CN117642157A - 具有((3-硝基苯基)磺酰基)乙酰胺作为bcl-2抑制剂的化合物 - Google Patents

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亚历克西·蒲薛臣尼可夫
亚历山德拉·瓦希里耶维奇·艾维恰塔口
安德鲁·欧瑞
林俊鸿
尼哥雷·沙维奇哥
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Abstract

本发明涉及一种BCL‑2蛋白的抑制剂化合物，其可用于治疗由所述酶调节的疾病和障碍，包括式(I)化合物：

Description

具有((3-硝基苯基)磺酰基)乙酰胺作为BCL-2抑制剂的化 合物
相关发明的交叉引用
本申请案主张2021年3月19日申请的美国临时申请案第63/163,326号的优先权及权益，所述美国临时申请案的内容以全文引用的方式并入。
技术领域
本发明是关于B细胞淋巴瘤2(BCL-2)蛋白的抑制剂。本文所描述的抑制剂可适用于治疗与BCL-2相关的疾病或病症。特定言的，本发明是关于抑制BCL-2的化合物及医药组合物、治疗与BCL-2相关的疾病或病症的方法及合成此等化合物的方法。
背景技术
细胞凋亡或计划性细胞死亡为对于胚胎发育及维护组织稳态关键的生理过程。
细胞凋亡的失调涉及某些病变。细胞凋亡增加与诸如帕金森氏病(Parkinson'sdisease)、阿兹海默氏病(Alzheimer's disease)及局部缺血的神经退化性疾病相关。相反，实施细胞凋亡中的缺陷在癌症及其化学抗性的发展、自体免疫疾病、发炎疾病及病毒感染中起显著作用。因此，细胞凋亡缺失为癌症的表型特征中的一者(Hanahan D.等人,《细胞(Cell)》2000,100,57-70)。
BCL-2蛋白家族在肿瘤形成中起主要作用。BCL-2蛋白是基于BCL-2同源性(BH)域的存在来表征。抗凋亡蛋白含有所有BH1-4域；促细胞凋亡蛋白仅含有BH3域或含有多个BH域。BH3域在执行此等蛋白的促细胞凋亡功能中为必需的。在抗凋亡蛋白中，BH3域保持隐藏或埋藏于其他BH域内部，且因此其排他地充当细胞存活的保护剂。BCL-2蛋白使用BH域以彼此相互作用。抗细胞凋亡BCL-2蛋白与促细胞凋亡成员相互作用，且抑制其功能以维持细胞稳态。其为可决定癌细胞的命运的抗细胞凋亡蛋白与促细胞凋亡BCL-2蛋白的间的平衡的转变。
靶向BCL-2家族的癌症治疗剂主要已集中于使用小分子抑制剂抑制其功能或利用反义寡核苷酸抑止其表现来中和一或多种抗细胞凋亡成员。所述概念是抑制抗细胞凋亡BCL-2成员的功能，且因此允许促细胞凋亡成员诱发癌细胞中的细胞死亡。然而，发现经BCL-2抑制剂处理的癌细胞上调涉及细胞存活的其他抗细胞凋亡BCL-2或非BCL-2家族蛋白，从而产生治疗抗性。
需要可增加BCL-2的表现而诱发肿瘤或癌症中的细胞死亡的治疗剂。本发明意欲填补与当前BCL-2抑制疗法相关的此未满足的需求。
发明内容
本发明的第一态样是关于式(I)化合物：
及其医药学上可接受的盐、异构体、溶剂合物、前驱药或互变异构体，其中：
X选自N及CH；
L选自键、C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基、C2-C6伸炔基、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NRL-、-NRL-及-O-；
RL选自H及C1-C3烷基；
R1选自C1-C6烷基、-N(R6)2、C3-C10环烷基、芳基、3员至10员杂环基及杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环基及杂芳基视情况经一或多个R6取代，其中当R1为-N(R6)2时，则L不为-NRL-或-O-；
R2选自C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、芳基、3员至15员杂环基及杂芳基，其中所述环烷基、环烯基、芳基、杂环基及杂芳基视情况经一或多个R7取代；
R3选自H、C1-C6烷基及芳基，其中所述芳基视情况经一或多个R8取代；
或R2及R3连同其所连接的原子一起以形成视情况经一或多个R7取代的C6-C16芳基；
R4选自H及-OH；
R5选自芳基及5员至10员杂芳基，其中所述芳基或杂芳基视情况经一或多个R9取代；
各R6独立地选自卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、-OR15、侧氧基、-CN、-C(O)R12、-C(O)N(R12)2、-(CH2)oOR12、-N(R12)2、-NHC(O)R12、-NHS(O)2R12、-S(O)2N(R12)2、-S(O)2R12、C3-C10环烷基、芳基、3员至10员杂环基及杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基及杂环基视情况经一或多个卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、-OH、侧氧基、-CN、C3-C10环烷基、芳基、3员至10员杂环基及杂芳基取代；
各R7独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-OH、侧氧基、-C(O)R10、芳基及杂芳基，其中所述芳基及杂芳基视情况经一或多个R11取代；
各R8独立地选自卤素、C1-C6烷基及-OH；
各R9独立地选自卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤烷基、-CN、-C(O)N(R12)2、-C(O)OR12、-(CH2)oOR12、-OH、侧氧基、-N(R12)2、-NHC(O)R12、-NHS(O)2R12及-S(O)2N(R12)2；
各R10独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-(CH2)p-N(R13)2、C3-C10环烷基、芳基、3员至10员杂环基及杂芳基，其中所述环烷基、芳基、杂环基及杂芳基视情况经一或多个R14取代；
各R11独立地选自卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、C3-C10环烷基、-OR15、芳基、3员至10员杂环基及杂芳基；
各R12独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、C3-C10环烷基、芳基、3员至10员杂环基及杂芳基；
各R13选自H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、C3-C10环烷基、芳基、3员至10员杂环基及杂芳基；
各R14选自卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、C3-C10环烷基、芳基、3员至10员杂环基及杂芳基；
各R15独立地选自卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、C3-C10环烷基、-(CH2)q-芳基、3员至10员杂环基及杂芳基；且
各n、o、p及q为独立地选自0、1及2的整数。
本发明的另一态样是针对医药组合物，其包括式(I)化合物或其医药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前驱药、立体异构体或互变异构体及医药学上可接受的载剂。医药学上可接受的载剂可进一步包含赋形剂、稀释剂或界面活性剂。
本发明的另一态样是关于一种治疗与BCL-2蛋白(诸如同功型1及同功型2)调节相关的疾病或病症的方法。所述方法包括向需要治疗与BCL-2蛋白调节相关的疾病或病症的患者投与有效量的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前驱药、立体异构体、互变异构体或医药组合物。
本发明的另一态样是针对一种抑制BCL-2蛋白的方法，所述BCL-2蛋白包含但不限于同功型1及同功型2。所述方法涉及向有需要的患者投与有效量的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前驱药、立体异构体、互变异构体或医药组合物。
本发明的另一态样是针对一种在有需要的个体中治疗或预防本文所揭示的疾病或病症的方法。所述方法涉及向有需要的患者投与有效量的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前驱药、立体异构体、互变异构体或医药组合物。
本发明的另一态样是关于式(I)化合物及其医药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前驱药、立体异构体、互变异构体或医药组合物，其用于制造用于抑制BCL-2蛋白(诸如同功型1及同功型2)的药物。
本发明的另一态样是关于式(I)化合物及其医药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前驱药、立体异构体、互变异构体或医药组合物，其用于制造用于治疗或预防本文所揭示的疾病或病症的药物。
本发明的另一态样是关于式(I)化合物或其医药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前驱药、立体异构体、互变异构体或医药组合物在治疗与抑制BCL-2蛋白(诸如同功型1及同功型2)相关的疾病中的用途。
本发明的另一态样是关于式(I)化合物或其医药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前驱药、立体异构体、互变异构体或医药组合物在治疗本文所揭示的疾病或病症中的用途。
本发明进一步提供治疗与BCL-2蛋白调节相关的疾病或病症(包含癌症及癌转移)的方法，其包括向患有所述等疾病或病症中的至少一者的患者投与式(I)化合物或其医药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前驱药、立体异构体、互变异构体或医药组合物。
本发明提供BCL-2蛋白的抑制剂，其为治疗诸如癌症及癌转移的疾病中的治疗剂。
本发明进一步提供相对于已知BCL-2蛋白抑制剂功效及安全概况改良的化合物及组合物。本发明亦提供在治疗包含癌症及癌转移的各种类型的疾病中具有针对BCL-2蛋白的新颖作用机制的药剂。
在一些态样中，本发明提供一种化合物，其可用于制备本文所描述的化合物的方法(例如，包括通用流程A至F中所描述的一或多个步骤的方法)获得，或借由所述方法获得。
在一些态样中，本发明提供一种如本文所描述的中间物，其适用于用于制备如本文所描述的化合物的方法(例如，所述中间物是选自实例1至15中所描述的中间物)。
在一些态样中，本发明提供一种制备本发明的化合物的方法。
在一些态样中，本发明提供一种制备化合物的方法，其包括本文所描述的一或多个步骤。
除非另外定义，否则本文所使用的所有技术及科学术语均具有与本发明所属领域的一般熟习此项技术者通常所理解相同的含义。在本说明书中，除非上下文另外明确规定，否则单数形式也包含复数。尽管与本文所描述的方法及材料类似或等效的方法及材料可用于实践或测试本发明，但在下文描述合适的方法及材料。本文所提及的所有公开案、专利申请案、专利及其他参考文献均以引用的方式并入。不承认本文所引用的参考文献为所主张的本发明的先前技术。在有冲突的情况下，将以本说明书(包含定义)为准。另外，材料、方法及实例仅为说明性的，且并不意欲为限制性的。在本文所揭示的化合物的化学结构与名称的间有冲突的情况下，以化学结构为准。
本发明的其他特征及优势将根据以下实施方式及申请专利范围而清晰可见。
实施方式
本发明是关于能够抑制活性BCL-2蛋白的化合物及组合物，所述活性BCL-2蛋白包含但不限于同功型1及同功型2。本发明提供治疗、预防或减轻其中BCL-2起作用的疾病或病症的方法，其是借由向有需要的患者投与治疗有效量的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前驱药、立体异构体或互变异构体。本发明的方法可用于抑制BCL-2蛋白的活性来治疗多种BCL-2介导的疾病及病症。抑制BCL-2可为治疗、预防或减轻疾病(包含但不限于癌症及癌转移)的有效方法。降低BCL-2活性可抑止癌症突变诱发、减弱肿瘤演变及/或降低不良结果(诸如耐药性及/或癌转移)的机率。
在本发明的第一态样中，描述式(I)化合物：
及其医药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前驱药、立体异构体及互变异构体，其中X、L、R1、R2、R3、R4、R5及n描述于本文中。
本发明的细节阐述于以下随附实施方式中。尽管与本文所描述的方法及材料类似或等效的方法及材料可用于实践或测试本发明，但现在描述说明性方法及材料。本发明的其他特征、目标及优势将自实施方式及自申请专利范围显而易见。在本说明书及随附申请专利范围中，除非上下文另外明确规定，否则单数形式也包含复数。除非另外定义，否则本文所使用的所有技术及科学术语均具有与本发明所属领域的一般熟习此项技术者通常所理解相同的含义。本说明书中所引用的所有专利及公开案均以全文引用的方式并入本文中。
定义
本发明中使用冠词“一(a/an)”以指一个或多于一个(亦即，至少一个)冠词的文法对象。借助于实例，“元素”表示一种元素或多于一种元素。
除非另外指出，否则在本发明中使用术语“及/或”以表示“及”或“或”。
术语“视情况经取代”理解为表示既定化学部分(例如烷基)可(但不需)键结其他取代基(例如杂原子)。举例而言，视情况经取代的烷基可为完全饱和烷基链(亦即，纯烃)。或者，同一视情况经取代的烷基可具有不同于氢的取代基。举例而言，其可在任何点处沿链键结至卤素原子、羟基或本文所描述的任何另一取代基。因此，术语“视情况经取代”表示既定化学部分具有含有其他官能基的潜能，但未必具有任何其他官能基。用于所描述基团的视情况取代的合适的取代基包含但不限于卤素、侧氧基、-OH、-CN、-COOH、-CH2CN、-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、(C1-C6)卤烷基、(C1-C6)卤烷氧基、-O-(C2-C6)烯基、-O-(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-OC(O)O(C1-C6)烷基、-NH2、-NH((C1-C6)烷基)、-N((C1-C6)烷基)2、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-C(O)NH(C1-C6)烷基、-S(O)2(C1-C6)烷基、-S(O)NH(C1-C6)烷基及S(O)N((C1-C6)烷基)2。取代基本身可视情况经取代。如本文所使用，“视情况经取代”亦指经取代或未经取代，其含义描述于下文中。
如本文所使用，术语“经取代”表示指定基团或部分带有一或多个合适的取代基，其中所述等取代基可在一或多个位置连接至指定基团或部分。举例而言，经环烷基取代的芳基可指示环烷基以一个键或借由与芳基稠合及共享两个或更多个共同原子来连接至芳基的一个原子。
如本文所使用，术语“未经取代”表示指定基团不带有取代基。
除非另外特别定义，否则术语“芳基”是指具有1至3个芳环的环状芳族烃基，包含单环或双环基团，诸如苯基、联苯基或萘基。在含有两个芳环(双环等)的情况下，芳基的芳环可在单一点处接合(例如联苯基)或稠合(例如萘基)。芳基可视情况在任何连接点处经一或多个取代基(例如1至5个取代基)取代。例示性取代基包含但不限于-H、-卤素、-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、-O-(C2-C6)烯基、-O-(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-OC(O)O(C1-C6)烷基、-NH2、NH((C1-C6)烷基)、N((C1-C6)烷基)2、-S(O)2-(C1-C6)烷基、-S(O)NH(C1-C6)烷基及-S(O)N((C1-C6)烷基)2。取代基本身可视情况经取代。此外，当含有两个或更多个稠环时，本文所定义的芳基可具有与完全不饱和芳环稠合的饱和或部分不饱和环。此等芳基的例示性环是统包含但不限于苯基、联苯基、萘基、蒽基、丙烯合萘基、菲基、二氢茚基、茚基、四氢萘基、四氢苯并轮烯基、10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯基及其类似基团。
除非另外特别定义，否则“杂芳基”表示具有5至24个环原子的单价单环或多环芳族基团，其含有选自N、O、S、P、Se或B的一或多个环杂原子，其余环原子为C。如本文所定义的杂芳基亦表示其中杂原子选自N、O、S、P、Se或B的双环杂芳族基团。如本文所定义的杂芳基亦表示含有选自N、O、S、P、Se或B的一或多个三环杂芳族基团。芳族基团视情况独立地经本文所描述的一或多个取代基取代。实例包含但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、异唑基、/>唑基、/>二唑基、吡/>基、吲哚基、噻吩-2-基、喹啉基、苯并哌喃基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑、吲唑、苯并咪唑基、噻吩并[3,2-b]噻吩、三唑基、三基、咪唑并[1,2-b]吡唑基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、吲哚啉基、吲哚啉酮基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃、/>烷基、硫代/>烷基、四氢喹啉基、二氢苯并噻嗪、喹啉基、异喹啉基、1,6-/>啶基、苯并[de]异喹啉基、吡啶并[4,3-b][1,6]/>啶基、噻吩并[2,3-b]吡/>基、喹唑啉基、四唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、异吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,4-b]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[5,4-b]吡啶基、吡咯并[1,2-a]嘧啶基、四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶基、3,4-二氢-2H-1λ2-吡咯并[2,1-b]嘧啶、二苯并[b,d]噻吩、吡啶-2-酮、呋喃并[3,2-c]吡啶基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噻/>基、苯并/>唑基、苯并异/>唑基、呋喃并[2,3-b]吡啶基、苯并噻吩基、1,5-/>啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、苯并[1,2,3]三唑基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒/>基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、苯并[c][1,2,5]/>二唑、1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮、3,4-二氢-2H-吡唑并[1,5-b][1,2]/> 基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶基、噻唑并[5,4-d]噻唑基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑基、噻吩并[2,3-b]吡咯基、3H-吲哚基及其衍生物。此外，当含有两个或更多个稠环时，本文所定义的杂芳基可具有与完全不饱和芳环稠合的一或多个饱和或部分不饱和环，例如含有选自N、O、S、P、Se或B的1至3个杂原子的5员杂芳环，或含有1至3个氮的6员杂芳环，其中所述饱和或部分不饱和环包含选自N、O、S、P、Se或B的0至4个杂原子，且视情况经一或多个侧氧基取代。在含有多于两个稠环的杂芳基环是统中，饱和或部分不饱和环可进一步与本文所描述的饱和或部分不饱和环稠合。此等杂芳基的例示性环是统包含例如吲哚啉基、吲哚啉酮基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃、/>烷基、硫代/>烷基、四氢喹啉基、二氢苯并噻/>3,4-二氢-1H-异喹啉基、2,3-二氢苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、吲哚啉基、羟吲哚基、吲哚基、1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮基、7,8-二氢-6H-吡啶并[3,2-b]吡基、8H-吡啶并[3,2-b]吡基、1,5,6,7-四氢环戊并[b]吡唑并[4,3-e]吡啶基、7,8-二氢-6H-吡啶并[3,2-b]吡、吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮基、3,4-二氢吡/>并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮基或苯并[c][1,2]/>硼杂环戊烯-1(3H)-醇基。
“卤素”或“卤基”是指氟、氯、溴或碘。
烷基是指含有1至12个碳原子的直链或分支链饱和烃。(C1-C6)烷基的实例包含但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、二级丁基、三级丁基、异戊基、新戊基及异己基。
“烷氧基”是指含有1至12个碳原子的直链或分支链饱和烃，所述链中含有末端「O」，亦即-O(烷基)。烷氧基的实例包含但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、三级丁氧基或戊氧基。
“烯基”是指含有2至12个碳原子的直链或分支链不饱和烃。“烯基”在链中含有至少一个双键。烯基的双键可与另一不饱和基团非结合或结合。烯基的实例包含乙烯基、丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、戊烯基或己烯基。烯基可未经取代或经取代。如本文所定义，烯基可为直链或分支链。
“炔基”是指含有2至12个碳原子的直链或分支链不饱和烃。“炔基”在链中含有至少一个三键。烯基的实例包含乙炔基、炔丙基、正丁炔基、异丁炔基、戊炔基或己炔基。炔基可未经取代或经取代。
术语“伸烷基(alkylene/alkylenyl)”是指二价烷基。上文提及的单价烷基中的任一者可借由自烷基提取第二氢原子而为伸烷基。如本文所定义，伸烷基亦可为C1-C6伸烷基。伸烷基可进一步为C1-C4伸烷基。典型伸烷基包含但不限于-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-及其类似者。
术语“伸烯基(alkenylene/alkenylenyl)”是指二价烯基。上文提及的单价烯基中的任一者可借由自烯基提取第二氢原子而为伸烷基。如本文所定义，伸烯基亦可为C2-C6伸烯基。伸烯基可进一步为C2-C4伸烯基。典型伸烯基包含但不限于-CH＝CH-、-C(CH3)＝CH-、-C(CH3)＝C(CH3)-、-CH2CH＝CH-、-CH2CH＝C(CH3)-、-CH2CH＝CHCH2-及其类似者。
术语“伸炔基(alkynylene/alkynylenyl)”是指二价炔基。上文提及的单价炔基中的任一者可借由自炔基提取第二氢原子而为伸烷基。如本文所定义，伸炔基亦可为C2-C6伸炔基。伸炔基可进一步为C2-C4伸炔基。典型伸烯基包含但不限于-C≡C-、-CH2C≡C-、-C≡C-CH(CH3)-、-CH2-CH2-C≡C-及其类似者。
“环烷基”表示具有3至30个碳原子(例如C3-C12、C3-C10或C3-C8)的饱和或部分不饱和烃单环或多环(例如稠环、桥联环或螺环)是统。环烷基的实例包含但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片烷基、降冰片烯基、双环[2.2.2]辛基、双环[2.2.2]辛烯基、十氢萘基、八氢-1H-茚基、环戊烯基、环己烯基、环己-1,4-二烯基、环己-1,3-二烯基、1,2,3,4-四氢萘基、八氢并环戊二烯基、3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-茚基、1,2,3,3a-四氢并环戊二烯基、双环[3.1.0]己基、双环[2.1.0]戊基、螺[3.3]庚基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.1]庚-2-烯基、双环[2.2.2]辛基、6-甲基双环[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚基、金刚烷基及其衍生物。在多环环烷基的情况下，环烷基中仅一个环需要为非芳族的。
除非另外指定，否则“杂环基”、“杂环”或“杂环烷基”是指具有独立地选自由氮、氧及硫组成的群的一或多个杂原子(诸如O、N、S、P、Se或B)(例如1或1至2或1至3或1至4或1至5或1至6个杂原子，或例如1、2、3、4、5或6个杂原子)的饱和或部分不饱和3员至10员单环、7员至12员双环(稠环、桥联环或螺环)或11员至14员三环是统(稠环、桥联环或螺环)。杂环烷基的实例包含但不限于哌啶基、哌基、吡咯烷基、二/>烷基、四氢呋喃基、异吲哚啉基、吲哚啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、/>唑啶基、异/>唑啶基、三唑烷基、环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、1,2,3,6-四氢吡啶基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、吡喃基、/>啉基、四氢硫代哌喃基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-氧杂环庚烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚基、2-氮杂螺[3.4]辛-1-酮基、2-氮杂螺[3.4]辛基、1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸基、1,4-二氧杂螺[4.5]癸基、1-氧杂螺[4.5]癸基、1-氮杂螺[4.5]癸基、3'H-螺[环己烷-1,1'-异苯并呋喃]-基、7'H-螺[环己烷-1,5'-呋喃并[3,4-b]吡啶]-基、3'H-螺[环己烷-1,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基、1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、3,4,5,6,7,8-六氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基、4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基、2-氮杂螺[3.3]庚基、2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚基、2-氮杂螺\3.5]壬基、2-甲基-2-氮杂螺[3.5]壬基、2-氮杂螺[4.5]癸基、2-甲基-2-氮杂螺[4.5]癸基、2-氧杂-氮杂螺[3.4]辛基、2-氧杂-氮杂螺[3.4]辛基6-基及其类似者。
如本文所使用的术语“卤烷基”是指如本文所定义的烷基，其经一或多个卤素取代。卤烷基的实例包含但不限于三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、三氯甲基等。
如本文所使用的术语“卤烷氧基”是指如本文所定义的烷氧基，其经一或多个卤素取代。卤烷氧基的实例包含但不限于三氟甲氧基、二氟甲氧基、五氟乙氧基、三氯甲氧基等。
如本文所使用的术语“氰基”表示具有借由参键与氮原子接合的碳原子的取代基，亦即C≡N。
如本文所使用的术语“胺”是指一级(R-NH2，R≠H)、二级(R2-NH，R2≠H)及三级(R3-N，R≠H)胺。经取代的胺意欲表示氢原子中的至少一者已经取代基置换的胺。
如本文所用的术语“胺基”表示含有至少一个氮原子的取代基。具体言的，-NH2、-NH(烷基)或烷基胺基、-N(烷基)2或二烷基胺基、酰胺-、碳酰胺-、脲及磺酰胺取代基包含于术语「胺基」中。
术语“溶剂合物”是指由溶质及溶剂形成的具有可变化学计量的复合物。出于本发明的目的，此类溶剂可不干扰溶质的生物活性。合适的溶剂的实例包含但不限于水、MeOH、EtOH及AcOH。其中水为溶剂分子的溶剂合物通常称作水合物。水合物包含含有化学计量的水的组合物以及含有可变量的水的组合物。
术语「异构体」是指具有相同组成及分子量但物理及/或化学特性不同的化合物。结构差异可在构造(几何异构体)或旋转偏光平面的能力(立体异构体)方面。关于立体异构体，式(I)化合物可具有一或多个不对称碳原子，且可以外消旋体、外消旋混合物形式及以个别对映异构体或非对映异构体形式出现。
本发明亦涵盖经同位素标记的式I化合物(例如经2H及14C标记的彼等化合物)。氚化(亦即2H或D)及碳-14(亦即14C)同位素因其容易制备及可侦测性而尤其较佳。此外，用诸如氘的较重同位素取代可获得由较大代谢稳定性产生的某些治疗优势(例如活体内半衰期增加或剂量需求减少)，且因此在某些情况下可为较佳的。经同位素标记的式I化合物一般可借由遵循与下文流程及/或实例中所揭示的程序类似的程序，借由用适当经同位素标记的试剂取代未经同位素标记的试剂来制备。
本发明也包含包括有效量的所揭示化合物及医药学上可接受的载剂的医药组合物。代表性“医药学上可接受的盐”包含例如水溶性及非水溶性盐，诸如乙酸盐、胺芪磺酸盐(amsonate)(4,4-二胺基芪-2,2-二磺酸盐)、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、钙盐、乙二胺四乙酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉维酸盐(clavulariate)、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐(estolate)、乙磺酸盐、延胡索酸盐(fumerate)、菲那酸盐(fiunarate)、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、麸胺酸盐、乙内酰胺苯胂酸盐、六氟磷酸盐、己基间苯二酚酸盐(hexylresorcinate)、海卓胺(hydrabamine)盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代羟酸盐(isothionate)、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、镁盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、杏仁酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基磺酸盐、半乳糖二酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(1,1-亚甲基-双-2-羟基-3-萘甲酸盐，恩波酸盐(einbonate))、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、苦味酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次乙酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、苏拉酸盐(suramate)、丹宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物及戊酸盐。
“患者”或“个体”为哺乳动物，例如人类、小鼠、大鼠、天竺鼠、犬、猫、马、牛、猪或非人类灵长类动物，诸如猴、黑猩猩、狒狒或恒河猴。
当与化合物结合使用时，“有效量”为对于在如本文所描述的个体中治疗或预防疾病或病症有效的量。
如本发明中所使用的术语“载剂”涵盖载剂、赋形剂及稀释剂，且表示涉及将医药剂自个体的身体的一个器官或部分携载或输送至身体的另一器官或部分的材料、组合物或媒剂，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或囊封材料。
关于个体的术语“治疗”是指改善个体的病症的至少一个症状。治疗包含治愈、改善或至少部分地减轻病症。
除非另外指示，否则术语“病症”在本发明中用于表示术语疾病、病状或疾病，且可与所述等术语互换使用。
如本发明中所使用的术语“投与(administer)”、“投与(administering)”或“投与(administration)”是指向个体直接投与所揭示的化合物或所揭示的化合物或组合物的医药学上可接受的盐，或向个体投与所述化合物的前驱药衍生物或类似物或所述化合物或组合物的医药学上可接受的盐，其可在个体身体内形成当量活性化合物。
如本发明中所使用的术语“前驱药”表示可借由代谢手段(例如借由水解)活体内转化为所揭示化合物的化合物。
本发明是关于能够抑制BCL-2蛋白(诸如同功型1及同功型2)的化合物或其医药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前驱药、立体异构体或互变异构体，其适用于治疗与BCL-2蛋白调节相关的疾病及病症。本发明进一步是关于化合物或其医药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前驱药、立体异构体或互变异构体，其可适用于抑制BCL-2。
在一些实施例中，式(I)化合物具有式(I')的结构：
及其医药学上可接受的盐、异构体、溶剂合物、前驱药或互变异构体，其中
X'选自N及CH；
W选自H、-OH、-N(R12)2及-NHC(O)R12；
Y选自H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤烷基及-CN；
或W及Y连同其所连接的原子一起以形成5员或6员杂芳基；且
r为选自0、1、2、3、4及5的整数。
在一些实施例中，X'为N。在一些实施例中，X'为CH。
在一些实施例中，W为H。在一些实施例中，W为-OH。在一些实施例中，W为-NHR16。
在一些实施例中，Y为H。在一些实施例中，Y为卤素。在一些实施例中，Y为C1-C6烷基。在一些实施例中，Y为C2-C6烯基。在一些实施例中，Y为C2-C6炔基。在一些实施例中，Y为C1-C6卤烷基。在一些实施例中，Y为-CN。
在一些实施例中，W及Y连同其所连接的原子一起以形成5员杂芳基。
在一些实施例中，W及Y连同其所连接的原子一起以形成6员杂芳基。
在一些实施例中，r为0。在一些实施例中，r为1。在一些实施例中，r为2。在一些实施例中，r为3。在一些实施例中，r为4。在一些实施例中，r为5。
在一些实施例中，式(I)化合物具有式(I-A-1),(I-A-2)或(I-A-3)的结构：
及其医药学上可接受的盐、异构体、溶剂合物、前驱药或互变异构体。
在一些实施例中，式(I)化合物具有式(I-A-1)的结构。
在一些实施例中，式(I)化合物具有式(I-A-2)的结构。
在一些实施例中，式(I)化合物具有式(I-A-3)的结构。
在一些实施例中，式(I)化合物具有式(I-B-1)或(I-B-2)的结构：
及其医药学上可接受的盐、异构体、溶剂合物、前驱药或互变异构体。
在一些实施例中，式(I)化合物具有式(I-B-1)的结构。
在一些实施例中，式(I)化合物具有式(I-B-2)的结构。
在一些实施例中，式(I)化合物具有式(I-C-1)或(I-C-2)的结构：
及其医药学上可接受的盐、异构体、溶剂合物、前驱药或互变异构体。
在一些实施例中，式(I)化合物具有式(I-C-1)的结构。
在一些实施例中，式(I)化合物具有式(I-C-2)的结构。
在一些实施例中，式(I)化合物具有式(I-D-1)、(I-D-2)、(I-D-3)、(I-D-4)、(I-D-5)、(I-D-6)或(I-D-7)的结构：
/>
及其医药学上可接受的盐、异构体、溶剂合物、前驱药或互变异构体，其中X'选自N及CH，且r、s及t在每次出现时为各自独立地选自0、1、2、3、4及5的整数。
在一些实施例中，式(I)化合物具有式(I-D-1)的结构。
在一些实施例中，式(I)化合物具有式(I-D-2)的结构。
在一些实施例中，式(I)化合物具有式(I-D-3)的结构。
在一些实施例中，式(I)化合物具有式(I-D-4)的结构。
在一些实施例中，式(I)化合物具有式(I-D-5)的结构。
在一些实施例中，式(I)化合物具有式(I-D-6)的结构。
在一些实施例中，式(I)化合物具有式(I-D-7)的结构。
在一些实施例中，X'为N。在一些实施例中，X'为CH。
在一些实施例中，r为0。在一些实施例中，r为1。在一些实施例中，r为2。在一些实施例中，r为3。在一些实施例中，r为4。在一些实施例中，r为5。
在一些实施例中，s为0。在一些实施例中，s为1。在一些实施例中，s为2。在一些实施例中，s为3。在一些实施例中，s为4。在一些实施例中，s为5。
在一些实施例中，t为0。在一些实施例中，t为1。在一些实施例中，t为2。在一些实施例中，t为3。在一些实施例中，t为4。在一些实施例中，t为5。
在一些实施例中，式(I)化合物具有式(I-E-1)、(I-E-2)、(I-E-3)、(I-E-4)、(I-E-5)、(I-E-6)、(I-E-7)、(I-E-8)、(I-E-9)或(I-E-10)的结构：
/>
/>
及其医药学上可接受的盐、异构体、溶剂合物、前驱药或互变异构体，其中X'选自N及CH，且r、u及v在每次出现时为各独立地选自0、1、2、3、4及5的整数。
在一些实施例中，式(I)化合物具有式(I-E-1)的结构。
在一些实施例中，式(I)化合物具有式(I-E-2)的结构。
在一些实施例中，式(I)化合物具有式(I-E-3)的结构。
在一些实施例中，式(I)化合物具有式(I-E-4)的结构。
在一些实施例中，式(I)化合物具有式(I-E-5)的结构。
在一些实施例中，式(I)化合物具有式(I-E-6)的结构。
在一些实施例中，式(I)化合物具有式(I-E-7)的结构。
在一些实施例中，式(I)化合物具有式(I-E-8)的结构。
在一些实施例中，式(I)化合物具有式(I-E-9)的结构。
在一些实施例中，式(I)化合物具有式(I-E-10)的结构。
在一些实施例中，X'为N。在一些实施例中，X'为CH。
在一些实施例中，r为0。在一些实施例中，r为1。在一些实施例中，r为2。在一些实施例中，r为3。在一些实施例中，r为4。在一些实施例中，r为5。
在一些实施例中，u为0。在一些实施例中，u为1。在一些实施例中，u为2。在一些实施例中，u为3。在一些实施例中，u为4。在一些实施例中，u为5。
在一些实施例中，v为0。在一些实施例中，v为1。在一些实施例中，v为2。在一些实施例中，v为3。在一些实施例中，v为4。在一些实施例中，v为5。
在一些实施例中，式(I)化合物具有式(I-F-1)、(I-F-2)、(I-F-3)、(I-F-4)、(I-F-5)、(I-F-6)、(I-F-7)、(I-F-8)或(I-F-9)的结构：
/>
/>
及其医药学上可接受的盐、异构体、溶剂合物、前驱药或互变异构体，其中X'选自N及CH，r、w及t在每次出现时为各独立地选自0、1、2、3、4及5的整数，且环A选自C3-C10环烷基、芳基、3员至10员杂环基及杂芳基。
在一些实施例中，式(I)化合物具有式(I-F-1)的结构。
在一些实施例中，式(I)化合物具有式(I-F-2)的结构。
在一些实施例中，式(I)化合物具有式(I-F-3)的结构。
在一些实施例中，式(I)化合物具有式(I-F-4)的结构。
在一些实施例中，式(I)化合物具有式(I-F-5)的结构。
在一些实施例中，式(I)化合物具有式(I-F-6)的结构。
在一些实施例中，式(I)化合物具有式(I-F-7)的结构。
在一些实施例中，式(I)化合物具有式(I-F-8)的结构。
在一些实施例中，式(I)化合物具有式(I-F-9)的结构。
在一些实施例中，X'为N。在一些实施例中，X'为CH。
在一些实施例中，r为0。在一些实施例中，r为1。在一些实施例中，r为2。在一些实施例中，r为3。在一些实施例中，r为4。在一些实施例中，r为5。
在一些实施例中，w为0。在一些实施例中，w为1。在一些实施例中，w为2。在一些实施例中，w为3。在一些实施例中，w为4。在一些实施例中，w为5。
在一些实施例中，x为0。在一些实施例中，x为1。在一些实施例中，x为2。在一些实施例中，x为3。在一些实施例中，x为4。在一些实施例中，x为5。
在一些实施例中，式(I)化合物具有式(I-G-1)、(I-G-2)、(I-G-3)或(I-G-4)的结构：
及其医药学上可接受的盐、异构体、溶剂合物、前驱药或互变异构体。
在一些实施例中，式(I)化合物具有式(I-G-1)的结构。
在一些实施例中，式(I)化合物具有式(I-G-2)的结构.
在一些实施例中，式(I)化合物具有式(I-G-3)的结构.
在一些实施例中，式(I)化合物具有式(I-G-4)的结构.
在一些实施例中，X为N。在一些实施例中，X为CH。
在一些实施例中，L为键。在一些实施例中，L为C1-C6伸烷基。在一些实施例中，L为亚甲基。在一些实施例中，L为伸乙基。在一些实施例中，L为伸丙基。在一些实施例中，L为-CH2C(CH3)2CH2-。在一些实施例中，L为C2-C6伸烯基。在一些实施例中，L为C2-C6伸炔基。在一些实施例中，L为-C(O)-。在一些实施例中，L为-C(O)O-。在一些实施例中，L为-C(O)NRL-。在一些实施例中，L为-NRL-。在一些实施例中，L为-O-。
在一些实施例中，RL为H。在一些实施例中，RL为C1-C3烷基。在一些实施例中，RL为甲基。在一些实施例中，RL为乙基。在一些实施例中，RL为丙基。
在一些实施例中，R1为C1-C6烷基。在一些实施例中，R1为甲基。在一些实施例中，R1为乙基。在一些实施例中，R1为丙基。在一些实施例中，R1为丁基。在一些实施例中，R1为戊基。在一些实施例中，R1为己基。在一些实施例中，R1为异丙基。在一些实施例中，R1为异丁基。在一些实施例中，R1为三级丁基。在一些实施例中，R1为-N(R6)2，且L不为-NRL-或-O-。在一些实施例中，R1为C3-C10环烷基。在一些实施例中，R1为经一或多个R6取代的C3-C10环烷基。在一些实施例中，R1为芳基。在一些实施例中，R1为经一或多个R6取代的芳基。在一些实施例中，R1为3员至10员杂环基。在一些实施例中，R1为经一或多个R6取代的3员至10员杂环基。在一些实施例中，R1为6员杂环基。在一些实施例中，R1为经一或多个R6取代的6员杂环基。在一些实施例中，R1为包括至少一个O原子的6员杂环基。在一些实施例中，R1为包括经一或多个R6取代的至少一个O原子的6员杂环基。在一些实施例中，R1为吡喃基。在一些实施例中，R1为经一或多个R6取代的吡喃基。在一些实施例中，R1为二烷基。在一些实施例中，R1为经一或多个R6取代的二/>烷基。在一些实施例中，R1为哌啶基。在一些实施例中，R1为经一或多个R6取代的哌啶基。在一些实施例中，R1为吡咯烷基。在一些实施例中，R1为经一或多个R6取代的吡咯烷基。在一些实施例中，R1为哌/>基。在一些实施例中，R1为经一或多个R6取代的哌/>基。在一些实施例中，R1为/>啉基。在一些实施例中，R1为经一或多个R6取代的/>啉基。在一些实施例中，R1为杂芳基。在一些实施例中，R1为经一或多个R6取代的杂芳基。
在一些实施例中，R1选自-CF3、-N(CH3)2、
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及/>
在一些实施例中，R1选自-CF3、-N(CH3)2、
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及在一些实施例中，R1选自/>及/>
在一些实施例中，R1为
在一些实施例中，R1为
在一些实施例中，R2为C3-C10环烷基。在一些实施例中，R2为经一或多个R7取代的C3-C10环烷基。在一些实施例中，R2为C6环烷基。在一些实施例中，R2为经一或多个R7取代的C6环烷基。在一些实施例中，R2为C3-C10环烯基。在一些实施例中，R2为经一或多个R7取代的C3-C10环烯基。在一些实施例中，R2为C6环烯基。在一些实施例中，R2为经一或多个R7取代的C6环烯基。在一些实施例中，R2为芳基。在一些实施例中，R2为经一或多个R7取代的芳基。在一些实施例中，R2为苯基。在一些实施例中，R2为经一或多个R7取代的苯基。在一些实施例中，R2为3员至10员杂环基。在一些实施例中，R2为经一或多个R7取代的3员至15员杂环基。在一些实施例中，R2为3员至15员杂环基，其中杂环基为双环的。在一些实施例中，R2为3员至15员杂环基，其中杂环基为螺环的。在一些实施例中，R2为8员杂环基。在一些实施例中，R2为经一或多个R7取代的8员杂环基。在一些实施例中，R2为8员杂环基，其中杂环基为双环及螺环的。在一些实施例中，R2为13员杂环基。在一些实施例中，R2为经一或多个R7取代的13员杂环基。在一些实施例中，R2为13员杂环基，其中杂环基为三环及螺环的。在一些实施例中，R2为3员至15员杂环基，且至少一个R7为侧氧基。在一些实施例中，R2为3员至15员杂环基，且至少一个R7为芳基。在一些实施例中，R2为3员至15员杂环基，且至少两个R7为芳基。在一些实施例中，R2为杂芳基。在一些实施例中，R2为经一或多个R7取代的杂芳基。在一些实施例中，R2为10员杂芳基。在一些实施例中，R2为双环杂芳基。在一些实施例中，R2为13员杂芳基。在一些实施例中，R2为三环杂芳基。
在一些实施例中，R2选自/>
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及/>
在一些实施例中，R3为H。在一些实施例中，R3为C1-C6烷基。在一些实施例中，R3为甲基。在一些实施例中，R3为乙基。在一些实施例中，R3为丙基。在一些实施例中，R3为丁基。在一些实施例中，R3为戊基。在一些实施例中，R3为己基。在一些实施例中，R3为异丙基。在一些实施例中，R3为异丁基。在一些实施例中，R3为三级丁基。在一些实施例中，R3为芳基。在一些实施例中，R3为经一或多个R8取代的芳基。在一些实施例中，R3为苯基。在一些实施例中，R3为经一或多个R8取代的苯基。
在一些实施例中，R2及R3连同其所连接的原子一起以形成视情况经一或多个R7取代的C6-C16芳基；
在一些实施例中，R2及R3连同其所连接的原子一起以形成C15芳基。
在一些实施例中，R2及R3连同其所连接的原子一起以形成
在一些实施例中，R2及R3各自为芳基。
在一些实施例中，R4为H。在一些实施例中，R4为-OH。
在一些实施例中，R3及R4为H。
在一些实施例中，R5为芳基。在一些实施例中，R5为经一或多个R9取代的芳基。在一些实施例中，R5为苯基。在一些实施例中，R5为经一或多个R9取代的苯基。在一些实施例中，R5为5员至10员杂芳基。在一些实施例中，R5为经一或多个R9取代的5员至10员杂芳基。在一些实施例中，R5为6员杂芳基。在一些实施例中，R5为9员杂芳基。在一些实施例中，R5为双环杂芳基。
在一些实施例中，R5选自
其中r为选自0、1、2、3、4及5的整数。/>
在一些实施例中，R5选自
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及/>
在一些实施例中，R5选自
及/>/>
在一些实施例中，R5为
在一些实施例中，R5为
在一些实施例中，至少一个R6为卤素。在一些实施例中，至少一个R6为氟。在一些实施例中，至少一个R6为氯。在一些实施例中，至少一个R6为溴。在一些实施例中，至少一个R6为碘。在一些实施例中，至少一个R6为C1-C6烷基。在一些实施例中，至少一个R6为甲基。在一些实施例中，至少一个R6为乙基。在一些实施例中，至少一个R6为丙基。在一些实施例中，至少一个R6为丁基。在一些实施例中，至少一个R6为戊基。在一些实施例中，至少一个R6为己基。在一些实施例中，至少一个R6为异丙基。在一些实施例中，至少一个R6为异丁基。在一些实施例中，至少一个R6为三级丁基。在一些实施例中，至少一个R6为C2-C6烯基。在一些实施例中，至少一个R6为C2-C6炔基。在一些实施例中，至少一个R6为C1-C6烷氧基。在一些实施例中，至少一个R6为C1-C6卤烷基。在一些实施例中，至少一个R6为-CF3。在一些实施例中，至少一个R6为-CH2CH2F。在一些实施例中，至少一个R6为-CH2CHF2。在一些实施例中，至少一个R6为
-CH(CH2F)2。在一些实施例中，至少一个R6为C1-C6卤烷氧基。在一些实施例中，至少一个R6为-OR15。在一些实施例中，至少一个R6为侧氧基。在一些实施例中，至少一个R6为-CN。在一些实施例中，至少一个R6为-C(O)R12。在一些实施例中，至少一个R6为-C(O)N(R12)2。在一些实施例中，至少一个R6为-(CH2)oOR12。在一些实施例中，至少一个R6为-N(R12)2。在一些实施例中，至少一个R6为-NHC(O)R12。在一些实施例中，至少一个R6为-NHS(O)2R12。在一些实施例中，至少一个R6为-S(O)2N(R12)2。在一些实施例中，至少一个R6为-S(O)2R12。在一些实施例中，至少一个R6为C3-C10环烷基。在一些实施例中，至少一个R6为环丙基。在一些实施例中，至少一个R6为芳基。在一些实施例中，至少一个R6为3员至10员杂环基。在一些实施例中，至少一个R6为吡喃基。在一些实施例中，至少一个R6为杂芳基。在一些实施例中，至少一个R6为经一或多个C3-C10环烷基取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，至少一个R6为经环丙基取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，至少一个R6为经一或多个芳基取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，至少一个R6为经一或多个3员至10员杂环基取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，至少一个R6为经一或多个杂芳基取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，至少一个R6为经一或多个噻吩基取代的C1-C6烷基。
在一些实施例中，至少一个R7为卤素。在一些实施例中，至少一个R7为氟。在一些实施例中，至少一个R7为氯。在一些实施例中，至少一个R7为溴。在一些实施例中，至少一个R7为碘。在一些实施例中，至少一个R7为C1-C6烷基。在一些实施例中，至少一个R7为甲基。在一些实施例中，至少一个R7为乙基。在一些实施例中，至少一个R7为丙基。在一些实施例中，至少一个R7为丁基。在一些实施例中，至少一个R7为戊基。在一些实施例中，至少一个R7为己基。在一些实施例中，至少一个R7为异丙基。在一些实施例中，至少一个R7为异丁基。在一些实施例中，至少一个R7为三级丁基。在一些实施例中，至少一个R7为C1-C6卤烷基。在一些实施例中，至少一个R7为-OH。在一些实施例中，至少一个R7为侧氧基。在一些实施例中，至少一个R7为-C(O)R10。在一些实施例中，至少一个R7为芳基。在一些实施例中，至少一个R7为经一或多个R11取代的芳基。在一些实施例中，至少一个R7为杂芳基。在一些实施例中，至少一个R7为经一或多个R11取代的杂芳基。
在一些实施例中，至少一个R7选自-F、-Cl、-Br、侧氧基、 及
在一些实施例中，至少一个R8为卤素。在一些实施例中，至少一个R8为氟。在一些实施例中，至少一个R8为氯。在一些实施例中，至少一个R8为溴。在一些实施例中，至少一个R8为碘。在一些实施例中，至少一个R8为C1-C6烷基。在一些实施例中，至少一个R8为甲基。在一些实施例中，至少一个R8为乙基。在一些实施例中，至少一个R8为丙基。在一些实施例中，至少一个R8为丁基。在一些实施例中，至少一个R8为戊基。在一些实施例中，至少一个R8为己基。在一些实施例中，至少一个R8为异丙基。在一些实施例中，至少一个R8为异丁基。在一些实施例中，至少一个R8为三级丁基。在一些实施例中，至少一个R8为-OH。
在一些实施例中，至少一个R9为卤素。在一些实施例中，至少一个R9为氟。在一些实施例中，至少一个R9为氯。在一些实施例中，至少一个R9为溴。在一些实施例中，至少一个R9为碘。在一些实施例中，至少一个R9为C1-C6烷基。在一些实施例中，至少一个R9为甲基。在一些实施例中，至少一个R9为乙基。在一些实施例中，至少一个R9为丙基。在一些实施例中，至少一个R9为丁基。在一些实施例中，至少一个R9为戊基。在一些实施例中，至少一个R9为己基。在一些实施例中，至少一个R9为异丙基。在一些实施例中，至少一个R9为异丁基。在一些实施例中，至少一个R9为三级丁基。在一些实施例中，至少一个R9为C2-C6烯基。在一些实施例中，至少一个R9为C2-C6炔基。在一些实施例中，至少一个R9为C1-C6卤烷基。在一些实施例中，至少一个R9为-CN。在一些实施例中，至少一个R9为-C(O)N(R12)2。在一些实施例中，至少一个R9为-C(O)OR12。在一些实施例中，至少一个R9为-(CH2)oOR12。在一些实施例中，至少一个R9为-OH。在一些实施例中，至少一个R9为侧氧基。在一些实施例中，至少一个R9为-N(R12)2。在一些实施例中，至少一个R9为-NHC(O)R12。在一些实施例中，至少一个R9为-NHS(O)2R12。在一些实施例中，至少一个R9为-S(O)2N(R12)2。
在一些实施例中，至少一个R10为C1-C6烷基。在一些实施例中，至少一个R10为甲基。在一些实施例中，至少一个R10为乙基。在一些实施例中，至少一个R10为丙基。在一些实施例中，至少一个R10为丁基。在一些实施例中，至少一个R10为戊基。在一些实施例中，至少一个R10为己基。在一些实施例中，至少一个R10为异丙基。在一些实施例中，至少一个R10为异丁基。在一些实施例中，至少一个R10为三级丁基。在一些实施例中，至少一个R10为C1-C6卤烷基。在一些实施例中，至少一个R10为-(CH2)p-N(R13)2。在一些实施例中，至少一个R10为C3-C10环烷基。在一些实施例中，至少一个R10为经一或多个R14取代的C3-C10环烷基。在一些实施例中，至少一个R10为芳基。在一些实施例中，至少一个R10为经一或多个R14取代的芳基。在一些实施例中，至少一个R10为3员至10员杂环基。在一些实施例中，至少一个R10为经一或多个R14取代的3员至10员杂环基。在一些实施例中，至少一个R10为杂芳基。在一些实施例中，至少一个R10为经一或多个R14取代的杂芳基。
在一些实施例中，至少一个R11为卤素。在一些实施例中，至少一个R11为氟。在一些实施例中，至少一个R11为氯。在一些实施例中，至少一个R11为溴。在一些实施例中，至少一个R11为碘。在一些实施例中，至少一个R11为C1-C6烷基。在一些实施例中，至少一个R11为甲基。在一些实施例中，至少一个R11为乙基。在一些实施例中，至少一个R11为丙基。在一些实施例中，至少一个R11为丁基。在一些实施例中，至少一个R11为戊基。在一些实施例中，至少一个R11为己基。在一些实施例中，至少一个R11为异丙基。在一些实施例中，至少一个R11为异丁基。在一些实施例中，至少一个R11为三级丁基。在一些实施例中，至少一个R11为C1-C6烯基。在一些实施例中，至少一个R11为C1-C6炔基。在一些实施例中，至少一个R11为C1-C6烷氧基。在一些实施例中，至少一个R11为C1-C6卤烷基。在一些实施例中，至少一个R11为C1-C6卤烷氧基。在一些实施例中，至少一个R11为-OR15。在一些实施例中，至少一个R11为C3-C10环烷基。在一些实施例中，至少一个R11为芳基。在一些实施例中，至少一个R11为3员至10员杂环基。在一些实施例中，至少一个R11为杂芳基。
在一些实施例中，至少一个R12为H。在一些实施例中，至少一个R12为卤素。在一些实施例中，至少一个R12为氟。在一些实施例中，至少一个R12为氯。在一些实施例中，至少一个R12为溴。在一些实施例中，至少一个R12为碘。在一些实施例中，至少一个R12为C1-C6烷基。在一些实施例中，至少一个R12为甲基。在一些实施例中，至少一个R12为乙基。在一些实施例中，至少一个R12为丙基。在一些实施例中，至少一个R12为丁基。在一些实施例中，至少一个R12为戊基。在一些实施例中，至少一个R12为己基。在一些实施例中，至少一个R12为异丙基。在一些实施例中，至少一个R12为异丁基。在一些实施例中，至少一个R12为三级丁基。在一些实施例中，至少一个R12为C1-C6烯基。在一些实施例中，至少一个R12为C1-C6炔基。在一些实施例中，至少一个R12为C1-C6烷氧基。在一些实施例中，至少一个R12为C1-C6卤烷基。在一些实施例中，至少一个R12为-CH2CF3。在一些实施例中，至少一个R12为C1-C6卤烷氧基。在一些实施例中，至少一个R12为C3-C10环烷基。在一些实施例中，至少一个R12为芳基。在一些实施例中，至少一个R12为3员至10员杂环基。在一些实施例中，至少一个R12为杂芳基。
在一些实施例中，至少一个R13为H。在一些实施例中，至少一个R13为卤素。在一些实施例中，至少一个R13为氟。在一些实施例中，至少一个R13为氯。在一些实施例中，至少一个R13为溴。在一些实施例中，至少一个R13为碘。在一些实施例中，至少一个R13为C1-C6烷基。在一些实施例中，至少一个R13为甲基。在一些实施例中，至少一个R13为乙基。在一些实施例中，至少一个R13为丙基。在一些实施例中，至少一个R13为丁基。在一些实施例中，至少一个R13为戊基。在一些实施例中，至少一个R13为己基。在一些实施例中，至少一个R13为异丙基。在一些实施例中，至少一个R13为异丁基。在一些实施例中，至少一个R13为三级丁基。在一些实施例中，至少一个R13为C1-C6烯基。在一些实施例中，至少一个R13为C1-C6炔基。在一些实施例中，至少一个R13为C1-C6烷氧基。在一些实施例中，至少一个R13为C1-C6卤烷基。在一些实施例中，至少一个R13为C1-C6卤烷氧基。在一些实施例中，至少一个R13为C3-C10环烷基。在一些实施例中，至少一个R13为芳基。在一些实施例中，至少一个R13为3员至10员杂环基。在一些实施例中，至少一个R13为杂芳基。
在一些实施例中，至少一个R14为卤素。在一些实施例中，至少一个R14为氟。在一些实施例中，至少一个R14为氯。在一些实施例中，至少一个R14为溴。在一些实施例中，至少一个R14为碘。在一些实施例中，至少一个R14为C1-C6烷基。在一些实施例中，至少一个R14为甲基。在一些实施例中，至少一个R14为乙基。在一些实施例中，至少一个R14为丙基。在一些实施例中，至少一个R14为丁基。在一些实施例中，至少一个R14为戊基。在一些实施例中，至少一个R14为己基。在一些实施例中，至少一个R14为异丙基。在一些实施例中，至少一个R14为异丁基。在一些实施例中，至少一个R14为三级丁基。在一些实施例中，至少一个R14为C1-C6烯基。在一些实施例中，至少一个R14为C1-C6炔基。在一些实施例中，至少一个R14为C1-C6烷氧基。在一些实施例中，至少一个R14为C1-C6卤烷基。在一些实施例中，至少一个R14为C1-C6卤烷氧基。在一些实施例中，至少一个R14为C3-C10环烷基。在一些实施例中，至少一个R14为芳基。在一些实施例中，至少一个R14为3员至10员杂环基。在一些实施例中，至少一个R14为杂芳基。
在一些实施例中，至少一个R15为H。在一些实施例中，至少一个R15为卤素。在一些实施例中，至少一个R15为氟。在一些实施例中，至少一个R15为氯。在一些实施例中，至少一个R15为溴。在一些实施例中，至少一个R15为碘。在一些实施例中，至少一个R15为C1-C6烷基。在一些实施例中，至少一个R15为甲基。在一些实施例中，至少一个R15为乙基。在一些实施例中，至少一个R15为丙基。在一些实施例中，至少一个R15为丁基。在一些实施例中，至少一个R15为戊基。在一些实施例中，至少一个R15为己基。在一些实施例中，至少一个R15为异丙基。在一些实施例中，至少一个R15为异丁基。在一些实施例中，至少一个R15为三级丁基。在一些实施例中，至少一个R15为C1-C6烯基。在一些实施例中，至少一个R15为C1-C6炔基。在一些实施例中，至少一个R15为C1-C6烷氧基。在一些实施例中，至少一个R15为C1-C6卤烷基。在一些实施例中，至少一个R15为C1-C6卤烷氧基。在一些实施例中，至少一个R15为C3-C10环烷基。在一些实施例中，至少一个R15为-(CH2)q-芳基。在一些实施例中，至少一个R15为3员至10员杂环基。在一些实施例中，至少一个R15为杂芳基。
在一些实施例中，n为0。在一些实施例中，n为1。在一些实施例中，n为2。
在一些实施例中，o为0。在一些实施例中，o为1。在一些实施例中，o为2。
在一些实施例中，p为0。在一些实施例中，p为1。在一些实施例中，p为2。
在一些实施例中，q为0。在一些实施例中，q为1。在一些实施例中，q为2。
本发明的非限制性说明性化合物包含如下化合物：
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及其医药学上可接受的盐、异构体、溶剂合物、前驱药或互变异构体。
在一些实施例中，化合物为医药学上可接受的盐。在一些实施例中，化合物为盐酸盐。
应理解，所有异构形式(包含其混合物)均包含于本发明内。若化合物含有双键，则取代基可呈E或Z构形。若化合物含有经二取代的环烷基，则环烷基取代基可具有顺式或反式构形。
亦意欲包含所有互变异构形式。
本发明的化合物及其医药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、立体异构体及前驱药可以其互变异构形式(例如酰胺或亚胺基醚)存在。所有此类互变异构形式作为本发明的部分涵盖于本文中。
本发明化合物可含有不对称或对掌性中心，且因此以不同立体异构形式存在。本发明化合物的所有立体异构形式以及其混合物(包含外消旋混合物)意欲形成本发明的部分。另外，本发明包涵所有几何及位置异构体。举例而言，若本发明化合物并入有双键或稠环，则顺式及反式形式两者以及混合物均包涵于本发明的范畴内。本文所揭示的各化合物包含符合化合物的通式结构的所有对映异构体。化合物可呈外消旋或对映异构性纯形式，或立体化学的任何另一形式。检定结果可反映关于外消旋形式、对映异构性纯形式或立体化学的任何另一形式收集的资料。
非对映异构混合物可基于其物理化学差异借由熟习此项技术者所熟知的方法(诸如借由层析及/或分步结晶)而分离为其个别非对映异构体。对映异构体可借由以下操作分离：借由与适当光学活性化合物(例如对掌性助剂，诸如对掌性醇或莫舍氏酸氯化物(Mosher's acid chloride))反应将对映异构混合物转化为非对映异构混合物，分离非对映异构体，且将个别非对映异构体转化(例如水解)为对应纯对映异构体。此外，本发明化合物中的一些可为滞转异构体(例如经取代的联芳基)且被视为本发明的部分。对映异构体亦可借由使用对掌性HPLC管柱来分离。
本发明化合物亦可以不同互变异构形式存在，且所有此类形式包涵于本发明的范畴内。此外，举例而言，化合物的所有酮-烯醇及亚胺-烯胺形式均包含于本发明中。
本发明化合物的所有立体异构体(例如几何异构体、光学异构体及其类似者)(包含化合物的盐、溶剂合物、酯及前驱药以及前驱药的盐、溶剂合物及酯的所有立体异构体)(诸如可能由于各种取代基上的不对称碳而存在的立体异构体)，包含对映异构形式(其甚至可在不存在不对称碳的情况下存在)、旋转异构形式、滞转异构体及非对映异构形式均如位置异构体(诸如4-吡啶基及3-吡啶基)那般涵盖于本发明的范畴内。(举例而言，若式(I)化合物并入有双键或稠环，则顺式及反式形式两者以及混合物均包涵于本发明的范畴内。此外，举例而言，本发明中包含化合物的所有酮-烯醇及亚胺-烯胺形式。)本发明化合物的个别立体异构体可例如实质上不含其他异构体，或可例如以外消旋体形式混合或与所有其他或其他所选立体异构体混合。本发明的对掌性中心可具有如IUPAC 1974建议所定义的S或R构形。术语「盐」、「溶剂合物」、「酯」、「前驱药」及其类似者的使用意欲同样适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋体或前驱药的盐、溶剂合物、酯及前驱药。
式I化合物可形成亦在本发明范畴内的盐。除非另外指示，否则本文中提及所述式化合物应理解为包含提及其盐。
本发明是关于作为BCL-2蛋白的调节剂的化合物。在一个实施例中，本发明化合物为BCL-2蛋白的抑制剂。在另一实施例中，BCL-2蛋白为同功型1。在另一实施例中，BCL-2蛋白为同功型2。
在一些实施例中，式I化合物为BCL-2蛋白的选择性抑制剂。
在一些实施例中，式I化合物为BCL-2/BCL-xL蛋白的双重抑制剂。
本发明是针对如本文所描述的化合物及其医药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前驱药、立体异构体或互变异构体，及包括如本文所描述的一或多种化合物或其医药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前驱药、立体异构体或互变异构体的医药组合物。
合成化合物的方法
本发明化合物可借由多种方法(包含标准化学方法)而制得。合适的合成途径描绘于下文给出的流程中。
式(I)化合物可借由如部分由以下合成流程所阐述的有机合成技术中已知的方法来制备。在下文所描述的流程中，应充分理解，在需要时根据通用原则或化学方法采用敏感或反应性基团的保护基。根据有机合成的标准方法(T.W.Greene及P.G.M.Wuts,《有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)》,第三版,Wiley,New York1999)操纵保护基。使用对于熟习此项技术者显而易见的方法在化合物合成的适宜阶段移除此等基团。熟习此项技术者的选择过程以及反应条件及次序将识别式(I)化合物中是否存在立体异构中心。因此，本发明包含两种可能的立体异构体(除非在合成中指定)，且不仅包含外消旋化合物，且也包含个别对映异构体及/或非对映异构体。当化合物需要呈单一对映异构体或非对映异构体形式时，其可借由立体特异性合成或借由解析最终产物或任何适宜中间物而获得。可借由此项技术中已知的任何合适的方法来实现对最终产物、中间物或起始材料的解析。参见例如E.L.Eliel,S.H.Wilen,及L.N.Mander的《有机化合物的立体化学(Stereochemistry of Organic Compounds)》(Wiley-Interscience,1994)。
本文所描述的化合物可由市售起始材料制得，或使用已知的有机、无机及/或酶促方法合成。
化合物的制备
本发明化合物可以熟习有机合成技术者熟知的数种方式来制备。藉助于实例，本发明化合物可使用下文所描述的方法以及合成有机化学技术中已知的合成方法或如熟习此项技术者所了解的其变化形式来合成。较佳方法包含但不限于下文所描述的彼等方法。本发明化合物可借由以下通用流程A至F中所概述的步骤来合成，所述等步骤包括组合中间物或式I及I'化合物的不同顺序。起始材料为市售的，或借由所报导文献中的已知程序或如下文所说明而制得。
流程A
流程B
流程C
流程D
流程E
流程F
使用所揭示的化合物的方法
本发明的另一态样是关于一种治疗与BCL-2蛋白调节相关的疾病或病症的方法。所述方法包括向需要治疗与BCL-2蛋白调节相关的疾病或病症的患者投与有效量的式(I)组合物及化合物。
在另一态样中，本发明是针对一种抑制BCL-2蛋白的方法。所述方法涉及向有需要的患者投与有效量的式(I)化合物。
本发明的另一态样是关于一种治疗、预防、抑制或消除患者中与BCL-2蛋白抑制相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的患者投与有效量的式(I)化合物。在一个实施例中，疾病可为但不限于癌症及癌转移。
本发明亦是关于BCL-2蛋白的抑制剂用于制备用于治疗、预防、抑制或消除由BCL-2蛋白介导的疾病或病状的药物的用途，其中所述药物包括式(I)化合物。
在另一态样中，本发明是关于一种用于制造用于治疗、预防、抑制或消除由BCL-2蛋白介导的疾病或病状的药物的方法，其中所述药物包括式(I)化合物。
本发明的另一态样是关于一种用于制造用于治疗与抑制BCL-2蛋白相关的疾病的药物的式(I)化合物。
在另一态样中，本发明是关于式(I)化合物在治疗与抑制BCL-2蛋白相关的疾病中的用途。
本发明的另一态样是关于一种治疗癌症的方法。所述方法包括向有需要的患者投与有效量的式(I)化合物。
本发明的另一态样是关于一种治疗或预防癌症的方法。所述方法包括向有需要的患者投与有效量的式(I)化合物。
在一个实施例中，本发明是关于BCL-2蛋白的抑制剂用于制备用于治疗、预防、抑制或消除与癌症相关的疾病或病症的药物的用途。
在另一实施例中，本发明是关于一种用于治疗癌症的式(I)化合物或包括本发明化合物及医药学上可接受的载剂的医药组合物，所述等癌症包含但不限于膀胱癌、骨癌、脑癌、乳癌、贲门癌、宫颈癌、大肠癌、大肠直肠癌、食道癌、纤维肉瘤、胃癌、胃肠癌、头部、脊柱及颈癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、肾癌、白血病、肝癌、淋巴瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、胰脏癌、阴茎癌、睪丸生殖细胞癌、胸腺瘤、胸腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、边缘区淋巴瘤(MZL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)及慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)。
在另一实施例中，本发明是关于一种用于治疗癌症的式(I)化合物或包括本发明化合物及医药学上可接受的载剂的医药组合物，所述等癌症包含但不限于边缘区淋巴瘤(MZL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)及慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)。
本发明的另一态样是针对包括式(I)化合物及医药学上可接受的载剂的医药组合物。医药学上可接受的载剂可进一步包含赋形剂、稀释剂或界面活性剂。
在一个实施例中，提供治疗与BCL-2蛋白调节相关的疾病或病症(包含癌症或细胞增殖性病症)的方法，其包括向患有所述等疾病或病症中的至少一者的患者投与式(I)化合物。
抑制BCL-2蛋白的本发明化合物或组合物的一种治疗用途为向患有癌症或细胞增殖性病症的患者或个体提供治疗。
可以有效量投与所揭示的本发明化合物以在个体中治疗或预防病症及/或预防其发展。
所揭示的化合物的投与可经由治疗剂的任何投与模式来实现。此等模式包含全身性或局部投与，诸如经口、经鼻、非经肠、经皮、皮下、经阴道、经颊、经直肠或外用投与模式。
视预期投与模式而定，所揭示的组合物可呈固体、半固体或液体剂型，诸如可注射剂、锭剂、栓剂、丸剂、时间释放胶囊、酏剂、酊剂、乳剂、糖浆、散剂、液体、悬浮液或其类似形式，有时呈单位剂量形式且与习知医药实践一致。同样，其亦可以静脉内(推注及输注两者)、腹膜内、皮下或肌肉内形式投与，且所有所用形式均为熟习医药技术者所熟知。
说明性医药组合物为包括本发明化合物及医药学上可接受的载剂的锭剂及明胶胶囊，所述医药学上可接受的载剂诸如a)稀释剂，例如纯化水、三酸甘油酯油状物(诸如氢化或部分氢化的植物油)或其混合物、玉米油、橄榄油、葵花油、红花油、鱼油(诸如EPA或DHA)或其酯或三酸甘油酯或其混合物、ω-3脂肪酸或其衍生物、乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素、钠、糖精、葡萄糖及/或甘胺酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁或钙盐、油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠及/或聚乙二醇；亦对于锭剂而言；c)黏合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊状物、明胶、黄蓍、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、碳酸镁、天然糖(诸如葡糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然及合成胶(诸如阿拉伯胶、黄蓍或海藻酸钠)、蜡及/或聚乙烯吡咯啶酮(必要时)；d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、甲基纤维素、膨润土、黄原胶、褐藻酸或其钠盐、或起泡混合物；e)吸收剂、着色剂、调味剂及甜味剂；f)乳化剂或分散剂，诸如吐温80(Tween 80)、拉巴索(Labrasol)、HPMC、DOSS、己酰基909(caproyl 909)、拉巴法克(labrafac)、拉巴菲(labrafil)、油酸甘油酯(peceol)、卡必醇(transcutol)、卡普MCM(capmul MCM)、卡普PG-12、卡普特355(captex 355)、月桂酸聚乙二醇甘油酯(gelucire)、维生素E TGPS或另一可接受的乳化剂；及/或g)增强化合物吸收的药剂，诸如环糊精(cyclodextrin)、羟丙基环糊精、PEG400、PEG200。
液体，尤其可注射组合物可例如借由溶解、分散等来制备。举例而言，将所揭示的化合物溶解于医药学上可接受的溶剂(诸如水、生理盐水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇及其类似者)中或与其混合，从而形成可注射等张溶液或悬浮液。蛋白(诸如白蛋白、乳糜微粒粒子或血清蛋白)可用于溶解所揭示的化合物。
所揭示的化合物亦可调配为可由脂肪乳液或悬浮液；使用聚伸烷基二醇(诸如丙二醇)作为载剂制备的栓剂。
所揭示的化合物亦可以脂质体递送是统(诸如单层小微脂粒、单层大微脂粒及多层微脂粒)的形式投与。脂质体可由多种磷脂(含有胆固醇、十八胺或磷脂酰胆碱)形成。在一些实施例中，脂质组分的膜与药物的水溶液水合以形成囊封药物的脂质层，如美国专利第5,262,564号中所描述，所述美国专利以全文引用的方式并入本文中。
所揭示的化合物亦可借由使用与所揭示的化合物偶合的单株抗体作为个别载剂来递送。所揭示的化合物亦可与作为靶向药物载剂的可溶性聚合物偶合。此类聚合物可包含经软脂酰基残基取代的聚乙烯吡咯啶酮、哌喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺-酚、聚羟乙基天冬胺酰基酰胺酚或聚乙烯氧聚离胺酸。此外，所揭示的化合物可与适用于达成药物的控制释放的一类生物可降解聚合物偶合，所述等生物可降解聚合物例如聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢哌喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。在一个实施例中，所揭示的化合物并不共价键结至聚合物，例如聚羧酸聚合物或聚丙烯酸酯。
非经肠可注射投与通常用于皮下、肌肉内或静脉内注射及输注。可注射剂可以习知形式制备，呈液体溶液或悬浮液或适用于在注射前溶解于液体中的固体形式。
本发明的另一态样是针对包括式(I)化合物及医药学上可接受的载剂的医药组合物。医药学上可接受的载剂可进一步包含赋形剂、稀释剂或界面活性剂。在一些实施例中，医药组合物可进一步包括额外医药活性剂。
组合物可分别根据习知混合、成粒或包衣方法来制备，且本发明医药组合物可含有以重量或体积计约0.1％至约99％、约5％至约90％或约1％至约20％的所揭示化合物。
利用所揭示的化合物的给药方案根据多种因素来选择，所述等因素包含患者的类型、物种、年龄、体重、性别及医学病状；待治疗病状的严重程度；投与途径；患者的肾或肝功能；及所采用的特定所揭示化合物。熟习此项技术的一般医师或兽医可容易地确定及开立用于预防、对抗或阻止病状进展所需的有效量的药物。
当用于所指示的作用时，所揭示的化合物的有效剂量在约0.5mg至约5000mg所揭示的化合物范围内，如治疗病状所需。用于活体内或活体外用途的组合物可含有约0.5、5、20、50、75、100、150、250、500、750、1000、1250、2500、3500或5000mg所揭示的化合物，或在剂量清单中的一个量至另一量的范围内。在一个实施例中，组合物呈可经刻痕的锭剂形式。
实例
借由以下实例及合成流程进一步说明本发明，所述等实例及合成流程不应理解为在范畴或精神方面将本发明限于本文所描述的特定程序。应理解，提供所述等实例以说明某些实施例，且不意欲藉此限制本发明的范畴。应进一步理解，可采用各种其他实施例、修改及其等效物，熟习此项技术者可在不脱离本发明的精神及/或所附申请专利范围的范畴的情况下想到所述等实施例、修改及其等效物。
以下实例中及本文中别处所使用的缩写为：
AcCl 乙酰氯
atm 氛围
br 宽峰
anh. 无水
aq. 水溶液
BuLi 丁基锂
DCM 二氯甲烷(即CH2Cl2)
DIAD 偶氮双甲酸二异丙酯
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMAc N,N-二甲基乙酰胺
DMAP N,N-二甲基吡啶-4-胺
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMEDA N,N'-二甲基乙二胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
EDCI 1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亚胺
ESI 电喷雾电离
Et-I 碘乙烷
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
FA 甲酸
h 小时
Hal 卤素
HATU [双(二甲胺基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
HPLC 高压(或高效)液相层析
t-BuOK 三级丁醇钾
LCMS 液相层析质谱
LHMDS 双(三甲基硅基)酰胺锂
m 多重峰
M 莫耳浓度
MeCN 乙腈
2-MeTHF 2-甲基四氢呋喃
MeOH 甲醇
MHz 百万赫
min 分钟
MS 分子筛
MsCl 甲磺酰氯
n-BuLi 丁基锂
NBS N-溴代丁二酰亚胺
NMR 核磁共振
ppm 百万分率
quant. 定量
rac 外消旋混合物
rt 室温
RT 滞留时间
sat. 饱和
STAB 三乙酰氧基硼氢化钠
TBAB 溴化四丁基铵
TBTU O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氢硼酸盐
t-BuOH 三级丁醇
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层层析
借由在配备有PE SCIEX API 165质量、Sedex 75ELSD及Shimadzu UV(254及215)侦测器的Shimadzu Analytical 10Avp上执行LC-MS分析来证实所有合成化合物的纯度及属性。借由C18管柱100×4.6mm，5.0μm，孔径水-乙腈+0.1％三氟乙酸，梯度5至87％持续10min来达成分离。
在配备有SPD-10Avp侦测剂及FRC-10A馏份收集器的Shimadzu仪器上进行制备型HPLC纯化。借由管柱YMC-Pack ODS-AQ 250×20mml，S-10μm，12nm，梯度溶液A-溶液B(A：1000mL水-226μL三氟乙酸；B：1000mL乙腈-226μL三氟乙酸)来达成分离。
3-硝基-4-[四氢-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯磺酰胺及4-溴-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酸三级丁酯是根据报导步骤合成(US2014/275540)。
合成中间物
制备1：5-(5-溴-2-(乙氧羰基)苯氧基)-1H-吲哚-1-甲酸三级丁酯
步骤1：合成4-溴-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸乙酯。
在80℃下将4-溴-2-氟苯甲酸乙酯(8.0g，32mmol)、1H-吲哚-5-醇(5.17g，0.038mol)及K2CO3(6.71g，48mmol)以及DMF(100mL)的混合物搅拌隔夜，冷却至环境温度，用水(100mL)稀释且用EtOAc萃取两次。使合并的有机层经Na2SO4干燥且在低温下浓缩。借由二氧化硅急骤层析纯化残余物，用混合物(5→50％)EtOAc及DCM溶离，以获得9.4g(81％)标题化合物。
步骤2：合成5-[5-溴-2-(乙氧羰基)苯氧基]-1H-吲哚-1-甲酸三级丁酯
在环境温度下将步骤1处获得的4-溴-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸乙酯(9.4g，26mmol)、Boc2O(6.83g，31.2mmol)、DMAP(3.82g，31.2mmol)及DCM(100ml)的混合物搅拌隔夜，用水洗涤两次且在减压下浓缩。借由二氧化硅急骤层析纯化残余物，用混合物(5→20％)EtOAc溶离，以获得11.0g(91％)标题化合物。
制备2：5-[5-溴-2-(三级丁氧基羰基)苯氧基]-1H-吡咯并\[2,3-b]吡啶-1-甲酸三级丁酯
在室温下将4-溴-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酸三级丁酯(4.5g，11.6mmol)、Boc2O(2.65g，12mmol)、DMAP(67mg,0.55mmol)及DCM(100mL)的混合物搅拌隔夜，用水洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩，以获得不经进一步纯化即用于下一步骤的粗产物。
制备3：3-(4-氯苯基)-2-(哌啶-4-基甲基)-2-氮杂螺\[3.4]辛-1-酮
步骤1：合成4-({[(1E)-(4-氯苯基)亚甲基]胺基}甲基)哌啶-1-甲酸三级丁酯
在环境温度下将4-氯苯甲醛(5.7g，41mmol)、4-(胺基甲基)哌啶-1-甲酸三级丁酯(8.7g，41mmol)、无水Na2SO4(15.3g,123mmol)及CHCl3(100mL)的混合物搅拌隔夜。过滤出固体且用CHCl3洗涤，且在减压下浓缩合并的滤液，以获得不经进一步纯化即用于下一步骤中的粗产物。
步骤2：合成4-[1-(4-氯苯基)-3-侧氧基-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基]甲基四氢-1(2H)-吡啶甲酸三级丁酯
在1h时段内将氯化环戊烷羰基(2.19g，16.5mmol)于CHCl3(20mL)中的溶液逐滴添加至步骤1处获得的粗产物及Et3N(6.9mL，49mmol)于CHCl3(60mL)中的搅拌沸腾溶液。在回流下将反应混合物搅拌隔夜，冷却至环境温度，且用5mL MeOH，且随后用5％柠檬酸水溶液(80mL)淬灭。分离有机层且用CHCl3萃取水层。使合并的有机层经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。借由二氧化硅急骤层析纯化残余物，用混合物(2→10％)EtOAc及己烷溶离，以获得3.3g(46％)标题化合物。
步骤3：合成3-(4-氯苯基)-2-(4-哌啶基甲基)-2-氮杂螺[3.4]辛-1-酮
将TFA(10mL)逐份添加至步骤2处获得的化合物(3.3g，7mmol)于DCM(30mL)中的经搅拌溶液中。在环境温度下将所得混合物搅拌隔夜，且随后在减压下浓缩。将残余物分配于水(50mL)与Et2O(60mL)的间。丢弃有机层，且将水层用Et2O洗涤两次，借由50％NaOH碱化至pH 12，且用CHCl3萃取两次。使合并的有机层经Na2SO4干燥且在减压下蒸发，以提供不经另外纯化即用于下一步骤的2.5g(98％)标题化合物。
制备4：3-苯基-2-(哌啶-4-基甲基)-2-氮杂螺\[3.4]辛-1-酮
程序如同制备3的方法，使用苯甲醛代替4-氯苯甲醛作为起始材料。
制备5：3-(4-氯-2-甲基苯基)-2-(哌啶-4-基甲基)-2-氮杂螺\[3.4]辛-1-酮
程序如同制备3的方法，使用4-氯-2-甲基苯甲醛代替4-氯苯甲醛作为起始材料。
制备6：3-(5-氯吡啶-3-基)-2-(哌啶-4-基甲基)-2-氮杂螺\[3.4]辛-1-酮
程序如同制备3的方法，使用5-氯吡啶-3-甲醛代替4-氯苯甲醛作为起始材料。
制备7：3-[3-(苯甲氧基)苯基]-2-(哌啶-4-基甲基)-2-氮杂螺\[3.4]辛-1-酮
程序如同制备3的方法，使用3-苯甲氧苯甲醛代替4-氯苯甲醛作为起始材料。
制备8：4-(4-{[1-(4-氯苯基)-3-侧氧基-2-氮杂螺\[3.4]辛-2-基]甲基}哌啶-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸
步骤1：合成5-[5-(4-{[1-(4-氯苯基)-3-侧氧基-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基]甲基}哌啶-1-基)-2-(乙氧羰基)苯氧基]-1H-吲哚-1-甲酸三级丁酯
在60℃下在氮气下将5-[5-溴-2-(乙氧羰基)苯氧基]-1H-吲哚-1-甲酸三级丁酯(参见制备1)(1.1g，2.4mmol)、3-(4-氯苯基)-2-(哌啶-4-基甲基)-2-氮杂螺[3.4]辛-1-酮(参见制备3)(0.8g，2.4mmol)、二乙酸钯(0.054g，0.24mmol)、(±)-2,2'-双(二苯膦基)-1,1'-联二萘(0.22g，0.36mmol)及碳酸铯(0.97g,3mmol)于甲苯(20mL)中的混合物加热20h，冷却至环境温度且在减压下浓缩。将残余物溶解于DCM(30mL)中，经由硅藻土垫过滤所获得溶液，且用水且随后用盐水洗涤滤液。使有机层经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。使残余物经历二氧化硅急骤层析，用EtOAc(10→30％)与己烷的混合物溶离，以获得0.6g(35％)标题化合物。
步骤2：合成4-(4-[1-(4-氯苯基)-3-侧氧基-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基]甲基哌啶并)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸
在50℃下将步骤1处获得的化合物(0.4g，0.56mmol)、NaOH(0.045g，1.1mmol)、THF(2mL)、EtOH(2mL)及H2O(2mL)的混合物搅拌20h，冷却至环境温度且用HCl水溶液酸化。过滤出所形成沈淀物，用水洗涤两次，干燥且借由制备型HPLC来纯化，以获得0.02g(6％)标题化合物。
制备9：4-(4-{[1-(4-氯苯基)-3-侧氧基-2-氮杂螺\[3.4]辛-2-基]甲基}哌啶-1-基)-2-(1H-吡咯并\[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酸
步骤1：合成5-[2-(三级丁氧基羰基)-5-(4-{[1-(4-氯苯基)-3-侧氧基-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基]甲基}哌啶-1-基)苯氧基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸三级丁酯
在80℃下在氮气下将5-[5-溴-2-(三级丁氧基羰基)苯氧基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸三级丁酯(参见制备2)(0.22g，0.451mmol)、3-(4-氯苯基)-2-(哌啶-4-基甲基)-2-氮杂螺[3.4]辛-1-酮(参见制备3)(0.15g，0.21mmol)、二乙酸钯(0.003g，0.013mmol)、(±)-2,2'-双(二苯膦基)-1,1'-联二萘(0.016g，0.026mmol)、碳酸铯(0.735g,2.25mmol)及甲苯(25mL)的混合物搅拌并加热12h，冷却至环境温度且在减压下浓缩。将残余物溶解于EtOAc(25mL)中，经由硅藻土垫过滤所获得溶液，且用水且随后用盐水洗涤滤液。使有机层经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。使残余物经历二氧化硅急骤层析，用EtOAc(20→50％)与己烷的混合物溶离，以获得0.157g(47％)标题化合物。
步骤2：合成4-(4-{[1-(4-氯苯基)-3-侧氧基-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基]甲基}哌啶-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酸
将CF3COOH(3mL)添加至步骤1处获得的化合物于DCM(15mL)中的搅拌溶液中，在室温下将混合物搅拌12h，随后在减压下移除挥发物，将残余物分配于DCM(20mL)与NaHCO3饱和水溶液(20mL)的间。分离有机层且用DCM萃取水层。使合并的有机层经Na2SO4干燥且在减压下浓缩，以提供不经进一步纯化即用于下一步骤的0.124g(100％)标题化合物。
制备10：4-{4-[(1-侧氧基-3-苯基-2-氮杂螺\[3.4]辛-2-基)甲基]哌啶-1-基}-2-(1H-吡咯并\[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酸
程序如同制备9的方法，使用3-苯基-2-(哌啶-4-基甲基)-2-氮杂螺[3.4]辛-1-酮(参见制备4)代替3-(4-氯苯基)-2-(哌啶-4-基甲基)-2-氮杂螺[3.4]辛-1-酮作为起始材料。
制备11：4-(4-{[1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-侧氧基-2-氮杂螺\[3.4]辛-2-基]甲基}哌啶-1-基)-2-(1H-吡咯并\[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酸
程序如同制备9的方法，使用3-(4-氯-2-甲基苯基)-2-(哌啶-4-基甲基)-2-氮杂螺[3.4]辛-1-酮(参见制备5)代替3-(4-氯苯基)-2-(哌啶-4-基甲基)-2-氮杂螺[3.4]辛-1-酮作为起始材料。
制备12：4-(4-{[1-(5-氯吡啶-3-基)-3-侧氧基-2-氮杂螺\[3.4]辛-2-基]甲基}哌啶-1-基)-2-(1H-吡咯并\[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酸
程序如同制备9的方法，使用3-(5-氯吡啶-3-基)-2-(哌啶-4-基甲基)-2-氮杂螺[3.4]辛-1-酮(参见制备6)代替3-(4-氯苯基)-2-(哌啶-4-基甲基)-2-氮杂螺[3.4]辛-1-酮作为起始材料。
制备13：4-[4-({1-[3-(苯甲氧基)苯基]-3-侧氧基-2-氮杂螺\[3.4]辛-2-基}甲基)哌啶-1-基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸
程序如同制备8的方法，使用3-[3-(苯甲氧基)苯基]-2-(哌啶-4-基甲基)-2-氮杂螺[3.4]辛-1-酮(参见制备7)代替3-(4-氯苯基)-2-(哌啶-4-基甲基)-2-氮杂螺[3.4]辛-1-酮作为起始材料。
制备14：2-(1H-吡咯并\[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((1-苯基-2-氮杂螺\[3.4]辛-2-基)甲基)哌啶-1-基)苯甲酸
步骤1：合成1-苯基-2-(哌啶-4-基甲基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷
在氩气氛围下将AlCl3(2.8g，21mmol)于Et2O(30mL)中的溶液逐滴添加至LiAlH4(0.8g，21mmol)于Et2O(20mL)中的搅拌悬浮液中。在回流下将所得混合物搅拌并加热1h，且随后冷却至环境温度。逐滴添加3-苯基-2-(哌啶-4-基甲基)-2-氮杂螺[3.4]辛-1-酮(参见制备4)(2g，7mmol)于DCM中的溶液。在环境温度下将反应混合物搅拌隔夜，随后逐滴添加10％NaOH水溶液(20mL)。分离各层，将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩，以获得不经额外纯化即用于下一步骤的1.2g(60％)标题化合物。
步骤2：合成5-(2-(三级丁氧基羰基)-5-(4-((1-苯基-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)甲基)哌啶-1-基)苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸三级丁酯
在氮气下在80℃下将步骤1处获得的化合物(1.2g，4mmol)、5-[5-溴-2-(三级丁氧基羰基)苯氧基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸三级丁酯(参见制备2)(1.9g，4mmol)、二乙酸钯(0.009g，0.04mmol)、(±)-2,2'-双(二苯膦基)-1,1'-联二萘(0.62g，0.08mmol)、Cs2CO3(2.6g，8mmol)及甲苯(30mL)的混合物搅拌并加热20h，随后冷却至环境温度且在减压下浓缩。将残余物分配于水(50mL)与DCM(50mL)的间，分离有机层，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。使残余物经历二氧化硅急骤层析，用EtOAc与己烷的混合物(20→50％)溶离，以获得0.8g(29％)标题化合物。
步骤3：合成2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((1-苯基-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)甲基)哌啶-1-基)苯甲酸
将TFA(2ml)逐份添加至5-(2-(三级丁氧基羰基)-5-{4-[(1-苯基-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)甲基]哌-1-基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸三级丁酯(0.8g，1mmol)于DCM(15mL)中的搅拌溶液中。在环境温度下将混合物搅拌12小时，随后在减压下移除挥发物。将残余物溶解于Et2O(20mL)中，且添加HCl于二/>烷(5mL)中的6M溶液。过滤出所形成的沈淀物，用Et2O(20mL)洗涤且干燥，以获得0.5g(93％)标题化合物。
制备15：4-(3-氯-4-甲基苯胺基)-3-硝基苯磺酰胺
在90℃下将4-氯-3-硝基-1-苯磺酰胺(1.52g，6.4mmol)与3-氯-4-甲基苯胺(4.54g，32mmol)的混合物搅拌隔夜，随后冷却至环境温度且经历二氧化硅急骤层析，用(5→50％)EtOAc与DCM的混合物溶离，以获得0.85g(39％)标题化合物。在90℃下将化合物的纯混合物搅拌隔夜。
3-硝基-4-[四氢-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯磺酰胺及4-溴-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酸三级丁酯是根据报导步骤合成(US2014/275540)。
制备16：4-[(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基甲基]哌-1-甲酸三级丁酯/>
步骤1：合成(3S)-3-(羟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯甲酯
将Cbz-Cl(11.6g，68mmol)逐滴添加至(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基甲醇(10.1g，62mmol)溶液及Et3N(12.5g，123mmol)于DCM(150mL)中的搅拌溶液中，将内部温度维持低于-10℃。使混合物升温至环境温度且搅拌隔夜。将NaHCO3饱和水溶液(100mL)添加至反应混合物中。分离有机层，且用DCM(3×100mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥且在减压下浓缩。借由硅胶层析纯化残余物，用CH2Cl2溶离，以获得12.6g(68.5％)标题化合物。
步骤2：合成(3S)-3-甲酰基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯甲酯
将戴斯-马丁(Dess-Martin)高碘酸(28.7g，64mmol)于DCM(200mL)中的溶液逐滴添加至步骤1处获得的醇(12.6g，42mmol)于DCM(150mL)中的搅拌溶液中，将内部温度维持低于0℃。使反应混合物升温至环境温度，在环境温度下搅拌隔夜，随后用NaHCO3及Na2S2O3的混合物的饱和水溶液(1:1，100mL)淬灭且再搅拌10min。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。借由二氧化硅急骤层析纯化所得残余物，用EtOAc(0→20％)与己烷的混合物溶离，以获得5.1g(41％)标题化合物。
步骤3：合成(3S)-3-{[4-(三级丁氧基羰基)哌-1-基]甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苯甲酯
在环境温度下将步骤2处获得的醛(5.1g，17mmol)、N-Boc-哌(3.86g，21mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(11g，51mmol)及DCM(75mL)的混合物搅拌隔夜。添加NH4Cl饱和水溶液(100mL)，分离有机层，且用DCM(3×100mL)萃取水层。使合并的有机层经无水MgSO4干燥且浓缩。借由二氧化硅急骤层析纯化残余物，用EtOAc(0→20％)与DCM的混合物溶离，以获得5.8g(72％)标题化合物。
步骤4：合成4-[(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基甲基]哌-1-甲酸三级丁酯
在H2氛围下将步骤3处获得的化合物(5.8g，12.5mmol)、10％钯/木炭(0.6g)及甲醇(100mL)的混合物剧烈搅拌隔夜，经由硅藻土垫过滤，且将滤液蒸发至干燥以获得不经纯化即用于下一步骤的4.1g(99％)标题化合物。
制备17：4-[(3R)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基甲基]哌-1-甲酸三级丁酯
程序如同制备16的方法，使用(3R)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基甲醇代替(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基甲醇。
制备18：(3S)-3-(哌-1-基甲基)-2-(噻吩-2-基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
步骤1：合成4-{[(3S)-2-(噻吩-2-基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲基}哌-1-甲酸三级丁酯
将噻吩-2-甲酰氯(0.1g，0.68mmol)添加至4-[(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基甲基]哌-1-甲酸三级丁酯(参见制备16)(0.2g，0.6mmol)及Et3N(0.1g，1mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中，将内部温度维持低于10℃。使混合物升温至环境温度且搅拌隔夜。将NaHCO3饱和水溶液(10mL)逐份添加至反应混合物中。分离有机层且用DCM(3×5mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgS04干燥且在减压下浓缩。用乙醚处理残余物，过滤出所形成的沈淀物，用乙醚洗涤且干燥，以获得0.14g(53％)标题化合物。
步骤2：合成(3S)-3-(哌-1-基甲基)-2-(噻吩-2-基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
将HCl于二烷(1.76mL，3.2mmol)中的3M溶液添加至步骤1处制备的化合物(0.14g，0.32mmol)于DCM(2mL)中的搅拌溶液中。在环境温度下将所得混合物搅拌隔夜，且随后用乙醚(10ml)稀释。过滤出所形成的沈淀物，用乙醚洗涤，干燥且溶解于水中。借由50％NaOH将所获得溶液碱化至pH 12且用DCM萃取两次。使合并的有机层经Na2SO4干燥且在减压下蒸发，以提供不经额外纯化即用于下一步骤的86mg(79％)标题化合物。
制备19：(3S)-2-(2-甲基丙酰基)-3-(哌-1-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
程序如同制备18的方法，使用2-甲基丙酰氯代替噻吩-2-甲酰氯。
制备20：(S)-环丙基(3-(哌-1-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮
/>
程序如同制备18的方法，使用环丙烷甲酰氯代替噻吩-2-甲酰氯。
制备21：2-(1H-吡咯并\[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-{[(3S)-2-(噻吩-2-基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲基}哌-1-基)苯甲酸
步骤1：5-[2-(三级丁氧基羰基)-5-(4-{[(3S)-2-(噻吩-2-基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲基}哌-1-基)苯氧基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸三级丁酯
在氩气下在80℃下将5-[5-溴-2-(乙氧羰基)苯氧基]-1H-吲哚-1-甲酸三级丁酯(参见制备2)(0.123g，0.25mmol)、(3S)-3-(哌-1-基甲基)-2-(2-噻吩基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(参见制备18)(0.086g，0.25mmol)、Pd(OCOCH3)2(5.6mg，0.025mmol)、2,2'-双(二苯膦基)-1,1'-联二萘(15mg，0.025mmol)、Cs2CO3(105mg，0.32mmol)及甲苯(2mL)的混合物加热20h，冷却至环境温度且在减压下浓缩。将残余物溶解于DCM(30mL)中，且使所获得溶液经由硅藻土垫过滤。将滤液用水且随后用盐水洗涤。使有机层经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。使残余物经历二氧化硅急骤层析，用EtOAc(5→50％)与DCM的混合物溶离，以获得0.1g(53％)标题化合物。
步骤2：合成2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-{[(3S)-2-(噻吩-2-基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲基}哌-1-基)苯甲酸
将CF3COOH(0.24g，2mmol)添加至5-[2-(三级丁氧基羰基)5-(4-{[(3S)-2-(噻吩-2-基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲基}哌-1-基)苯氧基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸三级丁酯(0.1g，0.13mmol)于DCM(1mL)中的搅拌溶液中。在室温下将混合物搅拌12h，随后在减压下移除挥发物。用乙醚处理残余物，过滤出所形成的沈淀物，用乙醚洗涤且干燥，以获得0.85mg(92％)呈三氟乙酸盐形式的标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
制备22：4-(4-{[(3S)-2-(2-甲基丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲基}哌-1-基)-2-(1H-吡咯并\[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酸/>
程序如同制备21的方法，使用(3S)-2-(2-甲基丙酰基)-3-(哌-1-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(参见制备19)代替(3S)-3-(哌/>-1-基甲基)-2-(2-噻吩基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉。
制备23：4-(4-{[(3S)-2-(环丙基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲基}哌-1-基)-2-(1H-吡咯并\[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酸
程序如同制备21的方法，使用(3S)-2-(2-甲基丙酰基)-3-(哌-1-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(参见制备20)代替(3S)-3-(哌/>-1-基甲基)-2-(2-噻吩基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉。
制备24：(3R)-3-(哌-1-基甲基)-2-(噻吩-2-基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
程序如同制备18的方法，使用4-[(3R)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基甲基]哌-1-甲酸三级丁酯(参见制备17)代替4-[(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基甲基]哌/>-1-甲酸三级丁酯。
制备25：(3R)-2-(2-甲基丙酰基)-3-(哌-1-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉/>
程序如同制备24的方法，使用2-甲基丙酰氯代替噻吩-2-甲酰氯。
制备26：((3R)-2-(环丙基羰基)-3-(哌-1-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
程序如同制备24的方法，使用环丙烷甲酰氯代替噻吩-2-甲酰氯。
制备27：2-(1H-吡咯并\[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-{[(3R)-2-(噻吩-2-基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲基}哌-1-基)苯甲酸
程序如同制备21的方法，使用(3R)-3-(哌-1-基甲基)-2-(噻吩-2-基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(参见制备25)代替(3S)-3-(哌/>-1-基甲基)-2-(噻吩-2-基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉。
制备28：4-(4-{[(3R)-2-(2-甲基丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲基}哌-1-基)-2-(1H-吡咯并\[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酸/>
程序如同制备27的方法，使用(3R)-2-(2-甲基丙酰基)-3-(哌-1-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(参见制备25)代替(3R)-3-(哌/>-1-基甲基)-2-(噻吩-2-基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉。
制备29：4-(4-{[(3R)-2-(环丙基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲基}哌-1-基)-2-(1H-吡咯并\[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酸
程序如同制备27的方法，使用((3R)-2-(环丙基羰基)-3-(哌-1-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(参见制备26)代替(3R)-3-(哌/>-1-基甲基)-2-(噻吩-2-基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉。
实例1：4-[4-[[1-(4-氯苯基)-3-侧氧基-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基]甲基]-1-哌啶基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[3-硝基-4-(四氢哌喃-4-基甲胺基)苯基]磺酰基-苯甲酰胺(化合物10)
在环境温度下将4-(4-{[1-(4-氯苯基)-3-侧氧基-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基]甲基}哌啶-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸(参见制备8)(0.02g，0.034mmol)、3-硝基-4-[(四氢-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯磺酰胺(0.01g，0.034mmol)、EDCI(0.007g，0.037mmol)、DMAP(0.004g，0.037mmol)及DCM(1mL)的混合物搅拌20h，且分配于水(2mL)与DCM(2mL)的间。分离有机层，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。使残余物经历HPLC，
以获得0.012g(40％)标题化合物。
实例2：4-[4-[[1-(4-氯苯基)-3-侧氧基-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基]甲基]-1-哌啶基]-N-[3-硝基-4-(四氢哌喃-4-基甲胺基)苯基]磺酰基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺(化合物1)
在环境温度下将4-(4-{[1-(4-氯苯基)-3-侧氧基-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基]甲基}哌啶-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酸(参见制备9)(0.124g，0.21mmol)、3-硝基-4-[(四氢-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯磺酰胺(0.067g，0.21mmol)、EDCI(0.122g，0.63mmol)、DMAP(0.052g，0.42mmol)、Et3N(0.3ml，2.1mmol)及DCM(15mL)的混合物搅拌12h，用水洗涤，使有机层经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。使残余物经历HPLC纯化，以提供0.023g(12％)标题化合物。
实例3：N-[3-硝基-4-(四氢哌喃-4-基甲胺基)苯基]磺酰基-4-[4-[(3-侧氧基-1-苯基-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)甲基]-1-哌啶基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺(化合物2)
程序如同实例2的方法，使用4-{4-[(1-侧氧基-3-苯基-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)甲基]哌啶-1-基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酸(参见制备10)代替4-(4-{[1-(4-氯苯基)-3-侧氧基-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基]甲基}哌啶-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酸。
实例4：4-[4-[[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-侧氧基-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基]甲基]-1-哌啶基]-N-[3-硝基-4-(四氢哌喃-4-基甲胺基)苯基]磺酰基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺(化合物3)
程序如同实例2的方法，使用4-(4-{[1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-侧氧基-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基]甲基}哌啶-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酸(参见制备11)代替4-(4-{[1-(4-氯苯基)-3-侧氧基-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基]甲基}哌啶-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酸。
实例5：4-[4-[[1-(5-氯-3-吡啶基)-3-侧氧基-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基]甲基]-1-哌啶基]-N-[3-硝基-4-(四氢哌喃-4-基甲胺基)苯基]磺酰基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺(化合物9)
程序如同实例2的方法，使用4-(4-{[1-(5-氯吡啶-3-基)-3-侧氧基-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基]甲基}哌啶-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酸(参见制备12)代替4-(4-{[1-(4-氯苯基)-3-侧氧基-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基]甲基}哌啶-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酸。
实例6：N-(4-苯胺基-3-硝基-苯基)磺酰基-4-(4-二苯甲基哌-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺(化合物26)/>
程序如同实例2的方法，使用4-[4-({1-[3-(苯甲氧基)苯基]-3-侧氧基-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基}甲基)哌啶-1-基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸(参见制备13)代替4-(4-{[1-(4-氯苯基)-3-侧氧基-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基]甲基}哌啶-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酸，且使用4-(3-氯-4-甲基苯胺基)-3-硝基苯磺酰胺(参见制备15)代替3-硝基-4-[(四氢-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯磺酰胺。
实例7：N-[3-硝基-4-(四氢哌喃-4-基甲胺基)苯基]磺酰基-4-[4-[(3-苯基-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)甲基]-1-哌啶基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺(化合物27)
程序如同实例2的方法，使用2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((1-苯基-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)甲基)哌啶-1-基)苯甲酸(参见制备14)代替4-(4-{[1-(4-氯苯基)-3-侧氧基-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基]甲基}哌啶-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酸。因此，借由在具有过量HCl于二烷中的6M溶液的乙腈中处理所获得游离碱的溶液，随后在减压下移除挥发物且用Et2O洗涤残余物而将所述游离碱转化为盐酸盐。
实例8.N-[3-硝基-4-(四氢哌喃-4-基甲胺基)苯基]磺酰基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-[4-[[2-(噻吩-2-羰基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-3-基]甲基]哌-1-基]苯甲酰胺(化合物6)/>
在环境温度下2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-{[(3S)-2-(噻吩-2-基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲基}哌-1-基)苯甲酸(参见制备21)(0.85g，0.12mmol)、3-硝基-4-[(四氢-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯磺酰胺(45mg，0.0143mmol)、EDCI(35mg，0.18mmol)、DMAP(0.29g，0.24mmol)、Et3N(0.24g，0.24mmol)及DCM(10mL)的混合物搅拌20h，且随后分配于水(2mL)与DCM(4mL)的间。分离有机层，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。借由二氧化硅急骤层析纯化残余物，用甲醇(1→5％)与DCM的混合物溶离，以获得40mg(37％)标题化合物。
实例9.4-[4-[[2-(2-甲基丙酰基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-3-基]甲基]哌-1-基]-N-[3-硝基-4-(四氢哌喃-4-基甲胺基)苯基]磺酰基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺(化合物8)
程序如同实例8的方法，使用4-(4-{[(3S)-2-(2-甲基丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲基}哌-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酸(参见制备22)代替2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-{[(3S)-2-(噻吩-2-基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲基}哌/>-1-基)苯甲酸。
实例10.4-[4-[[(3S)-2-(环丙羰基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-3-基]甲基]哌-1-基]-N-[3-硝基-4-(四氢哌喃-4-基甲胺基)苯基]磺酰基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺(化合物5)/>
程序如同实例8的方法，使用4-(4-{[(3S)-2-(环丙基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲基}哌-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酸(参见制备23)代替2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-{[(3S)-2-(噻吩-2-基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲基}哌/>-1-基)苯甲酸。
实例11.N-[3-硝基-4-(四氢哌喃-4-基甲胺基)苯基]磺酰基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-[4-[[(3R)-2-(噻吩-2-羰基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-3-基]甲基]哌-1-基]苯甲酰胺(化合物34)
程序如同实例8的方法，使用2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-{[(3R)-2-(噻吩-2-基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲基}哌-1-基)苯甲酸(参见制备27)代替2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-{[(3S)-2-(噻吩-2-基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲基}哌/>-1-基)苯甲酸。
实例12.4-[4-[[(3R)-2-(环丙羰基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-3-基]甲基]哌-1-基]-N-[3-硝基-4-(四氢哌喃-4-基甲胺基)苯基]磺酰基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺(化合物33)/>
程序如同实例8的方法，使用4-(4-{[(3R)-2-(环丙基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲基}哌-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酸(参见制备29)代替2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-{[(3S)-2-(噻吩-2-基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲基}哌/>-1-基)苯甲酸。
表1.分析资料。
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直接使用上文所描述的程序或稍微进行此项技术中已知的修改或程序制备下表2中所呈现的其他化合物。
表2：本发明的其他化合物
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实例13.主要PPI抑制检定。
BCL-2TR-FRET检定(BPS Bioscience，#50222)检定条件：使用以下检定浓度及时间：3ng BCL-2、5ul 1:100抗His Tb标记的供体、5ul 1:100染料标记的接受体、5ul 1:40BCL-2肽配位体及2ul测试化合物，以及60min培育时间。使用具有以下参数的Clariostar(BMG Labtech)盘式读取器读取检定的结果：TR FRET，340ex/620及665em；60微秒延迟；及500微秒整合。
BCL-XL TR-FRET检定(BPS Bioscience,#50223)检定条件：使用以下检定浓度及时间：10.5ng BCL-XL、5ul 1:100抗His Tb标记的供体、5ul 1:100染料标记的接受体、5ul1:80BCL-XL肽配位体及2ul测试化合物，以及60min培育时间。使用具有以下参数的Clariostar(BMG Labtech)盘式读取器读取检定的结果：TR FRET，340ex/620及665em；60微秒延迟；及500微秒整合。
MCL-1TR-FRET检定(BPS Bioscience，#79506)检定条件：使用以下检定浓度及时间：10ng MCL-1、5ul 1:200抗His Tb标记的供体、5ul 1:200染料标记的接受体、5ul 1:10MCL-1肽配位体及2ul测试化合物，以及60min培育时间。使用具有以下参数的Clariostar(BMG Labtech)盘式读取器读取检定的结果：TRFRET，340ex/620及665em；60微秒延迟；及500微秒整合。
表A分配用于BCL-2TR-FRET检定的效力程序代码：A、B、C或D。根据程序代码，A表示IC50值≤5nM；B表示IC50>5nM且≤10nM；C表示IC50>10nM且≤50nM；D表示IC50>50nM。
表A分配用于BCL-XL TR-FRET检定的效力程序代码：A、B或C。A表示IC50值≤2,000nM；B表示IC50值>2,000nM且≤4,000nM；C表示IC50值>4,000nM。
表A.主要PPI抑制
表A.主要PPI抑制
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实例14.细胞存活率检定(细胞株HEK293、RS4-11、MOLT-4)
检定条件：使用HEK293的培养基-DMEM(PanEco，目录号С420)，针对其余细胞株-培养基RPMI-1640(PanEco，目录号C363)。
检定程序：将化合物制备为在100％DMSO中以1×的最终浓度连续稀释的200×储备液。使用机器人台Biomek(Beckman)将40μl分散于384孔培养盘中，其中HEK293的浓度为2000个细胞/孔，且其余细胞株的浓度为4000个细胞/孔。在添加化合物的前，将细胞在37℃下培育(在添加化合物的前，将HEK293培育一天)。
借由使用机器人台Biomek(Beckman)倒入78μl适当培养基来制备稀释盘。依序，使用机器人台，获取2μl物质，且添加至78μl培养基(40×的稀释化合物)中。自其中获取10μl且添加至培养盘至细胞(5×稀释的化合物)。将培养盘在37℃温度下培育3天。3天后，将10μl CellTiter-Glo(Promega)添加至细胞且量测荧光。
表B分配用于RS4-11检定的效力程序代码：A、B或C。根据程序代码，A表示CC50值≤0.1μM；B表示CC50>0.1μM且≤0.2μM；C表示CC50>0.2μM。
表B分配用于MOLT-4检定的效力程序代码：A、B或C。根据程序代码，A表示CC50值≤2μM；B表示CC50>2μM且≤10μM；C表示CC50>10μM。
表B分配用于HEK293检定的效力程序代码：A、B或C。根据程序代码，A表示CC50值≤10μM；B表示CC50>10μM且≤25μM；C表示CC50>25μM。
表B.细胞模型功效及细胞毒性。
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实例15.Cas-3/7活化
检定原理：凋亡蛋白酶-Glo 3/7检定为量测凋亡蛋白酶-3及凋亡蛋白酶-7活性的均质荧光检定。所述检定提供发光凋亡蛋白酶-3/7受质，其在针对凋亡蛋白酶活性优化的试剂中含有四胜肽序列DEVD。
检定程序：在含湿气培育箱中在37℃及5％CO2下将RS4-11细胞与不同浓度的测试化合物一起培育3.5h，且在室温下培育30min。将15μl凋亡蛋白酶-Glo试剂添加至各孔中，且在室温下将培养盘培育30min。在ClarioStar Plus仪器上读取。
材料：Promega凋亡蛋白酶-Glo(Promega，#8212)；冷冻的RS4-11细胞；384孔白色培养盘(Corning，#3570)。
仪器：ClarioStar Plus；用于液体处置的Biomek FX(Beckman Coulter)。
表C分配用于Cas-3/7检定的效力程序代码：A、B或C。根据程序代码，A表示EC50值≤0.1μM；B表示EC50>0.1μM且≤0.25μM；C表示EC50>0.25μM。
表C.凋亡蛋白酶-3/7活化。
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等效物
熟习此项技术者将认识到或能够仅使用常规实验而确定本文特定描述的特定实施例的众多等效物。此类等效物意欲涵盖于以下申请专利范围的范畴内。

Claims (80)

1.一种式(I)化合物：
及其医药学上可接受的盐、异构体、溶剂合物、前驱药或互变异构体，其特征在于，
X选自N及CH；
L选自键、C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基、C2-C6伸炔基、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NRL-、-NRL-及-O-；
RL选自H及C1-C3烷基；
R1选自C1-C6烷基、-N(R6)2、C3-C10环烷基、芳基、3员至10员杂环基及杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环基及杂芳基视情况经一或多个R6取代，其中当R1为-N(R6)2时，则L不为-NRL-或-O-；
R2选自C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、芳基、3员至15员杂环基及杂芳基，其中所述环烷基、环烯基、芳基、杂环基及杂芳基视情况经一或多个R7取代；
R3选自H、C1-C6烷基及芳基，其中所述芳基视情况经一或多个R8取代；
或R2及R3连同其所连接的原子一起以形成视情况经一或多个R7取代的C6-C16芳基；
R4选自H及-OH；
R5选自芳基及5员至10员杂芳基，其中所述芳基或杂芳基视情况经一或多个R9取代；
各R6独立地选自卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、-OR15、侧氧基、-CN、-C(O)R12、-C(O)N(R12)2、-(CH2)oOR12、-N(R12)2、-NHC(O)R12、-NHS(O)2R12、-S(O)2N(R12)2、-S(O)2R12、C3-C10环烷基、芳基、3员至10员杂环基及杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基及杂环基视情况经一或多个卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、-OH、侧氧基、-CN、C3-C10环烷基、芳基、3员至10员杂环基及杂芳基取代；
各R7独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-OH、侧氧基、-C(O)R10、芳基及杂芳基，其中所述芳基及杂芳基视情况经一或多个R11取代；
各R8独立地选自卤素、C1-C6烷基及-OH；
各R9独立地选自卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤烷基、-CN、-C(O)N(R12)2、-C(O)OR12、-(CH2)oOR12、-OH、侧氧基、-N(R12)2、-NHC(O)R12、-NHS(O)2R12及-S(O)2N(R12)2；
各R10独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-(CH2)p-N(R13)2、C3-C10环烷基、芳基、3员至10员杂环基及杂芳基，其中所述环烷基、芳基、杂环基及杂芳基视情况经一或多个R14取代；
各R11独立地选自卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、C3-C10环烷基、-OR15、芳基、3员至10员杂环基及杂芳基；
各R12独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、C3-C10环烷基、芳基、3员至10员杂环基及杂芳基；
各R13选自H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、C3-C10环烷基、芳基、3员至10员杂环基及杂芳基；
各R14选自卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、C3-C10环烷基、芳基、3员至10员杂环基及杂芳基；
各R15独立地选自卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、C3-C10环烷基、-(CH2)q-芳基、3员至10员杂环基及杂芳基；且
各n、o、p及q为独立地选自0、1及2的整数。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，式(I)为式(I-A)化合物：
或其医药学上可接受的盐、异构体、溶剂合物、前驱药或互变异构体，其中X'选自N及CH；
W选自H、-OH、-N(R12)2及-NHC(O)R12；
Y选自H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤烷基及-CN；
或W及Y连同其所连接的原子一起以形成5员或6员杂芳基；
r为选自0、1、2、3、4及5的整数。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，式(I)为式(I-A-1)、(I-A-2)或(I-A-3)化合物：
或其医药学上可接受的盐、异构体、溶剂合物、前驱药或互变异构体。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，式(I)为式(I-B-1)或(I-B-2)化合物：
或其医药学上可接受的盐、异构体、溶剂合物、前驱药或互变异构体。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中式(I)为式(I-C-1)或(I-C-2)化合物：
或其医药学上可接受的盐、异构体、溶剂合物、前驱药或互变异构体。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中式(I)为式(I-D-1)、(I-D-2)、(I-D-3)、(I-D-4)、(I-D-5)、(I-D-6)或(I-D-7)化合物：
或其医药学上可接受的盐、异构体、溶剂合物、前驱药或互变异构体，其中X'选自N及CH，且r、s及t在每次出现时为各自独立地选自0、1、2、3、4及5的整数。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中式(I)为式(I-E-1)、(I-E-2)、(I-E-3)、(I-E-4)、(I-E-5)、(I-E-6)、(I-E-7)、(I-E-8)、(I-E-9)或(I-E-10)化合物：
或其医药学上可接受的盐、异构体、溶剂合物、前驱药或互变异构体，
其中X'选自N及CH，且r、u及v在每次出现时为各自独立地选自0、1、2、3、4及5的整数。
8.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，式(I)为式(I-F-1)、(I-F-2)、(I-F-3)、(I-F-4)、(I-F-5)、(I-F-6)、(I-F-7)、(I-F-8)或(I-F-9)化合物：
或其医药学上可接受的盐、异构体、溶剂合物、前驱药或互变异构体，其中X'选自N及CH，r、w及t在每次出现时为各自独立地选自0、1、2、3、4及5的整数，且环A选自C3-C10环烷基、芳基、3员至10员杂环基及杂芳基。
9.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，式(I)为式(I-G-1)、(I-G-2)、(I-G-3)或(I-G-4)化合物：
或其医药学上可接受的盐、异构体、溶剂合物、前驱药或互变异构体。
10.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，X为N。
11.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，X为CH。
12.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，L为键。
13.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，L为C1-C6伸烷基。
14.根据权利要求13所述的化合物，其特征在于，L为亚甲基。
15.根据权利要求13所述的化合物，其特征在于，L为伸丙基。
16.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，L为-C(O)-。
17.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为芳基。
18.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为杂环基。
19.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为6员杂环基。
20.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1选自-CF3、-N(CH3)2、
/>
/>
及/>
21.根据权利要求20所述的化合物，其特征在于，R1选自-CF3、-N(CH3)2、
及/>
22.根据权利要求21所述的化合物，其特征在于，R1选自及
23.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2为芳基。
24.根据权利要求23所述的化合物，其特征在于，R2为苯基。
25.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2为3员至15员杂环基。
26.根据权利要求25所述的化合物，其特征在于，R2为8员杂环基。
27.根据权利要求25所述的化合物，其特征在于，R2为3员至15员杂环基，其中所述杂环基为双环。
28.根据权利要求25所述的化合物，其特征在于，R2为3员至15员杂环基，其中所述杂环基为螺环。
29.根据权利要求25所述的化合物，其特征在于，R2为8员杂环基，其中所述杂环基为双环及螺环。
30.根据权利要求25所述的化合物，其特征在于，R2为3员至15员杂环基，且至少一个R7为侧氧基。
31.根据权利要求25所述的化合物，其特征在于，R2为3员至15员杂环基，且至少一个R7为芳基。
32.根据权利要求25所述的化合物，其特征在于，R2为3员至15员杂环基，且至少两个R7为芳基。
33.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2为杂芳基。
34.根据权利要求33所述的化合物，其特征在于，R2为10员杂芳基。
35.根据权利要求33所述的化合物，其特征在于，R2为双环杂芳基。
36.根据权利要求33所述的化合物，其特征在于，R2为13员杂芳基。
37.根据权利要求33所述的化合物，其特征在于，R2为三环杂芳基。
38.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2为C3-C10环烷基。
39.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2为C6环烷基。
40.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2为C3-C10环烯基。
41.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2为C6环炔基。
42.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2为杂芳基，且至少一个R7为-C(O)R10。
43.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2选自
/>
/>
/>
及/>
44.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3为H。
45.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3为C1-C6烷基。
46.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3为芳基。
47.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2及R3各自为芳基。
48.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2及R3连同其所连接的原子一起以形成C15芳基。
49.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2及R3连同其所连接的原子一起以形成
50.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R4为H。
51.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R4为-OH。
52.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3及R4为H。
53.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R5为6员杂芳基。
54.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R5为9员杂芳基。
55.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R5为双环杂芳基。
56.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R5选自/>
及/>其中r为选自0、1、2、3、4及5的整数。
57.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R5选自
/>
及/>
58.根据权利要求57所述的化合物，其特征在于，R5选自
及/>
59.根据权利要求58所述的化合物，其特征在于，R5为/>
60.根据权利要求58所述的化合物，其特征在于，R5为
61.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，至少一个R7为侧氧基。
62.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，至少一个R7为芳基。
63.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，至少一个R7为芳基，其中至少一个R11为卤素。
64.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，至少一个R7为卤素。
65.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，至少一个R7为侧氧基。
66.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，至少一个R7为-C(O)R10。
67.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，至少一个R7选自-F、-Cl、-Br、侧氧基、
及/>
68.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R8为卤素。
69.一种化合物，其特征在于，选自如下化合物：
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或其医药学上可接受的盐、异构体、溶剂合物、前驱药或互变异构体。
70.一种医药组合物，其特征在于，包括根据权利要求1至69中任一项所述的化合物及其医药学上可接受的盐、前驱药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体以及医药学上可接受的载剂。
71.根据权利要求70所述的医药组合物，其特征在于，进一步包括额外医药活性剂。
72.一种抑制BCL-2所述的方法，其特征在于，包括向需要治疗癌症的个体投与根据权利要求1至69中任一项的化合物或根据权利要求70或71的组合物。
73.一种治疗与BCL-2抑制相关所述的疾病或病症的方法，其特征在于，包括向需要治疗癌症的个体投与根据权利要求1至69中任一项所述的化合物或根据权利要求70或71所述的组合物。
74.一种治疗癌症的方法，其特征在于，包括向需要治疗癌症的个体投与根据权利要求1至69中任一项所述的化合物或根据权利要求70或71所述的组合物。
75.根据权利要求74所述的方法，其特征在于，所述癌症选自膀胱癌、骨癌、脑癌、乳癌、贲门癌、宫颈癌、大肠癌、大肠直肠癌、食道癌、纤维肉瘤、胃癌、胃肠癌、头部、脊柱及颈癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、肾癌、白血病、肝癌、淋巴瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、胰脏癌、阴茎癌、睪丸生殖细胞癌、胸腺瘤、胸腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、边缘区淋巴瘤(MZL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)及慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)。
76.根据权利要求75所述的方法，其特征在于，所述癌症选自边缘区淋巴瘤(MZL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)及慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)。
77.根据权利要求72至76中任一项所述的方法，其特征在于，所述个体为哺乳动物。
78.根据权利要求77所述的方法，其特征在于，所述个体为人类。
79.根据权利要求72或73中任一项所述的方法，其特征在于，所述BCL-2蛋白为同功型1。
80.根据权利要求72或73中任一项所述的方法，其特征在于，所述BCL-2蛋白为同功型2。
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