CN111303195B - 一类含硼小分子化合物、其制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种式I所示新的具有抗肿瘤作用的化合物及其制备方法和应用。NOD‑SCID小鼠移植瘤模型实验表明，此类化合物可以抑制肿瘤生长。进一步研究发现该类化合物通过多种机制发挥作用，有望成为一类新型的抗肿瘤和肿瘤放化疗增敏药物。
Description
技术领域
本发明涉及一种新的具有抗肿瘤作用的小分子化合物，所述化合物的制备方法，所述化合物在制备抗肿瘤或者肿瘤放化疗增敏药物中的应用。
背景技术
下面关于与本发明相关的背景介绍用于帮助对本发明的理解，但不应被认为是本发明的已有技术。所有引用的出版物都被全文参考。
相比与碳、氮、氧等元素，硼在药物化学中的应用并不是很普遍。在过去，药物化学家一直认为含硼化合物是有毒的，而造成这一误解的主要理论依据就是含硼化合物是较强的路易斯酸(Chem.Rec.2015；15：616-635)。硼原子具有空的p-轨道，是具有亲电性的，能够与生物体内的亲核性基团形成稳定的共价键，包括羟基、氨基、巯基等常见氨基酸基团。近些年的科学数据表明，这一路易斯酸特性正是多数含硼药物发挥活性的关键(Chem.Rec.2015；15：616-635)。除了其路易斯酸特性以外，硼中心在生理条件下很容易从中性的平面三角形结构(sp2杂化)转化为负电性的四面体结构(sp3杂化)，这种特性为其与活性中心产生多氢键作用和离子键作用提供了可能(ACSMed.Chem.Lett.2012；3：48-52)。2003年，世界上第一个含硼药物硼替佐米由FDA批准上市，用于多发性骨髓瘤的治疗。此后，含硼药物逐渐引起药物化学家的重视(Cancer Control.2003；10：361-369)。本研究发现了一类新的具有抗肿瘤作用的含硼小分子化合物。
脂质代谢重编程是肿瘤细胞主要代谢特征之一(JMed Chem.2011；54(16)：5615-5638)。其主要表现在脂肪酸和胆固醇从头合成相关酶系统的高表达，包括乙酰辅酶A羧化酶(Acetyl-CoA carboxylase，ACC)、脂肪酸合酶(fatty acid synthase，FASN)、HMG-CoA还原酶(HMG-CoA reductase，HMGCR)、硬脂酰辅酶A去饱和酶(Stearoyl-CoA desaturase，SCD)。这些酶的高度表达为快速增殖的肿瘤细胞提供充足的能源供应和细胞膜结构成分。本研究团队对此类化合物的生物学机制研究发现，该类化合物可以通过干扰肿瘤细胞脂质代谢来发挥抗肿瘤作用。
本研究团队发现该类化合物还可以通过另一种关键途径产生抗肿瘤作用：此类化合物直接作用于酸性核质DNA结合蛋白-1(And-1，也叫做WDHD1)，抑制DNA损伤修复。临床研究表明，And-1免疫染色阳性与非小细胞肺癌和食管癌患者预后差有关(ClinCancerRes.2010；16：226-39.)。多变量分析表明它是食管癌的独立预后因素。用小干扰RNA抑制And-1表达可有效抑制肺癌和食管癌细胞的生长(Clin CancerRes.2010；16：226-39.)。依赖于MicroRNA-494的And-1抑制减少了胆管癌细胞的上皮-间充质转化，肿瘤生长和转移(Digestive and Liver Disease.2019；51：397-411.)。因此，And-1可以做为潜在的抗肿瘤药物靶标。开发小分子的And-1抑制剂具有重要意义。
发明内容
本发明旨在针对现有技术的缺陷，提供一种新的具有抗肿瘤作用的含硼小分子化合物的制备方法和应用，以解决现有技术中缺乏一种类似化合物的技术问题；
本发明要解决的另一技术问题是尚没有通过干扰肿瘤细胞脂质代谢而发挥抗肿瘤作用的临床候选药物；
本发明要解决的再一技术问题是尚没有酸性核质DNA结合蛋白-1抑制剂的报道；
本发明要解决的又一技术问题是提供所述化合物在抗肿瘤药物、肿瘤放化疗增敏药物中的应用。为实现以上技术目的，本发明采用以下技术方案：
一种由式I所示的化合物：
其中：
R选自：芳基、取代芳基、C3-C8取代杂环烷基、金刚烷基、取代金刚烷基。
作为优选，所述的化合物及其在药学上可用的盐，选自：
本发明提供了一种药物组合物，包含上述化合物或其药学上可用的盐，以及药学上可接受的载体，包括稀释剂。
作为优选，上述化合物或其药学上可用的盐、上述药物组合物是针对抗肿瘤或者肿瘤放化疗增敏的药物。
同时，本发明提供了上述化合物的制备方法，包括以下步骤：
1)化合物A与甲醇反应的甲酯化生成化合物B；
2)由化合物B与三氟甲磺酸酐在二氯甲烷中反应得到化合物C；
3)由化合物C与联硼酸频哪醇酯(或者联硼酸)在钯盐催化剂下反应得到化合物D；
4)由化合物D和硼氢化钠(或四氢铝锂等还原剂)反应后加酸得到化合物E；
5)由化合物E水解得到化合物F；
6)由化合物F和胺缩合得到化合物G。
其中，化合物结构如下：
作为优选，步骤1)所述反应是在加热回流下进行的。
作为优选，步骤2)所述反应是在低温碱性下进行的，更优的，反应温度为0摄氏度，碱为吡啶，溶剂为二氯甲烷。
作为优选，步骤3)所述反应的钯催化剂包括但不限于以下：醋酸钯，氯化钯，四(三苯基磷)钯，双(乙腈)二氯化钯，二(三苯基磷)氯化钯，1，1’-[双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯，二(苯腈)二氯化钯，1，1’-[双(二叔丁基磷)二茂铁]二氯化钯，双(三环己基磷)二氯化钯，双(邻甲苯磷)二氯化钯。更优的，催化剂为1，1’-[双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯。
作为优选，步骤3)所述反应在碱性条件下进行，碱包括但不限于醋酸钠、醋酸钾、甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、氟化钠、氟化钾。更优的，为醋酸钾。
作为优选，步骤3)所述反应在极性溶剂中进行的，包括但不限于N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙酮、甲基乙基酮、1，4-二氧六环、水。更优的，为1，4-二氧六环。
作为优选，步骤3)所述反应是加热下进行的。更优的，反应温度为80摄氏度。
作为优选，步骤4)所述反应是在低温碱性下进行的，更优的，反应温度为0摄氏度。
作为优选，步骤5)所述反应的溶剂是水。
作为优选，步骤6)所述反应的缩合剂为1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺。
作为优选，步骤6)所述反应的催化剂为4-二甲氨基吡啶。
以上技术方案的相关技术术语，除非特殊解释，否则将遵循下面的定义。
术语“烷基”指具有指定碳原子数的直链或支链烃基，因此例如，在此使用的术语“C1-C4烷基”和“C1-C10烷基”是指分别具有至少1个且至多4个或10个碳原子的烷基。本发明中所使用的此类支链或直链烷基的实例包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、正丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基，和正癸基。和后面五个正烷烃的的支链类似物。
当使用术语“C3-C8杂环烷基”时，其是指含有指定数目环原子的非芳香杂环，其为饱和的或具有一个或多个不饱和度，且含有一个或多个选自O、S或N的杂原子。此类环可任选稠合至一个或多个其它“杂环”或环烷基上。“杂环”基团的实例包括，但不限于，氮杂环丙烷、硫杂环丙烷、氧杂环丙烷、氮杂环丁烷、硫杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、吡喃、1，4-二恶烷，1，4-二噻烷、1，3-二恶烷、1，3-二氧戊环、哌啶、哌嗪、2，4-哌嗪二酮、吡咯烷、2-咪唑啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、吗啉、硫代吗啉、四氢呋喃、四氢噻吩等。
术语“芳基”指含有5-14个环原子，至少一个环拥有共轭π电子体系的芳香基团，包括有全碳原子的芳环、芳杂环和并芳环或联芳环，并可带有取代基。芳基可以带有1-6个取代基。
杂芳环或芳杂环是指含有5-14个环上原子的基团，其中1-4个杂原子为芳香环上原子，其余环上原子为碳原子。合适的杂原子有氧、硫、氮、和硒原子。合适的芳杂环有呋喃、噻吩、吡啶、吡咯啶、氮上带有低碳数烷基取代基的吡咯烷、吡啶氮氧化物、嘧啶、吡嗪、咪唑及其他类似杂环，并均可带有取代基。
术语“随意取代”或“取代”指基团带有1-4个不同的取代基，可以分别是低碳数烷基、低碳数芳基、低碳数芳烷基、低碳数环状烷基、低碳数杂环烷基、羟基、低碳数烷氧基、低碳数芳氧基、多卤代烷氧基、芳烷氧基、低碳数杂芳基、低碳数杂芳环氧基、低碳数杂芳烷基、低碳数杂芳烷氧基、叠氮基、氨基、卤素、低碳数烷巯基、氧基、低碳数酰烷基、低碳数羧酸酯基、羧酸、酰胺基、硝基、低碳数酰氧基、低碳数胺烷基、低碳数烷胺芳基、低碳数烷芳基、低碳数烷胺烷基、低碳数烷氧芳基、低碳数芳胺基、低碳数芳烷胺基、磺酰基、低碳数酰胺烷芳基、低碳数酰胺芳基、低碳数羟烷基、低碳数卤代烷基、低碳数烷胺烷酸基、低碳数脲烷基、氰基、低碳数烷氧烷基、低碳数多卤代烷基、低碳数芳烷氧烷基。
“取代芳基”和“取代杂芳基”指芳环或者杂芳环基团上带有1-6个取代基。这些取代基可以是低碳数烷基、低碳数烷氧基、低碳数多卤代烷基、卤素、羟基和氨基。
附图说明
图1：化合物v、IV、IX对And-1表达抑制(Hela细胞)；
图2：化合物An的结构式；
图3：化合物VI抑制NOD-SCID小鼠移植瘤生长；
图4：中间体E的1H核磁表征图谱(在DMSO-d6溶剂中)；
图5：中间体E的13C核磁表征图谱(在DMSO-d6溶剂中)；
图6：中间体E的13C核磁表征图谱局部含硼特征图(在DMSO-d6溶剂中)；
图7：产物F的1H核磁表征图谱(在DMSO-d6溶剂中)；
图8：产物F的13C核磁表征图谱(在DMSO-d6溶剂中)；
图9：产物II的1H核磁表征图谱(在DMSO-d6溶剂中)；
图10：产物II的13C核磁表征图谱(在DMSO-d6溶剂中)；
图11：产物VI的1H核磁表征图谱(在DMSO-d6溶剂中)；
图12：产物V的1H核磁表征图谱(在DMSO-d6溶剂中)；
图13：产物V的13C核磁表征图谱(在DMSO-d6溶剂中)；
图14：产物III的1H核磁表征图谱(在DMSO-d6溶剂中)；
图15：产物III的13C核磁表征图谱(在DMSO-d6溶剂中)；
图16：产物VII的1H核磁表征图谱(在DMSO-d6溶剂中)；
图17：产物IV的1H核磁表征图谱(在DMSO-d6溶剂中)；
图18：产物IV的13C核磁表征图谱(在DMSO-d6溶剂中)；
图19：产物IX的1H核磁表征图谱(在DMSO-d6溶剂中)；
图20：产物IX的13C核磁表征图谱(在DMSO-d6溶剂中)；
图21：产物X的1H核磁表征图谱(在DMSO-d6溶剂中)；
图22：产物XI的1H核磁表征图谱(在DMSO-d6溶剂中)；
图23：产物XII的1H核磁表征图谱(在DMSO-d6溶剂中)
具体实施方式
本发明中的化合物及制备可以通过下面的实例更好地说明。这些实例不应被解读为本发明的局限，现在已知的或将来开发的这些化合物的变化体也应被认为属于本发明的范畴并申请保护。
以下将对本发明的具体实施方式进行详细描述。为了避免过多不必要的细节，在一下实施例中对属于公知的结构或功能将不进行详细描述。
以下实施例中所使用的近似性语言可用于定量表述，表明在不改变基本功能的情况下可允许数量有一定的变动。因此，用“大约”、“左右”等语言所修正的数值不限于该准确数值本身。在一些些实施例中，“大约”表示允许其修正的数值在正负百分之十(±10％)的范围内变化，比如，“大约100”表示的是可以是90到110之间的任何数值。此外，在“大约第一数值到第二数值”的表述中，大约同时修正第一和第二数值两个数值。在某些情况下，近似性语言可能与测量仪器的精度有关。
除有定义外，以下实施例中所使用的技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员普遍理解的相同含义。
实施例1 3-甲酰基-4-羟基苯甲酸甲酯(B)
在氮气保护下，将10克3-甲酰基-4-羟基苯甲酸(95％)溶于60毫升无水甲醇中。加入3毫升浓硫酸，并于65摄氏度搅拌4小时。停止反应，加入100毫升水，并用乙酸乙酯萃取。有机相用碳酸氢钠溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。粗产物用环己烷和四氢呋喃混合溶剂重结晶，得到6.2克白色晶体。重结晶收率60.2％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.58(s，1H)，10.30(s，1H)，8.24(d，J＝2.2Hz，1H)，8.06(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，7.10(d，J＝8.7Hz，1H)，3.83(s，3H).
实施例2 3-甲酰基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯甲酸甲酯(C)
将3-甲酰基-4-羟基苯甲酸甲酯(3.0g，16.65mmol)和吡啶(6.59g，83.3mmol)溶于20毫升无水二氯甲烷中，滴加三氟甲磺酸酐(9.40g，32.6mmol)的二氯甲烷溶液。反应液在冰浴下搅拌40分钟以后，TLC监控，原料消耗完。将反应液投入冰水中，二氯甲烷萃取，有机相用稀盐酸的饱和食盐水溶液洗涤。二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥后在减压条件下蒸干，残余物通过柱色谱分离(石油醚∶乙酸乙酯2∶1)，得黄色油状液体(4.33g，83.4％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.15(s，1H)，8.60(d，J＝2.3Hz，1H)，8.36(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.73(d，J＝8.6Hz，1H)，3.92(s，3H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ188.94，164.57，150.52，137.00，134.84，131.14，128.76，123.95，123.38，120.20，117.01，113.83，53.18.
实施例3 1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环丁酸5-羧酸甲酯(E)
在氮气氛围下，将联硼酸频哪醇酯(9.71g，38.2mmol)和醋酸钾(5.63g，57.4mmol)加入30毫升无水1，4-二氧六环中，并脱气10分钟。加入3-甲酰基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯甲酸甲酯(5.97g，19.1mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.56g，1.91mmol)，再次脱气两次。将混合物于85摄氏度搅拌两小时。减压旋除1，4-二氧六环后，残余物通过快速柱色谱纯化，得到粗产物，此粗产物可直接用于下一步反应。将粗产物溶于12毫升甲醇和10毫升四氢呋喃的混合溶液中，在0摄氏度分批加入硼氢化钠(2.17g，57.4mmol)。混合物搅拌一小时以后，减压除去部分溶剂，加入80毫升水，并用稀盐酸将pH调至3。乙酸乙酯萃取，有机相通过无水硫酸钠干燥，减压蒸干，残余物首先通过柱色谱纯化，得到2.01克白色固体。两步收率54.8％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.44(s，1H)，7.99(s，1H)，7.93(d，J＝7.7Hz，1H)，7.86(d，J＝7.6Hz，1H)，5.06(s，2H)，3.87(s，3H).13CNMR(101MHz，DMSO-d6)δ166.82，154.61，131.87，131.19，128.01，122.55，70.38，52.69.
实施例4 1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环丁酸5-羧酸(F)
将1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环丁酸5-羧酸甲酯(1.0g，5.2mmol)，NaOH(1.09g，27.3mmol)加入25毫升水中。将混合物于室温下搅拌2小时。用稀盐酸调节pH至2，析出白色固体(0.89g，96.7％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.07(s，1H)，9.42(s，1H)，7.97(s，1H)，7.92(d，J＝7.7Hz，1H)，7.85(d，J＝7.6Hz，1H)，5.05(s，2H).
实施例5
1—hydroxy-N-(3-(trifiuoromethyl)phenyl)-1，3-dihydrobenzo[c][1，2]oxaborole-5-carboxamide (II)
在氮气氛围下，将1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼烷基-5-羧酸(300mg，1.69mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(989mg，5.06mmol)，4-二甲氨基吡啶(617mg，5.06mmol)，N，N-二异丙基乙胺(653mg，5.06mmol)加入5毫升二氯甲烷中。混合物于室温搅拌10分钟。加入3-三氟甲基苯胺(274mg，1.68mmol)，并将混合物在室温下搅拌5天。产物用二氯甲烷萃取，有机相先后用稀盐酸和碳酸氢钠水溶液洗涤。残余物通过柱色谱纯化得到白色固体(0.29g，53.7％)。LC-MS M/z：320.14[M-H]；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.65(s，1H)，9.41(s，1H)，8.28(s，1H)，8.07(d，J＝8.3Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.94(d，J＝7.7Hz，1H)，7.89(d，J＝7.6Hz，1H)，7.61(t，J＝8.0Hz，1H)，7.46(d，J＝7.7Hz，1H)，5.10(s，2H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ166.60，154.46，140.40，137.01，131.01，130.34，129.55(q，2JC-F＝273.2Hz)，126.84，124.62(q，1JC-F＝31.5Hz)，124.19，121.09，120.46(d，3JC-F＝3.0Hz)，116.78(d，3JC-F＝4.0Hz)，70.43.
实施例6
1-hydroxy-N-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1，3-dihydrobenzo[c][1，2]oxaborole-5-carboxamide (V)
在氮气氛围下，将1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼烷基-5-羧酸(300mg，1.69mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(989mg，5.06mmol)，4-二甲氨基吡啶(617mg，5.06mmol)，N，N-二异丙基乙胺(653mg，5.06mmol)加入5毫升二氯甲烷中。混合物于室温搅拌10分钟。加入3-三氟甲基苯胺(274mg，1.68mmol)，并将混合物在室温下搅拌5天。产物用二氯甲烷萃取，有机相先后用稀盐酸和碳酸氢钠水溶液洗涤。残余物通过柱色谱纯化得到白色固体(0.24g，44.3％)。LC-MS M/z：320.21[M-H]；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.66(s，1H)，9.39(s，1H)，8.09—7.86(m，5H)，7.74(d，J＝8.7Hz，2H)，5.10(s，2H).13CNMR(101MHz，DMSO-d6)δ166.73，154.46，143.26，137.08，131.00，126.90，126.42，126.38，126.34，126.20，124.32，124.01，123.51，121.17，120.57，70.44.
实施例7
N-(3，5-bis(trifluoromethyl)phenyl)-1—hydroxy—1，3-dihydrobenzo[c][1，2]oxaborole-5-carboxamide (VI)
在氮气氛围下，将1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼烷基-5-羧酸(300mg，1.69mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(989mg，5.06mmol)，4-二甲氨基吡啶(617mg，5.06mmol)，N，N-二异丙基乙胺(653mg，5.06mmol)加入5毫升二氯甲烷中。混合物于室温搅拌10分钟。加入3，5-双三氟甲基苯胺(398mg，1.68mmol)，并将混合物在室温下搅拌5天。产物用二氯甲烷萃取，有机相先后用稀盐酸和碳酸氢钠水溶液洗涤。残余物通过柱色谱纯化得到白色固体(0.38g，57.9％)。LC-MS M/z：388.19[M-H]；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.98(s，1H)，9.48(s，1H)，8.59(s，2H)，8.07(s，1H)，8.01(d，J＝7.7Hz，1H)，7.96(d，J＝7.6Hz，1H)，7.88(s，1H)，5.16(s，2H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ166.87，154.50，141.54，136.39，131.14(q，2JC-F＝33.0Hz)，131.08，126.87，123.74(q，1JC-F＝274.1Hz)，121.12，120.32，116.88，70.41.
实施例8
1-hydroxy-N-(3-(4-methyl—1H-imidazol—1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl)-1，3-dihydro benzo[c][1，2]oxaborole-5-carboxamide (IX)
在氮气氛围下，将1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼烷基-5-羧酸(300mg，1.69mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(989mg，5.06mmol)，4-二甲氨基吡啶(617mg，5.06mmol)，N，N-二异丙基乙胺(653mg，5.06mmol)加入5毫升二氯甲烷中。混合物于室温搅拌10分钟。加入3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(411mg，1.68mmol)，并将混合物在室温下搅拌5天。产物用二氯甲烷萃取，有机相先后用稀盐酸和碳酸氢钠水溶液洗涤。残余物通过柱色谱纯化得到白色固体(0.49g，72.44％)。LC-MS M/z：400.26[M-H]；1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.77(s，1H)，9.42(s，1H)，8.30(s，1H)，8.19(d，J＝17.2Hz，2H)，8.01(s，1H)，7.93(dd，J＝21.1，7.5Hz，2H)，7.75(s，1H)，7.49(s，1H)，5.11(s，2H)，2.19(s，3H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ166.69，154.51，141.74，139.33，138.37，136.62，135.48，131.36(q，2JC-F＝31.7Hz)，131.07，126.82，124.10(q，1JC-F＝273.1Hz)，121.07，115.39，114.75，112.23，70.42，13.92.
实施例9
1-hydroxy-N-(3-(trifluoromethoxy)phenyl)-1，3-dihydrobenzo[c][1，2]oxaborole-5-carb oxamide (XI)
在氮气氛围下，将1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼烷基-5-羧酸(300mg，1.69mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(989mg，5.06mmol)，4-二甲氨基吡啶(617mg，5.06mmol)，N，N-二异丙基乙胺(653mg，5.06mmol)加入5毫升二氯甲烷中。混合物于室温搅拌10分钟。加入3-三氟甲氧基苯胺(305mg，1.68mmol)，并将混合物在室温下搅拌5天。产物用二氯甲烷萃取，有机相先后用稀盐酸和碳酸氢钠水溶液洗涤。残余物通过柱色谱纯化得到白色固体(0.33g，58.07％)。LC-MS M/z：319.09[M-H]；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.57(s，1H)，9.36(s，1H)，8.03-7.85(m，4H)，7.79(ddd，J＝15.7，8.4，7.5Hz，1H)，7.47(dt，J＝8.3，5.9Hz，1H)，7.15-7.03(m，1H)，5.10(s，2H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ166.63，154.46，148.89，141.24，137.08，131.00，130.83，126.81，123.01(q，1JC-F＝231.7Hz)，121.08，119.27，116.23，112.74，70.43.
实施例10
1-hydroxy-N-(pyrazin-2-y1)-1，3-dihydrobenzo[c][1，2]oxaborole-5-carboxamide (III)
在氮气氛围下，将1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼烷基-5-羧酸(250mg，1.40mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(824mg，4.21mmol)，4-二甲氨基吡啶(514mg，4.21mmol)，N，N-二异丙基乙胺(545mg，4.21mmol)加入5毫升二氯甲烷中。混合物于室温搅拌10分钟。加入氨基吡嗪(135mg，1.42mmol)，并将混合物在室温下搅拌5天。产物用二氯甲烷萃取，有机相先后用稀盐酸和碳酸氢钠水溶液洗涤。残余物通过柱色谱纯化得到白色固体(140mg，39.2％)。LC-MS M/z：254.20[M-H]；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.18(s，1H)，9.43(d，J＝1.4Hz，1H)，9.41(s，1H)，8.49(dd，J＝2.5，1.6Hz，1H)，8.43(d，J＝2.5Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.99(d，J＝7.7Hz，1H)，7.86(d，J＝7.6Hz，1H)，5.05(s，2H).13CNMR(101MHz，DMSO-d6)δ166.90，154.32，149.48，143.08，140.50，137.92，135.96，130.90，127.21，121.62，70.42.
实施例11
1-hydroxy-N-(quinolin-3-y1)-1，3-dihydrobenzo[c][1，2]oxaborole-5-carboxamide (IV)
在氮气氛围下，将1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼烷基-5-羧酸(300mg，1.69mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(989mg，5.06mmol)，4-二甲氨基吡啶(617mg，5.06mmol)，N，N-二异丙基乙胺(653mg，5.06mmol)加入5毫升二氯甲烷中。混合物于室温搅拌10分钟。加入3-氨基喹啉(250mg，1.68mmol)，并将混合物在室温下搅拌5天。产物用二氯甲烷萃取，有机相先后用稀盐酸和碳酸氢钠水溶液洗涤。残余物通过柱色谱纯化得到白色固体(0.38g，74.11％)。LC-MS M/z：303.41[M-H]；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.81(s，1H)，9.42(s，1H)，9.16(s，1H)，8.88(s，1H)，8.05(s，1H)，8.00(d，J＝4.9Hz，3H)，7.92(d，J＝7.6Hz，1H)，7.68(t，J＝7.6Hz，1H)，7.60(t，J＝7.5Hz，1H)，5.13(s，2H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ166.86，154.51，145.92，144.90，136.91，133.35，131.04，129.04，128.51，128.27，128.22，127.51，126.88，123.85，121.14，70.46.
实施例12
1-hydroxy-N-(quinolin-5-yl)-1，3-dihydrobenzo[c][1，2]oxaborole-5-carboxamide
(VII)
在氮气氛围下，将1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼烷基-5-羧酸(300mg，1.69mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(989mg，5.06mmol)，4-二甲氨基吡啶(617mg，5.06mmol)，N，N-二异丙基乙胺(653mg，5.06mmol)加入5毫升二氯甲烷中。混合物于室温搅拌10分钟。加入5-氨基喹啉(245mg，1.68mmol)，并将混合物在室温下搅拌5天。产物用二氯甲烷萃取，有机相先后用稀盐酸和碳酸氢钠水溶液洗涤。残余物通过柱色谱纯化得到白色固体(0.33g，64.36％)。LC-MS M/z：303.27[M-H]；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.64(s，1H)，9.41(s，1H)，8.95(d，J＝3.9Hz，1H)，8.43(d，J＝8.5Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.05(d，J＝7.6Hz，1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.91(d，J＝7.6Hz，1H)，7.82(t，J＝7.9Hz，1H)，7.73(d，J＝7.4Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.5，4.1Hz，1H)，5.13(s，2H).
实施例13
1-hydroxy-N-(3-nitrophenyl)-1，3-dihydrobenzo[c][1，2]oxaborole-5-carboxamide (X)
在氮气氛围下，将1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼烷基-5-羧酸(300mg，1.69mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(989mg，5.06mmol)，4-二甲氨基吡啶(617mg，5.06mmol)，N，N-二异丙基乙胺(653mg，5.06mmol)加入5毫升二氯甲烷中。混合物于室温搅拌10分钟。加入3-硝基苯胺(238mg，1.68mmol)，并将混合物在室温下搅拌5天。产物用二氯甲烷萃取，有机相先后用稀盐酸和碳酸氢钠水溶液洗涤。残余物通过柱色谱纯化得到白色固体(0.17g，33.8％)。LC-MS M/z：297.18[M-H]；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.79(s，1H)，9.42(s，1H)，8.82(t，J＝2.1Hz，1H)，8.21(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，8.05-7.93(m，3H)，7.89(d，J＝7.6Hz，1H)，7.67(t，J＝8.2Hz，1H)，5.11(s，2H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ166.71，154.44，148.33，140.75，136.74，131.04，130.50，126.85，126.58，121.14，118.64，114.76，70.41.
实施例14
O-((1R，3S，5r，7r)-adamantan-2-y1)-1-hydroxy-1，3-dihydrobenzo[c][1，2]oxaborole-5-carboxamide (XII)
在氮气氛围下，将1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼烷基-5-羧酸(300mg，1.69mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(989mg，5.06mmol)，4-二甲氨基吡啶(617mg，5.06mmol)，N，N-二异丙基乙胺(872mg，6.75mmol)加入5毫升二氯甲烷中。混合物于室温搅拌10分钟。加入金刚烷胺盐酸盐(316mg，1.68mmol)，并将混合物在室温下搅拌5天。产物用二氯甲烷萃取，有机相先后用稀盐酸和碳酸氢钠水溶液洗涤。残余物通过柱色谱纯化得到白色固体(0.369g，71.13％)。LC-MS M/z：310.52[M-H]；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.31(s，1H)，8.00(d，J＝6.5Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.81-7.75(m，2H)，5.05(s，2H)，4.05(d，J＝2.9Hz，1H)，2.12(d，J＝12.7Hz，2H)，1.99(s，2H)，1.84(d，J＝14.1Hz，6H)，1.72(s，2H)，1.53(d，J＝12.5Hz，2H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ167.32，154.20，137.81，130.65，126.73，120.92，70.42，54.65，37.62，37.35，31.66，31.57.27.27.
实施例15 RT-PCR检测实验
1.实验试剂
2.实验步骤：
2.1 AN3CA细胞复苏及培养(MEM培养基 10％血清 1％双抗)；
2.2 传代(1∶2比例传代)；
2.3 待细胞状态好时铺6孔板，5×105/孔，培养过夜；
2.4 加药：用培养基稀释药物终浓度为10μM，2mL/孔；
2.5 加药处理48h后提RNA；
2.5.1 去除培养基后加0.5mL/孔Trizol裂解细胞，待5min后用移液枪反复吹打完全裂解移到无RNA酶的1.5mLEP管内，静止5min；
2.5.2 加200μL氯仿迅速震荡混匀，静止10min 12000rpm/15min；
2.5.3 小心取出上清液移至EP管内加同体积的异丙醇，颠倒混匀静止10min离心12000rpm/10min；
2.5.4 去除上清，加1mL 75％乙醇洗涤一次离心8000rpm/5min，小心去除干净上清，室温放置10min让乙醇挥发干净，等沉淀变成透明状时加40μL DEPC处理水溶解；
2.5.5 测RNA浓度，DEPC处理水浓度稀释成100ng/μL
2.6 逆转录
试剂盒Takara(PrimeScriptTM RT reagent Kit(Peffect Real Time)
结果表明(见表一)，化合物II、III、VI、VII、IX均能不同程度降低脂代谢相关基因SCD-1的相对mRNA水平。
表一：化合物诱导SCD-1基因表达含量变化
实施例16 免疫印迹检测And-1表达实验
1.实验步骤：
选取生长状态良好的Hela细胞，分别以50万的密度接种于60mm培养皿中，37℃，5％CO2恒温培养箱内培养24h后，加入相同浓度(5μM)的不同化合物，继续培养24h后收集细胞，做蛋白免疫印迹实验，与未加药的细胞作对照，检测各个化合物对And-1蛋白表达的抑制效果。
免疫印迹检测实验表明(实验结果见附图1)，化合物V、IV、IX可以显著抑制Hela细胞中And-1蛋白表达，其中代表性化合物IX同时可以显著降低脂代谢基因SCD-1的表达(结果见表一)。
尽管化合物An(结构式见附图2)具有二芳基两侧相连的亲水和疏水基团结构部分，但是其降低And-1蛋白表达的活性较低(实验结果见附图1)。初步构效关系表明，芳香环连接的极性酸性基团为重要的活性基团部分。因此，化合物V、IV、IX等的硼酸结构部分是关键结构片段。
实施例17 小鼠移植瘤实验
1.实验步骤
AN3CA细胞(5×106细胞/只)悬浮液注射雌性NOD-SCID(北京维通利华实验动物技术有限公司)小鼠侧腹。每隔两天用电子游标卡尺测量肿瘤大小(肿瘤体积＝1/2×长径×宽径2)。当瘤体积达到250mm3时，将小鼠随机分成两组(n＝6)：空白对照组为1％泊洛沙姆188，药物组为10mg/mL化合物VI。每天以100mg/kg灌胃给药，连续8天，记录小鼠体重和瘤体积。所有动物研究遵守中国医学科学院放射医学研究所伦理委员会规范。
本发明在发现此类化合物具有抗人子宫内膜癌细胞增殖活性的基础上，进一步构建了AN3CA细胞的NOD-SCID小鼠移植瘤模型，并选取了理化性质较好的化合物VI进行体内口服抗肿瘤活性研究。NOD-SCID小鼠移植瘤模型实验表明，连续给药后，化合物VI可以抑制肿瘤生长(实验结果见图2)。
Claims (12)
1.下列化合物及其药学上可用的盐，选自：
2.一种权利要求1所述化合物及其药学上可用的盐的制备方法，包括以下步骤：
1)化合物A与甲醇反应的甲酯化生成化合物B；
2)由化合物B与三氟甲磺酸酐在二氯甲烷中反应得到化合物C；
3)由化合物C与联硼酸频哪醇酯或联硼酸在钯盐催化剂下反应得到化合物D；
4)由化合物D和硼氢化钠或四氢铝锂反应后加酸得到化合物E；
5)由化合物E水解得到化合物F；
6)由化合物F和胺缩合得到化合物G
其中，
3.权利要求2所述的制备方法，其中：
步骤3)所述反应的钯催化剂选自：醋酸钯、氯化钯、四(三苯基磷)钯、双(乙腈)二氯化钯、二(三苯基磷)氯化钯、1，1’-[双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯、二(苯腈)二氯化钯、1，1’-[双(二叔丁基磷)二茂铁]二氯化钯、双(三环己基磷)二氯化钯、双(邻甲苯磷)二氯化钯。
4.权利要求3所述的制备方法，其中：
步骤3)所述钯催化剂为1，1’-[双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯。
5.权利要求2所述的制备方法，其中：
步骤3)所述反应在碱性条件下进行，碱选自：醋酸钠、醋酸钾、甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、氟化钠、氟化钾。
6.权利要求5所述的制备方法，其中：
步骤3)所述碱选自醋酸钾。
7.权利要求2所述的制备方法，其中：
步骤3)所述反应在极性溶剂中进行的，极性溶剂选自：N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙酮、甲基乙基酮、1，4-二氧六环、水。
8.权利要求7所述的制备方法，其中：
步骤3)所述极性溶剂选自1，4-二氧六环。
9.权利要求2所述的制备方法，其中，各步骤独立选自：
步骤1)所述反应是在加热回流下进行的；
步骤2)所述反应是在低温碱性下进行的；
步骤3)所述反应是加热下进行的；
步骤4)所述反应是在低温碱性下进行的；
步骤5)所述反应的溶剂是水；
步骤6)所述反应的缩合剂为1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺；
步骤6)所述反应的催化剂为4-二甲氨基吡啶。
10.权利要求9所述的制备方法，其中，各步骤独立选自：
步骤2)所述反应温度为0摄氏度，碱为吡啶，溶剂为二氯甲烷；
步骤3)所述反应温度为80摄氏度；
步骤4)所述反应温度为0摄氏度。
11.一种组合物，其特征在于，包含权利要求1任一项所述的化合物及其药学上可用的盐，以及药学上可接受的载体。
12.权利要求1所述化合物及其药学上可用的盐，在制备抗肿瘤药物或者肿瘤放化疗增敏药物的应用。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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