CN101939053A - 可溶性的鸟苷酸环化酶活化剂 - Google Patents

可溶性的鸟苷酸环化酶活化剂 Download PDF

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Abstract

可用于治疗或预防人或动物患者中的心血管疾病、内皮功能障碍、舒张功能障碍、动脉粥样硬化、高血压、心绞痛、血栓形成、再狭窄、心肌梗塞、中风、心功能不全、肺压力过高、勃起功能障碍、支气管哮喘、慢性肾功能不全、糖尿病或肝硬化的具有结构式I的化合物。

Description

可溶性的鸟苷酸环化酶活化剂
发明背景
环状的GMP是重要的细胞内信使，其通过调节cGMP依赖性的蛋白激酶、磷酸二酯酶和离子通道而引发多种不同的效果。其实例是使平滑肌放松、抑制血小板的活化以及抑制平滑肌细胞的增殖和白细胞的粘附。cGMP是由颗粒状的并且可溶性的鸟苷酸环化酶作为对许多细胞外的和细胞内的刺激的响应而产生的。在颗粒状的鸟苷酸环化酶的情况下，刺激实质上是由肽信使例如心房钠尿肽或脑钠尿肽实施的。相比之下，可溶性的鸟苷酸环化酶(“sGC”)，作为胞质的异源二聚体血红素蛋白，实质上受以酶促方式形成的低分子量因子家族的调节。最重要的刺激剂是一氧化氮(“NO”)或紧密相关的物种、其它因子例如一氧化碳或羟基自由基的作用大体上还不清楚。NO与血红素结合形成五配位的血红素-NO配合物被提议作为由NO产生活化的机制。相关联的在基态下被结合在铁上的组氨酸的释放将所述酶转化为活性的构型。
活性的可溶性的鸟苷酸环化酶是由α和β亚基各一个构成的。已经描述了几种亚基亚型，它们相互之间在序列、组织特异性分布和在不同的发育阶段中的表达方面不同。亚型α1和β1主要在脑和肺中被表达，而β2特别被发现于肝和肾脏中。已经显示亚型α2存在于人胎儿的脑中。从人脑中分离出了被称为α3和β3的亚基，并且它们与α1和β1是同源的。更最近的工作显示了α2i亚基，其在催化结构域中含有插入片段。所有的亚基都在所述的催化结构域的所述区域中显示了大的同源性。这些酶的每一个异源二聚体估计可能含有一个血红素，其通过β1-Cys-78和/或β1-His-105被结合并且是调控中心的一部分。
在病理条件下，鸟苷酸-环化酶-活化因子的形成可能被减少了，或者其降解可能因增加的自由基的存在而受到促进。产生的减少的sGC的活化通过减弱各自的cGMP介导的细胞响应而导致例如血压的增高、血小板的活化或增加的细胞增殖和细胞粘附。结果，内皮功能障碍、动脉粥样硬化、高血压、稳定的或不稳定的心绞痛、血栓形成(thromboses)、心肌梗塞、中风或勃起功能障碍的形成就产生了。对sGC的药理学刺激提供了一种使cGMP的生产正常化的可能性并且因此使得治疗和/或预防这些疾病成为可能。
为了对sGC进行药理学刺激，使用了其活性基于中间体NO的释放这样的化合物，例如有机硝酸酯。这种治疗的缺陷是发展了耐药性并且减小了活性以及因此需要较高的剂量。
Vesely在一系列出版物中描述了不通过NO释放而发挥作用的各种sGC刺激剂。然而，这些化合物中的大多数是激素、植物激素、维生素或天然化合物，例如蜥蜴毒主要只对在细胞裂解物中的cGMP的形成具有弱的影响。D.L.Vesely，Eur.J.Clin.Invest.，vol.15，1985，p.258；D.L.Vesely，Biochem.Biophys，Res.Comm.，vol.88，1979，p.1244。原卟啉IX对不含血红素的鸟苷酸环化酶的刺激由Ignarro等人证明了，Adv.Pharmacol.，vol.26，1994，p.35。Pettibone等人，Eur.J.Pharmacol.，vol.116，1985 p.307，描述了六氟磷酸二苯基碘鎓的抗高血压作用并且将这归因于对sGC的刺激。根据Yu等人，Brit.J.Pharmacol，vol.114，1995，p.1587，异甘草素，其对分离的大鼠主动脉具有松弛作用，也活化sGC。Ko等人，Blood vol.84，1994，p.4226、Yu等人，Biochem.J.vol.306，1995，p.787和Wu等人，Brit.J.Pharmacol.vol.116，1995，p.1973证明了1-苄基-3-(5-羟基甲基-2-呋喃基)吲唑的sGC-刺激活性并且证明了抗增殖和抑制血小板的作用。在欧洲专利申请号908,456和德国专利申请号19,744,027中描述了具有sGC-刺激活性的吡唑类和稠合的吡唑类。
在文献中已经提到了一系列的2-磺酰基氨基苯甲酸N-芳基酰胺，其N-芳基基团携带一个硫代(thio)取代基。在这些化合物中，N-芳基基团一般携带能够容易地氧化的基团作为其它取代基，诸如，例如相互处于对位的两个羟基并且在这种情况下，这些化合物可以被看作是氢醌衍生物，这些化合物是制备照相材料的助剂(参见例如Chemical Abstracts119，105757；120，41858；123，70224；或126，257007)。英国专利公布号876,526(Chemical Abstracts，56，15432e)公开了3，5-二氯-2-甲基磺酰基氨基苯甲酸N-(5-氯-2-(4-氯苯基巯基)苯基)酰胺，其可以被用于保护木材免受蛾子的侵害。
现在已经发现本发明的化合物产生强烈的鸟苷酸环化酶的活化，因此适用于治疗和预防与低的cGMP水平相关联的疾病。
发明内容
发明概述
本发明涉及能活化可溶性的鸟苷酸环化酶的化合物，它们是用于治疗和预防疾病例如心血管疾病如高血压、心绞痛、糖尿病、心功能不全、血栓形成或动脉粥样硬化的有价值的有药物活性的化合物。式I的化合物能够调节身体中环状的鸟苷一磷酸(“cGMP”)的产生并且一般适用于治疗和预防与紊乱的cGMP平衡相关联的疾病。本发明进一步涉及制备式I化合物的方法，涉及它们用于治疗和预防上述疾病和用于制备用于这种目的的药物的用途，以及涉及包含式I的化合物的药物制剂。
本发明的详细描述和优选的实施方案
本发明涉及能活化可溶性的鸟苷酸环化酶的式I化合物及其药学上可接受的盐：
其中
Z1选自由CH和N组成的组；
A是选自由下列组成的组的环：
Figure GPA00001131135300032
Figure GPA00001131135300041
D1是CH、CR4或N；
R7选自由下列组成的组：
1)氢，
2)C1-6烷基，其中所述烷基可以未被取代或者被1-3个氟原子取代并且未被取代或者被OC1-3烷基单取代，
3)C3-6环烷基，其中所述环烷基可以未被取代或者被1-3个氟原子取代并且未被取代或者被OC1-3烷基单取代，和
4)苯基，其中所述苯基未被取代或者被C1-4烷基、-OC1-4烷基、卤素、CN、NO2和S(O)0-2C1-4烷基取代，其中C1-4烷基和-OC1-4烷基未被取代或者被1-3个氟原子取代；
L1选自由O、S、C(R12)2和CF2组成的组；
L2选自由(CH2)2-4、-C(R12)2、-CF2-O和S组成的组，条件是当L1是O或S时，L2不是O或S；
R12独立地选自由H和C1-3烷基组成的组，其中C1-3烷基未被取代或者被1-3个氟原子取代；
E是选自由下列组成的组的环：
1)6-10员芳基环，
2)5-10员杂芳基环，其具有1、2或3个独立地选自由0、1、2和3个N原子、0或1个O原子和0或1个S原子组成的组的杂原子，
3)C3-8环烷基环；
其中芳基、杂芳基和C3-8环烷基未被取代或者被R5单取代，并且未被取代、被R8单取代或独立地被R8二取代；
R4，在其每次出现时，独立地选自由下列组成的组：
卤素；
C1-6烷基，其中所述烷基可以未被取代或者被1-3个氟原子取代；
-O-C1-6烷基，其中所述烷基可以未被取代或者被1-3个氟原子取代；
C3-8环烷基，其未被取代或者被1-3个氟原子取代；
-O-C3-8环烷基，其未被取代或者被1-3个氟原子取代；
CN；和
NO2；
R5，在其每次出现时，独立地选自由下列组成的组：
1)R6，
2)-OR6，
3)C1-6烷基，其可以未被取代或者被1-3个氟原子取代，并且未被取代或者被选自由下列组成的组的基团单取代：C3-6环烷基、-O-C1-4烷基、OH、＝O、S(O)0-2C1-4烷基、-OR6和R6，
4)C1-6链烯基，其可以未被取代或者被1-3个氟原子取代并且未被取代或者被独立地选自-O-C1-4烷基、OH、＝O、S(O)0-2C1-4烷基、-OR6和R6的基团单取代，
5)O-C1-6烷基，其中所述烷基可以未被取代或者被1-3个氟原子取代，并且未被取代或者被独立地选自C3-6环烷基和R6的基团单取代，
6)-S-C1-6烷基，
7)C3-8环烷基环，其未被取代或者被独立地选自氟和C1-4烷基的基团单取代、二取代或三取代，并且未被取代或者被独立地选自其中烷基可以未被取代或者被1-3个氟原子取代的C1-4烷基、-O-C1-4烷基、OH、＝O、S(O)0-2C1-4烷基、-OR6、R6和NR9R10的基团单取代，，
8)C5-8环烯基(cycloalkenyl)环，其未被取代或者被独立地选自氟和C1-4烷基的基团单取代、二取代或三取代，并且未被取代或者被独立地选自其中烷基可以未被取代或者被1-3个氟原子取代的C1-4烷基、-O-C1-4烷基、OH、＝O、S(O)0-2C1-4烷基和R6的基团单取代，，
9)具有1或2个选自由N、O和S组成的组的杂原子的5-6员杂环基环，并且其未被取代或者被独立地选自其中烷基可以未被取代或者被1-3个氟原子取代的C1-4烷基、-OC1-4烷基和＝O的基团单取代，和
10)卤素；
R6选自由下列组成的组：
1)苯环，其未被取代、被独立地选自由下列组成的组的基团单取代或二取代：卤素、OH、CN、其中烷基可以未被取代或者被1-3个氟原子取代的C1-4烷基、其中烷基可以未被取代或者被1-3个氟原子取代的OC1-4烷基、NO2、S(O)0-2C1-4烷基、C2-4链烯基、O-C2-4链烯基、NR9R10和COOH，和
2)含有1-2个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6员杂芳基环，其中所述杂芳基环未被取代、被独立地选自下列的基团单取代或二取代：卤素、OH、CN、其中烷基可以未被取代或者被1-3个氟原子取代的C1-4烷基、其中烷基可以未被取代或者被1-3个氟原子取代的OC1-4烷基、NO2、S(O)0-2C1-6烷基、S(O)0-2芳基、C2-6链烯基、OC2-6链烯基、NR9R10和COOH，
R8选自由下列组成的组：
C1-4烷基，其中所述烷基可以未被取代或者被1-3个氟原子取代；
C2-4链烯基；
卤素；
C3-6环烷基，其中所述环烷基可以未被取代或者被1-3个氟原子取代；
OC1-4烷基，其中所述烷基可以未被取代或者被1-3个氟原子取代；
O-C2-4链烯基；
NO2；
S(O)0-2C1-4烷基；和
CN；
R9和R10独立地选自由氢和C1-6烷基组成的组；和
R11选自由氢和C1-6烷基组成的组。
在另一种实施方案中，A是选自由下列组成的组的环：
Figure GPA00001131135300071
并且所有其它的变量如前面所定义。
在另一种实施方案中，R11是氢，并且所有其它的变量如前面所定义。
在另一种实施方案中，
Figure GPA00001131135300072
选自由下列组成的组：
Figure GPA00001131135300073
其中E1是CH或N，并且所有其它的变量如前面所定义。
在另一种实施方案中，
Figure GPA00001131135300074
选自由下列组成的组：
Figure GPA00001131135300075
并且所有其它的变量如前面所定义。
在另一种实施方案中，Z1是CH，并且所有其它的变量如前面所定义。
在另一种实施方案中，R7选自由CH3、CF3和CF2H组成的组，并且所有其它的变量如前面所定义。
在另一种实施方案中，L1选自由O和S组成的组，并且所有其它的变量如前面所定义。
在另一种实施方案中，L2选自由CH2、CH(CH3)、O、CH2CH2、CF2和CH2CH2CH2组成的组，条件是当L2是O时，L1不是O，并且所有其它的变量如前面所定义。
在另一种实施方案中，L2选自由CH2和CF2组成的组，并且所有其它的变量如前面所定义。
在另一种实施方案中，R4选自由Cl、F、Br、CH3、环丙基、NO2和CF3组成的组，并且所有其它的变量如前面所定义。
在另一种实施方案中，R4选自由Cl和CH3组成的组，并且所有其它的变量如前面所定义。
在另一种实施方案中，R6是苯基环，其未被取代或者被独立地选自由下列组成的组的基团单取代、二取代或三取代：Cl、F、-CH3、-C(CH3)3、-CF3、-OCF3、-OCH3、-OCH(CH3)2和COOH，并且所有其它的变量如前面所定义。
在另一种实施方案中，R5选自由下列组成的组：
1)R6，
2)C3-6环烷基环，其未被取代或者被独立地选自苯基、F、CF3、CH3、OH和＝O的基团单取代、二取代或三取代，
3)吡啶基环，其中与吡啶基环的连接点是碳原子，并且其中所述的吡啶基环未被取代或者被CF3单取代，
4)-CH2-L3-R6，其中L3是-CH2-或-O-，
5)-OR6，
6)-OCH2R6，
7)
Figure GPA00001131135300081
8)-CF3，
9)Cl、F或Br，
10)-CH3，
11)OCH3，
12)OCF3，
13)-CH＝CHR6，和
14)-SCH2CH3，
并且所有其它的变量如前面所定义。
在另一种实施方案中，R5选自由下列组成的组：Cl、F、Br、-CH3、-C(CH3)3、OCH3、OCF3、-SCH2CH3、
Figure GPA00001131135300101
并且所有其它的变量如前面所定义。
在另一种实施方案中，R5选自由下列组成的组：-CH3、
Figure GPA00001131135300111
并且所有其它的变量如前面所定义。
在另一种实施方案中，R8选自由CH3、Cl、F、环丙基和CF3组成的组。
在另一种实施方案中，本发明的化合物选自由下列组成的组：
1-[6-(2-{[4-(2-苯基乙基)苄基]氧基}苯基)吡啶-2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸、
5-(三氟甲基)-1-[6-(2-{[4′-(三氟甲基)联苯-4-基]甲氧基}苯基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸、
5-(三氟甲基)-1-(6-{2-[(4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}苄基)-氧基]苯基}吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸、
1-{6-[2-({4-[(1S，2S)-2-苯基环丙基]苄基}氧基)苯基]吡啶-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸、
1-{6-[2-({4-[(1R，2R)-2-苯基环丙基]苄基}氧基)苯基]吡啶-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸、
1-[6-(2-{[4-(4-氯苯氧基)苄基]氧基}苯基)吡啶-2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸、
5-(三氟甲基)-1-{6-[2-({4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苄基}氧基)苯基]吡啶-2-基}-1H-吡唑-4-甲酸、
5-(三氟甲基)-1-(6-{2-[(4-{[4-(三氟甲基)苯氧基]甲基}苄基)-氧基]苯基}吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸、
1-{6-[5-甲基-2-({4-[反式-4-(三氟甲基)环己基]苄基}氧基)苯基]吡啶-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸、
1-{6-[5-甲基-2-({4-[顺式-4-(三氟甲基)环己基]苄基}氧基)苯基]吡啶-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸、
1-{6-[5-氯-2-({4-[反式-4-(三氟甲基)环己基]苄基}氧基)苯基]吡啶-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸、
1-{6-[5-氯-2-({4-[顺式-4-(三氟甲基)环己基]苄基}氧基)苯基]吡啶-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸、
1-[6-(2-{[4-(4-氧代环己基)苄基]氧基}苯基)吡啶-2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸、
1-[6-(2-{[4-(4，4-二氟环己基)苄基]氧基}苯基)吡啶-2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸、
1-[6-(2-{[4-(反式-4-甲氧基环己基)苄基]氧基}苯基)吡啶-2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸、
1-[6-(2-{[4-(顺式-4-甲氧基环己基)苄基]氧基}苯基)吡啶-2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸、
1-[6-(2-{[4-(反式)-4-甲氧基环己基)-2-甲基苄基]氧基}苯基)吡啶-2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸、
5-(三氟甲基)-1-{6-[2-({4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苄基}-氧基)苯基]吡啶-2-基}-1H-吡唑-4-甲酸、
1-(6-{2-[(2，4-二甲基苄基)氧基]-3-甲基苯基}吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸、
1-{6-[5-氯-2-({4-[反式-4-(三氟甲基)环己基]苄基}-氧基)苯基]吡嗪-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯、
1-{6-[5-氯-2-({4-[顺式-4-(三氟甲基)环己基]苄基}-氧基)苯基]吡嗪-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯、
5-(三氟甲基)-1-[4-(2-{[4′-(三氟甲基)联苯-4-基]甲氧基}苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸、
1-[2-(2-{[4-(2-苯基乙基)苄基]氧基}苯基)嘧啶-4-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸、
1-{4-甲基-6-[5-甲基-2-({4-[反式-4-(三氟甲基)环己基]苄基}-氧基)苯基]吡啶-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸、
5-(三氟甲基)-1-[6-(2-{2-[4′-(三氟甲基)联苯-4-基]乙基}苯基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸、
5-(三氟甲基)-1-(2′-{[4′-(三氟甲基)联苯-4-基]甲氧基}-2，3′-联吡啶-6-基)-1H-吡唑-4-甲酸、
1-(5’-甲基-2′-{[3-甲基-4’-(三氟甲基)联苯-4-基]甲氧基}-2，3’-联吡啶-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸、
1-(5’-氯-2′-{[3-甲基-4′-(三氟甲基)联苯-4-基]甲氧基}-2，3′-联吡啶-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸、
1-[2′-{[3-甲基-4′-(三氟甲基)联苯-4-基]甲氧基}-5′-(三氟甲基)-2，3′-联吡啶-6-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸、
5-(三氟甲基)-1-{6-[2-({[4′-(三氟甲基)联苯-4-基]氧基}甲基)苯基]吡啶-2-基}-1H-吡唑-4-甲酸、
5-(三氟甲基)-1-(6-{2-[({5-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基}氧基)甲基]苯基}吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸、
1-{6-[5-甲基-2-({[4′-(三氟甲基)联苯-4-基]甲基}硫基)苯基]吡啶-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸、
1-[6-(2-{二氟[4′-(三氟甲基)联苯-4-基]甲氧基}苯基)吡啶-2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸、
1-{6-[2-(二氟{4-[反式-4-(三氟甲基)环己基]苯基}甲氧基)苯基]吡啶-2基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸、
1-{6-[2-(二氟{4-[顺式-4-(三氟甲基)环己基]苯基}甲氧基)苯基]吡啶-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸、
1-(6-{2-[{2-乙基-4-[4(三氟甲基)环己基]苯基}(二氟)甲氧基]苯基}吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸、
1-{6-[2-(二氟{[4′-(三氟甲基)联苯-4-基]氧基}甲基)苯基]吡啶-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸，和
5-(三氟甲基)-1-[6-(2-{[4′-(三氟甲基)联苯-4-基]甲氧基}苯基)吡啶-2-基]-1H-1，2，3-三唑-4-甲酸
及其药学上可接受的盐。
在另一种实施方案中，其中R1是H，Z1是CH，R7是CF3或CF2H，D1是CH，L1是O，L2是CH2或CF2，
环A是
R5是
Figure GPA00001131135300142
在另一种实施方案中，本发明的化合物选自由下列组成的组：
1-{6-[5-甲基-2-({4-{反式-4-(三氟甲基)环己基}苄基}氧基)苯基)吡啶-2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸、
1-{6-[5-甲基-2-({4-[顺式-4-(三氟甲基)环己基]苄基}氧基)苯基]吡啶-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸、
1-{6-[5-氯-2-({4-[反式-4-(三氟甲基)环己基]苄基}氧基)苯基]吡啶-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸，和
1-{6-[5-氯-2-({4-[顺式-4-(三氟甲基)环己基]苄基}氧基)苯基]吡啶-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
及其药学上可接受的盐。
正如这里所用的，除注释之处外，“烷基”意指包括具有指定的碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基。术语“环烷基”意指不含有杂原子的碳环。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、十氢萘基等。在整个说明书中使用对于烷基的通常使用的缩写，例如甲基可以由常规的缩写代表，这些缩写包括“Me”或CH3或者没有确定的末端基团的延长键的符号例如
Figure GPA00001131135300151
乙基可以由“Et”或CH2CH3代表，丙基可以由“Pr”或CH2CH2CH3代表，丁基可以由“Bu”或CH2CH2CH2CH3代表，等。“C1-6烷基”(或“C1-C6烷基”)例如意指具有指定的碳原子数的直链或支链烷基，包括其所有的异构体。C1-6烷基包括所有的己基烷基和戊基烷基异构体以及正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、正丙基和异丙基、乙基和甲基。“C1-4烷基”意指正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、正丙基和异丙基、乙基和甲基。如果没有指定数目，则1-10个碳原子意指直链或支链烷基。短语“C1-6烷基，其中所述烷基可以未被取代或者被1-3个氟原子取代”是指具有0、1、2或3个氟原子连在一个或多个碳原子上的烷基基团。基团“CF3”例如是具有三个氟原子连接在同一个碳原子上的甲基基团。
“链烯基”除非另外指明，意指含有至少一个碳-碳双键并且可以是直链的或支链的或者其组合的碳链。链烯基的例子包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等。术语“环烯基”意指具有至少一个碳-碳双键的不含有杂原子的碳环。
“芳基”除非另外指明，意指含有6-12个碳原子的单环和双环芳香环。芳基的例子包括苯基、萘基、茚基等。“芳基”也包括与芳基基团稠合的单环环。其例子包括四氢萘基、茚满基等。
“杂芳基”除非另外指明，意指含有至少一个选自O、S和N的杂原子的单环或双环芳香环或环系，其中每个环含有5-10个原子。其例子包括吡咯基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基等。杂芳基还包括与非芳香的或部分芳香的杂环稠合的芳香杂环基团和与与环烷基环稠合的芳香杂环基团。杂芳基还包括呈带电荷的形式这样的基团，例如吡啶鎓。
“杂环基”除非另外指明，意指含有至少一个选自N、S和O的杂原子的5员或6员单环饱和环，其中连接点可以是碳或氮。“杂环基”的例子包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、咪唑烷基、2，3-二氢呋喃并(furo)(2，3-b)吡啶基、苯并噁嗪基等。该术语还包括非芳香的部分不饱和的单环环，例如通过所述的氮连接的2-或4-吡啶酮类或N-取代的-(1H，3H)-嘧啶-2，4-二酮类(N-取代的尿嘧啶)。杂环基还包括呈带电荷的形式这样的部分，例如哌啶鎓。
“卤素”除非另外指明，包括氟、氯、溴和碘。
除非明确地向相反的方向声明，被一个命名的取代基取代在环(例如芳基、杂芳基环或饱和的杂环环)中的任何原子上是允许的，只要这样的环取代是化学上允许的并且导致稳定的化合物。“稳定的”化合物是能够被制备和分离的化合物并且该化合物的结构和性质保持或能够被导致保持基本上不变达到足以允许将该化合物用于这里所述的目的(例如向受试者的治疗性的或预防性的给药)的一段时间。
在定义变量A的环的代表中，
将每个环的1，3-取代定向，使得编号为“1”的环A的碳原子与下列基团连接：
Figure GPA00001131135300162
并且编号为“3”的环A的碳原子与下列基团连接：
Figure GPA00001131135300171
在A的一种实施方案中，同样的1，3-取代模式如下：
Figure GPA00001131135300172
本发明包括式I化合物的所有的立体异构形式。存在于式I的化合物中的不对称中心都可以相互独立地具有S构型或R构型。本发明包括所有可能的对映体和非对映体和两种或多种立体异构体的各种比例的混合物，例如对映体和/或非对映体的混合物。因此，对映体是本发明的主题，其呈对映体纯形式，既呈左旋对映体也呈右旋对映体，呈外消旋体形式和呈各种比例的两种对映体的混合物形式。在顺式/反式异构现象的情况下，本发明包括顺式形式和反式形式两者以及这些形式的各种比例的混合物。如果需要的话，可以通过常规方法例如通过色谱或结晶分离混合物，通过将立体化学均匀的原料用于合成或通过立体选择性合成，来进行单独的立体异构体的制备。任选地可以在分离立体异构体之前进行衍生化。可以在合成期间在式I化合物的阶段或在中间体的阶段进行立体异构体的混合物的分离。本发明还包括式I化合物的所有的互变异构体形式。
如果式I的化合物含有一个或多个酸性或碱性基团，则本发明还包括相应的生理学上或毒理学上可接受的盐，特别是药学上可利用的盐。因此，含有酸性基团的式I的化合物可以在这些基团上存在并且可以按照本发明使用，例如作为碱金属盐、碱土金属盐或铵盐形式存在并且可以按照本发明使用。这样的盐的例子是钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或与氨或有机胺例如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸形成的盐。含有一个或多个碱性基团即可以被质子化的基团的式I的化合物可以存在并且可以按照本发明使用，以其与无机或有机酸的酸加成盐形式使用，例如以与盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯基丙酸、葡萄糖酸、抗坏血酸、异烟酸、柠檬酸、己二酸等形成的盐形式存在并且可以按照本发明使用。如果式I的化合物在分子中同时含有酸性和碱性基团，则本发明除了包括所提到的盐形式外，还包括内盐或甜菜碱类(两性离子)。可以通过本领域技术人员已知的常规方法，例如通过与有机或无机酸或碱在溶剂或分散剂中结合，可以从式I的化合物得到这些盐，或者通过阴离子交换或阳离子交换，从其它盐得到这些盐。本发明还包括式I的化合物的所有盐，这些盐由于其低的生理学上的相容性，不能直接适用于药物中，但是其可以被用作为例如化学反应的中间体或用于制备生理学上可接受的盐。
本发明还涉及制备式I的化合物的方法，其被描述在下面并通过该方法能够得到本发明的化合物。
根据本发明的式I的化合物具有通过活化可溶性的鸟苷酸环化酶(sGC)而增大cGMP的浓度的效力，因此它们是有用的用于治疗和预防与低的或降低的cGMP水平相关联的或由其引起的疾病或者用于期望增大所存在的cGMP水平的治疗或预防的药剂。可以例如在下述的活性分析中检查式I的化合物对sGC的活化作用。
与低的cGMP水平相关联的或者其中期望增大cGMP水平的并且可能使用式I的化合物用于其治疗和预防的疾病和病理学病症例如是心血管疾病如内皮功能障碍、舒张功能障碍、动脉粥样硬化、高血压、稳定的和不稳定的心绞痛、血栓形成、再狭窄(restenoses)、心肌梗塞、中风、心功能不全或肺压力过高、或者例如勃起功能障碍、支气管(bronchiale)哮喘、慢性肾功能不全和糖尿病。式I的化合物另外可以被用于治疗肝硬化以及还用于改善局限性的记忆力或学习能力。
可以将式I的化合物及其生理学上可接受的盐本身作为药物、以与另一种的混合物形式或以药物制剂的形式给药到动物，优选给药到哺乳动物，并且特别是给药到人。因此，本发明的主题还是用作药物的式I的化合物及其生理学上可接受的盐、其用于活化可溶性的鸟苷酸环化酶、使紊乱的cGMP平衡正常化的用途，特别是其在治疗和预防上述综合征中的用途以及其用于制备用于这些目的的药物的用途。
此外，本发明的主题是包含作为活性成分的有效剂量的至少一种式I的化合物和/或其生理学上可接受的盐和常规的药学上可接受的载体即一种或多种药学上可接受的载体物质和/或添加剂的药物制剂(或药物组合物)。本发明的主题也是其本身是业已已知的并且被通过放弃方式从本身作为本发明的主题的上述定义的式I的化合物中排除的那些式I化合物，及其生理学上可接受的盐，作为可溶性的鸟苷酸环化酶的活化剂。
因此，本发明的主题是例如用作药物的所述化合物及其生理学上可接受的盐、包含作为活性成分的有效剂量的所述化合物和/或其生理学上可接受的盐和常规的药学上可接受的载体的药物制剂，以及所述化合物和/或其生理学上可接受的盐在治疗或预防上述综合征中的用途以及其用于制备用于这些目的的药物的用途。
根据本发明的药物可以被口服给药，例如以丸剂、片剂、有涂层的片剂、糖包衣的片剂、颗粒、硬和软明胶胶囊、水溶液、醇溶液或油溶液、糖浆、乳液或悬浮液形式，或者被直肠给药，例如以栓剂形式。给药也可以以非肠胃方式例如皮下方式、肌内方式或静脉内方式以注射液或灌注液形式进行。其它合适的给药形式是例如经皮或局部给药，例如以油膏、酊剂、喷雾剂或经皮治疗体系，或者以鼻喷剂或气溶胶混合物形式的吸入给药，或者例如微胶囊、植入物或棒。优选的给药形式取决于例如将要被治疗的疾病及其严重度。
在药物制剂中式I的活性化合物和/或其生理学上可接受的盐的量正常为每个剂量0.2-200mg，优选为1-200mg，但是取决于药物制剂的类型，该量也可能更高。药物制剂通常包含0.5-90％重量的式I的化合物和/或其生理学上可接受的盐。药物制剂的制备可以以本身已知的方式进行。为了这个目的，将一种或多种式I的化合物和/或其生理学上可接受的盐，与一种或多种固体或液体药物载体物质和/或添加剂(或辅助物质)一起以及，如果需要的话，与其它具有治疗或预防作用的药物活性化合物组合，制成合适的给药形式或剂型，后者然后被用作人医药或兽医药中的药物。
为了生产丸剂、片剂、糖包衣的片剂和硬明胶胶囊，可能使用例如乳糖、淀粉如玉米淀粉或淀粉衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等。用于软明胶胶囊和栓剂的载体例如是脂肪、蜡、半固体和液体多元醇、天然油或硬化的油等。用于制备溶液例如注射液或乳液或浆液的合适的载体例如是水、生理氯化钠溶液、醇例如乙醇、甘油、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖、甘露糖醇、植物油等。也可以将式I的化合物及其生理学上可接受的盐冷冻干燥并且例如使用所得的冷冻干燥物来制备注射用或灌注用的制剂。合适的用于微胶囊、植入物或棒的载体例如是乙醇酸和乳酸的共聚物。
除了活性化合物和载体之外，药物制剂还可以含有常规的添加剂，例如填料、崩解剂、粘合剂、润滑剂、增湿剂、稳定剂、乳化剂、分散剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、调味剂、芳香剂、增稠剂、稀释剂、缓冲物质、溶剂、增溶剂、用于达到储存效果的试剂、用于改变渗透压的盐、包衣剂或抗氧化剂。
将要被给药的式I的活性化合物和/或其生理学上可接受的盐的剂量取决于各个情况并且象常规那样，应当被调整以适应个别情况而达到最优的效果。因此，它取决于将要被治疗的疾病的性质和严重度以及将要被治疗的人或动物的性别、年龄、体重和个体反应性，取决于所用的化合物的作用效果和持续时间，取决于所述治疗是急性的还是慢性的或是预防性的，或者取决于除了式I的化合物之外是否还给药了其它活性化合物。一般来说，为了向体重大约为75kg的成年人给药以获得所需的效果，大约0.01-100mg/kg，优选0.01-10mg/kg，特别是0.3-5mg/kg(在每种情况下，mg/kg体重)的每日剂量是合适的。每日剂量可以以单个剂量被给药，或者特别是当给药较大量时，每日剂量可以被分成几个，例如两个、三个或四个单剂量。在一些情况下，取决于个体的反应，可能有必要从给定的每日剂量向上偏离或向下偏离。
式I的化合物活化可溶性的鸟苷酸环化酶。由于这个性质，除了在人医药和兽医药中用作药物活性化合物之外，它们还可以被用作生化研究(其中意在获得这种对鸟苷酸环化酶的效果)的科学工具或助手，以及还用于诊断目的，例如在细胞样品或组织样品的诊断和体外诊断中。正如前面所提到的，式I的化合物及其盐还可以被用作用于制备其它药物活性化合物的中间体。
上述化合物也可以用于与其它药理学活性化合物组合，这些药理学活性化合物包含血管紧张肽转化酶抑制剂(例如阿拉普利、贝那普利、卡托普利、西罗普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫维普利、培哚普利、奎那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利或群多普利)、血管紧张肽II受体拮抗剂(例如氯沙坦、缬沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦、替米沙坦)、中性肽链内切酶抑制剂(例如thiorphan和磷酰二肽)、醛固酮拮抗剂、肾素抑制剂(例如二肽和三肽的脲衍生物(参见美国专利号5,116,835)、氨基酸及衍生物(美国专利5,095,119和5,104,869)、通过非肽键连接的氨基酸链(美国专利5,114,937)、二肽和三肽衍生物(美国专利5,106,835)、肽基氨基二醇类(美国专利5,063,208和4,845,079)和肽基β-氨基酰基氨基二醇氨基甲酸酯(美国专利5,089,471)；还有各种其它肽类似物，正如在下列美国专利5,071,837、5,064,965、5,063,207、5,036,054、5,063,053、5,034,512和4,894,437中公开的那样，以及小分子肾素抑制剂(包括二醇磺酰胺和亚磺酰基试剂(美国专利5,098,924)、N-吗啉代衍生物(美国专利5,055,466)、N-杂环醇(美国专利4,885,292)和吡咯并咪唑酮(美国专利5,075,451)；还有抑胃肽酶衍生物(美国专利4,980,283)和含有定酮(statone)的肽的氟衍生物和氯衍生物(美国专利5,066,643)、依那吉仑、RO 42-5892、A65317、CP80794、ES1005、ES8891、SQ34017、阿利吉仑(2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)-5-氨基-4-羟基-2，7-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺半富马酸盐)SPP600、SPP630和SPP635)、内皮素受体拮抗剂、血管扩张剂、钙通道阻滞剂(例如氨氯地平、硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓、戈洛帕米、尼鲁地平、尼莫地平、尼卡地平)、钾通道活化剂(例如尼可地尔、吡那地尔、色满卡林、米诺地尔、阿普卡林、氯普唑仑)、利尿剂(例如氢氯噻嗪)、抗交感神经药、β-肾上腺素能阻断药(例如普萘洛尔、阿替洛尔、比索洛尔、卡维地洛、美托洛尔或酒石酸(tartate)美托洛尔)、α-肾上腺素能阻断药(例如多沙唑嗪、哌唑嗪或α-甲基多巴)、中枢α-肾上腺素能激动剂、周围血管扩张剂(例如肼屈嗪)、脂质降低剂(例如辛伐他汀、洛伐他汀、依泽替米贝、阿托伐他汀、普伐他汀)、代谢改变剂，包括胰岛素敏化剂和相关的化合物(例如muraglitazar、格列吡嗪、甲福明、罗西格列酮)，或者与其它有益于预防或治疗上述疾病的药物(包括硝普化物和二氮嗪)组合。
可以按照下面提供的一般方案来合成式I的化合物，其中Z1、A、D1、L1、L2、E、R4、R5、R6、R7、R8和R11如前面所定义，考虑了所提供的具体实施例。在整个合成方案中，除非另外指明，所用的缩写具有下列意义：
 aq，aq.＝水的  BuLi，n-BuLi＝正丁基锂
 Ar＝芳基  DME＝1，2-二甲氧基乙烷
 Ac＝乙酸根  Bn＝苄基
 Bu＝丁基，t-Bu＝叔丁基  CBZ，Cbz＝苄氧基羰基
 cPr＝环丙基  conc，conc.＝浓的
 BOC，Boc＝叔丁氧基羰基  DAST＝(二乙基氨基)三氟化硫
DCM＝二氯甲烷  dba＝二亚苄基丙酮；Pd2dba3＝三(二亚苄基丙酮)合二钯
 DIEA＝二异丙基乙胺  DIAD＝二异丙基偶氮二甲酸酯
 DMAC，DMA＝二甲基乙酰胺  DMAP＝4-二甲基氨基吡啶
 DMSO＝二甲基亚砜  DMF＝N，N-二甲基甲酰胺
Et＝乙基  dppf，DPPF＝1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁
EtOAc＝乙酸乙酯  DIBAL，DIBAL-H＝氢化二异丁基铝
 eq.＝当量  ESI＝电喷雾离子化
 HOAc＝乙酸  EtOH＝乙醇
 iPr＝异丙基  HPLC＝高压液相色谱
 h，hr＝小时  LAH＝氢化锂铝
 IPA，1-PrOH＝异丙醇  LCMS＝液相色谱-质谱
MeOH＝甲醇  LHMDS＝二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂
 Me＝甲基  min，min.＝分钟
 OMs，mesyl＝甲磺酰基  Py＝吡啶基
 NMP＝N-甲基吡咯烷酮  Pd/C＝披钯活性炭
 NMR＝核磁共振  RT，rt＝室温
 Ph＝苯基  sat.＝饱和的
Pr＝丙基 Tosyl＝甲苯磺酰基
THF＝四氢呋喃 OTf，triflate＝三氟甲磺酸酯；triflic＝三氟甲磺酸的
TBAI＝碘化四丁基铵 TLC＝薄层色谱；prep TLC＝制备性的薄层色谱
TFA＝三氟乙酸 Xantphos＝4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨
当Z1＝CH时，这样的吡唑酸类和相应的酯可以从商业上得到，它们是文献中已知的，或者可以容易地由本领域技术人员制备。一种这样的方法被显示在方案1中，其涉及芳基或杂芳基肼1与β-酮酯衍生物2在碱例如Et3N和溶剂例如乙腈的存在下在环境温度或提高的温度下反应而提供吡唑3(J.Comb.Chem.2003，5，465；Heterocycles 1992，34，791).
方案1
这样的芳基和杂芳基肼1可以从商业上得到，它们是文献中已知的并且可以由本领域技术人员通过各种方法制备。一种用于形成2-肼基吡啶类化合物1b的这样的合成方法被显示在方案2中，其涉及2-氯吡啶衍生物4与肼水合物在回流的乙醇中反应。在方案2中还显示的另一种方法涉及4与二叔丁基肼-1，2-二羧酸盐在金属催化剂例如Pd2dba3、配体例如dppf和碱例如Cs2CO3的存在下在溶剂例如甲苯中在升高的温度下反应而提供双-Boc-肼基吡啶5，然后在酸溶液例如二氧杂环己烷/浓盐酸中脱保护而提供2-肼基吡啶1b(Org.Lett.2001，3(9)，1351-1354)。
方案2
Figure GPA00001131135300241
如方案3中所概括的那样，噻唑基吡唑类化合物8可以容易地通过使氨基硫脲与β-酮酯2在溶剂例如EtOH中反应而形成中间体硫代酰氨基吡唑啉6，然后与α-溴代酮例如7在溶剂例如EtOH中在升高的温度下反应而提供噻唑基吡唑8来制备(J.Comb.Chem.2002，4，23)。
方案3
Figure GPA00001131135300242
当Z1＝N时，这样的三唑类化合物11可以按照方案4中所概括的方式制备，其涉及芳基或杂芳基叠氮化物9与β-酮酯10在合适的溶剂例如MeCN中在碱例如乙醇钠或Et3N的存在下在升高的温度下反应(J.Med.Chem.1990，33(9)，2646；美国专利4,474,599)。这样的叠氮化物9可以从商业上得到，它们是文献中已知的并且可以由本领域技术人员通过各种方法得到。一种这样的方法也被显示在方案4中，其涉及使肼1与NaNO2在合适的酸性溶剂例如乙醚和浓盐酸的混合溶剂中反应(美国专利4,474,599)。
方案4
Figure GPA00001131135300251
当需要时，可以由本领域技术人员使用各种方法将合适的苯基或吡啶基环连接到环A上以提供化合物14。一种这样的方法被显示在方案5中，其涉及使用催化剂例如二氯化双(三苯基膦)合钯(II)和碱例如碳酸钠水溶液在合适的溶剂例如乙腈中，常常在升高的温度下，在合适地取代的中间体12(Y＝Cl、Br、I、OTf)和芳基-或吡啶基硼酸13之间进行Suzuki交叉偶联反应(Heterocycles，2003，60，1891)。相反地，通过使用催化剂例如Pd(dppf)Cl2在碱例如乙酸钾和合适的溶剂例如DMSO的存在下在升高的温度下(J.Org.Chem.1995，60，7508)，或者利用催化剂例如双(三环己基膦)合钯(0)和碱例如碳酸钠在溶剂例如乙腈中(Tetrahedron，2001，57，9813)，与双(频哪醇基(pinacolato))二硼反应，可以把12(Y＝Cl、Br、I)转变为硼酸酯15。然后可以使用如上所述的Suzuki偶联条件，使所得的硼酸酯交叉偶联到合适地取代的芳基或杂芳基环16(Y＝Cl、Br、I、OTf)上，以提供化合物14。
方案5
Figure GPA00001131135300261
可以进一步通过本领域技术人员已知的方法加工这些化合物。这些操作可以包括，但是不限于，取代、还原、氧化、烷基化、酰化和水解反应。一种用于其中L1＝O的化合物的这样的一个实例被显示在方案6中，并且其涉及采用烷基或苄基卤化物Y-L2-E(Y＝Cl、Br)，在碱例如K2CO3或Cs2CO3的存在下，典型地在极性溶剂例如DMF中在环境温度或稍微升高的温度下，将苯酚或羟基吡啶17(正如本领域技术人员将会知晓那样，羟基吡啶还可以以互变异构的吡啶酮形式存在，但是为了简单起见，通篇显示为羟基吡啶)烷基化而提供醚18。使用Mitsunobu条件，涉及使17与烷基或苄基醇E-L2-OH反应，典型地在非质子性传递溶剂例如DCM或THF中，在膦例如三苯基膦和偶氮二羰基试剂例如偶氮二羧酸二异丙基酯的存在下进行，也可以形成这样的醚18(Synthesis1981，p.1。
方案6
Figure GPA00001131135300262
如方案7中所示，当D1＝N时，通过使合适的反应性的中间体，诸如例如氟吡啶19与烷基或苄基醇HO-L2-E在强碱例如NaOtBu的存在下在极性溶剂例如DMF中反应，也可以形成化合物18b。
方案7
Figure GPA00001131135300271
在其中苯基或吡啶基环被合适地取代的情况下，可以使用交叉偶联条件来修饰化合物。一个这样的实例被显示在方案8中，其中使三氟甲磺酸芳基酯20与相应的炔烃ECCH在碘化亚铜(I)、二氯化双(三苯基膦)合钯(II)、碘化四丁基铵和Et3N的存在下在乙腈中在环境温度下反应而提供炔烃21(Tetrahedron Lett.2001，p.5275)。通过使用金属催化剂例如PtO2在溶剂例如EtOAc中在氢气气氛下氢化来将三键还原，提供了乙烯衍生物22。
方案8
Figure GPA00001131135300272
如方案9中所示，也可以从三氟甲磺酸酯20得到其中L1＝S的化合物。与4-甲氧基α-甲苯硫酚在金属催化剂例如Pd2dba3、配体例如Xantphos和碱例如DIEA的存在下在合适的溶剂例如二氧杂环己烷中在升高的温度下反应15小时，提供了甲氧基苄基硫醚23(Organic Letters2004，6(24)，4587)。在酸性溶剂例如TFA中在捕捉剂例如茴香醚的存在下除去苄基而提供了硫酚24，后者有时与相应的二硫化物二聚体相伴。用所需的烷基或苄基卤化物Y-L2-E(Y＝Cl、Br)在碱例如或Cs2CO3存在下，典型地在极性溶剂例如DMF中进行烷基化，提供了硫醚25。在其中存在所述的二硫化物的情况下，向反应中加入还原剂例如NaBH4，通过将二硫化物原位(in situ)转变为硫酚，可以有助于改善产品的产率。
方案9
Figure GPA00001131135300281
在方案10中显示了一种获得其中L1＝CH2并且L2＝O的化合物的方法，其涉及使合适地取代的化合物12(Y＝I、Br、Cl、OTf)与合适的硼酸酯例如26进行Suzuki交叉偶联反应而提供羟甲基类似物27。如果需要的话，例如可以通过使用如前所述的Mitsunobu偶联条件(见上)与芳香族和杂芳香族物质E-OH反应来进一步修饰这样的化合物而提供化合物28。
方案10
在某些情况下，进一步修饰这样描述的化合物可能是理想的。一个这样的例子被显示在方案11中，其中用氯化剂例如四氯碘酸苄基三甲基铵在DCM中在环境温度下将化合物17处理24小时而主要提供了对氯衍生物29。相反地，也显示在方案11中，用碘和硫酸银在溶剂例如EtOH中处理17，得到了对碘化合物30和邻碘异构体31的混合物。如果需要的话，由本领域技术人员通过各种方法可以进一步修饰所述的碘。这些转化包括但是不限于交叉偶联反应、氰化反应、卤素交换反应和羰基化反应。然后可以如上所述进一步修饰苯酚基团(见上)。
方案11
Figure GPA00001131135300291
在一些情况下，进一步修饰环E可能是理想的。一个这样的转变的例子被描绘在方案12中，其中化合物32的环E是芳基或杂芳基环。可以如前所述，采用RY(R＝烷基、苄基；Y＝Br、Cl、I、OMs、OTosyl)在碱性条件下，或者采用ROH(R＝烷基、苄基)使用Mitsunobu偶联条件，将这样的化合物烷基化而提供醚33(见上)。
方案12
Figure GPA00001131135300301
也可以通过交叉偶联反应来修饰E环。例如，如方案13中所示，当E是芳香环或杂芳香环时，可以利用Suzuki交叉偶联条件把化合物34(Y＝Br、Cl、I、OTf)偶联到烷基、链烯基、杂芳基和芳基硼酸R5-B(OH)2上而提供产品35，如前所述(见上)。也可以使用Ullman的方法(Org.Lett.2002，p.1623)将芳基卤化物与杂芳族(heteroatomic)物质例如苯酚类化合物偶联，其涉及在催化剂例如CuCl、配体例如2，2，6，6-四甲基-3，5-庚二酮和碱例如Cs2CO3的存在下在合适的溶剂例如N-甲基吡咯烷酮中在升高的温度下反应而提供芳基醚36。可替代地，可以把化合物34(Y＝Br、I)转变为相应的硼酸酯37，然后如前所述，在Suzuki偶联条件下交叉偶联到合适的R5-Y(Y＝Cl、Br、I、OTf)上，提供了化合物35(见上)。
方案13
Figure GPA00001131135300311
正如本领域技术人员将会理解的那样，可以通过各种化学反应，包括但是不限于取代、还原、氧化、烷基化、酰化、交叉偶联和水解反应，来进一步修饰这样描述的化合物。
如方案14中所示，当R11是烷基时，使用本领域技术人员已知的方法可以容易地把这样的吡唑和三唑酯38a以及合成中间体转变为相应的羧酸。例如，使用碱例如氢氧化锂或氢氧化钠水溶液在极性溶剂例如四氢呋喃、二氧杂环己烷、甲醇、乙醇或相似的溶剂的混合物可以实现对酯38a的皂化而提供相应的羧酸38b。另外，当R11是叔丁基时，通过用酸例如三氟乙酸，通常作为与二氯甲烷的1∶1混合物的形式，在环境温度下处理0.5-8小时，可以方便地把这样的酯转变为羧酸38b。
方案14
Figure GPA00001131135300321
正如本领域技术人员将会知道的那样，在所有的方案中，可以通过重结晶、研制、制备性的薄层色谱、如前所述的闪蒸硅胶色谱(W.C.Still等人，J.Org.Chem.1978，43，2923)或反相HPLC，把产品I和所有的合成中间体从不想要的副产物、试剂和溶剂中纯化出来。可以把通过HPLC纯化的化合物以相应的盐形式分离出来。
另外，在某些情况下，最终的化合物I和合成的中间体可以由顺式和反式异构体、对映体或非对映体的混合物构成。正如本领域技术人员将会知道的那样，可以通过各种方法包括结晶、使用同手性固定相的色谱以及在顺式/反式异构体和非对映体的情况下使用正相和反相色谱，把这样的顺式和反式异构体、对映体和非对映体分离出来。
下列有关式I化合物和用于其制备的中间体的实施例举例说明了本发明而不是限制本发明。
通过LCMS监测化学反应，通过LCMS(电喷雾离子化)和NMR分析反应产物的纯度和身份(identity)。将1H NMR光谱内标到残余的质子性(protio)溶剂信号上。以化学位移(δppm)、多重性(s＝单峰，d＝二重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰)、偶合常数(Hz)和积分来记录1H NMR数据。
在YMC-Pack Pro C18柱子(150x20mm内径)或Kromasil 100-10C8柱子(100x 30mm内径)上进行制备性的HPLC，初始流速是4mL/min持续1.35分钟，然后是20mL/min持续13.6分钟。描述了在走柱的较快部分期间所用的梯度，在所有的走柱后面都紧跟着以20mL/min的100％有机溶剂(organic)，持续0.5分钟。
采用太阳灯的反应使用了装有250W灯泡的Fisher 120V，3A灯。
使用预装填的硅胶柱，在装备有紫外检测器的Biotage Horizon或Biotage SP-1仪器上进行了快速硅胶色谱。
提供了下列实施例以便本发明可以被更充分地理解。不应将它们理解为以任何方式限制本发明。
具体实施方式
实施例1
步骤A.1-(6-氯吡啶-2-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向2-氯-6-肼基吡啶(1.00g，6.97mmol)和三乙胺(0.971mL，6.97mmol)在乙腈中(35mL)的溶液中加入2-(乙氧基亚甲基)-4，4，4-三氟-3-氧代丁酸乙酯(1.36mL，6.97mmol)。20分钟后，将反应混合物放置在60℃的油浴中。30分钟后，允许反应混合物冷却到环境温度，然后在真空下浓缩。通过快速硅胶色谱纯化(0-30％EtOAc在己烷中，然后30-100％EtOAc在己烷中)，得到标题化合物：
LCMS m/z319.9[M+H]+；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.10(s，1H)，7.88(t，J＝7.5Hz，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，4.38(q，J＝7.0Hz，2H)，1.38(t，J＝7.0Hz，3H).
步骤B.1-[6-(2-羟基苯基)吡啶-2-基]-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向含有来自实施例1步骤A的标题化合物(500mg，1.56mmol)的烧瓶中加入2-羟基苯基硼酸(237mg，1.72mmol)和反式-二氯化双(三苯基膦)合钯(II)(112mg，0.16mmol)。加入乙腈(4mL)和碳酸钠(3.9mL，1.0M水溶液，3.9mmol)，并且通过用氮气喷射而将所得的混合物脱气。在70℃搅拌反应混合物3h，然后允许混合物冷却到环境温度并且倾入到水中。用EtOAc萃取混合物，在真空下浓缩有机相。通过硅胶色谱纯化(0-30％EtOAc在己烷中，然后30-100％EtOAc在己烷中)，提供了标题化合物：
LCMS m/z 378.5[M+H]+；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ12.02(s，1H)，8.18(s，1H)，8.09-8.04(m，2H)，7.82(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.50(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.38-7.34(m，1H)，7.06-7.03(m，1H)，6.99-6.95(m，1H)，4.40(q，J＝7.0Hz，2H)，1.40(t，J＝7.0Hz，3H).
步骤C.1-[6-(2-{[4-(2-苯基乙基)苄基]氧基}苯基)吡啶-2-基]-5-(三氟甲 基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向小瓶中加入来自实施例1步骤B的标题化合物(36.0mg，0.095mmol)、碳酸铯(62.2mg，0.191mmol)和4-氯甲基联苄基(33.0mg，0.143mmol)。加入DMF(0.5mL)并且剧烈搅拌所得的悬浮液。2h以后，用EtOAc稀释反应混合物并且用盐水洗涤。将有机相分离出来并且在真空下浓缩。通过快速硅胶色谱纯化(0-25％EtOAc在己烷中，然后25-100％EtOAc在己烷中)，提供了标题化合物：
LCMS m/z 572.5[M+H]+；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.16(d，J＝8.0Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.98(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.86(t，J＝7.5Hz，1H)，7.53(d，J＝7.0Hz，1H)，7.39-7.36(m，1H)，7.29-7.26(m，4H)，7.22-7.17(m，5H)，7.11(t，J＝7.5Hz，1H)，7.07(d，J＝8.5Hz，1H)，5.13(s，2H)，4.39(q，J＝7.0Hz，2H)，2.93(近似s，4H)，1.39(t，J＝7.0Hz，3H).
步骤D.1-[6-(2-{[4-(2-苯基乙基)苄基]氧基}苯基)吡啶-2-基]-5-(三氟甲 基)-1H-吡唑-4-甲酸
向来自实施例1步骤C的标题化合物(27.0mg，0.048mmol)在1，4-二氧杂环己烷(2mL)中的溶液中加入氢氧化锂(1.0mL，2.0M水溶液，2.0mmol)，并且在60℃搅拌所得的混合物。15min以后，通过加入盐酸水溶液使反应混合物呈酸性，然后用1，4-二氧杂环己烷稀释并且使其通过0.45μm针筒过滤器。通过反相HPLC纯化(30-100％乙腈在水中，各自含有0.1％v/v TFA)，提供了标题化合物：
LCMS m/z 544.4[M+H]+；1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ8.25(s，1H)，8.14-8.07(m，2H)，7.74(d，J＝7.5Hz，1H)，7.69(d，J＝7.5Hz，1H)，7.42(t，J＝7.5Hz，1H)，7.32(d，J＝8.0Hz，1H)，7.27-7.14(m，8H)，7.09(t，J＝8.0Hz，1H)，5.19(s，2H)，2.86(近似s，4H).
实施例2
Figure GPA00001131135300351
步骤A.1-(6-{2-[(4-溴苄基)氧基]苯基}吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑 -4-甲酸乙酯
向来自实施例1步骤B的标题化合物(682mg，1.81mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入4-溴苄基溴(678mg，2.71mmol)和碳酸铯(1.77g，5.42mmol).1.5h以后，将反应混合物倾入到饱和的NH4Cl水溶液中并且用EtOAc萃取。把有机相分离出来，通过硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩.通过快速硅胶色谱纯化(0-25％EtOAc在己烷中，然后25-100％EtOAc在己烷中)，提供了标题化合物：
LCMS m/z 548.0[M+H]+；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.13(s，1H)，8.08(d，J＝8.0Hz，1H)，7.95(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.88(t，J＝8.0Hz，1H)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48(d，J＝8.0Hz，2H)，7.39-7.36(m，1H)，7.23(d，J＝8.0Hz，2H)，7.12(t，J＝7.5Hz，1H)，7.03(d，J＝7.5Hz，1H)，5.10(s，2H)，4.39(q，J＝7.0Hz，2H)，1.39(t，J＝7.0Hz，3H).
步骤B.5-(三氟甲基)-1-[6-(2-{[4′-(三氟甲基)联苯-4-基]甲氧基}苯基)吡 啶-2基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向含有来自实施例2步骤A的标题化合物(40.0mg，0.073mmol)的烧瓶中加入4-三氟甲基苯基硼酸(21.0mg，0.110mmol)和二氯化双(三苯基膦)合钯(II)(2.6mg，0.004mmol)。加入脱气的乙腈(0.5mL)和碳酸钠(0.183mL，1.0M水溶液，0.183mmol)，并且在70℃搅拌反应混合物。1.5h以后，允许反应混合物冷却到环境温度，然后通过短的硅胶柱过滤，用DCM洗脱。不经进一步的纯化就将Suzuki产品用在后续的步骤中：LCMS m/z 612.2[M+H]+。
步骤C.5-(三氟甲基)-1-[6-(2-{[4′-(三氟甲基)联苯-4-基]甲氧基}苯基)吡 啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸
向来自实施例2步骤B的标题化合物(大约0.073mmol)在1，4-二氧杂环己烷(0.5mL)中的溶液中加入氢氧化锂(0.50mL，2.0M在水中，1.00mmol)，并且在50℃搅拌所得的混合物。2h以后，通过加入盐酸水溶液使反应混合物呈酸性，然后用1，4-二氧杂环己烷稀释并且使其通过0.45μm针筒过滤器.通过反相HPLC纯化(50-100％乙腈在水中，各自含有0.1％v/v TFA)，提供了标题化合物：
LCMS m/z 584.1[M+H]+；1HNMR(500MHz，d6-DMSO)δ8.30(s，1H)，8.18(d，J＝8.0Hz，1H)，8.14(t，J＝8.0Hz，1H)，7.88(d，J＝8.0Hz，2H)，7.80(d，J＝8.0Hz，2H)，7.75-7.71(m，4H)，7.56(d，J＝8.0Hz，2H)，7.46-7.43(m，1H)，7.30(d，J＝7.5Hz，1H)，7.11(t，J＝7.5Hz，1H)，5.32(s，2H).
实施例3
Figure GPA00001131135300361
步骤A.5-(三氟甲基)-1-(6-{2-[(4-{(E)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}苄基) 氧基]苯基}吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向含有来自实施例2步骤A的标题化合物(50.0mg，0.092mmol)的小瓶中加入2-(4-三氟甲基苯基)乙烯基硼酸(29.6mg，0.137mmol)和反式-二氯化双(三苯基膦)合钯(II)(6.4mg，0.009mmol)。加入乙腈(0.400mL)和碳酸钠(0.229mL，1.0M水溶液，0.229mmol)，并且通过用氮气喷射(sparge)将所得的混合物脱气。给所述的反应小瓶盖上盖并且放在预热的油浴(70℃)中。18h以后，允许反应混合物冷却到环境温度，并且将其倾倒入水中。将混合物用DCM萃取，并且在真空下浓缩有机相.通过硅胶色谱纯化(0-30％EtOAc在己烷中，然后30-100％EtOAc在己烷中)，提供了标题化合物：
LCMS m/z 638.4[M+H]+；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.16(d，J＝8.0Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.97(d，J＝7.5Hz，1H)，7.88(t，J＝7.5Hz，1H)，7.61(br s，4H)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52(d，J＝8.5Hz，2H)，7.41-7.39(m，1H)，7.37(d，J＝7.5Hz，1H)，7.21-7.06(m，4H)，5.18(s，2H)，4.38(q，J＝7.0Hz，2H)，1.39(t，J＝7.0Hz，3H).
步骤B.5-(三氟甲基)-1-(6-{2-[(4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}苄基)氧基] 苯基}吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸
向来自实例3步骤A的标题化合物(24.0mg，0.038mmol)在EtOAc(2mL)中的脱气的溶液中加入氧化铂(IV)(8.0mg)。给反应混合物安装一个与三通适配器(adapter)相连的氢气球。然后将反应烧瓶抽真空并且回填充氢气。在将这个过程重复三次以后，将反应混合物放置在氢气气氛下并且剧烈搅拌。45min以后，通过硅藻土过滤反应混合物，用EtOAc漂洗。在真空下浓缩混合物并且不经进一步的纯化就使用它：LCMS m/z640.6[M+H]+。向氢化产物在1，4-二氧杂环己烷(2mL)中的溶液中加入氢氧化锂(1.0mL，2.0M在水中，2.00mmol)，并且在50℃搅拌所得的混合物。30min以后，通过加入盐酸水溶液使反应混合物呈酸性，然后用1，4-二氧杂环己烷稀释并且使其通过0.45μm针筒过滤器。通过反相HPLC纯化(50-100％乙腈在水中，各自含有0.1％v/v TFA)，提供了标题化合物：
LCMS m/z 612.5[M+H]+；1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ8.12(d，J＝8.0Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.08(t，J＝8.0Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.69(d，J＝7.5Hz，1H)，7.60(d，J＝8.5Hz，2H)，7.43(d，J＝8.5Hz，2H)，7.33(d，J＝8.0Hz，2H)，7.26(d，J＝8.5Hz，2H)，7.22(d，J＝8.0Hz，2H)，7.09(t，J＝8.5Hz，1H)，5.20(s，2H)，2.97-2.94(m，2H)，2.91-2.88(m，2H).
实施例4
Figure GPA00001131135300381
步骤A.1-{6-[2-({4-[(1S，2S)-2-苯基环丙基]苄基}氧基)苯基]吡啶-2- 基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸和1-{6-[2-({4-[(1R，2R)-2-苯基环丙基] 苄基}氧基)苯基]吡啶-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
向小瓶中加入来自实施例2步骤A的标题化合物(600mg，1.10mmol)、外消旋的反式-2-苯基环丙基硼酸(356mg，2.20mmol)和磷酸二氢钾(tribasic potassium phosphate)(769mg，3.62mmol)。用氮气吹洗烧瓶，然后加入甲苯(5.00mL)和水(0.198mL，10.98mmol)。加入四(三苯基膦)合钯(0)(127mg，0.110mmol)，并且给反应物盖上盖子，放在预热的油浴(100℃)中，并且剧烈搅拌。18h以后，允许反应混合物冷却到环境温度，然后通过快速硅胶色谱纯化(0-20％EtOAc在己烷中，然后20-100％EtOAc在己烷中)而提供了Suzuki产品：LCMS m/z 556.2[M+H]+。通过制备性的手性HPLC将对映体分离出来(IA柱子，30％IPA在庚烷中，9mL/min流速：第一洗脱对映体的tr＝15.03min；第二洗脱对映体的tr＝22.83min。用LiOH(1.5mL，2.0M水溶液，3.0mmol)在二氧杂环己烷(4mL)中在50℃将对映体纯的乙基酯单独皂化。1h以后，通过加入2N HCl使反应混合物呈酸性，然后用1，4-二氧杂环己烷和DMF稀释，并且通过反相HPLC纯化(50-100％乙腈在水中，都是0.1％v/v，含有TFA)而提供了标题化合物：
LCMS m/z 544.4[M+H]+；1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ8.29(s，1H)，8.15-8.09(m，2H)，7.73(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.70(d，J＝7.0Hz，1H)，7.44-7.40(m，1H)，7.33(d，J＝8.0Hz，2H)，7.28-7.24(m，3H)，7.16-7.15(m，5H)，5.20(s，2H)，2.17(t，J＝7.0Hz，2H)，1.46-1.43(m，2H).
实施例5
Figure GPA00001131135300391
步骤A.1-(6-{2-[(4-碘苄基)氧基]苯基}吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑 -4-甲酸乙酯
向来自实施例1步骤B的标题化合物(304mg，0.81mmol)在DMF(2.7mL)的溶液中加入4-碘苄基溴(359mg，1.21mmol)和碳酸铯(788mg，2.42mmol)。12h以后，把反应混合物倾倒入饱和的NH4CI水溶液中并且用EtOAc萃取。把有机相分离出来，通过硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。通过快速硅胶色谱纯化(0-25％EtOAc在己烷中，然后25-100％EtOAc在己烷中)，提供了标题化合物：
LCMS m/z594.4[M+H]+；1H NMR(500MHz，CDC13)δ8.13(s，1H)，8.08(d，J＝8.0Hz，1H)，7.94(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.88(t，J＝8.0Hz，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，2H)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39-7.35(m，1H)，7.14-7.12(m，1H)，7.11(d，J＝8.0Hz，2H)，7.02(d，J＝8.0Hz，1H)，5.09(s，2H)，4.39(q，J＝7.0Hz，2H)，1.39(t，J＝7.0Hz，3H).
步骤B.1-[6-(2-{[4-(4-氯苯氧基)苄基]氧基}苯基)吡啶-2-基]-5-(三氟甲 基)-1H-吡唑-4-甲酸
向小瓶中加入氯化亚铜(I)(1.7mg，0.017mmol)、碳酸铯(55.0mg，0.169mmol)、4-氯苯酚(21.7mg，0.169mmol)和来自实施例5步骤A的标题化合物(50.0mg，0.084mmol)。加入2，2，6，6-四甲基-3，5-二酮(0.007mL，0.034mmol)并且用氮气吹洗混合物。加入脱气的N-甲基吡咯烷酮(0.170mL)，给小瓶盖上盖子并且放在预热的油浴(120℃)中。15h以后，允许混合物冷却到环境温度，然后通过具有DCM的短的硅胶柱过滤并且在真空下浓缩：LCMS m/z 594.3[M+H]+。向未纯化的偶联产物在1，4-二氧杂环己烷(1mL)中的溶液中加入氢氧化锂(0.5mL，2.0M在水中，1.00mmol)并且在50℃搅拌所得的混合物。30min以后，通过加入盐酸水溶液使反应混合物呈酸性，然后用二氧杂环己烷稀释并且使其通过0.45μm针筒过滤器。通过反相HPLC纯化(50-100％乙腈在水中，各自含有0.1％v/v TFA)，提供了标题化合物：
LCMS m/z 564.4[M-H]-；1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ8.27(s，1H)，8.15-8.09(m，2H)，7.74(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.70(dd，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.47-7.42(m，4H)，7.29(d，J＝8.0Hz，2H)，7.12-7.09(m，2H)，7.04-7.00(m，3H)，5.22(s，2H).
实施例6
步骤A.4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸甲酯
向烧瓶中加入4-羟基苯甲酸甲酯(500mg，3.29mmol)、乙酸铜(II)(895mg，4.93mmol)、4-三氟甲基苯基硼酸(2.50g，13.15mmol)和
Figure GPA00001131135300402
分子筛(500mg)。加入二氯甲烷(33mL)和三乙胺(1.83mL，13.15mmol)，并且迅速地搅拌反应混合物，向空气敞开.48h以后，过滤反应混合物并且在真空下浓缩。通过快速硅胶色谱纯化(0-10％EtOAc在己烷中，然后10-100％EtOAc在己烷中)，提供了标题化合物：
LCMS m/z 297.5[M+H]+；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.07-8.05(m，2H)，7.63(d，J＝8.5Hz，2H)，7.12(d，J＝8.5Hz，2H)，7.06-7.04(m，2H)，3.92(s，3H).
步骤B.4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甲醇
向冷却的(-78℃)来自实施例6步骤A的标题化合物(325mg，1.10mmol)在THF(6mL)中的溶液中加入DIBAL-H(2.2mL，1.50M在庚烷中，3.29mmol)。30min以后，将反应混合物转移到0℃的浴中并且在该温度保持45min，随后通过加入MeOH(0.5mL)猝灭反应混合物。将所得的混合物用乙醚和饱和的酒石酸钠/钾水溶液稀释，并且剧烈搅拌混合物直到达到清晰的相分离。然后将有机相分离，然后通过无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。通过快速硅胶色谱纯化(0-60％EtOAc在己烷中，然后60-100％EtOAc在己烷中)，提供了标题化合物：
LCMS m/z 251.6[M-OH]+；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.57(d，J＝9.0Hz，2H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.06-7.03(m，4H)，4.71(s，2H).
步骤C.5-(三氟甲基)-1-{6-[2-({4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苄基}氧基)苯基] 吡啶-2-基}-1H-吡唑-4-甲酸
向来自实施例1步骤B的标题化合物(107mg，0.40mmol)、来自实施例6步骤B的标题化合物(75.0mg，0.20mmol)和三苯基膦(104mg，0.40mmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入偶氮二甲酸二异丙基酯(0.077mL，0.40mmol)并且在环境温度搅拌所得的混合物。18h以后，在真空下浓缩反应混合物。通过采用DCM的硅胶柱过滤，提供了标题化合物：LCMS m/z 628.1[M+H]+.向Mitsunobu产品在1，4-二氧杂环己烷(2mL)中的溶液中加入氢氧化锂(1.0mL，2.0M水溶液，2.00mmol)，并且在50℃搅拌所得的混合物。30min以后，通过加入盐酸水溶液使反应混合物呈酸性，然后用二氧杂环己烷稀释并且使其通过0.45μm针筒过滤器。通过反相HPLC纯化(50-100％乙腈在水中，各自含有0.1％v/v TFA)，提供了标题化合物：
LCMS m/z 598.2[M+H]+；1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ8.28(s，1H)，8.16-8.10(m，3H)，7.75-7.70(m，4H)，7.51(d，J＝8.5Hz，2H)，7.47-7.44(m，1H)，7.30(d，J＝8.5Hz，1H)，7.15-7.10(m，5H)，5.25(s，2H).
实施例7
Figure GPA00001131135300421
步骤A.1-[6-(2-{[4-(羟基甲基)苄基]氧基}苯基)吡啶-2-基]-5-(三氟甲 基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向实施例1步骤B的标题化合物(150mg，0.40mmol)和1，4-苯二甲醇(165mg，1.19mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入三苯基膦(313mg，1.19mmol)，然后加入偶氮二甲酸二异丙基酯(0.232mL，1.19mmol)。给所述的反应小瓶盖上盖并且在60℃搅拌。1.5h以后，允许反应混合物冷却到环境温度，然后在真空下浓缩。通过快速硅胶色谱纯化(0-40％EtOAc在己烷中，然后40-100％EtOAc在己烷中)，提供了标题化合物：
LCMS m/z 498.1[M+H]+；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.13(d，J＝8.0Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.95(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.85(t，J＝7.5Hz，1H)，7.51(d，J＝8.5Hz，1H)，7.39-7.28(m，5H)，7.11(t，J＝7.5Hz，1H)，7.06(d，J＝7.5Hz，1H)，5.15(s，2H)，4.98-4.94(m，2H)，4.38(q，J＝7.0Hz，2H)，1.39(t，J＝7.0Hz，3H).
步骤B.5-(三氟甲基)-1-(6-{2-[(4-{[4-(三氟甲基)苯氧基]甲基}苄基)氧基] 苯基}吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向来自实施例7步骤A的标题化合物(30.0mg，0.060mmol)和4-羟基苯并三氟化物(benzotrifluoride)(29.3mg，0.181mmol)在THF(0.400mL)中的溶液中加入三苯基膦(47.5mg，0.181mmol)和偶氮二甲酸二异丙基酯(0.035mL，0.181mmol)。在60℃搅拌所得的混合物。3.5h以后，允许混合物冷却到环境温度，然后在真空下浓缩。通过快速硅胶色谱纯化(0-50％EtOAc在己烷中，然后50-100％EtOAc在己烷中)，提供了标题化合物：LCMS m/z 642.3[M+H]+。
步骤C.5-(三氟甲基)-1-(6-{2-[(4-{[4-(三氟甲基)苯氧基]甲基}苄基)氧基] 苯基}吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸
向来自实施例7步骤B的标题化合物(15.0mg，0.023mmol)在1，4-二氧杂环己烷(0.500mL)中的溶液中加入氢氧化锂(0.5mL，2.0M在水中，1.00mmol)，并且在50℃搅拌所得的混合物。30min以后，通过加入盐酸水溶液使反应混合物呈酸性，然后用1，4-二氧杂环己烷稀释并且使其通过0.45μm针筒过滤器。通过反相HPLC纯化(30-100％乙腈在水中，各自含有0.1％v/v TFA)，提供了标题化合物：
LCMS m/z 614.2[M+H]+；1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ8.29(s，1H)，8.14(d，J＝8.0Hz，1H)，8.10(t，J＝8.0Hz，1H)，7.73(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.70(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(d，J＝8.5Hz，2H)，7.46-7.41(m，5H)，7.27(d，J＝8.5Hz，1H)，7.18(d，J＝8.5Hz，2H)，7.09(t，J＝7.5Hz，1H)，5.25(s，2H)，5.18(s，2H).
实施例8
Figure GPA00001131135300431
步骤A.1-[6-(2-甲氧基-5-甲基苯基)吡啶-2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4- 甲酸乙酯
向含有来自实施例1步骤A的标题化合物(1.50g，4.69mmol)的烧瓶中加入2-甲氧基-5-甲基苯基硼酸(0.779g，4.69mmol)和反式-二氯化双(三苯基膦)合钯(II)(329mg，0.469mmol)。加入乙腈(12mL)和碳酸钠(11.7mL，1.0M水溶液，11.7mmol)，并且通过用氮气喷射将所得的混合物脱气。在70℃搅拌反应混合物18h，然后允许反应混合物冷却到室温并且将其倾倒入水中。用EtOAc萃取混合物，并且在真空下浓缩有机相。通过硅胶色谱纯化(0-20％EtOAc在己烷中，然后20-100％EtOAc在己烷中)，提供了化合物即标题化合物：
LCMS m/z 406.4[M+H]+；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.12(s，1H)，8.11(d，J＝8.0Hz，1H)，7.91(t，J＝8.0Hz，1H)，7.77(d，J＝2.0Hz，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H)，4.39(q，J＝7.0Hz，2H)，3.87(s，3H)，2.35(s，3H)，1.40(t，J＝7.0Hz，3H).
步骤B.1-[6-(2-羟基-5-甲基苯基)吡啶-2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲 酸乙酯
向冷却的(0℃)来自实施例8步骤A的标题化合物在DCM(20mL)中的溶液中加入三溴化硼(11.7mL，1.0M在DCM中，11.7mmol)。15min以后，允许反应混合物温热到环境温度.再经2h以后，将反应混合物冷却到0℃，然后通过滴加饱和的NaHCO3水溶液(逸出气体)猝灭并且用DCM萃取。把有机相分离出来并且在真空下浓缩。通过快速硅胶色谱纯化(0-30％EtOAc在己烷中，然后30-100％EtOAc在己烷中)，提供了标题化合物：
LCMS m/z 392.6[M+H]+；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ11.78(s，1H)，8.17(s，1H)，8.07-8.03(m，2H)，7.60(d，J＝1.5Hz，1H)，7.48(dd，J＝7.0，1.5Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，6.94(d，J＝8.0Hz，1H)，4.39(q，J＝7.0Hz，2H)，2.36(s，3H)，1.40(t，J＝7.0Hz，3H).
步骤C.4-[4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基]苯甲酸乙酯
向冷却的(-78℃)4-三氟甲基环己酮(3.00克，18.1mmol)在无水THF(100mL)中的溶液中滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(19.9mL，1.0M在THF中，19.9mmol)。10min以后，加入2-[N，N-双(三氟甲基磺酰基)氨基]-5-氯吡啶(7.09g，18.1mmol)在THF(20mL)中的溶液，并且允许所得的混合物缓慢地温热到环境温度过夜，此时通过倾倒入饱和的NaHCO3水溶液中而猝灭反应混合物。用EtOAc萃取混合物。把有机相分离出来，通过无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。不经进一步的纯化就使用所得的烯醇三氟甲磺酸酯。向含有未纯化的烯醇三氟甲磺酸酯的烧瓶中加入4-乙氧基羰基苯基硼酸(3.68g，18.69mmol)和反式-二氯化双(三苯基膦)合钯(II)(633mg，0.903mmol)。加入乙腈(90mL)和碳酸钠(45mL，1.0M水溶液，45.0mmol)，并且通过用氮气喷射将所得的混合物脱气。在70℃搅拌反应混合物1.5h，然后允许其冷却到室温并且将其倾倒入水中。用EtOAc萃取混合物，并且在真空下浓缩有机相。通过硅胶色谱纯化(0-10％EtOAc在己烷中，然后10-100％EtOAc)，提供了标题化合物：
LCMS m/z 299.5[M+H]+；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.99(d，J＝8.5Hz，2H)，7.42(d，J＝8.5Hz，2H)，6.20-6.18(m，1H)，4.37(q，J＝7.0Hz，2H)，2.61-2.18(m，6H)，1.74-1.68(m，1H)，1.39(t，J＝7.0Hz，3H).
步骤D.4-[顺式-4-(三氟甲基)环己基]苯甲酸乙酯和4-[反式-4-(三氟甲基) 环己基]苯甲酸乙酯
向脱气的来自实施例8步骤C的标题化合物(50.0mg，0.168mmol)在i-PrOH(3mL)中的溶液中加入5％铑/氧化铝(25.0mg)。给反应混合物安装与三通适配器相连的氢气球。然后将反应烧瓶抽真空并且回填充氢气。在将这个过程重复三次以后，将反应混合物放置在氢气气氛下，并且剧烈搅拌。1h以后，通过硅藻土过滤反应混合物，用EtOAc漂洗。在真空下浓缩混合物，得到2∶1(顺式∶反式)的异构体的混合物。通过快速硅胶色谱纯化(0-2％乙醚在己烷中)，提供了作为异构体的混合物(1∶1的顺式∶反式)的产物。将一小部分进一步纯化用于表征。关于硅胶上的第一洗脱异构体(反式环己基)的分析数据：
LCMS m/z 301.5[M+H]+；1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ7.89(d，J＝8.5Hz，2H)，7.38(d，J＝8.5Hz，2H)，4.29(q，J＝7.0Hz，2H)，2.67-2.61(m，1H)，2.39-2.33(m，1H)，1.97(近似d，J＝13.0Hz，2H)，1.88(近似d，J＝13.0Hz，2H)，1.59-1.51(m，2H)，1.46-1.39(m，2H)，1.31(t，J＝7.0Hz，3H).
关于硅胶上的第二洗脱异构体(顺式环己基)的分析数据：
LCMS m/z301.5[M+H]+；1HNMR(500MHz，d6-DMSO)δ7.90(d，J＝8.0Hz，2H)，7.41(d，J＝8.0Hz，2H)，4.30(q，J＝7.0Hz，2H)，2.87-2.82(m，1H)，2.54-2.49(m，1H)，1.87-1.82(m，2H)，1.77-1.73(m，6H)，1.31(t，J＝7.0Hz，3H).
步骤E.4-[顺式-4-(三氟甲基)环己基]苯基甲醇和4-[反式-4-(三氟甲基)环 己基]苯基甲醇
向冷却的(0℃)来自实施例8步骤D的标题化合物(2.49g，8.28mmol)在THF(55mL)中的溶液中加入DIBAL-H(33.1mL，1.0M在甲苯中，33.1mmol)。2h以后，通过加入MeOH(5.0mL)猝灭反应混合物。将所得的混合物用乙醚和饱和的酒石酸钠/钾水溶液稀释，并且剧烈搅拌混合物直到达到清晰的相分离。然后分离有机相，通过无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩而提供了作为非对映体混合物(1∶1的顺式∶反式)的标题化合物，其不经进一步的纯化就被使用：LCMS m/z 241.4[M-OH]+。
步骤F.1-{6-[5-甲基-2-({4-[反式-4-(三氟甲基)环己基]苄基}氧基)苯基] 吡啶-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸和1-{6-[5-甲基-2-({4-[顺式 -4-(三氟甲基)环己基]苄基}氧基)苯基]吡啶-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑 -4-甲酸
向来自实施例8步骤B的标题化合物(150mg，0.383mmol)、来自实施例8步骤E的标题化合物(148mg，0.575mmol)，和三苯基膦(151mg，0.575mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入偶氮二甲酸二异丙基酯(0.112mL，0.575mmol)，并且在环境温度搅拌所得的混合物。18h以后，在真空下浓缩反应混合物。通过快速硅胶色谱纯化(0-8％EtOAc在己烷中，然后8-100％EtOAc在己烷中)，提供了标题化合物。第一洗脱的非对映体是反式异构体：LCMS m/z 632.3[M+H]+。第二洗脱的非对映体是顺式异构体：LCMS m/z 632.3[M+H]+。向单独的Mitsunobu产物在1，4-二氧杂环己烷(2mL)中的溶液中加入氢氧化锂(1.0mL，2.0M在水中，2.00mmol)，并且在50℃搅拌所得的混合物。30min以后，通过加入盐酸水溶液使反应混合物呈酸性，然后用1，4-二氧杂环己烷稀释并且使其通过0.45μm针筒过滤器。通过反相HPLC纯化(60-100％乙腈在水中，各自含有0.1％v/v TFA)，提供了标题化合物。关于反式异构体的分析数据：
LCMSm/z604.6[M+H]+；1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ8.29(s，1H)，8.15-8.08(m，2H)，7.69(d，J＝7.0Hz，1H)，7.56(d，J＝2.0Hz，1H)，7.32(d，J＝8.0Hz，2H)，7.24-7.19(m，2H)，7.15(d，J＝8.5Hz，2H)，5.16(s，2H)，2.54-2.49(m，1H)，2.36-2.31(m，1H)，2.27(s，3H)，1.96-1.93(m，2H)，1.86-1.84(m，2H)，1.54-1.46(m，2H)，1.43-1.35(m，2H).
关于顺式异构体的分析数据：
LCMSm/z 604.6[M+H]+；1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ8.27(s，1H)，8.14(d，J＝7.5Hz，1H)，8.10(t，J＝7.5Hz，1H)，7.69(d，J＝7.5Hz，1H)，7.57(br s，1H)，7.33(d，J＝8.0Hz，2H0，7.23(d，J＝8.0Hz，2H)，7.23-7.22(m，1H)，7.16(d，J＝8.5Hz，1H)，5.16(s，2H)，2.76-2.71(m，1H)，2.50-2.48(m，1H，被DMSO信号遮蔽)，1.82-1.78(m，2H)，1.74-1.71(m，6H).
实施例9
Figure GPA00001131135300471
步骤A.1-[6-(5-氯-2-羟基苯基)吡啶-2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸 乙酯
向来自实施例1步骤B的标题化合物(1.00g，2.65mmol)在DCM(13mL)中的溶液中加入四氯碘酸苄基三甲基铵(1.13g，2.70mmol)，在环境温度下搅拌所得的混合物。24h后，将混合物在真空下浓缩。通过硅胶色谱纯化(0-18％EtOAc在己烷中，然后18-100％EtOAc在己烷中)，提供了标题化合物：
LCMS m/z 412.0[M+H]+；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ11.98(s，1H)，8.18(s，1H)，8.10(t，J＝8.0Hz，1H)，8.00(d，J＝8.0Hz，1H)，7.78(br s，1H)，7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.98(d，J＝9.0Hz，1H)，4.39(q，J＝7.0Hz，2H)，1.40(t，J＝7.0Hz，3H).
步骤B.1-{6-[5-氯-2-({4-[反式-4-(三氟甲基)环己基]苄基}氧基)苯基]吡 啶-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯和1-{6-[5-氯-2-({4-[顺式 -4-(三氟甲基)环己基]苄基}氧基)苯基]吡啶-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑 -4-甲酸乙酯
向来自实施例9步骤A的标题化合物(90.0mg，0.219mmol)、来自实施例8步骤E的标题化合物(85.0mg，0.328mmol)和三苯基膦(86.0mg，0.328mmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入偶氮二甲酸二异丙基酯(0.064mL，0.328mmol)，在环境温度搅拌所得的混合物。18h以后，在真空下浓缩反应混合物。通过快速硅胶色谱纯化(0-12％EtOAc在己烷中，然后12-100％EtOAc在己烷中)，提供了标题化合物。第一洗脱的化合物是反式异构体：
LCMS m/z 652.1[M+H]+；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.15(d，J＝8.0Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.97(d，J＝2.5Hz，1H)，7.88(t，J＝8.0Hz，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，2H)，7.19(d，J＝8.0Hz，2H)，6.99(d，J＝8.5Hz，1H)，5.12(s，2H)，4.39(q，J＝7.0Hz，2H)，2.55-2.50(m，1H)，2.10-2.01(m，5H)，1.50-1.46(m，4H)，1.40(t，J＝7.0Hz，3H).
第二洗脱的化合物是顺式异构体：
LCMS m/z 652.1[M+H]+；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.16(d，J＝8.0Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.88(t，J＝8.0Hz，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，7.29(d，J＝8.5Hz，2H)，7.24(d，J＝8.5Hz，2H)，7.00(d，J＝8.5Hz，1H)，5.12(s，2H)，4.39(q，J＝7.0Hz，2H)，2.73-2.70(m，1H)，2.34-2.28(m，1H)，1.98-1.89(m，4H)，1.80-1.71(m，4H)，1.40(t，J＝7.0Hz，3H).
步骤C.1-{6-[5-氯-2-({4-[反式-4-(三氟甲基)环己基]苄基}氧基)苯基]吡 啶-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸和1-{6-[5-氯-2-({4-[顺式-4-(三氟 甲基)环己基]苄基}氧基)苯基]吡啶-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
向分离的来自实施例9步骤B的标题化合物在1，4-二氧杂环己烷(1mL)中的溶液中加入氢氧化锂(0.5mL，2.0M水溶液，1.00mmol)，并且在50℃搅拌所得的混合物。30min以后，通过加入盐酸水溶液使反应混合物呈酸性，然后用1，4-二氧杂环己烷稀释并且使其通过0.45μm针筒过滤器。通过反相HPLC纯化(65-100％乙腈在水中，各自含有0.1％v/vTFA)，提供了标题化合物。关于反式异构体的分析数据：
LCMS m/z 624.4[M+H]+；1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ8.29(s，1H)，8.19(d，J＝7.5Hz，1H)，8.14(t，J＝8.0Hz，1H)，7.77-7.75(m，2H)，7.49(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，7.34(d，J＝8.0Hz，2H)，7.31(d，J＝9.0Hz，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，2H)，5.22(s，2H)，2.52-2.48(m，1H，被残留的DMSO峰遮蔽)，2.35-2.32(m，1H)，1.96-1.94(m，2H)，1.87-1.84(m，2H)，1.54-1.46(m，2H)，1.44-1.35(m，2H).
关于顺式异构体的分析数据：
LCMS m/z 624.2[M+H]+；1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ8.29(s，1H)，8.20(d，J＝8.0Hz，1H)，8.14(t，J＝8.0Hz，1H)，7.78-7.75(m，2H)，7.48(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，2H)，7.31(d，J＝9.0Hz，1H)，7.25(d，J＝8.0Hz，2H)，5.23(s，2H)，2.77-2.73(m，1H)，2.52-2.48(m，1H，被残留的DMSO峰遮蔽)，1.82-1.78(m，2H)，1.74-1.71(m，6H).
实施例10
Figure GPA00001131135300491
步骤A.4-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)苯甲酸乙酯
向冷却的(-78℃)1，4-环己二酮单亚乙基缩酮(1.00g，6.40mmol)在无水THF(30mL)中的溶液中滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(7.7mL，1.0M在THF中，7.70mmol)。10min以后，加入2-[N，N-双(三氟甲基磺酰基)氨基]-5-氯吡啶(2.51g，6.40mmol)在THF(10mL)中的溶液，并且允许所得的混合物缓慢地温热到环境温度过夜，此时通过倾倒入饱和的NaHCO3水溶液来猝灭反应混合物。用EtOAc萃取混合物。将有机相分离出来，通过无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。向含有未纯化的烯醇三氟甲磺酸酯(1.36g，4.72mmol)的烧瓶中加入4-乙氧基羰基苯基硼酸(1.10g，5.66mmol)和反式-二氯化双(三苯基膦)合钯(II)(331mg，0.472mmol)。加入乙腈(24mL)和碳酸钠(11.8mL，1.0M水溶液，11.8mmol)并且通过用氮气喷射将所得的混合物脱气。在70℃搅拌反应混合物3h，然后允许其冷却到环境温度并且将其倾倒入水中。用EtOAc萃取混合物，在真空下浓缩有机相。通过硅胶色谱纯化(0-30％EtOAc在己烷中，然后30-100％EtOAc在己烷中)，提供了标题化合物：
LCMSm/z289.1[M+H]+；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.97(d，J＝8.5Hz，2H)，7.44(d，J＝8.5Hz，2H)，6.12-6.10(m，1H)，4.36(q，J＝7.0Hz，2H)，4.03(s，4H)，2.70-2.67(m，2H)，2.50-2.48(m，2H)，1.93(t，J＝6.5Hz，2H)，1.39(t，J＝7.0Hz，3H).
步骤B.4-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)苯甲酸乙酯
通过用氮气喷射将来自实施例10步骤A的标题化合物(907mg，3.15mmol)在EtOAc中的溶液脱气。然后加入氧化铂(IV)(225mgs，0.991mmol)。给反应烧瓶安装一个装有氢气球的三通适配器。在3个真空/氢气循环后，将反应混合物放置在氢气气氛下。1h以后，通过硅藻土垫过滤反应混合物，用EtOAc漂洗，并且在真空下浓缩。将未纯化的产物用在后续的步骤中：LCMS m/z 291.0[M+H]+。
步骤C.[4-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)苯基]甲醇
向冷却的(-78℃)来自实施例10步骤B的标题化合物(450mg，1.55mmol)在THF(8mL)中的溶液中加入DIBAL-H(3.10mL，1.50M在庚烷中，4.65mmol)。30min以后，将反应混合物转移到一个0℃的浴中并且在该温度保持45min，随后通过加入MeOH(0.63mL，15.5mmol)猝灭反应混合物。用乙醚和饱和的酒石酸钠/钾水溶液稀释所得的混合物，并且迅速地搅拌混合物直到达到清晰的相分离。将有机相分离出来，通过无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。通过快速硅胶色谱纯化(0-30％EtOAc在己烷中，然后30-100％EtOAc在己烷中)，提供了标题化合物：
LCMS m/z231.1[M-OH]+；1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.29(d，J＝7.5Hz，2H)，7.24(d，J＝7.5Hz，2H)，4.65(s，2H)，3.98(s，4H)，2.59-2.54(m，1H)，1.87-1.66(m，8H).
步骤D.1-[6-(2-{[4-(1.4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)苄基]氧基}苯基)吡啶-2- 基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向来自实施例1步骤B的标题化合物(251mg，0.67mmol)、来自实施例10步骤C的标题化合物(248mg，1.00mmol)和三苯基膦(349mg，1.33mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入偶氮二甲酸二异丙基酯(0.259mL，1.33mmol)。在环境温度搅拌所得的混合物。5h以后，在真空下浓缩反应混合物。通过快速硅胶色谱纯化(0-25％EtOAc在己烷中然后25-100％EtOAc在己烷中)，提供了标题化合物：
LCMS m/z 608.06[M+H]+；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.15(d，J＝8.0Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.97(d，J＝8.0Hz，1H)，7.85(t，J＝8.0Hz，1H)，7.52(d，J＝7.5Hz，1H)，7.38-7.35(m，1H)，7.29(d，J＝7.5Hz，2H)，7.23(d，J＝7.5Hz，2H)，7.12-7.06(m，2H)，5.12(s，2H)，4.38(q，J＝7.0Hz，2H)，3.98(s，4H)，2.60-2.54(m，1H)，1.87-1.65(m，8H)，1.39(t，J＝7.0Hz，3H).
步骤E.1-[6-(2-{[4-(4-氧代环己基)苄基]氧基}苯基)吡啶-2-基]-5-(三氟甲 基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
在80℃搅拌来自实施例10步骤D的标题化合物(300mg，0.49mmol)在乙酸(1.8mL)和水(0.6mL)中的溶液。2h后，允许混合物冷却到环境温度，然后在真空下浓缩。用乙醚稀释所得的油，然后依次用水、饱和的碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。通过无水硫酸钠干燥有机相，过滤，并且在真空下浓缩。通过快速硅胶色谱纯化(0-20％EtOAc在己烷中，然后20-100％EtOAc在己烷中)，提供了标题化合物：
LCMS m/z564.2[M+H]+；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.14(d，J＝8.0Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.96(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.87(t，J＝8.0Hz，1H)，7.54(d，J＝7.5Hz，1H)，7.40-7.36(m，1H)，7.32(d，J＝8.0Hz，2H)，7.23(d，J＝8.0Hz，2H)，7.12(t，J＝7.5Hz，1H)，7.07(d，J＝7.5Hz，1H)，5.14(s，2H)，4.38(q，J＝7.0Hz，2H)，3.04(dddd，J＝12.0，12.0，3.5，3.5Hz，1H)，2.54-2.50(m，4H)，2.25-2.21(m，2H)，1.99-1.91(m，2H)，1.39(t，J＝7.0Hz，3H).
步骤F.1-[6-(2-{[4-(4-氧代环己基)苄基]氧基}苯基)吡啶-2-基]-5-(三氟甲 基)-1H-吡唑-4-甲酸
向来自实施例10步骤E的标题化合物(20.0mg，0.035mmol)在1，4-二氧杂环己烷(1.0mL)中的溶液中加入氢氧化锂(0.500mL，2.0M在水中，1.00mmol)，并且在50℃搅拌所得的混合物。30min以后，通过加入盐酸水溶液使反应混合物呈酸性，然后用1，4-二氧杂环己烷稀释并且使其通过0.45μm针筒过滤器。通过反相HPLC纯化(40-95％乙腈在水中，各自含有0.1％v/v TFA)，提供了标题化合物：
LCMS m/z536.0[M+H]+；1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ8.30(s，1H)，8.14(d，J＝7.5Hz，1H)，8.11(t，J＝7.5Hz，1H)，7.73-7.70(m，2H)，7.43(t，J＝8.0Hz，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，2H)，7.29-7.26(m，3H)，7.09(t，J＝7.5Hz，1H)，5.21(s，2H)，3.07-3.02(m，1H)，2.57(td，J＝14.0，5.5Hz，2H)，2.26-2.24(m，2H)，2.05-2.03(m，2H)，1.90-1.82(m，2H).
实施例11
Figure GPA00001131135300521
步骤A.1-[6-(2-{[4-(4，4-二氟环己基)苄基]氧基}苯基)吡啶-2-基]-5-(三氟 甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向特氟隆小瓶中加入来自实施例10步骤E的标题化合物(87mg，0.154mmol)在DCM(0.75mL)中的溶液。加入DAST(0.035mL，0.262mmol)，然后加入乙醇(0.002mL，0.03mmol)，并且在环境温度搅拌所得的混合物。4h以后，通过加入饱和的碳酸氢钠水溶液来猝灭反应混合物并且用DCM萃取。通过无水硫酸钠干燥有机相，过滤，并且在真空下浓缩。通过硅胶色谱纯化(0-25％EtOAc在己烷中，然后25-100％EtOAc在己烷中)，提供了标题化合物：LCMS m/z 586.2[M+H]+。
步骤B.1-[6-(2-{[4-(4，4-二氟环己基)苄基]氧基}苯基)吡啶-2-基]-5-(三氟 甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
向来自实施例11步骤A的标题化合物(20.0mg，0.034mmol)在1，4-二氧杂环己烷(1mL)中的溶液中加入氢氧化锂(0.500mL，2.0M在水中，1.00mmol)，并且在50℃搅拌所得的混合物。30min以后，通过加入盐酸水溶液使反应混合物呈酸性，然后用1，4-二氧杂环己烷稀释并且使其通过0.45μm针筒过滤器。通过反相HPLC纯化(50-100％乙腈在水中，各自含有0.1％v/v TFA)，提供了标题化合物：
LCMS m/z 558.2[M+H]+；1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ8.29(s，1H)，8.15-8.09(m，2H)，7.73(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.70(d，J＝7.0Hz，1H)，7.42(t，J＝7.5Hz，1H)，7.35(d，J＝7.0Hz，2H)，7.27(d，J＝8.5Hz，1H)，7.23(d，J＝7.0Hz，2H)，7.09(t，J＝8.5Hz，1H)，5.20(s，2H)，2.71-2.66(m，1H)，2.11-2.07(m，2H)，2.00-1.83(m，4H)，1.67-1.60(m，2H).
实施例12
Figure GPA00001131135300531
步骤A.1-[6-(2-{[4-(反式-4-甲氧基环己基)苄基]氧基}苯基)吡啶-2- 基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸和1-[6-(2-{[4-(顺式-4-甲氧基环己基) 苄基]氧基}苯基)吡啶-2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
向来自实施例10步骤E的标题化合物(220mg，0.390mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入硼氢化钠(29.5mg，0.781mmol)，并且在环境温度搅拌混合物。30min以后，通过加入饱和的氯化铵水溶液猝灭反应混合物，然后用EtOAc萃取。通过无水硫酸钠干燥有机相，过滤，并且在真空下浓缩。不经进一步的纯化就将所得的醇转入下一步：LCMSm/z 566.1[M+H]+。向未纯化的还原产物(64mg，0.113mmol)在DCM(0.400mL)中的溶液中加入2，6-二叔丁基吡啶(0.038mL，0.170mmol)和三氟甲磺酸银(32.0mg，0.124mmol)。将所得的溶液冷却到0℃，并且加入碘甲烷(0.009mL，0.136mmol)。30min以后，允许反应混合物温热到环境温度并且在该温度保持1.5h，随后通过硅藻土过滤反应混合物，用DCM漂洗。在真空下浓缩反应混合物并且不经过纯化就转入后续的步骤：LCMS m/z 580.3[M+H]+。向粗的甲基醚(大约66mg，0.113mmol)在1，4-二氧杂环己烷(2mL)中的溶液中加入氢氧化锂(1.00mL，2.0M在水中，2.00mmol)，并且在50℃搅拌所得的混合物。30min以后，通过加入盐酸水溶液使反应混合物呈酸性，然后用1，4-二氧杂环己烷稀释并且使其通过0.45μm针筒过滤器。可以通过反相HPLC纯化(40-90％乙腈在水中，各自含有0.1％v/v TFA)来分离非对映体(主要的异构体是反式环己基)而提供了标题化合物。关于反式环己基异构体的分析数据：
LCMSm/z 552.2[M+H]+；1HNMR(500MHz，d6-DMSO)δ8.30(s，1H)，8.15-8.09(m，2H)，7.73-7.70(m，2H)，7.42(t，J＝7.5Hz，1H)，7.32(d，J＝8.0Hz，2H)，7.26(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20(d，J＝8.0Hz，2H)，7.08(t，J＝7.5Hz，1H)，5.19(s，2H)，3.24(s，3H)，3.16-3.13(m，1H)，2.50-2.47(m，1H)，2.07(d，J＝10Hz，2H)，1.79(d，J＝12.5Hz，2H)，1.46-1.43(m，2H)，1.25-1.17(m，2H).
关于顺式环己基异构体的分析数据：
LCMS m/z 552.2[M+H]+；1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ8.29(s，1H)，8.16-8.10(m，2H)，7.73(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.70(d，J＝7.5Hz，1H)，7.44-7.41(m，1H)，7.33(d，J＝8.0Hz，2H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18(d，J＝8.0Hz，2H)，7.09(t，J＝7.5Hz，1H)，5.19(s，2H)，3.35(m，1H，被残留的水峰遮蔽)，3.23(s，3H)，2.56-2.52(m，1H)，1.95-1.92(m，2H)，1.69-1.61(m，2H)，1.52-1.46(m，2H)，1.23-1.17(m，2H).
实施例13
Figure GPA00001131135300541
步骤A.2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(borolan)-2-基) 苯甲酸甲酯
向圆底烧瓶中加入4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(3.98g，17.37mmol)、双(频哪醇基)二硼(4.85g，19.11mmol)、乙酸钾(5.12g，52.1mmol)和二氯化[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)·二氯甲烷加合物(0.426g，0.521mmol)。用氮气吹洗烧瓶。加入无水DMSO(100mL)，并且通过用氮气喷射将所得的悬浮液脱气。然后将混合物放在在预热的油浴(80℃)中，并且在该温度保持2h，随后允许混合物冷却到环境温度，然后倾倒入水中。用乙醚萃取水相，并且用盐水洗涤有机相。然后分离有机相，通过无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。通过快速硅胶色谱纯化(0-10％EtOAc在己烷中，然后10-100％EtOAc在己烷中)，提供了标题化合物：
LCMS m/z 277.6[M+H]+；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.87(d，J＝7.5Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.66(d，J＝7.5Hz，1H)，3.89(s，3H)，2.59(s，3H)，1.35(s，12H).
步骤B.4-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-2-甲基苯甲酸甲酯
向含有按照实施例10步骤A合成的烯醇三氟甲磺酸酯(1.10g，3.82mmol)的烧瓶中加入来自实施例13步骤A的标题化合物(1.16g，4.20mmol)和反式-二氯化双(三苯基膦)合钯(II)(134mg，0.191mmol)。加入乙腈(15mL)和碳酸钠(9.54mL，1.0M水溶液，9.54mmol)，并且通过用氮气喷射将所得的混合物脱气。在70℃搅拌反应混合物15h，然后允许其冷却到环境温度并且倾倒入水中。将混合物用EtOAc萃取，在真空下浓缩有机相。通过硅胶色谱纯化(0-30％EtOAc在己烷中，然后30-100％EtOAc在己烷中)，提供了标题化合物：
LCMS m/z 289.4[M+H]+；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.87(d，J＝8.5Hz，1H)，7.27-7.25(m，2H)，6.09-6.07(m，1H)，4.03(s，4H)，3.88(s，3H)，2.68-2.65(m，2H)，2.60(3，H)，2.49-2.47(m，2H)，1.94-1.91(m，2H).
步骤C.4-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-2-甲基苯甲酸甲酯
向脱气的来自实施例13步骤B的标题化合物(606mg，2.10mmol)在EtOAc(15mL)中的溶液中加入氧化铂(IV)(150mg)。给反应混合物安装与氢气球相连的三通适配器。然后将反应烧瓶抽真空并且回填充氢气。将这个过程重复三次以后，将反应混合物放在在氢气气氛下，然后剧烈搅拌。45min以后，通过硅藻土过滤反应混合物，用EtOAc漂洗。然后在真空下浓缩混合物而提供了标题化合物，后者不经进一步的纯化就被使用：LCMS m/z 259.4[M-CH3O]+。
步骤D.2-甲基-4-(4-氧代环己基)苯甲酸甲酯
将来自实施例13步骤C的标题化合物(610mg，2.10mmol)在乙酸(7.8mL)和水(2.6mL)中的溶液在80℃下搅拌。2h后，允许混合物冷却到环境温度，然后在真空下浓缩。用乙醚稀释所得的油，然后依次用水、饱和的碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。通过无水硫酸钠干燥有机相，过滤，并且在真空下浓缩。通过快速硅胶色谱纯化(0-50％EtOAc在己烷中，然后50-100％EtOAc在己烷中)，提供了标题化合物：
LCMS m/z215.4[M-CH3O]+；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.88(d，J＝8.5Hz，1H)，7.14-7.10(m，2H)，3.88(s，3H)，3.05-3.00(m，1H)，2.59(s，3H)，2.51(近似dd，J＝8.5，4.0Hz，4H)，2.24-2.20(m，2H)，1.97-1.92(m，2H).
步骤E.4-(反式-4-羟基环己基)-2-甲基苯甲酸甲酯
向来自实施例13步骤D的标题化合物(232mg，0.942mmol)在THF(5.0mL)中的溶液中加入硼氢化钠(71.3mg，1.88mmol)。45min以后，通过加入饱和的NH4CI水溶液猝灭反应混合物。用EtOAc萃取混合物，并且通过硫酸钠干燥有机相，过滤，并且在真空下浓缩而提供了标题化合物，后者不经进一步的纯化就被使用：LCMS m/z 249.4[M+H]+。
步骤F.4-(反式-4-甲氧基环己基)-2-甲基苯甲酸甲酯
向来自实施例13步骤E的标题化合物(234mg，0.942mmol)在DCM(4.7mL)中的溶液中加入2，6-二叔丁基吡啶(0.318mL，1.41mmol)和三氟甲磺酸银(266mg，1.04mmol)。将所得的溶液冷却到0℃，并且加入碘甲烷(0.071mL，1.13mmol)。30min以后，允许反应混合物温热到环境温度并且在该温度保持3h，随后通过硅藻土过滤反应混合物，用DCM漂洗。在真空下浓缩反应混合物。通过快速硅胶色谱纯化(0-30％EtOAc在己烷中，然后30-100％EtOAc在己烷中)，提供了标题化合物。关于主要的异构体的分析数据(反式环己基)：
LCMS m/z 263.17[M+H]+；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.85(d，J＝8.5Hz，1H)，7.08-7.06(m，2H)，3.86(s，3H)，3.38(s，3H)，3.24-3.17(m，1H)，2.58(s，3H)，2.49(dt，J＝12.0，3.5Hz，1H)，2.21-2.18(m，2H)，1.94-1.92(m，2H)，1.54-1.46(m，2H)，1.39-1.30(m，2H).
步骤G.[4-(反式-4-甲氧基环己基)-2-甲基苯基]甲醇
向冷却的(-78℃)来自实施例13步骤F的标题化合物(90.0mg，0.343mmol)在THF(1.7mL)中的溶液中加入DIBAL-H(1.03mL，1.0M在甲苯中，1.03mmol)。30min以后，允许反应混合物温热到0℃。2h后，通过加入MeOH(0.140mL)猝灭反应混合物。用乙醚和饱和的酒石酸钠/钾水溶液稀释所得的混合物，并且迅速地搅拌混合物直到达到清晰的相分离。然后分离有机相，通过无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩而提供了标题化合物，后者不经进一步的纯化就被使用。
步骤H.1-[6-(2-{[4-(反式)-4-甲氧基环己基)-2-甲基苄基]氧基}苯基)吡啶 -2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
通过使用在实施例8步骤F中描述的化学方法，使来自实施例13步骤G的标题化合物与来自实施例1步骤B的标题化合物进行Mitsunobu偶联而制备了标题化合物：LCMS m/z 594.7[M+H]+。
步骤I.1-[6-(2-{[4-(反式)-4-甲氧基环己基)-2-甲基苄基]氧基}苯基)吡啶 -2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
通过使用在实施例1步骤D中描述的化学方法，使来自实施例13步骤H的标题化合物水解而制备了标题化合物：
LCMSm/z566.7[M+H]+；1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ8.29(s，1H)，8.08(t，J＝7.5Hz，1H)，8.03(d，J＝7.5Hz，1H)，7.71-7.68(m，2H)，7.46-7.42(m，1H)，7.32(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25(d，J＝7.5Hz，1H)，7.09(t，J＝7.5Hz，1H)，7.03(s，1H)，6.98(d，J＝8.0Hz，1H)，5.16(s，1H)，3.24(s，3H)，3.18-3.13(m，1H)，2.43-2.40(m，1H)，2.08-2.06(m，2H)，1.79-1.76(m，2H)，1.48-1.42(m，2H)，1.24-1.17(m，2H).
实施例14
Figure GPA00001131135300571
步骤A.1-[6-(2-{[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基] 氧基}苯基)吡啶-2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向小瓶中加入来自实施例2步骤A的产物(300mg，0.549mmol)、双(频哪醇基)二硼(153mg，0.604mmol)、双(三环己基膦)合钯(0)(25.0mg，0.037mmol)和乙酸钾(135mg，1.37mmol)。用氮气吹洗混合物，然后加入脱气的1，4-二氧杂环己烷(2.7mL)。给小瓶盖上盖子并且搅拌15h，随后用水稀释并且用EtOAc萃取。把有机相分离出来，通过硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩。通过快速硅胶色谱纯化(0-20％EtOAc在己烷中，然后20-100％EtOAc在己烷中)，提供了标题化合物：
LCMS m/z 594.8[M+H]+；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.19(d，J＝8.0Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.02(d，J＝7.0Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.85(d，J＝7.0Hz，2H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42(d，J＝7.0Hz，2H)，7.39-7.37(m，1H)，7.14(t，J＝7.5Hz，1H)，7.07(d，J＝8.0Hz，1H)，5.21(s，2H)，4.42(q，J＝7.0Hz，2H)，1.43(t，J＝7.0Hz，3H)，1.39(s，12H).
步骤B.5-(三氟甲基)-1-{6-[2-({4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苄基}氧基)苯 基]吡啶-2-基}-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向含有来自实施例14步骤A的标题化合物(14.0mg，0.024mmol)的小瓶中加入3-溴-6-三氟甲基吡啶(6.4mg，0.028mmol)和反式-二氯化双(三苯基膦)合钯(II)(1.7mg，0.0024mmol)。加入乙腈(0.500mL)和碳酸钠(0.059mL，1.0M在水中，0.059mmol)，并且通过用氮气喷射来将所得的混合物脱气。给所述的反应小瓶盖上盖并且放在预热的油浴中(70℃)。6h以后，允许反应混合物冷却到室温，然后通过快速硅胶色谱纯化：LCMS m/z 613.2[M+H]+。
步骤C.5-(三氟甲基)-1-{6-[2-({4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苄基}氧基)苯 基]吡啶-2-基}-1H-吡唑-4-甲酸
向来自实施例14步骤B的标题化合物在1，4-二氧杂环己烷(0.500mL)中的溶液中加入氢氧化锂(0.5mL，2.0M在水中，1.00mmol)，并且在50℃搅拌所得的混合物。30min以后，通过加入盐酸水溶液使反应混合物呈酸性，然后用1，4-二氧杂环己烷稀释并且使其通过0.45μm针筒过滤器。通过反相HPLC纯化(50-100％乙腈在水中，各自含有0.1％v/vTFA)，提供了标题化合物：
LCMS m/z 585.2[M+H]+；1HNMR(500MHz，d6-DMSO)δ9.09(d，J＝2.0Hz，1H)，8.36(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.18(d，J＝7.0Hz，1H)，8.14(t，J＝8.0Hz，1H)，7.97(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82(d，J＝8.5Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.72(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60(d，J＝8.5Hz，1H)，7.47-7.43(m，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.11(t，J＝7.5Hz，1H)，5.34(s，2H).
实施例15
步骤A.1-[6-(2-羟基-3-碘苯基)吡啶-2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸 乙酯
向来自实施例1步骤B的标题化合物(2.00g，5.30mmol)和硫酸银(1.653g，5.30mmol)在EtOH(53mL)中的悬浮液中加入碘(1.35g，5.30mmol)。在环境温度剧烈搅拌所得的悬浮液。4h以后，用EtOAc稀释反应混合物，并且依次用水、饱和的亚硫酸氢钠水溶液和饱和的NaHCO3水溶液洗涤有机相。然后在真空下浓缩有机相。在通过快速硅胶色谱纯化(0-15％EtOAc在己烷中，然后15％EtOAc在己烷中，然后15-100％EtOAc在己烷中；标题化合物是较晚洗脱的异构体)后，将标题化合物从对碘异构体中分离出来：
LCMSm/z504.5[M+H]+；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ13.08(s，1H)，8.17(s，1H)，8.10(t，J＝8.0Hz，1H)，8.06(d，J＝8.0Hz，1H)，7.86(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.52(d，J＝7.5Hz，1H)，6.75(t，J＝8.0Hz，1H)，4.33(q，J＝7.0Hz，2H)，1.43(t，J＝7.0Hz，3H).
步骤B.1-(6-{2-[(2，4-二甲基苄基)氧基]-3-碘苯基}吡啶-2-基)-5-(三氟甲 基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向来自实施例15步骤A的标题化合物(200mg，0.397mmol)、2，4-二甲基苯甲醇(81.0mg，0.596mmol)和三苯基膦(156mg，0.596mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入偶氮二甲酸二异丙基酯(0.114mL，0.596mmol)，并且在环境温度搅拌所得的混合物。18h以后，在真空下浓缩反应混合物。通过快速硅胶色谱纯化(0-20％EtOAc在己烷中，然后20-100％EtOAc在己烷中)，提供了标题化合物：
LCMS m/z 594.8[M+H]+；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)，8.02(d，J＝8.0Hz，1H)，7.92(d，J＝7.5Hz，1H)，7.85-7.81(m，2H)，7.60(d，J＝7.5Hz，1H)，7.13(d，J＝7.5Hz，1H)，7.05(t，J＝7.5Hz，1H)，6.95-6.92(m，2H)，4.69(s，2H)，4.41(q，J＝7.0Hz，2H)，2.30(s，3H)，2.17(s，3H)，1.43(t，J＝7.0Hz，3H).
步骤C.1-(6-{2-[(2，4-二甲基苄基)氧基]-3-甲基苯基}吡啶-2-基)-5-(三氟 甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向小瓶中加入来自实施例15步骤B的产物(40mg，0.064mmol)、三甲基环硼氧烷(boroxine)(49mg，50wt.％，0.193mmol)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)·二氯甲烷复合物(5.3mg，0.006mmol)。加入碳酸钠(0.161mL，1.0M水溶液，0.161mmol)和THF(0.25mL)，并且通过用氮气喷射使所得的悬浮液脱气。然后给小瓶盖上盖子并且放在预热的(65℃)油浴中。18h以后，允许反应混合物冷却到环境温度，然后倾倒入水中。用EtOAc萃取水相，在真空下浓缩有机相。通过快速硅胶色谱纯化(0-20％EtOAc在己烷中，然后20-100％EtOAc在己烷中)，提供了标题化合物：LCMS m/z 510.8[M+H]+。
步骤D.1-(6-{2-[(2，4-二甲基苄基)氧基]-3-甲基苯基}吡啶-2-基)-5-(三氟 甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
向来自实施例15步骤C的标题化合物(12.0mg，0.023mmol)在1，4-二氧杂环己烷(1.5mL)中的溶液中加入氢氧化锂(0.5mL，2.0M在水中，1.00mmol)，并且在50℃搅拌所得的混合物。30min以后，通过加入盐酸水溶液使反应混合物呈酸性，然后用1，4-二氧杂环己烷稀释并且使其通过0.45μm针筒过滤器。通过反相HPLC纯化(40-100％乙腈在水中，各自含有0.1％v/v TFA)，提供了标题化合物：
LCMS m/z 482.8[M+H]+；1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ8.30(s，1H)，8.08(t，J＝8.0Hz，1H)，7.95(d，J＝8.0Hz，1H)，7.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.35-7.32(m，1H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，6.91-6.86(m，3H)，4.52(s，2H)，2.27(s，3H)，2.21(s，3H)，2.06(s，3H).
实施例16
Figure GPA00001131135300611
步骤A.2-(6-氯吡嗪-2-基)苯酚
向2，6-二氯吡嗪(1.00g，6.71mmol)、2-羟基苯基硼酸(972mg，7.05mmol)和反式-二氯化双(三苯基膦)合钯(II)(471mg，0.671mmol)的混合物中加入乙腈(20mL)和碳酸钠(13.4mL，1.0M在水中，13.4mmol)，并且通过用氮气喷射使所得的混合物脱气。给反应烧瓶装上回流冷凝器，然后放在预热的油浴(75℃)中并且迅速地搅拌。5h以后，允许反应混合物冷却到室温，然后倾倒入水中并且用EtOAc萃取。将有机相分离出来并且在真空下浓缩。通过硅胶色谱纯化(0-25％EtOAc在己烷中，然后25-100％EtOAc在己烷中)，提供了标题化合物：
LCMS m/z 207.6[M+H]+；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ11.64(s，1H)，9.11(s，1H)，8.53(s，1H)，7.85(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.40(t，J＝8.0Hz，1H)，7.07(d，J＝8.5Hz，1H)，6.99(t，J＝8.0Hz，1H).
步骤B.1-[6-(2-羟基苯基)吡嗪-2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向来自实施例16步骤A的标题化合物(0.500克，2.42mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中加入水合肼(3.25mL，35％v/v，36.3mmol)。给反应烧瓶装上回流冷凝器，并且在80℃搅拌反应混合物。12h以后，允许混合物冷却到室温，随后一种黄色的固体沉淀出来。用己烷研制该固体，过滤，用水洗涤，并且在真空下干燥：LCMS m/z 203.2[M+H]+。向粗的吡嗪基肼在乙腈(10mL)中的溶液中加入三乙胺(0.675mL，4.84mmol)和2-(乙氧基亚甲基)-4，4，4-三氟-3-氧代丁酸乙酯(0.872g，3.63mmol)。在环境温度放置40min以后，将反应混合物放在60℃的浴中并且搅拌30min，此时允许反应混合物冷却到环境温度，然后在真空下浓缩。通过快速硅胶色谱纯化(0-60％EtOAc在己烷中，然后60-100％EtOAc在己烷中)，提供了标题化合物：
LCMS m/z 379.1[M+H]+；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.98(s，1H)，9.35(s，1H)，8.85(s，1H)，8.23(s，1H)，7.93(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.43(t，J＝8.0Hz，1H)，7.07(d，J＝8.5Hz，1H)，7.04(t，J＝8.0Hz，1H).
步骤C.1-{6-[5-氯-2-({4-[反式-4-(三氟甲基)环己基]苄基}氧基)苯基]吡 嗪-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸和1-{6-[5-氯-2-({4-[顺式-4-(三氟 甲基)环己基]苄基}氧基)苯基]吡嗪-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
向来自实施例16步骤B的标题化合物(100.0mg，0.264mmol)、来自实施例8步骤E的标题化合物(102mg，0.397mmol)和三苯基膦(104mg，0.397mmol)在DCM(7mL)中的溶液中加入偶氮二甲酸二异丙基酯(0.077mL，0.397mmol)，并且在环境温度搅拌所得的混合物。18h以后，在真空下浓缩反应混合物。通过快速硅胶色谱纯化(0-20％EtOAc在己烷中，然后20-100％EtOAc在己烷中)，提供了标题化合物。第一洗脱的化合物是反式异构体：
LCMS m/z 619.2[M+H]+；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.44(s，1H)，8.85(s，1H)，8.17(s，1H)，8.00(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.46-7.43(m，1H)，7.33(d，J＝8.5Hz，2H)，7.21(d，J＝8.5Hz，2H)，7.16-7.12(m，2H)，5.18(s，2H)，4.40(q，J＝7.0Hz，2H)，2.54-2.51(m，1H)，2.11-2.00(m，5H)，1.50-1.45(m，4H)，1.42(t，J＝7.0Hz，3H).
第二洗脱的化合物是顺式异构体：
LCMS m/z 619.2[M+H]+；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.46(s，1H)，8.86(s，1H)，8.18(s，1H)，8.01(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.47-7.44(m，1H)，7.35(d，J＝8.5Hz，2H)，7.27(d，J＝8.5Hz，2H)，7.17-7.13(m，1H)，5.20(s，2H)，4.41(q，J＝7.0Hz，2H)，2.74-2.71(m，1H)，2.36-2.29(m，1H)，2.01-1.90(m，4H)，1.81-1.71(m，4H)，1.41(t，J＝7.0Hz，3H).
步骤D.1-{6-[5-氯-2-({4-[反式-4-(三氟甲基)环己基]苄基}氧基)苯基]吡 嗪-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯和1-{6-[5-氯-2-({4-[顺式 -4-(三 氟甲基)环己基]苄基}氧基)苯基]吡嗪-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑 -4-甲酸乙酯
向分离的来自实施例16步骤C的标题化合物在1，4-二氧杂环己烷(1mL)中的溶液中加入氢氧化锂(0.5mL，2.0M水溶液，1.00mmol)，并且在50℃搅拌所得的混合物。30min以后，通过加入盐酸水溶液使反应混合物呈酸性，然后用1，4-二氧杂环己烷稀释并且让其通过0.45μm针筒过滤器。通过反相HPLC纯化(40-100％乙腈在水中，各自含有0.1％v/vTFA)，提供了标题化合物。关于反式异构体的分析数据：
LCMS m/z 591.5[M+H]+；1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ9.37(s，1H)，9.00(s，1H)，8.39(s，1H)，7.78(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.54-7.50(m，1H)，7.37-7.34(m，3H)，7.22(d，J＝8.0Hz，2H)，7.15(t，J＝7.5Hz，1H)，5.23(s，2H)，2.55-2.49(m，1H)，2.35-2.32(m，1H)，1.96-1.85(m，4H)，1.55-1.36(m，4H).
关于顺式异构体的分析数据：
LCMSm/z 591.5[M+H]+；1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ9.38(s，1H)，9.00(s，1H)，8.38(s，1H)，7.78(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，-54-7.50(m，1H)，7.39-7.34(m，3H)，7.25(d，J＝8.0Hz，2H)，7.15(t，J＝7.5Hz，1H)，5.24(s，2H)，2.76-2.73(m，1H)，2.52-2.48(m，1H)，1.82-1.77(m，2H)，1.75-1.70(m，6H).
实施例17
Figure GPA00001131135300631
步骤A.1-[4-(2-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲 酸乙酯
将1-(氨基硫代羰基(carbonothioyl))-5-羟基-5-(三氟甲基)-4，5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(470mg，1.65mmol，根据J.Comb.Chem.2002，4，23-32制备的)和2-溴-2′-甲氧基苯乙酮(377mg，1.65mmol)在乙醇(8mL)中的溶液在80℃加热。1h以后，允许混合物冷却到环境温度，然后在真空下浓缩。通过快速硅胶色谱纯化(0-55％EtOAc在己烷中)，提供了作为灰白色固体的标题化合物：
LCMS m/z 398.5[M+H]+；1HNMR(500MHz，CD3OD)δ8.26(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.03(s，1H)，7.37(ddd，J＝8.9，6.5，1.8Hz，1H)，7.12-7.01(m，2H)，4.42(q，J＝7.0Hz，2H)，4.02(s，3H)，1.42(t，J＝7.0Hz，3H).
步骤B.1-[4-(2-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸 乙酯
向冷却的(0℃)来自实施例17步骤A的标题化合物(353mg，0.888mmol)在DCM(6.3ml)中的溶液中滴加BBr3(2.67ml，1.0M在DCM中，2.67mmol)。在所述的加入完成以后，允许混合物温热到环境温度。1h以后，通过加入饱和的NaHCO3水溶液猝灭反应混合物并且用DCM萃取。把有机相分离出来并且在真空下浓缩。通过快速硅胶色谱纯化(0-60％EtOAc在己烷中)，提供了作为浅黄色固体的标题化合物：
LCMS m/z 384.5[M+H]+；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ10.17(s，1H)，8.18(s，1H)，7.67(dd，J＝8.0，1.9Hz，1H)，7.34(t，J＝8.5Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.2，0.9Hz，1H)，6.98(t，J＝7.4Hz，1H)，4.45(m，2H)，1.44(t，J＝7.1Hz，3H).
步骤C.5-(三氟甲基)-1-[4-(2-{[4′-(三氟甲基)联苯-4-基]甲氧基}苯 基)-1，3-噻唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸
通过直接类似于实施例2步骤A-C中所概述的方法，从来自实施例17步骤B的标题化合物制备了标题化合物：
LCMSm/z590.5[M+H]+；1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ8.40(s，1H)，8.22(s，1H)，8.08(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.93(d，J＝8.5Hz，2H)，7.83(d，J＝8.5Hz，2H)，7.81(d，J＝8.5Hz，2H)，7.68(d，J＝8.5Hz，2H)，7.40-7.37(m，1H)，7.31(d，J＝8.5Hz，1H)，7.11(t，J＝7.5Hz，1H)，5.43(s，2H).
实施例18
Figure GPA00001131135300651
步骤A.1-(2-氯嘧啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向2-氯-6-肼基嘧啶(1.00g，6.92mmol)和三乙胺(0.964mL，6.92mmol)在乙腈(35mL)中的溶液中加入2-(乙氧基亚甲基)-4，4，4-三氟-3-氧代丁酸乙酯(1.35mL，6.97mmol)。45min以后，将反应混合物放在90℃的油浴中。1h以后，允许反应混合物冷却到环境温度，然后在真空下浓缩。通过快速硅胶色谱纯化(0-60％EtOAc在己烷中，然后60-100％EtOAc在己烷中)，提供了标题化合物：
LCMS m/z 321.0[M+H]+；1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.80(d，J＝5.5Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.76(d，J＝5.5Hz，1H)，4.39(q，J＝7.0Hz，2H)，1.39(t，J＝7.0Hz，3H).
步骤B.1-[2-(2-{[4-(2-苯基乙基)苄基]氧基}苯基)嘧啶-4-基]-5-(三氟甲 基)-1H-吡唑-4-甲酸
使来自实施例18步骤A的标题化合物与2-甲氧基苯基硼酸进行Suzuki偶联，然后用BBr3处理(根据实施例8步骤A和B)而得到嘧啶基苯酚，将其根据实施例1步骤C和D加工成标题化合物：
LCMS m/z 545.3[M+H]+；1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ9.20(d，J＝5.5Hz，1H)，8.42(s，1H)，7.88(d，J＝5.5Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.50-7.47(m，1H)，7.27-2.08(m，11H)，5.13(s，2H)，2.82(s，4H).
实施例19
Figure GPA00001131135300661
步骤A.2-氯-6-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-4-硝基吡啶
根据实施例1步骤B中描述的方法，通过使2-甲氧基-5-甲基苯基硼酸与2，6-二氯-4-硝基吡啶反应而制备了标题化合物：
LCMS m/z 279.5[M+H]+；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.19(d，J＝8.5Hz，1H)，7.52(d，J＝2.1Hz，1H)，7.44(d，J＝8.5Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，6.83(d，J＝8.5Hz，1H)，3.72(s，3H)，2.42(s，3H).
步骤B.1-[6-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-4-硝基吡啶-2-基]肼-1，2-二甲酸二叔 丁基酯
将来自实施例19步骤A的标题化合物(1.5g，5.4mmol)、肼-1，2-二甲酸二叔丁基酯(1.375g，5.92mmol)、DPPF(360mg，0.65mmol)、Pd2dba3(0.4g，0.43mmol)、Cs2CO3(1.90g，5.83mmol)和12mL甲苯的混合物在100℃搅拌。20h以后，允许混合物冷却到环境温度，然后通过快速硅胶色谱纯化，使用己烷-EtOAc(20∶1至4∶1v/v)作为流动相，提供了标题化合物：LCMS m/z 375.6(对于对应于损失了一个Boc基团的离子所观察到的[M+H]+)；
1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ7.86(d，J＝2.1Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.07(d，J＝8.4，2.1Hz，1H)，3.93(s，3H)，2.31(s，3H)，1.54(s，9H)，1.47(s，9H).
步骤C.2-肼基-6-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-4-硝基吡啶
将来自实施例19步骤B的标题化合物(2.0g，2.2mmol)、23mL 1，4-二氧杂环己烷和浓HCl(2mL)的混合物搅拌14h。滴加浓HCl(8mL)。1h以后，滴加浓HCl(4mL)。4h以后，用水稀释反应混合物并且浓缩为固体形式。进一步用乙醚洗涤所述的固体两次而得到粗的标题化合物，后者不经进一步的纯化就被使用：LCMS m/z 275.5[M+H]+。
步骤D.1-[6-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-4-硝基吡啶-2-基]-5-(三氟甲基)-1H- 吡唑-4-甲酸乙酯
根据实施例1步骤A中描述的化学方法，使来自实施例19步骤C的标题化合物与2-(乙氧基亚甲基)-4，4，4-三氟-3-氧代丁酸乙酯反应，提供了标题化合物：LCMS m/z 451.6[M+H]+。
步骤E.1-[4-氨基-6-(2-甲氧基-5-甲基苯基)吡啶-2-基]-5-(三氟甲基)-1H- 吡唑-4-甲酸乙酯
将来自实施例19步骤D的标题化合物(1.2g，2.7mmol)、DMF(15mL)、水(1.5mL)和氯化锡(II)二水合物(1.8g，7.9mmol)的混合物在70℃加热1.5h，导致所述的硝基被还原为相应的羟胺。第二次加入氯化锡(II)二水合物(dehydrate)(2.4g，10.6mmol)，然后在100℃加热过夜，导致进展很少。加入水，并且用己烷-EtOAc萃取反应混合物。把有机相分离出来并且使其通过硅胶垫。使用Pd-炭黑(450mg，4.2mmol)在EtOAc∶EtOH(100mL，1∶1v/v)中在50psi H2下进行氢化，然后过滤和浓缩，提供了标题化合物：
LCMS m/z 421.6[M+H]+；1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.09(s，1H)，7.71(d，J＝2.1Hz，1H)，7.45(d，J＝1.9Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.4Hz，2.1Hz，1H)，6.96(d，J＝8.4Hz，1H)，6.84(d，J＝1.9Hz，1H)，4.31(q，J＝7.1Hz，2H)，3.82(s，3H)，2.26(s，3H)，1.34(t，J＝7.1Hz，3H).
步骤F.1-[4-碘-6-(2-甲氧基-5-甲基苯基)吡啶-2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡 唑-4-甲酸乙酯
将亚硝酸叔丁基酯(0.68mL，0.59mmol)加入到来自实施例19步骤E的标题化合物(1.2g，2.9mmol)和碘(0.87g，3.4mmol)在氯仿(20mL)中的溶液中。将所得的混合物在60℃加热30min，冷却并且用亚硫酸钠水溶液猝灭。用己烷-EtOAc萃取，然后通过使用己烷-EtOAc的快速硅胶色谱(20/1-7/1)，提供了标题化合物：
LCMS m/z532.6[M+H]+；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.54(d，J＝1.1Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.98(d，J＝1.1Hz，1H)，7.79(d，J＝2.1Hz，1H)，7.25(dd，J＝8.5Hz，2.1Hz，1H)，6.94(d，J＝8.5Hz，1H)，4.43(q，J＝7.1Hz，2H)，3.93(s，3H)，2.39(s，3H)，1.42(t，J＝7.1Hz，3H).
步骤G.1-[6-(2-羟基-5-甲基苯基)-4-碘吡啶-2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑 -4-甲酸乙酯
将来自实施例19步骤F的标题化合物(1g，1.88mmol)和碘代三甲基硅烷(3.6mL)在15mL氯仿中的溶液在80℃加热7h。加入第二部分碘代三甲基硅烷(2mL)并且继续在90℃加热过夜。在真空下除去挥发物。加入甲苯，并且在真空下除去挥发物。最后加入干燥的MeOH，并且在真空下除去挥发物。使用己烷∶EtOAc(20∶1至纯的EtOAc)的快速硅胶色谱得到了标题化合物：
LCMSm/z 518.6[M+H]+；1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.87(d，J＝1.1Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.12(d，J＝1.1Hz，1H)，7.89(d，J＝2Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，6.84(d，J＝8.3Hz，1H)，4.37(q，J＝7.1Hz，2H)，2.30(s，3H)，1.35(t，J＝7.1Hz，3H).
步骤H.1-(氯甲基)-4-[反式]-4-(三氟甲基)环己基]苯和1-(氯甲基)-4-[顺 式]-4-(三氟甲基)环己基]苯
向来自实施例8步骤E的标题化合物(140mg，0.542mmol)在氯仿(1.4mL)中的溶液中加入亚硫酰氯(0.100mL，1.37mmol)。在环境温度搅拌混合物30min，然后在真空下浓缩。通过快速硅胶色谱纯化(0-15％EtOAc在己烷中，然后15-25％EtOAc在己烷中)，得到标题化合物，作为顺式：反式异构体的混合物：LCMS m/z 241.6[M-Cl]+。
步骤I.1-{4-碘-6-[5-甲基-2-({4-[反式-4-(三氟甲基)环己基]苄基}氧基)苯 基]吡啶-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
把来自实施例19步骤G的标题化合物(150mg，0.289mmol)、来自实施例19步骤H的标题化合物(100mg，0.361mmol)、Cs2CO3(141mg，0.434mmol)和DMF(ImL)的混合物在室温下搅拌过夜。加入2N HCl并且用己烷和EtOAc的混合物萃取反应混合物。浓缩合并后的有机层并且通过制备性的TLC纯化(20％EtOAc在己烷中)而得到标题化合物：LCMS m/z 758.7[M+H]+。
步骤J.1-{4-甲基-6-[5-甲基-2-({4-[反式-4-(三氟甲基)环己基]苄基}氧基) 苯基]吡啶-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
把来自实施例19步骤I的标题化合物(20mg，0.026mmol)、Pd(PPh3)4(10.7mg，0.009mmol)、K2CO3(11mg，0.08mmol)、三甲基硼氧烷(boroxine)(11.6mg，0.09mmol)和二氧杂环己烷(0.5mL)的混合物在微波反应器中在140℃加热1h，冷却，用己烷稀释并且使其通过硅胶垫，用二氯甲烷洗脱。在真空下除去溶剂。用1，4-二氧杂环己烷(0.1mL)、MeOH(0.1mL)和3N NaOH(0.1mL)的混合物在50℃处理15min，然后通过使用YMC C-18柱子的反相HPLC(45-95％乙腈在水中，各自含有0.1％v/v TFA)，提供了标题化合物：
LCMS m/z 618.8[M+H]+；1H NMR(400MHz，丙酮-d6)，δ8.17(s，1H)，8.08(s，1H)，7.75(d，J＝2.1Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.41(d，J＝8.1Hz，2H)，7.27(d，J＝8.1Hz，2H)，7.20(dd，J＝8.4Hz，2.1Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，2.43(s，3H)，2.29(s，3H)，2.59(m，1H)，1.96(m，2H)，1.67-1.39(m，4H).
使用实施例1-19中描述的化学方法制备了表1中的化合物。
表1
Figure GPA00001131135300691
Figure GPA00001131135300701
Figure GPA00001131135300711
Figure GPA00001131135300721
Figure GPA00001131135300731
Figure GPA00001131135300741
Figure GPA00001131135300751
Figure GPA00001131135300761
使用实施例1-9中描述的化学方法制备了表2中的化合物。
表2
Figure GPA00001131135300781
Figure GPA00001131135300782
Figure GPA00001131135300791
Figure GPA00001131135300801
使用实施例1-19中描述的化学方法合成了表3中的化合物。
表3
Figure GPA00001131135300802
Figure GPA00001131135300811
实施例236
Figure GPA00001131135300822
步骤A.1-(6-{2-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]苯基}吡啶-2-基)-5-(三氟甲 基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向冷却的(0℃)来自实施例1步骤B的标题化合物(374mg，0.991mmol)和吡啶(0.241mL，2.97mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入三氟甲磺酸酐(0.251mL，1.487mmol)。立刻除去冷却浴并且允许在环境温度搅拌反应混合物。45min以后，将反应混合物倾倒入水中并且用DCM萃取。将层分离并且在真空下浓缩有机相，得到了足够纯的用于下一个步骤中的物质：LCMS m/z 510.0[M+H]+。向含有该未纯化的三氟甲磺酸酯的烧瓶中加入碘化亚铜(I)(56.1mg，0.294mmol)、反式-二氯化双(三苯基膦)合钯(II)(68.9mg，0.098mmol)、碘化四丁基铵(1.088g，2.94mmol)和4-甲氧基苯基乙炔(195mg，1.47mmol)。用氮气吹洗烧瓶并且加入乙腈(5mL)。用氮气将将混合物脱气，加入三乙胺(1.00mL，7.17mmol)，并且在环境温度搅拌所得的混合物。20h以后，在真空下浓缩反应混合物。通过快速硅胶色谱纯化(0-30％EtOAc在己烷中，然后30-100％EtOAc在己烷中)，提供了标题化合物：
LCMS m/z 492.1[M+H]+；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.32(d，J＝8.0Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.99(t，J＝8.0Hz，1H)，7.89(d，J＝7.5Hz，1H)，7.65-7.63(m，2H)，7.47-7.39(m，2H)，7.33(d，J＝8.5Hz，2H)，6.86(d，J＝8.5Hz，2H)，4.38(q，J＝7.0Hz，2H)，3.82(s，3H)，1.39(t，J＝7.0Hz，3H).
步骤B.1-(6-{2-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]苯基}吡啶-2-基)-5-(三氟甲 基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向脱气的来自实施例236步骤A的标题化合物(255mg，0.519mmol)在EtOAc(3mL)和EtOH(3mL)中的溶液中加入氧化铂(IV)(175mg)。给反应混合物安装与三通适配器相连的氢气球。然后将反应烧瓶抽真空并且回填充氢气。将这个过程重复三次以后，将反应混合物置于氢气气氛下，并且剧烈搅拌。2h后，通过硅藻土过滤反应混合物，用EtOAc漂洗。然后在真空下浓缩混合物并且不经进一步的纯化就使用：LCMS m/z496.2[M+H]+。
步骤C.5-(三氟甲基)-1-(6-{2-[2-(4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯基)乙基] 苯基}吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向冷却的(0℃)来自实施例236步骤B的标题化合物(177mg，0.357mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入三溴化硼(1.07mL，1.0M在DCM中，1.07mmol)。45min以后，通过加入饱和的NaHCO3水溶液猝灭反应混合物，然后允许反应混合物温热到环境温度。用DCM萃取水相。让有机相通过硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。所得的苯酚不经进一步的纯化就被使用：LCMS m/z 482.2[M+H]+。向冷却的(0℃)上述得到的产物的DCM(5mL)溶液中加入吡啶(0.087mL，1.07mmol)和三氟甲磺酸酐(0.091mL，0.536mmol)，并且允许所得的混合物温热到环境温度。1h以后，通过加入饱和的NaHCO3水溶液猝灭反应混合物并且用DCM萃取。将有机相分离出来并且在真空下浓缩。通过快速硅胶色谱纯化(0-40％EtOAc在己烷中，然后40-100％EtOAc在己烷中)，提供了标题化合物：LCMS m/z 614.2[M+H]+。
步骤D.5-(三氟甲基)-1-[6-(2-{2-[4′-(三氟甲基)联苯-4-基]乙基}苯基)吡 啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸
向小瓶中加入来自实施例236步骤C的标题化合物(60.0mg，0.098mmol)、4-三氟甲基苯基硼酸(24.2mg，0.127mmol)和反式-二氯化双(三苯基膦)合钯(II)(6.9mg，0.010mmol)。加入乙腈(0.400mL)和碳酸钠(0.244mL，1.0M水溶液，0.244mmol)，并且用氮气将混合物脱气。然后给小瓶盖上盖并且放在预热的油浴(70℃)中。15h以后，用水和DCM稀释混合物并且通过采用具有DCM的短硅胶垫和硅藻土过滤有机相，然后在真空下浓缩：LCMS m/z 610.4[M+H]+。向未纯化的Suzuki产物在1，4-二氧杂环己烷(2.0mL)中的溶液中加入氢氧化锂(1.0mL，2.0M在水中，2.00mmol)，并且在50℃搅拌所得的混合物。1h以后，通过加入盐酸水溶液使反应混合物呈酸性，然后用1，4-二氧杂环己烷稀释并且使其通过0.45μm针筒过滤器。通过反相HPLC纯化(60-100％乙腈在水中，各自含有0.1％v/v TFA)，提供了标题化合物：
LCMS m/z 582.4[M+H]+；1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ8.34(s，1H)，8.20(t，J＝8.0Hz，1H)，7.82-7.73(m，6H)，7.50(d，J＝8.0Hz，2H)，7.44-7.34(m，4H)，6.99(d，J＝8.0Hz，2H)，2.97-2.93(m，2H)，2.78-2.74(m，2H).
实施例237
步骤A.1-(2′-氟-2，3′-联吡啶-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
在充满了氮气的有盖小瓶中，将来自实施例1步骤A的标题化合物(100mg，0.3mmol)、(2-氟吡啶-3-基)硼酸(66mg，0.47mmol)、反式-二氯化双(三苯基膦)合钯(II)(31.0mg，0.05mmol)、Na2CO3(0.47mL，2.0M水溶液，0.94mmol)和乙腈(1mL)的混合物在100℃下搅拌。50min以后，允许混合物冷却到环境温度，然后在真空下浓缩。通过快速硅胶色谱纯化，使用己烷∶EtOAc(6∶1-4∶1v/v)作为流动相，提供了标题化合物：
LCMS m/z 381.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.63(m，1H)，8.27(m，1H)，8.13(s，1H)，8.10(d，J＝7.9Hz，1H)，8.03(t，J＝7.9Hz，1H)，7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，7.35(m，1H)，4.39(q，J＝7.1Hz，2H)，1.39(t，J＝7.1Hz，3H).
步骤B.5-(三氟甲基)-1-(2′-{[4′-(三氟甲基)联苯-4-基]甲氧基}-2.3′-联吡啶 -6-基)-1H-吡唑-4-甲酸
向小瓶中依次加入KOtBu(15.0mg，0.13mmol)、[4′-(三氟甲基)联苯-4-基]甲醇(美国专利2004209936)(36.0mg，0.14mmol)和DMF(0.3mL)。5min以后，加入来自实施例237步骤A的标题化合物(20.0mg，0.05mmol)。30min以后，用NaOH(0.1mL，3N水溶液，0.3mmol)、MeOH(0.1mL)和1，4-二氧杂环己烷(0.1mL)在50℃处理反应混合物20min。使用YMC C-18柱子(65-100％乙腈在水中，各自含有0.1％v/vTFA)的反相HPLC得到了标题化合物：
LCMS m/z 584.9[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.44(dd，J＝7.6，1.9Hz，1H)，8.31(d，J＝7.8Hz，1H)，8.27(dd，J＝4.9，2.0Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.94(t，J＝7.9Hz，1H)，7.69(s，4H)，7.62-7.53(m，5H)，7.10(dd，J＝7.5，4.9Hz，1H)，5.63(s，2H).
实施例238
Figure GPA00001131135300851
步骤A.1-(5′-溴-2′-氟-2，3′-联吡啶-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙 酯
在剧烈搅拌下在100℃加热来自实施例1步骤A的标题化合物(2.0g，6.3mmol)、氯仿(20mL)和57％HI(20mL)的混合物。22h以后，用盐水、水和NaHCO3水溶液洗涤有机相并且用DCM萃取合并后的水相。在真空下浓缩合并后的有机相。通过快速硅胶色谱纯化(己烷-EtOAc，9∶1-4∶1v/v)，提供了标题化合物(LCMS m/z 412.0[M+H]*)和来自实施例1步骤A的标题化合物的混合物(大约2∶1)。将上述得到的粗混合物(1.95g)、(5-溴-2-氟吡啶-3-基)硼酸(1.31g，5.96mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(274mg，0.237mmol)、Na2CO3(9.5mL，2M水溶液，19mmol)和乙腈(25mL)在100℃搅拌30min。进行水性的后处理和纯化并且通过快速硅胶色谱纯化，使用己烷-三乙胺(19∶1-7∶1v/v)作为流动相，提供了标题化合物：
LCMS m/z 461.0[M+H]+；1H NMR(500MHz，CD2Cl2)δ8.78(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，8.36(m，1H)，8.17(s，1H)，8.13(m，2H)，7.80(m，1H)，4.41(q，J＝7.1Hz，2H)，1.42(t，J＝7.1Hz，3H).
步骤B.1-(2′-氟-5′-甲基-2，3′-联吡啶-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸 乙酯
将来自实施例238步骤A的标题化合物(120mg，0.26mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(30.0mg，0.026mmol)、K2CO3(72.0mg，0.52mmol)、三甲基硼氧烷(33.0mg，0.26mmol)和二氧杂环己烷(1.5mL)的混合物在微波反应器中在140℃加热35min，冷却，过滤并且通过快速硅胶色谱纯化(己烷-EtOAc，93∶7-85∶15v/v)，得到了标题化合物：LCMS m/z 395.1[M+H]+。
步骤C.1-(5′-甲基-2′-{[3-甲基-4′-(三氟甲基)联苯-4-基]甲氧基}-2，3′-联吡 啶-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
根据在实施例237步骤B中描述的方法，通过使来自实施例238步骤B的标题化合物与[3-甲基-4′-(三氟甲基)联苯-4-基]甲醇反应(PCT出版物WO2005118542)，制备了标题化合物：
LCMSm/z 612.9[M+H]+；1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ8.18(m，2H)，7.91(d，J＝8.2Hz，2H)，7.80(m，3H)，7.63(m，2H)，5.66(s，2H)，2.51(s，3H)，2.37(s，3H).
实施例239
Figure GPA00001131135300871
步骤A.1-(5′-氯-2′-氟-2，3′-联吡啶-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙 酯
将来自实施例238步骤A的标题化合物(115mg，0.25mmol)、CuCl(74mg，0.75mmol)和DMF(1mL)的混合物在微波反应器中在170℃加热10min，用DCM稀释，过滤，浓缩并且通过快速硅胶色谱纯化(己烷∶EtOAc，95∶5-85∶15v/v)，提供了标题化合物：
LCMS m/z415.1[M+H]+；1H NMR(500MHz，CD2Cl2)δ8.64(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，8.26(m，1H)，8.17(s，1H)，8.13(m，2H)，7.80(m，1H)，4.41(q，J＝7.2Hz，2H)，1.42(t，J＝7.2Hz，3H).
步骤B.1-(5′-氯-2′-{[3-甲基-4′-(三氟甲基)联苯-4-基]甲氧基}-2，3′-联吡啶 -6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
根据在实施例237步骤B中描述的方法，通过使来自实施例239步骤A的标题化合物与[3-甲基-4′-(三氟甲基)联苯-4-基]甲醇反应(PCT出版物WO 2005118542)，制备了标题化合物：
LCMSm/z 632.7[M+H]+；1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ8.22(m，2H)，7.92(d，J＝8.2Hz，2H)，7.83(m，3H)，7.63(m，2H)，5.70(s，2H)，2.52(s，3H).
实施例240
步骤A.1-[2′-氟-5′-(三氟甲基)-2，3′-联吡啶-6-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4- 甲酸乙酯
将3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)吡啶(1.30g，6.52mmol)、双(频哪醇基)二硼(2.00g，7.87mmol)、KOAc(1.52g，15.5mmol)、260mg双(三环己基膦)合钯(0)(260mg，0.40mmol)和1，4-二氧杂环己烷(10mL)的混合物在100℃加热50min。加入水并且用EtOAc萃取反应混合物。将有机相通过硫酸钠干燥，通过硅胶垫并且浓缩。加入己烷并且过滤反应混合物，并且浓缩而得到粗的2-氟-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶。在100℃搅拌来自实施例1步骤A的标题化合物(1.00g，3.1mmol)、上述得到的粗化合物(2-氟-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶，2.09g)、反式-二氯化双(三苯基膦)合钯(II)(154mg，0.22mmol)、CsF(1.43g，9.40mmol)、Na2CO3(3.9mL，2.0M水溶液，7.8mmol)和乙腈(15mL)的混合物45min。用水、己烷和EtOAc进行水性后处理，然后进行快速硅胶色谱(己烷∶EtOAc，9∶1-8.5∶1.5v/v)，得到了标题化合物：
LCMS m/z 449.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.96(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，8.56(s，1H)，8.16-8.12(m，2H)，8.08(t，J＝7.9Hz，1H)，7.79(dd，J＝7.8，0.8Hz，1H)，4.39(q，J＝7.2Hz，2H)，1.40(t，J＝7.2Hz，3H).
步骤B.1-[2′-{[3-甲基-4′-(三氟甲基)联苯-4-基]甲氧基}-5′-(三氟甲 基)-2，3′-联吡啶-6-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
根据在实施例237步骤B中描述的方法，通过使来自实施例240步骤A的标题化合物与[3-甲基-4’-(三氟甲基)联苯-4-基]甲醇反应(PCT出版物WO2005118542)，制备了标题化合物：
LCMSm/z 666.8[M+H]+；1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ(ppm)8.78(d，J＝2.3Hz，1H)，8.71(s，1H)，8.47(d，J＝8.0Hz，1H)，8.26(m，2H)，8.22(m，1H)，7.92(d，J＝8.2Hz，2H)，7.88(m，1H)，7.81(d，J＝8.5Hz，2H)，7.66(s，1H)，7.59(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H)，5.80(s，2H)，2.54(s，3H).
实施例241
Figure GPA00001131135300891
步骤A.1-{6-[2-(羟基甲基)苯基]吡啶-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲 酸乙酯
在充满氮气的盖上盖的小瓶中在100℃下将来自实施例1步骤A的标题化合物(300mg，0.94mmol)、2，1-苯并氧杂硼杂环戊烯(benzoxaborol)-1(3H)-醇(189mg，1.40mmol)、反式-二氯化双(三苯基膦)合钯(II)(94mg，0.14mmol)、Na2CO3(1.4mL，2.0M水溶液，2.8mmol)和乙腈(1.5mL)的混合物搅拌1.5h，冷却，浓缩并且通过快速硅胶色谱纯化(己烷-EtOAc，3∶1-2∶1v/v)，提供了标题化合物：
LCMS 374.1[M-OH]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(s，1H)，8.06(t，J＝7.9Hz，1H)，7.77(d，J＝7.6Hz，1H)，7.59-7.41(m，5H)，4.51(s，2H)，4.36(q，J＝7.1Hz，2H)，1.40(t，J＝7.1Hz，3H).
步骤B.5-(三氟甲基)-1-{6-[2-({[4′-(三氟甲基)联苯-4-基]氧基}甲基)苯基] 吡啶-2-基}-1H-吡唑-4-甲酸
将DIAD(0.03mL，0.15mmol)滴加到来自实施例241步骤A的标题化合物(33.0mg，0.08mmol)、4′-(三氟甲基)联苯-4-醇(33mg，0.14mmol)和PPh3(34mg，0.13mmol)在THF(0.5mL)中的溶液中。将反应混合物老化15min，浓缩并且用1，4-二氧杂环己烷(0.15mL)、MeOH(0.15mL)和3N NaOH(0.15mL)的混合物在60℃处理30min。使用YMC C-18柱子的反相HPLC(45-100％乙腈在水中，各自含有0.1％v/v TFA)，提供了标题化合物：
LCMS m/z 584.2[M+H]+；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.23(s，1H)，8.05(t，J＝7.9Hz，1H)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，7.74-7.48(m，11H)，6.98(d，J＝8.7Hz，2H)，5.28(s，2H).
实施例242
Figure GPA00001131135300901
步骤A.5-(三氟甲基)-1-(6-{2-[({5-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基}氧基)甲 基]苯基}吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸
向5-溴-2-氟吡啶(72mg，0.41mmol)和来自实施例241步骤A的标题化合物(80mg，0.2mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入KOtBu(15mg，0.22mmol)。25分钟以后，通过加入饱和的NH4Cl水溶液猝灭反应混合物。浓缩反应混合物并且通过快速硅胶色谱纯化(7％-20％EtOAc在己烷中)，得到一种混合物，根据LCMS分析，其含有大约50％的所要的产物，1-[6-(2-{[(5-溴吡啶-2-基)氧基]甲基}苯基)吡啶-2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯：LCMS m/z 548.9[M+H]+。将上述所得的物质(35mg)、4-三氟甲基苯基硼酸(24mg，0.13mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(15.0mg，0.013mmol)、Na2CO3(0.128mL，2M水溶液，0.256mmol)和DME(0.7mL)的混合物在充满氮气的盖上盖小瓶中在112℃搅拌15min，冷却，浓缩并且用3N NaOH(0.1mL)、MeOH(0.1mL)和1，4-二氧杂环己烷(0.1mL)的混合物在60℃处理30min。使用YMC C-18柱子进行反相HPLC(45-100％乙腈在水中，各自含有0.1％v/v TFA)，得到了标题化合物：
LCMS m/z 584.9[M+H]+；1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ8.40(d，J＝2.4Hz，1H)，8.22(m，2H)，8.04(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，7.89(d，J＝7.8Hz，1H)，7.86(d，J＝8.0Hz，2H)，7.80(d，J＝8.0Hz，2H)，7.76(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51(m，2H)，6.83(d，J＝8.5Hz，1H).
实施例243
步骤A.1-[6-(5-甲基-2-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯基)吡啶-2-基]-5-(三 氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向冷却的(-78℃)来自实施例8步骤B的标题化合物(2.05g，5.24mmol)和吡啶(1.06mL，13.1mmol)在DCM(50mL)中的溶液中加入三氟甲磺酸酐(1.06mL，6.29mmol)，并且允许反应混合物温热到环境温度。反应完成后，用2N HCl水溶液猝灭混合物并且用己烷∶乙酸乙酯(3∶1v/v)萃取水相。把有机相分离出来，通过硫酸钠干燥，使其通过硅胶垫，用DCM洗脱，并且在真空下浓缩。不经进一步的纯化就使用标题化合物：
LCMS m/z524.6[M+H]+；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.14(s，1H)，8.02(t，J＝7.9Hz，1H)，7.81(d，J＝7.8Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30(s，2H)，4.39(q，J＝7.2Hz，2H)，2.44(s，3H)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H).
步骤B.1-(6-{2-[(4-甲氧基苄基)硫基]-5-甲基苯基}吡啶-2-基)-5-(三氟甲 基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向来自实施例243步骤A的标题化合物(2.74g，5.23mmol)、4-甲氧基α-甲苯硫酚(0.88mL，6.28mmol)在1，4-二氧杂环己烷(75mL)中的溶液中加入DIEA(1.83mL，10.5mmol)、Xantphos(0.61g，1.05mmol)和三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(0.48g，0.52mmol)，并且在90℃加热反应混合物。15h以后，允许反应混合物冷却到环境温度，然后用己烷稀释，通过过滤除去所得的黄色固体，并且在真空下浓缩所收集的有机滤液。通过快速硅胶色谱纯化(5-20％乙酸乙酯在己烷中)，提供了标题化合物：
LCMS m/z 528.6[M+H]+；1H NMR(500MHz，CD2Cl2)δ8.11(s，1H)，7.94(t，J＝7.9Hz，1H)，7.72(d，J＝7.8Hz，1H)，7.59(d，J＝8.0Hz，1H)，7.36(m，2H)，7.17(d，J＝8.0Hz，1H)，7.04(d，J＝8.5Hz，2H)6.74(d，J＝8.7Hz，2H)4.35(q，J＝7.1Hz，2H)，3.87(s，2H)，3.73(s，3H)，2.37(s，3H)，1.37(t，J＝7.1Hz，3H).
步骤C.1-[6-(2-巯基-5-甲基苯基)吡啶-2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4甲 酸乙基酯和1，1’-{联硫基双[(5-甲基-2，1-亚苯基)吡啶-6，2-二基]}双[5-(三 氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸]二乙基酯
向来自实施例243步骤B的标题化合物(2.76g，5.23mmol)在TFA(15mL)中的溶液中加入茴香醚(1.71mL，15.7mmol)，在60℃加热所得的混合物。15h以后，允许混合物冷却到环境温度，然后在真空下浓缩。通过快速硅胶色谱纯化(5-20％乙酸乙酯在己烷中)，提供了标题化合物，作为单体和二硫化物二聚体的混合物。
LCMS m/z 408.6[M+H]+(单体)，LCMS m/z 406.6[M+H]+(二聚体)；1H NMR(500MHz，CD2Cl2)(二聚体)δ8.14(s，1H)，7.97(t，J＝7.9Hz，1H)，7.67(d，J＝7.8Hz，1H)，7.58(d，J＝8.1Hz，1H)，7.53(d，J＝8.1Hz，1H)，7.35(d，J＝1.1Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，4.36(q，J＝7.2Hz，2H)，2.35(s，3H)，1.37(t，J＝7.1Hz，3H).
步骤D.1-(6-{2-[(4-溴苄基)硫基]-5-甲基苯基}吡啶-2-基)-5-(三氟甲 基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向来自实施例243步骤C的标题化合物(单体和二聚体的混合物，209mg，大约0.54mmol)和4-溴苄基溴(192mg，0.77mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入碳酸铯(501mg，1.54mmol)，并且将所得的混合物搅拌30分钟，直到单体被消耗掉。然后，加入硼氢化钠(58mg，1.54mmol)，并且再次搅拌反应混合物45分钟，导致二聚体的二硫键的断裂和所要的产物的形成。一旦反应达到完成，将就将混合物冷却到0℃并且通过加入2N HCl水溶液猝灭混合物。用3∶1的乙酸乙酯在己烷中的混合物萃取水相，并且让有机相通过硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。通过快速硅胶色谱纯化(0-15％乙酸乙酯在己烷中)，提供了标题化合物：
LCMS m/z 576.6[M+H]+；1H NMR(500MHz，CD2Cl2)δ8.12(s，1H)，7.96(t，J＝7.8Hz，1H)，7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，7.60(d，J＝8.1Hz，1H)，7.36(d，J＝1.4Hz，1H)，7.32(d，J＝8.2Hz，3H)，7.16(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，6.97(d，J＝8.5Hz，2H)，4.35(q，J＝7.1Hz，2H)，3.81(s，2H)，2.37(s，3H)，1.37(t，J＝7.2Hz，3H).
步骤E.1-{6-[5-甲基-2-({[4′-(三氟甲基)联苯-4-基]甲基}硫基)苯基]吡啶 -2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
将来自实施例243步骤D的标题化合物(24mg，0.04mmol)、4-(三氟甲基)苯基硼酸(10.4mg，0.06mmol)、反式-二氯化双(三苯基膦)合钯(II)(8.9mg，0.01mmol)和氟化铯(19mg，0.13mmol)在乙腈中(0.5mL)中的溶液搅拌5min，然后加入碳酸钠(0.13mL，1.0M水溶液，0.13mmol)。在90℃搅拌所得的混合物。30分钟以后，允许反应混合物冷却到环境温度，然后用水淬并且用在己烷中的30％乙酸乙酯萃取。让有机相通过硫酸钠干燥，使其通过硅胶垫，用DCM洗脱，并且在真空下浓缩。向粗反应产物在1，4-二氧杂环己烷(0.200mL)和甲醇(0.030mL)中的溶液中加入氢氧化钠(0.040mL，1.0M水溶液，0.040mmol)，然后在50℃加热反应混合物。15min以后，允许反应混合物冷却到环境温度。在真空下浓缩反应混合物，然后用TFA(2N在DMSO中)酸化。通过反相HPLC纯化(65-100％乙腈在水中，各自含有0.1％v/v TFA)，提供了标题化合物：
LCMS m/z 614.9[M+H]+；1H NMR(500MHz，CD2Cl2)δ8.13(s，1H)，7.96(t，J＝7.9Hz，1H)，7.74(d，J＝7.8Hz，1H)，7.69-7.65(m，4H)，7.60(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，2H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.18(d，J＝8.2Hz，3H)，3.94(s，2H)，2.36(s，3H).
使用在实施例236-243中描述的化学方法制备了表4中所列的化合物。
表4
Figure GPA00001131135300942
Figure GPA00001131135300951
Figure GPA00001131135300961
Figure GPA00001131135300971
实施例300
Figure GPA00001131135300972
步骤A.1-(6-{2-[(4-溴苯基)(二氟)甲氧基]苯基}吡啶-2-基)-5-(三氟甲 基)-H-吡唑-4-甲酸乙酯
向冷却的(0℃)来自实施例1步骤B的标题化合物(515mg，1.37mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入NaH(35.0mg，1.46mmol)。然后允许反应器温热到环境温度持续25min，然后加入1-溴-4-[溴(二氟)甲基]苯(445mg，1.56mmol，根据美国专利6939990合成的)并且在60℃进行加热。24h以后，冷却反应混合物，通过加入2N HCl猝灭反应混合物并且用己烷-EtOAc萃取。通过快速硅胶色谱纯化(5％EtOAc在己烷中至10％EtOAc在己烷中)，得到了标题化合物：
LCMS m/z 564.1[M-F]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(s，1H)，7.88-7.82(m，2H)，7.78(d，J＝7.1Hz，1H)，7.57(dd，J＝7.8，0.7Hz，1H)，7.50(d，J＝8.5Hz，2H)，7.46-7.41(m，2H)，7.39-7.32(m，3H)，4.37(q，J＝7.1Hz，2H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H).
步骤B.1-[6-(2-{二氟[4′-(三氟甲基)联苯-4-基]甲氧基}苯基)吡啶-2- 基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
将来自实施例300步骤A的标题化合物(50.0mg，0.086mmol)、4-三氟甲基苯基硼酸(35mg，0.18mmol)、反式-二氯化双(三苯基膦)合钯(II)(9.0mg，0.013mmol)、Na2CO3(0.1mL，2.0M水溶液，0.2mmol)和MeCN(1mL)的混合物在90℃搅拌35min。在真空下干燥浓缩粗混合物。用3N NaOH、二氧杂环己烷和MeOH各0.1mL的混合物在50℃处理10min，然后使用YMC C-18柱子进行反相HPLC(65-100％乙腈在水中，各自含有0.1％v/v TFA)，提供了标题化合物：
LCMS m/z599.9[M-F]+；1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ8.34(m，2H)，8.03(d，J＝7.6Hz，1H)，7.99(d，J＝8.2Hz，1H)，7.95-7.78(m，7H)，7.69(d，J＝8.5Hz，2H)，7.62(m，2H).
实施例301
步骤A.1-{6-[2-(二氟{4-[反式-4-(三氟甲基)环己基]苯基}甲氧基)苯基] 吡啶-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸和1-{6-[2-(二氟{4-[顺式-4-(三 氟甲基)环己基]苯基}甲氧基)苯基}吡啶-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4- 甲酸
将来自实施例300步骤A的标题化合物(40mg，0.068mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-[4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基]-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(dioxaborolane)(38mg，0.14mmol，根据J.Med.Chem.，2006，49，3719制备的)、反式-二氯化双(三苯基膦)合钯(II)(12mg，0.017mmol)、Na2CO3(0.1mL，2.0M水溶液，0.2mmol)、CsF(32mg，0.2mmol)和MeCN(0.5mL)的混合物在90℃搅拌40min。干燥粗混合物并且通过制备性的TLC(5∶1的己烷∶EtOAc)除去极性物质。将剩余物质溶解在EtOH(0.5mL)中并且在大约12mg Pd/炭黑的存在下氢化6小时。通过制备性的TLC(5∶1的己烷∶EtOAc)分离所得的两种异构体。对于每一种各自的异构体，用3N NaOH(0.1mL)、二氧杂环己烷(0.1mL)和MeOH(0.1mL)的混合物在50℃处理15min，然后用TFA(2M在DMSO中)酸化并且使用YMC C-18柱子进行反相HPLC(65-100％乙腈在水中，各自含有0.1％v/v TFA)，得到反式(来自在正相TLC上流动较快的异构体的水解)和顺式(来自在正相TLC上流动较慢的异构体的水解)的标题化合物。关于反式异构体的分析数据：
LCMS(ESI)m/z 605.8[M-F]+；1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ8.27(s，1H)，8.19(t，J＝7.9Hz，1H)，8.01(d，J＝7.8Hz，1H)，7.82(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(d，J＝8.0Hz，2H)，2.65(m，1H)，2.32(m，1H)，2.08(m，2H)，1.98(m，2H)，1.67-1.45(m，4H).
关于顺式异构体的分析数据：
LCMS m/z605.8[M-F]+；1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.20(s，1H)，8.14(t，J＝7.9Hz，1H)，7.96(d，J＝7.9Hz，1H)，7.83(d，J＝7.8Hz，1H)，7.77(d，J＝7.9Hz，1H)，7.46(d，J＝8.2Hz，2H)，7.33(d，J＝8.2Hz，2H)，2.80(m，1H)，2.43(m，1H)，1.82(m，6H).
实施例302
Figure GPA00001131135301001
步骤A.5-溴-2-(二氟甲基)苄腈
将4-溴-1-(二氟甲基)-2-氟苯(5.0g，22mmol)和KCN(4.34g，67mmol)的混合物在150℃在NMP(50mL)中加热16h。用水、己烷、EtOAc和DCM的混合物研制以后，浓缩有机层并且通过快速硅胶色谱纯化，使用己烷∶DCM(4∶1-4∶1.5v/v)作为流动相，得到标题化合物：
1H NMR(500MHz，CD2Cl2)δ7.97(s，1H)，7.93(d，J＝8.5Hz，1H)，7.67(d，J＝8.5Hz，1H)，6.95(t，J＝54.5Hz，1H).
步骤B.5-溴-2-[溴(二氟)甲基]苄腈
通过太阳灯把来自实施例302步骤A的标题化合物(2.44g，10.5mmol)、CCl3Br(8mL)和Na2CO3(480mg，4.5mmol)的混合物在密封的容器中照射30h。通过快速硅胶色谱纯化，使用8∶1至6∶1至4∶1的己烷∶DCM作为流动相，得到了标题化合物：
1H NMR(500MHz，CD2Cl2)δ8.03(s，1H)，7.92(d，J＝8.5Hz，1H)，7.65(d，J＝8.5Hz，1H).
步骤C.5-溴-2-[溴(二氟)甲基]苯甲醛
向冷却的(-78℃)来自实施例302步骤B的标题化合物(1.23g，3.95mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中滴加DIBAL-H(5.14mL，1.0M在甲苯中，5.14mmol)。然后立刻通过加入HOAc(1.5mL)，然后加入MeOH(0.5mL)和2N HCl来猝灭反应混合物。用己烷∶EtOAc萃取，然后进行快速硅胶色谱(己烷∶DCM，8∶1-3∶1)，提供了标题化合物：
1H NMR(500MHz，CD2Cl2)δ(ppm)10.63(t，J＝2.2Hz，1H)，8.22(d，J＝1.6Hz，1H)，7.87(d，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.61(d，J＝8.2Hz，1H).
步骤D.1-(6-{2-[(4-溴-2-甲酰基苯基)(二氟)甲氧基]苯基)吡啶-2- 基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
与实施例300步骤A类似，使来自实施例302步骤C的标题化合物与来自实施例1步骤B的标题化合物反应，提供了标题化合物：LCMSm/z 592.5[M-F]+。
步骤E.1-(6-{2-[(4-溴-2-乙烯基苯基)(二氟)甲氧基]苯基}吡啶-2- 基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向冷却的(0℃)溴化甲基三苯基磷鎓(5.33g，14.9mmol)在THF(100mL)中的悬浮液中滴加n-BuLi(5.5mL，2.5M在己烷中，13.8mmol)。老化40min以后，允许反应混合物温热到环境温度持续25min，此时，取7.4mL上清液并且将其加入到来自实施例302步骤D的标题化合物(270mg，0.442mmol)中。30min以后，通过加入水来猝灭混合物并且用己烷-EtOAc萃取水相。把有机相分离出来并且在真空下浓缩。通过快速硅胶色谱纯化(5％-15％EtOAc在己烷中)，提供了标题化合物：
LCMS m/z 590.5[M-F]+；1H NMR(500MHz，CD2Cl2)δ8.13(s，1H)，7.86(m，2H)，7.77(m，2H)，7.60(d，J＝8.0Hz，1H)，7.55-7.48(m，2H)，7.45-7.40(m，3H)，7.08(m，1H)，5.68(d，J＝17.2Hz，1H)，5.32(d，J＝11.0Hz，1H)，4.38(q，J＝7.2Hz，2H)，1.40(t，J＝7.2Hz，3H).
步骤F.1-(6-{2-[{2-乙基-4-[4-(三氟甲基)环己基]苯基}(二氟)甲氧基]苯 基}吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
根据在实施例301中描述的方法，从来自实施例302步骤E的标题化合物出发，制备了标题化合物：
LCMS m/z 634.6[M-F]+；1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ8.24(s，1H)，8.10(m，1H)，7.93(d，J＝7.8Hz，1H)，7.87(d，J＝7.6Hz，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.58(m，2H)，7.50(d，J＝8.2Hz，1H)，7.48(m，1H)，7.27(s，1H)，7.15(d，1H)，2.76(q，J＝7.6Hz，2H)，2.63(m，1H)，2.31(m，1H)，2.07(m，2H)，1.99(m，2H)，1.67-1.46(m，4H)，1.16(t，J＝7.6Hz，3H).
实施例303
Figure GPA00001131135301021
步骤A.1-溴-2-[溴(二氟)甲基]苯
用太阳灯照射1-溴-2-二氟甲基苯(9.6g，46.8mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(24.8g，139mmol)在四氯化碳(100mL)中的溶液。3天以后，用己烷稀释反应混合物，将沉淀过滤掉，并且在真空下浓缩收集的有机滤液。通过快速硅胶色谱纯化(100％己烷)，提供了标题化合物：
1HNMR(500MHz，CD2Cl2)δ7.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.44(t，J＝7.7Hz，1H)，7.37(td，J＝7.7，1.3Hz，1H).
步骤B.(2-溴苯基)(二氟)甲基-4′-(三氟甲基)联苯-4-基醚-4-[(2-溴苯 基)(二氟)甲氧基]-4′-(三氟甲基)联苯
向冷却的(0℃)4′-(三氟甲基)[1，1’-联苯]-4-醇(178mg，0.75mmol)在DMF中的溶液中加入氢化钠(27.0mg，1.12mmol)。一旦氢气选出平息了，就允许反应混合物温热到环境温度。然后向反应烧瓶中加入来自实施例303步骤A的标题化合物(373mg，1.30mmol)，并且在60℃搅拌反应混合物。15h以后，通过加入2N HCl水溶液来猝灭反应混合物。用己烷/乙酸乙酯(3∶1v/v)萃取水相。把有机相分离出来，通过硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。通过快速硅胶色谱进行纯化(0-20％二氯甲烷在己烷中)，提供了标题化合物：
LCMS m/z 423.5[M-F]+；1H NMR(500MHz，CD2Cl2)δ7.85(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.76(d，J＝8.0Hz，1H)，7.72(s，4H)，7.65(dd，J＝6.8，1.9Hz，2H)，7.45(d，J＝8.7Hz，3H)，7.40(td，J＝7.7，1.5Hz，1H).
步骤C.1-[6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2- 基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
将来自实施例1步骤A的标题化合物(538mg，1.68mmol)、双(频哪醇基)二硼(513mg，2.02mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(93mg，0.17mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁·氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(137mg，0.17mmol)和乙酸钾(495mg，5.05mmol)溶解在DMSO(10mL)中，并且在100℃加热所得的混合物。2h后，允许反应混合物冷却到环境温度，然后用盐水猝灭并且用乙醚萃取。把有机层分离出来，通过硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。通过快速硅胶色谱纯化(20％乙酸乙酯在己烷中)，提供了标题化合物：
LCMS(观测到的硼酸的质量)m/z 330.5[M+H]+；1H NMR(500MHz，CD2Cl2)δ8.10(s，1H)，7.92(m，2H)，7.57(dd，J＝6.6，2.5Hz，1H)，4.36(q，J＝7.1Hz，2H)，1.37(t，J＝7.1Hz，3H)，1.37(s，12H).
步骤D.1-{6-[2-(二氟{[4′-(三氟甲基)联苯-4-基]氧基]甲基)苯基]吡啶-2- 基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
向来自实施例303步骤B的标题化合物(95.5mg，0.22mmol)和来自实施例303步骤C的标题化合物(106mg，0.33mmol)在乙腈中(2.0mL)中的溶液中加入反式-二氯化双(三苯基膦)合钯(II)(30mg，0.04mmol)、氟化铯(98mg，0.65mmol)和碳酸钠(0.90mL，1.0M水溶液，0.90mmol)。将所得的混合物在90℃加热。1.5h以后，允许反应混合物冷却到环境温度，然后用盐水猝灭并且用在己烷中的30％乙酸乙酯萃取。把有机相分离出来并且通过硫酸钠干燥。然后让混合物通过硅胶垫，用DCM洗脱，并且在真空下浓缩。向上述得到的粗产物在二氧杂环己烷(0.50mL)和甲醇(0.050mL)中的溶液中加入氢氧化钠(0.100mL，1.0M水溶液，0.100mmol)并且在50℃搅拌所得的混合物。15min以后，允许反应混合物冷却到环境温度并且在真空下浓缩。然后用TFA(2M在DMSO中)酸化混合物。通过反相HPLC纯化(65-100％乙腈在水中，各自含有0.1％v/v TFA)，提供了标题化合物：
LCMS m/z 600.8[M-F]+；1H NMR(500MHz，CD2Cl2)δ8.10(s，1H)，8.02(t，J＝7.9Hz，1H)，7.74-7.60(m，9H)，7.53(dd，J＝6.8，1.9Hz，3H)，7.06(d，J＝8.7Hz，2H).
使用实施例300-303中描述的化学方法制备了表5中的化合物。
表5
Figure GPA00001131135301041
Figure GPA00001131135301042
Figure GPA00001131135301051
实施例330
Figure GPA00001131135301052
步骤A.2-叠氮基-6-氯吡啶
向装有机械搅拌器、克莱森头和加料漏斗的250ml圆底烧瓶中加入2-氯-6-肼基吡啶(4.00g，27.9mmol)、Et2O(20mL)和浓盐酸(12mL，146mmol)。向冷却的(0℃)反应混合物中滴加亚硝酸钠(2.211g，32.0mmol)在水中(28mL)中的溶液。不溶解的原料逐渐溶解了。2h后，用乙醚(2x50mL)萃取水相。让合并后的有机相通过MgSO4干燥，并且在真空下浓缩而提供了作为黄色结晶的标题化合物：LCMS m/z 155.14[M+H]+。
步骤B.1-(6-氯吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酸乙酯
向来自实施例330步骤A的标题化合物(300mg，1.94mmol)在乙腈(4mL)中的溶液中加入2-(乙氧基亚甲基)-4，4，4-三氟-3-氧代丁酸乙酯(0.284mL，1.94mmol)，然后加入TEA(0.271mL，1.94mmol)，并且在70℃加热混合物。16h以后，在真空下浓缩反应混合物。通过快速硅胶色谱纯化(0-65％EtOAc在己烷中)，提供了作为黄色油状物的标题化合物：
LCMS m/z 320.85[M+H]+；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.03(t，J＝7.9Hz，1H)，7.77(d，J＝7.7Hz，1H)，7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，4.55(q，J＝7.2Hz，2H)，1.49(t，J＝7.2Hz，3H).
步骤C.5-(三氟甲基)-1-[6-(2-{[4′-(三氟甲基)联苯-4-基]甲氧基}苯基)吡 啶-2-基]-1H-1，2，3-三唑-4-甲酸
通过直接类似于在实施例2步骤A-C中描述的方法，从来自实施例330步骤B的标题化合物制备了标题化合物：
LCMS m/z 585.2[M+H]+；1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ8.29(d，J＝8.0Hz，1H)，8.24(t，J＝8.0Hz，1H)，7.91-7.88(m，3H)，7.81(d，J＝8.5Hz，2H)，7.75-7.72(m，3H)，7.56(d，J＝8.5Hz，1H)，7.49-7.45(m，1H)，7.32(d，J＝8.0Hz，1H)，7.12(t，J＝7.5Hz，1H)，5.33(s，2H).
使用实施例1和330中描述的化学方法，制备了表6中的化合物。
表6
Figure GPA00001131135301061
Figure GPA00001131135301062
Figure GPA00001131135301071
可溶性的鸟苷酸环化酶(guanylyl cyclase)(cGC)的活化的测定(基于细胞 的)
通过测量化合物的通过产生细胞内的环状鸟嘌呤单磷酸(cGMP)而活化在CHO细胞内异源表达的sGC的能力来测定化合物对于sGC的活性。
利用CMVie启动子，使用标准的分子生物学方法，从cDNA克隆人sGC的亚基α1和β1并且将其插入哺乳动物表达载体中。使用标准的细胞生物学方法产生了稳定转染的过度表达这两种sGC亚基的CHO细胞系。
将试验化合物(5μl)溶解在DMSO中并且在DMSO中稀释到所需最终浓度的50倍，用于3-倍系列稀释剂量响应曲线。在一个384-孔板(Greiner#784076)中，在存在和不存在[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]喹喔啉-1-酮(ODQ)的情况下，将所述的化合物与3500-4000个细胞在含有1nMIBMX(3-异丁基-1-甲基黄嘌呤)的5μl磷酸缓冲的盐水(PBS)中在37℃温育1小时。使用ODQ来区分依赖于Heme的(HDA)和不依赖于Heme的(HIA)化合物。在温育期的最后，终止反应并且裂解细胞。通过基于HTRF的分析试剂盒(CisBio，62GM2PEC)来测定细胞内的cGMP水平，该试剂盒检测标记的cGMP从其特异性的抗体的离开(displacement)。基于化合物浓度对活化％的图(plot)，衍生到了拐点、活化的最大％和EC50。测得化合物具有大于10μM的拐点和至少20％的活化。
可溶性的鸟苷酸环化酶(cGC)的活化的测定(基于酶的)
在PCASA分析中评估了试验化合物针对纯化的sGC的活性，该分析是不含有细胞的酶分析。
从Axxora，LLC(San Diego，CA)获得了大于95％纯度的人重组sGC酶。将化合物与0.1ng的sGC酶一起在其底物GTP的存在下在37℃温育1小时。在温育期的最后，停止反应并且通过基于HTRF的分析(CisBio，62GN2PEC)来测定产生的cGMP的量，该试剂盒检测荧光团标记的cGMP从其特异性的抗体的离开。
基于化合物浓度对活化％的图，衍生到了拐点、活化的最大％和EC50。在该分析中，1-{6-[5-氯-2-({4-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-苄基}氧基)苯基]吡啶-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(实施例9)给出了11nM的拐点和1.7nM的EC50。

Claims (24)

1.式I的化合物或其药学上可接受的盐或水合物：
Figure FPA00001131135200011
其中
Z1选自由CH和N组成的组；
A是选自由下列组成的组的环：
Figure FPA00001131135200012
D1是CH、CR4或N；
R7选自由下列组成的组：
1)氢，
2)C1-6烷基，其中所述烷基可以未被取代或者被1-3个氟原子取代并且未被取代或者被OC1-3烷基单取代，
3)C3-6环烷基，其中所述环烷基可以未被取代或者被1-3个氟原子取代并且未被取代或者被OC1-3烷基单取代，和
4)苯基，其中所述苯基未被取代或者被C1-4烷基、-OC1-4烷基、卤素、CN、NO2和S(O)0-2C1-4烷基取代，其中C1-4烷基和-OC1-4烷基未被取代或者被1-3个氟原子取代；
L1选自由O、S、C(R12)2和CF2组成的组；
L2选自由(CH2)2-4、-C(R12)2、-CF2-O和S组成的组，条件是当L1是O或S时，L2不是O或S；
R12独立地选自由H和C1-3烷基组成的组，其中C1-3烷基未被取代或者被1-3个氟原子取代；
E是选自由下列组成的组的环：
1)6-10员芳基环，
2)5-10员杂芳基环，其具有1、2或3个独立地选自由0、1、2和3个N原子、0或1个O原子和0或1个S原子组成的组的杂原子，
3)C3-8环烷基环；
其中芳基、杂芳基和C3-8环烷基未被取代或者被R5单取代，
并且未被取代、被R8单取代或独立地被R8二取代；
R4，在其每次出现时，独立地选自由下列组成的组：
卤素；
C1-6烷基，其中所述烷基可以未被取代或者被1-3个氟原子取代；
-O-C1-6烷基，其中所述烷基可以未被取代或者被1-3个氟原子取代；
C3-8环烷基，其未被取代或者被1-3个氟原子取代；
-O-C3-8环烷基，其未被取代或者被1-3个氟原子取代；
CN；和
NO2；
R5，在其每次出现时，独立地选自由下列组成的组：
1)R6
2)-OR6，
3)C1-6烷基，其可以未被取代或者被1-3个氟原子取代，并且未被取代或者被独立地选自下列的基团单取代：C3-6环烷基、-O-C1-4烷基、OH、＝O、S(O)0-2C1-4烷基、-OR6和R6，
4)C1-6链烯基，其可以未被取代或者被1-3个氟原子取代并且未被取代或者被独立地选自-O-C1-4烷基、OH、＝O、S(O)0-2C1-4烷基、-OR6和R6的基团单取代，
5)O-C1-6烷基，其中所述烷基可以未被取代或者被1-3个氟原子取代，并且未被取代或者被独立地选自C3-6环烷基和R6的基团单取代，
6)-S-C1-6烷基，
7)C3-8环烷基环，其未被取代或者被独立地选自氟和C1-4烷基的基团单取代、二取代或三取代，并且未被取代或者被独立地选自其中烷基可以未被取代或者被1-3个氟原子取代的C1-4烷基、-O-C1-4烷基、OH、＝O、S(O)0-2C1-4烷基、-OR6、R6和NR9R10的基团单取代，
8)C5-8环烯基环，其未被取代或者被独立地选自氟和C1-4烷基的基团单取代、二取代或三取代，并且未被取代或者被独立地选自其中烷基可以未被取代或者被1-3个氟原子取代的C1-4烷基、-O-C1-4烷基、OH、＝O、S(O)0-2C1-4烷基和R6的基团单取代，
9)具有1或2个选自由N、O和S组成的组的杂原子的5-6员杂环基环，并且其未被取代或者被独立地选自其中烷基可以未被取代或者被1-3个氟原子取代的C1-4烷基、-OC1-4烷基和＝O的基团单取代，和
10)卤素；
R6选自由下列组成的组：
1)苯环，其未被取代、被独立地选自由下列组成的组的基团单取代或二取代：卤素、OH、CN、其中烷基可以未被取代或者被1-3个氟原子取代的C1-4烷基、其中烷基可以未被取代或者被1-3个氟原子取代的OC1-4烷基、NO2、S(O)0-2C1-4烷基、C2-4链烯基、O-C2-4链烯基、NR9R10和COOH，和
2)含有1-2个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6员杂芳基环，其中所述杂芳基环未被取代、被独立地选自下列的基团单取代或二取代：卤素、OH、CN、其中烷基可以未被取代或者被1-3个氟原子取代的C1-4烷基、其中烷基可以未被取代或者被1-3个氟原子取代的OC1-4烷基、NO2、S(O)0-2C1-6烷基、S(O)0-2芳基、C2-6链烯基、OC2-6链烯基、NR9R10和COOH，
R8选自由下列组成的组：
C1-4烷基，其中所述烷基可以未被取代或者被1-3个氟原子取代；
C2-4链烯基；
卤素；
C3-6环烷基，其中所述环烷基可以未被取代或者被1-3个氟原子取代；
OC1-4烷基，其中所述烷基可以未被取代或者被1-3个氟原子取代；
O-C2-4链烯基；
NO2；
S(O)0-2C1-4烷基；和
CN；
R9和R10独立地选自由氢和C1-6烷基组成的组；和
R11选自由氢和C1-6烷基组成的组。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Figure FPA00001131135200041
选自由下列组成的组：
Figure FPA00001131135200042
其中E1是CH或N。
3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Figure FPA00001131135200051
选自由下列组成的组：
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z1是CH。
5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7选自由CH3、CF3和CF2H组成的组
6.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1选自由O和S组成的组。
7.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中L2选自由CH2、CH(CH3)、O、CH2CH2、CF2和CH2CH2CH2组成的组，条件是当L2是O时，L1不是O。
8.权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐，其中L2选自由CH2和CF2组成的组。
9.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自由Cl、F、Br、CH3、环丙基、NO2和CF3组成的组。
10.权利要求9的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自由Cl和CH3组成的组。
11.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是苯环，其未被取代或者被独立地选自由下列组成的组的基团单取代、二取代或三取代：Cl、F、-CH3、-C(CH3)3、CF3、-OCF3、-OCH3、-OCH(CH3)2和COOH。
12.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5选自由下列组成的组：
1)R6，
2)C3-6环烷基环，其未被取代或者被独立地选自苯基、F、CF3、CH3、OH和＝O的基团单取代、二取代或三取代，
3)吡啶基环，其中与吡啶基环的连接点是碳原子，并且其中所述的吡啶基环未被取代或者被CF3单取代，
4)-CH2-L3-R6，其中L3是-CH2-或-O-，
5)-OR6，
6)-OCH2R6，
7)
Figure FPA00001131135200061
8)-CF3，
9)Cl、F或Br，
10)-CH3，
11)OCH3，
12)OCF3，
13)-CH＝CHR6，和
14)-SCH2CH3。
13.权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5选自由下列组成的组：C1、F、Br、-CH3、-C(CH3)3、OCH3、OCF3、-SCH2CH3、
Figure FPA00001131135200062
Figure FPA00001131135200071
Figure FPA00001131135200081
14.权利要求13的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5选自由下列组成的组：-CH3、
15.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8选自由CH3、Cl、F、环丙基和CF3组成的组。
16.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是选自由下列组成的组的环：
Figure FPA00001131135200083
17.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R11是氢。
18.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其选自由下列组成的组：
1-[6-(2-{[4-(2-苯基乙基)苄基]氧基}苯基)吡啶-2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸、
5-(三氟甲基)-1-[6-(2-{[4′-(三氟甲基)联苯-4-基]甲氧基}苯基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸、
5-(三氟甲基)-1-(6-{2-[(4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}苄基)氧基]苯基}吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸、
1-{6-[2-({4-[(1S，2S)-2-苯基环丙基]苄基}氧基)苯基]吡啶-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸、
1-{6-[2-({4-[(1R，2R)-2-苯基环丙基]苄基}氧基)苯基]吡啶-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸、
1-[6-(2-{[4-(4-氯苯氧基)苄基]氧基}苯基)吡啶-2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸、
5-(三氟甲基)-1-{6-[2-({4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苄基}氧基)苯基]吡啶-2-基}-1H-吡唑-4-甲酸、
5-(三氟甲基)-1-(6-{2-[(4-{[4-(三氟甲基)苯氧基]甲基}苄基)氧基]苯基}吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸、
1-{6-[5-甲基-2-({4-[反式-4-(三氟甲基)环己基]苄基}氧基)苯基]吡啶-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸、
1-{6-[5-甲基-2-({4-[顺式-4-(三氟甲基)环己基]苄基}氧基)苯基]吡啶-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸、
1-{6-[5-氯-2-({4-[反式-4-(三氟甲基)环己基]苄基}氧基)苯基]吡啶-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸、
1-{6-[5-氯-2-({4-[顺式-4-(三氟甲基)环己基]苄基}氧基)苯基]吡啶-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸、
1-[6-(2-{[4-(4-氧代环己基)苄基]氧基}苯基)吡啶-2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸、
1-[6-(2-{[4-(4，4-二氟环己基)苄基]氧基}苯基)吡啶-2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸、
1-[6-(2-{[4-(反式-4-甲氧基环己基)苄基]氧基}苯基)吡啶-2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸、
1-[6-(2-{[4-(顺式-4-甲氧基环己基)苄基]氧基}苯基)吡啶-2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸、
1-[6-(2-{[4-(反式)-4-甲氧基环己基)-2-甲基苄基]氧基}苯基)吡啶-2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸、
5-(三氟甲基)-1-{6-[2-({4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苄基}-氧基)苯基]吡啶-2-基}-1H-吡唑-4-甲酸、
1-(6-{2-[(2，4-二甲基苄基)氧基]-3-甲基苯基}吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸、
1-{6-[5-氯-2-({4-[反式-4-(三氟甲基)环己基]苄基}-氧基)苯基]吡嗪-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯、
1-{6-[5-氯-2-({4-[顺式-4-(三氟甲基)环己基]苄基}-氧基)苯基]吡嗪-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯、
5-(三氟甲基)-1-[4-(2-{[4′-(三氟甲基)联苯-4-基]甲氧基}苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸、
1-[2-(2-{[4-(2-苯基乙基)苄基]氧基}苯基)嘧啶-4-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸、
1-{4-甲基-6-[5-甲基-2-({4-[反式-4-(三氟甲基)环己基]苄基}-氧基)苯基]吡啶-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸、
5-(三氟甲基)-1-[6-(2-{2-[4′-(三氟甲基)联苯-4-基]乙基}苯基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸、
5-(三氟甲基)-1-(2′-{[4′-(三氟甲基)联苯-4-基]甲氧基}-2，3′-联吡啶-6-基)-1H-吡唑-4-甲酸、
1-(5’-甲基-2′-{[3-甲基-4’-(三氟甲基)联苯-4-基]甲氧基}-2，3’-联吡啶-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸、
1-(5’-氯-2′-{[3-甲基-4′-(三氟甲基)联苯-4-基]甲氧基}-2，3′-联吡啶-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸、
1-[2′-{[3-甲基-4′-(三氟甲基)联苯-4-基]甲氧基}-5′-(三氟甲基)-2，3′-联吡啶-6-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸、
5-(三氟甲基)-1-{6-[2-({[4′-(三氟甲基)联苯-4-基]氧基}甲基)苯基]吡啶-2-基}-1H-吡唑-4-甲酸、
5-(三氟甲基)-1-(6-{2-[({5-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基}氧基)甲基]苯基}吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸、
1-{6-[5-甲基-2-({[4′-(三氟甲基)联苯-4-基]甲基}硫基)苯基]吡啶-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸、
1-[6-(2-{二氟[4′-(三氟甲基)联苯-4-基]甲氧基}苯基)吡啶-2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸、
1-{6-[2-(二氟{4-[反式-4-(三氟甲基)环己基]苯基}甲氧基)苯基]吡啶-2基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸、
1-{6-[2-(二氟{4-[顺式-4-(三氟甲基)环己基]苯基}甲氧基)苯基]吡啶-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸、
1-(6-{2-[{2-乙基-4-[4(三氟甲基)环己基]苯基}(二氟)甲氧基]苯基}吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸、
1-{6-[2-(二氟{[4′-(三氟甲基)联苯-4-基]氧基}甲基)苯基]吡啶-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸和
5-(三氟甲基)-1-[6-(2-{[4′-(三氟甲基)联苯-4-基]甲氧基}苯基)吡啶-2-基]-1H-1，2，3-三唑-4-甲酸。
19.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是H，Z1是CH，R7是CF3或CF2H，D1是CH，L1是O，L2是CH2或CF2，环A是
Figure FPA00001131135200111
Figure FPA00001131135200112
是
Figure FPA00001131135200113
R5是
20.权利要求18的化合物或其药学上可接受的盐，其选自由下列组成的组：
1-{6-[5-甲基-2-({4-{反式-4-(三氟甲基)环己基}苄基}氧基)苯基)吡啶-2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸、
1-{6-[5-甲基-2-({4-[顺式-4-(三氟甲基)环己基]苄基}氧基)苯基]吡啶-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸、
1-{6-[5-氯-2-({4-[反式-4-(三氟甲基)环己基]苄基}氧基)苯基]吡啶-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸和
1-{6-[5-氯-2-({4-[顺式-4-(三氟甲基)环己基]苄基}氧基)苯基]吡啶-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸。
21.一种用于治疗或预防心血管疾病、内皮功能障碍、舒张功能障碍、动脉粥样硬化、高血压、心绞痛、血栓形成、再狭窄、心肌梗塞、中风、心功能不全、肺压力过高、勃起功能障碍、支气管哮喘、慢性肾功能不全、糖尿病或肝硬化的组合物，所述的组合物包含能有效地进行所述治疗或预防的量的权利要求1中所述的式I化合物、其立体异构形式，或其生理学上可接受的盐，或前述任意两种或多种的混合物，以及一种或多种药学上可接受的载体。
22.一种用于活化可溶性鸟苷酸环化酶的方法，所述方法包含为此给药有效量的权利要求1中所述的式I化合物、其立体异构形式、其生理学上可接受的盐或前述任意两种或多种的混合物的步骤。
23.一种组合物，其包含权利要求1的化合物和选自由下列组成的组的化合物：血管紧张肽转化酶抑制剂、血管紧张肽II受体拮抗剂、中性肽链内切酶抑制剂、醛固酮拮抗剂、肾素抑制剂、内皮素受体拮抗剂、血管舒张剂、钙通道阻滞剂、钾通道活化剂、利尿剂、抗交感神经药、β-肾上腺素能阻断药、α-肾上腺素能阻断药、中枢α-肾上腺素能激动剂、周围血管舒张剂、脂质降低剂和代谢改变剂。
24.一种用于治疗或预防人或动物患者中的下列疾病的方法：心血管疾病、内皮功能障碍、舒张功能障碍、动脉粥样硬化、高血压、心绞痛、血栓形成、再狭窄、心肌梗塞、中风、心功能不全、肺压力过高、勃起功能障碍、支气管哮喘、慢性肾功能不全、糖尿病或肝硬化，所述方法包含向所述患者给药能有效地进行所述治疗或预防的量的权利要求1中所述的式I化合物、其立体异构形式、其生理学上可接受的盐、或前述任意两种或多种的混合物的步骤。
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