CN114127067A - 作为hpk1抑制剂的三环化合物及其用途 - Google Patents
作为hpk1抑制剂的三环化合物及其用途 Download PDFInfo
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Abstract
本文披露了式(I)的三环化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐,以及包含所述式(I)的三环化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的药物组合物。还披露了通过使用本文披露的化合物治疗HPK1相关障碍或疾病的方法。
Description
技术领域
本披露提供了三环化合物及其组合物和使用方法。本文披露的化合物调节(例如抑制)造血祖细胞激酶1(HPK1)活性,并且可用于治疗包括癌症在内的多种疾病。
背景技术
HPK1调节多种免疫细胞的不同功能,并且已经显示其激酶活性在T细胞受体(TCR)[Liou J.等人,Immunity[免疫],2000.12(4):pp.399-408]、B细胞受体(BCR)[Liou J.等人,Immunity[免疫],2000.12(4):pp.399-408]、转化生长因子受体(TGF-βR)[Wang,W.等人,J Biol Chem[生物化学杂志],1997.272(36):pp.22771-5;Zhou,G.等人,JBiol Chem[生物化学杂志],1999.274(19):pp.13133-8]以及Gs-偶联的PGE2受体(EP2和EP4)[Ikegami,R.等人,J Immunol[免疫学杂志],2001.166(7):pp.4689-96]激活时被诱导。HPK1的过表达以激酶依赖性方式抑制TCR诱导的AP-1依赖性基因转录的激活,这表明HPK1是抑制Erk MAPK途径所必需的[Liou J.等人,Immunity[免疫],2000.12(4):pp.399-408],并且这种阻断被认为是负向调节TCR诱导的IL-2基因转录的抑制机制[S.Sawasdikosol.等人,Immunol Res[免疫学研究],2012.54:pp.262-265]。
体外HPK1-/-T细胞具有较低的TCR激活阈值,可以稳健增殖,产生提高的量的Th1细胞因子,HPK1-/-小鼠会经历更严重的自身免疫症状[S.Sawasdikosol.等人,ImmunolRes[免疫研究],2012.54:pp.262-265]。在人类中,HPK1在银屑病关节炎患者的外周血单核细胞或系统性红斑狼疮(SLE)患者的T细胞中被下调[Batliwalla F.M.等人,Mol Med[分子医学],2005.11(1-12):pp.21-9],这指示HPK1活性减弱可能有助于患者的自身免疫。此外,HPK1还可以经由T细胞依赖性机制调控抗肿瘤免疫力。在产生PGE2的路易斯(Lewis)肺癌肿瘤模型中,与野生型小鼠相比,HPK1敲除小鼠的肿瘤发展更为缓慢[美国专利申请号2007/0087988]。HPK1缺陷型T细胞比野生型T细胞更能有效控制肿瘤生长和转移[Alzabin,S.等人,Cancer Immunol Immunother[癌症免疫学与免疫疗法],2010.59(3):pp.419-29]。类似地,与野生型BMDC相比,HPK1敲除小鼠的BMDC更能有效增强T细胞反应以根除路易斯肺癌[Alzabin,S.等人,J Immunol[免疫学杂志],2009.182(10):pp.6187-94]。总之,对于增强抗肿瘤免疫力而言,HPK1可能是良好的靶标。
作为HPK1调节剂,WO 2016205942披露了苯并咪唑,WO 2018049152 A1披露了吡唑并嘧啶,WO 2018049191 A1披露了吡唑并吡啶酮,以及WO 2008124849、WO 2018049200 A1和WO 2018049214 A1披露了吡唑并吡啶。
然而,需要提供可用于治疗癌症的新HPK1激酶抑制剂。
发明内容
在第一方面,本文披露了式(I)的三环化合物及其使用方法。第一实施例包含以下方面:
方面1:一种式(I)化合物
或其药学上可接受的盐、或其立体异构体,
其中
X1和X2各自独立地是CH或N;
R1和R2各自独立地是氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO2、-ORa、-SO2Ra、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(=NRa)NRbRc、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRbRc、-NRaCO2Rb、-NRaSONRbRc、-NRaSO2NRbRc或-NRaSO2Rb,所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每一个任选地被卤素、羟基、-C1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代;
Ra、Rb、和Rc各自独立地是氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基;
n是0、1、2、3或4;
在每次出现时,R3和R4独立地是卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO2、-OR3a、-SO2R3a、-SO2NR3aR3b、-COR3a、-CO2R3a、-CONR3aR3b、-C(=NR3a)NR3bR3c、-NR3aR3b、-NR3aCOR3b、-NR3aCONR3bR3c、-NR3aCO2R3b、-NR3aSONR3bR3c、-NR3aSO2NR3bR3c或-NR3aSO2R3b,所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、-C1-8烷基-杂环基、芳基或杂芳基中的每一个任选地被至少一个取代基R3d取代;或当附接至苯基环的相邻碳原子上时,R3和R4与它们所附接的两个碳原子一起形成包含0、1或2个杂原子作为一个或多个环成员的5元至8元环,所述杂原子独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫,所述环任选地被至少一个取代基R3e取代;
或当附接至苯基环的相邻碳原子上时,两个R4与它们所附接的两个碳原子一起形成包含0、1或2个杂原子作为一个或多个环成员的5元至8元环,所述杂原子独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫;
R3a、R3b、和R3c各自独立地是氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基,所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每一个任选地被至少一个取代基R3e取代;或
(R3a和R3b)、(R3b和R3c)、或(R3c和R3a)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3元至12元环,所述环包含0、1或2个另外的杂原子作为一个或多个环成员,所述杂原子独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫,所述环任选地被至少一个取代基R3e取代;
R3d和R3e各自独立地是卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO2、-OR3f、-SO2R3f、-SO2NR3fR3g、-COR3f、-CO2R3f、-CONR3fR3g、-C(=NR3f)NR3gR3h、-NR3fR3g、-NR3fCOR3g、-NR3fCONR3gR3h、-NR3fCO2R3f、-NR3fSONR3fR3g、-NR3fSO2NR3gR3h、或-NR3fSO2R3g,所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每一个任选地被至少一个选自卤素、-C1-8烷基、-OR3i、-NR3iR3j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代;
R3f、R3g、R3h、R3i和R3j各自独立地是氢、-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基;
L1选自单键、亚烷基、-O-、-NR7-、-亚环烷基、*1-O-亚烷基-**1、*1-亚烷基-O-**1、*1-NH-亚烷基-**1、*1-亚烷基-NH-**1、*1-NHC(O)-**1、*1-C(O)NH-**1、亚烯基或亚炔基;其中*1是指附接到部分的位置,并且**1是指附接到的位置;
在每次出现时,R6独立地是卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO2、-OR6a、-SO2R6a、-SO2NR6aR6b、-COR6a、-CO2R6a、-CONR6aR6b、-C(=NR6a)NR6bR6c、-CH2CONR6aR6b、-CH2CH2CONR6aR6b、-CH2CH2CH2CONR6aR6b、-NR6aR6b、-CH2NR6aR6b、-CH2CH2NR6aR6b、-CH2CH2CH2NR6aR6b、-NR6aCOR6b、-NR6aCONR6bR6c、-NR6aCO2R6b、-NR6aSONR6bR6c、-NR6aSO2NR6bR6c或-NR6aSO2R6b,所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每一个任选地被至少一个取代基R6d取代;或当附接至苯基环的相邻碳原子上时,两个R6与它们所附接的原子一起形成4元、5元、6元、7元或8元环,所述环包含0、1或2个杂原子作为一个或多个环成员,所述杂原子独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫,所述环任选地被至少一个取代基R6e取代;
R6a、R6b和R6c各自独立地是氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基,所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每一个任选地被至少一个取代基R6e取代;或
(R6a和R6b)、(R6b和R6c)、或(R6c和R6a)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3元至12元环,所述环包含0、1或2个另外的杂原子作为一个或多个环成员,所述杂原子独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫,所述环任选地被至少一个取代基R6e取代;
R6d和R6e各自独立地是氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO2、-OR6f、-SO2R6f、-SO2NR6fR6g、-COR6f、-CO2R6f、-CONR6fR6g、-C(=NR6h)NR6fR6g、-NR6fR6g、-NR6fCOR6g、-NR6hCONR6fR6g、-NR6fCO2R6h、-NR6hSONR6fR6g、-NR6hSO2NR6fR6g或-NR6fSO2R6g,所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每一个任选地被至少一个选自卤素、-C1-8烷基、-OR6i、-NR6iR6j、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基取代;
R6f、R6g、R6h、R6i和R6j各自独立地是氢、-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基;
p是0、1、2、3或4;
X3、X4和L2各自独立地是单键、-O-、-CO-、-SO2-、-NR7-、-S-、-CR7R8-或-CR7R8-CR9R10-,条件是主链内没有两个杂原子是相邻的;
L3是单键、-CO-、-CR7R8-或-CR7R8-CR9R10-;
R51是氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基;
在每次出现时,R52、R7、R8、R9和R10独立地是氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO2、-OR5a、-SO2R5a、-SO2NR5aR5b、-POR5aR5b、-COR5a、-CO2R5a、-CONR5aR5b、-C(=NR5a)NR5bR5c、-CH2CONR5aR5b、-CH2CH2CONR5aR5b、-CH2CH2CH2CONR5aR5b、-NR5aR5b、-NR5aCOR5b、-NR5aCONR5bR5c、-NR5aCO2R5b、-NR5aSONR5bR5c、-NR5aSO2NR5bR5c或-NR5aSO2R5b,所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、-C1-8烷基-环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每一个任选地被至少一个取代基R5d取代;或当附接至环的相邻碳原子上时,R51和一个R52或两个R52与它们所附接的原子一起形成4元、5元、6元、7元或8元环,所述环包含0、1或2个杂原子作为一个或多个环成员,所述杂原子独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫,所述环任选地被至少一个取代基R5e取代;
R5a、R5b和R5c各自独立地是氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C1-8烷基-C1-8烷氧基、环烷基、-C1-8烷基-杂环基、-C1-8烷基-芳基、杂环基、芳基或杂芳基,所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C1-8烷基-C1-8烷氧基、环烷基、-C1-8烷基-杂环基、-C1-8烷基-芳基、杂环基、芳基或杂芳基中的每一个任选地被至少一个取代基R5e取代;或
(R5a和R5b)、(R5b和R5c)、或(R5c和R5a)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3元至12元环,所述环包含0、1或2个另外的杂原子作为一个或多个环成员,所述杂原子独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫,所述环任选地被至少一个取代基R5e取代;
R5d和R5e各自独立地是氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO2、-CF3、-OR5f、-SO2R5f、-SO2NR5fR5g、-POR5fR5g、-COR5f、-CO2R5f、-CONR5fR5g、-C(=NR5h)NR5fR5g、-NR5fR5g、-NR5fCOR5g、-NR5hCONR5fR5g、-NR5fCO2R5h、-NR5hSONR5fR5g、-NR5hSO2NR5fR5g或-NR5fSO2R5g,所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每一个任选地被至少一个选自卤素、-C1-8烷基、-OR5i、-NR5iR5j、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基取代;
R5f、R5g、R5h、R5i和R5j各自独立地是氢、-C1-8烷基、-C1-8烷氧基、羟基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基;
m是0、1、2、3或4。
方面2:根据方面1所述的化合物,其中X1是CH并且X2是N;或X1是N并且X2是N。
方面3:根据方面1或2所述的化合物,其中R1和R2各自是氢或-C1-8烷基(优选氢或甲基)。
方面4:根据方面1-3中任一项所述的化合物,其中R3是-CONR3aR3b;R3a和R3b各自独立地是氢或-C1-8烷基(优选甲基、乙基、丙基、2-甲基丙基、丁基、戊基或己基);所述-C1-8烷基任选地被至少一个取代基R3e取代,其中R3e是如式(I)所定义的。优选地,R3e选自卤素、-OR3f、CN或杂环基;R3f选自氢或-C1-8烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)。优选地,R3e是包含选自氮、氧或任选地氧化的硫的1或2个杂原子的3元至7元杂环基,例如哌嗪基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或吡咯烷基。
方面5:根据方面4所述的化合物,其中R3是-CONR3aR3b;R3a和R3b各自独立地是氢或-C1-8烷基(优选甲基、乙基、丙基、2-甲基丙基、丁基、戊基或己基);所述-C1-8烷基任选地被至少一个取代基R3e取代,其中R3e选自-OR3f或杂环基;R3f选自氢或-C1-8烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基),并且杂环基是包含选自氮或氧的1个或多个杂原子的5元、6元或7元杂环基,例如哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或吡咯烷基。
方面6:根据方面1-5中任一项所述的化合物,其中R3是-CONR3aR3b;R3a是-C1-8烷基(优选甲基、乙基、丙基、2-甲基丙基、丁基、戊基或己基),并且R3b是任选地被至少一个取代基R3e取代的-C1-8烷基(优选甲基、乙基、丙基、2-甲基丙基、丁基、戊基或己基),其中R3e选自-OR3f或杂环基;R3f选自氢或-C1-8烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基),并且杂环基是包含选自氮或氧的1个或多个杂原子的5元、6元或7元杂环基,例如哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或吡咯烷基。
方面7:根据方面1-3中任一项所述的化合物,其中R3是-CONR3aR3b或-NR3aR3b,其中R3a和R3b与它们所附接的氮原子一起形成4元至12元环,所述环包含1或2个另外的氮或氧杂原子作为一个或多个环成员(例如单环3元至8元环或双环螺7元至12元环),所述环任选地被至少一个取代基R3e取代;R3e各自独立地选自氧代、-C1-8烷基、-OR3f、-NR3fR3g或杂环基,所述-C1-8烷基或杂环基任选地被至少一个卤素取代,其中R3f和R3g各自独立地是氢或-C1-8烷基。
方面8:根据方面7所述的化合物,其中R3是-CONR3aR3b或-NR3aR3b,其中R3a和R3b与它们所附接的氮原子一起形成单环3元至8元环,所述环包含1或2个另外的氮或氧杂原子作为一个或多个环成员,所述环任选地被至少一个取代基R3e取代;R3e各自独立地选自氧代、-C1-8烷基、-OR3f、-NR3fR3g或杂环基,所述-C1-8烷基或杂环基任选地被至少一个卤素取代,其中R3f和R3g各自独立地是氢或-C1-8烷基。优选地,包含1或2个另外的氮或氧杂原子作为一个或多个环成员的所述单环3元至8元环是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基,其中的每一个进一步被杂环基基团(例如,如本文所定义的单环4元至9元杂环基基团)取代。
方面9:根据方面7所述的化合物,其中R3是-CONR3aR3b或-NR3aR3b,其中R3a和R3b与它们所附接的氮原子一起形成双环螺7元至12元环,所述环包含1或2个另外的氮或氧杂原子作为一个或多个环成员,所述环任选地被至少一个取代基R3e取代;R3e各自独立地选自氧代、-C1-8烷基、-OR3f、-NR3fR3g或杂环基,所述-C1-8烷基或杂环基任选地被至少一个卤素取代,其中R3f和R3g各自独立地是氢或-C1-8烷基。优选地,包含1或2个另外的氮或氧杂原子作为一个或多个环成员的所述双环螺7元至12元环是4元/3元、4元/4元、3元/5元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。更优选地,包含1或2个另外的氮或氧杂原子作为一个或多个环成员的所述双环螺7元至12元环是2,3-二氢螺[茚-1,2'-吡咯烷](例如2,3-二氢螺[茚-1,2'-吡咯烷]-1'-基)、1,3-二氢螺[茚-2,2'-吡咯烷](例如1,3-二氢螺[茚-2,2'-吡咯烷]-1'-基)、氮杂螺[2.4]庚烷(例如5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(例如2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)、氮杂螺[3.4]辛烷(例如6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷(例如2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)、氮杂螺[3.4]辛烷(例如6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)、氮杂螺[3.4]辛烷(例如6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)、1,7-二氧杂螺[4.5]癸烷、2-氧杂-7-氮杂-螺[4.4]壬烷(例如2-氧杂-7-氮杂-螺[4.4]壬-7-基)、7-氧杂-螺[3.5]壬基或5-氧杂-螺[2.4]庚基。
方面11:根据方面1-10中任一项所述的化合物,其中n是0或1;R4选自卤素、-C1-8烷基(优选甲基)、卤素、CN、-OR3a或-NR3aCONR3bR3c;所述-C1-8烷基任选地被至少一个取代基R3d取代;R3a、R3b和R3c各自独立地是氢、-C1-8烷基(优选甲基);R3d各自独立地是卤素或-C1-8烷基。
方面12:根据方面11所述的化合物,其中n是0。
方面13:根据方面11所述的化合物,其中n是1,R4是-C1-8烷基(例如甲基)。
方面14:根据方面1-13中任一项所述的化合物,其中L1是单键。
方面15:根据方面1-14中任一项所述的化合物,其中m是0。
方面16:根据方面1-15中任一项所述的化合物,其中R51是氢或-C1-8烷基(例如,甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)。
方面18:根据方面17所述的化合物,其中L3是-CR7R8-,其中R7和R8是在式(I)中所定义的。优选地,R7和R8是氢、卤素或-C1-8烷基。
方面19:根据方面1-18中任一项所述的化合物,其中X3、X4和L2中的一个是-O-、-SO2-、-NR7-或-S-,并且其余两个各自独立地是单键-CO-、-CR7R8-或-CR7R8-CR9R10-,其中R7、R8、R9和R10是在式(I)中所定义的,优选地各自是氢或-C1-8烷基。优选地,X3、X4和L2中的一个是-O-或-NR7-,并且其余两个各自独立地是-CR7R8-,其中R7和R8各自是氢或-C1-8烷基,优选地两者都是氢。
方面21:化合物,所述化合物选自:
在第二方面,本文披露的是药物组合物,所述药物组合物包含本文披露的化合物、或其药学上可接受的盐,以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
在第三方面,本文披露的是抑制HPK1活性的方法,所述方法包括向个体施用本文披露的化合物、或其药学上可接受的盐,包括式(I)化合物或本文示例的具体化合物。
在第四方面,本文披露的是治疗患者的疾病或障碍的方法,所述方法包括向患者施用治疗有效量的本文披露的化合物、或其药学上可接受的盐作为HPK1激酶抑制剂,其中所述本文披露的化合物包括式(I)化合物或本文示例的具体化合物。在一些实施例中,所述疾病或障碍与HPK1相互作用的抑制相关。优选地,所述疾病或障碍是癌症。
具体实施方式
以下术语在整个说明书中具有指示的含义:
除非在本文件的其他地方具体定义,否则本文使用的所有其他技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义。
以下术语在整个说明书中具有指示的含义:
如本文使用的,包括所附权利要求,除非上下文另外明确说明,否则例如“一个”、“一种”和“所述”在内的词语的单数形式包括它们相应的复数指代物。
除非上下文另外明确说明,否则术语“或”意指术语“和/或”并且可与术语“和/或”互换使用。
术语“烷基”是指烃基团,其选自包含从1至18(例如从1至12,进一步例如从1至10,更进一步例如从1至8、或从1至6、或从1至4)个碳原子的直链和支链饱和烃基团。包含从1至6个碳原子的烷基基团(即C1-6烷基)的实例包括但不限于:甲基、乙基、1-丙基或正丙基(“n-Pr”)、2-丙基或异丙基(“i-Pr”)、1-丁基或正丁基(“n-Bu”)、2-甲基-1-丙基或异丁基(“i-Bu”)、1-甲基丙基或仲丁基(“s-Bu”)、1,1-二甲基乙基或叔丁基(“t-Bu”)、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基基团。
术语“丙基”是指1-丙基或正丙基(“n-Pr”)、2-丙基或异丙基(“i-Pr”)。
术语“丁基”是指1-丁基或正丁基(“n-Bu”)、2-甲基-1-丙基或异丁基(“i-Bu”)、1-甲基丙基或仲丁基(“s-Bu”)、1,1-二甲基乙基或叔丁基(“t-Bu”)。
术语“戊基”是指1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基。
术语“己基”是指1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基。
术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、和碘(I)。
术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢被一个或多个卤素原子(例如氟、氯、溴和碘)替换的烷基。卤代烷基的实例包括卤代C1-8烷基、卤代C1-6烷基或卤代C1-4烷基,但不限于-CF3、-CH2Cl、-CH2CF3、-CHCl2、CF3等。
术语“烯基”是指烃基团,其选自包含至少一个C=C双键和从2至18(例如从2至8,进一步例如从2至6)个碳原子的直链和支链烃基团。烯基基团(例如C2-6烯基)的实例包括但不限于:乙烯基或乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁烷-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基,和己-1,3-二烯基基团。
术语“炔基”是指烃基团,其选自包含至少一个C≡C三键和从2至18(例如从2至8,进一步例如2至6)个碳原子的直链和支链烃基团。炔基基团(例如C2-6炔基)的实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丁炔基、2-丁炔基、和3-丁炔基基团。
术语“环烷基”是指选自包含单环和多环(例如双环和三环)基团(包括稠合的、桥联的或螺的环烷基)的饱和环烃基团的烃基团。
例如,环烷基基团可以包含从3至12个,例如从3至10个,进一步例如3至8个,进一步例如3至6个、3至5个或3至4个碳原子。甚至进一步例如,环烷基基团可以选自包含从3至12个,例如从3至10个,进一步例如3至8个、3至6个碳原子的单环基团。单环环烷基基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基和环十二烷基基团。特别地,饱和单环环烷基基团(例如C3-8环烷基)的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、和环辛基基团。在优选实施例中,环烷基是包含3至6个碳原子的单环(简写为C3-6环烷基),包括但不限于:环丙基、环丁基、环戊基、和环己基。双环环烷基基团的实例包括具有从7至12个环原子、具有稠合双环排列(选自[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]和[6,6]环系统)或具有桥联的双环排列(选自双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、和双环[3.2.2]壬烷)的那些。双环环烷基基团的另外实例包括具有双环排列(选自[5,6]和[6,6]环系统)的那些。
术语“螺环烷基”是指含有碳原子并且由至少两个环形成的环结构,所述至少两个环共用一个原子。术语“7元至12元螺环烷基”是指含有7至12个碳原子并且由至少两个环形成的环结构,所述至少两个环共用一个原子。
术语“稠合环烷基”是指如本文所定义的双环环烷基基团,其是饱和的并且由共用两个相邻原子的两个或多个环形成。
术语“桥联环烷基”是指含有碳原子并且由至少两个环形成的环结构,所述至少两个环共用两个彼此不相邻的原子。术语“7元至10元桥联环烷基”是指含有7至12个碳原子并且由至少两个环形成的环结构,所述至少两个环共用两个彼此不相邻的原子。
术语“环烯基”是指具有单环或多个环并且具有至少一个双键和优选从1至2个双键的、从3至10个碳原子的非芳族环烷基基团。在一个实施例中,环烯基是环戊烯基或环己烯基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基,优选环己烯基。
术语“稠合环烯基”是指如本文所定义的双环环烷基基团,其含有至少一个双键并且由共用两个相邻原子的两个或多个环形成。
术语“环炔基”是指具有单环或多个环并且具有至少一个三键的、从5至10个碳原子的非芳族环烷基基团。
术语“稠合环炔基”是指如本文所定义的双环环烷基基团,其含有至少一个三键并且由共用两个相邻原子的两个或多个环形成。
术语“苯并稠合环烯基”是双环稠合环烯基,其中4元至8元单环环烯基环与苯环稠合。
术语“苯并稠合环炔基”是双环稠合环炔基,其中4元至8元单环环炔基环与苯环稠合。
稠合环烷基、稠合环烯基、或稠合环炔基的实例包括但不限于:双环[1.1.0]丁基、双环[2.1.0]戊基、双环[3.1.0]己基、双环[4.1.0]庚基、双环[3.3.0]辛基、双环[4.2.0]辛基、十氢化萘以及苯并3元至8元环烷基、苯并C4-6环烯基、2,3-二氢-1H-茚基、1H-茚基、1,2,3,4-四氢萘基、1,4-二氢萘基等。优选的实施例是8元至9元稠合环,所述8元至9元稠合环是指以上实例内含有8至9个环原子的环结构。
单独或与其他术语组合使用的术语“芳基”是指选自以下的基团:
a)5元和6元碳环芳族环,例如苯基;
b)双环系统(例如7元至12元双环系统),其中至少一个环是碳环和芳族的,例如萘基和茚满基;以及,
c)三环系统(例如10元至15元三环系统),其中至少一个环是碳环和芳族的,例如芴基。
术语“芳族烃环”和“芳基”在本文的整个披露中可互换使用。在一些实施例中,单环或双环芳族烃环具有5至10个成环碳原子(即C5-10芳基)。单环或双环芳族烃环的实例包括但不限于,苯基、萘-1-基、萘-2-基、蒽基、菲基等。在一些实施例中,芳族烃环是萘环(萘-1-基或萘-2-基)或苯基环。在一些实施例中,芳族烃环是苯基环。
特别地,术语“双环稠合芳基”是指如本文所定义的双环芳基环。典型的双环稠合芳基是萘。
术语“杂芳基”是指选自以下的基团:
a)5元、6元或7元芳族单环,其包含选自氮(N)、硫(S)、和氧(O)的至少一个杂原子(例如从1至4个、或在一些实施例中从1至3个、在一些实施例中从1至2个杂原子),其中其余环原子为碳;
b)7元至12元双环,其包含选自N、O和S的至少一个杂原子(例如从1至4个、或在一些实施例中从1至3个、或在其他实施例中1或2个杂原子),其中其余环原子是碳,并且其中至少一个环是芳族且至少一个杂原子存在于芳族环中;以及
c)11元至14元三环,其包含选自N、O和S的至少一个杂原子(例如从1至4个、或在一些实施例中从1至3个、或在其他实施例中1或2个杂原子),其中其余环原子是碳,并且其中至少一个环是芳族且至少一个杂原子存在于芳族环中。
当杂芳基基团中的S和O原子的总数超过1时,那些杂原子彼此不相邻。在一些实施例中,杂芳基基团中的S和O原子的总数不超过2。在一些实施例中,芳族杂环中的S和O原子的总数不超过1。当杂芳基基团含有一个以上的杂原子环成员时,所述杂原子可以是相同的或不同的。杂芳基基团的一个或多个环中的氮原子可被氧化以形成N-氧化物。
特别地,术语“双环稠合杂芳基”是指如本文所定义的7元至12元、优选7元至10元、更优选9元或10元稠合双环杂芳基环。通常,双环稠合杂芳基是5元/5元、5元/6元、6元/6元、或6元/7元双环。基团可以通过任一环附接到分子的其余部分。
双环稠合杂芳基的代表性实例包括但不限于以下基团:苯并异噁唑基、苯并二唑基、苯并呋喃基、苯并呋吖基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并硫苯基、苯并三唑基、苯并噁二唑基、苯并氧氮茂基、氟吡啶基、呋喃并吡咯基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲唑基、吲嗪基、吲哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基(或异喹啉基)、萘啶基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪并哒嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并三嗪基、哒嗪并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基(或喹啉基)、喹喔啉基、噻唑并吡啶基、噻吩并吡嗪基、噻吩并吡唑基、噻吩并吡啶基、噻吩并吡咯基、噻吩并噻吩基、或三唑并吡啶基。
术语“苯并稠合杂芳基”是双环稠合杂芳基,其中如本文所定义的5元至7元(优选地,5元或6元)单环杂芳基环与苯环稠合。
术语“芳族杂环”和“杂芳基”在本文的整个披露中可互换使用。在一些实施例中,单环或双环芳族杂环具有5、6、7、8、9或10个成环成员,其中1、2、3、或4个杂原子环成员独立地选自氮(N)、硫(S)、和氧(O),并且其余环成员是碳。在一些实施例中,单环或双环芳族杂环是包含独立地选自氮(N)、硫(S)、和氧(O)的1或2个杂原子环成员的单环或双环。在一些实施例中,单环或双环芳族杂环是5元至6元杂芳基环,其是单环并且具有独立地选自氮(N)、硫(S)、和氧(O)的1或2个杂原子环成员。在一些实施例中,单环或双环芳族杂环是8元至10元杂芳基环,其是双环并且具有独立地选自氮、硫和氧的1或2个杂原子环成员。
杂芳基基团、或单环或双环芳族杂环的实例包括但不限于:(从指定为优先次序1的连接位置开始编号)吡啶基(例如,2-吡啶基、3-吡啶基、或4-吡啶基)、噌啉基、吡嗪基、2,4-嘧啶基、3,5-嘧啶基、2,4-咪唑基、咪唑并吡啶基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基(例如,1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、或1,3,4-噻二唑基)、四唑基、噻吩基(例如,噻吩-2-基、噻吩-3-基)、三嗪基、苯并噻吩基、呋喃基或呋喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、噁二唑基(例如,1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、或1,3,4-噁二唑基)、酞嗪基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、三唑基(例如,1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、或1,3,4-三唑基)、喹啉基、异喹啉基、吡唑基、吡咯并吡啶基(例如,1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)、吡唑并吡啶基(例如,1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)、苯并氧氮茂基(例如,苯并[d]噁唑-6-基)、蝶啶基、嘌呤基、1-氧杂-2,3-二唑基、1-氧杂-2,4-二唑基、1-氧杂-2,5-二唑基、1-氧杂-3,4-二唑基、1-硫杂-2,3-二唑基、1-硫杂-2,4-二唑基、1-硫杂-2,5-二唑基、1-硫杂-3,4-二唑基、呋咱基(例如,呋咱-2-基、呋咱-3-基)、苯并呋吖基、苯并硫苯基、苯并噻唑基、苯并氧氮茂基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、氟吡啶基、苯并噻唑基(例如,苯并[d]噻唑-6-基),和吲唑基(例如,1H-吲唑-5-基)。
“杂环基”、“杂环”或“杂环的”是可互换的,并且是指非芳族杂环基基团(其包含一个或多个选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子作为环成员,其中其余环成员是碳),包括单环的、稠合的、桥联的、和螺的环,即含有单环杂环基、桥联杂环基、螺杂环基、和稠合杂环基团。
本文使用的术语“任选地氧化的硫”是指S、SO或SO2。
术语“单环杂环基”是指其中至少一个环成员(例如,1-3个杂原子,1或2个杂原子)是选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子的单环基团。杂环可以是饱和的或部分饱和的。
示例性单环4元至9元杂环基基团包括但不限于:吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、咪唑烷酮-2-基、咪唑烷酮-4-基、吡唑烷-2-基、吡唑烷-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、2,5-哌嗪基、吡喃基、吗啉基、吗啉代、吗啉-2-基、吗啉-3-基、环氧乙烷基、氮丙环-1-基、氮丙环-2-基、氮杂环辛-1-基、氮杂环辛-2-基、氮杂环辛-3-基、氮杂环辛-4-基、氮杂环辛-5-基、硫杂环丙烷基(thiiranyl)、氮杂环丁烷-1-基、氮杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、1,2-硫代环丁烷、1,3-硫代环丁烷、二氢吡啶基、四氢吡啶基、硫代吗啉基、氧硫杂环己烷基、哌嗪基、高哌嗪基、高哌啶基、氮杂环庚烷-1-基、氮杂环庚烷-2-基、氮杂环庚烷-3-基、氮杂环庚烷-4-基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚基、1,4-氧硫杂环己烷基、1,4-二氧杂环庚烷基、1,4-氧硫杂环庚烷基、1,4-氧杂氮杂环庚烷基、1,4-二硫杂环庚基、1,4-硫氮杂环庚烷基(thiazepanyl)和1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-二噻烷基、1,4-氮杂噻烷基、氧氮杂基、二氮杂基、硫氮杂基、二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、吡唑烷基、二噻烷基、二硫戊环基、吡唑烷基、咪唑啉基、嘧啶酮基、或1,1-二氧代-硫代吗啉基。
术语“螺杂环基”是指具有通过一个共用的碳原子(称为螺原子)连接的环的5至20元多环杂环基,其包含一个或多个选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子作为环成员,并且剩余的环成员是碳。螺杂环基基团的一个或多个环可以含有一个或多个双键,但是没有一个环具有完全缀合的π电子系统。优选地,螺杂环基是6元至14元、并且更优选7元至12元。根据共用的螺原子数目,螺杂环基分为单螺杂环基、二-螺杂环基、或多螺杂环基,并且优选地是指单螺杂环基或二-螺杂环基,并且更优选4元/3元、4元/4元、3元/5元、4元/5元、4元/6元、5元/5元、或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的代表性实例包括但不限于以下基团:2,3-二氢螺[茚-1,2'-吡咯烷](例如,2,3-二氢螺[茚-1,2'-吡咯烷]-1'-基)、1,3-二氢螺[茚-2,2'-吡咯烷](例如,1,3-二氢螺[茚-2,2'-吡咯烷]-1'-基)、氮杂螺[2.4]庚烷(例如,5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(例如,2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)、氮杂螺[3.4]辛烷(例如,6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷(例如,2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)、氮杂螺[3.4]辛烷(例如,6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)、氮杂螺[3.4]辛烷(例如,6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)、1,7-二氧杂螺[4.5]癸烷,2-氧杂-7-氮杂-螺[4.4]壬烷(例如,2-氧杂-7-氮杂-螺[4.4]壬-7-基)、7-氧杂-螺[3.5]壬基和5-氧杂-螺[2.4]庚基。
术语“稠合杂环基”是指5元至20元多环杂环基基团(其中系统中的每个环与另一个环共用相邻的原子对(碳和碳原子、或碳和氮原子)),包含一个或多个选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子作为环成员,并且其余环成员是碳。稠合杂环基团的一个或多个环可以含有一个或多个双键,但是所述稠合杂环基团不具有完全缀合的π电子系统。优选地,稠合杂环基是6元至14元、并且更优选7元至12元、或7元至10元。根据组成环的数目,稠合杂环基分为双环、三环、四环、或多环稠合杂环基。基团可以通过任一环附接到分子的其余部分。
特别地,术语“双环稠合杂环基”是指如本文所定义的7元至12元、优选7元至10元、更优选9元或10元稠合杂环基,其包含两个稠合环且包含选自氮、氧或任选地氧化的硫的1至4个杂原子作为环成员。典型地,双环稠合杂环基是5元/5元、5元/6元、6元/6元、或6元/7元双环稠合杂环基。(双环)稠合杂环的代表性实例包括但不限于以下基团:八氢环戊[c]吡咯、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氢异吲哚基、异吲哚啉基、八氢-苯并[b][1,4]二噁英、二氢吲哚基、异吲哚啉基、苯并吡喃基、二氢噻唑并嘧啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基(或四氢异喹啉基)、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噁嗪基、二氢苯并咪唑基、四氢苯并噻吩基、四氢苯并呋喃基、苯并二氧戊环基(benzodioxolyl)、苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxonyl)、色满基、色烯基、八氢色烯基、二氢苯并二氧杂环己炔基(dihydrobenzodioxynyl)、二氢苯并噁杂嗪基(dihydrobenzoxezinyl)、二氢苯并二氧杂环庚烯基(dihydrobenzodioxepinyl)、二氢噻吩并二氧杂环己炔基(dihydrothienodioxynyl)、二氢苯并氧氮杂基、四氢苯并氧氮杂基、二氢苯并氮杂基、四氢苯并氮杂基、异色满基、色满基、或四氢吡唑并嘧啶基(例如,4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)。
术语“苯并稠合杂环基”是双环稠合杂环基,其中如本文所定义的单环4元至9元杂环基(优选5元或6元)与苯环稠合。
术语“桥联杂环基”是指5至14元多环杂环烷基基团(其中系统中的每两个环共享两个不连续的原子),包含一个或多个选自氮、氧或任选地被氧化的硫的杂原子作为环成员,其中剩余的环成员是碳。桥联杂环基基团的一个或多个环可以含有一个或多个双键,但是没有一个环具有完全缀合的π电子系统。优选地,桥联杂环基是6至14元、并且更优选7至10元。根据成员环的数目,桥联杂环基分为双环、三环、四环或多环桥联杂环基,并且优选是指双环、三环或四环桥联杂环基,并且更优选双环或三环桥联杂环基。桥联杂环基的代表性实例包括但不限于以下基团:2-氮杂双环[2.2.1]庚基、氮杂双环[3.1.0]己基、2-氮杂双环[2.2.2]辛基和2-氮杂双环[3.3.2]癸基。
本文披露的术语“至少一个取代基”包括例如从1至4个、例如从1至3个、进一步如1或2个取代基,条件是满足价理论。例如,本文披露的“至少一个取代基R6d”包括从1至4个、例如从1至3个、进一步如1或2个取代基,其选自如本文披露的R6d的列表。
本文披露的化合物可以含有不对称中心,因此可以作为对映异构体存在。“对映异构体”是指化合物的两种立体异构体,它们是彼此不可重叠的镜像。当本文披露的化合物具有两个或更多个手性中心时,它们可以另外以非对映异构体存在。对映异构体和非对映异构体属于更广泛的立体异构体类别。旨在包括所有可能的立体异构体,例如基本上纯的拆分的对映异构体、其外消旋混合物以及非对映异构体的混合物。旨在包括所有本文披露的化合物和/或其药学上可接受的盐的立体异构体。除非另外具体说明,否则提及一种异构体适用于任何可能的异构体。每当未指定异构体的组成时,均包括所有可能的异构体。
如本文使用的,术语“基本上纯的”意指目标立体异构体含有按重量计不超过35%,例如不超过30%、进一步例如不超过25%、甚至进一步例如不超过20%的任何一种或多种其他立体异构体。在一些实施例中,术语“基本上纯的”意指目标立体异构体含有按重量计不超过10%、例如不超过5%、例如不超过1%的任何其他一种或多种立体异构体。
当本文披露的化合物含有烯烃双键时,除非另外说明,否则此类双键意在包括E和Z几何异构体。
当本文披露的化合物含有二取代的环系统时,在这种环系统上发现的取代基可以采用顺式和反式形成。顺式形成意指两个取代基均位于碳上2个取代基位置的上侧,而反式意指它们位于相对侧。例如,二取代的环系统可以是环己基环或环丁基环。
将反应产物彼此分离和/或与起始材料分离可能是有利的。通过本领域的普通技术,将每个步骤或一系列步骤的所需产物分离和/或纯化(以下称为分离)至所需均匀度。通常,此类分离涉及多相提取、从溶剂或溶剂混合物中结晶、蒸馏、升华或色谱法。色谱法可以涉及许多方法,包括例如:反相和正相;尺寸排阻;离子交换;高、中、低压液相色谱方法和装置;小规模分析;模拟移动床(“SMB”)和制备型薄层或厚层色谱,以及小规模薄层和快速色谱的技术。本领域技术人员将应用最有可能实现所需分离的技术。
“非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心但彼此不是镜像的化合物的立体异构体。可以基于其物理化学差异,通过本领域技术人员熟知的方法(例如通过色谱法和/或分步结晶)将非对映异构体混合物分成其单独的非对映异构体。对映异构体可以如下分离:通过与适当的光学活性化合物(例如,手性助剂,如手性醇或莫舍酸氯化物(Mosher'sacid chlorid))反应将对映异构体混合物转变成非对映混合物,分离所述非对映异构体,并将单独的非对映异构体转变(例如,水解)成对应的纯对映异构体。还可以使用手性HPLC柱分离对映异构体。
单一立体异构体(例如基本上纯的对映异构体)可以通过使用如下方法拆分外消旋混合物而获得:例如使用光学活性拆分剂形成非对映异构体(Eliel,E.和Wilen,S.Stereochemistry of Organic Compounds.[有机化合物的立体化学]New York:JohnWiley&Sons,Inc.[纽约:约翰威利父子出版公司],1994;Lochmuller,C.H.等人“Chromatographic resolution of enantiomers:Selective review.[对映异构体的色谱拆分:选择性综述]”J.Chromatogr.[色谱杂志],113(3)(1975):pp.283-302)。本发明的手性化合物的外消旋混合物可以通过任何合适的方法分离和分开,所述方法包括:(1)与手性化合物形成离子型非对映异构体盐,并通过分步结晶或其他方法分离;(2)与手性衍生试剂形成非对映异构体化合物,分离所述非对映异构体并转化为纯立体异构体;以及(3)直接在手性条件下分离基本上纯的或富集的立体异构体。参见:Wainer,Irving W.编辑DrugStereochemistry:Analytical Methods and Pharmacology.[药物立体化学:分析方法和药理学]New York:Marcel Dekker,Inc.[纽约:马塞尔德克尔公司],1993。
术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断的范围内合适用于与人和低等动物的组织接触,而没有不适当的毒性、刺激、过敏应答等,并且与合理的益处/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐可以在本文披露的化合物的最终分离和纯化期间原位制备,或者通过使游离碱基团与合适的有机酸反应而分别制备,或通过使酸性基团与合适的碱反应而分别制备。
另外,如果以酸加成盐获得本文披露的化合物,则可以通过碱化酸式盐的溶液来获得游离碱。相反,如果产物是游离碱,则可以按照由碱化合物制备酸加成盐的常规程序,通过将游离碱溶解在合适的有机溶剂中并用酸处理所述溶液,来生产加成盐(例如药学上可接受的加成盐)。本领域技术人员将识别可以用于制备无毒的药学上可接受的加成盐而无需过度实验的多种合成方法。
如本文所定义的,“其药学上可接受的盐”包括至少一种式(I)化合物的盐,和式(I)化合物的立体异构体的盐,例如对映异构体的盐和/或非对映异构体的盐。
本文中的术语“施用(administration,administering)”和“治疗(treating,treatment)”,当应用于动物、人、实验受试者、细胞、组织、器官或生物流体时,意指外源性药物的、治疗的、诊断的药剂或组合物与动物、人、受试者、细胞、组织、器官或生物流体接触。细胞的处理涵盖试剂与细胞的接触以及试剂与流体的接触,其中所述流体与细胞接触。术语“施用”和“治疗”还意指例如通过试剂、诊断剂、结合化合物或另一种细胞进行的细胞的体外和离体处理。本文中的术语“受试者”包括任何生物,优选动物,更优选哺乳动物(例如,大鼠、小鼠、狗、猫、和兔),最优选人。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指当施用于受试者以治疗疾病、或疾病或障碍的至少一种临床症状时,足以影响这种疾病、障碍或症状的治疗的活性成分(例如化合物)的量。“治疗有效量”可以随化合物,疾病,障碍,和/或疾病或障碍的症状,疾病、障碍、和/或疾病或障碍的症状的严重程度,待治疗的受试者的年龄,和/或待治疗的受试者的体重而变化。在任何给定情况下的合适量对于本领域技术人员而言是显而易见的,或者可以通过常规实验确定。在一些实施例中,“治疗有效量”是本文披露的至少一种化合物和/或至少一种其立体异构体、和/或至少一种其药学上可接受的盐如本文所定义的有效治疗受试者的疾病或障碍的量。在组合疗法的情况下,“治疗有效量”是指用于有效治疗疾病、障碍或病症的组合对象的总量。
包含本文披露的化合物的药物组合物可以通过口服、吸入、直肠、肠胃外或局部施用至有需要的受试者。对于口服施用,药物组合物可以是常规固体配制品,例如片剂、粉末、颗粒、胶囊等;液体配制品,例如水或油悬浮液;或其他液体配制品,例如糖浆、溶液、悬浮液等;对于肠胃外施用,药物组合物可以是溶液、水溶液、油悬浮液浓缩物、冻干粉等。优选地,药物组合物的配制品选自片剂、包衣片剂、胶囊、栓剂、鼻喷雾剂或注射剂,更优选片剂或胶囊。药物组合物可以是具有精确剂量的单一单位施用。另外,药物组合物可以进一步包含其他活性成分。
本文披露的药物组合物的所有配制品可以通过药物领域中的常规方法生产。例如,可以将活性成分与一种或多种赋形剂混合,然后制成所需配制品。“药学上可接受的赋形剂”是指适合所需药物配制品的常规药物载体,例如:稀释剂、运载体(例如水、各种有机溶剂等)、填充剂(例如淀粉、蔗糖等)、粘合剂(例如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮(PVP));润湿剂,例如甘油;崩解剂,例如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠;吸收增强剂,例如季铵化合物;表面活性剂,例如十六烷醇;吸收载体,例如高岭土和皂土;润滑剂,例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、聚乙二醇等。另外,药物组合物还包含其他药学上可接受的赋形剂,例如分散剂、稳定剂、增稠剂、络合剂、缓冲剂、渗透促进剂、聚合物、芳族化合物、甜味剂和染料。
术语“疾病”是指任何疾病、不适、病、症状或适应症,并且可以与术语“障碍”或“病症”互换。
在整个本说明书和随附权利要求书中,除非上下文另外要求,否则术语“包含”以及例如“包括”和“含有”等变体旨在指定其后特征的存在,但不排除一个或多个其他特征的存在或添加。当在本文中使用时,术语“包含”可以用术语“含有”或“包括”来取代,或者有时用“具有”取代。
在整个说明书和随附权利要求书中,术语“Cn-m”指示包括端点的范围,其中n和m是整数,并且指示碳的数目。实例包括C1-8、C1-6等。
除非在本文件的其他地方具体定义,否则本文使用的所有其他技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义。
通用合成
本文披露的化合物(包括其盐)可以使用已知的有机合成技术制备并且可以根据众多可能的合成途径中的任何途径来合成。
可以在有机合成领域的技术人员可以容易地选择的合适的溶剂中进行用于制备本文披露的化合物的反应。合适的溶剂可以在进行反应的温度(例如,范围从溶剂的沸腾温度的温度)下基本上不与起始材料、中间体或产物反应。给定反应可以在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行。
适当的保护性基团的选择可以由本领域技术人员容易地确定。
可以根据本领域中已知的任何适合的方法(例如,NMR、UV、HPLC、LC-MS和TLC)监测反应。化合物可以通过多种方法(包括HPLC和正相硅胶色谱法)纯化。
将手性分析型HPLC用于不同手性实例的保留时间分析,根据所用的柱、流动相和溶剂比率,将条件分为以下方法。
方案I
例如,式(I)化合物可以如方案I所示形成。可以使用过渡金属催化的反应,将化合物(i)与硼酸或硼酸酯进行反应以给出化合物(ii);可以使用过渡金属催化的反应,将化合物(ii)与硼酸或硼酸酯进行反应以给出化合物(iii);可以将化合物(iii)原位脱保护或逐步脱保护以给出化合物(iv)[即,式(I)]。
方案II
例如,式(I)化合物可以如方案II所示形成。可以使用过渡金属催化的反应,将化合物(i)与硼酸或硼酸酯进行反应以给出化合物(ii);可以将化合物(ii)硼基化以给出化合物(iii);可以使用过渡金属催化的反应,将化合物(iii)与硼酸或硼酸酯进行反应以给出化合物(iv);可以将化合物(iv)原位脱保护或逐步脱保护以给出化合物(v)[即,式(I)]。
简写
Ts 对甲苯磺酰基(tosyl)
THF 四氢呋喃
LDA 二异丙基酰胺锂
DMF N,N-二甲基甲酰胺
Et 乙基
Ac 乙酰基
PE 石油醚
NMR 核磁共振
LC-MS 液相色谱-质谱
TFA 三氟乙酸
Me 甲基
DCM 二氯甲烷
dppf 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
Xphos 2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯
TLC 薄层色谱法
HATU 2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
TBS 叔丁基二甲基甲硅烷基
UV 紫外线
TBAF 四-正丁基氟化铵
HPLC 高效液相色谱法
DMSO 二甲亚砜
DEA 二乙胺
MtBE 甲基叔丁醚
Boc 叔丁基氧基羰基
实例1
4-(5-(3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-8-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺
步骤1:5-溴-2-氟-3-甲基苯甲醛
在-78℃在N2下,向4-溴-1-氟-2-甲基苯(50g,264.6mmol)在无水THF(500mL)中的溶液中滴加LDA(在THF中2N,344mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌0.5h,然后在-78℃滴加DMF(50mL)。将反应混合物再搅拌0.5h。将反应用饱和NH4Cl溶液(500mL)淬灭,同时将内部温度控制在-60℃至-30℃之间。将混合物的pH用1N HCl调节至1,并且将混合物用EtOAc(200mL x 3)提取。将合并的有机相经Na2SO4干燥,过滤并且真空蒸发。将残余物通过硅胶色谱法(EtOAc:PE=1:100)纯化以给出标题化合物(38g,66%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.29(s,1H),7.86-7.74(m,1H),7.63-7.51(m,1H),2.33(s,3H)。
步骤2:乙基4-(5-溴-2-氟-3-甲基苯基)-4-羟基丁-2-炔酸酯
在-78℃在N2下,向丙炔酸乙酯(18.9g,193mmol)在THF(200mL)中的溶液中滴加LDA(在THF中2N,194mmol)。搅拌0.5h后,滴加在THF(100mL)中的5-溴-2-氟-3-甲基苯甲醛(38g,175mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌0.5h,此时除去冷却浴。将混合物再搅拌1h,然后用饱和NH4Cl(100mL)淬灭。将混合物用EtOAc(200mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并且浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(EtOAc:PE=1:10)纯化以给出标题化合物(40g,67%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58-7.49(m,1H),7.36-7.29(m,1H),5.77(s,1H),4.25(q,J=7.1Hz,2H),3.85-3.15(m,1H),2.26(s,3H),1.31(t,J=7.1Hz,3H)。
步骤3:乙基(E)-4-(5-溴-2-氟-3-甲基苯基)-4-氧代丁-2-烯酸酯
向乙基4-(5-溴-2-氟-3-甲基苯基)-4-羟基丁-2-炔酸酯(40g,127mmol)在二噁烷(250mL)中的溶液中添加Et3N(32g,317mmol)。将混合物加热至60℃并且搅拌16h。将反应冷却至室温并用水(200mL)洗涤。将水层用EtOAc(200mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(EtOAc:PE=1:10)纯化以给出标题化合物(30g,75%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74-7.64(m,2H),7.56-7.51(m,1H),6.86-6.76(m,1H),4.29(q,J=7.1Hz,2H),2.32(d,J=2.3Hz,3H),1.34(t,J=7.1Hz,3H)。
步骤4:8-溴-10-甲基-2,3,4a,5-四氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-4,6-二酮
向乙基(E)-4-(5-溴-2-氟-3-甲基苯基)-4-氧代丁-2-烯酸酯(57g,181mmol)在DMF(400mL)中的溶液中添加1,2-二氨基乙烷(14.1g,235mmol)。将反应混合物在60℃搅拌18h。将混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将粗制品在EtOAc(200mL)和水(200mL)之间分配。将水层用EtOAc(200mL x 2)提取。将合并的有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(EtOAc:PE=1:1)纯化以给出化合物(19.5g,35%)。LC-MS(M+H)+=308.8,310.9。
步骤5:8-溴-10-甲基-2,3,5,6-四氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-4(4aH)-酮
将8-溴-10-甲基-2,3,4a,5-四氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-4,6-二酮(5g,16.2mmol)和Et3SiH(15mL)在TFA(60mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩。将残余物在快速搅拌下用水(200mL)研磨0.5h。将沉淀物通过过滤收集,然后在快速搅拌下用EtOAc(30mL)研磨0.5h。将沉淀物通过过滤收集并真空干燥以给出标题化合物(3.7g,77%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01-7.92(m,1H),7.21-7.16(m,1H),7.12-7.07(m,1H),3.51-3.34(m,2H),3.13-3.00(m,2H),2.88-2.77(m,3H),2.21(s,3H),2.01-1.88(m,2H)。LC-MS(M+H)+=294.9,296.9。
步骤6:8-溴-10-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉
向8-溴-10-甲基-2,3,5,6-四氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-4(4aH)-酮(3.7g,12.6mmol)在THF(100mL)中的溶液中添加硼烷THF(38mL,1.0M,38mmol)。将混合物在60℃在N2下搅拌2小时。将混合物冷却至室温并通过滴加MeOH(50mL)淬灭。添加2N HCl(100mL)并将所得混合物在60℃搅拌过夜。将反应混合物浓缩到小体积(100mL)。通过添加饱和NaHCO3将混合物的pH调节到8至9。将溶液用EtOAc(100mL x3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并且浓缩以给出标题化合物(5.5g,粗制)。将材料不经进一步纯化而用于步骤7。LC-MS(M+H)+=280.9,282.9。
步骤7:8-溴-3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉
向粗制8-溴-10-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉(5.5g,12.6mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中添加福尔马林(10.2g,在水中的37%,126mmol)和NaBH(OAc)3(4.0g,18.9mmol)。将所得溶液在室温搅拌0.5h。添加水(100mL),并将混合物用EtOAc(100mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(DCM:MeOH=20:1)纯化以给出标题化合物(3.56g,96%,经2个步骤)。LC-MS(M+H)+=294.9,296.9。
步骤8:叔丁基5-溴-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸酯
将5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(5.3g,26.9mmol)和NIS(6.4g,28.2mmol)添加到5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(5.3g,26.9mmol)在THF(100mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌2h,然后顺序地添加(Boc)2O(7.6g,35.0mmol)和Et3N(11mL,80.7mmol)。将反应混合物加热至60℃并且搅拌4h。添加水(100mL),并将混合物用EtOAc(100mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并且真空浓缩。将残余物在PE中研磨以给出标题化合物(11.4g,100%)。LCMS(M+H)+=422.6。
步骤9:叔丁基5-溴-3-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸酯
在N2下,向叔丁基5-溴-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸酯(4.0g,9.5mmol)和(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)硼酸(1.8g,9.5mmol)在二噁烷(100mL)和水(20mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(350mg,0.47mmol)和K2CO3(2.0g,14.2mmol)。将反应混合物加热至回流过夜。将混合物冷却至室温并将溶剂真空除去。将残余物通过硅胶色谱法(用EtOAc)纯化以给出标题化合物(1.86g,44%)。LCMS(M+H)+=444.0。
步骤10:叔丁基3-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸酯
在N2下,向叔丁基5-溴-3-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸酯(1.86g,4.2mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(1.65g,6.5mmol)在二噁烷(50mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(200mg,0.27mmol)和AcOK(800mg,8.1mmol)。将反应混合物加热至回流过夜。将反应混合物冷却至室温并将溶剂真空除去。将残余物通过硅胶色谱法(DCM:MeOH=20:1)纯化以给出标题化合物(1.0g,48%)。LC-MS(M+H)+=492.0。
步骤11:4-(5-(3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-8-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺
向叔丁基3-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸酯(225mg,0.459mmol)和8-溴-3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉(135mg,0.459mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和H2O(10mL)中的溶液中添加XPhos Pd G2(36mg,0.046mmol)和K3PO4(195mg,0.918mmol)。将所得混合物在80℃在N2下搅拌过夜。添加水(10mL),并将混合物用EtOAc(10mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(DCM:MeOH=20:1)纯化,并且然后通过制备型TLC(DCM:MeOH=10:1)纯化以给出实例1(16mg,7%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.97(s,1H),8.54(s,1H),8.32(s,1H),7.77-7.64(m,2H),7.62-7.48(m,3H),7.26(s,1H),7.19(s,1H),3.54-3.27(m,2H),3.26-2.77(m,14H),2.78-2.47(m,4H),2.36(s,3H)。LC-MS(M+H)+=479.9。
实例2A/2B
4-(5-((R)-3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-8-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-((S)-2-羟基丙基)-N-甲基苯甲酰胺和4-(5-((S)-3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-8-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-((S)-2-羟基丙基)-N-甲基苯甲酰胺
步骤1:4-溴-N-[(2S)-2-羟基丙基]苯甲酰胺
向4-溴苯甲酸(11.80g,55.8mmol)在DMF(120mL)中的溶液中添加DIPEA(10.50g,104mmol)、HATU(22.40g,58.9mmol)和(2S)-1-氨基丙-2-醇(4.00g,53.3mmol)。将所得混合物在室温搅拌6h。通过添加水将反应淬灭。将所得混合物用EtOAc(600mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤,经无水Na2SO4干燥。过滤后,将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用PE/EtOAc(30:70)洗脱)纯化以给出标题化合物(12.0g,88%)。LC-MS(M+H)+=258.1
步骤2:4-溴-N-[(2S)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙基]苯甲酰胺
在0℃,向4-溴-N-[(2S)-2-羟基丙基]苯甲酰胺(12.0g,46.7mmol)和TBSCl(15.0g,59.0mmol)在DCM(150mL)中的搅拌混合物中滴加Et3N(15.0g,1.49mmol)。将所得混合物在室温搅拌15h。通过添加水将反应淬灭。将所得混合物用DCM(500mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤,经无水Na2SO4干燥。过滤后,将滤液在减压下浓缩以提供标题化合物(19.0g,粗制)。将粗产物不经进一步纯化而直接用于步骤3。LC-MS(M+H)+=372.2。
步骤3:4-溴-N-[(2S)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙基]-N-甲基苯甲酰胺
在0℃在氮气氛下,向4-溴-N-[(2S)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙基]苯甲酰胺(19.0g,来自步骤2的粗制品)在DMF(120mL)中的搅拌溶液中分批添加NaH(5.10g,在矿物油中60%,127mmol)。将所得混合物搅拌30min,然后在0℃滴加CH3I(9.50g,63.6mmol)。将所得混合物在室温在氮气氛下搅拌3h。将反应在0℃用冰水淬灭。将所得混合物用EtOAc(700mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤,经无水Na2SO4干燥。过滤后,将滤液在减压下浓缩以给出标题化合物(18.0g,粗制)。将粗产物不经进一步纯化而直接用于步骤4。LC-MS(M+H)+=386.3。
步骤4:4-溴-N-[(2S)-2-羟基丙基]-N-甲基苯甲酰胺
向4-溴-N-[(2S)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙基]-N-甲基苯甲酰胺(18.0g,来自步骤3的粗制品)在THF(200mL)中的溶液中添加TBAF(在THF中1.0M,70mL,70mmol)。将所得混合物在室温搅拌15h。将反应混合物在真空下浓缩,并将残余物通过硅胶柱色谱法(用EtOAc洗脱)纯化以给出标题化合物(8.3g,65%,经3个步骤)。LC-MS(M+H)+=272.0。
步骤5:N-[(2S)-2-羟基丙基]-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺
向4-溴-N-[(2S)-2-羟基丙基]-N-甲基苯甲酰胺(8.3g,30.5mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(12.0g,44.9mmol)在二噁烷(200mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2DCM(2.60g,3.02mmol)和KOAc(9.30g,90.0mmol)。将反应混合物在100℃在氮气氛下搅拌3h。将混合物冷却至室温、然后过滤。将滤饼用二噁烷(10mL x3)漂洗。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用EtOAc洗脱)纯化以给出标题化合物(7.8g,80%)。LC-MS(M+H)+=320.2。
步骤6:5-溴-3-碘-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在0℃,向5-溴-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(43.3g,134.1mmol)在DMF(300mL)中的溶液中分批添加NaH(60%,7.0g,175mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。在0℃,向混合物中滴加苯磺酰氯(35.5g,201mmol)并将混合物在室温搅拌3h。将反应用水(300mL)淬灭。通过过滤收集沉淀物,用水(50mL x 5)洗涤并真空干燥,以给出标题化合物(65.0g,100%)。LC-MS(M+H)+=462.6,464.5。
步骤7:(S)-4-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(2-羟基丙基)-N-甲基苯甲酰胺
向5-溴-3-碘-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0g,2.16mmol)、N-[(2S)-2-羟基丙基]-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(689mg,2.16mmol)和K2CO3(596mg,4.32mmol)在1,4-二噁烷(20mL)和水(20mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2DCM(176mg,0.216mmol)。将反应混合物在80℃在N2下搅拌过夜。添加水(20mL),并将混合物用EtOAc(20mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。将粗制品通过硅胶色谱法(DCM:MeOH=30:1至20:1)纯化以给出标题化合物(330mg,45%)。LC-MS(M+H)+=387.8,389.8。
步骤8:3,10-二甲基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉
向8-溴-3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉(2.0g,6.78mmol)在1,4-二噁烷(100mL)中的溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(2.58g,10.2mmol)和Pd(dppf)Cl2.DCM(277mg,0.339mmol)和KOAc(1.33g,13.56mmol)。将溶液在90℃在N2下搅拌过夜。添加水(100mL),并将混合物用EtOAc(100mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(DCM:MeOH=20:1)纯化以给出标题化合物(1.93g,83%)。LC-MS(M+H)+=343.1。
步骤9:4-(5-((R)-3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-8-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-((S)-2-羟基丙基)-N-甲基苯甲酰胺和4-(5-((S)-3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-8-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-((S)-2-羟基丙基)-N-甲基苯甲酰胺
向(S)-4-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(2-羟基丙基)-N-甲基苯甲酰胺(330mg,0.853mmol)和3,10-二甲基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉(292mg,0.853mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和水(10mL)中的溶液中添加XPhos Pd G2(67mg,0.085mmol)和K3PO4(362mg,1.71mmol)。将反应混合物在80℃在N2下搅拌过夜。添加水(10mL),并将混合物用EtOAc(10mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。将粗制品通过硅胶色谱法(DCM:MeOH=10:1)纯化以给出异构体混合物(160mg),然后将其通过手性HPLC分离以给出实例2A/2B。
实例2A:(55mg,12%)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.01(s,1H),8.49(d,J=1.7Hz,1H),8.37(d,J=1.7Hz,1H),7.97(d,J=2.6Hz,1H),7.87-7.78(m,2H),7.52-7.46(m,2H),7.34(s,1H),7.27(s,1H),4.92-4.76(m,1H),4.05-3.80(m,1H),3.55-3.42(m,0.5H),3.37-3.27(m,1H),3.22-3.12(m,0.5H),3.09-2.81(m,8H),2.65-2.56(m,2H),2.48-2.42(m,1H),2.34-2.24(m,4H),2.24-2.12(m,4H),1.65-1.52(m,1H),1.17-0.88(m,3H)。LC-MS(M+H)+=524.0。在手性HPLC中的tR:2.83min。
实例2B:(50mg,11%)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.02(s,1H),8.49(s,1H),8.37(s,1H),7.98(d,J=2.4Hz,1H),7.88-7.77(m,2H),7.53-7.45(m,2H),7.34(s,1H),7.27(s,1H),4.93-4.77(m,1H),4.08-3.81(d,J=39.0Hz,1H),3.55-3.43(m,0.5H),3.37-3.27(m,1H),3.22-3.12(m,1H),3.11-2.81(m,8H),2.66-2.55(m,2H),2.48-2.41(m,1H),2.35-2.25(m,4H),2.23-2.12(m,4H),1.65-1.50(d,J=12.9Hz,1H),1.17-0.88(m,3H)。LC-MS(M+H)+=524.0。在手性HPLC中的tR:3.41min。
制备型HPLC条件
手性分析型HPLC条件
实例3A/3B
4-(5-((R)-3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-8-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-((R)-2-羟基丙基)-N-甲基苯甲酰胺和4-(5-((S)-3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-8-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-((R)-2-羟基丙基)-N-甲基苯甲酰胺
步骤1:4-溴-N-[(2R)-2-羟基丙基]苯甲酰胺
以与实例2A/2B、步骤1类似的方式,从4-溴苯甲酸和(2R)-1-氨基丙-2-醇制备标题化合物(4.63g,67%)。LC-MS(M+H)+=258.1。
步骤2:4-溴-N-[(2R)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙基]苯甲酰胺
以与实例2A/2B、步骤2中类似的方式,从4-溴-N-[(2R)-2-羟基丙基]苯甲酰胺和TBSCl制备标题化合物(12.1g,60%)。LC-MS(M+H)+=372.3。
步骤3:4-溴-N-[(2R)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙基]-N-甲基苯甲酰胺
以与实例2A/2B、步骤3中类似的方式,从4-溴-N-[(2R)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙基]苯甲酰胺和MeI制备标题化合物(9.79g,53%)。LC-MS(M+H)+=386.1。
步骤4:4-溴-N-[(2R)-2-羟基丙基]-N-甲基苯甲酰胺
以与实例2A/2B、步骤4中类似的方式,从4-溴-N-[(2R)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙基]-N-甲基苯甲酰胺制备标题化合物(5.48g,70%)。LC-MS(M+H)+=272.0。
步骤5:(R)-N-(2-羟基丙基)-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺
以与实例2A/2B、步骤5中类似的方式,从4-溴-N-[(2R)-2-羟基丙基]-N-甲基苯甲酰胺制备标题化合物(3.75g,47%)。LC-MS(M+H)+=320.1。
步骤6:(R)-4-(5-溴-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(2-羟基丙基)-N-甲基苯甲酰胺
向5-溴-3-碘-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0g,2.16mmol)和(R)-N-(2-羟基丙基)-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(689mg,2.16mmol)和K2CO3(596mg,4.32mmol)在1,4-二噁烷(20mL)和水(20mL)中的混合物中添加XPhos Pd G2(165mg,0.216mmol)。将反应混合物在50℃在N2下搅拌过夜。添加水(20mL),并将混合物用EtOAc(20mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(DCM:MeOH=30:1至20:1)纯化以给出标题化合物(582mg,51%)。LC-MS(M+H)+=527.7,529.7
步骤7:4-(5-(3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-8-基)-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-((R)-2-羟基丙基)-N-甲基苯甲酰胺
向(R)-4-(5-溴-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(2-羟基丙基)-N-甲基苯甲酰胺(582mg,1.10mmol)和3,10-二甲基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉(378mg,1.10mmol)在1,4-二噁烷(20mL)和水(20mL)中的溶液中添加XPhos Pd G2(87mg,0.11mmol)和K3PO4(468mg,2.21mmol)。将反应混合物在80℃在N2下搅拌过夜。添加水(20mL),并将混合物用EtOAc(20mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(DCM:MeOH=20:1)纯化以给出标题化合物(437mg,60%)。LC-MS(M+H)+=663.9
步骤8:4-(5-((R)-3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-8-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-((R)-2-羟基丙基)-N-甲基苯甲酰胺和4-(5-((S)-3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-8-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-((R)-2-羟基丙基)-N-甲基苯甲酰胺
向4-(5-(3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-8-基)-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-((R)-2-羟基丙基)-N-甲基苯甲酰胺(437mg,0.69mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加K2CO3(286mg,2.07mmol)。将所得混合物在室温搅拌3h。添加水(10mL),并将混合物用EtOAc(10mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(DCM:MeOH=15:1)纯化以给出异构体混合物(230mg),然后将其通过手性HPLC分离以给出实例3A/3B。
实例3A:(79mg,22%)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.02(s,1H),8.50(d,J=1.7Hz,1H),8.37(d,J=1.8Hz,1H),7.98(d,J=2.6Hz,1H),7.87-7.78(m,2H),7.52-7.46(m,2H),7.34(s,1H),7.27(s,1H),4.91-4.78(m,1H),4.07-3.80(m,1H),3.53-3.44(m,0.5H),3.36-3.28(m,1H),3.23-3.11(m,0.5H),3.08-2.81(m,8H),2.65-2.57(m,2H),2.49-2.40(m,1H),2.34-2.25(m,4H),2.24-2.13(m,4H),1.65-1.52(m,1H),1.17-0.88(m,3H)。LC-MS(M+H)+=524.0。在手性HPLC中的tR:4.50min。
实例3B:(88mg,24%)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.02(s,1H),8.49(s,1H),8.37(d,J=1.6Hz,1H),7.98(d,J=2.6Hz,1H),7.87-7.78(m,2H),7.52-7.46(m,2H),7.34(s,1H),7.26(s,1H),4.98-4.72(m,1H),4.04-3.79(m,1H),3.54-3.43(m,0.5H),3.35-3.25(m,1H),3.24-3.11(m,0.5H),3.07-2.79(m,8H),2.66-2.54(m,2H),2.49-2.41(m,1H),2.34-2.24(m,4H),2.23-2.09(m,4H),1.66-1.51(m,1H),1.19-0.81(m,3H)。LC-MS(M+H)+=524.0。在手性HPLC中的tR:5.65min。
制备型HPLC条件
手性分析型HPLC条件
实例4A/4B
4-(5-((R)-3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-8-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基-N-(((S)-四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺和4-(5-((S)-3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-8-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基-N-(((S)-四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺
步骤1:(S)-4-溴-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺
向4-溴苯甲酸(2.0g,9.9mmol)和(S)-(四氢呋喃-3-基)甲胺(1.0g,9.9mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加HATU(5.64g,14.9mmol)和DIPEA(2.55g,19.8mmol)。将所得溶液在室温搅拌过夜。添加水(20mL),并将溶液用EtOAc(20mL x3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化,用CH2Cl2/MeOH(100:1)洗脱以给出标题化合物(4.6g,含有DMF)。将材料不经进一步纯化而用于步骤2。LC-MS(M+H)+=283.8,285.8。
步骤2:(S)-4-溴-N-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺
在0℃在N2下,将NaH(1.3g,32.4mmol,60%)添加到(S)-4-溴-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺(4.6g,来自步骤1)在DMF(30mL)中的溶液中。将所得溶液在0℃搅拌1h,并滴加MeI(3.45g,24.3mmol)。将溶液温热至室温并搅拌1h。添加水(30mL),并将溶液用EtOAc(30mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(用DCM/MeOH(100:1)洗脱)纯化以给出标题化合物(2.42g,82%,对于2个步骤)。LC-MS(M+H)+=297.8,299.8。
步骤3:(S)-N-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺
在N2下,向(S)-4-溴-N-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺(2.42g,8.12mmol)在1,4-二噁烷(50mL)中的溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(3.09g,12.2mmol)、Pd(dppf)Cl2DCM(332mg,0.406mmol)和KOAc(1.59g,16.2mmol)。将所得溶液在90℃搅拌过夜。添加水(50mL),并将混合物用EtOAc(50mLx 3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(用EtOAc/PE(1:3)洗脱)纯化,以给出标题化合物(2.53g,90%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J=7.8Hz,2H),7.36(d,J=7.1Hz,2H),4.02-3.19(m,6H),3.16-2.89(m,3H),2.79-2.45(m,1H),2.15-1.66(m,2H),1.35(s,12H)。LC-MS(M+H)+=346.0。
步骤4:(S)-4-(5-溴-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺
向5-溴-3-碘-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2g,4.3mmol)、(S)-N-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(1.49g,4.3mmol)和K2CO3(1.19g,8.6mmol)在1,4-二噁烷(30mL)和水(20mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2 DCM(351mg,0.43mmol)。将反应混合物在80℃在N2下搅拌过夜。添加水(20mL),并将混合物用EtOAc(30mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(EtOAc:PE=1:1)纯化以给出标题化合物(1.8g,75%)。LC-MS(M+H)+=553.7,555.7
步骤5:(S)-4-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺
向(S)-4-(5-溴-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺(1.8g,3.25mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中添加K2CO3(1.35g,9.74mmol)。将反应溶液在室温搅拌过夜。添加水(50mL),并将混合物用EtOAc(50mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(DCM:MeOH=100:1)纯化以给出标题化合物(1.15g,85%)。LC-MS(M+H)+=413.8,415.8
步骤6:4-(5-((R)-3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-8-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基-N-(((S)-四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺和4-(5-((S)-3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-8-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基-N-(((S)-四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺
向(S)-4-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺(403.5mg,0.947mmol)和3,10-二甲基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉(333mg,0.947mmol)在1,4-二噁烷(20mL)和水(10mL)中的溶液中添加XPhos Pd G2(77mg,0.097mmol)和K3PO4(413mg,1.948mmol)。将所得混合物在80℃在N2下搅拌过夜。添加水(20mL),并将混合物用EtOAc(20mL x 3)提取。将合并的有机物用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。将粗制品通过硅胶色谱法(DCM:MeOH=10:1)纯化以给出异构体混合物(310mg),将其通过手性HPLC分离以给出实例4A/4B。
实例4A:(127mg,24%)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.03(s,1H),8.50(d,J=2.0Hz,1H),8.37(d,J=1.9Hz,1H),7.99(d,J=2.5Hz,1H),7.89-7.81(m,2H),7.53-7.41(m,2H),7.34(s,1H),7.27(s,1H),3.86-3.38(m,6H),3.05-2.98(m,4H),2.96-2.84(m,4H),2.74-2.53(m,4H),2.49-2.42(m,1H),2.36-2.26(m,4H),2.25-2.13(m,4H),2.08-1.53(m,2H)。LC-MS(M+H)+=549.9。在手性HPLC中的tR:3.38min。
实例4B:(101mg,19%)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.03(s,1H),8.50(d,J=1.8Hz,1H),8.37(d,J=1.9Hz,1H),7.99(d,J=2.4Hz,1H),7.89-7.81(m,2H),7.53-7.41(m,2H),7.34(s,1H),7.26(s,1H),3.86-3.36(m,6H),3.05-2.95(m,4H),2.95-2.81(m,4H),2.70-2.54(m,3H),2.48-2.42(m,1H),2.33-2.24(m,4H),2.24-2.12(m,4H),2.08-1.51(m,3H)。LC-MS(M+H)+=549.9。在手性HPLC中的tR:4.07min。
制备型HPLC条件
手性分析型HPLC条件
实例5A/5B
4-(5-((R)-3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-8-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基-N-(((R)-四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺和4-(5-((S)-3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-8-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基-N-(((R)-四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺
步骤1:(R)-4-溴-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺
向4-溴苯甲酸(2.0g,9.9mmol)和(R)-(四氢呋喃-3-基)甲胺(1.0g,9.9mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加HATU(5.64g,14.85mmol)和DIPEA(2.55g,19.8mmol)。将所得溶液在室温搅拌过夜。添加水(20mL),并将混合物用EtOAc(20mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(DCM:MeOH=100:1)纯化以给出标题化合物(7.18g,含有DMF)。将此材料不经进一步纯化而用于步骤2。LC-MS(M+H)+=283.8,285.8。
步骤2:(R)-4-溴-N-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺
在N2下,将NaH(2.02g,50.4mmol,60%)添加到(R)-4-溴-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺(7.18g,含有DMF,9.9mmol)在DMF(40mL)中的0℃溶液中。将所得混合物在0℃搅拌1h,然后滴加MeI(5.37g,37.8mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌1h。添加水(40mL),并将混合物用EtOAc(40mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(DCM:MeOH=100:1)纯化以给出标题化合物(3.5g,含有DMF)。将此材料不经进一步纯化而用于步骤3。LC-MS(M+H)+=297.8,299.8。
步骤3:(R)-N-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺
向(R)-4-溴-N-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺(3.5g,含有DMF,9.9mmol)在1,4-二噁烷(50mL)中的溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(3.09g,12.18mmol)、Pd(dppf)Cl2DCM(332mg,0.406mmol)和KOAc(1.59g,16.24mmol)。将所得混合物在90℃在N2下搅拌过夜。添加水(50mL),并将混合物用EtOAc(50mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(EtOAc:PE=1:3)纯化以给出标题化合物(1.76g,52%,经3个步骤)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J=7.8Hz,2H),7.36(d,J=7.1Hz,2H),4.03-3.19(m,6H),3.16-2.90(m,3H),2.79-2.45(m,1H),2.15-1.68(m,2H),1.35(s,12H)。LC-MS(M+H)+=346.0。
步骤4:(R)-4-(5-溴-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺
向5-溴-3-碘-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.0g,4.3mmol)、(R)-N-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(1.49g,4.3mmol)和K2CO3(1.19g,8.6mmol)在1,4-二噁烷(30mL)和水(20mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2 DCM(351mg,0.43mmol)。将所得混合物在80℃在N2下搅拌过夜。添加水(20mL),并将混合物用EtOAc(30mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(EtOAc:PE=1:1)纯化以给出标题化合物(1.8g,75%)。LC-MS(M+H)+=553.7,555.7。
步骤5:(R)-4-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺
向(R)-4-(5-溴-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺(1.8g,3.25mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中添加K2CO3(1.35g,9.74mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。添加水(50mL),并将混合物用EtOAc(50mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(EtOAc:PE=1:1)纯化以给出标题化合物(908mg,67%)。LC-MS(M+H)+=413.8,415.8。
步骤6:4-(5-((R)-3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-8-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基-N-(((R)-四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺和4-(5-((S)-3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-8-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基-N-(((R)-四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺
向(R)-4-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺(404mg,0.947mmol)和3,10-二甲基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉(333mg,0.947mmol)在1,4-二噁烷(20mL)和水(10mL)中的溶液中添加XPhos Pd G2(77mg,0.097mmol)和K3PO4(413mg,1.95mmol)。将所得混合物在80℃在N2下搅拌过夜。添加水(20mL),并将混合物用EtOAc(20mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(DCM:MeOH=10:1)纯化以给出异构体混合物(240mg),将其通过手性HPLC分离以给出实例5A/5B。
实例5A:(101mg,19%)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.03(s,1H),8.50(d,J=1.9Hz,1H),8.37(d,J=1.7Hz,1H),7.99(d,J=2.5Hz,1H),7.87-7.81(m,2H),7.51-7.41(m,2H),7.34(s,1H),7.27(s,1H),3.88-3.35(m,6H),3.05-2.96(m,4H),2.95-2.82(m,4H),2.70-2.53(m,3H),2.48-2.42(m,1H),2.36-2.24(m,4H),2.24-2.12(m,4H),2.08-1.52(m,3H)。LC-MS(M+H)+=549.9。在手性HPLC中的tR:2.93min。
实例5B:(82mg,16%)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.03(s,1H),8.50(d,J=1.9Hz,1H),8.37(d,J=1.7Hz,1H),7.99(d,J=2.5Hz,1H),7.87-7.81(m,2H),7.51-7.41(m,2H),7.34(s,1H),7.27(s,1H),3.89-3.34(m,6H),3.05-2.96(m,4H),2.95-2.79m,4H),2.71-2.53(m,3H),2.46-2.39(m,1H),2.35-2.24(m,4H),2.24-2.12(m,4H),2.09-1.52(m,3H)。LC-MS(M+H)+=549.9。在手性HPLC中的tR:2.80min。
制备型HPLC条件
手性分析型HPLC条件
实例6A/6B
(R)-4-(2-(3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-8-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲酰胺和(S)-4-(2-(3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-8-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲酰胺
步骤1:4-溴-N,N,2-三甲基苯甲酰胺
将4-溴-2-甲基苯甲酸(25.0g,116mmol)在SOCl2(200mL)中的混合物在60℃搅拌3h。将溶剂真空除去。将残余物重新溶解于无水DCM(200mL)。在0℃添加盐酸二甲胺(14.0g,174.4mmol)和TEA(80mL,581mmol)。将混合物在室温搅拌2h。添加水(200mL),并将混合物用DCM(200mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤,经Na2SO4干燥,在减压下浓缩以给出标题化合物(28.0g,99%)。LC-MS(M+H)+=242.0,244.0。
步骤2:N,N,2-三甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺
在氮气下,将4-溴-N,N,2-三甲基苯甲酰胺(28.0g,115mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(44.0g,174mmol)、Pd(dppf)Cl2(5.1g,6.94mmol)和AcOK(22.7g,231mmol)添加至二噁烷(400mL)中。将反应混合物加热至回流过夜、然后冷却至室温。添加EtOAc(400mL),并将混合物用盐水(300mL x 2)洗涤。将水层用EtOAc(400mL)提取。将合并的有机层经Na2SO4干燥,然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化,用EtOAc/PE(1:5至2:1)洗脱,以给出标题化合物(26.0g,73%)。LC-MS(M+H)+=290.1。
步骤3:2-溴-7-碘-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
在0℃,向2-溴-7-碘-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(162g,500mmol)在无水DMF(1500mL)中的溶液中分批添加氢化钠(30.0g,750mmol)。在0℃将所得混合物搅拌15min,并且然后分批添加TsCl(124g,650mmol)。在搅拌的同时,将混合物温热至室温。3h后,将反应混合物倒入冰水(2L)中并且通过过滤收集沉淀物。将固体用水(200mL x 5)漂洗然后真空干燥,以给出标题化合物(239g,99%)。LCMS(M+H)+=479.9。
步骤4:4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲酰胺
在氮气氛下,向2-溴-7-碘-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(16.5g,34.6mmol)和N,N,2-三甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(10.0g,34.5mmol)在二噁烷(150mL)和水(50mL)中的溶液中添加K2CO3(9.55g,69.2mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.54g,2.07mmol)。在50℃搅拌5h后,将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化,用EtOAc/PE(1:2至2:1)洗脱,以给出标题化合物(11.0g,62%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(s,1H),8.68(s,1H),8.09-8.01(m,4H),7.49-7.44(m,2H),7.29(d,J=7.8Hz,1H),3.02(s,3H),2.79(s,3H),2.36(s,3H),2.27(s,3H)。LCMS(M+H)+=513.0。
步骤5:4-(2-(3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-8-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲酰胺
向4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲酰胺(375mg,0.731mmol)和3,10-二甲基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉(250mg,0.731mmol)在1,4-二噁烷(20mL)和水(10mL)中的溶液中添加XPhos Pd G2(57mg,0.073mmol)和K3PO4(310mg,1.46mmol)。将反应混合物在80℃在N2下搅拌过夜。添加水(20mL),并将混合物用EtOAc(20mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(DCM:MeOH=20:1)纯化以给出标题化合物(400mg,84%)。LC-MS(M+H)+=649.1。
步骤6:(R)-4-(2-(3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-8-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲酰胺和(S)-4-(2-(3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-8-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲酰胺
向4-(2-(3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-8-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲酰胺(400mg,0.617mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加K2CO3(340mg,2.48mmol)。将所得混合物在室温搅拌2h。添加水(50mL),并将混合物用EtOAc(50mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(DCM:MeOH=30:1)纯化以给出异构体混合物(162mg),将其通过手性HPLC分离以给出实例6A/6B。
实例6A:(69mg,23%)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.28(s,1H),8.82(s,1H),8.43(d,J=2.7Hz,1H),8.26(s,1H),8.18(d,J=8.0Hz,1H),7.80(s,1H),7.73(s,1H),7.23(d,J=7.9Hz,1H),3.09-2.97(m,5H),2.96-2.86(m,3H),2.83(s,3H),2.63-2.53(m,3H),2.38-2.31(m,4H),2.29(s,3H),2.21(s,3H),2.19-2.08(m,1H),1.69-1.59(m,1H)。
LC-MS(M+H)+=495.0。在手性HPLC中的tR:4.97min。
实例6B:(69mg,23%)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.28(s,1H),8.81(s,1H),8.43(d,J=2.7Hz,1H),8.26(s,1H),8.18(d,J=7.8Hz,1H),7.80(s,1H),7.73(s,1H),7.23(d,J=8.0Hz,1H),3.09-2.98(m,5H),2.96-2.87(m,3H),2.83(s,3H),2.63-2.51(m,3H),2.38-2.31(m,4H),2.29(s,3H),2.21(s,3H),2.19-2.10(m,1H),1.69-1.59(m,1H)。
LC-MS(M+H)+=495.0。在手性HPLC中的tR:6.56min。
制备型HPLC条件
手性分析型HPLC条件
实例7A/7B
(R)-4-(2-(3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-8-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺和(S)-4-(2-(3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-8-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺
步骤1:4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺
向2-溴-7-碘-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(240mg,0.50mmol)和[4-(二甲基氨基甲酰基)苯基]硼酸(106mg,0.52mmol)在1,4-二噁烷(6mL)和水(1mL)中的溶液中添加K2CO3(207mg,1.42mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(41mg,0.048mmol)。在70℃在氮气氛下搅拌3h后,将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用CHCl3/MeOH(9:1)洗脱)纯化,以给出标题化合物(200mg,75%)。LCMS(M+H)+=499.2。
步骤2:4-(2-(3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-8-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺
向4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(384mg,0.769mmol)和3,10-二甲基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉(263mg,0.769mmol)在1,4-二噁烷(20mL)和水(10mL)中的溶液中添加XPhos Pd G2(61mg,0.077mmol)和K3PO4(326mg,1.54mmol)。将所得混合物在80℃在N2下搅拌过夜。添加水(20mL),并将混合物用EtOAc(20mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(DCM:MeOH=30:1)纯化以给出标题化合物(370mg,76%)。LC-MS(M+H)+=635.1。
步骤3:(R)-4-(2-(3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-8-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺和(S)-4-(2-(3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-8-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺
向4-(2-(3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-8-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(370mg,0.584mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加K2CO3(242mg,1.75mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。添加水(50mL),并将混合物用EtOAc(50mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(DCM:MeOH=30:1)纯化以给出异构体混合物(160mg),将其通过手性HPLC分离以给出实例7A/7B。
实例7A:(72mg,26%)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.06(s,1H),8.76(s,1H),8.46(s,1H),8.39-8.33(m,2H),7.77(s,1H),7.70(s,1H),7.52-7.45(m,2H),3.09-2.97(m,8H),2.96-2.86(m,3H),2.64-2.51(m,3H),2.39-2.28(m,4H),2.21(s,3H),2.19-2.08(m,1H),1.68-1.59(m,1H)。LC-MS(M+H)+=480.9。在手性HPLC中的tR:4.47min。
实例7B:(73mg,26%)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ。9.52(s,1H),8.75(s,1H),8.46(s,1H),8.40-8.33(m,2H),7.77(s,1H),7.70(s,1H),7.51-7.45(m,2H),3.09-2.96(m,8H),2.95-2.86(m,3H),2.63-2.51(m,3H),2.39-2.29(m,4H),2.21(s,3H),2.18-2.08(m,1H),1.69-1.57(m,1H)。LC-MS(M+H)+=481.0。在手性HPLC中的tR:5.87min。
制备型HPLC条件
手性分析型HPLC条件
实例8A/8B
(R)-(4-(2-(3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-8-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2-甲基苯基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮和(S)-(4-(2-(3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-8-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2-甲基苯基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮
步骤1:6-(4-溴-2-甲基苯甲酰基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷
以与实例2A/2B、步骤1中类似的方式,从4-溴-2-甲基苯甲酸和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷制备标题化合物(250mg,78%)。LCMS(M+H)+=296.0。
步骤2:(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮
以与实例2A/2B、步骤5中类似的方式,从6-(4-溴-2-甲基苯甲酰基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)制备标题化合物(200mg,67%)。LCMS(M+H)+=344.2。
步骤3:(4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2-甲基苯基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮
以与实例6A/6B、步骤4中类似的方式,从(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮和2-溴-7-碘-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪制备标题化合物(185mg,67%)。LC-MS(M+H)+=567.1。
步骤4:(4-(2-(3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-8-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2-甲基苯基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮
向(4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2-甲基苯基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮(340mg,0.60mmol)和3,10-二甲基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉(205mg,0.60mmol)在1,4-二噁烷(20mL)和水(10mL)中的溶液中添加XPhos Pd G2(47mg,0.06mmol)和K3PO4(254mg,1.2mmol)。将反应混合物在80℃在N2下搅拌过夜。添加水(20mL),并将混合物用EtOAc(20mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。将粗制品通过硅胶色谱法(DCM:MeOH=20:1)纯化以给出标题化合物(300mg,71%)。LC-MS(M+H)+=703.0。
步骤5:(R)-(4-(2-(3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-8-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2-甲基苯基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮和(S)-(4-(2-(3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-8-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2-甲基苯基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮
向(4-(2-(3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-8-基)-5-甲苯磺酰基-
5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2-甲基苯基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮(300mg,0.427mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加K2CO3(177mg,1.28mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。添加水(30mL),并将混合物用EtOAc(30mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(DCM:MeOH=20:1)纯化以给出异构体混合物(108mg),将其通过手性HPLC分离以给出实例8A/8B。
实例8A:(39mg,17%)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.32(s,1H),8.82(s,1H),8.45(s,1H),8.27(s,1H),8.17(d,J=8.1Hz,1H),7.80(s,1H),7.74(s,1H),7.36(d,J=7.9Hz,1H),4.76-4.58(m,4H),4.26-4.12(m,4H),3.10-2.98(m,2H),2.97-2.84(m,3H),2.63-2.51(m,3H),2.39(s,3H),2.37-2.29(m,4H),2.21(s,3H),2.19-2.11(m,1H),1.70-1.59(m,1H)。LC-MS(M+H)+=548.9。在手性HPLC中的tR:3.74min。
实例8B:(46mg,20%)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.32(s,1H),8.82(s,1H),8.45(s,1H),8.27(s,1H),8.17(d,J=7.8Hz,1H),7.80(s,1H),7.73(s,1H),7.36(d,J=8.0Hz,1H),4.75-4.61(m,4H),4.30-4.08(m,4H),3.11-2.98(m,2H),2.97-2.84(m,3H),2.64-2.52(m,3H),2.39(s,3H),2.37-2.29(m,4H),2.21(s,3H),2.19-2.08(m,1H),1.70-1.59(m,1H)。LC-MS(M+H)+=549.0。在手性HPLC中的tR:5.23min。
制备型HPLC条件
手性分析型HPLC条件
实例9A/9B
(R)-(4-(2-(3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-8-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮和(S)-(4-(2-(3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-8-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮
步骤1:(4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基)苯基)硼酸
在0℃,向4-氨基苯甲酸(3.32g,19.0mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加HATU(10.8g,28.5mmol)、DIPEA(7.37g,57.0mmol)和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(1.98g,19.0mmol)。将所得混合物加温至室温。16h后,将混合物在真空下浓缩,然后用水(50mL)稀释。将沉淀物通过过滤收集并用水(30mL x 2)洗涤固体以给出标题化合物(4.7g,97%)。LC-MS(M+H)+=248.1。
步骤2:(4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(2-氧杂-6-
氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮
以与实例6A/6B、步骤4中类似的方式,从2-溴-7-碘-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪和(4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基)苯基)硼酸制备标题化合物(350mg,76%)。LCMS(M+H)+=553.1。
步骤3:(4-(2-(3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-8-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮
向(4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮(320mg,0.578mmol)、3,10-二甲基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉(198mg,0.578mmol)在1,4-二噁烷(20mL)和水(10mL)中的溶液中添加XPhos Pd G2(47mg,0.06mmol)和K3PO4(254mg,1.2mmol)。将反应混合物在50℃在N2下搅拌过夜。添加水(20mL),并将混合物用EtOAc(20mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩以给出标题化合物(398mg,粗制)。将此材料不经进一步纯化而用于步骤4。LC-MS(M+H)+=689.0。
步骤4:(R)-(4-(2-(3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-8-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮和(S)-(4-(2-(3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-8-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮
向(4-(2-(3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-8-基)-5-甲苯磺酰基-
5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮(398mg,0.578mmol)在1,4-二噁烷(25mL)和H2O(25mL)中的溶液中添加K2CO3(319mg,2.31mmol)。将所得混合物在80℃搅拌6h。添加水(30mL),并将混合物用EtOAc(30mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(DCM:MeOH=20:1)纯化以给出异构体混合物(165mg),将其通过手性HPLC分离以给出实例9A/9B。
实例9A:(73mg,24%,经2个步骤)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.39(s,1H),8.82(s,1H),8.51(s,1H),8.43-8.37(m,2H),7.78(s,1H),7.75-7.67(m,3H),4.70(s,4H),4.57(s,2H),4.23(s,2H),3.10-2.99(m,2H),2.97-2.86(m,3H),2.64-2.52(m,3H),2.40-2.29(m,4H),2.21(s,3H),2.19-2.09(m,1H),1.70-1.60(m,1H)。LC-MS(M+H)+=535.5。在手性HPLC中的tR:8.42min。
实例9A:(55mg,18%,经2个步骤)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.38(s,1H),8.82(s,1H),8.51(s,1H),8.44-8.36(m,2H),7.78(s,1H),7.75-7.68(m,3H),4.70(s,4H),4.57(s,2H),4.23(s,2H),3.11-2.99(m,2H),2.98-2.86(m,3H),2.64-2.52(m,3H),2.42-2.31(m,4H),2.24(s,3H),2.19-2.06(m,1H),1.70-1.59(m,1H)。LC-MS(M+H)+=535.5。在手性HPLC中的tR:10.02min。
制备型HPLC条件
手性分析型HPLC条件
实例10A/10B
4-(2-((R)-3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-8-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-甲基-N-(((S)-四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺和4-(2-((S)-3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-8-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-甲基-N-(((S)-四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺
步骤1:(S)-4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺
在N2下,向(S)-N-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(400mg,1.16mmol)和2-溴-7-碘-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(665mg,1.39mmol)在二噁烷(40mL)和H2O(8mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(85mg,0.116mmol)和K2CO3(320mg,2.32mmol)。将混合物在冷凝器下回流5h。将混合物冷却到室温并用EtOAc(50mL)稀释,然后用盐水(50mL)洗涤,经Na2SO4干燥,并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(用EtOAc/PE(1:3)洗脱)纯化,以给出标题化合物(350mg,58%)。LC-MS(M+H)+=568.9,570.9。
步骤2:4-(2-(3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-8-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-甲基-N-(((S)-四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺
向(S)-4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺(200mg,0.349mmol)、3,10-二甲基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉(119mg,0.349mmol)在1,4-二噁烷(20mL)和水(10mL)中的溶液中添加XPhos Pd G2(28mg,0.035mmol)和K3PO4(148mg,0.698mmol)。将反应混合物在80℃在N2下搅拌过夜。添加水(20mL),并将混合物用EtOAc(20mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩以给出标题化合物(246mg,粗制)。将此材料不经进一步纯化而用于步骤4。LC-MS(M+H)+=705.1。
步骤3:4-(2-((R)-3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-8-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-甲基-N-(((S)-四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺和4-(2-((S)-3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-8-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-甲基-N-(((S)-四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺
向4-(2-(3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-8-基)-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-甲基-N-(((S)-四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺(246mg,0.349mmol)在1,4-二噁烷(25mL)和H2O(25mL)中的溶液中添加K2CO3(193mg,1.40mmol)。将所得混合物在80℃搅拌6h。添加水(30mL),并将混合物用EtOAc(30mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(DCM:MeOH=20:1)纯化以给出异构体混合物(108mg),将其通过手性HPLC分离以给出实例10A/10B。
实例10A:(45mg,23%,经2个步骤)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.34(s,1H),8.81(s,1H),8.48(s,1H),8.42-8.34(m,2H),7.78(s,1H),7.72(s,1H),7.53-7.42(m,2H),3.87-3.37(m,6H),3.09-2.98(m,5H),2.95-2.87(m,3H),2.72-2.52(m,5H),2.41-2.29(m,4H),2.21(s,3H),2.18-1.84(m,2H),1.69-1.57(m,1H)。LC-MS(M+H)+=551.0。在手性HPLC中的tR:2.67min。
实例10B:(41mg,21%,经2个步骤)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.34(s,1H),8.81(s,1H),8.48(s,1H),8.41-8.35(m,2H),7.78(s,1H),7.71(s,1H),7.52-7.43(m,2H),3.88-3.37(m,6H),3.08-2.96(m,5H),2.96-2.86(m,3H),2.70-2.51(m,5H),2.40-2.27(m,4H),2.21(s,3H),2.18-1.84(m,2H),1.67-1.60(m,1H)。LC-MS(M+H)+=551.0。在手性HPLC中的tR:3.83min。
制备型HPLC条件
手性分析型HPLC条件
实例11A/11B
4-(2-((R)-3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-8-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,2-二甲基-N-(((S)-四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺和4-(2-((S)-3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-8-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,2-二甲基-N-(((S)-四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺
步骤1:(S)-4-溴-2-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺
以与实例4A/4B、步骤1中类似的方式,从4-溴-2-甲基苯甲酸和(S)-(四氢呋喃-3-基)甲胺制备标题化合物(1.10g,81%)。LC-MS(M+H)+=298.0,300.0。
步骤2:(S)-4-溴-N,2-二甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺
以与实例4A/4B、步骤2中类似的方式,从(S)-4-溴-2-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺和碘甲烷制备标题化合物(1.07g,93%)。LC-MS(M+H)+=311.9,313.9。
步骤3:(S)-N,2-二甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺
以与实例4A/4B、步骤3中类似的方式,从(S)-4-溴-N,2-二甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)制备标题化合物(1.20g,99%)。LC-MS(M+H)+=359.9。
步骤4:(S)-4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,2-二甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺
以与实例4A/4B、步骤4中类似的方式,从2-溴-7-碘-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪和(S)-N,2-二甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺制备标题产物(400mg,41%)。LC-MS(M+H)+=582.9,584.9。
步骤5:4-(2-((R)-3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-8-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,2-二甲基-N-(((S)-四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺和4-(2-((S)-3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-8-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,2-二甲基-N-(((S)-四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺
向(S)-4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,2-二甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺(100mg,0.171mmol)和3,10-二甲基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉(59mg,0.171mmol)在1,4-二噁烷(15mL)和H2O(15mL)中的溶液中添加XPhos Pd G2(14mg,0.017mmol)和K2CO3(71mg,0.513mmol)。将所得溶液在90℃在N2下搅拌过夜并且在100℃再搅拌3h。添加水(15mL),并将混合物用EtOAc(15mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(DCM:MeOH=20:1)纯化以给出异构体混合物(53mg),将其通过手性HPLC分离以给出实例11A/11B。
实例11A:(20mg,21%)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.28(s,1H),8.80(s,1H),8.47-8.40(m,1H),8.30-8.24(m,1H),8.22-8.15(m,1H),7.80(s,1H),7.74(s,1H),7.26-7.19(m,1H),3.86-3.42(m,5H),3.25-3.14(m,1H),3.09-2.98(m,3H),2.97-2.87(m,3H),2.83(s,2H),2.71-2.53(m,4H),2.41-2.26(m,7H),2.21(s,3H),2.18-2.10(m,1H),2.07-1.94(m,1H),1.93-1.57(m,2H)。LC-MS(M+H)+=565.0。在手性HPLC中的tR:10.55min。
实例11B:(25mg,26%)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.30(s,1H),8.80(s,1H),8.47-8.40(m,1H),8.30-8.24(m,1H),8.22-8.15(m,1H),7.80(s,1H),7.73(s,1H),7.26-7.19(m,1H),3.87-3.40(m,5H),3.25-3.14(m,1H),3.09-2.98(m,3H),2.97-2.88(m,3H),2.83(s,2H),2.71-2.51(m,4H),2.41-2.26(m,7H),2.21(s,3H),2.18-2.10(m,1H),2.07-1.94(m,1H),1.93-1.58(m,2H)。LC-MS(M+H)+=565.0。在手性HPLC中的tR:12.82min。
制备型HPLC条件
手性分析型HPLC条件
实例12A/12B
(R)-4-(2-(3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-8-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-甲基苯甲酰胺和(S)-4-(2-(3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-8-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-甲基苯甲酰胺
步骤1:4-((2-羟基-2-甲基丙基)(甲基)氨基甲酰基)苯基硼酸
以与实例9A/9B、步骤1中类似的方式,从2-甲基-1-(甲氨基)丙-2-醇和4-氨基苯甲酸制备标题化合物(415mg,45%)。LC-MS(M+H)+=252.2。
步骤2:4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-甲基苯甲酰胺
以与实例6A/6B、步骤4中类似的方式,从4-((2-羟基-2-甲基丙基)(甲基)氨基甲酰基)苯基硼酸和2-溴-7-碘-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪制备标题化合物(241mg,32%)。LC-MS(M+H)+=557.2。
步骤3:(R)-4-(2-(3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-8-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-甲基苯甲酰胺和(S)-4-(2-(3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-8-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-甲基苯甲酰胺
向4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-甲基苯甲酰胺(295mg,0.530mmol)和3,10-二甲基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉(181mg,0.530mmol)在1,4-二噁烷(20mL)和H2O(20mL)中的溶液中添加XPhos Pd G2(42mg,0.053mmol)和K2CO3(219mg,1.59mmol)。将所得混合物在90℃在N2下搅拌过夜。添加水(20mL),并将混合物用EtOAc(20mL x 3)提取。将合并的有机物用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(DCM:MeOH=20:1)纯化以给出异构体混合物(145mg),将其通过手性HPLC分离以给出实例12A/12B。
实例12A:(52mg,18%)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.33(s,1H),8.81(s,1H),8.51-8.45(m,1H),8.41-8.34(m,2H),7.79(s,1H),7.72(s,1H),7.56-7.38(m,2H),4.67-4.50(m,1H),3.49(s,1H),3.40-3.28(m,1H),3.10(s,3H),3.08-2.99(m,2H),2.98-2.86(m,3H),2.57(s,3H),2.43-2.31(m,4H),2.25(s,3H),2.19-2.06(m,1H),1.71-1.59(m,1H),1.30-1.10(m,5H),1.00-0.90(m,1H)。LC-MS(M+H)+=539.5。在手性HPLC中的tR:14.93min。
实例12B:(52mg,16%)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.33(s,1H),8.81(s,1H),8.50-8.44(m,1H),8.42-8.35(m,2H),7.79(s,1H),7.72(s,1H),7.56-7.38(m,2H),4.68-4.51(m,1H),3.49(s,1H),3.38-3.28(m,1H),3.10(s,3H),3.08-2.99(m,2H),2.99-2.87(m,3H),2.57(s,3H),2.43-2.31(m,4H),2.23(s,3H),2.19-2.06(m,1H),1.70-1.60(m,1H),1.30-1.10(m,5H),1.00-0.90(m,1H)。LC-MS(M+H)+=539.6。在手性HPLC中的tR:16.98min。
制备型HPLC条件
手性分析型HPLC条件
实例13A/13B
(R)-4-(2-(3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-8-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-N,2-二甲基苯甲酰胺和(S)-4-(2-(3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-8-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-N,2-二甲基苯甲酰胺
步骤1:4-溴-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-N,2-二甲基苯甲酰胺
以与实例2A/2B、步骤1中类似的方式,从4-溴-2-甲基苯甲酸和2-甲基-1-(甲氨基)丙-2-醇制备标题化合物(2.5mg,86%)。LCMS(M+H)+=300.0,302.0。
步骤2:N-(2-羟基-2-甲基丙基)-N,2-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺
以与实例2A/2B、步骤5中类似的方式,从4-溴-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-N,2-二甲基苯甲酰胺和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)制备标题化合物(2.5mg,87%)。LC-MS(M+H)+=348.0。
步骤3:4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-N,2-二甲基苯甲酰胺
以与实例6A/6B、步骤4中类似的方式,从2-溴-7-碘-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪和N-(2-羟基-2-甲基丙基)-N,2-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺制备标题化合物(2.5mg,87%)。LC-MS(M+H)+=571.0。
步骤4:(R)-4-(2-(3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-8-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-N,2-二甲基苯甲酰胺和(S)-4-(2-(3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-8-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-N,2-二甲基苯甲酰胺
向4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-N,2-二甲基苯甲酰胺(327mg,0.573mmol)和3,10-二甲基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉(196mg,0.573mmol)在1,4-二噁烷(20mL)和H2O(20mL)中的溶液中添加XPhos Pd G2(45mg,0.057mmol)和K2CO3(237mg,1.719mmol)。将所得溶液在90℃在N2下搅拌过夜。添加水(20mL),并将混合物用EtOAc(20mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。将粗制品通过硅胶色谱法(DCM:MeOH=20:1)纯化以给出异构体混合物(84mg),将其通过手性分离以给出实例13A/13B。
实例13A:(28mg,9%)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.28(s,1H),8.82(s,1H),8.46-8.40(m,1H),8.29-8.24(s,1H),8.23-8.12(m,1H),7.80(s,1H),7.74(s,1H),7.77-7.70(m,1H),4.67-4.48(m,1H),3.49(s,1H),3.31-3.11(m,2H),3.10-2.98(m,2H),2.96-2.87(m,5H),2.69-2.52(m,3H),2.40-2.30(m,6H),2.29-2.07(m,5H),1.69-1.59(m,1H),1.26-1.14(m,5H),0.99-0.91(m,1H)。LC-MS(M+H)+=553.6。在手性HPLC中的tR:13.36min。
实例13B:(24mg,8%)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.27(s,1H),8.82(s,1H),8.46-8.40(m,1H),8.29-8.24(s,1H),8.23-8.12(m,1H),7.80(s,1H),7.74(s,1H),7.77-7.70(m,1H),4.64-4.50(m,1H),3.49(s,1H),3.31-3.11(m,2H),3.10-2.98(m,2H),2.96-2.87(m,5H),2.69-2.52(m,3H),2.40-2.30(m,6H),2.29-2.08(m,5H),1.69-1.60(m,1H),1.27-1.13(m,5H),0.98-0.90(m,1H)。LC-MS(M+H)+=553.6。在手性HPLC中的tR:16.57min。
制备型HPLC条件
手性分析型HPLC条件
生物学活性
在1mM ATP下的HPK激酶活性测定
在基于时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)方法的测定中,测试本文披露的化合物对HPK1激酶(aa1-346,生命科技公司(Life Technologies))活性的抑制。所述测定在384孔小体积黑色板中、在缓冲液中的反应混合物中进行,所述反应混合物含有HPK1激酶(40nM)、1mM ATP、0.5μM STK1底物和0-10μM化合物,所述缓冲液含有50mM HEPES、0.01%BSA、0.1mM原钒酸盐、10mM MgCl2、1mM DTT(pH=7.0)、0.005%Tween-20。将激酶与本文披露的化合物或DMSO在室温孵育60分钟,并通过添加ATP和STK1底物来引发反应。在室温反应120分钟后,根据制造商(CisBio公司)的说明添加等体积的终止/检测溶液。所述终止/检测溶液含有在检测缓冲液中的STK抗体-穴状化合物和XL665-缀合的链霉亲和素。在PHERAstar FS酶标仪(BMG Labtech公司)上记录TR-FRET信号(用337nm波长激发后,665nm处的荧光发射与620nm处的荧光发射的比率)。STK1底物的磷酸化导致STK抗体-穴状化合物与生物素化的STK1底物结合,这使得荧光供体(Eu3+穴状化合物)紧邻受体(链霉亲和素-XL665),从而产生高程度荧光共振能量转移。基于665nm处与620nm处的荧光比率,计算化合物在浓度渐增情况下对HPK1的抑制。通过Graphpad Prism软件将数据拟合到四参数逻辑斯谛方程,从而推导出每种化合物的IC50。本文披露的化合物显示出如表1所示的酶活性值。
表1.本文披露的化合物的酶活性IC50(nM)
化合物编号 | 酶活性IC<sub>50</sub>(nM) | 化合物编号 | 酶活性IC<sub>50</sub>(nM) |
1 | 31 | 2A | 14 |
2B | 19 | 3A | 21 |
3B | 18 | 4A | 14 |
4B | 15 | 5A | 32 |
5B | 27 | 6A | 36 |
6B | 47 | 7A | 23 |
7B | 22 | 8A | 58 |
8B | 61 | 9A | 17 |
9B | 21 | 10A | 17 |
10B | 17 | 11A | 52 |
11B | 53 | 12A | 52 |
12B | 52 | 13A | 101 |
13B | 96 |
应理解,如果本文引用任何现有技术出版物;这样的引用并不构成承认出版物形成任何国家的本领域公知常识的一部分。
本文通过标识引用(identifying citation)提到的所有出版物、专利、专利申请和公开的专利申请的披露内容通过引用以其全文特此并入本文。
虽然出于清楚理解的目的,已经通过说明以及实例的方式相当详细地描述了前述发明,本领域普通技术人员将清楚的是,可以实施某些微小修改或修饰。因此,说明和实例不应当被解释为限制本发明的范围。
Claims (23)
1.一种式(I)化合物
或其药学上可接受的盐、或其立体异构体,
其中
X1和X2各自独立地是CH或N;
R1和R2各自独立地是氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO2、-ORa、-SO2Ra、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(=NRa)NRbRc、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRbRc、-NRaCO2Rb、-NRaSONRbRc、-NRaSO2NRbRc或-NRaSO2Rb,所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每一个任选地被卤素、羟基、-C1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代;
Ra、Rb、和Rc各自独立地是氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基;
n是0、1、2、3或4;
在每次出现时,R3和R4独立地是卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO2、-OR3a、-SO2R3a、-SO2NR3aR3b、-COR3a、-CO2R3a、-CONR3aR3b、-C(=NR3a)NR3bR3c、-NR3aR3b、-NR3aCOR3b、-NR3aCONR3bR3c、-NR3aCO2R3b、-NR3aSONR3bR3c、-NR3aSO2NR3bR3c或-NR3aSO2R3b,所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、-C1-8烷基-杂环基、芳基或杂芳基中的每一个任选地被至少一个取代基R3d取代;或当附接至苯基环的相邻碳原子上时,R3和R4与它们所附接的两个碳原子一起形成包含0、1或2个杂原子作为一个或多个环成员的5元至8元环,所述杂原子独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫,所述环任选地被至少一个取代基R3e取代;
或当附接至苯基环的相邻碳原子上时,两个R4与它们所附接的两个碳原子一起形成包含0、1或2个杂原子作为一个或多个环成员的5元至8元环,所述杂原子独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫;
R3a、R3b、和R3c各自独立地是氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基,所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每一个任选地被至少一个取代基R3e取代;或
(R3a和R3b)、(R3b和R3c)、或(R3c和R3a)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3元至12元环,所述环包含0、1或2个另外的杂原子作为一个或多个环成员,所述杂原子独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫,所述环任选地被至少一个取代基R3e取代;
R3d和R3e各自独立地是卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO2、-OR3f、-SO2R3f、-SO2NR3fR3g、-COR3f、-CO2R3f、-CONR3fR3g、-C(=NR3f)NR3gR3h、-NR3fR3g、-NR3fCOR3g、-NR3fCONR3gR3h、-NR3fCO2R3f、-NR3fSONR3fR3g、-NR3fSO2NR3gR3h、或-NR3fSO2R3g,所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每一个任选地被至少一个选自卤素、-C1-8烷基、-OR3i、-NR3iR3j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代;
R3f、R3g、R3h、R3i和R3j各自独立地是氢、-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基;
L1选自单键、亚烷基、-O-、-NR7-、-亚环烷基、*1-O-亚烷基-**1、*1-亚烷基-O-**1、*1-NH-亚烷基-**1、*1-亚烷基-NH-**1、*1-NHC(O)-**1、*1-C(O)NH-**1、亚烯基或亚炔基;其中*1是指附接到部分的位置,并且**1是指附接到的位置;
在每次出现时,R6独立地是卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO2、-OR6a、-SO2R6a、-SO2NR6aR6b、-COR6a、-CO2R6a、-CONR6aR6b、-C(=NR6a)NR6bR6c、-CH2CONR6aR6b、-CH2CH2CONR6aR6b、-CH2CH2CH2CONR6aR6b、-NR6aR6b、-CH2NR6aR6b、-CH2CH2NR6aR6b、-CH2CH2CH2NR6aR6b、-NR6aCOR6b、-NR6aCONR6bR6c、-NR6aCO2R6b、-NR6aSONR6bR6c、-NR6aSO2NR6bR6c或-NR6aSO2R6b,所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每一个任选地被至少一个取代基R6d取代;或当附接至苯基环的相邻碳原子上时,两个R6与它们所附接的原子一起形成4元、5元、6元、7元或8元环,所述环包含0、1或2个杂原子作为一个或多个环成员,所述杂原子独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫,所述环任选地被至少一个取代基R6e取代;
R6a、R6b和R6c各自独立地是氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基,所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每一个任选地被至少一个取代基R6e取代;或
(R6a和R6b)、(R6b和R6c)、或(R6c和R6a)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3元至12元环,所述环包含0、1或2个另外的杂原子作为一个或多个环成员,所述杂原子独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫,所述环任选地被至少一个取代基R6e取代;
R6d和R6e各自独立地是氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO2、-OR6f、-SO2R6f、-SO2NR6fR6g、-COR6f、-CO2R6f、-CONR6fR6g、-C(=NR6h)NR6fR6g、-NR6fR6g、-NR6fCOR6g、-NR6hCONR6fR6g、-NR6fCO2R6h、-NR6hSONR6fR6g、-NR6hSO2NR6fR6g或-NR6fSO2R6g,所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每一个任选地被至少一个选自卤素、-C1-8烷基、-OR6i、-NR6iR6j、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基取代;
R6f、R6g、R6h、R6i和R6j各自独立地是氢、-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基;
p是0、1、2、3或4;
X3、X4和L2各自独立地是单键、-O-、-CO-、-SO2-、-NR7-、-S-、-CR7R8-或-CR7R8-CR9R10-,条件是主链内没有两个杂原子是相邻的;
L3是单键、-CO-、-CR7R8-或-CR7R8-CR9R10-;
R51是氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基;
在每次出现时,R52、R7、R8、R9和R10独立地是氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO2、-OR5a、-SO2R5a、-SO2NR5aR5b、-POR5aR5b、-COR5a、-CO2R5a、-CONR5aR5b、-C(=NR5a)NR5bR5c、-CH2CONR5aR5b、-CH2CH2CONR5aR5b、-CH2CH2CH2CONR5aR5b、-NR5aR5b、-NR5aCOR5b、-NR5aCONR5bR5c、-NR5aCO2R5b、-NR5aSONR5bR5c、-NR5aSO2NR5bR5c或-NR5aSO2R5b,所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、-C1-8烷基-环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每一个任选地被至少一个取代基R5d取代;或当附接至环的相邻碳原子上时,R51和一个R52或两个R52与它们所附接的原子一起形成4元、5元、6元、7元或8元环,所述环包含0、1或2个杂原子作为一个或多个环成员,所述杂原子独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫,所述环任选地被至少一个取代基R5e取代;
R5a、R5b和R5c各自独立地是氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C1-8烷基-C1-8烷氧基、环烷基、-C1-8烷基-杂环基、-C1-8烷基-芳基、杂环基、芳基或杂芳基,所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C1-8烷基-C1-8烷氧基、环烷基、-C1-8烷基-杂环基、-C1-8烷基-芳基、杂环基、芳基或杂芳基中的每一个任选地被至少一个取代基R5e取代;或
(R5a和R5b)、(R5b和R5c)、或(R5c和R5a)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3元至12元环,所述环包含0、1或2个另外的杂原子作为一个或多个环成员,所述杂原子独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫,所述环任选地被至少一个取代基R5e取代;
R5d和R5e各自独立地是氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO2、-CF3、-OR5f、-SO2R5f、-SO2NR5fR5g、-POR5fR5g、-COR5f、-CO2R5f、-CONR5fR5g、-C(=NR5h)NR5fR5g、-NR5fR5g、-NR5fCOR5g、-NR5hCONR5fR5g、-NR5fCO2R5h、-NR5hSONR5fR5g、-NR5hSO2NR5fR5g或-NR5fSO2R5g,所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每一个任选地被至少一个选自卤素、-C1-8烷基、-OR5i、-NR5iR5j、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基取代;
R5f、R5g、R5h、R5i和R5j各自独立地是氢、-C1-8烷基、-C1-8烷氧基、羟基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基;
m是0、1、2、3或4。
2.根据权利要求1所述的化合物,其中X1是CH并且X2是N;或X1是N并且X2是N。
3.根据权利要求1或2所述的化合物,其中R1和R2各自是氢或-C1-8烷基(优选氢或甲基)。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物,其中R3是-CONR3aR3b;R3a和R3b各自独立地是氢或-C1-8烷基(优选甲基、乙基、丙基、2-甲基丙基、丁基、戊基或己基);所述-C1-8烷基任选地被至少一个取代基R3e取代,其中R3e是如式(I)所定义的;优选地,R3e选自卤素、-OR3f、CN或杂环基;R3f选自氢或-C1-8烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基);优选地,R3e是包含选自氮、氧或任选地氧化的硫的1或2个杂原子的3元至7元杂环基,例如哌嗪基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或吡咯烷基。
5.根据权利要求4所述的化合物,其中R3是-CONR3aR3b;R3a和R3b各自独立地是氢或-C1-8烷基(优选甲基、乙基、丙基、2-甲基丙基、丁基、戊基或己基);所述-C1-8烷基任选地被至少一个取代基R3e取代,其中R3e选自-OR3f或杂环基;R3f选自氢或-C1-8烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基),并且杂环基是包含选自氮或氧的1个或多个杂原子的5元、6元或7元杂环基,例如哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或吡咯烷基。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物,其中R3是-CONR3aR3b;R3a是-C1-8烷基(优选甲基、乙基、丙基、2-甲基丙基、丁基、戊基或己基),并且R3b是任选地被至少一个取代基R3e取代的-C1-8烷基(优选甲基、乙基、丙基、2-甲基丙基、丁基、戊基或己基),其中R3e选自-OR3f或杂环基;R3f选自氢或-C1-8烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基),并且杂环基是包含选自氮或氧的1个或多个杂原子的5元、6元或7元杂环基,例如哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或吡咯烷基。
7.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物,其中R3是-CONR3aR3b或-NR3aR3b,其中R3a和R3b与它们所附接的氮原子一起形成4元至12元环,所述环包含1或2个另外的氮或氧杂原子作为一个或多个环成员(例如单环3元至8元环或双环螺7元至12元环),所述环任选地被至少一个取代基R3e取代;R3e各自独立地选自氧代、-C1-8烷基、-OR3f、-NR3fR3g或杂环基,所述-C1-8烷基或杂环基任选地被至少一个卤素取代,其中R3f和R3g各自独立地是氢或-C1-8烷基。
8.根据权利要求7所述的化合物,其中R3是-CONR3aR3b或-NR3aR3b,其中R3a和R3b与它们所附接的氮原子一起形成单环3元至8元环,所述环包含1或2个另外的氮或氧杂原子作为一个或多个环成员,所述环任选地被至少一个取代基R3e取代;R3e各自独立地选自氧代、-C1-8烷基、-OR3f、-NR3fR3g或杂环基,所述-C1-8烷基或杂环基任选地被至少一个卤素取代,其中R3f和R3g各自独立地是氢或-C1-8烷基;优选地,包含1或2个另外的氮或氧杂原子作为一个或多个环成员的所述单环3元至8元环是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基,其中的每一个进一步被杂环基基团(例如,如本文所定义的单环4元至9元杂环基基团)取代。
9.根据权利要求7所述的化合物,其中R3是-CONR3aR3b或-NR3aR3b,其中R3a和R3b与它们所附接的氮原子一起形成双环螺7元至12元环,所述环包含1或2个另外的氮或氧杂原子作为一个或多个环成员,所述环任选地被至少一个取代基R3e取代;R3e各自独立地选自氧代、-C1-8烷基、-OR3f、-NR3fR3g或杂环基,所述-C1-8烷基或杂环基任选地被至少一个卤素取代,其中R3f和R3g各自独立地是氢或-C1-8烷基;优选地,包含1或2个另外的氮或氧杂原子作为一个或多个环成员的所述双环螺7元至12元环是4元/3元、4元/4元、3元/5元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基;更优选地,包含1或2个另外的氮或氧杂原子作为一个或多个环成员的所述双环螺7元至12元环是2,3-二氢螺[茚-1,2'-吡咯烷](例如2,3-二氢螺[茚-1,2'-吡咯烷]-1'-基)、1,3-二氢螺[茚-2,2'-吡咯烷](例如1,3-二氢螺[茚-2,2'-吡咯烷]-1'-基)、氮杂螺[2.4]庚烷(例如5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(例如2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)、氮杂螺[3.4]辛烷(例如6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷(例如2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)、氮杂螺[3.4]辛烷(例如6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)、氮杂螺[3.4]辛烷(例如6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)、1,7-二氧杂螺[4.5]癸烷、2-氧杂-7-氮杂-螺[4.4]壬烷(例如2-氧杂-7-氮杂-螺[4.4]壬-7-基)、7-氧杂-螺[3.5]壬基或5-氧杂-螺[2.4]庚基。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物,其中n是0或1;R4选自卤素、-C1-8烷基(优选甲基)、卤素、CN、-OR3a或-NR3aCONR3bR3c;所述-C1-8烷基任选地被至少一个取代基R3d取代;R3a、R3b和R3c各自独立地是氢、-C1-8烷基(优选甲基);R3d各自独立地是卤素或-C1-8烷基。
12.根据权利要求11所述的化合物,其中n是0。
13.根据权利要求11所述的化合物,其中n是1,R4是-C1-8烷基(例如甲基)。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物,其中L1是单键。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物,其中m是0。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物,其中R51是氢或-C1-8烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)。
18.根据权利要求17所述的化合物,其中L3是-CR7R8-,其中R7和R8是在式(I)中所定义的;优选地,R7和R8是氢、卤素或-C1-8烷基。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物,其中X3、X4和L2中的一个是-O-、-SO2-、-NR7-或-S-,并且其余两个各自独立地是单键-CO-、-CR7R8-或-CR7R8-CR9R10-,其中R7、R8、R9和R10是在式(I)中所定义的,优选地各自是氢或-C1-8烷基;优选地,X3、X4和L2中的一个是-O-或-NR7-,并且其余两个各自独立地是-CR7R8-,其中R7和R8各自是氢或-C1-8烷基,优选地两者都是氢。
22.一种药物组合物,所述药物组合物包含根据权利要求1-21中任一项所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐,以及药学上可接受的赋形剂。
23.一种治疗癌症的方法,所述方法包括向有需要的受试者施用根据权利要求1-21中任一项所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
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