JP2010538065A - 可溶性グアニレートシクラーゼ活性化因子 - Google Patents
可溶性グアニレートシクラーゼ活性化因子 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2010538065A JP2010538065A JP2010524020A JP2010524020A JP2010538065A JP 2010538065 A JP2010538065 A JP 2010538065A JP 2010524020 A JP2010524020 A JP 2010524020A JP 2010524020 A JP2010524020 A JP 2010524020A JP 2010538065 A JP2010538065 A JP 2010538065A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- trifluoromethyl
- phenyl
- pyrazole
- alkyl
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 Cc1nc(*)n[o]1 Chemical compound Cc1nc(*)n[o]1 0.000 description 9
- JYYNAJVZFGKDEQ-UHFFFAOYSA-N Cc1ccnc(C)c1 Chemical compound Cc1ccnc(C)c1 JYYNAJVZFGKDEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMCOWOCKUQWYRL-UHFFFAOYSA-N Cc1ccnc(C)n1 Chemical compound Cc1ccnc(C)n1 PMCOWOCKUQWYRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSBIUXKNVUBKRI-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(C)ncn1 Chemical compound Cc1cc(C)ncn1 LSBIUXKNVUBKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMUFMFHWCSTGFK-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(COc2c(C)cccc2-c2cccc(-[n]3ncc(C(O)=O)c3C(F)(F)F)n2)c(C)c1 Chemical compound Cc1ccc(COc2c(C)cccc2-c2cccc(-[n]3ncc(C(O)=O)c3C(F)(F)F)n2)c(C)c1 AMUFMFHWCSTGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N Cc1cccc(C)c1 Chemical compound Cc1cccc(C)c1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N Cc1cccc(C)n1 Chemical compound Cc1cccc(C)n1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWWYDZCSSYKIAD-UHFFFAOYSA-N Cc1cncc(C)c1 Chemical compound Cc1cncc(C)c1 HWWYDZCSSYKIAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJFZAYHYIWGLNL-UHFFFAOYSA-N Cc1cncc(C)n1 Chemical compound Cc1cncc(C)n1 HJFZAYHYIWGLNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDQPONMSNRTYAG-UHFFFAOYSA-N OC(c1c(C(F)(F)F)[n](-c2nc(-c3ccccc3CCc(cc3)ccc3-c3ccc(C(F)(F)F)cc3)ccc2)nc1)=O Chemical compound OC(c1c(C(F)(F)F)[n](-c2nc(-c3ccccc3CCc(cc3)ccc3-c3ccc(C(F)(F)F)cc3)ccc2)nc1)=O QDQPONMSNRTYAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
ヒト又は動物患者における、循環器病、内皮機能不全、拡張機能障害、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、狭心症、血栓症、再狭窄、心筋梗塞、脳卒中、心不全、肺性高血圧症、勃起障害、気管支ぜん息、慢性腎機能不全、糖尿病又は肝硬変の治療又は予防に有用な、式Ｉを有する化合物。
【化１】
【化１】
Description
サイクリックＧＭＰは、ｃＧＭＰ依存プロテインキナーゼ、ホスホジエステラーゼ及びイオンチャンネルの修飾によって、多数の異なる効果を引き起こす重要な細胞内メッセンジャーである。具体例は、平滑筋の弛緩、血小板活性化の阻害、並びに平滑筋細胞の増殖及び白血球付着の阻害である。ｃＧＭＰは、多数の細胞外及び細胞内刺激に対する反応として、粒子状及び可溶性のグアニレートシクラーゼによって生産される。粒子状のグアニレートシクラーゼの場合、刺激は、基本的に、心房性ナトリウム利尿ペプチド又は脳性ナトリウム利尿ペプチドのようなペプチド性メッセンジャーにより達成される。対照的に、細胞質性のヘテロ二量体性ヘムタンパク質である可溶性グアニレートシクラーゼ（ｓＧＣ）は、基本的に、酵素的に生成される低分子量因子のファミリーによって制御される。最も重要な刺激剤は、一酸化窒素（ＮＯ）又は密接に関連する種である。一酸化炭素又はヒドロキシル基のような他の因子の機能は、いまだにほとんど明らかでない。五配位のヘム−ニトロシル錯体の生成による、ＮＯのヘムへの結合が、ＮＯによる活性化のメカニズムとして提案される。基礎的状態で鉄と結合するヒスチジンの関連した放出は、酵素を活性化構造に変換する。
活性の可溶性グアニレートシクラーゼは、それぞれα及びβサブユニットから構成される。配列、組織特異的分布及び異なる成長段階における発現に関して、お互いに異なるいくつかのサブユニットサブタイプが開示されている。サブタイプα１及びβ１は主に脳及び肺で発現するが、β２は特に肝臓及び腎臓で見られる。サブタイプα２がヒトの胎児の脳に存在することがわかった。α３及びβ３と呼ばれるサブユニットはヒトの脳から分離され、α１及びβ１に対応する。最も新しい研究は、触媒ドメイン中に挿入部分を含むα２ｉサブユニットを示している。全てのサブユニットは触媒ドメインの領域において高い相同性を示す。酵素は、おそらくヘテロ二量体あたり１個のヘムを含み、これはβ１−Ｃｙｓ−７８及び／又はβ１−Ｈｉｓ−１０５を介して結合し、制御中心の一部である。
病的症状の下では、グアニレートシクラーゼ活性化因子の生成が減少し、又は遊離基の発生の増加のためにその分解が促進される。結果として起こるそれぞれのｃＧＭＰ媒介細胞応答の活性低下は、例えば、血圧の上昇、血小板活性化、又は細胞増殖及び細胞接着の増加を誘発する。結果として、内皮機能障害、アテローム性動脈硬化、高血圧、安定又は不安定狭心症、血栓症、心筋梗塞、脳卒中又は勃起障害の発生を引き起こす。ｓＧＣの薬理学的刺激は、ｃＧＭＰ産生を正常化するための可能性をもたらし、その結果、このような疾患の治療及び／又は予防を可能にする。
ｓＧＣの薬理学的刺激に対し、その活性が中間体のＮＯ、例えば有機硝酸塩の放出に基づく化合物が用いられてきた。この治療の欠点は、耐性の発現及び活性の低下、並びにこのために必要な高濃度である。
ＮＯの放出を介しては作用しない種々のｓＧＣ刺激剤は、Ｖｅｓｅｌｙにより一連の出版物に開示されている。しかし、ほとんどの化合物、例えば、トカゲの毒のような、ホルモン、植物ホルモン、ビタミン類又は天然の化合物は、細胞溶解物中でｃＧＭＰ生成において主に弱い効果のみを有する。Ｄ．Ｌ．Ｖｅｓｅｌｙ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，ｖｏｌ．１５，１９８５，ｐ．２５８；Ｄ．Ｌ．Ｖｅｓｅｌｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，ｖｏｌ．８８，１９７９，ｐ．１２４４。プロトポルフィリンＩＸによるヘムを含まないグアニレートシクラーゼの刺激は、Ｉｇｎａｒｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，ｖｏｌ．２６，１９９４，ｐ．３５により証明された。Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，ｖｏｌ．１１６，１９８５ ｐ．３０７は、ジフェニルヨードニウムヘキサフルオロホスフェートの降圧作用、並びにこれがｓＧＣの刺激に起因することを開示している。Ｙｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，ｖｏｌ．１１４，１９９５，ｐ．１５８７によれば、イソリキリチゲニンは、分離したラットの大腸脈において弛緩作用を有し、ｓＧＣをも活性化する。Ｋｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ｖｏｌ．８４，１９９４，ｐ．４２２６，Ｙｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．ｖｏｌ．３０６，１９９５，ｐ．７８７及びＷｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．ｖｏｌ．１１６，１９９５，ｐ．１９７３は、１−ベンジル−３−（５−ヒドロキシメチル−２−フリル）インダゾールのｓＧＣ刺激活性を証明し、抗増殖及び血小板阻害作用を証明した。ｓＧＣ刺激活性を示すピラゾール及び縮合ピラゾールは、欧州特許出願公開第９０８，４５６号及びドイツ特許出願公開第１９，７４４，０２７号に開示されている。
一連の２−スルホニル安息香酸Ｎ−アリールアミドは、そのＮ−アリール基がチオ置換基を有するが、文献に言及されている。その中のＮ−アリール基が更なる置換基を有し、これが、例えばお互いにパラ位置の２個のヒドロキシル基が容易に酸化されこの場合ヒドロキノン誘導体とみなされるこれらの化合物は、写真材料の調製のための補助剤である（例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ １１９，１０５７５７；１２０，４１８５８；１２３，７０２２４；又は１２６，２５７００７を参照されたい）。英国特許出願公開第８７６，５２６号（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ ５６，１５４３２ｅ）は、虫食いに対するウールの保護のために用いることができる、３，５−ジクロロ−２−メチルスルホニルアミノ安息香酸Ｎ−（５−クロロ−２−（４−クロロフェニルメルカプト）−フェニル）−アミドを開示している。
今回、本発明の化合物がグアニレートシクラーゼの強い活性化をもたらし、それ故、低ｃＧＭＰレベルに関連する障害の治療及び予防に適していることがわかった。
発明の要旨
本発明は、可溶性グアニレートシクラーゼを活性化する化合物に関し、これは例えば、高血圧症、狭心症、糖尿病、心不全、血栓症又はアテローム性動脈硬化症のような循環器病などの疾患の治療及び予防のために有益な薬学的に活性な化合物である。式Ｉの化合物は、サイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の生体による生成を調整することができ、一般的に、乱れたｃＧＭＰのバランスに関連する疾患の治療及び予防に適している。本発明は、更に、式Ｉの化合物の製造方法、前記疾患の治療及び予防のための使用、この目的のための薬剤の調製のための使用、並びに式Ｉの化合物を含む医薬品に関する。
本発明は、可溶性グアニレートシクラーゼを活性化する化合物に関し、これは例えば、高血圧症、狭心症、糖尿病、心不全、血栓症又はアテローム性動脈硬化症のような循環器病などの疾患の治療及び予防のために有益な薬学的に活性な化合物である。式Ｉの化合物は、サイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の生体による生成を調整することができ、一般的に、乱れたｃＧＭＰのバランスに関連する疾患の治療及び予防に適している。本発明は、更に、式Ｉの化合物の製造方法、前記疾患の治療及び予防のための使用、この目的のための薬剤の調製のための使用、並びに式Ｉの化合物を含む医薬品に関する。
発明の詳細な記載
本発明は、可溶性グアニレートシクラーゼを活性化する、式Ｉ：
本発明は、可溶性グアニレートシクラーゼを活性化する、式Ｉ：
［式中、
Ｚ１はＣＨ及びＮからなる群から選択され；
Ａは、
Ｚ１はＣＨ及びＮからなる群から選択され；
Ａは、
Ｄ１は、ＣＨ、ＣＲ４又はＮであり；
Ｒ７は、
１）水素、
２）Ｃ１−６アルキルであって、該アルキル基が、置換されていないか又は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよく、そして置換されていないか又はＯＣ１−３アルキルで一置換されていてもよく、
３）Ｃ３−６シクロアルキルであって、該シクロアルキル基が、置換されていないか又は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよく、そして置換されていないか又はＯＣ１−３アルキルで一置換されていてもよく、及び
４）フェニルであって、該フェニル基が、置換されていないか、又はＣ１−４アルキル、−ＯＣ１−４アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２及びＳ（Ｏ）０−２Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい（ここで、Ｃ１−４アルキル及び−ＯＣ１−４アルキルは置換されていないか、又は１〜３個のフッ素原子で置換されている）、からなる群から選択され；
Ｌ１は、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｒ１２）２及びＣＦ２からなる群から選択され；
Ｌ２は、（ＣＨ２）２−４、−Ｃ（Ｒ１２）２、−ＣＦ２− Ｏ及びＳからなる群から選択され、ただし、Ｌ１がＯ又はＳであるときにはＬ２はＯ又はＳでなく；
Ｒ１２は、独立して水素及びＣ１−３アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−３アルキルは置換されていないか、又は１〜３個のフッ素原子で置換され；
Ｅは、
１）６ないし１０員のアリール環、
２）独立して０、１、２及び３個のＮ原子、０又は１個のＯ原子、並びに０又は１個のＳ原子からなる群から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール環、
３）Ｃ３−８シクロルキル環、からなる群から選択され、
ここで、アリール、ヘテロアリール及びＣ３−８シクロアルキルは置換されていないか、又はＲ５で一置換され、更に置換されていないか、Ｒ８で一置換又は独立して二置換され；
Ｒ４は、各場合において出現する場合は、独立して、
ハロゲン、
Ｃ１−６アルキルであって、該アルキル基が置換されていないか、又は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよく、
−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであって、該アルキル基が置換されていないか、又は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｃ３−８シクロアルキルであって、該基は置換されていないか、又は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよく、
−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキルであって、該基は置換されていないか、又は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよく、
ＣＮ、及び
ＮＯ２、からなる群から選択され；
Ｒ５は、各場合において出現する場合は、独立して、
１）Ｒ６、
２）−ＯＲ６、
３）Ｃ１−６アルキルであって、該基は置換されていないか、又は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよく、そして置換されていないか、又は独立してＣ３−６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ６及びＲ６から選択される置換基で一置換されていてもよく、
４）Ｃ１−６アルケニルであって、該基は置換されていないか、又は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよく、そして置換されていないか、又は独立して−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ６及びＲ６から選択される置換基で一置換されていてもよく、
５）Ｏ−Ｃ１−６アルキルであって、該アルキル基が置換されていないか、又は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよく、そして置換されていないか、又は独立してＣ３−６シクロアルキル及びＲ６から選択される置換基で一置換されていてもよく、
６）−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
７）Ｃ３−８シクロアルキル環であって、該基は置換されていないか、又は独立してフッ素及びＣ１−４アルキルから選択される置換基で一、二又は三置換され、そして置換されていないか、又は独立してＣ１−４アルキル（ここで、アルキル基は置換されていないか、又は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ６、Ｒ６及びＮＲ９Ｒ１０から選択される置換基で一置換され、
８）Ｃ５−８シクロアルケニル環であって、該基は置換されていないか、又は独立してフッ素及びＣ１−４アルキルから選択される置換基で一、二又は三置換され、そして置換されていないか、又は独立してＣ１−４アルキル（ここで、アルキル基は置換されていないか、又は１〜３個のフッ素原子で置換されている）、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−４アルキル及びＲ６から選択される置換基で一置換され、
９）Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１又は２個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロシクリル環であって、該基は置換されていないか、又は独立してＣ１−４アルキル（ここで、アルキル基は置換されていないか、又は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、−ＯＣ１−４アルキル及び＝Ｏから選択される置換基で一置換され、及び
１０）ハロゲン、からなる群から選択され；
Ｒ６は、
１）フェニル環であって、該基は置換されていないか、又は独立してハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル（ここで、アルキル基は置換されていないか、又は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、ＯＣ１−４アルキル（ここで、アルキル基は置換されていないか、又は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｏ−Ｃ２−４アルケニル、ＮＲ９Ｒ１０及びＣＯＯＨから選択される置換基で一置換又は二置換され、及び
２）独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール環であって、ここで、ヘテロアリール環は置換されていないか、又は独立してハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル（ここで、アルキル基は置換されていないか、又は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、ＯＣ１−４アルキル（ここで、アルキル基は置換されていないか、又は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）０−２アリール、Ｃ２−６アルケニル、Ｏ−Ｃ２−６アルケニル、ＮＲ９Ｒ１０及びＣＯＯＨから選択される置換基で一置換又は二置換され、からなる群から選択され；
Ｒ８は、
Ｃ１−４アルキルであって、該アルキル基が置換されていないか、又は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｃ２−４アルケニル、
ハロゲン、
Ｃ３−６シクロアルキルであって、該シクロアルキル基が置換されていないか、又は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよく、
ＯＣ１−４アルキルであって、該アルキル基が置換されていないか、又は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｏ−Ｃ２−４アルケニル、
ＮＯ２、
Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−４アルキル、及び
ＣＮ、からなる群から選択され；
Ｒ９及びＲ１０は、独立して水素及びＣ１−６アルキルからなる群から選択され；そして
Ｒ１１は、水素及びＣ１−６アルキルからなる群から選択される］の化合物及び薬学的に許容されるその塩に関する。
他の実施態様においては、Ａは、
他の実施態様においては、Ｒ１１は水素であり、他の全ての変数は前記で定義した通りである。
他の実施態様においては、
からなる群から選択される。
他の実施態様においては、
他の実施態様においては、Ｚ１はＣＨであり、他の全ての変数は前記で定義した通りである。
他の実施態様においては、Ｒ７は、ＣＨ３、ＣＦ３及びＣＦ２Ｈからなる群から選択され、他の全ての変数は前記で定義した通りである。
他の実施態様においては、Ｌ１は、Ｏ及びＳからなる群から選択され、他の全ての変数は前記で定義した通りである。
他の実施態様においては、Ｌ２は、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｏ、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＦ２及びＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２からなる群から選択され、ただし、Ｌ２がＯであるとき、Ｌ１はＯでなく、他の全ての変数は前記で定義した通りである。
他の実施態様においては、Ｌ２は、ＣＨ２及びＣＦ２からなる群から選択され、他の全ての変数は前記で定義した通りである。
他の実施態様においては、Ｒ４は、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＨ３、シクロプロピル、ＮＯ２及びＣＦ３からなる群から選択され、他の全ての変数は前記で定義した通りである。
他の実施態様においては、Ｒ４は、Ｃｌ及びＣＨ３からなる群から選択され、他の全ての変数は前記で定義した通りである。
他の実施態様においては、Ｒ６は、置換されていないか、又は独立してＣｌ、Ｆ、−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２及びＣＯＯＨから選択される置換基で一、二又は三置換されているフェニル環であり、他の全ての変数は前記で定義した通りである。
他の実施態様においては、Ｒ５は、
１）Ｒ６、
２）Ｃ３−６シクロアルキル環であって、該基は置換されていないか、又は独立してフェニル、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＨ及び＝Ｏから選択される置換基で一、二又は三置換され、
３）ピリジニル環であって、ピリジニル環の連結点が炭素原子であり、ピリジニル環が置換されていないか、又はＣＦ３で一置換され、
４）−ＣＨ２−Ｌ３−Ｒ６であって、ここでＬ３が−ＣＨ２−又は−Ｏ−であり、
５）−ＯＲ６、
６）−ＯＣＨ２Ｒ６、
７）
１）Ｒ６、
２）Ｃ３−６シクロアルキル環であって、該基は置換されていないか、又は独立してフェニル、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＨ及び＝Ｏから選択される置換基で一、二又は三置換され、
３）ピリジニル環であって、ピリジニル環の連結点が炭素原子であり、ピリジニル環が置換されていないか、又はＣＦ３で一置換され、
４）−ＣＨ２−Ｌ３−Ｒ６であって、ここでＬ３が−ＣＨ２−又は−Ｏ−であり、
５）−ＯＲ６、
６）−ＯＣＨ２Ｒ６、
７）
９）Ｃｌ、Ｆ又はＢｒ、
１０）−ＣＨ３、
１１）ＯＣＨ３、
１２）ＯＣＦ３、
１３）−ＣＨ＝ＣＨＲ６、及び
１４）−ＳＣＨ２ＣＨ３、
からなる群から選択され、他の全ての変数は前記で定義した通りである。
他の実施態様においては、Ｒ５は、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、
他の実施態様においては、Ｒ５は、−ＣＨ３、
他の実施態様においては、Ｒ８は、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、シクロプロピル及びＣＦ３からなる群から選択される。
他の実施態様においては、本発明の化合物は、１−［６−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）ピリジン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
５−（トリフルオロメチル）−１−［６−（２−｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝フェニル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
５−（トリフルオロメチル）−１−（６−｛２−［（４−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ベンジル）−オキシ］フェニル｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−｛６−［２−（｛４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］ベンジル｝オキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−｛６−［２−（｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］ベンジル｝オキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−［６−（２−｛［４−（４−クロロフェノキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）ピリジン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
５−（トリフルオロメチル）−１−｛６−［２−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンジル｝オキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
５−（トリフルオロメチル）−１−（６−｛２−［（４−｛［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝ベンジル）−オキシ］フェニル｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−｛６−［５−メチル−２−（｛４−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンジル｝オキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−｛６−［５−メチル−２−（｛４−［シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンジル｝オキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−｛６−［５−クロロ−２−（｛４−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンジル｝オキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−｛６−［５−クロロ−２−（｛４−［シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンジル｝オキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−［６−（２−｛［４−（４−オキソシクロヘキシル）ベンジル］オキシ｝フェニル）ピリジン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−［６−（２−｛［４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ベンジル］オキシ｝フェニル）ピリジン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−［６−（２−｛［４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）ベンジル］オキシ｝フェニル）ピリジン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−［６−（２−｛［４−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）ベンジル］オキシ｝フェニル）ピリジン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−［６−（２−｛［４−（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−２−メチルベンジル］オキシ｝フェニル）ピリジン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
５−（トリフルオロメチル）−１−｛６−［２−（｛４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ベンジル｝−オキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−（６−｛２−［（２，４−ジメチルベンジル）オキシ］−３−メチルフェニル｝ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
エチル１−｛６−［５−クロロ−２−（｛４−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンジル｝−オキシ）フェニル］ピラジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート、
エチル１−｛６−［５−クロロ−２−（｛４−［シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンジル｝−オキシ）フェニル］ピラジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート、
５−（トリフルオロメチル）−１−［４−（２−｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−｛４−メチル−６−［５−メチル−２−（｛４−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンジル｝−オキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
５−（トリフルオロメチル）−１−［６−（２−｛２−［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］エチル｝フェニル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
５−（トリフルオロメチル）−１−（２’−｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝−２，３’−ビピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−（５’−メチル−２’−｛［３−メチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝−２，３’−ビピリジン−６−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−（５’−クロロ−２’−｛［３−メチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝−２，３’−ビピリジン−６−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−［２’−｛［３−メチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝−５’−（トリフルオロメチル）−２，３’−ビピリジン−６−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
５−（トリフルオロメチル）−１−｛６−［２−（｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝メチル）フェニル］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
５−（トリフルオロメチル）−１−（６−｛２−［（｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−イル｝オキシ）メチル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−｛６−［５−メチル−２−（｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メチル｝チオ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−［６−（２−｛ジフルオロ［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝フェニル）ピリジン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−｛６−［２−（ジフルオロ｛４−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］フェニル｝メトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−｛６−［２−（ジフルオロ｛４−［シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］フェニル｝メトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−（６−｛２−［｛２−エチル−４−［４（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］フェニル｝（ジフルオロ）メトキシ］フェニル｝ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−｛６−［２−（ジフルオロ｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝メチル）フェニル］ピリジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、及び
５−（トリフルオロメチル）−１−［６−（２−｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝フェニル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸、並びに薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される。
５−（トリフルオロメチル）−１−［６−（２−｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝フェニル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
５−（トリフルオロメチル）−１−（６−｛２−［（４−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ベンジル）−オキシ］フェニル｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−｛６−［２−（｛４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］ベンジル｝オキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−｛６−［２−（｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］ベンジル｝オキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−［６−（２−｛［４−（４−クロロフェノキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）ピリジン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
５−（トリフルオロメチル）−１−｛６−［２−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンジル｝オキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
５−（トリフルオロメチル）−１−（６−｛２−［（４−｛［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝ベンジル）−オキシ］フェニル｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−｛６−［５−メチル−２−（｛４−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンジル｝オキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−｛６−［５−メチル−２−（｛４−［シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンジル｝オキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−｛６−［５−クロロ−２−（｛４−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンジル｝オキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−｛６−［５−クロロ−２−（｛４−［シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンジル｝オキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−［６−（２−｛［４−（４−オキソシクロヘキシル）ベンジル］オキシ｝フェニル）ピリジン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−［６−（２−｛［４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ベンジル］オキシ｝フェニル）ピリジン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−［６−（２−｛［４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）ベンジル］オキシ｝フェニル）ピリジン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−［６−（２−｛［４−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）ベンジル］オキシ｝フェニル）ピリジン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−［６−（２−｛［４−（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−２−メチルベンジル］オキシ｝フェニル）ピリジン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
５−（トリフルオロメチル）−１−｛６−［２−（｛４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ベンジル｝−オキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−（６−｛２−［（２，４−ジメチルベンジル）オキシ］−３−メチルフェニル｝ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
エチル１−｛６−［５−クロロ−２−（｛４−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンジル｝−オキシ）フェニル］ピラジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート、
エチル１−｛６−［５−クロロ−２−（｛４−［シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンジル｝−オキシ）フェニル］ピラジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート、
５−（トリフルオロメチル）−１−［４−（２−｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−｛４−メチル−６−［５−メチル−２−（｛４−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンジル｝−オキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
５−（トリフルオロメチル）−１−［６−（２−｛２−［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］エチル｝フェニル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
５−（トリフルオロメチル）−１−（２’−｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝−２，３’−ビピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−（５’−メチル−２’−｛［３−メチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝−２，３’−ビピリジン−６−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−（５’−クロロ−２’−｛［３−メチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝−２，３’−ビピリジン−６−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−［２’−｛［３−メチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝−５’−（トリフルオロメチル）−２，３’−ビピリジン−６−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
５−（トリフルオロメチル）−１−｛６−［２−（｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝メチル）フェニル］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
５−（トリフルオロメチル）−１−（６−｛２−［（｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−イル｝オキシ）メチル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−｛６−［５−メチル−２−（｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メチル｝チオ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−［６−（２−｛ジフルオロ［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝フェニル）ピリジン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−｛６−［２−（ジフルオロ｛４−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］フェニル｝メトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−｛６−［２−（ジフルオロ｛４−［シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］フェニル｝メトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−（６−｛２−［｛２−エチル−４−［４（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］フェニル｝（ジフルオロ）メトキシ］フェニル｝ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−｛６−［２−（ジフルオロ｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝メチル）フェニル］ピリジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、及び
５−（トリフルオロメチル）−１−［６−（２−｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝フェニル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸、並びに薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される。
他の実施態様においては、Ｒ１はＨであり、Ｚ１はＣＨであり、Ｒ７はＣＦ３又はＣＦ２Ｈであり、Ｄ１はＣＨであり、Ｌ１はＯであり、Ｌ２はＣＨ２又はＣＦ２であり、環Ａは、
他の実施態様においては、本発明の化合物は、１−｛６−［５−メチル−２−（｛４−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンジル｝オキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−｛６−［５−メチル−２−（｛４−［シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンジル｝オキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−｛６−［５−クロロ−２−（｛４−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンジル｝オキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、及び
１−｛６−［５−クロロ−２−（｛４−［シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンジル｝オキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、並びに薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される。
１−｛６−［５−メチル−２−（｛４−［シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンジル｝オキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−｛６−［５−クロロ−２−（｛４−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンジル｝オキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、及び
１−｛６−［５−クロロ−２−（｛４−［シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンジル｝オキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、並びに薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される。
言及される場合を除き、本明細書で用いられる場合、「アルキル」は、特定数の炭素原子を有する、分岐及び直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。「シクロアルキル」なる用語は、ヘテロ原子を含まない炭素環を意味する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、デカヒドロナフチル等が含まれる。明細書を通してアルキル基についての通常に用いられる略語が用いられ、例えば、メチルは「Ｍｅ」又はＣＨ３を含む従来の略語、又は末端基を定義しない伸長した結合である記号、例えば
特に示さない限り、「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含み、直鎖又は分岐又はそれらの組み合わせである炭素鎖を意味する。アルケニルの例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル等が含まれる。「シクロアルケニル」なる用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有するヘテロ原子を含まない炭素環を意味する。
特に示さない限り、「アリール」は、６〜１２個の炭素原子を含む、単環式及び二環式の芳香環を意味する。アリールの例には、フェニル、ナフチル、インデニル等が含まれる。「アリール」には、アリール基と縮合した単環式の環も含まれる。具体例には、テトラヒドロナフチル、インダニル等が含まれる。
特に示さない限り、「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、各環が５〜１０個の原子を含む、単環式又は二環式の芳香環又は環系を意味する。具体例には、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル等が含まれる。ヘテロアリールには、非芳香族又は部分的に芳香族であるヘテロシクリルと縮合した芳香族ヘテロシクリル基、並びにシクロアルキル環と縮合した芳香族ヘテロシクリル基も含まれる。ヘテロアリールには、荷電した形態ののような置換基、例えばピリジニウムも含まれる。
特に示さない限り、「ヘテロシクリル」は、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、連結点が炭素又は窒素である５又は６員環の単環式飽和環を意味する。「ヘテロシクリル」の例には、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリニル、２，３−ジヒドロフロ（２，３−ｂ）ピリジル、ベンゾオキサジニル等が含まれる。この用語には、窒素を通して結合した２−又は４−ピリドン又はＮ−置換−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｎ−置換ウラシル）のような、芳香族でない、部分的に不飽和の単環式環も含まれる。ヘテロシクリルには、更に、荷電した形態のような部分、例えばピペリジニウムが含まれる。
特に示さない限り、「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれる。
それとは反対に明確に示さない限り、名前のついた置換基による置換は、このような環置換が化学的に可能であり、安定な化合物を生じる限り、環（例えば、アリール、ヘテロアリール環又は飽和ヘテロシクリル環）内の任意の原子上で可能である。「安定な」化合物は、調製し分離することができ、その構造及び性質を保ち、又は本明細書に記載された目的（例えば、患者への治療又は予防のための投与）のために化合物の使用を可能にするのに十分な時間、基本的に変化しないままである化合物である。
変数Ａ、
Ａの一実施態様においては、同じ１，３置換パターンは以下の通りである。
本発明には、式Ｉの化合物の全ての立体異性体が含まれる。式Ｉの化合物中に存在する不斉中心は、お互いに全て独立しており、Ｓ配置又はＲ配置を有し得る。本発明には、全ての可能な鏡像異性体及びジアステレオマー及び２種以上の立体異性体の混合物、例えば、全ての比率における異性体及び／又はジアステレオマーの混合物が含まれる。従って、鏡像異性体は、ラセミ体の形態及び全ての比率における２種の鏡像異性体の形態における、左旋性及び右旋性の双方の対掌体として鏡像異性的に純粋な形態において本発明の対象である。シス／トランス異性の場合において、本発明には、シス形態及びトランス形態の両方、並びに全ての比率におけるこれらの形態の混合物が含まれる。所望であれば、通常の方法、例えば、クロマトグラフィー又は結晶化により、合成のための立体化学的に均一な出発原料の使用により、並びに立体選択的合成により混合物を分離することによって、個々の立体異性体の調製を実施することができる。場合により、立体異性体の分離の前に誘導体化を実施することができる。立体異性体の混合物の分離は、式Ｉの化合物の段階、又は合成の際の中間体の段階で実施することができる。本発明には、式Ｉの化合物の全ての互変異性形態も含まれる。
式Ｉの化合物が１個以上の酸性又は塩基性基を含む場合、本発明には、対応する生理学的又は毒物学的に許容される塩、特に薬学的に利用可能な塩も含まれる。従って、酸性基を含む式Ｉの化合物はこれらの置換基上に存在し得、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩として、本発明に従って用いることができる。このような塩の例は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、又はアンモニア、若しくは例えばエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン又はアミノ酸のような有機アミンとの塩である。１個以上の塩基性基、すなわちプロトン化する置換基を含む式Ｉの化合物が存在し得、例えば、塩酸、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸等との塩として、無機酸又は有機酸との酸付加塩の形態で本発明に従って用いることができる。式Ｉの化合物が、分子内に酸性及び塩基性基を同時に含む場合、本発明には、言及された塩形態に加え、分子内塩又はベタイン（両性イオン）も含まれる。塩は、当業者に公知の通常の方法により、例えば、溶媒又は分散剤中における有機若しくは無機酸又は塩基との混合、又は他の塩からのアニオン交換若しくはカチオン交換により、式Ｉの化合物から得ることができる。本発明は、低い生理学的適合性のために薬剤における直接の使用には適していないが例えば化学反応のための又は生理学的に許容される塩の調製のための中間体として用いることのできる、式Ｉの化合物の全ての塩を含む。
本発明は、以下に記載され本発明の化合物が得られる、式Ｉの化合物の製造方法にも関する。
本発明の式Ｉの化合物は、可溶性グアニレートシクラーゼ（ｓＧＣ）の活性化によりｃＧＭＰ濃度の上昇をもたらし、その結果、それらは、低いか若しくは減少したｃＧＭＰに関連する障害又はそれにより引き起こされる障害の治療若しくは予防、又は存在するｃＧＭＰの上昇が望まれる疾患の治療若しくは予防のための有用な薬剤である。式Ｉの化合物によるｓＧＣの活性化は、例えば、後述する活性アッセイにおいて調べることができる。
低ｃＧＭＰレベルに関連するか、又はｃＧＭＰレベルの上昇が望まれるか、又はその治療若しくは予防のために式Ｉの化合物を用いることが可能な障害若しくは病的状態は、例えば、内皮機能不全、拡張機能障害、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、安定及び不安定狭心症、血栓症、再狭窄、心筋梗塞、脳卒中、心不全若しくは肺性高血圧症のような循環器病、又は例えば、勃起障害、気管支ぜん息、慢性腎機能不全及び糖尿病である。式Ｉの化合物は、更に、肝硬変の治療に、また限定された記憶性能の向上又は学習能力の向上に用いることができる。
式Ｉの化合物及び生理学的に許容されるその塩は、お互いの混合物、又は医薬製剤の形態におけるそれ自体による薬剤として、動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトに投与される。従って、本発明の対象は、薬剤として用いられる式Ｉの化合物及び生理学的に許容されるその塩、可溶性グアニレートシクラーゼを活性化するため、乱れたｃＧＭＰバランスを正常化するためのその使用、特に、前述の症候群の治療及び予防におけるそれらの使用、並びにそれらの目的のための薬剤の製造のためのそれらの使用でもある。
更に、本発明の対象は、活性成分として有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物及び／又は生理学的に許容されるその塩、並びに通常の薬学的に許容される担体、すなわち１種以上の薬学的に許容される担体及び／又は添加剤を含む医薬製剤（又は医薬組成物）である。本発明の対象は、可溶性グアニレートシクラーゼ活性化因子としての、それ自体既に公知であるので前述の式Ｉの化合物からディスクレーマーにより除外した、そのような式Ｉの化合物及び生理学的に許容される塩である。
従って、本発明の対象は、例えば、活性成分として前記化合物及び／又は生理学的に許容されるその塩の有効量と、通常の薬学的に許容される担体とを含む薬剤、医薬製剤として使用するための前記化合物及び／又は生理学的に許容されるその塩、及び前記症候群の治療又は予防における前記化合物及び／又は生理学的に許容されるその塩の使用、並びにこれらの目的のために薬剤を製造するためのそれらの使用である。
本発明の薬剤は経口的に、例えば、丸剤、錠剤、ラッカー塗布錠剤（ｌａｃｑｕｅｒｅｄ ｔａｂｌｅｔｓ）、糖衣錠、顆粒、硬及び軟ゼラチンカプセル、水溶液、アルコール性又は油性溶液、シロップ、エマルション若しくは懸濁液、又は直腸投与、例えば座剤の形態で投与することができる。投与は、非経口的に、例えば、注射又は注入用溶液の形態で皮下注射、筋肉内注射、静脈注射で投与することができる。他の適切な投与形態は、例えば、軟膏、チンキ、スプレー又は経皮治療システムの形態における経皮又は局所投与、又は鼻腔用スプレー又はエアロゾル混合物の形態のような吸入投与、又は例えばマイクロカプセル、インプラント、ロッドである。好ましい投与形態は、例えば、治療すべき疾患及びその重症度に依存する。
式Ｉの活性化合物及び／又は生理学的に許容されるその塩の医薬製剤中の量は、通常は１回分あたり０．２〜２００ｍｇ、好ましくは１〜２００ｍｇであるが、医薬製剤のタイプに依存し、更に高くてもよい。医薬製剤は、通常、０．５〜９０重量％の式Ｉの化合物及び／又は生理学的に許容されるその塩を含む。医薬製剤の製造は、それ自体公知の方法により実施することができる。この目的のため、１種以上の式Ｉの化合物及び／又は生理学的に許容されるその塩を、１種以上の固形又は液状の薬学的担体物質及び又は添加剤（補助物質）と共に、所望であれば、治療又は予防的作用を有する他の薬学的活性化合物と組み合わせ、その結果、人間医学又は獣医学における薬剤として用いることができる適切な投与形態又は剤形にする。
丸剤、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセルの製造のために、例えば、乳糖、デンプン、例えばトウモロコシデンプン又はデンプン誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を用いることが可能である。軟ゼラチンカプセル及び座剤のための担体は、例えば、脂肪、ろう、半固体及び液状ポリオール、天然又は硬化油等である。液剤、例えば、注射用液剤、エマルション又はシロップの液剤のための適切な担体は、例えば、水、生理的塩化ナトリウム溶液、エタノールのようなアルコール類、グリセロール、ポリオール類、ショ糖、転化糖、グルコース、マンニトール、植物油等である。例えば、注射又は注入用製剤を製造するために、式Ｉの化合物及び生理学的に許容されるその塩を凍結乾燥し、得られた凍結乾燥物を用いることも可能である。マイクロカプセル、インプラント又はロッドのための適切な担体は、例えば、グリコール酸及び乳酸のコポリマーである。
活性化合物及び担体に加え、医薬製剤は、通常の添加剤、例えば、充填剤、崩壊剤、バインダー、滑沢剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、分散剤、保存剤、甘味料、着色料、香味料、芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、溶剤、可溶化剤、持続効果を達成するための薬剤、浸透圧を変えるための塩、コーティング剤又は抗酸化剤を含むこともできる。
投与すべき式Ｉの活性化合物及び／又は生理学的に許容されるその塩の投与量は個々のケースに依存し、通常、最適な効果を達成するための個々の事情に合わせるべきである。従って、それは治療すべき障害の性質及び重症度、また、治療すべきヒト又は動物の性、年齢、体重及び個々の反応性、用いられる化合物の効果及び作用時間、治療が急性又は慢性又は予防的であるかどうか、式Ｉの化合物に加え、他の活性化合物を投与するかどうかに依存する。一般に、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ、特には０．３〜５ｍｇ／ｋｇの１日投与量が、所望の結果を得るために、体重約７５ｋｇの成人への投与に適している。１日投与量は、１回の投与であり、又は大量を投与する時には、特に、数回、例えば、２、３又は４回の個々の投与に分割される。あるケースにおいては、個々の反応性に依存し、所定の１日投与量から上又は下にはずれる。
式Ｉの化合物は可溶性グアニレートシクラーゼを活性化する。この性質のために、人間医学及び獣医学における薬学的活性化合物としての使用から離れ、それらは、グアニレートシクラーゼにおけるこのような効果が意図される科学的ツールとして又は生化学研究のための補助としても用いられ、そして例えば、細胞試料又は組織試料のインビトロ診断における診断目的のためにも用いることもできる。式Ｉの化合物及びその塩は、更に、既に前記で言及したように、他の薬学的活性化合物の製造のための中間体としても用いることができる。
前記化合物は、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルチプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル又はトランドラプリル）、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（例えば、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン）、中性エンドペプチダーゼ阻害剤（例えば、チオルファン及びホスホラミドン）、アルドステロンアンタゴニスト、レニン阻害剤（例えば、ジ−及びトリ−ペプチドの尿素誘導体（米国特許第５，１１６，８３５号を参照されたい）、アミノ酸及び誘導体（米国特許第５，０９５，１１９号及び第５，１０４，８６９号）、非ペプチド結合により連結したアミノ酸鎖（米国特許第５，１１４，９３７号）、ジ−及びトリ−ペプチド誘導体（米国特許第５，１０６，８３５号）、ペプチジルアミノジオール類（米国特許第５，０６３，２０８号及び第４，８４５，０７９号）及びペプチジルベータ−アミノアシルアミノジオールカルバメート類（米国特許第５，０８９，４７１号）；以下の米国特許第５，０７１，８３７号；第５，０６４，９６５号；第５，０６３，２０７号；第５，０３６，０５４号；第５，０３６，０５３号；第５，０３４，５１２号及び第４，８９４，４３７号に開示されたような種々の他のペプチドアナログ、及び小分子のレニン阻害剤（ジオールスルホンアミド類及びスルフィニル類を含む（米国特許第５，０９８，９２４号））、Ｎ−モルホリノ誘導体（米国特許第５，０５５，４６６号）、Ｎ−ヘテロシクリルアルコール類（米国特許第４，８８５，２９２号）及びピロールイミダゾロン類（米国特許第５，０７５，４５１号）；また、ペプスタチン誘導体（米国特許第４，９８０，２８３号）及びスタトン含有ペプチドのフルオロ−及びクロロ誘導体（米国特許第５，０６６，６４３号）、エナルクレイン、ＲＯ ４２−５８９２、Ａ ６５３１７、ＣＰ ８０７９４、ＥＳ １００５、ＥＳ ８８９１、ＳＱ ３４０１７、アリスキレン（２（Ｓ），４（Ｓ），５（Ｓ），７（Ｓ）−Ｎ−（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２，７−ジイソプロピル−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）−フェニル］−オクタナミドヘミフマレート）、ＳＰＰ６００、ＳＰＰ６３０及びＳＰＰ６３５）、エンドセリン受容体アンタゴニスト、血管拡張剤、カルシウムチャンネル遮断薬（例えば、アムロジピン、ニフェジピン、ベラパミル、ジルチアゼム、ガロパミル、ニルジピン、ニモジピン、ニカルジピン）、カルシウムチャンネル活性化剤（例えば、ニコランジル、ピナシジル、クロマカリム、ミノキシジル、アプリルカリム、ロプラゾラム）、利尿薬（例えば、ヒドロクロロチアジド）、交感神経遮断薬、ベータ−アドレナリン作用遮断薬（例えば、プロプラノロール、アテノロール、ビソプロロール、カルベジロール、メトプロロール又は酒石酸メトプロロール）、アルファ−アドレナリン作用遮断薬（例えば、ドキサゾシン、プラゾシン又はアルファメチルドパ）、中枢アルファアドレナリン作用アゴニスト、末梢血管拡張薬（例えば、ヒドララジン）、脂質低下薬（例えば、シンバスタチン、ロバスタチン、エゼチミブ、アトルバスタチン、プラバスタチン）、インシュリン増感剤及び関連化合物を含む代謝変換薬（例えば、ムラグリタザル、グリピジド、メトホルミン、ロシグリタゾン）を含む他の薬理学的活性化合物と、又はニトロプルシド及びジアゾキシドを含む前記疾患の予防又は治療に有益な他の薬剤と併用しても用いられる。
Ｚ１、Ａ、Ｄ１、Ｌ１、Ｌ２、Ｅ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１１が前記で定義された式Ｉの化合物は、与えられる具体的な実施例を考慮し、以下に与えられる一般的スキームに従って合成することができる。合成スキーム全体を通して、別に示さない限り略語は以下の意味をもって使用される。
Ｚ１＝ＣＨである場合、このようなピラゾール酸及び対応エステルは市販されており、文献公知であり、又は当業者によって容易に調製することができる。このような方法の１つをスキーム１に示し、これはＥｔ３Ｎのような塩基及びアセトニトリルのような溶媒の存在下、室温又は高温でのアリール又はヘテロアリールヒドラジン１とβケトエステル誘導体２との反応を含み、ピラゾール３を得る（Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．２００３，５，４６５；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ １９９２，３４，７９１）。
このようなアリール及びヘテロアリールヒドラジン１は市販されており、文献公知であり、又は当業者によって種々の方法により調製することができる。２−ヒドラジノピリジン１ｂを生成するための、このような合成方法の１つをスキーム２に示し、これは、還流エタノール中における２−クロロピリジン誘導体４とヒドラジン水和物との反応を含む。スキーム２にも示す他の方法は、Ｐｄ２ｄｂａ３のような金属触媒、ｄｐｐｆのようなリガンド及びＣｓ２ＣＯ３のような塩基の存在下、高温においてトルエンのような溶媒中での４とジ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン−１，２−ジカルボキシレートとの反応を含み、ビス−Ｂｏｃ−ヒドラジノピリジン５を得、次いでジオキサン／濃ＨＣｌのような酸性溶液中での脱保護により２−ヒドラジノピリジン１ｂを得る（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００１，３（９），１３５１−１３５４）。
スキーム３における要点を述べると、チアゾリルピラゾール８は、ＥｔＯＨのような溶媒中でのチオセミカルバジドとβケトエステル２との反応により中間体チオアミドピラゾリン６を生成し、次いで、高温下においてＥｔＯＨのような溶媒中、７のようなα−ブロモケトンとの反応によりチアゾリルピラゾール８を得ることにより容易に調製することができる（Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．２００２，４，２３）。
Ｚ１＝Ｎである場合、このようなトリアゾール１１は、スキーム４に要約するようにして調製することができ、高温において、ナトリウムエトキシド又はＥｔ３Ｎのような塩基の存在下でＭｅＣＮのような適切な溶媒中での、アリール又はヘテロアリールアジド９とβ−ケトエステル１０との反応を含む（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０，３３（９），２６４６；米国特許第４，４７４，５９９号）。このようなアジド９は市販されており、文献公知であり、又は当業者によって種々の方法により調製することができる。このような１つの方法をスキーム４に示し、これは、ジエチルエーテル及び濃ＨＣｌの混合溶媒のような適切な酸性溶媒中、ヒドラジン１とＮａＮＯ２との反応を含む（米国特許第４，４７４，５９９号）。
所望の場合、当業者により種々のアプローチを用い、適切なフェニル又はピリジル環を環Ａと連結し、化合物１４を得ることができる。このような方法の１つをスキーム５に示し、これは、多くの場合、高温で、アセトニトリルのような適切な溶媒中、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）のような触媒及び炭酸ナトリウム水溶液のような塩基を利用し、適切に置換された中間体１２（Ｙ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆ）とアリール−又はピリジルボロン酸１３との間の鈴木クロスカップリング反応を含む（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２００３，６０，１８９１）。逆に、１２（Ｙ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）は、高温において、酢酸カリウムのような塩基及びＤＭＳＯのような適切な溶媒の存在下、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２のような触媒を用いた（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，７５０８）、又はアセトニトリルのような溶媒中、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）のような触媒及び炭酸ナトリウムのような塩基を用いた（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００１，５７，９８１３）、ビス（ピナコラート）ジボロンとの反応によりボロネートエステル１５に変換することができる。次いで、得られたボロネートエステルを、前述したような鈴木カップリング条件を用いて、適切に置換されたアリール又はヘテロアリール環１６（Ｙ＝Ｃｌ、Ｂｒ，Ｉ、ＯＴｆ）とクロスカップリングし、化合物１４を得ることができる。
この化合物は、更に、当業者に公知の方法により合成することができる。これらの操作には、置換、還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応が含まれるが、これらに限定されない。Ｌ１＝Ｏである化合物のこのような一例をスキーム６に示し、これは、室温又はわずかに高温において、通常はＤＭＦのような極性溶媒中、Ｋ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３のような塩基の存在下においてアルキル又はベンジルハライドＹ−Ｌ２−Ｅ（Ｙ＝Ｃｌ、Ｂｒ）を用いてフェノール又はヒドロキシピリジン１７（当業者に公知であるように、ヒドロキシピリジンは互変異性ピリドン形態でも存在することができるが、簡単にするために初めから終わりまでヒドロキシピリジンとして示す）をアルキル化し、エーテル１８を得ることを含む。このようなエーテル１８は、トリフェニルホスフィンのようなホスフィン及びジイソプロピルアゾジカルボキシレートのようなアゾジカルボニル試薬の存在下、通常はＤＣＭ又はＴＨＦのような非プロトン性溶媒中で、１７とアルキル又はベンジルアルコールＥ−Ｌ２−ＯＨとの反応を含む光延条件を用いて生成することもできる（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８１，ｐ．１）。
スキーム７に示すように、Ｄ１＝Ｎである場合には、化合物１８ｂは、ＤＭＦのような極性溶媒中、ＮａＯｔＢｕのような強塩基の存在下、アルキル又はベンジルアルコールＨＯ−Ｌ２−Ｅを用いて、例えばフルオロピリジン１９のような適切な反応中間体の反応により生成することもできる。
フェニル又はピリジル環が適切に置換されている場合、その化合物はクロスカップリング条件を用いて修飾することができる。このような一例をスキーム８に示し、ここで、アリールトリフラート２０を、室温で、アセトニトリル中、ヨウ化銅（Ｉ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム及びＥｔ３Ｎの存在下、対応するアルキレンＥＣＣＨと反応させ、アルキン２１を得る（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２００１，ｐ．５２７５）。三重結合を、水素雰囲気下、ＥｔＯＡｃのような溶媒中、ＰｔＯ２のような金属触媒を用いた水素化により還元し、エチレン誘導体２２を得る。
スキーム９に示すように、Ｌ１＝Ｓである化合物はトリフラート２０から得られる。高温において、ジオキサンのような適切な溶媒中、Ｐｄ２ｄｂａ３のような金属触媒、キサントホスのようなリガンド及びＤＩＥＡのような塩基の存在下で１５時間、４−メトキシα−トルエンチオールとの反応によりメトキシベンジルチオエーテル２３を得る（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００４，６（２４），４５８７）。アニソールのような捕獲剤の存在下、ＴＦＡのような酸性溶媒中でベンジル基を除去し、対応するジスルフィド二量体を伴う場合があるチオール２４を得る。通常、ＤＭＦのような極性溶媒中、Ｃｓ２ＣＯ３のような塩基の存在下、所望のアルキル又はベンジルハライドＹ−Ｌ２−Ｅ（Ｙ＝Ｃｌ、Ｂｒ）によるアルキル化により、チオエーテル２５を得る。ジスルフィドが存在する場合においては、反応物へのＮａＢＨ４のような還元剤の添加は、インジツ（ｉｎ ｓｉｔｕ）で、ジスルフィドをチオールに変換することにより生成物の収率を向上することを補助し得る。
Ｌ１＝ＣＨ２であり、Ｌ２＝Ｏである化合物を得るための１つの方法をスキーム１０に示し、これは、適切に置換された化合物１２（Ｙ＝Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＴｆ）と２６のような適切なボロン酸塩との鈴木クロスカップリングを含み、ヒドロキシメチル類似体２７を得る。所望であれば、このような化合物を、前述したような光延反応（前記参照）を用いた芳香族及びヘテロ芳香族種Ｅ−ＯＨとの反応により更に修飾し化合物２８を得ることができる。
ある場合には、前述したような化合物の更なる修飾が望ましい。このような１例をスキーム１１に示し、これにより、室温において、化合物１７をＤＣＭ中でベンジルトリメチルアンモニウムテトラクロロヨウ素酸塩のような塩素化剤により２４時間処理し、主にパラ−クロロ誘導体２９を得る。反対に、スキーム１１にも示すように、１７をＥｔＯＨのような溶媒中においてヨウ素及び硫酸銀と処理し、パラ−ヨード化合物３０とオルト−ヨード異性体３１との混合物を得る。所望であれば、ヨウ素体は、当業者による種々の方法により更に修飾してもよい。これらの変化には、限定されることなく、クロスカップリング反応、シアン化反応、ハロゲン交換反応及びカルボニル化反応が含まれる。次いで、フェノール基を、前述のように更に修飾してもよい（前記参照）。
ある例においては、環Ｅの更なる修飾が望ましい。このような変化の例をスキーム１２に示し、ここでは化合物３２の環Ｅはアリール又はヘテロアリール環である。このような化合物は、前述したように、塩基性条件下、ＲＹ（Ｒ＝アルキル、ベンジル；Ｙ＝Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＯＭｓ、Ｏトシル）により、又は光延カップリング条件を用いてＲＯＨ（Ｒ＝アルキル、ベンジル）により、アルキル化され、エーテル３３が得られる（前記参照）。
Ｅ環は、クロスカップリング反応によって修飾してもよい。例えば、スキーム１３に示すように、Ｅが芳香環又はヘテロ芳香環である場合、化合物３４（Ｙ＝Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＯＴｆ）は、前述したように、鈴木クロスカップリング条件を用いてアルキル、アルケニル、ヘテロアリール及びアリールボロン酸Ｒ５−Ｂ（ＯＨ）２とカップリングし、生成物３５が得られる（前記参照）。ハロゲン化アリールは、高温において、Ｎ−メチルピロリジノンのような適切な溶媒中で、ＣｕＣｌのような触媒、２，２，６，６−テトラメチル−３，５−ヘプタンジオンのようなリガンド及びＣｓ２Ｃｏ３のような塩基の存在下での反応を含むＵｌｌｍａｎ（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２，ｐ．１６２３）の方法を用いてフェノールのようなヘテロ芳香族種と連結し、アリールエーテル３６を得てもよい。また、前述したように、化合物３４（Ｙ＝Ｂｒ、Ｉ）を対応するボロン酸エステル３７に変換し、次いで鈴木カップリング条件下に適切なＲ５−Ｙ（Ｙ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆ）とクロスカップリングし、化合物３５を得ることができる（前記参照）。
当業者に理解されるように、前記のようにして得られた化合物は、置換、還元、酸化、アルキル化、アシル化、クロスカップリング及び加水分解反応を含むが、これらに限定されない種々の化学反応によって更に修飾してもよい。
スキーム１４に示すように、Ｒ１１がアルキル基である場合、このようなピラゾール及びトリアゾールエステル３８ａ、並びに合成中間体は、当業者に公知の方法を用いて、対応するカルボン酸に容易に変換することができる。例えば、エステル３８ａのけん化は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール又は同様の溶媒の混合物のような極性溶媒中、水酸化リチウム又はナトリウムの水溶液のような塩基を用いて実施し、対応するカルボン酸３８ｂを得ることができる。更に、Ｒ１１がｔｅｒｔ−ブチル基である場合、このようなエステルは、トリフルオロ酢酸のような酸、通常塩化メチレンとの１：１混合物による、室温での０．５〜８時間の処理により都合良くカルボン酸３８ｂに変換することができる。
当業者に公知であるように、全てのスキームにおいて、生成物Ｉ及び全ての合成中間体は、再結晶、粉砕、分取用薄層クロマトグラフィー、Ｗ．Ｃ．Ｓｔｉｌｌ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，２９２３に開示されたようなシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー、又は逆相ＨＰＬＣにより不要な副生物、試薬及び溶媒から精製することができる。ＨＰＬＣにより精製された化合物は、対応する塩として分離することができる。
更に、ある場合においては、最終化合物Ｉ及び合成中間体は、シス及びトランス異性体、鏡像異性体又はジアステレオマーの混合物を含む。当業者に公知であるように、このようなシス及びトランス異性体、鏡像異性体及びジアステレオマーは、結晶化、ホモキラルな固定層を用いたクロマトグラフィー、シス／トランス異性体及びジアステレオマーの場合は、順相及び逆相クロマトグラフィーを含む種々の方法により分離することができる。
式Ｉの化合物及びそれらの調製のための中間体の以下の実施例は、本発明を限定することなしに本発明を説明する。
化学反応はＬＣＭＳにより観察し、反応生成物の純度及び同定はＬＣＭＳ（エレクトロスプレイイオン化）及びＮＭＲによりアッセイした。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、残渣のプロチオ溶媒のシグナルに対して内部基準とした。１Ｈ ＮＭＲについてのデータは、化学シフト（δ ｐｐｍ）、多重度（ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット）、結合定数（Ｈｚ）及び積分を用いて報告される。
分取用ＨＰＬＣは、４ｍＬ／分の初期流速で１．３５分間、次いで２０ｍＬ／分で１３．６分間、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ Ｐｒｏ Ｃ１８カラム（１５０×２０ｍｍ内径）又はＫｒｏｍａｓｉｌ １００−１０Ｃ８カラム（１００×３０ｍｍ内径）のいずれかで実施した。ランの早い部分の間に使用される勾配を記載し、全てのランは、２０ｍＬ／分、０．５分間の１００％有機溶媒が続いて実施された。
太陽灯を用いた反応は、２５０Ｗの電球を有するＦｉｓｈｅｒ １２０Ｖ、３Ａランプを用いた。
シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーは、ＵＶ検出器を備えた、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｓｚｏｎ又はＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ−１装置による予め充填されたシリカゲルを用いて実施した。
以下の実施例は、本発明が更に十分に理解されるように提供される。それらは多少なりとも本発明を限定するとして解釈すべきではない。
実施例１
工程Ａ．エチル−１−（６−クロロピリジン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
２−クロロ−６−ヒドラジノピリジン（１．００ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．９７１ｍＬ、６．９７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３５ｍＬ）中の溶液に、エチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブチレート（１．３６ｍＬ，６．９７ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、反応混合物を６０℃の油浴中に置いた。３０分後、反応混合物を室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中の３０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製により、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１９．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
２−クロロ−６−ヒドラジノピリジン（１．００ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．９７１ｍＬ、６．９７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３５ｍＬ）中の溶液に、エチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブチレート（１．３６ｍＬ，６．９７ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、反応混合物を６０℃の油浴中に置いた。３０分後、反応混合物を室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中の３０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製により、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１９．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ．エチル１−［６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリジン−２−イル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
実施例１、工程Ａからの標題の化合物（５００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、２−ヒドロキシフェニルボロン酸（２３７ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）及びトランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１１２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。アセトニトリル（４ｍＬ）及び炭酸ナトリウム（３．９ｍＬ、１．０Ｍ水溶液、３．９ｍｍｏｌ）を加え、窒素パージにより、得られた混合物を脱気した。反応混合物を７０℃で３時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、水中に注ぎ入れた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、減圧下で有機層を濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃ、次いで、ヘキサン中の３０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７８．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．０２（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．０９−８．０４（ｍ，２Ｈ）、７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８−７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．０６−７．０３（ｍ，１Ｈ）、６．９９−６．９５（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１、工程Ａからの標題の化合物（５００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、２−ヒドロキシフェニルボロン酸（２３７ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）及びトランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１１２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。アセトニトリル（４ｍＬ）及び炭酸ナトリウム（３．９ｍＬ、１．０Ｍ水溶液、３．９ｍｍｏｌ）を加え、窒素パージにより、得られた混合物を脱気した。反応混合物を７０℃で３時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、水中に注ぎ入れた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、減圧下で有機層を濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃ、次いで、ヘキサン中の３０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７８．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．０２（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．０９−８．０４（ｍ，２Ｈ）、７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８−７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．０６−７．０３（ｍ，１Ｈ）、６．９９−６．９５（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｃ．エチル１−［６−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）ピリジン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
実施例１、工程Ｂからの標題の化合物（３６．０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６２．２ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）及び４−クロロメチルジベンジル（３３．０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）でバイアルを満たした。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を激しく撹拌した。２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜２５％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中の２５〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５７２．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９−７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．２９−７．２６（ｍ，４Ｈ）、７．２２−７．１７（ｍ，５Ｈ）、７．１１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、４．３９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９３（ａｐｐ ｓ，４Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１、工程Ｂからの標題の化合物（３６．０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６２．２ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）及び４−クロロメチルジベンジル（３３．０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）でバイアルを満たした。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を激しく撹拌した。２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜２５％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中の２５〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５７２．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９−７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．２９−７．２６（ｍ，４Ｈ）、７．２２−７．１７（ｍ，５Ｈ）、７．１１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、４．３９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９３（ａｐｐ ｓ，４Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｄ．１−［６−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）ピリジン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例１、工程Ｃからの標題の化合物（２７．０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム（１．０ｍＬ、２．０Ｍ水溶液、２．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で撹拌した。１５分後、塩酸水溶液を加えることにより反応混合物を酸性にし、次いで、１，４−ジオキサンで希釈し、０．４５ミクロンのシリンジフィルターに通した。逆相ＨＰＬＣ（水中の３０〜１００％アセトニトリル（それぞれ０．１％ｖ／ｖのＴＦＡを含む））により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５４４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．１４−８．０７（ｍ，２Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７−７．１４（ｍ，８Ｈ）、７．０９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、２．８６（ａｐｐ ｓ，４Ｈ）。
実施例１、工程Ｃからの標題の化合物（２７．０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム（１．０ｍＬ、２．０Ｍ水溶液、２．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で撹拌した。１５分後、塩酸水溶液を加えることにより反応混合物を酸性にし、次いで、１，４−ジオキサンで希釈し、０．４５ミクロンのシリンジフィルターに通した。逆相ＨＰＬＣ（水中の３０〜１００％アセトニトリル（それぞれ０．１％ｖ／ｖのＴＦＡを含む））により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５４４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．１４−８．０７（ｍ，２Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７−７．１４（ｍ，８Ｈ）、７．０９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、２．８６（ａｐｐ ｓ，４Ｈ）。
実施例２
工程Ａ．エチル１−（６−｛２−［（４−ブロモベンジル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
実施例１、工程Ｂからの標題の化合物（６８２ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、臭化４−ブロモベンジル（６７８ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．７７ｇ，５．４２ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜２５％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中の２５〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１３（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９−７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、４．３９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１、工程Ｂからの標題の化合物（６８２ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、臭化４−ブロモベンジル（６７８ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．７７ｇ，５．４２ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜２５％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中の２５〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１３（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９−７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、４．３９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ．エチル５−（トリフルオロメチル）−１−［６−（２−｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝フェニル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
実施例２、工程Ａからの標題の化合物（４０．０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（２１．０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２．６ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を加えた。脱気したアセトニトリル（０．５ｍＬ）及び炭酸ナトリウム（０．１８３ｍＬ、１．０Ｍ水溶液、０．１８３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で撹拌した。１．５時間後、反応混合物を室温まで冷却し、次いでシリカゲルの短いプラグに通し、ＤＣＭを溶出してろ過した。更に精製することなく、鈴木生成物を次の工程で用いた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２、工程Ａからの標題の化合物（４０．０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（２１．０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２．６ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を加えた。脱気したアセトニトリル（０．５ｍＬ）及び炭酸ナトリウム（０．１８３ｍＬ、１．０Ｍ水溶液、０．１８３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で撹拌した。１．５時間後、反応混合物を室温まで冷却し、次いでシリカゲルの短いプラグに通し、ＤＣＭを溶出してろ過した。更に精製することなく、鈴木生成物を次の工程で用いた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．５−（トリフルオロメチル）−１−［６−（２−｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝フェニル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例２、工程Ｂからの標題の化合物（約０．０７３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム（０．５０ｍＬ、水中に２．０Ｍ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で撹拌した。２時間後、塩酸水溶液を加えることにより反応混合物を酸性にし、次いで１，４−ジオキサンで希釈し、０．４５ミクロンのシリンジフィルターに通した。逆相ＨＰＬＣ（水中の５０〜１００％アセトニトリル（それぞれ０．１％ｖ／ｖのＴＦＡを含む））により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．７５−７．７１（ｍ，４Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４６−７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）。
実施例２、工程Ｂからの標題の化合物（約０．０７３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム（０．５０ｍＬ、水中に２．０Ｍ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で撹拌した。２時間後、塩酸水溶液を加えることにより反応混合物を酸性にし、次いで１，４−ジオキサンで希釈し、０．４５ミクロンのシリンジフィルターに通した。逆相ＨＰＬＣ（水中の５０〜１００％アセトニトリル（それぞれ０．１％ｖ／ｖのＴＦＡを含む））により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．７５−７．７１（ｍ，４Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４６−７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）。
実施例３
工程Ａ．エチル５−（トリフルオロメチル）−１−（６−｛２−［（４−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
実施例２、工程Ａからの標題の化合物（５０．０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ビニルボロン酸（２９．６ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）及びトランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（６．４ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を加えた。アセトニトリル（０．４００ｍＬ）及び炭酸ナトリウム（０．２２９ｍＬ、１．０Ｍ水溶液、０．２２９ｍｍｏｌ）を加え、窒素パージにより、得られた混合物を脱気した。反応バイアルに蓋をし、予め加熱した油浴（７０℃）に入れた。１８時間後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に注ぎ入れた。混合物をＤＣＭで抽出し、減圧下で有機層を濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中の３０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６３８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１−７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１−７．０６（ｍ，４Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、４．３８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２、工程Ａからの標題の化合物（５０．０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ビニルボロン酸（２９．６ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）及びトランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（６．４ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を加えた。アセトニトリル（０．４００ｍＬ）及び炭酸ナトリウム（０．２２９ｍＬ、１．０Ｍ水溶液、０．２２９ｍｍｏｌ）を加え、窒素パージにより、得られた混合物を脱気した。反応バイアルに蓋をし、予め加熱した油浴（７０℃）に入れた。１８時間後、反応混合物を室温まで冷却し、水中に注ぎ入れた。混合物をＤＣＭで抽出し、減圧下で有機層を濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中の３０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６３８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１−７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１−７．０６（ｍ，４Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、４．３８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ．５−（トリフルオロメチル）−１−（６−｛２−［（４−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例３、工程Ａからの標題の化合物（２４．０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の脱気した溶液に、酸化白金（ＩＶ）（８．０ｍｇ）を加えた。反応混合物に、三方向アダプタを取り付けた水素バルーンを取り付けた。次いで、反応フラスコ内を排出し、水素を再度充填（ｂａｃｋ−ｆｉｌｌ）した。この工程を３回繰り返した後、反応混合物を水素雰囲気下に置き、激しく撹拌した。４５分後、反応混合物をセライトでろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。減圧下で混合物を濃縮し、更に精製することなく用いた：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６４０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。水素化生成物の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム（１．０ｍＬ、水中に２．０Ｍ、２．００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で撹拌した。３０分後、塩酸水溶液を加えることにより反応混合物を酸性にし、次いで１，４−ジオキサンで希釈し、０．４５ミクロンのシリンジフィルターに通した。逆相ＨＰＬＣ（水中の５０〜１００％アセトニトリル（それぞれ０．１％ｖ／ｖのＴＦＡを含む））により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６１２．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、２．９７−２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．９１−２．８８（ｍ，２Ｈ）。
実施例３、工程Ａからの標題の化合物（２４．０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の脱気した溶液に、酸化白金（ＩＶ）（８．０ｍｇ）を加えた。反応混合物に、三方向アダプタを取り付けた水素バルーンを取り付けた。次いで、反応フラスコ内を排出し、水素を再度充填（ｂａｃｋ−ｆｉｌｌ）した。この工程を３回繰り返した後、反応混合物を水素雰囲気下に置き、激しく撹拌した。４５分後、反応混合物をセライトでろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。減圧下で混合物を濃縮し、更に精製することなく用いた：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６４０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。水素化生成物の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム（１．０ｍＬ、水中に２．０Ｍ、２．００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で撹拌した。３０分後、塩酸水溶液を加えることにより反応混合物を酸性にし、次いで１，４−ジオキサンで希釈し、０．４５ミクロンのシリンジフィルターに通した。逆相ＨＰＬＣ（水中の５０〜１００％アセトニトリル（それぞれ０．１％ｖ／ｖのＴＦＡを含む））により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６１２．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、２．９７−２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．９１−２．８８（ｍ，２Ｈ）。
実施例４
工程Ａ．１−｛６−［２−（｛４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］ベンジル｝オキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸及び１−｛６−［２−（｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］ベンジル｝オキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例２、工程Ａからの標題の化合物（６００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ラセミ化合物のトランス−２−フェニルシクロプロピルボロン酸（３５６ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）及び三塩基性リン酸カリウム（７６９ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）でバイアルを満たした。フラスコに窒素ガスを流し、次いで、トルエン（５．００ｍＬ）及び水（０．１９８ｍＬ、１０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２７ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を加え、反応物に蓋をし、予め加熱した油浴（１００℃）に入れ、激しく撹拌した。１８時間後、反応混合物を室温まで冷却し、次いで、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中の２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、鈴木生成物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。鏡像異性体を分取用キラルＨＰＬＣによって分離した（ＩＡカラム、ヘプタン中の３０％ＩＰＡ、９ｍＬ／分の流速：最初に溶出する鏡像異性体のｔｒ＝１５．０３分；二番目に溶出する鏡像異性体のｔｒ＝２２．８３分。５０℃で、エナンチオピュアなエチルエステルを別個にジオキサン（４ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１．５ｍＬ、２．０Ｍ水溶液、３．０ｍｍｏｌ）でけん化した。１時間後、２Ｎ ＨＣｌを加えることにより反応混合物を酸性にし、次いで１，４−ジオキサン及びＤＭＦで希釈し、逆相ＨＰＬＣ（水中の５０〜１００％アセトニトリル（いずれも０．１％ｖ／ｖのＴＦＡを含む））により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５４４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．１５−８．０９（ｍ，２Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４−７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８−７．２４（ｍ，３Ｈ）、７．１６−７．１５（ｍ，５Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、２．１７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．４６−１．４３（ｍ，２Ｈ）。
実施例２、工程Ａからの標題の化合物（６００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ラセミ化合物のトランス−２−フェニルシクロプロピルボロン酸（３５６ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）及び三塩基性リン酸カリウム（７６９ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）でバイアルを満たした。フラスコに窒素ガスを流し、次いで、トルエン（５．００ｍＬ）及び水（０．１９８ｍＬ、１０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２７ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を加え、反応物に蓋をし、予め加熱した油浴（１００℃）に入れ、激しく撹拌した。１８時間後、反応混合物を室温まで冷却し、次いで、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中の２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、鈴木生成物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。鏡像異性体を分取用キラルＨＰＬＣによって分離した（ＩＡカラム、ヘプタン中の３０％ＩＰＡ、９ｍＬ／分の流速：最初に溶出する鏡像異性体のｔｒ＝１５．０３分；二番目に溶出する鏡像異性体のｔｒ＝２２．８３分。５０℃で、エナンチオピュアなエチルエステルを別個にジオキサン（４ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１．５ｍＬ、２．０Ｍ水溶液、３．０ｍｍｏｌ）でけん化した。１時間後、２Ｎ ＨＣｌを加えることにより反応混合物を酸性にし、次いで１，４−ジオキサン及びＤＭＦで希釈し、逆相ＨＰＬＣ（水中の５０〜１００％アセトニトリル（いずれも０．１％ｖ／ｖのＴＦＡを含む））により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５４４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．１５−８．０９（ｍ，２Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４−７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８−７．２４（ｍ，３Ｈ）、７．１６−７．１５（ｍ，５Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、２．１７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．４６−１．４３（ｍ，２Ｈ）。
実施例５
工程Ａ．エチル１−（６−｛２−［（４−ヨードベンジル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
実施例１、工程Ｂからの標題の化合物（３０４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．７ｍＬ）中の溶液に、臭化４−ヨードベンジル（３５９ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７８８ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜２５％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中の２５〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５９４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ・８．１３（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９−７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．１４−７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、４．３９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１、工程Ｂからの標題の化合物（３０４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．７ｍＬ）中の溶液に、臭化４−ヨードベンジル（３５９ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７８８ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜２５％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中の２５〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５９４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ・８．１３（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９−７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．１４−７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、４．３９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ．１−［６−（２−｛［４−（４−クロロフェノキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）ピリジン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
塩化銅（Ｉ）（１．７ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５５．０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、４−クロロフェノール（２１．７ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）及び実施例５、工程Ａからの標題の化合物（５０．０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）でバイアルを満たした。２，２，６，６−テトラメチル−３，５−ジオン（０．００７ｍＬ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物に窒素を流した。脱気したＮ−メチルピロリジノン（０．１７０ｍＬ）を加え、バイアルに蓋をし、予め加熱した油浴（１２０℃）に入れた。１５時間後、混合物を室温まで冷却し、次いで、ＤＣＭでシリカゲルの短いプラグを通してろ過し、減圧下で濃縮した：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。未精製のカップリング生成物の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム（０．５ｍＬ、水中に２．０Ｍ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で撹拌した。３０分後、塩酸水溶液を加えることにより反応混合物を酸性にし、次いでジオキサンで希釈し、０．４５ミクロンのシリンジフィルターに通した。逆相ＨＰＬＣ（水中の５０〜１００％アセトニトリル（それぞれ０．１％ｖ／ｖのＴＦＡを含む））により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５６４．４［Ｍ−Ｈ］−；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．１５−８．０９（ｍ，２Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７−７．４２（ｍ，４Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１２−７．０９（ｍ，２Ｈ）、７．０４−７．００（ｍ，３Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）。
塩化銅（Ｉ）（１．７ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５５．０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、４−クロロフェノール（２１．７ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）及び実施例５、工程Ａからの標題の化合物（５０．０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）でバイアルを満たした。２，２，６，６−テトラメチル−３，５−ジオン（０．００７ｍＬ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物に窒素を流した。脱気したＮ−メチルピロリジノン（０．１７０ｍＬ）を加え、バイアルに蓋をし、予め加熱した油浴（１２０℃）に入れた。１５時間後、混合物を室温まで冷却し、次いで、ＤＣＭでシリカゲルの短いプラグを通してろ過し、減圧下で濃縮した：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。未精製のカップリング生成物の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム（０．５ｍＬ、水中に２．０Ｍ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で撹拌した。３０分後、塩酸水溶液を加えることにより反応混合物を酸性にし、次いでジオキサンで希釈し、０．４５ミクロンのシリンジフィルターに通した。逆相ＨＰＬＣ（水中の５０〜１００％アセトニトリル（それぞれ０．１％ｖ／ｖのＴＦＡを含む））により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５６４．４［Ｍ−Ｈ］−；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．１５−８．０９（ｍ，２Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７−７．４２（ｍ，４Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１２−７．０９（ｍ，２Ｈ）、７．０４−７．００（ｍ，３Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）。
実施例６
工程Ａ．メチル４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンゾアート
フラスコを、メチル４−ヒドロキシベンゾアート（５００ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（８９５ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（２．５０ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ）及び４オングストロームのモレキュラーシーブ（５００ｍｇ）で満たした。ジクロロメタン（３３ｍＬ）及びトリエチルアミン（１．８３ｍＬ、１３．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を空気に開放しながら急速に撹拌した。４８時間後、反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中の１０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９７．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０７−８．０５（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．０６−７．０４（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）。
フラスコを、メチル４−ヒドロキシベンゾアート（５００ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（８９５ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（２．５０ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ）及び４オングストロームのモレキュラーシーブ（５００ｍｇ）で満たした。ジクロロメタン（３３ｍＬ）及びトリエチルアミン（１．８３ｍＬ、１３．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を空気に開放しながら急速に撹拌した。４８時間後、反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中の１０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９７．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０７−８．０５（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．０６−７．０４（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ．４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝メタノール
実施例６、工程Ａからの標題の化合物（３２５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中の冷却（−７８℃）溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（２．２ｍＬ、ヘプタン中に１．５０Ｍ、３．２９ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応混合物を０℃の槽に移し、この温度に４５分間維持し、すぐにＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を加えることにより反応を停止した。得られた混合物をエーテル及び飽和酒石酸ナトリウム／カリウム水溶液で希釈し、透明な相分離が得られるまで混合物を激しく撹拌した。次いで、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜６０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中の６０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２５１．６［Ｍ−ＯＨ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６−７．０３（ｍ，４Ｈ）、４．７１（ｓ，２Ｈ）。
実施例６、工程Ａからの標題の化合物（３２５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中の冷却（−７８℃）溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（２．２ｍＬ、ヘプタン中に１．５０Ｍ、３．２９ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応混合物を０℃の槽に移し、この温度に４５分間維持し、すぐにＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を加えることにより反応を停止した。得られた混合物をエーテル及び飽和酒石酸ナトリウム／カリウム水溶液で希釈し、透明な相分離が得られるまで混合物を激しく撹拌した。次いで、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜６０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中の６０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２５１．６［Ｍ−ＯＨ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６−７．０３（ｍ，４Ｈ）、４．７１（ｓ，２Ｈ）。
工程Ｃ．５−（トリフルオロメチル）−１−｛６−［２−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンジル｝オキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例１、工程Ｂからの標題の化合物（１０７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、実施例６、工程Ｂからの標題の化合物（７５．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１０４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．０７７ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。１８時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。ＤＣＭを用いてシリカゲルプラグを通したろ過により、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１、工程Ｂからの標題の化合物（１０７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、実施例６、工程Ｂからの標題の化合物（７５．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１０４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．０７７ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。１８時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。ＤＣＭを用いてシリカゲルプラグを通したろ過により、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
光延生成物の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の溶液に水酸化リチウム（１．０ｍＬ、２．０Ｍ水溶液、２．００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で撹拌した。３０分後、塩酸水溶液を加えることにより反応混合物を酸性にし、次いでジオキサンで希釈し、０．４５ミクロンのシリンジフィルターに通した。逆相ＨＰＬＣ（水中の５０〜１００％アセトニトリル（それぞれ０．１％ｖ／ｖのＴＦＡを含む））による精製により標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．１６−８．１０（ｍ，３Ｈ）、７．７５−７．７０（ｍ，４Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７−７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５−７．１０（ｍ，５Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）。
実施例７
工程Ａ．エチル１−［６−（２−｛［４−（ヒドロキシメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）ピリジン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
実施例１、工程Ｂの標題の化合物（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び１，４−ベンゼンジメタノール（１６５ｍｇ、１．１９ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、トリフェニルホスフィン（３１３ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）、次いでジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．２３２ｍＬ，１．１９ミリモル）を加えた。反応バイアルに蓋をし、６０℃で撹拌した。１．５時間後、反応混合物を室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜４０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中の４０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４９８．ｌ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９−７．２８（ｍ，５Ｈ）、７．１１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、４．９８−４．９４（ｍ，２Ｈ）、４．３８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１、工程Ｂの標題の化合物（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び１，４−ベンゼンジメタノール（１６５ｍｇ、１．１９ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、トリフェニルホスフィン（３１３ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）、次いでジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．２３２ｍＬ，１．１９ミリモル）を加えた。反応バイアルに蓋をし、６０℃で撹拌した。１．５時間後、反応混合物を室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜４０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中の４０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４９８．ｌ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９−７．２８（ｍ，５Ｈ）、７．１１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、４．９８−４．９４（ｍ，２Ｈ）、４．３８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ．エチル５−（トリフルオロメチル）−１−（６−｛２−［（４−｛［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール −４−カルボキシレート
実施例７、工程Ａの標題の化合物（３０．０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）及び４−ヒドロキシベンゾトリフルオライド（２９．３ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．４００ｍＬ）中の溶液に、トリフェニルホスフィン（４７．５ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．０３５ｍＬ、０．１８１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で撹拌した。３．５時間後、混合物を室温まで冷却し、次いで、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中の５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７、工程Ａの標題の化合物（３０．０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）及び４−ヒドロキシベンゾトリフルオライド（２９．３ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．４００ｍＬ）中の溶液に、トリフェニルホスフィン（４７．５ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．０３５ｍＬ、０．１８１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で撹拌した。３．５時間後、混合物を室温まで冷却し、次いで、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中の５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．５−（トリフルオロメチル）−１−（６−｛２−［（４−｛［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例７、工程Ｂからの標題の化合物（１５．０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．５００ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム（０．５ｍＬ、水中に２．０Ｍ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で撹拌した。３０分後、塩酸水溶液を加えることにより反応混合物を酸性にし、次いで、１，４−ジオキサンで希釈し、０．４５ミクロンのシリンジフィルターに通した。逆相ＨＰＬＣ（水中の３０〜１００％アセトニトリル（それぞれ０．１％ｖ／ｖのＴＦＡを含む））により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．４６−７．４１（ｍ，５Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．０９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）。
実施例７、工程Ｂからの標題の化合物（１５．０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．５００ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム（０．５ｍＬ、水中に２．０Ｍ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で撹拌した。３０分後、塩酸水溶液を加えることにより反応混合物を酸性にし、次いで、１，４−ジオキサンで希釈し、０．４５ミクロンのシリンジフィルターに通した。逆相ＨＰＬＣ（水中の３０〜１００％アセトニトリル（それぞれ０．１％ｖ／ｖのＴＦＡを含む））により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．４６−７．４１（ｍ，５Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．０９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）。
実施例８
工程Ａ．エチル１−［６−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
実施例１、工程Ａからの標題の化合物（１．５０ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、２−メトキシ−５−メチルフェニルボロン酸（０．７７９ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）及びトランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３２９ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）を加えた。アセトニトリル（１２ｍＬ）及び炭酸ナトリウム（１１．７ｍＬ、１．０Ｍ水溶液、１１．７ｍｍｏｌ）を加え、窒素パージにより、得られた混合物を脱気した。反応混合物を７０℃で１８時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、水中に注ぎ入れた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中の２０〜１００％ＡｃＯＥｔ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１２（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１、工程Ａからの標題の化合物（１．５０ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、２−メトキシ−５−メチルフェニルボロン酸（０．７７９ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）及びトランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３２９ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）を加えた。アセトニトリル（１２ｍＬ）及び炭酸ナトリウム（１１．７ｍＬ、１．０Ｍ水溶液、１１．７ｍｍｏｌ）を加え、窒素パージにより、得られた混合物を脱気した。反応混合物を７０℃で１８時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、水中に注ぎ入れた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中の２０〜１００％ＡｃＯＥｔ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１２（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ．エチル１−［６−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
実施例８、工程Ａからの標題化合物のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の冷却溶液（０℃）に、三臭化ホウ素（１１．７ｍＬ、ＤＣＭ中に１．０Ｍ、１１．７ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、反応混合物を室温まで加温した。更に２時間後、反応混合物を０℃まで冷却し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を滴下して加えて反応を停止し（ガスが発生）、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中の３０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９２．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ・１１．７８（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．０７−８．０３（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例８、工程Ａからの標題化合物のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の冷却溶液（０℃）に、三臭化ホウ素（１１．７ｍＬ、ＤＣＭ中に１．０Ｍ、１１．７ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、反応混合物を室温まで加温した。更に２時間後、反応混合物を０℃まで冷却し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を滴下して加えて反応を停止し（ガスが発生）、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中の３０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９２．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ・１１．７８（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．０７−８．０３（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｃ．エチル４−［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ベンゾアート
４−トリフルオロメチルシクロヘキサノン（３．００ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の冷却溶液（−７８℃）に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１９．９ｍＬ、ＴＨＦ中に１．０Ｍ、１９．９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１０分後、２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］５−クロロピリジン（７．０９ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を加え、得られた混合物を一晩かけてゆっくりと室温まで加温し、この時点で飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れることにより反応を停止した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られたエノールトリフラートを更に精製することなく用いた。未精製のエノールトリフラートを含むフラスコに、４−エトキシカルボニルフェニルボロン酸（３．６８ｇ、１８．６９ｍｍｏｌ）及びトランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（６３３ｍｇ、０．９０３ｍｍｏｌ）を加えた。アセトニトリル（９０ｍＬ）及び炭酸ナトリウム（４５ｍＬ、１．０Ｍ水溶液、４５．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素パージにより、得られた混合物を脱気した。反応混合物を７０℃で１．５時間撹拌し、室温まで冷却し、水に注ぎ入れた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１０％ＥｔＯＡｃ、次いで１０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９９．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．２０−６．１８（ｍ，１Ｈ）、４．３７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．６１−２．１８（ｍ，６Ｈ）、１．７４−１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
４−トリフルオロメチルシクロヘキサノン（３．００ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の冷却溶液（−７８℃）に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１９．９ｍＬ、ＴＨＦ中に１．０Ｍ、１９．９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１０分後、２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］５−クロロピリジン（７．０９ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を加え、得られた混合物を一晩かけてゆっくりと室温まで加温し、この時点で飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れることにより反応を停止した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られたエノールトリフラートを更に精製することなく用いた。未精製のエノールトリフラートを含むフラスコに、４−エトキシカルボニルフェニルボロン酸（３．６８ｇ、１８．６９ｍｍｏｌ）及びトランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（６３３ｍｇ、０．９０３ｍｍｏｌ）を加えた。アセトニトリル（９０ｍＬ）及び炭酸ナトリウム（４５ｍＬ、１．０Ｍ水溶液、４５．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素パージにより、得られた混合物を脱気した。反応混合物を７０℃で１．５時間撹拌し、室温まで冷却し、水に注ぎ入れた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１０％ＥｔＯＡｃ、次いで１０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９９．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．２０−６．１８（ｍ，１Ｈ）、４．３７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．６１−２．１８（ｍ，６Ｈ）、１．７４−１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｄ．エチル４−［シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンゾアート及びエチル４−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンゾアート
実施例８、工程Ｃからの標題の化合物（５０．０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）の脱気したｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の溶液に、５％ロジウム／アルミナ（２５．０ｍｇ）を加えた。反応混合物を、三方向アダプタを取り付けた水素バルーンに取り付けた。次いで、反応フラスコ内を排出し、水素を再度充填した。この工程を３回繰り返した後、反応混合物を水素雰囲気下に置き、激しく撹拌した。１時間後、反応混合物をセライトでろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。混合物を減圧下で濃縮し、異性体の２：１（シス：トランス）混合物を得た。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜２％エーテル）により精製し、異性体混合物（１：１ シス：トランス）の混合物として生成物を得た。キャラクタリゼーションのために一部を更に精製した。シリカゲルにより最初に溶出する異性体についての分析データ（トランス シクロヘキシル）：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０１．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．２９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．６７−２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．３９−２．３３（ｍ，１Ｈ）、１．９７（ａｐｐ ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．８８（ａｐｐ ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．５９−１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．４６−１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。シリカゲルにより二番目に溶出する異性体についての分析データ（シス シクロヘキシル）：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０１．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．３０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．８７−２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．５４−２．４９（ｍ，１Ｈ）、１．８７−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．７７−１．７３（ｍ，６Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例８、工程Ｃからの標題の化合物（５０．０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）の脱気したｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の溶液に、５％ロジウム／アルミナ（２５．０ｍｇ）を加えた。反応混合物を、三方向アダプタを取り付けた水素バルーンに取り付けた。次いで、反応フラスコ内を排出し、水素を再度充填した。この工程を３回繰り返した後、反応混合物を水素雰囲気下に置き、激しく撹拌した。１時間後、反応混合物をセライトでろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。混合物を減圧下で濃縮し、異性体の２：１（シス：トランス）混合物を得た。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜２％エーテル）により精製し、異性体混合物（１：１ シス：トランス）の混合物として生成物を得た。キャラクタリゼーションのために一部を更に精製した。シリカゲルにより最初に溶出する異性体についての分析データ（トランス シクロヘキシル）：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０１．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．２９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．６７−２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．３９−２．３３（ｍ，１Ｈ）、１．９７（ａｐｐ ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．８８（ａｐｐ ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．５９−１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．４６−１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。シリカゲルにより二番目に溶出する異性体についての分析データ（シス シクロヘキシル）：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０１．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．３０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．８７−２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．５４−２．４９（ｍ，１Ｈ）、１．８７−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．７７−１．７３（ｍ，６Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｅ．４−［シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］フェニルメタノール及び４−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］フェニルメタノール
実施例８、工程Ｄからの標題の化合物（２．４９ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）の冷却したＴＨＦ（５５ｍＬ）中の溶液（０℃）に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（３３．１ｍＬ、トルエン中に１．０Ｍ、３３．１ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）を加えることにより反応を停止した。得られた混合物をエーテル及び飽和酒石酸ナトリウム／カリウム水溶液で希釈し、透明な相分離が得られるまで混合物を激しく撹拌した。次いで、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、ジアステレオマー混合物（１：１ シス：トランス）として標題の化合物を得、これを更に精製することなく用いた：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４１．４［Ｍ−ＯＨ］＋。
実施例８、工程Ｄからの標題の化合物（２．４９ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）の冷却したＴＨＦ（５５ｍＬ）中の溶液（０℃）に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（３３．１ｍＬ、トルエン中に１．０Ｍ、３３．１ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）を加えることにより反応を停止した。得られた混合物をエーテル及び飽和酒石酸ナトリウム／カリウム水溶液で希釈し、透明な相分離が得られるまで混合物を激しく撹拌した。次いで、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、ジアステレオマー混合物（１：１ シス：トランス）として標題の化合物を得、これを更に精製することなく用いた：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４１．４［Ｍ−ＯＨ］＋。
工程Ｆ．１−｛６−［５−メチル−２−（｛４−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンジル｝オキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸及び１−｛６−［５−メチル−２−（｛４−［シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンジル｝オキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例８、工程Ｂからの標題の化合物（１５０ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）、実施例８、工程Ｅからの標題の化合物（１４８ｍｇ，０．５７５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１５１ｍｇ，０．５７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．１１２ｍＬ、０．５７５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。１８時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜８％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中の８〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た。最初に溶出するジアステレオマーはトランス異性体である：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。二番目に溶出するジアステレオマーはシス異性体である：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の光延生成物の別々の溶液に、水酸化リチウム（１．０ｍＬ、水中に２．０Ｍ、２．００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で撹拌した。３０分後、塩酸水溶液を加えることにより反応混合物を酸性にし、次いで１，４−ジオキサンで希釈し、０．４５ミクロンのシリンジフィルターに通した。逆相ＨＰＬＣ（水中の６０〜１００％アセトニトリル（それぞれ０．１％ｖ／ｖのＴＦＡを含む））により精製し、標題の化合物を得た。トランス異性体についての分析データ：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６０４．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．１５−８．０８（ｍ，２Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４−７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、２．５４−２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．３６−２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、１．９６−１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．８６−１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．５４−１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．４３−１．３５（ｍ，２Ｈ）。シス異性体についての分析データ：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６０４．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ０，７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２３−７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、２．７６−２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．５０−２．４８（ｍ，１Ｈ，ＤＭＳＯシグナルにより隠れる）、１．８２−１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．７４−１．７１（ｍ，６Ｈ）。
実施例８、工程Ｂからの標題の化合物（１５０ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）、実施例８、工程Ｅからの標題の化合物（１４８ｍｇ，０．５７５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１５１ｍｇ，０．５７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．１１２ｍＬ、０．５７５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。１８時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜８％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中の８〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た。最初に溶出するジアステレオマーはトランス異性体である：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。二番目に溶出するジアステレオマーはシス異性体である：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の光延生成物の別々の溶液に、水酸化リチウム（１．０ｍＬ、水中に２．０Ｍ、２．００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で撹拌した。３０分後、塩酸水溶液を加えることにより反応混合物を酸性にし、次いで１，４−ジオキサンで希釈し、０．４５ミクロンのシリンジフィルターに通した。逆相ＨＰＬＣ（水中の６０〜１００％アセトニトリル（それぞれ０．１％ｖ／ｖのＴＦＡを含む））により精製し、標題の化合物を得た。トランス異性体についての分析データ：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６０４．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．１５−８．０８（ｍ，２Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４−７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、２．５４−２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．３６−２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、１．９６−１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．８６−１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．５４−１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．４３−１．３５（ｍ，２Ｈ）。シス異性体についての分析データ：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６０４．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ０，７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２３−７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、２．７６−２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．５０−２．４８（ｍ，１Ｈ，ＤＭＳＯシグナルにより隠れる）、１．８２−１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．７４−１．７１（ｍ，６Ｈ）。
実施例９
工程Ａ．エチル１−［６−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ピリジン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
実施例１、工程Ｂからの標題の化合物（１．００ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１３ｍＬ）中の溶液に、ベンジルトリメチルアンモニウムテトラクロロヨーデート（１．１３ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。２４時間後、混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１８％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中の１８〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．９８（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１、工程Ｂからの標題の化合物（１．００ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１３ｍＬ）中の溶液に、ベンジルトリメチルアンモニウムテトラクロロヨーデート（１．１３ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。２４時間後、混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１８％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中の１８〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．９８（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ．エチル１−｛６−［５−クロロ−２−（｛４−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンジル｝オキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート及びエチル１−｛６−［５−クロロ−２−（｛４−［シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンジル｝オキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
実施例９、工程Ａからの標題の化合物（９０．０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）、実施例８、工程Ｅからの標題の化合物（８５．０ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（８６．０ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．０６４ｍＬ、０．３２８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。１８時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１２％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中の１２〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た。最初に溶出する化合物はトランス異性体である：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ・８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ油８，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、４．３９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．５５−２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．１０−２．０１（ｍ，５Ｈ）、１．５０−１．４６（ｍ，４Ｈ）、１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。二番目に溶出する化合物はシス異性体である：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、４．３９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．７３−２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．３４−２．２８（ｍ，１Ｈ）、１．９８−１．８９（ｍ，４Ｈ）、１．８０−１．７１（ｍ，４Ｈ）、１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例９、工程Ａからの標題の化合物（９０．０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）、実施例８、工程Ｅからの標題の化合物（８５．０ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（８６．０ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．０６４ｍＬ、０．３２８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。１８時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１２％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中の１２〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た。最初に溶出する化合物はトランス異性体である：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ・８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ油８，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、４．３９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．５５−２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．１０−２．０１（ｍ，５Ｈ）、１．５０−１．４６（ｍ，４Ｈ）、１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。二番目に溶出する化合物はシス異性体である：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、４．３９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．７３−２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．３４−２．２８（ｍ，１Ｈ）、１．９８−１．８９（ｍ，４Ｈ）、１．８０−１．７１（ｍ，４Ｈ）、１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｃ．１−｛６−［５−クロロ−２−（｛４−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンジル｝オキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸及び１−｛６−［５−クロロ−２−（｛４−［シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンジル｝オキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例９、工程Ｂからの標題の化合物の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の別々の溶液に水酸化リチウム（０．５ｍＬ、２．０Ｍ水溶液、１．００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で撹拌した。３０分後、塩酸水溶液を加えることにより反応混合物を酸性にし、次いで１，４−ジオキサンで希釈し、０．４５ミクロンのシリンジフィルターに通した。逆相ＨＰＬＣ（水中の６５〜１００％アセトニトリル（それぞれ０．１％ｖ／ｖのＴＦＡを含む））により精製し、標題の化合物を得た。トランス異性体についての分析データ：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６２４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７−７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、２．５２−２．４８（ｍ，１Ｈ，残渣のＤＭＳＯピークにより隠れる）、２．３５−２．３２（ｍ，１Ｈ）、１．９６−１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．８７−１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．５４−１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．４４−１．３５（ｍ，２Ｈ）。シス異性体についての分析データ：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８−７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、２．７７−２．７３（ｍ，１Ｈ）、２．５２−２．４８（ｍ，１Ｈ，残渣のＤＭＳＯピークにより隠れる）、１．８２−１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．７４−１．７１（ｍ，６Ｈ）。
実施例９、工程Ｂからの標題の化合物の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の別々の溶液に水酸化リチウム（０．５ｍＬ、２．０Ｍ水溶液、１．００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で撹拌した。３０分後、塩酸水溶液を加えることにより反応混合物を酸性にし、次いで１，４−ジオキサンで希釈し、０．４５ミクロンのシリンジフィルターに通した。逆相ＨＰＬＣ（水中の６５〜１００％アセトニトリル（それぞれ０．１％ｖ／ｖのＴＦＡを含む））により精製し、標題の化合物を得た。トランス異性体についての分析データ：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６２４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７−７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、２．５２−２．４８（ｍ，１Ｈ，残渣のＤＭＳＯピークにより隠れる）、２．３５−２．３２（ｍ，１Ｈ）、１．９６−１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．８７−１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．５４−１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．４４−１．３５（ｍ，２Ｈ）。シス異性体についての分析データ：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８−７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、２．７７−２．７３（ｍ，１Ｈ）、２．５２−２．４８（ｍ，１Ｈ，残渣のＤＭＳＯピークにより隠れる）、１．８２−１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．７４−１．７１（ｍ，６Ｈ）。
実施例１０
工程Ａ．エチル４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）ベンゾアート
１，４−シクロヘキサンジオンモノ−エチレンケタール（１．００ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の冷却溶液（−７８℃）に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（７．７ｍＬ、ＴＨＦ中に１．０Ｍ、７．７０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１０分後、２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］５−クロロピリジン（２．５１ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を加え、得られた混合物を一晩かけてゆっくりと室温まで加温し、この時点で飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れることにより反応を停止した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。未精製のエノールトリフラート（１．３６ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、４−エトキシカルボニルフェニルボロン酸（１．１０ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）及びトランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３３１ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）を加えた。アセトニトリル（２４ｍＬ）及び炭酸ナトリウム（１１．８ｍＬ、１．０Ｍ水溶液、１１．８ｍｍｏｌ）を加え、窒素パージにより、得られた混合物を脱気した。反応混合物を７０℃で３時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、水に注ぎ入れた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、減圧下で有機層を濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中の３０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．１２−６．１０（ｍ，１Ｈ）、４．３６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．０３（ｓ，４Ｈ）、２．７０−２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．５０−２．４８（ｍ，２Ｈ）、１．９３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
１，４−シクロヘキサンジオンモノ−エチレンケタール（１．００ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の冷却溶液（−７８℃）に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（７．７ｍＬ、ＴＨＦ中に１．０Ｍ、７．７０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１０分後、２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］５−クロロピリジン（２．５１ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を加え、得られた混合物を一晩かけてゆっくりと室温まで加温し、この時点で飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れることにより反応を停止した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。未精製のエノールトリフラート（１．３６ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、４−エトキシカルボニルフェニルボロン酸（１．１０ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）及びトランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３３１ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）を加えた。アセトニトリル（２４ｍＬ）及び炭酸ナトリウム（１１．８ｍＬ、１．０Ｍ水溶液、１１．８ｍｍｏｌ）を加え、窒素パージにより、得られた混合物を脱気した。反応混合物を７０℃で３時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、水に注ぎ入れた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、減圧下で有機層を濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中の３０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．１２−６．１０（ｍ，１Ｈ）、４．３６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．０３（ｓ，４Ｈ）、２．７０−２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．５０−２．４８（ｍ，２Ｈ）、１．９３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ．エチル４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）ベンゾアート
実施例１０、工程Ａからの標題の化合物（９０７ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ中の溶液を、窒素パージにより脱気した。次いで、酸化白金（ＩＶ）（２２５ｍｇｓ、０．９９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコに、水素バルーンを備えた三方向アダプタを取り付けた。３回の真空／水素サイクルの後、反応混合物を水素雰囲気下に置いた。１時間後、反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下で濃縮した。未精製の生成物を次の工程で用いた：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０、工程Ａからの標題の化合物（９０７ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ中の溶液を、窒素パージにより脱気した。次いで、酸化白金（ＩＶ）（２２５ｍｇｓ、０．９９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコに、水素バルーンを備えた三方向アダプタを取り付けた。３回の真空／水素サイクルの後、反応混合物を水素雰囲気下に置いた。１時間後、反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下で濃縮した。未精製の生成物を次の工程で用いた：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．［４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）フェニル］メタノール
実施例１０、工程Ｂからの標題の化合物（４５０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中の冷却溶液（−７８℃）に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（３．１０ｍＬ、ヘプタン中に１．５０Ｍ、４．６５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応混合物を０℃の槽に移し、この温度に４５分間維持し、ここで、ＭｅＯＨ（０．６３ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を加えることにより反応を停止した。得られた混合物をエーテル及び飽和酒石酸ナトリウム／カリウム水溶液で希釈し、透明な相分離が得られるまで混合物を急速に撹拌した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中の３０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２３１．１［Ｍ−ＯＨ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．６５（ｓ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，４Ｈ）、２．５９−２．５４（ｍ，１Ｈ）、１．８７−１．６６（ｍ，８Ｈ）。
実施例１０、工程Ｂからの標題の化合物（４５０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中の冷却溶液（−７８℃）に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（３．１０ｍＬ、ヘプタン中に１．５０Ｍ、４．６５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応混合物を０℃の槽に移し、この温度に４５分間維持し、ここで、ＭｅＯＨ（０．６３ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を加えることにより反応を停止した。得られた混合物をエーテル及び飽和酒石酸ナトリウム／カリウム水溶液で希釈し、透明な相分離が得られるまで混合物を急速に撹拌した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中の３０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２３１．１［Ｍ−ＯＨ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．６５（ｓ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，４Ｈ）、２．５９−２．５４（ｍ，１Ｈ）、１．８７−１．６６（ｍ，８Ｈ）。
工程Ｄ．エチル１−［６−（２−｛［４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）ピリジン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
実施例１、工程Ｂからの標題の化合物（２５１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、実施例１０、工程Ｃからの標題の化合物（２４８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３４９ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．２５９ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で撹拌した。５時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜２５％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中の２５〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６０８．０６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８−７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．１２−７．０６（ｍ，２Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、４．３８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，４Ｈ）、２．６０−２．５４（ｍ，１Ｈ）、１．８７−１．６５（ｍ，８Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１、工程Ｂからの標題の化合物（２５１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、実施例１０、工程Ｃからの標題の化合物（２４８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３４９ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．２５９ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で撹拌した。５時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜２５％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中の２５〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６０８．０６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８−７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．１２−７．０６（ｍ，２Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、４．３８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，４Ｈ）、２．６０−２．５４（ｍ，１Ｈ）、１．８７−１．６５（ｍ，８Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｅ．エチル１−［６−（２−｛［４−（４−オキソシクロヘキシル）ベンジル］オキシ｝フェニル）ピリジン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
実施例１０、工程Ｄからの標題の化合物（３００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の酢酸（１．８ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）中の溶液を８０℃で撹拌した。２時間後、混合物を室温まで加温し、次いで減圧下で濃縮した。得られた油状物質をエーテルで希釈し、次いで、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び食塩水で連続的に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中の２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０−７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、４．３８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．０４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，１２．０，３．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．５４−２．５０（ｍ，４Ｈ）、２．２５−２．２１（ｍ，２Ｈ）、１．９９−１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１０、工程Ｄからの標題の化合物（３００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の酢酸（１．８ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）中の溶液を８０℃で撹拌した。２時間後、混合物を室温まで加温し、次いで減圧下で濃縮した。得られた油状物質をエーテルで希釈し、次いで、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び食塩水で連続的に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中の２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０−７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、４．３８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．０４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，１２．０，３．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．５４−２．５０（ｍ，４Ｈ）、２．２５−２．２１（ｍ，２Ｈ）、１．９９−１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｆ．１−［６−（２−｛［４−（４−オキソシクロヘキシル）ベンジル］オキシ｝フェニル）ピリジン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例１０、工程Ｅからの標題の化合物（２０．０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム（０．５００ｍＬ、水中に２．０Ｍ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で撹拌した。３０分後、塩酸水溶液を加えることにより反応混合物を酸性にし、次いで、１，４−ジオキサンで希釈し、０．４５ミクロンのシリンジフィルターに通した。逆相ＨＰＬＣ（水中の４０〜９５％アセトニトリル（それぞれ０．１％ｖ／ｖのＴＦＡを含む））により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３−７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９−７．２６（ｍ，３Ｈ）、７．０９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、３．０７−３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．５７（ｔｄ，Ｊ＝１４．０，５．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．２６−２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．０５−２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．９０−１．８２（ｍ，２Ｈ）。
実施例１０、工程Ｅからの標題の化合物（２０．０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム（０．５００ｍＬ、水中に２．０Ｍ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で撹拌した。３０分後、塩酸水溶液を加えることにより反応混合物を酸性にし、次いで、１，４−ジオキサンで希釈し、０．４５ミクロンのシリンジフィルターに通した。逆相ＨＰＬＣ（水中の４０〜９５％アセトニトリル（それぞれ０．１％ｖ／ｖのＴＦＡを含む））により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３−７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９−７．２６（ｍ，３Ｈ）、７．０９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、３．０７−３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．５７（ｔｄ，Ｊ＝１４．０，５．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．２６−２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．０５−２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．９０−１．８２（ｍ，２Ｈ）。
実施例１１
工程Ａ．エチル１−［６−（２−｛［４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ベンジル］オキシ｝フェニル）ピリジン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
テフロンバイアルを、実施例１０、工程Ｅからの標題の化合物（８７ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．７５ｍＬ）中の溶液で満たした。ＤＡＳＴ（０．０３５ｍＬ、０．２６２ｍｍｏｌ）、次いでエタノール（０．００２ｍＬ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。４時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることにより反応混合物の反応を停止し、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜２５％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中の２５〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
テフロンバイアルを、実施例１０、工程Ｅからの標題の化合物（８７ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．７５ｍＬ）中の溶液で満たした。ＤＡＳＴ（０．０３５ｍＬ、０．２６２ｍｍｏｌ）、次いでエタノール（０．００２ｍＬ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。４時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることにより反応混合物の反応を停止し、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜２５％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中の２５〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．１−［６−（２−｛［４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ベンジル］オキシ｝フェニル）ピリジン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例１１、工程Ａからの標題の化合物（２０．０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム（０．５００ｍＬ、水中に２．０Ｍ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で撹拌した。３０分後、塩酸水溶液を加えることにより反応混合物を酸性にし、次いで１，４−ジオキサンで希釈し、０．４５ミクロンのシリンジフィルターに通した。逆相ＨＰＬＣ（水中の５０〜１００％アセトニトリル（それぞれ０．１％ｖ／ｖのＴＦＡを含む））により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．１５−８．０９（ｍ，２Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、２．７１−２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．１１−２．０７（ｍ，２Ｈ）、２．００−１．８３（ｍ，４Ｈ）、１．６７−１．６０（ｍ，２Ｈ）。
実施例１１、工程Ａからの標題の化合物（２０．０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム（０．５００ｍＬ、水中に２．０Ｍ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で撹拌した。３０分後、塩酸水溶液を加えることにより反応混合物を酸性にし、次いで１，４−ジオキサンで希釈し、０．４５ミクロンのシリンジフィルターに通した。逆相ＨＰＬＣ（水中の５０〜１００％アセトニトリル（それぞれ０．１％ｖ／ｖのＴＦＡを含む））により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．１５−８．０９（ｍ，２Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、２．７１−２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．１１−２．０７（ｍ，２Ｈ）、２．００−１．８３（ｍ，４Ｈ）、１．６７−１．６０（ｍ，２Ｈ）。
実施例１２
工程Ａ．１−［６−（２−｛［４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）ベンジル］オキシ｝フェニル）ピリジン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸及び１−［６−（２−｛［４−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）ベンジル］オキシ｝フェニル）ピリジン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例１０、工程Ｅからの標題の化合物（２２０ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２９．５ｍｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で撹拌した。３０分後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることにより反応混合物の反応を停止し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られたアルコールを更に精製することなく次に進めた：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。未精製の還元生成物（６４ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．４００ｍＬ）中の溶液に、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン（０．０３８ｍＬ、０．１７０ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸銀（３２．０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０℃まで冷却し、ヨードメタン（０．００９ｍＬ、０．１３６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応混合物を室温まで加温し、この温度に１．５時間維持し、その時点でセライトを通してろ過し、ＤＣＭで洗浄した。減圧下で反応混合物を濃縮し、精製することなく次の工程において用いた：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。粗メチルエーテル（約６６ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム（１．００ｍＬ、水中に２．０Ｍ、２．００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で撹拌した。３０分後、塩酸水溶液を加えることにより反応混合物を酸性にし、次いで１，４−ジオキサンで希釈し、０．４５ミクロンのシリンジフィルターに通した。ジアステレオマー（主要な異性体はトランスシクロヘキシルである）を、逆相ＨＰＬＣ（水中の４０〜９０％アセトニトリル（それぞれ０．１％ｖ／ｖのＴＦＡを含む））により精製分離し、標題の化合物を得ることができた。トランスシクロヘキシル異性体についての分析データ：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．１５−８．０９（ｍ，２Ｈ）、７．７３−７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、３．１６−３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．５０−２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．０７（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ）、１．７９（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．４６−１．４３（ｍ，２Ｈ）、１．２５−１．１７（ｍ，２Ｈ）。シスシクロヘキシル異性体についての分析データ：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．１６−８．１０（ｍ，２Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４−７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、３．３５（ｍ，１Ｈ，残渣の水ピークにより隠れる）、３．２３（ｓ，３Ｈ）、２．５６−２．５２（ｍ，１Ｈ）、１．９５−１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．６９−１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．５２−１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．２３−１．１７（ｍ，２Ｈ）。
実施例１０、工程Ｅからの標題の化合物（２２０ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２９．５ｍｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で撹拌した。３０分後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることにより反応混合物の反応を停止し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られたアルコールを更に精製することなく次に進めた：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。未精製の還元生成物（６４ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．４００ｍＬ）中の溶液に、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン（０．０３８ｍＬ、０．１７０ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸銀（３２．０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０℃まで冷却し、ヨードメタン（０．００９ｍＬ、０．１３６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応混合物を室温まで加温し、この温度に１．５時間維持し、その時点でセライトを通してろ過し、ＤＣＭで洗浄した。減圧下で反応混合物を濃縮し、精製することなく次の工程において用いた：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。粗メチルエーテル（約６６ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム（１．００ｍＬ、水中に２．０Ｍ、２．００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で撹拌した。３０分後、塩酸水溶液を加えることにより反応混合物を酸性にし、次いで１，４−ジオキサンで希釈し、０．４５ミクロンのシリンジフィルターに通した。ジアステレオマー（主要な異性体はトランスシクロヘキシルである）を、逆相ＨＰＬＣ（水中の４０〜９０％アセトニトリル（それぞれ０．１％ｖ／ｖのＴＦＡを含む））により精製分離し、標題の化合物を得ることができた。トランスシクロヘキシル異性体についての分析データ：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．１５−８．０９（ｍ，２Ｈ）、７．７３−７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、３．１６−３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．５０−２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．０７（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ）、１．７９（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．４６−１．４３（ｍ，２Ｈ）、１．２５−１．１７（ｍ，２Ｈ）。シスシクロヘキシル異性体についての分析データ：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．１６−８．１０（ｍ，２Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４−７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、３．３５（ｍ，１Ｈ，残渣の水ピークにより隠れる）、３．２３（ｓ，３Ｈ）、２．５６−２．５２（ｍ，１Ｈ）、１．９５−１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．６９−１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．５２−１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．２３−１．１７（ｍ，２Ｈ）。
実施例１３
工程Ａ．メチル２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアート
丸底フラスコを、メチル４−ブロモ−２−メチルベンゾアート（３．９８ｇ、１７．３７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（４．８５ｇ、１９．１１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５．１２ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．４２６ｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）で満たした。フラスコを窒素でパージした。無水ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）を加え、窒素パージにより、得られた懸濁液を脱気した。次いで、混合物を予め加熱した油浴（８０℃）に入れ、この温度に２時間維持し、この時点で室温まで冷却し、次いで水中に注ぎ入れた。水層をエーテルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄した。次いで、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中の１０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２７７．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｓ，１２Ｈ）。
丸底フラスコを、メチル４−ブロモ−２−メチルベンゾアート（３．９８ｇ、１７．３７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（４．８５ｇ、１９．１１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５．１２ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．４２６ｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）で満たした。フラスコを窒素でパージした。無水ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）を加え、窒素パージにより、得られた懸濁液を脱気した。次いで、混合物を予め加熱した油浴（８０℃）に入れ、この温度に２時間維持し、この時点で室温まで冷却し、次いで水中に注ぎ入れた。水層をエーテルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄した。次いで、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中の１０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２７７．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｓ，１２Ｈ）。
工程Ｂ．メチル ４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−２−メチルベンゾアート
実施例１０、工程Ａにより合成されたエノールトリフラート（１．１０ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、実施例１３、工程Ａからの標題の化合物（１．１６ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）及びトランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１３４ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）を加えた。アセトニトリル（１５ｍＬ）及び炭酸ナトリウム（９．５４ｍＬ、１．０Ｍ水溶液、９．５４ｍｍｏｌ）を加え、窒素パージにより、得られた混合物を脱気した。反応混合物を７０℃で１５時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、水に注ぎ入れた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、減圧下で有機層を濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中の３０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２８９．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７−７．２５（ｍ，２Ｈ）、６．０９−６．０７（ｍ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，４Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、２．６８−２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．６０（３，Ｈ）、２．４９−２．４７（ｍ，２Ｈ）、１．９４−１．９１（ｍ，２Ｈ）。
実施例１０、工程Ａにより合成されたエノールトリフラート（１．１０ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、実施例１３、工程Ａからの標題の化合物（１．１６ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）及びトランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１３４ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）を加えた。アセトニトリル（１５ｍＬ）及び炭酸ナトリウム（９．５４ｍＬ、１．０Ｍ水溶液、９．５４ｍｍｏｌ）を加え、窒素パージにより、得られた混合物を脱気した。反応混合物を７０℃で１５時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、水に注ぎ入れた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、減圧下で有機層を濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中の３０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２８９．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７−７．２５（ｍ，２Ｈ）、６．０９−６．０７（ｍ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，４Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、２．６８−２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．６０（３，Ｈ）、２．４９−２．４７（ｍ，２Ｈ）、１．９４−１．９１（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｃ．メチル４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−メチルベンゾアート
実施例１３、工程Ｂからの標題の化合物（６０６ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中の脱気した溶液に、酸化白金（ＩＶ）（１５０ｍｇ）を加えた。反応混合物に、水素バルーンを備えた三方向アダプタを取り付けた。次いで、反応フラスコを排出し、水素を再充填した。この工程を３回繰り返した後、反応混合物を水素雰囲気下に置き、激しく撹拌した。４５分後、反応混合物をセライトでろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。次いで、減圧下で混合物を濃縮し、標題の化合物を得、これを更に精製することなく用いた：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２５９．４［Ｍ−ＣＨ３Ｏ］＋。
実施例１３、工程Ｂからの標題の化合物（６０６ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中の脱気した溶液に、酸化白金（ＩＶ）（１５０ｍｇ）を加えた。反応混合物に、水素バルーンを備えた三方向アダプタを取り付けた。次いで、反応フラスコを排出し、水素を再充填した。この工程を３回繰り返した後、反応混合物を水素雰囲気下に置き、激しく撹拌した。４５分後、反応混合物をセライトでろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。次いで、減圧下で混合物を濃縮し、標題の化合物を得、これを更に精製することなく用いた：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２５９．４［Ｍ−ＣＨ３Ｏ］＋。
工程Ｄ．メチル２−メチル−４−（４−オキソシクロヘキシル）ベンゾアート
実施例１３、工程Ｃからの標題の化合物（６１０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の酢酸（７．８ｍＬ）及び水（２．６ｍＬ）中の溶液を８０℃で撹拌した。２時間後、混合物を室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮した。得られた油状物質をエーテルで希釈し、次いで、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び食塩水で連続的に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中の５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２１５．４［Ｍ−ＣＨ３Ｏ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４−７．１０（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．０５−３．００（ｍ，１Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ａｐｐ ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．０Ｈｚ，４Ｈ）、２．２４−２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．９７−１．９２（ｍ，２Ｈ）。
実施例１３、工程Ｃからの標題の化合物（６１０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の酢酸（７．８ｍＬ）及び水（２．６ｍＬ）中の溶液を８０℃で撹拌した。２時間後、混合物を室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮した。得られた油状物質をエーテルで希釈し、次いで、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び食塩水で連続的に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中の５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２１５．４［Ｍ−ＣＨ３Ｏ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４−７．１０（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．０５−３．００（ｍ，１Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ａｐｐ ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．０Ｈｚ，４Ｈ）、２．２４−２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．９７−１．９２（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｅ．メチル４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチルベンゾアート
実施例１３、工程Ｄからの標題の化合物（２３２ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（７１．３ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることにより反応混合物の反応を停止した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して標題の化合物を得、これを更に精製することなく用いた：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３、工程Ｄからの標題の化合物（２３２ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（７１．３ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることにより反応混合物の反応を停止した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して標題の化合物を得、これを更に精製することなく用いた：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｆ．メチル４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−２−メチルベンゾアート
実施例１３、工程Ｅからの標題の化合物（２３４ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．７ｍＬ）中の溶液に、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン（０．３１８ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸銀（２６６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０℃まで冷却し、ヨードメタン（０．０７１ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応混合物を室温まで加温し、この温度に３時間維持し、この時点でセライトを通してろ過し、ＤＣＭで洗浄した。減圧下で反応混合物を濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中の３０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た。主要な異性体（トランスシクロヘキシル）についての分析データ：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２６３．１７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８−７．０６（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、３．２４−３．１７（ｍ，１Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、２．４９（ｄｔ，Ｊ＝１２．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．２１−２．１８（ｍ，２Ｈ）、１．９４−１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．５４−１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．３９−１．３０（ｍ，２Ｈ）。
実施例１３、工程Ｅからの標題の化合物（２３４ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．７ｍＬ）中の溶液に、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン（０．３１８ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸銀（２６６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０℃まで冷却し、ヨードメタン（０．０７１ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応混合物を室温まで加温し、この温度に３時間維持し、この時点でセライトを通してろ過し、ＤＣＭで洗浄した。減圧下で反応混合物を濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中の３０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た。主要な異性体（トランスシクロヘキシル）についての分析データ：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２６３．１７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８−７．０６（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、３．２４−３．１７（ｍ，１Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、２．４９（ｄｔ，Ｊ＝１２．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．２１−２．１８（ｍ，２Ｈ）、１．９４−１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．５４−１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．３９−１．３０（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｇ．［４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−２−メチルフェニル］メタノール
実施例１３、工程Ｆからの標題の化合物（９０．０ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．７ｍＬ）中の冷却溶液（−７８℃）に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．０３ｍＬ、トルエン中に１．０Ｍ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応混合物を０℃まで加温した。２時間後、ＭｅＯＨ（０．１４０ｍＬ）を加えることにより反応混合物の反応を停止した。得られた混合物をジエチルエーテル及び飽和酒石酸ナトリウム／カリウム水溶液で希釈し、透明な相分離が得られるまで急速に撹拌した。次いで、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、標題の化合物を得、これを更に精製することなく用いた。
実施例１３、工程Ｆからの標題の化合物（９０．０ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．７ｍＬ）中の冷却溶液（−７８℃）に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．０３ｍＬ、トルエン中に１．０Ｍ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応混合物を０℃まで加温した。２時間後、ＭｅＯＨ（０．１４０ｍＬ）を加えることにより反応混合物の反応を停止した。得られた混合物をジエチルエーテル及び飽和酒石酸ナトリウム／カリウム水溶液で希釈し、透明な相分離が得られるまで急速に撹拌した。次いで、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、標題の化合物を得、これを更に精製することなく用いた。
工程Ｈ．エチル１−［６−（２−｛［４−（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−２−メチルベンジル］オキシ｝フェニル）ピリジン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
実施例８、工程Ｆに記載された化学を用い、実施例１３、工程Ｇからの標題の化合物と、実施例１、工程Ｂからの標題の化合物との光延カップリングにより標題の化合物を調製した。：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５９４．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８、工程Ｆに記載された化学を用い、実施例１３、工程Ｇからの標題の化合物と、実施例１、工程Ｂからの標題の化合物との光延カップリングにより標題の化合物を調製した。：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５９４．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｉ．１−［６−（２−｛［４−（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−２−メチルベンジル］オキシ｝フェニル）ピリジン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例１、工程Ｄに記載された化学を用い、実施例１３、工程Ｈからの標題の化合物の加水分解により標題の化合物を調製した：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５６６．７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ・８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１−７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．４６−７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１６（ｓ，１Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、３．１８−３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．４３−２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．０８−２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．７９−１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．４８−１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．２４−１．１７（ｍ，２Ｈ）。
実施例１、工程Ｄに記載された化学を用い、実施例１３、工程Ｈからの標題の化合物の加水分解により標題の化合物を調製した：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５６６．７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ・８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１−７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．４６−７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１６（ｓ，１Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、３．１８−３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．４３−２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．０８−２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．７９−１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．４８−１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．２４−１．１７（ｍ，２Ｈ）。
実施例１４
工程Ａ．エチル１−［６−（２−｛［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン −２−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）ピリジン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
実施例２、工程Ａからの生成物（３００ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１５３ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）（２５．０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１３５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）でバイアルを満たした。混合物に窒素を流し、次いで、脱気した１，４−ジオキサン（２．７ｍＬ）を加えた。バイアルに蓋をし、１５時間撹拌し、この時点で、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中の２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５９４．８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）・８．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９−７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、４．４２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．４３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．３９（ｓ，１２Ｈ）。
実施例２、工程Ａからの生成物（３００ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１５３ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）（２５．０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１３５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）でバイアルを満たした。混合物に窒素を流し、次いで、脱気した１，４−ジオキサン（２．７ｍＬ）を加えた。バイアルに蓋をし、１５時間撹拌し、この時点で、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中の２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５９４．８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）・８．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９−７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、４．４２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．４３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．３９（ｓ，１２Ｈ）。
工程Ｂ．エチル５−（トリフルオロメチル）−１−｛６−［２−（｛４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ベンジル｝オキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
実施例１４、工程Ａからの標題の化合物（１４．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、３−ブロモ−６−トリフルオロメチルピリジン（６．４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）及びトランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．７ｍｇ、０．００２４ｍｍｏｌ）を加えた。アセトニトリル（０．５００ｍＬ）及び炭酸ナトリウム（０．０５９ ｍＬ，水中に１．０Ｍ、０．０５９ｍｍｏｌ）を加え、窒素パージにより、得られた混合物を脱気した。反応バイアルに蓋をし、予め加熱した油浴（７０℃）に入れた。６時間後、反応混合物を室温まで冷却し、次いでシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４、工程Ａからの標題の化合物（１４．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、３−ブロモ−６−トリフルオロメチルピリジン（６．４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）及びトランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．７ｍｇ、０．００２４ｍｍｏｌ）を加えた。アセトニトリル（０．５００ｍＬ）及び炭酸ナトリウム（０．０５９ ｍＬ，水中に１．０Ｍ、０．０５９ｍｍｏｌ）を加え、窒素パージにより、得られた混合物を脱気した。反応バイアルに蓋をし、予め加熱した油浴（７０℃）に入れた。６時間後、反応混合物を室温まで冷却し、次いでシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．５−（トリフルオロメチル）−１−｛６−［２−（｛４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ベンジル｝オキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例１４、工程Ｂからの標題の化合物の１，４−ジオキサン（０．５００ｍＬ）中の溶液に水酸化リチウム（０．５ｍＬ、水中に２．０Ｍ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で撹拌した。３０分後、塩酸水溶液を加えることにより反応混合物を酸性にし、次いで１，４−ジオキサンで希釈し、０．４５ミクロンのシリンジフィルターに通した。逆相ＨＰＬＣ（水中の５０〜１００％アセトニトリル（それぞれ０．１％ｖ／ｖのＴＦＡを含む））により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７−７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）。
実施例１４、工程Ｂからの標題の化合物の１，４−ジオキサン（０．５００ｍＬ）中の溶液に水酸化リチウム（０．５ｍＬ、水中に２．０Ｍ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で撹拌した。３０分後、塩酸水溶液を加えることにより反応混合物を酸性にし、次いで１，４−ジオキサンで希釈し、０．４５ミクロンのシリンジフィルターに通した。逆相ＨＰＬＣ（水中の５０〜１００％アセトニトリル（それぞれ０．１％ｖ／ｖのＴＦＡを含む））により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７−７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）。
実施例１５
工程Ａ．エチル１−［６−（２−ヒドロキシ−３−ヨードフェニル）ピリジン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
実施例１、工程Ｂからの標題の化合物（２．００ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）及び硫酸銀（１．６５３ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５３ｍＬ）中の懸濁液に、ヨウ素（１．３５ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温で激しく撹拌した。４時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を、水、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で連続的に洗浄した。次いで、有機層を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１５％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中の１５〜１００％ＥｔＯＡｃ；標題の化合物は遅く溶出する異性体である）による精製により、パラ−ヨード異性体から標題の化合物を分離した：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５０４．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３．０８（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．４３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１、工程Ｂからの標題の化合物（２．００ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）及び硫酸銀（１．６５３ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５３ｍＬ）中の懸濁液に、ヨウ素（１．３５ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温で激しく撹拌した。４時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を、水、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で連続的に洗浄した。次いで、有機層を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１５％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中の１５〜１００％ＥｔＯＡｃ；標題の化合物は遅く溶出する異性体である）による精製により、パラ−ヨード異性体から標題の化合物を分離した：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５０４．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３．０８（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．４３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ．エチル１−（６−｛２−［（２，４−ジメチルベンジル）オキシ］−３−ヨードフェニル｝ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
実施例１５、工程Ａからの標題の化合物（２００ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）、２，４−ジメチルベンジルアルコール（８１．０ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１５６ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．１１４ｍＬ、０．５９６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。１８時間後、減圧下で反応混合物を濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中の２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５９４．８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５−７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５−６．９２（ｍ，２Ｈ）、４．６９（ｓ，２Ｈ）、４．４１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、１．４３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１５、工程Ａからの標題の化合物（２００ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）、２，４−ジメチルベンジルアルコール（８１．０ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１５６ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．１１４ｍＬ、０．５９６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。１８時間後、減圧下で反応混合物を濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中の２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５９４．８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５−７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５−６．９２（ｍ，２Ｈ）、４．６９（ｓ，２Ｈ）、４．４１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、１．４３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｃ．エチル１−（６−｛２−［（２，４−ジメチルベンジル）オキシ］−３−メチルフェニル｝ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
実施例１５、工程Ｂからの生成物（４０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（４９ｍｇ、５０重量％、０．１９３ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライドジクロロメタン錯体（５．３ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）をバイアルに満たした。炭酸ナトリウム（０．１６１ｍＬ、１．０Ｍ水溶液、０．１６１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（０．２５ｍＬ）を加え、窒素パージにより、得られた懸濁液を脱気した。次いで、バイアルに蓋をし、予め加熱した油浴（６５℃）に入れた。１８時間後、混合物を室温まで冷却し、次いで水に注ぎ入れた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、減圧下で有機層を濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中の２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５１０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５、工程Ｂからの生成物（４０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（４９ｍｇ、５０重量％、０．１９３ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライドジクロロメタン錯体（５．３ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）をバイアルに満たした。炭酸ナトリウム（０．１６１ｍＬ、１．０Ｍ水溶液、０．１６１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（０．２５ｍＬ）を加え、窒素パージにより、得られた懸濁液を脱気した。次いで、バイアルに蓋をし、予め加熱した油浴（６５℃）に入れた。１８時間後、混合物を室温まで冷却し、次いで水に注ぎ入れた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、減圧下で有機層を濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中の２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５１０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ．１−（６−｛２−［（２，４−ジメチルベンジル）オキシ］−３−メチルフェニル｝ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例１５、工程Ｃからの標題の化合物（１２．０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム（０．５ｍＬ、水中に２．０Ｍ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で撹拌した。３０分後、塩酸水溶液を加えることにより、反応混合物を酸性にし、次いで１，４−ジオキサンで希釈し、０．４５ミクロンのシリンジフィルターに通した。逆相ＨＰＬＣ（水中の４０〜１００％アセトニトリル（それぞれ０．１％ｖ／ｖのＴＦＡを含む））により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８２．８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５−７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１−６．８６（ｍ，３Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）。
実施例１５、工程Ｃからの標題の化合物（１２．０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム（０．５ｍＬ、水中に２．０Ｍ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で撹拌した。３０分後、塩酸水溶液を加えることにより、反応混合物を酸性にし、次いで１，４−ジオキサンで希釈し、０．４５ミクロンのシリンジフィルターに通した。逆相ＨＰＬＣ（水中の４０〜１００％アセトニトリル（それぞれ０．１％ｖ／ｖのＴＦＡを含む））により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８２．８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５−７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１−６．８６（ｍ，３Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）。
実施例１６
工程Ａ．２−（６−クロロピラジン−２−イル）フェノール
２，６−ジクロロピラジン（１．００ｇ，６．７１ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシフェニルボロン酸（９７２ｍｇ、７．０５ｍｍｏｌ）及びトランスジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４７１ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）の混合物に、アセトニトリル（２０ｍＬ）及び炭酸ナトリウム（１３．４ｍＬ、水中に１．０ Ｍ、１３．４ｍｍｏｌ）を加え、窒素パージにより、得られた混合物を脱気した。反応フラスコに還流冷却器を取り付け、次いで予め加熱した油浴（７５℃）中に入れ、急速に撹拌した。５時間後、反応混合物を室温まで冷却し、次いで水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜２５％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中の２５〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２０７．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．６４（ｓ，１Ｈ）、９．１１（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
２，６−ジクロロピラジン（１．００ｇ，６．７１ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシフェニルボロン酸（９７２ｍｇ、７．０５ｍｍｏｌ）及びトランスジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４７１ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）の混合物に、アセトニトリル（２０ｍＬ）及び炭酸ナトリウム（１３．４ｍＬ、水中に１．０ Ｍ、１３．４ｍｍｏｌ）を加え、窒素パージにより、得られた混合物を脱気した。反応フラスコに還流冷却器を取り付け、次いで予め加熱した油浴（７５℃）中に入れ、急速に撹拌した。５時間後、反応混合物を室温まで冷却し、次いで水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜２５％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中の２５〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２０７．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．６４（ｓ，１Ｈ）、９．１１（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
工程Ｂ．エチル１−［６−（２−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
実施例１６、工程Ａからの標題の化合物（０．５００ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中の溶液に、ヒドラジン水和物（３．２５ｍＬ、３５％ｖ／ｖ、３６．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコに還流冷却器を取り付け、反応混合物を８０℃で撹拌した。１２時間後、混合物を室温まで冷却し、ここで、黄色の固体が沈殿した。固体をヘキサンで粉砕し、ろ過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥した：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。粗ピラジニルヒドラジンのアセトニトリル（１０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．６７５ｍＬ、４．８４ｍｍｏｌ）及びエチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブチレート（０．８７２ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４０分後、反応混合物を６０℃の槽中に置き、３０分間撹拌し、この時点で反応混合物を室温まで冷却し、次いで、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜６０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中の６０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．９８（ｓ，１Ｈ）、９．３５（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１６、工程Ａからの標題の化合物（０．５００ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中の溶液に、ヒドラジン水和物（３．２５ｍＬ、３５％ｖ／ｖ、３６．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコに還流冷却器を取り付け、反応混合物を８０℃で撹拌した。１２時間後、混合物を室温まで冷却し、ここで、黄色の固体が沈殿した。固体をヘキサンで粉砕し、ろ過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥した：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。粗ピラジニルヒドラジンのアセトニトリル（１０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．６７５ｍＬ、４．８４ｍｍｏｌ）及びエチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブチレート（０．８７２ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４０分後、反応混合物を６０℃の槽中に置き、３０分間撹拌し、この時点で反応混合物を室温まで冷却し、次いで、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜６０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中の６０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．９８（ｓ，１Ｈ）、９．３５（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
工程Ｃ．１−｛６−［５−クロロ−２−（｛４−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンジル｝オキシ）フェニル］ピラジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸及び１−｛６−［５−クロロ−２−（｛４−［シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンジル｝オキシ）フェニル］ピラジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例１６、工程Ｂからの標題の化合物（１００．０ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、実施例８、工程Ｅからの標題の化合物（１０２ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１０４ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍＬ）中の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．０７７ｍＬ、０．３９７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。１８時間後、減圧下で反応混合物を濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中の２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た。最初に溶出する化合物はトランス異性体である：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４４（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６−７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．１６−７．１２（ｍ，２Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、４．４０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．５４−２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．１１−２．００（ｍ，５Ｈ）、１．５０−１．４５（ｍ，４Ｈ）、１．４２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。二番目に溶出する化合物はシス異性体である：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４６（ｓ，１Ｈ）、８．８６（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７−７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．１７−７．１３（ｍ，１Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、４．４１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．７４−２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．３６−２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．０１−１．９０（ｍ，４Ｈ）、１．８１−１．７１（ｍ，４Ｈ）、１．４１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１６、工程Ｂからの標題の化合物（１００．０ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、実施例８、工程Ｅからの標題の化合物（１０２ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１０４ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍＬ）中の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．０７７ｍＬ、０．３９７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。１８時間後、減圧下で反応混合物を濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中の２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た。最初に溶出する化合物はトランス異性体である：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４４（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６−７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．１６−７．１２（ｍ，２Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、４．４０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．５４−２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．１１−２．００（ｍ，５Ｈ）、１．５０−１．４５（ｍ，４Ｈ）、１．４２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。二番目に溶出する化合物はシス異性体である：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４６（ｓ，１Ｈ）、８．８６（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７−７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．１７−７．１３（ｍ，１Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、４．４１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．７４−２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．３６−２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．０１−１．９０（ｍ，４Ｈ）、１．８１−１．７１（ｍ，４Ｈ）、１．４１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｄ．エチル１−｛６−［５−クロロ−２−（｛４−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンジル｝オキシ）フェニル］ピラジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート及びエチル１−｛６−［５−クロロ−２−（｛４−［シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンジル｝オキシ）フェニル］ピラジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
実施例１６、工程Ｃからの標題の化合物の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の別々の溶液に、水酸化リチウム（０．５ｍＬ、２．０Ｍ水溶液、１．００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で撹拌した。３０分後、塩酸水溶液を加えることにより反応混合物を酸性にし、次いで１，４−ジオキサンで希釈し、０．４５ミクロンのシリンジフィルターに通した。逆相ＨＰＬＣ（水中の４０〜１００％アセトニトリル（それぞれ０．１％ｖ／ｖのＴＦＡを含む））により精製し、標題の化合物を得た。トランス異性体についての分析データ：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５９１．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．３７（ｓ，１Ｈ）、９．００（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４−７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．３７−７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、２．５５−２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．３５−２．３２（ｍ，１Ｈ）、１．９６−１．８５（ｍ，４Ｈ）、１．５５−１．３６（ｍ，４Ｈ）。シス異性体についての分析データ：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５９１．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．３８（ｓ，１Ｈ）、９．００（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、−５４−７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．３９−７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、２．７６−２．７３（ｍ，１Ｈ）、２．５２−２．４８（ｍ，１Ｈ）、１．８２−１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．７０（ｍ，６Ｈ）。
実施例１６、工程Ｃからの標題の化合物の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の別々の溶液に、水酸化リチウム（０．５ｍＬ、２．０Ｍ水溶液、１．００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で撹拌した。３０分後、塩酸水溶液を加えることにより反応混合物を酸性にし、次いで１，４−ジオキサンで希釈し、０．４５ミクロンのシリンジフィルターに通した。逆相ＨＰＬＣ（水中の４０〜１００％アセトニトリル（それぞれ０．１％ｖ／ｖのＴＦＡを含む））により精製し、標題の化合物を得た。トランス異性体についての分析データ：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５９１．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．３７（ｓ，１Ｈ）、９．００（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４−７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．３７−７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、２．５５−２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．３５−２．３２（ｍ，１Ｈ）、１．９６−１．８５（ｍ，４Ｈ）、１．５５−１．３６（ｍ，４Ｈ）。シス異性体についての分析データ：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５９１．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．３８（ｓ，１Ｈ）、９．００（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、−５４−７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．３９−７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、２．７６−２．７３（ｍ，１Ｈ）、２．５２−２．４８（ｍ，１Ｈ）、１．８２−１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．７０（ｍ，６Ｈ）。
実施例１７
工程Ａ．エチル１−［４−（２−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
エチル１−（アミノカルボノチオイル）−５−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（４７０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．２００２，４，２３−３２に従って調製）及び２−ブロモ−２’−メトキシアセトフェノン（３７７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のエタノール（８ｍＬ）中の溶液を８０℃に加熱した。１時間後、混合物を室温まで冷却し、次いで、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜５５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を灰色がかった白色の固体として得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９８．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，６．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２−７．０１（ｍ，２Ｈ）、４．４２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
エチル１−（アミノカルボノチオイル）−５−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（４７０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．２００２，４，２３−３２に従って調製）及び２−ブロモ−２’−メトキシアセトフェノン（３７７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のエタノール（８ｍＬ）中の溶液を８０℃に加熱した。１時間後、混合物を室温まで冷却し、次いで、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜５５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を灰色がかった白色の固体として得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９８．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，６．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２−７．０１（ｍ，２Ｈ）、４．４２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ．エチル１−［４−（２−ヒドロキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
実施例１７、工程Ａからの標題の化合物（３５３ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６．３ｍＬ）中の冷却溶液（０℃）に、ＢＢｒ３（２．６７ｍＬ、ＤＣＭ中に１．０Ｍ、２．６７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加が完了した後、混合物を室温まで加温した。１時間後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることにより反応混合物の反応を停止し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜６０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８４．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１０．１７（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１７、工程Ａからの標題の化合物（３５３ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６．３ｍＬ）中の冷却溶液（０℃）に、ＢＢｒ３（２．６７ｍＬ、ＤＣＭ中に１．０Ｍ、２．６７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加が完了した後、混合物を室温まで加温した。１時間後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることにより反応混合物の反応を停止し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜６０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８４．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１０．１７（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｃ．５−（トリフルオロメチル）−１−［４−（２−｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
標題の化合物を、実施例２、工程Ａ〜Ｃに概説した方法と類似の方法により、直接、実施例１７、工程Ｂの標題の化合物から調製した：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５９０．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０−７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．４３（ｓ，２Ｈ）。
標題の化合物を、実施例２、工程Ａ〜Ｃに概説した方法と類似の方法により、直接、実施例１７、工程Ｂの標題の化合物から調製した：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５９０．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０−７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．４３（ｓ，２Ｈ）。
実施例１８
工程Ａ．エチル１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
２−クロロ−６−ヒドラジノピリミジン（１．００ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．９６４ｍＬ、６．９２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３５ｍＬ）中の溶液に、エチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブチレート（１．３５ｍＬ、６．９７ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後、反応混合物を９０℃の油浴中に入れた。１時間後、反応混合物を室温まで冷却し、次いで、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜６０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中の６０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
２−クロロ−６−ヒドラジノピリミジン（１．００ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．９６４ｍＬ、６．９２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３５ｍＬ）中の溶液に、エチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブチレート（１．３５ｍＬ、６．９７ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後、反応混合物を９０℃の油浴中に入れた。１時間後、反応混合物を室温まで冷却し、次いで、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜６０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中の６０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ．１−［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例１８、工程Ａからの標題の化合物と、２−メトキシフェニルボロン酸との鈴木カプリング、それに続くＢＢｒ３による処理（実施例８、工程Ａ及びＢに従い）により、ピリミジニルフェノールを得、これを実施例１、工程Ｃ及びＤに従い処理し、標題の化合物とした：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．２０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０−７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．２７−２．０８（ｍ，１１Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、２．８２（ｓ，４Ｈ）。
実施例１８、工程Ａからの標題の化合物と、２−メトキシフェニルボロン酸との鈴木カプリング、それに続くＢＢｒ３による処理（実施例８、工程Ａ及びＢに従い）により、ピリミジニルフェノールを得、これを実施例１、工程Ｃ及びＤに従い処理し、標題の化合物とした：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．２０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０−７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．２７−２．０８（ｍ，１１Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、２．８２（ｓ，４Ｈ）。
実施例１９
工程Ａ．２−クロロ−６−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−４−ニトロピリジン
２−メトキシ−５−メチルフェニルボロン酸と２，６−ジクロロ−４−ニトロピリジンとの反応により、実施例１、工程Ｂに記載の方法に従い、標題の化合物を調製した：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２７９．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）。
２−メトキシ−５−メチルフェニルボロン酸と２，６−ジクロロ−４−ニトロピリジンとの反応により、実施例１、工程Ｂに記載の方法に従い、標題の化合物を調製した：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２７９．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ．ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１−［６−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−４−ニトロピリジン−２−イル］ヒドラジン−１，２−ジカルボキシレート
実施例１９、工程Ａからの標題の化合物（１．５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン−１，２−ジカルボキシレート（１．３７５ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（３６０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．４ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．９０ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）及び１２ｍＬのトルエンの混合物を１００℃で撹拌した。２０時間後、混合物を室温まで冷却し、次いで移動相としてヘキサン−ＥｔＯＡｃ（２０：１〜４；１ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７５．６（［Ｍ＋Ｈ］＋ １つのＢｏｃ基の消失に相当するイオンの観察）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ７．８６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．５４（ｓ，９Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）。
実施例１９、工程Ａからの標題の化合物（１．５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン−１，２−ジカルボキシレート（１．３７５ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（３６０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．４ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．９０ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）及び１２ｍＬのトルエンの混合物を１００℃で撹拌した。２０時間後、混合物を室温まで冷却し、次いで移動相としてヘキサン−ＥｔＯＡｃ（２０：１〜４；１ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７５．６（［Ｍ＋Ｈ］＋ １つのＢｏｃ基の消失に相当するイオンの観察）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ７．８６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．５４（ｓ，９Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｃ．２−ヒドラジノ−６−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−４−ニトロピリジン
実施例１９、工程Ｂからの標題の化合物（２．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、２３ｍＬの１，４−ジオキサン及び濃ＨＣｌ（２ｍＬ）の混合物を１４時間撹拌した。濃ＨＣｌ（８ｍＬ）を滴下して加えた。１時間後、濃ＨＣｌ（４ｍＬ）を滴下して加えた。４時間後、反応混合物を水で希釈し、濃縮して固体形状とした。固体を更にエーテルで２回洗浄し、粗生成物の標題の化合物を得、これを更に精製することなく用いた：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２７５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９、工程Ｂからの標題の化合物（２．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、２３ｍＬの１，４−ジオキサン及び濃ＨＣｌ（２ｍＬ）の混合物を１４時間撹拌した。濃ＨＣｌ（８ｍＬ）を滴下して加えた。１時間後、濃ＨＣｌ（４ｍＬ）を滴下して加えた。４時間後、反応混合物を水で希釈し、濃縮して固体形状とした。固体を更にエーテルで２回洗浄し、粗生成物の標題の化合物を得、これを更に精製することなく用いた：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２７５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ．エチル１−［６−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−４−ニトロピリジン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシレート
実施例１、工程Ａに記載した化学に従い、実施例１９、工程Ｃからの標題の化合物とエチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブチレートとの反応により標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１、工程Ａに記載した化学に従い、実施例１９、工程Ｃからの標題の化合物とエチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブチレートとの反応により標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ．エチル１−［４−アミノ−６−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
実施例１９、工程Ｄからの標題の化合物（１．２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１５ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）及び塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１．８ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で１．５時間加熱し、ニトロ基を還元し、対応するヒドロキシルアミンに導いた。塩化スズ（ＩＩ）二水和物の第二の添加（２．４ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）に続いて１００℃で一晩加熱し、反応がわずかに進行した。水を加え、反応混合物をヘキサン−ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、シリカゲルのパッドに通した。５０ｐｓｉのＨ２雰囲気下、ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（１００ｍＬ、１：１ｖ／ｖ）中、Ｐｄ−ブラック（４５０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を用いて水素化し、次いでろ過し、濃縮し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２１．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１９、工程Ｄからの標題の化合物（１．２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１５ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）及び塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１．８ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で１．５時間加熱し、ニトロ基を還元し、対応するヒドロキシルアミンに導いた。塩化スズ（ＩＩ）二水和物の第二の添加（２．４ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）に続いて１００℃で一晩加熱し、反応がわずかに進行した。水を加え、反応混合物をヘキサン−ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、シリカゲルのパッドに通した。５０ｐｓｉのＨ２雰囲気下、ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（１００ｍＬ、１：１ｖ／ｖ）中、Ｐｄ−ブラック（４５０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を用いて水素化し、次いでろ過し、濃縮し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２１．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｆ．エチル１−［４−ヨード−６−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
実施例１９、工程Ｅからの標題の化合物（１．２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）及びヨウ素（０．８７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍＬ）中の溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６８ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で３０分間加熱し、冷却し、亜硫酸ナトリウム水溶液で反応を停止した。ヘキサン−ＥｔＯＡｃで抽出し、次いで、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（２０／１〜７／１）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５３２．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５４（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１９、工程Ｅからの標題の化合物（１．２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）及びヨウ素（０．８７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍＬ）中の溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６８ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で３０分間加熱し、冷却し、亜硫酸ナトリウム水溶液で反応を停止した。ヘキサン−ＥｔＯＡｃで抽出し、次いで、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（２０／１〜７／１）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５３２．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５４（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｇ．エチル１−［６−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−４−ヨードピリジン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
実施例１９、工程Ｆからの標題の化合物（１ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）及びヨードトリメチルシラン（３．６ｍＬ）のクロロホルム１５ｍＬ中の溶液を８０℃で７時間加熱した。ヨードトリメチルシランの第二の部分（２ｍＬ）を加え、９０℃での加熱を一晩続けた。減圧下で揮発性物質を除去した。トルエンを加え、減圧下で揮発性物質を除去した。最後に、無水ＭｅＯＨを加え、減圧下で揮発性物質を除去した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２０：１〜純粋なＥｔＯＡｃ）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５１８．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ８．８７（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１９、工程Ｆからの標題の化合物（１ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）及びヨードトリメチルシラン（３．６ｍＬ）のクロロホルム１５ｍＬ中の溶液を８０℃で７時間加熱した。ヨードトリメチルシランの第二の部分（２ｍＬ）を加え、９０℃での加熱を一晩続けた。減圧下で揮発性物質を除去した。トルエンを加え、減圧下で揮発性物質を除去した。最後に、無水ＭｅＯＨを加え、減圧下で揮発性物質を除去した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２０：１〜純粋なＥｔＯＡｃ）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５１８．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ８．８７（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｈ．１−（クロロメチル）−４−［トランス］−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンゼン及び１−（クロロメチル）−４−［シス］−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンゼン
実施例８、工程Ｅからの標題の化合物（１４０ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１．４ｍＬ）中の溶液に、塩化チオニル（０．１００ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１５％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中の１５〜２５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、シス：トランス異性体の混合物として標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４１．６［Ｍ−Ｃｌ］＋。
実施例８、工程Ｅからの標題の化合物（１４０ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１．４ｍＬ）中の溶液に、塩化チオニル（０．１００ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１５％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中の１５〜２５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、シス：トランス異性体の混合物として標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４１．６［Ｍ−Ｃｌ］＋。
工程Ｉ．エチル１−｛４−ヨード−６−［５−メチル−２−（｛４−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンジル｝オキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
実施例１９、工程Ｇからの標題の化合物（１５０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）、実施例１９、工程Ｈからの標題の化合物（１００ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１４１ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。２Ｎ ＨＣｌを加え、反応混合物を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃの混合物で抽出した。一緒にした有機層を濃縮し、分取用ＴＬＣ（ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ７５８．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９、工程Ｇからの標題の化合物（１５０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）、実施例１９、工程Ｈからの標題の化合物（１００ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１４１ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。２Ｎ ＨＣｌを加え、反応混合物を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃの混合物で抽出した。一緒にした有機層を濃縮し、分取用ＴＬＣ（ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ７５８．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｊ．１−｛４−メチル−６−［５−メチル−２−（｛４−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンジル｝オキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例１９、工程Ｉからの標題の化合物（２０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０．７ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（１１．６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びジオキサン（０．５ｍＬ）の混合物を、マイクロ波反応器中、１４０℃で１時間加熱し、冷却し、ヘキサンで希釈し、シリカゲルのパッドにジクロロメタンにより溶出することにより通した。減圧下で溶媒を除去した。１，４−ジオキサン（０．１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）及び３Ｎ ＮａＯＨ（０．１ｍＬ）の混合物と、５０℃で１５分間処理し、次いでＹＭＣ Ｃ−１８カラムを用いた逆相ＨＰＬＣ（水中の４５〜９５％アセトニトリル（それぞれ０．１％ｖ／ｖのＴＦＡを含む））により標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６１８．８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）、δ８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｍ，１Ｈ）、１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．６７−１．３９（ｍ，４Ｈ）。
実施例１９、工程Ｉからの標題の化合物（２０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０．７ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（１１．６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びジオキサン（０．５ｍＬ）の混合物を、マイクロ波反応器中、１４０℃で１時間加熱し、冷却し、ヘキサンで希釈し、シリカゲルのパッドにジクロロメタンにより溶出することにより通した。減圧下で溶媒を除去した。１，４−ジオキサン（０．１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）及び３Ｎ ＮａＯＨ（０．１ｍＬ）の混合物と、５０℃で１５分間処理し、次いでＹＭＣ Ｃ−１８カラムを用いた逆相ＨＰＬＣ（水中の４５〜９５％アセトニトリル（それぞれ０．１％ｖ／ｖのＴＦＡを含む））により標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６１８．８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）、δ８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｍ，１Ｈ）、１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．６７−１．３９（ｍ，４Ｈ）。
表１中の化合物を、実施例１〜１９に記載の化学を用いて調製した。
表２中の化合物を、実施例１〜９に記載の化学を用いて調製した。
表３中の化合物を、実施例１〜１９に記載の化学を用いて合成した。
実施例２３６
工程Ａ．エチル１−（６−｛２−［（４−メトキシフェニル）エチニル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
実施例１、工程Ｂからの標題の化合物（３７４ｍｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．２４１ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の冷却溶液（０℃）に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２５１ｍＬ、１．４８７ｍｍｏｌ）を加えた。すぐに冷却槽を取り除き、反応混合物を室温で撹拌した。４５分後、反応混合物を水中に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。層を分離し、有機層を減圧下で濃縮し、次の工程に用いるのに十分に純粋な材料を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。未精製のトリフラートを含むフラスコに、ヨウ化銅（Ｉ）（５６．１ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（６８．９ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１．０８８ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）及び４−メトキシフェニルアセチレン（１９５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコに窒素を流し、アセトニトリル（５ｍＬ）を加えた。窒素を用いて混合物を脱気し、トリエチルアミン（１．００ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。２０時間後、減圧下で反応混合を濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中の３０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５−７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．４７−７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．３８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１、工程Ｂからの標題の化合物（３７４ｍｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．２４１ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の冷却溶液（０℃）に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２５１ｍＬ、１．４８７ｍｍｏｌ）を加えた。すぐに冷却槽を取り除き、反応混合物を室温で撹拌した。４５分後、反応混合物を水中に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。層を分離し、有機層を減圧下で濃縮し、次の工程に用いるのに十分に純粋な材料を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。未精製のトリフラートを含むフラスコに、ヨウ化銅（Ｉ）（５６．１ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（６８．９ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１．０８８ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）及び４−メトキシフェニルアセチレン（１９５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコに窒素を流し、アセトニトリル（５ｍＬ）を加えた。窒素を用いて混合物を脱気し、トリエチルアミン（１．００ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。２０時間後、減圧下で反応混合を濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中の３０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５−７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．４７−７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．３８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ．エチル１−（６−｛２−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
実施例２３６、工程Ａからの標題の化合物（２５５ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）及びＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の脱気した溶液に、酸化白金（ＩＶ）（１７５ｍｇ）を加えた。三方向アダプタを備えた水素バルーンを反応混合物に取り付けた。次いで、反応フラスコを排出し、水素を再度充填した。この工程を３回繰り返した後、反応混合物を水素雰囲気下に置き、激しく撹拌した。２時間後、反応混合物をセライトでろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。減圧下で混合物を濃縮し、更に精製することなく用いた：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３６、工程Ａからの標題の化合物（２５５ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）及びＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の脱気した溶液に、酸化白金（ＩＶ）（１７５ｍｇ）を加えた。三方向アダプタを備えた水素バルーンを反応混合物に取り付けた。次いで、反応フラスコを排出し、水素を再度充填した。この工程を３回繰り返した後、反応混合物を水素雰囲気下に置き、激しく撹拌した。２時間後、反応混合物をセライトでろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。減圧下で混合物を濃縮し、更に精製することなく用いた：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．エチル５−（トリフルオロメチル）−１−（６−｛２−［２−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）エチル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
実施例２３６、工程Ｂからの標題の化合物（１７７ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の冷却溶液（０℃）に、三臭化ホウ素（１．０７ｍＬ、ＤＣＭ中に１．０Ｍ、１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることにより反応混合物の反応を停止し、次いで室温まで加温した。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られたフェノールを更に精製することなく用いた：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。前記で得られた生成物の冷却した（０℃）ＤＣＭ溶液（５ｍＬ）に、ピリジン（０．０８７ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０９１ｍＬ、０．５３６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温まで加温した。１時間後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることにより反応混合物の反応を停止し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜４０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中の４０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３６、工程Ｂからの標題の化合物（１７７ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の冷却溶液（０℃）に、三臭化ホウ素（１．０７ｍＬ、ＤＣＭ中に１．０Ｍ、１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることにより反応混合物の反応を停止し、次いで室温まで加温した。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られたフェノールを更に精製することなく用いた：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。前記で得られた生成物の冷却した（０℃）ＤＣＭ溶液（５ｍＬ）に、ピリジン（０．０８７ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０９１ｍＬ、０．５３６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温まで加温した。１時間後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることにより反応混合物の反応を停止し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜４０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中の４０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ．５−（トリフルオロメチル）−１−［６−（２−｛２−［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］エチル｝フェニル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例２３６、工程Ｃからの標題の化合物（６０．０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（２４．２ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）及びトランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（６．９ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）でバイアルを満たした。アセトニトリル（０．４００ｍＬ）及び炭酸ナトリウム（０．２４４ｍＬ、１．０Ｍ水溶液、０．２４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素で脱気した。次いで、バイアルに蓋をし、予め加熱した油浴（７０℃）に入れた。１５時間後、混合物を水及びＤＣＭで希釈し、有機層を、ＤＣＭを用いてシリカゲル及びゼライトの短いパッドに通し、次いで、減圧下で濃縮した：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。未精製の鈴木生成物の１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム（１．０ｍＬ、水中に２．０Ｍ、２．００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で撹拌した。１時間後、塩酸水溶液を加えることにより、反応混合物を酸性にし、次いで、１，４−ジオキサンで希釈し、０．４５ミクロンのシリンジフィルターに通した。逆相ＨＰＬＣ（水中の６０〜１００％アセトニトリル（それぞれ０．１％ｖ／ｖのＴＦＡを含む））により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２−７．７３（ｍ，６Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４−７．３４（ｍ，４Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７−２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．７８−２．７４（ｍ，２Ｈ）。
実施例２３６、工程Ｃからの標題の化合物（６０．０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（２４．２ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）及びトランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（６．９ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）でバイアルを満たした。アセトニトリル（０．４００ｍＬ）及び炭酸ナトリウム（０．２４４ｍＬ、１．０Ｍ水溶液、０．２４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素で脱気した。次いで、バイアルに蓋をし、予め加熱した油浴（７０℃）に入れた。１５時間後、混合物を水及びＤＣＭで希釈し、有機層を、ＤＣＭを用いてシリカゲル及びゼライトの短いパッドに通し、次いで、減圧下で濃縮した：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。未精製の鈴木生成物の１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム（１．０ｍＬ、水中に２．０Ｍ、２．００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で撹拌した。１時間後、塩酸水溶液を加えることにより、反応混合物を酸性にし、次いで、１，４−ジオキサンで希釈し、０．４５ミクロンのシリンジフィルターに通した。逆相ＨＰＬＣ（水中の６０〜１００％アセトニトリル（それぞれ０．１％ｖ／ｖのＴＦＡを含む））により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２−７．７３（ｍ，６Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４−７．３４（ｍ，４Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７−２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．７８−２．７４（ｍ，２Ｈ）。
実施例２３７
工程Ａ．エチル１−（２’−フルオロ −２，３’−ビピリジン−６−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
実施例１、工程Ａからの標題の化合物（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、（２−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸（６６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、トランスジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３１．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．４７ｍＬ、２．０Ｍ水溶液、０．９４ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１ｍＬ）の混合物を、窒素を満たして蓋をしたバイアル中、１００℃で撹拌した。５０分後、混合物を室温まで冷却し、次いで、減圧下で濃縮した。移動相としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ（６：１〜４：１ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６３（ｍ，１Ｈ）、８．２７（ｍ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、４．３９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１、工程Ａからの標題の化合物（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、（２−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸（６６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、トランスジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３１．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．４７ｍＬ、２．０Ｍ水溶液、０．９４ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１ｍＬ）の混合物を、窒素を満たして蓋をしたバイアル中、１００℃で撹拌した。５０分後、混合物を室温まで冷却し、次いで、減圧下で濃縮した。移動相としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ（６：１〜４：１ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６３（ｍ，１Ｈ）、８．２７（ｍ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、４．３９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ．５−（トリフルオロメチル）−１−（２’−｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝−２，３’−ビピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
バイアルに、ＫＯｔＢｕ（１５．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メタノール（米国特許第２００４２０９９３６号）（３６．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．３ｍＬ）を逐次的に加えた。５分後、実施例２３７、工程Ａからの標題の化合物（２０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応混合物を、ＮａＯＨ（０．１ｍＬ、３Ｎ水溶液、０．３ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（０．１ｍＬ）で、５０℃で２０分間処理した。ＹＭＣ Ｃ−１８カラム（水中の６５〜１００％アセトニトリル（それぞれ０．１％ｖ／ｖのＴＦＡを含む））を用いた逆相ＨＰＬＣにより標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５８４．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，４Ｈ）、７．６２−７．５３（ｍ，５Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．６３（ｓ，２Ｈ）。
バイアルに、ＫＯｔＢｕ（１５．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メタノール（米国特許第２００４２０９９３６号）（３６．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．３ｍＬ）を逐次的に加えた。５分後、実施例２３７、工程Ａからの標題の化合物（２０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応混合物を、ＮａＯＨ（０．１ｍＬ、３Ｎ水溶液、０．３ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（０．１ｍＬ）で、５０℃で２０分間処理した。ＹＭＣ Ｃ−１８カラム（水中の６５〜１００％アセトニトリル（それぞれ０．１％ｖ／ｖのＴＦＡを含む））を用いた逆相ＨＰＬＣにより標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５８４．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，４Ｈ）、７．６２−７．５３（ｍ，５Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．６３（ｓ，２Ｈ）。
実施例２３８
工程Ａ．エチル１−（５’−ブロモ−２’−フルオロ−２，３’−ビピリジン −６−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
実施例１、工程Ａからの標題の化合物（２．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、クロロホルム（２０ｍＬ）及び５７％ＨＩ（２０ｍＬ）の混合物を激しく撹拌しながら１００℃で加熱した。２２時間後、有機層を、食塩水、水及びＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、一緒にした水層をＤＣＭで抽出した。一緒にした有機層を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、９：１〜４：１ｖ／ｖ）による精製により、標題の化合物（ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋）と実施例１、工程Ａからの標題の化合物の混合物（約２：１）を得た。前記で得られた粗生成物の混合物（１．９５ｇ）、（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸（１．３１ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２７４ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（９．５ｍＬ、２Ｍ水溶液、１９ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２５ｍＬ）を１００℃で３０分間撹拌した。水性処理及び移動相としてヘキサン−トリエチルアミン（１９：１〜７：１ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ８．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｍ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｍ，２Ｈ）、７．８０（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．４２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１、工程Ａからの標題の化合物（２．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、クロロホルム（２０ｍＬ）及び５７％ＨＩ（２０ｍＬ）の混合物を激しく撹拌しながら１００℃で加熱した。２２時間後、有機層を、食塩水、水及びＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、一緒にした水層をＤＣＭで抽出した。一緒にした有機層を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、９：１〜４：１ｖ／ｖ）による精製により、標題の化合物（ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋）と実施例１、工程Ａからの標題の化合物の混合物（約２：１）を得た。前記で得られた粗生成物の混合物（１．９５ｇ）、（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸（１．３１ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２７４ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（９．５ｍＬ、２Ｍ水溶液、１９ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２５ｍＬ）を１００℃で３０分間撹拌した。水性処理及び移動相としてヘキサン−トリエチルアミン（１９：１〜７：１ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ８．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｍ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｍ，２Ｈ）、７．８０（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．４２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ．エチル１−（２’−フルオロ−５’−メチル−２，３’−ビピリジン−６−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
実施例２３８、工程Ａからの標題の化合物（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０．０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７２．０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（３３．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１．５ｍＬ）の混合物をマイクロ波反応器中、１４０℃で３５分間加熱し、冷却し、ろ過し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、９３：７〜８５：１５ｖ／ｖ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３８、工程Ａからの標題の化合物（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０．０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７２．０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（３３．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１．５ｍＬ）の混合物をマイクロ波反応器中、１４０℃で３５分間加熱し、冷却し、ろ過し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、９３：７〜８５：１５ｖ／ｖ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．１−（５’−メチル−２’−｛［３−メチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝−２，３’−ビピリジン−６−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例２３７、工程Ｂに記載した方法に従い、実施例２３８、工程Ｂからの標題の化合物と、［３−メチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メタノール（ＰＣＴ国際公開ＷＯ２００５１１８５４２）との反応により標題の化合物を調製した：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６１２．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ８．１８（ｍ，２Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．８０（ｍ，３Ｈ）、７．６３（ｍ，２Ｈ）、５．６６（ｓ，２Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）。
実施例２３７、工程Ｂに記載した方法に従い、実施例２３８、工程Ｂからの標題の化合物と、［３−メチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メタノール（ＰＣＴ国際公開ＷＯ２００５１１８５４２）との反応により標題の化合物を調製した：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６１２．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ８．１８（ｍ，２Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．８０（ｍ，３Ｈ）、７．６３（ｍ，２Ｈ）、５．６６（ｓ，２Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）。
実施例２３９
工程Ａ．エチル １−（５’−クロロ−２’−フルオロ−２，３’−ビピリジン−６−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
実施例２３８、工程Ａからの標題の化合物（１１５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ（７４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を、マイクロ波反応器中、１７０℃で１０分間加熱し、ＤＭＣで希釈し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、９５：５〜８５：１５ｖ／ｖ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ８．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｍ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｍ，２Ｈ）、７．８０（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２３８、工程Ａからの標題の化合物（１１５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ（７４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を、マイクロ波反応器中、１７０℃で１０分間加熱し、ＤＭＣで希釈し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、９５：５〜８５：１５ｖ／ｖ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ８．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｍ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｍ，２Ｈ）、７．８０（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ．１−（５’−クロロ−２’−｛［３−メチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝−２，３’−ビピリジン−６−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例２３７、工程Ｂに記載した方法に従い、実施例２３９、工程Ａからの標題の化合物と、［３−メチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メタノール（ＰＣＴ国際公開ＷＯ２００５１１８５４２）との反応により標題の化合物を調製した：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６３２．７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ８．２２（ｍ，２Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．８３（ｍ，３Ｈ）、７．６３（ｍ，２Ｈ）、５．７０（ｓ，２Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）。
実施例２３７、工程Ｂに記載した方法に従い、実施例２３９、工程Ａからの標題の化合物と、［３−メチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メタノール（ＰＣＴ国際公開ＷＯ２００５１１８５４２）との反応により標題の化合物を調製した：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６３２．７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ８．２２（ｍ，２Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．８３（ｍ，３Ｈ）、７．６３（ｍ，２Ｈ）、５．７０（ｓ，２Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）。
実施例２４０
工程Ａ．エチル１−［２’−フルオロ−５’−（トリフルオロメチル）−２，３’−ビピリジン−６−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．３０ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．００ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．５２ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）、２６０ｍｇのビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）（２６０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の混合物を１００℃で５０分間加熱した。水を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルパッドに通し、濃縮した。ヘキサンを加え、反応混合物をろ過し、濃縮し、粗生成物の２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを得た。実施例１、工程Ａからの標題の化合物（１．００ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、前記で得られた粗生成物の化合物（２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン、２．０９ｇ）、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１５４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（１．４３ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３．９ｍＬ、２．０Ｍ水溶液、７．８ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１５ｍＬ）の混合物を１００℃で４５分間撹拌した。水、ヘキサン及びＥｔＯＡｃを用いた水性処理、それに続くシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ９：１〜８．５：１．５ ｖ／ｖ）により標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．１６−８．１２（ｍ，２Ｈ）、８．０８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．３０ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．００ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．５２ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）、２６０ｍｇのビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）（２６０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の混合物を１００℃で５０分間加熱した。水を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルパッドに通し、濃縮した。ヘキサンを加え、反応混合物をろ過し、濃縮し、粗生成物の２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを得た。実施例１、工程Ａからの標題の化合物（１．００ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、前記で得られた粗生成物の化合物（２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン、２．０９ｇ）、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１５４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（１．４３ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３．９ｍＬ、２．０Ｍ水溶液、７．８ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１５ｍＬ）の混合物を１００℃で４５分間撹拌した。水、ヘキサン及びＥｔＯＡｃを用いた水性処理、それに続くシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ９：１〜８．５：１．５ ｖ／ｖ）により標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．１６−８．１２（ｍ，２Ｈ）、８．０８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ．１−［２’−｛［３−メチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝−５’−（トリフルオロメチル）−２，３’−ビピリジン−６−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例２３７、工程Ｂに記載した方法に従い、実施例２４０、工程Ａからの標題の化合物と、［３−メチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メタノール（ＰＣＴ国際公開ＷＯ２００５１１８５４２）との反応により標題の化合物を調製した：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６６６．８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．７８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｍ，２Ｈ）、８．２２（ｍ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．８０（ｓ，２Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）。
実施例２３７、工程Ｂに記載した方法に従い、実施例２４０、工程Ａからの標題の化合物と、［３−メチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メタノール（ＰＣＴ国際公開ＷＯ２００５１１８５４２）との反応により標題の化合物を調製した：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６６６．８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．７８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｍ，２Ｈ）、８．２２（ｍ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．８０（ｓ，２Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）。
実施例２４１
工程Ａ．エチル１−｛６−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
実施例１、工程Ａからの標題の化合物（３００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、２，１−ベンゾオキサボロール−１（３Ｈ）−オール（１８９ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（９４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．４ｍＬ、２．０Ｍ水溶液、２．８ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１．５ｍＬ）の、窒素を満たして蓋をしたバイアル中の混合物を１００℃で１．５時間撹拌し、冷却し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、３：１〜２：１ ｖ／ｖ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ３７４．１［Ｍ−ＯＨ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９−７．４１（ｍ，５Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１、工程Ａからの標題の化合物（３００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、２，１−ベンゾオキサボロール−１（３Ｈ）−オール（１８９ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（９４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．４ｍＬ、２．０Ｍ水溶液、２．８ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１．５ｍＬ）の、窒素を満たして蓋をしたバイアル中の混合物を１００℃で１．５時間撹拌し、冷却し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、３：１〜２：１ ｖ／ｖ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ３７４．１［Ｍ−ＯＨ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９−７．４１（ｍ，５Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ．５−（トリフルオロメチル）−１−｛６−［２−（｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝メチル）フェニル］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例２４１、工程Ａからの標題の化合物（３３．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−オール（３３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（３４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＡＤ（０．０３ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を１５分間熟成し、濃縮し、１，４−ジオキサン（０．１５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．１５ｍＬ）及び３Ｎ ＮａＯＨ（０．１５ｍＬ）の混合物と、６０℃で３０分間処理した。ＹＭＣ Ｃ−１８カラムを用いた逆相ＨＰＬＣ（水中の４５〜１００％アセトニトリル（それぞれ０．１％ｖ／ｖのＴＦＡを含む））により標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２３（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４−７．４８（ｍ，１１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）。
実施例２４１、工程Ａからの標題の化合物（３３．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−オール（３３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（３４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＡＤ（０．０３ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を１５分間熟成し、濃縮し、１，４−ジオキサン（０．１５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．１５ｍＬ）及び３Ｎ ＮａＯＨ（０．１５ｍＬ）の混合物と、６０℃で３０分間処理した。ＹＭＣ Ｃ−１８カラムを用いた逆相ＨＰＬＣ（水中の４５〜１００％アセトニトリル（それぞれ０．１％ｖ／ｖのＴＦＡを含む））により標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２３（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４−７．４８（ｍ，１１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）。
実施例２４２
工程Ａ．５−（トリフルオロメチル）−１−（６−｛２−［（｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−イル｝オキシ）メチル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
５−ブロモ−２−フルオロピリジン（７２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び実施例２４１、工程Ａからの標題の化合物（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液にＫＯｔＢｕ（１５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。２５分後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることにより反応混合物の反応を停止した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の７％〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、ＬＣＭＳ分析により、約５０％の所望の生成物、エチル１−［６−（２−｛［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝フェニル）ピリジン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシレートを得た。：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５４８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。前記で得られた物質（３５ｍｇ）、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（２４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５．０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．１２８ｍＬ、２Ｍ水溶液、０．２５６ｍｍｏｌ）及びＤＭＥ（０．７ｍＬ）の、窒素を満たして蓋をしたバイアル中の混合物を１１２℃で１５分間撹拌し、冷却し、濃縮し、３Ｎ ＮａＯＨ（０．１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（０．１ｍＬ）の混合物と、６０℃で３０分間処理した。ＹＭＣ Ｃ−１８カラムを用いて逆相ＨＰＬＣ（水中の４５〜１００％アセトニトリル（それぞれ０．１％ ｖ／ｖのＴＦＡを含む））により標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５８４．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｍ，２Ｈ）、８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，２Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）。
５−ブロモ−２−フルオロピリジン（７２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び実施例２４１、工程Ａからの標題の化合物（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液にＫＯｔＢｕ（１５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。２５分後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることにより反応混合物の反応を停止した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の７％〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、ＬＣＭＳ分析により、約５０％の所望の生成物、エチル１−［６−（２−｛［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝フェニル）ピリジン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシレートを得た。：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５４８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。前記で得られた物質（３５ｍｇ）、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（２４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５．０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．１２８ｍＬ、２Ｍ水溶液、０．２５６ｍｍｏｌ）及びＤＭＥ（０．７ｍＬ）の、窒素を満たして蓋をしたバイアル中の混合物を１１２℃で１５分間撹拌し、冷却し、濃縮し、３Ｎ ＮａＯＨ（０．１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（０．１ｍＬ）の混合物と、６０℃で３０分間処理した。ＹＭＣ Ｃ−１８カラムを用いて逆相ＨＰＬＣ（水中の４５〜１００％アセトニトリル（それぞれ０．１％ ｖ／ｖのＴＦＡを含む））により標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５８４．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｍ，２Ｈ）、８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，２Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２４３
工程Ａ．エチル１−［６−（５−メチル−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）ピリジン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
実施例８、工程Ｂからの標題の化合物（２．０５ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．０６ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の冷却溶液（−７８℃）にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．０６ｍＬ、６．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温まで加温した。反応が完了した後、２Ｎ ＨＣｌ水溶液で混合物の反応を停止し、水層をヘキサン：酢酸エチル（３：１ ｖ／ｖ）で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ＤＣＭで溶出してシリカゲルのパッドに通し、減圧下で濃縮した。更に精製することなく標題の化合物を用いた：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５２４．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，２Ｈ）、４．３９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例８、工程Ｂからの標題の化合物（２．０５ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．０６ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の冷却溶液（−７８℃）にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．０６ｍＬ、６．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温まで加温した。反応が完了した後、２Ｎ ＨＣｌ水溶液で混合物の反応を停止し、水層をヘキサン：酢酸エチル（３：１ ｖ／ｖ）で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ＤＣＭで溶出してシリカゲルのパッドに通し、減圧下で濃縮した。更に精製することなく標題の化合物を用いた：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５２４．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，２Ｈ）、４．３９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ．エチル１−（６−｛２−［（４−メトキシベンジル）チオ］−５−メチルフェニル｝ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
実施例２４３、工程Ａからの標題の化合物（２．７４ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）、４−メトキシα−トルエンチオール（０．８８ｍＬ、６．２８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（１．８３ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．６１ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．４８ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で加熱した。１５時間後、反応混合物を室温まで冷却し、次いでヘキサンで希釈した。得られた黄色の固体をろ過により取り除き、集めた有機ろ液を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の５〜２０％酢酸エチル）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５２８．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）６．７４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）４．３５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２４３、工程Ａからの標題の化合物（２．７４ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）、４−メトキシα−トルエンチオール（０．８８ｍＬ、６．２８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（１．８３ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．６１ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．４８ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で加熱した。１５時間後、反応混合物を室温まで冷却し、次いでヘキサンで希釈した。得られた黄色の固体をろ過により取り除き、集めた有機ろ液を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の５〜２０％酢酸エチル）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５２８．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）６．７４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）４．３５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｃ．エチル１−［６−（２−メルカプト−５−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート及びジエチル１，１’−｛ジチオビス［（５−メチル−２，１−フェニレン）ピリジン−６，２−ジイル］｝ビス［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート］
実施例２４３、工程Ｂからの標題の化合物（２．７６ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１５ｍＬ）中の溶液にアニソール（１．７１ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で加熱した。１５時間後、混合物を室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の５〜２０％酢酸エチル）により精製し、標題の化合物を、モノマー及びジスルフィドダイマーの混合物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０８．６［Ｍ＋Ｈ］＋ （モノマー）、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０６．６［Ｍ＋Ｈ］＋ （ダイマー）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）（ダイマー）δ８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２４３、工程Ｂからの標題の化合物（２．７６ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１５ｍＬ）中の溶液にアニソール（１．７１ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で加熱した。１５時間後、混合物を室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の５〜２０％酢酸エチル）により精製し、標題の化合物を、モノマー及びジスルフィドダイマーの混合物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０８．６［Ｍ＋Ｈ］＋ （モノマー）、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０６．６［Ｍ＋Ｈ］＋ （ダイマー）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）（ダイマー）δ８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｄ．エチル１−（６−｛２−［（４−ブロモベンジル）チオ］−５−メチルフェニル｝ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
実施例２４３、工程Ｃからの標題の化合物（モノマー及びダイマーの混合物、２０９ｍｇ、約０．５４ｍｍｏｌ）及び臭化４−ブロモベンジル（１９２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、炭酸セシウム（５０１ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、モノマーが消費されるまで３０分間撹拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（５８ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、再度４５分間撹拌した結果、ダイマーのジスルフィド結合を切断し、所望の生成物を生成させた。反応がいったん完了すると、混合物を０℃まで冷却し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えることにより反応を停止した。水層を、ヘキサン中の酢酸エチルの３：１混合物で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１５％酢酸エチル）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５７６．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３Ｈ）、７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．３５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２４３、工程Ｃからの標題の化合物（モノマー及びダイマーの混合物、２０９ｍｇ、約０．５４ｍｍｏｌ）及び臭化４−ブロモベンジル（１９２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、炭酸セシウム（５０１ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、モノマーが消費されるまで３０分間撹拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（５８ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、再度４５分間撹拌した結果、ダイマーのジスルフィド結合を切断し、所望の生成物を生成させた。反応がいったん完了すると、混合物を０℃まで冷却し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えることにより反応を停止した。水層を、ヘキサン中の酢酸エチルの３：１混合物で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１５％酢酸エチル）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５７６．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３Ｈ）、７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．３５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｅ．１−｛６−［５−メチル−２−（｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メチル｝チオ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例２４３、工程Ｄからの標題の化合物（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１０．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、トランスジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（８．９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（１９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．５ｍＬ）中の溶液を５分間撹拌し、次いで炭酸ナトリウム（０．１３ｍＬ、１．０Ｍ水溶液、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃で撹拌した。３０分後、反応混合物を室温まで冷却し、次いで、水で反応を停止し、ヘキサン中の３０％酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ＤＣＭで溶出してシリカパッドに通し、減圧下で濃縮した。粗反応生成物の１，４−ジオキサン（０．２００ｍＬ）及びメタノール（０．０３０ｍＬ）中の溶液に、水酸化ナトリウム（０．０４０ｍＬ、１．０Ｍ水溶液、０．０４０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、反応混合物を５０℃で加熱した。１５分後、反応混合物を室温まで冷却した。減圧下で反応混合物を濃縮し、ＴＦＡ（ＤＭＳＯ中、２Ｎ）で酸性にした。逆相ＨＰＬＣ（水中の６５〜１００％アセトニトリル（それぞれ０．１％ｖ／ｖのＴＦＡを含む））により精製し、標題の化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６１４．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９−７．６５（ｍ，４Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３Ｈ）、３．９４（ｓ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）。
実施例２４３、工程Ｄからの標題の化合物（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１０．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、トランスジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（８．９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（１９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．５ｍＬ）中の溶液を５分間撹拌し、次いで炭酸ナトリウム（０．１３ｍＬ、１．０Ｍ水溶液、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃で撹拌した。３０分後、反応混合物を室温まで冷却し、次いで、水で反応を停止し、ヘキサン中の３０％酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ＤＣＭで溶出してシリカパッドに通し、減圧下で濃縮した。粗反応生成物の１，４−ジオキサン（０．２００ｍＬ）及びメタノール（０．０３０ｍＬ）中の溶液に、水酸化ナトリウム（０．０４０ｍＬ、１．０Ｍ水溶液、０．０４０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、反応混合物を５０℃で加熱した。１５分後、反応混合物を室温まで冷却した。減圧下で反応混合物を濃縮し、ＴＦＡ（ＤＭＳＯ中、２Ｎ）で酸性にした。逆相ＨＰＬＣ（水中の６５〜１００％アセトニトリル（それぞれ０．１％ｖ／ｖのＴＦＡを含む））により精製し、標題の化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６１４．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９−７．６５（ｍ，４Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３Ｈ）、３．９４（ｓ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）。
表４中の化合物を、実施例２３６〜２４３に記載の化学を用いて調製した。
実施例３００
工程Ａ．エチル１−（６−｛２−［（４−ブロモフェニル）（ジフルオロ）メトキシ］フェニル｝ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
実施例１、工程Ｂからの標題の化合物（５１５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の冷却溶液（０℃）に、ＮａＨ（３５．０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を２５分間かけて室温まで加温し、次いで、１−ブロモ−４−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］ベンゼン（４４５ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、米国特許第６９３９９９０号に従って合成）を加え、６０℃で加熱した。２４時間後、反応混合物を冷却し、２Ｎ ＨＣｌを加えて反応を停止し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃで抽出した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃ〜ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５６４．１［Ｍ−Ｆ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．８８−７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．４６−７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．３９−７．３２（ｍ，３Ｈ）、４．３７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１、工程Ｂからの標題の化合物（５１５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の冷却溶液（０℃）に、ＮａＨ（３５．０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を２５分間かけて室温まで加温し、次いで、１−ブロモ−４−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］ベンゼン（４４５ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、米国特許第６９３９９９０号に従って合成）を加え、６０℃で加熱した。２４時間後、反応混合物を冷却し、２Ｎ ＨＣｌを加えて反応を停止し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃで抽出した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃ〜ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５６４．１［Ｍ−Ｆ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．８８−７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．４６−７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．３９−７．３２（ｍ，３Ｈ）、４．３７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ．１−［６−（２−｛ジフルオロ［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝フェニル）ピリジン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例３００、工程Ａからの標題の化合物（５０．０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（９．０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．１ｍＬ、２．０Ｍ水溶液、０．２ｍｍｏｌ）及びＭｅＣＮ（１ｍＬ）の混合物を９０℃で３５分間撹拌した。粗混合物を減圧下で乾燥濃縮した。各０．１ｍＬの３Ｎ ＮａＯＨ、ジオキサン及びＭｅＯＨの混合物を用いて５０℃で１０分間処理し、次いで、ＹＭＣ Ｃ−１８カラムを用いた逆相ＨＰＬＣ（水中の６５〜１００％アセトニトリル（それぞれ０．１％ ｖ／ｖのＴＦＡを含む））により標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５９９．９［Ｍ−Ｆ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ８．３４（ｍ，２Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５−７．７８（ｍ，７Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．６２（ｍ，２Ｈ）。
実施例３００、工程Ａからの標題の化合物（５０．０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（９．０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．１ｍＬ、２．０Ｍ水溶液、０．２ｍｍｏｌ）及びＭｅＣＮ（１ｍＬ）の混合物を９０℃で３５分間撹拌した。粗混合物を減圧下で乾燥濃縮した。各０．１ｍＬの３Ｎ ＮａＯＨ、ジオキサン及びＭｅＯＨの混合物を用いて５０℃で１０分間処理し、次いで、ＹＭＣ Ｃ−１８カラムを用いた逆相ＨＰＬＣ（水中の６５〜１００％アセトニトリル（それぞれ０．１％ ｖ／ｖのＴＦＡを含む））により標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５９９．９［Ｍ−Ｆ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ８．３４（ｍ，２Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５−７．７８（ｍ，７Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．６２（ｍ，２Ｈ）。
実施例３０１
工程Ａ．１−｛６−［２−（ジフルオロ｛４−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］フェニル｝メトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸及び１−｛６−［２−（ジフルオロ｛４−［シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］フェニル｝メトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例３００、工程Ａからの標題の化合物（４０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］−１，３，２−ジオキサボロラン（３８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００６，４９，３７１９に従って調製）、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．１ｍＬ、２．０Ｍ水溶液、０．２ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（３２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）の混合物を９０℃で４０分間撹拌した。粗混合物を乾燥し、分取用ＴＬＣ（５：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により極性物質を除去した。残存する物質をＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解し、約１２ｍｇのＰｄブラックの存在下、６時間水素化した。得られた２種の異性体を、分取用ＴＬＣ（５：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により分離した。それぞれの異性体について、３Ｎ ＮａＯＨ（０．１ｍＬ）、ジオキサン（０．１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）の混合物で、５０℃で１５分間処理し、次いで、ＴＦＡ（ＤＭＳＯ中に２Ｍ）により酸性化し、ＹＭＣ Ｃ−１８カラムを用いた逆相ＨＰＬＣ（水中の６５〜１００％アセトニトリル（それぞれ０．１％ｖ／ｖのＴＦＡを含む））により、トランス（順相ＴＬＣにより早く移動する異性体の加水分解から）及びシス（順相ＴＬＣにより遅く移動する異性体の加水分解から）の標題を得た。トランス異性体についての分析データ：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ６０５．８［Ｍ−Ｆ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．６７−１．４５（ｍ，４Ｈ）。シス異性体についての分析データ：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ６０５．８［Ｍ−Ｆ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．４３（ｍ，１Ｈ）、１．８２（ｍ，６Ｈ）。
実施例３００、工程Ａからの標題の化合物（４０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］−１，３，２−ジオキサボロラン（３８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００６，４９，３７１９に従って調製）、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．１ｍＬ、２．０Ｍ水溶液、０．２ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（３２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）の混合物を９０℃で４０分間撹拌した。粗混合物を乾燥し、分取用ＴＬＣ（５：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により極性物質を除去した。残存する物質をＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解し、約１２ｍｇのＰｄブラックの存在下、６時間水素化した。得られた２種の異性体を、分取用ＴＬＣ（５：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により分離した。それぞれの異性体について、３Ｎ ＮａＯＨ（０．１ｍＬ）、ジオキサン（０．１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）の混合物で、５０℃で１５分間処理し、次いで、ＴＦＡ（ＤＭＳＯ中に２Ｍ）により酸性化し、ＹＭＣ Ｃ−１８カラムを用いた逆相ＨＰＬＣ（水中の６５〜１００％アセトニトリル（それぞれ０．１％ｖ／ｖのＴＦＡを含む））により、トランス（順相ＴＬＣにより早く移動する異性体の加水分解から）及びシス（順相ＴＬＣにより遅く移動する異性体の加水分解から）の標題を得た。トランス異性体についての分析データ：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ６０５．８［Ｍ−Ｆ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．６７−１．４５（ｍ，４Ｈ）。シス異性体についての分析データ：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ６０５．８［Ｍ−Ｆ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．４３（ｍ，１Ｈ）、１．８２（ｍ，６Ｈ）。
実施例３０２
工程Ａ．５−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ベンゾニトリル
４−ブロモ−１−（ジフルオロメチル）−２−フルオロベンゼン（５．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）及びＫＣＮ（４．３４ｇ、６７ｍｍｏｌ）の混合物を、ＮＭＰ（５０ｍＬ）中、１５０℃で１６時間加熱した。水、ヘキサン、ＥｔＯＡｃ及びＤＣＭの混合物で粉砕した後、有機層を濃縮し、移動相としてヘキサン：ＤＣＭ（４：１〜４：１．５ ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｔ，Ｊ＝５４．５Ｈｚ，１Ｈ）。
４−ブロモ−１−（ジフルオロメチル）−２−フルオロベンゼン（５．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）及びＫＣＮ（４．３４ｇ、６７ｍｍｏｌ）の混合物を、ＮＭＰ（５０ｍＬ）中、１５０℃で１６時間加熱した。水、ヘキサン、ＥｔＯＡｃ及びＤＣＭの混合物で粉砕した後、有機層を濃縮し、移動相としてヘキサン：ＤＣＭ（４：１〜４：１．５ ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｔ，Ｊ＝５４．５Ｈｚ，１Ｈ）。
工程Ｂ．５−ブロモ−２−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］ベンゾニトリル
実施例３０２、工程Ａからの標題の化合物（２．４４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、ＣＣｌ３Ｂｒ（８ｍＬ）及びＮａ２ＣＯ３（４８０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）の密封容器中の混合物を、太陽灯により３０時間照射した。移動相として８：１〜６：１〜４：１のヘキサン：ＤＣＭを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例３０２、工程Ａからの標題の化合物（２．４４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、ＣＣｌ３Ｂｒ（８ｍＬ）及びＮａ２ＣＯ３（４８０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）の密封容器中の混合物を、太陽灯により３０時間照射した。移動相として８：１〜６：１〜４：１のヘキサン：ＤＣＭを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）。
工程Ｃ．５−ブロモ−２−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］ベンズアルデヒド
実施例３０２、工程Ｂからの標題の化合物（１．２３ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中の冷却溶液（−７８℃）に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（５．１４ｍＬ、トルエン中に１．０Ｍ、５．１４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。次いで、ＨＯＡｃ（１．５ｍＬ）を、次いでＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）及び２Ｎ ＨＣｌを加えることによりすぐに反応混合物の反応を停止した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃで抽出し、次いで、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＤＣＭ、８：１〜３：１）により標題の化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ（ｐｐｍ）１０．６３（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例３０２、工程Ｂからの標題の化合物（１．２３ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中の冷却溶液（−７８℃）に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（５．１４ｍＬ、トルエン中に１．０Ｍ、５．１４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。次いで、ＨＯＡｃ（１．５ｍＬ）を、次いでＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）及び２Ｎ ＨＣｌを加えることによりすぐに反応混合物の反応を停止した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃで抽出し、次いで、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＤＣＭ、８：１〜３：１）により標題の化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ（ｐｐｍ）１０．６３（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）。
工程Ｄ．エチル１−（６−｛２−［（４−ブロモ−２−ホルミルフェニル）（ジフルオロ）メトキシ］フェニル｝ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
実施例３００、工程Ａと同様に、実施例３０２、工程Ｃからの標題の化合物と実施例１、工程Ｂからの標題の化合物との反応により標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５９２．５［Ｍ−Ｆ］＋。
実施例３００、工程Ａと同様に、実施例３０２、工程Ｃからの標題の化合物と実施例１、工程Ｂからの標題の化合物との反応により標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５９２．５［Ｍ−Ｆ］＋。
工程Ｅ．エチル１−（６−｛２−［（４−ブロモ−２−ビニルフェニル）（ジフルオロ）メトキシ］フェニル｝ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（５．３３ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の冷却懸濁液（０℃）に、ｎ−ＢｕＬｉ（５．５ｍＬ、ヘキサン中に２．５Ｍ、１３．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。４０分間熟成させた後、反応混合物を２５分間かけて室温まで加温し、この時点で、上清７．４ｍＬを除去し、実施例３０２、工程Ｄからの標題の化合物（２７０ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）に加えた。３０分後、水を加えることにより混合物の反応を停止し、水層をヘキサン−ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％〜１５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５９０．５［Ｍ−Ｆ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｍ，２Ｈ）、７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５−７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．４５−７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、５．６８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．３２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（５．３３ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の冷却懸濁液（０℃）に、ｎ−ＢｕＬｉ（５．５ｍＬ、ヘキサン中に２．５Ｍ、１３．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。４０分間熟成させた後、反応混合物を２５分間かけて室温まで加温し、この時点で、上清７．４ｍＬを除去し、実施例３０２、工程Ｄからの標題の化合物（２７０ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）に加えた。３０分後、水を加えることにより混合物の反応を停止し、水層をヘキサン−ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％〜１５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５９０．５［Ｍ−Ｆ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｍ，２Ｈ）、７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５−７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．４５−７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、５．６８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．３２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｆ．１−（６−｛２−［｛２−エチル−４−［４（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］フェニル｝（ジフルオロ）メトキシ］フェニル｝ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例３０２、工程Ｅからの標題の化合物から開始し、実施例３０１に記載された方法に従い、標題の化合物を調製した。：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６３４．６［Ｍ−Ｆ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｍ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、２．７６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．６７−１．４６（ｍ，４Ｈ）、１．１６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３０２、工程Ｅからの標題の化合物から開始し、実施例３０１に記載された方法に従い、標題の化合物を調製した。：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６３４．６［Ｍ−Ｆ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｍ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、２．７６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．６７−１．４６（ｍ，４Ｈ）、１．１６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３０３
工程Ａ．１−ブロモ−２−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］ベンゼン
１−ブロモ−２−ジフルオロメチルベンゼン（９．６ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）及びＮ−ブロモスクシンイミド（２４．８ｇ、１３９ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１００ｍＬ）中の溶液を太陽灯で照射した。３日後、反応混合物をヘキサンで希釈し、沈殿物をろ過して除去し、有機ろ液を集め、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（１００％ヘキサン）により精製し、標題の化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ）。
１−ブロモ−２−ジフルオロメチルベンゼン（９．６ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）及びＮ−ブロモスクシンイミド（２４．８ｇ、１３９ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１００ｍＬ）中の溶液を太陽灯で照射した。３日後、反応混合物をヘキサンで希釈し、沈殿物をろ過して除去し、有機ろ液を集め、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（１００％ヘキサン）により精製し、標題の化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ）。
工程Ｂ．（２−ブロモフェニル）（ジフルオロ）メチル４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルエーテル−４−［（２−ブロモフェニル）（ジフルオロ）メトキシ］−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル
４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−４−オール（１７８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の冷却溶液（０℃）に、水素化ナトリウム（２７．０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。水素の発生がいったん静まると、反応混合物を室温まで加温した。次いで、実施例３０３、工程Ａからの標題の化合物（３７３ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を反応フラスコに加え、反応混合物を６０℃で撹拌した。１５時間後、２Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えることにより反応混合物の反応を停止した。水層をヘキサン／酢酸エチル（３：１ ｖ／ｖ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜２０％ジクロロメタン）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２３．５［Ｍ−Ｆ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ７．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，４Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，３Ｈ）、７．４０（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ）。
４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−４−オール（１７８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の冷却溶液（０℃）に、水素化ナトリウム（２７．０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。水素の発生がいったん静まると、反応混合物を室温まで加温した。次いで、実施例３０３、工程Ａからの標題の化合物（３７３ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を反応フラスコに加え、反応混合物を６０℃で撹拌した。１５時間後、２Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えることにより反応混合物の反応を停止した。水層をヘキサン／酢酸エチル（３：１ ｖ／ｖ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜２０％ジクロロメタン）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２３．５［Ｍ−Ｆ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ７．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，４Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，３Ｈ）、７．４０（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ）。
工程Ｃ．エチル１−［６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
実施例１、工程Ａからの標題の化合物（５３８ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（５１３ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、１−１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（９３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、１−１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロライドのジクロロメタンとの錯体（１３７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（４９５ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を１００℃で加熱した。２時間後、反応混合物を室温まで冷却し、次いで食塩水で反応を停止し、エーテルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ（ボロン酸の重量が観察される）ｍ／ｚ３３０．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．３７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，１２Ｈ）。
実施例１、工程Ａからの標題の化合物（５３８ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（５１３ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、１−１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（９３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、１−１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロライドのジクロロメタンとの錯体（１３７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（４９５ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を１００℃で加熱した。２時間後、反応混合物を室温まで冷却し、次いで食塩水で反応を停止し、エーテルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ（ボロン酸の重量が観察される）ｍ／ｚ３３０．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．３７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，１２Ｈ）。
工程Ｄ．１−｛６−［２−（ジフルオロ｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝メチル）フェニル］ピリジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例３０３、工程Ｂからの標題の化合物（９５．５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び実施例３０３、工程Ｃからの標題の化合物（１０６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．０ｍＬ）中の溶液に、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（９８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．９０ｍＬ、１．０Ｍ水溶液、０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃で加熱した。１．５時間後、反応混合物を室温まで冷却し、次いで食塩水で反応を停止し、ヘキサン中の３０％酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。次いで、混合物を、ＤＣＭで溶出するシリカゲルのパッドに通し、減圧下で濃縮した。前記で得られた粗生成物のジオキサン（０．５０ｍＬ）及びメタノール（０．０５０ｍＬ）中の溶液に、水酸化ナトリウム（０．１００ｍＬ、１．０Ｍ水溶液、０．１００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で撹拌した。１５分後、混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。次いで、ＴＦＡ（ＤＭＳＯ中に２Ｍ）を用いて混合物を酸性にした。逆相ＨＰＬＣ（水中の６５〜１００％アセトニトリル（それぞれ０．１％ｖ／ｖのＴＦＡを含む））により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６００．８［Ｍ−Ｆ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ８．１０（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４−７．６０（ｍ，９Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．９Ｈｚ，３Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例３０３、工程Ｂからの標題の化合物（９５．５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び実施例３０３、工程Ｃからの標題の化合物（１０６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．０ｍＬ）中の溶液に、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（９８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．９０ｍＬ、１．０Ｍ水溶液、０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃で加熱した。１．５時間後、反応混合物を室温まで冷却し、次いで食塩水で反応を停止し、ヘキサン中の３０％酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。次いで、混合物を、ＤＣＭで溶出するシリカゲルのパッドに通し、減圧下で濃縮した。前記で得られた粗生成物のジオキサン（０．５０ｍＬ）及びメタノール（０．０５０ｍＬ）中の溶液に、水酸化ナトリウム（０．１００ｍＬ、１．０Ｍ水溶液、０．１００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で撹拌した。１５分後、混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。次いで、ＴＦＡ（ＤＭＳＯ中に２Ｍ）を用いて混合物を酸性にした。逆相ＨＰＬＣ（水中の６５〜１００％アセトニトリル（それぞれ０．１％ｖ／ｖのＴＦＡを含む））により精製し、標題の化合物を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６００．８［Ｍ−Ｆ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ８．１０（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４−７．６０（ｍ，９Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．９Ｈｚ，３Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）。
表５中の化合物を、実施例３００〜３０３に記載の化学を用いて調製した。
実施例３３０
工程Ａ．２−アジド−６−クロロピリジン
メカニカルスターラー、クライゼンヘッド及び追加のロートを備えた２５０ｍＬの丸底フラスコに、２−クロロ−６−ヒドラジノピリジン（４．００ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）及び濃塩酸（１２ｍＬ、１４６ｍｍｏｌ）を加えた。水（２８ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（２．２１１ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を、冷却した反応混合物（０℃）に滴下して加えた。不溶性の出発原料は徐々に溶解した。２時間後、水層をエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して標題の化合物を黄色の結晶として得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １５５．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
メカニカルスターラー、クライゼンヘッド及び追加のロートを備えた２５０ｍＬの丸底フラスコに、２−クロロ−６−ヒドラジノピリジン（４．００ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）及び濃塩酸（１２ｍＬ、１４６ｍｍｏｌ）を加えた。水（２８ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（２．２１１ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を、冷却した反応混合物（０℃）に滴下して加えた。不溶性の出発原料は徐々に溶解した。２時間後、水層をエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して標題の化合物を黄色の結晶として得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １５５．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．エチル１−（６−クロロピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート
実施例３３０、工程Ａからの標題の化合物（３００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）中の溶液に、エチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブチレート（０．２８４ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）、次いでＴＥＡ（０．２７１ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で加熱した。１６時間後、減圧下で反応混合物を濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜６５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を黄色の油状物質として得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２０．８５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．４９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３３０、工程Ａからの標題の化合物（３００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）中の溶液に、エチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブチレート（０．２８４ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）、次いでＴＥＡ（０．２７１ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で加熱した。１６時間後、減圧下で反応混合物を濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜６５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を黄色の油状物質として得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２０．８５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．４９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｃ．５−（トリフルオロメチル）−１−［６−（２−｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝フェニル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
標題の化合物を、実施例２、工程Ａ〜Ｃに概説した方法と類似の方法により、直接、実施例３３０、工程Ｂの標題の化合物から調製した：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１−７．８８（ｍ，３Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．７５−７．７２（ｍ，３Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９−７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）。
標題の化合物を、実施例２、工程Ａ〜Ｃに概説した方法と類似の方法により、直接、実施例３３０、工程Ｂの標題の化合物から調製した：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１−７．８８（ｍ，３Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．７５−７．７２（ｍ，３Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９−７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）。
表６中の化合物を、実施例１及び３３０に記載の化学を用いて調製した。
可溶性グアニリルシクラーゼ（ｃＧＣ）活性化の測定（細胞をベースとする）
ｓＧＣについての化合物の活性は、細胞内環状グアニン一リン酸（ｃＧＭＰ）の生成を通して、ＣＨＯ細胞中で異種発現したｓＧＣを活性化する能力を測定することにより測定した。
ｓＧＣについての化合物の活性は、細胞内環状グアニン一リン酸（ｃＧＭＰ）の生成を通して、ＣＨＯ細胞中で異種発現したｓＧＣを活性化する能力を測定することにより測定した。
ヒトｓＧＣのサブユニットα１及びβ１をｃＤＮＡからクローニングし、標準的分子生物学的方法を用い、ＣＭＶｉｅプロモータを用いてほ乳類発現ベクターに挿入した。両方のｓＧＣサブユニットを過剰発現する、安定に形質移入されたＣＨＯ細胞系を標準的な細胞生物学的方法により生成した。
試験化合物（５μＬ）を、ＤＭＳＯに溶解し、ＤＭＳＯで、３倍の連続希釈投与量曲線のための最終的な濃度である５０倍に溶解した。化合物を、［１，２，４］オキサジアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン（ＯＤＱ）の存在下及び不在下、３８４ウェルのプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８４０７６）中、１ｎＭの ＩＢＭＸ（３−イソブチル−１−メチルキサンチン）を含むリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）５μＬ中の３５００〜４０００個の細胞と、３７℃で１時間インキュベートした。ヘム依存性（ＨＤＡ）及びヘム非依存性（ＨＩＡ）化合物を区別するためにＯＤＱを用いる。インキュベーション期間の終わりに、反応を停止し、細胞を溶解する。その特異抗体から標識ｃＧＭＰの置換を検出するＨＴＲＦ−をベースとするアッセイキット（ＣｉｓＢｉｏ、６２ＧＭ２ＰＥＣ）により、細胞内ｃＧＭＰを測定する。変曲点、活性の最大％及びＥＣ５０は、活性％に対する化合物の濃度のプロットをベースとして得た。化合物は、１０μＭを超える変曲点及び少なくとも２０％の活性を有することが確定した。
可溶性グアニリルシクラーゼ（ｃＧＣ）活性化の測定（酵素をベースとする）
精製ｓＧＣに対する試験化合物の活性は、無細胞酵素アッセイであるＰＣＡＳＡアッセイにより評価した。
精製ｓＧＣに対する試験化合物の活性は、無細胞酵素アッセイであるＰＣＡＳＡアッセイにより評価した。
９５％を超える純度を有する、ヒト組換え型ｓＧＣ酵素を、Ａｘｘｏｒａ，ＬＬＣ（サンディエゴ、カリフォルニア州）から得た。化合物を、ｓＧＣ酵素０．１ｎｇと、その基質であるＧＴＰの存在下、３７℃で１時間インキュベートした。インキュベーション時間の終わりに反応を停止し、生成したｃＧＭＰの量を、その特異抗体からのフルロフォア標識されたｃＧＭＰの転移を検出する、ＨＴＲＦをベースとするアッセイ（ＣｉｓＢｉｏ、６２ＧＮ２ＰＥＣ）により測定した。
変曲点、活性の最大％及びＥＣ５０は、活性％に対する化合物の濃度のプロットをベースとして得た。このアッセイにおいては、１−｛６−［５−クロロ−２−（｛４−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンジル｝オキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（実施例９）は、１１ｎＭの変曲点及び１．７ｎＭのＥＣ５０を与えた。
Claims (24)
- 式Ｉ
Ｚ１はＣＨ及びＮからなる群から選択され；
Ａは、
Ｄ１は、ＣＨ、ＣＲ４又はＮであり；
Ｒ７は、
１）水素、
２）Ｃ１−６アルキルであって、該アルキル基が、置換されていないか又は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよく、そして、置換されていないか又はＯＣ１−３アルキルで一置換されていてもよく、
３）Ｃ３−６シクロアルキルであって、該シクロアルキル基が、置換されていないか又は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよく、そして置換されていないか又はＯＣ１−３アルキルで一置換されていてもよく、及び
４）フェニルであって、該フェニル基が、置換されていないか、又はＣ１−４アルキル、−ＯＣ１−４アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、及びＳ（Ｏ）０−２Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい（ここで、Ｃ１−４アルキル及び−ＯＣ１−４アルキルは置換されていないか、又は１〜３個のフッ素原子で置換されている）、からなる群から選択され；
Ｌ１は、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｒ１２）２及びＣＦ２からなる群から選択され；
Ｌ２は、（ＣＨ２）２−４、−Ｃ（Ｒ１２）２、−ＣＦ２− Ｏ及びＳからなる群から選択され、ただし、Ｌ１がＯ又はＳであるときにはＬ２はＯ又はＳでなく；
Ｒ１２は、独立して水素及びＣ１−３アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−３アルキルは置換されていないか、又は１〜３個のフッ素原子で置換され；
Ｅは、
１）６ないし１０員環のアリール環、
２）独立して０、１、２及び３個のＮ原子、０又は１個のＯ原子、並びに０又は１個のＳ原子からなる群から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する５〜１０員環のヘテロアリール環、
３）Ｃ３−８シクロルキル環、からなる群から選択され、
ここで、アリール、ヘテロアリール及びＣ３−８シクロアルキルは置換されていないか、又はＲ５で一置換され、更に置換されていないか、Ｒ８で一置換又は独立して二置換され；
Ｒ４は、各場合において出現する場合は、独立して、
ハロゲン、
Ｃ１−６アルキルであって、該アルキル基が置換されていないか、又は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよく、
−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであって、該アルキル基が置換されていないか、又は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｃ３−８シクロアルキルであって、該基は置換されていないか、又は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよく、
−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキルであって、該基は置換されていないか、又は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよく、
ＣＮ、及び
ＮＯ２、からなる群から選択され；
Ｒ５は、各場合において出現する場合は、独立して、
１）Ｒ６、
２）−ＯＲ６、
３）Ｃ１−６アルキルであって、該基は置換されていないか、又は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよく、そして置換されていないか、又は独立してＣ３−６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ６及びＲ６から選択される置換基で一置換されていてもよく、
４）Ｃ１−６アルケニルであって、該基は置換されていないか、又は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよく、そして置換されていないか、又は独立して−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ６及びＲ６から選択される置換基で一置換されていてもよく、
５）Ｏ−Ｃ１−６アルキルであって、該アルキル基が置換されていないか、又は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよく、そして置換されていないか、又は独立してＣ３−６シクロアルキル及びＲ６から選択される置換基で一置換されていてもよく、
６）−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
７）Ｃ３−８シクロアルキル環であって、該基は置換されていないか、又は独立してフッ素及びＣ１−４アルキルから選択される置換基で一、二又は三置換され、そして置換されていないか、又は独立してＣ１−４アルキル（ここで、アルキル基は置換されていないか、又は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ６、Ｒ６及びＮＲ９Ｒ１０から選択される置換基で一置換され、
８）Ｃ５−８シクロアルケニル環であって、該基は置換されていないか、又は独立してフッ素及びＣ１−４アルキルから選択される置換基で一、二又は三置換され、そして置換されていないか、又は独立してＣ１−４アルキル（ここで、アルキル基は置換されていないか、又は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−４アルキル及びＲ６から選択される置換基で一置換され、
９）Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１又は２個のヘテロ原子を有する５〜６員環のヘテロシクリル環であって、該基は置換されていないか、又は独立してＣ１−４アルキル（ここで、アルキル基は置換されていないか、又は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、−ＯＣ１−４アルキル及び＝Ｏから選択される置換基で一置換され、及び
１０）ハロゲン、からなる群から選択され；
Ｒ６は、
１）フェニル環であって、該基は置換されていないか、又は独立してハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル（ここで、アルキル基は置換されていないか、又は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、ＯＣ１−４アルキル（ここで、アルキル基は置換されていないか、又は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｏ−Ｃ２−４アルケニル、ＮＲ９Ｒ１０及びＣＯＯＨから選択される置換基で一置換又は二置換され、及び
２）独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール環であって、ここで、ヘテロアリール環は置換されていないか、又は独立してハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル（ここで、アルキル基は置換されていないか、又は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、ＯＣ１−４アルキル（ここで、アルキル基は置換されていないか、又は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）０−２アリール、Ｃ２−６アルケニル、Ｏ−Ｃ２−６アルケニル、ＮＲ９Ｒ１０及びＣＯＯＨから選択される置換基で一置換又は二置換され、からなる群から選択され；
Ｒ８は、
Ｃ１−４アルキルであって、該アルキル基が置換されていないか、又は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｃ２−４アルケニル、
ハロゲン、
Ｃ３−６シクロアルキルであって、該シクロアルキル基が置換されていないか、又は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよく、
ＯＣ１−４アルキルであって、該アルキル基が置換されていないか、又は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｏ−Ｃ２−４アルケニル、
ＮＯ２、
Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−４アルキル、及び
ＣＮ、からなる群から選択され；
Ｒ９及びＲ１０は、独立して水素及びＣ１−６アルキルからなる群から選択され；そして
Ｒ１１は、水素及びＣ１−６アルキルからなる群から選択される］の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは水和物。 -
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。 -
- Ｚ１がＣＨである、請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- Ｒ７が、ＣＨ３、ＣＦ３及びＣＦ２Ｈからなる群から選択される、請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- Ｌ１が、Ｏ及びＳからなる群から選択される、請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- Ｌ２が、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｏ、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＦ２及びＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２からなる群から選択される（ただし、Ｌ２がＯであるとき、Ｌ１はＯでない）、請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- Ｌ２が、ＣＨ２及びＣＦ２からなる群から選択される、請求項７記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- Ｒ４が、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＨ３、シクロプロピル、ＮＯ２及びＣＦ３からなる群から選択される、請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- Ｒ４が、Ｃｌ及びＣＨ３からなる群から選択される、請求項９記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- Ｒ６が、置換されていないか、又は独立してＣｌ、Ｆ、−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２及びＣＯＯＨからなる群から選択される置換基で一、二又は三置換されているフェニル環である、請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- Ｒ５が、
１）Ｒ６、
２）Ｃ３−６シクロアルキル環であって、該基は置換されていないか、又は独立してフェニル、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＨ及び＝Ｏから選択される置換基で一、二又は三置換され、
３）ピリジニル環であって、ピリジニル環の連結点が炭素原子であり、ピリジニル環が置換されていないか、又はＣＦ３で一置換され、
４）−ＣＨ２−Ｌ３−Ｒ６であって、ここでＬ３が−ＣＨ２−又は−Ｏ−であり、
５）−ＯＲ６、
６）−ＯＣＨ２Ｒ６、
７）
９）Ｃｌ、Ｆ又はＢｒ、
１０）−ＣＨ３、
１１）ＯＣＨ３、
１２）ＯＣＦ３、
１３）−ＣＨ＝ＣＨＲ６、及び
１４）−ＳＣＨ２ＣＨ３、
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - Ｒ５が、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、
- Ｒ５が、−ＣＨ３、
- Ｒ８が、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、シクロプロピル及びＣＦ３からなる群から選択される、請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- Ａが、
- Ｒ１１が水素である、請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- １−［６−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）ピリジン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
５−（トリフルオロメチル）−１−［６−（２−｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝フェニル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
５−（トリフルオロメチル）−１−（６−｛２−［（４−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ベンジル）−オキシ］フェニル｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−｛６−［２−（｛４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］ベンジル｝オキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−｛６−［２−（｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］ベンジル｝オキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−［６−（２−｛［４−（４−クロロフェノキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）ピリジン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
５−（トリフルオロメチル）−１−｛６−［２−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンジル｝オキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
５−（トリフルオロメチル）−１−（６−｛２−［（４−｛［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝ベンジル）−オキシ］フェニル｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−｛６−［５−メチル−２−（｛４−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンジル｝オキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−｛６−［５−メチル−２−（｛４−［シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンジル｝オキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−｛６−［５−クロロ−２−（｛４−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンジル｝オキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−｛６−［５−クロロ−２−（｛４−［シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンジル｝オキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−［６−（２−｛［４−（４−オキソシクロヘキシル）ベンジル］オキシ｝フェニル）ピリジン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−［６−（２−｛［４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ベンジル］オキシ｝フェニル）ピリジン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−［６−（２−｛［４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）ベンジル］オキシ｝フェニル）ピリジン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−［６−（２−｛［４−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）ベンジル］オキシ｝フェニル）ピリジン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−［６−（２−｛［４−（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−２−メチルベンジル］オキシ｝フェニル）ピリジン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
５−（トリフルオロメチル）−１−｛６−［２−（｛４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ベンジル｝−オキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−（６−｛２−［（２，４−ジメチルベンジル）オキシ］−３−メチルフェニル｝ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
エチル１−｛６−［５−クロロ−２−（｛４−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンジル｝−オキシ）フェニル］ピラジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート、
エチル１−｛６−［５−クロロ−２−（｛４−［シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンジル｝−オキシ）フェニル］ピラジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート、
５−（トリフルオロメチル）−１−［４−（２−｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−｛４−メチル−６−［５−メチル−２−（｛４−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンジル｝−オキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
５−（トリフルオロメチル）−１−［６−（２−｛２−［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］エチル｝フェニル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
５−（トリフルオロメチル）−１−（２’−｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝−２，３’−ビピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−（５’−メチル−２’−｛［３−メチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝−２，３’−ビピリジン−６−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−（５’−クロロ−２’−｛［３−メチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝−２，３’−ビピリジン−６−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−［２’−｛［３−メチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝−５’−（トリフルオロメチル）−２，３’−ビピリジン−６−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
５−（トリフルオロメチル）−１−｛６−［２−（｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝メチル）フェニル］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
５−（トリフルオロメチル）−１−（６−｛２−［（｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−イル｝オキシ）メチル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−｛６−［５−メチル−２−（｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メチル｝チオ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−［６−（２−｛ジフルオロ［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝フェニル）ピリジン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−｛６−［２−（ジフルオロ｛４−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］フェニル｝メトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−｛６−［２−（ジフルオロ｛４−［シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］フェニル｝メトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−（６−｛２−［｛２−エチル−４−［４（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］フェニル｝（ジフルオロ）メトキシ］フェニル｝ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−｛６−［２−（ジフルオロ｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝メチル）フェニル］ピリジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、及び
５−（トリフルオロメチル）−１−［６−（２−｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝フェニル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸からなる群から選択される、請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - Ｒ１がＨであり、Ｚ１がＣＨであり、Ｒ７がＣＦ３又はＣＦ２Ｈであり、Ｄ１がＣＨであり、Ｌ１がＯであり、Ｌ２がＣＨ２又はＣＦ２であり、環Ａが、
- １−｛６−［５−メチル−２−（｛４−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンジル｝オキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−｛６−［５−メチル−２−（｛４−［シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンジル｝オキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
１−｛６−［５−クロロ−２−（｛４−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンジル｝オキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、及び
１−｛６−［５−クロロ−２−（｛４−［シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンジル｝オキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸からなる群から選択される、請求項１８記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - 循環器病、内皮機能不全、拡張機能障害、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、狭心症、血栓症、再狭窄、心筋梗塞、脳卒中、心不全、肺性高血圧症、勃起障害、気管支ぜん息、慢性腎機能不全、糖尿病又は肝硬変の治療又は予防に有用な組成物であって、前記治療又は予防に有効な量の請求項１記載の式Ｉの化合物、その立体異性体又は生理学的に許容されるその塩、又は前者の任意の２種以上の混合物、並びに１種以上の薬学的に許容される担体を含む組成物。
- 請求項１記載の式Ｉの化合物、その立体異性体又は生理学的に許容されるその塩、又は前者の任意の２種以上の混合物の有効量を投与する工程を含む、可溶性グアニレートシクラーゼを活性化する方法。
- 請求項１記載の化合物と、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、アルドステロンアンタゴニスト、レニン阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、血管拡張薬、カルシウムチャンネル遮断薬、カリウムチャンネル活性化剤、利尿薬、交感神経遮断薬、ベータ−アドレナリン遮断薬、アルファアドレナリン遮断薬、中枢性アルファアドレナリンアゴニスト、末梢血管拡張薬、脂質低下薬及び代謝変換薬からなる群から選択される化合物とを含む組成物。
- ヒト又は動物患者における、循環器病、内皮機能不全、拡張機能障害、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、狭心症、血栓症、再狭窄、心筋梗塞、脳卒中、心不全、肺性高血圧症、勃起障害、気管支ぜん息、慢性腎機能不全、糖尿病又は肝硬変の治療又は予防方法であって、前記治療又は予防に有効な量の、請求項１記載の式Ｉの化合物、その立体異性体又は生理学的に許容されるその塩、又は前者の任意の２種以上の混合物を前記患者に投与する工程を含む方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US96782707P | 2007-09-06 | 2007-09-06 | |
| US60/967,827 | 2007-09-06 | ||
| PCT/US2008/010321 WO2009032249A1 (en) | 2007-09-06 | 2008-09-02 | Soluble guanylate cyclase activators |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2010538065A true JP2010538065A (ja) | 2010-12-09 |
| JP5298129B2 JP5298129B2 (ja) | 2013-09-25 |
Family
ID=40070857
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2010524020A Expired - Fee Related JP5298129B2 (ja) | 2007-09-06 | 2008-09-02 | 可溶性グアニレートシクラーゼ活性化因子 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8455638B2 (ja) |
| EP (1) | EP2197551B1 (ja) |
| JP (1) | JP5298129B2 (ja) |
| KR (1) | KR20100059952A (ja) |
| CN (1) | CN101939053A (ja) |
| AU (1) | AU2008296974B2 (ja) |
| BR (1) | BRPI0816382A2 (ja) |
| CA (1) | CA2698332C (ja) |
| CO (1) | CO6260089A2 (ja) |
| CR (1) | CR11326A (ja) |
| DO (1) | DOP2010000072A (ja) |
| EA (1) | EA201070339A1 (ja) |
| EC (1) | ECSP10010017A (ja) |
| MA (1) | MA31749B1 (ja) |
| MX (1) | MX2010002608A (ja) |
| NI (1) | NI201000034A (ja) |
| TN (1) | TN2010000106A1 (ja) |
| WO (1) | WO2009032249A1 (ja) |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2012519169A (ja) * | 2009-02-26 | 2012-08-23 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 可溶性グアニレートシクラーゼ活性化剤 |
| JP2014507478A (ja) * | 2011-03-10 | 2014-03-27 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化因子 |
| KR20150048765A (ko) * | 2012-09-07 | 2015-05-07 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 가용성 구아닐레이트 사이클라제 활성제로서의 알콕시 피라졸 |
| JP2017519835A (ja) * | 2014-07-02 | 2017-07-20 | ノバルティス アーゲー | インダンおよびインドリン誘導体、ならびに可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化剤としてのその使用 |
| JP2017519836A (ja) * | 2014-07-02 | 2017-07-20 | ノバルティス アーゲー | シクロヘキセン−１−イル−ピリジン−２−イル−１ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸誘導体、および可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化剤としてのその使用 |
| JP2018529744A (ja) * | 2015-10-06 | 2018-10-11 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ | Ｎｒｆ２レギュレーターとしてのアリールシクロヘキシルピラゾール |
| JP2018529745A (ja) * | 2015-10-06 | 2018-10-11 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ | Ｎｒｆ２レギュレーターとしてのビアリールピラゾール |
| JP2019511561A (ja) * | 2016-01-28 | 2019-04-25 | アカテコール・インコーポレイテッドＡＣａｔｅｃｈｏｌ， Ｉｎｃ． | 光開裂性プライマー組成物および使用方法 |
| JP2020511427A (ja) * | 2017-02-24 | 2020-04-16 | ゼニオプロ ゲーエムベーハー | 新規の芳香族化合物 |
Families Citing this family (79)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2720343A1 (en) | 2008-04-04 | 2009-10-08 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic derivative and use thereof |
| WO2010015653A1 (en) * | 2008-08-07 | 2010-02-11 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrimidine derivatives as activators of soluble guanylate cyclase |
| HUE028008T2 (en) * | 2010-02-05 | 2016-11-28 | Adverio Pharma Gmbh | sGC stimulators or sGC activators alone and in combination with PDE5 inhibitors for the treatment of cystic fibrosis |
| WO2011095553A1 (en) | 2010-02-05 | 2011-08-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Sgc stimulators or sgc activators in combination with pde5 inhbitors for the treatment of erectile dysfunction |
| CA2955143C (en) | 2010-05-26 | 2020-02-11 | Claudia Hirth-Dietrich | The use of sgc stimulators, sgc activators, alone and combinations with pde5 inhibitors for the treatment of systemic sclerosis (ssc). |
| WO2011161099A1 (de) | 2010-06-25 | 2011-12-29 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Verwendung von stimulatoren und aktivatoren der löslichen guanylatzyklase zur behandlung von sichelzellanämie und konservierung von blutersatzstoffen |
| DK2588465T3 (en) | 2010-06-30 | 2017-05-01 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | SGC stimulators |
| WO2012058132A1 (en) | 2010-10-28 | 2012-05-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Soluble guanylate cyclase activators |
| EP2766360B1 (en) | 2011-08-12 | 2017-07-12 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Soluble guanylate cyclase activators |
| EP2567959B1 (en) | 2011-09-12 | 2014-04-16 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| EP2594270A3 (en) | 2011-11-18 | 2013-07-31 | BIP Patents | The use of sGC stimulators, sGC activators, alone and combinations with PDE5 inhibitors for the treatment of systemic sclerosis (SSc) |
| RU2640416C2 (ru) | 2012-04-16 | 2018-01-09 | Тоа Эйо Лтд. | Бициклическое соединение |
| CA2879456A1 (en) | 2012-07-20 | 2014-01-23 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted aminoindane- and aminotetralincarboxylic acids and use thereof |
| PT2875003T (pt) | 2012-07-20 | 2017-02-16 | Bayer Pharma AG | Novos ácidos 5-amino-tetra-hidroquinolina-2-carboxílicos e sua utilização |
| MX361208B (es) | 2013-03-15 | 2018-11-30 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Estimuladores de guanilato ciclasa soluble (sgc). |
| US8906951B1 (en) | 2013-06-24 | 2014-12-09 | Tigercat Pharma, Inc. | Use of NK-1 receptor antagonists in pruritus |
| US9198898B2 (en) | 2013-06-24 | 2015-12-01 | Tigercat Pharma, Inc. | Use of NK-1 receptor antagonists in pruritus |
| EP3024455A1 (en) | 2013-07-25 | 2016-06-01 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Sgc stimulators or sgc activators and pde5 inhibitors in combination with additional treatment for the therapy of cystic fibrosis |
| AU2014316690B2 (en) * | 2013-09-05 | 2017-08-24 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Novel soluble guanylate cyclase activators and their use |
| RU2673245C2 (ru) | 2013-10-15 | 2018-11-23 | Тоа Эйо Лтд. | Производные 4-аминометилбензойной кислоты |
| US20160256460A1 (en) | 2013-11-01 | 2016-09-08 | Bergen Teknologioverføring As | Activators or stimulators of soluble guanylate cyclase for use in treating chronic fatigue syndrome |
| EP3079701B1 (en) | 2013-12-11 | 2021-08-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Soluble guanylate cyclase activators |
| EA032028B1 (ru) | 2013-12-11 | 2019-03-29 | Айронвуд Фармасьютикалз, Инк. | СТИМУЛЯТОРЫ рГЦ |
| US9783552B2 (en) | 2013-12-11 | 2017-10-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Soluble guanylate cyclase activators |
| WO2015095515A1 (en) | 2013-12-20 | 2015-06-25 | Novartis Ag | Sgc activators for the treatment of glaucoma |
| WO2015106268A1 (en) | 2014-01-13 | 2015-07-16 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF NEUROMUSCULAR DISORDERS |
| EP3152214B1 (en) | 2014-06-04 | 2020-01-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Imidazo-pyrazine derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators |
| TW201625601A (zh) | 2014-07-02 | 2016-07-16 | 諾華公司 | 噻吩－２－基－吡啶－２－基－１ｈ－吡唑－４－羧酸衍生物及其作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之用途 |
| WO2016014463A1 (en) | 2014-07-22 | 2016-01-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Heterocyclic carboxylic acids as activators of soluble guanylate cyclase |
| CN105980373A (zh) * | 2014-09-05 | 2016-09-28 | 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 | 新的可溶性鸟苷酸环化酶活化剂及它们的用途 |
| CA2959757A1 (en) | 2014-09-17 | 2016-03-24 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazole derivatives as sgc stimulators |
| CA2961489A1 (en) | 2014-09-17 | 2016-03-24 | Glen Robert RENNIE | Sgc stimulators |
| WO2016044445A2 (en) | 2014-09-17 | 2016-03-24 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | sGC STIMULATORS |
| TW201625635A (zh) | 2014-11-21 | 2016-07-16 | 默沙東藥廠 | 作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之三唑并吡基衍生物 |
| EA201792346A1 (ru) | 2015-05-06 | 2018-05-31 | Байер Фарма Акциенгезельшафт | ПРИМЕНЕНИЕ sGC СТИМУЛЯТОРОВ, sGC АКТИВАТОРОВ, ОТДЕЛЬНО И В КОМБИНАЦИЯХ С PDE5 ИНГИБИТОРАМИ, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПАЛЬЦЕВИДНЫХ ЯЗВ (DU), СОПУТСТВУЮЩИХ СИСТЕМНОМУ СКЛЕРОЗУ (SSc) |
| WO2016191334A1 (en) | 2015-05-27 | 2016-12-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Imidazo-pyrazinyl derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators |
| US10213429B2 (en) | 2015-05-28 | 2019-02-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Imidazo-pyrazinyl derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators |
| MA52309A (fr) | 2015-06-15 | 2021-02-24 | Astex Therapeutics Ltd | Régulateurs de nrf2 |
| EP3766878B1 (en) | 2015-06-15 | 2022-03-16 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Nrf2 regulators |
| SI3325013T2 (sl) | 2015-07-23 | 2023-11-30 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Stimulatorji/aktivatorji topne gvanilat ciklaze v kombinaciji z zaviralcem NEP in/ali antagonistom angiotenzina II in njihova uporaba |
| EA201891416A1 (ru) | 2015-12-14 | 2018-12-28 | Айронвуд Фармасьютикалз, Инк. | ПРИМЕНЕНИЕ СТИМУЛЯТОРОВ sGC ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДИСФУНКЦИИ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО СФИНКТЕРА |
| US10316020B2 (en) | 2015-12-18 | 2019-06-11 | Novartis Ag | Indane derivatives and the use thereof as soluble guanylate cyclase activators |
| WO2017107052A1 (en) | 2015-12-22 | 2017-06-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Soluble guanylate cyclase stimulators |
| WO2017197555A1 (en) | 2016-05-16 | 2017-11-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused pyrazine derivatives useful as soluble guanylate cyclase stimulators |
| WO2017200857A1 (en) | 2016-05-18 | 2017-11-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Methods for using triazolo-pyrazinyl soluble guanylate cyclase activators in fibrotic disorders |
| ES2894251T3 (es) * | 2016-06-30 | 2022-02-14 | Qpex Biopharma Inc | Derivados de ácido borónico y usos terapéuticos de los mismos |
| MA45588A (fr) | 2016-07-07 | 2019-05-15 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Formes solides d'un stimulateur de la gcs |
| EP3481837B1 (en) | 2016-07-07 | 2023-12-06 | Cyclerion Therapeutics, Inc. | Phosphorus prodrugs of sgc stimulators |
| CR20220309A (es) | 2016-09-02 | 2022-09-16 | Cyclerion Therapeutics Inc | Estimuladores de sgc |
| JP7237823B2 (ja) | 2016-10-11 | 2023-03-13 | バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | Ｓｇｃアクチベーターとミネラルコルチコイド受容体アンタゴニストとを含む組合せ |
| MA46755A (fr) | 2016-11-08 | 2021-06-02 | Cyclerion Therapeutics Inc | Stimulateurs de sgc |
| SG10202104865UA (en) | 2016-11-08 | 2021-06-29 | Cyclerion Therapeutics Inc | Treatment of cns diseases with sgc stimulators |
| US20190381039A1 (en) | 2016-12-13 | 2019-12-19 | Cyclerion Therapeutics, Inc. | USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF ESOPHAGEAL MOTILITY DISORDERS |
| WO2018153899A1 (de) | 2017-02-22 | 2018-08-30 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit stimulatoren und/oder aktivatoren der löslichen guanylatcyclase (sgc) |
| WO2018154118A2 (en) * | 2017-02-24 | 2018-08-30 | Reinmueller Viktoria | Novel aromatic compounds |
| WO2019081456A1 (en) | 2017-10-24 | 2019-05-02 | Bayer Aktiengesellschaft | USE OF SGC ACTIVATORS AND STIMULATORS COMPRISING A BETA2 SUBUNIT |
| EP3498298A1 (en) | 2017-12-15 | 2019-06-19 | Bayer AG | The use of sgc stimulators and sgc activators alone or in combination with pde5 inhibitors for the treatment of bone disorders including osteogenesis imperfecta (oi) |
| JP7337067B2 (ja) | 2017-12-19 | 2023-09-01 | サイクレリオン・セラピューティクス，インコーポレーテッド | ｓＧＣ刺激薬 |
| PE20210124A1 (es) | 2018-03-07 | 2021-01-19 | Cyclerion Therapeutics Inc | FORMAS CRISTALINAS DE UN ESTIMULANTE DE LA GUANILIL CICLASA SOLUBLE (sGC) |
| WO2019211081A1 (en) | 2018-04-30 | 2019-11-07 | Bayer Aktiengesellschaft | The use of sgc activators and sgc stimulators for the treatment of cognitive impairment |
| BR112020022340A2 (pt) | 2018-05-15 | 2021-02-02 | Bayer Aktiengesellschaft | benzamidas substituídas por 1,3-tiazol-2-il para o tratamento de doenças associadas com sensibilização de fibras nervosas |
| US11508483B2 (en) | 2018-05-30 | 2022-11-22 | Adverio Pharma Gmbh | Method of identifying a subgroup of patients suffering from dcSSc which benefits from a treatment with sGC stimulators and sGC activators in a higher degree than a control group |
| US20210177846A1 (en) | 2018-07-11 | 2021-06-17 | Cyclerion Therapeutics, Inc. | USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF MITOCHONDRIAL DISORDERS |
| CN113166157A (zh) | 2018-11-28 | 2021-07-23 | 托帕杜制药公司 | 新型双作用模式可溶性鸟苷酸环化酶活化剂和磷酸二酯酶抑制剂及其用途 |
| CA3126778A1 (en) | 2019-01-17 | 2020-07-23 | Bayer Aktiengesellschaft | Methods to determine whether a subject is suitable of being treated with an agonist of soluble guanylyl cyclase (sgc) |
| CA3170507A1 (en) | 2020-02-21 | 2021-08-26 | Universiteit Maastricht | Use of a soluble guanylate cyclase (sgc) stimulator or of a combination of a sgc stimulator and an sgc activator for conditions wherein the heme group of sgc is oxidized or wherein sgc is deficient in heme |
| CA3170508A1 (en) | 2020-02-26 | 2021-09-02 | Universiteit Maastricht | Therapeutic combination for the treatment of brain ischemia and said therapeutic combination for use in the treatment of brain ischemia |
| US20230130739A1 (en) | 2020-03-26 | 2023-04-27 | Cyclerion Therapeutics, Inc. | DEUTERATED sGC STIMULATORS |
| US20230128032A1 (en) | 2020-03-31 | 2023-04-27 | Curtails Llc | Early Drug Interventions to Reduce COVID-19 Related Respiratory Distress, Need for Respirator Assist and Death |
| WO2021245192A1 (en) | 2020-06-04 | 2021-12-09 | Topadur Pharma Ag | Novel dual mode of action soluble guanylate cyclase activators and phosphodiesterase inhibitors and uses thereof |
| CN116829545A (zh) * | 2020-12-10 | 2023-09-29 | 拜耳公司 | 取代的吡唑基哌啶羧酸 |
| EP4011873A1 (en) * | 2020-12-10 | 2022-06-15 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids |
| BR112023021851A2 (pt) | 2021-04-20 | 2024-02-06 | Tisento Therapeutics Inc | Estimulantes de sgc |
| EP4326268A1 (en) | 2021-04-20 | 2024-02-28 | Tisento Therapeutics Inc. | Treatment of cns diseases with sgc stimulators |
| WO2022265984A1 (en) | 2021-06-14 | 2022-12-22 | Curtails Llc | Use of nep inhibitors for the treatment of gastrointestinal sphincter disorders |
| WO2023018795A1 (en) | 2021-08-11 | 2023-02-16 | Curtails Llc | Nep inhibitors for the treatment of laminitis |
| WO2023237577A1 (en) | 2022-06-09 | 2023-12-14 | Bayer Aktiengesellschaft | Soluble guanylate cyclase activators for use in the treatment of heart failure with preserved ejection fraction in women |
| WO2024086179A1 (en) | 2022-10-18 | 2024-04-25 | Tisento Therapeutics, Inc. | Pyrimidine sgc stimulators |
| WO2024086182A1 (en) | 2022-10-18 | 2024-04-25 | Tisento Therapeutics Inc. | Treatment of mitochondrial diseases with sgc stimulators |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH11302277A (ja) * | 1997-10-06 | 1999-11-02 | Hoechst Marion Roussel Deutsche Gmbh | ピラゾール誘導体、その製法および医薬としてのその使用 |
| WO2000027394A1 (en) * | 1998-11-05 | 2000-05-18 | University College London | Activators of soluble guanylate cyclase |
| JP2003513064A (ja) * | 1999-11-05 | 2003-04-08 | ユニバーシティ カレッジ ロンドン | 可溶性グアニル酸シクラーゼのアクチベーター |
| JP2006522130A (ja) * | 2003-04-03 | 2006-09-28 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | ナトリウムチャンネル遮断薬としてのビアリール置換ピラゾール |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4011361A1 (de) | 1990-04-07 | 1991-10-10 | Bayer Ag | 2-aryl-6-hetarylpyridin-derivate |
| DE19744027A1 (de) | 1997-10-06 | 1999-04-08 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Substituierte Pyrazolo[3,4-b]pyridine, ihre Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln |
| AU8129998A (en) * | 1998-07-13 | 2000-02-01 | Hyogo Trading Co., Ltd. | Transfer coating material and method for transfer coating mirror surface |
| US20010044445A1 (en) * | 1999-04-08 | 2001-11-22 | Bamaung Nwe Y. | Azole inhibitors of cytokine production |
| EP1373222A2 (de) | 2001-03-15 | 2004-01-02 | Basf Aktiengesellschaft | 5-phenylpyrimidine, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung von schadpilzen |
| DE10149370A1 (de) | 2001-10-06 | 2003-04-10 | Merck Patent Gmbh | Pyrazolderivate |
| AU2003294275A1 (en) | 2002-11-21 | 2004-06-18 | New York Blood Center | Compounds for inhibition of hiv infection by blocking hiv entry |
| KR20080016648A (ko) | 2005-06-15 | 2008-02-21 | 화이자 리미티드 | 기생충 방제용 치환된 아릴피라졸 |
| WO2006134459A1 (en) | 2005-06-15 | 2006-12-21 | Pfizer Limited | Substituted arylpyrazoles |
| BRPI0612287A8 (pt) * | 2005-06-27 | 2019-01-22 | Exelixis Inc | composição para uso farmacêutico no tratamento de doenças através da medicina nuclear e métodos de uso e para modulação de atividade de receptor nuclear |
| ES2430821T3 (es) | 2006-10-10 | 2013-11-21 | Amgen Inc. | Compuestos de N-arilpirazol para usar contra la diabetes |
| WO2009068652A1 (en) | 2007-11-30 | 2009-06-04 | Smithkline Beecham Corporation | 2, 6-disubstituted pyridines and 2, 4-disubstituted pyrimidines as soluble guanylate cyclase activators |
| AR069517A1 (es) | 2007-12-03 | 2010-01-27 | Smithkline Beecham Corp | Compuesto del acido fenil metiloxifenil piridinil carboxilico substituido, composiciones farmaceuticas que lo comprenden y su uso para la prepara-cion de un medicamento util para el tratamiento de una enfermedad mediada por la actividad de la enzima sgc |
| CA2720343A1 (en) * | 2008-04-04 | 2009-10-08 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic derivative and use thereof |
| WO2010015653A1 (en) | 2008-08-07 | 2010-02-11 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrimidine derivatives as activators of soluble guanylate cyclase |
| WO2010015652A2 (en) | 2008-08-07 | 2010-02-11 | Smithkline Beecham Corporation | Thiazole compounds as activators of soluble guanylate cyclase |
| AU2010218224B2 (en) * | 2009-02-26 | 2013-06-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Soluble guanylate cyclase activators |
| WO2012058132A1 (en) | 2010-10-28 | 2012-05-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Soluble guanylate cyclase activators |
-
2008
- 2008-09-02 BR BRPI0816382-0A2A patent/BRPI0816382A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-09-02 KR KR1020107007505A patent/KR20100059952A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-09-02 MX MX2010002608A patent/MX2010002608A/es not_active Application Discontinuation
- 2008-09-02 US US12/674,795 patent/US8455638B2/en active Active
- 2008-09-02 AU AU2008296974A patent/AU2008296974B2/en not_active Ceased
- 2008-09-02 CN CN2008801148009A patent/CN101939053A/zh active Pending
- 2008-09-02 EA EA201070339A patent/EA201070339A1/ru unknown
- 2008-09-02 JP JP2010524020A patent/JP5298129B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-09-02 CA CA2698332A patent/CA2698332C/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-09-02 EP EP08829497.0A patent/EP2197551B1/en active Active
- 2008-09-02 WO PCT/US2008/010321 patent/WO2009032249A1/en active Application Filing
-
2009
- 2009-04-27 US US12/430,420 patent/US20090209556A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-03-04 NI NI201000034A patent/NI201000034A/es unknown
- 2010-03-05 DO DO2010000072A patent/DOP2010000072A/es unknown
- 2010-03-05 TN TNP2010000106A patent/TN2010000106A1/fr unknown
- 2010-03-05 EC EC2010010017A patent/ECSP10010017A/es unknown
- 2010-03-15 CO CO10030403A patent/CO6260089A2/es not_active Application Discontinuation
- 2010-03-22 CR CR11326A patent/CR11326A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-04-01 MA MA32727A patent/MA31749B1/fr unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH11302277A (ja) * | 1997-10-06 | 1999-11-02 | Hoechst Marion Roussel Deutsche Gmbh | ピラゾール誘導体、その製法および医薬としてのその使用 |
| WO2000027394A1 (en) * | 1998-11-05 | 2000-05-18 | University College London | Activators of soluble guanylate cyclase |
| JP2003513064A (ja) * | 1999-11-05 | 2003-04-08 | ユニバーシティ カレッジ ロンドン | 可溶性グアニル酸シクラーゼのアクチベーター |
| JP2006522130A (ja) * | 2003-04-03 | 2006-09-28 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | ナトリウムチャンネル遮断薬としてのビアリール置換ピラゾール |
Cited By (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2012519169A (ja) * | 2009-02-26 | 2012-08-23 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 可溶性グアニレートシクラーゼ活性化剤 |
| JP2014507478A (ja) * | 2011-03-10 | 2014-03-27 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化因子 |
| KR20150048765A (ko) * | 2012-09-07 | 2015-05-07 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 가용성 구아닐레이트 사이클라제 활성제로서의 알콕시 피라졸 |
| JP2015527394A (ja) * | 2012-09-07 | 2015-09-17 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化因子としてのアルコキシピラゾール |
| KR101692707B1 (ko) | 2012-09-07 | 2017-01-04 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 가용성 구아닐레이트 사이클라제 활성제로서의 알콕시 피라졸 |
| JP2017519835A (ja) * | 2014-07-02 | 2017-07-20 | ノバルティス アーゲー | インダンおよびインドリン誘導体、ならびに可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化剤としてのその使用 |
| JP2017519836A (ja) * | 2014-07-02 | 2017-07-20 | ノバルティス アーゲー | シクロヘキセン−１−イル−ピリジン−２−イル−１ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸誘導体、および可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化剤としてのその使用 |
| JP2018529744A (ja) * | 2015-10-06 | 2018-10-11 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ | Ｎｒｆ２レギュレーターとしてのアリールシクロヘキシルピラゾール |
| JP2018529745A (ja) * | 2015-10-06 | 2018-10-11 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ | Ｎｒｆ２レギュレーターとしてのビアリールピラゾール |
| JP2019511561A (ja) * | 2016-01-28 | 2019-04-25 | アカテコール・インコーポレイテッドＡＣａｔｅｃｈｏｌ， Ｉｎｃ． | 光開裂性プライマー組成物および使用方法 |
| JP2020511427A (ja) * | 2017-02-24 | 2020-04-16 | ゼニオプロ ゲーエムベーハー | 新規の芳香族化合物 |
| JP7282036B2 (ja) | 2017-02-24 | 2023-05-26 | ゼニオプロ ゲーエムベーハー | 新規の芳香族化合物 |
| JP7488396B2 (ja) | 2017-02-24 | 2024-05-21 | ゼニオプロ ゲーエムベーハー | 新規の芳香族化合物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2008296974A1 (en) | 2009-03-12 |
| CA2698332A1 (en) | 2009-03-12 |
| DOP2010000072A (es) | 2010-06-30 |
| US20090209556A1 (en) | 2009-08-20 |
| TN2010000106A1 (en) | 2011-09-26 |
| KR20100059952A (ko) | 2010-06-04 |
| EP2197551A1 (en) | 2010-06-23 |
| ECSP10010017A (es) | 2010-07-30 |
| NI201000034A (es) | 2010-08-23 |
| EP2197551B1 (en) | 2016-12-28 |
| CN101939053A (zh) | 2011-01-05 |
| MA31749B1 (fr) | 2010-10-01 |
| CA2698332C (en) | 2012-08-21 |
| JP5298129B2 (ja) | 2013-09-25 |
| CR11326A (es) | 2010-06-23 |
| AU2008296974B2 (en) | 2013-10-10 |
| WO2009032249A1 (en) | 2009-03-12 |
| EA201070339A1 (ru) | 2010-10-29 |
| CO6260089A2 (es) | 2011-03-22 |
| MX2010002608A (es) | 2010-06-01 |
| BRPI0816382A2 (pt) | 2015-02-24 |
| US8455638B2 (en) | 2013-06-04 |
| US20110118282A1 (en) | 2011-05-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5298129B2 (ja) | 可溶性グアニレートシクラーゼ活性化因子 | |
| JP6130964B2 (ja) | Ａｐｊ受容体のトリアゾールアゴニスト | |
| JP5411300B2 (ja) | 可溶性グアニレートシクラーゼ活性化剤 | |
| CA2469821C (en) | Heteroaryl substituted triazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5 | |
| KR101458007B1 (ko) | 사이클로프로판 화합물 | |
| WO2010015652A2 (en) | Thiazole compounds as activators of soluble guanylate cyclase | |
| WO2009071504A1 (en) | 2,6-disubstituted pyridines as soluble guanylate cyclase activators | |
| KR20130118385A (ko) | 글루카곤 수용체 조절자 | |
| TW200914449A (en) | Organic compounds | |
| JP5587246B2 (ja) | レニン阻害剤としての３，４−置換ピペリジン誘導体 | |
| JP6452703B2 (ja) | Ｗｎｔ経路モジュレーター | |
| WO2010015653A1 (en) | Pyrimidine derivatives as activators of soluble guanylate cyclase | |
| TW201835072A (zh) | 新穎cyp11a1抑制劑 | |
| TW201028152A (en) | Soluble guanylate cyclase activators | |
| EP2139489A2 (en) | Mineralocorticoid receptor modulators | |
| KR20160142887A (ko) | 폴리시클릭 hERG 활성화제 | |
| TW201341381A (zh) | Ｎ－取代吡唑衍生物 | |
| JP2010180183A (ja) | 新規なピリミジン−４（３ｈ）−オン構造を有する化合物及びこれを含有する医薬 | |
| TW202308992A (zh) | Tead抑制劑 | |
| MXPA06011106A (en) | Novel diazine derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20120302 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20121106 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20121106 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130131 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130207 |
|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 Effective date: 20130225 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130423 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130521 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130617 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5298129 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |