놀랍다. 또한, 아래에서 상세히 설명될 바와 같이, 펜플루라민을 사용한 한 형태의 간질의 효과적인 치료는 다른 치료제의 공동 투여 및/또는 이것을 사용한 치료를 금기시킬 수 있다.
이러한 세로토닌성 약물의 예는 (선택적) 세로토닌 재흡수 억제제((S)SRI), 예컨대 플루옥세틴, 설트랄린, 파록세틴, 사환계 항우울제(TeCA, 예를 들어, 미르타자핀), 삼환계 항우울제(TCA), 예컨대 이미프라민 또는 독세핀, 또는 직접적인 5-HT 수용체 작용제이고, 이것들 중 두 가지 예인 로카세린(5-HT2C에 대하여 선택적임) 또는 부스피론(5-HT1A에서 선택적인 부분 작용제)은 난치성 간질에서 펜플루라민의 활성을 완전히 설명하지는 않는다.
본 개시내용은 펜플루라민 요법 동안 투여된 특정 중추 작용성(CNS 침투성) 약물이 펜플루라민의 발작에 대한 보호를 감소시킨다는 통찰을 제공한다.
CNS 침투를 예측하는 몇 가지 복잡한 인자는 발작, 특히 치료 내성 발작 및 간질성 뇌병증에 의해 비롯된 혈액 뇌 장벽(BBB) 기능장애 및 BBB 내 약물 유출 수송체이다. 예를 들어, MDR1 및 P-gp 유전자에서의 일부 다형성은 혈액 뇌 장벽에서 이러한 유출 수송체의 더 낮은 발현 또는 기능적 활성과 관련되어, 뇌에 더 높은 수준의 약물이 도달되게 하였다. 반대로 특정 약물에 대해 증가된 친화성을 갖는 다형성은 난치성 간질에 관련되었다[Siddiqui, et al., N Eng. J Med 2003; 348:1442-1448].
환자
본 발명의 방법은 적절하게 진단된 임의의 환자에 대하여 실시될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 맥락에서 치료될 환자는 성인 환자(예를 들어, 18 내지 75세의, 예를 들어, 인간 성인 환자)이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 맥락에서 치료될 환자는 어린이(예를 들어, 2 내지 18세의, 예를 들어, 인간 어린이)이다.
본 발명의 대안적인 예시적인 실시양태에서, 환자는 약 18세 이하, 약 16세 이하, 약 14세 이하, 약 12세 이하, 약 10세 이하, 약 8세 이하, 약 6세 이하 또는 약 4세 이하 내지 약 0개월 이상, 약 1개월 이상, 약 2개월 이상, 약 4개월 이상, 약 6개월 이상 또는 약 1년 이상이다. 따라서, 일부 실시양태에서, 진단된 환자는 치료 시 약 1개월 내지 약 18세이다.
일부 실시양태에서, 환자는 또한 극심한 체중 감소, 쇠약해짐, 악액질 및/또는 식욕 상실을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 환자는 또한 동반질환 정신과적 병태 및/또는 정신병을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 동반질환 정신과적 병태 또는 정신병은 탈선적인, 일관성없는 언어 및 생각, 환각, 망상 및 공격성 뿐만 아니라, 과장되고 기괴하고 와해된 행동, 언어 또는 언어 내용의 결핍, 무미해진 정서, 사회적 위축, 무쾌감증, 무관심, 주의력 장애 및/또는 자가 모니터링 장애이거나 이것들을 포함한다.
드라베 증후군
일부 실시양태에서, 펜플루라민으로 치료될 수 있는 간질은 드라베 증후군이다. 드라베 증후군은 유아기에 시작되는 희귀하고 치명적인 형태의 난치성 간질이다. 드라베 재단 기구에 따르면 드라베 증후군이 있는 어린이는 상기 병태를 벗어나지 않으며, 이것은 일상 생활의 모든 측면에 영향을 미친다. 발작 장애가 있는 어린이도 행동 및 발달 지연; 움직임과 균형 문제; 뼈 문제; 지연된 언어 및 언어 문제; 성장 및 영양 문제; 수면 장애; 만성 감염; 체온 조절 문제에 직면한다. 이 장애가 있는 사람들은 또한 발작 중 사망 위험이 더 높다.
처음에는, 생후 첫 해에 드라베 증후군이 있는 환자는 장기간의 발작을 경험한다. 두 번째 해에 추가 유형의 발작이 일어나기 시작하며, 이것은 대뇌 저산소증과 같은 뇌 손상을 초래하는 가능하게는 반복된 발작으로 인한 발달 저하와 전형적으로 동시에 일어난다. 이것은 그 후 인지, 언어 및 운동 능력의 좋지 않은 발달로 이어진다.
드라베 증후군이 있는 어린이는 하루에 여러 번 발작을 겪을 가능성이 있다. 간질성 발작은 드라베 증후군 환자에서 사망을 초래할 가능성이 훨씬 더 높으며; 드라베 증후군으로 진단된 환자의 약 10~15%가 어린 시절, 일부 경우에는 2세에서 4세 사이에 사망한다. 환자의 평균 사망 연령은 8.7±9.8세(SD)로 보고되며, 이 때 사망의 73%는 10세 이전에 그리고 93%는 20세 이전에 발생한다. 또한 환자는 정형외과 발달 문제, 성장 장애 및 만성 감염을 포함한 수많은 관련 병태의 위험에 처해 있다.
특히 드라베 증후군이 있는 어린이는 5분 이상 지속되는 경련성 발작인 간질 지속증(Status Epilepticus) 에피소드에 취약하다. 이 심각하고 다루기 힘든 병태는, 전형적으로 정맥 항경련성 약물 및/또는 의학적으로 유발된 혼수 상태에 대한 입원을 포함한, 즉각적인 의학적 개입이 필요한 의학적 응급상황으로 분류된다. 간질 지속증은 치명적일 수 있다. 이것은 또한 뇌 조직에 대한 손상으로 이어질 수 있는 심각한 뇌 저산소증과 관련될 수 있다. 드라베 증후군이 있는 어린이의 잦은 입원은 환자 뿐만 아니라 가족과 간병인에게도 분명히 고통스러운 일이다.
병에 걸린 어린이는 지속적인 감독이 필요하고 많은 어린이가 십대가 되면서 시설에 입원해야 하기 때문에 드라베 증후군 환자를 돌보는 비용 또한 높다.
드라베 증후군에서의 발작은 관리하기 어려울 수 있지만, 클로바잠, 스티리펜톨, 토피라메이트 그리고 발프로에이트와 같은 항경련성 약물에 의해 감소될 수 있다. 장애의 경과는 개인마다 다르기 때문에, 치료 프로토콜도 다를 수 있다. 케톤생성 식단으로도 알려진 고지방 및 저탄수화물 식단이 또한 유익할 수 있다. 식이 조절이 도움이 될 수 있지만, 증상을 없애지는 못한다. 더 나은 형태의 치료법 또는 치유법이 발견될 때까지, 이 질환에 걸린 사람들은 이들의 남은 삶 동안 근간대성 간질을 앓을 것이다.
현재, 드라베 증후군이 있는 환자에서 발작 사례를 줄이기 위해 여러 항경련제 요법이 사용될 수 있지만, 이러한 요법을 사용하여 얻은 결과는 전형적으로 좋지 않으며 이러한 요법은 기껏해야 발작의 부분적 중지에만 영향을 미친다. 드라베 증후군과 관련된 발작은 전형적으로 통상적인 치료법에 내성이 있다. 또한, 클로바잠 및 클로나제팜과 같은 많은 항경련제는 소아 환자에서 특히 급성이고 두드러진 바람직하지 않은 부작용을 갖는다.
비간질성 뇌는 (발작을 유발할 수 있는) 흥분 및 (발작을 감소시킬 수 있는) 억제가 자연적으로 균형을 이루고 있다. 나트륨 채널 차단제는 종종 비활성화된 상태로부터의 회복을 지연시켜서 Na+의 누적 감소를 나타냄으로써 휴식, 활성화 및 비활성화 주기의 특정 단계에서 나트륨 채널에 우선적으로 영향을 미친다. 나트륨 채널 차단제는 너무 많은 흥분성 신경전달에 의해 유발되는 간질 또는 간질성 뇌병증(SCN1A-돌연변이-관련 간질은 제외됨)을 치료하는데 널리 사용된다. 일부 간질 또는 간질성 뇌병증에서, 나트륨 채널 차단제는 흥분성 및/또는 억제성 신경전달물질(들)의 불균형을 교정하여 발작이 덜 일어나게 작용할 수 있다. 그러나, 나트륨 채널 차단제는 일부 간질의 치료에는 유용하지만, 나트륨 채널 차단제가 거의 모든 드라베 증후군 환자에서 발작 발병률을 높이는 것으로 밝혀졌기 때문에 이러한 부류의 약물은 드라베 증후군에서는 금기된다.
이론에 결부시키지 않고, 드라베 증후군이 있는 환자의 대략 70-90%는 신경 전압-개폐 나트륨 채널 Na(V)1.1을 암호화하는 SCN1A 유전자에 넌센스 돌연변이를 가지며, 이는 나트륨 채널의 기능 상실을 초래한다.　나트륨 채널 차단제가 일부 간질에서 발작 활동을 예방하는 것으로 보고된 것을 감안하면, SCN1A 기능이 결여된 드라베 환자를 나트륨 채널 차단제로 치료하면 드라베 증후군이 있는 환자에서 발작을 예방할 것으로 예상될 수 있다.　대신, 나트륨 채널 차단제를 사용하여 드라베 증후군이 있는 환자를 치료하면 발작 활동이 증가한다. 한 가지 설명은, 드라베 증후군 환자에서 문제는 너무 많은 흥분이 아니라 오히려 너무 적은 억제라는 것이다. 따라서, 드라베 증후군 환자에게 나트륨 채널 차단 약물을 투여하면 뇌에서 억제성 신경전달물질의 양이 감소되어, 균형이 더 많은 발작 활동 쪽으로 기울게 된다. 따라서, 나트륨 채널 차단제로 분류된 특정 항경련제는 대부분의 드라베 환자에서 발작을 악화시키는 것으로 현재 알려져 있다. 따라서, 본 개시내용에 따르면, 본 발명과 관련하여 금기될 수 있는 나트륨 채널 차단제 약물은 페니토인, 카바마제핀, 가바펜틴, 라모트리진, 옥스카바제핀, 루피나미드, 라코사미드, 에스리카바제핀 아세테이트 및 포스페니토인을 포함할 수 있다.
간질 또는 간질성 뇌병증이 있는 대상체는 SCN1A, SCN1B, SCN2A, SCN3A, SCN9A, GABRG2, GABRD 및 PCDH19로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 유전자에 돌연변이를 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 치료가 필요한 환자에게 치료적 유효량의 펜플루라민을 투여하는 단계를 포함하는 드라베 증후군 치료 방법으로서, 여기서 상기 환자에게 세로토닌(5-HT)-수용체 길항제가 동시에 투여되지 않고/않거나 이것에 노출되지 않는 치료 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 펜플루라민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 투여되고/되거나 이것에 노출되는 드라베 증후군 환자 집단에서 체중 감소, 쇠약해짐, 악액질 및/또는 식욕 상실을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 세로토닌(5-HT)-수용체 길항제를 환자에게 투여하는 단계, 및 환자에게 펜플루라민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 항경련 효능이 상기 세로토닌(5-HT)-수용체 길항제의 투여에 의해 감소될 수 있다는 지침을 제공하는 단계를 포함하는 치료 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 드라베 증후군 환자에게 5-HT1A 세로토닌 수용체 길항제 또는 5-HT2C 세로토닌 수용체 길항제가 투여된다. 특정 실시양태에서, 드라베 증후군 환자에게 펜플루라민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 항경련 효능이 5-HT1D 세로토닌 수용체 길항제 또는 5-HT2A 세로토닌 수용체 길항제의 투여에 의해 감소될 수 있음을 알린다.
일부 실시양태에서, 제공된 방법에 따라 드라베 증후군을 치료하기 위한 키트가 제공된다.
레녹스-가스토 증후군
펜플루라민으로 치료할 수 있는 또 다른 예시적인 형태의 간질은 레녹스-가스토 증후군(LGS)이다. LGS는 1960년에 처음 설명되었고, 신경과 전문의　윌리엄 G. 레녹스　(미국 보스턴) 및　앙리 가스토　(프랑스 마르세유)의 이름이 붙여졌다. 이것은 더 일찍 또는 더 이른 나이에 발생할 수 있지만 가장 흔히 2세에서 6세 사이에서 나타나는, 치료하기 어려운 형태의 소아기 발병 간질이다. LGS는 빈번한 발작 및 다양한 발작 유형을 특징으로 하며; 이것은 전형적으로 발달 지연, 및 심리 및 행동 문제를 동반한다. 소아에서 LGS의 일반적인 원인은 주산기 뇌 손상, 결절성 경화증 또는 피질 이형성증과 같은 뇌 기형, CNS 감염, 및 신경계의 퇴행성 또는 대사 장애를 포함한다.
다양한 유형의 매일 여러 번의 발작이 LGS에서는 전형적이다. 또한 일어날 수 있는 광범위한 발작이 또한 전형적이다. 가장 일반적인 발작 유형은 축성-강직성 발작, 무강직성 및 결신(absence) 발작이지만, 근간대성, 전신 강직성-간대성, 및 국소 발작도 임의의 LGS 환자에서 일어날 수 있다. 무강직성, 비전형적인 결신, 강직성, 국소적, 및　강직성-간대성 발작도 또한 일반적이다. 또한, 많은 LGS 환자는　현기증,　무관심 및 무응답을 특징으로 하는 종종 비경련성 유형의 간질 지속증을 가질 것이다. 또한, 대부분의 환자는 낙하 발작이라고도 하는 무강직성 발작을 가지며, 이는 근육이 경직되어 환자가 갑자기 그리고 예기치 않게 땅에 떨어져 종종 심각한 부상을 입게 하며, 이것이 머리 손상을 예방하기 위해 환자에게 종종 헬멧을 착용시키는 이유이다.
LGS가 있는 어린이는 다양한 유형의 매일의 여러 발작 외에도 저지된/늦춰진 정신-운동 발달　및 행동 장애를 자주 갖는다.
이 증후군은 또한 뇌파검사(EEG) 시 특정한 발견, 구체적으로　발작간(interictal)(즉, 발작 사이) 느린 스파이크-웨이브 복합체 및 수면 중 빠른 활동을 특징으로 한다.
LGS의 진단
LGS는 증후군이므로, 이것의 진단은 특정 임상 증상, 징후 및 실험실 검사의 존재를 기반으로 한다. LGS는 여러 유형의 발작, 정신 지체 또는 퇴행, 및 전신의 느린 스파이크 및 웨이브 방전이 있는 비정상적인 EEG를 포함한 3가지 특징으로 전형적으로 확인된다. 의사는 LGS 진단을 돕는데 EEG를 사용한다. LGS와 관련된 3가지 특징, 예컨대 강직성 발작이 완전히 확립되지 않을 수 있고 병태를 확인하기 위해 수면 중 EEG가 필요하기 때문에, 초기 증상(들)이 시작될 때는 진단이 어려울 수 있다. 따라서, 다른 간질과 임상 양상이 중복될 수 있음에도 불구하고, LGS는 세계 최고의 간질 전문 의학 학회로 간주된 국제 항간질 연맹(International League Against Epilepsy: ILAE) 및 FDA 둘 모두에 의해 잘 정의된 명확한 진단인 것으로 동의된다.
LGS의 진단은 환자가 뇌파도(electro-encephalogram: EEG) 상의 고전적인 패턴, 즉, 1.5-2.5 Hz에서 다초점의 그리고 전신화되는 예리한-느린-웨이브 방전을 갖거나 스파이크-웨이브-패턴을 갖는 느린 리듬을 갖는 빈번하고 다양한 발작을 겪을 때 더욱 분명하다. 수면 중에 강직성 패턴(빠른 활동)이 종종 관찰될 수 있다.
일반적인 의학적 연구는 보통 LGS가 있는 어린이에서 발달 지연 및 인지 결핍을 나타낸다. 이것들은 발작의 발달보다 앞서거나, 명백해지기 위해서는 발작이 시작된 후에 최대 2년이 필요할 수 있다.
LGS에 대해서는 유전적, 구조적, 대사적 또는 알려지지 않은 것을 포함한 여러 병인이 있을 수 있다. 약 4분의 1은 LGS 증상이 시작되기 전에 간질, 신경학적 이상 또는 발달 지연의 앞선 병력이 없다. LGS를 유발하는 기저 병리는 뇌염 및/또는 수막염, 뇌 기형(예를 들어, 피질 이형성증), 출생 손상, 저산소증-허혈 손상, 전두엽 병변, 및 외상을 포함할 수 있다.
중요한 감별 진단은, 강직성 발작이 없다는 점에서 LGS와 다른 아동기의 비전형적인 양성 부분 간질이라고도 하는 '유사-레녹스-증후군'이다; 수면 EEG는 이 둘을 구별하는 최선의 기준을 제공한다. 또한 '유사-레녹스-증후군'은 LGS와 완전히 상이한 병인 및 예후를 갖는다.
LGS의 치료
레녹스-가스토 증후군에 대한 최적의 치료법은 아직 확립되지 않았다. 이 장애의 치료에 많은 다양한 치료법이 현재 사용되고 있으며, 과거에 더 많은 치료법이 시도되었지만 대부분은 거의 성공하지 못했다.
통상적인 항간질성 약물, 식이요법 및 수술을 포함한 다양한 치료적 접근이 LGS에 현재 사용되고 있지만, 이러한 치료법을 뒷받침하는 증거는 강력하지 않으며 치료는 가장 자주 효과가 없는 상태로 남아있다. 몇 가지 일반적인 1차 치료제의 사용은 임상 경험 또는 통상적인 지혜에 기반하며; 이의 예는 광범위한 항경련성 약물, 예컨대 발프로산 및 벤조디아제핀, 가장 자주 클로나제팜 및 클로바잠을 포함한다. 이중-맹검 위약-대조 연구에 의해 몇몇 약물이 특정 발작 유형에 대해 일부 환자에게 효과적인 것으로 입증되었고; 이의 예는 클로바잠, 라모트리진, 토피라메이트, 펠바메이트 및 루피나미드를 포함하지만, 대부분의 환자는 이러한 약물을 복용하는 동안에도 계속해서 상당한 발작을 일으키고 있다. 현재 사용되고 있는 2차 약제, 예컨대 조니사미드는 일부 오픈 라벨의 통제되지 않은 연구 결과에 기반하여 처방된다. 케톤생성 식이요법은 내과적 치료에 반응하지 않는 일부 LGS가 있는 환자에서 유용할 수 있다. LGS의 외과적 옵션은 뇌량 절개술(낙하 공격용), 미주 신경 자극, 및 국소 피질 절제술(단일의 절제가능한 병변이 있는 경우)을 포함한다. 그러나, 이러한 요법 중 어느 하나를 단독으로 또는 조합하는 것으로부터 상당한 개선이 나타나는 경우는 드물다는 점에 유의해야 한다.
LGS 증상의 심각성 및 발생 빈도(모든 아동기 간질의 최대 10%를 차지함)에도 불구하고, 현재 이 질환에 대한 표준 증거 기반 치료법은 없다. 문헌[Hancock EC & Cross JH, Treatment of Lennox-Gastaut syndrome (Review), The Cochrane Library 2013, Issue 2 참고]을 포괄적으로 검토하여 상기 증후군의 약물 치료를 평가한 단 9개의 무작위 대조 시험을 발견하였다. 저자들은 연구가 부족하고 "… (현재까지) 이 증후군에 매우 효과적인 것으로 밝혀진 단일 요법은 없음"을 결론지었다. 12페이지에서 확인. 저자들은 "LGS에 대한 최적의 치료법은 불확실하며 현재까지 어떤 한 약물도 매우 효과적인 것으로 밝혀진 연구는 없다"고 추가로 결론지었다. 12페이지에서 확인.
이론에 결부시키지 않고, 펜플루라민은 이것의 소포 저장의 붕괴로 인해 뇌에서 세로토닌(5-HT)의 방출을 유발하고 세로토닌 재흡수를 억제하는 것으로 알려졌다. 펜플루라민의 작용 기전은 간질 치료에 적합하였다.　사실상, 5-HT 이상이 LGS에 대해 가능한 기저 병태생리학적 원인이거나 이 특정 간질 병태에서의 관련된 발작과 인과적으로 관련되어 있음을 입증하거나 심지어 가설을 세우는 과학 간행물은 없다. 또한, LGS에서 세로토닌 이상과 관련된 과학적 가설이 없었기 때문에, 세로토닌과 상호작용하는 약물을 사용하여 LGS를 치료하려는 시도를 설명하는 연구나 심지어는 개별 사례 보고도 의학 문헌에 없다. 일반적으로 LGS를 치료하기 위한 펜플루라민 또는 세로토닌성 약제의 사용에 관한 데이터 또는 심지어는 추측조차 문헌에 없는 것은, 본 발명의 예상치 못한 특성을 강력히 뒷받침하는 사실이며: 이는 LGS가 파괴적인 난치성 간질 병태이고 이 병태에 걸린 사람들의 수를 감안하면, 조사자는 효능에 대한 조금의 가능성이 있는 것으로 인식된 임의의 치료법을 조사하려는 강한 동기를 가질 것이다.
따라서, 간질 및/또는 간질성 뇌병증을 치료하는 하나의 방법은 유효 용량의 펜플루라민을 환자에게 투여하여 환자의 뇌에서 하나 이상의 5-HT 수용체를 자극하는 것일 수 있고, 상기 하나 이상의 5-HT 수용체는 다른 것들 중에서 5-HT1, 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1C, 5-HT1D, 5-HT1E, 5-HT1F, 5-HT2, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT5A, 5-HT5B 5-HT6, 및 5-HT7 중 하나 이상으로부터 선택된다. 본 개시내용의 특정 실시양태에서, 환자는 간질로 진단되었다.
따라서, 펜플루라민은 특정 간질 및/또는 간질성 뇌병증의 치료에 치료 용도를 갖는다. 그러나, 펜플루라민의 식욕부진 효과는 극심한 체중 감소, 쇠약해짐 및/또는 악액질이 문제인 일부 형태의 간질의 증상을 악화시킬 수 있다. 예를 들어, 일부 형태의 간질에서, 간질의 증상(예컨대 발작)을 개선하기 위해 펜플루라민으로 치료되고 있는 환자는 간질의 특징으로 또는 펜플루라민 치료의 부작용으로 심각한 체중 감소, 식욕부진 및/또는 쇠약해짐을 나타낼 수 있다. 식욕 자극 효과로 인해, 히스타민 길항제는 치료하는 의사에 의해 펜플루라민으로 치료되고 있는 이러한 간질 환자에서 심각한 체중 감소, 쇠약해짐 및/또는 식욕 부진에 대처하는 데 유용한 것으로 간주될 수 있다. 중추 작용성 H1 길항제는 또한 진정 및 졸음과 관련되어 있고, 일부는 수면 유도 유지를 돕기 위해 투여되며, 예를 들어, 독세핀(사일레노®)은 수면 유지에 도움이 되도록 사용된 강력한 H1 길항제이다.
일부 실시양태에서, 치료가 필요한 환자에게 치료적 유효량의 펜플루라민을 투여하는 단계를 포함하는 LGS 치료 방법으로서, 여기서 상기 환자에게 세로토닌(5-HT)-수용체 길항제가 동시에 투여되지 않고/않거나 이것에 노출되지 않는 치료 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 펜플루라민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 투여되고/되거나 이것에 노출되는 LGS 환자 집단에서 체중 감소, 쇠약해짐, 악액질 및/또는 식욕 상실을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 세로토닌(5-HT)-수용체 길항제를 환자에게 투여하는 단계, 및 환자에게 펜플루라민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 항경련 효능이 상기 세로토닌(5-HT)-수용체 길항제의 투여에 의해 감소될 수 있다는 지침을 제공하는 단계를 포함하는 치료 방법이 제공된다. 일부 특정 실시양태에서, LGS 환자에게 5-HT1A 세로토닌 수용체 길항제 또는 5-HT2C 세로토닌 수용체 길항제가 투여된다. 일부 특정 실시양태에서, LGS 환자에게 펜플루라민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 항경련 효능이 5-HT1D 세로토닌 수용체 길항제 또는 5-HT2A 세로토닌 수용체 길항제의 투여에 의해 감소될 수 있음을 알린다.
일부 실시양태에서, 제공된 방법에 따라 LGS를 치료하기 위한 키트가 제공된다.
레트 증후군
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 맥락에서 간질 및/또는 간질성 뇌병증은 레트 증후군이거나 이것을 포함한다. 레트 증후군은 메틸 CpG 결합 단백질 2(MECP2) 유전자에서의 돌연변이로 인해 비롯된 희귀한 신경발달 장애이며, 여기서 표현형은 영아에서의 정상적인 발달 기간에 바로 이어서, 성장 및 인지 및 운동 발달의 퇴행, 및 발작의 시작을 특징으로 한다. 퇴행 기간 동안 환자는 자폐적 특징, 습득된 언어 및 사회적 상호작용의 상실, 및 의도적인 손 사용을 나타내기 시작하며, 상기 사용은 반복적인 고정관념적 움직임으로 대체된다. 결국 환자는 중등도 내지 심각한 정신 지체를 나타낸다.
일부 실시양태에서, 치료가 필요한 환자에게 치료적 유효량의 펜플루라민을 투여하는 단계를 포함하는 레트 증후군 치료 방법으로서, 여기서 상기 환자에게 세로토닌(5-HT)-수용체 길항제가 동시에 투여되지 않고/않거나 이것에 노출되지 않는 치료 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 펜플루라민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 투여되고/되거나 이것에 노출되는 레트 증후군 환자 집단에서 체중 감소, 쇠약해짐, 악액질 및/또는 식욕 상실을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 세로토닌(5-HT)-수용체 길항제를 환자에게 투여하는 단계, 및 환자에게 펜플루라민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 항경련 효능이 상기 세로토닌(5-HT)-수용체 길항제의 투여에 의해 감소될 수 있다는 지침을 제공하는 단계를 포함하는 치료 방법이 제공된다. 일부 특정 실시양태에서, 레트 증후군 환자에게 5-HT1A 세로토닌 수용체 길항제 또는 5-HT2C 세로토닌 수용체 길항제가 투여된다. 일부 특정 실시양태에서, 레트 증후군 환자에게 펜플루라민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 항경련 효능이 5-HT1D 세로토닌 수용체 길항제 또는 5-HT2A 세로토닌 수용체 길항제의 투여에 의해 감소될 수 있음을 알린다.
일부 실시양태에서, 제공된 방법에 따라 레트 증후군을 치료하기 위한 키트가 제공된다.
세로토닌성 길항제
본 개시내용의 방법 및 키트는, 적어도 특정 세로토닌성 길항제가 펜플루라민 투여 시에 금기된다는 인식을 포함한다. 따라서, 본 개시내용은 펜플루라민이 투여되고/되거나 이것에 노출되는 환자는 특정 세로토닌 수용체 길항제의 공동 투여에 대해 경고받았고, 세로토닌 수용체 길항제가 공동 투여되지 않고/않거나, 세로토닌 수용체 길항제의 공동 투여가 중단되는 방법을 제공한다.
시프로헵타딘(C21H21N)은 히스타민이며, 항히스타민제라고도 하는 약물 계열에서 세로토닌성 5-HT2A 및 5-HT2C 길항제이고, 천식, 알레르기 및 감기 증상(예컨대 재채기 및 콧물)을 치료하고 두드러기 및 기타 피부 질환으로 인한 가려움증을 완화하기 위해 경구로 (종종 합성 메틸-피페리딘 유도체의 염, C21H21N·HCl으로서) 사용된다. 시프로헵타딘은 식욕을 자극하기 위해 식욕부진이 있는 환자에게도 사용된다.
시프로헵타딘은 히스타민 수용체 부위에 결합하기 위해 히스타민과 경쟁하여, 위장관, 큰 혈관, 및 기관지 평활근에서 히스타민 수용체의 히스타민 자극을 경쟁적으로 길항시킨다. 시프로헵타딘은 이것의 항히스타민 작용 외에도 세로토닌 수용체 부위에 결합하기 위해 세로토닌과 경쟁하며, 항콜린성, 항세로토닌성, 항도파민성, 및 국소 마취 및 진정 특성을 갖는다. 시프로헵타딘의 부작용 중 하나는 증가된 식욕 및 체중 증가이며, 이것은 쇠약해진 어린이에서, 식욕부진이 있는 환자에서, 낭포성 섬유증이 있는 사람에서, 그리고 암 및 이것의 치료에 의해 비롯된 체중 감소 및/또는 악액질을 나타내는 환자에서 식욕 및 체중 증가를 자극하도록 오프라벨 사용으로 이어졌다.
예를 들어, 물 및 음식 섭취에 대한 그리고 체중에 대한 시프로헵타딘의 효과는 금식한 성인 및 이유식 쥐에서 연구되었으며; 세로토닌계 활성의 감소는 음식 섭취를 증가시키는 것으로 관찰되었다(Ghosh MN, Parvathy S. Br. J. Pharmacol. 1973, 48(2):328P-329P).
다른 식욕 자극제는 식욕부진 및 체중 감소에 대한 일련의 치료의 일부로 사용되었다. 상이한 치료를 위해 주로 처방된 여러 약제도 식욕 자극에 2차적인 영향을 미칠 수 있으며; 이러한 약제는 호르몬(그렐린, 성장 호르몬, 인슐린), 항히스타민제(시프로헵타딘 및 피조티펜), 스테로이드(메게스테롤 아세테이트(MA), 옥산드롤론, 프레드니손), 칸나비노이드(드로나비놀), 항우울제(미르타자핀) 및 항정신병제(퀘티아핀, 올란자핀, 리스페리돈)를 포함한다(Chinuck, et al., 2014, Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 7. Art. No.: CD008190).
예를 들어, 드로나비놀은 마리화나에 존재하는 주요 정신활성 물질이다. 합성 테트라히드로칸나비놀(THC)(드로나비놀)의 캡슐은 1985년 이후 미국에서 제한된 의료용으로 사용가능하였다. 경구 복용하는 합성 THC 유사체인 나빌론은 화학요법으로 인한 메스꺼움 및 구토 치료를 위해 영국에서 처방이 허가된 유일한 칸나비노이드이며; 다른 적응증에서의 이것의 사용은, 상기 약물이 병원 약국에서 공급되는 경우에 '지정 환자' 기준으로만 가능하다(EMC 2014a). 드로나비놀은 1일 2회 2.5 mg 내지 최대 5 mg의 용량을 사용하여 HIV 및 암 환자에서 경구 식욕 자극제로 효과적인 것으로 밝혀졌다(Anstead, et al., "Dronabinol, an effective and safe appetite stimulant in cystic fibrosis [abstract]." 2003, Pediatric Pulmonology 36(25):343).
세로토닌 수용체 길항제, 특히 5-HT1A, 5-HT1D, 5-HT2B, 및 5-HT2C 수용체 하위유형을 차단하는 것들이 펜플루라민의 발작 차단 활성을 억제함이 발견되고 설명되었다. 따라서, 본원에 설명된 바와 같이, 펜플루라민으로 치료받고 있는 간질 환자에서 강력한 세로토닌 수용체 길항제의 공동 투여(투여 순서에서 동시에 또는 후속적으로)는 간질 또는 간질 뇌병증 증상의 치료, 개선 및/또는 예방 과정에서 회피되거나, 주의 및/또는 면밀한 모니터링과 함께 사용되어야 한다.
적합한 대안은 다음의 것들을 포함하지만 이것들로 제한되지 않는, 이러한 환자에서 체중 감소, 쇠약해짐 및/또는 식욕 상실을 치료하는 데 유용할 수 있는 CB1 작용제를 포함한다(하지만 이에 제한되지 않음): 5F-AB-PINACA, AB-PINACA, AM-1220, AM-1221, AM-2201, 아난다미드, N-아라키도노일, 도파민, 2-아라키도노일글리세롤, 2-아라키도닐 글리세릴 에테르, 칸나비놀, CP　47,497, CP 55,940, 에피카테킨 갈레이트, 갈로카테콜, JWH-015, JWH-018, JWH-073, JWH-081, JWH-122, Kava, L-759,633, 레보난트라돌, 테트라히드로칸나비놀, WIN 55,212-2, 및 양고닌.
본 개시내용은 일반적으로 유효 용량의 펜플루라민을 단독으로 또는 본원에 설명된 바와 같은 하나 이상의 약물과 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 간질 또는 간질성 뇌병증의 하나 이상의 증상을 치료 및/또는 예방하는 키트 및 방법으로서, 여기서 상기 환자가 세로토닌성 길항제를 사용하여 또한 치료되고 있지 않는 키트 및 방법에 관한 것이다.
수용체 결합, 및 특히 길항제 결합의 측면에서 약물의 효능은, 알려진 작용제 분자와 경쟁하는 수용체에 대한 길항제의 친화성 함수이다. 경쟁적 길항제는 이것들이 결합하는 수용체를 활성화하는 능력(효능)은 없지만, 오히려 작용제의 작용을 차단함으로써 효과를 발휘한다. 길항제의 효능은 최대 억제 농도의 절반(IC50)으로 보통 정의된다. 수용체에 대한 길항제의 친화성은, Cheng-Prusoff 방정식을 사용하여 IC50 값을 억제 상수 Ki로 전환시킴에 의해 결정될 수 있다. Ki는 계산 시 IC50을 고려하기 때문에 Ki가 과학 문헌에 일반적으로 보고되어 있다. 더 낮은 IC50 및 Ki 값은 특정한 수용체에 대해 더 많은 효능 및 친화성을 갖는 약물을 나타낸다. 경쟁적 억제제의 경우 IC50은 항상 Ki보다 크다. 수용체에서 Ki 또는 IC50 값이 환자에서 달성된 약물 수준과 거의 동일하거나 그 미만이면, 약리적 효과의 가능성이 있다. 일부 경우에는, 약리적 효과가 두드러진다. 예를 들어, 무스카린 수용체에서 길항제 효능이 있는 약물은 구강 건조, 고열, 홍조 및 흐린 시력과 같은 일반적인 부작용을 유발할 수 있으며; 이것들은 의사가 인지하고 항무스카린 활성과 연관되는 일반적인 부작용이다. 일부 경우에는, 하나 이상의 수용체에서의 강력한 길항제가 보통 치료 중인 환자 집단에서 눈에 띄는 부작용을 일으키지는 않는다. 이 두 번째 경우에, 치료하는 의사는 강력한 길항제를 인식하지 못하거나 임상 경험이나 훈련을 통해 이것을 잠재적인 표적 이탈 효과와 연관시킬 수 없다.
일부 실시양태에서, 5-HT 수용체 길항제는 표 3으로부터 선택된다.
표 3: Ki ≤ 3 nM인 강력한 세로토닌성(5-HT) 길항제
Figure pct00008
Figure pct00009
일부 실시양태에서, 세로토닌 수용체 길항제는 에르고타민, 리수리드, 리세르골, 메테르골린, 메티오테핀, 나라트립탄, 옥시메타졸린, 수마트립탄 및 지프라시돈으로부터 선택된 5-HT1D 세로토닌 수용체 길항제이다.
일부 실시양태에서, 세로토닌 수용체 길항제는 알탄세린, 아미트립틸린, 아목사핀, 벤페리돌, (+)-부타클라몰, d-부타클라몰, 클로르프로마진, 클로르프로틱센, 시난세린, 클로피파잔, 클로자핀, 시아메마진, 시프로헵타딘, 드로페리돌, 에르고타민, 알파-플루펜틱솔, 플루페나진, 플루스피페론, 일로페리돈, 이소클로자핀, 케탄세린, 리수리드, 록사핀, 루라시돈, 메술러진, 메테르골린, 메테르진, 메티오테핀, 메틸에르고노빈, 메티세르지드, 메티테핀, 미안세린, 미르타자핀, 옥토클로테핀, 올란자핀, ORG-5222 아세나핀, 페로스피론, 피팜페론, 피렌페론, 프라조신, 프로페리시아진, 릴라핀, 리스페리돈, 리탄세린, RMI 81,582, 세르틴돌, 세토페론, 스피페론, N-Me-스피페론, 티오리다진, 시스-티오틱센, 티오스페론, 실아미딘, 지프라시돈, 및 조테핀으로부터 선택된 5-HT2A 세로토닌 수용체 길항제이다.
키트
본 발명의 한 측면은 펜플루라민 제형, 패키지, 및 세로토닌(5-HT)-수용체 길항제와의 공동 투여에 대한 경고 내용을 포함하는 패키지 삽입물을 포함하는 키트이다.
키트의 일부 실시양태에서, 5-HT 수용체 길항제는 5-HT2A 수용체 길항제이다.
키트의 일부 실시양태에서, 5-HT 수용체 길항제는 5-HT2C 수용체 길항제이다.
본 발명의 또 다른 측면은 약제학적으로 허용되는 담체 및 펜플루라민을 포함하는 활성 성분을 포함하는 복수 용량의 제형을 포함하는 용기; 및 간질 또는 간질성 뇌병증으로 진단된 환자를 치료하기 위한 지침으로서, 상기 지침이 환자가 세로토닌 수용체 길항제로 또한 치료되고 있지 않다면 환자에게 상기 제형을 투여하는 것을 포함하는 지침을 포함하는 키트이다.
키트의 일부 실시양태에서, 제형은 액체 용액의 각 밀리리터 중에 2.5 밀리그램의 펜플루라민을 포함하는 경구 용액이고; 지침은 투여된 경구 용액의 부피 및 환자 체중을 기준으로 한 환자에게로의 투여를 나타낸다.
키트의 일부 실시양태에서, 제형은 정제, 붕해형 정제, 캡슐, 로젠지, 및 1회분 봉지로 이루어진 그룹으로부터 선택된 고체 경구 제형이다.
키트의 일부 실시양태에서, 제형은 경피 패치로 제공된다.
방법
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 치료적 유효 용량의 펜플루라민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 간질 또는 간질성 뇌병증으로 진단된 환자 또는 환자 집단에게 투여하는 단계를 포함하는, 간질 또는 간질성 뇌병증의 증상을 치료, 개선 및/또는 예방하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 환자(들)에게 특정 5-HT 세로토닌 수용체 길항제가 펜플루라민의 항간질 활성을 손상시킬 수 있음을 알린다. 일부 실시양태에서, 상기 환자(들)에게는 특정 5-HT 세로토닌 수용체 길항제가 공동 투여되지 않는다. 일부 실시양태에서, 5-HT 세로토닌 수용체 길항제는 시프로헵타딘 또는 5-HT1A 세로토닌 수용체 길항제, 5-HT1D 세로토닌 수용체 길항제, 5-HT2A 세로토닌 수용체 길항제 또는 5-HT2C 세로토닌 수용체 길항제이거나 이것들을 포함한다. 일부 실시양태에서, 5-HT 수용체 길항제는 표 3으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 용량은 10.0 mg/kg/일 내지 0.1 mg/kg/일의 범위에 있다.
일부 실시양태에서, 용량은 경구, 주사, 경피, 흡입, 비강, 직장, 질 및 비경구 전달로 이루어진 그룹으로부터 선택된 투여 형태로 투여된다.
일부 실시양태에서, 투여 형태는 120 mg 이하, 60 mg 이하, 30 mg 이하, 및 20 mg 이하로 이루어진 그룹으로부터 선택된 양의 경구 용액이다.
일부 실시양태에서, 공동 치료제는 스티리펜톨, 클로바잠 및 발프로에이트의 조합이다.
일부 실시양태에서, 투여는 수개월의 기간에 걸쳐 이루어진다.
일부 실시양태에서, 증상은 발작이고, 펜플루라민은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제형화되고, 유효 용량은 10.0 mg/kg/일 미만 내지 0.01 mg/kg/일이다.
일부 실시양태에서, 1일 용량은 60 mg 이하, 30 mg 이하, 및 20 mg 이하로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 용량은 경구, 주사, 경피, 흡입, 비강, 구강, 직장, 질 및 비경구 전달을 위한 형태로 이루어진 그룹으로부터 선택된 투여 형태로 투여된다.
일부 실시양태에서, 환자는 드라베 증후군 또는 레녹스-가스토 증후군으로 진단되었다. 일부 실시양태에서, 환자는 레녹스-가스토 증후군으로 진단되었다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 환자가 경련성 발작 빈도에서 기준선으로부터 ≥40% 감소를 나타낼 때까지 수일의 기간에 걸쳐 투여를 반복하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 환자가 ≥ 1일의 기간 동안 발작이 없을 때까지 투여를 반복하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 환자가 ≥ 1주의 기간 동안 발작이 없을 때까지 투여를 반복하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 환자가 ≥ 1 개월의 기간 동안 발작이 없을 때까지 투여를 반복하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 환자가 ≥ 1년의 기간 동안 발작이 없을 때까지 투여를 반복하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 환자가 영구적으로 발작이 없을 때까지 투여를 반복하는 단계를 추가로 포함한다.
방법의 일부 실시양태에서, 환자의 연령은 3세 내지 18세이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료적 유효 용량의 펜플루라민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 간질 또는 간질성 뇌병증으로 진단된 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 간질성 또는 간질성 뇌병증의 증상을 치료하는 방법으로서, 여기서 상기 환자에게 펜플루라민을 수반하는 라벨, 패키지 삽입물 또는 약물 가이드에 의해 세로토닌 수용체 길항제를 사용한 치료를 회피하도록 조언하는 치료 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체 및 치료적 유효량의 펜플루라민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 액체 제형을 (a) 드라베 증후군 또는 레녹스 가스토 증후군, 및 (b) 체중 감소로 진단된 환자에게 투여하고, 상기 환자에게 상기 제형을 수반하는 라벨, 패키지 삽입물 또는 약물 가이드에 의해 시프로헵타민을 사용한 치료를 회피하도록 조언함으로써 상기 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 환자는 펜플루라민으로 치료한 지 24시간 이내에 시프로헵타딘으로 치료되지 않았다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체 및 펜플루라민을 포함하는 활성 성분을 포함하는 복수 용량의 제형을 포함하는 용기; 및 간질 또는 간질성 뇌병증으로 진단된 환자를 치료하기 위한 지침으로서, 여기서 상기 지침이 상기 제형을 환자에게 투여하고 환자에게 세로토닌 수용체 길항제를 사용한 치료를 회피하도록 조언하는 것을 포함하는 지침을 포함하는 키트를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 약제학적으로 허용되는 담체 및 치료적 유효량의 펜플루라민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 액체 제형을 드라베 증후군 또는 레녹스 가스토 증후군으로 진단된 환자에게 투여하는 단계, 및 환자에게 상기 제형을 수반하는 라벨에 의해 세로토닌 수용체 길항제를 사용한 치료를 회피하도록 조언하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
일부 치료제는 유효 용량의 펜플루라민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여함으로써 환자의 뇌에서 하나 이상의 5-HT 수용체를 자극하는 데 효과적일 수 있다. 예시적인 하나 이상의 5-HT 수용체는 5-HT1, 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1C, 5-HT1D, 5-HT1E, 5-HT1F, 5-HT2, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT5A, 5-HT5B 5-HT6, 및 5-HT7 중 하나 이상으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 또한 뇌에는 시그마-1, M1 무스카린성, B-아드레날린성을 포함한 비-5-HT 결합이 있을 수 있다.
일부 실시양태에서, 5-HT 수용체 길항제는 표 3으로부터 선택된다.
펜플루라민과의 공동-투여를 위한 예시적인 공동-치료제는 칸나비디올, 카바마제핀, 에토석시미드, 포스페니토인, 라모트리진, 레베티라세탐, 페노바르비탈, 프로가비드, 토피라메이트, 스티리펜톨, 발프로산, 발프로에이트, 베라파밀 및 벤조디아제핀, 예컨대 클로바잠, 클로나제팜, 디아제팜, 에틸 로플라제페이트, 로라제팜, 미다졸람으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 공동 치료제의 약제학적으로 허용되는 염의 사용이 또한 고려된다.
유사하게, 티아가빈 및 비가바트린을 포함한 선택적 GABA 재흡수 억제제/GABA-트랜스아미나제 억제제는 드라베 증후군에서는 회피되어야 한다.
GABAA 수용체의 양성 알로스테릭 조절제 및 GABA 작용제로 스티리펜톨을 사용하여 이중 맹검 위약 시험을 수행하였다. 클로바잠 그리고 발프로에이트로 보충된 이 약물은 시험에서 국소 난치성 간질 뿐만 아니라 드라베 증후군을 개선시키는 것으로 밝혀진 효능을 보였다.
스티리펜톨은 전체 발작률을 70% 감소시키는 것으로 밝혀졌고, 드라베 증후군의 치료에 대해 유럽, 캐나다, 일본 및 호주에서는 승인되어 있지만 미국에서는 승인되어 있지 않다. 스티리펜톨은 그 자체로 약간의 항경련 활성을 갖지만, 이것은 주로 다른 항경련제의 대사를 억제하여 활성을 연장시키는 작용을 한다. 이것은 클로바잠 및 발프로에이트와 함께 사용하도록 표시되어 있다. 그러나 간의 시토크롬 P450 효소에 대한 억제 효과로 인해 스티리펜톨의 사용에 관해서는 우려가 남아 있다. 또한, 다수의 약물과 스티리펜톨의 상호작용은 (드라베 증후군이 있는 환자에게 전형적으로 요구되는) 병용 요법이 문제가 있음을 의미한다. 또한, 스티리펜톨의 효과는 제한적이며 발작이 없는 환자는 거의 없다.
일부 실시양태에서, 펜플루라민은 카바마제핀, 에토석시미드, 포스페니토인, 라모트리진, 레베티라세탐, 페노바르비탈, 프로가비드, 토피라메이트, 스티리펜톨, 발프로산, 발프로에이트, 베라파밀, 및 벤조디아제핀, 예컨대 클로바잠, 클로나제팜, 디아제팜, 에틸 로플라제페이트, 로라제팜, 미다졸람 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 공동 치료제와 같은 다른 알려진 의약품과 함께 공동 투여될 수 있다.
공동 치료제는 권장 투여량을 갖는다. 그러한 권장 투여량은 가장 최신 버전의 Physician's Desk Reference (PDR) 또는 온라인 emedicine.medscape.com에서 제공되며, 이 둘 모두는 위에 나열된 공동 치료제에 대해서는 구체적으로 그리고 그러한 약물에 대한 권장 투여량에 대해서는 더욱 구체적으로 본원에 참고로 편입된다.
본 발명과 관련하여, 공동 치료제는 권장 투여량으로 사용될 수 있거나, 권장 투여량의 1/100 내지 100배, 1/10 내지 10배, 1/5 내지 5배, 1/2 내지 2배의 범위로, 또는 그러한 범위 사이에서의 임의의 증분되는 1/10 양으로 사용될 수 있다.
공동 치료제와 펜플루라민의 조합의 구체적인 예로, 공동 치료제는 스티리펜톨, 클로바잠 및 발프로에이트 중 어느 하나 또는 셋 모두일 수 있다. 펜플루라민은 0.8 mg/환자 체중 kg의 양으로 투여될 수 있고, kg 당 3500 mg의 스티리펜톨, 20 mg의 클로바잠, 그리고 25 mg의 발프로에이트와 함께 공동 투여될 수 있다. 그러한 양 각각은 그 양의 2배, 3배, 5배 또는 10배로 증가되거나, 10%, 50% 또는 75% 감소될 수 있다.
간질 또는 간질성 뇌병증으로 진단받은 환자에서 간질 또는 간질성 뇌병증의 증상을 치료하는 방법으로서, 유효 용량의 펜플루라민 또는 약제학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 용량이 10.0 mg/kg/일 내지 약 0.01 mg/kg/일의 범위 내 양으로 투여되거나, 120 mg 이하; 또는 60 mg 이하; 또는 30 mg 이하; 또는 20 mg 이하에서 투여되고, 임의의 다른 약제학적 활성 화합물의 투여없이 투여될 수 있는 치료 방법이 본원에 설명된다. 일부 실시양태에서, 펜플루라민의 치료적으로 유효한 총 1일 용량은 40 mg 이하, 30 mg 이하, 또는 20 mg 이하이다.
일부 실시양태에서, 유효 용량이 경구, 주사, 경피, 구강, 흡입, 비강, 직장, 질 또는 비경구로 이루어진 그룹으로부터 선택된 형태로 투여되고, 제형이 경구이고, 제형 용액일 수 있는 액체일 수 있거나, 현탁액이 용기로부터 추출된 부피를 측정하기 위해 눈금매겨진 주사기에 연결된 마개로 폐쇄된 용기 내에 있을 수 있고, 추출된 부피는 제형의 주어진 액체 부피 내 펜플루라민의 양과 관련되는, 예를 들어, 1 밀리리터의 제형은 2.5 mg의 펜플루라민을 함유하는 방법이 실시된다. 키트 또는 방법의 일부 실시양태에서, 펜플루라민은 정제, 캡슐, 로젠지 또는 1회분 봉지 형태의 고체 경구 제형으로 투여된다.
상기 방법은 상이한 약제학적 활성 화합물과의 공동 치료로 실시될 수 있다. 상기 방법은, 환자에게 먼저 간질 또는 간질성 뇌병증의 진단을 확인하기 위한 일련의 시험을 실시하는 과정에서 실시될 수 있다.
다양한 화합물이 상이한 유형의 간질 또는 간질성 뇌병증을 치료하기 위해 시험되었고, 상이한 간질 하위유형은 상이한 항경련성 약물에 다르게 반응한다.　예를 들어, 칸나비디올(CBD)이 드라베 증후군의 치료에 대해 미국에서 희귀의약품 자격을 받았고; 칸나비디올은 드라베 증후군에서 약물 내성 발작의 치료를 위해 연구되었고 경련-발작 빈도를 감소시키는 것으로 보고되었다(Devinsky, et al., 2017, NEJM 376(21):2011-2020).
약물 내성 발작이 더 심한 경우에는 토피라메이트, 비가바트린 및 티아가빈과 같은 약물 및/또는 케톤생성 식이요법이 대체 치료법으로 사용된다. 치료는 또한 정신운동 및 언어 치료를 통한 인지 재활을 포함한다. 또한, 열성 발작의 재발 방지를 위해 발프로에이트가 종종 투여되고, 장기 지속 발작에 대해서는 벤조디아자핀이 사용되지만 이러한 치료는 보통 불충분하다.
간질 또는 간질성 뇌병증(예를 들어, 드라베 증후군 또는 레녹스-가스토 증후군)의 치료를 위해 두 가지 이상의 항간질성 약물을 사용하는 다약제는 추가될 수 있는 여러 약물로부터의 부작용으로 환자에게 상당한 환자 부담을 초래할 수 있고, 내약성으로 인해 치료 효과가 제한될 수 있으며; 다시 말해, 약물의 작은 이점이 약물이 환자에게 미치는 위험이나 부정적인 효과를 능가하지 않을 수 있다.
펜플루라민의 투여
임의의 유효 용량의 펜플루라민이 본 개시내용의 맥락에서 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 펜플루라민의 1일 용량은 약 10 mg/kg/일 미만, 예컨대 약 10 mg/kg/일 미만, 약 9 mg/kg/일 미만, 약 8 mg/kg/일, 약 7 mg/kg/일 미만, 약 6 mg/kg/일 미만, 약 5 mg/kg/일 미만, 약 4 mg/kg/일 미만, 약 3.0 mg/kg/일 미만 일, 약 2.5 mg/kg/일 미만, 약 2.0 mg/kg/일 미만, 약 1.5 mg/kg/일 미만, 또는 약 1.0 mg/kg/일 미만, 예컨대 약 1.0 mg/kg/일, 약 0.95 mg/kg/일, 약 0.9 mg/kg/일, 약 0.85 mg/kg/일, 약 0.85 mg/kg/일, 약 0.8 mg/kg/일, 약 0.75 mg/kg/일, 약 0.7 mg/kg/일, 약 0.65 mg/kg/일, 약 0.6 mg/kg/일, 약 0.55 mg/kg/일, 약 0.5 mg/kg/일, 약 0.45 mg/kg/일, 약 0.4 mg/kg/일, 약 0.350 mg/kg/일, 약 0.3 mg/kg/일, 약 0.25 mg/kg/일, 약 0.2 mg/kg/일, 약 0.15 mg/kg/일 내지 약 0.1 mg/kg/일, 약 0.075 mg/kg/일, 약 0.05 mg/kg/일, 약 0.025 mg/kg/일, 약 0.0225 mg/kg/일, 약 0.02 mg/kg/일, 약 0.0175 mg/kg/일, 약 0.015 mg/kg/일, 약 0.0125 mg/kg/일이거나, 약 0.01 mg/kg/일이 사용된다.
다르게 말하면, 바람직한 용량은 약 10 mg/kg/일 미만 내지 약 0.01 mg/kg/일이다. 일부 경우에, 용량은 약 10.0 mg/kg/일 미만 내지 약 0.01 mg/kg/일, 예컨대 약 5.0 mg/kg/일 미만 내지 약 0.01 mg/kg/일, 약 4.5 mg/일 미만 내지 약 0.01 mg/kg/일, 약 4.0 mg/kg/일 미만 내지 약 0.01 mg/kg/일, 약 3.5 mg/kg/일 미만 내지 약 0.01 mg/kg/일, 약 3.0 mg/kg/일 미만 내지 약 0.01 mg/kg/일, 약 2.5 mg/kg/일 미만 내지 약 0.01 mg/kg/일, 약 2.0 mg/kg/일 미만 내지 약 0.01 mg/kg/일, 약 1.5 mg/kg/일 미만 내지 약 0.01 mg/kg/일, 또는 약 1.0 mg/kg/일 미만 내지 0.01 mg/kg/일, 예컨대 약 0.9 mg/kg/일 미만, 약 0.8 mg/kg/일 미만, 약 0.7 mg/kg/일 미만, 약 0.6 mg/kg/일 미만 내지 약 0.01 mg/kg/일, 약 0.5 mg/kg/일 미만 내지 약 0.01 mg/kg/일, 약 0.4 mg/kg/일 미만 내지 약 0.01 mg/kg/일, 약 0.3 mg/kg/일 미만 내지 약 0.01 mg/kg/일, 또는 약 0.2 mg/kg/일 내지 약 0.01 mg/kg/일이다.
본 개시내용은 놀랍게도 저용량의 펜플루라민이 특히 간질 환자에서 발작을 억제하거나 제거하는 데 치료적으로 효과적이라는 인식을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약 2.5 mg/kg/일 미만, 약 2.0 mg/kg/일 미만, 약 1.5 mg/kg/일 미만, 또는 약 1.0 mg/kg/일 미만, 예컨대 약 1.0 mg/kg/일, 약 0.95 mg/kg/일, 약 0.9 meg/kg/일, 약 0.85 mg/kg/일, 약 0.85 mg/kg/일, 약 0.8 mg/kg/일, 약 0.75 mg/kg/일, 약 0.7 mg/kg/일, 약 0.65 mg/kg/일, 약 0.6 mg/kg/일, 약 0.55 mg/kg/일, 약 0.5 mg/kg/일, 약 0.45 mg/kg/일, 약 0.4 mg/kg/일, 약 0.350 mg/kg/일, 약 0.3 mg/kg/일, 약 0.25 mg/kg/일, 약 0.2 mg/kg/일, 약 0.15 mg/kg/일 내지 약 0.1 mg/kg/일, 약 0.075 mg/kg/일, 약 0.05 mg/kg/일, 약 0.025 mg/kg/일, 약 0.0225 mg/kg/일, 약 0.02 mg/kg/일, 약 0.0175 mg/kg/일, 약 0.015 mg/kg/일, 약 0.0125 mg/kg/일, 또는 약 0.01 mg/kg/일의 1일 용량이 사용된다.
일부 바람직한 실시양태에서, 펜플루라민의 용량은 약 2.5 내지 약 0.1 mg/kg/일의 범위 내이다. 일부 실시양태에서, 펜플루라민의 용량은 약 2.5 mg/kg/일 미만 내지 약 0.1 mg/kg/일, 예컨대 약 2.5 mg/kg/일 미만 내지 약 0.1 mg/kg/일, 약 2.0 mg/kg/일 미만 내지 약 0.1 mg/kg/일, 약 1.5 mg/kg/일 미만 내지 약 0.1 mg/kg/일, 또는 약 1.0 mg/kg/일 미만 내지 0.1 mg/kg/일, 예컨대 약 0.9 mg/kg/일 미만, 약 0.8 mg/kg/일 미만, 약 0.7 mg/kg/일 미만, 약 0.6 mg/kg/일 미만 내지 약 0.01 mg/kg/일, 약 0.5 mg/kg/일 미만 내지 약 0.01 mg/kg/일, 약 0.4 mg/kg/일 미만 내지 약 0.1 mg/kg/일, 약 0.3 mg/kg/일 미만 내지 약 0.1 mg/kg/일, 또는 약 0.2 mg/kg/일 미만 내지 약 0.1 mg/kg/일이다.
위에 표시된 대로, 투여량은 환자의 체중을 기준으로 한다. 그러나, 편의상 투여되는 양은 1.0 mg, 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 또는 50 mg의 양에서와 같이 미리 설정될 수 있다. 특정 예에서, 투여되는 양은 약 0.25 mg 내지 약 5 mg, 예컨대 약 0.25 mg, 약 0.5 mg, 약 0.75 mg, 약 1.0 mg, 약 1.25 mg, 약 1.5 mg, 약 1.75 mg, 약 2.0 mg, 약 2.25 mg, 약 2.5 mg, 약 2.75 mg, 약 3.0 mg, 약 3.25 mg, 약 3.5 mg, 약 3.75 mg, 약 4.0 mg, 약 4.25 mg, 약 4.5 mg, 약 4.75 mg, 또는 약 5.0 mg의 양에서와 같이 미리 설정될 수 있다.
일반적으로 특정한 환자에 대해서는 효과적인 최소 용량이 사용되어야 한다.
본 개시내용은, 펜플루라민이 저용량(예를 들어, 0.1 mg/kg 내지 0.5 mg/kg의 범위 내, 예를 들어, 0.1 mg/kg 내지 0.35 mg/kg의 용량으로 1일 2회)으로 투여되는 실시양태에서, 펜플루라민의 항경련 활성은 특정 세로토닌 수용체 길항제와 같은 다른 약제에 의한 간섭에 민감할 수 있다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 특정 세로토닌-수용체 길항제가 공동 투여될 때 펜플루라민의 용량은 증가한다.
본원에 설명된 투여량은 1일 투여량을 제공하도록 1일 1회 이상, 예컨대 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 또는 1일 4회 이상 등으로 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 투여량은 30 mg 이하, 예컨대 30 mg, 약 29 mg, 약 28 mg, 약 27 mg, 약 26 mg, 약 25 mg, 약 24 mg, 약 23 mg, 약 22 mg, 약 21 mg, 약 20 mg, 약 19 mg, 약 18 mg, 약 17 mg, 약 16 mg, 약 15 mg, 약 14 mg, 약 13 mg, 약 12 mg, 약 11 mg, 약 10 mg, 약 9 mg, 약 8 mg, 약 7 mg, 약 6 mg, 약 5 mg, 약 4 mg, 약 3 mg, 약 2 mg, 또는 약 1 mg의 1일 용량이다. 일반적으로 특정한 환자에 대해서는 효과적인 최소 용량이 사용되어야 한다. 일부 경우에는, 용량이 체중 감량에 사용된 용량보다 일반적으로 훨씬 낮다.
본 발명의 방법에 사용되는 펜플루라민의 용량은, 본 발명의 방법 중 하나 이상에서 상기 용량을 사용하기 위한 지침을 포함하는 키트 형태로 제공될 수 있다. 특정 실시양태에서, 키트는 하나 이상의 공동-치료제를 포함하는 투여 형태를 추가로 포함할 수 있다.
펜플루라민의 투여 형태 및 투여
본 발명의 방법에 따라 투여된 펜플루라민의 용량은 전신적으로 또는 국소적으로 투여될 수 있다. 투여 방법은 경장 경로(enteral route), 예컨대 경구, 구강, 설하 및 직장을 통한 투여; 국소 투여, 예컨대 경피 및 피내; 및 비경구 투여를 포함할 수 있다. 적합한 비경구 경로는 피하 주사바늘 또는 카테터를 통한 주사, 예를 들어, 정맥내, 근육내, 피하, 피내, 복강내, 동맥내, 뇌실내, 척추강내, 및 전방내 주사 및 비주사 경로, 예를 들어, 질내 직장 또는 비강 투여를 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물을 치료가 필요한 부위에 국소적으로 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 이것은 예를 들어, 국소 적용 동안 국소 주입에 의해, 주사에 의해, 카테터에 의해, 좌약에 의해, 또는 이식물에 의해 성취될 수 있으며, 상기 이식물은 다공성, 비다공성, 또는 시알라스틱(sialastic) 막 또는 섬유와 같은 막을 포함하는 젤라틴성 물질로 되어 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법에서 투여된 펜플루라민의 용량은 (a) 경구 투여 형태, 예컨대 경구 붕해 정제, 캡슐 및 로젠지를 포함하는 정제, 경구 용액 또는 시럽, 경구 에멀젼, 경구 겔, 구강 필름, 구강 액체, 예를 들어, 현탁액용 분말 등; (b) 주사가능한 투여 형태; (c) 경피 투여 형태, 예컨대 경피 패치, 연고, 크림; (c) 흡입 투여 형태; 및/또는 (e) 비강, (f) 직장, (g) 질 투여된 투여 형태를 포함하지만 이것들로 제한되지 않는 임의의 약제학적으로 허용되는 투여 형태로 제형화될 수 있다.
이러한 투여 형태는 1일 1회 투여, 또는 1일 수회 투여(예를 들어, 1일 2, 3 또는 4회 투여)를 위해 제형화될 수 있다. 대안적으로, 편의상, 투여 형태는 덜 빈번한 투여(예를 들어, 매월, 격주, 매주, 4일마다, 3일마다, 또는 2일마다)를 위해 제형화될 수 있고, 연장 방출을 촉진하는 제형은 당업계에 알려져 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법에 사용된 펜플루라민의 투여 형태는 펜플루라민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 약제학적 제형 분야의 당업자에게 알려진 방식으로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 희석제, 담체, 보조제 등과 조합시켜서 제조될 수 있다.
일부 실시양태에서, 경구 투여에 적합한 제형은 (a) 액체 용액, 예컨대 희석제, 예컨대 물 또는 식염수에 용해된 유효량의 화합물; (b) 각각이 고체 또는 과립으로서 미리 결정된 양의 활성 성분(펜플루라민)을 함유하는 캡슐, 1회분 봉지 또는 정제; (c) 적절한 액체 내 현탁액 및 (d) 적합한 에멀젼을 포함할 수 있다. 정제 형태는 락토스, 만니톨, 옥수수 전분, 감자 전분, 미세결정질 셀룰로오스, 아카시아, 젤라틴, 콜로이드성 이산화규소, 크로스카멜로스 나트륨, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 및 기타 부형제, 착색제, 희석제, 완충제, 습윤제, 방부제, 향미제 및 약리학적으로 호환되는 부형제 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 로젠지 형태는 보통 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트와 같은 향미제 내 활성 성분을 포함할 수 있고, 향정(pastille)은 불활성 기제, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 내 활성 성분을 포함하며, 활성 성분 이외에 그러한 부형제를 함유하는 에멀젼, 겔 등이 본원에 설명되어 있다.
경구 고체 약제학적 제형에 대하여, 적합한 부형제는 약제학적 등급의 담체, 예컨대 만니톨, 락토스, 글루코스, 수크로스, 전분, 셀룰로스, 젤라틴, 마그네슘 스테아레이트, 사카린나트륨 및/또는 탄산마그네슘을 포함한다. 경구용 액체 제형으로 사용하기 위해, 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼 또는 시럽으로 제조될 수 있으며, 수성 담체, 예컨대 수성 식염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤 또는 에탄올, 바람직하게는 물 또는 생리 식염수에서의 수화에 적합한 고체 또는 액체 형태로 공급된다. 원한다면, 조성물은 소량의 무독성 보조 물질, 예컨대 습윤제, 유화제 또는 완충제를 또한 함유할 수 있다.
예시로서, 펜플루라민 조성물은 통상적인 약제학적으로 허용되는 담체 및 부형제(즉, 비히클)와 혼합될 수 있고, 수용액, 정제, 캡슐, 엘릭서, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 약제 조성물은 특정 실시양태에서 약 0.1 중량% 내지 약 90 중량%의 활성 화합물, 및 더욱 일반적으로 약 1 중량% 내지 약 30 중량%의 활성 화합물을 함유한다. 약제 조성물은 일반적인 담체 및 부형제, 예컨대 옥수수 전분 또는 젤라틴, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 미세결정질 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 인산이칼슘, 염화나트륨 및 알긴산을 함유할 수 있다. 본 발명의 제형에 일반적으로 사용된 붕해제는 크로스카멜로스, 미세결정질 셀룰로스, 옥수수 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 알긴산을 포함한다.
국소 투여에 적합한 제형은 활성 성분 외에 적절한 이러한 담체를 함유하는 크림, 겔, 페이스트 또는 포말(foam)로 제공될 수 있다. 일부 실시양태에서, 국소 제형은 구조화제, 증점제 또는 겔화제, 및 연화제 또는 윤활유로부터 선택된 하나 이상의 성분을 함유한다. 자주 사용된 구조화제는 장쇄 알코올, 예컨대 스테아릴 알코올, 및 이의 글리세릴 에테르 또는 에스테르, 및 올리고(에틸렌 옥사이드) 에테르 또는 에스테르를 포함한다. 증점제 및 겔화제는 예를 들어, 아크릴산 또는 메타크릴산 및 이의 에스테르의 중합체, 폴리아크릴아미드, 및 자연 발생 증점제, 예컨대 한천, 카라기난, 젤라틴 및 구아 검을 포함한다. 연화제의 예는 트리글리세리드 에스테르, 지방산 에스테르 및 아미드, 왁스, 예컨대 밀랍, 경뇌 또는 카르나우바 왁스, 인지질, 예컨대 레시틴, 및 스테롤 및 이의 지방산 에스테르를 포함한다. 국소 제형은 다른 성분, 예를 들어, 수렴제, 방향제, 안료, 피부 침투 강화제, 선스크린(예를 들어, 자외선 차단제) 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 특정한 제형은 경구 액체 형태로 되어 있다. 액체는 용액 또는 현탁액일 수 있고 경구 용액 또는 시럽일 수 있으며, 이는 주어진 부피의 용액으로 얻어질 것인, 밀리그램 양으로 눈금매겨진 주사기가 있는 병에 포함된다. 액체 용액은 1.25 mg 내지 30 mg의 임의의 양, 및 0.25 mg 증분되는 그 사이의 임의의 양으로 펜플루라민이 투여되어서, 1.25 mg, 1.5 mg, 1.75 mg, 2.0 mg 등의 양으로 투여될 수 있는 어린이의 적절한 투여를 위해 용액의 부피를 조정할 수 있다.
대안적인 실시양태에서, 분배 장치는 다양한 용량의 펜플루라민 액체를 전달하는 데 유용한 주사기 또는 눈금매겨진 피펫일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 분배 장치는 고정된 부피의 펜플루라민 액체를 분배할 수 있는 계량된 투여 장치이다. 일부 예시적인 실시양태에서, 계량된 투여 장치에 의해 전달된 용량은 조정가능하다.
제형은 용액 또는 현탁액일 수 있고, 주어진 부피의 제형이 알려진 양의 활성 펜플루라민을 함유하도록 제조된다.
예를 들어, 일부 실시양태에서, 분배 장치는 1 밀리리터 증분으로 눈금매겨지는 주사기이고, 액체 펜플루라민 제형은 제형 부피로 1 밀리리터가 정확히 1 밀리그램의 펜플루라민을 포함하도록 특성화된다. 이러한 방식으로, 환자에게 경구 투여된 액체 제형의 부피를 기준으로 원하는 밀리그램 용량의 펜플루라민이 환자에게 정확히 투여될 수 있다.
대안적인 실시양태에서, 분배 장치는 용기에 연결되고 용기로부터 액체 제형을 배출시키도록 구성된 주사기이고, 여기서 주사기는 배출된 제형의 부피, 또는 상기 환자에게 미리 결정된 부피의 제형을 전달하기 위한 분배 장치의 계량된 용량, 또는 미리 결정된 부피의 액체를 전달하도록 보정된 분배 장치의 계량된 양을 나타내는 눈금 수준으로 표시되어 있어서, 편리하고 일관되며 정확한 투여가 가능하다.
펜플루라민은 예를 들어, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 말레에이트, 설페이트, 타르트레이트, 아세테이트, 시트레이트, 토실레이트, 석시네이트, 메실레이트 및 베실레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유리 염기 형태로, 또는 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 투여될 수 있다. 추가의 예시적인 약제학적으로 허용되는 염은 [Berge et al., J. Pharm Sci. (1977) 68(1): 1-19]에서 발견될 수 있다.
본 발명의 방법에 사용하기 위한 펜플루라민은 당업자에게 알려진 임의의 약제학적으로 허용되는 공정에 따라 생산될 수 있다. 펜플루라민을 합성하기 위한 공정의 예는 다음 문서에 제시되어 있다: US10,351,509, US10,351,510, GB1413070, GB1413078 및 EP441160.
공동-요법
본원에 설명된 키트 또는 방법의 일부 실시양태에서, 펜플루라민은 간질 치료에서 공동-요법으로 사용될 수 있다. 펜플루라민은 단일 투여 제형으로 펜플루라민과 함께, 또는 별도로 하나 이상의 개별 약제학적 투여 제형으로 제공될 수 있는 하나 이상의 약제학적 활성제와 함께 공동 투여될 수 있다. 별도의 투여 제형이 사용되는 경우에, 대상 조성물 및 하나 이상의 추가 약제는 동시에, 또는 별도로 시차를 두어, 즉, 순차적으로 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 약제는 공동-치료제, 예컨대 항경련제이다. 적합한 공동-치료제는 카바마제핀, 에토석시미드, 포스페니토인, 라모트리진, 레베티라세탐, 페노바르비탈, 프로가비드, 토피라메이트, 스티리펜톨, 발프로산, 발프로에이트, 베라파밀 및 벤조디아제핀, 예컨대 클로바잠, 클로나제팜, 디아제팜, 에틸 로플라제페이트, 로라제팜, 미다졸람으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 공동 치료제의 약제학적으로 허용되는 염의 사용이 또한 고려된다.
일부 실시양태에서, 펜플루라민은 페노티아진(트리플루오페라진, 페르페나진, 프로클로르페라진, 아세토페나진, 트리플루프로마진, 메소리다진), 부티로페논(할로페리돌), 티오크산텐(클로르프로틱센), 디히드로인돌(몰린돈), 디페닐부틸피페리딘(피모지드), 리스페리돈, 퀘티아핀, 아리피프라졸, 팔리페리돈, 카리프라진, 브렉스피프라졸 및 삼환계 항히스타민제(시프로헵타딘, 피조티펜, 케토티펜, 아자타딘, 로라타딘 및 데슬로라타딘)으로부터 선택된 항정신병제와 함께 공동 투여된다.
본 발명은 다음의 실시예에서 추가로 예시된다.
III. 실시예
실시예 1: 간질의 최대 전기충격 모델에서 항세로토닌성 약물과 함께 펜플루라민 투여
본 실시예는 펜플루라민과 조합된 다양한 화합물의 합성 및/또는 금기 효과를 설명한다. 구체적으로, 본 실시예는 뮤린의 발작 모델인 최대 전기 충격(Maximal Electroshock)(MES) 모델을 사용하여 다양한 다른 화합물과 함께 투여될 때 펜플루라민의 항경련 효과의 특성화를 설명한다. 최대 전기 충격(MES)은 급성의 전신 강직성 간대성 발작의 모델이다. 발작의 유도는 마우스에서 60Hz 0.2초의 교류 50 mA 전류에 의해 일어난다. 강직성 뒷다리 확장은 발작 또는 발작 보호를 평가하기 위해 측정된다.
FEN(대안적으로, FFA)은 MES 시험에서 시험하기 4시간 전에 투여되었고, 이 때 각 연구 화합물은 후에 시험이 피크 활성의 FEN 시간(4시간)과 일치하도록 특정 시점에 마우스 코호트에 투여되었다. 그래서, 예를 들어, 1시간의 피크 활성을 갖는 화합물은 연구 설계에서 FEN을 투여하고 3시간 후에 투여될 것이다.
펜플루라민은 MES ED50에서 투여되었으므로, 간단히 말해 항경련 효과를 또한 발휘하는 화합물은 발작이 50% 이상 보호되는 마우스의 수를 증가시킬 것인 반면에, 펜플루라민의 항경련 효과를 방해하는 화합물은 발작이 50% 미만으로 보호되는 마우스의 수를 감소시킬 것이다.　이 모델에서의 교란 인자는, MAch 수용체에서의 길항제 활성, 및 특히 MES 모델에서 강직성 뒷다리 확장을 방해하여 다른 수용체에서 약물의 효과를 가릴 수 있는 것으로 알려져 있는 M1에서 무스카린성 차단을 갖는 약물이다[Bhattacharya SK, et al., Indian J Exp Biol. 1991 Mar, 29(3):237-40].
한 화합물, 독세핀은 마우스의 여러 급성 및 만성 발작 모델에서 광범위하게 특성화되었다. MES 시험에서, 투여 후 0.25시간에 8.2 mg/kg의 ED50을 보고했음에도 불구하고 독세핀은 5분의 피크 활성 시간(TPE)과 6.6 mg(IP)의 ED50을 갖는다.
표 4
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
표 5: 세로토닌성 억제제를 사용하여 시험된 3 mg/kg에서의 펜플루라민의 MES 시험 결과(모든 투여 경로: IP).
Figure pct00014
위 결과는 펜플루라민이 다양한 세로토닌 수용체의 억제제와 함께 투여될 때 항경련 효과의 손실을 입증한다. 일반적인 억제는 화합물마다 다르지만, H1, 무스카린성 M1, 5-HT 2A 및 2C, 도파민 수용체, 모노아민 수송체(세로토닌, 도파민 및 노르에피네프린)의 억제를 포함한다. 발작 보호의 상실은 5-HT2A 및 5-HT2C 수용체에서 강력한 길항제였던 화합물을 사용한 경우에 가장 두드러졌다. 시험 화합물 4 및 6에 대한 결과의 해석은, 5-HT2A 및 5-HT2C 수용체에서와 같이 M1 수용체에서 이들 화합물의 거의 동등한 결합을 방해한다. 또 다른 해석은, 이러한 화합물이 투여된 용량에서 5-HT2A 및 5-HT2C를 차지하기에 충분히 강력하지 않았지만, 펜플루라민의 발작 보호에 대한 명백한 부가 효과는 무스카린 차단의 결과일 가능성이 가장 높다는 것이다. 시프로헵타딘 및 아미트립틸린은 또한 강력한 M1 수용체 길항제이며, 이 점은 후에 이 모델에 적합하지 않게 한다.
실시예 2: 간질의 MES 모델에서 항세로토닌성 약물과 함께 펜플루라민 투여
본 실시예는 위의 실시예 1에 설명된 절차를 사용하여 간질의 MES 모델에서 펜플루라민과 조합된 다양한 화합물의 합성 및/또는 금기 효과를 설명한다. 이 모델에서 다양한 수준의 발작 항의(protest)를 제공하는 펜플루라민(FFA)의 범위를 확립하기 위해 다양한 투여량을 시험하였다. 결과가 아래의 표 6에 나타나 있다.
표 6
Figure pct00015
이 데이터는 10 mg/kg의 FFA가 MES 모델에서 일관되게 100% 보호를 제공함을 보여준다. 3 mg/kg FFA는 MES 검정에서 동물의 50-60%를 보호한다. 따라서, 이 용량은 아래의 표 7에 설명된 대로 다양한 다른 약제와 함께 FFA를 사용한 후속 실험에 사용되었다.
표 7: MES 모델에서 FFA의 항경련 활성에 대한 다양한 화합물
Figure pct00016
Figure pct00017
위의 표에서 설명된 대로, 클로자핀, BRL 15572, N-데스메틸클로자핀, 및 록사핀은 모두 MES 모델에서 FFA 항경련 활성을 차단하는 것으로 보인다. 또한, 페르페나진, 미안세린 및 아세나핀도 MES 모델에서 FFA 항경련 활성을 차단할 수 있다. 대조적으로, 독세핀, 클로미프라민, 클로르프로마진, 피모지드, 및 핀돌롤은 FFA 항경련 활성을 차단하지 않는다. 또한, MES 모델에서 라모트리진 또는 카바마진핀에 대한 FFA 활성의 간섭은 관찰되지 않았다.
도 2는 상이한 5-HT 수용체에 대한 상이한 5-HT 수용체 길항제의 억제 활성, 및 MES 모델에서 FFA 활성에 대한 상응하는 효과를 요약하는 표를 제공한다.
실시예 3: 간질의 제브라피쉬 모델에서 항세로토닌성 약물과 함께 펜플루라민 투여
본 실시예는 간질의 제브라피쉬 모델에서 펜플루라민과 조합된 다양한 화합물의 합성 및/또는 금기 효과를 설명한다.
제브라피쉬 배아(Danio rerio)를 표준 양식(aquaculture) 조건 하에 수용하였다. 실험을 미국 특허 공보 No. 20180325909에 설명된 프로토콜과 일치하는 프로토콜을 사용하여 실시하였다.
결과는 도 3에 도시된 표에 요약되어 있다. 별표의 수는 효능을 나타내며, 이 때 ***는 최고 효능을 나타내고 *는 최저 효능을 나타낸다. 도 3에 제시된 대로, 5-HT1A는 운동의 Faingold-SUDEP 모델 또는 DeWitt-Dravel 제브라피쉬 모델에서는 활성이지 않은 반면, 5-HT1D는 둘 모두의 운동 및 간질형 EEG의 DeWitt-Dravel 제브라피쉬 모델에서는 길항제 활성을 보여준다. 유사하게, 5-HT2A 및 2C는 Faingold-SUDEP 모델 및 둘 모두의 DeWitt-Dravel 제브라피쉬 모델(과운동 및 간질형 EEG)에서 펜플루라민 항-경련 활성을 차단했다.
전술된 것들은 단지 본 발명의 원리를 예시한다. 당업자는, 본원에 명시적으로 설명되거나 보여지지는 않았다 하더라도 본 발명의 원리를 구현하고 본 발명의 정신 및 범위 내에 포함되는 다양한 배열을 고안할 수 있음이 이해될 것이다. 또한, 본원에 인용된 모든 예 및 조건부 언어는, 주로 읽는 이가 본 발명의 원리 및 발명자가 기술을 발전시키는 데 기여한 개념을 이해하는 데 도움을 주기 위한 것이며, 이러한 구체적으로 인용된 예 및 조건으로 제한되지 않는 것으로 해석되어야 한다. 더욱이, 본 발명의 원리, 양태, 및 실시양태 뿐만 아니라, 이것들의 특정 예를 인용하는 본원에서의 모든 진술은, 이의 구조적 및 기능적 등가물 둘 모두를 포함하도록 의도된다. 또한, 이러한 등가물은 현재 알려진 등가물과 미래에 개발될 등가물, 즉 구조에 상관없이 동일한 기능을 수행하도록 개발된 임의의 요소 둘 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명의 범위는 본원에 도시되고 설명된 예시적인 실시양태로 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 오히려, 본 발명의 범위 및 정신은 첨부된 청구범위에 의해 구현된다.

Claims (38)

  1. 간질을 치료하는 방법으로서,
    상기 방법이 치료적 유효량의 펜플루라민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 환자에게 세로토닌(5-HT)-수용체 길항제가 동시에 투여되지 않는, 치료 방법.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 환자가 극심한 체중 감소, 쇠약해짐, 악액질(cachexia) 및/또는 식욕 상실을 또한 특징으로 하는, 치료 방법.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 환자가 동반질환(co-morbid) 정신병적 병태 또는 정신병을 또한 특징으로 하는, 치료 방법.
  4. 환자 집단에서 간질을 치료하는 방법으로서,
    상기 환자가 간질 및/또는 간질성 뇌병증으로 진단되었고, 여기서 상기 환자가 극심한 체중 감소, 쇠약해짐, 악액질 및/또는 식욕 상실을 또한 특징으로 하며,
    상기 방법이 치료적 유효량의 펜플루라민을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 환자에게 세로토닌(5-HT)-수용체 길항제가 투여되지 않는, 치료 방법.
  5. 간질 및/또는 간질성 뇌병증으로 진단된 환자 집단을 치료하는 방법으로서,
    상기 방법이 치료적 유효량의 펜플루라민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계,
    극심한 체중 감소, 쇠약해짐, 악액질 및/또는 식욕 상실에 대하여 상기 환자를 모니터링하는 단계, 및
    극심한 체중 감소, 쇠약해짐, 악액질 및/또는 식욕 상실을 나타내는 상기 환자에게, 세로토닌(5-HT)-수용체 길항제가 아닌 식욕 자극제를 투여하는 단계를 포함하는, 치료 방법.
  6. 펜플루라민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 투여되는 간질 환자 집단에서 체중 감소, 쇠약해짐, 악액질 및/또는 식욕 상실을 치료하는 방법으로서,
    상기 방법이 세로토닌(5-HT) 수용체 길항제가 아닌 식욕 자극제를 투여하는 단계를 포함하는, 치료 방법.
  7. 펜플루라민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 투여되는 간질 환자 집단에서 체중 감소, 쇠약해짐, 악액질 및/또는 식욕 상실을 치료하는 방법으로서,
    상기 방법이 세로토닌(5-HT)-수용체 길항제를 환자에게 투여하는 단계, 및
    펜플루라민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 항경련 효능이 상기 세로토닌(5-HT)-수용체 길항제의 투여에 의해 감소될 수 있다는 지침을 상기 환자에게 제공하는 단계를 포함하는, 치료 방법.
  8. 간질 환자에게 펜플루라민을 투여하는 방법으로서,
    상기 환자가 또 다른 중추적으로 매개된 병태에 대한 치료가 또한 필요하고,
    상기 방법이 치료적 유효량의 펜플루라민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 환자에게 제공하는 단계, 및
    펜플루라민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 항경련 효능이 세로토닌수용체 길항제의 투여에 의해 감소될 수 있다는 지침을 상기 환자에게 제공하는 단계를 포함하는, 투여 방법.
  9. 간질 또는 간질성 뇌병증으로 진단된 환자에서 간질 또는 간질성 뇌병증의 증상을 치료하는 방법으로서,
    치료적 유효량의 펜플루라민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 환자가 5-HT 수용체 길항제로 치료되지 않는, 치료 방법.
  10. 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세로토닌 수용체 길항제가 시프로헵타딘, 또는 5-HT1A 세로토닌 수용체 길항제, 5-HT1D 세로토닌 수용체 길항제, 5-HT2A 세로토닌 수용체 길항제, 또는 5-HT2C 세로토닌 수용체 길항제로부터 선택되는, 치료 방법.
  11. 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세로토닌 수용체 길항제가 5-HT1A 세로토닌 수용체 길항제 및/또는 5-HT2C 세로토닌 수용체 길항제인, 치료 방법.
  12. 펜플루라민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 투여되는 간질 환자 집단에서 체중 감소, 쇠약해짐, 악액질 및/또는 식욕 상실을 치료하는 방법으로서,
    상기 방법이 환자에게 5-HT1A 세로토닌 수용체 길항제 또는 5-HT2C 세로토닌 수용체 길항제를 투여하는 단계, 및
    펜플루라민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 항경련 효능이 5-HT1D 세로토닌 수용체 길항제 또는 5-HT2A 세로토닌 수용체 길항제의 투여에 의해 감소될 수 있다는 지침을 상기 환자에게 제공하는 단계를 포함하는, 치료 방법.
  13. 간질 및/또는 간질성 뇌병증으로 진단된 환자 집단을 치료하는 방법으로서,
    상기 방법이 치료적 유효량의 펜플루라민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계,
    극심한 체중 감소, 쇠약해짐, 악액질 및/또는 식욕 상실에 대하여 환자를 모니터링하는 단계, 및
    극심한 체중 감소, 쇠약해짐, 악액질 및/또는 식욕 상실을 나타내는 상기 환자에게, 5-HT1A 세로토닌 수용체 길항제 또는 5-HT2C 세로토닌 수용체 길항제인 식욕 자극제를 투여하는 단계를 포함하는, 치료 방법.
  14. 청구항 13에 있어서, 상기 식욕 자극제가 투여되는 상기 환자에 대하여, 펜플루라민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 항경련 효능이 5-HT1D 세로토닌 수용체 길항제 또는 5-HT2A 세로토닌 수용체 길항제의 투여에 의해 감소될 수 있다는 지침을 제공하는 단계를 포함하는, 치료 방법.
  15. 청구항 1 내지 14 중 어느 한 항에 있어서, 상기 간질 및/또는 간질성 뇌병증이 드라베 증후군(Dravet syndrome), 레녹스 가스토 증후군(Lennox Gastaut syndrome), 레트 증후군(Rett syndrome), 두스 증후군(Doose syndrome) 및/또는 웨스트 증후군(West syndrome)이거나 이것들을 포함하는, 치료 방법.
  16. 청구항 15에 있어서, 상기 5-HT1A 세로토닌 수용체 길항제 및/또는 5-HT2C 세로토닌 수용체 길항제가 시프로헵타딘, 클로자핀, 독세핀, 퀘티아핀, 케토티펜, 피조티펜, 페르페나진, 미안세린, 미르타자핀, 리스페리돈 및 아세나핀으로부터 선택되는, 치료 방법.
  17. 청구항 1 내지 16 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펜플루라민이 0.01 mg/kg/일 내지 1 mg/kg/일의 범위내의 용량이고 26 mg/일의 최대 용량까지 투여되는, 치료 방법.
  18. 청구항 1 내지 17 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펜플루라민이 경구, 주사(injectable), 경피, 흡입, 비강, 구강(buccal), 직장, 질 및 비경구 전달로 이루어진 그룹으로부터 선택된 투여 형태로 투여된, 치료 방법.
  19. 청구항 18에 있어서, 상기 투여 형태가 경구 용액이고, 상기 펜플루라민이 120 mg 이하, 60 mg 이하, 30 mg 이하, 및 20 mg 이하로 이루어진 그룹으로부터 선택된 양인, 치료 방법.
  20. 청구항 1 내지 19 중 어느 한 항에 있어서,
    스티리펜톨, 클로바잠 및 발프로에이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 공동 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 치료 방법.
  21. 간질 및/또는 간질성 뇌병증을 치료하는 방법으로서,
    치료적 유효량의 펜플루라민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제 조성물을 제공하는 단계; 및
    일부 환자가 체중 감소, 쇠약해짐 및/또는 식욕 감퇴를 경험할 수 있는, 상기 약제 조성물을 수반하는 라벨, 제품 삽입물 또는 약물 가이드에 의해 세로토닌성 길항제인 식욕 자극제와의 공동 치료를 회피하는 것을 의사에게 조언하는 단계를 포함하는, 치료 방법.
  22. 청구항 21에 있어서, 상기 세로토닌성 길항제가 시프로헵타딘인, 치료 방법.
  23. 청구항 21에 있어서, 상기 세로토닌성 길항제가 5-HT1D 세로토닌 수용체 길항제 또는 5-HT2A 세로토닌 수용체 길항제인, 치료 방법.
  24. 방법으로서,
    약제학적으로 허용되는 담체 및 치료적 유효량의 펜플루라민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 제형을 제공하고; 상기 제형을 수반하는 라벨, 제품 삽입물 또는 약물 가이드에 의해 환자의 세로토닌성 길항제와의 공동 치료를 회피하도록 의사에게 조언하는 것에 의해, (a) 드라베 증후군 또는 레녹스 가스토 증후군, 및 (b) 체중 감소, 쇠약해짐, 및/또는 식욕 상실로 진단된 환자를 치료하는 단계를 포함하는, 방법.
  25. 청구항 24에 있어서, 상기 세로토닌성 길항제가 시프로헵타딘인, 방법.
  26. 방법으로서,
    드라베 증후군 또는 레녹스-가스토 증후군으로 진단된 환자에게 약제학적으로 허용되는 담체 및 치료적 유효량의 펜플루라민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 액체 제형을 투여하는 단계; 및
    상기 제형을 동반하는 라벨, 패키지 삽입물 또는 약물 가이드에 의해 세로토닌 수용체 길항제에 의한 치료를 회피하도록 환자에게 조언하는 단계를 포함하는, 방법.
  27. 청구항 26에 있어서, 상기 펜플루라민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 0.01 mg/kg/일 내지 10.0 mg/kg/일의 범위에 있는 용량으로 투여되는, 방법.
  28. 청구항 26에 있어서, 상기 펜플루라민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 120 mg 이하, 60 mg 이하, 30 mg 이하, 및 20 mg 이하로 이루어진 그룹으로부터 선택된 양으로 투여되는, 방법.
  29. 키트로서,
    펜플루라민 제형을 포함하는 용기, 및
    세로토닌(5-HT) 수용체 길항제와의 공동 투여에 대한 경고 내용을 포함하는 패키지 삽입물, 라벨 또는 약물 가이드를 포함하는, 키트.
  30. 청구항 29에 있어서, 상기 5-HT 수용체 길항제가 5-HT1A, 5-HT1D, 5-HT2A 및 5-HT2C로부터 선택된 하나 이상의 하위유형에서의 길항제인 키트.
  31. 청구항 29에 있어서, 상기 5-HT 수용체 길항제가 5-HT1D 세로토닌 수용체 길항제 또는 5-HT2A 세로토닌 수용체 길항제인, 키트.
  32. 청구항 29에 있어서, 상기 5-HT 수용체 길항제가 시프로헵타딘, 클로자핀, 독세핀, 퀘티아핀, 케토티펜, 피조티펜, 페르페나진, 미안세린, 미르타자핀, 리스페리돈 및 아세나핀으로부터 선택되는 5-HT2A 및/또는 5-HT2C 수용체 길항제인, 키트.
  33. 청구항 29에 있어서, 상기 펜플루라민 제형이 액체 제형인, 키트.
  34. 청구항 28에 있어서, 상기 패키지 삽입물, 라벨 또는 약물 가이드가 (a) 펜플루라민이 드라베 증후군 또는 레녹스-가스토 증후군을 치료하는 데 사용될 수 있고/있거나, (b) 펜플루라민 치료가 체중 감소, 쇠약해짐 및/또는 식욕 상실을 초래할 수 있음을 추가로 알려주는, 키트.
  35. 키트로서,
    약제학적으로 허용되는 담체 및 펜플루라민을 포함하는 활성 성분을 포함하는 복수 용량의 제형을 포함하는 용기;
    간질 또는 간질성 뇌병증으로 진단받은 환자를 치료하기 위한 용기와 관련된 지침으로서, 상기 환자에게 세로토닌 수용체를 투여하지 않으면서 환자에게 상기 제형을 투여하는 것을 포함하는 지침을 포함하는, 키트.
  36. 청구항 35에 있어서,
    상기 제형이, 액체 용액의 각 밀리리터 중에 2.5 밀리그램의 펜플루라민을 포함하는 경구 용액이고;
    상기 지침이 환자 체중 및 투여된 경구 용액의 부피를 기준으로 하여 환자에게 투여하는 것을 나타내는, 키트.
  37. 청구항 35에 있어서, 상기 제형이 정제, 붕해형 정제, 캡슐, 로젠지, 및 1회분 봉지(sachet)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 고체 경구 제형인, 키트.
  38. 청구항 35에 있어서, 상기 제형이 경피 패치로 제공되는, 키트.
KR1020227012609A 2019-09-17 2020-09-17 펜플루라민을 사용하여 간질 환자를 치료하는 방법 KR20220101610A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962901514P 2019-09-17 2019-09-17
US62/901,514 2019-09-17
US202063044932P 2020-06-26 2020-06-26
US63/044,932 2020-06-26
PCT/IB2020/000748 WO2021053389A1 (en) 2019-09-17 2020-09-17 Methods of treating epileptic patients with fenfluramine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20220101610A true KR20220101610A (ko) 2022-07-19

Family

ID=73040149

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020227012609A KR20220101610A (ko) 2019-09-17 2020-09-17 펜플루라민을 사용하여 간질 환자를 치료하는 방법

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20210137853A1 (ko)
EP (1) EP4031114A1 (ko)
JP (1) JP2022548892A (ko)
KR (1) KR20220101610A (ko)
CN (1) CN114585354A (ko)
AU (1) AU2020351305A1 (ko)
CA (1) CA3153099A1 (ko)
IL (1) IL291449A (ko)
WO (1) WO2021053389A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023028086A1 (en) * 2021-08-23 2023-03-02 Gilgamesh Pharmaceuticals, Inc. Combinations of peripheral 5-ht2a receptor antagonists and central 5-ht2a receptor agonists

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1413078A (en) 1973-07-27 1975-11-05 Beecham Group Ltd Process for the production of plus-norfenfluramine and plus-fenfluramine and salts thereof
GB1413070A (en) 1973-07-27 1975-11-05 Beecham Group Ltd Process for the production of - norfenfluramine and - fenfluramine and salts thereof
IT1238686B (it) 1990-02-09 1993-09-01 Lab Mag Spa Procedimento per la preparazione di levo e destro fenfluramina
CN1909903A (zh) * 2004-01-13 2007-02-07 杜克大学 用于影响体重减轻的抗惊厥药和抗精神病药的组合物
AU2006203879A1 (en) * 2005-01-04 2006-07-13 Stemcells California, Inc. Methods for the treatment of lysosomal storage disorders
EP2307035B1 (en) * 2008-05-16 2013-12-04 NoNO Inc. Use of an inhibitor of psd-95treatment for epilepsy
WO2010148207A2 (en) * 2009-06-18 2010-12-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 5-ht2c receptor agonists
BR112013012468A2 (pt) * 2010-11-18 2016-09-06 Pier Pharmaceuticals método de tratar um indivíduo com um distúrbio sensível a canabinóide, de estabelecer uma dose ideal, de tratar um indivíduo com um distúrbio de apneia do sono, e, kit
EP2877247A1 (en) * 2012-07-25 2015-06-03 Psioxus Therapeutics Limited Use of s-pindolol for treating cachexia and sarcopenia
US9549909B2 (en) 2013-05-03 2017-01-24 The Katholieke Universiteit Leuven Method for the treatment of dravet syndrome
PL3340971T3 (pl) 2015-08-24 2024-07-15 Zogenix International Limited Sposoby leczenia zespołu lennoxa-gastauta z użyciem fenfluraminy
US20170071949A1 (en) 2015-09-14 2017-03-16 Zogenix International Limited Combination treatment of specific forms of epilepsy
WO2017112702A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Zogenix International Limited Fenfluramine compositions and methods of preparing the same
MX2019001799A (es) 2016-08-24 2019-06-13 Zogenix International Ltd Formulacion para inhibir la formacion de agonistas de 5-ht2b y metodos de utilizacion de la misma.
US20180092864A1 (en) 2016-09-30 2018-04-05 Zogenix International Limited Compositions and methods for treating seizure disorders

Also Published As

Publication number Publication date
US20210137853A1 (en) 2021-05-13
WO2021053389A1 (en) 2021-03-25
EP4031114A1 (en) 2022-07-27
AU2020351305A1 (en) 2022-03-24
CA3153099A1 (en) 2021-03-25
IL291449A (en) 2022-05-01
CN114585354A (zh) 2022-06-03
JP2022548892A (ja) 2022-11-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2993665C (en) Methods of treating lennox-gastaut syndrome using fenfluramine
Ahmad Kaplan and Sadock's pocket handbook of psychiatric drug treatment
US20220226262A1 (en) Methods of treating doose syndrome using fenfluramine
Hasan et al. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for biological treatment of schizophrenia, part 2: update 2012 on the long-term treatment of schizophrenia and management of antipsychotic-induced side effects
Chen et al. Tetrabenazine for the treatment of hyperkinetic movement disorders: a review of the literature
TWI428130B (zh) 治療急性躁狂症之藥學組成物及方法
KR20220101610A (ko) 펜플루라민을 사용하여 간질 환자를 치료하는 방법
US6395727B1 (en) Method of treating Bulimia Nervosa and related eating disorders by administration of atypical antipsychotic medications
Curtis et al. Sedatives and hypnotics
WO2023215338A1 (en) Compositions and methods for treating cluster headache