TW202112784A - 作為磷脂酸肌醇磷酸激酶抑制劑之𠳭唏并嘧啶衍生物 - Google Patents

作為磷脂酸肌醇磷酸激酶抑制劑之𠳭唏并嘧啶衍生物 Download PDF

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Abstract

本發明係關於用於治療癌症、神經退化性疾病、發炎性疾病及代謝性疾病之PI5P4K抑制劑，其具有下式：
Figure 109120292-A0101-11-0001-1
其中本文描述了A1、A2、G、R1 、R2 、R3 、R4 及W。

Description

作為磷脂酸肌醇磷酸激酶抑制劑之𠳭唏并嘧啶衍生物
本發明係有關可用於治療與PI5P4K酶相關之疾病或病症之磷脂酸肌醇-5-磷酸-4-激酶(PI5P4K)抑制劑。具體言之，本發明係關於抑制PI5P4K之化合物與組成物、治療與PI5P4K相關之疾病或病症的方法以及合成此等化合物的方法。
磷酸肌醇脂質，細胞的次要但普遍存在組分，係許多細胞內信號轉導路徑中之關鍵角色。當磷脂酸肌醇(PtdIns)藉由脂質激酶之催化作用轉化為多磷酸肌醇時，形成磷酸肌醇脂質。作為一個原型實例，膜相關磷脂，亦即磷脂酸肌醇-4,5-雙磷酸(PtdIns(4,5)P2)，係藉由磷脂酸肌醇磷酸激酶(PIP激酶)使PtdIns連續兩次磷酸化而形成的。
PtdIns(4,5)P2係磷脂酶C(PLC)之受質，並被轉化為第二信使肌醇-1,4,5-三磷酸及二醯甘油(DAG)。磷酸肌醇參與調節自細胞骨架組裝及運動至囊泡運輸及胞吐作用至胞內信號轉導的廣泛活動，包括刺激胞內鈣庫釋放(Hinchliffe等人, 《生物化學學會學報(Biochem. Soc. Trans.)》, 1999, 27, 657-661)。
PIP激酶包括獨特且混雜的酶家族，這些酶催化由單磷酸化的磷酸肌醇產生多磷酸化的肌醇脂質。能夠催化磷脂酸肌醇4-磷酸之磷酸化並產生PtdIns(4,5)P2的幾種不同的PIP激酶之分離及純化導致此等酶(稱為磷脂酸肌醇4-磷酸5激酶(PIP5K))進一步分成具有不同活性的兩種類型。PIP激酶在一級序列層面上與其他脂質激酶或蛋白激酶沒有同源性，並且彼此的區別在於其缺乏免疫交叉反應性以及以下事實：I型PIP5K在體外受磷脂酸刺激，而II型PIP5K並非如此。此外，最近發現II型PTP5K能夠在體外使多種脂質受質磷酸化，這表明此激酶家族有可能能夠產生幾種不同、通常亞細胞區室化的磷酸肌醇產物，用於調節多種生理上重要的過程(Hinchliffe等人, 《生物化學學會學報》, 1999, 27, 657-661)。
一個特別種類的PI，亦即磷脂酸肌醇5-磷酸(PI5P)，已參與調節腫瘤抑制基因ING2及致癌基因AKT。磷脂酸肌醇5-磷酸4-激酶(PI5P4K)家族(α、β、γ同功型)催化PI5P轉化為PI4, 5 P2。因此，此等酶代表細胞可藉此調節內源性PI5P水平之一類手段。已證明缺乏PI5P4Kβ(PI5P4Kβ-/-)之小鼠顯示出骨骼肌中胰島素敏感性增強以及AKT活化。
因此，認為對PIP5KII-β活性及/或表達之藥理學調節係其中細胞分化、增殖及/或運動受損害的病理狀況(如癌症或發炎)中及代謝性病症中之適當的治療性干預點。
目前，尚無有效抑制PIP5KII-β合成之已知治療劑。因此，使用小分子抑制劑抑制PI5P4K有可能治療癌症及其他病症。由於此原因，仍然非常需要能夠有效抑制PIP5KII-β功能之新穎與有效的小分子抑制劑及試劑。
本發明之第一態樣係關於式(I)化合物：
Figure 02_image005
或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、異構物或互變異構物， 其中： 環A1係6員雜芳基； 環A2係任選經一個或多個R8 取代之單環雜芳基； W係-O-； G係-NH-； R1 係-N(R5 )C(O)R6 或雜芳基，其中雜芳基任選經一個或多個R7 取代； R2 係H； R3 及R4 各自獨立地係C1-6 烷基； 當R5 及R6 與其各自所連接之原子一起合計時，形成雜環或螺雜環基，其中雜環或螺雜環基任選經一個或多個R7 取代； R7 獨立地係H或C1-6 烷基； R8 獨立地係-N(R9 )C(O)R10 、-N(R9 )(R10 )、-OR10 、-R10 ；或 兩個R8 連同其所連接之原子一起形成雜環基，所述雜環基經一個或多個R12 取代； 每個R9 或R10 在每次出現時獨立地係C1-6 烷基或雜環基，其中烷基或雜環基任選經一個或多個R13 取代； 每個R12 獨立地係C1-6 烷基、-C(O)R20 、-C(O)OR20 或-C(O)N(R20 )(R20 )，其中烷基經雜環基或-N(R20 )(R20 )取代； R13 係C1-6 烷基、-N(R20 )(R20 )或雜環基，其中烷基或雜環基任選經一個或多個R15 取代； R15 係C1-6 烷基、-OH或鹵素； R20 係-H、C1-6 烷基或C3-8 環烷基，其中烷基或環烷基任選經一個或多個-N(C1-6 烷基)2 、C1-6 烷基、雜環基、-雜環基-R23 、-OC(O)R23 或-S(O)2 R23 取代；且 R23 係C1-6 烷基， 其限制條件係當兩個R8 連同其所連接之原子一起形成經甲基取代之雜環基時，R1 並非2-吡咯啶酮基。
本發明之另一態樣係關於一種治療與調節PI5P4K相關之疾病或病症的方法。該方法包括向需要治療與調節PI5P4K相關之疾病或病症的患者給予有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物或互變異構物。
本發明之另一態樣係有關一種抑制PI5P4K之方法。該方法涉及向有需要之患者給予有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物或互變異構物。
本發明之另一態樣係關於一種治療癌症之方法。該方法包括向有需要之患者給予有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物或互變異構物。
本發明之另一態樣係關於一種治療神經退化性疾病之方法。該方法包括向有需要之患者給予有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物或互變異構物。
本發明之另一態樣係關於一種治療病毒性感染或疾病之方法。該方法包括向有需要之患者給予有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物或互變異構物。
本發明之另一態樣係關於一種治療發炎性疾病或病狀之方法。該方法包括向有需要之患者給予有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物或互變異構物。
本發明之另一態樣係關於一種誘導細胞週期停滯、腫瘤細胞中凋亡及/或腫瘤特異性T細胞免疫增強之方法。該方法包括使細胞與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物或互變異構物接觸。
本發明之另一態樣係有關醫藥組成物，其包括式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物或互變異構物及醫藥學上可接受之載體。醫藥學上可接受之載體可進一步包括賦形劑、稀釋劑或界面活性劑。
本發明之另一態樣係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物或互變異構物，其用於製造供治療與抑制PI5P4K有關之疾病用的藥物。
本發明之另一態樣係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物或互變異構物之用途，用於治療與抑制PI5P4K相關之疾病。
本發明進一步提供了治療與調節PI5P4K相關之疾病或病症的方法，該疾病或病症包括癌症及癌轉移、神經退化性疾病、免疫性病症、糖尿病、骨及關節疾病、骨質疏鬆症、關節炎發炎性疾病、心血管疾病、缺血性疾病、病毒性感染及疾病、病毒感染性及/或潛伏期以及細菌性感染及疾病，該等方法包括向患有所述疾病或病症中至少之一的患者給予式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物或互變異構物。
本發明提供了PI5P4K抑制劑，其係治療疾病如癌症及癌轉移、神經退化性疾病、免疫性病症、糖尿病、骨及關節疾病、骨質疏鬆症、關節炎發炎性疾病、心血管疾病、缺血性疾病、病毒性感染及疾病、病毒感染性及/或潛伏期以及細菌性感染及疾病之治療劑。
本發明進一步提供了相對於已知的PI5P4K抑制劑具有改善的功效及安全性特徵之化合物及組成物。本公開進一步提供了在治療多種疾病中對PI5P4K酶具有新穎作用機制之藥劑，該等疾病包括癌症及癌轉移、神經退化性疾病、免疫性病症、糖尿病、骨及關節疾病、骨質疏鬆症、關節炎發炎性疾病、心血管疾病、缺血性疾病、病毒性感染及疾病、病毒感染性及/或潛伏期以及細菌性感染及疾病。最終，本發明為醫學界提供了用於治療與PI5P4K酶相關之疾病及病症的新穎藥理學策略。
相關申請案
本申請案主張2019年6月17日申請之美國臨時申請案第62/862,363號之優先權及權益，所述文獻出於所有目的以全文引用之方式併入本文中。
本發明係關於能夠抑制PI5P4K活性之化合物及組成物。本發明之特徵在於藉由向有需要之患者給予治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物或互變異構物，治療、預防或改善其中PI5P4K起作用之疾病或病症的方法。本發明之方法可用於藉由抑制PI5P4K酶之活性來治療多種PI5P4K依賴性疾病及病症。抑制PI5P4K提供了一種治療、預防或改善疾病之新穎方法，該等疾病包括但不限於癌症及癌轉移、神經退化性疾病、免疫性病症、骨質疏鬆症、關節炎發炎性疾病、心血管疾病、缺血性疾病、病毒性感染及疾病以及細菌性感染及疾病。
在本發明之第一態樣中，描述了式(I)化合物：
Figure 02_image007
及其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物及互變異構物，其中上文描述了A1、A2、G、R1 、R2 、R3 、R4 及W。
本發明之細節闡述於以下隨附實施方式中。儘管類似或等效於本文所描述之彼等方法及材料之方法及材料可用於本發明之實踐或測試中，但現描述說明性方法及材料。本發明之其他特徵、目標及優點將在描述及申請專利範圍中闡述。除非上下文另外清楚指示，否則在說明書及隨附申請專利範圍中，單數形式亦包括複數。除非另有定義，否則本文所用之所有技術及科學術語具有與本發明所屬領域之一般技術者通常所理解的相同含義。本說明書中所引用之所有專利及公開案皆以全文引用之方式併入本文中。定義
在本公開中，冠詞「一個(a/an)」用於指該冠詞之一個或超過一個(亦即，至少一個)語法對象。舉例來說，「一種要素」係指一種要素或超過一種要素。
除非另外指出，否則術語「及/或」在本公開中用於意謂「及」或「或」。
術語「任選經取代」應理解為意謂既定化學部分(例如，烷基)可以(但並不要求)鍵合於其他取代基(例如，雜原子)。例如，任選經取代之烷基可以係完全飽和的烷基鏈(亦即，純烴)。或者，任選經取代之同一烷基可具有不同於氫之取代基。舉例而言，其可在沿鏈之任何位置處鍵合至鹵素原子、羥基或本文所描述之任何其他取代基。因此，術語「任選經取代」意謂既定化學部分具有含有其他官能基之潛能，但並不必然地具有任何其他官能基。用於任選取代所描述基團之的合適取代基包括但不限於鹵素、側氧基、-OH、-CN、 -COOH、-CH2 CN、-O-(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C1 -C6 )鹵烷氧基、-O-(C2 -C6 )烯基、-O-(C2 -C6 )炔基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、-OH、-OP(O)(OH)2 、-OC(O)(C1 -C6 )烷基、-C(O)(C1 -C6 )烷基、-OC(O)O(C1 -C6 )烷基、-NH2 、-NH((C1 -C6 )烷基)、-N((C1 -C6 )烷基)2 、-NHC(O)(C1 -C6 )烷基、-C(O)NH(C1 -C6 )烷基、-S(O)2 (C1 -C6 )烷基、-S(O)NH(C1 -C6 )烷基及-S(O)N((C1 -C6 )烷基)2 。取代基可自身任選經取代。如本文所用，「任選經取代」亦指其含義如下所述之經取代或未經取代。
如本文所用，術語「經取代」意謂指定基團或部分帶有一個或多個合適取代基，其中該等取代基可在一個或多個位置連接至指定基團或部分。舉例而言，經環烷基取代之芳基可表示，環烷基以一個鍵或藉由與芳基稠合及共用兩個或更多個共同原子與芳基之一個原子連接。
如本文所用，術語「未經取代」意謂指定基團不帶有取代基。
除非另外明確定義，否則術語「芳基」係指具有1至3個芳環之環狀、芳族烴基，包括單環基團或雙環基團，諸如苯基、聯苯基或萘基。在含有兩個芳環(雙環等)之情況下，芳基之芳環可以在單個點(例如聯苯)連接，或稠合(例如萘基)。芳基可以在任何連接點任選經一個或多個取代基(例如1至5個取代基)取代。例示性的取代基包括但不限於-H、-鹵素、-O-(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基、-O-(C2 -C6 )烯基、-O-(C2 -C6 )炔基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、-OH、-OP(O)(OH)2 、-OC(O)(C1 -C6 )烷基、-C(O)(C1 -C6 )烷基、-OC(O)O(C1 -C6 )烷基、-NH2 、NH((C1 -C6 )烷基)、N((C1 -C6 )烷基)2 、-S(O)2 -(C1 -C6 )烷基、-S(O)NH(C1 -C6 )烷基及-S(O)N((C1 -C6 )烷基)2 。取代基可自身任選經取代。此外，當含有兩個稠環時，本文中所定義之芳基可具有與完全飽和環稠合之不飽和或部分飽和環。此等芳基之例示性環系統包括但不限於苯基、聯苯基、萘基、蒽基、丙烯合萘基、菲基、二氫茚基、茚基、四氫萘基、四氫苯并輪烯基等。
除非另有具體定義，否則「雜芳基」意謂5至24個環原子之單價單環或多環芳族基團，其含有一個或多個選自N、O、S、P或B之環雜原子，其餘的環原子係C。如本文所定義之雜芳基亦意謂其中雜原子選自N、O、S、P或B之雙環雜芳族基團。如本文所定義之雜芳基亦意謂含有一個或多個選自N、O、S、P或B之三環雜芳族基團。芳族基團獨立地任選經本文所述之一個或多個取代基取代。實例包括但不限於呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、吲哚基、噻吩-2-基、喹啉基、苯并哌喃基、異噻唑基、噻唑基、噻二唑、吲唑、苯并咪唑基、噻吩并[3,2-b]噻吩、三唑基、三嗪基、咪唑并[1,2-b]吡唑基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、吲哚啉基、吲哚啉酮基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并呋喃基、苯并呋喃、苯并二氫哌喃基、硫代苯并二氫哌喃基、四氫喹啉基、二氫苯并噻嗪、喹啉基、異喹啉基、1,6-㖠啶基、苯并[de]異喹啉基、吡啶并[4,3-b][1,6]㖠啶基、噻吩并[2,3-b]吡嗪基、喹唑啉基、四唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、異吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,4-b]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[5,4-b]吡啶基、吡咯并[1,2-a]嘧啶基、四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶基、3,4-二氫-2H-1λ2 -吡咯并[2,1-b]嘧啶、二苯并[b,d]噻吩、吡啶-2-酮、呋喃并[3,2-c]吡啶基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噻嗪基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、呋喃并[2,3-b]吡啶基、苯并噻吩基、1,5-㖠啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、苯并[1,2,3]三唑基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、苯并[c][1,2,5]噁二唑、1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮、3,4-二氫-2H-吡唑并[1,5-b][1,2]噁嗪基、4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶基、噻唑并[5,4-d]噻唑基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑基、噻吩并[2,3-b]吡咯基、3H-吲哚基及其衍生物。此外，當含有兩個或更多個稠環時，本文定義之雜芳基可具有一個或多個與完全不飽和環稠合之飽和或部分不飽和環，例如，含有1-3個選自N、S或O之雜原子的5員雜芳族環，或含有1-3個氮之6員雜芳族環，其中飽和或部分不飽和環包含0-4個選自N、O、S、P或B之雜原子，且任選經一個或多個側氧基取代。在含有超過兩個稠環之雜芳基環系統中，飽和或部分不飽和環可以進一步與本文所述之飽和或部分不飽和環稠合。此等雜芳基之例示性環系統包括例如吲哚啉基、吲哚啉酮基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并呋喃、苯并二氫哌喃基、硫代苯并二氫哌喃基、四氫喹啉基、二氫苯并噻嗪、3,4-二氫-1H-異喹啉基、2,3-二氫苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、吲哚啉基、羥吲哚基、吲哚基、1,6-二氫-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮基、7,8-二氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡
Figure 02_image009
基、8H-吡啶并[3,2-b]吡
Figure 02_image009
基、1,5,6,7-四氫環戊并[b]吡唑并[4,3-e]吡啶基、7,8-二氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡
Figure 02_image009
、吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮基、3,4-二氫吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮基或苯并[c ][1,2]硼雜環戊-1(3H )-醇基。
鹵素或「鹵基」係指氟、氯、溴或碘。
烷基係指含有1-12個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴。(C1 -C6 )烷基之實例包括但不限於甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、異戊基、新戊基及異己基。
「烷氧基」係指含有1-12個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴，其鏈中含有末端「O」，亦即-O(烷基)。烷氧基之實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、第三丁氧基或戊氧基。
「烯基」係指含有2-12個碳原子之直鏈或分支鏈不飽和烴。「烯基」在鏈中含有至少一個雙鍵。烯基之雙鍵可與另一個不飽和基團非共軛或共軛。烯基之實例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、異丁烯基、戊烯基或己烯基。烯基可未經取代或經取代。如本文所定義，烯基可為直鏈或分支鏈。
「炔基」係指含有2-12個碳原子之直鏈或分支鏈不飽和烴。「炔基」在鏈中含有至少一個三鍵。烯基之實例包括乙炔基、炔丙基、正丁炔基、異丁炔基、戊炔基或己炔基。炔基可未經取代或經取代。
術語「伸烷基(alkylene/alkylenyl)」係指二價烷基。以上提及之單價烷基中之任一者可藉由自烷基移除第二氫原子而為伸烷基。如本文所定義，伸烷基亦可為C1 -C6 伸烷基。伸烷基可以進一步為C1 -C4 伸烷基。典型的伸烷基包括但不限於-CH2 -、-CH(CH3 )-、-C(CH3 )2 -、-CH2 CH2 -、-CH2 CH(CH3 )-、-CH2 C(CH3 )2 -、-CH2 CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 CH2 -等。
「環烷基」意指含有3-18個碳原子之單環飽和碳環。環烷基之實例包括而不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、降蒈基、降蒈烯基、雙環[2.2.2]辛基或雙環[2.2.2]辛烯基。
「環烷基烷基」意謂進一步經(C1 -C6 )烷基取代之含有3-24個碳原子之單環飽和碳環。通常，本文所述之環烷基烷基顯示下式
Figure 02_image011
，其中m係1至6之整數且n係1至16之整數。環烷基環或碳環可以在任何連接點任選經一個或多個取代基(例如1至5個取代基)取代。取代基可自身任選經取代。環烷基之實例包括而不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、降蒈基、降蒈烯基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[2.2.2]辛烯基、十氫萘基、八氫-1H-茚基、環戊烯基、環己烯基、環己-1,4-二烯基、環己-1,3-二烯基、1,2,3,4-四氫萘基、八氫戊烯基、3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-茚基、1,2,3,3a-四氫戊烯基、雙環[3.1.0]己基、雙環[2.1.0]戊基、螺[3.3]庚基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.1]庚-2-烯基、雙環[2.2.2]辛基、6-甲基雙環[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基雙環[3.1.1]庚基及其衍生物。
含有碳及取自一個或多個選自N、O、S、P或B的環雜原子的雜原子的「雜環基」或「雜環烷基」單環，其中環碳或雜原子之間沒有共享的離域π電子(芳族性)。雜環烷基環結構可經一個或多個取代基取代。取代基可自身任選經取代。雜環基環之實例包括但不限於：氧雜環丁烷基、氮呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、噁唑啉基、噁唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、哌喃基、硫代哌喃基、四氫哌喃基、二噁唑啉基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基S-氧化物、硫代嗎啉基S-二氧化物、哌嗪基、氮呯基、氧呯基、二氮呯基、托品烷基、噁唑啶酮基及升托品烷基。
術語「羥烷基」係指如上所定義的烷基，其中烷基經一個或多個OH基團取代。羥烷基之實例包括HO-CH2 -、HO-CH2 -CH2 -及CH3 -CH(OH)-。
如本文所用之術語「鹵烷基」係指經一個或多個鹵素取代的本文所定義之烷基。鹵烷基之實例包括但不限於三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、三氯甲基等。
如本文所用之術語「鹵烷氧基」係指經一個或多個鹵素取代的如本文所定義之烷氧基。鹵烷基之實例包括但不限於三氟甲氧基、二氟甲氧基、五氟乙氧基、三氯甲氧基等。
如本文所用之術語「氰基」意謂具有利用三鍵連接至氮原子之碳原子的取代基，亦即C≡N。
如本文所用之術語「胺」係指一級(R-NH2 、R≠H)、二級(R2 -NH、R2 ≠H)及三級(R3 -N、R≠H)胺。經取代之胺意欲意謂氫原子中至少一者已經取代基置換之胺。
如本文所用之術語「胺基」意謂含有至少一個氮原子之取代基。特定言之，術語「胺基」中包括-NH2 、-NH(烷基)或烷基胺基、-N(烷基)2 或二烷基胺基、醯胺-、碳醯胺-、脲及磺醯胺取代基。
如本文所用之術語「二烷基胺基」係指一種胺基或-NH2 基團，其中兩個氫均已經如上文所定義的烷基取代，亦即-N(烷基)2 。胺基上之烷基可為相同或不同烷基。烷基胺基之實例包括但不限於二甲胺基(亦即，-N(CH3 )2 )、二乙胺基、二丙胺基、二異丙胺基、二正丁胺基、二第二丁胺基、二第三丁胺基、甲基(乙基)胺基、甲基(丁胺基)等。
「螺環烷基」或「螺環基」意謂兩個環經由單個原子連接之碳質雙環系統。該環可在尺寸及性質方面不同，或在尺寸及性質方面相同。實例包括螺戊烷、螺己烷、螺庚烷、螺辛烷、螺壬烷或螺癸烷。螺環中一個或兩個環可與另一個環碳環、雜環、芳環或雜芳環稠合。螺環中一個或多個碳原子可以經雜原子(例如，O、N、S或P)取代。(C3 -C12 )螺環烷基為含有3與12個之間碳原子之螺環。一個或多個碳原子可經雜原子取代。
術語「螺雜環烷基」或「螺雜環基」應理解為意謂一種螺環，其中至少一個環係雜環(例如，至少一個環係呋喃基、嗎啉基或哌啶基)。
術語「溶劑合物」係指由溶質及溶劑形成的具有可變化學計量之複合物。出於本發明之目的此類溶劑可不干擾溶質之生物活性。適合溶劑之實例包括但不限於水、MeOH、EtOH及AcOH。其中水為溶劑分子之溶劑合物通常被稱作水合物。水合物包括含有化學計量數量之水的組成物以及含有可變數量之水的組成物。
術語「異構物」係指具有相同組成及分子量但物理及/或化學性質不同之化合物。結構差異可在構造(幾何異構物)或轉動偏光平面之能力(立體異構物)方面。關於立體異構物，式(I)化合物可具有一個或多個不對稱碳原子且可以作為外消旋物、外消旋混合物及作為各個對映異構物或非對映異構物出現。
本發明亦構思式I之同位素標記之化合物(例如，用2 H及14 C標記之彼等)。氘化同位素(亦即2 H或D)及碳14(亦即14 C)同位素由於其易於製備及可偵測性而尤其優選。此外，用較重同位素(諸如氘)取代可以提供由於代謝穩定性更高而產生的某些治療優勢(例如，延長的體內半衰期或降低的劑量要求)，且因此在某些情況下可能係優選的。同位素標記之式I化合物通常可以遵循與下文在流程及/或以下實例中揭示之彼等類似的程序，藉由用合適的同位素標記試劑代替非同位素標記試劑來製備。
本公開亦包括醫藥組成物，其包含有效量之所揭示化合物及醫藥學上可接受之載體。代表性的「醫藥學上可接受之鹽」包括例如水溶性及水不溶性鹽，諸如乙酸鹽、胺芪磺酸鹽(4,4-二胺基芪-2,2-二磺酸鹽)、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、丁酸鹽、鈣、依地酸鈣、樟腦酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、克拉維酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依託酸鹽、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽(fumerate)、延胡索酸鹽(fiunarate)、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙內醯胺苯胂酸鹽、六氟磷酸鹽、己基間苯二酚鹽、海卓胺、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥萘甲酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、鎂、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基還原葡糖胺銨鹽、3-羥基-2-萘甲酸鹽、油酸鹽、草酸酯、棕櫚酸酯、雙羥萘酸鹽(1,1-亞甲基-雙-2-羥-3-萘甲酸鹽、恩波酸鹽(einbonate))、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、苦味酸鹽、聚半乳醣醛酸鹽、丙酸鹽、對甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、蘇拉酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘化物(triethiodide)及戊酸鹽。
「患者」或「個體」係哺乳動物，例如人、小鼠、大鼠、天竺鼠、狗、貓、馬、牛、豬或非人靈長類動物，諸如猴、黑猩猩、狒狒或恆河猴。
當聯係某化合物一起使用時，「有效量」為有效治療或預防如本文所描述之個體中疾病之量。
如本公開所使用之術語「載體」涵蓋載體、賦形劑及稀釋劑，且意謂一種材料、組成物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包膠材料，其涉及將醫藥劑自個體身體之一個器官或部分攜載或輸送至身體之另一器官或部分。
關於個體之術語「治療」係指改善個體病症之至少一種症狀。治療包括治癒、改善或至少部分減輕病症。
除非另外指明，否則術語「病症」在本公開用於意謂術語「疾病」、「病狀」或「病疾」且與該等術語互換使用。
本公開中使用之術語「給予(administer/administering)」或「給藥(administration)」係指直接向個體給予所揭示的化合物或所揭示化合物或組成物的醫藥學上可接受之鹽，或向個體給予化合物的前藥衍生物或類似物或化合物或組成物的醫藥學上可接受之鹽，其可在個體體內形成等同量的活性化合物。
如本公開中所使用之術語「前藥」意謂可藉由代謝手段(例如藉由水解)體內轉化成所揭示之化合物的化合物。
本發明係關於能夠抑制PI5P4K之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物或互變異構物，其用於治療與調節PI5P4K酶相關之疾病或病症。本發明進一步關於用於抑制PI5P4K之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物或互變異構物。
在一個實施例中，式(I)化合物具有式(Ia)之結構：
Figure 02_image013
， 其中W係-O-且Y1 係CH或N。
在另一實施例中，式(I)化合物具有式(Ib)之結構：
Figure 02_image015
， 其中W係-O-且Y1 係CH或N。
在另一實施例中，式(I)化合物具有式(Ic)之結構：
Figure 02_image017
， 其中Y1 係CH或N。
在另一實施例中，式(I)化合物具有式(Id)之結構：
Figure 02_image019
， 其中Y1 係CH或N。
在另一實施例中，式(I)化合物具有式(Ie)之結構：
Figure 02_image021
。
在另一實施例中，式(I)化合物具有式(If)之結構：
Figure 02_image023
， 其中W係-O-且Y1 係CH或N。
在另一實施例中，式(I)化合物具有式(Ig)之結構：
Figure 02_image025
其中W係-O-且Y1 係CH或N。
在另一實施例中，式(I)化合物具有式(Ih)之結構：
Figure 02_image027
， 其中W係-O-。
在另一實施例中，式(I)化合物具有式(Ii)之結構：
Figure 02_image029
， 其中W係-O-且Y1 係CH或N。
在另一實施例中，式(I)化合物具有式(Ij)之結構：
Figure 02_image031
， 其中W係-O-且Y1 係CH或N。
在式I化合物之一些實施例中，R1 係-N(R5 )C(O)R6 或雜芳基，其中雜芳基任選經一個或多個R7 取代。在另一實施例中，R1 係-N(R5 )C(O)R6 或雜芳基。在另一實施例中，R1 係-N(R5 )C(O)R6 。在另一實施例中，R1 係雜芳基。在另一實施例中，R1 係任選經一個或多個R7 取代之雜芳基。
在式I化合物之一些實施例中，W係-O-。
在式I化合物之一些實施例中，R2 係H。
在式I化合物之一些實施例中，R3 係C1-6 烷基。在式I化合物之一些實施例中，R3 係C1-5 烷基。在式I化合物之一些實施例中，R3 係C1-4 烷基。在式I化合物之一些實施例中，R3 係C2-6 烷基。在式I化合物之一些實施例中，R3 係C1 烷基。在式I化合物之一些實施例中，R3 係C2 烷基。在式I化合物之一些實施例中，R3 係C3 烷基。在式I化合物之一些實施例中，R3 係C4 烷基。在式I化合物之一些實施例中，R3 係C5 烷基。在式I化合物之一些實施例中，R3 係C6 烷基。
在式I化合物之一些實施例中，R4 係C1-6 烷基。在式I化合物之一些實施例中，R4 係C1-5 烷基。在式I化合物之一些實施例中，R4 係C1-4 烷基。在式I化合物之一些實施例中，R4 係C2-6 烷基。在式I化合物之一些實施例中，R4 係C1 烷基。在式I化合物之一些實施例中，R4 係C2 烷基。在式I化合物之一些實施例中，R4 係C3 烷基。在式I化合物之一些實施例中，R4 係C4 烷基。在式I化合物之一些實施例中，R4 係C5 烷基。在式I化合物之一些實施例中，R4 係C6 烷基。
在一些實施例中，環A2係單環雜芳基。在又一實施例中，環A2係任選經一個或多個R8 取代之單環雜芳基。在一些實施例中，環A2係吡啶基。在另一實施例中，環A2係任選經一個或多個R8 取代之吡啶基。
在一些實施例中，環A1係6員雜芳基。在其他實施例中，環A1係吡啶基。在其他實施例中，環A1係嘧啶基。
在式I化合物之其他實施例中，當R5 及R6 與其所連接之原子一起合計時，形成雜環基或螺雜環基。在另一實施例中，當R5 及R6 與其所連接之原子一起合計時，形成雜環基。在另一實施例中，當R5 及R6 與其所連接之原子一起合計時，形成螺雜環基。在式I化合物之其他實施例中，當R5 及R6 與其所連接之原子一起合計時，形成雜環基或螺雜環基，其中雜環或螺雜環基任選經一個或多個R7 取代。在另一實施例中，當R5 及R6 與其所連接之原子一起合計時，形成任選經一個或多個R7 取代之雜環基。在另一實施例中，當R5 及R6 與其所連接之原子一起合計時，形成任選經一個或多個R7 取代之螺雜環基。
在式I化合物之其他實施例中，R7 係H或C1-6 烷基。在一些實施例中，R7 係H。在一些實施例中，R7 係C1-6 烷基。
在式I化合物之其他實施例中，R8 係-N(R9 )C(O)R10 、-N(R9 )(R10 )、-OR10 或-R10 。在另一實施例中，R8 係-N(R9 )C(O)R10 。在另一實施例中，R8 係-N(R9 )(R10 )。在另一實施例中，R8 為-OR10 。在另一實施例中，R8 為-R10 。
在式I化合物之其他實施例中，兩個R8 連同其所連接之原子一起形成雜環基。在一些實施例中，兩個R8 連同其所連接之原子形成任選經一個或多個R12 取代之雜環基。
在式I化合物之一些實施例中，R9 係C1-6 烷基或雜環基。在另一實施例中，R9 係C1-6 烷基。在另一實施例中，R9 係雜環基。在另一實施例中，R9 係任選經一個或多個R13 取代之C1-6 烷基。在另一實施例中，R9 係任選經一個或多個R13 取代之雜環基。
在式I化合物之一些實施例中，R10 係C1-6 烷基或雜環基。在另一實施例中，R10 係C1-6 烷基。在另一實施例中，R10 係雜環基。在另一實施例中，R10 係任選經一個或多個R13 取代之C1-6 烷基。在另一實施例中，R10 係任選經一個或多個R13 取代之雜環基。
在式I化合物之其他實施例中，每個R12 係C1-6 烷基、-C(O)R20 、-C(O)OR20 或-C(O)N(R20 )(R20 )。在另一實施例中，R12 係C1-6 烷基。在另一實施例中，R12 係-C(O)R20 。在另一實施例中，R12 係-C(O)OR20 。在另一實施例中，R12 係-C(O)N(R20 )(R20 )。
在式I化合物之一些實施例中，R13 係C1-6 烷基、-N(R20 )(R20 )或雜環基。在另一實施例中，R13 係C1-6 烷基。在另一實施例中，R13 係-N(R20 )(R20 )。在另一實施例中，R13 係雜環基。在另一實施例中，R13 係任選經一個或多個R15 取代之C1-6 烷基。在另一實施例中，R13 係任選經一個或多個R15 取代之雜環基。
在式I化合物之一些實施例中，R15 係C1-6 烷基、-OH或鹵素。在一個實施例中，R15 係C1-6 烷基。在一個實施例中，R15 係-OH。在一個實施例中，R15 係鹵素。
在式I化合物之一些實施例中，R20 係-H、C1-6 烷基或C3-8 環烷基。在另一實施例中，R20 係-H。在另一實施例中，R20 係C1-6 烷基。在另一實施例中，R20 係C3-8 環烷基。在另一實施例中，R20 係任選經一個或多個-N(C1-6 烷基)2 、C1-6 烷基、雜環基、-雜環基-R23 、-OC(O)R23 或-S(O)2 R23 取代之C1-6 烷基。在另一實施例中，R20 係任選經一個或多個-N(C1-6 烷基)2 取代之C1-6 烷基。在另一實施例中，R20 係任選經一個或多個C1-6 烷基取代之C1-6 烷基。在另一實施例中，R20 係任選經一個或多個雜環基取代之C1-6 烷基。在另一實施例中，R20 係任選經一個或多個-雜環基-R23 取代之C1-6 烷基。在另一實施例中，R20 係任選經一個或多個-OC(O)R23 取代之C1-6 烷基。在另一實施例中，R20 係任選經一個或多個-S(O)2 R23 取代之C1-6 烷基。在另一實施例中，R20 係任選經一個或多個-N(C1-6 烷基)2 、C1-6 烷基、雜環基、-雜環基-R23 、-OC(O)R23 或-S(O)2 R23 取代之C3-8 環烷基。在另一實施例中，R20 係任選經一個或多個-N(C1-6 烷基)2 取代之C3-8 環烷基。在另一實施例中，R20 係任選經一個或多個C1-6 烷基取代之C3-8 環烷基。在另一實施例中，R20 係任選經一個或多個雜環基取代之C3-8 環烷基。在另一實施例中，R20 係任選經一個或多個-雜環基-R23 取代之C3-8 環烷基。在另一實施例中，R20 係任選經一個或多個-OC(O)R23 取代之C3-8 環烷基。在另一實施例中，R20 係任選經一個或多個-S(O)2 R23 取代之C3-8 環烷基。
在式I化合物之其他實施例中，R23 係C1-6 烷基。在式I化合物之一些實施例中，R23 係C1-5 烷基。在式I化合物之一些實施例中，R23 係C1-4 烷基。在式I化合物之一些實施例中，R23 係C2-6 烷基。在式I化合物之一些實施例中，R23 係C1 烷基。在式I化合物之一些實施例中，R23 係C2 烷基。在式I化合物之一些實施例中，R23 係C3 烷基。在式I化合物之一些實施例中，R23 係C4 烷基。在式I化合物之一些實施例中，R23 係C5 烷基。在式I化合物之一些實施例中，R23 係C6 烷基。
在一些實施例中，當兩個R8 連同其所連接之原子一起形成經甲基取代之雜環基時，R1 並非2-吡咯啶酮基。
在式I化合物之一些實施例中，R1 係-N(R5 )C(O)R6 ，W係-O-，R2 係H，R3 係C1-6 烷基，R4 係C1-6 烷基，G係-NH-，環A1係6員雜芳基，環A2係任選經一個或多個R8 取代之雜芳基。
在式I化合物之一些實施例中，R1 係-N(R5 )C(O)R6 ，其中當R5 及R6 與其各自所連接之原子一起合計時，形成雜環，所述雜環任選經一個或多個R7 取代，W係-O-，R2 係H，R3 係C1-6 烷基，R4 係C1-6 烷基，G係-NH-，環A1係6員雜芳基，環A2係任選經一個或多個R8 取代之雜芳基。
在式I化合物之一些實施例中，R1 係-N(R5 )C(O)R6 ，其中當R5 及R6 與其各自所連接之原子一起合計時，形成螺雜環基，所述螺雜環基任選經一個或多個R7 取代，W係-O-，R2 係H，R3 係C1-6 烷基，R4 係C1-6 烷基，G係-NH-，環A1係6員雜芳基，環A2係任選經一個或多個R8 取代之雜芳基。
在式I化合物之一些實施例中，R1 係雜芳基，W係-O-，R2 係H，R3 係C1-6 烷基，R4 係C1-6 烷基，G係-NH-，環A1係6員雜芳基，環A2係任選經一個或多個R8 取代之雜芳基。
在式I化合物之一些實施例中，R1 係任選經一個或多個R7 取代之雜芳基，W係-O-，R2 係H，R3 係C1-6 烷基，R4 係C1-6 烷基，G係-NH-，環A1係6員雜芳基，環A2係任選經一個或多個R8 取代之雜芳基。
在式I化合物之一些實施例中，R1 係-N(R5 )C(O)R6 ，W係-O-，R2 係H，R3 係C1-6 烷基，R4 係C1-6 烷基，G係-NH-，環A1係6員雜芳基，環A2係任選經一個或多個R8 取代之雜芳基，R8 係-N(R9 )C(O)R11 。
在式I化合物之一些實施例中，R1 係-N(R5 )C(O)R6 ，W係-O-，R2 係H，R3 係C1-6 烷基，R4 係C1-6 烷基，G係-NH-，環A1係6員雜芳基，環A2係任選經一個或多個R8 取代之雜芳基，R8 係-N(R9 )(R10 )。
在式I化合物之一些實施例中，R1 係-N(R5 )C(O)R6 ，W係-O-，R2 係H，R3 係C1-6 烷基，R4 係C1-6 烷基，G係-NH-，環A1係6員雜芳基，環A2係任選經一個或多個R8 取代之雜芳基，R8 係-OR10 。
在式I化合物之一些實施例中，R1 係-N(R5 )C(O)R6 ，W係-O-，R2 係H，R3 係C1-6 烷基，R4 係C1-6 烷基，G係-NH-，環A1係6員雜芳基，環A2係任選經一個或多個R8 取代之雜芳基，R8 係-R10 。
在式I化合物之一些實施例中，R1 係-N(R5 )C(O)R6 ，W係-O-，R2 係H，R3 係C1-6 烷基，R4 係C1-6 烷基，G係-NH-，環A1係6員雜芳基，環A2係任選經一個或多個R8 取代之雜芳基，其中兩個R8 連同其所連接之原子一起形成雜環基，所述雜環基經一個或多個R12 取代。
在式I化合物之一些實施例中，R1 係-N(R5 )C(O)R6 ，其中當R5 及R6 與其各自所連接之原子一起合計時，形成螺雜環基，所述螺雜環基任選經一個或多個R7 取代，W係-O-，R2 係H，R3 係C1-6 烷基，R4 係C1-6 烷基，G係-NH-，環A1係6員雜芳基，環A2係任選經一個或多個R8 取代之雜芳基，R8 係-N(R9 )C(O)R11 。
在式I化合物之一些實施例中，R1 係-N(R5 )C(O)R6 ，其中當R5 及R6 與其各自所連接之原子一起合計時，形成螺雜環基，所述螺雜環基任選經一個或多個R7 取代，W係-O-，R2 係H，R3 係C1-6 烷基，R4 係C1-6 烷基，G係-NH-，環A1係6員雜芳基，環A2係任選經一個或多個R8 取代之雜芳基，R8 係-N(R9 )(R10 )。
在式I化合物之一些實施例中，R1 係-N(R5 )C(O)R6 ，其中當R5 及R6 與其各自所連接之原子一起合計時，形成螺雜環基，所述螺雜環基任選經一個或多個R7 取代，W係-O-，R2 係H，R3 係C1-6 烷基，R4 係C1-6 烷基，G係-NH-，環A1係6員雜芳基，環A2係任選經一個或多個R8 取代之雜芳基，R8 係-OR10 。
在式I化合物之一些實施例中，R1 係-N(R5 )C(O)R6 ，其中當R5 及R6 與其各自所連接之原子一起合計時，形成螺雜環基，所述螺雜環基任選經一個或多個R7 取代，W係-O-，R2 係H，R3 係C1-6 烷基，R4 係C1-6 烷基，G係-NH-，環A1係6員雜芳基，環A2係任選經一個或多個R8 取代之雜芳基，R8 係-R10 。
在式I化合物之一些實施例中，R1 係-N(R5 )C(O)R6 ，其中當R5 及R6 與其各自所連接之原子一起合計時，形成螺雜環基，所述螺雜環基任選經一個或多個R7 取代，W係-O-，R2 係H，R3 係C1-6 烷基，R4 係C1-6 烷基，G係-NH-，環A1係6員雜芳基，環A2係任選經一個或多個R8 取代之雜芳基，其中兩個R8 連同其所連接之原子一起形成雜環基，所述雜環基經一個或多個R12 取代。
在式I化合物之一些實施例中，R1 係雜芳基，W係-O-，R2 係H，R3 係C1-6 烷基，R4 係C1-6 烷基，G係-NH-，環A1係6員雜芳基，環A2係任選經一個或多個R8 取代之雜芳基，R8 係-N(R9 )C(O)R11 。
在式I化合物之一些實施例中，R1 係雜芳基，W係-O-，R2 係H，R3 係C1-6 烷基，R4 係C1-6 烷基，G係-NH-，環A1係6員雜芳基，環A2係任選經一個或多個R8 取代之雜芳基，R8 係-N(R9 )(R10 )。
在式I化合物之一些實施例中，R1 係雜芳基，W係-O-，R2 係H，R3 係C1-6 烷基，R4 係C1-6 烷基，G係-NH-，環A1係6員雜芳基，環A2係任選經一個或多個R8 取代之雜芳基，R8 係-OR10 。
在式I化合物之一些實施例中，R1 係雜芳基，W係-O-，R2 係H，R3 係C1-6 烷基，R4 係C1-6 烷基，G係-NH-，環A1係6員雜芳基，環A2係任選經一個或多個R8 取代之雜芳基，R8 係-R10 。
在式I化合物之一些實施例中，R1 係雜芳基，W係-O-，R2 係H，R3 係C1-6 烷基，R4 係C1-6 烷基，G係-NH-，環A1係6員雜芳基，環A2係任選經一個或多個R8 取代之雜芳基，其中兩個R8 連同其所連接之原子一起形成雜環基，所述雜環基經一個或多個R12 取代。
在式I化合物之一些實施例中，R1 係任選經一個或多個R7 取代之雜芳基，W係-O-，R2 係H，R3 係C1-6 烷基，R4 係C1-6 烷基，G係-NH-，環A1係6員雜芳基，環A2係任選經一個或多個R8 取代之雜芳基，R8 係-N(R9 )C(O)R11 。
在式I化合物之一些實施例中，R1 係任選經一個或多個R7 取代之雜芳基，W係-O-，R2 係H，R3 係C1-6 烷基，R4 係C1-6 烷基，G係-NH-，環A1係6員雜芳基，環A2係任選經一個或多個R8 取代之雜芳基，R8 係-N(R9 )(R10 )。
在式I化合物之一些實施例中，R1 係任選經一個或多個R7 取代之雜芳基，W係-O-，R2 係H，R3 係C1-6 烷基，R4 係C1-6 烷基，G係-NH-，環A1係6員雜芳基，環A2係任選經一個或多個R8 取代之雜芳基，R8 係-OR10 。
在式I化合物之一些實施例中，R1 係任選經一個或多個R7 取代之雜芳基，W係-O-，R2 係H，R3 係C1-6 烷基，R4 係C1-6 烷基，G係-NH-，環A1係6員雜芳基，環A2係任選經一個或多個R8 取代之雜芳基，R8 係-R10 。
在式I化合物之一些實施例中，R1 係任選經一個或多個R7 取代之雜芳基，W係-O-，R2 係H，R3 係C1-6 烷基，R4 係C1-6 烷基，G係-NH-，環A1係6員雜芳基，環A2係任選經一個或多個R8 取代之雜芳基，其中兩個R8 連同其所連接之原子一起形成雜環基，所述雜環基經一個或多個R12 取代。
本公開之非限制性說明性化合物包括： N-[2-(二乙胺基)乙基]-7-{[5,5-二甲基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-3-基]胺基}-1H,2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲醯胺； 7-{[5,5-二甲基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-3-基]胺基}-N-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H,2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲醯胺； (5R)-1-[3-({1-[2-(二甲胺基)乙醯基]-1H,2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-7-基}胺基)-5,5-二甲基-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-8-基]-5-甲基吡咯啶-2-酮； 1-[3-({5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-3-基}胺基)-5,5-二甲基-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-8-基]吡咯啶-2-酮； 7-{[5,5-二甲基-8-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-3-基]胺基}-N,N-二甲基-1H,2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲醯胺； 2-[4-(5-{[5,5-二甲基-8-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-3-基]胺基}吡啶-3-基)哌嗪-1-基]乙-1-醇； 7-{[5,5-二甲基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-3-基]胺基}-N-甲基-1H,2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲醯胺； 7-{[5,5-二甲基-8-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-3-基]胺基}-N-甲基-1H,2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲醯胺； N-環丙基-7-{[5,5-二甲基-8-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-3-基]胺基}-1H,2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲醯胺； 1-(7-{[5,5-二甲基-8-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-3-基]胺基}-1H,2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-(二甲胺基)乙-1-酮； 7-{[5,5-二甲基-8-(4-甲基-1,2-噁唑-3-基)-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-3-基]胺基}-N-甲基-1H,2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲醯胺； 乙酸1-(7-{[5,5-二甲基-8-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-3-基]胺基}-1H,2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-1-側氧基丙-2-基酯； 5,5-二甲基-8-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-{1-[(氧雜環丁-3-基)甲基]-1H,2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-7-基}-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-3-胺； N-[5,5-二甲基-8-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-3-基]-5-{[(2-甲磺醯基乙基)胺基]甲基}吡啶-3-胺； 7-{[5,5-二甲基-8-(4-甲基-1,2-噁唑-3-基)-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-3-基]胺基}-N,N-二甲基-1H,2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲醯胺； 乙酸1-(7-{[5,5-二甲基-8-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-3-基]胺基}-1H,2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-羰基)環丙酯； N-[5,5-二甲基-8-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-3-基]-5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-3-胺； 7-({5,5-二甲基-8-[(2R)-2-甲基-5-側氧基吡咯啶-1-基]-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-3-基}胺基)-N-甲基-1H,2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲醯胺； 1-[3-({5-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}胺基)-5,5-二甲基-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-8-基]吡咯啶-2-酮； N-環丙基-7-({5,5-二甲基-8-[(2R)-2-甲基-5-側氧基吡咯啶-1-基]-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-3-基}胺基)-1H,2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲醯胺； 7-{[5,5-二甲基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-3-基]胺基}-1H,2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸2-(二乙胺基)乙酯； 1-[5,5-二甲基-3-({1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基]-1H,2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-7-基}胺基)-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-8-基]吡咯啶-2-酮； N-環丙基-7-{[5,5-二甲基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-5H]-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-3-基]胺基}-1H,2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲醯胺； 4-{5,5-二甲基-3-[(吡啶-3-基)胺基]-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-8-基}-4-氮雜螺[2.4]庚-5-酮； 1-[3-({5-[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}胺基)-5,5-二甲基-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-8-基]吡咯啶-2-酮； 4-[5,5-二甲基-3-({1-甲基-1H,2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-7-基}胺基)-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-8-基]-4-氮雜螺[2.4]庚-5-酮； N3-[2-(二乙胺基)乙基]-N5-[5,5-二甲基-8-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-3-基]-N3-甲基吡啶-3,5-二胺； 1-[3-({5-[(3-氟氮呾-1-基)甲基]吡啶-3-基}胺基)-5,5-二甲基-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-8-基]吡咯啶-2-酮； 乙酸1-(7-{[5,5-二甲基-8-(4-甲基-1,2-噁唑-3-基)-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-3-基]胺基}-1H,2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基酯； 1-[3-({5-[2-(3-氟氮呾-1-基)乙氧基]吡啶-3-基}胺基)-5,5-二甲基-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-8-基]吡咯啶-2-酮； 1-{3-[(5-{[(2-甲磺醯基乙基)胺基]甲基}吡啶-3-基)胺基]-5,5-二甲基-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-8-基}吡咯啶-2-酮； 1-{3-[(5-{[2-(二乙胺基)乙基](甲基)胺基}吡啶-3-基)胺基]-5,5-二甲基-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-8-基}吡咯啶-2-酮； 1-[3-({5-[2-(二甲胺基)乙氧基]吡啶-3-基}胺基)-5,5-二甲基-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-8-基]吡咯啶-2-酮； 1-[5,5-二甲基-3-({5-[2-(甲胺基)乙氧基]吡啶-3-基}胺基)-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-8-基]吡咯啶-2-酮； N-(5-{[5,5-二甲基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-3-基]胺基}吡啶-3-基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺； 1-[3-({1-[2-(二乙胺基)乙基]-1H,2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-7-基}胺基)-5,5-二甲基-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-8-基]吡咯啶-2-酮； (5R)-1-[3-({5-[2-(3-氟氮呾-1-基)乙氧基]吡啶-3-基}胺基)-5,5-二甲基-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-8-基]-5-甲基吡咯啶-2-酮； (5R)-1-[3-({5-[(3-氟氮呾-1-基)甲基]吡啶-3-基}胺基)-5,5-二甲基-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-8-基]-5-甲基吡咯啶-2-酮； (5R)-1-[3-({5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-3-基}胺基)-5,5-二甲基-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-8-基]-5-甲基吡咯啶-2-酮； (5R)-1-{3-[(5-{[(2-甲磺醯基乙基)胺基]甲基}吡啶-3-基)胺基]-5,5-二甲基-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-8-基}-5-甲基吡咯啶-2-酮；及 (5R)-1-[5,5-二甲基-3-({1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基]-1H,2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-7-基}胺基)-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-8-基]-5-甲基吡咯啶-2-酮。
應理解，所有異構形式(包括其混合物)均納入本發明內。若化合物含有雙鍵，則取代基可為E或Z組態。若化合物含有雙取代之環烷基，則環烷基取代基可以具有順式或反式組態。亦意欲包括所有互變異構形式。
本發明化合物及其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、立體異構物及前藥可以其互變異構形式(例如，作為醯胺或亞胺醚)存在。本文構思所有此類互變異構形式作為本發明之一部分。
本發明之化合物可以含有不對稱或對掌性中心，且因此以不同的立體異構形式存在。本發明化合物之所有立體異構形式以及其混合物(包括外消旋混合物)意欲形成本發明之部分。另外，本發明涵蓋所有幾何與位置異構物。舉例而言，若本發明化合物併有雙鍵或稠環，則順式形式與反式形式以及混合物均涵蓋於本發明之範疇內。本文所揭示之每種化合物包括符合化合物一般結構之所有對映異構物。化合物可呈外消旋或對映異構純形式，或就立體化學而言之任何其他形式。分析結果可反映關於外消旋形式、對映異構純形式或就立體化學而言之任何其他形式所收集之資料。
非對映異構混合物可以根據其物理化學差異，藉由本領域中熟習此項技術者熟知的方法，諸如藉由層析法及/或分級結晶，分離為其各個非對映異構物。對映異構物可以藉由以下方式分離：藉由與適當的光學活性化合物(例如，掌性助劑，諸如掌性醇或莫舍爾氏酸氯化物(Mosher's acid chloride))反應，使對映異構混合物轉化為非對映異構物混合物，分離非對映異構物，且將各個非對映異構物轉化(例如水解)為相應的純對映異構物。另外，本發明之一些化合物可為阻轉異構物(例如經取代之聯芳基)且視為本發明之部分。對映異構物亦可藉由使用對掌性HPLC柱來分離。
本發明化合物亦可以不同互變異構形式存在，且所有此類形式涵蓋於本發明之範疇內。另外，舉例而言，化合物之所有酮-烯醇形式及亞胺-烯胺形式皆納入本發明中。
本發明化合物之所有立體異構物(例如幾何異構物、光學異構物等)(包括化合物之鹽、溶劑合物、酯及前藥以及前藥之鹽、溶劑合物及酯之所有立體異構物)(諸如可能由於各種取代基上不對稱碳而存在之彼等)，包括對映異構形式(其可甚至在不存在不對稱碳之情況下存在)、旋轉異構形式、阻轉異構物及非對映異構形式皆構思於本發明之範疇內，位置異構物(諸如4-吡啶基及3-吡啶基)亦如此。(例如，若式(I)化合物併有雙鍵或稠環，則順式形式與反式形式以及混合物均涵蓋於本發明之範疇內。另外，舉例而言，化合物之所有酮-烯醇形式及亞胺-烯胺形式皆納入本發明中。本發明化合物之各個立體異構物可例如實質上不含其他異構物，或可例如以外消旋物形式摻和或與全部其他或其他選定立體異構物摻和。本發明之對掌性中心可具有如IUPAC 1974建議所定義之S或R組態。術語「鹽」、「溶劑合物」、「酯」、「前藥」等之使用意欲同等適用於本發明化合物之對映異構物、立體異構物、旋轉異構物、互變異構物、位置異構物、外消旋物或前藥之鹽、溶劑合物、酯及前藥。
式I化合物可形成亦屬於本發明範疇內之鹽。除非另外指出，否則本文中提及式之化合物應理解為包括提及其鹽。
本發明係關於作為PI5P4K調節劑之化合物。在一個實施例中，本發明之化合物係PI5P4K之抑制劑。
本發明係有關如本文所述之化合物及其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物或互變異構物，及包含一種或多種如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物或互變異構物之醫藥組成物。合成化合物之方法
本發明化合物可藉由多種方法，包括標準化學方法製得。適合的合成途徑描繪於下文給出之流程中。
式(I)化合物可藉由如部分由以下合成流程所闡述之有機合成技術中已知之方法而製備。在下文所描述之流程中，充分理解，在需要時根據通用原則或化學方法使用敏感或反應性基團之保護基。根據有機合成的標準方法(TW Greene及PGM Wuts, 「《有機合成中之保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)》」, 第三版, Wiley, 紐約(New York) 1999)操縱保護基。使用對於本領域中熟習此項技術者顯而易見之方法在化合物合成之便利階段移除此等基團。本領域中熟習此項技術者之選擇過程以及反應條件及順序將認識到式(I)化合物中是否存在立構中心。因此，本發明包括兩種可能的立體異構物(除非在合成中規定)且不僅包括外消旋化合物而且包括各個對映異構物及/或非對映異構物。當想要化合物作為單一對映異構物或非對映異構物時，其可藉由立體特異性合成或藉由拆分最終產物或任何適宜中間物而獲得。可藉由此項技術中已知之任何適合的方法來實現對最終產物、中間物或起始物質之拆分。參見例如E. L. Eliel, S. H. Wilen及L. N. Mander之《有機化合物之立體化學(Stereochemistry of Organic Compounds)》(Wiley-lnterscience, 1994)。
本文中所描述之化合物可從市售起始物質製得或使用已知的有機、無機及/或酶促過程合成。化合物之製備
本發明化合物可以熟習有機合成技術者熟知之多種方式製備。藉助於實例，本發明化合物可使用下文所描述之方法以及有機合成化學技術中已知之合成方法或如本領域中熟習此項技術者所瞭解之其變型合成。優選方法包括但不限於下文所描述之方法。本發明化合物可以按照通用流程1 中概述之步驟合成，此等步驟包括組裝中間體或化合物(II )的不同順序。起始物質可以係市售，或者利用報導的文獻中的已知程序或如下所述製備。
可以藉由以下方式獲得式(I)化合物(流程1)：始於例如式(II)的化合物，其中LG表示離去基團，所述離去基團包括但不限於鹵素(例如氯、溴或碘)、或烷基-、芳基-或鹵烷基-磺酸酯(諸如三氟甲磺酸酯)，並使所述化合物(II)與式A2-G化合物反應，其中A2-G定義如下並表示作為游離鹼或鹽之環狀胺(諸如HCl、TFA或乙酸)，任選在如例如A. de Meijere及F. Diederich的《金屬催化的交叉偶聯反應，第 2 版，完全修訂及擴大版 (Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, 2nd , Completely Revised and Enlarged Edition ), Wiley VCH, 2004中所描述之過渡金屬催化劑影響下反應。流程 1
Figure 02_image047
該反應可以藉由使式(II)化合物與適當的式A胺偶合來進行。該反應亦可以使用適當的金屬催化劑來進行，所述金屬催化劑包括但不限於鈀催化劑，例如，二-第三丁基膦基二茂鐵二氯化鈀(II)、四(三苯基膦)鈀(0)、二苯基膦基二茂鐵二氯化鈀(II)、乙酸鈀(II)或雙(二亞苄基丙酮)鈀(0)。任選地，使用適合的配位體，例如三苯基膦、三-第三丁基膦或2-(二環己基膦基)聯苯或2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯。可以在反應中使用合適的鹼，包括(例如三乙胺)、鹼金屬或鹼土金屬的碳酸鹽或氫氧化物，或磷酸鹽的鹼(例如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫氧化鈉或磷酸鉀)。該反應可以在+20℃與+160℃之間的溫度範圍，在合適的溶劑中進行，所述溶劑包括但不限於甲苯、四氫呋喃、2-甲基-四氫呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、乙腈、水、乙醇、N,N- 二甲基乙醯胺或N,N- 二甲基甲醯胺或其混合物。若此反應中使用對映異構純的或富集的化合物(II)，則獲得對映異構純的或對映異構富集的化合物(I)。 式(II)及A的化合物係市售化合物，或在文獻中係已知的，或藉由本領域已知的標準方法來製備。可以利用本領域已知的標準方法，例如藉由對掌性固定相上層析法，將式(I)、(II)或A的化合物分離為其對映異構物。使用所揭示之化合物之方法
本發明之另一態樣係關於一種治療與調節PI5P4K相關之疾病或病症的方法。該方法包括向需要治療與調節PI5P4K相關之疾病或病症的患者給予有效量之式(I)的組成物和化合物。
在另一態樣中，本發明係有關一種抑制PI5P4K之方法。該方法涉及向有需要之患者給予有效量之式(I)化合物。
本發明之另一態樣係關於一種治療、預防、抑制或消除患者中與抑制PI5P4K相關的疾病或病症的方法，該方法包括向有需要之患者給予有效量之式(I)化合物。在一個實施例中，該疾病可以係但不限於癌症或細胞增殖性病症、代謝性病症、神經退化性疾病及發炎性疾病。
本發明亦涉及PI5P4K抑制劑之用途，用於製備用於治療、預防、抑制或消除由PI5P4K介導之疾病或病狀之藥物，其中該藥物包含式(I)化合物。
在另一態樣中，本發明係關於一種用於製造用於治療、預防、抑制或消除由PI5P4K介導之疾病或病狀之藥物的方法，其中該藥物包含式(I)化合物。
本發明之另一態樣係關於式(I)化合物，其用於製造用於治療與抑制PI5P4K相關之疾病之藥物。
在另一態樣中，本發明係關於式(I)化合物之用途，用於治療與抑制PI5P4K相關之疾病。
本發明之另一態樣係關於一種治療癌症之方法。該方法包括向有需要之患者給予有效量之式(I)化合物。
在本發明之另一態樣，該方法涉及治療細胞增殖性疾病。該方法包括向有需要之患者給予有效量之式(I)化合物。
在另一態樣中，本發明係關於一種治療神經退化性疾病之方法。該方法包括向有需要之患者給予有效量之式(I)化合物。
在另一態樣中，本發明係關於一種治療發炎性疾病或病症之方法。該方法包括向有需要之患者給予有效量之式(I)化合物。
本發明之另一態樣係關於一種誘導細胞週期停滯、腫瘤細胞中凋亡及/或腫瘤特異性T細胞免疫增強之方法。該方法包括使細胞與有效量之式(I)化合物接觸。
在一個實施例中，本發明係關於PI5P4K抑制劑之用途，用於製備用於治療、預防、抑制或消除與癌症或細胞增殖性病症、代謝性病症、神經退化性疾病及發炎性疾病相關之疾病或病症之藥物。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物或包含本發明化合物及醫藥學上可接受之載體的醫藥組成物，其用於治療癌症或細胞增殖性病症，該等癌症或細胞增殖性病症包括但不限於：白血病(例如，急性白血病、急性淋巴球性白血病、急性骨髓性白血病、急性骨髓母細胞性白血病、急性前髓細胞白血病、急性骨髓單核球白血病、急性單核球白血病、急性紅白血病、慢性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病)、真性紅血球增多症、淋巴瘤(霍奇金氏病、非霍奇金氏病)、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症、重鏈病；及實性腫，諸如肉瘤及癌瘤(例如，纖維肉瘤、黏液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、骨原肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤文氏腫瘤(Ewing's tumor)、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊狀腺癌、髓質癌、支氣管癌、腎細胞癌、肝癌、膽管癌、絨毛膜癌、精細胞瘤、胚胎性癌、威耳姆士瘤(Wilm's tumor)、子宮頸癌、子宮癌、睾丸癌、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神經膠質瘤、星形細胞瘤、髓母細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細胞瘤、聽神經瘤、少突膠質瘤、神經鞘瘤、腦膜瘤、黑色素瘤、神經母細胞瘤及視網膜母細胞瘤)。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物或包含本發明化合物及醫藥學上可接受之載體的醫藥組成物，其用於治療神經退化性疾病，該等神經退化性疾病包括但不限於腦創傷、脊髓創傷、周圍神經系統創傷、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、皮克氏病(Pick's disease)、彌漫性路易體病(diffuse Lewy body disease)、進行性核上麻痹(斯蒂爾-理查生症候群(Steel-Richardson syndrome))、多系統退化(夏-德拉格症候群(Shy-Drager syndrome))；運動神經元疾病，包含肌萎縮性側索硬化、退化性共濟失調、皮質基底變性、關島ALS-帕金森氏-癡呆複合症(ALS-Parkinson's-Dementia complex of Guam)、亞急性硬化性全腦炎、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、突觸核蛋白病、原發性進行性失語症、黑質退化症、馬查多-約瑟夫病(Machado-Joseph disease)/脊髓小腦失調3型及橄欖核橋腦小腦退化、妥瑞氏病(Gilles De La Tourette's disease)、延髓及假延髓性麻痹、脊柱及脊髓延髓性肌萎縮(甘迺迪病(Kennedy's disease))、原發性側索硬化症、家族性痙攣性截癱、偉-霍二氏病(Werdnig-Hoffman disease)、庫韋二氏病(Kugelberg-Welander disease)、泰-薩二氏症(Tay-Sach's disease)、山多夫氏病(Sandhoff disease)、家族性痙攣病、沃-庫-韋三氏病(Wohlfart-Kugelberg-Welander disease)、痙攣性後軀輕癱、進行性多竈性腦白質病、及普里昂疾病(包括庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob)、格-施-沙三氏病(Gerstmann-Straussler-Scheinker disease)、克魯病(Kuru)及致命性家族性失眠、年齡相關性癡呆、血管性癡呆、彌漫性白質病(賓斯旺格氏病(Binswanger's disease))、內分泌源或代謝源性癡呆、頭部創傷及彌漫性腦損傷癡呆、拳擊員癡呆(dementia pugilistica)或額葉癡呆；由腦缺血或梗塞引起之神經退化性疾病，包括栓塞性閉塞及血栓性閉塞以及任何類型的顱內出血、顱內及椎骨內病變、遺傳性腦血管病變、非神經性遺傳性類澱粉蛋白(normeuropathic hereditary amyloid)、唐氏症候群(Down's syndrome)、巨球蛋白血症、繼發性家族性地中海熱、穆-韋二氏症候群(Muckle-Wells syndrome)、多發性骨髓瘤、胰相關及心相關之類澱粉變性症、慢性血液透析性關節病以及芬蘭及愛阿華類澱粉變性症(Finnish and Iowa amyloidosis)。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物或包含本發明化合物及醫藥學上可接受之載體的醫藥組成物，其用於治療發炎性疾病。在一些實施例中，發炎性疾病與代謝性病症相關。在一些實施例中，所治療的發炎與但不限於II型糖尿病、胰島素抗性心血管疾病、心律不整、動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾病、高三酸甘油酯血症、血脂異常、視網膜病變、腎病變、神經病變、肥胖症及黃斑水腫相關。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物或包含本發明化合物及醫藥學上可接受之載體的醫藥組成物，其用於治療代謝性疾病，該代謝性疾病包括但不限於II型糖尿病、胰島素抗性心血管疾病、心律不整、動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾病、高三酸甘油酯血症、血脂異常、視網膜病變、腎病變、神經病變、肥胖症及黃斑水腫。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物或包含本發明化合物及醫藥學上可接受之載體的醫藥組成物，其用於治療與發炎性疾病相關之發炎性疾病。在一些實施例中，所治療的發炎與但不限於迴腸炎、潰瘍性結腸炎、巴瑞特氏症候群(Barrett's syndrome)或克羅恩氏病(Crohn's disease)相關。
在一些實施例中，基於PI5P4K之基因擴增及/或腫瘤表達升高來選擇患者進行治療。在其他實施例中，基於PI5P4Kα基因、PI5P4Kβ基因或PI5P4Kγ基因之基因擴增及/或腫瘤表達升高來選擇患者進行治療。在其他實施例中，基於p53突變之腫瘤表達來選擇患者進行治療。
在一些實施例中，給予式(I)化合物或包含本發明化合物及醫藥學上可接受之載體的醫藥組成物誘導細胞週期或細胞活力變化。
本發明之另一態樣係有關包含式(I)化合物及醫藥學上可接受之載體之醫藥組成物。醫藥學上可接受之載體可進一步包括賦形劑、稀釋劑或界面活性劑。
在一個實施例中，提供了治療與調節PI5P4K相關之疾病或病症(包括癌症或細胞增殖性病症、代謝性病症、神經退化性疾病及發炎性疾病)的方法，該等方法包括向患有所述疾病或病症中至少一者的患者給予式(I)化合物。
抑制PI5P4K之本發明化合物或組成物的一種治療用途係向患有癌症或細胞增殖性病症、代謝性病症、神經退化性疾病及發炎性疾病之患者或個體提供治療。
所揭示之本發明化合物可按治療及/或預防個體中病症及/或預防其發展之有效量給予。
所揭示之化合物之給予可經由治療劑之任何給予模式實現。此等模式包括全身性或局部給予，諸如經口、經鼻、非經腸、經皮、皮下、經陰道、經頰、經直腸或局部給予模式。
視預期給予模式而定，所揭示之組成物可呈固體、半固體或液體劑型，諸如可注射劑、錠劑、栓劑、丸劑、時間釋放膠囊劑、酏劑、酊劑、乳劑、糖漿劑、粉劑、液體劑、混懸劑或其類似劑，有時處於單位劑型且與習知醫藥慣例一致。同樣，其亦可以靜脈內(推注(bolus)及輸注兩者)、腹膜內、皮下或肌肉內形式給予，且所有均使用熟習醫藥技術者所熟知之形式。
例示性的醫藥組成物係錠劑及明膠膠囊劑，其包含本發明化合物及醫藥學上可接受之載體，諸如a)稀釋劑，例如純淨水、三酸甘油酯油，諸如氫化或部分氫化的植物油或其混合物、玉米油、橄欖油、葵花籽油、紅花油、魚油(諸如EPA或DHA)或其酯或三酸甘油酯或其混合物、ω-3脂肪酸或其衍生物、乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素、糖精鈉、葡萄糖及/或甘胺酸；b)潤滑劑，例如二氧化矽、滑石粉、硬脂酸、其鎂鹽或鈣鹽、油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及/或聚乙二醇；對於錠劑亦有；c)黏合劑，例如矽酸鋁鎂、澱粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、碳酸鎂、天然糖類(諸如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味劑、天然及合成樹膠(諸如阿拉伯膠、黃蓍膠或海藻酸鈉、蠟及/或聚乙烯吡咯啶酮，必要時；d)崩解劑，例如澱粉、瓊脂、甲基纖維素、膨潤土、三仙膠、藻酸或其鈉鹽或起泡混合物；e)吸收劑、著色劑、矯味劑及甜味劑；f)乳化劑或分散劑，諸如Tween 80、Labrasol、HPMC、DOSS、caproyl 909、labrafac、labrafil、peceol、transcutol、capmul MCM、capmul PG-12、captex 355、gelucire、維生素E TGPS或其他可接受的乳化劑；及/或g)增強化合物吸收之試劑，諸如環糊精、羥丙基-環糊精、PEG400、PEG200。
液體組成物，尤其可注射組成物可例如藉由溶解、分散等製備。舉例而言，將所揭示化合物溶解於醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、鹽水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇等)中或與其混合，從而形成可注射等張溶液或懸浮液。蛋白質，諸如白蛋白、乳糜微粒粒子或血清蛋白，可用於溶解所揭示之化合物。
所揭示之化合物亦可調配成可從脂肪乳液或懸浮液製備之栓劑；使用聚伸烷基二醇(諸如丙二醇)作為載體。
所揭示之化合物亦可以脂質體運輸系統(諸如單層小囊泡、單層大囊泡及多層囊泡)形式給予。脂質體可從多種磷脂(含有膽固醇、硬脂胺或磷脂醯膽鹼)形成。在一些實施例中，將脂質組分的膜用藥物的水溶液水化，以形成包封藥物之脂質層，如美國專利第5,262,564號中所述，所述專利以全文引用的方式併入本文中。
所揭示之化合物亦可藉由使用與所揭示之化合物偶合之單株抗體作為各個載體來傳遞。所揭示之化合物亦可與作為可靶向藥物載體之可溶性聚合物偶合。此類聚合物可包括經軟脂醯殘基取代之聚乙烯吡咯烷酮、哌喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯醯胺-酚、聚羥乙基天冬胺醯基醯胺酚或聚氧化乙烯聚離胺酸。此外，所揭示之化合物可與一類適用於實現藥物控釋之生物可降解聚合物偶合，該等生物可降解聚合物係例如聚乳酸、聚ε己內酯、聚羥丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫哌喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝膠之交聯或兩親性嵌段共聚物。在一個實施例中，所揭示化合物未共價鍵合至聚合物，例如聚羧酸聚合物或聚丙烯酸酯。
腸胃外注射劑給藥一般用於皮下、肌肉內或靜脈內注射及輸注。可以常規形式作為液體溶液或懸浮液適合注射前溶解於液體中之或固體形式製備可注射劑。
本發明之另一態樣係有關包含式(I)化合物及醫藥學上可接受之載體之醫藥組成物。醫藥學上可接受之載體可進一步包括賦形劑、稀釋劑或界面活性劑。
組成物可分別根據常規混合、造粒或包衣方法製備，且本發明醫藥組成物可含有以重量或體積計約0.1%至約99%、約5%至約90%或約1%至約20%之所揭示化合物。
使用所揭示化合物之給藥方案根據多種因素選擇，該等因素包括患者之類型、物種、年齡、體重、性別及醫療狀況；待治療病狀之嚴重程度；給藥途徑；患者之腎或肝功能；以及所使用的具體揭示之化合物。本領域中熟習此項技術之一般醫師或獸醫可容易地確定及開立用於預防、對抗或阻止病況進展所需之藥物的有效量。
當用於所指示之作用時，所揭示化合物之有效劑量在約0.5 mg至約5000 mg所揭示之化合物範圍內，如治療病狀所需。體內或體外使用之組成物可含有約0.5、5、20、50、75、100、150、250、500、750、1000、1250、2500、3500或5000 mg所揭示之化合物，或劑量清單中自一個量至另一個量之範圍。在一個實施例中，組成物呈可以刻痕之錠劑形式。實例
藉由以下實例及合成流程進一步說明本公開，其不應理解為在範疇或精神上將本公開限於本文所描述之特定程序。應理解，提供實例以說明某些實施例，而不意欲由此限制本公開之範疇。進一步應理解，可以採取可自行提示本領域中熟習此項技術者的多種其他實施例、變體及其等效形式，而不偏離本公開之精神及/或隨附申請專利範圍之範疇。分析方法、材料及儀器
除非另外指出，否則試劑及溶劑如自商業供應商收到那樣使用。所用之全部溶劑均為分析級且市售無水溶劑常規用於反應。起始物質自商業來源可獲得，或根據文獻方法製備。室溫係指+20-25℃。溶劑混合物組成以體積百分比或體積比給出。
在2.45 GHz產生連續照射的Biotage Initiator微波腔中進行微波加熱。可以理解，微波可以用於加熱反應混合物。
正相層析係在Merck矽膠60(0.040-0.063 mm)上手動進行的，或使用指定的溶劑系統，使用SiliaSep™正相快速柱，使用ISCO Combiflash® Companion ™系統自動進行。
NMR光譜係在裝有合適組態之探針之400 MHz(或更高場)NMR光譜儀上記錄的。除非另外規定，否則在環境溫度下記錄光譜。化學位移係以自TMS (0.00 ppm)起低場及高場位移之ppm給出。使用了以下參考信號：DMSO-d6 δ 2.5、CDCl3 δ 7.26或甲醇-d4 δ 3.31之殘留溶劑信號。共振多重性分別表示單峰、雙峰、三重峰、四重峰、多重峰及寬峰的s、d、t、q、m及br。
在反相柱上進行高壓液相層析(HPLC)。使用例如移動相A(0.1% NH3水溶液或0.1%乙酸水溶液或0.1%甲酸水溶液)及B(乙腈或甲醇)施加線性梯度。使用電噴霧電離(ES+)以正離子模式進行質譜儀(MS)分析。
製備型層析在以Trilution lc作為軟體之Gilson-PREP GX271或GX281上在反相柱上運作。使用例如移動相A(0.1% NH3水溶液或0.1%乙酸水溶液或0.1%甲酸水溶液)及B(乙腈或甲醇)施加線性梯度。
在掌性固定相上使用超臨界流體層析法在Thar SFC上運作分離對映異構物之製備型掌性層析。使用移動相A(二氧化碳)及B(乙腈或甲醇或乙醇或2-丙醇或其任何混合物)施加線性梯度。可以使用添加劑(諸如二乙胺或異丙胺或氨或甲酸或TFA)。以下實例中及本文中他處所使用之縮寫為： atm                  大氣 br                    寬峰 Amphos            (4-(N,N-二甲胺基)苯基)二-第三丁基膦 anh.                 無水 aq.                   水性 BINAP             (±)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘 BrettPhos         2-(二環己基膦基)3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基 BrettPhos Pd G3 [(2-二環己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]甲磺酸鈀(II) BuLi                丁基鋰 DCM                二氯甲烷 DIAD               偶氮二甲酸二異丙酯 DIPEA             N,N-二異丙基乙胺 DMAc              N,N-二異丙基乙醯胺 DMAP              N,N-二甲基吡啶-4-胺 DME                1,2-二甲氧基乙烷 DMEDA           N,N'-二甲基乙二胺 DMF                N,N-二甲基甲醯胺 DMSO              二甲亞碸 EDCI.HCl         1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 EtOAc              乙酸乙酯 EtOH               乙醇 h                     小時 HBTU              3-[雙(二甲胺基)甲基鎓基]-3H-苯并三唑-1-氧化物六氟磷酸鹽 HPLC               高壓(或高效)液相層析 KOtBu              第三丁醇鉀 LCMS              液相層析質譜 LHMDS            雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰 MeCN              乙腈 2-MeTHF          2-甲基四氫呋喃 MeOH              甲醇 n-BuLi             丁基鋰 NaOtBu            第三丁醇鈉 PEPPSI-iPr       二氯化[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II) PdCl2 (Amphos) 雙(二第三丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯鈀(II) Pd2 (dba)3 參(二亞芐基丙酮)二鈀(0) Pd(OAc)2 乙酸鈀(II) PdCl2 (dppf)      [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) quant.              定量 rac                   外消旋混合物 rt                     室溫 Rt                    滯留時間 sat.                  飽和 TBAB              溴化四丁基銨 TFA                 三氟乙酸 THF                 四氫呋喃 XantPhos          4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃 XPhos              2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯 ESI                  電噴霧電離 HATU              [雙(二甲胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽 m                     多重峰 MeMgCl           氯化甲基鎂 MHz                兆赫 min                  分鐘 MS                  分子篩 MsCl                甲磺醯氯 MW                 微波 NMR                核磁共振 ppm                 百萬分率 TLC                 薄層層析法實例 1. 化合物 22 ： 1-[5,5- 二甲基 -3-({1-[2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙醯基 ]-1H,2H,3H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 噁嗪 -7- 基 } 胺基 )-5H-
Figure 02_image033
唏并 [3,4-d] 嘧啶 -8- 基 ] 吡咯啶 -2- 酮
Figure 02_image049
實例 2 化合物 17 ： N-[5,5- 二甲基 -8-(5- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 )-5H-
Figure 02_image033
唏并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ]-5-[(4- 乙基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ] 吡啶 -3- 胺
Figure 02_image051
表 1.
化合物編號 結構 化合物名稱
1
Figure 02_image053
Figure 02_image055
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Figure 02_image097
Figure 02_image098
Figure 02_image099
Figure 02_image101
 N-[2-(二乙胺基)乙基]-7-{[5,5-二甲基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-3-基]胺基}-1H,2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲醯胺
2
Figure 02_image103
 7-{[5,5-二甲基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-3-基]胺基}-N-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H,2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲醯胺
3
Figure 02_image105
 (5R)-1-[3-({1-[2-(二甲胺基)乙醯基]-1H,2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-7-基}胺基)-5,5-二甲基-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-8-基]-5-甲基吡咯啶-2-酮
4
Figure 02_image107
 1-[3-({5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-3-基}胺基)-5,5-二甲基-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-8-基]吡咯啶-2-酮
5
Figure 02_image109
 7-{[5,5-二甲基-8-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-3-基]胺基}-N,N-二甲基-1H,2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲醯胺
6
Figure 02_image111
 2-[4-(5-{[5,5-二甲基-8-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-3-基]胺基}吡啶-3-基)哌嗪-1-基]乙-1-醇
7
Figure 02_image113
 7-{[5,5-二甲基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-3-基]胺基}-N-甲基-1H,2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲醯胺
8
Figure 02_image115
 7-{[5,5-二甲基-8-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-3-基]胺基}-N-甲基-1H,2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲醯胺
9
Figure 02_image117
 N-環丙基-7-{[5,5-二甲基-8-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-3-基]胺基}-1H,2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲醯胺
10
Figure 02_image119
 1-(7-{[5,5-二甲基-8-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-3-基]胺基}-1H,2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-(二甲胺基)乙-1-酮
11
Figure 02_image121
 7-{[5,5-二甲基-8-(4-甲基-1,2-噁唑-3-基)-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-3-基]胺基}-N-甲基-1H,2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲醯胺
12
Figure 02_image123
 乙酸1-(7-{[5,5-二甲基-8-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-3-基]胺基}-1H,2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-1-側氧基丙-2-基酯
13
Figure 02_image125
 5,5-二甲基-8-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-{1-[(氧雜環丁-3-基)甲基]-1H,2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-7-基}-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-3-胺
14
Figure 02_image127
 N-[5,5-二甲基-8-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-3-基]-5-{[(2-甲磺醯基乙基)胺基]甲基}吡啶-3-胺
15
Figure 02_image129
 7-{[5,5-二甲基-8-(4-甲基-1,2-噁唑-3-基)-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-3-基]胺基}-N,N-二甲基-1H,2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲醯胺
16
Figure 02_image131
 乙酸1-(7-{[5,5-二甲基-8-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-3-基]胺基}-1H,2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-羰基)環丙酯
17
Figure 02_image133
 N-[5,5-二甲基-8-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-3-基]-5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-3-胺
18
Figure 02_image135
 7-({5,5-二甲基-8-[(2R)-2-甲基-5-側氧基吡咯啶-1-基]-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-3-基}胺基)-N-甲基-1H,2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲醯胺
19
Figure 02_image137
 1-[3-({5-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}胺基)-5,5-二甲基-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-8-基]吡咯啶-2-酮
20
Figure 02_image139
 N-環丙基-7-({5,5-二甲基-8-[(2R)-2-甲基-5-側氧基吡咯啶-1-基]-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-3-基}胺基)-1H,2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲醯胺
21
Figure 02_image141
 7-{[5,5-二甲基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-3-基]胺基}-1H,2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸2-(二乙胺基)乙酯
22
Figure 02_image143
 1-[5,5-二甲基-3-({1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基]-1H,2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-7-基}胺基)-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-8-基]吡咯啶-2-酮
23
Figure 02_image145
 N-環丙基-7-{[5,5-二甲基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-5H]-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-3-基]胺基}-1H,2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲醯胺
24
Figure 02_image147
 4-{5,5-二甲基-3-[(吡啶-3-基)胺基]-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-8-基}-4-氮雜螺[2.4]庚-5-酮
25
Figure 02_image149
 1-[3-({5-[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}胺基)-5,5-二甲基-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-8-基]吡咯啶-2-酮
26
Figure 02_image151
Figure 02_image152
Figure 02_image153
Figure 02_image154
Figure 02_image155
Figure 02_image156
Figure 02_image157
Figure 02_image158
Figure 02_image159
Figure 02_image160
Figure 02_image161
Figure 02_image162
Figure 02_image163
Figure 02_image164
Figure 02_image165
Figure 02_image166
Figure 02_image168
Figure 02_image170
Figure 02_image172
Figure 02_image174
 4-[5,5-二甲基-3-({1-甲基-1H,2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-7-基}胺基)-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-8-基]-4-氮雜螺[2.4]庚-5-酮
27
Figure 02_image176
 N3-[2-(二乙胺基)乙基]-N5-[5,5-二甲基-8-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-3-基]-N3-甲基吡啶-3,5-二胺
28
Figure 02_image178
 1-[3-({5-[(3-氟氮呾-1-基)甲基]吡啶-3-基}胺基)-5,5-二甲基-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-8-基]吡咯啶-2-酮
29
Figure 02_image181
 乙酸1-(7-{[5,5-二甲基-8-(4-甲基-1,2-噁唑-3-基)-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-3-基]胺基}-1H,2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基酯
30
Figure 02_image183
 1-[3-({5-[2-(3-氟氮呾-1-基)乙氧基]吡啶-3-基}胺基)-5,5-二甲基-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-8-基]吡咯啶-2-酮
31
Figure 02_image185
 1-{3-[(5-{[(2-甲磺醯基乙基)胺基]甲基}吡啶-3-基)胺基]-5,5-二甲基-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-8-基}吡咯啶-2-酮
32
Figure 02_image187
 1-{3-[(5-{[2-(二乙胺基)乙基](甲基)胺基}吡啶-3-基)胺基]-5,5-二甲基-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-8-基}吡咯啶-2-酮
33
Figure 02_image189
 1-[3-({5-[2-(二甲胺基)乙氧基]吡啶-3-基}胺基)-5,5-二甲基-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-8-基]吡咯啶-2-酮
34
Figure 02_image191
 1-[5,5-二甲基-3-({5-[2-(甲胺基)乙氧基]吡啶-3-基}胺基)-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-8-基]吡咯啶-2-酮
35
Figure 02_image193
 N-(5-{[5,5-二甲基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-3-基]胺基}吡啶-3-基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺
36
Figure 02_image196
 1-[3-({1-[2-(二乙胺基)乙基]-1H,2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-7-基}胺基)-5,5-二甲基-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-8-基]吡咯啶-2-酮
37
Figure 02_image198
 (5R)-1-[3-({5-[2-(3-氟氮呾-1-基)乙氧基]吡啶-3-基}胺基)-5,5-二甲基-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-8-基]-5-甲基吡咯啶-2-酮
38
Figure 02_image200
 (5R)-1-[3-({5-[(3-氟氮呾-1-基)甲基]吡啶-3-基}胺基)-5,5-二甲基-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-8-基]-5-甲基吡咯啶-2-酮
39
Figure 02_image202
 5R)-1-[3-({5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-3-基}胺基)-5,5-二甲基-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-8-基]-5-甲基吡咯啶-2-酮
40
Figure 02_image204
 (5R)-1-{3-[(5-{[(2-甲磺醯基乙基)胺基]甲基}吡啶-3-基)胺基]-5,5-二甲基-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-8-基}-5-甲基吡咯啶-2-酮
41
Figure 02_image206
 (5R)-1-[5,5-二甲基-3-({1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基]-1H,2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-7-基}胺基)-5H-
Figure 02_image033
唏并[3,4-d]嘧啶-8-基]-5-甲基吡咯啶-2-酮
生化分析 實例 3 ： ADP-Glo 生化分析
以100倍最終分析濃度(n1 =n0 /3，呈10點)在DMSO中製備化合物之稀釋系列。將化合物在分析緩衝液(20 mM MOPS pH7.2、25 mM氯化鎂、0.005% Tween 20)中進一步稀釋至三倍分析濃度。將6 µL稀釋之化合物添加至384孔分析平板中，接著添加9 µL由4 nM PIP4K2A(全長蛋白，SignalChem)及100 µM PI(5)P diC8(Tebu-Bio)組成之混合物。將酶及化合物在室溫下預孵育15分鐘。
接著，將3 µL含有60 µM ATP(Promega)於分析緩衝液中之溶液添加至含有化合物及酶之孔中，並藉由抽吸幾次進行混合。將反應物在室溫下孵育1小時。接著加入18 µL ADP-Glo™試劑(Promega)以終止激酶反應並耗竭未消耗之ATP，藉由抽吸幾次進行混合。將平板在室溫下孵育40分鐘，隨後添加36 µL激酶偵測試劑(Promega)以將ADP轉化為ATP並引入偵測ATP的螢光素酶及螢光素。將反應物在室溫下孵育40分鐘，隨後在Victor 3V 1420多標記計數器(Perkin Elmer)中以a量測發光。
如與二甲亞碸處理之對照樣品相比，計算化合物之抑制百分數。使化合物濃度相對於抑制百分數擬合以產生IC50 值。實例 4 ：分析方案 -PIP4KIIA 型
將加GST標籤的PIP4KIIA及B型酶在大腸桿菌(E. Coli)中過表達，並純化至＞ 80%均質性。將磷脂酸肌醇-5-磷酸(PI5P，目錄號850152，Avanti Polar Lipids Inc.)用作脂質受質，且將磷脂醯乙醇胺(DOPE 18:1，目錄號850725，Avanti Polar Lipids Inc.)用作分析之載體脂質。Ultrapure ATP及GTP購自Bellbrooke Labs。ADP Glo試劑獲自Promega。Transcreener FI試劑獲自Bellbrooke labs。 緩衝液： 1. HEPES緩衝液混合物：200 mM HEPES pH 7.4，50 mM MgCl2，0.05% v/v triton X 100 2. HNE緩衝液：20 mM HEPES，pH 7.4，100 mM NaCl，0.5 mM EGTA 3. H:E緩衝液：30 mM HEPES，pH 7.4，1 mM EGTA
酶配製：使用HNE緩衝液，將加GST標籤的PIP4KIIA型(5 uL，1.43 mg/mL)稀釋(1:10)至50 uL。自1:10稀釋之原液，將6.4 uL等分試樣使用HNE緩衝液進一步稀釋至5 mL，以產生5X酶原液(2.5 nM)。 將加GST標籤的PIP4KIIB型(3.4 uL，2.77 mg/mL)使用HNE緩衝液稀釋至5 mL，以產生5X酶原液(25 nM)
脂質配製：在10 mL派熱司玻璃瓶(pyrex glass vial)中，將1 ug PI5P及1 ug DOPE懸浮在2.5 mL HEPES緩衝液混合物及2.5 mL H:E緩衝液中。將內容物混合並音波處理3分鐘以得到半透明脂質原液。
化合物配製：將化合物以5 mM原液在室溫下於玻璃小瓶中保存在無水DMSO中。將5 mM原液稀釋至2 mM，接著在96孔聚丙烯平板中的無水DMSO中系列稀釋(3X)。自系列稀釋之原液中，將3 uL傳遞至250 uL 25% DMSO(於水中)，以生成5X化合物原液。通常，化合物最高濃度係24 uM。實例 5 ： PIP4KIIA 型抑制分析
分析體積保持在25 uL。向反應平板之每個孔中，傳遞10 uL的脂質原液(1:1比率PI5P:DOPE)。此後加入25% DMSO中之5 uL化合物。接著，向每個孔傳遞5 uL 2.5 nM(5X)IIA型酶。將內容物充分混合並在27℃下孵育1小時。1小時後，藉由添加5 uL 50 uM ATP引發反應，並將內容物用多通道移液器充分混合。試劑之最終濃度如下：50 mM HEPES，pH 7.3，10 mM MgCl2 ，20 mM NaCl，0.01% v/v triton-X100，5% DMSO，10 uM ATP，80 uM(2 ug)PI5P，2 ug DOPE及0.5 nM PIP4KIIA。通常，化合物之最高濃度係4.8 uM，且最低濃度係0。
1小時後，藉由加入25 uL ADP Glo試劑淬滅反應。將內容物孵育1小時。之後，傳遞50 uL激酶偵測試劑。將內容物再孵育一小時。使用Molecular Devices Paradigm平板讀取器讀取發光。每個平板有一個「無抑制劑」對照(最大活性，4個孔)及一個空白(背景雜訊，4個孔)。對空白求平均值並自所有其他孔中減去。使用校準曲線，將RLU轉換為uM ADP(產物)。藉由將殘餘活性(表示為無抑制劑對照%)對log[抑制劑濃度]作圖，計算IC50。實例 6 ： PIP4KIIB 型抑制分析
分析體積保持在25 uL。向反應平板之每個孔中，傳遞10 uL的脂質原液(1:1比率PI5P:DOPE)。此後加入25% DMSO中之5 uL化合物。接著，向每個孔傳遞5 uL 25 nM(5X)IIB型酶。將內容物充分混合並在27℃下孵育1小時。1小時後，藉由添加5 uL 500 uM GTP引發反應，並將內容物用多通道移液器充分混合。試劑之最終濃度如下：50 mM HEPES，pH 7.3，10 mM MgCl2 ，20 mM NaCl，0.01% v/v triton-X100，5% DMSO，100 uM GTP，80 uM(2 ug)PI5P，2 ug DOPE及5 nM PIP4KIIB。通常，化合物之最高濃度係4.8 uM，且最低濃度係0。
2小時後，藉由加入25 uL transcreener FI試劑淬滅反應。將內容物在室溫下孵育1小時，並使用Molecular Devices Paradigm平板讀取器讀取螢光(激發：584；發射：623)。每個平板有一個「無抑制劑」對照(最大活性，4個孔)及一個空白(背景雜訊，4個孔)。對空白求平均值並自所有其他孔中減去。使用校準曲線，將RFU轉換為uM GDP(產物)。藉由將殘餘活性(表示為無抑制劑對照%)對log[抑制劑濃度]作圖，計算IC50。表 2 表示根據對PIP4K2 A激酶分析之抑制作用所排列的本發明化合物之PI5P4K活性。
激酶分析 -PIP4K2 A IC50 ≤ 1 nM
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
激酶分析 -PIP4K2 A 1 ＜IC50 ≤ 10 nM
1
2
3
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
激酶分析 -PIP4K2 A 10 ＜IC50 ≤ 100 nM
4
30
31
32
33
34
激酶分析 -PIP4K2 A 100 ＜IC50 ≤ 1000 nM
35
36
表 3 表示根據對PIP4K2 B激酶分析之抑制作用所排列的本發明化合物之PI5P4K活性。
激酶分析 -PIP4K2 B 1 ＜IC50 ≤ 10 nM
2
3
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
20
26
激酶分析 -PIP4K2 B 10 ＜IC50 ≤ 100 nM
1
19
21
22
23
24
25
29
31
激酶分析 -PIP4K2 B 100 ＜IC50 ≤ 1000 nM
4
28
30
32
33
激酶分析 -PIP4K2 B IC50 ＞ 1000 nM
24
35
36
表 4 ： 表示根據MOLM-16 EC50 分析所排列的本發明化合物之PI5P4K活性。
MOLM-16 10 ＜EC50 ≤ 100 nM
1
2
3
4
7
19
22
23
25
31
32
33
34
36
MOLM-16 100 ＜EC50 ≤ 1000 nM
5
6
8
9
10
11
13
15
17
24
26
27
35
MOLM-16 EC50 ＞ 1000 nM
12
14
16
29
等效形式
本領域中熟習此項技術者將認識到或能夠使用不超出常規的實驗確定本文中具體描述之特定實施例的許多等效形式。此類等效形式意欲涵蓋於所附申請專利範圍之範疇內。
Figure 109120292-A0101-11-0002-3

Claims (33)

  1. 一種式(1)化合物，
    Figure 03_image208
    或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、異構物或互變異構物， 其中： 環A1係6員雜芳基； 環A2係任選經一個或多個R8 取代之單環雜芳基； W係-O-； G係-NH-； R1 係-N(R5 )C(O)R6 或雜芳基，其中雜芳基任選經一個或多個R7 取代； R2 係H； R3 及R4 各自獨立地係C1-6 烷基； 當R5 及R6 與其各自所連接之原子一起合計時，形成雜環或螺雜環基，其中雜環或螺雜環基任選經一個或多個R7 取代； R7 獨立地係H或C1-6 烷基； R8 獨立地係-N(R9 )C(O)R10 、-N(R9 )(R10 )、-OR10 、-R10 ；或 兩個R8 連同其所連接之原子一起形成雜環基，所述雜環基經一個或多個R12 取代； 每個R9 或R10 在每次出現時獨立地係C1-6 烷基或雜環基，其中烷基或雜環基任選經一個或多個R13 取代； 每個R12 獨立地係C1-6 烷基、-C(O)R20 、-C(O)OR20 或-C(O)N(R20 )(R20 )，其中烷基經雜環基或-N(R20 )(R20 )取代； R13 係C1-6 烷基、-N(R20 )(R20 )或雜環基，其中烷基或雜環基任選經一個或多個R15 取代； R15 係C1-6 烷基、-OH或鹵素； R20 係H、C1-6 烷基或C3-8 環烷基，其中烷基或環烷基任選經一個或多個-N(C1-6 烷基)2 、C1-6 烷基、雜環基、-雜環基-R23 、-OC(O)R23 或-S(O)2 R23 取代；且 R23 係C1-6 烷基， 其限制條件係當兩個R8 連同其所連接之原子一起形成經甲基取代之雜環基時，R1 並非2-吡咯啶酮基。
  2. 如請求項1之化合物，其由式(Ia)表示：
    Figure 03_image210
    ， 其中W係-O-且Y1 係CH或N。
  3. 如請求項1之化合物，其由式(Ib)表示：
    Figure 03_image212
    ， 其中W係-O-且Y1 係CH或N。
  4. 如請求項1之化合物，其由式(Ic)表示：
    Figure 03_image214
    ， 其中Y1 係CH或N。
  5. 如請求項1之化合物，其由式(Id)表示：
    Figure 03_image216
    ， 其中Y1 係CH或N。
  6. 如請求項1之化合物，其由式(Ie)表示：
    Figure 03_image218
    。
  7. 如請求項1之化合物，其由式(If)表示：
    Figure 03_image220
    ， 其中W係-O-且Y1 係CH或N。
  8. 如請求項1之化合物，其由式(Ig)表示：
    Figure 03_image222
    其中W係-O-且Y1 係CH或N。
  9. 如請求項1之化合物，其由式(Ih)表示：
    Figure 03_image224
    ， 其中W係-O-。
  10. 如請求項1之化合物，其由式(Ii)表示：
    Figure 03_image226
    ， 其中W係-O-且Y1 係CH或N。
  11. 如請求項1之化合物，其由式(Ij)表示：
    Figure 03_image228
    ， 其中W係-O-且Y1 係CH或N。
  12. 如請求項1之化合物，其選自由以下組成之群組： N-[2-(二乙胺基)乙基]-7-{[5,5-二甲基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-5H-
    Figure 03_image033
    唏并[3,4-d]嘧啶-3-基]胺基}-1H,2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲醯胺； 7-{[5,5-二甲基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-5H-
    Figure 03_image033
    唏并[3,4-d]嘧啶-3-基]胺基}-N-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H,2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲醯胺； (5R)-1-[3-({1-[2-(二甲胺基)乙醯基]-1H,2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-7-基}胺基)-5,5-二甲基-5H-
    Figure 03_image033
    唏并[3,4-d]嘧啶-8-基]-5-甲基吡咯啶-2-酮； 1-[3-({5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-3-基}胺基)-5,5-二甲基-5H-
    Figure 03_image033
    唏并[3,4-d]嘧啶-8-基]吡咯啶-2-酮； 7-{[5,5-二甲基-8-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5H-
    Figure 03_image033
    唏并[3,4-d]嘧啶-3-基]胺基}-N,N-二甲基-1H,2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲醯胺； 2-[4-(5-{[5,5-二甲基-8-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5H-
    Figure 03_image033
    唏并[3,4-d]嘧啶-3-基]胺基}吡啶-3-基)哌嗪-1-基]乙-1-醇； 7-{[5,5-二甲基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-5H-
    Figure 03_image033
    唏并[3,4-d]嘧啶-3-基]胺基}-N-甲基-1H,2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲醯胺； 7-{[5,5-二甲基-8-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5H-
    Figure 03_image033
    唏并[3,4-d]嘧啶-3-基]胺基}-N-甲基-1H,2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲醯胺； N-環丙基-7-{[5,5-二甲基-8-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5H-
    Figure 03_image033
    唏并[3,4-d]嘧啶-3-基]胺基}-1H,2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲醯胺； 1-(7-{[5,5-二甲基-8-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5H-
    Figure 03_image033
    唏并[3,4-d]嘧啶-3-基]胺基}-1H,2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-(二甲胺基)乙-1-酮； 7-{[5,5-二甲基-8-(4-甲基-1,2-噁唑-3-基)-5H-
    Figure 03_image033
    唏并[3,4-d]嘧啶-3-基]胺基}-N-甲基-1H,2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲醯胺； 乙酸1-(7-{[5,5-二甲基-8-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5H-
    Figure 03_image033
    唏并[3,4-d]嘧啶-3-基]胺基}-1H,2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-1-側氧基丙-2-基酯； 5,5-二甲基-8-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-{1-[(氧雜環丁-3-基)甲基]-1H,2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-7-基}-5H-
    Figure 03_image033
    唏并[3,4-d]嘧啶-3-胺； N-[5,5-二甲基-8-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5H-
    Figure 03_image033
    唏并[3,4-d]嘧啶-3-基]-5-{[(2-甲磺醯基乙基)胺基]甲基}吡啶-3-胺； 7-{[5,5-二甲基-8-(4-甲基-1,2-噁唑-3-基)-5H-
    Figure 03_image033
    唏并[3,4-d]嘧啶-3-基]胺基}-N,N-二甲基-1H,2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲醯胺； 乙酸1-(7-{[5,5-二甲基-8-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5H-
    Figure 03_image033
    唏并[3,4-d]嘧啶-3-基]胺基}-1H,2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-羰基)環丙酯； N-[5,5-二甲基-8-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5H-
    Figure 03_image033
    唏并[3,4-d]嘧啶-3-基]-5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-3-胺； 7-({5,5-二甲基-8-[(2R)-2-甲基-5-側氧基吡咯啶-1-基]-5H-
    Figure 03_image033
    唏并[3,4-d]嘧啶-3-基}胺基)-N-甲基-1H,2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲醯胺； 1-[3-({5-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}胺基)-5,5-二甲基-5H-
    Figure 03_image033
    唏并[3,4-d]嘧啶-8-基]吡咯啶-2-酮； N-環丙基-7-({5,5-二甲基-8-[(2R)-2-甲基-5-側氧基吡咯啶-1-基]-5H-
    Figure 03_image033
    唏并[3,4-d]嘧啶-3-基}胺基)-1H,2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲醯胺； 7-{[5,5-二甲基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-5H-
    Figure 03_image033
    唏并[3,4-d]嘧啶-3-基]胺基}-1H,2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸2-(二乙胺基)乙酯； 1-[5,5-二甲基-3-({1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基]-1H,2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-7-基}胺基)-5H-
    Figure 03_image033
    唏并[3,4-d]嘧啶-8-基]吡咯啶-2-酮； N-環丙基-7-{[5,5-二甲基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-5H]-
    Figure 03_image033
    唏并[3,4-d]嘧啶-3-基]胺基}-1H,2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲醯胺； 4-{5,5-二甲基-3-[(吡啶-3-基)胺基]-5H-
    Figure 03_image033
    唏并[3,4-d]嘧啶-8-基}-4-氮雜螺[2.4]庚-5-酮； 1-[3-({5-[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}胺基)-5,5-二甲基-5H-
    Figure 03_image033
    唏并[3,4-d]嘧啶-8-基]吡咯啶-2-酮； 4-[5,5-二甲基-3-({1-甲基-1H,2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-7-基}胺基)-5H-
    Figure 03_image033
    唏并[3,4-d]嘧啶-8-基]-4-氮雜螺[2.4]庚-5-酮； N3-[2-(二乙胺基)乙基]-N5-[5,5-二甲基-8-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5H-
    Figure 03_image033
    唏并[3,4-d]嘧啶-3-基]-N3-甲基吡啶-3,5-二胺； 1-[3-({5-[(3-氟氮呾-1-基)甲基]吡啶-3-基}胺基)-5,5-二甲基-5H-
    Figure 03_image033
    唏并[3,4-d]嘧啶-8-基]吡咯啶-2-酮； 乙酸1-(7-{[5,5-二甲基-8-(4-甲基-1,2-噁唑-3-基)-5H-
    Figure 03_image033
    唏并[3,4-d]嘧啶-3-基]胺基}-1H,2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基酯； 1-[3-({5-[2-(3-氟氮呾-1-基)乙氧基]吡啶-3-基}胺基)-5,5-二甲基-5H-
    Figure 03_image033
    唏并[3,4-d]嘧啶-8-基]吡咯啶-2-酮； 1-{3-[(5-{[(2-甲磺醯基乙基)胺基]甲基}吡啶-3-基)胺基]-5,5-二甲基-5H-
    Figure 03_image033
    唏并[3,4-d]嘧啶-8-基}吡咯啶-2-酮； 1-{3-[(5-{[2-(二乙胺基)乙基](甲基)胺基}吡啶-3-基)胺基]-5,5-二甲基-5H-
    Figure 03_image033
    唏并[3,4-d]嘧啶-8-基}吡咯啶-2-酮； 1-[3-({5-[2-(二甲胺基)乙氧基]吡啶-3-基}胺基)-5,5-二甲基-5H-
    Figure 03_image033
    唏并[3,4-d]嘧啶-8-基]吡咯啶-2-酮； 1-[5,5-二甲基-3-({5-[2-(甲胺基)乙氧基]吡啶-3-基}胺基)-5H-
    Figure 03_image033
    唏并[3,4-d]嘧啶-8-基]吡咯啶-2-酮； N-(5-{[5,5-二甲基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-5H-
    Figure 03_image033
    唏并[3,4-d]嘧啶-3-基]胺基}吡啶-3-基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺； 1-[3-({1-[2-(二乙胺基)乙基]-1H,2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-7-基}胺基)-5,5-二甲基-5H-
    Figure 03_image033
    唏并[3,4-d]嘧啶-8-基]吡咯啶-2-酮； (5R)-1-[3-({5-[2-(3-氟氮呾-1-基)乙氧基]吡啶-3-基}胺基)-5,5-二甲基-5H-
    Figure 03_image033
    唏并[3,4-d]嘧啶-8-基]-5-甲基吡咯啶-2-酮； (5R)-1-[3-({5-[(3-氟氮呾-1-基)甲基]吡啶-3-基}胺基)-5,5-二甲基-5H-
    Figure 03_image033
    唏并[3,4-d]嘧啶-8-基]-5-甲基吡咯啶-2-酮； (5R)-1-[3-({5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-3-基}胺基)-5,5-二甲基-5H-
    Figure 03_image033
    唏并[3,4-d]嘧啶-8-基]-5-甲基吡咯啶-2-酮； (5R)-1-{3-[(5-{[(2-甲磺醯基乙基)胺基]甲基}吡啶-3-基)胺基]-5,5-二甲基-5H-
    Figure 03_image033
    唏并[3,4-d]嘧啶-8-基}-5-甲基吡咯啶-2-酮；及 (5R)-1-[5,5-二甲基-3-({1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基]-1H,2H,3H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-7-基}胺基)-5H-
    Figure 03_image033
    唏并[3,4-d]嘧啶-8-基]-5-甲基吡咯啶-2-酮。
  13. 一種醫藥組成物，其包括如請求項1至12中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載體。
  14. 一種治療與調節磷脂酸肌醇-5-磷酸-4-激酶(PI5P4K)相關之疾病或病症的方法，其包括向有需要之患者給予有效量之如請求項1至12中任一項之化合物。
  15. 如請求項14之方法，其中與(PI5P4K)調節相關之疾病或病症係癌症或細胞增殖性病症、代謝性病症、神經退化性疾病及發炎性疾病。
  16. 一種抑制PI5P4K之方法，其包括向有需要之患者給予有效量之如請求項1至12中任一項之化合物。
  17. 一種治療癌症或細胞增殖性病症之方法，該方法包括向有需要之患者給予有效量之如請求項1至12中任一項之化合物。
  18. 如請求項17之方法，其中癌症或細胞增殖性病症係白血病(例如，急性白血病、急性淋巴球性白血病、急性骨髓性白血病、急性骨髓母細胞性白血病、急性前髓細胞白血病、急性骨髓單核球白血病、急性單核球白血病、急性紅白血病、慢性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病)、真性紅血球增多症、淋巴瘤(霍奇金氏病、非霍奇金氏病)、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症、重鏈病；及實性腫，諸如肉瘤及癌(例如，纖維肉瘤、黏液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、骨原肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤文氏腫瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊狀腺癌、髓質癌、支氣管癌、腎細胞癌、肝癌、膽管癌、絨毛膜癌、精細胞瘤、胚胎性癌、威耳姆士瘤、子宮頸癌、子宮癌、睾丸癌、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神經膠質瘤、星形細胞瘤、髓母細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細胞瘤、聽神經瘤、少突膠質瘤、神經鞘瘤、腦膜瘤、黑色素瘤、神經母細胞瘤及視網膜母細胞瘤)。
  19. 一種治療神經退化性疾病之方法，其包括向有需要之患者給予有效量之如請求項1至12中任一項之化合物。
  20. 如請求項19之方法，其中神經退化性疾病係腦創傷、脊髓創傷、周圍神經系統創傷、阿茲海默氏病、皮克氏病、彌漫性路易體病、進行性核上麻痹(斯蒂爾-理查生症候群)、多系統退化(夏-德拉格症候群)；運動神經元疾病，包括肌萎縮性側索硬化、退化性共濟失調、皮質基底變性、關島ALS-帕金森氏-癡呆複合症、亞急性硬化性全腦炎、亨廷頓氏病、帕金森氏病、突觸核蛋白病、原發性進行性失語症、黑質退化症、馬查多-約瑟夫病/脊髓小腦失調3型及橄欖核橋腦小腦退化、妥瑞氏病、延髓及假延髓性麻痹、脊柱及脊髓延髓性肌萎縮(甘迺迪病)、原發性側索硬化症、家族性痙攣性截癱、偉-霍二氏病、庫韋二氏病、泰-薩二氏症、山多夫氏病、家族性痙攣病、沃-庫-韋三氏病、痙攣性後軀輕癱、進行性多竈性腦白質病、及普里昂疾病(包括庫賈氏病、格-施-沙三氏病、克魯病及致命性家族性失眠、年齡相關性癡呆、血管性癡呆、彌散性白質病(賓斯旺格氏病)、內分泌源或代謝源性癡呆、頭部創傷及彌散性腦損傷癡呆、拳擊員癡呆或額葉癡呆；由腦缺血或梗塞引起之神經退化性疾病，包括栓塞性閉塞及血栓性閉塞以及任何類型的顱內出血、顱內及椎骨內病變、遺傳性腦血管病變、非神經病性遺傳性類澱粉蛋白、唐氏症候群、巨球蛋白血症、繼發性家族性地中海熱、穆-韋二氏症候群、多發性骨髓瘤、胰相關及心相關類澱粉變性症、慢性血液透析性關節病、或芬蘭及愛阿華類澱粉變性症。
  21. 一種治療發炎性疾病之方法，該方法包括向有需要之患者給予有效量之如請求項1至12中任一項之化合物。
  22. 如請求項21之方法，其中發炎性疾病與代謝性病症相關。
  23. 如請求項22之方法，其中代謝性疾病係II型糖尿病、胰島素抗性心血管疾病、心律不整、動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾病、高三酸甘油酯血症、血脂異常、視網膜病變、腎病變、神經病變、肥胖症或黃斑水腫。
  24. 如請求項21之方法，其中發炎性疾病或病狀與炎症性腸病相關。
  25. 如請求項24之方法，其中炎症性腸病係迴腸炎、潰瘍性結腸炎、巴瑞特氏症候群或克羅恩氏病。
  26. 如請求項14至25中任一項之方法，其中給藥係經口、腸胃外、皮下、藉由注射或藉由輸注來進行的。
  27. 如請求項14至25中任一項之方法，其中基於PI5P4K之基因擴增及/或腫瘤表達升高來選擇該患者進行治療。
  28. 如請求項27之方法，其中擴增及/或表達之基因係PI5P4Kα基因、PI5P4Kβ基因或PI5P4Kγ基因。
  29. 如請求項14至25中任一項之方法，其中基於p53突變之腫瘤表達來選擇該患者進行治療。
  30. 如請求項14至25中任一項之方法，其中化合物之給予誘導細胞週期或細胞活力變化。
  31. 一種誘導細胞週期停滯、腫瘤細胞中凋亡及/或腫瘤特異性T細胞免疫增強之方法，其包括使細胞與有效量之如請求項1至12中任一項之化合物接觸。
  32. 如請求項1至12中任一項之化合物，其用於製造供治療與抑制PI5P4K相關之疾病用之藥物。
  33. 一種如請求項1至12中任一項之化合物之用途，其用於治療與抑制PI5P4K相關之疾病。
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