JP2024517473A - Ｙａｐ／ｔｅａｄの調節のための化合物及び方法ならびにそれらの適用 - Google Patents

Ｙａｐ／ｔｅａｄの調節のための化合物及び方法ならびにそれらの適用 Download PDF

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Abstract

式（Ｉ）【化１】JPEG2024517473000053.jpg5561（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ及びＸは、本開示に記載される実施形態のいずれかに記載の通りである）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは重水素化類似体、その組成物、及びその使用が開示される。

Description

関連出願
本出願は、２０２１年５月１１日に出願された米国仮出願第６３／１８７，２２６号の利益を主張する。上記出願の全教示は、参照により本明細書に組み込まれる。
分野
本開示は、哺乳動物における治療、特に、Ｈｉｐｐｏシグナル伝達経路に関連する様々な疾患の処置のためのＹＡＰとＴＥＡＤとの相互作用を調節するのに有用な有機化合物に関する。
ＹＡＰ及びＴＥＡＤは、組織ホメオスタシス、細胞増殖、腫瘍形質転換及びアポトーシスを調節するＨｉｐｐｏシグナル伝達経路に関与する２つのタンパク質である。この経路は、２つの転写コアクチベーター、ＹＡＰ及びＴＡＺのリン酸化をもたらす一連のキナーゼを含む。ＹＡＰ／ＴＡＺはＤＮＡ結合ドメインを含まないが、ＴＥＡＤ転写因子ファミリー（ＴＥＡＤ－１、ＴＥＡＤ－２、ＴＥＡＤ－３及びＴＥＡＤ－４）に結合して、結合組織成長因子（ＣＴＧＦ）、システインリッチ血管新生誘導因子６１（ＣＹＲ６１）等の標的遺伝子発現を媒介し、細胞の成長、増殖、遊走及び生存を促進する。（Ｇａｎｄｈｉ Ｔ．Ｋ．Ｂｏｏｐａｔｈｙら、Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｈｉｐｐｏ Ｐａｔｈｗａｙ－ＹＡＰ／ＴＡＺ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ、Ｆｒｏｎｔ Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ Ｂｉｏｌ．２０１９年、７巻、４９頁）。上流キナーゼが不活性である場合、ＹＡＰ及びＴＡＺはリン酸化されず、核に移行し、ＴＥＡＤに結合する。Ｈｉｐｐｏ経路の調節解除は、乳房を含む多種多様な腫瘍に関与し、したがって、その標的化は、この経路の機能的変化を有するがんの処置のためのアプローチを表す。（Ｄｏｍｉｎｇｕｅｚ－Ｂｅｒｒｏｃａｌら、Ｎｅｗ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｆｏｒ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｈｉｐｐｏ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ Ｐａｔｈｗａｙ．Ｓｃｉ Ｒｅｐ ９巻、４７７１頁（２０１９年））。一例として、このシグナル伝達経路を標的とするために使用される小分子の１つは、ＹＡＰに会合し、ＴＥＡＤへの結合を阻害するベルテポルフィンである。
ＹＡＰとＴＥＡＤとの間の相互作用を調節し、より具体的には阻害し（すなわち、ＹＡＰ／ＴＥＡＤ阻害剤）、それによってＹＡＰ／ＴＥＡＤ標的遺伝子の発現を低下させ、Ｈｉｐｐｏシグナル伝達経路によって制御されるがん細胞株において抗増殖効果を示す化合物は、腫瘍成長及び他の疾患を調節することができる新しいクラスの潜在的な治療薬である。ヒトの疾患の処置又は予防のために現在承認されているＹＡＰ／ＴＥＡＤ阻害剤はないので、ＹＡＰ／ＴＥＡＤを調節することができる新規化合物の必要性は満たされていない。
本開示の一実施形態は、ＹＡＰ／ＴＥＡＤを調節することができる、本明細書の実施形態のいずれかに記載される新規化合物、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物

（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ及びＸは、本開示の実施形態のいずれか（その下位実施形態のいずれかを含む）に記載の通りである）
又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは重水素化類似体に関する。
式（Ｉ）の他の実施形態及び下位実施形態は、本開示において本明細書でさらに説明される。
本開示の別の実施形態は、本開示に記載される式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の任意の実施形態及び下位実施形態、又はこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは重水素化類似体、及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物に関する。
本開示の別の実施形態は、本開示に記載される式（Ｉ）の化合物、又は式（Ｉ）の任意の実施形態、又はこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは重水素化類似体、及び別の治療薬を含む医薬組成物に関する。
本開示の別の実施形態は、少なくとも部分的にＹＡＰ／ＴＥＡＤによって媒介される疾患又は状態を有する対象を処置する方法であって、有効量の式（Ｉ）による化合物、もしくは本開示に記載される式（Ｉ）の任意の実施形態、もしくはこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは重水素化類似体、又は本開示に記載される化合物のいずれかの医薬組成物を対象に投与することを含む方法に関する。
ＹＡＰ／ＴＥＡＤによって媒介される疾患又は状態を処置するための、式（Ｉ）による化合物、もしくは本開示に記載される式（Ｉ）の任意の実施形態、もしくはこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは重水素化類似体、又は本開示に記載される化合物のいずれかの医薬組成物の使用も本明細書で提供される。
さらなる実施形態は、本開示の詳細な説明にさらに記載されている。
Ｉ．定義
本明細書で使用される場合、特に明記しない限り、以下の定義が適用される。
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が明らかにそうでないことを指示しない限り、複数の参照を含むことに留意されたい。
結合点がそうでないことを示さない限り、本開示の式（Ｉ）の変数の定義及びそのすべての実施形態に列挙された化学部分は、左から右に読まれるべきであり、右側は定義された親構造に直接結合している。しかしながら、結合点（例えば、ダッシュ「－」）が化学的部分の左側に示されている場合（例えば、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｎ（Ｒ６）２）、この化学的部分の左側は、定義されるように親部分に直接結合している。
化合物を構築する目的で本明細書に記載の化合物の一般的な説明を考慮すると、そのような構築は安定な構造の生成をもたらすと考えられる。すなわち、当業者であれば、理論的には、いくつかの構築物は通常、安定な化合物（すなわち、立体的に実用的及び／又は合成的に実現可能である）とは考えられないことを認識するであろう。
「アルキル」は、それ自体で、又は別の置換基の一部として、特に明記しない限り、指定された数の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１～Ｃ６は１～６個の炭素を意味する）直鎖又は分岐鎖炭化水素を意味する。代表的なアルキル基には、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２個の炭素原子を有する直鎖及び分岐鎖アルキル基が含まれる。さらに代表的なアルキル基には、１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有する直鎖及び分岐鎖アルキル基が含まれる。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル等が挙げられる。本明細書における定義（例えば、アルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル等）のそれぞれについて、アルキル部分の炭素原子の数を示すための接頭辞が含まれない場合、アルキル部分又はその一部は、１２個以下の主鎖炭素原子又は８個以下の主鎖炭素原子又は６個以下の主鎖炭素原子を有する。例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐炭化水素を指し、－ＣＨ３、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ５アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ３アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ５アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ５アルキル、Ｃ３～Ｃ６アルキル、Ｃ４～Ｃ５アルキル、Ｃ４～Ｃ６アルキル、Ｃ５～Ｃ６アルキル及びＣ６アルキルを含むが、これらに限定されない。置換は、任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生成するものと理解されるが、任意に置換されたアルキルが－ＯＲ（例えばアルコキシ）、－ＳＲ（例えばチオアルキル）、－ＮＨＲ（例えばアルキルアミノ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ等の部分のＲ基である場合、アルキルＲ基の置換は、（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除いて）部分の任意のＯ、Ｓ又はＮに結合したアルキル炭素の置換が、（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除いて）置換基の任意のＯ、Ｓ又はＮが部分の任意のＯ、Ｓ又はＮに結合したアルキル炭素に結合するであろう置換基を除外するようなものである。
「アルキレン」は、それ自体で、又は別の置換基の一部として、接頭辞に示される数の炭素原子を有するアルカンに由来する直鎖又は分岐の飽和二価炭化水素部分を意味する。例えば、（すなわち、Ｃ１～Ｃ６は１～６個の炭素を意味する。Ｃ１～Ｃ６アルキレンは、メチレン、エチレン、プロピレン、２－メチルプロピレン、ペンチレン、ヘキシレン等を含むことを意味する）である。Ｃ１～４アルキレンには、メチレン－ＣＨ２－、エチレン－ＣＨ２ＣＨ２－、プロピレン－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、及びイソプロピレン－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２－（ＣＨ２）２ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ２－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－が含まれる。典型的には、アルキル（又はアルキレン）基は、１から２４個の炭素原子を有し、それらの基は、１０個以下、８個以下、又は６個以下の炭素原子を有する。アルキレン部分の炭素原子の数を示すための接頭辞が含まれない場合、アルキレン部分又はその一部は、１２個以下の主鎖炭素原子又は８個以下の主鎖炭素原子、６個以下の主鎖炭素原子、又は４個以下の主鎖炭素原子、又は３個以下の主鎖炭素原子、又は２個以下の主鎖炭素原子、又は１個の炭素原子を有する。
「アルコキシ」又は「アルコキシル」は－Ｏ－アルキル基を指し、アルキルは本明細書で定義される通りである。例として、「Ｃ１～Ｃ６アルコキシ」は－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル基を指し、アルキルは本明細書で定義される通りである。アルコキシ上の置換は、任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生成するものと理解されるが、アルコキシの置換は、Ｏ、Ｓ又はＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）がアルコキシＯに結合したアルキル炭素に結合しないようなものである。さらに、アルコキシが別の部分の置換基として記載されている場合、アルコキシ酸素は、他の部分のＯ、Ｓ又はＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）に結合した炭素原子、又は他の部分のアルケンもしくはアルキン炭素に結合しない。
「アミノ」又は「アミン」は、ＮＨ２基を示す。
「アリール」は、それ自体で、又は別の置換基の一部として、特に明記しない限り、６～１４個の環炭素原子を含む単環式、二環式又は多環式の多価不飽和芳香族炭化水素基を指し、これは、単環又は一緒に縮合しているかもしくは共有結合している多環（３個までの環）であり得る。しかしながら、アリールは、以下に定義されるヘテロアリールを決して包含せず、それと重複もしない。１つ以上のアリール環がヘテロアリール環と縮合している場合、得られる環系はヘテロアリールである。非置換アリール基の非限定的な例としては、フェニル、１－ナフチル及び２－ナフチルが挙げられる。「アリーレン」という用語は、二価アリールを指し、アリールは本明細書で定義される通りである。
「シクロアルキル」又は「炭素環」又は「炭素環式」は、それ自体で、又は別の置換基の一部として、特に明記しない限り、接頭辞で示される数の炭素原子を有するか、又は指定されない場合は１環当たり３～６個、さらに４～６個、さらに５～６個の環員を有する飽和又は部分不飽和の非芳香族単環式環、架橋環、スピロ環、縮合環（例えば、二環式又は三環式炭素環系）又はキュバンを指し、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルであり、１個又は２個の環炭素原子が場合によりカルボニルで置き換えられていてもよい。さらに、シクロアルキルという用語は、分子の残りの部分との結合点にかかわらず、（例えば、アリール又はヘテロアリールの）芳香環に縮合した環系を包含することが意図される。シクロアルキルは、示された数の環原子を有する炭化水素環を指す（例えば、Ｃ３～６シクロアルキル及び３～６員シクロアルキルは両方とも３～６個の環炭素原子を意味する）。「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも１つの不飽和単位を有するシクロアルキルを指す。シクロアルキル又はシクロアルケニルの置換基は、シクロアルキル又はシクロアルケニル基の結合点にあってもよく、第四級中心を形成する。
「ハロゲン」又は「ハロ」は、すべてのハロゲン、すなわち、クロロ（Ｃｌ）、フルオロ（Ｆ）、ブロモ（Ｂｒ）又はヨード（Ｉ）を指す。
「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、及び硫黄（Ｓ）を含むことを意味する。
「ヘテロアリール」とは、５～９個の環原子を含む単環式又は二環式の芳香族環基（本開示では５又は６個の環原子を含む単環式芳香族環基（本開示では５～６員ヘテロアリールとも呼ばれる）を含み、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から独立して選択される１つ以上、１４、１３又は１２個のヘテロ原子を含む、本開示では５～９員ヘテロアリールとも呼ばれる）を指す。少なくとも１個のヘテロ原子を含む任意の芳香族環又は環系は、結合点にかかわらず（すなわち、縮合環のいずれか１つを介して）ヘテロアリールである。ヘテロアリールはまた、スルフィニル、スルホニル及び三級環窒素のＮオキシド等の酸化Ｓ又はＮを含むことが意図される。炭素原子又は窒素原子は、安定な化合物が生成されるようなヘテロアリール環構造の結合点である。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリジニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、キナゾリニル、プリニル、インドリル、キノリニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサチアジアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、フラニル、ベンゾフリル、インドリル、トリアジニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアキソリル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、プテリジニル及びチアジアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。「窒素含有ヘテロアリール」は、環ヘテロ原子の少なくとも１つがＮであるヘテロアリールを指す。
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を指し、両方の用語は本明細書で定義される通りである。
「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２を含む）又はＰ（ホスフィンオキシドを含む）から選択される１～５個のヘテロ原子を含む飽和又は部分不飽和非芳香族シクロアルキル基を指し、窒素、硫黄及びリン原子は場合により酸化されており、窒素原子は場合により四級化されており、残りの環原子はＣであり、１個又は２個のＣ原子は場合によりカルボニルとして存在していてもよい。さらに、ヘテロシクロアルキルという用語は、分子の残りの部分との結合点にかかわらず、ヘテロアリールではない少なくとも１個のヘテロ原子を含む任意の環又は環系を包含することを意図している。ヘテロシクロアルキル基には、形式的に電荷分離された芳香族共鳴構造を有する環を有するもの、例えば、Ｎ－メチルピリドニルが含まれる。ヘテロシクロアルキルは、１個又は２個のオキソ基で置換されていてもよく、スルホン及びスルホキシド誘導体を含むことができる。ヘテロシクロアルキルは、１～５個の環原子が－Ｎ＝、－Ｎ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－又はＳ（Ｏ）２－から選択されるヘテロ原子であり、さらに１個又は２個の環原子が－Ｃ（Ｏ）－基によって場合により置き換えられている、３～１２個、４～１０個、５～１０個又は５～６個の環原子の単環式、縮合二環式又は縮合多環式環系であり得る。一例として、４～６員ヘテロシクロアルキルは、少なくとも１個のヘテロ原子を有する４～６個の環員を有するヘテロシクロアルキルである。ヘテロシクロアルキルは、シクロアルキルと縮合した複素環式アルキル環であってもよい。ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリドニル等が挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、環炭素又はヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合することができる。「ヘテロシクロアルケニル」は、少なくとも１つの不飽和単位を有するヘテロシクロアルキルを指す。ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルの置換基は、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニル基の結合点にあり、第四級中心を形成し得る。
「ヘテロシクロアルキルアルキル」という用語は、ヘテロシクロアルキル基で置換されたアルキル基を指す。例としては、アゼチジニルメチル、モルホリノメチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
「ヒドロキシル」又は「ヒドロキシ」は、ＯＨ基を指す。「ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシアルキレン」という用語は、１～５個のヒドロキシ基で置換された、本明細書でそれぞれ定義されるアルキル基又はアルキレン基を指す。
本開示を通して使用される「任意の置換基」又は「場合により置換された」は、化合物に対する置換が起こっても起こらなくてもよいこと、及びその説明が、置換が起こる場合と、置換が起こらない場合とを含むことを意味する。例えば、「１～３個のＴ１基で場合により置換された」という句は、Ｔ１基が存在してもよいが、存在する必要はないことを意味する。本開示では、化合物に対する任意の置換は、安定な化合物をもたらす方法で起こると仮定される。
本開示の化合物に関連して本明細書で使用される場合、「合成する」及び同様の用語は、１つ以上の前駆体材料からの化学合成を意味する。
本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、少なくとも１つの薬学的に活性な化合物及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体又は賦形剤を含有する、治療目的で意図される動物対象への投与に適した製剤を指す。
「薬学的に許容される」という用語は、示された材料が、処置される疾患又は状態及びそれぞれの投与経路を考慮して、合理的に慎重な医師に患者への材料の投与を回避させる特性を有さないことを示す。例えば、そのような材料は、例えば注射剤の場合、本質的に無菌であることが一般に要求される。
「薬学的に許容される塩」は、哺乳動物等の患者への投与に許容される塩（例えば、所与の投与計画に対して許容される哺乳動物の安全性を有する塩）を指す。企図される薬学的に許容される塩形態としては、モノ、ビス、トリス、テトラキス等が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、それらが投与される量及び濃度において非毒性である。そのような塩の調製は、化合物がその生理学的効果を発揮するのを妨げることなく、化合物の物理的特性を変化させることによって薬理学的使用を容易にすることができる。物理的特性の有用な変化には、融点を下げて経粘膜投与を容易にすること、及び溶解度を上げてより高濃度の薬物の投与を容易にすることが含まれる。そのような塩は、本明細書に記載の化合物に見られる特定の置換基に応じて、薬学的に許容される無機又は有機塩基及び薬学的に許容される無機又は有機酸に由来することができる。
薬学的に許容される塩は、標準的な技術によって調製することができる。例えば、化合物の遊離塩基形態は、適切な酸を含有する水性又は水性アルコール溶液等の適切な溶媒に溶解し、次いで溶液を蒸発させることによって単離することができる。別の例では、塩は、有機溶媒中で遊離塩基と酸とを反応させることによって調製することができる。
本開示の化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合、塩基付加塩は、このような化合物の中性形態を、無溶媒又は適切な不活性溶媒中で、十分な量の所望の塩基（すなわち、第１級、第２級、第３級、第４級又は環状アミン、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物等）と接触させることによって得ることができる。所望の酸は、例えば、ピラノシジル酸（グルクロン酸、ガラクツロン酸等）、α－ヒドロキシ酸（クエン酸、酒石酸等）、アミノ酸（アスパラギン酸、グルタミン酸等）、芳香族酸（安息香酸、桂皮酸等）、スルホン酸（ｐ－トルエンスルホン酸、エタンスルホン酸等）等であり得る。いくつかの実施形態では、塩は、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グリコール酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、スルファミン酸、ヨウ化水素酸、炭酸、酒石酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ケイ皮酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、ｐ－ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、エンボン酸（パモ酸）、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、キナ酸、アルゲン酸、ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸等の薬学的に許容される酸に由来することができる。
アルギナート等のアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツロン酸等の有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．ら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」 Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９７７年、６６巻、１～１９頁を参照されたい）。本開示の特定の化合物は、化合物を塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかに変換することを可能にする塩基性官能基及び酸性官能基の両方を含有する。
化合物の中性形態は、塩を塩基又は酸と接触させ、従来の方法で親化合物を単離することによって再生することができる。化合物の親形態は、極性溶媒への溶解度等の特定の物理的特性において様々な塩形態とは異なるが、そうでなければ、塩は本開示の目的のために化合物の親形態と等価である。
異なる化合物の薬学的に許容される塩は、錯体として存在し得る。錯体の例には、８－クロロテオフィリン錯体（例えば、ジメンヒドリナート：ジフェンヒドラミン８－クロロテオフィリン（１：１）錯体、ドラマミンに類似）及び種々のシクロデキストリン包接錯体が含まれる。
「重水素化」という用語は、本明細書で単独で又は基の一部として使用される場合、置換重水素原子を意味する。「重水素化類似体」という用語は、本明細書で単独で又は基の一部として使用される場合、水素の代わりの置換重水素原子を意味する。本開示の重水素化類似体は、完全又は部分的に重水素置換された誘導体であり得る。いくつかの実施形態では、本開示の重水素置換誘導体は、完全又は部分的に重水素置換されたアルキル、アリール又はヘテロアリール基を有する。
本開示はまた、本明細書に列挙されたものと同一であるが、事実として、１つ以上の原子が、自然界で通常見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられている、本開示の同位体標識化合物を包含する。本開示の化合物のすべての同位体変種は、放射性であろうとなかろうと、本開示の範囲内に包含されることが意図される。本開示の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えば、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ及び１２５Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。特に明記しない限り、位置が具体的に「Ｈ」又は「水素」と指定される場合、その位置は、その天然存在比の同位体組成又はその同位体、例えば重水素（Ｄ）又はトリチウム（３Ｈ）で水素を有すると理解される。本開示の特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は、化合物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）及び炭素－１４（すなわち、１４Ｃ）及びフッ素－１８（１８Ｆ）同位体は、それらの調製の容易さ及び検出可能性のために有用である。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）等のより重い同位体との置換は、より大きな代謝安定性から生じる特定の治療上の利点（例えば、インビボ半減期の増加又は必要投与量の減少）をもたらす可能性があり、したがっていくつかの状況では好ましい場合がある。本開示の同位体標識化合物は、一般に、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を用いることによって、本明細書の以下のスキーム及び例に記載されるものと同様の手順によって調製することができる。
「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグが対象に投与された場合に、インビボで式（Ｉ）による活性親薬物を放出する任意の化合物を意味する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、日常的な操作又はインビボのいずれかで、修飾がインビボで切断されて親化合物を放出し得るように、式（Ｉ）の化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグは、単一の工程でプロドラッグ形態から活性形態に進行し得るか、又はそれ自体が活性を有し得るかもしくは不活性であり得る１つ以上の中間形態を有し得る。いくつかのプロドラッグは、酵素的に活性化されて活性化合物、又はさらなる化学反応時に活性化合物を生じる化合物を生じる。プロドラッグには、式（Ｉ）の化合物が含まれ、式（Ｉ）の化合物中のヒドロキシ、アミノ、カルボキシル又はスルフヒドリル基は、インビボで切断されて、それぞれ遊離ヒドロキシル、アミノ又はスルフヒドリル基を再生し得る任意の基に結合している。プロドラッグの例としては、式（Ｉ）の化合物中のヒドロキシ官能基のエステル（例えば、酢酸エステル、ギ酸エステル及び安息香酸エステル誘導体）、アミド、グアニジン、カルバマート（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニル）等が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグの他の例としては、限定されないが、活性化合物のカーボナート、ウレイド、溶媒和物又は水和物が挙げられる。プロドラッグの調製、選択、及び使用は、各々が参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＶ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」 ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ １４巻、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年、及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７年において論じられている。
Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３１～３２章（Ｗｅｒｍｕｔｈ編、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、２００１年）に記載されているように、プロドラッグは、２つの非排他的なカテゴリー、生物学的前駆体（ｂｉｏｐｒｅｃｕｒｓｏｒ）プロドラッグ及び担体プロドラッグに概念的に分けることができる。一般に、生物学的前駆体プロドラッグは、１つ以上の保護基を含有し、代謝又は加溶媒分解によって活性形態に変換される、対応する活性薬物化合物と比較して不活性であるか又は低い活性を有する化合物である。活性薬物形態及び任意の放出された代謝産物の両方が、許容できるほど低い毒性を有するべきである。典型的には、活性薬物化合物の形成は、以下のタイプの１つである代謝プロセス又は反応を含む。
（１）酸化反応。酸化反応としては、アルコール、カルボニル及び酸官能基の酸化、脂肪族炭素のヒドロキシル化、脂環式炭素原子のヒドロキシル化、芳香族炭素原子の酸化、炭素－炭素二重結合の酸化、窒素含有官能基の酸化、ケイ素、リン、ヒ素及び硫黄の酸化、酸化的Ｎ－脱アルキル化、酸化的Ｏ及びＳ脱アルキル化、酸化的脱アミノ化、ならびに他の酸化反応等の反応が例示されるが、これらに限定されない。
（２）還元反応。還元反応としては、カルボニル官能基の還元、アルコール官能基及び炭素－炭素二重結合の還元、窒素含有官能基の還元、及び他の還元反応等の反応が例示されるが、これらに限定されない。
（３）酸化状態が変化しない反応。酸化状態が変化しない反応としては、エステル及びエーテルの加水分解、炭素－窒素単結合の加水分解開裂、非芳香族複素環の加水分解開裂、多結合での水和及び脱水、脱水反応に起因する新たな原子結合、加水分解脱ハロゲン化、ハロゲン化水素分子の除去等の反応、及び他のそのような反応が例示されるが、これらに限定されない。
担体プロドラッグは、例えば、作用部位への取り込み及び／又は局所送達を改善する輸送部分を含む薬物化合物である。そのような担体プロドラッグの場合、薬物部分と輸送部分との間の結合は共有結合であり、プロドラッグは不活性であるか、又は薬物化合物よりも活性が低く、プロドラッグ及び任意の放出輸送部分は許容できるほど無毒性であることが望ましい。輸送部分が取り込みを増強することが意図されるプロドラッグの場合、典型的には、輸送部分の放出は迅速でなければならない。他の場合では、徐放を提供する部分、例えば特定のポリマー又はシクロデキストリン等の他の部分を利用することが望ましい。（例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Ｃｈｅｎｇら、米国特許出願公開第２００４／００７７５９５号明細書を参照されたい。）そのような担体プロドラッグは、経口投与される薬物にとってしばしば有利である。担体プロドラッグは、例えば、以下の特性の１つ以上を改善するために使用することができる。親油性の増加、薬理学的効果の持続時間の増加、部位特異性の増加、毒性及び有害反応の減少、ならびに／又は製剤（例えば、安定性、水溶性、望ましくない官能性もしくは物理化学的特性の抑制）の改善。例えば、親油性は、親油性カルボン酸によるヒドロキシル基のエステル化、又はアルコール、例えば脂肪族アルコールによるカルボン酸基のエステル化によって増加させることができる。
「担体」という用語はまた、微粒子、リポソーム、ミセル、ナノ粒子（天然に装備されたナノ担体、例えばエキソソーム）等を含むことを意味する。エキソソームは非常に有効な薬物担体であり得ることが知られており、その内容全体が参照により組み込まれるＪ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅｌｅａｓｅ．２０１５年１２月１０日、２１９巻、３９６～４０５頁に記載される技術を含め、薬物をエキソソームに充填することができる様々な方法がある。
代謝産物、例えば活性代謝産物は、上記のプロドラッグ、例えば生物学的前駆体プロドラッグと重複する。したがって、そのような代謝産物は、薬理学的に活性な化合物、又は対象の体内での代謝プロセスから生じる誘導体である薬理学的に活性な化合物へとさらに代謝される化合物である。これらのうち、活性代謝産物は、そのような薬理学的に活性な誘導体化合物である。プロドラッグの場合、プロドラッグ化合物は一般に不活性であるか、又は代謝産物よりも活性が低い。活性代謝産物の場合、親化合物は活性化合物又は不活性プロドラッグのいずれかであり得る。
プロドラッグ及び活性代謝産物は、当技術分野で公知の日常的な技術を使用して同定することができる。例えば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉら、１９９７年、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４０巻、２０１１～２０１６頁、Ｓｈａｎら、１９９７年、Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ ８６巻（７号）、７５６～７５７頁、Ｂａｇｓｈａｗｅ、１９９５年、Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．、３４巻、２２０～２３０頁を参照されたい。
「互変異性体」とは、分子の１つの原子のプロトンが他の原子に移動する現象によって生成される化合物を意味する。Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ、第４版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、６９～７４頁（１９９２年）を参照されたい。互変異性体はまた、平衡状態で存在し、１つの異性体形態から別の異性体形態に容易に変換される２つ以上の構造異性体のうちの１つを指す。例としては、ケト－エノール互変異性体、例えばアセトン／プロペン－２－オール、イミン－エナミン互変異性体等、環鎖互変異性体、例えばグルコース／２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシ－ヘキサナール等、－Ｎ＝Ｃ（Ｈ）－ＮＨ－環原子配列を含有するヘテロアリール基の互変異性形態、例えばピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾール及びテトラゾールが挙げられる。化合物が、例えば、ケトもしくはオキシム基又は芳香族部分を含む場合、互変的異性（「互変異性」）が起こり得る。本明細書中に記載される化合物は、１つ以上の互変異性体を有する場合があり、したがって、様々な異性体を含む。当業者は、他の互変異性環原子配置が可能であることを認識するであろう。これらの化合物のすべてのそのような異性体は、本開示に明示的に含まれる。
「異性体」は、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは配列又は空間におけるそれらの原子の配置が異なる化合物を意味する。空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。「立体異性体」及び「立体異性体」は、例えば、それらが１つ以上の不斉中心又は不斉置換を有する二重結合を有する場合、異なる立体異性体形態で存在する化合物を指し、したがって、個々の立体異性体として又は混合物として製造することができる。立体異性体には、エナンチオマー及びジアステレオマーが含まれる。互いに鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が不斉中心、例えば４つの異なる基に結合した炭素等の原子を有する場合、一対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けることができ、Ｃａｈｎ及びＰｒｅｌｏｇのＲ及びＳ配列決定規則によって、又は分子が偏光面を回転させる様式によって記載され、右旋性又は左旋性（すなわち、それぞれ（＋）又は（－）－異性体として）と呼ばれる。キラル化合物は、個々のエナンチオマー又はそれらの混合物として存在することができる。等しい割合のエナンチオマーを含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。別の例として、立体異性体には、二重結合の隣接する炭素上の置換基のシス又はトランス配向等の幾何異性体が含まれる。別段示されない限り、説明は、個々の立体異性体ならびに混合物を含むことが意図される。立体化学の決定及び立体異性体の分離のための方法は当技術分野で周知であり（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第６版、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、２００７年の第４章の考察を参照されたい）、１つ以上の立体中心のキラリティーが異なる。
モジュレーターであるか、モジュレーターであり得る化合物の使用、試験、又はスクリーニングとの関連において、「接触」という用語は、化合物と他の特定の材料との間の潜在的な結合相互作用及び／又は化学反応が起こり得る特定の分子、複合体、細胞、組織、生物、又は他の特定の材料に化合物が十分に近接していることを意味する。
「アッセイする」とは、実験条件の作成及び特定の実験条件への曝露の特定の結果に関するデータの収集を意味する。例えば、酵素は、検出可能な基質に作用する能力に基づいてアッセイすることができる。化合物は、特定の１つ又は複数の標的分子に結合するその能力に基づいてアッセイすることができる。
本明細書で使用される場合、「リガンド」及び「モジュレーター」という用語は、標的生体分子、例えば本明細書に記載されるもの等の酵素の活性を変化させる（すなわち、増加又は減少）化合物を指すために同等に使用される。一般に、リガンド又はモジュレーターは小分子であり、「小分子は、１５００ダルトン以下、１０００ダルトン以下、８００ダルトン以下、又は６００ダルトン以下の分子量を有する化合物を指す。したがって、「改善されたリガンド」は、参照化合物よりも良好な薬理学的及び／又は薬物動態学的特性を有するものであり、「より良好」は、特定の生物学的系又は治療的使用のために当業者によって定義され得る。
標的と潜在的結合化合物との間の相互作用に関連する「結合する」という用語は、潜在的結合化合物が、一般的なタンパク質との会合（すなわち、非特異的結合）と比較して統計的に有意な程度に標的と会合することを示す。したがって、「結合化合物」という用語は、標的分子と統計的に有意な会合を有する化合物を指す。いくつかの実施形態では、結合化合物は、１０ｍＭもしくはそれ未満、１，０００μＭもしくはそれ未満、１００μＭもしくはそれ未満、１０μＭもしくはそれ未満、１μＭもしくはそれ未満、１，０００ｎＭもしくはそれ未満、１００ｎＭもしくはそれ未満、１０ｎＭもしくはそれ未満、又は１ｎＭもしくはそれ未満の解離定数（ＫＤ）で特定の標的と相互作用する。標的に結合する化合物の文脈において、「より大きい親和性」及び「選択的」という用語は、化合物が参照化合物よりも強く結合するか、又は参照条件で同じ化合物よりも強く結合し、すなわち解離定数がより低いことを示す。いくつかの実施形態では、より大きい親和性は、少なくとも２、３、４、５、８、１０、５０、１００、２００、４００、５００、１０００又は１万倍大きい親和性である。
「調節する」、「調節」等の用語は、ＹＡＰとＴＥＡＤとの間の相互作用等、標的の機能及び／又は発現を増加又は減少させる化合物の能力を指し、そのような機能は転写調節活性及び／又は結合を含み得る。調節は、インビトロ又はインビボで行われ得る。調節には、本明細書中に記載されるように、直接的又は間接的のいずれかでのＹＡＰ／ＴＥＡＤに関連する機能又は特徴の阻害、拮抗作用、部分的拮抗作用、活性化、アゴニズム又は部分的アゴニズム、及び／又は直接的又は間接的のいずれかでのＹＡＰ／ＴＥＡＤの発現の上方調節又は下方調節が含まれる。別の実施形態では、調節は直接である。阻害剤又はアンタゴニストは、例えば、結合する、刺激を部分的又は完全に遮断する、減少させる、予防する、阻害する、活性化を遅延させる、不活性化する、脱感作する、又はシグナル伝達を下方制御する化合物である。活性化剤又はアゴニストは、例えば、結合し、刺激し、増加させ、開き、活性化し、促進し、活性化を増強し、活性化し、感作し、又はシグナル伝達を上方制御する化合物である。
本明細書で使用される場合、「処置する」、「処置すること」、「治療（ｔｈｅｒａｐｙ）」、「治療（ｔｈｅｒａｐｉｅｓ）」等の用語は、材料、例えば、ＹＡＰ／ＴＥＡＤを阻害するのに有効な量の本明細書に記載の任意の１つ以上の化合物の投与を指す。他の実施形態では、「処置する」、「処置すること」、「治療（ｔｈｅｒａｐｙ）」、「治療（ｔｈｅｒａｐｉｅｓ）」等の用語は、材料の投与を指し、例えば本明細書に記載の任意の１つ以上の化合物は、疾患もしくは状態の１つ以上の症状、すなわち適応症を予防、緩和、もしくは改善する、及び／又は処置されている対象の生存を延長するのに有効な量である。
本明細書で使用される「予防する」、「予防すること」、「予防」という用語及びその文法的変形は、疾患、障害もしくは状態及び／もしくはその付随する症状の１つ以上の発症もしくは再発を部分的もしくは完全に遅延もしくは排除するか、又は対象が障害もしくは状態を獲得もしくは再獲得するのを阻止するか、又は対象が障害もしくは状態もしくはその付随する症状の１つ以上を獲得もしくは必要とするリスクを低減する方法を指す。
本明細書で使用される場合、「対象」、「動物対象」等の用語は、ヒト及び非ヒト脊椎動物、例えば任意の哺乳動物、例えばヒト、他の霊長類、スポーツ動物及び商業的に関心のある動物、例えばウシ、ウマ、ヒツジ又はブタ、げっ歯類、又はペット、例えばイヌ及びネコを含むがこれらに限定されない生物を指す。
「単位剤形」は、疾患又は医学的状態に罹患している対象を処置するための単回投与が意図される組成物を指す。各単位剤形は、典型的には、本開示の活性成分のそれぞれと、薬学的に許容される賦形剤とを含む。単位剤形の例は、個々の錠剤、個々のカプセル、バルク粉末、液剤、軟膏、クリーム、点眼剤、坐剤、乳剤又は懸濁剤である。疾患又は状態の処置は、単位剤形の定期的な投与、例えば、１つの単位剤形を１日に２回以上、各食事と共に１回、４時間毎又は他の間隔で１回、又は１日に１回のみの投与を必要とし得る。「経口単位剤形」という表現は、経口的に摂取されるように設計された単位剤形を示す。
「投与する」という用語は、対象への経口投与、坐剤としての投与、局所接触、静脈内、腹腔内、筋肉内、病巣内、鼻腔内又は皮下投与、又は徐放装置、例えばミニ浸透圧ポンプの埋め込みを指す。投与は、非経口及び経粘膜（例えば、頬側、舌下、口蓋、歯肉、鼻、膣、直腸、又は経皮）を含む任意の経路によるものである。非経口投与には、例えば、静脈内、筋肉内、細動脈内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内及び頭蓋内が含まれる。他の送達様式には、リポソーム製剤、静脈内注入、経皮パッチ等の使用が含まれるが、これらに限定されない。
本文脈において、「治療有効」又は「有効量」という用語は、投与された場合の化合物もしくは材料又は化合物もしくは材料の量が、処置されている疾患、障害もしくは医学的状態の１つ以上の症状を予防、緩和もしくは改善する、及び／又は処置されている対象の生存を延長するのに十分又は有効であることを示す。治療有効量は、化合物、疾患、障害又は状態及びその重症度ならびに処置される哺乳動物の年齢、体重等に応じて変化する。一般に、対象において満足のいく結果は、約０．１～約１０ｇ／対象体重のｋｇの１日投与量で得られることが示される。いくつかの実施形態では、１日用量は、約０．１０～１０．０ｍｇ／体重のｋｇ、約１．０～３．０ｍｇ／体重のｋｇ、約３～１０ｍｇ／体重のｋｇ、約３～１５０ｍｇ／体重のｋｇ、約３～１００ｍｇ／体重のｋｇ、約１０～１００ｍｇ／体重のｋｇ、約１０～１５０ｍｇ／体重のｋｇ、又は約１５０～１０００ｍｇ／体重のｋｇの範囲である。投与量は、好都合には、例えば１日４回までの分割用量で、又は持続放出形態で投与することができる。
本明細書で使用される場合、「ＹＡＰ／ＴＥＡＤ媒介疾患又は状態」（「ＹＡＰ又はＴＥＡＤ媒介疾患又は状態」又は「ＹＡＰ及び／又はＴＥＡＤ媒介疾患又は状態」を意味することも意味する）という用語は、ＹＡＰ／ＴＥＡＤの生物学的機能が疾患もしくは状態の発症及び／もしくは経過に影響を及ぼす疾患もしくは状態、ならびに／又はＹＡＰ／ＴＥＡＤの相互作用の調節（ＹＡＰ／ＴＥＡＤ媒介転写等）が発症、経過及び／もしくは症状を変化させる疾患もしくは状態を指す。ＹＡＰ／ＴＥＡＤ媒介疾患又は状態は、（例えば、ＴＥＡＤ阻害による）ＹＡＰ／ＴＥＡＤ相互作用の破壊、及び／又はＹＡＰ／ＴＥＡＤ媒介転写の阻害が治療上の利益を提供する疾患又は状態が含まれ、例えば、本明細書に記載の化合物を含むＹＡＰ／ＴＥＡＤ阻害剤による処置は、疾患又は状態に罹患しているか、又はそのリスクがある対象に治療上の利益を提供する。ＹＡＰ／ＴＥＡＤ媒介疾患又は状態には、ＹＡＰ／ＴＥＡＤにおける機能喪失型突然変異を有するがん、又はＹＡＰ／ＴＥＡＤの活性化が存在するがんが含まれることが意図される。ＹＡＰ／ＴＥＡＤ媒介疾患又は状態はまた、結腸、肺、膵臓、及び卵巣のものを含む様々なヒトがん腫、ならびに腫瘍血管新生及び浸潤性に関連する疾患又は状態を含むことが意図される。
また、生体分子標的に結合する化合物の文脈において、「より高い特異性」という用語は、化合物が、関連する結合条件下に存在し得る別の１つ又は複数の生体分子よりも大きな程度で特定の標的に結合し、そのような他の生体分子への結合が、特定の標的への結合とは異なる生物学的活性を生じることを示す。典型的には、特異性は、限定されたセットの他の生体分子、例えばＹＡＰ又はＴＥＡＤの場合を参照する。特定の実施形態では、より高い特異性は、少なくとも２、３、４、５、８、１０、５０、１００、２００、４００、５００、又は１０００倍高い特異性である。
結合化合物又はリガンドに関連して本明細書で使用される場合、「ＹＡＰ／ＴＥＡＤに特異的」という用語及び同様の意味の用語は、特定の化合物が、特定の試料中に存在し得る他のエピジェネティック標的よりも統計的に大きな程度でＹＡＰ又はＴＥＡＤに結合することを意味する。また、結合以外の生物学的活性が示される場合、「ＹＡＰ又はＴＥＡＤに特異的」という用語は、特定の化合物が、他の酵素に対するよりも、ＹＡＰ又はＴＥＡＤの結合に関連するより大きな生物学的効果、例えば酵素活性阻害を有することを示す。
「第一選択がん療法」という用語は、がん細胞の数を減少させるための初期レジメンとして対象に投与される治療を指す。第一選択療法は、誘導療法、一次療法及び一次処置とも呼ばれる。第一選択療法は、１つ以上の薬剤と組み合わせて投与され得る。特定の疾患に対する第一選択処置に対する現在受け入れられているアプローチの要約は、そのような疾患に対するＮＣＩガイドラインに見出すことができる。
「第二選択がん療法」という用語は、第一選択治療に応答しない、すなわち、しばしば第一選択治療が投与されるか、又は寛解後にがんが再発した対象に投与されるがん処置を指す。特定の実施形態では、投与され得る第二選択療法は、初期の成功したがん療法の繰り返しを含み、これは「第一選択がん療法」に記載される処置のいずれかであり得る。特定の疾患に対する第二選択処置に対する現在受け入れられているアプローチの要約は、そのような疾患に対するＮＣＩガイドラインに記載されている。
「難治性」という用語は、対象ががん療法又は処置に応答しないか、そうでなければ耐性であることを指す。がん療法は、第一選択、第二選択又は任意のその後に投与される処置であり得る。特定の実施形態では、難治性とは、対象が２回の誘導試行後に完全寛解を達成できない状態を指す。対象は、特定の治療に対するがん細胞の固有の耐性のために難治性であり得るか、又は対象は、特定の治療の経過中に発生する獲得耐性のために難治性であり得る。
さらに、本明細書で使用される略語は、以下のそれぞれの意味を有する。
ＩＩ．化合物
本開示の実施形態１は、式（Ｉ）

（式中、Ｒ１は、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ１は、０～１個のＧ１基及び０～４個のＧ２基で置換されており、
Ｘは、－Ｃ（Ｏ）－又はＳ（Ｏ）２－であり、
Ｇ１は、－Ｓ（Ｏ）２アルキル、１個以上のＲ５で場合により置換されたシクロアルキル、又は１個以上のＲ５で場合により置換されたフェニルであり、
各Ｇ２は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、１つ以上のＲ５で場合により置換されたアルキル、１つ以上のＲ５で場合により置換されたアルコキシから独立して選択され、
各Ｒ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキルであるか、又は１～３個のハロゲンで場合により置換されているＣ１～Ｃ３アルキルであり、或いは２個のＲ２基は、これらが結合している炭素と一緒になって、－ＣＯ－を形成することができ、ただし、１個以下のＲ２は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキルであり、
Ｌは、－Ｏ－、－ＯＣ（Ｒ８）２－、－Ｎ（Ｒ６）－、－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ８）２、－［Ｃ（Ｒ８）２］１～２－、－Ｃ（Ｒ８）２Ｏ－又はＣ（Ｒ８）２－Ｎ（Ｒ６）－であり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル又はハロアルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、又はアルキル－Ｎ（Ｒ６）２であり、ここで、各アルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、－アルキル－Ｎ（Ｒ６）２は、１～３個のＲ７で場合により置換されており、
各Ｒ５は独立してハロゲン又はＯＨであり、
各Ｒ６は、独立して、Ｈ又は１つ以上のＲ５で場合により置換されたアルキルであり、
各Ｒ７は、独立して、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、又はヒドロキシであり、
各Ｒ８は、独立して、Ｈ、ハロゲン、又は１つ以上のＲ５で場合により置換されたアルキルである）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態２は、実施形態１による化合物に関し、
Ｒ１は、フェニル、５～６員のヘテロアリール、Ｃ４～Ｃ１０シクロアルキル、又は５～６員のヘテロシクロアルキルであり、
ここで、Ｒ１は置換された０～４個のＧ２基であり、
各Ｇ２は独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、１～３個のＲ５で場合により置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、１～３個のＲ５で場合により置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシから選択され、
各Ｒ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン又はＣＨ３であり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲンＣ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ヒドロキシアルキル、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、
Ｌは、－Ｏ－、－ＯＣＨ２－、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｎ（ＣＨ３）－、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｒ８）２、－［（ＣＲ８）２］１～２－、－Ｃ（Ｒ８）２Ｏ－又はＣ（Ｒ８）２－Ｎ（Ｈ）であり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキルアルキル、５～６員ヘテロアリールアルキル、又はＣ１～Ｃ６アルキル－Ｎ（Ｒ６）２であり、ここで、各Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキルアルキル、５～６員ヘテロアリールアルキル、又はアルキル－Ｎ（Ｒ６）２は、１～３個のＲ７で場合により置換されており、
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、又はＯＨであり、
各Ｒ６は、独立して、Ｈ又は１～３個のＲ５で場合により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ７は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、ハロゲン又はヒドロキシであり、
各Ｒ８は、独立して、Ｈ、ハロゲン、又は１～３個のＲ５で場合により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。
本開示の実施形態３は、実施形態２による化合物に関し、
Ｒ１は、フェニル、５～６員のヘテロアリール、Ｃ４～Ｃ１０シクロアルキル、又は５～６員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ１は、置換された０～３個のＧ２基であり、
各Ｇ２は独立して、１～３個のＲ５で場合により置換されたＣｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、１～３個のＲ５で場合により置換されたＣ１～Ｃ４アルコキシから選択され、
各Ｒ２は、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ又はＣＨ３であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２ヒドロキシアルキル、又はＣ１～Ｃ２ハロアルキルであり、
Ｌは、－Ｏ－、－ＯＣＨ２－、－Ｎ（Ｈ）－又はＮ（Ｈ）Ｃ（Ｈ）２であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキルアルキル、５～６員ヘテロアリールアルキル、又はＣ１～Ｃ４アルキル－Ｎ（Ｒ６）２であり、ここで、各Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキルアルキル、５～６員ヘテロアリールアルキル、又はＣ１～Ｃ４アルキル－Ｎ（Ｒ６）２は、１～３個のＲ７で場合により置換されており，
各Ｒ５は、独立して、Ｃｌ、Ｆ又はＯＨであり、
各Ｒ６は、独立して、Ｈ又は１～３個のＲ５で場合により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、
各Ｒ７は、独立して、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃｌ、Ｆ又はヒドロキシであり、
各Ｒ８は、独立して、Ｈ、ハロゲン、又は１～３個のＲ５で場合により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである。
本開示の実施形態４は、以下の式の１つを有する実施形態１による化合物

又は式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄもしくはＩＩｅのいずれかの薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態５は、実施形態４による化合物に関し、
Ｒ１は、フェニル、５～６員のヘテロアリール、Ｃ４～Ｃ１０シクロアルキル、又は５～６員のヘテロシクロアルキルであり、
ここで、Ｒ１は置換された０～４個のＧ２基であり、
各Ｇ２は独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、１個以上のＲ５で場合により置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、１～３個のＲ５で場合により置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン又はＣＨ３であり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキルアルキル、５～６員ヘテロアリールアルキル、又はＣ１～Ｃ６アルキル－Ｎ（Ｒ６）２であり、ここで、各Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキルアルキル、５～６員ヘテロアリールアルキル、又はアルキル－Ｎ（Ｒ６）２は、１～３個のＲ７で場合により置換されており、
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、又はＯＨであり、
各Ｒ６は、独立して、Ｈ又は１～３個のＲ５で場合により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ７は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、ハロゲン又はヒドロキシであり、
各Ｒ８は、独立して、Ｈ、ハロゲン、又は１～３個のＲ５で場合により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。
本開示の実施形態６は、実施形態５による化合物に関し、
Ｒ１は、フェニル、５～６員のヘテロアリール、Ｃ４～Ｃ１０シクロアルキル、又は５～６員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ１は、置換された０～３個のＧ２基であり、
各Ｇ２は独立して、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、１つ以上のＲ５で場合により置換されたＣ１～Ｃ４アルキル、１～３個のＲ５で場合により置換されたＣ１～Ｃ４アルコキシから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ又はＣＨ３であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキルアルキル、５～６員ヘテロアリールアルキル、又はＣ１～Ｃ４アルキル－Ｎ（Ｒ６）２であり、ここで、各Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキルアルキル、５～６員ヘテロアリールアルキル、又はＣ１～Ｃ４アルキル－Ｎ（Ｒ６）２は、１～３個のＲ７で場合により置換されており、
各Ｒ５は、独立して、Ｃｌ、Ｆ又はＯＨであり、
各Ｒ６は、独立して、Ｈ又は１～３個のＲ５で場合により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、
各Ｒ７は、独立して、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃｌ、Ｆ又はヒドロキシであり、
各Ｒ８は、独立して、Ｈ、ハロゲン、又は１～３個のＲ５で場合により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである。
本開示の実施形態７は、実施形態６による化合物に関し、Ｒ１は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、及びＣＮから独立して選択される１～３個の基で置換されたフェニル又はピリジルである。
本開示の実施形態８は、実施形態７による化合物に関し、Ｒ１はフェニル又はピリジルであり、フェニル又はピリジルが１個のＣＦ３で置換されており、１～２個のＦで場合により置換されている。
本開示の実施形態９は、前述の実施形態のいずれかの化合物によるギ酸塩に関する。
本開示の実施形態１０は、表１から選択される実施形態１による化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
本明細書で企図される化合物は、一般式及び特定の化合物の両方を参照して記載される。さらに、本明細書に記載される化合物は、すべて本開示の範囲内で、いくつかの異なる形態又は誘導体で存在し得る。これらには、例えば、互変異性体、立体異性体、ラセミ混合物、位置異性体、塩、プロドラッグ（例えば、カルボン酸エステル）及び活性代謝産物が含まれる。
いくつかの化合物は互変異性を示し得ることが理解される。そのような場合、本明細書中に提供される式は、可能な互変異性形態の１つのみを明示的に示す。したがって、本明細書で提供される式は、示された化合物の任意の互変異性形態を表すことが意図され、式の図面によって示される特定の互変異性形態のみに限定されるものではないことを理解されたい。
同様に、本開示による化合物のいくつかは、本明細書で定義される立体異性体として存在し得る。そのような単一の立体異性体、ラセミ体及びそれらの混合物はすべて、本開示の範囲内であることが意図される。そうではないと特定されない限り、そのような立体異性体はすべて、本明細書で提供される式に含まれる。
いくつかの実施形態では、本開示のキラル化合物は、少なくとも８０％の単一の異性体（６０％の鏡像体過剰率（「ｅ．ｅ．」）又はジアステレオマー過剰率（「ｄ．ｅ．」））、又は少なくとも８５％（７０％ｅ．ｅ．又はｄ．ｅ）、９０％（８０％ｅ．ｅ．又はｄ．ｅ）、９５％（９０％ｅ．ｅ．又はｄ．ｅ）、９７．５％（９５％ｅ．ｅ．又はｄ．ｅ）、もしくは９９％（９８％ｅ．ｅ．又はｄ．ｅ）を含む形態である。当業者に一般的に理解されるように、１つのキラル中心を有する光学的に純粋な化合物は、２つの可能なエナンチオマーのうちの１つから本質的になる（すなわち、鏡像異性的に純粋である）化合物であり、２つ以上のキラル中心を有する光学的に純粋な化合物は、ジアステレオマー的に純粋であり、かつエナンチオマー的に純粋である化合物である。いくつかの実施形態では、化合物は、光学的に純粋な形態で存在する。
合成が二重結合、特に炭素－炭素二重結合での単一基の付加を含む化合物の場合、付加は二重結合連結原子のいずれかで起こり得る。そのような化合物について、本開示は、そのような位置異性体の両方を含む。
本明細書に記載される本式及び化合物に加えて、本開示はまた、プロドラッグ（一般に薬学的に許容されるプロドラッグ）、活性代謝誘導体（活性代謝産物）、及びそれらの薬学的に許容される塩を含む。
そうではないと特定されない限り、本明細書における化合物の仕様は、そのような化合物の薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、アンモニウム、ジエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、ジエタノールアミン、ｔ－ブチルアミン、ピペラジン、メグルミン等の塩基付加塩、酢酸塩、アセチルサリチル酸塩、ベシル酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルタル酸塩、塩酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩及びトシル酸塩等の酸付加塩、ならびにアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン等のアミノ酸を含む酸又は塩基と錯体形成される。いくつかの例では、錯体の非晶質形態は、酸又は塩基と混合した親化合物の追加の処理、例えば噴霧乾燥、ローラー圧縮等の機械化学的な方法、又はマイクロ波照射によって促進される。そのような方法はまた、錯体の非晶質性をさらに安定化する、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）及びメタクリル酸コポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００－５５）を含むがこれらに限定されないイオン性及び／又は非イオン性ポリマー系の添加を含み得る。このような非晶質錯体は、いくつかの利点を提供する。例えば、遊離塩基に対する融解温度の低下は、化合物の生物医薬特性をさらに改善するために、ホットメルト押出等の追加の加工を容易にする。また、非晶質錯体は容易に砕けやすく、これにより、固体をカプセル又は錠剤形態に充填するための圧縮が改善される。
ＩＩＩ．製剤及び投与
本開示の実施形態１１は、実施形態１～１０のいずれか１つ又はその下位実施形態のいずれかの化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本開示の実施形態１２は、第２の医薬品をさらに含む、実施形態１１の医薬組成物に関する。
適切な剤形は、一部には、使用又は投与経路、例えば、経口、経皮、経粘膜、吸入剤、又は注射（非経口）に依存する。そのような剤形は、化合物が標的細胞に到達することを可能にすべきである。他の因子は当技術分野で周知であり、毒性、及び化合物又は組成物がその効果を発揮するのを遅延させる剤形等の考慮事項を含む。技法及び製剤は、一般に、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ、２００５年（参照により本明細書に組み込まれる）に見出すことができる。
本開示の化合物（すなわち、その下位実施形態のいずれかを含む、実施形態１～９に記載される化合物のいずれか）は、薬学的に許容される塩として製剤化することができる。
担体又は賦形剤を使用して組成物を製造することができる。担体又は賦形剤は、化合物の投与を容易にするように選択することができる。担体の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、ラクトース、グルコース、又はスクロース等の様々な糖、又はデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、ポリエチレングリコール及び生理学的に適合性の溶媒の種類が含まれる。生理学的に適合する溶媒の例には、注射用水（ＷＦＩ）の滅菌溶液、生理食塩水、及びデキストロースが含まれる。
化合物は、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経口、経粘膜、直腸、経皮、又は吸入剤を含む異なる経路によって投与することができる。いくつかの実施形態では、化合物は、経口投与によって投与され得る。経口投与の場合、例えば、化合物は、カプセル剤、錠剤、ならびにシロップ剤、エリキシル剤、及び濃縮液滴剤等の液体製剤等の従来の経口剤形に製剤化することができる。
吸入剤の場合、本開示の化合物は、乾燥粉末又は適切な溶液、懸濁液もしくはエアロゾルとして製剤化され得る。粉末及び溶液は、当技術分野で公知の適切な添加剤を用いて製剤化され得る。例えば、粉末は、ラクトース又はデンプン等の適切な粉末基剤を含んでもよく、溶液は、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール、塩化ナトリウム、ならびに酸、アルカリ及び緩衝塩等の他の添加剤を含んでもよい。そのような溶液又は懸濁液は、スプレー、ポンプ、アトマイザー、又はネブライザー等を介して吸入することによって投与され得る。本開示の化合物はまた、他の吸入療法、例えば、プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ブデソニド及びフロ酸モメタゾン等のコルチコステロイド、アルブテロール、サルメテロール、及びホルモテロール等のベータアゴニスト、イプラトロピウムブロミド又はチオトロピウム等の抗コリン剤、トレプロスチナール及びイロプロスト等の血管拡張剤、ＤＮＡａｓｅ等の酵素、治療用タンパク質、免疫グロブリン抗体、オリゴヌクレオチド、例えば一本鎖又は二本鎖のＤＮＡ又はＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、トブラマイシン等の抗生物質、ムスカリン受容体アンタゴニスト、ロイコトリエンアンタゴニスト、サイトカインアンタゴニスト、プロテアーゼ阻害剤、クロモリンナトリウム、ネドクリルナトリウム、及びクロモグリク酸ナトリウムと組み合わせて使用され得る。
経口使用のための医薬製剤は、例えば、活性化合物を固体賦形剤と組み合わせ、場合により得られた混合物を粉砕し、所望であれば適切な補助剤を添加した後に顆粒の混合物を加工して錠剤又は糖衣錠コアを得ることによって得ることができる。適切な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、又はソルビトールを含む糖等、セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）及び／又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、ポビドン）の充填剤である。所望であれば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、もしくはアルギン酸、又はアルギン酸ナトリウム等のその塩等の崩壊剤を添加してもよい。
糖衣錠コアには適切なコーティングが施されている。この目的のために、例えば、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、及び適切な有機溶媒又は溶媒混合物を場合により含有し得る濃縮糖溶液を使用してもよい。識別のために、又は活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、染料又は顔料を錠剤又は糖衣錠コーティングに添加してもよい。
経口的に使用することができる医薬製剤には、ゼラチン製のプッシュフィットカプセル（ｐｕｓｈ－ｆｉｔ ｃａｐｓｕｌｅ）（「ゲルキャップ」）、ならびにゼラチン製の密封ソフトカプセル、及びグリセロール又はソルビトール等の可塑剤が含まれる。プッシュフィットカプセルは、ラクトース等の充填剤、デンプン等の結合剤、及び／又はタルクもしくはステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤、及び場合により安定剤と混合して活性成分を含有することができる。ソフトカプセルでは、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、又は液体ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の適切な液体に溶解又は懸濁され得る。さらに、安定剤を添加してもよい。
或いは、注射（非経口投与）、例えば、筋肉内、静脈内、腹腔内及び／又は皮下を使用してもよい。注射のために、本開示の化合物は、生理的に適合性の緩衝液又は溶液、例えば生理食塩水、ハンクス液又はリンゲル液等の滅菌液体溶液中に製剤化される。さらに、化合物は、固体形態で製剤化され、使用直前に再溶解又は懸濁されてもよい。凍結乾燥形態も製造することができる。
投与はまた、経粘膜、局所、経皮、又は吸入手段によるものであり得る。経粘膜、局所又は経皮投与の場合、浸透されるバリアに適切な浸透剤が製剤に使用される。そのような浸透剤は当技術分野で一般的に公知であり、例えば、経粘膜投与のための胆汁酸塩及びフシジン酸誘導体が挙げられる。さらに、透過を促進するために界面活性剤を使用してもよい。経粘膜投与は、例えば、鼻腔スプレー又は坐剤（直腸又は膣）によるものであり得る。
本開示の局所組成物は、当技術分野で公知の適切な担体の選択によって、油、クリーム、ローション、軟膏等として製剤化される。適切な担体としては、植物油又は鉱油、白色ワセリン（白色軟質パラフィン）、分枝鎖脂肪又は油、動物性脂肪及び高分子量アルコール（Ｃ１２超）が挙げられる。別の実施形態では、担体は、活性成分が可溶性であるものである。乳化剤、安定剤、保湿剤及び酸化防止剤、ならびに所望であれば色又は芳香を付与する薬剤も含まれ得る。局所適用のためのクリームは、鉱油、自己乳化蜜蝋及び水の混合物から製剤化され、この混合物中で、少量の溶媒（例えば、油）に溶解された活性成分が混合される。さらに、経皮的手段による投与は、活性成分及び場合により当技術分野で公知の１つ以上の担体又は希釈剤を含浸させた包帯等の経皮パッチ又はドレッシング材を含み得る。経皮送達系の形態で投与されるために、投与量投与は、当然、投与レジメン全体にわたって断続的ではなく連続的である。
投与される種々の化合物の量は、化合物のＩＣ５０、化合物の生物学的半減期、対象の年齢、サイズ及び体重、ならびに処置される適応症等の因子を考慮した標準的な手順によって決定することができる。これら及び他の要因の重要性は、当業者に周知である。一般に、用量は、処置される対象の約０．０１～５０ｍｇ／ｋｇ又は０．１～２０ｍｇ／ｋｇである。複数回の用量が使用され得る。
本開示の化合物は、同じ疾患を処置するための他の治療と組み合わせて使用することもできる。そのような組み合わせには、異なる時点での化合物及び１つ以上の他の治療薬の投与、又は化合物及び１つ以上の他の治療薬の同時投与が含まれる。いくつかの実施形態では、投与量は、当業者に周知の方法によって、組み合わせて使用される本開示の化合物又は他の治療薬の１つ以上について、例えば、単独で使用される化合物又は治療と比較して投与量を減少させるように変更され得る。
組み合わせでの使用は、他の治療、薬物、医療処置等との使用を含み、他の治療又は処置は、本開示の化合物とは異なる時間（例えば、数時間以内（例えば、１、２、３、４～２４時間）等の短時間内、又はより長い時間以内（例えば、１～２日、２～４日、４～７日、１～４週間））に、又は本開示の化合物と同時に投与され得ることが理解される。組み合わせでの使用はまた、他の治療又は処置の前又は後に短時間又はそれより長い時間以内に投与される本開示の化合物と共に、１回又はまれに投与される治療又は医療処置、例えば手術での使用を含む。いくつかの実施形態では、本開示は、異なる投与経路又は同じ投与経路によって送達される本開示の化合物及び１つ以上の他の薬物治療薬の送達を提供する。任意の投与経路のための組み合わせでの使用には、本開示の化合物と、任意の製剤（２つの化合物が投与されたときにそれらの治療活性を維持するように化学的に結合している製剤を含む）中で同じ投与経路によって一緒に送達される１つ以上の他の薬物治療薬との送達が含まれる。一態様では、他の薬物療法は、本開示の１つ以上の化合物と同時投与され得る。同時投与による組み合わせでの使用には、共製剤もしくは化学的に結合した化合物の製剤の投与、又は互いに短時間（例えば、１時間以内、２時間以内、３時間以内、最大２４時間以内）内に同じもしくは異なる経路によって投与される、別々の製剤での２つ以上の化合物の投与が含まれる。別々の製剤の同時投与には、１つの装置、例えば同じ吸入装置、同じシリンジ等を介した送達による同時投与、又は互いに短時間以内の別々の装置からの投与が含まれる。本開示の化合物と同じ経路によって送達される１つ以上の追加の薬物療法との共製剤は、１つのデバイスによって投与され得るように材料を一緒に調製することを含み、１つの製剤に組み合わされた別々の化合物、又はそれらが化学的に結合されるが依然としてそれらの生物学的活性を維持するように修飾された化合物を含む。そのような化学的に結合した化合物は、インビボで実質的に維持される結合を有し得るか、又は結合がインビボで分解して２つの活性成分を分離し得る。
ＩＶ．使用方法
疾患の適応症及びＹＡＰ／ＴＥＡＤの調節
ＹＡＰ／ＴＥＡＤに関連する例示的な疾患
多発性嚢胞腎疾患
ＹＡＰ及びＴＡＺは、多発性嚢胞腎疾患（ＰＫＤ）の進行において機能を果たすようである。ＹＡＰ発現の増加もヒトＰＫＤ患者において認められた。ＴＡＺはポリシスチン－２（ＰＣ２、ＰＫＤ１のタンパク質産物）と複合体を形成し、それによってユビキチン化及び分解のためにそれを標的化する。ＴＡＺノックアウトはＰＫＤをもたらし、適切な繊毛の発達及び機能に必要な他の遺伝子の下方制御ももたらすことが観察され、ＹＡＰはＰＫＤの潜在的な治療標的として暗示される（Ｓｔｅｖｅｎ Ｗ Ｐｌｏｕｆｆｅら、Ｄｉｓｅａｓｅ Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｉｐｐｏ／ＹＡＰ Ｐａｔｈｗａｙ、Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｏｌ Ｍｅｄ．２０１５年４月、２１巻（４号）、２１２～２２２頁）。
神経変性疾患
Ｈｉｐｐｏ経路構成要素は神経疾患に関与している。例えば、研究は、ＹＡＰ／ＴＡＺが、アルツハイマー病のドライバーであると考えられているアミロイドβの前駆体であるＡβＰＰによって誘導される遺伝子転写を媒介することを報告し、ＹＡＰはアルツハイマー病の潜在的な治療標的であることが暗示される（Ｓｔｅｖｅｎ Ｗ Ｐｌｏｕｆｆｅら、２０１５年）。
不整脈原性心筋症及びホルト・オーラム症候群
Ｈｉｐｐｏ経路は心疾患において役割を果たす。不整脈原性右室心筋症（ＡＲＶＣ）は、右心室壁の菲薄化、不整脈、及び線維脂肪細胞による心筋の置換を特徴とする。ＹＡＰがヒトＡＲＶＣ心臓においてリン酸化されること、及び心筋細胞において構成的に活性なＹＡＰ変異体を過剰発現させると脂肪生成が生じることが示されており、ＡＲＶＣにおけるＨｉｐｐｏ経路の役割をさらに裏付け、ＹＡＰはＡＲＶＣの潜在的な治療標的として暗示される（Ｓｔｅｖｅｎ Ｗ Ｐｌｏｕｆｆｅら、２０１５年）。
肝臓がん
ＹＡＰは、肝細胞がん（ＨＣＣ）において頻繁に過剰発現し、細胞増殖及び腫瘍増殖の増加を持続させるために必要とされる。さらに、ＨＣＣの危険因子には、肝炎感染及び生体異物への曝露が含まれ、これらはＹＡＰの活性化にも関与している。例えば、Ｂ型肝炎ウイルスＸタンパク質（ＨＢｘ）は、ＹＡＰ遺伝子転写を増強することによってＹＡＰ発現を直接増加させる。別の例では、ＴＣＰＯＢＯＰは、構成的アンドロスタン受容体を活性化してＹＡＰタンパク質レベルを増加させ、ＨＣＣを誘導する生体異物模倣物である。さらに、肝臓特異的トランスジェニックモデルにおいてＹＡＰ過剰発現を誘導すると、異常な肝細胞増殖が引き起こされ、アポトーシスが抑制され、肝臓の大きさが増加し、ＨＣＣが増加することが観察され、ＹＡＰはＨＣＣの潜在的な治療標的として暗示される（Ｓｔｅｖｅｎ Ｗ Ｐｌｏｕｆｆｅら、２０１５年）。
類上皮血管内皮腫
類上皮血管内皮腫（ＥＨＥ）は、一般に肺、骨及び皮膚に見られる血管腫瘍である。ＹＡＰ／ＴＡＺ染色体転座は事実上すべてのＥＨＥ症例で発生することが観察されており、調節不全のＹＡＰ／ＴＡＺ融合タンパク質がＥＨＥのがんドライバーとして作用し得ることを強く示唆し、ＹＡＰはＥＨＥの潜在的な治療標的として暗示される。（Ｓｔｅｖｅｎ Ｗ Ｐｌｏｕｆｆｅら、２０１５年）。
乳がん
ＹＡＰ／ＴＡＺ活性は、様々なヒト乳がんサブタイプにおける転移のリスク増加及び生存率低下と相関している。ＴＡＺは、浸潤性乳がん細胞株及び原発性乳がんにおいて高度に発現する。さらに、ＴＡＺ過剰発現は、乳がん細胞株において細胞増殖、形質転換を誘導するのに十分である。同様に、乳がん細胞株においてＹＡＰを過剰発現させると、異種移植実験において腫瘍の形成及び成長が誘導され、ＹＡＰを欠失させると、がん遺伝子誘導乳がんモデルにおいて腫瘍の成長が妨げられ、ＹＡＰは乳がんの潜在的な治療標的として暗示される（Ｓｔｅｖｅｎ Ｗ Ｐｌｏｕｆｆｅら、２０１５年）。
肺がん
ＹＡＰ／ＴＡＺは両方とも、ヒトの非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）で高度に発現される。ＮＳＣＬＣ細胞におけるＹＡＰ又はＴＡＺのいずれかのノックダウンは、マウスにおける増殖、浸潤及び腫瘍成長を抑制する。高いＹＡＰ発現は、肺がんにおける進行期、リンパ節転移、及び生存率の低下と相関している。さらに、ＹＡＰ又はＴＡＺのいずれかのノックダウンは、肺がんにおけるインビトロでの細胞遊走及びインビボでの転移を減少させるのに十分であることが示されており、ＹＡＰはＮＳＣＬＣの潜在的な治療標的として暗示される（Ｓｔｅｖｅｎ Ｗ Ｐｌｏｕｆｆｅら、２０１５年）。
悪性中皮腫
悪性中皮腫細胞におけるＹＡＰのノックダウンは、細胞増殖及び足場非依存性成長を阻害するのに十分であることが観察され、悪性中皮腫におけるＨｉｐｐｏ経路の調節不全を暗示し、ＹＡＰは悪性中皮腫の潜在的な治療標的として暗示される（Ｓｔｅｖｅｎ Ｗ Ｐｌｏｕｆｆｅら、２０１５年）。
膵臓がん
膵管腺がん（ＰＤＡＣ）はしばしばＹＡＰ発現が上昇しており、ＹＡＰ発現の増加は予後不良と相関している。さらに、ＹＡＰノックダウンは、膵臓がん細胞における増殖の減少及び足場非依存性成長の減少をもたらすことが観察されており、このことは、ＹＡＰがＰＤＡＣ進行において重要な役割を果たし得ることを示唆している。突然変異ＫＲＡＳを発現するマウスモデルでは、ＹＡＰを欠失させることがＰＤＡＣを防ぐのに十分であることも報告された（Ｓｔｅｖｅｎ Ｗ Ｐｌｏｕｆｆｅら、２０１５年）。
カポジ肉腫
ＹＡＰ／ＴＡＺはカポジ肉腫（ＫＳ）において主要な役割を果たす。ヒトＫＳ患者由来の組織試料は、ＹＡＰ／ＴＡＺのレベルを上昇させることが示されている。最近、ＫＳＨＶがＹＡＰ／ＴＡＺを活性化するウイルスＧＰＣＲ（ｖＧＰＣＲ）をコードすること、及びＹＡＰ／ＴＡＺが枯渇した場合、ｖＧＰＣＲを過剰発現する細胞が異種移植マウスモデルで増殖できないことが示され、ＹＡＰ／ＴＡＺがＫＳＨＶ誘発腫瘍形成に必要であることを示している（Ｓｔｅｖｅｎ Ｗ Ｐｌｏｕｆｆｅら、２０１５年）。
ブドウ膜黒色腫
ブドウ膜黒色腫（ＵＭ）症例の８０％は、Ｇｑ又はＧ１１（Ｇｑ／１１）をそれぞれコードするＧＮＡＱ又はＧＮＡ１１のいずれかにおける突然変異の活性化を特徴とする。Ｇｑ／１１がＹＡＰを活性化することができ、ＹＡＰ－ＴＥＡＤ相互作用を遮断する薬物であるベルテポルフィンでＵＭを処置すると、マウスのＵＭ腫瘍成長が阻害されることが示されている（Ｓｔｅｖｅｎ Ｗ Ｐｌｏｕｆｆｅら、２０１５年）。
腎細胞がん
ＹＡＰは腎細胞がん（ＲＣＣ）に関与している。最近の報告では、ＲＣＣにおいてＹＡＰ活性が増加し、ＲＣＣ組織がＹＡＰレベルの上昇を示し、ＲＣＣ細胞株におけるＹＡＰのノックダウンが細胞増殖をブロックし、アポトーシスを増加させることが見出された（Ｓｔｅｖｅｎ Ｗ Ｐｌｏｕｆｆｅら、２０１５年）。
結腸直腸がん
ＹＡＰはしばしば結腸直腸がん（ＣＲＣ）で過剰発現し、ＹＡＰ／ＴＡＺ活性は生存率の低下と相関することが観察されている。マウスでは、腸内でＹＡＰ過剰発現を誘導すると、２日後に異形成が生じるが、誘導が停止すると腸は再生する。さらに、１３週間後に腺腫を発症し、１３ヶ月後にポリープを発症したノックアウトマウスでは、これらの表現型がＹＡＰを欠失させることによってブロックされることが観察され、これらの病態がＹＡＰ依存性であることを示している。さらに、ＹＡＰタンパク質レベルの増加がヒトＣＲＣ肝転移で観察され、ＣＲＣ再発と相関していた（Ｓｔｅｖｅｎ Ｗ Ｐｌｏｕｆｆｅら、２０１５年）。
多発性骨髄腫
Ｈｉｐｐｏ経路は、リンパ球アポトーシスの調節において重要な役割を果たす。ＹＡＰは、多発性骨髄腫（ＭＭ）、リンパ腫、及び白血病を含むいくつかの血液がんにおいて腫瘍抑制因子として作用する（Ｓｔｅｖｅｎ Ｗ Ｐｌｏｕｆｆｅら、２０１５年）。
神経系腫瘍
Ｈｉｐｐｏ経路は、いくつかの神経系腫瘍に関与している。ＮＦ２における機能喪失型突然変異は、ＹＡＰ発現の増加及びＮＦ２がＹＡＰ活性を阻害することを特徴とする遺伝的障害である神経線維腫症２型を引き起こし、ＮＦ２における機能喪失型突然変異はＹＡＰ蓄積の増加をもたらすので、ＮＦ２の喪失及びその後の腫瘍成長は異常なＹＡＰ活性に起因し得る。中枢神経系において、ＮＦ２の発現はまた、ヒト悪性神経膠腫において有意に低下し、ＮＦ２の発現は、インビトロ及びインビボの両方でヒト神経膠腫の成長を阻害することが示されている。同様に、ＹＡＰは、浸潤性神経膠腫を含む多くのヒト脳腫瘍において高度に発現し、ＹＡＰの過剰発現は、インビトロで神経膠芽腫の成長を促進する（Ｓｔｅｖｅｎ Ｗ Ｐｌｏｕｆｆｅら、２０１５年）。
本方法及び化合物は、典型的には、ヒト対象の治療に使用される。しかしながら、それらはまた、他の動物対象における類似又は同一の適応症を処置するために使用され得る。
特定の実施形態では、患者は６０歳以上であり、第一選択がん療法後に再発する。特定の実施形態では、患者は１８歳以上であり、第二選択がん療法後に再発性又は難治性である。特定の実施形態では、患者は６０歳以上であり、第一選択がん療法に対して原発性難治性である。特定の実施形態では、患者は７０歳以上であり、以前に処置されていない。特定の実施形態では、患者は７０歳以上であり、がん療法から恩恵を受けるのに不適格である、及び／又は受ける可能性が低い。
ある特定の実施形態では、本明細書中に提供される方法において使用される治療有効量は、少なくとも１０ｍｇ／日である。特定の実施形態では、治療有効量は、１日当たり１０、５０、９０、１００、１３５、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２２００、又は２５００ｍｇである。他の実施形態では、治療有効量は、１日当たり１０、５０、９０、１００、１３５、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２２００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００、又は５０００ｍｇ以上である。特定の実施形態では、化合物は連続的に投与される。
特定の実施形態では、ＹＡＰ又はＴＥＡＤによって媒介される疾患又は状態を処置する方法であって、疾患又は状態を有する哺乳動物に、少なくとも１０、５０、９０、１００、１３５、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２２００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００、又は５０００ｍｇ／日の、実施形態１～１０のいずれか１つの化合物に記載される化合物、又はその薬学的に許容される塩、重水素化類似体、互変異性体もしくは立体異性体を投与し、化合物を空の胃に投与する方法が本明細書で提供される。
本開示の実施形態１３は、ＹＡＰ／ＴＥＡＤによって媒介される疾患又は状態を有する対象を処置する方法であって、有効量の実施形態１～１０のいずれか１つもしくはその下位実施形態のいずれかの化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、重水素化類似体、互変異性体もしくは立体異性体、又は実施形態１１～１２の１つの医薬組成物を対象に投与することを含む方法に関する。
本開示の実施形態１４は、疾患又は状態が、がん、神経変性疾患、心臓関連障害、又は腎臓関連障害である、実施形態１３による疾患又は状態を処置する方法に関する。
本開示の実施形態１５は、疾患又は状態が多発性嚢胞腎疾患、アルツハイマー病、不整脈原性心筋症、ホルト・オーラム症候群、肝臓がん、類上皮血管内皮腫、乳がん、肺がん、悪性中皮腫、膵がん、カポジ肉腫、ブドウ膜黒色腫、腎細胞がん、結腸直腸がん、多発性骨髄腫、神経線維腫症２型、神経膠腫、又は神経膠芽腫である、実施形態１３又は１４による疾患又は状態を処置する方法に関する。
Ｖ．組み合わせ療法
ＹＡＰ／ＴＥＡＤモジュレーターは、特にがんの処置において、別の薬理学的に活性な化合物と、又は２つ以上の他の薬理学的に活性な化合物と有用に組み合わせられ得る。一実施形態では、組成物は、本明細書に記載の任意の１つ以上の化合物を、同じ疾患適応症に対して治療上有効な１つ以上の化合物と共に含み、化合物は疾患適応症に対して相乗効果を有する。一実施形態では、組成物は、がんの処置に有効な本明細書に記載の任意の１つ以上の化合物と、同じがんの処置に有効な１つ以上の他の化合物とを含み、さらに化合物はがんの処置に相乗的に有効である。
本開示の実施形態１６は、さらに、１つ以上のさらなる治療薬を投与することを含む、実施形態１３～１５のいずれか１つによる方法に関する。
本開示の実施形態１７は、１つ以上のさらなる治療薬が、ｉ）アドゼレシン、アルトレタミン、ビゼレシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルボコン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、エストラムスチン、フォテムスチン、ヘプスルファム、イホスファミド、インプロスルファン、イロフルベン、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、オキサリプラチン、ピポスルファン、セムスチン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、チオテパ及びトレスルファンから選択されるアルキル化剤、ｉｉ）ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、メノガリル、マイトマイシン、ミトキサントロン、ネオカルジノスタチン、ペントスタチン及びプリカマイシンから選択される抗生物質、ｉｉｉ）アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、デシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、５－フルオロウラシル、フトラフル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、チオグアニン及びトリメトレキセートから選択される代謝拮抗物質、ｉｖ）ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤及び抗ＣＴＬＡ４阻害剤から選択される免疫チェックポイント剤、ｖ）エンザルタミド、アビラテロン、アナストロゾール、アンドロゲン、ブセレリン、ジエチルスチルベストロール、エキセメスタン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、イドキシフェン、レトロゾール、ロイプロリド、マゲストロール、ラロキシフェン、タモキシフェン及びトレミフェンから選択されるホルモン又はホルモンアンタゴニスト、ｖｉ）ＤＪ－９２７、ドセタキセル、ＴＰＩ ２８７、パクリタキセル及びＤＨＡ－パクリタキセルから選択されるタキサン、ｖｉｉ）アリトレチノイン、ベキサロテン、フェンレチニド、イソトレチノイン、及びトレチノインから選択されるレチノイド、ｖｉｉｉ）エトポシド、ホモハリントニン、テニポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン及びビノレルビンから選択されるアルカロイド、ｉｘ）ＡＥ－９４１（ＧＷ７８６０３４、ネオバスタット）、ＡＢＴ－５１０、２－メトキシエストラジオール、レナリドミド、及びサリドマイドから選択される抗血管新生剤、ｘ）アムサクリン、エドテカリン、エキサテカン、イリノテカン、ＳＮ－３８（７－エチル－１０－ヒドロキシ－カンプトテシン）、ルビテカン、トポテカン及び９－アミノカンプトテシンから選択されるトポイソメラーゼ阻害剤、ｘｉ）エルロチニブ、ゲフィチニブ、フラボピリドール、メシル酸イマチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、リンゴ酸スニチニブ、７－ヒドロキシスタウロスポリン及びバタラニブから選択されるキナーゼ阻害剤、ｘｉｉ）ボルテゾミブ、ゲルダナマイシン及びラパマイシンから選択される標的化シグナル伝達阻害剤、ｘｉｉｉ）イミキモド、インターフェロン－α及びインターロイキン－２から選択される生物学的応答調節剤、ｘｉｖ）ＩＤＯ阻害剤、ｘｖ）３－ＡＰ（３－アミノ－２－カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン）、アルトラセンタン、アミノグルテチミド、アナグレリド、アスパラギナーゼ、ブリオスタチン－１、シレンギチド、エレスクロモール、メシル酸エリブリン、イキサベピロン、ロニダミン、マソプロコール、ミトグアナゾン、オブリメルセン、スリンダク、テストラクトン、チアゾフリン、ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｃｄｋ４阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤及びアロマターゼ阻害剤（アナストロゾールレトロゾールエキセメスタン）から選択される化学療法剤、ｘｖｉ）ＢＲＡＦ阻害剤、例えばベムラフェニブ、ダブラフェニブ又はエンコラフェニブ、ｘｖｉｉ）Ｍｅｋ阻害剤、例えば、コビメチニブ、トラメチニブ、ビニメチニブ又はセルメチニブ、ｘｖｉｉｉ）ｃ－Ｋｉｔ変異体阻害剤、ｘｉｘ）ＥＧＦＲ阻害剤、ｘｘ）エピジェネティックモジュレーター、ｘｘｉ）ＣＤ３９、ＣＤ３８、Ａ２ＡＲ及びＡ２ＢＲから選択される他のアデノシン軸遮断薬（ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ａｘｉｓ ｂｌｏｃｋａｄｅ ａｇｅｎｔ）、ｘｘｉｉ）ＴＮＦＡスーパーファミリーメンバーのアゴニスト、又はｘｘｉｉｉ）抗ＥｒｂＢ２ ｍＡｂの１つ以上である、実施形態１６による方法に関する。
別の実施形態では、本開示は、がんの処置を必要とする対象においてがんを処置する方法であって、本明細書に記載の任意の１つ以上の化合物を含む有効量の組成物を、がんの処置に有効な１つ以上の他の治療又は医療処置と組み合わせて対象に投与する方法を提供する。他の治療又は医療処置には、適切な抗がん療法（例えば、薬物療法、ワクチン療法、遺伝子療法、光線力学療法）又は医療処置（例えば、手術、放射線療法、温熱治療（ｈｙｐｅｒｔｈｅｒｍｉａ ｈｅａｔｉｎｇ）、骨髄又は幹細胞移植）が含まれる。１つの実施形態では、１つ以上の適切な抗がん療法又は医療処置は、化学療法剤（例えば、化学療法薬）、放射線処置（例えば、Ｘ線、ガンマ線、又は電子、プロトン、中性子、又はアルファ粒子ビーム）、温熱治療（例えば、マイクロ波、超音波、高周波アブレーション）、ワクチン療法（例えば、ＡＦＰ遺伝子肝細胞がんワクチン、ＡＦＰアデノウイルスベクターワクチン、ＡＧ－８５８、同種ＧＭ－ＣＳＦ分泌乳がんワクチン、樹状細胞ペプチドワクチン）、遺伝子療法（例えば、Ａｄ５ＣＭＶ－ｐ５３ベクター、ＭＤＡ７をコードするアデノベクター、アデノウイルス５－腫瘍壊死因子アルファ）、光線力学療法（例えば、アミノレブリン酸、モテキサチンルテチウム）、外科手術又は骨髄及び幹細胞移植による処置から選択される。
ＶＩ．キット
別の態様では、本開示は、実施形態１～１０の１つの化合物のいずれか１つに記載の１つ以上の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、重水素化類似体、互変異性体もしくは立体異性体、又は実施形態１１～１２のいずれか１つの医薬組成物を含むキットを提供する。いくつかの実施形態では、化合物又は組成物は、例えば、バイアル、ボトル、フラスコに包装され、これは、例えば、箱、封筒、又はバッグ内にさらに包装され得る。化合物又は組成物は、哺乳動物、例えばヒトへの投与のために米国食品医薬品局又は同様の規制機関によって承認され得る。化合物又は組成物は、ＹＡＰ／ＴＥＡＤ媒介疾患又は状態のための哺乳動物、例えばヒトへの投与について承認され得る。本明細書に記載のキットは、書面の使用説明書及び／又は化合物もしくは組成物が、ＹＡＰ／ＴＥＡＤ媒介疾患もしくは状態のための哺乳動物、例えばヒトへの投与に適しているかもしくは承認されているという他の表示を含み得る。化合物又は組成物は、単位用量又は単回用量形態、例えば単回用量ピル、カプセル等で包装されてもよい。
ＶＩＩ．結合アッセイ
本開示の方法は、標的分子への化合物の結合を検出することができるアッセイを含むことができる。そのような結合は統計学的に有意なレベルであり、アッセイシグナルが標的分子への結合を表す、すなわちバックグラウンドと区別される信頼水準は、少なくとも９０％、又は少なくとも９５、９７、９８、９９％以上の信頼水準である。いくつかの実施形態では、対照は、標的結合を非特異的結合と区別するために使用される。結合を示す多種多様なアッセイが種々の標的タイプについて知られており、本開示に使用することができる。
結合化合物は、標的分子の活性に対するそれらの効果によって特徴付けることができる。したがって、「低活性」化合物は、標準条件下で１μＭを超える阻害濃度（ＩＣ５０）又は有効濃度（ＥＣ５０）を有する。「非常に低い活性」とは、標準条件下で１００μＭを超えるＩＣ５０又はＥＣ５０を意味する。「極めて低い活性」とは、標準条件下で１ｍＭを超えるＩＣ５０又はＥＣ５０を意味する。「中程度の活性」とは、標準条件下で２００ｎＭ～１μＭのＩＣ５０又はＥＣ５０を意味する。「中程度に高い活性」とは、１ｎＭ～２００ｎＭのＩＣ５０又はＥＣ５０を意味する。「高活性」とは、標準条件下で１ｎＭ未満のＩＣ５０又はＥＣ５０を意味する。ＩＣ５０又はＥＣ５０は、測定されている標的分子（例えば、酵素又は他のタンパク質）活性の５０％の活性が、化合物が存在しない場合に観察される活性の範囲に対して失われるか又は増加する化合物の濃度として定義される。活性は、当業者に公知の方法を使用して、例えば、酵素反応の発生によって生成される任意の検出可能な生成物もしくはシグナル、又は測定されるタンパク質による他の活性を測定することによって測定することができる。
結合アッセイに関して「バックグラウンドシグナル」とは、標的分子に結合する試験化合物、分子足場又はリガンドの非存在下で、特定のアッセイの標準条件下で記録されるシグナルを意味する。当業者は、受け入れられた方法が存在し、バックグラウンドシグナルを決定するために広く利用可能であることを理解するであろう。
「標準偏差」とは、分散の平方根を意味する。分散は、分布がどの程度広がっているかの尺度である。これは、その平均からの各数の平均二乗偏差として計算される。例えば、数１、２、及び３について、平均は２であり、分散は以下の通りである。
表面プラズモン共鳴
結合パラメータは、例えば、固定化された結合成分でコーティングされたＢＩＡｃｏｒｅ（登録商標）チップ（Ｂｉａｃｏｒｅ、日本）を用いて、表面プラズモン共鳴を使用して測定することができる。表面プラズモン共鳴は、標的分子に対するｓＦｖ又は他のリガンド間の反応の微視的な会合定数及び解離定数を特徴付けるために使用される。そのような方法は、一般に、参照により本明細書に組み込まれる以下の参考文献に記載されている。Ｖｅｌｙ Ｆ．ら、（２０００年）ＢＩＡｃｏｒｅ（登録商標）ａｎａｌｙｓｉｓ ｔｏ ｔｅｓｔ ｐｈｏｓｐｈｏｐｅｐｔｉｄｅ－ＳＨ２ ｄｏｍａｉｎ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ．１２１巻、３１３～２１頁、Ｌｉｐａｒｏｔｏら、（１９９９年）Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｃｏｍｐｌｅｘ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ．１２巻、３１６～２１頁、Ｌｉｐｓｃｈｕｌｔｚら、（２０００年）Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｄｅｓｉｇｎ ｆｏｒ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｃｏｍｐｌｅｘ ｋｉｎｅｔｉｃｓ ｕｓｉｎｇ ｓｕｒｆａｃｅ ｐｌａｓｍｏｎ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ，Ｍｅｔｈｏｄｓ．２０巻（３号）、３１０～８頁、Ｍａｌｍｑｖｉｓｔ．（１９９９年）ＢＩＡＣＯＲＥ、ａｎ ａｆｆｉｎｉｔｙ ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ２７巻、３３５～４０頁、Ａｌｆｔｈａｎ、（１９９８年）Ｓｕｒｆａｃｅ ｐｌａｓｍｏｎ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ ａｓ ａ ｔｏｏｌ ｉｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ＆Ｂｉｏｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ．１３巻、６５３～６３頁、Ｆｉｖａｓｈら、（１９９８年）ＢＩＡｃｏｒｅ ｆｏｒ ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ．９巻、９７～１０１頁、Ｐｒｉｃｅら、（１９９８年）Ｓｕｍｍａｒｙ ｒｅｐｏｒｔ ｏｎ ｔｈｅ ＩＳＯＢＭ ＴＤ－４ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ：ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ５６ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｇａｉｎｓｔ ｔｈｅ ＭＵＣ１ ｍｕｃｉｎ．Ｔｕｍｏｕｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １９巻補遺１、１～２０頁、Ｍａｌｍｑｖｉｓｔら、（１９９７年）Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ：ａｆｆｉｎｉｔｙ ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ｆｏｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ．１巻、３７８～８３頁、Ｏ’Ｓｈａｎｎｅｓｓｙら、（１９９６年）Ｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｅｖｉａｔｉｏｎｓ ｆｒｏｍ ｐｓｅｕｄｏ－ｆｉｒｓｔ－ｏｒｄｅｒ ｋｉｎｅｔｉｃ ｂｅｈａｖｉｏｒ ｉｎ ｔｈｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｌｉｇａｎｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ｂｙ ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．２３６巻、２７５～８３頁、Ｍａｌｍｂｏｒｇら、（１９９５年）ＢＩＡｃｏｒｅ ａｓ ａ ｔｏｏｌ ｉｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ．１８３巻、７～１３頁、Ｖａｎ Ｒｅｇｅｎｍｏｒｔｅｌ，（１９９４年）Ｕｓｅ ｏｆ ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ ｔｏ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎｓ、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ｉｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ．８３巻、１４３～５１頁、及びＯ’Ｓｈａｎｎｅｓｓｙ、（１９９４年）、Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｋｉｎｅｔｉｃ ｒａｔｅ ａｎｄ ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ ｂｉｎｄｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔｓ ｆｏｒ ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ：ａ ｃｒｉｔｉｑｕｅ ｏｆ ｔｈｅ ｓｕｒｆａｃｅ ｐｌａｓｍｏｎ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎｓ ｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ．５巻、６５～７１頁。
ＢＩＡｃｏｒｅ（登録商標）は、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）の光学特性を使用して、金／ガラスセンサチップ界面の表面にあるデキストランマトリックス、デキストランバイオセンサーマトリックスに結合したタンパク質濃度の変化を検出する。簡単に説明すると、タンパク質を既知の濃度でデキストランマトリックスに共有結合させ、タンパク質のリガンドをデキストランマトリックスを通して注入する。センサチップ表面の反対側に向けられた近赤外光は反射され、金膜にエバネッセント波も誘起され、これにより、共鳴角として知られる特定の角度で反射光に強度ディップ（ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ ｄｉｐ）が生じる。センサチップ表面の屈折率が変化すると（例えば、リガンドが結合タンパク質に結合することによって）、共鳴角にシフトが生じる。この角度シフトは測定することができ、１０００ＲＵが１ｎｇ／ｍｍ２の表面タンパク質濃度の変化に相当するように、共鳴単位（ＲＵ）として表される。これらの変化は、任意の生物学的反応の会合及び解離を示すセンサグラムのｙ軸に沿って時間に関して表示される。
ハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）アッセイ
ＨＴＳは、典型的には、所望の活性について多数の化合物を探索するために自動化されたアッセイを使用する。典型的には、ＨＴＳアッセイは、特定の酵素又は分子に作用する化学物質をスクリーニングすることによって新しい薬物を見出すために使用される。例えば、化学物質が酵素を不活性化する場合、疾患を引き起こす細胞内のプロセスを予防するのに有効であることが判明する可能性がある。ハイスループット法により、研究者は、ロボットハンドリングシステム及び結果の自動分析を使用して、各標的分子に対して数千の異なる化学物質を非常に迅速に分析することが可能になる。
本明細書で使用される場合、「ハイスループットスクリーニング」又は「ＨＴＳ」は、ロボットスクリーニングアッセイを使用する、一般に数十から数十万の化合物である多数の化合物（ライブラリー）の迅速なインビトロスクリーニングを指す。超ハイスループットスクリーニング（ｕＨＴＳ）は、一般に、１日当たり１０万試験超まで加速されたハイスループットスクリーニングを指す。
ハイスループットスクリーニングを達成するためには、試料をマルチコンテナキャリア又はプラットフォーム上に収容することが有利である。マルチコンテナキャリアは、複数の候補化合物の反応を同時に測定することを容易にする。担体としてマルチウェルマイクロプレートを用いてもよい。そのようなマルチウェルマイクロプレート、及び多数のアッセイでそれらを使用する方法は、当技術分野で公知であり、市販されている。
スクリーニングアッセイは、アッセイの成分の適切な操作の較正及び確認の目的のための対照を含み得る。反応物のすべてを含むが化学ライブラリーのメンバーを含まないブランクのウェルが通常含まれる。別の例として、モジュレーターが求められる酵素の既知の阻害剤（又は活性化剤）をアッセイの１つの試料とインキュベートし、得られた酵素活性の減少（又は増加）を対比又は対照として使用することができる。モジュレーターを酵素活性化剤又は阻害剤と組み合わせて、そうでなければ公知の酵素モジュレーターの存在によって引き起こされる酵素活性化又は抑制を阻害するモジュレーターを見出すこともできることが理解されよう。
スクリーニングアッセイ中の酵素反応及び結合反応の測定
例えば、マルチコンテナキャリア中の酵素反応及び結合反応の進行を測定するための技術は、当技術分野で公知であり、限定されないが、以下を含む。
分光光度及び分光蛍光分析アッセイは、当技術分野で周知である。そのようなアッセイの例としては、Ｇｏｒｄｏｎ，Ａ．Ｊ．ａｎｄ Ｆｏｒｄ，Ｒ．Ａ．、（１９７２年）Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔ’ｓ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ：Ａ Ｈａｎｄｂｏｏｋ Ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｄａｔａ，Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ａｎｄ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎ．Ｙ．、４３７頁に記載されているような、過酸化物の検出のための比色アッセイの使用が挙げられる。
蛍光分光法を使用して、反応生成物の生成を監視することができる。蛍光法は、一般に、吸収法よりも高感度である。蛍光プローブの使用は当業者に周知である。総説については、Ｂａｓｈｆｏｒｄら、（１９８７年）Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｒｙ ａｎｄ Ｓｐｅｃｔｒｏｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｙ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ、９１～１１４頁、ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ Ｌｔｄ．、及びＢｅｌｌ、（１９８１年）Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ Ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｉ巻、１５５～１９４頁、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓを参照されたい。
分光蛍光法では、酵素は、標的酵素によって処理されると固有の蛍光を変化させる基質に曝露される。典型的には、基質は非蛍光性であり、１つ以上の反応によってフルオロフォアに変換される。非限定的な例として、ＳＭａｓｅ活性を、Ａｍｐｌｅｘ（登録商標）Ｒｅｄ試薬（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）を使用して検出することができる。Ａｍｐｌｅｘ（登録商標）Ｒｅｄを用いてスフィンゴミエリナーゼ活性を測定するために、以下の反応を行う。第１に、ＳＭａｓｅはスフィンゴミエリンを加水分解し、セラミドとホスホリルコリンを生成する。第２に、アルカリホスファターゼはホスホリルコリンを加水分解してコリンを生じる。第３に、コリンは、コリンオキシダーゼによってベタインに酸化される。最後に、Ｈ２Ｏ２は、西洋ワサビペルオキシダーゼの存在下で、Ａｍｐｌｅｘ（登録商標）Ｒｅｄと反応して蛍光生成物レゾルフィンを生成し、そこからのシグナルを分光蛍光法を用いて検出する。
蛍光偏光（ＦＰ）は、受容体タンパク質等のより大きな分子に結合すると生じるフルオロフォアの分子回転速度の低下に基づいており、結合したリガンドによる偏光された蛍光発光を可能にする。ＦＰは、平面偏光による励起後のフルオロフォア発光の垂直成分及び水平成分を測定することによって経験的に決定される。フルオロフォアの分子回転が低下すると、偏光発光が増加する。フルオロフォアは、より大きな分子（すなわち、受容体）に結合すると、より大きな偏光シグナルを生成し、フルオロフォアの分子回転を遅くする。偏光シグナルの大きさは、蛍光リガンド結合の程度に定量的に関連する。したがって、「結合した」シグナルの偏光は、高親和性結合の維持に依存する。
ＦＰは均一な技術であり、反応は非常に迅速であり、平衡に達するのに数秒から数分かかる。試薬は安定であり、大きなバッチを調製することができ、高い再現性が得られる。これらの特性のために、ＦＰは高度に自動化可能であることが証明されており、多くの場合、単一の予め混合されたトレーサー受容体試薬との単一のインキュベーションで実施される。総説については、Ｏｗｉｃｋｉら、（１９９７年）、Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙｓ ｉｎ Ｈｉｇｈ－Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ、Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｎｅｗｓ、１７巻、２７頁を参照されたい。
ＦＰは、その読み出しが発光強度とは無関係であり（Ｃｈｅｃｏｖｉｃｈ，Ｗ．Ｊ．ら、（１９９５年）Ｎａｔｕｒｅ ３７５巻、２５４～２５６頁、Ｄａｎｄｌｉｋｅｒ，Ｗ．Ｂ．ら、（１９８１年）Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ ７４巻、３～２８頁）、したがって蛍光発光をクエンチする着色化合物の存在に反応しないため、特に望ましい。ＦＰ及びＦＲＥＴ（下記参照）は、スフィンゴ脂質受容体とそれらのリガンドとの間の相互作用を遮断する化合物を同定するのによく適している。例えば、Ｐａｒｋｅｒら、（２０００年）Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｈｉｇｈ ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ａｓｓａｙｓ ｕｓｉｎｇ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ：ｎｕｃｌｅａｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｌｉｇａｎｄ－ｂｉｎｄｉｎｇ ａｎｄ ｋｉｎａｓｅ／ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ ａｓｓａｙｓ、Ｊ Ｂｉｏｍｏｌ Ｓｃｒｅｅｎ ５巻、７７～８８頁を参照されたい。
ＦＰアッセイで使用され得るスフィンゴ脂質由来のフルオロフォアは市販されている。例えば、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ（Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）は現在、スフィンゴミエリン及び１つのセラミドフルオロフォアを販売している。これらはそれぞれ、Ｎ－（４，４－ジフルオロ－５，７－ジメチル－４－ボラ－３ａ，４ａ－ジアザ－ｓ－インダセン－３－ペンタノイル）スフィンゴシルホスホコリン（ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）ＦＬ Ｃ５－スフィンゴミエリン）、Ｎ－（４，４－ジフルオロ－５，７－ジメチル－４－ボラ－３ａ，４ａ－ジアザ－ｓ－インダセン－３－ドデカノイル）スフィンゴシルホスホコリン（ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）ＦＬ Ｃ１２－スフィンゴミエリン）、及びＮ－（４，４－ジフルオロ－５，７－ジメチル－４－ボラ－３ａ，４ａ－ジアザ－ｓ－インダセン－３－ペンタノイル）スフィンゴシン（ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）ＦＬ Ｃ５－セラミド）である。米国特許第４，１５０，９４９号（ゲンタマイシンの免疫アッセイ）は、フルオレセインチオカルバニルゲンタマイシンを含むフルオレセイン標識ゲンタマイシンを開示している。さらなるフルオロフォアは、当業者に周知の方法を使用して調製され得る。
例示的な正常偏光蛍光リーダー（ｎｏｒｍａｌ－ａｎｄ－ｐｏｌａｒｉｚｅｄ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅａｄｅｒ）には、ＰＯＬＡＲＩＯＮ（登録商標）蛍光偏光システム（Ｔｅｃａｎ ＡＧ、Ｈｏｍｂｒｅｃｈｔｉｋｏｎ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）が含まれる。ＶＥＲＳＡＭＡＸ（登録商標）リーダー及びＳＰＥＣＴＲＡＭＡＸ（登録商標）マルチウェルプレート分光光度計（いずれもＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ製）等、他のアッセイ用の一般的なマルチウェルプレートリーダーが利用可能である。
蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）は、相互作用を検出するための別の有用なアッセイであり、記載されている。例えば、Ｈｅｉｍら、（１９９６年）Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．６巻、１７８～１８２頁、Ｍｉｔｒａら、（１９９６年）Ｇｅｎｅ １７３巻、１３～１７頁、及びＳｅｌｖｉｎら、（１９９５年）Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．２４６巻、３００～３４５頁を参照されたい。ＦＲＥＴは、既知の励起波長及び発光波長を有する近接した２つの蛍光物質間のエネルギー移動を検出する。一例として、タンパク質は、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）との融合タンパク質として発現され得る。タンパク質が標的分子と特異的に相互作用する場合等、２つの蛍光タンパク質が近接している場合、共鳴エネルギーを一方の励起分子から他方の励起分子に移動することができる。その結果、試料の発光スペクトルがシフトし、これは、ｆＭＡＸマルチウェル蛍光光度計（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ Ｃａｌｉｆ．）等の蛍光光度計によって測定することができる。
シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）は、標的分子との相互作用を検出するための特に有用なアッセイである。ＳＰＡは製薬業界で広く使用されており、記載されている（Ｈａｎｓｅｌｍａｎら、（１９９７年）Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．３８巻、２３６５～２３７３頁、Ｋａｈｌら、（１９９６年）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２４３巻、２８２～２８３頁、Ｕｎｄｅｎｆｒｉｅｎｄら、（１９８７年）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１６１巻、４９４～５００頁）。米国特許第４，６２６，５１３号及び第４，５６８，６４９号、ならびに欧州特許第０，１５４，７３４号も参照されたい。１つの市販のシステムは、ＦＬＡＳＨＰＬＡＴＥ（登録商標）シンチラントコーティングプレート（ＮＥＮ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）を使用する。
標的分子は、様々な周知の手段によってシンチレータプレートに結合することができる。ＧＳＴ、Ｈｉｓ６又はＦｌａｇ融合タンパク質等の融合タンパク質に結合するように誘導体化されたシンチラントプレートが利用可能である。標的分子がタンパク質複合体又は多量体である場合、１つのタンパク質又はサブユニットを最初にプレートに付着させ、次いで複合体の他の成分を結合条件下で後に添加して、結合複合体を得ることができる。
典型的なＳＰＡアッセイでは、発現プール中の遺伝子産物を放射性標識し、ウェルに添加し、ウェル中の固定化標的分子及びシンチラントコーティングである固相と相互作用させる。アッセイは直ちに測定することができ、又は平衡に達することができる。いずれの方法でも、放射性標識がシンチラントコーティングに十分に近づくと、ＴＯＰＣＯＵＮＴ ＮＸＴ（登録商標）マイクロプレートシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ Ｃｏ．、Ｍｅｒｉｄｅｎ Ｃｏｎｎ．）等の装置によって検出可能なシグナルが生成される。放射性標識された発現産物が標的分子に結合する場合、放射性標識は、検出可能なシグナルを生成するのに十分な長さでシンチラントに近接したままである。
対照的に、標的分子に結合しないか、又は短時間だけ結合する標識タンパク質は、バックグラウンドを超えるシグナルを生成するのに十分な長さでシンチラントの近くに残らない。ランダムなブラウン運動によって引き起こされるシンチラントの近くで費やされたいかなる時間も、有意な量のシグナルをもたらさない。同様に、発現工程中に使用される残存する組み込まれていない放射性標識が存在し得るが、それは標的分子と相互作用するのではなく溶液中にあるので、有意なシグナルを生成しない。したがって、これらの非結合相互作用は、数学的に除去することができる一定レベルのバックグラウンドシグナルを引き起こす。あまりにも多くのシグナルが得られる場合、所望の特異性が得られるまで、塩又は他の修飾剤をアッセイプレートに直接添加することができる（Ｎｉｃｈｏｌｓら、（１９９８年）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２５７巻、１１２～１１９頁）。
一般的な合成
化合物は、本明細書に開示される方法及びその日常的な改変を用いて調製することができ、これは本明細書の開示及び当技術分野で周知の方法を考慮すれば明らかであろう。本明細書の教示に加えて、従来の周知の合成方法を使用してもよい。本明細書に記載される典型的な化合物の合成は、以下の例に記載されるように達成することができる。入手可能な場合、試薬は、例えばＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ又は他の化学供給業者から商業的に購入することができる。
本開示の化合物は、例えば、以下の一般的な方法及び手順を使用して、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。典型的又は好ましい処理条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力等）が与えられる場合、特に明記しない限り、他の処理条件も使用できることが理解されよう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物又は溶媒によって異なり得るが、そのような条件は、日常的な最適化手順によって当業者によって決定することができる。
さらに、当業者に明らかなように、従来の保護基は、特定の官能基が望ましくない反応を受けるのを防ぐために必要であり得る。様々な官能基のための適切な保護基、ならびに特定の官能基を保護及び脱保護するための適切な条件は、当技術分野で周知である。例えば、多数の保護基がＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．＆Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．（２００６年）、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｈｏｂｏｋｅｎ、Ｎ．Ｊ．、Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、及びそこに引用されている参考文献に記載されている。
本開示の化合物は、１つ以上の不斉中心又はキラル中心を含有し得る。したがって、所望であれば、そのような化合物は、純粋な立体異性体として、すなわち個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして、又は立体異性体濃縮混合物として調製又は単離することができる。そのような立体異性体（及び濃縮混合物）はすべて、別段示されない限り、本開示の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体（又は濃縮混合物）は、例えば、当該分野で周知の光学活性出発物質又は立体選択的試薬を用いて調製され得る。或いは、そのような化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、超臨界流体クロマトグラフィー、キラル種結晶、キラル分割剤等を用いて分離することができる。
以下の反応のための出発材料は、一般に公知の化合物であるか、又は公知の手順もしくはその明白な改変によって調製することができる。例えば、出発材料の多くは、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ、ＵＳＡ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）、Ｅｍｋａ－Ｃｈｅｍｃｅ ｏｒ Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ、ＵＳＡ）等の商業的供給業者から入手可能である。他のものは、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１～１５巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１年）、Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、１～５巻及び補遺（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９年）ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、１～４０巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１年）、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ Ｓｏｎｓ、第５版、２００１年）、及びＬａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．、１９８９年）等の標準的な参照テキストに記載されている手順又はその明白な改変によって調製され得る。
また、各スキームにおいて、任意の置換基の付加は、いくつかの異性体生成物（エナンチオマー又は１つ以上のジアステレオマーを含むが、これらに限定されない）の生成をもたらし得、そのいずれか又はすべてが従来の技術を用いて単離及び精製され得ることも理解されよう。エナンチオマー的に純粋な又は濃縮された化合物が望まれる場合、当技術分野で従来使用されているように、又は例に記載されているように、キラルクロマトグラフィー及び／又はエナンチオマー的に純粋な又は濃縮された出発物質を使用することができる。
本開示の化合物は、以下に記載される例に従って合成され得る。例は、出発材料を同様の構造を有する他の材料で置換して対応する生成物を得ることによって変更することができる。所望の生成物の構造は、一般に、必要な出発材料を当業者に明らかにするであろう。
中間体３の合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル７－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート２の調製。乾燥マイクロ波適合性超小型撹拌子（ｆｌｅａ ｓｔｉｒ ｂａｒ）を含有する乾燥２０ｍＬマイクロ波バイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート（１，４５４ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、１－ヨード－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（２９６μＬ、５４８ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシン（１２５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（７０．３ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．２０ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（１５．０ｍＬ）を添加した。反応物を窒素下に置き、密封し、１３０℃に８時間加熱した。その後、反応物を５．３Ｍの塩化アンモニウム（２５０ｍＬ）に添加し、酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機画分を水（１×２５０ｍＬ）及び５Ｍの塩化ナトリウム（１×２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、順相フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中０～５０％酢酸エチル）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル７－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート（２、５４５ｍｇ）が得られた。LC/ESI-MS [M-tBu+MeCN+2H]+ = 379.0.
工程２：７－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン塩酸塩３の調製。乾燥超小型撹拌子を含有する乾燥２０ｍＬガラスシンチレーションバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル７－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシラート（２、３３５ｍｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４．０Ｍ、５．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素下に置き、２０℃で５分間撹拌した。その後、反応物を蒸発させ、エーテル（２０ｍＬ）から沈殿させると、７－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（３、２５２ｍｇ）が得られた。LC/ESI-MS [M+H]+ = 294.4.
例１
工程１：１－（７－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン（Ｐ－００１８）の調製。乾燥超小型撹拌子を含有する乾燥２０ｍＬガラスシンチレーションバイアルに、７－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（３、２５２ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（５．０ｍＬ）を添加した。反応物を窒素下に置き、０℃に冷却し、その後、トリエチルアミン（３５２μＬ、２５６ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）をマイクロピペッターによってゆっくり滴加した。反応物を０℃で１分間撹拌した。その後、反応物に、マイクロピペッターによって塩化アクリロイル（６８．４μＬ、７６．２ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加した。反応物を０℃で１時間撹拌した。その後、反応物を５．３Ｍの塩化アンモニウム（１００ｍＬ）に添加し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機画分を水（１×１００ｍＬ）及び５Ｍの塩化ナトリウム（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、順相フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中０～１００％酢酸エチル）によって精製すると、１－（７－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン（Ｐ－００１８、１６４ｍｇ）が得られた。LC/ESI-MS [M+H]+ = 348.0.
例２
工程１：２－アクリロイル－７－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｐ－０１２８）の調製。ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１－（７－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン（Ｐ－００１８、１５０ｍｇ、４３２μｍｏｌ）の溶液にメタ－クロロ過安息香酸（１８６ｍｇ、８６４μｍｏｌ、純度８０％）を添加した。混合物を２５℃で２時間、次いで４０℃で３日間撹拌した。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）を添加して反応をクエンチした。次いで、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物質を得て、これをその後分取ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含む水中０～１００％ＭｅＣＮ）によって精製すると、２－アクリロイル－７－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｐ－０１２８、８．２ｍｇ）が得られた。LC/ESI-MS [M+H]+ = 362.0.
例３
工程１：２－クロロ－１－（７－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン（Ｐ－０１２４）の調製。ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中の７－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（３、０．６９ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．８７ｍＬ、６．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、２－クロロプロパ－２－エノイルクロリド（０．２３ｍＬ、２．５１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応物を０℃で４５分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、セライト上で濃縮し、順相クロマトグラフィー（２４ｇシリカゲル、ヘキサン中０～６０％酢酸エチル）によって精製すると残渣が得られた。残渣を２０％水／ジオキサン（１０ｍＬ）に再溶解し、－７８℃で凍結し、凍結乾燥条件下に１５時間置いた。この手順により、２－クロロ－１－（７－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン（Ｐ－０１２４、６６８ｍｇ）が得られた。LC/ESI-MS [M+H]+ = 382.1.
例４
工程１：２－（プロパ－１－エン－２－イルスルホニル）－７－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（Ｐ－０１２７）の調製。ジクロロメタン（５ｍＬ）中の７－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（３、２００ｍｇ、６０８μｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１３８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃に冷却した。その後、プロパ－１－エン－２－スルホニルクロリド（９５．９ｍｇ、６８２μｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で５分間撹拌した。混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗混合物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含む水中０～１００％ＭｅＣＮ）によって精製すると、２－（プロパ－１－エン－２－イルスルホニル）－７－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（Ｐ－０１２７、６．７ｍｇ）が得られた。LC/ESI-MS [M+H]+ = 398.0.
例５
工程１：（Ｅ）－４－ブロモ－１－（７－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ブタ－２－エン－１－オン４の調製。窒素下、１００ｍＬ丸底フラスコに、（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エン酸（１．５０ｇ、９．１０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）及びＤＭＦ（６６．５ｍｇ、９１０μｍｏｌ、７０．０μＬ）を添加した。その後、０℃で３０分間撹拌しながら、塩化オキサリル（１．１５ｇ、９．１０ｍｍｏｌ、７９６μＬ）を滴下した。得られた溶液を２５℃でさらに６０分間撹拌した。上記反応溶液を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の７－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（３、３．０ｇ、９．１０ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２．８９ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で添加し、生じた混合物を、温度で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗物質を得、これをその後カラムクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、石油エーテル中８５～１００％酢酸エチル）によって精製すると、（Ｅ）－４－ブロモ－１－（７－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ブタ－２－エン－１－オン（４、２．８ｇ）が得られた。LC/ESI-MS [M+H]+ = 442.0.
工程２：（Ｅ）－４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－（７－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ブタ－２－エン－１－オンギ酸塩Ｐ－０１１９（ギ酸塩）の調製。ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した（Ｅ）－４－ブロモ－１－（７－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ブタ－２－エン－１－オン（４、３００ｍｇ、６８１μｍｏｌ）及び１Ｈ－イミダゾール（１３９ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮して粗物質を得、これをその後分取ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含む水中０～１００％ＭｅＣＮ）によって精製すると、（Ｅ）－４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－（７－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ブタ－２－エン－１－オンギ酸塩（Ｐ－０１１９ギ酸塩、６２．２ｍｇ）が得られた。LC/ESI-MS [M+H]+ = 428.1.
例６
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル７－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシラート５の調製。乾燥マイクロ波適合性超小型撹拌子を含有する乾燥２０ｍＬマイクロ波バイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシラート（１、４９９ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－２－フルオロ－１－（トリフルオロメチル）ベンゼン（４２４μＬ、７２９ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシン（１３１ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（８０．４ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３１ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（１５．０ｍＬ）を添加した。反応物を窒素下に置き、密封し、１３０℃に５時間加熱した。その後、反応物を５．３Ｍの塩化アンモニウム（１００ｍＬ）に添加し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機画分を水（１×１００ｍＬ）及び５Ｍの塩化ナトリウム（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、順相フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中０～２５％酢酸エチル）によって精製した。物質は不純なままであり、その後、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、水（０．１％ギ酸）中５０～１００％ＭｅＣＮ（０．１％ギ酸））によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル７－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシラート（５、２９１ｍｇ）が得られた。LC/ESI-MS [M-tBu+MeCN+2H]+ = 397.4.
工程２：７－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン塩酸塩６の調製。乾燥超小型撹拌子を含有する乾燥２０ｍＬガラスシンチレーションバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル７－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシラート（５、２９１ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４．０Ｍ、２．０ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素下に置き、２０℃で１５分間撹拌した。その後、反応物を蒸発させ、エーテル（２０ｍＬ）から沈殿させると、７－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（６、１９９ｍｇ）が得られた。LC/ESI-MS [M+H]+ = 312.4.
工程３：１－（７－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オンＰ－００４５の調製。乾燥超小型撹拌子を含有する乾燥２０ｍＬガラスシンチレーションバイアルに、７－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（６、１９９ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５．０ｍＬ）を添加した。反応物を窒素下に置き、０℃に冷却し、その後、トリエチルアミン（２４０μＬ、１７４ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）をマイクロピペッターによってゆっくり滴加した。反応物を０℃で１分間撹拌した。その後、反応物に、マイクロピペッターによって塩化アクリロイル（６９．８μＬ、７７．８ｍｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加した。反応物を０℃で３０分間撹拌した。その後、反応物を５．３Ｍの塩化アンモニウム（１００ｍＬ）に添加し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機画分を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、水（０．１％ギ酸）中０～１００％ＭｅＣＮ（０．１％ギ酸））によって精製すると、１－（７－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン（Ｐ－００４５、１５０ｍｇ）が得られた。LC/ESI-MS [M+H]+ = 366.4.
例７
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル７－（４－シクロプロピル－３－フルオロ－フェノキシ）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシラート７の調製。乾燥マイクロ波適合性超小型撹拌子を含有する乾燥５ｍＬマイクロ波バイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシラート（１、１２６ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－１－シクロプロピル－２－フルオロ－ベンゼン（７４．０μＬ、１１８ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシン（３８．３ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（２１．７ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３２８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）を添加した。反応物を窒素下に置き、密封し、１３０℃に１７時間加熱した。その後、反応物を５．３Ｍの塩化アンモニウム（１００ｍＬ）に添加し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機画分を水（１×１００ｍＬ）及び５Ｍの塩化ナトリウム（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、順相フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中０～５０％酢酸エチル）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル７－（４－シクロプロピル－３－フルオロ－フェノキシ）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシラート（７、１２５ｍｇ）が得られた。LC/ESI-MS [M-tBu+MeCN+2H]+ = 369.1.
工程２：７－（４－シクロプロピル－３－フルオロ－フェノキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン８の調製。乾燥超小型撹拌子を含有する乾燥２０ｍＬガラスシンチレーションバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル７－（４－シクロプロピル－３－フルオロ－フェノキシ）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシラート（７、１２５ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２．０ｍＬ）を添加した。反応物を窒素下に置き、２０℃で撹拌し、その後、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ、２．９８ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）をシリンジによってゆっくり滴加した。反応物を２０℃で３０分間撹拌した。その後、反応物を蒸発させ、１．２Ｍの重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）に添加し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機画分を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、７－（４－シクロプロピル－３－フルオロ－フェノキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（８、８６．４ｍｇ）が得られた。LC/ESI-MS [M+H]+ = 284.4.
工程３：１－（７－（４－シクロプロピル－３－フルオロフェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン（Ｐ－００５０）の調製。乾燥超小型撹拌子を含有する乾燥２０ｍＬガラスシンチレーションバイアルに、７－（４－シクロプロピル－３－フルオロ－フェノキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（８、８６．４ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（３．０ｍＬ）を添加した。反応物を窒素下に置き、０℃に冷却し、その後、トリエチルアミン（９３．５μＬ、６７．９ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）をマイクロピペッターによってゆっくり滴加した。反応物を０℃で１分間撹拌した。その後、反応物に、マイクロピペッターによって塩化アクリロイル（２７．３μＬ、３０．４ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加した。反応物を０℃で１時間撹拌した。その後、反応物を蒸発させ、順相フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中０～５０％酢酸エチル）によって精製し、次いで、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、水（０．１％ギ酸）中０～１００％ＭｅＣＮ（０．１％ギ酸））によって精製すると、１－（７－（４－シクロプロピル－３－フルオロフェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン（Ｐ－００５０、４．９ｍｇ）が得られた。LC/ESI-MS [M+H]+ = 338.1.
例８
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル７－［［４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－ヒドロキシ－メチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシラート１０の調製。乾燥超小型撹拌子を含有する乾燥２０ｍＬガラスシンチレーションバイアルに、１－フルオロ－４－ヨード－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン（１５３μＬ、２９０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５．０ｍＬ）を添加した。反応物を窒素下に置き、０℃に冷却し、その後、イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ、５００μＬ、１．００ｍｍｏｌ）をシリンジによってゆっくり滴加した。反応物を０℃で３０分間撹拌した。乾燥超小型撹拌子を含有する別の乾燥２０ｍＬガラスシンチレーションバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル７－ホルミル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシラート（９，２６６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５．０ｍＬ）を添加した。反応物を窒素下に置き、０℃で撹拌し、その後、前者のハロゲン交換溶液全体をシリンジによってゆっくり滴加した。反応物を０℃で１時間撹拌した。その後、反応物を酢酸（１１７μＬ、１２３ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）でクエンチし、５．３Ｍの塩化アンモニウム（１００ｍＬ）に添加し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機画分を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、水（０．１％ギ酸）中０～１００％ＭｅＣＮ（０．１％ギ酸））によって精製し、次いで、順相フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中０～５０％酢酸エチル）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル７－［［４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－ヒドロキシ－メチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシラート（１０、１３０ｍｇ）が得られた。LC/ESI-MS [M-tBu+MeCN+2H]+ = 411.0.
工程２：７－［［４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン１１の調製。乾燥超小型撹拌子を含有する乾燥２０ｍＬガラスシンチレーションバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル７－［［４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－ヒドロキシメチル］－３、４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシラート（１０、１３０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（５００μＬ、３６４ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２．０ｍＬ）を添加した。反応物を窒素下に置き、２０℃で撹拌し、その後、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、１．４９ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）をシリンジによってゆっくり滴加した。反応物を２０℃で５日間撹拌した。その後、反応物を蒸発させ、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、水（０．１％ギ酸）中０～１００％ＭｅＣＮ（０．１％ギ酸））によって精製すると、７－［［４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（１１、９６．３ｍｇ）が得られた。LC/ESI-MS [M+H]+ = 310.4.
工程３：１－（７－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン（Ｐ－００６７）の調製。乾燥超小型撹拌子を含有する乾燥２０ｍＬガラスシンチレーションバイアルに、７－［［４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（１１、９６．３ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３．０ｍＬ）を添加した。反応物を窒素下に置き、０℃に冷却し、その後、トリエチルアミン（１３０μＬ、９４．５ｍｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）をマイクロピペッターによってゆっくり滴加した。反応物を０℃で１分間撹拌した。その後、反応物に、マイクロピペッターによって塩化アクリロイル（３８．０μＬ、４２．３ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加した。反応物を０℃で３０分間撹拌した。その後、反応物を５．３Ｍの塩化アンモニウム（１００ｍＬ）に添加し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機画分を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、水（０．１％ギ酸）中０～１００％ＭｅＣＮ（０．１％ギ酸））によって精製すると、１－（７－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン（Ｐ－００６７、１７．１ｍｇ）が得られた。LC/ESI-MS [M+H]+ = 364.4.
例９
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル７－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メトキシ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシラート１２の調製。ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシラート（１、０．１０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、０．０２４ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を０℃で５分間撹拌した。その後、３－（ブロモメチル）－１，１－ジフルオロ－シクロブタン（０．１５ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃の油浴中で３．５時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、セライト上で濃縮し、順相クロマトグラフィー（１２ｇシリカゲル、ヘキサン中０～６０％酢酸エチル）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル７－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メトキシ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシラート（１２、８９ｍｇ）が得られた。
工程２：７－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メトキシ］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン塩酸塩１３の調製。ジクロロメタン（３．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メトキシ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシラート（１２、０．０８９ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、０．６３ｍＬ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、乾燥させると、７－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メトキシ］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（１３、７３ｍｇ）が得られた。LC/ESI-MS [M+H]+ = 254.2.
工程３：１－（７－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）メトキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン（Ｐ－０１０７）の調製。０℃の７－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メトキシ］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（１３、０．０７３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物に、プロパ－２－エノイルクロリド（０．０２ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、セライト上で濃縮し、順相クロマトグラフィー（４ｇのシリカゲル、ヘキサン中０～５０％酢酸エチル）によって精製すると、１－（７－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）メトキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン（Ｐ－０１０７、５８ｍｇ）が得られた。LC/ESI-MS [M+H]+ = 308.2.
例１０
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル７－（（６，６－ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート１５の調製。トルエン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート（１４、５００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、６，６－ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－アミン塩酸塩（４０７ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（１２６ｍｇ、１６０μｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３０８ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下、１００℃で１２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得、これを続いてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中８５～１００％酢酸エチル）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル７－（（６，６－ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート（１５、１６７ｍｇ、２９％）が得られた。LC/ESI-MS [M+H]+ = 365.2.
工程２：Ｎ－（６，６－ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－アミントリフルオロ酢酸塩１６の調製。ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－（（６，６－ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート（１５、１６７ｍｇ、４５８μｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。混合物を濃縮すると、Ｎ－（６，６－ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－アミントリフルオロ酢酸塩（１６、１１０ｍｇ）が得られた。LC/ESI-MS [M+H]+ = 265.2.
工程３：１－（７－（（６，６－ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン（Ｐ－００８７）の調製。ジクロロメタン（３ｍＬ）中のＮ－（６，６－ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－アミントリフルオロ酢酸塩（１６、１１０ｍｇ、２９１μｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（５８．８ｍｇ、５８１μｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、塩化アクリロイル（１５．８ｍｇ、１７４μｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を０℃で５分間撹拌した。混合物をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、水（３ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得、これをその後分取ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含む水中０～１００％ＭｅＣＮ）によって精製すると、１－（７－（（６，６－ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン（Ｐ－００８７、１４．７ｍｇ）が得られた。LC/ESI-MS [M+H]+ = 319.1.
例１１
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル７－（ヒドロキシ（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート１７の調製。窒素下－７８℃のＴＨＦ（３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシラート（１４、１０．０ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２６．９ｍＬ）を滴下した。混合物を－７８℃で２０分間撹拌した。その後、６－（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒド（１１．２ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を－７８℃で５分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を添加して反応をクエンチした。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（８０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物質を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中７８～１００％酢酸エチル）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル７－（ヒドロキシ（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート（１７、２．７３ｇ）が得られた。LC/ESI-MS [M-tBu+H]+ = 352.9.
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル７－（６－（トリフルオロメチル）ニコチノイル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート１８の調製。ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－（ヒドロキシ（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート（１７、２．７３ｇ，６．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（４．２５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、３．１０ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物質を得て、これを続いてシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中８５～１００％酢酸エチル）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル７－（６－（トリフルオロメチル）ニコチノイル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート（１８、２．５３ｇ）が得られた。LC/ESI-MS [M-tBu+H]+ = 352.0.
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル７－［ジフルオロ－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］メチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシラート１９の調製。ｔｅｒｔ－ブチル７－（６－（トリフルオロメチル）ニコチノイル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート（１８、２．５３ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）に、ＤＡＳＴ（２５ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で３日間、次いで３０℃で１日間撹拌した。反応物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、混合物を０℃で塩化アンモニウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）に添加した。次いで、混合物を分離し、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物質を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中８５～１００％酢酸エチル）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル７－［ジフルオロ－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］メチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシラート（１９、８３８ｍｇ）が得られた。LC/ESI-MS [M-tBu+H]+ = 372.8.
工程４：７－（ジフルオロ（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン塩酸塩２０の調製。ジクロロメタン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－［ジフルオロ－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］メチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシラート（１９、８３８ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（ジオキサン中４Ｍ、５ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。混合物を濃縮すると、７－（ジフルオロ（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（２０、７１０ｍｇ）が得られた。LC/ESI-MS [M+H]+ = 328.5.
工程５：１－（７－（ジフルオロ（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン（Ｐ－０１０６）の調製。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の７－（ジフルオロ（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（２０、７１０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３９４ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、塩化アクリロイル（１７６ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を温度で５分間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含む０～１００％ＭｅＣＮ水溶液）によって精製すると、１－（７－（ジフルオロ（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン（Ｐ－０１０６、２２８ｍｇ）が得られた。LC/ESI-MS [M+H]+ = 382.9.
例１２
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－４－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート２２の調製。酢酸エチル（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の７－ブロモ－４－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（２１，９００ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（１．００ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）及び無水ｂｏｃ（１．３０ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機溶液をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０～４０％酢酸エチル）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－４－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート（２２、１．０７ｇ）が得られた。LC/ESI-MS [M-tBu+H]+ = 270.0.
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート２３の調製。ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－４－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート（２２、１．０ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２ジオキサボロラン）（９３４ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素下で酢酸カリウム（９０３ｍｇ、９．２０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍｇ、３０７μｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。粗反応物を水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１００％酢酸エチル）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート（２３、１．０９ｇ）が得られた。LC/ESI-MS [M-tBu+H]+ = 318.0.
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル７－ヒドロキシ－４－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート２４の調製。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート（２３、１．０ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（６Ｍ水性、２．２３ｍＬ）の混合物に、窒素下、０℃で過酸化水素（２．４６ｇ、２１．７ｍｍｏｌ、２．０８ｍＬ、水中３０％）を一度に添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５０ｍＬ）を０℃で添加することによって反応をクエンチし、得られた混合物を温度で１０分間撹拌した。水相をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機溶液をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０～３０％酢酸エチル）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル７－ヒドロキシ－４－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート（２４、０．４６ｇ）が得られた。LC/ESI-MS [M-tBu+H]+= 208.8.
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル４－メチル－７－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート２５の調製。ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の５－ヨード－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（２０７ｍｇ、７６０μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル７－ヒドロキシ－４－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート（２４，２００ｍｇ、７６０μｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシン（５４．８ｍｇ、５３２μｍｏｌ）、ＣｕＩ（２８．９ｍｇ、１５２μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４９５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下１３０℃で１６時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を粗反応混合物に添加し、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０～３０％酢酸エチル）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－メチル－７－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート（２５、０．２０ｇ）が得られた。LC/ESI-MS [M-tBu+H]+ = 352.6.
工程５：４－メチル－７－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリントリフルオロ酢酸塩２６の調製。ジクロロメタン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－メチル－７－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート（２５，２００ｍｇ、４９０μｍｏｌ）の混合物に、２０℃でトリフルオロ酢酸（５５．８ｍｇ、４９０μｍｏｌ、３６．３μＬ）を添加した。混合物を３０分間撹拌した。懸濁液を減圧下での蒸発によって濃縮すると、４－メチル－７－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリントリフルオロ酢酸塩（２６、０．２０ｇ）が得られた。LC/ESI-MS [M+H]+ = 309.4.
工程６：１－（４－メチル－７－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン（Ｐ－００９３）の調製。ジクロロメタン（１ｍＬ）中の４－メチル－７－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリントリフルオロ酢酸塩（２６、２００ｍｇ、粗）の混合物に、窒素下、０℃で、ジクロロメタン（１ｍＬ）中のトリエチルアミン（９５．８ｍｇ、９４７μｍｏｌ、１３２μＬ）及び塩化アクリロイル（４２．９ｍｇ、４７４μｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下での蒸発によって濃縮すると、粗物質が得られた。次いで、この物質を分取ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含む水中０～１００％ＭｅＣＮ）によって精製すると、１－（４－メチル－７－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン（Ｐ－００９３、４１．９ｍｇ）が得られた。LC/ESI-MS [M+H]+ = 363.0.
以下に列挙される表１のすべての化合物は、本開示に記載される合成例に従って、及び当業者が商業的に又は他の方法で得ることができる出発物質の任意の必要な置換を行うことによって製造することができる。


























生物学的例
生物学的試験方法
細胞ベースのレポーターアッセイにおいてＴＥＡＤ依存性転写に対する阻害剤活性を決定する
Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅトランスフェクション試薬（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）を用いて、ルシフェラーゼレポーター遺伝子１の発現を駆動する１２コピーのＧＴＩＩＣ ＴＥＡＤ応答エレメントを有する合成プロモーターを含むｐＧＬ４．２１プラスミドを、ヒト中皮腫細胞株ＭＳＴＯ－２１１Ｈに安定にトランスフェクトした。ピューロマイシンを使用してトランスフェクト細胞を選択し、この構築物を発現する単一細胞クローン（ＭＳＴＯ－２１１Ｈ＋１２ＸＧＴＩＩＣと呼ばれる）を限界希釈によって生成した。ＭＳＴＯ－２１１Ｈ細胞は、ＹＡＰ／ＴＥＡＤ媒介転写の上方制御をもたらす、Ｈｉｐｐｏ経路２の重要な構成要素における遺伝子変化を特徴とした。ＭＳＴＯ－２１１Ｈ細胞における１２ＸＧＴＩＩＣレポーター構築物の安定した発現は、構成的ルシフェラーゼ発現をもたらした。これらの細胞をＴＥＡＤを標的化する阻害剤で処理すると、ルシフェラーゼ発現が減少した。ＴＥＡＤ阻害剤を評価するために、ＭＳＴＯ－２１１Ｈ＋１２ＸＧＴＩＩＣ細胞株を、１ウェルあたり１×１０４細胞で９６ウェルプレート中５０μＬの培養培地中に播種し、３７℃で一晩インキュベートした。化合物の段階希釈物（５０μＬの培養培地の総体積）を細胞に添加し、３７℃で２４時間インキュベートした。各プレートには、高対照としてＤＭＳＯで処理した細胞及び低対照として２０μＭの参照化合物Ｋ－９７５（既知のＴＥＡＤ阻害剤）３で処理した細胞を含めた。２５μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｆｌｕｏｒ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加し、続いて３７℃で３０分間インキュベートし、蛍光シグナル（Ｅｘ４００／Ｅｍ５０５）を定量することによって、細胞生存率をアッセイした。その後、２５μＬのＯＮＥ－Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加し、続いて室温で１０分間インキュベートし、発光シグナルを定量することにより、ルシフェラーゼ発現をアッセイした。発光シグナルを蛍光シグナルに対して正規化して、２４時間の化合物インキュベーション期間にわたる細胞生存率のあらゆる喪失を補正した。高及び低対照と比較した、個々の化合物濃度での、ＴＥＡＤ依存性転写の化合物媒介阻害を示す、正規化された発光シグナルの阻害率を計算した。非線形回帰を用いてデータを分析し、個々の化合物のＩＣ５０値を生成した。
参考文献
以下の表２は、本明細書の表１に記載の例示的化合物の生化学的及び／又は細胞阻害活性を示すデータを提供する。以下の表２では、活性は以下のように示される。＋＋＋＝０．００１μＭ＜ＩＣ５０＜０．５μＭ、＋＋＝０．５μＭ＜ＩＣ５０＜２０μＭ、＋＝ＩＣ５０＞２０μＭ、Ｘ＝＞２０μＭ



本明細書で引用されるすべての特許及び他の参考文献は、本開示が関連する当業者の技術レベルを示し、各参考文献がその全体において個別に参照により組み込まれているのと同じ程度に、任意の表及び図を含むそれらの全体が参照により組み込まれる。
当業者は、本開示が、言及された目的及び利点、ならびにそれらに固有のものを得るようによく適合されていることを容易に理解するであろう。本明細書に記載される実施形態を現在代表するものとして本明細書に記載される方法、変動及び組成物は例示的なものであり、本開示の範囲に対する限定として意図されるものではない。その中の変更及び他の使用が当業者には思い浮かぶであろうが、それらは本開示の精神の範囲内に包含され、特許請求の範囲によって定義される。
本開示の範囲及び精神から逸脱することなく、本明細書に記載の本開示に対して様々な置換及び修正を行うことができることは、当業者には容易に明らかであろう。例えば、本開示の化合物のさらなる化合物を提供するために変形を行うことができ、及び／又は様々な投与方法を使用することができる。したがって、そのようなさらなる実施形態は、本開示及び以下の特許請求の範囲の範囲内である。
本明細書に例示的に記載された本開示は、本明細書に具体的に記載されていない任意の１つ又は複数の要素、１つ又は複数の制限がない状態で適切に実施され得る。使用された用語及び表現は、限定ではなく説明の用語として使用され、そのような用語及び表現の使用において、示され説明された特徴のいかなる均等物も、又はそれらの部分も除外することは意図されていないが、特許請求される開示の範囲内で様々な修正が可能であることが認識される。したがって、本開示は実施形態及び任意選択の特徴によって具体的に説明されているが、本明細書に記載の概念の修正及び変形は当業者によって使用されてもよく、そのような修正及び変形は、添付の特許請求の範囲によって定義される本開示の範囲内にあると見なされることを理解されたい。
さらに、本開示の特徴又は態様が選択肢のグループ化に関して記載されている場合、当業者は、本開示がそれによって本明細書に記載のグループの任意の個々のメンバー又はメンバーのサブグループに関しても記載されていることを認識するであろう。
また、反対のことが示されない限り、様々な数値が実施形態について提供される場合、さらなる実施形態は、任意の２つの異なる値を範囲の終点として採用することによって説明される。そのような範囲も本開示の範囲内である。
したがって、追加の実施形態は、本開示の範囲内及び以下の特許請求の範囲内にある。

Claims (17)

  1. 式（Ｉ）

    （式中、Ｒ１は、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ１は、０～１個のＧ１基及び０～４個のＧ２基で置換されており、
    Ｘは、－Ｃ（Ｏ）－又はＳ（Ｏ）２－であり、
    Ｇ１は、－Ｓ（Ｏ）２アルキル、１個以上のＲ５で場合により置換されたシクロアルキル、又は１個以上のＲ５で場合により置換されたフェニルであり、
    各Ｇ２は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、１つ以上のＲ５で場合により置換されたアルキル、１つ以上のＲ５で場合により置換されたアルコキシから独立して選択され、
    各Ｒ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキルであるか、又は１～３個のハロゲンで場合により置換されているＣ１～Ｃ３アルキルであり、或いは２個のＲ２基は、これらが結合している炭素と一緒になって－ＣＯ－を形成することができ、ただし、１個以下のＲ２は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキルであり、
    Ｌは、－Ｏ－、－ＯＣ（Ｒ８）２－、－Ｎ（Ｒ６）－、－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ８）２、－［Ｃ（Ｒ８）２］１～２－、－Ｃ（Ｒ８）２Ｏ－又はＣ（Ｒ８）２－Ｎ（Ｒ６）－であり、
    Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル又はハロアルキルであり、
    Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、又はアルキル－Ｎ（Ｒ６）２であり、ここで、各アルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、－アルキル－Ｎ（Ｒ６）２は、１～３個のＲ７で場合により置換されており、
    各Ｒ５は独立してハロゲン又はＯＨであり、
    各Ｒ６は、独立して、Ｈ又は１つ以上のＲ５で場合により置換されたアルキルであり、
    各Ｒ７は、独立して、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、又はヒドロキシであり、かつ
    各Ｒ８は、独立して、Ｈ、ハロゲン、又は１つ以上のＲ５で場合により置換されたアルキルである）
    の化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは重水素化類似体。
  2. Ｒ１が、フェニル、５～６員のヘテロアリール、Ｃ４～Ｃ１０シクロアルキル、又は５～６員のヘテロシクロアルキルであり、
    ここで、Ｒ１が置換された０～４個のＧ２基であり、
    各Ｇ２が独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、１～３個のＲ５で場合により置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、１～３個のＲ５で場合により置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシから選択され、
    各Ｒ２が、独立して、Ｈ、ハロゲン又はＣＨ３であり、
    Ｒ３が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ヒドロキシアルキル、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、
    Ｌが、－Ｏ－、－ＯＣＨ２－、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｎ（ＣＨ３）－、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｒ８）２、－［（ＣＲ８）２］１～２－、－Ｃ（Ｒ８）２Ｏ－又はＣ（Ｒ８）２－Ｎ（Ｈ）であり、
    Ｒ４が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキルアルキル、５～６員ヘテロアリールアルキル、又はＣ１～Ｃ６アルキル－Ｎ（Ｒ６）２であり、ここで、各Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキルアルキル、５～６員ヘテロアリールアルキル、又はアルキル－Ｎ（Ｒ６）２が、１～３個のＲ７で場合により置換されており、
    各Ｒ５が、独立して、ハロゲンＣ１～Ｃ３ハロアルキル、又はＯＨであり、
    各Ｒ６が、独立して、Ｈ又は１～３個のＲ５で場合により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    各Ｒ７が、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、ハロゲン又はヒドロキシであり、かつ
    各Ｒ８が、独立して、Ｈ、ハロゲン、又は１～３個のＲ５で場合により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである、
    請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１が、フェニル、５～６員のヘテロアリール、Ｃ４～Ｃ１０シクロアルキル、又は５～６員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ１が、置換された０～３個のＧ２基であり、
    各Ｇ２が独立して、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、１～３個のＲ５で場合により置換されたＣ１～Ｃ４アルキル、１～３個のＲ５で場合により置換されたＣ１～Ｃ４アルコキシから選択され、
    各Ｒ２が、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ又はＣＨ３であり、
    Ｒ３が、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２ヒドロキシアルキル、又はＣ１～Ｃ２ハロアルキルであり、
    Ｌが、－Ｏ－、－ＯＣＨ２－、－Ｎ（Ｈ）－又はＮ（Ｈ）Ｃ（Ｈ）２であり、
    Ｒ４が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキルアルキル、５～６員ヘテロアリールアルキル、又はＣ１～Ｃ４アルキル－Ｎ（Ｒ６）２であり、ここで、各Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキルアルキル、５～６員ヘテロアリールアルキル、又はＣ１～Ｃ４アルキル－Ｎ（Ｒ６）２が、１～３個のＲ７で場合により置換されており，
    各Ｒ５が、独立して、Ｃｌ、Ｆ又はＯＨであり、
    各Ｒ６が、独立して、Ｈ又は１～３個のＲ５で場合により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、
    各Ｒ７が、独立して、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃｌ、Ｆ又はヒドロキシであり、かつ
    各Ｒ８が、独立して、Ｈ、ハロゲン、又は１～３個のＲ５で場合により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである、
    請求項２に記載の化合物。
  4. 以下の式

    の１つを有する請求項１に記載の化合物、又は式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄもしくはＩＩｅのいずれかの薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは重水素化類似体。
  5. Ｒ１が、フェニル、５～６員のヘテロアリール、Ｃ４～Ｃ１０シクロアルキル、又は５～６員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ１が置換された０～４個のＧ２基であり、
    各Ｇ２が独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、１個以上のＲ５で場合により置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、１～３個のＲ５で場合により置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシから選択され、
    Ｒ２が、Ｈ、ハロゲン又はＣＨ３であり、
    Ｒ４が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキルアルキル、５～６員ヘテロアリールアルキル、又はＣ１～Ｃ６アルキル－Ｎ（Ｒ６）２であり、ここで、各Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキルアルキル、５～６員ヘテロアリールアルキル、又はアルキル－Ｎ（Ｒ６）２が、１～３個のＲ７で場合により置換されており、
    各Ｒ５が、独立して、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、又はＯＨであり、
    各Ｒ６が、独立して、Ｈ又は１～３個のＲ５で場合により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    各Ｒ７が、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、ハロゲン又はヒドロキシであり、かつ
    各Ｒ８が、独立して、Ｈ、ハロゲン、又は１～３個のＲ５で場合により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである、
    請求項４に記載の化合物。
  6. Ｒ１が、フェニル、５～６員のヘテロアリール、Ｃ４～Ｃ１０シクロアルキル、又は５～６員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ１が、置換された０～３個のＧ２基であり、
    各Ｇ２が独立して、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、１つ以上のＲ５で場合により置換されたＣ１～Ｃ４アルキル、１～３個のＲ５で場合により置換されたＣ１～Ｃ４アルコキシから選択され、
    Ｒ２が、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ又はＣＨ３であり、
    Ｒ４が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキルアルキル、５～６員ヘテロアリールアルキル、又はＣ１～Ｃ４アルキル－Ｎ（Ｒ６）２であり、ここで、各Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキルアルキル、５～６員ヘテロアリールアルキル、又はＣ１～Ｃ４アルキル－Ｎ（Ｒ６）２が、１～３個のＲ７で場合により置換されており、
    各Ｒ５が、独立して、Ｃｌ、Ｆ又はＯＨであり、
    各Ｒ６が、独立して、Ｈ又は１～３個のＲ５で場合により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、
    各Ｒ７が、独立して、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃｌ、Ｆ又はヒドロキシであり、かつ
    各Ｒ８が、独立して、Ｈ、ハロゲン、又は１～３個のＲ５で場合により置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである、
    請求項５に記載の化合物。
  7. Ｒ１が、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、及びＣＮから独立して選択される１～３個の基で置換されたフェニル又はピリジルである、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ１がフェニル又はピリジルであり、フェニル又はピリジルが１個のＣＦ３で置換されており、１～２個のＦで場合により置換されている、請求項７に記載の化合物。
  9. 請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物によるギ酸塩。
  10. 表１から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  11. 請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  12. 第２の医薬品をさらに含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. ＹＡＰ／ＴＥＡＤによって媒介される疾患又は状態を有する対象を治療する方法であって、有効量の請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、重水素化類似体、互変異性体もしくは立体異性体、又は請求項１１又は１２に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、上記方法。
  14. 疾患又は状態が、がん、神経変性疾患、心臓関連障害、又は腎臓関連障害である、請求項１３に記載の疾患又は状態を治療する方法。
  15. 疾患又は状態が、多発性嚢胞腎疾患、アルツハイマー病、不整脈原性心筋症、ホルト・オーラム症候群、肝臓がん、類上皮血管内皮腫、乳がん、肺がん、悪性中皮腫、膵がん、カポジ肉腫、ブドウ膜黒色腫、腎細胞がん、結腸直腸がん、多発性骨髄腫、神経線維腫症２型、神経膠腫、又は神経膠芽腫である、請求項１３又は１４に記載の疾患又は状態を治療する方法。
  16. １つ以上のさらなる治療剤を投与することをさらに含む、請求項１３から１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. １つ以上のさらなる治療剤が、ｉ）アドゼレシン、アルトレタミン、ビゼレシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルボコン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、エストラムスチン、フォテムスチン、ヘプスルファム、イホスファミド、インプロスルファン、イロフルベン、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、オキサリプラチン、ピポスルファン、セムスチン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、チオテパ及びトレスルファンから選択されるアルキル化剤、ｉｉ）ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、メノガリル、マイトマイシン、ミトキサントロン、ネオカルジノスタチン、ペントスタチン及びプリカマイシンから選択される抗生物質、ｉｉｉ）アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、デシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、５－フルオロウラシル、フトラフル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、チオグアニン及びトリメトレキセートから選択される代謝拮抗物質、ｉｖ）ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤及び抗ＣＴＬＡ４阻害剤から選択される免疫チェックポイント剤、ｖ）エンザルタミド、アビラテロン、アナストロゾール、アンドロゲン、ブセレリン、ジエチルスチルベストロール、エキセメスタン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、イドキシフェン、レトロゾール、ロイプロリド、マゲストロール、ラロキシフェン、タモキシフェン及びトレミフェンから選択されるホルモン又はホルモンアンタゴニスト、ｖｉ）ＤＪ－９２７、ドセタキセル、ＴＰＩ ２８７、パクリタキセル及びＤＨＡ－パクリタキセルから選択されるタキサン、ｖｉｉ）アリトレチノイン、ベキサロテン、フェンレチニド、イソトレチノイン、及びトレチノインから選択されるレチノイド、ｖｉｉｉ）エトポシド、ホモハリントニン、テニポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン及びビノレルビンから選択されるアルカロイド、ｉｘ）ＡＥ－９４１（ＧＷ７８６０３４、ネオバスタット）、ＡＢＴ－５１０、２－メトキシエストラジオール、レナリドミド、及びサリドマイドから選択される抗血管新生剤、ｘ）アムサクリン、エドテカリン、エキサテカン、イリノテカン、ＳＮ－３８（７－エチル－１０－ヒドロキシ－カンプトテシン）、ルビテカン、トポテカン及び９－アミノカンプトテシンから選択されるトポイソメラーゼ阻害剤、ｘｉ）エルロチニブ、ゲフィチニブ、フラボピリドール、メシル酸イマチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、リンゴ酸スニチニブ、７－ヒドロキシスタウロスポリン及びバタラニブから選択されるキナーゼ阻害剤、ｘｉｉ）ボルテゾミブ、ゲルダナマイシン及びラパマイシンから選択される標的化シグナル伝達阻害剤、ｘｉｉｉ）イミキモド、インターフェロン－α及びインターロイキン－２から選択される生物学的応答調節剤、ｘｉｖ）ＩＤＯ阻害剤、ｘｖ）３－ＡＰ（３－アミノ－２－カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン）、アルトラセンタン、アミノグルテチミド、アナグレリド、アスパラギナーゼ、ブリオスタチン－１、シレンギチド、エレスクロモール、メシル酸エリブリン、イキサベピロン、ロニダミン、マソプロコール、ミトグアナゾン、オブリメルセン、スリンダク、テストラクトン、チアゾフリン、ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｃｄｋ４阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤及びアロマターゼ阻害剤（アナストロゾールレトロゾールエキセメスタン）から選択される化学療法剤、ｘｖｉ）ＢＲＡＦ阻害剤、ｘｖｉｉ）Ｍｅｋ阻害剤、ｘｖｉｉｉ）ｃ－Ｋｉｔ変異体阻害剤、ｘｉｘ）ＥＧＦＲ阻害剤、ｘｘ）エピジェネティックモジュレーター、ｘｘｉ）ＣＤ３９、ＣＤ３８、Ａ２ＡＲ及びＡ２ＢＲから選択される他のアデノシン軸遮断薬、又はｘｘｉｉ）ＴＮＦＡスーパーファミリーメンバーのアゴニスト、ならびにｘｘｉｉｉ）抗ＥｒｂＢ２ ｍＡｂの１つ以上である、請求項１６に記載の方法。
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