JP2015506345A - Notchシグナル伝達経路の阻害剤及びがんの治療におけるその使用 - Google Patents
Notchシグナル伝達経路の阻害剤及びがんの治療におけるその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2015506345A JP2015506345A JP2014548321A JP2014548321A JP2015506345A JP 2015506345 A JP2015506345 A JP 2015506345A JP 2014548321 A JP2014548321 A JP 2014548321A JP 2014548321 A JP2014548321 A JP 2014548321A JP 2015506345 A JP2015506345 A JP 2015506345A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phenyl
- thiofuranyl
- furanyl
- pyrrolyl
- pyrimidinyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- LEAICXPXSDBANS-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)CC(C)(C)c(cc1)ccc1Oc(cc1)ncc1[N+]([O-])=O Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)c(cc1)ccc1Oc(cc1)ncc1[N+]([O-])=O LEAICXPXSDBANS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHIWGRCYMQLLAO-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)c(cc1)ccc1Oc(cc1)ncc1N Chemical compound CC(C)(C)c(cc1)ccc1Oc(cc1)ncc1N WHIWGRCYMQLLAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
- G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
- G01N33/5011—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing antineoplastic activity
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/075—Ethers or acetals
- A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
- A61K31/09—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon having two or more such linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
- C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
- C07C205/38—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. nitrodiphenyl ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
- C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C217/90—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. amino-diphenylethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
- C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6897—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids involving reporter genes operably linked to promoters
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
- G01N33/57492—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites involving compounds localized on the membrane of tumor or cancer cells
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
- G01N33/57496—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites involving intracellular compounds
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6872—Intracellular protein regulatory factors and their receptors, e.g. including ion channels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
- C12N2501/40—Regulators of development
- C12N2501/42—Notch; Delta; Jagged; Serrate
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/46—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans from vertebrates
- G01N2333/47—Assays involving proteins of known structure or function as defined in the subgroups
- G01N2333/4701—Details
- G01N2333/4703—Regulators; Modulating activity
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/745—Assays involving non-enzymic blood coagulation factors
- G01N2333/75—Fibrin; Fibrinogen
Abstract
Description
又はNotchシグナル伝達経路阻害特性を有するその誘導体の1つ、その塩、溶媒和物、互変異性体、異性体に関する。
もたらし得る。例えば、siRNA又は小分子ライブラリーを使用するHTSでは、シグナル送信細胞又はシグナル受容細胞において作用することが可能な経路のモジュレーターを得ることができる。リガンド及び受容体の細胞膜への再循環又は輸送における小分子又はタンパク質媒介変化はNotch経路を潜在的に阻止することができ、このアッセイを用いて研究され得る。加えて、このアッセイはリガンド−受容体相互作用、Notch受容体のADAM10/17媒介S2切断若しくはγ−セクレターゼ触媒S3切断、活性型のNotchの核移行を阻止することが可能なタンパク質若しくは化学的実体、又は転写活性化複合体を阻止することが可能な実体を同定する助けとなり得る。
finder)をスクリーニングすることができた。
に包含する。出願人らは、6−(4−tert−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン(I3)及びその誘導体が核内の転写活性化複合体でのNotchシグナル伝達を標的とし、上述の突然変異によりγ−セクレターゼ阻害剤に抵抗性を示すヒト腫瘍が、6−(4−tert−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン(I3)治療に応答することが期待されることを示した。加えて、6−(4−tert−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン(I3)は選択的にNotchシグナル伝達を標的とすることにより、そのオフターゲット毒性効果を制限するようである。
(式中、mは1〜4から選択される整数であり、
WはH及びハロゲンから選択され、ハロゲンはF−、Cl−、Br−又はI−から選択され、
R1、R2、R3、R4は各々独立してH、フェニル、2置換、3置換又は4置換フェニル、2−又は3−ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジル、イソプロピル、tertブチル、(CH2)nCH3アルケニル、アルキニルの群から選択され、下付き文字nは独立して1〜15から選択される整数であり、
XはO、S、CR5R6、NR7、NHCOR8又はNHSO2R9であり、ここでR5、R6、R7、R8、R9は各々独立してH、フェニル、2置換、3置換若しくは4置換フェニル、2−若しくは3−ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジル、イソプロピル、tertブチル又は(CH2)nCH3の群から選択され、下付き文字nは独立して1〜15から選択される整数であり、
YはN又はCHであり、
ZはH、NO2、OH、NR10R11(ここで、R10及びR11は各々独立してH及び(CH2)nCH3の群から選択される)、NHCOR12(ここで、R12は(CH2)nCH3、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル等の芳香族及び複素環式芳香族からなる群から選択される)、COOR13(ここで、R13はH、(CH2)nCH3、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル等の芳香族及び複素環式芳香族からなる群から選択される)、NHSO2R14(ここで、R14はフェニル、2置換、3置換又は4置換フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジル等の複素環式芳香族、(CH2)nCH3からなる群から選択される)であり、下付き文字nは独立して1〜15から選択される整数である);
(式中、mは1〜4から選択される整数であり、
WはH及びハロゲンから選択され、ハロゲンはF−、Cl−、Br−又はI−から選択され、
R4、R15は各々独立してH、フェニル、2置換、3置換又は4置換フェニル、2−又は3−ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジル、イソプロピル、tertブチル、(CH2)nCH3アルケニル、アルキニルの群から選択され、下付き文字nは独立して1〜15から選択される整数であり、
XはO、S、CR5R6、NR7、NHCOR8又はNHSO2R9であり、R5、R6及びR7は各々独立してH、フェニル、2置換、3置換又は4置換フェニル、2−又は3−ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジル、イソプロピル、tertブチル、(CH2)nCH3の群から選択され、R8及びR9は各々独立してフェニル、2置換、3置換若しくは4置換フェニル、2−若しくは3−ナフチル、又はピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジルを含む群から選択される複素環式芳香族、(CH2)nCH3の群から選択され、下付き文字nは独立して1〜15から選択される整数であり、
YはN又はCHであり、
ZはH、NO2、OH、NR10R11(ここで、R10及びR11は各々独立してH、(CH2)nCH3の群から選択される)、NHCOR12(ここで、R12は(CH2)nCH3、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリルを含む群から選択される芳香族及び複素環式芳香族である)、COOR13(ここで、R13はH、(CH2)nCH3、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリルを含む群から選択される芳香族及び複素環式芳香族である)、NHSO2R14(ここで、R14はフェニル、2置換、3置換又は4置換フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジルを含む群から選択される複素環式芳香族、(CH2)nCH3である)であり、下付き文字nは独立して1〜15から選択される整数である);
(式中、mは1〜4から選択される整数であり、
WはH及びハロゲンから選択され、ハロゲンはF−、Cl−、Br−又はI−から選択され、
R4はH、フェニル、2置換、3置換又は4置換フェニル、2−又は3−ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジル、イソプロピル、tertブチル、(CH2)nCH3アルケニル、アルキニルであり、下付き文字nは独立して1〜15から選択される整数であり、
XはO、S、CR5R6、NR7、NHCOR8又はNHSO2R9であり、R5、R6及びR7は各々独立してH、フェニル、2置換、3置換又は4置換フェニル、2−又は3−ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジル、イソプロピル、tertブチル、(CH2)nCH3の群から選択され、R8及びR9は各々独立してフェニル、2置換、3置換若しくは4置換フェニル、2−若しくは3−ナフチル、又はピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジルを含む群から選択される複素環式芳香族、(CH2)nCH3であり、下付き文字nは独立して1〜15から選択される整数であり、
YはN又はCHであり、
ZはH、NO2、OH、NR10R11(ここで、R10及びR11は各々独立してH、(CH2)nCH3の群から選択される)、NHCOR12(ここで、R12は(CH2)nCH3、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリルを含む群から選択される芳香族及び複素環式芳香族である)、COOR13(ここで、R13はH、(CH2)nCH3、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリルを含む群から選択される芳香族及び複素環式芳香族である)、NHSO2R14(ここで、R14はフェニル、2置換、3置換又は4置換フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジルを含む群から選択される複素環式芳香族、(CH2)nCH3である)であり、下付き文字nは独立して1〜15から選択される整数である);
(式中、mは1〜4から選択される整数であり、
WはH及びハロゲンから選択され、ハロゲンはF−、Cl−、Br−又はI−から選択され、
R1、R2、R3、R4は各々独立してH、フェニル、2置換、3置換又は4置換フェニル、2−又は3−ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジル、イソプロピル、tertブチル、(CH2)nCH3アルケニル、アルキニルの群から選択され、下付き文字nは独立して1〜15から選択される整数であり、
XはO、S、CR5R6、NR7、NHCOR8又はNHSO2R9であり、R5、R6及びR7は各々独立してH、フェニル、2置換、3置換又は4置換フェニル、2−又は3−ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジル、イソプロピル、tertブチル、(CH2)nCH3の群から選択され、R8及びR9は各々独立してフェニル、2置換、3置換若しくは4置換フェニル、2−若しくは3−ナフチル、又はピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジルを含む群から選択される複素環式芳香族、(CH2)nCH3の群から選択され、下付き文字nは独立して1〜15から選択される整数であり、
ZはH、NO2、OH、NR10R11(ここで、R10及びR11は各々独立してH、(CH2)nCH3の群から選択される)、NHCOR12(ここで、R12は(CH2)nCH3、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリルを含む群から選択される芳香族及び複素環式芳香族である)、COOR13(ここで、R13はH、(CH2)nCH3、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリルを含む群から選択される芳香族及び複素環
式芳香族である)、NHSO2R14(R14はフェニル、2置換、3置換又は4置換フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジルを含む群から選択される複素環式芳香族、(CH2)nCH3である)であり、下付き文字nは独立して1〜15から選択される整数である);
(式中、mは1〜4から選択される整数であり、
WはH及びハロゲンから選択され、ハロゲンはF−、Cl−、Br−又はI−から選択され、
R4、R15は各々独立してH、フェニル、2置換、3置換又は4置換フェニル、2−又は3−ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジル、イソプロピル、tertブチル、(CH2)nCH3アルケニル、アルキニルの群から選択され、下付き文字nは独立して0〜15から選択される整数であり、
XはO、S、CR5R6、NR7、NHCOR8又はNHSO2R9であり、R5、R6及びR7は各々独立してH、フェニル、2置換、3置換又は4置換フェニル、2−又は3−ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジル、イソプロピル、tertブチル、(CH2)nCH3の群から選択され、R8及びR9は各々独立してフェニル、2置換、3置換若しくは4置換フェニル、2−若しくは3−ナフチル、又はピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジルを含む群から選択される複素環式芳香族、(CH2)nCH3の群から選択され、下付き文字nは独立して0〜15から選択される整数であり、
ZはH、NO2、OH、NR10R11(ここで、R10及びR11は各々独立してH、(CH2)nCH3の群から選択される)、NHCOR12(ここで、R12は(CH2)nCH3、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリルを含む群から選択される芳香族及び複素環式芳香族である)、COOR13(ここで、R13はH、(CH2)nCH3、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリルを含む群から選択される芳香族及び複素環式芳香族である)、NHSO2R14(R14はフェニル、2置換、3置換又は4置換フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジルを含む群から選択される複素環式芳香族、(CH2)nCH3である)であり、下付き文字nは独立して0〜15から選択される整数である);
(式中、mは1〜3から選択される整数であり、
WはH及びハロゲンから選択され、ハロゲンはF−、Cl−、Br−又はI−から選択され、
R4はH、フェニル、2置換、3置換又は4置換フェニル、2−又は3−ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジル、イソプロピル、tertブチル、(CH2)nCH3アルケニル、アルキニルであり、下付き文字nは独立して0〜15から選択される整数であり、
XはO、S、CR5R6、NR7、NHCOR8又はNHSO2R9であり、R5、R6及びR7は各々独立してH、フェニル、2置換、3置換又は4置換フェニル、2−又は3−ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジル、イソプロピル、tertブチル、(CH2)nCH3の群から選択され、R8及びR9は各々独立してフェニル、2置換、3置換若しくは4置換フェニル、2−若しくは3−ナフチル、又はピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジルを含む群から選択される複素環式芳香族、(CH2)nCH3の群から選択され、下付き文字nは独立して0〜15から選択される整数であり、
ZはH、NO2、OH、NR10R11(ここで、R10及びR11は各々独立してH、(CH2)nCH3の群から選択される)、NHCOR12(ここで、R12は(CH2)nCH3、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリルを含む群から選択される芳香族及び複素環式芳香族である)、COOR13(ここで、R13はH、(CH2)nCH3、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリルを含む群から選択される芳香族及び複素環式芳香族である)、NHSO2R14(R14はフェニル、2置換、3置換又は4置換フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジルを含む群から選択される複素環式芳香族、(CH2)nCH3である)であり、下付き文字nは独立して0〜15から選択される整数である);
(式中、複素環式芳香族はアミノピロール、アミノフラン、アミノチオフラン又はピリミジンであり、
R1、R2、R3、R4は各々独立してH、フェニル、2置換、3置換又は4置換フェニル、2−又は3−ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジル、イソプロピル、tertブチル、(CH2)nCH3アルケニル、アルキニルの群から選択され、下付き文字nは独立して0〜15から選択される整数であり、
XはO、S、CR5R6、NR7、NHCOR8又はNHSO2R9であり、ここでR5、R6、R7、R8、R9は各々独立してH、フェニル、2置換、3置換若しくは4置換フェニル、2−若しくは3−ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジル、イソプロピル、tertブチル又は(CH2)nCH3の群から選択され、下付き文字nは独立して0〜15から選択される整数であり、
ZはH、NO2、OH、NR10R11(ここで、R10及びR11は各々独立してH、(CH2)nCH3の群から選択される)、NHCOR12(ここで、R12は(CH2)nCH3、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリルを含む群から選択される芳香族及び複素環式芳香族である)、COOR13(ここで、R13はH、(CH2)nCH3、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリルを含む群から選択される芳香族及び複素環式芳香族である)、NHSO2R14(R14はフェニル、2置換、3置換又は4置換フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジルを含む群から選択される複素環式芳香族、(CH2)nCH3である)であり、
下付き文字nは独立して0〜15から選択される整数である);
(式中、下付き文字nは独立して1〜15から選択される整数であり、
複素環式芳香族はアミノピロール、アミノフラン、アミノチオフラン又はピリミジンであり、
R4、R15は各々独立してH、フェニル、2置換、3置換又は4置換フェニル、2−又は3−ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジル、イソプロピル、tertブチル、(CH2)nCH3アルケニル、アルキニルの群から選択され、下付き文字nは独立して0〜15から選択される整数であり、
XはO、S、CR5R6、NR7、NHCOR8又はNHSO2R9であり、R5、R6及びR7は各々独立してH、フェニル、2置換、3置換又は4置換フェニル、2−又は3−ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジル、イソプロピル、tertブチル、(CH2)nCH3の群から選択され、R8及びR9は各々独立してフェニル、2置換、3置換若しくは4置換フェニル、2−若しくは3−ナフチル、又はピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジルを含む群から選択される複素環式芳香族、(CH2)nCH3の群から選択され、下付き文字nは独立して0〜15から選択される整数であり、
ZはH、NO2、OH、NR10R11(ここで、R10及びR11は各々独立してH、(CH2)nCH3の群から選択される)、NHCOR12(ここで、R12は(CH2)nCH3、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリルを含む群から選択される芳香族及び複素環式芳香族である)、COOR13(ここで、R13はH、(CH2)nCH3、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリルを含む群から選択される芳香族及び複素環式芳香族である)、NHSO2R14(R14はフェニル、2置換、3置換又は4置換フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジルを含む群から選択される複素環式芳香族、(CH2)nCH3である)であり、下付き文字nは独立して0〜15から選択される整数であり、
(式中、複素環式芳香族はアミノピロール、アミノフラン、アミノチオフラン又はピリミジンであり、
R4はH、フェニル、2置換、3置換又は4置換フェニル、2−又は3−ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジル、イソプロピル、tertブチル、(CH2)nCH3アルケニル、アルキニルであり、下付き文字nは独立して0〜15から選択される整数であり、
XはO、S、CR5R6、NR7、NHCOR8又はNHSO2R9であり、R5、R6及びR7は各々独立してH、フェニル、2置換、3置換又は4置換フェニル、2−又は3
−ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジル、イソプロピル、tertブチル、(CH2)nCH3の群から選択され、R8及びR9は各々独立してフェニル、2置換、3置換若しくは4置換フェニル、2−若しくは3−ナフチル、又はピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジルを含む群から選択される複素環式芳香族、(CH2)nCH3の群から選択され、下付き文字nは独立して0〜15から選択される整数であり、
ZはH、NO2、OH、NR10R11(ここで、R10及びR11は各々独立してH、(CH2)nCH3の群から選択される)、NHCOR12(ここで、R12は(CH2)nCH3、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリルを含む群から選択される芳香族及び複素環式芳香族である)、COOR13(ここで、R13はH、(CH2)nCH3、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリルを含む群から選択される芳香族及び複素環式芳香族である)、NHSO2R14(R14はフェニル、2置換、3置換又は4置換フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジルを含む群から選択される複素環式芳香族、(CH2)nCH3である)であり、下付き文字nは独立して0〜15から選択される整数である)
を含む非限定的な群から選択される。
4−(4−(tert−ペンチル)フェノキシ)アニリン、
4−(4−シクロヘキシルフェノキシ)アニリン、
6−(4−((3r,5r,7r)−アダマンタン−1−イル)フェノキシ)ピリジン−3−アミン、
6−(3−(tert−ブチル)フェノキシ)ピリジン−3−アミン、
4−(4−(tert−ブチル)フェノキシ)−3−フルオロアニリン、
6−(4−(tert−ペンチル)フェノキシ)ピリジン−3−アミン、
6−(4−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン、
4−(4−シクロヘキシルフェノキシ)−3−フルオロアニリン、
3−フルオロ−4−(4−(tert−ペンチル)フェノキシ)アニリン、
6−(4−(2−メチルペンタン−2−イル)フェノキシ)ピリジン−3−アミン、
4−(4−((3r,5r,7r)−アダマンタン−1−イル)フェノキシ)アニリン、
4−(4−((3r,5r,7r)−アダマンタン−1−イル)フェノキシ)−3−フルオロアニリン、
6−(4−シクロヘキシルフェノキシ)ピリジン−3−アミン、
4−(4−(tert−ブチル)フェノキシ)アニリン、
4−(4−イソプロピルフェノキシ)アニリン、及び、
6−(4−(2,4,4−トリメチルペンタン−2−イル)フェノキシ)ピリジン−3−アミン、
の群から選択される。
よく、したがって個々の立体異性体又は混合物として生成することができる。他に指定のない限り、この表現は個々の立体異性体及び混合物を含むことを意図する。立体化学を決定し、立体異性体を分離する方法は当該技術分野で既知である(Advanced Organic Chemistry, 4th ed., J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992の第4章の論考を参照されたい)。
共局在化を妨げないことが示された(データは示さない)。理論に束縛されるものではないが、6−(4−tert−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン(I3)の考え得る作用機構の1つは、コアCSL/RBP−jk−NICD−MAML1複合体への転写活性化補助因子の動員を中断し得る。したがって、機能的転写活性化複合体の形成に関与する付加的な活性化補助因子の状態を依然として決定する必要がある。生理学的条件下では、CSL/RBP−jk−NICD−MAML1複合体の形成に続いて、CBP/p300ヒストンアセチルトランスフェラーゼ(HAT)が複合体へと動員され、その自己アセチル化並びにヒストン3及び4のアセチル化がもたらされる。
は70kgのヒト成人への総投与量が1回の投与につき被験体の体重1kg当たり0.001mg〜約15mgの範囲となるように1日1回又は2回投与することができる。好ましい投与量は、1回の投与につき被験体の体重1kg当たり0.01mg〜約1.5mgであり、かかる療法は数週間又は数ヶ月、場合によっては数年にわたっていてもよい。しかしながら、この分野の当業者には十分理解されているように、任意の特定の患者に特異的な用量レベルは、使用する特定の化合物の活性;治療を受ける個体の年齢、体重、全身状態、性別及び食生活;投与の時間及び経路;排出率;先に投与された他の薬物;並びに療法を行う特定の疾患の重症度を含む様々な因子に依存することを理解されたい。典型的な投与量は、1日1回若しくは1日複数回服用の1個の1mg〜約100mg若しくは1mg〜約300mgの錠剤、又は比例的に増加する含量の活性成分を含有する1日1回服用の1個の徐放性カプセル若しくは錠剤である。徐放効果は異なるpH値で溶解するカプセル材料、浸透圧により徐々に放出するカプセル、又は任意の他の既知の制御放出手段によって得ることができる。当業者に明らかなように、これらの範囲外の投与量を用いる必要がある場合もある。
体及びがん等の障害が予防されている被験体が含まれる。したがって、本明細書で治療を受ける哺乳動物、好ましくはヒトは、がん等の障害を有すると診断されていても、又はがん等の障害の素因がある若しくは影響を受けやすいものであってもよい。
個の投与形態の形で使用してもよく、後者の場合、個々の投与形態を例えば順に使用する、すなわち本発明の化合物を含む一方の投与形態の後に化学療法剤を含有する投与形態を使用することができる(又はその逆)。2つの別個の投与形態のこの実施形態は、キットの形態で着想及び提供され得る。
構築物及び遺伝子レポーターアッセイ:
マウスDL4−IRES dsRED cDNAをpENTR1ベクター(Invitrogen(商標))にクローニングし、最終的にGatewayクローニング戦略(Invitrogen)を用いて目的レンチウイルスベクターにシャトルした(shuttled)。ホスホグリセリン酸キナーゼ(PGK)プロモーターによってDL4タンパク質の発現が駆動された。DL4−レンチウイルス粒子を、293T細胞においてDL4−レンチウイルスベクター、Gag/pol発現プラスミド及びウイルスエンベロープタンパク質をコードするプラスミドの共トランスフェクションによって作製した。Notch1タンパク質を過剰発現するために、マウス完全長Notch1 cDNAをpCDNA3.1−IRES−ピューロマイシンベクターにクローニングした。Notch1 cDNAをIRES−ピューロマイシンの上流のHindIII及びXbaI制限部位間にクローニングした。CMVプロモーターによってNotch1タンパク質の発現を制御した。
DL4安定細胞株及びN1安定細胞株を生成するために、HeLa細胞をATCCから購入した(カタログ番号CCL−2)。DL4安定株を生成するために、細胞にDL4−レンチウイルス粒子によって形質導入を行った。ピューロマイシンを用いてDL4安定クローンを選択した。高DL4発現クローンを、DL4に対する抗体を用いて蛍光活性化細胞選別(FACS)により選別した。N1安定株を生成するために、細胞にCMVプロモーターの制御下でマウス完全長Notch1を含有するpCDNA3.1+(Invitrogen)プラスミドをトランスフェクトした。Notch1発現クローンを選択するために、IRESピューロマイシンカセットをNotch1 cDNAの下流にクローニングした。高レベルのNotch1を発現するHeLa細胞を、抗Notch1抗体を用いたFACSによって濃縮した。DL4−HeLa細胞及びN1−HeLa細胞をDMEM(GIBCO,Invitrogen)、10%FCS及び10ug/mlのピューロマイシン(Sigma)中で培養した。
化学ライブラリースクリーニングのために、同時培養アッセイを以下のように行った。10cm組織培養皿において、N1−HeLa細胞に1プレート当たり16μgのpGL4.26.12×CSL.ルシフェラーゼベクター、1プレート当たり4μgのNotch1発現プラスミド、及び1プレート当たり200ngのSV40 Renillaベクターを共トランスフェクトした。DL4−HeLa細胞及びN1−HeLa細胞を、0.5mM EDTA(1×PBS)を用いてプレートから剥離した。両方の細胞集団を計数し、1:1の比率(384ウェルプレートにおいて5000:5000細胞/ウェル)で混合し、マルチドロップCombiプレートディスペンサーを用いて384ウェルプレート(白色、クリアボトム、Corning)に分注した。アッセイプレートに、化学化合物ライブラリー(Microsource NIMDS、Maybridge Hitfinder及びPrestwick)を最終濃度が10μMとなるまで(自動化Biomek 3000リキッドハンドラーを用いて)予め分注した。最終アッセイ容量は22μlとした。24時間後、成長培地を吸引し、細胞を1×Passive溶解バッファーにより室温で10分間溶解させた。ルシフェラーゼアッセイ試薬IIを用いてルシフェラーゼ活性を測定し、Stop and Glow試薬(二重ルシフェラーゼアッセイ系、カタログ番号E1980、Promega)を用いてRenilla値を決定した。ルシフェラーゼ読み取り値及びrenilla読み取り値はTecan(商標)F500(Tecan)マルチプレートリーダーを用いて得た。全ての液体処理工程(培地の吸引、Passive溶解バッファー、ルシフェラーゼアッセイ試薬II及びStop and Glow試薬の分注)を、ELF406リキッドハンドラーを用いて行った。
TRIzol(商標)抽出キット(Invitrogen)を用いて全RNAを細胞から抽出した。簡潔に述べると、1×106個の細胞を氷冷1×PBSで洗浄し、1mlのTRIzol(商標)溶液を用いて室温で5分間溶解させ、核タンパク質複合体を解離させた。次いで、溶解細胞を200μlのクロロホルムで処理し、15秒間〜30秒間激しく振盪し、室温で2分間〜3分間インキュベートした。サンプルを、エッペンドルフ卓上遠心分離機を用いて4℃で10分間、14000rpmで遠心分離した。遠心分離後、上部の水相を新たなエッペンドルフチューブに移した。全RNAを沈殿させるために、500μlのイソアミルアルコールを分離水相に添加し、室温で10分間インキュベートした。サンプルを4℃で10分間遠心分離することによってRNAペレットを得た。得られたRNAペレットを1mlの氷冷75%エタノールで洗浄し、4℃、14000rpmで沈降させた。RNAペレットの過剰のエタノールを乾燥させて除去し、40μlのDPEC水に再懸濁
した。
細胞から抽出した全RNAを使用して、逆転写反応によってcDNAを合成した。逆転写はSuperScript(商標)RT(Invitrogen)を用いて行った。NanoDrop(商標)ND−1000分光光度計(Witec AG)を用いてRNA濃度を測定し、500ngの全RNAを10mM dNTPミックス及び100ngのランダムプライマーと混合した。反応ミックスを65℃で5分間インキュベートし、氷上で1分間急速インキュベートした。氷上でのインキュベーション後、5×ファーストストランドバッファー及び0.1M DTTを添加し、ミックスを25℃で2分間インキュベートした。逆転写反応を開始するために、200UのSuperScrip(商標)II RTを反応ミックスに添加し、42℃で50分間インキュベートした。反応ミックスを75℃で15分間インキュベートすることによって反応を停止させた。
細胞をRIPAバッファー(50mM Tris.Cl(pH7.5)、150mM NaCl、1%nonidet P−40、0.5%デオキシコール酸ナトリウム及び0.1%SDS)に4℃で30分間溶解させた。溶解細胞を4℃、14000rpmで遠心分離して残屑を除去した。上清を新たなエッペンドルフチューブに移した。タンパク質濃度を、分光光度計(Ultrospec 3000 pro)を用いてブラッドフォードアッセイによって決定した。40μgのタンパク質を、1×SDSゲルローディングバッファー(100mM Tris.Cl(pH6.8)、200mM DTT、4%SDS、0.2%ブロモフェノール、20%グリセロール)中で、99℃で5分間加熱することによって変性させた。変性タンパク質サンプルをアクリルアミドゲルでのローディングまで氷上で保管した。サンプルを8%又は10%アクリルアミドゲルで、Tris−グリシン電気泳動バッファー(25mM Tris、250mMグリシン、0.1%SDS)中で泳動した。アクリルアミドゲルでの分離の後、タンパク質サンプルを、転写バッファー(39mMグリシン、48mM Tris塩基、0.037%SDS及び20%メタノール)を用いてPVDF膜(PEQ lab、カタログ番号39−3010)に転写した。
免疫蛍光染色を行うために、HeLa細胞又はC2C12細胞をカバーガラス上で成長させた。細胞を1×氷冷PBSで洗浄し、4%PFAを用いて室温で5分間固定し、0.3%Triton X−100を用いて透過化した。続いて、透過化細胞を1%BSAを用いて室温で20分間ブロッキングした。細胞を適切な一次抗体とともに室温で1時間インキュベートした。Alexa Fluor−488結合二次抗体を使用して、一次抗体を検出した。細胞をDAPIで対比染色し、蛍光マウンティング培地にマウントした。EPFLの生体イメージング光学コア施設でZeissのAxioplan顕微鏡を用いて蛍光像を表示し、取り込んだ。
C2C12細胞を成長培地(10%血清)の存在下、コラーゲンコーティングカバーガラス上で成長させた。筋芽細胞分化を誘導するために、細胞を100%コンフルエンシーまで分化培地(2%ウマ血清)の存在下又は成長培地+Notch阻害剤の存在下で3日間成長させた。3日後、細胞を1×氷冷PBSで洗浄し、4%PFAで固定した。2.2.6節(免疫蛍光染色)で説明したように、抗MHC抗体を使用して免疫蛍光染色を行った。
蛍光活性化細胞選別(FACS)分析を、EPFLのフローサイトメトリーコア施設でフローサイトメトリー用のCyAn(商標)ADP装置プラットホームで行った。DL4−HeLa細胞及びN1−HeLa細胞におけるDL4及びNotch1の発現を、それぞれ抗DL4抗体及び抗N1抗体を用いて決定した。胸腺におけるT細胞発生をCD4、CD8及びTCRβに対する抗体を用いて調査した。MZB細胞発生をB220、CD21及びCD23に対する抗体を用いてモニタリングした。簡潔に述べると、単一細胞懸濁液を胸腺及び脾臓から調製した。1×106個の細胞を、50μlの染色培地(2%NCS及び25mM HEPESを添加したHBSS)に懸濁し、適切な抗体の組合せを用いて氷上で30分間インキュベートすることによって染色した。
Alamarblue(商標)増殖アッセイを行い、Notch阻害剤処理細胞の成長動態を決定した。Alamar blue(商標)は細胞透過性基質レザズリンからなる。代謝的に活性な増殖性細胞中では、レザズリンは生細胞固有の還元力のためにレソルフィンに変換され、赤色蛍光を生じる。したがって、レソルフィンの生成は細胞集団の生存能力の指標となる。
臓器を摘出し、4%パラホルムアルデヒド(PFA)を用いて4℃で一晩固定し、パラフィン包埋した。組織切片を脱ろうし(dewaxed)、漸減濃度のエタノール(100%→70%)を用いて、最終的には蒸留水に水和させた。切片をヘマトキシリンで5分間染色し、酸アルコールで約20秒間リンスした後、流水で10分間リンスした。次いで、切片をエオシンで5分間染色し、水で洗浄し、漸増濃度のエタノール(70%→100%)で脱水し、キシレン溶液で清浄した。マウンティング溶液を用いて切片をマウントした。ヘマトキシリン・エオシン染色切片を観察し、Leica DMI4000顕微鏡を用いて画像を取り込んだ。
腸組織を氷冷1×PBSで洗浄し(flushed)、4%PFAで固定した。組織をパラフィン包埋し、厚さ4ミクロンの切片にした。腸切片を60℃で脱パラフィンし、漸減濃度のアルコール(100%→70%)を用いて水和し、最終的に蒸留水で洗浄した。Alcian blue染色を室温で30分間行い、流水で洗浄し、最終的にnuclear fast red溶液で5分間対比染色した。次いで、組織切片を流水で洗浄し、100%アルコールで脱水し、キシレン溶液で清浄した。次いで、マウントした切片を観察し、Leica DMI4000顕微鏡を用いて画像を取り込んだ。
EPFL(Lausanne)の動物施設でマウスを飼育し、繁殖させた。C57Bl6マウスを使用して、化学化合物の腸管毒性を評価した。MMTV−ErbB2/Neu−IRES Cre(FVBバックグラウンド)マウスは、マギル大学(Montreal)のWilliam J Muller博士から提供され、MMTV−ErbB2/Neu特異的プライマーを用いて遺伝子型を決定した(Ursini-Siegel et al., 2008)。NOD/SCIDγc−/−マウスはThe Jackson Laboratory(USA)から購入し、EPFL(Lausanne)の動物施設で飼育し、繁殖させた。
C57Bl6マウスに、油又は25mg/kgのI3又は10mg/kgのCPAを5日間〜7日間にわたって1日1回腹腔内(i.p)注射した。0日目、3日目及び5日目
に体重計を用いてマウスを秤量した。8日目に、腸組織、脾臓及び胸腺を分析のために摘出した。
ヒト白血病細胞株RPMI 8402及びHPB ALLに、CMVプロモーターの下流に構成的に発現されるルシフェラーゼ遺伝子を含有するレンチウイルスによって形質導入を行った。ヒト白血病細胞株RPMI 8204(0.5×106個〜1×106個の細胞)及びHPB ALL(1×106個)を100μlの氷冷1×PBSに懸濁し、移植まで氷上で維持した。NOD/SCIDγc−/−マウスにヒト白血病細胞株を静脈内(i.v)注射によって移植した。マウスを、Caliper IVIS(Xenogen)ライブイメージングシステムを用いて腫瘍発生についてモニタリングした。簡潔に述べると、ルシフェラーゼ基質ルシフェリン(Biosynth、L−8820)を1×PBSに溶解し、マウスに150mg/kg(体重)の濃度で(腹腔内)注射した。マウスを、ルシフェリン注射の5分後にCaliper IVISライブイメージングシステムを用いてイメージングした。
Notch経路の新規のモジュレーターを同定するために、出願人らは、DL4リガンドを発現するHeLa細胞をN1 HeLa細胞とともに培養し、それによりNotch経路を活性化する同時培養アッセイを確立した。DL4 HeLa細胞及びN1 HeLa細胞同時培養系の使用は、リガンド発現細胞と受容体発現細胞との間の細胞間連絡の生理学的条件を模倣する。制御受容体−リガンドアッセイ系のin vitro生成により、出願人らはNotchシグナル強度をγ−セクレターゼ阻害剤によって変更し、モニタリングすることが可能となった。
同時培養アッセイを設定するために、出願人らはDL4発現安定HeLa細胞株及びN1発現安定HeLa細胞株を確立した。簡潔に述べると、HeLa細胞にPGKプロモーターの下流にDL4 cDNAを含有するレンチウイルスによって形質導入を行った。D4発現細胞集団を蛍光活性化細胞選別によって濃縮した。同様に、N1安定HeLa細胞株を、マウスN1 cDNAを含有するプラスミドに続いてIRESピューロマイシン選択カセットを用いて確立した。この系によって、出願人らは、ピューロマイシンを使用して選択する場合にNotch1発現クローンのみを選択することが可能となった。それぞれの細胞株におけるDL4タンパク質及びN1タンパク質の発現レベルを、抗DL4抗体及び抗N1抗体を用いて検出した。フローサイトメトリーによるタンパク質レベルの定量化から、親HeLa細胞と比較して高レベルのDL4及びN1の発現が示された(データは示さない)。
N1安定HeLa細胞(それぞれDL4−HeLa及びN1−HeLa)を6ウェルプレートにおいて1:1の比率で同時培養し、コンフルエンシーまで成長させた。同時培養細胞をDMSO又はDAPT(10μM)で24時間処理した。比較のために、親HeLa細胞もDL4−HeLa細胞とともに同時培養し、DAPTの存在下又は非存在下で24時間成長させた。VAL1744抗体を用いた活性型のNotch1(NICD)のウエスタンブロット分析を行ったが、親HeLa細胞をDL4 HeLa細胞と同時培養した場合に僅かなレベルのNICDのみが明らかとなり(データは示さない)、HeLa細胞中の低レベルの内因性Notch1が説明された。一方、リガンドの非存在下(DL4−HeLa細胞)又はGSIの存在下(DAPT)では、NICDレベルは検出されず、Notchシグナル伝達の喪失が示された(データは示さない)。しかしながら、DL4−HeLa細胞及びN1−HeLa細胞の同時培養により、顕著に高いレベルのNICDが明らかになったが、これはDAPT処理によって阻止することができる(データは示さない)。N1−HeLa細胞への完全長Notch1 cDNAの一時的導入により、NICDタンパク質レベルの増大によって示されるように、同時培養アッセイのロバスト性が更に高められた(データは示さない)。DAPTによるN1切断の阻害は、Notchシグナル伝達活性の増大を取り消すことができる(データは示さない)。これらの結果から、高レベルのNotch経路活性化が、GSI阻害に応答するDL4:N1同時培養アッセイにおいて達成され得ることが確認された。
初めに、DL4:N1同時培養アッセイを6ウェルプレートにおいて確立した。ハイスループットスクリーニング(HTS)を設定するために、384ウェルプレートフォーマットで確実に奏功するようにアッセイ系を更に最適化した。
新規のNotchシグナル伝達阻害剤としての6−(4−tert−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン(I3)
I3はNotchシグナル伝達のNICD媒介活性化を阻害する:
Notch阻害活性を立証し、I3化合物のIC50値を決定するために、DL4:N1同時培養アッセイ系を使用した。同時培養アッセイにおける細胞は、漸増濃度のI3(2μM→10μM)で24時間処理した。Notch駆動ルシフェラーゼレポーターアッセイを用いてNotch経路の活性化を測定した。図1Aに示されるように、I3はNo
tchシグナル伝達をより低いμM範囲でのIC50値で濃度依存的に阻止する。
NICDトランスフェクトHeLa細胞によるin vitroデータから、6−(4−tert−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン(I3)がNotchシグナル伝達を、S3切断事象の下流に作用することによって阻止することが示唆された。これにより、6−(4−tert−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン(I3)の作用機構に関していくつかの可能性が指摘される。例えば、6−(4−tert−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン(I3)処理はNICDの核局在化を損ない得る。第2の考え得る阻害機構は、核内の転写活性化複合体の1つ又は複数の個々の構成要素の標的化であり得る。6−(4−tert−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン(I3)がNICDの核輸送に影響を与えるか否かを試験するために、HeLa細胞にNICD−GFP融合構築物をトランスフェクトし、DMSO及び6−(4−tert−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン(I3)で処理した。これにより、出願人らは細胞内での融合タンパク質の輸送を追跡することが可能となった。並行して、6−(4−tert−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン(I3)媒介経路阻害をNotch駆動ルシフェラーゼ測定によって決定した(データは示さない)。顕微鏡的研究から、DMSO処理細胞においてNICD−GFP融合タンパク質が核内に移行し、これが6−(4−tert−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン(I3)処理によって乱されないことが示された(データは示さない)。このデータから、6−(4−tert−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン(I3)の作用機構としてNICDの核排除が除外される。
Notchシグナル伝達の6−(4−tert−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン(I3)媒介阻止がNICDの核排除に関与しないため、出願人らは、6−(4−tert−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン(I3)がNICD、MAML1及びCSL−RBP−jk(コア転写活性化複合体の全ての部分)の相互作用、ひいては核内局在性を阻止するか否かに対処した。これを解決するために、HeLa細胞に800ngのNICD−GFPプラスミド、1μgのMAML1−FLAG発現ベクターを共トランスフェクトし、カバーガラス上で成長させた。トランスフェクトHeLa細胞をDMSO
又は6−(4−tert−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン(I3)(10μM)で24時間処理した。Notch活性化をこの濃度のNICD及びMAML1で阻止する6−(4−tert−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン(I3)の能力を、Notch駆動ルシフェラーゼ測定によって検証した(データは示さない)。処理後、細胞を4%PFAで固定し、1%BSAでブロッキングし、FLAG標識MAML1及びCSL−RBP−jkに対する抗体を用いて染色した。GFPタンパク質をトレーシングすることによってNICD−GFP融合タンパク質を可視化した。単独で発現される場合、NICD−GFPタンパク質は核内に拡散して局在化し、6−(4−tert−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン(I3)処理はその核局在化を変更しなかった。しかしながら、NICD−GFP及びMAML1の過剰発現は、核内コンパートメント(場合によっては核小体)への両方のタンパク質の共局在化をもたらした。細胞の6−(4−tert−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン(I3)処理は、NICD−GFP及びMAML1の核内コンパートメントへの移行及び共局在化を乱さなかった(データは示さない)。
Notchシグナル伝達の異常活性化は、腫瘍発生及び/又はヒトがんの維持において重要な役割を果たす。6−(4−tert−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン(
I3)処理がヒトがん細胞においてNotchシグナル伝達を阻止することができるか否かを決定するために、様々ながん細胞株(T−ALL細胞株RPMI 8402、HPBALL、KOPTK1及び膵がん細胞株PANC1)を6−(4−tert−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン(I3)で24時間処理した。Notchシグナル伝達に対する影響を、Notch標的遺伝子の発現レベルを測定することによって決定した。ヒトがん細胞株(RPMI 8402、HPBALL、KOPTK1及びPANC1)の24時間の6−(4−tert−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン(I3)処理、及び続くqRT−PCR又はウエスタンブロット分析によるNotch標的遺伝子の分析から、6−(4−tert−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン(I3)が、mRNAレベル及びタンパク質レベルでHes1、cMyc及びDtx1等のNotch標的遺伝子の統計的に有意な下方調節を誘導することが示された(図3)。Notch標的遺伝子の下方調節はNICDレベルの低下と相関する(図3B、図3C及び図3D)。
6−(4−tert−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン(I3)は、Notch経路のNICD媒介活性化を阻止することができる(図1)。6−(4−tert−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン(I3)がNICD過剰発現細胞においても増殖阻止を誘導することができるか否かを決定するために、ヒトT−ALL細胞株DND41(DND41−親)にNICD発現レンチウイルスによって形質導入を行い、DND41−NICD細胞株を生成した。これら2つの細胞株をDMSO、6−(4−tert−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン(I3)及びDAPTで処理した。DAPT及び6−(4−tert−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン(I3)によるDND41−親細胞株の処理は、DMSO処理細胞と比較してHes1の下方調節をもたらした。しかしながら、DND41−NICD細胞をDMSO、6−(4−tert−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン(I3)及びDAPTで処理した場合、6−(4−tert−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン(I3)のみがHes1の下方調節を引き起こし、DAPT処理は引き起こさなかった(図5A)。加えて、これら2つの細胞株を、数日間にわたって6−(4−tert−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン(I3)及びDAPTの抗増殖効果についてもモニタリングした。6−(4−tert−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン(I3)処理及びDAPT処理の両方がDND41−親細胞株において有意な増殖阻止を引き起こす一方で(図5B)、6−(4−tert−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン(I3)しかDND41−NICD細胞にお
いて成長停止を誘導することが可能でないことが観察された(図5C)。このデータにより、6−(4−tert−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン(I3)化合物がヒトがん細胞においてNICD媒介経路活性化及び増殖を阻止することができるという考えが更に裏付けられる。
図4及び図5に示されるように、ヒト白血病細胞株及びヒト乳がん細胞株の6−(4−tert−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン(I3)処理は増殖を負に調節する。この6−(4−tert−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン(I3)媒介増殖停止は、細胞周期の異なる段階におけるアポトーシス又は細胞周期停止の誘導に起因し得る。加えて、γ−セクレターゼ阻害剤を用いたNotchシグナル伝達の阻害はヒトTALL細胞株においてG0/G1細胞周期停止を誘導することが示された。したがって、6−(4−tert−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン(I3)媒介増殖停止に関与する機構を更に解明するために、細胞周期及びアポトーシスの分析を行った。ヒトTALL細胞株(RPMI8402、KOPTK1、TALL1、CUTL1及びHPB ALL)及びヒト乳がん細胞株HCC1187を、6−(4−tert−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン(I3)又はDMSOで2日間又は7日間処理した。細胞死を調査するために、7日間の処理後にAnnexin V染色を行い、アポトーシス(AnnexinV陽性)細胞集団の割合をフローサイトメトリー分析によって決定した。図6Aに示されるように、6−(4−tert−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン(I3)処理はRPMI8402、CUTL1、KOPTK1、TALL1及びHPB ALLにおいて有意なアポトーシスを誘導する。同様に、6−(4−tert−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミンはヒト乳がん細胞株HCC1187においてアポトーシスを誘導する(図6C)。
種々の系における6−(4−tert−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン(I3)のNotch阻害能を更に確認するために、C2C12筋芽細胞分化を機能的アッセ
イとして用いた。C2C12筋芽細胞におけるNotch経路活性化は、それらを未分化状態に保持し、Notchシグナル伝達の解消はそれらの分化を誘導する。C2C12筋芽細胞をDMSO、6−(4−tert−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン(I3)及びDAPTで処理し、100%コンフルエンシーまで3日間成長させた。3日後、細胞を固定し、ミオシン重鎖(MHC)タンパク質に対する抗体で染色した。細胞核をDAPIで対比染色した。10%血清(成長培地)の存在下で成長させたC2C12筋芽細胞は未分化状態を維持し、DAPT及び6−(4−tert−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン(I3)で処理した細胞は、多核MHC陽性筋管への分化を開始した(データは示さない)。
化学化合物6−(4−tert−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン(I3)の活性に関する関心の1つは、Notchシグナル伝達経路に対するその特異性である。6−(4−tert−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン(I3)が他の発生経路も阻止し得るか否かを試験するために、出願人らは、Wnt及びヘッジホッグシグナル伝達経路を阻止するその能力を試験した。要約すると、Wntシグナル伝達を測定するために、HeLa細胞にTCF/LEF結合部位からなるプロモーターを含有するプラスミドをトランスフェクトし、それによりルシフェラーゼ遺伝子(TOP−ルシフェラーゼ)の発現を駆動した。Wnt経路を活性化するために、β−カテニンをコードするプラスミドをHeLa細胞に共トランスフェクトした。共トランスフェクトした細胞を、6−(4−tert−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン(I3)化学化合物の存在下又は非存在下でインキュベートした。β−カテニンの一時的導入は、β−カテニン−TCF/LEF駆動ルシフェラーゼ活性によって測定されるWntシグナル伝達の上方調節をもたらす。重要なことには、Wntシグナル伝達が活性化した細胞の6−(4−tert−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン(I3)処理は、Wnt経路活性化を阻止しない(データは示さない)。
Notchシグナル伝達は発生中のいくつかの器官の恒常性を調節する。例えば、Notch1媒介経路活性化は胸腺におけるT細胞発生に必須である(Radtke et al., 1999)。しかしながら、MAML1の喪失がマウスにおけるT細胞発生を乱さなかったことから、Notch1駆動T細胞発生はMAML1に依存性ではないようである。これはMAML1の喪失に対するMAML2及びMAML3ファミリー成員による代償機構によるものであり得る。脾臓においては、MAML1のみによるNotch2駆動シグナル伝達がMZB細胞発生に必要とされる。Notch2及びMAML1の遺伝子除去喪失は、MZB細胞発生の阻止を引き起こす(Wu et al., 2007、Saito et al., 2003)。加えて、N
otch1及びNotch2の両方を介したNotchシグナル伝達が腺窩コンパートメントの維持に必須である。腸内でのNotch1及びNotch2の複合遺伝子除去は杯状細胞化生をもたらす。出願人らはしたがって、6−(4−tert−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン(I3)が上述のNotch依存性発生プロセスを損ない得るか否かを調査した。
出願人らは、Notch2シグナル伝達の6−(4−tert−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン(I3)媒介阻害が、脾臓においてMZB細胞発生の阻止をもたらすと仮定した。MZB細胞発生をB220、CD21及びCD23に対する抗体を用いた脾細胞のフローサイトメトリー染色によって評価した。図7Bに示されるように、6−(4−tert−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン(I3)によるマウスの処理は脾臓におけるMZB細胞集団の割合の低減をもたらす。加えて、脾臓におけるMZB細胞集団の喪失はMZB細胞の絶対数にも反映される(図7C)。
経路の種々の構成要素における活性化突然変異によるNotchシグナル伝達の活性化が、ヒトT細胞急性リンパ芽球性白血病の50%超を引き起こすことが知られている。したがって、出願人らは、Notch駆動ヒトT細胞白血病における化学化合物6−(4−tert−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン(I3)のin vivoでの抗がん活性を調査することにした。この目的を達成するために、ヒト白血病の異種移植モデルをNOD/SCIDγc−/−マウスを用いて確立した。ヒトT−ALL細胞株HPB ALL及びRPMI 8402をこの目的で使用した。HPB ALL細胞株は、Not
ch1受容体のヘテロ二量体化ドメイン内にL1575P突然変異及びPESTドメイン内に挿入を有し、それによりNotch1シグナル伝達を構成的に活性化する。同様に、RPMI 8402細胞は、ヘテロ二量体化ドメインの1584a.a残基での挿入、更にはE3リガーゼFBW7での不活性化突然変異(R465H)のためにリガンド非依存的なNotchシグナル伝達活性化を示す。これらの細胞株の両方が、増殖及び/又はNotch標的遺伝子の下方調節の点でin vitro培養アッセイにおいて6−(4−tert−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン(I3)処理に応答することが見出された。これらの細胞株が異種移植状況で白血病を確立するか否かを決定するために、各々の株に由来する100万個の細胞をNOD/SCIDγc−/−マウスに静脈内(i.v)注射した。動物は100%浸透度で白血病を発症し、移植後4週間以内に死亡した。
ヒト乳がんでは、高レベルのNotch1タンパク質及びJagged1タンパク質が乳がん患者の低い生存率に関連している。加えて、ヒト乳がんにおけるNotchシグナル伝達の活性化は骨及び肺への転移も促進する。したがって、乳がんにおける化学化合物
6−(4−tert−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン(I3)の抗がん能を決定するために、乳がんのマウスモデルを調査した。ErbB2のマウス乳腺腫瘍ウイルス(MMTV)駆動過剰発現はマウス乳腺腫瘍を引き起こすことが知られている。MMTV−ErbB2トランスジェニックマウスは、約5ヶ月〜6ヶ月の潜伏期間で乳腺腫瘍を発生するとともに肺転移を発生する。MMTV−ErbB2マウス乳腺腫瘍の特徴の1つは、主に管腔上皮細胞型の存在である。Notchシグナル伝達はマウス乳腺幹細胞からの管腔細胞分化を駆動することが知られている。したがって、出願人らは、MMTV−ErbB2乳腺腫瘍におけるNotch経路の活性化が、管腔上皮細胞分化に有利に働くことによって腫瘍形成に一部寄与し得ると仮定した。この目的で、出願人らは、MMTV−ErbB2−IRES−Cre乳腺腫瘍におけるNotchシグナル伝達活性化のレベルを、Hes1レベルをウエスタンブロットにより測定することによって調査した。図9Aに示されるように、MMTV−ErbB2駆動乳腺腫瘍は、年齢適合正常乳腺と比較して非常に高いレベルのHes1タンパク質を発現する。乳がん発生に対する6−(4−tert−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン(I3)の影響を調査するために、MMTV−ErbB2乳腺腫瘍を、MMTV−ErbB2導入遺伝子を有するFVBマウスから摘出した。単一細胞懸濁液を調製し、5×105個の腫瘍細胞をレシピエントFVBマウスの空脂肪織に注射した。触診可能な腫瘍が発生した時点で、レシピエントマウスを油又は25mg/kgの6−(4−tert−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン(I3)で実験が終了するまで1日おきに処理した。腫瘍体積を一定間隔で測定し、記録した。予備実験結果から、6−(4−tert−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン(I3)による腫瘍担持レシピエントマウスの処理が、油単独で処理したマウスと比較して有意な腫瘍成長遅延を引き起こすことが示された(図9B)。このデータから、6−(4−tert−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン(I3)が確立された乳がんの成長を遅らせる能力を有することが示された。
関連病態における6−(4−tert−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン(I3)のNotch阻害効果を更に調査するために、一次ヒトTALLサンプルをNotchシグナル伝達の活性化についてプロファイリングした。活性型のNotch(NICD)の蓄積を経路活性化のバイオマーカーとして用いた。いくつかの一次ヒトTALLが発がん性NICDの蓄積を示し、6−(4−tert−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン(I3)によるこれらの腫瘍の処理はこのタンパク質の下方調節をもたらす。さらに、これらの一次ヒトTALLサンプルにおけるNICDの下方調節は増殖停止と相関する(データは示さない)。対照的に、検出可能なレベルのNICDを示さない一次ヒトTALLサンプルは、6−(4−tert−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン(I3)処理に対して応答しなかった(データは示さない)。
親6−(4−tert−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン(I3)化合物のNotch阻害活性及び有効性を高めるために、I3の種々の化学的誘導体をDL4−N1同時培養アッセイにおいて試験した。6−(4−tert−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン(I3)の40個を超える種々の化学的誘導体のスクリーニングにより、以下の化合物が同時培養アッセイにおいてNotch経路活性化を阻止するその能力のため
に得られた(図10)。
I3−A) 6−(4−シクロヘキシルフェノキシ)ピリジン−3−アミン
I3−B) 6−(4−(tert−ペンチル)フェノキシ)ピリジン−3−アミン(CAS番号1036533−91−1)
I3−C) 4−(4−(tert−ブチル)フェノキシ)アニリン(CAS番号56705−89−6)
I3−D) 6−(4−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン
I3−E) 4−(4−(tert−ペンチル)フェノキシ)アニリン(CAS番号328032−81−1)
I3−F) 4−(4−シクロヘキシルフェノキシ)アニリン(CAS番号70682−64−3)
I3−G) 6−(4−((3r,5r,7r)−アダマンタン−1−イル)フェノキシ)ピリジン−3−アミン
I3−H) 6−(3−(tert−ブチル)フェノキシ)ピリジン−3−アミン(CAS番号1098366−43−8)
I3−I) 4−(4−(tert−ブチル)フェノキシ)−3−フルオロアニリン(CAS番号946785−77−9)
I3−J) 4−(4−イソプロピルフェノキシ)アニリン
I3−K) 6−(4−(2,4,4−トリメチルペンタン−2−イル)フェノキシ)ピリジン−3−アミン
I3−L) 4−(4−シクロヘキシルフェノキシ)−3−フルオロアニリン
I3−M) 3−フルオロ−4−(4−(tert−ペンチル)フェノキシ)アニリン
I3−N) 6−(4−(2−メチルペンタン−2−イル)フェノキシ)ピリジン−3−アミン
I3−O) 4−(4−((3r,5r,7r)−アダマンタン−1−イル)フェノキシ)アニリン
I3−P) 4−(4−((3r,5r,7r)−アダマンタン−1−イル)フェノキシ)−3−フルオロアニリン
誘導体及びその前駆体の化学合成
4−(2−メチルペンタン−2−イル)フェノール
飽和NaCl水溶液で洗浄した。溶媒を減圧下、30℃で除去した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2;DCM/石油エーテル1:1→2:1)によって精製して、表題化合物を無色の油として得た(188mg、純度約90%(NMRによる)、0.95mmol、収率15%)。Rf=0.60(DCM/MeOH 4%)。C12H17O−に関して計算されたHRMS(ESI) [M−H]− 177.1279、実測:177.1284。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.24〜7.18(m、2H、芳香族H)、6.82〜6.76(m、2H、芳香族H)、5.12(s、1H、OH)、1.60〜1.52(m、2H、C(CH3)2CH2CH2CH3)、1.27(s、6H、C(CH3)2CH2CH2CH3)、1.16〜1.01(m、2H、C(CH3)2CH2CH2CH3)、0.83(t、J=7.3Hz、3H、C(CH3)2CH2CH2CH3)。13C NMR(101MHz、CDCl3)δ153.03、142.29、127.11、114.85、47.35、37.25、29.23、18.09、14.90。
それぞれのニトロピリジン又はニトロベンゼン及び特定のフェノールをDMF又はDMSOに溶解した。無水K2CO3を添加し、反応混合物を特に明記しない限り完全に変換するまで室温で撹拌した。次いで、反応をH2Oの添加によってクエンチし、生成物をEtOAc又はEt2Oで抽出した。有機層を1M NaOH水溶液(1×)、その後飽和NaCl水溶液(1×)で洗浄した。減圧下、30℃で溶媒を乾燥除去させた。残渣をDCMに溶解し(resolved)、コットンを通して濾過し、無機塩を除去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、対応する表題化合物(I3−n、I3−nA〜I3−nP)を得た。
1:20)。C17H19N2O3 +に関して計算されたHRMS(ESI) [M+H]+ 299.1390、実測:299.1392。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.06(d、J=2.9Hz、1H、芳香族H)、8.46(dd、J=9.1、2.9Hz、1H、芳香族H)、7.31〜7.22(m、2H、芳香族H)、7.07(dd、J=8.7、2.3Hz、2H、芳香族H)、7.00(d、J=9.1Hz、1H、芳香族H)、2.58〜2.51(m、1H、シクロヘキシルH)、2.01〜1.64(m、5H、シクロヘキシルH)、1.56〜1.10(m、5H、シクロヘキシルH)。13C NMR(101MHz、CDCl3)δ167.18、150.71、145.88、145.17、140.22、134.89、128.30、121.12、111.30、44.08、34.59、26.95、26.19。
、31.36。
316.1343、実測:316.1348。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.09(dd、J=10.3、2.7Hz、1H、芳香族H)、7.97(ddd、J=9.1、2.7、1.4Hz、1H、芳香族H)、7.33〜7.22(m、2
H、芳香族H)、7.08〜6.99(m、2H、芳香族H)、6.96(dd、J=9.1、8.0Hz、1H、芳香族H)、2.58〜2.51(m、1H、シクロヘキシルH)、1.98〜1.73(m、5H、シクロヘキシルH)、1.52〜1.20(m、5H、シクロヘキシルH)。13C NMR(101MHz、CDCl3)δ153.35、152.51、152.01、151.90、150.84、145.68、142.39、142.32、128.67、120.70、120.66、119.73、117.70、117.68、113.30、113.08、44.09、34.69、26.97、26.21。
304.1343、実測:304.1332。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.08(dd、J=10.3、2.7Hz、1H、芳香族H)、7.96(ddd、J=9.1、2.7、1.5Hz、1H、芳香族H)、7.42〜7.35(m、2H、芳香族H)、7.07〜6.99(m、2H、芳香族H)、6.95(dd、J=9.1、8.0Hz、1H、芳香族H)、1.66(q、J=7.4Hz、2H、Ar−C(CH3)2CH2CH3)、1.31(s、6H、Ar−C(CH3)2CH2CH3)、0.71(t、J=7.4Hz、3H、Ar−C(CH3)2CH2CH3)。13C NMR(101MHz、CDCl3)δ153.40、152.19、151.98、151.87、150.88、147.11、127.97、120.71、120.68、119.34、117.73、117.71、113.11、37.92、37.08、28.64。
g、0.48mmol、1.65当量)を添加し、反応混合物を室温で27時間撹拌した。Et2Oで抽出した後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2;EtOAc/石油エーテル1:50)によって精製し、表題化合物を無色の固体として得た(86mg、0.29mmol、収率98%)。Rf=0.50(EtOAc/PE 1:10)。C17H21N2O3 +に関して計算されたHRMS(ESI) [M+H]+ 301.1547、実測:301.1545。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.07(d、J=2.7Hz、1H、芳香族H)、8.46(dd、J=9.1、2.8Hz、1H、芳香族H)、7.45〜7.35(m、2H、芳香族H)、7.14〜7.05(m、2H、芳香族H)、6.99(dd、J=9.0、0.6Hz、1H、芳香族H)、1.65〜1.54(m、2H、C(CH3)2CH2CH2CH3)、1.32(s、6H、C(CH3)2CH2CH2CH3)、1.19〜1.05(m、2H、C(CH3)2CH2CH2CH3)、0.84(t、J=7.3Hz、3H、C(CH3)2CH2CH2CH3)。13C NMR(101MHz、CDCl3)δ167.17、150.43、147.69、145.21、140.26、134.90、127.44、120.72、111.29、47.27、37.74、29.07、18.08、14.87。
350.1751、実測:350.1760。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.27、8.10(m、2H、芳香族H)、7.46〜7.35(m、2H、芳香族H)、7.08〜6.95(m、4H、芳香族H)、2.13〜2.10(m、3H、アダマンチルH)、1.93(d、J=2.9Hz、6H、アダマンチルH)、1.88〜1.70(m、6H、アダマンチルH)。13C NMR(101MHz、CDCl3)δ163.85、152.30、148.86、142.53、126.86、126.85、126.03、120.18、117.00、43.40、36.82、36.17、29.03。
67.08、150.67、146.49、145.02、140.18、134.81、127.84、121.11、111.24、33.62、24.03。
329.1860、実測:329.1854。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.07(d、J=2.8Hz、1H、芳香族H)、8.45(dd、J=9.1、2.8Hz、1H、芳香族H)、7.52〜7.40(m、2H、芳香族H)、7.14〜7.03(m、2H、芳香族H)、6.97(d、J=9.1Hz、1H、芳香族H)、1.76(s、2H、Ar−C(CH3)2CH2C(CH3)3)、1.40(s、6H、Ar−C(CH3)2CH2C(CH3)3)、0.75(s、9H、Ar−C(CH3)2CH2C(CH3)3)。13C NMR(101MHz、CDCl3)δ167.24、150.49、148.12、145.30、140.29、134.92、127.78、120.57、111.15、57.28、38.63、32.55、31.93、31.62。
それぞれのニトロ誘導体(I3−n、I3−nA〜I3−nP)を初めにMeOH若しくはトルエンに溶解するか、又はMeOH中の触媒量のPd(10%)活性炭粉末の懸濁液に直接添加した。フラスコをH2(6×)でパージし、反応混合物を完全に変換するまで室温で撹拌した。次いで、反応混合物をセライトを通して濾過した。溶媒を減圧下、30℃で除去し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、対応する表題化合物(I3、I3−A〜I3−P)を得た。
(250mg、1.03mmol、収率94%)。Rf=0.40(DCM/MeOH 4%)。C15H19N2O+に関して計算されたHRMS(ESI) [M+H]+ 243.1492、実測:243.1487。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.69(d、J=3.0Hz、1H、芳香族H)、7.39〜7.31(m、2H、芳香族H)、7.03(dd、J=8.6、3.0Hz、1H、芳香族H)、7.00〜6.93(m、2H、芳香族H)、6.72(d、J=8.6Hz、1H、芳香族H)、3.48(s、1H、NH2)、1.31(s、9H、C(CH3)3)。13C NMR(101MHz、CDCl3)δ156.62、153.28、146.33、138.82、134.06、126.86、126.47、119.24、112.36、34.33、31.52。
l3)δ7.73(d、J=2.9Hz、1H、芳香族H)、7.34〜7.23(m、2H、芳香族H)、7.06(dd、J=8.6、3.0Hz、1H、芳香族H)、7.02〜6.94(m、2H、芳香族H)、6.73(d、J=8.6Hz、1H、芳香族H)、3.35(s、2H、NH2)、1.62(q、J=7.4Hz、2H、Ar−C(CH3)2CH2CH3)、1.27(s、6H、Ar−C(CH3)2CH2CH3)、0.70(t、J=7.4Hz、3H、Ar−C(CH3)2CH2CH3)。13C NMR(101MHz、CDCl3)δ156.80、153.36、144.75、138.72、134.30、127.19、126.97、119.13、112.51、37.63、37.04、28.64、9.26。
.41〜1.31(m、2H、Ar−CH2CH2CH2CH3)、0.93(t、J=7.3Hz、3H、Ar−CH2CH2CH2CH3)。13C NMR(101MHz、CDCl3)δ156.83、153.55、138.75、138.26、134.12、129.48、126.90、119.74、112.28、35.02、33.74、22.40、14.02。
90、34.79、27.05、26.27。
NMR(101MHz、CDCl3)δ156.81、155.65、153.31、138.69、134.40、129.10、126.99、120.85、117.23、116.69、112.54、34.89、31.41。
)。13C NMR(101MHz、CDCl3)δ156.74、156.55、154.09、144.39、144.30、142.04、134.86、134.74、127.79、123.89、115.76、110.93、110.90、103.90、103.69、43.80、34.72、26.99、26.22。
NMR(101MHz、CDCl3)δ156.61、156.37、154.15、144.34、144.25、143.34、134.98、134.86、123.95、123.92、115.41、110.98、110.95、104.00、103.78、37.07、28.68、9.26。
.32〜7.26(m、2H、芳香族H)、7.07(dd、J=8.6、3.0Hz、1H、芳香族H)、7.01〜6.94(m、2H、芳香族H)、6.74(d、J=8.6Hz、1H、芳香族H)、3.35(s、2H、NH2)、1.61〜1.51(m、2H、C(CH3)2CH2CH2CH3)、1.27(s、6H、C(CH3)2CH2CH2CH3)、1.16〜1.01(m、2H、C(CH3)2CH2CH2CH3)、0.82(t、J=7.3Hz、3H、C(CH3)2CH2CH2CH3)。13C NMR(101MHz、CDCl3)δ156.82、153.32、145.10、138.67、134.32、128.12、127.09、126.99、119.62、119.13、112.53、47.31、37.49、29.17、18.08、14.90。
eOH 1%)。C22H25FNO+に関して計算されたHRMS(ESI) [M+H]+ 338.1915、実測:338.1916。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.32〜7.23(m、2H、芳香族H)、6.92(t、J=8.8Hz、1H、芳香族H)、6.89〜6.81(m、2H、芳香族H)、6.51(dd、J=12.0、2.7Hz、1H、芳香族H)、6.41(ddd、J=8.7、2.7、1.2Hz、1H、芳香族H)、3.64(s、2H、NH2)、2.11〜2.07(m、3H、アダマンチルH)、1.89(d、J=2.9Hz、5H、アダマンチルH)、1.83〜1.70(m、5H、アダマンチルH)。13C NMR(101MHz、CDCl3)δ156.60、156.47、154.15、145.37、144.33、144.24、134.91、134.79、125.98、123.97、123.95、115.47、110.98、110.95、103.98、103.76、43.43、36.86、35.76、29.06。
無色の固体として得た(235mg、0.79mmol、収率91%)。Rf=0.49(DCM/MeOH 4%)。C19H27N2O+に関して計算されたHRMS(ESI) [M+H]+ 299.2118、実測:299.2112。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.73(dd、J=3.0、0.7Hz、1H、芳香族H)、7.37〜7.29(m、2H、芳香族H)、7.06(dd、J=8.6、3.0Hz、1H、芳香族H)、6.99〜6.93(m、2H、芳香族H)、6.71(dd、J=8.6、0.7Hz、1H、芳香族H)、3.10(s、2H、NH2)、1.72(s、2H、Ar−C(CH3)2CH2C(CH3)3)、1.36(s、6H、Ar−C(CH3)2CH2C(CH3)3)、0.73(s、9H、Ar−C(CH3)2CH2C(CH3)3)。13C NMR(101MHz、CDCl3)δ156.87、153.39、145.48、138.70、134.39、127.37、126.94、118.96、112.41、57.20、38.36、32.50、31.93、31.68。
Claims (21)
- がんの治療及び/又は予防に使用される、式Iの6−(4−tert−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン(I3):
又はNotchシグナル伝達経路阻害特性を有するその誘導体の1つ、その塩、溶媒和物、互変異性体、異性体。 - 前記がんがNotch依存性がんである、請求項1に記載の式Iの6−(4−tert−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン(I3)又はNotchシグナル伝達経路阻害特性を有するその誘導体の1つ。
- 前記Notch依存性がんがT細胞急性リンパ芽球性白血病(T−ALL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、乳がん、膵がん、前立腺がん、黒色腫、脳腫瘍、腫瘍血管新生及び結腸直腸がんを含む群から選択される、請求項2に記載の式Iの6−(4−tert−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン(I3)又はNotchシグナル伝達経路阻害特性を有するその誘導体の1つ。
- 前記Notch依存性がんがγ−セクレターゼ阻害剤治療に抵抗性を示す、請求項2又は3に記載の式Iの6−(4−tert−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン(I3)又はNotchシグナル伝達経路阻害特性を有するその誘導体の1つ。
- 前記Notchシグナル伝達経路阻害特性を有する誘導体が、
(式中、mは1〜4から選択される整数であり、
WはH及びハロゲンから選択され、ハロゲンはF−、Cl−、Br−又はI−から選択され、
R1、R2、R3、R4は各々独立してH、フェニル、2置換、3置換又は4置換フェニル、2−又は3−ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジル、イソプロピル、tertブチル、(CH2)nCH3アルケニル、アルキニルの群から選択され、下付き文字nは独立して1〜15から選択される整数であり、
XはO、S、CR5R6、NR7、NHCOR8又はNHSO2R9であり、ここでR5、R6、R7、R8、R9は各々独立してH、フェニル、2置換、3置換若しくは4置換フェニル、2−若しくは3−ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニ
ル、イミダゾリル、ベンジル、イソプロピル、tertブチル又は(CH2)nCH3の群から選択され、下付き文字nは独立して1〜15から選択される整数であり、
YはN又はCHであり、
ZはH、NO2、OH、NR10R11(ここで、R10及びR11は各々独立してH及び(CH2)nCH3の群から選択される)、NHCOR12(ここで、R12は(CH2)nCH3、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル等の芳香族及び複素環式芳香族からなる群から選択される)、COOR13(ここで、R13はH、(CH2)nCH3、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル等の芳香族及び複素環式芳香族からなる群から選択される)、NHSO2R14(ここで、R14はフェニル、2置換、3置換又は4置換フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジル等の複素環式芳香族、(CH2)nCH3からなる群から選択される)であり、下付き文字nは独立して1〜15から選択される整数である);
(式中、mは1〜4から選択される整数であり、
WはH及びハロゲンから選択され、ハロゲンはF−、Cl−、Br−又はI−から選択され、
R4、R15は各々独立してH、フェニル、2置換、3置換又は4置換フェニル、2−又は3−ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジル、イソプロピル、tertブチル、(CH2)nCH3アルケニル、アルキニルの群から選択され、下付き文字nは独立して1〜15から選択される整数であり、
XはO、S、CR5R6、NR7、NHCOR8又はNHSO2R9であり、R5、R6及びR7は各々独立してH、フェニル、2置換、3置換又は4置換フェニル、2−又は3−ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジル、イソプロピル、tertブチル、(CH2)nCH3の群から選択され、R8及びR9は各々独立してフェニル、2置換、3置換若しくは4置換フェニル、2−若しくは3−ナフチル、又はピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジルを含む群から選択される複素環式芳香族、(CH2)nCH3の群から選択され、下付き文字nは独立して1〜15から選択される整数であり、
YはN又はCHであり、
ZはH、NO2、OH、NR10R11(ここで、R10及びR11は各々独立してH、(CH2)nCH3の群から選択される)、NHCOR12(ここで、R12は(CH2)nCH3、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリルを含む群から選択される芳香族及び複素環式芳香族である)、COOR13(ここで、R13はH、(CH2)nCH3、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリルを含む群から選択される芳香族及び複素環式芳香族である)、NHSO2R14(ここで、R14はフェニル、2置換、3置換又は4置換フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジルを含む群から選択される複素環式芳香族、(CH2)nCH3である)であり、下付き文字nは独立して1〜15から選択される整数である);
(式中、mは1〜4から選択される整数であり、
WはH及びハロゲンから選択され、ハロゲンはF−、Cl−、Br−又はI−から選択され、
R4はH、フェニル、2置換、3置換又は4置換フェニル、2−又は3−ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジル、イソプロピル、tertブチル、(CH2)nCH3アルケニル、アルキニルであり、下付き文字nは独立して1〜15から選択される整数であり、
XはO、S、CR5R6、NR7、NHCOR8又はNHSO2R9であり、R5、R6及びR7は各々独立してH、フェニル、2置換、3置換又は4置換フェニル、2−又は3−ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジル、イソプロピル、tertブチル、(CH2)nCH3の群から選択され、R8及びR9は各々独立してフェニル、2置換、3置換若しくは4置換フェニル、2−若しくは3−ナフチル、又はピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジルを含む群から選択される複素環式芳香族、(CH2)nCH3であり、下付き文字nは独立して1〜15から選択される整数であり、
YはN又はCHであり、
ZはH、NO2、OH、NR10R11(ここで、R10及びR11は各々独立してH、(CH2)nCH3の群から選択される)、NHCOR12(ここで、R12は(CH2)nCH3、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリルを含む群から選択される芳香族及び複素環式芳香族である)、COOR13(ここで、R13はH、(CH2)nCH3、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリルを含む群から選択される芳香族及び複素環式芳香族である)、NHSO2R14(ここで、R14はフェニル、2置換、3置換又は4置換フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジルを含む群から選択される複素環式芳香族、(CH2)nCH3である)であり、下付き文字nは独立して1〜15から選択される整数である);
(式中、mは1〜4から選択される整数であり、
WはH及びハロゲンから選択され、ハロゲンはF−、Cl−、Br−又はI−から選択され、
R1、R2、R3、R4は各々独立してH、フェニル、2置換、3置換又は4置換フェニル、2−又は3−ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダ
ゾリル、ベンジル、イソプロピル、tertブチル、(CH2)nCH3アルケニル、アルキニルの群から選択され、下付き文字nは独立して1〜15から選択される整数であり、
XはO、S、CR5R6、NR7、NHCOR8又はNHSO2R9であり、R5、R6及びR7は各々独立してH、フェニル、2置換、3置換又は4置換フェニル、2−又は3−ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジル、イソプロピル、tertブチル、(CH2)nCH3の群から選択され、R8及びR9は各々独立してフェニル、2置換、3置換若しくは4置換フェニル、2−若しくは3−ナフチル、又はピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジルを含む群から選択される複素環式芳香族、(CH2)nCH3の群から選択され、下付き文字nは独立して1〜15から選択される整数であり、
ZはH、NO2、OH、NR10R11(ここで、R10及びR11は各々独立してH、(CH2)nCH3の群から選択される)、NHCOR12(ここで、R12は(CH2)nCH3、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリルを含む群から選択される芳香族及び複素環式芳香族である)、COOR13(ここで、R13はH、(CH2)nCH3、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリルを含む群から選択される芳香族及び複素環式芳香族である)、NHSO2R14(R14はフェニル、2置換、3置換又は4置換フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジルを含む群から選択される複素環式芳香族、(CH2)nCH3である)であり、下付き文字nは独立して1〜15から選択される整数である);
(式中、mは1〜4から選択される整数であり、
WはH及びハロゲンから選択され、ハロゲンはF−、Cl−、Br−又はI−から選択され、
R4、R15は各々独立してH、フェニル、2置換、3置換又は4置換フェニル、2−又は3−ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジル、イソプロピル、tertブチル、(CH2)nCH3アルケニル、アルキニルの群から選択され、下付き文字nは独立して0〜15から選択される整数であり、
XはO、S、CR5R6、NR7、NHCOR8又はNHSO2R9であり、R5、R6及びR7は各々独立してH、フェニル、2置換、3置換又は4置換フェニル、2−又は3−ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジル、イソプロピル、tertブチル、(CH2)nCH3の群から選択され、R8及びR9は各々独立してフェニル、2置換、3置換若しくは4置換フェニル、2−若しくは3−ナフチル、又はピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジルを含む群から選択される複素環式芳香族、(CH2)nCH3の群から選択され、下付き文字nは独立して0〜15から選択される整数であり、
ZはH、NO2、OH、NR10R11(ここで、R10及びR11は各々独立してH、(CH2)nCH3の群から選択される)、NHCOR12(ここで、R12は(CH2)nCH3、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリルを含む群から選択される芳香族及び複素環式芳香族である)、COOR13
(ここで、R13はH、(CH2)nCH3、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリルを含む群から選択される芳香族及び複素環式芳香族である)、NHSO2R14(R14はフェニル、2置換、3置換又は4置換フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジルを含む群から選択される複素環式芳香族、(CH2)nCH3である)であり、下付き文字nは独立して0〜15から選択される整数である);
(式中、mは1〜3から選択される整数であり、
WはH及びハロゲンから選択され、ハロゲンはF−、Cl−、Br−又はI−から選択され、
R4はH、フェニル、2置換、3置換又は4置換フェニル、2−又は3−ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジル、イソプロピル、tertブチル、(CH2)nCH3アルケニル、アルキニルであり、下付き文字nは独立して0〜15から選択される整数であり、
XはO、S、CR5R6、NR7、NHCOR8又はNHSO2R9であり、R5、R6及びR7は各々独立してH、フェニル、2置換、3置換又は4置換フェニル、2−又は3−ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジル、イソプロピル、tertブチル、(CH2)nCH3の群から選択され、R8及びR9は各々独立してフェニル、2置換、3置換若しくは4置換フェニル、2−若しくは3−ナフチル、又はピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジルを含む群から選択される複素環式芳香族、(CH2)nCH3の群から選択され、下付き文字nは独立して0〜15から選択される整数であり、
ZはH、NO2、OH、NR10R11(ここで、R10及びR11は各々独立してH、(CH2)nCH3の群から選択される)、NHCOR12(ここで、R12は(CH2)nCH3、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリルを含む群から選択される芳香族及び複素環式芳香族である)、COOR13(ここで、R13はH、(CH2)nCH3、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリルを含む群から選択される芳香族及び複素環式芳香族である)、NHSO2R14(R14はフェニル、2置換、3置換又は4置換フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジルを含む群から選択される複素環式芳香族、(CH2)nCH3である)であり、下付き文字nは独立して0〜15から選択される整数である);
(式中、複素環式芳香族はアミノピロール、アミノフラン、アミノチオフラン又はピリミジンであり、
R1、R2、R3、R4は各々独立してH、フェニル、2置換、3置換又は4置換フェニ
ル、2−又は3−ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジル、イソプロピル、tertブチル、(CH2)nCH3アルケニル、アルキニルの群から選択され、下付き文字nは独立して0〜15から選択される整数であり、
XはO、S、CR5R6、NR7、NHCOR8又はNHSO2R9であり、ここでR5、R6、R7、R8、R9は各々独立してH、フェニル、2置換、3置換若しくは4置換フェニル、2−若しくは3−ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジル、イソプロピル、tertブチル又は(CH2)nCH3の群から選択され、下付き文字nは独立して0〜15から選択される整数であり、
ZはH、NO2、OH、NR10R11(ここで、R10及びR11は各々独立してH、(CH2)nCH3の群から選択される)、NHCOR12(ここで、R12は(CH2)nCH3、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリルを含む群から選択される芳香族及び複素環式芳香族である)、COOR13(ここで、R13はH、(CH2)nCH3、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリルを含む群から選択される芳香族及び複素環式芳香族である)、NHSO2R14(R14はフェニル、2置換、3置換又は4置換フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジルを含む群から選択される複素環式芳香族、(CH2)nCH3である)であり、下付き文字nは独立して0〜15から選択される整数である);
(式中、下付き文字nは独立して1〜15から選択される整数であり、
複素環式芳香族はアミノピロール、アミノフラン、アミノチオフラン又はピリミジンであり、
R4、R15は各々独立してH、フェニル、2置換、3置換又は4置換フェニル、2−又は3−ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジル、イソプロピル、tertブチル、(CH2)nCH3アルケニル、アルキニルの群から選択され、下付き文字nは独立して0〜15から選択される整数であり、
XはO、S、CR5R6、NR7、NHCOR8又はNHSO2R9であり、R5、R6及びR7は各々独立してH、フェニル、2置換、3置換又は4置換フェニル、2−又は3−ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジル、イソプロピル、tertブチル、(CH2)nCH3の群から選択され、R8及びR9は各々独立してフェニル、2置換、3置換若しくは4置換フェニル、2−若しくは3−ナフチル、又はピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジルを含む群から選択される複素環式芳香族、(CH2)nCH3の群から選択され、下付き文字nは独立して0〜15から選択される整数であり、
ZはH、NO2、OH、NR10R11(ここで、R10及びR11は各々独立してH、(CH2)nCH3の群から選択される)、NHCOR12(ここで、R12は(CH2)nCH3、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリルを含む群から選択される芳香族及び複素環式芳香族である)、COOR13(ここで、R13はH、(CH2)nCH3、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリルを含む群から選択される芳香族及び複素環式芳香族である)、NHSO2R14(R14はフェニル、2置換、3置換又は4置換フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジルを含む群から選択される複素環式芳香族、(CH2)nCH3である)であり、
下付き文字nは独立して0〜15から選択される整数であり、
(式中、複素環式芳香族はアミノピロール、アミノフラン、アミノチオフラン又はピリミジンであり、
R4はH、フェニル、2置換、3置換又は4置換フェニル、2−又は3−ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジル、イソプロピル、tertブチル、(CH2)nCH3アルケニル、アルキニルであり、下付き文字nは独立して0〜15から選択される整数であり、
XはO、S、CR5R6、NR7、NHCOR8又はNHSO2R9であり、R5、R6及びR7は各々独立してH、フェニル、2置換、3置換又は4置換フェニル、2−又は3−ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジル、イソプロピル、tertブチル、(CH2)nCH3の群から選択され、R8及びR9は各々独立してフェニル、2置換、3置換若しくは4置換フェニル、2−若しくは3−ナフチル、又はピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジルを含む群から選択される複素環式芳香族、(CH2)nCH3の群から選択され、下付き文字nは独立して0〜15から選択される整数であり、
ZはH、NO2、OH、NR10R11(ここで、R10及びR11は各々独立してH、(CH2)nCH3の群から選択される)、NHCOR12(ここで、R12は(CH2)nCH3、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリルを含む群から選択される芳香族及び複素環式芳香族である)、COOR13(ここで、R13はH、(CH2)nCH3、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリルを含む群から選択される芳香族及び複素環式芳香族である)、NHSO2R14(R14はフェニル、2置換、3置換又は4置換フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジルを含む群から選択される複素環式芳香族、(CH2)nCH3である)であり、下付き文字nは独立して0〜15から選択される整数である)
を含む群から選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の式Iの6−(4−tert−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン(I3)又はNotchシグナル伝達経路阻害特性を有するその誘導体の1つ。 - 前記Notchシグナル伝達経路阻害特性を有する誘導体が、
4−(4−(tert−ペンチル)フェノキシ)アニリン、
4−(4−シクロヘキシルフェノキシ)アニリン、
6−(4−((3r,5r,7r)−アダマンタン−1−イル)フェノキシ)ピリジン−3−アミン、
6−(3−(tert−ブチル)フェノキシ)ピリジン−3−アミン、
4−(4−(tert−ブチル)フェノキシ)−3−フルオロアニリン、
6−(4−(tert−ペンチル)フェノキシ)ピリジン−3−アミン、
6−(4−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン、
4−(4−シクロヘキシルフェノキシ)−3−フルオロアニリン、
3−フルオロ−4−(4−(tert−ペンチル)フェノキシ)アニリン、
6−(4−(2−メチルペンタン−2−イル)フェノキシ)ピリジン−3−アミン、
4−(4−((3r,5r,7r)−アダマンタン−1−イル)フェノキシ)アニリン、
4−(4−((3r,5r,7r)−アダマンタン−1−イル)フェノキシ)−3−フルオロアニリン、
6−(4−シクロヘキシルフェノキシ)ピリジン−3−アミン、
4−(4−(tert−ブチル)フェノキシ)アニリン、
4−(4−イソプロピルフェノキシ)アニリン、及び、
6−(4−(2,4,4−トリメチルペンタン−2−イル)フェノキシ)ピリジン−3−アミン、
の群から選択される、請求項5に記載の式Iの6−(4−tert−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン(I3)又はNotchシグナル伝達経路阻害特性を有するその誘導体の1つ。 - 式Iの6−(4−tert−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン(I3):
若しくはNotchシグナル伝達経路阻害特性を有するその誘導体の1つ、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、異性体と、薬学的に許容可能な担体とを含む
医薬組成物。 - 前記Notchシグナル伝達経路阻害特性を有する誘導体が、
(式中、mは1〜4から選択される整数であり、
WはH及びハロゲンから選択され、ハロゲンはF−、Cl−、Br−又はI−から選択され、
R1、R2、R3、R4は各々独立してH、フェニル、2置換、3置換又は4置換フェニル、2−又は3−ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジル、イソプロピル、tertブチル、(CH2)nCH3アルケニル、アルキニルの群から選択され、下付き文字nは独立して1〜15から選択される整数であり、
XはO、S、CR5R6、NR7、NHCOR8又はNHSO2R9であり、ここでR5、R6、R7、R8、R9は各々独立してH、フェニル、2置換、3置換若しくは4置換フェニル、2−若しくは3−ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジル、イソプロピル、tertブチル又は(CH2)nCH3の群から選択され、下付き文字nは独立して1〜15から選択される整数であり、
YはN又はCHであり、
ZはH、NO2、OH、NR10R11(ここで、R10及びR11は各々独立してH及び(CH2)nCH3の群から選択される)、NHCOR12(ここで、R12は(CH2)nCH3、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル等の芳香族及び複素環式芳香族からなる群から選択される)、COOR13(ここで、R13はH、(CH2)nCH3、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル等の芳香族及び複素環式芳香族からなる群から選択される)、NHSO2R14(ここで、R14はフェニル、2置換、3置換又は4置換フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジル等の複素環式芳香族、(CH2)nCH3からなる群から選択される)であり、下付き文字nは独立して1〜15から選択される整数である);
(式中、mは1〜4から選択される整数であり、
WはH及びハロゲンから選択され、ハロゲンはF−、Cl−、Br−又はI−から選択され、
R4、R15は各々独立してH、フェニル、2置換、3置換又は4置換フェニル、2−又
は3−ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジル、イソプロピル、tertブチル、(CH2)nCH3アルケニル、アルキニルの群から選択され、下付き文字nは独立して1〜15から選択される整数であり、
XはO、S、CR5R6、NR7、NHCOR8又はNHSO2R9であり、R5、R6及びR7は各々独立してH、フェニル、2置換、3置換又は4置換フェニル、2−又は3−ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジル、イソプロピル、tertブチル、(CH2)nCH3の群から選択され、R8及びR9は各々独立してフェニル、2置換、3置換若しくは4置換フェニル、2−若しくは3−ナフチル、又はピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジルを含む群から選択される複素環式芳香族、(CH2)nCH3の群から選択され、下付き文字nは独立して1〜15から選択される整数であり、
YはN又はCHであり、
ZはH、NO2、OH、NR10R11(ここで、R10及びR11は各々独立してH、(CH2)nCH3の群から選択される)、NHCOR12(ここで、R12は(CH2)nCH3、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリルを含む群から選択される芳香族及び複素環式芳香族である)、COOR13(ここで、R13はH、(CH2)nCH3、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリルを含む群から選択される芳香族及び複素環式芳香族である)、NHSO2R14(ここで、R14はフェニル、2置換、3置換又は4置換フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジルを含む群から選択される複素環式芳香族、(CH2)nCH3である)であり、下付き文字nは独立して1〜15から選択される整数である);
(式中、mは1〜4から選択される整数であり、
WはH及びハロゲンから選択され、ハロゲンはF−、Cl−、Br−又はI−から選択され、
R4はH、フェニル、2置換、3置換又は4置換フェニル、2−又は3−ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジル、イソプロピル、tertブチル、(CH2)nCH3アルケニル、アルキニルであり、下付き文字nは独立して1〜15から選択される整数であり、
XはO、S、CR5R6、NR7、NHCOR8又はNHSO2R9であり、R5、R6及びR7は各々独立してH、フェニル、2置換、3置換又は4置換フェニル、2−又は3−ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジル、イソプロピル、tertブチル、(CH2)nCH3の群から選択され、R8及びR9は各々独立してフェニル、2置換、3置換若しくは4置換フェニル、2−若しくは3−ナフチル、又はピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジルを含む群から選択される複素環式芳香族、(CH2)nCH3であり、下付き文字nは独立して1〜15から選択される整数であり、
YはN又はCHであり、
ZはH、NO2、OH、NR10R11(ここで、R10及びR11は各々独立してH、(CH2)nCH3の群から選択される)、NHCOR12(ここで、R12は(CH2)nCH3、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、
イミダゾリルを含む群から選択される芳香族及び複素環式芳香族である)、COOR13(ここで、R13はH、(CH2)nCH3、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリルを含む群から選択される芳香族及び複素環式芳香族である)、NHSO2R14(R14はフェニル、2置換、3置換又は4置換フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジルを含む群から選択される複素環式芳香族、(CH2)nCH3である)であり、下付き文字nは独立して1〜15から選択される整数である);
(式中、mは1〜4から選択される整数であり、
WはH及びハロゲンから選択され、ハロゲンはF−、Cl−、Br−又はI−から選択され、
R1、R2、R3、R4は各々独立してH、フェニル、2置換、3置換又は4置換フェニル、2−又は3−ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジル、イソプロピル、tertブチル、(CH2)nCH3アルケニル、アルキニルの群から選択され、下付き文字nは独立して1〜15から選択される整数であり、
XはO、S、CR5R6、NR7、NHCOR8又はNHSO2R9であり、R5、R6及びR7は各々独立してH、フェニル、2置換、3置換又は4置換フェニル、2−又は3−ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジル、イソプロピル、tertブチル、(CH2)nCH3の群から選択され、R8及びR9は各々独立してフェニル、2置換、3置換若しくは4置換フェニル、2−若しくは3−ナフチル、又はピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジルを含む群から選択される複素環式芳香族、(CH2)nCH3の群から選択され、下付き文字nは独立して1〜15から選択される整数であり、
ZはH、NO2、OH、NR10R11(ここで、R10及びR11は各々独立してH、(CH2)nCH3の群から選択される)、NHCOR12(ここで、R12は(CH2)nCH3、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリルを含む群から選択される芳香族及び複素環式芳香族である)、COOR13(ここで、R13はH、(CH2)nCH3、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリルを含む群から選択される芳香族及び複素環式芳香族である)、NHSO2R14(R14はフェニル、2置換、3置換又は4置換フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジルを含む群から選択される複素環式芳香族、(CH2)nCH3である)であり、下付き文字nは独立して1〜15から選択される整数である);
(式中、mは1〜4から選択される整数であり、
WはH及びハロゲンから選択され、ハロゲンはF−、Cl−、Br−又はI−から選択され、
R4、R15は各々独立してH、フェニル、2置換、3置換又は4置換フェニル、2−又は3−ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジル、イソプロピル、tertブチル、(CH2)nCH3アルケニル、アルキニルの群から選択され、下付き文字nは独立して0〜15から選択される整数であり、
XはO、S、CR5R6、NR7、NHCOR8又はNHSO2R9であり、R5、R6及びR7は各々独立してH、フェニル、2置換、3置換又は4置換フェニル、2−又は3−ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジル、イソプロピル、tertブチル、(CH2)nCH3の群から選択され、R8及びR9は各々独立してフェニル、2置換、3置換若しくは4置換フェニル、2−若しくは3−ナフチル、又はピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジルを含む群から選択される複素環式芳香族、(CH2)nCH3の群から選択され、下付き文字nは独立して0〜15から選択される整数であり、
ZはH、NO2、OH、NR10R11(ここで、R10及びR11は各々独立してH、(CH2)nCH3の群から選択される)、NHCOR12(ここで、R12は(CH2)nCH3、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリルを含む群から選択される芳香族及び複素環式芳香族である)、COOR13(ここで、R13はH、(CH2)nCH3、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリルを含む群から選択される芳香族及び複素環式芳香族である)、NHSO2R14(R14はフェニル、2置換、3置換又は4置換フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジルを含む群から選択される複素環式芳香族、(CH2)nCH3である)であり、下付き文字nは独立して0〜15から選択される整数である);
(式中、mは1〜3から選択される整数であり、
WはH及びハロゲンから選択され、ハロゲンはF−、Cl−、Br−又はI−から選択され、
R4はH、フェニル、2置換、3置換又は4置換フェニル、2−又は3−ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジル、イソプロピル、tertブチル、(CH2)nCH3アルケニル、アルキニルであり、下付き文字nは独立して0〜15から選択される整数であり、
XはO、S、CR5R6、NR7、NHCOR8又はNHSO2R9であり、R5、R6及びR7は各々独立してH、フェニル、2置換、3置換又は4置換フェニル、2−又は3−ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジル、イソプロピル、tertブチル、(CH2)nCH3の群から選択され、R8及びR9は各々独立してフェニル、2置換、3置換若しくは4置換フェニル、2−若しくは3−ナフチル、又はピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジルを含む群から選択される複素環式芳香族、(CH2)nCH3の群から選択され、下付き文字nは独立して0〜15から選択される整数であり、
ZはH、NO2、OH、NR10R11(ここで、R10及びR11は各々独立してH、(CH2)nCH3の群から選択される)、NHCOR12(ここで、R12は(CH2)nCH3、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリルを含む群から選択される芳香族及び複素環式芳香族である)、COOR13(ここで、R13はH、(CH2)nCH3、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリルを含む群から選択される芳香族及び複素環式芳香族である)、NHSO2R14(R14はフェニル、2置換、3置換又は4置換フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジルを含む群から選択される複素環式芳香族、(CH2)nCH3である)であり、下付き文字nは独立して0〜15から選択される整数である);
(式中、複素環式芳香族はアミノピロール、アミノフラン、アミノチオフラン又はピリミジンであり、
R1、R2、R3、R4は各々独立してH、フェニル、2置換、3置換又は4置換フェニル、2−又は3−ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジル、イソプロピル、tertブチル、(CH2)nCH3アルケニル、アルキニルの群から選択され、下付き文字nは独立して0〜15から選択される整数であり、
XはO、S、CR5R6、NR7、NHCOR8又はNHSO2R9であり、ここでR5、R6、R7、R8、R9は各々独立してH、フェニル、2置換、3置換若しくは4置換フェニル、2−若しくは3−ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジル、イソプロピル、tertブチル又は(CH2)nCH3の群から選択され、下付き文字nは独立して0〜15から選択される整数であり、
ZはH、NO2、OH、NR10R11(ここで、R10及びR11は各々独立してH、(CH2)nCH3の群から選択される)、NHCOR12(ここで、R12は(CH2)nCH3、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリルを含む群から選択される芳香族及び複素環式芳香族である)、COOR13(ここで、R13はH、(CH2)nCH3、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリルを含む群から選択される芳香族及び複素環式芳香族である)、NHSO2R14(R14はフェニル、2置換、3置換又は4置換フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジルを含む群から選択される複素環式芳香族、(CH2)nCH3である)であり、下付き文字nは独立して0〜15から選択される整数である);
(式中、下付き文字nは独立して1〜15から選択される整数であり、
複素環式芳香族はアミノピロール、アミノフラン、アミノチオフラン又はピリミジンであ
り、
R4、R15は各々独立してH、フェニル、2置換、3置換又は4置換フェニル、2−又は3−ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジル、イソプロピル、tertブチル、(CH2)nCH3アルケニル、アルキニルの群から選択され、下付き文字nは独立して0〜15から選択される整数であり、
XはO、S、CR5R6、NR7、NHCOR8又はNHSO2R9であり、R5、R6及びR7は各々独立してH、フェニル、2置換、3置換又は4置換フェニル、2−又は3−ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジル、イソプロピル、tertブチル、(CH2)nCH3の群から選択され、R8及びR9は各々独立してフェニル、2置換、3置換若しくは4置換フェニル、2−若しくは3−ナフチル、又はピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジルを含む群から選択される複素環式芳香族、(CH2)nCH3の群から選択され、下付き文字nは独立して0〜15から選択される整数であり、
ZはH、NO2、OH、NR10R11(ここで、R10及びR11は各々独立してH、(CH2)nCH3の群から選択される)、NHCOR12(ここで、R12は(CH2)nCH3、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリルを含む群から選択される芳香族及び複素環式芳香族である)、COOR13(ここで、R13はH、(CH2)nCH3、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリルを含む群から選択される芳香族及び複素環式芳香族である)、NHSO2R14(R14はフェニル、2置換、3置換又は4置換フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジルを含む群から選択される複素環式芳香族、(CH2)nCH3である)であり、下付き文字nは独立して0〜15から選択される整数であり、
(式中、複素環式芳香族はアミノピロール、アミノフラン、アミノチオフラン又はピリミジンであり、
R4はH、フェニル、2置換、3置換又は4置換フェニル、2−又は3−ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジル、イソプロピル、tertブチル、(CH2)nCH3アルケニル、アルキニルであり、下付き文字nは独立して0〜15から選択される整数であり、
XはO、S、CR5R6、NR7、NHCOR8又はNHSO2R9であり、R5、R6及びR7は各々独立してH、フェニル、2置換、3置換又は4置換フェニル、2−又は3−ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジル、イソプロピル、tertブチル、(CH2)nCH3の群から選択され、R8及びR9は各々独立してフェニル、2置換、3置換若しくは4置換フェニル、2−若しくは3−ナフチル、又はピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジルを含む群から選択される複素環式芳香族、(CH2)nCH3の群から選択され、下付き文字nは独立して0〜15から選択される整数であり、
ZはH、NO2、OH、NR10R11(ここで、R10及びR11は各々独立してH、(CH2)nCH3の群から選択される)、NHCOR12(ここで、R12は(CH2)nCH3、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリルを含む群から選択される芳香族及び複素環式芳香族である)、COOR13(ここで、R13はH、(CH2)nCH3、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル
、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリルを含む群から選択される芳香族及び複素環式芳香族である)、NHSO2R14(R14はフェニル、2置換、3置換又は4置換フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンジルを含む群から選択される複素環式芳香族、(CH2)nCH3である)であり、下付き文字nは独立して0〜15から選択される整数である)
を含む群から選択される、請求項7に記載の医薬組成物。 - 前記誘導体が、
4−(4−(tert−ペンチル)フェノキシ)アニリン、
4−(4−シクロヘキシルフェノキシ)アニリン、
6−(4−((3r,5r,7r)−アダマンタン−1−イル)フェノキシ)ピリジン−3−アミン、
6−(3−(tert−ブチル)フェノキシ)ピリジン−3−アミン、
4−(4−(tert−ブチル)フェノキシ)−3−フルオロアニリン、
6−(4−(tert−ペンチル)フェノキシ)ピリジン−3−アミン、
6−(4−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン、
4−(4−シクロヘキシルフェノキシ)−3−フルオロアニリン、
3−フルオロ−4−(4−(tert−ペンチル)フェノキシ)アニリン、
6−(4−(2−メチルペンタン−2−イル)フェノキシ)ピリジン−3−アミン、
4−(4−((3r,5r,7r)−アダマンタン−1−イル)フェノキシ)アニリン、
4−(4−((3r,5r,7r)−アダマンタン−1−イル)フェノキシ)−3−フルオロアニリン、
6−(4−シクロヘキシルフェノキシ)ピリジン−3−アミン、
4−(4−(tert−ブチル)フェノキシ)アニリン、
4−(4−イソプロピルフェノキシ)アニリン、及び、
6−(4−(2,4,4−トリメチルペンタン−2−イル)フェノキシ)ピリジン−3−アミン、
の群から選択される、請求項8に記載の医薬組成物。 - がんを治療及び/又は予防する方法に使用される単回用量又は複数回用量の6−(4−tert−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン(I3)又はNotchシグナル伝達経路阻害特性を有するその誘導体の1つを、任意に試薬及び/又は使用説明書とともに含むキット。
- 単回用量又は複数回用量の化学療法剤を更に含む、請求項10に記載のキット。
- 細胞におけるNotchシグナル伝達経路のin vitro阻害への式Iの6−(4−tert−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン(I3):
又はNotchシグナル伝達経路阻害特性を有するその誘導体の1つの使用。 - 前記細胞ががん細胞である、請求項12に記載の使用。
- 細胞におけるNotchシグナル伝達経路のin vivo阻害への式Iの6−(4−tert−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン(I3):
又はNotchシグナル伝達経路阻害特性を有するその誘導体の1つの使用。 - 前記細胞ががん細胞である、請求項14に記載の使用。
- Notch依存性がんの被験体の治療方法であって、
i)前記被験体の生体サンプルから得られるがん細胞において、がんがNotchシグナル伝達経路依存性であるか否かを決定することと、
ii)前記被験体を、前記がんがNotch依存性がんであるか否かに基づいて、治療的に有効な量の式Iの6−(4−tert−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン(
I3)若しくはNotchシグナル伝達経路阻害特性を有するその誘導体の1つ、又は請求項7〜9のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することによって治療することと、を含む、治療方法。 - がん細胞におけるNotchシグナル伝達経路依存性を、in vitro γ−セクレターゼ複合体活性アッセイによって決定する、請求項16に記載の治療方法。
- 少なくとも1つの従来のがん治療を行うことを更に含む、請求項16又は17に記載の治療方法。
- 前記従来のがん治療を、前記治療的に有効な量の式Iの6−(4−tert−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン(I3)若しくはNotchシグナル伝達経路阻害特性を有するその誘導体の1つ、又は請求項7〜9のいずれか一項に記載の医薬組成物の投与の前に、それと同時に又はその後に行う、請求項18に記載の治療方法。
- 前記従来のがん治療が放射線療法及び/又は化学療法である、請求項18に記載の治療方法。
- Notchシグナル伝達経路活性の上方調節と関連する疾患を治療する方法であって、6−(4−tert−ブチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン(I3)、その誘導体、又は請求項7〜9のいずれか一項に記載の医薬組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP11010130.0 | 2011-12-21 | ||
EP11010130.0A EP2606884A1 (en) | 2011-12-21 | 2011-12-21 | Inhibitors of notch signaling pathway and use thereof in treatment of cancers |
PCT/IB2012/057622 WO2013093885A1 (en) | 2011-12-21 | 2012-12-21 | Inhibitors of notch signalling pathway and use thereof in treatment of cancers |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018134937A Division JP2018172433A (ja) | 2011-12-21 | 2018-07-18 | Notchシグナル伝達経路の阻害剤及びがんの治療におけるその使用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015506345A true JP2015506345A (ja) | 2015-03-02 |
JP6373760B2 JP6373760B2 (ja) | 2018-08-15 |
Family
ID=47722321
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014548321A Active JP6373760B2 (ja) | 2011-12-21 | 2012-12-21 | Notchシグナル伝達経路の阻害剤及びがんの治療におけるその使用 |
JP2018134937A Pending JP2018172433A (ja) | 2011-12-21 | 2018-07-18 | Notchシグナル伝達経路の阻害剤及びがんの治療におけるその使用 |
JP2020071001A Active JP6887701B2 (ja) | 2011-12-21 | 2020-04-10 | Notchシグナル伝達経路の阻害剤及びがんの治療におけるその使用 |
JP2021080716A Pending JP2021120399A (ja) | 2011-12-21 | 2021-05-12 | Notchシグナル伝達経路の阻害剤及びがんの治療におけるその使用 |
Family Applications After (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018134937A Pending JP2018172433A (ja) | 2011-12-21 | 2018-07-18 | Notchシグナル伝達経路の阻害剤及びがんの治療におけるその使用 |
JP2020071001A Active JP6887701B2 (ja) | 2011-12-21 | 2020-04-10 | Notchシグナル伝達経路の阻害剤及びがんの治療におけるその使用 |
JP2021080716A Pending JP2021120399A (ja) | 2011-12-21 | 2021-05-12 | Notchシグナル伝達経路の阻害剤及びがんの治療におけるその使用 |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US9296682B2 (ja) |
EP (3) | EP2606884A1 (ja) |
JP (4) | JP6373760B2 (ja) |
CN (3) | CN104136027B (ja) |
AU (1) | AU2012356033B2 (ja) |
BR (1) | BR112014015105B1 (ja) |
CA (1) | CA2859740C (ja) |
CY (1) | CY1119964T1 (ja) |
DK (1) | DK2793884T3 (ja) |
ES (1) | ES2660782T3 (ja) |
HK (1) | HK1203396A1 (ja) |
HR (1) | HRP20180348T1 (ja) |
HU (1) | HUE036583T2 (ja) |
IL (1) | IL233285A0 (ja) |
LT (1) | LT2793884T (ja) |
MX (1) | MX355632B (ja) |
NO (1) | NO2793884T3 (ja) |
PL (1) | PL2793884T3 (ja) |
PT (1) | PT2793884T (ja) |
RS (1) | RS56907B1 (ja) |
RU (1) | RU2631611C2 (ja) |
SG (2) | SG11201403418VA (ja) |
SI (1) | SI2793884T1 (ja) |
TR (1) | TR201802117T4 (ja) |
WO (1) | WO2013093885A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201404965B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020511427A (ja) * | 2017-02-24 | 2020-04-16 | ゼニオプロ ゲーエムベーハー | 新規の芳香族化合物 |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2606884A1 (en) | 2011-12-21 | 2013-06-26 | Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL) | Inhibitors of notch signaling pathway and use thereof in treatment of cancers |
US10626372B1 (en) | 2015-01-26 | 2020-04-21 | Fate Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for inducing hematopoietic cell differentiation |
US10501413B2 (en) | 2015-03-23 | 2019-12-10 | University Of Miami | Inhibitors of the Notch transcriptional activation complex and methods for use of the same |
CA3003152A1 (en) | 2015-11-04 | 2017-05-11 | Fate Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for inducing hematopoietic cell differentiation |
CN108368520B (zh) | 2015-11-04 | 2023-01-17 | 菲特治疗公司 | 多能细胞的基因组工程改造 |
US11318167B2 (en) | 2015-12-11 | 2022-05-03 | The Johns Hopkins University | Isolation of fusion-competent myoblasts and therapeutic applications thereof related to muscular dystrophy |
CN105541703A (zh) * | 2016-01-27 | 2016-05-04 | 吉林大学 | 一种含吡啶结构的三胺单体及其制备方法 |
US10772876B2 (en) | 2016-03-17 | 2020-09-15 | Xeniopro GmbH | Enhancers of Notch signaling and the use thereof in the treatment of cancers and malignancies medicable by upregulation of Notch |
WO2017179883A1 (ko) | 2016-04-12 | 2017-10-19 | 주식회사 엘지화학 | 화합물 및 이를 포함하는 유기 전자 소자 |
IT201600132360A1 (it) | 2016-12-29 | 2018-06-29 | Univ Degli Studi Roma La Sapienza | Inibitori di notch per uso nel trattamento della leucemia linfoblastica acuta a cellule t |
WO2018154118A2 (en) * | 2017-02-24 | 2018-08-30 | Reinmueller Viktoria | Novel aromatic compounds |
EP3462349A1 (en) * | 2017-10-02 | 2019-04-03 | Koninklijke Philips N.V. | Assessment of notch cellular signaling pathway activity using mathematical modelling of target gene expression |
MA52954A (fr) * | 2018-06-21 | 2021-04-28 | Cellestia Biotech Ag | Procédé pour la fabrication d'aminoéthers de diaryle et sels de chlorhydrate d'aminoéthers de diaryle |
CA3114113A1 (en) | 2018-10-02 | 2020-04-09 | Frequency Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods related to otic therapeutic agents |
CN114340611A (zh) | 2019-04-08 | 2022-04-12 | 频率医疗公司 | 用于治疗听力损失的chir99021和丙戊酸的组合 |
TW202104166A (zh) | 2019-04-10 | 2021-02-01 | 瑞士商西萊絲蒂亞生物科技股份有限公司 | Notch訊息傳遞路徑抑制劑及其在癌症治療之用途 |
WO2020208138A1 (en) | 2019-04-10 | 2020-10-15 | Cellestia Biotech Ag | Compounds for the treatment of oncovirus induced cancer and methods of use thereof |
CN111153817B (zh) * | 2020-01-20 | 2021-02-02 | 四川大学 | 苯氧基-n-苯基苯胺衍生物及其应用 |
WO2021197333A1 (zh) * | 2020-03-31 | 2021-10-07 | 浙江养生堂天然药物研究所有限公司 | 药物组合及其用途 |
EP4213845A1 (en) | 2020-09-16 | 2023-07-26 | Cellestia Biotech AG | New use of inhibitors of the notch signalling pathway |
EP4008324A1 (en) | 2020-12-07 | 2022-06-08 | Cellestia Biotech AG | Combinations comprising an inhibitor of an anti-apoptotic protein, such as bcl-2, bcl-xl, bclw or mcl-1, and a notch signaling pathway inhibitor for treating cancer |
EP4255409A1 (en) | 2020-12-07 | 2023-10-11 | Cellestia Biotech AG | Pharmaceutical combinations for treating cancer |
CN117794536A (zh) | 2021-06-02 | 2024-03-29 | 塞莱斯蒂亚生物技术股份公司 | 在治疗自身免疫性和炎症性疾病的方法中使用的化合物 |
WO2023079132A1 (en) | 2021-11-08 | 2023-05-11 | Cellestia Biotech Ag | Pharmaceutical combinations for treating cancer |
EP4223292A1 (en) | 2022-02-07 | 2023-08-09 | Cellestia Biotech AG | Pharmaceutical combinations for treating cancer |
WO2024012414A1 (en) * | 2022-07-11 | 2024-01-18 | Westlake University | Use of a fbxo42 specific inhibitor in treating notch signaling-dependent disease |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001089412A (ja) * | 1999-09-22 | 2001-04-03 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ベンゼン誘導体またはその医薬的に許容される塩 |
WO2010033655A1 (en) * | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Complegen, Inc. | Compounds and methods for pkc theta inhibition |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8430252D0 (en) | 1984-11-30 | 1985-01-09 | Beecham Group Plc | Compounds |
US4816373A (en) * | 1986-01-31 | 1989-03-28 | Mitsubishi Paper Mills, Ltd. | Method of producing images |
US4959377A (en) * | 1989-06-29 | 1990-09-25 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Phenoxypyridinamine compounds which are use as a dermatological composition |
WO1993025225A1 (en) * | 1992-06-17 | 1993-12-23 | University Of Massachusetts Medical Center | Liposomal formulations for administering to cancer patients |
US5935924A (en) | 1994-04-15 | 1999-08-10 | Genentech, Inc. | Treatment of congestive heart failure |
US6214966B1 (en) | 1996-09-26 | 2001-04-10 | Shearwater Corporation | Soluble, degradable poly(ethylene glycol) derivatives for controllable release of bound molecules into solution |
US6692919B1 (en) * | 1997-07-23 | 2004-02-17 | Yale University | Activated forms of notch and methods based thereon |
EP1140840B1 (en) | 1999-01-13 | 2006-03-22 | Bayer Pharmaceuticals Corp. | -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
US7351834B1 (en) * | 1999-01-13 | 2008-04-01 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | ω-Carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
MXPA01010750A (es) | 1999-04-23 | 2003-08-20 | Alza Corp | Conjugado que tiene un enlace dividible para utilizarse en un liposoma. |
WO2003051825A1 (en) | 2001-12-14 | 2003-06-26 | Exelixis, Inc. | Human adam-10 inhibitors |
AU2003231231A1 (en) * | 2002-05-06 | 2003-11-11 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Pyridinyl amino pyrimidine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders |
AU2003255735A1 (en) * | 2002-08-03 | 2004-02-23 | Lorantis Limited | Conjugate of notch signalling pathway modulators and their use in medical treatment |
WO2005014524A2 (en) * | 2003-08-07 | 2005-02-17 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Amino thiol compounds and compositions for use in conjunction with cancer therapy |
US20050214250A1 (en) | 2003-11-06 | 2005-09-29 | Harris J M | Method of preparing carboxylic acid functionalized polymers |
AU2005302846A1 (en) * | 2004-11-10 | 2006-05-18 | Hubrecht Laboratorium | Treatment of an intestinal adenoma and/or adenocarcinoma by inhibition of notch pathway activation |
GB0518232D0 (en) * | 2005-09-07 | 2005-10-19 | Merck Sharp & Dohme | New methods |
PE20090321A1 (es) * | 2007-06-04 | 2009-04-20 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-notch1 nrr, metodo de preparacion y composicion farmaceutica |
CN102137669A (zh) | 2008-06-03 | 2011-07-27 | 弗雷森纽斯医疗护理德国有限责任公司 | 包含γ分泌酶调节剂的药物组合物 |
US20100292193A1 (en) * | 2009-04-10 | 2010-11-18 | The Regents Of The University Of California | Radioprotective drugs |
EP2606884A1 (en) | 2011-12-21 | 2013-06-26 | Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL) | Inhibitors of notch signaling pathway and use thereof in treatment of cancers |
-
2011
- 2011-12-21 EP EP11010130.0A patent/EP2606884A1/en not_active Withdrawn
-
2012
- 2012-12-21 AU AU2012356033A patent/AU2012356033B2/en active Active
- 2012-12-21 US US14/366,917 patent/US9296682B2/en active Active
- 2012-12-21 BR BR112014015105-9A patent/BR112014015105B1/pt active IP Right Grant
- 2012-12-21 RU RU2014127753A patent/RU2631611C2/ru active
- 2012-12-21 CN CN201280070333.0A patent/CN104136027B/zh active Active
- 2012-12-21 CN CN201710300003.0A patent/CN107434779B/zh active Active
- 2012-12-21 CN CN202110711788.7A patent/CN113616648A/zh active Pending
- 2012-12-21 TR TR2018/02117T patent/TR201802117T4/tr unknown
- 2012-12-21 EP EP17203495.1A patent/EP3332783A1/en active Pending
- 2012-12-21 JP JP2014548321A patent/JP6373760B2/ja active Active
- 2012-12-21 RS RS20180212A patent/RS56907B1/sr unknown
- 2012-12-21 MX MX2014007544A patent/MX355632B/es active IP Right Grant
- 2012-12-21 EP EP12824809.3A patent/EP2793884B1/en active Active
- 2012-12-21 HU HUE12824809A patent/HUE036583T2/hu unknown
- 2012-12-21 DK DK12824809.3T patent/DK2793884T3/en active
- 2012-12-21 PT PT128248093T patent/PT2793884T/pt unknown
- 2012-12-21 SI SI201231225T patent/SI2793884T1/en unknown
- 2012-12-21 CA CA2859740A patent/CA2859740C/en active Active
- 2012-12-21 SG SG11201403418VA patent/SG11201403418VA/en unknown
- 2012-12-21 LT LTEP12824809.3T patent/LT2793884T/lt unknown
- 2012-12-21 ES ES12824809.3T patent/ES2660782T3/es active Active
- 2012-12-21 PL PL12824809T patent/PL2793884T3/pl unknown
- 2012-12-21 SG SG10201605984RA patent/SG10201605984RA/en unknown
- 2012-12-21 NO NO12824809A patent/NO2793884T3/no unknown
- 2012-12-21 WO PCT/IB2012/057622 patent/WO2013093885A1/en active Application Filing
-
2014
- 2014-06-19 IL IL233285A patent/IL233285A0/en active IP Right Grant
- 2014-07-07 ZA ZA2014/04965A patent/ZA201404965B/en unknown
-
2015
- 2015-04-28 HK HK15104071.7A patent/HK1203396A1/xx unknown
-
2016
- 2016-02-08 US US15/017,986 patent/US10274481B2/en active Active
-
2018
- 2018-02-22 CY CY20181100210T patent/CY1119964T1/el unknown
- 2018-02-27 HR HRP20180348TT patent/HRP20180348T1/hr unknown
- 2018-03-14 US US15/921,560 patent/US10054581B1/en active Active
- 2018-07-18 JP JP2018134937A patent/JP2018172433A/ja active Pending
-
2019
- 2019-03-25 US US16/363,336 patent/US11085918B2/en active Active
-
2020
- 2020-04-10 JP JP2020071001A patent/JP6887701B2/ja active Active
-
2021
- 2021-05-12 JP JP2021080716A patent/JP2021120399A/ja active Pending
- 2021-06-22 US US17/354,521 patent/US20210382038A1/en active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001089412A (ja) * | 1999-09-22 | 2001-04-03 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ベンゼン誘導体またはその医薬的に許容される塩 |
WO2010033655A1 (en) * | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Complegen, Inc. | Compounds and methods for pkc theta inhibition |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020511427A (ja) * | 2017-02-24 | 2020-04-16 | ゼニオプロ ゲーエムベーハー | 新規の芳香族化合物 |
JP7282036B2 (ja) | 2017-02-24 | 2023-05-26 | ゼニオプロ ゲーエムベーハー | 新規の芳香族化合物 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6887701B2 (ja) | Notchシグナル伝達経路の阻害剤及びがんの治療におけるその使用 | |
Astudillo et al. | The small molecule IMR-1 inhibits the notch transcriptional activation complex to suppress tumorigenesis | |
JP6510485B2 (ja) | Prmt5インヒビターおよびそれらの使用方法 | |
JP6952097B2 (ja) | ラミノパシー、老化及び癌を治療又は予防するためのnat10モジュレーター | |
CA2918071C (en) | Methods and compositions for treatment of muscle wasting, muscle weakness, and/or cachexia | |
US9943506B2 (en) | BCL6 inhibitors as anticancer agents | |
KR20220021462A (ko) | Notch 신호 전달 경로의 억제제 및 암의 치료에서 이의 용도 | |
He et al. | Discovery of a highly potent and orally bioavailable STAT3 dual phosphorylation inhibitor for pancreatic cancer treatment | |
He et al. | Discovery of a Novel Potent STAT3 Inhibitor HP590 with Dual p-Tyr705/Ser727 Inhibitory Activity for Gastric Cancer Treatment | |
NZ627559B2 (en) | Inhibitors of notch signalling pathway and use thereof in treatment of cancers | |
JP2024517473A (ja) | Yap/teadの調節のための化合物及び方法ならびにそれらの適用 | |
WO2021165735A1 (en) | Biphenyl compounds as soce modulators, compositions and uses thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20151215 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20161012 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170112 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170510 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20170718 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20171004 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20171102 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180110 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180406 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180502 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180608 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20180627 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20180718 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6373760 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |