JP7193460B2 - Ｃｄｋ８調節およびその適応症のための化合物および方法 - Google Patents

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法１１９（ｅ）条のもと、２０１６年１２月２３日に出願された米国仮特許出願第６２／４３８，６８２号の利益を主張し、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、哺乳動物における療法、および特にＣＤＫ８またはサイクリンＣの過剰発現に関連した様々な疾患についてのＣＤＫ８またはサイクリンＣの調節に有用な有機化合物に関する。
ＣＤＫ８は、一般的な転写機構およびＲＮＡ ｐｏｌ ＩＩで特定の転写因子を橋渡しする３０＋タンパク質メディエータ複合体の一部である。ＣＤＫ８モジュールは、ＣＤＫ８、サイクリンＣ、ＭＥＤ１２、およびＭＥＤ１３の４つのタンパク質で構成される。ＭＥＤ１２およびサイクリンＣはＣＤＫ８キナーゼ活性に必要であり、ＭＥＤ１３はモジュールを小さなメディエータ複合体に動員するために必要である。転写に対するＣＤＫ８の役割は、特定の生物学的コンテキストおよびそれが相互作用する転写因子の同一性に応じて、コンテキスト特異的である。転写に対するＣＤＫ８の役割は、特定の生物学的コンテキストおよびそれが相互作用する転写因子の同一性に応じて、コンテキスト特異的である。
ＣＤＫ８発現は、腫瘍において上方制御される。ＣＤＫ８は、結腸直腸（４７～７６％）、胃、膵臓、およびｍＨ２Ａ欠損黒色腫を含むがこれらに限定されない、多くの腫瘍型において上方制御された、β－カテニンシグナル伝達を制御する。ＣＤＫ８過剰発現はまた、結腸特異的癌、胃癌、乳癌、および卵巣癌における転帰不良と相関している。ＣＤＫ８発現と結腸癌、胃癌、結腸直腸癌、卵巣癌、および黒色腫などの病状との相関。Ｄａｌｅ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｏｃｔｏｂｅｒ ２６，２０１６），ＤＯＩ：１０．１０３８／ＮＣＨＥＭＢＩＯ．１９５２．ＣＤＫ８発現は乳癌においても観察される。Ｍａｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８０）ＤＯＩ：１０．１０２１／ａｃｓ．ｊｍｅｄｃｈｅｍ．５ｂ０１６８５．
ＣＤＫ８阻害剤は、著しく高いレベルのＳＴＡＴ５ Ｓ７２６およびＳＴＡＴ１ Ｓ７２７を特徴とするＡＭＬ細胞に対して活性であり、この発見は、ＡＭＬにおける個人的治療アプローチとしてのＣＤＫ８阻害剤の臨床開発の理論的根拠を提供することが見出された。Ｒｚｙｍｓｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．２０１７ Ｍａｙ １６；８（２０）：３３７７９－３３７９５．
ＣＤＫ８は、自然免疫活性化中のＩＬ－１０産生の負の制御因子として同定されており、これはＣＤＫ８阻害剤が炎症障害の治療剤としての考慮を正当化し得ることを示唆する。Ｊｏｈａｎｎｅｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ Ｏｎｌｉｎｅ：１４ Ａｕｇｕｓｔ ２０１７；ＤＯＩ：１０．１０３８／ＮＣＨＥＭＢＩＯ．２４５８ Ｓｍａｌｌ－ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｓｔｕｄｉｅｓ ｉｄｅｎｔｉｆｉｙ ＣＤＫ８ ａｓ ａ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｏｆ ＩＬ－１０ ｉｎ ｍｙｅｌｏｉｄ ｃｅｌｌｓ．
ＣＤＫ８の異常発現はまた、悪性表現型の制御およびヒト喉頭扁平上皮癌における予後不良と関連している。ＭｉｎｇＨｕａ Ｌｉ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ Ａｒｃｈ Ｏｔｏｒｈｉｎｏｌａｒｙｎｇｏｌ（Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２０，２０１７）．
ＣＤＫ８はまた、腫瘍の免疫監視を媒介する。ＣＤＫ８は、ナチュラルキラー（ＮＫ細胞）において構成的なサイトカイン（例えば、ＩＦＮｇ）刺激の下流のＳＴＡＴ１上のセリン７２７を直接リン酸化する。ＮＫ細胞におけるＳＴＡＴ１リン酸化の阻害は、インビトロおよびインビボで腫瘍細胞に対するＮＫ細胞の細胞傷害性を増大させるので、ＣＤＫ８は、肺癌および肺癌転移、乳癌および乳癌転移、ならびに白血病を含むがこれらに限定されない、ＮＫ細胞の細胞傷害性の増大に関連したがんの治療に有用であり得る。ＣＤＫ８はまた、化学療法剤の有効性を高め得る。
ＣＤＫの調節不全は、がん、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病、脳卒中／虚血、疼痛、外傷性脳損傷、腎臓病、炎症病理、２型糖尿病、および様々なウイルス感染（ＨＳＶ、ＨＣＭＶ、ＨＰＶ、ＨＩＶ）を含む、病理学的事象ならびに増殖性および非増殖性両方の疾患に関連している。
現在、ＦＤＡ承認のＣＤＫ８阻害剤はない。したがって、新規ＣＤＫ８阻害剤に対する満たされていない実質的な必要性がある。
本開示の一実施形態は、本明細書の実施形態のいずれかに記載の新規化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体もしくは重水素化類似体に関し、これらの新規化合物は、ＣＤＫ８を調節することができる。
本開示の別の実施形態は、式Ｉの化合物に関し、
Figure 0007193460000001
 式中、Ｒ４、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、および環Ａは、本開示において記載される実施形態のいずれかに記載の通りである。
式Ｉの他の実施形態および下位実施形態は、本開示において本明細書中にさらに記載される。
本開示の別の実施形態は、本開示で本明細書に記載の式Ｉ、もしくは式Ｉの任意の実施形態および下位実施形態による化合物、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体もしくは重水素化類似体、ならびに薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物に関する。
本開示の別の実施形態は、本開示で本明細書に記載の式Ｉ、または式Ｉの任意の実施形態による化合物、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体もしくは重水素化類似体、および別の治療薬を含む医薬組成物に関する。
本開示の別の実施形態は、本開示の本明細書に記載の式Ｉ、もしくは式Ｉの任意の実施形態による化合物、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体もしくは重水素化類似体、または本開示に記載の化合物のいずれかの医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む、ＣＤＫ８によって媒介される疾患または状態を有する対象を治療する方法に関し、疾患または状態が、異常にまたはそうでなければＣＤＫ８を発現する、または前述のいずれかの突然変異もしくは転座を活性化する。この実施形態の他の実施形態では、疾患または状態は、本開示に記載されている疾患または状態のうちのいずれか１つ以上であり得る。他の実施形態では、疾患または状態は、脳癌、肺癌、結腸癌、類表皮癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、乳癌、頭部癌、頸部癌、腎臓癌（ｒｅｎａｌ ｃａｎｃｅｒ）、腎臓癌（ｋｉｄｎｅｙ ｃａｎｃｅｒ）、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、結腸直腸癌、子宮癌、直腸癌、食道癌、精巣癌、甲状腺癌、黒色腫、ブドウ膜黒色腫、急性骨髄性、白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、骨髄性細胞白血病、神経膠腫、カポジ肉腫、ヒト喉頭扁平上皮癌、炎症、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知症、アミロイドーシス、アテローム性動脈硬化症、脳卒中／虚血、疼痛、外傷性脳損傷、腎臓病、炎症病理、２型糖尿病、またはウイルス感染である。他の実施形態では、疾患または状態は、脳癌、肺癌、結腸癌、類表皮癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、乳癌、頭部癌、頸部癌、腎臓癌（ｒｅｎａｌ ｃａｎｃｅｒ）、腎臓癌（ｋｉｄｎｅｙ ｃａｎｃｅｒ）、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、結腸直腸癌、子宮癌、直腸癌、食道癌、精巣癌、甲状腺癌、黒色腫、急性骨髄性、白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、骨髄性細胞白血病、神経膠腫、カポジ肉腫、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知症、アミロイドーシス、アテローム性動脈硬化症、脳卒中／虚血、疼痛、外傷性脳損傷、腎臓病、炎症病理、２型糖尿病、またはウイルス感染である。
Ｉ．定義
本明細書で使用される場合、別段に明確に示されない限り、以下の定義が適用される。
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されているように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、別段に文脈が明らかに示さない限り、複数の言及を含むことに留意されたい。
結合点が別段に示さない限り、本開示の式Ｉ（ａ）の可変基の定義およびその全ての実施形態に列挙される化学部分構造は、左から右へ読まれるべきであり、右側は定義どおりに親構造に直接結合される。しかしながら、結合点が化学部分構造の左側に示される場合（例えば、－アルキルオキシ－（Ｃ１～Ｃ２５）アルキル）、次いでこの化学部分構造の左側は、定義どおりに親部分構造に直接結合される。化合物を構築する目的で、本明細書に記載の化合物の一般的な説明を考慮する場合、そのような構築は安定な構造の生成をもたらすと考えられる。すなわち、当業者は、通常は安定な化合物とは見なされないいくつかの構築物（すなわち、立体的に実用的および／または合成的に実現可能）を理論的に認識するであろう。
特に明記しない限り、単独で、または他の置換基の一部としての「アルキル」は、指定された炭素原子の数を有する、直鎖または分岐鎖炭化水素を意味する（すなわち、Ｃ１～６は、１～６個の炭素を意味する）。代表的なアルキル基としては、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖アルキル基が挙げられる。さらなる代表的なアルキル基としては、１、２、３、４、５、６、７、または８個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖アルキル基が挙げられる。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチルなどが挙げられる。本明細書中の各定義（例えば、アルキル、アルコキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルなど）について、アルキル部分の炭素原子数を示すために接頭辞を含まない場合、アルキル部分構造もしくはその部分は、１２個以下の主鎖炭素原子、または８個以下の主鎖炭素原子、または６個以下の主鎖炭素原子を有する。例えば、Ｃ１～６アルキルは、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素を指し、Ｃ１～２アルキル、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～６アルキル、Ｃ２～４アルキル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～８アルキル、Ｃ１～７アルキル、Ｃ２～７アルキル、およびＣ３～６アルキルが挙げられるが、これらに限定されない。置換基は任意の利用可能な原子に結合し、安定な化合物を生成するが、任意に置換されたアルキルが、－ＯＲ（例えば、アルコキシ）、－ＳＲ（例えば、チオアルキル）、－ＮＨＲ（例えば、アルキルアミノ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲなどの部分構造のＲ基である場合、アルキルＲ基の置換基は、部分構造の任意のＯ、Ｓ、またはＮに結合したアルキル炭素の置換基（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）が、部分構造の任意のＯ、Ｓ、またはＮに結合したアルキル炭素に結合している置換基の任意のＯ、Ｓ、またはＮをもたらすであろう置換基（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）を排除するようなものである。
単独で、または他の置換基の一部としての「アルキレン」は、接頭辞に示される炭素原子の数を有するアルカンから誘導される直鎖または分岐の飽和二価炭化水素部分構造を意味する。例えば（すなわち、Ｃ１～６は、１～６個の炭素を意味し、Ｃ１～６アルキレンは、メチレン、エチレン、プロピレン、２－メチルプロピレン、ペンチレン、ヘキシレンなどを含むことを意味する）。Ｃ１～４アルキレンは、メチレン－ＣＨ２－、エチレン－ＣＨ２ＣＨ２－、プロピレン－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、およびイソプロピレン－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２－（ＣＨ２）２ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、
－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ２－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－を含む。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１～２４個の炭素原子を有し、それらの基は１０個以下、８個以下、または６個以下の炭素原子を有する。アルキレン部分構造中の炭素原子の数を示すために接頭辞が含まれない場合、アルキレン部分構造またはその部分は、１２個以下の主鎖炭素原子または８個以下の主鎖炭素原子、６個以下の主鎖炭素原子、または４個以下の主鎖炭素原子、または３個以下の主鎖炭素原子、または２個以下の主鎖炭素原子、または１個の炭素原子を有するであろう。
「アルケニル」とは、接頭辞に示された数の炭素原子を有し、少なくとも１つの二重結合を含有する直鎖一価炭化水素ラジカルまたは分岐鎖一価炭化水素ラジカルを指す。例えば、Ｃ２～Ｃ６アルケニルは、エテニル、プロペニルなどを含むことを意味する。
「アルケニレン」という用語は、少なくとも１つの二重結合を含有し、接頭辞に示される数の炭素原子を有する直鎖一価炭化水素ラジカルまたは分岐鎖二価炭化水素ラジカルを指す。
「アルキニル」という用語は、いくつかの実施形態では、２～２０個の炭素原子（いくつかの実施形態では、２～１０個の炭素原子、例えば、２～６個の炭素原子）を有し、１～６個の炭素－炭素三重結合、例えば１、２、または３個の炭素－炭素三重結合を有する、不飽和炭化水素のモノラジカルを指す。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、エチニル（－Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（またはプロピニル、すなわち－Ｃ≡ＣＣＨ３）などを含む。アルケニルまたはアルキニル部分中の炭素原子の数を示すために接頭辞が含まれない場合、アルケニルまたはアルキニル部分構造またはそれらの部分は、１２個以下の主鎖炭素原子、または８個以下の主鎖炭素原子、６個以下の主鎖炭素原子、４個以下の主鎖状炭素原子を有するであろう。
「アルキニレン」という用語は、少なくとも１つの三重結合を含有し、接頭辞に示される数の炭素原子を有する、直鎖一価炭化水素ラジカルまたは分岐鎖一価炭化水素ラジカルを指す。このような不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２－プロペニル、クロチル、２－イソペンテニル、２－（ブタジエニル）、２，４－ペンタジエニル、３－（１，４－ペンタジエニル）、エチニル、１－および３－プロピニル、３－ブチニル、ならびに高級同族体および異性体が挙げられる。
「アルコキシ」または「アルコキシル」は、－Ｏ－アルキル基を指し、アルキルは本明細書で定義されている通りである。アルコキシの置換基は、任意の利用可能な原子に結合し、安定な化合物を生成するが、アルコキシの置換基は、Ｏ、Ｓ、またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）が、アルコキシＯに結合したアルキル炭素に結合しないようなものである。さらには、アルコキシが他の部分構造の置換基として記載される場合、アルコキシ酸素は他の部分構造のＯ、Ｓ、もしくはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合）、または他の部分構造のアルケンもしくはアルキン炭素に結合している炭素原子には結合していない。
「アルコキシアルキル」という用語は、１個以上、例えば１～３個のアルコキシ基で置換されているアルキル基を指す。
「アルキルアミノ」は、－ＮＨ－アルキル基を指し、アルキルは本明細書で定義されている通りである。例示的なアルキルアミノ基としては、ＣＨ３ＮＨ－、エチルアミノなどが挙げられる。「アミノアルキル」という用語は、－アルキレン－ＮＨ２を指す。
「ジアルキルアミノ」は、各アルキルが独立して本明細書に定義されている通りである、－Ｎ（アルキル）（アルキル）基を指す。例示的なジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノなどが挙げられる。「シクロアルキルアミノ」は、基－ＮＲｄｄＲｅｅを表し、ＲｄｄおよびＲｅｅは、窒素と組み合さり、５～７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ヘテロシクロアルキルは、Ｏ、Ｎ、またはＳなどの環内の追加のヘテロ原子を含有し得、アルキルでさらに置換されていてもよい。あるいは、「シクロアルキルアミノ」は、－ＮＨ－シクロアルキル基を指し、シクロアルキルは本明細書で定義されている通りである。
「アミノ」または「アミン」は、基－ＮＨ２を表す。
単独で、または別の置換基の一部としての「シクロアルキル」または「炭素環」または「炭素環式」は、別段に明記しない限り、接頭辞に示される数の炭素原子を有する、または特定されていない場合には環当たり３～１０、また３～８、さらに３～６個の環員を有し（シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１－シクロヘキセニルなど）、１個または２個の環炭素原子が任意にカルボニルで置き換えられ得る、飽和または不飽和の、非芳香族単環式、または二環式もしくは三環式炭素環系などの縮合環、またはキュバンを指す。シクロアルキルは、示された数の環原子を有する炭化水素環を指す（例えば、Ｃ３～８シクロアルキルは、３～８個の環炭素原子を意味する）。「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも１つの不飽和点を有するシクロアルキルを指す。
「シクロアルキルアルキル」は、－（アルキレン）－シクロアルキル基を指し、本明細書で定義されているアルキレンは、示される数の炭素原子を有するか、または特定されていない場合、６個以下、もしくは４個以下の主鎖炭素原子を有し、シクロアルキルは、本明細書で定義されている通り、示される数の炭素原子を有するか、または特定されていない場合、環当たり、３～１０個、また３～８個、また３～６個の環員を有する。Ｃ３～８シクロアルキル－Ｃ１～２アルキルは、３～８個の環炭素原子および１～２個のアルキレン鎖炭素原子を有することを意味する。例示的なシクロアルキルアルキルとしては、例えば、シクロプロピルメチレン、シクロブチルエチレン、シクロブチルメチレンなどが挙げられる。
「シアノ」という用語は、基－ＣＮを指す。「シアノアルキル」という用語は、１、２、または３個のシアノ基で置換されている、本明細書で定義されているアルキルを指す。
単独で、または他の置換基の一部としての「アリール」は、別段に明記しない限り、単一環または複数環（最大３環まで）であり得、一緒に縮合しているか、または共有結合している、６～１４個の環炭素原子を含有する単環式、二環式、または多環式多価不飽和芳香族炭化水素ラジカルを指す。非置換アリール基の非限定的な例としては、フェニル、１－ナフチル、および２－ナフチルが挙げられる。「アリーレン」という用語は、二価のアリールを指し、アリールは本明細書で定義されている通りである。
「アリールアルキル」または「アラルキル」は、－（アルキレン）－アリールを指し、アルキレン基は本明細書で定義されている通りであり、示される数の炭素原子を有するか、または６個以下の主鎖炭素原子、もしくは４個以下の主鎖炭素原子を有し、アリールは本明細書で定義されている通りである。アリールアルキルの例としては、ベンジル、フェネチル、１－メチルベンジルなどが挙げられる。
「ハロアルキル」という用語は、１～７個のハロゲン原子で置換されているアルキルを指す。ハロアルキルは、モノハロアルキルまたはポリハロアルキルを含む。例えば、「Ｃ１～４ハロアルキル」という用語は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、４－クロロブチル、３－ブロモプロピルなどを含むことを意図する。さらに、「ハロアルキレン」という用語は、１～７個のハロゲン原子で置換されているアルキレンを指す。
「ハロゲン」または「ハロ」は、全てのハロゲン、すなわち、クロロ（Ｃｌ）、フルオロ（Ｆ）、ブロモ（Ｂｒ）、またはヨード（Ｉ）を指す。
「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、および硫黄（Ｓ）を含むことを意味する。
単独で、または他の置換基の一部としての「ヘテロアリール」は、５個もしくは６個の環原子を含有する単環式芳香環ラジカル、または独立して、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から選択される１個以上、１～４個、１～３個、または１～２個のヘテロ原子を含有する８～１０個の原子を有する、二環式芳香族ラジカルを指す。ヘテロアリールはまた、スルフィニル、スルホニル、および第三級環窒素のＮ－オキシドなどの酸化されたＳまたはＮを含むことを意図する。安定した化合物が生成されるように、炭素または窒素原子はヘテロアリール環構造の結合点である。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリジニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、キナゾリニル、プリニル、インドリル、キノリニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、イソキサゾリル、オキサチアジアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、フラニル、ベンゾフリル、インドリル、トリアジニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジル、チエノピリミジル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアキソリル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、プテリジニルおよびチアジアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。「窒素含有ヘテロアリール」は、ヘテロ原子のいずれかがＮであるヘテロアリールを指す。
単独で、または別の置換基の一部としての「ヘテロアリーレン」は、二価ヘテロアリールを指し、ヘテロアリールは本明細書で定義されている通りである。
「ヘテロアリールアルキル」は、－（アルキレン）－ヘテロアリールを指し、アルキレン基は本明細書で定義されている通りであり、示される数の炭素原子を有するか、または特定されていない場合、６個以下の主鎖炭素原子もしくは４個以下の主鎖炭素原子を有し、ヘテロアリールは本明細書で定義されている通りである。
「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２を含む）、またはＰ（ホスフィンオキシドを含む）から選択される１～５個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和非芳香族シクロアルキル基を指し、窒素および硫黄原子は任意に酸化され、窒素原子は任意に四級化され、残りの環原子はＣであり、１個または２個のＣ原子は任意にカルボニルで置き換えられていてもよい。ヘテロシクロアルキルは、１つまたは２つのオキソ基で置換されていてもよく、スルホンおよびスルホキシド誘導体を含み得る。ヘテロシクロアルキルは、３～１２個、または４～１０個の環原子、または５～８個の環原子の単環式、縮合二環式、または縮合多環式環系であり得、ここで１～５個の環原子は、－Ｎ＝、－Ｎ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－から選択されるヘテロ原子であり、さらには、１個または２個の環原子が任意に－Ｃ（Ｏ）－基で置き換えられている。ヘテロシクロアルキルは、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環と縮合した複素環式環アルキル環でもあり得る。ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、ベンゾフラニル、ピラゾリジニル、モルホリニルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、環炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合することができる。「オキソヘテロシクロアルキル」および「ジオキソヘテロシクロアルキル」という用語は、それぞれ１つまたは２ついずれかのオキソ基で置換されたヘテロシクロアルキルを指す。「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの不飽和点を有するヘテロシクロアルキルを指す。
「ヘテロシクロアルキルアルキル」または「ヘテロシクリルアルキル」は、－（アルキレン）－ヘテロシクロアルキルを指し、アルキレン基は本明細書で定義されている通りであり、示される数の炭素原子を有するか、または特定されていない場合、６個以下の主鎖炭素原子もしくは４個以下の主鎖炭素原子を有し、ヘテロシクロアルキルは本明細書で定義されている通りである。
「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は、基－ＯＨを指す。「ヒドロキシアルキル」または「ヒドロキシアルキレン」という用語は、１～５個のヒドロキシ基で置換されている、各々本明細書に定義されているアルキル基またはアルキレン基を指す。
「－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキレン」という用語は、親部分構造への結合点が、酸素原子上の結合によって表される部分構造を指し、ハロアルキレンは本明細書で定義されている通りである。
「－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ４アルキル」という用語は、親部分構造への結合点が、硫黄上の結合によって表される部分構造を指し、－Ｃ１～Ｃ４アルキルは本明細書で定義されている通りである。
「－Ｃ０～Ｃ４アルキレン－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２」という用語は、親部分構造への結合点が、）－Ｃ０～Ｃ４アルキレン上の結合によって表される部分構造を指し、－Ｃ０～Ｃ４アルキレンは本明細書で定義されている通りである。
「－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ４アルキル」という用語は、親部分構造への結合点が、窒素原子上の結合によって表される部分構造を指し、）－Ｃ１～Ｃ４アルキルは本明細書で定義されている通りである。
「－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキレン」という用語は、親部分構造への結合点が、酸素原子上の結合によって表される部分構造を指し、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルは本明細書で定義されている通りである。
「架橋環」または「架橋化合物」は、２個の橋頭原子を連結する１～４個の炭素原子の架橋を含有する２個以上の環をさらに有する、炭素環式または複素環式化合物である。本開示の目的のために、橋頭原子は、いかなる特定の環上の２つの隣接原子にもなり得ない。本開示の目的のために、架橋環中の２つの橋頭原子は、いかなる特定の環上の同じ原子にもなり得ない。架橋複素環式環は、少なくとも１個のヘテロ原子を有する架橋化合物を指す。橋頭原子は、分子の骨格フレームワークの一部である。架橋環（または化合物）は、完全に炭素環式（全ての炭素骨格原子）であり得る。以下は、架橋原子と橋頭原子のそれぞれを示す、架橋環の例である。
Figure 0007193460000002
用語「オキソ」は、Ｃ（＝Ｏ）または（Ｏ）を指す。いくつかの実施形態では、炭素上の２つの可能な結合点がオキソ基を形成する。
「スピロ環系」は、スピロ環系が１つの共通のスピロ炭素原子によって結合している、２個の環（炭素環式環、複素環式環、またはそれらの組み合わせ）を指す。
縮合環系は、２個の環は、２個の縮合環の間で共有される２個の隣接する炭素原子によって一緒に縮合される、２個の環（炭素環式環、複素環式環、またはそれらの組み合わせ）を指す。
本開示を通して使用される「任意の」または「任意に」は、後に説明される事象または状況が発生しても、しなくてもよく、説明が事象または状況が発生した場合と、発生しない場合とを含むことを意味する。例えば、語句「芳香族基は、任意に１個または２個のアルキル置換基で置換されている」という語句は、アルキルが存在しなくてもよいことを意味し、記載は、芳香族基がアルキル基で置換されている状況と、芳香族基アルキル基で置換されていない状況とを含む。
本開示の化合物に関連して本明細書で使用される、「合成する」という用語および同様の用語は、１個以上の前駆体材料からの化学合成を意味する。
本明細書中で使用される、「組成物」という用語は、少なくとも１つの薬学的に活性な化合物および少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤を含有する、治療目的で意図される動物対象への投与に適した製剤を指す。
「薬学的に許容される」という用語は、示される材料が、治療される疾患または状態およびそれぞれの投与経路を考慮して、合理的に慎重な開業医に患者への材料の投与を回避させるような性質を持たないことを示す。例えば、そのような材料は、例えば注射剤のために、本質的に無菌であることが一般的に必要とされる。
「薬学的に許容される塩」は、哺乳動物などの患者への投与に許容される塩（例えば、所与の投与計画に対して許容される哺乳動物の安全性を有する塩）を指す。考えられる薬学的に許容される塩の形態は、限定されないが、モノ、ビス、トリス、テトラキスなどを含む。薬学的に許容される塩は、それらが投与される量および濃度において非毒性である。そのような塩の調製は、化合物がその生理学的効果を発揮するのを妨げることなく化合物の物理的特徴を変えることによって、薬理学的使用を容易にすることができる。物理的特性における有用な変更は、経粘膜投与を容易にするために融点を下げることと、より高濃度の薬物を投与することを容易にするために溶解度を高めることとを含む。そのような塩は、本明細書に記載の化合物に見られる特定の置換基に応じて、薬学的に許容される無機または有機塩基から、かつ薬学的に許容される無機または有機酸から誘導することができる。
薬学的に許容される塩は、標準的な技術によって調製することができる。例えば、遊離塩基形態の化合物は、適切な酸を含有する水性または水性アルコール溶液などの適切な溶媒中で溶解され、次いで溶液を蒸発させることにより単離することができる。別の例では、塩は、遊離塩基および酸を有機溶媒中で反応させることによって調製することができる。
本開示の化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合、塩基付加塩は、原液のまま、または適切な不活性溶媒中でのいずれかで、中性形態のそのような化合物を十分な量の所望の塩基（すなわち、一級、二級、三級、四級、または環状アミン、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物など）と接触させることによって得ることができる。所望の酸は、例えばピラノシジル酸（グルクロン酸またはガラクツロン酸など）、アルファ－ヒドロキシ酸（クエン酸または酒石酸など）、アミノ酸（アスパラギン酸またはグルタミン酸など）、芳香族酸（安息香酸またはケイ皮酸など）、スルホン酸（ｐ－トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸など）などであり得る。いくつかの実施形態において、塩は、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンホスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グリコール酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素、塩酸、イセチオン、乳酸、ラクトビオン、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、スルファミン酸、ヨウ化水素酸、炭酸、酒石酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、桂皮酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、ｐ－ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、エンボン酸（ｐａｍｏｉｃ）、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、キナ酸、アルギン酸、ヒドロキシ酪酸、ガラクト糖酸、およびガラクツロン酸などの、薬学的に許容される酸から誘導され得る。
アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．ｅｔ ａｌ，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６：１－１９を参照されたい）。本開示のある特定の化合物は、化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換することを可能にする塩基性官能基および酸性官能基の両方を含有する。
中性形態の化合物は、従来の方法で塩を塩基または酸と接触させ、親化合物を単離することにより再生することができる。親形態の化合物は、極性溶媒への溶解性などの特定の物理的性質において様々な塩形態とは異なるが、別様に、塩は、本開示の目的のための化合物の親形態と同等である。
異なる化合物の薬学的に許容される塩は、複合体として存在してもよい。複合体の例としては、８－クロロテオフィリン複合体（例えば、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン８－クロロテオフィリン（１：１）複合体、ドラマミンに類似）および様々なシクロデキストリン包接複合体が挙げられる。
本明細書で単独でまたは基の一部として使用される「重水素化」という用語は、置換されている重水素原子を意味する。本明細書で単独でまたは基の一部として使用される「重水素化類似体」という用語は、水素の代わりに置換されている重水素原子を意味する。本開示の重水素化類似体は、完全にまたは部分的に重水素置換された誘導体であり得る。いくつかの実施形態において、本開示の重水素置換された誘導体は、完全または部分的に重水素置換されたアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を保持する。
本開示はまた、本明細書に列挙されるものと同一であるが、１つ以上の原子が、通常自然界で見つかる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられるという事実に関して、本開示の同位体標識された化合物を包含する。本開示の化合物の全ての同位体変形は、放射性であろうとなかろうと、本開示の範囲内に包含されることが意図される。本開示の化合物に組込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が挙げられるが、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、および１２５Ｉには限定されない。別段に明記されない限り、位置が特に「Ｈ」または「水素」と指定される場合、位置は、重水素（Ｄ）または三重水素（３Ｈ）などの、その天然存在度同位体組成またはその同位体に水素を有すると理解される。本開示の特定の同位体標識された化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。三重水素化（すなわち、３Ｈ）および炭素－１４（すなわち１４Ｃ）およびフッ素－１８（１８Ｆ）同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性のために有用である。さらには、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性（例えば、インビボ半減期の増加または必要用量の減少）に起因する特定の治療上の利点をもたらし得、したがっていくつかの状況で好まれ得る。本開示の同位体標識された化合物は一般に、同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることにより、本明細書の以下の計画および実施例に記載されるものと類似の手順に従って調製され得る。
「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグが対象に投与された場合、インビボで式Ｉ（ａ）による活性な親薬物を放出する任意の化合物を意味する。式Ｉ（ａ）の化合物のプロドラッグは、式Ｉ（ａ）の化合物中に存在する官能基を、日常的な操作またはインビボのいずれかで修飾することによって調製され、修飾は、インビボで切断され、親化合物を放出する。プロドラッグは、単一工程でプロドラッグ形態から活性形態へと進行し得るか、あるいはそれ自体が活性を有し得るかまたは不活性であり得る１つ以上の中間形態を有し得る。いくつかのプロドラッグは酵素的に活性化され、活性化合物、またはさらなる化学反応により活性化合物を生じる化合物を生じる。プロドラッグは、式Ｉ（ａ）の化合物中のヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、またはスルフヒドリル基が、インビボで切断して、それぞれ遊離のヒドロキシル、アミノまたはスルフヒドリル基を再生することができる任意の基に結合している、式Ｉ（ａ）の化合物を含む。プロドラッグの例としては、式Ｉ（ａ）の化合物中のヒドロキシ官能基のエステル（例えば、アセテート、ホルメート、およびベンゾエート誘導体）、アミド、グアニジン、カルバメート（例えば、Ｎ、Ｎ－ジメチルアミノカルボニル）などが挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグの他の例としては、これらに限定されないが、活性化合物のカルボネート、ウレイド、溶媒和物、または水和物が含まれる。プロドラッグの調製、選択、および使用は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５、およびｉｎ Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７（これらのそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み入れられる）で考察される。
Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｈ．３１－３２（Ｅｄ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，２００１）に記載される通り、プロドラッグは、概念的に２つの非排他的カテゴリー、バイオ前駆体プロドラッグ、および担体プロドラッグに分類することができる。一般に、バイオ前駆体プロドラッグは、対応する活性薬物化合物と比較して、不活性であるか、または低い活性を有する化合物であり、１つ以上の保護基を含有し、代謝または加溶媒分解によって活性形態に変換される。活性薬物形態および任意の放出された代謝産物の両方は、許容できるほど低い毒性を有するはずである。典型的には、活性薬物化合物の形成は、以下の種類のうちの１つである代謝過程または反応を含む：
酸化反応：酸化反応は、アルコール、カルボニル、および酸官能基の酸化、脂肪族炭素の水酸化、脂環式炭素原子の水酸化、芳香族炭素原子の酸化、炭素－炭素二重結合の酸化、窒素含有官能基の酸化、ケイ素、リン、ヒ素、および硫黄の酸化、酸化的Ｎ－脱アルキル化、酸化的Ｏ－およびＳ－脱アルキル化、酸化的脱アミノ化、ならびに他の酸化的反応などの反応に限定されずに例証される。
還元反応：還元反応は、カルボニル官能基の還元、アルコール官能基および炭素－炭素二重結合の還元、窒素含有官能基の還元、および他の還元反応などの反応に限定されずに例証される。
酸化状態を変化させない反応：酸化状態を変化させない反応は、エステルおよびエーテルの加水分解、炭素－窒素単結合の加水分解切断、非芳香族複素環の加水分解開裂、多重結合での水和および脱水、脱水反応、加水分解的脱ハロゲン化、ハロゲン化水素分子の除去、および他のそのような反応から生じる新しい原子結合などの反応に限定されずに例証される。
担体プロドラッグは、例えば、作用部位への取り込みおよび／または局所送達を改善する、輸送部分構造を含有する薬物化合物である。そのような担体プロドラッグにとって望ましくは、薬物部分構造と輸送部分構造との間の結合は共有結合であり、プロドラッグは、不活性であるか、または薬物化合物よりも活性が低く、プロドラッグおよび任意の放出輸送部分構造は、許容できるほど無毒である。輸送部分構造が取り込みを促進することを意図しているプロドラッグについては、典型的には輸送部分構造の放出は迅速であるべきである。他の場合では、徐放を提供する部分構造、例えば特定のポリマーまたはシクロデキストリンなどの他の部分構造を利用することが望ましい。（例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Ｃｈｅｎｇら、米国特許出願公開第２００４／００７７５９５号を参照されたい）そのような担体プロドラッグは、経口投与される薬物にとってしばしば有利である。担体プロドラッグは、例えば、以下の特性、親油性の増加、薬理学的効果の持続期間の増加、部位特異性の増加、毒性および有害反応の減少、および／または薬物製剤の改善（安定性、水溶性、望ましくない官能的または物理化学的特性の抑制）のうちの１つ以上を改善するために使用することができる。例えば、親油性は、ヒドロキシル基を親油性カルボン酸で、またはカルボン酸基をアルコール、例えば脂肪族アルコールでエステル化することによって増大させることができる。Ｗｅｒｍｕｔｈ。
「担体」という用語はまた、ミクロスフェア、リポソーム、ミセル、ナノ粒子（天然のナノ粒子、例えばエキソソーム）などを含むことを意味する。エキソソームは非常に効果的な薬物担体であり得ることが知られており、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｊ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅｌｅａｓｅ．２０１５ Ｄｅｃｅｍｂｅｒ １０；２１９：３９６－４０５に記載されている技法を含む、薬物をエキソソーム中に装填することができる様々な方法がある。
代謝産物、例えば、活性代謝産物は、上記に記載されるプロドラッグ、例えばバイオ前駆体プロドラッグと重複する。したがって、そのような代謝産物は、薬理学的に活性な化合物、または対象の身体における代謝過程から生じる誘導体である薬理学的に活性な化合物にさらに代謝する化合物である。これらのうち、活性代謝産物は、そのような薬理学的に活性な誘導体化合物である。プロドラッグについては、プロドラッグ化合物は、一般に不活性であるか、または代謝産物より活性が低い。活性代謝産物については、親化合物は、活性化合物であっても、または不活性プロドラッグであってもよい。
プロドラッグおよび活性代謝産物は、当該技術分野において既知の日常的な技術を用いて同定することができる。例えば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｊ．”Ｍｅｄ．”Ｃｈｅｍ．，４０：２０１１－２０１６；Ｓｈａｎ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ ８６（７）：７５６－７５７；Ｂａｇｓｈａｗｅ，１９９５，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．，３４：２２０－２３０；Ｗｅｒｍｕｔｈを参照されたい。
「互変異性体」は、分子の１個の原子のプロトンが別の原子に移行する現象によって生成される化合物を意味する。Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ｐａｇｅｓ ６９－７４（１９９２）を参照されたい。互変異性体はまた、平衡状態で存在し、１つの異性体形態から別の異性体形態へ容易に変換される２つ以上の構造異性体の１つをいう。例としては、アセトン／プロペン－２－オールなどのケト－エノール互変異性体、イミン－エナミン互変異性体など、グルコース／２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシ－ヘキサナールなどの環鎖互変異性体、ピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾール、およびテトラゾールなどの－Ｎ＝Ｃ（Ｈ）－ＮＨ－環原子配置を含有するヘテロアリール基の互変異性形態が挙げられる。化合物が、例えば、ケトもしくはオキシム基、または芳香族部分構造を含有する場合、互変異性異性（「互変異性」）が起こり得る。本明細書で記載される化合物は、１つ以上の互変異性体を有し得、したがって様々な異性体を含む。当業者は、他の互変異性環原子配置が可能であることを認識するであろう。これらの化合物の全てのそのような異性体形態は、本開示に明白に含まれる。
「異性体」は、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは順序、またはそれらの原子の空間配置が異なる化合物を意味する。それらの原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。「立体異性体（Ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒ）」および「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ）」は、それらが１つ以上の非対称中心または非対称性置換を有する二重結合を保有し、したがって個々の立体異性体また混合物として生成され得る場合、異なる立体異性体形態で存在する化合物を指す。立体異性体としては、エナンチオマーおよびジアステレオマーが挙げられる。互いの鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオマー」と称され、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と称される。化合物が非対称中心を有する場合、例えば、４個の異なる基に結合されている場合、一対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その非対称中心の絶対配置を特徴とし得、ＣａｈｎおよびＰｒｅｌｏｇのＲ－およびＳ－配列則によって、または分子が偏光面を回転させる方法によって説明され、右旋性または左旋性と呼ばれる（すなわち、各々（＋）または（－）－異性体として）。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして、またはそれらの混合物として存在し得る。等割合のエナンチオマーを含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。別の例として、立体異性体は、二重結合の隣接炭素上の置換基のシスまたはトランス配向などの幾何異性体が含まれる。別段に示されない限り、本説明は個々の立体異性体ならびに混合物を含むことを意図する。立体化学の決定と立体異性体の分離のための方法は、当該技術分野で周知であり、（Ｃｈａｐｔｅｒ ４ ｏｆ ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ，６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎＪ．Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００７の考察を参照されたい）、１つ以上の立体中心のキラリティーにおいて異なる。
「水和物」は、水分子と、溶質の分子またはイオンとの組み合わせによって形成された複合体を指す。「溶媒和物」とは、溶媒分子と、溶質の分子またはイオンとの組み合わせによって形成される複合体を指す。溶媒は、有機化合物、無機化合物、または両方の混合物であり得る。溶媒和物は、水和物を含むことを意味する。溶媒のいくつかの例としては、メタノール、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、および水が挙げられるが、これらに限定されない。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本開示の範囲内に包含される。本開示の特定の化合物は、多結晶形態または非晶質形態で存在し得る。
「固体形態」は、治療目的のために意図された動物対象への投与に適した薬学的に活性な化合物の固体調製物（すなわち、気体でも液体でもない調製物）を指す。固体形態は、塩、共結晶、または非晶質複合体などの任意の複合体、ならびに化合物の任意の多型を含む。固体形態は、実質的に結晶質、半結晶質、または実質的に非晶質であり得る。固体形態は直接投与してもよく、または改善された医薬特性を有する適切な組成物の調製に使用してもよい。例えば、固体形態は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤を含む製剤において使用され得る。
アミノ酸または核酸配列に関連して本明細書で使用される場合、「単離物」という用語は、配列が、通常関連するであろうアミノ酸および／または核酸配列の少なくとも一部から分離されていることを示す。
アミノ酸または核酸配列に関連して、「精製された」という用語は、対象の分子が、例えば細胞培養物中などの従来の組成物中に観察された割合よりも、組成物中に生体分子の顕著に大きな割合を構成することを示す。より大きな割合は、従来の組成物に見られる割合に対して、２倍、５倍、１０倍、または１０倍超であり得る。
モジュレーターであるかまたはモジュレーターであり得る化合物の使用、試験、またはスクリーニングの文脈において、「接触すること」という用語は、化合物が、化合物と他の特定の物質との間の潜在的な結合相互作用および／または化学反応が起こり得る特定の分子、複合体、細胞、組織、生物、または他の特定の物質に十分に接近する原因になっていることを意味する。
「アッセイする」は、実験条件の作成、および特定の実験条件への曝露の特定の結果に関するデータの収集を意味する。例えば、酵素は、検出可能な基質上で作用するそれらの能力に基づいてアッセイすることができる。化合物は、特定の標的分子または分子に結合するその能力に基づいてアッセイすることができる。
本明細書中で使用される場合、「リガンド」および「モジュレーター」という用語は、標的生体分子の活性を変化させる（すなわち、増加または減少させる）化合物、例えば本明細書に記載のものなどの酵素を指すために、同等に使用される。一般に、リガンドまたはモジュレーターは小分子であり、「小分子は、１５００ダルトン以下、１０００ダルトン以下、８００ダルトン以下、または６００ダルトン以下の分子量を有する化合物を指す。したがって、「改善されたリガンド」は、基準化合物よりも優れている薬理学的および／または薬物動態学的特性を保有するものであり、「優れている」は特定の生物学的システムまたは治療用途に関して、当業者によって定義され得る。
標的と潜在的結合化合物との間の相互作用に関連して「結合する」という用語は、潜在的結合化合物が、一般にタンパク質との会合（すなわち、非特異的結合）と比較して統計的に有意な程度に標的と会合することを示す。したがって、「結合化合物」という用語は、標的分子と統計的に有意な会合を有する化合物を指す。いくつかの実施形態において、結合化合物は、１ｍＭ以下、１μＭ以下、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、または１ｎＭ以下の解離定数（ＫＤ）で特定の標的と相互作用する。標的に結合する化合物の文脈において、「より高い親和性」および「選択的」という用語は、化合物が、基準化合物よりも、または基準条件での同じ化合物よりも、すなわちより低い解離定数でより強く結合することを示す。いくつかの実施形態では、より大きい親和性は、少なくとも２、３、４、５、８、１０、５０、１００、２００、４００、５００、１０００、または１０，０００倍高い親和性である。
「調節する」、「調節」などの用語は、ＣＤＫ８などの酵素の機能および／または発現を増加または減少させる化合物の能力を指し、そのような機能は転写調節活性および／または結合を含み得る。調節は、インビトロまたはインビボで起こり得る。本明細書に記載される調節は、直接的もしくは間接的のいずれかでＣＤＫ８に関連する機能もしくは特徴の阻害、拮抗作用、部分拮抗作用、活性化、アゴニズムもしくは部分アゴニズム、および／または直接的もしくは間接的のいずれかでのＣＤＫ８の発現の上方制御もしくは下方制御を含む。他の実施形態では、調節は直接的である。阻害剤または拮抗剤は、例えば刺激に結合し、部分的にまたは全体的に刺激を遮断し、活性化を減少、予防、阻害、遅延し、遅延し、シグナル伝達を不活性化し、脱感作し、または下方制御する化合物である。活性化剤またはアゴニストは、例えば、活性化に結合し、それを刺激、増加、開放、活性化、促進、増強し、シグナル伝達を活性化、感作、または上方制御する化合物である。
本明細書で使用される、「治療する」、「治療すること」、「療法（ｔｈｅｒａｐｙ）」、「療法（ｔｈｅｒａｐｉｅｓ）」という用語、および同様の用語は、物質、例えば、疾患または状態のうちの１つ以上の症状、すなわち、適応症を予防、軽減、または改善し、かつ／あるいは治療されている対象の生存を延長する有効量の、本明細書に記載される任意の１つ以上の化合物の投与を指す。
本明細書で使用される、「予防する」、「予防すること」、「予防」という用語およびそれらの文法的な変形は、疾患、障害もしくは状態および／またはそれに付随する症状のうちの１つ以上の再発を部分的もしくは完全に遅らせるか、または妨げるか、あるいは対象が障害もしくは状態を得るか、またはそれを再び得ることを防ぐか、あるいは障害もしくは状態、またはその付随する症状のうちの１つ以上を得ることか、またはそれを必要とする対象のリスクを減らす方法を指す。
本明細書中で使用される、用語「対象」、「動物対象」という用語、および同様の用語は、ヒトおよびヒト以外の脊椎動物、例えば、ヒト、他の霊長類、スポーツ動物、および牛、馬、卵子、豚などの商業目的の動物、またはげっ歯類、あるいは犬および猫などのペットなどのあらゆる哺乳動物を含むが、これらに限定されない生命体を指す。
「単位剤形」は、疾患または病状を患っている対象を治療するための単回投与を意図した組成物を指す。各単位剤形は、典型的には本開示の活性成分のそれぞれに加えて、薬学的に許容される賦形剤を含む。単位剤形の例は、個々の錠剤、個々のカプセル、原薬粉末、液剤、軟膏、クリーム、点眼剤、坐剤、乳剤、または懸濁剤である。疾患または状態の治療は、単位剤形の周期的投与、例えば、１つの単位剤形を、１日に２回以上、各食事に１回、４時間に１回、もしくは他の間隔、または１日に１回のみ必要とし得る。「経口単位剤形」という表現は、経口的に摂取されるように設計された単位剤形を指す。
「投与すること」という用語は、経口投与、座薬としての投与、局所接触、静脈内、腹腔内、筋肉内、病巣内、鼻腔内もしくは皮下投与、または徐放装置、例えばミニ浸透圧ポンプの対象への埋め込みを指す。投与は、非経口および経粘膜（例えば、口腔、舌下、口蓋、歯肉、鼻、膣、直腸、または経皮）を含む任意の経路による。非経口投与は、例えば、静脈内、筋肉内、細動脈内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内および頭蓋内を含む。他の送達様式としては、リポソーム製剤の使用、静脈内注入、経皮パッチなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本文脈において、「治療有効」または「有効量」という用語は、投与される際の化合物もしくは材料、または化合物もしくは材料の量が、治療されている疾患、障害または医学的状態の１つ以上の症状を予防、軽減、または改善するのに、かつ／あるいは治療されている対象の生存を延長するのに十分または有効であることを示す。治療有効量は、化合物、疾患、障害または状態、およびその重症度、ならびに治療される哺乳動物の年齢、体重などに応じて変わるであろう。一般に、対象における満足のいく結果は、対象体重１ｋｇ当たり約０．１～約１０ｇの一日量で得られることが示される。いくつかの実施形態では、一日量は、体重の約０．１０～１０．０ｍｇ／ｋｇ、体重の約１．０～３．０ｍｇ／ｋｇ、体重の約３～１０ｍｇ／ｋｇ、体重の約３～１５０ｍｇ／ｋｇ、体重の約３～１００ｍｇ／ｋｇ、体重の約１０～１００ｍｇ／ｋｇ、体重の約１０～１５０ｍｇ／ｋｇ、または体重の約１５０～１０００ｍｇ／ｋｇの範囲である。投与量は、便利に、例えば１日４回までの分割用量で、または徐放性形態で投与することができる。
ＣＤＫ８の機能を阻害する化合物の能力は、生化学的アッセイ、例えば結合アッセイ、または細胞ベースのアッセイにおいて実証することができる。
本明細書で使用される、「ＣＤＫ８媒介性の疾患または状態」という用語は、ＣＤＫ８の生物学的機能が、疾患または状態の発症および／または経過に影響を及ぼし、かつ／あるいは、ＣＤＫ８の調節が発症、経過、および／または症状を変化させる、疾患または状態を指す。これらの変異は、受容体の固有の活性を様々な程度まで減衰させ、かつＣＤＫ８活性の調節の効果に関するモデルである。ＣＤＫ８媒介性の疾患または状態は、ＣＤＫ８阻害が治療上の利益をもたらす疾患または状態を含み、例えば、本明細書に記載される化合物を含むＣＤＫ８阻害剤での治療は、病気もしくは状態を患っているか、またはリスクにある対象に治療上の利点を提供する。
「ＣＤＫ８媒介性の疾患または障害」という用語は、ＣＤＫ８活性に関連するか、またはそれに関与する疾患、例えば、ＣＤＫ８の過剰活性およびこれらの疾患に付随する状態を含む。「ＣＤＫ８の過剰活性」という用語は、１）通常ＣＤＫ８を発現しない細胞でのＣＤＫ８発現、２）望ましくない細胞増殖をもたらすＣＤＫ８発現の増加、または３）ＣＤＫ８の構成的活性化をもたらす変異のいずれかを指す。ＣＤＫ８媒介性の疾患または障害の例には、異常に多量のＣＤＫ８に起因する、ＣＤＫ８の過剰刺激または異常に多量のＣＤＫ８活性から生じる障害が含まれる。本明細書に記載される通り、ＣＤＫ８の過剰活性が、新生物性疾患およびがん、神経変性疾患、ならびにウイルス性疾患を含む、増殖性および非増殖性障害を含む多くの疾患の病態形成に関与していることが知られている。
また、生体分子標的に結合する化合物の文脈において、「より高い特異性」という用語は、化合物が、関連する結合条件下で存在し得る別の生体分子または複数の生体分子よりも大きな程度で、特定の標的に結合し、かかる他の生体分子への結合が、特定の標的への結合とは異なる生物学的活性を生じることを示す。典型的には、特異性は、例えばＣＤＫ８の場合、あるいは他の種類の酵素の場合でも、限られた一組の他の生体分子を基準としている。特定の実施形態では、より大きい特異性は、少なくとも２、３、４、５、８、１０、５０、１００、２００、４００、５００、または１０００倍高い特異性である。
結合化合物またはリガンドに関連して本明細書中で使用される、「ＣＤＫ８に特異的」という用語および同様の意味の用語は、特定の化合物が、特定の試料中に存在し得る他の酵素に対するよりも、統計的に大きい程度でＣＤＫ８に結合することを意味する。また、結合以外の生物学的活性が示される場合、「ＣＤＫ８に特異的」という用語は、特定の化合物が、他の酵素に対するよりも、ＣＤＫ８の結合に関連して大きい生物学的効果、例えば酵素活性阻害を示す。特異性はまた、特定の試料中に存在し得る他の生体分子（ＣＤＫ８酵素に限定されない）に関するものである。
「第一選択がん療法」という用語は、がん細胞の数を減らすための初期レジメンとして対象に施される療法を指す。第一選択療法はまた、導入療法、一次療法、および一次治療とも呼ばれる。第一選択療法は、１つ以上の薬剤と組み合わせて投与することができる。特定の疾患に対する第一選択治療に対して現在受け入れられているアプローチの要約は、そのような疾患へのＮＣＩガイドラインに見出すことができる。
「第二選択がん療法」という用語は、第一選択療法に反応しない、すなわち、しばしば第一選択療法が施されるか、または寛解状態になった後にがんが再発する対象に施されるがん治療を指す。特定の実施形態では、施され得る第二選択療法は、「第一選択がん療法」に記載される治療のいずれかであり得る最初の成功がん療法の反復を含む。特定の疾患のための第二選択治療への現在許容されるアプローチの要約は、そのような疾患へのＮＣＩガイドラインに記載される。
「難治性」という用語は、対象ががん療法または治療に対して応答しないか、別段に抵抗性であることを指す。がん療法は、第一選択、第二選択、またはその後に施される任意の治療であり得る。特定の実施形態では、難治性は、２回の誘発試行後に対象が完全な寛解を達成できない状態を指す。対象は、特定の治療に対するがん細胞の固有の耐性のために難治性であり得るか、あるいは対象は、特定の治療の経過の間に発生する獲得耐性のために難治性であり得る。
加えて、本明細書で使用される略語は以下のそれぞれの意味を有する：
Figure 0007193460000003
ＩＩ．化合物
本開示の実施形態１は、式Ｉの化合物、
Figure 0007193460000004
 、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関し、式中、
環Ａは、Ｘ３、Ｘ４、ならびにＸ３およびＸ４を連結する任意の二重結合と共に、環Ａ１、Ａ２、Ａ３、またはＡ４のうちの１つであり、
Figure 0007193460000005
 Ｘ２は、ＮもしくはＣＨであり、
Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７は、群（Ｇ－Ａ１）、（Ｇ－Ａ２）、（Ｇ－Ａ３）、もしくは（Ｇ－Ａ４）で定義された通りであり、
（Ｇ－Ａ１）：環Ａが環Ａ１であるとき、Ｘ５は、ＣＲ５であり、Ｘ６は、ＮもしくはＣＨであり、Ｘ７は、ＮもしくはＣＨであり、ただし、Ｘ６およびＸ７は両方ともがＮではなく、
（Ｇ－Ａ２）：環Ａが環Ａ２であるとき、Ｘ５は、ＣＲ５であり、Ｘ６は、ＣＨであり、Ｘ７は、Ｎであり、
（Ｇ－Ａ３）：環Ａが環Ａ３であるとき、Ｘ５は、ＣＲ３であり、Ｘ６は、ＣＨであり、Ｘ７は、Ｎであり、
（Ｇ－Ａ４）：環Ａが環Ａ４であるとき、Ｘ５は、ＣＲ５またはＮであり、Ｘ６は、ＣＨであり、Ｘ７は、ＣＨであり、
（Ｇ－Ａ５）：環Ａが環Ａ５であるとき、Ｘ５は、ＣＲ５またはＮであり、Ｘ６は、ＣＨであり、Ｘ７は、ＣＨであり、
Ｒ３は、－Ｂ－Ｌ－Ｔであり、
Ｒ４は、（ａ）～（ｆ）
（ａ）－Ｘ－ヘテロシクロアルキルであって、－Ｘ－ヘテロシクロアルキルのヘテロシクロアルキル部分が、０～３個のＲ７基および０～１個のＲ８基で置換されており、－Ｘ－ヘテロシクロアルキルのヘテロシクロアルキル部分が、飽和もしくは不飽和である、－Ｘ－ヘテロシクロアルキル、
（ｂ）－Ｘ－シクロアルキルであって、－Ｘ－シクロアルキルのシクロアルキル部分が、０～３個のＲ７基および０～１個のＲ８基で置換されており、シクロアルキルが、飽和もしくは不飽和である、－Ｘ－シクロアルキル、
（ｃ）アリールもしくはヘテロアリールであって、アリールもしくはヘテロアリールが、０～１個のＲ１０基および０～１個のＲ１１基で置換されている、アリールもしくはヘテロアリール、
（ｄ）Ｒ１２で任意に置換されたアルキニル、
（ｅ）１～３個のＲ１３ａで任意に置換されたアルコキシ、または
（ｆ）－Ｎ（Ｈ）（Ｒ１５）のうちの１つであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、または１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、－アルキレン－ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールであり、
各Ｒ７は、独立して、アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、ハロアルキル、シアノアルキル、ヘテロアリールで任意に置換されたヒドロキシアルキルであり、ただし、ハロゲンおよびＣＮがヘテロ原子に結合しておらず、
Ｒ８は、ＣＮ、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、－（ＣＨ２）０～３－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
－（ＣＨ２）０～３Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－（ＣＨ２）０～３Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、または
Figure 0007193460000006
 であり、
あるいはＲ７およびＲ８は、両方が飽和ヘテロシクロアルキルの同じ炭素原子に結合しているとき、結合して、ヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキル、またはジオキソヘテロシクロアルキルを形成し得、ヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキル、またはジオキソヘテロシクロアルキルは、１～２個のアルキル基で任意に置換されており、オキソヘテロシクロアルキルは、アリールまたはヘテロアリールに任意に縮合しており、
Ｂは、結合、アリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクロアルキレンであり、アリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクロアルキレンは、各々０～３個のＧ１基および０～１個のＧ２基で置換されており、
Ｌは、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｈ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ４アルキレン、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ４アルキレン、－Ｎ（Ｈ）－（ＣＨ２）０～４－、Ｃ１～Ｃ４アルキレン－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｏ－、または－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキレンであり、
Ｔは、ヘテロアリール、アリール、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、各々０～３個のＧ３基および０～１個のＧ４基で置換されており、
あるいはＢ－Ｌは、エチニレンであり、Ｔは、０～３個のＧ３基で置換されたヘテロアリールであり、
各Ｇ１は、独立して、ハロゲン、－Ｃ１～Ｃ４アルキル、アルコキシ、－Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、ヒドロキシル、または－Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキルであり、
Ｇ２は、－Ｃ０～Ｃ４アルキレン－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ０～Ｃ４アルキレン－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、または－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
各Ｇ３は、独立して、ハロゲン、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、または－Ｃ０～Ｃ６アルキレン－ＣＮであり、
Ｇ４は、炭素原子に結合しているとき、ハロゲン、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ０～Ｃ６アルキレン－ＣＮ、－Ｃ０～Ｃ４アルキレン－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ０～Ｃ４アルキレン－Ｎ（Ｈ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ０～Ｃ４アルキレン－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ０～Ｃ４アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ０～Ｃ４アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｎ－（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｎ（Ｈ）－（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ＮＨ２、－Ｃ０～Ｃ４アルキレン－ヘテロシクロアルキル、－Ｃ０～Ｃ４アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣＮ、ＯＨ、－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、もしくはハロゲンで任意に置換された－Ｃ０～Ｃ６アルキレン－シクロアルキルであり、
あるいはＧ４は、窒素原子に結合しているとき、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ３アルキル－Ｎ（Ｈ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｎ－（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｎ（Ｈ）－（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ＮＨ２、－Ｃ０～Ｃ４アルキレン－ヘテロシクロアルキル、－Ｃ０～Ｃ４アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ０～Ｃ４アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、またはＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、もしくはハロゲンで任意に置換された－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－シクロアルキルであり、
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはハロアルキルであり、
Ｒ１０は、－ＮＨＳ（Ｏ）２－アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－ヘテロシクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｈ）アルキル、－（ＣＨ２）０～２－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－（ＣＨ２）０～３－Ｏ－アリール－Ｒ９、－ヘテロアリール－Ｒ９、－（ＣＨ２）０～３－Ｏ－ヘテロアリール－Ｒ９、－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－Ｏ－ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－Ｏ－Ｃ０～Ｃ４アルキレン－ヘテロシクロアルキル、－（ＣＨ２）０～３－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－アリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキル、
－（ＣＨ２）０～３－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール－Ｒ９、－（ＣＨ２）０～３－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－アリール－Ｒ９、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはＣＮであり、
Ｒ１１は、ハロゲン、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１２は、－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ、－シクロアルキレン－Ｗ、ヘテロシクロアルキレン－Ｗ、ヘテロアリール－Ｗ、
－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６シアノアルキル、－Ｚ１－アルキレン－Ｚ２、－Ｚ１－ハロアルキレン－Ｚ２、または－Ｚ１－ヒドロキシアルキレン－Ｚ２であり、
各Ｒ１３ａは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ＣＮ、またはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１５は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルで任意に置換されたヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、
Ｗは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ＣＮ、またはヘテロシクロアルキルであり、
Ｘは、結合、－Ｏ－、または－Ｎ（Ｈ）－であり、
Ｚ１は、不在、－Ｃ１～Ｃ４アルキレン、または－Ｃ１～Ｃ４ハロアルキレンであり、
Ｚ２は、ヒドロキシルで任意に置換された－Ｃ１～Ｃ４アルコキシル、－Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、またはフェニルである。
本開示の実施形態１’は、式Ｉの化合物、
Figure 0007193460000007
 、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関し、式中、
環Ａは、Ｘ３、Ｘ４、ならびにＸ３およびＸ４を連結する任意の二重結合と共に、環Ａ１、Ａ２、Ａ３、またはＡ４のうちの１つであり、
Figure 0007193460000008
 Ｘ２は、ＮまたはＣＨであり、
Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７は、群（Ｇ－Ａ１）、（Ｇ－Ａ２）、（Ｇ－Ａ３）、または（Ｇ－Ａ４）で定義されている通りであり、
（Ｇ－Ａ１）：環Ａが環Ａ１であるとき、Ｘ５は、ＣＲ５であり、Ｘ６は、ＮまたはＣＨであり、Ｘ７は、ＮまたはＣＨであり、ただし、Ｘ６およびＸ７が共にＮではなく、
（Ｇ－Ａ２）：環Ａが環Ａ２であるとき、Ｘ５は、ＣＲ５であり、Ｘ６は、ＣＨであり、Ｘ７は、Ｎであり、
（Ｇ－Ａ３）：環Ａが環Ａ３であるとき、Ｘ５は、ＣＲ３であり、Ｘ６は、ＣＨであり、Ｘ７は、Ｎであり、
（Ｇ－Ａ４）：環Ａが環Ａ４であるとき、Ｘ５は、ＣＲ５またはＮであり、Ｘ６は、ＣＨであり、Ｘ７は、ＣＨであり、
（Ｇ－Ａ５）：環Ａが環Ａ５であるとき、Ｘ５は、ＣＲ５またはＮであり、Ｘ６は、ＣＨであり、Ｘ７は、ＣＨであり、
Ｒ３は、－Ｂ－Ｌ－Ｔであり、
Ｒ４は、（ａ）～（ｆ）：
（ａ）－Ｘ－ヘテロシクロアルキルであって、－Ｘ－ヘテロシクロアルキルのヘテロシクロアルキル部分が、０～３個のＲ７基および０～１個のＲ８基で置換されており、－Ｘ－ヘテロシクロアルキルのヘテロシクロアルキル部分が、飽和もしくは不飽和である、－Ｘ－ヘテロシクロアルキル、
（ｂ）－Ｘ－シクロアルキルであって、－Ｘ－シクロアルキルのシクロアルキル部分が、０～３個のＲ７基および０～１個のＲ８基で置換されており、シクロアルキルが、飽和もしくは不飽和である、－Ｘ－シクロアルキル、
（ｃ）アリールもしくはヘテロアリールであって、アリールもしくはヘテロアリールが、０～１個のＲ１０基および０～１個のＲ１１基で置換されている、アリールもしくはヘテロアリール、
（ｄ）Ｒ１２で任意に置換されたアルキニル、
（ｅ）１～３個のＲ１３ａで任意に置換されたアルコキシ、または
（ｆ）－Ｎ（Ｈ）（Ｒ１５）のうちの１つであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、または１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、－アルキレン－ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールであり、
各Ｒ７は、独立して、アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、ハロアルキル、シアノアルキル、ヘテロアリールで任意に置換されたヒドロキシアルキルであり、ただし、ハロゲンおよびＣＮがヘテロ原子に結合しておらず、
Ｒ８は、ＣＮ、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、－（ＣＨ２）０～３－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
－（ＣＨ２）０～３Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－（ＣＨ２）０～３Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、または
Figure 0007193460000009
 であり、
あるいはＲ７およびＲ８は、両方が飽和ヘテロシクロアルキルの同じ炭素原子に結合しているとき、結合して、ヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキル、またはジオキソヘテロシクロアルキルを形成し得、ヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキル、またはジオキソヘテロシクロアルキルは、１～２個のアルキル基で任意に置換されており、オキソヘテロシクロアルキルは、アリールまたはヘテロアリールに任意に縮合しており、
Ｂは、結合、アリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクロアルキレンであり、アリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクロアルキレンは、各々０～３個のＧ１基および０～１個のＧ２基で置換されており、
Ｌは、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｈ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ４アルキレン、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ４アルキレン、－Ｎ（Ｈ）－（ＣＨ２）０～４－、Ｃ１～Ｃ４アルキレン－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｏ－、または－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキレンであり、
Ｔは、ヘテロアリール、アリール、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、各々０～３個のＧ３基および０～１個のＧ４基で置換されており、
あるいはＢ－Ｌは、エチニレンであり、Ｔは、０～３個のＧ３基で置換されたヘテロアリールであり、
各Ｇ１は、独立して、ハロゲン、－Ｃ１～Ｃ４アルキル、アルコキシ、－Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、ヒドロキシル、または－Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキルであり、
Ｇ２は、－Ｃ０～Ｃ４アルキレン－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ０～Ｃ４アルキレン－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、または－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
各Ｇ３は、独立して、ハロゲン、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、または－Ｃ０～Ｃ６アルキレン－ＣＮであり、
Ｇ４は、炭素原子に結合しているとき、ハロゲン、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ０～Ｃ６アルキレン－ＣＮ、－Ｃ０～Ｃ４アルキレン－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ０～Ｃ４アルキレン－Ｎ（Ｈ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ０～Ｃ４アルキレン－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ０～Ｃ４アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ０～Ｃ４アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｎ－（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｎ（Ｈ）－（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ＮＨ２、－Ｃ０～Ｃ４アルキレン－ヘテロシクロアルキル、－Ｃ０～Ｃ４アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣＮ、ＯＨ、－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、もしくはハロゲンで任意に置換された－Ｃ０～Ｃ６アルキレン－シクロアルキルであり、
あるいはＧ４は、窒素原子に結合しているとき、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ３アルキル－Ｎ（Ｈ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｎ－（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｎ（Ｈ）－（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ＮＨ２、－Ｃ０～Ｃ４アルキレン－ヘテロシクロアルキル、－Ｃ０～Ｃ４アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ０～Ｃ４アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、またはＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、もしくはハロゲンで任意に置換された－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－シクロアルキルであり、
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはハロアルキルであり、
Ｒ１０は、－ＮＨＳ（Ｏ）２－アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－ヘテロシクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｈ）アルキル、－（ＣＨ２）０～２－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－（ＣＨ２）０～３－Ｏ－アリール－Ｒ９、－ヘテロアリール－Ｒ９、－（ＣＨ２）０～３－Ｏ－ヘテロアリール－Ｒ９、－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－Ｏ－ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－Ｏ－Ｃ０～Ｃ４アルキレン－ヘテロシクロアルキル、－（ＣＨ２）０～３－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－アリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキル、－（ＣＨ２）０～３－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール－Ｒ９、－（ＣＨ２）０～３－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－アリール－Ｒ９、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはＣＮであり、
Ｒ１１は、ハロゲン、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１２は、－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ、シクロアルキレン－Ｗ、ヘテロアルキレン－Ｗ、ヘテロアリール－Ｗ、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６シアノアルキル、－Ｚ１－アルキレン－Ｚ２、－Ｚ１－ハロアルキレン－Ｚ２、または－Ｚ１－ヒドロキシアルキレン－Ｚ２であり、
各Ｒ１３ａは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ＣＮ、またはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１５は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルで任意に置換されたヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、
Ｗは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ＣＮ、もしくはヘテロシクロアルキルであり、
Ｘは、結合、－Ｏ－、または－Ｎ（Ｈ）－であり、
Ｚ１は、不在、－Ｃ１～Ｃ４アルキレン、または－Ｃ１～Ｃ４ハロアルキレンであり、
Ｚ２は、ヒドロキシルで任意に置換された－Ｃ１～Ｃ４アルコキシル、－Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、またはフェニルである。
本開示の実施形態１（ａ）は、実施形態１または１’における化合物に関し、式中、
環Ａは、Ｘ３、Ｘ４、ならびにＸ３およびＸ４を連結する任意の二重結合と共に、環Ａ１である。
本開示の実施形態１（ｂ）は、実施形態１または１’における化合物に関し、式中、
環Ａは、Ｘ３、Ｘ４、ならびにＸ３およびＸ４を連結する任意の二重結合と共に、環Ａ２である。
本開示の実施形態１（ｃ）は、実施形態１または１’における化合物に関し、式中、
環Ａは、Ｘ３、Ｘ４、ならびにＸ３およびＸ４を連結する任意の二重結合と共に、環Ａ３である。
本開示の実施形態１（ｄ）は、実施形態１または１’における化合物に関し、式中、
環Ａは、Ｘ３、Ｘ４、ならびにＸ３およびＸ４を連結する任意の二重結合と共に、環Ａ４である。
本開示の実施形態１（ｅ）は、実施形態１、１’、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、または１（ｄ）のうちのいずれか１つにおける化合物に関し、式中、
Ｂは、結合、アリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクロアルキレンであり、アリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクロアルキレンは、各々０～３個のＧ１基および０～１個のＧ２基で置換されており、
Ｌは、結合、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ４アルキレン、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ４アルキレン、－Ｎ（Ｈ）－（ＣＨ２）０～４－、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｏ－、または－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキレンであり、
Ｔは、ヘテロアリール、アリール、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、各々０～３個のＧ３基および０～１個のＧ４基で置換されている。
本開示の実施形態１（ｆ）は、実施形態１、１’、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、または１（ｄ）のうちのいずれか１つにおける化合物に関し、式中、
あるいはＢ－Ｌは、エチニレンであり、Ｔは、０～３個のＧ３基で置換されたヘテロアリールである。
本開示の実施形態１（ｇ）は、実施形態１、１’、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、または１（ｆ）のうちのいずれか１つにおける化合物に関し、式中、
Ｒ４は、（ａ）－Ｘ－ヘテロシクロアルキルであって、－Ｘ－ヘテロシクロアルキルのヘテロシクロアルキル部分が、０～３個のＲ７基および０～１個のＲ８基で置換されており、－Ｘ－ヘテロシクロアルキルのヘテロシクロアルキル部分が、飽和または不飽和である、－Ｘ－ヘテロシクロアルキルである。
本開示の実施形態１（ｈ）は、実施形態１、１’、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、または１（ｆ）のうちのいずれか１つにおける化合物に関し、式中、
Ｒ４は、（ｂ）－Ｘ－シクロアルキルであって、－Ｘ－シクロアルキルのシクロアルキル部分が、０～３個のＲ７基および０～１個のＲ８基で置換されており、シクロアルキルが、飽和または不飽和である、－Ｘ－シクロアルキルである。
本開示の実施形態１（ｉ）は、実施形態１、１’、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、または１（ｆ）のうちのいずれか１つにおける化合物に関し、式中、
Ｒ４は、（ｃ）アリールまたはヘテロアリールであって、アリールまたはヘテロアリールが、０～１個のＲ１０基および０～１個のＲ１１基で置換されている、アリールまたはヘテロアリールである。
本開示の実施形態１（ｊ）は、実施形態１、１’、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、または１（ｆ）のうちのいずれか１つにおける化合物に関し、式中、
Ｒ４は、（ｄ）Ｒ１２で任意に置換されたアルキニレンである。
本開示の実施形態１（ｋ）は、実施形態１、１’、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、または１（ｆ）のうちのいずれか１つにおける化合物に関し、式中、
Ｒ４は、（ｅ）１～３個のＲ１３ａで任意に置換されたアルコキシである。
本開示の実施形態２は、式ＩＩ（ａ）～ＩＩ（ｇ）のいずれか１つを有する化合物実施形態１もしくは１’、
Figure 0007193460000010
 またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態３は、実施形態１、１’、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、１（ｆ）、または２のうちのいずれか１つにおける化合物に関し、式中、
Ｒ４は、（ａ１）～（ｆ）：
（ａ１）０～３個のＲ７基で置換された飽和５～６員ヘテロシクロアルキルであって、飽和ヘテロシクロアルキルが、１個のＲ８基でさらに任意に置換されている、飽和５～６員ヘテロシクロアルキル、
（ａ２）０～３個のＲ７基で置換されたヘテロシクロアルケニル（スルホンおよびスルホキシド誘導体を定義に含む）であって、ヘテロシクロアルケニルが、１個のＲ８基でさらに任意に置換されている、ヘテロシクロアルケニル、
（ｂ１）０～３個のＲ７基で置換された飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルであって、飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルが、１個のＲ８基でさらに任意に置換されている、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、
（ｂ２）０～３個のＲ７基で置換されたＣ５～Ｃ６シクロアルケニルであって、シクロアルケニルが、１個のＲ８基でさらに任意に置換されている、Ｃ５～Ｃ６シクロアルケニル、
（ｃ１）１個のＲ１０基で置換されたアリールもしくはヘテロアリールであって、アリールもしくはヘテロアリールが、１個のＲ１１基でさらに任意に置換されている、アリールもしくはヘテロアリール、
（ｄ）Ｒ１２で置換された－Ｃ２～Ｃ３アルキニレン、
（ｅ）１～３個のＲ１３ａで任意に置換された－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、または
（ｆ）－Ｎ（Ｈ）（Ｒ１５）のうちの１つであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、
Ｒ６は、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ＣＮ、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、またはフェニルであり、
各Ｒ７は、独立して、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６シアノアルキル、またはヘテロアリールで任意に置換された－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキルであり、ただし、ハロゲンおよびＣＮがヘテロ原子に結合しておらず、
Ｒ８は、ＣＮ、フェニル、５～６員ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、－（ＣＨ２）０～２－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－（ＣＨ２）０～２Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、または
Figure 0007193460000011
 であり、
あるいはＲ７およびＲ８は、両方が飽和ヘテロシクロアルキルの同じ炭素原子に結合しているとき、結合して、ヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキル、またはジオキソヘテロシクロアルキルを形成し、ヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキル、またはジオキソヘテロシクロアルキルは、１～２個の－Ｃ１～Ｃ６アルキル基で任意に置換されており、オキソヘテロシクロアルキルは、フェニルまたは５～６員ヘテロアリールに任意に縮合しており、
Ｒ１０は、－ＮＨＳ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ５アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ５アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－５～６員ヘテロシクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｈ）Ｃ１～Ｃ５アルキル、－（ＣＨ２）０～１－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～１－Ｏ－フェニル、
－（ＣＨ２）０～１－Ｏ－（５～６員）ヘテロアリール、－（ＣＨ２）０～１－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ２アルキレン－フェニル、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－５～６員ヘテロアリール、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－フェニル、－Ｃ１～Ｃ５アルキレン－（５～６員）ヘテロシクロアルキルアルキル、－Ｃ２～Ｃ４アルケニル－、またはＣＮであり、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５～Ｃ６シクロアルケニル、または５～６員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１２は、４～６員シクロアルキレン－Ｒ１３ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６、－Ｚ１－（ＣＨ２）１～２－Ｚ２、－Ｚ１－（Ｃ１～Ｃ２）ハロアルキレン－Ｚ２、または－Ｚ１－（Ｃ１～Ｃ２）ヒドロキシアルキレン－Ｚ２であり、
各Ｒ１３ａは、ハロゲン、ヒドロキシル、－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ１～Ｃ３ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、またはＣＮであり、
Ｒ１５は、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６シアノアルキル、またはヘテロアリール－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｗは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ＣＮ、または５～６員ヘテロアルキルであり、
Ｘは、結合または－Ｏ－であり、
Ｚ１は、不在、－Ｃ１～Ｃ３アルキレン、または－Ｃ１～Ｃ３ハロアルキレンであり、
Ｚ２は、ヒドロキシルで任意に置換された－Ｃ１～Ｃ３アルコキシル、－Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、
－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、またはフェニルである。
本開示の実施形態３（ａ）は、実施形態３のいずれか１つにおける化合物に関し、式中、
Ｒ４は、（ａ１）０～１個のＲ７基で置換された飽和５～６員ヘテロシクロアルキルであって、飽和ヘテロシクロアルキルが、１個のＲ８基でさらに任意に置換されている、飽和５～６員ヘテロシクロアルキルである。
本開示の実施形態３（ｂ）は、実施形態３における化合物に関し、式中、
Ｒ４は、（ｂ１）０～１個のＲ７基で置換されたシクロヘキシルであって、飽和シクロヘキシルが、１個のＲ８基でさらに任意に置換されている、シクロヘキシルである。
本開示の実施形態３（ｃ）は、実施形態３における化合物に関し、式中、
Ｒ４は、（ｂ２）０～１個のＲ７基で置換されたシクロへキセニルであって、シクロアルケニルが、１個のＲ８基でさらに任意に置換されている、シクロへキセニルである。
本開示の実施形態３（ｄ）は、実施形態３における化合物に関し、式中、
Ｒ４は、（ｃ）１個のＲ１０基で任意に置換されたフェニル、ピリジル、またはピラゾリルであって、フェニル、ピリジル、またはピラゾリルが、１個のＲ１１基でさらに任意に置換されている、フェニル、ピリジル、またはピラゾリルである。
本開示の実施形態３（ｅ）は、実施形態３における化合物に関し、式中、
Ｒ４は、（ｄ）Ｒ１２で置換されたエチニレンである。
本開示の実施形態３（ｆ）は、実施形態３における化合物に関し、式中、
（ｆ）－Ｎ（Ｈ）（Ｒ１５）である。
本開示の実施形態４は、実施形態１、１’、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、１（ｆ）、２、または３のうちのいずれか１つにおける化合物に関し、式中、Ｒ４は、（ａ１）～（ｆ）：
（ａ１）０～１個のＲ７基で置換された飽和５～６員ヘテロシクロアルキルであって、飽和ヘテロシクロアルキルが、１個のＲ８基でさらに任意に置換されている、飽和５～６員ヘテロシクロアルキル、
（ａ２）０～１個のＲ７基で置換された不飽和５～６員Ｎ置換ヘテロシクロアルキルであって、６員Ｎ置換ヘテロシクロアルキルが、１個のＲ８基でさらに任意に置換されている、不飽和５～６員Ｎ置換ヘテロシクロアルキル、
（ｂ１）１個のＲ７基で置換されたシクロヘキシルであって、飽和シクロヘキシルが、１個のＲ８基でさらに任意に置換されている、シクロヘキシル、
（ｂ２）１個のＲ７基で置換されたシクロへキセニルであって、シクロアルケニルが、１個のＲ８基でさらに任意に置換されている、シクロへキセニル、
（ｃ）１個のＲ１０基で任意に置換されたフェニル、ピリジル、もしくはピラゾリルであって、フェニル、ピリジル、もしくはピラゾリルが、１個のＲ１１基でさらに任意に置換されている、フェニル、ピリジル、もしくはピラゾリル、
（ｄ）Ｒ１２で置換されたエチニレン、
（ｅ）１～２個のＲ１３ａで任意に置換された－Ｃ１～Ｃ３２アルコキシ、または
（ｆ）－Ｎ（Ｈ）（Ｒ１５）のうちの１つであり、
Ｒ６は、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、またはフェニルであり、
各Ｒ７は、独立して、－Ｃ１～Ｃ４アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＮ、ヒドロキシル、－Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、ヘテロアリールで任意に置換された－Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキルであり、ただし、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびＣＮがヘテロ原子に結合しておらず、
Ｒ８は、ＣＮ、フェニル、５～６員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、
－（ＣＨ２）０～１Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、または
Figure 0007193460000012
 であり、
あるいはＲ７およびＲ８は、両方が飽和ヘテロシクロアルキルの同じ炭素原子に結合しているとき、結合して、ヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキル、またはジオキソヘテロシクロアルキルを形成し、ヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキル、またはジオキソヘテロシクロアルキルは、１～２個の－Ｃ１～Ｃ４アルキル基で任意に置換されており、オキソヘテロシクロアルキルは、フェニルまたは５～６員ヘテロアリールに任意に縮合しており、
Ｒ１０は、－ＮＨＳ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－５～６員ヘテロシクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｈ）Ｃ１～Ｃ４アルキル、－（ＣＨ２）０～１－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～１－Ｏ－フェニル、
－（ＣＨ２）０～１－Ｏ－（５～６員）ヘテロアリール、－（ＣＨ２）０～１－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ２－フェニル、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－５～６員ヘテロアリール、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－フェニル、－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－（５～６員）ヘテロシクロアルキルアルキル、－Ｃ２～Ｃ４アルケニル－、またはＣＮであり、
Ｒ１１は、ハロゲン、－Ｃ１～Ｃ３アルキルＣ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５～Ｃ６シクロアルケニル、または５～６員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１２は、４～６員シクロアルキレン－Ｒ１３ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６、－Ｚ１－（ＣＨ２）１～２－Ｚ２、－Ｚ１－（Ｃ１～Ｃ２）ハロアルキレン－Ｚ２、または－Ｚ１－（Ｃ１～Ｃ２）ヒドロキシアルキレン－Ｚ２であり、
各Ｒ１３ａは、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシル、－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ１～Ｃ３ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、またはＣＮであり、
Ｒ１５は、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、ヘテロアリール－Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｗは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ＣＮ、または５～６員ヘテロアルキルであり、
Ｘは、結合であり、
Ｚ１は、不在、－Ｃ１～Ｃ３アルキレン、または－Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキレンであり、
Ｚ２は、－Ｃ１～Ｃ３アルコキシル、－Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、またはフェニルであり、
Ｂは、結合、フェニレン、５～６員ヘテロアリーレン、または４～６員ヘテロシクロアルキレンであり、フェニレン、５～６員ヘテロアリーレン、または４～６員ヘテロシクロアルキレンは、各々０～２個のＧ１基および０～１個のＧ２基で置換されており、
Ｌは、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｈ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキレン、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキレン、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ１～Ｃ４アルキレン－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｈ）－（ＣＨ２）０～３、－Ｃ１～Ｃ５アルキレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ５アルキレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ５ハロアルキレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ５アルキレン－Ｏ－、または－Ｏ－Ｃ１～Ｃ５ヒドロキシアルキレンであり、
Ｔは、５～１０員ヘテロアリール、６～１０員アリール、Ｃ１～Ｃ６アルキル、３～６員シクロアルキル、または４～６員ヘテロシクロアルキルであり、ヘテロアリール、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、３～６員シクロアルキル、または４～６員ヘテロシクロアルキルは、各々０～３個のＧ３基および０～１個のＧ４基で置換されており、
あるいはＢ－Ｌは、エチニレンであり、Ｔは、０～３個のＧ３基で置換された５～１０員ヘテロアリールであり、
各Ｇ１は、独立して、ハロゲン、－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、－Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、ヒドロキシル、または－Ｃ１～Ｃ３ヒドロキシアルキルであり、
Ｇ２は、－Ｃ０～Ｃ３アルキレン－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ０～Ｃ３アルキレン－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、または－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキルであり、
各Ｇ３は、独立して、ハロゲン、－Ｃ１～Ｃ５アルキル、－Ｃ１～Ｃ５アルコキシ、－Ｃ１～Ｃ５ハロアルキル、ヒドロキシル、－Ｃ１～Ｃ５ヒドロキシアルキル、または－Ｃ０～Ｃ５アルキレン－ＣＮであり、
Ｇ４は、炭素原子に結合しているとき、ハロゲン、－Ｃ１～Ｃ５アルキル、－Ｃ１～Ｃ５アルコキシ、－Ｃ１～Ｃ５ハロアルキル、ヒドロキシル、－Ｃ１～Ｃ５ヒドロキシアルキル、－Ｃ０～Ｃ５アルキレン－ＣＮ、－Ｃ０～Ｃ３アルキレン－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ０～Ｃ３アルキレン－Ｎ（Ｈ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ０～Ｃ３アルキレン－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ０～Ｃ４アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－Ｃ１～Ｃ２アルキル、－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－Ｎ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－Ｎ（Ｈ）－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－ＮＨ２、－Ｃ０～Ｃ３アルキレン－ヘテロシクロアルキル、－Ｃ０～Ｃ３アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、またはＣＮ、ＯＨ、－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、もしくはハロゲンで任意に置換された－Ｃ０～Ｃ３アルキレン－シクロアルキルであり、
あるいはＧ４は、窒素原子に結合しているとき、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－Ｎ（Ｈ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）Ｃ１～Ｃ３アルキル、またはＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、もしくはハロゲンで任意に置換された－Ｃ１～Ｃ５アルキレン－シクロアルキルである。
本開示の実施形態４’は、実施形態１、１’、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、１（ｆ）、２、または３のうちのいずれか１つにおける化合物に関し、式中、Ｒ４は、（ａ１）～（ｆ）：
（ａ１）０～１個のＲ７基で置換された飽和５～６員ヘテロシクロアルキルであって、飽和ヘテロシクロアルキルが、１個のＲ８基でさらに任意に置換されている、飽和５～６員ヘテロシクロアルキル、
（ａ２）０～１個のＲ７基で置換された不飽和５～６員Ｎ置換ヘテロシクロアルキルであって、６員Ｎ置換ヘテロシクロアルキルが、１個のＲ８基でさらに任意に置換されている、不飽和５～６員Ｎ置換ヘテロシクロアルキル、
（ｂ１）１個のＲ７基で置換されたシクロヘキシルであって、飽和シクロヘキシルが、１個のＲ８基でさらに任意に置換されている、シクロヘキシル、
（ｂ２）１個のＲ７基で置換されたシクロへキセニルであって、シクロアルケニルが、１個のＲ８基でさらに任意に置換されている、シクロへキセニル、
（ｃ）１個のＲ１０基で任意に置換されたフェニル、ピリジル、もしくはピラゾリルであって、フェニル、ピリジル、もしくはピラゾリルが、１個のＲ１１基でさらに任意に置換されている、フェニル、ピリジル、もしくはピラゾリル、
（ｄ）Ｒ１２で置換されたエチニレン、
（ｅ）１～２個のＲ１３ａで任意に置換された－Ｃ１～Ｃ３２アルコキシ、または
（ｆ）－Ｎ（Ｈ）（Ｒ１５）のうちの１つであり、
Ｒ６は、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、またはフェニルであり、
各Ｒ７は、独立して、－Ｃ１～Ｃ４アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＮ、ヒドロキシル、－Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、ヘテロアリールで任意に置換された－Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキルであり、ただし、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびＣＮがヘテロ原子に結合しておらず、
Ｒ８は、ＣＮ、フェニル、５～６員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、
－（ＣＨ２）０～１Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、または
Figure 0007193460000013
 であり、
あるいはＲ７およびＲ８は、両方が飽和ヘテロシクロアルキルの同じ炭素原子に結合しているとき、結合して、ヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキル、またはジオキソヘテロシクロアルキルを形成し、ヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキル、またはジオキソヘテロシクロアルキルは、１～２個の－Ｃ１～Ｃ４アルキル基で任意に置換されており、オキソヘテロシクロアルキルは、フェニルまたは５～６員ヘテロアリールに任意に縮合しており、
Ｒ１０は、－ＮＨＳ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－５～６員ヘテロシクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｈ）Ｃ１～Ｃ４アルキル、－（ＣＨ２）０～１－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～１－Ｏ－フェニル、－（ＣＨ２）０～１－Ｏ－（５～６員）ヘテロアリール、－（ＣＨ２）０～１－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ２－フェニル、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－５～６員ヘテロアリール、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－フェニル、－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－（５～６員）ヘテロシクロアルキルアルキル、－Ｃ２～Ｃ４アルケニル－、またはＣＮであり、
Ｒ１１は、ハロゲン、－Ｃ１～Ｃ３アルキルＣ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５～Ｃ６シクロアルケニル、または５～６員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１２は、４～６員シクロアルキレン－Ｒ１３ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６、－Ｚ１－（ＣＨ２）１～２－Ｚ２、－Ｚ１－（Ｃ１～Ｃ２）ハロアルキレン－Ｚ２、または－Ｚ１－（Ｃ１～Ｃ２）ヒドロキシアルキレン－Ｚ２であり、
各Ｒ１３ａは、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシル、－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ１～Ｃ３ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、またはＣＮであり、
Ｒ１５は、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、ヘテロアリール－Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｗは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ＣＮ、または５～６員ヘテロアルキルであり、
Ｘは、結合であり、
Ｚ１は、不在、－Ｃ１～Ｃ３アルキレン、または－Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキレンであり、
Ｚ２は、－Ｃ１～Ｃ３アルコキシル、－Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、またはフェニルであり、
Ｂは、結合、フェニレン、５～６員ヘテロアリーレン、または４～６員ヘテロシクロアルキレンであり、フェニレン、５～６員ヘテロアリーレン、または４～６員ヘテロシクロアルキレンは、各々０～２個のＧ１基および０～１個のＧ２基で置換されており、
Ｌは、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｈ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキレン、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキレン、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ１～Ｃ４アルキレン－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｈ）－（ＣＨ２）０～３、－Ｃ１～Ｃ５アルキレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ５アルキレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ５ハロアルキレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ５アルキレン－Ｏ－、または－Ｏ－Ｃ１～Ｃ５ヒドロキシアルキレンであり、
Ｔは、５～１０員ヘテロアリール、６～１０員アリール、Ｃ１～Ｃ６アルキル、３～６員シクロアルキル、または４～６員ヘテロシクロアルキルであり、ヘテロアリール、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、３～６員シクロアルキル、または４～６員ヘテロシクロアルキルは、各々０～３個のＧ３基および０～１個のＧ４基で置換されており、
あるいはＢ－Ｌは、エチニレンであり、Ｔは、０～３個のＧ３基で置換された５～１０員ヘテロアリールであり、
各Ｇ１は、独立して、ハロゲン、－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、－Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、ヒドロキシル、または－Ｃ１～Ｃ３ヒドロキシアルキルであり、
Ｇ２は、－Ｃ０～Ｃ３アルキレン－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ０～Ｃ３アルキレン－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、または－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキルであり、
各Ｇ３は、独立して、ハロゲン、－Ｃ１～Ｃ５アルキル、－Ｃ１～Ｃ５アルコキシ、－Ｃ１～Ｃ５ハロアルキル、ヒドロキシル、－Ｃ１～Ｃ５ヒドロキシアルキル、または－Ｃ０～Ｃ５アルキレン－ＣＮであり、
Ｇ４は、炭素原子に結合しているとき、ハロゲン、－Ｃ１～Ｃ５アルキル、－Ｃ１～Ｃ５アルコキシ、－Ｃ１～Ｃ５ハロアルキル、ヒドロキシル、－Ｃ１～Ｃ５ヒドロキシアルキル、－Ｃ０～Ｃ５アルキレン－ＣＮ、－Ｃ０～Ｃ３アルキレン－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ０～Ｃ３アルキレン－Ｎ（Ｈ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ０～Ｃ３アルキレン－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ０～Ｃ４アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－Ｃ１～Ｃ２アルキル、－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－Ｎ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－Ｎ（Ｈ）－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－ＮＨ２、－Ｃ０～Ｃ３アルキレン－ヘテロシクロアルキル、－Ｃ０～Ｃ３アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、またはＣＮ、ＯＨ、－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、もしくはハロゲンで任意に置換された－Ｃ０～Ｃ３アルキレン－シクロアルキルであり、
あるいはＧ４は、窒素原子に結合しているとき、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、
－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－Ｎ（Ｈ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）Ｃ１～Ｃ３アルキル、またはＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、もしくはハロゲンで任意に置換された－Ｃ１～Ｃ５アルキレン－シクロアルキルである。
本開示の実施形態４（ａ）は、実施形態４または４’における化合物に関し、式中、Ｒ４は、
（ａ１）０～１個のＲ７基で置換された飽和５～６員ヘテロシクロアルキルであって、飽和ヘテロシクロアルキルが、１個のＲ８基でさらに任意に置換されている、飽和５～６員ヘテロシクロアルキルである。
本開示の実施形態４（ｂ）は、実施形態４または４’における化合物に関し、式中、Ｒ４は、
（ａ２）０～１個のＲ７基で置換された不飽和５～６員Ｎ置換ヘテロシクロアルキルであって、６員Ｎ置換ヘテロシクロアルキルが、１個のＲ８基でさらに任意に置換されている、不飽和５～６員Ｎ置換ヘテロシクロアルキルである。
本開示の実施形態４（ｃ）は、実施形態４または４’における化合物に関し、式中、Ｒ４は、
（ｂ１）１個のＲ７基で置換されたシクロヘキシルであって、飽和シクロヘキシルが、１個のＲ８基でさらに任意に置換されている、シクロヘキシルである。
本開示の実施形態４（ｄ）は、実施形態４または４’における化合物に関し、式中、Ｒ４は、
（ｂ２）１個のＲ７基で置換されたシクロへキセニルであって、シクロアルケニルが、１個のＲ８基でさらに任意に置換されている、シクロへキセニルである。
本開示の実施形態４（ｅ）は、実施形態４または４’における化合物に関し、式中、Ｒ４は、
（ｃ）１個のＲ１０基で任意に置換されたフェニル、ピリジル、またはピラゾリルであって、フェニル、ピリジル、またはピラゾリルが、１個のＲ１１基でさらに任意に置換されている、フェニル、ピリジル、またはピラゾリルである。
本開示の実施形態４（ｆ）は、実施形態４または４’における化合物に関し、式中、Ｒ４は、
（ｄ）Ｒ１２で置換されたエチニレンである。
本開示の実施形態４（ｇ）は、実施形態４または４’における化合物に関し、式中、Ｒ４は、
本開示の実施形態４（ｈ）は、実施形態４または４’における化合物に関し、式中、Ｒ４は、
Ｂは、結合、フェニレン、５～６員ヘテロアリーレン、または４～６員ヘテロシクロアルキレンであり、フェニレン、５～６員ヘテロアリーレン、または４～６員ヘテロシクロアルキレンは、各々０～２個のＧ１基および０～１個のＧ２基で置換されており、
Ｌは、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキレン、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキレン、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ３アルキレン、－Ｎ（Ｈ）－（ＣＨ２）０～３、－Ｃ１～Ｃ５アルキレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ５アルキレン、
－Ｏ－Ｃ１～Ｃ５ハロアルキレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ５アルキレン－Ｏ－、または－Ｏ－Ｃ１～Ｃ５ヒドロキシアルキレンであり、
Ｔは、５～１０員ヘテロアリール、６～１０員アリール、Ｃ１～Ｃ６アルキル、３～６員シクロアルキル、または４～６員ヘテロシクロアルキルであり、ヘテロアリール、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、３～６員シクロアルキル、または４～６員ヘテロシクロアルキルは、各々０～３個のＧ３基および０～１個のＧ４基で置換されている。
本開示の実施形態４（ｉ）は、実施形態４または４’における化合物に関し、式中、Ｒ４は、
Ｂ－Ｌは、エチニレンであり、Ｔは、０～３個のＧ３基で置換された５～１０員ヘテロアリールである。
本開示の実施形態５は、実施形態１、１’、２、３、３（ａ）、３（ｂ）、３（ｃ）、３（ｄ）、３（ｅ）、３（ｆ）、４、４’、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｃ）、４（ｄ）、４（ｅ）、４（ｆ）、または４（ｇ）のうちのいずれか１つにおける化合物に関し、式中、
Ｂは、結合、フェニレン、５～６員ヘテロアリーレン、または４～６員ヘテロシクロアルキレンであり、フェニレン、５～６員ヘテロアリーレン、または４～６員ヘテロシクロアルキレンは、各々０～２個のＧ１基および０～１個のＧ２基で置換されており、
Ｌは、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキレン、－Ｎ－（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキレン、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ３アルキレン、－Ｎ（Ｈ）－（ＣＨ２）０～３－、－Ｃ１～Ｃ４アルキレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ４ハロアルキレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－Ｏ－、または－Ｏ－Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキレンであり、
Ｔは、５～１０員ヘテロアリール、６～１０員アリール、－Ｃ１～Ｃ４アルキル、３～６員シクロアルキル、または４～６員ヘテロシクロアルキルであり、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキル、３～６員シクロアルキル、または４～６員ヘテロシクロアルキルは、各々０～２個のＧ３基および０～１個のＧ４基で置換されており、
各Ｇ１は、独立して、ハロゲン、－Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、－Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、ヒドロキシル、または－Ｃ１～Ｃ２ヒドロキシアルキルであり、
Ｇ２は、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ２アルキル、－Ｃ０～Ｃ２アルキレン－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、または－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ２アルキルであり、
各Ｇ３は、独立して、ハロゲン、－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、－Ｃ０～Ｃ４フルオロアルキル、ヒドロキシル、－Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、または－Ｃ０～Ｃ４アルキレン－ＣＮであり、
Ｇ４は、炭素原子に結合しているとき、ハロゲン、－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、－Ｃ０～Ｃ４フルオロアルキル、ヒドロキシル、－Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、または－Ｃ０～Ｃ４アルキレン－ＣＮ－Ｃ０～Ｃ２アルキレン－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ２アルキル、－Ｎ（Ｈ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ０～Ｃ２アルキレン－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ０～Ｃ２アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－ＣＨ３、－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－Ｎ－（Ｃ１～Ｃ２アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－Ｎ（Ｈ）－（Ｃ１～Ｃ２アルキル）、－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－ＮＨ２、－Ｃ０～Ｃ４アルキレン－ピロリジニル、－Ｃ０～Ｃ４アルキレン－シクロプロピル、－Ｃ０～Ｃ２アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ０～Ｃ２アルキレン－シクロプロピレン－ＯＨ、－Ｃ０～Ｃ２アルキレン－シクロプロピレン－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ０～Ｃ２アルキレン－シクロプロピレン－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または－Ｃ０～Ｃ２アルキレン－シクロプロピレン－ＣＮであり、
あるいはＧ４は、窒素原子に結合しているとき、－Ｃ１～Ｃ５アルキル、－Ｃ１～Ｃ５アルキレン－Ｃ１～Ｃ５アルコキシ、－Ｃ１～Ｃ５ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ５ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ５アルキレン－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ２アルキレン－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ２アルキル、－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、または、－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）Ｃ１～Ｃ２アルキル、－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－シクロプロピル、または－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－シクロプロピレン－ＣＮである。
本開示の実施形態５’は、実施形態１、１’、２、３、３（ａ）、３（ｂ）、３（ｃ）、３（ｄ）、３（ｅ）、３（ｆ）、４、４’、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｃ）、４（ｄ）、４（ｅ）、４（ｆ）、または４（ｇ）のうちのいずれか１つにおける化合物に関し、式中、
Ｂは、結合、フェニレン、５～６員ヘテロアリーレン、または４～６員ヘテロシクロアルキレンであり、フェニレン、５～６員ヘテロアリーレン、または４～６員ヘテロシクロアルキレンは、各々０～２個のＧ１基および０～１個のＧ２基で置換されており、
Ｌは、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキレン、－Ｎ－（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキレン、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ３アルキレン、－Ｎ（Ｈ）－（ＣＨ２）０～３－、－Ｃ１～Ｃ４アルキレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキレン、
－Ｏ－Ｃ１～Ｃ４ハロアルキレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－Ｏ－、または－Ｏ－Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキレンであり、
Ｔは、５～１０員ヘテロアリール、６～１０員アリール、－Ｃ１～Ｃ４アルキル、３～６員シクロアルキル、または４～６員ヘテロシクロアルキルであり、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキル、３～６員シクロアルキル、または４～６員ヘテロシクロアルキルは、各々０～２個のＧ３基および０～１個のＧ４基で置換されており、
各Ｇ１は、独立して、ハロゲン、－Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、－Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、ヒドロキシル、または－Ｃ１～Ｃ２ヒドロキシアルキルであり、
Ｇ２は、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ２アルキル、－Ｃ０～Ｃ２アルキレン－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、または－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ２アルキルであり、
各Ｇ３は、独立して、ハロゲン、－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、－Ｃ０～Ｃ４フルオロアルキル、ヒドロキシル、－Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、または－Ｃ０～Ｃ４アルキレン－ＣＮであり、
Ｇ４は、炭素原子に結合しているとき、ハロゲン、－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、－Ｃ０～Ｃ４フルオロアルキル、ヒドロキシル、－Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、または－Ｃ０～Ｃ４アルキレン－ＣＮ－Ｃ０～Ｃ２アルキレン－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ２アルキル、－Ｎ（Ｈ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ０～Ｃ２アルキレン－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ０～Ｃ２アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－ＣＨ３、－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－Ｎ－（Ｃ１～Ｃ２アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－Ｎ（Ｈ）－（Ｃ１～Ｃ２アルキル）、－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－ＮＨ２、－Ｃ０～Ｃ４アルキレン－ピロリジニル、－Ｃ０～Ｃ４アルキレン－シクロプロピル、－Ｃ０～Ｃ２アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ０～Ｃ２アルキレン－シクロプロピレン－ＯＨ、－Ｃ０～Ｃ２アルキレン－シクロプロピレン－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ０～Ｃ２アルキレン－シクロプロピレン－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または－Ｃ０～Ｃ２アルキレン－シクロプロピレン－ＣＮであり、
あるいはＧ４は、窒素原子に結合しているとき、－Ｃ１～Ｃ５アルキル、－Ｃ１～Ｃ５アルコキシ、－Ｃ１～Ｃ５ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ５ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ５アルキレン－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ２アルキレン－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ２アルキル、－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、または、－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）Ｃ１～Ｃ２アルキル、－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－シクロプロピル、または－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－シクロプロピレン－ＣＮである。
本開示の実施形態６は、実施形態１、１’、２、３、３（ａ）、３（ｂ）、３（ｃ）、３（ｄ）、３（ｅ）、３（ｆ）、４、４’、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｃ）、４（ｄ）、４（ｅ）、４（ｆ）、４（ｇ）、５、または５’のうちのいずれか１つにおける化合物に関し、式中、
ＢおよびＬは、結合であり、Ｔは、９～１０員二環式縮合アリールまたは９～１０員二環式縮合ヘテロアリールであり、二環式縮合アリールまたは二環式縮合ヘテロアリールは、各々（ｉ）または（ｉｉ）で定義されている通りに任意に置換されており、
（ｉ）１～３個の置換基、各々独立して、Ｃ１～Ｃ２アルキル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、ヒドロキシル、およびＣ１～Ｃ２ヒドロキシアルキル、または
（ｉｉ）Ｒ１３ｂで任意に置換された－Ｃ（Ｏ）－ヘテロシクロアルキル、
Ｒ１３ｂは、Ｈ、アルキル、ＣＮ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、またはハロアルキルである。
本開示の実施形態７は、実施形態１、１’、２、３、３（ａ）、３（ｂ）、３（ｃ）、３（ｄ）、３（ｅ）、３（ｆ）、４、４’、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｃ）、４（ｄ）、４（ｅ）、４（ｆ）、４（ｇ）、５、５’、または６のうちのいずれか１つにおける化合物に関し、式中、
ＢおよびＬは、結合であり、Ｔは、各々（ｉ）または（ｉｉ）で定義されている通りに任意に置換された、ナフタレニル、イソキノリニル、キノリニル、イソインドリル、１Ｈ－インダゾリル、２Ｈ－インダゾリル、１Ｈ－ベンズイミダゾリル、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－インデン－２－オン－５－イル、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチオフェニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、インドリン－２－オンであり、
（ｉ）１～２個の置換基、各々独立して、Ｃ１～Ｃ２アルキル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、ヒドロキシル、およびＣ１～Ｃ２ヒドロキシアルキル、または
（ｉｉ）Ｒ１３ｂで任意に置換された－Ｃ（Ｏ）－５～６員ヘテロシクロアルキル、
Ｒ１３ｂは、－Ｃ１～Ｃ２アルキル、－Ｃ１～Ｃ２ヒドロキシアルキル、または－Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキルである。
本開示の実施形態８は、実施形態１、１’、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、１（ｆ）、２、３、４、４’、４（ｈ）、４（ｉ）、５、５’、６、または７のうちのいずれか１つにおける化合物に関し、式中、
Ｒ４は、
Figure 0007193460000014
 であり、式中、
Figure 0007193460000015
 は、単結合または二重結合であり、
Ｘは、結合、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｏ、または－（Ｃ１～Ｃ３）アルキレンであり、
Ｘ２は、Ｏ、Ｎ（Ｒ１７）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２であり、
Ｘ３は、－ＣＨ２－、－Ｎ（Ｈ）－、または－Ｏ－であり、
Ｒ６は、Ｈ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、－（Ｃ１～Ｃ４）ハロアルキル、または－（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルであり、
各Ｒ７ｂは、独立して、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ４アルキル、フルオロ、クロロ、ＣＮ、ヒドロキシル、－Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、または－Ｃ１～Ｃ３シアノアルキルであり、
Ｒ８は、ＣＮ、－（ＣＨ２）０～１－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－Ｒ６、－（ＣＨ２）０～１－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～１Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、または
Figure 0007193460000016
 であり、
あるいはＲ７ｂおよびＲ８は、それらが結合している炭素と共に結合して、５～６員ヘテロシクロアルキルを形成し、５～６員ヘテロシクロアルキルは、１または２個のオキソ基で置換されており、１～２個のアルキル基でさらに任意に置換されており、５～６員ヘテロシクロアルキルは、５～６員ヘテロシクロアルキルが６員環であるとき、フェニルに任意に縮合しており、
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、またはハロアルキルであり、
Ｒ１０は、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｈ）アルキル、－Ｏ－フェニル、－（ＣＨ２）２－ピペリジン、またはＣＮであり、
Ｒ１１は、Ｈまたはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、
Ｑ１は、－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ１～Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｑ２は、－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ１～Ｃ４ハロアルキルであり、
あるいはＱ１およびＱ２は、それらが結合している炭素原子と共に、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルまたは４～６員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｑ３は、ＣＮ、ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６、－Ｎ（Ｈ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、またはフェニルである。
本開示の実施形態８（ａ）は、実施形態８における化合物に関し、式中、
Ｒ４は、
Figure 0007193460000017
 であり、式中、
Figure 0007193460000018
 は、単結合または二重結合であり、
Ｘは、結合であり、
Ｒ６は、Ｈ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、－（Ｃ１～Ｃ４）ハロアルキル、または－（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルであり、
各Ｒ７ｂは、独立して、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ４アルキル、フルオロ、クロロ、ＣＮ、ヒドロキシル、－Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、または－Ｃ１～Ｃ３シアノアルキルであり、
Ｒ８は、ＣＮ、－（ＣＨ２）０～１－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－Ｒ６、－（ＣＨ２）０～１－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～１Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、または
Figure 0007193460000019
 であり、
あるいはＲ７ｂおよびＲ８は、それらが結合している炭素と共に結合して、５～６員ヘテロシクロアルキルを形成し、５～６員ヘテロシクロアルキルは、１または２個のオキソ基で置換されており、１～２個のアルキル基でさらに任意に置換されており、５～６員ヘテロシクロアルキルは、５～６員ヘテロシクロアルキルが６員環であるとき、フェニルに任意に縮合しており、
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、またはハロアルキルであり、
Ｒ１０は、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｈ）アルキル、－Ｏ－フェニル、－（ＣＨ２）２－ピペリジン、またはＣＮであり、
Ｒ１１は、Ｈまたはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
本開示の実施形態８（ｂ）は、実施形態８における化合物に関し、式中、
Ｒ４は、
Figure 0007193460000020
 であり、式中、
Ｘ２は、Ｏ、Ｎ（Ｒ１７）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２であり、
各Ｒ７ｂは、独立して、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ４アルキル、フルオロ、クロロ、ＣＮ、ヒドロキシル、－Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、または－Ｃ１～Ｃ３シアノアルキルであり、
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
本開示の実施形態８（ｃ）は、実施形態８における化合物に関し、式中、
Ｒ４は、
Figure 0007193460000021
 であり、
Ｘは、結合、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｏ－、または－ＣＨ２－であり、
Ｘ３は、（ＣＨ２）１～３、Ｏ、またはＮ（Ｈ）であり、
Ｑ１は、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ１～Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｑ２は、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ１～Ｃ４ハロアルキルであり、
あるいはＱ１およびＱ２は、それらが結合している炭素原子と共に、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルまたは４～６員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｑ３は、ＣＮ、ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６、－Ｎ（Ｈ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、またはフェニルである。
本開示の実施形態８（ｄ）は、実施形態８における化合物に関し、式中、
Ｒ４は、
Figure 0007193460000022
 であり、
Ｘは、結合、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｏ－、または－ＣＨ２－であり、
Ｑ１は、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ１～Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｑ２は、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ１～Ｃ４ハロアルキルであり、
あるいはＱ１およびＱ２は、それらが結合している炭素原子と共に、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルまたは４～６員ヘテロシクロアルキルである。
本開示の実施形態９は、実施形態１、１’、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、１（ｆ）、２、３、４、４’、４（ｈ）、４（ｉ）、５、５’、６、７、または８のうちのいずれか１つにおける化合物に関し、式中、Ｒ４は、
Figure 0007193460000023
 であり、
Ｘは、結合、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｏ－、または－ＣＨ２－であり、
Ｘ３は、（ＣＨ２）１～３、Ｏ、またはＮ（Ｈ）であり、
Ｑ１は、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ１～Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｑ２は、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ１～Ｃ４ハロアルキルであり、
あるいはＱ１およびＱ２は、それらが結合している炭素原子と共に、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルまたは４～６員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｑ３は、ＣＮ、ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６、－Ｎ（Ｈ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、またはフェニルである。
本開示の実施形態１０は、実施形態１、１’、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、１（ｆ）、２、３、４、４’、４（ｈ）、４（ｉ）、５、５’、６、７、８、または９のうちのいずれか１つにおける化合物に関し、式中、Ｒ４は、
Figure 0007193460000024
 であり、式中、
Ｘは、結合、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｏ－、または－ＣＨ２－であり、
Ｘ３は、ＯまたはＮ（Ｈ）であり、
Ｑ１は、－Ｃ１～Ｃ４アルキルまたは－Ｃ１～Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｑ２は、－Ｃ１～Ｃ４アルキルまたは－Ｃ１～Ｃ４ハロアルキルであり、
あるいはＱ１およびＱ２は、それらが結合している炭素原子と共に、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルまたは４～６員ヘテロシクロアルキルである。
本開示の実施形態１１は、実施形態１、１’、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、１（ｆ）、２、３、４、４’、５、５’、６、７、８、９、または１０のうちのいずれか１つにおける化合物に関し、式中、Ｒ４は、
Figure 0007193460000025
 である。
本開示の実施形態１２は、実施形態１、１’、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、１（ｆ）、２、３、４、４’、４（ｈ）、４（ｉ）、５、５’、６、７、８、９、１０、または１１のうちのいずれか１つにおける化合物に関し、式中、Ｒ４は、
Figure 0007193460000026
 である。
本開示の実施形態１２（ａ）は、化合物実施形態１２に関し、式中、Ｒ４は、
Figure 0007193460000027
 である。
本開示の実施形態１２（ｂ）は、化合物実施形態１２に関し、式中、Ｒ４は、
Figure 0007193460000028
 である。
本開示の実施形態１２（ｃ）は、化合物実施形態１２に関し、式中、Ｒ４は、
Figure 0007193460000029
 である。
本開示の実施形態１２（ｄ）は、化合物実施形態１２に関し、式中、Ｒ４は、
Figure 0007193460000030
 である。
本開示の実施形態１３は、実施形態１、１’、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、１（ｆ）、２、３、４、４’、４（ｈ）、４（ｉ）、５、５’、６、７、８、９、１０、または１１のうちのいずれか１つにおける化合物に関し、式中、Ｒ４は、
Figure 0007193460000031
 である。
本開示の実施形態１３（ａ）は、実施形態１３における化合物に関し、式中、Ｒ４は、
Figure 0007193460000032
 である。
本開示の実施形態１３（ｂ）は、実施形態１３における化合物に関し、式中、Ｒ４は、
Figure 0007193460000033
 である。
本開示の実施形態１３（ｃ）は、実施形態１３における化合物に関し、式中、Ｒ４は、
Figure 0007193460000034
 である。
本開示の実施形態１３（ｄ）は、実施形態１３における化合物に関し、式中、Ｒ４は、
Figure 0007193460000035
 である。
本開示の実施形態１３（ｅ）は、実施形態１３における化合物に関し、式中、Ｒ４は、
Figure 0007193460000036
 である。
本開示の実施形態１３（ｆ）は、実施形態１３における化合物に関し、式中、Ｒ４は、
Figure 0007193460000037
 である。
本開示の実施形態１３（ｇ）は、実施形態１３における化合物に関し、式中、Ｒ４は、
Figure 0007193460000038
 である。
本開示の実施形態１４は、実施形態１、１’、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、１（ｆ）、２、３、４、４’、４（ｈ）、４（ｉ）、５、５’、６、７、８、９、１０、１１、または１３のうちのいずれか１つにおける化合物に関し、式中、Ｒ４は、
Figure 0007193460000039
 である。
本開示の実施形態１４（ａ）は、実施形態１４における化合物に関し、Ｒ４は、
Figure 0007193460000040
 である。
本開示の実施形態１４（ｂ）は、実施形態１４における化合物に関し、式中、Ｒ４は、
Figure 0007193460000041
 である。
本開示の実施形態１４（ｃ）は、実施形態１４における化合物に関し、式中、Ｒ４は、
Figure 0007193460000042
 である。
本開示の実施形態１４（ｄ）は、実施形態１４における化合物に関し、式中、Ｒ４は、
Figure 0007193460000043
 である。
本開示の実施形態１４（ｅ）は、実施形態１４における化合物に関し、式中、Ｒ４は、
Figure 0007193460000044
 である。
本開示の実施形態１４（ｆ）は、実施形態１４における化合物に関し、式中、Ｒ４は、
Figure 0007193460000045
 である。
本開示の実施形態１４（ｇ）は、実施形態１４における化合物に関し、式中、Ｒ４は、
Figure 0007193460000046
 である。
本開示の実施形態１４（ｈ）は、実施形態１４における化合物に関し、式中、Ｒ４は、
Figure 0007193460000047
 である。
本開示の実施形態１５は、実施形態１、１’、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｇ）、１（ｈ）、１（ｉ）、１（ｊ）、１（（ｋ）、２、３、３（ａ）、３（ｂ）、３（ｃ）、３（ｄ）、３（ｅ）、３（ｆ）、４、４’、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｃ）、４（ｄ）、４（ｅ）、４（ｆ）、４（ｇ）、８、８（ａ）、８（ｂ）、８（ｃ）、８（ｄ）、９、１０、１１、１２、１２（ａ）、１２（ｂ）、１２（ｃ）、１２（ｄ）、１３、１３（ａ）、１３（ｂ）、１３（ｃ）、１３（ｄ）、１３（ｅ）、１３（ｆ）、１３（ｇ）、１４、１４（ａ）、１４（ｂ）、１４（ｃ）、１４（ｄ）、１４（ｅ）、１４（ｆ）、１４（ｇ）、または１４（ｈ）のうちのいずれか１つにおける化合物に関し、式中、Ｒ３は、
Figure 0007193460000048
Figure 0007193460000049
Figure 0007193460000050
 であり、式中、
Ｇ１は、Ｈ、ＣＨ３、またはＦであり、
Ｇ３は、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２Ｆ、－（ＣＨ２）２－ＣＮ、－（ＣＨ２）３－ＣＮ、－（ＣＨ２）１～２Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＮ、または－（ＣＨ２）１～２Ｃ（ＣＨ３）２－ＯＨであり、
Ｇ４は、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨＦ２、－ＣＨ２－ＣＦ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２Ｆ、－（ＣＨ２）１～２Ｃ（ＣＨ３）２－ＯＨ、－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－シクロプロピル、－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－シクロプロピレン－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－シクロプロピレン－ＯＨ、－Ｃ１～Ｃ５アルキレン－ＣＮ、または－（ＣＨ２）１～３Ｎ（ＣＨ３）２であり、
各Ｒ１６は、Ｈ、ハロゲン、ハロゲンで任意に置換された（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり、
Ｘ９は、結合またはＯであり、
Ｘ１０は、ＣＨ、－Ｃ（ＣＨ３）－、Ｎであり、
Ｘ１１は、－ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２である。
本開示の実施形態１５（ａ）は、実施形態１５の化合物に関し、式中、Ｇ４は、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２Ｆ、－（ＣＨ２）１～２Ｃ（ＣＨ３）２－ＯＨ、－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－シクロプロピル、－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－シクロプロピレン－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－シクロプロピレン－ＯＨ、－Ｃ１～Ｃ５アルキレン－ＣＮ、または－（ＣＨ２）１～３Ｎ（ＣＨ３）２である。
本開示の実施形態１５（ｂ）は、実施形態１、１’、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｇ）、１（ｈ）、１（ｉ）、１（ｊ）、１（（ｋ）、２、３、３（ａ）、３（ｂ）、３（ｃ）、３（ｄ）、３（ｅ）、３（ｆ）、４、４’、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｃ）、４（ｄ）、４（ｅ）、４（ｆ）、４（ｇ）、８、８（ａ）、８（ｂ）、８（ｃ）、８（ｄ）、９、１０、１１、１２、１２（ａ）、１２（ｂ）、１２（ｃ）、１２（ｄ）、１３、１３（ａ）、１３（ｂ）、１３（ｃ）、１３（ｄ）、１３（ｅ）、１３（ｆ）、１３（ｇ）、１４、１４（ａ）、１４（ｂ）、１４（ｃ）、１４（ｄ）、１４（ｅ）、１４（ｆ）、１４（ｇ）、または１４（ｈ）のうちのいずれか１つにおける化合物に関し、式中、Ｒ３は、
Figure 0007193460000051
Figure 0007193460000052
Figure 0007193460000053
 であり、式中、
Ｇ１は、Ｈ、ＣＨ３、またはＦであり、
Ｇ３は、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２Ｆ、－（ＣＨ２）２－ＣＮ、－（ＣＨ２）３－ＣＮ、－（ＣＨ２）１～２Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＮ、または－（ＣＨ２）１～２Ｃ（ＣＨ３）２－ＯＨであり、
Ｇ４は、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２Ｆ、－（ＣＨ２）１～２Ｃ（ＣＨ３）２－ＯＨ、－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－シクロプロピル、－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－シクロプロピレン－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－シクロプロピレン－ＯＨ、－Ｃ１～Ｃ５アルキレン－ＣＮ、または－（ＣＨ２）１～３Ｎ（ＣＨ３）２であり、
各Ｒ１６は、Ｈ、ハロゲン、ハロゲンで任意に置換された（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり、
Ｘ９は、結合またはＯであり、
Ｘ１０は、ＣＨ、－Ｃ（ＣＨ３）－、Ｎであり、
Ｘ１１は、－ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２である。
本開示の実施形態１６は、実施形態１、１’、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｇ）、１（ｈ）、１（ｉ）、１（ｊ）、１（（ｋ）、２、３、３（ａ）、３（ｂ）、３（ｃ）、３（ｄ）、３（ｅ）、３（ｆ）、４、４’、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｃ）、４（ｄ）、４（ｅ）、４（ｆ）、４（ｇ）、８、８（ａ）、８（ｂ）、８（ｃ）、８（ｄ）、９、１０、１１、１２、１２（ａ）、１２（ｂ）、１２（ｃ）、１２（ｄ）、１３、１３（ａ）、１３（ｂ）、１３（ｃ）、１３（ｄ）、１３（ｅ）、１３（ｆ）、１３（ｇ）、１４、１４（ａ）、１４（ｂ）、１４（ｃ）、１４（ｄ）、１４（ｅ）、１４（ｆ）、１４（ｇ）、１４（ｈ）、１５、１５（ａ）、または１５（ｂ）のうちのいずれか１つにおける化合物に関し、式中、Ｒ３は、
Figure 0007193460000054
Figure 0007193460000055
 であり、式中、
Ｇ３は、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２Ｆ、－（ＣＨ２）２－ＣＮ、－（ＣＨ２）３－ＣＮ、－（ＣＨ２）１～２Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＮ、または－（ＣＨ２）１～２Ｃ（ＣＨ３）２－ＯＨであり、
Ｇ４は、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨＦ２、－ＣＨ２－ＣＦ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２Ｆ、－（ＣＨ２）２－ＣＮ、－（ＣＨ２）３－ＣＮ、－（ＣＨ２）１～２Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＮ、－（ＣＨ２）１～２Ｃ（ＣＨ３）２－ＯＨ、－ＣＨ２－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－ＣＨ２－ＣＨ２－モルホリニル、－ＣＨ２－ＣＨ２－ピロリジニル、－ＣＨ２－モルホリニル、－ＣＨ２－ピロリジニル、－ＣＨ２－ＣＨ２－シクロブチル、－ＣＨ２－シクロブチル、－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－シクロプロピル、－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－シクロプロピレン－ＯＨ、または－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－シクロプロピレン－ＣＮであり、
Ｒ１８は、ＨまたはＦである。
本開示の実施形態１６（ａ）は、実施形態１６における化合物に関し、式中、Ｇ４は、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２Ｆ、－（ＣＨ２）２－ＣＮ、－（ＣＨ２）３－ＣＮ、－（ＣＨ２）１～２Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＮ、－（ＣＨ２）１～２Ｃ（ＣＨ３）２－ＯＨ、－ＣＨ２－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－ＣＨ２－ＣＨ２－モルホリニル、－ＣＨ２－ＣＨ２－ピロリジニル、－ＣＨ２－モルホリニル、－ＣＨ２－ピロリジニル、－ＣＨ２－ＣＨ２－シクロブチル、－ＣＨ２－シクロブチル、－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－シクロプロピル、－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－シクロプロピレン－ＯＨ、または－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－シクロプロピレン－ＣＮであり、
本開示の実施形態１６（ｂ）は、実施形態１、１’、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｇ）、１（ｈ）、１（ｉ）、１（ｊ）、１（（ｋ）、２、３、３（ａ）、３（ｂ）、３（ｃ）、３（ｄ）、３（ｅ）、３（ｆ）、４、４’、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｃ）、４（ｄ）、４（ｅ）、４（ｆ）、４（ｇ）、８、８（ａ）、８（ｂ）、８（ｃ）、８（ｄ）、９、１０、１１、１２、１２（ａ）、１２（ｂ）、１２（ｃ）、１２（ｄ）、１３、１３（ａ）、１３（ｂ）、１３（ｃ）、１３（ｄ）、１３（ｅ）、１３（ｆ）、１３（ｇ）、１４、１４（ａ）、１４（ｂ）、１４（ｃ）、１４（ｄ）、１４（ｅ）、１４（ｆ）、１４（ｇ）、１４（ｈ）、１５、１５（ａ）、または１５（ｂ）のうちのいずれか１つにおける化合物に関し、式中、Ｒ３は、
Figure 0007193460000056
Figure 0007193460000057
 であり、式中、
Ｇ３は、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２Ｆ、－（ＣＨ２）２－ＣＮ、－（ＣＨ２）３－ＣＮ、－（ＣＨ２）１～２Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＮ、または－（ＣＨ２）１～２Ｃ（ＣＨ３）２－ＯＨであり、
Ｇ４は、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２Ｆ、－（ＣＨ２）２－ＣＮ、－（ＣＨ２）３－ＣＮ、－（ＣＨ２）１～２Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＮ、－（ＣＨ２）１～２Ｃ（ＣＨ３）２－ＯＨ、－ＣＨ２－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－ＣＨ２－ＣＨ２－モルホリニル、－ＣＨ２－ＣＨ２－ピロリジニル、－ＣＨ２－モルホリニル、－ＣＨ２－ピロリジニル、－ＣＨ２－ＣＨ２－シクロブチル、－ＣＨ２－シクロブチル、－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－シクロプロピル、－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－シクロプロピレン－ＯＨ、または－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－シクロプロピレン－ＣＮであり、
Ｒ１８は、ＨまたはＦである。
本開示の実施形態１７は、実施形態１、１’、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｇ）、１（ｈ）、１（ｉ）、１（ｊ）、１（（ｋ）、２、３、３（ａ）、３（ｂ）、３（ｃ）、３（ｄ）、３（ｅ）、３（ｆ）、４、４’、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｃ）、４（ｄ）、４（ｅ）、４（ｆ）、４（ｇ）、８、８（ａ）、８（ｂ）、８（ｃ）、８（ｄ）、９、１０、１１、１２、１２（ａ）、１２（ｂ）、１２（ｃ）、１２（ｄ）、１３、１３（ａ）、１３（ｂ）、１３（ｃ）、１３（ｄ）、１３（ｅ）、１３（ｆ）、１３（ｇ）、１４、１４（ａ）、１４（ｂ）、１４（ｃ）、１４（ｄ）、１４（ｅ）、１４（ｆ）、１４（ｇ）、１４（ｈ）、１５、１５（ａ）、１５（ｂ）、１６、１６（ａ）、または１６（ｂ）のうちのいずれか１つにおける化合物に関し、式中、Ｒ３は、
Figure 0007193460000058
 である。
本開示の実施形態１７（ａ）は、実施形態１７における化合物に関し、式中、
Ｒ３は、
Figure 0007193460000059
 である。
本開示の実施形態１７（ｂ）は、実施形態１７における化合物に関し、式中、Ｒ３は、
Figure 0007193460000060
 である。
本開示の実施形態１７（ｃ）は、実施形態１７における化合物に関し、式中、Ｒ３は、
Figure 0007193460000061
 である。
本開示の実施形態１７（ｄ）は、実施形態１７における化合物に関し、式中、Ｒ３は、
Figure 0007193460000062
 である。
本開示の実施形態１７（ｅ）は、実施形態１７における化合物に関し、式中、Ｒ３は、
Figure 0007193460000063
 である。
本開示の実施形態１７（ｆ）は、実施形態１７における化合物に関し、式中、Ｒ３は、
Figure 0007193460000064
 である。
本開示の実施形態１８は、実施形態１、１’、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｇ）、１（ｈ）、１（ｉ）、１（ｊ）、１（（ｋ）、２、３、３（ａ）、３（ｂ）、３（ｃ）、３（ｄ）、３（ｅ）、３（ｆ）、４、４’、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｃ）、４（ｄ）、４（ｅ）、４（ｆ）、４（ｇ）、５、５’、６、７、８、８（ａ）、８（ｂ）、８（ｃ）、８（ｄ）、９、１０、１１、１２、１２（ａ）、１２（ｂ）、１２（ｃ）、１２（ｄ）、１３、１３（ａ）、１３（ｂ）、１３（ｃ）、１３（ｄ）、１３（ｅ）、１３（ｆ）、１３（ｇ）、１４、１４（ａ）、１４（ｂ）、１４（ｃ）、１４（ｄ）、１４（ｅ）、１４（ｆ）、１４（ｇ）、１４（ｈ）、１５、１５（ａ）、１５（ｂ）、１６、１６（ａ）、または１６（ｂ）のうちのいずれか１つにおける化合物に関し、式中、Ｒ３は、
Figure 0007193460000065
 である。
本開示の実施形態１９は、実施形態１、１’、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｇ）、１（ｈ）、１（ｉ）、１（ｊ）、１（（ｋ）、２、３、３（ａ）、３（ｂ）、３（ｃ）、３（ｄ）、３（ｅ）、３（ｆ）、４、４’、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｃ）、４（ｄ）、４（ｅ）、４（ｆ）、４（ｇ）、８、８（ａ）、８（ｂ）、８（ｃ）、８（ｄ）、９、１０、１１、１２、１２（ａ）、１２（ｂ）、１２（ｃ）、１２（ｄ）、１３、１３（ａ）、１３（ｂ）、１３（ｃ）、１３（ｄ）、１３（ｅ）、１３（ｆ）、１３（ｇ）、１４、１４（ａ）、１４（ｂ）、１４（ｃ）、１４（ｄ）、１４（ｅ）、１４（ｆ）、１４（ｇ）、１４（ｈ）、１５、１５（ａ）、１５（ｂ）、１６、１６（ａ）、または１６（ｂ）のうちのいずれか１つにおける化合物に関し、式中、Ｒ３は、
Figure 0007193460000066
Figure 0007193460000067
Figure 0007193460000068
Figure 0007193460000069
Figure 0007193460000070
 である。
本開示の実施形態１９（ａ）は、実施形態１９における化合物に関し、式中、Ｒ３は、
Figure 0007193460000071
 である。
本開示の実施形態１９（ｂ）は、実施形態１９における化合物に関し、式中、Ｒ３は、
Figure 0007193460000072
 である。
本開示の実施形態１９（ｃ）は、実施形態１９における化合物に関し、式中、Ｒ３は、
Figure 0007193460000073
 である。
本開示の実施形態１９（ｄ）は、実施形態１９における化合物に関し、式中、Ｒ３は、
Figure 0007193460000074
 である。
本開示の実施形態１９（ｅ）は、実施形態１９における化合物に関し、式中、Ｒ３は、
Figure 0007193460000075
 である。
本開示の実施形態２０は、実施形態１、１’、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｇ）、１（ｈ）、１（ｉ）、１（ｊ）、１（（ｋ）、２、３、３（ａ）、３（ｂ）、３（ｃ）、３（ｄ）、３（ｅ）、３（ｆ）、４、４’、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｃ）、４（ｄ）、４（ｅ）、４（ｆ）、４（ｇ）、８、８（ａ）、８（ｂ）、８（ｃ）、８（ｄ）、９、１０、１１、１２、１２（ａ）、１２（ｂ）、１２（ｃ）、１２（ｄ）、１３、１３（ａ）、１３（ｂ）、１３（ｃ）、１３（ｄ）、１３（ｅ）、１３（ｆ）、１３（ｇ）、１４、１４（ａ）、１４（ｂ）、１４（ｃ）、１４（ｄ）、１４（ｅ）、１４（ｆ）、１４（ｇ）、１４（ｈ）、１５、１５（ａ）、１５（ｂ）、１６、１６（ａ）、または１６（ｂ）のうちのいずれか１つにおける化合物に関し、式中、Ｒ３は、
Figure 0007193460000076
Figure 0007193460000077
Figure 0007193460000078
 である。
本開示の実施形態２０（ａ）は、実施形態２０における化合物に関し、式中、Ｒ３は、
Figure 0007193460000079
 である。
本開示の実施形態２０（ｂ）は、実施形態２０における化合物に関し、式中、Ｒ３は、
Figure 0007193460000080
 である。
本開示の実施形態２０（ｃ）は、実施形態２０における化合物に関し、式中、Ｒ３は、
Figure 0007193460000081
 である。
本開示の実施形態２１は、実施形態１、１’、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、１（ｆ）、１（ｇ）、１（ｈ）、１（ｉ）、１（ｊ）、１（（ｋ）、２、３、３（ａ）、３（ｂ）、３（ｃ）、３（ｄ）、３（ｅ）、３（ｆ）、４、４’、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｃ）、４（ｄ）、４（ｅ）、４（ｆ）、４（ｇ）、４（ｈ）、４（ｉ）、８、８（ａ）、８（ｂ）、８（ｃ）、８（ｄ）、９、１０、１１、１２、１２（ａ）、１２（ｂ）、１２（ｃ）、１２（ｄ）、１３、１３（ａ）、１３（ｂ）、１３（ｃ）、１３（ｄ）、１３（ｅ）、１３（ｆ）、１３（ｇ）、１４、１４（ａ）、１４（ｂ）、１４（ｃ）、１４（ｄ）、１４（ｅ）、１４（ｆ）、１４（ｇ）、１４（ｈ）、１５、１５（ａ）、１５（ｂ）、１６、１６（ａ）、１６（ｂ）、１７、１７（ａ）、１７（ｂ）、１７（ｃ）、１７（ｄ）、１７（ｅ）、１７（ｆ）、１９、１９（ａ）、１９（ｂ）、１９（ｃ）、１９（ｄ）、１９（ｅ）、２０（ａ）、２０（ｂ）、または２０（ｃ）のうちのいずれか１つにおける化合物に関し、式中、Ｇ４は、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ３２－ＣＨ２－ＣＨ２Ｆ、－（ＣＨ２）２－ＣＮ、－（ＣＨ２）３－ＣＮ、－（ＣＨ２）Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＮ、－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－ＯＨ、－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－シクロプロピル、－ＣＨ２－シクロプロピレン－ＯＨ、または－ＣＨ２－シクロプロピレン－ＣＮである。
本開示の実施形態２１（ａ）は、実施形態２１における化合物に関し、式中、Ｇ４は、－ＣＨ３である。
本開示の実施形態２１（ｂ）は、実施形態２１における化合物に関し、式中、Ｇ４は、－ＣＨ２Ｆである。
本開示の実施形態２１（ｃ）は、実施形態２１における化合物に関し、式中、Ｇ４は、ＣＨＦ２である。
本開示の実施形態２１（ｄ）は、実施形態２１における化合物に関し、式中、Ｇ４は、－ＣＦ３である。
本開示の実施形態２１（ｅ）は、実施形態２１における化合物に関し、式中、Ｇ４は、－ＣＨ３－ＣＨ２－ＣＨ２Ｆである。
本開示の実施形態２１（ｆ）は、実施形態２１における化合物に関し、式中、Ｇ４は、－（ＣＨ２）２－ＣＮ、－（ＣＨ２）３－ＣＮである。
本開示の実施形態２１（ｇ）は、実施形態２１における化合物に関し、式中、Ｇ４は、－（ＣＨ２）Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＮである。
本開示の実施形態２１（ｈ）は、実施形態２１における化合物に関し、式中、Ｇ４は、－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－ＯＨである。
本開示の実施形態２１（ｉ）は、実施形態２１における化合物に関し、式中、Ｇ４は、－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－シクロプロピルである。
本開示の実施形態２１（ｊ）は、実施形態２１における化合物に関し、式中、Ｇ４は、－ＣＨ２－シクロプロピレン－ＯＨである。
本開示の実施形態２１（ｋ）は、実施形態２１における化合物に関し、式中、Ｇ４は、－ＣＨ２－シクロプロピレン－ＣＮである。
本開示の実施形態２２は、表１から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
実施形態１のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、（ｂ）－Ｘ－シクロアルキルであって、－Ｘ－シクロアルキルのシクロアルキル部分が、１～３個のＲ７基および０～１個のＲ８基で置換されており、シクロアルキルが、飽和または不飽和である、－Ｘ－シクロアルキルである。
本明細書で企図される化合物は、一般式と特定の化合物の両方を参照して記載される。加えて、本明細書に記載されている化合物は、全て本開示の範囲内で、いくつかの異なる形態または誘導体で存在してもよい。これらとしては、例えば、互変異性体、立体異性体、ラセミ混合物、位置異性体、塩、プロドラッグ（例えば、カルボン酸エステル）、溶媒和形態、異なる結晶形態または多型、および活性代謝産物が挙げられる。
いくつかの化合物は互変異性を呈し得ることが理解される。そのような場合、本明細書に提供される式は、可能な互変異性形態のうちの１つのみを明示的に示す。したがって、本明細書に提供される式は、示される化合物の任意の互変異性形態を表すことを意図しており、式の図面によって示される特定の互変異性形態に単に限定されるべきではないことを理解されたい。
同様に、本開示に記載の化合物のいくつかは、本明細書に定義されている立体異性体として存在してもよい。全てのそのような単一の立体異性体、ラセミ体およびそれらの混合物は、本開示の範囲内にあることが意図されている。矛盾する明記がない限り、そのような全ての立体異性体形態は、本明細書に提供される式の中に含まれる。
いくつかの実施形態では、本開示のキラル化合物は、単一異性体の少なくとも８０％（６０％のエナンチオマー過剰率（「ｅ．ｅ．」）もしくはジアステレオマー過剰率（「ｄ．ｅ．」））、または少なくとも８５％（７０％のｅｅもしくはｄｅ）、９０％（８０％のｅ．ｅ．もしくはｄ．ｅ．）、９５％（９０％のｅ．ｅ．もしくはｄ．ｅ．）、９７．５％（９５％のｅ．ｅ．もしくはｄ．ｅ．）、または９９％（９８％のｅ．ｅ．もしくはｄ．ｅ．）を含有する形態である。一般に当業者に理解される通り、１つのキラル中心を有する光学的に純粋な化合物は、２つの可能なエナンチオマーのうちの１つから本質的になる（すなわち、エナンチオマー的に純粋である）ものであり、複数のキラル中心を有する光学的に純粋な化合物は、ジアステレオマー的に純粋かつエナンチオマー的に純粋の両方のものである。いくつかの実施形態では、化合物は光学的に純粋な形態で存在する。
合成が二重結合、特に炭素－炭素二重結合での単一基の付加を含む化合物については、付加は二重結合－結合原子のいずれかで起こり得る。そのような化合物に関して、本開示はそのような位置異性体の両方を含む。
本明細書に記載の本式および化合物に加えて、本開示はまた、プロドラッグ（一般に薬学的に許容されるプロドラッグ）、活性代謝誘導体（活性代謝産物）、およびそれらの薬学的に許容される塩も含む。
矛盾する明記がない限り、本明細書中の化合物の明細書は、そのような化合物の薬学的に許容される塩を含む。
固体の薬剤の場合、化合物および塩は異なる結晶形態もしくは多形態で存在してもよく、または共結晶として処方されてもよく、または非晶形態であってもよく、それらの任意の組み合わせ（例えば、部分的に結晶質、部分的に非晶質、または多形体の混合物）であってもよく、それらは全て本開示および特定の式の範囲内にあることが意図されていることが、当業者には理解されよう。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、アンモニウム、ジエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、ジエタノールアミン、ｔ－ブチルアミン、ピペラジン、メグルミンなどの塩基付加塩；酢酸塩、アセチルサリチル酸塩、ベシル酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルタル酸塩、塩酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアネートおよびトシレートなどの酸付加塩；およびアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリンなどのアミノ酸を含む酸または塩基と複合体を形成する。本開示の化合物を酸または塩基と組み合わせる際に、典型的な塩または共結晶などの結晶材料ではなく、非晶質複合体を形成することができる。場合によっては、非晶形の複合体は、噴霧乾燥、ローラー圧縮などのメカノケミカル法、または酸もしくは塩基と混合した親化合物のマイクロ波照射などのさらなる処理によって促進される。そのような方法はまた、複合体の非晶質性をさらに安定化させる、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）およびメタクリル酸コポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００－５５）を含むが、これらに限定されないイオン性および／または非イオン性ポリマー系の付加を含み得る。そのような非晶質複合体はいくつかの利点を提供する。例えば、遊離塩基と比較して融解温度を下げることは、化合物のバイオ医薬品特性をさらに改善するための、ホットメルト押出のような追加の処理を容易にする。また、非晶質複合体は容易に砕けやすく、固体をカプセルまたは錠剤形態に充填するための圧縮を改善する。
加えて、式は、同定された構造の水和形態または溶媒和形態ならびに非水和形態または非溶媒和形態を包含することを意図する。例えば、示された化合物は、水和形態および非水和形態の両方を含む。溶媒和物の他の例には、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、酢酸、またはエタノールアミンなどの適切な溶媒と組み合わせた構造が含まれる。
ＩＩＩ．製剤および投与
本開示の実施形態２３は、実施形態１、１’、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、１（ｆ）、１（ｇ）、１（ｈ）、１（ｉ）、１（ｊ）、１（（ｋ）、２、３、３（ａ）、３（ｂ）、３（ｃ）、３（ｄ）、３（ｅ）、３（ｆ）、４、４’、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｃ）、４（ｄ）、４（ｅ）、４（ｆ）、４（ｇ）、４（ｈ）、４（ｉ）、８、８（ａ）、８（ｂ）、８（ｃ）、８（ｄ）、９、１０、１１、１２、１２（ａ）、１２（ｂ）、１２（ｃ）、１２（ｄ）、１３、１３（ａ）、１３（ｂ）、１３（ｃ）、１３（ｄ）、１３（ｅ）、１３（ｆ）、１３（ｇ）、１４、１４（ａ）、１４（ｂ）、１４（ｃ）、１４（ｄ）、１４（ｅ）、１４（ｆ）、１４（ｇ）、１４（ｈ）、１５、１５（ａ）、１５（ｂ）、１６、１６（ａ）、１６（ｂ）、１７、１７（ａ）、１７（ｂ）、１７（ｃ）、１７（ｄ）、１７（ｅ）、１７（ｆ）、１９、１９（ａ）、１９（ｂ）、１９（ｃ）、１９（ｄ）、１９（ｅ）、２０、２０（ａ）、２０（ｂ）、２０（ｃ）、２１、２１（ａ）、２１（ｂ）、２１（ｃ）、２１（ｄ）、２１（ｅ）、２１（ｆ）、２１（ｇ）、２１（ｈ）、２１（ｉ）、２１（ｊ）、２１（ｋ）、または２２のうちの１つにおける化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物に関する。本開示の実施形態２３（ａ）は、本明細書に記載の実施形態のうちの１つの化合物と、製薬上許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本開示の実施形態２４は、第２の医薬剤をさらに含む、実施形態２３の医薬組成物に関する。本開示の実施形態２４（ａ）は、第２の医薬剤をさらに含む、実施形態２３（ａ）の医薬組成物に関する。
適切な剤形は、部分的には、使用または投与経路、例えば経口、経皮、経粘膜、吸入、または注射（非経口）に依存する。そのような剤形は、化合物が標的細胞に到達することを可能にするはずである。他の要因は当該技術分野において周知であり、毒性、および化合物または組成物がその効果を発揮するのを遅らせる剤形などの考慮事項を含む。技術および製剤は、一般に、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２００５（参照により本明細書に組み込まれる）に見出され得る。
本開示の化合物（すなわち、実施形態１～２２（それらの下位実施形態のいずれかを含む）に記載される化合物のいずれか）は、薬学的に許容される塩として製剤することができる。
担体または賦形剤を用いて、組成物を生成することができる。担体または賦形剤は、化合物の投与を容易にするように選択することができる。担体の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、ラクトース、グルコース、もしくはスクロースなどの様々な糖、またはデンプンの種類、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、ポリエチレングリコール、および生理学的に適合性のある溶媒が挙げられる。生理学的に適合性の溶媒の例としては、注射用水の無菌溶液（ＷＦＩ）、食塩水、およびデキストロースが挙げられる。
化合物は、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経口、経粘膜、直腸、経皮、または吸入剤を含む異なる経路で投与することができる。いくつかの実施形態では、化合物は経口投与によって投与することができる。経口投与の場合、例えば、化合物は、カプセル剤、錠剤、ならびにシロップ剤、エリキシル剤、および濃縮滴剤などの液体製剤などの従来の経口剤形に製剤することができる。
吸入剤の場合、本開示の化合物は、乾燥粉末もしくは適切な溶液、懸濁液、またはエアロゾルとして製剤することができる。粉末および溶液は、当該技術分野で既知の適切な添加剤と共に処方され得る。例えば、粉末は、ラクトースまたはデンプンのような適切な粉末基剤を含み得、溶液はプロピレングリコール、滅菌水、エタノール、塩化ナトリウム、ならびに酸、アルカリ、および緩衝塩などの他の添加剤を含み得る。そのような溶液または懸濁液は、スプレー、ポンプ、アトマイザー、またはネブライザーなどを介して吸入することによって投与され得る。本開示の化合物は、他の吸入療法、例えば、フルチカゾンプロピオネート、ベクロメタゾンジプロピオネート、トリアムシノロンアセトニド、ブデソニド、およびモメタゾンフロエートなどのコルチコステロイド；アルブテロール、サルメテロール、およびホルモテロールなどのβアゴニスト；臭化イプラトロピウムまたはチオトロピウムなどの抗コリン薬；トレプロチンおよびイロプロストなどの血管拡張薬；ＤＮＡアーゼなどの酵素；治療用タンパク質；免疫グロブリン抗体；一本鎖または二本鎖のＤＮＡまたはＲＮＡなどのオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ；トブラマイシンなどの抗生物質；ムスカリン受容体アンタゴニスト；ロイコトリエンアンタゴニスト；サイトカインアンタゴニスト；プロテアーゼ阻害剤；クロモリンナトリウム；ネドクリルナトリウム；およびクロモグリク酸ナトリウムと組み合わせて使用することもできる。
経口使用のための医薬調剤は、例えば、活性化合物を固体賦形剤と混合し、任意に得られた混合物を粉砕し、所望により適当な補助剤を加えた後に顆粒混合物を加工して、必要な場合、錠剤または糖衣錠コアを得ることにより得られる。適切な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖などの充填剤；セルロース製剤、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ：ポビドン）である。必要に応じて、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、もしくはアルギン酸、またはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を加えてもよい。
糖衣錠のコアには適切なコーティングが施される。この目的のために、例えば、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒もしくは溶媒混合物を任意に含有し得る濃縮糖溶液が使用され得る。識別のため、または活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、染料または顔料を錠剤または糖衣錠コーティングに添加することができる。
経口的に使用され得る医薬調剤は、ゼラチン製の押し込み型カプセル（「ゲルキャップ」）、ならびにゼラチン製の軟密封カプセル、およびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤を含む。押し込み型カプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、ならびに任意に安定剤と混合して活性成分を含有することができる。ソフトカプセルでは、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの適切な液体に溶解または懸濁することができる。加えて、安定剤を添加することができる。
あるいは、注射（非経口投与）、例えば、筋肉内、静脈内、腹腔内、および／または皮下注射を使用することができる。注射のために、本開示の化合物は、生理的に適合性の緩衝液、または生理食塩水、ハンクス液、もしくはリンガー液などの液剤などの無菌液剤中に製剤される。加えて、化合物は固体形態で製剤され、使用直前に再溶解または懸濁することができる。凍結乾燥形態も生成することができる。
投与はまた、経粘膜的、局所的、経皮的、または吸入手段によるものであり得る。経粘膜投与、局所投与、または経皮投与のために、浸透すべき障壁に適した浸透剤を製剤に使用する。そのような浸透剤は、当該技術分野において一般的に既知であり、例えば、経粘膜投与用としては、胆汁酸塩およびフシジン酸誘導体が挙げられる。加えて、洗剤を使用して浸透を容易にすることができる。経粘膜投与は、例えば、鼻腔用スプレーまたは坐剤（直腸内または膣内）を介してもよい。
本開示の局所用組成物は、当該技術分野において既知の適切な担体の選択により、油、クリーム、ローション、軟膏などとして調剤される。適切な担体としては、植物油または鉱油、白色ワセリン（白色軟質パラフィン）、分岐鎖脂肪または油、動物脂肪および高分子量アルコール（Ｃ１２超）が挙げられる。別の実施形態では、担体は活性成分が可溶性であるものである。所望であれば、乳化剤、安定剤、湿潤剤および酸化防止剤、ならびに色または香りを付与する薬剤も含まれ得る。局所適用のためのクリームは、鉱油、自己乳化蜜ろう、および水の混合物から調剤され、その混合物中に、少量の溶媒（例えば、油）に溶解された活性成分が混合されている。加えて、経皮手段による投与は、活性成分、および任意に当該技術分野で既知の１つ以上の担体または希釈剤を含浸させた包帯などの経皮パッチまたは包帯剤を含み得る。経皮送達システムの形態で投与されるためには、用量投与はもちろん、投与計画を通して間欠的ではなく連続的であろう。
投与される様々な化合物の量は、化合物ＩＣ５０、化合物の生物学的半減期、対象の年齢、大きさ、および体重、ならびに治療される適応症などの要因を考慮して標準的な手順によって決定することができる。これらおよび他の要因の重要性は当業者には周知である。一般に、用量は、治療される対象の約０．０１～５０ｍｇ／ｋｇ、または０．１～２０ｍｇ／ｋｇであろう。複数回の用量を使用することができる。
本開示の化合物はまた、同じ疾患を治療するための他の療法と組み合わせて使用され得る。そのような組み合わせの使用は、異なる時間における化合物および１つ以上の他の治療薬の投与、または化合物および１つ以上の他の療法の同時投与を含む。いくつかの実施形態では、当業者に周知の方法によって、本開示の化合物のうちの１つ以上または組み合わせて使用される他の療法薬、例えば、化合物に関する投薬量の減少または単独で使用される療法のために、用量を変更し得る。
組み合わせの使用は、他の治療法、薬品、医学的処置などとの使用を含み、他の療法または処置は、本開示の化合物とは異なる時間に（例えば、数時間以内（例えば、１、２、３、４～２４時間）などの短時間内、もしくはより長い時間以内（例えば、１～２日間、２～４日間、４～７日間、１～４週間））、または本開示の化合物と同じ時間に投与され得る。組み合わせの使用はまた、他の療法または手技の前または後に、短期間またはより長い期間内に投与される本開示の化合物と共に、外科手術などの１回またはまれに施される療法または医学的手技との使用も含む。いくつかの実施形態では、本開示は、異なる投与経路または同じ投与経路によって送達される本開示の化合物および１つ以上の他の薬物療法の送達を提供する。任意の投与経路のための組み合わせの使用は、本開示の化合物と、それらが、投与された場合、それらの治療活性を維持する方法で２つの化合物が化学的に結合する製剤を含む、任意の製剤における同じ投与経路によって一緒に送達される１つ以上の他の薬物療法薬との送達を含む。一態様では、他の薬物療法は、本開示の１つ以上の化合物と同時投与することができる。同時投与による組み合わせの使用は、同時製剤もしくは化学的に結合した化合物の製剤の投与、または互いに短時間以内で（例えば、１時間、２時間、３時間、２４時間まで）の別々の製剤での２つ以上の化合物の投与（同じまたは異なる経路で投与される）を含む。別々の製剤の同時投与は、１つの装置、例えば、同じ吸入装置、同じシリンジなどを介した送達による同時投与、または互いに短時間以内での別々の装置からの投与を含む。本開示の化合物と、同じ経路によって送達される１つ以上の追加の薬物療法との同時製剤は、１つの製剤中で組み合わされる別々の化合物、または化学的に結合しているが、それでもなおそれらの生物学的活性を維持している、改変された化合物を含む、１つの装置により投与され得るような材料での一緒の調剤を含む。そのような化学的に結合した化合物は、インビボで実質的に維持される結合を有し得るか、あるいは結合はインビボで分解し、２つの活性成分を分離し得る。
ＩＶ．使用方法
方法および化合物は、典型的にはヒト対象のための療法において使用されるであろう。しかしながら、それらはまた、他の動物被験体における類似または同一の適応症を治療するためにも使用され得る。
特定の実施形態では、患者は６０歳以上であり、第一選択がん療法の後に再発する。特定の実施態様では、患者は１８歳以上であり、第二選択がん療法の後に再発するか、または難治性である。特定の実施形態では、患者は６０歳以上であり、第一選択がん療法に対して主に難治性である。特定の実施形態では、患者は７０歳以上であり、以前に治療されていない。特定の実施態様では、患者は７０歳以上であり、不適格であり、かつ／またはがん療法から恩恵を受ける可能性が低い。
特定の実施形態において、本明細書に提供される方法において使用される治療有効量は、少なくとも１日当たり１０ｍｇである。特定の実施形態では、治療有効量は、投与量当たり１０、５０、９０、１００、１３５、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２２００、２５００ｍｇである。他の実施形態では、治療有効量は、１日当たり１０、５０、９０、１００、１３５、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２２００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００、５０００ｍｇ以上である。特定の実施形態では、化合物は、連続的に投与される。
特定の実施形態では、１日当たり少なくとも１０、５０、９０、１００、１３５、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２２００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００、５０００ｍｇの、実施形態１～２２のうちの１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、重水素化類似体、互変異性体もしくは異性体に記載される化合物のいずれかを、疾患または状態を有する哺乳動物に投与することにより（化合物は空の胃に投与される）、ＣＤＫ８によって媒介される疾患または状態を治療するための方法が本明細書に提供される。
本明細書で使用される、ＣＤＫ８媒介性の疾患または状態という用語は、ＣＤＫ８の生物学的機能が、疾患または状態の発症および／または経過に影響を及ぼし、かつ／あるいは、ＣＤＫ８の調節が発症、経過、および／または症状を変化させる、疾患または状態を指す。これらの変異は、受容体の固有の活性を様々な程度まで減衰させ、かつＣＤＫ８活性の調節の効果に関するモデルである。ＣＤＫ８媒介性の疾患または状態は、ＣＤＫ８阻害が治療上の利益をもたらす疾患または状態を含み、例えば、本明細書に記載される化合物を含むＣＤＫ８阻害剤での治療は、病気もしくは状態を患っているか、またはリスクにある対象に治療上の利点を提供する。
本開示の実施形態２６は、ＣＤＫ８によって媒介される疾患または状態を有する対象を治療するための方法に関し、その方法は、対象に有効量の実施形態１、１’、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、１（ｆ）、１（ｇ）、１（ｈ）、１（ｉ）、１（ｊ）、１（（ｋ）、２、３、３（ａ）、３（ｂ）、３（ｃ）、３（ｄ）、３（ｅ）、３（ｆ）、４、４’、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｃ）、４（ｄ）、４（ｅ）、４（ｆ）、４（ｇ）、４（ｈ）、４（ｉ）、８、８（ａ）、８（ｂ）、８（ｃ）、８（ｄ）、９、１０、１１、１２、１２（ａ）、１２（ｂ）、１２（ｃ）、１２（ｄ）、１３、１３（ａ）、１３（ｂ）、１３（ｃ）、１３（ｄ）、１３（ｅ）、１３（ｆ）、１３（ｇ）、１４、１４（ａ）、１４（ｂ）、１４（ｃ）、１４（ｄ）、１４（ｅ）、１４（ｆ）、１４（ｇ）、１４（ｈ）、１５、１５（ａ）、１５（ｂ）、１６、１６（ａ）、１６（ｂ）、１７、１７（ａ）、１７（ｂ）、１７（ｃ）、１７（ｄ）、１７（ｅ）、１７（ｆ）、１９、１９（ａ）、１９（ｂ）、１９（ｃ）、１９（ｄ）、１９（ｅ）、２０、２０（ａ）、２０（ｂ）、２０（ｃ）、２１、２１（ａ）、２１（ｂ）、２１（ｃ）、２１（ｄ）、２１（ｅ）、２１（ｆ）、２１（ｇ）、２１（ｈ）、２１（ｉ）、２１（ｊ）、２１（ｋ）、もしくは２２のうちの１つにおける化合物、またはその薬学的に許容される塩、重水素化類似体、互変異性体、もしくは異性体、または請求項２３～２５の１つにおける医薬組成物を投与することを含み、疾患または状態が、異常にまたはそうでなければＣＤＫ８を発現する、または前述のいずれかの突然変異もしくは転座を活性化する。
本開示の実施形態２７は、実施形態２６による疾患または状態を有する対象を治療するための方法に関し、疾患または状態は、脳癌、肺癌、結腸癌、類表皮癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、乳癌、頭部癌、頸部癌、腎臓癌（ｒｅｎａｌ ｃａｎｃｅｒ）、腎臓癌（ｋｉｄｎｅｙ ｃａｎｃｅｒ）、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、結腸直腸癌、子宮癌、直腸癌、食道癌、精巣癌、甲状腺癌、黒色腫、ブドウ膜黒色腫、急性骨髄性、白血病、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、骨髄性細胞白血病、神経膠腫、カポジ肉腫、ヒト喉頭扁平上皮癌、炎症、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知症、アミロイドーシス、アテローム性動脈硬化症、脳卒中／虚血、疼痛、外傷性脳損傷、腎臓病、炎症病理、２型糖尿病、またはウイルス感染である。
本開示の実施形態２７（ａ）は、実施形態２７による疾患または状態を有する対象を治療するための方法に関し、疾患または状態は、ＦＬＴ３－ＩＴＤ急性骨髄性白血病である。
本開示の実施形態２７（ｂ）は、実施形態２７（ａ）による疾患または状態を有する対象を治療するための方法に関し、方法は、１つ以上のＦＬＴ３阻害剤を投与することをさらに含む。ＦｌＴ３阻害剤は、本開示の化合物の前、後、またはそれと同時に投与することができる。この実施形態において使用することができるＦＬＴ３阻害剤の非限定的な例には、ソラフェニブ、ミドスタウリン、キザルチブ、ギルテリチニブ、およびクレノラニブが含まれる。別の実施形態では、この実施形態で使用されるＦＬＴ３阻害剤は、キザルチニブである。
本開示の実施形態２７（ｃ）は、実施形態２７による疾患または状態の治療方法に関し、疾患または状態は、ＦＬＴ３－ＩＴＤ急性骨髄性白血病であり、方法は、１つ以上のＦＬＴ３阻害剤を投与することをさらに含む。
本開示の実施形態２８は、実施形態２７による疾患または状態を有する対象を治療するための方法に関し、疾患または状態は、結腸直腸癌、胃癌、膵臓癌、および黒色腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、肺癌転移、乳癌転移、または白血病である。
本開示の実施形態２９は、実施形態２７による疾患または状態を有する対象を治療するための方法に関し、ウイルス感染は、ＨＳＶ、ＨＣＭＶ、ＨＰＶ、またはＨＩＶである。
Ｖ．併用療法
ＣＤＫ８モジュレーターは、特にがんの治療において、別の薬理学的に活性な化合物、または２つ以上の他の薬理学的に活性な化合物と有用に組み合わせることができる。一実施形態では、組成物は、同じ疾患の適応症に対して治療的に有効である１つ以上の化合物と共に本明細書に記載の１つ以上の化合物を含み、化合物は疾患の徴候に対して相乗効果を有する。一実施形態において、組成物は、がんの治療に有効な本明細書に記載の任意の１つ以上の化合物、および同じがんの治療に有効な１つ以上の他の化合物を含み、さらに化合物はがんの治療において相乗的に有効である。
別の実施形態では、本開示は、疾患を治療するための１つ以上の他の適切な療法と組み合わせて、本明細書に記載の任意の１つ以上の化合物を含む有効量の組成物を対象に投与することによって、ＣＤＫ８によって媒介される疾患または状態を治療する方法を提供する。
本開示の実施形態２４は、第２の医薬剤をさらに含む、実施形態２３による医薬組成物に関する。
本開示の実施形態２５は、実施形態２４に記載の医薬組成物に関し、第２の医薬剤は、ｉ）アルキル化剤（例えば、アドゼレシン、アルトレタミン、ビゼレシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルボコン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、エストラムスチン、フォテムスチン、ヘプスルファム、イホスファミド、インプロスルファン、イロフルベン、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、オキサリプラチン、ピポスルファン、セムスチン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、チオテパ、またはトレスルファン）、ｉｉ）抗生物質（例えば、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、メノガリル、マイトマイシン、ミトキサントロン、ネオカルジノスタチン、ペントスタチン、またはプリカマイシン）、ｉｉｉ）代謝拮抗剤（アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、デシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、５－フルオロウラシル、フトラフール、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、メルカプトプリン、メトトレキセート、ネララビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、チオグアニン、またはトリメトレキセート）、ｉｖ）アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、ガリキシマブ、ゲムツズマブ、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、デュルバルマブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、および９０Ｙイブリツモマブチウキセタンから選択される抗体療法剤、ｖ）ホルモンもしくはホルモン拮抗剤（例えば、アナストロゾール、アンドロゲン、ブセレリン、ジエチルスチルベストロール、エキセメスタン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、イドキシフェン、レトロゾール、ロイプロリド、マゼストロール、ラロキシフェン、タモキシフェン、またはトレミフェン）、ｖｉ）タキサン（例えば、ＤＪ－９２７、ドセタキセル、ＴＰＩ ２８７、パクリタキセル、またはＤＨＡ－パクリタキセル）、ｖｉｉ）レチノイド（例えば、アリトレチノイン、ベキサロテン、フェンレチニド、イソトレチノイン、またはトレチノイン）、ｖｉｉｉ）アルカロイド（例えば、エトポシド、ホモハリングトニン、テニポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、またはビノレルビン）、ｉｘ）抗血管新生剤（例えば、ＡＥ－９４１（ＧＷ７８６０３４、Ｎｅｏｖａｓｔａｔ）、ＡＢＴ－５１０、２－メトキシエストラジオール、レナリドマイド、またはサリドマイド）、ｘ）トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、アムサクリン、エドテカリン、エキサテカン、イリノテカン（また活性代謝物ＳＮ－３８（７－エチル－１０－ヒドロキシ－カンプトテシン））、ルビテカン、トポテカン、または９－アミノカンプトテシン、ｘｉ）キナーゼ阻害剤［例えば、ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、ＢＥＺ２３５、ＧＤＣ－０９４１、ＸＬ１４７、ＸＬ７６５）、Ｃｄｋ４阻害剤（例えば、ＰＤ－３３２９９１）、Ａｋｔ阻害剤、Ｍｅｋ阻害剤（例えば、ＡＳ７０３０２６、ＡＺＤ６２４４（セルメチニブ）、ＡＺＤ８３３０、ＢＩＸ ０２１８８、ＣＩ－１０４０（ＰＤ１８４３５２）、ＧＳＫ１１２０２１２（ＪＴＰ－７４０５７）、ＰＤ０３２５９０１、ＰＤ３１８０８８、ビニメチニブ、ＰＤ９８０５９、ＲＤＥＡ１１９（ＢＡＹ８６９７６６）、ＴＡＫ－７３３、またはＵ０１２６－ＥｔＯＨ）、ＥＧＦＲ阻害剤、エルロチニブ、ゲフィチニブ、フラボピリドール、イマチニブメシラート、ラパチニブ、ソラフェニブ、スニチニブマレート、ＡＥＥ－７８８、ＡＧ－０１３７３６、ＡＭＧ ７０６、ＡＭＮ１０７、ＢＭＳ－３５４８２５、ＢＭＳ－５９９６２６、ＵＣＮ－０１（７－ヒドロキシスタウロスポリン）、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、カボザンチニブ、セルメチニブ、ドビチニブ、またはバタラニブ］、ｘｉｉ）標的シグナル伝達阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、ゲルダナマイシン、またはラパマイシン）、ｘｉｉｉ）生物学的応答調節剤（例えば、イミキモド、インターフェロン－アルファ、またはインターロイキン－２）、ｘｉｖ）化学療法剤（例えば、３－アミノ－２－カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、デフォロリムス）、アルトラセンタン、アミノグルテチミド、アナグレリド、アスパラギナーゼ、ブリオスタチン－１、シレンギチド、エレスクロモール、エリブリンメシラート（Ｅ７３８９）、イクサベピロン、ロニダミン、マソプロコール、ミトグアナゾン、オブリマーセン、スリンダク、テストラクトン、またはチアゾフリン）、ｘｖ）Ｈｓｐ９０阻害剤（例えば、ゲルダナマイシン、ラジシコール、タネスピマイシン）、ｘｖｉ）ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、チピファルニブ）、ｘｖｉｉ）アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、またはエキセメスタン）、ｘｖｉｉｉ）ＩＤＯ阻害剤、ｘｉｘ）ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）阻害剤、ｘｘ）ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ｘｘｉ）サーチュイン（ＳＩＲＴ）阻害剤、ｘｘｉｉ）ＢＥＴ阻害剤（例えば、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、および／またはＢＲＤＴ）、またはｘｘｉｉｉ）抗血管新生剤（例えば、ＡＥ－９４１（ＧＷ７８６０３４、Ｎｅｏｖａｓｔａｔ）、エンザルタミド、ＡＢＴ－５１０、２－メトキシエストラジオール、レナリドマイド、またはサリドマイド）である。
本開示の実施形態２５（ａ）は、実施形態２５の医薬組成物に関し、第２の医薬組成物は、ｉ）アルキル化剤、ｉｉ）抗生物質、ｉｉｉ）代謝拮抗剤、ｉｖ）抗体療法剤、ｖ）ホルモンもしくはホルモン拮抗剤、ｖｉ）タキサン、ｖｉｉ）レチノイド、ｖｉｉｉ）アルカロイド、ｉｘ）抗血管新生剤、ｘ）トポイソメラーゼ阻害剤、ｘｉ）キナーゼ阻害剤、ｘｉｉ）標的シグナル伝達、ｘｉｉｉ）生物学的応答調節剤、ｘｉｖ）化学療法剤、ｘｖ）Ｈｓｐ９０阻害剤、ｘｖｉ）ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ｘｖｉｉ）アロマターゼ阻害剤、ｘｖｉｉｉ）ＩＤＯ阻害剤、ｘｉｘ）ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）阻害剤、ｘｘ）ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ｘｘｉ）サーチュイン（ＳＩＲＴ）阻害剤、ｘｘｉｉ）ＢＥＴ阻害剤、またはｘｘｉｉｉ）抗血管新生剤である。
本開示の実施形態２５（ｂ）は、実施形態２４（ａ）による医薬組成物に関し、第２の医薬剤は、実施形態２５または２５（ａ）に記載の通りである。
ブロモドメイン（例えば、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、および／またはＢＲＤＴなどのＢＥＴタンパク質）、および例えば、とりわけ細胞増殖性障害、がん、慢性自己免疫、炎症状態を含む、ブロモドメインの異常発現に関連する疾患。ＢＥＴ阻害剤の非限定的な例には、ＧＳＫ１２１０１５１ＡおよびＧＳＫ５２５７６２が含まれる。
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ阻害剤）は、細胞周期の停止、分化、および／またはアポトーシスを誘導することによって、培養中およびインビボでの腫瘍細胞の増殖を阻害する細胞増殖抑制剤である。ＨＤＡＣ阻害剤は、ヒストンおよび／または転写因子などの非ヒストンタンパク質のアセチル化／脱アセチル化を調節することによって、発がん遺伝子または腫瘍抑制因子の発現変化の誘導を介してそれらの抗腫瘍効果を発揮する。ヒストンアセチル化および脱アセチル化は、クロマチントポロジーの調節および遺伝子転写の制御において重要な役割を果たす。ＨＤＡＣ阻害剤の非限定的な例としては、ボリノスタット、ロミデプシン、キダミド、パノビノスタット、ベリノスタット、バルプロ酸、モセチノスタット、アベキシノスタット、エンチノスタット、レスミノスタット、ジビノスタット、およびキシノスタットが挙げられる。ＨＤＡＣ阻害剤は、気分安定剤および抗てんかん剤として精神医学および神経学において広く使用されてきた。この一例はバルプロ酸であり、商品名Ｄｅｐａｋｅｎｅ、Ｄｅｐａｋｏｔｅ、およびＤｉｖａｌｐｒｏｅｘの下で薬として市販されている。ＨＤＡＣ阻害剤はまた、アルツハイマー病およびハンチントン病などの神経変性疾患の緩和剤としても使用されている。
別の実施形態では、本開示は、本明細書に記載の任意の１つ以上の化合物を含む有効量の組成物を、１つ以上の他の療法またはがん治療において有効な医療手技と組み合わせて対象に施すことにより、それを必要とする対象におけるがんを治療する方法を提供する。他の療法または医学的手技としては、適切な抗がん療法（例えば、薬物療法、ワクチン療法、遺伝子療法、光線力学療法）、または医学的手技（例えば、外科手術、放射線療法、温熱療法、骨髄もしくは幹細胞移植）が挙げられる。一実施形態では、１つ以上の適切な抗がん療法または医学的手技は、化学療法剤（例えば、化学療法薬剤）による治療、放射線治療（例えば、ｘ線、γ線、または電子、陽子、中性子、またはα、粒子線）、温熱療法（例、マイクロ波、超音波、高周波アブレーション）、ワクチン療法（例えば、ＡＦＰ遺伝子肝細胞がんワクチン、ＡＦＰアデノウイルスベクターワクチン、ＡＧ－８５８、同種ＧＭ－ＣＳＦ－分泌乳がんワクチン、樹状細胞ペプチドワクチン）、遺伝子治療（例えば、Ａｄ５ＣＭＶ－ｐ５３ベクター、ＭＤＡ７をコードするアデノベクター、アデノウイルス５－腫瘍壊死因子アルファ）、光線力学的療法（例えば、アミノレブリン酸、モテキサチンルテチウム）、手術、または骨髄および幹細胞移植から選択される。
ＶＩ．キット
別の態様では、本開示は、実施形態１～２２のうちの１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、重水素化類似体、互変異性体もしくは異性体、または実施形態２３～２５のうちの１つに記載の医薬組成物のうちのいずれか１つに記載される１つ以上の化合物を含むキットを提供する。いくつかの実施形態では、化合物または組成物は、例えば、バイアル、ボトル、フラスコに包装され、それらはさらに、例えば、箱、封筒、またはバッグ内に包装され得、化合物または組成物は、哺乳動物、例えば、ヒトへの投与が、米国食品医薬品局または同様の規制機関によって承認され、化合物または組成物は、ＣＤＫ８媒介性の疾患または状態に対して、哺乳動物、例えばヒトへの投与が承認され、本明細書に記載のキットは、使用説明書、ならびに／あるいは化合物もしくは組成物が、ＣＤＫ８媒介性の疾患もしくは状態に対して哺乳動物、例えばヒトへの投与に適しているか、または承認されているかの他の表示を含み得、化合物または組成物は、単位用量または単回用量形態、例えば、単回用量丸剤、カプセル剤などに包装され得る。
ＶＩＩ．結合アッセイ
本開示の方法は、標的分子への化合物の結合を検出することができるアッセイを含み得る。そのような結合は、アッセイシグナルが標的分子への結合を表す、すなわち、バックグラウンドから区別される、少なくとも９０％の信頼水準、または少なくとも９５、９７、９８、９９％以上の信頼水準を有する、統計的に有意な水準にある。いくつかの実施形態では、対照が、標的結合を非特異的結合から区別するために使用される。結合を示す多種多様なアッセイが、異なる標的タイプとして知られており、本開示に使用され得る。
結合化合物は、標的分子の活性に対するそれらの効果を特徴とし得る。したがって、「低活性」化合物は、標準条件下で１μＭを超える阻害濃度（ＩＣ５０）または有効濃度（ＥＣ５０）を有する。「非常に低い活性」は、標準条件下で１００μＭを超えるＩＣ５０またはＥＣ５０を意味する。「極めて低い活性」は、標準条件下で１ｍＭを超えるＩＣ５０またはＥＣ５０を意味する。「中程度の活性」は、標準条件下で２００ｎＭ～１μＭのＩＣ５０またはＥＣ５０を意味する。「やや高い活性」は、１ｎＭ～２００ｎＭのＩＣ５０またはＥＣ５０を意味する。「高活性」は、標準条件下で１ｎＭ未満のＩＣ５０またはＥＣ５０を意味する。ＩＣ５０またはＥＣ５０は、化合物が存在しない場合に観察される活性の範囲に対して、測定されている標的分子（例えば、酵素または他のタンパク質）活性の５０％が失われるか、または得られる、化合物の濃度として定義される。当業者に既知の方法を使用して、例えば、酵素反応の発生によって生成される任意の検出可能な生成物もしくはシグナル、または測定されるタンパク質による他の活性を測定することによって、活性を測定することができる。
結合アッセイに関して「バックグラウンドシグナル」とは、試験化合物、分子骨格、または標的分子に結合するリガンドの非存在下で、特定のアッセイについて標準的な条件下で記録されるシグナルを意味する。当業者は、許容される方法が存在し、バックグラウンドシグナルを決定するために広く利用可能であることを理解するであろう。
「標準偏差」とは、分散の平方根を意味する。分散は、分布がどの程度広がっているかの尺度である。平均からの各数の平均二乗偏差として計算される。たとえば、数値１、２、および３の場合、平均は２であり、分散は、以下である。
Figure 0007193460000082
表面プラズモン共鳴
結合パラメータは、例えば、固定化結合成分で被覆されたＢＩＡｃｏｒｅ（登録商標）チップ（ＢＩＡｃｏｒｅ、日本）を用いた、表面プラズモン共鳴を用いて測定され得る。表面プラズモン共鳴は、標的分子に対するｓＦｖまたは他のリガンド間の反応の微視的会合および解離定数を特徴付けるために使用される。そのような方法は、参照により本明細書に組み込まれる以下の参考文献に一般的に記載される。Ｖｅｌｙ Ｆ．ｅｔ ａｌ．，（２０００）ＢＩＡｃｏｒｅ（登録商標）ａｎａｌｙｓｉｓ ｔｏ ｔｅｓｔ ｐｈｏｓｐｈｏｐｅｐｔｉｄｅ－ＳＨ２ ｄｏｍａｉｎ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ．１２１：３１３－２１、Ｌｉｐａｒｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，（１９９９）Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｃｏｍｐｌｅｘ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ．１２：３１６－２１、Ｌｉｐｓｃｈｕｌｔｚ ｅｔ ａｌ．，（２０００）Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｄｅｓｉｇｎ ｆｏｒ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｃｏｍｐｌｅｘ ｋｉｎｅｔｉｃｓ ｕｓｉｎｇ ｓｕｒｆａｃｅ ｐｌａｓｍｏｎ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ，Ｍｅｔｈｏｄｓ．２０（３）：３１０－８、Ｍａｌｍｑｖｉｓｔ．，（１９９９）ＢＩＡＣＯＲＥ：ａｎ ａｆｆｉｎｉｔｙ ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ２７：３３５－４０、Ａｌｆｔｈａｎ，（１９９８）Ｓｕｒｆａｃｅ ｐｌａｓｍｏｎ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ ａｓ ａ ｔｏｏｌ ｉｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ＆Ｂｉｏｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ．１３：６５３－６３、Ｆｉｖａｓｈ ｅｔ ａｌ．，（１９９８）ＢＩＡｃｏｒｅ ｆｏｒ ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ．９：９７－１０１、Ｐｒｉｃｅ ｅｔ ａｌ．；（１９９８）Ｓｕｍｍａｒｙ ｒｅｐｏｒｔ ｏｎ ｔｈｅ ＩＳＯＢＭ ＴＤ－４ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ：ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ５６ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｇａｉｎｓｔ ｔｈｅ ＭＵＣ１ ｍｕｃｉｎ．Ｔｕｍｏｕｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ１９ Ｓｕｐｐｌ１：１－２０、Ｍａｌｍｑｖｉｓｔ ｅｔ ａｌ，（１９９７）Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ：ａｆｆｉｎｉｔｙ ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ｆｏｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ．１：３７８－８３、Ｏ’Ｓｈａｎｎｅｓｓｙ ｅｔ ａｌ．，（１９９６）Ｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｅｖｉａｔｉｏｎｓ ｆｒｏｍ ｐｓｅｕｄｏ－ｆｉｒｓｔ－ｏｒｄｅｒ ｋｉｎｅｔｉｃ ｂｅｈａｖｉｏｒ ｉｎ ｔｈｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｌｉｇａｎｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ｂｙ ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．２３６：２７５－８３、Ｍａｌｍｂｏｒｇ ｅｔ ａｌ．，（１９９５）ＢＩＡｃｏｒｅ ａｓ ａ ｔｏｏｌ ｉｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ．１８３：７－１３、Ｖａｎ Ｒｅｇｅｎｍｏｒｔｅｌ，（１９９４）Ｕｓｅ ｏｆ ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ ｔｏ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ｉｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ．８３：１４３－５１、およびＯ’Ｓｈａｎｎｅｓｓｙ，（１９９４）Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｋｉｎｅｔｉｃ ｒａｔｅ ａｎｄ ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ ｂｉｎｄｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔｓ ｆｏｒ ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ：ａ ｃｒｉｔｉｑｕｅ ｏｆ ｔｈｅ ｓｕｒｆａｃｅ ｐｌａｓｍｏｎ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎｓ ｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ．５：６５－７１．
ＢＩＡｃｏｒｅ（登録商標）は、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）の光学的性質を用いて、金／ガラスセンサーチップインターフェースの表面にあるデキストランマトリクス（デキストランバイオセンサーマトリクス）に結合したタンパク質の濃度の変化を検出する。簡単に説明すると、タンパク質は既知の濃度でデキストランマトリックスに共有結合しており、タンパク質に対するリガンドはデキストランマトリックスを通して注入される。センサーチップ表面の反対側に向けられた近赤外光は反射され、また金フィルム中にエバネッセント波を誘導し、それは次に、共鳴角度として知られる特定の角度で反射光に強度低下を引き起こす。センサーチップ表面の屈折率が（例えば、結合タンパク質へのリガンドの結合によって）変化すると、共鳴角にシフトが生じる。この角度シフトは測定することができ、１０００ＲＵが１ｎｇ／ｍｍ２の表面タンパク質濃度の変化に相当するように共鳴単位（ＲＵ）として表される。これらの変化はセンサーグラムのｙ軸に沿った時間に関して表示され、任意の生物学的反応の関連および解離を表す。
ハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）アッセイ
ＨＴＳは典型的には、自動アッセイを用いて、所望の活性について多数の化合物を検索する。典型的には、ＨＴＳアッセイは、特定の酵素または分子に作用する化学物質をスクリーニングすることにより、新しい薬を見つけるために使用される。例えば、化学物質が酵素を不活性化するならば、それは疾患を引き起こす細胞内のプロセスを予防するのに効果的であると証明し得る。ハイスループット法により、研究者はロボットハンドリングシステムおよび結果の自動分析を使用して、各標的分子に対して数千の異なる化学物質を非常に迅速に分析することができる。
本明細書中で使用される、「ハイスループットスクリーニング」または「ＨＴＳ」は、ロボットスクリーニングアッセイを使用した、多数の化合物（ライブラリー）（一般に数万から数十万の化合物）の迅速なインビトロスクリーニングを指す。ウルトラハイスループットスクリーニング（ｕＨＴＳ）は、一般に、１日当たり１００，０００回の試験に加速されたハイスループットスクリーニングを指す。
ハイスループットスクリーニングを達成するためには、マルチコンテナキャリアまたはプラットフォーム上に試料を収容することが有利である。多容器担体は、複数の候補化合物の反応を同時に測定することを容易にする。マルチウェルマイクロプレートを、担体として使用することができる。そのようなマルチウェルマイクロプレート、および多数のアッセイにおけるそれらの使用のための方法は、当該技術分野で既知であり、市販されている。
スクリーニングアッセイは、アッセイの成分の適切な操作の較正および確認の目的のための対照を含み得る。全ての反応物を含むが、化学ライブラリーのメンバーを含まない空のウェルが、通常含まれる。別の例として、モジュレーターが求められている酵素の既知の阻害剤（または活性化剤）を、アッセイの１つの試料と共にインキュベートすることができ、得られた酵素活性の減少（または増加）は比較器または対照として使用される。モジュレーターを酵素活性化剤または阻害剤と組み合わせて、そうでなければ既知の酵素モジュレーターの存在によって引き起こされる酵素活性化または抑制を阻害するモジュレーターを見つけることができることも理解されよう。
スクリーニングアッセイ中の酵素反応および結合反応の測定
例えば多容器担体中での、酵素的反応および結合反応の進行を測定するための技術は、当該技術分野において既知であり、以下を含むがこれらに限定されない。
分光光度法および分光蛍光アッセイは当該技術分野において周知である。そのようなアッセイの例には、Ｇｏｒｄｏｎ，Ａ．Ｊ．ａｎｄ Ｆｏｒｄ，Ｒ．Ａ．，（１９７２）Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔ’ｓ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ：Ａ Ｈａｎｄｂｏｏｋ Ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｄａｔａ，Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ａｎｄ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．，Ｐａｇｅ ４３７．に記載されるように、過酸化物の検出のための比色アッセイの使用が含まれる。
蛍光分光法を用いて、反応生成物の生成を監視することができる。蛍光法は一般的に吸収法よりも高感度である。蛍光プローブの使用は、当業者に周知である。概説については、Ｂａｓｈｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ．，（１９８７）Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｒｙ ａｎｄ Ｓｐｅｃｔｒｏｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｙ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，ｐｐ．９１－１１４，ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ Ｌｔｄ．、およびＢｅｌｌ，（１９８１）Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ Ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．Ｉ，ｐｐ．１５５－１９４，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓを参照されたい。
分光蛍光法では、酵素は、標的酵素によって処理された際に、それらの固有の蛍光を変える基質に暴露される。典型的には、基質は非蛍光性であり、１つ以上の反応を通して発蛍光団に変換される。非限定的な例として、ＳＭａｓｅ活性は、Ａｍｐｌｅｘ（登録商標）Ｒｅｄ試薬（オレゴン州、ユージーン、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）を用いて検出することができる。Ａｍｐｌｅｘ（登録商標）Ｒｅｄを用いてスフィンゴミエリナーゼ活性を測定するために、以下の反応が起こる。最初に、ＳＭａｓｅはスフィンゴミエリンを加水分解して、セラミドおよびホスホリルコリンを生成する。第二に、アルカリホスファターゼはホスホリルコリンを加水分解して、コリンを生成する。第三に、コリンはコリンオキシダーゼによってベタインに酸化される。最後に、西洋ワサビペルオキシダーゼの存在下でのＨ２Ｏ２は、Ａｍｐｌｅｘ（登録商標）Ｒｅｄと反応し、蛍光生成物、レゾルフィンを生成し、そこからの信号を、分光分析を用いて検出する。
蛍光偏光（ＦＰ）は、受容体タンパク質などのより大きな分子への結合時に発生する蛍光団の分子回転速度の減少に基づき、結合リガンドによる偏光蛍光発光を可能にする。ＦＰは、平面偏光で励起した後の蛍光団発光の垂直成分および水平成分を測定することによって経験的に決定される。蛍光団の分子回転が減少する際、偏光発光が増加する。蛍光団は、それがより大きな分子（すなわち、受容体）に結合した際に、より大きな偏光シグナルを生成し、蛍光団の分子回転を遅くする。偏光シグナルの大きさは、蛍光リガンド結合の程度に定量的に関連する。したがって、「結合」シグナルの偏光は、高親和性結合の維持に依存する。
ＦＰは均質技術であり、反応は非常に速く、平衡に達するまでに数秒から数分かかる。試薬は安定し、大きなバッチを調製することができ、その結果再現性が高くなる。これらの特性のために、ＦＰは高度に自動化可能であることが証明されており、しばしば、単一の予め混合されたトレーサー受容体試薬を用いて、単一のインキュベーションで実施される。概説については、Ｏｗｉｃｋｉｅｔ ａｌ．，（１９９７），Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙｓ ｉｎ Ｈｉｇｈ－Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｎｅｗｓ，１７：２７．を参照されたい。
読み出しは発光強度とは無関係であるため、ＦＰが特に望ましく（Ｃｈｅｃｏｖｉｃｈ，Ｗ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９５）Ｎａｔｕｒｅ ３７５：２５４－２５６、Ｄａｎｄｌｉｋｅｒ，Ｗ．Ｂ．，ｅｔ ａｌ．，（１９８１）Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ ７４：３－２８）、したがって蛍光発光を消光する着色化合物の存在に鈍感である。ＦＰおよびＦＲＥＴ（下記を参照されたい）は、スフィンゴ脂質受容体とそれらのリガンドとの間の相互作用を遮断する化合物を同定するのによく適している。例えば、Ｐａｒｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，（２０００）Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｈｉｇｈ ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ａｓｓａｙｓ ｕｓｉｎｇ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ：ｎｕｃｌｅａｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｌｉｇａｎｄ－ｂｉｎｄｉｎｇ ａｎｄ ｋｉｎａｓｅ／ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ ａｓｓａｙｓ，Ｊ Ｂｉｏｍｏｌ Ｓｃｒｅｅｎ ５：７７－８８を参照されたい。
ＦＰアッセイに使用され得るスフィンゴ脂質由来の蛍光団は市販されている。例えば、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ（オレゴン州、ユージーン）は現在、スフィンゴミエリンおよび１つのセラミド蛍光団を販売している。これらはそれぞれ、Ｎ－（４，４－ジフルオロ－５，７－ジメチル－４－ボラ－３ａ，４ａ－ジアザ－ｓ－インダセン－３－ペンタノイル）スフィンゴシルホスホコリン（ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）ＦＬ Ｃ５－スフィンゴミエリン）、Ｎ－（４，４－ジフルオロ－５，７－ジメチル－４－ボラ－３ａ，４ａ－ジアザ－ｓ－インダセン－３－ドデカノイル）スフィンゴシルホスホコリン（ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）ＦＬ Ｃ１２－スフィンゴミエリン）、およびＮ－（４，４－ジフルオロ－５，７－ジメチル－４－ボラ－３ａ，４ａ－ジアザ－ｓ－インダセン－３－ペンタノイル）スフィンゴシン（ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）ＦＬ Ｃ５－セラミド）である。米国特許第４，１５０，９４９号（ゲンタマイシンの免疫学的検定）は、フルオレセインチオカルバニルゲンタマイシンを含むフルオレセイン標識ゲンタマイシンを開示する。追加の蛍光団は、当業者に周知の方法を用いて調製することができる。
例示的な垂直偏光蛍光リーダーとしては、ＰＯＬＡＲＩＯＮ（登録商標）蛍光偏光システム（スイス、Ｈｏｍｂｒｅｃｈｔｉｋｏｎ、Ｔｅｃａｎ ＡＧ）が挙げられる。ＶＥＲＳＡＭＡＸ（登録商標）リーダーおよびＳＰＥＣＴＲＡＭＡＸ（登録商標）マルチウェルプレート分光光度計（両方ともＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ製）などの他のアッセイ用の一般的なマルチウェルプレートリーダーが利用可能である。
蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）は、相互作用を検出するための別の有用なアッセイであり、記載されている。例えば、Ｈｅｉｍ ｅｔ ａｌ．，（１９９６）Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．６：１７８－１８２、Ｍｉｔｒａ ｅｔ ａｌ．，（１９９６）Ｇｅｎｅ １７３：１３－１７、およびＳｅｌｖｉｎ ｅｔ ａｌ．，（１９９５）Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．２４６：３００－３４５を参照されたい。ＦＲＥＴは、既知の励起波長および発光波長を有する、ごく近接した２つの蛍光物質間のエネルギー移動を検出する。一例として、タンパク質は緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）との融合タンパク質として発現させることができる。タンパク質が標的分子と特異的に相互作用する場合のように、２つの蛍光タンパク質が近接している場合、共鳴エネルギーは一方の励起分子から他方の励起分子に伝達され得る。結果として、試料の発光スペクトルは移動し、これは、ｆＭＡＸマルチウェル蛍光光度計（カリフォルニア州、サニーベイル、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）などの蛍光光度計によって測定することができる。
シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）は、標的分子との相互作用を検出するための特に有用なアッセイである。ＳＰＡは製薬業界で広く使用されており、記載されている（Ｈａｎｓｅｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．，（１９９７）Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．３８：２３６５－２３７３、Ｋａｈｌ ｅｔ ａｌ．，（１９９６）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２４３：２８２－２８３、Ｕｎｄｅｎｆｒｉｅｎｄ ｅｔ ａｌ．，（１９８７）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１６１：４９４－５００）。米国特許第４，６２６，５１３号および第４，５６８，６４９号、ならびに欧州特許第０，１５４，７３４号も参照されたい。１つの市販のシステムは、ＦＬＡＳＨＰＬＡＴＥ（登録商標）シンチラントコートプレート（マサチューセッツ州、ボストン、ＮＥＮ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）を使用する。
標的分子は、様々な周知の手段によってシンチレータプレートに結合することができる。ＧＳＴ、Ｈｉｓ６、またはＦｌａｇ融合タンパク質などの融合タンパク質に結合するように誘導体化されたシンチラントプレートが利用可能である。標的分子がタンパク質複合体または多量体である場合、１つのタンパク質またはサブユニットを最初にプレートに付着させ、次いで複合体の他の成分を結合条件下で後で添加して、結合複合体を得ることができる。
典型的なＳＰＡアッセイでは、発現プール内の遺伝子産物は、放射能標識され、ウェルに添加され、固相（ウェル内の固定化標的分子およびシンチラントコーティング）と相互作用することが可能になる。アッセイは直ちに測定することができ、または平衡に達することを可能にする。いずれにせよ、放射性標識がシンチラントコーティングに十分近くなる場合、それはＴＯＰＣＯＵＮＴ ＮＸＴ（登録商標）マイクロプレートシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ Ｃｏ．，Ｍｅｒｉｄｅｎ Ｃｏｎｎ．）などの装置によって検出可能なシグナルを生成する。放射性標識された発現産物が標的分子に結合する場合、放射性標識は検出可能なシグナルを生じるのに十分長い間、シンチラントに近接したままになる。
対照的に、標的分子に結合しないか、またはほんの短時間しか結合しない標識タンパク質は、バックグラウンドを超えるシグナルを生成するのに十分長くシンチラントの近くに留まらない。ランダムなブラウン運動によって引き起こされたシンチラント近くで費やされたいかなる時間も、顕著な量のシグナルをもたらさないであろう。同様に、発現工程の間に使用された残りの組込まれていない放射性標識が存在してもよいが、それは標的分子と相互作用するよりむしろ溶液中にあるため、有意なシグナルを生成しない。したがって、これらの非結合相互作用は、数学的に除去することができる一定レベルのバックグラウンドシグナルを引き起こすであろう。あまりにも多くのシグナルが得られる場合、所望の特異性が得られるまで塩または他の修飾剤をアッセイプレートに直接添加することができる（Ｎｉｃｈｏｌｓ ｅｔ ａｌ．，（１９９８）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２５７：１１２－１１９）。
ＶＩＩＩ．キナーゼ活性アッセイ
キナーゼ活性のためのいくつかの異なるアッセイを、活性モジュレーターについてアッセイするために、かつ／あるいは特定のキナーゼまたは群もしくは複数のキナーゼに対するモジュレーターの特異性を決定するために利用することができる。以下の実施例に記載のアッセイに加えて、当業者は利用することができ、かつ特定の用途のためにアッセイを修正することができる他のアッセイを知っているであろう。例えば、キナーゼに関する多数の論文が、使用可能なアッセイを記載した。
さらなる代替アッセイは、結合決定を使用し得る。例えば、この種のアッセイは、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）フォーマットで、またはストレプトアビジンまたはホスホ－特異抗体に結合するドナーおよびアクセプター試薬を変えることによってアルファスクリーン（増幅ルミネセンス近接ホモジニアスアッセイ）フォーマットを使用してフォーマットできる。
ＩＸ．ＣＤＫ８の操作
例えば、サブクローニング、標識プローブ（例えば、クレノウポリメラーゼを使用するエグランダムプライマー標識、ニックトランスレーション、増幅）、シークエンシング、ハイブリダイゼーションなどの核酸の操作のための技術は、科学文献および特許文献に十分に記載され、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，ｅｄ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（２ｎｄ ｅｄ．），Ｖｏｌｓ．１－３，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，（１９８９）、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｄ．Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９７）、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ：Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ Ｗｉｔｈ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｐａｒｔ Ｉ．Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ，Ｔｉｊｓｓｅｎ，ｅｄ．Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ｎ．Ｙ（１９９３）を参照されたい。
ＰＣＲ、等温法、ローリングサークル法などの増幅方法を用いて、さらなる使用のために必要に応じて核酸配列を増幅することができ、それらは当業者に周知である。例えば、Ｓａｉｋｉ，“Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｇｅｎｏｍｉｃ ＤＮＡ”ｉｎ ＰＣＲ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，Ｉｎｎｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ １９９０，ｐｐ １３－２０、Ｗｈａｒａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２００１ Ｊｕｎ １；２９（１１）：Ｅ５４－Ｅ５４、Ｈａｆｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ２００１ Ａｐｒ；３０（４）：８５２－６，８５８，８６０ ｐａｓｓｉｍ、Ｚｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ２００１ Ａｐｒ；３０（４）：８５２－６，８５８，８６０ ｐａｓｓｉｍを参照されたい。
核酸、ベクター、キャプシド、ポリペプチドなどは、当業者に周知の多数の一般的手段のいずれかによって分析および定量化することができる。これらには、例えば、ＮＭＲ、分光光度法、ラジオグラフィー、電気泳動、キャピラリー電気泳動、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、および過拡散クロマトグラフィーなどの分析生化学的方法、様々な免疫学的方法、例えば、流体またはゲル沈殿反応、免疫拡散、免疫電気泳動、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、免疫蛍光アッセイ、サザン分析、ノーザン分析、ドットブロット分析、ゲル電気泳動（例えば、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ）、核酸または標的もしくはシグナル増幅方法、放射標識、シンチレーションカウンティング、および親和性クロマトグラフィーが含まれる。
本開示の方法を実施するために使用される核酸の取得および操作は、ゲノム試料からクローニングし、所望される場合、例えば、ゲノムクローンまたはｃＤＮＡクローンから単離または増幅されたインサートをスクリーニングおよび再クローニングすることによって実施できる。本開示の方法で使用される核酸の供給源は、例えば、哺乳動物人工染色体（ＭＡＣ）に含まれるゲノムまたはｃＤＮＡライブラリーを含み、例えば、米国特許第５，７２１，１１８号、同第６，０２５，１５５号、ｈｕｍａｎ ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓを参照し、例えば、Ｒｏｓｅｎｆｅｌｄ（１９９７）Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．１５：３３３－３３５；ｙｅａｓｔ ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ（ＹＡＣ）、ｂａｃｔｅｒｉａｌ ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ（ＢＡＣ）；Ｐ１ ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓを参照し、例えば、Ｗｏｏｎ（１９９８）Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ５０：３０６－３１６；Ｐ１－ｄｅｒｉｖｅｄ ｖｅｃｔｏｒｓ（ＰＡＣｓ）を参照し、例えば、Ｋｅｒｎ（１９９７）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ２３：１２０－１２４；ｃｏｓｍｉｄｓ，ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｖｉｒｕｓｅｓ，ｐｈａｇｅｓ ｏｒ ｐｌａｓｍｉｄｓを参照されたい。
本開示の方法を実施するために使用される核酸は、プロモーターに機能的に連結することができる。プロモーターは、核酸の転写を配向する１つのモチーフまたは核酸制御配列のアレイであり得る。プロモーターは、ポリメラーゼＩＩ型プロモーターの場合、ＴＡＴＡエレメントなどの、転写の開始部位の近くに必要な核酸配列を含み得る。プロモーターはまた、転写開始部位から数千塩基対も離れて位置し得る、遠位エンハンサーまたはリプレッサーエレメントも任意に含む。「構成的」プロモーターは、ほとんどの環境的および発生的条件下で活性なプロモーターである。「誘導性」プロモーターは、環境的または発生的制御下にあるプロモーターである。「組織特異的」プロモーターは、生物の特定の組織型において活性であるが、同じ生物由来の他の組織型においては活性ではない。「作動可能に連結された」という用語は、核酸発現制御配列（プロモーター、または転写因子結合部位のアレイなど）と第２の核酸配列との間の機能的連結を指し、発現制御配列は、２番目のシーケンスに対応する核酸の転写を配向する。
本開示の方法を実施するために使用される核酸はまた、発現ベクターおよびクローニングビヒクル、例えば、本開示の方法を実施するために使用されるポリペプチドをコードする配列において提供され得る。本開示の方法を実施するために使用される発現ベクターおよびクローニングビヒクルは、ウイルス粒子、バキュロウイルス、ファージ、プラスミド、ファージミド、コスミド、フォスミド、細菌人工染色体、ウイルスＤＮＡ（例えば、ワクシニア、アデノウイルス、フォーポックスウイルス、偽狂犬病およびＳＶ４０の誘導体）、Ｐ１ベースの人工染色体、酵母プラスミド、酵母人工染色体、ならびに目的の特定の宿主に特異的な任意の他のベクター（バチルス、アスペルギルスおよび酵母など）を含み得る。本開示の方法を実施するために使用されるベクターは、染色体、非染色体および合成ＤＮＡ配列を含み得る。多数の適切なベクターが当業者に知られており、市販されている。
本開示の方法を実施するために使用される核酸は、所望される場合、日常的な分子生物学的方法を使用して任意の様々なベクターにクローニングすることができ、インビトロ増幅核酸をクローニングする方法は、例えば、米国特許第５，４２６，０３９号に記載されている。増幅配列のクローニングを容易にするために、制限酵素部位をＰＣＲプライマー対に「組込む」ことができる。ベクターは、ゲノムまたは細胞質もしくは細胞の核に導入され得、科学および特許文献に十分に記載されている、様々な従来の技術によって発現され得る。例えば、Ｒｏｂｅｒｔｓ（１９８７）Ｎａｔｕｒｅ ３２８：７３１、Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ（１９９５）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｐｒ．Ｐｕｒｉｆ．６４３５：１０；Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｔｉｊｓｓｅｎ ｏｒ Ａｕｓｕｂｅｌを参照されたい。ベクターは、ＡＴＣＣまたはＧｅｎＢａｎｋライブラリーのような供給源から得られるか、あるいは合成または組換え方法によって調製され得る、天然供給源から単離され得る。例えば、本開示の方法を実施するために使用される核酸は、細胞中で安定的にまたは一過性に発現される発現カセット、ベクター、またはウイルスにおいて発現され得る（例えば、エピソーム発現系）。選択マーカーを発現カセットおよびベクターに組込んで、形質転換細胞および配列に選択可能な表現型を付与することができる。例えば、選択マーカーは、宿主ゲノムへの組込みが必要とされないように、エピソーム維持および複製をコードし得る。
一態様において、本開示の方法を実施するために使用される核酸は、本開示の方法を実施するために使用されるペプチドまたはポリペプチドの原位置での発現のためにインビボで投与される。核酸は、「裸のＤＮＡ」として（例えば、米国特許第５，５８０，８５９号を参照されたい）、または発現ベクター、例えば、組換えウイルスの形態で投与することができる。核酸は、以下に記載されるように、腫瘍周囲または腫瘍内を含む任意の経路によって投与され得る。インビボで投与されるベクターは、バキュロウイルス科、パルボウイルス科、ピコルナウイルス科、ヘルペスウイルス科、ポックスウイルス科、アデノウイルス科、またはピコルナウイルス科から選択される組換え修飾エンベロープまたは非エンベロープＤＮＡおよびＲＮＡウイルスを含むウイルスゲノムから誘導され得る。各親ベクター特性の有利な利点を活用するキメラベクターもまた使用され得る（例えば、Ｆｅｎｇ（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １５：８６６－８７０を参照されたい）。このようなウイルスゲノムは、本開示の方法を実施するために使用される核酸を含むように組換えＤＮＡ技術によって修飾され得、複製欠損、条件付き複製、または複製能力になるようにさらに操作することができる。代替の態様では、ベクターは、アデノウイルス（例えば、ヒトアデノウイルスゲノムから誘導される複製不能ベクター、例えば、米国特許第６，０９６，７１８号、同第６，１１０，４５８号、同第６，１１３，９１３号、同第５，６３１，２３６号を参照されたい）、アデノ随伴ウイルス、およびレトロウイルスゲノムから誘導される。レトロウイルスベクターは、ネズミ白血病ウイルス（ＭｕＬＶ）、テナガザル白血病ウイルス（ＧａＬＶ）、サル免疫不全ウイルス（ＳＩＶ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、およびそれらの組み合わせに基づくものを含み得、例えば、米国特許第６，１１７，６８１号、同第６，１０７，４７８号、同第５，６５８，７７５号、同第５，４４９，６１４号、Ｂｕｃｈｓｃｈｅｒ（１９９２）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６６：２７３１～２７３９；Ｊｏｈａｎｎ（１９９２）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６６：１６３５－１６４０）を参照されたい。アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベースのベクターは、例えば、核酸およびペプチドのインビトロ産生において、ならびにインビボおよびエキソビボの遺伝子治療手順において、標的核酸で細胞を形質導入するために使用され得、例えば、米国特許第６，１１０，４５６号、同第５，４７４，９３５号、Ｏｋａｄａ（１９９６）Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．３：９５７～９６４を参照されたい。
本開示はまた、融合タンパク質、およびそれらをコードする核酸の使用に関する。本開示の方法を実施するために使用されるポリペプチドは、安定性の増大または単純化された精製などの所望の特徴を付与するＮ末端同定ペプチドなどの異種ペプチドまたはポリペプチドに、融合することができる。本開示の方法を実施するために使用されるペプチドおよびポリペプチドはまた、例えば、より免疫原性のペプチドを産生するために、組み換え合成ペプチドをより容易に単離するために、抗体および抗体発現Ｂ細胞などを同定および単離するために、それに連結された１つ以上のさらなるドメインを有する融合タンパク質として合成および発現され得る。検出および精製促進ドメインとしては、例えば、固定化金属上で精製を可能にするポリヒスチジントラクトおよびヒスチジン－トリプトファンモジュールなどの金属キレート化ペプチド、固定化免疫グロブリン上で精製を可能にするプロテインＡドメイン、およびＦＬＡＧＳ伸長／アフィニティー精製システムにおいて利用されるドメイン（ワシントン州、シアトル、Ｉｍｍｕｎｅｘ Ｃｏｒｐ）が挙げられる。精製ドメインとモチーフ含有ペプチドまたはポリペプチドとの間に第Ｘａ因子またはエンテロキナーゼ（カリフォルニア州、サンディエゴ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）などの切断可能なリンカー配列を含み、精製を容易にする。例えば、発現ベクターは、６個のヒスチジン残基に結合し、続いてチオレドキシンおよびエンテロキナーゼ切断部位に結合したエピトープコード核酸配列を含むことができる（例えば、Ｗｉｌｌｉａｍｓ（１９９５）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３４：１７８７－１７９７、Ｄｏｂｅｌｉ（１９９８）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｐｒ．Ｐｕｒｉｆ．１２：４０４－４１４を参照されたい）。ヒスチジン残基は検出および精製を容易にし、一方エンテロキナーゼ切断部位は融合タンパク質の残りからエピトープを精製するための手段を提供する。一態様では、本開示の方法を実施するために使用されるポリペプチドをコードする核酸は、翻訳されたポリペプチドまたはその断片の分泌を配向することができるリーダー配列と共に適切な段階で組み立てられる。融合タンパク質をコードするベクターおよび融合タンパク質の適用に関する技術は、科学文献および特許文献に十分に記載され、例えば、Ｋｒｏｌｌ（１９９３）ＤＮＡ Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１２：４４１－５３を参照されたい。
本開示の方法を実施するために使用される核酸およびポリペプチドは、例えば、スクリーニングおよび診断方法における使用のために、固体支持体に結合され得る。固体支持体は、例えば、膜（例えば、ニトロセルロースもしくはナイロン）、マイクロタイターディッシュ（例えば、ＰＶＣ、ポリプロピレン、もしくはポリスチレン）、試験管（ガラスもしくはプラスチック）、ディップスティック（例えば、ガラス、ＰＶＣ、ポリプロピレン、ポリスチレン、ラテックスなど）、微量遠心管、またはガラス、シリカ、プラスチック、金属もしくはポリマービーズ、または紙などの他の基材を含み得る。１つの固体支持体は、ペプチド上に操作されたヒスチジンタグに特異的に結合する金属（例えば、コバルトまたはニッケル）含有カラムを使用する。
固体支持体への分子の接着は、直接的（すなわち、分子が固体支持体に接触する）または間接的（「リンカー」が支持体に結合し、目的の分子がこのリンカーに結合する）であり得る。分子は、共有結合的に（例えば、システイン残基の単一の反応性チオール基を利用すること（例えば、Ｃｏｌｌｉｕｏｄ（１９９３）ＢｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅＣｈｅｍ．４：５２８－５３６を参照されたい））、または非共有結合的に、しかし特異的に（例えば、固定化抗体を介して固定化される（例えば、Ｓｃｈｕｈｍａｎｎ（１９９１）Ａｄｖ．Ｍａｔｅｒ．３：３８８－３９１、Ｌｕ（１９９５）Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．６７：８３－８７；ｔｈｅ ｂｉｏｔｉｎ／ｓｔｒｅｐａｖｉｄｉｎ ｓｙｓｔｅｍ（例えば、Ｉｗａｎｅ（１９９７）Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２３０：７６－８０）；ｍｅｔａｌ ｃｈｅｌａｔｉｎｇ、例えば、Ｌａｎｇｍｕｉｒ－Ｂｌｏｄｇｅｔｔ ｆｉｌｍｓ（例えば、Ｎｇ（１９９５）Ｌａｎｇｍｕｉｒ １１：４０４８－５５を参照されたい）、ｍｅｔａｌ－ｃｈｅｌａｔｉｎｇ ｓｅｌｆ－ａｓｓｅｍｂｌｅｄ ｍｏｎｏｌａｙｅｒｓ（例えば、Ｓｉｇａｌ（１９９６）Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．６８：４９０－４９７を参照されたい）ｆｏｒ ｂｉｎｄｉｎｇ ｏｆ ｐｏｌｙｈｉｓｔｉｄｉｎｅ ｆｕｓｉｏｎｓを参照されたい。
間接的な結合は、市販されている様々なリンカーを用いて達成することができる。反応性末端は、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）活性エステル、イミドエステル、アルデヒド、エポキシド、スルホニルハライド、イソシアネート、イソチオシアネート、およびニトロアリールハライドなどのアミノ反応末端、ならびにピリジルジスルフィド、マレイミド、チオフタルイミド、および活性ハロゲンなどのチオール反応末端を含むが、これらに限定されない、様々な官能基のいずれかであり得る。ヘテロ二官能性架橋試薬は、２つの異なる反応性末端、例えば、アミノ反応性末端およびチオール反応性末端を有し、一方、ホモ二官能性試薬は、２つの類似の反応性末端、例えば、スルフヒドリル含有化合物の架橋を可能にするビスマレイミドヘキサン（ＢＭＨ）を有する。スペーサーは、様々な長さであり得、脂肪族または芳香族であり得る。市販のホモ二官能性架橋試薬の例としては、ジメチルアジプイミド酸ジヒドロクロリド（ＤＭＡ）、ジメチルピメルイミド酸ジヒドロクロリド（ＤＭＰ）、およびジメチルスベルイミノ酸ジヒドロクロリド（ＤＭＳ）などのイミドエステルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロ二官能性試薬としては、Ｎ－スクシンイミジルブロモアセテートおよびＮ－スクシンイミジル（４－ヨードアセチル）アミノベンゾエート（ＳＩＡＢ）などの市販の活性ハロゲン－ＮＨＳ活性エステルカップリング剤、ならびにスルホスクシンイミジル（４－ヨードアセチル）アミノベンゾアート（スルホ－ＳＩＡＢ）（ピアス）などのスルホスクシンイミジル誘導体が挙げられる。カップリング剤の他の群は、Ｎ－スクシンイミジル３－（２－ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）（イリノイ州、ロックフォード、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）などのヘテロ二官能性およびチオール開裂性剤である。
抗体は、本開示の方法を実施するために使用されるポリペプチドおよびペプチドを固体支持体に結合させるために使用され得る。これは、ペプチド特異的抗体をカラムに結合することによって直接行われ得るか、あるいは、例えば、既知のエピトープ（例えば、タグ（例えば、ＦＬＡＧ、ｍｙｃ））または適切な免疫グロブリン定数ドメイン配列（「イムノアドヘシン」、例えば、Ｃａｐｏｎ（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３７７：５２５－５３１（１９８９）を参照されたい）に連結されるモチーフ含有ペプチドを含む融合タンパク質キメラを生成することによって行われ得る。
本開示の方法を実施するために使用される核酸またはポリペプチドは、アレイに固定化するか、またはアレイに適用することができる。アレイは、本開示の方法を実施するために使用される核酸またはポリペプチドの活性に結合するか、またはその活性を調節するそれらの能力について組成物（例えば、小さい分子、抗体、核酸など）のライブラリーをスクリーニングまたは監視するために使用され得る。例えば、本開示の一態様では、監視されるパラメータは、本開示の方法を実施するために使用される核酸を含む遺伝子の転写発現である。細胞の転写物か、または細胞の転写物を表すか、もしくはそれに相補的な核酸を含む試料のハイブリダイゼーションによって（アレイ上の固定化核酸または「バイオチップ」へのハイブリダイゼーションによって）、細胞の１つ以上、または全ての転写物を測定することができる。マイクロチップ上の核酸の「アレイ」を使用することによって、細胞の転写物のいくつか、または全てを、同時に定量化することができる。あるいは、ゲノム核酸を含むアレイもまた、本開示の方法によって作製された新しく操作された株の遺伝子型を決定するために使用され得る。ポリペプチドアレイ」もまた、複数のタンパク質を同時に定量するために使用され得る。
本明細書で使用される「アレイ」または「マイクロアレイ」または「バイオチップ」または「チップ」という用語は、複数の標的要素であり、各標的要素は規定量の１つ以上のポリペプチド（抗体を含む）または基板表面の規定面積に固定化された核酸を含む。本開示の方法を実施する際には、例えば、米国特許第６，２７７，６２８号、同第６，２７７，４８９号、同第６，２６１，７７６号、同第６，２５８，６０６号、同第６，０５４，２７０号、同第６，０４８，６９５号、同第６，０４５，９９６号、同第６，０２２，９６３号、同第６，０１３，４４０号、同第５，９６５，４５２号、同第５，９５９，０９８号、同第５，８５６，１７４号、同第５，８３０，６４５号、同第５，７７０，４５６号、同第５，６３２，９５７号、同第５，５５６，７５２号、同第５，１４３，８５４号、同第５，８０７，５２２号、同第５，８００，９９２号、同第５，７４４，３０５号、同第５，７００，６３７号、同第５，５５６，７５２号、同第５，４３４，０４９号（また、例えば、ＷＯ９９／５１７７３、ＷＯ９９／０９２１７、ＷＯ９７／４６３１３、ＷＯ９６／１７９５８を参照し、また、例えば、Ｊｏｈｎｓｔｏｎ（１９９８）Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．８：Ｒ１７１－Ｒ１７４、Ｓｃｈｕｍｍｅｒ（１９９７）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ２３：１０８７－１０９２、Ｋｅｒｎ（１９９７）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ２３：１２０－１２４、Ｓｏｌｉｎａｓ－Ｔｏｌｄｏ（１９９７）Ｇｅｎｅｓ，Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ＆Ｃａｎｃｅｒ ２０：３９９－４０７、Ｂｏｗｔｅｌｌ（１９９９）Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｓｕｐｐ．２１：２５－３２も参照されたい）に記載されているように、任意の既知のアレイおよび／またはアレイを製造および使用する方法が全体的にもしくは部分的に、あるいはその変形が組込まれ得る。また、公開された米国特許出願第２００１／００１８６４２号、同第２００１／００１９８２７号、同第２００１／００１６３２２号、同第２００１／００１４４４９号、同第２００１／００１４４４８号、同第２００１／００１２５３７号、同第２００１／０００８７６５号も参照されたい。
宿主細胞および形質転換細胞
本開示はまた、本開示の方法を実施するために使用される核酸配列、例えば、本開示の方法を実施するために使用されるポリペプチドをコードする配列、または本開示の方法を実施するために使用されるベクターを含む、形質転換細胞を提供する。宿主細胞は、原核細胞、細菌細胞などの真核細胞、真菌細胞、酵母細胞、哺乳動物細胞、昆虫細胞、または植物細胞を含む、当業者によく知られている宿主細胞のいずれかであり得る。例示的な細菌細胞としては、大腸菌、ストレプトミセス属、枯草菌、ネズミチフス菌、ならびにシュードモナス属、ストレプトミセス属、およびブドウ球菌属の中の様々な種が挙げられる。例示的な昆虫細胞としては、ショウジョウバエＳ２およびスポドプテラＳｆ９が挙げられる。例示的な動物細胞としては、ＣＨＯ、ＣＯＳ、もしくはＢｏｗｅｓ黒色腫、または任意のマウスもしくはヒト細胞株が挙げられる。適切な宿主の選択は、当業者の能力の範囲内である。
形質転換、トランスフェクション、形質導入、ウイルス感染、遺伝子銃、またはＴｉ媒介遺伝子導入を含む、様々な技術のいずれかを用いて、ベクターを宿主細胞に導入することができる。特定の方法としては、リン酸カルシウムトランスフェクション、ＤＥＡＥ－デキストラン媒介トランスフェクション、リポフェクション、またはエレクトロポレーションが挙げられる。
操作された宿主細胞は、プロモーターの活性化、形質転換体の選択、または本開示の方法を実施するために使用される遺伝子の増幅のために、適切に修飾された従来の栄養培地中で培養され得る。適切な宿主株の形質転換および適切な細胞密度への宿主株の増殖に続いて、選択されたプロモーターを適切な手段（例えば、温度シフトまたは化学的誘導）によって誘導し、細胞を、それらが所望のポリペプチドまたはその断片を産生させるために、さらなる期間培養し得る。
細胞を遠心分離により収穫し、物理的または化学的手段により破壊することができ、得られた粗抽出物をさらなる精製のために保持する。タンパク質の発現に使用される微生物細胞は、凍結融解サイクル、超音波処理、機械的破壊、または細胞溶解剤の使用を含む任意の便利な方法によって破壊することができる。そのような方法は、当業者に周知である。発現されたポリペプチドまたは断片は、硫酸アンモニウムまたはエタノール沈殿、酸抽出、陰イオンまたは陽イオン交換クロマトグラフィー、ホスホセルロースクロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィーおよびレクチンクロマトグラフィーを含む方法によって組換え細胞培養物から回収および精製できる。タンパク質リフォールディング工程は、ポリペプチドの立体配置を完成させる際に、必要に応じて使用され得る。所望であれば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を最終精製工程に使用することができる。
様々な哺乳動物細胞培養系もまた、組換えタンパク質を発現するために使用され得る。哺乳動物発現系の例は、サル腎臓線維芽細胞のＣＯＳ－７系株およびＣ１２７、３Ｔ３、ＣＨＯ、ＨｅＬａ、およびＢＨＫ細胞株などの適合性ベクターからタンパク質を発現することができる他の細胞株を含む。
宿主細胞中の構築物は、組換え配列によってコードされる遺伝子産物を産生するために従来の様式で使用され得る。組換え産生手順において使用される宿主に応じて、ベクターを含有する宿主細胞によって産生されるポリペプチドはグリコシル化されていても、あるいはグリコシル化されていなくてもよい。本開示の方法を実施するために使用されるポリペプチドは、最初のメチオニンアミノ酸残基を含んでも、あるいは含まなくてもよい。
無細胞翻訳系もまた、本開示の方法を実施するために使用されるポリペプチドを産生するために使用され得る。無細胞翻訳系は、ポリペプチドまたはその断片をコードする核酸に作動可能に連結したプロモーターを含むＤＮＡ構築物から転写されたｍＲＮＡを使用することができる。いくつかの態様では、ＤＮＡ構築物は、インビトロ転写反応を実施する前に線状化され得る。転写されたｍＲＮＡを、次いでウサギ網状赤血球抽出物などの適当な無細胞翻訳抽出物と共にインキュベートし、所望のポリペプチドまたはそのフラグメントを産生する。
発現ベクターは、真核細胞培養のためのジヒドロ葉酸レダクターゼもしくはネオマイシン耐性、または大腸菌におけるテトラサイクリンもしくはアンピシリン耐性などの形質転換宿主細胞の選択のための表現型形質を提供するための、１つ以上の選択マーカー遺伝子を含み得る。
哺乳動物細胞における一過性発現のために、目的のポリペプチドをコードするｃＤＮＡを、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（米国、カリフォルニア州、サンディエゴ、カタログ番号Ｖ４９０－２０）から市販されている哺乳動物発現ベクター、例えば、ｐｃＤＮＡ１に組込むことができる。これは、真核生物系におけるｃＤＮＡ発現、および原核生物におけるｃＤＮＡ分析のために設計された多機能４．２ｋｂプラスミドベクターであり、ベクターに組み込まれるのは、ＣＭＶプロモーターおよびエンハンサー、スプライスセグメントおよびポリアデニル化シグナル、ＳＶ４０およびポリオーマウイルス複製起源、ならびにＭ１３起源であり、配列決定および突然変異誘発のための一本鎖ＤＮＡ、センスの産生のためのＳｐ６およびＴ７ ＲＮＡプロモーター、ならびにアンチセンスＲＮＡ転写物、ならびにＣｏｌ Ｅ１様高コピープラスミド起源を救済する。ポリリンカーは、ＣＭＶプロモーター（およびＴ７プロモーターの３’）の下流に適切に位置する。
ｃＤＮＡインサートは、ｐｃＤＮＡＩポリリンカーの適切な制限部位に組込まれた上記のファージミドから、最初に放出され得る。接合部を横切る配列決定は、ｐｃＤＮＡＩにおける適切な挿入方向を確認するために実施され得る。次いで、得られたプラスミドは、一過性発現のために、選択された哺乳動物細胞宿主、例えば、ＣＯＳ－１系統のサル由来線維芽細胞様細胞（メリーランド州、ロックビル、アメリカンタイプカルチャーコレクションからＡＴＣＣ ＣＲＬ１６５０として入手可能）に導入され得る。
タンパク質をコードするＤＮＡの一過性発現のために、例えば、ＣＯＳ－１細胞をＤＥＡＥ媒介ＤＮＡトランスフェクションによって、１０６ＣＯＳ細胞当たりおよそ８μｇのＤＮＡでトランスフェクトし、Ｓａｍｂｒｏｏｋらによって記載された手順に従ってクロロキンで処理し得る（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，１９８９，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｎ．Ｙ，ｐｐ．１６．３０－１６．３７）。例示的な方法は以下の通りである。簡単に説明すると、ＣＯＳ－１細胞を５×１０６細胞／皿の密度で播種し、次いでＦＢＳ添加ＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中で２４時間増殖させる。次いで培地を除去し、細胞をＰＢＳ中で、次いで培地中で洗浄する。次いで、ＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中にＤＥＡＥデキストラン（０．４ｍｇ／ｍＬ）、１００μＭクロロキン、１０％ＮｕＳｅｒｕｍ、ＤＮＡ（０．４ｍｇ／ｍＬ）を含有するトランスフェクション溶液を、１０ｍＬ容量の細胞に適用する。３７℃で３時間インキュベートした後、細胞を、まさに記載したようにＰＢＳおよび培地中で洗浄し、次いでＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中の１０％ＤＭＳＯで１分間ショックを与える。細胞を１０％ＦＢＳ補足培地中で２～３日間増殖させ、インキュベーションの終わりに皿を氷上に置き、氷冷ＰＢＳで洗浄し、次いで掻き取ることによって除去する。次いで、細胞を１０００ｒｐｍで１０分間の遠心分離により収穫し、細胞ペレットを引き続いてタンパク質発現における使用のために液体窒素中で凍結する。凍結細胞の融解アリコートのノーザンブロット分析を使用して、貯蔵中の細胞における受容体をコードするｃＤＮＡの発現を確認することができる。
同様に、安定にトランスフェクトされた細胞株もまた、例えば、宿主として２つの異なる細胞型：ＣＨＯ Ｋ１およびＣＨＯ Ｐｒｏ５を用いて調製することができる。これらの細胞株を構築するために、関連タンパク質をコードするｃＤＮＡを、安定な発現を可能にする哺乳動物発現ベクターｐＲＣ／ＣＭＶ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に組込むことができる。この部位に挿入することにより、ｃＤＮＡをサイトメガロウイルスプロモーターの発現制御下に、かつポリアデニル化部位およびウシ成長ホルモン遺伝子のターミネーターの上流に、選択可能なマーカーとしてネオマイシン耐性遺伝子（ＳＶ４０初期プロモーターにより駆動される）を含むベクターバックグラウンド内に配置する。
上記のように構築されたプラスミドを導入するための例示的なプロトコールは以下の通りである。宿主ＣＨＯ細胞を最初に、１０％ＦＢＳ補足ＭＥＭ培地中に５×１０５の密度で播種する。２４時間増殖させた後、新鮮な培地をプレートに添加し、３時間後、細胞をリン酸カルシウム－ＤＮＡ共沈殿法（Ｓａｍｂｒｏｏｋら、前出）を用いてトランスフェクトする。簡単に説明すると、３μｇのＤＮＡを混合し、緩衝カルシウム溶液と共に室温で１０分間インキュベートする。等量の緩衝リン酸溶液を添加し、懸濁液を室温で１５分間インキュベートする。次に、インキュベートした懸濁液を細胞に４時間適用し、取り出し、細胞に１５％グリセロールを含有する培地でショックを与えた。３分後、細胞を培地で洗浄し、通常の増殖条件で２４時間インキュベートする。ネオマイシン耐性細胞を、Ｇ４１８（１ｍｇ／ｍＬ）を含有する１０％ＦＢＳ補足α－ＭＥＭ培地中で選択する。Ｇ４１８耐性細胞の個々のコロニーを約２～３週間後に単離し、クローン的に選択し、次いでアッセイの目的のために増殖させる。
以下の実施例は、本明細書に記載の化合物の一般的合成手順を示す。本明細書に記載の化合物の合成は、これらの実施例およびスキームによって限定されない。当業者であれば、本明細書に記載の化合物を合成するために他の手順を使用できること、かつ実施例およびスキームに記載の手順はそのような手順の１つにすぎないことを理解するであろう。以下の説明において、当業者は、特定の反応条件、添加された試薬、溶媒、および反応温度が、本開示の範囲内に含まれる特定の化合物の合成のために修正され得ることを認識するであろう。他に特定されない限り、それらの製造方法の説明を含まない以下の実施例における中間化合物は、当業者に市販されるか、あるいは市販の前駆体分子および当該技術分野で既知の合成方法を用いて当業者によって合成され得るかのいずれかである。
以下のスキームおよび合成例は、例示を意図したものであり、本開示の範囲を限定するか、またはそれに限定されるものではない。
実施例１：化合物Ｐ－０３５７および化合物Ｐ－０４３２を、スキーム１に示すように、５－ブロモ－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン１からそれぞれ３つまたは７つの工程で調製する。
スキーム１
Figure 0007193460000083
工程１－１－（５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボニトリル２の調製：
５－ブロモ－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１、１．００ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）および４－シアノピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１７ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬテフロンキャップ圧力バイアルでｎ－ブタノール（１０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（１．５９ｍＬ、９．１３ｍｍｏｌ）に溶解し、油浴中で３６時間２００℃に加熱した。完了後、溶媒を減圧下で除去して粗製生成物（２、１．４２ｇ）を得た。
工程２－５－ブロモ－４－（４－シアノピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル３の調製：
１－（５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボニトリル（２、１．４２ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．１９ｍＬ、８．５３ｍｍｏｌ）に溶解した。ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（１．１０ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０５１０ｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了後、反応混合物をシリカゲルの存在下で蒸発乾固させ、次いでヘキサン中０～７０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物（３、１．６２ｇ）を得た。
工程３－１－［５－（１－メチルインダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボニトリルＰ－０３５７の調製：
５－ブロモ－４－（４－シアノ－１－ピペリジル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３、０．０７０ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）および１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール（０．０６７ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解した。メタンスルホナート（トリシクロヘキシルホスフィノ）（２’－メチルアミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（０．０１０ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）および０．５ＭのＫ２ＨＰＯ４（１．０４ｍＬ）を添加し、反応バイアルを窒素ガスでパージし、密封した後、１３０℃で４０分間加熱した。反応混合物を次いでブラインに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、シリカゲルの存在下で蒸発乾固させた。粗製物質を水中０～３０％アセトニトリルの勾配で溶出する逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（Ｐ－０３５７）を得た。［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３５７．０。
工程４－１－（５－ブロモ－３－ヨード－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボニトリル４の調製：
１－（５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボニトリル（２、０．２００ｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬシンチレーションバイアルでＤＭＦ（５．１ｍＬ）に溶解した。次いで、１－ヨードピロリジン－２，５－ジオン（０．１８０ｇ、０．８００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。反応混合物を飽和水性チオ硫酸ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、シリカゲルの存在下で蒸発乾固させた。この物質をヘキサン中０～１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物（４、０．１７４ｇ）を得た。
工程５－１－［５－ブロモ－３－ヨード－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボニトリル５の調製：
（５－ブロモ－３－ヨード－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボニトリル（４、０．１７０ｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）および４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（０．０９０ｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。ＤＩＥＡ（０．１４０ｍＬ、０．８０４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５．０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を周囲温度で４時間撹拌した。反応物をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、シリカゲルの存在下で蒸発乾固させた。この物質をヘキサン中０～１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物（５、０．２１４ｇ）を得た。
工程６－１－［５－ブロモ－３－［４－（１－メチルピラゾール－４－イル）フェニル］－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボニトリル６の調製：
１－［５－ブロモ－３－ヨード－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボニトリル（５、０．１００ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）および１－メチル－４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピラゾール（０．０５４ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）に溶解した。次いで、１Ｍの水性炭酸カリウム（０．３４ｍＬ）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．０１６ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応バイアルを窒素ガスでパージし、密封し、１００℃で３０分間加熱した。反応混合物を無水硫酸ナトリウムに注ぎ、濾過し、次いでシリカゲルの存在下で蒸発乾固させた。この物質をヘキサン中３０～１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物（６、０．０３２ｇ）を得た。
工程７－１－［５－ブロモ－３－［４－（１－メチルピラゾール－４－イル）フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボニトリルＰ－０４３２の調製：
１－［５－ブロモ－３－［４－（１－メチルピラゾール－４－イル）フェニル］－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボニトリル（６、０．０３０ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）の混合物に溶解した。次いで、３Ｍの水性水酸化リチウム（０．０１ｍＬ）を添加し、溶液を５０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで蒸発乾固させた。得られた固体をＤＣＭおよびヘキサン中で超音波処理した後、濾過して生成物（Ｐ－０４３２）を得た。［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４６３．０。
実施例２：化合物Ｐ－０１３３をスキーム２に示すように５－クロロ－４－ヨード－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン７から３つの工程で調製する。
スキーム２
Figure 0007193460000084
工程１－５－クロロ－４－ヨード－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル８の調製：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５－クロロ－４－ヨード－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（７、０．１００ｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチルカーボネート、続いてＤＩＥＡ（０．１２５ｍＬ、０．７１８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４．４ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルの存在下で蒸発乾固させ、次いでヘキサン中０～６０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物（８、１１５ｍｇ）を得た。
工程２－４－（４－アミノ－３，３－ジメチル－４－オキソブタ－１－イン－１－イル）－５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル９の調製：
５－クロロ－４－ヨード－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８、１１５ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）および２－メチルブタ－３－イン－２－オール（０．０５１ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）をジエチルアミン（５ｍＬ）に溶解した。ヨウ化銅（Ｉ）（１２ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１４ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（３２．０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を油浴で６０℃まで６時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、シリカゲルの存在下で蒸発乾固させた。この物質をヘキサン中０～６０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物（９、４６ｍｇ）を得た。
工程３－４－［５－［４－［１－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）ピラゾール－４－イル］フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル］－２，２－ジメチル－ブタ－３－イナミドＰ－０１３３の調製：
４－（４－アミノ－３，３－ジメチル－４－オキソ－ブタ－１－イニル）－５－クロロ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９、４６．０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）および２－メチル－１－［４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピラゾール－１－イル］プロパン－２－オール（４７．８ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）に溶解した。メタンスルホナート（トリシクロヘキシルホスフィノ）（２’－メチルアミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（８．６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）および０．５ＭのＫ２ＨＰＯ４（１．１６ｍＬ）を添加し、バイアルを窒素でパージし、密封した後、１２０℃で４０分間加熱した。反応混合物を無水硫酸ナトリウムに注ぎ、濾過し、次いでシリカゲルの存在下で蒸発乾固させた。この粗製物質を水中０～５０％アセトニトリルの勾配で溶出する逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（Ｐ－０１３３）を得た。［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４４２．１。
実施例３：化合物Ｐ－０３７６をスキーム３に示すように３－ブロモ－５－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン１０から２つの工程で調製する。
スキーム３
Figure 0007193460000085
工程１－５－フルオロ－３－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）エチニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン１１の調製：
窒素ガスでパージした、（１：３）トリエチルアミン：アセトニトリル（５ｍＬ）中の３－ブロモ－５－フルオロ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１０、２１５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２１ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（５．７ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の混合物に、５－エチニル－１－メチル－イミダゾール（１２７ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間８０℃で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、酢酸エチル中１０％メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物（１１、１７６ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝２４１．２。
工程２－１’－［３－［２－（３－メチルイミダゾール－４－イル）エチニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル］スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オンＰ－０３７６の調製：
ＮＭＰ（２ｍＬ）中の５－フルオロ－３－［２－（３－メチルイミダゾール－４－イル）エチニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１１、６０．１ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）、スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オン塩酸塩（１１９ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４４ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物を窒素ガスでパージした後、マイクロ波反応器中２２０℃で１時間加熱した。反応物を冷却させ、酢酸エチルで希釈し、水、続いてブラインで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。物質を酢酸エチル中１０％メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。クロマトグラフィーから得られた物質をアセトニトリルで粉砕して、生成物（Ｐ－０３７６）を得た。［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４２３．３０。
実施例４：化合物Ｐ－０１８４を、スキーム４に示すように、４－クロロ－５－ヨード－１－（トリイソプロピルシリル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン１２から３つの工程で調製する。
スキーム４
Figure 0007193460000086
工程１－４－クロロ－５－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチニル）－１－（トリイソプロピルシリル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン１３の調製：
窒素ガスでパージした、（１：３）トリエチルアミン：アセトニトリル（３．０ｍＬ）中の（４－クロロ－５－ヨード－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－トリイソプロピル－シラン（１２、１００ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４．８ｍｇ、０．００６９ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（１．３ｍｇ、０．００６９ｍｍｏｌ）の混合物に、４－エチニル－１－メチル－ピラゾール（２９．３ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間９０℃で加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物（１３、５５ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４１３．１。
工程２－４－（５－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチニル）－１－（トリイソプロピルシリル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－カルボニトリル１４の調製：
ジオキサン（２ｍＬ）中の［４－クロロ－５－［２－（１－メチルピラゾール－４－イル）エチニル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル］－トリイソプロピル－シラン（１３、５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－カルボニトリル（３４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、メタンスルホナート（トリシクロヘキシルホスフィノ）（２’－メチルアミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（８．９ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の混合物を窒素ガスでパージし、次いで０．５Ｍの水性Ｋ２ＨＰＯ４（０．８ｍＬ）を添加した。混合物を３時間１００℃で加熱した。試料を酢酸エチルで希釈し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。物質をヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物（１４、１８ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４８４．３。
工程３－４－［５－［２－（１－メチルピラゾール－４－イル）エチニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル］シクロヘキサ－３－エン－１－カルボニトリルＰ－０１８４の調製：
（１：１）ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の４－［５－［２－（１－メチルピラゾール－４－イル）エチニル］－１－トリイソプロピルシリル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル］シクロヘキサ－３－エン－１－カルボニトリル１４（１８ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）および１Ｍの水性ＫＯＨ（０．１１ｍＬ）の混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。試料を１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。この物質を０．１％ギ酸を含む水中アセトニトリルの勾配で溶出する逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、生成物（Ｐ－０１８４）を得た。［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３２８．２。
実施例５：化合物Ｐ－０１３０をスキーム５に示すように４－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン１５から３つの工程で調製する。
スキーム５
Figure 0007193460000087
工程１－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－カルボニトリル１６の調製：
４－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（１５、２．００ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－カルボニトリル（３．２０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．９９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を入れた圧力容器に、アセトニトリル（３２ｍＬ）および１Ｍの水性炭酸カリウム（１６ｍＬ）を添加した。反応混合物を１５分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製物質をジクロロメタン中０～８０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物（１６、２．０２ｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝２２５．２。
工程２－４－（３－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－カルボニトリル１７の調製：
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の４－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イルシクロヘキサ－３－エン－１－カルボニトリル（１６、２．０２ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．７ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で４時間撹拌した。反応混合物を１Ｍの炭酸カリウム水溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した後、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して生成物（１７、２．５７ｇ）を得た［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３０５．０。
工程３－４－［３－［４－（３－モルホリノプロポキシ）フェニル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］シクロヘキサ－３－エン－１－カルボニトリルＰ－０１３０の調製：
アセトニトリル（３ｍＬ）中の４－（３－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－カルボニトリル（１７、７０ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）、４－［３－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］プロピル］モルホリン（１１０ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）、および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（３０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）に、１Ｍの水性炭酸カリウム（１．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を１５分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した後、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。物質をヘキサン中０～１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物（Ｐ－０１３０）を得た。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮し、高真空下で一晩乾燥して化合物（２３、６１ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４４４．６。
実施例６：化合物Ｐ－０１１７をスキーム６に示すように４－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン１５から３つの工程で調製する。
スキーム６
Figure 0007193460000088
工程１－２，２－ジメチル－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）ブタ－３－イナミド１８の調製：
４－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（１５、１．５０ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）、２，２－ジメチルブタ－３－イナミド（１．３０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１８６ｍｇ、０．９７７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５１２ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ／Ｃ（５％、１．０４ｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）に、ジイソプロピルアミン（１５ｍＬ）および１，４－ジオキサン（７．５ｍＬ）に添加した。混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応物をセライトを通して濾過し、次いで酢酸エチルと水とに分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。物質を精製し、反応混合物の液相を濾過により収集し、減圧下で濃縮乾固した。物質をヘキサン中０～１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物（１８、２．１ｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝２２９．２。
工程２－４－（３－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）－２，２－ジメチルブタ－３－イナミド１９の調製：
アセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解した２，２－ジメチル－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）ブタ－３－イナミド（１８、１．４ｇ、６．１ｍｍｏｌ）に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．０９ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で４時間撹拌した。反応混合物を１Ｍの炭酸カリウム水溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した後、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリルに懸濁し、得られた固体を濾過により収集して生成物（１９、１．０８ｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３０６．９。
工程３－４－［３－（２－メトキシ－６－キノリル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］－２，２－ジメチル－ブタ－３－イナミドＰ－０１１７の調製：
アセトニトリル（３ｍＬ）中の４－（３－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）－２，２－ジメチルブタ－３－イナミド（１９、７０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、２－メトキシ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キノリン（８５ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）、および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（３０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）に、１Ｍの水性炭酸カリウムを添加した。反応混合物を１５分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した後、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。物質を、０．１％ギ酸を含む水中アセトニトリルの勾配で溶出する分取ＲＰ－ＨＰＬＣにより精製して、生成物（Ｐ－０１１７）を得た。［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３８６．５。
実施例７：化合物Ｐ－０４３３をスキーム７に示すように４－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン２０から３つの工程で調製する。
スキーム７
Figure 0007193460000089
工程１－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－カルボニトリル２１の調製：
１，４－ジオキサン（８ｍＬ）中の４－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（２０、０．５４０ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）に、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－カルボニトリル（０．６９０ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．２２３ｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）、および１Ｍの水性炭酸カリウム（４ｍＬ）を添加した。反応物を１００℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した後、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。固体を濾過により除去し、揮発物を減圧下で除去した。物質をヘキサン中０～１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物（２１、５２０ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝２２４．２。
工程２－４－（３－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－カルボニトリル２２の調製：
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の４－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イルシクロヘキサ－３－エン－１－カルボニトリル（２１、０．５２０ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（０．５３９ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｍの炭酸カリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した後、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。固体を濾過により除去し、揮発物を減圧下で除去した。得られた粗製物質をヘキサン中０～１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物（２２、５３０ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３０２．１。
工程３－４－［３－［２－（１－メチルピラゾール－４－イル）エチニル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル］シクロヘキサ－３－エン－１－カルボニトリルＰ－０４３３の調製：
４－（３－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－カルボニトリル（２２、３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、４－エチニル－１－メチル－ピラゾール（０．０１７ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．０９４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、およびトリシクロヘキシルホスフィン（１０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）中で合わせ、７５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過した後、酢酸エチルと飽和水性塩化アンモニウムとに分配した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、ヘキサン中０～１０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物を０．１％ギ酸を含む水中アセトニトリルの勾配で溶出する逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、生成物（Ｐ－０４３３）を得た。［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３２８．２。
実施例８：化合物Ｐ－０３３３をスキーム８に示すように４－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン２０から５つの工程で調製する。
スキーム８
Figure 0007193460000090
工程１－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－カルボン酸メチル２３の調製：
ジオキサン（２０ｍＬ）中の４－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（５５０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－カルボン酸メチル（０．８０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．２２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物に、１Ｍの水性炭酸カリウム（５ｍＬ）を添加した。混合物を窒素でパージし、次いで１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した後、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。固体を濾過により除去し、揮発物を減圧下で除去した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物（２３、６８０ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝２５７．１。
工程２－４－（３－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－カルボン酸メチル２４の調製：
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イルシクロヘキサ－３－エン－１－カルボン酸メチル（２３、３００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過により除去した後、揮発物を減圧下で除去して生成物（２４、３７３ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３３６．７。
工程３－４－（３－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－カルボン酸メチル２５の調製：
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の４－（３－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－カルボン酸メチル（２４、３７０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピラゾール（３２０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１００ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）の混合物に、１Ｍの水性炭酸カリウム（２ｍＬ）を添加した。混合物を１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤および溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物（２５、６８ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４１３．１。
工程４－４－（３－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－カルボン酸２６の調製：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４－［３－［４－（１－メチルピラゾール－４－イル）フェニル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル］シクロヘキサ－３－エン－１－カルボン酸メチル（６８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍの水性水酸化リチウム（２ｍＬ）を添加した。混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＲＰ－ＨＰＬＣにより精製して化合物生成物（２６、１４ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３９９．３。
工程５－アゼチジン－１－イル－［４－［３－［４－（１－メチルピラゾール－４－イル）フェニル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル］シクロヘキサ－３－エン－１－イル］メタノンＰ－０３３３の調製：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４－［３－［４－（１－メチルピラゾール－４－イル）フェニル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル］シクロヘキサ－３－エン－１－カルボン酸（１１ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（１１ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を周囲温度で３０分間撹拌した。この懸濁液にアゼチジン（３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤および溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物（Ｐ－０３３３）を得た。［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４３８．２０。
実施例９：化合物Ｐ－０２１７を、スキーム９に示すように、４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－カルボニトリル２１から３つの工程で調製する。
スキーム９
Figure 0007193460000091
工程１－（１ｒ，４ｒ）および（１ｓ，４ｓ）－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）シクロヘキサン－１－カルボニトリル２７の調製：
圧力容器に、４－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イルシクロヘキサ－３－エン－１－カルボニトリル（２１、７５３ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、水酸化パラジウム炭素（２０重量％乾燥充填基準、湿潤担体、１１９ｍｇ、１１．９ｍｇの水酸化パラジウム、０．０８５ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（６０．０ｍＬ）を添加した。反応容器を排気／水素で満たし、周囲温度および３５ｐｓｉのＨ２圧力で８時間振盪した。反応物を濾過し、無色透明の溶液を得た。得られた溶液を蒸発させ、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０～１００％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＨＣＯ２Ｈ）、Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯ２Ｈ））により精製し、生成物をシスおよびトランス異性体の混合物（２７、５６１ｍｇ）として得た。［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝２２６．１０および２２６．１５。
工程２－（１ｒ，４ｒ）および（１ｓ，４ｓ）－４－（３－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）シクロヘキサン－１－カルボニトリル２８の調製：
０℃に冷却したアセトニトリル（３０．０ｍＬ）中の４－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イルシクロヘキサンカルボニトリル（２７、５６１ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（４４４ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ、０℃に予備冷却した３．０ｍＬのＣＨ３ＣＮ中）をシリンジにより滴下した。反応物を０℃で１時間撹拌した。反応物を酢酸エチルに添加し、有機画分をＨ２Ｏ（１×１００ｍＬ）および５ＭのＮａＣｌ（１×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、シスおよびトランス異性体の混合物（２８、７５７ｍｇ）として生成物を得た。［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３０６．０および３０６．０。
工程３－（１ｒ，４ｒ）および（１ｓ，４ｓ）－４－［３－［４－（トリアゾール－１－イル）フェニル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル］シクロヘキサンカルボニトリルＰ－０２１７の調製：
４－（３－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）シクロヘキサンカルボニトリル（２８、６２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、１－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］トリアゾール（５７．７ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２－アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メチル－ｔ－ブチルエーテル付加物（１５．７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）に、０．５Ｍの水性リン酸カリウム（０．６００．０ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（３．０ｍＬ）を添加した。反応バイアルをＮ２下に置き、密封し、１２０℃で２時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、有機画分をＨ２Ｏ、続いて５Ｍの水性ＮａＣｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０～１００％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＨＣＯ２Ｈ）、Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯ２Ｈ））により精製し、シスおよびトランス異性体の混合物（Ｐ－０２１７）として生成物を得る。［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３６９．５および３６９．５。
実施例１０：化合物Ｐ－０１８５をスキーム１０に示すように４－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン２７から５つの工程で調製する。
スキーム１０
Figure 0007193460000092
工程１－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル２９の調製：
１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）中の４－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（２０）（５０２ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８６７ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（２０８ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）の混合物を窒素ガスでパージし、続いて２．５ＭのＫ２ＣＯ３（３．１ｍＬ）を添加した。混合物を３時間９０℃で撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。物質をヘキサン中３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物（２９、７５０ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３００．２。
工程２－４－（３－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル３０の調製：
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の４－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３９、７５０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（０．２１ｍＬ、２．５１ｍｍｏｌ）および反応物を周囲温度で１５時間撹拌した。混合物を飽和水性チオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、次いでジクロロメタンで抽出した。有機層を水に続いてブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。固体を濾過により除去し、得られた濾液を減圧下で濃縮した。物質をヘキサン中３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物（３０、７７８ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３８０．０。
工程３－４－（３－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル３１の調製：
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の４－（３－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０、２０１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピラゾール（１６６ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）、メタンスルホナート（トリシクロヘキシルホスフィノ）（２’－メチルアミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（３５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の混合物を窒素ガスでパージした後、０．５ＭのＫ２ＨＰＯ４（２．００ｍＬ）を添加した。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。固体を濾過により除去し、得られた濾液を減圧下で濃縮した。試料を１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物（３１、３８ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４５６．３。
工程４－３－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－４－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン３２の調製：
４－［３－［４－（１－メチルピラゾール－４－イル）フェニル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３１、３６ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の２５％ＴＦＡを添加し、反応物を周囲温度で２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、生成物（３２、３３ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３５６．２。
工程５－４－［３－［４－（１－メチルピラゾール－４－イル）フェニル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキサミドＰ－０１８５の調製：
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の３－［４－（１－メチルピラゾール－４－イル）フェニル］－４－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン、２，２，２－トリフルオロ酢酸（４２、３３ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０２９ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）に、トリメチルシリルイソシアネート（０．０２９ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を飽和水性重炭酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水、続いてブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。物質を酢酸エチル中２０％メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して不純な生成物を得、これを逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０～１００％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＨＣＯ２Ｈ）、Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯ２Ｈ））によりさらに精製して生成物（Ｐ－０１８５）を得た。［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３９９．１。
実施例１１：化合物Ｐ－０３０４を、スキーム１１に示すように、３－ブロモ－５－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン１３から４つの工程で調製する。
スキーム１１
Figure 0007193460000093
工程１－３－（４－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－５－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン３３の調製：
アセトニトリル（８ｍＬ）中の３－ブロモ－５－フルオロ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１０、０．５０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、１－（ジフルオロメチル）－４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピラゾール（０．８０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．２０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に、１Ｍの炭酸カリウム（４ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。物質をヘキサン中０～１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物（３３、４３４ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３２９．２。
工程２－４－［３－［４－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル］オキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル３４の調製：
３－［４－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］フェニル］－５－フルオロ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（３３、３００ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）に、炭酸セシウム（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を１５０℃で１時間撹拌した。反応混合物の液相を濾過により収集した。揮発物を減圧下で除去した。得られた物質をヘキサン中０～１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物（３４、４６６ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５１０．２。
工程３－３－［４－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］フェニル］－５－（４－ピペリジルオキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン３５の調製：
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の４－［３－［４－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル］オキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３４、０．３１ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）に、２ｍＬの２，２，２－トリフルオロ酢酸を添加した。混合物を周囲温度で４時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、高真空下で乾燥して生成物（３５、２３ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４１０．０。
工程４－１－［４－［３－［４－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル］オキシ－１－ピペリジル］エタノンＰ－０３０４の調製：
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の３－［４－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］フェニル］－５－（４－ピペリジルオキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（３５、２３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（０．２ｍＬ）および酢酸アセチル（２００ｍｇ）を添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。物質を分取ＲＰ－ＨＰＬＣにより精製して生成物（Ｐ－０３０４）を得た。［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４５２．６。
実施例１２：化合物Ｐ－００１９を、スキーム１２に示すように、４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－カルボニトリル１６から３つの工程で調製する。
スキーム１２
Figure 0007193460000094
工程１－（１ｓ，４ｓ）および（１ｒ，４ｒ）－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）シクロヘキサン－１－カルボニトリル３６の調製：
メタノール（２０ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イルシクロヘキサ－３－エン－１－カルボニトリル（１６、１．００ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム活性炭素（１０重量％、０．０５ｇ）および水酸化パラジウム炭素（２０重量％、０．０７ｇ）を添加した。混合物を脱気し、次いで５０ｐｓｉの水素下（Ｐａｒｒシェーカー）で５時間振盪した。触媒を濾別し、溶媒を減圧下で除去した。物質を真空乾燥して生成物（３６、０．９７ｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝２２７．１。
工程２－（１ｓ，４ｓ）－４－（３－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）シクロヘキサン－１－カルボニトリル３７および（１ｒ，４ｒ）－４－（３－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）シクロヘキサン－１－カルボニトリル３８の調製：
０℃のアセトニトリル（１０ｍＬ）中の４－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イルシクロヘキサンカルボニトリル（０．９１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１－ブロモピロリジン－２，５－ジオン（０．７５ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を５分かけて４回に分けて添加した。反応物を３０分間撹拌した。反応混合物を次いで飽和水性チオ硫酸ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。物質をヘキサン中３５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（３７、０．６２０ｇ、シス異性体）および（３８、０．１２５ｇ、トランス異性体）を得た。［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３０６．９および３０６．９。
工程３－（１ｓ，４ｓ）－４－（３－（４－（１－（２－シアノエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）シクロヘキサン－１－カルボニトリルＰ－００１９の調製：
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解した（１ｓ，４ｓ）－４－（３－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）シクロヘキサン－１－カルボニトリル（３７、０．２０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および３－［４－［２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピラゾール－１－イル］プロパンニトリル（０．３４ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）に、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．０５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を密封し、窒素でパージし、撹拌した。次いで、１Ｍの水性炭酸カリウム（１．３１ｍＬ）を注入し、反応物を１時間撹拌した。反応混合物をブラインに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。物質を水中０～５０％アセトニトリルで３０分かけて溶出する逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（Ｐ－００１９）を得た。［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４４０．２。
実施例１３：化合物Ｐ－０４０４をスキーム１３に示すように４－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン２７から３つの工程で調製する。
スキーム１３
Figure 0007193460000095
工程１－４－メチル－１－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボニトリル３８の調製：
４－メチルピペリジン－４－カルボニトリル塩酸塩（１．２１ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）、４－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（４９１ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２－アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（１６０ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（２．４４ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）に、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）を添加した。圧力容器をＮ２下に置き、反応物を４８時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏに添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｈ２Ｏおよび５Ｍの水性塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。物質を逆相フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０～１００％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＨＣＯ２Ｈ）、Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯ２Ｈ））により精製した。適切な画分を合わせて生成物を得、これをジクロロメタン中０～１０％メタノールの勾配で溶出する順相フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して生成物（３８）を得た。［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝２４１．２。
工程２－１－（３－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－４－メチルピペリジン－４－カルボニトリル３９の調製：
Ｎ２下で０℃に冷却したアセトニトリル（４ｍＬ）中の４－メチル－１－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル－ピペリジン－４－カルボニトリル（９９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（７６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０ｍＬのアセトニトリル中）をシリンジによりゆっくり滴下した。反応物を０℃で３時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）に添加し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機画分をその後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、ジクロロメタン中０～１０％メタノールの勾配で溶出する順相フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物（３９、１１０ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３２１．１。
工程３－１－［３－［４－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］フェニル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル］－４－メチル－ピペリジン－４－カルボニトリルＰ－０４０４の調製：
１－（３－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－ピペリジン－４－カルボニトリル（５５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、１－（ジフルオロメチル）－４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピラゾール（６１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２－アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メチル－ｔ－ブチルエーテル付加物（１４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）に、リン酸カリウム（水中０．５Ｍ、１．０ｍＬ）およびアセトニトリル（３．０ｍＬ）を添加した。反応バイアルをＮ２下に置き、密封し、反応物を１２０℃で２時間撹拌した。反応物を酢酸エチルおよび水に添加した。有機画分を分離し、水および５Ｍの水性塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。減圧下で濾液を濃縮し、逆相フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０～１００％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＨＣＯ２Ｈ）、Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯ２Ｈ））で精製した。適切な画分を合わせて生成物を得、これをジクロロメタン中０～１０％メタノールの勾配で溶出する順相フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して生成物（Ｐ－０４０４）を得た。［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４３３．３。
実施例１４：化合物Ｐ－０４２９をスキーム１４に示すように４－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン２０から３つの工程で調製する。
スキーム１４
Figure 0007193460000096
工程１－２－メチル－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ブタ－３－イン－２－オール４０の調製：
ジエチルアミン（１０ｍＬ）中の４－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（５００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）に、ヨウ化銅（Ｉ）（３９ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４６ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１００ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）、および２－メチルブタ－３－イン－２－オール（１．４９ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で６時間撹拌した。反応混合物を水および飽和水性塩化アンモニウム溶液に添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥した。固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。この粗製物質（４０）をさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程２－４－（３－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－２－メチルブタ－３－イン－２－オール４１の調製：
前の工程からの２－メチル－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ブタ－３－イン－２－オール（４０）に、アセトニトリル（５ｍＬ）中のＮ－ブロモスクシンイミド（６８０ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で３時間撹拌した。反応物を次いで酢酸エチルと水とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。物質をヘキサン中０～５０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物（４１、５６０ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝２７９．０。
工程３－２－メチル－４－［３－［４－（１－メチルピラゾール－４－イル）フェニル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル］ブタ－３－イン－２－オールＰ－０４２９の調製：
４－（３－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－２－メチル－ブタ－３－イン－２－オール（４１、４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピラゾール（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１６．４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）に、２．５Ｍの水性炭酸カリウム（０．１７ｍＬ）およびアセトニトリルを添加した。反応物をアルゴンで洗い流し、密封し、１００℃で４５分間撹拌した。反応物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。物質をジクロロメタン中０～５％メタノールの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物（Ｐ－０４２９）を得た。［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３５７．３。
実施例１５：化合物Ｐ－０２５０をスキーム１５に示すように４－ブロモ－５－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン４２から３つの工程で調製する。
スキーム１５
Figure 0007193460000097
工程１－４－（５－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－カルボニトリル４３の調製：
４－ブロモ－５－メチル－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（４２、２０９ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－カルボニトリル（２４６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２－アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メチル－ｔ－ブチルエーテル付加物（７７．５ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（Ｈ２Ｏ中０．５Ｍ、３．０ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル（６．０ｍＬ）を添加した。反応バイアルをＮ２下に置き、密封し、１２０℃で２時間撹拌した。反応物を酢酸エチルに添加し、水、続いて５Ｍの水性塩化ナトリウムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。物質を逆相フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０～１００％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＨＣＯ２Ｈ）、Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯ２Ｈ））により精製して、生成物（４３、１９３ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝２３８．５。
工程２－４－（３－ブロモ－５－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－カルボニトリル４４の調製：
Ｎ２雰囲気下で０℃に冷却したアセトニトリル（５．０ｍＬ）中の４－（５－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－カルボニトリル（４３、１９３ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のＮ－ブロモスクシンイミド（１４５ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を０℃で１時間撹拌した。反応物を酢酸エチルに添加し、水、続いて５Ｍの水性塩化ナトリウムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して生成物（４４、２５２ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３１８．０。
工程３－４－［５－メチル－３－［４－（１－メチルピラゾール－４－イル）フェニル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル］シクロヘキサ－３－エン－１－カルボニトリルＰ－０２５０の調製：
４－（３－ブロモ－５－メチル－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－カルボニトリル（４４、１２６ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピラゾール（１１４ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２－アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メチル－ｔ－ブチルエーテル付加物（３３．１ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（１３３ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）に、水（１．０ｍＬ）およびアセトニトリル（４．０ｍＬ）を添加した。反応バイアルをＮ２下に置き、密封し、１６０℃で１時間撹拌した。反応物を酢酸エチルに添加し、水、続いて５Ｍの水性塩化ナトリウムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。物質を逆相フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０～１００％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＨＣＯ２Ｈ）、Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯ２Ｈ））により精製して、生成物（Ｐ－０２５０）を得た。［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３９４．２。
実施例１６：化合物Ｐ－００１７を、スキーム１６に示すように、４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）シクロヘキサン－１－カルボニトリル３６から３つの工程で調製する。
スキーム１６
Figure 0007193460000098
工程１－（１ｓ，４ｓ）－４－（３－ヨードピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）シクロヘキサン－１－カルボニトリル４５の調製：
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）および（１ｒ，４ｒ）－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）シクロヘキサン－１－カルボニトリル（３６、５０５ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ－ヨードスクシンイミド（０．７５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で１６時間および８５℃でさらに８時間撹拌した。反応混合物を炭酸カリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水に続いてブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。物質をヘキサン中０～２０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物（４５、２５５ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３５３．０。
工程３－（１ｓ，４ｓ）－４－（３－（４－ブロモフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）シクロヘキサン－１－カルボニトリル４６の調製：
アセトニトリル（４ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）－４－（３－ヨードピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）シクロヘキサン－１－カルボニトリル（４５、１５５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、２－（４－ブロモフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．１６ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．０４ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に、１Ｍの水性炭酸カリウム（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥した。固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。物質をヘキサン中０～１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物（４６、１２０ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３８１．０。
工程３－（１ｓ，４ｓ）－４－（３－（４－（１－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）ピラゾロ［１，５］－ａ］ピラジン－４－イル）シクロヘキサン－１－カルボニトリルＰ－００１７の調製：
アセトニトリル（４ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）－４－（３－（４－ブロモフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）シクロヘキサン－１－カルボニトリル（４６、０．１２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、１－（２－ピロリジン－１－イルエチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（０．１０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．０３０ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）に、１Ｍの水性炭酸カリウム（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を１５分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。物質を逆相フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０～１００％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＨＣＯ２Ｈ）、Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯ２Ｈ））により精製して、生成物（Ｐ－００１７）を得た。［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４６６．３。
実施例１７：化合物Ｐ－０４２６およびＰ－０４２５を、スキーム１７に示すように、４－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン２０から４つの工程で調製する。
スキーム１７
Figure 0007193460000099
工程１－４－ブロモ－３－ヨードピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン４７の調製：
４－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（０．６ｇ、３ｍｍｏｌ）およびＮ－ヨードスクシンイミド（１ｇ、４ｍｍｏｌ）にＴＨＦを添加し、反応物を周囲温度で６時間撹拌した。反応物を次いで水性塩化アンモニウムと酢酸エチルとに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。物質をヘキサン中０～５０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物（４７、４２０ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３２２．７および３２４．７。
工程２－４－ブロモ－３－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン４８の調製：
４－ブロモ－３－ヨード－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（４７、４２０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピラゾール（４６２ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１４９ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、および２．５Ｍの水性炭酸カリウム（１．５６ｍＬ）に、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に添加し、反応物をアルゴン雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を次いで冷却し、セライトを通して濾過し、酢酸エチルと水性塩化アンモニウムとに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。物質をヘキサン中０～１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物（４８、２８０ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３５３．１。
工程３－３－［３－［４－（１－メチルピラゾール－４－イル）フェニル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル］－１－フェニル－プロプ－２－イン－１－オールＰ－４２６の調製：
４－ブロモ－３－［４－（１－メチルピラゾール－４－イル）フェニル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（４８、５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、１－フェニルプロプ－２－イン－１－オール（３７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１６１ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、およびトリシクロヘキシルホスフィン（１２ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル（１ｍＬ）を添加し、反応物を８０℃で３時間撹拌した。反応物をセライトを通して濾過し、次いで酢酸エチルと水とに分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。物質をジクロロメタン中０～５％メタノールの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物（Ｐ－０４２６）を得た。［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４０５．３。
工程４－４－［３－［４－（１－メチルピラゾール－４－イル）フェニル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル］ピリジン－２－カルボニトリルＰ－０４２５の調製：
１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中の４－ブロモ－３－［４－（１－メチルピラゾール－４－イル）フェニル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（４８、３４ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピコリノニトリル（２８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（８ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）の混合物に、１Ｍの水性炭酸カリウムを添加した。反応物を１２０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤および溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物（Ｐ－０４２５）を得た。［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３７７．０。
実施例１８：化合物Ｐ－０３２６をスキーム１８に示すように４－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン４９から３つの工程で調製する。
スキーム１８
Figure 0007193460000100
工程１－１－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボニトリル５０の調製：
ピペリジン－４－カルボニトリル（５５１ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）および４－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（４９、１９８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）に、Ｎ－メチルピロリジノン（３．０ｍＬ）を添加した。反応バイアルをＮ２下に置き、密封し、２００℃で２時間撹拌した。反応物を水と酢酸エチルとに分配した。有機画分をその後水および５Ｍの水性塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮し、物質をジクロロメタン中０～１０％メタノールの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物（５０、１７９ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝２２８．２。
工程２－１－（３－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボニトリル５１の調製：
Ｎ２下で０℃に冷却した、アセトニトリル（６．０ｍＬ）中の１－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イルピペリジン－４－カルボニトリル（５０、１７６ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル（１．０ｍＬ）中のＮ－ブロモスクシンイミド（１４５ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を０℃で１時間撹拌した。反応物を酢酸エチルに添加し、１．２Ｍの水性重炭酸ナトリウム、水、および５Ｍの水性塩化ナトリウムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、得られた濾液を減圧下で濃縮した。得られた濾液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン中０～１０％メタノールの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して物質を得、これを逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０～１００％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＨＣＯ２Ｈ）、Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯ２Ｈ））によりさらに精製して生成物（５１、６３ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３０６．０。
工程３－１－［３－（１－メチルインダゾール－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボニトリルＰ－０３２６の調製：
１－（３－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボニトリル（５１、５５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、（１－メチルインダゾール－５－イル）ボロン酸（１９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２－アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メチル－ｔ－ブチルエーテル付加物（１４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（５６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル（３．０ｍＬ）を添加した。反応バイアルをＮ２下に置き、密封し、１２０℃で２時間撹拌した。反応は不完全であったので、追加の（１－メチルインダゾール－５－イル）ボロン酸（１９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２－アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メチル－ｔ－ブチルエーテル付加物（１３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、および水（０．５ｍＬ）を添加した。反応バイアルをＮ２下に置き、密封し、１２０℃でさらに２時間撹拌した。反応物を酢酸エチルに添加し、有機画分を水、続いて５Ｍの水性塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。固体を濾過により除去し、得られた濾液を減圧下で濃縮した。物質を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０～１００％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＨＣＯ２Ｈ）、Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯ２Ｈ））により精製して、生成物（Ｐ－０３２６）を得た。［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３５８．２。
実施例１９：化合物Ｐ－００１１およびＰ－００１０を、スキーム１９に示すように、４－（３－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－カルボニトリル１７から２つの工程で調製する。
スキーム１９
Figure 0007193460000101
工程１－４－（３－（４－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－カルボニトリル５２：
アセトニトリル（１０ｍＬ）および１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の４－（３－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－カルボニトリル（１７、０．３０ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、１－（ジフルオロメチル）－４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピラゾール（０．３５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．０７ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）に、１１０℃で、１Ｍの水性炭酸カリウム（３ｍＬ）を添加した。混合物を１１０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤および溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物（５２、０．２５ｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４１７．５。
工程２－（１ｓ，４ｓ）－４－（３－（４－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）シクロヘキサン－１－カルボニトリルＰ－００１１および（１ｒ，４ｒ）－４－（３－（４－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）シクロヘキサン－１－カルボニトリルＰ－００１０の調製：
メタノール（３０ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４－［３－［４－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］フェニル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］シクロヘキサ－３－エン－１－カルボニトリル（５２、０．１５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化パラジウム炭素、２０重量％（１０ｍｇ）を添加した。混合物を脱気した後、水素下（５０ｐｓｉ、Ｐａｒｒシェーカー）で５時間振盪した。追加の水酸化パラジウム炭素、２０重量％（１０ｍｇ）を添加し、混合物を水素下（５０ｐｓｉ、Ｐａｒｒシェーカー）で１５時間振盪した。触媒を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。物質をカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（Ｐ－００１１、シス異性体）および（Ｐ－００１０、トランス異性体）を得た。［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４１９．０および４１９．１。
実施例２０：化合物Ｐ－００４７を、スキーム２０に示すように、４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－カルボニトリル１６から３つの工程で調製する。
スキーム２０
Figure 0007193460000102
工程１－４－（３－ヨードピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－カルボニトリル５６の調製：
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の４－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イルシクロヘキサ－３－エン－１－カルボニトリル（１６、５０５ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）に、Ｎ－ヨードスクシンイミド（０．５５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で４日間撹拌した。反応混合物を炭酸カリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥した。固体を濾過により除去し、得られた濾液を減圧下で濃縮した。物質をヘキサン中０～１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物（５６、６２９ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３５０．８。
工程２－４－（３－（４－ブロモフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－カルボニトリル５７の調製：
アセトニトリル（８ｍＬ）中の４－（３－ヨードピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－カルボニトリル（５６、５２５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、２－（４－ブロモフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．４２０ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（２００ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）に、１Ｍの水性炭酸カリウム（４ｍＬ）を添加した。反応混合物を６０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥した。固体を濾過により除去し、得られた濾液を減圧下で濃縮した。物質をヘキサン中０～１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物（５７、２７１ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３７９．０。
工程３－４－［３－［４－［１－（２－ジメチルアミノエチル）ピラゾール－４－イル］フェニル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］シクロヘキサ－３－エン－１－カルボニトリルＰ－００４７の調製：
アセトニトリル（３ｍＬ）中の４－［３－（４－ブロモフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］シクロヘキサ－３－エン－１－カルボニトリル（５７、６８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］エタンアミン（７５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（３４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）に、水（１．５ｍＬ）中の１Ｍの水性炭酸カリウムを添加した。反応混合物を１２０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥した。固体を濾過により除去し、得られた濾液を減圧下で濃縮した。物質をＲＰ－ＨＰＬＣにより精製して生成物（Ｐ－００４７）を得た。［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４３８．６。
実施例２１：化合物Ｐ－０４４７およびＰ－０４３４を、スキーム２１に示すように、３－ブロモ－５－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン１０から２つおよび３つの工程で調製した。
スキーム２１
Figure 0007193460000103
工程１－５－フルオロ－３－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン５８の調製：
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１－メチル－４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピラゾール（３．２０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－５－フルオロ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１０、２．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）、および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．４０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）に、１Ｍの水性炭酸カリウム（５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を脱気し、窒素でパージした。反応物を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液をシリカの存在下で濃縮し、得られた粗製物質をジクロロメタン中０～１５％メタノールの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物（５８、２．３ｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝２９３．５。
工程２－１－（３－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチルＰ－０４４７の調製：
Ｎ－メチルピロリドン（２．５ｍＬ）中の５－フルオロ－３－［４－（１－メチルピラゾール－４－イル）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（５８、２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ）、続いてピペリジン－４－カルボン酸エチル（２２６ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、物質をジクロロメタン中０～２０％メタノールの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物（Ｐ－０４４７）を得た。［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４３０．１。
工程３－［１－［３－［４－（１－メチルピラゾール－４－イル）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル］－４－ピペリジル］メタノールＰ－０４３４の調製：
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の１－（３－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）ピペリジン－４－カルボン酸エチル（Ｐ－０４４７、３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ中の１ＭのＬｉＡｌＨ４（１２０μｌ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で２時間撹拌した。反応物に、１．０ｇの硫酸ナトリウム十水和物を添加した。混合物をさらに３０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。物質をジクロロメタン／ヘキサンで粉砕して生成物（Ｐ－０４３４）を得た。［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３８８．３。
実施例２２：化合物Ｐ－００１０を、スキーム２２に示すように、（１ｒ，４ｒ）－４－（３－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）シクロヘキサン－１－カルボニトリル３８から１つの工程で調製する。
スキーム２２
Figure 0007193460000104
工程１－（１ｒ，４ｒ）－４－（３－（４－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）シクロヘキサン－１－カルボニトリルＰ－００１０：
アセトニトリル（２ｍＬ）および１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）－４－（３－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）シクロヘキサン－１－カルボニトリル（３８、８３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、１－（ジフルオロメチル）－４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピラゾール（８９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（２１ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）に、１Ｍの水性炭酸カリウム（１ｍＬ）を添加した。混合物を１１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤および溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物（Ｐ－００１０、６５ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４１９．５。
実施例２３：化合物Ｐ－０４５８を、スキーム２３に示すように、（１ｓ，４ｓ）－４－（３－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）シクロヘキサン－１－カルボニトリル３７および２－メチル－１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－オール６０から３つの工程で調製する。
スキーム２３
Figure 0007193460000105
工程１－１－（４－（６－ブロモピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール６１の調製：
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－ヨード－ピリジン（３１０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、２－メチル－１－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］プロパン－２－オール（６０、２８０ｍｇ、１．０５ｍｏｌ）、および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（７０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）に、１Ｍの水性炭酸カリウム（１０ｍＬ）を添加した。反応物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥した。固体を濾過により除去し、得られた濾液を減圧下で濃縮した。物質をヘキサン中０～１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物（６１、２２６ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝２９６．０および２９８．０。
工程２－（１ｓ，４ｓ）－４－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）シクロヘキサン－１－カルボニトリル６２の調製：
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）－４－（３－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）シクロヘキサン－１－カルボニトリル（３７、１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）に、酢酸カリウム（０．２６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、続いて１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．１３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（４８０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。これにより得られた粗製物質をさらに精製することなく次の工程に使用した（６２、１７３ｍｇ）。［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３５３．１５。
工程３－（１ｓ，４ｓ）－４－（３－（５－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）シクロヘキサン－１－カルボニトリルＰ－０４５８：
アセトニトリル（４ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）－４－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）シクロヘキサン－１－カルボニトリル（６２、１７３ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）に、１－［４－（６－ブロモ－３－ピリジル）ピラゾール－１－イル］－２－メチル－プロパン－２－オール（６１、４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（３０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）に、１Ｍの水性炭酸カリウム（２ｍＬ）を添加した。反応物を１２０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥した。固体を濾過し、得られた濾液を減圧下で濃縮した。物質をヘキサン中０～１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物を得、これをＲＰ－ＨＰＬＣによりさらに精製して生成物（Ｐ－０４５８、６．５ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４４２．６。
下記の表１中の全ての化合物は、本開示に記載された合成実施例に従って、当業者が商業的にまたは他の方法で得ることができる出発物質の、任意の必要な置換をすることによって製造できる。
表１
Figure 0007193460000106
Figure 0007193460000107
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生物学的実施例
生物学的試験方法
以下のアッセイを用いて本開示の化合物を試験した。
ヒトＣＤＫ８／サイクリンＣ酵素アッセイ
このアッセイは、セリン７２７でその直接基質ＳＴＡＴ１をリン酸化するＣＤＫ８の能力をインビトロで測定する１、２。組換えヒトＣＤＫ８／サイクリンＣ酵素複合体は、ＰｒｏＱｉｎａｓｅから購入する。ビオチン化ＳＴＡＴ１は、Ｅ．ｃｏｌｉから精製される。ＣＤＫ８／サイクリンＣ酵素アッセイは、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ ２０、２ｍＭのＤＴＴ、および１００μＭのＡＴＰの存在下で、２ｎＭのＣＤＫ８／サイクリンＣおよび０．８ｎＭのＳＴＡＴ１を使用して行われる。１９μＬ容積の上記反応混合物を、１μＬの種々の濃度の試験化合物またはＤＭＳＯビヒクルを含有する３８４ウェルＡｌｐｈａＰｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＧＡ，ＵＳＡ）のウェルに添加し、室温で７０分間インキュベートする。反応混合物の全成分および５％ＤＭＳＯを含有する１６ウェルは、高対照として役立つ。ＡＴＰを除く反応混合物の全成分および５％ＤＭＳＯを含有する１６ウェルは、低対照として役立つ。酵素反応は、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．５）、１００ｍＭのＥＤＴＡ、０．１％ＢＳＡ、０．１６ｎＭのホスホ－ＳＴＡＴ１（Ｓｅｒ７２７）ウサギモノクローナル抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、１０μｇ／ｍＬのストレプトアビジン被覆ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎドナービーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＧＡ、ＵＳＡ）、および１０μｇ／ｍＬのＡタンパク質被覆ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアクセプタービーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＧＡ、ＵＳＡ）を含有する５μＬの停止／検出混合物の添加によって停止し、室温で３時間インキュベートする。ホスホ－ＳＴＡＴ１（Ｓｅｒ７２７）抗体は、活性ＣＤＫ８／サイクリンＣによってリン酸化されているＳＴＡＴ１基質に結合する。ストレプトアビジンドナービーズはビオチン化ＳＴＡＴ１基質に結合し、Ａタンパク質アクセプタービーズはホスホ－ＳＴＡＴ１（Ｓｅｒ７２７）抗体に結合する。６８０ｎｍのレーザー光でこれらのビーズを励起すると、一重項酸素が産生される。この一重項酸素は、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ Ａタンパク質アクセプタービーズが近接していない限り、急速にクエンチされ、この場合、近接性シグナルは５８０ｎｍで測定することができる。触媒活性の存在下では、非常に強い近接性シグナルがある。選択的ＣＤＫ８阻害剤は、セリン７２７でのＳＴＡＴ１基質のリン酸化の減少を介してこの近接性シグナルの減少に影響を及ぼす。高対照および低対照に対する個々の濃度での阻害率を計算する。データを非線形回帰を用いて分析してＩＣ５０値を生成する。
細胞ベースのホスホ－ＳＴＡＴ１アッセイにおけるＣＤＫ８に対する阻害剤活性を決定する
このアッセイは、インターフェロン－ガンマ（ＩＦＮγ）刺激後のＣＤＫ８基質ＳＴＡＴ１のリン酸化を測定する１。肺癌細胞株Ａ５４９を９６ウェルプレートに５０μＬの培地中５×１０４細胞／ウェルで播種し、３７℃で一晩インキュベートする。化合物の連続希釈物（全体積５０μＬの培地中）を細胞に添加し、３７℃で１時間インキュベートする。ヒトＩＦＮγ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を１０ｎｇ／ｍＬの最終濃度で細胞に添加する。ＩＦＮγで刺激されたＤＭＳＯ処理細胞を含有する４つのウェルは高対照として役立ち、ＤＭＳＯ処理非刺激細胞を含有する４つのウェルは低対照として役立つ。３７℃で３０分のＩＦＮγ刺激の後、培地を除去し、５０μＬの１倍ＡｌｐｈａＬＩＳＡ溶解緩衝液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＧＡ、ＵＳＡ）を各ウェルに添加する。５μＬの細胞溶解物を３８４ウェルＡｌｐｈａＰｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＧＡ、ＵＳＡ）に移し、１倍ＡｌｐｈａＬＩＳＡイムノアッセイ緩衝液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＧＡ、ＵＳ）で希釈した０．１５６ｎＭのホスホ－ＳＴＡＴ１（Ｓｅｒ７２７）ウサギモノクローナル抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、０．１５６ｎＭのマウス抗ＳＴＡＴ１抗体（ＢＤ Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、および１０μｇ／ｍＬの抗ウサギＩｇＧ ＡｌｐｈａＬＩＳＡアクセプタービーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＧＡ、ＵＳ）を含む５μＬを細胞溶解物に添加し、室温で９０分間インキュベートする。１倍ＡｌｐｈａＬＩＳＡイムノアッセイ緩衝液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＧＡ、ＵＳ）で希釈した５μＬの抗マウスＩｇＧアルファドナービーズを反応混合物に添加し、室温で９０分間インキュベートする。６８０ｎｍのレーザー光でこれらのビーズを励起すると、一重項酸素が産生される。この一重項酸素は、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ抗ウサギＩｇＧアクセプタービーズが近接していない限り、急速にクエンチされ、この場合、近接性シグナルは５８０ｎｍで測定することができる。細胞ＣＤＫ８触媒活性の存在下では、非常に強い近接性シグナルがある。選択的ＣＤＫ８阻害剤は、セリン７２７でのＳＴＡＴ１のリン酸化の減少を介してこの近接性シグナルの減少に影響を及ぼす。高対照および低対照に対する個々の濃度での阻害率を計算する。データを非線形回帰を用いて分析してＩＣ５０値を生成する。
細胞ベースのＴＣＦ／ＬＥＦレポーターアッセイにおけるＣＤＫ８に対する阻害剤活性を決定する
結腸直腸癌細胞株ＨＣＴ１１６をルシフェラーゼレポーター遺伝子（Ｑｉａｇｅｎ）の上流のＴＣＦ／ＬＥＦプロモーターをコードするレンチウイルスで安定に形質導入し、この構築物（ＨＣＴ１１６＋ＴＣＦ／ＬＥＦと呼ぶ）を発現する単細胞クローンを単離した。ＨＣＴ１１６は、内因性変異体β－カテニン３を発現し、ＴＣＦ／ＬＥＦプロモーターを介する転写の上方制御をもたらす。ＨＣＴ１１６におけるＴＣＦ／ＬＥＦレポーター構築物の発現は、ルシフェラーゼの構成的発現をもたらす。細胞をβ－カテニンシグナル伝達経路の成分（ＣＤＫ８など）の阻害剤で処理すると、ルシフェラーゼの発現が低下する。アッセイは以下のように実施される。ＨＣＴ１１６＋ＴＣＦ／ＬＥＦ細胞株を９６ウェルプレートに５０μＬの培地中１×１０４細胞／ウェルで播種し、３７℃で一晩インキュベートする。化合物の連続希釈物（全体積５０μＬの培地中）を細胞に添加し、３７℃で２４時間インキュベートする。４ウェルのＤＭＳＯ処理細胞は高対照として役立ち、１０μＭの参照化合物ＣＣＴ２５１５４５（既知のＣＤＫ８阻害剤）４で処理した細胞は低対照として役立つ。２５μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｆｌｕｏｒ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加し、続いて３７℃で３０分インキュベートし、蛍光シグナル（Ｅｘ４００／Ｅｍ５０５）を定量化することにより、細胞の生存率をアッセイする。次いで、２５μＬのＯＮＥ－Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加し、続いて室温で１０分インキュベートし、発光シグナルを定量化することにより、ルシフェラーゼ発現をアッセイする。２４時間の化合物インキュベーション期間にわたる細胞生存率のあらゆる喪失を補正するために、発光シグナルを蛍光シグナルに対して正規化する。高対照および低対照に対する個々の濃度での阻害率を計算する。データを非線形回帰を用いて分析してＩＣ５０値を生成する。
参考文献
１．Ｂａｎｃｅｒｅｋ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．ＣＤＫ８ ｋｉｎａｓｅ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｓ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ ＳＴＡＴ１ ｔｏ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ３８，２５０－６２（２０１３）．
２．Ｐｕｔｚ，Ｅ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．ＣＤＫ８－ｍｅｄｉａｔｅｄ ＳＴＡＴ１－Ｓ７２７ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｒｅｓｔｒａｉｎｓ ＮＫ ｃｅｌｌ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｎｄ ｔｕｍｏｒ ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ．４，４３７－４４（２０１３）．
３．Ｅｌ－Ｂａｈｒａｗｙ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｅ－ｃａｄｈｅｒｉｎ／ｃａｔｅｎｉｎ ｃｏｍｐｌｅｘ ｉｎ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ．８５，６５－７４（２００４）．
４．Ｄａｌｅ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．Ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｐｒｏｂｅ ｆｏｒ ｅｘｐｌｏｒｉｎｇ ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ＣＤＫ８ ａｎｄ ＣＤＫ１９ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．１１，９７３－８０（２０１５）．
５，Ｒｚｙｍｓｋｉ ｅｔ ａｌ．ＳＥＬ１２０－３４Ａ ｉｓ ａ ｎｏｖｅｌ ＣＤＫ８ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ａｃｔｉｖｅ ｉｎ ＡＭＬ ｃｅｌｌｓ ｗｉｔｈ ｈｉｇｈ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｓｅｒｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＳＴＡＴ１ ａｎｄ ＳＴＡＴ５ ｔｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｄｏｍａｉｎ；Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．２０１７ Ｍａｙ １６；８（２０）：３３７７９－３３７９５
６．Ｊｏｈａｎｎｅｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ Ｏｎｌｉｎｅ：１４ Ａｕｇｕｓｔ ２０１７；ＤＯＩ：１０．１０３８／ＮＣＨＥＭＢＩＯ．２４５８ Ｓｍａｌｌ－ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｓｔｕｄｉｅｓ ｉｄｅｎｔｉｆｉｙ ＣＤＫ８ ａｓ ａ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｏｆ ＩＬ－１０ ｉｎ ｍｙｅｌｏｉｄ ｃｅｌｌｓ．
７，ＭｉｎｇＨｕａ Ｌｉ ｅｔ ａｌ．Ａｂｂｅｒｒａｎｔ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＣＤＫ８ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｔｈｅ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ ａｎｄ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｐｏｏｒ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｌａｒｙｇｅａｌ ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｅｕｒ Ａｒｃｈ Ｏｔｏｒｈｉｎｏｌａｒｙｎｇｏｌ（Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２０，２０１７）．
以下の表２は、表１において本明細書に記載の例示的化合物についての生化学的および／または細胞阻害活性を示すデータを提供する。以下の表２に、活性が以下のように提供される：＋＋＋＝０．０００１μＭ＜ＩＣ５０＜１００μＭ、＋＋＝１００μＭ＜ＩＣ５０＜１，０００μＭ、＋＝１，０００μＭ＜ＩＣ５０＜１０，０００μＭ。
表２
Figure 0007193460000209
Figure 0007193460000210
Figure 0007193460000211
Figure 0007193460000212
Figure 0007193460000213
Figure 0007193460000214
Figure 0007193460000215
Figure 0007193460000216
Figure 0007193460000217
Figure 0007193460000218
Figure 0007193460000219
Figure 0007193460000220
Figure 0007193460000221
Figure 0007193460000222
Figure 0007193460000223
本明細書で引用した全ての特許および他の参考文献は、本開示が関連する当業者の技術レベルを示し、各参考文献が参照によりその全体が個々に組み込まれるのと同程度に、あらゆる表および図を含むそれらの全体が参照により組み込まれる。
当業者は、本開示が言及された目的および利点、ならびにそれに固有のものを得るためによく適合されていることを容易に認識するであろう。本明細書に記載された実施形態の現在の代表として本明細書に記載された方法、変形、および組成は例示的であり、本開示の範囲に対する限定として意図されない。その中の変更および他の使用は当業者に想到されるであろうが、それらは本開示の趣旨の範囲内に包含され、特許請求の範囲の範疇によって定義される。
本開示の範囲および趣旨から逸脱することなく、本明細書に記載された本開示に対して様々な置換および修正がなされ得ることが当業者には容易に明らかであろう。例えば、本開示の化合物のさらなる化合物を提供するために変形を加えることができ、かつ／あるいは様々な投与方法を使用することができる。したがって、そのような追加の実施形態は、本開示および添付の特許請求の範囲の範疇内にある。
本明細書に例示的に記載された本開示は、本明細書に具体的に記載されていないいずれかの要素、限定がない場合にも適切に実施することができる。使用されている用語および表現は、説明の用語として使用され、限定のためではなく、示されかつ記載される特徴のあらゆる同等物またはその一部を除外する、そのような用語および表現の使用を意図するものではないが、特許請求の範囲に記載の範疇内で様々な修正が可能であることを認識されたい。したがって、本開示は実施形態および任意の特徴によって具体的に説明されてきたが、本明細書に記載された概念の修正および変形は、当業者が頼ることができること、かつかかる修正および変形は添付の特許請求の範囲によって定義される本開示の範疇内であると考慮されることが理解されるべきである。
加えて、本開示の特徴または態様が選択肢のグループ分けに関して説明されている場合、当業者は、したがって本開示が本明細書に記載のグループの任意の個々のメンバーまたはメンバーのサブグループに関しても説明されていることを認識するであろう。
また、そうでないと示さない限り、様々な数値が実施形態に提供され、追加の実施形態は、範囲の終点として任意の２つの異なる値をとることによって記載される。そのような範囲もまた、本開示の範疇内である。
したがって、追加の実施形態は本開示の範疇内および以下の特許請求の範囲内にある。

Claims (28)

  1. 式Ｉを有する化合物：
    Figure 0007193460000224
     、
    またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは重水素化類似体であって、式中、
    環Ａは、Ｘ３、Ｘ４、ならびにＸ３およびＸ４を連結する任意選択の二重結合と共に、環Ａ４またはＡ５：
    Figure 0007193460000225
     であり；
    Ｘ５は、ＣＲ５またはＮであり、
    Ｘ６は、ＣＨであり、
    Ｘ７は、ＣＨであり、
    Ｒ３は、－Ｂ－Ｌ－Ｔであり、
    Ｒ４は、（ａ）～（ｆ）：
    （ａ）－Ｘ－ヘテロシクロアルキルであって、－Ｘ－ヘテロシクロアルキルの前記ヘテロシクロアルキル部分が、０～３個のＲ７基および０～１個のＲ８基で置換されており、－Ｘ－ヘテロシクロアルキルの前記ヘテロシクロアルキル部分が、飽和もしくは不飽和である、－Ｘ－ヘテロシクロアルキル、
    （ｂ）－Ｘ－シクロアルキルであって、－Ｘ－シクロアルキルの前記シクロアルキル部分が、０～３個のＲ７基および０～１個のＲ８基で置換されており、前記シクロアルキルが、飽和もしくは不飽和である、－Ｘ－シクロアルキル、
    （ｃ）１個のＲ１０基で置換されたアリールまたはヘテロアリールであって、前記アリールまたはヘテロアリールが、１個のＲ１１基でさらに任意選択に置換されている、アリールまたはヘテロアリール、
    （ｄ）Ｒ１２で任意選択に置換されたアルキニル、
    （ｅ）１～３個のＲ１３ａで任意選択に置換されたアルコキシ、または
    （ｆ）－Ｎ（Ｈ）（Ｒ１５）、のうちの１つであり、
    Ｒ５は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、または１～３個のハロゲンで任意選択に置換されたメチルであり、
    Ｒ６は、Ｈ、アルキル、－アルキレン－ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールであり、
    各Ｒ７は、独立して、アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、ハロアルキル、シアノアルキル、またはヘテロアリールで任意選択に置換されたヒドロキシアルキルであり、ただし、ハロゲンおよびＣＮがヘテロ原子に結合しておらず、
    Ｒ８は、ＣＮ、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、－（ＣＨ２）０～３－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－（ＣＨ２）０～３Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－（ＣＨ２）０～３Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、または
    Figure 0007193460000226
     、
    あるいはＲ７およびＲ８は、両方が飽和ヘテロシクロアルキルの同じ炭素原子に結合しているとき、ヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキル、またはジオキソヘテロシクロアルキルを形成するために結合し、前記ヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキル、またはジオキソヘテロシクロアルキルは、１～２個のアルキル基で任意選択に置換されており、前記オキソヘテロシクロアルキルは、アリールまたはヘテロアリールに任意選択に縮合しており、
    Ｂは、結合、アリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクロアルキレンであり、前記アリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクロアルキレンは、各々０～３個のＧ１基および０～１個のＧ２基で置換されており、
    Ｌは、結合、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｈ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ４アルキレン、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキレン、Ｃ１～Ｃ４アルキレン－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｈ）－（ＣＨ２）０～４－、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｏ－、または－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキレンであり、
    Ｔは、ヘテロアリール、アリール、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、各々０～３個のＧ３基および０～１個のＧ４基で置換されており、
    あるいはＢ－Ｌは、エチニレンであり、Ｔは、０～３個のＧ３基で置換されたヘテロアリールであり、
    各Ｇ１は、独立して、ハロゲン、－Ｃ１～Ｃ４アルキル、アルコキシ、－Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、ヒドロキシル、または－Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキルであり、
    Ｇ２は、－Ｃ０～Ｃ４アルキレン－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ０～Ｃ４アルキレン－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、または－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
    各Ｇ３は、独立して、ハロゲン、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、または－Ｃ０～Ｃ６アルキレン－ＣＮであり、
    Ｇ４は、炭素原子に結合しているとき、ハロゲン、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ０～Ｃ６アルキレン－ＣＮ、－Ｃ０～Ｃ４アルキレン－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ０～Ｃ４アルキレン－Ｎ（Ｈ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ０～Ｃ４アルキレン－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ０～Ｃ４アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ０～Ｃ４アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｎ－（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｎ（Ｈ）－（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ＮＨ２、－Ｃ０～Ｃ４アルキレン－ヘテロシクロアルキル、－Ｃ０～Ｃ４アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣＮ、ＯＨ、－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、もしくはハロゲンで任意選択に置換された－Ｃ０～Ｃ６アルキレン－シクロアルキルであり、
    あるいはＧ４は、窒素原子に結合しているとき、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－Ｎ（Ｈ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｎ－（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｎ（Ｈ）－（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ＮＨ２、－Ｃ０～Ｃ４アルキレン－ヘテロシクロアルキル、－Ｃ０～Ｃ４アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ０～Ｃ４アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、またはＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、もしくはハロゲンで任意選択に置換された－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－シクロアルキルであり、
    Ｒ９は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはハロアルキルであり、
    Ｒ１０は、－ＮＨＳ（Ｏ）２－アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－ヘテロシクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｈ）アルキル、
    －（ＣＨ２）０～２－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－（ＣＨ２）０～３－Ｏ－アリール－Ｒ９、－ヘテロアリール－Ｒ９、－（ＣＨ２）０～３－Ｏ－ヘテロアリール－Ｒ９、－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－Ｏ－ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ４－アルキレン－Ｏ－Ｃ０～Ｃ４－アルキレン－ヘテロシクロアルキル、－（ＣＨ２）０～３－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－アリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキル、－（ＣＨ２）０～３－ＮＨＣ（Ｏ）－ヘテロアリール－Ｒ９、－（ＣＨ２）０～３－ＮＨＣ（Ｏ）－アリール－Ｒ９、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはＣＮであり、
    Ｒ１１は、ハロゲン、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒ１２は、－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ、シクロアルキレン－Ｗ、ヘテロアルキレン－Ｗ、ヘテロアリール－Ｗ、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６シアノアルキル、－Ｚ１－アルキレン－Ｚ２、－Ｚ１－ハロアルキレン－Ｚ２、または－Ｚ１－ヒドロキシアルキレン－Ｚ２であり、
    各Ｒ１３ａは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ＣＮ、またはヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒ１５は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルで任意選択に置換されたヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、
    Ｗは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ＣＮ、またはヘテロシクロアルキルであり、
    Ｘは、結合、－Ｏ－、または－Ｎ（Ｈ）－であり、
    Ｚ１は、不在、－Ｃ１～Ｃ４アルキレン、または－Ｃ１～Ｃ４ハロアルキレンであり、
    Ｚ２は、ヒドロキシルで任意選択に置換された－Ｃ１～Ｃ４アルコキシル、－Ｎ（Ｈ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、またはフェニルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは重水素化類似体。
  2. 式ＩＩ（ｂ）またはＩＩ（ｃ）を有する、請求項１に記載の化合物、
    Figure 0007193460000227
     またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは重水素化類似体。
  3. Ｒ４は、（ａ１）、（ａ２）、（ｂ１）、（ｂ２）、（ｃ１）、（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）：
    （ａ１）０～３個のＲ７基で置換された飽和５～６員ヘテロシクロアルキルであって、前記飽和ヘテロシクロアルキルが、１個のＲ８基でさらに任意選択に置換されている、飽和５～６員ヘテロシクロアルキル、
    （ａ２）０～３個のＲ７基で置換されたヘテロシクロアルケニルであって、前記ヘテロシクロアルケニルが、１個のＲ８基でさらに任意選択に置換されている、ヘテロシクロアルケニル、
    （ｂ１）０～３個のＲ７基で置換された飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルであって、前記飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルが、１個のＲ８基でさらに任意選択に置換されている、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、
    （ｂ２）０～３個のＲ７基で置換されたＣ５～Ｃ６シクロアルケニルであって、前記シクロアルケニルが、１個のＲ８基でさらに任意選択に置換されている、Ｃ５～Ｃ６シクロアルケニル、
    （ｃ１）１個のＲ１０基で置換されたアリールまたはヘテロアリールであって、前記アリールまたはヘテロアリールが、１個のＲ１１基でさらに任意選択に置換されている、アリールまたはヘテロアリール、
    （ｄ）Ｒ１２で置換された－Ｃ２～Ｃ３アルキニレン、
    （ｅ）１～３個のＲ１３ａで任意選択に置換された－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、または
    （ｆ）－Ｎ（Ｈ）（Ｒ１５）、のうちの１つであり、
    Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、
    Ｒ６は、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ＣＮ、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、またはフェニルであり、
    各Ｒ７は、独立して、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６シアノアルキル、またはヘテロアリールで任意選択に置換された－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキルであり、ただし、ハロゲンおよびＣＮがヘテロ原子に結合しておらず、
    Ｒ８は、ＣＮ、フェニル、５～６員ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリール、－（ＣＨ２）０～２－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、
    －（ＣＨ２）０～２Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、または
    Figure 0007193460000228
     であり、
    あるいはＲ７およびＲ８は、両方が前記飽和ヘテロシクロアルキルの同じ炭素原子に結合しているとき、ヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキル、またはジオキソヘテロシクロアルキルを形成するために結合し、前記ヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキル、またはジオキソヘテロシクロアルキルは、１～２個の－Ｃ１～Ｃ６アルキル基で任意選択に置換されており、前記オキソヘテロシクロアルキルは、フェニルまたは５～６員ヘテロアリールに任意選択に縮合しており、
    Ｒ１０は、－ＮＨＳ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ５アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ５アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－５～６員ヘテロシクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｈ）－Ｃ１～Ｃ５－アルキル、－（ＣＨ２）０～１－Ｏ－フェニル、－（ＣＨ２）０～１－Ｏ－（５～６員）ヘテロアリール、－（ＣＨ２）０～１－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ２－アルキレン－フェニル、－（ＣＨ２）０～１－ＮＨＣ（Ｏ）－５～６員ヘテロアリール、－（ＣＨ２）０～１－ＮＨＣ（Ｏ）－フェニル、－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－（５～６員）ヘテロシクロアルキル、－Ｃ２～Ｃ４アルケニル、またはＣＮであり、
    Ｒ１１は、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５～Ｃ６シクロアルケニル、または５～６員ヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒ１２は、４～６員シクロアルキレン－Ｒ１３ａ、－Ｚ１－（ＣＨ２）１～２－Ｚ２、－Ｚ１－（Ｃ１～Ｃ２）ハロアルキレン－Ｚ２、または－Ｚ１－（Ｃ１～Ｃ２）ヒドロキシアルキレン－Ｚ２であり、
    各Ｒ１３ａは、ハロゲン、ヒドロキシル、－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ１～Ｃ３ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、またはＣＮであり、
    Ｒ１５は、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６シアノアルキル、またはヘテロアリール－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
    Ｚ１は、不在、－Ｃ１～Ｃ３アルキレン、または－Ｃ１～Ｃ３ハロアルキレンであり、
    Ｚ２は、ヒドロキシルで任意選択に置換された－Ｃ１～Ｃ３アルコキシル、－Ｎ（Ｈ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、またはフェニルである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは重水素化類似体。
  4. Ｒ４は、（ａ１）、（ａ２）、（ｂ１）、（ｂ２）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）：
    （ａ１）０～１個のＲ７基で置換された飽和５～６員ヘテロシクロアルキルであって、前記飽和ヘテロシクロアルキルが、１個のＲ８基でさらに任意選択に置換されている、飽和５～６員ヘテロシクロアルキル、
    （ａ２）０～１個のＲ７基で置換された５～６員Ｎ置換ヘテロシクロアルケニルであって、前記６員Ｎ置換ヘテロシクロアルケニルが、１個のＲ８基でさらに任意選択に置換されている、不飽和５～６員Ｎ置換ヘテロシクロアルキル、
    （ｂ１）１個のＲ７基で置換された飽和シクロヘキシルであって、前記飽和シクロヘキシルが、１個のＲ８基でさらに任意選択に置換されている、シクロヘキシル、
    （ｂ２）１個のＲ７基で置換されたシクロへキセニルであって、前記シクロアルケニルが、１個のＲ８基でさらに任意選択に置換されている、シクロへキセニル、
    （ｃ）１個のＲ１０基で置換された、フェニル、ピリジル、もしくはピラゾリルであって、前記フェニル、ピリジル、もしくはピラゾリルが、１個のＲ１１基でさらに任意選択に置換されている、フェニル、ピリジル、もしくはピラゾリル、
    （ｄ）Ｒ１２で置換されたエチニレン、
    （ｅ）１～２個のＲ１３ａで任意選択に置換された－Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、または
    （ｆ）－Ｎ（Ｈ）（Ｒ１５）、のうちの１つであり、
    Ｒ６は、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、またはフェニルであり、
    各Ｒ７は、独立して、－Ｃ１～Ｃ４アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＮ、ヒドロキシル、－Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、またはヘテロアリールで任意選択に置換された－Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキルであり、ただし、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびＣＮがヘテロ原子に結合しておらず、
    Ｒ８は、ＣＮ、フェニル、５～６員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、
    －（ＣＨ２）０～１Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、または
    Figure 0007193460000229
     であり、
    あるいはＲ７およびＲ８は、両方が前記飽和ヘテロシクロアルキルの同じ炭素原子に結合しているとき、ヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキル、またはジオキソヘテロシクロアルキルを形成するために結合し、前記ヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキル、またはジオキソヘテロシクロアルキルは、１～２個の－Ｃ１～Ｃ４アルキル基で任意選択に置換されており、前記オキソヘテロシクロアルキルは、フェニルまたは５～６員ヘテロアリールに任意選択に縮合しており、
    Ｒ１０は、－ＮＨＳ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－５～６員ヘテロシクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｈ）－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－（ＣＨ２）０～１－Ｏ－フェニル、－（ＣＨ２）０～１－Ｏ－（５～６員）ヘテロアリール、－（ＣＨ２）０～１－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ２－フェニル、－（ＣＨ２）０～１－ＮＨＣ（Ｏ）－５～６員ヘテロアリール、－（ＣＨ２）０～１－ＮＨＣ（Ｏ）－フェニル、－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－（５～６員）ヘテロシクロアルキル、－Ｃ２～Ｃ４アルケニル－、またはＣＮであり、
    Ｒ１１は、ハロゲン、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５～Ｃ６シクロアルケニル、または５～６員ヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒ１２は、４～６員シクロアルキレン－Ｒ１３ａ、－Ｚ１－（ＣＨ２）１～２－Ｚ２、－Ｚ１－（Ｃ１～Ｃ２）ハロアルキレン－Ｚ２、または－Ｚ１－（Ｃ１～Ｃ２）ヒドロキシアルキレン－Ｚ２であり、
    各Ｒ１３ａは、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシル、－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ１～Ｃ３ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、またはＣＮであり、
    Ｒ１５は、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、ヘテロアリール－Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
    Ｚ１は、不在、－Ｃ１～Ｃ３アルキレン、または－Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキレンであり、
    Ｚ２は、ヒドロキシルで任意選択に置換された－Ｃ１～Ｃ３アルコキシル、－Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、またはフェニルであり、
    Ｂは、結合、フェニレン、５～６員ヘテロアリーレン、または４～６員ヘテロシクロアルキレンであり、前記フェニレン、５～６員ヘテロアリーレン、または４～６員ヘテロシクロアルキレンは、各々０～２個のＧ１基および０～１個のＧ２基で置換されており、
    Ｌは、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｈ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキレン、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキレン、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ１～Ｃ４アルキレン－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｈ）－（ＣＨ２）０～３－、－Ｃ１～Ｃ５アルキレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ５アルキレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ５ハロアルキレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ５アルキレン－Ｏ－、または
    －Ｏ－Ｃ１～Ｃ５ヒドロキシアルキレンであり、
    Ｔは、５～１０員ヘテロアリール、６～１０員アリール、Ｃ１～Ｃ６アルキル、３～６員シクロアルキル、または４～６員ヘテロシクロアルキルであり、前記５～１０員ヘテロアリール、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、３～６員シクロアルキル、または４～６員ヘテロシクロアルキルは、各々０～３個のＧ３基および０～１個のＧ４基で置換されており、
    あるいはＢ－Ｌは、エチニレンであり、Ｔは、０～３個のＧ３基で置換された５～１０員ヘテロアリールであり、
    各Ｇ１は、独立して、ハロゲン、－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、－Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、ヒドロキシル、または－Ｃ１～Ｃ３ヒドロキシアルキルであり、
    Ｇ２は、－Ｃ０～Ｃ３アルキレン－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ０～Ｃ３アルキレン－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、または－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキルであり、
    各Ｇ３は、独立して、ハロゲン、－Ｃ１～Ｃ５アルキル、－Ｃ１～Ｃ５アルコキシ、－Ｃ１～Ｃ５ハロアルキル、ヒドロキシル、－Ｃ１～Ｃ５ヒドロキシアルキル、または－Ｃ０～Ｃ５アルキレン－ＣＮであり、
    Ｇ４は、炭素原子に結合しているとき、ハロゲン、－Ｃ１～Ｃ５アルキル、－Ｃ１～Ｃ５アルコキシ、－Ｃ１～Ｃ５ハロアルキル、ヒドロキシル、－Ｃ１～Ｃ５ヒドロキシアルキル、－Ｃ０～Ｃ５アルキレン－ＣＮ、－Ｃ０～Ｃ３アルキレン－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ０～Ｃ３アルキレン－Ｎ（Ｈ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ０～Ｃ３アルキレン－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ０～Ｃ４アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－Ｃ１～Ｃ２アルキル、－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－Ｎ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－Ｎ（Ｈ）－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－ＮＨ２、－Ｃ０～Ｃ３アルキレン－ヘテロシクロアルキル、－Ｃ０～Ｃ３アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、またはＣＮ、ＯＨ、－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、もしくはハロゲンで任意選択に置換された－Ｃ０～Ｃ３アルキレン－シクロアルキルであり、
    あるいはＧ４は、窒素原子に結合しているとき、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－Ｎ（Ｈ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）Ｃ１～Ｃ３アルキル、またはＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、もしくはハロゲンで任意選択に置換された－Ｃ１～Ｃ５アルキレン－シクロアルキルである、請求項１～２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは重水素化類似体。
  5. Ｂは、結合、フェニレン、５～６員ヘテロアリーレン、または４～６員ヘテロシクロアルキレンであり、前記フェニレン、５～６員ヘテロアリーレン、または４～６員ヘテロシクロアルキレンは、各々０～２個のＧ１基および０～１個のＧ２基で置換されており、
    Ｌは、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキレン、－Ｎ－（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキレン、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキレン、－Ｎ（Ｈ）－（ＣＨ２）０～３－、－Ｃ１～Ｃ４アルキレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ４ハロアルキレン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－Ｏ－、または－Ｏ－Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキレンであり、
    Ｔは、５～１０員ヘテロアリール、６～１０員アリール、－Ｃ１～Ｃ４アルキル、３～６員シクロアルキル、または４～６員ヘテロシクロアルキルであり、前記５～１０員ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ４アルキル、３～６員シクロアルキル、または４～６員ヘテロシクロアルキルは、各々０～２個のＧ３基および０～１個のＧ４基で置換されており、
    各Ｇ１は、独立して、ハロゲン、－Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、－Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、ヒドロキシル、または－Ｃ１～Ｃ２ヒドロキシアルキルであり、
    Ｇ２は、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ２アルキル、－Ｃ０～Ｃ２アルキレン－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、または－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ２アルキルであり、
    各Ｇ３は、独立して、ハロゲン、－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、－Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、ヒドロキシル、－Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、または－Ｃ０～Ｃ４アルキレン－ＣＮであり、
    Ｇ４は、炭素原子に結合しているとき、ハロゲン、－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、－Ｃ０～Ｃ４フルオロアルキル、ヒドロキシル、－Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、－Ｃ０～Ｃ４アルキレン－ＣＮ－Ｃ０～Ｃ２アルキレン－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ２アルキル、－Ｎ（Ｈ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ０～Ｃ２アルキレン－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ０～Ｃ２アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－ＣＨ３、－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－Ｎ－（Ｃ１～Ｃ２アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－Ｎ（Ｈ）－（Ｃ１～Ｃ２アルキル）、－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－ＮＨ２、－Ｃ０～Ｃ３アルキレン－ピロリジニル、－Ｃ０～Ｃ３アルキレン－シクロプロピル、－Ｃ０～Ｃ２アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ０～Ｃ２アルキレン－シクロプロピレン－ＯＨ、－Ｃ０～Ｃ２アルキレン－シクロプロピレン－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ０～Ｃ２アルキレン－シクロプロピレン－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または－Ｃ０～Ｃ２アルキレン－シクロプロピレン－ＣＮであり、
    あるいはＧ４は、窒素原子に結合しているとき、－Ｃ１～Ｃ５アルキル、－Ｃ１～Ｃ５アルキレン－Ｃ１～Ｃ５アルコキシ、－Ｃ１～Ｃ５ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ５ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ５アルキレン－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ２アルキレン－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ２アルキル、－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）Ｃ１～Ｃ２アルキル、－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－シクロプロピル、または－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－シクロプロピレン－ＣＮである、請求項１～２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは重水素化類似体。
  6. ＢおよびＬは、結合であり、Ｔは、９～１０員二環式縮合アリールまたは９～１０員二環式縮合ヘテロアリールであり、前記二環式縮合アリールまたは前記二環式縮合ヘテロアリールは、各々１～３個の置換基、各々独立して、Ｃ１～Ｃ２アルキル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、ヒドロキシル、およびＣ１～Ｃ２ヒドロキシアルキルで任意選択に置換されている、請求項１～２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは重水素化類似体。
  7. ＢおよびＬは、結合であり、Ｔは、各々１～２個の置換基、各々独立して、Ｃ１～Ｃ２アルキル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、ヒドロキシル、およびＣ１～Ｃ２ヒドロキシアルキルで任意選択に置換された、ナフタレニル、イソキノリニル、キノリニル、イソインドリル、１Ｈ－インダゾリル、２Ｈ－インダゾリル、１Ｈ－ベンズイミダゾリル、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－インデン－２－オン－５－イル、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチオフェニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、インドリン－２－オンである、請求項１～２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは重水素化類似体。
  8. Ｒ４は、
    Figure 0007193460000230
     であり、
    式中、各Ｒ７ｂは、独立して、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ４アルキル、フルオロ、クロロ、ＣＮ、ヒドロキシル、－Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、または－Ｃ１～Ｃ３シアノアルキルである、請求項１～２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは重水素化類似体。
  9. Ｒ４は、
    Figure 0007193460000231
     である、請求項１、２または８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは重水素化類似体。
  10. Ｒ４は、
    Figure 0007193460000232
     である、請求項１、２または８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは重水素化類似体。
  11. Ｒ４は、
    Figure 0007193460000233
     である、請求項１～２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは重水素化類似体。
  12. Ｒ３は、
    Figure 0007193460000234
    Figure 0007193460000235
    Figure 0007193460000236
    Figure 0007193460000237
     であり、式中、
    Ｇ１は、Ｈ、ＣＨ３、またはＦであり、
    Ｇ３は、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２Ｆ、－（ＣＨ２）２－ＣＮ、－（ＣＨ２）３－ＣＮ、－（ＣＨ２）１～２Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＮ、または－（ＣＨ２）１～２Ｃ（ＣＨ３）２－ＯＨであり、
    Ｇ４は、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨＦ２、－ＣＨ２－ＣＦ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２Ｆ、－（ＣＨ２）１～２Ｃ（ＣＨ３）２－ＯＨ、－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－シクロプロピル、－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－シクロプロピレン－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－シクロプロピレン－ＯＨ、－Ｃ１～Ｃ５アルキレン－ＣＮ、または－（ＣＨ２）１～３Ｎ（ＣＨ３）２であり、
    各Ｒ１６は、Ｈ、ハロゲン、またはハロゲンで任意選択に置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、
    Ｘ９は、結合またはＯであり、
    Ｘ１０は、ＣＨ、－Ｃ（ＣＨ３）－、またはＮであり、
    Ｘ１１は、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２である、請求項１～２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは重水素化類似体。
  13. Ｒ３は、
    Figure 0007193460000238
    Figure 0007193460000239
    Figure 0007193460000240
     であり、式中、
    Ｘ１０は、ＣＨ、－Ｃ（ＣＨ３）－、またはＮであり、
    Ｘ１１は、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり、
    Ｇ３は、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２Ｆ、－（ＣＨ２）２－ＣＮ、－（ＣＨ２）３－ＣＮ、－（ＣＨ２）１～２Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＮ、または－（ＣＨ２）１～２Ｃ（ＣＨ３）２－ＯＨであり、
    Ｇ４は、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨＦ２、－ＣＨ２－ＣＦ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２Ｆ、－（ＣＨ２）２－ＣＮ、－（ＣＨ２）３－ＣＮ、－（ＣＨ２）１～２Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＮ、－（ＣＨ２）１～２Ｃ（ＣＨ３）２－ＯＨ、－ＣＨ２－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－ＣＨ２－ＣＨ２－モルホリニル、－ＣＨ２－ＣＨ２－ピロリジニル、－ＣＨ２－モルホリニル、－ＣＨ２－ピロリジニル、－ＣＨ２－ＣＨ２－シクロブチル、－ＣＨ２－シクロブチル、－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－シクロプロピル、－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－シクロプロピレン－ＯＨ、または－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－シクロプロピレン－ＣＮであり、
    Ｒ１８は、ＨまたはＦである、請求項１～２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは重水素化類似体。
  14. Ｒ３は、
    Figure 0007193460000241
     である、請求項１～２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは重水素化類似体。
  15. Ｒ３は、
    Figure 0007193460000242
     であり、式中、Ｒ１８は、ＨまたはＦである、請求項１～２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは重水素化類似体。
  16. Ｒ３は、
    Figure 0007193460000243
    Figure 0007193460000244
    Figure 0007193460000245
    Figure 0007193460000246
    Figure 0007193460000247
     である、請求項１～２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは重水素化類似体。
  17. Ｒ３は、
    Figure 0007193460000248
    Figure 0007193460000249
    Figure 0007193460000250
    Figure 0007193460000251
     である、請求項１～２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは重水素化類似体。
  18. Ｇ４は、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２Ｆ、－（ＣＨ２）２－ＣＮ、－（ＣＨ２）３－ＣＮ、－（ＣＨ２）Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＮ、－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－ＯＨ、－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－シクロプロピル、－ＣＨ２－シクロプロピレン－ＯＨ、または－ＣＨ２－シクロプロピレン－ＣＮである、請求項１～２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは重水素化類似体。
  19. 下記：
    Figure 0007193460000252
    Figure 0007193460000253
    Figure 0007193460000254
    Figure 0007193460000255
    Figure 0007193460000256
    Figure 0007193460000257
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     から選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは重水素化類似体。
  20. 請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは重水素化類似体と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
  21. 第２の医薬剤をさらに含む、請求項２０に記載の医薬組成物。
  22. 前記第２の医薬剤が、ｉ）アルキル化剤、ｉｉ）抗生物質、ｉｉｉ）代謝拮抗剤、ｉｖ）抗体療法剤、ｖ）ホルモンもしくはホルモン拮抗剤、ｖｉ）タキサン、ｖｉｉ）レチノイド、ｖｉｉｉ）アルカロイド、ｉｘ）抗血管新生剤、ｘ）トポイソメラーゼ阻害剤、ｘｉ）キナーゼ阻害剤、ｘｉｉ）標的シグナル伝達、ｘｉｉｉ）生物学的応答調節剤、ｘｉｖ）化学療法剤、ｘｖ）Ｈｓｐ９０阻害剤、ｘｖｉ）ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ｘｖｉｉ）アロマターゼ阻害剤、ｘｖｉｉｉ）ＩＤＯ阻害剤、ｘｉｘ）ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）阻害剤、ｘｘ）ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ｘｘｉ）サーチュイン（ＳＩＲＴ）阻害剤、ｘｘｉｉ）ＢＥＴ阻害剤、またはｘｘｉｉｉ）抗血管新生剤である、請求項２１に記載の医薬組成物。
  23. ＣＤＫ８によって媒介される疾患または状態を有する対象の治療における使用のための請求項２０～２２のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、ここで、前記疾患または状態が、異常にまたはそうでなければＣＤＫ８を発現する、または前述のいずれかの突然変異もしくは転座を活性化する、医薬組成物。
  24. 脳癌、肺癌、結腸癌、類表皮癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、乳癌、頭部癌、頸部癌、腎臓癌（ｒｅｎａｌ ｃａｎｃｅｒ）、腎臓癌（ｋｉｄｎｅｙ ｃａｎｃｅｒ）、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、結腸直腸癌、子宮癌、直腸癌、食道癌、精巣癌、甲状腺癌、黒色腫、ブドウ膜黒色腫、急性骨髄性、白血病、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、骨髄性細胞白血病、神経膠腫、カポジ肉腫、ヒト喉頭扁平上皮癌、炎症、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知症、アミロイドーシス、アテローム性動脈硬化症、脳卒中／虚血、疼痛、外傷性脳損傷、腎臓病、炎症病理、２型糖尿病、またはウイルス感染の治療における使用のための、請求項２０～２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  25. 前記疾患または状態が、結腸直腸癌、胃癌、膵臓癌、黒色腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、肺癌転移、乳癌転移、または白血病である、請求項２３に記載の医薬組成物。
  26. 前記ウイルス感染が、ＨＳＶ、ＨＣＭＶ、ＨＰＶ、またはＨＩＶである、請求項２４に記載の医薬組成物。
  27. 前記疾患または状態が、ＦＬＴ３－ＩＴＤ急性骨髄性白血病である、請求項２４に記載の医薬組成物。
  28. １つ以上のＦＬＴ３阻害剤をさらに含む、ＦＬＴ３－ＩＴＤ急性骨髄性白血病の治療における使用のための、請求項２０～２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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