JP7282036B2 - 新規の芳香族化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、新規の芳香族化合物、および、ヒトおよび獣医学において、癌、皮膚障害、筋肉障害、および、血液系を含む造血系の障害のような免疫系関連の障害などの病状の治療において使用され得る、治療的薬剤としてのそれらの使用に関する。
Ｎｏｔｃｈシグナリングは、胚発生ならびに成体組織の維持における中心的なプロセスを調節する基礎的な細胞間連通経路である。Ｎｏｔｃｈシグナルの効果は、シグナル強度、持続時間、および最も重要なことには細胞状況に高く依存している。この点について、Ｎｏｔｃｈ活性は、例えば、細胞運命の決定、分化の誘導または阻害、および、細胞激増の調節に関与する非常に多くの細胞型特異的な応答を導く。
シグナリングイベントが適切に制御されない場合、準じた細胞プロセスにおけるバランスの結果としての喪失は、異常な細胞変化を駆動し得て、最終的に癌のような様々な疾患状況に終わる。
はじめに、Ｎｏｔｃｈシグナリングは、発癌経路として発見された。対応する病状は、異常に増加したシグナリングレベルと関連している。これらの特定の場合では、Ｎｏｔｃｈ阻害剤の使用は、治療的介入に関する有望なストラテジーを示し、非常に多くの対応する薬物が、現在のところ開発されている。
反対に、他の細胞状況において、Ｎｏｔｃｈ経路の腫瘍抑制因子機能に関する証拠が増大していて（Ｌｏｂｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０１１，２０８，１９３１－１９３５；Ｓｏｕｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ．Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．２０１２，２３，４５８－４６４）、最も著しく関係する臓器においては、Ｎｏｔｃｈは、激増に対して負に影響を及ぼし、または、例えば皮膚または神経内分泌系において分化をトリガーする（Ｄｏｔｔｏ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００８，２７，５１１５－５１２３；Ｋｕｎｎｉｍａｌａｉｙａａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ ２００７，１２，５３５－５４２）。この知見は、特定の腫瘍がＮｏｔｃｈ活性において機能障害を示すという観察に基づくだけではない。加えて、様々な成功的な説明が、Ｎｏｔｃｈシグナリングの人工的な活性化が、準じた悪性変性に対して有益な影響を有することを確認した（Ｊａｓｋｕｌａ－Ｓｚｔｕｌ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．２０１１，１７１，２３－２７；Ｙｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ ２０１３，１１９，７７４－７８１；Ｙｅ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ．Ｒｅｐ．２０１６，６，２６５１０）。顕著な例は、非黒色腫皮膚癌、神経内分泌腫瘍、および造血系の特定の癌を含む。
より広い意味において、この経路の中心的な役割に起因して、Ｎｏｔｃｈエンハンサーの潜在的使用は、癌の治療に制限されるだけでなく、皮膚、筋肉または免疫系の疾患のようなＮｏｔｃｈ誘導に応答性であることが示されている他の病理学的状態においても有益であることが同様に期待される。
この目的を達成するために、Ｎｏｔｃｈシグナリングを高める治療的薬剤を開発することが非常に望ましい。
［Ｎｏｔｃｈエンハンサーの技術水準］
潜在的な治療的使用のためにＮｏｔｃｈシグナリングを高めるための現行の方法は、Ｎｏｔｃｈ増加特性を示す小分子または受容体活性化ペプチドの適用を必然的に伴う。しかしながら、承認されたＮｏｔｃｈエンハンサーは、まだ診療所において利用可能でない。それに加えて、ほんの少数の準じた薬剤が現在までに知られていて、さらにいっそう少ない数が、これまで薬物開発プログラムに入っている。報告された小分子Ｎｏｔｃｈエンハンサーは、レスベラトロール（Ｐｉｎｃｈｏｔ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ ２０１１，１１７，１３８６－１３９８；Ｔｒｕｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｓｕｒｇ．Ｏｎｃｏｌ．２０１１，１８，１５０６－１５１１；Ｙｕ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１３，１２，１２７６－１２８７）、バルプロ酸（Ｇｒｅｅｎｂｌａｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ ２００７，１２，９４２－９５１；Ｐｌａｔｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．２００８，１４８，３１－３７；Ｍｏｈａｍｍｅｄ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ ２０１１，１６，８３５－８４３）、ヘスペレチン（Ｐａｔｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｓｕｒｇ．Ｏｎｃｏｌ．２０１４，２１，４９７－５０４）、クリシン（Ｙｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ ２０１３，１１９，７７４－７７８）、フェネチルイソチオシアネート（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳＯｎｅ２０１１，６，１０）、チオコラリン（Ｗｙｃｈｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．２０１４，２１，５１８－５２５）およびＮ－メチルヘメアンシジンクロリド（Ｎ－ｍｅｔｈｙｌｈｅｍｅａｎｔｈｉｄｉｎｅｃｈｌｏｒｉｄｅ）（Ｙｅ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ．Ｒｅｐ．２０１６，６，２６５１０）を含む。
言及した化合物の大部分と関連する一般的な欠点は、効能の欠如である。
それ故に、高い治療的有効性を有する新規のＮｏｔｃｈエンハンサーを提供することが、絶対的に極めて重要である。
Ｎｏｔｃｈ依存性ルシフェラーゼレポーターアッセイにおける化学分子の小さなライブラリーのスクリーニングは、Ｎｏｔｃｈ増加特性を有する新規の化合物ファミリーを明らかにした（Ｒｅｉｎｍｕｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１５，ＥＰＦＬ Ｔｈｅｓｉｓ ６８８７，Ｍａｒｃｈ２０１６年３月に公表）。その内容は、参照により本明細書中に援用される。
本発明は、Ｎｏｔｃｈエンハンサー分子の初めに発見された制限されたセットに対する精巧な構造をカバーする。これらの第二世代化合物は、増大した効能およびより大きな代謝安定性を示すように設計されていて、そのようになっている。あるいは、それらは、化学残基の特定の改変を提供し、それは、Ｎｏｔｃｈ増加活性を損なわないが一般の薬物開発プロセスにおいて取り組まれる薬理学的および物理化学的パラメーターに有利に影響することが判明し得る新規の分子特性を提供すると考えられる。
したがって、本発明は、Ｎｏｔｃｈ増強活性を特徴とする、本明細書において定義される化合物に関し、ヒトおよび獣医学における、癌、皮膚疾患、筋肉障害、および、血液系を含む造血系の障害のような免疫系関連の障害などの、Ｎｏｔｃｈ調節に応答性の病状の治療において用いられ得る。
生物学的活性、例えば、特許請求の範囲に記載される化合物の抗増殖性活性は、制限され得ないが、Ｎｏｔｃｈシグナリング増強活性に起因し得る。したがって、本発明は、抗増殖性活性を特徴付ける本明細書において定義される化合物にも関し、ヒトおよび獣医学における、良性および悪性過剰増殖性障害の治療において用いられ得る。特に、本発明は、ヒトおよび獣医学における、骨髄性系統の悪性腫瘍のような血液系を含む造血系の障害のような免疫系関連の障害、皮膚および粘膜の悪性および非悪性障害、例えば、扁平上皮および基底細胞癌、日光角化症、および、皮膚および粘膜の過剰増殖性障害、例えば角化障害、筋肉過形成および筋肉肥大のような筋肉の過剰増殖性障害を含む筋肉の悪性および非悪性障害、甲状腺髄様癌のような神経内分泌系の障害、および、泌尿生殖路の過剰増殖性障害、例えば子宮頸癌の治療のための、本明細書に定義される化合物に関する。
本発明の第１の態様は、式Ｉの化合物およびそれらの塩および溶媒和物に関する：
Figure 0007282036000001
(I)

ここでＸは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ１２、好ましくはＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ１２好ましくはＣ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ１２好ましくはＣ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ４－Ｃ１２ビシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１２ビシクロアルケニル、Ｃ５－Ｃ１４トリシクロアルキルであり、
ここで、全てのアルキル、アルケニルおよびアルキニル残基は、直鎖または分岐であってよく、および、非置換であってよく、または、特に：－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－ＮＣＯ、－ＮＣＳ；および、任意選択でハロゲン化またはペルハロゲン化、特にペルフルオロ化されてよいＯＣ１－Ｃ３アルキルから独立に選択される１つまたは複数の置換基によって置換されてよい；
ここで、全てのシクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニルおよびトリシクロアルキル残基は、非置換であってよく、または、特に：－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－ＮＣＯ、－ＮＣＳ；および、任意選択でハロゲン化またはペルハロゲン化、特に－ＣＦ３のようなペルフルオロ化されてよい－ＣＨ３のようなＣ１－Ｃ３アルキル；および、任意選択でハロゲン化またはペルハロゲン化、特にペルフルオロ化されてよいＯＣ１－Ｃ３アルキルから独立に選択される１つまたは複数の置換基によって置換されてよい；
ここで、全てのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニルおよびトリシクロアルキル残基は、ペルハロゲン化、特にペルフルオロ化されてよい；
およびここで、Ｒ１は、好ましくは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、イソ－プロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、３－ペンチル、－ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＦ３、－（ＣＦ２）２ＣＦ３、－（ＣＦ２）３ＣＦ３、－ＣＨ（ＣＦ３）２、－ＣＦ（ＣＦ３）２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンチル、および９－メチルビシクロ［３．３．１］ノニルから選択される；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
ここで、全てのアルキル残基は、直鎖または分岐であってよく、および、非置換であってよく、または、特に：－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ；および、任意選択でハロゲン化またはペルハロゲン化、特にペルフルオロ化されてよいＯＣ１－Ｃ３アルキルから独立に選択される１つまたは複数の置換基によって置換されてよい；
ここで、全てのシクロアルキル残基は、非置換であってよく、または、特に：－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ；および、任意選択でハロゲン化またはペルハロゲン化、特に－ＣＦ３のようなペルフルオロ化されてよい－ＣＨ３のようなＣ１－Ｃ３アルキル；および、任意選択でハロゲン化またはペルハロゲン化、特にペルフルオロ化されてよいＯＣ１－Ｃ３アルキルから独立に選択される１つまたは複数の置換基によって置換されてよい；
ここで、全てのアルキルおよびシクロアルキル残基は、ペルハロゲン化、特にペルフルオロ化されてよい；
およびここで、Ｒ２は、好ましくは、Ｈ、メチルおよびエチルから選択される。
一部の実施態様では、表Ｉａに示される以下の化合物は、本発明の範囲から明示的に除外される：

Figure 0007282036000002
表Ｉａの化合物Ｉ－Ａ～Ｉ－Ｔは、医学の分野における特定の適用に関して当技術分野で知られていて、一方で、発明者の知識の限りでは、化合物Ｉ－Ｕ～Ｉ－ＡＡは、医学においていかなる使用に関しても知られていない。したがって、本発明は、化合物Ｉ－Ｕ～Ｉ－ＡＡに関する任意の医学的使用を包含する。
式Ｉの範囲に入る化合物の具体例は表Ｉｂ内に示される。表Ｉｂ内の化合物は、それらの化学構造によって定義されて、示される命名法は例示目的のためだけである。

表Ｉｂ：

Figure 0007282036000003
Figure 0007282036000004
Figure 0007282036000005
Figure 0007282036000006




００１ ４－（ｐ－トリルオキシ）安息香酸
００２ ４－（４－エチルフェノキシ）安息香酸
００３ ４－（４－プロピルフェノキシ）安息香酸
００４ ４－（４－ブチルフェノキシ）安息香酸
００５ ４－（４－ペンチルフェノキシ）安息香酸
００６ ４－（４－ヘキシルフェノキシ）安息香酸
００７ ４－（４－イソプロピルフェノキシ）安息香酸
００８ ４－（４－（ペンタン－３－イル）フェノキシ）安息香酸
００９ ４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）安息香酸
０１０ ４－（４－（ペルフルオロエチル）フェノキシ）安息香酸
０１１ ４－（４－（ペルフルオロプロピル）フェノキシ）安息香酸
０１２ ４－（４－（ペルフルオロブチル）フェノキシ）安息香酸
０１３ ４－（４－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル）フェノキシ）安息香酸
０１４ ４－（４－（ペルフルオロプロパン－２－イル）フェノキシ）安息香酸
０１５ ４－（４－シクロプロピルフェノキシ）安息香酸
０１６ ４－（４－シクロブチルフェノキシ）安息香酸
０１７ ４－（４－シクロペンチルフェノキシ）安息香酸
０１８ ４－（４－シクロヘプチルフェノキシ）安息香酸
０１９ ４－（４－（（１Ｓ，４Ｒ）－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）安息香酸
０２０ ４－（４－（（１ｓ，４ｓ）－ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）フェノキシ）安息香酸
０２１ ４－（４－（（１ｒ，３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－２－イル）フェノキシ）安息香酸
０２２ ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－９－メチルビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）フェノキシ）安息香酸
０２３ メチル４－（ｐ－トリルオキシ）ベンゾエート
０２４ メチル４－（４－エチルフェノキシ）ベンゾエート
０２５ メチル４－（４－プロピルフェノキシ）ベンゾエート
０２６ メチル４－（４－ブチルフェノキシ）ベンゾエート
０２７ メチル４－（４－ペンチルフェノキシ）ベンゾエート
０２８ メチル４－（４－ヘキシルフェノキシ）ベンゾエート
０２９ メチル４－（４－イソプロピルフェノキシ）ベンゾエート
０３０ メチル４－（４－（ｔｅｒｔ－ペンチル）フェノキシ）ベンゾエート
０３１ メチル４－（４－（ペンタン－３－イル）フェノキシ）ベンゾエート
０３２ メチル４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾエート
０３３ メチル４－（４－（ペルフルオロエチル）フェノキシ）ベンゾエート
０３４ メチル４－（４－（ペルフルオロプロピル）フェノキシ）ベンゾエート
０３５ メチル４－（４－（ペルフルオロブチル）フェノキシ）ベンゾエート
０３６ メチル４－（４－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル）フェノキシ）ベンゾエート
０３７ メチル４－（４－（ペルフルオロプロパン－２－イル）フェノキシ）ベンゾエート
０３８ メチル４－（４－シクロプロピルフェノキシ）ベンゾエート
０３９ メチル４－（４－シクロブチルフェノキシ）ベンゾエート
０４０ メチル４－（４－シクロペンチルフェノキシ）ベンゾエート
０４１ メチル４－（４－シクロヘキシルフェノキシ）ベンゾエート
０４２ メチル４－（４－シクロヘプチルフェノキシ）ベンゾエート
０４３ メチル４－（４－（（１Ｓ，４Ｒ）－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）ベンゾエート
０４４ メチル４－（４－（（１ｓ，４ｓ）－ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）フェノキシ）ベンゾエート
０４５ メチル４－（４－（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－１－イル）フェノキシ）ベンゾエート
０４６ メチル４－（４－（（１ｒ，３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－２－イル）フェノキシ）ベンゾエート
０４７ メチル４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－９－メチルビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）フェノキシ）ベンゾエート
０４８ エチル４－（ｐ－トリルオキシ）ベンゾエート
０４９ エチル４－（４－エチルフェノキシ）ベンゾエート
０５０ エチル４－（４－プロピルフェノキシ）ベンゾエート
０５１ エチル４－（４－ブチルフェノキシ）ベンゾエート
０５２ エチル４－（４－ペンチルフェノキシ）ベンゾエート
０５３ エチル４－（４－ヘキシルフェノキシ）ベンゾエート
０５４ エチル４－（４－イソプロピルフェノキシ）ベンゾエート
０５５ エチル４－（４－（ペンタン－３－イル）フェノキシ）ベンゾエート
０５６ エチル４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾエート
０５７ エチル４－（４－（ペルフルオロエチル）フェノキシ）ベンゾエート
０５８ エチル４－（４－（ペルフルオロプロピル）フェノキシ）ベンゾエート
０５９ エチル４－（４－（ペルフルオロブチル）フェノキシ）ベンゾエート
０６０ エチル４－（４－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル）フェノキシ）ベンゾエート
０６１ エチル４－（４－（ペルフルオロプロパン－２－イル）フェノキシ）ベンゾエート
０６２ エチル４－（４－シクロプロピルフェノキシ）ベンゾエート
０６３ エチル４－（４－シクロブチルフェノキシ）ベンゾエート
０６４ エチル４－（４－シクロペンチルフェノキシ）ベンゾエート
０６５ エチル４－（４－シクロヘプチルフェノキシ）ベンゾエート
０６６ エチル４－（４－（（１Ｓ，４Ｓ）－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）ベンゾエート
０６７ エチル４－（４－（（１ｓ，４ｓ）－ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）フェノキシ）ベンゾエート
０６８ エチル４－（４－（（１ｒ，３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－２－イル）フェノキシ）ベンゾエート
０６９ エチル４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－９－メチルビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）フェノキシ）ベンゾエート
０７０ ６－（４－エチルフェノキシ）ニコチン酸
０７１ ６－（４－プロピルフェノキシ）ニコチン酸
０７２ ６－（４－ブチルフェノキシ）ニコチン酸
０７３ ６－（４－ペンチルフェノキシ）ニコチン酸
０７４ ６－（４－ヘキシルフェノキシ）ニコチン酸
０７５ ６－（４－イソプロピルフェノキシ）ニコチン酸
０７６ ６－（４－（ペンタン－３－イル）フェノキシ）ニコチン酸
０７７ ６－（４－（ペルフルオロエチル）フェノキシ）ニコチン酸
０７８ ６－（４－（ペルフルオロプロピル）フェノキシ）ニコチン酸
０７９ ６－（４－（ペルフルオロブチル）フェノキシ）ニコチン酸
０８０ ６－（４－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル）フェノキシ）ニコチン酸
０８１ ６－（４－（ペルフルオロプロパン－２－イル）フェノキシ）ニコチン酸
０８２ ６－（４－シクロプロピルフェノキシ）ニコチン酸
０８３ ６－（４－シクロブチルフェノキシ）ニコチン酸
０８４ ６－（４－シクロペンチルフェノキシ）ニコチン酸
０８５ ６－（４－シクロヘプチルフェノキシ）ニコチン酸
０８６ ６－（４－（（１Ｓ，４Ｒ）－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）ニコチン酸
０８７ ６－（４－（（１ｓ，４ｓ）－ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）フェノキシ）ニコチン酸
０８８ ６－（４－（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－１－イル）フェノキシ）ニコチン酸
０８９ ６－（４－（（１ｒ，３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－２－イル）フェノキシ）ニコチン酸
０９０ ６－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－９－メチルビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）フェノキシ）ニコチン酸
０９１ メチル６－（ｐ－トリルオキシ）ニコチネート
０９２ メチル６－（４－エチルフェノキシ）ニコチネート
０９３ メチル６－（４－プロピルフェノキシ）ニコチネート
０９４ メチル６－（４－ブチルフェノキシ）ニコチネート
０９５ メチル６－（４－ペンチルフェノキシ）ニコチネート
０９６ メチル６－（４－ヘキシルフェノキシ）ニコチネート
０９７ メチル６－（４－イソプロピルフェノキシ）ニコチネート
０９９ メチル６－（４－（ｔｅｒｔ－ペンチル）フェノキシ）ニコチネート
１００ メチル６－（４－（ペンタン－３－イル）フェノキシ）ニコチネート
１０１ メチル６－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ニコチネート
１０２ メチル６－（４－（ペルフルオロエチル）フェノキシ）ニコチネート
１０３ メチル６－（４－（ペルフルオロプロピル）フェノキシ）ニコチネート
１０４ メチル６－（４－（ペルフルオロブチル）フェノキシ）ニコチネート
１０５ メチル６－（４－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル）フェノキシ）ニコチネート
１０６ メチル６－（４－（ペルフルオロプロパン－２－イル）フェノキシ）ニコチネート
１０７ メチル６－（４－シクロプロピルフェノキシ）ニコチネート
１０８ メチル６－（４－シクロブチルフェノキシ）ニコチネート
１０９ メチル６－（４－シクロペンチルフェノキシ）ニコチネート
１１０ メチル６－（４－シクロヘキシルフェノキシ）ニコチネート
１１１ メチル６－（４－シクロヘプチルフェノキシ）ニコチネート
１１２ メチル６－（４－（（１Ｓ，４Ｒ）－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）ニコチネート
１１３ メチル６－（４－（（１ｓ，４ｓ）－ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）フェノキシ）ニコチネート
１１４ メチル６－（４－（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－１－イル）フェノキシニコチネート
１１５ メチル６－（４－（（１ｒ，３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－２－イル）フェノキシ）ニコチネート
１１６ メチル６－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－９－メチルビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）フェノキシ）ニコチネート
１１７ エチル６－（４－エチルフェノキシ）ニコチネート
１１８ エチル６－（４－プロピルフェノキシ）ニコチネート
１１９ エチル６－（４－ブチルフェノキシ）ニコチネート
１２０ エチル６－（４－ペンチルフェノキシ）ニコチネート
１２１ エチル６－（４－ヘキシルフェノキシ）ニコチネート
１２２ エチル６－（４－イソプロピルフェノキシ）ニコチネート
１２３ エチル６－（４－（ペンタン－３－イル）フェノキシ）ニコチネート
１２４ エチル６－（４－（ペルフルオロエチルフェノキシ）ニコチネート
１２５ エチル６－（４－（ペルフルオロプロピル）フェノキシ）ニコチネート
１２６ エチル６－（４－（ペルフルオロブチル）フェノキシ）ニコチネート
１２７ エチル６－（４－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル）フェノキシ）ニコチネート
１２８ エチル６－（４－（ペルフルオロプロパン－２－イル）フェノキシ）ニコチネート
１２９ エチル６－（４－シクロプロピルフェノキシ）ニコチネート
１３０ エチル６－（４－シクロブチルフェノキシ）ニコチネート
１３１ エチル６－（４－シクロペンチルフェノキシ）ニコチネート
１３２ エチル６－（４－シクロヘプチルフェノキシ）ニコチネート
１３３ エチル６－（４－（（１Ｓ，４Ｒ）－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）ニコチネート
１３４ エチル６－（４－（（１ｓ，４ｓ）－ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）フェノキシ）ニコチネート
１３５ エチル６－（４－（（３ｒ，５ｒ，７ｔ）－アダマンタン－１－イル）フェノキシ）ニコチネート
１３６ エチル６－（４－（（１ｒ，３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－２－イル）フェノキシ）ニコチネート
１３７ エチル６－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－９－メチルビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）フェノキシ）ニコチネート
また、上記に挙げた化合物の、異性体、例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマーまたは異性体の混合物、塩、特に薬学的に許容できる塩、および溶媒和物も含まれる。
本発明の第２の態様は、式ＩＩの化合物およびその塩および溶媒和物に関する：

Figure 0007282036000007
(II)

ここで、ＸおよびＲ１は、式Ｉにおいて定義されるとおりであり、Ｒ１の好ましい定義を含む、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
ここで、全てのアルキル残基は、直鎖または分岐であってよく、および、非置換であってよく、または、特に：－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ；および、任意選択でハロゲン化またはペルハロゲン化、特に－ＣＦ３のようなペルフルオロ化されてよい－ＣＨ３のようなＣ１－Ｃ３アルキル；および、任意選択でハロゲン化またはペルハロゲン化、特にペルフルオロ化されてよいＯＣ１－Ｃ３アルキルから独立に選択される１つまたは複数の置換基によって置換されてよい；
ここで、全てのシクロアルキル残基は、非置換であってよく、または、特に：－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ；および、任意選択でハロゲン化またはペルハロゲン化、特に－ＣＦ３のようなペルフルオロ化されてよい－ＣＨ３のようなＣ１－Ｃ３アルキル；および、任意選択でハロゲン化またはペルハロゲン化、特にペルフルオロ化されてよいＯＣ１－Ｃ３アルキルから独立に選択される１つまたは複数の置換基によって置換されてよい；
ここで、全てのアルキルおよびシクロアルキル残基は、ペルハロゲン化、特にペルフルオロ化されてよい；
およびここで、Ｒ３は、好ましくはＨまたはメチルであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ＯＨまたはＯＣ１－Ｃ６アルキルであり、
ここで、全てのアルキル残基は、直鎖または分岐であってよく、および、非置換であってよく、または、特に：－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ；および、任意選択でハロゲン化またはペルハロゲン化、特に－ＣＦ３のようなペルフルオロ化されてよい－ＣＨ３のようなＣ１－Ｃ３アルキル；および、任意選択でハロゲン化またはペルハロゲン化、特にペルフルオロ化されてよいＯＣ１－Ｃ３アルキルから独立に選択される１つまたは複数の置換基によって置換されてよい；
ここで、全てのシクロアルキル残基は、非置換であってよく、または、特に：－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ；および、任意選択でハロゲン化またはペルハロゲン化、特に－ＣＦ３のようなペルフルオロ化されてよい－ＣＨ３のようなＣ１－Ｃ３アルキル；および、任意選択でハロゲン化またはペルハロゲン化、特にペルフルオロ化されてよいＯＣ１－Ｃ３アルキルから独立に選択される１つまたは複数の置換基によって置換されてよい；
ここで、全てのアルキルおよびシクロアルキル残基は、ペルハロゲン化、特にペルフルオロ化されてよい；
およびここで、Ｒ４は、好ましくはＨ、ＯＨまたはメチルである。
特に好ましい実施態様では、Ｒ３およびＲ４は、それぞれの場合においてＨ；ＨおよびＯＨ；Ｈおよび－ＣＨ３；またはそれぞれの場合において－ＣＨ３である。
一部の実施態様では、表ＩＩａに示される以下の化合物は、本発明の範囲から明示的に除外される：
Figure 0007282036000008
表ＩＩａの化合物ＩＩ－ＡおよびＩＩ－Ｂは、医学の分野における特定の適用に関して当技術分野で知られていて、一方で、発明者の知識の限りでは、化合物ＩＩ－Ｃは、医学においていかなる使用に関しても知られていない。したがって、本発明は、化合物ＩＩ－Ｃに関する任意の医学的使用を包含する。
式ＩＩの範囲に入る化合物の具体例は表ＩＩｂ内に示される。表ＩＩｂ内の化合物は、それらの化学構造によって定義されて、示される命名法は例示目的のためだけである．

表ＩＩｂ：
Figure 0007282036000009
Figure 0007282036000010
Figure 0007282036000011
Figure 0007282036000012
Figure 0007282036000013
Figure 0007282036000014
１３８ ４－（ｐ－トリルオキシ）ベンズアミド
１３９ ４－（４－エチルフェノキシ）ベンズアミド
１４０ ４－（４－プロピルフェノキシ）ベンズアミド
１４１ ４－（４－ブチルフェノキシ）ベンズアミド
１４２ ４－（４－ペンチルフェノキシ）ベンズアミド
１４３ ４－（４－ヘキシルフェノキシ）ベンズアミド
１４４ ４－（４－イソプロピルフェノキシ）ベンズアミド
１４５ ４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ベンズアミド
１４６ ４－（４－（ｔｅｒｔ－ペンチル）フェノキシ）ベンズアミド
１４７ ４－（４－（ペンタン－３－イル）フェノキシ）ベンズアミド
１４８ ４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアミド
１４９ ４－（４－（ペルフルオロエチル）フェノキシ）ベンズアミド
１５０ ４－（４－（ペルフルオロプロピル）フェノキシ）ベンズアミド
１５１ ４－（４－（ペルフルオロブチル）フェノキシ）ベンズアミド
１５２ ４－（４－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル）フェノキシ）ベンズアミド
１５３ ４－（４－（ペルフルオロプロパン－２－イル）フェノキシ）ベンズアミド
１５４ ４－（４－シクロプロピルフェノキシ）ベンズアミド
１５５ ４－（４－シクロブチルフェノキシ）ベンズアミド
１５６ ４－（４－シクロペンチルフェノキシ）ベンズアミド
１５７ ４－（４－シクロヘキシルフェノキシ）ベンズアミド
１５８ ４－（４－シクロヘプチルフェノキシ）ベンズアミド
１５９ ４－（４－（（１Ｓ，４Ｒ）－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）ベンズアミド
１６０ ４－（４－（（１ｓ，４ｓ）－ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）フェノキシ）ベンズアミド
１６１ ４－（４－（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－１－イル）フェノキシ）ベンズアミド
１６２ ４－（４－（（１ｒ，３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－２－イル）フェノキシ）ベンズアミド
１６３ ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－９－メチルビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）フェノキシ）ベンズアミド
１６４ Ｎ－ヒドロキシ－４－（ｐ－トリルオキシ）ベンズアミド
１６５ ４－（４－エチルフェノキシ）－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド
１６６ Ｎ－ヒドロキシ－４－（４－プロピルフェノキシ）ベンズアミド
１６７ ４－（４－ブチルフェノキシ）－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド
１６８ Ｎ－ヒドロキシ－４－（４－ペンチルフェノキシ）ベンズアミド
１６９ ４－（４－ヘキシルフェノキシ）－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド
１７０ Ｎ－ヒドロキシ－４－（４－イソプロピルフェノキシ）ベンズアミド
１７１ Ｎ－ヒドロキシ－４－（４－（ｔｅｒｔ－ペンチル）フェノキシ）ベンズアミド
１７２ Ｎ－ヒドロキシ－４－（４－（ペンタン－３－イル）フェノキシ）ベンズアミド
１７３ Ｎ－ヒドロキシ－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアミド
１７４ Ｎ－ヒドロキシ－４－（４－（ペルフルオロエチル）フェノキシ）ベンズアミド
１７５ Ｎ－ヒドロキシ－４－（４－（ペルフルオロプロピル）フェノキシ）ベンズアミド
１７６ Ｎ－ヒドロキシ－４－（４－（ペルフルオロブチル）フェノキシ）ベンズアミド
１７７ ４－（４－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル）フェノキシ－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド
１７８ Ｎ－ヒドロキシ－４－（４－（ペルフルオロプロパン－２－イル）フェノキシ）ベンズアミド
１７９ ４－（４－シクロプロピルフェノキシ）－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド
１８０ ４－（４－シクロブチルフェノキシ）－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド
１８１ ４－（４－シクロペンチルフェノキシ）－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド
１８２ ４－（４－シクロヘキシルフェノキシ）－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド
１８３ ４－（４－シクロヘプチルフェノキシ）－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド
１８４ ４－（４－（（１Ｓ，４Ｒ）－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド
１８５ ４－（４－（（１ｓ，４ｓ）－ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド
１８６ ４－（４－（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－１－イル）フェノキシ）－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド
１８７ ４－（４－（（１ｒ，３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド
１８８ Ｎ－ヒドロキシ－４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－９－メチルビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）フェノキシ）ベンズアミド
１８９ Ｎ－メチル－４－（ｐ－トリルオキシ）ベンズアミド
１９０ ４－（４－エチルフェノキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド
１９１ Ｎ－メチル－４－（４－プロピルフェノキシ）ベンズアミド
１９２ ４－（４－ブチルフェノキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド
１９３ Ｎ－メチル－４－（４－ペンチルフェノキシ）ベンズアミド
１９４ ４－（４－ヘキシルフェノキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド
１９５ ４－（４－イソプロピルフェノキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド
１９６ ４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド
１９７ Ｎ－メチル－４－（４－（ｔｅｒｔ－ペンチル）フェノキシ）ベンズアミド
１９８ Ｎ－メチル－４－（４－（ペンタン－３－イル）フェノキシ）ベンズアミド
１９９ Ｎ－メチル－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアミド
２００ Ｎ－メチル－４－（４－（ペルフルオロエチル）フェノキシ）ベンズアミド
２０１ Ｎ－メチル－４－（４－（ペルフルオロプロピル）フェノキシ）ベンズアミド
２０２ Ｎ－メチル－４－（４－（ペルフルオロブチル）フェノキシ）ベンズアミド
２０３ ４－（４－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド
２０４ Ｎ－メチル－４－（４－（ペルフルオロプロパン－２－イル）フェノキシ）ベンズアミド
２０５ ４－（４－シクロプロピルフェノキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド
２０６ ４－（４－シクロブチルフェノキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド
２０７ ４－（４－シクロペンチルフェノキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド
２０８ ４－（４－シクロヘキシルフェノキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド
２０９ ４－（４－シクロヘプチルフェノキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド
２１０ ４－（４－（（１Ｓ，４Ｒ）－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド
２１１ ４－（４－（（１ｓ，４ｓ）－ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド
２１２ ４－（４－（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－１－イル）フェノキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド
２１３ ４－（４－（（１ｒ，３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド
２１４ Ｎ－メチル－４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－９－メチルビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）フェノキシ）ベンズアミド
２１５ Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（ｐ－トリルオキシ）ベンズアミド
２１６ ４－（４－エチルフェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド
２１７ Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（４－プロピルフェノキシ）ベンズアミド
２１８ ４－（４－ブチルフェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド
２１９ Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（４－ペンチルフェノキシ）ベンズアミド
２２０ ４－（４－ヘキシルフェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド
２２１ ４－（４－イソプロピルフェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド
２２２ ４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド
２２３ Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（４－（ｔｅｒｔ－ペンチル）フェノキシ）ベンズアミド
２２４ Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（４－（ペンタン－３－イル）フェノキシ）ベンズアミド
２２５ Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアミド
２２６ Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（４－（ペルフルオロエチル）フェノキシ）ベンズアミド
２２７ Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（４－（ペルフルオロプロピル）フェノキシ）ベンズアミド
２２８ Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（４－（ペルフルオロブチル）フェノキシ）ベンズアミド
２２９ ４－（４－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド
２３０ Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（４－（ペルフルオロプロパン－２－イル）フェノキシ）ベンズアミド
２３１ ４－（４－シクロプロピルフェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド
２３２ ４－（４－シクロブチルフェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド
２３３ ４－（４－シクロペンチルフェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド
２３４ ４－（４－シクロヘキシルフェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド
２３５ ４－（４－シクロヘプチルフェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド
２３６ ４－（４－（（１Ｓ，４Ｒ）－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド
２３７ ４－（４－（（１ｓ，４ｓ）－ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド
２３８ ４－（４－（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－１－イル）フェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド
２３９ ４－（４－（（１ｒ，３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド
２４０ Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－９－メチルビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）フェノキシ）ベンズアミド
２４１ ６－（ｐ－トリルオキシ）ニコチンアミド
２４２ ６－（４－エチルフェノキシ）ニコチンアミド
２４３ ６－（４－プロピルフェノキシ）ニコチンアミド
２４４ ６－（４－ブチルフェノキシ）ニコチンアミド
２４５ ６－（４－ペンチルフェノキシ）ニコチンアミド
２４６ ６－（４－ヘキシルフェノキシ）ニコチンアミド
２４７ ６－（４－イソプロピルフェノキシ）ニコチンアミド
２４８ ６－（４－（ｔｅｒｔ－ペンチル）フェノキシ）ニコチンアミド
２４９ ６－（４－（ペンタン－３－イル）フェノキシ）ニコチンアミド
２５０ ６－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ニコチンアミド
２５１ ６－（４－（ペルフルオロエチル）フェノキシ）ニコチンアミド
２５２ ６－（４－（ペルフルオロプロピル）フェノキシ）ニコチンアミド
２５３ ６－（４－（ペルフルオロブチル）フェノキシ）ニコチンアミド
２５４ ６－（４－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル）フェノキシ）ニコチンアミド
２５５ ６－（４－（ペルフルオロプロパン－２－イル）フェノキシ）ニコチンアミド
２５６ ６－（４－シクロプロピルフェノキシ）ニコチンアミド
２５７ ６－（４－シクロブチルフェノキシ）ニコチンアミド
２５８ ６－（４－シクロペンチルフェノキシ）ニコチンアミド
２５９ ６－（４－シクロヘキシルフェノキシ）ニコチンアミド
２６０ ６－（４－シクロヘプチルフェノキシ）ニコチンアミド
２６１ ６－（４－（（１Ｓ，４Ｒ）－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）ニコチンアミド
２６２ ６－（４－（（１ｓ，４ｓ）－ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）フェノキシ）ニコチンアミド
２６３ ６－（４－（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－１－イル）フェノキシ）ニコチンアミド
２６４ ６－（４－（（１ｒ，３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－２－イル）フェノキシ）ニコチンアミド
２６５ ６－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－９－メチルビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）フェノキシ）ニコチンアミド
２６６ Ｎ－ヒドロキシ－６－（ｐ－トリルオキシ）ニコチンアミド
２６７ ６－（４－エチルフェノキシ）－Ｎ－ヒドロキシニコチンアミド
２６８ Ｎ－ヒドロキシ６－（４－プロピルフェノキシ）ニコチンアミド
２６９ ６－（４－ブチルフェノキシ）－Ｎ－ヒドロキシニコチンアミド
２７０ Ｎ－ヒドロキシ－６－（４－ペンチルフェノキシ）ニコチンアミド
２７１ ６－（４－ヘキシルフェノキシ）－Ｎ－ヒドロキシニコチンアミド
２７２ Ｎ－ヒドロキシ－６－（４－イソプロピルフェノキシ）ニコチンアミド
２７３ Ｎ－ヒドロキシ－６－（４－（ｔｅｒｔ－ペンチル）フェノキシ）ニコチンアミド
２７４ Ｎ－ヒドロキシ－６－（４－（ペンタン－３－イル）フェノキシ）ニコチンアミド
２７５ Ｎ－ヒドロキシ－６－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ニコチンアミド
２７６ Ｎ－ヒドロキシ－６－（４－（ペルフルオロエチル）フェノキシ）ニコチンアミド
２７７ Ｎ－ヒドロキシ－６－（４－（ペルフルオロプロピル）フェノキシ）ニコチンアミド
２７８ （原文に化合物名の記載がないので、和訳なしです）
２７９ ６－（４－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－ヒドロキシニコチンアミド
２８０ Ｎ－ヒドロキシ－６－（４－（ペルフルオロプロパン－２－イル）フェノキシ）ニコチンアミド
２８１ ６－（４－シクロプロピルフェノキシ）－Ｎ－ヒドロキシニコチンアミド
２８２ ６－（４－シクロブチルフェノキシ）－Ｎ－ヒドロキシニコチンアミド
２８３ ６－（４－シクロペンチルフェノキシ）－Ｎ－ヒドロキシニコチンアミド
２８４ ６－（４－シクロヘキシルフェノキシ）－Ｎ－ヒドロキシニコチンアミド
２８５ ６－（４－シクロヘプチルフェノキシ）－Ｎ－ヒドロキシニコチンアミド
２８６ ６－（４－（（１Ｓ，４Ｒ）－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－ヒドロキシニコチンアミド
２８７ ６－（４－（（１ｓ，４ｓ）－ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－ヒドロキシニコチンアミド
２８８ ６－（４－（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－１－イル）フェノキシ）－Ｎ－ヒドロキシニコチンアミド
２８９ ６－（４－（（１ｒ，３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－ヒドロキシニコチンアミド
２９０ Ｎ－ヒドロキシ－６－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－９－メチルビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）フェノキシ）ニコチンアミド
２９１ Ｎ－メチル－６－（ｐ－トリルオキシ）ニコチンアミド
２９２ ６－（４－エチルフェノキシ）－Ｎ－メチルニコチンアミド
２９３ Ｎ－メチル－６－（４－プロピルフェノキシ）ニコチンアミド
２９４ ６－（４－ブチルフェノキシ）－Ｎ－メチルニコチンアミド
２９５ Ｎ－メチル－６－（４－ペンチルフェノキシ）ニコチンアミド
２９６ ６－（４－ヘキシルフェノキシ）－Ｎ－メチルニコチンアミド
２９７ ６－（４－イソプロピルフェノキシ）－Ｎ－メチルニコチンアミド
２９８ Ｎ－メチル－６－（４－（ｔｅｒｔ－ペンチル）フェノキシ）ニコチンアミド
２９９ Ｎ－メチル－６－（４－（ペンタン－３－イル）フェノキシ）ニコチンアミド
３００ Ｎ－メチル－６－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ニコチンアミド
３０１ Ｎ－メチル－６－（４－（ペルフルオロエチル）フェノキシ）ニコチンアミド
３０２ Ｎ－メチル－６－（４－（ペルフルオロプロピル）フェノキシ）ニコチンアミド
３０３ Ｎ－メチル－６－（４－（ペルフルオロブチル）フェノキシ）ニコチンアミド
３０４ ６－（４－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－メチルニコチンアミド
３０５ Ｎ－メチル－６－（４－（ペルフルオロプロパン－２－イル）フェノキシ）ニコチンアミド
３０６ ６－（４－シクロプロピルフェノキシ）－Ｎ－メチルニコチンアミド
３０７ ６－（４－シクロブチルフェノキシ）－Ｎ－メチルニコチンアミド
３０８ ６－（４－シクロペンチルフェノキシ）－Ｎ－メチルニコチンアミド
３０９ ６－（４－シクロヘキシルフェノキシ）－Ｎ－メチルニコチンアミド
３１０ ６－（４－シクロヘプチルフェノキシ）－Ｎ－メチルニコチンアミド
３１１ ６－（４－（（１Ｓ，４Ｒ）－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－メチルニコチンアミド
３１２ ６－（４－（（１ｓ，４ｓ）－ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－メチルニコチンアミド
３１３ ６－（４－（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－１－イル）フェノキシ）－Ｎ－メチルニコチンアミド
３１４ ６－（４－（（１ｒ，３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－メチルニコチンアミド
３１５ Ｎ－メチル－６－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－９－メチルビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）フェノキシ）ニコチンアミド
３１６ Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－（ｐ－トリルオキシ）ニコチンアミド
３１７ ６－（４－エチルフェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルニコチネート
３１８ Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－（４－プロピルフェノキシ）ニコチンアミド
３１９ ６－（４－ブチルフェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルニコチネート
３２０ Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－（４－ペンチルフェノキシ）ニコチンアミド
３２１ ６－（４－ヘキシルフェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルニコチネート
３２２ ６－（４－イソプロピルフェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルニコチネート
３２３ Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－（４－（ｔｅｒｔ－ペンチル）フェノキシ）ニコチンアミド
３２４ Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－（４－（ペンタン－３－イル）フェノキシ）ニコチンアミド
３２５ Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ニコチンアミド
３２６ Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－（４－（ペルフルオロエチル）フェノキシ）ニコチンアミド
３２７ Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－（４－（ペルフルオロプロピル）フェノキシ）ニコチンアミド
３２８ Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－（４－（ペルフルオロブチル）フェノキシ）ニコチンアミド
３２９ ６－（４－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルニコチンアミド
３３０ Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－（４－（ペルフルオロプロパン－２－イル）フェノキシ）ニコチンアミド
３３１ ６－（４－シクロプロピルフェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルニコチンアミド
３３２ ６－（４－シクロブチルフェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルニコチンアミド
３３３ ６－（４－シクロペンチルフェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルニコチンアミド
３３４ ６－（４－シクロヘキシルフェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルニコチンアミド
３３５ ６－（４－シクロヘプチルフェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルニコチンアミド
３３６ ６－（４－（（１Ｓ，４Ｒ）－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルニコチンアミド
３３７ ６－（４－（（１ｓ，４ｓ）－ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルニコチンアミド
３３８ ６－（４－（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－１－イル）フェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルニコチンアミド
３３９ ６－（４－（（１ｒ，３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルニコチンアミド
３４０ Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－９－メチルビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）フェノキシ）ニコチンアミド

また、上記に挙げた化合物の、異性体、例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマーまたは回転異性体または異性体の混合物、塩、特に薬学的に許容できる塩、および溶媒和物も含まれる。
本発明の第３の態様は、式ＩＩＩの化合物およびその塩および溶媒和物に関する：

Figure 0007282036000015
(III)

ここで、Ｘ、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉにおいて定義されるとおりであり、Ｒ１およびＲ２の好ましい定義を含む。
一部の実施態様では、表ＩＩＩａ内に示される以下の化合物は、本発明の範囲から明示的に除外される：
Figure 0007282036000016
式ＩＩＩの範囲に入る化合物の具体例は表ＩＩＩｂ内に示される。表ＩＩＩｂ内の化合物は、それらの化学構造によって定義されて、示される命名法は例示目的のためだけである。

表ＩＩＩｂ：
Figure 0007282036000017
Figure 0007282036000018
Figure 0007282036000019
Figure 0007282036000020
Figure 0007282036000021
３４１ ３－フルオロ－４－（ｐ－トリルオキシ）安息香酸
３４２ ４－（４－エチルフェノキシ）－３－フルオロ安息香酸
３４３ ３－フルオロ－４－（４－プロピルフェノキシ）安息香酸
３４４ ４－（４－ブチルフェノキシ）－３－フルオロ安息香酸
３４５ ３－フルオロ－４－（４－ペンチルフェノキシ）安息香酸
３４６ ３－フルオロ－４－（４－ヘキシルフェノキシ）安息香酸
３４７ ３－フルオロ－４－（４－イソプロピルフェノキシ）安息香酸
３４８ ３－フルオロ－４－（４－（ｔｅｒｔ－ペンチル）フェノキシ）安息香酸
３４９ ３－フルオロ－４－（４－（ペンタン－３－イル）フェノキシ）安息香酸
３５０ ３－フルオロ－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）安息香酸
３５１ ３－フルオロ－４－（４－（ペルフルオロエチル）フェノキシ）安息香酸
３５２ ３－フルオロ－４－（４－（ペルフルオロプロピル）フェノキシ）安息香酸
３５３ ３－フルオロ－４－（４－（ペルフルオロブチル）フェノキシ）安息香酸
３５４ ３－フルオロ－４－（４－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロペンタン－２－イル）フェノキシ）安息香酸
３５５ ３－フルオロ－４－（４－（ペルフルオロプロパン－２－イル）フェノキシ）安息香酸
３５６ ４－（４－シクロプロピルフェノキシ）－３－フルオロ安息香酸
３５７ ４－（４－シクロブチルフェノキシ）－３－フルオロ安息香酸
３５８ ４－（４－シクロペンチルフェノキシ）－３－フルオロ安息香酸
３５９ ４－（４－シクロヘキシルフェノキシ）－３－フルオロ安息香酸
３６０ ４－（４－シクロヘプチルフェノキシ）－３－フルオロ安息香酸
３６１ ４－（４－（（１Ｓ，４Ｒ）－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）－３－フルオロ安息香酸
３６２ ４－（４－（（１ｓ，４ｓ）－ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）フェノキシ）－３－フルオロ安息香酸
３６３ ４－（４－（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－１－イル）フェノキシ）－３－フルオロ安息香酸
３６４ ４－（４－（（１ｒ，３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－２－イル）フェノキシ）－３－フルオロ安息香酸
３６５ ３－フルオロ－４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－９－メチルビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）フェノキシ）安息香酸
３６６ メチル３－フルオロ－４－（ｐ－トリルオキシ）ベンゾエート
３６７ メチル４－（４－エチルフェノキシ）－３－フルオロベンゾエート
３６８ メチル３－フルオロ－４－（４－プロピルフェノキシ）ベンゾエート
３６９ メチル４－（４－ブチルフェノキシ）－３－フルオロベンゾエート
３７０ メチル３－フルオロ－４－（４－ペンチルフェノキシ）ベンゾエート
３７１ メチル３－フルオロ－４－（４－ヘキシルフェノキシ）ベンゾエート
３７２ メチル３－フルオロ－４－（４－イソプロピルフェノキシ）ベンゾエート
３７３ メチル４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－フルオロベンゾエート
３７４ メチル３－フルオロ－４－（４－（ｔｅｒｔ－ペンチル）フェノキシ）ベンゾエート
３７５ メチル３－フルオロ－４－（４－（ペンタン－３－イル）フェノキシ）ベンゾエート
３７６ メチル３－フルオロ－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾエート
３７７ メチル３－フルオロ－４－（４－（ペルフルオロエチル）フェノキシ）ベンゾエート
３７８ メチル３－フルオロ－４－（４－（ペルフルオロプロピル）フェノキシ）ベンゾエート
３７９ メチル３－フルオロ－４－（４－（ペルフルオロブチル）フェノキシ）ベンゾエート
３８０ メチル３－フルオロ－４－（４－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル）フェノキシ）ベンゾエート
３８１ メチル３－フルオロ－４－（４－（ペルフルオロプロパン－２－イル）フェノキシ）ベンゾエート
３８２ メチル４－（４－シクロプロピルフェノキシ）－３－フルオロベンゾエート
３８３ メチル４－（４－シクロブチルフェノキシ）－３－フルオロベンゾエート
３８４ メチル４－（４－シクロペンチルフェノキシ）－３－フルオロベンゾエート
３８５ メチル４－（４－シクロヘキシルフェノキシ）－３－フルオロベンゾエート
３８６ メチル４－（４－シクロヘプチルフェノキシ）－３－フルオロベンゾエート
３８７ メチル４－（４－（（１Ｓ，４Ｒ）－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）－３－フルオロベンゾエート
３８８ メチル４－（４－（（１ｓ，４ｓ）－ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）フェノキシ）－３－フルオロベンゾエート
３８９ メチル４－（４－（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－１－イル）フェノキシ）－３－フルオロベンゾエート
３９０ メチル４－（４－（（１ｒ，３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－２－イル）フェノキシ）－３－フルオロベンゾエート
３９１ メチル３－フルオロ－４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－９－メチルビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）フェノキシ）ベンゾエート
３９２ エチル３－フルオロ－４－（ｐ－トリルオキシ）ベンゾエート
３９３ エチル４－（４－エチルフェノキシ）－３－フルオロベンゾエート
３９４ エチル３－フルオロ－４－（４－プロピルフェノキシ）ベンゾエート
３９５ エチル４－（４－ブチルフェノキシ）－３－フルオロベンゾエート
３９６ エチル３－フルオロ－４－（４－ペンチルフェノキシ）ベンゾエート
３９７ エチル３－フルオロ－４－（４－ヘキシルフェノキシ）ベンゾエート
３９８ エチル３－フルオロ－４－（４－イソプロピルフェノキシ）ベンゾエート
３９９ エチル３－フルオロ－４－（４－（ｔｅｒｔ－ペンチル）フェノキシ）ベンゾエート
４００ エチル３－フルオロ－４－（４－（ペンタン－３－イル）フェノキシ）ベンゾエート
４０１ エチル３－フルオロ－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾエート
４０２ エチル３－フルオロ－４－（４－（ペルフルオロエチル）フェノキシ）ベンゾエート
４０３ エチル３－フルオロ－４－（４－（ペルフルオロプロピル）フェノキシ）ベンゾエート
４０４ エチル３－フルオロ－４－（４－（ペルフルオロブチル）フェノキシ）ベンゾエート
４０５ エチル３－フルオロ－４－（４－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル）フェノキシ）ベンゾエート
４０６ エチル３－フルオロ－４－（４－（ペルフルオロプロパン－２－イル）フェノキシ）ベンゾエート
４０７ エチル４－（４－シクロプロピルフェノキシ）－３－フルオロベンゾエート
４０８ エチル４－（４－シクロブチルフェノキシ）－３－フルオロベンゾエート
４０９ エチル４－（４－シクロペンチルフェノキシ）－３－フルオロベンゾエート
４１０ エチル４－（４－シクロヘキシルフェノキシ）－３－フルオロベンゾエート
４１１ エチル４－（４－シクロヘプチルフェノキシ）－３－フルオロベンゾエート
４１２ エチル４－（４－（（１Ｓ，４Ｒ）－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）－３－フルオロベンゾエート
４１３ エチル４－（４－（（１ｓ，４ｓ）－ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）フェノキシ）－３－フルオロベンゾエート
４１４ エチル４－（４－（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－１－イル）フェノキシ）－３－フルオロベンゾエート
４１５ エチル４－（４－（（１ｒ，３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－２－イル）フェノキシ）－３－フルオロベンゾエート
４１６ エチル３－フルオロ－４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－９－メチルビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）フェノキシ）ベンゾエート
４１７ ５－フルオロ－６－（ｐ－トリルオキシ）ニコチン酸
４１８ ６－（４－エチルフェノキシ）－５－フルオロニコチン酸
４１９ ５－フルオロ－６－（４－プロピルフェノキシ）ニコチン酸
４２０ ６－（４－ブチルフェノキシ）－５－フルオロニコチン酸
４２１ ５－フルオロ－６－（４－ペンチルフェノキシ）ニコチン酸
４２２ ５－フルオロ－６－（４－ヘキシルフェノキシ）ニコチン酸
４２３ ５－フルオロ－６－（４－イソプロピルフェノキシ）ニコチン酸
４２４ ６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－５－フルオロニコチン酸
４２５ ５－フルオロ－６－（４－（ｔｅｒｔ－ペンチル）フェノキシ）ニコチン酸
４２６ ５－フルオロ－６－（４－（ペンタン－３－イル）フェノキシ）ニコチン酸
４２７ ５－フルオロ－６－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ニコチン酸
４２８ ５－フルオロ－６－（４－（ペルフルオロエチル）フェノキシ）ニコチン酸
４２９ ５－フルオロ－６－（４－（ペルフルオロプロピル）フェノキシ）ニコチン酸
４３０ ５－フルオロ－６－（４－（ペルフルオロブチル）フェノキシ）ニコチン酸
４３１ ５－フルオロ－６－（４－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル）フェノキシ）ニコチン酸
４３２ ５－フルオロ－６－（４－（ペルフルオロプロパン－２－イル）フェノキシ）ニコチン酸
４３３ ６－（４－シクロプロピルフェノキシ）－５－フルオロニコチン酸
４３４ ６－（４－シクロブチルフェノキシ）－５－フルオロニコチン酸
４３５ ６－（４－シクロペンチルフェノキシ）－５－フルオロニコチン酸
４３６ ６－（４－シクロヘキシルフェノキシ）－５－フルオロニコチン酸
４３７ ６－（４－シクロヘプチルフェノキシ）－５－フルオロニコチン酸
４３８ ６－（４－（（１Ｓ，４Ｒ）－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）－５－フルオロニコチン酸
４３９ ６－（４－（（１ｓ，４ｓ）－ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）フェノキシ）－５－フルオロニコチン酸
４４０ ６－（４－（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－１－イル）フェノキシ）－５－フルオロニコチン酸
４４１ ６－（４－（（１ｒ，３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－２－イル）フェノキシ）－５－フルオロニコチン酸
４４２ ５－フルオロ－６－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－９－メチルビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）フェノキシ）ニコチン酸
４４３ メチル５－フルオロ－６－（ｐ－トリルオキシ）ニコチネート
４４４ メチル６－（４－エチルフェノキシ）－５－フルオロニコチネート
４４５ メチル５－フルオロ－６－（４－プロピルフェノキシ）ニコチネート
４４６ メチル６－（４－ブチルフェノキシ）－５－フルオロニコチネート
４４７ メチル５－フルオロ－６－（４－ペンチルフェノキシ）ニコチネート
４４８ メチル５－フルオロ－６－（４－ヘキシルフェノキシ）ニコチネート
４４９ メチル５－フルオロ－６－（４－イソプロピルフェノキシ）ニコチネート
４５０ メチル６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－５－フルオロニコチネート
４５１ メチル５－フルオロ－６－（４－（ｔｅｒｔ－ペンチル）フェノキシ）ニコチネート
４５２ メチル５－フルオロ－６－（４－（ペンタン－３－イル）フェノキシ）ニコチネート
４５３ メチル５－フルオロ－６－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ニコチネート
４５４ メチル５－フルオロ－６－（４－（ペルフルオロエチル）フェノキシ）ニコチネート
４５５ メチル５－フルオロ－６－（４－（ペルフルオロプロピル）フェノキシ）ニコチネート
４５６ メチル５－フルオロ－６－（４－（ペルフルオロブチル）フェノキシ）ニコチネート
４５７ メチル５－フルオロ－６－（４－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロペンタン－２－イル）フェノキシ）ニコチネート
４５８ メチル５－フルオロ－６－（４－（ペルフルオロプロパン－２－イル）フェノキシ）ニコチネート
４５９ メチル６－（４－シクロプロピルフェノキシ）－５－フルオロニコチネート
４６０ メチル６－（４－シクロブチルフェノキシ）－５－フルオロニコチネート
４６１ メチル６－（４－シクロペンチルフェノキシ）－５－フルオロニコチネート
４６２ メチル６－（４－シクロヘキシルフェノキシ）－５－フルオロニコチネート
４６３ メチル６－（４－シクロヘプチルフェノキシ）－５－フルオロニコチネート
４６４ メチル６－（４－（（１Ｓ，４Ｒ）－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）－５－フルオロニコチネート
４６５ メチル６－（４－（（１ｓ，４ｓ）－ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）フェノキシ）－５－フルオロニコチネート
４６６ メチル６－（４－（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－１－イル）フェノキシ）－５－フルオロニコチネート
４６７ メチル６－（４－（（１ｒ，３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－２－イル）フェノキシ）－５－フルオロニコチネート
４６８ メチル５－フルオロ－６－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－９－メチルビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）フェノキシ）ニコチネート
４６９ エチル５－フルオロ－６－（ｐ－トリルオキシ）ニコチネート
４７０ エチル６－（４－エチルフェノキシ）－５－フルオロニコチネート
４７１ エチル５－フルオロ－６－（４－プロピルフェノキシ）ニコチネート
４７２ エチル６－（４－ブチルフェノキシ）－５－フルオロニコチネート
４７３ エチル５－フルオロ－６－（４－ペンチルフェノキシ）ニコチネート
４７４ エチル５－フルオロ－６－（４－ヘキシルフェノキシ）ニコチネート
４７５ エチル５－フルオロ－６－（４－イソプロピルフェノキシ）ニコチネート
４７６ エチル６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－５－フルオロニコチネート
４７７ エチル５－フルオロ－６－（４－（ｔｅｒｔ－ペンチル）フェノキシ）ニコチネート
４７８ エチル５－フルオロ－６－（４－（ペンタン－３－イル）フェノキシ）ニコチネート
４７９ エチル５－フルオロ－６－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ニコチネート
４８０ エチル５－フルオロ－６－（４－（ペルフルオロエチル）フェノキシ）ニコチネート
４８１ エチル５－フルオロ－６－（４－（ペルフルオロプロピル）フェノキシ）ニコチネート
４８２ エチル５－フルオロ－６－（４－（ペルフルオロブチル）フェノキシ）ニコチネート
４８３ エチル５－フルオロ－６－（４－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル）フェノキシ）ニコチネート
４８４ エチル５－フルオロ－６－（４－（ペルフルオロプロパン－２－イル）フェノキシ）ニコチネート
４８５ エチル６－（４－シクロプロピルフェノキシ）－５－フルオロニコチネート
４８６ エチル６－（４－シクロブチルフェノキシ）－５－フルオロニコチネート
４８７ エチル６－（４－シクロペンチルフェノキシ）－５－フルオロニコチネート
４８８ エチル６－（４－シクロヘキシルフェノキシ）－５－フルオロニコチネート
４８９ エチル６－（４－シクロヘプチルフェノキシ）－５－フルオロニコチネート
４９０ エチル６－（４－（（１Ｓ，４Ｒ）－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）－５－フルオロニコチネート
４９１ エチル６－（４－（（１ｓ，４ｓ）－ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）フェノキシ）－５－フルオロニコチネート
４９２ エチル６－（４－（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－１－イル）フェノキシ）－５－フルオロニコチネート
４９３ エチル６－（４－（（１ｒ，３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－２－イル）フェノキシ）－５－フルオロニコチネート
４９４ エチル５－フルオロ－６－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－９－メチルビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）フェノキシ）ニコチネート

また、上記に挙げた化合物の、異性体、例えばエナンチオマーまたはジアステレオマーまたは異性体の混合物、塩、特に薬学的に許容できる塩、および溶媒和物も含まれる。
本発明の第４の態様は、式ＩＶの化合物およびその塩および溶媒和物に関する：

Figure 0007282036000022
(IV)

ここで、ＸおよびＲ１は、式Ｉにおいて定義されるとおりであり、Ｒ１の好ましい定義を含む、
およびＲ３およびＲ４は、式ＩＩにおいて定義されるとおりであり、Ｒ３およびＲ４の好ましい定義を含む。
式ＩＶの範囲に入る化合物の具体例は表ＩＶ内に示される。表ＩＶ内の化合物は、それらの化学構造によって定義されて、示される命名法は例示目的のためだけである。

表ＩＶ：
Figure 0007282036000023
Figure 0007282036000024
Figure 0007282036000025
Figure 0007282036000026
Figure 0007282036000027
Figure 0007282036000028

４９５ ３－フルオロ－４－（ｐ－トリルオキシ）ベンズアミド
４９６ ４－（４－エチルフェノキシ）－３－フルオロベンズアミド
４９７ ３－フルオロ－４－（４－プロピルフェノキシ）ベンズアミド
４９８ ４－（４－ブチルフェノキシ）－３－フルオロベンズアミド
４９９ ３－フルオロ－４－（４－ペンチルフェノキシ）ベンズアミド
５００ ３－フルオロ－４－（４－ヘキシルフェノキシ）ベンズアミド
５０１ ３－フルオロ－４－（４－イソプロピルフェノキシ）ベンズアミド
５０２ ４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－フルオロベンズアミド
５０３ ３－フルオロ－４－（４－（ｔｅｒｔ－ペンチル）フェノキシ）ベンズアミド
５０４ ３－フルオロ－４－（４－（ペンタン－３－イル）フェノキシ）ベンズアミド
５０５ ３－フルオロ－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアミド
５０６ ３－フルオロ－４－（４－（ペルフルオロエチル）フェノキシ）ベンズアミド
５０７ ３－フルオロ－４－（４－（ペルフルオロプロピル）フェノキシ）ベンズアミド
５０８ ３－フルオロ－４－（４－（ペルフルオロブチル）フェノキシ）ベンズアミド
５０９ ３－フルオロ－４－（４－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル）フェノキシ）ベンズアミド
５１０ ３－フルオロ－４－（４－（ペルフルオロプロパン－２－イル）フェノキシ）ベンズアミド
５１１ ４－（４－シクロプロピルフェノキシ）－３－フルオロベンズアミド
５１２ ４－（４－シクロブチルフェノキシ）－３－フルオロベンズアミド
５１３ ４－（４－シクロペンチルフェノキシ）－３－フルオロベンズアミド
５１４ ４－（４－シクロヘキシルフェノキシ）－３－フルオロベンズアミド
５１５ ４－（４－シクロヘプチルフェノキシ）－３－フルオロベンズアミド
５１６ ４－（４－（（１Ｓ，４Ｒ）－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）－３－フルオロベンズアミド
５１７ ４－（４－（（１ｓ，４ｓ）－ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）フェノキシ）－３－フルオロベンズアミド
５１８ ４－（４－（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－１－イル）フェノキシ）－３－フルオロベンズアミド
５１９ ４－（４－（（１ｒ，３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－２－イル）フェノキシ）－３－フルオロベンズアミド
５２０ ３－フルオロ－４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－９－メチルビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）フェノキシ）ベンズアミド
５２１ ３－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシ－４－（ｐ－トリルオキシ）ベンズアミド
５２２ ４－（４－エチルフェノキシ）－３－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド
５２３ ３－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシ－４－（４－プロピルフェノキシ）ベンズアミド
５２４ ４－（４－ブチルフェノキシ）－３－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド
５２５ ３－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシ－４－（４－ペンチルフェノキシ）ベンズアミド
５２６ ３－フルオロ－４－（４－ヘキシルフェノキシ）－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド
５２７ ３－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシ－４－（４－イソプロピルフェノキシ）ベンズアミド
５２８ ４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド
５２９ ３－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシ－４－（４－（ｔｅｒｔ－ペンチル）フェノキシ）ベンズアミド
５３０ ３－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシ－４－（４－（ペンタン－３－イル）フェノキシ）ベンズアミド
５３１ ３－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシ－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアミド
５３２ ３－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシ－４－（４－（ペルフルオロエチル）フェノキシ）ベンズアミド
５３３ ３－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシ－４－（４－（ペルフルオロプロピル）フェノキシ）ベンズアミド
５３４ ３－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシ－４－（４－（ペルフルオロブチル）フェノキシ）ベンズアミド
５３５ ３－フルオロ－４－（４－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド
５３６ ３－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシ－４－（４－（ペルフルオロプロパン－２－イル）フェノキシ）ベンズアミド
５３７ ４－（４－シクロプロピルフェノキシ）－３－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド
５３８ ４－（４－シクロブチルフェノキシ）－３－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド
５３９ ４－（４－シクロペンチルフェノキシ）－３－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド
５４０ ４－（４－シクロヘキシルフェノキシ）－３－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド
５４１ ４－（４－シクロヘプチルフェノキシ）－３－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド
５４２ ４－（４－（（１Ｓ，４Ｒ）－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）－３－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド
５４３ ４－（４－（（１ｓ，４ｓ）－ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）フェノキシ）－３－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド
５４４ ４－（４－（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－１－イル）フェノキシ）－３－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド
５４５ ４－（４－（（１ｒ，３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－２－イル）フェノキシ）－３－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド
５４６ ３－フルオロＮ－ヒドロキシ－４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－９－メチルビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）フェノキシ）ベンズアミド
５４７ ３－フルオロ－Ｎ－メチル－４－（ｐ－トリルオキシ）ベンズアミド
５４８ ４－（４－エチルフェノキシ）－３－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド
５４９ ３－フルオロ－Ｎ－メチル－４－（４－プロピルフェノキシ）ベンズアミド
５５０ ４－（４－ブチルフェノキシ）－３－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド
５５１ ３－フルオロ－Ｎ－メチル－４－（４－ペンチルフェノキシ）ベンズアミド
５５２ ３－フルオロ－４－（４－ヘキシルフェノキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド
５５３ ３－フルオロ－４－（４－イソプロピルフェノキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド
５５４ ４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド
５５５ ３－フルオロ－Ｎ－メチル－４－（４－（ｔｅｒｔ－ペンチル）フェノキシ）ベンズアミド
５５６ ３－フルオロ－Ｎ－メチル－４－（４－（ペンタン－３－イル）フェノキシ）ベンズアミド
５５７ ３－フルオロ－Ｎ－メチル－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアミド
５５８ ３－フルオロ－Ｎ－メチル－４－（４－（ペルフルオロエチル）フェノキシ）ベンズアミド
５５９ ３－フルオロ－Ｎ－メチル－４－（４－（ペルフルオロプロピル）フェノキシ）ベンズアミド
５６０ ３－フルオロ－Ｎ－メチル－４－（４－（ペルフルオロブチル）フェノキシ）ベンズアミド
５６１ ３－フルオロ－４－（４－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド
５６２ ３－フルオロ－Ｎ－メチル－４－（４－（ペルフルオロプロパン－２－イル）フェノキシ）ベンズアミド
５６３ ４－（４－シクロプロピルフェノキシ）－３－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド
５６４ ４－（４－シクロブチルフェノキシ）－３－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド
５６５ ４－（４－シクロペンチルフェノキシ）－３－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド
５６６ ４－（４－シクロヘキシルフェノキシ）－３－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド
５６７ ４－（４－シクロヘプチルフェノキシ）－３－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド
５６８ ４－（４－（（１Ｓ，４Ｒ）－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）－３－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド
５６９ ４－（４－（（１ｓ，４ｓ）－ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）フェノキシ）－３－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド
５７０ ４－（４－（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－１－イル）フェノキシ）－３－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド
５７１ ４－（４－（（１ｒ，３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－２－イル）フェノキシ）－３－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド
５７２ ３－フルオロ－Ｎ－メチル－４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－９－メチルビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）フェノキシ）ベンズアミド
５７３ ３－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（ｐ－トリルオキシ）ベンズアミド
５７４ ４－（４－エチルフェノキシ）－３－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド
５７５ ３－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（４－プロピルフェノキシ）ベンズアミド
５７６ ４－（４－ブチルフェノキシ）－３－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド
５７７ ３－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（４－ペンチルフェノキシ）ベンズアミド
５７８ ３－フルオロ－４－（４－ヘキシルフェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド
５７９ ３－フルオロ－４－（４－イソプロピルフェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド
５８０ ４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－３－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド
５８１ ３－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（４－（ｔｅｒｔ－ペンチル）フェノキシ）ベンズアミド
５８２ ３－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（４－（ペンタン－３－イル）フェノキシ）ベンズアミド
５８３ ３－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアミド
５８４ ３－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（４－（ペルフルオロエチル）フェノキシ）ベンズアミド
５８５ ３－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（４－（ペルフルオロプロピル）フェノキシ）ベンズアミド
５８６ ３－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（４－（ペルフルオロブチル）フェノキシ）ベンズアミド
５８７ ３－フルオロ－４－（４－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド
５８８ ３－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（４－（ペルフルオロプロパン－２－イル）フェノキシ）ベンズアミド
５８９ ４－（４－シクロプロピルフェノキシ）－３－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド
５９０ ４－（４－シクロブチルフェノキシ）－３－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド
５９１ ４－（４－シクロペンチルフェノキシ）－３－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド
５９２ ４－（４－シクロヘキシルフェノキシ）－３－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド
５９３ ４－（４－シクロヘプチルフェノキシ）－３－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド
５９４ ４－（４－（（１Ｓ，４Ｒ）－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）－３－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド
５９５ ４－（４－（（１ｓ，４ｓ）－ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）フェノキシ）－３－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド
５９６ ４－（４－（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－１－イル）フェノキシ）－３－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド
５９７ ４－（４－（（１ｒ，３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－２－イル）フェノキシ）－３－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド
５９８ ３－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－９－メチルビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）フェノキシ）ベンズアミド
５９９ ５－フルオロ－６－（ｐ－トリルオキシ）ニコチンアミド
６００ ６－（４－エチルフェノキシ）－５－フルオロニコチンアミド
６０１ ５－フルオロ－６－（４－プロピルフェノキシ）ニコチンアミド
６０２ ６－（４－ブチルフェノキシ）－５－フルオロニコチンアミド
６０３ ５－フルオロ－６－（４－ペンチルフェノキシ）ニコチンアミド
６０４ ５－フルオロ－６－（４－ヘキシルフェノキシ）ニコチンアミド
６０５ ５－フルオロ－６－（４－イソプロピルフェノキシ）ニコチンアミド
６０６ ６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－５－フルオロニコチンアミド
６０７ ５－フルオロ－６－（４－（ｔｅｒｔ－ペンチル）フェノキシ）ニコチンアミド
６０８ ５－フルオロ－６－（４－（ペンタン－３－イル）フェノキシ）ニコチンアミド
６０９ ５－フルオロ－６－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ニコチンアミド
６１０ ５－フルオロ－６－（４－（ペルフルオロエチル）フェノキシ）ニコチンアミド
６１１ ５－フルオロ－６－（４－（ペルフルオロプロピル）フェノキシ）ニコチンアミド
６１２ ５－フルオロ－６－（４－（ペルフルオロブチル）フェノキシ）ニコチンアミド
６１３ ５－フルオロ－６－（４－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル）フェノキシ）ニコチンアミド
６１４ ５－フルオロ－６－（４－（ペルフルオロプロパン－２－イル）フェノキシ）ニコチンアミド
６１５ ６－（４－シクロプロピルフェノキシ）－５－フルオロニコチンアミド
６１６ ６－（４－シクロブチルフェノキシ）－５－フルオロニコチンアミド
６１７ ６－（４－シクロペンチルフェノキシ）－５－フルオロニコチンアミド
６１８ ６－（４－シクロヘキシルフェノキシ）－５－フルオロニコチンアミド
６１９ ６－（４－シクロヘプチルフェノキシ）－５－フルオロニコチンアミド
６２０ ６－（４－（（１Ｓ，４Ｒ）－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）－５－フルオロニコチンアミド
６２１ ６－（４－（（１ｓ，４ｓ）－ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）フェノキシ）－５－フルオロニコチンアミド
６２２ ６－（４－（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－１－イル）フェノキシ）－５－フルオロニコチンアミド
６２３ ６－（４－（（１ｒ，３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－２－イル）フェノキシ）－５－フルオロニコチンアミド
６２４ ５－フルオロ－６－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－９－メチルビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）フェノキシ）ニコチンアミド
６２５ ５－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシ－６－（ｐ－トリルオキシ）ニコチンアミド
６２６ ６－（４－エチルフェノキシ）－５－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシニコチンアミド
６２７ ５－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシ－６－（４－プロピルフェノキシ）ニコチンアミド
６２８ ６－（４－ブチルフェノキシ）－５－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシニコチンアミド
６２９ ５－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシ－６－（４－ペンチルフェノキシ）ニコチンアミド
６３０ ５－フルオロ－６－（４－ヘキシルフェノキシ）－Ｎ－ヒドロキシニコチンアミド
６３１ ５－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシ－６－（４－イソプロピルフェノキシ）ニコチンアミド
６３２ ６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－５－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシニコチンアミド
６３３
６３４ ５－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシ－６－（４－（ペンタン－３－イル）フェノキシ）ニコチンアミド
６３５ ５－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシ－６－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ニコチンアミド
６３６ ５－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシ－６－（４－（ペルフルオロエチル）フェノキシ）ニコチンアミド
６３７ ５－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシ－６－（４－（ペルフルオロプロピル）フェノキシ）ニコチンアミド
６３８ ５－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシ－６－（４－（ペルフルオロブチル）フェノキシ）ニコチンアミド
６３９ ５－フルオロ－６－（４－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－ヒドロキシニコチンアミド
６４０ ５－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシ－６－（４－（ペルフルオロプロパン－２－イル）フェノキシ）ニコチンアミド
６４１ ６－（４－シクロプロピルフェノキシ）－５－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシニコチンアミド
６４２ ６－（４－シクロブチルフェノキシ）－５－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシニコチンアミド
６４３ ６－（４－シクロペンチルフェノキシ）－５－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシニコチンアミド
６４４ ６－（４－シクロヘキシルフェノキシ）－５－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシニコチンアミド
６４５ ６－（４－シクロヘプチルフェノキシ）－５－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシニコチンアミド
６４６ ６－（４－（（１Ｓ，４Ｒ）－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）－５－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシニコチンアミド
６４７ ６－（４－（（１ｓ，４ｓ）－ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）フェノキシ）－５－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシニコチンアミド
６４８ ６－（４－（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－１－イル）フェノキシ）－５－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシニコチンアミド
６４９ ６－（４－（（１ｒ，３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－２－イル）フェノキシ）－５－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシニコチンアミド
６５０ ５－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシ－６－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－９－メチルビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）フェノキシ）ニコチンアミド
６５１ ５－フルオロ－Ｎ－メチル－６－（ｐ－トリルオキシ）ニコチンアミド
６５２ ６－（４－エチルフェノキシ）－５－フルオロ－Ｎ－メチルニコチンアミド
６５３ ５－フルオロ－Ｎ－メチル－６－（４－プロピルフェノキシ）ニコチンアミド
６５４ ６－（４－ブチルフェノキシ）－５－フルオロ－Ｎ－メチルニコチンアミド
６５５ ５－フルオロ－Ｎ－メチル－６－（４－ペンチルフェノキシ）ニコチンアミド
６５６ ５－フルオロ－６－（４－ヘキシルフェノキシ）－Ｎ－メチルニコチンアミド
６５７ ５－フルオロ－６－（４－イソプロピルフェノキシ）－Ｎ－メチルニコチンアミド
６５８ ６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－５－フルオロ－Ｎ－メチルニコチンアミド
６５９ ５－フルオロ－Ｎ－メチル－６－（４－（ｔｅｒｔ－ペンチル）フェノキシ）ニコチンアミド
６６０ ５－フルオロ－Ｎ－メチル－６－（４－（ペンタン－３－イル）フェノキシ）ニコチンアミド
６６１ ５－フルオロ－Ｎ－メチル－６－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ニコチンアミド
６６２ ５－フルオロ－Ｎ－メチル－６－（４－（ペルフルオロエチル）フェノキシ）ニコチンアミド
６６３ ５－フルオロ－Ｎ－メチル－６－（４－（ペルフルオロプロピル）フェノキシ）ニコチンアミド
６６４ ５－フルオロ－Ｎ－メチル－６－（４－（ペルフルオロブチル）フェノキシ）ニコチンアミド
６６５ ５－フルオロ－６－（４－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－メチルニコチンアミド
６６６ ５－フルオロ－Ｎ－メチル－６－（４－（ペルフルオロプロパン－２－イル）フェノキシ）ニコチンアミド
６６７ ６－（４－シクロプロピルフェノキシ）－５－フルオロ－Ｎ－メチルニコチンアミド
６６８ ６－（４－シクロブチルフェノキシ）－５－フルオロ－Ｎ－メチルニコチンアミド
６６９ ６－（４－シクロペンチルフェノキシ）－５－フルオロ－Ｎ－メチルニコチンアミド
６７０ ６－（４－シクロヘキシルフェノキシ）－５－フルオロ－Ｎ－メチルニコチンアミド
６７１ ６－（４－シクロヘプチルフェノキシ）－５－フルオロ－Ｎ－メチルニコチンアミド
６７２ ６－（４－（（１Ｓ，４Ｒ）－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）－５－フルオロ－Ｎ－メチルニコチンアミド
６７３ ６－（４－（（１ｓ，４ｓ）－ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）フェノキシ）－５－フルオロ－Ｎ－メチルニコチンアミド
６７４ ６－（４－（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－１－イル）フェノキシ）－５－フルオロ－Ｎ－メチルニコチンアミド
６７５ ６－（４－（（１ｒ，３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－２－イル）フェノキシ）－５－フルオロ－Ｎ－メチルニコチンアミド
６７６ ５－フルオロ－Ｎ－メチル－６－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－９－メチルビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）フェノキシ）ニコチンアミド
６７７ ５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－（ｐ－トリルオキシ）ニコチンアミド
６７８ ６－（４－エチルフェノキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルニコチンアミド
６７９ ５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－（４－プロピルフェノキシ）ニコチンアミド
６８０ ６－（４－ブチルフェノキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルニコチンアミド
６８１ ５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－（４－ペンチルフェノキシ）ニコチンアミド
６８２ ５－フルオロ－６－（４－ヘキシルフェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルニコチンアミド
６８３ ５－フルオロ－６－（４－イソプロピルフェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルニコチンアミド
６８４ ６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルニコチンアミド
６８５ ５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－（４－（ｔｅｒｔ－ペンチル）フェノキシ）ニコチンアミド
６８６ ５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－（４－（ペンタン－３－イル）フェノキシ）ニコチンアミド
６８７ ５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ニコチンアミド
６８８ ５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－（４－（ペルフルオロエチル）フェノキシ）ニコチンアミド
６８９ ５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－（４－（ペルフルオロプロピル）フェノキシ）ニコチンアミド
６９０ ５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－（４－（ペルフルオロブチル）フェノキシ）ニコチンアミド
６９１ ５－フルオロ－６－（４－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルニコチンアミド
６９２ ５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－（４－（ペルフルオロプロパン－２－イル）フェノキシ）ニコチンアミド
６９３ ６－（４－シクロプロピルフェノキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルニコチンアミド
６９４ ６－（４－シクロブチルフェノキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルニコチンアミド
６９５ ６－（４－シクロペンチルフェノキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルニコチンアミド
６９６ ６－（４－シクロヘキシルフェノキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルニコチンアミド
６９７ ６－（４－シクロヘプチルフェノキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルニコチンアミド
６９８ ６－（４－（（１Ｓ，４Ｒ）－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルニコチンアミド
６９９ ６－（４－（（１ｓ，４ｓ）－ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）フェノキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルニコチンアミド
７００ ６－（４－（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－１－イル）フェノキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルニコチンアミド
７０１ ６－（４－（（１ｒ，３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－２－イル）フェノキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルニコチンアミド
７０２ ５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－９－メチルビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）フェノキシ）ニコチンアミド

また、上記に挙げた化合物の、異性体、例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマーまたは回転異性体または異性体の混合物、塩、特に薬学的に許容できる塩、および溶媒和物も含まれる。
本発明の第５の態様は、式Ｖの化合物およびその塩および溶媒和物に関する：

Figure 0007282036000029
(V)

ここでｎ＝０～５であり、シクロプロピル（ｎ＝０）、シクロブチル（ｎ＝１）、シクロペンチル（ｎ＝２）、シクロヘキシル（ｎ＝３）、シクロヘプチル（ｎ＝４）およびシクロオクチル（ｎ＝５）を含み、
ここで、前記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル基は、非置換であってよく、または、特に：－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－ＮＣＯ、－ＮＣＳ；および、任意選択でハロゲン化またはペルハロゲン化、特に－ＣＦ３のようなペルフルオロ化されてよい－ＣＨ３のようなＣ１－Ｃ３アルキル；および、任意選択でハロゲン化またはペルハロゲン化、特にペルフルオロ化されてよいＯＣ１－Ｃ３アルキルから独立に選択される１つまたは複数の置換基によって置換されてよい；
ここで、前記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル基は、ペルハロゲン化、特にペルフルオロ化されてよい；
およびここで、ｎは、シクロプロピルを構成するように、特に非置換であるシクロプロピルを構成するように、好ましくは０である；
Ｒ５は、Ｃ１－Ｃ１２、好ましくはＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ１２好ましくはＣ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ１２好ましくはＣ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルケニルであり、
ここで、全てのアルキル、アルケニルおよびアルキニル残基は、直鎖または分岐であってよく、および、ペルハロゲン化、特にペルフルオロ化される、
およびここで、全てのシクロアルキルおよびシクロアルケニル残基は、ペルハロゲン化、特にペルフルオロ化される；
またはここで、全てのアルキル、アルケニルおよびアルキニル残基は、直鎖または分岐であってよく、および、非置換であってよく、または、特に：－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－ＮＣＯ、－ＮＣＳ；および、任意選択でハロゲン化またはペルハロゲン化、特にペルフルオロ化されてよいＯＣ１－Ｃ３アルキルから独立に選択される１つまたは複数の置換基によって置換されてよい；
およびここで、全てのシクロアルキルおよびシクロアルケニル残基は、非置換であってよく、または、特に：－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－ＮＣＯ、－ＮＣＳ；および、任意選択でハロゲン化またはペルハロゲン化、特に－ＣＦ３のようなペルフルオロ化されてよい－ＣＨ３のようなＣ１－Ｃ３アルキル；および、任意選択でハロゲン化またはペルハロゲン化、特にペルフルオロ化されてよいＯＣ１－Ｃ３アルキルから独立に選択される１つまたは複数の置換基によって置換されてよい；
ここで、Ｒ５は、好ましくは－ＣＦ３または－ＣＦ２ＣＦ３であり；
Ｒ６－Ｒ９は、互いから独立に、Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、直鎖または分岐Ｃ１－Ｃ４アルキル、直鎖または分岐Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキルから選択されて、およびここで、全てのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル残基は、非置換であってよく、または、特に：－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ；および、任意選択でハロゲン化またはペルハロゲン化、特に－ＣＦ３のようなペルフルオロ化されてよい－ＣＨ３のようなＣ１－Ｃ３アルキル；および、任意選択でハロゲン化またはペルハロゲン化、特にペルフルオロ化されてよいＯＣ１－Ｃ３アルキルから独立に選択される１つまたは複数の置換基によって置換されてよい；
ここで、Ｒ６－Ｒ８はそれぞれ、好ましくはＨであり、Ｒ９は、好ましくは－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、または－ＣＨ３であり；
Ｙは、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジンまたはピラジンから選択される六員芳香族環であり；
ここで、ベンゼン環は、置換されていない、または、Ｒ１０－Ｒ１３から独立に選択される１～４個の置換基によって置換される、
およびここで、ピリジン環は、置換されていない、または、Ｒ１０－Ｒ１２から独立に選択される１～３個の置換基によって炭素の位置で置換されて、およびここで好ましくは、ピリジン環のＮ原子は、エーテル結合に対してオルト位である、
およびここで、ピリミジン環は、置換されていない、または、Ｒ１０－Ｒ１１から独立に選択される１または２個の置換基によって炭素の位置で置換されて、およびここで好ましくは、ピリミジン環のＮ原子は、エーテル結合に対してオルト位である、
およびここで、ピリダジン環は、置換されていない、または、Ｒ１０－Ｒ１１から独立に選択される１または２個の置換基によって炭素の位置で置換されて、およびここで好ましくは、ピリダジン環のＮ原子は、エーテル結合に対してオルト位である、
およびここで、ピラジン環は、置換されていない、または、Ｒ１０－Ｒ１１から独立に選択される１または２個の置換基によって炭素の位置で置換されて、およびここで好ましくは、ピラジン環のＮ原子は、エーテル結合に対してオルト位である、
ここで好ましくは、Ｙは、ベンゼンまたはピリジンであり、Ｒ１０－Ｒ１３から選択されるいずれの残基でも置換されていない、または、Ｒ１０－Ｒ１３から選択される置換基の１つで置換されていて、炭素原子におけるＦはエーテル結合に対してオルト位である；
Ｒ１０－Ｒ１３は、互いから独立に、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、直鎖または分岐Ｃ１－Ｃ４アルキル、直鎖または分岐Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキルから選択されて、およびここで、全てのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル残基は、非置換であってよく、または、特に、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ；および、任意選択でハロゲン化またはペルハロゲン化、特に－ＣＦ３のようなペルフルオロ化されてよい－ＣＨ３のようなＣ１－Ｃ３アルキル；および、任意選択でハロゲン化またはペルハロゲン化、特にペルフルオロ化されてよいＯＣ１－Ｃ３アルキルから独立に選択される１つまたは複数の置換基によって置換されてよい；
Ｚは、ＯまたはＳであり、好ましくは、ＺはＯであり；
Ｒ１４は、ＯＲ２またはＮＲ３Ｒ４であり
ここでＲ２は、式Ｉにおいて定義されるとおりであり、Ｈ、メチルまたはエチルとしてＲ２の好ましい定義を含む；
ここでＲ３およびＲ４は、式ＩＩにおいて定義されるとおりであり、Ｈまたは－ＣＨ３としてＲ３およびＨ、ＯＨまたは－ＣＨ３としてＲ４の好ましい定義を含む；
式Ｖの化合物の特に好ましい実施態様では、本発明は、式Ｖａの化合物およびその塩および溶媒和物に関する：

Figure 0007282036000030
(Va)

ここでｎは、式Ｖにおいて定義されるとおりであり、シクロプロピルを構成するように、特に非置換であるシクロプロピルを構成するように、ｎ＝０であるｎの好ましい定義を含む、
ここでＺは、式Ｖにおいて定義されるとおりであり、Ｚ＝ＯであるようにＺの好ましい定義を含む、
ここでＲ５は、式Ｖにおいて定義されるとおりであり、Ｒ５の全ての好ましい定義を含む、
Ｒ６－Ｒ９は、式Ｖにおいて定義されるとおりであり、Ｒ６－Ｒ９の全ての好ましい定義を含む、
ここでＲ１４は、式Ｖにおいて定義されるとおりであり、
ここでＸは、ＮまたはＣＲ１３であり、
およびここで、Ｒ１０－Ｒ１３は、互いから独立に、Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、直鎖または分岐Ｃ１－Ｃ４アルキル、直鎖または分岐Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキルから選択されて、およびここで、全てのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル残基は、非置換であってよく、または、特に、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ；および、任意選択でハロゲン化またはペルハロゲン化、特に－ＣＦ３のようなペルフルオロ化されてよい－ＣＨ３のようなＣ１－Ｃ３アルキル；および、任意選択でハロゲン化またはペルハロゲン化、特にペルフルオロ化されてよいＯＣ１－Ｃ３アルキルから独立に選択される１つまたは複数の置換基によって置換されてよい。
式Ｖの範囲に入る化合物の具体例は表Ｖ内に示される。表Ｖ内の化合物は、それらの化学構造によって定義されて、示される命名法は例示目的のためだけである。

表Ｖ：
Figure 0007282036000031
Figure 0007282036000032
Figure 0007282036000033
Figure 0007282036000034
Figure 0007282036000035
７０３ ４－（４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）安息香酸
７０４ ４－（４－（１－（ペルフルオロエチル）シクロプロピル）フェノキシ）安息香酸
７０５ ３－フルオロ－４－（４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）安息香酸
７０６ ３－フルオロ－４－（４－（１－（ペルフルオロエチル）シクロプロピル）フェノキシ）安息香酸
７０７ ４－（２－メチル－４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）安息香酸
７０８ ４－（２－メチル－４－（１－（ペルフルオロエチル）シクロプロピル）フェノキシ）安息香酸
７０９ ４－（２－フルオロ－４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）安息香酸
７１０ ４－（２－フルオロ－４－（１－（ペルフルオロエチル）シクロプロピル）フェノキシ）安息香酸
７１１ ４－（２－クロロ－４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）安息香酸
７１２ メチル４－（４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）ベンゾエート
７１３ メチル４－（４－（１－（ペルフルオロエチル）シクロプロピル）フェノキシ）ベンゾエート
７１４ メチル３－フルオロ－４－（４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）ベンゾエート
７１５ メチル３－フルオロ－４－（４－（１－（ペルフルオロエチル）シクロプロピル）フェノキシ）ベンゾエート
７１６ メチル４－（２－メチル－４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）ベンゾエート
７１７ メチル４－（２－メチル－４－（１－（ペルフルオロエチル）シクロプロピル）フェノキシ）ベンゾエート
７１８ メチル４－（２－フルオロ－４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）ベンゾエート
７１９ メチル４－（２－フルオロ－４－（１－（ペルフルオロエチル）シクロプロピル）フェノキシ）ベンゾエート
７２０ メチル４－（２－クロロ－４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）ベンゾエート
７２１ エチル４－（４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）ベンゾエート
７２２ エチル４－（４－（１－（ペルフルオロエチル）シクロプロピル）フェノキシ）ベンゾエート
７２３ エチル３－フルオロ－４－（４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）ベンゾエート
７２４ エチル３－フルオロ－４－（４－（１－（ペルフルオロエチル）シクロプロピル）フェノキシ）ベンゾエート
７２５ エチル４－（２－メチル－４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）ベンゾエート
７２６ エチル４－（２－メチル－４－（１－（ペルフルオロエチル）シクロプロピル）フェノキシ）ベンゾエート
７２７ エチル４－（２－フルオロ－４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）ベンゾエート
７２８ エチル４－（２－フルオロ－４－（１－（ペルフルオロエチル）シクロプロピル）フェノキシ）ベンゾエート
７２９ エチル４－（２－クロロ－４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）ベンゾエート
７３０ ６－（４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）ニコチン酸
７３１ ６－（４－（１－（ペルフルオロエチル）シクロプロピル）フェノキシ）ニコチン酸
７３２ ５－フルオロ－６－（４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）ニコチン酸
７３３ ５－フルオロ－６－（４－（１－（ペルフルオロエチル）シクロプロピル）フェノキシ）ニコチン酸
７３４ ６－（２－メチル－４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）ニコチン酸
７３５ ６－（２－メチル－４－（１－（ペルフルオロエチル）シクロプロピル）フェノキシ）ニコチン酸
７３６ ６－（２－フルオロ－４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）ニコチン酸
７３７ ６－（２－フルオロ－４－（１－（ペルフルオロエチル）シクロプロピル）フェノキシ）ニコチン酸
７３８ ６－（２－クロロ－４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）ニコチン酸
７３９ メチル６－（４－（１－トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）ニコチネート
７４０ メチル６－（４－（１－ペルフルオロエチル）シクロプロピル）フェノキシ）ニコチネート
７４１ メチル５－フルオロ－６－（４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシニコチネート
７４２ メチル５－フルオロ－６－（４－（１－（ペルフルオロエチル）シクロプロピル）フェノキシニコチネート
７４３ メチル６－（２－メチル－４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）ニコチネート
７４４ メチル６－（２－メチル－４－（１－（ペルフルオロエチル）シクロプロピル）フェノキシ）ニコチネート
７４５ メチル６－（２－フルオロ－４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）ニコチネート
７４６ メチル６－（２－フルオロ－４－（１－（ペルフルオロエチル）シクロプロピル）フェノキシ）ニコチネート
７４７ メチル６－（２－クロロ－４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）ニコチネート
７４８ エチル６－（４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）ニコチネート
７４９ エチル６－（４－（１－（ペルフルオロエチル）シクロプロピル）フェノキシ）ニコチネート
７５０ エチル５－フルオロ－６－（４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）ニコチネート
７５１ エチル５－フルオロ－６－（４－（１－（ペルフルオロエチル）シクロプロピル）フェノキシ）ニコチネート
７５２ エチル６－（２－メチル－４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）ニコチネート
７５３ エチル６－（２－メチル－４－（１－（ペルフルオロエチル）シクロプロピル）フェノキシ）ニコチネート
７５４ エチル６－（２－フルオロ－４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）ニコチネート
７５５ エチル６－（２－フルオロ－４－（１－（ペルフルオロエチル）シクロプロピル）フェノキシ）ニコチネート
７５６ エチル６－（２－クロロ－４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）ニコチネート
７５７ ４－（４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）ベンズアミド
７５８ ４－（４－（１－（ペルフルオロエチル）シクロプロピル）フェノキシ）ベンズアミド
７５９ ３－フルオロ－４－（４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）ベンズアミド
７６０ ３－フルオロ－４－（４－（１－（ペルフルオロエチル）シクロプロピル）フェノキシ）ベンズアミド
７６１ ４－（２－メチル－４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）ベンズアミド
７６２ ４－（２－メチル－４－（１－（ペルフルオロエチル）シクロプロピル）フェノキシ）ベンズアミド
７６３ ４－（２－フルオロ－４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）ベンズアミド
７６４ ４－（２－フルオロ－４－（１－（ペルフルオロエチル）シクロプロピル）フェノキシ）ベンズアミド
７６５ ４－（２－クロロ－４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）ベンズアミド
７６６ Ｎ－ヒドロキシ－４－（４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）ベンズアミド
７６７ Ｎ－ヒドロキシ－４－（４－（１－（ペルフルオロエチル）シクロプロピル）フェノキシ）ベンズアミド
７６８ ３－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシ－４－（４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）ベンズアミド
７６９ ３－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシ－４－（４－（１－（ペルフルオロエチル）シクロプロピル）フェノキシ）ベンズアミド
７７０ Ｎ－ヒドロキシ－４－（２－メチル－４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）ベンズアミド
７７１ Ｎ－ヒドロキシ－４－（２－メチル－４－（１－（ペルフルオロエチル）シクロプロピル）フェノキシ）ベンズアミド
７７２ ４－（２－フルオロ－４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド
７７３ ４－（２－フルオロ－４－（１－（ペルフルオロエチル）シクロプロピル）フェノキシ）－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド
７７４ ４－（２－クロロ－４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド
７７５ Ｎ－メチル－４－（４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）ベンズアミド
７７６ Ｎ－メチル－４－（４－（１－（ペルフルオロエチル）シクロプロピル）フェノキシ）ベンズアミド
７７７ ３－フルオロ－Ｎ－メチル－４－（４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）ベンズアミド
７７８ ３－フルオロ－Ｎ－メチル－４－（４－（１－（ペルフルオロエチル）シクロプロピル）フェノキシ）ベンズアミド
７７９ Ｎ－メチル－４－（２－メチル－４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）ベンズアミド
７８０ Ｎ－メチル－４－（２－メチル－４－（１－（ペルフルオロエチル）シクロプロピル）フェノキシ）ベンズアミド
７８１ ４－（２－フルオロ－４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド
７８２ ４－（２－フルオロ－４－（１－（ペルフルオロエチル）シクロプロピル）フェノキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド
７８３ ４－（２－クロロ－４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド
７８４ Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）ベンズアミド
７８５ Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（４－（１－（ペルフルオロエチル）シクロプロピル）フェノキシ）ベンズアミド
７８６ ３－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）ベンズアミド
７８７ ３－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（４－（１－（ペルフルオロエチル）シクロプロピル）フェノキシ）ベンズアミド
７８８ Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（２－メチル－４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）ベンズアミド
７８９ Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（２－メチル－４－（１－（ペルフルオロエチル）シクロプロピル）フェノキシ）ベンズアミド
７９０ ４－（２－フルオロ－４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド
７９１ ４－（２－フルオロ－４－（１－（ペルフルオロエチル）シクロプロピル）フェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド
７９２ ４－（２－クロロ－４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド
７９３ ６－（４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）ニコチンアミド
７９４ ６－（４－（１－（ペルフルオロエチル）シクロプロピル）フェノキシ）ニコチンアミド
７９５ ５－フルオロ－６－（４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）ニコチンアミド
７９６ ５－フルオロ－６－（４－（１－（ペルフルオロエチル）シクロプロピル）フェノキシ）ニコチンアミド
７９７ ６－（２－メチル－４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）ニコチンアミド
７９８ ６－（２－メチル－４－（１－（ペルフルオロエチル）シクロプロピル）フェノキシ）ニコチンアミド
７９９ ６－（２－フルオロ－４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）ニコチンアミド
８００ ６－（２－フルオロ－４－（１－（ペルフルオロエチル）シクロプロピル）フェノキシ）ニコチンアミド
８０１ ６－（２－クロロ－４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）ニコチンアミド
８０２ Ｎ－ヒドロキシ－６－（４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）ニコチンアミド
８０３ Ｎ－ヒドロキシ－６－（４－（１－（ペルフルオロエチル）シクロプロピル）フェノキシ）ニコチンアミド
８０４ ５－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシ－６－（４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）ニコチンアミド
８０５ ５－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシ－６－（４－（１－（ペルフルオロエチル）シクロプロピル）フェノキシ）ニコチンアミド
８０６ Ｎ－ヒドロキシ－６－（２－メチル－４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）ニコチンアミド
８０７ Ｎ－ヒドロキシ－６－（２－メチル－４－（１－（ペルフルオロエチル）シクロプロピル）フェノキシ）ニコチンアミド
８０８ ６－（２－フルオロ－４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）－Ｎ－ヒドロキシニコチンアミド
８０９ ６－（２－フルオロ－４－（１－（ペルフルオロエチル）シクロプロピル）フェノキシ）－Ｎ－ヒドロキシニコチンアミド
８１０ ６－（２－クロロ－４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）－Ｎ－ヒドロキシニコチンアミド
８１１ Ｎ－メチル－４－（４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）ベンズアミド
８１２ Ｎ－メチル－４－（４－（１－（ペルフルオロエチル）シクロプロピル）フェノキシ）ベンズアミド
８１３ ３－フルオロ－Ｎ－メチル－４－（４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）ベンズアミド
８１４ ３－フルオロ－Ｎ－メチル－４－（４－（１－（ペルフルオロエチル）シクロプロピル）フェノキシ）ベンズアミド
８１５ Ｎ－メチル－４－（２－メチル－４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）ベンズアミド
８１６ Ｎ－メチル－４－（２－メチル－４－（１－（ペルフルオロエチル）シクロプロピル）フェノキシ）ベンズアミド
８１７ ４－（２－フルオロ－４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド
８１８ ４－（２－フルオロ－４－（１－（ペルフルオロエチル）シクロプロピル）フェノキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド
８１９ ４－（２－クロロ－４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド
８２０ Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－（４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）ニコチンアミド
８２１ Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－（４－（１－（ペルフルオロエチル）シクロプロピル）フェノキシ）ニコチンアミド
８２２ ５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－（４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）ニコチンアミド
８２３ ５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－（４－（１－（ペルフルオロエチル）シクロプロピル）フェノキシ）ニコチンアミド
８２４ Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－（２－メチル－４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）ニコチンアミド
８２５ Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－（２－メチル－４－（１－（ペルフルオロエチル）シクロプロピル）フェノキシ）ニコチンアミド
８２６ ６－（２－フルオロ－４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルニコチンアミド
８２７ ６－（２－フルオロ－４－（１－（ペルフルオロエチル）シクロプロピル）フェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルニコチンアミド
８２８ ６－（２－クロロ－４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルニコチンアミド
また、上記に挙げた化合物の、異性体、例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマーまたは回転異性体または異性体の混合物、塩、特に薬学的に許容できる塩、および溶媒和物も含まれる。
［さらなる定義：］
用語「Ｃ１－Ｃ１２アルキル」は、１～１２個の炭素原子を含む対応する飽和脂肪族炭化水素基の全ての異性体を含み；これは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｓｅｃ－ペンチル、３－ペンチル、２－メチルブチル、イソ－ペンチル、２－メチルブト－２－イル、３－メチルブト－２－イル、全てのヘキシル異性体、全てのヘプチル異性体、全てのオクチル異性体、全てのノニル異性体、全てのデシル異性体、全てのウンデシル異性体および全てのドデシル異性体を含む。
用語「Ｃ２－Ｃ１２アルケニル」は、１つまたは複数の二重結合によって連結された２～１２個の炭素原子を含む対応する不飽和オレフィン炭化水素基の全ての異性体を含み；これは、ビニル、全てのプロペニル異性体、全てのブテニル異性体、全てのペンテニル異性体、全てのヘキセニル異性体、全てのヘプテニル異性体、全てのオクテニル異性体、全てのノネニル異性体、全てのデセニル異性体、全てのウンデセニル異性体および全てのドデセニル異性体を含む。
用語「Ｃ２－Ｃ１２アルキニル」は、１つまたは複数の三重結合によって連結された２～１２個の炭素原子を含む対応する不飽和オレフィン炭化水素基の全ての異性体を含み；これは、エチニル、全てのプロピニル異性体、全てのブチニル異性体、全てのペンチニル異性体、全てのヘキシニル異性体、全てのヘプチニル異性体、全てのオクチニル異性体、全てのノニニル異性体、全てのデシニル異性体、全てのウンデシニル異性体および全てのドデシニル異性体を含む。用語「アルキニル」は、１つまたは複数の三重結合および１つまたは複数の二重結合を有する化合物も含む。
用語「Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル」は、単環式環状構造に配列された３～８個の炭素原子を含む対応する飽和炭化水素基を含み；これは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルを含む。
用語「Ｃ３－Ｃ８シクロアルケニル」は、単環式環状構造に配列されて１つまたは複数の二重結合によって連結された３～８個の炭素原子を含む対応する不飽和非芳香族、抗芳香族または芳香族炭化水素基を含み；これは、シクロプロペニル、全てのシクロブテニル異性体、全てのシクロペンテニル異性体、全てのシクロヘキセニル異性体、全てのシクロヘプテニル異性体、全てのシクロオクテニル異性体を含む。
用語「Ｃ４－Ｃ１２ビシクロアルキル」は、二環式環状構造に配列された４～１２個の炭素原子を含む対応する飽和炭化水素基を含む；
用語「Ｃ６－Ｃ１２ビシクロアルケニル」は、二環式環状構造に配列されて１つまたは複数の二重結合によって連結された６～１２個の炭素原子を含む対応する不飽和炭化水素基を含む；
用語「Ｃ５－Ｃ１４トリシクロアルキル」は、三環式環状構造に配列された５～１４個の炭素原子を含む対応する飽和炭化水素基を含む；
用語「ペルハロゲン化」は、炭素足場の徹底的なハロゲン化に関し；準じた残基は、対応するペルフルオロ化、ペル塩素化、ペルブロム化およびペルヨウ化基を含む。好ましくは、用語「ペルハロゲン化」は、ペルフルオロ化またはペル塩素化基、より好ましくはペルフルオロ化基に関する。
以下は、本明細書において用いられる用語の定義を含む。本明細書におけるグループまたは用語に関して提供される最初の定義は、別段の指示がない限り、個々にまたは別のグループの一部として、本明細書全体にわたってそのグループまたは用語に当てはまる。
本発明の化合物は塩を形成してよく、それもまた本発明の範囲内である。本明細書における本発明の化合物に対する言及は、別段の指示がない限り、その塩に対する言及を含むことが理解される。本明細書において用いられる用語「塩（単数または複数）」は、無機および／または有機の酸および塩基と形成された酸性および／または塩基性塩を表わす。双性イオン（分子内塩または内塩）は、本明細書において用いられる用語「塩（単数または複数）」内に含まれる（および、例えば、置換基がカルボキシル基のような酸部分を含む場合に、形成され得る）。アルキルアンモニウム塩のような第４級アンモニウム塩もまた、本明細書において含まれる。化合物の塩は、例えば、塩が沈殿するもののような媒体中または水性媒体中の後に凍結乾燥によって、同等量のようなある量の酸または塩基と化合物を反応させることによって形成され得る。
例示的な酸付加塩は、酢酸塩（例えば、酢酸またはトリハロ酢酸、例えば、トリフルオロ酢酸と形成されるもの）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅｓ）、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩（例えば硫酸と形成されたもの）、スルホン酸塩（例えば本明細書において言及されたもの）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、例えば、トシル酸塩、ウンデカン酸塩などを含む。
例示的な塩基性塩（例えば、置換基が、カルボキシル基のような酸性部分を含む場合に形成される）は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム、リチウム、およびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩、有機塩基（例えば、有機アミン類）、例えば、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミド、ｔｅｒｔ－ブチルアミンとの塩、および、アルギニン、リジンなどのようなアミノ酸との塩を含む。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ジアルキル硫酸化物（例えばジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル硫酸化物）、長鎖ハロゲン化物（例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル塩化物、臭化物およびヨウ化物）、アラルキルハロゲン化物（例えばベンジルおよびフェネチル臭化物）、およびその他のような薬剤を用いて四級化され得る。
本発明は、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容できる塩も含む。本明細書において用いられる「薬学的に許容できる塩」とは、開示された化合物の誘導体を指し、ここで、親化合物は、存在する酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって改変される。薬学的に許容できる塩の例は、限定されないが、アミンのような塩基性残基のミネラルまたは有機酸塩；カルボン酸のような酸性残基のアルカリまたは有機塩；などを含む。本発明の薬学的に許容できる塩は、例えば、非毒性無機または有機酸から形成された親化合物の従来の非毒性塩を含む。本発明の薬学的に許容できる塩は、従来の化学的方法によって塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成され得る。一般に、そのような塩は、水中または有機溶媒中、または２つの混合物中で、化学量論的量の適切な塩基または酸とこれらの化合物の遊離酸または塩基形態を反応させることによって調製され得る；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水媒体が好ましい。適切な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８およびＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ １９７７，６６（２）に見られて、それぞれ、その全体で参照により本明細書中に援用される。
本明細書において、語句「薬学的に許容できる」は、正当な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、炎症、アレルギー反応、または他の問題または合併症を伴わずに人間および動物の組織と接触して使用するのに適切な、合理的な利益／リスク比に見合った、化合物、材料、組成物、および／または剤形を指すために用いられる。
さらに、不斉炭素原子を含む本発明の化合物の場合では、本発明は、Ｄ体、Ｌ体およびＤ、Ｌ混合に関し、およびまた、１つよりも多い不斉炭素原子が存在する場合は、ジアステレオマー型に関する。不斉炭素原子を含み、一般にラセミ体として生じる本発明の化合物は、公知の様式で、例えば光学活性酸を用いて、光学活性異性体へ分離することができる。しかしながら、初めから光学活性開始物質を用いることも可能であり、対応する光学活性またはジアステレオマー化合物が、その結果、最終産物として得られる。
本発明の化合物は、互変異性型も含む。互変異性型は、陽子の付随する移行と一緒に、隣接二重結合と単結合のスワップに起因する。互変異性型は、同一の実験式および合計電荷を有する異性体プロトン化状態であるプロトトロピー互変異性体を含む。プロトトロピー互変異性体の例は、ケトン－エノールのペア、アミド－イミド酸のペア、ラクタム－ラクチムのペア、アミド－イミド酸のペア、エナミン－イミンのペア、および、陽子が複素環系の２以上の位置を占め得る環状形態、例えば、１Ｈ－および３Ｈ－イミダゾール、１Ｈ－、２Ｈ－および４Ｈ－１，２，４－トリアゾール、１Ｈ－および２Ｈ－イソインドール、および１Ｈ－および２Ｈ－ピラゾールを含む。互変異性型は、平衡であってよく、または、適切な置換によって１つの形態へ立体的にロックされてよい。
本明細書に記載の化合物は、非対称であってよい（例えば、１つまたは複数の立体中心を有する）。エナンチオマーおよびジアステレオマーのような全ての立体異性体、別段の指示がない限り意図される。非対称に置換された炭素原子を含む本発明の化合物は、光学活性またはラセミ体で単離され得る。光学活性出発原料から光学活性型の調製の仕方は、当技術分野で知られていて、例えば、ラセミ混合物の分解または立体選択的合成による。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体もまた、本明細書に記載の化合物内に存在してもよく、全てのそのような安定した異性体が本発明において検討される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が説明されて、異性体の混合物または別個の異性体として単離され得る。
また、本発明の化合物は、中間体または最終化合物で生じる原子の全ての同位体を含んでもよい。同位体は、同一の原子番号であるが異なる質量数を有する原子を含む。例えば、水素の同位体は、三重水素および重水素を含む。
本発明の化合物の溶媒和物および水和物およびそれらの薬学的に許容できる塩の溶媒和物および水和物も含まれる。
本明細書において用いられる用語「化合物」は、別段の指示がない限り、描かれた構造の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、回転異性体、および同位体を含むことを意味する。
一部の実施態様では、化合物は、プロドラッグとして提供され得る。本明細書において用いられる用語「プロドラッグ」は、対象へ投与した際に、代謝または化学的プロセスによって化学変換を受けて、本発明の化合物またはその塩および／または溶媒和物を生じさせる化合物を表わす。
一部の実施態様では、本発明の化合物およびその塩は、実質的に単離される。「実質的に単離される」によって、化合物が、それが形成または検出された環境から少なくとも部分的または実質的に分離されることを意味する。部分的な分離は、例えば、本発明の化合物における組成物の富化を含んでよい。実質的な分離は、本発明の化合物またはその塩の少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９７％、または少なくとも約９９％（重量）を含む組成物を含んでよい。
［調剤方法］
本発明に係る化合物は、治療的に用いられ得る薬理学的に重要な特性を有することが見いだされている。本発明の化合物は、単独で、互いと組み合わせて、または他の活性の化合物と組み合わせて用いられ得る。
特定の実施態様では、本発明の化合物は、Ｎｏｔｃｈシグナリングのエンハンサーであってよい。
Ｎｏｔｃｈシグナリングを介した細胞間の連通（Ｋｏｐａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ ２００９，１３７，２１６－２３３；Ｂｒａｙ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２０１６，１７，７２２－７３５において概説）は、最初のステップにおいて、２つのタイプの膜貫通タンパク質によって仲介される：Ｎｏｔｃｈ受容体は、シグナルを受け取る細胞の細胞膜内に分布されていて、Ｎｏｔｃｈリガンドは、シグナルを送る細胞の膜を覆っている。機構的に、Ｎｏｔｃｈシグナリングは、受容体－リガンド相互作用によって活性化されて、シグナルを受け取る細胞の内側への、膜結合型Ｎｏｔｃｈ受容体の細胞内ドメイン（ＮＩＣＤ）のタンパク質分解性の放出を導く。核へのＮＩＣＤのその後の転位は、次々に、特定および細胞型特異的な遺伝子の転写活性化を導く。Ｎｏｔｃｈによって仲介される、細胞の以前の遺伝子－発現プログラムの変更は、準じた細胞の変化において示されて、それは、Ｎｏｔｃｈシグナルに対する細胞の応答を表わす。
Ｎｏｔｃｈシグナリングの活性化レベルは、Ｎｏｔｃｈ特異的な標的遺伝子の発現レベルを測定することによって、最も確実にインビトロで定量化され得る。これは、特定のＮｏｔｃｈ標的遺伝子の対応するｍＲＮＡまたはタンパク質の定量化によって達成され得る。あるいは、細胞は、人工的Ｎｏｔｃｈ標的遺伝子としてルシフェラーゼ遺伝子を保有するように遺伝子改変され得て、それは、Ｎｏｔｃｈ活性に依存して発現される。この状況では、Ｎｏｔｃｈシグナリングレベルは、ルシフェラーゼ由来の生物発光の値を測定することによって定量化され得る。
準じたＮｏｔｃｈ－レポーターアッセイ、すなわちルシフェラーゼに基づく発光の読み出しをここで用いて、請求に係る小分子が細胞系においてＮｏｔｃｈシグナリングを増加させる能力を定量化した。この目的のために、アクセッションナンバーＡＴＣＣ－ＣＣＬ－２の下でＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から得ることのできるＨｅＬａ細胞を、トランスフェクション試薬としてＦｕＧＥＮＥ（登録商標）ＨＤ（Ｐｒｏｍｅｇａ，＃Ｅ２３１１）を用いて、シグナリングカスケードを活性化するために、ヒトＮｏｔｃｈ１受容体の構成的に活性の細胞内ドメインの膜につながれた形態の発現ベクター（ｈＮｏｔｃｈ１ΔＥ）（ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｏｔｃｈ Ｐａｔｈｗａｙ Ｒｅｐｏｒｔｅｒ Ｋｉｔ ＃６０５０９コンポーネントＣに対するヒト類似体）、Ｎｏｔｃｈシグナリングを監視するために、Ｎｏｔｃｈ応答性プロモーターのコントロール下で発現されるホタルルシフェラーゼ（ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｏｔｃｈ Ｐａｔｈｗａｙ Ｒｅｐｏｒｔｅｒ Ｋｉｔ ＃６０５０９、ウミシイタケルシフェラーゼベクターと予混合されていないコンポーネントＡ由来のＣＳＬルシフェラーゼレポーターベクター）、および、サンプルあたりの細胞数に関する測定を含むために、Ｎｏｔｃｈシグナリング非依存性な様式で構成的に発現されるウミシイタケルシフェラーゼ（Ｐｒｏｍｅｇａ，ｐＲＬ－ＳＶ４０，＃Ｅ２２３１）によって、一時的に２４時間トランスフェクトした。ＨｅＬａ細胞は、１０％ウシ胎児血清（Ｆｉｓｈｅｒｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，＃１５５１７５８９）を含むＤＭＥＭ培地（Ｆｉｓｈｅｒｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，＃１１５８４４５６）中で、提供者のプロトコルに従って培養された。トランスフェクションは、細胞を、７ｍＬ培養培地の合計容量中８０～９０％の細胞密集度でプレートに適切に付着させて、１００ｍｍ培養皿（ＳｔａｒＬａｂ，＃ＣＣ７６８２－３３９４）において行なわれた。トランスフェクトされる皿あたり、２３８μＬのＯｐｔｉ－ＭＥＭ（Ｆｉｓｈｅｒｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，＃１０１４９８３２）に、４０μＬのｈＮｏｔｃｈ１ΔＥ発現ベクター（１００ｎｇ／μＬ）、８０μＬのＣＳＬルシフェラーゼレポーターベクター（４０ｎｇ／μＬ）、４μＬのｐＲＬ－ＳＶ４０－ウミシイタケルシフェラーゼベクター（１０ｎｇ／μＬ）、および最後のステップにおいて１８．１μＬのＦｕＧＥＮＥ（登録商標）ＨＤを添加することによって、トランスフェクションミックスを調製した。ＦｕＧＥＮＥ（登録商標）ＨＤの添加後に、トランスフェクションミックスを室温で１５分そのままにして、その後に、培養皿中に等しく分配した。続いて、すなわちトランスフェクションの２４時間後に、発光の読み出しに適切な９６ウェルプレート（ＣＯＲＮＩＮＧ，＃３６１０）において、２０時間、１０μＭの最終濃度で試験化合物（ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液から０．１％ｖ／ｖの最終ＤＭＳＯ濃度まで希釈）またはコントロールとして０．１％ｖ／ｖで空の担体ＤＭＳＯととともに、トランスフェクトされた細胞（ウェルあたり１０．０００細胞）をインキュベートした。その後に、ウェルあたり３０μＬのＰａｓｓｉｖｅ Ｌｙｓｉｓ Ｂｕｆｆｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ，＃Ｅ１９４Ａ，Ｄｕａｌ－Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ（登録商標）Ｒｅｐｏｒｔｅｒ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ，＃Ｅ１９１０のコンポーネント）を用いて細胞を溶解させて、それぞれの発光シグナルを生じさせるのに必要な対応する酵素基質（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｄｕａｌ－Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ（登録商標）Ｒｅｐｏｒｔｅｒ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ，＃Ｅ１９１０）を、ウェルあたり１５μＬ添加することによって、発光リーダーを用いてホタルならびにウミシイタケルシフェラーゼの値を測定した。
Ｎｏｔｃｈシグナリングを監視するためのアッセイの適合性は、一般に認められた市販のＮｏｔｃｈ阻害剤、すなわちＤＡＰＴをネガティブコントロールとして、ならびに、報告されたＮｏｔｃｈエンハンサーレスベラトロール（ＲＥＳ）をポジティブコントロールとしてさらに含むことによって制御された（Ｐｉｎｃｈｏｔ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ ２０１１，１１７，１３８６－１３９８；Ｔｒｕｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｓｕｒｇ．Ｏｎｃｏｌ．２０１１，１８，１５０６－１５１１；Ｙｕ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１３，１２，１２７６－１２８７）。両方のコントロール化合物は、１０μＭで同様に試験された。
単一実験あたり、化合物あたり６回の再現で測定を行なった。全ての化合物について、この実験を３回またはそれよりも多くの非依存性の再現で繰り返した。Ｎｏｔｃｈ－レポータールシフェラーゼの値を、サンプル間の絶対細胞数における変動の影響を除去するために対応する個々のＮｏｔｃｈ－非依存性ウミシイタケ値を通した割り算によって正規化した。全ての個々のプレートについて、１．０のベースラインレベルに対する相対値を得るために、単一実験内の６個の関係があるウミシイタケ－正規化ＤＭＳＯ－コントロール値の均等加重算術平均（ここではＡＶＥと省略）に対して、２回目の正規化を行なった。２つの非依存性の異常値分析を、Ｐｅｉｒｃｅ ａｎｄ Ｃｈａｕｖｅｎｅｔ（Ｒｏｓｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２００３，１－１２）による方法に従って行なった。少なくとも１つの方法によって確認された異常値は計算から除外されたが、単一実験内の化合物あたり、６個のうち多くとも１個の値だった。それぞれの化合物に関する加重算術平均（ここではＡＶＥｗと省略）を、６回の再現をそれぞれ含む単一実験の全ての非依存性再現に対する二重正規化値から計算した。加重算術平均に関する対応する標準偏差を、Ｂｒｏｎｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．（Ｂｒｏｎｓｔｅｉｎ，Ｓｅｍｅｎｄｊａｊｅｗ，Ｍｕｓｉｏｌ，Ｍｕｈｌｉｇ，Ｔａｓｃｈｅｎｂｕｃｈ ｄｅｒ Ｍａｔｈｅｍａｔｉｋ，５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ ２００１（ドイツ）、発行元：Ｖｅｒｌａｇ Ｈａｒｒｉ Ｄｅｕｔｓｃｈ，Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ ａｍ Ｍａｉｎ ａｎｄ Ｔｈｕｎ）によって説明される方法に従って計算して、正規化のために、行なわれた計算と関連するガウス誤差伝播と組み合わせた。生じた標準偏差は、本明細書において、「組み合わせ標準偏差」と呼ばれる。
化合物は、対応する組み合わせ標準偏差を引いた後の発光値の加重算術平均が、１．０の全体的な基準レベルと比較して、１．１以上、特に１．２以上、１．３以上、１．４以上、１．５以上、１．７以上、および２．０以上になるならば、Ｎｏｔｃｈ増加分子、すなわちＮｏｔｃｈシグナリングのエンハンサーと考えられる。全体的な基準レベルは、試験化合物に関して行なわれた計算と同様に、ＤＭＳＯコントロール測定からの全ての二重正規化値の加重算術平均として計算された。ＤＭＳＯ値に関する対応する組み合わせ標準偏差は、１・１０－２未満になる。
上述の方法に従って、本明細書において式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶおよび式Ｖで定義される５つの化合物ファミリーの範囲に入るいくつかの分子が、Ｎｏｔｃｈシグナリングのエンハンサーとして同定されている。これまでに同定されたＮｏｔｃｈエンハンサーは、表ＶＩに挙げた化合物に関する。表ＶＩのエントリーは、示される活性範囲内に入る化合物の対応する加重算術平均によって分類される。
Figure 0007282036000036
Figure 0007282036000037

いくつかの他の分子は、上記方法に従ってＮｏｔｃｈシグナリングのエンハンサーとして同定されていない。
さらなる細胞アッセイにおいて式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶおよび式Ｖに入る分子の評価の過程において、結果は、前記分子ファミリーの化合物が、過剰増殖性プロセスにおいて増殖阻害特性を示すことを示す。場合によっては、増殖阻害特性はＮｏｔｃｈ増強特性と相関し、他の場合では、増殖阻害特性はＮｏｔｃｈ増強特性と相関しない。
請求に係る化合物の生物学的活性は、制限されなくてよいが、Ｎｏｔｃｈシグナリング増強活性に起因し得る。抗増殖性効果に導く、請求に係る化合物の二次的メカニズムは、医学的治療において、好ましくは癌および非悪性過剰増殖性障害を含む過剰増殖性障害の治療において、代替的またはＮｏｔｃｈ増強特性と組み合わせて用いられ得る。
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶおよび式Ｖに入る化合物の抗増殖性活性を、骨髄性細胞区画、神経内分泌系、頸部、および粘膜上皮の障害ならびに皮膚上皮に由来する細胞または細胞株に対して研究した。この目的を達成するために、ＨＬ－６０細胞、ＴＴ細胞、ＨｅＬａ細胞、ＣＡＬ－２７細胞およびヒト初期上皮ケラチノサイト（ＨＰＥＫ）を、以下の最初の細胞数で蛍光アッセイに適切な９６ウェルプレート（ＣＯＲＮＩＮＧ ＃３５９８）内に蒔いた：ＨＬ－６０についてはウェルあたり１０００細胞；ＴＴについてはウェルあたり９０００細胞；ＨｅＬａについてはウェルあたり２０００細胞、ＣＡＬ－２７についてはウェルあたり２０００細胞、ＨＰＥＫについてはウェルあたり２０００細胞。細胞を、示された最終濃度（ＤＭＳＯ中１０００×ストック溶液から０．１％ｖ／ｖの最終ＤＭＳＯ濃度まで希釈）の化合物またはコントロールとして空の担体ＤＭＳＯ（０．１％ｖ／ｖ）によって、５日間処理した。処理開始後５日目に、製造元のプロトコルに従って、ａｌａｍａｒＢｌｕｅ（登録商標）Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ（Ｂｉｏ－Ｒａｄ Ｓｅｒｏｔｅｃ ＧｍｂＨ，ＢＵＦ０１２Ｂ）に細胞を供した。読み出しは、励起について５６０ｎｍ（バンド幅１０ｎｍ）および放射について５９０ｎｍ（バンド幅１０ｎｍ）でフィルターを適用して、蛍光モードでマルチウェルプレートリーダーを用いて得た。レスベラトロール（ＲＥＳ）処理は、増殖阻害に関するコントロールとして含められた。
アッセイは、非依存性の単一実験のデュプリケートまたはより多くの再現で行なわれて、それぞれ、全ての条件について６倍の再現を含んだ。全ての個々のプレートに関して、１．０のベースラインレベルに対する相対値を得るために、化合物処理による条件の測定された蛍光強度値を、６個のＤＭＳＯ処理コントロールウェルの蛍光強度値の対応する均等加重算術平均に対して正規化した。統計的計算は、上述のルシフェラーゼアッセイと同様に行われた。この目的を達成するために、２つの非依存性異常値分析が、Ｐｅｉｒｃｅ ａｎｄ Ｃｈａｕｖｅｎｅｔ（Ｒｏｓｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２００３，１－１２）による方法に従って行なわれた。少なくとも１つの方法によって確認された異常値は計算から除外されたが、単一実験内の化合物あたり、６個のうち多くとも１個の値だった。それぞれの化合物に関する加重算術平均ＡＶＥｗを、６個の再現をそれぞれ含む単一実験の全ての非依存性の再現に対する正規化値から計算した。加重算術平均に関する対応する標準偏差を、Ｂｒｏｎｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．（Ｂｒｏｎｓｔｅｉｎ，Ｓｅｍｅｎｄｊａｊｅｗ，Ｍｕｓｉｏｌ，Ｍｕｈｌｉｇ，Ｔａｓｃｈｅｎｂｕｃｈ ｄｅｒ Ｍａｔｈｅｍａｔｉｋ，５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ ２００１（ドイツ）、発行元：Ｖｅｒｌａｇ Ｈａｒｒｉ Ｄｅｕｔｓｃｈ，Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ ａｍ Ｍａｉｎ ａｎｄ Ｔｈｕｎ）によって説明される方法に従って計算して、正規化のために、行なわれた計算と関連するガウス誤差伝播と組み合わせた。生じた標準偏差は、本明細書において「組み合わせ標準偏差」と呼ばれる。
特定の実施態様では、本発明の化合物は、悪性および非悪性過剰増殖性プロセスを含む過剰増殖性プロセスにおける増殖阻害剤であってよい。
一実施態様では、本発明のいくつかの化合物は、アクセッションナンバーＡＣＣ ３の下でＤｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）から得ることのできるＨＬ－６０細胞（ヒト急性骨髄性白血病細胞）の増殖を阻害することが見いだされた。ＨＬ－６０細胞は、１０％ウシ胎児血清（Ｆｉｓｈｅｒｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，＃１５５１７５８９）を含むＲＰＭＩ １６４０培地（Ｆｉｓｈｅｒｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，＃１１５５４５２６）中で、提供者のプロトコルに従って培養された。
化合物は、－２０μＭの参照濃度で－対応する組み合わせ標準偏差を加えた後の正規化蛍光強度値の加重算術平均が、１．０の全体的な基準レベルと比較して、０．９以下、特に０．８以下、０．７以下、０．６以下、０．４以下、および０．２以下になるならば、ＨＬ－６０細胞の増殖阻害剤と考えられる。全体的な基準レベルは、試験化合物に関して行なわれた計算と同様に、ＤＭＳＯコントロール測定からの全ての正規化値の加重算術平均として計算された。ＤＭＳＯ値に関する対応する組み合わせ標準偏差は、１・１０－２未満になる。
上述の方法に従って、本明細書において式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶおよび式Ｖで定義される５つの化合物ファミリーの範囲に入るいくつかの分子が、ＨＬ－６０細胞の増殖阻害剤として同定されている。これまでに同定されたＨＬ－６０増殖阻害剤は、表ＶＩＩに挙げた化合物に関する。表ＶＩＩのエントリーは、示される活性範囲内に入る化合物の対応する加重算術平均によって分類される。
Figure 0007282036000038
Figure 0007282036000039
Figure 0007282036000040

一実施態様では、本発明のいくつかの化合物は、アクセッションナンバーＡＣＣ ４４６の下でＤｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）から得ることのできるＣＡＬ－２７細胞（ヒト舌扁平上皮細胞癌腫細胞）の増殖を阻害することが見いだされた。ＣＡＬ－２７細胞は、１０％ウシ胎児血清（Ｆｉｓｈｅｒｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，＃１５５１７５８９）を含むＤＭＥＭ培地（Ｆｉｓｈｅｒｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，＃１１５８４４５６）中で、提供者のプロトコルに従って（しかし１０％ＣＯ２の代わりに５％で）培養された。
化合物は、－２０μＭの参照濃度で－対応する組み合わせ標準偏差を加えた後の正規化蛍光強度値の加重算術平均が、１．０の全体的な基準レベルと比較して、０．９以下、特に０．８以下、０．７以下、０．６以下、０．４以下、および０．２以下になるならば、ＣＡＬ－２７細胞の増殖阻害剤と考えられる。全体的な基準レベルは、試験化合物に関して行なわれた計算と同様に、ＤＭＳＯコントロール測定からの全ての正規化値の加重算術平均として計算された。ＤＭＳＯ値に関する対応する組み合わせ標準偏差は、１・１０－２未満になる。
上述の方法に従って、本明細書において式ＩＩ、式ＩＶおよび式Ｖで定義される３つの化合物ファミリーの範囲にこれまで入るいくつかの分子が、ＣＡＬ－２７細胞の増殖阻害剤として同定されている。これまで同定されたＣＡＬ－２７増殖阻害剤は、表ＶＩＩＩａおよびＶＩＩＩｂに挙げた化合物に関する。表ＶＩＩＩａおよびＶＩＩＩｂのエントリーは、示される活性範囲内に入る化合物の対応する加重算術平均によって分類される。

Figure 0007282036000041
Figure 0007282036000042





Figure 0007282036000043
一実施態様では、本発明のいくつかの化合物が、アクセッションナンバーＡＴＣＣ－ＣＲＬ－１８０３の下でＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から得ることのできるＴＴ細胞（ヒト髄質甲状腺癌細胞）の増殖を阻害することが見いだされた。ＴＴ細胞は、１０％ウシ胎児血清（Ｆｉｓｈｅｒｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，＃１５５１７５８９）を含むＦ１２Ｋ培地（Ｆｉｓｈｅｒｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，＃１１５８０５５６、またはＡＴＣＣ，＃ＡＴＣＣ－３０－２００４）中で、提供者のプロトコルに従って培養された。
化合物は、－４０μＭの参照濃度で－対応する組み合わせ標準偏差を加えた後の正規化蛍光強度値の加重算術平均が、１．０の全体的な基準レベルと比較して、０．９以下、特に０．８以下、０．７以下、０．６以下、０．４以下、および０．２以下になるならば、ＴＴ細胞の増殖阻害剤と考えられる。全体的な基準レベルは、試験化合物に関して行なわれた計算と同様に、ＤＭＳＯコントロール測定からの全ての正規化値の加重算術平均として計算された。ＤＭＳＯ値に関する対応する組み合わせ標準偏差は、１・１０－２未満になる。
上述の方法に従って、本明細書において式ＩＩ、式ＩＶおよび式Ｖに定義される３つの化合物ファミリーの範囲にこれまで入るいくつかの分子が、ＴＴ細胞の増殖阻害剤として同定されている。これまでに定義されたＴＴ増殖阻害剤は、表ＩＸに挙げた化合物に関する。表ＩＸのエントリーは、示される活性範囲内に入る化合物の対応する加重算術平均によって分類される。
Figure 0007282036000044
一実施態様では、本発明のいくつかの化合物が、アクセッションナンバーＡＴＣＣ－ＣＣＬ－２の下でＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から得ることのできるＨｅＬａ細胞（ヒト頸部腺癌細胞）の増殖を阻害することが見いだされた。ＨｅＬａ細胞は、１０％ウシ胎児血清（Ｆｉｓｈｅｒｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，＃１５５１７５８９）を含むＤＭＥＭ培地（Ｆｉｓｈｅｒｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，＃１１５８４４５６）中で、提供者のプロトコルに従って培養された。
化合物は、－４０μＭの参照濃度で－対応する組み合わせ標準偏差を加えた後の正規化蛍光強度値の加重算術平均が、１．０の全体的な基準レベルと比較して、０．９以下、特に０．８以下、０．７以下、０．６以下、０．４以下、および０．２以下になるならば、ＨｅＬａ細胞の増殖阻害剤と考えられる。全体的な基準レベルは、試験化合物に関して行なわれた計算と同様に、ＤＭＳＯコントロール測定からの全ての正規化値の加重算術平均として計算された。ＤＭＳＯ値に関する対応する組み合わせ標準偏差は、１・１０－２未満になる。
上述の方法に従って、本明細書において式ＩＩに定義される化合物ファミリーの範囲にこれまで入るいくつかの分子が、ＨｅＬａ細胞の増殖阻害剤として同定されている。これまでに同定されたＨｅＬａ増殖阻害剤は、表Ｘに挙げた化合物に関する。表Ｘのエントリーは、示される活性範囲内に入る化合物の対応する加重算術平均によって分類される。
Figure 0007282036000045
一実施態様では、本発明のいくつかの化合物が、アクセッションナンバーＨＰＥＫｐの下でＣＥＬＬｎＴＥＣ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｅｌｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＡＧから得ることのできるヒト上皮ケラチノサイト前駆細胞、（ＨＰＥＫｐ、プール）の増殖を阻害することが見いだされた。ＨＰＥＫｐ細胞は、さらなる構成要素を添加せずに、ＣｎＴ－Ｐｒｉｍｅ上皮培養培地（ＣＥＬＬｎＴＥＣ，＃ＣｎＴ－ＰＲ、完全に定義された、動物またはヒト由来の構成要素が完全に含まれない低カルシウム製剤）中で、提供者のプロトコルに従って培養された。
化合物は、－１０μＭの参照濃度で－対応する組み合わせ標準偏差を加えた後の正規化蛍光強度値の加重算術平均が、１．０の全体的な基準レベルと比較して、０．９以下、特に０．８以下、０．７以下、０．６以下、０．４以下、および０．２以下になるならば、ＨＰＥＫｐ細胞の増殖阻害剤と考えられる。全体的な基準レベルは、試験化合物に関して行なわれた計算と同様に、ＤＭＳＯコントロール測定からの全ての正規化値の加重算術平均として計算された。ＤＭＳＯ値に関する対応する組み合わせ標準偏差は、１・１０－２未満になる。
上述の方法に従って、本明細書において式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶおよび式Ｖに定義される４個の化合物ファミリーの範囲にこれまで入るいくつかの分子が、ＨＰＥＫｐ細胞の増殖阻害剤として同定されている。これまでに同定されたＨＰＥＫｐ増殖阻害剤は、表ＸＩに挙げた化合物に関する。表ＸＩのエントリーは、示される活性範囲内に入る化合物の対応する加重算術平均によって分類される。


Figure 0007282036000046
ミューリン筋組織に由来する細胞を用いた、条件あたり６回の再現の単一の増殖アッセイからの予備結果は、本発明の化合物が、筋肉細胞に対して抗増殖性活性を示し得ることを示した。化合物は、９６ウェルあたり２０００細胞の最初の数で細胞を蒔いて、化合物による処理を３日間持続して、上述の方法と同様に、ａｌａｍａｒＢｌｕｅ（登録商標）増殖アッセイを用いてＣ２Ｃ１２細胞に対して試験された。
一実施態様では、本発明の２つの化合物が、アクセッションナンバーＡＣＣ ５６５の下でＤｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）から得ることのできるＣ２Ｃ１２細胞（ミューリン筋芽細胞）の増殖を阻害することがこれまでに見いだされた。Ｃ２Ｃ１２細胞は、１０％ウシ胎児血清（Ｆｉｓｈｅｒｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，＃１５５１７５８９）を含むＲＰＭＩ １６４０培地（Ｆｉｓｈｅｒｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，＃１１５５４５２６）中で、提供者のプロトコルに従って培養された。
化合物は、－４０μＭの参照濃度で－対応する標準偏差を加えた後の６個の正規化蛍光強度値の均等加重算術平均（ＡＶＥ）が、１．０の全体的な基準レベルと比較して、０．９以下、特に０．８以下、０．７以下、０．６以下、０．４以下、および０．２以下になるならば、Ｃ２Ｃ１２細胞の増殖阻害剤と考えられる。全体的な基準レベルは、試験化合物に関して行なわれた計算と同様に、ＤＭＳＯコントロール測定からの６個の正規化値の均等加重算術平均（ＡＶＥ）として計算された。試験された化合物に関する対応する標準偏差は、正規化のために、行なわれた計算と関連するガウス誤差伝播を含んで計算されたものであり、ＤＭＳＯ値に関して３・１０－２未満になる。異常値分析は上述のとおりに行なわれた。
上述の方法に従って、本明細書において式ＩＩおよび式Ｖに定義される２つの化合物ファミリーの範囲にこれまで入る分子が、Ｃ２Ｃ１２細胞の増殖阻害剤として同定されている。これまでに同定されたＣ２Ｃ１２増殖阻害剤は、表ＸＩＩに挙げた化合物に関する。表ＸＩＩのエントリーは、示される活性範囲内に入る化合物の対応する均等加重算術平均によって分類される。
Figure 0007282036000047
ヒト口腔粘膜に由来する扁平上皮細胞癌腫（ＳＣＣ）細胞を用いた、条件あたり６回の再現の単一の増殖アッセイからの予備結果は、本発明の化合物が、粘膜上皮のＳＣＣに対して抗増殖性活性を示すことを確認し得る。化合物は、９６ウェルあたり４０００細胞の最初の数で細胞を蒔いて、化合物による処理を３日間持続して、上述の方法と同様に、ａｌａｍａｒＢｌｕｅ（登録商標）増殖アッセイを用いてＢＨＹ細胞に対して試験された。
一実施態様では、本発明のいくつかの化合物が、アクセッションナンバーＡＣＣ ４０４の下でＤｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）から得ることのできるＢＨＹ細胞（ヒト経口扁平上皮細胞癌腫細胞）の増殖を阻害することが見いだされた。ＢＨＹ細胞は、１０％ウシ胎児血清（Ｆｉｓｈｅｒｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，＃１５５１７５８９）を含むＤＭＥＭ培地（Ｆｉｓｈｅｒｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，＃１１５８４４５６）含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）中で、提供者のプロトコルに従って（しかし１０％ＣＯ２の代わりに５％で）培養された。
化合物は、－４０μＭの参照濃度で－対応する標準偏差を加えた後の６個の正規化蛍光強度値の均等加重算術平均（ＡＶＥ）が、１．０の全体的な基準レベルと比較して、０．９以下、特に０．８以下、０．７以下、０．６以下、０．４以下、および０．２以下になるならば、ＢＨＹ細胞の増殖阻害剤と考えられる。全体的な基準レベルは、ＤＭＳＯコントロール測定からの全ての正規化値の加重算術平均（ＡＶＥｗ）として計算された。ＤＭＳＯ値に関する対応する組み合わせ標準偏差は、１・１０－２未満になる。試験された化合物に関する対応する標準偏差は、正規化のために、行なわれた計算と関連するガウス誤差伝播を含んで計算された。ＲＥＳに関する加重算術平均（ＡＶＥｗ）および組み合わせ標準偏差は、ＤＭＳＯと同様に計算された。異常値分析は上述のとおりに行なわれた。
上述の方法に従って、本明細書において式ＩＩおよび式ＩＶに定義される２つの化合物ファミリーの範囲にこれまで入る分子が、ＢＨＹ細胞の増殖阻害剤として同定されている。これまでに同定されたＢＨＹ増殖阻害剤は、表ＸＩＩＩに挙げた化合物に関する。表ＸＩＩＩのエントリーは、示される活性範囲内に入る化合物の対応する均等加重算術平均によって分類される。


Figure 0007282036000048
一態様では、本発明は、皮膚、皮膚付属物、粘膜、粘膜付属物、角膜、および全ての種類の上皮組織の治療に関する。用語「皮膚」は、表皮および真皮を含む組織に関する。用語「粘膜」は、口腔粘膜、鼻粘膜、眼粘膜、耳の粘膜、呼吸器粘膜、生殖器粘膜、尿路上皮粘膜、肛門粘膜および直腸粘膜を含む粘膜および粘膜下組織に関する。用語「付属物」は、毛包、毛髪、指の爪、足の爪および、皮脂腺、汗腺、例えばアポクリンまたはエクリン汗腺および乳腺を含む、腺を含む組織に関する。
一実施態様では、本発明は、非黒色腫皮膚癌および前癌性病変、例えば、基底細胞癌（ＢＣＣ）、扁平上皮細胞癌腫（ＳＣＣ）、例えば皮膚ＳＣＣ、肺ＳＣＣ、頭頸部ＳＣＣ、口腔ＳＣＣ、食道ＳＣＣ、頸部ＳＣＣ、眼周囲ＳＣＣ、甲状腺のＳＣＣ、ペニスのＳＣＣ、膣のＳＣＣ、前立腺のＳＣＣ、膀胱のＳＣＣ、皮脂腺癌腫、メルケル細胞癌腫、血管肉腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚線維肉腫、日光角化症（ＡＫ）またはボーエン病（ＢＤ）の治療に関する。
さらなる実施態様では、本発明は、角化欠陥（角化症）および／または異常なケラチノサイト激増、例えば乾癬、ダリエー病、扁平苔癬、紅斑性狼瘡、魚鱗癬または尋常性疣贅（老人性）を有する皮膚および粘膜障害の治療に関する。
さらなる実施態様では、本発明は、ウイルス感染に関連および起因する皮膚および粘膜疾患、例えば、疣贅、ＨＰＶ関連の疣贅、乳頭腫、ＨＰＶ関連の乳頭腫、乳頭腫症およびＨＰＶ関連の乳頭腫症、例えばＶｅｒｒｕｃａ（ｐｌａｎｔａｒ疣贅）、扁平疣贅（平らな疣贅／平面の疣贅）、糸状疣贅（糸状の疣贅）、モザイク疣贅、爪周囲疣贅、爪下疣贅、口腔疣贅、性器疣贅、線維上皮性乳頭腫、毛細胆管内乳頭腫、管内乳頭腫、内反性乳頭腫、基底細胞乳頭腫、扁平上皮乳頭腫、皮膚乳頭腫、線維血管性（ｆｉｂｒｏｖａｓｕｌａｒ）乳頭腫、脈絡叢乳頭腫、鼻乳頭腫、咽頭乳頭腫、乳頭腫症真皮カルチノイド、乳頭腫症真皮リンパうっ滞（ｌｙｍｐｈｏｓｔａｔｉｃａ）、乳頭腫症ｃｏｎｆｌｕｅｎｓ ｅｔ ｒｅｔｉｃｕｌａｒｉｓまたは喉頭乳頭腫症（呼吸器乳頭腫症）、ヘルペス関連の疾患、例えば口唇ヘルペス、性器ヘルペス、帯状疱疹、角膜ヘルペスまたはカポシ肉腫の治療に関する。
さらなる実施態様では、本発明は、アトピー性皮膚炎の治療に関する。
さらなる実施態様では、本発明は、座瘡の治療に関する。
さらなる実施態様では、本発明は、皮膚の創傷の治療に関し、創傷治癒のプロセスは加速される。
本発明のさらなる態様は、免疫系関連の障害の治療に関する。本明細書において用いられる用語「免疫系関連」は、免疫応答を調節するために（免疫調節）、血液系を含む造血系の病状、ならびに、血液系を含む造血系の細胞系統の激増、分化および／または活性化への介入に当てはまる。
例は、血液系を含む造血系の疾患、例えば骨髄性系統の悪性腫瘍、例えば慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）または急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）を含む）；リンパ系の悪性腫瘍、例えばＢ細胞急性リンパ芽球性白血病白血病（ＢＡＬＬ）、プレＢ細胞急性リンパ芽球性白血病白血病（ｐｒｅ－Ｂ－ＡＬＬ）、ホジキンリンパ腫または骨髄腫；または急性リンパ芽球性白血病および急性骨髄性混合系統白血病（ＭＬＬ遺伝子転座を有する）である。
さらに、本発明の化合物は、免疫療法において、単独または他の免疫療法の方法または化合物とともに、または免疫療法のためのアジュバントとして、用いられ得る。本明細書において用いられる用語「免疫療法」は、免疫不全を伴わないまたは後天性または先天性免疫不全を伴う患者における活性化免疫療法に当てはまり、免疫回復として、病原体または病理学的に形質転換された内因性細胞、例えば癌細胞に対する応答における免疫系の機能を高める。
本明細書において用いられる用語「他の免疫療法方法」は、ワクチン接種、抗体治療、サイトカイン療法、免疫チェックポイント阻害剤および免疫応答刺激薬の使用、ならびに、遺伝子改変または非改変の免疫細胞の自家移植に当てはまり、細胞間シグナル、またはシグナリング分子、または抗原、または抗体、すなわち養子免疫細胞移植（ａｄｏｐｔｉｖｅ ｉｍｍｕｎｅ－ｃｅｌｌ ｔｒａｎｓｆｅｒ）によって刺激され得る。
具体例は、免疫応答を増幅するための末梢Ｔリンパ球の活性化、特に、免疫応答を増幅するための抗原認識の際の激増および／またはサイトカイン産生および／または分泌の刺激、例えば、免疫応答を増幅するためのＢリンパ球の活性化、特に、激増および／または抗体産生および／または分泌の刺激、例えば、例えば辺縁帯Ｂ細胞、またはＴヘルパー（Ｔｈ）サブセット（特にＴｈ１、Ｔｈ２）および調節Ｔ細胞の数を増大させるための免疫細胞の発生中の分化および／または細胞運命決定の調節による、特定の免疫細胞サブタイプの数の増大を通した免疫応答の増強；または、ワクチンアジュバントとしての使用である。
本発明のさらなる態様は、骨格筋、心筋および平滑筋の疾患を含む筋肉疾患の治療に関する。
一実施態様では、本発明は、筋ジストロフィー（ＭＤ）の治療に関する。
具体例は、Ｄｕｃｈｅｎｎｅ型ＭＤ、Ｂｅｃｋｅｒ型ＭＤ、先天性ＭＤ、肢帯ＭＤ、顔面肩甲上腕型ＭＤ、Ｅｍｅｒｙ－Ｄｒｅｉｆｕｓｓ型ＭＤ、遠位ＭＤ、筋緊張性ＭＤまたは眼球咽頭ＭＤである。
さらなる実施態様では、本発明は、筋芽細胞腫、横紋筋腫、および横紋筋肉腫、ならびに筋肉過形成および筋肉肥大を含む筋肉の過剰増殖性障害の治療に関する。
さらなる実施態様では、本発明の化合物は、例えば、外傷に起因する、筋肉虚血に起因する、または、加齢関連の筋肉－萎縮または疾患関連の筋肉萎縮における炎症、例えば筋炎および線維筋炎またはポリオウイルスに起因する、病理学的筋肉変性または萎縮後の筋肉再生に用いられ得る。
さらなる態様は、神経内分泌系の障害、例えば、神経内分泌系の癌（神経内分泌小細胞癌腫、神経内分泌大細胞癌腫およびカルチノイド腫瘍を含む）、例えば、脳、甲状腺、膵臓、消化管、肝臓、食道、および肺の癌、例えば、脳下垂体の神経内分泌腫瘍、副腎の神経内分泌腫瘍、甲状腺髄様癌（ＭＴＣ）、Ｃ細胞過形成、退形成性甲状腺癌（ＡＴＣ）、副甲状腺腺腫、甲状腺内小瘤、甲状腺島状癌腫（ｉｎｓｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、硝子化索状新生物、傍神経節腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、肺カルチノイド腫瘍、神経芽細胞腫、胃腸カルチノイド、杯細胞カルチノイド、膵臓カルチノイド、ガストリノーマ、グルカゴノーマ（ｇｌｕｃａｇｅｎｏｍａ）、ソマトスタチノーマ、ＶＩＰｏｍａ、膵島細胞腺腫、非能性膵島細胞腫瘍、多発性内分泌新生物タイプ１、または肺カルチノイドの治療に関する。
さらなる態様は、神経膠腫、混合膠腫、神経膠芽腫、多形膠芽腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、膠芽腫、乏突起神経膠腫、退形成性乏突起神経膠腫、退形成性乏突起星細胞腫、上衣腫、退形成性上衣腫、粘液乳頭状上衣腫、上衣下腫、脳幹神経膠腫、視神経神経膠腫、および前脳腫瘍、膵臓の腺癌、膵管腺癌、膵腺房細胞細胞癌腫、膵臓偽乳頭新生物、膵管内乳頭－粘液性腫瘍、膵臓粘液性嚢胞腺癌、膵芽腫および膵臓上皮内新生物、肝細胞癌腫、線維層板型肝細胞癌腫、乳頭様甲状腺癌および小胞甲状腺癌、子宮頸癌および血管肉腫を含む、脳、膵臓、肝臓、甲状腺、泌尿生殖路および内皮組織の癌または前癌性病変の治療に関する。
本明細書において用いられる用語「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、（１）疾患を阻害すること；例えば、疾患、状態または障害の病理学または症候学を経験または提示している個体において疾患、状態または障害を阻害すること（すなわち、病理学理および／または症候学のさらなる進行を阻止すること）；および（２）疾患を寛解させること；例えば、疾患、状態または障害の病理学または症候学を経験または提示している個体において疾患、状態または障害を寛解させること（すなわち、病理学および／または症候学を反転させること）、例えば、疾患の重症度を低減させることの、１つまたは複数を指す。用語「治療すること」は、治療前ケアも包含する。
一部の実施態様では、本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の投与は、疾患の予防；例えば、疾患、状態または障害にかかりやすくてよいが疾患の病理学または症候学をまだ経験または提示しない個体における疾患、状態または障害の予防において効果的である。
本発明の化合物は、ヒトおよび獣医学にいて用いられ得て、伴侶動物、例えばウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、鳥類、魚類；および家畜、例えばウシ、家禽、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ロバ、ヤクおよびラクダの処置を含む。
［医薬組成物］
本発明は、医学、例えばヒトまたは獣医学における使用のための、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物をさらに提供する。一部の実施態様では、組成物は、薬学的に許容できる担体をさらに含む。
効果的な投与量の本発明に係る化合物、またはそれらの塩、それらの溶媒和物またはプロドラッグは、医薬組成物を生産するための生理的に許容できる担体、希釈剤および／またはアジュバントに加えて用いられる。活性化合物の投与量は、投与経路、患者の年齢および体重、治療される疾患の性質および重症度、および同様の因子に応じて変化し得る。日々の投与量は、１回投与される単回投与として与えられてよく、または、２以上の日々の投与量に小分けされてよく、通例、０．００１～２０００ｍｇである。特定の選択は、０．１～５００ｍｇ、例えば０．１～１００ｍｇの日々の投与量を投与するように与えられる。
適切な投与形態は、局所または全身性であり、インフュージョンおよび注入、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、心臓内、硬膜外、脳内、脳室内、骨内、関節内、眼球内、硝子体内、髄腔内、腟内、空洞内、膀胱内、皮下、皮内、経皮、経粘膜、吸入（ｉｎｈａｌａｔｉｖｅ）、鼻腔内、口腔、舌下および病巣内製剤として、腸内、経口、直腸、および非経口を含む。特定の選択は、本発明に係る化合物の、経口、非経口、例えば静脈内または筋肉内、鼻腔内製剤、例えば乾燥粉末または舌下を用いるように与えられる。慣習的なガレヌス製剤形態、例えば、錠剤、糖コーティング錠、カプセル、分散性粉末、粒状物、水溶液、アルコール含有水溶液、水性または油性懸濁液、ゲル、ヒドロゲル、軟膏、クリーム、ローション、シャンプー、リップバーム、マウスウォッシュ、フォーム、ペースト、チンキ、皮膚パッチおよびテープ、時間放出薬物輸送系と、移植およびデバイスを含む電気泳動性の皮膚送達系と、およびジェットインジェクター、リポソームおよびトランスファーソーム（ｔｒａｎｓｆｅｒｓｏｍｅ）ベシクル、蒸気、噴霧、シロップ、ジュースまたは点滴および点眼薬との閉塞（ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ）または組み合わせた形態が用いられ得る。
固形医薬形態は、不活性構成要素および担体物質、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、デンプン、マンニトール、アルギン酸、ゼラチン、グアーガム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、メチルセルロース、タルク、高分散ケイ酸、シリコーン油、より高分子量の脂肪酸、（例えばステアリン酸）、ゼラチン、寒天または植物性または動物性脂肪および油、または固形高分子量ポリマー（例えばポリエチレングリコール）を含んでよく；経口投与に適切な製剤は、さらなる香料および／または甘味料を、必要に応じて含んでよい。
液体医薬形態は、滅菌されてよく、および／または、適切な場合は、補助物質、例えば、浸透圧を調節するため、または緩衝化するための、防腐剤、安定剤、湿潤剤、浸透剤、乳化剤、展着剤、可溶化剤、塩、糖類または糖アルコール類、および／または、粘性調節剤を含んでよい。そのような添加剤の例は、酒石酸およびクエン酸バッファー、エタノールおよび封鎖剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸およびその非毒性塩）である。高分子量ポリマー、例えば、液体ポリエチレンオキシド、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デキストランまたはゼラチンは、粘性を調節するのに適切である。固形担体物質の例は、スターチ、ラクトース、マンニトール、メチルセルロース、タルク、高分散ケイ酸、高分子量脂肪酸（例えば、ステアリン酸）、ゼラチン、寒天、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、動物および植物性脂肪、および固形高分子量ポリマー、例えば、ポリエチレングリコールである。
非経口または局所適用のための油性懸濁液は、植物性、合成または半合成油、例えば、それぞれの場合において脂肪酸鎖内に８～２２個のＣ原子を有する液体脂肪酸エステル、例えば、１～６個のＣ原子を有する１価～３価のアルコール類、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノールまたはそれらの異性体、グリコールまたはグリセロールによってエステル化される、パルミチン酸、ラウリン酸、トリデカン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ミリスチン酸、ベヘン酸、ペンタデカン酸、リノール酸、エライジン酸、ブラシジン酸、エルカ酸またはオレイン酸であってよい。そのような脂肪酸エステルの例は、市販されるミグリオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、ＰＥＧ６－カプリン酸、飽和脂肪族アルコールのカプリル酸／カプリン酸エステル、ポリオキシエチレングリセロールトリオレート、オレイン酸エチル、ワックス状脂肪酸エステル、とりわけ、例えば、人工ダックテール腺脂肪、ココナッツ脂肪酸イソプロピルエステル、オレイン酸オレイル、オレイン酸デシル、乳酸エチル、フタル酸ジブチル、アジピン酸ジイソプロピル、ポリオール脂肪酸エステルである。異なる粘性のシリコーンオイル、または、脂肪族アルコール類、例えば、イソトリデシルアルコール、２オクチルドデカノール、セチルステアリルアルコールまたはオレイルアルコール、または脂肪酸類、例えば、オレイン酸もまた適切である。、ヒマシ油、アーモンド油、オリーブ油、ゴマ油、綿実油、落花生油または大豆油のような植物油を用いることがさらに可能である。
適切な溶媒、ゼラチン化剤および可溶化剤は、水または水混和性溶媒である。適切な物質の例は、アルコール類、例えば、エタノールまたはイソプロピルアルコール、ベンジルアルコール、２オクチルドデカノール、ポリエチレングリコール、フタル酸、アジピン酸、プロピレングリコール、グリセロール、ジまたはトリプロピレングリコール、ワックス、メチルセロソルブ、セロソルブ、エステル類、モルホリン類、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、シクロヘキサノンなどである。
水または有機溶媒の両方において溶解または膨張することのできるセルロースエーテル類、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースまたはエチルセルロース、または可溶性デンプンは、フィルム形成剤として用いられ得る。
ゼラチン化剤およびフィルム形成剤の混合物も完全に可能である。この場合では、使用は、特に、イオン性高分子、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸およびそれらの塩類、アミロペクチンセミグリコール酸ナトリウム、ナトリウム塩としてのアルギン酸またはプロピレングリコールアルギン酸、アラビアゴム、キサンタンガム、グアーガムまたはカラギーナンでなされる。以下は、さらなる製剤補助として用いられ得る：グリセロール、異なる粘性のパラフィン、トリエタノールアミン、コラーゲン、アラントインおよびノバンチソール酸（ｎｏｖａｎｔｉｓｏｌｉｃ ａｃｉｄ）。界面活性剤、乳化剤または湿潤剤、例えば、Ｎａラウリルサルフェート、脂肪族アルコールエーテルサルフェート、ジ－Ｎａ－Ｎ－ラウリル－β－イミノジプロピオネート、ポリエトキシル化ヒマシ油またはソルビタンモノオレート、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート（例えばＴｗｅｅｎ）、セチルアルコール、レシチン、グリセロールモノステアレート、ポリオキシエチレンステアレート、アルキルフェノールポリグリコールエーテル、塩化セチルトリメチルアンモニウムまたはモノ／ジアルキルポリグリコールエーテルオルトリン酸モノエタノールアミン塩の使用もまた、製剤化に必要であり得る。エマルションを安定化するため、または、活性物質の破壊を防止するための（例えば抗酸化）、安定剤、例えば、モンモリロナイトまたはコロイドケイ酸、例えばトコフェロールまたはブチルヒドロキシアニソール、または防腐剤、例えばｐヒドロキシ安息香酸エステルが、所望の製剤を調製するために同様に用いられ得る。
非経口投与のための製剤は、アンプルまたはバイアルのような、別個の投与量単位形態で存在してよい。使用は、好ましくは、活性化合物の溶液、好ましくは水溶液および、特に、等張溶液およびまた懸濁液でなされる。これらの注入形態は、すぐに使える製剤として利用可能にされてよく、または、活性化合物を混合することによって使用前に直接調製されるだけでよく（例えば凍結乾燥物）、適切な場合は、所望の溶媒または懸濁剤とともに、他の固形担体物質を含む。
鼻腔内製剤は、水性または油性溶液または水性または油性懸濁液として存在してよい。適切な溶媒または懸濁剤を用いて使用前に調製される凍結乾燥物として存在してもよい。
吸入可能な製剤は、粉末、溶液または懸濁液として存在してよい。好ましくは、吸入可能な製剤は、例えば、ラクトースのような適切な製剤補助と活性成分の混合物としての、粉末の形態である。
製剤は、慣習的な抗菌および無菌条件下で、生産、等分および密封される。
上記に説明したとおり、本発明の化合物は、併用療法として、連続療法として、または同時併用療法として、さらなる活性剤、例えば、上記に示した障害の治療において有用な治療的に活性の化合物とともに、投与され得る。これらの治療的に活性の化合物は、限定されないが、化学療法剤、例えば、ヌクレオシドアナログ、例えばシタラビン、ゲムシタビン、アザチオプリン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、チオグアニン、ヒドロキシ尿素、アザシチジン、カペシタビン、ドキシフルリジン、およびメトトレキサート；例えば、プラチナ系の薬物、例えばシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチンおよびネダプラチン；例えば、アントラサイクリン、例えばドキソルビシン、エピルビシン、バルルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、サバルビシン（Ｓａｂａｒｕｂｉｃｉｎ）、ピクサントロンおよびミトキサントロン；例えば、ペプチド抗生物質、例えばアクチノマイシンおよびブレオマイシン；例えば、アルキル化剤、例えばメクロレタミン、クロラムブシル、メルファラン、ニトロソウレア、ダカルバジン、テモゾロミドおよびシクロホスファミド；例えば、タキサンおよびビンカアルカロイドを含む有糸分裂阻害剤、例えばドセタキセル、パクリタキセル、アブラキサン、カバジタキセル、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンおよびビンクリスチン；例えば、トポイソメラーゼ阻害剤、例えばイリノテカン、トポテカン、テニポシドおよびエトポシド；および、標的化された治療的薬剤、例えば、キナーゼ阻害剤、レギュレーター、すなわち、増殖因子シグナリング、サイトカインシグナリング、ＮＦ－κＢシグナリング、ＡＰ１シグナリング、ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナリング、ＥＧＦＲシグナリング、ＴＧＦ－βシグナリング、Ｎｏｔｃｈシグナリング、Ｗｎｔシグナリング、Ｈｅｄｇｅｈｏｇシグナリング、ホルモンおよび核受容体シグナリングを含むシグナル伝達経路の阻害剤およびアクチベーター、例えばエルロチニブ、ラパチニブ、ダサチニブ、イマチニブ、アファチニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、ニロチニブ、セツキシマブ、トラメチニブ、パルボシクリブ、コビメチニブ、カボザンチニブ、ペガプタニブ、クリゾチニブ、オラパリブ、パニツムマブ、カボザンチニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、エヌトレクチニブ、ラニビズマブ、イブルチニブ、トラスツズマブ、リツキシマブ、アレムツズマブ、ゲフィチニブ、ベバシズマブ、レンバチニブ、ボスチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、エベロリムス、テムシロリムス、ルキソリチニブ、トファシチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、アフリバーセプト、ボルテゾミブ、バンデタニブ；ビスモデギブおよびソニデギブ；レチノイド、例えば、レチノール、トレチノイン、イソトレチノイン、アリトレチノイン、ベキサロテン、タザロテン、アシトレチン、アダパレンおよびエトレチネート；エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーターおよびアロマターゼ阻害剤を含むホルモンシグナリングモジュレーター、例えばラロキシフェン、タモキシフェン、フルベストラント、ラソフォキシフェン、トレミフェン、ビカルタミド、フルタミド、アナストロゾール、レトロゾールおよびエキセメスタン；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、例えばボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、ベリノスタットおよびチダミド；およびインゲノールメブテート；および、本発明の化合物に含まれない他のＮｏｔｃｈエンハンサー、例えばバルプロ酸、レスベラトロール、ヘスペレチン、クリシン、フェネチルイソチオシアネート、チオコラリン、Ｎ－メチルヘメアンシジンクロリド（Ｎ－ｍｅｔｈｙｌｈｅｍｅａｎｔｈｉｄｉｎｅ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）およびＮｏｔｃｈシグナリング活性化ペプチドまたは抗体；および免疫応答調整剤、例えばイミキモド、イピリムマブ、アテゾリズマブ、オファツムマブ、リツキシマブ、ニボルマブおよびペンブロリズマブ；および、グルココルチコイドを含む抗炎症剤、および、非ステロイド系抗炎症薬、例えばコルチゾール系製剤、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニソロン、トリアムシノロン－ヘキサアセトニド、フロ酸モメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、アセチルサリチル酸、サリチル酸および他のサリチレート、ジフルニサル、イブプロフェン、デクスイブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、ロキソプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、インドメタシン、ケトロラック、トルメチン、ジクロフェナク、エトドラク、アセクロフェナク、ナブメトン、スリンダク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、セレコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブおよびフィロコキシブ；およびＡＣＥ阻害剤；およびβ－ブロッカー；およびミオスタチン阻害剤；およびＰＤＥ－５阻害剤；および抗ヒスタミン剤を含んでよい。併用療法のために、活性成分は、単回投与形態内にいくつかの活性成分を含む組成物として、および／または、別個の投与量形態内に個々の活性成分を含むキットとして、製剤化されてよい。併用療法において用いられる活性成分は共投与されてよく、または別個に投与されてよい。
本発明の化合物は、抗体－薬物コンジュゲートとして投与されてよい。
本発明の化合物は、外科的処置、凍結療法、電気乾燥法（ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓｓｉｃａｔｉｏｎ）、放射線療法、光線力学療法、レーザー療法、化学療法、標的化療法、免疫療法、遺伝子療法、アンチセンス療法、細胞系移植療法、幹細胞療法、物理療法および作業療法と組み合わせて投与されてよい。
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶおよび式Ｖの範囲に入る本発明の化合物は、ジアリールエーテル足場を確立するためのカップリングステップによって、Ｒｅｉｎｍｕｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１５，ＥＰＦＬ Ｔｈｅｓｉｓ ６８８７に記載される方法と同様に合成され得て、それは、以下の方法によって調製され得る：任意選択でマイクロ波照射の補助を伴って、室温または高温または還流で、好ましくは８０℃または１００℃で、ＤＭＳＯまたはＤＭＦのような非プロトン性有機溶媒中、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムのような塩基の存在下で、フェノールおよび電子－欠乏ハロゲン化アリールを反応させる方法（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００３，５，２１６９－２１７１）；
または、マイクロ波照射の補助を伴って、高温または還流で、ＤＭＳＯまたはＤＭＦのような非プロトン性有機溶媒中、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムのような塩基の存在下で、フェノールおよびニトロアレンを反応させる方法（Ｓａｒｋａｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｌｅｔｔ ２０１３，２４，１５１３－１５１６）；
または、高温または還流で、ＤＭＳＯまたはＤＭＦのような非プロトン性有機溶媒中、ＤＢＵおよび微量水のような塩基の存在下で、電子－欠乏ハロゲン化アリールとアリールシリルエーテルを反応させる方法（Ｙｅｏｍ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｌｅｔｔ ２００７，１４６－１５０）；
または、周囲温度または高温で、アセトニトリルのような非プロトン性有機溶媒中、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムのような塩基の存在下で、ジアリールヨードニウムトリフレートまたはトシレートとフェノールを反応させる方法（Ｋａｋｉｎｕｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２０１３，４５，１８３－１８４）；
または、高温または還流で、トルエンのような有機溶媒中、酢酸パラジウム（ＩＩ）のような遷移金属に基づく触媒系、ｄｐｐｆのような有機リン系リガンド、リン酸カリウムのような塩基の存在下で、ハロゲン化アリールとフェノールをＢｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇ条件下で反応させる方法（Ｂｕｒｇｏｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００６，４５，４３２１－４３２６）；
または、周囲温度で、ＤＣＭ、クロロホルムのような非プロトン性有機溶媒中、空気、酢酸銅（ＩＩ）のような銅に基づく触媒系、ピリジンまたはトリエチルアミンのような塩基の存在下で、アリールボロン酸またはエステルとフェノールをＣｈａｎ－Ｌａｍ条件下で反応させる方法（Ｅｖａｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９８，３９，２９３７－２９４０）；
ここで、調製の前記方法は全て、対応するカルボン酸、エステル、第１級アミド、第２級アミド、第３級アミド、ヒドロキサム酸およびヒドロキサメートを得るために、当業者に公知の標準的な化学的手順、例えば、鹸化、加水分解、エステル化またはアミド化による、後に続く誘導体化ステップを必要とし得る。
例えば、対応するカルボン酸は、周囲温度または高温で、水およびアルコール、好ましくはエタノール、または水およびテトラヒドロフランの二成分溶媒混合物中、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムの存在下で、対応するベンゾエートエステル、フルオロベンゾエートエステル、ニコチネートエステル、またはフルオロニコチネートエステルの鹸化によって合成される（Ｂｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇａｎｉｋｕｍ，２２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ ２００４（ドイツ），ｐｐ．４８８，発行元：Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）；
エステル、第１級アミド、第２級アミド、第３級アミド、およびヒドロキサム酸は、周囲温度または高温、好ましくは８０℃、および不活性ガス雰囲気下で、塩化チオニルおよび触媒量のＤＭＦの存在下（トルエン中）で、対応する酸塩化物への対応する安息香酸、フルオロ安息香酸、ニコチン酸、またはフルオロニコチン酸のｉｎ ｓｉｔｕ形質転換の後に、不活性ガス雰囲気下で周囲温度にて、トリエチルアミンのような非求核塩基の存在または不存在下で、それぞれの求核試薬、すなわちアルコール、アンモニア、第２級アミン、第３級アミン、またはヒドロキシルアミンの添加によって合成される（Ｂｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇａｎｉｋｕｍ，２２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ ２００４（ドイツ），ｐｐ．４５９、発行元：Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨＷｅｉｎｈｅｉｍ）。
式Ｖの範囲に入る本発明の化合物と関連するペルフルオロアルキルシクロプロピル部分は、Ｂａｒｎｅｓ－Ｓｅｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．，ＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１３，４，５１４－５１６に記載される手順に従って３つのステップで合成される；第一に、１－ブロモ－４－（３，３，３－トリフルオロプロプ－１－エン－２－イル）ベンゼンまたは１－ブロモ－４－（３，３，４，４，４－ペンタフルオロブト－１－エン－２－イル）ベンゼンのようなブロモペルフルオロアルケニルベンゼンが、高温、好ましくは８０℃で、ＤＭＦのような非プロトン性有機溶媒中、１８－クラウン－６のようなクラウンエーテル中で、メタンスルホニルクロリドおよびフッ化カリウムのような塩基の存在下で、それぞれ、１－（４－ブロモフェニル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オンまたは１－（４－ブロモフェニル）－２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロパン－１－オンを反応させる方法によって得られる；
第二に、３－（４－ブロモフェニル）－３－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾールまたは３－（４－ブロモフェニル）－３－（ペルフルオロエチル）－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾールのようなブロモフェニルペルフルオロアルキルジヒドロピラゾールが、周囲温度で、ジエチルエーテルまたはメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルのようなエーテル中、ジアゾメタンの存在下で、それぞれ、１－ブロモ－４－（３，３，３－トリフルオロプロプ－１－エン－２－イル）ベンゼンまたは１－ブロモ－４－（３，３，４，４，４－ペンタフルオロブト－１－エン－２－イル）ベンゼンのようなブロモペルフルオロアルケニルベンゼンを反応させる方法によって得られる；
第三に、１－ブロモ－４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゼンまたは１－ブロモ－４－（１－（ペルフルオロエチル）シクロプロピル）ベンゼンのようなペルフルオロアルキルシクロプロピルアリールブロミドが、トルエンまたはキシレンまたはそれらの混合物のような有機溶媒中、それぞれ、３－（４－ブロモフェニル）－３－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾールまたは３－（４－ブロモフェニル）－３－（ペルフルオロエチル）－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾールを反応させる方法によって得られる。
得られたペルフルオロアルキルシクロプロピルアリールブロミドは、その後、電子－欠乏ハロゲン化アリール、ニトロアレン、ジアリールヨードニウムトリフレートまたはトシレートとの上記の前記カップリング反応の１つのために、対応するフェノールに転換され得て、それは以下の方法による：高温または還流で、好ましくは１００℃で、不活性ガス雰囲気下で、水／ジオキサンまたは水／トルエンのような二相性溶媒系中、Ｐｄ２ｄｂａ３のような遷移金属に基づく触媒系、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルジフェニル（ｔ－Ｂｕ ＸＰｈｏｓ）のような有機リン系リガンド、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムのような塩基の存在下での反応の方法（Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００６，１２８，１０６９４－１０６９５）；
または、高温または還流で、好ましくは１１０℃で、不活性ガス雰囲気下で、ＤＭＳＯまたはＤＭＦのような非プロトン性有機溶媒中、ＣｕＩのような銅に基づく触媒系、２－メチルキノリノ－８－オールまたは好ましくは８－ヒドロキシキノリン－Ｎ－オキシド、およびテトラブチル－水酸化アンモニウムまたは好ましくは水酸化セシウム一水和物のようなピリジル系リガンドの存在下での反応の方法（Ｐａｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２０１０，４２６８－４２７２；Ｙａｎｇ ｅｔ ｅｌ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１１、１３，４３４０－４３４３）。
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶおよび式Ｖの範囲に入る本発明の化合物、ならびに中間体は、シリカゲルを固定相として、および、石油エーテル、酢酸エチル、ジクロロメタン、メタノール、または酢酸のような一般的な有機溶媒を溶離液として、好ましくはそれらの二成分または三成分溶媒混合物として用いて、カラムクロマトグラフィーによって；
または、石油エーテル、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、トルエン、またはｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、およびそれらの混合物のような一般的な有機溶媒からの結晶化によって、単離され得る。
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶおよび式Ｖの範囲に入る本発明の化合物、ならびに出発原料および中間体は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、質量分析（ＭＳ）、または薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）のような従来法によって同定され得る。
［化学合成］
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶおよび式Ｖの範囲に入る本発明の化合物は、当業者によって合成および精製され得て、好ましくは一般的手順Ａ、または一般的手順Ｂ、または一般的手順Ｃ、または一般的手順Ｄにそれぞれ従って、および本明細書に記載される詳細な合成手順に従って、合成される；
［略称］
Ａｃ アセチル
ＢＲＳＭ 回収された出発原料に基づく（収率）
Ｂｕ ブチル
δ 化学シフト百万分率（ｐｐｍ）
ｄｂａ ジベンジリデンアセトン
ＤＣＥ １，２－ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
Ｅｔ エチル
ＥＳＩ エレクトロスプレーイオン化
Ｍ ｍｏｌ／Ｌ
Ｍｅ メチル
Ｍｓ メタンスルホニル
ＰＥ 石油エーテル
ＴＢＡＦ テトラブチルアンモニウムフルオライド
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＭＳ トリメチルシリル
一般的手順Ａ：ジアリールエーテルエステルの合成
式Ｉ、式ＩＩＩ、および式Ｖに係るジアリールエーテルエステルは、求核芳香族置換によって、例えば、８０℃～１５０℃の温度で、アルゴンのような不活性雰囲気中、ジメチルスルホキシドのような溶媒中で、炭酸カリウムのような塩基の存在下で、フェノール誘導体（求核試薬、表ＸＩＶを参照）と、アルキル４－フルオロベンゾエート、またはアルキル３，４－ジフルオロベンゾエート、またはアルキル６－クロロニコチネート、またはアルキル６－クロロ－５－フルオロニコチネートの反応によって、調製され得る。
一般的手順Ｂ：ジアリールエーテル酸の合成
式Ｉ、式ＩＩＩ、および式Ｖに係るジアリールエーテル酸は、鹸化によって、例えば、室温～還流の温度で、エタノール、メタノール、テトラヒドロフランまたはそれらの混合物のような溶媒中、水酸化ナトリウム（求核試薬、表ＸＩＶを参照）のような塩基性水溶液と対応するジアリールエーテルエステルの反応によって、調製され得る。
一般的手順Ｃ：ジアリールエーテルエステルの合成
式Ｉ、式ＩＩＩ、および式Ｖに係るジアリールエーテルエステルは、対応する酸塩化物を介したエステル化によって、例えば、５０℃～１００℃の温度で、アルゴンのような不活性雰囲気において、トルエンのような溶媒中、触媒量のＤＭＦの存在下で、塩化チオニルとジアリールエーテル酸の反応によって、調製され得る。揮発性物質の除去後、そのような得られた酸塩化物中間体は、０℃～室温の温度で、アルゴンのような不活性雰囲気において、トリエチルアミンのような有機塩基の存在下で、所望のエステル（求核試薬、表ＸＩＶを参照）に対応するアルコールと反応される。
あるいは、式Ｉ、式ＩＩＩ、および式Ｖに係るジアリールエーテルエステルは、対応する酸塩化物を介したエステル化によって、例えば、温度５０℃～還流の温度で、好ましくは溶媒として、所望のエステル（求核試薬、表ＸＩＶを参照）に対応するアルコールの存在下で、塩化チオニルとジアリールエーテル酸の反応によって、調製され得る。
一般的手順Ｄ：ジアリールエーテルアミドの合成
式ＩＩ、式ＩＶ、および式Ｖに係るジアリールエーテルアミドは、対応する酸塩化物を介したアミド化によって、例えば、５０℃～１００℃の温度で、アルゴンのような不活性雰囲気において、トルエンのような溶媒中、触媒量のＤＭＦの存在下で、塩化チオニルとジアリールエーテル酸の反応によって、調製され得る。揮発性物質の除去後、そのような得られた酸塩化物中間体は、０℃～室温の温度で、アルゴンのような不活性雰囲気において、メタノール、エタノール、またはテトラヒドロフランのような溶媒中、所望のアミド（求核試薬、表ＸＩＶを参照）に対応するアミンと反応される。トリエチルアミンのような有機塩基の存在は、アミンの塩酸塩が用いられるならば必要である。
Figure 0007282036000049
Figure 0007282036000050
Figure 0007282036000051
Figure 0007282036000052
Figure 0007282036000053
Figure 0007282036000054
Figure 0007282036000055
Figure 0007282036000056
Figure 0007282036000057

代表的な化合物の合成
化合物００５：
４－（４－ペンチルフェノキシ）安息香酸
Figure 0007282036000058

一般的手順Ｂに従って、ＴＨＦ（２５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中、エチル４－（４－ペンチルフェノキシ）ベンゾエート（１．６９ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、２ＭのＮａＯＨ水（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加して、反応を室温で４８時間撹拌した。有機溶媒を蒸発させて、残渣を５ＭのＨＣｌ水で酸性化してｐＨ１～２に調節した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物を塩水（１×）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して減圧中で濃縮した。残渣を、温かいＥｔＯＡｃからの再結晶化によって精製して、タイトルの化合物を無色固形物として得た（１．２１ｇ、７９％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１２－８．０１（ｍ、２Ｈ）、７．２５－７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．０５－６．９４（ｍ、４Ｈ）、２．６８－２．５７（ｍ、２Ｈ）、１．７２－１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．４６－１．３３（ｍ、２Ｈ）、１．３８－１．２３（ｍ、２Ｈ）、０．９７－０．８６（ｍ、３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７１．９、１６３．３、１５３．２、１３９．７、１３２．５、１３０．０、１２３．３、１２０．４、１１７．０、３５．４、３１．６、３１．４、２２．７、１４．２。ＨＲＭＳ（Ｃ１８Ｈ１９Ｏ３ －）：予測値：２８３．１３３９；検出値：２８３．１３２６。
化合物０３０：
メチル４－（４－（ｔｅｒｔ－ペンチル）フェノキシ）ベンゾエート

Figure 0007282036000059

一般的手順Ｃに従って、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中、４－（４－（ｔｅｒｔ－ペンチル）フェノキシ）安息香酸（１２２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＳＯＣｌ２（０．１ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加して、反応をそれから、アルゴン雰囲気において３時間、密封された容器内で８０℃にて撹拌した。反応を室温まで冷却して、飽和ＮａＨＣＯ３水の添加によってクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物を塩水（１×）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して減圧中で濃縮した。残渣を、１００％から９０％のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、タイトルの化合物を無色油として得た（１２０ｍｇ、９４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０５－７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．３９－７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．０４－６．９２（ｍ、４Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、１．６５（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．３０（ｓ、６Ｈ）、０．７１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６６．８、１６２．３、１５３．１、１４６．０、１３１．８、１２７．６、１２４．３、１１９．７、１１７．２、５２．１、３７．８、３７．１、２８．７、９．３。ＨＲＭＳ（Ｃ１９Ｈ２３Ｏ３ ＋）：予測値：２９９．１６４２；検出値：２９９．１６４０。
化合物０４４：
（±）－メチル４－（４－（ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）フェノキシ）ベンゾエート

Figure 0007282036000060

一般的手順Ｃに従って、トルエン（１ｍＬ）中、（±）－４－（４－（ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）フェノキシ）安息香酸（３０．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、１滴のＤＭＦの後にＳＯＣｌ２（０．０２ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を室温で添加して、反応をそれから、アルゴン雰囲気において３．５時間、８０℃で撹拌した。反応を室温まで冷却して、揮発性物質をロータリーエバポレーター上で蒸発させた。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中、ＮＥｔ３（０．２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加して、反応をアルゴン雰囲気内で一晩、室温で撹拌した。反応を、１ＭのＨＣｌ水の添加によってクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物を塩水（１×）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して減圧中で濃縮した。残渣を、１００％から８５％のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、タイトルの化合物を無色油として得た（２９．３ｍｇ、９３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０５－７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．３５－７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．０６－６．９１（ｍ、４Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．１１－２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．０１（ｄｄｄｄ、Ｊ＝１２．９、１０．６、３．９、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８５－１．４５（ｍ、１０Ｈ）、１．４３－１．２３（ｍ、１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６６．８、１６２．３、１５３．３、１４３．１、１３１．８、１２９．３、１２４．３、１２０．０、１１７．１、５２．１、４１．４、３２．６、３１．２、２７．６、２６．１、２５．４、２４．９、２０．６。ＨＲＭＳ（Ｃ２２Ｈ２５Ｏ３ ＋）：予測値：３３７．１７９８；検出値：３３７．１７７８。
化合物０５１：
エチル４－（４－ブチルフェノキシ）ベンゾエート

Figure 0007282036000061

一般的手順Ａに従って、ＤＭＳＯ（１８ｍＬ）中、４－ブチルフェノール（１．７５ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．８９ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）に、エチル４－フルオロベンゾエート（１．３５ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）を添加して、反応をそれから、アルゴン雰囲気において３日間、１２０℃で撹拌した。反応を室温まで冷却して、水の添加によってクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物を最初に１ＭのＮａＯＨ水（１×）で洗浄して、それから塩水（１×）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して減圧中で濃縮した。残渣を、１００％から７０％のＰＥ－ＤＣＭ勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、タイトルの化合物を無色油として得た（１．７２ｇ、６３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０５－７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．２４－７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．０２－６．９１（ｍ、４Ｈ）、４．３６（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．６７－２．５６（ｍ、２Ｈ）、１．６９－１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．４７－１．２３（ｍ、５Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６６．３、１６２．３、１５３．５、１３９．４、１３１．７、１３０．０、１２４．７、１２０．１、１１７．１、６０．９、３５．１、３３．８、２２．５、１４．５、１４．１。ＨＲＭＳ（Ｃ１９Ｈ２３Ｏ３ ＋）：予測値：２９９．１６４２；検出値：２９９．１６４２。
化合物０７１：
６－（４－プロピルフェノキシ）ニコチン酸

Figure 0007282036000062

一般的手順Ｂに従って、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中、エチル６－（４－プロピルフェノキシ）ニコチネート（２．１１ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、２ＭのＮａＯＨ水（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加して、反応を室温で４８時間撹拌した。反応を５ＭのＨＣｌ水で酸性化してｐＨ１～２に調節した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物を塩水（１×）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して減圧中で濃縮した。残渣を、温かいＥｔＯＡｃからの再結晶化によって精製して、タイトルの化合物を無色固形物として得た（１．２６ｇ、６６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１１．０１（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、８．９２（ｄｄ、Ｊ＝２．４、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８－７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．１２－７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．９４（ｄｄ、Ｊ＝８．７、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６１（ｄｄ、Ｊ＝８．７、６．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．７６－１．５８（ｍ、２Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７０．５、１６７．４、１５１．４、１５１．２、１４１．２、１４０．２、１２９．９、１２１．３、１２０．３、１１０．９、３７．６、２４．６、１４．０。ＨＲＭＳ（Ｃ１５Ｈ１４ＮＯ３ －）：予測値：２５６．０９７９；検出値：２５６．０９７９。
化合物１１４：
メチル６－（４－（アダマンタン－１－イル）フェノキシ）ニコチネート

Figure 0007282036000063

一般的手順Ｃに従って、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中、６－（４－（アダマンタン－１－イル）フェノキシ）ニコチン酸（１７０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（０．１ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を室温で添加して、反応をそれから、アルゴン雰囲気において３．５時間、密封された容器内で８０℃にて撹拌した。反応を室温まで冷却して、飽和ＮａＨＣＯ３水の添加によってクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物を塩水（１×）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して減圧中で濃縮した。残渣を、１００％から９０％のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、タイトルの化合物を無色固形物として得た（４７ｍｇ、２７％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．８４（ｄｄ、Ｊ＝２．４、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６－７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．１５－７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．９０（ｄｄ、Ｊ＝８．６、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｐ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、４Ｈ）、１．９３（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、６Ｈ）、１．８７－１．６８（ｍ、６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６６．７、１６５．６、１５０．９、１５０．５、１４８．４、１４０．５、１２６．３、１２１．０、１２０．７、１１０．７、５２．２、４３．３、３６．８、３６．０、２９．０。ＨＲＭＳ（Ｃ２３Ｈ２６ＮＯ３ ＋）：予測値：３６４．１９０７；検出値：３６４．１９００。
化合物１１７：
エチル６－（４－エチルフェノキシ）ニコチネート

Figure 0007282036000064

一般的手順Ａに従って、ＤＭＳＯ（１８ｍＬ）中、４－エチルフェノール（１．３６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．８９ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）に、エチル６－クロロニコチネート（１．６５ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）を添加して、反応をそれから、アルゴン雰囲気において４８時間、８０℃で撹拌した。反応を室温まで冷却して、水の添加によってクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物を最初に１ＭのＮａＯＨ水（１×）で洗浄して、それから塩水（１×）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して減圧中で濃縮した。残渣を、９０％から６０％のＰＥ－ＭｅＯＨ勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、タイトルの化合物を無色油として得た（１．７８ｇ、６０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．８３（ｄｄ、Ｊ＝２．４、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８－７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．１１－７．００（ｍ、２Ｈ）、６．９０（ｄｄ、Ｊ＝８．７、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．３８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６６．８、１６５．２、１５１．３、１５０．５、１４１．４、１４０．６、１２９．３、１２１．４、１２１．３、１１０．７、６１．２、２８．４、１５．６、１４．４。ＨＲＭＳ（Ｃ１６Ｈ１８ＮＯ３ ＋）：予測値：２７２．１２８１；検出値：２７２．１２７１。
化合物１５９：
（±）－４－（４－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）ベンズアミド、エンドおよびエキソの混合

Figure 0007282036000065

一般的手順Ｄに従って、トルエン（０．８ｍＬ）中、（±）－４－（４－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェノキシ）安息香酸（５０．２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、１滴のＤＭＦの後にＳＯＣｌ２（０．０４ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を室温で添加して、反応をそれから、アルゴン雰囲気において３時間、８０℃で撹拌した。反応を室温まで冷却して、揮発性物質をロータリーエバポレーター上で蒸発させた。ＭｅＯＨ中、２Ｍアンモニア（０．６ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加して、反応をアルゴン雰囲気内で一晩、室温で撹拌した。反応を１ＭのＨＣｌ水の添加によってクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物を塩水（１×）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して減圧中で濃縮した。残渣を、９０％から１０％のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、タイトルの化合物を無色固形物として得た（４６．６ｍｇ、９３％、６：１混合エンド：エキソ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、回転異性体の混合０．３：１、およびジアステレオマー６：１）δ７．８２－７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．２６－７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．０８－６．９１（ｍ、４Ｈ）、６．０５（ｓ、２Ｈ）、３．２０（主なジアステレオマー、ｔｔ、Ｊ＝１４．０、４．８Ｈｚ、０．８５Ｈ）、２．７９－２．７０（少数のジアステレオマー、ｍ、０．１５Ｈ）、２．４６－２．２９（主なジアステレオマー、ｍ、１．７Ｈ）、２．２８－２．１４（少数のジアステレオマー、ｍ、０．３Ｈ）、２．１２－１．１０（ｍ、８Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、回転異性体の混合０．３：１、およびジアステレオマー６：１）δ１６９．０、１６１．５、１６１．４、１５３．５、１５３．３、１４４．１、１４０．１、１３９．９、１２９．８、１２９．７、１２９．５、１２８．６、１２７．５、１２７．４、１１９．９、１１９．７、１１９．６、１１７．６、１１７．５、１１７．４、５０．３、４６．９、４６．６、４５．６、４３．６、４３．１、４２．７、４２．４、４２．２、４２．１、４１．６、４１．１、４０．７、３９．４、３７．７、３７．７、３７．０、３６．７、３６．４、３６．２、３４．６、３０．７、３０．３、２９．０、２４．７、２４．６、２３．０。ＨＲＭＳ（Ｃ２０Ｈ２２ＮＯ２ ＋）：予測値：３０８．１６４５；検出値：３０８．１６２４。
化合物１８６：
４－（４－（アダマンタン－１－イル）フェノキシ）－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド

Figure 0007282036000066

一般的手順Ｄに従って、トルエン（２ｍＬ）中、４－（４－（アダマンタン－１－イル）フェノキシ）安息香酸（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、２滴のＤＭＦの後にＳＯＣｌ２（０．１ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を室温で添加して、反応をそれから、アルゴン雰囲気内で３．５時間、８０℃で撹拌した。反応を室温まで冷却して、揮発性物質をロータリーエバポレーター上で蒸発させた。ＮＥｔ３（１．０ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）の溶液中、塩酸ヒドロキシルアミン（２０８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加して、反応をアルゴン雰囲気内で一晩、室温で撹拌した。反応を１ＭのＨＣｌ水の添加によってクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物を最初に１ＭのＨＣｌ水（１×）で洗浄して、それから塩水（１×）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して減圧中で濃縮した。残渣を、９０％から３０％のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、タイトルの化合物を無色固形物として得た（１７６ｍｇ、８４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１０（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８０－７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．３７－７．２６（ｍ、２Ｈ）、６．９８－６．８６（ｍ、４Ｈ）、２．０９－２．０１（ｍ、４Ｈ）、１．８５（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．８１－１．６３（ｍ、６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１６３．８、１５９．７、１５２．９、１４６．７、１２８．６、１２６．７、１２６．０、１１８．９、１１６．７、４２．６、３６．１、３５．３、２８．２。ＨＲＭＳ（Ｃ２３Ｈ２４ＮＯ３ －）：予測値：３６２．１７６１；検出値：３６２．１６７２。
化合物１９５：
４－（４－イソプロピルフェノキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド

Figure 0007282036000067

一般的手順Ｄに従って、トルエン（２．５ｍＬ）中、４－（４－イソプロピルフェノキシ）安息香酸（１７７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、２滴のＤＭＦの後にＳＯＣｌ２（０．１５ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を室温で添加して、反応をそれから、アルゴン雰囲気内で３時間、８０℃で撹拌した。反応を室温まで冷却して、揮発性物質をロータリーエバポレーター上で蒸発させた。ＥｔＯＨ（２ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）中、３３ｗｔ％メチルアミンを添加して、反応をアルゴン雰囲気内で一晩、室温で撹拌した。反応を１ＭのＨＣｌ水の添加によってクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物を塩水（１×）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して減圧中で濃縮した。残渣を、９０％から４０％のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、タイトルの化合物を無色固形物として得た（１７８ｍｇ、９４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７８－７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．２７－７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．０１－６．９０（ｍ、４Ｈ）、６．３１（ｓ、１Ｈ）、２．９８（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．９０（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６７．８、１６０．８、１５３．８、１４５．１、１２８．８、１２８．８、１２７．９、１１９．８、１１７．５、３３．６、２６．９、２４．２。ＨＲＭＳ（Ｃ１７Ｈ１８ＮＯ２ －）：予測値：２６８．１３４３；検出値：２６８．１３８４。
化合物２２２：
４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－Ｎ、Ｎ－ジメチルベンズアミド

Figure 0007282036000068

一般的手順Ｄに従って、トルエン（２．５ｍＬ）中、４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）安息香酸（１５４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、２滴のＤＭＦの後にＳＯＣｌ２（０．１ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を室温で添加して、反応をそれから、アルゴン雰囲気内で３時間、８０℃で撹拌した。反応を室温まで冷却して、揮発性物質をロータリーエバポレーター上で蒸発させた。ＴＨＦ（２．５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）中、２Ｍジメチルアミンを添加して、反応をアルゴン雰囲気内で一晩、室温で撹拌した。反応を１ＭのＨＣｌ水の添加によってクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物を塩水（１×）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して減圧中で濃縮した。残渣を、９０％から４０％のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、タイトルの化合物を無色油として得た（１６６ｍｇ、９８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４４－７．３１（ｍ、４Ｈ）、７．０３－６．９１（ｍ、４Ｈ）、３．０６（ｓ、６Ｈ）、１．３３（ｓ、９Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７１．４、１５９．１、１５３．９、１４７．０、１３０．６、１２９．２、１２６．８、１１９．２、１１７．８、３９．９（ｂｒ）、３５．６（ｂｒ）、３４．５、３１．６。ＨＲＭＳ（Ｃ１９Ｈ２４ＮＯ２ ＋）：予測値：２９８．１８０２；検出値：２９８．１８２０。
化合物２４１：
６－（ｐ－トリルオキシ）ニコチンアミド

Figure 0007282036000069

一般的手順Ｄに従って、トルエン（２．５ｍＬ）中、６－（ｐ－トリルオキシ）ニコチン酸（１４８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、２滴のＤＭＦの後にＳＯＣｌ２（０．１２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を室温で添加して、反応をそれから、アルゴン雰囲気内で３．５時間、８０℃で撹拌した。反応を室温まで冷却して、揮発性物質をロータリーエバポレーター上で蒸発させた。ＭｅＯＨ（３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）中、２Ｍアンモニアを添加して、反応をアルゴン雰囲気内で一晩、室温で撹拌した。反応を１ＭのＨＣｌ水の添加によってクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物を塩水（１×）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して減圧中で濃縮した。残渣を、９０％から２０％のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、タイトルの化合物を無色固形物として得た（１０４ｍｇ、７０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＤＭＳＯ－ｄ６、回転異性体の混合０．３：１）δ８．８９（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、０．２５Ｈ、少数の回転異性体）、８．６５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、０．７５Ｈ、主な回転異性体）、８．２５（ｄｔ、Ｊ＝８．６、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、０．２５Ｈ、少数の回転異性体）、７．２７（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６－６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、０．７５Ｈ、主な回転異性体）、２．３５（ｓ、３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＤＭＳＯ－ｄ６、回転異性体の混合０．３：１）δ１６６．６、１６５．９（少数の回転異性体）、１６５．４（主な回転異性体）、１５３．３（少数の回転異性体）、１５１．５（主な回転異性体）、１４９．７（少数の回転異性体）、１４８．０（主な回転異性体）、１３９．５（主な回転異性体）、１３８．９（少数の回転異性体）、１３４．４、１３０．３、１２９．３（少数の回転異性体）、１２５．２（主な回転異性体）、１２４．１（少数の回転異性体）、１２１．４、１１０．５（主な回転異性体）、２０．９。ＨＲＭＳ（Ｃ１３Ｈ１３Ｎ２Ｏ２ ＋）：予測値：２２９．０９７２；検出値：２２９．０９７８。
化合物２７５：
Ｎ－ヒドロキシ－６－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ニコチンアミド

Figure 0007282036000070

一般的手順Ｄに従って、トルエン（１．５ｍＬ）中、６－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ニコチン酸（６２．９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、２滴のＤＭＦの後にＳＯＣｌ２（０．０６ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を室温で添加して、反応をそれから、アルゴン雰囲気内で３時間、８０℃で撹拌した。反応を室温まで冷却して、揮発性物質をロータリーエバポレーター上で蒸発させた。ＮＥｔ３（０．５ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）の溶液中、塩酸ヒドロキシルアミン（９４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加して、反応をアルゴン雰囲気内で一晩、室温で撹拌した。反応を１ＭのＨＣｌ水の添加によってクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物を塩水（１×）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して減圧中で濃縮した。残渣を、９０％から４０％のＰＥ－ＥｔＯＡｃ（＋０．２％ＡｃＯＨ）勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、タイトルの化合物を無色固形物として得た（４２．７ｍｇ、６５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．２９（ｓ、１Ｈ）、９．０７（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１６３．６、１６１．９、１５６．２（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、１４６．４、１３８．８、１２６．６（ｑ、Ｊ＝３．８Ｈｚ）、１２５．６（ｑ、Ｊ＝３２．４Ｈｚ）、１２４．２、１２３．８（ｑ、Ｊ＝２７３．０Ｈｚ）、１２１．５、１１１．１．ＨＲＭＳ（Ｃ１３Ｈ８Ｆ３Ｎ２Ｏ３ －）：予測値：２９７．０４９２；検出値：２９７．０５９７。
化合物２８４：
６－（４－シクロヘキシルフェノキシ）－Ｎ－ヒドロキシニコチンアミド

Figure 0007282036000071

一般的手順Ｄに従って、トルエン（２ｍＬ）中、６－（４－シクロヘキシルフェノキシ）ニコチン酸（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、２滴のＤＭＦの後にＳＯＣｌ２（０．１ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を室温で添加して、反応をそれから、アルゴン雰囲気内で３時間、８０℃で撹拌した。反応を室温まで冷却して、揮発性物質をロータリーエバポレーター上で蒸発させた。ＮＥｔ３（１．０ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）の溶液中、塩酸ヒドロキシルアミン（２０８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加して、反応をアルゴン雰囲気内で一晩、室温で撹拌した。反応を１ＭのＨＣｌ水の添加によってクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物を塩水（１×）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して減圧中で濃縮した。残渣を１００％から９５％のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、タイトルの化合物を無色固形物として得た（１５０ｍｇ、９５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．２７（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．２０－８．０６（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．８６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、４Ｈ）、１．７４（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．４３（ｑ、Ｊ＝１１．３、１０．１Ｈｚ、４Ｈ）、１．３５－１．１６（ｍ、２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１６３．４、１６０．９、１４９．８、１４５．２、１４２．８、１３７．１、１２６．２、１２２．０、１１９．５、１０９．０、４１．９、３２．７、２５．０、２４．２。ＨＲＭＳ（Ｃ１８Ｈ２１Ｎ２Ｏ３ ＋）：予測値：３１３．１５４７；検出値：３１３．１６２２。
化合物２９７：
６－（４－イソプロピルフェノキシ）－Ｎ－メチルニコチンアミド

Figure 0007282036000072

一般的手順Ｄに従って、トルエン（２．５ｍＬ）中、６－（４－イソプロピルフェノキシ）ニコチン酸（１５１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、２滴のＤＭＦの後にＳＯＣｌ２（０．１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を室温で添加して、反応をそれから、アルゴン雰囲気内で３時間、８０℃で撹拌した。ＥｔＯＨ（２．５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中、３３ｗｔ％メチルアミンを添加して、反応をアルゴン雰囲気内で一晩、室温で撹拌した。反応を１ＭのＨＣｌ水の添加によってクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物を塩水（１×）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して減圧中で濃縮した。残渣を１００％から２０％のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、タイトルの化合物を無色固形物として得た（１５０ｍｇ、９６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５５（ｄｄ、Ｊ＝２．５、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２－７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．１１－７．００（ｍ、２Ｈ）、６．９０（ｄｄ、Ｊ＝８．６、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、３Ｈ）、２．９４（ｈｅｐｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６６．１、１６５．８、１５１．４、１４６．６、１４５．９、１３９．０、１２７．８、１２５．３、１２１．１、１１１．０、３３．７、２６．９、２４．１。ＨＲＭＳ（Ｃ１６Ｈ１９Ｎ２Ｏ２ ＋）：予測値：２７１．１４４１；検出値：２７１．１４９１。
化合物３２２：
６－（４－イソプロピルフェノキシ）－Ｎ、Ｎ－ジメチルニコチンアミド

Figure 0007282036000073

一般的手順Ｄに従って、トルエン（２．５ｍＬ）中、６－（４－イソプロピルフェノキシ）ニコチン酸（１５６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、２滴のＤＭＦの後にＳＯＣｌ２（０．１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を室温で添加して、反応をそれから、アルゴン雰囲気内で３時間、８０℃で撹拌した。反応を室温まで冷却して、揮発性物質をロータリーエバポレーター上で蒸発させた。ＴＨＦ（２．５ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）中、２Ｍジメチルアミンを添加して、反応をアルゴン雰囲気内で一晩、室温で撹拌した。反応を１ＭのＨＣｌ水の添加によってクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物を塩水（１×）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して減圧中で濃縮した。残渣を、９０％から３０％のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、タイトルの化合物を無色油として得た（１６９ｍｇ、９８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２８（ｄｄ、Ｊ＝２．４、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１－７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．１１－７．００（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７（ｓ、６Ｈ）、２．９２（ｈｅｐｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６８．９、１６４．５、１５１．４、１４６．８、１４５．６、１３９．２、１２７．７、１２６．６、１２１．０、１１１．０、３９．７（ｂｒ）、３５．６（ｂｒ）、３３．６、２４．１。ＨＲＭＳ（Ｃ１７Ｈ２１Ｎ２Ｏ２ ＋）：予測値：２８５．１５９８；検出値：２８５．１６４３。
化合物３４４：
４－（４－（ブチルフェノキシ）－３－フルオロ安息香酸

Figure 0007282036000074

一般的手順Ｂに従って、ＥｔＯＨ（９ｍＬ）中、エチル４－（４－ブチルフェノキシ）－３－フルオロベンゾエート（１．４２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、２ＭのＮａＯＨ水（５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加して、反応を室温で一晩撹拌した。１ＭのＨＣｌ水を添加して、ｐＨ１～２に調節した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物を塩水（２×）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して減圧中で濃縮した。残渣を、温かいＥｔＯＡｃからの再結晶化によって精製して、タイトルの化合物を無色固形物として得た（０．５６ｇ、４３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１１．１８（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄｄ、Ｊ＝８．６、２．０、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６－７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．０４－６．８８（ｍ、３Ｈ）、２．６８－２．５７（ｍ、２Ｈ）、１．７０－１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．４７－１．２３（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７１．０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、１５３．３、１５２．９（ｄ、Ｊ＝２４９．５Ｈｚ）、１５０．８（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、１３９．７、１３０．１、１２７．３（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）、１２４．３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１１９．４、１１８．９（ｄ、Ｊ＝１９．９Ｈｚ）、１１８．６（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ）、３５．１、３３．８、２２．５、１４．１。ＨＲＭＳ（Ｃ１７Ｈ１６ＦＯ３ －）：予測値：２８７．１０８９；検出値：２８７．１０６２。
化合物３９５：
エチル４－（４－ブチルフェノキシ）－３－フルオロベンゾエート

Figure 0007282036000075

一般的手順Ａに従って、ＤＭＳＯ（１８ｍＬ）中、４－ブチルフェノール（１．７５ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．９０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）に、エチル３，４－ジフルオロベンゾエート（１．３７ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を添加して、反応をそれから、アルゴン雰囲気内で２４時間、８０℃で撹拌した。反応を室温まで冷却して、水の添加によってクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物を最初に１ＭのＮａＯＨ水（１×）で洗浄して、それから塩水（１×）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して減圧中で濃縮した。残渣を１００％から８０％のＰＥ－ＤＣＭ勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、タイトルの化合物を無色油として得た（１．８０ｇ、６３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８４（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３－７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．０１－６．８８（ｍ、３Ｈ）、４．３７（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．６７－２．５５（ｍ、２Ｈ）、１．６８－１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．４６－１．２３（ｍ、５Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６５．４（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、１５３．７、１５３．０（ｄ、Ｊ＝２４９．０Ｈｚ）、１４９．５（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、１３９．３、１２９．９、１２６．４（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）、１２６．０（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１１９．０、１１９．０（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ）、１１８．３（ｄ、Ｊ＝１９．９Ｈｚ）、６１．３、３５．１、３３．８、２２．５、１４．４、１４．１。ＨＲＭＳ（Ｃ１９Ｈ２２ＦＯ３ ＋）：予測値：３１７．１５４８；検出値：３１７．１５４９。
化合物４５１：
メチル５－フルオロ－６－（４－（ｔｅｒｔ－ペンチル）フェノキシ）ニコチネート

Figure 0007282036000076

一般的手順Ｃに従って、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中、５－フルオロ－６－（４－（ｔｅｒｔ－ペンチル）フェノキシ）ニコチン酸（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（０．１ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、反応をそれから、アルゴン雰囲気内で３時間、８０℃で撹拌した。反応を室温まで冷却して、飽和ＮａＨＣＯ３水の添加によってクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物を塩水（１×）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して減圧中で濃縮した。残渣を、１００％から９０％のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、タイトルの化合物を無色固形物として得た（３０ｍｇ、２９％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５６（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３－７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．１７－７．０４（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、１．６６（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．３１（ｓ、６Ｈ）、０．７２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６４．８（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、１５５．７（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、１５０．４、１４７．１（ｄ、Ｊ＝２６１．８Ｈｚ）、１４６．９、１４４．４（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、１２７．４、１２５．０（ｄ、Ｊ＝１７．０Ｈｚ）、１２２．１（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、１２０．７、５２．６、３７．９、３７．１、２８．６、９．３。ＨＲＭＳ（Ｃ１８Ｈ２１ＦＮＯ３ ＋）：予測値：３１８．１５００；検出値：３１８．１５５５。
化合物５４４：
４－（４－（アダマンタン－１－イル）フェノキシ）－３－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド

Figure 0007282036000077

一般的手順Ｄに従って、トルエン（２ｍＬ）中、４－（４－（アダマンタン－１－イル）フェノキシ）－３－フルオロ安息香酸（１１０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、２滴のＤＭＦの後にＳＯＣｌ２（０．１ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を室温で添加して、反応をそれから、アルゴン雰囲気内で３．５時間、８０℃で撹拌した。反応を室温まで冷却して、揮発性物質をロータリーエバポレーター上で蒸発させた。ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中、ＮＥｔ３（０．７ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシルアミン（１４８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加して、反応をアルゴン雰囲気内で一晩、室温で撹拌した。反応を１ＭのＨＣｌ水の添加によってクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物を塩水（１×）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して減圧中で濃縮した。残渣を、最初に１００％から４０％のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で、それから１００％から９７％のＤＣＭ－ＭｅＯＨ勾配で溶出する、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって２回精製して、タイトルの化合物を無色固形物として得た（６０ｍｇ、５２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．２３（ｓ、１Ｈ）、９．００（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄｄ、Ｊ＝８．５、２．１、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７－７．２５（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６－６．８６（ｍ、２Ｈ）、２．１２－１．９７（ｍ、４Ｈ）、１．８４（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、６Ｈ）、１．８０－１．６３（ｍ、６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１６２．４、１５３．２、１５２．４（ｄ、Ｊ＝２４７．５Ｈｚ）、１４６．６、１４６．３（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、１２８．４（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、１２６．０、１２３．５、１１９．５、１１７．４、１１５．５（ｄ、Ｊ＝１９．６Ｈｚ）、４２．６、３６．１、３５．３、２８．２。ＨＲＭＳ（Ｃ２３Ｈ２３ＦＮＯ３ －）：予測値：３８０．１６６７；検出値：３８０．１５４１。
化合物６４４：
６－（４－シクロヘキシルフェノキシ）－５－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシニコチンアミド

Figure 0007282036000078

一般的手順Ｄに従って、トルエン（２．５ｍＬ）中、６－（４－シクロヘキシルフェノキシ）－５－フルオロニコチン酸（１２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、２滴のＤＭＦの後にＳＯＣｌ２（０．１ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を室温で添加して、反応をそれから、アルゴン雰囲気内で３．５時間、８０℃で撹拌した。反応を室温まで冷却して、揮発性物質をロータリーエバポレーター上で蒸発させた。ＮＥｔ３（１．０ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）の溶液中、塩酸ヒドロキシルアミン（２０８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加して、反応をアルゴン雰囲気内で一晩、室温で撹拌した。反応を１ＭのＨＣｌ水の添加によってクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物を塩水（１×）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して減圧中で濃縮した。残渣を１００％から３０％のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、タイトルの化合物を無色固形物として得た（１１０ｍｇ、８８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３２（ｓ、１Ｈ）、９．１２（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６－７．９４（ｍ、１Ｈ）、７．２６－７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．０８－６．９７（ｍ、２Ｈ）、１．８８－１．７５（ｍ、４Ｈ）、１．７５－１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．４８－１．３１（ｍ、４Ｈ）、１．３１－１．１３（ｍ、２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１６１．０、１５３．２（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ）、１５０．４、１４６．３（ｄ、Ｊ＝２５９．６Ｈｚ）、１４４．４、１４０．６、１２７．４、１２４．５、１２３．１（ｄ、Ｊ＝１６．７Ｈｚ）、１２０．７、４３．２、３４．０、２６．２、２５．５。ＨＲＭＳ（Ｃ１８Ｈ１８ＦＮ２Ｏ３ －）：予測値：３２９．１３０７；検出値：３２９．１２７９。
化合物７０３：
４－（４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）安息香酸

Figure 0007282036000079

一般的手順Ｂに従って、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中、エチル４－（４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）ベンゾエート（０．８６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、２ＭのＮａＯＨ水（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加して、反応を室温で一晩撹拌した。１ＭのＨＣｌ水を添加して、ｐＨ１～２に調節した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物を塩水（２×）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して減圧中で濃縮した。残渣を９０％から７５％のＰＥ－ＥｔＯＡｃ（＋０．２％ＡｃＯＨ）勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、タイトルの化合物を、わずかに黄色の固形物として得た（０．７５ｇ、９５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１１．１５（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、８．１５－８．０４（ｍ、２Ｈ）、７．５４－７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．０９－６．９８（ｍ、４Ｈ）、１．３８（ｄｄ、Ｊ＝６．７、５．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．０７－１．０１（ｍ、２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７１．８、１６２．３、１５５．７、１３３．２、１３２．６、１３２．５、１２６．５（ｑ、Ｊ＝２７３．４Ｈｚ）、１２４．０、１１９．９、１１７．８、２７．８（ｑ、Ｊ＝３３．７Ｈｚ）、１０．０（ｑ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）。ＨＲＭＳ（Ｃ１７Ｈ１２Ｆ３Ｏ３ －）：予測値：３２１．０７４４；検出値：３２１．０７１２。
化合物７１２：
メチル４－（４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）ベンゾエート

Figure 0007282036000080

一般的手順Ｃに従って、トルエン（２ｍＬ）中、４－（４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）安息香酸（１１２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、２滴のＤＭＦの後にＳＯＣｌ２（０．１ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を室温で添加して、反応をそれから、アルゴン雰囲気内で３．５時間、８０℃で撹拌した。反応を室温まで冷却して、揮発性物質をロータリーエバポレーター上で蒸発させた。ＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）中、ＮＥｔ３（０．６ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加して、反応をアルゴン雰囲気内で一晩、室温で撹拌した。反応を１ＭのＨＣｌ水の添加によってクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物を塩水（１×）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して減圧中で濃縮した。残渣を、１００％から８５％のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、タイトルの化合物を無色油として得た（１７６ｍｇ、９３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０７－７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．５２－７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．０７－６．９５（ｍ、４Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、１．４１－１．３１（ｍ、２Ｈ）、１．０９－０．９７（ｍ、２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６６．７、１６１．４、１５６．０、１３３．１、１３２．２、１３１．９、１２６．４（ｑ、Ｊ＝２７３．０Ｈｚ）、１２５．０、１１９．７、１１７．９、５２．２、２７．８（ｑ、Ｊ＝３３．６Ｈｚ）、１０．０（ｑ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）。ＨＲＭＳ（Ｃ１８Ｈ１６Ｆ３Ｏ３ ＋）：予測値：３３７．１０４６；検出値：３３７．１０３６。
化合物７２９：
エチル４－（２－クロロ－４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）－ベンゾエート

Figure 0007282036000081

一般的手順Ａに従って、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中、２－クロロ－４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノール（２４５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２２０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）に、エチル４－フルオロベンゾエート（０．１５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加して、反応をそれから、アルゴン雰囲気内で２日間、１２０℃で撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（２２０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加して、反応をそれから、アルゴン雰囲気内で９時間、１５０℃で撹拌した。反応を室温まで冷却して、水の添加によってクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物を塩水（１×）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して減圧中で濃縮した。残渣を、１００％から７０％のＰＥ－ＤＣＭ勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、タイトルの化合物を黄色の油として得た（１００ｍｇ、１８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０８－７．９７（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１－７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３－６．８８（ｍ、２Ｈ）、４．３６（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．４４－１．３３（ｍ、５Ｈ）、１．１１－１．００（ｍ、２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６６．０、１６０．７、１５１．３、１３３．９、１３３．８、１３１．７、１３１．１、１２６．２、１２６．０（ｑ、Ｊ＝２７３．４Ｈｚ）、１２５．５、１２１．６、１１６．８、６０．９、２７．６（ｑ、Ｊ＝３３．１Ｈｚ）、１４．４、１０．０（ｑ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）。ＨＲＭＳ（Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＦ３Ｏ３ ＋）：予測値：３８５．０８１３；検出値：３８５．０７９６。
化合物７３０：
６－（４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）ニコチン酸

Figure 0007282036000082

一般的手順Ｂに従って、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中、エチル６－（４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）ニコチネート（１．４７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、２ＭのＮａＯＨ水（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加して、反応を一晩、室温で撹拌した。１ＭのＨＣｌ水を添加して、ｐＨ１～２に調節した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物を塩水（２×）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して減圧中で濃縮した。残渣を９０％から７５％のＰＥ－ＥｔＯＡｃ（＋０．２％ＡｃＯＨ）勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、タイトルん化合物を無色固形物として得た（１．２１ｇ、９０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．１６（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９－７．０８（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．４１－１．３０（ｍ、２Ｈ）、１．１８－１．０２（ｍ、２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１６６．１、１６５．３、１５２．９、１４９．８、１４０．５、１３２．２、１３２．２、１２５．９（ｑ、Ｊ＝２７３．１Ｈｚ）、１２１．８、１２０．７、１１０．５、２７．１（ｑ、Ｊ＝３３．５Ｈｚ）、９．３（ｑ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）。ＨＲＭＳ（Ｃ１６Ｈ１３Ｆ３ＮＯ３ ＋）：予測値：３２４．０８４２；検出値：３２４．０８４７。
化合物７４９：
エチル６－（４－（１－（ペルフルオロエチル）シクロプロピル）フェノキシ）ニコチネート

Figure 0007282036000083

一般的手順Ａに従って、ＤＭＳＯ（２．７ｍＬ）中、４－（１－（ペルフルオロエチル）シクロプロピル）フェノール（３３０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３０５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）に、エチル６－クロロニコチネート（０．２ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加して、反応をそれから、アルゴン雰囲気内で３日間、８０℃で撹拌した。反応を室温まで冷却して、水の添加によってクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物を最初に１ＭのＮａＯＨ水（１×）で洗浄して、それから塩水（１×）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して減圧中で濃縮した。残渣を、１００％から９０％のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、タイトルの化合物を黄色の油として得た（４４５ｍｇ、８８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．８３（ｄｄ、Ｊ＝２．４、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４－７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．４３－１．３４（ｍ、５Ｈ）、１．１２－１．０４（ｍ、２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６６．１４、１６５．１０、１５３．３９、１５０．４４、１４０．８４、１３３．２１、１３３．１２、１２１．８６、１２１．２０、１１１．１２、６１．３１、２５．８８（ｔ、Ｊ＝２３．９Ｈｚ）、１４．４２、１０．０２（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）。ＣＦ２（ｔｑ）およびＣＦ３（ｑｔ）の２つの多重項は、弱すぎて分解できない。ＨＲＭＳ（Ｃ１９Ｈ１７Ｆ５ＮＯ３＋）：予測値：４０２．１１２３；検出値：４０２．１１２４。
化合物７８４：
Ｎ、Ｎ－ジメチル－４－（４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）－ベンズアミド

Figure 0007282036000084

一般的手順Ｄに従って、トルエン（２ｍＬ）中、４－（４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）安息香酸（１０１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、２滴のＤＭＦの後にＳＯＣｌ２（０．１ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を室温で添加して、反応をそれから、アルゴン雰囲気内で３時間、８０℃で撹拌した。反応を室温まで冷却して、揮発性物質をロータリーエバポレーター上で蒸発させた。ＴＨＦ（１．２ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）中、２Ｍジメチルアミンを添加して、反応をアルゴン雰囲気内で一晩、室温で撹拌した。反応を１ＭのＨＣｌ水の添加によってクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物を塩水（１×）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して減圧中で濃縮した。残渣を９０％から１５％のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、タイトルの化合物を無色油として得た（１１０ｍｇ、１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４８－７．３７（ｍ、４Ｈ）、７．０６－６．９２（ｍ、４Ｈ）、３．０６（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．３９－１．２８（ｍ、２Ｈ）、１．０７－０．９５（ｍ、２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７１．２、１５８．２、１５６．７、１３３．０、１３１．６、１３１．４、１２９．３、１２６．５（ｑ、Ｊ＝２７２．１Ｈｚ）、１１９．０、１１８．６、３９．８（ｂｒ）、３５．６（ｂｒ）、２７．７（ｑ、Ｊ＝３３．７Ｈｚ）、１０．０（ｑ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）。ＨＲＭＳ（Ｃ１９Ｈ１９Ｆ３ＮＯ２ ＋）：予測値：３５０．１３６３；検出値：３５０．１３５１。
化合物８２０：
Ｎ、Ｎ－ジメチル－６－（４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）－ニコチンアミド

Figure 0007282036000085

一般的手順Ｄに従って、トルエン（２ｍＬ）中、６－（４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノキシ）ニコチン酸（１６２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、２滴のＤＭＦの後にＳＯＣｌ２（０．１ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を室温で添加して、反応をそれから、アルゴン雰囲気内で３時間、８０℃で撹拌した。反応を室温まで冷却して、揮発性物質をロータリーエバポレーター上で蒸発させた。ＴＨＦ（２．５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）中、２Ｍジメチルアミンを添加して、反応をアルゴン雰囲気内で一晩、室温で撹拌した。反応を１ＭのＨＣｌ水の添加によってクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物を塩水（１×）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して減圧中で濃縮した。残渣を、９０％から３０％のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、タイトルの化合物を無色固形物として得た（１７２ｍｇ、１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２８（ｄｄ、Ｊ＝２．４、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４－７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．１６－７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８－２．９６（ｍ、６Ｈ）、１．４０－１．２９（ｍ、２Ｈ）、１．１０－０．９８（ｍ、２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６８．８、１６３．９、１５３．５、１４６．７、１３９．３、１３２．７、１３２．７、１２７．１、１２６．３（ｑ、Ｊ＝２７４．０Ｈｚ）、１２１．０、１１１．４、３９．７（ｂｒ）、３５．６３（ｂｒ）、２７．７（ｑ、Ｊ＝３３．６Ｈｚ）、９．８（ｑ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）。ＨＲＭＳ（Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３Ｎ２Ｏ２ ＋）：予測値：３５１．１３１５；検出値：３５１．１２９３。
中間体の合成
（±）－４－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェノール、エンドおよびエキソの混合

Figure 0007282036000086

ジシクロペンタジエン（３ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）中、４－アセトキシスチレン（３ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ハイドロキノン（１０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器をアルゴンでパージして密封した。反応混合物を１６０℃で２４時間撹拌した。シリカを通して反応混合物を濾過してＤＣＭで洗浄した。溶液を減圧中で濃縮して、さらなる精製をせずに次のステップで用いた。
生じた油をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中に溶解させた。アルゴン雰囲気下で、木炭上のパラジウム（５％Ｐｄ、０．２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加して、反応容器をＨ２でフラッシュした。反応を室温で２２時間、強く撹拌した。反応混合物をそれから、アルゴンで再度パージして、セライトを通して濾過して、ＥｔＯＡｃで洗浄して、減圧中で濃縮した。クルードの混合物をそれから、シリカ上で濾過して（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）、減圧中で濃縮して、さらなる精製をせずに次のステップで用いた。
生じた油をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中に溶解して、２ＭのＮａＯＨ水（２０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１７時間撹拌した。反応を１ＭのＨＣｌ水でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物を塩水（１×）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して減圧中で濃縮した。残渣を、１００％から０％のＰＥ－ＤＣＭ勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。温かいＰＥ中の再結晶化は、タイトルの化合物を白い針として与えた（３ステップにわたり、１．５ｇ、４０％、７：１混合エンド：エキソ）
（±）－４－（ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）フェノール

Figure 0007282036000087

シクロヘキサジエン（２．１ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）中、４－アセトキシスチレン（３ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ハイドロキノン（１０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器をアルゴンでパージして密封した。反応混合物を１６０℃で２４時間撹拌した。シリカを通して反応混合物を濾過してＤＣＭで洗浄した。溶液を減圧中で濃縮して、さらなる精製をせずに次のステップで用いた。
生じた油をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中に溶解させた。アルゴン雰囲気下で、木炭上のパラジウム（５％Ｐｄ、０．２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加して、反応容器をＨ２でフラッシュした。反応を、２２時間、強く撹拌した。反応混合物をそれから、アルゴンで再度パージして、セライトを通して濾過して、ＥｔＯＡｃで洗浄して、減圧中で濃縮した。クルードの混合物をそれから、シリカ（ＰＥ／ＤＣＭ）上で濾過して、減圧中で濃縮して、さらなる精製をせずに次のステップで用いた。
生じた油をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中に溶解して、２ＭのＮａＯＨ水（２０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１７時間撹拌した。反応を１ＭのＨＣｌ水でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物を塩水（１×）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して減圧中で濃縮した。残渣を、１００％から０％のＰＥ－ＤＣＭ勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。温かいＰＥ中の再結晶化は、タイトルの化合物を白い針として与えた（３ステップにわたり、０．６ｇ、１５％）
４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノール

Figure 0007282036000088

Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｋ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００６，１２８（３３），１０６９４－１０６９５による手順に従って、アルゴン下で、脱気した１，４－ジオキサン（７．５ｍＬ）および水（７．５ｍＬ）中、ＫＯＨ（２．６ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（２７８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、およびジ－ｔｅｒｔ－ブチル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］リン酸（５１０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、１－ブロモ－４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゼン（３．９８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器をそれから密封して、１００℃で予め加温された油浴中に沈めた。反応を４～１０時間撹拌した。反応を１ＭのＨＣｌ水でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物を塩水（１×）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して減圧中で濃縮した。残渣を、１００％から９０％のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、タイトルの化合物を黄色の油として得た（３．０ｇ、９９％）。
２－クロロ－４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノール

Figure 0007282036000089

０℃にてアルゴン下でＤＣＥ（２５ｍＬ）中、４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェノール（１．０３ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－クロロスクシンイミド（７３７ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）および三塩化アルミニウム（７４０ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を添加した。水でクエンチする前に、反応混合物を０℃で３時間撹拌した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物を塩水（１×）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して減圧中で濃縮した。残渣を、１００％から８０％のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、タイトルの化合物を黄色の油として得た（３８０ｍｇ、３１％）。
６－クロロ－５－フルオロニコチン酸

Figure 0007282036000090

ピリジン（２．５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中、２－クロロ－３－フルオロ－５－メチルピリジン（５１２ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、過マンガン酸カリウムの一部分（１．１ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃まで加熱した。過マンガン酸カリウムのさらに２つの等しい部分（合計３．３ｇ、２０．７ｍｍｏｌについて）を、１００℃で撹拌のそれぞれ１時間および２時間後に添加した。必要な場合は、コンデンサー内に蓄積した固形物を、水およびピリジンで洗い落とした。１００℃でさらに１時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水でクエンチして、３０分撹拌した。混合物を濾過して、それから、ＨＣｌ ５ＭでｐＨ２まで酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物を塩水（１×）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して減圧中で濃縮した。残渣を、９０％から７０％のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによってによって精製して、タイトルの化合物を白い固形物として得た（３００ｍｇ、４９％）。
６－クロロ－５－フルオロニコチン酸エチルエステル

Figure 0007282036000091

０℃でＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中、６－クロロ－５－フルオロニコチン酸（５．１ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（４．５ｍＬ、６１．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流で４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させて、反応を飽和ＮａＨＣＯ３水でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物を塩水（１×）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して減圧中で濃縮した。残渣を、１００％から８０％のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、タイトルの化合物を白い固形物として得た（５．２８ｍｇ、８９％）。
１－（４－ブロモフェニル）－Ｎ－シクロヘキシルエタン－１－イミン

Figure 0007282036000092

Ｍｅｒｃａｄａｎｔｅ，Ｍ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１４，５，３９８３－３９９４による手順に従って、トルエン（７０ｍＬ）中、４’－ブロモアセトフェノン（１０．０ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）およびｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロヘキシルアミン（６．１ｍＬ、５３．５ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を２１時間、Ｄｅａｎ－Ｓｔａｒｋを用いて還流で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却させて、ＰＥを添加した（１００ｍＬ）。ｐ－トルエンスルホン酸は沈殿して、濾過除去が可能であった。固形物をＰＥ（２×）で洗浄した。濾液を減圧中で濃縮して、温かいＰＥから再結晶化されたクルードの産物を与えて、タイトルの化合物をわずかに黄色のフレークとして得た（１２．４ｇ、８８％）。
（ヨードメチル）ジメチルフェニルシラン

Figure 0007282036000093

Ｍｅｒｃａｄａｎｔｅ，Ｍ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１４，５，３９８３－３９９４による手順に従って、アセトン（３０ｍＬ）中、（クロロメチル）ジメチルフェニルシラン（４．９ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化ナトリウム（７．１ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をそれから、還流で１９時間撹拌した。混合物を減圧中で濃縮して、セライト上で濾過して、固形物をＰＥ（６０ｍＬ）で洗浄した。溶液を減圧中で濃縮した。残渣を、１００％から７０％のＰＥ－ＤＣＭ勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、タイトルの化合物を黄色の油として得た（７．１ｇ、９５％）。
１－（４－ブロモフェニル）－３－（ジメチル（フェニル）シリル）プロパン－１－オン

Figure 0007282036000094

Ｍｅｒｃａｄａｎｔｅ，Ｍ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１４，５，３９８３－３９９４による手順に従って、０℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）中、１－（４－ブロモフェニル）－Ｎ－シクロヘキシルエタン－１－イミン（５．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（およそ１．５Ｍ、１５ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）中、調製されたばかりのＬＤＡを滴下でゆっくり添加した。（ヨードメチル）ジメチルフェニルシラン（６．１ｇ、２２ｍｍｏｌ）を添加する前に、０℃で１時間、混合物を撹拌した。水（１１ｍＬ）中、酢酸ナトリウム（２９．５ｇ、３６０ｍｍｏｌ）、酢酸（１０．３ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）のバッファー水溶液でクエンチングする前に、０℃でさらに１時間、反応物を撹拌した。水で希釈される前に、混合物を１５分間撹拌した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物を塩水（１×）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して減圧中で濃縮した。残渣を、１００％から９５％のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、タイトルの化合物を黄色の固形物として得た（５．２４ｇ、７５％）。
トリメチル（ペルフルオロエチル）シラン

Figure 0007282036000095

ＴＨＦ（４０ｍＬ）中、ｎ－ＢｕＬｉ（シクロヘキサン中、２．３Ｍ、９ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）の溶液を、－９０℃（アセトン／Ｎ２）で撹拌した。システムをペンタフルオロエタンの雰囲気でパージして、システムを－７８℃～－９０℃で１時間維持して、それから、－６５℃までゆっくり温めて、さらに０．５時間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中、ＴＭＳＣｌ（２．５５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を添加して、混合物をアセトン浴中でゆっくり加温させて、室温で１５時間撹拌した。それから溶液を蒸留して、タイトルの化合物をＴＨＦ中の溶液として得た（６５ｍＬ）。
４－（１－（ペルフルオロエチル）シクロプロピル）フェノール

Figure 0007282036000096

Ｍｅｒｃａｄａｎｔｅ，Ｍ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１４，５，３９８３－３９９４による手順に従って、０℃で以前に得られたＴＨＦ中、トリメチル（ペルフルオロエチル）シランの溶液に（６０ｍＬ）、１－（４－ブロモフェニル）－３－（ジメチル（フェニル）シリル）プロパン－１－オン（４．９ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌して、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中、１Ｍ溶液、０．１４ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で７．５時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却して、水（１．４ｍＬ）およびＴＢＡＦ（ＴＨＦ中、１Ｍ溶液、１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応を水でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物を塩水（１×）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して減圧中で濃縮した。残渣を１００％から９５％のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３－（４－ブロモフェニル）－５－（ジメチル（フェニル）シリル）－１，１，１，２，２－ペンタフルオロペンタン－３－オールを、同様の極性に起因して、スタートの１－（４－ブロモフェニル）－３－（ジメチル（フェニル）シリル）プロパン－１－オンとの混合物として得た（４．９ｇ、ＮＭＲによる１：１比）。
０℃でＴＨＦ（２５ｍＬ）中、以前のアルコール／ケトン混合物（４．５ｇ、およそ５．５ｍｍｏｌの３－（４－ブロモフェニル）－５－（ジメチル（フェニル）シリル）－１，１，１，２，２－ペンタフルオロペンタン－３－オールを含む）の溶液に、ＮａＨ（油中６０ｗｔ％、５６５ｍｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４５分間撹拌した。反応を０℃まで冷却して、ＭｓＣｌ（０．９ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を０℃まで冷却して、水でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物を、水、飽和ＮａＨＣＯ３水、塩水（１×）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して減圧中で濃縮した。
０℃で、生じた油に、ピリジン（０．９ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）および１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－オール（８ｍＬ）の混合物を添加した。フラスコを密封して、反応混合物を１２．５時間撹拌した。反応を水でクエンチした。水層をＰＥ（３×）で抽出した。合わせた有機物をＨＣｌ水（１Ｍ）、水、飽和ＮａＨＣＯ３水および塩水（１×）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して減圧中で濃縮した（２５℃の水浴、２００ｍｂａｒ以上、所望の産物は揮発性である）。残渣を、１００％のＰＥで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１－ブロモ－４－（１－（ペルフルオロエチル）シクロプロピル）ベンゼンを得た。非常に揮発性の産物であるので、ＰＥは完全には除去されず、産物は次のステップに直接供された。カラムを９：１ ＰＥ／ＥｔＯＡｃでさらに溶出することによって、１．７ｇのスタートの１－（４－ブロモフェニル）－３－（ジメチル（フェニル）シリル）プロパン－１－オンが回収された。
Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｋ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００６，１２８（３３），１０６９４－１０６９５による手順に従って、アルゴン下で、脱気した１，４－ジオキサン（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中、ＫＯＨ（９００ｍ１６．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（９３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、およびジ－ｔｅｒｔ－ブチル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］リン酸（１７０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中、１－ブロモ－４－（１－（ペルフルオロエチル）シクロプロピル）ベンゼン（以前のステップで得られた）を添加した。それから反応容器を密封して、１００℃で予め加温された油浴中に沈めた。反応を４～１０時間撹拌した。反応を１ＭのＨＣｌ水でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物を塩水（１×）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して減圧中で濃縮した。残渣を、１００％から９０％のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、タイトルの化合物を黄色の油として得た（１．０４ｇ、４ステップにわたり２９％、４４％ＢＲＳＭ）。
表ＸＩＶに挙げた化合物は、予めコーティングされたシリカＴＬＣシートおよび石油エーテル、酢酸エチル、ジクロロメタン、メタノール、または酢酸のような一般的な有機溶媒を溶離液として、好ましくはそれらの二成分または三成分の溶媒混合物として、２５４または３６６ｎｍの波長のＵＶ光、および／または、リンモリブデン酸、過マンガン酸カリウム、またはニンヒドリンのような一般的な染色溶液を用いて、ＴＬＣによって同定されている。
表ＸＩＶに挙げた化合物は、陽イオンの検出のために移動相においてギ酸を用いた質量分析によってさらに同定されていて、一方で、陰イオンには添加剤を用いなかった。分子をイオン化することが困難な場合は、炭酸アンモニウムを用いた。代表的な化合物は、核磁気共鳴分光法によっても同定されている。化学シフト（δ）は、陽子について０．０１ｐｐｍおよび炭素について０．１ｐｐｍに四捨五入して残留溶媒ピークと比較した百万分率（ｐｐｍ）で報告された（参考：ＣＨＣｌ３［１Ｈ：７．２６ｐｐｍ、１３Ｃ：７７．２ｐｐｍ］、ＤＭＳＯ［１Ｈ：２．５０ｐｐｍ、１３Ｃ：３９．５ｐｐｍ］）。カップリング定数（Ｊ）は、０．１Ｈｚに四捨五入したＨｚで報告された。ピークの多重性は以下のように示された：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｈｅｐｔ（七重項）、ｍ（多重項）、およびｂｒ（ブロード）。

Claims (16)

  1. 悪性の過剰増殖性障害の治療のための医薬組成物であって、
    前記医薬組成物は、
    （ｉ）式ＩＩの化合物、

    Figure 0007282036000097
    (II)

    ここで、Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
    Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、Ｃ２－Ｃ１２アルケニル、Ｃ２－Ｃ１２アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ４－Ｃ１２ビシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１２ビシクロアルケニル、またはＣ５－Ｃ１４トリシクロアルキルであり、
    ここで、全てのアルキル、アルケニルおよびアルキニル残基は、直鎖または分岐であってよく、および、非置換であってよく、または、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－ＮＣＯ、－ＮＣＳ；および、ＯＣ１－Ｃ３アルキル、ハロゲン化ＯＣ１－Ｃ３アルキル、および、ペルハロゲン化ＯＣ１－Ｃ３アルキルから独立に選択される１つまたは複数の置換基によって置換されてよく；
    ここで、全てのシクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニルおよびトリシクロアルキル残基は、非置換であってよく、または、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－ＮＣＯ、－ＮＣＳ；および、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル、および、ペルハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル；および、ＯＣ１－Ｃ３アルキル、ハロゲン化ＯＣ１－Ｃ３アルキル、および、ペルハロゲン化ＯＣ１－Ｃ３アルキルから独立に選択される１つまたは複数の置換基によって置換されてよく；
    ここで、全てのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニルおよびトリシクロアルキル残基は、ペルハロゲン化されてよい；
    Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
    ここで、全てのアルキル残基は、直鎖または分岐であってよく、および、非置換であってよく、または、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ；および、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル、および、ペルハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル；および、ＯＣ１－Ｃ３アルキル、ハロゲン化ＯＣ１－Ｃ３アルキル、および、ペルハロゲン化ＯＣ１－Ｃ３アルキルから独立に選択される１つまたは複数の置換基によって置換されてよく；
    ここで、全てのシクロアルキル残基は、非置換であってよく、または、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ；および、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル、および、ペルハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル；および、ＯＣ１－Ｃ３アルキル、ハロゲン化ＯＣ１－Ｃ３アルキル、および、ペルハロゲン化ＯＣ１－Ｃ３アルキルから独立に選択される１つまたは複数の置換基によって置換されてよく；
    ここで、全てのアルキルおよびシクロアルキル残基は、ペルハロゲン化されてよい；
    Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ＯＨまたはＯＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    ここで、Ｒ４がＣ１－Ｃ６アルキルである場合、前記アルキル残基は、直鎖または分岐であってよく、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ；および、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル、および、ペルハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル；および、ＯＣ１－Ｃ３アルキル、ハロゲン化ＯＣ１－Ｃ３アルキル、および、ペルハロゲン化ＯＣ１－Ｃ３アルキルから独立に選択される１つまたは複数の置換基によって置換される；
    ここで、Ｒ４がＣ３－Ｃ６シクロアルキル、ＯＨまたはＯＣ１－Ｃ６アルキルである場合、前記のＯ－アルキル残基は、直鎖または分岐であってよく、および、非置換であってよく、または、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ；および、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル、および、ペルハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル；および、ＯＣ１－Ｃ３アルキル、ハロゲン化ＯＣ１－Ｃ３アルキル、および、ペルハロゲン化ＯＣ１－Ｃ３アルキルから独立に選択される１つまたは複数の置換基によって置換されてよい；
    ここで、全てのシクロアルキル残基は、非置換であってよく、または、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ；および、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル、および、ペルハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル；および、ＯＣ１－Ｃ３アルキル、ハロゲン化ＯＣ１－Ｃ３アルキル、および、ペルハロゲン化ＯＣ１－Ｃ３アルキルから独立に選択される１つまたは複数の置換基によって置換されてよい；
    ここで、全てのアルキルおよびシクロアルキル残基は、ペルハロゲン化されてよい；
    またはそれらの塩または溶媒和物、または、
    （ｉｉ）式ＩＶの化合物、

    Figure 0007282036000098
    (IV)

    ここで、ＸおよびＲ１は、式ＩＩにおいて定義されるとおりであり
    Ｒ３は、式ＩＩにおいて定義されるとおりであり
    Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ＯＨまたはＯＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    ここで、全てのアルキル残基は、直鎖または分岐であってよく、および、非置換であってよく、または、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ；および、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル、および、ペルハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル；および、ＯＣ１－Ｃ３アルキル、ハロゲン化ＯＣ１－Ｃ３アルキル、および、ペルハロゲン化ＯＣ１－Ｃ３アルキルから独立に選択される１つまたは複数の置換基によって置換されてよく；
    ここで、全てのシクロアルキル残基は、非置換であってよく、または、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ；および、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル、および、ペルハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル；および、ＯＣ１－Ｃ３アルキル、ハロゲン化ＯＣ１－Ｃ３アルキル、および、ペルハロゲン化ＯＣ１－Ｃ３アルキルから独立に選択される１つまたは複数の置換基によって置換されてよい；
    ここで、全てのアルキルおよびシクロアルキル残基は、ペルハロゲン化されてよい；
    またはそれらの塩または溶媒和物、
    から選択される、化合物を含む、
    医薬組成物。
  2. 請求項１の医薬組成物であって、
    Ｒ１が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、イソ－プロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、３－ペンチル、－ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＦ３、－（ＣＦ２）２ＣＦ３、－（ＣＦ２）３ＣＦ３、－ＣＨ（ＣＦ３）２、－ＣＦ（ＣＦ３）２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンチル、および９－メチルビシクロ［３．３．１］ノニルから選択される、
    医薬組成物。
  3. 請求項１または２の医薬組成物であって、
    Ｒ３が、Ｈまたはメチルである、
    医薬組成物。
  4. 請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、
    前記式ＩＩの化合物に関し、Ｒ４が、ＯＨまたは置換されたメチルであり、
    前記式ＩＶの化合物に関し、Ｒ ４ が、Ｈ、ＯＨ、非置換のメチルまたは置換されたメチルである、
    医薬組成物。
  5. 悪性の過剰増殖性障害の治療のための医薬組成物であって、
    以下の化合物１３８～３４０
    Figure 0007282036000099
    Figure 0007282036000100
    Figure 0007282036000101
    Figure 0007282036000102
    Figure 0007282036000103
    Figure 0007282036000104
    のいずれかから選択される化合物、またはそれらの立体異性体、塩、または溶媒和物、
    を含む、
    医薬組成物。
  6. 悪性の過剰増殖性障害の治療のための医薬組成物であって、
    以下の化合物４９５～７０２
    Figure 0007282036000105
    Figure 0007282036000106
    Figure 0007282036000107
    Figure 0007282036000108
    Figure 0007282036000109
    Figure 0007282036000110
    のいずれかから選択される化合物、またはそれらの立体異性体、塩、または溶媒和物、
    を含む、
    医薬組成物。
  7. 腫瘍の治療のための、請求項１～６のいずれか一項の医薬組成物。
  8. 扁平上皮癌および基底細胞癌を含む、非黒色腫皮膚癌および前癌性病変を含む、皮膚、粘膜、皮膚および粘膜付属物、角膜、および上皮組織の悪性の過剰増殖性障害の治療のための、請求項１～６のいずれか一項の医薬組成物。
  9. 慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ－ＡＬＬ）、プレＢ細胞急性リンパ芽球性白血病（ｐｒｅ－Ｂ－ＡＬＬ）、ホジキンリンパ腫、骨髄腫、および、ＭＬＬ遺伝子転座を伴う急性骨髄性混合系統白血病を含む、骨髄性系統またはリンパ系の障害を含む、血液系の悪性の過剰増殖性障害を含む造血系の悪性の過剰増殖性障害の治療のための、請求項１～６のいずれか一項の医薬組成物。
  10. 横紋筋腫および横紋筋肉腫を含む、筋肉の悪性の過剰増殖性障害の治療のための、請求項１～６のいずれか一項の医薬組成物。
  11. 小細胞癌腫、大細胞癌腫およびカルチノイド腫瘍を含む、神経内分泌系の癌を含む、悪性の過剰増殖性障害の治療のための、請求項１～６のいずれか一項の医薬組成物。
  12. 甲状腺髄様癌および子宮頸癌を含む、脳、膵臓、肝臓、甲状腺、泌尿生殖路および内皮組織の癌または前癌性病変の治療のための、請求項１～６のいずれか一項の医薬組成物。
  13. 前記皮膚および粘膜の過剰増殖性障害が、ウイルス感染と関連する、それを伴う、および／または、それに起因する、請求項８に記載の医薬組成物。
  14. 悪性の過剰増殖性障害の治療のためのヒト医療または獣医療における使用のための、請求項１～６のいずれか一項の医薬組成物。
  15. 腫瘍を含む前記過剰増殖性障害が、異常なＮｏｔｃｈシグナリングと関連する、それを伴う、および／または、それに起因する、請求項１～６のいずれか一項の医薬組成物。
  16. 腫瘍を含む前記悪性の過剰増殖性障害の治療のためのＮｏｔｃｈシグナリングのエンハンサーとしての、請求項１～６のいずれか一項の医薬組成物。
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Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993024442A1 (en) 1992-05-29 1993-12-09 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Medicine containing benzoic acid derivative and novel benzoic acid derivative
WO2005073210A1 (ja) 2004-01-28 2005-08-11 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 新規なベンゾフラン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
JP2010538065A (ja) 2007-09-06 2010-12-09 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 可溶性グアニレートシクラーゼ活性化因子
JP2011001294A (ja) 2009-06-18 2011-01-06 Sumitomo Chemical Co Ltd アミド化合物及びその植物病害防除用途
JP4618894B2 (ja) 1999-01-22 2011-01-26 有限会社ケムフィズ ジカルバ−クロゾ−ドデカボラン誘導体
JP2015506345A (ja) 2011-12-21 2015-03-02 エコール ポリテクニーク フェデラル ドゥ ローザンヌ（エーペーエフエル） Ｎｏｔｃｈシグナル伝達経路の阻害剤及びがんの治療におけるその使用
JP2019513703A (ja) 2016-03-17 2019-05-30 ゼニオプロ ゲーエムベーハー ＮｏｔｃｈシグナリングのエンハンサーならびにＮｏｔｃｈのアップレギュレーションにより治療可能ながんおよび悪性腫瘍の治療におけるその使用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2754286A (en) 1951-10-15 1956-07-10 Du Pont Aldehydes and their acetals
US3113849A (en) 1960-06-23 1963-12-10 Dow Chemical Co Solid gels of liquid hydrocarbons containing salts of alkylphenoxybenzoic acids
JPS5517027B2 (ja) * 1972-05-15 1980-05-08
GB9116732D0 (en) 1991-08-02 1991-09-18 Fujisawa Pharmaceutical Co Indole derivatives
GB0123587D0 (en) 2001-10-01 2001-11-21 Syngenta Ltd Fungicides
CN101309690A (zh) 2005-08-16 2008-11-19 阿诺麦德股份有限公司 趋化因子受体结合化合物
US10316021B2 (en) 2016-11-28 2019-06-11 Pfizer Inc. Heteroarylphenoxy benzamide kappa opioid ligands

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993024442A1 (en) 1992-05-29 1993-12-09 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Medicine containing benzoic acid derivative and novel benzoic acid derivative
JP4618894B2 (ja) 1999-01-22 2011-01-26 有限会社ケムフィズ ジカルバ−クロゾ−ドデカボラン誘導体
WO2005073210A1 (ja) 2004-01-28 2005-08-11 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 新規なベンゾフラン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
JP2010538065A (ja) 2007-09-06 2010-12-09 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 可溶性グアニレートシクラーゼ活性化因子
JP2011001294A (ja) 2009-06-18 2011-01-06 Sumitomo Chemical Co Ltd アミド化合物及びその植物病害防除用途
JP2015506345A (ja) 2011-12-21 2015-03-02 エコール ポリテクニーク フェデラル ドゥ ローザンヌ（エーペーエフエル） Ｎｏｔｃｈシグナル伝達経路の阻害剤及びがんの治療におけるその使用
JP2019513703A (ja) 2016-03-17 2019-05-30 ゼニオプロ ゲーエムベーハー ＮｏｔｃｈシグナリングのエンハンサーならびにＮｏｔｃｈのアップレギュレーションにより治療可能ながんおよび悪性腫瘍の治療におけるその使用

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Carrasco, Marta，"Probing the aurone scaffold against Plasmodium falciparum: Design, synthesis and antimalarial activity"，European Journal of Medicinal Chemistry，2014年，Vol.80，p.523 -534
RN:1020936-29-1，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2008年05月15日，検索日：05 OCT 2021
RN:1099130-61-6，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2009年02月01日，検索日：05 OCT 2021
RN:1937165-19-9，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2016年06月22日，検索日： 05 OCT 2021
Yabunaka, Hiromi，"Hybrid ubiquinone: novel inhibitor of mitochondrial complex I"，Biochimica et biophysica acta. Bioenergetics，2002年，Vol.1556(2-3)，p.106-112

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