JP2021506978A - ホスファチジルイノシトールリン酸キナーゼ阻害剤としてのアミノピリジン誘導体 - Google Patents

ホスファチジルイノシトールリン酸キナーゼ阻害剤としてのアミノピリジン誘導体 Download PDF

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Abstract

【課題】 ホスファチジルイノシトールリン酸キナーゼ阻害剤としてのアミノピリジン誘導体等に関する。【解決手段】 本発明は、がん、神経変性疾患、炎症性疾患及び代謝疾患の治療に有用である、式（Ｉ）：【化１】（Ｉ）［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２及びＷは、本明細書に記載されている］を有する、ＰＩ５Ｐ４Ｋ阻害剤の阻害剤に関する。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年１２月２２日出願の米国仮出願第６２／６０９，５６８号の優先権の利益を主張し、その全ての開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、ホスファチジルイノシトール−５−リン酸−４−キナーゼ（ＰＩ５Ｐ４Ｋ）酵素に関連する疾患または障害の治療に有用なＰＩ５Ｐ４Ｋの阻害剤を対象とする。特に本発明は、ＰＩ５Ｐ４Ｋを阻害する化合物及び組成物、ＰＩ５Ｐ４Ｋに関連する疾患または障害の治療方法、ならびにこれらの化合物の合成方法に関する。
細胞の微量であるが遍在性成分であるホスホイノシトール脂質は、多くの細胞内シグナル伝達経路において中心的なプレーヤーである。ホスホイノシトール脂質は、ホスファチジルイノシトール（ＰｔｄＩｎｓ）が脂質キナーゼの触媒作用によりポリホスホイノシチドに変換されるときに形成される。プロトタイプの例として、膜会合リン脂質であるホスファチジルイノシトール−４，５−二リン酸（ＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２）は、ホスファチジルイノシトールリン酸キナーゼ（ＰＩＰキナーゼ）によるＰｔｄＩｎｓの２回の連続リン酸化によって形成される。
ＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２は、ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）の基質であり、第二メッセンジャーのイノシトール−１，４，５−三リン酸及びジアシルグリセロール（ＤＡＧ）に変換される。ホスホイノシチドは、細胞骨格構築及び運動性から、小胞体輸送及びエキソサイトーシス、細胞内カルシウム貯蔵を放出させる刺激を含む細胞内シグナルの伝達まで、広範囲の活性の制御に関与している（Ｈｉｎｃｈｌｉｆｆｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．，１９９９，２７，６５７−６６１）。
ＰＩＰキナーゼは、モノリン酸化ホスホイノシチドからのポリリン酸化イノシトール脂質の産生を触媒する酵素の独特で乱交雑なファミリーを含む。ホスファチジルイノシトール４−リン酸のリン酸化を触媒する及びＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２を産生することができる、いくつかの異なるＰＩＰのキナーゼ酵素の単離及び精製は、ホスファチジルイノシトール４−リン酸５−キナーゼ（ＰＩＰ５Ｋ）と呼ばれるこれらの酵素の、異なる活性を有する２つのタイプへの更なる分類をもたらした。ＰＩＰキナーゼは、一次配列レベルで他の脂質またはタンパク質キナーゼと相同性を有さず、免疫交差反応性の欠如によって及びＩ型ＰＩＰ５Ｋがホスファチジン酸によってインビトロで刺激され、ＩＩ型ＰＩＰ５Ｋが刺激されないという事実によって互いに区別される。更に、ＩＩ型ＰＴＰ５Ｋが複数の脂質基質をインビトロでリン酸化できるという最近の発見は、このキナーゼファミリーが、様々な生理学的に重要な過程の制御のために、いくつかの特有な、多くの場合に細胞内区画化されているホスホイノシトール産物を潜在的に生成できることを示唆している（Ｈｉｎｃｈｌｉｆｆｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．，１９９９，２７，６５７−６６１）。
ＰＩの１つの特定の種であるホスファチジルイノシトール５リン酸（ＰＩ５Ｐ）は、腫瘍抑制因子ＩＮＧ２及びがん遺伝子ＡＫＴの制御に関与している。ホスファチジルイノシトール５−リン酸４−キナーゼ（ＰＩ５Ｐ４Ｋ）ファミリー（α、β、γアイソフォーム）は、ＰＩ５ＰからＰＩ４，５Ｐ２への変換を触媒する。したがって、これらの酵素は、細胞が内因性ＰＩ５Ｐレベルを制御できる１つの手段を表す。ＰＩ５Ｐ４Ｋβが欠損しているマウス（ＰＩ５Ｐ４Ｋβ−／−）は、増強されたインスリン感受性及びＡＫＴ活性化を骨格筋において示すことが示されている。
したがって、ＰＩＰ５ＫＩＩ−β活性及び／または発現の薬理学的調節は、がんまたは炎症及び代謝障害など、細胞の分化、増殖及び／または運動性が損なわれる病理学的状態における適切な治療介入点であると考えられる。
現在、ＰＩＰ５ＫＩＩ−βの合成を有効に阻害する既知の治療薬は存在しない。したがって、小分子阻害剤によるＰＩ５Ｐ４Ｋの阻害は、がん及び他の障害の治療になる潜在性を有する。この理由から、ＰＩＰ５ＫＩＩ−β機能を有効に阻害できる新規で強力な小分子阻害剤及び薬剤について、かなりの必要性が依然として存在する。
本発明の第１の態様は、式（Ｉ）の化合物、
（Ｉ）
ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体及び互変異性体に関し、
式中、
Ａは、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ４〜８シクロアルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、スピロヘテロシクリル、ヘテロシクリル、または６員ヘテロアリールであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、スピロヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ５で場合により置換されており、
Ｂは、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル基は１つ以上のＲ７で場合により置換されており、ヘテロアリールは１つ以上のＲ８で場合により置換されており、ただし、Ｂがヘテロアリールである場合、Ｂは、そのヘテロ原子を介して結合していないことが条件であり、
Ｘ１は、Ｃ（Ｒ５）であり、
Ｘ２は、Ｃ（Ｒ５）またはＮであり、
Ｗは、Ｃ（Ｒ６）またはＮであり、ただし、Ｘ１、Ｘ２またはＷのうちの１つだけがＮでありうることが条件であり、
Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−Ｒ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、またはヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、１つ以上のＲ７で場合により置換されており、
Ｒ２は、それぞれの出現において、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニルであり、アルキル、アルケニル、またはアルキニルは、１つ以上のＲ４で場合により置換されており、
Ｒ３は、それぞれの出現において、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニルであり、アルキル、アルケニル、またはアルキニルは、１つ以上のＲ４で場合により置換されており、あるいは
Ｒ２及びＲ３は、それらがそれぞれ結合する原子と一緒になる場合、１つ以上のＲ４で場合により置換されている複素環を形成し、
Ｒ４は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１つ以上のＲ７で場合により置換されており、
Ｒ５は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、メトキシ、−ＯＣ３〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ６は、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｃ３〜８シクロアルキル、またはＣ１〜６アルキルであり、アルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルは、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２で場合により置換されており、あるいは
Ｒ５及びＲ６は、隣接炭素にある場合及びそれらがそれぞれ結合する炭素原子と一緒になる場合、５員〜６員のヘテロアリール環を形成し、
Ｒ７は、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ１４で場合により置換されており、
Ｒ８は、−Ｈ、−ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９−ＮＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）であり、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、あるいは
２つのＲ８基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを形成し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロシクリルは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、または、アリールもしくヘテロアリールは、１つ以上のＲ２４で場合により置換されており、
各Ｒ９またはＲ１０は、それぞれの出現において、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、１つ以上のＲ１１で場合により置換されており、あるいは
Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合する原子と一緒になる場合、１つ以上のＲ１２で場合により置換されている複素環を形成し、
Ｒ１１は、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、オキソ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２５）、−ＯＲ２３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２３）であり、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはシクロアルキルは、１つ以上のＲ１７で場合により置換されており、
Ｒ１２は、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、オキソ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、複素環、−（Ｃ１〜６アルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜６アルキル）−複素環、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）−アリールであり、任意のアルキル、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、またはアリールは、１つ以上のＲ１８で場合により置換されており、あるいは
２つのＲ１２は、それらが結合する原子と一緒になって、１つ以上のＲ１８で場合により置換されているアリール環を形成し、
各Ｒ１３は、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、またはヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリール基は、１つ以上のＲ１９で場合により置換されており、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルは、１つ以上のＲ２０で場合により置換されており、
Ｒ１４は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１５は、−Ｈ、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２３）、−（ＣＨ２）ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−ＳＯ２Ｒ２３、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−Ａｒ−Ｎ（Ｒ２３）−Ｇ、または−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−Ａｒ−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−Ｇであり、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールは、１つ以上のＲ２３で場合により置換されており、あるいは、
２つのＲ１５基は、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６スピロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールを形成し、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールは、１つ以上のＲ２０で場合により置換されており、
Ａｒは、アリールであり、
Ｇは、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２３）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２３）であり、あるいは
２つのＲ１５は、隣接原子にある場合それらがそれぞれ結合する原子と一緒になって、１つ以上のＲ１６で場合により置換されている複素環を形成することができ、
Ｒ１６は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、またはオキソであり、
Ｒ１７は、−Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヘテロアリール、アリール、−Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２３）、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２３）、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−Ｕ−Ｚ、または−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−Ｕ−Ｎ（Ｒ２３）−Ｚであり、
Ｚは、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または−Ｃ（Ｏ）−Ｕ−Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２３）であり、
Ｕは、−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｐ−Ａｒ−、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−、またはヘテロシクリルであり、
Ｒ１８は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール、−ＯＲ２３、−Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２３）、または−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−Ｖ−Ｎ（Ｒ２３）−Ｅであり、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、または、アリールは、１つ以上のＲ１９で場合により置換されており、
Ｖは、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ−、または−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎ−であり、
Ｅは、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｖ−Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２３）であり、
Ｒ１９は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＯＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−Ｑ−Ｎ（Ｒ２３）−Ｆ、または−Ｎ（Ｒ２３）−Ｑ−Ｎ（Ｒ２３）−Ｆであり、
Ｑは、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２Ｏ）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ−、または−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−であり、
Ｆは、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｑ−Ｒ２３、または−Ｃ（Ｏ）−Ｑ−Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２３）であり、アルキル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ２３で場合により置換されており、あるいは
Ｒ２０は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＲ２３、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ１〜６アルキルであり、あるいは
Ｒ２１は、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールは、１つ以上の−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールで場合により置換されており、
Ｒ２２は、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３であり、
各Ｒ２３は、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールは、１つ以上の−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、またはＲ２４で場合により置換されており、
Ｒ２４は、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールは、１つ以上の−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールで場合により置換されており、
Ｒ２５は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールは、１つ以上の−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、またはＲ２４で場合により置換されており、
各ｐは、独立して１〜４であり、
各ｎは、独立して１〜４であり、
各ｍは、独立して１〜４であり、
各ｏは、独立して０〜４である。
本発明の別の態様は、ＰＩ５Ｐ４Ｋの調節に関連する疾患または障害の治療方法に関する。この方法は、ＰＩ５Ｐ４Ｋの調節に関連する疾患または障害の治療を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を投与することを含む。
本発明の別の態様は、ＰＩ５Ｐ４Ｋの阻害方法を対象とする。この方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を、それを必要とする患者に投与することを伴う。
本発明の別の態様は、がんの治療方法に関する。この方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を、それを必要とする患者に投与することを含む。
本発明の別の態様は、神経変性疾患の治療方法に関する。この方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を、それを必要とする患者に投与することを含む。
本発明の別の態様は、ウイルス感染または疾患の治療方法に関する。この方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を、それを必要とする患者に投与することを含む。
本発明の別の態様は、炎症性疾患または状態の治療方法に関する。この方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を、それを必要とする患者に投与することを含む。
本発明の別の態様は、細胞周期停止、腫瘍細胞のアポトーシス及び／または増強された腫瘍特異的Ｔ細胞免疫を誘導する方法に関する。この方法は、細胞を、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体と接触させることを含む。
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体と薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を対象とする。この薬学的に許容される担体は、賦形剤、希釈剤、または界面活性剤を更に含んでもよい。
本発明の別の態様は、ＰＩ５Ｐ４Ｋの阻害に関連する疾患の治療のための医薬の製造に使用される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体に関する。
本発明の別の態様は、ＰＩ５Ｐ４Ｋの阻害に関連する疾患の治療における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体の使用に関する。
本発明は、がん及び転移、神経変性疾患、免疫障害、糖尿病、骨及び関節の疾患、骨粗鬆症、関節炎系炎症性障害（ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、心血管疾患、虚血性疾患、ウイルス感染及び疾患、ウイルス感染力及び／または潜伏期、ならびに細菌感染及び疾患を含むＰＩ５Ｐ４Ｋの調節に関連する疾患または障害を治療する方法であって、前記疾患または障害の少なくとも１つを患っている患者に、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を投与することを含む方法を更に提供する。
本発明は、がん及び転移、神経変性疾患、免疫障害、糖尿病、骨及び関節の疾患、骨粗鬆症、関節炎系炎症性障害、心血管疾患、虚血性疾患、ウイルス感染及び疾患、ウイルス感染力及び／または潜伏期、ならびに細菌感染及び疾患などの疾患の治療における治療薬である、ＰＩ５Ｐ４Ｋの阻害剤を提供する。
本発明は、既知のＰＩ５Ｐ４Ｋ阻害剤に対して改善された有効性及び安全性プロファイルを有する化合物及び組成物を更に提供する。本開示は、がん及び転移、神経変性疾患、免疫障害、糖尿病、骨及び関節の疾患、骨粗鬆症、関節炎系炎症性障害、心血管疾患、虚血性疾患、ウイルス感染及び疾患、ウイルス感染力及び／または潜伏期、ならびに細菌感染及び疾患を含む様々な種類の疾患の治療において、ＰＩ５Ｐ４Ｋ酵素に対して新規作用機構を有する薬剤も提供する。最終的に、本発明は、ＰＩ５Ｐ４Ｋ酵素に関連する疾患及び障害の治療のための新規な薬理学的戦略を医学界に提供する。
本発明は、活性ＰＩ５Ｐ４Ｋを阻害することができる化合物及び組成物に関する。本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を、それを必要とする患者に投与することによって、ＰＩ５Ｐ４Ｋが役割を果たす疾患または障害を治療する、予防する、または回復させる方法を特長とする。本発明の方法は、ＰＩ５Ｐ４Ｋ酵素の活性を阻害することによって、様々なＰＩ５Ｐ４Ｋ依存性疾患及び障害の治療に使用することができる。ＰＩ５Ｐ４Ｋ酵素の阻害は、がん及び転移、神経変性疾患、免疫障害、骨粗鬆症、関節炎系炎症性障害、心血管疾患、虚血性疾患、ウイルス感染及び疾患、ならびに細菌感染及び疾患が挙げられるが、これらに限定されない疾患の治療、予防、または回復に新規の手法を提供する。
本発明の第１の態様では、式（Ｉ）の化合物、
（Ｉ）
ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体及び互変異性体が記載され、式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２及びＷは、本明細書上記に記載されたとおりである。
本発明の詳細は、下記の付随の記述に記載されている。本明細書に記載されるものと類似または同等の方法及び材料が本発明の実施または試験において使用されうるが、例示の方法及び材料がここに記載される。本発明の他の特長、目的及び利点は、記載及び特許請求の範囲から明らかになる。本明細書及び添付の特許請求の範囲において、文脈が特に明確に指示しない限り、単数形は複数形も含む。特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で引用される全ての特許及び出版物は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
定義
冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、本開示において、その冠詞の文法的目的語の１つまたは２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を指すために使用される。一例として、「要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの要素または２つ以上の要素を意味する。
用語「及び／または」は、特に示されない限り、本開示において、「及び」あるいは「または」のいずれかを意味するために使用される。
用語「場合により置換されている」は、所定の化学部分（例えば、アルキル基）が、他の置換基（例えば、ヘテロ原子）に結合することができる（しかし、必須ではない）ことを意味すると理解される。例えば、場合により置換されているアルキル基は、完全飽和アルキル鎖（すなわち、純粋な炭化水素）でありうる。あるいは、同じ場合により置換されているアルキル基は、水素とは異なる１つ以上の置換基を有することができる。例えば、鎖に沿った任意の点で、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、または本明細書に記載されている他の任意の置換基に結合することができる。したがって、用語「場合により置換されている」は、所定の化学部分が他の官能基を含有する可能性を有するが、必ずしも任意の更なる官能基を有するわけではないことを意味する。記載される基の任意の置換に使用される適切な置換基としては、限定されることなく、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＯＨ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び−Ｓ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２が挙げられる。置換基は、場合により、それ自体が置換されていてもよい。「場合により置換されている」は、また、本明細書で使用されるとき、置換されていること、または非置換であることを指し、これらの意味は下記に記載されている。
本明細書で使用されるとき、用語「置換されている」は、特定の基または部分が１つ以上の適切な置換基を有し、その置換基が、１つ以上の位置で特定の基または部分に接続しうることを意味する。例えば、シクロアルキルで置換されているアリールは、シクロアルキルが、結合によって、またはアリールと融合して２個以上の共通の原子を共有することによって、アリールの１個の原子に接続していることを示すことができる。
本明細書で使用されるとき、用語「非置換」は、特定の基が置換基を有さないことを意味する。
特に明確に定義されない限り、用語「アリール」は、フェニル、ビフェニル、またはナフチルなどの単環式または二環式基を含む、１〜３つの芳香環を有する環式芳香族炭化水素基を指す。２つの芳香環（二環式など）を含有する場合、アリール基の芳香環は、一点で接合されうる（例えば、ビフェニル）、または縮合されうる（例えば、ナフチル）。アリール基は、場合により、１つ以上の置換基、例えば１〜５つの置換基で任意の結合点において置換されていてもよい。例示的な置換基として、
−Ｈ、−ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＯＨ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び−Ｓ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２が挙げられるが、これらに限定されない。置換基は、場合により、それ自体が置換されていてもよい。更に、２つの縮合環を含有する場合、本明細書で定義されるアリール基は、完全飽和環と縮合した不飽和または部分飽和環を有していてもよい。これらのアリール基の例示的な環系としては、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナレニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフタレニル、テトラヒドロベンゾアヌレニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
特に明確に定義されない限り、「ヘテロアリール」とは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、またはＢから選択される１個以上の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである、５〜２４個の環原子を有する一価単環式または多環式の芳香族ラジカルを意味する。多環式芳香族ラジカルは、２つ以上の縮合環を含み、２つ以上のスピロ縮合環を更に含むことができ、例えば、二環式、三環式、四環式などである。特に明確に定義されない限り、「縮合」とは、２個の環原子を共有する２つの環を意味する。特に明確に定義されない限り、「スピロ縮合」とは、１個の環原子を共有する２つの環を意味する。ヘテロアリールは、本明細書で定義されるとき、ヘテロ原子がＮ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、またはＢから選択される二環式芳香族複素環基も意味する。ヘテロアリールは、本明細書で定義されるとき、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、またはＢから選択される１個以上の環ヘテロ原子を含有する三環式芳香族複素環基も意味する。ヘテロアリールは、本明細書で定義されるとき、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、またはＢから選択される１個以上の環ヘテロ原子を含有する四環式芳香族複素環基も意味する。芳香族ラジカルは、本明細書に記載されている１つ以上の置換基で場合により独立して置換されている。例としては、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、インドリル、チオフェン−２−イル、キノリル、ベンゾピラニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾール、インダゾール、ベンゾイミダゾリル、チエノ［３，２−ｂ］チオフェン、トリアゾリル、トリアジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾリル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インダゾリル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インドリニル、インドリノニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラン、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアジン、キノリニル、イソキノリニル、１，６−ナフチリジニル、ベンゾ［デ］イソキノリニル、ピリド［４，３−ｂ］［１，６］ナフチリジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピラジニル、キナゾリニル、テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、イソインドリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［５，４−ｂ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ピロロ［２，１−ｂ］ピリミジン、ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン、ピリジン−２−オン、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、フロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾチオフェニル、１，５−ナフチリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジン、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ベンゾ［１，２，３］トリアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｂ］［１，２］オキサジニル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｄ］チアゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル、チエノ［２，３−ｂ］ピロリル、３Ｈ−インドリル及びこれらの誘導体が挙げられるがこれらに限定されない。更に、２つ以上の縮合環を含有する場合、本明細書で定義されるヘテロアリール基は、１つ以上の完全不飽和環と縮合した１つ以上の飽和または部分不飽和環を有していてもよい。２つ以上の縮合環を含有するヘテロアリール環系において、飽和または部分不飽和環は、本明細書に記載されている飽和または部分不飽和環と更に縮合していてもよい。更に、３つ以上の縮合環を含有する場合、本明細書で定義されるヘテロアリール基は、スピロ縮合した１つ以上の飽和または部分不飽和環を有していてもよい。本明細書に記載される任意の飽和または部分不飽和環は、場合により１つ以上のオキソで置換されている。これらのヘテロアリール基の例示的な環系として、例えば、インドリニル、インドリノニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラン、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアジン、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、インドリニル、オキシンドリル、インドリル、１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オニル、７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロリジニル、８Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロリジニル、１，５，６，７−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリジニル、７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］ピロリジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オニル、３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オニル、ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オリル、６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］プイロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オニル、または６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オニルが挙げられる。
ハロゲンまたは「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
アルキルとは、１〜１２個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素を指す。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル及びイソヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルコキシ」とは、その鎖に末端「Ｏ」を含有する１〜１２個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素、すなわち、−Ｏ（アルキル）を指す。アルコキシ基の例としては、限定されることなく、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、またはペントキシ基が挙げられる。
「アルケニル」とは、２〜１２個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の不飽和炭化水素を指す。「アルケニル」基は、その鎖に少なくとも１つの二重結合を含有する。アルケニル基の二重結合は、非共役であるか、または他の不飽和基に共役することができる。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、イソ−ブテニル、ペンテニル、またはヘキセニルが挙げられる。アルケニル基は、非置換であっても、置換されていてもよい。アルケニルは、本明細書で定義されるとき、直鎖または分枝鎖でありうる。
「アルキニル」とは、２〜１２個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の不飽和炭化水素を指す。「アルキニル」基は、その鎖に少なくとも１つの三重結合を含有する。アルケニル基の例としては、エチニル、プロパルギル、ｎ−ブチニル、イソ−ブチニル、ペンチニル、またはヘキシニルが挙げられる。アルキニル基は、非置換であっても、置換されていてもよい。
用語「アルキレン」または「アルキレニル」は、二価のアルキルラジカルを指す。上述の一価アルキル基のいずれも、アルキルから第２の水素原子を引き抜くことによってアルキレンとなりうる。本明細書で定義されるとき、アルキレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであってもよい。アルキレンは、更にＣ１〜Ｃ４アルキレンであってもよい。典型的なアルキレン基には、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などが挙げられるが、これらに限定されない。
「シクロアルキル」とは、３〜１８個の炭素原子を含有する単環式飽和炭素環を意味する。シクロアルキル基の例としては、限定されることなく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル、シクロオクタニル、ノルボルニル、ノルボレニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、またはビシクロ［２．２．２］オクテニルが挙げられる。
「シクロアルキルアルキル」とは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で更に置換された３〜２４個の炭素原子を含有する単環式飽和炭素環を意味する。一般に、本明細書に記載されているシクロアルキル基は、以下の式
を呈し、式中、ｍは１〜６の整数であり、ｎは１〜１６の整数である。シクロアルキル環または炭素環は、場合により、任意の結合点で１つ以上の置換基、例えば１〜５つの置換基で置換されていてもよい。置換基は、場合により、それ自体が置換されていてもよい。シクロアルキル基の例として、限定されることなく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル、シクロオクタニル、ノルボルニル、ノルボレニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［２．２．２］オクテニル、デカヒドロナフタレニル、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサ−１，４−ジエニル、シクロヘキサ−１，３−ジエニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、オクタヒドロペンタレニル、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデニル、１，２，３，３ａ−テトラヒドロペンタレニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［２．１．０］ペンタニル、スピロ［３．３］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、６−メチルビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタニル及びその誘導体が挙げられる。
「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」単環は、炭素、及びＮ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、またはＢから選択される１個以上のヘテロ原子を含有し、これらの環は芳香族ではない。ヘテロシクロアルキル環構造は、１つ以上の置換基によって置換されていてもよい。置換基は、場合により、それ自体が置換されていてもよい。ヘテロシクリル環の例としては、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニルＳ−ジオキシド、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、トロパニル、オキサゾリジノニル及びホモトロパニルが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「芳香族」は、４ｎ＋２個の電子を共役系に有する平面環を意味する。本明細書で使用されるとき、「共役系」とは、非局在化電子を有する接続ｐ軌道の系を意味し、この系は孤立電子対を含んでもよい。
用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基が１つ以上のＯＨ基で置換されている、上記に定義されたアルキル基を意味する。ヒドロキシアルキル基の例としては、ＨＯ−ＣＨ２−、ＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−及びＣＨ３−ＣＨ（ＯＨ）−が挙げられる。
用語「ハロアルキル」は、本明細書で使用されるとき、１つ以上のハロゲンで置換されている本明細書で定義されたアルキル基を指す。ハロアルキル基の例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、トリクロロメチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「ハロアルコキシ」は、本明細書で使用されるとき、１つ以上のハロゲンで置換されている本明細書で定義されたアルコキシ基を指す。ハロアルキル基の例として、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、トリクロロメトキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「シアノ」は、本明細書で使用されるとき、三重結合によって窒素原子に結合した炭素原子を有する置換基、すなわち、Ｃ≡Ｎを意味する。
用語「アミン」は、本明細書で使用されるとき、第一級（Ｒ−ＮＨ２、Ｒ≠Ｈ）、第２級（Ｒ２−ＮＨ、Ｒ２≠Ｈ）及び第三級（Ｒ３−Ｎ、Ｒ≠Ｈ）アミンを指す。置換アミンは、少なくとも１個の水素原子が置換基に置き換えられているアミンを意味することが意図される。
用語「アミノ」は、本明細書で使用されるとき、少なくとも１個の窒素原子を含有する置換基を意味する。特に、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）またはアルキルアミノ、−Ｎ（アルキル）２またはジアルキルアミノ、アミド、カルバミド、尿素及びスルファミド置換基が、用語「アミノ」に含まれる。
用語「ジアルキルアミノ」は、本明細書で使用されるとき、両方の水素が本明細書の上記で定義したアルキル基に置き換えられているアミノ基または−ＮＨ２基、すなわち、−Ｎ（アルキル）２を指す。アミノ基のアルキル基は、同じ、または異なるアルキル基でありうる。アルキルアミノ基の例には、ジメチルアミノ（すなわち、−Ｎ（ＣＨ３）２）、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジ−ｎ−ブチルアミノ、ジ−ｓｅｃ−ブチルアミノ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、メチル（エチル）アミノ、メチル（ブチルアミノ）などが挙げられるが、これらに限定されない。
「スピロシクロアルキル」または「スピロシクリル」は、単一の原子を介して接続された両方の環を有するカルボゲン系（ｃａｒｂｏｇｅｎｉｃ）二環式環系を意味する。環は、サイズ及び性質が異なっても、サイズ及び性質が同一であってもよい。例としては、スピロペンタン、スピロヘキサン、スピロヘプタン、スピロオクタン、スピロノナン、またはスピロデカンが挙げられる。スピロ環の一方または両方の環は、炭素環、複素環、芳香環、または複素環の別の環に融合することができる。スピロ環の１個以上の炭素原子は、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、またはＰ）で置換されうる。（Ｃ３〜Ｃ１２）スピロシクロアルキルは、３〜１２個の炭素原子を含有するスピロ環である。１個以上の炭素原子は、ヘテロ原子で置換されうる。
用語「スピロヘテロシクロアルキル」または「スピロヘテロシクリル」は、少なくとも１つの環が複素環である（例えば、少なくとも１つの環がフラニル、モルホリニル、またはピペリジニルである）スピロ環を意味することが理解される。
用語「溶媒和物」は、溶質及び溶媒によって形成される様々な化学量論の複合体を指す。本発明の目的において、そのような溶媒は溶質の生物学的活性を妨げないものでありうる。適切な溶媒の例としては、水、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ及びＡｃＯＨが挙げられるが、これらに限定されない。水が溶媒分子である溶媒和物は、典型的には水和物と呼ばれる。水和物としては、化学量論量の水を含有する組成物、ならびに様々な量の水を含有する組成物が挙げられる。
用語「異性体」は、同じ組成及び分子量を有するが、物理的及び／または化学的特性の点で異なる化合物を指す。この構造的差異は、構成（幾何異性体）または偏光平面を回転させる能力（立体異性体）でありうる。立体異性体に関して、式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有してもよく、ラセミ体、ラセミ混合物及び個別の鏡像異性体またはジアステレオマーとして生じてもよい。
本発明は、また、同位体標識された式Ｉの化合物（例えば、２Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）も考慮する。重水素化（すなわち、２ＨまたはＤ）及び炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さ及び検出可能性に関して特に好ましい。重水素などのより重い同位体での更なる置換は、より大きな代謝安定性から生じるある特定の治療利益（例えば、インビボでの半減期の増加または必要な投与量の減少）をもたらすことがあり、したがって、いくつかの状況では好ましいことがある。同位体標識された式Ｉの化合物は、一般に、非同位体標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いることにより、本明細書における下記のスキーム及び／または実施例に開示されている手順と類似する手順に従って調製することができる。
本開示は、有効量の開示される化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物も含む。代表的な「薬学的に許容される塩」としては、例えば、酢酸塩、アムソン酸塩（４，４−ジアミノスチルベン−２，２−ジスルホネート）、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カルシウム、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マグネシウム、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド及び吉草酸塩などの水溶性及び水不溶性塩が挙げられる。
「患者」または「対象」とは、哺乳動物、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、またはサル、チンパンジー、ヒヒ、もしくはアカゲザルなど非ヒト霊長類である。
「有効量」とは、化合物に関連して使用される場合、本明細書に記載されている対象の疾患を治療または予防するのに有効な量である。
用語「担体」は、本開示で使用されるとき、担体、賦形剤及び希釈剤を包含し、対象のある臓器または身体の一部から別の臓器または身体の一部への医薬品の運搬または輸送に関与する材料、組成物、または液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒などのビヒクル、または封入材料を意味する。
対象に関して「治療」という用語は、対象の障害の少なくとも１つの症状の改善を指す。治療には、障害の治癒、改善、または少なくとも部分的な回復が挙げられる。
用語「障害」は、特に示されない限り、本開示において、疾患、状態、または疾病という用語を意味するために使用され、それらの用語と交換可能に使用される。
用語「投与する」、「投与すること」、または「投与」は、本開示で使用されるとき、開示される化合物または開示される化合物の薬学的に許容される塩または組成物を対象に直接投与すること、あるいは対象の身体に当量の活性化合物を形成しうる、その化合物のプロドラッグ誘導体もしくは類似体またはその化合物の薬学的に許容される塩または組成物を対象に投与することのいずれかを指す。
用語「プロドラッグ」は、本開示で使用されるとき、インビボで代謝手段（例えば、加水分解）により開示される化合物に変換可能な化合物を意味する。
本発明は、ＰＩ５Ｐ４Ｋを阻害することができ、ＰＩ５Ｐ４Ｋ酵素の調節に関連する疾患及び障害の治療に有用である化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体に関する。本発明は、ＰＩ５Ｐ４Ｋを阻害することに有用である化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体に更に関する。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の構造を有し、
（Ｉａ）
式中、
は、任意の二重結合を表す。
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｂ）の構造を有し、
（Ｉｂ）
式中、
は、環に部分不飽和または芳香族性を付与する任意の二重結合を表す。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｃ）の構造を有し、
（Ｉｃ）
式中、Ｙは、Ｃ（Ｒ５）またはＮである。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｄ）の構造を有し、
（Ｉｄ）
式中、
ａ、ｂ、ｃ及びｄは、それぞれ独立してＣまたはＮであり、ａ、ｂ、ｃ及びｄのうちの少なくとも１つがＮであり、ａ、ｂ、ｃ及びｄのうちの２つ以下がＮであり、
Ｘ３及びＹ３は、それぞれ独立して、−Ｏ−、−ＣＨ２−、または−Ｎ（Ｒ８）−であり、
ρは、１、２、または３である。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｅ）の構造を有し、
（Ｉｅ）
式中、
は、任意の二重結合を表し、
ａ、ｂ、ｃ及びｄは、それぞれ独立してＣまたはＮであり、ａ、ｂ、ｃ及びｄのうちの少なくとも１つがＮであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅのうちの２つ以下がＮであり、
Ｘ４及びＺ１は、それぞれ独立して、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１５）−、または−Ｃ（Ｒ１５）（Ｒ１５）−であり、
ωは、１、２、または３である。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｆ）の構造を有し、
（Ｉｆ）
式中、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅは、それぞれ独立してＣまたはＮであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅのうちの少なくとも１つがＮであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅのうちの２つ以下がＮであり、
ρは、１、２、または３である。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｇ）の構造を有し、
（Ｉｇ）
式中、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅは、それぞれ独立してＣまたはＮであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅのうちの少なくとも１つがＮであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅのうちの２つ以下がＮであり、
λは、１、２、または３である。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｈ）の構造を有し、
（Ｉｈ）
式中、
は、任意の二重結合を表し、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅは、それぞれ独立してＣまたはＮであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅのうちの少なくとも１つがＮであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅのうちの２つ以下がＮであり、
Ｙ４は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１２）−、または−Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１２）−であり、
φは、０、１、または２である。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｉ）の構造を有し、
（Ｉｉ）
式中、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅは、それぞれ独立してＣまたはＮであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅのうちの少なくとも１つがＮであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅのうちの２つ以下がＮである。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＪ）の構造を有し、
（Ｉｊ）
式中、
Ｙは、Ｃ（Ｒ５）またはＮである。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｋ）の構造を有し、
（Ｉｋ）
式中、
ａ、ｂ、ｃ及びｄは、それぞれ独立してＣまたはＮであり、ａ、ｂ、ｃ及びｄのうちの少なくとも１つがＮであり、ａ、ｂ、ｃ及びｄのうちの２つ以下がＮであり、
Ｘ３及びＹ３は、それぞれ独立して、−Ｏ−、−ＣＨ２−、または−Ｎ（Ｒ８）−であり、
ρは、１、２、または３である。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｌ）の構造を有し、
（Ｉｌ）
式中、
は、任意の二重結合を表し、
ａ、ｂ、ｃ及びｄは、それぞれ独立してＣまたはＮであり、ａ、ｂ、ｃ及びｄのうちの少なくとも１つがＮであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅのうちの２つ以下がＮであり、
Ｘ４及びＺ１は、それぞれ独立して、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１５）−、または−Ｃ（Ｒ１５）（Ｒ１５）−であり、
ωは、１、２、または３である。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｍ）の構造を有し、
（Ｉｍ）
式中、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅは、それぞれ独立してＣまたはＮであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅのうちの少なくとも１つがＮであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅのうちの２つ以下がＮであり、
ρは、１、２、または３である。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｎ）の構造を有し、
（Ｉｎ）
式中、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅは、それぞれ独立してＣまたはＮであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅのうちの少なくとも１つがＮであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅのうちの２つ以下がＮであり、
λは、１、２、または３である。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｏ）の構造を有し、
（Ｉｏ）
式中、
は、任意の二重結合を表し、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅは、それぞれ独立してＣまたはＮであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅのうちの少なくとも１つがＮであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅのうちの２つ以下がＮであり、
Ｙ４は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１２）−、または−Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１２）−であり、
φは、０、１、または２である。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｐ）の構造を有し、
（Ｉｐ）
式中、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅは、それぞれ独立してＣまたはＮであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅのうちの少なくとも１つがＮであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅのうちの２つ以下がＮである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、またはヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、Ｒ７で場合により置換されている。別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、またはヘテロアリールである。別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、または−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３である。別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３である。別の実施形態において、Ｒ１はヘテロアリールである。別の実施形態において、Ｒ１はヘテロアリールであり、ヘテロアリールは場合によりＲ７で置換されている。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｗは、Ｃ（Ｒ６）またはＮである。別の実施形態において、ＷはＣ（Ｒ６）である。別の実施形態において、ＷはＮである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ａは、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ４〜８シクロアルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、スピロヘテロシクリル、ヘテロシクリル、または６員ヘテロアリールである。別の実施形態において、Ａは、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ４〜８シクロアルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、または６員ヘテロアリールである。別の実施形態において、Ａは、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ４〜８シクロアルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、またはヘテロシクリルである。別の実施形態において、Ａは、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ４〜８シクロアルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、またはアリールである。別の実施形態において、Ａは、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ４〜８シクロアルケニル、またはＣ２〜６アルキニルである。別の実施形態において、Ａは、Ｃ３〜８シクロアルキル、またはＣ４〜８シクロアルケニルである。別の実施形態において、ＡはＣ３〜８シクロアルキルである。別の実施形態において、ＡはＣ４〜８シクロアルケニルである。別の実施形態において、ＡはＣ２〜６アルキニルである。別の実施形態において、Ａはスピロヘテロシクリルである。別の実施形態において、Ａはアリールである。別の実施形態において、Ａはヘテロシクリルである。別の実施形態において、Ａは６員ヘテロアリールである。別の実施形態において、Ａは、１つ以上のＲ５で場合により置換されているＣ３〜８シクロアルキルである。別の実施形態において、Ａは、１つ以上のＲ５で場合により置換されているＣ４〜８シクロアルケニルである。別の実施形態において、Ａは、１つ以上のＲ５で場合により置換されているＣ２〜６アルキニルである。別の実施形態において、Ａは、１つ以上のＲ５で場合により置換されているスピロヘテロシクリルである。別の実施形態において、Ａは、１つ以上のＲ５で場合により置換されているアリールである。別の実施形態において、Ａは、１つ以上のＲ５で場合により置換されているヘテロシクリルである。別の実施形態において、Ａは、１つ以上のＲ５で場合により置換されている６員ヘテロアリールである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｂは、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである。１つの実施形態において、Ｂはヘテロシクリルである。１つの実施形態において、Ｂはヘテロアリールである。１つの実施形態において、Ｂは、１つ以上のＲ７で場合により置換されているヘテロシクリルである。１つの実施形態において、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ１はＣ（Ｒ５）である。１つの実施形態において、Ｘ１はＣ（Ｒ５）である。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ５）またはＮである。１つの実施形態において、Ｘ２はＣ（Ｒ５）である。１つの実施形態において、Ｘ２はＮである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニルである。別の実施形態において、Ｒ２はＣ１〜６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２はＣ２〜６アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ２はＣ２〜６アルキニルである。別の実施形態において、Ｒ２は、１つ以上のＲ４で場合により置換されているＣ１〜６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２は、１つ以上のＲ４で場合により置換されているＣ２〜６アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ２は、１つ以上のＲ４で場合により置換されているＣ２〜６アルキニルである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニルである。別の実施形態において、Ｒ３は−Ｈである。別の実施形態において、Ｒ３はＣ１〜６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ３はＣ２〜６アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ３はＣ２〜６アルキニルである。別の実施形態において、Ｒ３は、１つ以上のＲ４で場合により置換されているＣ１〜６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ３は、１つ以上のＲ４で場合により置換されているＣ２〜６アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ３は、１つ以上のＲ４で場合により置換されているＣ２〜６アルキニルである。
式Ｉの化合物の他の実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と一緒になる場合、複素環を形成する。別の実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と一緒になる場合、１つ以上のＲ４で場合により置換されている複素環を形成する。
式Ｉの化合物の他の実施形態において、Ｒ４は、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ヘテロシクリルは、１つ以上のＲ７で場合により置換されている。別の実施形態において、Ｒ４は、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはアリールである。別の実施形態において、Ｒ４は、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、またはヘテロシクリルである。別の実施形態において、Ｒ４は、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、またはＣ３〜８シクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ４は、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルコキシである。別の実施形態において、Ｒ４は、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、またはＣ１〜６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ４は、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、または−ＣＮである。別の実施形態において、Ｒ４は、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２である。別の実施形態において、Ｒ４は、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＮＨ２である。別の実施形態において、Ｒ４は、−Ｈ、ハロゲン、または−ＯＨである。別の実施形態において、Ｒ４は、−Ｈまたはハロゲンである。別の実施形態において、Ｒ４は−Ｈである。別の実施形態において、Ｒ４はハロゲンである。別の実施形態において、Ｒ４は−ＯＨである。別の実施形態において、Ｒ４は−ＮＨ２である。別の実施形態において、Ｒ４は−ＮＯ２である。別の実施形態において、Ｒ４は−ＣＮである。別の実施形態において、Ｒ４はＣ１〜６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ４はＣ１〜６アルコキシである。別の実施形態において、Ｒ４はＣ３〜８シクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ４はヘテロシクリルである。別の実施形態において、Ｒ４はアリールである。別の実施形態において、Ｒ４はヘテロアリールである。別の実施形態において、Ｒ４は、Ｒ７で場合により置換されているヘテロシクリルである。別の実施形態において、Ｒ４は、１つ以上のＲ７で場合により置換されている、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。別の実施形態において、Ｒ４は、１つ以上のＲ７で場合により置換されているアルキルである。別の実施形態において、Ｒ４は、１つ以上のＲ７で置換されているアルコキシである。別の実施形態において、Ｒ４は、１つ以上のＲ７で場合により置換されているシクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ４は、１つ以上のＲ７で場合により置換されているアリールである。別の実施形態において、Ｒ４は、１つ以上のＲ７で場合により置換されているヘテロアリールである。
式Ｉの化合物の他の実施形態において、Ｒ５は、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、メトキシ、−ＯＣ３〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。別の実施形態において、Ｒ５は、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはアリールである。別の実施形態において、Ｒ５は、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、またはヘテロシクリルである。別の実施形態において、Ｒ５は、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、またはＣ３〜８シクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ５は、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルコキシである。別の実施形態において、Ｒ５は、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ５は、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＣＮである。別の実施形態において、Ｒ５は、−Ｈ、ハロゲン、または−ＮＯ２である。別の実施形態において、Ｒ５は、−Ｈ、ハロゲン、または−ＯＨである。別の実施形態において、Ｒ５は、−Ｈ、ハロゲン、または−ＯＨである、別の実施形態において、Ｒ５は、−Ｈまたはハロゲンである。別の実施形態において、Ｒ５は−Ｈである。別の実施形態において、Ｒ５はハロゲンである。別の実施形態において、Ｒ５は−ＯＨである。別の実施形態において、Ｒ５は−ＣＮである。別の実施形態において、Ｒ５はＣ１〜６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ５はＣ１〜６アルコキシである。別の実施形態において、Ｒ５はＣ３〜８シクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ５はヘテロシクリルである。別の実施形態において、Ｒ５はアリールである。別の実施形態において、Ｒ５はヘテロアリールである。
式Ｉの化合物の他の実施形態において、Ｒ６は、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｃ３〜８シクロアルキル、またはＣ１〜６アルキルである。式Ｉの化合物の他の実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｃ３〜８シクロアルキル、またはＣ１〜６アルキルであり、アルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルは、１つ以上の−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２で場合により置換されている。式Ｉの化合物の他の実施形態において、Ｒ６は、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、またはＣ１〜６アルキルである。式Ｉの化合物の他の実施形態において、Ｒ６は、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＣ１〜６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ６は、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。別の実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、または−ＣＯ２Ｈである。別の実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、またはＣＮである。別の実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、ＮＨ２、またはＮＯ２である。別の実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、またはＮＨ２である。別の実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、または−ＯＨである。別の実施形態において、Ｒ６は、Ｈまたはハロゲンである。別の実施形態において、Ｒ６はＨである。別の実施形態において、Ｒ６はハロゲンである。別の実施形態において、Ｒ６は−ＯＨである。別の実施形態において、Ｒ６はＮＨ２である。別の実施形態において、Ｒ６はＮＯ２である。別の実施形態において、Ｒ６はＣＮである。別の実施形態において、Ｒ６はＣ１〜６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ６は−ＣＯ２Ｈである。別の実施形態において、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。別の実施形態において、Ｒ６は、−ＯＨで置換されているＣ１〜６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルコキシで置換されているＣ１〜６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１〜６シクロアルキルで置換されているＣ１〜６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ６は、−ＮＨ２で置換されているＣ１〜６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ６は、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）で置換されているＣ１〜６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ６は、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２で置換されているＣ１〜６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ６は、−ＯＨで置換されているＣ１〜６アルコキシである。別の実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルコキシで置換されているＣ１〜６アルコキシである。別の実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１〜６シクロアルキルで置換されているＣ１〜６アルコキシである。別の実施形態において、Ｒ６は、−ＮＨ２で置換されているＣ１〜６アルコキシである。別の実施形態において、Ｒ６は、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）で置換されているＣ１〜６アルコキシである。別の実施形態において、Ｒ６は、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２で置換されているＣ１〜６アルコキシである。別の実施形態において、Ｒ６は、−ＯＨで置換されているヘテロシクリルである。別の実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルコキシで置換されているヘテロシクリルである。別の実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１〜６シクロアルキルで置換されているヘテロシクリルである。別の実施形態において、Ｒ６は、−ＮＨ２で置換されているヘテロシクリルである。別の実施形態において、Ｒ６は、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）で置換されているヘテロシクリルである。別の実施形態において、Ｒ６は、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２で置換されているヘテロシクリルである。別の実施形態において、Ｒ６は、−ＯＨで置換されているシクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルコキシで置換されているシクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１〜６シクロアルキルで置換されているシクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ６は、−ＮＨ２で置換されているシクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ６は、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）で置換されているシクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ６は、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２で置換されているシクロアルキルである。
式Ｉの化合物の他の実施形態において、Ｒ５及びＲ６は、隣接炭素にある場合及びそれらがそれぞれ結合する炭素原子と一緒になる場合、５員〜６員のヘテロアリール環を形成する。別の実施形態において、Ｒ５及びＲ６は、隣接炭素にある場合及びそれらがそれぞれ結合する炭素原子と一緒になる場合、５員ヘテロアリール環を形成する。別の実施形態において、Ｒ５及びＲ６は、隣接炭素にある場合及びそれらがそれぞれ結合する炭素原子と一緒になる場合、６員ヘテロアリール環を形成する。
式Ｉの化合物の他の実施形態において、Ｒ７は、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。別の実施形態において、Ｒ７は、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはアリールである。別の実施形態において、Ｒ７は、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、またはヘテロシクリルである。別の実施形態において、Ｒ７は、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、またはＣ３〜８シクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ７は、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルコキシである。別の実施形態において、Ｒ７は、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、オキソ、またはＣ１〜６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ７は、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、またはオキソである。別の実施形態において、Ｒ７は、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、またはオキソである。別の実施形態において、Ｒ７は、−Ｈ、ハロゲン、または−ＯＨである。別の実施形態において、Ｒ７は、−Ｈまたはハロゲンである。別の実施形態において、Ｒ７は−Ｈである。別の実施形態において、Ｒ７はハロゲンである。別の実施形態において、Ｒ７は−ＯＨである。別の実施形態において、Ｒ７はオキソである。別の実施形態において、Ｒ７はＣ１〜６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ７はＣ１〜６アルコキシである。別の実施形態において、Ｒ７はＣ３〜８シクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ７はヘテロシクリルである。別の実施形態において、Ｒ７はアリールである。別の実施形態において、Ｒ７はヘテロアリールである。別の実施形態において、Ｒ７は、１つ以上のＲ１４で場合により置換されているＣ１〜６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ７は、１つ以上のＲ１４で場合により置換されているＣ１〜６アルコキシである。別の実施形態において、Ｒ７は、１つ以上のＲ１４で場合により置換されているＣ３〜８シクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ７は、１つ以上のＲ１４で場合により置換されているヘテロシクリルである。別の実施形態において、Ｒ７は、１つ以上のＲ１４で場合により置換されているアリールである。別の実施形態において、Ｒ７は、１つ以上のＲ１４で場合により置換されているヘテロアリールである。
式Ｉの化合物の他の実施形態において、Ｒ８は、Ｈ、−ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ９−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）である。別の実施形態において、Ｒ８はＨである。別の実施形態において、Ｒ８は−ＣＮである。別の実施形態において、Ｒ８はオキソである。別の実施形態において、Ｒ８はＣ１〜６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ８はヘテロシクリルである。別の実施形態において、Ｒ８はアリールである。別の実施形態において、Ｒ８はヘテロアリールである。別の実施形態において、Ｒ８は−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である。別の実施形態において、Ｒ８は−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０である。別の実施形態において、Ｒ８は−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）である。別の実施形態において、Ｒ８は−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０である。別の実施形態において、Ｒ８は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０である。別の実施形態において、Ｒ８はＣ（Ｏ）Ｒ９である。別の実施形態において、Ｒ８は、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）である。別の実施形態において、Ｒ８は−ＯＲ１０である。別の実施形態において、Ｒ８は−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３である。別の実施形態において、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）である。別の実施形態において、Ｒ８は、１つ以上のＲ１５で場合により置換されているＣ１〜６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ８は、１つ以上のＲ１５で場合により置換されているＣ３〜８シクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ８は、１つ以上のＲ１５で場合により置換されているヘテロシクリルである。別の実施形態において、Ｒ８は、１つ以上のＲ１５で場合により置換されているアリールである。別の実施形態において、Ｒ８は、１つ以上のＲ１５で場合により置換されているヘテロアリールである。
式Ｉの化合物の他の実施形態において、Ｒ８基は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ８基は、それらが結合する原子と一緒になってＣ３〜６シクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ８基は、それらが結合する原子と一緒になってＣ５〜６スピロシクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ８基は、それらが結合する原子と一緒になってスピロヘテロシクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ８基は、それらが結合する原子と一緒になってヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ８基は、それらが結合する原子と一緒になってアリールを形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ８基は、それらが結合する原子と一緒になってヘテロアリールを形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ８基は、それらが結合する原子と一緒になって、１つ以上のＲ１５で場合により置換されているＣ３〜６シクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ８基は、それらが結合する原子と一緒になって、１つ以上のＲ１５で場合により置換されているＣ５〜６スピロシクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ８基は、それらが結合する原子と一緒になって、１つ以上のＲ１５で場合により置換されているスピロヘテロシクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ８基は、それらが結合する原子と一緒になって、１つ以上のＲ１５で場合により置換されているヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ８基は、それらが結合する原子と一緒になって、１つ以上のＲ２４で場合により置換されているアリールを形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ８基は、それらが結合する原子と一緒になって、１つ以上のＲ２４で場合により置換されているヘテロアリールを形成する。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ９は、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである。別の実施形態において、Ｒ９は−Ｈである。別の実施形態において、Ｒ９はＣ１〜６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ９はＣ２〜６アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ９はＣ２〜６アルキニルである。別の実施形態において、Ｒ９はＣ３〜８シクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ９はヘテロシクリルである。別の実施形態において、Ｒ９はアリールである。別の実施形態において、Ｒ９はヘテロアリールである。別の実施形態において、Ｒ９は、１つ以上のＲ１１で場合により置換されているＣ１〜６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ９は、１つ以上のＲ１１で場合により置換されているＣ２〜６アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ９は、１つ以上のＲ１１で場合により置換されているＣ２〜６アルキニルである。別の実施形態において、Ｒ９は、１つ以上のＲ１１で場合により置換されているＣ３〜８シクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ９は、１つ以上のＲ１１で場合により置換されているヘテロシクリルである。別の実施形態において、Ｒ９は、１つ以上のＲ１１で場合により置換されているアリールである。別の実施形態において、Ｒ９は、１つ以上のＲ１１で場合により置換されているヘテロアリールである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１０は、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである。別の実施形態において、Ｒ１０は−Ｈである。別の実施形態において、Ｒ１０はＣ１〜６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１０はＣ２〜６アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ１０はＣ２〜６アルキニルである。別の実施形態において、Ｒ１０はＣ３〜８シクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ１０はヘテロシクリルである。別の実施形態において、Ｒ１０はアリールである。別の実施形態において、Ｒ１０はヘテロアリールである。別の実施形態において、Ｒ１０は、１つ以上のＲ１１で場合により置換されているＣ１〜６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１０は、１つ以上のＲ１１で場合により置換されているＣ２〜６アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ１０は、１つ以上のＲ１１で場合により置換されているＣ２〜６アルキニルである。別の実施形態において、Ｒ１０は、１つ以上のＲ１１で場合により置換されているＣ３〜８シクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ１０は、１つ以上のＲ１１で場合により置換されているヘテロシクリルである。別の実施形態において、Ｒ１０は、１つ以上のＲ１１で場合により置換されているアリールである。別の実施形態において、Ｒ１０は、１つ以上のＲ１１で場合により置換されているヘテロアリールである。
式Ｉの化合物の他の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０は、それらがそれぞれ結合する原子と一緒になる場合、複素環を形成する。別の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０は、それらがそれぞれ結合する原子と一緒になる場合、１つ以上のＲ１２で場合により置換されている複素環を形成する。
式Ｉの化合物の他の実施形態において、Ｒ１１は、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、オキソ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２５）、−ＯＲ２３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２３）である。別の実施形態において、Ｒ１１は−Ｈである。別の実施形態において、Ｒ１１はハロゲンである。別の実施形態において、Ｒ１１は−ＣＮである。別の実施形態において、Ｒ１１はオキソである。別の実施形態において、Ｒ１１は−ＯＨである。別の実施形態において、Ｒ１１は−Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２５）である。別の実施形態において、Ｒ１１は−ＯＲ２３である。別の実施形態において、Ｒ１１はＣ１〜６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１１はＣ１〜６アルコキシである。別の実施形態において、Ｒ１１はＣ３〜８シクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ１１はヘテロシクリルである。別の実施形態において、Ｒ１１はヘテロアリールである。別の実施形態において、Ｒ１１はアリールである。別の実施形態において、Ｒ１１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７である。別の実施形態において、Ｒ１１は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７である。別の実施形態において、Ｒ１１は−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７である。別の実施形態において、Ｒ１１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２３）である。別の実施形態において、Ｒ１１は、１つ以上のＲ１７で場合により置換されているＣ１〜６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１１は、１つ以上のＲ１７で場合により置換されているＣ１〜６アルコキシである。別の実施形態において、Ｒ１１は、１つ以上のＲ１７で場合により置換されているＣ３〜８シクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ１１は、１つ以上のＲ１７で場合により置換されているヘテロシクリルである。別の実施形態において、Ｒ１１はヘテロアリールである。別の実施形態において、Ｒ１１は、１つ以上のＲ１７で場合により置換されているアリールである。別の実施形態において、Ｒ１１は、１つ以上のＲ１７で場合により置換されているヘテロシクリルである。
式Ｉの化合物の他の実施形態において、各Ｒ１２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、オキソ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、複素環、−（Ｃ１〜６アルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜アルキル）−複素環、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル、または−（Ｃ１〜６アルキル）−アリールである。別の実施形態において、Ｒ１２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１である。別の実施形態において、Ｒ１２は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３である。別の実施形態において、Ｒ１２はオキソである。別の実施形態において、Ｒ１２は−ＯＨである。別の実施形態において、Ｒ１２はＣ１〜６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１２は複素環である。別の実施形態において、Ｒ１２は−（Ｃ１〜６アルキル）−ヘテロアリールである。別の実施形態において、Ｒ１２は−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ１２は−（Ｃ１〜６アルキル）−アリールである。別の実施形態において、Ｒ１２は、１つ以上のＲ１８で場合により置換されているＣ１〜６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１２は、１つ以上のＲ１８で場合により置換されている複素環である。別の実施形態において、Ｒ１２は、１つ以上のＲ１８で場合により置換されている−（Ｃ１〜６アルキル）−ヘテロアリールである。別の実施形態において、Ｒ１２は、１つ以上のＲ１８で場合により置換されている−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ１２は、１つ以上のＲ１８で場合により置換されている−（Ｃ１〜６アルキル）−アリールである。
式Ｉの化合物の他の実施形態において、２つのＲ１２は、それらが結合する原子と一緒になってアリール環を形成する。別の実施形態において、２つのＲ１２は、それらが結合する原子と一緒になって、１つ以上のＲ１８で場合により置換されているアリール環を形成する。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１３は、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、またはヘテロアリールである。別の実施形態において、Ｒ１３はアリールである。別の実施形態において、Ｒ１３はヘテロシクリルである。別の実施形態において、Ｒ１３はＣ３〜８シクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ１３はヘテロアリールである。別の実施形態において、Ｒ１３は、１つ以上のＲ１９で場合により置換されているアリールである。別の実施形態において、Ｒ１３は、１つ以上のＲ２０で場合により置換されているヘテロシクリルである。別の実施形態において、Ｒ１３は、１つ以上のＲ２０で場合により置換されているＣ３〜８シクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ１３は、１つ以上のＲ１９で場合により置換されているヘテロアリールである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１４は、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。別の実施形態において、Ｒ１４は−Ｈである。別の実施形態において、Ｒ１４はハロゲンである。別の実施形態において、Ｒ１４は−ＣＮである。別の実施形態において、Ｒ１４はＮＯ２である。別の実施形態において、Ｒ１４は−ＯＨである。別の実施形態において、Ｒ１４は−ＮＨ２である。別の実施形態において、Ｒ１４はＣ１〜６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１４はＣ３〜８シクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ１４はヘテロシクリルである。別の実施形態において、Ｒ１４はアリールである。別の実施形態において、Ｒ１４はヘテロアリールである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１５は、Ｈ、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２３）、−（ＣＨ２）Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−ＳＯ２Ｒ２３、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−Ａｒ−Ｎ（Ｒ２３）−Ｇ、または−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−Ａｒ−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−Ｇである。１つの実施形態において、Ｒ１５はＨである。１つの実施形態において、Ｒ１５はハロゲンである。１つの実施形態において、Ｒ１５はオキソである。１つの実施形態において、Ｒ１５は−ＯＨである。１つの実施形態において、Ｒ１５は−ＮＨ２である。１つの実施形態において、Ｒ１５は−ＮＯ２である。１つの実施形態において、Ｒ１５はＣ１〜６アルキルである。１つの実施形態において、Ｒ１５はＣ１〜６アルコキシである。１つの実施形態において、Ｒ１５はＣ３〜８シクロアルキルである。１つの実施形態において、Ｒ１５はヘテロシクリルである。１つの実施形態において、Ｒ１５はアリールである。１つの実施形態において、Ｒ１５はヘテロアリールである。１つの実施形態において、Ｒ１５は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２３）である。１つの実施形態において、Ｒ１５は−（ＣＨ２）Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３である。１つの実施形態において、Ｒ１５は−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３である。１つの実施形態において、Ｒ１５は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３である。１つの実施形態において、Ｒ１５は−ＳＯ２Ｒ２３である。１つの実施形態において、Ｒ１５は−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−Ａｒ−Ｎ（Ｒ２３）−Ｇである。１つの実施形態において、Ｒ１５は−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−Ａｒ−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−Ｇである。１つの実施形態において、Ｒ１５は、１つ以上のＲ２３で場合により置換されているＣ１〜６アルキルである。１つの実施形態において、Ｒ１５は、１つ以上のＲ２３で場合により置換されているＣ１〜６アルコキシである。１つの実施形態において、Ｒ１５は、１つ以上のＲ２３で場合により置換されているＣ３〜８シクロアルキルである。１つの実施形態において、Ｒ１５は、１つ以上のＲ２３で場合により置換されているヘテロシクリルである。１つの実施形態において、Ｒ１５は、１つ以上のＲ２３で場合により置換されているアリールである。１つの実施形態において、Ｒ１５は、１つ以上のＲ２３で場合により置換されているヘテロアリールである。
式Ｉの化合物の他の実施形態において、２つのＲ１５基は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ５〜６スピロシクロアルキルを形成する。別の実施形態において、２つのＲ１５基は、それらが結合する原子と一緒になってＣ３〜６シクロアルキルを形成する。別の実施形態において、２つのＲ１５基は、それらが結合する原子と一緒になってＣ５〜６スピロシクロアルキルを形成する。別の実施形態において、２つのＲ１５は、隣接原子にある場合それらがそれぞれ結合する原子と一緒になって複素環を形成することができる。別の実施形態において、２つのＲ１５は、隣接原子にある場合それらがそれぞれ結合する原子と一緒になって１つ以上のＲ１６で置換されている複素環を形成することができる。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ａｒはアリールである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｇは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２３）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２３）である。１つの実施形態において、ＧはＨである。１つの実施形態において、ＧはＣ１〜６アルキルである。１つの実施形態において、ＧはＣ１〜６アルコキシである。１つの実施形態において、ＧはＣ２〜６アルケニルである。１つの実施形態において、ＧはＣ２〜６アルキニルである。１つの実施形態において、ＧはＣ３〜８シクロアルキルである。１つの実施形態において、Ｇはヘテロシクリルである。１つの実施形態において、Ｇはアリールである。１つの実施形態において、Ｇはヘテロアリールである。１つの実施形態において、Ｇは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３である。１つの実施形態において、Ｇは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２３）である。１つの実施形態において、Ｇは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２３）である。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、またはオキソである。別の実施形態において、Ｒ１６はＣ１〜６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１６はＣ３〜８シクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ１６は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３である。別の実施形態において、Ｒ１６は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３である。別の実施形態において、Ｒ１６は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３である。別の実施形態において、Ｒ１６はオキソである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１７は、−Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヘテロアリール、アリール、−Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２３）、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２３）、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−Ｕ−Ｚ、または−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−Ｕ−Ｎ（Ｒ２３）−Ｚである。１つの実施形態において、Ｒ１７は、−Ｈである。１つの実施形態において、Ｒ１７は−ＣＮである。１つの実施形態において、Ｒ１７はＣ１〜６アルキルである。１つの実施形態において、Ｒ１７はＣ１〜６アルコキシである。１つの実施形態において、Ｒ１７はヘテロアリールである。１つの実施形態において、Ｒ１７はアリールである。１つの実施形態において、Ｒ１７は−Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２３）である。１つの実施形態において、Ｒ１７は−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３である。１つの実施形態において、Ｒ１７は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２３）である。１つの実施形態において、Ｒ１７は−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２３である。１つの実施形態において、Ｒ１７は−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−Ｕ−Ｚである。１つの実施形態において、Ｒ１７は−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−Ｕ−Ｎ（Ｒ２３）−Ｚである。
式Ｉの化合物の他の実施形態において、Ｚは、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または−Ｃ（Ｏ）−Ｕ−Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２３）である。１つの実施形態において、Ｚは−Ｈである。１つの実施形態において、ＺはＣ１〜６アルキルである。１つの実施形態において、ＺはＣ１〜６アルコキシである。１つの実施形態において、ＺはＣ２〜６アルケニルである。１つの実施形態において、ＺはＣ２〜６アルキニルである。１つの実施形態において、ＺはＣ３〜８シクロアルキルである。１つの実施形態において、Ｚはヘテロシクリルである。１つの実施形態において、Ｚはアリールである。１つの実施形態において、Ｚはヘテロアリールである。１つの実施形態において、Ｚは−Ｃ（Ｏ）−Ｕ−Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２３）である。
式Ｉの化合物の他の実施形態において、Ｕは、−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｐ−Ａｒ−、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−、またはヘテロシクリルである。１つの実施形態において、Ｕは−（ＣＨ２）ｐ−である。１つの実施形態において、Ｕは−（ＣＨ２）ｐ−Ａｒ−である。１つの実施形態において、Ｕは−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−である。１つの実施形態において、Ｕはヘテロシクリルである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１８は、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール、−ＯＲ２３、−Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２３）、または−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−Ｖ−Ｎ（Ｒ２３）−Ｅである。別の実施形態において、Ｒ１８はＣ１〜６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１８はヘテロアリールである。別の実施形態において、Ｒ１８はヘテロシクリルである。別の実施形態において、Ｒ１８はシクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ１８はアリールである。別の実施形態において、Ｒ１８は−ＯＲ２３である。別の実施形態において、Ｒ１８は−Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２３）である。別の実施形態において、Ｒ１８は−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−Ｖ−Ｎ（Ｒ２３）−Ｅである。別の実施形態において、Ｒ１８は、１つ以上のＲ１９で場合により置換されているＣ１〜６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１８は、１つ以上のＲ１９で場合により置換されているヘテロアリールである。別の実施形態において、Ｒ１８は、１つ以上のＲ１９で場合により置換されているヘテロシクリルである。別の実施形態において、Ｒ１８は、１つ以上のＲ１９で場合により置換されているシクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ１８は、１つ以上のＲ１９で場合により置換されているアリールである。
式Ｉの化合物の他の実施形態において、Ｖは、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ−、または−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎ−である。１つの実施形態において、Ｖは−（ＣＨ２）ｎ−である。１つの実施形態において、Ｖは−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ−である。１つの実施形態において、Ｖは−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎ−である。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｅは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｖ−Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２３）である。１つの実施形態において、ＥはＨである。１つの実施形態において、ＥはＣ１〜６アルキルである。１つの実施形態において、Ｅは−Ｃ（Ｏ）−Ｖ−Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２３）である。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１９は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＯＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−Ｑ−Ｎ（Ｒ２３）−Ｆ、または−Ｎ（Ｒ２３）−Ｑ−Ｎ（Ｒ２３）−Ｆである。別の実施形態において、Ｒ１９はハロゲンである。別の実施形態において、Ｒ１９はＣ１〜６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１９はＣ３〜６シクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ１９は−ＯＲ２１である。別の実施形態において、Ｒ１９は−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）である。別の実施形態において、Ｒ１９は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１である。別の実施形態において、Ｒ１９は−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３である。別の実施形態において、Ｒ１９は−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−Ｑ−Ｎ（Ｒ２３）−Ｆである。別の実施形態において、Ｒ１９は−Ｎ（Ｒ２３）−Ｑ−Ｎ（Ｒ２３）−Ｆである。
式Ｉの化合物の他の実施形態において、Ｑは、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２Ｏ）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ−、または−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ−（ＣＨ２）ｍ−である。別の実施形態において、Ｑは−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｍ−である。別の実施形態において、Ｑは−（ＣＨ２）ｍ−である。別の実施形態において、Ｑは−（ＣＨ２Ｏ）ｍ−である。別の実施形態において、Ｑは−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ−である。別の実施形態において、Ｑは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ−（ＣＨ２）ｍ−である。
式Ｉの化合物の他の実施形態において、Ｆは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｑ−Ｒ２３、または−Ｃ（Ｏ）−Ｑ−Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２３）である。別の実施形態において、ＦはＨである。別の実施形態において、ＦはＣ１〜６アルキルである。別の実施形態において、Ｆはアリールである。別の実施形態において、Ｆはヘテロアリールである。別の実施形態において、Ｆは−Ｃ（Ｏ）−Ｑ−Ｒ２３である。別の実施形態において、Ｆは−Ｃ（Ｏ）−Ｑ−Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２３）である。別の実施形態において、Ｆは、１つ以上のＲ２３で場合により置換されているＣ１〜６アルキルである。別の実施形態において、Ｆは、１つ以上のＲ２３で場合により置換されているアリールである。別の実施形態において、Ｆは、１つ以上のＲ２３で場合により置換されているヘテロアリールである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２０は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＲ２３、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ１〜６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２０は−Ｈである。別の実施形態において、Ｒ２０はハロゲンである。別の実施形態において、Ｒ２０は−ＯＨである。別の実施形態において、Ｒ２０は−ＮＨ２である。別の実施形態において、Ｒ２０はオキソである。別の実施形態において、Ｒ２０は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１である。別の実施形態において、Ｒ２０は−ＯＲ２３である。別の実施形態において、Ｒ２０はＣ３〜６シクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ２０はＣ１〜６アルキルである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２１は、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。別の実施形態において、Ｒ２１は−Ｈである。別の実施形態において、Ｒ２１はＣ１〜６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２１はＣ２〜６アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ２１はＣ２〜６アルキニルである。別の実施形態において、Ｒ２１はＣ３〜８シクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ２１はヘテロシクリルである。別の実施形態において、Ｒ２１はアリールである。別の実施形態において、Ｒ２１はヘテロアリールである。別の実施形態において、Ｒ２１は、１つ以上の−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールで場合により置換されているＣ１〜６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２１は、１つ以上の−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールで場合により置換されているＣ２〜６アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ２１は、１つ以上の−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールで場合により置換されているＣ２〜６アルキニルである。別の実施形態において、Ｒ２１は、１つ以上の−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールで場合により置換されているＣ３〜８シクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ２１は、１つ以上の−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールで場合により置換されているヘテロシクリルである。別の実施形態において、Ｒ２１は、１つ以上の−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールで場合により置換されているアリールである。別の実施形態において、Ｒ２１は、１つ以上の−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールで場合により置換されているヘテロアリールである。
式Ｉの化合物の他の実施形態において、Ｒ２２は、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３である。１つの実施形態において、Ｒ２２は−Ｈである。１つの実施形態において、Ｒ２２はＣ１〜６アルキルである。１つの実施形態において、Ｒ２２は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３である。
式Ｉの化合物の他の実施形態において、Ｒ２３は、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。別の実施形態において、Ｒ２３は−Ｈである。別の実施形態において、Ｒ２３はＣ１〜６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２３はＣ１〜６アルコキシである。別の実施形態において、Ｒ２３はＣ２〜６アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ２３はＣ２〜６アルキニルである。別の実施形態において、Ｒ２３はＣ３〜８シクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ２３はヘテロシクリルである。別の実施形態において、Ｒ２３はアリールである。別の実施形態において、Ｒ２３はヘテロアリールである。別の実施形態において、Ｒ２３は、１つ以上の−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールで場合により置換されているＣ１〜６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２３は、１つ以上の−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールで場合により置換されているＣ１〜６アルコキシである。別の実施形態において、Ｒ２３は、１つ以上の−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールで場合により置換されているＣ２〜６アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ２３は、１つ以上の−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールで場合により置換されているＣ２〜６アルキニルである。別の実施形態において、Ｒ２３は、１つ以上の−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールで場合により置換されているＣ３〜８シクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ２３は、１つ以上の−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールで場合により置換されているヘテロシクリルである。別の実施形態において、Ｒ２３は、１つ以上の−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールで場合により置換されているアリールである。別の実施形態において、Ｒ２３は、１つ以上の−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールで場合により置換されているヘテロアリールである。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ｒ２４は、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２４は−Ｈである。別の実施形態において、Ｒ２４はＣ１〜６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２４はＣ２〜６アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ２４はＣ２〜６アルキニルである。別の実施形態において、Ｒ２４はＣ３〜８シクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ２４はヘテロシクリルである。別の実施形態において、Ｒ２４はアリールである。別の実施形態において、Ｒ２４はヘテロアリールである。別の実施形態において、Ｒ２４は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）である。別の実施形態において、Ｒ２４は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２４は−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２４は、１つ以上の−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールで場合により置換されているＣ１〜６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２４は、１つ以上の−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールで場合により置換されているＣ２〜６アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ２４は、１つ以上の−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールで場合により置換されているＣ２〜６アルキニルである。別の実施形態において、Ｒ２４は、１つ以上の−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールで場合により置換されているＣ３〜８シクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ２４は、１つ以上の−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールで場合により置換されているヘテロシクリルである。別の実施形態において、Ｒ２４は、１つ以上の−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールで場合により置換されているアリールである。別の実施形態において、Ｒ２４は、１つ以上の−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールで場合により置換されているヘテロアリールである。別の実施形態において、Ｒ２４は、１つ以上の−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールで場合により置換されているＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）である。別の実施形態において、Ｒ２４は、１つ以上の−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールで場合により置換されている−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２４は、１つ以上の−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールで場合により置換されている−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２４は、１つ以上の−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールで場合により置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである。
式Ｉの化合物の他の実施形態において、Ｒ２５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。別の実施形態において、Ｒ２５はＣ１〜６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２５はＣ１〜６アルコキシである。別の実施形態において、Ｒ２５はＣ２〜６アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ２５はＣ２〜６アルキニルである。別の実施形態において、Ｒ２５はＣ３〜８シクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ２５はヘテロシクリルである。別の実施形態において、Ｒ２５はアリールである。別の実施形態において、Ｒ２５はヘテロアリールである。別の実施形態において、Ｒ２５は、１つ以上の−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールで場合により置換されているＣ１〜６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２５は、１つ以上の−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールで場合により置換されているＣ１〜６アルコキシである。別の実施形態において、Ｒ２５は、１つ以上の−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールで場合により置換されているＣ２〜６アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ２５は、１つ以上の−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールで場合により置換されているＣ２〜６アルキニルである。別の実施形態において、Ｒ２５は、１つ以上の−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールで場合により置換されているＣ３〜８シクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ２５は、１つ以上の−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールで場合により置換されているヘテロシクリルである。別の実施形態において、Ｒ２５は、１つ以上の−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールで場合により置換されているアリールである。別の実施形態において、Ｒ２５は、１つ以上の−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールで場合により置換されているヘテロアリールである。
１つの実施形態において、ｐは、１、２、３、または４である。別の実施形態において、ｐは、１、２、または３である。別の実施形態において、ｐは、１または２である。別の実施形態において、ｐは１である。別の実施形態において、ｐは２である。別の実施形態において、ｐは３である。別の実施形態において、ｐは４である。
１つの実施形態において、ｎは、１、２、３、または４である。別の実施形態において、ｎは、１、２、または３である。別の実施形態において、ｎは、１または２である。別の実施形態において、ｎは１である。別の実施形態において、ｎは２である。別の実施形態において、ｎは３である。別の実施形態において、ｎは４である。
１つの実施形態において、ｍは、１、２、３、または４である。別の実施形態において、ｍは、１、２、または３である。別の実施形態において、ｍは、１または２である。別の実施形態において、ｍは１である。別の実施形態において、ｍは２である。別の実施形態において、ｍは３である。別の実施形態において、ｍは４である。
１つの実施形態において、ｏは、１、２、または３である。別の実施形態において、ｏは、１または２である。別の実施形態において、ｏは１である。別の実施形態において、ｏは２である。別の実施形態において、ｏは３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ３〜８シクロアルキルであり、Ｂはヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ４〜８シクロアルケニルであり、Ｂはヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａは６員ヘテロアリールであり、Ｂはヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ２〜６アルキニルであり、Ｂはヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはアリールであり、Ｂはヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはヘテロシクリルであり、Ｂはヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ３〜８シクロアルキルであり、Ｂはヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ４〜８シクロアルケニルであり、Ｂはヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａは６員ヘテロアリールであり、Ｂはヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ２〜６アルキニルであり、Ｂはヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはアリールであり、Ｂはヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはヘテロシクリルであり、Ｂはヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ３〜８シクロアルキルであり、Ｂはヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ４〜８シクロアルケニルであり、Ｂはヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａは６員ヘテロアリールであり、Ｂはヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ２〜６アルキニルであり、Ｂはヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはアリールであり、Ｂはヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはヘテロシクリルであり、Ｂはヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ３〜８シクロアルキルであり、Ｂはヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１はヘテロアリールである。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ４〜８シクロアルケニルであり、Ｂはヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１はヘテロアリールである。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａは６員ヘテロアリールであり、Ｂはヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１はヘテロアリールである。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ２〜６アルキニルであり、Ｂはヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１はヘテロアリールである。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはアリールであり、Ｂはヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１はヘテロアリールである。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはヘテロシクリルであり、Ｂはヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１はヘテロアリールである。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ３〜８シクロアルキルであり、Ｂはヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ４〜８シクロアルケニルであり、Ｂはヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａは６員ヘテロアリールであり、Ｂはヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ２〜６アルキニルであり、Ｂはヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはアリールであり、Ｂはヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはヘテロシクリルであり、Ｂはヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ３〜８シクロアルキルであり、Ｂはヘテロシクリルであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ４〜８シクロアルケニルであり、Ｂはヘテロシクリルであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａは６員ヘテロアリールであり、Ｂはヘテロシクリルであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ２〜６アルキニルであり、Ｂはヘテロシクリルであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはアリールであり、Ｂはヘテロシクリルであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはヘテロシクリルであり、Ｂはヘテロシクリルであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ３〜８シクロアルキルであり、Ｂはヘテロシクリルであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ４〜８シクロアルケニルであり、Ｂはヘテロシクリルであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａは６員ヘテロアリールであり、Ｂはヘテロシクリルであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ２〜６アルキニルであり、Ｂはヘテロシクリルであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはアリールであり、Ｂはヘテロシクリルであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはヘテロシクリルであり、Ｂはヘテロシクリルであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ３〜８シクロアルキルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ４〜８シクロアルケニルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａは６員ヘテロアリールであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ２〜６アルキニルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはアリールであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはヘテロシクリルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ３〜８シクロアルキルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ４〜８シクロアルケニルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａは６員ヘテロアリールであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ２〜６アルキニルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはアリールであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはヘテロシクリルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ３〜８シクロアルキルであり、Ｂは、１つ以上のＲ７で場合により置換されているヘテロシクリルであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ４〜８シクロアルケニルであり、Ｂは、１つ以上のＲ７で場合により置換されているヘテロシクリルであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａは６員ヘテロアリールであり、Ｂは、１つ以上のＲ７で場合により置換されているヘテロシクリルであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ２〜６アルキニルであり、Ｂは、１つ以上のＲ７で場合により置換されているヘテロシクリルであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはアリールであり、Ｂは、１つ以上のＲ７で場合により置換されているヘテロシクリルであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはヘテロシクリルであり、Ｂは、１つ以上のＲ７で場合により置換されているヘテロシクリルであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ３〜８シクロアルキルであり、Ｂは、１つ以上のＲ７で場合により置換されているヘテロシクリルであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ４〜８シクロアルケニルであり、Ｂは、１つ以上のＲ７で場合により置換されているヘテロシクリルであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａは６員ヘテロアリールであり、Ｂは、１つ以上のＲ７で場合により置換されているヘテロシクリルであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ２〜６アルキニルであり、Ｂは、１つ以上のＲ７で場合により置換されているヘテロシクリルであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはアリールであり、Ｂは、１つ以上のＲ７で場合により置換されているヘテロシクリルであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはヘテロシクリルであり、Ｂは、１つ以上のＲ７で場合により置換されているヘテロシクリルであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ３〜８シクロアルキルであり、Ｂはヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ４〜８シクロアルケニルであり、Ｂはヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａは６員ヘテロアリールであり、Ｂはヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ２〜６アルキニルであり、Ｂはヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはアリールであり、Ｂはヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはヘテロシクリルであり、Ｂはヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ３〜８シクロアルキルであり、Ｂはヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ４〜８シクロアルケニルであり、Ｂはヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａは６員ヘテロアリールであり、Ｂはヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ２〜６アルキニルであり、Ｂはヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはアリールであり、Ｂはヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはヘテロアリールであり、Ｂはヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ３〜８シクロアルキルであり、Ｂはヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ４〜８シクロアルケニルであり、Ｂはヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａは６員ヘテロアリールであり、Ｂはヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ２〜６アルキニルであり、Ｂはヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはアリールであり、Ｂはヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはヘテロシクリルであり、Ｂはヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ３〜８シクロアルキルであり、Ｂはヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１はヘテロアリールである。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ４〜８シクロアルケニルであり、Ｂはヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１はヘテロアリールである。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａは６員ヘテロアリールであり、Ｂはヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１はヘテロアリールである。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ２〜６アルキニルであり、Ｂはヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１はヘテロアリールである。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはアリールであり、Ｂはヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１はヘテロアリールである。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはヘテロシクリルであり、Ｂはヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１はヘテロアリールである。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ３〜８シクロアルキルであり、Ｂはヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ４〜８シクロアルケニルであり、Ｂはヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａは６員ヘテロアリールであり、Ｂはヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ２〜６アルキニルであり、Ｂはヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはアリールであり、Ｂはヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはヘテロシクリルであり、Ｂはヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ３〜８シクロアルキルであり、Ｂはヘテロシクリルであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ４〜８シクロアルケニルであり、Ｂはヘテロシクリルであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａは６員ヘテロアリールであり、Ｂはヘテロシクリルであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ２〜６アルキニルであり、Ｂはヘテロシクリルであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはアリールであり、Ｂはヘテロシクリルであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはヘテロシクリルであり、Ｂはヘテロシクリルであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ３〜８シクロアルキルであり、Ｂはヘテロシクリルであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ４〜８シクロアルケニルであり、Ｂはヘテロシクリルであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａは６員ヘテロアリールであり、Ｂはヘテロシクリルであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ２〜６アルキニルであり、Ｂはヘテロシクリルであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはアリールであり、Ｂはヘテロシクリルであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはヘテロシクリルであり、Ｂはヘテロシクリルであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ３〜８シクロアルキルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ４〜８シクロアルケニルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａは６員ヘテロアリールであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ２〜６アルキニルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはアリールであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはヘテロシクリルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ３〜８シクロアルキルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ４〜８シクロアルケニルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａは６員ヘテロアリールであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ２〜６アルキニルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはアリールであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはヘテロシクリルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ３〜８シクロアルキルであり、Ｂは、１つ以上のＲ７で場合により置換されているヘテロシクリルであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ４〜８シクロアルケニルであり、Ｂは、１つ以上のＲ７で場合により置換されているヘテロシクリルであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａは６員ヘテロアリールであり、Ｂは、１つ以上のＲ７で場合により置換されているヘテロシクリルであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ２〜６アルキニルであり、Ｂは、１つ以上のＲ７で場合により置換されているヘテロシクリルであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはアリールであり、Ｂは、１つ以上のＲ７で場合により置換されているヘテロシクリルであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはヘテロシクリルであり、Ｂは、１つ以上のＲ７で場合により置換されているヘテロシクリルであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ３〜８シクロアルキルであり、Ｂは、１つ以上のＲ７で場合により置換されているヘテロシクリルであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ４〜８シクロアルケニルであり、Ｂは、１つ以上のＲ７で場合により置換されているヘテロシクリルであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａは６員ヘテロアリールであり、Ｂは、１つ以上のＲ７で場合により置換されているヘテロシクリルであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ２〜６アルキニルであり、Ｂは、１つ以上のＲ７で場合により置換されているヘテロシクリルであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはアリールであり、Ｂは、１つ以上のＲ７で場合により置換されているヘテロシクリルであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはヘテロシクリルであり、Ｂは、１つ以上のＲ７で場合により置換されているヘテロシクリルであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ３〜８シクロアルキルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、−Ｈ、−ＣＮ、オキソ、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ９−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）であり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ４〜８シクロアルケニルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、−Ｈ、−ＣＮ、オキソ、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ９−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）であり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａは６員ヘテロアリールであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、−Ｈ、−ＣＮ、オキソ、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ９−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）であり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ２〜６アルキニルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、−Ｈ、−ＣＮ、オキソ、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ９−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）であり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはアリールであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｒ８は、−Ｈ、−ＣＮ、オキソ、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ９−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはヘテロシクリルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、−Ｈ、−ＣＮ、オキソ、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ９−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）であり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ３〜８シクロアルキルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、−Ｈ、−ＣＮ、オキソ、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ９−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）であり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ４〜８シクロアルケニルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、−Ｈ、−ＣＮ、オキソ、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ９−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）であり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａは６員ヘテロアリールであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、−Ｈ、−ＣＮ、オキソ、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ９−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）であり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ２〜６アルキニルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、−Ｈ、−ＣＮ、オキソ、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ９−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）であり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはアリールであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、−Ｈ、−ＣＮ、オキソ、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ９−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）であり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはヘテロシクリルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、−Ｈ、−ＣＮ、オキソ、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ９−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）であり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ３〜８シクロアルキルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ４〜８シクロアルケニルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａは６員ヘテロアリールであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ２〜６アルキニルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはアリールであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはヘテロシクリルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ３〜８シクロアルキルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ４〜８シクロアルケニルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａは６員ヘテロアリールであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ２〜６アルキニルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはアリールであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはヘテロシクリルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ３〜８シクロアルキルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、−Ｈ、−ＣＮ、オキソ、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ９−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）であり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ４〜８シクロアルケニルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、−Ｈ、−ＣＮ、オキソ、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ９−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）であり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａは６員ヘテロアリールであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、−Ｈ、−ＣＮ、オキソ、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ９−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）であり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ２〜６アルキニルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、−Ｈ、−ＣＮ、オキソ、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ９−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）であり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはアリールであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｒ８は、−Ｈ、−ＣＮ、オキソ、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ９−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはヘテロシクリルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、−Ｈ、−ＣＮ、オキソ、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ９−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）であり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ３〜８シクロアルキルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、−Ｈ、−ＣＮ、オキソ、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ９−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）であり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ４〜８シクロアルケニルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、−Ｈ、−ＣＮ、オキソ、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ９−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）であり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａは６員ヘテロアリールであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、−Ｈ、−ＣＮ、オキソ、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ９−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）であり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ２〜６アルキニルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、−Ｈ、−ＣＮ、オキソ、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ９−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）であり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはアリールであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、−Ｈ、−ＣＮ、オキソ、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ９−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）であり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはヘテロシクリルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、−Ｈ、−ＣＮ、オキソ、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ９−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）であり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ３〜８シクロアルキルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ４〜８シクロアルケニルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａは６員ヘテロアリールであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ２〜６アルキニルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはアリールであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはヘテロシクリルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ３〜８シクロアルキルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ４〜８シクロアルケニルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａは６員ヘテロアリールであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ２〜６アルキニルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはアリールであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはヘテロシクリルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ３〜８シクロアルキルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ１５は、Ｈ、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２３）、−（ＣＨ２）Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−ＳＯ２Ｒ２３、または−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−Ａｒ−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−Ｇである。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ４〜８シクロアルケニルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ１５は、Ｈ、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２３）、−（ＣＨ２）Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−ＳＯ２Ｒ２３、または−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−Ａｒ−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−Ｇである。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａは６員ヘテロアリールであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ１５は、Ｈ、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２３）、−（ＣＨ２）Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−ＳＯ２Ｒ２３、または−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−Ａｒ−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−Ｇである。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ２〜６アルキニルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ１５は、Ｈ、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２３）、−（ＣＨ２）ＯーＣ（Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−ＳＯ２Ｒ２３、または−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−Ａｒ−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−Ｇである。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはアリールであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ１５は、Ｈ、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２３）、−（ＣＨ２）Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−ＳＯ２Ｒ２３、または−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−Ａｒ−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−Ｇである。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはヘテロシクリルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ１５は、Ｈ、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２３）、−（ＣＨ２）Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−ＳＯ２Ｒ２３、または−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−Ａｒ−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−Ｇである。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ３〜８シクロアルキルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ１５は、Ｈ、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２３）、−（ＣＨ２）Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−ＳＯ２Ｒ２３、または−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−Ａｒ−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−Ｇである。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ４〜８シクロアルケニルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ１５は、Ｈ、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２３）、−（ＣＨ２）Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−ＳＯ２Ｒ２３、または−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−Ａｒ−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−Ｇである。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａは６員ヘテロアリールであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ１５は、Ｈ、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２３）、−（ＣＨ２）Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−ＳＯ２Ｒ２３、または−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−Ａｒ−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−Ｇである。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ２〜６アルキニルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ１５は、Ｈ、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２３）、−（ＣＨ２）Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−ＳＯ２Ｒ２３、または−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−Ａｒ−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−Ｇである。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはアリールであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ１５は、Ｈ、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２３）、−（ＣＨ２）Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−ＳＯ２Ｒ２３、または−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−Ａｒ−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−Ｇである。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ３〜８シクロアルキルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ１５は、Ｈ、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２３）、−（ＣＨ２）Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−ＳＯ２Ｒ２３、または−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−Ａｒ−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−Ｇである。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ４〜８シクロアルケニルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ１５は、Ｈ、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２３）、−（ＣＨ２）Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−ＳＯ２Ｒ２３、または−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−Ａｒ−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−Ｇである。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａは６員ヘテロアリールであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ１５は、Ｈ、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２３）、−（ＣＨ２）Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−ＳＯ２Ｒ２３、または−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−Ａｒ−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−Ｇである。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ２〜６アルキニルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ１５は、Ｈ、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２３）、−（ＣＨ２）Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−ＳＯ２Ｒ２３、または−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−Ａｒ−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−Ｇである。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはアリールであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ１５は、Ｈ、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２３）、−（ＣＨ２）Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−ＳＯ２Ｒ２３、または−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−Ａｒ−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−Ｇである。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはヘテロシクリルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ１５は、Ｈ、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２３）、−（ＣＨ２）Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−ＳＯ２Ｒ２３、または−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−Ａｒ−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−Ｇである。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ３〜８シクロアルキルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ１５は、Ｈ、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２３）、−（ＣＨ２）Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−ＳＯ２Ｒ２３、または−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−Ａｒ−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−Ｇである。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ４〜８シクロアルケニルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ１５は、Ｈ、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２３）、−（ＣＨ２）Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−ＳＯ２Ｒ２３、または−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−Ａｒ−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−Ｇである。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａは６員ヘテロアリールであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ１５は、Ｈ、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２３）、−（ＣＨ２）Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−ＳＯ２Ｒ２３、または−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−Ａｒ−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−Ｇである。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ２〜６アルキニルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ１５は、Ｈ、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２３）、−（ＣＨ２）Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−ＳＯ２Ｒ２３、または−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−Ａｒ−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−Ｇである。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはアリールであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ１５は、Ｈ、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２３）、−（ＣＨ２）Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−ＳＯ２Ｒ２３、または−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−Ａｒ−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−Ｇである。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはヘテロシクリルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ１５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールは、１つ以上のＲ２３で場合より置換されている。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ３〜８シクロアルキルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ１５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールは、１つ以上のＲ２３で場合より置換されている。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ４〜８シクロアルケニルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ１５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールは、１つ以上のＲ２３で場合より置換されている。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａは６員ヘテロアリールであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ１５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールは、１つ以上のＲ２３で場合より置換されている。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ２〜６アルキニルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ１５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールは、１つ以上のＲ２３で場合より置換されている。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはアリールであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ１５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールは、１つ以上のＲ２３で場合より置換されている。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはヘテロシクリルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ１５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールは、１つ以上のＲ２３で場合より置換されている。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ３〜８シクロアルキルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ１５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールは、１つ以上のＲ２３で場合より置換されている。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ４〜８シクロアルケニルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ１５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールは、１つ以上のＲ２３で場合より置換されている。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａは６員ヘテロアリールであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ１５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールは、１つ以上のＲ２３で場合より置換されている。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ２〜６アルキニルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ１５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールは、１つ以上のＲ２３で場合より置換されている。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはアリールであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ１５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールは、１つ以上のＲ２３で場合より置換されている。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはヘテロシクリルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ１５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールは、１つ以上のＲ２３で場合より置換されている。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはヘテロシクリルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ１５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールは、１つ以上のＲ２３で場合より置換されている。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ３〜８シクロアルキルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ１５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールは、１つ以上のＲ２３で場合より置換されている。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ４〜８シクロアルケニルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ１５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールは、１つ以上のＲ２３で場合より置換されている。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａは６員ヘテロアリールであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ１５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールは、１つ以上のＲ２３で場合より置換されている。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ２〜６アルキニルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ１５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールは、１つ以上のＲ２３で場合より置換されている。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはアリールであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ１５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールは、１つ以上のＲ２３で場合より置換されている。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはヘテロシクリルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ１５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールは、１つ以上のＲ２３で場合より置換されている。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ３〜８シクロアルキルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ１５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールは、１つ以上のＲ２３で場合より置換されている。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ４〜８シクロアルケニルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ１５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールは、１つ以上のＲ２３で場合より置換されている。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａは６員ヘテロアリールであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ１５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールは、１つ以上のＲ２３で場合より置換されている。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ２〜６アルキニルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ１５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールは、１つ以上のＲ２３で場合より置換されている。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはアリールであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ１５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールは、１つ以上のＲ２３で場合より置換されている。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはヘテロシクリルであり、Ｂは、１つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ１５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールは、１つ以上のＲ２３で場合より置換されている。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ３〜８シクロアルキルであり、Ｂは、２つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、２つのＲ８基は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを形成し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクリルは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ４〜８シクロアルケニルであり、Ｂは、２つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、２つのＲ８基は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを形成し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクリルは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａは６員ヘテロアリールであり、Ｂは、２つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、２つのＲ８基は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを形成し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクリルは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ２〜６アルキニルであり、Ｂは、２つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、２つのＲ８基は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを形成し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクリルは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはアリールであり、Ｂは、２つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、２つのＲ８基は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを形成し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクリルは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはヘテロシクリルであり、Ｂは、２つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、２つのＲ８基は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを形成し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクリルは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ３〜８シクロアルキルであり、Ｂは、２つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、２つのＲ８基は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを形成し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクリルは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ４〜８シクロアルケニルであり、Ｂは、２つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、２つのＲ８基は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを形成し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクリルは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａは６員ヘテロアリールであり、Ｂは、２つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、２つのＲ８基は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを形成し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクリルは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ２〜６アルキニルであり、Ｂは、２つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、２つのＲ８基は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを形成し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクリルは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはアリールであり、Ｂは、２つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、２つのＲ８基は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを形成し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクリルは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはヘテロシクリルであり、Ｂは、２つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、２つのＲ８基は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを形成し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクリルは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ５）であり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ３〜８シクロアルキルであり、Ｂは、２つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、２つのＲ８基は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを形成し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクリルは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ４〜８シクロアルケニルであり、Ｂは、２つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、２つのＲ８基は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを形成し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクリルは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａは６員ヘテロアリールであり、Ｂは、２つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、２つのＲ８基は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを形成し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクリルは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ２〜６アルキニルであり、Ｂは、２つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、２つのＲ８基は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを形成し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクリルは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはアリールであり、Ｂは、２つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、２つのＲ８基は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを形成し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクリルは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはヘテロシクリルであり、Ｂは、２つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、２つのＲ８基は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを形成し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクリルは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ３〜８シクロアルキルであり、Ｂは、２つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、２つのＲ８基は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを形成し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクリルは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ４〜８シクロアルケニルであり、Ｂは、２つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、２つのＲ８基は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを形成し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクリルは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａは６員ヘテロアリールであり、Ｂは、２つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、２つのＲ８基は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを形成し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクリルは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、ＡはＣ２〜６アルキニルであり、Ｂは、２つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、２つのＲ８基は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを形成し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクリルは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはアリールであり、Ｂは、２つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、２つのＲ８基は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを形成し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクリルは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａはヘテロシクリルであり、Ｂは、２つ以上のＲ８で場合により置換されているヘテロアリールであり、２つのＲ８基は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを形成し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクリルは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、Ｘ１はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２はＮであり、ＷはＣ（Ｒ６）であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
本開示の非限定的な例示の化合物としては、以下が挙げられる。
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
４−（６−（（５−（３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
１−（４−（６−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
４−（６−（（５−（１−シアノシクロプロピル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）べンズアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（２−オキソ−３−（ピリジン−３−イルメチル）イミダゾリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
４−（５−（（５−（３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（５−（（５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）ベンズアミド、
アゼチジン−１−イル（４−（６−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）メタノン、
４−（６−（（５−（Ｎ−シクロプロピルメチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（２−オキソ−３−（チアゾール−４−イルメチル）イミダゾリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
４−（６−（（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
４−（６−（（５−（３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（２−オキソ−３−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）イミダゾリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（Ｎ−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（Ｎ−メチルプロパン−２−イルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
４−（６−（（５−アセトアミドピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（２−オキソ−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）エチル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（６−（（５−（４−イソプロピル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
２，５−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−４−（６−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（３−オキソモルホリノ）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
４−（６−（（５−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
４−（６−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−メチル−６−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
４−（６−（（５−（Ｎ−イソプロピルメチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
４−（６−（（５−（１−カルバモイルシクロプロピル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
４−（６−（（５−メトキシピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−４−（６−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
５−（４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
４−（６−（（５−シアノピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−４−（６−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−４−（６−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
（４−（６−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（２−メチルピリミジン−５−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−６’−（ピリジン−３−イルアミノ）−［３，３’−ビピリジン］−６−カルボキサミド、
４−（６−（（１−ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（２−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−６’−（ピリジン−３−イルアミノ）−［２，３’−ビピリジン］−５−カルボキサミド、
５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキサミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−メチル−４−（６−（（５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
（１ｒ，４ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド、
Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−４−（６−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（６−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−メチル−４−（６−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（６−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−カルボキサミド、
４−（６−アセトアミドピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（６−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロピオルアミド、
（１ｓ，４ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（５−（（５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）ベンズアミド、
３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（５−（（５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（５−（ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−イル）ベンズアミド、
２，５−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（５−（（５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（６−モルホリノピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
４−（６−（（１−アセチル−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
４−（６−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
ｔｅｒｔ−ブチル７−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（１−オキソイソインドリン−２−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（２−オキソ−３−（１−フェニルエチル）イミダゾリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（２−オキソ−３−（１−フェニルエチル）イミダゾリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
４−（４−エチル−６−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
４−（６−（（５−（３−（シクロプロピルメチル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
４−（６−（（１−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
（Ｅ）−４−（６−（（５−（３−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
４−（６−（（５−（３−アミノベンズアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェニル）カルバメート、
４−（６−（（５−（３−（３−アミノフェニル）プロパンアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
（Ｅ）−４−（６−（（５−（３−（３−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）フェニル）プロパンアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）カルバモイル）フェニル）カルバメート、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（１−ピコリノイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）フェニル）カルバメート、
（Ｅ）−４−（６−（（６−（（３−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド）メチル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（１−ピバロイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
４−（６−（（１−（シクロプロパンカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
メチル７−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート、
Ｎ−メチル−４−（６−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（チアゾール−５−イルメチル）ベンズアミド、
１−（４−（６−（（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン、
（Ｒ）−２−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
４−（６−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（６−（２−モルホリノエチル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
４−（６−（（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
４−（６−（（５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
１−（４−（６−（（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（２−モルホリノエチル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
４−（６−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
４−（６−（（５−アミノピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
４−（６−（（１−（２−ヒドロキシプロパノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
１−（７−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルアセテート、
４−（６−（（１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
４−（６−（（５−（３−（４−アミノベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
４−（６−（（５−（３−（３−アミノベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
４−（６−（（５−（３−（３−（３−（３−アミノフェニル）プロパンアミド）ベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
（Ｅ）−４−（６−（（５−（３−（３−（３−（３−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）フェニル）プロパンアミド）ベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
４−（６−（（５−（３−（３−（２−アミノアセトアミド）ベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
４−（６−（（５−（３−（３−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）プロパンアミド）ベンズアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（３−（２−メチル−６−オキソ−１０，１３−ジオキサ−２，７−ジアザヘキサデカ−４−エン−１６−アミド）ベンズアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
（Ｅ）−４−（６−（（５−（３−（３−（２−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）アセトアミド）ベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（２−メチルオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
４−（６−（［１，３］ジオキソロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
４−（６−（（５−（４−アミノベンズアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
（Ｅ）−４−（６−（（５−（４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
４−（６−（（５−（３−（４−アミノフェニル）プロパンアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
（Ｅ）−４−（６−（（５−（３−（４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）フェニル）プロパンアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
４−（６−（（５−（３−（４−（２−アミノアセトアミド）ベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
（Ｅ）−４−（６−（（５−（３−（４−（２−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）アセトアミド）ベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
Ｎ−（３−（３−（（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
４−（６−（（５−（３−（３−（６−アミノヘキサンアミド）フェニル）プロパンアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
４−（６−（（５−（３−（４−（３−（３−アミノフェニル）プロパンアミド）ベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
（Ｅ）−４−（６−（（５−（３−（４−（３−（３−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）フェニル）プロパンアミド）ベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
４−（６−（（５−（４−フルオロベンズアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
４−（６−（（５−（３−フルオロベンズアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
４−（６−（（５−（３−（３−（２−アミノアセトアミド）フェニル）プロパンアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
４−（６−（（５−ベンズアミドピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
４−（６−（（５−（２−シアノアセトアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（２−フェニルアセトアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
４−（６−（（５−（２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
Ｎ−（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピコリンアミド、
Ｎ−（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド、
Ｎ−（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（３−フェニルプロパンアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
４−（６−（（５−（３−メトキシベンズアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
４−（６−（（５−（４−メトキシベンズアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
Ｎ−（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド、
メチル（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）カルバメート、
Ｎ−（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド、
（Ｅ）−４−（６−（（５−（３−（３−（６−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ヘキサンアミド）フェニル）プロパンアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（３−メチルウレイド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
２−アミノ−Ｎ−（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド、
（Ｅ）−４−（６−（（５−（３−（３−（２−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）アセトアミド）フェニル）プロパンアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
（Ｅ）−１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）−Ｎ−（３−（３−（（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）キノリン−５−カルボキサミド、
１−（４−（６−（（１−ピバロイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン、
Ｎ−メチル−Ｎ−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−３−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）キノリン−５−カルボキサミド、
１−（４−（６−（（５−（ピロリジン−１−カルボニル）キノリン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン、
１−（４−（６−（（５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）キノリン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（６−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
１−（４−（６−（（１−（１−ヒドロキシシクロプロパン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルボキサミド、
４−（６−（（５−（３−（３−アミノベンジル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
１−（４−（６−（（１−イソブチリル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン、
１−（４−（６−（（１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン、
Ｎ−（２−メトキシ−５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アセトアミド、
Ｎ−（２−メトキシ−５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド、
１−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−（チアゾール−４−イルメチル）イミダゾリジン−２−オン、
１−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−（チアゾール−４−イルメチル）イミダゾリジン−２−オン、
メチル７−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート、
１−（４−（６−（（１−（シクロプロピルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン、
Ｎ−（２−メトキシ−５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（２−メトキシ−５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
１−（４−（６−（（１−（２−ヒドロキシプロパノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン、
１−（４−（６−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン、
１−（４−（６−（（１−（シクロプロパンカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン、
１−（オキサゾール−４−イルメチル）−３−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン、
（Ｓ）−２−（（５−（４−（（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（Ｓ）−２−（（５−（４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
１−（４−（６−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン、
１−（オキサゾール−５−イルメチル）−３−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン、
（Ｓ）−２−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
５−メトキシ−Ｎ−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ニコチンアミド、
６−オキソ−Ｎ−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
１−（４−（６−（（５−（４−（３−メトキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン、
１−（４−（６−（（１−（イソプロピルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン、
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（９−オキソ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
２，３−ジフルオロ−Ｎ−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
（Ｒ）−１−（４−（６−（（５−（４−（テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン、
（Ｓ）−１−（４−（６−（（５−（４−（テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン、
（Ｓ）−２−（（５−（３−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
Ｎ−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド、
１−エチル−６−オキソ−Ｎ−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
６−エトキシ−Ｎ−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ニコチンアミド、
１−（５−（（５−（３−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン、
２−メチル−Ｎ−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）モルホリン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）モルホリン−４−カルボキサミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−エトキシ−Ｎ−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
５−メトキシ−Ｎ−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−８，８−ジメチル−２−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
３−メチル−Ｎ−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
３−シクロプロピル−Ｎ−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（（５−（３−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−８，８−ジメチル−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（３−オキソ−３−（（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アミノ）プロピル）フェニル）ブタ−２−エンアミド、
４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（３−オキソ−３−（（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アミノ）プロピル）フェニル）ブタンアミド、
４−（４−（ジメチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
（６ａＳ）−８−メチル−２−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（Ｒ）−２−（（５−（３−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（Ｓ）−２’−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン、
（６ａＳ）−２−（（５−（３−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−８−メチル−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（Ｅ）−４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）−Ｎ−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）モルホリン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（（５−（３−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−４−メトキシピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（Ｓ）−２−（（４’−（ジフルオロメチル）−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）−［２，３’−ビピリジン］−６’−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（Ｓ）−２−（（５−（３−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−４−メチルピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２−オキソ−２−（（３−（（２−オキソ−３−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾリジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）エチル）ブタ−２−エンアミド、
（Ｓ）−２−（（５−（３，５−ジフルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（Ｓ）−２−（（５−（２，５−ジフルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（Ｓ）−２−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（Ｓ）−２−（（６−アミノ−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（Ｓ）−２−（（６−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（Ｓ）−２−（（６−メチル−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（Ｓ）−２−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（２−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−５−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−２’−（（４−シクロプロピル−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン、
（Ｓ）−２−（（４−シクロプロピル−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（Ｒ）−８−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−３ａ，４−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−オキサゾロ［３，４−ｄ］ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−オン、
（Ｓ）−２’−（（４−イソプロピル−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン、
（Ｓ）−２−（（４−（２−アミノプロパン−２−イル）−５−（２−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（Ｓ）−２’−（（４−シクロプロピル−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン、
（Ｓ）−２’−（（５−（２−メチル−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン、
（Ｓ）−２’−（（４−メトキシ−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン、
（Ｓ）−２’−（（５−（２−メチル−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン、
（Ｓ）−２’−（（４−メチル−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン、
（Ｓ）−２−（（５−（２−メチル−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（Ｓ）−２’−（（４−アミノ−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン、
（Ｓ）−２’−（（４−メチル−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン、
（Ｓ）−２’−（（４−メトキシ−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン、
（Ｓ）−２−（（４−アミノ−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（Ｓ）−２−（（４−メチル−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（Ｓ）−２−（（４−メトキシ−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（Ｓ）−２’−（（４−（メトキシメチル）−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン、
（Ｓ）−２’−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン、
（Ｓ）−２−（（３−メチル−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（Ｓ）−２−（（５−（２−メチル−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（Ｓ）−２−（（４−シクロプロピル−５−（３−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（Ｓ）−２−（（４−シクロプロピル−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（Ｓ）−２−（（５−（３−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（Ｓ）−２−（（５−（３−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−４−イソプロピルピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（Ｓ）−２−（（４−イソプロピル−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（Ｓ）−２−（（５−（２−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
１−（４−（６−（（５−（５−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン、
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２−オキソ−２−（（４−（（２−オキソ−３−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾリジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）エチル）ブタ−２−エンアミド、
（６ａＳ）−２−（（５−（３−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−８−ヒドロキシ−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（６ａＳ）−８−ヒドロキシ−２−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（Ｓ）−２−（（４−メトキシ−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（Ｓ）−２−（（４−メチル−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（６ａＲ）−２−（（５−（４−（１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（６ａＳ，８Ｒ）−２−（（５−（３−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−８−ヒドロキシ−８−メチル−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（６ａＳ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−８−メチル−２−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
Ｎ−メチル−４−［６−［［５−（２−オキソピロリジン−１−イル）−３−ピリジル］アミノ］−３−ピリジル］ベンズアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
４’−（（５−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）ピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド、
１−（４−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン、
４−（６−（（６−（（３−アミノベンズアミド）メチル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
Ｎ−（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
３−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）キノリン−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−１−（４−（６−（（２−メチル−１，１−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ｄ］［１，４］オキサジン−８−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン、
（Ｓ）−２−（（４−（メトキシメチル）−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（Ｓ）−２−（（４−（メトキシメチル）−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（Ｓ）−２’−（（４−（メトキシメチル）−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン、
（３Ｓ，６Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（６−（（（Ｓ）−９−オキソ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（（４−イソプロピル−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（Ｓ）−２’−（（４−イソプロピル−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン、
（Ｓ）−２−（（４−（３−メトキシシクロブチル）−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（Ｓ）−２−（（１’−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（Ｓ）−２−（（５−（４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（Ｓ）−２−（（５−（４−（４−メチルピリダジン−３−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（Ｓ）−２−（（５−（４−（４−メチルイソオキサゾール−５−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（Ｓ）−２−（（４−イソプロピル−５−（４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（Ｓ）−２−（（５−（３−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（Ｓ）−２−（（４−モルホリノ−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（Ｓ）−２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（Ｓ）−２−（（４−（メトキシメチル）−５−（４−（４−メチルイソオキサゾール−３−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（Ｓ）−２−（（５−（４−（４−メチルイソオキサゾール−３−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（Ｓ）−２−（（４−シクロブトキシ−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（Ｓ）−２−（（４−シクロプロピル−５−（４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（Ｓ）−２−（（４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（Ｓ）−２−（（４−メトキシ−５−（４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（Ｓ）−２−（（４−メトキシ−５−（４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（Ｓ）−２−（（５−（４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（Ｓ）−２−（（４−メトキシ−５−（４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（Ｓ）−２−（（５−（４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
４−（４−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミド）ブタンアミド）−Ｎ−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（４−（メトキシメチル）−２−（（９−オキソ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
（Ｓ）−４−（４−メトキシ−２−（（９−オキソ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
（Ｒ）−８−（（５−（３−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−３ａ，４−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−オキサゾロ［３，４−ｄ］ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−オン、
４−（２−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）アセトアミド）−Ｎ−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−２−（（５−（４−（４−イソブチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（２−（（９’−オキソ−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−２’−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（２−（（９−オキソ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−２−（（５−（４−（（Ｒ）−２−メチル−５−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（Ｓ）−２−（（５−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（Ｓ）−２−（（５−（４−（アゼチジン−１−カルボニル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（２−（（９−オキソ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−２−（（９−フルオロ−５，５−ジメチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン及び
（Ｓ）−２−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル−４，４，５，５−ｄ４）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン。
混合物を含む全ての異性体形態が本発明に含まれることが理解されるべきである。化合物が二重結合を含有する場合、置換基はＥまたはＺ配置でありうる。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基は、シスまたはトランス配置を有しうる。全ての互変異性体形態も含まれることが意図される。
本発明の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体及びプロドラッグは、それらの互変異性体形態で（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）存在していてもよい。全てのそのような互変異性体形態は、本発明の一部として本明細書で考慮される。
本発明の化合物は、不斉またはキラル中心を含有してもよく、したがって、異なる立体異性体形態で存在してもよい。本発明の化合物の全ての立体異性形態、ならびにラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明の一部を形成することが意図される。加えて、本発明は全ての幾何異性体及び位置異性体を包含する。例えば、本発明の化合物が二重結合または縮合環を組み込んでいる場合、シス及びトランスの両方の形態、ならびに混合物が本発明の範囲内に包含される。本明細書に開示される各化合物は、化合物の一般構造に一致する全てのエナンチオマーを含む。化合物は、ラセミ形態もしくは鏡像異性的に純粋な形態、または立体化学に関する任意の他の形態であってもよい。アッセイの結果は、ラセミ形態、鏡像異性的に純粋な形態、または立体化学に関する任意の他の形態について収集されたデータを反映しうる。
ジアステレオマー混合物は、例えばクロマトグラフィー及び／または分別再結晶などの当業者に周知の方法によって、それらの物理化学的差異に基づいて個別のジアステレオマーに分離されうる。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャー酸塩化物などのキラル補助剤）との反応により鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個別のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換（例えば、加水分解）することによって分離されうる。また、本発明の化合物のいくつかはアトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってもよく、本発明の一部と見なされる。鏡像異性体は、また、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離されうる。
本発明の化合物は、異なる互変異性形態で存在しうることも可能であり、そのような形態は、全て本発明の範囲内に包含される。また、例えば、化合物の全てのケト−エノール及びイミン−エナミン形態も本発明に含まれる。
本化合物の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（化合物の塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグ、ならびにプロドラッグの塩、溶媒和物及びエステルを含む）、例えば、鏡像異性体形態（不斉炭素が不在であっても存在しうる）、回転異性形態、アトロプ異性体及びジアステレオマー形態を含む、様々な置換基における不斉炭素に起因して存在しうる立体異性体は本発明の範囲内であると考慮され、位置異性体（例えば、４−ピリジル及び３−ピリジルなど）もまた同様である。（例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を組み込んでいる場合、シス及びトランスの両方の形態、ならびに混合物が本発明の範囲内に包含される。また、例えば、化合物の全てのケト−エノール及びイミンーエナミン形態も本発明に含まれる。）本発明の化合物の個別の立体異性体は、例えば他の異性体を実質的に含まなくてもよく、あるいは、例えばラセミ体として、または他の全ての、もしくは他の選択された立体異性体と混合されうる。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されるように、ＳまたはＲ配置を有することができる。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体、またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグに等しく適用されることが意図される。
式Ｉの化合物は塩を形成してもよく、それらも本発明の範囲内である。本明細書の式の化合物への参照は、特に指示がない限り、その塩への参照を含むことが理解される。
本発明は、ＰＩ５Ｐ４Ｋのモジュレーターである化合物に関する。１つの実施形態において、本発明の化合物は、ＰＩ５Ｐ４Ｋの阻害剤である。
本発明は、本明細書に記載される化合物及びその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体、ならびに本明細書に記載される１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を含む医薬組成物を対象とする。
本化合物の合成方法
本発明の化合物は、標準化学を含む様々な方法によって作製されうる。適切な合成経路は、下記に提示されるスキームに描写されている。
式（Ｉ）の化合物は、以下の合成スキームによって部分的に説明される、有機合成の技術分野に既知の方法によって調製されうる。下記に記載されるスキームにおいて、感受性基または反応性基に対する保護基が一般原則または一般化学に従って必要に応じて用いられることが、十分に理解される。保護基は有機合成の標準的な方法（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９９）に従って操作される。これらの基は、当業者に容易に明らかである方法を使用して、化合物の合成の都合のよい段階において除去される。選択過程、ならびに反応条件及び順序は、当業者に容易に明らかであり、当業者は、立体中心が式（Ｉ）の化合物に存在するかどうかを認識する。したがって、本発明は、両方の可能な立体異性体（その合成において特定されない限り）を含み、ラセミ化合物のみならず、個別の鏡像異性体及び／またはジアステレオマーも含む。化合物が単一の鏡像異性体またはジアステレオマーとして所望される場合、立体特異的合成によって、または最終生成物もしくは任意の都合のよい中間体の分割によって得ることができる。最終生成物、中間体、または出発物質の分割は、当該技術分野に既知の任意の適切な方法によって実施してもよい。例えば、“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”ｂｙ Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，ａｎｄ Ｌ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４）を参照すること。
本明細書に記載されている化合物は、市販の出発物質から作製されうる、または既知の有機、無機及び／または酵素プロセスを使用して合成されうる。
化合物の調製
本発明の化合物は、有機合成の当業者に周知の多くの方法によって調製されうる。一例として、本発明の化合物は、有機合成化学の分野に既知の合成方法、または当業者に理解されるそれらの変形と共に、下記に記載される方法を使用して合成することができる。好ましい方法としては、下記に記載される方法が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物は、中間体または化合物（ＩＩ）の異なる構築順序を含む一般スキーム１に概説されるステップに従って合成されうる。出発物質は、市販されている、または報告されている文献により既知の手順によって、もしくは下記に例示されているよう作製される。
式（Ｉ）の化合物は、例えば、ＬＧが、ハロゲン、（例えば、塩素、臭素、もしくはヨウ素）またはアルキル−スルホネート、アリール−スルホネート、もしくはハロアルキル−スルホネート（例えば、トリフレート）が挙げられるが、これらに限定されない脱離基を表す式（ＩＩ）の化合物から出発し、前記化合物（ＩＩ）を、Ｂ−ＮＨ２が下記に定義されており、かつ遊離塩基または塩（例えば、ＨＣｌ、ＴＦＡ、または酢酸）のいずれかとしての環状アミンを表す式Ｂ−ＮＨ２の化合物と、場合により遷移金属触媒の影響下で、例えば、Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，２ｎｄ，Ｃｏｍｐｌｅｔｅｌｙ Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｎｄ Ｅｎｌａｒｇｅｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ ｂｙ Ａ．ｄｅ Ｍｅｉｊｅｒｅ ａｎｄ Ｆ．Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，Ｗｉｌｅｙ ＶＣＨ，２００４に記載されているように反応させることによって得ることができる（スキーム１）。
スキーム１：
反応は、式（ＩＩ）の化合物と式Ｂ−ＮＨ２の適切なアミンとのカップリングによって行うことができる。反応は、パラジウム触媒、例えば、（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、パラジウム（ＩＩ）（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロリド、酢酸パラジウム（ＩＩ）、またはビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）が挙げられるが、これらに限定されない適切な金属触媒を使用して行ってもよい。場合により、適切なリガンド、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、または２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、または２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルが用いられる。アルキルアミン塩基（例えば、トリエチルアミン）、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩もしくは水酸化物、またはリン酸塩基を含む適切な塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、またはリン酸カリウム）を反応に使用することができる。前記反応は、限定されることなく、トルエン、テトラヒドロフラン、２−メチル−テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、水、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、もしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはこれらの混合物が挙げられる適切な溶媒中において＋２０℃〜＋１６０℃の温度範囲で実施することができる。鏡像異性的に純粋な、または富化された化合物（ＩＩ）がこの反応に使用される場合、鏡像異性的に純粋な、または鏡像異性的に富化された化合物（Ｉ）が得られる。
式（ＩＩ）及びＢ−ＮＨ２の化合物は、市販の化合物もしくは文献によって既知の化合物であってもよい、または当該技術分野に既知の標準的な方法によって調製される。式（Ｉ）、（ＩＩ）、またはＢ−ＮＨ２の化合物は、例えば、キラル固定相のクロマトグラフィーにより、当該技術分野に既知の標準的な方法によってその鏡像異性体に分離されうる。
開示される化合物の使用方法
本発明の別の態様は、ＰＩ５Ｐ４Ｋの調節に関連する疾患または障害の治療方法に関する。この方法は、ＰＩ５Ｐ４Ｋの調節に関連する疾患または障害の治療を必要とする患者に有効量の式（Ｉ）の組成物及び化合物を投与することを含む。
別の態様において、本発明はＰＩ５Ｐ４Ｋの阻害方法を対象とする。この方法は、それを必要とする患者に有効量の式（Ｉ）化合物を投与することを伴う。
本発明の別の態様は、ＰＩ５Ｐ４Ｋの阻害に関連する疾患または障害を患者において治療、予防、阻害、または排除する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法に関する。１つの実施形態において、疾患は、がんまたは細胞増殖性障害、代謝障害、神経変性疾患及び炎症性疾患でありうるが、これらに限定されない。
本発明は、ＰＩ５Ｐ４Ｋにより媒介される疾患または状態の治療、予防、阻害、または排除に使用される医薬の調製のためのＰＩ５Ｐ４Ｋの阻害剤の使用にも関し、医薬は式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様において、本発明は、ＰＩ５Ｐ４Ｋにより媒介される疾患または状態を治療、予防、阻害、または排除するための医薬の製造方法に関し、医薬は式（Ｉ）の化合物を含む。
本発明の別の態様は、ＰＩ５Ｐ４Ｋの阻害に関連する疾患を治療するための医薬の製造に使用される、式（Ｉ）の化合物に関する。
別の態様において、本発明は、ＰＩ５Ｐ４Ｋの阻害に関連する疾患の治療における式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
本発明の別の態様は、がんの治療方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に有効量の式（Ｉ）化合物を投与することを含む。
本発明の別の態様において、方法は、細胞増殖性疾患の治療に関する。この方法は、それを必要とする患者に有効量の式（Ｉ）化合物を投与することを含む。
なお別の態様において、本発明は、神経変性疾患の治療方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に有効量の式（Ｉ）化合物を投与することを含む。
別の態様において、本発明は、炎症性疾患または状態の治療方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に有効量の式（Ｉ）化合物を投与することを含む。
本発明の別の態様は、細胞周期停止、腫瘍細胞のアポトーシス及び／または増強された腫瘍特異的Ｔ細胞免疫を誘導する方法に関する。この方法は、細胞を有効量の式（Ｉ）化合物と接触させることを含む。
１つの実施形態において、本発明は、がんまたは細胞増殖性障害、代謝障害、神経変性疾患及び炎症性疾患に関連する疾患または障害の治療、予防、阻害、または排除に使用される医薬の製造のためのＰＩ５Ｐ４Ｋの阻害剤の使用に関する。
別の実施形態において、本発明は、白血病（例えば、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病）、真性赤血球増加症、リンパ腫（ホジキン病、非ホジキン病）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、重鎖病、ならびに肉腫及び癌腫（例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管肉腫、リンパ管内皮腫肉腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏ ｓａｒｃｏｍａ）、骨膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、セミノーマ、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫及び網膜芽細胞腫）などの固形がんが挙げられるが、これらに限定されないがんまたは細胞増殖性障害の治療に使用される式（Ｉ）の化合物、または本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
別の実施形態において、本発明は、脳外傷、脊髄外傷、末梢神経系への外傷、アルツハイマー病、ピック病、びまん性レヴィー小体病、進行性核上性麻痺（スティル・リチャードソン症候群）、多系統変性症（ｍｕｌｔｉｓｙｓｔｅｍ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）（シャイ・ドレーガー症候群）、筋萎縮性側索硬化症を含む運動ニューロン疾患、変性運動失調症（ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ａｔａｘｉａｓ）、大脳皮質基底核変性症（ｃｏｒｔｉｃａｌ ｂａｓａｌ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、グアムのＡＬＳパーキンソン認知症複合（ＡＬＳ−Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ−Ｄｅｍｅｎｔｉａ ｃｏｍｐｌｅｘ ｏｆ Ｇｕａｍ）、亜急性硬化性全脳炎、ハンチントン病、パーキンソン病、シヌクレイン病、原発性進行性失語、線条体黒質変性症、マシャド・ジョセフ病／脊髄小脳失調症３型及びオリーブ橋小脳変性症、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット病、球及び仮性球麻痺、脊髄性及び球脊髄性筋萎縮症（ケネディ病）、原発性側索硬化症、家族性痙性対麻痺、ウェルドニッヒ・ホフマン病、クーゲルベルク・ヴェランダー病、テイ・サックス病、サンドホフ病、家族性痙性疾患（ｆａｍｉｌｉａｌ ｓｐａｓｔｉｃ ｄｉｓｅａｓｅ）、ヴォールファルト・クーゲルベルク・ヴェランデル病、痙性対麻痺、進行性多巣性白質脳症、プリオン病（クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、クールー病及び致死性家族性不眠症を含む）、加齢性認知症、血管性認知症、びまん性白質疾患（ｄｉｆｆｕｓｅ ｗｈｉｔｅ ｍａｔｔｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ）（ビンスワンガー病）、内分泌または代謝由来の認知症、心外傷及びびまん性脳損傷による認知症、ボクサー認知症（ｄｅｍｅｎｔｉａ ｐｕｇｉｌｉｓｔｉｃａ）または前頭葉認知症（ｆｒｏｎｔａｌ ｌｏｂｅ ｄｅｍｅｎｔｉａ）、塞栓性閉塞及び血栓性閉塞と任意の種類の頭蓋内出血を含む脳虚血または脳梗塞によってもたらされる神経変性障害、頭蓋内及び脊椎内病変、遺伝性脳血管障害、非神経障害性遺伝性アミロイド（ｎｏｒｍｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ ａｍｙｌｏｉｄ）、ダウン症候群、マクログロブリン血症、続発性家族性地中海熱、マックル・ウェルズ症候群、多発性骨髄腫、膵臓及び心臓関連アミロイドーシス、慢性血液透析関節症（ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｍｏｄｉａｌｙｓｉｓ ａｒｔｈｒｏｐａｔｈｙ）、ならびにフィンランド及びアイオワアミロイドーシス（Ｆｉｎｎｉｓｈ ａｎｄ Ｉｏｗａ ａｍｙｌｏｉｄｏｓｉｓ）が挙げられるが、これらに限定されない神経変性疾患の治療に使用される式（Ｉ）の化合物、または本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
別の実施形態において、本発明は、炎症性疾患の治療に使用される、式（Ｉ）の化合物、または本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態において、炎症性疾患は代謝障害に関連する。いくつかの実施形態において、治療される炎症は、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性心血管疾患、不整脈、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、高トリグリセリド血症、脂質異常症、網膜症、腎症、神経障害、肥満症及び黄斑浮腫に関連するが、これらに限定されない。
なお別の実施形態において、本発明は、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性心血管疾患、不整脈、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、高トリグリセリド血症、脂質異常症、網膜症、腎症、神経障害、肥満症及び黄斑浮腫が挙げられるが、これらに限定されない代謝疾患の治療に使用される、式（Ｉ）の化合物、または本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
別の実施形態において、本発明は、炎症性疾患に関連する炎症性疾患の治療に使用される、式（Ｉ）の化合物、または本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態において、治療される炎症は、回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、またはクローン病に関連するが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、患者は、ＰＩ５Ｐ４Ｋの遺伝子増幅及び／または腫瘍発現の上昇に基づいた治療に選択される。他の実施形態において、患者は、ＰＩ５Ｐ４Ｋα遺伝子、ＰＩ５Ｐ４Ｋβ遺伝子、またはＰＩ５Ｐ４Ｋγ遺伝子の遺伝子増幅及び／または腫瘍発現の上昇に基づいた治療に選択される。他の実施形態において、患者は、ｐ５３変異の腫瘍発現に基づいた治療に選択される。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、または本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物の投与は、細胞周期または細胞生存率に変化を誘導する。
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を対象とする。この薬学的に許容される担体は、賦形剤、希釈剤、または界面活性剤を更に含んでもよい。
１つの実施形態では、がんまたは細胞増殖性障害、代謝障害、神経変性疾患及び炎症性疾患を含むＰＩ５Ｐ４Ｋの調節に関連する疾患または障害を治療する方法であって、前記疾患または障害のうちの少なくとも１つを患っている患者に式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法が提供される。
ＰＩ５Ｐ４Ｋを阻害する本発明の化合物または組成物の１つ治療上の使用は、がんまたは細胞増殖性障害、代謝障害、神経変性疾患及び炎症性疾患を患っている患者または対象に治療を提供することである。
本発明の開示される化合物は、対象において障害を治療もしくは予防する及び／またはその障害の発症を予防するのに有効な量で投与されうる。
開示される化合物の投与は、治療薬の任意の投与様式で達成されうる。これらの様式としては、全身または局所投与、例えば、経口、経鼻、非経口、経皮、皮下、膣内、口腔内、直腸内、または局所投与様式が挙げられる。
意図される投与様式に応じて、開示される組成物は、時には単位投薬量による、従来の薬務と一致した、例えば、注射剤、錠剤、坐剤、丸剤、徐放性カプセル剤、エリキシル剤、チンキ剤、乳剤、シロップ剤、粉末剤、液剤、懸濁剤などの固体、半固体、または液体剤形でありうる。同様に、それらは、静脈内（ボーラス及び輸注の両方）、腹腔内、皮下、または筋肉内形態でも投与することができ、全ての使用形態は、製薬技術分野の当業者に良く知られている。
例示的な医薬組成物は、本発明の化合物及び薬学的に許容される担体、例えば、ａ）希釈剤、例えば、精製水、トリグリセリド油、例えば、硬化もしくは部分硬化植物油もしくはそれらの混合物、コーン油、オリーブ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、魚油、例えば、ＥＰＡもしくはＤＨＡ、またはそれらのエステルもしくはトリグリセリドもしくはそれらの混合物、オメガ−３脂肪酸もしくはその誘導体、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、ナトリウム、サッカリン、グルコース、及び／またはグリシン、ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、及び／またはポリエチレングリコール、錠剤の場合更に、ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、炭酸マグネシウム、天然糖、例えば、グルコースもしくはベータ−ラクトース、コーン甘味料、天然及び合成ガム、例えば、アカシア、トラガカント、もしくはアルギン酸ナトリウム、ワックス及び／またはポリビニルピロリドン、所望される場合、ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、メチルセルロース、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物、ｅ）吸収剤、着色剤、風味剤及び甘味料、ｆ）乳化剤または分散剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０、Ｌａｂｒａｓｏｌ、ＨＰＭＣ、ＤＯＳＳ、Ｃａｐｒｏｙｌ ９０９、Ｌａｂｒａｆａｃ、Ｌａｂｒａｆｉｌ、Ｐｅｃｅｏｌ、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ、Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ、Ｃａｐｍｕｌ ＰＧ−１２、Ｃａｐｔｅｘ ３５５、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ、Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＧＰＳ、または他の許容される乳化剤、及び／または、ｇ）本化合物の吸収を増強する薬剤、例えば、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−シクロデキストリン、ペンタンＧ４００、ペンタンＧ２００を含む、錠剤及びゼラチンカプセル剤である。
液体、特に注射用の組成物は、例えば、溶解、分散などによって調製されうる。例えば、開示される化合物は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒に溶解されるか、またはそれと混合され、それによって、注射可能な等張溶液または懸濁液を形成する。アルブミン、カイロミクロン粒子、または血清タンパク質などのタンパク質を使用して、開示される化合物を可溶化することができる。
開示される化合物は、担体としてプロピルレングリコールなどのポリアルキレングリコールを使用して、脂肪乳剤または懸濁液から調製されうる坐剤としても製剤化されうる。
開示される化合物は、小単層小胞、大単層小胞及び多層小胞などのリポソーム送達系の形態でも投与されうる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンを含有する様々なリン脂質から形成されうる。いくつかの実施形態において、脂質成分の膜は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，２６２，５６４号に記載されているように、薬物水溶液で水和されて、その薬物を封入する脂質層を形成する。
開示される化合物は、開示される化合物が結合する個別の担体としてのモノクローナル抗体の使用によっても送達されうる。開示される化合物は、標的可能な薬物担体としての可溶性ポリマーとも結合されうる。そのようなポリマーとしては、パルミトイル残基で置換されているポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリ（ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド−フェノール、ポリ（ヒドロキシエチル）アスパンアミドフェノール、またはポリ（エチレンオキシド）−ポリリシンを挙げることができる。更に、開示される化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーに結合することができる。１つの実施形態において、開示される化合物は、ポリマー、例えば、ポリカルボン酸ポリマーまたはポリアクリレートに共有結合していない。
非経口注射剤投与は、一般に、皮下、筋肉内、または静脈内注射及び輸注に使用される。注射剤は、液体溶液もしくは懸濁液のいずれかとして従来の形態、または注射前に液体に溶解させるのに適した固体形態で調製されうる。
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を対象とする。この薬学的に許容される担体は、賦形剤、希釈剤、または界面活性剤を更に含みうる。
組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒、または被覆方法に従って調製されてもよく、本医薬組成物は、重量または体積に基づいて約０．１％〜約９９％、約５％〜約９０％、または約１％〜約２０％の開示される化合物を含有してもよい。
開示される化合物を利用する投薬量レジメンは、患者の種類、種、年齢、体重、性別及び医学的状態、治療される状態の重篤度、投与経路、患者の腎機能または肝機能、ならびに用いられる特定の開示される化合物を含む様々な要因に従って選択される。当該技術分野における通常の技術を有する医師または獣医であれば、その状態を予防する、それに対抗する、またはその進行を停止させるのに必要な薬物の有効量を容易に決定及び処方することができる。
開示される化合物の有効な投薬量は、示される効果のために使用される場合、その状態の治療の必要性に応じて、約０．５ｍｇ〜約５０００ｍｇの開示化合物の範囲である。インビボまたはインビトロでの使用のための組成物は、約０．５、５、２０、５０、７５、１００、１５０、２５０、５００、７５０、１０００、１２５０、２５００、３５００、もしくは５０００ｍｇ、またはこの用量リストのある量から別の量までの範囲の開示される化合物を含有しうる。１つの実施形態において、本組成物は、刻み目を付けることができる錠剤の形態である。
本開示は、以下の実施例及び合成スキームによって更に例示され、これらは、本開示の範囲または趣旨を本明細書に記載の特定の手順に限定するものと解釈されるべきではない。実施例は、ある特定の実施形態を例示するために提供されること及びそれによって本開示の範囲に対するいかなる制限も意図されないことが理解されるべきである。本開示の趣旨及び／または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、それら自体を当業者に示唆しうる、様々な他の実施形態、修正及びその同等物に対する手段が取られてもよいことが更に理解されるべきである。
分析方法、材料及び器具
特に示されない限り、試薬及び溶媒を商業的供給業者から受け取ったままで使用した。使用された全ての溶媒は、分析グレードのものであり、市販の無水溶媒を日常的に反応に使用した。出発物質は、商業的供給源から入手可能であった、または文献の手順に従って調製した。室温とは＋２０〜２５℃を指す。溶媒混合組成物は、体積率または体積比として提示される。
マイクロ波加熱は、２．４５ＧＨｚで連続照射を生成するＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波空洞において実施した。マイクロ波は反応混合物の加熱のために使用されうることが理解される。
ストレート相（ｓｔｒａｉｇｈｔ ｐｈａｓｅ）クロマトグラフィーは、示された溶媒系を使用して、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）により手作業で実施した、またはＳｉｌｉａＳｅｐ（商標）順相フラッシュカラムを使用するＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）システムを自動的に使用することにより実施した。
ＮＭＲスペクトルは、適切な構成のプローブを取り付けた４００ＭＨｚ（または、より高い磁界）のＮＭＲ分光計で記録した。特に記述されない限り、スペクトルは周囲温度で記録した。化学シフトは、ＴＭＳ（０．００ｐｐｍ）からの低磁場及び高磁場をｐｐｍで提示した。以下の基準シグナルを用いた：ＤＭＳＯ−ｄ６ δ ２．５、ＣＤＣｌ３ δ ７．２６またはメタノール−ｄ４ δ ３．３１の残留溶媒シグナル。共鳴多重度は、一重項、二重項、三重項、四重項、多重項及び広域を、それぞれｓ、ｄ、ｔ、ｑ、ｍ及びｂｒで表す。
高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を逆相カラムで実施した。線形勾配を、例えば、移動相Ａ（０．１％ＮＨ３水溶液、または０．１％酢酸水溶液、または０．１％ギ酸水溶液）及びＢ（アセトニトリルまたはメタノール）を使用して適用した。質量分析計（ＭＳ）分析は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳ＋）を使用する陽イオンモードで実施した。
分取クロマトグラフィーは、ソフトウエアとしてＴｒｉｌｕｔｉｏｎ ｌｃを備えたＧｉｌｓｏｎ−ＰＲＥＰ ＧＸ２７１またはＧＸ２８１によって逆相カラムで実行した。線形勾配を、例えば、移動相Ａ（０．１％ＮＨ３水溶液、または０．１％酢酸水溶液、または０．１％ギ酸水溶液）及びＢ（アセトニトリルまたはメタノール）を使用して適用した。
鏡像異性体分離のための分取キラルクロマトグラフィーを、超臨界流体クロマトグラフィーを使用するＴｈａｒ ＳＦＣによってキラル固定相で実行した。線形勾配を、移動相Ａ（二酸化炭素）及びＢ（アセトニトリル、もしくはメタノール、もしくはエタノール、もしくは２プロパノール、またはこれらの任意の混合物）を使用して適用した。添加剤（例えば、ジエチルアミン、またはイソプロピルアミン、またはアンモニア、またはギ酸、またはＴＦＡ）が使用されうる。
以下の実施例及び本明細書の他の箇所で使用される略語は、以下のとおりである。
Ａｃ２Ｏ 無水酢酸
ＡｃＯＨ 酢酸
ＡＤＰ アデノシン二リン酸塩
Ａｍｐｈｏｓ （４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン
ａｎｈ． 無水
ａｑ． 水溶液
ａｔｍ 雰囲気
ＡＴＰ アデノシン三リン酸
Ｂ２Ｐｉｎ２ ビス（ピナコラト）ジボロン
ＢＨ３・ＴＨＦ ボランテトラヒドロフラン
ＢＩＮＡＰ （±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル無水物
Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ ２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル
Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３ ［（２−ジ−シクロヘキシルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート
ｂｒ 広域
ｂｒｉｎｅ（ブライン） 飽和塩化ナトリウム水溶液
ｎ−ＢｕＬｉ ｎ−ブチルリチウム
ｎ−ＢｕＯＨ ｎ−ブタノール
Ｃａｌｃ’ｄ 計算値
ＣＤＣｌ３ 重水素化クロロホルム
ＣＨＣｌ３ クロロホルム
ＣｏＣｌ２・６Ｈ２Ｏ 塩化コバルト六水和物
Ｃｓ２ＣＯ３ 炭酸セシウム
ＣｕＩ ヨウ化銅
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＡＤ ジイソプロピルアゾジホルメート
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡｃ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン
ＤＭＥ １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＥＤＡ Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＦＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
２，２−ＤＭＰ ジメトキシプロパン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ６ 重水素化ジメチルスルホキシド
ＤＯＰＥ １，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン
ＥＤＡ エチレンジアミン
ＥＤＣ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥＤＣＩ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
ＥＧＴＡ エチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸
ＥＳＩ エレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＦＡ ギ酸
Ｆｅ 鉄
ｇ グラム
ＧＳＴ グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ
ｈ 時間（複数可）
Ｈ２ 水素ガス
Ｈ２Ｏ２ 過酸化水素
ＨＡＴＵ ［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＴＵ ３−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＢｒ 臭化水素酸
ＨＣｌ 塩酸
ＨＥＰＥＳ （４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）
ＨＮＥ ２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１００ｍＭのＮａＣｌ、０．５ｍＭのＥＧＴＡ
ＨＰＬＣ 高圧（速）液体クロマトグラフィー
Ｈｚ ヘルツ
ＩＰＡ イソプロパノール
Ｊ 結合定数
Ｋ２ＣＯ３ 炭酸カリウム
ＫＭｎＯ４ 過マンガン酸カリウム
ＫＯＡｃ 酢酸カリウム
ＫＯｔＢｕ カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
ＬＨＭＤＳ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＬｉＯＨ 水酸化リチウム
ｍ 多重項
ｍ／ｚ 質量電荷比
ＭＢＴＥ メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＩ ヨウ化メチル
ＭｅＮＨ２ メチルアミン
Ｍｅ２ＮＨ ジメチルアミン
ＭｅＯＨ メタノール
メタノール（Ｍｅｔｈａｎｏｌ）−Ｄ４ 重水素化メタノール
２−ＭｅＴＨＦ ２−メチルテトラヒドロフラン
ｍｇ ミリグラム
ＭｇＣｌ２ 塩化マグネシウム
ＭｇＳＯ４ 硫酸マグネシウム
ＭＨｚ メガヘルツ
ｍｉｎ 分
ｍＭ ミリモル濃度
ｍｍｏｌ ミリモル
ｍＬ ミリリットル
ＭＯＰＳ ３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸
ＭＳ 質量分析
ＭＳＥＳ 質量分析エレクトロスプレー
ＭｓＣｌ メタンスルホニルクロリド
Ｍｓ２Ｏ メタンスルホン酸無水物
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ｍ／ｚ 質量電荷比
μｇ マイクログラム
μＭ マイクロモル濃度
μＬ マイクロリットル
Ｎ２ 窒素
ＮａＢＨ４ 水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＣｌ 塩化ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３ 炭酸ナトリウム
ＮａＨ 水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３ 重炭酸ナトリウム
ＮａＯｔＢｕ ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
Ｎａ２ＳＯ４ 硫酸ナトリウム
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
ＮＨ３ アンモニア
ＮＨ４Ｃｌ 塩化アンモニウム
ＮＨ４ＨＣＯ３ 重炭酸アンモニウム
ＮＭＲ 核磁気共鳴
Ｐｄ／Ｃ パラジウム担持炭
ＰｄＣｌ２（Ａｍｐｈｏｓ） ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２ ビス（トリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド
Ｐｄ２（ｄｂａ）３ トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ＯＡｃ）２ 酢酸パラジウム（ＩＩ）
ＰｄＣｌ２（ｄｄｐｆ） ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２ ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ ［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
ｐＨ 水素イオン指数
ＰＩ５Ｐ ホスファチジルイノシトール５−ホスフェート
ＰＩ５Ｐ４Ｋ ホスファチジルイノシトール−５−ホスフェート−４−キナーゼ
ＰＩＰ４Ｋ２Ａ ホスファチジルイノシトール５−ホスフェート４−キナーゼタイプ２アルファ
ｐｐｍ １００万分率
ｐｓｉ ポンド毎平方インチ
ｐｙ ピリジン
ｑｕａｎｔ． 定量的
Ｒｆ 保持係数
ｒｔ 室温
Ｒｔ 保持時間
ｓａｔ． 飽和
ＳＥＭＣｌ ２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド
ＳＯＣｌ２ 塩化チオニル
ｔ−ＢｕＯＨ ｔｅｒｔ−ブタノール
ＴＢＡＢ テトラブチルアンモニウムブロミド
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＥＤＡ テトラメチルエチレンジアミン
ＴｒｉｔｏｎＸ−１００ ４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェニル−ポリエチレングリコール
Ｔｓ２Ｏ トシル酸無水物
ＴｓＯＨ トシル酸
Ｔｗｅｅｎ２０ ＰＥＧ（２０）ソルビタンモノラウレート
ＸａｎｔＰｈｏｓ ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
ＸＰｈｏｓ ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ１ （２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル）］パラジウム（ＩＩ）クロリド，（ＸＰＨＯＳ）パラジウム（ＩＩ）フェネチルアミンクロリド
Ｚｎ 亜鉛
実施例１：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
４−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（１９５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、（６−クロロ−３−ピリジル）ボロン酸（１４０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ：ＥｔＯＨ（６：３：１、５ｍＬ）に入れた。得られた混合物を７０℃で３時間撹拌し、次に一晩かけて室温に冷ました。水（５ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物（２４８ｍｇ）として得た。４−（６−クロロ−３−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（１８０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、前記のステップのもの）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７．７５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＫＯｔＢｕ（２３２ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）及びピリジン−３−アミン（１３０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサンに入れ、得られた混合物を９０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却したとき、水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、混合物を濾過し、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を固体（２７ｍｇ、１２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．８４ （ｄ， Ｊ＝２．２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７ （ｄ， Ｊ＝１．９Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ＝３．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９（ｄｄ， Ｊ＝２．４， ８．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２（ｄ， Ｊ＝８．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８（ｄ， Ｊ＝８．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１（ｄｄ， Ｊ＝４．６， ８．４Ｈｚ， １Ｈ） ，６．９７ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１６ − ２．８０ （ｍ， ６Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３１９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２：Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−４−（６−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
標記化合物を、４−ブロモ−Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−ベンズアミドから出発して、実施例１の記載と同様の方法で合成して、生成物を固体（５ｍｇ、４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ − ｄ６） δ ｐｐｍ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）２．９４ − ３．０５ （ｍ，６Ｈ） ６．９６ （ｄ， １Ｈ） ７．２８ − ７．３６ （ｍ， ４Ｈ） ７．６９ （ｄｄ， １Ｈ） ８．１２ （ｄ， １Ｈ） ８．２１ （ｄ， １Ｈ） ８．２８（ｂｒ ｄ， １Ｈ） ８．８５ （ｄ，１Ｈ） ９．４４ （ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３：Ｎ，Ｎ−ジメチル−６’−（ピリジン−３−イルアミノ）−［３，３’−ビ
ピリジン］−６−カルボキサミド
標記化合物を、５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピリジン−２−カルボキサミドから出発して、実施例１の記載と同様の方法で合成して、生成物を固体（３５ｍｇ、２４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ − ｄ６） δ ｐｐｍ ３．０３ （ｄ， ６Ｈ） ７．００ （ｄ， １Ｈ） ７．３３ （ｄｄ， １Ｈ） ７．６４ （ｄ， １Ｈ） ８．０８ （ｄｄ， １Ｈ） ８．１４ （ｄ， １Ｈ） ８．２１ （ｄｄ， １Ｈ） ８．２７ （ｂｒ ｄ， １Ｈ） ８．６６ （ｄ， １Ｈ） ８．８６ （ｄ， １Ｈ） ８．８９ − ８．９５ （ｍ， １Ｈ） ９．５２ （ｓ， １Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４：Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（６−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロピオルアミド
ステップ１：中間体１−−３−（６−クロロ−３−ピリジル）プロパ−２−イン酸
２−クロロ−５−ヨード−ピリジン（５００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、プロパ−２−イン酸（１５４ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（１６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、２−ＭｅＴＨＦ（５ｍＬ）に入れた。ＴＥＡ（１ｍＬ、７．１９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（３ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を加え、水層を分離した。有機層を０．２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）で抽出した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で洗浄し、濾過した。ｐＨを、濃ＨＣｌを使用して約２に調整し、混合物を室温で１０分撹拌した。得られた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、乾燥して、生成物を固体（２１０ｍｇ、５５％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ１８２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：中間体−−３−（６−クロロ−３−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパ−２−イナミド
３−（６−クロロ−３−ピリジル）プロパ−２−イン酸（２１０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をＳＯＣｌ２（３ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）に入れ、得られた混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、得られた残留物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れ、０℃に冷却した。ジメチルアミンＨＣｌ塩（４７２ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１ｍＬ、７．１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３０分、次いで室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、得られた残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に入れ、濾過し、ヘプタン中０〜７５％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体（３０ｍｇ、１２％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ２０９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（６−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロピオルアミド
３−（６−クロロ−３−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパ−２−イナミド（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−アミン（１８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル）］パラジウム（ＩＩ）クロリド（１１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（９４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、２−ＭｅＴＨＦ（１．５ｍＬ）に入れ、得られた混合物をマイクロ波反応器により１２０℃で１時間加熱した。１３０℃で１時間、更に加熱した。室温まで冷却したとき、混合物を濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ、 メタノール − ｄ４） δ ｐｐｍ ３．２４ − ３．２９ （ｍ，６Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ＝８．５１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ＝８．３５， ４．５７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ＝８．８３， ２．２１Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２−８．１９（ｍ， １Ｈ）， ８．２７−８．３３ （ｍ， １Ｈ）， ８．４２ − ８．４６ （ｍ， １Ｈ）， ８．８３ （ｄ， Ｊ＝２．２１Ｈｚ， １Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ２６７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５：Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（６−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−カルボキサミド
ステップ１：中間体３ ５−（６−クロロ−３−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−チオフェン−２−カルボキサミド
（６−クロロ−３−ピリジル）ボロン酸（１８５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−チオフェン−２−カルボキサミド（１８３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３２４ｍｇ、１２．３５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ：ＥｔＯＨ（６：３：１、３ｍＬ）に入れ、得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。追加のＰｄ（ＰＰｈ３）４（４５ｍｇ）を加え、混合物をマイクロ波反応器により１３０℃で１５分加熱した。室温まで冷却したとき、混合物を濃縮し、得られた残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に入れた。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ヘプタン中０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、生成物を固体（６１ｍｇ、２９％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ２６７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（６−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−カルボキサミド
ＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−アミン（３２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び５−（６−クロロ−３−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−チオフェン−２−カルボキサミド（６１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、乾燥脱気１，４−ジオキサン：ＤＭＦ（２ｍＬ、３：１）に溶解し、混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物をマイクロ波バイアルに移し、マイクロ波反応器により１３０℃で８０分加熱した。室温まで冷却したとき、混合物を濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に入れた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を固体（１１ｍｇ、１４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ３．３３ （ｓ， ６Ｈ） ６．９４ （ｄ， Ｊ＝８．８３Ｈｚ， １Ｈ） ７．３２ （ｄｄ， Ｊ＝８．３５， ４．５７Ｈｚ， １Ｈ） ７．４４ （ｄ， Ｊ＝３．７８Ｈｚ， １Ｈ） ７．４７ − ７．５４ （ｍ，１Ｈ）７．９５ （ｄｄ， Ｊ＝８．６７， ２．３６Ｈｚ， １Ｈ） ８．１４ （ｄ， Ｊ＝４．４１Ｈｚ， １Ｈ） ８．１７ − ８．２９ （ｍ， １Ｈ） ８．５７ （ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ， １Ｈ） ８．８３ （ｄ， Ｊ＝２．５２Ｈｚ， １Ｈ） ９．５３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ３２５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキサミド
ステップ１：中間体４−−メチル４−（６−クロロ−３−ピリジル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート
メチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（１．１ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−ヨード−ピリジン（１ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．７１ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に入れた。混合物を窒素で５分脱気し、次いで７０℃で５時間撹拌した。室温まで冷却したとき、混合物を濾過し、沈殿物を廃棄した。濾液を水（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ヘプタン中０〜５０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、生成物を固体（３００ｍｇ、２９％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ２５２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：中間体５−−４−（６−クロロ−３−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキサミド
メチル４−（６−クロロ−３−ピリジル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に入れた。ＬｉＯＨ水和物（６０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＳＯＣｌ２（４ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）に入れ、８０℃で２時間撹拌し、次いで濃縮した。別個のフラスコに、ジメチルアミンＨＣｌ（４８６ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２ｍＬ、１１．４８ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦに入れた。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の粗酸塩化物の溶液をゆっくりと加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物を固体（３１０ｇ、９８％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキサミド
４−（６−クロロ−３−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキサミド（３１０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−アミン（１４３ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０８ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）、２−（２’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）ビフェニルパラジウム（ＩＩ）アセテート（２７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＮａＯｔＢｕ（１６９ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に入れ、得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。ＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ（６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）を加え、混合物を１３０℃で１．５時間撹拌した。室温まで冷却したとき、水（１０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及びブライン（２ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を固体（４０ｍｇ、１１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ＝８．５９ （ｄ， Ｊ＝２．５Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１−８．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ＝８．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０−７．２５ （ｍ， １Ｈ， ＣＤＣｌ３により不明瞭）， ６．７９ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ （ｓ， １Ｈ）， ６．１１−６．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５−３．１１ （ｍ，３Ｈ）， ３．００ （ｓ，３Ｈ）， ２．８７−２．８１ （ｍ，１Ｈ）， ２．６０−２．４２ （ｍ，３Ｈ）， ２．３６−２．２９ （ｍ，１Ｈ）， ２．０７−２．００ （ｍ，１Ｈ）， １．９５−１．８０ （ｍ，１Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ３２３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７：（１ｒ，４ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド
Ｐｄ／Ｃ（１０％、１００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をミニクレーブ（ｍｉｎｉｃｌａｖｅ）フラスコに秤量し、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で覆った。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−４−［６−（３−ピリジルアミノ）−３−ピリジル］シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液を注意深く加え、得られた混合物を水素雰囲気下（１．５バール）、室温で３時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を固体として得た。
溶出した第１の異性体（３ｍｇ、１０％）；
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ＝８．５７ （ｄ， Ｊ＝２．５Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄｄ， Ｊ＝１．４， ４．６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ＝２．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８−７．９３ （ｍ，１Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ＝２．２， ８．５Ｈｚ， １Ｈ），７．２５ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝４．６， ８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ＝８．２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｓ， １Ｈ）， ３．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．００−２．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６４−２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１−１．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４−１．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ （ｄｑ， Ｊ＝３．２， １２．８Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４８ （ｄｑ， Ｊ＝３．３， １２．９Ｈｚ， ２Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ３２５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８：（１ｓ，４ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド
Ｐｄ／Ｃ（１０％、１００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をミニクレーブ（ｍｉｎｉｃｌａｖｅ）フラスコに秤量し、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で覆った。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−４−［６−（３−ピリジルアミノ）−３−ピリジル］シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液を注意深く加え、得られた混合物を水素雰囲気下（１．５バール）、室温で３時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を固体として得た。
溶出した第２の異性体（９ｍｇ、３０％）；
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ＝８．５５ （ｄ， Ｊ＝２．５Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄｄ， Ｊ＝１．３， ４．７Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３（ｄ， Ｊ＝２．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄｄｄ， Ｊ＝１．４， ２．６， ８．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ＝２．２， ８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６−７．２０ （ｍ， Ｊ＝６．５， ６．５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ （ｓ， １Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９６ （ｓ， ３Ｈ， ２．９１−２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４−２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４−２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２−１．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５−１．６８ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ３２５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９：Ｎ，Ｎ−ジメチル−６’−（ピリジン−３−イルアミノ）−［２，３’−ビピリジン］−５−カルボキサミド
ステップ１：中間体６−−６−（６−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピリジン−３−カルボキサミド
ＤＭＥ（３．５ｍＬ）及び水（１．２５ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピリジン−３−カルボキサミド（３８３ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、（６−フルオロ−３−ピリジル）ボロン酸（３５１ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（Ａｍｐｈｏｓ）（７３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８６０ｍｇ、６．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器により１３０℃で４０分加熱した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ヘプタン中０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、生成物を固体（４２５ｍｇ、８４％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−６’−（ピリジン−３−イルアミノ）−［２，３’−ビピリジン］−５−カルボキサミド
５ｍＬの２−ＭｅＴＨＦ中の３−アミノピリジン（１３８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１．９６ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）中の１Ｍ ＬＨＭＤＳをアルゴン雰囲気下、０℃で加えた。１５分後、５ｍＬの２−ＭｅＴＨＦ中の６−（６−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピリジン−３−カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。２−ＭｅＴＨＦ（３ｍＬ）に予め混合した追加の３−アミノピリジン（１３８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）及び１Ｍ ＬＨＭＤＳ（１．９６ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した（２回繰り返した）。水（４０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を固体（３０ｍｇ、１９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．５６ （１Ｈ， ｓ） ８．９６ （１Ｈ， ｄ） ８．８６ （１Ｈ， ｄ） ８．６７ （１Ｈ， ｍ） ８．３５ （１Ｈ， ｄｄ） ８．２７ （１Ｈ， ｍ） ８．１４ （１Ｈ， ｄｄ） ７．９９ （１Ｈ， ｍ） ７．９０ （１Ｈ， ｄｄ） ７．３３ （１Ｈ， ｄｄ） ６．９８ （１Ｈ， ｄ） ３．０２ （３Ｈ， ｓ） ２．９９（３Ｈ， ｂｒ ｓ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ３２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０：Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−４−（６−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
ステップ１：中間体７−−［４−（ジメチルカルバモイル）−３−メチル−フェニル］ボロン酸
４−カルボキシ−３−メチルフェニルボロン酸（５００ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（２．９ｍＬ、１６．６７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．２７ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１０分撹拌した。ジメチルアミンＨＣｌ（４５３ｍｇ、５．５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。半飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物（９５４ｍｇ、８３％、純度５０％）を得て、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ２０８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ１：中間体８−−５−ブロモ−Ｎ−（３−ピリジル）ピリジン−２−アミン
ＴＨＦ（１９．４３ｍＬ、１９．４３ｍｍｏｌ）中の１Ｍ ＬＨＭＤＳを、２−ＭｅＴＨＦ（８０ｍＬ）中のピリジン−３−アミン（１．８３ｇ、１９．４３ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下、０℃で加えた。１０分後、５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン（１ｍＬ、９．７２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２．５時間撹拌した。水（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨで粉砕し、乾燥して、生成物を固体（９６８ｍｇ、４０％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ２５０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−４−（６−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
ＤＭＥ（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−（３−ピリジル）ピリジン−２−アミン（１５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、［４−（ジメチルカルバモイル）−３−メチル−フェニル］ボロン酸（２９８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、純度５０％）、ＰｄＣｌ２（ＡｍＰｈｏｓ）（３２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２４９ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器により１３０℃で４０分加熱した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を固体（３９ｍｇ、１９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， メタノールＤ４） δ ｐｐｍ ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ＝８．５１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ＝７．８８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０−７．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９６（ｄｄ， Ｊ＝８．６７， ２．３６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．１０Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｍ， Ｊ＝８．３０Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５４（ｄ， Ｊ＝２．２１Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１１（ｂｒ ｓ， １Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１：アゼチジン−１−イル（４−（６−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）メタノン
標記化合物を、５−ブロモ−Ｎ−（３−ピリジル）ピリジン−２−アミン及び［４−（アゼチジン−１−カルボニル）フェニル］ボロン酸から出発して、実施例１０に記載されたように調製して、生成物を固体（９０ｍｇ、２２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．４４（ｓ， １Ｈ）， ８．８４（ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５８（ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５（ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２（ｄ， Ｊ＝４．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００（ｄｄ， Ｊ＝２．４， ８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５−７．６８（ｍ， ４Ｈ）， ７．３２−７．２９（ｍ， １Ｈ）， ６．９７（ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５−４．３３（ｍ， ２Ｈ）， ４．０７−４．０５（ｍ， ２Ｈ）， ２．３１−２．２３（ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２：２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
ステップ１：中間体９−−１−［５−［（５−ブロモ−２−ピリジル）アミノ］−３−ピリジル］ピロリジン−２−オン
１．４−ジオキサン（４０ｍＬ）中１−（５−ブロモ−３−ピリジル）ピロリジン−２−オン（２ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）、５−ブロモピリジン−２−アミン（１．５ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（１．６ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）及びキサントホス（０．４８ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンにより１５分脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．７５ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却したとき、ＥｔＯＡｃを加え、混合物をセライトで濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムにより精製して、生成物を固体（０．９ｇ、３２％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
標記化合物を、１−［５−［（５−ブロモ−２−ピリジル）アミノ］−３−ピリジル］ピロリジン−２−オン及び［４−（ジメチルカルバモイル）−３−フルオロ−フェニル］ボロン酸から出発して、実施例１０に記載されたように調製して、生成物を固体（１９ｍｇ、１０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．５４（ｓ， １Ｈ）， ８．７９（ｓ， １Ｈ）， ８．６２（ｓ， １Ｈ）， ８．５７（ｓ， １Ｈ）， ８．３８（ｓ， １Ｈ）， ８．０２（ｄｄ， Ｊ＝４．０， ８．８Ｈｚ， ２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５−７．５９（ｍ， ２Ｈ）， ７．４４（ｔ， ７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７（ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８（ｔ， ７Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０２（ｓ， ３Ｈ）， ２．８９（ｓ， ３Ｈ）， ２．５４−２．５２（ｍ， ２Ｈ）， ２．１４−２．０７（ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３：３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
標記化合物を、１−［５−［（５−ブロモ−２−ピリジル）アミノ］−３−ピリジル］ピロリジン−２−オン及び［４−（ジメチルカルバモイル）−２−フルオロ−フェニル］ボロン酸から出発して、実施例１０に記載されたように調製して、生成物を固体（２６ｍｇ、１４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．５３（ｓ， １Ｈ）， ８．７８（ｓ， １Ｈ）， ８．５８（ｓ， １Ｈ）， ８．４２（ｓ， １Ｈ）， ８．３６（ｓ， １Ｈ）， ７．８６（ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３（ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７（ｄ， １１．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３（ｄ， ９．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０（ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ， ３．８８（ｔ， ６．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９７（ｂｒ ｓ， ６Ｈ）， ２．５４−２．５２（ｍ， ２Ｈ）， ２．１４−２．０７（ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４：２，５−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
ステップ１：中間体１０−−２，５−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（０．６ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（１．４４ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（０．６７ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に入れ、混合物をアルゴンで１０分脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ付加物（１８６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で一晩撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムにより精製して、生成物（５５０ｍｇ、７８％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２３０［Ｍ＋Ｈ］＋（ボロン酸）。
ステップ２：２，５−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
標記化合物を、１−［５−［（５−ブロモ−２−ピリジル）アミノ］−３−ピリジル］ピロリジン−２−オン及び２，５−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドから出発して、実施例１０に記載されたように調製して、生成物を固体（４９ｍｇ、１８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．７７（ｓ， １Ｈ）， ８．５９（ｓ， １Ｈ）， ８．４５（ｓ， １Ｈ）， ８．３９（ｓ， １Ｈ）， ７．８９（ｄ， Ｊ＝４．０， ７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０−７．５７（ｍ， １Ｈ）， ７．４２−７．３９（ｍ， １Ｈ）， ７．０（ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８（ｔ， ５．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０２（ｓ， ３Ｈ）、２．９１（ｓ， ３Ｈ）， ２．５４−２．５２（ｍ， ２Ｈ）， ２．１２−２．０９（ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５：Ｎ−メチル−４−［６−［［５−（２−オキソピロリジン−１−イル）−３−ピリジル］アミノ］−３−ピリジル］ベンズアミド
標記化合物を、１−［５−［（５−ブロモ−２−ピリジル）アミノ］−３−ピリジル］ピロリジン−２−オン及び［４−（メチルカルバモイル）フェニル］ボロン酸から出発して、実施例１０に記載されたように調製して、生成物を固体（１００ｍｇ、３４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．５１（ｓ， １Ｈ）， ８．７８（ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６０−８．５９（ｍ， ２Ｈ）， ８．４６（ｄ， Ｊ＝３．０Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８（ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１（ｄｄ， Ｊ＝２．４， ８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２−７．９０（ｍ， ２Ｈ）， ７．７８−７．７６（ｍ， ２Ｈ）， ６．９８（ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８（ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８０（ｄ， Ｊ＝４．４Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．５４−２．５０（ｍ， ２Ｈ）， ２．１４−２．０７（ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−メチル−６−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
ステップ１：中間体１１−−５−ブロモ−４−メチル−Ｎ−（３−ピリジル）ピリジン−２−アミン
標記化合物を、２，５−ジブロモ−４−メチル−ピリジン及びピリジン−３−アミンから出発し、ＤＭＦを溶媒として使用して、中間体９に記載されたように調製して、生成物を固体（１５０ｍｇ、２０％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−メチル−６−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
標記化合物を、５−ブロモ−４−メチル−Ｎ−（３−ピリジル）ピリジン−２−アミン及び［４−（ジメチルカルバモイル）フェニル］ボロン酸から出発して、実施例１０に記載されたように調製して、生成物を固体（９０ｍｇ、２１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．２６（ｓ， １Ｈ）， ８．８１（ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３（ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９（ｄ， Ｊ＝３．６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３（ｓ， １Ｈ）， ７．４８−７．４２（ｍ， ４Ｈ）， ７．３０−７．２６（ｍ， １Ｈ）， ６．８（ｓ， １Ｈ）， ２．９（ｂｒ ｓ， ６Ｈ）， ２．２４（ｓ， ３Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７：４−（４−エチル−６−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
ステップ１：中間体１２−−４−（６−アミノ−４−エチル−３−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
標記化合物を、５−ブロモ−４−エチル−ピリジン−２−アミン及び［４−（メチルカルバモイル）フェニル］ボロン酸から出発して、実施例１０に記載されたように調製して、生成物を固体（４００ｍｇ、３６％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：４−（４−エチル−６−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
キサントホス（２２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ＤＢＡ）３（１７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をトルエン（０．５ｍＬ）中で混合し、５０℃で１５分撹拌し、次いでトルエン（３ｍＬ）中の４−（６−アミノ−４−エチル−３−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、３−ブロモピリジン（５９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＮａＯｔＢｕ（７２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物に移した。得られた混合物を９０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却したとき、反応混合物をセライトで濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を固体（２５ｍｇ、１９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．０７（ｔ， Ｊ＝７．４１Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．５７（ｑ， Ｊ＝７．３６Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９８（ｂｒ ｓ， ６Ｈ）， ６．８４（ｓ， １Ｈ）， ７．２８（ｄｄ， Ｊ＝８．３５， ４．５７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０（ｍ， Ｊ＝７．８８Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７（ｍ， Ｊ＝７．８８Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９９（ｓ， １Ｈ）， ８．０９（ｄ， Ｊ＝４．８９Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４（ｂｒ ｄ， Ｊ＝９．４６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８１（ｄ， Ｊ＝２．５２Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２９（ｓ， １Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（５−（ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−イル）ベンズアミド
ステップ１：中間体１３ ステップ１：４−（５−クロロピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
標記化合物を、２−ブロモ−５−クロロ−ピラジン及び［４−（ジメチルカルバモイル）フェニル］ボロン酸から出発し、混合物を７０℃で３０分撹拌し、中間体３に記載されているように調製して、生成物を固体（２５０ｍｇ、９２％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（５−（ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−イル）ベンズアミド
４−（５−クロロピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−アミン（８０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ＫＯｔＢｕ（１１０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及びＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）に入れ、得られた混合物をマイクロ波反応器により１３０℃で１時間加熱した。室温まで冷却したとき、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）、水（２ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を固体（７ｍｇ、４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ ９．９１（ｓ， １Ｈ）， ８．８８（ｄ， Ｊ＝２．２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８３（ｓ， １Ｈ）， ８．３７（ｓ， １Ｈ）， ８．３０−８．２１（ｍ， １Ｈ）， ８．１９（ｄ， Ｊ＝４．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７（ｄ， Ｊ＝７．９Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５０（ｄ， Ｊ＝８．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６（ｄｄ， Ｊ＝４．７， ８．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１０−２．９１（ｍ， ６Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（５−（（５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）ベンズアミド
ステップ１：中間体１４−−１−（５−アミノ−３−ピリジル）ピロリジン−２−オン
５−ブロモピリジン−３−アミン（１０ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）、ピロリジン−２−オン（９ｍＬ、６３．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１５ｇ、１１５．６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．１ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）及びＤＭＥＤＡ（１．３ｍＬ、８．４２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）に入れ、得られた混合物を一晩還流した。室温まで冷却したとき、ＥｔＯＡｃを加え、混合物をセライトで濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムにより精製して、生成物を固体（６ｇ、５９％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ １７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：中間体１５−−１−［５−［（５−ブロモピラジン−２−イル）アミノ］−３−ピリジル］ピロリジン−２−オン
標記化合物を、１−（５−アミノ−３−ピリジル）ピロリジン−２−オン及び２，５−ジブロモピラジンから出発し、ＮａＯｔＢｕの代わりにＣｓ２ＣＯ３を使用して、中間体９に記載されたように調製して、生成物を固体（１１０ｍｇ、２３％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（５−（（５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）ベンズアミド
標記化合物を、１−［５−［（５−ブロモピラジン−２−イル）アミノ］−３−ピリジル］ピロリジン−２−オン及び［４−（ジメチルカルバモイル）フェニル］ボロン酸から出発して、実施例１０に記載されたように調製して、生成物を固体（７０ｍｇ、２３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．９６（ｓ， １Ｈ）， ８．８３（ｄｄ， Ｊ＝１０．８， １．６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６１（ｔ， Ｊ＝２．２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１（ｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８（ｄ， Ｊ＝１．２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７（ｄ， Ｊ＝４．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５０（ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９（ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９７（ｂｓ， ６Ｈ）， ２．５５−２．５２（ｍ， ２Ｈ）， ２．１５−２．０７（ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０：２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（５−（（５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）ベンズアミド
標記化合物を、１−［５−［（５−ブロモピラジン−２−イル）アミノ］−３−ピリジル］ピロリジン−２−オン及び［４−（ジメチルカルバモイル）−３−フルオロ−フェニル］ボロン酸から出発して、実施例１０に記載されたように調製して、生成物を固体（９６ｍｇ、３０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．０２（ｓ， １Ｈ）， ８．８９（ｄ， Ｊ＝０．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８１（ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６１（ｔ， Ｊ＝２．２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４２（ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７（ｄ， Ｊ＝０．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６−７．８９（ｍ， ２Ｈ）， ７．４７（ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９（ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０２（ｓ， ３Ｈ）， ２．８９（ｓ， ３Ｈ）， ２．５５−２．５２（ｍ， ２Ｈ）， ２．１５−２．０７（ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１：３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（５−（（５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）ベンズアミド
標記化合物を、１−［５−［（５−ブロモピラジン−２−イル）アミノ］−３−ピリジル］ピロリジン−２−オン及び［４−（ジメチルカルバモイル）−２−フルオロ−フェニル］ボロン酸から出発して、実施例１０に記載されたように調製して、生成物を固体（３３ｍｇ、１１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．０３（ｓ， １Ｈ）， ８．８０（ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６４（ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．４３（ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９９（ｔ， Ｊ＝２．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２−７．３５（ｍ， ２Ｈ）， ３．８９（ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．００（ｓ， ３Ｈ）， ２．９６（ｓ， ３Ｈ）， ２．５３−２．５０（ｍ， ２Ｈ）， ２．１３−２．０９（ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２：２，５−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（５−（（５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）ベンズアミド
標記化合物を、１−［５−［（５−ブロモピラジン−２−イル）アミノ］−３−ピリジル］ピロリジン−２−オン及び２，５−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドから出発して、実施例１０に記載されたように調製して、生成物を固体（９１ｍｇ、３０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．１０（ｓ， １Ｈ）， ８．８０（ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６７−８．６４（ｍ， ２Ｈ）， ８．４４−８．４２（ｍ， ２Ｈ）， ７．８３−７．７８（ｍ， １Ｈ）， ７．４９−７．４５（ｍ， １Ｈ）， ３．８９（ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０２（ｓ， ３Ｈ）， ２．９１（ｓ， ３Ｈ）， ２．５５−２．５３（ｍ， ２Ｈ）， ２．１５−２．０７（ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３：４−（５−（（５−（３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
ステップ１：中間体１６−−４−（５−アミノピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
標記化合物を、５−ブロモピラジン−２−アミン及び［４−（ジメチルカルバモイル）フェニル］ボロン酸から出発し、混合物を９０℃で２時間撹拌し、中間体３に記載されたように調製して、生成物を固体（２３０ｍｇ、８３％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：中間体１７−−１−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３−（２−クロロエチル）尿素
２−クロロエチルイソシアネート（６４０μＬ、７．５ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）中の５−ブロモピリジン−３−アミン（８６５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で５分かけて滴加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。形成された沈殿物を濾取し、トルエン（３ｍＬ）、ペンタン（３ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥して、生成物を固体（１．３ｇ、９３％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：中間体１８−−１−（５−ブロモ−３−ピリジル）イミダゾリジン−２−オン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３−（２−クロロエチル）尿素（１．３ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮａＨ（６０％、２６８ｍｇ、７ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃でゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を０℃で加え、混合物を濃縮した。得られた残留物を水（５０ｍＬ）とＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水層をＣＨＣｌ３（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、水（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた固体を、ＥｔＯＡｃ：ペンタン（１：３、２×４ｍＬ）、続いてペンタン（３ｍＬ）で粉砕し、乾燥して、生成物を固体（８５０ｍｇ、７５％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：中間体１９−−１−ベンジル−３−（５−ブロモ−３−ピリジル）イミダゾリジン−２−オン
１−（５−ブロモ−３−ピリジル）イミダゾリジン−２−オン（２４０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＢ（３１．９６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に入れた。２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１．５ｍＬ）を加え、続いてクロロメチルベンゼン（１２６μＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で５時間撹拌した。追加のクロロメチルベンゼン（１２６μＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を５０℃で一晩続けた。室温まで冷却したとき、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物を油状物（３２０ｍｇ、９７％）としして得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：４−（５−（（５−（３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
標記化合物を、４−（５−アミノピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド及び１−ベンジル−３−（５−ブロモ−３−ピリジル）イミダゾリジン−２−オンから出発し、中間体９に記載されたように調製して、生成物を固体（２１ｍｇ、１０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．９９（ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．９８Ｈｚ， ６Ｈ）， ３．４０−３．４６（ｍ， ２Ｈ）， ３．８７−３．９２（ｍ， ２Ｈ）， ４．４４（ｓ， ２Ｈ）， ７．３０−７．４１（ｍ， ５Ｈ）， ７．５１（ｍ， Ｊ＝８．２０Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０９（ｍ， Ｊ＝８．２０Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３８（ｓ， １Ｈ）， ８．３９（ｓ， １Ｈ）， ８．５２−８．５５（ｍ， １Ｈ）， ８．７３（ｄ， Ｊ＝２．２１Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８４（ｓ， １Ｈ）， ９．９１（ｓ， １Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
ステップ１：中間体２０−−Ｎ−（５−ブロモ−３−ピリジル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−メチル−ピリジン−３−アミン（５１８ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．５８ｍＬ、４．１５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．２６ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を６０℃で１時間撹拌した。追加のＴＥＡ（０．５８ｍＬ、４．１５ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．２６ｍＬ、３，３２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を３０分分続けた。水（５ｍＬ）を加え、ＴＨＦを真空下で除去した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物を油状物（７３４ｍｇ、定量的）として得て、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
標記化合物を、４−（６−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド及びＮ−（５−ブロモ−３−ピリジル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドから出発して、実施例１７に記載されたように調製して、生成物を固体（２４ｍｇ、１３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．９９（ｂｒ ｓ， ６Ｈ）， ３．０６（ｓ， ３Ｈ）， ３．３１（ｓ， ３Ｈ）， ７．００（ｄ， Ｊ＝８．８３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０（ｄ， Ｊ＝８．２０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７５（ｄ， Ｊ＝８．２０Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０３（ｄｄ， Ｊ＝８．６７， ２．６８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１（ｄ， Ｊ＝２．５２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１（ｔ， Ｊ＝２．２１Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６２（ｄ， Ｊ＝２．５２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８２（ｄ， Ｊ＝２．２１Ｈｚ， １Ｈ）， ９．５９（ｓ， １Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
ステップ１：中間体２１−− Ｎ−（５−ブロモ−３−ピリジル）−Ｎ−メチル−シクロプロパンスルホンアミド
標記化号物を、シクロプロパンスルホンクロリドを使用し、中間体２０に記載されたように調製し、分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物（２５０ｍｇ、１５％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のキサントホス（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、４−（６−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（１６６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−ブロモ−３−ピリジル）−Ｎ−メチル−シクロプロパンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及びＮａＯｔＢｕ（１３２ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器により１３０℃で１時間加熱した。室温まで冷却したとき、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過した。濾液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を固体（１２５ｍｇ、４０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．５９（ｓ， １Ｈ）， ８．７８（ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６０（ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８（ｔ， Ｊ＝２．２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０（ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１（ｄｄ， Ｊ＝７．８， ２．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３（ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８（ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９８（ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３６−３．２６（ｍ， ３Ｈ）， ２．９８（ｂｓ， ６Ｈ）， ２．８３−２．７７（ｍ， １Ｈ）， １．０５−１．００（ｍ， ２Ｈ）， ０．９０−０．８６（ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（Ｎ−メチルプロパン−２−イルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
ステップ１：中間体２２−− Ｎ−（５−ブロモ−３−ピリジル）−Ｎ−メチル−プロパン−２−スルホンアミド
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ−（５−ブロモ−３−ピリジル）プロパン−２−スルホンアミド（１７５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＭｅＯＨ（０．１２ｍＬ、３．１４ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（１９７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分撹拌した後、ＤＩＡＤ（０．１５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ヘプタン中４０〜５０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、生成物を固体（２００ｍｇ、３８％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（Ｎ−メチルプロパン−２−イルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
標記化合物を、実施例２５に記載されたように調製して、生成物を固体（５０ｍｇ、３６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．５７（ｓ， １Ｈ）， ８．８０（ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５９（ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４（ｔ， Ｊ＝２．２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１（ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１（ｄｄ， Ｊ＝２．６， ８．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３（ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８（ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９８（ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５９−３．５２（ｍ， １Ｈ）， ３．４８（ｓ， ３Ｈ）， ２．９７（ｂｓ， ６Ｈ）， １．２８（ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， ６Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７：４−（６−（（５−（Ｎ−イソプロピルメチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
ステップ１：中間体２３−− Ｎ−（５−ブロモ−３−ピリジル）−Ｎ−イソプロピル−メタンスルホンアミド
ピリジン（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−ピリジン−３−アミン（１ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（１１３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（１．１４ｍＬ、１３．９５ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却したとき、混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物（３００ｍｇ、１９％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：４−（６−（（５−（Ｎ−イソプロピルメチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
標記化合物を、実施例２５に記載されたように調製して、生成物を固体（１６０ｍｇ、３４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．５９（ｓ， １Ｈ）， ８．９１（ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５９（ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２（ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５−８．０１（ｍ， ２Ｈ）， ７．７３（ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８（ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９８（ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９−４．３６（ｍ， １Ｈ）， ３．１５（ｓ， ３Ｈ）， ２．９８（ｓ， ６Ｈ）， １．１４（ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， ６Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８：４−（６−（（５−（Ｎ−シクロプロピルメチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
ステップ１：中間体２４−− Ｎ−（５−ブロモ−３−ピリジル）−Ｎ−シクロプロピル−メタンスルホンアミド
標記化合物は、５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−ピリジン−３−アミンから出発し、中間体２３に記載されたように調製して、生成物（４００ｍｇ、５８％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：４−（６−（（５−（Ｎ−シクロプロピルメチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
標記化合物を、実施例２５に記載されたように調製して、生成物を固体（１８０ｍｇ、３８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．５６（ｓ， １Ｈ）， ８．８１（ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６０（ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４（ｓ， １Ｈ）， ８．１６（ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１（ｄｄ， Ｊ＝８．８， ２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３（ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８（ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９８（ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２３−３．２０（ｍ， １Ｈ）， ３．１２（ｓ， ３Ｈ）， ２．９８（ｂｓ， ６Ｈ）， ０．８９−０．８４（ｍ， ２Ｈ）， ０．６８−０．６６（ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９：Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（６−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
ステップ１：中間体２５−−６−（３−ピリジルアミノ）ピリジン−３−カルボニトリル
標記化合物を、６−クロロピリジン−３−カルボニトリル及びピリジン−３−アミンから出発して、中間体９に記載されたように調製して、生成物を固体（１．０５ｇ、７４％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ １９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：中間体２６−−Ｎ−ヒドロキシ−６−（３−ピリジルアミノ）ピリジン−３−カルボキサミジン
６−（３−ピリジルアミノ）ピリジン−３−カルボニトリル（５００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を室温でＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に入れ、ＮａＨ（６０％、１４６ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を５０℃で１時間撹拌し、塩化アンモニウム（３００ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を６５℃で４時間続けた。室温まで冷却したとき、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の７Ｍ ＮＨ３を加え、続いてヒドロキシルアミンＨＣｌ（１．７７ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却したとき、混合物を濃縮し、得られた残留物を半飽和ＮａＨＣＯ３に懸濁し、沈殿物を濾取し、水（１．５ｍＬ）、２−プロパノール（２ｍＬ）、ペンタン（３ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥して、生成物を固体（３６０ｍｇ、６２％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：中間体２７−−［［６−（３−ピリジルアミノ）ピリジン−３−カルボキシイミドイル］アミノ］アセテート
無水酢酸（３７１μＬ）、３．９３ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシ−６−（３−ピリジルアミノ）ピリジン−３−カルボキサミジン（３６０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加え、得られた混合物を室温で３０分撹拌した。混合物を濃縮し、得られた残留物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に入れ、室温で１０分撹拌した。ｐＨが７を超えることを確認し、形成された沈殿物を濾取し、水及びＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥して、生成物を固体（２８０ｍｇ、６６％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：中間体２８−−エチル−２−（ジエトキシメチル）−３−ヒドロキシ−プロパ−２−エノエートナトリウム塩
ＮａＨ（６０％、５００ｍｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（１０ｍＬ）中のエチル３，３−ジエトキシプロパノエート（２ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）及びギ酸エチル（２ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下、室温で加えた。得られた混合物を、水素ガスの発生が始まるまで５０℃で１０〜１５分撹拌した。混合物を氷／水浴で冷却し、解凍冷却浴で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、得られたガムをＥｔ２Ｏ（３ｍＬ）で粉砕して、生成物をガム（２．１ｇ、８５％）として得て、それを次のステップに使用した。
ステップ５：中間体２９−−エチル２−［６−（３−ピリジルアミノ）−３−ピリジル］ピリミジン−５−カルボキシレート
Ｚｎ（２０３ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（２ｍＬ）中の［［６−（３−ピリジルアミノ）ピリジン−３−カルボキシイミドイル］アミノ］アセテート（２８０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加え、得られた混合物を室温で５時間撹拌して、濃厚懸濁液を得た。更なるＡｃＯＨ（３ｍＬ）及びＺｎ（２０３ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。混合物をセライトで濾過し、フィルターケーキをＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）ですすいだ。濾液を濃縮し、得られた残留物（１００ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に入れた。エチル−２−（ジエトキシメチル）−３−ヒドロキシ−プロパ−２−エノエートナトリウム塩（１３５ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で一晩撹拌した。室温まで冷却したとき、水（６ｍＬ）を加え、混合物を３０分撹拌した。形成された沈殿物を濾取し、水、２−プロパノール、ペンタンで順次洗浄し、乾燥して、生成物を固体（２５ｍｇ、１７％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（６−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
エチル２−［６−（３−ピリジルアミノ）−３−ピリジル］ピリミジン−５−カルボキシレート（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に入れた。ＬｉＯＨ水和物（５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却したとき、混合物を濃縮し、得られた残留物をＳＯＣｌ２（１ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）に入れ、１時間還流した。混合物を濃縮し、残留物をＴＨＦ（３ｍＬ）に入れた。ジメチルアミンＨＣｌ（２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２５０μＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を固体（２．５ｍｇ、１０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， メタノールｄ４） δ ｐｐｍ ３．１４（ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．４１Ｈｚ， ６Ｈ）， ６．９４（ｄｄ， Ｊ＝８．８３， ０．６３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５−７．４１（ｍ， １Ｈ）， ８．１４（ｄｄ， Ｊ＝４．８９， １．４２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３（ｄｄｄ， Ｊ＝８．３５， ２．６８， １．５８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５８（ｄｄ， Ｊ＝８．８３， ２．２１Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８５（ｄｄ， Ｊ＝２．５２， ０．６３Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８８（ｓ， ２Ｈ）， ９．２７（ｄｄ， Ｊ＝２．２１， ０．６３Ｈｚ， １Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０：４−（６−（（５−シアノピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
ステップ１：中間体３０−−４−（６−クロロ−３−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
標記化合物を、４−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド及び（６−クロロ−３−ピリジル）ボロン酸から出発し、混合物を７０℃で３時間撹拌し、中間体３に記載されたように調製して、生成物を固体（４７５ｍｇ、６７％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：４−（６−（（５−シアノピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
４−（６−クロロ−３−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（１２０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、５−アミノピリジン−３−カルボニトリル（５５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３７５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＸｐｈｏｓ（４４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、混合物を１２０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却したとき、混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を固体（２５ｍｇ、１６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．９８（ｂｒ ｓ， ３Ｈ）３．０１（ｓ， ３Ｈ）７．０４（ｄ， １Ｈ）７．５１（ｄ， ２Ｈ）７．７６（ｄ， ２Ｈ）８．０７（ｄｄ， １Ｈ）８．５２（ｓ， １Ｈ）８．６４−８．７４（ｍ， １Ｈ）８．８７（ｓ， １Ｈ）８．９７（ｄ， １Ｈ）９．９１（ｓ， １Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１：４−（６−（（５−アセトアミドピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
ステップ１：中間体３１−−Ｎ−［５−［（５−ブロモ−２−ピリジル）アミノ］−３−ピリジル］アセトアミド
標記化合物を、５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン及びＮ−（５−アミノ−３−ピリジル）アセトアミドから出発して、実施例９に記載されたように調製して、生成物を固体（４６７ｍｇ、５９％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：４−（６−（（５−アセトアミドピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
標記化合物を、Ｎ−［５−［（５−ブロモ−２−ピリジル）アミノ］−３−ピリジル］アセトアミド及び［４−（ジメチルカルバモイル）フェニル］ボロン酸から出発して、実施例１０に記載されたように調製して、生成物を固体（５ｍｇ、３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６＋メタノール−ｄ４） δ ｐｐｍ ２．０８（ｓ， ３Ｈ）， ２．９８（ｍ， Ｊ＝１２．００Ｈｚ， ６Ｈ）， ６．９８（ｄ， Ｊ＝８．８３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８（ｄ， Ｊ＝８．５１Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７２（ｍ， Ｊ＝８．２０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９８（ｄｄ， Ｊ＝８．８３， ２．５２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１（ｄ， Ｊ＝２．２１Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９（ｔ， Ｊ＝２．２１Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５６（ｄ， Ｊ＝２．２１Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６８（ｄ， Ｊ＝２．２１Ｈｚ， １Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
ステップ１：中間体３２−−４−（６−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
標記化合物を、５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン及び［４−（ジメチルカルバモイル）フェニル］ボロン酸から出発して、実施例１０に記載されたように調製して、生成物を固体（１．１７ｇ、６８％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
標記化合物を、４−（６−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド及びピリミジン−５−アミンから出発し、実施例９に記載されたように調製して、生成物を固体（１５ｍｇ、９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．９２−３．０４（ｍ， ６Ｈ）， ７．０１（ｄ， Ｊ＝８．５１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９（ｍ， Ｊ＝８．２０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７４（ｍ， Ｊ＝８．２０Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０４（ｄｄ， Ｊ＝８．５１， ２．５２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６２（ｄ， Ｊ＝２．５２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７３（ｓ， １Ｈ）， ９．１９（ｓ， ２Ｈ）， ９．６４（ｓ， １Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（２−メチルピリミジン−５−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
標記化合物を、４−（６−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド及び２−メチルピリミジン−５−アミンから出発し、実施例９に記載されたように調製して、生成物を固体（２０ｍｇ、１１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．５５（ｓ， ３Ｈ）， ２．９６（ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ２．９９（ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ６．９６（ｄ， Ｊ＝８．５１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８（ｍ， Ｊ＝８．２０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７２（ｍ， Ｊ＝８．２０Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．００（ｄｄ， Ｊ＝８．８３， ２．５２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５８（ｄ， Ｊ＝２．２１Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０５（ｓ， ２Ｈ）， ９．５０（ｓ， １Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４：４−（６−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
標記化合物を、４−（６−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド及び２−メトキシピリミジン−５−アミンから出発し、実施例９に記載されたように調製して、生成物を固体（４５ｍｇ、２３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．９６（ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ２．９９（ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ３．８９（ｓ， ３Ｈ）， ６．９０（ｄ， Ｊ＝８．８３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７（ｄ， Ｊ＝８．５１Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７１（ｄ， Ｊ＝８．２０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９７（ｄｄ， Ｊ＝８．８３， ２．５２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５２（ｄ， Ｊ＝２．５２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９２（ｓ， ２Ｈ）， ９．３２（ｓ， １Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（２−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
標記化合物を、４−（６−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド及び２−メチルピリジン−３−アミンから出発し、実施例９に記載されたように調製して、生成物を固体（３３ｍｇ、１８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．４７（ｓ， ３Ｈ）， ２．９６（ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ２．９９（ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ６．９７（ｄ， Ｊ＝８．８３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０（ｄｄ， Ｊ＝８．２０， ４．７３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７（ｍ， Ｊ＝８．２０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６９（ｍ， Ｊ＝８．２０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９５（ｄｄ， Ｊ＝８．６７， ２．３６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９−８．１２（ｍ， １Ｈ）， ８．１４−８．１６（ｍ， １Ｈ）， ８．４６（ｄ， Ｊ＝２．２１Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１（ｓ， １Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
標記化合物を、４−（６−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド及び２−クロロピラジンから出発し、ＮａＯｔＢｕをＣｓ２ＣＯ３に代え、１６０℃で加熱し、実施例２５に記載されたように調製して、生成物を固体（８９ｍｇ、２２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．９７（ｓ， １Ｈ）， ８．４７（ｄ， Ｊ＝１．８９Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４（ｓ， ２Ｈ）， ８．１１（ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．５１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９−８．０５（ｍ， １Ｈ）， ７．５７−７．６２（ｍ， ２Ｈ）， ７．５３−７．５７（ｍ， ２Ｈ）， ３．１５（ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ３．０５（ｂｒ ｓ， ３Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７：５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド
ステップ１：中間体３３−−エチル５−［［５−［４−（ジメチルカルバモイル）フェニル］−２−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボキシレート
標記化合物を、４−（６−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド及びエチル５−ブロモピリジン−３−カルボキシレートから出発し、ＮａＯｔＢｕをＣｓ２ＣＯ３に代え、１６０℃で加熱し、実施例２５に記載されたように調製して、生成物を固体（４７２ｍｇ、４１％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド
エチル５−［［５−［４−（ジメチルカルバモイル）フェニル］−２−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に入れた。濃ＨＣｌ（４ｍＬ）を加え、混合物を一晩還流した。室温まで冷却したとき、混合物を濃縮した。ある量の得られた残留物、５−［［５−［４−（ジメチルカルバモイル）フェニル］−２−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、ジメチルアミンＨＣｌ（５１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２４０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）と一緒にＤＭＦ（３ｍＬ）に入れた。トリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波反応器により６０℃で１時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣに精製して、生成物を固体（９ｍｇ、８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．０１（ｓ， １Ｈ）， ８．７１（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４５（ｄ， Ｊ＝２．２１Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２（ｓ， １Ｈ）， ７．７６（ｄｄ， Ｊ＝８．６７， ２．３６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８−７．５７（ｍ， ４Ｈ）， ７．０５（ｄ， Ｊ＝８．８３Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１６（ｂｒ ｓ， ６Ｈ）， ３．０８（ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ３．０５（ｂｒ ｓ， ３Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３８：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
標記化合物を、４−（６−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド及び１−（５−ブロモ−３−ピリジル）ピロリジン−２−オンから出発し、ＮａＯｔＢｕをＣｓ２ＣＯ３に代え、１６０℃で加熱し、実施例２５記載されたように調製して、生成物を固体（４３ｍｇ、２５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．０６−２．１７（ｍ， ２Ｈ）， ２．５２−２．５６（ｍ， ２Ｈ）， ２．９４−３．０４（ｍ， ６Ｈ）， ３．８９（ｔ， Ｊ＝７．０９Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９９（ｄ， Ｊ＝８．５１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９（ｄ， Ｊ＝７．８８Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７４（ｄ， Ｊ＝８．２０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９４−８．０６（ｍ， １Ｈ）， ８．３０−８．４２（ｍ， １Ｈ）， ８．５５−８．６２（ｍ， ２Ｈ）， ８．７７−８．８４（ｍ， １Ｈ）， ９．５２（ｓ， １Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３９：４−（６−（（５−メトキシピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
標記化合物を、４−（６−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド及び３−ブロモ−５−メトキシ−ピリジンから出発し、ＮａＯｔＢｕをＣｓ２ＣＯ３に代え、１６０℃で加熱し、実施例２５に記載されたように調製して、生成物を固体（２１ｍｇ、６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ３．０２−３．１０（ｍ， ３Ｈ）， ３．１５（ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ３．９１（ｓ， ３Ｈ）， ７．０５（ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．８３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８−７．５２（ｍ， ２Ｈ）， ７．５３−７．５９（ｍ， ２Ｈ）， ７．７３−７．７９（ｍ， １Ｈ）， ７．８７（ｓ， １Ｈ）， ８．２３−８．３１（ｍ， １Ｈ）， ８．４８（ｄ， Ｊ＝１．８９Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１（ｂｒ ｓ， １Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０：４−（６−（（５−（１−シアノシクロプロピル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
標記化合物を、４−（６−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド及び１−（５−ブロモ−３−ピリジル）シクロプロパン−１−カルボニトリルから出発して、実施例２５に記載されたように調製して、生成物を固体（２４０ｍｇ、８４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．５７−１．６１（ｍ， ２Ｈ）， １．８０−１．８４（ｍ， ２Ｈ）， ２．９８（ｂｒ ｓ， ６Ｈ）， ６．９９（ｄ， Ｊ＝８．８３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８（ｍ， Ｊ＝８．２０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７４（ｍ， Ｊ＝８．２０Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０１（ｄｄ， Ｊ＝８．８３， ２．５２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７（ｄ， Ｊ＝２．２１Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７（ｔ， Ｊ＝２．２１Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６１（ｄ， Ｊ＝２．２１Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８７（ｄ， Ｊ＝２．５２Ｈｚ， １Ｈ）， ９．５８（ｓ， １Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４１：４−（６−（（５−（１−カルバモイルシクロプロピル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
４−［６−［［５−（１−シアノシクロプロピル）−３−ピリジル］アミノ］−３−ピリジル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２７０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に入れ、３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（４００μＬ、３．９２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で３時間撹拌した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加え、混合物を室温に冷ました。混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を固体（２１ｍｇ、１３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．００−１．０５（ｍ， ２Ｈ）， １．３６−１．４２（ｍ， ２Ｈ）， ２．９８（ｂｒ ｓ， ６Ｈ）， ６．５０（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．９８（ｄ， Ｊ＝８．５５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４６−７．５０（ｍ， ２Ｈ）， ７．７２−７．７６（ｍ， ２Ｈ）， ７．９９（ｄｄ， Ｊ＝８．６７， ２．６８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９（ｄ， Ｊ＝１．８９Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０（ｔ， Ｊ＝２．２１Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６１−８．６５（ｍ， １Ｈ）， ８．８２（ｄ， Ｊ＝２．５２Ｈｚ， １Ｈ）， ９．４８（ｓ， １Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
ステップ１：中間体３４−−６−ブロモ−１−メチルスルホニル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
トリエチルアミン（０．４２ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ中の６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（３００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．１８ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加え、得られた混合物を２時間撹拌した。混合物を濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物を固体（２１０ｍｇ、５０％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
標記化合物を、４−（６−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド及び６−ブロモ−１−メチルスルホニル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンから出発し、ＮａＯｔＢｕをＣｓ２ＣＯ３に代え、１２０℃で２時間加熱し、実施例２５に記載されたように調製して、生成物を固体（２０ｍｇ、１１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．９９（ｂｒ ｓ， ６Ｈ）， ３．４７（ｓ， ３Ｈ）， ６．８９（ｄ， Ｊ＝３．７８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１（ｄ， Ｊ＝８．５１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９（ｄ， Ｊ＝８．２０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７２−７．７８（ｍ， ３Ｈ）， ８．０２（ｄｄ， Ｊ＝８．８３， ２．５２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６０（ｄ， Ｊ＝２．２１Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８１（ｓ， １Ｈ）， ８．８８（ｄ， Ｊ＝２．２１Ｈｚ， １Ｈ）， ９．６３（ｓ， １Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４３：４−（６−（（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
ステップ１：中間体３５−−１−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）エタノン
７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン（１ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（９７１μＬ、６．９８ｍｍｏｌ）を２−ＭｅＴＨＦ（５ｍＬ）に入れ、０℃に冷却した。塩化アセチル（３９８μＬ、５．５８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）を加え、続いて塩化アセチル（３９８μＬ、５．５８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水層に、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、有機層を分離した。合わせた有機物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。２−プロパノールから再結晶させて、生成物を白色の固体（８７５ｍｇ、７３％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：４−（６−（（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
標記化合物を、４−（６−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド及び１−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）エタノンから出発し、ＮａＯｔＢｕをＣｓ２ＣＯ３に代え、１００℃で一晩加熱し、実施例２５に記載されたように調製して、生成物を固体（３ｍｇ、２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．３１（ｓ， ３Ｈ）， ２．９４−３．０４（ｓ， ６Ｈ）， ３．８６−３．９３（ｍ， ２Ｈ）， ４．２９−４．４２（ｍ， ２Ｈ）， ６．８９（ｄ， Ｊ＝８．８３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８（ｄ， Ｊ＝８．２０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７１（ｄ， Ｊ＝８．５１Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９４（ｄｄ， Ｊ＝８．８３， ２．５２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．５１（ｄ， Ｊ＝２．２１Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２２（ｂｒ ｓ， １Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
ステップ１：中間体３６−−７−ブロモ−１−メチルスルホニル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン
メタンスルホニルクロリド（９４μＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン（１３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１２６μＬ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加え、混合物を５時間撹拌した。追加のメタンスルホニルクロリド（９４μＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘプタン中２０〜６０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、生成物を固体（９２ｍｇ、５２％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
標記化合物を、４−（６−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド及び７−ブロモ−１−メチルスルホニル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジンから出発し、ＮａＯｔＢｕをＣｓ２ＣＯ３に代え、１００℃で一晩加熱し、実施例２５に記載されたように調製して、生成物を固体（１６ｍｇ、１２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．９９（ｂｒ ｓ， ６Ｈ）， ３．２２（ｓ， ３Ｈ）， ３．８２−３．８６（ｍ， ２Ｈ）， ４．３６−４．４０（ｍ， ２Ｈ）， ６．９０（ｄ， Ｊ＝８．８３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８（ｄ， Ｊ＝８．５１Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７２（ｄ， Ｊ＝８．２０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９６（ｄｄ， Ｊ＝８．６７， ２．３６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８（ｄ， Ｊ＝２．５２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０（ｄ， Ｊ＝２．５２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１（ｄ， Ｊ＝２．５２Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２９（ｓ， １Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４５：ｔｅｒｔ−ブチル７−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート
ステップ１：中間体３７−−ｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート
７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン（０．６ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５８３μＬ、４．１９ｍｍｏｌ）を２−ＭｅＴＨＦ（５ｍＬ）に入れ、０℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（１．２２ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を加え、有機層を分離した。合わせた有機物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物を固体（８７５ｍｇ、９９％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル７−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート
標記化合物を、４−（６−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド及びｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレートから出発し、１００℃で３．５時間加熱し、実施例２５に記載されたたように調製して、生成物を固体（２００ｍｇ、４５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．５３（ｓ， ９Ｈ）， ２．９６−３．０４（ｍ， ６Ｈ）， ３．７７−３．８６（ｍ， ２Ｈ）， ４．２４−４．３５（ｍ， ２Ｈ）， ６．８５−６．９３（ｍ， １Ｈ）， ７．４６−７．５１（ｍ， ２Ｈ）， ７．６８−７．７３（ｍ， ２Ｈ）， ７．８９−８．０１（ｍ， １Ｈ）， ８．２３−８．３４（ｍ， １Ｈ）， ８．４４−８．５４（ｍ， １Ｈ）， ８．５８−８．７２（ｍ， １Ｈ）， ９．１２−９．２７（ｍ， １Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４６：４−（６−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
ｔｅｒｔ−ブチル７−［［５−［４−（ジメチルカルバモイル）フェニル］−２−ピリジル］アミノ］−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（２４０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を固体（１４ｍｇ、８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．９８（ｂｒ ｓ， ６Ｈ）， ３．２２−３．２９（ｍ， ２Ｈ）， ４．１９−４．２５（ｍ， ２Ｈ）， ６．０９（ｓ， １Ｈ）， ６．８４（ｄ， Ｊ＝８．５０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９（ｄ， Ｊ＝２．２１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２−７．５１（ｍ， ２Ｈ）， ７．６０（ｄ， Ｊ＝２．２１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７−７．７１（ｍ， ２Ｈ）， ７．８９（ｄｄ， Ｊ＝８．８３， ２．５２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５−８．５２（ｍ， １Ｈ）， ８．９２（ｓ， １Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４７：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（３−オキソモルホリノ）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
ステップ１：中間体３８−− ４−（５−ブロモ−３−ピリジル）モルホリン−３−オン
標記化合物は、３，５−ジブロモピリジン及びモルホリン−３−オンから出発し、中間体１４に記載されたように調製して、生成物を固体（２０４ｍｇ、３８％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（３−オキソモルホリノ）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
標記化合物を、４−（６−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド及び４−（５−ブロモ−３−ピリジル）モルホリン−３−オンから出発し、ＮａＯｔＢｕをＣｓ２ＣＯ３に代え、１００℃で一晩加熱し、実施例２５に記載されたように調製して、生成物を固体（１７ｍｇ、２１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ３．０５（ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ３．１５（ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ３．９４（ｂｒ ｔ， Ｊ＝４．７３Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１１（ｂｒ ｔ， Ｊ＝４．７３Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３８（ｓ， ２Ｈ）， ７．３０−７．３６（ｍ， １Ｈ）， ７．４８−７．６０（ｍ， ４Ｈ）， ７．８２（ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝８．６７， ２．０５Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４２（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６２（ｓ， １Ｈ）， ９．１７（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．３４（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．５６（ｂｒ ｓ， １Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４８：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（２−モルホリノエチル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
ステップ１：中間体３９−− ２−（５−ブロモ−３−ピリジル）−１−モルホリノ−エタノン
トリメチルアセチルクロリド（９００μＬ、７．３１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２−（５−ブロモ−３−ピリジル）酢酸（１．５ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（１ｍＬ、７．１４ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で加えた。得られた混合物を０℃で３０分撹拌した。モルホリン（７５０μＬ）、８．５７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物を褐色油状物（１．９ｇ、９６％）として得て、放置すると固化した。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：中間体４０−− ４−［２−（５−ブロモ−３−ピリジル）エチル］モルホリン
トリエトキシシラン（３．６９ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中の酢酸亜鉛（２４５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温で加え、得られた混合物を室温で３０分撹拌した。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−（５−ブロモ−３−ピリジル）−１−モルホリノ−エタノン（１．９ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を４０℃で一晩加熱撹拌した。１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）を加え、混合物を３時間激しく撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に入れ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８３７ｍｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を加え、続いて酢酸（０．５ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に入れた。水層を分離し、有機層を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）で抽出した。合わせた水層に、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）（ｐＨが７を超えることを確認した）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物を油状物（９３０ｍｇ、５２％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（２−モルホリノエチル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
標記化合物を、４−（６−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド及び４−［２−（５−ブロモ−３−ピリジル）エチル］モルホリンから出発して、実施例２５に記載されたように調製して、生成物を固体（６０ｍｇ、３４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．３７−２．４８（ｍ， ４Ｈ）， ２．５４（ｔ， Ｊ＝７．７２Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４（ｔ， Ｊ＝７．５７Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９４−３．０４（ｍ， ６Ｈ）， ３．５８（ｔ， Ｊ＝４．５７Ｈｚ， ４Ｈ）， ６．９７（ｄ， Ｊ＝８．５１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８（ｄ， Ｊ＝７．６０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７２（ｄ， Ｊ＝７．５８Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９６−７．９９（ｍ， １Ｈ）， ８．００−８．０２（ｍ， １Ｈ）， ８．１０（ｔ， Ｊ＝２．０５Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５８（ｄ， Ｊ＝２．２１Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７１（ｄ， Ｊ＝２．５２Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３８（ｓ， １Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４９：４−（６−（（５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
標記化合物を、４−（６−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド及び３−ブロモ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジンから出発し、９０℃で４時間加熱し、実施例２５に記載されたように調製して、生成物を固体（３９ｍｇ、３１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯーｄ６） δ ｐｐｍ ２．９８（ｂｒ ｄ， Ｊ＝１０．０９Ｈｚ， ６Ｈ）， ７．０１（ｄ， Ｊ＝８．７４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６−７．４６（ｍ， １Ｈ）， ７．４７−７．５１（ｍ， ２Ｈ）， ７．７２−７．７６（ｍ， ２Ｈ）， ８．０１−８．０５（ｍ， ２Ｈ）， ８．３４（ｔ， Ｊ＝２．３６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６２−８．６８（ｍ， ２Ｈ）， ９．７２（ｓ， １Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５０：４−（６−（（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
標記化合物を、４−（６−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド及び７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジンから出発し、８０℃で２日間加熱し、実施例２５に記載されたように調製して、生成物を固体（２９ｍｇ、２３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．９３−３．０２（ｍ， ６Ｈ）， ４．２４（ｄｔ， Ｊ＝３．７８， ２．２１Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３５（ｄｔ， Ｊ＝３．７８， ２．２１Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８７（ｄ， Ｊ＝８．５７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６−７．４８（ｍ， ２Ｈ）， ７．６８−７．７１（ｍ， ２Ｈ）， ７．８７（ｄ， Ｊ＝２．５２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２−７．９６（ｍ， ２Ｈ）， ８．５２（ｄ， Ｊ＝２．２１Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２１（ｓ， １Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５１：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（６−（２−モルホリノエチル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
ステップ１：中間体４１−− ４−［２−（５−ブロモ−２−ピリジル）エチル］モルホリン
５−ブロモ−２−ビニル−ピリジン（５００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（５２２ｍｇ、５．４３４ｍｍｏｌ）及びモルホリン（４７６μＬ、５．４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．５ｍＬ）に入れ、混合物を８０℃で一晩撹拌した。追加のモルホリン（１．２ｍＬ、１３．６８ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を８０℃で一晩続けた。水及びＤＣＭを加え、有機層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ヘプタン中０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、生成物を油状物（４２３ｍｇ、５７％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（６−（２−モルホリノエチル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
標記化合物を、４−（６−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド及び４−［２−（５−ブロモ−２−ピリジル）エチル］モルホリンから出発し、９０℃で一晩加熱し、実施例２５に記載されたように調製して、生成物を固体（３５ｍｇ、２５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．４２（ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ２．５９−２．６７（ｍ， ２Ｈ）， ２．７７−２．８８（ｍ， ２Ｈ）， ２．９７（ｂｒ ｓ， ６Ｈ）， ３．５７（ｔ， Ｊ＝４．５７Ｈｚ， ４Ｈ）， ６．９３（ｄ， Ｊ＝８．５６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１（ｄ， Ｊ＝８．５１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６−７．４９（ｍ， ２Ｈ）， ７．６９−７．７３（ｍ， ２Ｈ）， ７．９６（ｄｄ， Ｊ＝８．６７， ２．６８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５（ｄｄ， Ｊ＝８．５１， ２．８４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５４（ｄ， Ｊ＝２．２１Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７０（ｄ， Ｊ＝２．２１Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３２（ｓ， １Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（Ｎ−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
ステップ１：中間体４２−− トランス−Ｎ−（５−ブロモ−３−ピリジル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−シクロプロパンカルボキサミド
トランス−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸（２６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＳＯＣｌ２（１ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）に入れ、得られた混合物を７０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却したとき、混合物を濃縮し、得られた残留物を２−ＭｅＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。５−ブロモ−Ｎ−メチル−ピリジン−３−アミン（２００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。水（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を、０．４Ｍ ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物を油状物（３８５ｍｇ、定量的）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（Ｎ−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
標記化合物を、４−（６−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド及びトランス−Ｎ−（５−ブロモ−３−ピリジル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−シクロプロパンカルボキサミドから出発し、９５℃で一晩加熱し、実施例２５に記載されたように調製して、生成物を固体（１１０ｍｇ、３６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．２３（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．４７−１．５３（ｍ， １Ｈ）， １．５８−１．７９（ｍ， １Ｈ）， ２．３８−２．４３（ｍ， １Ｈ）， ２．９８（ｂｒ ｓ， ６Ｈ）， ３．２７（ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ６．９５（ｄ， Ｊ＝８．５１Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９−７．１７（ｍ， ５Ｈ）， ７．４９（ｄ， Ｊ＝８．２０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７２（ｄ， Ｊ＝８．５１Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９９（ｄｄ， Ｊ＝８．８３， ２．５２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８（ｄ， Ｊ＝１．８９Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．５４（ｄ， Ｊ＝２．２１Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６４（ｄ， Ｊ＝２．２１Ｈｚ， １Ｈ）， ９．５８（ｓ， １Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５３：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（１−オキソイソインドリン−２−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
ステップ１：中間体４３−−４−［６−［（５−ブロモ−３−ピリジル）アミノ］−３−ピリジル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
標記化合物を、４−（６−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド及び３，５−ジブロモピリジンから出発し、９０℃で２時間加熱し、実施例２５に記載されたように調製して、生成物を固体（１８０ｍｇ、２７％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（１−オキソイソインドリン−２−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
４−［６−［（５−ブロモ−３−ピリジル）アミノ］−３−ピリジル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（１０５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、イソインドリン−１−オン（６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＤＭＥＤＡ（０．０２ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に懸濁し、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨで洗浄し、濾液を濃縮した。得られた残留物をアンモニア水（２５％）で洗浄し、アセトンで粉砕して、生成物を固体（４ｍｇ、３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ３．００（ｂｒ ｓ， ６Ｈ）， ５．１１（ｓ， ２Ｈ）， ７．０４（ｄ， Ｊ＝８．５１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８−７．５２（ｍ， ２Ｈ）， ７．５６−７．６２（ｍ， １Ｈ）， ７．７１−７．７４（ｍ， ２Ｈ）， ７．７６（ｄ， Ｊ＝８．５１Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８４（ｄ， Ｊ＝７．５７Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３（ｄｄ， Ｊ＝８．６７， ２．６８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６３（ｄ， Ｊ＝２．５２Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．８２（ｄ， Ｊ＝２．２１Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９０（ｔ， Ｊ＝２．３６Ｈｚ， １Ｈ）， ９．５８（ｓ， １Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５４：４−（６−（（１−ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
トルエン（１ｍＬ）中のＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（３３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で脱気し、５０℃で３０分撹拌した。次いで、それをトルエン（４ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−（６−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−５−ブロモ−ピリジン−２−オン（１０９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びＮａＯｔＢｕ（８０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の混合物に移し、得られた混合物を９０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却したとき、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を固体（３５ｍｇ、２０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．９８（ｂｒ ｓ， ６Ｈ）， ５．１３（ｓ， ２Ｈ）， ６．４９（ｄ， Ｊ＝９．７７Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７（ｄ， Ｊ＝８．８３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９−７．３９（ｍ， ５Ｈ）， ７．４６（ｍ， Ｊ＝８．２０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５（ｄｄ， Ｊ＝９．７７， ２．８４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８（ｍ， Ｊ＝８．２０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８９（ｄｄ， Ｊ＝８．８３， ２．５２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３（ｄ， Ｊ＝２．８４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４（ｄ， Ｊ＝２．５２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８０（ｓ， １Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５５：４’−（（５−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）ピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
ステップ１：中間体４４−−２−（５−ブロモ−３−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
標記化合物を、モルホリンの代わりにジメチルアミンを使用し、中間体３９に記載されたように調製して、生成物を油状物（３３５ｍｇ、８５％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：４’−（（５−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）ピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（２２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をｔＢｕＯＨ（２ｍＬ）に入れ、５０℃で１５分撹拌した。４−（６−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、及びｔＢｕＯＨ（１ｍＬ）中の２−（５−ブロモ−３−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（１３１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた混合物を一晩還流した。室温まで冷却したとき、混合物を濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を固体（８６ｍｇ、５１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．８６（ｓ， ３Ｈ）， ２．９８（ｂｒ ｓ， ６Ｈ）， ３．０６（ｓ， ３Ｈ）， ３．７２（ｓ， ２Ｈ）， ６．９６（ｄ， Ｊ＝８．８３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８（ｍ， Ｊ＝８．２０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７２（ｍ， Ｊ＝８．２０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９６−８．０１（ｍ， ２Ｈ）， ８．０１−８．０５（ｍ， １Ｈ）， ８．５７（ｄ， Ｊ＝２．５２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７９（ｄ， Ｊ＝２．５２Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３９（ｓ， １Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５６：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（２−オキソ−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）エチル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
ステップ１：中間体４５−−２−（５−ブロモ−３−ピリジル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アセトアミド
標記化合物を、モルホリンの代わりに３−ピリジルメタンアミンを使用し、中間体３９に記載されたように調製して、生成物を油状物（２１３ｍｇ、７３％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（２−オキソ−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）エチル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
標記化合物を、４−（６−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド及び２−（５−ブロモ−３−ピリジル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アセトアミドから出発し、実施例５５に記載されたように調製して、生成物を固体（５８ｍｇ、３０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．９８（ｂｒ ｓ， ６Ｈ）， ３．５２（ｓ， ２Ｈ）， ４．３２（ｄ， Ｊ＝５．６７Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９７（ｄ， Ｊ＝８．８３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２（ｄｄ， Ｊ＝７．８８， ４．７３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９（ｍ， Ｊ＝８．２０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６６（ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．８８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３（ｍ， Ｊ＝８．２０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９７−８．０１（ｍ， １Ｈ）， ８．０１−８．０４（ｍ， １Ｈ）， ８．１５（ｓ， １Ｈ）， ８．４４（ｄ， Ｊ＝５．２３Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０（ｓ， １Ｈ）， ８．５７（ｄ， Ｊ＝２．５２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６９（ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．８３Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７７（ｄ， Ｊ＝２．２１Ｈｚ， １Ｈ）， ９．４１（ｓ， １Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５７：（Ｓ）−４−（６−（（５−（４−イソプロピル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
ステップ１：中間体４６−−（５Ｓ）−３−（５−ブロモ−３−ピリジル）−５−イソプロピル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
メチル（２Ｓ）−２−イソシアナト−３−メチル−ブタノエート（３５０μＬ、２．３６ｍｍｏｌ）を、トルエン（３ｍＬ）中の５−ブロモピリジン−３−アミン（３５０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で加えた。得られた混合物を室温で２日間撹拌した。混合物を冷蔵庫に２時間入れ、ペンタン（３ｍＬ）を加え、沈殿物を濾取し、ペンタン（３ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、生成物を固体として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（Ｓ）−４−（６−（（５−（４−イソプロピル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
標記化合物を、４−（６−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド及び（５Ｓ）−３−（５−ブロモ−３−ピリジル）−５−イソプロピル−イミダゾリジン−２，４−ジオンから出発し、実施例５５に記載されたように調製して、生成物を固体（１１ｍｇ、６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ０．９２（ｄ， Ｊ＝６．９４Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０４（ｄ， Ｊ＝６．９４Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１６（ｍ， １Ｈ）， ２．９８（ｂｒ ｓ， ６Ｈ）， ４．２０（ｄ， Ｊ＝３．１５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００（ｄ， Ｊ＝８．５１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８（ｄ， Ｊ＝８．２０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７４（ｄ， Ｊ＝８．２０Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０２（ｄｄ， Ｊ＝８．５１， ２．５２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０（ｄ， Ｊ＝１．８９Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６（ｔ， Ｊ＝２．２１Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５８（ｄ， Ｊ＝２．２１Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６３（ｓ， １Ｈ）， ８．９１（ｄ， Ｊ＝２．５２Ｈｚ， １Ｈ）， ９．６４（ｓ， １Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５８：４−（６−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
標記化合物を、４−（６−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド及び６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジンから出発し、ｔＢｕＯＨを１，４−ジオキサンに代え、Ｋ２ＣＯ３をＣｓ２ＣＯ３に代え、実施例５５に記載されたように調製して、生成物を固体（９９ｍｇ、６４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．８７−１．９７（ｍ， ２Ｈ）， ２．８０（ｔ， Ｊ＝６．４６Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９９（ｂｒ ｓ， ６Ｈ）， ４．１８−４．２８（ｍ， ２Ｈ）， ６．８３−６．８９（ｍ， １Ｈ）， ７．４５−７．４９（ｍ， ２Ｈ）， ７．６８−７．７３（ｍ， ２Ｈ）， ７．９３（ｔｄ， Ｊ＝４．３３， ２．６８Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２０（ｄ， Ｊ＝２．８４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０−８．５２（ｍ， １Ｈ）， ９．１０（ｓ， １Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５９：４−（６−（（１−アセチル−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
ステップ１：中間体４７−−Ｎ−［５−ブロモ−２−［２−ヒドロキシエチル（メチル）アミノ］−３−ピリジル］アセトアミド
２−（メチルアミノ）エタノール（８４０μＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロ−ピリジン（２．３７ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．０７ｇ、１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温で加えた。得られた混合物を７０℃で３０分撹拌した。温度を４０℃に下げ、水（２０ｍＬ）中の亜ジチオン酸ナトリウム（７ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。混合物を４０℃で３０分、次いで５０℃で１５分撹拌した。水（１０ｍＬ）に溶解した更なる亜ジチオン酸ナトリウム（２．５ｇ、１４．３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１時間撹拌した。亜ジチオン酸ナトリウム（５ｇ、２８．７２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で３０分撹拌した。混合物を約半分の体積に濃縮し、最小量の水を加えて、透明な溶液を得た。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残留物（１ｇ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）及びピリジン（１ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）に入れた。無水酢酸（４００μＬ、４．２３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を４０℃で２日間撹拌した。混合物をトルエン（５ｍＬ）で希釈し、濃縮し、ヘプタン中０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムにより精製して、生成物をガム（５８０ｍｇ、２０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．５６（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．２１（ｓ， ３Ｈ）， ２．８５（ｓ， ３Ｈ）， ３．０７−３．１７（ｍ， ２Ｈ）， ３．８９−３．９７（ｍ， ２Ｈ）， ８．０６（ｄ， Ｊ＝２．５２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８９（ｄ， Ｊ＝２．２１Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９５（ｂｒ ｓ， １Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：中間体４８−−１−（７−ブロモ−４−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−１−イル）エテノン
ＤＩＡＤ（４３６μＬ、２．２１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ−［５−ブロモ−２−［２−ヒドロキシエチル（メチル）アミノ］−３−ピリジル］アセトアミド（５８０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（５８１ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の溶液に室温で滴加した。得られた混合物を室温で３０分撹拌した。混合物を濃縮し、ヘプタン中０〜６０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムで精製して、生成物をガム（４８５ｍｇ、８９％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：４−（６−（（１−アセチル−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
４−（６−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（１２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１−（７−ブロモ−４−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−１−イル）エタノン（１３４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４５０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を、ｔＢｕＯＨ（５ｍＬ）に入れ、９０℃で５時間撹拌した。混合物を濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に入れた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を固体（６５ｍｇ、３０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．２３（ｓ， ３Ｈ）， ２．９８（ｂｒ ｓ， ６Ｈ）， ３．０５（ｓ， ３Ｈ）， ３．４０（ｂｒ ｔ， Ｊ＝４．８９Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８０−３．８５（ｍ， ２Ｈ）， ６．７８（ｄ， Ｊ＝８．４３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４−７．４９（ｍ， ２Ｈ）， ７．６６−７．７０（ｍ， ２Ｈ）， ７．８７（ｄｄ， Ｊ＝８．６７， ２．６８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４２−８．４６（ｍ， １Ｈ）， ８．８７（ｓ， １Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６０：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（６−モルホリノピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
標記化合物を、４−（６−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド及び４−（５−ヨード−２−ピリジル）モルホリンから出発し、実施例５９に記載されたように調製して、生成物を固体（３８ｍｇ、２３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．９８（ｂｒ ｓ， ６Ｈ）， ３．３３−３．３８（ｍ， ４Ｈ）， ３．７０−３．７４（ｍ， ４Ｈ）， ６．８０−６．８７（ｍ， ２Ｈ）， ７．４４−７．４８（ｍ， ２Ｈ）， ７．６６−７．７１（ｍ， ２Ｈ）， ７．８９（ｄｄ， Ｊ＝８．６７， ２．６８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４（ｄｄ， Ｊ＝８．９８， ２．６８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０（ｄ， Ｊ＝２．２１Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６（ｄｄ， Ｊ＝２．５２， ０．６３Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９６（ｓ， １Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６１：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（２−メチルオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
標記化合物を、４−（６−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド及び６−ブロモ−２−メチル−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジンから出発し、ｔＢｕＯＨを１，４−ジオキサンに代え、１００℃で２日間撹拌し、実施例５９に記載されたように調製して、生成物を固体（１６ｍｇ、４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．６５（ｓ， ３Ｈ）， ２．９７−３．０２（ｍ， ６Ｈ）， ６．９７−７．０３（ｍ， １Ｈ）， ７．４９（ｓ， １Ｈ）， ７．５１（ｓ， １Ｈ）， ７．７３（ｓ， １Ｈ）， ７．７５（ｓ， １Ｈ）， ８．００−８．０５（ｍ， １Ｈ）， ８．５４（ｓ， １Ｈ）， ８．６０−８．６２（ｍ， １Ｈ）， ８．８２（ｄ， Ｊ＝２．５２Ｈｚ， １Ｈ）， ９．７１（ｓ， １Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６２：４−（６−（［１，３］ジオキソロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
標記化合物を、４−（６−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド及び６−ブロモ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｂ］ピリジンから出発し、ｔＢｕＯＨを１，４−ジオキサンに代え、１００℃で一晩加熱し、実施例５９に記載されたように調製して、生成物を固体（１９ｍｇ、２３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．９８（ｂｒ ｓ， ６Ｈ）６．１３（ｓ， ２Ｈ）６．８８（ｄ， Ｊ＝８．８３Ｈｚ， １Ｈ）７．４８（ｄ， Ｊ＝７．６１Ｈｚ， ２Ｈ）７．７０（ｓ， １Ｈ）７．７１（ｓ， １Ｈ）７．７７（ｄ， Ｊ＝２．２１Ｈｚ， １Ｈ）７．８３（ｄ， Ｊ＝１．８９Ｈｚ， １Ｈ）７．９５（ｄｄ， Ｊ＝８．６７， ２．６８Ｈｚ， １Ｈ）８．５２（ｄ， Ｊ＝２．５２Ｈｚ， １Ｈ）９．２１（ｓ， １Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６３：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
ステップ１：中間体４９−−４−（６−クロロ−３−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１．３９ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）、４−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド（１．５１ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．６８ｇ、１２．１３ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（Ａｍｐｈｏｓ）（０．１４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解し、混合物を９５℃で２時間撹拌した。水及びＥｔＯＡｃを加え、混合物を抽出した。有機層を濃縮し、残留物をＥｔＯＨから再結晶させて、生成物を固体（０．２５ｇ、１７％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、４−（６−クロロ−３−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド及びピリジン−３−アミンから出発し、実施例３０の記載と同様の方法で合成して、生成物を固体（２６ｍｇ、１１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．６６（ｓ， ６Ｈ）７．００（ｄ， １Ｈ）７．３３（ｄｄ， １Ｈ）７．８１（ｍ， ２Ｈ）７．９６（ｍ， ２Ｈ）８．０６（ｄｄ， １Ｈ）８．１５（ｄｄ， １Ｈ）８．２７（ｂｒ ｄ， １Ｈ）８．６５（ｄ， １Ｈ）８．８６（ｄ， １Ｈ）９．５３（ｓ， １Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６４：Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（６−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）アセトアミド
ステップ１：中間体５０−−Ｎ−［４−（６−クロロ−３−ピリジル）フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
標記化合物を、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド及び（６−クロロ−３−ピリジル）ボロン酸から出発し、中間体３に記載されたように調製して、生成物を固体（１．３３ｇ、５８％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（６−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）アセトアミド
Ｎ−［４−（６−クロロ−３−ピリジル）フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド（７３０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、２−（２’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）ビフェニルパラジウム（ＩＩ）アセテート（６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−アミン（３５０ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１９ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に入れ、得られた混合物を窒素で５分脱気し、９０℃で一晩撹拌した。ＮａＯｔＢｕ（５３８ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）及び２−（２’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）ビフェニルパラジウム（ＩＩ）アセテート（６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を９０℃で４時間続けた。室温まで冷却したとき、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を固体（３６ｍｇ、４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ＝９．４２（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．８４（ｄ， Ｊ＝２．５Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６１−８．５１（ｍ， １Ｈ）， ８．３１−８．２２（ｍ， １Ｈ）， ８．１１（ｄｄ， Ｊ＝１．３， ４．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７（ｄｄ， Ｊ＝２．２， ８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２（ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０（ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．９Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６−７．２７（ｍ， １Ｈ）， ６．９６（ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１７（ｓ， ３Ｈ）， １．８２（ｂｒ ｓ， ３Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６５：５−（４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン
ステップ１：中間体５１−−３−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−１，２，４−トリアゾール
４−ブロモベンゾヒドラジド（６５０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦＤＭＡ（０．５ｍＬ、３．７６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に入れ、得られた混合物をマイクロ波反応器により１３０℃で１時間加熱した。室温まで冷却したとき、ＥｔＯＨ中３３％のＭｅＮＨ２（１．５ｍＬ、１２．０５ｍｍｏｌ）を加え、続いてＡｃＯＨ（１ｍＬ、１７．４８ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。得られた混合物をマイクロ波反応器により１３０℃で３０分加熱した。室温まで冷却したとき、混合物を水（１５ｍＬ）に注ぎ、冷蔵庫で一晩保持した。形成された沈殿物を濾取し、廃棄した。濾液のｐＨを、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液を使用して＞７に調整し、次いでＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物を固体（４４０ｍｇ、６１％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：中間体５２−−２−クロロ−５−［４−（４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］ピリジン
標記化合物を、３−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−１，２，４−トリアゾール及び（６−クロロ−３−ピリジル）ボロン酸から出発し、１，４−ジオキサンをｎ−ＢｕＯＨに代え、混合物を９０℃で２．５時間撹拌して、中間体４に記載されたように調製して、生成物を固体（２５０ｍｇ、５５％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：５−（４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン
標記化合物を、２−クロロ−５−［４−（４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］ピリジン及びピリジン−３−アミンから出発し、１，４−ジオキサンをＤＭＦに代え、実施例１８に記載されたように調製して、生成物を固体（１５ｍｇ、１０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ＝９．４７（ｓ， １Ｈ）， ８．８６（ｄ， Ｊ＝２．５Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６４−８．６３（ｍ， １Ｈ）， ８．６０（ｓ， １Ｈ）， ８．２８（ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４（ｄｄ， Ｊ＝１．１， ４．６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５（ｄｄ， Ｊ＝２．５， ８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９−７．８３（ｍ， ４Ｈ）， ７．３３（ｄｄ， Ｊ＝４．７， ８．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０（ｓ， ３Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６６：（４−（６−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
標記化合物を、５−ブロモ−Ｎ−（３−ピリジル）ピリジン−２−アミン及び［４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル］ボロン酸から出発し、実施例１０に記載されたように調製して、生成物を固体（４２ｍｇ、３０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．８２−１．９４（ｍ， ４Ｈ）， ３．４４−３．５４（ｍ， ４Ｈ）， ６．９５−７．０２（ｍ， １Ｈ）， ７．２９−７．３４（ｍ， １Ｈ）， ７．５９−７．６３（ｍ， ２Ｈ）， ７．７１−７．７５（ｍ， ２Ｈ）， ７．９７−８．０３（ｍ， １Ｈ）， ８．１０−８．１５（ｍ， １Ｈ）， ８．２４−８．３１（ｍ， １Ｈ）， ８．４８−８．６３（ｍ， １Ｈ）， ８．７５−８．９３（ｍ， １Ｈ）， ９．４０−９．５２（ｍ， １Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６７：Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−４−（６−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
ステップ１：中間体５３−−［４−［ベンジル（メチル）カルバモイル］フェニル］ボロン酸
４−ボロノ安息香酸（１ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（２．８ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５．３８ｍＬ、３０．８８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１０分撹拌した。Ｎ−メチル−１−フェニル−メタンアミン（１．５９ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２．５時間撹拌した。水（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、半飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２×５０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、生成物を固体（１．４９ｇ、９０％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−４−（６−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
標記化合物を、５−ブロモ−Ｎ−（３−ピリジル）ピリジン−２−アミン及び［４−［ベンジル（メチル）カルバモイル］フェニル］ボロン酸から出発し、実施例１０に記載されたように調製して、生成物を固体（５５ｍｇ、３４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．４４（１Ｈ， ｂｒ ｓ）８．８３（１Ｈ， ｂｒ ｓ）８．５７（１Ｈ， ｂｒ ｓ）８．２６（１Ｈ， ｂｒ ｄ）８．１１（１Ｈ， ｍ）７．９８（１Ｈ， ｂｒ ｓ）７．７４（２Ｈ， ｂｒ ｓ）７．５３（２Ｈ， ｂｒ ｓ）７．３５−７．４２（３Ｈ， ｍ）７．３０（２Ｈ， ｄｄ）７．２２（１Ｈ， ｂｒ ｓ）６．９２−７．０１（１Ｈ， ｍ）４．６９（１Ｈ， ｂｒ ｓ）４．５５（１Ｈ， ｂｒ ｓ）２．８９（３Ｈ， ｂｒ ｓ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６８：Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−４−（６−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
ステップ１：中間体５４−−メチル４−［６−（３−ピリジルアミノ）−３−ピリジル］ベンゾエート
標記化合物を、５−ブロモ−Ｎ−（３−ピリジル）ピリジン−２−アミン及び（４−メトキシカルボニルフェニル）ボロン酸から出発し、実施例１０に記載されたように調製して、生成物を固体（４１２ｍｇ、７０％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：中間体５５−−４−［６−（３−ピリジルアミノ）−３−ピリジル］安息香酸
メチル４−［６−（３−ピリジルアミノ）−３−ピリジル］ベンゾエート（４１２ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に入れた。ＬｉＯＨ水和物（２８３ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩還流した。室温まで冷却したとき、混合物を濃縮し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）を加えた。形成された沈殿物を濾取し、乾燥して、生成物を固体（３４２ｍｇ、８７％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−４−（６−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
標記化合物を、４−［６−（３−ピリジルアミノ）−３−ピリジル］安息香酸及びＮ−メチルエチルアミンから出発して、中間体５３に記載されたように調製した。分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を固体（６３ｍｇ、５５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．１１（ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ２．９５（ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ３．２２−３．３２（ｍ， １Ｈ）， ３．３５−３．５４（ｍ， １Ｈ）， ６．９８（ｄｄ， Ｊ＝８．８３， ０．６３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２（ｄｄ， Ｊ＝８．３５， ４．５７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６（ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．７３（ｍ， Ｊ＝７．６０Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．００（ｄｄ， Ｊ＝８．５１， ２．５２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３（ｄｄ， Ｊ＝４．５７， １．４２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７（ｍ， Ｊ＝８．４０， ２．７０， １．６０Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５８（ｄ， Ｊ＝２．２１Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８５（ｄ， Ｊ＝２．２１Ｈｚ， １Ｈ）， ９．４５（ｓ， １Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６９：Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−４−（６−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
標記化合物を、４−［６−（３−ピリジルアミノ）−３−ピリジル］安息香酸及び１−（２−フリル）−Ｎ−メチル−メタンアミンから出発して、中間体５３に記載されたように調製した。分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を固体（７０ｍｇ、４０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．９２（ｓ， ３Ｈ）， ４．４８（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．６８（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．４０（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．４３−６．４７（ｍ， １Ｈ）， ６．９７（ｄ， Ｊ＝８．５１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１（ｄｄ， Ｊ＝８．３５， ４．５７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３（ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．６４−７．６８（ｍ， １Ｈ）， ７．７４（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．７５（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．００（ｄｄ， Ｊ＝８．６７， ２．３６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２（ｄｄ， Ｊ＝４．５７， １．４２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６（ｍ， Ｊ＝８．３０Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５８（ｄ， Ｊ＝２．２１Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８４（ｄ， Ｊ＝２．２１Ｈｚ， １Ｈ）， ９．４４（ｓ， １Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７０：Ｎ−メチル−４−（６−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド
標記化合物を、４−［６−（３−ピリジルアミノ）−３−ピリジル］安息香酸及びＮ−メチル−１−（３−ピリジル）メタンアミンから出発して、中間体５３に記載されたように調製した。分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を固体（４５ｍｇ、３３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．９３（ｓ， ３Ｈ）， ４．５１−４．７７（ｍ， ２Ｈ）， ６．９７（ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．８３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１（ｄｄ， Ｊ＝８．２０， ４．７３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２（ｍ， Ｊ＝７．４０， ４．９０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５（ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．７４（ｍ， Ｊ＝７．９０Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．９９（ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．５７Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２（ｄｄ， Ｊ＝４．４１， １．２６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６（ｍ， Ｊ＝８．５０Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７−８．６６（ｍ， ３Ｈ）， ８．８４（ｄ， Ｊ＝２．２１Ｈｚ， １Ｈ）， ９．４４（ｓ， １Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７１：Ｎ−メチル−４−（６−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（チアゾール−５−イルメチル）ベンズアミド
標記化合物を、４−［６−（３−ピリジルアミノ）−３−ピリジル］安息香酸及びＮ−メチル−１−チアゾール−５−イル−メタンアミンから出発して、中間体５３に記載されたように調製した。分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を固体（４８ｍｇ、２７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．９４（ｓ， ３Ｈ）， ４．８５（ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．９７（ｄｄ， Ｊ＝８．８３， ０．６３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９−７．３２（ｍ， １Ｈ）， ７．５１（ｄ， Ｊ＝７．６２Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７５（ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．２０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９０（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９９（ｄｄ， Ｊ＝８．６７， ２．６８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２（ｄｄ， Ｊ＝４．５７， １．４２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６（ｄｄｄ， Ｊ＝８．３５， ２．６８， １．２６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５８（ｄ， Ｊ＝２．２１Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８４（ｄ， Ｊ＝２．２１Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０７（ｄ， Ｊ＝０．６３Ｈｚ， １Ｈ）， ９．４６（ｂｒ ｓ， １Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
ステップ１：中間体５６−−１−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３−メチル−イミダゾリジン−２−オン
６０％のＮａＨ（６２ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−（５−ブロモ−３−ピリジル）イミダゾリジン−２−オン（３００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。ＭｅＩ（８５μＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。更なるＭｅＩ（８５μＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＭＦ（１ｍＬ）を加え、混合物を２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物を固体（２８０ｍｇ、８９％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
標記化合物を、４−（６−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド及び１−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３−メチル−イミダゾリジン−２−オンから出発し、１００℃で１時間加熱し、実施例２５に記載されたように調製して、生成物を固体（２０ｍｇ、１２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．７９（ｓ， ３Ｈ）， ２．９４−３．１２（ｍ， ６Ｈ）， ３．４１−３．５８（ｍ， ２Ｈ）， ３．７９−３．９４（ｍ， ２Ｈ）， ６．９８（ｄ， １Ｈ）， ７．４８（ｄ， ２Ｈ）， ７．７３（ｄ， ２Ｈ）， ７．９８（ｄｄ， １Ｈ）， ８．３１（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４２−８．４９（ｍ， １Ｈ）， ８．５４−８．６０（ｍ， １Ｈ）， ８．６７（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．４２（ｓ， １Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７３：４−（６−（（５−（３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
標記化合物を、４−（６−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド及び１−ベンジル−３−（５−ブロモ−３−ピリジル）イミダゾリジン−２−オンから出発し、トルエン中において９０℃で６時間加熱し、実施例２５に記載されたように調製して、生成物を固体（１６６ｍｇ、８１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ｐｐｍ ３．０８（ｓ， ３Ｈ）， ３．１５（ｓ， ３Ｈ）， ３．５８（ｄｄ， Ｊ＝９．３０， ７．０９Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．９６−４．０２（ｍ， ２Ｈ）， ４．５３−４．５６（ｍ， ２Ｈ）， ７．０７−７．１２（ｍ， １Ｈ）， ７．３７−７．４１（ｍ， ５Ｈ）， ７．５６（ｄ， Ｊ＝８．５１Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７３−７．７８（ｍ， ３Ｈ）， ８．０６−８．１０（ｍ， １Ｈ）， ８．５７−８．６０（ｍ， １Ｈ）， ８．６５−８．６９（ｍ， １Ｈ）， ８．９２−８．９５（ｍ， １Ｈ）， ９．３６−９．４０（ｍ， １Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７４：４−（６−（（５−（３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
ステップ１：中間体５７−−１−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］イミダゾリジン−２−オン
標記化合物を、１−（５−ブロモ−３−ピリジル）イミダゾリジン−２−オン及び１−（クロロメチル）−４−メトキシ−ベンゼンから出発し、ＴＨＦをＤＭＦに代え、中間体５６に記載されたように調製して、生成物を固体（２８９ｍｇ、定量的）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：４−（６−（（５−（３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
標記化合物を、４−（６−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド及び１−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］イミダゾリジン−２−オンから出発し、９０℃で一晩加熱し、実施例２５に記載されたように調製して、生成物を固体（２５０ｍｇ、７７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．９９（ｂｒ ｓ， ６Ｈ）， ３．３４−３．４２（ｍ， ２Ｈ）， ３．７６（ｓ， ３Ｈ）， ３．８６（ｂｒ ｔ， Ｊ＝７．８８Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３６（ｓ， ２Ｈ）， ６．９３−７．０１（ｍ， ３Ｈ）， ７．２６（ｄ， Ｊ＝８．５１Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９（ｄ， Ｊ＝８．２０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７４（ｄ， Ｊ＝８．２０Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．００（ｄｄ， Ｊ＝８．８３， ２．５２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４（ｄ， Ｊ＝２．２１Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４７−８．４９（ｍ， １Ｈ）， ８．５８（ｄ， Ｊ＝２．２１Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７１（ｄ， Ｊ＝１．８９Ｈｚ， １Ｈ）， ９．４４（ｓ， １Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ５２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７５：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
標記化合物を、４−（６−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド及び１−（５−ブロモ−３−ピリジル）イミダゾリジン−２−オンから出発して、実施例５５に記載されたように調製して、生成物を固体（１５ｍｇ、９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．９９（ｂｒ ｓ， ６Ｈ）， ３．４６（ｔ， Ｊ＝７．８８Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８−３．９４（ｍ， ２Ｈ）， ６．９９（ｄ， Ｊ＝８．８３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０（ｓ， １Ｈ）， ７．４９（ｍ， Ｊ＝８．２０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７３（ｍ， Ｊ＝８．２０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９９（ｄｄ， Ｊ＝８．８３， ２．５２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９（ｄ， Ｊ＝２．２１Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１（ｔ， Ｊ＝２．２１Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７（ｄ， Ｊ＝２．５２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７３（ｄ， Ｊ＝２．２１Ｈｚ， １Ｈ）， ９．４１（ｓ， １Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７６：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（２−オキソ−３−（ピリジン−３−イルメチル）イミダゾリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
ステップ１：中間体５８−−１−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３−（３−ピリジルメチル）イミダゾリジン−２−オン
標記化合物を、１−（５−ブロモ−３−ピリジル）イミダゾリジン−２−オン及び３−（ブロモメチル）ピリジンＨＢｒから出発し、ＴＨＦをＤＭＦに代え、中間体５６に記載されたように調製して、生成物を固体（２０６ｍｇ、定量的）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（２−オキソ−３−（ピリジン−３−イルメチル）イミダゾリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
標記化合物を、４−（６−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド及び１−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３−（３−ピリジルメチル）イミダゾリジン−２−オンから出発し、９０℃で一晩加熱し、実施例２５に記載されたように調製して、生成物を固体（４６ｍｇ、１５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．９９（ｂｒ ｓ， ６Ｈ）， ３．４３−３．５０（ｍ， ２Ｈ）， ３．８５−３．９３（ｍ， ２Ｈ）， ４．４７（ｓ， ２Ｈ）， ６．９９（ｄ， Ｊ＝８．５１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２（ｄｄ， Ｊ＝７．７２， ４．８９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９（ｄ， Ｊ＝８．２０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７２−７．７８（ｍ， ３Ｈ）， ８．００（ｄｄ， Ｊ＝８．５１， ２．５２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４（ｄ， Ｊ＝２．２１Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９（ｓ， １Ｈ）， ８．５３（ｄ， Ｊ＝５．１３Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５８（ｓ， ２Ｈ）， ８．７１（ｄ， Ｊ＝２．２１Ｈｚ， １Ｈ）， ９．４５（ｓ， １Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７７：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（２−オキソ−３−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）イミダゾリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
ステップ１：中間体５９−−１−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）イミダゾリジン−２−オン
標記化合物を、１−（５−ブロモ−３−ピリジル）イミダゾリジン−２−オン及び２−（ブロモメチル）テトラヒドロフランから出発し、ＴＨＦをＤＭＦに代え、中間体５６に記載されたように調製して、生成物を固体（３５９ｍｇ、８９％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（２−オキソ−３−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）イミダゾリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
標記化合物を、４−（６−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド及び１−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）イミダゾリジン−２−オンから出発し、９０℃で１．５時間加熱し、実施例２５に記載されたように調製して、生成物を固体（３１ｍｇ、１９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．５９−１．６７（ｍ， １Ｈ）， １．８９−１．９６（ｍ， ２Ｈ）， １．９９−２．０８（ｍ， １Ｈ）， ３．０１−３．１８（ｍ， ６Ｈ）， ３．２５（ｄｄ， Ｊ＝１４．５０， ７．２５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６（ｄｄ， Ｊ＝１４．５０， ３．１５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３−３．７０（ｍ， １Ｈ）， ３．７５−３．８３（ｍ， ２Ｈ）， ３．８７−３．９３（ｍ， ３Ｈ）， ４．１０（ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝６．９４， ２．８４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５（ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．５１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１（ｄ， Ｊ＝８．２０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５８（ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．２０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８０（ｄｄ， Ｊ＝８．５１， ２．２１Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４８−８．５８（ｍ， ２Ｈ）， ８．６８（ｂｒ ｓ， １Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７８：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（２−オキソ−３−（チアゾール−４−イルメチル）イミダゾリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
ステップ１：中間体６０−−１−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３−（チアゾール−４−イルメチル）イミダゾリジン−２−オン
標記化合物を、１−（５−ブロモ−３−ピリジル）イミダゾリジン−２−オン及び４−（クロロメチル）チアゾールＨＣｌから出発し、ＴＨＦをＤＭＦに代え、中間体５６に記載されたように調製して、生成物を固体（３６０ｍｇ、８６％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（２−オキソ−３−（チアゾール−４−イルメチル）イミダゾリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
標記化合物を、４−（６−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド及び１−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）イミダゾリジン−２−オンから出発し、９０℃で１．５時間加熱し、実施例２５に記載されたように調製して、生成物を固体（１６ｍｇ、１０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．９８（ｂｒ ｓ， ６Ｈ）， ３．５２（ｂｒ ｔ， Ｊ＝８．０４Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８（ｂｒ ｔ， Ｊ＝７．８８Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５７（ｓ， ２Ｈ）， ６．９８（ｄ， Ｊ＝８．８３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８（ｍ， Ｊ＝８．２０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３（ｓ， １Ｈ）， ７．７３（ｍ， Ｊ＝８．２０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９９（ｄｄ， Ｊ＝８．６７， ２．３６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３（ｄ， Ｊ＝２．２１Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８（ｓ， １Ｈ）， ８．５７（ｄ， Ｊ＝２．２１Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６８（ｄ， Ｊ＝１．８９Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１１（ｄ， Ｊ＝１．８９Ｈｚ， １Ｈ）， ９．４３（ｓ， １Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ５００［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７９：４−（６−（（５−（３−（シクロプロピルメチル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
ステップ１：中間体６１−−１−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３−（シクロプロピルメチル）イミダゾリジン−２−オン
標記化合物を、１−（５−ブロモ−３−ピリジル）イミダゾリジン−２−オン及びブロモメチルシクロプロパンから出発し、ＴＨＦをＤＭＦに代え、中間体５６に記載されたように調製して、生成物を固体（３０８ｍｇ、８４％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：４−（６−（（５−（３−（シクロプロピルメチル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
標記化合物を、４−（６−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド及び１−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）イミダゾリジン−２−オンから出発し、９０℃で一晩加熱し、実施例２５に記載されたように調製して、生成物を固体（４ｍｇ、２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ０．２４−０．２８（ｍ， ２Ｈ）， ０．５８（ｄｄ， Ｊ＝７．８８， １．２６Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９１−１．０３（ｍ， １Ｈ）， ３．０１−３．１７（ｍ， ６Ｈ）， ３．２０（ｄ， Ｊ＝６．９４Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６５−３．７０（ｍ， ２Ｈ）， ３．９１（ｄｄ， Ｊ＝９．１４， ６．９４Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７１（ｓ， １Ｈ）， ６．９９（ｄ， Ｊ＝８．５１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９−７．５３（ｍ， ２Ｈ）， ７．５６−７．６０（ｍ， ２Ｈ）， ７．８０（ｄｄ， Ｊ＝８．６７， ２．３６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１（ｄ， Ｊ＝２．５２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１（ｄ， Ｊ＝２．２１Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１（ｄ， Ｊ＝１．８９Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７（ｔ， Ｊ＝２．３６Ｈｚ， １Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８０：（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（２−オキソ−３−（１−フェニルエチル）イミダゾリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
ステップ１：中間体６２−−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］イミダゾリジン−２−オン
２−クロロエチルイソシアネート（７００μＬ、８．２１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（１Ｓ）−１−フェニルエタンアミン（１ｍＬ、７．８２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でゆっくりと加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。更なる２−クロロエチルイソシアネート（２５０μＬ、２．９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＫＯｔＢｕ（１．３２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ヘプタン中０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、生成物を油状物（７８０ｍｇ、５２％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ １９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：中間体６３−−１−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］イミダゾリジン−２−オン
標記化合物を、３，５−ジブロモピリジン及び１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］イミダゾリジン−２−オンから出発し、中間体１４に記載されたように調製して、生成物を油状物（１４５ｍｇ、１１％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（２−オキソ−３−（１−フェニルエチル）イミダゾリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
標記化合物を、４−（６−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド及び１−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］イミダゾリジン−２−オンから出発し、１００℃で１時間加熱し、実施例２５に記載されたように調製して、生成物を固体（１５ｍｇ、８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．５４（ｄ， Ｊ＝７．２５Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９８（ｂｒ ｓ， ６Ｈ）， ３．１１−３．２０（ｍ， １Ｈ）， ３．５６（ｔｄ， Ｊ＝８．９１， ６．７８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０−３．８８（ｍ， ２Ｈ）， ５．１８（ｑ， Ｊ＝７．１５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８（ｄ， Ｊ＝８．５５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６−７．３２（ｍ， １Ｈ）， ７．３６−７．４０（ｍ， ４Ｈ）， ７．４６−７．５１（ｍ， ２Ｈ）， ７．７１−７．７５（ｍ， ２Ｈ）， ７．９８（ｄｄ， Ｊ＝８．６７， ２．６８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１（ｄ， Ｊ＝２．２１Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５（ｔ， Ｊ＝２．３６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７（ｓ， １Ｈ）， ８．７０（ｄ， Ｊ＝２．２１Ｈｚ， １Ｈ）， ９．４３（ｓ， １Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８１：（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（２−オキソ−３−（１−フェニルエチル）イミダゾリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
ステップ１：中間体６４−−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］イミダゾリジン−２−オン
標記化合物を、（１Ｒ）−１−フェニルエタンアミンから出発し、中間体６２に記載されたように調製して、生成物を油状物（３６５ｍｇ、２５％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ １９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：中間体６５−−１−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］イミダゾリジン−２−オン
標記化合物を、３，５−ジブロモピリジン及び１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］イミダゾリジン−２−オンから出発し、中間体１４に記載されたように調製して、生成物を油状物（１２０ｍｇ、１８％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（２−オキソ−３−（１−フェニルエチル）イミダゾリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
標記化合物を、４−（６−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド及び１−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］イミダゾリジン−２−オンから出発し、１００℃で１時間加熱し、実施例２５に記載されたように調製して、生成物を固体（３５ｍｇ、２１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．５４（ｄ， Ｊ＝７．２５Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９８（ｂｒ ｓ， ６Ｈ）， ３．１１−３．２１（ｍ， １Ｈ）， ３．５６（ｔｄ， Ｊ＝８．９１， ６．７８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０−３．８９（ｍ， ２Ｈ）， ５．１８（ｑ， Ｊ＝７．１５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８（ｄ， Ｊ＝８．５８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７−７．３２（ｍ， １Ｈ）， ７．３６−７．４０（ｍ， ４Ｈ）， ７．４５−７．５１（ｍ， ２Ｈ）， ７．７１−７．７５（ｍ， ２Ｈ）， ７．９８（ｄｄ， Ｊ＝８．６７， ２．６８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１（ｄ， Ｊ＝２．５２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５（ｔ， Ｊ＝２．３６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７（ｓ， １Ｈ）， ８．７０（ｄ， Ｊ＝２．２１Ｈｚ， １Ｈ）， ９．４４（ｓ， １Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８２：１−（４−（６−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン
ステップ１：中間体６６−−１−［４−（６−クロロ−３−ピリジル）フェニル］ピロリジン−２−オン
標記化合物を、１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２−オン及び（６−クロロ−３−ピリジル）ボロン酸から出発し、混合物を７５℃で３時間撹拌し、中間体４に記載されたように調製して、生成物を固体（１５０ｍｇ、２２％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：１−（４−（６−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン
１−［４−（６−クロロ−３−ピリジル）フェニル］ピロリジン−２−オン（７５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−アミン（４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＮａＯｔＢｕ（６０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に入れ、混合物を窒素で５分脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を９０℃で一晩撹拌した。更なるピリジン−３−アミン（４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（６０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ１（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で一晩撹拌した。ペンタンＰＰＳＩ−Ｉｐｒ（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を９０℃で一晩続けた。室温まで冷却したとき、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）を加え、混合物を濾過した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を固体（１５ｍｇ、１７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ＝９．３９（ｓ， １Ｈ）， ８．８３（ｄ， Ｊ＝２．２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５６−８．５１（ｍ， １Ｈ）， ８．３０−８．２３（ｍ， １Ｈ）， ８．１０（ｄ， Ｊ＝４．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４（ｄｄ， Ｊ＝２．４， ８．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４（ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６７（ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３０（ｄｄ， Ｊ＝４．６， ８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７（ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５７−２．５１（ｍ， ２Ｈ）， ２．１３−２．０４（ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８３：１−（４−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン
標記化合物を、１−［４−（６−クロロ−３−ピリジル）フェニル］ピロリジン−２−オン及び５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジンから出発し、ｔＢｕＯＨを１，４−ジオキサンに代え、Ｋ２ＣＯ３をＣｓ２ＣＯ３に代え、実施例５５に記載されたように調製して、生成物を固体（７３ｍｇ、２２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．０９（ｓ， ２Ｈ）２．５２−２．５５（ｍ， ２Ｈ）３．８０−３．８５（ｓ， ３Ｈ）３．８７（ｔ， Ｊ＝７．０９Ｈｚ， ２Ｈ）６．８０（ｄ， Ｊ＝８．７４Ｈｚ， １Ｈ）６．８５（ｄ， Ｊ＝８．５１Ｈｚ， １Ｈ）７．６５（ｄ， Ｊ＝８．８３Ｈｚ， ２Ｈ）７．７３（ｄ， Ｊ＝７．８９Ｈｚ， ２Ｈ）７．８６−７．９１（ｍ， １Ｈ）８．０４−８．０８（ｍ， １Ｈ）８．４５（ｄｄ， Ｊ＝５．８３， ２．３６Ｈｚ， ２Ｈ）９．０７（ｓ， １Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８４：（Ｓ）−２−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン
ステップ１：中間体６７−−（５Ｓ）−５−［（３−ブロモ−５−ニトロ−２−ピリジル）オキシメチル］ピロリジン−２−オン
３−ブロモ−２−クロロ−５−ニトロ−ピリジン（１ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）、（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（５００ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７００ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）に入れ、得られた混合物を７０℃で一晩撹拌した。更なる（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（１３０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を７０℃で５時間続けた。室温まで冷却したとき、混合物を水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物を固体（１．１３ｇ、８５％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：中間体６８−−（６Ｓ）−１２−ニトロ−８−オキサ−２，１０−ジアザトリシクロ［７．４．０．０＾｛２，６｝］トリデカ−１（９），１０，１２−トリエン−３−オン
（５Ｓ）−５−［（３−ブロモ−５−ニトロ−２−ピリジル）オキシメチル］ピロリジン−２−オン（１．１３ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチレンジアミン（８５μＬ、０．８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．９９ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に入れ、得られた混合物を７０℃で２時間撹拌した。更なるＣｕＩ（７５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−ジメチレンジアミン（８５μＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間還流した。Ｃｓ２ＣＯ３（２ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を加え、撹拌を１００℃で一晩続けた。室温まで冷却したとき、混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）ですすいだ。濾液を半飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物を固体（７２０ｍｇ、８６％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：中間体６９−−（６Ｓ）−１２−アミノ−８−オキサ−２，１０−ジアザトリシクロ［７．４．０．０＾｛２，６｝］トリデカ−１（９），１０，１２−トリエン−３−オン
（６Ｓ）−１２−ニトロ−８−オキサ−２，１０−ジアザトリシクロ［７．４．０．０＾｛２，６｝］トリデカ−１（９），１０，１２−トリエン−３−オン（３５７ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（５０９ｍｇ、９．１１ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２４４ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（４：１、１２．５ｍＬ）に入れ、得られた混合物を１．５時間還流した。室温まで冷却したとき、混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨですすぎ、濾液を濃縮した。得られた残留物を水に懸濁し、ｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の注意深い添加により約７に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物を固体（２１２ｍｇ、６８％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：（Ｓ）−２−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン
標記化合物を、１−［４−（６−クロロ−３−ピリジル）フェニル］ピロリジン−２−オン及び（６Ｓ）−１２−アミノ−８−オキサ−２，１０−ジアザトリシクロ［７．４．０．０＾｛２，６｝］トリデカ−１（９），１０，１２−トリエン−３−オンから出発し、９０℃で一晩撹拌し、実施例５９に記載されたように調製して、生成物を固体（６ｍｇ、４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．６３−１．７７（ｍ， １Ｈ）， ２．０５−２．１２（ｍ， ２Ｈ）， ２．１７−２．２７（ｍ， １Ｈ）， ２．３４−２．４４（ｍ， １Ｈ）， ２．５１−２．５８（ｍ， ２Ｈ）， ２．６７（ｄｄｄ， Ｊ＝１６．８７， １１．１９， ９．４６Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４−３．９４（ｍ， ３Ｈ）， ４．０７（ｔｄｄ， Ｊ＝９．６５， ９．６５， ６．８６， ３．１５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８（ｄｄ， Ｊ＝１０．８８， ２．９９Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８（ｄ， Ｊ＝８．５１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５（ｄ， Ｊ＝７．８２Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７２（ｄ， Ｊ＝８．５５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８９（ｄｄ， Ｊ＝８．８３， ２．５２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５（ｄｄ， Ｊ＝５．８３， ２．３６Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．９７（ｄ，Ｊ＝２．５２Ｈｚ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８５：（Ｒ）−２−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン
ステップ１：中間体７０−−（５Ｒ）−５−［（３−ブロモ−５−ニトロ−２−ピリジル）オキシメチル］ピロリジン−２−オン
標記化合物を、３−ブロモ−２−クロロ−５−ニトロ−ピリジン及び（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オンから出発して、中間体６７に記載されたように調製して、生成物を固体（１．４６ｇ、７３％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：中間体７１−−：（６Ｒ）−１２−ニトロ−８−オキサ−２，１０−ジアザトリシクロ［７．４．０．０＾｛２，６｝］トリデカ−１（９），１０，１２−トリエン−３−オン
標記化合物を、（５Ｒ）−５−［（３−ブロモ−５−ニトロ−２−ピリジル）オキシメチル］ピロリジン−２−オンから出発して、中間体６８に記載されたように調製して、生成物を固体（６０９ｍｇ、５６％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：中間体７２−−（Ｒ）−２−アミノ−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン
（６Ｒ）−１２−ニトロ−８−オキサ−２，１０−ジアザトリシクロ［７．４．０．０＾｛２，６｝］トリデカ−１（９），１０，１２−トリエン−３−オン（２５４ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に懸濁した。水（２ｍＬ）中の亜ジチオン酸ナトリウム（７５２ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却したとき、濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、得られた残留物に飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物を固体（６３ｍｇ、２８％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：（Ｒ）−２−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン
標記化合物を、１−［４−（６−アミノ−３−ピリジル）フェニル］ピロリジン−２−オン及び（Ｒ）−２−アミノ−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オンから出発し、Ｋ２ＣＯ３をＣｓ２ＣＯ３に代え、ｔＢｕＯＨを１，４−ジオキサンに代え、実施例５５に記載されたように調製して、生成物を固体（５６ｍｇ、５８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．６８−１．７５（ｍ， １Ｈ）， ２．０６−２．１２（ｍ， ２Ｈ）， ２．２４（ｓ， １Ｈ）， ２．４０（ｓ， １Ｈ）， ２．６１−２．７８（ｍ， ２Ｈ）， ３．８４−３．９８（ｍ， ３Ｈ）， ４．００−４．１７（ｍ， １Ｈ）， ４．５９（ｄｄ， Ｊ＝１１．０３， ３．１５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７−６．９０（ｍ， １Ｈ）， ７．６５−７．６９（ｍ， ２Ｈ）， ７．７２−７．８２（ｍ， ２Ｈ）， ７．９０（ｄｄ， Ｊ＝８．６７， ２．６８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５−８．４８（ｍ， ２Ｈ）， ８．９７（ｄ， Ｊ＝２．５２Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２２（ｓ， １Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８６：１−（４−（６−（（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン
ステップ１：中間体７３−−１−［４−（６−アミノ−３−ピリジル）フェニル］ピロリジン−２−オン
標記化合物を、１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２−オン及び５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンから出発し、混合物を７５℃で３時間撹拌し、中間体３に記載されたように調製して、生成物を固体（１５０ｍｇ、１４％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：１−（４−（６−（（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン
標記化合物を、１−［４−（６−アミノ−３−ピリジル）フェニル］ピロリジン−２−オン及び１−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）エタノンから出発し、Ｋ２ＣＯ３をＣｓ２ＣＯ３に代え、ｔＢｕＯＨを１，４−ジオキサンに代え、実施例５５に記載されたように調製して、生成物を固体（２９ｍｇ、１８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．０９（ｑｕｉｎ， Ｊ＝７．５７Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１（ｓ， ３Ｈ）， ２．５３−２．５９（ｍ， １Ｈ）， ３．８３−３．９２（ｍ， ４Ｈ）， ４．３２−４．３８（ｍ， ２Ｈ）， ６．８７（ｄ， Ｊ＝８．５１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６（ｄ， Ｊ＝８．８３Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７１−７．７５（ｍ， ２Ｈ）， ７．９０（ｄｄ， Ｊ＝８．８３， ２．５２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４６（ｄ， Ｊ＝２．５２Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１５（ｓ， １Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８７：１−（４−（６−（（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン
標記化合物を、１−［４−（６−アミノ−３−ピリジル）フェニル］ピロリジン−２−オン及び７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジンから出発し、混合物を８０℃で２日間撹拌し、実施例２５に記載されたように調製して、生成物を固体（２０ｍｇ、１６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ｐｐｍ ２．２１（ｔ， Ｊ＝７．５７Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６２（ｔ， Ｊ＝８．２０Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９７（ｔ， Ｊ＝７．０９Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２７−４．３０（ｍ， ２Ｈ）， ４．４１（ｄｔ， Ｊ＝４．０２， ２．２５Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８４（ｄｄ， Ｊ＝８．８３， ０．６３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０−７．６４（ｍ， ２Ｈ）， ７．６９（ｄ， Ｊ＝７．８６Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８０（ｄ， Ｊ＝２．２１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５（ｄｄ， Ｊ＝８．５１， ２．５２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０（ｄ， Ｊ＝２．２１Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９（ｄｄ， Ｊ＝２．５２， ０．６３Ｈｚ， １Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８８：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
ステップ１：エチル２−（（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）オキシ）アセテートの調製
無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のエチル２−ヒドロキシアセテート（１４．０ｇ、１３４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（４．４８ｇ、１１２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を０℃で加えた。３０分撹拌した後、５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン（２６．６ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を２５℃で１５．５時間撹拌した。ＴＬＣは、反応がほぼ完了したことを示した。混合物の色は黒色であった。残留物を水（１５０ｍＬ）に０℃で注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ペンタン中６％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、エチル２−（（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）オキシ）アセテート（１６．５ｇ、収率：４８％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．２６（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ４．２３（２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ５．０４（２Ｈ， ｓ）， ８．３９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．４６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）。
ステップ２：７−ブロモ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オンの調製
無水酢酸（１５０ｍＬ）中のエチル２−（（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）オキシ）アセテート（１７．５ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｆｅ（４８．９ｇ、８３２ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。６０℃で３時間撹拌した後、混合物の色が黄色から黒色になった。ＴＬＣは、反応がほぼ完了したことを示した。酢酸を減圧下で除去し、残留物をＤＭＦ（５００ｍＬ）で希釈し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄して、７−ブロモ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン（２６．７ｇ、粗物質）を赤煉瓦色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ４．８２（２Ｈ， ｓ）， ７．３４（１Ｈ， ｓ）， ７．８９（１Ｈ， ｓ）， １０．９６（１Ｈ， ｓ）。
ステップ３：７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジンの調製
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の７−ブロモ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン（２６．７ｇ、粗物質）の溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、３４９ｍＬ）を０℃で加えた。氷浴を取り外し、溶液を７０℃で３時間加熱した。混合物の色は赤色から黒色になった。ＴＬＣは、反応がほぼ完了したことを示した。ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）を０℃で加え、濾過し、濃縮した。反応混合物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ペンタン中５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン（４．４０ｇ、収率：２つのステップで１８％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．４０−３．４３（２Ｈ， ｍ）， ３．９７（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ４．３８−４．４０（２Ｈ， ｍ）， ６．６９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ７．６２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）。
ステップ４：４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの調製
ＳＯＣｌ２（３５ｍＬ）中の４−ブロモ安息香酸（２１．０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で２時間加熱した。冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで、混合物にＤＣＭ（１００ｍＬ）、Ｍｅ２ＮＨ（１１．１ｇ、１３６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（８７ｍＬ）を加え、Ｎ２下、２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。残留物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ペンタン中１０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２３．７ｇ、収率：９９％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．８９（３Ｈ， ｓ）， ２．９７（３Ｈ， ｓ）， ７．３６（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．６３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
ステップ５：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドの調製
ジオキサン（１００ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２３．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（３８．４ｇ、１５１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２９．７ｇ、３０３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．９５ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、１１０℃で５時間撹拌した。赤色の懸濁液が黒色になった。粗（Ｃｒｕｄｅ）ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝０．６７９分；ＭＳ計算値：２７５．１；ＭＳ実測値：２７５．８［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮して、粗Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（３５．０ｇ、粗物質）を黒色の油状物として得て、次のステップに直接使用した。
ステップ６：４−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの調製
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（１２．０ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）、５−ブロモピリジン−２−アミン（６．８６ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）、水（３０ｍＬ）中Ｎａ２ＣＯ３（１６．５ｇ、１９８ｍｍｏｌ）及びＤＭＥ（１００ｍＬ）中Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．９０ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、１１０℃で１６時間撹拌した。粗ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝０．５０７分；ＭＳ計算値：２４１．１；ＭＳ実測値：２４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（５．２ｇ、収率：２つのステップで５４％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．９７（６Ｈ， ｓ）， ６．１４（２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ６．５３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．４３（２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝６．８， ２．０Ｈｚ）， ７．６２（２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝６．４， １．６Ｈｚ）， ７．７４（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．４， ２．４Ｈｚ）， ８．２９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）。
ステップ７：７−ブロモ−１（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オンの調製
７−ブロモ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン（５００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮａＨ（１３０ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を加えた。反応混合物を０℃に０．５時間冷却し、ＳＥＭＣｌ（７２６ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を２０℃に温め、Ｎ２雰囲気下、２０℃で２０時間撹拌した。無色の溶液が徐々に暗赤色になった。ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝０．８９９分；ＭＳ計算値：３５８．０；ＭＳ実測値：３５８．９［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＤＭＦを減圧下で除去した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ペンタン中７０％のＤＣＭ）により精製して、７−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン（３８３ｍｇ、収率：４９％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．００３（９Ｈ， ｓ）， ０．９５（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ３．６４（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ４．８３（２Ｈ， ｓ）， ５．２９（２Ｈ， ｓ）， ７．７３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．０１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
ステップ８：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（２−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミドの調製
ジオキサン（１ｍＬ）中Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（４２ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１０分撹拌した。４−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１８８ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１６ｍＬ）中７−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン（２８０ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（５０８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で１４時間撹拌した。黒褐色の混合物が形成された。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度を示した（Ｒｔ＝０．６５８分；ＭＳ計算値：５１９．２；ＭＳ実測値：５１９．８［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（２−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド（４５０ｍｇ、収率：８２％）を明黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．００７（９Ｈ， ｓ）， ０．９６（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ３．０４（３Ｈ， ｓ）， ３．１４（３Ｈ， ｓ）， ３．６６（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ４．８２（２Ｈ， ｓ）， ５．３５（２Ｈ， ｓ）， ６．５６（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．７８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．４７−７．５７（４Ｈ， ｍ）， ７．７４（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．８， ２．４Ｈｚ）， ７．９７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．０１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．４５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）。
ステップ９：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（２−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ、４０．５ｍｍｏｌ）を１０℃で加え、１０℃で１時間撹拌した。次いで混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）で希釈し、次いでＥＤＡ（４３９ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を１０℃で加えた。残留物を１０℃で１６時間撹拌した。黄色の溶液が徐々に懸濁液になった。粗ＬＣＭＳは生成物の純度を示した（Ｒｔ＝０．５０１分，ＭＳ計算値：３８９．２；ＭＳ実測値：３８９．７［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド（３２．９ｍｇ、収率：４４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０１０、移動相：１００％［水＋０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ］及び０％［ＭｅＣＮ］〜５％［水＋０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ］及び９５％［ＭｅＣＮ］で５．８分、次いで、この条件下で１．１分、最後に１００％［水＋０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ］及び０％［ＭｅＣＮ］に変更し、及びこの条件下で０．０９分）の純度は１００％である。Ｒｔ＝２．１９０分；ＭＳ計算値：３８９．２，ＭＳ実測値：３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．９７（６Ｈ， ｓ）， ４．７０（２Ｈ， ｓ）， ６．０８（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ６．９０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ）， ７．４７（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ７．７０（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ７．８０（１Ｈ， ｓ）， ７．９５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ８．０８（１Ｈ， ｓ）， ８．５０（１Ｈ， ｓ）， ９．３２（１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
実施例８９：４−（６−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
ステップ１：２−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−２−オキソエチルアセテートの調製
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン（２００ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔＯＡｃ（２８２ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−２−オキソエチルアセテート（５０８ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。氷浴を取り外し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。緑色の溶液が懸濁液になった。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＤＣＭ中１％のＭｅＯＨ）により精製して、２−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−２−オキソエチルアセテート（３２０ｍｇ、粗物質）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０５（３Ｈ， ｓ）， ３．８６（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．８Ｈｚ）， ４．４０（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．８Ｈｚ）， ５．０１（２Ｈ， ｓ）， ８．０５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．６７（１Ｈ， ｓ）。
ステップ２：２−（７−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−２−オキソエチルアセテートの調製
ジオキサン（６ｍＬ）中のＰｄ２（ｄｂａ）３（８５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（１００ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で１０分撹拌した。２−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−２−オキソエチルアセテート（２９３ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）、４−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２２４ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）、ジオキサン（６ｍＬ）及びＣｓ２ＣＯ３（６０６ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で１２時間撹拌した。赤色の溶液が暗赤色になった。粗ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝０．６２３分；ＭＳ計算値：４７５．２；ＭＳ実測値：４７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋）。真空下で濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＤＣＭ中３４％のＥｔＯＡｃ）により精製して、２−（７−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−２−オキソエチルアセテート（２３４ｍｇ、収率：５３％）を明黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．１２（３Ｈ， ｓ）， ２．９７（６Ｈ， ｓ）， ３．８５（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．０Ｈｚ）， ４．３５（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．０Ｈｚ）， ５．０３（２Ｈ， ｓ）， ６．８７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ）， ７．４７（２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝６．４， １．６Ｈｚ）， ７．７１（２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝６．４， １．６Ｈｚ）， ７．９４（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．８， ２．４Ｈｚ）， ８．４３（１Ｈ， ｓ）， ８．５０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．７２（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ９．２４（１Ｈ， ｓ）。
ステップ３：４−（６−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの調製
ジオキサン（４ｍＬ）中の２−（７−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−２−オキソエチルアセテート（８０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（１．６ｍＬ、３９．４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、無色の溶液にＫ２ＣＯ３（７０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝０．５８２分；ＭＳ計算値：４３３．２；ＭＳ実測値：４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して、４−（６−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（３０ｍｇ、収率：４１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０１０、移動相：１００％［水＋０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ］及び０％［ＭｅＣＮ］〜５％［水＋０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ］及び９５％［ＭｅＣＮ］で５．８分、次いで、この条件下で１．１分、最後に１００％［水＋０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ］及び０％［ＭｅＣＮ］に変更し、この条件下で０．０９分）の純度は９６．３９％である。Ｒｔ＝２．２０８分；ＭＳ計算値：４３３．２，ＭＳ実測値：４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．９９（６Ｈ， ｓ）， ３．８３（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝３．６Ｈｚ）， ４．３０−４．４１（４Ｈ， ｍ）， ５．０８（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）， ６．９０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．４８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．７１（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．９５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．０， ２．０Ｈｚ）， ８．３４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．５１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．８１（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ９．２５（１Ｈ， ｓ）。
実施例９０：４−（６−（（１−（シクロプロパンカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
ステップ１：７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノンの調製
別個のバイアルにおいて、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のシクロプロパンカルボン酸（２４０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２５ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（０．３ｍＬ、３．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。明黄色の溶液が形成された。混合物を濃縮して、粗シクロプロパンカルボニルクロリドを黄色の油状物として得た。ＤＣＭ（６ｍＬ）中の７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジンの溶液に、ＴＥＡ（０．５ｍＬ、３．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、次いでＤＣＭ（２ｍＬ）中のシクロプロパンカルボニルクロリドを滴加した。次いで反応混合物を２０℃に温め、Ｎ２雰囲気下、２０℃で２時間撹拌した。無色の溶液が徐々に黄色になった。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度を示した（Ｒｔ＝０．６０１分；ＭＳ計算値：２８２．０；ＭＳ実測値：２８２．６［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を最後の反応物（ｅｓ６０１２−１００）と一緒に濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＤＣＭ中１％のＴＥＡ）により精製して、（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン（２４０ｍｇ、収率：９２％）を黄色のガムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．９５−１．０１（２Ｈ， ｍ）， １．１７−１．２３（２Ｈ， ｍ）， １．８９−１．２０（１Ｈ， ｍ）， ４．０２（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．８Ｈｚ）， ４．４６（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．８Ｈｚ）， ８．０６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．２０（１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
ステップ２：４−（６−（（１−（シクロプロパンカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの調製
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中のＰｄ２（ｄｂａ）３（１９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（２３ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１０分撹拌した。４−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１０２ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（８ｍＬ）中（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン（１２０ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、０．８４８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で６時間撹拌した。黒褐色の混合物が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝０．５４２分；ＭＳ計算値：４４３．２；ＭＳ実測値：４４３．８［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を濾過した。混合物を分取ＨＰＬＣ（順相、ヘキサン−ＥｔＯＨ（５〜７０％のＢ））により精製し、凍結乾燥して、不純な生成物（８５ｍｇ）をオフホワイトの固体として得て、次いで分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．０５％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して、４−（６−（（１−（シクロプロパンカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（６５．２ｍｇ、収率：３５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０１０、移動相：９０％［水＋０．０４％ＴＦＡ］及び１０％［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］〜２０％［水＋０．０４％ＴＦＡ］及び８０％［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］で１．３５分、次いで、この条件下で０．９分、最後に９０％［水＋０．０４％ＴＦＡ］及び１０％［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］に変更し、この条件下で０．７５分）の純度は９５．８４％である。Ｒｔ＝１．１９３分；ＭＳ計算値：４４３．２，ＭＳ実測値：４４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８５−１．０６（４Ｈ， ｍ）， ２．１２−２．２９（１Ｈ， ｍ）， ２．９８（６Ｈ， ｓ）， ３．９４−４．０２（２Ｈ， ｍ）， ４．３７（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．４Ｈｚ）， ６．８８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．４７（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．７０（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．９３（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．８， ２．４Ｈｚ）， ８．２１（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ８．４７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．６７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ９．２７（１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
実施例９１：１−（７−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルアセテート
ステップ１：２−アセトキシプロパン酸の調製
２−ヒドロキシプロパン酸（９００ｍｇ、９．９９ｍｍｏｌ）に塩化アセチル（１．４ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。次いで反応混合物を２０℃に温め、Ｎ２雰囲気下、２０℃で１６時間撹拌した。黄色の溶液が徐々に形成された。ＴＬＣは、反応がほぼ完了したことを示した。塩化アセチルを減圧下で除去して、２−アセトキシプロパン酸（１．２０ｇ、収率：９０％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．５３（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ２．１４（３Ｈ， ｓ）， ５．１１（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
ステップ２：１−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルアセテートの調製
別個のバイアルにおいて、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２−アセトキシプロパン酸（２４５ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（０．２ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。明黄色の溶液が形成された。混合物を濃縮して、黄色の油状物を得た。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．３ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、次いでＤＣＭ（２ｍＬ）中の１−クロロ−１−オキソプロパン−２−イルアセテートを滴加した。次いで反応混合物を２０℃に温め、Ｎ２雰囲気下、２０℃で２時間撹拌した。無色の溶液が徐々に暗赤色になった。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度を示した（Ｒｔ＝０．５８３分；ＭＳ計算値：３２８．０；ＭＳ実測値：３２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＤＣＭ中１％のＴＥＡ）により精製して１−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルアセテート（１８０ｍｇ、収率：９４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．５１（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．４Ｈｚ）， ２．１３（３Ｈ， ｓ）， ３．７３−３．８４（１Ｈ， ｍ）， ４．００−４．１０（１Ｈ， ｍ）， ４．４０−４．５２（２Ｈ， ｍ）， ５．４３（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ８．０８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．４５（１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
ステップ３：１−（７−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−アセテートの調製
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中のＰｄ２（ｄｂａ）３（２０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（２３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１０分撹拌した。４−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１０５ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（８ｍＬ）中１−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルアセテート（１８０ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２８５ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で６時間撹拌した。黒褐色の混合物が形成された。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度を示した（Ｒｔ＝０．６４２分；ＭＳ計算値：４８９．２；ＭＳ実測値：４９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をジオキサン（１０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＤＣＭ中４０％のＥｔＯＡｃ（添加剤として１％ＴＥＡ））により精製して、１−（７−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルアセテート（７５ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。不純な生成物（１５ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して、１−（７−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−アセテート（２．６１ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０１０、移動相：１００％［水＋０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ］及び０％［ＭｅＣＮ］〜５％［水＋０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ］及び９５％［ＭｅＣＮ］で５．８分、次いで、この条件下で１．１分、最後に１００％［水＋０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ］及び０％［ＭｅＣＮ］に変更し、この条件下で０．０９分）の純度は９９．３２％である。Ｒｔ＝２．６０３分；ＭＳ計算値：４８９．２，ＭＳ実測値：４９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．５７（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ２．１２（３Ｈ， ｓ）， ３．０４（３Ｈ， ｓ）， ３．１３（３Ｈ， ｓ）， ３．８５−４．０９（２Ｈ， ｍ）， ４．３９−４．５８（２Ｈ， ｍ）， ５．５０−５．６８（１Ｈ， ｍ）， ６．４２（１Ｈ， ｓ）， ６．７９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．５０（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．５６（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．７５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．４， ２．４Ｈｚ）， ８．０６（１Ｈ， ｓ）， ８．４２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．５２（１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
実施例９２：４−（６−（（１−（２−ヒドロキシプロパノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
ジオキサン（４ｍＬ）中の１−（７−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルアセテート（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を加えた。次いで、赤色の溶液にＫ２ＣＯ３（５１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で２時間撹拌した。混合物にＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を加え、２０℃で更に２時間撹拌した。ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝０．６１４分；ＭＳ計算値：４４７．２；ＭＳ実測値：４４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して、４−（６−（（１−（２−ヒドロキシプロパノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（９．４ｍｇ、収率：１７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０１０、移動相：１００％［水＋０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ］及び０％［ＭｅＣＮ］〜５％［水＋０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ］及び９５％［ＭｅＣＮ］で５．８分、次いで、この条件下で１．１分、最後に１００％［水＋０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ］及び０％［ＭｅＣＮ］に変更し、この条件下で０．０９分）の純度は９６．７９％である。Ｒｔ＝２．３０９分；ＭＳ計算値：４４７．２，ＭＳ実測値：４４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．４４（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．４Ｈｚ）， ３．０４（３Ｈ， ｓ）， ３．１４（３Ｈ， ｓ）， ３．５８（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ３．７３−４．１８（２Ｈ， ｍ）， ４．３４−４．５７（２Ｈ， ｍ）， ４．６１−４．８８（１Ｈ， ｍ）， ６．５２（１Ｈ， ｓ）， ６．８１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．５０（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．５６（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．７７（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．４， ２．４Ｈｚ）， ８．０８（１Ｈ， ｓ）， ８．４５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．６８（１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
実施例９３：メチル７−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート
ステップ１：メチル７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレートの調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２１２ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、次いで追加のメチルカルボノクロリデート（１．３１ｇ、１３．８６ｍｍｏｌ）を滴加した。次いで反応混合物を２０℃に温め、Ｎ２雰囲気下、２０℃で１８時間撹拌した。無色の溶液が徐々に黄色になった。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度が３３％であることを示した（Ｒｔ＝０．６９２分；ＭＳ計算値：２７２．０；ＭＳ実測値：２７２．９［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ペンタン中５０％のＤＣＭ（添加剤として１％ＴＥＡ））により精製して、メチル７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（６５ｍｇ、収率：５１％）を黄色のガムとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．８７（３Ｈ， ｓ）， ３．９３（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．４Ｈｚ）， ４．３９（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．８Ｈｚ）， ７．９９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．５２（１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
ステップ２：メチル７−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレートの調製
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中のＰｄ２（ｄｂａ）３（１１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（１３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１０分撹拌した。４−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（５７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３ｍＬ）中メチル７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（６５ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１５５ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で６時間撹拌した。黒褐色の混合物が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝０．６４８分；ＭＳ計算値：４３３．２；ＭＳ実測値：４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を濾過した。混合物を分取ＨＰＬＣ（順相、ヘキサン−ＩＰＡ（１５〜１００％のＢ））により精製し、凍結乾燥して、メチル７−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（８．１ｍｇ、収率：８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０１０、移動相：９０％［水＋０．０４％ＴＦＡ］及び１０％［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］〜２０％［水＋０．０４％ＴＦＡ］及び８０％［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］で１．３５分、次いで、この条件下で０．９分、最後に９０％［水＋０．０４％ＴＦＡ］及び１０％［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］に変更し、この条件下で０．７５分）の純度は９８．９０％である。Ｒｔ＝１．１５６分；ＭＳ計算値：４３３．２，ＭＳ実測値：４３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．０４（３Ｈ， ｓ）， ３．１３（３Ｈ， ｓ）， ３．８６（３Ｈ， ｓ）， ３．９６（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．８Ｈｚ）， ４．４１（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．８Ｈｚ）， ６．５２（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ６．８１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．４９（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．５６（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．７５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．４， ２．４Ｈｚ）， ８．０１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．４４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．５４（１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
実施例９４：４−（６−（（１−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
ステップ１：（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）（フェニル）メタノンの調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン（５００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１ｍＬ、７ｍｍｏｌ）及び塩化ベンゾイル（９８３ｍｇ、６．９９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費されたことを示した。溶液は黄色であった。反応混合物を濃縮し、Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ペンタン中５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）（フェニル）メタノン（５００ｍｇ、収率：６７％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．９４（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．８Ｈｚ）， ４．３０（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．８Ｈｚ）， ７．４０−７．６０（５Ｈ， ｍ）， ７．９０−８．１５（２Ｈ， ｍ）。
ステップ２：４−（６−（（１−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの調製
ジオキサン（３ｍＬ）中の（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）（フェニル）メタノン（１００ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）、４−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（７６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（１７ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３０６ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝０．６９４分；ＭＳ計算値：４７９．２；ＭＳ実測値：４８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。黒色の懸濁液が形成された。混合物を濾過し、濃縮して、橙色のガムを得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｗｅｌｃｈ ｄｉｏｌ；ＤＣＭ−ＭｅＣＮ）により精製して、４−（６−（（１−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２８．０ｍｇ、収率：１９％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０１０、移動相：９０％［水＋０．０４％ＴＦＡ］及び１０％［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］〜２０％［水＋０．０４％ＴＦＡ］及び８０％［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］で１．３５分、次いで、この条件下で０．９分、最後に９０％［水＋０．０４％ＴＦＡ］及び１０％［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］に変更し、この条件下で０．７５分）の純度は９８．９４％である。Ｒｔ＝１．３３７分；ＭＳ計算値：４７９．２；ＭＳ実測値：４８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．９８（６Ｈ， ｓ）， ３．８７（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．８Ｈｚ）， ４．３８（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．４Ｈｚ）， ６．７６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．４０−７．５５（５Ｈ， ｍ）， ７．６０（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ７．９０（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．８９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ８．２５（１Ｈ， ｓ）， ８．４１（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ９．１７（１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
実施例９５：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（１−ピコリノイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
ステップ１：（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）（ピリジン−２−イル）メタノンの調製
ＳＯＣｌ２（３ｍＬ）中のピコリン酸（１７２ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間撹拌した。橙色の溶液は徐々に青色になった。ＳＯＣｌ２を減圧下で除去して、粗ピコリノイルクロリドを緑色の固体として得た。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２３５ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、次いでＴＨＦ（１ｍＬ）中のピコリノイルクロリドを滴加した。次いで反応混合物を２０℃に温め、Ｎ２雰囲気下、２０℃で２時間撹拌した。青色の混合物が徐々に褐色になった。ＬＣＭＳは９４％である（Ｒｔ＝０．６８１分；ＭＳ計算値：３１９．０；ＭＳ実測値：３１９．９［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＤＣＭ中１％のＴＥＡ）により精製して、（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン（１６０ｍｇ、収率：９８％）を赤色のガムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．０９（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．８Ｈｚ）， ４．４７（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．８Ｈｚ）， ７．４２−７．４７（１Ｈ， ｍ）， ７．８４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．８６−７．９３（１Ｈ， ｍ）， ８．０６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．３７（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ８．６２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．４Ｈｚ）。
ステップ２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（１−ピコリノイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミドの調製
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中のＰｄ２（ｄｂａ）３（１１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（１３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１０分撹拌した。４−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５ｍＬ）中（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１６３ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で６時間撹拌した。黒褐色の混合物が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝０．６３４分；ＭＳ計算値：４８０．２；ＭＳ実測値：４８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を濾過した。混合物を分取ＨＰＬＣ（順相、ヘキサン−ＩＰＡ（４０〜１００％のＢ））により精製し、凍結乾燥して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（１−ピコリノイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド（１０．３ｍｇ、収率：９％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０１０、移動相：１００％［水＋０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ］及び０％［ＭｅＣＮ］〜５％［水＋０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ］及び９５％［ＭｅＣＮ］で５．８分、次いでこの条件下で１．１分、最後に１００％［水＋０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ］及び０％［ＭｅＣＮ］に変更し、この条件下で０．０９分）の純度は９５．６３％である。Ｒｔ＝２．６２９分；ＭＳ計算値：４８０．２，ＭＳ実測値：４８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．９８（６Ｈ， ｓ）， ３．８１−３．９９（２Ｈ， ｍ）， ４．２９−４．４５（２Ｈ， ｍ）， ６．６９−６．８９（１Ｈ， ｍ）， ７．４７（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ７．４８−７．５９（１Ｈ， ｍ）， ７．７０（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ７．７９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ７．９０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ８．０２（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．４Ｈｚ）， ８．２６（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ８．４２（１Ｈ， ｓ）， ８．６２（１Ｈ， ｓ）， ９．２１（１Ｈ， ｂｒ ｓ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ） δ ２．９２（３Ｈ， ｓ）， ２．９６（３Ｈ， ｓ）， ３．７９−３．９１（２Ｈ， ｍ）， ４．２９−４．４３（２Ｈ， ｍ）， ６．６６−６．８７（１Ｈ， ｍ）， ７．４４（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．４７−７．５５（１Ｈ， ｍ）， ７．６５（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．７４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ７．８５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．９７（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ８．０７（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ８．３３（１Ｈ， ｓ）， ８．５４（１Ｈ， ｓ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ， ｔ＝８０℃） δ ２．９５（６Ｈ， ｓ）， ４．３８（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．０Ｈｚ）， ３．７６−３．８５（２Ｈ， ｍ， Ｈ２Ｏと重複）， ６．７５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．４０−７．４９（３Ｈ， ｍ）， ７．５９−７．６４（２Ｈ， ｍ）， ７．６９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．０， １．２Ｈｚ）， ７．７９−７．８３（１Ｈ， ｍ）， ７．９０−７．９７（１Ｈ， ｍ）， ８．０１（１Ｈ， ｓ）， ８．２４， ８．６０（０．８Ｈ＋０．２Ｈ， ｓ）， ８．３０（１Ｈ， ｓ）， ８．５０−８．５３（１Ｈ， ｍ）。
実施例９６：４−（６−（（１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
ステップ１：３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロパン酸の調製
３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパン酸（１．００ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）に塩化アセチル（１．３３ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。次いで反応混合物を２０℃に温め、Ｎ２雰囲気下、２０℃で１６時間撹拌した。無色の溶液が徐々に形成された。塩化アセチルを減圧下で除去して、３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロパン酸（１．３０ｇ、収率：９６％）を白いガムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．２６（６Ｈ， ｓ）， ２．０６（３Ｈ， ｓ）， ４．１２（２Ｈ， ｓ）。
ステップ２：３−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピルアセテートの調製
別個のバイアルにおいて、ＤＣＭ（６ｍＬ）中の３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロパン酸（４４７ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（４４３ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。明黄色の溶液が形成された。混合物を濃縮して、粗３−クロロ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピルアセテートを黄色の油状物として得た。ＤＣＭ（６ｍＬ）中の７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン（１５０ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（３５３ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、次いでＤＣＭ（６ｍＬ）中の３−クロロ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピルアセテートを滴加した。次いで反応混合物を２０℃に温め、Ｎ２雰囲気下、２０℃で２時間撹拌した。無色の溶液が徐々に橙色になった。ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝０．６３６分；ＭＳ計算値：３５６．０；ＭＳ実測値：３５６．８［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ペンタン中８０％のＤＣＭ（添加剤として１％ＴＥＡ））により精製して、生成物３−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピルアセテート（３３０ｍｇ、収率：７４％）を赤色のガムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．４１（６Ｈ， ｓ）， ２．０９（３Ｈ， ｓ）， ３．９９（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．４Ｈｚ）， ４．２４（２Ｈ， ｓ）， ４．４６（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．４Ｈｚ）， ８．０４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．２８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
ステップ３：３−（７−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピルアセテートの調製
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中のＰｄ２（ｄｂａ）３（２４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（２８ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１０分撹拌した。４−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１７０ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（８ｍＬ）中３−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピルアセテート（３３０ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（３３７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で１０時間撹拌した。黒褐色の混合物が形成された。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度を示した（Ｒｔ＝０．５５７分；ＭＳ計算値：５１７．２；ＭＳ実測値：５１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＥｔＯＡｃ中１％のＴＥＡ）により精製して、３−（７−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピルアセテート（１００ｍｇ、収率：３７％）を赤色のガムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．４３（６Ｈ， ｓ）， ２．０６（３Ｈ， ｓ）， ３．０４（３Ｈ， ｓ）， ３．１３（３Ｈ， ｓ）， ４．０２（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．０Ｈｚ）， ４．２４（２Ｈ， ｓ）， ４．４７（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．４Ｈｚ）， ６．５８（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ６．７９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．４７−７．５４（４Ｈ， ｍ）， ７．７４（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．８， ２．０Ｈｚ）， ８．０７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ）， ８．２８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ）， ８．４１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
ステップ４：４−（６−（（１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの調製
ジオキサン（４ｍＬ）中の３−（７−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピルアセテート（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（６３５ｍｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、黄色の溶液にＫ２ＣＯ３（５６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝０．５０５分；ＭＳ計算値：４７５．２；ＭＳ実測値：４７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して、４−（６−（（１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２２．７ｍｇ、収率：３５％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０１０、移動相：１００％［水＋０．０４％ＴＦＡ］〜４０％［水＋０．０４％ＴＦＡ］及び６０％［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］で１．３５分、次いで、この条件下で０．９分、最後に１００％［水＋０．０４％ＴＦＡ］に変更し、この条件下で０．７５分）の純度は９８．６８％である。Ｒｔ＝１．４０３分；ＭＳ計算値：４７５．２，ＭＳ実測値：４７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．２８（６Ｈ， ｓ）， ２．９８（６Ｈ， ｓ）， ３．５４（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．６Ｈｚ）， ４．０４（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．０Ｈｚ）， ４．３５（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝３．６Ｈｚ）， ４．９７（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．６Ｈｚ）， ６．８６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．４７（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．７１（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．９３（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．８， ２．４Ｈｚ）， ８．２４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．４３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ）， ８．４９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ９．１６（１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
実施例９７：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（１−ピバロイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
ステップ１：１−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オンの調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２３５ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、次いでピバロイルクロリド（２．３ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を滴加した。次いで反応混合物を２０℃に温め、Ｎ２雰囲気下、２０℃で１８時間撹拌した。無色の溶液が懸濁液になった。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度を示した（Ｒｔ＝０．６５６分；ＭＳ計算値：２９８．０；ＭＳ実測値：２９９．６［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ペンタン中４０％のＤＣＭ（添加剤として１％ＴＥＡ））により精製し、次いで不純な生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１％のＴＥＡ）により精製して、１−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン（３０ｍｇ、収率：２２％）を黄色のガムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．３９（９Ｈ， ｓ）， ４．０２（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．８Ｈｚ）， ４．４５（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．８Ｈｚ）， ８．０２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．３７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
ステップ２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（１−ピバロイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミドの調製
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中のＰｄ２（ｄｂａ）３（５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１０分撹拌した。４−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍＬ）中１−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で６時間撹拌した。黒褐色の混合物が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝０．６７７分；ＭＳ計算値：４５９．２；ＭＳ実測値：４６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を濾過した。混合物を分取ＨＰＬＣ（順相、ヘキサン−ＩＰＡ（１０〜１００％のＢ））により精製し、凍結乾燥して、不純な生成物（２５ｍｇ）を得て、次いで分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．０５％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（１−ピバロイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド（１１．２ｍｇ、収率：２４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０１０、移動相：１００％［水＋０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ］及び０％［ＭｅＣＮ］〜５％［水＋０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ］及び９５％［ＭｅＣＮ］で５．８分、次いで、この条件下で１．１分、最後に１００％［水＋０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ］及び０％［ＭｅＣＮ］に変更し、この条件下で０．０９分）の純度は９７．４８％である。Ｒｔ＝２．９０２分；ＭＳ計算値：４５９．２，ＭＳ実測値：４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．３９（９Ｈ， ｓ）， ３．０４（３Ｈ， ｓ）， ３．１３（３Ｈ， ｓ）， ４．０５（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．０Ｈｚ）， ４．４７（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．４Ｈｚ）， ６．４１（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ６．８０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．４９（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．５５（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．７５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．４， ２．４Ｈｚ）， ８．０７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．３０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ）， ８．４２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．６Ｈｚ）。
実施例９８：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）カルバモイル）フェニル）カルバメート
ステップ１：３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）安息香酸の調製
ジオキサン（８４ｍＬ）中の３−アミノ安息香酸（５．００ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１０ｍＬ、７２．９ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（４２ｍＬ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１２．６ｍＬ、５４．７ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。反応混合物を２０℃で１８時間撹拌した。溶液は無色から明黄色になった。ＴＬＣは出発物質の不在を示した。１，４−ジオキサンを減圧下で除去し、ＨＣｌ（６０ｍＬ、３Ｍ）を滴加した。白色の沈殿物を濾取し、ヘキサン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥して、３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）安息香酸（８．６４ｇ、収率：１００％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．５３（９Ｈ， ｓ）， ６．６４（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．４０（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．６６−７．８１（２Ｈ， ｍ）， ７．９７−８．０２（１Ｈ， ｓ）， １１．９９（１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（５−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）フェニル）カルバメートの調製
ピリジン（８ｍＬ）中の３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）安息香酸（５００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）及び５−ブロモピリジン−３−アミン（３６５ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）にＥＤＣＩ（６０７ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１８時間撹拌した。溶液の色が徐々に赤橙色になった。粗ＬＣＭＳは所望の生成物の純度を示した（Ｒｔ＝０．８１３分；ＭＳ計算値：３９１．０；ＭＳ実測値：３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。ピリジンを減圧下で除去した。飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を残留物に加えた後、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＤＣＭ中１％のＴＥＡ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（５−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）フェニル）カルバメート（７５０ｍｇ、収率：９１％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．５４（９Ｈ， ｓ）， ６．６７（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．３８−７．５１（２Ｈ， ｍ）， ７．５７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ８．０２（１Ｈ， ｓ）， ８．１４（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ８．４５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．５７（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．６２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）カルバモイル）フェニル）カルバメートの調製
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中のＰｄ２（ｄｂａ）３（１３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、３ｍｏｌ％）及びＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（１６ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、６ｍｏｌ％）の混合物を５０℃で１０分撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（５−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）フェニル）カルバメート（１９０ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３ｍＬ）中４−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１１７ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（３１６ｍｇ、０．９６９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物の色は黒褐色であった。ＬＣＭＳは６６％である（Ｒｔ＝０．６７０分；ＭＳ計算値：５５２．２；ＭＳ実測値：５５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮して、粗生成物ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）カルバモイル）フェニル）カルバメートを橙色のガムとして得て、次のステップに直接使用した。粗生成物（５０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）カルバモイル）フェニル）カルバメート（２．４０ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０１０、移動相：１００％［水＋０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ］及び０％［ＭｅＣＮ］〜５％［水＋０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ］及び９５％［ＭｅＣＮ］で５．８分、次いでこの条件下で１．１分、最後に１００％［水＋０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ］及び０％［ＭｅＣＮ］に変更し、この条件下で０．０９分）の純度は９８．４８％である。Ｒｔ＝３．３１９分；ＭＳ計算値：５５２．２，ＭＳ実測値：５５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５０（９Ｈ， ｓ）， ７．０１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．４３（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．４８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．５７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ７．６２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．７３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ８．０１（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．８， ３．２Ｈｚ）， ８．０４−８．０７（１Ｈ， ｍ）， ８．４７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．５９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．６７（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．７０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ９．５０（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ９．５８（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １０．４１（１Ｈ， ｂｒ ｓ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ） δ １．４３（９Ｈ， ｓ）， ２．９２（３Ｈ， ｓ）， ２．９５（３Ｈ， ｓ）， ６．９６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ）， ７．３９（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．４４（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．４９−７．５８（２Ｈ， ｍ）， ７．６９（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．９３−７．９９（２Ｈ， ｍ）， ８．３９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．５２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．５８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．６７（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
実施例９９：４−（６−（（５−（３−アミノベンズアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
ＤＣＭ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−（（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）カルバモイル）フェニル）カルバメート（２６７ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（４Ｍ、１０ｍＬ）を２０℃で加えた。赤色溶液を沈殿させた。次いで反応混合物を２時間撹拌した。ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝０．５６３分；ＭＳ計算値：４５２．２；ＭＳ実測値：４５２．９［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＤＣＭ中８％のＭｅＯＨ（添加剤として１％ＴＥＡ））により精製して、４−（６−（（５−（３−アミノベンズアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２１０ｍｇ、収率：９６％）をオフホワイトの固体として得た。粗生成物（５０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して、４−（６−（（５−（３−アミノベンズアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２．８８ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０１０、移動相：１００％［水＋０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ］及び０％［ＭｅＣＮ］〜５％［水＋０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ］及び９５％［ＭｅＣＮ］で５．８分、次いで、この条件下で１．１分、最後に１００％［水＋０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ］及び０％［ＭｅＣＮ］に変更し、この条件下で０．０９分）の純度は９９．５５％である。Ｒｔ＝２．５４７分；ＭＳ計算値：４５２．２，ＭＳ実測値：４５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．９６（３Ｈ， ｓ）， ２．９９（３Ｈ， ｓ）， ５．３５（２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ６．７７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ６．９９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．０７−７．１３（２Ｈ， ｍ）， ７．１４（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．４８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．７３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ８．００（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．４， １．６Ｈｚ）， ８．４４−８．４７（１Ｈ， ｍ）， ８．５７−８．６０（１Ｈ， ｍ）， ９．６２−８．６７（１Ｈ， ｍ）， ８．７１−８．７３（１Ｈ， ｍ）， ９．４８（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １０．２６（１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
実施例１００：（Ｅ）−４−（６−（（５−（３−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
ピリジン（２ｍＬ）中の４−（６−（（５−（３−アミノベンズアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（８０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸（２５ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣＩ（５１ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。暗赤色の溶液が徐々に形成された。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度を示した（Ｒｔ＝０．５６８分；ＭＳ計算値：５６３．３；ＭＳ実測値：５６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。ピリジンを減圧下で除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して、不純な生成物（１５ｍｇ）を得て、次いで分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．２２５％ＦＡ）により再び精製し、凍結乾燥して、（Ｅ）−４−（６−（（５−（３−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１２．４ｍｇ、収率：１２％）を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０１０、移動相：９０％［水＋０．０４％ＴＦＡ］及び１０％［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］〜２０％［水＋０．０４％ＴＦＡ］及び８０％［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］で１．３５分、次いで、この条件下で０．９分、最後に９０％［水＋０．０４％ＴＦＡ］及び１０％［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］に変更し、この条件下で０．７５分）の純度は９７．２９％である。Ｒｔ＝１．３０３分；ＭＳ計算値：５６３．３，ＭＳ実測値：５６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．１９（６Ｈ， ｓ）， ２．９７（６Ｈ， ｓ）， ３．０７（２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．４， １．６Ｈｚ）， ６．２５−６．３３（１Ｈ， ｍ）， ６．７３−６．８２（１Ｈ， ｍ）， ７．００（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．４５−７．５２（３Ｈ， ｍ）， ７．６７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．７３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．８７−７．９３（１Ｈ， ｍ）， ８．００（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．４， ２．４Ｈｚ）， ８．１６（１Ｈ， ｓ）， ８．２０（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．４８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．５８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ）， ８．６７（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．７２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ９．５０（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １０．２８（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １０．４５（１Ｈ， ｂｒ ｓ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ） δ ２．３６（６Ｈ， ｓ）， ２．９４（３Ｈ， ｓ）， ２．９７（３Ｈ， ｓ）， ３．３４（２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝６．０）， ６．３３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１５．６Ｈｚ）， ６．７０−６．８１（１Ｈ， ｍ）， ６．９８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ）， ７．４３−７．５４（３Ｈ， ｍ）， ７．６６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．７１（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．８２（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．８， １．６Ｈｚ）， ７．９８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．８， ２．４Ｈｚ）， ８．１５−８．２３（２Ｈ， ｍ）， ８．４３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．５５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．６２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．７０（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）。
実施例１０１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェニル）カルバメート
ステップ１：３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）プロパン酸の調製
ジオキサン（１４ｍＬ）中の３−（３−アミノフェニル）プロパン酸（８５０ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．４ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（７ｍＬ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．８ｍＬ、７．７２ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。反応混合物を１８時間撹拌した。無色の溶液が徐々に黄色になった。ＬＣＭＳは９５％である（ＲＴ＝０．７５９分；ＭＳ計算値：２６５．１；ＭＳ実測値：２８８．１［Ｍ＋Ｎａ］＋）。１，４−ジオキサンを減圧下で除去し、ＨＣｌ溶液（５ｍＬ、２Ｍ）を滴加した。Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）を添加した後、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）プロパン酸（１．３６ｇ、収率：９９％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．５２（９Ｈ， ｓ）， ２．６８（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ２．９３（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ６．５７（１Ｈ， ｓ）， ６．８９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．１２−７．２４（２Ｈ， ｍ）， ７．２８（１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（（５−ブロモピリジン−３−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェニル）カルバメートの調製
ピリジン（４ｍＬ）中の３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）プロパン酸（１８２ｍｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）及び５−ブロモピリジン−３−アミン（１００ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）にＥＤＣＩ（１６６ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で２０時間撹拌した。溶液の色が徐々に暗赤色になった。粗ＬＣＭＳは所望の生成物の純度を示した（Ｒｔ＝０．８２５分；ＭＳ計算値：４１９．１；ＭＳ実測値：４４２．２［Ｍ＋Ｎａ］＋）。ピリジンを減圧下で除去した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＤＣＭ中１％のＴＥＡ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（（５−ブロモピリジン−３−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェニル）カルバメート（１７５ｍｇ、収率：７２％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．５１（９Ｈ， ｓ）， ２．６６（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ２．９８（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ６．６７（１Ｈ， ｓ）， ６．８７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．０３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．１７（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．４２（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．８７（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ８．３５（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．３９（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェニル）カルバメートの調製
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中のＰｄ２（ｄｂａ）３（１５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、４ｍｏｌ％）及びＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（１８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、８ｍｏｌ％）の混合物を５０℃で１０分撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（（５−ブロモピリジン−３−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェニル）カルバメート（１７５ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（６ｍＬ）中４−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１００ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２７１ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で１８時間撹拌した。黒褐色の混合物が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝０．６６１分；ＭＳ計算値：５８０．３；ＭＳ実測値：５８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮して、橙色のガムを得た。粗生成物（５０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェニル）カルバメート（２．４０ｍｇ）を白色の固体として得た。別の粗生成物を精製しないで次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０１０、移動相：１００％［水＋０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ］及び０％［ＭｅＣＮ］〜５％［水＋０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ］及び９５％［ＭｅＣＮ］で５．８分、次いで、この条件下で１．１分、最後に１００％［水＋０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ］及び０％［ＭｅＣＮ］に変更し、この条件下で０．０９分）の純度は９７．２９％である。Ｒｔ＝３．３６３分；ＭＳ計算値：５８０．３，ＭＳ実測値：５８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．４４（９Ｈ， ｓ）， ２．６０−２．６５（２Ｈ， ｍ， ＤＭＳＯ−ｄ６と重複）， ２．８４（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ２．９５（６Ｈ， ｓ）， ６．８３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ６．９５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．１３（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．２０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．４１（１Ｈ， ｓ）， ７．４６（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．７０（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．９６（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．８， ２．４Ｈｚ）， ８．３０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．４８（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．５４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ）， ８．６２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ９．２６（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ９．４３（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １０．０９（１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
実施例１０２：４−（６−（（５−（３−（３−アミノフェニル）プロパンアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェニル）カルバメート（２４８ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、８．５ｍＬ）を２０℃で加えた。赤色溶液を沈殿させた。次いで反応混合物を１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度を示した（Ｒｔ＝０．６２７分；ＭＳ計算値：４８０．２；ＭＳ実測値：４８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を濃縮した。残留物（１００ｍｇ）を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（添加剤として１％ＴＥｔＯＡｃ）＝１：９）により精製して、不純な生成物（６０ｍｇ）をオフホワイトの固体として得て、次いで分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により再び精製し、凍結乾燥して、４−（６−（（５−（３−（３−アミノフェニル）プロパンアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２．２３ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０１０、移動相：９０％［水＋０．０４％ＴＦＡ］及び１０％［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］〜２０％［水＋０．０４％ＴＦＡ］及び８０％［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］で１．３５分、次いで、この条件下で０．９分、最後に９０％［水＋０．０４％ＴＦＡ］及び１０％［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］に変更し、この条件下で０．７５分）の純度は９６．２０％である。Ｒｔ＝１．３４３分；ＭＳ計算値：４８０．３，ＭＳ実測値：４８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．５８（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６と重複）， ２．７４（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ２．９６（６Ｈ， ｓ）， ４．９３（２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ６．３３−６．４４（３Ｈ， ｍ）， ６．８９（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ６．９６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．４６（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．７０（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．９６（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．８， ２．４Ｈｚ）， ８．３１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．４８（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．５４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ）， ８．６２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ９．４１（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １０．０５（１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
実施例１０３：（Ｅ）−４−（６−（（５−（３−（３−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）フェニル）プロパンアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
ピリジン（２ｍＬ）中の４−（６−（（５−（３−（３−アミノフェニル）プロパンアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（５０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣＩ（３０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。暗赤色の溶液が徐々に形成された。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度を示した（Ｒｔ＝０．６６６分；ＭＳ計算値：５９１．３；ＭＳ実測値：６１４．４［Ｍ＋Ｎａ］＋）。ピリジンを減圧下で除去した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（添加剤として１％ＴＥＡ）＝１：１０）により精製して、不純な生成物（５０ｍｇ）を得て、次いで分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．０２５％ギ酸）により再び精製し、凍結乾燥して、（Ｅ）−４−（６−（（５−（３−（３−（４−ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）フェニル）プロパンアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（５．０ｍｇ、収率：８％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０１０、移動相：１００％［水＋０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ］及び０％［ＭｅＣＮ］〜５％［水＋０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ］及び９５％［ＭｅＣＮ］で５．８分、次いで、この条件下で１．１分、最後に１００％［水＋０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ］及び０％［ＭｅＣＮ］に変更し、この条件下で０．０９分）の純度は１００％である。Ｒｔ＝２．８３８分；ＭＳ計算値：５９１．３，ＭＳ実測値：５９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．１９（６Ｈ， ｓ）， ２．６６（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ２．９０（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ２．９７（６Ｈ， ｓ）， ３．０８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．６Ｈｚ）， ６．２７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１５．２Ｈｚ）， ６．６３−６．７８（１Ｈ， ｍ）， ６．９７（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．２３（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．４１−７．５２（３Ｈ， ｍ）， ７．５９（１Ｈ， ｓ）， ７．７２（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．９９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．４， ２．４Ｈｚ）， ８．１６（１Ｈ， ｓ）， ８．２５−８．３８（１Ｈ， ｍ）， ８．４３−８．６９（３Ｈ， ｍ）， ９．４５（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １０．０２（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １０．１１（１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
実施例１０４：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）フェニル）カルバメート
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）カルバメートの調製
ＭｅＯＨ（６５ｍＬ）中の５−ブロモピコリノニトリル（５．００ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）、ＣｏＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（９．７５ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（３．１０ｇ、８１．９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物をＮ２雰囲気下、０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物にＨ２Ｏ（８ｍＬ）及びＢｏｃ２Ｏ（１１．９ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１５時間撹拌した。暗赤色の混合物が黒色になり、紫色の固体を生じた。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。得られた混合物を濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（１３０ｍＬ）及びＤＣＭ（１３０ｍＬ）で希釈し、濾過した。水層をＤＣＭ（１２０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ペンタン中２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）カルバメート（４．１１ｇ、収率：５２％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．４５（９Ｈ， ｓ）， ４．３９（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．６Ｈｚ）， ５．４７（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．１９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．７７（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．４， ２．４Ｈｚ）， ８．５９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
ステップ２：（５−ブロモピリジン−２−イル）メタンアミンの調製
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）カルバメート（４．１０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（ＥｔＯＡｃ中１Ｍ、７０ｍＬ）を加え、反応を２５℃で１５時間撹拌した。黄色の溶液が明黄色の懸濁液を生じた。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。真空下で濃縮して、（５−ブロモピリジン−２−イル）メタンアミン（３．６３ｇ、粗物質）を明黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ４．６７（２Ｈ， ｑ， Ｊ＝５．６Ｈｚ）， ８．０４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ８．６６（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．４， ２．４Ｈｚ）， ９．０６（２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ９．２７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）フェニル）カルバメートの調製
ピリジン（８ｍＬ）中の３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）安息香酸（６９６ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、（５−ブロモピリジン−２−イル）メタンアミン（５００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１．０２ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応を５０℃で１５時間撹拌した。黄色の溶液が黒色になった。粗ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝０．６９６分；ＭＳ計算値：４０５．１；ＭＳ実測値：４０５．７［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を真空下で濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ペンタン中８６％のＤＣＭ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）フェニル）カルバメート（２１８ｍｇ、収率：２０％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．５６（９Ｈ， ｓ）， ４．７１（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．２Ｈｚ）， ６．５７（１Ｈ， ｓ）， ７．３０（１Ｈ， ｓ）， ７．３８（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．５１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．５９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．７９−７．８２（２Ｈ， ｍ）， ８．６３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）。
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）フェニル）カルバメートの調製
ジオキサン（８ｍＬ）中のＰｄ２（ｄｂａ）３（１５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、３ｍｏｌ％）及びＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（１７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、６ｍｏｌ％）の混合物を５０℃で１０分撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）フェニル）カルバメート（２１８ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（８ｍＬ）中４−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１２９ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（３５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で１５時間撹拌した。暗赤色の溶液が褐色の混合物になった。粗ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝０．７３６分；ＭＳ計算値：５６６．３；ＭＳ実測値：５６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ）により精製し、凍結乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）フェニル）カルバメート（１４５ｍｇ、収率：４８％）を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０１０、移動相：９０％［水＋０．０４％ＴＦＡ］及び１０％［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］〜２０％［水＋０．０４％ＴＦＡ］及び８０％［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］で１．３５分、次いで、この条件下で０．９分、最後に９０％［水＋０．０４％ＴＦＡ］及び１０％［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］に変更し、この条件下で０．７５分）の純度は９８．０９％である。Ｒｔ＝１．８４５分；ＭＳ計算値：５６６．３，ＭＳ実測値：５６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．４８（９Ｈ， ｓ）， ２．９７（６Ｈ， ｓ）， ４．５０（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．２Ｈｚ）， ６．９５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．２６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．３４（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．４６−７．５７（４Ｈ， ｍ）， ７．７１（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．９７（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝９．２， ２．８Ｈｚ）， ８．０２（１Ｈ， ｓ）， ８．１８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．８， ２．８Ｈｚ）， ８．５５（１Ｈ， ｓ）， ８．８１（１Ｈ， ｓ）， ８．９５−８．９８（１Ｈ， ｍ）， ９．４４（１Ｈ， ｓ）， ９．５０（１Ｈ， ｓ）。
実施例１０５：４−（６−（（６−（（３−アミノベンズアミド）メチル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−（（（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）フェニル）カルバメート（１４０ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（ＥｔＯＡｃ中１Ｍ、５ｍＬ）を加え、反応を２５℃で２時間撹拌した。黄色の溶液が明黄色の固体を生じた。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を凍結乾燥して、４−（６−（（６−（（３−アミノベンズアミド）メチル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１５１ｍｇ、収率：９９％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０１０、移動相：９０％［水＋０．０４％ＴＦＡ］及び１０％［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］〜２０％［水＋０．０４％ＴＦＡ］及び８０％［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］で１．３５分、次いで、この条件下で０．９分、最後に９０％［水＋０．０４％ＴＦＡ］及び１０％［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］に変更し、この条件下で０．７５分）の純度は９７．０２％である。Ｒｔ＝１．５９２分；ＭＳ計算値：４６６．２，ＭＳ実測値：４６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．９５（３Ｈ， ｓ）， ２．９８（３Ｈ， ｓ）， ４．７８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）， ７．１６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．４８−７．５１（３Ｈ， ｍ）， ７．５９（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．７６（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．８１（１Ｈ， ｓ）， ７．８８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ）， ７．９４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ８．１１（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．８， ２．８Ｈｚ）， ８．５４（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝９．２， ２．８Ｈｚ）， ８．６７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ９．４８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ）， ９．５８（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．８Ｈｚ）。
実施例１０６：（Ｅ）−４−（６−（（６−（（３−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド）メチル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
ピリジン（４ｍＬ）中の４−（６−（（６−（（３−アミノベンズアミド）メチル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１５１ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸（４９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（９５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応を２０℃で１６時間撹拌した。明黄色の溶液が暗赤色になった。粗ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝０．６２６分；ＭＳ計算値：５７７．３；ＭＳ実測値：５７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋）。濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して、（Ｅ）−４−（６−（（６−（（３−ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド）メチル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（５３．１ｍｇ、収率３７％）を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０１０、移動相：９０％［水＋０．０４％ＴＦＡ］及び１０％［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］〜２０％［水＋０．０４％ＴＦＡ］及び８０％［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］で１．３５分、次いで、この条件下で０．９分、最後に９０％［水＋０．０４％ＴＦＡ］及び１０％［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］に変更し、この条件下で０．７５分）の純度は９７．０２％である。Ｒｔ＝１．４１８分；ＭＳ計算値：５７７．３，ＭＳ実測値：５７８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ２．１８（６Ｈ， ｓ）， ２．９８（６Ｈ， ｓ）， ３．０６（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．４Ｈｚ）， ４．５２（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．２Ｈｚ）， ６．２８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１５．６Ｈｚ）， ６．７６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１５．２Ｈｚ）， ６．９６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．２７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．４２（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．４７（１Ｈ， ｓ）， ７．４９（１Ｈ， ｓ）， ７．６０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．７０（１Ｈ， ｓ）， ７．７３（１Ｈ， ｓ）， ７．８６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ）， ７．９７（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．８， ２．８Ｈｚ）， ８．１４（１Ｈ， ｓ）， ８．１８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．４， ２．４Ｈｚ）， ８．５５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ）， ８．８０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ）， ９．０１（１Ｈ， ｓ）， ９．４０（１Ｈ， ｓ）。
実施例１０７：４−（６−（（５−（３−（３−（２−アミノアセトアミド）フェニル）プロパンアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−（３−（（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェニル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバメートの調製
ピリジン（５ｍＬ）中の４−（６−（（５−（３−（３−アミノフェニル）プロパンアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（３２８ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＥＤＣＩ（１００ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２０℃で１８時間撹拌した。赤色の溶液が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝０．６１１分；ＭＳ計算値：６３７．６；ＭＳ実測値：６３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応溶液を濃縮して、赤色の固体を得た。ＤＣＭ（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を固体に加えた。水層をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を回収し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−（３−（（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェニル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバメート（２６０ｍｇ、収率：６９％）を赤色の固体として得た。精製することなく次のステップに使用した。
ステップ２：４−（６−（（５−（３−（３−（２−アミノアセトアミド）フェニル）プロパンアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの調製
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−（３−（（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェニル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバメート（２６０ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ水溶液（４Ｍ、２０ｍＬ）の混合物を１０℃で４時間撹拌した。赤色の溶液が形成された。ＬＣＭＳは９０％である（Ｒｔ＝０．５３３分；ＭＳ計算値：５３７．６；ＭＳ実測値：５３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応溶液を濃縮して、４−（６−（（５−（３−（３−（２−アミノアセトアミド）フェニル）プロパンアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２０１ｍｇ、収率：５１％）を赤色の固体として得た。精製することなく次のステップに使用した。粗生成物（１０５ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して、４−（６−（（５−（３−（３−（２−アミノアセトアミド）フェニル）プロパンアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（３．２１ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０１０、移動相：１００％［水＋０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ］及び０％［ＭｅＣＮ］〜５％［水＋０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ］及び９５％［ＭｅＣＮ］で５．８分、次いで、この条件下で１．１分、最後に１００％［水＋０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ］及び０％［ＭｅＣＮ］に変更し、この条件下で０．０９分）の純度は１００％である。Ｒｔ＝２．７１７分；ＭＳ計算値：５３７．２，ＭＳ実測値：５３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．４３−２．４５（２Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ２．６６−２．６８（２Ｈ， ｍ）， ２．８７（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ２．９７（３Ｈ， ｓ）， ２．９８（３Ｈ， ｓ）， ６．９１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ６．９５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．２２（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．４６−７．４８（４Ｈ， ｍ）， ７．７１（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．９６（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．８， ２．４Ｈｚ）， ８．０３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ８．０９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝９．２， ２．８Ｈｚ）， ８．２５（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ８．５４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ）， ８．６５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝９．２， ２．８Ｈｚ）， ９．３２（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １０．３５（１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
実施例１０８：（Ｅ）−４−（６−（（５−（３−（３−（２−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）アセトアミド）フェニル）プロパンアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
４−（６−（（５−（３−（３−（２−アミノアセトアミド）フェニル）プロパンアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸（２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（４５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物に、ピリジン（５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を２０℃で２０時間撹拌した。赤色の溶液が形成された。ＬＣＭＳは８％である（Ｒｔ＝２．９７１分；ＭＳ計算値：６４８．７；ＭＳ実測値：６４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋）。溶媒を減圧下で除去して、赤色の固体を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して、不純な生成物を褐色の固体として得た。次いで、固体を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．０５％ＨＣｌ）により精製し、凍結乾燥して、（Ｅ）−４−（６−（（５−（３−（３−（２−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）アセトアミド）フェニル）プロパンアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（５．５３ｍｇ：収率７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０１０、移動相：Ｃ）水中１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３；Ｄ）ＭｅＣＮ。勾配：０．６分以内に１％Ｄから５％Ｄに増加、３．４分以内に５％Ｄから１００％Ｄに増加、次いで０．３分以内に１％Ｄに戻る。流量０．８ｍＬ／分）の純度は１００％である。Ｒｔ＝２．４３９分；ＭＳ計算値：６４８．３，ＭＳ実測値：６４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．７３（３Ｈ， ｓ）， ２．７４（３Ｈ， ｓ）， ２．８９（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ２．７５−２．７９（２Ｈ， ｍ）， ２．９５（３Ｈ， ｓ）， ２．９８（３Ｈ， ｓ）， ３．９６（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）， ４．３０（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．８Ｈｚ）， ６．１９−６．２５（１Ｈ， ｍ）， ６．３０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１１．６Ｈｚ）， ６．９６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．０８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．６Ｈｚ）， ７．２２（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．４３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．４８−７．５０（３Ｈ， ｍ）， ７．７３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．９２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ８．１０（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．８， ２．０Ｈｚ）， ８．２３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ８．５１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．６Ｈｚ）， ８．７５（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．８Ｈｚ）， ８．８６（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １０．１３（２Ｈ， ｂｒ ｓ）， １０．５０（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １１．２８（１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
実施例１０９：Ｎ−（３−（３−（（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（３−（（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
４−（６−（（５−（３−（３−アミノフェニル）プロパンアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２０９ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（７６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（９６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の混合物にピリジン（１０ｍｌ）を加え、次いで２０℃で２０時間撹拌した。赤色の混合物が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝０．６５７分；ＭＳ計算値：６９１．３；ＭＳ実測値：６９２．５［Ｍ＋Ｈ］＋）。溶媒を減圧下で除去して、赤色の固体を得た。ＤＣＭ（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）を固体に加えた。水層をＤＣＭ（３０ｍＬ×４）で洗浄した。有機層を回収し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（３−（（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２３５ｇ、収率：７３％）を赤色の固体として得た。
ステップ２：Ｎ−（３−（３−（（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェニル）ピペリジン−４−カルボキサミドの調製
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（３−（（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２３５ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ水溶液（４Ｍ、２０ｍＬ）の混合物を２０℃で２時間撹拌した。赤色の溶液が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝０．５４０分；ＭＳ計算値：５９１．３；ＭＳ実測値：５９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応溶液を濃縮して、Ｎ−（３−（３−（（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェニル）ピペリジン−４−カルボキシレート（２５０ｍｇ、収率：９９％）を赤色の固体として得た。精製することなく次のステップに使用した。粗生成物（５０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．０５％ＨＣｌ）により精製し、凍結乾燥して、Ｎ−（３−（３−（（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド（２．１５ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０１０、移動相：Ｃ）水中１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３；Ｄ）ＭｅＣＮ。勾配：０．６分以内に１％Ｄから５％Ｄに増加、３．４分以内に５％ＤＢから１００％Ｄに増加、次いで０．３分以内に１％Ｄに戻る。流量０．８ｍＬ／分）の純度は９６．７１％である。Ｒｔ＝２．３２４分；ＭＳ計算値：５９１．３，ＭＳ実測値：５９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．７５−１．８５（２Ｈ， ｍ）， １．９０−１．９５（２Ｈ， ｍ）， ２．６１−２．６６（１Ｈ， ｍ）， ２．７３（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ２．８８（４Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ２．９５（３Ｈ， ｓ）， ２．９９（３Ｈ， ｓ）， ３．２８−３．３３（２Ｈ， ｍ）， ６．９５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．０５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．２０（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．４０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．４９（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．５５（１Ｈ， ｓ）， ７．７３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．９３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ８．０７（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝９．２， ２．０Ｈｚ）， ８．２０（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．８， １．６Ｈｚ）， ８．５１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．６Ｈｚ）， ８．６１（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ８．８３（１Ｈ， ｓ）， ８．９１（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ９．９７（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １０．０８（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １１．０８（１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
実施例１１０：（Ｅ）−１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）−Ｎ−（３−（３−（（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−（３−（３−（（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸（５３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１０３ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）の混合物に、ピリジン（１５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を２０℃で２０時間撹拌した。赤色の溶液が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝３．０１１分；ＭＳ計算値：７０２．８４；ＭＳ実測値：７０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を減圧下で濃縮して、赤色の固体を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して、黄色の固体を得た。次いで、固体を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．０５％ＨＣｌ）により精製し、凍結乾燥して、（Ｅ）−１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）−Ｎ−（３−（３−（（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド（５．７１ｍｇ、収率：３％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０１０、移動相：Ｃ）水中１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３；Ｄ）ＭｅＣＮ。勾配：０．６分以内に１％Ｄから５％Ｄに増加、３．４分以内に５％ＤＢから１００％Ｄに増加、次いで０．３分以内に１％Ｄに戻る。流量０．８ｍＬ／分）の純度は１００％である。Ｒｔ＝２．４９９分；ＭＳ計算値：７０２．３，ＭＳ実測値：７０３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．４６−１．５６（２Ｈ， ｍ）， １．８１−１．８４（２Ｈ， ｍ）， ２．６３−２．６７（１Ｈ， ｍ）， ２．７３（３Ｈ， ｓ）２．７４（３Ｈ， ｓ）， ２．７７（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ２．９０（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ２．９５（３Ｈ， ｓ）， ２．９９（３Ｈ， ｓ）， ３．１０（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝１１．６Ｈｚ）， ３．９３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１２．４Ｈｚ）， ４．００（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．６Ｈｚ）， ４．４０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１２．４Ｈｚ）， ６．１２−６．１８（１Ｈ， ｍ）， ６．７０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１２Ｈｚ）， ６．９４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ７．１４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．２Ｈｚ）， ７．２０（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．４２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．４９（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．５７（１Ｈ， ｓ）， ７．７４（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．８９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ８．１３（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．８， ２Ｈｚ）， ８．２８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．８， ２．４Ｈｚ）， ８．５１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）８．９３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．６Ｈｚ）， １０．０７（１Ｈ， ｓ）， １０．３９（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １０．７４（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １１．５７（１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
実施例１１１：４−（６−（（５−（３−（３−（６−アミノヘキサンアミド）フェニル）プロパンアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（６−（（３−（３−（（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェニル）アミノ）−６−オキソヘキシル）カルバメートの調製
４−（６−（（５−（３−（３−アミノフェニル）プロパンアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２０９ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）、６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン酸（７７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（９６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の混合物にピリジン（１０ｍｌ）を加え、次いで２０℃で２０時間撹拌した。赤色の混合物が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝０．６５９分；ＭＳ計算値：６９３．８；ＭＳ実測値：６９４．６［Ｍ＋Ｈ］＋）。溶媒を減圧下で除去して、赤色の固体を得た。ＤＣＭ（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）を固体に加えた。水層をＤＣＭ（３０ｍＬ×４）で洗浄した。有機層を回収し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（６−（（３−（３−（（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェニル）アミノ）−６−オキソヘキシル）カルバメート（２４５ｍｇ、収率：７９％）を赤色の固体として得た。精製することなく次のステップに使用した。
ステップ２：４−（６−（（５−（３−（３−（６−アミノヘキサンアミド）フェニル）プロパンアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの調製
ｔｅｒｔ−ブチル（６−（（３−（３−（（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェニル）アミノ）−６−オキソヘキシル）カルバメート（２４５ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ水溶液（４Ｍ、２０ｍＬ）の混合物を２０℃で２時間撹拌した。赤色の溶液が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝０．５４８分；ＭＳ計算値：５９３．３；ＭＳ実測値：５９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応溶液を濃縮して、４−（６−（（５−（３−（３−（６−アミノヘキサンアミド）フェニル）プロパンアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２４３ｍｇ、収率：９３％）を赤色の固体として得た。精製することなく次のステップに使用した。粗生成物（４３ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．０５％ＨＣｌ）により精製し、凍結乾燥して、４−（６−（（５−（３−（３−（６−アミノヘキサンアミド）フェニル）プロパンアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２．２２ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０１０、移動相：９０％［水＋０．０４％ＴＦＡ］及び１０％［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］〜２０％［水＋０．０４％ＴＦＡ］及び８０％［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］で１．３５分、次いで、この条件下で０．９分、最後に９０％［水＋０．０４％ＴＦＡ］及び１０％［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］に変更し、この条件下で０．７５分）の純度は９６．８０％である。Ｒｔ＝１．２１４分；ＭＳ計算値：５９３．３，ＭＳ実測値：５９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．２９−１．３６（２Ｈ， ｍ）， １．５２−１．６２（４Ｈ， ｍ）， ２．６６−２．７９（８Ｈ， ｍ）， ２．９６（３Ｈ， ｓ）， ２．９６（３Ｈ， ｓ）， ６．９３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ７．０４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．１９（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．４２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．２Ｈｚ）， ７．４９（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．５２（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．７４（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．８３（３Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．９４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ）， ８．０７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１１．６Ｈｚ）， ８．２０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ８．２２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．６Ｈｚ）， ８．８１（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ９．９２（２Ｈ， ｂｒ ｓ）， １１．０３（１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
実施例１１２：（Ｅ）−４−（６−（（５−（３−（３−（６−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ヘキサンアミド）フェニル）プロパンアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
４−（６−（（５−（３−（３−（６−アミノヘキサンアミド）フェニル）プロパンアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２００ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸（５２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１０４ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）の混合物に、ピリジン（４ｍＬ）を加えた。得られた混合物を２０℃で２０時間撹拌した。赤色の溶液が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝３．１６２分；ＭＳ計算値：７０４．３；ＭＳ実測値：７０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋）。溶媒を濃縮して、赤色の固体を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して、（Ｅ）−４−（６−（（５−（３−（３−（６−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ヘキサンアミド）フェニル）プロパンアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２２．９６ｍｇ、収率：１２％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０１０、移動相：Ｃ）水中１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３；Ｄ）ＭｅＣＮ。勾配：０．６分以内に１％Ｄから５％Ｄに増加、３．４分以内に５％ＤＢから１００％Ｄに増加、次いで０．３分以内に１％Ｄに戻る。流量０．８ｍＬ／分）の純度は１００％である。Ｒｔ＝２．５３１分；ＭＳ計算値：７０４．４，ＭＳ実測値：７０５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．２６−１．３３（２Ｈ， ｍ）， １．４０−１．４７（２Ｈ， ｍ）， １．５５−１．６２（２Ｈ， ｍ）， ２．１２（６Ｈ， ｓ）， ２．２９（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ２．６６（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ２．８６（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ２．９８（６Ｈ， ｓ）， ３．０４−３．４４（２Ｈ， ｍ）， ３．３７−３．４０（２Ｈ， ｍ）， ５．８４（１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝１２．０， １．６Ｈｚ）， ５．９３−５．９９（１Ｈ， ｍ）， ６．９２−６．９２（２Ｈ， ｍ）， ７．１９（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．４２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．４７−７．４９（３Ｈ， ｍ）， ７．７１（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．１Ｈｚ）．７．９６（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．４， ２．４Ｈｚ）， ８．０２−８．０８（２Ｈ， ｍ）， ８．１０（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝６．４， ２．８Ｈｚ）， ８．５５（１Ｈ， Ｊ＝２．８Ｈｚ）， ８．６（１Ｈ， Ｊ＝２．８Ｈｚ）， ９．３２（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ９．８２（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １０．３５（１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
実施例１１３：４−（６−（（５−（３−（３−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）プロパンアミド）ベンズアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（３−（（３−（（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）カルバモイル）フェニル）アミノ）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エチル）カルバメートの調製
ピリジン（６ｍＬ）中の２，２−ジメチル−４−オキソ−３，８，１１−トリオキサ−５−アザテトラデカン−１４−酸（１００ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）及び４−（６−（（５−（３−アミノベンズアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１６３ｍｇ、３６１μｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（１０４ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１８時間撹拌した。溶液の色が徐々に赤橙色になった。粗ＬＣＭＳは所望の生成物の純度を示した（Ｒｔ＝０．６２８分；ＭＳ計算値：７１１．３；ＭＳ実測値：７１２．６［Ｍ＋Ｈ］＋）。ピリジンを減圧下で除去した。ＤＣＭ（３０ｍＬ）を残留物に加えた後、混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（３−（（３−（（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）カルバモイル）フェニル）アミノ）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（２５０ｍｇ、収率：９７％）を黄色の固体として得た。更に精製することなく次のステップに使用した。
ステップ２：４−（６−（（５−（３−（３−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）プロパンアミド）ベンズアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの調製
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（３−（（３−（（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）カルバモイル）フェニル）アミノ）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（２５０ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、４ｍＬ）を２０℃で加えた。赤色の溶液が懸濁液になり、反応混合物を１時間撹拌した。ＬＣＭＳは４９％である（Ｒｔ＝０．６６１分；ＭＳ計算値：６１１．３；ＭＳ実測値：６１２．６［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を濃縮して、４−（６−（（５−（３−（３−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）プロパンアミド）ベンズアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２２７ｍｇ、収率：１００％）をオフホワイトの固体として得た。更に精製することなく次のステップに使用した。この生成物（１０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して、４−（６−（（５−（３−（３−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）プロパンアミド）ベンズアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２．７５ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０１０、移動相：１００％［水＋０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ］及び０％［ＭｅＣＮ］〜５％［水＋０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ］及び９５％［ＭｅＣＮ］で５．８分、次いで、この条件下で１．１分、最後に１００％［水＋０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ］及び０％［ＭｅＣＮ］に変更し、この条件下で０．０９分）の純度は９８．２３％である。Ｒｔ＝３．０９１分；ＭＳ計算値：６１１．３，ＭＳ実測値：６１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．５９（４Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）， ２．６４−２．６９（２Ｈ， ｍ）， ２．９７（３Ｈ， ｓ）， ３．０１（３Ｈ， ｓ）， ３．４５−３．５７（４Ｈ， ｍ）， ３．７２（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）， ７．０１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．４４−７．５１（３Ｈ， ｍ）， ７．６６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ７．７３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．８４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ８．０１（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．４， ２．４Ｈｚ）， ８．１６（１Ｈ， ｓ）， ８．４８（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．５８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．６８（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．７２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ９．５２（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １０．２１（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １０．４８（１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
実施例１１４：（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（３−（２−メチル−６−オキソ−１０，１３−ジオキサ−２，７−ジアザヘキサデカ−４−エン−１６−アミド）ベンズアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
ピリジン（４ｍＬ）中の４−（６−（（５−（３−（３−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）プロパンアミド）ベンズアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１００ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣＩ（４４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１８時間撹拌した。赤橙色の溶液が徐々に形成された。粗ＬＣＭＳは所望の生成物の純度を示した（Ｒｔ＝０．６６１分；ＭＳ計算値：７２２．４；ＭＳ実測値：７２３．５［Ｍ＋Ｈ］＋）。ピリジンを減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して、（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（３−（２−メチル−６−オキソ−１０，１３−ジオキサ−２，７−ジアザヘキサデカ−４−エン−１６−アミド）ベンズアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド（２４．８ｍｇ、収率：２２％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０１０、移動相：１００％［水＋０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ］及び０％［ＭｅＣＮ］〜５％［水＋０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ］及び９５％［ＭｅＣＮ］で５．８分、次いで、この条件下で１．１分、最後に１００％［水＋０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ］及び０％［ＭｅＣＮ］に変更し、この条件下で０．０９分）の純度は９６．３１％である。Ｒｔ＝１．２０５分；ＭＳ計算値：７２２．３，ＭＳ実測値：７２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．１０（６Ｈ， ｓ）， ２．５９（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）， ２．９７（３Ｈ， ｓ）， ２．９９（３Ｈ， ｓ）， ３．１７−３．２５（２Ｈ， ｍ）， ３．３８−３．４５（４Ｈ， ｍ）， ３．４９−３．５５（４Ｈ， ｍ）， ３．７２（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）， ５．８５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１２．０Ｈｚ）， ５．９２−５．９９（１Ｈ， ｍ）， ７．０１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．４５−７．５１（３Ｈ， ｍ）， ７．６６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．７３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．８５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ８．０１（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．８， ２．８Ｈｚ）， ８．１４−８．２１（２Ｈ， ｍ）， ８．４８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．５９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．６８（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．７２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．５１（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １０．１９（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １０．４６（１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
実施例１１５：４−（６−（（５−アミノピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
ステップ１：４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの調製
ＳＯＣｌ２（２２０ｍＬ）中の４−ブロモ安息香酸（５０．０ｇ、２４９ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で１２時間加熱した。黄色の溶液が形成された。冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで、混合物にＤＣＭ（５００ｍＬ）、ジメチルアミン塩酸塩（３６．０ｇ、４４４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２０７ｍＬ）を加え、Ｎ２下、２５℃で２４時間撹拌した。黄色の懸濁液が形成された。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。残留物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をＭＴＢＥから再結晶させて、４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（５０ｇ、収率：８８％）を明赤色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．９６（３Ｈ， ｓ）， ３．０９（３Ｈ， ｓ）， ７．２９（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．５３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
ステップ２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドの調製
ジオキサン（２００ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２５．０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（３６．２ｇ、１４２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３２．３ｇ、３２９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．００ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、１１０℃で１４時間撹拌した。赤色の懸濁液が黒色になった。粗ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝０．６５７分；ＭＳ計算値：２７５．１；ＭＳ実測値：２７５．９［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮して、粗Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（５０．０ｇ、粗物質）を黒色の油状物として得て、次のステップに直接使用した。
ステップ３：４−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの調製
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（１５．０ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）、５−ブロモピリジン−２−アミン（７．８６ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）、水中Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、６８ｍＬ）及びＤＭＥ（２００ｍＬ）中Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．３３ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。黒色の懸濁液が形成された。粗ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝０．４２７分；ＭＳ計算値：２４１．１；ＭＳ実測値：２４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（５．０ｇ、収率：２つのステップで４６％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．０３（３Ｈ， ｓ）， δ ３．１２（３Ｈ， ｓ）， ４．５８（２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ６．５８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．４， ０．８Ｈｚ）， ７．４７（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．５３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．６６（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．４， ２．４Ｈｚ）， ８．２９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．４， ０．８Ｈｚ）。
ステップ４：４−（６−（（５−アミノピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの調製
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中のＰｄ２（ｄｂａ）３（１９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（２２ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１０分撹拌した。４−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１００ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（８ｍＬ）中５−ブロモピリジン−３−アミン（７２ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２７０ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。黒褐色の混合物が形成された。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度を示した（Ｒｔ＝０．５２９分；ＭＳ計算値：３３３．２；ＭＳ実測値：３３３．７［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して、４−（６−（（５−アミノピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２６．４ｍｇ、収率：１９％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０１０、移動相：１００％［水＋０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ］及び０％［ＭｅＣＮ］〜５％［水＋０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ］及び９５％［ＭｅＣＮ］で５．８分、次いで、この条件下で１．１分、最後に１００％［水＋０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ］及び０％［ＭｅＣＮ］に変更し、この条件下で０．０９分）の純度は、９９．７１％である。Ｒｔ＝２．０８９分；ＭＳ計算値：３３３．２，ＭＳ実測値：３３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．９６（３Ｈ， ｓ）， ２．９７（３Ｈ， ｓ）， ５．２２（２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ６．９２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．４６（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．４８−７．６０（２Ｈ， ｍ）， ７．６９（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．９２（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．８， ２．４Ｈｚ）， ７．９６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ）， ８．５０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ９．１０（１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
実施例１１６：４−（６−（（５−（４−アミノベンズアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
ステップ１：４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）安息香酸の調製
ジオキサン（１２０ｍＬ）中の４−アミノ安息香酸（８．００ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１６ｍＬ、１１７ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（２０．１ｍＬ、８７．５ｍｍｏｌ）を１０℃で加えた。反応混合物を１０℃で１８時間撹拌した。溶液は無色から明黄色になった。ＴＬＣは出発物質の不在を示した。１，４−ジオキサンを減圧下で除去し、ＨＣｌ（６０ｍＬ、３Ｍ）を滴加した。白色の沈殿物を濾取し、ヘキサン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥して、４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）安息香酸（１３．０ｇ、粗物質）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．５３（９Ｈ， ｓ）， ６．８４（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．４６（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ８．０３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）カルバモイル）フェニル）カルバメートの調製
ピリジン（４ｍＬ）中の４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）安息香酸（１７８ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）及び４−（６−（（５−アミノピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２５０ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣＩ（２１６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１８時間撹拌した。溶液の色が徐々に橙色になった。粗ＬＣＭＳは所望の生成物の純度を示した（Ｒｔ＝０．６３０分；ＭＳ計算値：５５２．３；ＭＳ実測値：５５３．４［Ｍ＋Ｈ］＋）。ピリジンを減圧下で除去した。混合物を真空下で濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＤＣＭ中１％のＴＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）カルバモイル）フェニル）カルバメート（２６０ｍｇ、収率：６３％）をオフホワイトの固体として得た。
ステップ３：４−（６−（（５−（４−アミノベンズアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの調製
ジオキサン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−（（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）カルバモイル）フェニル）カルバメート（２６０ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、９．４ｍＬ）を１０℃で加えた。次いで反応混合物を１０℃で１６時間撹拌した。黄色の溶液が形成された。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度を示した（Ｒｔ＝０．５５８分；ＭＳ計算値：４５２．２；ＭＳ実測値：４５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を濃縮して、４−（６−（（５−（４−アミノベンズアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（４００ｍｇ、粗物質）をオフホワイトの固体として得た。残留物（２００ｍｇ、粗物質）を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して、４−（６−（（５−（４−アミノベンズアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２．１６ｍｇ、収率：２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０１０、移動相：１００％［水＋０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ］及び０％［ＭｅＣＮ］〜５％［水＋０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ］及び９５％［ＭｅＣＮ］で５．８分、次いで、この条件下で１．１分、最後に１００％［水＋０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ］及び０％［ＭｅＣＮ］に変更し、この条件下で０．０９分）の純度は１００％である。Ｒｔ＝２．５２６分；ＭＳ計算値：４５２．２，ＭＳ実測値：４５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．９７（３Ｈ， ｓ）， ２．９９（３Ｈ， ｓ）， ５．８１（２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ６．６１（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ６．９９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ）， ７．４８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．７３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．７５（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．９９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．８， ２．８Ｈｚ）， ８．４６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．５８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．６２（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．６７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ９．４４（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ９．９３（１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
実施例１１７：（Ｅ）−４−（６−（（５−（４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
ピリジン（４ｍＬ）中の４−（６−（（５−（４−アミノベンズアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２００ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸（８６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣＩ（１２７ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０℃で１８時間撹拌した。暗赤色の溶液が徐々に形成された。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度を示した（Ｒｔ＝０．５４５分；ＭＳ計算値：５６３．３；ＭＳ実測値：５６４．４［Ｍ＋Ｈ］＋）。ピリジンを減圧下で除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して、（Ｅ）−４−（６−（（５−（４−（４−ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１２．２ｍｇ、収率：５％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０１０、移動相：９０％［水＋０．０４％ＴＦＡ］及び１０％［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］〜２０％［水＋０．０４％ＴＦＡ］及び８０％［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］で１．３５分、次いで、この条件下で０．９分、最後に９０％［水＋０．０４％ＴＦＡ］及び１０％［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］に変更し、この条件下で０．７５分）の純度は９８．２９％である。Ｒｔ＝１．４６４分；ＭＳ計算値：５６３．３，ＭＳ実測値：５６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．２０（６Ｈ， ｓ）， ２．９８（３Ｈ， ｓ）， ３．００（３Ｈ， ｓ）， ３．０９（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．２Ｈｚ）， ６．３３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１５．６Ｈｚ）， ６．８０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１５．６Ｈｚ）， ７．０１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．４９（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．７４（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．８２（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．９９（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ８．０３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ）， ８．５０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．６０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．６９（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．７１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ９．５１（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １０．３３（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １０．３９（１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
実施例１１８：４−（６−（（５−（３−（４−アミノフェニル）プロパンアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
ステップ１：３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）プロパン酸の調製
ジオキサン（１４ｍＬ）中の３−（４−アミノフェニル）プロパン酸（１．００ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．６８ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（７ｍＬ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（２．０８ｍＬ、９．０７ｍｍｏｌ）を１０℃で加えた。反応混合物を１０℃で１８時間撹拌した。溶液は無色から明黄色になった。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度を示した（Ｒｔ＝０．６４１分；ＭＳ計算値：２６５．１；ＭＳ実測値：２８７．９［Ｍ＋Ｎａ］＋）。１−４−ジオキサンを減圧下で除去した。ＨＣｌ（３Ｍ）を加えて、ｐＨを５に調整した。残留物をペンタン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥して、３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）プロパン酸（１．５ｇ、収率：９３％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １．５１（９Ｈ， ｓ）， ２．６４（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ２．９１（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ６．５０（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．１２（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．２７（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−（（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェニル）カルバメートの調製
ピリジン（４ｍＬ）中の３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）プロパン酸（１９９ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）及び４−（６−（（５−アミノピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２５０ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣＩ（２１６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１８時間撹拌した。溶液の色が徐々に橙色になった。粗ＬＣＭＳは所望の生成物の純度を示した（Ｒｔ＝０．６３０分；ＭＳ計算値：５８０．３；ＭＳ実測値：５８１．４［Ｍ＋Ｈ］＋）。ピリジンを減圧下で除去した。混合物を真空下で濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＥｔＯＡｃ中１％のＴＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−（（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェニル）カルバメート（２５０ｍｇ、収率：５７％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．４５（９Ｈ， ｓ）， ２．６２（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ２．８５（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ３．０５（３Ｈ， ｓ）， ３．０７（３Ｈ， ｓ）， ６．９９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．１３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．３５（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．４８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．７２（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．９８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．８， ２．８Ｈｚ）， ８．３２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．４８（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．５６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．６６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ９．２３（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ９．４９（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １０．１２（１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
ステップ３：４−（６−（（５−（３−（４−アミノフェニル）プロパンアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの調製
ジオキサン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−（（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェニル）カルバメート（２５０ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、８．６ｍＬ）を１５℃で加えた。次いで反応混合物を１５℃で１６時間撹拌した。黄色の溶液が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝０．５３９分；ＭＳ計算値：４８０．２；ＭＳ実測値：４８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を濃縮して、４−（６−（（５−（３−（４−アミノフェニル）プロパンアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（３５０ｍｇ、粗物質）をオフホワイトの固体として得た。残留物（２００ｍｇ、粗物質）を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．２２５％ＦＡ）により精製し、凍結乾燥して、４−（６−（（５−（３−（４−アミノフェニル）プロパンアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２．０５ｍｇ、収率：２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０１０、移動相：１００％［水＋０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ］及び０％［ＭｅＣＮ］〜５％［水＋０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ］及び９５％［ＭｅＣＮ］で５．８分、次いで、この条件下で１．１分、最後に１００％［水＋０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ］及び０％［ＭｅＣＮ］に変更し、この条件下で０．０９分）の純度は、９９．１１％である。Ｒｔ＝２．６１０分；ＭＳ計算値：４８０．２，ＭＳ実測値：４８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．６９（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ２．９１（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ２．９７（３Ｈ， ｓ）， ２．９９（３Ｈ， ｓ）， ７．０２（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．０６（１Ｈ， ｓ）， ７．２５（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．４９（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．７３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ８．０５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．４， ２．０Ｈｚ）， ８．４６（１Ｈ， ｓ）， ８．５８−８．６１（２Ｈ， ｍ）， ８．８５（１Ｈ， ｓ）， ９．８１（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １０．４０（１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
実施例１１９：（Ｅ）−４−（６−（（５−（３−（４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）フェニル）プロパンアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
ピリジン（４ｍＬ）中の４−（６−（（５−（３−（４−アミノフェニル）プロパンアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１５０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸（６０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣＩ（９０ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０℃で１８時間撹拌した。暗赤色の溶液が徐々に形成された。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度を示した（Ｒｔ＝０．５４６分；ＭＳ計算値：５９１．３；ＭＳ実測値：５９２．５［Ｍ＋Ｈ］＋）。ピリジンを減圧下で除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して、（Ｅ）−４−（６−（（５−（３−（４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）フェニル）プロパンアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１０．０ｍｇ、収率：５％）を赤色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０１０、移動相：９０％［水＋０．０４％ＴＦＡ］及び１０％［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］〜２０％［水＋０．０４％ＴＦＡ］及び８０％［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］で１．３５分、次いで、この条件下で０．９分、最後に９０％［水＋０．０４％ＴＦＡ］及び１０％［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］に変更し、この条件下で０．７５分）の純度は９９．４９％である。Ｒｔ＝１．４７２分；ＭＳ計算値：５９１．３，ＭＳ実測値：５９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．１７（６Ｈ， ｓ）， ２．６１−２．６８（２Ｈ， ｍ）， ２．８９（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ２．９８（３Ｈ， ｓ）， ３．００（３Ｈ， ｓ）， ３．０４（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ）， ６．２５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１５．２Ｈｚ）， ６．６６−６．７４（１Ｈ， ｍ）， ６．９８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．２１（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．４９（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．５７（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．７４（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ８．００（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．８， ２．４Ｈｚ）， ８．３２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．５０（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．５７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ）， ８．６６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ９．４７（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １０．００（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １０．１０（１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
実施例１２０：メチル（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）カルバメート
無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４−（６−（（５−アミノピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のメチルカルボノクロリデート（１６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を１０〜１５℃で加えた。次いで反応混合物を１０〜１５℃で１時間撹拌した。反応混合物は懸濁液から褐色の溶液になった。ＬＣＭＳは（Ｒｔ＝０．６６１分；ＭＳ計算値：３９１．２；ＭＳ実測値：３９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋）である。反応混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．２２５％のＦＡ）により精製した。溶媒の大部分を減圧下で除去し、残りの部分を凍結乾燥して、メチル（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）カルバメート（２０．６ｍｇ、収率：３５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００−６１４０Ａ、移動相：９９％［水＋０．１％ＦＡ］及び１％［ＭｅＣＮ＋０．１％ＦＡ］〜９５％［水＋０．１％ＦＡ］及び５％［ＭｅＣＮ＋０．１％ＦＡ］で０．６分、次いで１００％［ＭｅＣＮ＋０．１％ＦＡ］に変更し、この条件下で３．４分、最後に９９％［水＋０．１％ＦＡ］及び１％［ＭｅＣＮ＋０．１％ＦＡ］に戻し、この条件下で０．５分）の純度は９８．２７％である。Ｒｔ＝２．０７２分；ＭＳ計算値：３９１．２，ＭＳ実測値：３９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．９５−３．０５（６Ｈ， ｍ）， ３．７３（３Ｈ， ｓ）， ７．０３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．５０（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．７５（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ８．０５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ８．３３（１Ｈ， ｓ）， ８．４６（１Ｈ， ｓ）， ８．６１（１Ｈ， ｓ）， ８．９０（１Ｈ， ｓ）， ９．８４（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １０．１９（１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
実施例１２１：４−（６−（（５−ベンズアミドピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
ピリジン（２ｍＬ）中の４−（６−（（５−アミノピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、安息香酸（２７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（５８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で２時間撹拌した。褐色の懸濁液を得た。ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝０．８１３分；ＭＳ計算値：４３７．２；ＭＳ実測値：４３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を濃縮し、粗生成物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で粉砕し、濾過した。固体を凍結乾燥して、４−（６−（（５−ベンズアミドピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（３４．２ｍｇ、収率：５２％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００−６１４０Ａ、移動相：１００％［水＋０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ］及び０％［ＭｅＣＮ］〜５％［水＋０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ］及び９５％［ＭｅＣＮ］で５．８分、次いで、この条件下で１．１分、最後に１００％［水＋０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ］及び０％［ＭｅＣＮ］に変更し、この条件下で０．０９分）の純度は９７．２２％である。Ｒｔ＝２．８４９分；ＭＳ計算値：４３７．２，ＭＳ実測値：４３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．９５−３．０５（６Ｈ， ｍ）， ７．０１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．４９（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．５５−７．６５（３Ｈ， ｍ）， ７．７４（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．９０−８．０５（３Ｈ， ｍ）， ８．５１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．５９（１Ｈ， ｓ）， ８．７０（１Ｈ， ｓ）， ８．７３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ９．５１（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １０．４５（１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
実施例１２２：４−（６−（（５−（２−シアノアセトアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
ピリジン（２ｍＬ）中の４−（６−（（５−アミノピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２−シアノ酢酸（１９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（５８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で２時間撹拌した。褐色の懸濁液が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝０．６６８分；ＭＳ計算値：４００．２；ＭＳ実測値：４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を濾過し、固体をＭｅＯＨ（２ｍＬ×２）で洗浄し、次いで凍結乾燥して、４−（６−（（５−（２−シアノアセトアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１０．３ｍｇ、収率：１７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００−６１４０Ａ、移動相：９９％［水＋０．１％ＦＡ］及び１％［ＭｅＣＮ＋０．１％ＦＡ］〜９５％［水＋０．１％ＦＡ］及び５％［ＭｅＣＮ＋０．１％ＦＡ］で０．６分、次いで１００％［ＭｅＣＮ＋０．１％ＦＡ］に変更し、この条件下で３．４分、最後に９９％［水＋０．１％ＦＡ］及び１％［ＭｅＣＮ＋０．１％ＦＡ］に戻し、この条件下で０．５分）の純度は１００％である。Ｒｔ＝２．０５１分；ＭＳ計算値：４００．２，ＭＳ実測値：４０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．９５−３．０５（６Ｈ， ｍ）， ３．９７（２Ｈ， ｓ）， ７．００（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．４９（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．７４（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ８．０１（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．８， ２．８Ｈｚ）， ８．３２（１Ｈ， ｓ）， ８．５４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．５８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．６６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ９．５４（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １０．５０（１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
実施例１２３：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（２−フェニルアセトアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
ピリジン（２ｍＬ）中の４−（６−（（５−アミノピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２−フェニル酢酸（３１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（５８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝０．８３２分；ＭＳ計算値：４５１．２；ＭＳ実測値：４５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を濃縮して、粗生成物を得て、それをＭｅＯＨ（３ｍＬ）で粉砕し、濾過した。ＬＣＭＳは、依然としていくらかの不純物を含有していることを示した。次いで、濾液と合わせ、分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．２２５％ＦＡ）により更に精製した。ＭｅＣＮの大部分を減圧下で除去し、残りの部分を凍結乾燥して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（２−フェニルアセトアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド（２２．３ｍｇ、収率：３３％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００−６１４０Ａ、移動相：９９％［水＋０．１％ＦＡ］及び１％［ＭｅＣＮ＋０．１％ＦＡ］〜９５％［水＋０．１％ＦＡ］及び５％［ＭｅＣＮ＋０．１％ＦＡ］で０．６分、次いで１００％［ＭｅＣＮ＋０．１％ＦＡ］に変更し、この条件下で３．４分、最後に９９％［水＋０．１％ＦＡ］及び１％［ＭｅＣＮ＋０．１％ＦＡ］に戻し、この条件下で０．５分）の純度は９９．００％である。Ｒｔ＝２．３７６分；ＭＳ計算値：４５１．２，ＭＳ実測値：４５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．９５−３．０５（６Ｈ， ｍ）， ３．７２（２Ｈ， ｓ）， ７．０１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．２５−７．４０（５Ｈ， ｍ）， ７．４９（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．７４（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ８．０２（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．４， ２．０Ｈｚ）， ８．４４（１Ｈ， ｓ）， ８．５５−８．６０（２Ｈ， ｍ）， ８．７４（１Ｈ， ｓ）， ９．６５（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １０．５３（１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
実施例１２４：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（３−メチルウレイド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
ステップ１：１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−メチル尿素の調製
ピリジン（１０ｍＬ）中の５−ブロモピリジン−３−アミン（１．００ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルカルバミン酸クロリド（６４９ｍｇ、６．９４ｍｍｏｌ）を１０〜１５℃で加えた。次いで反応混合物を１０〜１５℃で３時間撹拌した。反応混合物は黄色から赤色の溶液になった。ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝０．５５５分；ＭＳ計算値：２２９．０；ＭＳ実測値：２３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ×２）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。粗生成物をＭＴＢＥ（５ｍＬ）で粉砕し、ＭＴＢＥ（２ｍＬ×２）で洗浄して、１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−メチル尿素（５２０ｍｇ、収率：３９％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．６０−２．７０（３Ｈ， ｍ）， ６．２９（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ８．２０（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．２６（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．４３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．９６（１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
ステップ２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（３−メチルウレイド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミドの調製
無水ジオキサン（３ｍＬ）中の４−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−メチル尿素（１１４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（２２ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２７０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で３回脱気及びパージした。次いで、得られた反応混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物は赤色から黄色の懸濁液になった。粗ＬＣＭＳは所望の生成物の純度が６３％であることを示した（Ｒｔ＝０．６３０分；ＭＳ計算値：３９０．２；ＭＳ実測値：３９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物に水（２５ｍＬ）を加え、次いでＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（２５ｍＬ×３、１／１）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．２２５％ＦＡ）により精製した。ＭｅＣＮの大部分を減圧下で除去し、残りの部分を凍結乾燥して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（３−メチルウレイド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド（５１．０ｍｇ、収率：３２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００−６１４０Ａ、移動相：９９％［水＋０．１％ＦＡ］及び１％［ＭｅＣＮ＋０．１％ＦＡ］〜９５％［水＋０．１％ＦＡ］及び５％［ＭｅＣＮ＋０．１％ＦＡ］で０．６分、次いで１００％［ＭｅＣＮ＋０．１％ＦＡ］に変更し、この条件下で３．４分、最後に９９％［水＋０．１％ＦＡ］及び１％［ＭｅＣＮ＋０．１％ＦＡ］に戻し、この条件下で０．５分）の純度は１００％である。Ｒｔ＝１．９７４分；ＭＳ計算値：３９０．２，ＭＳ実測値：３９１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．６８（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ）， ２．９５−３．０５（６Ｈ， ｍ）， ６．３４（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝４．８Ｈｚ）， ７．０１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．４９（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．７４（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ８．０２（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．８， ２．０Ｈｚ）， ８．３２（１Ｈ， ｓ）， ８．３７（１Ｈ， ｓ）， ８．５８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．７０（１Ｈ， ｓ）， ９．０４（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ９．６５（１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
実施例１２５：４−（６−（（５−（２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
ピリジン（２ｍＬ）中の４−（６−（（５−アミノピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（２３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（５８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で２時間撹拌した。粗ＬＣＭＳは所望の生成物の純度を示した（Ｒｔ＝０．８１６分；ＭＳ計算値：４１８．２；ＭＳ実測値：４１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．２２５％ＦＡ）により精製した。ＭｅＣＮの大部分を減圧下で除去し、残りの部分を凍結乾燥して、生成物（４２．６ｍｇ、依然としていくらかの不純物を含有する）を得た。次いで、生成物を分取ＨＰＬＣ（溶出剤としてヘキサン／ＩＰＡ）により更に精製し、凍結乾燥して、４−（６−（（５−（２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（９．９ｍｇ、収率：１６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００−６１４０Ａ、移動相：９９％［水＋０．１％ＦＡ］及び１％［ＭｅＣＮ＋０．１％ＦＡ］〜９５％［水＋０．１％ＦＡ］及び５％［ＭｅＣＮ＋０．１％ＦＡ］で０．６分、次いで１００％［ＭｅＣＮ＋０．１％ＦＡ］に変更し、この条件下で３．４分、最後に９９％［水＋０．１％ＦＡ］及び１％［ＭｅＣＮ＋０．１％ＦＡ］に戻し、この条件下で０．５分）の純度は１００％である。Ｒｔ＝１．７７６分；ＭＳ計算値：４１８．２，ＭＳ実測値：４１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．３０（６Ｈ， ｓ）， ２．９５−３．０５（６Ｈ， ｍ）， ３．１２（２Ｈ， ｓ）， ６．９９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．４９（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．７４（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．９９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．８， ２．０Ｈｚ）， ８．３７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．６Ｈｚ）， ８．５５（１Ｈ， ｓ）， ８．５８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．６Ｈｚ）， ８．７０（１Ｈ， ｓ）， ９．４８（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ９．９３（１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
実施例１２６：Ｎ−（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
ピリジン（２ｍＬ）中の４−（６−（（５−アミノピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（２９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（５８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で２時間撹拌した。粗ＬＣＭＳは所望の生成物の純度を示した（Ｒｔ＝０．８００分；ＭＳ計算値：４４５．２；ＭＳ実測値：４４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．２２５％ＦＡ）により精製した。ＭｅＣＮの大部分を減圧下で除去し、残りの部分を凍結乾燥して、Ｎ−（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（２０．９ｍｇ、収率：２８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００−６１４０Ａ、移動相：９９％［水＋０．１％ＦＡ］及び１％［ＭｅＣＮ＋０．１％ＦＡ］〜９５％［水＋０．１％ＦＡ］及び５％［ＭｅＣＮ＋０．１％ＦＡ］で０．６分、次いで１００％［ＭｅＣＮ＋０．１％ＦＡ］に変更し、この条件下で３．４分、最後に９９％［水＋０．１％ＦＡ］及び１％［ＭｅＣＮ＋０．１％ＦＡ］に戻し、この条件下で０．５分）の純度は９７．７１％である。Ｒｔ＝２．０８２分；ＭＳ計算値：４４５．２，ＭＳ実測値：４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．６５−１．８０（４Ｈ， ｍ）， ２．６０−２．７０（１Ｈ， ｍ）， ２．９５−３．０５（６Ｈ， ｍ）， ３．３０−３．４０（２Ｈ， ｍ）， ３．９０−３．９５（２Ｈ， ｍ）， ６．９９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．４９（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．７４（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ８．０１（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．８， ２．０Ｈｚ）， ８．４０（１Ｈ， ｓ）， ８．５５−８．６０（２Ｈ， ｍ）， ８．６９（１Ｈ， ｓ）， ９．５３（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １０．１５（１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
実施例１２７：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の４−（６−（（５−アミノピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１６０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物にＴＥＡ（１２１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（１１０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、０．７ｍＬ）を滴加し、２５℃で２０時間撹拌して、褐色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、反応が不完全であったことを示した。ＭｓＣｌ（１１０ｍｇ、０．７ｍＬ）を上記の混合物に加え、更に１６時間撹拌して、褐色の懸濁液を得た。ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝０．６９２分；ＭＳ計算値：４１１．１；ＭＳ実測値：４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド（１５．８ｍｇ、収率：８％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０１０、移動相：１００％［水＋０．０４％ＴＦＡ］〜４０％［水＋０．０４％ＴＦＡ］及び６０％［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］で１．３５分、次いで、この条件下で０．９分、最後に１００％［水＋０．０４％ＴＦＡ］に変更し、この条件下で０．７５分）の純度は９８．７３％である。Ｒｔ＝１．４８６分；ＭＳ計算値：４１１．１，ＭＳ実測値：４１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．９０−３．０４（９Ｈ， ｍ）， ７．４８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．７３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．９４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ７．９９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．８， ２．４Ｈｚ）， ８．０４（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．５６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．６７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ９．４７（１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
実施例１２８：Ｎ−（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピコリンアミド
ピリジン（２ｍＬ）中のピコリン酸（２８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（４３ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）及び４−（６−（（５−アミノピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で２時間撹拌して、褐色の溶液を得た。ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝１．１６３分；ＭＳ計算値：４３８．２；ＭＳ実測値：４３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄することにより精製して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により更に精製して、不純な生成物（２５ｍｇ、ＬＣＭＳによる純度は９４．６％である）を得た。不純な生成物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄することによって更に精製して、Ｎ−（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピコリンアミド（９．７ｍｇ、収率：１５％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０１０、移動相：１００％［水＋０．０４％ＴＦＡ］〜４０％［水＋０．０４％ＴＦＡ］及び６０％［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］で１．３５分、次いで、この条件下で０．９分、最後に１００％［水＋０．０４％ＴＦＡ］に変更し、この条件下で０．７５分）の純度は１００％である。Ｒｔ＝１．５７５分；ＭＳ計算値：４３８．２，ＭＳ実測値：４３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．９８（６Ｈ， ｓ）， ７．０１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．４９（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．６９−７．８０（３Ｈ， ｍ）， ８．０１（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．４， ２．４Ｈｚ）， ８．１０（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝１．２Ｈｚ）， ８．１９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ８．６０（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ）， ８．７１−８．８５（３Ｈ， ｍ）， ９．５１（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １０．８２（１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
実施例１２９：Ｎ−（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ニコチンアミド
ピリジン（２ｍＬ）中のニコチン酸（３３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（５２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び４−（６−（（５−アミノピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で２時間撹拌して、褐色の溶液を得た。ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝０．６９０分；ＭＳ計算値：４３８．２；ＭＳ実測値：４３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄することにより精製した。フィルターケーキを分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．２２５％ＦＡ）により更に精製し、凍結乾燥して、Ｎ−（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ニコチンアミド（２０．６ｍｇ、収率：２６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０１０、移動相：１００％［水＋０．０４％ＴＦＡ］〜４０％［水＋０．０４％ＴＦＡ］及び６０％［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］で１．３５分、次いで、この条件下で０．９分、最後に１００％［水＋０．０４％ＴＦＡ］に変更し、この条件下で０．７５分）の純度は１００％である。Ｒｔ＝１．４５２分；ＭＳ計算値：４３８．２，ＭＳ実測値：４３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．９１−３．０５（６Ｈ， ｍ）， ７．０３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．４９（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．６０−７．６４（１Ｈ， ｍ）， ７．７４（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ８．０４（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．４， ２．４Ｈｚ）， ８．３３−８．３７（１Ｈ， ｍ）， ８．６０（２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．０， ２．４Ｈｚ）， ８．７６−８．７８（１Ｈ， ｍ）， ８．８０（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．８， １．６Ｈｚ）， ８．８５−８．８８（１Ｈ， ｍ）， ９．１３−９．１７（１Ｈ， ｍ）， ９．７４（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １０．７９（１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
実施例１３０：Ｎ−（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のイソニコチン酸（２８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（３８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１４３ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、次いで４−（６−（（５−アミノピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌して、サフラン色の溶液を得た。ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝０．７０６分；ＭＳ計算値：４３８．２；ＭＳ実測値：４３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた抽出物をブライン（５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄することにより精製した。フィルターケーキを分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により更に精製し、凍結乾燥して、Ｎ−（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド（１２．５ｍｇ、収率：１８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０１０、移動相：１００％［水＋０．０４％ＴＦＡ］〜４０％［水＋０．０４％ＴＦＡ］及び６０％［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］で１．３５分、次いで、この条件下で０．９分、最後に１００％［水＋０．０４％ＴＦＡ］に変更し、この条件下で０．７５分）の純度は９６．５０％である。Ｒｔ＝１．４６６分；ＭＳ計算値：４３８．２，ＭＳ実測値：４３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．９１−３．０５（６Ｈ， ｍ）， ７．０１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．４９（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．７３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．８５−７．９６（２Ｈ， ｍ）， ８．０１（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．４， ２．４Ｈｚ）， ８．５１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．５９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．６７−８．７５（２Ｈ， ｍ）， ８．７８−８．８３（２Ｈ， ｍ）， ９．５４（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １０．６９（１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
実施例１３１：２−アミノ−Ｎ−（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド
ピリジン（２ｍＬ）中の２−アミノイソニコチン酸（３７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（６９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び４−（６−（（５−アミノピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で２時間撹拌して、サフラン色の溶液を得た。ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝０．６８５分；ＭＳ計算値：４５３．２；ＭＳ実測値：４８９．２［Ｍ＋Ｎａ］＋）。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をＭｅＯＨ／水（５ｍＬ／１ｍＬ）で洗浄することにより精製して、粗生成物を得た。次いで、分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．２２５％ＦＡ）により更に精製し、凍結乾燥して、２−アミノ−Ｎ−（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド（１６．２ｍｇ、収率：２０％）を淡黄色の粉末として得た。ＬＣＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０１０、移動相：１００％［水＋０．０４％ＴＦＡ］〜４０％［水＋０．０４％ＴＦＡ］及び６０％［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］で１．３５分、次いで、この条件下で０．９分、最後に１００％［水＋０．０４％ＴＦＡ］に変更し、この条件下で０．７５分）の純度は９９．４５％である。Ｒｔ＝１．３８６分；ＭＳ計算値：４５３．２，ＭＳ実測値：４５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．９１−３．０４（６Ｈ， ｍ）， ６．２５（２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ６．８６−６．８９（１Ｈ， ｍ）， ６．９５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５．６， １．６Ｈｚ）， ７．００（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．４８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．７３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ８．００（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．８， ２．４Ｈｚ）， ８．０８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．２Ｈｚ）， ８．４６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．５８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．６６（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．７３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ９．５２（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １０．４８（１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
実施例１３２：Ｎ−（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルボキサミド
ステップ１：３−（アセトキシメチル）−４−ブロモ安息香酸の調製
ピリジン（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）安息香酸（３００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の混合物にＡｃ２Ｏ（１３２ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃で２時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮して、ピリジンを除去した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。混合物をＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ＝２に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、３−（アセトキシメチル）−４−ブロモ安息香酸（３２０ｍｇ、収率：９０％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨ， ＤＭＳＯーｄ６） δ ２．１１（３Ｈ， ｓ）， ５．１６（２Ｈ， ｓ）， ７．８１−７．８４（２Ｈ， ｍ）， ８．００−８．０３（１Ｈ， ｍ）。
ステップ２：２−ブロモ−５−（（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）カルバモイル）ベンジルアセテートの調製
ピリジン（２ｍＬ）中の４−（６−（（５−アミノピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物に、３−（アセトキシメチル）−４−ブロモ安息香酸（１６４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（１１５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で２時間撹拌して、褐色の懸濁液を得た。ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝０．６２６分；ＭＳ計算値：５８９．１；ＭＳ実測値：５８９．９［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をＭｅＣＮ／ペンタン（２ｍＬ／６ｍＬ）で洗浄することによって精製して、２−ブロモ−５−（（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）カルバモイル）ベンジルアセテート（１２ｍｇ、収率：６８％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．１３（３Ｈ， ｓ）， ２．９０−３．０８（６Ｈ， ｍ）， ５．２０（２Ｈ， ｓ）， ７．００（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．４８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．７３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．８７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．９０−７．９４（１Ｈ， ｍ）， ８．０１（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．８， ２．８Ｈｚ）， ８．０６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．４９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．５８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ）， ８．６７−８．７３（２Ｈ， ｍ）， ９．５３（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １０．５７（１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
ステップ３：５−（（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，２，３−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルアセテートの調製
ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−（（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）カルバモイル）ベンジルアセテート（１２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｂ２Ｐｉｎ２（７８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（６０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌して、褐色の懸濁液を得た。ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝０．８２５分；ＭＳ計算値：６３５．３；ＭＳ実測値：６３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をＣｏｍｂｉ ＦｌａｓｈＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜９５：５）により精製して、５−（（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルアセテート（１００ｍｇ、収率：３５％）をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣＭＳの純度は４５％である（Ｒｔ＝０．８４６分；ＭＳ計算値：６３５．３；ＭＳ実測値：６３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ステップ４：Ｎ−（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルボキサミドの調製
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の５−（（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルアセテート（１００ｍｇ、粗物質）の混合物に、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（１２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を４０℃で６時間撹拌して、褐色の溶液を得た。ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝０．６７７分；ＭＳ計算値：４９３．２；ＭＳ実測値：４９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）精製により精製して、不純な生成物を得た。次いで、ＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ（１ｍＬ／４ｍＬ）で洗浄することによって更に精製して、Ｎ−（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルボキサミド（８．０ｍｇ、収率：１０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０１０、移動相：１００％［水＋０．０４％ＴＦＡ］〜４０％［水＋０．０４％ＴＦＡ］及び６０％［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］で１．３５分、次いで、この条件下で０．９分、最後に１００％［水＋０．０４％ＴＦＡ］に変更し、この条件下で０．７５分）の純度は９８．９２％である。Ｒｔ＝１．５９４分；ＭＳ計算値：４９３．２，ＭＳ実測値：４９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．９２−３．０６（６Ｈ， ｍ）， ５．１０（２Ｈ， ｓ）， ７．００（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．４８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．７３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．８８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．９４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．９７−８．０５（２Ｈ， ｍ）， ８．５０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．５８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．７０（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．７３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ９．４０（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ９．５１（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １０．５２（１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
実施例１３３：Ｎ−（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド
ステップ１：３−ブロモ−４−（ヒドロキシメチル）安息香酸の調製
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３−ブロモ−４−ホルミル安息香酸（３００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ４（５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加え、次いで２０℃に温め、３時間撹拌して、黒色の懸濁液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、次いでＨＣｌ（１Ｍ）によりｐＨ＝１に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、３−ブロモ−４−（ヒドロキシメチル）安息香酸（２８０ｍｇ、収率：９２％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ４．５５（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．２Ｈｚ）， ５．６２（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．２Ｈｚ）， ７．６７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．９６（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．０， １．２Ｈｚ）， ８．０３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．２Ｈｚ）。
ステップ２：４−（アセトキシメチル）−３−ブロモ安息香酸の調製
ピリジン（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−（ヒドロキシメチル）安息香酸（２８０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の混合物にＡｃ２Ｏ（１２４ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃で２時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮して、ピリジンを除去し、次いで水（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ＝１に調整した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、４−（アセトキシメチル）−３−ブロモ安息香酸（３００ｍｇ、収率：９１％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．１３（３Ｈ， ｓ）， ５．１６（２Ｈ， ｓ）， ７．６０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．９５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．０， １．６Ｈｚ）， ８．１０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．６Ｈｚ）。
ステップ３：２−ブロモ−４−（（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）カルバモイル）ベンジルアセテートの調製
ピリジン（２ｍＬ）中の４−（６−（（５−アミノピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、４−（アセトキシメチル）−３−ブロモ安息香酸（８２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（５７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で２時間撹拌して、褐色の懸濁液を得た。ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝０．７２５分；ＭＳ計算値：５８９．１；ＭＳ実測値：５９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）で２回洗浄することによって精製して、２−ブロモ−４−（（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）カルバモイル）ベンジルアセテート（７５ｍｇ、収率：８２％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．１４（３Ｈ， ｓ）， ２．９２−３．０８（６Ｈ， ｍ）， ５．２０（２Ｈ， ｓ）， ７．０１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．４８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．６５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．７３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．９４−８．０４（２Ｈ， ｍ）， ８．２７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．５０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．５９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．６５−８．７４（２Ｈ， ｍ）， ９．５２（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １０．５４（１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
ステップ４：４−（（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，２，３−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルアセテートの調製
ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−（（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）カルバモイル）ベンジルアセテート（１３０ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｂ２Ｐｉｎ２（８４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（６５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌して、褐色の懸濁液を得た。ＬＣＭＳは６３％である（Ｒｔ＝０．６７７分；ＭＳ計算値：６３５．３；ＭＳ実測値：６３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、４−（（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルアセテート（１２０ｍｇ、収率：８５％）を黒色のガムとして得た。
ステップ５：Ｎ−（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミドの調製
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の４−（（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルアセテート（６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を４０℃で６時間撹拌して、褐色の懸濁液を得た。反応を１回繰り返した。ＬＣＭＳ（バッチ１）（Ｒｔ＝０．７８６分；ＭＳ計算値：４９３．２；ＭＳ実測値：４９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。ＬＣＭＳ（バッチ２）（Ｒｔ＝０．７８２分；ＭＳ計算値：４９３．２；ＭＳ実測値：４９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋）。２つのバッチを合わせ、減圧下でそれぞれ濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．０１％ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、Ｎ−（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド（３０．７ｍｇ、収率：３２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０１０、移動相：１００％［水＋０．０４％ＴＦＡ］〜４０％［水＋０．０４％ＴＦＡ］及び６０％［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］で１．３５分、次いで、この条件下で０．９分、最後に１００％［水＋０．０４％ＴＦＡ］に変更し、この条件下で０．７５分）の純度は９７．８１％である。Ｒｔ＝１．５６９分；ＭＳ計算値：４９３．２，ＭＳ実測値：４９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．９３−３．０４（６Ｈ， ｍ）， ５．０９（２Ｈ， ｓ）， ７．０１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．４８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．５８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．７３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ８．０１（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．４， ２．４Ｈｚ）， ８．０８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．０， １．６Ｈｚ）， ８．３６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．５１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．５９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ）， ８．６８−８．７５（２Ｈ， ｍ）， ９．３９（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ９．５１（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １０．５１（１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
実施例１３４：４−（６−（（５−（３−（３−アミノベンジル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
ステップ１：１−（５−ブロモピリジン−３−イル）ピロリジン−２−オンの調製
ジオキサン（１２０ｍＬ）中のピロリジン−２−オン（４．００ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモピリジン（１１．１ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣｕＩ（８９５ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ）、ＴＭＥＤＡ（５４６ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（９．７４ｇ、７０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下、１１０℃で６時間撹拌して、青色の懸濁液を得た。ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝０．８００分；ＭＳ計算値：２４２．０；ＭＳ実測値：２４２．７［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を室温に冷却した。混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ペンタン：ＥｔＯＡｃ＝４：１〜１：１〜１：３）により精製して、１−（５−ブロモピリジン−３−イル）ピロリジン−２−オン（０．８ｇ、収率：７％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０２−２．１３（２Ｈ， ｍ）， ２．５０−２．５６（２Ｈ， ｍ）， ３．８８（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ８．４３（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．４６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．６Ｈｚ）， ８．８４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
ステップ２：１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（３−ニトロベンジル）ピロリジン−２−オンの調製
ＴＨＦ（８ｍＬ）中のＬＨＭＤＳ（１Ｍ、２．０５ｍＬ）の混合物に、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の１−（５−ブロモピリジン−３−イル）ピロリジン−２−オン（０．４５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加し、０．５時間撹拌し、次いでＴＨＦ（８ｍＬ）中の１−（ブロモエチル）−３−ニトロベンゼン（４８４ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加し、次いで室温（２０℃）に温め、更に１６時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝０．６６７分；ＭＳ計算値：３７５．０；ＭＳ実測値：３７５．８［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた抽出物をブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ペンタン：ＥｔＯＡｃ＝３：１〜１：１〜１：３）により精製して、１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（３−ニトロベンジル）ピロリジン−２−オン（２００ｍｇ、収率：２６％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．７２−１．８５（１Ｈ， ｍ）， ２．０４−２．１３（１Ｈ， ｍ）， ２．８５−２．９４（１Ｈ， ｍ）， ３．０３−３．１４（１Ｈ， ｍ）， ３．２０−３．２９（１Ｈ， ｍ）， ３．６９−３．８２（２Ｈ， ｍ）， ７．６２（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．７７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ８．１０（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．０， １．６Ｈｚ）， ８．１５−８．１８（１Ｈ， ｍ）， ８．４３（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．４８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．８６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
ステップ３：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（３−（３−ニトロベンジル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミドの調製
ジオキサン（２ｍＬ）中のＰｄ２（ｄｂａ）３（２４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（１４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１０分撹拌した。次いで、ジオキサン（３ｍＬ）中の１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（３−ニトロベンジル）ピロリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、４−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（９６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１７３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌して、褐色の懸濁液を得た。ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝０．７４９分；ＭＳ計算値：５３６．２；ＭＳ実測値：５３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を室温に冷却し、濾過した。フィルターケーキをＤＣＭ（８ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜９５：５〜１０：１）により精製して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（３−（３−ニトロベンジル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド（１２０ｍｇ、収率：４３％）を黄色の固体として得た。粗ＬＣＭＳは５１％である（Ｒｔ＝１．７３２分；ＭＳ計算値：５３６．２；ＭＳ実測値：５３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ステップ４：４−（６−（（５−（３−（３−アミノベンジル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの調製
第１のバッチ：
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（３−（３−ニトロベンジル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド（３０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、純度１０％、５０％湿潤）を加え、得られた混合物をＨ２雰囲気下で３回パージし、次いでＨ２雰囲気下（１５Ｐｓｉ）、２０℃で３時間撹拌して、黒色の懸濁液を得た。ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝０．５５３分；ＭＳ計算値：５０６．２；ＭＳ実測値：５０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物をＤＭＦ（３ｍＬ）で希釈し、濾過した。フィルターケーキを高温ＭｅＯＨ（５ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、次のバッチで精製した。
第２のバッチ：ＥＳ６９５８−７３
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（３−（３−ニトロベンジル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、純度１０％、５０％湿潤）を加え、得られた混合物をＨ２雰囲気下で３回パージし、次いでＨ２雰囲気下（１５Ｐｓｉ）、２０℃で３時間撹拌して、黒色の懸濁液を得た。ＬＣＭＳは６４％である（Ｒｔ＝０．６８７分；ＭＳ計算値：５０６．２；ＭＳ実測値：５０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物をＤＭＦ（５ｍＬ）で希釈し、濾過した。フィルターケーキを高温ＭｅＯＨ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物及び第１のバッチを合わせ、分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製して、４−（６−（（５−（３−（３−アミノベンジル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１４．１ｍｇ、平均収率：１２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０１０、移動相：１００％［水＋０．０４％ＴＦＡ］〜４０％［水＋０．０４％ＴＦＡ］及び６０％［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］で１．３５分、次いで、この条件下で０．９分、最後に１００％［水＋０．０４％ＴＦＡ］に変更し、この条件下で０．７５分）の純度は１００％である。Ｒｔ＝１．５１４分；ＭＳ計算値：５０６．２，ＭＳ実測値：５０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．６８−１．７７（１Ｈ， ｍ）， ２．０６−２．１８（１Ｈ， ｍ）， ２．８１−２．９２（１Ｈ， ｍ）， ２．９２−３．０６（７Ｈ， ｍ）， ３．２８−３．３１（１Ｈ， ｍ）， ３．６５−３．７８（２Ｈ， ｍ）， ４．９８（２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ６．３５−６．４３（２Ｈ， ｍ）， ６．４３−６．４９（１Ｈ， ｍ）， ６．９３（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ６．９９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．４８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．７４（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ８．００（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．４， ２．４Ｈｚ）， ８．４０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．５６−８．６３（２Ｈ， ｍ）， ８．７８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ９．５２（１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
実施例１３５：Ｎ−（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
ピリジン（２ｍＬ）中の４−（６−（（５−アミノピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（３６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（４３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で２時間撹拌して、褐色の溶液を得た。ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝１．１８９分；ＭＳ計算値：４７６．２；ＭＳ実測値：４７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をＭｅＯＨ／水（５ｍＬ／１ｍＬ）で洗浄することにより精製して、粗生成物を得た。次いで、分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により更に精製して、生成物（ＭｅＣＮがＨＮＭＲによて確認された）を得て、次いでＭｅＯＨ（２ｍＬ）で洗浄することにより更に精製して、Ｎ−（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（８．３ｍｇ、収率：１１％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０１０、移動相：１００％［水＋０．０４％ＴＦＡ］〜４０％［水＋０．０４％ＴＦＡ］及び６０％［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］で１．３５分、次いで、この条件下で０．９分、最後に１００％［水＋０．０４％ＴＦＡ］に変更し、この条件下で０．７５分）の純度は９７．８．２８％である。Ｒｔ＝１．６３７分；ＭＳ計算値：４７６．２，ＭＳ実測値：４７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．９５−３．０４（６Ｈ， ｍ）， ６．５０−６．５４（１Ｈ， ｍ）， ７．０１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．４８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．５７（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝２．８Ｈｚ）， ７．６５−７．６８（２Ｈ， ｍ）， ７．７４（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ８．０１（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．４， ２．４Ｈｚ）， ８．０９−８．１３（１Ｈ， ｍ）， ８．５２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．５９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ）， ８．６９−８．７２（２Ｈ， ｍ）， ９．４９（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １０．３５（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １１．５０（１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
実施例１３６：Ｎ−（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド
ピリジン（２ｍＬ）中の４−（６−（（５−アミノピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボン酸（３７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（４３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で２時間撹拌して、褐色の懸濁液を得た。ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝１．１５２分；ＭＳ計算値：４７８．２；ＭＳ実測値：４７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をＭｅＯＨ／水（５ｍＬ／１ｍＬ）で洗浄することにより精製して、粗生成物を得た。不純な生成物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により更に精製して、不純な生成物を得た。次いで、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で洗浄することによって更に精製して、Ｎ−（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド（５．２ｍｇ、収率：７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００−６１４０Ａ、移動相：９９％［水＋０．１％ＦＡ］及び１％［ＭｅＣＮ＋０．１％ＦＡ］〜９５％［水＋０．１％ＦＡ］及び５％［ＭｅＣＮ＋０．１％ＦＡ］で０．６分、次いで１００％［ＭｅＣＮ＋０．１％ＦＡ］に変更し、この条件下で３．４分、最後に９９％［水＋０．１％ＦＡ］及び１％［ＭｅＣＮ＋０．１％ＦＡ］に戻し、この条件下で０．５分）の純度は９８．０１％である。Ｒｔ＝２．２３１分；ＭＳ計算値：４７８．２，ＭＳ実測値：４７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．９４−３．０６（６Ｈ， ｍ）， ７．０１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．４９（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．７３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．９７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ８．０１（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．４， ２．４Ｈｚ）， ８．０７（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．０， ２．０Ｈｚ）， ８．４４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．２Ｈｚ）， ８．５３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．５９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．７０−８．７５（２Ｈ， ｍ）， ８．９５（１Ｈ， ｓ）， ９．５３（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １０．５５（１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
実施例１３７：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（３−フェニルプロパンアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
ピリジン（２ｍＬ）中の４−（６−（（５−アミノピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、３−フェニルプロパン酸（３４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（４３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で２時間撹拌して、褐色の溶液を得た。ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝０．７８３分；ＭＳ計算値：４６５．２；ＭＳ実測値：４６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をＭｅＯＨ／水（５ｍＬ／１ｍＬ）で洗浄することにより精製して、粗生成物を得た。次いで、分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により更に精製して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（３−フェニルプロパンアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド（３３．９ｍｇ、収率：４９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０１０、移動相：１００％［水＋０．０４％ＴＦＡ］〜４０％［水＋０．０４％ＴＦＡ］及び６０％［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］で１．３５分、次いで、この条件下で０．９分、最後に１００％［水＋０．０４％ＴＦＡ］に変更し、この条件下で０．７５分）の純度は１００％である。Ｒｔ＝１．６８１分；ＭＳ計算値：４６５．２，ＭＳ実測値：４６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．６７（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ２．９１−３．０５（８Ｈ， ｍ）， ６．９８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．１２−７．２０（１Ｈ， ｍ）， ７．２１−７．３５（４Ｈ， ｍ）， ７．４８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．７３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．９９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．４， ２．４Ｈｚ）， ８．３２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．６Ｈｚ）， ８．５０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．５６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．６５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ９．４５（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １０．０９（１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
実施例１３８：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
ピリジン（２ｍＬ）中の４−（６−（（５−アミノピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、２−フェニルシクロプロパン−１−カルボン酸（３６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（４３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で２時間撹拌して、褐色の溶液液を得た。ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝０．８４８分；ＭＳ計算値：４７７．２；ＭＳ実測値：４７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をＭｅＯＨ／水（５ｍＬ／１ｍＬ）で洗浄することにより精製して、粗生成物を得た。次いで、分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により更に精製して、不純な生成物（３０ｍｇ、純度：８９．８％）を得た。次いで、分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．２２５％ＦＡ）により更に精製して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド（２３．９ｍｇ、収率：３３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００−６１４０Ａ、移動相：９９％［水＋０．１％ＦＡ］及び１％［ＭｅＣＮ＋０．１％ＦＡ］〜９５％［水＋０．１％ＦＡ］及び５％［ＭｅＣＮ＋０．１％ＦＡ］で０．６分、次いで１００％［ＭｅＣＮ＋０．１％ＦＡ］に変更し、この条件下で３．４分、最後に９９％［水＋０．１％ＦＡ］及び１％［ＭｅＣＮ＋０．１％ＦＡ］に戻し、この条件下で０．５分）の純度は１００％である。Ｒｔ＝２．５６８分；ＭＳ計算値：４７７．２，ＭＳ実測値：４７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．３８−１．４７（１Ｈ， ｍ）， １．４８−１．５９（１Ｈ， ｍ）， ２．１１−２．２２（１Ｈ， ｍ）， ２．４０−２．５５（１Ｈ， ｍ）， ２．９０−３．０６（６Ｈ， ｍ）， ７．００（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．１６−７．２３（３Ｈ， ｍ）， ７．２５−７．３３（２Ｈ， ｍ）， ７．４９（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．７３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．９５−８．０４（１Ｈ， ｍ）， ８．３９−８．４５（１Ｈ， ｍ）， ８．５２−８．６０（２Ｈ， ｍ）， ８．７０−８．７６（１Ｈ， ｍ）， ９．６１（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １０．５５（１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
実施例１３９：４−（６−（（５−（４−フルオロベンズアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−フルオロ安息香酸（３２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（１４２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、次いで４−（６−（（５−アミノピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌して、サフラン色の溶液を得た。ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝０．７５２分；ＭＳ計算値：４５５．２；ＭＳ実測値：４７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄することにより精製した。フィルターケーキを分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）精製により更に精製して、４−（６−（（５−（４−フルオロベンズアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（８．７ｍｇ、収率：１３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０１０、移動相：１００％［水＋０．０４％ＴＦＡ］〜４０％［水＋０．０４％ＴＦＡ］及び６０％［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］で１．３５分、次いで、この条件下で０．９分、最後に１００％［水＋０．０４％ＴＦＡ］に変更し、この条件下で０．７５分）の純度は１００％である。Ｒｔ＝１．６４２分；ＭＳ計算値：４５５．２，ＭＳ実測値：４５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．９５−３．０４（６Ｈ， ｍ）， ７．００（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．４０（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．４８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．７３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．９８−８．０３（１Ｈ， ｍ）， ８．０４−８．１０（２Ｈ， ｍ）， ８．４９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．５８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．６８（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．７１（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝２．８Ｈｚ）， ９．５２（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １０．４５（１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
実施例１４０：４−（６−（（５−（３−フルオロベンズアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−フルオロ安息香酸（３２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（３８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１４２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、次いで４−（６−（（５−アミノピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌して、サフラン色の溶液を得た。ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝０．７６１分；ＭＳ計算値：４５５．２；ＭＳ実測値：４７８．２［Ｍ＋Ｎａ］＋）。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた抽出物をブライン（１５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄することにより精製した。フィルターケーキを分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により更に精製して、４−（６−（（５−（３−フルオロベンズアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１１．４ｍｇ、収率：１７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０１０、移動相：１００％［水＋０．０４％ＴＦＡ］〜４０％［水＋０．０４％ＴＦＡ］及び６０％［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］で１．３５分、次いで、この条件下で０．９分、最後に１００％［水＋０．０４％ＴＦＡ］に変更し、この条件下で０．７５分）の純度は１００％である。Ｒｔ＝１．６３９分；ＭＳ計算値：４５５．２，ＭＳ実測値：４５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．９１−３．０４（６Ｈ， ｍ）， ７．００（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．４６−７．５２（３Ｈ， ｍ）， ７．５８−７．６５（１Ｈ， ｍ）， ７．７３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．７８−７．８３（１Ｈ， ｍ）， ７．８３−７．８７（１Ｈ， ｍ）， ８．０１（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．８， ２．４Ｈｚ）， ８．５０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．５９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．７０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．７２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ９．５３（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １０．５１（１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
実施例１４１：４−（６−（（５−（３−メトキシベンズアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
ピリジン（２ｍＬ）中の４−（６−（（５−アミノピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、３−メトキシ安息香酸（３４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（４３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で２時間撹拌して、褐色の溶液を得た。ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝０．７７０分；ＭＳ計算値：４６７．２；ＭＳ実測値：４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をＭｅＯＨ／水（５ｍＬ／１ｍＬ）で洗浄することにより精製して、粗生成物を得た。次いで、分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により更に精製して、４−（６−（（５−（３−メトキシベンズアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２３．６ｍｇ、収率：３４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０１０、移動相：１００％［水＋０．０４％ＴＦＡ］〜４０％［水＋０．０４％ＴＦＡ］及び６０％［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］で１．３５分、次いで、この条件下で０．９分、最後に１００％［水＋０．０４％ＴＦＡ］に変更し、この条件下で０．７５分）の純度は１００％である。Ｒｔ＝１．６３６分；ＭＳ計算値：４６７．２，ＭＳ実測値：４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．９８（６Ｈ， ｓ）， ３．８５（３Ｈ， ｓ）， ７．００（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．１９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．４， ２．４Ｈｚ）， ７．４５−７．５３（４Ｈ， ｍ）， ７．５８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．７３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ８．００（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．８， ２．４Ｈｚ）， ８．４９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．５９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．６５−８．７３（２Ｈ， ｍ）， ９．５０（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １０．３９（１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
実施例１４２：４−（６−（（５−（４−メトキシベンズアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
ピリジン（２ｍＬ）中の４−（６−（（５−アミノピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、３−メトキシ安息香酸（３４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（４３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で２時間撹拌して、褐色の懸濁液を得た。ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝０．７７８分；ＭＳ計算値：４６７．２；ＭＳ実測値：４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄することにより精製して、粗生成物を得た。次いで、分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により更に精製して、４−（６−（（５−（４−メトキシベンズアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２０．３ｍｇ、収率：２９％）を淡黄色の粉末として得た。ＬＣＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０１０、移動相：１００％［水＋０．０４％ＴＦＡ］〜４０％［水＋０．０４％ＴＦＡ］及び６０％［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］で１．３５分、次いで、この条件下で０．９分、最後に１００％［水＋０．０４％ＴＦＡ］に変更し、この条件下で０．７５分）の純度は１００％である。Ｒｔ＝１．６４５分；ＭＳ計算値：４６７．２，ＭＳ実測値：４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．９６−３．０５（６Ｈ， ｍ）， ３．８５（３Ｈ， ｓ）， ７．００（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．０９（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．４８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．７３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．９５−８．０４（３Ｈ， ｍ）， ８．４９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．５８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ）， ８．６５−８．７０（２Ｈ， ｍ）， ９．４８（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １０．２７（１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
実施例１４３：Ｎ−（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド
ピリジン（２ｍＬ）中の４−（６−（（５−アミノピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（３６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（４３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で２時間撹拌して、褐色の懸濁液を得た。ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝０．７５７分；ＭＳ計算値：４７６．２；ＭＳ実測値：４７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をＭｅＯＨ／水（５ｍＬ／１ｍＬ）で洗浄することにより精製して、粗生成物を得た。次いで、分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により更に精製して、Ｎ−（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（２７．２ｍｇ、収率：３８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０１０、移動相：１００％［水＋０．０４％ＴＦＡ］〜４０％［水＋０．０４％ＴＦＡ］及び６０％［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］で１．３５分、次いで、この条件下で０．９分、最後に１００％［水＋０．０４％ＴＦＡ］に変更し、この条件下で０．７５分）の純度は９９．２３％である。Ｒｔ＝１．５９８分；ＭＳ計算値：４７６．２，ＭＳ実測値：４７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．９１−３．０９（６Ｈ， ｍ）， ６．８５−６．８９（１Ｈ， ｍ）， ７．０１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．２３（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．４５−７．５６（３Ｈ， ｍ）， ７．５７−７．６５（２Ｈ， ｍ）， ７．７３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ８．００（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．８， ２．８Ｈｚ）， ８．５０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．５９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ）， ８．７０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．７７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ９．４８（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １０．３５（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １１．３９（１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
実施例１４４：Ｎ−（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド
ピリジン（２ｍＬ）中の４−（６−（（５−アミノピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物に、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（５８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（９２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で２時間撹拌して、褐色の懸濁液を得た。ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝０．６６０分；ＭＳ計算値：４７７．２；ＭＳ実測値：４７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄することにより精製して、粗生成物を得た。次いで、分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．２２５％ＦＡ）により更に精製して、Ｎ−（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド（７．９ｍｇ、収率：７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００−６１４０Ａ、移動相：９９％［水＋０．１％ＦＡ］及び１％［ＭｅＣＮ＋０．１％ＦＡ］〜９５％［水＋０．１％ＦＡ］及び５％［ＭｅＣＮ＋０．１％ＦＡ］で０．６分、次いで１００％［ＭｅＣＮ＋０．１％ＦＡ］に変更し、この条件下で３．４分、最後に９９％［水＋０．１％ＦＡ］及び１％［ＭｅＣＮ＋０．１％ＦＡ］に戻し、この条件下で０．５分）の純度は９７．４８％である。Ｒｔ＝２．１２６分；ＭＳ計算値：４７７．２，ＭＳ実測値：４７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．９１−３．０５（６Ｈ， ｍ）， ７．０４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．４５−７．５３（３Ｈ， ｍ）， ７．７６（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．８５−７．９４（１Ｈ， ｍ）， ８．００−８．０７（２Ｈ， ｍ）， ８．６１−８．７２（３Ｈ， ｍ）， ８．７４−８．８０（１Ｈ， ｍ）， ８．８３−８．９２（１Ｈ， ｍ）， ９．７５（１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
実施例１４５：３−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）キノリン−５−カルボキサミド
ステップ１：３−ブロモキノリン−５−カルボキサミドの調製
ピリジン（１ｍＬ）中の３−ブロモキノリン−５−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（２１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（１１４ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。混合物をＮ２雰囲気下、１８〜２０℃で１６時間撹拌した。白色の懸濁液が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝０．６３０分；ＭＳ計算値：２５０．０；ＭＳ実測値：２５０．８［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、３−ブロモキノリン−５−カルボキサミド（６０ｍｇ、粗物質）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳは４０％である（Ｒｔ＝０．６２９分；ＭＳ計算値：２５０．０；ＭＳ実測値：２５０．８［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ステップ２：３−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）キノリン−５−カルボキサミドの調製
ジオキサン（３ｍＬ）中の１−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、３−ブロモキノリン−５−カルボキサミド（５０ｍｇ、粗物質）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（１１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１９３ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１６時間撹拌した
実施例１４６：Ｎ−メチル−３−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）キノリン−５−カルボキサミド
ステップ１：３−ブロモ−Ｎ−メチルキノリン−５−カルボキサミドの調製
ピリジン（１ｍＬ）中の３−ブロモキノリン−５−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＭｅＮＨ２・ＨＣｌ（１２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（１１４ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。混合物をＮ２雰囲気下、１８〜２０℃で１６時間撹拌した。白色の懸濁液が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝０．６８３分；ＭＳ計算値：２６４．０；ＭＳ実測値：２６４．６［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、３−ブロモ−Ｎ−メチルキノリン−５−カルボキサミド（５５ｍｇ、粗物質）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳは２１％である（Ｒｔ＝０．７８８分；ＭＳ計算値：２６４．０；ＭＳ実測値：２６５．７［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ステップ２：Ｎ−メチル−３−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）キノリン−５−カルボキサミドの調製
ジオキサン（３ｍＬ）中の１−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−Ｎ−メチルキノリン−５−カルボキサミド（５２ｍｇ、粗物質）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１９３ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。黒色の懸濁液が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝０．６８５分；ＭＳ計算値：４３７．２；ＭＳ実測値：４３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を濾過し、濃縮して、橙色のガムを得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．０５％ＨＣｌ）により精製し、凍結乾燥して、Ｎ−メチル−３−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）キノリン−５−カルボキサミド（４．６ｍｇ、２つのステップの収率：５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０１０、移動相：９０％［水＋０．０４％ＴＦＡ］及び１０％［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］〜２０％［水＋０．０４％ＴＦＡ］及び８０％［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］で１．３５分、次いで、この条件下で０．９分、最後に９０％［水＋０．０４％ＴＦＡ］及び１０％［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］に変更し、この条件下で０．７５分）の純度は９８．８３％である。Ｒｔ＝１．２４４分；ＭＳ計算値：４３７．２，ＭＳ実測値：４３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０９（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ２．５０−２．５６（２Ｈ， ｍ， ＤＭＳＯのシグナルと重複）， ２．８９（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．４Ｈｚ）， ３．８８（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ７．０９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．６５−７．８５（６Ｈ， ｍ）， ８．０６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．１５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ８．５９（１Ｈ， ｓ）， ８．６７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ）， ９．２０（１Ｈ， ｓ）， ９．６０（１Ｈ， ｓ）， １０．２２（１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
実施例１４７：Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）キノリン−５−カルボキサミド
ステップ１：３−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルキノリン−５−カルボキサミドの調製
ピリジン（２ｍＬ）中の３−ブロモキノリン−５−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣＩ（７６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルメタンアミン（６５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）を加えた。反応混合物を５０℃で２時間撹拌して、褐色の懸濁液を得た。ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝０．６６１分；ＭＳ計算値：２７８．０；ＭＳ実測値：２７８．８［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。２０ｍＬの水を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、３−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルキノリン−５−カルボキサミド（４８ｍｇ、収率：８６％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．７９（３Ｈ， ｓ）， ３．１３（３Ｈ， ｓ）， ７．６４（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．６， １．６Ｈｚ）， ７．８２−７．８８（１Ｈ， ｍ）， ８．１１（１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝８．４， ０．８Ｈｚ）， ８．３６（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．４， ０．８Ｈｚ）， ９．０３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）。
ステップ２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）キノリン−５−カルボキサミドの調製
ジオキサン（３ｍＬ）中のＰｄ２（ｄｂａ）３（１６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下、５０℃で１０分撹拌した。次いで、ジオキサン（５ｍＬ）中の１−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルキノリン−５−カルボキサミド（４８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１１２ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌して、褐色の懸濁液を得た。ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝０．６８９分；ＭＳ計算値：４５１．２；ＭＳ実測値：４５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を濾過した。フィルターケーキをＤＣＭ（５ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）精製により精製して、４０ｍｇの生成物を得た。しかし、それはｎ−ＢｕＯＨを含有した（ＨＮＭＲにより確認した）。不純な生成物を分取ＨＰＬＣ（順相、［ヘキサン−ＩＰＡ］）により更に精製し、凍結乾燥して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）キノリン−５−カルボキサミド（２０．７ｍｇ、収率：２７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０１０、移動相：９０％［水＋０．０４％ＴＦＡ］及び１０％［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］〜２０％［水＋０．０４％ＴＦＡ］及び８０％［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］で１．３５分、次いで、この条件下で０．９分、最後に９０％［水＋０．０４％ＴＦＡ］及び１０％［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］に変更し、この条件下で０．７５分）の純度は９９．８８％である。Ｒｔ＝１．５９１分；ＭＳ計算値：４５１．２，ＭＳ実測値：４５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０１−２．１６（２Ｈ， ｍ）， ２．５０−２．５６（２Ｈ， ｍ， ＤＭＳＯシグナルと重複）， ２．８０（３Ｈ， ｓ）， ３．１９（３Ｈ， ｓ）， ３．８７（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ７．０３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．４６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ７．５６（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ７．６５−７．８０（４Ｈ， ｍ）， ７．９５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ８．００（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．８， ２．８Ｈｚ）， ８．５７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．７５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ９．１２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ９．８３（１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
実施例１４８：１−（４−（６−（（５−（ピロリジン−１−カルボニル）キノリン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン
ステップ１：（３−ブロモキノリン−５−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンの調製
ＳＯＣｌ２（１．６４ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）中の３−ブロモキノリン−５−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解した。上記溶液に、ピロリジン（２８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（６０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。白色の懸濁液が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝０．７５９分；ＭＳ計算値：３０４．０；ＭＳ実測値：３０４．７［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、（３−ブロモキノリン−５−イル）（ピリジン−１−イル）メタノン（５０ｍｇ、粗物質）を白色の固体として得た。
ステップ２：１−（４−（６−（（５−（ピロリジン−１−カルボニル）キノリン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オンの調製
ジオキサン（３ｍＬ）中の１−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、（３−ブロモキノリン−５−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（１１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１９３ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。黒色の懸濁液が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝０．７４１分；ＭＳ計算値：４７７．２；ＭＳ実測値：４７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を濾過し、濃縮して、橙色のガムを得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．０５％ＨＣｌ）により精製し、凍結乾燥して、１−（４−（６−（（５−（ピロリジン−１−カルボニル）キノリン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（５．８ｍｇ、２つのステップの収率：６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０１０、移動相：９０％［水＋０．０４％ＴＦＡ］及び１０％［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］〜２０％［水＋０．０４％ＴＦＡ］及び８０％［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］で１．３５分、次いで、この条件下で０．９分、最後に９０％［水＋０．０４％ＴＦＡ］及び１０％［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］に変更し、この条件下で０．７５分）の純度は９８．４９％である。Ｒｔ＝１．３４７分；ＭＳ計算値：４７７．２，ＭＳ実測値：４７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．７４−１．８９（２Ｈ， ｍ）， １．８９−２．０４（２Ｈ， ｍ）， ２．０４−２．１７（２Ｈ， ｍ）， ２．５０−２．５６（２Ｈ， ｍ， ＤＭＳＯシグナルと重複）， ３．１４（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ３．６８（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ３．８８（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ７．０７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．５５−７．６１（１Ｈ， ｍ）， ７．６１−７．６９（１Ｈ， ｍ）， ７．６９−７．８０（４Ｈ， ｍ）， ７．９５−８．０９（２Ｈ， ｍ）， ８．５４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．９０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ９．２８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， １０．０７（１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
実施例１４９：１−（４−（６−（（５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）キノリン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン
ステップ１：（３−ブロモキノリン−５−イル）（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノンの調製
ＳＯＣｌ２（１．６４ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）中の３−ブロモキノリン−５−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解した。上記溶液に、ピロリジン−３−オール（３５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（６０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。白色の懸濁液が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝０．７９２分；ＭＳ計算値：３２０．０；ＭＳ実測値：３２２．９［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、（３−ブロモキノリン−５−イル）（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン（５０ｍｇ、粗物質）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳは９９％である（Ｒｔ＝０．６５８分；ＭＳ計算値：３２０．０；ＭＳ実測値：３２０．７［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ステップ２：１−（４−（６−（（５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）キノリン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オンの調製
ジオキサン（３ｍＬ）中の１−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、（３−ブロモキノリン−５−イル）（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン（６３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１９３ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。黒色の懸濁液が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝１．２０３分；ＭＳ計算値：４９３．２；ＭＳ実測値：４９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を濾過し、濃縮して、橙色のガムを得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．０５％ＨＣｌ）により精製し、凍結乾燥して、１−（４−（６−（（５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）キノリン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（２１．３ｍｇ、２つのステップの収率：２２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０１０、移動相：９０％［水＋０．０４％ＴＦＡ］及び１０％［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］〜２０％［水＋０．０４％ＴＦＡ］及び８０％［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］で１．３５分、次いで、この条件下で０．９分、最後に９０％［水＋０．０４％ＴＦＡ］及び１０％［ＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ］に変更し、この条件下で０．７５分）の純度は９８．４３％である。Ｒｔ＝１．２１０分；ＭＳ計算値：４９３．２，ＭＳ実測値：４９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．７０−２．１５（４Ｈ， ｍ）， ２．５０−２．５６（２Ｈ， ｍ， ＤＭＳＯシグナルと重複）， ２．９１−３．２５（１Ｈ， ｍ）， ３．３０−３．４５（１Ｈ， ｍ）， ３．５２−３．８０（２Ｈ， ｍ）， ３．８２−３．９２（２Ｈ， ｍ）， ３．３０−４．５０（１Ｈ， ｍ， Ｈ２Ｏシグナルと重複）， ７．０６−７．１６（１Ｈ， ｍ）， ７．６５−７．８４（６Ｈ， ｍ）， ８．０４−８．１１（１Ｈ， ｍ）， ８．１５−８．２５（１Ｈ， ｍ）， ８．５８（０．５Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．６３（０．５Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．９８（０．５Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ９．０７（０．５Ｈ， ｓ）， ９．５５（０．５Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ９．６４（０．５Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， １０．５７（１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
実施例１５０：１−（４−（６−（（１−（シクロプロパンカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中のＰｄ２（ｄｂａ）３（３６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（４２ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１０分撹拌した。１−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（１００ｍｇ，０．３９５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５ｍＬ）中（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン（１１２ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（３８６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で１８時間撹拌した。黒褐色の混合物が形成された。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度を示した（Ｒｔ＝０．５５５分；ＭＳ計算値：４５５．２；ＭＳ実測値：４５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して、１−（４−（６−（（１−（シクロプロパンカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（２４．０ｍｇ、収率：１３％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．９２−１．００（４Ｈ， ｍ）， ２．０３−２．１２（２Ｈ， ｍ）， ２．１７−２．２６（１Ｈ， ｍ）， ２．５５（２Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ３．８６（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ３．９４−４．０３（２Ｈ， ｍ）， ４．３６（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．０Ｈｚ）， ６．８６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．６４（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．７２（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．８９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ８．２１（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ８．４３（１Ｈ， ｓ）， ８．６５（１Ｈ， ｓ）， ９．２１（１Ｈ， ｓ）。
実施例１５１：メチル７−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中のＰｄ２（ｄｂａ）３（３６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（４２ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１０分撹拌した。１−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（１００ｍｇ，０．３９５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５ｍＬ）中メチル７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（１０８ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（３８６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で１８時間撹拌した。黒褐色の混合物が形成された。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度を示した（Ｒｔ＝０．５４９分；ＭＳ計算値：４４５．２；ＭＳ実測値：４４６．０１［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（順相、ヘキサン−ＥｔＯＨ）により精製し、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）で粉砕して、メチル７−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（１５．７ｍｇ、収率：９％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０３−２．１２（２Ｈ， ｍ）， ２．５５（２Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ３．７８（３Ｈ， ｓ）， ３．８３−３．８９（４Ｈ， ｍ）， ４．３０（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．４Ｈｚ）， ６．８７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ）， ７．６５（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．７３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．８９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．４， ２．４Ｈｚ）， ８．２９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．４６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．６６（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ９．１５（１Ｈ， ｓ）。
実施例１５２：１−（４−（６−（（１−イソブチリル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中のＰｄ２（ｄｂａ）３（３６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（４２ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１０分撹拌した。１−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（１００ｍｇ，０．３９５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（４ｍＬ）中１−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（１１２ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（３８６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で１８時間撹拌した。黒褐色の混合物が形成された。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度を示した（Ｒｔ＝０．５６９分；ＭＳ計算値：４５７．２；ＭＳ実測値：４５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．２２５％ＦＡ）により精製して、１−（４−（６−（（１−イソブチリル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（２５．６ｍｇ、収率：１４％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．１２（６Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．４Ｈｚ）， ２．０２−２．１２（２Ｈ， ｍ）， ２．５２（２Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ３．１６−３．２６（１Ｈ， ｍ）， ３．８６（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ３．９２（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．４Ｈｚ）， ４．３５（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．０Ｈｚ）， ６．８６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．６５（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．７２（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．８９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．４， ２．４Ｈｚ）， ８．３０（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ８．４４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．５８（１Ｈ， ｓ）， ９．１８（１Ｈ， ｓ）。
実施例１５３：１−（４−（６−（（１−（イソプロピルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中のＰｄ２（ｄｂａ）３（３０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（３６ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１０分撹拌した。１−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（８５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（４ｍＬ）中７−ブロモ−１−（イソプロピルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン（１０８ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（３２８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。黒褐色の混合物が形成された。ＬＣＭＳは、所望の純度を示した（Ｒｔ＝０．５８８分；ＭＳ計算値：４９３．１；ＭＳ実測値：４９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製して、１−（４−（６−（（１−（イソプロピルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（３３．３ｍｇ、収率：２０％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．３３（６Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ２．０３−２．１１（２Ｈ， ｍ）， ２．５２（２Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ３．７０−３．７８（１Ｈ， ｍ）， ３．８１（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．０Ｈｚ）， ３．８５（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ４．３４（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．０Ｈｚ）， ６．８６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．６５（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．７２（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．９０（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．８， ２．４Ｈｚ）， ８．３０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．３５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．４３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ９．２３（１Ｈ， ｓ）。
実施例１５４：１−（４−（６−（（１−（シクロプロピルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中のＰｄ２（ｄｂａ）３（５４ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（６４ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１０分撹拌した。１−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（１５０ｍｇ，０．５９２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（９ｍＬ）中７−ブロモ−１−（シクロプロピルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン（２８４ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（５７９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で１８時間撹拌した。黒褐色の混合物が形成された。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度を示した（Ｒｔ＝０．５７５分；ＭＳ計算値：４９１．２；ＭＳ実測値：４９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．２２５％ＦＡ）により精製して、１−（４−（６−（（１−（シクロプロピルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（５．０ｍｇ、収率：２％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．０２−１．１１（４Ｈ， ｍ）， ２．０３−２．１３（２Ｈ， ｍ）， ２．５６（２Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ２．８５−２．９４（１Ｈ， ｍ）， ３．８１−３．９２（４Ｈ， ｍ）， ４．３９（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．０Ｈｚ）， ６．８６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．６５（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．７２（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ）， ７．９０（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝９．２， ２．４Ｈｚ）， ８．３８（１Ｈ， ｓ）， ８．４１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．４５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．６Ｈｚ）， ９．２５（１Ｈ， ｓ）。
実施例１５５：１−（４−（６−（（１−ピバロイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中のＰｄ２（ｄｂａ）３（１８ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（２１ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１０分撹拌した。１−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（１００ｍｇ，０．３９５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（４ｍＬ）中１−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン（１１８ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２５７ｍｇ、０．７９０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で１２時間撹拌した。黒褐色の混合物が形成された。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度を示した（Ｒｔ＝０．５９９分；ＭＳ計算値：４７１．２；ＭＳ実測値：４７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＤＣＭ）により精製し、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で粉砕して、１−（４−（６−（（１−ピバロイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（１４．８ｍｇ、収率：８％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．３２（９Ｈ， ｓ）， ２．０３−２．１３（２Ｈ， ｍ）， ２．５６（２Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ３．８６（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ４．０２（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．８Ｈｚ）， ４．３６（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．８Ｈｚ）， ６．８４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．６５（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．７２（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．８８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．４， ２．４Ｈｚ）， ８．２８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．４３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ）， ８．４５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ９．１０（１Ｈ， ｓ）。
実施例１５６：１−（４−（６−（（１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中のＰｄ２（ｄｂａ）３（３６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（４２ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１０分撹拌した。１−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（４ｍＬ）中７−ブロモ−１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン（１１５ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（３８６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で１２時間撹拌した。黒褐色の混合物が形成された。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度を示した（Ｒｔ＝０．５５３分；ＭＳ計算値：４６５．１；ＭＳ実測値：４６５．９［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製して、（１３．７ｍｇ、収率：７％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０３−２．１５（２Ｈ， ｍ）， ２．５６（２Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ３．２２（３Ｈ， ｓ）， ３．８３（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．４Ｈｚ）， ３．８７（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．４Ｈｚ）， ４．３７（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．０Ｈｚ）， ６．８７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ）， ７．６６（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．７４（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．９１（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．８， ２．８Ｈｚ）， ８．３７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．４０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．４７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ９．２４（１Ｈ， ｓ）。
実施例１５７：Ｎ−メチル−Ｎ−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中のＰｄ２（ｄｂａ）３（１８ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（２１ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１０分撹拌した。１−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５ｍＬ）中Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（１０５ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２５７ｍｇ、０．７９０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で１２時間撹拌した。黒褐色の混合物が形成された。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度を示した（Ｒｔ＝０．５７４分；ＭＳ計算値：４３７．１；ＭＳ実測値：４３７．９［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製して、Ｎ−メチル−Ｎ−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（１５．０ｍｇ、収率：９％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．１５−２．２５（２Ｈ， ｍ）， ２．６５（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ２．９４（３Ｈ， ｓ）， ３．４１（３Ｈ， ｓ）， ３．９２（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ６．６３（１Ｈ， ｓ）， ６．８８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．５５（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．７１（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．７９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．８， ２．８Ｈｚ）， ８．２４−８．２７（２Ｈ， ｍ）， ８．４９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．５６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）。
実施例１５８：Ｎ−（２−メトキシ−５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アセトアミド
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中のＰｄ２（ｄｂａ）３（２９ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（３４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１０分撹拌した。１−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（８０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（４ｍＬ）中Ｎ−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）アセトアミド（７７ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（３０９ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で１２時間撹拌した。黒褐色の混合物が形成された。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度を示した（Ｒｔ＝０．５４３分；ＭＳ計算値：４１７．１；ＭＳ実測値：４１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．２２５％ＦＡ）により精製して、Ｎ−（２−メトキシ−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アセトアミド（２６．２ｍｇ、収率：２０％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０３−２．１０（２Ｈ， ｍ）， ２．１２（３Ｈ， ｓ）， ２．５６（２Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ３．８６（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ３．９０（３Ｈ， ｓ）， ６．８５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．６４（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．７２（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．８７（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．８， ２．４Ｈｚ）， ８．３８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．４４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．５７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ９．０８（１Ｈ， ｓ）， ９．３３（１Ｈ， ｓ）。
実施例１５９：Ｎ−（２−メトキシ−５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中のＰｄ２（ｄｂａ）３（３６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（４２ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１０分撹拌した。１−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（４ｍＬ）中Ｎ−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（１１１ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（３８６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で１２時間撹拌した。黒褐色の混合物が形成された。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度を示した（Ｒｔ＝０．５３７分；ＭＳ計算値：４５３．１；ＭＳ実測値：４５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．２２５％ＦＡ）により精製し、粉砕（１ｍＬ）して、Ｎ−（２−メトキシ−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（１９．１ｍｇ、収率：１１％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０３−２．１０（２Ｈ， ｍ）， ２．５６（２Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ３．０４（３Ｈ， ｓ）， ３．８６（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ３．８８（３Ｈ， ｓ）， ６．８６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．６５（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．７３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．８９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．８， ２．４Ｈｚ）， ８．０１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．４０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．４６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ９．１７（１Ｈ， ｓ）， ９．１９（１Ｈ， ｓ）。
実施例１６０：Ｎ−（２−メトキシ−５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中のＰｄ２（ｄｂａ）３（３６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（４２ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１０分撹拌した。１−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（４ｍＬ）中Ｎ−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１０２ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（３８６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で１２時間撹拌した。黒褐色の混合物が形成された。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度を示した（Ｒｔ＝０．５５３分；ＭＳ計算値：４３１．２；ＭＳ実測値：４３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．２２５％ＦＡ）により精製して、Ｎ−（２−メトキシ−５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１７．４ｍｇ、収率：１０％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．７５（３Ｈ， ｓ）， ２．０４−２．１２（２Ｈ， ｍ）， ２．４４（２Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ３．０６（３Ｈ， ｓ）， ３．８６（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ３．８９（３Ｈ， ｓ）， ６．８８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．６６（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．７３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．９２（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．０， １．２Ｈｚ）， ８．２１（１Ｈ， ｓ）， ８．４２（１Ｈ， ｓ）， ８．４９（１Ｈ， ｓ）， ９．２７（１Ｈ， ｓ）。
実施例１６１：Ｎ−（２−メトキシ−５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中のＰｄ２（ｄｂａ）３（２９ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（３４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１０分撹拌した。１−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（８０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５ｍＬ）中Ｎ−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（９３ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（３０９ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で１２時間撹拌した。黒褐色の混合物が形成された。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度を示した（Ｒｔ＝０．５７３分；ＭＳ計算値：４６７．１；ＭＳ実測値：４６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．２２５％ＦＡ）により精製して、Ｎ−（２−メトキシ−５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（２０．３ｍｇ、収率：１４％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０３−２．１０（２Ｈ， ｍ）， ２．５６（２Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ３．０５（３Ｈ， ｓ）， ３．１７（３Ｈ， ｓ）， ３．８６（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ３．９１（３Ｈ， ｓ）， ６．８６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．６６（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．７３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ）， ７．９１（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．８， ２．４Ｈｚ）， ８．１６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ）， ８．４７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．５０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ９．２４（１Ｈ， ｓ）。
実施例１６２：（Ｓ）−２−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン
ステップ１：１−（４−（５−ブロモピラジン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オンの調製
１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、２，５−ジブロモピラジン（６２１ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７６．４ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４３３ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）に入れ、得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。黒色の溶液が形成された。ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝０．６５１分；ＭＳ計算値：３１７．０；ＭＳ実測値：３１７．７［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を真空下で濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ペンタン中５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、１−（４−（５−ブロモピラジン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（２７０ｍｇ、収率：８１％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．１７−２．６０（２Ｈ， ｍ）， ２．６６（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ３．９３（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ７．８０（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ８．０１（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ）， ８．６９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．６Ｈｚ）， ８．７６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．６Ｈｚ）。
ステップ２：１−（５−アミノ−３−ピリジル）ピロリジン−２−オンの調製
５−ブロモピリジン−３−アミン（１０ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）、ピロリジン−２−オン（９ｍｌ、６３．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１５ｇ、１１５．６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．１ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）及びＤＭＥＤＡ（１．３ｍｌ、８．４２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）に入れ、得られた混合物を一晩還流した。室温まで冷却した後、ＥｔＯＡｃを加え、混合物をセライトで濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムにより精製して、生成物を固体（６ｇ、５９％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ １７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（５Ｓ）−５−［（３−ブロモ−５−ニトロ−２−ピリジル）オキシメチル］ピロリジン−２−オンの調製
３−ブロモ−２−クロロ−５−ニトロ−ピリジン（１ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）、（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（５００ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７００ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）に入れ、得られた混合物を７０℃で一晩撹拌した。更なる（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（１３０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を７０℃で５時間続けた。室温まで冷却した後、混合物を水（１０ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で希釈し、有機層を分離した。残った水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で更に抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物を固体（１．１３ｇ、８５％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：（６Ｓ）−１２−ニトロ−８−オキサ−２，１０−ジアザトリシクロ［７．４．０．０２，６］トリデカ−１（９），１０，１２−トリエン−３−オンの調製
（５Ｓ）−５−［（３−ブロモ−５−ニトロ−２−ピリジル）オキシメチル］ピロリジン−２−オン（１．１３ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（８５μｌ、０．８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．９９ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）に入れ、得られた混合物を７０℃で２時間撹拌した。更なるＣｕＩ（７５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（８５μＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間還流した。Ｃｓ２ＣＯ３（２ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）を加え、撹拌を１００℃で一晩続けた。室温まで冷却したとき、混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍｌ）ですすいだ。濾液を半飽和ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物を固体（７２０ｍｇ、８６％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：（Ｓ）−２−アミノ−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オンの調製
（６Ｓ）−１２−ニトロ−８−オキサ−２，１０−ジアザトリシクロ［７．４．０．０２，６］トリデカ−１（９），１０，１２−トリエン−３−オン（３５７ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（５０９ｍｇ、９．１１ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２４４ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（４：１、１２．５ｍｌ）に入れ、得られた混合物を１．５時間還流した。室温まで冷却した後、混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨですすぎ、濾液を濃縮した。得られた残留物を水に懸濁し、ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の注意深い添加により約７に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物を固体（２１２ｍｇ、６８％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：（Ｓ）−２−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オンの調製
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中のＰｄ２（ｄｂａ）３（３７ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（４４ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１０分撹拌した。１−（４−（５−ブロモピラジン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（１３０ｍｇ，０．４０９ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５ｍＬ）中（Ｓ）−２−アミノ−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン（８４ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（４００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で１２時間撹拌した。黒褐色の混合物が形成された。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度を示した（Ｒｔ＝０．６９６分；ＭＳ計算値：４４２．２；ＭＳ実測値：４４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して、（Ｓ）−２−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン（１３．８ｍｇ、収率：８％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．６２−１．７６（１Ｈ， ｍ）， ２．０４−２．１３（２Ｈ， ｍ）， ２．１７−２．２７（１Ｈ， ｍ）， ２．３２−２．４２（１Ｈ， ｍ）， ２．５４（２Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ２．６３−２．７３（１Ｈ， ｍ）， ３．８４−３．９５（３Ｈ， ｍ）， ４．０４−４．１１（１Ｈ， ｍ）， ４．６０（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１０．８， ２．８Ｈｚ）， ７．７６（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ８．０１（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ８．２７（１Ｈ， ｓ）， ８．４４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ）， ８．７０（１Ｈ， ｓ）， ９．００（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ９．７０（１Ｈ， ｓ）。
実施例１６３：１−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−（チアゾール−４−イルメチル）イミダゾリジン−２−オン
ステップ１：１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（チアゾール−４−イルメチル）イミダゾリジン−２−オンの調製
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１−（５−ブロモピリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、純度６０％）を加え、次いで混合物を２５℃で３０分撹拌した。混合物に、４−（クロロメチル）チアゾール（１０５ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）を０℃で加え、混合物を２５℃で３時間撹拌した。灰色の懸濁液が形成された。ＬＣＭＳは、１−（５−ブロモピリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オンが完全に消費されたことを示し、所望の生成物（Ｒｔ＝０．５６０分；ＭＳ計算値：３３８．０；ＭＳ実測値：３３８．７［Ｍ＋Ｈ］＋）が検出された。粗１−（５−ブロモピリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オンの量を、上記と同じ合成手順を使用して増加させ、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×６）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＥｔＯＡｃ）により精製して、１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（チアゾール−４−イルメチル）イミダゾリジン−２−オン（２８８ｍｇ、収率９２％）を黄色のガムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．６０−３．７０（２Ｈ， ｍ）， ３．８０−３．９０（２Ｈ， ｍ）， ４．６６（２Ｈ， ｓ）， ７．３１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．３４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．４７（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．５２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ）， ８．８１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
ステップ２：１−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−（チアゾール−４−イルメチル）イミダゾリジン−２−オンの調製
ジオキサン（２ｍＬ）中の１−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（７０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（チアゾール−４−イルメチル）イミダゾリジン−２−オン（１０５ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２７０ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２雰囲気下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を約１００℃で１６時間撹拌した。褐色の懸濁液が形成された。ＬＣＭＳは１−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オンが完全に消費されたことを示し、所望の生成物の純度を示した（Ｒｔ＝０．７２０分；ＭＳ計算値：５１１．２；ＭＳ実測値：５１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を濾過し、ケーキをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、５ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．２２５％ＦＡ）により精製した。凍結乾燥した後、生成物をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で粉砕し、濾過した。ケーキを１６時間凍結乾燥して、１−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−（チアゾール−４−イルメチル）イミダゾリジン−２−オン（１３．０６ｍｇ、収率８％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０４−２．１４（２Ｈ， ｍ）， ２．５３−２．５４（２Ｈ， ｍ）， ３．４９−３．５７（２Ｈ， ｍ）， ３．８５−３．９２（４Ｈ， ｍ）， ４．５７（２Ｈ， ｓ）， ６．９７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．６０−７．８０（５Ｈ， ｍ）， ７．９３−７．９８（１Ｈ， ｍ）， ８．３０−８．３５（１Ｈ， ｍ）， ８．５０（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．５４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．６６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．２Ｈｚ）， ９．１２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ９．４１（１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
実施例１６４：１−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−（チアゾール−４−イルメチル）イミダゾリジン−２−オン
ジオキサン（２ｍＬ）中の１−（４−（５−アミノピラジン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（７０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（チアゾール−４−イルメチル）イミダゾリジン−２−オン（１０５ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２６９ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２雰囲気下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を約１００℃で１６時間撹拌した。褐色の懸濁液が形成された。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度を示した（Ｒｔ＝０．７１６分；ＭＳ計算値：５１２．２；ＭＳ実測値：５１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を濾過し、ケーキをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、５ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．２２５％ＦＡ）により精製した。凍結乾燥した後、生成物をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で粉砕し、濾過した。ケーキを１６時間凍結乾燥して、１−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−（チアゾール−４−イルメチル）イミダゾリジン−２−オン（８．４６ｍｇ、収率５％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６ ） δ ２．０４−２．１４（２Ｈ， ｍ）， ２．５３−２．５４（２Ｈ， ｍ）， ３．４９−３．５７（２Ｈ， ｍ）， ３．８５−３．９４（４Ｈ， ｍ）， ４．５８（２Ｈ， ｓ）， ７．８５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ７．７８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ８．０４（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ８．３４−８．３８（２Ｈ， ｍ）， ８．５５（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．６９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．７９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．２Ｈｚ）， ９．１２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ９．８７（１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
実施例１６５：１−（オキサゾール−４−イルメチル）−３−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン
ステップ１：オキサゾール−４−イルメタノールの調製
ＴＨＦ（２０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中のエチルオキサゾール−４−カルボキシレート（２．００ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１．０７ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで混合物を２５℃で７２時間撹拌した。白濁が形成された。混合物に、無水Ｎａ２ＳＯ４（２０ｇ）を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、ケーキをＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を濃縮乾固した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ペンタン中ＥｔＯＡｃの１０％〜１００％）により精製して、オキサゾール−４−イルメタノール（８００ｍｇ、収率５６％）を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．５２（１Ｈ， ｂｒｔ， Ｊ＝５．６Ｈｚ）， ４．６４（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．６Ｈｚ）， ７．６４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．８Ｈｚ）， ７．８９（１Ｈ， ｓ）。
ステップ２：オキサゾール−４−イルメチル４−メチルベンゼンスルホネートの調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のオキサゾール−４−イルメタノール（１５０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）及びＴｓ２Ｏ（５４４ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（３８３ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで混合物を０で１時間撹拌した。黄色の溶液が形成された。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ、ＫＭｎＯ４による）は、オキサゾール−４−イルメタノールが完全に消費されたこと及び新たなスポット（Ｒｆ約０．８）が形成されたことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、オキサゾール−４−イルメチル４−メチルベンゼンスルホネート（４００ｍｇ、粗物質）を黄色の油状物として得て、それを次のステップに直接使用した。
ステップ３：１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（オキサゾール−４−イルメチル）イミダゾリジン−２−オンの調製
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１−（５−ブロモピリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン（１３０ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃で加え、次いで混合物を２５℃で３０分撹拌した。混合物に、オキサゾール−４−イルメチル４−メチルベンゼンスルホネート（４００ｍｇ、粗物質）を０℃で加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。黄色の懸濁液が形成された。ＬＣＭＳは、１−（５−ブロモピリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オンが完全に消費されたことを示し、所望の生成物の純度を示した（Ｒｔ＝０．６８０分；ＭＳ計算値：３２２．０；ＭＳ実測値：３２４．６［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×６）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ペンタン中ＥｔＯＡｃの１０％〜１００％で溶出）により精製して、１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（オキサゾール−４−イルメチル）イミダゾリジン−２−オン（１５０ｍｇ、収率８６％）を黄色のガムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ．ＣＤＣｌ３） δ ３．６０−３．７０（２Ｈ， ｍ）， ３．８０−３．９０（２Ｈ， ｍ）， ４．４４（２Ｈ， ｓ）， ７．７０（１Ｈ， ｓ）， ７．８８（１Ｈ， ｓ）， ８．３２−８．３６（１Ｈ， ｍ）， ８．４３−８．４７（１Ｈ， ｍ）， ８．４９−８．５４（１Ｈ， ｍ）。
ステップ４：１−（オキサゾール−４−イルメチル）−３−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オンの調製
ジオキサン（２ｍＬ）中の１−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（７０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（オキサゾール−４−イルメチル）イミダゾリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２７０ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２雰囲気下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を約１００℃で１６時間撹拌した。褐色の懸濁液が形成された。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度を示した（Ｒｔ＝０．６８３分；ＭＳ計算値：４９５．２；ＭＳ実測値：４９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を濾過し、ケーキをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、１０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．０５％水酸化アンモニウム）により精製し、次いで凍結乾燥して、１−（オキサゾール−４−イルメチル）−３−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン（３３．６ｍｇ、収率２４％）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．００−２．１４（２Ｈ， ｍ）， ２．５３−２．５４（２Ｈ， ｍ）， ３．４５−３．５３（２Ｈ， ｍ）， ３．８０−３．９０（４Ｈ， ｍ）， ４．３３（２Ｈ， ｓ）， ６．９７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．６６（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．７２（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．９４（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．８， ２．８Ｈｚ）， ８．０６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．８Ｈｚ）， ８．２９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．３３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．８Ｈｚ）， ８．４９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．５１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．５８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）。
実施例１６６：１−（オキサゾール−５−イルメチル）−３−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン
ステップ１：オキサゾール−５−イルメタノールの調製
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のエチルオキサゾール−５−カルボキシレート（２．００ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１．０７ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで混合物を２５℃で４８時間撹拌した。白濁が形成された。混合物に、無水Ｎａ２ＳＯ４（２０ｇ）を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、ケーキをＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を濃縮乾固した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ペンタン中ＥｔＯＡｃの１０％〜１００％）により精製して、オキサゾール−５−イルメタノール（９００ｍｇ、収率６４％）を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．０２（１Ｈ， ｂｒｔ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）， ４．７４（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）， ７．０６（１Ｈ， ｓ）， ７．８９（１Ｈ， ｓ）。
ステップ２：オキサゾール−５−イルメチル４−メチルベンゼンスルホネートの調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のオキサゾール−５−イルメタノール（１５０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）及びＴｓ２Ｏ（５１９ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（３８３ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで混合物を０で１時間撹拌した。黄色の溶液が形成された。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ、ＫＭｎＯ４による）は、オキサゾール−５−イルメタノールが完全に消費されたこと及び新たなスポット（Ｒｆ約０．８）が形成されたことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、オキサゾール−５−イルメチル４−メチルベンゼンスルホネート（４００ｍｇ、粗物質）を黄色の油状物として得て、それを次のステップに直接使用した。
ステップ３：１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（オキサゾール−５−イルメチル）イミダゾリジン−２−オンの調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−（５−ブロモピリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン（１５０ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（７５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃で加え、次いで混合物を２５℃で３０分撹拌した。混合物に、オキサゾール−５−イルメチル４−メチルベンゼンスルホネート（４００ｍｇ、粗物質）を０℃で加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。褐色の懸濁液が形成された。ＬＣＭＳは、約１４％の１−（５−ブロモピリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン（Ｒｔ＝０．５８５分；ＭＳ計算値：２４１．０；ＭＳ実測値：２４１．８［Ｍ＋Ｈ］＋）が残っていること及び所望の生成物の純度で４６％であること（Ｒｔ＝０．６８３分；ＭＳ計算値：３２２．０；ＭＳ実測値：３２４．８［Ｍ＋Ｈ］＋）を示した。混合物に、オキサゾール−５−イルメチル４−メチルベンゼンスルホネート（２００ｍｇ、粗物質）を０℃で加え、次いで混合物を２５℃で１時間撹拌した。褐色の懸濁液が形成された。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度を示した（Ｒｔ＝０．６９３分；ＭＳ計算値：３２２．０；ＭＳ実測値：３２２．７［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×６）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＥｔＯＡｃ＝１００％）により精製して、１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（オキサゾール−５−イルメチル）イミダゾリジン−２−オン（１５０ｍｇ、収率７４％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．５４−３．６１（２Ｈ， ｍ）， ３．８４−３．９３（２Ｈ， ｍ）， ４．５９（２Ｈ， ｓ）， ７．１０（１Ｈ， ｓ）， ７．９０（１Ｈ， ｓ）， ８．３８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．６Ｈｚ）， ８．４７（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．５４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）。
ステップ４：１−（オキサゾール−５−イルメチル）−３−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オンの調製
ジオキサン（２ｍＬ）中の１−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（オキサゾール−５−イルメチル）イミダゾリジン−２−オン（１１４ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３０９ｍｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２雰囲気下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２９ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（３４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を約１００℃で１６時間撹拌した。褐色の懸濁液が形成された。ＬＣＭＳは、生成物の所望の純度を示した（Ｒｔ＝０．６８３分；ＭＳ計算値：４９５．２；ＭＳ実測値：４９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を濾過し、ケーキをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、１０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．０５％水酸化アンモニア）により精製し、次いで凍結乾燥して、１−（オキサゾール−５−イルメチル）−３−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン（８１ｍｇ、収率５％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０４−２．１４（２Ｈ， ｍ）， ２．５３−２．５４（２Ｈ， ｍ）， ３．４４−３．５１（２Ｈ， ｍ）， ３．８０−３．９１（４Ｈ， ｍ）， ４．５３（２Ｈ， ｓ）， ６．９７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．１９（１Ｈ， ｓ）， ７．６８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．７５（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．９４（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．８， ２．８Ｈｚ）， ８．３１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．３７（１Ｈ， ｓ）， ８．４９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．５３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ）， ８．６７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ９．４１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
実施例１６７：（Ｅ）−４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）−Ｎ−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
ピリジン（５ｍＬ）中の１−（４−（６−（（５−アミノピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）安息香酸（１４３ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１３８ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下、２５℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度が６８．９％であることを示した。反応混合物をＮ２下、２５℃３０分撹拌した。黄色の懸濁液が形成された。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した。所望の生成物の純度は９３％である（Ｒｔ＝０．５９１分；ＭＳ計算値：５７５．３；ＭＳ実測値：５７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を濃縮乾固した。残留物をＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ（１／１、１０ｍＬ）で粉砕し、濾過して、不純な生成物（８４ｍｇ）を得た。不純な生成物をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）で粉砕して、（Ｅ）−４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）−Ｎ−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド（７１．３ｍｇ、収率：４２．８％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．１０−２．２７（２Ｈ， ｍ）， ２．５６−２．５９（２Ｈ， ｍ）， ２．７９（６Ｈ， ｂｒｓ）， ３．８９（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ３．９６（２Ｈ， ｂｒｓ）， ６．５６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４．４Ｈｚ）， ６．８１−６．９３（１Ｈ， ｍ）， ７．１２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．６９−７．７４（２Ｈ， ｍ）， ７．７５−７．８０（２Ｈ， ｍ）， ７．９０（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ８．０７（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ８．６３（１Ｈ， ｂｒｓ）， ８．７９（１Ｈ， ｂｒｓ）， ８．９６（１Ｈ， ｂｒｓ）， ９．１３（１Ｈ， ｂｒｓ）， １０．２５（１Ｈ， ｂｒｓ）， １０．５９（１Ｈ， ｂｒｓ）， １０．８６（１Ｈ， ｂｒｓ）， １０．９２（１Ｈ， ｂｒｓ）。
実施例１６８：４−（４−（ジメチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
ピリジン（３ｍＬ）中の１−（４−（６−（（５−アミノピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）及び４−（４−（ジメチルアミノ）ブタンアミド）安息香酸（７２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣＩ（５６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を２８℃で加え、次いで反応混合物を２８℃で５．５時間撹拌した。黄色の溶液が形成された。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度が９４．８％であることを示した（Ｒｔ＝０．５６２分；ＭＳ計算値：５７７．２；ＭＳ実測値：５７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を濃縮乾固した。次いで残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥して、４−（４−（ジメチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド（７．７ｍｇ、収率：８．９％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．９０−２．０１（２Ｈ， ｍ）， ２．０５−２．１５（２Ｈ， ｍ）， ２．５３−２．５６（４Ｈ， ｍ）， ２．８２（６Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．２Ｈｚ）， ３．０８−３．１６（２Ｈ， ｍ）， ３．８５−３．９１（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ７．０２−７．０７（１Ｈ， ｍ）， ７．６８−７．７３（２Ｈ， ｍ）， ７．７５−７．７９（４Ｈ， ｍ）， ７．９９−８．０５（３Ｈ， ｍ）， ８．５９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．６５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．８Ｈｚ）， ８．８５（１Ｈ， ｓ）， ８．９３（１Ｈ， ｂｒｓ）， ９．８６（１Ｈ， ｂｒｓ）， １０．３８（１Ｈ， ｂｒｓ）， １０．６１（１Ｈ， ｂｒｓ）。
実施例１６９：（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（３−オキソ−３−（（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アミノ）プロピル）フェニル）ブタ−２−エンアミド
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−オキソ−３−（（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アミノ）プロピル）フェニル）カルバメートの調製
ピリジン（１０ｍＬ）中の１−（４−（６−（（５−アミノピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（３００ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）及び３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）プロパン酸（２０９ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣＩ（２７５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を２８℃で加え、次いで反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。黄色の懸濁液が形成された。ＬＣＭＳは、生成物の純度が８２％であることを示した（Ｒｔ＝０．７８４分；ＭＳ計算値：５９２．２；ＭＳ実測値：５９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物に水（２０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を濃縮乾固した。水層をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−オキソ−３−（（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アミノ）プロピル）フェニル）カルバメート（５００ｍｇ、粗物質）を黄色の固体として得た。
ステップ２：３−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）プロパンアミドの調製
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ、ＥｔＯＡｃ中４Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−オキソ−３−（（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アミノ）プロピル）フェニル）カルバメート（５００ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ、粗物質）の懸濁液を２８℃で１時間撹拌した。黄色の懸濁液が形成された。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度が９８．８％であることを示した（Ｒｔ＝０．６７２分；ＭＳ計算値：４９２．２；ＭＳ実測値：４９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を濃縮乾固した。残留物をＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）／ＭｅＣＮ（５ｍＬ）で粉砕し、濾過した。フィルターケーキをＭｅＣＮ（５ｍＬ）で粉砕して、３−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）プロパンアミド（２３０ｍｇ、２つのステップの収率：６５％）を明赤色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０６−２．１３（２Ｈ， ｍ）， ２．６４−２．６５（２Ｈ， ｍ）， ２．７４−２．８５（２Ｈ， ｍ）， ２．９３−２．９８（２Ｈ， ｍ）， ３．８９（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ６．９５−７．１５（４Ｈ， ｍ）， ７．２４−７．４１（１Ｈ， ｍ）， ７．６７−７．８４（４Ｈ， ｍ）， ８．０６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ８．６１（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ８．６９（１Ｈ， ｓ）， ９．０４（１Ｈ， ｓ）， １０．１６（１Ｈ， ｂｒｓ）， １０．８０（１Ｈ， ｂｒｓ）。
ステップ３：（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（３−オキソ−３−（（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アミノ）プロピル）フェニル）ブタ−２−エンアミドの調製
ピリジン（２ｍＬ）中の３−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）プロパンアミド（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸（２６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣＩ（３９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を２８℃で加え、次いで反応混合物を２８℃で３時間撹拌した。赤色の懸濁液が形成された。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度が６９％であることを示した（Ｒｔ＝１．２５４分；ＭＳ計算値：６０３．３；ＭＳ実測値：６０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を濃縮乾固した。次いで残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．２２５％ＦＡ）により精製し、凍結乾燥して、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（３−オキソ−３−（（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アミノ）プロピル）フェニル）ブタ−２−エンアミド（１５．５ｍｇ、収率：２４％）を褐色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０３−２．１１（２Ｈ， ｍ）， ２．４９（６Ｈ， ｓ）， ２．４８−２．５１（２Ｈ， ｍ）， ２．６５−２．７０（２Ｈ， ｍ）， ２．８４−２．９５（２Ｈ， ｍ）， ３．５４−３．６２（２Ｈ， ｍ）， ３．８７（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ６．３６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１５．６Ｈｚ）， ６．６３−６．７８（１Ｈ， ｍ）， ６．９７（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．２５（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．４９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．５９（１Ｈ， ｓ）， ７．６５−７．７１（２Ｈ， ｍ）， ７．７３−７．７６（２Ｈ， ｍ）， ７．９５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， ２．４Ｈｚ）， ８．１４（１Ｈ， ｓ）， ８．３３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．４８−８．５５（２Ｈ， ｍ）， ８．６１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ９．４（１Ｈ， ｓ）， １０．１１（１Ｈ， ｓ）， １０．１５（１Ｈ， ｓ）。
実施例１７０：４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（３−オキソ−３−（（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アミノ）プロピル）フェニル）ブタンアミド
ピリジン（２ｍＬ）中の３−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）プロパンアミド（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ブタン酸（２７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣＩ（３９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を２８℃で加え、次いで反応混合物を２８℃で１６時間撹拌した。赤色の懸濁液が形成された。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度が９２％であることを示した（Ｒｔ＝１．２４４分；ＭＳ計算値：６０５．３；ＭＳ実測値：６０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を濃縮乾固した。次いで残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．２２５％ＦＡ）により精製し、凍結乾燥して、４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（３−オキソ−３−（（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アミノ）プロピル）フェニル）ブタンアミド（７．０ｍｇ、収率：１１％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．８５−１．９５（２Ｈ， ｍ）， ２．０３−２．１５（２Ｈ， ｍ）， ２．３７−２．４２（２Ｈ， ｍ）， ２．４６−２．５０（２Ｈ， ｍ）， ２．６５−２．７１（４Ｈ， ｍ）， ２．７９（６Ｈ， ｓ）， ２．８５−２．９５（２Ｈ， ｍ）， ３．８７（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ６．９４−７．００（２Ｈ， ｍ）， ７．２２（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝９．６Ｈｚ）， ７．４０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．５２（１Ｈ， ｓ）， ７．６５−７．７１（２Ｈ， ｍ）， ７．７２−７．７８（２Ｈ， ｍ）， ７．９８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．８， ２．４Ｈｚ）， ８．４３（１Ｈ， ｓ）， ８．５４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．５７（１Ｈ， ｂｒｓ）， ８．７４（１Ｈ， ｓ）， ９．６４（１Ｈ， ｂｒｓ）， ９．９６（１Ｈ， ｓ）， １０．３（１Ｈ， ｂｒｓ）。
実施例１７１：（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２−オキソ−２−（（３−（（２−オキソ−３−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾリジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）エチル）ブタ−２−エンアミド
ステップ１：１−（３−ニトロベンジル）−３−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オンの調製
ジオキサン（２０ｍＬ）中の１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（３−ニトロベンジル）イミダゾリジン−２−オン（８３０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、１−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（６１５ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０２ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（２３６ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２．１５ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）の懸濁液をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。黒色の懸濁液が形成された。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度が２８％であることを示した（Ｒｔ＝０．７９９分；ＭＳ計算値：５４９．１；ＭＳ実測値：５５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（４０ｍＬ、１／１）で希釈し、次いで分離した。水性物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（５０ｍＬ×３、１／１）で抽出し、次いでＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＤＣＭ中４％のＭｅＯＨ）により精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ、１／１）で粉砕して、１−（３−ニトロベンジル）−３−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン（５００ｍｇ、収率：４１％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０３−２．１５（２Ｈ， ｍ）， ２．５５−２．６３（２Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ３．４８（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ３．８１−３．９７（４Ｈ， ｍ）， ４．５８（２Ｈ， ｓ）， ６．９８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ７．６４−７．７８（５Ｈ， ｍ）， ７．８２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１０．８Ｈｚ）， ７．９５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ８．１３−８．２７（２Ｈ， ｍ）， ８．３５（１Ｈ， ｓ）， ８．５３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．４Ｈｚ）， ８．７０（１Ｈ， ｓ）， ９．４４（１Ｈ， ｂｒｓ）。
ステップ２：１−（３−アミノベンジル）−３−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オンの調製
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の１−（３−ニトロベンジル）−３−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン（４５０ｍｇ、０．８１９ｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ、純度１０％、５０％湿潤）の混合物を、Ｈ２バルーン（１５Ｐｓｉ）下、２５℃で１６時間撹拌した。黒色の懸濁液が形成された。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度が５９％であることを示した（Ｒｔ＝０．６５９分；ＭＳ計算値：５１９．２；ＭＳ実測値：５２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を濾過し、フィルターケーキをＴＨＦ／ＤＣＭ（５０ｍＬ×６、１／１）で洗浄した。合わせた有機相を濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ）により精製して、１−（３−アミノベンジル）−３−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン（２５０ｍｇ、収率：５９％）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０３−２．１２（２Ｈ， ｍ）， ２．５２−２．５５（２Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ３．３９（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．４Ｈｚ）， ３．８３−３．８９（４Ｈ， ｍ）， ４．２６（２Ｈ， ｓ）， ５．１０（２Ｈ， ｂｒｓ）， ６．４２−６．５０（３Ｈ， ｍ）， ６．９４−７．０２（２Ｈ， ｍ）， ７．６４−７．７８（４Ｈ， ｍ）， ７．９４（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， ２．８Ｈｚ）， ８．３４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．４８（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．５３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．６７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ９．３９（１Ｈ， ｂｒｓ）。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソ−２−（（３−（２−オキソ−３−（（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾリジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）エチル）カルバメートの調製
ピリジン（４ｍＬ）中の１−（３−アミノベンジル）−３−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン（２５０ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−ｇｌｙ−ＯＨ（１２６ｍｇ、０．７２２ｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１９０ｍｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で２時間撹拌した。褐色の溶液が形成された。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度が８４％であることを示した（Ｒｔ＝１．０８４分；ＭＳ計算値：６７６．３；ＭＳ実測値：６７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈し、次いで分離した。水性物をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソ−２−（（３−（（２−オキソ−３−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾリジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）エチル）カルバメート（３８０ｍｇ、粗物質）を黄色の固体として得て、それを精製することなく次のステップに使用した。
ステップ４：２−アミノ−Ｎ−（３−（（２−オキソ−３−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾリジン−１−イル）メチル）フェニル）アセトアミドの調製
ＨＣｌ／ジオキサン（４０ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソ−２−（（３−（２−オキソ−３−（（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾリジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）エチル）カルバメート（３８０ｍｇ、０．５６２ｍｏｌ）の混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物は黄色の溶液から白色の懸濁液になった。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度が１００％であることを示した（Ｒｔ＝０．９２８分；ＭＳ計算値：５７６．１；ＭＳ実測値：５７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、濾過して、２−アミノ−Ｎ−（３−（（２−オキソ−３−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾリジン−１−イル）メチル）フェニル）アセトアミド（４００ｍｇ、粗物質）を褐色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０３−２．１２（２Ｈ， ｍ）， ２．５５−２．５８（２Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ３．２２−３．３０（２Ｈ， ｍ）， ３．４１−３．４４（２Ｈ， Ｈ２Ｏと重複）， ３．８１−３．９２（４Ｈ， ｍ）， ４．３９（２Ｈ， ｓ）， ６．９２−７．０４（２Ｈ， ｍ）， ７．３０（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．５３−７．６３（２Ｈ， ｍ）， ７．６４−７．７８（４Ｈ， ｍ）， ７．９４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ８．３０−８．３７（１Ｈ， ｍ）， ８．４３−８．５１（１Ｈ， ｍ）， ８．５２−８．５４（１Ｈ， ｍ）， ８．６６（１Ｈ， ｓ）， ９．３９（１Ｈ， ｂｒｓ）。
ステップ５：（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２−オキソ−２−（（３−（（２−オキソ−３−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾリジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）エチル）ブタ−２−エンアミドの調製
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−アミノ−Ｎ−（３−（（２−オキソ−３−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾリジン−１−イル）メチル）フェニル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸（２７ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５５ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３６ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５３ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下、２５℃で１６時間撹拌した。黒色の懸濁液が形成された。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度が１００％であることを示した（Ｒｔ＝１．６０７分；ＭＳ計算値：６９７．３；ＭＳ実測値：６８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製し、凍結乾燥し、ＭｅＣＮ／ＰＥ（０．５ｍＬ、１／１）で粉砕して、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２−オキソ−２−（（３−（（２−オキソ−３−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾリジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）エチル）ブタ−２−エンアミド（５．３ｍｇ、収率：４％）を灰褐色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０３−２．１２（２Ｈ， ｍ）， ２．２６（６Ｈ， ｓ）， ２．５２−２．５５（２Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ３．０３−３．２５（２Ｈ， ｍ）， ３．４１（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ３．８３−３．９０（４Ｈ， ｍ）， ３．９５（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．６Ｈｚ）， ４．３９（２Ｈ， ｓ）， ６．１８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１５．６Ｈｚ）， ６．５４−６．６１（１Ｈ， ｍ）， ６．９４−７．０３（２Ｈ， ｍ）， ７．３１（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．５２−７．５９（２Ｈ， ｍ）， ７．６５−７．７７（４Ｈ， ｍ）， ７．９５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， ２．４Ｈｚ）， ８．３４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．３８−８．４５（１Ｈ， ｍ）， ８．４７−８．５２（１Ｈ， ｍ）， ８．５３−８．５５（１Ｈ， ｍ）， ８．６５−８．６９（１Ｈ， ｍ）， ９．３９（１Ｈ， ｂｒｓ）， １０．０８（１Ｈ， ｓ）。
実施例１７２：（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２−オキソ−２−（（４−（（２−オキソ−３−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾリジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）エチル）ブタ−２−エンアミド
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−オキソ−３−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾリジン−１−イル）メチル）フェニル）カルバメートの調製
ジオキサン（６ｍＬ）中の１−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（２００ｍｇ、０．７９０ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−（５−ブロモピリジン−３−イル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）フェニル）カルバメート（４２４ｍｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（４５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（４２ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（５１４ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＮ２雰囲気下で３回パージし、５０℃で１時間撹拌し、次いでＮ２雰囲気下、１００℃に加熱し、更に５時間撹拌して、黄色の懸濁液を得た。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度が５０％であることを示した（Ｒｔ＝０．８１６分；ＭＳ計算値：６１９．３；ＭＳ実測値：６２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を室温に冷却し、水（４０ｍＬ）で希釈した。いくつかの黄色の固体が沈殿し、それらを濾過した。フィルターケーキを高真空下で乾燥して、残留物を得た。残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回洗浄して、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−オキソ−３−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾリジン−１−イル）メチル）フェニル）カルバメート（４００ｍｇ、収率８２％）を赤色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．４７（９Ｈ， ｓ）， ２．０２−２．１３（２Ｈ， ｍ）， ２．４９−２．５３（２Ｈ， ｍ）， ３．３４−３．４０（２Ｈ， ｍ）， ３．８２−３．９１（４Ｈ， ｍ）， ４．３４（２Ｈ， ｓ）， ６．９７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．２０（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．４４（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．６９（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．７５（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．９５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．８， ２．４Ｈｚ）， ８．３３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．４８（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．５４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．６８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ９．３６（１Ｈ， ｂｒｓ）， ９．３９（１Ｈ， ｂｒｓ）。
ステップ２：１−（４−アミノベンジル）−３−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オンの調製
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−オキソ−３−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾリジン−１−イル）メチル）フェニル）カルバメート（４００ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ、ＥｔＯＡｃ中４Ｍ）を加え、得られた混合物を２５℃で３時間撹拌して、オフホワイトの懸濁液を得た。ＬＣＭＳは、生成物の純度が９５％であることを示した（Ｒｔ＝０．６８８分；ＭＳ計算値：５１９．２；ＭＳ実測値：５２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を減圧下で濃縮して、１−（４−アミノベンジル）−３−（５−（（５−（２−メチル−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン（３５０ｍｇ、粗物質、ＨＣｌ塩）をオフホワイトの固体として得た。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソ−２−（（４−（（２−オキソ−３−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾリジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）エチル）カルバメートの調製
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の１−（４−アミノベンジル）−３−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン（１５０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）の混合物に、Ｂｏｃ−ｇｌｙ−ＯＨ（２３６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１０３ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（８２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で撹拌し、６時間撹拌して褐色の懸濁液を得た。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度が５２％であることを示した（Ｒｔ＝０．７９７分；ＭＳ計算値：６７６．３；ＭＳ実測値：６７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で２回洗浄して、（１８０ｍｇ、２つのステップの収率：９６％）をオフホワイトの固体として得た。
ステップ４：２−アミノ−Ｎ−（４−（（２−オキソ−３−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾリジン−１−イル）メチル）フェニル）アセトアミドの調製
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソ−２−（（４−（（２−オキソ−３−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾリジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）エチル）カルバメート（１８０ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ、ＥｔＯＡｃ中４Ｍ）を加え、反応混合物を２５℃で２時間撹拌して、オフホワイトの懸濁液を得た。ＬＣＭＳは、生成物の純度が４８％であることを示した（Ｒｔ＝０．７１０分；ＭＳ計算値：５７６．３；ＭＳ実測値：５７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を減圧下で濃縮して、２−アミノ−Ｎ−（４−（（２−オキソ−３−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾリジン−１−イル）メチル）フェニル）アセトアミド（１６０ｍｇ、粗物質、ＨＣｌ塩）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０２−２．１３（２Ｈ， ｍ）， ２．４９−２．５３（２Ｈ， ｍ）， ３．４９（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ３．７５−３．８４（２Ｈ， ｍ）， ３．８５−３．９６（４Ｈ， ｍ）， ４．４３（２Ｈ， ｓ）， ７．１５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．３２（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．６３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．７２（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．７７（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ８．０８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．４， ２．４Ｈｚ）， ８．２７（２Ｈ， ｂｒｓ）， ８．６５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．６９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．７４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ９．２５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．６Ｈｚ）， １０．７２（１Ｈ， ｂｒｓ）， １０．８１（１Ｈ， ｂｒｓ）。
ステップ４：（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２−オキソ−２−（（４−（（２−オキソ−３−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾリジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）エチル）ブタ−２−エンアミドの調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−アミノ−Ｎ−（４−（（２−オキソ−３−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾリジン−１−イル）メチル）フェニル）アセトアミド（１５０ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）の混合物に、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸（１２２ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）、ＥＤＣＩ（１４１ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（９９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃２時間撹拌して、褐色の懸濁液を得た。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度が６３％であることを示した（Ｒｔ＝１．６２１分；ＭＳ計算値：６８７．３；ＭＳ実測値：６８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を水（３０ｍＬ）及びＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、次いで濾過した。フィルターケーキをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、１１ｍＬ×２）で洗浄した。濾液をＤＣＭ（４０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をＤＭＦで洗浄して、不純な生成物（６０ｍｇ）を得た。次いで、分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．２２５％ＦＡ）精製により更に精製して、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２−オキソ−２−（（４−（（２−オキソ−３−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾリジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）エチル）ブタ−２−エンアミド（５．４ｍｇ、２ステップの収率：３％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０２−２．１３（２Ｈ， ｍ）， ２．３６（６Ｈ， ｓ）， ２．４９−２．５３（２Ｈ， ｍ）， ３．３１−３．４２（２Ｈ， ｍ）， ３．４２−３．４８（２Ｈ， ｍ）， ３．８２−３．９０（４Ｈ， ｍ）， ３．９４−４．０２（２Ｈ， ｍ）， ４．３６（２Ｈ， ｓ）， ６．２３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１５．６Ｈｚ）， ６．５２−６．６５（１Ｈ， ｍ）， ６．９６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．２６（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．５８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．６７（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．７３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．９４（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．４， ２．４Ｈｚ）， ８．３２（１Ｈ， ｓ）， ８．４２−８．４９（２Ｈ， ｍ）， ８．５２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．６６（１Ｈ， ｂｒｓ）， ９．４０（１Ｈ， ｂｒｓ）， １０．０８（１Ｈ， ｂｒｓ）。
実施例１７３：（Ｒ）−２−（（５−（３−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン
無水ジオキサン（３ｍＬ）中の１−（４−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（１５０ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−アミノ−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン（１３８ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４７ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（５５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３３６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で３回脱気及びパージした。次いで、得られた反応混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１５時間加熱した。反応混合物は赤色から黄色の懸濁液になった。粗ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度が約２２％であることを示した（Ｒｔ＝０．５６９分；ＭＳ計算値：４５９．４；ＭＳ実測値：４６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を水（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（２０ｍＬ×３、１／１）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＤＣＭ中２％〜５％のＭｅＯＨ）により精製し、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）で粉砕して不純な生成物を得て、凍結乾燥して、（Ｒ）−２−（（５−（３−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン（３９．３ｍｇ、収率：１７％）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．７１（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）， ２．１４（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ２．２１−２．２５（１Ｈ， ｍ）， ２．３５−２．４２（１Ｈ， ｍ）， ２．４４−２．４７（２Ｈ， ｍ）， ２．６４−２．７４（１Ｈ， ｍ）， ３．７９（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ３．９１（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝１０．８Ｈｚ）， ４．０３−４．１２（１Ｈ， ｍ）， ４．５９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１０．８， ２．８Ｈｚ）， ６．８８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．４６−７．５６（２Ｈ， ｍ）， ７．６０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１０．８Ｈｚ）， ７．９４（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．８， ２．４Ｈｚ）， ８．４４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．５１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．９７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ）， ９．２９（１Ｈ， ｂｒｓ）。
実施例１７４：１−（４−（６−（（５−（５−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−メチルスルファモイル）カルバメートの調製
無水ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（２．５０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＨ（１．６９ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。０℃で０．５時間撹拌した後、得られたＮ−Ｂｏｃ−スルファモイルクロリド及びＴＥＡ（５．３６ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−メチルエタン−１−アミン−ＨＣｌ（２．３０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）の溶液に０〜５℃で滴加した。添加が完了した後、反応混合物を０〜５℃で０．５時間撹拌し、次いで２０〜２５℃で２時間更に撹拌した。反応混合物は溶液から黄色の懸濁液になった。反応混合物をＤＣＭ（２５０ｍＬ）で希釈し、次いで１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＰＥ中１０％〜２５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−メチルスルファモイル）カルバメート（４．５０ｇ、収率：９３％）を黄色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．５０（９Ｈ， ｓ）， ３．０５（３Ｈ， ｓ）， ３．６８（４Ｈ， ｓ）， ７．１２（１Ｈ， ｂｒｓ）。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−２−カルボキシレート１，１−ジオキシドの調製
ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−メチルスルファモイル）カルバメート（４．００ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．０４ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）の混合物を１５〜２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物は無色の溶液から白色の懸濁液になった。反応混合物に水（１００ｍＬ）を加え、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ×２）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＰＥ中１０％〜２５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−２−カルボキシレート１，１−ジオキシド（２．８０ｇ、収率：８１％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．５５（９Ｈ， ｓ）， ２．７８（３Ｈ， ｓ）， ３．３１（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．４Ｈｚ）， ３．８１（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
ステップ３：２−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシドの調製
無水ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−２−カルボキシレート１，１−ジオキシド（２．３０ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２５ｍＬ）を１５〜２０℃で加えた。次いで反応混合物を１５〜２０℃で１時間撹拌した。反応物が無色から淡黄色の溶液になった。反応混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＩＰＥＡによりｐＨ＝８に塩基性化し、濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＰＥ中１０％〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、２−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド（１．１５ｇ、収率：８７％）を無色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．７５（３Ｈ， ｓ）， ３．３６−３４１（２Ｈ， ｍ）， ３．４８−３．５３（２Ｈ， ｍ）， ４．４７（１Ｈ， ｂｒｓ）。
ステップ４：２−（５−ブロモピリジン−３−イル）−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシドの調製
無水ジオキサン（４ｍＬ）中の２−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド（５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモピリジン（２６１ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１７９ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）及びＤＭＥＤＡ（１９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で３回脱気及びパージした。次いで、得られた反応混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物は黄色から青色の懸濁液になった。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度が３１％であることを示した（Ｒｔ＝０．６９２分；ＭＳ計算値：２９１．０；ＭＳ実測値：２９１．６［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＰＥ中２０％〜６０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、２−（５−ブロモピリジン−３−イル）−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド（５８ｍｇ、収率：５４％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．８８（３Ｈ， ｓ）， ３．５３−３．５８（２Ｈ， ｍ）， ３．８７（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．４Ｈｚ）， ７．８１（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．３９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．４６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
ステップ５：１−（４−（６−（（５−（５−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オンの調製
無水ジオキサン（３ｍＬ）中の２−（５−ブロモピリジン−３−イル）−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド（５８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、１−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（１１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１２９ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で３回脱気及びパージした。次いで、反応混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物は赤色から褐色の懸濁液になった。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度が７５％であることを示した（Ｒｔ＝０．７４４分；ＭＳ計算値：４６４．２；ＭＳ実測値：４６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物に水（２０ｍＬ）を加え、次いでＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（２０ｍＬ×３、１／１）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で粉砕し、次いで分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．２２５％ＦＡ）により更に精製した。ＣＨ３ＣＮの大部分を減圧下で除去し、残りの部分を凍結乾燥して、１−（４−（６−（（５−（５−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（１２．６ｍｇ、収率：１４％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．００−２．１５（２Ｈ， ｍ）， ２．５２−２．５５（２Ｈ， ｍ）， ２．７６（３Ｈ， ｓ）， ３．５４（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．４Ｈｚ）， ３．８８（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ３．９３（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．４Ｈｚ）， ６．９８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．６９（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ）， ７．７５（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．９５−８．０５（１Ｈ， ｍ）， ８．２１（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．５４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．７６（１Ｈ， ｓ）， ９．５９（１Ｈ， ｂｒｓ）。
実施例１７５：（Ｓ）−１−（４−（６−（（２−メチル−１，１−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ｄ］［１，４］オキサジン−８−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン
ステップ１：（Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オールの調製
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）オキシラン（６．００ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＮＨ２（１３０ｍＬ、ＭｅＯＨ中４０％の純度）を０℃で滴加した。添加した後、反応混合物を１０〜１５℃で１６時間撹拌した。反応混合物は溶液から懸濁液になった。反応混合物を濃縮し、残りの部分をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、（Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール（６．１０ｇ、収率：８６％）を黄色の油状物油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．４４（３Ｈ， ｓ）， ２．６５−２．７０（２Ｈ， ｍ）， ３．４５−３．５５（２Ｈ， ｍ）， ３．９０−３．９５（１Ｈ， ｍ）， ４．５５（２Ｈ， ｓ）， ７．２５−７．４０（５Ｈ， ｍ）。
ステップ２：メチル（Ｓ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−２−カルボキシレート１，１−ジオキシドの調製
無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール（６．１０ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬（１８．６ｇ、７８．１ｍｍｏｌ）を１０〜１５℃で加えた。次いで反応混合物を７５℃で１６時間撹拌した。反応混合物は無色から黄色の溶液になった。反応混合物に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を加え、次いでＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＰＥ中１０％〜３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、メチル（Ｓ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−２−カルボキシレート１，１−ジオキシド（５．９２ｇ、収率：６０％）を黄色のガムとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．７７（３Ｈ， ｓ）， ３．３３−３．３９（１Ｈ， ｍ）， ３．４１−３．４５（１Ｈ， ｍ）， ３．６４−３．６９（１Ｈ， ｍ）， ３．７４−３．７９（１Ｈ， ｍ）， ３．９０（３Ｈ， ｓ）， ４．２４−４．３１（１Ｈ， ｍ）， ４．５２−４．６０（２Ｈ， ｍ）， ７．２９−７．４０（５Ｈ， ｍ）。
ステップ３：メチル（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−２−カルボキシレート１，１−ジオキシドの調製
無水ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−２−カルボキシレート１，１−ジオキシド（５．９２ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１．００ｇ）をＮ２雰囲気下で加えた。反応混合物をＨ２で３回脱気及びパージし、得られた反応混合物５０℃で２４時間水素化（５０ｐｓｉ）した。反応混合物は黄色から無色の溶液になった。反応混合物を濾過し、固体をＭｅＯＨ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）に溶解し、濃縮して、メチル（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−２−カルボキシレート１，１−ジオキシド（３．５０ｇ、収率：８３％）を無色のガムとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．８０（３Ｈ， ｓ）， ３．３５−３．４５（２Ｈ， ｍ）， ３．７５−３．８５（２Ｈ， ｍ）， ３．９３（３Ｈ， ｓ）， ４．２０−４．３０（１Ｈ， ｍ）。
ステップ４：メチル（Ｓ）−３−（（（３−ブロモ−５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−２−カルボキシレート１，１−ジオキシドの調製
ＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−２−カルボキシレート１，１−ジオキシド（３．３０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−２−クロロ−５−ニトロ−ピリジン（４．１９ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４．０７ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で２時間加熱した。反応混合物は黄色から褐色の懸濁液になった。反応混合物を濾過し、固体をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＰＥ中２０％〜４０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、メチル（Ｓ）−３−（（（３−ブロモ−５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−２−カルボキシレート１，１−ジオキシド（４．２０ｇ、収率：６７％）を黄色のガムとして得た。
ステップ５：メチル（Ｓ）−３−（（（５−アミノ−３−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−２−カルボキシレート１，１−ジオキシド及び（Ｓ）−３−（（（５−アミノ−３−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−１，２，５ｌ２−チアジアゾリジン１，１−ジオキシドの調製
ＥｔＯＨ（４５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−３−（（（３−ブロモ−５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−２−カルボキシレート１，１−ジオキシド（４．２０ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）、Ｆｅ粉末（２．２１ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（５．２８ｇ、９８．８ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応混合物は灰色から黒色の懸濁液になった。反応混合物をセライトパッドで濾過し、固体をＥｔＯＨ（２０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＰＥ中５０％〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、メチル（Ｓ）−３−（（（５−アミノ−３−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−２−カルボキシレート１，１−ジオキシド（２．４０ｇ、収率：６１％）を黄色の固体として及び（Ｓ）−３−（（（５−アミノ−３−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−１，２，５ｌ２−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド（８６０ｍｇ、収率：２６％）を灰色の固体として得た。
ステップ６：メチル（Ｓ）−３−（（（３−ブロモ−５−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−２−カルボキシレート−１，１−ジオキシドの調製
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−３−（（（５−アミノ−３−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−２−カルボキシレート１，１−ジオキシド（３．２０ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４．１９ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１９８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（７．０７ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）を１５〜２０℃で加えた。次いで、反応混合物をＮ２雰囲気下、１５〜２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物は無色から黄色の溶液になった。反応混合物を濃縮し、残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＰＥ中３０％〜８０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｓ）−３−（（（３−ブロモ−５−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−２−カルボキシレート−１，１−ジオキシド（２．２０ｇ、収率：４６％）を黄色のガムとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．４５（１８Ｈ， ｓ）， ２．８０（３Ｈ， ｓ）， ３．１５−３．２５（１Ｈ， ｍ）， ３．７０−３．８０（４Ｈ， ｍ）， ４．２５−４．３５（２Ｈ， ｍ）， ５．３０−５．３５（１Ｈ， ｍ）， ７．８４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．２１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）。
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（（３−ブロモ−５−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−２−カルボキシレート１，１−ジオキシドの調製
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（（（５−アミノ−３−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−２−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド（８６０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．３２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（６２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（２．２３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を１５〜２０℃で加えた。次いで、反応混合物をＮ２雰囲気下、１５〜２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物は無色から黄色の溶液になった。反応混合物を濃縮し、残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＰＥ中２０％〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（（３−ブロモ−５−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−２−カルボキシレート１，１−ジオキシド（１．５０ｇ、収率：９２％）を無色のガムとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．４５（２７Ｈ， ｓ）， ２．７９（３Ｈ， ｓ）， ３．２０−３．２５（１Ｈ， ｍ）， ３．７５−３．８０（１Ｈ， ｍ）， ４．２０−４．２５（２Ｈ， ｍ）， ５．２５−５．３０（１Ｈ， ｍ）， ７．８４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．２２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
ステップ８：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（５−ブロモ−６−（（５−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−３−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）カルバメートの調製
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（（３−ブロモ−５−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−２−カルボキシレート１，１−ジオキシド（２．２０ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を１５〜２０℃で加えた。次いで反応混合物を１５〜２０℃で２時間撹拌した。反応混合物は無色から黄色の溶液になった。反応混合物を濃縮した。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＰＥ中３０％〜８０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（５−ブロモ−６−（（５−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−３−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）カルバメート（２．００ｇ）を無色のガムとして得た。平均収率は３つのステップで４６％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．５５（９Ｈ， ｓ）， ２．２７（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．６， ５．６Ｈｚ）， ２．８４（３Ｈ， ｓ）， ３．３４−３．４０（１Ｈ， ｍ）， ３．６２−３．７０（３Ｈ， ｍ）， ４．８２−４．９０（１Ｈ， ｍ）， ６．６８（１Ｈ， ｓ）， ８．２９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ）， ８．４４（１Ｈ， ｓ）。
ステップ９：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−メチル−１，１−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ｄ］［１，４］オキサジン−８−イル）カルバメートの調製
無水ジオキサン（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（５−ブロモ−６−（（５−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−３−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）カルバメート（２．３０ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３０１ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．４３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＥＤＡ（２７８ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で３回脱気及びパージした。次いで、得られた反応混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１６時間加熱した。反応混合物は黄色から褐色の懸濁液になった。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度が７４％であることを示した（Ｒｔ＝０．７５４分；ＭＳ計算値：３５６．１；ＭＳ実測値：３７９．２［Ｍ＋Ｎａ］＋）。反応混合物をセライトパッドで濾過し、固体をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×４）で洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＰＥ中３５％〜７０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、次いで ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＣＮ（ＰＥ中０％〜８０％のＥｔＯＨ）により更に精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−メチル−１，１−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ｄ］［１，４］オキサジン−８−イル）カルバメート（５６０ｍｇ、収率：３０％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．５１（９Ｈ， ｓ）， ２．８９（３Ｈ， ｓ）， ３．２４（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１０．４， ５．４Ｈｚ）， ３．６０（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１０．０， ４．８Ｈｚ）， ３．８５（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝１０．８Ｈｚ）， ４．１５−４．２３（１Ｈ， ｍ）， ４．３４（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１０．８， ３．２Ｈｚ）， ８．５２（１Ｈ， ｂｒｓ）， ７．８２−７．８６（２Ｈ， ｍ）。
ステップ１０：（Ｓ）−８−アミノ−２−メチル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ｄ］［１，４］オキサジン１，１−ジオキシドの調製
無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−メチル−１，１−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ｄ］［１，４］オキサジン−８−イル）カルバメート（５６０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を１５〜２０℃で加えた。次いで反応混合物を１５〜２０℃で２時間撹拌した。反応混合物は無色から黄色の溶液になった。反応混合物を濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝８に塩基性にし、次いでＤＣＭ（１５ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、（Ｓ）−８−アミノ−２−メチル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ｄ］［１，４］オキサジン１，１−ジオキシド（３３９ｍｇ、収率：８４％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．８０（３Ｈ， ｓ）， ３．１５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１０．４， ４．８Ｈｚ）， ３．５２（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１０．４， ７．２Ｈｚ）， ３．８３（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝１０．８Ｈｚ）， ４．００−４．１０（１Ｈ， ｍ）， ４．１８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１０．８， ３．２Ｈｚ）， ６．５６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ７．６０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）。
注：ＮＨ２の２個のプロトンは観察されなかった。
ステップ１１：（Ｓ）−１−（４−（６−（（２−メチル−１，１−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ｄ］［１，４］オキサジン−８−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オンの調製
無水ジオキサン（３ｍＬ）中の（Ｓ）−８−アミノ−２−メチル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ｄ］［１，４］オキサジン１，１−ジオキシド（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、１−（４−（６−クロロピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（７７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（２５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２２９ｍｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で３回脱気及びパージした。次いで、得られた反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応混合物は赤色から褐色の懸濁液になった。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度が７０％であることを示した（Ｒｔ＝１．０７９分；ＭＳ計算値：４９２．２；ＭＳ実測値：４９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物をセライトのパッドで濾過し、固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ×４、１０／１）で洗浄し、濾液を濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＤＣＭ中２％〜１０％のＭｅＯＨ）により精製し、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）で粉砕し、凍結乾燥して、（Ｓ）−１−（４−（６−（（２−メチル−１，１−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ｄ］［１，４］オキサジン−８−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（２４．９ｍｇ、収率：２２％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０３−２．１３（２Ｈ， ｍ）， ２．５５−２．６０（２Ｈ， ｍ）， ２．７４（３Ｈ， ｓ）， ３．２５−３．３０（１Ｈ， ｍ）， ３．６０（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１０．８， ６．８Ｈｚ）， ３．７０（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ３．８７（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ４．２０−４．３０（１Ｈ， ｍ）， ４．４９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１０．８， ２．８Ｈｚ）， ６．９２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．６７（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．７４（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．９４（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．８， ２．４Ｈｚ）， ８．１６（２Ｈ， ｓ）， ８．５２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ９．４３（１Ｈ， ｂｒｓ）。
実施例１７６：（Ｓ）−２−（（４−メチル−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン
ステップ１：１−（４−（６−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オンの調製
ジオキサン（６ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中の１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（５００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−クロロ−４−メチルピリジン（３５９ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２７ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（５５４ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で３回脱気及びパージした。得られた反応混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。黒色の懸濁液が形成された。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度が５２％であることを示した（Ｒｔ＝０．８５８分；ＭＳ計算値：２８６．１；ＭＳ実測値：２８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ×２）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＰＥ中２０％〜６０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、１−（４−（６−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（４５０ｍｇ、収率：７９％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．１６−２．２５（２Ｈ， ｍ）， ２．２８（３Ｈ， ｓ）， ２．６５（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．２Ｈｚ）， ３．９２（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ７．２４（１Ｈ， ｓ）， ７．２７−７．３２（２Ｈ， ｍ）， ７．６９−７．７５（２Ｈ， ｍ）， ８．１９（１Ｈ， ｓ）。
ステップ２：（Ｓ）−２−（（４−メチル−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オンの調製
無水ジオキサン（３ｍＬ）中の１−（４−（６−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン（３６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（１９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１１４ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で３回脱気及びパージした。得られた反応混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌した。灰色の懸濁液が形成された。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度が５６％であることを示した（Ｒｔ＝０．７２２分；ＭＳ計算値：４５５．２；ＭＳ実測値：４５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ×２）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．２２５％ＦＡ）により精製して、（Ｓ）−２−（（４−メチル−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン（１５．１ｍｇ、収率：１９％）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．６５−１．７６（１Ｈ， ｍ）， ２．０５−２．１０（２Ｈ， ｍ）， ２．１９−２．２６（４Ｈ， ｍ）， ２．３５−２．４３（１Ｈ， ｍ）， ２．５０−２．５６（２Ｈ， ｍ）， ２．６３−２．７４（１Ｈ， ｍ）， ３．８６−３．９４（３Ｈ， ｍ）， ４．０４−４．１０（１Ｈ， ｍ）， ４．５９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１０．８Ｈｚ， ３．０Ｈｚ）， ６．７４（１Ｈ， ｓ）， ７．３７（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ７．７３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ７．９２（１Ｈ， ｓ）， ８．３７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．９３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ９．１９（１Ｈ， ｂｒｓ）。
実施例１７７：（Ｓ）−２−（（４−イソプロピル−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン
ステップ１：２−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−４−イル）プロパン−２−オールの調製
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−２−クロロイソニコチネート（２．００ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（６．６ｍＬ、ＴＨＦ中３Ｍ）を−１０℃で滴加した。得られた反応混合物を０℃に徐々に温め、Ｎ２雰囲気下で２時間撹拌した。黄色の懸濁液が形成された。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ×２）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＰＥ中２０％〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、２−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−４−イル）プロパン−２−オール（１．６０ｇ、収率：８０％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．７３（６Ｈ， ｓ）， ２．４９（１Ｈ， ｂｒｓ）， ７．７５（１Ｈ， ｓ）， ８．４（１Ｈ， ｓ）。
ステップ２：５−ブロモ−２−クロロ−４−イソプロピルピリジンの調製
ＨＩ（２０ｍＬ、４０％）中の２−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−４−イル）プロパン−２−オール（５００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で４８時間撹拌した。黒色の沈着物を有する黒色の溶液が形成された。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２０ｍＬ×２）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＰＥ中０％〜１０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、５−ブロモ−２−クロロ−４−イソプロピルピリジン（４６８ｍｇ、収率：６１％）を無色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．２６（６Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ３．２５−３．３０（１Ｈ， ｍ）， ７．２２（１Ｈ， ｓ）， ８．４２（１Ｈ， ｓ）。
ステップ３：１−（４−（６−クロロ−４−イソプロピルピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オンの調製
ジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロ−４−イソプロピルピリジン（１６３ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）、１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（２００ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５１ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（２２１ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で３回脱気及びパージした。得られた反応混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。黒色の懸濁液が形成された。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度が４１％であることを示した（Ｒｔ＝０．９３１分；ＭＳ計算値：３１４．１；ＭＳ実測値：３１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ×２）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＰＥ中２０％〜６０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、１−（４−（６−クロロ−４−イソプロピルピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（２００ｍｇ、収率：６４％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．１５（６Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ２．１６−２．２５（２Ｈ， ｍ）， ２．６１−２．６９（２Ｈ， ｍ）， ３．０１−３．１２（１Ｈ， ｍ）， ３．８９−３．９４（２Ｈ， ｍ）， ７．２４（１Ｈ， ｓ）， ７．２７−７．３０（２Ｈ， ｍ）， ７．６９−７．７３（２Ｈ， ｍ）， ８．１６（１Ｈ， ｓ）。
ステップ４：（Ｓ）−２−（（４−イソプロピル−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オンの調製
無水ジオキサン（８ｍＬ）中の１−（４−（６−クロロ−４−イソプロピルピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（２００ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン（１３０ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５８ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（６８ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４１４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で３回脱気及びパージした。得られた反応混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌した。灰色の懸濁液が形成された。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度が３９％であることを示した（Ｒｔ＝０．７５７分；ＭＳ計算値：４８３．２；ＭＳ実測値：４８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ×２）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＤＣＭ中０％〜１０％のＭｅＯＨ）により精製して、粗化合物（Ｓ）−２−（（４−イソプロピル−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン（２００ｍｇ、粗物質、副産物（Ｓ）−２−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−４−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オンを含有）を黄色の固体として得て、これをＨ２（４５ｐｓｉ）／Ｐｄ／Ｃで更に処理した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．２２５％ＦＡ）により精製して、（Ｓ）−２−（（４−イソプロピル−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン（５２．８ｍｇ、収率：２つのステップで１７％）を明黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．１１（６Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， １．６５−１．７６（１Ｈ， ｍ）， ２．０５−２．１３（２Ｈ， ｍ）， ２．１８−２．２６（１Ｈ， ｍ）， ２．３５−２．４３（１Ｈ， ｍ）， ２．５０−２．５６（２Ｈ， ｍ）， ２．６３−２．７０（１Ｈ， ｍ）， ２．９５−３．０２（１Ｈ， ｍ）， ３．８６−３．９４（３Ｈ， ｍ）， ４．０４−４．１０（１Ｈ， ｍ）， ４．５８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１０．８Ｈｚ， ３．０Ｈｚ）， ６．８３（１Ｈ， ｓ）， ７．３１（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ７．７３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ７．８６（１Ｈ， ｓ）， ８．３６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．９５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ９．１８（１Ｈ， ｂｒｓ）。
実施例１７８：（Ｓ）−２−（（４−シクロプロピル−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン
ステップ１：５−ブロモ−２−クロロ−４−ヨードピリジンの調製
無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロピリジン（２．００ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（６．２ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）を−６０℃で滴加した。添加した後、得られた反応混合物を−６０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＮＩＳ（２．３４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を上記の溶液に−６０℃で少量ずつ加えた。反応混合物を１５℃に徐々に温め、Ｎ２雰囲気下で１．５時間更に撹拌した。黄色の溶液が形成された。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ×２）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＰＥ中０％〜１０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、５−ブロモ−２−クロロ−４−ヨードピリジン（２．００ｇ、収率：６０％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８６（１Ｈ， ｓ）， ８．４７（１Ｈ， ｓ）。
ステップ２：５−ブロモ−２−クロロ−４−シクロプロピルピリジンの調製
ジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロ−４−ヨードピリジン（２００ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（５４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４６ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（２００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で３回脱気及びパージした。得られた反応混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。黒色の懸濁液が形成された。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度が５２％であることを示した（Ｒｔ＝０．９３１分；ＭＳ計算値：２３０．９；ＭＳ実測値：２３１．６［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ×２）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＰＥ中０％〜１０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、５−ブロモ−２−クロロ−４−シクロプロピルピリジン（１２２ｍｇ、収率：６４％）を黄色の固体として得た。
ステップ３：１−（４−（６−クロロ−４−シクロプロピルピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オンの調製
ジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロ−４−シクロプロピルピリジン（８１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１１１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で３回脱気及びパージした。得られた反応混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。黒色の懸濁液が形成された。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度が５４％であることを示した（Ｒｔ＝０．７２１分；ＭＳ計算値：３１２．１；ＭＳ実測値：３１２．８［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ×２）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＰＥ中２０％〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、１−（４−（６−クロロ−４−シクロプロピルピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（１００ｍｇ、収率：９２％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．８２−０．８８（２Ｈ， ｍ）， １．０２−１．０７（２Ｈ， ｍ）， １．８７−１．９２（１Ｈ， ｍ）， ２．１７−２．２５（２Ｈ， ｍ）， ２．６６（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．２Ｈｚ）， ３．９２（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ６．７６（１Ｈ， ｓ）， ７．４０−７．４４（２Ｈ， ｍ）， ７．７１−７．７５（２Ｈ， ｍ）， ８．１６（１Ｈ， ｓ）。
ステップ４：（Ｓ）−２−（（４−シクロプロピル−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オンの調製
無水ジオキサン（５ｍＬ）中の１−（４−（６−クロロ−４−シクロプロピルピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン（６６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２９ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（３４ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２０８ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で３回脱気及びパージした。得られた反応混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌した。黄色の懸濁液が形成された。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度が５８％であることを示した（Ｒｔ＝０．７４７分；ＭＳ計算値：４８１．２；ＭＳ実測値：４８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０ｍＬ×３、１０／１）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ×２）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＤＣＭ中０％〜１０％のＭｅＯＨ）により精製し、分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．２２５％ＦＡ）により更に精製して、（Ｓ）−２−（（４−シクロプロピル−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン（４０．０ｍｇ、収率：２６％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．７０−０．７９（２Ｈ， ｍ）， ０．９４−１．０１（２Ｈ， ｍ）， １．６４−１．７５（１Ｈ， ｍ）， １．７７−１．８４（１Ｈ， ｍ）， ２．０５−２．１１（２Ｈ， ｍ）， ２．１７−２．２４（１Ｈ， ｍ）， ２．３４−２．４３（１Ｈ， ｍ）， ２．５０−２．５６（２Ｈ， ｍ）， ２．６３−２．７３（１Ｈ， ｍ）， ３．８５−３．９３（３Ｈ， ｍ）， ４．０２−４．１０（１Ｈ， ｍ）， ４．５７（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１０．８Ｈｚ， ３．０Ｈｚ）， ６．３５（１Ｈ， ｓ）， ７．４４（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ７．７４（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ７．９１（１Ｈ， ｓ）， ８．３７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．９３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．６Ｈｚ）， ９．０４（１Ｈ， ｂｒｓ）。
実施例１７９：（Ｓ）−２−（（４−メトキシ−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン
ステップ１：１−（４−（６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オンの調製
ジオキサン（６ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中の１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（５００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−クロロ−４−メトキシピリジン（３８７ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２７ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（５５４ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で３回脱気及びパージした。得られた反応混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。黒色の懸濁液が形成された。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度が５１％であることを示した（Ｒｔ＝０．６４９分；ＭＳ計算値：３０２．１；ＭＳ実測値：３０２．８［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ×２）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＰＥ中２０％〜６０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、１−（４−（６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（４５０ｍｇ、収率：７８％）を黄色の固体として得た。
ステップ２：（Ｓ）−２−（（４−メトキシ−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オンの調製
無水ジオキサン（３ｍＬ）中の１−（４−（６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン（３４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（１８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１０８ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で３回脱気及びパージした。得られた反応混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌した。灰色の懸濁液が形成された。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度が６０％であることを示した（Ｒｔ＝０．７２１分；ＭＳ計算値：４７１．２；ＭＳ実測値：４７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ×２）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＤＣＭ中０％〜１０％のＭｅＯＨ）により精製し、分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．２２５％ＦＡ）により更に精製して、（Ｓ）−２−（（４−メトキシ−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン（５７．１ｍｇ、収率：６７％）を明黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．６５−１．７６（１Ｈ， ｍ）， ２．０４−２．１０（２Ｈ， ｍ）， ２．１９−２．２６（１Ｈ， ｍ）， ２．３３−２．４３（１Ｈ， ｍ）， ２．５０−２．５６（２Ｈ， ｍ）， ２．６３−２．７３（１Ｈ， ｍ）， ３．８０−３．９４（６Ｈ， ｍ）， ４．０４−４．１１（１Ｈ， ｍ）， ４．５９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１０．６Ｈｚ， ３．０Ｈｚ）， ６．４８（１Ｈ， ｓ）， ７．４７（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．６８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．９５（１Ｈ， ｓ）， ８．３９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．９４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ９．２６（１Ｈ， ｂｒｓ）。
実施例１８０：（Ｓ）−２−（（５−（３−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−４−メチルピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン
ステップ１：１−（４−（６−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オンの調製
ジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロ−４−メチルピリジン（２０３ｍｇ、０．９８３ｍｍｏｌ）、１−（２ーフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（３００ｍｇ、０．９８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７２ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（３１３ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で３回脱気及びパージした。得られた反応混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で４時間撹拌した。黒色の懸濁液が形成された。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度が６０％であることを示した（Ｒｔ＝０．８５０分；ＭＳ計算値：３０４．１；ＭＳ実測値：３０４．９［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ×２）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＰＥ中２０％〜８０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、１−（４−（６−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（２４０ｍｇ、収率：８０％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．２１−２．２８（２Ｈ， ｍ）， ２．３０（３Ｈ， ｓ）， ２．６１（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ３．８９（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ７．０７−７．１２（２Ｈ， ｍ）， ７．２４−７．２６（１Ｈ， ｍ）， ７．５２−７．５６（１Ｈ， ｍ）， ８．１９（１Ｈ， ｓ）。
ステップ２：（Ｓ）−２−（（５−（３−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−４−メチルピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オンの調製
無水ジオキサン（３ｍＬ）中の１−（４−（６−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン（３４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（１８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１０７ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で３回脱気及びパージした。得られた反応混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌した。黄色の懸濁液が形成された。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度が５４％であることを示した（Ｒｔ＝０．７１７分；ＭＳ計算値：４５５．２；ＭＳ実測値：４５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ×２）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．２２５％ＦＡ）により精製して、（Ｓ）−２−（（５−（３−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−４−メチルピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン（４１．２ｍｇ、収率：５２％）を明黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．６５−１．７６（１Ｈ， ｍ）， ２．０９−２．１７（２Ｈ， ｍ）， ２．１７−２．２３（１Ｈ， ｍ）， ２．２４（３Ｈ， ｓ）， ２．３５−２．４３（１Ｈ， ｍ）， ２．４３−２．５０（２Ｈ， ｍ）， ２．６２−２．７２（１Ｈ， ｍ）， ３．８０（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ３．８８−３．９４（１Ｈ， ｍ）， ４．０４−４．１０（１Ｈ， ｍ）， ４．５９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１０．８Ｈｚ， ３．０Ｈｚ）， ６．７４（１Ｈ， ｓ）， ７．２１−７．２７（１Ｈ， ｍ）， ７．３２−７．３８（１Ｈ， ｍ）， ７．５０（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．２Ｈｚ）， ７．９６（１Ｈ， ｓ）， ８．３７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．９２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ９．２４（１Ｈ， ｂｒｓ）。
実施例１８１：（Ｓ）−２−（（５−（３−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−４−イソプロピルピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン
ステップ１：１−（４−（６−クロロ−４−イソプロピルピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オンの調製
ジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロ−４−イソプロピルピリジン（１５４ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）、１−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（２００ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４８ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（２０８ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で３回脱気及びパージした。得られた反応混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。黒色の懸濁液が形成された。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度が３７％であることを示した（Ｒｔ＝０．８９５分；ＭＳ計算値：３３２．１；ＭＳ実測値：３３２．９［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ×２）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＰＥ中２０％〜６０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、１−（４−（６−クロロ−４−イソプロピルピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（１７０ｍｇ、収率：５５％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．１８（６Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ２．２０−２．２９（２Ｈ， ｍ）， ２．５８−２．６３（２Ｈ， ｍ）， ３．００−３．１０（１Ｈ， ｍ）， ３．８７−３．９４（２Ｈ， ｍ）， ７．０５−７．１０（１Ｈ， ｍ）， ７．１７−７．２１（１Ｈ， ｍ）， ７．２４−７．２６（１Ｈ， ｍ）， ７．３１（１Ｈ， ｓ）， ８．１６（１Ｈ， ｓ）。
ステップ２：（Ｓ）−２−（（５−（３−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−４−イソプロピルピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オンの調製
ジオキサン（８ｍＬ）中の１−（４−（６−クロロ−４−イソプロピルピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（１７０ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−アミノ−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン（１０５ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４７ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（５５ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３２６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で３回脱気及びパージした。得られた反応混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌した。灰色の懸濁液が形成された。ＬＣＭＳでは、所望の生成物の純度は３０％である（Ｒｔ＝０．７６１分；ＭＳ計算値：５０１．２；ＭＳ実測値：５０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ×２）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＤＣＭ中０％〜１０％のＭｅＯＨ）により精製して、粗化合物（Ｓ）−２−（（５−（３−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−４−イソプロピルピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン（１８０ｍｇ、粗物質、副産物（Ｓ）−２−（（５−（３−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−４−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オンを含有）を黄色の固体として得て、これをＨ２（４５ｐｓｉ）／Ｐｄ／Ｃで更に処理した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．２２５％ＦＡ）により精製して、（Ｓ）−２−（（５−（３−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−４−イソプロピルピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン（２８．９ｍｇ、収率：２つのステップで１１％）を明黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．１３（６Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， １．６４−１．７６（１Ｈ， ｍ）， ２．１０−２．１７（２Ｈ， ｍ）， ２．１８−２．２３（１Ｈ， ｍ）， ２．３５−２．４３（１Ｈ， ｍ）， ２．４６（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ２．６２−２．７２（１Ｈ， ｍ）， ２．９３−３．０１（１Ｈ， ｍ）， ３．８１（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ３．８６−３．９４（１Ｈ， ｍ）， ４．０４−４．１１（１Ｈ， ｍ）， ４．５８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１０．８Ｈｚ， ３．０Ｈｚ）， ６．８３（１Ｈ， ｓ）， ７．１５−７．２１（１Ｈ， ｍ）， ７．２５−７．３２（１Ｈ， ｍ）， ７．５１（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．２Ｈｚ）， ７．９１（１Ｈ， ｓ）， ８．３７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．９５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ９．１８（１Ｈ， ｂｒｓ）。
実施例１８２：（Ｓ）−２−（（４−シクロプロピル−５−（３−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン
ステップ１：１−（４−（６−クロロ−４−シクロプロピルピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オンの調製
ジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロ−４−シクロプロピルピリジン（１２２ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）、１−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（１６０ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３８ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１６７ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で３回脱気及びパージした。得られた反応混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。黒色の懸濁液が形成された。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度が４０％であることを示した（Ｒｔ＝０．６９４分；ＭＳ計算値：３３０．１；ＭＳ実測値：３３０．８［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ×２）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＰＥ中２０％〜６０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、１−（４−（６−クロロ−４−シクロプロピルピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（１１２ｍｇ、収率：３９％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．８３−０．８８（２Ｈ， ｍ）， １．０６−１．０９（２Ｈ， ｍ）， １．８７−１．９３（１Ｈ， ｍ）， ２．２０−２．３０（２Ｈ， ｍ）， ２．５８−２．６４（２Ｈ， ｍ）， ３．９０（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ６．７７（１Ｈ， ｓ）， ７．２０−７．２４（１Ｈ， ｍ）， ７．３２−７．４３（１Ｈ， ｍ）， ７．５２−７．６０（１Ｈ， ｍ）， ８．１５（１Ｈ， ｓ）。
ステップ２：（Ｓ）−２−（（４−シクロプロピル−５−（３−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オンの調製
無水ジオキサン（５ｍＬ）中の１−（４−（６−クロロ−４−シクロプロピルピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン（６２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２８ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（３２ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１９７ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で３回脱気及びパージした。得られた反応混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌した。黄色の懸濁液が形成された。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度が４２％であることを示した（Ｒｔ＝０．７５０分；ＭＳ計算値：４９９．２；ＭＳ実測値：５００．２［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０ｍＬ×３、１０／１）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ×２）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＤＣＭ中０％〜５％のＭｅＯＨ）により精製し、分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．２２５％ＦＡ）及び分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により更に精製して、（Ｓ）−２−（（４−シクロプロピル−５−（３−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン（１２１ｍｇ、収率：８％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．７３−０．８０（２Ｈ， ｍ）， ０．９７−１．０３（２Ｈ， ｍ）， １．６４−１．７５（１Ｈ， ｍ）， １．７９−１．８７（１Ｈ， ｍ）， ２．１０−２．２１（３Ｈ， ｍ）， ２．３５−２．４３（１Ｈ， ｍ）， ２．４６（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ２．６３−２．７３（１Ｈ， ｍ）， ３．８１（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ３．８６−３．９４（１Ｈ， ｍ）， ４．０４−４．１１（１Ｈ， ｍ）， ４．５７（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１０．８Ｈｚ， ３．０Ｈｚ）， ６．３７（１Ｈ， ｓ）， ７．２９−７．３３（１Ｈ， ｍ）， ７．３６−７．４１（１Ｈ， ｍ）， ７．５２（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．２Ｈｚ）， ７．９５（１Ｈ， ｓ）， ８．３７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．９２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．６Ｈｚ）， ９．０９（１Ｈ， ｂｒｓ）。
実施例１８３：（Ｓ）−２−（（５−（３−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−４−メトキシピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン
ステップ１：１−（４−（６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オンの調製
ジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロ−４−メトキシピリジン（２１９ｍｇ、０．９８３ｍｍｏｌ）、１−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（３００ｍｇ、０．９８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７２ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（３１３ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で３回脱気及びパージした。得られた反応混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で４時間撹拌した。黒色の懸濁液が形成された。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度が６３％であることを示した（Ｒｔ＝０．８２３分；ＭＳ計算値：３２０．１；ＭＳ実測値：３２０．９［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ×２）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＰＥ中２０％〜８０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、１−（４−（６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（２３０ｍｇ、収率：７８％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．２０−２．２８（２Ｈ， ｍ）， ２．６０（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ３．８４−３．８９（２Ｈ， ｍ）， ３．９０（３Ｈ， ｓ）， ６．９２（１Ｈ， ｓ）， ７．２４−７．３３（２Ｈ， ｍ）， ７．４９（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ８．１９（１Ｈ， ｓ）。
ステップ２：（Ｓ）−２−（（５−（３−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−４−メトキシピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オンの調製
無水ジオキサン（３ｍＬ）中の１−（４−（６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン（３２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（１７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１０１ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で３回脱気及びパージした。得られた反応混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌した。黄色の懸濁液が形成された。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度が５８％であることを示した（Ｒｔ＝０．７１６分；ＭＳ計算値：４８９．２；ＭＳ実測値：４９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ×２）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＤＣＭ中０％〜１０％のＭｅＯＨ）により精製し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０／１）により更に精製して、（Ｓ）−２−（（５−（３−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−４−メトキシピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン（４２．９ｍｇ、収率：５６％）を明黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．６２−１．７７（１Ｈ， ｍ）， ２．１０−２．１８（２Ｈ， ｍ）， ２．１９−２．２７（１Ｈ， ｍ）， ２．３３−２．４３（１Ｈ， ｍ）， ２．５０−２．５６（２Ｈ， ｍ）， ２．６３−２．７３（１Ｈ， ｍ）， ３．７５−３．８２（２Ｈ， ｍ）， ３．８５（３Ｈ， ｓ）， ３．８８−３．９５（１Ｈ， ｍ）， ４．０４−４．１１（１Ｈ， ｍ）， ４．５６−４．６３（１Ｈ， ｍ）， ６．４９（１Ｈ， ｓ）， ７．３２−７．４８（３Ｈ， ｍ）， ８．００−８．０４（１Ｈ， ｍ）， ８．４０−８．４４（１Ｈ， ｍ）， ８．９６（１Ｈ， ｓ）， ９．２５（１Ｈ， ｂｒｓ）。
実施例１８４：（Ｓ）−２−（（５−（３，５−ジフルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン
ステップ１：Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−４−クロロブタンアミドの調製
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリン（５．００ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（５．０ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロブタノイルクロリド（３．５ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、０℃で０．５時間にわたって滴加した。添加した後、得られた反応混合物を０℃で３．５時間撹拌した。黄色の懸濁液が形成された。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ、２０／１）で粉砕して、Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−４−クロロブタンアミド（５．７ｇ、収率：７６％）を明黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．１６−２．２５（２Ｈ， ｍ）， ２．５７−２．７０（２Ｈ， ｍ）， ３．６７（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）， ６．８１（１Ｈ， ｂｒｓ）， ７．１６（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
ステップ２：１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オンの調製
無水ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のＮ−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−４−クロロブタンアミド（５．７０ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＫＯｔＢｕ（４．０９ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）を−１０℃で加え、次いで混合物を０℃で３時間撹拌した。褐色の懸濁液が形成された。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ×２）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ、３／１）で粉砕して、１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（５．００ｇ、収率：＞９９％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．２１−２．３１（２Ｈ， ｍ）， ２．５６（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ３．７３（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ７．１４−７．２０（２Ｈ， ｍ）。
ステップ３：１−（２，６−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オンの調製
無水ジオキサン（５ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（５００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、Ｂｉｓｐｉｎ（５５２ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３３ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（５３３ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で３回脱気及びパージした。得られた混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。黒色の懸濁液が形成された。ＬＣＭＳは、所望の生成物のボロン酸の純度が４５％であることを示した（Ｒｔ＝０．６１７分；ＭＳ計算値：２４１．１；ＭＳ実測値：２４１．９［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、１−（２，６−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（粗物質）を得て、これを更に精製することなく次のステップに使用した。
ステップ４：１−（４−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オンの調製
ジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の１−（２，６−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（５８４ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−クロロピリジン（２９０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（４７９ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で３回脱気及びパージした。得られた反応混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で４時間撹拌した。黒色の懸濁液が形成された。ＬＣＭＳでは、所望の生成物の純度は３４％である（Ｒｔ＝０．８９６分；ＭＳ計算値：３０８．１；ＭＳ実測値：３０８．９［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ×２）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＰＥ中２０％〜６０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、１−（４−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（３００ｍｇ、収率：２ステップで６４％）を明黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．２５−２．３５（２Ｈ， ｍ）， ２．６０（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．２Ｈｚ）， ３．８１（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ７．１７（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．４１−７．４６（１Ｈ， ｍ）， ７．７５−７．８２（１Ｈ， ｍ）， ８．５３−８．６０（１Ｈ， ｍ）。
ステップ５：（Ｓ）−２−（（５−（３，５−ジフルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オンの調製
無水ジオキサン（３ｍＬ）中の１−（４−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン（３３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（１７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１０６ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で３回脱気及びパージした。得られた混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌した。黄色の懸濁液が形成された。ＬＣＭＳでは、所望の生成物の純度は３７％である（Ｒｔ＝０．７４４分；ＭＳ計算値：４７７．２；ＭＳ実測値：４７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ×２）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．２２５％ＦＡ）により精製し、ＭｅＣＮ（３ｍＬ）により更に粉砕して、（Ｓ）−２−（（５−（３，５−ジフルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン（１５．１ｍｇ、収率：１９％）を明黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．６６−１．７７（１Ｈ， ｍ）， ２．１６−２．２７（３Ｈ， ｍ）， ２．３３−２．４３（１Ｈ， ｍ）， ２．４５−２．５０（２Ｈ， ｍ）， ２．６３−２．７３（１Ｈ， ｍ）， ３．７１（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ３．９１（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝１０．４Ｈｚ）， ４．０４−４．１１（１Ｈ， ｍ）， ４．５９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１０．８Ｈｚ， ２．４Ｈｚ）， ６．８８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．５９（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．４Ｈｚ）， ７．９９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， ２．４Ｈｚ）， ８．４５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．２Ｈｚ）， ８．５７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．９６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．２Ｈｚ）， ９．３８（１Ｈ， ｂｒｓ）。
実施例１８５：（Ｓ）−２−（（５−（２，５−ジフルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン
ステップ１：１−（４−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オンの調製
ジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の１−（２，５−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（８０６ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−クロロピリジン（４００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５２ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（６６１ｍｇ、６．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で３回脱気及びパージした。得られた混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で４時間撹拌した。黒色の懸濁液が形成された。ＬＣＭＳでは、所望の生成物の純度は５１％である（Ｒｔ＝０．８４０分；ＭＳ計算値：３０８．１；ＭＳ実測値：３０８．９［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ×２）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＰＥ中２０％〜６０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、１−（４−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（６００ｍｇ、収率：９４％）を明黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．２０−２．２９（２Ｈ， ｍ）， ２．６０（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ３．９０（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ７．１６−７．２５（１Ｈ， ｍ）， ７．３７−７．４７（２Ｈ， ｍ）， ７．８１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．２Ｈｚ）， ８．５３（１Ｈ， ｓ）。
ステップ２：（Ｓ）−２−（（５−（２，５−ジフルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オンの調製
無水ジオキサン（３ｍＬ）中の１−（４−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン（３３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（１７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１０６ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で３回脱気及びパージした。得られた混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌した。黄色の懸濁液が形成された。ＬＣＭＳでは、所望の生成物の純度は３７％である（Ｒｔ＝０．７４４分；ＭＳ計算値：４７７．２；ＭＳ実測値：４７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ×２）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．２２５％ＦＡ）により精製し、ＭｅＣＮ（３ｍＬ）により更に粉砕して、（Ｓ）−２−（（５−（２，５−ジフルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン（１５．１ｍｇ、収率：１９％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．６５−１．７７（１Ｈ， ｍ）， ２．０８−２．１７（２Ｈ， ｍ）， ２．１８−２．２７（１Ｈ， ｍ）， ２．３３−２．４３（１Ｈ， ｍ）， ２．４５−２．５０（２Ｈ， ｍ）， ２．６３−２．７３（１Ｈ， ｍ）， ３．８１（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ３．９１（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝１０．０Ｈｚ）， ４．０４−４．１１（１Ｈ， ｍ）， ４．５９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１０．４Ｈｚ， ２．４Ｈｚ）， ６．８９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．４７−７．６０（２Ｈ， ｍ）， ７．８１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ８．３５（１Ｈ， ｓ）， ８．４３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．９８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．２Ｈｚ）， ９．３６（１Ｈ， ｂｒｓ）。
実施例１８６：（Ｓ）−２−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン
ステップ１：１−（４−（２−クロロピリミジン−５−イル）フェニル）ピロリジン−２−オンの調製
１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（９６５ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（５００ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．６５ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）に入れ、得られた混合物を８０℃で４時間撹拌した。黒色の溶液が形成された。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度が５２％であることを示した（Ｒｔ＝０．７３０分；ＭＳ計算値：２７３．１；ＭＳ実測値：２７３．９［Ｍ＋Ｈ］＋）。ＴＬＣは、出発物質がほぼ消費されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＰＥ中７０％のＥＡ）により精製して、１−（４−（２−クロロピリミジン−５−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（５００ｍｇ、収率：７１％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．１８−２．２５（２Ｈ， ｍ）， ２．６６（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ３．９２（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ７．５６（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．８１（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ）， ８．８１（２Ｈ， ｓ）。
ステップ２：（Ｓ）−２−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オンの調製
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン（３３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、１−（４−（２−クロロピリミジン−５−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（４３ｍｇ、４２ｕＬ）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。黄色の溶液が懸濁液になった。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度が３４％であることを示した（Ｒｔ＝０．７７６分；ＭＳ計算値：４４２．２；ＭＳ実測値：４４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を濾過し、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）で洗浄して、（Ｓ）−２−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン（１７．４ｍｇ、収率：２７％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．６７−１．７６（１Ｈ， ｍ）， ２．０４−２．１１（２Ｈ， ｍ）， ２．２０−２．２５（１Ｈ， ｍ）， ２．３５−２．３９（１Ｈ， ｍ）， ２．５４（２Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ２．６２−２．７２（１Ｈ， ｍ）， ３．８５−３．９６（３Ｈ， ｍ）， ４．０２−４．１０（１Ｈ， ｍ）， ４．５９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１０．４， ３．２Ｈｚ）， ７．７０−７．７８（４Ｈ， ｍ）， ８．２９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．８０（２Ｈ， ｓ）， ９．１２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ）， ９．７９（１Ｈ， ｂｒｓ）。
実施例１８７：（Ｓ）−２−（（５−（３−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン
ステップ１：１−（４−（２−クロロピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オンの調製
１−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（１．０２ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（５００ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．６４ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）に入れ、得られた混合物を８０℃で４時間撹拌した。黒色の溶液が形成された。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度が５４％であることを示した（Ｒｔ＝０．７５４分；ＭＳ計算値：２９１．１；ＭＳ実測値：２９１．９［Ｍ＋Ｈ］＋）。ＴＬＣは、出発物質がほぼ消費されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＰＥ中７０％のＥＡ）により精製して、１−（４−（２−クロロピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（３３０ｍｇ、収率：４４％）を明黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．２０−２．３０（２Ｈ， ｍ）， ２．６１（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ３．９０（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ７．３３−７．３９（２Ｈ， ｍ）， ７．６２−７．６７（１Ｈ， ｍ）， ８．８０（２Ｈ， ｓ）。
ステップ２：（Ｓ）−２−（（５−（３−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オンの調製
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、１−（４−（２−クロロピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（７１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（７２ｍｇ、７３ｕＬ）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。黄色の溶液が黄色の懸濁液になった。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度が７７％であることを示した（Ｒｔ＝０．６０２分；ＭＳ計算値：４６０．２；ＭＳ実測値：４６０．９［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物にＥｔ３Ｎ（１ｍＬ）を加え、濃縮した。残留物をＤＭＦ（４ｍＬ）で希釈し、２時間放置した。混合物を濾過し、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）で洗浄して、（Ｓ）−２−（（５−（３−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン（１４．８ｍｇ、収率：１３％）を黄色の固体として得た。濾液を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して、（Ｓ）−２−（（５−（３−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン（８．４ｍｇ、収率：７％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．６５−１．７６（１Ｈ， ｍ）， ２．０７−２．１７（２Ｈ， ｍ）， ２．２０−２．２４（１Ｈ， ｍ）， ２．３５−２．４２（１Ｈ， ｍ）， ２．４５（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ２．６４−２．７２（１Ｈ， ｍ）， ３．７８（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ３．９１（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝１０．４Ｈｚ）， ４．０３−４．１１（１Ｈ， ｍ）， ４．５９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１０．８， ３．２Ｈｚ）， ７．５２（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．６０（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．４， ２．０Ｈｚ）， ７．７２（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１２．４， ２．０Ｈｚ）， ８．２８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．８５（２Ｈ， ｓ）， ９．１１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ）， ９．８６（１Ｈ， ｂｒｓ）。
実施例１８８：（Ｓ）−２−（（６−アミノ−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン
ステップ１：１−（４−（２−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オンの調製
１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（９００ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−６−クロロピリジン−２−アミン（５００ｍｇ、２４１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．５３ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）に入れた。得られた混合物を８０℃で４時間撹拌した。黒色の溶液が形成された。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度が４８％であることを示した（Ｒｔ＝０．７１５分；ＭＳ計算値：２８７．１；ＭＳ実測値：２８７．８［Ｍ＋Ｈ］＋）。ＴＬＣは、出発物質が残ったことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＰＥ中９０％のＥＡ）により精製して、不純な生成物（２４０ｍｇ）を黄色の固体として得て、次いで、ＥＡ：ＰＥ＝１：１（１０ｍＬ）で１時間粉砕して、１−（４−（２−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（１２１ｍｇ、収率：１７％）を明黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．１５−２．２３（２Ｈ， ｍ）， ２．６４（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ３．９１（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ４．５８（２Ｈ， ｂｒｓ）， ６．４８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．４２（２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．８， ２．０Ｈｚ）， ７．６７（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
ステップ２：（Ｓ）−２−（（６−アミノ−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オンの調製
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中のＰｄ２（ｄｂａ）３（２２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（２６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１０分撹拌した。（Ｓ）−２−アミノ−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン（５０ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５ｍＬ）中１−（４−（２−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（７７ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１９８ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で１２時間撹拌した。黒褐色の混合物が形成された。ＬＣＭＳは、１−（４−（２−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オンが完全に消費されたことを示した。反応混合物を濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＤＣＭ中８％のＭｅＯＨ）により精製して、不純な生成物（７０ｍｇ）を黄色のガムとして得て、次いで分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．２２５％ＦＡ）により精製し、凍結乾燥して、（Ｓ）−２−（（６−アミノ−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン（２．６７ｍｇ、収率：２％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．６１−１．７０（１Ｈ， ｍ）， ２．０１−２．１３（２Ｈ， ｍ）， ２．１６−２．２５（１Ｈ， ｍ）， ２．３５−２．４０（１Ｈ， ｍ）， ２．５８−２．６３（３Ｈ， ｍ）， ３．８１−３．８８（３Ｈ， ｍ）， ３．９８−４．０３（１Ｈ， ｍ）， ４．５２−４．５７（１Ｈ， ｍ）， ５．６８（２Ｈ， ｂｒｓ）， ６．０３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．１７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．３８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．５５（１Ｈ， ｓ）， ７．６８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ８．１７（１Ｈ， ｓ）， ８．８１（１Ｈ， ｂｒｓ）。
実施例１８９：（Ｓ）−２−（（６−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン
ステップ１：１−（４−（６−クロロピリダジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オンの調製
１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（１．２５ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）、３，６−ジクロロピリダジン（５００ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２．１４ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）に入れ、得られた混合物を８０℃で４時間撹拌した。黒色の溶液が形成された。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度が３４％であることを示した（Ｒｔ＝０．７１５分；ＭＳ計算値：２７３．１；ＭＳ実測値：２７３．８［Ｍ＋Ｈ］＋）。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＥＡ）により精製して、不純な生成物を黄色の固体として得て、次いで、ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）で２時間粉砕して、１−（４−（６−クロロピリダジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（１２２ｍｇ、収率：１３％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．１８−２．２６（２Ｈ， ｍ）， ２．６７（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ３．９４（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ７．５５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．８０−７．８５（３Ｈ， ｍ）， ８．０８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
ステップ２：（Ｓ）−２−（（６−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オンの調製
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン（３０ｍｇ、０．１５ｍｏｌ）及び１−（４−（６−クロロピリダジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。赤色の溶液が形成された。ＬＣＭＳは、出発物質が消費されなかったことを示した。赤色の溶液にＨＣｌ（４３ｍｇ、４４ｕＬ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度が６６％であることを示した（Ｒｔ＝０．６４２分；ＭＳ計算値：４４２．２；ＭＳ実測値：４４２．９［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を濾過し、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）で洗浄して、（Ｓ）−２−（（６−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン（１９．０ｍｇ、収率：２９％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．６６−１．７５（１Ｈ， ｍ）， ２．０４−２．１３（２Ｈ， ｍ）， ２．２１−２．２５（１Ｈ， ｍ）， ２．３７−２．４５（１Ｈ， ｍ）， ２．５７（２Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ２．６７−２．７２（１Ｈ， ｍ）， ３．８７−３．９７（３Ｈ， ｍ）， ４．０５−４．１１（１Ｈ， ｍ）， ４．６３（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１０．８， ３．２Ｈｚ）， ７．４１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．６Ｈｚ）， ７．８４（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ８．０４（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ８．１９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ）， ８．４２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ）， ８．９６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ９．９７（１Ｈ， ｂｒｓ）。
実施例１９０：（Ｓ）−２−（（６−メチル−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン
ステップ１：１−（４−（６−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オンの調製
１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（９０４ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリジン（５００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．５４ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７１ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）に入れ、得られた混合物を８０℃で４時間撹拌した。黒色の溶液が形成された。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度が７８％であることを示した（Ｒｔ＝０．７９２分；ＭＳ計算値：２８６．１；ＭＳ実測値：２８６．８［Ｍ＋Ｈ］＋）。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＰＥ中４８％のＥＡ）により精製して、１−（４−（６−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（５００ｍｇ、収率：７２％）を明黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．１６−２．２５（２Ｈ， ｍ）， ２．４８（３Ｈ， ｓ）， ２．６５（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ３．９１（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ７．２０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．３０（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．４６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．７１（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
ステップ２：（Ｓ）−２−（（６−メチル−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オンの調製
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中のＰｄ２（ｄｂａ）３（２２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（２６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１０分撹拌した。（Ｓ）−２−アミノ−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５ｍＬ）中１−（４−（６−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（７７ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１９８ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で１４時間撹拌した。黒褐色の混合物が形成された。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度が５７％であることを示した（Ｒｔ＝０．６６７分；ＭＳ計算値：４５５．２；ＭＳ実測値：４５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して、（Ｓ）−２−（（６−メチル−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン（２４．８ｍｇ、収率：２２％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．６３−１．７５（１Ｈ， ｍ）， ２．０４−２．１２（２Ｈ， ｍ）， ２．１７−２．２５（１Ｈ， ｍ）， ２．３５−２．４２（４Ｈ， ｍ）， ２．５３（２Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ２．６０−２．７３（１Ｈ， ｍ）， ３．８５−３．９１（３Ｈ， ｍ）， ４．０２−４．１０（１Ｈ， ｍ）， ４．５７（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１０．８， ２．８Ｈｚ）， ６．７０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．３５（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．４１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．７１（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ８．３３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ９．１３（１Ｈ， ｂｒｓ）， ９．３１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）。
実施例１９１：（Ｓ）−２−（（５−（２−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン
ステップ１：１−（４−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オンの調製
１−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（１．０３ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−クロロピリジン（５００ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．６５ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）に入れ、得られた混合物を８０℃で４時間撹拌した。黒色の溶液が形成された。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度が４０％であることを示した（Ｒｔ＝０．７８４分；ＭＳ計算値：２９０．１；ＭＳ実測値：２９０．８［Ｍ＋Ｈ］＋）。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＰＥ中５９％のＥＡ）により精製して、１−（４−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（２４０ｍｇ、収率：３２％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．１５−２．２５（２Ｈ， ｍ）， ２．６６（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ３．８９（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．３８−７．４３（２Ｈ， ｍ）， ７．４６−７．５０（１Ｈ， ｍ）， ７．６９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１３．６Ｈｚ）， ７．８３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ８．５５（１Ｈ， ｓ）。
ステップ２：（Ｓ）−２−（（５−（２−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オンの調製
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中のＰｄ２（ｄｂａ）３（２２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（２６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１０分撹拌した。（Ｓ）−２−アミノ−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５ｍＬ）中１−（４−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（７８ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１９８ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で１４時間撹拌した。黒褐色の混合物が形成された。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度が５３％であることを示した（Ｒｔ＝０．６７３分；ＭＳ計算値：４５９．２；ＭＳ実測値：４６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して、（Ｓ）−２−（（５−（２−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン（２４．８ｍｇ、収率：２２％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．６５−１．７２（１Ｈ， ｍ）， ２．０３−２．１１（２Ｈ， ｍ）， ２．１７−２．２２（１Ｈ， ｍ）， ２．３４−２．４２（１Ｈ， ｍ）， ２．５５（２Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ２．６３−２．７１（１Ｈ， ｍ）， ３．８４−３．９２（３Ｈ， ｍ）， ４．０２−４．１０（１Ｈ， ｍ）， ４．５８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１０．８， ３．２Ｈｚ）， ６．８７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．４８−７．５７（２Ｈ， ｍ）， ７．７２−７．７８（２Ｈ， ｍ）， ８．３０（１Ｈ， ｓ）， ８．４０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．９８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ）， ９．２７（１Ｈ， ｂｒｓ）。
実施例１９２：（Ｓ）−２−（（５−（２−メチル−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン
ステップ１：１−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）ピロリジン−２−オンの調製
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−メチルアニリン（３．２０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．８３ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）の混合物に、４−クロロブタノイルクロリド（２．４７ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、０．５時間撹拌して、褐色の溶液がオフホワイトの懸濁液になった。ＴＬＣ（プレート１、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１）は、反応が完了したことを示した。次いで、ｔ−ＢｕＯＫ（４．８２ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加え、次いで１５℃に温め、更に２．５時間撹拌して褐色の懸濁液を得た。ＴＬＣ（プレート２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）は、反応が完了したことを示した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍｌ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をＰＥ（４０ｍＬ）で洗浄して、１−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）ピロリジン−２−オン（４．３ｇ、収率：９８％）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０２−２．１２（２Ｈ， ｍ）， ２．３４（３Ｈ， ｓ）， ２．４８−２．５１（２Ｈ， ｍ）， ３．８１（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ７．５０（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．８， ２．４Ｈｚ）， ７．５５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．６２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）。
ステップ２：１−（３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オンの調製
ジオキサン（６０ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）ピロリジン−２−オン（２．５０ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）、Ｂｉｓｐｉｎ（３．７５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７２０ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＫＯＡｃ（２．９０ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、Ｎ２雰囲気下、９０℃で４時間撹拌して、褐色の懸濁液を得た。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度が７８％であることを示した（Ｒｔ＝１．８３７分；ＭＳ計算値：３０１．２；ＭＳ実測値：３０１．９［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、１−（３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（２．９６ｇ、粗物質）を褐色の固体として得た。
ステップ３：１−（４−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−メチルフェニル）ピロリジン−２−オンの調製
ジオキサン（１２ｍＬ）中の１−（３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（６８９ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン（４００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５２ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（４４１ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）を加え、得られた混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で４時間撹拌して、褐色の懸濁液を得た。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度が３７％であることを示した（Ｒｔ＝０．８２１分；ＭＳ計算値：２８６．１；ＭＳ実測値：２８６．９［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝６／１〜３／１〜３／２）により精製して、１−（４−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−メチルフェニル）ピロリジン−２−オン（３００ｍｇ、収率：４１％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０２−２．１２（２Ｈ， ｍ）， ２．２６（３Ｈ， ｓ）， ２．４８−２．５１（２Ｈ， ｍ）， ３．８７（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ７．２８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．５８−７．６５（３Ｈ， ｍ）， ７．８９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．０， ２．４Ｈｚ）， ８．４１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）。
ステップ４：（Ｓ）−２−（（５−（２−メチル−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オンの調製
ジオキサン（５ｍＬ）中の１−（４−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−メチルフェニル）ピロリジン−２−オン（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン（３９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をＮ２で３回パージし、５０℃で０．５時間撹拌し、次いでＮ２雰囲気下、９５℃に１５．５時間加熱して、褐色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度が２０％であることを示した（Ｒｔ＝１．２９６分；ＭＳ計算値：４９２．２；ＭＳ実測値：４５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を濾過した。フィルターケーキをＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１〜１０／１）により精製し、次いで分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．２２５％ＦＡ）精製により更に精製して、（Ｓ）−２−（（５−（２−メチル−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン（１１．５ｍｇ、収率：１３％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．６５−１．７４（１Ｈ， ｍ）， ２．０２−２．１２（２Ｈ， ｍ）， ２．１８−２．２５（１Ｈ， ｍ）， ２．２８（３Ｈ， ｓ）， ２．３４−２．４４（１Ｈ， ｍ）， ２．４８−２．５１（２Ｈ， ｍ）， ２．６１−２．７２（１Ｈ， ｍ）， ３．８５（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ３．８６−３．９２（１Ｈ， ｍ）， ４．０４−４．１０（１Ｈ， ｍ）， ４．５７−４．６１（１Ｈ， ｍ）， ６．８９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．２２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．５１−７．５９（２Ｈ， ｍ）， ７．６４（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．４， ０．８Ｈｚ）， ８．０６（１Ｈ， ｓ）， ８．４２（１Ｈ， ｓ）， ８．９３（１Ｈ， ｓ）， ９．３４（１Ｈ， ｂｒｓ）。
実施例１９３：（Ｓ）−２−（（４−（メトキシメチル）−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン
ステップ１：（５−ブロモ−２−クロロピリジン−４−イル）メタノールの調製
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロイソニコチンアルデヒド（１．００ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ４（１７２ｍｇ、４，５４ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加え、次いで２０℃に温め、２時間撹拌して、黄色の懸濁液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）は、反応が完了したことを示した。混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、次いでＨＣｌ（１Ｍ）によりｐＨ＝３〜４に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝８／１〜６／１〜５／１）により精製して、（５−ブロモ−２−クロロピリジン−４−イル）メタノール（８２０ｍｇ、収率：８１％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ４．５２（２Ｈ， ｓ）， ５．８０（１Ｈ， ｂｒｓ）， ７．５４（１Ｈ， ｓ）， ８．５２（１Ｈ， ｓ）。
ステップ２：５−ブロモ−２−クロロ−４−（メトキシメチル）ピリジンの調製
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（５−ブロモ−２−クロロピリジン−４−イル）メタノール（３５０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の混合物にＮａＨ（９４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、純度６０％で鉱油中に分散）を０℃で少量ずつ加え、０．５時間撹拌して、無色の溶液が褐色の溶液になり、次いでＭｅＩ（４５６ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、次いで２５℃に温め、２．５時間撹拌して、淡黄色の溶液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）は、反応が完了したことを示した。混合物を氷水（１０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた抽出物をブライン（２５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜８／１）により精製して、５−ブロモ−２−クロロ−４−（メトキシメチル）ピリジン（２６０ｍｇ、収率：７０％）を無色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ３．４３（３Ｈ， ｓ）， ４．４７（２Ｈ， ｓ）， ７．４９（１Ｈ， ｓ）， ８．５７（１Ｈ， ｓ）。
ステップ３：１−（４−（６−クロロ−４−（メトキシメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オンの調製
ジオキサン（１０ｍＬ）中の１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−クロロ−４−（メトキシメチル）ピリジン（２４７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（２７７ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）を加え、得られた混合物をＮ２雰囲気下、９５℃で３時間撹拌して、褐色の懸濁液を得た。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度が８１％であることを示した（Ｒｔ＝０．８３５分；ＭＳ計算値：３１６．１；ＭＳ実測値：３１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（２０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１〜１／１〜１／２）（ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、１−（４−（６−クロロ−４−（メトキシメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（３００ｍｇ、収率：９％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０２−２．１２（２Ｈ， ｍ）， ２．４８−２．５１（２Ｈ， ｍ）， ３．３１（３Ｈ， ｓ）， ３．８９（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ４．４１（２Ｈ， ｓ）， ７．４４（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．５６（１Ｈ， ｓ）， ７．７９（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ８．３０（１Ｈ， ｓ）。
ステップ４：（Ｓ）−２−（（４−（メトキシメチル）−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オンの調製
ジオキサン（６ｍＬ）中の１−（４−（６−クロロ−４−（メトキシメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（８５ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（１３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１５９ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をＮ２雰囲気下、５０℃で１時間撹拌した。次いで９５℃に加熱し、Ｎ２雰囲気下で更に３時間撹拌して、褐色の懸濁液を得た。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度が３３％であることを示した（Ｒｔ＝０．７４２分；ＭＳ計算値：４８５．２；ＭＳ実測値：４８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を濾過した。フィルターケーキをＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１〜１０／１）（ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製し、次いで分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．２２５％ＦＡ）により更に精製して、（Ｓ）−２−（（４−（メトキシメチル）−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン（１５．０ｍｇ、収率：１２％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．６５−１．７４（１Ｈ， ｍ）， ２．０２−２．１２（２Ｈ， ｍ）， ２．１５−２．２２（１Ｈ， ｍ）， ２．３１−２．４２（１Ｈ， ｍ）， ２．４８−２．５１（２Ｈ， ｍ）， ２．６５−２．７２（１Ｈ， ｍ）， ３．３１（３Ｈ， ｓ）， ３．８２−３．９０（３Ｈ， ｍ）， ４．００−４．１０（１Ｈ， ｍ）， ４．３５（２Ｈ， ｓ）， ４．５５−４．６１（１Ｈ， ｍ）， ６．９９（１Ｈ， ｓ）， ７．３６（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．７３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．９５（１Ｈ， ｓ）， ８．３６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．９５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ９．３５（１Ｈ， ｂｒｓ）。
実施例１９４：（Ｓ）−２−（（３−メチル−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン
ステップ１：１−（４−（６−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オンの調製
ジオキサン（１２ｍＬ）中の１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（８９０ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−クロロ−３−メチルピリジン（４００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（６１６ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）を加え、得られた混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で５時間撹拌して、褐色の懸濁液を得た。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度が７３％であることを示した（Ｒｔ＝１．６４２分；ＭＳ計算値：２８６．１；ＭＳ実測値：２８６．８［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をＥｔＯＡｃ／ＰＥ（５ｍＬ／３０ｍＬ）で洗浄して、１−（４−（６−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（４５０ｍｇ、収率：８１％）を褐色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０２−２．１２（２Ｈ， ｍ）， ２．４１（３Ｈ， ｓ）， ２．４８−２．５１（２Ｈ， ｍ）， ３．８９（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ７．７２−７．８５（４Ｈ， ｍ）， ８．１５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ７．７９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
ステップ２：（Ｓ）−２−（（３−メチル−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オンの調製
ジオキサン（５ｍＬ）中の１−（４−（６−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン（３９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２４ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をＮ２で３回パージし、５０℃で０．５時間撹拌し、次いでＮ２雰囲気下、９５℃に１５．５時間加熱して、褐色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度が１３％であることを示した（Ｒｔ＝１．２８８分；ＭＳ計算値：４５５．２；ＭＳ実測値：４５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を濾過した。フィルターケーキをＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１〜１０：１）により精製し、次いで分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．２２５％ＦＡ）精製により更に精製して、（Ｓ）−２−（（３−メチル−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン（７．７ｍｇ、収率：９％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．６２−１．７４（１Ｈ， ｍ）， ２．０４−２．１１（２Ｈ， ｍ）， ２．１６−２．２７（１Ｈ， ｍ）， ２．３５（３Ｈ， ｓ）， ２．３８−２．４６（１Ｈ， ｍ）， ２．４９−２．５２（２Ｈ， ｍ）， ２．６６−２．７１（１Ｈ， ｍ）， ３．８６（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ３．８９−３．９６（１Ｈ， ｍ）， ４．０２−４．１４（１Ｈ， ｍ）， ４．５２−４．６４（１Ｈ， ｍ）， ７．６６（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．７３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．８７（１Ｈ， ｓ）， ８．１６−８．２５（２Ｈ， ｍ）， ８．３１−８．４７（１Ｈ， ｍ）， ８．９６（１Ｈ， ｂｒｓ）。
実施例１９５：（Ｓ）−２−（（４−メトキシ−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン
ステップ１：１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オンの調製
ジオキサン（３００ｍＬ）中の１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２−オン（１６．０ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）、Ｂｉｓｐｉｎ（２０．３ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１４．０ｇ、１９９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．４６ｇ、２．００ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１７時間撹拌した。黄色の溶液が懸濁液になった。ＬＣＭＳは、生成物の純度が６３％であることを示した（Ｒｔ＝０．７１３分；ＭＳ計算値：２８７．２；ＭＳ実測値：２８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を２０℃に冷却し、シリカゲルで濾過し、次いでＰＥ／ＥＡ（１／１、２Ｌ）で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させて、１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２オン（３３．０ｇ、粗物質）を黄色のガムとして得た。
ステップ２：１−（４−（２−クロロ−４−メトキシピリミジン−５−イル）フェニル）ピロリジン−２−オンの調製
１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（１．４１ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−クロロ−４−メトキシピリミジン（１．００ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２．８５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）をジオキサン（２５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）に入れ、混合物を８０℃で４時間撹拌した。黒色の溶液が形成された。ＬＣＭＳは、生成物の純度が２３％であることを示した（Ｒｔ＝０．６７０分；ＭＳ計算値：３０３．１；ＭＳ実測値：３０３．９［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＰＥ中５０％〜８０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、１−（４−（２−クロロ−４−メトキシピリミジン−５−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（５００ｍｇ、収率：２つのステップで３７％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．１５−２．２５（２Ｈ， ｍ）， ２．６５（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ３．９１（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ４．０６（３Ｈ， ｓ）， ７．５５−７．６５（２Ｈ， ｍ）， ７．６９−７．７７（２Ｈ， ｍ）， ８．３４（１Ｈ， ｓ）。
ステップ３：（Ｓ）−２−（（４−メトキシ−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オンの調製
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１−（４−（２−クロロ−４−メトキシピリミジン−５−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（１５ｕＬ）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。黄色の溶液が懸濁液になった。ＬＣＭＳは、１−（４−（２−クロロ−４−メトキシピリミジン−５−イル）フェニル）ピロリジン−２−オンが残っていることを示した。次いで、（Ｓ）−２−アミノ−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を懸濁液に加え、８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳ−２は、生成物の純度が５０％であることを示した（Ｒｔ＝１．３８６分；ＭＳ計算値：４７２．２；ＭＳ実測値：４７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を濾過し、固体をＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）で洗浄した。濾液をＨＰＬＣ（添加剤として０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して、固体を得た。固体をＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）で粉砕して（Ｓ）−２−（（４−メトキシ−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン（７．０ｍｇ、収率：７％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５９−１．７５（１Ｈ， ｍ）， ２．０１−２．１３（２Ｈ， ｍ）， ２．１６−２．２６（１Ｈ， ｍ）， ２．３６−２．４３（１Ｈ， ｍ）， ２．５４（２Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ２．６５−２．７１（１Ｈ， ｍ）， ３．８４−３．９５（３Ｈ， ｍ）， ３．９８−４．０３（３Ｈ， ｍ）， ４．０４−４．１１（１Ｈ， ｍ）， ４．５７（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１０．８， ３．２Ｈｚ）， ７．５５（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．６９（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ８．１７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．３０（１Ｈ， ｓ）， ９．３４（１Ｈ， ｓ）， ９．７５（１Ｈ， ｓ）。
実施例１９６：（Ｓ）−２−（（４−メチル−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン
ステップ１：１−（４−（２−クロロ−４−メチルピリミジン−５−イル）フェニル）ピロリジン−２−オンの調製
１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（２．０８ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−クロロ−４−メチルピリミジン（１．００ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３．０７ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４１ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）をジオキサン（２５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）に入れた。得られた混合物を８０℃で４時間撹拌した。黒色の溶液が形成された。ＬＣＭＳは、生成物の純度が２１％であることを示した（Ｒｔ＝０．６８８分；ＭＳ計算値：２８７．１；ＭＳ実測値：２８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＰＥ中１０％〜３５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、１−（４−（２−クロロ−４−メチルピリミジン−５−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（３２０ｍｇ、収率：２３％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．２０−２．２４（２Ｈ， ｍ）， ２．５２（３Ｈ， ｓ）， ２．６６（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ３．９２（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ７．２９−７．３４（２Ｈ， ｍ）， ７．７４−７．７７（２Ｈ， ｍ）， ８．４０（１Ｈ， ｓ）。
ステップ２：（Ｓ）−２−（（４−メチル−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オンの調製
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の１−（４−（２−クロロ−４−メチルピリミジン−５−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（７７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（５６ｕＬ）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。黄色の溶液が懸濁液になった。ＬＣＭＳは、１−（４−（２−クロロ−４−メチルピリミジン−５−イル）フェニル）ピロリジン−２−オンが残っていることを示した。次いで、（Ｓ）−２−アミノ−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン（１５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１２時間撹拌した。黄色の溶液が懸濁液になった。ＬＣＭＳは、生成物の純度が２３％であることを示した（Ｒｔ＝０．７９８分；ＭＳ計算値：４５６．２；ＭＳ実測値：４５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を濾過して、黄色の固体を得た。黄色の固体をＨＰＬＣ（添加剤として０．２２５％ＦＡ）により精製し、凍結乾燥して、（Ｓ）−２−（（４−メチル−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン（１２ｍｇ、収率：１１％）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．６９−１．８０（１Ｈ， ｍ）， ２．１９−２．２５（２Ｈ， ｍ）， ２．３０−２．４０（１Ｈ， ｍ）， ２．４５（３Ｈ， ｓ）， ２．５５−２．６３（１Ｈ， ｍ）， ２．６４−２．６９（２Ｈ， ｍ）， ２．７０−２．７９（１Ｈ， ｍ）， ３．８６−３．９５（３Ｈ， ｍ）， ４．０８−４．１７（１Ｈ， ｍ）， ４．６３（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１０．８， ３．２Ｈｚ）， ７．０８（１Ｈ， ｓ）， ７．３１（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．７１（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ８．２３−８．２８（２Ｈ， ｍ）， ９．３３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）。
実施例１９７：（Ｓ）−２−（（４−（メトキシメチル）−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン
ステップ１：メチル５−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボキシレートの調製
塩化オキサリル（１５．５ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８０ｍＬ）中５−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボン酸（５．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３５７ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で滴加した。混合物を１５℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮した。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を残留物に０℃で滴加し、１５℃で２時間撹拌して、褐色の溶液を得た。ＴＬＣは、出発物質が消費されたことを示した。混合物を濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０〜９％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶出剤＠４０ｍＬ／分）により精製して、メチル５−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボキシレート（５．２ｇ、収率：９８％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．５８（３Ｈ， ｓ）， ４．００（３Ｈ， ｓ）， ８．６０（１Ｈ， ｓ）。
ステップ２：（５−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）メタノールの調製
トルエン中のＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１Ｍ、４８ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のメチル５−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボキシレート（５．２ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液に−６０℃で滴加した。混合物を１５℃にゆっくりと温め、１５℃で１５時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度が６４％であることを示した（Ｒｔ＝０．６４８分；ＭＳ計算値：１９０．０；ＭＳ実測値：１９０．８［Ｍ＋Ｈ］＋）。ＴＬＣは、より大きな極性を有する１つの主要なスポットが検出されたことを示した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０〜８％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶出剤＠４０ｍＬ／分）により精製して、（５−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）メタノール（１．８ｇ、収率：４０％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．５４（３Ｈ， ｓ）， ４．５８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．４Ｈｚ）， ５．４６（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．４Ｈｚ）， ８．６６（１Ｈ， ｓ）。
ステップ３：５−クロロ−４−（メトキシメチル）−２−（メチルチオ）ピリミジンの調製
Ｍｅ３ＯＢＦ４（６９８ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（５−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）メタノール（９００ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）及びＮ１，Ｎ１，Ｎ８，Ｎ８−テトラメチルナフタレン−１，８−ジアミン（１．５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌して、褐色の懸濁液を得た。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度が４４％であることを示した（Ｒｔ＝０．７３９分；ＭＳ計算値：２０４．０；ＭＳ実測値：２０４．８［Ｍ＋Ｈ］＋）。ＴＬＣは、より低い極性を有する１つのスポットが検出されたことを示した。混合物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０〜５％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶出剤＠３０ｍＬ／分）により精製して、５−クロロ−４−（メトキシメチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン（６５０ｍｇ、粗物質）を黄色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．５３（３Ｈ， ｓ）， ３．３７（３Ｈ， ｓ）， ４．５４（２Ｈ， ｓ）， ８．７１（１Ｈ， ｓ）。
ステップ４：１−（４−（４−（メトキシメチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）フェニル）ピロリジン−２−オンの調製
ジオキサン（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中の５−クロロ−４−（メトキシメチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン（１００ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）、１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（３０９ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３１８ｍｇ、０．９７７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（１２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下、１００℃で５時間撹拌して、黒色の懸濁液を得た。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度が３５％であることを示した（Ｒｔ＝１．５４２分；ＭＳ計算値：３２９．１；ＭＳ実測値：３３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。ＴＬＣは、より大きな極性を有する１つの主要なスポットが検出されたことを示した。混合物をＥＳ９４５１−４１と合わせ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０〜５０％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶出剤＠３５ｍＬ／分）により精製して、１−（４−（４−（メトキシメチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（２つのステップで４９％）を無色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．０７（３Ｈ， ｓ）， ２．０２−２．１４（２Ｈ， ｍ）， ２．５３（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ３．２６（３Ｈ， ｓ）， ３．８８（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ４．３８（２Ｈ， ｓ）， ７．４８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．７８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ８．５９（１Ｈ， ｓ）。
ステップ５：１−（４−（４−（メトキシメチル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル）フェニル）ピロリジン−２−オンの調製
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１−（４−（４−（メトキシメチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（３８０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及びｍ−ＣＰＢＡ（４６８ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、純度８５％）の混合物を２０℃で３０分撹拌して、淡黄色の懸濁液を得た。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度が６５％であることを示した（Ｒｔ＝１．３３５分；ＭＳ計算値：３６１．１；ＭＳ実測値：３６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。ＴＬＣは、出発物質が消費されたことを示した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、１−（４−（４−（メトキシメチル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（３７０ｍｇ、粗物質）を黄色の固体として得た。
ステップ６：（Ｓ）−２−（（４−（メトキシメチル）−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オンの調製
ＴＦＡ（３２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の１−（４−（４−（メトキシメチル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン（５７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物をＮ２下、７０℃で１５時間撹拌して、褐色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、所望のＭＳが検出されたこと及び大部分の１−（４−（４−（メトキシメチル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル）フェニル）ピロリジン−２−オンが残ったことを示した。混合物をＮ２下、７０℃で２０時間撹拌して、褐色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度が４９％であることを示した（Ｒｔ＝１．４０３分；ＭＳ計算値：４８６．２；ＭＳ実測値：４８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．２２５％ＦＡ）により精製し、凍結乾燥して、（Ｓ）−２−（（４−（メトキシメチル）−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン（１３．６ｍｇ、収率：２つのステップで１８％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．６２−１．７７（１Ｈ， ｍ）， ２．０３−２．１４（２Ｈ， ｍ）， ２．１７−２．２６（１Ｈ， ｍ）， ２．３４−２．４３（１Ｈ， ｍ）， ２．５２（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ２．６４−２．７４（１Ｈ， ｍ）， ３．２８（３Ｈ， ｓ）， ３．８２−３．９７（３Ｈ， ｍ）， ４．００−４．１４（１Ｈ， ｍ）， ４．３５（２Ｈ， ｓ）， ４．５８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１０．８， ２．８Ｈｚ）， ７．４６（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．７５（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ８．３０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．４０（１Ｈ， ｓ）， ９．２５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ９．８５（１Ｈ， ｓ）。
実施例１９８：（Ｓ）−２−（（５−（２−メチル−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン
ステップ１：１−（３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オンの調製
ジオキサン（６０ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）ピロリジン−２−オン（２．９０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、Ｂｉｓｐｉｎ（３，４８ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、Ｋ（ＯＡｃ）（２．４０ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５０ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１７時間撹拌した。黄色の溶液が懸濁液になった。ＬＣＭＳは、生成物の純度が６７％であることを示した（Ｒｔ＝０．９５０分；ＭＳ計算値：３０１．２；ＭＳ実測値：３０１．９［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を２０℃に冷却し、シリカゲルで濾過し、次いでＰＥ／ＥＡ（１／１、３００ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させて、１−（３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２オン（５．００ｇ、粗物質）を黄色のガムとして得た。
ステップ２：１−（４−（２−クロロピリミジン−５−イル）−３−メチルフェニル）ピロリジン−２−オンの調製
１−（３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（１．７１ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（１．００ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３．２９ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５１ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）をジオキサン（２５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）に入れた。得られた混合物を８０℃で４時間撹拌した。黒色の溶液が形成された。ＬＣＭＳは、生成物の純度が４６％であることを示した（Ｒｔ＝０．６４４分；ＭＳ計算値：２８７．２；ＭＳ実測値：２８７．９［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＰＥ中２０％〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、１−（４−（２−クロロピリミジン−５−イル）−３−メチルフェニル）ピロリジン−２−オン（６８６ｍｇ、収率：２つのステップで４６％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．１６−２．２６（２Ｈ， ｍ）， ２．３３（３Ｈ， ｓ）， ２．６６（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ３．９１（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ７．２１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．５５−７．５９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．４， ２．４Ｈｚ）， ７．６５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．６１（２Ｈ， ｓ）。
ステップ３：（Ｓ）−２−（（５−（２−メチル−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オンの調製
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１−（４−（２−クロロピリミジン−５−イル）−３−メチルフェニル）ピロリジン−２−オン（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン（４２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（１６ｕＬ）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。黄色の溶液が形成された。ＬＣＭＳは、１−（４−（２−クロロピリミジン−５−イル）−３−メチルフェニル）ピロリジン−２−オンが残っていることを示した。次いで、（Ｓ）−２−アミノ−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（１６ｕＬ）を黄色の溶液に加え、８０℃で６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、１−（４−（２−クロロピリミジン−５−イル）−３−メチルフェニル）ピロリジン−２−オンが残っていることを示した。次いで、黄色の溶液に、（Ｓ）−２−アミノ−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン（６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（１６ｕＬ）を加え、８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、生成物の純度が２０％であることを示した（Ｒｔ＝０．６１１分；ＭＳ計算値：４５６．２；ＭＳ実測値：４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋）。黄色の溶液をＨＰＬＣ（添加剤として０．２２５％ＦＡ）により精製し、凍結乾燥して、（Ｓ）−２−（（５−（２−メチル−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン（２０ｍｇ、収率：２０％）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．６３−１．７３（１Ｈ， ｍ）， ２．０２−２．１１（２Ｈ， ｍ）， ２．１４−２．２３（１Ｈ， ｍ）， ２．３１（３Ｈ， ｓ）， ２．３４−２．４３（１Ｈ， ｍ）， ２．５３（２Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ２．６４−２．６９（１Ｈ， ｍ）， ３．８４−３．９４（３Ｈ， ｍ）， ４．０３−４．１１（１Ｈ， ｍ）， ４．５９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１０．４， ２．８Ｈｚ）， ７．２８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ）７．５７−７．６２（２Ｈ， ｍ）， ８．２９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．４７（２Ｈ， ｓ）， ９．１０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ）， ９．７４（１Ｈ， ｓ）。
実施例１９９：（Ｓ）−２−（（４−アミノ−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン
ステップ１：１−（４−（４−アミノ−２−クロロピリミジン−５−イル）フェニル）ピロリジン−２−オンの調製
１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（２７７ｍｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−アミン（１５０ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４５８ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）をジオキサン（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）に入れ、得られた混合物を８０℃で４時間撹拌した。黒色の溶液が形成された。ＬＣＭＳは、生成物の純度が５２％であることを示した（Ｒｔ＝０．５６１分；ＭＳ計算値：２８８．１；ＭＳ実測値：２８８．９［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＰＥ中６０％〜１００％のＥＡ）により精製して、１−（４−（４−アミノ−２−クロロピリミジン−５−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（１５０ｍｇ、収率：７２％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．１７−２．２６（２Ｈ， ｍ）， ２．６６（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ３．９１（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ５．２９（２Ｈ， ｂｒｓ）， ７．３８−７．４２（２Ｈ， ｍ）， ７．７４−７．７８（２Ｈ， ｍ）， ８．００（１Ｈ， ｓ）。
ステップ２：（Ｓ）−２−（（４−アミノ−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オンの調製
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１−（４−（４−アミノ−２−クロロピリミジン−５−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（５０．０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン（３５．５ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（４０ｕＬ）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。黄色の溶液が懸濁液になった。ＬＣＭＳは、生成物の純度が７５％であることを示した（Ｒｔ＝０．５２７分；ＭＳ計算値：４５７．２；ＭＳ実測値：４５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を濾過して、黄色の固体を得た。黄色の固体をＨＰＬＣ（添加剤として０．２２５％ＦＡ）により精製し、凍結乾燥して、（Ｓ）−２−（（４−アミノ−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン（２７．８ｍｇ、収率：３５％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．６３−１．７５（１Ｈ， ｍ）， ２．０４−２．１３（２Ｈ， ｍ）， ２．１７−２．２５（１Ｈ， ｍ）， ２．３３−２．４２（１Ｈ， ｍ）， ２．５３（２Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ２．６１−２．７１（１Ｈ， ｍ）， ３．８０−３．９２（３Ｈ， ｍ）， ４．０１−４．０９（１Ｈ， ｍ）， ４．５８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１０．８， ３．２Ｈｚ）， ６．６９（２Ｈ， ｂｒｓ）， ７．４０（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．６Ｈｚ）， ７．６９−７．８４（３Ｈ， ｍ）， ８．３９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．９６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ９．３２（１Ｈ， ｂｒｓ）。
実施例２００：（Ｓ）−２’−（（４−メトキシ−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１−（４−（２−クロロ−４−メトキシピリミジン−５−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（５７．８ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２’−アミノ−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン（４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（３９ｕＬ）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。黄色の溶液が形成された。ＬＣＭＳは、生成物の純度が３５％であることを示した（Ｒｔ＝０．６３４分；ＭＳ計算値：４９８．２；ＭＳ実測値：４９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。黄色の溶液をＨＰＬＣ（添加剤として０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して、（Ｓ）−２’−（（４−メトキシ−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン（１０．６ｍｇ、収率：１２％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８０−０．８３（１Ｈ， ｍ）， ０．８９−０．９３（１Ｈ， ｍ）， ０．９６−１．０４（１Ｈ， ｍ）， １．０５−１．１１（１Ｈ， ｍ）， １．９６−２．０４（１Ｈ， ｍ）， １．９９−２．１１（２Ｈ， ｍ）， ２．１４−２．２１（１Ｈ， ｍ）， ２．４９（２Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ３．８５（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ３．９７−４．０３（４Ｈ， ｍ）， ４．１７−４．２０（１Ｈ， ｍ）， ４．６１（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１０．８， ３．２Ｈｚ）， ７．５３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．６８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ８．１６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ）， ８．２８（１Ｈ， ｓ）， ９．２３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ）， ９．７１（１Ｈ， ｓ）。
実施例２０１：（Ｓ）−２’−（（４−メチル−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１−（４−（２−クロロ−４−メチルピリミジン−５−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（５５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２’−アミノ−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン（４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（３９ｕＬ）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。黄色の溶液が形成された。ＬＣＭＳは、生成物の純度が６９％であることを示した（Ｒｔ＝０．６４４分；ＭＳ計算値：４８２．２；ＭＳ実測値：４８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋）。黄色の溶液をＨＰＬＣ（添加剤として０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して、（Ｓ）−２’−（（４−メチル−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン（７．２ｍｇ、収率：８．６％）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８０−０．８６（１Ｈ， ｍ）， ０．９１−１．０３（２Ｈ， ｍ）， １．０６−１．１３（１Ｈ， ｍ）， １．９６−２．０２（１Ｈ， ｍ）， ２．０５−２．１１（２Ｈ， ｍ）， ２．１５−２．２０（１Ｈ， ｍ）， ２．３７（３Ｈ， ｓ）， ２．５１（２Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ３．８７（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ３．９６−４．０２（１Ｈ， ｍ）， ４．１７−４．２１（１Ｈ， ｍ）， ４．６０（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１０．８， ３．２Ｈｚ）， ７．４１（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．７４（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ８．２２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ）， ８．２５（１Ｈ， ｓ）， ９．２５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ９．７０（１Ｈ， ｓ）。
実施例２０２：（Ｓ）−２’−（（４−（メトキシメチル）−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１−（４−（４−（メトキシメチル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２’−アミノ−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン（８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（３８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下、７０℃で５５時間撹拌して、褐色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度が４９％であることを示した（Ｒｔ＝１．５００分；ＭＳ計算値：５１２．２；ＭＳ実測値：５１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．２２５％ＦＡ）により精製し、凍結乾燥した。残留物を分取ＨＰＬＣ（順相：［ＰＥ−ＥｔＯＨ中の１０％ＤＣＭ］）により精製し、濃縮し、凍結乾燥して、（Ｓ）−２’−（（４−（メトキシメチル）−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン（２．８ｍｇ、収率：２つのステップで２．２％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８２−０．８９（１Ｈ， ｍ）， ０．９２−０．９８（１Ｈ， ｍ）， ０．９８−１．０４（１Ｈ， ｍ）， １．０７−１．１３（１Ｈ， ｍ）， １．９６−２．０４（１Ｈ， ｍ）， ２．０６−２．１３（２Ｈ， ｍ）， ２．１７−２．２４（１Ｈ， ｍ）， ２．５２−２．５６（２Ｈ， ｍ）， ３．２８（３Ｈ， ｓ）， ３．８８（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ３．９６−４．０６（１Ｈ， ｍ）， ４．１４−４．２６（１Ｈ， ｍ）， ４．３５（２Ｈ， ｓ）， ４．６１（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１０．８， ３．６Ｈｚ）， ７．４５（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．７５（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ８．３０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．４０（１Ｈ， ｓ）， ９．１８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ９．８４（１Ｈ， ｓ）。
実施例２０３：（Ｓ）−２’−（（５−（２−メチル−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン
ジオキサン（３ｍＬ）中の１−（４−（２−クロロピリミジン−５−イル）−３−メチルフェニル）ピロリジン−２−オン（２７ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２’−アミノ−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン（２４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（９２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下、１００℃で１７時間撹拌した。黒色の懸濁液が形成された。ＬＣＭＳは、生成物の純度が１４％であることを示した（Ｒｔ＝０．５９９分；ＭＳ計算値：４８１．０；ＭＳ実測値：４８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋）。バッチ（６０１２−７３８）と合わせた反応混合物を濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＭｅＯＨ中５％ＤＣＭ）により精製して、不純な生成物を得た。生成物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して、（Ｓ）−２’−（（５−（２−メチル−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン（９．１ｍｇ、収率：７％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８４−０．８７（１Ｈ， ｍ）， ０．９３−０．９７（１Ｈ， ｍ）， ０．９８−１．０６（１Ｈ， ｍ）， １．０７−１．１１（１Ｈ， ｍ）， １．９６−２．００（１Ｈ， ｍ）， ２．０２−２．１０（２Ｈ， ｍ）， ２．１５−２．２２（１Ｈ， ｍ）， ２．３０（３Ｈ， ｓ）， ２．５６（２Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ３．８６（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ４．００（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝１０．４Ｈｚ）， ４．１８−４．２２（１Ｈ， ｍ）， ４．６２（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１０．８， ３．２Ｈｚ）， ７．２７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．５６−７．６２（２Ｈ， ｍ）， ８．２５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ）， ８．４６（２Ｈ， ｓ）， ９．０８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ）， ９．７５（１Ｈ， ｓ）。
実施例２０４：（Ｓ）−２’−（（４−アミノ−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１−（４−（４−アミノ−２−クロロピリミジン−５−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（４９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２’−アミノ−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン（４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（１３ｕＬ）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。黄色の溶液が懸濁液になった。ＬＣＭＳは、生成物の純度が８５％であることを示した（Ｒｔ＝０．５６８分；ＭＳ計算値：４８３．２；ＭＳ実測値：４８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、ＨＰＬＣ（添加剤として０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して、（Ｓ）−２’−（（４−アミノ−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン（１５．８ｍｇ、収率：１８％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８２−０．８７（１Ｈ， ｍ）， ０．９３−１．０４（２Ｈ， ｍ）， １．０６−１．１３（１Ｈ， ｍ）， １．９７−２．０２（１Ｈ， ｍ）， ２．０７−２．１１（２Ｈ， ｍ）， ２．１７−２．２２（１Ｈ， ｍ）， ２．５２（２Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ３．８７（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝２．８Ｈｚ）， ３．９５−４．０１（１Ｈ， ｍ）， ４．１４−４．２３（１Ｈ， ｍ）， ４．６０（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．６， ３．２Ｈｚ）， ６．２８（２Ｈ， ｂｒｓ）， ７．４０（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．７３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．８０（１Ｈ， ｓ）， ８．３９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ９．００（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ９．１０（１Ｈ， ｓ）。
実施例２０５：（Ｓ）−２’−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の１−（４−（２−クロロピリミジン−５−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（５２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２’−アミノ−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン（４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（３９ｕＬ）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。黄色の溶液が懸濁液になった。ＬＣＭＳは、生成物の純度が５６％であることを示した（Ｒｔ＝０．６２０分；ＭＳ計算値：４６８．２；ＭＳ実測値：４６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を濾過し、ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）で洗浄した。濾液をＨＰＬＣ（添加剤として０．２２５％ＦＡ）により精製し、凍結乾燥して、（Ｓ）−２’−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン（２．７６ｍｇ、収率：３％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８５−１．１１（４Ｈ， ｍ）， １．９７−２．０７（１Ｈ， ｍ）， ２．０５−２．１３（２Ｈ， ｍ）， ２．１６−２．２３（１Ｈ， ｍ）， ２．５２（２Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ３．８７（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ３．９８−４．０３（１Ｈ， ｍ）， ４．１６−４．２５（１Ｈ， ｍ）， ４．６２（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１１．２， ３．２Ｈｚ）， ７．６８−７．７９（４Ｈ， ｍ）， ８．２４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ）， ８．８０（２Ｈ， ｓ）， ９．１２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ９．７９（１Ｈ， ｓ）。
実施例２０６：（Ｓ）−２’−（（４−メチル−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン
ステップ１：１−（４−（６−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オンの調製
１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（２．０８ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−クロロ−４−メチルピリジン（９９５ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３．０７ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４１ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）をジオキサン（２５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）に入れた。得られた混合物を８０℃で４時間撹拌した。黒色の溶液が形成された。ＬＣＭＳは、生成物の純度が５７％であることを示した（Ｒｔ＝０．６８８分；ＭＳ計算値：２８６．１；ＭＳ実測値：２８６．９［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＰＥ中１０％〜４０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、１−（４−（６−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（７００ｍｇ、収率：５１％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．１７−２．２４（２Ｈ， ｍ）， ２．２８（３Ｈ， ｓ）， ２．６５（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ３．９１（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ７．２４（１Ｈ， ｓ）， ７．２７−７．３２（２Ｈ， ｍ）， ７．７０−７．７４（２Ｈ， ｍ）， ８．１９（１Ｈ， ｓ）。
ステップ２：（Ｓ）−２’−（（４−メチル−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オンの調製
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中のＰｄ２（ｄｂａ）３（８ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１０分撹拌した。（Ｓ）−２’−アミノ−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン（２０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（４ｍＬ）中１−（４−（６−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で１２時間撹拌した。黒褐色の混合物が形成された。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度が５％であることを示した（Ｒｔ＝０．６１５分；ＭＳ計算値：４８１．２；ＭＳ実測値：４８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物を他のバッチ（ｅｓ６０１２−７２２、ｅｓ６０１２−７２３）と一緒に処理した。混合物にＨ２Ｏ（５ｍＬ）を滴加した。形成された沈殿物を濾取し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥して、生成物を灰色の固体として得た。固体をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に１５℃で懸濁させた。ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１０ｍＬ）を加えて、黒色の溶液を得た。活性炭（１００ｍｇ）を加え、混合物を１５℃で３０分撹拌した。混合物をセライトで濾過し、セライトをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）ですすいだ。濾液のｐＨを、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、３ｍＬ）を使用して７〜８に調整した。３０分後、沈殿物を濾取し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で順次洗浄して、黄色の固体（１００ｍｇ）を得た。残留物をＭｅＣＮ（５ｍＬ）で１０時間粉砕して、（Ｓ）−２’−（（４−メチル−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン（９０．３ｍｇ、収率：７３％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８４−０．８７（１Ｈ， ｍ）， ０．９３−０．９７（１Ｈ， ｍ）， １．００−１．０８（１Ｈ， ｍ）， １．０９−１．１３（１Ｈ， ｍ）， ２．０２−２．１０（３Ｈ， ｍ）， ２．１６−２．２２（１Ｈ， ｍ）， ２．２８（３Ｈ， ｓ）， ２．５６（２Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ３．８５（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ４．０８（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝１０．４Ｈｚ）， ４．２０−４．２６（１Ｈ， ｍ）， ４．７３（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１０．８， ３．２Ｈｚ）， ７．０７（１Ｈ， ｓ）， ７．３７（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．７５（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．８０（１Ｈ， ｓ）， ８．０４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．６５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， １０．４（１Ｈ， ｂｒｓ）。
実施例２０７：（Ｓ）−２’−（（４−（メトキシメチル）−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン
ジオキサン（３ｍＬ）中の１−（４−（６−クロロ−４−（メトキシメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２’−アミノ−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン（４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（１８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１４１ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下、１００℃で１７時間撹拌した。黒色の懸濁液が形成された。ＬＣＭＳは、（Ｓ）−２’−アミノ−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オンが残ったことを示した。次いで、混合物にＰｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（１５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）及びジオキサン（２ｍＬ）を加え、Ｎ２下、１００℃で１２時間撹拌した。黒色の懸濁液が形成された。ＬＣＭＳは、生成物の純度が２２％であることを示した（Ｒｔ＝０．６０８分；ＭＳ計算値：５１１．２；ＭＳ実測値：５１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮した。残留物をＨＰＬＣ（添加剤として０．２２５％ＦＡ）により精製し、凍結乾燥し、固体をＤＭＦに溶解し、分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して、（Ｓ）−２’−（（４−（メトキシメチル）−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン（９．６ｍｇ、収率：１１％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８０−１．０８（４Ｈ， ｍ）， １．９６−２．０２（１Ｈ， ｍ）， ２．０５−２．１０（２Ｈ， ｍ）， ２．１５−２．２１（１Ｈ， ｍ）， ２．５２（２Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ３．３０（３Ｈ， ｓ）， ３．８７（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ３．９８（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝１０．０Ｈｚ）， ４．１６−４．２１（１Ｈ， ｍ）， ４．３３（２Ｈ， ｓ）， ４．５９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１１．２， ２．４Ｈｚ）， ６．９５（１Ｈ， ｓ）， ７．３５（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．７１（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．９５（１Ｈ， ｓ）， ８．３２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．９７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ９．２１（１Ｈ， ｓ）。
実施例２０８：（Ｓ）−２’−（（５−（２−メチル−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン
ステップ１：１−（４−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−メチルフェニル）ピロリジン−２−オンの調製
１−（３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（１．７２ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−クロロピリジン（１．００ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３．３１ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５２ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）をジオキサン（２５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）に入れた。得られた混合物を８０℃で４時間撹拌した。黒色の溶液が形成された。ＬＣＭＳは、生成物の純度が４７％であることを示した（Ｒｔ＝０．６８６分；ＭＳ計算値：２８６．２；ＭＳ実測値：２８６．９［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＰＥ中１０％〜４０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、１−（４−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−メチルフェニル）ピロリジン−２−オン（５２０ｍｇ、収率：３５％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．１５−２．２４（２Ｈ， ｍ）， ２．２９（３Ｈ， ｓ）， ２．６４（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ３．９０（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ７．２０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．３６−７．４１（１Ｈ， ｍ）， ７．２０（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， ２．４Ｈｚ）， ７．５８−７．６２（２Ｈ， ｍ）， ８．３５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．６Ｈｚ）。
ステップ２：（Ｓ）−２’−（（５−（２−メチル−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オンの調製
ジオキサン（５ｍＬ）中の１−（４−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−（メチルフェニル）ピロリジン−２−オン（５９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２’−アミノ−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン（４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（１８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１４１ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下、１００℃で１７時間撹拌した。黒色の懸濁液が形成された。ＬＣＭＳは、生成物の純度が４４％であることを示した（Ｒｔ＝０．５９９分；ＭＳ計算値：４８１．２；ＭＳ実測値：４８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．２２５％ＦＡ）により精製し、凍結乾燥して、（Ｓ）−２’−（（５−（２−メチル−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン（９．７ｍｇ、収率：１２％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８０−０．８７（１Ｈ， ｍ）， ０．９３−０．９７（１Ｈ， ｍ）， ０．９８−１．０５（１Ｈ， ｍ）， １．０７−１．１３（１Ｈ， ｍ）， １．９６−２．１１（３Ｈ， ｍ）， ２．１５−２．２３（１Ｈ， ｍ）， ２．２７（３Ｈ， ｓ）， ２．４８（２Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ３．８５（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ３．９９（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ４．１５−４．２７（１Ｈ， ｍ）， ４．６０（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１１．２， ２．８Ｈｚ）， ６．８４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．２１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ）， ７．５２−７．６２（３Ｈ， ｍ）， ８．０７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ）， ８．３７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．９４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ９．１８（１Ｈ， ｓ）。
実施例２０９：（３Ｓ，６Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（６−（（（Ｓ）−９−オキソ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド
ステップ１：１−（６−クロロピリジン−３−イル）ブタ−３−エン−１−オールの調製
無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の６−クロロニコチンアルデヒド（２．５０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、アリルマグネシウムブロミド（２１．２ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）を０℃で滴加した。添加した後、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物は黄色の溶液から赤色の懸濁液になった。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ、飽和水溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＰＥ中２０％〜３５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、１−（６−クロロピリジン−３−イル）ブタ−３−エン−１−オール（２．４５ｇ、収率：７６％）を青色のガムとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．２１（１Ｈ， ｂｒｓ）， ２．４２−２．６０（２Ｈ， ｍ）， ４．８０（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．０， ４．８Ｈｚ）， ５．１５−５．２５（２Ｈ， ｍ）， ５．７３−５．８５（１Ｈ， ｍ）， ７．３２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．６９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．０， ２．４Ｈｚ）， ８．３６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ）。
ステップ２：エチル２−（（（１−（６−クロロピリジン−３−イル）ブタ−３−エン−１−イル）オキシ）メチル）アクリレートの調製
無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）の１−（６−クロロピリジン−３−イル）ブタ−３−エン−１−オール（２．４５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１．６０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散液）を０℃で少量ずつ加えた。次いで反応混合物を１０〜１５℃で１時間撹拌した。反応混合物は黄色から青色の懸濁液になった。混合物を０℃に冷却し、エチル２−（ブロモメチル）アクリレート（５．１５ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を１０〜１５℃で更に１時間撹拌した。反応混合物は赤色から黄色の懸濁液になった。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＰＥ中１０％〜２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、エチル２−（（（１−（６−クロロピリジン−３−イル）ブタ−３−エン−１−イル）オキシ）メチル）アクリレート（２．７０ｇ、収率：６８％）を無色のガムとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．２９（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ２．３８−２．４７（１Ｈ， ｍ）， ２．５６−２．６５（１Ｈ， ｍ）， ４．００−４．１２（２Ｈ， ｍ）， ４．２０（２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ４．４２（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ４．９９−５．０８（２Ｈ， ｍ）， ５．６７−５．８０（１Ｈ， ｍ）， ５．８８−５．９１（１Ｈ， ｍ）， ６．２９−６．３１（１Ｈ， ｍ）， ７．３３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．６３（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．４， ２．４Ｈｚ）， ８．３０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）。
ステップ３：エチル６−（６−クロロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレートの調製
第１のバッチ
無水ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のエチル２−（（（１−（６−クロロピリジン−３−イル）ブタ−３−エン−１−イル）オキシ）メチル）アクリレート（８００ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）及びＧｒｕｂｂｓ（ＩＩ）触媒（８４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で３回脱気及びパージした。次いで、得られた反応混合物をＮ２雰囲気下、４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物は黄色から暗緑色の溶液になった。反応混合物を濃縮し、残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＰＥ中５％〜１５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、エチル６−（６−クロロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレート（４１０ｍｇ、収率：５７％）を緑色のガムとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．３１（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ２．４２−２．５０（２Ｈ， ｍ）， ４．２４（２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ４．４２−４．５０（１Ｈ， ｍ）， ４．５４（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１０．０， ４．０Ｈｚ）， ４．６１−４．６８（１Ｈ， ｍ）， ７．０７−７．１２（１Ｈ， ｍ）， ７．３４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．７０（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．４， ２．４Ｈｚ）， ８．３８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）。
第２のバッチ
無水ＤＣＭ（３５０ｍＬ）中のエチル２−（（（１−（６−クロロピリジン−３−イル）ブタ−３−エン−１−イル）オキシ）メチル）アクリレート（１．９０ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）及びＧｒｕｂｂｓ（ＩＩ）触媒（２０１ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）の混合物をし、Ｎ２で３回脱気及びパージした。次いで、得られた反応混合物をＮ２雰囲気下、４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物は黄色から暗緑色の溶液になった。反応混合物を濃縮し、残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＰＥ中５％〜１５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、エチル６−（６−クロロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレート（１．４０ｇ、収率：８１％）を緑色のガムとして得た。
ステップ４：エチル（３Ｒ，６Ｓ）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレートの調製
ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中のエチル６−（６−クロロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレート（１．１０ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）及びＰｔＯ２（９３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液をＨ２下、１５ｐｓｉ、２０℃で５時間撹拌した。黄色の溶液が黒色になった。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度が７４％であることを示した（Ｒｔ＝０．７２４分；ＭＳ計算値：２６９．１；ＭＳ実測値：２６９．９［Ｍ＋Ｈ］＋）。ＴＬＣは、より大きな極性を有する１つの新たな主要なスポットが検出されたことを示した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＰＥ中２０％のＥＡ）により精製して、エチル（３Ｓ，６Ｓ）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレート（８００ｍｇ、収率：７２％）を無色のガムとして及びエチル（３Ｒ，６Ｓ）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレート（２４５ｍｇ、収率：２２％）を黄色のガムとして得た。
ステップ５：（３Ｒ，６Ｓ）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸の調製
エチル（３Ｒ，６Ｓ）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）により１５℃で１２時間処理した。黄色の溶液が黒色になった。粗ＬＣＭＳは生成物の純度が８０％であることを示した（Ｒｔ＝０．６５２分，ＭＳ計算値：２４１．０；ＭＳ実測値：２４１．９［Ｍ＋Ｈ］＋）。ＴＨＦを減圧下で除去した。水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３（５ｍＬ×２、飽和水溶液）で洗浄した。有機抽出物を元の水層に加えた。ｐＨをＨＣｌ（３Ｍ）により４に調整した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、（３Ｒ，６Ｓ）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸（９２ｍｇ、収率：６８％）をオフホワイトの固体として得た。更に精製することなく次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．４４−１．５０（１Ｈ， ｍ）， １．６８−１．７５（１Ｈ， ｍ）， １．８８−１．９４（１Ｈ， ｍ）， ２．０８−２．１３（１Ｈ， ｍ）， ２．５４（１Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ３．５２（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝１１．６Ｈｚ）， ４．１３−４．２０（１Ｈ， ｍ）， ４．３７−４．４４（１Ｈ， ｍ）， ７．４９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．８０（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．４， ２．４Ｈｚ）， ８．３７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， １２．４５（１Ｈ， ｂｒｓ）。
ステップ６：（３Ｒ，６Ｓ）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミドの調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（３Ｒ，６Ｓ）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸（９２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣＩ（１４５ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０３ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１１５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及びＭｅ２ＮＨ・ＨＣｌ（６２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で２時間撹拌して、灰色の懸濁液を得た。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度が３４％であることを示した（Ｒｔ＝０．６５１分；ＭＳ計算値：２６８．１；ＭＳ実測値：２６８．９［Ｍ＋Ｈ］＋）。ＴＬＣは、より低い極性を有する１つの新たな主要なスポットが検出されたことを示した。反応混合物を濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＰＥ中６８％のＥＡ）により精製して、（３Ｒ，６Ｓ）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、収率：９８％）を黄色のガムとして得た。
ステップ７：（３Ｓ，６Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（６−（（（Ｓ）−９−オキソ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミドの調製
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中のＰｄ２（ｄｂａ）３（１７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１０分撹拌した。（３Ｒ，６Ｓ）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（７ｍＬ）中（Ｓ）−２−アミノ−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン（７６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２６６ｍｇ、０．８１８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で１５時間撹拌した。黒褐色の混合物が形成された。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度が１９％であることを示した（Ｒｔ＝０．５９６分；ＭＳ計算値：４３７．２；ＭＳ実測値：４３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して、（３Ｓ，６Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（６−（（（Ｓ）−９−オキソ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド（１５．０ｍｇ、収率：９％）を明黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．６２−１．７５（４Ｈ， ｍ）， １．７６−１．９５（１Ｈ， ｍ）， ２．１８−２．２３（１Ｈ， ｍ）， ２．３３−２．４０（１Ｈ， ｍ）， ２．６０−２．６８（１Ｈ， ｍ）， ２．８０（３Ｈ， ｓ）， ２．８５−２．９３（１Ｈ， ｍ）， ３．０５（３Ｈ， ｓ）， ３．５２（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝１１．２Ｈｚ）， ３．８８（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝１０．４Ｈｚ）， ３．９６−３．９９（１Ｈ， ｍ）， ４．０２−４．０８（１Ｈ， ｍ）， ４．２８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１１．２Ｈｚ）， ４．５６（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１０．８， ３．２Ｈｚ）， ６．７５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．５２（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．４， ２．０Ｈｚ）， ８．０６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．３３−８．３６（１Ｈ， ｍ）， ８．９３−８．９５（１Ｈ， ｍ）， ９．０７（１Ｈ， ｂｒｓ）。
実施例２１０：（Ｓ）−２’−（（４−イソプロピル−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン
ジオキサン（３ｍＬ）中の１−（４−（６−クロロ−４−イソプロピルピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２’−アミノ−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン（４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（１９ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１４１ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下、１００℃で１６時間撹拌した。黒色の懸濁液が形成された。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度が４５％であることを示した（Ｒｔ＝０．５８８分；ＭＳ計算値：４９７．２；ＭＳ実測値：４９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥した。１Ｈ ＮＭＲ−１は生成物が不純であることを示した。分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０／１）により更に精製し、凍結乾燥した。１Ｈ ＮＭＲ−２は、生成物が不純であることを示した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して、（Ｓ）−２’−（（４−イソプロピル−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン（３．１１ｍｇ、収率：４％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８２−０．８７（１Ｈ， ｍ）， ０．８７−０．９５（１Ｈ， ｍ）， ０．９５−１．０２（１Ｈ， ｍ）， １．０２−１．０７（１Ｈ， ｍ）， １．０９（６Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， １．９５−２．０１（１Ｈ， ｍ）， ２．０１−２．１３（２Ｈ， ｍ）， ２．１３−２．２１（１Ｈ， ｍ）， ２．５３（２Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ２．９３−３．０２（１Ｈ， ｍ）， ３．８８（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ３．９８（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝１０．４Ｈｚ）， ４．１７−４．２６（１Ｈ， ｍ）， ４．５６−４．６４（１Ｈ， ｍ）， ６．７９（１Ｈ， ｓ）， ７．２９（１Ｈ， ｓ）， ７．３１（１Ｈ， ｓ）， ７．７１（１Ｈ， ｓ）， ７．７３（１Ｈ， ｓ）， ７．８６（１Ｈ， ｓ）， ８．３１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．９４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ９．１１（１Ｈ， ｓ）。
実施例２１１：（Ｓ）−２’−（（４−シクロプロピル−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン
ジオキサン（３ｍＬ）中の１−（４−（６−クロロ−４−シクロプロピルピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（５４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２’−アミノ−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン（４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（１９ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１４１ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下、１００℃で１６時間撹拌した。黒色の懸濁液が形成された。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度が２８％であることを示した（Ｒｔ＝０．６２８分；ＭＳ計算値：５０７．２；ＭＳ実測値：５０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して、（Ｓ）−２’−（（４−シクロプロピル−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン（５．５ｍｇ、収率：６％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．６８−０．７７（２Ｈ， ｍ）， ０．８１−０．８６（１Ｈ， ｍ）， ０．９２−１．０４（４Ｈ， ｍ）， １．０６−１．１４（１Ｈ， ｍ）， １．７６−１．８４（１Ｈ， ｍ）， １．９５−２．０３（１Ｈ， ｍ）， ２．０４−２．１４（２Ｈ， ｍ）， ２．１４−２．２１（１Ｈ， ｍ）， ２．５２（２Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ３．８７（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ３．９４−４．０２（１Ｈ， ｍ）， ４．１４−４．２１（１Ｈ， ｍ）， ４．５９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１０．８， ３．２Ｈｚ）， ６．３３（１Ｈ， ｓ）， ７．４３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．７３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．９０（１Ｈ， ｓ）， ８．２９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．９２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ）， ９．０２（１Ｈ， ｓ）。
実施例２１２：（Ｓ）−２’−（（４−メトキシ−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン
ジオキサン（３ｍＬ）中の１−（４−（６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（５８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２’−アミノ−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン（４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（１９ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１４１ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下、１００℃で１６時間撹拌した。黒色の懸濁液が形成された。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度が２５％であることを示した（Ｒｔ＝０．５８８分；ＭＳ計算値：４９７．２；ＭＳ実測値：４９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して、（Ｓ）−２’−（（４−メトキシ−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン（３．３８ｍｇ、収率：４％）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８２−０．８７（１Ｈ， ｍ）， ０．９１−０．９７（１Ｈ， ｍ）， ０．９６−１．０４（１Ｈ， ｍ）， １．０７−１．１３（１Ｈ， ｍ）， １．９６−２．０４（１Ｈ， ｍ）， ２．０４−２．１０（２Ｈ， ｍ）， ２．１５−２．１２（１Ｈ， ｍ）， ２．５２（２Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ３．８０（３Ｈ， ｓ）， ３．８６（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ３．９９（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝１０．４Ｈｚ）， ４．１７−４．２３（１Ｈ， ｍ）， ４．６０（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１０．８， ２．８Ｈｚ）， ６．４５（１Ｈ， ｓ）， ７．４６（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．６６（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．９４（１Ｈ， ｓ）， ８．３２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．９５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ９．１５（１Ｈ， ｓ）。
実施例２１３：（Ｓ）−２−（（４−シクロプロピル−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン
ステップ１：５−ブロモ−２−クロロ−４−シクロプロピルピリミジンの調製
ＤＭＦ（６ｍＬ）及びトルエン（３０ｍＬ）中の５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（３．００ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１．１３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５．４５ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（５００ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）溶液を１２０℃で１５時間撹拌した。黒色の混合物が形成された。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度が４３％であることを示した（Ｒｔ＝０．８１０分；ＭＳ計算値：２３４．０；ＭＳ実測値：２３４．６［Ｍ＋Ｈ］＋）。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＰＥ中９％のＥＡ）により精製して、５−ブロモ−２−クロロ−４−シクロプロピルピリミジン（６３５ｍｇ、収率：２１％）を無色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．２０−１．２５（２Ｈ， ｍ）， １．２７−１．３３（２Ｈ， ｍ）， ２．４２−２．４８（１Ｈ， ｍ）， ８．４９（１Ｈ， ｓ）。
ステップ２：１−（４−（２−クロロ−４−シクロプロピルシピリミジン−５−イル）フェニル）ピロリジン−２−オンの調製
１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（７５０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−クロロ−４−シクロプロピルピリミジン（６２８ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．６６ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）に入れ、得られた混合物を８０℃で４時間撹拌した。黒色の溶液が形成された。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度が７０％であることを示した（Ｒｔ＝０．８０５分；ＭＳ計算値：３１３．１；ＭＳ実測値：３１３．９［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＰＥ中６８％のＥＡ）により精製して、１−（４−（２−クロロ−４−シクロプロピルピリミジン−５−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（５８０ｍｇ、収率：７１％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．０３−１．０８（２Ｈ， ｍ）， １．３０−１．３４（２Ｈ， ｍ）， ２．０５−２．１２（１Ｈ， ｍ）， ２．１９−２．２５（２Ｈ， ｍ）， ２．６６（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ３．９２（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ７．４３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．７６（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ８．３０（１Ｈ， ｓ）。
ステップ３：（Ｓ）−２−（（４−シクロプロピル−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オンの調製
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、１−（４−（２−クロロ−４−シクロプロピルピリミジン−５−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（７６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物に、濃ＨＣｌ（７０ｕＬ）を加えた。混合物を８０℃で３０時間撹拌した。赤色の溶液が形成された。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度が２０％であることを示した（Ｒｔ＝０．７３４分；ＭＳ計算値：４８２．２；ＭＳ実測値：４８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。溶液を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して、（Ｓ）−２−（（４−シクロプロピル−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン（１１．５ｍｇ、収率：１０％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．９４−０．９８（２Ｈ， ｍ）， １．１６−１．２２（２Ｈ， ｍ）， １．６８−１．７３（１Ｈ， ｍ）， １．９８−２．０２（１Ｈ， ｍ）， ２．０５−２．１２（２Ｈ， ｍ）， ２．１８−２．２４（１Ｈ， ｍ）， ２．３５−２．４３（１Ｈ， ｍ）， ２．５３（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．４Ｈｚ）， ２．６２−２．７０（１Ｈ， ｍ）， ３．８３−３．９３（３Ｈ， ｍ）， ４．０２−４．０８（１Ｈ， ｍ）， ４．５８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝６．８， ２．４Ｈｚ）， ７．４６（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．７６（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ８．１８−８．２０（２Ｈ， ｍ）， ９．０８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ９．５４（１Ｈ， ｂｒｓ）。
実施例２１４：（Ｓ）−２’−（（４−シクロプロピル−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の１−（４−（２−クロロ−４−シクロプロピルピリミジン−５−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（５４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２’−アミノ−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン（４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物に、濃ＨＣｌ（５０ｕＬ）を加えた。混合物を８０℃で３０時間撹拌した。赤色の溶液が形成された。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度が１３％であることを示した（Ｒｔ＝０．７７５分；ＭＳ計算値：５０８．２；ＭＳ実測値：５０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。溶液を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して、（Ｓ）−２’−（（４−シクロプロピル−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン（５．５ｍｇ、収率：６％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８４−０．８７（１Ｈ， ｍ）， ０．９０−０．９６（３Ｈ， ｍ）， １．００−１．０３（１Ｈ， ｍ）， １．０６−１．１０（１Ｈ， ｍ）， １．４２−１．８１（２Ｈ， ｍ）， １．９６−２．０２（２Ｈ， ｍ）， ２．０４−２．１２（２Ｈ， ｍ）， ２．１５−２．２２（１Ｈ， ｍ）， ２．５３（２Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ３．８７（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ３．９９（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝１０．４Ｈｚ）， ４．１６−４．２１（１Ｈ， ｍ）， ４．６１（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．２， ２．８Ｈｚ）， ７．４５（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．７６（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ８．１８−８．２０（２Ｈ， ｍ）， ９．０１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ９．５３（１Ｈ， ｂｒｓ）。
実施例２１５：（Ｓ）−２−（（４−イソプロピル−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン
ステップ１：５−ブロモ−２−クロロ−４−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリミジンの調製
５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（１．１６ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）、カリウムトリフルオロ（プロパ−１−エン−２−イル）ボレート（７５３ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３．２４ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４８ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）に入れ、得られた混合物を８０℃で１４時間撹拌した。黒色の溶液が形成された。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度が５１％であることを示した（Ｒｔ＝０．８１９分；ＭＳ計算値：２３１．９；ＭＳ実測値：２３２．７［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＰＥ中３％のＥＡ）により精製して、５−ブロモ−２−クロロ−４−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリミジン（５３５ｍｇ、収率：４５％）を明黄色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．１７（３Ｈ， ｓ）， ５．６０（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１５．６Ｈｚ）， ８．６９（１Ｈ， ｓ）。
ステップ２：１−（４−（２−クロロ−４−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリミジン−５−イル）フェニル）ピロリジン−２−オンの調製
１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（６００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−クロロ−４−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリミジン（５２６ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．３３ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６１ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）に入れ、得られた混合物を８０℃で１４時間撹拌した。黒色の溶液が形成された。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度が８５％であることを示した（Ｒｔ＝０．８０２分；ＭＳ計算値：３１３．１；ＭＳ実測値：３１３．８［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＰＥ中４８％のＥＡ）により精製して、１−（４−（２−クロロ−４−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリミジン−５−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（３４０ｍｇ、収率：５２％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．９４（３Ｈ， ｓ）， ２．１８−２．２４（２Ｈ， ｍ）， ２．６５（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ３．９０（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ５．３４（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１５．６Ｈｚ）， ７．３４（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．７３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ８．４８（１Ｈ， ｓ）。
ステップ３：１−（４−（２−クロロ−４−イソプロピルピリミジン−５−イル）フェニル）ピロリジン−２−オンの調製
ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中の１−（４−（２−クロロ−４−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリミジン−５−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（２８０ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）及びＰｔＯ２（２０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ２の１５ｐｓｉ下、２０℃で１４時間撹拌した。黄色の溶液が黒色になった。ＬＣＭＳは、所望の生成物の純度が６７％であることを示した（Ｒｔ＝０．８２５分；ＭＳ計算値：３１５．１；ＭＳ実測値：３１５．８［Ｍ＋Ｈ］＋）。ＴＬＣは、出発物質の極性が生成物と同じであることを示した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＰＥ中５０％のＥＡ）により精製して、１−（４−（２−クロロ−４−イソプロピルピリミジン−５−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（２２１ｍｇ、収率：７８％）を明黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．２２（６Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ２．１８−２．２５（２Ｈ， ｍ）， ２．６６（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ３．１５−３．２２（１Ｈ， ｍ）， ３．９２（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ７．２８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．７５（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ８．３７（１Ｈ， ｓ）。
ステップ４：（Ｓ）−２−（（４−イソプロピル−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オンの調製
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の１−（４−（２−クロロ−４−イソプロピルピリミジン−５−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン（７８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物に、濃ＨＣｌ（５０ｕＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で４８時間撹拌して、褐色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、生成物の純度が１２％であることを示した（Ｒｔ＝０．６４１分；ＭＳ計算値：４８４．２；ＭＳ実測値：４８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．２２５％ＦＡ）精製により直接精製して、（Ｓ）−２−（（４−イソプロピル−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン（１８．３ｍｇ、収率：２０％）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．１８（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， １．２２（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， １．６４−１．７５（１Ｈ， ｍ）， ２．０５−２．１４（２Ｈ， ｍ）， ２．１６−２．２６（１Ｈ， ｍ）， ２．３５−２．４４（１Ｈ， ｍ）， ２．４６−２．５５（２Ｈ， ｍ）， ２．６２−２．７３（１Ｈ， ｍ）， ３．０４−３．１２（１Ｈ， ｍ）， ３．８４−３．９５（３Ｈ， ｍ）， ４．０３−４．１４（１Ｈ， ｍ）， ４．５８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１０．４， ３．２Ｈｚ）， ７．３６（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．７５（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ８．２４（１Ｈ， ｓ）， ８．２８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ９．３１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ９．６８（１Ｈ， ｂｒｓ）。
実施例２１６：（Ｓ）−２’−（（４−イソプロピル−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の１−（４−（２−クロロ−４−イソプロピルピリミジン−５−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２’−アミノ−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン（８８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物に、濃ＨＣｌ（５０ｕＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で３６時間撹拌して、褐色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、生成物の純度が８％であることを示した（Ｒｔ＝０．９０５分；ＭＳ計算値：５１０．２；ＭＳ実測値：５１１．４［Ｍ＋Ｈ］＋）。混合物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．２２５％ＦＡ）精製により精製して、（Ｓ）−２’−（（４−イソプロピル−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン（４．２ｍｇ、収率：４％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．７８−０．８４（１Ｈ， ｍ）， ０．８４−０．９５（１Ｈ， ｍ）， ０．９５−１．０４（１Ｈ， ｍ）， １．０４−１．１２（１Ｈ， ｍ）， １．１５（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， １．１７（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， １．９５−２．０３（１Ｈ， ｍ）， ２．０５−２．１４（２Ｈ， ｍ）， ２．１６−２．２４（１Ｈ， ｍ）， ２．４６−２．５５（２Ｈ， ｍ）， ３．０２−３．１４（１Ｈ， ｍ）， ３．８８（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ４．００（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝１０．４Ｈｚ）， ４．１４−４．２２（１Ｈ， ｍ）， ４．６１（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１０．８， ２．８Ｈｚ）， ７．３５（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．７５（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ８．２２（１Ｈ， ｓ）， ８．３０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ）， ９．１７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ９．６６（１Ｈ， ｂｒｓ）。
以下の化合物を、本明細書に記載されている一般的な手順、ならびに任意の構造的に関連する化合物についての個別の手順に従って調製した。手順は、最終生成物に応じた適切な試薬、溶媒及び出発物質を利用した。全ての反応を、温度、圧力及び時間が挙げられるがこれらに限定されない適切な条件下で実施した。

表１は、適切な出発物質、試薬、ならびに本発明の化合物に適切及び必要である条件を使用して、上記に記載された合成方法のいずれかに従って調製された化合物を例示する。










生化学的アッセイ
実施例３０６：ＡＤＰ−Ｇｌｏ生化学的アッセイ
化合物の希釈系列をＤＭＳＯで最終アッセイ濃度の１００倍に調製した（ｎ１＝１０ポイント中ｎ０／３）。化合物をアッセイ緩衝液（２０ｍＭのＭＯＰＳ、ｐＨ７．２、２５ｍＭの塩化マグネシウム、０．００５％のＴｗｅｅｎ ２０）でアッセイ濃度の３倍に更に希釈した。６μＬの希釈化合物を３８４ウェルアッセイプレートに加え、続いて４ｎＭのＰＩＰ４Ｋ２Ａ（完全長タンパク質、ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ）及び１００μＭのＰＩ（５）Ｐ ｄｉＣ８（Ｔｅｂｕ−Ｂｉｏ）からなる混合物の９μＬを加えた。酵素及び化合物を室温で１５分間プレインキュベートした。
次いで、アッセイ緩衝液中に６０μＭのＡＴＰ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を含有する溶液の３μＬを、化合物及び酵素を含有するウェルに加え、混合を、数回ピペッティングすることによって実施した。反応物を室温で１時間インキュベートした。次いで、１８μＬのＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を、キナーゼ反応を停止させ、未消費ＡＴＰを枯渇させるために加え、混合を、数回ピペッティングすることによって実施した。３６μＬのＫｉｎａｓｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ）の添加によりＡＤＰをＡＴＰに変換し、ルシフェラーゼ及びルシフェリンを導入して、ＡＴＰを検出する前に、プレートを室温で４０分間インキュベートした。発光をＶｉｃｔｏｒ ３Ｖ １４２０マルチラベルカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）により測定する前に、反応を室温で４０分間インキュベートした。
ジメチルスルホキシド処理対照試料と比較した化合物の阻害率を計算した。化合物濃度対阻害率を適合させて、ＩＣ５０値を生成した。このアッセイを用いて得られた結果を下記の表２〜４に開示する。
実施例３０７：アッセイプロトコール−−ＰＩＰ４ＫタイプＩＩＡ
ＧＳＴタグ付けＰＩＰ４ＫタイプＩＩＡ及びＢ酵素をＥ．Ｃｏｌｉにおいて過剰発現させ、＞８０％の均質性に精製した。ホスファチジルイノシトール５−リン酸（ＰＩ５Ｐ、カタログ番号８５０１５２、Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓ Ｉｎｃ．）を脂質基質として使用し、ホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ １８：１、カタログ番号８５０７２５、Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓ Ｉｎｃ．）をアッセイの担体脂質として使用した。超高純度ＡＴＰ及びＧＴＰは、Ｂｅｌｌｂｒｏｏｋｅ Ｌａｂｓから購入した。ＡＤＰ Ｇｌｏ試薬は、Ｐｒｏｍｅｇａから入手した。Ｔｒａｎｓｃｒｅｅｎｅｒ ＦＩ試薬は、Ｂｅｌｌｂｒｏｏｋｅ ｌａｂｓ．から入手した。
緩衝液：
１．ＨＥＰＥＳ緩衝液ミックス：２００ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０５％ｖ／ｖのＴｒｉｔｏｎ Ｘ１００
２．ＨＮＥ緩衝液：２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１００ｍＭのＮａＣｌ、０．５ｍＭのＥＧＴＡ
３．Ｈ：Ｅ緩衝液：３０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１ｍＭのＥＧＴＡ
酵素の調製： ＧＳＴタグ付けＰＩＰ４ＫタイプＩＩＡ（５μＬ、１．４３ｍｇ／ｍＬ）をＨＮＥ緩衝液の使用により希釈（１：１０）し、５０μＬにした。１：１０希釈貯蔵液から、６．４μＬのアリコートをＨＮＥ緩衝液の使用により更に希釈し、５ｍＬにして、５×酵素貯蔵液（２．５ｎＭ）を生じた。
ＧＳＴタグ付けＰＩＰ４ＫタイプＩＩＢ（３．４μＬ、２．７７ｍｇ／ｍＬ）をＨＮＥ緩衝液の使用により希釈し、５ｍＬにして、５×酵素貯蔵液（２５ｎＭ）を生じた。
脂質の調製：１０ｍＬのパイレックスガラスバイアル中において、１μｇのＰＩ５Ｐ及び１μｇのＤＯＰＥを、２．５ｍＬのＨＥＰＥＳ緩衝液ミックス及び２．５ｍＬのＨ：Ｅ緩衝液に懸濁した。内容物を混合し、３分超音波処理して、半透明の脂質貯蔵液を生じた。
化合物の調製：化合物を未希釈ＤＭＳＯ中の５ｍＭ貯蔵液としてガラスバイアル中に室温で保存した。５ｍＭの貯蔵液を２ｍＭに希釈し、次いで９６ウェルポリプロピレンプレートにおいて未希釈ＤＭＳＯで連続希釈（３×）した。連続希釈貯蔵液から、３μＬを２５０μＬの２５％ＤＭＳＯ（水中）に送達して、５×化合物貯蔵液を生じた。典型的に、化合物の最高濃度は２４μＭであった。
実施例３０８：ＰＩＰ４ＫタイプＩＩＡ阻害アッセイ
アッセイ体積を２５μＬに維持した。反応プレートの各ウェルに、１０μＬの脂質貯蔵液（１：１比のＰＩ５Ｐ：ＤＯＰＥ）を送達した。この後に、２５％ＤＭＳＯ中の化合物の５μＬを加えた。次いで、各ウェルに５μＬの２．５ｎＭ（５×）タイプＩＩＡ酵素を送達した。内容物を十分に混合し、２７℃で１時間インキュベートした。１時間後、反応を５μＬの５０μＭ ＡＴＰの添加により開始させ、内容物をマルチチャンネルピペットマンで十分に混合した。試薬の最終濃度は次の通りである。５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．３、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２０ｍＭのＮａＣｌ、０．０１％ｖ／ｖのＴｒｉｔｏｎ−Ｘ１００、５％のＤＭＳＯ、１０μＭのＡＴＰ、８０μＭ（２μｇ）のＰＩ５Ｐ、２μｇのＤＯＰＥ及び０．５ｎＭのＰＩＰ４ＫＩＩＡ。典型的に、化合物の最高濃度は４．８μＭであり、最低濃度は０であった。
１時間後、反応を２５μＬのＡＤＰ Ｇｌｏ試薬の添加によりクエンチした。内容物を１時間インキュベートした。その後、５０μＬのキナーゼ検出試薬を送達した。内容物を更に１時間インキュベートした。発光は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｐａｒａｄｉｇｍプレートリーダーを使用して読み取った。各プレートは、「阻害剤なし」対照（最大活性、４つのウェル）及びブランク（バックグラウンドノイズ、４つのウェル）を有した。ブランクを平均し、他の全てのウェルから差し引いた。校正曲線を使用して、ＲＬＵをμＭ ＡＤＰ（生成物）に変換した。ＩＣ５０は、残効性（阻害剤なし対照％と表す）対ログ［阻害剤濃度］をプロットすることによって計算した。
実施例３０９：ＰＩＰ４ＫタイプＩＩＢ阻害アッセイ
アッセイ体積を２５μＬに維持した。反応プレートの各ウェルに、１０μＬの脂質貯蔵液（１：１比のＰＩ５Ｐ：ＤＯＰＥ）を送達した。この後に、２５％ＤＭＳＯ中の化合物の５μＬを加えた。次いで、各ウェルに５μＬの２５ｎＭ（５×）タイプＩＩＢ酵素を送達した。内容物を十分に混合し、２７℃で１時間インキュベートした。１時間後、反応を５μＬの５００μＭ ＧＴＰの添加により開始させ、内容物をマルチチャンネルピペットマンで十分に混合した。試薬の最終濃度は次の通りである。５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．３、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２０ｍＭのＮａＣｌ、０．０１％ｖ／ｖのＴｒｉｔｏｎ−Ｘ１００、５％のＤＭＳＯ、１００μＭのＧＴＰ、８０μＭ（２μｇ）のＰＩ５Ｐ、２μｇのＤＯＰＥ及び５ｎＭのＰＩＰ４ＫＩＩＢ。典型的に、化合物の最高濃度は４．８μＭであり、最低濃度は０であった。
２時間後、反応を２５μＬのＴｒａｎｓｃｒｅｅｎｅｒ ＦＩ試薬の添加によりクエンチした。内容物を室温で１時間インキュベートし、蛍光（励起：５８４ 発光：６２３）は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｐａｒａｄｉｇｍプレートリーダーを使用して読み取った。各プレートは、「阻害剤なし」対照（最大活性、４つのウェル）及びブランク（バックグラウンドノイズ、４つのウェル）を有した。ブランクを平均し、他の全てのウェルから差し引いた。校正曲線を使用して、ＲＦＵをμＭ ＧＤＰ（生成物）に変換した。ＩＣ５０は、残効性（阻害剤なし対照％と表す）対ログ［阻害剤濃度］をプロットすることによって計算した。
表２は、ＰＩＰ４Ｋ２Ａキナーゼアッセイの阻害に応じて用意された本発明の化合物（実施例番号）のＰＩ５Ｐ４Ｋ活性を表す。

表３は、ＡＤＰ−ＧｌｏキナーゼアッセイＰＩＰ４Ｋ２Ａの阻害に応じて用意された本発明の化合物（実施例番号）のＰＩ５Ｐ４Ｋ活性を表す。

表４は、ＰＩＰ４Ｋ２Ｂキナーゼアッセイの阻害に応じて用意された本発明の化合物（実施例番号）のＰＩ５Ｐ４Ｋ活性を表す。

均等物
当業者は、単なる日常的な実験を使用して、本明細書に具体的に説明されている特定の実施形態に対する多数の均等物を認識するまたは確認することができる。そのような均等物は、以下の特許請求の範囲内に包含されることが企図される。

Claims (39)

  1. 式（Ｉ）：
    （Ｉ）
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体
    ［式中、
    Ａは、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ４〜８シクロアルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、スピロヘテロシクリル、ヘテロシクリル、または６員ヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、スピロヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ５で場合により置換されており、
    Ｂは、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリル基は１つ以上のＲ７で場合により置換されており、前記ヘテロアリールは１つ以上のＲ８で場合により置換されており、ただし、Ｂがヘテロアリールである場合、Ｂは、そのヘテロ原子を介して結合していないことが条件であり、
    Ｘ１は、Ｃ（Ｒ５）であり、
    Ｘ２は、Ｃ（Ｒ５）またはＮであり、
    Ｗは、Ｃ（Ｒ６）またはＮであり、ただし、Ｘ１、Ｘ２またはＷのうちの１つだけがＮでありうることが条件であり、
    Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−Ｒ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、またはヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、１つ以上のＲ７で場合により置換されており、
    Ｒ２は、それぞれの出現において、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニルであり、前記アルキル、アルケニル、またはアルキニルは、１つ以上のＲ４で場合により置換されており、
    Ｒ３は、それぞれの出現において、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニルであり、前記アルキル、アルケニル、またはアルキニルは、１つ以上のＲ４で場合により置換されており、あるいは
    Ｒ２及びＲ３は、それらがそれぞれ結合する原子と一緒になる場合、１つ以上のＲ４で場合により置換されている複素環を形成し、
    Ｒ４は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ７で場合により置換されており、
    Ｒ５は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、メトキシ、−ＯＣ３〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
    Ｒ６は、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｃ３〜８シクロアルキル、またはＣ１〜６アルキルであり、前記アルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルは、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２で場合により置換されており、あるいは
    Ｒ５及びＲ６は、隣接炭素にある場合及びそれらがそれぞれ結合する炭素原子と一緒になる場合、５員〜６員のヘテロアリール環を形成し、
    Ｒ７は、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ１４で場合により置換されており、
    Ｒ８は、−Ｈ、−ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９−ＮＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）であり、前記アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、あるいは
    ２つのＲ８基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを形成し、前記シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロシクリルは、１つ以上のＲ１５で場合により置換されており、または、前記アリールもしくヘテロアリールは、１つ以上のＲ２４で場合により置換されており、
    各Ｒ９またはＲ１０は、それぞれの出現において、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、前記アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、１つ以上のＲ１１で場合により置換されており、あるいは
    Ｒ９及びＲ１０は、それらがそれぞれ結合する原子と一緒になる場合、１つ以上のＲ１２で場合により置換されている複素環を形成し、
    Ｒ１１は、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、オキソ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２５）、−ＯＲ２３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２３）であり、前記アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルは、１つ以上のＲ１７で場合により置換されており、
    Ｒ１２は、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、オキソ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、複素環、−（Ｃ１〜６アルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜６アルキル）−複素環、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）−アリールであり、任意のアルキル、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、またはアリールは、１つ以上のＲ１８で場合により置換されており、あるいは
    ２つのＲ１２は、それらが結合する原子と一緒になって、１つ以上のＲ１８で場合により置換されているアリール環を形成し、
    各Ｒ１３は、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、またはヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリール基は、１つ以上のＲ１９で場合により置換されており、前記ヘテロシクリルまたはシクロアルキルは、１つ以上のＲ２０で場合により置換されており、
    Ｒ１４は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
    Ｒ１５は、−Ｈ、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２３）、−（ＣＨ２）ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−ＳＯ２Ｒ２３、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−Ａｒ−Ｎ（Ｒ２３）−Ｇ、または−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−Ａｒ−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−Ｇであり、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールは、１つ以上のＲ２３で場合により置換されており、あるいは、
    ２つのＲ１５基は、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６スピロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールを形成し、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールは、１つ以上のＲ２０で場合により置換されており、
    Ａｒは、アリールであり、
    Ｇは、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２３）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２３）であり、あるいは
    ２つのＲ１５は、隣接原子にある場合それらがそれぞれ結合する原子と一緒になって、１つ以上のＲ１６で場合により置換されている複素環を形成することができ、
    Ｒ１６は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、またはオキソであり、
    Ｒ１７は、−Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヘテロアリール、アリール、−Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２３）、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２３）、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−Ｕ−Ｚ、または−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−Ｕ−Ｎ（Ｒ２３）−Ｚであり、
    Ｚは、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または−Ｃ（Ｏ）−Ｕ−Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２３）であり、
    Ｕは、−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｐ−Ａｒ−、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−、またはヘテロシクリルであり、
    Ｒ１８は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール、−ＯＲ２３、−Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２３）、または−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−Ｖ−Ｎ（Ｒ２３）−Ｅであり、前記ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、または、アリールは、１つ以上のＲ１９で場合により置換されており、
    Ｖは、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ−、または−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎ−であり、
    Ｅは、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｖ−Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２３）であり、
    Ｒ１９は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＯＲ２１、−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−Ｑ−Ｎ（Ｒ２３）−Ｆ、または−Ｎ（Ｒ２３）−Ｑ−Ｎ（Ｒ２３）−Ｆであり、
    Ｑは、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２Ｏ）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ−、または−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−であり、
    Ｆは、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｑ−Ｒ２３、または−Ｃ（Ｏ）−Ｑ−Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２３）であり、前記アルキル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ以上のＲ２３で場合により置換されており、あるいは
    Ｒ２０は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＲ２３、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ１〜６アルキルであり、あるいは
    Ｒ２１は、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールは、１つ以上の−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールで場合により置換されており、
    Ｒ２２は、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３であり、
    各Ｒ２３は、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールは、１つ以上の−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、またはＲ２４で場合により置換されており、
    Ｒ２４は、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールは、１つ以上の−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールで場合により置換されており、
    Ｒ２５は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールは、１つ以上の−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、またはＲ２４で場合により置換されており、
    各ｐは、独立して１〜４であり、
    各ｎは、独立して１〜４であり、
    各ｍは、独立して１〜４であり、
    各ｏは、独立して０〜４である］。
  2. 式Ｉａ：
    （Ｉａ）
    ［式中、
    は、任意の二重結合を表す］を有する、請求項１に記載の化合物。
  3. 式Ｉｂ：
    （Ｉｂ）
    ［式中、
    は、前記環に部分不飽和または芳香族性を付与する任意の二重結合を表す］を有する、請求項１に記載の化合物。
  4. 式Ｉｃ：
    （Ｉｃ）
    ［式中、
    Ｙは、Ｃ（Ｒ５）またはＮである］を有する、請求項１に記載の化合物。
  5. 式Ｉｄ：
    （Ｉｄ）
    ［式中、
    ａ、ｂ、ｃ及びｄは、それぞれ独立してＣまたはＮであり、ａ、ｂ、ｃ及びｄのうちの少なくとも１つがＮであり、ａ、ｂ、ｃ及びｄのうちの２つ以下がＮであり、
    Ｘ３及びＹ３は、それぞれ独立して、−Ｏ−、−ＣＨ２−、または−Ｎ（Ｒ８）−であり、
    ρは、１、２、または３である］を有する、請求項１に記載の化合物。
  6. 式Ｉｅ：
    （Ｉｅ）
    ［式中、
    は、任意の二重結合を表し、
    ａ、ｂ、ｃ及びｄは、それぞれ独立してＣまたはＮであり、ａ、ｂ、ｃ及びｄのうちの少なくとも１つがＮであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅのうちの２つ以下がＮであり、
    Ｘ４及びＺ１は、それぞれ独立して、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１５）−、または−Ｃ（Ｒ１５）（Ｒ１５）−であり、
    ωは、１、２、または３である］を有する、請求項１に記載の化合物。
  7. 式Ｉｆ：
    （Ｉｆ）
    ［式中、
    ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅは、それぞれ独立してＣまたはＮであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅのうちの少なくとも１つがＮであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅのうちの２つ以下がＮであり、
    ρは、１、２、または３である］を有する、請求項１に記載の化合物。
  8. 式Ｉｇ：
    （Ｉｇ）
    ［式中、
    ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅは、それぞれ独立してＣまたはＮであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅのうちの少なくとも１つがＮであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅのうちの２つ以下がＮであり、
    λは、１、２、または３である］を有する、請求項１に記載の化合物。
  9. 式Ｉｈ：
    （Ｉｈ）
    ［式中、
    は、任意の二重結合を表し、
    ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅは、それぞれ独立してＣまたはＮであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅのうちの少なくとも１つがＮであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅのうちの２つ以下がＮであり、
    Ｙ４は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１２）−、または−Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１２）−であり、
    φは、０、１、または２である］を有する、請求項１に記載の化合物。
  10. 式Ｉｉ：
    （Ｉｉ）
    ［式中、
    ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅは、それぞれ独立してＣまたはＮであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅのうちの少なくとも１つがＮであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅのうちの２つ以下がＮである］を有する、請求項１に記載の化合物。
  11. 式Ｉｊ：
    （Ｉｊ）
    ［式中、
    Ｙは、Ｃ（Ｒ５）またはＮである］を有する、請求項１に記載の化合物。
  12. 式Ｉｋ：
    （Ｉｋ）
    ［式中、
    ａ、ｂ、ｃ及びｄは、それぞれ独立してＣまたはＮであり、ａ、ｂ、ｃ及びｄのうちの少なくとも１つがＮであり、ａ、ｂ、ｃ及びｄのうちの２つ以下がＮであり、
    Ｘ３及びＹ３は、それぞれ独立して、−Ｏ−、−ＣＨ２−、または−Ｎ（Ｒ８）−であり、
    ρは、１、２、または３である］を有する、請求項１に記載の化合物。
  13. 式Ｉｌ：
    （Ｉｌ）
    ［式中、
    は、任意の二重結合を表し、
    ａ、ｂ、ｃ及びｄは、それぞれ独立してＣまたはＮであり、ａ、ｂ、ｃ及びｄのうちの少なくとも１つがＮであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅのうちの２つ以下がＮであり、
    Ｘ４及びＺ１は、それぞれ独立して、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１５）−、または−Ｃ（Ｒ１５）（Ｒ１５）−であり、
    ωは、１、２、または３である］を有する、請求項１に記載の化合物。
  14. 式Ｉｍ：
    （Ｉｍ）
    ［式中、
    ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅは、それぞれ独立してＣまたはＮであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅのうちの少なくとも１つがＮであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅのうちの２つ以下がＮであり、
    ρは、１、２、または３である］を有する、請求項１に記載の化合物。
  15. 式Ｉｎ：
    （Ｉｎ）
    ［式中、
    ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅは、それぞれ独立してＣまたはＮであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅのうちの少なくとも１つがＮであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅのうちの２つ以下がＮであり、
    λは、１、２、または３である］を有する、請求項１に記載の化合物。
  16. 式Ｉｏ：
    （Ｉｏ）
    ［式中、
    は、任意の二重結合を表し、
    ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅは、それぞれ独立してＣまたはＮであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅのうちの少なくとも１つがＮであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅのうちの２つ以下がＮであり、
    Ｙ４は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１２）−、または−Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１２）−であり、
    φは、０、１、または２である］を有する、請求項１に記載の化合物。
  17. 式Ｉｐ：
    （Ｉｐ）
    ［式中、
    ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅは、それぞれ独立してＣまたはＮであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅのうちの少なくとも１つがＮであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅのうちの２つ以下がＮである］を有する、請求項１に記載の化合物。
  18. 以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
    ４−（６−（（５−（３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
    １−（４−（６−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン、
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
    ４−（６−（（５−（１−シアノシクロプロピル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）べンズアミド、
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（２−オキソ−３−（ピリジン−３−イルメチル）イミダゾリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
    ４−（５−（（５−（３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（５−（（５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）ベンズアミド、
    アゼチジン−１−イル（４−（６−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）メタノン、
    ４−（６−（（５−（Ｎ−シクロプロピルメチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（２−オキソ−３−（チアゾール−４−イルメチル）イミダゾリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
    ４−（６−（（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
    ４−（６−（（５−（３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（２−オキソ−３−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）イミダゾリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（Ｎ−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（Ｎ−メチルプロパン−２−イルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
    ４−（６−（（５−アセトアミドピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
    ２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
    ３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（２−オキソ−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）エチル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
    （Ｓ）−４−（６−（（５−（４−イソプロピル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
    ２，５−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−４−（６−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（３−オキソモルホリノ）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
    ４−（６−（（５−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
    ４−（６−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−メチル−６−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
    ４−（６−（（５−（Ｎ−イソプロピルメチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
    ４−（６−（（５−（１−カルバモイルシクロプロピル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
    ４−（６−（（５−メトキシピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
    Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−４−（６−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
    ５−（４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン、
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
    ４−（６−（（５−シアノピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
    Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−４−（６−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−４−（６−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
    （４−（６−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（２−メチルピリミジン−５−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−６’−（ピリジン−３−イルアミノ）−［３，３’−ビピリジン］−６−カルボキサミド、
    ４−（６−（（１−ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（２−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−６’−（ピリジン−３−イルアミノ）−［２，３’−ビピリジン］−５−カルボキサミド、
    ５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド、
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキサミド、
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−メチル−４−（６−（（５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
    （１ｒ，４ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド、
    Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−４−（６−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（６−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）アセトアミド、
    Ｎ−メチル−４−（６−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド、
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（６−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロピオルアミド、
    （１ｓ，４ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド、
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
    ２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（５−（（５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）ベンズアミド、
    ３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（５−（（５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）ベンズアミド、
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（５−（ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−イル）ベンズアミド、
    ２，５−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（５−（（５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）ベンズアミド、
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（６−モルホリノピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
    ４−（６−（（１−アセチル−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
    ４−（６−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
    ｔｅｒｔ−ブチル７−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート、
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（１−オキソイソインドリン−２−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
    （Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（２−オキソ−３−（１−フェニルエチル）イミダゾリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
    （Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（２−オキソ−３−（１−フェニルエチル）イミダゾリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
    ４−（４−エチル−６−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
    ４−（６−（（５−（３−（シクロプロピルメチル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
    ４−（６−（（１−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
    （Ｅ）−４−（６−（（５−（３−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
    ４−（６−（（５−（３−アミノベンズアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
    ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェニル）カルバメート、
    ４−（６−（（５−（３−（３−アミノフェニル）プロパンアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
    （Ｅ）−４−（６−（（５−（３−（３−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）フェニル）プロパンアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
    ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）カルバモイル）フェニル）カルバメート、
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（１−ピコリノイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
    ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）フェニル）カルバメート、
    （Ｅ）−４−（６−（（６−（（３−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド）メチル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（１−ピバロイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
    ４−（６−（（１−（シクロプロパンカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
    メチル７−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート、
    Ｎ−メチル−４−（６−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（チアゾール−５−イルメチル）ベンズアミド、
    １−（４−（６−（（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン、
    （Ｒ）−２−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
    ４−（６−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（６−（２−モルホリノエチル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
    ４−（６−（（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
    ４−（６−（（５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
    １−（４−（６−（（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン、
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（２−モルホリノエチル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
    ４−（６−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
    ４−（６−（（５−アミノピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
    ４−（６−（（１−（２−ヒドロキシプロパノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
    １−（７−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルアセテート、
    ４−（６−（（１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
    ４−（６−（（５−（３−（４−アミノベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
    ４−（６−（（５−（３−（３−アミノベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
    ４−（６−（（５−（３−（３−（３−（３−アミノフェニル）プロパンアミド）ベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
    （Ｅ）−４−（６−（（５−（３−（３−（３−（３−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）フェニル）プロパンアミド）ベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
    ４−（６−（（５−（３−（３−（２−アミノアセトアミド）ベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
    ４−（６−（（５−（３−（３−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）プロパンアミド）ベンズアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
    （Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（３−（２−メチル−６−オキソ−１０，１３−ジオキサ−２，７−ジアザヘキサデカ−４−エン−１６−アミド）ベンズアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
    （Ｅ）−４−（６−（（５−（３−（３−（２−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）アセトアミド）ベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（２−メチルオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
    ４−（６−（［１，３］ジオキソロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
    ４−（６−（（５−（４−アミノベンズアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
    （Ｅ）−４−（６−（（５−（４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
    ４−（６−（（５−（３−（４−アミノフェニル）プロパンアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
    （Ｅ）−４−（６−（（５−（３−（４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）フェニル）プロパンアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
    ４−（６−（（５−（３−（４−（２−アミノアセトアミド）ベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
    （Ｅ）−４−（６−（（５−（３−（４−（２−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）アセトアミド）ベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
    Ｎ−（３−（３−（（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
    ４−（６−（（５−（３−（３−（６−アミノヘキサンアミド）フェニル）プロパンアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
    ４−（６−（（５−（３−（４−（３−（３−アミノフェニル）プロパンアミド）ベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
    （Ｅ）−４−（６−（（５−（３−（４−（３−（３−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）フェニル）プロパンアミド）ベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
    ４−（６−（（５−（４−フルオロベンズアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
    ４−（６−（（５−（３−フルオロベンズアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
    ４−（６−（（５−（３−（３−（２−アミノアセトアミド）フェニル）プロパンアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
    ４−（６−（（５−ベンズアミドピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
    ４−（６−（（５−（２−シアノアセトアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（２−フェニルアセトアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
    ４−（６−（（５−（２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
    Ｎ−（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピコリンアミド、
    Ｎ−（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド
    Ｎ−（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド、
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（３−フェニルプロパンアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
    ４−（６−（（５−（３−メトキシベンズアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
    ４−（６−（（５−（４−メトキシベンズアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
    Ｎ−（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド、
    メチル（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）カルバメート、
    Ｎ−（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ニコチンアミド、
    Ｎ−（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド、
    （Ｅ）−４−（６−（（５−（３−（３−（６−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ヘキサンアミド）フェニル）プロパンアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（３−メチルウレイド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
    ２−アミノ−Ｎ−（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド、
    （Ｅ）−４−（６−（（５−（３−（３−（２−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）アセトアミド）フェニル）プロパンアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
    （Ｅ）−１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）−Ｎ−（３−（３−（（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）キノリン−５−カルボキサミド、
    １−（４−（６−（（１−ピバロイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン、
    Ｎ−メチル−Ｎ−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド、
    Ｎ−（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキサミド、
    Ｎ−メチル−３−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）キノリン−５−カルボキサミド、
    １−（４−（６−（（５−（ピロリジン−１−カルボニル）キノリン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン、
    １−（４−（６−（（５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）キノリン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン、
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（６−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
    １−（４−（６−（（１−（１−ヒドロキシシクロプロパン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン、
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−カルボキサミド、
    ４−（６−（（５−（３−（３−アミノベンジル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
    １−（４−（６−（（１−イソブチリル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン、
    １−（４−（６−（（１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン、
    Ｎ−（２−メトキシ−５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アセトアミド、
    Ｎ−（２−メトキシ−５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド、
    １−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−（チアゾール−４−イルメチル）イミダゾリジン−２−オン、
    １−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−（チアゾール−４−イルメチル）イミダゾリジン−２−オン、
    メチル７−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート、
    １−（４−（６−（（１−（シクロプロピルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン、
    Ｎ−（２−メトキシ−５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド、
    Ｎ−（２−メトキシ−５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
    １−（４−（６−（（１−（２−ヒドロキシプロパノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン、
    １−（４−（６−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン、
    １−（４−（６−（（１−（シクロプロパンカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン、
    １−（オキサゾール−４−イルメチル）−３−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン、
    （Ｓ）−２−（（５−（４−（（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
    （Ｓ）−２−（（５−（４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
    １−（４−（６−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン、
    １−（オキサゾール−５−イルメチル）−３−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン、
    （Ｓ）−２−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
    ５−メトキシ−Ｎ−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ニコチンアミド、
    ６−オキソ−Ｎ−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
    １−（４−（６−（（５−（４−（３−メトキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン、
    １−（４−（６−（（１−（イソプロピルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン、
    （Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（９−オキソ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
    ２，３−ジフルオロ−Ｎ−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
    （Ｒ）−１−（４−（６−（（５−（４−（テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン、
    （Ｓ）−１−（４−（６−（（５−（４−（テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン、
    （Ｓ）−２−（（５−（３−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
    Ｎ−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド、
    １−エチル−６−オキソ−Ｎ−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
    ６−エトキシ−Ｎ−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ニコチンアミド、
    １−（５−（（５−（３−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン、
    ２−メチル−Ｎ−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）モルホリン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）モルホリン−４−カルボキサミド、
    （１Ｓ，２Ｓ）−２−エトキシ−Ｎ−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
    ５−メトキシ−Ｎ−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボキサミド、
    （Ｓ）−８，８−ジメチル−２−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
    ３−メチル−Ｎ−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
    ３−シクロプロピル−Ｎ−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
    （Ｓ）−２−（（５−（３−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−８，８−ジメチル−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
    （Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（３−オキソ−３−（（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アミノ）プロピル）フェニル）ブタ−２−エンアミド、
    ４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（３−オキソ−３−（（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アミノ）プロピル）フェニル）ブタンアミド、
    ４−（４−（ジメチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
    （６ａＳ）−８−メチル−２−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
    （Ｒ）−２−（（５−（３−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
    （Ｓ）−２’−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン、
    （６ａＳ）−２−（（５−（３−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−８−メチル−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
    （Ｅ）−４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）−Ｎ−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
    ２−シクロプロピル−Ｎ−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）モルホリン−４−カルボキサミド、
    （Ｓ）−２−（（５−（３−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−４−メトキシピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
    （Ｓ）−２−（（４’−（ジフルオロメチル）−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）−［２，３’−ビピリジン］−６’−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
    （Ｓ）−２−（（５−（３−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−４−メチルピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
    （Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２−オキソ−２−（（３−（（２−オキソ−３−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾリジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）エチル）ブタ−２−エンアミド、
    （Ｓ）−２−（（５−（３，５−ジフルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
    （Ｓ）−２−（（５−（２，５−ジフルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
    （Ｓ）−２−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
    （Ｓ）−２−（（６−メチル−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
    （Ｓ）−２−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（２−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−５−イル）ベンズアミド、
    （Ｓ）−２’−（（４−シクロプロピル−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン、
    （Ｓ）−２−（（４−シクロプロピル−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
    （Ｒ）−８−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−３ａ，４−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−オキサゾロ［３，４−ｄ］ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−オン、
    （Ｓ）−２’−（（４−イソプロピル−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン、
    （Ｓ）−２−（（４−（２−アミノプロパン−２−イル）−５−（２−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
    （Ｓ）−２’−（（４−シクロプロピル−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン、
    （Ｓ）−２’−（（５−（２−メチル−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン、
    （Ｓ）−２’−（（４−メトキシ−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン、
    （Ｓ）−２’−（（５−（２−メチル−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン、
    （Ｓ）−２’−（（４−メチル−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン、
    （Ｓ）−２−（（５−（２−メチル−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
    （Ｓ）−２’−（（４−アミノ−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン、
    （Ｓ）−２’−（（４−メチル−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン、
    （Ｓ）−２’−（（４−メトキシ−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン、
    （Ｓ）−２−（（４−アミノ−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
    （Ｓ）−２−（（４−メチル−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
    （Ｓ）−２−（（４−メトキシ−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
    （Ｓ）−２’−（（４−（メトキシメチル）−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン、
    （Ｓ）−２’−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン、
    （Ｓ）−２−（（３−メチル−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
    （Ｓ）−２−（（５−（２−メチル−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
    （Ｓ）−２−（（４−シクロプロピル−５−（３−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
    （Ｓ）−２−（（４−シクロプロピル−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
    （Ｓ）−２−（（５−（３−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
    （Ｓ）−２−（（５−（３−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−４−イソプロピルピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
    （Ｓ）−２−（（４−イソプロピル−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
    （Ｓ）−２−（（５−（２−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
    １−（４−（６−（（５−（５−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン、
    （Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２−オキソ−２−（（４−（（２−オキソ−３−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾリジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）エチル）ブタ−２−エンアミド、
    （６ａＳ）−２−（（５−（３−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−８−ヒドロキシ−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
    （６ａＳ）−８−ヒドロキシ−２−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
    （Ｓ）−２−（（４−メトキシ−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
    （Ｓ）−２−（（４−メチル−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
    （６ａＲ）−２−（（５−（４−（１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
    （６ａＳ，８Ｒ）−２−（（５−（３−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−８−ヒドロキシ−８−メチル−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
    （６ａＳ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−８−メチル−２−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
    Ｎ−メチル−４−［６−［［５−（２−オキソピロリジン−１−イル）−３−ピリジル］アミノ］−３−ピリジル］ベンズアミド、
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（（１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
    ４’−（（５−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）ピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド、
    １−（４−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン、
    ４−（６−（（６−（（３−アミノベンズアミド）メチル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
    Ｎ−（５−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
    ３−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）キノリン−５−カルボキサミド、
    （Ｓ）−１−（４−（６−（（２−メチル−１，１−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ｄ］［１，４］オキサジン−８−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン、
    （Ｓ）−２−（（４−（メトキシメチル）−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
    （Ｓ）−２−（（４−（メトキシメチル）−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
    （Ｓ）−２’−（（４−（メトキシメチル）−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン、
    （３Ｓ，６Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（６−（（（Ｓ）−９−オキソ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド、
    （Ｓ）−２−（（４−イソプロピル−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
    （Ｓ）−２’−（（４−イソプロピル−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−９’−オン、
    （Ｓ）−２−（（４−（３−メトキシシクロブチル）−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
    （Ｓ）−２−（（１’−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
    （Ｓ）−２−（（５−（４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
    （Ｓ）−２−（（５−（４−（４−メチルピリダジン−３−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
    （Ｓ）−２−（（５−（４−（４−メチルイソオキサゾール−５−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
    （Ｓ）−２−（（４−イソプロピル−５−（４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
    （Ｓ）−２−（（５−（３−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
    （Ｓ）−２−（（４−モルホリノ−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
    （Ｓ）−２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
    （Ｓ）−２−（（４−（メトキシメチル）−５−（４−（４−メチルイソオキサゾール−３−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
    （Ｓ）−２−（（５−（４−（４−メチルイソオキサゾール−３−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
    （Ｓ）−２−（（４−シクロブトキシ−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
    （Ｓ）−２−（（４−シクロプロピル−５−（４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
    （Ｓ）−２−（（４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
    （Ｓ）−２−（（４−メトキシ−５−（４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
    （Ｓ）−２−（（４−メトキシ−５−（４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
    （Ｓ）−２−（（５−（４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
    （Ｓ）−２−（（４−メトキシ−５−（４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン
    （Ｓ）−２−（（５−（４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
    ４−（４−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミド）ブタンアミド）−Ｎ−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
    （Ｓ）−４−（４−（メトキシメチル）−２−（（９−オキソ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
    （Ｓ）−４−（４−メトキシ−２−（（９−オキソ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
    （Ｒ）−８−（（５−（３−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−３ａ，４−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−オキサゾロ［３，４−ｄ］ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−オン、
    ４−（２−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）アセトアミド）−Ｎ−（５−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
    （Ｓ）−２−（（５−（４−（４−イソブチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
    （Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（２−（（９’−オキソ−６ａ’，７’−ジヒドロ−６’Ｈ，９’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン］−２’−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）ベンズアミド、
    （Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（２−（（９−オキソ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）ベンズアミド、
    （Ｓ）−２−（（５−（４−（（Ｒ）−２−メチル−５−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
    （Ｓ）−２−（（５−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
    （Ｓ）−２−（（５−（４−（アゼチジン−１−カルボニル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
    （Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（２−（（９−オキソ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）ベンズアミド、
    （Ｓ）−２−（（９−フルオロ−５，５−ジメチル−８−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン、
    及び
    （Ｓ）−２−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル−４，４，５，５−ｄ４）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−９−オン。
  19. 請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
  20. ホスファチジルイノシトール−５−リン酸−４−キナーゼ（ＰＩ５Ｐ４Ｋ）の調節に関連する疾患または障害を治療する方法であって、有効量の請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
  21. （ＰＩ５Ｐ４Ｋ）の調節に関連する前記疾患または障害が、がんまたは細胞増殖性疾患、代謝障害、神経変性疾患及び炎症性疾患である、請求項２０に記載の方法。
  22. ＰＩ５Ｐ４Ｋを阻害する方法であって、有効量の請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
  23. がんまたは細胞増殖性障害を治療する方法であって、有効量の請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
  24. 前記がんまたは細胞増殖性障害が、白血病（例えば、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病）、真性赤血球増加症、リンパ腫（ホジキン病、非ホジキン病）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、重鎖病、ならびに肉腫及び癌腫（例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮腫肉腫、骨膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、セミノーマ、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫及び網膜芽細胞腫）などの固形腫瘍である、請求項２３に記載の方法。
  25. 神経変性疾患を治療する方法であって、有効量の請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
  26. 前記神経変性疾患が、脳外傷、脊髄外傷、末梢神経系への外傷、アルツハイマー病、ピック病、びまん性レヴィー小体病、進行性核上性麻痺（スティル・リチャードソン症候群）、多系統変性症（シャイ・ドレーガー症候群）、筋萎縮性側索硬化症を含む運動ニューロン疾患、変性運動失調症、大脳皮質基底核変性症、グアムのＡＬＳパーキンソン認知症複合、亜急性硬化性全脳炎、ハンチントン病、パーキンソン病、シヌクレイン病、原発性進行性失語、線条体黒質変性症、マシャド・ジョセフ病／脊髄小脳失調症３型及びオリーブ橋小脳変性症、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット病、球及び仮性球麻痺、脊髄性及び球脊髄性筋萎縮症（ケネディ病）、原発性側索硬化症、家族性痙性対麻痺、ウェルドニッヒ・ホフマン病、クーゲルベルク・ヴェランダー病、テイ・サックス病、サンドホフ病、家族性痙性疾患、ヴォールファルト・クーゲルベルク・ヴェランデル病、痙性対麻痺、進行性多巣性白質脳症、プリオン病（クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、クールー病及び致死性家族性不眠症を含む）、加齢性認知症、血管性認知症、びまん性白質疾患（ビンスワンガー病）、内分泌または代謝由来の認知症、心外傷及びびまん性脳損傷による認知症、ボクサー認知症または前頭葉認知症、塞栓性閉塞及び血栓性閉塞と任意の種類の頭蓋内出血を含む脳虚血または脳梗塞によってもたらされる神経変性障害、頭蓋内及び脊椎内病変、遺伝性脳血管障害、非神経障害性遺伝性アミロイド、ダウン症候群、マクログロブリン血症、続発性家族性地中海熱、マックル・ウェルズ症候群、多発性骨髄腫、膵臓及び心臓関連アミロイドーシス、慢性血液透析関節症、あるいはフィンランド及びアイオワアミロイドーシスである、請求項２６に記載の方法。
  27. 炎症性疾患を治療する方法であって、有効量の請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
  28. 前記炎症性疾患が代謝障害に関連する、請求項２７に記載の方法。
  29. 前記代謝疾患が、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性心血管疾患、不整脈、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、高トリグリセリド血症、脂質異常症、網膜症、腎症、神経障害、または黄斑浮腫である、請求項２８のいずれか１項に記載の方法。
  30. 前記炎症性疾患または状態が炎症性腸疾患に関連する、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記炎症性腸疾患が、回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、またはクローン病である、請求項３０に記載の方法。
  32. 投与が、経口、非経口、皮下、注射、または注入によって実施される、請求項２０〜３１のいずれか１項に記載の方法。
  33. 前記患者が、ＰＩ５Ｐ４Ｋの遺伝子増幅及び／または腫瘍発現の上昇に基づいた治療に選択される、請求項２０〜３２のいずれか１項に記載の方法。
  34. 前記増幅及び／または発現された遺伝子が、ＰＩ５Ｐ４Ｋα遺伝子、ＰＩ５Ｐ４Ｋβ遺伝子、またはＰＩ５Ｐ４Ｋγ遺伝子である、請求項３４に記載の方法。
  35. 前記患者が、ｐ５３変異の腫瘍発現に基づいた治療に選択される、請求項２０〜３２のいずれか１項に記載の方法。
  36. 前記化合物の投与が、細胞周期または細胞生存率に変化を誘導する、請求項２０〜３２のいずれか１項に記載の方法。
  37. 細胞周期停止、腫瘍細胞のアポトーシス及び／または増強された腫瘍特異的Ｔ細胞免疫を誘導する方法であって、細胞を、有効量の請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物と接触させることを含む、前記方法。
  38. ＰＩ５Ｐ４Ｋの阻害に関連する疾患を治療するための医薬の製造に使用するための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
  39. ＰＩ５Ｐ４Ｋの阻害に関連する疾患の治療における、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
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