WO2024061345A1 - Hpk1抑制剂、制备方法及其用途 - Google Patents

Hpk1抑制剂、制备方法及其用途 Download PDF

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WO2024061345A1
WO2024061345A1 PCT/CN2023/120707 CN2023120707W WO2024061345A1 WO 2024061345 A1 WO2024061345 A1 WO 2024061345A1 CN 2023120707 W CN2023120707 W CN 2023120707W WO 2024061345 A1 WO2024061345 A1 WO 2024061345A1
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alkyl
haloalkyl
halogen
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PCT/CN2023/120707
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孙广龙
王虎庭
方升阳
王瑞娜
石磊
杜豪林
孟庆华
刘磊
葛玉洋
孔德升
王建浩
王晶晶
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北京望实智慧科技有限公司
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    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
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    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C07D519/06—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00 containing at least one condensed beta-lactam ring system, provided for by groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00, e.g. a penem or a cepham system

Definitions

  • the present invention belongs to the field of medicine, and specifically relates to compounds of formula (I'), preparation methods thereof, pharmaceutical compositions containing the compounds, and their use in preparing drugs for preventing and/or treating HPK1-mediated related diseases.
  • HPK1 Hematopoietic progenitor kinase 1, hematopoietic progenitor kinase 1
  • MAP4K1 is a serine/threonine kinase, a member of the MAP4K family, expressed by hematopoietic cells, and can activate JNK/
  • the MAPK signaling pathway negatively regulates the TCR (T cell receptor) pathway and plays an important role in immune regulation.
  • HPK1 has also become a popular target for tumor immunity.
  • MAP4K3 (also known as GLK) is a serine/threonine kinase that belongs to the mammalian Ste20-like kinase family and is a homologous enzyme of HPK1.
  • GLK directly interacts with and activates PKC ⁇ by phosphorylating PKC ⁇ at residue Ser-538, leading to IKK/NF- ⁇ B activation.
  • GLK-deficient mice exhibit impaired T cell-mediated immune responses and reduced inflammatory phenotypes in autoimmune disease models. Consistently, the percentage of T cells overexpressing GLK is increased in the peripheral blood of patients with autoimmune diseases.
  • HPK1 plays an important role in the occurrence and development of tumors and immune-related diseases (solid tumors, hematomas, autoimmune diseases, inflammation, etc.), and there are no marketed drugs for this target, it is necessary to develop highly active, highly selective, and good Druggable HPK1 inhibitors are particularly important.
  • One purpose of the present invention is to provide a class of HPK1 inhibitor compounds and preparation methods thereof; another purpose of the present invention is to provide a class of HPK1 inhibitors for use in tumor immunotherapy; the compounds of the present invention have good HPK1 inhibitory activity and kinase It is selective, has good druggability, and can be used to prevent and/or treat HPK1-mediated related diseases.
  • the present invention provides a compound of formula (I'), or a stereoisomer, N-oxide, hydrate, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable salt, polymorph or prodrug thereof:
  • each group is as defined in this application.
  • Some aspects of the invention relate to salts of the above compounds, preferably hydrochloride salts.
  • the invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention and a pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant, or vehicle.
  • the invention provides the use of a compound of the invention, or a pharmaceutical composition thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment and/or prevention of HPK1-mediated disorders, diseases or conditions.
  • the invention provides methods of treating and/or preventing HPK1-mediated disorders, diseases or conditions with a compound of the invention or a pharmaceutical composition thereof, comprising administering to a subject a compound of the invention or a pharmaceutical composition thereof things.
  • the invention provides compounds of the invention, or pharmaceutical compositions thereof, for use in the treatment and/or prevention of HPK-mediated disorders, diseases or conditions.
  • the invention is used to treat and/or prevent proliferative disorders.
  • the proliferative disorder is associated with one or more activating mutations in HPK1.
  • the proliferative disorder is cancer.
  • the HPK1-mediated disorder, disease or condition is a chronic viral infection.
  • the invention relates to the use of a compound of the invention, or a pharmaceutical composition thereof, for the manufacture of a medicament for increasing the efficacy of vaccination.
  • the invention relates to compounds of the invention, or pharmaceutical compositions thereof, for use in increasing the efficacy of vaccination.
  • the invention relates to methods of increasing the efficacy of vaccination with a compound of the invention or a pharmaceutical composition thereof, comprising administering the compound or pharmaceutical composition to a subject.
  • C 1-8 alkyl includes C 1 , C 2 , C 3 , C 4 , C 5 , C 6 , C 7 , C 8 , C 1-8 , C 1-7 , C 1-6 , C 1-5 , C 1-4 , C 1-3 , C 1-2 , C 2-8 , C 2-7 , C 2-6 , C 2-5 , C 2-4 , C 2-3 , C 3-8 , C 3-7 , C 3-6 , C 3-5 , C 3-4 , C 4-8 , C 4-7 , C 4-6 , C 4-5 , C 5-8 , C 5-7 , C 5-6 , C 6-8 , C 6-7 and C 7-8 .
  • C 1-8 alkyl refers to a straight or branched chain saturated hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms. In some embodiments, C 1-6 alkyl, C 1-4 alkyl, C 1-3 alkyl, and C 1-2 alkyl are preferred.
  • C 1-6 alkyl groups include: methyl (C 1 ), ethyl (C 2 ), n-propyl (C 3 ), isopropyl (C 3 ), n-butyl (C 4 ), tert-butyl base (C 4 ), sec-butyl (C 4 ), isobutyl (C 4 ), n-pentyl (C 5 ), 3-pentyl (C 5 ), pentyl (C 5 ), neopentyl ( C 5 ), 3-methyl-2-butyl (C 5 ), tert-pentyl (C 5 ) and n-hexyl (C 6 ).
  • C 1-6 alkyl also includes heteroalkyl groups in which one or more (e.g., 1, 2, 3, or 4) carbon atoms are replaced by heteroatoms (e.g., oxygen, sulfur, nitrogen, boron, silicon, Phosphorus) substitution.
  • Alkyl groups can be replaced by a or multiple substituents are optionally substituted, for example, by 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents, or 1 substituent.
  • alkyl abbreviations include: Me(-CH 3 ), Et(-CH 2 CH 3 ), iPr(-CH(CH 3 ) 2 ), nPr(-CH 2 CH 2 CH 3 ), n-Bu(-CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), i-Bu(-CH 2 CH(CH 3 ) 2 ) and t-Bu(-C(CH 3 ) 3 ).
  • C 2-8 alkenyl refers to a straight or branched chain hydrocarbon group having 2 to 8 carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond. In some embodiments, C 2-6 alkenyl and C 2-4 alkenyl are preferred. In some embodiments, C 2-6 alkenyl is preferred. In some embodiments, C 2-4 alkenyl is preferred.
  • C 2-6 alkenyl groups examples include: vinyl (C 2 ), 1-propenyl (C 3 ), 2-propenyl (C 3 ), 1-butenyl (C 4 ), 2-butenyl (C 4 ), butadienyl (C 4 ), pentenyl (C 5 ), pentadienyl (C 5 ), hexenyl (C 6 ), etc.
  • the term "C 2-6 alkenyl” also includes heteroalkenyl groups in which one or more (e.g., 1, 2, 3, or 4) carbon atoms are replaced by heteroatoms (e.g., oxygen, sulfur, nitrogen, boron, silicon, Phosphorus) substitution.
  • Alkenyl groups may be optionally substituted with one or more substituents, for example, with 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents, or 1 substituent.
  • C 2-8 alkynyl refers to a straight or branched chain hydrocarbon group having 2 to 8 carbon atoms, at least one carbon-carbon triple bond, and optionally one or more carbon-carbon double bonds.
  • C 2-6 alkynyl is preferred.
  • C 2-4 alkynyl is preferred.
  • Examples of C 2-6 alkynyl groups include, but are not limited to: ethynyl (C 2 ), 1-propynyl (C 3 ), 2-propynyl (C 3 ), 1-butynyl (C 4 ), 2-Butynyl (C 4 ), pentynyl (C 5 ), hexynyl (C 6 ), etc.
  • C 2-6 alkynyl also includes heteroalkynyl groups in which one or more (e.g., 1, 2, 3, or 4) carbon atoms are replaced by heteroatoms (e.g., oxygen, sulfur, nitrogen, boron, silicon, Phosphorus) substitution.
  • An alkynyl group may be optionally substituted with one or more substituents, for example, with 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents, or 1 substituent.
  • C 1-8 alkylene refers to a divalent group formed by removing another hydrogen of a C 1-8 alkyl group, and may be substituted or unsubstituted.
  • C 1-6 alkylene, C 1-4 alkylene, C 2-4 alkylene, and C 1-3 alkylene are preferred.
  • C 1-2 alkylene is preferred.
  • the unsubstituted alkylene group includes, but is not limited to: methylene (-CH 2 -), ethylene (-CH 2 CH 2 -), propylene (-CH 2 CH 2 CH 2 -), ethylene Base (-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -), pentylene (-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -), hexylene (-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -) ,etc.
  • alkylene groups substituted by one or more alkyl (methyl) include, but are not limited to: substituted methylene (-CH(CH 3 )- , -C(CH 3 ) 2 -), substituted ethylene (-CH(CH 3 )CH 2 -, -CH 2 CH(CH 3 )-, -C(CH 3 ) 2 CH 2 -, -CH 2 C(CH 3 ) 2- ), substituted propylene (-CH(CH 3 )CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH(CH 3 )CH 2 -, -CH 2 CH 2 CH(CH 3 ) -, -C(CH 3 ) 2 CH 2 CH 2 -, -CH 2 C(CH 3 ) 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 C(CH 3 ) 2 -), etc.
  • C 0-8 alkylene means a chemical bond and the above-mentioned “C 1-8 alkylene
  • C 0-6 alkylene means a chemical bond and the above-mentioned “C 1-6 alkylene”
  • C “0-4 alkylene” refers to a chemical bond and the above-mentioned “C 1-4 alkylene”
  • C 0-3 alkylene refers to a chemical bond and the above-mentioned "C 1-3 alkylene.
  • Halo or "halogen” refers to fluorine (F), chlorine (Cl), bromine (Br) and iodine (I).
  • C 1-8 haloalkyl refers to the above-mentioned “C 1-8 alkyl” which is substituted by one or more halogen groups.
  • C 1-6 haloalkyl, C 1-4 haloalkyl, C 1-3 haloalkyl and C 1-2 haloalkyl are particularly preferred.
  • haloalkyl groups include, but are not limited to: -CF 3 , -CH 2 F, -CHF 2 , -CHFCH 2 F, -CH 2 CHF 2 , -CF 2 CF 3 , -CCl 3 , -CH 2 Cl , -CHCl 2 , 2,2,2-trifluoro-1,1-dimethyl-ethyl, etc.
  • Haloalkyl groups may be substituted at any available point of attachment, for example, by 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents, or 1 substituent.
  • C 6-10 aryl refers to a monocyclic or polycyclic (e.g., bicyclic) 4n+2 aromatic ring system (e.g., having 6 or 10 ⁇ electrons shared in a cyclic arrangement) having 6-10 ring carbon atoms and zero heteroatoms.
  • the aryl group has six ring carbon atoms ("C 6 aryl”; e.g., phenyl).
  • the aryl group has ten ring carbon atoms ("C 10 aryl”; e.g., naphthyl, For example, 1-naphthyl and 2-naphthyl).
  • Aryl also includes ring systems in which the above aryl ring is fused to one or more cycloalkyl or heterocyclyl groups, and the point of attachment is on the aryl ring, in which case the number of carbon atoms continues to refer to the number of carbon atoms in the aryl ring system.
  • Aryl groups may be optionally substituted with one or more substituents, for example, 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents, or 1 substituent.
  • 3 to 14-membered carbocyclyl or “3 to 14-membered cycloalkyl” refers to non-aromatic cyclic hydrocarbon groups with 3 to 14 ring carbon atoms and zero heteroatoms, including monocyclic carbocyclyl, bridged carbon Cyclyl, spirocarbocyclyl and fused carbocyclyl, optionally containing 1, 2 or 3 double or triple bonds. More specifically included are any stable 3, 4, 5, 6 or 7 membered monocyclic or bicyclic rings or 7, 8, 9, 10, 11, 12 or 13 membered bicyclic or tricyclic rings.
  • C 5-10 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl and C 3-6 cycloalkyl are particularly preferred, with C 5-7 cycloalkyl and C 5-6 cycloalkyl being more preferred base.
  • C 3-7 cycloalkyl and C 3-6 cycloalkyl are particularly preferred, with C 5-6 cycloalkyl being more preferred.
  • Cycloalkyl also includes ring systems in which the above-described cycloalkyl ring is fused with one or more aryl or heteroaryl groups, wherein the point of attachment is on the cycloalkyl ring, and in such cases the number of carbons continues as indicated The number of carbons in a cycloalkyl system.
  • Examples of the carbocyclic ring include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclobutenyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl (C6), cyclohexenyl Heptyl, cycloheptenyl, cycloheptadienyl (C7), cycloheptadienyl (C7), adamantyl, cyclooctyl, cyclooctenyl, cyclooctadienyl, bicyclo [3.3.
  • a cycloalkyl group may be optionally substituted with one or more substituents, for example, with 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents, or 1 substituent.
  • 3- to 14-membered heterocyclyl refers to a 3- to 14-membered non-aromatic ring system group having ring carbon atoms and 1 to 5 ring heteroatoms, wherein each heteroatom is independently selected from nitrogen, oxygen, Sulfur, boron, phosphorus and silicon, optionally containing 1, 2 or 3 double or triple bonds.
  • nitrogen atoms are oxidized to form N-oxides; sulfur atoms are oxidized to form sulfones or sulfoxides.
  • 3 to 14 membered heterocyclyl groups include monocyclic heterocyclyl groups, bridged heterocyclyl groups, spiroheterocyclyl groups and fused heterocyclyl groups.
  • the point of attachment may be a carbon or nitrogen atom as long as the valency permits.
  • 4-12 membered heterocyclyl is preferred, which is a 4-12 membered non-aromatic ring system having ring carbon atoms and 1 to 5 ring heteroatoms selected from N, O, and S; in some embodiments
  • 3-10 membered heterocyclyl is preferred, which is a 3-10 membered non-aromatic ring system having ring carbon atoms and 1 to 5 ring heteroatoms selected from N, O and S; in some embodiments, Preferred is a 3-8-membered or 3-7-membered heterocyclyl group, which is a 3- to 8-membered or 3-7-membered non-aromatic ring system having ring carbon atoms and 1 to 4 ring heteroatoms selected from N, O and S.
  • heterocyclyl has 1 O ring heteroatom and 1 N ring heteroatom.
  • heterocyclyl has 1 O ring heteroatom.
  • Heterocyclyl also includes ring systems in which the above-described heterocyclyl ring is fused with one or more cycloalkyl groups, wherein the point of attachment is on the cycloalkyl ring, or in which the above-described heterocyclyl ring is fused with one or more aryl groups or Heteroaryl fused ring systems wherein the point of attachment is on the heterocyclyl ring; and in such cases, the number of ring members continues to represent the number of ring members in the heterocyclyl ring system.
  • Exemplary 3-membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include But not limited to: aziridinyl, oxirinyl, thiirinyl.
  • Exemplary 4-membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, but are not limited to: azetidinyl, oxetanyl, and thietanyl.
  • Exemplary 5-membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, but are not limited to: tetrahydrofuryl, dihydrofuryl, tetrahydrothienyl, dihydrothienyl, pyrrolidinyl, dihydropyrrolyl and pyrrolyl-2, 5-diketone.
  • Exemplary 5-membered heterocyclyl groups containing two heteroatoms include, but are not limited to: dioxolyl, oxathiolyl, dithiolyl, oxazolidinyl, and oxazole. Alkane-2-one.
  • Exemplary 5-membered heterocyclyl groups containing three heteroatoms include, but are not limited to: triazolinyl, oxadiazolinyl, and thiadiazolinyl.
  • Exemplary 6-membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, but are not limited to: piperidinyl, tetrahydropyranyl, dihydropyridyl, and thiacyclyl.
  • Exemplary 6-membered heterocyclyl groups containing two heteroatoms include, but are not limited to: piperazinyl, morpholinyl, dithianyl, and dioxanyl.
  • Exemplary 6-membered heterocyclyl groups containing three heteroatoms include, but are not limited to: triazinealkyl.
  • Exemplary 7-membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, but are not limited to: azepanyl, oxeptanyl, thiepanyl nitrogen, heterocycloheptatrienyl, oxahetanocycle Heptatrienyl and thiacycloheptatrienyl.
  • Exemplary 7-membered heterocyclyl groups containing two heteroatoms include, but are not limited to: azazepanyl, oxthiazepanyl, and thiazepanyl nitrogen.
  • Exemplary 5-membered heterocyclyl fused to a C6 aryl ring include, but are not limited to: indolyl, isoindolyl , dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzothienyl, benzoxazolinone, etc.
  • Exemplary 6-membered heterocyclyl fused to a C6 aryl ring include, but are not limited to: tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, etc.
  • Heterocyclyl groups may be optionally substituted with one or more substituents, for example, with 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents, or 1 substituent.
  • 5- to 14-membered heteroaryl refers to a 5- to 14-membered monocyclic or bicyclic 4n+2 aromatic ring system having ring carbon atoms and 1 to 4 ring heteroatoms (e.g., having a 6, 10 or 14 ⁇ electrons), wherein each heteroatom is independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur.
  • the point of attachment may be a carbon or nitrogen atom as long as the valency permits.
  • Heteroaryl bicyclic systems may include one or more heteroatoms in one or both rings.
  • Heteroaryl also includes ring systems in which the heteroaryl ring described above is fused to one or more cycloalkyl or heterocyclyl groups, and the point of attachment is on the heteroaryl ring, in which case the carbon atom Number continues to represent the number of carbon atoms in the heteroaryl ring system.
  • 5 to 10 membered heteroaryl groups are preferred, which are 5 to 10 membered monocyclic or bicyclic 4n+2 aromatic ring systems having ring carbon atoms and 1 to 4 ring heteroatoms.
  • 5 to 6 membered heteroaryl groups are particularly preferred, which are 5 to 6 membered monocyclic or bicyclic 4n+2 aromatic ring systems having ring carbon atoms and 1 to 4 ring heteroatoms.
  • Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing one heteroatom include, but are not limited to: pyrrolyl, furyl, and thienyl.
  • Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing two heteroatoms include, but are not limited to: imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl and isothiazolyl.
  • Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing three heteroatoms include, but are not limited to: triazolyl, oxadiazolyl (e.g., 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl). base, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl) and thiadiazolyl.
  • Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing four heteroatoms include, but are not limited to: tetrazolyl.
  • Exemplary 6-membered heteroaryl groups containing one heteroatom include, but are not limited to: pyridyl.
  • Exemplary 6-membered heteroaryl groups containing two heteroatoms include, but are not limited to: pyridazinyl, pyrimidinyl, pyridonyl, and pyrazinyl.
  • Exemplary 6-membered heteroaryl groups containing three or four heteroatoms include, but are not limited to, triazinyl and tetrazinyl, respectively.
  • Exemplary 5,6-bicyclic heteroaryl groups include, but are not limited to: indolyl, isoindolyl, indazolyl, benzotriazolyl, benzothienyl, isobenzothienyl, benzofuranyl , benzisofuryl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzoxadiazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, benzothiadiazolyl, Indazinyl and purinyl.
  • Exemplary 6,6-bicyclic heteroaryl groups include, but are not limited to: naphthyridinyl, pyridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, Cylinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl and quinazolinyl.
  • Heteroaryl groups may be optionally substituted with one or more substituents, for example, with 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents, or 1 substituent.
  • the divalent groups formed by removing another hydrogen from the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl groups defined above are collectively referred to as "subunits".
  • Ring-forming groups such as cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are collectively referred to as "cyclic groups”.
  • Alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, etc. are defined herein as optionally substituted groups.
  • Each R aa is independently selected from alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, or two R aa groups are combined to form heterocyclyl or Heteroaryl rings, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl group is independently replaced by 0, 1, 2, 3, 4 or 5 R dd groups group replacement;
  • Each R cc is independently selected from hydrogen, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl, or two R cc groups are combined to form a heterocycle or heteroaryl ring, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is independently replaced by 0, 1, 2, 3, 4 or 5 R dd group substitution;
  • Each R ee is independently selected from alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl, and heteroaryl, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl Alkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are independently substituted by 0, 1, 2, 3, 4 or 5 R gg groups;
  • Each R ff is independently selected from hydrogen, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, or two R ff groups combine to form a heterocyclyl or a heteroaryl ring, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is independently replaced by 0, 1, 2, 3, 4 or 5 R gg group substitution;
  • the term "pharmaceutically acceptable salts” means those carboxylate salts and amino acid addition salts of the compounds of the present invention which are suitable for contact with patient tissue within the scope of reliable medical judgment and will not produce undue toxicity, Irritation, allergic reaction, etc., combined with be commensurate with their therapeutic benefit/risk ratio and be effective for their intended use, including, where possible, zwitterionic forms of the compounds of the invention.
  • Pharmaceutically acceptable base addition salts are formed with metals or amines, such as alkali metal and alkaline earth metal hydroxides or organic amines.
  • metals used as cations are sodium, potassium, magnesium, calcium, etc.
  • suitable amines are N,N'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, N-methylglucamine and procaine.
  • Base addition salts of acidic compounds may be prepared in conventional manner by contacting the free acid form with a sufficient amount of the desired base to form the salt.
  • the free acid can be regenerated by contacting the salt form with the acid and isolating the free acid in the usual manner.
  • the free acid forms differ somewhat from their respective salt forms in certain physical properties, such as solubility in polar solvents, but for the purposes of this invention the salts are nevertheless equivalent to their respective free acids.
  • the salts may be sulfates, pyrosulfates, bisulfates, sulfites, bisulfites, nitrates, phosphates, monohydrogen phosphates, dihydrogen phosphates, metaphosphates, pyrophosphates prepared from inorganic acids Salt, chloride, bromide, iodide, acids such as hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, phosphoric acid, etc.
  • Representative salts include: hydrobromide, hydrochloride, sulfate, bisulfate, nitrate, acetate, oxalate, valerate, oleate, palmitate, stearate, laurate Acid, borate, benzoate, lactate, phosphate, tosylate, citrate, maleate, fumarate, succinate, tartrate, naphthoate, Methanesulfonate, glucoheptonate, lactobionate, lauryl sulfonate and isethionate, etc.
  • Salts may also be prepared from organic acids, such as aliphatic mono- and dicarboxylic acids, phenyl-substituted alkanoic acids, hydroxyalkanoic acids, alkanedioic acids, aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids, and the like.
  • organic acids such as aliphatic mono- and dicarboxylic acids, phenyl-substituted alkanoic acids, hydroxyalkanoic acids, alkanedioic acids, aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids, and the like.
  • Representative salts include acetate, propionate, octanoate, isobutyrate, oxalate, malonate, succinate, suberate, sebacate, fumarate, malonate Lenate, mandelate, benzoate, chlorobenzoate, methylbenzoate, dinitrobenzoate, naphthoate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, phenylbenzoate Acid, citrate, lactate, maleate, tartrate, methanesulfonate, etc.
  • Pharmaceutically acceptable salts may include alkali and alkaline earth metal based cations such as sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium, etc., as well as non-toxic ammonium, quaternary ammonium and amine cations including, but not limited to, ammonium, tetramethyl Ammonium, tetraethylammonium, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, triethylamine, ethylamine, etc. Also covered are salts of amino acids, such as arginates, gluconates, galacturonates, etc. (see, for example, Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977; 66:1- 19, incorporated by reference).
  • Subjects for administration include, but are not limited to: humans (i.e., males or females of any age group, e.g., pediatric subjects (e.g., infants, children, adolescents) or adult subjects (e.g., young Adults, middle-aged adults or older adults) and/or non-human animals, e.g., mammals, e.g., primates (e.g., cynomolgus monkeys, rhesus monkeys), cattle, pigs, horses, sheep , goats, rodents, cats and/or dogs.
  • the subject is human.
  • the subject is a non-human animal.
  • the terms "person,” “patient,” and “subject” are used interchangeably herein.
  • treatment includes an action in a subject suffering from a specific disease, disorder or condition that reduces the severity of the disease, disorder or condition, or delays or slows down the disease, disorder or the development of a condition ("therapeutic treatment”), and also includes effects that occur before a subject begins to suffer from a specific disease, disorder or condition ("preventive treatment").
  • a "therapeutically effective amount" of a compound as used herein is an amount sufficient to provide a therapeutic benefit in treating a disease, disorder, or condition, or to cause one or more symptoms associated with the disease, disorder, or condition The amount to delay or minimize.
  • a therapeutically effective amount of a compound is that amount of therapeutic agent that is provided in the treatment of a disease, disorder, or condition when used alone or in combination with other therapies Therapeutic Benefits.
  • the term "therapeutically effective amount” may include an amount that improves overall treatment, reduces or avoids symptoms or causes of a disease or disorder, or enhances the therapeutic effect of other therapeutic agents.
  • a prophylactically effective amount of a compound as used herein is an amount sufficient to prevent a disease, disorder, or condition, or an amount sufficient to prevent one or more symptoms associated with a disease, disorder, or condition, or an amount to prevent the recurrence of a disease, disorder, or condition.
  • a prophylactically effective amount of a compound refers to an amount of a therapeutic agent that provides a prophylactic benefit in the process of preventing a disease, disorder, or condition when used alone or in combination with other agents.
  • the term “prophylactically effective amount” may include an amount that improves overall prevention, or an amount that enhances the prophylactic effect of other prophylactic agents.
  • Combination and related terms refer to the simultaneous or sequential administration of a compound of the invention and another therapeutic agent.
  • the compounds of the present invention may be administered simultaneously or sequentially with other therapeutic agents in separate unit dosage forms, or with other therapeutic agents in a single unit dosage form.
  • the compounds of the present invention may contain one or more asymmetric centers and thus may exist in multiple stereoisomeric forms, for example, enantiomeric and/or diastereomeric forms.
  • the compounds of the present invention may be individual enantiomers, diastereomers, or geometric isomers (e.g., cis and trans isomers), or may be in the form of mixtures of stereoisomers, Includes racemic mixtures and mixtures enriched in one or more stereoisomers.
  • the isomers may be separated from the mixture by methods known to those skilled in the art, including chiral high pressure liquid chromatography (HPLC) and the formation and crystallization of chiral salts; or the preferred isomers may be separated by Prepared by asymmetric synthesis.
  • HPLC high pressure liquid chromatography
  • the compounds of the present invention may exist in the form of tautomers.
  • Tautomers are functional group isomers produced by the rapid movement of an atom in a molecule between two positions.
  • Tautomers are a special type of functional group isomers.
  • a pair of tautomers can be converted into each other, but usually a relatively stable isomer is the main form of existence. The most important examples are enol and keto tautomers.
  • solvate refers to a form of a compound or a salt thereof that is combined with a solvent, usually formed by a solvolysis reaction. This physical association may include hydrogen bonding.
  • solvents include water, methanol, ethanol, acetic acid, DMSO, THF, ether, etc.
  • Suitable solvates include pharmaceutically acceptable solvates and further include stoichiometric and non-stoichiometric solvates. In some cases, the solvate will be able to isolate, for example, when one or more solvent molecules are incorporated into the crystal lattice of the crystalline solid.
  • “Solvate” includes solvates in solution and isolatable solvates. Representative solvates include hydrates, ethanolates, and methoxides.
  • hydrate refers to a compound combined with water. Typically, the ratio of the number of water molecules contained in a hydrate of a compound to the number of molecules of the compound in the hydrate is determined.
  • a hydrate of a compound may be represented, for example, by the general formula R.xH2O , where R is the compound and x is a number greater than zero.
  • a given compound may form more than one hydrate type, including, for example, monohydrate (x is 1), lower hydrate (x is a number greater than 0 and less than 1), for example, hemihydrate (R ⁇ 0.5 H 2 O)) and polyhydrates (x is a number greater than 1, for example, dihydrate (R ⁇ 2 H 2 O) and hexahydrate (R ⁇ 6 H 2 O)).
  • monohydrate x is 1
  • lower hydrate x is a number greater than 0 and less than 1
  • hemihydrate R ⁇ 0.5 H 2 O
  • polyhydrates x is a number greater than 1, for example, dihydrate (R ⁇ 2 H 2 O) and hexahydrate (R ⁇ 6 H 2 O)
  • metabolite refers to substances including products produced during the metabolism of the compounds of the present invention in the body, including intermediate metabolites and final metabolites.
  • the compounds of the invention may be in amorphous or crystalline forms (polymorphs). Furthermore, the compounds of the present invention may exist in one or more crystalline forms. Accordingly, the present invention includes within its scope all amorphous or crystalline forms of the compounds of the invention.
  • polymorph refers to a crystalline form of a compound (or a salt, hydrate or solvate thereof) in a specific crystal packing arrangement. All polymorphs have the same elemental composition. Different crystalline forms often have different X-ray diffraction patterns, infrared spectra, melting points, density, hardness, crystal shape, optoelectronic properties, stability and solubility. Recrystallization solvent, crystallization rate, storage temperature, and other factors can lead to the dominance of one crystalline form. Various polymorphs of the compounds can be prepared by crystallization under different conditions.
  • the present invention also includes isotopically labeled compounds (isotopic variants) which are identical to those described in formula (I), except that one or more atoms are surrounded by atoms having an atomic mass or mass number different from that common in nature. replaced.
  • isotopes that may be incorporated into the compounds of the present invention include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine and chlorine, such as 2 H, 3 H, 13 C, 11 C, 14 C, 15 N, 18 respectively. O, 17 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F and 36 Cl.
  • the isotope-labeled compounds of formula (I) of the present invention and their prodrugs can generally be prepared by replacing non-isotopes with readily available isotope-labeled reagents when performing the following processes and/or the processes disclosed in the Examples and Preparation Examples. Labeled reagents.
  • prodrugs are also included within the context of the present invention.
  • the term "prodrug” as used herein refers to a compound that is converted in the body to its active form having a medical effect, for example, by hydrolysis in the blood.
  • Pharmaceutically acceptable prodrugs are described in T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, and D. Fleisher, S. Ramon and H. Barbra "Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs", Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19 (2) 115-130, each introduced This article serves as a reference.
  • a prodrug is any covalently bonded compound of the invention that releases the parent compound in the body when administered to a patient.
  • Prodrugs are typically prepared by modifying functional groups in a manner such that the modification can be cleaved by conventional manipulations or in vivo to yield the parent compound.
  • Prodrugs include, for example, compounds of the invention in which a hydroxyl, amino or thiol group is bonded to any group that can be cleaved to form a hydroxyl, amino or thiol group when administered to a patient.
  • representative examples of prodrugs include, but are not limited to, acetate/amide, formate/amide and benzoate/amide derivatives of the hydroxyl, thiol and amino functionality of compounds of formula (I).
  • esters such as methyl ester, ethyl ester, etc. can be used.
  • the ester itself may be reactive and/or hydrolyzable under human body conditions.
  • Suitable pharmaceutically acceptable in vivo hydrolyzable ester groups include those that readily break down in the human body to release the parent acid or salt thereof.
  • the present invention also provides pharmaceutical preparations, comprising a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or a therapeutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient thereof. All these forms belong to the invention.
  • compounds of the present invention refers to compounds of the following formula (I’), formula (I), formula (II), etc., and pharmaceutically acceptable salts, isotopic variants, tautomers, stereoisomers, prodrugs, polymorphs, hydrates or solvates thereof.
  • the present invention relates to a compound of formula (I'), or a stereoisomer, N-oxide, hydrate, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable salt, polymorph or prodrug thereof :
  • V is selected from covalent bond, O, S, NR', S(O), S(O) 2 , C(O), CR C or CR C R C ';
  • W is selected from NR', S(O), S(O) 2 , C(O), CRC or CR CRC ';
  • V is not connected to W, Z 7 is C or N, W is selected from H, C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl, preferably selected from H and C 1-6 alkyl, V is selected from absent , H, D, halogen, C 1-8 alkyl and C 1-8 haloalkyl, preferably selected from the group consisting of absence, H, D and halogen;
  • Q and Y are independently selected from covalent bonds, -O-, -S-, -NR A -, -S(O)-, -S(O) 2 -, -C(O)-, -C(O )O-, -C(O)NR A -, -OC(O)-, -OC(O)NR A -, -N(R A )C(O)O-, -N(R A )C( O)-or-N(R A )S(O) 2 -; and Q and Y are not covalent bonds at the same time;
  • Q and Y are independently C 1-8 alkylene, in which one or more methylene units are optionally and independently replaced by -CR 1a R 1b -, -N( RA )-, -N(R A )C(O)-, -C(O)N(R A )-, -N(R A )S(O) 2 -, -S(O) 2 N(R A )-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)- or -S(O) 2 -replacement;
  • R A is selected from H, C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy, C 1-8 haloalkyl, -L"-C 6-10 aryl , -L"-3 to 14-membered carbocyclic group , -L"-3 to 14-membered heterocyclyl or -L"-5 to 14-membered heteroaryl;
  • R B is selected from H, C 1-8 alkyl, C 2 - 8 alkenyl, C 2 - 8 alkynyl, C 1-8 haloalkyl, -L-OR', -L-NR'R", -LC (O)NR'R", -LC 6 - 10 aryl, -L-3 to 14-membered carbocyclyl, -L-3 to 14-membered heterocyclyl or -L-5 to 14-membered heteroaryl;
  • R C , R' C , R 1a and R 1b are independently selected from H, D, halogen, -CN, C 1-8 alkyl, C 2 - 8 alkenyl, C 2 - 8 alkynyl, C 1-8 Haloalkyl, -L-OR', -L-NR'R", -LC(O)NR'R", -LC 6 - 10 aryl, -L-3 to 14-membered carbocyclyl, -L-3 to 14-membered heterocyclyl or -L-5 to 14-membered heteroaryl;
  • Z 1 and Z 6 is CR E and the other is CR d1 or N;
  • R E is selected from -LC 6 - 10 aryl, -L-3 to 14-membered carbocyclyl, -L-3 to 14-membered heterocyclyl or -L-5 to 14-membered heteroaryl, wherein C 6 - 10
  • aryl, 3 to 14 membered carbocyclyl, 3 to 14 membered heterocyclyl, or 5 to 14 membered heteroaryl is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10 Substituted by R e group;
  • R e is independently selected from H, D, halogen, -CN, oxo, C 1-8 alkyl, C 1-8 haloalkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, -L'- OR', -L'-NR'R", -NO 2 , -L'-SR', -L'-C(O)OR', -L'-C(O)NR'R", -L' -S(O) 2 R', -L'-S(O) 2 NR'R", -L'-OC(O)R', -L'-OC(O)NR'R", -L' -C 6 - 10 aryl, -L'-3 to 14-membered carbocyclyl, -L'-3 to 14-membered heterocyclyl, or -L'-5 to 14-membered heteroaryl, which is optionally replaced by 1 , 2 or 3 R es substitution;
  • R es is independently selected from H, D, halogen, CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L'-OR' and -L'-NR'R";
  • R d1 is selected from H, D, halogen, -CN, C 1-8 alkyl, C 2 - 8 alkenyl, C 2 - 8 alkynyl, C 1-8 haloalkyl, -L-OR', -L- NR'R", -LC(O)NR'R", -LC 6 - 10 aryl, -L-3 to 14-membered carbocyclyl, -L-3 to 14-membered heterocyclyl or -L-5 to 14-membered heteroaryl;
  • Ring A is selected from C 6 - 10 aromatic rings, 3 to 14 membered carbocyclic rings, 3 to 14 membered heterocyclic rings or 5 to 14 membered heteroaromatic rings;
  • R d is independently selected from H, D, halogen, -CN, -L'-S(O) 0-2 R', -L'-S(O) 2 NR'R”, -L'-S(O )NR'R", -L'-OR', -L'-NR'R", -L'-C(O)OR' or -L'-C(O)NR'R"; or R d From C 1-8 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 1-8 haloalkyl, -L'-C 6 - 10 aryl, -L'-3 to 14-membered carbocyclic ring group, -L'-3 to 14-membered heterocyclyl or -L'-5 to 14-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 R dd replace;
  • R dd is independently selected from H, D, halogen, -CN, -NO 2 , oxo, C 1-8 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 1-8 haloalkyl, -L”-OR’, -L”-NR’R”, -L”-C(O)OR’, -L”-C(O)NR’R”, -L”-S(O) 0- 2 R',-L”-S(O) 2 NR'R”,-L”-S(O)NR'R”,-L”-OC(O)R’,-L”-OC(O) NR'R”, -L”-C 6-10 aryl , -L”-3 to 14-membered carbocyclyl, -L”-3 to 14-membered heterocyclyl or -L”-5 to 14-membered heteroaryl base;
  • R dd forms a 3- to 7-membered carbocyclylene or a 3- to 7-membered heterocyclylene, which is optionally substituted by 1, 2 or 3 groups selected from the group consisting of H, D, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -OR' and -NR'R";
  • C 1-8 alkylene group which is optionally substituted by one or more of the following substituents: H, D, halogen, CN, C 1-8 alkyl, C 1 -8 alkoxy, C 1-8 haloalkyl, -L"-C 6 - 10 aryl, -L"-3 to 10-membered carbocyclyl, -L"-3 to 10-membered heterocyclyl or -L ”-5 to 10 membered heteroaryl;
  • L and L' are independently selected from covalent bonds, -O-, -S-, -NR'-, -S(O) 2 -, -C(O)-, -C(O)O-, -C (O)NR'-, -OC(O)-, -OC(O)NR'-, -N(R')C(O)O-, -N(R')C(O)- or -N (R')S(O) 2 -; or L or L' is C 1-8 alkylene, in which one or more methylene units are optionally and independently replaced by -C(R') 2 -, -N(R')-, -N(R')C(O)-, -C(O)N(R')-, -N(R')S(O) 2 -, -S(O) 2 N(R')-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(
  • R' and R" are independently selected from H, C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy, C 1-8 haloalkyl, -L "-C 6-10 aryl, -L"-3 to 14-membered carbocyclyl, -L"-3 to 14-membered heterocyclyl or -L"-5 to 14-membered heteroaryl; or R' and R" together with the N atom to which they are connected form a 3 to 14-membered heterocyclic ring base;
  • L" is selected from a covalent bond, -O- or -S-; or L" is C 1-8 alkylene, which is optionally substituted by one or more R, and one or more methylene units thereof are optionally and independently replaced by -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)- or -S(O) 2 -;
  • R is independently selected from H, D, C 1-8 alkyl, C 1-8 haloalkyl, -L d -3 to 10-membered carbocyclyl or -L d -3 to 10-membered heterocyclyl;
  • L d is independently selected from covalent bond or C 1-8 alkylene
  • f 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10;
  • each of the above defined groups is optionally deuterated, up to complete deuteration.
  • the present invention relates to a compound of formula (I), or a stereoisomer, N-oxide, hydrate, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable salt, polymorph or prodrug thereof:
  • V is selected from covalent bond, O, S, NR', S(O), S(O) 2 , C(O), CR C or CR C R C ';
  • W is selected from NR', S(O), S(O) 2 , C(O), CRC or CR CRC ';
  • Q and Y are independently selected from covalent bonds, -O-, -S-, -NR A -, -S(O)-, -S(O) 2 -, -C(O)-, -C(O )O-, -C(O)NR A -, -OC(O)-, -OC(O)NR A -, -N(R A )C(O)O-, -N(R A )C( O)-or-N(R A )S(O) 2 -; and Q and Y are not covalent bonds at the same time;
  • Q and Y are independently C 1-8 alkylene, in which one or more methylene units are optionally and independently replaced by -CR 1a R 1b -, -N( RA )-, -N(R A )C(O)-, -C(O)N(R A )-, -N(R A )S(O) 2 -, -S(O) 2 N(R A )-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)- or -S(O) 2 -replacement;
  • R A is selected from H, C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy, C 1-8 haloalkyl, -L"-C 6-10 aryl , -L"-3 to 14-membered carbocyclic group , -L"-3 to 14-membered heterocyclyl or -L"-5 to 14-membered heteroaryl;
  • R B is selected from H, C 1-8 alkyl, C 2 - 8 alkenyl, C 2 - 8 alkynyl, C 1-8 haloalkyl, -L-OR', -L-NR'R", -LC (O)NR'R", -LC 6 - 10 aryl, -L-3 to 14-membered carbocyclyl, -L-3 to 14-membered heterocyclyl or -L-5 to 14-membered heteroaryl;
  • R C , R' C , R 1a and R 1b are independently selected from H, D, halogen, -CN, C 1-8 alkyl, C 2 - 8 alkenyl, C 2 - 8 alkynyl, C 1-8 Haloalkyl, -L-OR', -L-NR'R", -LC(O)NR'R", -LC 6 - 10 aryl, -L-3 to 14-membered carbocyclyl, -L-3 to 14-membered heterocyclyl or -L-5 to 14-membered heteroaryl;
  • Z 1 and Z 6 is CR E and the other is CR d1 or N;
  • R E is selected from -LC 6 - 10 aryl, -L-3 to 14-membered carbocyclyl, -L-3 to 14-membered heterocyclyl or -L-5 to 14-membered heteroaryl, wherein C 6 - 10
  • aryl, 3 to 14 membered carbocyclyl, 3 to 14 membered heterocyclyl, or 5 to 14 membered heteroaryl is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10 Substituted by R e group;
  • R e is independently selected from H, D, halogen, -CN, oxo, C 1-8 alkyl, C 1-8 haloalkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, -L'- OR', -L'-NR'R", -NO 2 , -L'-SR', -L'-C(O)OR', -L'-C(O)NR'R", -L' -S(O) 2 R', -L'-S(O) 2 NR'R", -L'-OC(O)R', -L'-OC(O)NR'R", -L' -C 6 - 10 aryl, -L'-3 to 14-membered carbocyclyl, -L'-3 to 14-membered heterocyclyl, or -L'-5 to 14-membered heteroaryl;
  • R d1 is selected from H, D, halogen, -CN, C 1-8 alkyl, C 2 - 8 alkenyl, C 2 - 8 alkynyl, C 1-8 haloalkyl, -L-OR', -L- NR'R", -LC(O)NR'R", -LC 6 - 10 aryl, -L-3 to 14-membered carbocyclyl, -L-3 to 14-membered heterocyclyl, or -L-5 to 14-membered heteroaryl;
  • Ring A is selected from C 6 - 10 aromatic rings, 3 to 14 membered carbocyclic rings, 3 to 14 membered heterocyclic rings or 5 to 14 membered heteroaromatic rings;
  • R d is independently selected from H, D, halogen, -CN, -L'-S(O) 0-2 R', -L'-S(O) 2 NR'R”, -L'-S(O )NR'R", -L'-OR', -L'-NR'R", -L'-C(O)OR' or -L'-C(O)NR'R"; or R d From C 1-8 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 1-8 haloalkyl, -L'-C 6 - 10 aryl, -L'-3 to 14-membered carbocyclic ring group, -L'-3 to 14-membered heterocyclyl or -L'-5 to 14-membered heteroaryl, each of which optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 R dd ;
  • R dd is independently selected from H, D, halogen, -CN, -NO 2 , oxo, C 1-8 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 1-8 haloalkyl, -L”-OR’, -L”-NR’R”, -L”-C(O)OR’, -L”-C(O)NR’R”, -L”-S(O) 0- 2 R',-L”-S(O) 2 NR'R”,-L”-S(O)NR'R”,-L”-OC(O)R’,-L”-OC(O) NR'R”, -L”-C 6-10 aryl , -L”-3 to 14-membered carbocyclyl, -L”-3 to 14-membered heterocyclyl or -L”-5 to 14-membered heteroaryl base;
  • R dd together form C 1-8 alkylene, which is optionally substituted by one or more of the following substituents: H, D, halogen, CN, C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy base, C 1-8 haloalkyl group, -L"-C 6 - 10 aryl group, -L"-3 to 10-membered carbocyclyl group, -L"-3 to 10-membered heterocyclic group or -L"-5 to 10-membered heteroaryl;
  • L and L' are independently selected from covalent bonds, -O-, -S-, -NR'-, -S(O) 2 -, -C(O)-, -C(O)O-, -C (O)NR'-, -OC(O)-, -OC(O)NR'-, -N(R')C(O)O-, -N(R')C(O)- or -N (R')S(O) 2 -; or L or L' is C 1-8 alkylene, in which one or more methylene units are optionally and independently replaced by -C(R') 2 -, -N(R')-, -N(R')C(O)-, -C(O)N(R')-, -N(R')S(O) 2 -, -S(O) 2 N(R')-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(
  • R' and R" are independently selected from H, C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy, C 1-8 haloalkyl, -L "-C 6-10 aryl, -L"-3 to 14-membered carbocyclyl, -L"-3 to 14-membered heterocyclyl or -L"-5 to 14-membered heteroaryl; or R' and R" together with the N atom to which they are connected form a 3 to 14-membered heterocyclic ring base;
  • L" is selected from covalent bond, -O- or -S-; or L" is C 1-8 alkylene, optionally substituted by 1 or more R, and one or more methylene therein
  • the base unit is optionally and independently -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)- or -S(O) 2 - replace;
  • R is independently selected from H, D, C 1-8 alkyl, C 1-8 haloalkyl, -L d -3 to 10-membered carbocyclyl or -L d -3 to 10-membered heterocyclyl;
  • L d is independently selected from covalent bond or C 1-8 alkylene
  • each of the above defined groups is optionally deuterated, up to complete deuteration.
  • the present invention relates to a compound of formula (I), or a stereoisomer, N-oxide, hydrate, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable salt, polymorph or prodrug thereof :
  • V is selected from covalent bond, O, S, NR', S(O), S(O) 2 , C(O), CR C or CR C R C ';
  • W is selected from NR', S(O), S(O) 2 , C(O), CRC or CR CRC ';
  • Q and Y are independently selected from covalent bonds, -O-, -S-, -NR A -, -S(O)-, -S(O) 2 -, -C(O)-, -C(O )O-, -C(O)NR A -, -OC(O)-, -OC(O)NR A -, -N(R A )C(O)O-, -N(R A )C(O)- or -N(R A )S(O ) 2 -; and Q and Y are not covalent bonds at the same time;
  • Q and Y are independently C 1-8 alkylene, in which one or more methylene units are optionally and independently replaced by -CR 1a R 1b -, -N( RA )-, -N(R A )C(O)-, -C(O)N(R A )-, -N(R A )S(O) 2 -, -S(O) 2 N(R A )-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)- or -S(O) 2 -replacement;
  • RA is selected from H, C1-8 alkyl, C1-8 alkoxy, C1-8 haloalkyl, -L" -C6-10 aryl, -L"-3 to 14- membered carbocyclyl, -L"-3 to 14-membered heterocyclyl or -L"-5 to 14-membered heteroaryl;
  • R B is selected from H, C 1-8 alkyl, C 2 - 8 alkenyl, C 2 - 8 alkynyl, C 1-8 haloalkyl, -L-OR', -L-NR'R", -LC (O)NR'R", -LC 6 - 10 aryl, -L-3 to 14-membered carbocyclyl, -L-3 to 14-membered heterocyclyl or -L-5 to 14-membered heteroaryl;
  • R C , R' C , R 1a and R 1b are independently selected from H, D, halogen, -CN, C 1-8 alkyl, C 2 - 8 alkenyl, C 2 - 8 alkynyl, C 1-8 Haloalkyl, -L-OR', -L-NR'R", -LC(O)NR'R", -LC 6 - 10 aryl, -L-3 to 14-membered carbocyclyl, -L-3 to 14-membered heterocyclyl or -L-5 to 14-membered heteroaryl;
  • Z 1 and Z 6 is CR E and the other is CR d1 or N;
  • R E is selected from -LC 6 - 10 aryl, -L-3 to 14-membered carbocyclyl, -L-3 to 14-membered heterocyclyl or -L-5 to 14-membered heteroaryl, wherein C 6 - 10
  • aryl, 3 to 14 membered carbocyclyl, 3 to 14 membered heterocyclyl, or 5 to 14 membered heteroaryl is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10 Substituted by R e group;
  • R e is independently selected from H, D, halogen, -CN, oxo, C 1-8 alkyl, C 1-8 haloalkyl, -L'-OR', -L'-NR'R", -NO 2 , -L'-SR', -L'-C(O)OR', -L'-C(O)NR'R”, -L'-S(O) 2 R', -L'-S (O) 2 NR'R”, -L'-OC(O)R', -L'-OC(O)NR'R”, -L'-C 6 - 10 aryl, -L'-3 to 14-membered carbocyclyl, -L'-3 to 14-membered heterocyclyl or -L'-5 to 14-membered heteroaryl;
  • R d1 is selected from H, D, halogen, -CN, C 1-8 alkyl, C 2 - 8 alkenyl, C 2 - 8 alkynyl, C 1-8 haloalkyl, -L-OR', -L- NR'R", -LC(O)NR'R", -LC 6 - 10 aryl, -L-3 to 14-membered carbocyclyl, -L-3 to 14-membered heterocyclyl or -L-5 to 14-membered heteroaryl;
  • Ring A is selected from C 6 - 10 aromatic rings, 3 to 14 membered carbocyclic rings, 3 to 14 membered heterocyclic rings or 5 to 14 membered heteroaromatic rings;
  • R d is independently selected from H, D, halogen, -CN, -L'-S(O) 0-2 R', -L'-S(O) 2 NR'R”, -L'-S(O )NR'R", -L'-OR', -L'-NR'R", -L'-C(O)OR' or -L'-C(O)NR'R"; or R d From C 1-8 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 1-8 haloalkyl, -L'-C 6 - 10 aryl, -L'-3 to 14-membered carbocyclic ring group, -L'-3 to 14-membered heterocyclyl or -L'-5 to 14-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 R dd replace;
  • R dd is independently selected from H, D, halogen, -CN, -NO 2 , oxo, C 1-8 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 1-8 haloalkyl, -L”-OR’, -L”-NR’R”, -L”-C(O)OR’, -L”-C(O)NR’R”, -L”-S(O) 0- 2 R',-L”-S(O) 2 NR'R”,-L”-S(O)NR'R”,-L”-OC(O)R’,-L”-OC(O) NR'R”, -L”-C 6-10 aryl , -L”-3 to 14-membered carbocyclyl, -L”-3 to 14-membered heterocyclyl or -L”-5 to 14-membered heteroaryl base;
  • L and L' are independently selected from covalent bonds, -O-, -S-, -NR'-, -S(O) 2 -, -C(O)-, -C(O)O-, -C (O)NR'-, -OC(O)-, -OC(O)NR'-, -N(R')C(O)O-, -N(R')C(O)- or -N (R')S(O) 2 -; or L or L' is C 1-8 alkylene, one of which or Multiple methylene units are optionally and independently replaced by -C(R') 2 -, -N(R')-, -N(R')C(O)-, -C(O)N(R' )-, -N(R')S(O) 2 -, -S(O) 2 N(R')-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C
  • R' and R" are independently selected from H, C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy, C 1-8 haloalkyl, -L "-C 6-10 aryl, -L"-3 to 14-membered carbocyclyl, -L"-3 to 14-membered heterocyclyl or -L"-5 to 14-membered heteroaryl; or R' and R" together with the N atom to which they are connected form a 3 to 14-membered heterocyclic ring base;
  • L" is selected from covalent bond, -O- or -S-; or L" is a C 1-8 alkylene group, in which one or more methylene units are optionally and independently replaced by -O-, -C (O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)- or -S(O) 2 -replacement;
  • each of the above defined groups is optionally deuterated, up to complete deuteration.
  • V is a covalent bond; in another embodiment, V is O; in another embodiment, V is S; in another embodiment, V is NR'; in another embodiment In another embodiment, V is S(O); in another embodiment, V is S(O) 2 ; in another embodiment, V is C(O); in another embodiment, V is CR C ; In another embodiment, V is CR C R C '.
  • V is selected from the group consisting of covalent bonds, CRC , or CR CRC '; in a more specific embodiment , V is selected from the group consisting of covalent bonds, CH, CH 2 , CD, CHD, or CD 2 ; In a more specific embodiment, V is a covalent bond.
  • V is not connected to W; in another embodiment, V is absent; in another embodiment, V is H; in another embodiment, V is D; in another embodiment, V is halogen, such as F; in another embodiment, V is C 1-8 alkyl, preferably C 1-6 alkyl; in another embodiment, V is C 1-8 haloalkyl, Preference is given to C 1-6 haloalkyl.
  • V is selected from the group consisting of absence, H, D, halogen, C 1-8 alkyl and C 1-8 haloalkyl; in another more specific embodiment, V is selected from the group consisting of absence , H, D and halogen.
  • Z 7 is C.
  • V is not connected to W, V does not exist, and Z is N.
  • W is NR'; in another embodiment, W is S(O); in another embodiment, W is S(O) 2 ; in another embodiment, W is C (O); in another embodiment, W is CRC ; in another embodiment, W is CR CRC ' .
  • W is CRC or CR CRC '; in another more specific embodiment, W is CR RC ' , such as CH 2 , CD, CHD or CD 2 , For example, CH 2 .
  • V is not connected to W: in one embodiment, W is H; in another embodiment, W is C 1-6 alkyl, such as methyl; in another embodiment, W It is C 1-6 haloalkyl.
  • W is selected from H and C 1-6 alkyl.
  • Q is a covalent bond; in another embodiment, Q is -O-; in another embodiment, Q is -S-; in another embodiment, Q is -NR A -; in another embodiment, Q is -S(O)-; in another embodiment; in another embodiment, Q is -S(O) 2 -; in another embodiment, Q is -C(O)-; in another embodiment, Q is -C(O)O-; in another embodiment, Q is -C(O)NR A -; in another embodiment, Q is -OC(O)-; in another embodiment, Q is -OC(O)NR A -; in another embodiment, Q is -N( RA )C(O)O-; in another embodiment, Q is -N( RA )C(O)-; in another embodiment, Q is -N( RA )S(O) 2 -; in another embodiment, Q is CR 1a R 1b ;
  • Q is C 1-8 alkylene, in one embodiment, one or more methylene units are optionally and independently replaced by -CR 1a R 1b -, -N( RA )-, -N (R A )C(O)-, -C(O)N(R A )-, -N(R A )S(O) 2 -, -S(O) 2 N(R A )-, -O -, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)- or -S(O) 2 -replacement;
  • Y is a covalent bond; in another embodiment, Y is -O-; in another embodiment, Y is -S-; in another embodiment, Y is -NR A -; in another embodiment, Y is -S(O)-; in another embodiment; in another embodiment, Y is -S(O) 2 -; in another embodiment , Y is -C(O)-; in another embodiment, Y is -C(O)O-; in another embodiment, Y is -C(O)NR A -; in another embodiment in, Y is -OC(O)-; in another embodiment, Y is -OC(O)NR A -; in another embodiment, Y is -N( RA )C(O)O- ; In another embodiment, Y is -N( RA )C(O)O- ; In another embodiment, Y is -N( RA )S(O) 2 -; In another embodiment , Y is CR 1a R 1b ;
  • Y is C 1-8 alkylene, in one embodiment, one or more methylene units are optionally and independently replaced by -CR 1a R 1b -, -N( RA )-, -N (R A )C(O)-, -C(O)N(R A )-, -N(R A )S(O) 2 -, -S(O) 2 N(R A )-, -O -, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)- or -S(O) 2 -replacement;
  • Q and Y are independently selected from covalent bonds, O, S, NRA , S(O), S(O) 2 , C(O), or CR 1a R 1b ; and Q and Y are not covalent bonds at the same time.
  • Q is selected from O, S or NRA ; in another more specific embodiment, Q is S or NRA ; in another more specific embodiment, Q is NR A , for example NH.
  • Y is selected from covalent bond, O, S or CR 1a R 1b ; in another more specific embodiment, Y is selected from covalent bond, O or CR 1a R 1b ; In another more specific embodiment, Y is selected from covalent bond, O, CH 2 , CF 2 or C(CH 3 ) 2 ; in another more specific embodiment, Y is C(CH 3 ) 2 ; In another more specific implementation, Y is
  • RA is H; in another embodiment, RA is C 1-8 alkyl; in another embodiment, RA is C 1-8 alkoxy; in another embodiment In another embodiment, RA is C 1-8 haloalkyl; in another embodiment, RA is -L"-C 6-10 aryl; in another embodiment, RA is -L"-3 to 14-membered carbocyclyl; in another embodiment, R A is -L"-3 to 14-membered heterocyclyl or -L"-5 to 14-membered heteroaryl; in another embodiment, R A is C 1-6 alkyl; in another embodiment, R A is C 1-6 haloalkyl; in another embodiment, R A is -L"-3 to 10 membered carbocyclyl; in another embodiment method, R A is -L”-3 to 10-membered heterocyclic group.
  • R A is selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L"-3 to 10-membered carbocyclyl or -L"-3 to 10-membered hetero Cyclic group; in another more specific embodiment, RA is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; in another more specific embodiment, RA is H.
  • RB is H; in another embodiment, RB is C 1-8 alkyl; in another embodiment, RB is C 2-8 alkenyl; in another embodiment In another embodiment, R B is C 2-8 alkynyl; in another embodiment, R B is C 1-8 haloalkyl; in another embodiment, R B is -L-OR'; in another embodiment, R B is -L-NR'R"; in another embodiment, R B is -LC(O)NR'R"; in another embodiment, R B is -LC 6 - 10 aryl ; In another embodiment, R B is -L-3 to 14-membered carbocyclyl; In another embodiment, R B is -L-3 to 14-membered heterocyclyl; In another embodiment, RB is -L-5 to 14 membered heteroaryl; in another embodiment, RB is C 1-6 alkyl; in another embodiment, RB is C 1-6 haloalkyl; in another In one embodiment, R B is -L-3 to 10-
  • R B is selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L-OR', -L-NR'R", -LC(O)NR'R", -L-3 to 10-membered carbocyclyl or -L-3 to 10-membered heterocyclyl; in another more specific embodiment, R B is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1 -6 haloalkyl; in another more specific embodiment, R B is H.
  • R C is H; in another embodiment, R C is D; in another embodiment, R C is halogen; in another embodiment, R C is -CN; in another In one embodiment, R C is C 1-8 alkyl; in another embodiment, R C is C 2 - 8 alkenyl; in another embodiment, R C is C 2 - 8 alkynyl; in In another embodiment, R C is C 1-8 haloalkyl; in another embodiment, R C is -L-OR'; in another embodiment, R C is -L-NR'R"; In another embodiment, R C is -LC(O)NR'R"; in another embodiment, R C is -LC 6 - 10 aryl; in another embodiment, R C is -L -3 to 14 membered carbocyclyl; in another embodiment, R C is -L-3 to 14 membered heterocyclyl; in another embodiment, R C is -L-5 to 14 membered heteroaryl ; In another embodiment, R C is C 1-6 alkyl; in
  • R'C is H ; in another embodiment, R'C is D; in another embodiment, R'C is halogen; in another embodiment, R'C is - CN; in another embodiment, R'C is C 1-8 alkyl; in another embodiment, R'C is C 2-8 alkenyl; in another embodiment, R'C is C 2-8 alkynyl; in another embodiment, R'C is C 1-8 haloalkyl; in another embodiment, R'C is -L - OR'; in another embodiment, R' C is -L-NR'R"; in another embodiment, R'C is -LC(O)NR'R"; in another embodiment, R'C is -LC 6 - 10 aryl; In another embodiment, R'C is -L-3 to 14-membered carbocyclyl; in another embodiment, R'C is -L-3 to 14-membered heterocyclyl; in another embodiment , R'C is -L-5 to 14-membered heteroaryl; in another
  • R C and R ' C are independently selected from H, D, halogen, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-8 haloalkyl, -L-OR', -L-NR'R", -LC(O)NR'R", -L-3 to 10 membered carbocyclyl or -L-3 to 10 membered heterocyclyl; in another more specific embodiment, RC and R'C are independently selected from H, D, halogen, C1-6 alkyl or C1-6 haloalkyl; in another more specific embodiment, RC and R'C are independently H or D.
  • R 1a is H; in another embodiment, R 1a is D; in another embodiment, R 1a is halogen; in another embodiment, R 1a is -CN; in another embodiment, R 1a is -CN; In one embodiment, R 1a is C 1-8 alkyl; in another embodiment, R 1a is C 2 - 8 alkenyl; in another embodiment, R 1a is C 2 - 8 alkynyl; in In another embodiment, R 1a is C 1-8 haloalkyl; in another embodiment, R 1a is -L-OR'; in another embodiment, R C is -L-NR'R"; In another embodiment, R 1a is -LC(O)NR'R"; in another embodiment, R 1a is -LC 6 - 10 aryl; in another embodiment, R 1a is -L -3 to 14-membered carbocyclyl; in another embodiment, R C is -L-3 to 14-membered heterocyclyl; in another embodiment, R 1a is -L-5
  • R 1b is H; in another embodiment, R 1b is D; in another embodiment, R 1b is halogen; in another embodiment, R 1b is -CN; in another embodiment, R 1b is -CN; In one embodiment, R 1b is C 1-8 alkyl; in another embodiment, R 1b is C 2 - 8 alkenyl; in another embodiment, R 1b is C 2 - 8 alkynyl; in In another embodiment, R 1b is C 1-8 haloalkyl; in another embodiment, R 1b is -L-OR'; in another embodiment, R 1b is -L-NR'R"; In another embodiment, R 1b is -LC(O)NR'R"; in another embodiment, R 1b is -LC 6 - 10 aryl; in another embodiment, R 1b is -L -3 to 14-membered carbocyclyl; in another embodiment, R 1b is -L-3 to 14-membered heterocyclyl; in another embodiment, R 1b is -
  • R 1a and R 1b are independently selected from H, D, halogen, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L-OR', -L- NR'R", -LC(O)NR'R", -L-3 to 10-membered carbocyclyl or -L-3 to 10-membered heterocyclyl; in another more specific embodiment, R 1a and R 1b is independently selected from H, D, halogen, CN, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; in another more specific embodiment, R 1a and R 1b are independently selected from H, D , halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; in another more specific embodiment, R 1a and R 1b are independently selected from H, D, halogen, C 1-3 alkyl or C 1-3 haloalkyl; in another more specific embodiment, R 1a and R 1b are independently selected from H, D, F or
  • R 1a and R 1b are independently selected from C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; in another more specific embodiment, R 1a and R 1b are independently selected from From C 1-3 alkyl or C 1-3 haloalkyl; in another more specific embodiment, R 1a and R 1b are independently selected from Me or Et.
  • Z 1 is C RE and Z 6 is CR d1 ; in another embodiment, Z 1 is C RE and Z 6 is N; in another In one embodiment, Z 6 is C RE and Z 1 is CR d1 ; in another embodiment, Z 6 is C RE and Z 1 is N.
  • Z 6 is C RE and Z 1 is CH or CD; in another more specific embodiment, Z 1 is C RE and Z 6 is CH or CD.
  • RE is -LC 6 - 10 aryl; in another embodiment, RE is -L-3 to 14 membered carbocyclyl; in another embodiment, RE is -L-3 to 14 membered heterocyclyl; in another embodiment, RE is -L-5 to 14 membered heteroaryl; in another embodiment, RE is phenyl; in another embodiment, RE is pyridyl; in another embodiment, RE is pyridonyl; in another embodiment, RE is pyrimidinyl; in another embodiment, RE is pyrazinyl; in another embodiment , RE is pyrrolyl; in another embodiment, RE is pyrazolyl; in another embodiment, RE is imidazolyl; in another embodiment, RE is oxazolyl; in another embodiment, RE is triazolyl; in another embodiment, RE is pyrrolopyridinyl; in another embodiment, RE is pyrrolopyridazinyl; in another embodiment, RE is pyrrolopyrimidinyl; in another embodiment,
  • R E together with the substituent R e thereon forms In another more specific embodiment, RE together with the substituent R thereon forms In another more specific embodiment, RE together with the substituent R thereon forms In another more specific embodiment, RE together with the substituent R thereon forms In another more specific embodiment, RE together with the substituent R thereon forms In another more specific embodiment, RE together with the substituent R thereon forms In another more specific embodiment, RE together with the substituent R thereon forms In another more specific embodiment, RE together with the substituent R thereon forms wherein, X 1 is CR e6 , N, O, S or NR' e6 , preferably CR e6 , preferably N, preferably CR e6 , preferably O, preferably S, preferably NR' e6 ; X2 is C or N, preferably C, preferably N; X3 is C or N, preferably C, preferably N; X4 is CR e4 or N, preferably CR e4 , preferably N; 5 is CR
  • the substituents on X 10 and 1, 2, 3 or 4 Re substituted, and one or more methylene units therein are optionally and independently replaced by NR"-, -N(R")C(O)-, -C(O) N(R”)-, -N(R”)S(O) 2 -, -S(O) 2 N(R”)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)- , -C(O)O-, -S-, -S(O)- or -S(O) 2 -, preferably 1, 2 or 3 methylene units are optionally and independently replaced by -NR ”-, -N(R”)C(O)-, -C(O)N(R”)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O) O-, -S- or -S(O)- substitution; in another more specific embodiment, the substituents on
  • substituents on X 10 and X 11 together form Prefer not to Preferably selected from:
  • Re1 , Re2 , Re3 , Re4 , Re5 and Re6 are independently selected from H, D, halogen, -CN, C 1-8 alkyl, C 1-8 Haloalkyl, -L'-OR', -L'-NR'R", -NO 2 , -L'-SR', -L'-C(O)OR', -L'-C(O)NR 'R", -L'-S(O) 2 R', -L'-S(O) 2 NR'R", -L'-OC(O)R', -L'-OC(O)NR 'R", -L'-C 6 - 10 aryl, -L'-3 to 14-membered carbocyclyl, -L'-3 to 14-membered heterocyclyl or -L'-5 to 14-membered heteroaryl ;
  • R e1 and R e2 are independently selected from H,
  • Re3 , Re4 , Re5 and Re6 are independently selected from H, D, halogen, CN, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; in another more specific embodiment, In a specific embodiment, R' e5 and R' e6 are independently selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; in another more specific embodiment, R e3 , R e4 , R e5 and R e6 are independently H, D, halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; in another more specific embodiment, R e3 , R e4 and R e5 are independently H or D; In another more specific embodiment, Re3 , Re4 and Re5 are H; In a more specific embodiment, R'e5 and R'e6 are independently selected from H, C 1-8 alkane group or C 1-8 haloalkyl; in another more specific embodiment, R'e5 and R'e6 are independently selected
  • R e5 is selected from H, D, halogen, CN, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; in another more specific embodiment, R e5 is selected from H , D, halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; in another more specific embodiment, R e5 is selected from H, D, halogen, C 1-4 alkyl or C 1-4 Haloalkyl; in another more specific embodiment, R e5 is H or D; in another more specific embodiment, R e5 is selected from H, D, F, Br and Me; in another more specific embodiment In embodiments, Re5 is H.
  • R e1 /R e2 is H; in another embodiment, R e1 /R e2 is D; in another embodiment, R e1 /R e2 is halogen; in another embodiment , R e1 /R e2 is CN; in another embodiment, R e1 /R e2 is C 1-6 alkyl; in another embodiment, R e1 /R e2 is C 1-6 haloalkyl; in In another embodiment, R e1 /R e2 is C 2-6 alkenyl; in another embodiment, R e1 /R e2 is C 2-6 alkynyl; in another embodiment, R e1 /R e2 is -L'-OR'; in another embodiment, R e1 /R e2 is -L'-SR'; in another embodiment, R e1 /R e2 is -L'-NR'R” ; In another embodiment, R e1 /R e2 is H; in another
  • the configuration of R e1 in the general formula is in another embodiment, the configuration of R e1 in the general formula is in another embodiment, the configuration of R e2 in the general formula is in another embodiment, the configuration of R e2 in the general formula is
  • R e1 and R e2 are independently selected from H, D, halogen, CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2- 6 alkynyl, -L'-OR', -L'-SR', -L'-NR'R”, -L'-3 to 7-membered carbocyclyl or -L'-3 to 7-membered heterocyclyl ;exist
  • R e1 and R e2 are independently selected from H, D, halogen, CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2- 6 alkynyl, -OR', -NR'R", 3 to 7 membered carbocyclyl or 3 to 7 membered heterocyclyl; in another more specific embodiment, R e1 and R e2 are independently selected from H , D, halogen, CN, C 1-6 alkyl, C 1-6
  • R e1 /R e2 is H; in another embodiment, R e1 /R e2 is F; in another embodiment, R e1 /R e2 is Cl; in another embodiment , R e1 /R e2 is CN; in another embodiment, R e1 /R e2 is Me; in another embodiment, R e1 /R e2 is Et; in another embodiment, R e1 /R e2 is n-Bu; in another embodiment, R e1 /R e2 is CHF 2 ; in another embodiment, R e1 /R e2 is In another embodiment, R e1 /R e2 is In another embodiment, R e1 /R e2 is In another embodiment, R e1 /R e2 is In another embodiment, R e1 /R e2 is In another embodiment, R e1 /R e2 is OH; in another embodiment, R e1 /R e2 is OCH 3 ; in
  • R e1 and R e2 are independently selected from H, F, Cl, CN, Me, Et, n-Bu, CHF 2 , OH, OCH 3 , OEt, OCHF 2 , -NHCH 3 , -O-cyclopropyl, cyclopropyl, Preferably selected from H, F, Cl, CN, Me, Et, n-Bu, CHF 2 , OCH 3 , OEt, OCHF 2 , -NHCH 3 , -O-cyclopropyl, cyclopropyl, Prefer not to Preferably selected from H, F, Cl, CN, Me, Et, CHF 2 , OCH 3 , OEt, OCHF 2 , -O-cyclopropyl, cyclopropyl,
  • R e1 is not In another more specific embodiment, Re2 is other than OEt.
  • R e1 is selected from H, D, halogen, CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -OR', -NR'R", -O-3 to 7-membered carbocyclyl, -O-3 to 7-membered heterocyclyl, 3 to 7-membered carbocyclyl and 3 to 7-membered heterocyclyl; in another more specific embodiment, R e1 is not -NR'R" and 3 to 7 membered heterocyclyl; in another more specific embodiment, R e1 is selected from H, D, halogen, CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -OR', -O-3 to 7-membered carbocyclyl and 3 to 7-membered carbocyclyl; in another more specific embodiment, R e1 is selected from H, F, Cl, CN, Me, Et, n-Bu, CHF 2 , OCH 3 ,
  • R e2 is selected from H, D, halogen, CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkynyl, -OR', -O-3 to 7-membered heterocyclyl, 3- to 7-membered carbocyclyl and 3- to 7-membered heterocyclyl; in another more specific embodiment, R e2 is selected from H, D, halogen, CN, C 1-6 alkane base, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkynyl, -OMe, -O-halomethyl, 3 to 7-membered carbocyclyl and 3 to 7-membered heterocyclyl; in another more specific implementation In the method, Re2 is selected from H, F, Cl, CN, Me, CHF 2 , OCH 3 , OEt, OCHF 2 , cyclopropyl, Preferably selected from H, F, Cl, CN, Me, CHF
  • R es is independently selected from H, D, halogen (F), C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl, Preferably it is selected from H, D, F and Me, preferably halogen (F).
  • Re1 and Re2 are independently selected from H, D, halogen, CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -OR', -O-3 to 7-membered carbocyclyl and -O-3 to 7-membered heterocyclyl, preferably not halogen, preferably selected from H, D, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -OR' and -O-3 to 7-membered carbocyclyl; in another more specific embodiment, Re2 is selected from H, D, halogen, CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl and -OR'; in another more specific embodiment, preferably Re2 is H, D or C 1-6 haloalkyl;
  • R e1 and R e2 are independently selected from H, F, CN, Me, CHF 2 , OH, OMe, OEt, OCHF 2 , -O-cyclopropyl and Preferably selected from H, CN, Me, CHF 2 , OH, OCH 3 , OEt, -O-cyclopropyl and Preferably selected from H, Me, CHF 2 , OCH 3 , OEt and -O-cyclopropyl; in another more specific embodiment, Re2 is selected from H, F, CN, Me, CHF 2 , OH and OMe ; In another more specific embodiment, Re2 is H or CHF 2 .
  • R' e1 and R' e2 are independently selected from H, D, halogen, C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl, preferably selected from H, D, halogen and C 1-6 alkyl; in another more specific embodiment, R'e1 and R'e2 are independently selected from H, F and Me.
  • CR e1 R' e1 forms a 3 to 7 membered carbocyclyl group and a 3 to 7 membered heterocyclyl group, preferably a 3 to 7 membered heterocyclyl group (e.g. For example ), preferably forming a 3 to 7 membered heterocyclyl group and a 3 to 7 membered carbocyclyl group; in another more specific embodiment, CR e1 R' e1 forms In another more specific embodiment, CR e1 R' e1 does not form a ring.
  • R e7 and R e8 are independently selected from H, D, halogen, CN, C 1-8 alkyl, C 1-8 haloalkyl, -L'-OR', -L'-SR',-L'-NR'R",-L'-3 to 10-membered carbocyclyl or -L'-3 to 10-membered heterocyclyl; in another more specific embodiment, R' e7 and R' e8 are independently selected from H, D, C 1-8 alkyl, C 1-8 haloalkyl, -L'-3 to 10-membered carbocyclyl or -L'-3 to 10-membered heterocyclyl; In another more specific embodiment, R e7 and R e8 are independently selected from H, D, halogen, CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L'-OR', -L '-SR', -L'-NR'R", -L'-3 to 7
  • R'e8 is selected from C 1- 6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; in another more specific embodiment, R e7 is selected from Me, Et, cyclopropyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, -O-tetrahydrofuryl, preferably selected from Me, Et, cyclopropyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, -O-tetrahydrofuryl, preferably selected from Me, Et, cyclopropyl, tetrahydrofuryl, -O-tetrahydrofuran group, preferably selected from Me, Et, cyclopropyl, Preferably selected from Me, Et, cyclopropyl, Preferably selected from Me, Et, cyclopropyl, Preferably selected from Me, Et, cyclopropyl, Preferably selected from Me, Et, cyclopropy
  • R e7 is selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, 3 to 7 membered carbocyclyl, tetrahydrofuryl, morpholinyl and -O-3 to 7 membered hetero Cyclic group; in another more specific embodiment, R e7 is selected from Me, Et, cyclopropyl, In another more specific embodiment, Re7 is selected from Me, Et, cyclopropyl, In another more specific embodiment, R e7 is a 3- to 7-membered carbocyclyl group; in another more specific embodiment, R e7 is a cyclopropyl group.
  • R'e7 is selected from Me, Et, and cyclopropyl; in another more specific embodiment, R'e7 is cyclopropyl.
  • R e9 , R e10 , R e11 , R e12 and R e13 are selected from H, D, halogen, CN, C 1-8 alkyl, C 1-8 haloalkyl, C 2- 8- alkenyl, C 2-8 alkynyl, -L'-OR', -L'-SR', -L'-NR'R”, -L'-3 to 10-membered carbocyclyl, -L'- 3 to 10 membered heterocyclyl or -Y 5 -C 0-8 alkylene -R 6 ; in a more specific embodiment, R e9 , R e10 , R e11 , R e12 and R e13 are selected from H, D.
  • R e9 is selected from H, D, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, -OR', -NR' R”, 3 to 7-membered carbocyclyl, 3 to 7-membered heterocyclyl or -Y 5 -C 0-6 alkylene -R 6 , preferably selected from H, D, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, -OR', -NR' R”, 3 to 7-membered carbocyclyl, 3 to 7-membered heterocyclyl or -Y 5 -C 0-6 alkylene -R 6 , preferably selected from H, D, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, -OR
  • R e9 , R e13 and the carbon atoms to which they are connected together form a 5-10 membered carbocyclyl group, a 5-10 membered heterocyclyl group, a C 6 - 10 aryl group or a 5-10 membered heterocyclic group.
  • Aryl which is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 R e ; in another more specific embodiment, R e9 , R e10 and the carbon atoms to which they are connected together form a 5-10 membered carbocyclic group , 5-10 membered heterocyclyl, C 6 - 10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, which is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 Re ; in another more specific embodiment , R e9 , R e13 and the carbon atoms to which they are connected together form a 5-7-membered carbocyclic group, a 5-7-membered heterocyclyl group, a phenyl group or a 5-6-membered heteroaryl group, which is optionally replaced by 1, 2, 3 or 4 R e substituted; in another more specific embodiment, R e9 , R e10 and the carbon atoms to which they are connected together form a 5-7 membered carbocyclyl, 5-7 membered heterocyclyl,
  • R e9 , R e10 and the carbon atoms to which they are connected together form a 5-7 membered carbocyclyl group, a 5-7 membered heterocyclyl group or a 5- 6-membered heteroaryl optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 Re .
  • R e9 , R e10 and the carbon atoms to which they are connected together form Preferably form
  • Y 5 is selected from O, S or NR 5 , preferably O or NR 5 , preferably O; in another more specific embodiment, R 5 is selected from H, C 1- 8 alkyl or C 1-8 haloalkyl, preferably H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; in another more specific embodiment, R 6 is selected from 3 to 10 membered carbocyclic groups Or 3 to 10-membered heterocyclyl, preferably 3 to 7-membered carbocyclyl or 3 to 7-membered heterocyclyl, preferably 3 to 7-membered heterocyclyl.
  • R E together with the substituent R e thereon forms In another more specific embodiment, RE is In another more specific embodiment, RE is In another more specific embodiment, RE is In another more specific embodiment, RE is In another more specific embodiment, RE is In another more specific embodiment, RE is In another more specific embodiment, RE is In another more specific embodiment, RE is In another more specific embodiment, RE is In another more specific embodiment, RE is In another more specific embodiment, RE is In another more specific embodiment, RE is In another more specific embodiment, RE is In another more specific embodiment, RE is In another more specific embodiment, RE is In another more specific embodiment, RE is In another more specific embodiment, RE is In another more specific embodiment, R E is In another more specific embodiment, RE is In another more specific embodiment, RE is In another more specific embodiment, RE is In another more specific embodiment, RE is In another more specific embodiment, RE is In another more specific embodiment, RE is In another more specific embodiment, RE is In another more specific embodiment, RE is In another more specific embodiment, R E is In another more specific embodiment, RE is In another more specific embodiment, RE is In another more specific embodiment, RE
  • R E is selected from -L-3 to 10-membered carbocyclyl, -L-3 to 10-membered heterocyclyl, -LC 6-10 aryl, or -L-5 to 10-membered Heteroaryl, preferably -LC 6-10 aryl or -L-5 to 10-membered heteroaryl, preferably -L-5 to 10-membered heteroaryl, preferably 5 to 10-membered heteroaryl, which may Optionally replaced by 1, 2, 3, 4 or 5 Re .
  • R E together with the substituent R e thereon forms Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Pre
  • R E together with the substituent R e thereon forms Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form preferred form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably form Preferably
  • Re is H; in another embodiment, Re is D; in another embodiment, Re is halogen; in another embodiment, Re is -CN; in another embodiment, Re is oxo; in another embodiment, Re is C 1-8 alkyl; in another embodiment, Re is C 1-8 haloalkyl; in another embodiment, Re is C 2-8 alkenyl, preferably C 2-6 alkenyl, preferably C 2-4 alkenyl; in one embodiment, Re is C 2-8 alkynyl, preferably C 2-6 alkynyl, preferably C 2-4 alkynyl; in another embodiment, Re is -L'-OR'; in another embodiment, Re is -L'-NR'R"; in another embodiment, Re is -NO 2 ; in another embodiment, Re is -L'-SR'; in another embodiment, Re is -L'-C(O)OR'; in another embodiment, Re is -L'-C(O)NR'R"; in another embodiment, Re is -L'-S(O
  • two R e in the co-position and the atoms they are connected together form a 3 to 7-membered carbocyclic group; in another embodiment, the R e in the two co-positions and the atoms they are connected together form Forming a 3 to 7-membered heterocyclyl group; in another embodiment, the ring group formed by two geminal Re and the atoms they are jointly connected to is optionally substituted by 1, 2 or 3 independent Rees ; In another embodiment, the ring group formed by the two co-located R e and the atom they are connected to together is not substituted; in another embodiment, the two co-located R e and the atom they are connected to together are not substituted. form a ring.
  • R is independently selected from H, D, halogen, -CN, oxo, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L'-OR', -L '-NR'R", -NO 2 , -L'-SR', -L'-C(O)OR', -L'-C(O)NR'R", -L'-S(O) 2 R', -L'-S(O) 2 NR'R”, -L'-OC(O)R', -L'-OC(O)NR'R”, -L'-3 to 10 yuan Carbocyclyl or -L'-3 to 10 membered heterocyclyl; in another more specific embodiment
  • R is independently selected from H, D, halogen, -CN, -OR', -SR', -NR'R", C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; in another In a more specific embodiment
  • Re is independently selected from H, D, halogen, CN, oxo, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2- 6 alkynyl, -L'-OR', -L'-SR', -L'-NR'R”, -L'-3 to 7-membered carbocyclyl or -L'-3 to 7-membered heterocyclyl ;
  • Re is independently selected from H, D, halogen, CN, oxo, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkynyl, - OR', -NR'R", 3 to 7 membered carbocyclyl or 3 to 7 membered heterocyclyl;
  • R is independently selected from H, D, halogen, CN, oxygen generation, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alky
  • Re is independently selected from H, D, halogen, CN, oxo, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2- 6 alkynyl, -L'-OR', -L'-SR', -L'-NR'R”, -L'-3 to 7-membered carbocyclyl or -L'-3 to 7-membered heterocyclyl ;
  • Re is independently selected from H, D, halogen, CN, oxo, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkynyl, - OR', -NR'R", 3 to 7 membered carbocyclyl or 3 to 7 membered heterocyclyl;
  • R is independently selected from H, D, halogen, CN, oxygen generation, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alky
  • R is independently selected from H, D, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -OR' and -NR'R"; in another more specific
  • Re is independently selected from H, D, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl and -OR'; in another more specific embodiment, Re is independently selected from Me and OMe.
  • the two geminal Re 's and the atoms to which they are connected together form a 3- to 7-membered carbocyclyl group or a 3- to 7-membered heterocyclyl group.
  • Res is H; in another embodiment, Res is D; in another embodiment, Res is halogen; in another embodiment, Res is CN; in another In another embodiment, Res is C 1-6 alkyl; in another embodiment, Res is C 1-6 haloalkyl; in another embodiment, Res is -L'-OR'; in another embodiment, Res is -L'-OR'; in another embodiment, Res is C 1-6 haloalkyl. In one embodiment, Res is -L'-NR'R".
  • R is independently selected from H, D, halogen, CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L'-OR' and -L'-NR'R"; in another more specific embodiment, R es is independently selected from H, D, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -OR' and -NR'R"; in another more specific embodiment, R es is independently selected from H, D, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl and -OR'; in another more specific embodiment, R es is independently selected from H, D, F, Me and OH; in another more specific embodiment, Res is independently selected from H, D, halogen (F), C 1-6 alkyl and C 1- 6 haloalkyl; in another more specific embodiment, Res is independently selected from H, D, F and Me; in another more specific embodiment, Res is halogen (F).
  • R d1 is H; in another embodiment, R d1 is D; in another embodiment, R d1 is halogen; in another embodiment, R d1 is -CN; in another In one embodiment, R d1 is C 1-8 alkyl; in another embodiment, R d1 is C 2 - 8 alkenyl; in another embodiment, R d1 is C 2 - 8 alkynyl; in In another embodiment, R d1 is C 1-8 haloalkyl; in another embodiment, R d1 is -L-OR'; in another embodiment, R d1 is -L-NR'R"; In another embodiment, R d1 is -LC(O)NR'R" ; in another embodiment, R d1 is -LC 6-10 aryl; in another embodiment, R d1 is -L-3 to 14-membered carbocyclic ring group; in another embodiment, R d1 is -L-3 to 14-membered heterocyclyl; in another embodiment, R d1 is
  • R d1 is selected from H, D, halogen, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L-OR', -L-NR'R", -LC(O)NR'R", -L-3 to 10-membered carbocyclyl or -L-3 to 10-membered heterocyclyl; in another more specific embodiment, R d1 is selected from H, D, Halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; in another more specific embodiment, R d1 is H or D.
  • Ring A is a C 6 - 10 aromatic ring; in another embodiment, Ring A is a 3 to 14 membered carbocyclic ring; in another embodiment, Ring A is a 3 to 14 membered heterocyclic ring; In another embodiment, Ring A is a 5 to 14 membered heteroaromatic ring; in another embodiment, Ring A is a benzene ring; in another embodiment, Ring A is a furan ring; in another embodiment , Ring A is a furazan ring; in another embodiment, Ring A is an imidazolidine ring; in another embodiment, Ring A is an imidazoline ring; in another embodiment, Ring A is an imidazole ring; in In another embodiment, Ring A is an isothiazole ring; in another embodiment, Ring A is an isoxazole ring; in another embodiment, Ring A is a morpholine ring; in another embodiment, Ring A is an oxadiazole ring; in another embodiment, ring A is a 1,2,3-
  • Ring A is a pyrrolidine ring; in another embodiment, Ring A is a pyrroline ring; in another embodiment, Ring A is a 2H-pyrrole ring; in another embodiment, Ring A is a pyrrole ring; In another embodiment, Ring A is a tetrahydrofuran ring; in another embodiment, Ring A is a tetrahydropyran ring; in another embodiment, Ring A is a thiazole ring; in another embodiment, Ring A is a thiophene ring; in another embodiment, Ring A is a triazine ring; in another embodiment, Ring A is a 1,2,3-triazole ring; in another embodiment, Ring A is 1 , 2,4-triazole ring; in another embodiment, ring A is a 1,2,5-triazole ring; in another embodiment, ring A is a 1,3,4-triazole ring; in In another embodiment, Ring A is a xanthene ring; in another embodiment, Ring A
  • Ring A and R together are In another more specific embodiment, Ring A and R together are In another more specific embodiment, Ring A and R together are In another more specific embodiment, Ring A and R together are In another more specific embodiment, Ring A and R together are In another more specific embodiment, Ring A and R together are In another more specific embodiment, Ring A and R together are In another more specific embodiment, Ring A and R together are In another more specific embodiment, Ring A and R together are In another more specific embodiment, Ring A and R together are In another more specific embodiment, Ring A and R together are In another more specific embodiment, Ring A and R together are In another more specific embodiment, Ring A and R together are In another more specific embodiment, Ring A and R together are In another more specific embodiment, Ring A and R together are In another more specific embodiment, Ring A and R together are In another more specific embodiment, Ring A and R together are In another more specific embodiment, Ring A and R together are In another more specific embodiment, Ring A and R together are In another more specific embodiment, Ring A and R together are In another more specific embodiment, Ring A and R together are In another more specific embodiment, Ring A
  • Ring A and R d together are In another more specific embodiment, Ring A and R d together are In another more specific embodiment, Ring A and R d together are In another more specific embodiment, Ring A and R d together are In another more specific embodiment, Ring A and R d together are In another more specific embodiment, Ring A and R d together are In another more specific embodiment, Ring A and R d together are In another more specific embodiment, Ring A and R d together are In another more specific embodiment, Ring A and R d together are In another more specific embodiment, Ring A and R d together are In another more specific embodiment, Ring A and R d together are In another more specific embodiment, Ring A and R d together are In another more specific embodiment, Ring A and R d together are In another more specific embodiment, Ring A and R d together are In another more specific embodiment, Ring A and R d together are In another more specific embodiment, Ring A and R d together are In another more specific embodiment, Ring A and R d together are In another more specific embodiment, Ring A and R d together are In another more specific embodiment, Ring A
  • Ring A and R d together are Preferably Preferably Preferably
  • Z 2 is selected from CR d2 or N, preferably CR d2 , preferably N
  • Z 3 is selected from CR d3 or N, preferably CR d3 , preferably N
  • Z 4 is selected from CR d4 or N, preferably CR d4 , preferably N
  • Z 5 is selected from covalent bond, CR d5 or N, preferably CR d5 or N, preferably CR d5 , preferably CR d5 , preferably N.
  • one of R d3 and R d4 is -NR' d6 C(O)R d6 , -L'-3 to 7-membered carbocyclyl, or -L'-3 to 7-membered heterocycle group
  • the other R d2 and R d5 are independently selected from H, D, halogen, CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L'-OR', -L'-SR', -L'-NR'R", -L'-3 to 7-membered carbocyclyl or -L'-3 to 7-membered heterocyclyl
  • R d2 , R d3 , R d4 and R d5 are optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 R dd ;
  • one of R d3 and R d4 is -NR' d6 C(O)R d6 or - L'-3 to 7
  • one of R d3 and R d4 is -NR' d6 C(O)R d6 , -C(O)NR d7 R' d7 , -L'-3 to 7-membered carbocyclyl Or -L'-3 to 7-membered heterocyclyl, preferably -NR' d6 C(O)R d6 , -C(O)NR d7 R' d7 or -L'-3 to 7-membered heterocyclyl, in addition - and R d2 and R d5 are independently selected from H, D, halogen, CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L'-OR', -L'-SR', -L'-NR'R",-L'-3 to 7-membered carbocyclyl or -L'-3 to 7-membered heterocyclyl, preferably selected from H, D, halogen, CN,
  • R d2 /R d4 /R d5 is H; in another embodiment, R d2 /R d4 /R d5 is D; in another embodiment, R d2 /R d4 /R d5 is halogen, such as F; in another embodiment, R d2 /R d4 /R d5 is CN; in another embodiment, R d2 /R d4 /R d5 is C 1-6 alkyl; in another In one embodiment, R d2 /R d4 /R d5 is C 1-6 haloalkyl, such as CHF 2 ; in another embodiment, R d2 /R d4 /R d5 is -L'-OR', preferably OR ', such as OCH 3 ; in another embodiment, R d2 /R d4 /R d5 is -L'-SR', preferably SR'; in another embodiment, R d2 /R d5
  • R d2 , R d4 and R d5 are independently selected from H, D, halogen, CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -OR' and -NR'R"; in another more specific embodiment, R d2 , R d4 and R d5 are independently selected from H, D, halogen, CN, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl and -OR'; In another more specific embodiment, R d2 , R d4 and R d5 are independently selected from H and D; In another more specific embodiment, R d2 , R d4 and R d5 are independently selected from H , F, CN, Me, CHF 2 and OCH 3 ; in another more specific embodiment, R d2 , R d4 and R d5 are H.
  • R d2 and R d5 are independently selected from H, D, halogen, CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L'-OR', -L'-SR',-L'-NR'R",-L'-3 to 7-membered carbocyclyl or -L'-3 to 7-membered heterocyclyl; in another more specific embodiment, R d2 and R d5 is independently selected from H, D, halogen, CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, OR' and NR'R"; in another more specific embodiment, R d2 and R d5 is independently selected from H, D, halogen, C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl; in another more specific embodiment, R d2 and R d5 are independently selected from H, D and halogen; In another more specific embodiment, R d2 and R d5 are independently selected from H and F.
  • R d3 /R d4 is -NR' d6 C(O)R d6 ; in another embodiment, R d3 /R d4 is -C(O)NR d7 R' d7 ; in another embodiment, R d3 /R d4 is -L'-3 to 7 membered carbocyclyl; in another embodiment, R d3 /R d4 is -L'-3 to 7 membered heterocyclyl; in another embodiment, R d3 /R d4 is In another embodiment, R d3 /R d4 is In another embodiment, R d3 /R d4 is In another embodiment, R d3 /R d4 is In another embodiment, R d3 /R d4 is In another embodiment, R d3 /R d4 is In another embodiment, R d3 /R d4 is
  • R d7 and R' d7 are independently selected from H, C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl, preferably independently H or C 1-6 alkyl, preferably Me.
  • R d3 is selected from -NR' d6 C(O)R d6 and -C(O)NR d7 R' d7 ; in another more specific embodiment, R d3 is selected from or -NR' d6 C(O)R d6 , preferably Preferably -NR' d6 C(O)R d6 ; In another more specific embodiment, for In another more specific embodiment, for
  • a/b is 0; in another embodiment a/b is 1; in another embodiment a/b is 2; in another embodiment a/b is 3.
  • Y 1 and Y 2 are independently selected from CR dd R dd , O, S or NR' dd , or when Y 1 is connected to L', Y 1 is CR dd or N; in another case, Y 1 is CR dd or N.
  • Y 1 is CR dd R dd or NR' dd ; or when Y 1 is connected to L', Y 1 is CH, CD or N; in another more specific embodiment, Y 2 is CR dd R dd , O or NR' dd ; in another more specific embodiment, at least one of Y 1 and Y 2 is a heteroatom group; in another more specific embodiment, Y 1 is NR' dd , preferably NH; or when Y 1 is connected to L', Y 1 is CH, CD or N; in another more specific embodiment, Y 2 is CR dd R dd , O or NR' dd ; In another more specific embodiment, Y 1 is NH, CH or N, preferably CH or N, preferably N; in another more specific embodiment, Y 2 is CR dd R dd , O or NR ' dd , preferably O.
  • Y 2 is selected from CR dd R dd , O, S, S(O), NR' dd and S(O) 2 ; in another more specific embodiment, Y 2 is selected from From CR dd R dd , O, NR' dd and S(O) 2 ; in another more specific embodiment, Y 2 is selected from CR dd R dd and O.
  • Y 1 when Y 1 is connected to L', Y 1 is selected from CH, C(OH) and N, preferably selected from CH and N, preferably N.
  • Ring A and R d together are In another more specific embodiment, Ring A and R d together are Prefer not to In another more specific embodiment, Ring A and R d together are
  • Ring A and R d together are Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably Preferably
  • R d3 is In another embodiment, R d3 is In another embodiment, R d3 is In another embodiment, R d3 is In another embodiment, R d3 is In another embodiment, R d3 is In another embodiment, R d3 is In another embodiment, R d3 is In another embodiment, R d3 is In another embodiment, R d3 is In another embodiment, R d3 is In another embodiment, R d3 is In another embodiment, R d3 is In another embodiment, R d3 is In another embodiment, R d3 is In another embodiment, R d3 is In another embodiment, R d3 is In another embodiment, R d3 is In another embodiment, R d3 is In another embodiment, R d3 is In another embodiment, R d3 is In another embodiment, R d3 is In another embodiment, R d3 is In another embodiment, R d3 is In another embodiment, R d3 is In another embodiment, R d3 is In another embodiment, R d3 is In another embodiment, R d3 is In another embodiment, R
  • R d is H; in another embodiment, R d is D; in another embodiment, R d is halogen; in another embodiment, R d is -CN; in another embodiment, R d is -CN; In one embodiment, R d is -L'-S(O) 0-2 R'; in another embodiment, R d is -L'-S(O) 2 NR'R"; in another embodiment In another embodiment, R d is -L'-S(O)NR'R"; in another embodiment, R d is -L'-OR'; in another embodiment, R d is -L'- NR'R"; in another embodiment, R d is -L'-C(O)OR'; in another embodiment, R d is -L'-C(O)NR'R"; in In another embodiment, R d is C 1-8 alkyl; in another embodiment, R d is C 2-8 alkenyl; in another embodiment, R d is C 2-8 alkynyl; In another embodiment,
  • R d is independently selected from H, D, halogen, -CN, -L'-S(O) 0-2 R', -L'-S(O) 2 NR'R ", -L'-S(O)NR'R", -L'-OR', -L'-NR'R", -L'-C(O)OR' or -L'-C(O) NR'R"; or R d is independently selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L'-3 to 10-membered carbocyclyl or -L'-3 to 10-membered heterocyclyl, Each of them is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 R dd .
  • R d is independently selected from H, D, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L'-OR', -L'-SR', -L'-NR'R", -L'-3 to 7 membered carbocyclyl, or -L'-3 to 7 membered heterocyclyl, said C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, 3 to 7 membered carbocyclyl, or 3 to 7 membered heterocyclyl optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 R dd ;
  • R d is independently selected from H, D, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L'-NR'R" or -L'-4 to 6 membered heterocyclyl, said C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl or 4 to 6 membered heterocyclyl being optionally substituted with 1 or 2 R dd ;
  • R d is In another more specific embodiment, R d is In another more specific embodiment, R d is In another more specific embodiment, R d is In another more specific embodiment, R d is In another more specific embodiment, R d is In another more specific embodiment, R d is In another more specific embodiment, R d is In another more specific embodiment, R d is In another more specific embodiment, R d is F; in another more specific embodiment, R d is -OH; in another more specific embodiment, R d is -OCH 3 ; in another more specific embodiment, R d is -OCH 3 ; In a more specific implementation, R d is In another more specific embodiment, R d is in another In a more specific implementation, R d is In another more specific embodiment, R d is In another more specific embodiment, R d is In another more specific embodiment, R d is In another more specific embodiment, R d is In another more specific embodiment, R d is In another more specific embodiment, R d is In another more specific embodiment, R d is In another more specific embodiment,
  • R dd is H; in another embodiment, R dd is D; in another embodiment, R dd is halogen, such as F; in another embodiment, R dd is -CN; in another embodiment, R dd is -NO 2 ; in another embodiment, R dd is oxo; in another embodiment, R dd is C 1-8 alkyl; in another embodiment, R dd is C 2-8 alkenyl; in another embodiment, R dd is C 2-8 alkynyl; in another embodiment, R dd is C 1-8 haloalkyl; in another embodiment, R dd is -L"-OR', preferably OR', such as OH; in another embodiment, R dd is -L"-NR'R", preferably NR'R"; in another embodiment, R dd is -L"-C(O)OR'; in another embodiment, R dd is -L "-C(O)NR'R”; in another embodiment, R dd is
  • R dd is -CH 2 OH; in another embodiment, R dd is -CH 2 OMe; in another embodiment, R dd is In another embodiment, R dd is -NHMe; in another embodiment, R dd is -CH 2 -cyclopropyl.
  • R dd is independently selected from H, D, oxo, halogen, CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L"-OR', -L"-SR',-L"-NR'R",-L"-3 to 7-membered carbocyclyl or -L"-3 to 7-membered heterocyclyl; in another more specific embodiment, R dd is independent Ground is selected from H, D, oxo, halogen, CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L"-OR', -L"-SR', -L"-NR'R” , -L"-3 to 7-membered carbocyclyl, -L"-3 to 7-membered heterocyclyl; in another more specific embodiment, R dd is independently selected from H, D, oxo, C 1 -6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L"-OR'
  • two R dds together form a C 1-8 alkylene group; in another embodiment, two non-adjacent R dds together form a C 1-6 alkylene group; in another embodiment , two non-adjacent R dd together form a C 1-4 alkylene group; in another embodiment, two non-adjacent R dd together form a C 1-3 alkylene group; in another embodiment In , two non-adjacent R dd together form a C 1-2 alkylene group; in another embodiment, two non-adjacent R dd together form -CH 2 CH 2 -; in another embodiment , two non-adjacent R dd together form -CH 2 CH 2 -; in another embodiment, two non-adjacent R dd together form a C 1-4 alkylene group, or R' dd and incompatible Ortho R dd together form a C 1-4 alkylene, or two R' dd together form a C 1-4 alkylene group,
  • CR dd R dd forms a 3 to 7 membered carbocyclylene, such as cyclopropylene; in another embodiment, CR dd R dd forms a 3 to 7 membered heterocyclylene, such as
  • the ring group formed by CR dd R dd is optionally substituted with 1, 2 or 3 groups selected from: H, D, halogen, C 1-6 alkyl, C 1- 6 haloalkyl, -OR' and -NR'R", preferably optionally substituted by 1 -OR', preferably optionally substituted by 1 -OH; in another embodiment, CR dd R dd is formed The cyclic group is unsubstituted; in another embodiment, CR dd R dd does not form a ring.
  • CR dd R dd forms a 3- to 7-membered carbocyclylene or a 3- to 7-membered heterocyclylene; in another more specific embodiment, CR dd R dd forms a cyclopropylene, In another more specific embodiment, CR dd R dd forms cyclopropylene or In another more specific embodiment, CR dd R dd forms cyclopropylene.
  • the two ortho-position R dd and the atoms to which they are connected together form a 3 to 7-membered carbocyclylene; in another embodiment, the two ortho-position R dd and the atoms to which they are connected together form 3 to 7-membered heterocyclylene; in another embodiment, the two ortho-position R dd and the atoms to which they are connected together form a phenylene group; in another embodiment, the two ortho-position R dd and their connected The connected atoms together form a 5- to 6-membered heteroarylene group; in another embodiment, the two ortho-positioned R dd and the atoms to which they are connected together form a ring optionally selected from 1, 2, 3, or 4 Substituted from the following substituents: H, D, halogen, CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -OR' and -NR'R"; in another embodiment, two ortho positions The ring formed by R dd and the ring formed by
  • two ortho-position R dd and the atoms to which they are connected together form a 3- to 7-membered carbocyclylene group, a 3- to 7-membered heterocyclylene group, a phenylene group, or a 5- to 6-membered ethylene group.
  • Heteroaryl in another more specific embodiment, the two ortho-position R dd and the atoms to which they are connected together form a 3- to 7-membered heterocyclylene group or a 5- to 6-membered heteroarylene group; in another more specific embodiment, In a specific embodiment, the two ortho-positioned R dd and the atoms to which they are connected together form a 3 to 7 membered heterocyclylene group.
  • R' dd is H; in another embodiment, R' dd is C 1-6 alkyl; in another embodiment, R' dd is C 1-6 haloalkyl; in another In one embodiment, R' dd is -L"-OR'; in another embodiment, R' dd is -L"-NR'R"; in another embodiment, R' dd is -L" - 3 to 7 membered carbocyclyl; in another embodiment, R' dd is -L" - 3 to 7 membered heterocyclyl.
  • R' dd is independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L"-OR', -L"-NR'R", -L "-3 to 7-membered carbocyclyl or -L"-3 to 7-membered heterocyclyl; in another more specific embodiment, R' dd is independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 1 -6 haloalkyl, -L"-3 to 7-membered carbocyclyl and -L"-3 to 7-membered heterocyclyl; in another more specific embodiment, R' dd is independently selected from H, C 1 -6 alkyl, C 1-6 haloalkyl and -L"-3 to 7 membered carbocyclyl; in another more specific embodiment, R' dd is independently selected from H, Me, -CH 2 -ring propyl.
  • R'dd and the adjacent Rdd and the atoms to which they are attached together form a 3- to 7-membered heterocyclylene group, for example
  • R'dd and the adjacent Rdd and the atoms to which they are attached together form a 5- to 6-membered heteroarylene group
  • the ring formed by R'dd , the ortho -Rdd and the atoms to which they are attached is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 substituents selected from the group consisting of H, D, halogen, CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -OR' and -NR'R".
  • the ring formed by R'dd , the ortho- Rdd and the atoms to which they are attached is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 substituents selected from the group consisting of H, D, halogen, C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl.
  • the ring formed by R'dd , the ortho- Rdd and the atoms to which they are attached is unsubstituted.
  • R'dd , the ortho- Rdd and the atoms to which they are attached do not form a ring.
  • R' dd together with the ortho-position R dd and the atoms to which they are connected form a 3- to 7-membered heterocyclylene group or a 5- to 6-membered heteroarylene group; in another more specific implementation In this way, R' dd , R dd in the ortho position and the atoms to which they are connected together form a 3- to 7-membered heterocyclylene group; in another more specific embodiment, R' dd is to R dd in the ortho position and the atoms to which they are connected. atoms form together In another more specific embodiment, R' dd together with R dd in the ortho position and the atoms to which they are connected form
  • R dd is independently selected from H, D, halogen, -CN, -NO 2 , oxo, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L"-OR ', -L"-NR'R", -L"-C(O)OR', -L"-C(O)NR'R", -L"-S(O) 0-2 R', - L”-S(O) 2 NR'R”, -L”-S(O)NR'R”, -L”-OC(O)R', -L”-OC(O)NR'R”, -L"-3 to 10-membered carbocyclyl or -L"-3 to 10-membered heterocyclyl; in another more specific embodiment, R dd is independently selected from H, D, halogen, C 1-6 Alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L"-OR', -L"-SR' or -L
  • R dd is independently selected from H, D, oxo, halogen, CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L"-OR', -L"-SR',-L"-NR'R",-L"-3 to 7-membered carbocyclyl, -L"-3 to 7-membered heterocyclyl; in another more specific embodiment, R dd is independent Ground is selected from H, D, oxo, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L"-OR', -L"-NR'R", -L"-3 to 7-membered carbocyclic ring group or -L"-3 to 7-membered heterocyclyl; in another more specific embodiment, R dd is independently selected from H, D, oxo, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl , -L"-OR', -L"-NR'R", -L"-3
  • R' dd is independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L"-OR', -L"-SR', -L"- NR'R", -L"-3 to 7-membered carbocyclyl or -L"-3 to 7-membered heterocyclyl; in another more specific embodiment, R'dd is independently selected from H, C 1 -6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -C 1-6 alkylene -OR', -C 1-6 alkylene -NR'R", -L"-3 to 7-membered carbocyclic group or -L"-3 to 7-membered heterocyclyl; in another more specific embodiment, R' dd is independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L"-3 to 7-membered carbocyclyl or -L"-3 to 7-membered heterocyclyl;
  • two non-adjacent R dd together form a C 1-4 alkylene group, or R' dd and a non-adjacent R dd together form a C 1-4 alkylene group, or two R' dd together form a C 1-4 alkylene group, wherein the C 1-4 alkylene group is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 substituents selected from the following: H, D, halogen , CN, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl.
  • L is a covalent bond; in another embodiment, L is -O-; in another embodiment, L is -S-; in another embodiment, L is -NR' -, such as -NH-; in another embodiment, L is -S(O) 2 -; in another embodiment, L is -C(O)-; in another embodiment, L is - C(O)O-; In another embodiment, L is -C(O)NR'-; In another embodiment, L is -OC(O)-; In another embodiment, L is -OC(O)NR'-; in another embodiment, L is -N(R')C(O)O-; in another embodiment, L is -N(R')C(O) -; In another embodiment, L is -N(R')S(O) 2 ; In another embodiment, L is C 1-8 alkylene, preferably C 1-6 alkylene, more Preferred is a C 1-4 alkylene group, in which one or more methylene units are optionally and independently
  • L' is a covalent bond; in another embodiment, L' is -O-; in another embodiment, L' is -S-; in another embodiment, L' is -NR'-; in another embodiment, L' is -S(O) 2 -; in another embodiment, L' is -C(O)-; in another embodiment, L' is -C(O)O-; in another embodiment, L' is -C(O)NR'-; in another embodiment, L' is -OC(O)-; in another embodiment in, L' is -OC(O)NR'-; in another embodiment, L' is -N(R')C(O)O-; in another embodiment, L' is -N( R')C(O)-; in another embodiment, L' is -N(R')S(O) 2 ; in another embodiment, L' is C 1-8 alkylene, preferably C 1-6 alkylene, more preferably C 1-4 alkylene, in which one or more methylene units are optionally
  • L' is C 1-8 alkylene, preferably C 1-6 alkylene, more preferably C 1-4 alkylene, in which 1, 2, 3 or 4 methylene Units are optionally and independently -C(R') 2 -, -N(R')-, -N(R')C(O)-, -C(O)N(R')-, -O -, -C(O)-, -OC(O)- or -C(O)O-, preferably optionally and independently replaced by -N(R')C(O)- or -O-.
  • L and L' are independently selected from covalent bonds, -O-, -S-, -NR'-, -S(O) 2 -, or -C(O)-; or L or L' is C 1-6 alkylene, in which one or more methylene units are optionally and independently replaced by -C(R') 2 -, -N(R')-, -O-, -C(O)-, -S-, -S(O)- or -S(O) 2 -substitution; in another more specific embodiment, L or L' is independently selected from covalent bonds, O Or C 1-6 alkylene; in another more specific embodiment, L or L' is independently selected from covalent bond, O or C 1-4 alkylene.
  • L or L' is independently selected from covalent bonds or C 1-6 alkylene; in another more specific embodiment, L or L' is independently selected from covalent bonds or C 1-4 alkylene; in another more specific embodiment, L is independently selected from covalent bond, -O-, -S-, -NR'- or C 1-6 alkylene; in another more specific embodiment, L is independently selected from covalent bond, -NR'- or C 1-4 alkylene; in another more specific embodiment, L is independently selected from covalent bond or -NR'-; In another more specific embodiment, L is independently selected from covalent bond, -NH- or -CH(CH 3 )-; In another more specific embodiment, L is independently selected from From covalent bond or -NH-; in another more specific embodiment, L' is independently selected from covalent bond or C 1-2 alkylene; in another more specific embodiment, L' is independently selected from is selected from covalent bonds or methylene groups; in another more specific embodiment, L and L' are each optionally substituted with 1,
  • R' is H; in another embodiment, R' is C 1-8 alkyl; in another embodiment, R' is C 1-8 alkoxy; in another embodiment In another embodiment, R' is C 1-8 haloalkyl; in another embodiment, R' is -L"-C 6-10 aryl; in another embodiment, R' is -L"-3 to 14-membered carbocyclyl; in another embodiment, R' is -L"-3 to 14-membered heterocyclyl; in another embodiment, R' is -L"-5 to 14-membered heteroaryl; In another embodiment, R' is C 1-6 alkyl; in another embodiment, R' is C 1-6 haloalkyl; in another embodiment, R' is Me; in another embodiment In another embodiment, R' is Et; in another embodiment, R' is CHF 2 ; in another embodiment, R' is cyclopropyl.
  • R is H; in another embodiment, R” is C 1-8 alkyl; in another embodiment, R” is C 1-8 alkoxy; in another embodiment In another embodiment, R" is C 1-8 haloalkyl; in another embodiment, R" is -L"-C 6-10 aryl; in another embodiment, R" is -L"-3 to 14-membered carbocyclyl; in another embodiment, R" is -L"-3 to 14-membered heterocyclyl; in another embodiment, R" is -L"-5 to 14-membered heteroaryl; In another embodiment, R” is C 1-6 alkyl, preferably C 1-4 alkyl; in another embodiment, R” is C 1-6 haloalkyl, preferably C 1-4 haloalkyl group; in another embodiment, R" is Me; in another embodiment, R" is Et; in another embodiment, R" is CHF 2 ; in another embodiment, R" is Ring propyl.
  • R' and R" are each independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L d -3 to 7 membered carbocyclyl, or -L d -3 to 7 membered heterocyclyl; in another more specific embodiment, R' and R" are each independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, 3 to 7 membered carbon Cyclyl or 3 to 7 membered heterocyclyl; in another more specific embodiment, R' and R" are each independently selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; in another In a more specific embodiment, R' and R" are each independently selected from C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; in another more specific embodiment, R" is H or Me, preferably Me.
  • R′′ is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; in another more specific embodiment , R” is C 1-4 haloalkyl; in another more specific embodiment, R” is selected from H, methyl and CHF 2 ; in another more specific embodiment, R” is CHF 2 .
  • L is a covalent bond; in another embodiment, L” is -O-; in another embodiment, L” is -S-; in another embodiment, L” is a C 1-8 alkylene group, preferably a C 1-6 alkylene group, preferably a C 1-4 alkylene group, in which one or more methylene units are optionally and independently replaced by -O-, - C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)-, or -S(O) 2 - substitution; in another embodiment, L” optionally substituted by 1 or more R, preferably optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 R; in another embodiment, L" is -C(R) 2 -, preferably In another embodiment, L" is unsubstituted.
  • L" is independently selected from covalent bonds or C 1-6 alkylene, which is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 R; in another more specific embodiment, L" is independently selected from covalent bonds or C 1-6 alkylene, which is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 R; in another more specific embodiment, L" is independently is independently selected from covalent bond, C 1-4 alkylene or -C(R) 2 -; in another more specific embodiment, L" is independently selected from covalent bond or C 1-4 alkylene .
  • L" is independently selected from covalent bond, C 1-4 alkylene, which is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 R, R is independently selected from H, D. C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, or two R together with the C atoms they are connected to form a 3 to 7-membered carbocyclylene group, preferably a 3 to 5-membered carbocyclylene group, preferably form
  • R is H; in another embodiment, R is D; in another embodiment, R is C 1-8 alkyl, preferably C 1-6 alkyl; in another embodiment, R is C 1-8 haloalkyl, preferably C 1-6 haloalkyl; in another embodiment, R is -L d -3 to 10-membered carbocyclyl, preferably -L d -3 to 7-membered carbocyclyl; in another embodiment, R is -L d -3 to 10-membered heterocyclyl, preferably -L d -3 to 7-membered heterocyclyl;
  • the two R's together with the C atom to which they are bonded together form a 3 to 10 membered carbocyclylene group, preferably a 3 to 10 membered heterocyclylene group, preferably a 3 to 7 membered carbocyclylene group, preferably Forming 3 to 7 membered heterocyclylene, preferably forming 3 to 5 membered carbocyclylene, preferably forming 3 to 5 membered heterocyclylene, preferably forming
  • R is independently selected from H, D, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L d -3 to 7-membered carbocyclyl or -L d -3 to 7-membered heterocyclyl; in another more specific embodiment, R is independently selected from H, D, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl.
  • two R together with the C atom to which they are connected together form a 3 to 7 membered carbocyclylene group or a 3 to 7 membered heterocyclylene group, preferably a 3 to 7 membered carbocyclylene group,
  • a 3- to 5-membered carbocyclylene group is formed, preferably
  • L d is a covalent bond; in another embodiment, L d is C 1-8 alkylene; in another embodiment, L d is C 1-6 alkylene; in another embodiment, L d is C 1-4 alkylene.
  • L d is independently selected from covalent bonds or C 1-6 alkylene; in another more specific embodiment, L d is independently selected from covalent bonds or C 1- 4 alkylene.
  • any technical solution or any combination thereof in any of the above specific embodiments may be combined with any technical solution or any combination thereof in other specific embodiments.
  • any technical solution of ring A or any combination thereof can be combined with V, W, Q, Y, R A , R B , R C , R' C , R 1a , R 1b , Z 1 , Z 6 , R
  • Any technical solution of E , R e , R d1 , R d , R dd , L, L', R', R" and L" or any combination thereof can be combined.
  • the present invention is intended to include combinations of all these technical solutions, and due to space limitations, they will not be listed one by one.
  • the invention provides compounds of formula (I), or stereoisomers, N-oxides, hydrates, solvates, metabolites, pharmaceutically acceptable salts, polymorphs, or Prodrugs:
  • V is selected from covalent bond, O, S, NR', S(O), S(O) 2 , C(O), CR C or CR C R C ';
  • W is selected from NR', S(O), S(O) 2 , C(O), CRC or CR CRC ';
  • Q and Y are independently selected from covalent bonds, -O-, -S-, -NR A -, -S(O)-, -S(O) 2 -, -C(O)-, -C(O )O-, -C(O)NR A -, -OC(O)-, -OC(O)NR A -, -N(R A )C(O)O-, -N(R A )C( O)-or-N(R A )S(O) 2 -; and Q and Y are not covalent bonds at the same time;
  • Q and Y are independently C 1-8 alkylene, in which one or more methylene units are optionally and independently replaced by -CR 1a R 1b -, -N( RA )-, -N(R A )C(O)-, -C(O)N(R A )-, -N(R A )S(O) 2 -, -S(O) 2 N(R A )-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)- or -S(O) 2 -replacement;
  • R A is selected from H, C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy, C 1-8 haloalkyl, -L"-C 6-10 aryl , -L"-3 to 14-membered carbocyclic group , -L"-3 to 14-membered heterocyclyl or -L"-5 to 14-membered heteroaryl;
  • R B is selected from H, C 1-8 alkyl, C 2 - 8 alkenyl, C 2 - 8 alkynyl, C 1-8 haloalkyl, -L-OR', -L-NR'R", -LC (O)NR'R", -LC 6 - 10 aryl, -L-3 to 14-membered carbocyclyl, -L-3 to 14-membered heterocyclyl or -L-5 to 14-membered heteroaryl;
  • R C , R' C , R 1a and R 1b are independently selected from H, D, halogen, -CN, C 1-8 alkyl, C 2 - 8 alkenyl, C 2 - 8 alkynyl, C 1-8 Haloalkyl, -L-OR', -L-NR'R", -LC(O)NR'R", -LC 6 - 10 aryl, -L-3 to 14-membered carbocyclyl, -L-3 to 14-membered heterocyclyl or -L-5 to 14-membered heteroaryl;
  • Z 1 and Z 6 is CR E and the other is CR d1 or N;
  • R E is selected from -LC 6 - 10 aryl, -L-3 to 14-membered carbocyclyl, -L-3 to 14-membered heterocyclyl or -L-5 to 14-membered heteroaryl, wherein C 6 - 10
  • aryl, 3 to 14 membered carbocyclyl, 3 to 14 membered heterocyclyl, or 5 to 14 membered heteroaryl is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10 Substituted by R e group;
  • R e is independently selected from H, D, halogen, -CN, oxo, C 1-8 alkyl, C 1-8 haloalkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, -L'- OR', -L'-NR'R", -NO 2 , -L'-SR', -L'-C(O)OR', -L'-C(O)NR'R", -L' -S(O) 2 R', -L'-S(O) 2 NR'R", -L'-OC(O)R', -L'-OC(O)NR'R", -L' -C 6 - 10 aryl, -L'-3 to 14-membered carbocyclyl, -L'-3 to 14-membered heterocyclyl, or -L'-5 to 14-membered heteroaryl;
  • R d1 is selected from H, D, halogen, -CN, C 1-8 alkyl, C 2 - 8 alkenyl, C 2 - 8 alkynyl, C 1-8 haloalkyl, -L-OR', -L- NR'R", -LC(O)NR'R", -LC 6 - 10 aryl, -L-3 to 14-membered carbocyclyl, -L-3 to 14-membered heterocyclyl or -L-5 to 14-membered heteroaryl;
  • Ring A is selected from C 6 - 10 aromatic rings, 3 to 14 membered carbocyclic rings, 3 to 14 membered heterocyclic rings or 5 to 14 membered heteroaromatic rings;
  • R d is independently selected from H, D, halogen, -CN, -L'-S(O) 0-2 R', -L'-S(O) 2 NR'R", -L'-S(O) NR'R", -L'-OR', -L'-NR'R", -L'-C(O)OR' or -L'-C(O)NR'R"; or R d is selected from C 1-8 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 1-8 haloalkyl, -L'-C 6-10 aryl , -L'-3 to 14 membered carbocyclyl, -L'-3 to 14 membered heterocyclyl or -L'-5 to 14 membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 R dd ;
  • R dd is independently selected from H, D, halogen, -CN, -NO 2 , oxo, C 1-8 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 1-8 haloalkyl, -L”-OR’, -L”-NR’R”, -L”-C(O)OR’, -L”-C(O)NR’R”, -L”-S(O) 0- 2 R',-L”-S(O) 2 NR'R”,-L”-S(O)NR'R”,-L”-OC(O)R’,-L”-OC(O) NR'R”, -L”-C 6-10 aryl , -L”-3 to 14-membered carbocyclyl, -L”-3 to 14-membered heterocyclyl or -L”-5 to 14-membered heteroaryl base;
  • R dd together form C 1-8 alkylene, which is optionally substituted by one or more of the following substituents: H, D, halogen, CN, C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy base, C 1-8 haloalkyl group, -L"-C 6 - 10 aryl group, -L"-3 to 10-membered carbocyclyl group, -L"-3 to 10-membered heterocyclic group or -L"-5 to 10-membered heteroaryl;
  • L and L' are independently selected from covalent bonds, -O-, -S-, -NR'-, -S(O) 2 -, -C(O)-, -C(O)O-, -C (O)NR'-, -OC(O)-, -OC(O)NR'-, -N(R')C(O)O-, -N(R')C(O)- or -N (R')S(O) 2 -; or L or L' is C 1-8 alkylene, in which one or more methylene units are optionally and independently replaced by -C(R') 2 -, -N(R')-, -N(R')C(O)-, -C(O)N(R')-, -N(R')S(O) 2 -, -S(O) 2 N(R')-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(
  • R' and R" are independently selected from H, C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy, C 1-8 haloalkyl, -L "-C 6-10 aryl, -L"-3 to 14-membered carbocyclyl, -L"-3 to 14-membered heterocyclyl or -L"-5 to 14-membered heteroaryl; or R' and R" together with the N atom to which they are connected form a 3 to 14-membered heterocyclic ring base;
  • L" is selected from covalent bond, -O- or -S-; or L" is C 1-8 alkylene, optionally substituted by 1 or more R, and one or more methylene therein
  • the base unit is optionally and independently -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)- or -S(O) 2 - replace;
  • R is independently selected from H, D, C 1-8 alkyl, C 1-8 haloalkyl, -L d -3 to 10-membered carbocyclyl or -L d -3 to 10-membered heterocyclyl;
  • L d is independently selected from covalent bond or C 1-8 alkylene
  • f 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10;
  • radicals are optionally deuterated, up to fully deuterated.
  • the invention provides compounds of formula (I), or stereoisomers, N-oxides, hydrates, solvates, metabolites, pharmaceutically acceptable salts, polymorphs, or Prodrugs:
  • V is selected from covalent bond, O, S, NR', S(O), S(O) 2 , C(O), CR C or CR C R C ';
  • W is selected from NR', S(O), S(O) 2 , C(O), CRC or CR CRC ';
  • Q and Y are independently selected from covalent bonds, -O-, -S-, -NR A -, -S(O)-, -S(O) 2 -, -C(O)-, -C(O )O-, -C(O)NR A -, -OC(O)-, -OC(O)NR A -, -N(R A )C(O)O-, -N(R A )C( O)-or-N(R A )S(O) 2 -; and Q and Y are not covalent bonds at the same time;
  • Q and Y are independently C 1-8 alkylene, wherein one or more methylene units are optionally and independently replaced by -CR 1a R 1b -, -N( RA )-, -N( RA )C(O)-, -C(O)N( RA )-, -N( RA )S(O) 2 -, -S(O) 2 N( RA )-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)-, or -S(O) 2 -;
  • R A is selected from H, C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy, C 1-8 haloalkyl, -L"-C 6-10 aryl , -L"-3 to 14-membered carbocyclic group , -L"-3 to 14-membered heterocyclyl or -L"-5 to 14-membered heteroaryl;
  • R B is selected from H, C 1-8 alkyl, C 2 - 8 alkenyl, C 2 - 8 alkynyl, C 1-8 haloalkyl, -L-OR', -L-NR'R", -LC (O)NR'R", -LC 6 - 10 aryl, -L-3 to 14-membered carbocyclyl, -L-3 to 14-membered heterocyclyl or -L-5 to 14-membered heteroaryl;
  • R C , R' C , R 1a and R 1b are independently selected from H, D, halogen, -CN, C 1-8 alkyl, C 2 - 8 alkenyl, C 2 - 8 alkynyl, C 1-8 Haloalkyl, -L-OR', -L-NR'R", -LC(O)NR'R", -LC 6 - 10 aryl, -L-3 to 14-membered carbocyclyl, -L-3 to 14-membered heterocyclyl or -L-5 to 14-membered heteroaryl;
  • Z 1 and Z 6 is CR E and the other is CR d1 or N;
  • R E is selected from -LC 6 - 10 aryl, -L-3 to 14-membered carbocyclyl, -L-3 to 14-membered heterocyclyl or -L-5 to 14-membered heteroaryl, wherein C 6 - 10
  • aryl, 3 to 14 membered carbocyclyl, 3 to 14 membered heterocyclyl, or 5 to 14 membered heteroaryl is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10 Substituted by R e group;
  • R e is independently selected from H, D, halogen, -CN, oxo, C 1-8 alkyl, C 1-8 haloalkyl, -L'-OR', -L'-NR'R", -NO 2 , -L'-SR', -L'-C(O)OR', -L'-C(O)NR'R", -L'-S(O) 2 R', -L'-S(O) 2 NR'R", -L'-OC(O)R', -L'-OC(O)NR'R", -L'-C 6 - 10 aryl, -L'-3 to 14 membered carbocyclyl, -L'-3 to 14 membered heterocyclyl, or -L'-5 to 14 membered heteroaryl;
  • R d1 is selected from H, D, halogen, -CN, C 1-8 alkyl, C 2 - 8 alkenyl, C 2 - 8 alkynyl, C 1-8 haloalkyl, -L-OR', -L- NR'R", -LC(O)NR'R", -LC 6 - 10 aryl, -L-3 to 14-membered carbocyclyl, -L-3 to 14-membered heterocyclyl or -L-5 to 14-membered heteroaryl;
  • Ring A is selected from C 6 - 10 aromatic rings, 3 to 14 membered carbocyclic rings, 3 to 14 membered heterocyclic rings or 5 to 14 membered heteroaromatic rings;
  • R d is independently selected from H, D, halogen, -CN, -L'-S(O) 0-2 R', -L'-S(O) 2 NR'R”, -L'-S(O )NR'R", -L'-OR', -L'-NR'R", -L'-C(O)OR' or -L'-C(O)NR'R"; or R d From C 1-8 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 1-8 haloalkyl, -L'-C 6 - 10 aryl, -L'-3 to 14-membered carbocyclic ring group, -L'-3 to 14-membered heterocyclyl or -L'-5 to 14-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 R dd replace;
  • R dd is independently selected from H, D, halogen, -CN, -NO 2 , oxo, C 1-8 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 1-8 haloalkyl, -L”-OR’, -L”-NR’R”, -L”-C(O)OR’, -L”-C(O)NR’R”, -L”-S(O) 0- 2 R',-L”-S(O) 2 NR'R”,-L”-S(O)NR'R”,-L”-OC(O)R’,-L”-OC(O) NR'R”, -L”-C 6-10 aryl , -L”-3 to 14-membered carbocyclyl, -L”-3 to 14-membered heterocyclyl or -L”-5 to 14-membered heteroaryl base;
  • L and L' are independently selected from covalent bonds, -O-, -S-, -NR'-, -S(O) 2 -, -C(O)-, -C(O)O-, -C (O)NR'-, -OC(O)-, -OC(O)NR'-, -N(R')C(O)O-, -N(R')C(O)- or -N (R')S(O) 2 -; or L or L' is C 1-8 alkylene, in which one or more methylene units are optionally and independently replaced by -C(R') 2 -, -N(R')-, -N(R')C(O)-, -C(O)N(R')-, -N(R')S(O) 2 -, -S(O) 2 N(R')-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(
  • R' and R" are independently selected from H, C1-8 alkyl, C1-8 alkoxy, C1-8 haloalkyl, -L"-C6-10 aryl , -L"-3 to 14-membered carbocyclyl, -L"-3 to 14-membered heterocyclyl or -L"-5 to 14-membered heteroaryl; or R' and R" together with the N atom to which they are attached form a 3 to 14-membered heterocyclyl;
  • L" is selected from covalent bond, -O- or -S-; or L" is a C 1-8 alkylene group, in which one or more methylene units are optionally and independently replaced by -O-, -C (O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)- or -S(O) 2 -replacement;
  • f 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10;
  • radicals are optionally deuterated, up to fully deuterated.
  • ring A in formula (I) should be understood as two adjacent atoms on ring A being connected to Q and Y respectively.
  • the two adjacent atoms may be carbon atoms or heteroatoms such as N.
  • the invention provides the above-mentioned formula (I') or compounds of formula (I), or their stereoisomers, N-oxides, hydrates, solvates, metabolites, pharmaceutically acceptable A salt, polymorph or prodrug , wherein V is selected from covalent bond, CRC or CR CRC '; preferably selected from covalent bond, CH, CH 2 , CD, CHD or CD 2 , more preferably Covalent bond.
  • the invention provides the above-mentioned formula (I') or compounds of formula (I), or their stereoisomers, N-oxides, hydrates, solvates, metabolites, pharmaceutically acceptable A salt, polymorph or prodrug of , wherein W is CRC or CR CRC '; preferably CR CRC ', more preferably CH2 , CD, CHD or CD2 .
  • the invention provides the above-mentioned formula (I') or compounds of formula (I), or their stereoisomers, N-oxides, hydrates, solvates, metabolites, pharmaceutically acceptable Salts, polymorphs or prodrugs, wherein the compound of formula (I) is one of the following formulas:
  • the invention provides the above-mentioned formula (I') or compounds of formula (I), or their stereoisomers, N-oxides, Hydrates, solvates, metabolites, pharmaceutically acceptable salts, polymorphs or prodrugs, wherein Q and Y are independently selected from covalent bonds, O, S, NRA , S(O), S( O) 2 , C(O) or CR 1a R 1b ; and Q and Y are not covalent bonds at the same time.
  • Q is selected from O, S or NRA , preferably S or NRA , preferably NRA , more preferably NH.
  • Y is selected from covalent bonds, O, S or CR 1a R 1b , preferably selected from covalent bonds, O or CR 1a R 1b , preferably selected from covalent bonds, O, CH 2 , CF 2 or C( CH 3 ) 2 , more preferably C(CH 3 ) 2 .
  • the present invention provides the above-mentioned formula (I') or compounds of formula (I), or their stereoisomers, N-oxides, hydrates, solvates, metabolites, pharmaceutically acceptable
  • the salt , polymorph or prodrug of 10-membered heterocyclyl preferably selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; preferably H.
  • the invention provides the above-mentioned formula (I') or compounds of formula (I), or their stereoisomers, N-oxides, hydrates, solvates, metabolites, pharmaceutically acceptable Salts, polymorphs or prodrugs, wherein R B is selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L-OR', -L-NR'R", -LC(O )NR'R", -L-3 to 10-membered carbocyclyl or -L-3 to 10-membered heterocyclyl; preferably selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; preferably H .
  • the invention provides the above-mentioned formula (I') or compounds of formula (I), or their stereoisomers, N-oxides, hydrates, solvates, metabolites, pharmaceutically acceptable Salts, polymorphs or prodrugs, wherein R C and R' C are independently selected from H, D, halogen, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-8 haloalkyl, -L-OR' , -L-NR'R", -LC(O)NR'R", -L-3 to 10-membered carbocyclyl or -L-3 to 10-membered heterocyclyl; preferably independently selected from H, D, Halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; more preferably independently H or D.
  • the present invention provides the above-mentioned formula (I') or compounds of formula (I), or their stereoisomers, N-oxides, hydrates, solvates, metabolites, pharmaceutically acceptable A salt, polymorph or prodrug, wherein R 1a and R 1b are independently selected from H, D, halogen, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L-OR', -L-NR'R", -LC(O)NR'R", -L-3 to 10-membered carbocyclyl or -L-3 to 10-membered heterocyclyl; preferably independently selected from H, D, halogen , CN, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; preferably independently selected from H, D, halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; preferably independently selected from H, D , halogen, C 1-3 alkyl or C 1-3 halo
  • the invention provides the above-mentioned formula (I') or compounds of formula (I), or their stereoisomers, N-oxides, hydrates, solvates, metabolites, pharmaceutically acceptable
  • R E together with its substituent R e forms a group selected from:
  • R E together with its substituent R e forms a group selected from:
  • g 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10.
  • the invention provides the above-mentioned formula (I') or compounds of formula (I), or their stereoisomers, N-oxides, hydrates, solvates, metabolites, pharmaceutically acceptable A salt, polymorph or prodrug, wherein R e is independently selected from H, D, halogen, -CN, oxo, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L'-OR' , -L'-NR'R", -NO 2 , -L'-SR', -L'-C(O)OR', -L'-C(O)NR'R", -L'-S (O) 2 R', -L'-S(O) 2 NR'R”, -L'-OC(O)R', -L'-OC(O)NR'R”, -L'-3 to 10-membered carbon ring group or -L'-3 to 10-membered heterocyclyl; preferably independently selected from
  • R E together with the substituent R e thereon forms a group selected from:
  • the invention provides the above-mentioned formula (I') or compounds of formula (I), or their stereoisomers, N-oxides, Hydrates, solvates, metabolites, pharmaceutically acceptable salts, polymorphs or prodrugs, wherein Z 6 is C RE and Z 1 is CR d1 or N, or Z 1 is C E and Z 6 is N ; Preferably Z 6 is C RE and Z 1 is CR d1 or N; Preferably Z 6 is C RE and Z 1 is CR d1 ; More preferably Z 6 is C RE and Z 1 is CH or CD.
  • the present invention provides the above-mentioned formula (I') or compounds of formula (I), or their stereoisomers, N-oxides, hydrates, solvates, metabolites, pharmaceutically acceptable Salts, polymorphs or prodrugs, wherein R d1 is selected from H, D, halogen, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L-OR', -L-NR'R",-LC(O)NR'R", -L-3 to 10-membered carbocyclyl or -L-3 to 10-membered heterocyclyl; preferably selected from H, D, halogen, C 1-6 alkyl Or C 1-6 haloalkyl; more preferably H or D.
  • the invention provides the above-mentioned formula (I') or compounds of formula (I), or their stereoisomers, N-oxides, hydrates, solvates, metabolites, pharmaceutically acceptable
  • the salt, polymorph or prodrug wherein Ring A is selected from the group consisting of benzene ring, furan ring, furazan ring, imidazolidine ring, imidazoline ring, imidazole ring, isothiazole ring, isoxazole ring, morpholine ring, Oxadiazole ring, 1,2,3-oxadiazole ring, 1,2,4-oxadiazole ring, 1,2,5-oxadiazole ring, 1,3,4-oxadiazole ring, oxadiazole ring Azolidine ring, oxazole ring, oxetane ring, azetidine ring, pyrimidine ring, piperazine ring, piperidine ring
  • Ring A together with the substituent R d thereon forms a group selected from:
  • f 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10.
  • the present invention provides the above-mentioned formula (I') or compounds of formula (I), or their stereoisomers, N-oxides, hydrates, solvates, metabolites, pharmaceutically acceptable A salt, polymorph or prodrug, wherein R d is independently selected from H, D, halogen, -CN, -L'-S(O) 0-2 R', -L'-S(O) 2 NR'R", -L'-S(O)NR'R", -L'-OR', -L'-NR'R", -L'-C(O)OR' or -L'-C (O)NR'R"; or R d is independently selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L'-3 to 10-membered carbocyclyl or -L'-3 to 10-membered hetero Cyclic groups, each of which is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 R dd
  • R d is independently selected from H, D, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L'-OR', -L'-SR', -L'-NR'R",-L'-3 to 7-membered carbocyclyl or -L'-3 to 7-membered heterocyclyl, the C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, 3 to 7-membered carbocyclyl Or 3 to 7 membered heterocyclyl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 R dd .
  • R d is independently selected from H, D, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L'-NR'R" or -L'-4 to 6-membered heterocyclyl, so The C 1-6 alkyl group, C 1-6 haloalkyl group or 4 to 6-membered heterocyclyl group is optionally substituted by 1 or 2 R dd .
  • Rd is independently selected from H, D, Preferably independently selected from H, D,
  • Ring A together with the substituents R d thereon form a group selected from:
  • the present invention provides the above-mentioned formula (I') or compounds of formula (I), or their stereoisomers, N-oxides, hydrates, solvates, metabolites, pharmaceutically acceptable A salt, polymorph or prodrug, wherein R d is independently selected from H, F, -OH, -OCH 3 ,
  • the present invention provides the above-mentioned formula (I') or compounds of formula (I), or their stereoisomers, N-oxides, hydrates, solvates, metabolites, pharmaceutically acceptable A salt, polymorph or prodrug, wherein R dd is independently selected from H, D, halogen, -CN, -NO 2 , oxo, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L ”-OR’,-L”-NR’R”,-L”-C(O)OR’,-L”-C(O)NR’R”,-L”-S(O) 0-2 R ', -L"-S(O) 2 NR'R", -L"-S(O)NR'R", -L"-OC(O)R', -L"-OC(O)NR'R",-L"-3 to 10-membered carbocyclyl or -L"-3 to 10-membered heterocyclyl
  • the invention provides the above-mentioned formula (I') or compounds of formula (I), or their stereoisomers, N-oxides, hydrates, solvates, metabolites, pharmaceutically acceptable A salt, polymorph or prodrug of wherein Ring A together with the substituent R d thereon forms a group selected from:
  • the invention provides the above-mentioned formula (I') or compounds of formula (I), or their stereoisomers, N-oxides, hydrates, solvates, metabolites, pharmaceutically acceptable A salt, polymorph or prodrug, wherein L and L' are independently selected from chemical bonds, -O-, -S-, -NR'-, -S(O) 2 - or -C(O)-; Or L or L' is C 1-6 alkylene, in which one or more methylene units are optionally and independently replaced by -C(R') 2 -, -N(R')-, -O- , -C(O)-, -S-, -S(O)- or -S(O) 2 -replacement.
  • L or L' is independently selected from covalent bond, O or C 1-6 alkylene, preferably independently selected from covalent bond, O or C 1-4 alkylene.
  • the present invention provides a compound of formula (I') or formula (I) as described above, or a stereoisomer, N-oxide, hydrate, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable salt, polymorph or prodrug thereof, wherein L" is selected from a covalent bond, -O- or -S-; or L" is a C 1-6 alkylene group, one or more methylene units of which are optionally and independently replaced by -O-, -C(O)-, -S-, -S(O)- or -S(O) 2 -; preferably selected from a covalent bond or a C 1-6 alkylene group; more preferably a covalent bond or a C 1-4 alkylene group.
  • the invention provides the above-mentioned formula (I') or compounds of formula (I), or their stereoisomers, N-oxides, hydrates, solvates, metabolites, pharmaceutically acceptable A salt, polymorph or prodrug having the following structural formula:
  • X 1 is CR e6 , N, O, S or NR' e6 ;
  • X 2 is C or N
  • X 3 is C or N
  • X 4 is CR e4 , CR e4 R' e4 or N;
  • X 5 is CR e5 , N, O, S or NR' e5 ;
  • X 6 is C or N
  • X 7 is CR e1 or N
  • X 8 is CR e2 or N
  • X 9 is CR e3 or N
  • X 10 is selected from CR e7 , O, S, N or NR' e7 ;
  • X 11 is selected from CR e8 , O, S, N or NR' e8 ;
  • R e1 , Re2 , Re3 , Re4 , Re5 and Re6 are independently selected from H, D, halogen, -CN, C 1-8 alkyl, C 1-8 haloalkyl, -L'-OR' , -L'-NR'R", -NO 2 , -L'-SR', -L'-C(O)OR', -L'-C(O)NR'R", -L'-S (O) 2 R', -L'-S(O) 2 NR'R”, -L'-OC(O)R', -L'-OC(O)NR'R”, -L'-C 6-10 aryl, -L'-3 to 14-membered carbocyclyl, -L'-3 to 14-membered heterocyclyl, or -L'-5 to 14-membered heteroaryl;
  • R' e1 , R' e2 , R' e3 , R' e4 are independently selected from none, H, D, halogen, -CN, C 1-8 alkyl or C 1-8 haloalkyl; or CR e1 R' e1 to form -C(O)-, or CR e2 R' e2 to form -C(O)-, or CR e3 R' e3 to form -C(O)-, or CR e4 R' e4 to form -C(O)-;
  • R' e5 and R' e6 are independently selected from H, C 1-8 alkyl or C 1-8 haloalkyl;
  • R e7 and R e8 are independently selected from H, D, halogen, CN, C 1-8 alkyl, C 1-8 haloalkyl, -L'-OR', -L'-SR', -L'-NR 'R", -L'-3 to 10-membered carbocyclyl or -L'-3 to 10-membered heterocyclyl;
  • R'e7 and R'e8 are independently selected from H, D, C 1-8 alkyl, C 1-8 haloalkyl, -L'-3 to 10-membered carbocyclyl or -L'-3 to 10-membered hetero Ring group;
  • C3-5 alkylene group which optionally contains one double bond
  • the C3-5 alkylene group is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 Re
  • one or more methylene units therein are optionally and independently replaced by NR"-, -N(R")C(O)-, -C(O)N(R")-, -N(R")S(O) 2- , -S(O) 2N (R")-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)- or -S(O) 2- ;
  • E is selected from CR e12 or N;
  • J is selected from CR e13 or N;
  • R e9 , R e10 , R e11 , R e12 and R e13 are selected from H, D, halogen, CN, C 1-8 alkyl, C 1-8 haloalkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkyne base, -L'-OR', -L'-SR', -L'-NR'R”, -L'-3 to 10-membered carbocyclyl, -L'-3 to 10-membered heterocyclyl or- Y 5 -C 0-8 alkylene-R 6 ;
  • Y 5 is selected from O, S or NR 5 ;
  • R 5 is selected from H, C 1-8 alkyl or C 1-8 haloalkyl
  • R 6 is selected from 3 to 10-membered carbocyclyl or 3 to 10-membered heterocyclyl
  • R e9 , R e10 and the carbon atoms to which they are connected together form a 5-10 membered carbocyclic group, a 5-10 membered heterocyclyl group, a C 6 - 10 aryl group or a 5-10 membered heteroaryl group, which is optionally replaced by 1, 2, 3 or 4 R e substitutions;
  • Z 2 is a C atom or N atom, which is optionally substituted by R d2 ;
  • Z 3 is a C atom or N atom, which is optionally substituted by R d3 ;
  • Z 4 is a C atom or N atom, which is optionally substituted by R d4 ;
  • Z 5 is selected from covalent bond, CR d5 or N;
  • the fused bicyclic heterocyclyl is optionally substituted by 1, 2, 3, 4 or 5 R dd ;
  • n 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;
  • Each of the above defined radicals is optionally deuterated, up to complete deuteration.
  • the present invention provides the compound of the above formula (II-1), or its stereoisomer, N-oxide, hydrate, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable salt, poly Crystalline form or prodrug, wherein,
  • V is selected from covalent bond, CR C or CR C R C ';
  • Q and Y are independently selected from covalent bonds, O, S, NR A , S(O), S(O) 2 , C(O) or CR 1a R 1b ; and Q and Y are not covalent bonds at the same time;
  • R A is selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L"-3 to 10-membered carbocyclyl or -L"-3 to 10-membered heterocyclyl;
  • R B is selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L-OR', -L-NR'R", -LC(O)NR'R", -L-3 to 10 One-membered carbocyclyl or -L-3 to 10-membered heterocyclyl;
  • R C , R' C , R 1a and R 1b are independently selected from H, D, halogen, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L-OR', -L-NR' R”, -LC(O)NR'R”, -L-3 to 10-membered carbocyclyl or -L-3 to 10-membered heterocyclyl;
  • X 2 is C or N
  • X 3 is C or N
  • X 4 is CR e4 , CR e4 R' e4 or N;
  • R e1 , Re2 , Re3 , Re4 and Re5 are independently selected from H, D, halogen, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L'-OR', -L '-NR'R", -NO 2 , -L'-SR', -L'-C(O)OR', -L'-C(O)NR'R", -L'-S(O) 2 R', -L'-S(O) 2 NR'R”, -L'-OC(O)R', -L'-OC(O)NR'R”, -L'-3 to 10 yuan Carbocyclyl or -L'-3 to 10-membered heterocyclyl;
  • R' e1 , R' e2 , R' e3 and R' e4 are independently selected from H, D, halogen, -CN, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; or CR e1 R' e1 forms - C(O)-, or CR e2 R' e2 forms -C(O)-, or CR e3 R' e3 forms -C(O)-, or CR e4 R' e4 forms -C(O)-;
  • Z 1 is CR d1 or N
  • Z 2 is a C atom or N atom, which is optionally substituted by R d2 ;
  • Z 3 is a C atom or N atom, which is optionally substituted by R d3 ;
  • Z 4 is a C atom or a N atom, which is optionally substituted by R d4 ;
  • Z 5 is selected from covalent bond, CR d5 or N;
  • R d1 is selected from H, D, halogen, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L-OR', -L-NR'R", -LC(O)NR'R” , -L-3 to 10-membered carbocyclic group or -L-3 to 10-membered heterocyclic group;
  • the ring group, 6 to 10-membered spirobicyclic heterocyclyl or 6 to 10-membered fused bicyclic heterocyclyl is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 R dd ;
  • R dd is independently selected from H, D, halogen, -CN, -NO 2 , oxo, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L"-OR', -L"-NR'R ”,-L”-C(O)OR’,-L”-C(O)NR’R”,-L”-S(O) 0-2 R’,-L”-S(O) 2 NR 'R", -L"-S(O)NR'R", -L"-OC(O)R', -L"-OC(O)NR'R", -L"-3 to 10 yuan carbon Cyclic group or -L”-3 to 10-membered heterocyclic group;
  • L and L' are independently selected from covalent bonds, -O-, -S-, -NR'-, -S(O) 2 - or -C(O)-; or L or L' is C 1-6 Alkylene, in which one or more methylene units are optionally and independently replaced by -C(R') 2 -, -N(R')-, -O-, -C(O)-, -S -, -S(O)-or -S(O) 2 -replacement;
  • R' and R" are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -L"-3 to 10-membered carbocyclyl, -L"-3 to 10-membered heterocyclyl; or R' and R" together with the N atom to which they are attached form a 3 to 10-membered heterocyclyl;
  • L" is selected from covalent bond, -O- or -S-; or L" is C 1-6 alkylene, one or more methylene units of which are optionally and independently replaced by -O-, -C (O)-, -S-, -S(O)- or -S(O) 2 -replacement;
  • each of the above defined groups is optionally deuterated, up to complete deuteration.
  • the present invention provides the compound of the above formula (II-1), or its stereoisomer, N-oxide, hydrate, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable salt, poly Crystalline form or prodrug, wherein,
  • V is selected from covalent bond, CR C or CR C R' C ;
  • Q is selected from O, S or NR A ;
  • Y is selected from covalent bond, O, S or CR 1a R 1b ;
  • R A and R B are independently selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R C and R' C are independently selected from H, D, halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R 1a and R 1b are independently selected from H, D, halogen, CN, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • X 2 is C or N
  • X3 is C or N
  • X 4 is CR e4 , CR e4 R' e4 or N;
  • R e1 is selected from H, D, halogen, -CN, -OR', -SR', -NR'R", C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • Re2 , Re3 , Re4 and Re5 are independently selected from H, D, halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R' e1 , R' e2 , R' e3 , R' e4 are independently selected from H, D, halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • Z 1 is CR d1 or N
  • Z 2 is a C atom or N atom, which is optionally substituted by R d2 ;
  • Z 3 is a C atom or N atom, which is optionally substituted by R d3 ;
  • Z 4 is a C atom or N atom, which is optionally substituted by R d4 ;
  • Z 5 is selected from covalent bond, CR d5 or N;
  • R d1 and R d5 are independently selected from H, D, halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R d2 , R d3 and R d4 are independently selected from H, D, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L'-OR', -L'-SR', -L'- NR'R", -L'-3 to 7-membered carbocyclyl or -L'-3 to 7-membered heterocyclyl, the C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, 3 to 7-membered carbon
  • the cyclyl or 3- to 7-membered heterocyclyl is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 R dd ;
  • R dd is independently selected from H, D, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L"-OR', -L"-SR' or -L"-NR'R";
  • R' and R" are independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L"-3 to 7-membered carbocyclyl or -L"-3 to 7-membered heterocyclyl; or R' and R" together with the N atom to which they are attached form a 3 to 7 membered heterocyclyl group;
  • L' is selected from covalent bond, O or C 1-6 alkylene
  • L" is selected from a covalent bond or a C 1-6 alkylene group
  • Each of the above defined radicals is optionally deuterated, up to complete deuteration.
  • the present invention provides the compound of the above formula (II-1), or its stereoisomer, N-oxide, hydrate, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable salt, poly Crystalline form or prodrug, wherein,
  • V is selected from covalent bonds, CH, CH 2 , CD, CHD or CD 2 , preferably covalent bonds;
  • Q is selected from S or NRA , preferably NRA ;
  • Y is selected from covalent bonds, O or CR 1a R 1b , preferably selected from covalent bonds, O, CH 2 , CF 2 or C(CH 3 ) 2 , more preferably C(CH 3 ) 2 ;
  • R A and R B are H;
  • R 1a and R 1b are independently selected from H, D, halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, preferably independently selected from H, D, F or Me;
  • X 2 is C or N
  • X 3 is C or N; preferably, one of X 2 and X 3 is C and the other is N;
  • X4 is selected from CR e4 , CR e4 R' e4 or N;
  • R e1 is selected from H, D, halogen, -CN or -OR', preferably H, D, F, Cl, -CN or -OCH 3 ;
  • R e2 is selected from H, D, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, preferably H, D or Me;
  • Re3 , Re4 and Re5 are independently selected from H or D;
  • R' e1 , R' e2 , R' e3 , R' e4 are independently selected from H or D;
  • Z 1 is CR d1 or N
  • Z 2 is a C atom or N atom, which is optionally substituted by R d2 ;
  • Z 3 is a C atom or N atom, which is optionally substituted by R d3 ;
  • Z 4 is a C atom or N atom, which is optionally substituted by R d4 ;
  • Z 5 is selected from covalent bond, CR d5 or N; preferably, the ring where Z 2 , Z 3 , Z 4 and Z 5 are located is selected from benzene ring, pyridine ring, pyrazole ring or imidazole ring;
  • R d1 and R d5 are independently H or D;
  • R d2 , R d3 and R d4 are independently selected from H, D, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L'-NR'R" or -L'-4 to 6-membered heterocyclyl ,
  • the C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl or 4 to 6-membered heterocyclyl is optionally substituted by 1 or 2 R dd ;
  • R d2 , R d3 and R d4 are independently selected from H, D. More preferably, R d2 is selected from H, D, R d3 is selected from H, D, R d4 is selected from H, D, or
  • R dd is independently selected from H, D, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L"-OR' or -L"-NR'R", preferably independently selected from H, D, Me , N(CH 3 ) 2 or C(CH 3 ) 2 OH;
  • L' is selected from covalent bond, O or C 1-6 alkylene, preferably covalent bond, O or C 1-4 alkylene;
  • L is selected from covalent bond or C 1-6 alkylene group, preferably covalent bond or C 1-4 alkylene group;
  • R' and R" are independently selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl
  • Each of the above defined radicals is optionally deuterated, up to complete deuteration.
  • the present invention provides the compound of formula (II) above, or its stereoisomer, N-oxide, hydrate, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable salt, polymorphic form or prodrugs, which,
  • the present invention provides the above-mentioned compounds of formula (III) or formula (IV) or formula (V), or their stereoisomers, N-oxides, hydrates, solvates, metabolites, Pharmaceutically acceptable salts, polymorphs or prodrugs, wherein,
  • X 2 is C or N
  • X 3 is C or N
  • X 4 is CR e4 or N
  • R e1 is selected from H, D, halogen, -CN, -OR', -SR', -NR'R", C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl;
  • Re2 , Re3 , Re4 and Re5 are independently selected from H, D, halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R 1a and R 1b are independently H, D, halogen, CN, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • Z 1 is CR d1 or N, preferably CR d1 ;
  • Z 2 is CR d2 or N, preferably CR d2 ;
  • Z 4 is CR d4 or N, preferably CR d4 ;
  • Z 5 is CR d5 or N, preferably CR d5 ;
  • R d2 is selected from H, D, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L'-OR', -L'-SR', -L'-NR'R”, -L' -3 to 7-membered carbocyclyl or -L'-3 to 7-membered heterocyclyl, the C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, 3 to 7-membered carbocyclyl or 3 to 7-membered heterocyclic group
  • the ring group is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7 R dd ;
  • R d1 , R d4 or R d5 are independently selected from H, D, halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R dd is selected from H, D, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L"-OR', -L"-SR' or -L"-NR'R";
  • L' is selected from covalent bond, -O- or C 1-6 alkylene
  • L is selected from covalent bond or C 1-6 alkylene
  • n 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;
  • R' and R" are independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L"-3 to 7-membered carbocyclyl or -L"-3 to 7-membered heterocyclyl; or R' and R" together with the N atom to which they are attached form a 3 to 7 membered heterocyclyl group;
  • each of the above defined groups is optionally deuterated, up to complete deuteration.
  • the present invention provides a compound of the above formula (III) or formula (IV) or formula (V), or a stereoisomer, N-oxide, hydrate, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable salt, polymorph or prodrug thereof, wherein:
  • X 2 is C or N
  • X 3 is C or N
  • X 4 is CR e4 or N
  • R e1 is selected from H, D, halogen, -CN, -OR', C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • Re2 , Re3 , Re4 and Re5 are independently selected from H, D, halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R 1a and R 1b are independently C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl
  • Z 1 is CR d1 or N, preferably CR d1 ;
  • Z 2 is CR d2 or N, preferably CR d2 ;
  • Z 4 is CR d4 or N, preferably CR d4 ;
  • Z 5 is CR d5 or N, preferably CR d5 ; preferably, the rings in which Z 2 , Z 4 and Z 5 are located are selected from benzene rings or pyridine rings, preferably benzene rings;
  • R d1 , R d2 , R d4 or R d5 are independently selected from H, D, halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R dd is selected from H, D, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L"-OR' or -L"-NR'R";
  • L is selected from covalent bond or C 1-6 alkylene
  • n 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;
  • R' and R" are independently selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl
  • Each of the above defined radicals is optionally deuterated, up to complete deuteration.
  • the present invention provides the compound of formula (III) above, or its stereoisomer, N-oxide, hydrate, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable salt, polymorphic form or prodrugs, which,
  • X 2 is C or N
  • X 3 is C or N
  • X 4 is CR e4 or N
  • R e1 is selected from H, D, halogen or OR', preferably H, D or halogen;
  • R e2 is selected from H, D, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, preferably H or D.
  • Re3 , Re4 and Re5 are independently H or D;
  • R 1a and R 1b are independently C 1-3 alkyl or C 1-3 haloalkyl, preferably Me;
  • Z 1 , Z 2 , Z 4 and Z 5 are CH or CD;
  • R dd is selected from H, D, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl or -L"-OR';
  • L is selected from covalent bond or C 1-6 alkylene
  • n 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;
  • R' is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl
  • Each of the above defined radicals is optionally deuterated, up to complete deuteration.
  • the present invention provides the compound of formula (III) above, or its stereoisomer, N-oxide, hydrate, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable salt, polymorphic form or prodrugs, which,
  • X 2 is C or N
  • X 3 is C or N; preferably, one of X 2 and X 3 is C and the other is N;
  • X 4 is CR e4 or N
  • R e1 is selected from H, F, Cl or OCH 3 , preferably H, F or Cl;
  • R e2 is selected from H or Me, preferably H;
  • Re3 , Re4 and Re5 are H; preferably, Selected from Preferably selected from More preferably selected from
  • R 1a and R 1b are Me
  • Z 1 , Z 2 , Z 4 and Z 5 are CH;
  • R dd is H or -L"-OH, preferably H or C(CH 3 ) 2 OH;
  • L" is selected from a covalent bond or a C 1-4 alkylene group
  • n 0 or 1; preferred for
  • the present invention provides the above-mentioned compound of formula (IV), or its stereoisomer, N-oxide, hydrate, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable salt, polymorphic form or prodrugs, which,
  • X 2 is C or N
  • X 3 is C or N
  • X 4 is CR e4 or N
  • R e1 is selected from H, D, halogen, CN or OR', preferably selected from H, D, F, CN or OR';
  • R e2 is selected from H, D, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl
  • Re3 , Re4 and Re5 are independently H or D;
  • R 1a and R 1b are independently C 1-3 alkyl or C 1-3 haloalkyl, preferably Me;
  • Z 1 is selected from CH, CD or N, preferably CH or CD;
  • Z 2 , Z 4 and Z 5 are independently selected from CH, CD or N;
  • R dd is selected from H, D, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl or -L"-OR';
  • L" is selected from a covalent bond or a C 1-6 alkylene group
  • n 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;
  • R' is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl
  • Each of the above defined radicals is optionally deuterated, up to complete deuteration.
  • the present invention provides a compound of formula (IV) above, or a stereoisomer, N-oxide, hydrate, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable salt, polymorph or prodrug thereof, wherein:
  • X 2 is C or N
  • X 3 is C or N; preferably, one of X 2 and X 3 is C and the other is N;
  • X 4 is CR e4 or N
  • R e1 is selected from H, F, Cl, CN or OCH 3 , preferably selected from H, F, CN or OCH 3 ;
  • R e2 is selected from H or Me
  • Re3 , Re4 and Re5 are H; preferably, Selected from Preferably selected from More preferably selected from More preferably selected from
  • R 1a and R 1b are Me
  • Z 1 is CH
  • Z 2 , Z 4 and Z 5 are independently CH or N; preferably Z 2 and Z 4 are independently CH or N, and Z 5 is CH; preferably Z 2 is CH or N, and Z 4 and Z 5 are CH;
  • R dd is H or -L"-OH, preferably H or C(CH 3 ) 2 OH;
  • L is selected from covalent bond or C 1-4 alkylene
  • n 0 or 1; preferred for
  • the present invention provides the compound of formula (V) above, or its stereoisomer, N-oxide, hydrate, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable salt, polymorphic form or prodrugs, which,
  • X 2 is C or N
  • X 3 is C or N
  • X 4 is CR e4 or N, preferably CR e4 ;
  • R e1 is selected from H, D, halogen or OR', preferably OR';
  • R e2 is selected from H, D, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, preferably H or D;
  • Re3 , Re4 and Re5 are independently H or D;
  • R 1a and R 1b are independently C 1-3 alkyl or C 1-3 haloalkyl, preferably Me;
  • Z 1 is N, CH or CD, preferably CH or CD;
  • Z 2 , Z 4 and Z 5 are independently CH or CD;
  • R dd is selected from H, D, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl or -L"-OR', preferably H or D;
  • L is selected from covalent bond or C 1-6 alkylene
  • n 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;
  • R' is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, preferably C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • Each of the above defined radicals is optionally deuterated, up to complete deuteration.
  • the present invention provides the compound of formula (V) above, or its stereoisomer, N-oxide, hydrate, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable salt, polymorphic form or prodrugs, which,
  • X 2 is C or N
  • X 3 is C or N; preferably, one of X 2 and X 3 is C and the other is N;
  • X 4 is CR e4 or N, preferably CR e4 ;
  • R e1 is selected from H, F, Cl or OCH 3 , preferably OCH 3 ;
  • R e2 is H
  • Re3 , Re4 and Re5 are H; preferably, Selected from Preferably
  • R 1a and R 1b are Me
  • Z1 is CH or N
  • Z 2 , Z 4 and Z 5 are CH;
  • Rdd is H
  • n 0.
  • the present invention provides the compound of formula (II) above, or its stereoisomer, N-oxide, hydrate, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable salt, polymorphic form or prodrug,
  • R E is selected from -L-3 to 10-membered carbocyclyl, -L-3 to 10-membered heterocyclyl, -LC 6-10 aryl or -L-5 to 10-membered heteroaryl, preferably -LC 6 -10 aryl or -L-5 to 10 membered heteroaryl, which is optionally substituted by 1, 2, 3, 4 or 5 Re ;
  • R e is independently selected from H, D, halogen, CN, oxo, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, -L'-OR ', -L'-SR', -L'-NR'R", -L'-3 to 7-membered carbocyclyl or -L'-3 to 7-membered heterocyclyl;
  • Y is selected from O, S or CR 1a R 1b ;
  • R 1a and R 1b are independently selected from H, D, halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • Z 2 is selected from CR d2 or N;
  • Z 3 is selected from CR d3 or N;
  • Z 4 is selected from CR d4 or N;
  • Z 5 is selected from covalent bond, CR d5 or N, preferably CR d5 or N;
  • R d3 and R d4 is -NR' d6 C(O)R d6 , -L'-3 to 7-membered carbocyclyl or -L'-3 to 7-membered heterocyclyl, and the other is R d2 and R d5 is independently selected from H, D, halogen, CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L'-OR', -L'-SR', -L'-NR'R", -L'-3 to 7-membered carbocyclyl or -L'-3 to 7-membered heterocyclyl;
  • R d2 , R d3 , R d4 and R d5 are optionally replaced by 1, 2, 3 or 4 R dd ;
  • R dd is independently selected from H, D, oxo, halogen, CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L"-OR', -L"-SR', -L"-NR 'R", -L"-3 to 7-membered carbocyclyl, -L"-3 to 7-membered heterocyclyl;
  • R dd together form a C 1-6 alkylene group, preferably a C 1-4 alkylene group, which is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 substituents selected from the following: H, D, halogen, CN, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R d6 is selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L"-OR', -L"-SR', -L"-NR'R", -L"-3 to 7 One-membered carbocyclyl, -L"-3 to 7-membered heterocyclyl or -L"-Y 3 -C 1-6 alkylene-R 4 ;
  • Y 3 is selected from O, S or NR 3 ;
  • R' d6 and R 3 are independently selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R 4 is selected from -OR', -SR' or -NR'R";
  • L is independently selected from covalent bond, -O-, -S-, -NR'- or C 1-6 alkylene;
  • L' is independently selected from covalent bond or C 1-6 alkylene
  • Each of L and L' is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 groups selected from the group consisting of: C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L d -3 to 7 membered carbocyclyl or -L d -3 to 7-membered heterocyclyl;
  • L" is independently selected from covalent bond or C 1-6 alkylene, which is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 R, R is independently selected from H, D, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L d -3 to 7-membered carbocyclyl or -L d -3 to 7-membered heterocyclyl, or two R together with the C atoms they are connected to form a 3- to 7-membered carbonyl group Cyclic group or 3 to 7 membered heterocyclylene group;
  • L d is independently selected from covalent bonds or C 1-6 alkylene groups, preferably selected from covalent bonds or C 1-4 alkylene groups;
  • R' and R" are each independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L d -3 to 7-membered carbocyclyl or -L d -3 to 7-membered heterocyclyl;
  • radicals are optionally deuterated, up to fully deuterated.
  • the present invention provides the compound of formula (II) above, or its stereoisomer, N-oxide, hydrate, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable salt, polymorphic form or prodrugs, which,
  • RE is -L-5 to 10-membered heteroaryl, preferably 5 to 10-membered heteroaryl; preferably, the heteroaryl in RE is selected from pyridyl, pyridonyl, pyrazolyl, imidazolyl, Oxazolyl, triazolyl, imidazopyridyl, imidazopyridazinyl, imidazopyrazinyl, imidazopyrimidinyl, pyrazopyridinyl, pyrazopyrimidinyl, pyrazopyrazinyl, Triazolopyridyl, imidazocyclopentanyl, imidazocyclohexyl, imidazocyclohexyl, imidazoazepanyl, dihydroimidazoxazinyl, imidazopyrazinone base, imidazole pyrazodiazacyclohexyl, imidazopiperazinone, pyrazoloazepinehexyl, pyrazodiazacyclo
  • R e is independently selected from H, D, halogen, CN, oxo, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkynyl, -OR', -NR'R", 3 to 7-membered carbocyclyl or 3 to 7-membered heterocyclyl, preferably selected from H, D, halogen, CN, oxo, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkynyl, - OR'or-NR'R";
  • Y is O or CR 1a R 1b , preferably CR 1a R 1b ;
  • R 1a and R 1b are independently selected from C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, preferably selected from Me or Et;
  • Z 2 is selected from CR d2 or N;
  • Z 3 is selected from CR d3 or N;
  • Z 4 is selected from CR d4 or N;
  • Z 5 is selected from CR d5 or N;
  • R d3 and R d4 is -NR' d6 C(O)R d6 or -L'-3 to 7-membered heterocyclyl, preferably -L'-3 to 7-membered heterocyclyl, and the other is R d2 and R d5 are independently selected from H, D, halogen, CN, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R d2 , R d3 , R d4 and R d5 are optionally replaced by 1, 2, 3 or 4 R dd ;
  • R dd is independently selected from H, D, oxo, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L"-OR', -L"-NR'R", -L"-3 to 7 One-membered carbocyclyl or -L”-3 to 7-membered heterocyclyl;
  • R dd together form a C 1-3 alkylene group, which is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 substituents selected from the following: H, D, halogen, CN, C 1 -6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R d6 is selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L"-3 to 7-membered carbocyclyl, -L"-3 to 7-membered heterocyclyl or -L"-Y 3 -C 1-4 alkylene-R 4 ;
  • Y 3 is selected from O or NR 3 , preferably O;
  • R' d6 and R 3 are independently selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, preferably H, C 1-3 alkyl or C 1-3 haloalkyl;
  • R 4 is selected from -OR' or -NR'R", preferably -OR';
  • L is independently selected from covalent bond, -NR'- or C 1-4 alkylene, preferably covalent bond or -NR'-; preferably, L is covalent bond, -NH- or -CH(CH 3 )-, preferably covalent bond or -NH-;
  • L' is independently selected from covalent bond or C 1-4 alkylene
  • L and L' is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 groups selected from: C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • L" is independently selected from covalent bond or C 1-6 alkylene, which is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 R, R is independently selected from H, D, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, or two R together with the C atoms to which they are connected together form a 3 to 7-membered carbocyclylene group, preferably a 3 to 5-membered carbocyclylene group;
  • R' and R" are each independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L d -3 to 7-membered carbocyclyl or -L d -3 to 7-membered heterocyclyl, Preferably selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl.
  • the present invention provides the above-mentioned compound of formula (II) or formula (II'), or its stereoisomer, N-oxide, hydrate, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable salts, polymorphs or prodrugs of
  • R e is independently selected from H, D, halogen, CN, oxo, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, -L'-OR ', -L'-SR', -L'-NR'R", -L'-3 to 7-membered carbocyclyl or -L'-3 to 7-membered heterocyclyl, preferably selected from H, D, halogen , CN, oxo, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkynyl, -OR', -NR'R", 3 to 7-membered carbocyclyl or 3 to 7-membered hetero Ring group is preferably selected from H, D, halogen, CN, oxo, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkynyl, -OR' or -NR'R
  • R e in the synposition and the atoms they are connected together form a 3 to 7-membered carbocyclyl group or a 3 to 7-membered heterocyclyl group, preferably a 3 to 7-membered heterocyclyl group, which is optionally replaced by 1, 2 or 3 R es substitution;
  • R es is independently selected from H, D, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -OR' and -NR'R";
  • Q, V, R B , Z 1 and Z 7 are each as defined herein;
  • Z 2 is selected from CR d2 or N;
  • Z 3 is selected from CR d3 or N;
  • Z 4 is selected from CR d4 or N;
  • Z 5 is selected from covalent bond, CR d5 or N, preferably CR d5 or N;
  • R d3 and R d4 is -NR' d6 C(O)R d6 , -C(O)NR d7 R' d7 , -L'-3 to 7-membered carbocyclyl or -L'-3 to 7-membered Heterocyclyl, preferably -NR' d6 C(O)R d6 , -C(O)NR d7 R' d7 or -L'-3 to 7-membered heterocyclyl, the other one is independently R d2 and R d5 Selected from H, D, halogen, CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L'-OR', -L'-SR', -L'-NR'R”, -L' -3 to 7-membered carbocyclyl or -L'-3 to 7-membered heterocyclyl, preferably selected from H, D, halogen, CN, C 1-6 alky
  • R d2 , R d3 , R d4 and R d5 are optionally replaced by 1, 2, 3 or 4 R dd ;
  • R dd is independently selected from H, D, oxo, halogen, CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L"-OR', -L"-SR', -L"-NR 'R", -L"-3 to 7-membered carbocyclyl, -L"-3 to 7-membered heterocyclyl, preferably selected from H, D, oxo, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl Base, -L"-OR', -L"-NR'R", -L"-3 to 7-membered carbocyclyl or -L"-3 to 7-membered heterocyclyl;
  • R dd forms a 3 to 7 membered carbocyclylene or a 3 to 7 membered heterocyclylene optionally substituted by 1, 2 or 3 groups selected from: H, D, Halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -OR' and -NR'R", preferably optionally substituted by 1 -OR';
  • C 1-6 alkylene preferably a C 1-4 alkylene, preferably a C 1-3 alkylene, which is optionally replaced by 1, 2, 3 or Substituted with 4 substituents selected from the following: H, D, halogen, CN, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R d7 and R' d7 are independently selected from H, C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl;
  • each of the above defined groups is optionally deuterated, up to complete deuteration.
  • the present invention provides the above-mentioned compound of formula (VI) or formula (VI-1), or its stereoisomer, N-oxide, hydrate, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable accepted salts, polymorphs or prodrugs,
  • R E is as defined herein;
  • X1 is CR e6 , N, O, S or NR' e6 ;
  • X 2 is C or N
  • X 3 is C or N
  • X 4 is CR e4 or N
  • X 5 is CR e5 , N, O, S or NR' e5 ;
  • X 6 is C or N
  • X 7 is CR e1 or N
  • X 8 is CR e2 or N
  • X 9 is CR e3 or N
  • R e1 and R e2 are independently selected from H, D, halogen, CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L'-OR', -L'-SR', -L'-NR 'R", -L'-3 to 7-membered carbocyclyl or -L'-3 to 7-membered heterocyclyl;
  • Re3 , Re4 , Re5 and Re6 are independently selected from H, D, halogen, CN, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R'e5 and R'e6 are independently selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R 1a and R 1b are independently H, D, halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • Z 1 is selected from CR d1 or N;
  • Z 2 is selected from CR d2 or N;
  • Z 4 is selected from CR d4 or N;
  • Z 5 is selected from CR d5 or N;
  • R d1 is selected from H, D, halogen, CN, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R d2 , R d4 and R d5 are independently selected from H, D, halogen, CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L'-OR', -L'-SR', -L'-NR'R", -L'-3 to 7 membered carbocyclyl or -L'-3 to 7 membered heterocyclyl;
  • R d3 is selected from or-NR' d6 C(O)R d6 ;
  • a and b are independently 0, 1, 2 or 3, preferably a+b ⁇ 5;
  • L' is independently selected from covalent bond or C 1-6 alkylene, which is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 groups selected from: C 1-6 alkyl or C 1-6 Haloalkyl;
  • Y 1 and Y 2 are independently selected from CR dd R dd , O, S or NR' dd , or when Y 1 is connected to L', Y 1 is CR dd or N;
  • R dd is independently selected from H, D, oxo, halogen, CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L"-OR', -L"-SR', -L"-NR 'R", -L"-3 to 7-membered carbocyclyl or -L"-3 to 7-membered heterocyclyl;
  • R' dd is independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L"-OR', -L"-SR', -L"-NR'R", -L"- 3 to 7-membered carbocyclyl or -L”-3 to 7-membered heterocyclyl;
  • n 0, 1, 2, 3 or 4;
  • R d6 is selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L"-OR', -L"-SR', -L"-NR'R", -L"-3 to 7 membered carbocyclyl, -L"-3 to 7 membered heterocyclyl or -L"-Y 3 -C 1-6 alkylene-R 4 ;
  • L" is independently selected from covalent bond or C 1-6 alkylene, which is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 R, R is independently selected from H, D, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L d -3 to 7-membered carbocyclyl or -L d -3 to 7-membered heterocyclyl, or two R together with the C atoms they are connected to form a 3- to 7-membered carbonyl group Cyclic group or 3 to 7 membered heterocyclylene group;
  • L d is independently selected from covalent bonds or C 1-6 alkylene groups, preferably selected from covalent bonds or C 1-4 alkylene groups;
  • Y 3 is selected from O, S or NR 3 ;
  • R' d6 and R 3 are independently selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R 4 is selected from -OR', -SR' or -NR'R";
  • R' and R" are each independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L d -3 to 7 membered carbocyclyl or -L d -3 to 7 membered heterocyclyl;
  • each of the above defined groups is optionally deuterated, up to complete deuteration.
  • the present invention provides the above-mentioned compound of formula (VI) or formula (VI-1), or its stereoisomer, N-oxide, hydrate, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable accepted salts, polymorphs or prodrugs,
  • X 1 is CR e6 , N or NR' e6 , preferably N;
  • X 2 is C or N
  • X 3 is C or N
  • X 4 is CR e4 or N
  • X 5 is CR e5 , N or NR' e5 , preferably CR e5 or N;
  • X 6 is C or N, preferably C
  • X 7 is CR e1 or N
  • X 8 is CR e2 or N
  • X 9 is CR e3 or N
  • R e1 and R e2 are independently selected from H, D, halogen, CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -OR', -NR'R", 3 to 7-membered carbocyclyl or 3 to 7-membered heterocyclyl, preferably selected from H, D, halogen, CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -OR' or -NR'R";
  • R e3 , R e4 , R e5 and R e6 are independently H, D, halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R'e5 and R'e6 are independently selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R 1a and R 1b are independently C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl
  • Z 1 is selected from CR d1 or N, preferably CR d1 ;
  • Z 2 is selected from CR d2 or N;
  • Z 4 is selected from CR d4 or N;
  • Z 5 is selected from CR d5 or N, preferably CR d5 ;
  • R d1 , R d2 , R d4 and R d5 are independently selected from H, D, halogen, CN, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R d3 is selected from or -NR'd6C (O) Rd6 ;
  • a and b are independently 0, 1 or 2; preferably a+b ⁇ 3;
  • L' is independently selected from covalent bond or C 1-4 alkylene
  • Y1 is CR dd R dd or NR' dd ; or when Y1 is connected to L', Y1 is CH, CD or N;
  • Y 2 is CR dd R dd , O or NR' dd ; preferably, at least one of Y 1 and Y 2 is a heteroatom group;
  • R dd is independently selected from H, D, oxo, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L"-OR', -L"-NR'R", -L"-3 to 7 One-membered carbocyclyl or -L”-3 to 7-membered heterocyclyl;
  • R dd together form a C 1-3 alkylene group, which is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 substituents selected from the following: H, D, halogen, CN, C 1 -6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R'dd is independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -C 1-6 alkylene-OR', -C 1-6 alkylene-NR'R", - L"-3 to 7-membered carbocyclyl or -L"-3 to 7-membered heterocyclyl, preferably selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L"-3 to 7-membered Carbocyclyl or -L”-3 to 7-membered heterocyclyl;
  • n 0, 1, 2, 3 or 4;
  • R d6 is selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L"-3 to 7-membered carbocyclyl, -L"-3 to 7-membered heterocyclyl or -L"-Y 3 -C 1-4 alkylene-R 4 , preferably not -L”-Y 3 -C 1-4 alkylene-R 4 ;
  • L" is independently selected from covalent bond or C 1-6 alkylene, which is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 R, R is independently selected from H, D, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, or two R together with the C atoms they are connected to form a 3 to 7-membered carbocyclylene group;
  • Y 3 is selected from O or NR 3 ;
  • R' d6 and R 3 are independently selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R 4 is selected from -OR' or -NR'R"
  • R' and R" are each independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, 3 to 7-membered carbocyclyl or 3 to 7-membered heterocyclyl.
  • up to 5 of X 1 -X 9 are heteroatoms, preferably up to 4 are heteroatoms, and preferably up to 3 are heteroatoms.
  • one of X2 and X3 is N and the other is C.
  • At most only one of X4 and X7 - X9 is N.
  • At most 2 of Z 2 , Z 4 and Z 5 are N, preferably at most 1 N.
  • the present invention provides the above-mentioned compound of formula (VI) or formula (VI-1), or its stereoisomer, N-oxide, hydrate, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable An accepted salt, polymorph or prodrug, wherein RE is as defined herein;
  • X 1 is N
  • X 2 is C or N
  • X 3 is C or N
  • X 4 is CR e4 or N, preferably N;
  • X5 is CR e5 or N, preferably CR e5 ;
  • X 6 is C
  • X 7 is CR e1 or N, preferably CR e1 ;
  • X 8 is CR e2 or N, preferably N;
  • X 9 is CR e3 or N, preferably CR e3 ;
  • R e1 and R e2 are independently selected from H, D, halogen, CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -OR', -O-3 to 7-membered carbocyclyl or 3 to 7-membered Heterocyclyl, preferably selected from H, D, halogen, CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl or -OR';
  • Re3 , Re4 and Re5 are independently H or D;
  • R' e5 is selected from H, C 1-3 alkyl or C 1-3 haloalkyl
  • R 1a and R 1b are independently C 1-3 alkyl or C 1-3 haloalkyl
  • Z 1 is selected from CR d1 or N, preferably CR d1 ;
  • Z 2 is selected from CR d2 or N;
  • Z 4 is selected from CR d4 or N;
  • Z 5 is selected from CR d5 or N, preferably CR d5 ;
  • R d1 is H or D
  • R d2 , R d4 and R d5 are independently selected from H, D, halogen, C 1-3 alkyl or C 1-3 haloalkyl, preferably R d2 and R d5 are independently selected from H, D or halogen, preferably R d5 is H or D;
  • R d3 is selected from or -NR' d6 C(O)R d6 ; preferably, for Preferably
  • a and b are independently 0, 1 or 2, preferably a and b are 1;
  • L' is independently selected from a covalent bond or a C 1-2 alkylene group, preferably selected from a covalent bond or a methylene group;
  • Y 1 is NR'dd , preferably NH; or when Y 1 is connected to L', Y 1 is CH, CD or N;
  • Y 2 is CR dd R dd , O or NR' dd ;
  • R dd is independently selected from H, D, oxo, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L"-OR', -L"-NR'R" or -L"-3 to 7
  • the one-membered carbocyclic group is preferably selected from H, D, oxo, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L"-OR' or -L"-NR'R", preferably selected from H, D. C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl or -L”-OR’;
  • R'dd is independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -C 1-4 alkylene-OR', -C 1-4 alkylene-NR'R" or - L"-3 to 7-membered carbocyclyl, preferably selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl or -L"-3 to 7-membered carbocyclyl;
  • n 0, 1, 2, 3 or 4;
  • R d6 is selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L"-3 to 7-membered carbocyclyl or -L"-OC 1-4 alkylene-OR', preferably not -L ”-OC 1-4 alkylene-OR';
  • R'd6 is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl
  • L" is independently selected from covalent bond, C 1-4 alkylene or -C(R) 2 -, preferably selected from covalent bond or C 1-4 alkylene, wherein two R are jointly connected to them
  • R' and R" are each independently selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl.
  • L' is a covalent bond and R dd is not oxo.
  • R e2 when R e2 is -OC 1-6 alkyl, R e2 is -OMe, preferably, when R e2 is -OC 1-6 haloalkyl, R e2 is -O -Halomethyl.
  • At least one of R d2 and R d4 is H or D, preferably at least one is H.
  • the present invention provides the above-mentioned compound of formula (VI) or formula (VI-1), or its stereoisomer, N-oxide, hydrate, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable An accepted salt, polymorph or prodrug, wherein RE is as defined herein;
  • X 1 is N
  • X 2 is C or N
  • X 3 is C or N
  • X 4 is CR e4 or N, preferably N;
  • X5 is CR e5 or N, preferably CR e5 ;
  • X 6 is C
  • X 7 is CR e1 or N, preferably CR e1 ;
  • X 8 is CR e2 or N, preferably N;
  • X 9 is CR e3 or N, preferably CR e3 ;
  • R e1 and R e2 are independently selected from H, F, Cl, CN, Me, Et, CHF 2 , OCH 3 , OEt, OCHF 2 , -O-cyclopropyl or Preferably selected from H, F, Cl, CN, Me, CHF 2 , OCH 3 or OEt, preferably Re2 is not OEt;
  • Re3 , Re4 and Re5 are H;
  • R' e5 is Me
  • R 1a and R 1b are independently Me or Et;
  • Z 1 is selected from CR d1 or N, preferably CR d1 ;
  • Z 2 is selected from CR d2 or N;
  • Z 4 is selected from CR d4 or N;
  • Z 5 is selected from CR d5 or N, preferably CR d5 ;
  • R d1 is H
  • R d2 , R d4 and R d5 are independently selected from H, F, Me or CHF 2 , preferably R d2 and R d5 are independently selected from H or F, preferably R d5 is H;
  • R d3 is selected from or -NR' d6 C(O)R d6 , preferably
  • a is 1 or 2, b is 1;
  • L' is independently selected from covalent bonds or methylene groups, preferably covalent bonds
  • Y 1 is NH, CH or N, preferably CH or N, preferably N;
  • Y 2 is CR dd R dd , O or NR' dd , preferably O;
  • R dd is independently selected from H, oxo, OH, Me, -C(CH 3 ) 2 OH, -CH 2 OH, -CH 2 OMe, or -NHMe, preferably H, oxo, OH, Me, -C(CH 3 ) 2 OH, -CH 2 OH, -CH 2 OMe or -NHMe;
  • R' dd is independently selected from H, Me, -CH 2 -cyclopropyl
  • n 0, 1 or 2;
  • R d6 is selected from -CH 2 -cyclopropyl or -CH 2 -O-CH 2 CH 2 -OH, preferably -CH 2 -cyclopropyl;
  • R' d6 is H.
  • R d3 is selected from: Preferably selected from: Preferably selected from: Preferably selected from: Preferably selected from: Preferably
  • R d3 is selected from: Preferably selected from: Preferably selected from: Preferably selected from: Preferably selected from:
  • the present invention provides the above-mentioned compound of formula (VI) or formula (VI-1), or its stereoisomer, N-oxide, hydrate, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable accepted salts, polymorphs or prodrugs,
  • X 5 is CR e5 , N, O, S or NR' e5 , preferably CR e5 , O, N or NR' e5 , preferably CR e5 or N;
  • X 7 is CR e1 or N
  • X 8 is CR e2 or N
  • R e1 and R e2 are independently selected from H, D, halogen, CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, -L'-OR ', -L'-SR', -L'-NR'R", -L'-3 to 7-membered carbocyclyl or -L'-3 to 7-membered heterocyclyl, preferably selected from H, D, halogen , CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, -OR', -NR'R", 3 to 7-membered carbocyclic group or 3 to 7-membered heterocyclyl, optionally substituted by 1, 2 or 3 Res ;
  • R es is independently selected from H, D, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -OR' and -NR'R";
  • R e5 is selected from H, D, halogen, CN, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, preferably selected from H, D, halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • Z 1 is selected from CR d1 or N, preferably CR d1 ;
  • Z 2 is selected from CR d2 or N;
  • Z 4 is selected from CR d4 or N;
  • Z 5 is selected from CR d5 or N, preferably CR d5 ;
  • R d1 is selected from H, D, halogen, CN, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R d2 , R d4 and R d5 are independently selected from H, D, halogen, CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L'-OR', -L'-SR', -L '-NR'R", -L'-3 to 7-membered carbocyclyl or -L'-3 to 7-membered heterocyclyl, preferably selected from H, D, halogen, CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -OR' and -NR'R"; preferably R d2 and R d5 are independently selected from H, D, halogen, C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl;
  • R d3 is selected from -NR' d6 C(O)R d6 and -C(O)NR d7 R' d7 ;
  • a and b are independently 0, 1, 2 or 3, preferably 0, 1 or 2; preferably a+b ⁇ 5, preferably a+b ⁇ 3;
  • L' is independently covalently bonded and C 1-6 alkylene, preferably selected from covalently bonded and C 1-4 alkylene, optionally replaced by 1, 2, 3 or 4 groups selected from Substitution: C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • Y 1 is CR dd R dd or NR' dd ; or when Y 1 is connected to L', Y 1 is CR dd or N;
  • Y 2 is selected from CR dd R dd , O, S, S(O), NR' dd and S(O) 2 , preferably selected from CR dd R dd , O, NR' dd and S(O) 2 ; preferably , at least one of Y 1 and Y 2 is a heteroatom group;
  • R dd is independently selected from H, D, oxo, halogen, CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L"-OR', -L"-SR', -L"-NR 'R", -L"-3 to 7-membered carbocyclyl or -L"-3 to 7-membered heterocyclyl, preferably selected from H, D, halogen, oxo, C 1-6 alkyl, C 1- 6 haloalkyl, -L"-OR', -L"-NR'R", -L"-3 to 7-membered carbocyclyl or -L"-3 to 7-membered heterocyclyl;
  • R dd forms a 3- to 7-membered carbocyclylene or a 3- to 7-membered heterocyclylene, which is optionally substituted by 1, 2 or 3 groups selected from the group consisting of H, D, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -OR' and -NR'R";
  • R dd together form a C 1-3 alkylene group, which is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 substituents selected from the following: H, D, halogen, CN, C 1 -6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R'dd is independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L"-OR', -L"-NR'R", -L"-3 to 7-membered carbocyclyl Or -L"-3 to 7-membered heterocyclyl, preferably selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L"-3 to 7-membered carbocyclyl and -L"-3 to 7-membered heterocyclyl;
  • R'dd together with the ortho-positioned Rdd and the atoms to which they are attached form a 3- to 7-membered heterocyclylene or a 5- to 6-membered heteroarylene, preferably a 3- to 7-membered heterocyclylene, which is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 substituents selected from the group consisting of H, D, halogen, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -OR' and -NR'R";
  • R d7 and R' d7 are selected from H, C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl;
  • R' and R" are each independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L d -3 to 7-membered carbocyclyl and -L d -3 to 7-membered heterocyclyl, Preferably selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, 3 to 7-membered carbocyclyl and 3 to 7-membered heterocyclyl;
  • L d is independently selected from covalent bonds or C 1-6 alkylene groups, preferably selected from covalent bonds or C 1-4 alkylene groups;
  • each of the above defined groups is optionally deuterated, up to complete deuteration.
  • the present invention provides the above-mentioned compound of formula (VI) or formula (VI-1), or its stereoisomer, N-oxide, hydrate, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable An accepted salt, polymorph or prodrug, wherein RE is as defined herein;
  • X5 is CR e5 or N, preferably CR e5 ;
  • X 7 is CR e1 or N, preferably CR e1 ;
  • X 8 is CR e2 or N, preferably N;
  • R e1 and R e2 are independently selected from H, D, halogen, CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkynyl, -OR', -NR'R", -O -3 to 7-membered carbocyclyl, -O-3 to 7-membered heterocyclyl, 3 to 7-membered carbocyclyl and 3 to 7-membered heterocyclyl, preferably not -NR'R", preferably selected from H, D.
  • Halogen CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkynyl, -OR', -O-3 to 7-membered carbocyclyl, 3 to 7-membered carbocyclyl and 3 to 7-membered heterocyclyl, which is optionally substituted by 1, 2 or 3 R es ; preferably R e1 is not a heterocyclyl;
  • R es is independently selected from H, D, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl and -OR', preferably selected from H, D, F, Me and OH;
  • R e5 is selected from H, D, halogen, C 1-4 alkyl or C 1-4 haloalkyl, preferably H or D;
  • Z 1 is selected from CR d1 or N, preferably CR d1 ;
  • Z 2 is selected from CR d2 or N;
  • Z 4 is selected from CR d4 or N;
  • Z 5 is selected from CR d5 or N, preferably CR d5 ;
  • R d1 is H or D
  • R d2 , R d4 and R d5 are independently selected from H, D, halogen, CN, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl and -OR', preferably R d2 and R d5 Independently selected from H, D and halogen; preferably R d2 , R d4 and R d5 are H or D;
  • R d3 is selected from and -NR' d6 C(O)R d6 ; preferably, for Preferably
  • a and b are independently 0, 1 or 2, preferably a and b are 1;
  • L' is independently selected from covalent bonds or C 1-2 alkylene, preferably selected from covalent bonds or methylene;
  • Y1 is NR'dd ; or when Y1 is connected to L', Y1 is CRdd or N;
  • Y 2 is selected from CR dd R dd , O, NR' dd and S(O) 2 ;
  • R dd is independently selected from H, D, halogen, oxo, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L"-OR', -L"-NR'R" or -L"-3 to 7-membered carbocyclyl, preferably selected from H, D, oxo, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L"-OR' or NR'R", preferably selected from H, D, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl or -L”-OR’;
  • CR dd R dd forms a 3 to 7-membered carbocyclylene or a 3 to 7-membered heterocyclylene, which is optionally substituted by 1 -OR', preferably optionally substituted by 1 OH;
  • R'dd is independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl and -L"-3 to 7-membered carbocyclyl;
  • R' dd together with the ortho-position R dd and the atoms to which they are connected form a 3 to 7 membered heterocyclylene group or a 5 to 6 membered heteroarylene group, preferably a 3 to 7 membered heterocyclylene group, which optionally Substituted by 1, 2, 3 or 4 substituents selected from the following: H, D, halogen, C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl;
  • L" is independently selected from covalent bond, C 1-4 alkylene, which is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 R, R is independently selected from H, D, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, or two R together with the C atoms to which they are connected together form a 3 to 7-membered carbocyclylene group, preferably a 3 to 5-membered carbocyclylene group, preferably a
  • R' and R" are each independently selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • L' is a covalent bond and R dd is not oxo
  • R e2 when R e2 is -OC 1-6 alkyl, R e2 is -OMe. Preferably, when R e2 is -OC 1-6 haloalkyl, R e2 is -O-halomethyl;
  • R e1 is selected from H, D, halogen, CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -OR', -NR'R”, -O-3 to 7-membered carbocyclyl, -O- 3 to 7-membered heterocyclyl, 3 to 7-membered carbocyclyl and 3 to 7-membered heterocyclyl, preferably not -NR'R" and 3 to 7-membered heterocyclyl, preferably selected from H, D, halogen, CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -OR', -O-3 to 7-membered carbocyclyl and 3 to 7-membered carbocyclyl, which is optionally replaced by 1, 2 or 3 R es substitution;
  • R e2 is selected from H, D, halogen, CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkynyl, -OR', -O-3 to 7-membered heterocyclyl, 3 to 7-membered carbocyclyl and 3- to 7-membered heterocyclyl, preferably selected from H, D, halogen, CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkynyl, -OMe, -O-halomethyl, 3 to 7-membered carbocyclyl and 3 to 7-membered heterocyclyl, which are optionally substituted by 1, 2 or 3 R es ;
  • R e2 is heterocyclyl
  • R es is independently selected from H, D, halogen (F), C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl, preferably selected from H, D, F and Me, preferably halogen (F).
  • the present invention provides the above-mentioned compound of formula (VI) or formula (VI-1), or its stereoisomer, N-oxide, hydrate, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable An accepted salt, polymorph or prodrug, wherein RE is as defined herein;
  • X5 is CR e5 or N, preferably CR e5 ;
  • X 7 is CR e1 or N, preferably CR e1 ;
  • X 8 is CR e2 or N, preferably N;
  • R e1 and R e2 are independently selected from H, F, Cl, CN, Me, Et, n-Bu, CHF 2 , OH, OCH 3 , OEt, OCHF 2 , -NHCH 3 , -O-cyclopropyl, cyclopropyl, Preferably selected from H, F, Cl, CN, Me, Et, n-Bu, CHF 2 , OCH 3 , OEt, OCHF 2 , -NHCH 3 , -O-cyclopropyl, cyclopropyl, Prefer not to Preferably selected from H, F, Cl, CN, Me, Et, CHF 2 , OCH 3 , OEt, OCHF 2 , -O-cyclopropyl, cyclopropyl, Preferably R e1 is not Preferably R e2 is not OEt;
  • R e5 is selected from H, D, F, Br and Me, preferably H;
  • Z 1 is selected from CR d1 or N, preferably CR d1 ;
  • Z 2 is selected from CR d2 or N;
  • Z 4 is selected from CR d4 or N;
  • Z 5 is selected from CR d5 or N, preferably CR d5 ;
  • R d1 is H
  • R d2 , R d4 and R d5 are independently selected from H, F, CN, Me, CHF 2 and OCH 3 , preferably R d2 and R d5 are independently selected from H and F; preferably, R d2 , R d4 and R d5 is H;
  • R d3 is selected from and -NR' d6 C(O)R d6 , preferably
  • a is 0, 1 or 2, preferably 0 or 1, b is 0, 1;
  • L' is independently selected from covalent bonds or methylene groups, preferably covalent bonds
  • Y 1 is NH; or when Y 1 is connected to L', Y 1 is selected from CH, C(OH) and N, preferably selected from CH and N, preferably N;
  • Y 2 is selected from CR dd R dd , O, NR' dd and S(O) 2 , preferably selected from CR dd R dd , O and NR' dd , preferably O;
  • R dd is independently selected from H, F, oxo, OH, Me, -C(CH 3 ) 2 OH, -CH 2 OH, -CH 2 OMe, and -NHMe, preferably selected from H, oxo, OH, Me, -C(CH 3 ) 2 OH, -CH 2 OH, -CH 2 OMe, and -NHMe, preferably selected from H, OH, Me, -C(CH 3 ) 2 OH, -CH 2 OMe and
  • R dd forms cyclopropylene, Preferably, a cyclopropylene group or Preferably a cyclopropylene group is formed;
  • R' dd is independently selected from H, Me, -CH 2 -cyclopropyl
  • R' dd is formed together with R dd in the ortho position and the atoms they are connected to.
  • R dd is formed together with R dd in the ortho position and the atoms they are connected to.
  • R e1 is selected from H, F, Cl, CN, Me, Et, n-Bu, CHF 2 , OCH 3 , OEt, OCHF 2 , -NHCH 3 , -O-cyclopropyl, Cyclopropyl, Preferably selected from H, F, Cl, CN, Me, Et, CHF 2 , OCH 3 , OEt, OCHF 2 , -O-cyclopropyl, and cyclopropyl, preferably selected from H, F, CN, Me, CHF 2 , OCH 3 , OEt, OCHF 2 , -O-cyclopropyl and cyclopropyl;
  • R e2 is selected from H, F, Cl, CN, Me, CHF 2 , OCH 3 , OEt, OCHF 2 , cyclopropyl, Preferably selected from H, F, Cl, CN, Me, CHF 2 , OCH 3 , OCHF 2 , cyclopropyl,
  • R d3 is selected from: Preferably selected from: Preferably selected from: Preferably selected from: Preferably selected from: Preferably selected from: Preferably
  • R d3 is selected from: Preferably selected from: Preferably selected from: Preferably selected from: Preferably selected from:
  • the present invention provides the compound of the above formula (VI-2), or its stereoisomer, N-oxide, hydrate, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable salt, poly crystalline form or prodrug,
  • X 1 is selected from CR e6 , O, S, N or NR' e6 ;
  • X 5 is CR e5 , N, O, S or NR' e5 ;
  • X 6 is C or N
  • X 10 is selected from CR e7 , O, S, N or NR' e7 ;
  • X 11 is selected from CR e8 , O, S, N or NR' e8 ;
  • R e7 and R e8 are independently selected from H, D, halogen, CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L'-OR', -L'-SR', -L'-NR 'R", -L'-3 to 7-membered carbocyclyl or -L'-3 to 7-membered heterocyclyl;
  • R'e7 and R'e8 are independently selected from H, D, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L'-3 to 7-membered carbocyclyl or -L'-3 to 7-membered hetero Ring group;
  • substituents on X 10 and R e is substituted, and 1, 2 or 3 methylene units thereof are optionally and independently replaced by -NR”-, -N(R”)C(O)-, -C(O)N(R”) -, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S- or -S(O)- substitution;
  • R' and R" are each independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -L d -3 to 7-membered carbocyclyl or -L d -3 to 7-membered heterocyclyl;
  • L' is independently selected from a covalent bond or a C 1-6 alkylene group, which is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 groups selected from the following: C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • L d is independently selected from covalent bonds or C 1-6 alkylene groups, preferably selected from covalent bonds or C 1-4 alkylene groups;
  • R e is as defined herein, preferably R e is not alkenyl or alkynyl;
  • Re5 , R'e5 , Re6 and R'e6 are each as defined herein;
  • R 1a , R 1b , Z 1 , Z 2 , Z 4 , Z 5 and R d3 are each as defined herein;
  • each of the above defined groups is optionally deuterated, up to complete deuteration.
  • the present invention provides the compound of the above formula (VI-2), or its stereoisomer, N-oxide, hydrate, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable salt, poly Crystalline form or prodrug, wherein,
  • X 1 is selected from CR e6 , N or NR' e6 , preferably N;
  • X 5 is CR e5 , N or NR' e5 ;
  • X 6 is C or N, preferably C
  • X 10 is selected from CR e7 , N or NR' e7 ;
  • X 11 is selected from CR e8 , O, N or NR' e8 ;
  • R e7 is selected from H, D, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -OR', -NR'R", 3 to 7-membered carbocyclyl or 3 to 7-membered heterocyclyl;
  • R' e7 is selected from H, D, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, 3 to 7-membered carbocyclyl or 3 to 7-membered heterocyclyl;
  • R e8 is selected from H, D, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl
  • R' e8 is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl
  • substituents on X 10 and (CH 2 ) 4 - optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 Re , and 1, 2 or 3 methylene units therein are optionally and independently substituted by -NR"-, -C(O )N(R”)-, -C(O)- or -O- is substituted, preferably one of the methylene units is optionally and independently replaced by -O-;
  • R' and R" are each independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, 3 to 7-membered carbocyclyl or 3 to 7-membered heterocyclyl;
  • R e is as defined herein, preferably R e is not alkenyl or alkynyl;
  • Re5 , R'e5 , Re6 and R'e6 are each as defined herein;
  • R 1a , R 1b , Z 1 , Z 2 , Z 4 , Z 5 and R d3 are each as defined herein.
  • X 1 , X 5 , X 6 , X 10 and X 11 are heteroatoms.
  • the present invention provides the compound of the above formula (VI-2), or its stereoisomer, N-oxide, hydrate, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable salt, poly Crystalline form or prodrug, wherein,
  • X 1 is N
  • X5 is CR e5 , N or NR'e5 , preferably CR e5 or N, more preferably CR e5 ;
  • X 6 is C or N, preferably C
  • X 10 is CR e7 or NR' e7 ;
  • X 11 is selected from CR e8 , O or NR' e8 , preferably CR e8 or NR' e8 ;
  • R e7 is selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, 3 to 7-membered carbocyclyl, 3 to 7-membered heterocyclyl or -O-3 to 7-membered heterocyclyl;
  • R' e7 is selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, 3 to 7-membered carbocyclyl or 3 to 7-membered heterocyclyl, preferably 3 to 7-membered carbocyclyl;
  • R e8 is selected from H, D, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, preferably C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R' e8 is selected from C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl
  • R' and R" are each independently selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;

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Abstract

本申请属于医药领域，提供了一种HPK1抑制剂、制备方法及其用途，具体而言公开了式(I')化合物、其制备方法、含有该化合物的药物组合物、以及它们在制备用于预防和/或治疗HPK1介导的相关疾病的药物的用途。

Description

HPK1抑制剂、制备方法及其用途
本申请要求提交于2022年09月22日的中国申请202211160306.4、提交于2023年04月06日的中国申请202310363790.9、提交于2023年07月26日的中国申请202310928425.8、以及提交于2023年09月06日的中国申请202311147856.7的优先权，将它们以其整体引入本文作为参考。
技术领域
本发明属于医药领域，具体而言涉及式(I’)化合物、其制备方法、含有该化合物的药物组合物、以及它们在制备预防和/或治疗HPK1介导的相关疾病的药物的用途。
背景技术
HPK1(Hematopoietic progenitor kinase 1，造血祖细胞激酶1)又称MAP4K1，是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，属于MAP4K家族成员，由造血细胞表达，可通过与SLP76等接头蛋白的结合，激活JNK/MAPK信号通路，从而负向调节TCR(T细胞受体)通路，在免疫调节中发挥重要作用，HPK1也成为了肿瘤免疫的热门靶点。
MAP4K3(又称GLK)为丝氨酸/苏氨酸激酶，其属于哺乳动物Ste20样激酶家族，是HPK1的同源酶。在T细胞中，GLK通过在Ser-538残基处磷酸化PKCθ而直接与PKCθ相互作用并激活PKCθ，导致IKK/NF-κB激活。因此，GLK缺陷小鼠在自身免疫疾病模型中表现出T细胞介导的免疫反应受损和炎症表型减少。一直以来，在自身免疫性疾病患者外周血中，GLK过度表达的T细胞的百分比增加。
鉴于HPK1在肿瘤、免疫相关疾病(实体瘤、血液瘤、自身免疫性疾病、炎症等)的发生发展中有重要作用，且尚无该靶点的上市药物，开发高活性、高选择性、良好成药性的HPK1抑制剂显得尤为重要。
发明内容
本发明的一个目的是提供一类HPK1抑制剂化合物及其制备方法；本发明的另一个目的是提供一类HPK1抑制剂在肿瘤免疫疗法中的应用；本发明化合物具有良好的HPK1抑制活性和激酶选择性，具有良好的成药性，可用于预防和/或治疗HPK1介导的相关疾病。
本发明提供了式(Ⅰ’)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药：
其中，各基团如本申请中所定义。
本发明的一些方案涉及上述化合物的盐，优选盐酸盐。
在一些实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其中包含本发明化合物和药学上可接受对的载体、佐剂或媒介物。
在一些实施方案中，本发明提供了本发明化合物或其药物组合物在制备用于治疗和/或预防HPK1-介导的障碍、疾病或病症的药物中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了本发明化合物或其药物组合物治疗和/或预防HPK1-介导的障碍、疾病或病症的方法，包括向受试者给药本发明化合物或其药物组合物。
在一些实施方案中，本发明提供了本发明化合物或其药物组合物，其用于治疗和/或预防HPK-介导的障碍、疾病或病症。
在一些实施方案中，本发明用于治疗和/或预防增殖性障碍。
在一些实施方案中，所述增殖性障碍与HPK1中的一种或多种激活突变相关。
在一些实施方案中，所述增殖性障碍为癌症。
在一些实施方案中，所述HPK1-介导的障碍、疾病或病症为慢性病毒感染。
在一些实施方案中，本发明涉及本发明化合物或其药物组合物在制备用于增加疫苗接种的效力的药物中的用途。
在一些实施方案中，本发明涉及本发明化合物或其药物组合物，其用于增加疫苗接种的效力。
在一些实施方案中，本发明涉及本发明化合物或其药物组合物增加疫苗接种的效力的方法，其包括向受试者施用所述化合物或药物组合物。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
定义
化学定义
下面更详细地描述具体官能团和化学术语的定义。
当列出数值范围时，既定包括每个值和在所述范围内的子范围。例如“C1-8烷基”包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C1-8、C1-7、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-8、C2-7、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-8、C3-7、C3-6、C3-5、C3-4、C4-8、C4-7、C4-6、C4-5、C5-8、C5-7、C5-6、C6-8、C6-7和C7-8。
“C1-8烷基”是指具有1至8个碳原子的直链或支链饱和烃基团。在一些实施方案中，C1-6烷基、C1-4烷基、C1-3烷基和C1-2烷基是优选的。C1-6烷基的例子包括：甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、叔丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、正戊基(C5)、3-戊基(C5)、戊基(C5)、新戊基(C5)、3-甲基-2-丁基(C5)、叔戊基(C5)和正己基(C6)。术语“C1-6烷基”还包括杂烷基，其中一或多个(例如，1、2、3或4个)碳原子被杂原子(例如，氧、硫、氮、硼、硅、磷)替代。烷基基团可以被一 或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。常规烷基缩写包括：Me(-CH3)、Et(-CH2CH3)、iPr(-CH(CH3)2)、nPr(-CH2CH2CH3)、n-Bu(-CH2CH2CH2CH3)、i-Bu(-CH2CH(CH3)2)和t-Bu(-C(CH3)3)。
“C2-8烯基”是指具有2至8个碳原子和至少一个碳碳双键的直链或支链烃基团。在一些实施方案中，C2-6烯基和C2-4烯基是优选的。在一些实施方案中，C2-6烯基是优选的。在一些实施方案中，C2-4烯基是优选的。C2-6烯基的例子包括：乙烯基(C2)、1-丙烯基(C3)、2-丙烯基(C3)、1-丁烯基(C4)、2-丁烯基(C4)、丁二烯基(C4)、戊烯基(C5)、戊二烯基(C5)、己烯基(C6)，等等。术语“C2-6烯基”还包括杂烯基，其中一或多个(例如，1、2、3或4个)碳原子被杂原子(例如，氧、硫、氮、硼、硅、磷)替代。烯基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。
“C2-8炔基”是指具有2至8个碳原子、至少一个碳-碳叁键以及任选地一个或多个碳-碳双键的直链或支链烃基团。在一些实施方案中，C2-6炔基是优选的。在一些实施方案中，C2-4炔基是优选的。C2-6炔基的例子包括但不限于：乙炔基(C2)、1-丙炔基(C3)、2-丙炔基(C3)、1-丁炔基(C4)、2-丁炔基(C4)，戊炔基(C5)、己炔基(C6)，等等。术语“C2-6炔基”还包括杂炔基，其中一或多个(例如，1、2、3或4个)碳原子被杂原子(例如，氧、硫、氮、硼、硅、磷)替代。炔基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。
“C1-8亚烷基”是指除去C1-8烷基的另一个氢而形成的二价基团，并且可以是取代或未取代的。在一些实施方案中，C1-6亚烷基、C1-4亚烷基、C2-4亚烷基和C1-3亚烷基是优选的。在一些实施方案中，C1-2亚烷基是优选的。未取代的所述亚烷基包括但不限于：亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)、亚戊基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)、亚己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-)，等等。示例性的取代的所述亚烷基，例如，被一个或多个烷基(甲基)取代的所述亚烷基，包括但不限于：取代的亚甲基(-CH(CH3)-、-C(CH3)2-)、取代的亚乙基(-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2-)、取代的亚丙基(-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、-CH2CH2C(CH3)2-)，等等。
“C0-8亚烷基”是指化学键以及上述“C1-8亚烷基”，“C0-6亚烷基”是指化学键以及上述“C1-6亚烷基”，“C0-4亚烷基”是指化学键以及上述“C1-4亚烷基”，“C0-3亚烷基”是指化学键以及上述“C1-3亚烷基”。
“卤代”或“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。
“C1-8卤代烷基”是指上述“C1-8烷基”，其被一个或多个卤素基团取代。在一些实施方案中，C1-6卤代烷基、C1-4卤代烷基、C1-3卤代烷基和C1-2卤代烷基是特别优选的。示例性的所述卤代烷基包括但不限于：-CF3、-CH2F、-CHF2、-CHFCH2F、-CH2CHF2、-CF2CF3、-CCl3、-CH2Cl、-CHCl2、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基，等等。卤代烷基基团可以在任何可用的连接点上被取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。
“C6-10芳基”是指具有6-10个环碳原子和零个杂原子的单环或多环的(例如，双环)4n+2芳族环体系(例如，具有以环状排列共享的6或10个π电子)的基团。在一些实施方案中，芳基具有六个环碳原子(“C6芳基”；例如，苯基)。在一些实施方案中，芳基具有十个环碳原子(“C10芳基”；例如，萘基， 例如，1-萘基和2-萘基)。芳基还包括其中上述芳基环与一个或多个环烷基或杂环基稠合的环系统，而且连接点在所述芳基环上，在这种情况下，碳原子的数目继续表示所述芳基环系统中的碳原子数目。芳基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。
“3至14元碳环基”或“3至14元环烷基”是指具有3至14个环碳原子和零个杂原子的非芳香环烃基团，包括单环碳环基、桥接碳环基、螺碳环基和稠合碳环基，其中任选地含有1、2或3个双键或叁键。更具体地包括任何稳定的3、4、5、6或7元单环或二环或7、8、9、10、11、12或13元二环或三环。在一些实施方案中，C5-10环烷基、C3-7环烷基和C3-6环烷基是特别优选的，更优选C5-7环烷基和C5-6环烷基。在一些实施方案中，C3-7环烷基和C3-6环烷基是特别优选的，更优选C5-6环烷基。环烷基还包括其中上述环烷基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环体系，其中连接点在环烷基环上，且在这样的情况中，碳的数目继续表示环烷基体系中的碳的数目。所述碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环已二烯基(C6)、环庚基、环庚烯基、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、二环[3.3.0]辛烷、二环[4.3.0]壬烷、二环[4.4.0]癸烷、二环[2.2.2]辛烷、芴基、茚满基、金刚烷基及四氢萘基。环烷基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。
“3至14元杂环基”是指具有环碳原子和1至5个环杂原子的3至14元非芳香环系的基团，其中，每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅，其中任选地含有1、2或3个双键或叁键。任选地，其中氮原子被氧化形成N-氧化物；硫原子被氧化形成砜或亚砜。3至14元杂环基包括单环杂环基、桥接杂环基、螺杂环基和稠合杂环基。更具体地包括任何稳定的3、4、5、6、7或8元单环或二环或7、8、9、10、11、12或13元二环或三环。更优选地，包括3至8元或3至7元单环杂环基、6至10元桥接双环杂环基、6至10元螺双环杂环基和6至10元稠合双环杂环基。在包含一个或多个氮原子的杂环基中，只要化合价允许，连接点可为碳或氮原子。在一些实施方案中，优选4-12元杂环基，其为具有环碳原子和1至5个选自N、O和S的环杂原子的4至12元非芳香环系；在一些实施方案中，优选3-10元杂环基，其为具有环碳原子和1至5个选自N、O和S的环杂原子的3至10元非芳香环系；在一些实施方案中，优选3-8元或3-7元杂环基，其为具有环碳原子和1至4个选自N、O和S的环杂原子的3至8元或3至7元非芳香环系；优选3至6元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个选自N、O和S的环杂原子的3至6元非芳香环系；优选4-8元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个选自N、O和S的环杂原子的4至8元非芳香环系；更优选5至6元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个选自N、O和S的环杂原子的5至6元非芳香环系；更优选4至5元杂环基，其为具有环碳原子和1至2个环杂原子选自N、O和S的4至5元非芳香环系。在一些实施方案中，杂环基具有1个O环杂原子和1个N环杂原子。在一些实施方案中，杂环基具有1个O环杂原子。杂环基还包括其中上述杂环基环与一个或多个环烷基稠合的环体系，其中连接点在环烷基环上，或其中上述杂环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环体系，其中连接点在杂环基环上；且在这样的情况下，环成员的数目继续表示在杂环基环体系中环成员的数目。示例性的包含一个杂原子的3元杂环基包括 但不限于：氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基。示例性的含有一个杂原子的4元杂环基包括但不限于：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。示例性的含有一个杂原子的5元杂环基包括但不限于：四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。示例性的包含两个杂原子的5元杂环基包括但不限于：二氧杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基、二硫杂环戊烷基、噁唑烷基和噁唑烷-2-酮。示例性的包含三个杂原子的5元杂环基包括但不限于：三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。示例性的包含一个杂原子的6元杂环基包括但不限于：哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和硫杂环己烷基。示例性的包含两个杂原子的6元杂环基包括但不限于：哌嗪基、吗啉基、二硫杂环己烷基、二噁烷基。示例性的包含三个杂原子的6元杂环基包括但不限于：三嗪烷基。示例性的含有一个杂原子的7元杂环基包括但不限于：氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基氮、杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基和硫杂环庚三烯基。示例性的含有二个杂原子的7元杂环基包括但不限于：氮氮杂环庚烷基、氧硫杂环庚烷基、硫氮杂环庚烷基氮。示例性的与C6芳基环稠合的5元杂环基(在本文中也称作5,6-双环杂环基)包括但不限于：二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基，等等。示例性的与C6芳基环稠合的6元杂环基(本文还指的是6,6-双环杂环基)包括但不限于：四氢喹啉基、四氢异喹啉基，等等。杂环基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。
“5至14元杂芳基”是指具有环碳原子和1-4个环杂原子的5至14元单环或双环的4n+2芳族环体系(例如，具有以环状排列共享的6、10或14个π电子)的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，只要化合价允许，连接点可以是碳或氮原子。杂芳基双环系统在一个或两个环中可以包括一个或多个杂原子。杂芳基还包括其中上述杂芳基环与一个或多个环烷基或杂环基稠合的环系统，而且连接点在所述杂芳基环上，在这种情况下，碳原子的数目继续表示所述杂芳基环系统中的碳原子数目。在一些实施方案中，5至10元杂芳基是优选的，其为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元单环或双环的4n+2芳族环体系。在另一些实施方案中，5至6元杂芳基是特别优选的，其为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5至6元单环或双环的4n+2芳族环体系。示例性的含有一个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：吡咯基、呋喃基和噻吩基。示例性的含有两个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。示例性的含有三个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：三唑基、噁二唑基(例如，1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基)和噻二唑基。示例性的含有四个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：四唑基。示例性的含有一个杂原子的6元杂芳基包括但不限于：吡啶基。示例性的含有两个杂原子的6元杂芳基包括但不限于：哒嗪基、嘧啶基、吡啶酮基和吡嗪基。示例性的含有三个或四个杂原子的6元杂芳基分别包括但不限于：三嗪基和四嗪基。示例性的5,6-双环杂芳基包括但不限于：吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、茚嗪基和嘌呤基。示例性的6,6-双环杂芳基包括但不限于：萘啶基、喋啶基、喹啉基、异喹啉基、 噌琳基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。杂芳基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。
上文定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基等基团除去另一个氢而形成的二价基团统称为“亚基”。环烷基、杂环基、芳基和杂芳基等成环的基团统称为“环基”。
本文定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基等为任选取代的基团。
示例性的碳原子上的取代基包括但不局限于：卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORaa、-ON(Rbb)2、-N(Rbb)2、-N(Rbb)3 +X-、-N(ORcc)Rbb、-SH、-SRaa、-SSRcc、-C(＝O)Raa、-CO2H、-CHO、-C(ORcc)2、-CO2Raa、-OC(＝O)Raa、-OCO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-OC(＝O)N(Rbb)2、-NRbbC(＝O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-OC(＝NRbb)Raa、-OC(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-OC(＝NRbb)N(Rbb)2、-NRbbC(＝NRbb)N(Rbb)2、-C(＝O)NRbbSO2Raa、-NRbbSO2Raa、-SO2N(Rbb)2、-SO2Raa、-SO2ORaa、-OSO2Raa、-S(＝O)Raa、-OS(＝O)Raa、-Si(Raa)3、-OSi(Raa)3、-C(＝S)N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa、-C(＝S)SRaa、-SC(＝S)SRaa、-SC(＝O)SRaa、-OC(＝O)SRaa、-SC(＝O)ORaa、-SC(＝O)Raa、-P(＝O)2Raa、-OP(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-OP(＝O)(Raa)2、-OP(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)2N(Rbb)2、-OP(＝O)2N(Rbb)2、-P(＝O)(NRbb)2、-OP(＝O)(NRbb)2、-NRbbP(＝O)(ORcc)2、-NRbbP(＝O)(NRbb)2、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3、-B(Raa)2、-B(ORcc)2、-BRaa(ORcc)、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
或者在碳原子上的两个偕氢被基团＝O、＝S、＝NN(Rbb)2、＝NNRbbC(＝O)Raa、＝NNRbbC(＝O)ORaa、＝NNRbbS(＝O)2Raa、＝NRbb或＝NORcc取代；
Raa的每个独立地选自烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个Raa基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rbb的每个独立地选自：氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)2N(Rcc)2、-P(＝O)(NRcc)2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个Rbb基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rcc的每个独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个Rcc基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rdd的每个独立地选自：卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2,、-N(Rff)3 +X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(＝O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(＝O)Ree、-OCO2Ree、-C(＝O)N(Rff)2、-OC(＝O)N(Rff)2、-NRffC(＝O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(＝O)N(Rff)2、-C(＝NRff)ORee、-OC(＝NRff)Ree、-OC(＝NRff)ORee、-C(＝NRff)N(Rff)2、-OC(＝NRff)N(Rff)2、-NRffC(＝NRff)N(Rff)2、 -NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(＝O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(＝S)N(Rff)2、-C(＝O)SRee、-C(＝S)SRee、-SC(＝S)SRee、-P(＝O)2Ree、-P(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(ORee)2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代，或者两个偕Rdd取代基可结合以形成＝O或＝S；
Ree的每个独立地选自烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；
Rff的每个独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个Rff基团结合形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；
Rgg的每个独立地是：卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1-6烷基、-ON(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)3 +X-、-NH(C1-6烷基)2 +X-、-NH2(C1-6烷基)+X-、-NH3 +X-、-N(OC1-6烷基)(C1-6烷基)、-N(OH)(C1-6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC1-6烷基、-SS(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-OCO2(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-NHCO2(C1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)NH2、-C(＝NH)O(C1-6烷基)、-OC(＝NH)(C1-6烷基)、-OC(＝NH)OC1-6烷基、-C(＝NH)N(C1-6烷基)2、-C(＝NH)NH(C1-6烷基)、-C(＝NH)NH2、-OC(＝NH)N(C1-6烷基)2、-OC(NH)NH(C1-6烷基)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝NH)NH2、-NHSO2(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷基)2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2NH2、-SO2C1-6烷基、-SO2OC1-6烷基、-OSO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-Si(C1-6烷基)3、-OSi(C1-6烷基)3、-C(＝S)N(C1-6烷基)2、C(＝S)NH(C1-6烷基)、C(＝S)NH2、-C(＝O)S(C1-6烷基)、-C(＝S)SC1-6烷基、-SC(＝S)SC1-6烷基、-P(＝O)2(C1-6烷基)、-P(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(OC1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-10芳基、C3-7杂环基、C5-10杂芳基；或者两个偕Rgg取代基可结合形成＝O或＝S；其中，X-为反离子。
示例性的氮原子上取代基包括但不局限于：氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)2N(Rcc)2、-P(＝O)(NRcc)2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者连接至氮原子的两个Rcc基团结合形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代，且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如上所述。
其它定义
本文所用的术语“药学上可接受的盐”表示本发明化合物的那些羧酸盐、氨基酸加成盐，它们在可靠的医学判断范围内适用于与患者组织接触，不会产生不恰当的毒性、刺激作用、变态反应等，与合 理的益处/风险比相称，就它们的预期应用而言是有效的，包括(可能的话)本发明化合物的两性离子形式。
药学上可接受的碱加成盐是与金属或胺生成的，例如碱金属与碱土金属氢氧化物或有机胺。用作阳离子的金属的实例有钠、钾、镁、钙等。适合的胺的实例有N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因。
酸性化合物的碱加成盐可以这样制备，按照常规方式使游离酸形式与足量所需的碱接触，生成盐。按照常规方式使盐形式与酸接触，再分离游离酸，可以使游离酸再生。游离酸形式在某些物理性质上多少不同于它们各自的盐形式，例如在极性溶剂中的溶解度，但是出于本发明的目的，盐还是等价于它们各自的游离酸。
盐可以是从无机酸制备的硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物，酸例如盐酸、硝酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸等。代表性盐包括：氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘甲酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐、月桂基磺酸盐和羟乙磺酸盐等。盐也可以是从有机酸制备的，例如脂肪族一元与二元羧酸、苯基取代的烷酸、羟基烷酸、烷二酸、芳香族酸、脂肪族与芳香族磺酸等。代表性盐包括乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盆、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、萘甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。药学上可接受的盐可以包括基于碱金属与碱土金属的阳离子，例如钠、锂、钾、钙、镁等，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。还涵盖氨基酸的盐，例如精氨酸盐、葡糖酸盐、半乳糖醛酸盐等(例如参见Berge S.M.et al.，"Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.，1977；66:1-19，引入此作为参考)。
给药的“受试者”包括但不限于：人(即，任何年龄组的男性或女性，例如，儿科受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如，年轻的成人、中年的成人或年长的成人))和/或非人的动物，例如，哺乳动物，例如，灵长类(例如，食蟹猴、恒河猴)、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿动物、猫和/或狗。在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，受试者是非人动物。本文可互换使用术语“人”、“患者”和“受试者”。
“疾病”、“障碍”和“病症”在本文中可互换地使用。
除非另作说明，否则，本文使用的术语“治疗”包括受试者患有具体疾病、障碍或病症时所发生的作用，它降低疾病、障碍或病症的严重程度，或延迟或减缓疾病、障碍或病症的发展(“治疗性治疗”)，还包括在受试者开始患有具体疾病、障碍或病症之前发生的作用(“预防性治疗”)。
除非另作说明，否则，本文使用的化合物的“治疗有效量”是在治疗疾病、障碍或病症的过程中足以提供治疗益处的量，或使与疾病、障碍或病症有关的一或多种症状延迟或最小化的量。化合物的治疗有效量是指单独使用或与其它疗法联用时，治疗剂的量，它在治疗疾病、障碍或病症的过程中提供 治疗益处。术语“治疗有效量”可以包括改善总体治疗、降低或避免疾病或病症的症状或病因、或增强其它治疗剂的治疗效果的量。
除非另作说明，否则，本文使用的化合物的“预防有效量”是足以预防疾病、障碍或病症的量，或足以预防与疾病、障碍或病症有关的一或多种症状的量，或防止疾病、障碍或病症复发的量。化合物的预防有效量是指单独使用或与其它药剂联用时，治疗剂的量，它在预防疾病、障碍或病症的过程中提供预防益处。术语“预防有效量”可以包括改善总体预防的量，或增强其它预防药剂的预防效果的量。
“组合”以及相关术语是指同时或依次给药本发明化合物和其它治疗剂。例如，本发明化合物可以与其它治疗剂以分开的单位剂型同时或依次给药，或与其它治疗剂一起在单一单位剂型中同时给药。
本发明化合物可包括一个或多个不对称中心，且因此可以存在多种立体异构体形式，例如，对映异构体和/或非对映异构体形式。例如，本发明化合物可为单独的对映异构体、非对映异构体或几何异构体(例如顺式和反式异构体)，或者可为立体异构体的混合物的形式，包括外消旋体混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。异构体可通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离，所述方法包括：手性高压液相色谱法(HPLC)以及手性盐的形成和结晶；或者优选的异构体可通过不对称合成来制备。
本发明化合物可以互变异构体形式存在。互变异构体为因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体，互变异构体是一种特殊的官能团异构体，一对互变异构体可以互相转换，但通常以比较稳定的一种异构体为其主要的存在形式。最主要的例子为烯醇式和酮式互变异构体。
术语“溶剂化物”是指通常由溶剂分解反应形成的与溶剂相结合的化合物或其盐的形式。这个物理缔合可包括氢键键合。常规溶剂包括包括水、甲醇、乙醇、乙酸、DMSO、THF、乙醚等。本文所述的化合物可制备成，例如，结晶形式，且可被溶剂化。合适的溶剂化物包括药学上可接受的溶剂化物且进一步包括化学计量的溶剂化物和非化学计量的溶剂化物。在一些情况下，所述溶剂化物将能够分离，例如，当一或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”包括溶液状态的溶剂化物和可分离的溶剂化物。代表性的溶剂化物包括水合物、乙醇合物和甲醇合物。
术语“水合物”是指与水相结合的化合物。通常，包含在化合物的水合物中的水分子数与该水合物中该化合物分子数的比率确定。因此，化合物的水合物可用例如通式R·x H2O代表，其中R是该化合物，和x是大于0的数。给定化合物可形成超过一种水合物类型，包括，例如，单水合物(x为1)、低级水合物(x是大于0且小于1的数，例如，半水合物(R·0.5 H2O))和多水合物(x为大于1的数，例如，二水合物(R·2 H2O)和六水合物(R·6 H2O))。
术语“代谢产物”是指物质包括本发明化合物在体内新陈代谢中产生的产物，包括中间代谢产物和最终代谢产物。
本发明化合物可以是无定形或结晶形式(多晶型)。此外，本发明化合物可以以一种或多种结晶形式存在。因此，本发明在其范围内包括本发明化合物的所有无定形或结晶形式。术语“多晶型物”是指特定晶体堆积排列的化合物的结晶形式(或其盐、水合物或溶剂化物)。所有的多晶型物具有相同的元素组成。不同的结晶形式通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光电性质、稳定性和溶解度。重结晶溶剂、结晶速率、贮存温度和其他因素可导致一种结晶形式占优。 化合物的各种多晶型物可在不同的条件下通过结晶制备。
本发明还包括同位素标记的化合物(同位素变体)，它们等同于式(I)所述的那些，但一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界常见的原子质量或质量数的原子所代替。可以引入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物、其前体药物和所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐都属于本发明的范围。某些同位素标记的本发明化合物、例如引入放射性同位素(例如3H和14C)的那些可用于药物和/或底物组织分布测定。氚、即3H和碳-14、即14C同位素是特别优选的，因为它们容易制备和检测。进而，被更重的同位素取代，例如氘、即2H，由于代谢稳定性更高可以提供治疗上的益处，例如延长体内半衰期或减少剂量需求，因而在有些情况下可能是优选的。同位素标记的本发明式(I)化合物及其前体药物一般可以这样制备，在进行下述流程和/或实施例与制备例所公开的工艺时，用容易得到的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。
此外，前药也包括在本发明的上下文内。本文所用的术语“前药”是指在体内通过例如在血液中水解转变成其具有医学效应的活性形式的化合物。药学上可接受的前药描述于T.Higuchi和V.Stella，Prodrugs as Novel Delivery Systems，A.C.S.Symposium Series的Vol.14，Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，以及D.Fleisher、S.Ramon和H.Barbra“Improved oral drug delivery：solubility limitations overcome by the use of prodrugs”，Advanced Drug Delivery Reviews(1996)19(2)115-130，每篇引入本文作为参考。
前药为任何共价键合的本发明化合物，当将这种前药给予患者时，其在体内释放母体化合物。通常通过修饰官能团来制备前药，修饰是以使得该修饰可以通过常规操作或在体内裂解产生母体化合物的方式进行的。前药包括，例如，其中羟基、氨基或巯基与任意基团键合的本发明化合物，当将其给予患者时，可以裂解形成羟基、氨基或巯基。因此，前药的代表性实例包括(但不限于)式(I)化合物的羟基、巯基和氨基官能团的乙酸酯/酰胺、甲酸酯/酰胺和苯甲酸酯/酰胺衍生物。另外，在羧酸(-COOH)的情况下，可以使用酯，例如甲酯、乙酯等。酯本身可以是有活性的和/或可以在人体体内条件下水解。合适的药学上可接受的体内可水解的酯基包括容易在人体中分解而释放母体酸或其盐的那些基团。
本发明还提供药物制剂，包含治疗有效量的式(I)化合物或其治疗学上可接受的盐和其药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。所有这些形式都属于本发明。
具体实施方式
本文中，“本发明化合物”指的是以下的式(I’)、式(I)、式(II)等化合物、其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物。
本文中，化合物使用标准的命名法命名。具有非对称中心的化合物，应该明白(除非另有说明)所有的光学异构体及其混合物均包含在内。此外，除非另有规定，本发明所包括的所有异构体化合物与碳碳双键可能以Z和E的形式出现。在不同的互变异构形式存在的化合物，一个所述化合物并不局限 于任何特定的互变异构体，而是旨在涵盖所有的互变异构形式。
在一个实施方案中，本发明涉及式(Ⅰ’)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药：
V选自共价键、O、S、NR’、S(O)、S(O)2、C(O)、CRC或CRCRC’；
W选自NR’、S(O)、S(O)2、C(O)、CRC或CRCRC’；
Z7为C；
或者V与W不相连，Z7为C或N，W选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基，优选选自H和C1-6烷基，V选自不存在、H、D、卤素、C1-8烷基和C1-8卤代烷基，优选选自不存在、H、D和卤素；
Q和Y独立地选自共价键、-O-、-S-、-NRA-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NRA-、-OC(O)-、-OC(O)NRA-、-N(RA)C(O)O-、-N(RA)C(O)-或-N(RA)S(O)2-；并且Q和Y不同时为共价键；
或者Q和Y独立地为C1-8亚烷基，其中的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-CR1aR1b-、-N(RA)-、-N(RA)C(O)-、-C(O)N(RA)-、-N(RA)S(O)2-、-S(O)2N(RA)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-替换；
RA选自H、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基、-L”-C6-10芳基、-L”-3至14元碳环基、-L”-3至14元杂环基或-L”-5至14元杂芳基；
RB选自H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、-L-OR’、-L-NR’R”、-L-C(O)NR’R”、-L-C6-10芳基、-L-3至14元碳环基、-L-3至14元杂环基或-L-5至14元杂芳基；
RC、R’C、R1a和R1b独立地选自H、D、卤素、-CN、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、-L-OR’、-L-NR’R”、-L-C(O)NR’R”、-L-C6-10芳基、-L-3至14元碳环基、-L-3至14元杂环基或-L-5至14元杂芳基；
Z1和Z6之一为CRE，另一为CRd1或N；
RE选自-L-C6-10芳基、-L-3至14元碳环基、-L-3至14元杂环基或-L-5至14元杂芳基，其中C6-10芳基、3至14元碳环基、3至14元杂环基或5至14元杂芳基各自任选地被1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个Re基团取代；
Re独立地选自H、D、卤素、-CN、氧代、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、-L’-OR’、-L’-NR’R”、-NO2、-L’-SR’、-L’-C(O)OR’、-L’-C(O)NR’R”、-L’-S(O)2R’、-L’-S(O)2NR’R”、-L’-OC(O)R’、-L’-OC(O)NR’R”、-L’-C6-10芳基、-L’-3至14元碳环基、-L’-3至14元杂环基或-L’-5至14元杂芳基，其任选地被1、2或3个Res取代；
或者两个偕位的Re以及他们共同连接的原子一起形成3至7元碳环基或3至7元杂环基，其任选地被1、2或3个Res取代；
Res独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L’-OR’和-L’-NR’R”；
Rd1选自H、D、卤素、-CN、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、-L-OR’、-L-NR’R”、-L-C(O)NR’R”、-L-C6-10芳基、-L-3至14元碳环基、-L-3至14元杂环基或-L-5至14元杂芳基；
环A选自C6-10芳环、3至14元碳环、3至14元杂环或5至14元杂芳环；
Rd独立地选自H、D、卤素、-CN、-L’-S(O)0-2R’、-L’-S(O)2NR’R”、-L’-S(O)NR’R”、-L’-OR’、-L’-NR’R”、-L’-C(O)OR’或-L’-C(O)NR’R”；或者Rd选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、-L’-C6-10芳基、-L’-3至14元碳环基、-L’-3至14元杂环基或-L’-5至14元杂芳基，它们各自任选地被1、2、3、4、5、6、7或8个Rdd取代；
或者相邻的两个Rd与它们连接的原子一起形成3至7元单环杂环基、6至10元桥接双环杂环基、6至10元螺双环杂环基或6至10元稠合双环杂环基，所述3至7元单环杂环基、6至10元桥接双环杂环基、6至10元螺双环杂环基或6至10元稠合双环杂环基任选地被1、2、3、4、5、6、7或8个Rdd取代；
Rdd独立地选自H、D、卤素、-CN、-NO2、氧代、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、-L”-OR’、-L”-NR’R”、-L”-C(O)OR’、-L”-C(O)NR’R”、-L”-S(O)0-2R’、-L”-S(O)2NR’R”、-L”-S(O)NR’R”、-L”-OC(O)R’、-L”-OC(O)NR’R”、-L”-C6-10芳基、-L”-3至14元碳环基、-L”-3至14元杂环基或-L”-5至14元杂芳基；
或者CRddRdd形成3至7元亚碳环基或3至7元亚杂环基，其任选地被1、2或3个选自如下的基团取代：H、D、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR’和-NR’R”；
或者两个不相邻的Rdd一起形成C1-8亚烷基，其任选地被一个或多个如下取代基取代：H、D、卤素、CN、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基、-L”-C6-10芳基、-L”-3至10元碳环基、-L”-3至10元杂环基或-L”-5至10元杂芳基；
或者两个邻位的Rdd以及他们连接的原子一起形成3至7元亚碳环基、3至7元亚杂环基、亚苯基或5至6元亚杂芳基，其任选地被1、2、3或4个选自如下的取代基取代：H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR’和-NR’R”；
L和L’独立地选自共价键、-O-、-S-、-NR’-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR’-、-OC(O)-、-OC(O)NR’-、-N(R’)C(O)O-、-N(R’)C(O)-或-N(R’)S(O)2-；或者L或L’为C1-8亚烷基，其中的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-C(R’)2-、-N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-替换；
R’和R”独立地选自H、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基、-L”-C6-10芳基、-L”-3至14元碳环基、-L”-3至14元杂环基或-L”-5至14元杂芳基；或者R’和R”与它们连接的N原子一起形成3至14元杂环基；
L”选自共价键、-O-或-S-；或者L”为C1-8亚烷基，其任选地被1个或多个R取代，以及其中的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-替换；
R独立地选自H、D、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、-Ld-3至10元碳环基或-Ld-3至10元杂环基；
或者两个R与它们共同连接的C原子一起形成3至10元亚碳环基或3至10元亚杂环基；
Ld独立地选自共价键或C1-8亚烷基；
f＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
其中上述各个基团定义任选地被氘代，直至完全氘代。
在一个实施方案中，本发明涉及式(Ⅰ)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药：
V选自共价键、O、S、NR’、S(O)、S(O)2、C(O)、CRC或CRCRC’；
W选自NR’、S(O)、S(O)2、C(O)、CRC或CRCRC’；
Q和Y独立地选自共价键、-O-、-S-、-NRA-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NRA-、-OC(O)-、-OC(O)NRA-、-N(RA)C(O)O-、-N(RA)C(O)-或-N(RA)S(O)2-；并且Q和Y不同时为共价键；
或者Q和Y独立地为C1-8亚烷基，其中的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-CR1aR1b-、-N(RA)-、-N(RA)C(O)-、-C(O)N(RA)-、-N(RA)S(O)2-、-S(O)2N(RA)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-替换；
RA选自H、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基、-L”-C6-10芳基、-L”-3至14元碳环基、-L”-3至14元杂环基或-L”-5至14元杂芳基；
RB选自H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、-L-OR’、-L-NR’R”、-L-C(O)NR’R”、-L-C6-10芳基、-L-3至14元碳环基、-L-3至14元杂环基或-L-5至14元杂芳基；
RC、R’C、R1a和R1b独立地选自H、D、卤素、-CN、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、-L-OR’、-L-NR’R”、-L-C(O)NR’R”、-L-C6-10芳基、-L-3至14元碳环基、-L-3至14元杂环基或-L-5至14元杂芳基；
Z1和Z6之一为CRE，另一为CRd1或N；
RE选自-L-C6-10芳基、-L-3至14元碳环基、-L-3至14元杂环基或-L-5至14元杂芳基，其中C6-10芳基、3至14元碳环基、3至14元杂环基或5至14元杂芳基各自任选地被1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个Re基团取代；
Re独立地选自H、D、卤素、-CN、氧代、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、-L’-OR’、-L’-NR’R”、-NO2、-L’-SR’、-L’-C(O)OR’、-L’-C(O)NR’R”、-L’-S(O)2R’、-L’-S(O)2NR’R”、-L’-OC(O)R’、-L’-OC(O)NR’R”、-L’-C6-10芳基、-L’-3至14元碳环基、-L’-3至14元杂环基或-L’-5至14元杂芳基；
Rd1选自H、D、卤素、-CN、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、-L-OR’、-L-NR’R”、-L-C(O)NR’R”、-L-C6-10芳基、-L-3至14元碳环基、-L-3至14元杂环基或-L-5至14元杂芳基；
环A选自C6-10芳环、3至14元碳环、3至14元杂环或5至14元杂芳环；
Rd独立地选自H、D、卤素、-CN、-L’-S(O)0-2R’、-L’-S(O)2NR’R”、-L’-S(O)NR’R”、-L’-OR’、-L’-NR’R”、-L’-C(O)OR’或-L’-C(O)NR’R”；或者Rd选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、-L’-C6-10芳基、-L’-3至14元碳环基、-L’-3至14元杂环基或-L’-5至14元杂芳基，它们各自 任选地被1、2、3、4、5、6、7或8个Rdd取代；
或者相邻的两个Rd与它们连接的原子一起形成3至7元单环杂环基、6至10元桥接双环杂环基、6至10元螺双环杂环基或6至10元稠合双环杂环基，所述3至7元单环杂环基、6至10元桥接双环杂环基、6至10元螺双环杂环基或6至10元稠合双环杂环基任选地被1、2、3、4、5、6、7或8个Rdd取代；
Rdd独立地选自H、D、卤素、-CN、-NO2、氧代、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、-L”-OR’、-L”-NR’R”、-L”-C(O)OR’、-L”-C(O)NR’R”、-L”-S(O)0-2R’、-L”-S(O)2NR’R”、-L”-S(O)NR’R”、-L”-OC(O)R’、-L”-OC(O)NR’R”、-L”-C6-10芳基、-L”-3至14元碳环基、-L”-3至14元杂环基或-L”-5至14元杂芳基；
或者两个Rdd一起形成C1-8亚烷基，其任选地被一个或多个如下取代基取代：H、D、卤素、CN、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基、-L”-C6-10芳基、-L”-3至10元碳环基、-L”-3至10元杂环基或-L”-5至10元杂芳基；
L和L’独立地选自共价键、-O-、-S-、-NR’-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR’-、-OC(O)-、-OC(O)NR’-、-N(R’)C(O)O-、-N(R’)C(O)-或-N(R’)S(O)2-；或者L或L’为C1-8亚烷基，其中的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-C(R’)2-、-N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-替换；
R’和R”独立地选自H、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基、-L”-C6-10芳基、-L”-3至14元碳环基、-L”-3至14元杂环基或-L”-5至14元杂芳基；或者R’和R”与它们连接的N原子一起形成3至14元杂环基；
L”选自共价键、-O-或-S-；或者L”为C1-8亚烷基，其任选地被1个或多个R取代，以及其中的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-替换；
R独立地选自H、D、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、-Ld-3至10元碳环基或-Ld-3至10元杂环基；
或者两个R与它们共同连接的C原子一起形成3至10元亚碳环基或3至10元亚杂环基；
Ld独立地选自共价键或C1-8亚烷基；
f＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
其中上述各个基团定义任选地被氘代，直至完全氘代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(Ⅰ)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药：
V选自共价键、O、S、NR’、S(O)、S(O)2、C(O)、CRC或CRCRC’；
W选自NR’、S(O)、S(O)2、C(O)、CRC或CRCRC’；
Q和Y独立地选自共价键、-O-、-S-、-NRA-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NRA-、 -OC(O)-、-OC(O)NRA-、-N(RA)C(O)O-、-N(RA)C(O)-或-N(RA)S(O)2-；并且Q和Y不同时为共价键；
或者Q和Y独立地为C1-8亚烷基，其中的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-CR1aR1b-、-N(RA)-、-N(RA)C(O)-、-C(O)N(RA)-、-N(RA)S(O)2-、-S(O)2N(RA)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-替换；
RA选自H、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基、-L”-C6-10芳基、-L”-3至14元碳环基、-L”-3至14元杂环基或-L”-5至14元杂芳基；
RB选自H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、-L-OR’、-L-NR’R”、-L-C(O)NR’R”、-L-C6-10芳基、-L-3至14元碳环基、-L-3至14元杂环基或-L-5至14元杂芳基；
RC、R’C、R1a和R1b独立地选自H、D、卤素、-CN、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、-L-OR’、-L-NR’R”、-L-C(O)NR’R”、-L-C6-10芳基、-L-3至14元碳环基、-L-3至14元杂环基或-L-5至14元杂芳基；
Z1和Z6之一为CRE，另一为CRd1或N；
RE选自-L-C6-10芳基、-L-3至14元碳环基、-L-3至14元杂环基或-L-5至14元杂芳基，其中C6-10芳基、3至14元碳环基、3至14元杂环基或5至14元杂芳基各自任选地被1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个Re基团取代；
Re独立地选自H、D、卤素、-CN、氧代、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、-L’-OR’、-L’-NR’R”、-NO2、-L’-SR’、-L’-C(O)OR’、-L’-C(O)NR’R”、-L’-S(O)2R’、-L’-S(O)2NR’R”、-L’-OC(O)R’、-L’-OC(O)NR’R”、-L’-C6-10芳基、-L’-3至14元碳环基、-L’-3至14元杂环基或-L’-5至14元杂芳基；
Rd1选自H、D、卤素、-CN、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、-L-OR’、-L-NR’R”、-L-C(O)NR’R”、-L-C6-10芳基、-L-3至14元碳环基、-L-3至14元杂环基或-L-5至14元杂芳基；
环A选自C6-10芳环、3至14元碳环、3至14元杂环或5至14元杂芳环；
Rd独立地选自H、D、卤素、-CN、-L’-S(O)0-2R’、-L’-S(O)2NR’R”、-L’-S(O)NR’R”、-L’-OR’、-L’-NR’R”、-L’-C(O)OR’或-L’-C(O)NR’R”；或者Rd选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、-L’-C6-10芳基、-L’-3至14元碳环基、-L’-3至14元杂环基或-L’-5至14元杂芳基，它们各自任选地被1、2、3、4、5、6、7或8个Rdd取代；
或者相邻的两个Rd与它们连接的原子一起形成3至7元单环杂环基、6至10元桥接双环杂环基、6至10元螺双环杂环基或6至10元稠合双环杂环基，所述3至7元单环杂环基、6至10元桥接双环杂环基、6至10元螺双环杂环基或6至10元稠合双环杂环基任选地被1、2、3、4、5、6、7或8个Rdd取代；
Rdd独立地选自H、D、卤素、-CN、-NO2、氧代、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、-L”-OR’、-L”-NR’R”、-L”-C(O)OR’、-L”-C(O)NR’R”、-L”-S(O)0-2R’、-L”-S(O)2NR’R”、-L”-S(O)NR’R”、-L”-OC(O)R’、-L”-OC(O)NR’R”、-L”-C6-10芳基、-L”-3至14元碳环基、-L”-3至14元杂环基或-L”-5至14元杂芳基；
L和L’独立地选自共价键、-O-、-S-、-NR’-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR’-、-OC(O)-、-OC(O)NR’-、-N(R’)C(O)O-、-N(R’)C(O)-或-N(R’)S(O)2-；或者L或L’为C1-8亚烷基，其中的一个或 多个亚甲基单元任选且独立地被-C(R’)2-、-N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-替换；
R’和R”独立地选自H、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基、-L”-C6-10芳基、-L”-3至14元碳环基、-L”-3至14元杂环基或-L”-5至14元杂芳基；或者R’和R”与它们连接的N原子一起形成3至14元杂环基；
L”选自共价键、-O-或-S-；或者L”为C1-8亚烷基，其中的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-替换；
f＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
其中上述各个基团定义任选地被氘代，直至完全氘代。
V
在一个实施方式中，V为共价键；在另一个实施方式中，V为O；在另一个实施方式中，V为S；在另一个实施方式中，V为NR’；在另一个实施方式中，V为S(O)；在另一个实施方式中，V为S(O)2；在另一个实施方式中，V为C(O)；在另一个实施方式中，V为CRC；在另一个实施方式中，V为CRCRC’。
在一个更具体的实施方式中，V选自共价键、CRC或CRCRC’；在一个更具体的实施方式中，V选自共价键、CH、CH2、CD、CHD或CD2；在一个更具体的实施方式中，V为共价键。
在一个实施方式中，V与W不相连；在另一个实施方式中，V为不存在；在另一个实施方式中，V为H；在另一个实施方式中，V为D；在另一个实施方式中，V为卤素，例如F；在另一个实施方式中，V为C1-8烷基，优选C1-6烷基；在另一个实施方式中，V为C1-8卤代烷基，优选C1-6卤代烷基。
在一个更具体的实施方式中，V选自不存在、H、D、卤素、C1-8烷基和C1-8卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，V选自不存在、H、D和卤素。
Z7
在一个实施方式中，Z7为C。
在一个实施方式中，V与W不相连，V不存在，Z7为N。
W
在一个实施方式中，W为NR’；在另一个实施方式中，W为S(O)；在另一个实施方式中，W为S(O)2；在另一个实施方式中，W为C(O)；在另一个实施方式中，W为CRC；在另一个实施方式中，W为CRCRC’。
在一个更具体的实施方式中，W为CRC或CRCRC’；在另一个更具体的实施方式中，W为CRCRC’，例如为CH2、CD、CHD或CD2，例如为CH2。
在一个实施方式中，V与W不相连：在一个实施方式中，W为H；在另一个实施方式中，W为C1-6烷基，例如甲基；在另一个实施方式中，W为C1-6卤代烷基。
在一个更具体的实施方式中，W选自H和C1-6烷基。
Q和Y
在一个实施方式中，Q为共价键；在另一个实施方式中，Q为-O-；在另一个实施方式中，Q为-S-；在另一个实施方式中，Q为-NRA-；在另一个实施方式中，Q为-S(O)-；在另一个实施方式中；在另一个实施方式中，Q为Q为-S(O)2-；在另一个实施方式中，Q为-C(O)-；在另一个实施方式中，Q为-C(O)O-；在另一个实施方式中，Q为-C(O)NRA-；在另一个实施方式中，Q为-OC(O)-；在另一个实施方式中，Q为-OC(O)NRA-；在另一个实施方式中，Q为-N(RA)C(O)O-；在另一个实施方式中，Q为-N(RA)C(O)-；在另一个实施方式中，Q为-N(RA)S(O)2-；在另一个实施方式中，Q为CR1aR1b；
或者Q为C1-8亚烷基，在一个实施方式中，其中的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-CR1aR1b-、-N(RA)-、-N(RA)C(O)-、-C(O)N(RA)-、-N(RA)S(O)2-、-S(O)2N(RA)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-替换；
在一个实施方式中，Y为共价键；在另一个实施方式中，Y为-O-；在另一个实施方式中，Y为-S-；在另一个实施方式中，Y为-NRA-；在另一个实施方式中，Y为-S(O)-；在另一个实施方式中；在另一个实施方式中，Y为Y为-S(O)2-；在另一个实施方式中，Y为-C(O)-；在另一个实施方式中，Y为-C(O)O-；在另一个实施方式中，Y为-C(O)NRA-；在另一个实施方式中，Y为-OC(O)-；在另一个实施方式中，Y为-OC(O)NRA-；在另一个实施方式中，Y为-N(RA)C(O)O-；在另一个实施方式中，Y为-N(RA)C(O)-；在另一个实施方式中，Y为-N(RA)S(O)2-；在另一个实施方式中，Y为CR1aR1b；
或者Y为C1-8亚烷基，在一个实施方式中，其中的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-CR1aR1b-、-N(RA)-、-N(RA)C(O)-、-C(O)N(RA)-、-N(RA)S(O)2-、-S(O)2N(RA)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-替换；
并且Q和Y不同时为共价键。
在一个更具体的实施方式中，Q和Y独立地选自共价键、O、S、NRA、S(O)、S(O)2、C(O)或CR1aR1b；并且Q和Y不同时为共价键。
在另一个更具体的实施方式中，Q选自O、S或NRA；在另一个更具体的实施方式中，Q为S或NRA；在另一个更具体的实施方式中，Q为NRA，例如为NH。
在另一个更具体的实施方式中，Y选自共价键、O、S或CR1aR1b；在另一个更具体的实施方式中，Y选自共价键、O或CR1aR1b；在另一个更具体的实施方式中，Y选自共价键、O、CH2、CF2或C(CH3)2；在另一个更具体的实施方式中，Y为C(CH3)2；在另一个更具体的实施方式中，Y为
RA
在一个实施方式中，RA为H；在另一个实施方式中，RA为C1-8烷基；在另一个实施方式中，RA为C1-8烷氧基；在另一个实施方式中，RA为C1-8卤代烷基；在另一个实施方式中，RA为-L”-C6-10芳基；在另一个实施方式中，RA为-L”-3至14元碳环基；在另一个实施方式中，RA为-L”-3至14元杂环基或-L”-5至14元杂芳基；在另一个实施方式中，RA为C1-6烷基；在另一个实施方式中，RA为C1-6卤代烷基；在另一个实施方式中，RA为-L”-3至10元碳环基；在另一个实施方式中，RA为-L”-3至 10元杂环基。
在一个更具体的实施方式中，RA选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-3至10元碳环基或-L”-3至10元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，RA选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，RA为H。
RB
在一个实施方式中，RB为H；在另一个实施方式中，RB为C1-8烷基；在另一个实施方式中，RB为C2-8烯基；在另一个实施方式中，RB为C2-8炔基；在另一个实施方式中，RB为C1-8卤代烷基；在另一个实施方式中，RB为-L-OR’；在另一个实施方式中，RB为-L-NR’R”；在另一个实施方式中，RB为-L-C(O)NR’R”；在另一个实施方式中，RB为-L-C6-10芳基；在另一个实施方式中，RB为-L-3至14元碳环基；在另一个实施方式中，RB为-L-3至14元杂环基；在另一个实施方式中，RB为-L-5至14元杂芳基；在另一个实施方式中，RB为C1-6烷基；在另一个实施方式中，RB为C1-6卤代烷基；在另一个实施方式中，RB为-L-3至10元碳环基；在另一个实施方式中，RB为-L-3至10元杂环基。
在一个更具体的实施方式中，RB选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L-OR’、-L-NR’R”、-L-C(O)NR’R”、-L-3至10元碳环基或-L-3至10元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，RB选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，RB为H。
RC和R’C
在一个实施方式中，RC为H；在另一个实施方式中，RC为D；在另一个实施方式中，RC为卤素；在另一个实施方式中，RC为-CN；在另一个实施方式中，RC为C1-8烷基；在另一个实施方式中，RC为C2-8烯基；在另一个实施方式中，RC为C2-8炔基；在另一个实施方式中，RC为C1-8卤代烷基；在另一个实施方式中，RC为-L-OR’；在另一个实施方式中，RC为-L-NR’R”；在另一个实施方式中，RC为-L-C(O)NR’R”；在另一个实施方式中，RC为-L-C6-10芳基；在另一个实施方式中，RC为-L-3至14元碳环基；在另一个实施方式中，RC为-L-3至14元杂环基；在另一个实施方式中，RC为-L-5至14元杂芳基；在另一个实施方式中，RC为C1-6烷基；在另一个实施方式中，RC为C1-6卤代烷基；在另一个实施方式中，RC为-L-3至10元碳环基；在另一个实施方式中，RC为-L-3至10元杂环基。
在一个实施方式中，R’C为H；在另一个实施方式中，R’C为D；在另一个实施方式中，R’C为卤素；在另一个实施方式中，R’C为-CN；在另一个实施方式中，R’C为C1-8烷基；在另一个实施方式中，R’C为C2-8烯基；在另一个实施方式中，R’C为C2-8炔基；在另一个实施方式中，R’C为C1-8卤代烷基；在另一个实施方式中，R’C为-L-OR’；在另一个实施方式中，R’C为-L-NR’R”；在另一个实施方式中，R’C为-L-C(O)NR’R”；在另一个实施方式中，R’C为-L-C6-10芳基；在另一个实施方式中，R’C为-L-3至14元碳环基；在另一个实施方式中，R’C为-L-3至14元杂环基；在另一个实施方式中，R’C为-L-5至14元杂芳基；在另一个实施方式中，R’C为C1-6烷基；在另一个实施方式中，R’C为C1-6卤代烷基；在另一个实施方式中，R’C为-L-3至10元碳环基；在另一个实施方式中，R’C为-L-3至10元杂环基。
在一个更具体的实施方式中，RC和R’C独立地选自H、D、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-8卤代烷基、 -L-OR’、-L-NR’R”、-L-C(O)NR’R”、-L-3至10元碳环基或-L-3至10元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，RC和R’C独立地选自H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，RC和R’C独立地为H或D。
R1a和R1b
在一个实施方式中，R1a为H；在另一个实施方式中，R1a为D；在另一个实施方式中，R1a为卤素；在另一个实施方式中，R1a为-CN；在另一个实施方式中，R1a为C1-8烷基；在另一个实施方式中，R1a为C2-8烯基；在另一个实施方式中，R1a为C2-8炔基；在另一个实施方式中，R1a为C1-8卤代烷基；在另一个实施方式中，R1a为-L-OR’；在另一个实施方式中，RC为-L-NR’R”；在另一个实施方式中，R1a为-L-C(O)NR’R”；在另一个实施方式中，R1a为-L-C6-10芳基；在另一个实施方式中，R1a为-L-3至14元碳环基；在另一个实施方式中，RC为-L-3至14元杂环基；在另一个实施方式中，R1a为-L-5至14元杂芳基；在另一个实施方式中，R1a为C1-6烷基；在另一个实施方式中，R1a为C1-6卤代烷基；在另一个实施方式中，R1a为-L-3至10元碳环基；在另一个实施方式中，R1a为-L-3至10元杂环基；在另一个实施方式中，R1a为F；在另一个实施方式中，R1a为Me；在另一个实施方式中，R1a为Et。
在一个实施方式中，R1b为H；在另一个实施方式中，R1b为D；在另一个实施方式中，R1b为卤素；在另一个实施方式中，R1b为-CN；在另一个实施方式中，R1b为C1-8烷基；在另一个实施方式中，R1b为C2-8烯基；在另一个实施方式中，R1b为C2-8炔基；在另一个实施方式中，R1b为C1-8卤代烷基；在另一个实施方式中，R1b为-L-OR’；在另一个实施方式中，R1b为-L-NR’R”；在另一个实施方式中，R1b为-L-C(O)NR’R”；在另一个实施方式中，R1b为-L-C6-10芳基；在另一个实施方式中，R1b为-L-3至14元碳环基；在另一个实施方式中，R1b为-L-3至14元杂环基；在另一个实施方式中，R1b为-L-5至14元杂芳基；在另一个实施方式中，R1b为C1-6烷基；在另一个实施方式中，R1b为C1-6卤代烷基；在另一个实施方式中，R1b为-L-3至10元碳环基；在另一个实施方式中，R1b为-L-3至10元杂环基；在另一个实施方式中，R1b为F；在另一个实施方式中，R1b为Me；在另一个实施方式中，R1b为Et。
在一个更具体的实施方式中，R1a和R1b独立地选自H、D、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L-OR’、-L-NR’R”、-L-C(O)NR’R”、-L-3至10元碳环基或-L-3至10元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，R1a和R1b独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，R1a和R1b独立地选自H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，R1a和R1b独立地选自H、D、卤素、C1-3烷基或C1-3卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，R1a和R1b独立地选自H、D、F或Me；在另一个更具体的实施方式中，R1a和R1b为Me。
在一个更具体的实施方式中，R1a和R1b独立地选自C1-6烷基或C1-6卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，R1a和R1b独立地选自C1-3烷基或C1-3卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，R1a和R1b独立地选自Me或Et。
Z1和Z6
在一个实施方式中，Z1为CRE，Z6为CRd1；在另一个实施方式中，Z1为CRE，Z6为N；在另一 个实施方式中，Z6为CRE，Z1为CRd1；在另一个实施方式中，Z6为CRE，Z1为N。
在一个更具体的实施方式中，Z6为CRE，Z1为CH或CD；在另一个更具体的实施方式中，Z1为CRE，Z6为CH或CD。
RE
在一个实施方式中，RE为-L-C6-10芳基；在另一个实施方式中，RE为-L-3至14元碳环基；在另一个实施方式中，RE为-L-3至14元杂环基；在另一个实施方式中，RE为-L-5至14元杂芳基；在另一个实施方式中，RE为苯基；在另一个实施方式中，RE为吡啶基；在另一个实施方式中，RE为吡啶酮基；在另一个实施方式中，RE为嘧啶基；在另一个实施方式中，RE为吡嗪基；在另一个实施方式中，RE为吡咯基；在另一个实施方式中，RE为吡唑基；在另一个实施方式中，RE为咪唑基；在另一个实施方式中，RE为噁唑基；在另一个实施方式中，RE为三氮唑基；在另一个实施方式中，RE为吡咯并吡啶基；在另一个实施方式中，RE为吡咯并哒嗪基；在另一个实施方式中，RE为吡咯并嘧啶基；在另一个实施方式中，RE为吡咯并吡嗪基；在另一个实施方式中，RE为咪唑并吡啶基；在另一个实施方式中，RE为咪唑并哒嗪基；在另一个实施方式中，RE为咪唑并嘧啶基；在另一个实施方式中，RE为咪唑并吡嗪基；在另一个实施方式中，RE为吡唑并吡啶基；在另一个实施方式中，RE为吡唑并哒嗪基；在另一个实施方式中，RE为吡唑并嘧啶基；在另一个实施方式中，RE为吡唑并吡嗪基；在另一个实施方式中，RE为吡啶并吡啶基；在另一个实施方式中，RE为二氢吡啶并噁嗪基；在另一个实施方式中，RE为吲哚基；在另一个实施方式中，RE为三唑并吡啶基；在另一个实施方式中，RE为三氮唑并吡啶基；在另一个实施方式中，RE为四氢咪唑并吡嗪基；在另一个实施方式中，RE为二氢吡咯并吡啶基；在另一个实施方式中，RE为噻吩并吡啶基；在另一个实施方式中，RE为苯并咪唑基；在另一个实施方式中，RE为二氢咪唑并噁嗪基；在另一个实施方式中，RE为四氢吡唑并吡啶基；在另一个实施方式中，RE为四氢吡咯并吡啶基；在另一个实施方式中，RE为二氢吡唑并噁嗪基；在另一个实施方式中，RE为二氢吡咯并咪唑基；在另一个实施方式中，RE为噁唑并吡啶基；在另一个实施方式中，RE为咪唑并环己基；在另一个实施方式中，RE为吡唑并氮杂环庚烷基；在另一个实施方式中，RE为吡唑并氮杂环己基；在另一个实施方式中，RE为吡唑并氮杂环戊烷基；在另一个实施方式中，RE为咪唑并氮杂环庚烷基；在另一个实施方式中，RE为咪唑并氮杂环己基；在另一个实施方式中，RE为咪唑并氮杂环戊烷基；在另一个实施方式中，RE为咪唑并吡嗪酮基；在另一个实施方式中，RE为咪唑并二氮杂环己基；在另一个实施方式中，RE为咪唑并哌嗪酮基；在另一个实施方式中，RE为吡唑并二氮杂环庚烷基；在另一个实施方式中，RE为吡唑并二氮杂环己基；在另一个实施方式中，RE为吡唑并二氮杂环己基；在另一个实施方式中，RE为二氢吡唑并噁嗪基；在另一个实施方式中，RE为三氮唑并氮杂环己基；在另一个实施方式中，RE为噻吩并吡啶基；在另一个实施方式中，RE任选地被1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个Re基团取代。
在一个更具体的实施方式中，RE为在另一个更具体的实施方式中，RE为在另一个更具体的实施方式中，RE为在另一个更具体的实施方式中，RE为在另一个更具体的实施方式中，RE为在另一个更具体的实施方式中，RE为在另一个更具体的实施方式中，RE为在另一个更具体的实施方式中，RE为在另一个更具体的实施方式中，RE为在另一个更具体的实施方式中，RE为在另一个更具体的实施方式中，RE为在另一个更具体的实施方式中，RE为在另一个更具体的实施方式中，RE为在另一个更具体的实施方式中，RE为在另一个更具体的实施方式中，RE为在另一个更具体的实施方式中，RE为在另一个更具体的实施方式中，RE为在另一个更具体的实施方式中，RE为在另一个更具体的实施方式中，RE为在另一个更具体的实 施方式中，RE为在另一个更具体的实施方式中，RE为在另一个更具体的实施方式中，RE为在另一个更具体的实施方式中，RE为其中，g＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；在另一个更具体的实施方式中，g＝0、1、2、3、4、5或6；在另一个更具体的实施方式中，g＝0、1、2、3或4；在另一个更具体的实施方式中，g＝0、1或2。
在一个更具体的实施方式中，RE连同其上的取代基Re一起形成在另一个更具体的实施方式中，RE连同其上的取代基Re一起形成在另一个更具体的实施方式中，RE连同其上的取代基Re一起形成在另一个更具体的实施方式中，RE连同其上的取代基Re一起形成在另一个更具体的实施方式中，RE连同其上的取代基Re一起形成其中，X1为CRe6、N、O、S或NR’e6，优选为CRe6、N或NR’e6，优选为N，优选为CRe6，优选为O，优选为S，优选为NR’e6；X2为C或N，优选为C，优选为N；X3为C或N，优选为C，优选为N；X4为CRe4或N，优选为CRe4，优选为N；X5为CRe5、N、O、S或NR’e5，优选为CRe5、O、N或NR’e5，优选为CRe5、N或NR’e5，优选为CRe5或N，优选为CRe5，优选为N，优选为O，优选为S，优选为NR’e5；X6为C或N，优选为C，优选为N；X7为CRe1或N，优选为CRe1，优选为N；X8为CRe2或N，优选为CRe2，优选为N；X9为CRe3或N，优选为CRe3，优选为N；X10选自CRe7、O、S、N或NR’e7，优选为CRe7、N或NR’e7，优选为CRe7或NR’e7，优选为CRe7，优选为NR’e7，优选为O，优选为S，优选为N；X11为CRe8、O、S、N、或NR’e8，优选为CRe8、O、N或NR’e8，优选为CRe8、 O或NR’e8，优选为CRe8或NR’e8，优选为CRe8，优选为NR’e8，优选为O，优选为S，优选为N；E选自CRe12或N，优选为CRe12，优选为N；J选自CRe13或N，优选为CRe13，优选为N。
在一个更具体的实施方式中，X10和X11上的取代基共同形成C3-5亚烷基，其任选地含有一个双键，所述C3-5亚烷基任选地被1、2、3或4个Re取代，且其中的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被NR”-、-N(R”)C(O)-、-C(O)N(R”)-、-N(R”)S(O)2-、-S(O)2N(R”)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-替换，优选其中的1、2或3个亚甲基单元任选且独立地被-NR”-、-N(R”)C(O)-、-C(O)N(R”)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-或-S(O)-替换；在另一个更具体的实施方式中，X10和X11上的取代基共同形成C3-5亚烷基，优选形成-(CH2)4-，其任选地含有一个双键，所述C3-5亚烷基或-(CH2)4-任选地被1、2、3或4个Re取代，且其中的1、2或3个亚甲基单元任选且独立地被-NR”-、-C(O)N(R”)-、-C(O)-或-O-替换，优选其中的1个亚甲基单元任选且独立地被-O-替换；在另一个更具体的实施方式中，X10和X11上的取代基共同形成 优选不为优选选自：优选为
在另一个更具体的实施方式中，X10和X11上的取代基共同形成 优选不为 优选选自：
在一个更具体的实施方式中，Re1、Re2、Re3、Re4、Re5和Re6独立地选自H、D、卤素、-CN、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、-L’-OR’、-L’-NR’R”、-NO2、-L’-SR’、-L’-C(O)OR’、-L’-C(O)NR’R”、-L’-S(O)2R’、-L’-S(O)2NR’R”、-L’-OC(O)R’、-L’-OC(O)NR’R”、-L’-C6-10芳基、-L’-3至14元碳环基、-L’-3至14元杂环基或-L’-5至14元杂芳基；在另一个更具体的实施方式中，Re1和Re2独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L’-OR’、-L’-SR’、-L’-NR’R”、-L’-3至7元碳环基或-L’-3至7元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，Re1和Re2独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR’、-NR’R”、3至7元碳环基或3至7元杂环基，优选选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR’或-NR’R”；在另一个更具体的实施方式中，Re1和Re2独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR’、-O-3至7元碳环基或3至7元杂环基，优选选自H、D、卤素、 CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或-OR’；在另一个更具体的实施方式中，Re1和Re2独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR’、-O-3至7元碳环基，优选选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或-OR’；在另一个更具体的实施方式中，Re1和Re2独立地选自H、F、Cl、CN、Me、Et、CHF2、OCH3、OEt、OCHF2、-O-环丙基或优选选自H、F、Cl、CN、Me、CHF2、OCH3或OEt，优选Re2不为OEt；在另一个更具体的实施方式中，Re1和Re2独立地选自H、F、CN、Me、OMe、OEt、OCHF2或-O-环丙基，优选选自H、F、CN、Me、OCH3、OEt、OCHF2或-O-环丙基，优选选自H、Me、OCH3或OEt；
在一个更具体的实施方式中，Re3、Re4、Re5和Re6独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，R’e5和R’e6独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，Re3、Re4、Re5和Re6独立地为H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，Re3、Re4和Re5独立地为H或D；在另一个更具体的实施方式中，Re3、Re4和Re5为H；在一个更具体的实施方式中，R’e5和R’e6独立地选自H、C1-8烷基或C1-8卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，R’e5和R’e6独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，R’e5选自H、C1-3烷基或C1-3卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，R’e5为Me；在另一个更具体的实施方式中，Re5为H。
在一个更具体的实施方式中，Re5选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，Re5选自H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，Re5选自H、D、卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，Re5为H或D；在另一个更具体的实施方式中，Re5选自H、D、F、Br和Me；在另一个更具体的实施方式中，Re5为H。
在一个实施方式中，Re1/Re2为H；在另一个实施方式中，Re1/Re2为D；在另一个实施方式中，Re1/Re2为卤素；在另一个实施方式中，Re1/Re2为CN；在另一个实施方式中，Re1/Re2为C1-6烷基；在另一个实施方式中，Re1/Re2为C1-6卤代烷基；在另一个实施方式中，Re1/Re2为C2-6烯基；在另一个实施方式中，Re1/Re2为C2-6炔基；在另一个实施方式中，Re1/Re2为-L’-OR’；在另一个实施方式中，Re1/Re2为-L’-SR’；在另一个实施方式中，Re1/Re2为-L’-NR’R”；在另一个实施方式中，Re1/Re2为-L’-3至7元碳环基；在另一个实施方式中，Re1/Re2为-L’-3至7元杂环基；在另一个实施方式中，Re1/Re2任选地被1、2或3个Res取代；在另一个实施方式中，Re1/Re2未被取代。
在一个实施方式中，Re1在通式中的构型为在另一个实施方式中，Re1在通式中的构型为在另一个实施方式中，Re2在通式中的构型为在另一个实施方式中，Re2在通式中的构型为
在一个更具体的实施方式中，Re1和Re2独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-L’-OR’、-L’-SR’、-L’-NR’R”、-L’-3至7元碳环基或-L’-3至7元杂环基；在 另一个更具体的实施方式中，Re1和Re2独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OR’、-NR’R”、3至7元碳环基或3至7元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，Re1和Re2独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6炔基、-OR’、-NR’R”、-O-3至7元碳环基、-O-3至7元杂环基、3至7元碳环基和3至7元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，Re1和Re2独立地不为-NR’R”；在另一个更具体的实施方式中，Re1和Re2独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6炔基、-OR’、-O-3至7元碳环基、3至7元碳环基和3至7元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，Re1不为杂环基。
在一个实施方案中，Re1/Re2为H；在另一个实施方式中，Re1/Re2为F；在另一个实施方式中，Re1/Re2为Cl；在另一个实施方式中，Re1/Re2为CN；在另一个实施方式中，Re1/Re2为Me；在另一个实施方式中，Re1/Re2为Et；在另一个实施方式中，Re1/Re2为n-Bu；在另一个实施方式中，Re1/Re2为CHF2；在另一个实施方式中，Re1/Re2为在另一个实施方式中，Re1/Re2为在另一个实施方式中，Re1/Re2为OH；在另一个实施方式中，Re1/Re2为OCH3；在另一个实施方式中，Re1/Re2为OEt；在另一个实施方式中，Re1/Re2为OCHF2；在另一个实施方式中，Re1/Re2为-NHCH3；在另一个实施方式中，Re1/Re2为-O-环丙基；在另一个实施方式中，Re1/Re2为在另一个实施方式中，Re1/Re2为在另一个实施方式中，Re1/Re2为环丙基；在另一个实施方式中，Re1/Re2为在另一个实施方式中，Re1/Re2为在另一个实施方式中，Re1/Re2为在另一个实施方式中，Re1/Re2为在另一个实施方式中，Re1/Re2为在另一个实施方式中，Re1/Re2为
在一个更具体的实施方式中，Re1和Re2独立地选自H、F、Cl、CN、Me、Et、n-Bu、CHF2、 OH、OCH3、OEt、OCHF2、-NHCH3、-O-环丙基、环丙基、 优选选自H、F、Cl、CN、Me、Et、n-Bu、CHF2、OCH3、OEt、OCHF2、-NHCH3、-O-环丙基、环丙基、 优选不为优选选自H、F、Cl、CN、Me、Et、CHF2、OCH3、OEt、OCHF2、-O-环丙基、环丙基、
在一个更具体的实施方式中，Re1不为在另一个更具体的实施方式中，Re2不为OEt。
在一个更具体的实施方式中，Re1选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR’、-NR’R”、-O-3至7元碳环基、-O-3至7元杂环基、3至7元碳环基和3至7元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，Re1不为-NR’R”和3至7元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，Re1选自H、D、卤素、 CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR’、-O-3至7元碳环基和3至7元碳环基；在另一更具体的实施方式中，Re1选自H、F、Cl、CN、Me、Et、n-Bu、CHF2、OCH3、OEt、OCHF2、-NHCH3、-O-环丙基、环丙基、优选选自H、F、Cl、CN、Me、Et、CHF2、OCH3、OEt、OCHF2、-O-环丙基、和环丙基，优选选自H、F、CN、Me、CHF2、OCH3、OEt、OCHF2、-O-环丙基和环丙基。
在一个更具体的实施方式中，Re2选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6炔基、-OR’、-O-3至7元杂环基、3至7元碳环基和3至7元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，Re2选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6炔基、-OMe、-O-卤代甲基、3至7元碳环基和3至7元杂环基；在另一更具体的实施方式中，Re2选自H、F、Cl、CN、Me、CHF2、OCH3、OEt、OCHF2、环丙基、优选选自H、F、Cl、CN、Me、CHF2、OCH3、OCHF2、环丙基、
在一个更具体的实施方式中，当Re1/Re2为杂环基时，Res独立地选自H、D、卤素(F)、C1-6烷基和C1-6卤代烷基，优选选自H、D、F和Me，优选为卤素(F)。
在一个更具体的实施方式中，Re1和Re2独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR’、-O-3至7元碳环基和-O-3至7元杂环基，优选不为卤素，优选选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR’和-O-3至7元碳环基；在另一个更具体的实施方式中，Re2选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和-OR’；在另一个更具体的实施方式中，优选Re2为H、D或C1-6卤代烷基；
在一个更具体的实施方式中，Re1和Re2独立地选自H、F、CN、Me、CHF2、OH、OMe、OEt、OCHF2、-O-环丙基和优选选自H、CN、Me、CHF2、OH、OCH3、OEt、-O-环丙基和优选选自H、Me、CHF2、OCH3、OEt和-O-环丙基；在另一个更具体的实施方式中，Re2选自H、F、CN、Me、CHF2、OH和OMe；在另一个更具体的实施方式中，Re2为H或CHF2。
在一个更具体的实施方式中，R’e1和R’e2独立地选自H、D、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基，优选选自H、D、卤素和C1-6烷基；在另一个更具体的实施方式中，R’e1和R’e2独立地选自H、F和Me。
在一个更具体的实施方式中，CRe1R’e1形成3至7元碳环基和3至7元杂环基，优选形成3至7元杂环基(例如例如)，优选形成3至7元杂环基3至7元碳环基；在另一个更具体的实施方式中，CRe1R’e1形成在另一个更具体的实施方式中，CRe1R’e1不形成环。
在一个更具体的实施方式中，Re7和Re8独立地选自H、D、卤素、CN、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、-L’-OR’、-L’-SR’、-L’-NR’R”、-L’-3至10元碳环基或-L’-3至10元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，R’e7和R’e8独立地选自H、D、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、-L’-3至10元碳环基或-L’-3至10元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，Re7和Re8独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L’-OR’、-L’-SR’、-L’-NR’R”、-L’-3至7元碳环基或-L’-3至7元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，R’e7和R’e8独立地选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L’-3至7元碳环基或-L’-3至7元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，Re7选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR’、-NR’R”、3至7元碳环基或3至7元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，R’e7选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3至7元碳环基或3至7元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，Re8选自H、D、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，R’e8选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，Re7选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3至7元碳环基、3至7元杂环基或-O-3至7元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，R’e7选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3至7元碳环基或3至7元杂环基，优选为3至7元碳环基；在另一个更具体的实施方式中，当Re7或R’e7为杂环基时，为3至7元氧杂环基，优选为4至6元氧杂环基，优选为5元氧杂环基；在另一个更具体的实施方式中，Re8选自H、D、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，优选为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，R’e8选自C1-6烷基或C1-6卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，Re7选自Me、Et、环丙基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吗啉基、-O-四氢呋喃基，优选选自Me、Et、环丙基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、-O-四氢呋喃基，优选选自Me、Et、环丙基、四氢呋喃基、-O-四氢呋喃基，优选选自Me、Et、环丙基、优选选自Me、Et、环丙基、优选选自Me、Et、环丙基、 优选选自Me、Et、环丙基、在另一个更具体的实施方式中，R’e7选自Me、Et、环丙基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基或吗啉基，优选选自Me、Et、环丙基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，优选选自Me、Et、环丙基或四氢呋喃基，优选选自Me、Et、环丙基、 优选选自Me、Et、环丙基、优选选自Me、Et、环丙基、优选选自Me、Et、环丙基或优选为环丙基；在另一个更具体的实施方式中，在另一个更具体的实施方式中，Re8选自H、Me或Et，优选为H或Me，优选为Me；在另一个更具体的实施方式中，R’e8为Me或Et，优选为Me。
在一个更具体的实施方式中，Re7选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3至7元碳环基、四氢呋喃基、吗啉基和-O-3至7元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，Re7选自Me、Et、环丙基、 在另一个更具体的实施方式中，Re7选自Me、Et、环丙基、 在另一个更具体的实施方式中，Re7为3至7元碳环基；在另一个更具体的实施方式中，Re7为环丙基。
在一个更具体的实施方式中，R’e7选自Me、Et和环丙基；在另一个更具体的实施方式中，R’e7为环丙基。
在一个更具体的实施方式中，Re9、Re10、Re11、Re12和Re13选自H、D、卤素、CN、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、-L’-OR’、-L’-SR’、-L’-NR’R”、-L’-3至10元碳环基、-L’-3至10元杂环基或-Y5-C0-8亚烷基-R6；在一个更具体的实施方式中，Re9、Re10、Re11、Re12和Re13选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-L’-OR’、-L’-SR’、-L’-NR’R”、-L’-3至7元碳环基、-L’-3至7元杂环基或-Y5-C0-6亚烷基-R6；在一个更具体的实施方式中，Re9选自H、D、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OR’、-NR’R”、3至7元碳环基、3至7元杂环基或-Y5-C0-6亚烷基-R6，优选选自H、D、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OR’或-NR’R”；在一个更具体的实施方式中，Re10选自H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；在一个更具体的实施方式中，Re11、Re12和Re13为H、D、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；在一个更具体的实施方式中，Re9选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-4炔基、-NR’R”、3至7元杂环基或-O-C0-4亚烷基-3-7元杂环基，优选选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-4炔基或-NR’R”；在一个更具体的实施方式中，Re10选自H、D、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；在一个更具体的实施方式中，Re11、Re12和Re13为H或D；在一个更具体的实施方式中，Re9选自H、-NHMe、优选选自H、-NHMe或在一个更具体的实施方式中，Re10选自H或Me；在一个更具体的实施方式中，Re11、Re12和Re13为H。
在一个更具体的实施方式中，Re9、Re13以及他们连接的碳原子一起形成5-10元碳环基、5-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，其任选地被1、2、3或4个Re取代；在另一个更具体的实施方式中，Re9、Re10以及他们连接的碳原子一起形成5-10元碳环基、5-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，其任选地被1、2、3或4个Re取代；在另一个更具体的实施方式中，Re9、Re13以及他们连接的碳原子一起形成5-7元碳环基、5-7元杂环基、苯基或5-6元杂芳基，其任选地被1、2、3或4个Re取代；在另一个更具体的实施方式中，Re9、Re10以及他们连接的碳原子一起形成5-7元碳环基、5-7元杂环基、苯基或5-6元杂芳基，其任选地被1、2、3或4个Re取代；在另一个更具体的实施方式中，Re9、Re13以及他们连接的碳原子一起形成5-7元碳环基或5-7元杂环基，其任选地被1、2、3 或4个Re取代；在另一个更具体的实施方式中，Re9、Re13以及他们连接的碳原子一起形成5-7元杂环基，优选形成二氢噁嗪基，其任选地被1、2、3或4个Re取代；在另一个更具体的实施方式中，Re9、Re10以及他们连接的碳原子一起形成5-7元杂环基或5-6元杂芳基，优选形成二氢噁嗪基或氮杂5元杂芳基，其任选地被1、2、3或4个Re取代；在另一个更具体的实施方式中，Re9、Re13以及他们连接的碳原子一起形成在另一个更具体的实施方式中，Re9、Re10以及他们连接的碳原子一起形成优选形成
在一个更具体的实施方式中，在另一个更具体的实施方式中，Re9、Re10以及他们连接的碳原子一起形成5-7元碳环基、5-7元杂环基或5-6元杂芳基，其任选地被1、2、3或4个Re取代。
在一个更具体的实施方式中，Re9、Re10以及他们连接的碳原子一起形成 优选形成
在一个更具体的实施方式中，选自： 优选选自： 优选为
在一个更具体的实施方式中，Y5选自O、S或NR5，优选为O或NR5，优选为O；在另一个更具体的实施方式中，R5选自H、C1-8烷基或C1-8卤代烷基，优选为H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，R6选自3至10元碳环基或3至10元杂环基，优选为3至7元碳环基或3至7元杂环基，优选为3至7元杂环基。
在一个更具体的实施方式中，RE连同其上的取代基Re一起形成在另一个更具体的实施方式中，RE为在另一个更具体的实施方式中，RE为在另一个更具体的实施方式中，RE为在另一个更具体的实施方式中，RE为在另一个更具体的实施方式中，RE为在另一个更具体的实施方式中，RE为在另一个更具体的实施方式中，RE为在另一个更具体的实施方式中，RE为在另一个更具体的实施方式中，RE为在另一个更具体的实施方式中，RE为在另一个更具体的实施方式中，RE为在另一个更具体的实施方式中，RE为在另一个更具体的实施方式中，RE为在另一个更具体的实施方式中，RE为在另一个更具体的实施方式中，RE为在另一个更具体的实施方式中， RE为在另一个更具体的实施方式中，RE为在另一个更具体的实施方式中，RE为在另一个更具体的实施方式中，RE为在另一个更具体的实施方式中，RE为在另一个更具体的实施方式中，RE为
在一个更具体的实施方式中，RE选自-L-3至10元碳环基、-L-3至10元杂环基、-L-C6-10芳基或-L-5至10元杂芳基，优选为-L-C6-10芳基或-L-5至10元杂芳基，优选为-L-5至10元杂芳基，优选为5至10元杂芳基，其任选地被1、2、3、4或5个Re取代。
在一个更具体的实施方式中，RE连同其上的取代基Re一起形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成 优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成 优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成
在一个更具体的实施方式中，RE连同其上的取代基Re一起形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选 形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成 优选形成优选形成优选形成优选形成优选形成
Re
在一个实施方式中，Re为H；在另一个实施方式中，Re为D；在另一个实施方式中，Re为卤素；在另一个实施方式中，Re为-CN；在另一个实施方式中，Re为氧代；在另一个实施方式中，Re为C1-8烷基；在另一个实施方式中，Re为C1-8卤代烷基；在另一个实施方式中，Re为C2-8烯基，优选为C2-6烯基，优选为C2-4烯基；在一个实施方式中，Re为C2-8炔基，优选为C2-6炔基，优选为C2-4炔基；在另一个实施方式中，Re为-L’-OR’；在另一个实施方式中，Re为-L’-NR’R”；在另一个实施方式中，Re为-NO2；在另一个实施方式中，Re为-L’-SR’；在另一个实施方式中，Re为-L’-C(O)OR’；在另一个实施方式中，Re为-L’-C(O)NR’R”；在另一个实施方式中，Re为-L’-S(O)2R’；在另一个实施方式中，Re为-L’-S(O)2NR’R”；在另一个实施方式中，Re为-L’-OC(O)R’；在另一个实施方式中，Re为-L’-OC(O)NR’R”；在另一个实施方式中，Re为-L’-C6-10芳基；在另一个实施方式中，Re为-L’-3至14元碳环基；在另一个实施方式中，Re为-L’-3至14元杂环基；在另一个实施方式中，Re为-L’-5至14元杂芳基；在另一个实施方式中，Re为C1-6烷基；在另一个实施方式中，Re为C1-6卤代烷基；在另一个实施方式中，Re为-L’-3至10元碳环基，优选为-L’-3至7元碳环基，优选为3至7元碳环基；在另一个实施方式中，Re为-L’-3至10元杂环基，优选为-L’-3至7元杂环基，优选为3至7元杂环基；在另一个实施方式中，Re为-OR’；在另一个实施方式中，Re为-SR’；在另一个实施方式中，Re为-NR’R”；在另一个实施方式中，Re为F；在另一个实施方式中，Re为Cl；在另一个实施方式中，Re为-CN；在另一个实施方式中，Re为-OCH3；在另一个实施方式中，Re为Me；在另一个实施方式中，Re任选地被1、2或3个独立的Res取代；在另一个实施方式中，Re未被取代；在另一个实施方式中，Re如Re1所定义；在另一个实施方式中，Re如Re2所定义。
在一个实施方式中，两个偕位的Re以及他们共同连接的原子一起形成3至7元碳环基；在另一个实施方式中，两个偕位的Re以及他们共同连接的原子一起形成3至7元杂环基；在另一个实施方式中，两个偕位的Re以及他们共同连接的原子形成的环基团任选地被1、2或3个独立的Res取代；在另一个实施方式中，两个偕位的Re以及他们共同连接的原子形成的环基团未被取代；在另一个实施方式中，两个偕位的Re以及他们共同连接的原子不形成环。
在一个更具体的实施方式中，Re独立地选自H、D、卤素、-CN、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L’-OR’、-L’-NR’R”、-NO2、-L’-SR’、-L’-C(O)OR’、-L’-C(O)NR’R”、-L’-S(O)2R’、-L’-S(O)2NR’R”、-L’-OC(O)R’、-L’-OC(O)NR’R”、-L’-3至10元碳环基或-L’-3至10元杂环基；在另一个更具体的实 施方式中，Re独立地选自H、D、卤素、-CN、-OR’、-SR’、-NR’R”、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，Re独立地选自H、D、卤素、-CN、-OR’、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，Re独立地选自H、D、Me、F、Cl、-CN或-OCH3。
在一个更具体的实施方式中，Re独立地选自H、D、卤素、CN、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-L’-OR’、-L’-SR’、-L’-NR’R”、-L’-3至7元碳环基或-L’-3至7元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，Re独立地选自H、D、卤素、CN、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6炔基、-OR’、-NR’R”、3至7元碳环基或3至7元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，Re独立地选自H、D、卤素、CN、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6炔基、-OR’或-NR’R”；在另一个更具体的实施方式中，Re独立地选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基，优选为H或Me。
在一个更具体的实施方式中，Re独立地选自H、D、卤素、CN、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-L’-OR’、-L’-SR’、-L’-NR’R”、-L’-3至7元碳环基或-L’-3至7元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，Re独立地选自H、D、卤素、CN、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6炔基、-OR’、-NR’R”、3至7元碳环基或3至7元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，Re独立地选自H、D、卤素、CN、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6炔基、-OR’或-NR’R”。
在一个更具体的实施方式中，Re独立地选自H、D、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR’和-NR’R”；在另一个更具体的实施方式中，Re独立地选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和-OR’；在另一个更具体的实施方式中，Re独立地选自Me和OMe。
在一个更具体的实施方式中，两个偕位的Re以及他们共同连接的原子一起形成3至7元碳环基或3至7元杂环基。
Res
在一个实施方式中，Res为H；在另一个实施方式中，Res为D；在另一个实施方式中，Res为卤素；在另一个实施方式中，Res为CN；在另一个实施方式中，Res为C1-6烷基；在另一个实施方式中，Res为C1-6卤代烷基；在另一个实施方式中，Res为-L’-OR’；在另一个实施方式中，Res为-L’-NR’R”。
在一个更具体的实施方式中，Res独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L’-OR’和-L’-NR’R”；在另一个更具体的实施方式中，Res独立地选自H、D、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR’和-NR’R”；在另一个更具体的实施方式中，Res独立地选自H、D、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和-OR’；在另一个更具体的实施方式中，Res独立地选自H、D、F、Me和OH；在另一个更具体的实施方式中，Res独立地选自H、D、卤素(F)、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，Res独立地选自H、D、F和Me；在另一个更具体的实施方式中，Res为卤素(F)。
Rd1
在一个实施方式中，Rd1为H；在另一个实施方式中，Rd1为D；在另一个实施方式中，Rd1为卤素；在另一个实施方式中，Rd1为-CN；在另一个实施方式中，Rd1为C1-8烷基；在另一个实施方式中，Rd1为C2-8烯基；在另一个实施方式中，Rd1为C2-8炔基；在另一个实施方式中，Rd1为C1-8卤代烷基；在另一个实施方式中，Rd1为-L-OR’；在另一个实施方式中，Rd1为-L-NR’R”；在另一个实施方式中， Rd1为-L-C(O)NR’R”；在另一个实施方式中，Rd1为-L-C6-10芳基；在另一个实施方式中，Rd1为-L-3至14元碳环基；在另一个实施方式中，Rd1为-L-3至14元杂环基；在另一个实施方式中，Rd1为-L-5至14元杂芳基；在另一个实施方式中，Rd1为C1-6烷基；在另一个实施方式中，Rd1为C1-6卤代烷基；在另一个实施方式中，Rd1为-L-3至10元碳环基；在另一个实施方式中，Rd1为-L-3至10元杂环基。
在一个更具体的实施方式中，Rd1选自H、D、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L-OR’、-L-NR’R”、-L-C(O)NR’R”、-L-3至10元碳环基或-L-3至10元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，Rd1选自H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，Rd1为H或D。
环A
在一个实施方式中，环A为C6-10芳环；在另一个实施方式中，环A为3至14元碳环；在另一个实施方式中，环A为3至14元杂环；在另一个实施方式中，环A为5至14元杂芳环；在另一个实施方式中，环A为苯环；在另一个实施方式中，环A为呋喃环；在另一个实施方式中，环A为呋咱环；在另一个实施方式中，环A为咪唑烷环；在另一个实施方式中，环A为咪唑啉环；在另一个实施方式中，环A为咪唑环；在另一个实施方式中，环A为异噻唑环；在另一个实施方式中，环A为异噁唑环；在另一个实施方式中，环A为吗啉环；在另一个实施方式中，环A为噁二唑环；在另一个实施方式中，环A为1,2,3-噁二唑环；在另一个实施方式中，环A为1,2,4-噁二唑环；在另一个实施方式中，环A为1,2,5-噁二唑环；在另一个实施方式中，环A为1,3,4-噁二唑环；在另一个实施方式中，环A为噁唑烷环；在另一个实施方式中，环A为噁唑环；在另一个实施方式中，环A为氧杂环丁烷环；在另一个实施方式中，环A为氮杂环丁烷环；在另一个实施方式中，环A为嘧啶环；在另一个实施方式中，环A为哌嗪环；在另一个实施方式中，环A为哌啶环；在另一个实施方式中，环A为吡喃环；在另一个实施方式中，环A为吡嗪环；在另一个实施方式中，环A为吡唑烷环；在另一个实施方式中，环A为吡唑啉环；在另一个实施方式中，环A为吡唑环；在另一个实施方式中，环A为哒嗪环；在另一个实施方式中，环A为吡啶环；在另一个实施方式中，环A为吡咯烷环；在另一个实施方式中，环A为吡咯啉环；在另一个实施方式中，环A为2H-吡咯环；在另一个实施方式中，环A为吡咯环；在另一个实施方式中，环A为四氢呋喃环；在另一个实施方式中，环A为四氢吡喃环；在另一个实施方式中，环A为噻唑环；在另一个实施方式中，环A为噻吩环；在另一个实施方式中，环A为三嗪环；在另一个实施方式中，环A为1,2,3-三唑环；在另一个实施方式中，环A为1,2,4-三唑环；在另一个实施方式中，环A为1,2,5-三唑环；在另一个实施方式中，环A为1,3,4-三唑环；在另一个实施方式中，环A为呫吨环；在另一个实施方式中，环A为四氢喹啉环；在另一个实施方式中，环A为四氢异喹啉环和六氢吡嗪并喹啉环；优选选自苯环；在另一个实施方式中，环A为吡啶环；在另一个实施方式中，环A为吡唑环；在另一个实施方式中，环A为咪唑环。
在一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中， 环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A 和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为其中f＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；在另一个更具体的实施方式中，f＝0、1、2、3、4、5或6；在另一个更具体的实施方式中，f＝0、1、2、3或4；在另一个更具体的实施方式中，f＝0、1或2。
在一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实 施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为 在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具 体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一 起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环 A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的 实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为
在一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为优选为优选为其中，Z2选自CRd2或N，优选为CRd2，优选为N；Z3选自CRd3或N，优选为CRd3，优选为N；Z4选自CRd4或N，优选为CRd4，优选为N；Z5选自共价键、CRd5或N，优选为CRd5或N，优选为CRd5，优选为N。
在一个更具体的实施方式中，Rd3和Rd4之一为-NR’d6C(O)Rd6、-L’-3至7元碳环基或-L’-3至7元杂环基，另一与Rd2和Rd5独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L’-OR’、-L’-SR’、-L’-NR’R”、-L’-3至7元碳环基或-L’-3至7元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，Rd2、Rd3、Rd4和Rd5任选地被1、2、3或4个Rdd取代；在另一个更具体的实施方式中，Rd3和Rd4之一为-NR’d6C(O)Rd6或-L’-3至7元杂环基，优选为-L’-3至7元杂环基，另一与Rd2和Rd5独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，Rd2、Rd4和Rd5独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L’-OR’、-L’-SR’、-L’-NR’R”、-L’-3至7元碳环基或-L’-3至7元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，Rd2、Rd4和Rd5独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，Rd2、Rd4和Rd5独立地选自H、D、卤素、C1-3烷基或C1-3卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，Rd2和Rd5独立地选自H、D或卤素；在另一个更具体的实施方式中，Rd5为H或D；在另一个更具体的实施方式中，Rd2、Rd4和Rd5独立地选自H、F、Me或CHF2；在另一个更具体的实施方式中，Rd2和Rd5独立地选自H或F；在另一个更具体的实施方式中，Rd5为H。
在一个更具体的实施方式中，Rd3和Rd4之一为-NR’d6C(O)Rd6、-C(O)NRd7R’d7、-L’-3至7元碳环基或-L’-3至7元杂环基，优选为-NR’d6C(O)Rd6、-C(O)NRd7R’d7或-L’-3至7元杂环基，另一与Rd2和Rd5独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L’-OR’、-L’-SR’、-L’-NR’R”、-L’-3 至7元碳环基或-L’-3至7元杂环基，优选选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OR’和NR’R”。
在一个实施方式中，Rd2/Rd4/Rd5为H；在另一个实施方式中，Rd2/Rd4/Rd5为D；在另一个实施方式中，Rd2/Rd4/Rd5为卤素，例如F；在另一个实施方式中，Rd2/Rd4/Rd5为CN；在另一个实施方式中，Rd2/Rd4/Rd5为C1-6烷基；在另一个实施方式中，Rd2/Rd4/Rd5为C1-6卤代烷基，例如CHF2；在另一个实施方式中，Rd2/Rd4/Rd5为-L’-OR’，优选为OR’，例如OCH3；在另一个实施方式中，Rd2/Rd4/Rd5为-L’-SR’，优选为SR’；在另一个实施方式中，Rd2/Rd4/Rd5为-L’-NR’R”，优选为NR’R”；在另一个实施方式中，Rd2/Rd4/Rd5为-L’-3至7元碳环基，优选为3至7元碳环基；在另一个实施方式中，Rd2/Rd4/Rd5为-L’-3至7元杂环基，优选为3至7元杂环基。
在一个更具体的实施方式中，Rd2、Rd4和Rd5独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR’和-NR’R”；在另一个更具体的实施方式中，Rd2、Rd4和Rd5独立地选自H、D、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和-OR’；在另一个更具体的实施方式中，Rd2、Rd4和Rd5独立地选自H和D；在另一个更具体的实施方式中，Rd2、Rd4和Rd5独立地选自H、F、CN、Me、CHF2和OCH3；在另一个更具体的实施方式中，Rd2、Rd4和Rd5为H。
在一个更具体的实施方式中，Rd2和Rd5独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L’-OR’、-L’-SR’、-L’-NR’R”、-L’-3至7元碳环基或-L’-3至7元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，Rd2和Rd5独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OR’和NR’R”；在另一个更具体的实施方式中，Rd2和Rd5独立地选自H、D、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，Rd2和Rd5独立地选自H、D和卤素；在另一个更具体的实施方式中，Rd2和Rd5独立地选自H和F。
在一个实施方式中，Rd3/Rd4为-NR’d6C(O)Rd6；在另一个实施方式中，Rd3/Rd4为-C(O)NRd7R’d7；在另一个实施方式中，Rd3/Rd4为-L’-3至7元碳环基；在另一个实施方式中，Rd3/Rd4为-L’-3至7元杂环基；在另一个实施方式中，Rd3/Rd4为在另一个实施方式中，Rd3/Rd4为在另一个实施方式中，Rd3/Rd4为
在一个实施方式中，Rd7和R’d7独立地选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基，优选独立地为H或C1-6烷基，优选为Me。
在一个更具体的实施方式中，Rd3选自-NR’d6C(O)Rd6和-C(O)NRd7R’d7；在另一个更具体的实施方式中，Rd3选自或-NR’d6C(O)Rd6，优选为优选为 -NR’d6C(O)Rd6；在另一个更具体的实施方式中，为在另一个更具体的实施方式中，为
在一个实施方式中a/b为0；在另一个实施方式中a/b为1；在另一个实施方式中a/b为2；在另一个实施方式中a/b为3。
在一个更具体的实施方式中，a和b独立地为0、1、2或3，优选独立地为0、1或2，优选a为1或2，b为1，优选a和b为1；在另一个更具体的实施方式中，a+b≤5，优选a+b≤3；在另一个更具体的实施方式中，n＝0、1、2、3或4，优选n＝0、1或2。在一个更具体的实施方式中，a为0或1；在另一个更具体的实施方式中，b为0或1。
在一个更具体的实施方式中，Y1和Y2独立地选自CRddRdd、O、S或NR’dd，或者Y1与L’相连时，Y1为CRdd或N；在另一个更具体的实施方式中，Y1为CRddRdd或NR’dd；或者Y1与L’相连时，Y1为CH、CD或N；在另一个更具体的实施方式中，Y2为CRddRdd、O或NR’dd；在另一个更具体的实施方式中，Y1和Y2中至少有一个为杂原子基团；在另一个更具体的实施方式中，Y1为NR’dd，优选为NH；或者Y1与L’相连时，Y1为CH、CD或N；在另一个更具体的实施方式中，Y2为CRddRdd、O或NR’dd；在另一个更具体的实施方式中，Y1为NH、CH或N，优选为CH或N，优选为N；在另一个更具体的实施方式中，Y2为CRddRdd、O或NR’dd，优选为O。
在一个更具体的实施方式中，Y2选自CRddRdd、O、S、S(O)、NR’dd和S(O)2；在另一个更具体的实施方式中，Y2选自CRddRdd、O、NR’dd和S(O)2；在另一个更具体的实施方式中，Y2选自CRddRdd和O。
在一个更具体的实施方式中，Y1与L’相连时，Y1选自CH、C(OH)和N，优选选自CH和N，优选为N。
在一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为 在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为 优选不为在另一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为
在一个更具体的实施方式中，环A和Rd一起为优选为优选为优选为优选为优选为优选为优选为优选为优选为优选为优选为优选为优选为优选为优选为优选为优选为优选为优选为优选为优选为优选为优选为优选为优选为优选为优选为优选为优选为优选为优选为优选为优选为优选为优选为优选为
在一个实施方式中，Rd3为在另一个实施方式中，Rd3为在另一个实施方式中，Rd3为在另一个实施方式中，Rd3为在另一个实施方式中，Rd3为在另一个实施方式中，Rd3为在另一个实施方式中，Rd3为在另一个实施方式 中，Rd3为在另一个实施方式中，Rd3为在另一个实施方式中，Rd3为在另一个实施方式中，Rd3为在另一个实施方式中，Rd3为在另一个实施方式中，Rd3为在另一个实施方式中，Rd3为在另一个实施方式中，Rd3为在另一个实施方式中，Rd3为在另一个实施方式中，Rd3为在另一个实施方式中，Rd3为在另一个实施方式中，Rd3为在另一个实施方式中，Rd3为在另一个实施方式中，Rd3为在另一个实施方式中，Rd3为在另一个实施方式中，Rd3为在另一个实施方式中，Rd3为在另一个实施方式中，Rd3为在另一个实施方式中，Rd3为在另一个实施方式中，Rd3为在另一个实施方式中，Rd3为在另一个实施方式中，Rd3为在另一个实施方式中，Rd3为在另一个实施方式中，Rd3为在另一个实施方式中，Rd3为在另一个实施方式中，Rd3为在另一个实施方式中，Rd3为在另一个实施方式中，Rd3为在另一个实施方式中，Rd3为在另一个实施方式中，Rd3为在另一个实施方式中，Rd3为在另一个实施方式中，Rd3为在另一个实施方式中，Rd3为在另一个实施方式中，Rd3为
Rd
在一个实施方式中，Rd为H；在另一个实施方式中，Rd为D；在另一个实施方式中，Rd为卤素；在另一个实施方式中，Rd为-CN；在另一个实施方式中，Rd为-L’-S(O)0-2R’；在另一个实施方式中，Rd为-L’-S(O)2NR’R”；在另一个实施方式中，Rd为-L’-S(O)NR’R”；在另一个实施方式中，Rd为-L’-OR’；在另一个实施方式中，Rd为-L’-NR’R”；在另一个实施方式中，Rd为-L’-C(O)OR’；在另一个实施方式中，Rd为-L’-C(O)NR’R”；在另一个实施方式中，Rd为C1-8烷基；在另一个实施方式中，Rd为C2-8烯基；在另一个实施方式中，Rd为C2-8炔基；在另一个实施方式中，Rd为C1-8卤代烷基；在另一个 实施方式中，Rd为-L’-C6-10芳基；在另一个实施方式中，Rd为-L’-3至14元碳环基；在另一个实施方式中，Rd为-L’-3至14元杂环基；在另一个实施方式中，Rd为或-L’-5至14元杂芳基；在另一个实施方式中，Rd为C1-6烷基；在另一个实施方式中，Rd为C1-6卤代烷基；在另一个实施方式中，Rd为-L’-3至10元碳环基或-L’-3至10元杂环基；在另一个实施方式中，相邻的两个Rd与它们连接的原子一起形成3至7元单环杂环基；在另一个实施方式中，相邻的两个Rd与它们连接的原子一起形成6至10元桥接双环杂环基；在另一个实施方式中，相邻的两个Rd与它们连接的原子一起形成6至10元螺双环杂环基；在另一个实施方式中，相邻的两个Rd与它们连接的原子一起形成6至10元稠合双环杂环基；在另一个实施方式中，Rd任选地被1、2、3、4、5、6、7或8个Rdd取代；在另一个实施方式中，Rd未被取代；在另一个实施方式中，Rd如Rd2所定义；在另一个实施方式中，Rd如Rd3所定义；在另一个实施方式中，Rd如Rd4所定义；在另一个实施方式中，Rd如Rd5所定义。
在一个更具体的实施方式中，Rd独立地选自H、D、卤素、-CN、-L’-S(O)0-2R’、-L’-S(O)2NR’R”、-L’-S(O)NR’R”、-L’-OR’、-L’-NR’R”、-L’-C(O)OR’或-L’-C(O)NR’R”；或者Rd独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L’-3至10元碳环基或-L’-3至10元杂环基，其各自任选地被1、2、3、4、5、6、7或8个Rdd取代。
在另一个更具体的实施方式中，Rd独立地选自H、D、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L’-OR’、-L’-SR’、-L’-NR’R”、-L’-3至7元碳环基或-L’-3至7元杂环基，所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3至7元碳环基或3至7元杂环基任选地被1、2、3、4、5、6、7或8个Rdd取代；
在另一个更具体的实施方式中，Rd独立地选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L’-NR’R”或-L’-4至6元杂环基，所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基或4至6元杂环基任选地被1或2个Rdd取代；
在另一个更具体的实施方式中，Rd为在另一个更具体的实施方式中，Rd为在另一个更具体的实施方式中，Rd为在另一个更具体的实施方式中，Rd为在另一个更具体的实施方式中，Rd为在另一个更具体的实施方式中，Rd为在另一个更具体的实施方式中，Rd为在另一个更具体的实施方式中，Rd为F；在另一个更具体的实施方式中，Rd为-OH；在另一个更具体的实施方式中，Rd为-OCH3；在另一个更具体的实施方式中，Rd为在另一个更具体的实施方式中，Rd为在另一 个更具体的实施方式中，Rd为在另一个更具体的实施方式中，Rd为在另一个更具体的实施方式中，Rd为在另一个更具体的实施方式中，Rd为在另一个更具体的实施方式中，Rd为在另一个更具体的实施方式中，Rd为在另一个更具体的实施方式中，Rd为在另一个更具体的实施方式中，Rd为在另一个更具体的实施方式中，Rd为在另一个更具体的实施方式中，Rd为在另一个更具体的实施方式中，Rd为在另一个更具体的实施方式中，Rd为在另一个更具体的实施方式中，Rd为在另一个更具体的实施方式中，Rd为在另一个更具体的实施方式中，Rd为在另一个更具体的实施方式中，Rd为在另一个更具体的实施方式中，Rd为在另一个更具体的实施方式中，Rd为在另一个更具体的实施方式中，Rd为在另一个更具体的实施方式中，Rd为在另一个更具体的实施方式中，Rd为在另一个更具体的实施方式中，Rd为 在另一个更具体的实施方式中，Rd为在另一个更具体的实施方式中，Rd为在另一个更具体的实施方式中，Rd为在另一个更具体的实施方式中，Rd为在另一个更具体的实施方式中，Rd为在另一个更具体的实施方式中，Rd为在另一个更具体的实施方式中，Rd为在另一个更具体的实施方式中，Rd为在另一个更具体的实施方式中，Rd为在另一个更具体的实施方式中，Rd为在另一个更具体的实施方式中，Rd为在另一个更具体的实施方式中，Rd为在另一个更具体的实施方式中，Rd为在另一个更具体的实施方式中，Rd为在另一个更具体的实施方式中，Rd为在另一个更具体的实施方式中，Rd为在另一个更具体的实施方式中，Rd为在另一个更具体的实施方式中，Rd为在另一个更具体的实施方式中，Rd为在另一 个更具体的实施方式中，Rd为在另一个更具体的实施方式中，Rd为在另一个更具体的实施方式中，Rd为在另一个更具体的实施方式中，Rd为在另一个更具体的实施方式中，Rd为在另一个更具体的实施方式中，Rd为在另一个更具体的实施方式中，Rd为在另一个更具体的实施方式中，Rd为在另一个更具体的实施方式中，Rd为在另一个更具体的实施方式中，Rd为在另一个更具体的实施方式中，Rd为在另一个更具体的实施方式中，Rd为在另一个更具体的实施方式中，Rd为
Rdd
在一个实施方式中，Rdd为H；在另一个实施方式中，Rdd为D；在另一个实施方式中，Rdd为卤素，例如F；在另一个实施方式中，Rdd为-CN；在另一个实施方式中，Rdd为-NO2；在另一个实施方式中，Rdd为氧代；在另一个实施方式中，Rdd为C1-8烷基；在另一个实施方式中，Rdd为C2-8烯基；在另一个实施方式中，Rdd为C2-8炔基；在另一个实施方式中，Rdd为C1-8卤代烷基；在另一个实施方式中，Rdd为-L”-OR’，优选为OR’，例如OH；在另一个实施方式中，Rdd为-L”-NR’R”，优选为NR’R”；在另一个实施方式中，Rdd为-L”-C(O)OR’；在另一个实施方式中，Rdd为-L”-C(O)NR’R”；在另一个实施方式中，Rdd为-L”-S(O)0-2R’；在另一个实施方式中，Rdd为-L”-S(O)2NR’R”；在另一个实施方式中，Rdd为-L”-S(O)NR’R”；在另一个实施方式中，Rdd为-L”-OC(O)R’；在另一个实施方式中，Rdd为-L”-OC(O)NR’R”；在另一个实施方式中，Rdd为-L”-C6-10芳基；在另一个实施方式中，Rdd为-L”-3 至14元碳环基；在另一个实施方式中，Rdd为-L”-3至14元杂环基；在另一个实施方式中，Rdd为-L”-5至14元杂芳基；在另一个实施方式中，Rdd为C1-6烷基；在另一个实施方式中，Rdd为C1-6卤代烷基；在另一个实施方式中，Rdd为-L”-3至10元碳环基，优选为-L”-3至7元碳环基；在另一个实施方式中，Rdd为-L”-3至10元杂环基，优选为-L”-3至7元杂环基，优选为-L”-3至7元碳环基；在另一个实施方式中，Rdd为Me；在另一个实施方式中，Rdd为N(CH3)2；在另一个实施方式中，Rdd为C(CH3)2OH。
另一个实施方式中，Rdd为-CH2OH；在另一个实施方式中，Rdd为-CH2OMe；在另一个实施方式中，Rdd为在另一个实施方式中，Rdd为-NHMe；在另一个实施方式中，Rdd为-CH2-环丙基。
在一个更具体的实施方式中，Rdd独立地选自H、D、氧代、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-OR’、-L”-SR’、-L”-NR’R”、-L”-3至7元碳环基或-L”-3至7元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，Rdd独立地选自H、D、氧代、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-OR’、-L”-SR’、-L”-NR’R”、-L”-3至7元碳环基、-L”-3至7元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，Rdd独立地选自H、D、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-OR’、-L”-NR’R”、-L”-3至7元碳环基或-L”-3至7元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，Rdd独立地选自H、D、卤素、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-OR’、-L”-NR’R”、-L”-3至7元碳环基或-L”-3至7元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，Rdd独立地选自H、D、卤素、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-OR’、-L”-NR’R”或-L”-3至7元碳环基；在另一个更具体的实施方式中，Rdd独立地选自H、D、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-OR’或NR’R”；在另一个更具体的实施方式中，Rdd独立地选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或-L”-OR’；在另一个更具体的实施方式中，Rdd独立地选自H、F、氧代、OH、Me、-C(CH3)2OH、-CH2OH、-CH2OMe、和-NHMe；在另一个更具体的实施方式中，Rdd独立地选自H、氧代、OH、Me、-C(CH3)2OH、-CH2OH、-CH2OMe、和-NHMe；在另一个更具体的实施方式中，Rdd独立地选自H、OH、Me、-C(CH3)2OH、-CH2OMe和在另一个更具体的实施方式中，Rdd独立地选自H、OH、Me、-CH2OMe和-C(CH3)2OH。
在一个实施方式中，两个Rdd一起形成C1-8亚烷基；在另一个实施方式中，两个不相邻的Rdd一起形成C1-6亚烷基；在另一个实施方式中，两个不相邻的Rdd一起形成C1-4亚烷基；在另一个实施方式中，两个不相邻的Rdd一起形成C1-3亚烷基；在另一个实施方式中，两个不相邻的Rdd一起形成C1-2亚烷基；在另一个实施方式中，两个不相邻的Rdd一起形成-CH2CH2-；在另一个实施方式中，两个不相邻的Rdd一起形成-CH2CH2-；在另一个实施方式中，两个不相邻的Rdd一起形成C1-4亚烷基，或者R’dd与不相邻的Rdd一起形成C1-4亚烷基，或者两个R’dd一起形成C1-4亚烷基；在另一个实施方式中，两个Rdd一起形成的亚烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：H、D、卤素、CN、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基、-L”-C6-10芳基、-L”-3至10元碳环基、-L”-3至10元杂环基，优选任选地被1、2、3或4个选自如下的取代基取代：H、D、卤素、CN、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；在另一个实 施方式中，两个不相邻的Rdd一起形成-CH2CH2-，使为如下结构：在另一个实施方式中，两个不相邻的Rdd形成的环基团任选地被1、2、3或4个选自如下的取代基取代：H、D、卤素、CN、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；在另一个实施方式中，两个不相邻的Rdd形成的环基团被未取代；在另一个实施方式中，两个不相邻的Rdd不形成环。
在一个实施方式中，CRddRdd形成3至7元亚碳环基，例如亚环丙基；在另一个实施方式中，CRddRdd形成3至7元亚杂环基，例如例如在另一个实施方式中，CRddRdd形成的环基团任选地被1、2或3个选自如下的基团取代：H、D、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR’和-NR’R”，优选任选地被1个-OR’取代，优选任选地被1个-OH取代；在另一个实施方式中，CRddRdd形成的环基团被未取代；在另一个实施方式中，CRddRdd不形成环。
在一个更具体的实施方式中，CRddRdd形成3至7元亚碳环基或3至7元亚杂环基；在另一个更具体的实施方式中，CRddRdd形成亚环丙基、在另一个更具体的实施方式中，CRddRdd形成亚环丙基或在另一个更具体的实施方式中，CRddRdd形成形成亚环丙基。
在一个实施方式中，两个邻位的Rdd以及他们连接的原子一起形成3至7元亚碳环基；在另一个实施方式中，两个邻位的Rdd以及他们连接的原子一起形成3至7元亚杂环基；在另一个实施方式中，两个邻位的Rdd以及他们连接的原子一起形成亚苯基；在另一个实施方式中，两个邻位的Rdd以及他们连接的原子一起形成5至6元亚杂芳基；在另一个实施方式中，两个邻位的Rdd以及他们连接的原子一起形成的环任选地被1、2、3或4个选自如下的取代基取代：H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR’和-NR’R”；在另一个实施方式中，两个邻位的Rdd以及他们连接的原子一起形成的环任选地被1、2、3或4个选自如下的取代基取代：H、D、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；在另一个实施方式中，两个邻位的Rdd以及他们连接的原子一起形成的环未被取代；在另一个实施方式中，两个邻位的Rdd以及他们连接的原子不形成环。
在一个更具体的实施方式中，两个邻位的Rdd以及他们连接的原子一起形成3至7元亚碳环基、3至7元亚杂环基、亚苯基或5至6元亚杂芳基；在另一个更具体的实施方式中，两个邻位的Rdd以及他们连接的原子一起形成3至7元亚杂环基或5至6元亚杂芳基；在另一个更具体的实施方式中，两个邻位的Rdd以及他们连接的原子一起形成3至7元亚杂环基。
在一个实施方式中，R’dd为H；在另一个实施方式中，R’dd为C1-6烷基；在另一个实施方式中，R’dd为C1-6卤代烷基；在另一个实施方式中，R’dd为-L”-OR’；在另一个实施方式中，R’dd为-L”-NR’R”；在另一个实施方式中，R’dd为-L”-3至7元碳环基；在另一个实施方式中，R’dd为-L”-3至7元杂环基。
在一个更具体的实施方式中，R’dd独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-OR’、-L”-NR’R”、-L”-3至7元碳环基或-L”-3至7元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，R’dd独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-3至7元碳环基和-L”-3至7元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，R’dd独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和-L”-3至7元碳环基；在另一个更具体的实施方式中，R’dd独立地选自H、Me、-CH2-环丙基。
在一个实施方式中，R’dd与邻位的Rdd以及他们连接的原子一起形成3至7元亚杂环基，例如在另一个实施方式中，R’dd与邻位的Rdd以及他们连接的原子一起形成5至6元亚杂芳基，例如在另一个实施方式中，R’dd与邻位的Rdd以及他们连接的原子一起形成的环任选地被1、2、3或4个选自如下的取代基取代：H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR’和-NR’R”；在另一个实施方式中，R’dd与邻位的Rdd以及他们连接的原子一起形成的环任选地被1、2、3或4个选自如下的取代基取代：H、D、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；在另一个实施方式中，R’dd与邻位的Rdd以及他们连接的原子一起形成的环未被取代；在另一个实施方式中，R’dd与邻位的Rdd以及他们连接的原子不形成环。
在一个更具体的实施方式中，R’dd与邻位的Rdd以及他们连接的原子一起形成3至7元亚杂环基或5至6元亚杂芳基；在另一个更具体的实施方式中，R’dd与邻位的Rdd以及他们连接的原子一起形成3至7元亚杂环基；在另一个更具体的实施方式中，R’dd与邻位的Rdd以及他们连接的原子一起形成在另一个更具体的实施方式中，R’dd与邻位的Rdd以及他们连接的原子一起形成
在一个更具体的实施方式中，Rdd独立地选自H、D、卤素、-CN、-NO2、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-OR’、-L”-NR’R”、-L”-C(O)OR’、-L”-C(O)NR’R”、-L”-S(O)0-2R’、-L”-S(O)2NR’R”、-L”-S(O)NR’R”、-L”-OC(O)R’、-L”-OC(O)NR’R”、-L”-3至10元碳环基或-L”-3至10元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，Rdd独立地选自H、D、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-OR’、-L”-SR’或-L”-NR’R”；在另一个更具体的实施方式中，Rdd独立地选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-OR’或-L”-NR’R”；在另一个更具体的实施方式中，Rdd独立地选自H、D、Me、N(CH3)2或C(CH3)2OH。
在一个更具体的实施方式中，Rdd独立地选自H、D、氧代、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-OR’、-L”-SR’、-L”-NR’R”、-L”-3至7元碳环基、-L”-3至7元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，Rdd独立地选自H、D、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-OR’、-L”-NR’R”、-L”-3至7元碳环基或-L”-3至7元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，Rdd独立地选自H、D、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-OR’、-L”-NR’R”或-L”-3至7元碳环基；在另一个更具体的实施方式中，Rdd独立地选自H、D、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-OR’或-L”-NR’R”；在另一个更具体的 实施方式中，Rdd独立地选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或-L”-OR’；在另一个更具体的实施方式中，Rdd独立地选自H、氧代、OH、Me、-C(CH3)2OH、-CH2OH、-CH2OMe、或-NHMe，优选为H、氧代、OH、Me、-C(CH3)2OH、-CH2OH、-CH2OMe或-NHMe；在另一个更具体的实施方式中，Rdd独立地选自H、Me或-C(CH3)2OH。
在一个更具体的实施方式中，R’dd独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-OR’、-L”-SR’、-L”-NR’R”、-L”-3至7元碳环基或-L”-3至7元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，R’dd独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-6亚烷基-OR’、-C1-6亚烷基-NR’R”、-L”-3至7元碳环基或-L”-3至7元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，R’dd独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-3至7元碳环基或-L”-3至7元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，R’dd独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-4亚烷基-OR’、-C1-4亚烷基-NR’R”或-L”-3至7元碳环基；在另一个更具体的实施方式中，R’dd独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或-L”-3至7元碳环基；在另一个更具体的实施方式中，R’dd独立地选自H、Me、-CH2-环丙基。
在一个更具体的实施方式中，两个不相邻的Rdd一起形成C1-4亚烷基，或者R’dd与不相邻的Rdd一起形成C1-4亚烷基，或者两个R’dd一起形成C1-4亚烷基，其中，所述C1-4亚烷基任选地被1、2、3或4个选自如下的取代基取代：H、D、卤素、CN、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
L和L’
在一个实施方式中，L为共价键；在另一个实施方式中，L为-O-；在另一个实施方式中，L为-S-；在另一个实施方式中，L为-NR’-，例如-NH-；在另一个实施方式中，L为-S(O)2-；在另一个实施方式中，L为-C(O)-；在另一个实施方式中，L为-C(O)O-；在另一个实施方式中，L为-C(O)NR’-；在另一个实施方式中，L为-OC(O)-；在另一个实施方式中，L为-OC(O)NR’-；在另一个实施方式中，L为-N(R’)C(O)O-；在另一个实施方式中，L为-N(R’)C(O)-；在另一个实施方式中，L为-N(R’)S(O)2；在另一个实施方式中，L为C1-8亚烷基，优选C1-6亚烷基，更优选C1-4亚烷基，其中的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-C(R’)2-、-N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-替换。
在一个实施方式中，L’为共价键；在另一个实施方式中，L’为-O-；在另一个实施方式中，L’为-S-；在另一个实施方式中，L’为-NR’-；在另一个实施方式中，L’为-S(O)2-；在另一个实施方式中，L’为-C(O)-；在另一个实施方式中，L’为-C(O)O-；在另一个实施方式中，L’为-C(O)NR’-；在另一个实施方式中，L’为-OC(O)-；在另一个实施方式中，L’为-OC(O)NR’-；在另一个实施方式中，L’为-N(R’)C(O)O-；在另一个实施方式中，L’为-N(R’)C(O)-；在另一个实施方式中，L’为-N(R’)S(O)2；在另一个实施方式中，L’为C1-8亚烷基，优选C1-6亚烷基，更优选C1-4亚烷基，其中的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-C(R’)2-、-N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-替换。
在另一个实施方式中，L’为C1-8亚烷基，优选C1-6亚烷基，更优选C1-4亚烷基，其中的1、2、3或4个亚甲基单元任选且独立地被-C(R’)2-、-N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)N(R’)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)- 或-C(O)O-替换，优选任选且独立地被-N(R’)C(O)-或-O-替换。
在一个更具体的实施方式中，L和L’独立地选自共价键、-O-、-S-、-NR’-、-S(O)2-或-C(O)-；或者L或L’为C1-6亚烷基，其中的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-C(R’)2-、-N(R’)-、-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-替换；在另一个更具体的实施方式中，L或L’独立地选自共价键、O或C1-6亚烷基；在另一个更具体的实施方式中，L或L’独立地选自共价键、O或C1-4亚烷基。在一个更具体的实施方式中，L或L’独立地选自共价键或C1-6亚烷基；在另一个更具体的实施方式中，L或L’独立地选自共价键或C1-4亚烷基；在另一个更具体的实施方式中，L独立地选自共价键、-O-、-S-、-NR’-或C1-6亚烷基；在另一个更具体的实施方式中，L独立地选自共价键、-NR’-或C1-4亚烷基；在另一个更具体的实施方式中，L独立地选自共价键或-NR’-；在另一个更具体的实施方式中，L独立地选自共价键、-NH-或-CH(CH3)-；在另一个更具体的实施方式中，L独立地选自共价键或-NH-；在另一个更具体的实施方式中，L’独立地选自共价键或C1-2亚烷基；在另一个更具体的实施方式中，L’独立地选自共价键或亚甲基；在另一个更具体的实施方式中，L和L’各自任选地被1、2、3或4个选自如下的基团取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-Ld-3至7元碳环基或-Ld-3至7元杂环基，优选任选地被1、2、3或4个选自如下的基团取代：C1-6烷基或C1-6卤代烷基
R’和R”
在一个实施方式中，R’为H；在另一个实施方式中，R’为C1-8烷基；在另一个实施方式中，R’为C1-8烷氧基；在另一个实施方式中，R’为C1-8卤代烷基；在另一个实施方式中，R’为-L”-C6-10芳基；在另一个实施方式中，R’为-L”-3至14元碳环基；在另一个实施方式中，R’为-L”-3至14元杂环基；在另一个实施方式中，R’为-L”-5至14元杂芳基；在另一个实施方式中，R’为C1-6烷基；在另一个实施方式中，R’为C1-6卤代烷基；在另一个实施方式中，R’为Me；在另一个实施方式中，R’为Et；在另一个实施方式中，R’为CHF2；在另一个实施方式中，R’为环丙基。
在一个实施方式中，R”为H；在另一个实施方式中，R”为C1-8烷基；在另一个实施方式中，R”为C1-8烷氧基；在另一个实施方式中，R”为C1-8卤代烷基；在另一个实施方式中，R”为-L”-C6-10芳基；在另一个实施方式中，R”为-L”-3至14元碳环基；在另一个实施方式中，R”为-L”-3至14元杂环基；在另一个实施方式中，R”为-L”-5至14元杂芳基；在另一个实施方式中，R”为C1-6烷基，优选为C1-4烷基；在另一个实施方式中，R”为C1-6卤代烷基，优选为C1-4卤代烷基；在另一个实施方式中，R”为Me；在另一个实施方式中，R”为Et；在另一个实施方式中，R”为CHF2；在另一个实施方式中，R”为环丙基。
在一个更具体的实施方式中，R’和R”各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-Ld-3至7元碳环基或-Ld-3至7元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，R’和R”各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3至7元碳环基或3至7元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，R’和R”各自独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，R’和R”各自独立地选自C1-6烷基或C1-6卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，R”为H或Me，优选为Me。
在一个更具体的实施方式中，R”选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；在另一个更具体的实施方式 中，R”为C1-4卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，R”选自H、甲基和CHF2；在另一个更具体的实施方式中，R”为CHF2。
L”
在一个实施方式中，L”为共价键；在另一个实施方式中，L”为-O-；在另一个实施方式中，L”为-S-；在另一个实施方式中，L”为C1-8亚烷基，优选为C1-6亚烷基，优选为C1-4亚烷基，其中的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-替换；在另一个实施方式中，L”任选地被1个或多个R取代，优选任选地被1、2、3或4个R取代；在另一个实施方式中，L”为-C(R)2-，优选为在另一个实施方式中，L”未被取代。
在一个更具体的实施方式中，L”独立地选自共价键或C1-6亚烷基，其任选地被1、2、3或4个R取代；在另一个更具体的实施方式中，L”独立地选自共价键或C1-6亚烷基，其任选地被1、2、3或4个R取代；在另一个更具体的实施方式中，L”独立地选自共价键、C1-4亚烷基或-C(R)2-；在另一个更具体的实施方式中，L”独立地选自共价键或C1-4亚烷基。
在一个更具体的实施方式中，L”独立地选自共价键、C1-4亚烷基，其任选地被1、2、3或4个R取代，R独立地选自H、D、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，或者两个R与它们共同连接的C原子一起形成3至7元亚碳环基，优选形成3至5元亚碳环基，优选形成
R
在一个实施方式中，R为H；在另一个实施方式中，R为D；在另一个实施方式中，R为C1-8烷基，优选为C1-6烷基；在另一个实施方式中，R为C1-8卤代烷基，优选为C1-6卤代烷基；在另一个实施方式中，R为-Ld-3至10元碳环基，优选为-Ld-3至7元碳环基；在另一个实施方式中，R为-Ld-3至10元杂环基，优选为-Ld-3至7元杂环基；
在一个实施方式中，两个R与它们共同连接的C原子一起形成3至10元亚碳环基，优选形成3至10元亚杂环基，优选形成3至7元亚碳环基，优选形成3至7元亚杂环基，优选形成3至5元亚碳环基，优选形成3至5元亚杂环基，优选形成
在一个更具体的实施方式中，R独立地选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-Ld-3至7元碳环基或-Ld-3至7元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，R独立地选自H、D、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在一个更具体的实施方式中，两个R与它们共同连接的C原子一起形成3至7元亚碳环基或3至7元亚杂环基，优选形成3至7元亚碳环基，优选形成3至5元亚碳环基，优选形成
Ld
在一个实施方式中，Ld为共价键；在另一个实施方式中，Ld为C1-8亚烷基；在另一个实施方式中，Ld为C1-6亚烷基；在另一个实施方式中，Ld为C1-4亚烷基。
在一个更具体的实施方式中，Ld独立地选自共价键或C1-6亚烷基；在另一个更具体的实施方式中，Ld独立地选自共价键或C1-4亚烷基。
以上任一具体实施方案中的任一技术方案或其任意组合，可以与其它具体实施方案中的任一技术方案或其任意组合进行组合。例如，环A的任一技术方案或其任意组合，可以与V、W、Q、Y、RA、RB、RC、R’C、R1a、R1b、Z1、Z6、RE、Re、Rd1、Rd、Rdd、L、L’、R’、R”和L”等的任一技术方案或其任意组合进行组合。本发明旨在包括所有这些技术方案的组合，限于篇幅，不再一一列出。
在更具体的实施方案中，本发明提供了式(Ⅰ)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药：
V选自共价键、O、S、NR’、S(O)、S(O)2、C(O)、CRC或CRCRC’；
W选自NR’、S(O)、S(O)2、C(O)、CRC或CRCRC’；
Q和Y独立地选自共价键、-O-、-S-、-NRA-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NRA-、-OC(O)-、-OC(O)NRA-、-N(RA)C(O)O-、-N(RA)C(O)-或-N(RA)S(O)2-；并且Q和Y不同时为共价键；
或者Q和Y独立地为C1-8亚烷基，其中的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-CR1aR1b-、-N(RA)-、-N(RA)C(O)-、-C(O)N(RA)-、-N(RA)S(O)2-、-S(O)2N(RA)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-替换；
RA选自H、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基、-L”-C6-10芳基、-L”-3至14元碳环基、-L”-3至14元杂环基或-L”-5至14元杂芳基；
RB选自H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、-L-OR’、-L-NR’R”、-L-C(O)NR’R”、-L-C6-10芳基、-L-3至14元碳环基、-L-3至14元杂环基或-L-5至14元杂芳基；
RC、R’C、R1a和R1b独立地选自H、D、卤素、-CN、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、-L-OR’、-L-NR’R”、-L-C(O)NR’R”、-L-C6-10芳基、-L-3至14元碳环基、-L-3至14元杂环基或-L-5至14元杂芳基；
Z1和Z6之一为CRE，另一为CRd1或N；
RE选自-L-C6-10芳基、-L-3至14元碳环基、-L-3至14元杂环基或-L-5至14元杂芳基，其中C6-10芳基、3至14元碳环基、3至14元杂环基或5至14元杂芳基各自任选地被1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个Re基团取代；
Re独立地选自H、D、卤素、-CN、氧代、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、-L’-OR’、-L’-NR’R”、-NO2、-L’-SR’、-L’-C(O)OR’、-L’-C(O)NR’R”、-L’-S(O)2R’、-L’-S(O)2NR’R”、-L’-OC(O)R’、-L’-OC(O)NR’R”、-L’-C6-10芳基、-L’-3至14元碳环基、-L’-3至14元杂环基或-L’-5至14元杂芳基；
Rd1选自H、D、卤素、-CN、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、-L-OR’、-L-NR’R”、-L-C(O)NR’R”、-L-C6-10芳基、-L-3至14元碳环基、-L-3至14元杂环基或-L-5至14元杂芳基；
环A选自C6-10芳环、3至14元碳环、3至14元杂环或5至14元杂芳环；
Rd独立地选自H、D、卤素、-CN、-L’-S(O)0-2R’、-L’-S(O)2NR’R”、-L’-S(O)NR’R”、-L’-OR’、-L’-NR’R”、-L’-C(O)OR’或-L’-C(O)NR’R”；或者Rd选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、-L’-C6-10芳基、-L’-3至14元碳环基、-L’-3至14元杂环基或-L’-5至14元杂芳基，它们各自任选地被1、2、3、4、5、6、7或8个Rdd取代；
或者相邻的两个Rd与它们连接的原子一起形成3至7元单环杂环基、6至10元桥接双环杂环基、6至10元螺双环杂环基或6至10元稠合双环杂环基，所述3至7元单环杂环基、6至10元桥接双环杂环基、6至10元螺双环杂环基或6至10元稠合双环杂环基任选地被1、2、3、4、5、6、7或8个Rdd取代；
Rdd独立地选自H、D、卤素、-CN、-NO2、氧代、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、-L”-OR’、-L”-NR’R”、-L”-C(O)OR’、-L”-C(O)NR’R”、-L”-S(O)0-2R’、-L”-S(O)2NR’R”、-L”-S(O)NR’R”、-L”-OC(O)R’、-L”-OC(O)NR’R”、-L”-C6-10芳基、-L”-3至14元碳环基、-L”-3至14元杂环基或-L”-5至14元杂芳基；
或者两个Rdd一起形成C1-8亚烷基，其任选地被一个或多个如下取代基取代：H、D、卤素、CN、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基、-L”-C6-10芳基、-L”-3至10元碳环基、-L”-3至10元杂环基或-L”-5至10元杂芳基；
L和L’独立地选自共价键、-O-、-S-、-NR’-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR’-、-OC(O)-、-OC(O)NR’-、-N(R’)C(O)O-、-N(R’)C(O)-或-N(R’)S(O)2-；或者L或L’为C1-8亚烷基，其中的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-C(R’)2-、-N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-替换；
R’和R”独立地选自H、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基、-L”-C6-10芳基、-L”-3至14元碳环基、-L”-3至14元杂环基或-L”-5至14元杂芳基；或者R’和R”与它们连接的N原子一起形成3至14元杂环基；
L”选自共价键、-O-或-S-；或者L”为C1-8亚烷基，其任选地被1个或多个R取代，以及其中的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-替换；
R独立地选自H、D、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、-Ld-3至10元碳环基或-Ld-3至10元杂环基；
或者两个R与它们共同连接的C原子一起形成3至10元亚碳环基或3至10元亚杂环基；
Ld独立地选自共价键或C1-8亚烷基；
f＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
其中上述各个基团定义任选地被氘代，直至完全氘代。
在更具体的实施方案中，本发明提供了式(Ⅰ)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药：
V选自共价键、O、S、NR’、S(O)、S(O)2、C(O)、CRC或CRCRC’；
W选自NR’、S(O)、S(O)2、C(O)、CRC或CRCRC’；
Q和Y独立地选自共价键、-O-、-S-、-NRA-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NRA-、-OC(O)-、-OC(O)NRA-、-N(RA)C(O)O-、-N(RA)C(O)-或-N(RA)S(O)2-；并且Q和Y不同时为共价键；
或者Q和Y独立地为C1-8亚烷基，其中的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-CR1aR1b-、-N(RA)-、-N(RA)C(O)-、-C(O)N(RA)-、-N(RA)S(O)2-、-S(O)2N(RA)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-替换；
RA选自H、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基、-L”-C6-10芳基、-L”-3至14元碳环基、-L”-3至14元杂环基或-L”-5至14元杂芳基；
RB选自H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、-L-OR’、-L-NR’R”、-L-C(O)NR’R”、-L-C6-10芳基、-L-3至14元碳环基、-L-3至14元杂环基或-L-5至14元杂芳基；
RC、R’C、R1a和R1b独立地选自H、D、卤素、-CN、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、-L-OR’、-L-NR’R”、-L-C(O)NR’R”、-L-C6-10芳基、-L-3至14元碳环基、-L-3至14元杂环基或-L-5至14元杂芳基；
Z1和Z6之一为CRE，另一为CRd1或N；
RE选自-L-C6-10芳基、-L-3至14元碳环基、-L-3至14元杂环基或-L-5至14元杂芳基，其中C6-10芳基、3至14元碳环基、3至14元杂环基或5至14元杂芳基各自任选地被1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个Re基团取代；
Re独立地选自H、D、卤素、-CN、氧代、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、-L’-OR’、-L’-NR’R”、-NO2、-L’-SR’、-L’-C(O)OR’、-L’-C(O)NR’R”、-L’-S(O)2R’、-L’-S(O)2NR’R”、-L’-OC(O)R’、-L’-OC(O)NR’R”、-L’-C6-10芳基、-L’-3至14元碳环基、-L’-3至14元杂环基或-L’-5至14元杂芳基；
Rd1选自H、D、卤素、-CN、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、-L-OR’、-L-NR’R”、-L-C(O)NR’R”、-L-C6-10芳基、-L-3至14元碳环基、-L-3至14元杂环基或-L-5至14元杂芳基；
环A选自C6-10芳环、3至14元碳环、3至14元杂环或5至14元杂芳环；
Rd独立地选自H、D、卤素、-CN、-L’-S(O)0-2R’、-L’-S(O)2NR’R”、-L’-S(O)NR’R”、-L’-OR’、-L’-NR’R”、-L’-C(O)OR’或-L’-C(O)NR’R”；或者Rd选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、-L’-C6-10芳基、-L’-3至14元碳环基、-L’-3至14元杂环基或-L’-5至14元杂芳基，它们各自任选地被1、2、3、4、5、6、7或8个Rdd取代；
或者相邻的两个Rd与它们连接的原子一起形成3至7元单环杂环基、6至10元桥接双环杂环基、6至10元螺双环杂环基或6至10元稠合双环杂环基，所述3至7元单环杂环基、6至10元桥接双环杂环基、6至10元螺双环杂环基或6至10元稠合双环杂环基任选地被1、2、3、4、5、6、7或8个 Rdd取代；
Rdd独立地选自H、D、卤素、-CN、-NO2、氧代、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、-L”-OR’、-L”-NR’R”、-L”-C(O)OR’、-L”-C(O)NR’R”、-L”-S(O)0-2R’、-L”-S(O)2NR’R”、-L”-S(O)NR’R”、-L”-OC(O)R’、-L”-OC(O)NR’R”、-L”-C6-10芳基、-L”-3至14元碳环基、-L”-3至14元杂环基或-L”-5至14元杂芳基；
L和L’独立地选自共价键、-O-、-S-、-NR’-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR’-、-OC(O)-、-OC(O)NR’-、-N(R’)C(O)O-、-N(R’)C(O)-或-N(R’)S(O)2-；或者L或L’为C1-8亚烷基，其中的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-C(R’)2-、-N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-替换；
R’和R”独立地选自H、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基、-L”-C6-10芳基、-L”-3至14元碳环基、-L”-3至14元杂环基或-L”-5至14元杂芳基；或者R’和R”与它们连接的N原子一起形成3至14元杂环基；
L”选自共价键、-O-或-S-；或者L”为C1-8亚烷基，其中的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-替换；
f＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
其中上述各个基团定义任选地被氘代，直至完全氘代。
环A在式(I)中的结构应当理解为环A上两个相邻的原子分别与Q和Y相连，所述相邻的两个原子可以是碳原子，也可以是N等杂原子。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(I’)或式(I)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，V选自共价键、CRC或CRCRC’；优选选自共价键、CH、CH2、CD、CHD或CD2，更优选为共价键。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(I’)或式(I)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，W为CRC或CRCRC’；优选为CRCRC’，更优选为CH2、CD、CHD或CD2。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(I’)或式(I)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，式(I)化合物为以下式之一：
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(I’)或式(I)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、 水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，Q和Y独立地选自共价键、O、S、NRA、S(O)、S(O)2、C(O)或CR1aR1b；并且Q和Y不同时为共价键。
优选地，Q选自O、S或NRA，优选为S或NRA，优选为NRA，更优选为NH。
优选地，Y选自共价键、O、S或CR1aR1b，优选选自共价键、O或CR1aR1b，优选选自共价键、O、CH2、CF2或C(CH3)2，更优选为C(CH3)2。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(I’)或式(I)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，RA选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-3至10元碳环基或-L”-3至10元杂环基；优选选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；优选为H。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(I’)或式(I)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，RB选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L-OR’、-L-NR’R”、-L-C(O)NR’R”、-L-3至10元碳环基或-L-3至10元杂环基；优选选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；优选为H。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(I’)或式(I)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，RC和R’C独立地选自H、D、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-8卤代烷基、-L-OR’、-L-NR’R”、-L-C(O)NR’R”、-L-3至10元碳环基或-L-3至10元杂环基；优选独立地选自H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；更优选独立地为H或D。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(I’)或式(I)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，R1a和R1b独立地选自H、D、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L-OR’、-L-NR’R”、-L-C(O)NR’R”、-L-3至10元碳环基或-L-3至10元杂环基；优选独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；优选独立地选自H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；优选独立地选自H、D、卤素、C1-3烷基或C1-3卤代烷基；优选独立地选自H、D、F或Me；更优选为Me。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(I’)或式(I)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，RE选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡咯并吡啶基、吡咯并哒嗪基、吡咯并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并哒嗪基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并哒嗪基、吡唑并嘧啶基、吡唑并吡嗪基、吡啶并吡啶基、二氢吡啶并噁嗪基、吲哚基、三唑并吡啶基、四氢咪唑并吡嗪基、二氢吡咯并吡啶基、噻吩并吡啶基、苯并咪唑基、二氢咪唑并噁嗪基、四氢吡唑并吡啶基、四氢吡咯并吡啶基、二氢吡唑并噁嗪基、二氢吡咯并咪唑基、噁唑并吡啶基、吡唑并氮杂环庚烷基、吡唑并氮杂环己基、咪唑并氮杂环庚烷基、咪唑并氮杂环己基、吡唑并二氮杂环庚烷基、吡唑并二氮杂环己基和噻吩并吡啶基，其任选地被1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个Re基团取代；
可选地，RE与其取代基Re一起形成选自以下的基团：
在本发明的一些具体实施方式中，RE与其取代基Re一起形成选自以下的基团：
其中，g＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
优选地，g＝0、1、2、3、4、5或6，优选g＝0、1、2、3或4，优选g＝0、1或2。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(I’)或式(I)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，Re独立地选自H、D、卤素、-CN、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L’-OR’、-L’-NR’R”、-NO2、-L’-SR’、-L’-C(O)OR’、-L’-C(O)NR’R”、-L’-S(O)2R’、-L’-S(O)2NR’R”、-L’-OC(O)R’、-L’-OC(O)NR’R”、-L’-3至10元碳环 基或-L’-3至10元杂环基；优选独立地选自H、D、卤素、-CN、-OR’、-SR’、-NR’R”、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；优选独立地选自H、D、卤素、-CN、-OR’、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；优选独立地选自H、D、Me、F、Cl、-CN或-OCH3；。
可选地，RE连同其上的取代基Re一起形成选自以下的基团：
优选选自： 更优选选自：
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(I’)或式(I)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、 水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，Z6为CRE，Z1为CRd1或N，或者Z1为CRE，Z6为N；优选Z6为CRE，Z1为CRd1或N；优选Z6为CRE，Z1为CRd1；更优选Z6为CRE，Z1为CH或CD。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(I’)或式(I)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，Rd1选自H、D、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L-OR’、-L-NR’R”、-L-C(O)NR’R”、-L-3至10元碳环基或-L-3至10元杂环基；优选选自H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；更优选为H或D。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(I’)或式(I)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，环A选自苯环、呋喃环、呋咱环、咪唑烷环、咪唑啉环、咪唑环、异噻唑环、异噁唑环、吗啉环、噁二唑环、1,2,3-噁二唑环、1,2,4-噁二唑环、1,2,5-噁二唑环、1,3,4-噁二唑环、噁唑烷环、噁唑环、氧杂环丁烷环、氮杂环丁烷环、嘧啶环、哌嗪环、哌啶环、吡喃环、吡嗪环、吡唑烷环、吡唑啉环、吡唑环、哒嗪环、吡啶环、吡咯烷环、吡咯啉环、2H-吡咯环、吡咯环、四氢呋喃环、四氢吡喃环、噻唑环、噻吩环、三嗪环、1,2,3-三唑环、1,2,4-三唑环、1,2,5-三唑环、1,3,4-三唑环、呫吨环、四氢喹啉环、四氢异喹啉环和六氢吡嗪并喹啉环；优选选自苯环、吡啶环、吡唑环或咪唑环；更优选为苯环。
可选地，环A连同其上的取代基Rd一起形成选自以下的基团：
优选选自： 其中f＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
可选地，f＝0、1、2、3、4、5或6，优选f＝0、1、2、3或4，优选f＝0、1或2。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(I’)或式(I)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，Rd独立地选自H、D、卤素、-CN、-L’-S(O)0-2R’、-L’-S(O)2NR’R”、-L’-S(O)NR’R”、-L’-OR’、-L’-NR’R”、-L’-C(O)OR’或-L’-C(O)NR’R”；或者Rd独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L’-3至10元碳环基或-L’-3至10元杂环基，其各自任选地被1、2、3、4、5、6、7或8个Rdd取代；
或者相邻的两个Rd与它们连接的原子一起形成3至7元单环杂环基、6至10元桥接双环杂环基、6至10元螺双环杂环基或6至10元稠合双环杂环基，所述3至7元单环杂环基、6至10元桥接双环杂环基、6至10元螺双环杂环基或6至10元稠合双环杂环基任选地被1、2、3、4、5、6、7或8个Rdd取代。
可选地，Rd独立地选自H、D、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L’-OR’、-L’-SR’、-L’-NR’R”、-L’-3至7元碳环基或-L’-3至7元杂环基，所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3至7元碳环基或3至7元杂环基任选地被1、2、3、4、5、6、7或8个Rdd取代。
可选地，Rd独立地选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L’-NR’R”或-L’-4至6元杂环基，所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基或4至6元杂环基任选地被1或2个Rdd取代。
在本发明的一些具体实施方式中，Rd独立地选自H、D、 优选独立地选自H、D、
在本发明的一些具体实施方式中，环A连同其上的取代基Rd一起形成选自以下的基团：
优选为优选为 更优选为
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(I’)或式(I)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，Rd独立地选自H、F、-OH、-OCH3、
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(I’)或式(I)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，Rdd独立地选自H、D、卤素、-CN、-NO2、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-OR’、-L”-NR’R”、-L”-C(O)OR’、-L”-C(O)NR’R”、-L”-S(O)0-2R’、-L”-S(O)2NR’R”、-L”-S(O)NR’R”、-L”-OC(O)R’、-L”-OC(O)NR’R”、-L”-3至10元碳环基或-L”-3至10元杂环基；优选独立地选自H、D、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-OR’、-L”-SR’或-L”-NR’R”；优选独立地选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-OR’或-L”-NR’R”，优选独立地选自H、D、Me、N(CH3)2或C(CH3)2OH。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(I’)或式(I)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，环A连同其上的取代基Rd一起形成选自以下的基团：


在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(I’)或式(I)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，L和L’独立地选自化学键、-O-、-S-、-NR’-、-S(O)2-或-C(O)-；或者L或L’为C1-6亚烷基，其中的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-C(R’)2-、-N(R’)-、-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-替换。
优选地，L或L’独立地选自共价键、O或C1-6亚烷基，优选独立地选自共价键、O或C1-4亚烷基。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(I’)或式(I)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，L”选自共价键、-O-或-S-；或者L”为C1-6亚烷基，其中的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-替换；优选选自共价键或C1-6亚烷基；更优选为共价键或C1-4亚烷基。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(I’)或式(I)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其具有以下结构式：

其中，
表示可以存在或不存在双键，其存在时表示所在的环为芳香环并且R’e1、R’e2、R’e3、R’e4不存在，其不存在时表示所在的环不具备芳香性；
X1为CRe6、N、O、S或NR’e6；
X2为C或N；
X3为C或N；
X4为CRe4、CRe4R’e4或N；
X5为CRe5、N、O、S或NR’e5；
X6为C或N；
X7为CRe1或N；
X8为CRe2或N；
X9为CRe3或N；
X10选自CRe7、O、S、N或NR’e7；
X11选自CRe8、O、S、N或NR’e8；
Re1、Re2、Re3、Re4、Re5和Re6独立地选自H、D、卤素、-CN、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、-L’-OR’、-L’-NR’R”、-NO2、-L’-SR’、-L’-C(O)OR’、-L’-C(O)NR’R”、-L’-S(O)2R’、-L’-S(O)2NR’R”、-L’-OC(O)R’、-L’-OC(O)NR’R”、-L’-C6-10芳基、-L’-3至14元碳环基、-L’-3至14元杂环基或-L’-5至14元杂芳基；
R’e1、R’e2、R’e3、R’e4独立地选自无、H、D、卤素、-CN、C1-8烷基或C1-8卤代烷基；或者CRe1R’e1形成-C(O)-，或者CRe2R’e2形成-C(O)-，或者CRe3R’e3形成-C(O)-，或者CRe4R’e4形成-C(O)-；
R’e5和R’e6独立地选自H、C1-8烷基或C1-8卤代烷基；
Re7和Re8独立地选自H、D、卤素、CN、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、-L’-OR’、-L’-SR’、-L’-NR’R”、-L’-3至10元碳环基或-L’-3至10元杂环基；
R’e7和R’e8独立地选自H、D、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、-L’-3至10元碳环基或-L’-3至10元杂环基；
或者X10和X11上的取代基共同形成C3-5亚烷基，其任选地含有一个双键，所述C3-5亚烷基任选地被1、2、3或4个Re取代，且其中的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被NR”-、-N(R”)C(O)-、-C(O)N(R”)-、-N(R”)S(O)2-、-S(O)2N(R”)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-替换；
E选自CRe12或N；
J选自CRe13或N；
Re9、Re10、Re11、Re12和Re13选自H、D、卤素、CN、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、-L’-OR’、-L’-SR’、-L’-NR’R”、-L’-3至10元碳环基、-L’-3至10元杂环基或-Y5-C0-8亚烷基-R6；
Y5选自O、S或NR5；
R5选自H、C1-8烷基或C1-8卤代烷基；
R6选自3至10元碳环基或3至10元杂环基；
或者Re9、Re13以及他们连接的碳原子一起形成5-10元碳环基、5-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，其任选地被1、2、3或4个Re取代；
或者Re9、Re10以及他们连接的碳原子一起形成5-10元碳环基、5-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，其任选地被1、2、3或4个Re取代；
Z2为C原子或N原子，其任选地被Rd2取代；
Z3为C原子或N原子，其任选地被Rd3取代；
Z4为C原子或N原子，其任选地被Rd4取代；
Z5选自共价键、CRd5或N；
Rd2、Rd3、Rd4和Rd5独立地选自H、D、卤素、-CN、-L’-S(O)0-2R’、-L’-S(O)2NR’R”、-L’-S(O)NR’R”、-L’-OR’、-L’-NR’R”、-L’-C(O)OR’或-L’-C(O)NR’R”，或者Rd2、Rd3、Rd4和Rd5独立地选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、-L’-C6-10芳基、-L’-3至14元碳环基、-L’-3至14元杂环基或-L’-5至14元杂芳基，其各自任选被1、2、3、4、5、6、7或8个Rdd取代；
或者Rd2和Rd3与它们连接的原子一起、或者Rd3和Rd4与它们连接的原子一起、或者Rd4和Rd5与它们连接的原子一起，形成3至7元单环杂环基、6至10元桥接双环杂环基、6至10元螺双环杂 环基或6至10元稠合双环杂环基，所述3至7元单环杂环基、6至10元桥接双环杂环基、6至10元螺双环杂环基或6至10元稠合双环杂环基任选地被1、2、3、4或5个Rdd取代；
n＝0、1、2、3、4、5、6、7或8；
其它基团如本文中定义；
上述各个基团定义任选地被氘代，直至完全氘代。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(II-1)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，
V选自共价键、CRC或CRCRC’；
Q和Y独立地选自共价键、O、S、NRA、S(O)、S(O)2、C(O)或CR1aR1b；并且Q和Y不同时为共价键；
RA选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-3至10元碳环基或-L”-3至10元杂环基；
RB选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L-OR’、-L-NR’R”、-L-C(O)NR’R”、-L-3至10元碳环基或-L-3至10元杂环基；
RC、R’C、R1a和R1b独立地选自H、D、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L-OR’、-L-NR’R”、-L-C(O)NR’R”、-L-3至10元碳环基或-L-3至10元杂环基；
表示可以存在或不存在双键，其存在时表示所在的环为芳香环并且R’e1、R’e2、R’e3、R’e4不存在，其不存在时表示所在的环不具备芳香性；
X2为C或N；
X3为C或N；
X4为CRe4、CRe4R’e4或N；
Re1、Re2、Re3、Re4和Re5独立地选自H、D、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L’-OR’、-L’-NR’R”、-NO2、-L’-SR’、-L’-C(O)OR’、-L’-C(O)NR’R”、-L’-S(O)2R’、-L’-S(O)2NR’R”、-L’-OC(O)R’、-L’-OC(O)NR’R”、-L’-3至10元碳环基或-L’-3至10元杂环基；
R’e1、R’e2、R’e3和R’e4独立地选自H、D、卤素、-CN、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；或者CRe1R’e1形成-C(O)-，或者CRe2R’e2形成-C(O)-，或者CRe3R’e3形成-C(O)-，或者CRe4R’e4形成-C(O)-；
Z1为CRd1或N；
Z2为C原子或N原子，其任选地被Rd2取代；
Z3为C原子或N原子，其任选地被Rd3取代；
Z4为C原子或N原子，其任选地被Rd4取代；
Z5选自共价键、CRd5或N；
Rd1选自H、D、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L-OR’、-L-NR’R”、-L-C(O)NR’R”、-L-3至10元碳环基或-L-3至10元杂环基；
Rd2、Rd3、Rd4和Rd5独立地选自H、D、卤素、-CN、-L’-S(O)0-2R’、-L’-S(O)2NR’R”、-L’-S(O)NR’R”、-L’-OR’、-L’-NR’R”、-L’-C(O)OR’或-L’-C(O)NR’R”，或者Rd2、Rd3、Rd4和Rd5独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L’-3至10元碳环基或-L’-3至10元杂环基，其各自任选地被1、2、3、4、5、6、 7或8个Rdd取代；
或者Rd2和Rd3与它们连接的原子一起、或者Rd3和Rd4与它们连接的原子一起、或者Rd4和Rd5与它们连接的原子一起，形成3至7元单环杂环基、6至10元桥接双环杂环基、6至10元螺双环杂环基或6至10元稠合双环杂环基，所述3至7元单环杂环基、6至10元桥接双环杂环基、6至10元螺双环杂环基或6至10元稠合双环杂环基任选地被1、2、3、4、5、6、7或8个Rdd取代；
Rdd独立地选自H、D、卤素、-CN、-NO2、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-OR’、-L”-NR’R”、-L”-C(O)OR’、-L”-C(O)NR’R”、-L”-S(O)0-2R’、-L”-S(O)2NR’R”、-L”-S(O)NR’R”、-L”-OC(O)R’、-L”-OC(O)NR’R”、-L”-3至10元碳环基或-L”-3至10元杂环基；
L和L’独立地选自共价键、-O-、-S-、-NR’-、-S(O)2-或-C(O)-；或者L或L’为C1-6亚烷基，其中的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-C(R’)2-、-N(R’)-、-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-替换；
R’和R”独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-3至10元碳环基、-L”-3至10元杂环基；或者R’和R”与它们连接的N原子一起形成3至10元杂环基；
L”选自共价键、-O-或-S-；或者L”为C1-6亚烷基，其中的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-替换；
其中上述各个基团定义任选地被氘代，直至完全氘代。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(II-1)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，
V选自共价键、CRC或CRCR’C；
Q选自O、S或NRA；
Y选自共价键、O、S或CR1aR1b；
RA和RB独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
RC、R’C独立地选自H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R1a和R1b独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
表示可以存在或不存在双键，其存在时表示所在的环为芳香环并且R’e1、R’e2、R’e3、R’e4不存在，其不存在时表示所在的环不具备芳香性；
X2为C或N；
X3为C或N；
X4为CRe4、CRe4R’e4或N；
Re1选自H、D、卤素、-CN、-OR’、-SR’、-NR’R”、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
Re2、Re3、Re4、Re5独立地选自H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R’e1、R’e2、R’e3、R’e4独立地选自H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
Z1为CRd1或N；
Z2为C原子或N原子，其任选地被Rd2取代；
Z3为C原子或N原子，其任选地被Rd3取代；
Z4为C原子或N原子，其任选地被Rd4取代；
Z5选自共价键、CRd5或N；
Rd1和Rd5独立地选自H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
Rd2、Rd3和Rd4独立地选自H、D、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L’-OR’、-L’-SR’、-L’-NR’R”、-L’-3至7元碳环基或-L’-3至7元杂环基，所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3至7元碳环基或3至7元杂环基任选地被1、2、3、4、5、6、7或8个Rdd取代；
Rdd独立地选自H、D、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-OR’、-L”-SR’或-L”-NR’R”；
R’和R”独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-3至7元碳环基或-L”-3至7元杂环基；或者R’和R”与它们连接的N原子一起形成3至7元杂环基；
L’选自共价键、O或C1-6亚烷基；
L”选自共价键或C1-6亚烷基；
上述各个基团定义任选地被氘代，直至完全氘代。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(II-1)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，
V选自共价键、CH、CH2、CD、CHD或CD2，优选为共价键；
Q选自S或NRA，优选为NRA；
Y选自共价键、O或CR1aR1b，优选选自共价键、O、CH2、CF2或C(CH3)2，更优选为C(CH3)2；
RA和RB为H；
R1a和R1b独立地选自H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，优选独立地选自H、D、F或Me；
表示可以存在或不存在双键，其存在时表示所在的环为芳香环并且R’e1、R’e2、R’e3、R’e4不存在，其不存在时表示所在的环不具备芳香性；
X2为C或N；
X3为C或N；优选地，X2和X3之一为C，另一为N；
X4选自CRe4、CRe4R’e4或N；
Re1选自H、D、卤素、-CN或-OR’，优选为H、D、F、Cl、-CN或-OCH3；
Re2选自H、D、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，优选为H、D或Me；
Re3、Re4、Re5独立地选自H或D；
R’e1、R’e2、R’e3、R’e4独立地选自H或D；
Z1为CRd1或N；
Z2为C原子或N原子，其任选地被Rd2取代；
Z3为C原子或N原子，其任选地被Rd3取代；
Z4为C原子或N原子，其任选地被Rd4取代；
Z5选自共价键、CRd5或N；优选地，Z2、Z3、Z4和Z5所在的环选自苯环、吡啶环、吡唑环或咪唑环；
Rd1和Rd5独立地为H或D；
Rd2、Rd3和Rd4独立地选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L’-NR’R”或-L’-4至6元杂环基， 所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基或4至6元杂环基任选地被1或2个Rdd取代；优选Rd2、Rd3和Rd4独立地选自H、D、更优选地，Rd2选自H、D、Rd3选自H、D、Rd4选自H、D、或
Rdd独立地选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-OR’或-L”-NR’R”，优选独立地选自H、D、Me、N(CH3)2或C(CH3)2OH；
L’选自共价键、O或C1-6亚烷基，优选为共价键、O或C1-4亚烷基；
L”选自共价键或C1-6亚烷基，优选为共价键或C1-4亚烷基；
R’和R”独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
上述各个基团定义任选地被氘代，直至完全氘代。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(II)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，
选自 优选选自
Z2、Z3、Z4和Z5所在的环连同其上的取代基组成如下基团：
优选为优选为 更优选为
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(III)或式(IV)或式(V)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，
X2为C或N；
X3为C或N；
X4为CRe4或N；
Re1选自H、D、卤素、-CN、-OR’、-SR’、-NR’R”、C1-6烷基、C1-6卤代烷基；
Re2、Re3、Re4、Re5独立地选自H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R1a和R1b独立地为H、D、卤素、CN、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
Z1为CRd1或N，优选为CRd1；
Z2为CRd2或N，优选为CRd2；
Z4为CRd4或N，优选为CRd4；
Z5为CRd5或N，优选为CRd5；
Rd2选自H、D、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L’-OR’、-L’-SR’、-L’-NR’R”、-L’-3至7元碳环基或-L’-3至7元杂环基，所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3至7元碳环基或3至7元杂环基任选地被1、2、3、4、5、6或7个Rdd取代；
Rd1、Rd4或Rd5独立地选自H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
Rdd选自H、D、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-OR’、-L”-SR’或-L”-NR’R”；
L’选自共价键、-O-或C1-6亚烷基；
L”选自共价键或C1-6亚烷基；
n＝0、1、2、3、4、5、6、7或8；
R’和R”独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-3至7元碳环基或-L”-3至7元杂环基；或者R’和R”与它们连接的N原子一起形成3至7元杂环基；
其中上述各个基团定义任选地被氘代，直至完全氘代。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(III)或式(IV)或式(V)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，
X2为C或N；
X3为C或N；
X4为CRe4或N；
Re1选自H、D、卤素、-CN、-OR’、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
Re2、Re3、Re4、Re5独立地选自H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R1a和R1b独立地为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
Z1为CRd1或N，优选为CRd1；
Z2为CRd2或N，优选为CRd2；
Z4为CRd4或N，优选为CRd4；
Z5为CRd5或N，优选为CRd5；优选地，Z2、Z4和Z5所在的环选自苯环或吡啶环，优选苯环；
Rd1、Rd2、Rd4或Rd5独立地选自H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
Rdd选自H、D、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-OR’或-L”-NR’R”；
L”选自共价键或C1-6亚烷基；
n＝0、1、2、3、4、5、6、7或8；
R’和R”独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
上述各个基团定义任选地被氘代，直至完全氘代。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(III)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，
X2为C或N；
X3为C或N；
X4为CRe4或N；
Re1选自H、D、卤素或OR’，优选H、D或卤素；
Re2选自H、D、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，优选H或D。
Re3、Re4和Re5独立地为H或D；
R1a和R1b独立地为C1-3烷基或C1-3卤代烷基，优选为Me；
Z1、Z2、Z4和Z5为CH或CD；
Rdd选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或-L”-OR’；
L”选自共价键或C1-6亚烷基；
n＝0、1、2、3、4、5、6、7或8；
R’选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
上述各个基团定义任选地被氘代，直至完全氘代。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(III)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，
X2为C或N；
X3为C或N；优选地，X2和X3之一为C，另一为N；
X4为CRe4或N；
Re1选自H、F、Cl或OCH3，优选H、F或Cl；
Re2选自H或Me，优选H；
Re3、Re4和Re5为H；优选地，选自 优选选自更优选选自
R1a和R1b为Me；
Z1、Z2、Z4和Z5为CH；
Rdd为H或-L”-OH，优选为H或C(CH3)2OH；
L”选自共价键或C1-4亚烷基；
n＝0或1；优选为
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(IV)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，
X2为C或N；
X3为C或N；
X4为CRe4或N；
Re1选自H、D、卤素、CN或OR’，优选选自H、D、F、CN或OR’；
Re2选自H、D、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
Re3、Re4和Re5独立地为H或D；
R1a和R1b独立地为C1-3烷基或C1-3卤代烷基，优选为Me；
Z1选自CH、CD或N，优选为CH或CD；
Z2、Z4和Z5独立地选自CH、CD或N；
Rdd选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或-L”-OR’；
L”选自共价键或C1-6亚烷基；
n＝0、1、2、3、4、5、6、7或8；
R’选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
上述各个基团定义任选地被氘代，直至完全氘代。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(IV)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，
X2为C或N；
X3为C或N；优选地，X2和X3之一为C，另一为N；
X4为CRe4或N；
Re1选自H、F、Cl、CN或OCH3，优选选自H、F、CN或OCH3；
Re2选自H或Me；
Re3、Re4和Re5为H；优选地，选自 优选选自 更优选选自更优选选自
R1a和R1b为Me；
Z1为CH；
Z2、Z4和Z5独立地为CH或N；优选Z2和Z4独立地为CH或N，Z5为CH；优选Z2为CH或N，Z4和Z5为CH；
Rdd为H或-L”-OH，优选为H或C(CH3)2OH；
L”选自共价键或C1-4亚烷基；
n＝0或1；优选为
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(V)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，
X2为C或N；
X3为C或N；
X4为CRe4或N，优选为CRe4；
Re1选自H、D、卤素或OR’，优选为OR’；
Re2选自H、D、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，优选H或D；
Re3、Re4和Re5独立地为H或D；
R1a和R1b独立地为C1-3烷基或C1-3卤代烷基，优选为Me；
Z1为N、CH或CD，优选为CH或CD；
Z2、Z4和Z5独立地为CH或CD；
Rdd选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或-L”-OR’，优选为H或D；
L”选自共价键或C1-6亚烷基；
n＝0、1、2、3、4、5、6、7或8；
R’选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，优选为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
上述各个基团定义任选地被氘代，直至完全氘代。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(V)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，
X2为C或N；
X3为C或N；优选地，X2和X3之一为C，另一为N；
X4为CRe4或N，优选为CRe4；
Re1选自H、F、Cl或OCH3，优选为OCH3；
Re2为H；
Re3、Re4和Re5为H；优选地，选自 优选为
R1a和R1b为Me；
Z1为CH或N；
Z2、Z4和Z5为CH；
Rdd为H；
n＝0。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(II)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，
其中，
RE选自-L-3至10元碳环基、-L-3至10元杂环基、-L-C6-10芳基或-L-5至10元杂芳基，优选为-L-C6-10芳基或-L-5至10元杂芳基，其任选地被1、2、3、4或5个Re取代；
Re独立地选自H、D、卤素、CN、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-L’-OR’、-L’-SR’、-L’-NR’R”、-L’-3至7元碳环基或-L’-3至7元杂环基；
Y选自O、S或CR1aR1b；
R1a和R1b独立地选自H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
Q、V、RB和Z1各自如本文中所定义；
Z2选自CRd2或N；
Z3选自CRd3或N；
Z4选自CRd4或N；
Z5选自共价键、CRd5或N，优选为CRd5或N；
Rd3和Rd4之一为-NR’d6C(O)Rd6、-L’-3至7元碳环基或-L’-3至7元杂环基，另一与Rd2和Rd5独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L’-OR’、-L’-SR’、-L’-NR’R”、-L’-3至7元碳环基或-L’-3至7元杂环基；
Rd2、Rd3、Rd4和Rd5任选地被1、2、3或4个Rdd取代；
Rdd独立地选自H、D、氧代、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-OR’、-L”-SR’、-L”-NR’R”、-L”-3至7元碳环基、-L”-3至7元杂环基；
或者两个不相邻的Rdd一起形成C1-6亚烷基，优选形成C1-4亚烷基，其任选地被1、2、3或4个选自如下的取代基取代：H、D、卤素、CN、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
Rd6选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-OR’、-L”-SR’、-L”-NR’R”、-L”-3至7元碳环基、-L”-3至7元杂环基或-L”-Y3-C1-6亚烷基-R4；
Y3选自O、S或NR3；
R’d6和R3独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R4选自-OR’、-SR’或-NR’R”；
L独立地选自共价键、-O-、-S-、-NR’-或C1-6亚烷基；
L’独立地选自共价键或C1-6亚烷基；
L和L’各自任选地被1、2、3或4个选自如下的基团取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-Ld-3至7元碳环基或-Ld-3至7元杂环基；
L”独立地选自共价键或C1-6亚烷基，其任选地被1、2、3或4个R取代，R独立地选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-Ld-3至7元碳环基或-Ld-3至7元杂环基，或者两个R与它们共同连接的C原子一起形成3至7元亚碳环基或3至7元亚杂环基；
Ld独立地选自共价键或C1-6亚烷基，优选选自共价键或C1-4亚烷基；
R’和R”各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-Ld-3至7元碳环基或-Ld-3至7元杂环基；
其中上述各个基团定义任选地被氘代，直至完全氘代。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(II)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，
RE为-L-5至10元杂芳基，优选为5至10元杂芳基；优选地，RE中的杂芳基选自吡啶基、吡啶酮基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、三氮唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并哒嗪基、咪唑并吡嗪基、咪唑并嘧啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并吡嗪基、三氮唑并吡啶基、咪唑并氮杂环戊烷基、咪唑并环己基、咪唑并氮杂环己基、咪唑并氮杂环庚烷基、二氢咪唑并噁嗪基、咪唑并吡嗪酮基、咪唑 并二氮杂环己基、咪唑并哌嗪酮基、吡唑并氮杂环己基、吡唑并二氮杂环己基、二氢吡唑并噁嗪基、三氮唑并氮杂环己基、二氢吡啶并噁嗪基、吡咯并吡啶基、噁唑并吡啶基，其任选地被1、2、3、4或5个Re取代；
Re独立地选自H、D、卤素、CN、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6炔基、-OR’、-NR’R”、3至7元碳环基或3至7元杂环基，优选选自H、D、卤素、CN、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6炔基、-OR’或-NR’R”；
Y为O或CR1aR1b，优选为CR1aR1b；
R1a和R1b独立地选自C1-6烷基或C1-6卤代烷基，优选选自Me或Et；
Q、V、RB和Z1各自如本文中所定义；
Z2选自CRd2或N；
Z3选自CRd3或N；
Z4选自CRd4或N；
Z5选自CRd5或N；
Rd3和Rd4之一为-NR’d6C(O)Rd6或-L’-3至7元杂环基，优选为-L’-3至7元杂环基，另一与Rd2和Rd5独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
Rd2、Rd3、Rd4和Rd5任选地被1、2、3或4个Rdd取代；
Rdd独立地选自H、D、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-OR’、-L”-NR’R”、-L”-3至7元碳环基或-L”-3至7元杂环基；
或者两个不相邻的Rdd一起形成C1-3亚烷基，其任选地被1、2、3或4个选自如下的取代基取代：H、D、卤素、CN、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
Rd6选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-3至7元碳环基、-L”-3至7元杂环基或-L”-Y3-C1-4亚烷基-R4；
Y3选自O或NR3，优选为O；
R’d6和R3独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，优选H、C1-3烷基或C1-3卤代烷基；
R4选自-OR’或-NR’R”，优选为-OR’；
L独立地选自共价键、-NR’-或C1-4亚烷基，优选为共价键或-NR’-；优选地，L为共价键、-NH-或-CH(CH3)-，优选为共价键或-NH-；
L’独立地选自共价键或C1-4亚烷基；
L和L’各自任选地被1、2、3或4个选自如下的基团取代：C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
L”独立地选自共价键或C1-6亚烷基，其任选地被1、2、3或4个R取代，R独立地选自H、D、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，或者两个R与它们共同连接的C原子一起形成3至7元亚碳环基，优选形成3至5元亚碳环基；
R’和R”各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-Ld-3至7元碳环基或-Ld-3至7元杂环基，优选选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(II)或式(II’)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，
RE如本文中所定义；
Re独立地选自H、D、卤素、CN、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-L’-OR’、-L’-SR’、-L’-NR’R”、-L’-3至7元碳环基或-L’-3至7元杂环基，优选选自H、D、卤素、CN、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6炔基、-OR’、-NR’R”、3至7元碳环基或3至7元杂环基，优选选自H、D、卤素、CN、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6炔基、-OR’或-NR’R”，其任选地被1、2或3个Res取代；
或者两个偕位的Re以及他们共同连接的原子一起形成3至7元碳环基或3至7元杂环基，优选形成3至7元杂环基，其任选地被1、2或3个Res取代；
Res独立地选自H、D、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR’和-NR’R”；
Q、V、RB、Z1和Z7各自如本文中所定义；
Z2选自CRd2或N；
Z3选自CRd3或N；
Z4选自CRd4或N；
Z5选自共价键、CRd5或N，优选为CRd5或N；
Rd3和Rd4之一为-NR’d6C(O)Rd6、-C(O)NRd7R’d7、-L’-3至7元碳环基或-L’-3至7元杂环基，优选为-NR’d6C(O)Rd6、-C(O)NRd7R’d7或-L’-3至7元杂环基，另一与Rd2和Rd5独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L’-OR’、-L’-SR’、-L’-NR’R”、-L’-3至7元碳环基或-L’-3至7元杂环基，优选选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OR’和NR’R”；
Rd2、Rd3、Rd4和Rd5任选地被1、2、3或4个Rdd取代；
Rdd独立地选自H、D、氧代、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-OR’、-L”-SR’、-L”-NR’R”、-L”-3至7元碳环基、-L”-3至7元杂环基，优选选自H、D、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-OR’、-L”-NR’R”、-L”-3至7元碳环基或-L”-3至7元杂环基；
或者CRddRdd形成3至7元亚碳环基或3至7元亚杂环基，其任选地被1、2或3个选自如下的基团取代：H、D、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR’和-NR’R”，优选任选地被1个-OR’取代；
或者两个不相邻的Rdd一起形成C1-6亚烷基，优选形成C1-4亚烷基，优选形成C1-3亚烷基，其任选地被1、2、3或4个选自如下的取代基取代：H、D、卤素、CN、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
或者两个邻位的Rdd以及他们连接的原子一起形成3至7元亚碳环基、3至7元亚杂环基、亚苯基或5至6元亚杂芳基，优选形成3至7元亚杂环基或5至6元亚杂芳基，优选形成3至7元亚杂环基，其任选地被1、2、3或4个选自如下的取代基取代：H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷 基、-OR’和-NR’R”；
Rd7和R’d7独立地选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
其余变量如如本文中所定义；
其中上述各个基团定义任选地被氘代，直至完全氘代。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(VI)或式(VI-1)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，
其中，
RE如本文中所定义；
X1为CRe6、N、O、S或NR’e6；
X2为C或N；
X3为C或N；
X4为CRe4或N；
X5为CRe5、N、O、S或NR’e5；
X6为C或N；
X7为CRe1或N；
X8为CRe2或N；
X9为CRe3或N；
Re1和Re2独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L’-OR’、-L’-SR’、-L’-NR’R”、-L’-3至7元碳环基或-L’-3至7元杂环基；
Re3、Re4、Re5和Re6独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R’e5和R’e6独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R1a和R1b独立地为H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
Z1选自CRd1或N；
Z2选自CRd2或N；
Z4选自CRd4或N；
Z5选自CRd5或N；
Rd1选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
Rd2、Rd4和Rd5独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L’-OR’、-L’-SR’、-L’-NR’R”、-L’-3至7元碳环基或-L’-3至7元杂环基；
Rd3选自或-NR’d6C(O)Rd6；
a和b独立地为0、1、2或3，优选a+b≤5；
L’独立地选自共价键或C1-6亚烷基，其任选地被1、2、3或4个选自如下的基团取代：C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
Y1和Y2独立地选自CRddRdd、O、S或NR’dd，或者Y1与L’相连时，Y1为CRdd或N；
Rdd独立地选自H、D、氧代、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-OR’、-L”-SR’、-L”-NR’R”、-L”-3至7元碳环基或-L”-3至7元杂环基；
或者两个不相邻的Rdd一起形成C1-4亚烷基，或者R’dd与不相邻的Rdd一起形成C1-4亚烷基，或者两个R’dd一起形成C1-4亚烷基，其中，所述C1-4亚烷基任选地被1、2、3或4个选自如下的取代基取代：H、D、卤素、CN、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R’dd独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-OR’、-L”-SR’、-L”-NR’R”、-L”-3至7元碳环基或-L”-3至7元杂环基；
n＝0、1、2、3或4；
Rd6选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-OR’、-L”-SR’、-L”-NR’R”、-L”-3至7元碳环基、-L”-3至7元杂环基或-L”-Y3-C1-6亚烷基-R4；
L”独立地选自共价键或C1-6亚烷基，其任选地被1、2、3或4个R取代，R独立地选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-Ld-3至7元碳环基或-Ld-3至7元杂环基，或者两个R与它们共同连接的C原子一起形成3至7元亚碳环基或3至7元亚杂环基；
Ld独立地选自共价键或C1-6亚烷基，优选选自共价键或C1-4亚烷基；
Y3选自O、S或NR3；
R’d6和R3独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R4选自-OR’、-SR’或-NR’R”；
R’和R”各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-Ld-3至7元碳环基或-Ld-3至7元杂环基；
其中上述各个基团定义任选地被氘代，直至完全氘代。
应当理解的是，当Y1或Y2为CRddRdd，其中的一个Rdd为氧代时，另一个Rdd应不存在。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(VI)或式(VI-1)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，
其中，RE如本文中所定义；
X1为CRe6、N或NR’e6，优选为N；
X2为C或N；
X3为C或N；
X4为CRe4或N；
X5为CRe5、N或NR’e5，优选为CRe5或N；
X6为C或N，优选为C；
X7为CRe1或N；
X8为CRe2或N；
X9为CRe3或N；
Re1和Re2独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR’、-NR’R”、3至7元碳环基或3至7元杂环基，优选选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR’或-NR’R”；
Re3、Re4、Re5和Re6独立地为H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R’e5和R’e6独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R1a和R1b独立地为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
Z1选自CRd1或N，优选为CRd1；
Z2选自CRd2或N；
Z4选自CRd4或N；
Z5选自CRd5或N，优选为CRd5；
Rd1、Rd2、Rd4和Rd5独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
Rd3选自或-NR’d6C(O)Rd6；
a和b独立地为0、1或2；优选a+b≤3；
L’独立地选自共价键或C1-4亚烷基；
Y1为CRddRdd或NR’dd；或者Y1与L’相连时，Y1为CH、CD或N；
Y2为CRddRdd、O或NR’dd；优选地，Y1和Y2中至少有一个为杂原子基团；
Rdd独立地选自H、D、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-OR’、-L”-NR’R”、-L”-3至7元碳环基或-L”-3至7元杂环基；
或者两个不相邻的Rdd一起形成C1-3亚烷基，其任选地被1、2、3或4个选自如下的取代基取代：H、D、卤素、CN、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R’dd独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-6亚烷基-OR’、-C1-6亚烷基-NR’R”、-L”-3至7元碳环基或-L”-3至7元杂环基，优选选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-3至7元碳环基或-L”-3至7元杂环基；
n＝0、1、2、3或4；
Rd6选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-3至7元碳环基、-L”-3至7元杂环基或-L”-Y3-C1-4亚烷基-R4，优选不为-L”-Y3-C1-4亚烷基-R4；
L”独立地选自共价键或C1-6亚烷基，其任选地被1、2、3或4个R取代，R独立地选自H、D、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，或者两个R与它们共同连接的C原子一起形成3至7元亚碳环基；
Y3选自O或NR3；
R’d6和R3独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R4选自-OR’或-NR’R”；
R’和R”各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3至7元碳环基或3至7元杂环基。
在本发明的一些实施方案中，X1-X9中最多有5个为杂原子，优选最多有4个为杂原子，优选最多有3个为杂原子。
在本发明的一些实施方案中，X2和X3之一为N，另一为C。
在本发明的一些实施方案中，X4和X7-X9中最多只有一个为N。
在本发明的一些实施方案中，Z2、Z4和Z5中最多有2个为N，优选最多有1个N。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(VI)或式(VI-1)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，RE如本文中所定义；
X1为N；
X2为C或N；
X3为C或N；
X4为CRe4或N，优选为N；
X5为CRe5或N，优选为CRe5；
X6为C；
X7为CRe1或N，优选为CRe1；
X8为CRe2或N，优选为N；
X9为CRe3或N，优选为CRe3；
Re1和Re2独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR’、-O-3至7元碳环基或3至7元杂环基，优选选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或-OR’；
Re3、Re4和Re5独立地为H或D；
R’e5选自H、C1-3烷基或C1-3卤代烷基；
R1a和R1b独立地为C1-3烷基或C1-3卤代烷基；
Z1选自CRd1或N，优选为CRd1；
Z2选自CRd2或N；
Z4选自CRd4或N；
Z5选自CRd5或N，优选为CRd5；
Rd1为H或D；
Rd2、Rd4和Rd5独立地选自H、D、卤素、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，优选Rd2和Rd5独立地选自H、D或卤素，优选Rd5为H或D；
Rd3选自或-NR’d6C(O)Rd6；优选地，为优选为
a和b独立地为0、1或2，优选a和b为1；
L’独立地选自共价键或C1-2亚烷基，优选选自共价键或亚甲基；
Y1为NR’dd，优选为NH；或者Y1与L’相连时，Y1为CH、CD或N；
Y2为CRddRdd、O或NR’dd；
Rdd独立地选自H、D、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-OR’、-L”-NR’R”或-L”-3至7元碳环基，优选选自H、D、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-OR’或-L”-NR’R”，优选选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或-L”-OR’；
或者两个不相邻的Rdd一起形成C1-2亚烷基；
R’dd独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-4亚烷基-OR’、-C1-4亚烷基-NR’R”或-L”-3至7元碳环基，优选选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或-L”-3至7元碳环基；
n＝0、1、2、3或4；
Rd6选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-3至7元碳环基或-L”-O-C1-4亚烷基-OR’，优选不为-L”-O-C1-4亚烷基-OR’；
R’d6选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
L”独立地选自共价键、C1-4亚烷基或-C(R)2-，优选选自共价键或C1-4亚烷基，其中，两个R与它们共同连接的C原子一起形成3至5元亚碳环基，优选形成
R’和R”各自独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在本发明的一些具体实施方案中，当Y1为N，Y2为O时，L’为共价键，Rdd不为氧代。
在本发明的一些具体实施方案中，当Re2为-O-C1-6烷基时，Re2为-OMe，优选地，当Re2为-O-C1-6卤代烷基时，Re2为-O-卤代甲基。
在本发明的一些具体实施方案中，Rd2和Rd4中至少有一个为H或D，优选至少有一个为H。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(VI)或式(VI-1)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，RE如本文中所定义；
X1为N；
X2为C或N；
X3为C或N；
X4为CRe4或N，优选为N；
X5为CRe5或N，优选为CRe5；
X6为C；
X7为CRe1或N，优选为CRe1；
X8为CRe2或N，优选为N；
X9为CRe3或N，优选为CRe3；
Re1和Re2独立地选自H、F、Cl、CN、Me、Et、CHF2、OCH3、OEt、OCHF2、-O-环丙基或优选选自H、F、Cl、CN、Me、CHF2、OCH3或OEt，优选Re2不为OEt；
Re3、Re4和Re5为H；
R’e5为Me；
R1a和R1b独立地为Me或Et；
Z1选自CRd1或N，优选为CRd1；
Z2选自CRd2或N；
Z4选自CRd4或N；
Z5选自CRd5或N，优选为CRd5；
Rd1为H；
Rd2、Rd4和Rd5独立地选自H、F、Me或CHF2，优选Rd2和Rd5独立地选自H或F，优选Rd5为H；
Rd3选自或-NR’d6C(O)Rd6，优选为
a为1或2，b为1；
L’独立地选自共价键或亚甲基，优选为共价键；
Y1为NH、CH或N，优选为CH或N，优选为N；
Y2为CRddRdd、O或NR’dd，优选为O；
Rdd独立地选自H、氧代、OH、Me、-C(CH3)2OH、-CH2OH、-CH2OMe、或-NHMe，优选为H、氧代、OH、Me、-C(CH3)2OH、-CH2OH、-CH2OMe或-NHMe；
或者两个不相邻的Rdd一起形成-CH2CH2-，优选使为如下结构：
R’dd独立地选自H、Me、-CH2-环丙基；
n＝0、1或2；
Rd6选自-CH2-环丙基或-CH2-O-CH2CH2-OH，优选为-CH2-环丙基；
R’d6为H。
在本发明的一些具体实施方案中，Rd3选自： 优选选自： 优选选自： 优选选自： 优选为
在本发明的一些具体实施方案中，Rd3选自： 优选选自： 优选选自： 优选选自：
在本发明的一些具体实施方案中，选自： 优选选自： 优选不为优选选自：
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(VI)或式(VI-1)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，
其中，
RE如本文中所定义；
X5为CRe5、N、O、S或NR’e5，优选为CRe5、O、N或NR’e5，优选为CRe5或N；
X7为CRe1或N；
X8为CRe2或N；
Re1和Re2独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-L’-OR’、-L’-SR’、-L’-NR’R”、-L’-3至7元碳环基或-L’-3至7元杂环基，优选选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OR’、-NR’R”、3至7元碳环基或3至7元杂环基，其任选地被1、2或3个Res取代；
Res独立地选自H、D、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR’和-NR’R”；
Re5选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，优选选自H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
Z1选自CRd1或N，优选为CRd1；
Z2选自CRd2或N；
Z4选自CRd4或N；
Z5选自CRd5或N，优选为CRd5；
Rd1选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
Rd2、Rd4和Rd5独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L’-OR’、-L’-SR’、-L’-NR’R”、-L’-3至7元碳环基或-L’-3至7元杂环基，优选选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR’和-NR’R”；优选Rd2和Rd5独立地选自H、D、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
Rd3选自-NR’d6C(O)Rd6和-C(O)NRd7R’d7；
a和b独立地为0、1、2或3，优选为0、1或2；优选a+b≤5，优选a+b≤3；
L’独立地共价键和C1-6亚烷基，优选选自共价键和C1-4亚烷基，其任选地被1、2、3或4个选自如下的基团取代：C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
Y1为CRddRdd或NR’dd；或者Y1与L’相连时，Y1为CRdd或N；
Y2选自CRddRdd、O、S、S(O)、NR’dd和S(O)2，优选选自CRddRdd、O、NR’dd和S(O)2；优选地，Y1和Y2中至少有一个为杂原子基团；
Rdd独立地选自H、D、氧代、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-OR’、-L”-SR’、-L”-NR’R”、-L”-3至7元碳环基或-L”-3至7元杂环基，优选选自H、D、卤素、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-OR’、-L”-NR’R”、-L”-3至7元碳环基或-L”-3至7元杂环基；
或者CRddRdd形成3至7元亚碳环基或3至7元亚杂环基，其任选地1、2或3个选自如下的基团取代：H、D、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR’和-NR’R”；
或者两个不相邻的Rdd一起形成C1-3亚烷基，其任选地被1、2、3或4个选自如下的取代基取代：H、D、卤素、CN、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R’dd独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-OR’、-L”-NR’R”、-L”-3至7元碳环基或-L”-3至7元杂环基，优选选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-3至7元碳环基和-L”-3至7元杂环基；
或者R’dd与邻位的Rdd以及他们连接的原子一起形成3至7元亚杂环基或5至6元亚杂芳基，优选形成3至7元亚杂环基，其任选地被1、2、3或4个选自如下的取代基取代：H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR’和-NR’R”；
Rd7和R’d7选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
R’和R”各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-Ld-3至7元碳环基和-Ld-3至7元杂环基，优选选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3至7元碳环基和3至7元杂环基；
Ld独立地选自共价键或C1-6亚烷基，优选选自共价键或C1-4亚烷基；
其余变量如本文中所定义；
其中上述各个基团定义任选地被氘代，直至完全氘代。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(VI)或式(VI-1)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，RE如本文中所定义；
X5为CRe5或N，优选为CRe5；
X7为CRe1或N，优选为CRe1；
X8为CRe2或N，优选为N；
Re1和Re2独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6炔基、-OR’、-NR’R”、-O-3至7元碳环基、-O-3至7元杂环基、3至7元碳环基和3至7元杂环基，优选不为-NR’R”，优选选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6炔基、-OR’、-O-3至7元碳环基、3至7元碳环基和3至7元杂环基，其任选地被1、2或3个Res取代；优选Re1不为杂环基；
Res独立地选自H、D、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和-OR’，优选选自H、D、F、Me和OH；
Re5选自H、D、卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基，优选为H或D；
Z1选自CRd1或N，优选为CRd1；
Z2选自CRd2或N；
Z4选自CRd4或N；
Z5选自CRd5或N，优选为CRd5；
Rd1为H或D；
Rd2、Rd4和Rd5独立地选自H、D、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和-OR’，优选Rd2和Rd5 独立地选自H、D和卤素；优选Rd2、Rd4和Rd5为H或D；
Rd3选自和-NR’d6C(O)Rd6；优选地，为优选为
a和b独立地为0、1或2，优选a和b为1；
L’独立地选自共价键或C1-2亚烷基，优选选自共价键或亚甲基；
Y1为NR’dd；或者Y1与L’相连时，Y1为CRdd或N；
Y2选自CRddRdd、O、NR’dd和S(O)2；
Rdd独立地选自H、D、卤素、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-OR’、-L”-NR’R”或-L”-3至7元碳环基，优选选自H、D、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-OR’或NR’R”，优选选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或-L”-OR’；
或者CRddRdd形成3至7元亚碳环基或3至7元亚杂环基，其任选地被1个-OR’取代，优选任选地被1个OH取代；
或者两个不相邻的Rdd一起形成C1-2亚烷基；
R’dd独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和-L”-3至7元碳环基；
或者R’dd与邻位的Rdd以及他们连接的原子一起形成3至7元亚杂环基或5至6元亚杂芳基，优选形成3至7元亚杂环基，其任选地被1、2、3或4个选自如下的取代基取代：H、D、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
L”独立地选自共价键、C1-4亚烷基，其任选地被1、2、3或4个R取代，R独立地选自H、D、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，或者两个R与它们共同连接的C原子一起形成3至7元亚碳环基，优选形成3至5元亚碳环基，优选形成
R’和R”各自独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
其余变量如本文中所定义；
优选地，当Y1为N，Y2为O时，L’为共价键，Rdd不为氧代；
优选地，当Re2为-O-C1-6烷基时，Re2为-OMe，优选地，当Re2为-O-C1-6卤代烷基时，Re2为-O-卤代甲基；
优选地，
Re1选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR’、-NR’R”、-O-3至7元碳环基、-O-3至7元杂环基、3至7元碳环基和3至7元杂环基，优选不为-NR’R”和3至7元杂环基，优选选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR’、-O-3至7元碳环基和3至7元碳环基，其任选地被1、2或3个Res取代；
Re2选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6炔基、-OR’、-O-3至7元杂环基、3 至7元碳环基和3至7元杂环基，优选选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6炔基、-OMe、-O-卤代甲基、3至7元碳环基和3至7元杂环基，其任选地被1、2或3个Res取代；
优选地，当Re2为杂环基时，Res独立地选自H、D、卤素(F)、C1-6烷基和C1-6卤代烷基，优选选自H、D、F和Me，优选为卤素(F)。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(VI)或式(VI-1)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，RE如本文中所定义；
X5为CRe5或N，优选为CRe5；
X7为CRe1或N，优选为CRe1；
X8为CRe2或N，优选为N；
Re1和Re2独立地选自H、F、Cl、CN、Me、Et、n-Bu、CHF2、OH、OCH3、OEt、OCHF2、-NHCH3、-O-环丙基、环丙基、 优选选自H、F、Cl、CN、Me、Et、n-Bu、CHF2、OCH3、OEt、OCHF2、-NHCH3、-O-环丙基、环丙基、 优选不为优选选自H、F、Cl、CN、Me、Et、CHF2、OCH3、OEt、OCHF2、-O-环丙基、环丙基、优选Re1不为优选Re2不为OEt；
Re5选自H、D、F、Br和Me，优选为H；
Z1选自CRd1或N，优选为CRd1；
Z2选自CRd2或N；
Z4选自CRd4或N；
Z5选自CRd5或N，优选为CRd5；
Rd1为H；
Rd2、Rd4和Rd5独立地选自H、F、CN、Me、CHF2和OCH3，优选Rd2和Rd5独立地选自H和F；优选地，Rd2、Rd4和Rd5为H；
Rd3选自和-NR’d6C(O)Rd6，优选为
a为0、1或2，优选0或1，b为0、1；
L’独立地选自共价键或亚甲基，优选为共价键；
Y1为NH；或者Y1与L’相连时，Y1选自CH、C(OH)和N，优选选自CH和N，优选为N；
Y2选自CRddRdd、O、NR’dd和S(O)2，优选选自CRddRdd、O和NR’dd，优选为O；
Rdd独立地选自H、F、氧代、OH、Me、-C(CH3)2OH、-CH2OH、-CH2OMe、和-NHMe，优选选自H、氧代、OH、Me、-C(CH3)2OH、-CH2OH、-CH2OMe、和-NHMe，优选选自H、OH、Me、-C(CH3)2OH、-CH2OMe和
或者CRddRdd形成亚环丙基、优选形成亚环丙基或优选形成亚环丙基；
或者两个不相邻的Rdd一起形成-CH2CH2-；
R’dd独立地选自H、Me、-CH2-环丙基；
或者R’dd与邻位的Rdd以及他们连接的原子一起形成优选形成
其余变量如本文中所定义。
优选地，
Re1选自H、F、Cl、CN、Me、Et、n-Bu、CHF2、OCH3、OEt、OCHF2、-NHCH3、-O-环丙基、环丙基、优选选自H、F、Cl、CN、Me、Et、CHF2、OCH3、OEt、OCHF2、-O-环丙基、和环丙基，优选选自H、F、CN、Me、CHF2、OCH3、OEt、OCHF2、-O-环丙基和环丙基；
Re2选自H、F、Cl、CN、Me、CHF2、OCH3、OEt、OCHF2、环丙基、 优选选自H、F、Cl、CN、Me、CHF2、OCH3、OCHF2、环丙基、
优选地，
Rd3选自： 优选选自： 优选选自： 优选选自： 优选为
优选地，
Rd3选自： 优选选自： 优选选自： 优选选自：
优选地，选自： 优选选自： 优选选自：
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(VI-2)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，
其中，
X1选自CRe6、O、S、N或NR’e6；
X5为CRe5、N、O、S或NR’e5；
X6为C或N；
X10选自CRe7、O、S、N或NR’e7；
X11选自CRe8、O、S、N或NR’e8；
Re7和Re8独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L’-OR’、-L’-SR’、-L’-NR’R”、-L’-3至7元碳环基或-L’-3至7元杂环基；
R’e7和R’e8独立地选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L’-3至7元碳环基或-L’-3至7元杂环基；
或者X10和X11上的取代基共同形成C3-5亚烷基，其任选地含有一个双键，所述C3-5亚烷基任选地被1、2、3或4个Re取代，且其中的1、2或3个亚甲基单元任选且独立地被-NR”-、-N(R”)C(O)-、-C(O)N(R”)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-或-S(O)-替换；
R’和R”各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-Ld-3至7元碳环基或-Ld-3至7元杂环基；
L’独立地选自共价键或C1-6亚烷基，其任选地被1、2、3或4个选自如下的基团取代：C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
Ld独立地选自共价键或C1-6亚烷基，优选选自共价键或C1-4亚烷基；
Re如本文中所定义，优选Re不为烯基和炔基；
Re5、R’e5、Re6和R’e6各自如本文中所定义；
R1a、R1b、Z1、Z2、Z4、Z5和Rd3各自如本文中所定义；
其中上述各个基团定义任选地被氘代，直至完全氘代。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(VI-2)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，
X1选自CRe6、N或NR’e6，优选为N；
X5为CRe5、N或NR’e5；
X6为C或N，优选为C；
X10选自CRe7、N或NR’e7；
X11选自CRe8、O、N或NR’e8；
Re7选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR’、-NR’R”、3至7元碳环基或3至7元杂环基；
R’e7选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3至7元碳环基或3至7元杂环基；
Re8选自H、D、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R’e8选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
或者X10和X11上的取代基共同形成C3-5亚烷基，优选形成-(CH2)4-，其任选地含有一个双键，所述C3-5亚烷基或-(CH2)4-任选地被1、2、3或4个Re取代，且其中的1、2或3个亚甲基单元任选且独立地被-NR”-、-C(O)N(R”)-、-C(O)-或-O-替换，优选其中的1个亚甲基单元任选且独立地被-O-替换；
R’和R”各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3至7元碳环基或3至7元杂环基；
Re如本文中所定义，优选Re不为烯基和炔基；
Re5、R’e5、Re6和R’e6各自如本文中所定义；
R1a、R1b、Z1、Z2、Z4、Z5和Rd3各自如本文中所定义。
在本发明的一些具体实施方案中，X1、X5、X6、X10和X11中最多有3个为杂原子。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(VI-2)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，
X1为N；
X5为CRe5、N或NR’e5，优选为CRe5或N，更优选为CRe5；
X6为C或N，优选为C；
X10为CRe7或NR’e7；
X11选自CRe8、O或NR’e8，优选为CRe8或NR’e8；
Re7选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3至7元碳环基、3至7元杂环基或-O-3至7元杂环基；
R’e7选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3至7元碳环基或3至7元杂环基，优选为3至7元碳环基；
Re8选自H、D、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，优选为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R’e8选自C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
或者X10和X11上的取代基共同形成 优选不为优选选自： 优选为
R’和R”各自独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
Re1、Re2、Re5和R’e5各自如本文中所定义；优选地，Re1和Re2独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR’、-O-3至7元碳环基，优选选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或-OR’；
R1a、R1b、Z1、Z2、Z4、Z5和Rd3各自如本文中所定义。
在本发明的一些具体实施方式中，当Re7或R’e7为杂环基时，为3至7元氧杂环基，优选为4至6元氧杂环基，优选为5元氧杂环基。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(VI-2)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，
X1为N；
X5为CRe5、N或NR’e5，优选为CRe5或N，更优选为CRe5；
X6为C或N，优选为C；
X10选自为CRe7或NR’e7；
X11选自CRe8、O或NR’e8，优选为CRe8或NR’e8；
Re7选自Me、Et、环丙基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吗啉基、-O-四氢呋喃基，优选选自Me、Et、环丙基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、-O-四氢呋喃基，优选选自Me、Et、环丙基、四氢呋喃基、-O-四氢呋喃基，优选选自Me、Et、环丙基、 优选选自Me、Et、环丙基、优选选自Me、Et、环丙基、优选选自Me、Et、环丙基、
R’e7选自Me、Et、环丙基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基或吗啉基，优选选自Me、Et、环丙基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，优选选自Me、Et、环丙基或四氢呋喃基，优选选自Me、Et、环丙基、优选选自Me、Et、环丙基、 优选选自Me、Et、环丙基、优选选自Me、Et、环丙基或优选为环丙基；
Re8选自H、Me或Et，优选为H或Me，优选为Me；
R’e8为Me或Et，优选为Me；
或者X10和X11上的取代基共同形成 优选不为优选选自： 优选为
Re1和Re2独立地选自H、F、Cl、CN、Me、Et、CHF2、OCH3、OEt、OCHF2、-O-环丙基或优选选自H、F、CN、Me、OMe、OEt、OCHF2或-O-环丙基，优选选自H、F、CN、Me、OCH3、OEt、OCHF2或-O-环丙基，优选选自H、Me、OCH3或OEt；
Re5为H；
R’e5为Me；
R”为H或甲基；
R1a、R1b、Z1、Z2、Z4、Z5和Rd3各自如本文中所定义。
在本发明的一些具体实施方式中，X10和X11上的取代基共同形成选自如下的结构： 优选选自： 优选选自： 优选选自：
在本发明的一些具体实施方式中，选自 优选选自： 优选选自：
在本发明的一些具体实施方式中，Rdd独立地选自H、Me或-C(CH3)2OH，或者两个不相邻的Rdd一起形成-CH2CH2-，优选使为如下结构：
优选地，Rd3选自：优选选自：优选为
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(VI-2)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，
其中，
X10为CRe7或NR’e7；
X11选自CRe8、O或NR’e8，优选为CRe8或NR’e8；
Re7选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3至7元碳环基、3至7元杂环基和-O-3至7元杂环基；优选选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3至7元碳环基、四氢呋喃基、吗啉基和-O-3至7元杂环基；优选为3至7元碳环基；
R’e7选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3至7元碳环基或3至7元杂环基，优选为3至7元碳环基；
Re8选自H、D、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，优选为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R’e8选自C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
或者X10和X11上的取代基共同形成 优选不为优选选自： 优选为
Re1和Re2各自如本文中所定义，R’e1和R’e2各自如本文中所定义；优选地，Re1和Re2独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR’、-O-3至7元碳环基和-O-3至7元杂环基，优选不为卤素，优选选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR’和-O-3至7元碳环基；优选Re2选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和-OR’，优选Re2为H、D或C1-6卤代烷基；
R’e1和R’e2独立地选自H、D、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基，优选选自H、D、卤素和C1-6烷基；
或者CRe1R’e1形成3至7元碳环基和3至7元杂环基，优选形成3至7元杂环基；
R’和R”各自独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，优选R”为C1-4卤代烷基；
其余变量如本文中所定义；
其中上述各个基团定义任选地被氘代，直至完全氘代。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(VI-2)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，
X10选自为CRe7或NR’e7；
X11选自CRe8、O或NR’e8，优选为CRe8或NR’e8；
Re7选自Me、Et、环丙基、优选选自Me、Et、环丙基、优选为环丙基；
R’e7选自Me、Et和环丙基，优选为环丙基；
Re8选自H、Me或Et，优选为H或Me，优选为Me；
R’e8为Me或Et，优选为Me；
或者X10和X11上的取代基共同形成 优选不为优选选自：优选为
Re1和Re2独立地选自H、F、CN、Me、CHF2、OH、OMe、OEt、OCHF2、-O-环丙基和 优选选自H、CN、Me、CHF2、OH、OCH3、OEt、-O-环丙基和优选选自H、Me、CHF2、OCH3、OEt和-O-环丙基；优选Re2选自H、F、CN、Me、CHF2、OH和OMe，优选Re2为H或CHF2；
R’e1和R’e2独立地选自H、F和Me；
或者CRe1R’e1形成
R”选自H、甲基和CHF2，优选为CHF2；
其余变量如本文中所定义。
优选地，
X10和X11上的取代基共同形成选自如下的结构： 优选选自： 优选选自：
优选地，选自 优选选自： 优选选自：
优选地，Y1为CH或N，Y2选自CRddRdd和O；
Rdd独立地选自H、OH、Me、-CH2OMe和-C(CH3)2OH，或者两个不相邻的Rdd一起形成-CH2CH2-；
优选地，Rd3选自： 优选选自： 优选为
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(VI-3)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，
其中，
E选自CRe12或N；
J选自CRe13或N；
Re9、Re10、Re11、Re12和Re13选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-L’-OR’、-L’-SR’、-L’-NR’R”、-L’-3至7元碳环基、-L’-3至7元杂环基或-Y5-C0-6亚烷基-R6；
Y5选自O、S或NR5；
R5选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R6选自3至7元碳环基或3至7元杂环基；
或者Re9、Re13以及他们连接的碳原子一起形成5-7元碳环基、5-7元杂环基、苯基或5-6元杂芳基，其任选地被1、2、3或4个Re取代；
或者Re9、Re10以及他们连接的碳原子一起形成5-7元碳环基、5-7元杂环基、苯基或5-6元杂芳基，其任选地被1、2、3或4个Re取代；
Re如本文中所定义，优选Re不为烯基和炔基；
L’独立地选自共价键或C1-6亚烷基，其任选地被1、2、3或4个选自如下的基团取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-Ld-3至7元碳环基或-Ld-3至7元杂环基；
Ld独立地选自共价键或C1-6亚烷基，优选选自共价键或C1-4亚烷基；
R’和R”各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-Ld-3至7元碳环基或-Ld-3至7元杂环基；
R1a、R1b、Z1、Z2、Z4、Z5和Rd3各自如本文中所定义；
其中上述各个基团定义任选地被氘代，直至完全氘代。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(VI-3)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，
E选自CRe12或N；
J选自CRe13或N；
Re9选自H、D、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OR’、-NR’R”、3至7元碳环基、3至7元杂环基或-Y5-C0-6亚烷基-R6，优选选自H、D、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OR’或-NR’R”；
Y5选自O或NR5；
R5选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R6选自3至7元碳环基或3至7元杂环基；
Re10选自H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
Re11、Re12和Re13为H、D、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
或者Re9、Re13以及他们连接的碳原子一起形成5-7元碳环基或5-7元杂环基，其任选地被1、2、3或4个Re取代；
或者Re9、Re10以及他们连接的碳原子一起形成5-7元碳环基、5-7元杂环基、苯基或5-6元杂芳基，其任选地被1、2、3或4个Re取代；
Re如本文中所定义，优选Re不为烯基和炔基；
R’和R”各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3至7元碳环基或3至7元杂环基；
R1a、R1b、Z1、Z2、Z4、Z5和Rd3各自如本文中所定义。
在本发明的一些具体实施方式中，E和J至少有一个为N；优选地，E和J中只有一个为N。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(VI-3)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，
E选自CRe12或N；
J选自CRe13或N；
Re9选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-4炔基、-NR’R”、3至7元杂环基或-O-C0-4亚烷基-3-7元杂环基，优选选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-4炔基或-NR’R”；
Re10选自H、D、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
Re11、Re12和Re13为H或D；
或者Re9、Re13以及他们连接的碳原子一起形成5-7元杂环基，优选形成二氢噁嗪基，其任选地被1、2、3或4个Re取代；
或者Re9、Re10以及他们连接的碳原子一起形成5-7元碳环基、5-7元杂环基或5-6元杂芳基，优选形成5-7元杂环基或5-6元杂芳基，优选形成二氢噁嗪基或氮杂5元杂芳基，其任选地被1、2、3 或4个Re取代；
Re如本文中所定义，优选Re不为烯基和炔基；优选Re独立地选自H、D、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR’和-NR’R”，优选选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和-OR’，优选选自Me和OMe；
R’和R”各自独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R1a、R1b、Z1、Z2、Z4、Z5和Rd3各自如本文中所定义。
在本发明的一些具体实施方式中，Re独立地选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基，优选为H或Me。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(VI-3)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，
E选自CRe12或N；
J选自CRe13或N；
Re9选自H、-NHMe、优选选自H、-NHMe或
Re10选自H或Me；
Re11、Re12和Re13为H；
或者Re9、Re13以及他们连接的碳原子一起形成
或者Re9、Re10以及他们连接的碳原子一起形成优选形成优选形成优选形成
R1a、R1b、Z1、Z2、Z4、Z5和Rd3各自如本文中所定义。
在本发明的一些具体实施方式中，选自： 优选选自： 优选选自： 优选选自： 优选选自：优选为
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(I)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，所述化合物选自：


















在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(I)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，所述化合物选自：

在一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含本发明所述化合物或其或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药和药学上可接受对的载体、佐剂或媒介物。
在一个实施方案中，本发明涉及本发明化合物或其或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药或包含其的药物组合物在制备用于预防和/或治疗HPK1-介导的障碍、疾病或病症的药物中的用途。
在一个实施方案中，本发明涉及本发明所述的化合物或其或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药或包含其的药物组合物，其用于预防和/或治疗HPK1-介导的障碍、疾病或病症。
在一个实施方案中，本发明涉及一种预防和/或治疗HPK1-介导的障碍、疾病或病症的方法，其包括向受试者给予本发明化合物或其或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药或包含其的药物组合物。
进一步，其中所述障碍、疾病或病症为增殖性障碍。
进一步，其中所述增殖性障碍为癌症。
进一步，其中所述增殖性障碍与HPK1中的一种或多种激活突变相关。
在一个实施方案中，所述障碍、疾病或病症为慢性病毒感染。
在一个实施方案中，本发明涉及本发明的化合物或其或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药或包含其的药物组合物在制备用于增加疫苗接种的效力的药物中的用途。
在一个实施方案中，本发明涉及化合物或其或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药或包含其的药物组合物，其用于增加疫苗接种的效力。
在一个实施方案中，本发明涉及一种增加疫苗接种的效力的方法，其包括向受试者施用本发明的化合物或其或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药或包含其的药物组合物。
药物组合物和试剂盒
在一个方面，本发明提供了药物组合物，其包含本发明化合物(还称为“活性组分”)和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。在一些实施方案中，所述药物组合物包含有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，所述药物组合物包含治疗有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，所述药物组合物包含预防有效量的本发明化合物。
用于本发明的药学上可接受的载体、佐剂或媒介物是指不会破坏一起调配的化合物的药理学活性的无毒载体、佐剂或媒介物。可以用于本发明组合物中的药学上可接受的载体、佐剂或媒介物包括(但不限于)离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人类血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。
用于给予本发明化合物的合适制剂将对于本领域普通技术人员而言是显而易见的，并且包括例如片剂、丸剂、胶囊、栓剂、锭剂、糖锭剂、溶液(特别是注射(皮下、静脉内、肌内)和输注(注射剂)用溶液)、酏剂、糖浆、扁囊剂、乳液、吸入剂或可分散粉剂。如有必要，指定的剂量可每天给药若干次。
本发明还包括试剂盒(例如，药物包装)。所提供的试剂盒可以包括本发明化合物、其它治疗剂，以及含有本发明化合物、其它治疗剂的第一和第二容器(例如，小瓶、安瓿瓶、瓶、注射器和/或可分散包装或其它合适的容器)。在一些实施方案中，提供的试剂盒还可以任选包括第三容器，其含有用于稀释或悬浮本发明化合物和/或其它治疗剂的药用赋形剂。在一些实施方案中，提供在第一容器和第二容器中的本发明化合物和其它治疗剂组合形成一个单位剂型。
用途
本文所述的化合物及组合物一般适用于抑制一或多种酶的激酶活性。在一些实施方案中，本发明的化合物及方法所抑制的激酶为HPK1。
本发明所披露的化合物可用于抑制HPK1酶的活性。HPKl为Ste20相关丝胺酸/苏胺酸激酶的生发中心激酶亚家族的成员。HPK1通过磷酸化及活化MAP3K蛋白(包括MEKK1、MLK3及TAK1)，引起MAPK Jnk的活化来发挥MAP4K的功能。
在一个实施例中，本发明所披露的主题涉及一种抑制HPK1的方法，该方法包含使HPK1与有效量的本发明化合物或药物组合物接触。
在一些实施方案中，发明所披露的主题涉及一种用于增强有需要的受试者的免疫反应的方法，其中该方法包括向受试者施用有效量的本发明化合物或本发明的药物组合物。在此实施方案的一些方面中，受试者的T细胞与施用化合物或药物组合物之前相比具有以下中的至少一者：激活增强、活化增强、迁移增强、增殖增强、存活率增强及溶胞活性增强。在此实施方案的一些方面中，T细胞活化的特征在于相对于施用化合物或药物组合物之前，γ-IFN+CD8T细胞的出现率升高或通过T细胞的 IL-2或颗粒酶B的生产量增强。在此实施方案的一些方面中，与施用化合物或药物组合物之前相比，T细胞的数目增加。在此实施方案的一些方面中，T细胞为抗原特异性CD8T细胞。在此实施方案的一些方面中，受试者的抗原呈递细胞与施用化合物或药物组合物之前相比具有增强的成熟及活化。在此实施方案的一些方面中，抗原呈递细胞为树突状细胞。在此实施方案的一些方面中，抗原呈递细胞成熟的特征在于CD83+树突状细胞的出现率增加。在此实施方案的一些方面中，抗原呈递细胞活化的特征在于树突状细胞上的CD80及CD86的表现增加。
本发明所披露的化合物直接结合至HPK1且抑制其激酶活性。在一些实施方案中，本发明所披露的化合物降低、抑制或以其他方式减少HPK1介导的SLP76及/或Gads的磷酸化。
本发明所披露的化合物可为或可不为特异性HPK1拮抗剂。特异性HPK1拮抗剂使HPK1的生物活性降低达以统计方式大于该拮抗剂对任何其他蛋白质(例如其他丝胺酸/苏胺酸激酶)的抑制作用的量。在一些实施方案中，本发明所披露的化合物特异性抑制HPK1的丝胺酸/苏胺酸激酶活性。在一些此等实施例中，HPK1拮抗剂针对HPK1的IC50为HPK1拮抗剂针对另一丝胺酸/苏胺酸激酶或另一类型激酶(例如酪胺酸激酶)的IC50约90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、10％、0.1％、0.01％、0.001％或更小。
本发明所披露的化合物可用于抑制HPK1的方法中。此类方法包含使HPK1与有效量的本发明化合物接触。“接触”意欲使化合物与经分离的HPK1酶或表现HPK1的细胞(例如T细胞、B细胞、树突状细胞)足够邻近，以使得化合物能够结合于HPK1且抑制其活性。可通过向受试者施用化合物来活体外或活体内使化合物与HPK1接触。
可使用本领域中已知的任何用于量测HPK的激酶活性的方法来测定是否已抑制HPK1，包括活体外激酶分析法、用对HPK1的磷酸化目标(诸如SLP76及Gads)具有特异性的抗体进行的免疫印迹法，或HPK1激酶活性的下游生物作用的测量量，诸如14-3-3蛋白质募集至磷酸化SLP7及Gads、SLP76-Gads-14-3-3复合物自含有LAT的微丛集的释放，或T或B细胞活化。
本发明所披露的化合物可用于治疗HPK1依赖性病症。如本文中所使用的“HPK1依赖性病症”为其中HPK1活性为病理学病况的成因或维持所需的病理学病况。在一些实施方案中，HPK1依赖性病症为癌症。
本发明所披露的化合物亦可用于增强有需要的受试者的免疫反应。此类方法包含施用有效量的本发明化合物。
如本文所用，“增强免疫反应”是指对抗原的任何免疫原性反应的改良。对抗原的免疫原性反应的改良的非限制性实例包括增强的树突状细胞成熟或迁移、增强的T细胞(例如CD4T细胞、CD8T细胞)活化、增强的T细胞(例如CD4T细胞、CD8T细胞)增殖、增强的B细胞增殖、增加的T细胞及/或B细胞存活率、改良的经由抗原呈递细胞(例如树突状细胞)的抗原呈递、改良的抗原清除率、增加的经由T细胞产生细胞介素(例如介白素-2)、增加的对前列腺素E2诱导的免疫抑制的抗性及增强的CD8T细胞的激活及/或溶胞活性。
在一些实施方案中，相对于施用本发明化合物或其药学上可接受的盐、前药或代谢物之前，个体的抗原呈递细胞具有增强的成熟及活化。在一些实施方案中，抗原呈递细胞为树突状细胞。在一些实 施方案中，抗原呈递细胞成熟的特征在于CD83+树突状细胞的出现率增加。在一些实施方案中，抗原呈递细胞活化的特征为树突状细胞上CD80及CD86的表现增加。
本发明所披露的本发明化合物或其或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药和药学上可接受的适用于治疗T细胞功能障碍性病症。“T细胞功能障碍性病症”为特征在于对抗原刺激的反应降低的T细胞病症或障碍。在一特定实施例中，T细胞功能障碍性病症是与HPK1的激酶活性增加特定相关的病症。在另一实施例中，T细胞功能障碍性病症为其中T细胞能力缺失或分泌细胞介素、增殖或进行溶胞活性的能力降低的病症。在一具体方面中，反应降低可引起对表现免疫原的病原体或肿瘤的控制无效。特征为T细胞功能障碍的T细胞功能障碍性病症的实例包括起因不明的急性感染、慢性感染及肿瘤免疫性。
因此，本发明所披露的化合物可用于治疗其中需要增强免疫原性的疾病，诸如提高肿瘤免疫原性以用于治疗癌症。
术语“功能障碍”在免疫功能障碍的情形下是对抗原刺激的免疫反应降低的状态。该术语包括其中可发生抗原识别的耗竭及/或能力缺失的共同成分，但随后的免疫反应对控制感染或肿瘤生长无效。
如本文所用，术语“功能障碍性”亦包括对抗原识别具有顽抗性或不起反应，具体而言，将抗原识别转译成下游T细胞效应功能(诸如增生、细胞介素产生(例如IL-2、γ-IFN)及/或目标细胞杀伤)的能力减弱。
术语“能力缺失”是指由经由T细胞受体递送的信号不完全或不充分引起的对抗原刺激不起反应的状态(例如在不存在ras活化的情况下细胞内Ca+2升高)。在不存在共刺激之情况下，T细胞能力缺失亦可由抗原刺激引起，引起细胞变成即使在共刺激情形下仍对后续抗原活化具有抗性。无反应状态可通常由存在介白素-2解决。能力缺失T细胞不经历纯系扩增及/或获得效应功能。
术语“耗竭”是指T细胞耗竭，如在多种慢性感染及癌症期间发生的由持续TCR信号传导引起的T细胞功能障碍之状态。其与能力缺失的区别在于其并非由信号传导不完全或不足引起，而是由持续信号传导引起。其由不良效应功能、抑制性受体的持续表现及与功能性效应子或记忆体T细胞不同的转录状态定义。耗竭阻止感染及肿瘤的最佳控制。耗竭可由外源性阴性调节路径(例如免疫调节细胞激素)以及细胞内源性阴性调节(共刺激)路径(PD-1、B7-H3、B7-H4等)引起。
“免疫原性”是指特定物质引起免疫反应的能力。在经由免疫反应清除肿瘤细胞中，肿瘤为免疫原性的且增强肿瘤免疫原性辅助物。
在一些实施方案中，本文披露的主题涉及一种用于治疗HPK1依赖性病症的方法，该方法包含向有需要的受试者施用有效量的本发明化合物或药物组合物。在此实施方案的一些方面中，HPK1依赖性病症为癌症。在此实施方案的一些方面中，癌症包含至少一种选自由以下的癌症：结肠直肠癌、黑素瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、胰脏癌、恶性血液病及肾细胞癌。在此实施方案的一些方面中，癌症具有升高的T细胞浸润量。在此实施方案的一些方面中，与施用化合物或组合物之前相比，受试者的癌细胞选择性地具有升高的I类MHC抗原表达。
在一些实施方案中，本文披露的主题涉及一种用于治疗慢性病毒感染的方法。在一些实施方案中，本文披露的主题涉及使用HPK1抑制剂作为辅助治疗以增加疫苗接种功效。
在一些方面中，本发明提供治疗细胞增殖病症的方法，该等病症包括癌症、良性乳头状瘤症、妊娠滋养细胞疾病及良性赘生性疾病，诸如皮肤乳头状瘤(疣)及生殖器乳头状瘤。
可使用本发明化合物治疗的癌症的实例包括但不限于骨癌、胰脏癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内恶性黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌、睾九癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阳茎癌、慢性或急性白血病(包括急性骨髓白血病、慢性骨髓白血病、急性淋巴母细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病)、儿童实体肿瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾癌或尿道癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)赘瘤、原发性CNS淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊椎肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、卡波西氏肉瘤、表皮样癌、鳞状细胞癌、T细胞淋巴瘤、环境诱发的癌症(包括石棉诱发的癌症)，及该等癌症的组合。
在一些实施方案中，可使用本发明化合物治疗的癌症包括但不限于实体肿瘤(例如前列腺癌、结肠癌、食道癌、子宫内膜癌、卵巢癌、子宫癌、肾癌、肝癌、胰脏癌、胃癌、乳癌、肺癌、头颈癌、甲状腺癌、神经胶母细胞瘤、肉瘤、膀胱癌等)、血液癌(例如淋巴瘤、白血病，诸如急性淋巴母细胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、DLBCL、套细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(包括复发性或难治性NHL及复发性滤泡性)、霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤)及该等癌症的组合。
在某些实施方案中，癌症为脑癌、白血病、皮肤癌、前列腺癌、甲状腺癌、结肠癌、肺癌或肉瘤。在另一实施例中，癌症选自以下：神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、副神经节瘤、幕上原始神经外胚层肿瘤、急性骨髓白血病、骨髓发育不良症候群、慢性骨髓性白血病、黑素瘤、乳癌、前列腺癌、甲状腺癌、结肠癌、肺癌、中心性软骨肉瘤、中心性及骨膜软骨瘤、纤维肉瘤及胆管癌。
在某些实施方案中，癌症选自脑癌及脊髓癌、头颈癌、白血病及血液癌、皮肤癌、生殖系统癌、胃肠道系统癌、肝癌及胆管癌、肾癌及膀胱癌、骨癌、肺癌、恶性间皮瘤、肉瘤、淋巴瘤、腺癌、甲状腺癌、心脏肿瘤、生殖细胞肿瘤、恶性神经内分泌(类癌)肿瘤、中线束癌及未知原发性癌(其中发现转移癌但未知原始癌症部位的癌症)。在特定实施方案中，癌症存在于成年患者中；在其他实施例中，癌症存在于小儿患者中。在具体实施方案中，癌症为AIDS相关的。
在另一实施例中，癌症选自脑癌及脊髓癌。在特定实施方案中，癌症选自以下：多形性星形细胞瘤、神经胶母细胞瘤、星形细胞瘤及敏感性神经胚细胞瘤(嗅觉母细胞瘤)。在特定实施方案中，脑癌选自以下：星形胶质细胞肿瘤(例如，毛细胞型星形细胞瘤、室管膜下巨细胞星形细胞瘤、弥漫性星形细胞瘤、多形态黄星形细胞瘤、退行性星形细胞瘤、星形细胞瘤、巨细胞神经胶母细胞瘤、神经胶母细胞瘤、继发性神经胶母细胞瘤、原发性成年神经胶母细胞瘤及原发性小儿神经胶母细胞瘤)、少突胶质细胞肿瘤(例如，少突神经胶质瘤及退行性少突神经胶质瘤)、少突星形细胞肿瘤(例如，少突星形细胞瘤及退行性少突星形细胞瘤)、室管膜瘤(例如，黏液乳头型室管膜瘤及退行性室管膜瘤)；神经管胚细胞瘤、原始神经外胚层瘤、神经鞘瘤、脑膜瘤、非典型脑膜瘤、间变性脑膜瘤、垂体腺瘤、脑干神经胶质瘤、小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤/恶性神经胶质瘤、视觉途径及下丘脑神经胶质 瘤以及原发性中枢神经系统淋巴瘤。在这些实施方案的具体实例中，脑癌选自：神经胶质瘤、多形性神经胶质母细胞瘤、副神经节瘤及幕上原始神经外胚层肿瘤sPNET)。
在特定实施方案中，癌症选自头颈癌，包括鼻咽癌、鼻腔及鼻副窦癌、下咽癌、口腔癌症(例如，鳞状细胞癌、淋巴瘤及肉瘤)、唇癌、ロ咽癌、唾液腺肿瘤、喉癌(例如，喉部鳞状细胞癌、横纹肌肉瘤)及眼癌或眼部癌症。在特定实施方案中，眼部癌症选自眼内黑素瘤和视网膜母细胞瘤。
在特定实施方案中，癌症选自白血病及血液癌。在特定实施方案中，癌症选自：骨髓增生性赘瘤、骨髓发育不良症候群、骨髓发育不良/骨髓增生性赘瘤、急性骨髓白血病(AML)、骨髓发育不良症候群(MDS)、慢性骨髓性白血病(CML)、骨髓增生性赘瘤(MPN)、MPN后AML、MDS后AML、del(5q)相关的高危MDS或AML、囊胚期慢性骨髓性白血病、血管免疫母细胞淋巴瘤、急性淋巴母细胞白血病、朗格汉斯细胞组织细胞增多病、毛细胞白血病及包括浆细胞瘤及多发性骨髓瘤的浆细胞赘瘤。本文中提及的白血病可为急性或慢性的。
在特定实施方案中，癌症选自皮肤癌。在特定实施方案中，皮肤癌选自：黑素瘤、鳞状细胞癌及基底细胞癌。
在特定实施方案中，癌症选自生殖系统癌。在特定实施方案中，癌症选自：乳癌、子宫颈癌、阴道癌、卵巢癌、前列腺癌、阴茎癌及睾丸癌。在这些实施方案的具体实例中，癌症为选自由导管癌及叶状肿瘤组成的组的乳癌。在这些实施方案的具体实例中，乳癌可为男性乳癌或女性乳癌。在这些实施方案的具体实例中，癌症为选自鳞状细胞癌和腺癌的子宫颈癌。在这些实施方案的具体实例中，癌症为选自上皮癌的卵巢癌。
在具体实施方案中，癌症选自胃肠道系统癌。在具体实施方案中，癌症选自由：食管癌、胃癌、胃肠道类癌、胰脏癌、胆囊癌、结肠直肠癌及肛门癌。在这些实施方案的实例中，癌症选自：食道鳞状细胞癌、食道腺癌、胃腺癌、胃肠道类癌、胃肠道基质瘤、胃淋巴瘤、胃肠道淋巴瘤、实体假乳头状胰脏肿瘤、胰胚细胞瘤、胰岛细胞瘤、胰脏癌(包括腺泡细胞癌及导管腺癌)、胆囊腺癌、结肠直肠腺癌及肛门鳞状细胞癌。
在具体实施方案中，癌症选自肝癌及胆管癌。在具体实施方案中，癌症为肝癌(肝细胞癌)。在具体实施方案中，癌症为胆管癌；在这些实施方案的实例中，胆管癌选自肝内胆管癌和肝外瞻管癌。
在具体实施方案中，癌症选自肾癌及膀胱癌。在具体实施方案中，癌症为选自以下的肾癌：肾细胞癌、威姆氏肿瘤及移行细胞癌。在具体实施方案中，癌症为选自以下的膀胱癌：尿道上皮癌(移行细胞癌)、鳞状细胞癌及腺癌。
在具体实施方案中，癌症选自骨癌。在具体实施方案中，骨癌选自：骨肉瘤、骨恶性纤维组织细胞瘤、尤文氏肉瘤(Ewmg sarcoma)及脊索瘤。
在具体实施方案中，癌症选自肺癌。在具体实施方案中，肺癌选自：非小细胞肺癌、小细胞肺癌、支气管肿瘤及胸膜肺母细胞瘤。
在具体实施方案中，癌症选自恶性间皮瘤。在特定实施例中，癌症选自上皮间皮瘤和肉瘤样癌组。
在具体实施方案中，癌症选自肉瘤。在具体实施方案中，肉瘤选自：中心性软骨肉瘤、中心性及骨膜软骨瘤、纤维肉瘤、腱鞘透明细胞肉瘤及卡波西氏肉瘤。
在具体实施方案中，癌症选自淋巴瘤。在具体实施方案中，癌症选自：霍奇金淋巴瘤(例如里德-斯腾伯格细胞(Reed-Stemberg cell))、非霍奇金淋巴瘤(例如弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、蕈样霉菌病、塞扎莱症候群、原发性中枢神经系统淋巴瘤)、皮肤T细胞淋巴瘤及原发性中枢神经系统淋巴瘤。
在具体实施方案中，癌症选自腺癌。在具体实施方案中，癌症选自：肾上腺皮质癌、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤、垂体肿瘤、胸腺瘤及胸腺癌。
在具体实施方案中，癌症选自甲状腺癌。在特定实施例中，甲状腺癌选自：甲状腺髓样癌、乳头状甲状腺癌及滤泡性甲状腺癌。
在具体实施方案中，癌症选自生殖细胞肿瘤。在具体实施方案中，癌症选：恶性颅外生殖细胞肿瘤及恶性性腺外生殖细胞肿瘤。在这些实施方案的具体实例中，恶性性腺外生殖细胞肿瘤选自非精原细胞瘤和精原细胞瘤。
在具体实施方案中，癌症选自心脏肿瘤。在特定实施例中，心脏肿瘤选自由：恶性畸胎瘤、淋巴瘤、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、软骨肉瘤、婴儿型纤维肉瘤及滑膜肉瘤。
在具体实施方案中，细胞增殖病症选自良性乳头状瘤、良性赘生性疾病及妊娠期滋养细胞疾病。在具体实施方案中，良性赘生性疾病选自皮肤乳头状瘤(疣)及生殖器乳头状瘤。在具体实施方案中，妊娠期滋养细胞疾病选自由：水囊状胎块及妊娠期滋养细胞瘤形成(例如侵袭性葡萄胎、绒毛膜癌、胎盘位点滋养细胞肿瘤及上皮状滋养细胞肿瘤)。
在一些实施方案中，受试者患有黑素瘤。黑素瘤可处于早期或晚期。在一些实施方案中，受试者患有结肠直肠癌。结肠直肠癌可处于早期或晚期。在一些实施方案中，受试者患有非小细胞肺癌。非小细胞肺癌可处于早期或晚期。在一些实施方案中，受试者患有胰脏癌。胰脏癌可处于早期或晚期。在一些实施方案中，受试者患有恶性血液病。恶性血液病可处于早期或晚期。在一些实施方案中，受试者患有卵巢癌。卵巢癌可处于早期或晚期。在一些实施例中，受试者患有乳癌。乳癌可处于早期或晚期。在一些实施方案中，受试者患有肾细胞癌。肾细胞癌可处于早期或晚期。在一些实施方案中，癌症具有升高的T细胞浸润量。
在一些实施方案中，可用本发明化合物治疗的癌症包括黑素瘤(例如转移性恶性黑素瘤)、肾癌(例如透明细胞癌)、前列腺癌(例如激素难治性前列腺腺)、乳癌、三阴性乳癌、结肠癌及肺癌(例如非小细胞肺癌及小细胞肺癌)。另外，本发明包括可使用本发明化合物抑制其生长的难治性或复发性恶性病。
在一些实施方案中，可使用本发明化合物治疗的疾病及适应症包括但不限于血液癌、肉瘤、肺癌、胃肠癌、泌尿生殖道癌、肝癌、骨癌、神经系统癌、妇科癌及皮肤癌。
例示性血液癌包括淋巴瘤及白血病，诸如急性淋巴母细胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性前髓细胞性白血病(APL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(包括复发性或难治性NHL及复发性滤泡性)、霍奇金淋巴瘤、骨髓增生疾病(例如原发性骨髓纤维化(PMF)、真性红血球增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET))、脊髓发育不良症候群(MDS)、T细胞急性淋巴母细胞性淋巴瘤(T-ALL)、多 发性骨髓瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、毛细胞淋巴瘤、慢性骨髓性淋巴瘤及伯基特氏淋巴瘤。
例示性肉瘤包括软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、纤维肉瘤、脂肉瘤、黏液瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、纤维瘤、脂肪瘤、错构瘤及畸胎瘤。
例示性肺癌包括非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌、支气管癌(鳞状细胞、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、软骨瘤错构瘤及间皮瘤。
例示性胃肠癌包括以下的癌症：食道(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰脏(导管腺癌、胰岛素瘤、升糖素瘤、胃泌素瘤、类癌、血管活性肠肽瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)及大肠直肠癌。
例示性泌尿生殖道癌包括以下的癌症：肾(腺癌、威姆氏肿瘤[肾胚细胞瘤])、膀胱及尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)及睾九(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎上皮癌、绒膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)。
例示性肝癌包括肝癌(例如，肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤及血管瘤。
例示性骨癌包括例如骨原性肉瘤(例如，骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨黏液性纤维瘤、骨样骨瘤及巨细胞肿瘤。
例示性神经系统癌症包括以下各者的癌症：颅骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、畸形性骨炎)、脑膜(脊膜瘤、脊膜肉瘤、神经胶质瘤病)、大脑(星形细胞瘤、神经管胚细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、胚细胞瘤(松果体瘤)、神经胶母细胞瘤、多形性神经胶母细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)及脊髓(神经纤维瘤、脊膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)，以及神经母细胞瘤及莱尔米待-杜多斯病(Lhermitte-Ducios disease)。
例示性妇科癌包括以下各者的癌症：子宫(子宫内膜癌)、子宫颈(子宫颈癌、肿瘤前子宫颈发育不良)、卵巢(卵巢癌(浆液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、类别不明癌)、滤泡膜细胞瘤、塞特利-雷迪格细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄样肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤)及输卵管(癌瘤)。
例示性皮肤癌包括黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西氏肉瘤、梅克尔细胞皮肤癌、发育不良病、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤及瘢痕瘤。在一些实施方案中，可使用本发明化合物治疗的疾病及适应症包括但不限于镰状细胞疾病(例如镰状细胞贫血)、三阴性乳癌(TNBC)、骨髓发育不良症候群、睾九癌、胆管癌、食道癌及尿道上皮癌。
例示性头颈癌包括神经胶母细胞瘤、黑素瘤、横纹肌肉瘤、淋巴肉瘤、骨肉瘤、鳞状细胞癌、腺癌、口腔癌、喉癌、鼻咽癌、鼻癌及鼻副窦癌、甲状腺癌及副甲状腺癌。
在一些实施方案中，HPK1抑制剂可用于治疗产生PGE2的肿瘤(例如过度表现Cox-2的肿瘤)及/或产生腺苷的肿瘤(过度表现CD73及CD39的肿瘤)。已在多种肿瘤中检测到Cox-2的过度表现， 诸如结肠直肠癌、乳癌、胰脏癌及肺癌，其中其与不良预后相关。已在血液癌模型，诸如RAJI(伯基特氏淋巴瘤)及U937(急性原单核白血病)中以及患者的胚细胞中报导COX-2的过度表现。CD73在各种人类癌瘤，包括结肠癌、肺癌、胰脏癌及卵巢癌中上调。重要的是，CD73的较高表现量与肿瘤血管新生、侵袭性及癌转移相关，且与在乳癌中的较短患者存活时间相关。
给药
本发明提供的药物组合物可以通过许多途径给药，包括但不限于：口服给药、肠胃外给药、吸入给药、局部给药、直肠给药、鼻腔给药、口腔给药、阴道给药、通过植入剂给药或其它给药方式。例如，本文使用的肠胃外给药包括皮下给药、皮内给药、静脉内给药、肌肉内给药、关节内给药、动脉内给药、滑膜腔内给药、胸骨内给药、脑脊髓膜内给药、病灶内给药、和颅内的注射或输液技术。
通常，给予有效量的本文所提供的化合物。按照有关情况，包括所治疗的病症、选择的给药途径、实际给予的化合物、个体患者的年龄、体重和响应、患者症状的严重程度，等等，可以由医生确定实际上给予的化合物的量。
当用于预防本发明所述病症时，给予处于形成所述病症危险之中的受试者本文所提供的化合物，典型地基于医生的建议并在医生监督下给药，剂量水平如上所述。处于形成具体病症的危险之中的受试者，通常包括具有所述病症的家族史的受试者，或通过遗传试验或筛选确定尤其对形成所述病症敏感的那些受试者。
可以使用各种给药方法，进一步递送本发明的药物组合物。例如，在一些实施方案中，可以推注给药药物组合物，例如，为了使化合物在血液中的浓度提高至有效水平。推注剂量取决于通过身体的活性组分的目标全身性水平，例如，肌内或皮下的推注剂量使活性组分缓慢释放，而直接递送至静脉的推注(例如，通过IV静脉滴注)能够更加快速地递送，使得活性组分在血液中的浓度快速升高至有效水平。在其它实施方案中，可以以持续输液形式给予药物组合物，例如，通过IV静脉滴注，从而在受试者身体中提供稳态浓度的活性组分。此外，在其它实施方案中，可以首先给予推注剂量的药物组合物，而后持续输液。
口服组合物可以采用散装液体溶液或混悬剂或散装粉剂形式。然而，更通常，为了便于精确地剂量给药，以单位剂量形式提供所述组合物。术语“单位剂型”是指适合作为人类患者及其它哺乳动物的单元剂量的物理离散单位，每个单位包含预定数量的、适于产生所需要的治疗效果的活性物质与合适药学赋形剂。典型的单位剂量形式包括液体组合物的预装填的、预先测量的安瓿或注射器，或者在固体组合物情况下的丸剂、片剂、胶囊剂等。
HPK1拮抗剂是以如下剂量向受试者施用：约0.001μg/kg至约1000mg/kg，包括但不限于约0.001μg/kg、0.01μg/kg、0.05μg/kg、0.1μg/kg 0.5μg/kg、1μg/kg、10μg/kg、25μg/kg、50μg/kg、100μg/kg、250μg/kg、500μg/kg、1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、25mg/kg、50mg/kg、100mg/kg及200mg/kg°
适于口服给药的液体形式可包括合适的水性或非水载体以及缓冲剂、悬浮剂和分散剂、着色剂、调味剂，等等。固体形式可包括，例如，任何下列组份，或具有类似性质的化合物：粘合剂，例如， 微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如，淀粉或乳糖，崩解剂，例如，褐藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，例如，硬脂酸镁；助流剂，例如，胶体二氧化硅；甜味剂，例如，蔗糖或糖精；或调味剂，例如，薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。
可注射的组合物典型地基于可注射用的无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水，或本领域中已知的其它可注射的赋形剂。
典型地将透皮组合物配制为含有活性组分的局部软膏剂或乳膏剂。当配制为软膏剂时，活性组分典型地与石蜡或可与水混溶的软膏基质组合。或者，活性组分可与例如水包油型乳膏基质一起配制为乳膏剂。这种透皮制剂是本领域中公知的，且通常包括用于提升活性组分或制剂的稳定的皮肤渗透的其它组份。所有这种已知的透皮制剂和组份包括在本发明提供的范围内。
本发明化合物还可通过经皮装置给予。因此，经皮给药可使用贮存器或多孔膜类型、或者多种固体基质的贴剂实现。
用于口服给予、注射或局部给予的组合物的上述组份仅仅是代表性的。其它材料以及加工技术等阐述于Remington's Pharmaceutical Sciences,17th edition,1985,Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania的第8部分中，本文以引用的方式引入该文献。
本发明化合物还可以以持续释放形式给予，或从持续释放给药系统中给予。代表性的持续释放材料的描述可在Remington's Pharmaceutical Sciences中找到。
本发明还涉及本发明化合物的药学上可接受的制剂。在一个实施方案中，所述制剂包含水。在另一个实施方案中，所述制剂包含环糊精衍生物。最常见的环糊精为分别由6、7和8个α-1,4-连接的葡萄糖单元组成的α-、β-和γ-环糊精，其在连接的糖部分上任选包括一个或多个取代基，其包括但不限于：甲基化的、羟基烷基化的、酰化的和磺烷基醚取代。在一些实施方案中，所述环糊精为磺烷基醚β-环糊精，例如，磺丁基醚β-环糊精，也称作Captisol。在一些实施方案中，所述制剂包括六丙基-β-环糊精。
组合疗法
视待治疗的具体障碍或疾病而定，通常将治疗该疾病的其他治疗剂与本发明的化合物及组合物组合使用。如本文所用，通常将被施用以治疗特定疾病或障碍的额外治疗剂称为“适于所治疗的疾病或障碍”。
可与本发明化合物组合给药的另一种治疗剂包括但不限于：抗增生化合物包括但不限于芳香酶抑制剂；抗雌激素；拓朴异构酶I抑制剂；拓朴异构酶II抑制剂；微管活性化合物；烷化化合物等；抗雌激素例如他莫昔芬(tamoxifen)等；抗雄激素药物例如比卡鲁胺(bicalutamide)等；“拓朴异构酶I抑制剂”例如拓朴替康(topotecan)等；拓朴异构酶II抑制剂例如表柔比星(epirubicin)等；“微管活性剂”例如多西他赛等；烷基化剂例如环磷酰胺(cyclophosphamide)等；HDAC抑制剂例如辛ニ酰苯胺氧肟酸(SAHA)等；“抗赘生性抗代谢物”例如卡培他滨(capecitabine)等；“铂化合物”例如顺铂(cisplatinum)等；“靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性或蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物或其他抗血管生成化合物”例如蛋白质酪胺酸激酶及/或丝胺酸及/或苏胺酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂；PI3K抑制剂；BTK抑制 剂；PD-1抑制剂；SYK抑制剂；Bd-2抑制剂；JAK抑制剂；抗血管生成化合物例如沙立度胺(thalidomide)等；蛋白酶体抑制剂例如硼替佐米；等等。
化学合成部分
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本申请，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。本申请所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。本申请用于合成的初始化合物原料通过市售获得，也可以通过现有技术的方法制备。
实施例1
中间体1-1的合成
将化合物SM1a(76g)、化合物SM1b(387g)溶于1,4-二氧六环(450mL)和水(90mL)中，并加入碳酸钾(160g)。氮气置换三次后，在氮气保护下向其中加入四三苯基膦钯(2.23g)。在氮气保护下，将上述反应液在100℃反应12小时。将反应液降至室温并倒入水(1000mL)中，用乙酸乙酯(500mL x 3)萃取。合并有机相后，用饱和食盐水洗涤，干燥并浓缩得到粗品。粗品通过柱层析(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝1/0–20/1)纯化，得到白色固体化合物1-1(45g，收率：87％)。LCMS(ESI)m/z:133。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.31-7.24(m,1H),6.70-6.61(m,2H),4.74-3.89(m,2H),2.52(s,3H)。
中间体1-2的合成
将化合物1-1(45g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(300mL)中，并向其加入N-溴代丁二酰亚胺(60.6g)。上述反应液在25℃反应12小时。将反应液缓慢倒入水(600mL)中，有固体析出。过滤后，滤饼旋干，得到黄色固体化合物1-2(63g)作为粗品，直接用于下步反应。LCMS(ESI)m/z:210/212。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.42(d,J＝8.8Hz,1H),6.49(d,J＝8.8Hz,1H),4.43(s,2H),2.53(s,3H)。
中间体1-3的合成
10℃下向化合物1-2(60g)的N,N-二甲基甲酰胺(240mL)溶液中缓慢滴加碘单质(101g)的N,N-二甲基甲酰胺(120mL)溶液。滴加完毕后，将上述反应体系降温至0℃，并向上述反应液中缓慢滴加叔丁基亚硝酸酯(46.9g)。上述混合物在20℃继续反应12小时。将反应液倒入冰水(500mL)中，用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。合并有机相并用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得到粗品。粗品通过柱层析(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝1/10–1/1)纯化，得到棕色固体化合物1-3(40g)。LCMS(ESI)m/z:322/324。
中间体1-4的合成
将化合物1-3(40g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中，室温下向反应液中加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(49.9g)。滴加完毕后将反应液升温至135℃继续搅拌18小时。将反应液降至室温后旋干得到粗品。粗品用甲叔醚(40mL)在25℃下搅拌半小时后有固体析出。将析出的固体过滤并干燥后，得到棕色固体化合物1-4(24g)作为粗品直接用于下步反应。LCMS(ESI)m/z:377/379。
中间体1-5的合成
将化合物1-4(24g)溶于甲醇(240mL)中，并向反应液中加入浓盐酸(12M，1.4L)，上述反应液在室温反应12小时。过滤反应液，收集滤饼并干燥，得到棕色固体化合物1-5(7g)作为粗品直接用于下步反应。LCMS(ESI)m/z:350/352。
中间体1-6的合成
将化合物1-5(6.2g)和叔丁醇钾(2.2g)溶于四氢呋喃(36mL)中，0℃向反应液中加入2-(三甲基硅)乙氧基甲基氯(2.95g)。上述反应液在20℃继续搅拌12小时。将反应液倒入冰水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。合并有机相后用饱和食盐水洗涤，干燥并浓缩。所得粗品通过柱层析(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝1/10–1/1)纯化，得到棕色固体化合物1-6(6.0g)。LCMS(ESI)m/z:480/482。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),6.91(d,J＝7.6Hz,1H),5.41(s,2H),3.68-3.61(m,2H),1.00-0.93(m,2H),0.02-0.01(m,9H)。
中间体1-7的合成
将化合物SM1c(2g)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中，向反应液中加入化合物SM1d(1.05g)和碳酸钾(2.78g)。上述混合物在80℃下搅拌20小时。将反应液缓缓倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL)萃取两遍，有机相用无水硫酸钠干燥，真空过滤浓缩，得到黄色固体化合物1-7(2.5g)作为粗品直接用于下一步。LCMS(ESI)m/z:267。
中间体1-8的合成
将化合物1-7(2.5g)和氯化铵(2.51g)溶解在四氢呋喃(30mL)和水(6mL)中。将上述混合物升温到80℃并缓慢加入铁粉(2.62g)。反应液在80℃下搅拌20小时。将反应液过滤，并用四氢呋喃(30mL)洗涤滤饼。收集滤液旋干，得到黄色固体化合物1-8(1.8g)作为粗品直接用于下一步。LCMS(ESI)m/z:237。
中间体1-9的合成
将化合物1-8(1.8g)溶解在四氢呋喃(30mL)中并降温至0℃。向上述溶液中缓慢滴加甲基溴化镁(15.2mL)。滴加完毕后将反应液升温至20℃并搅拌12小时。将反应液缓缓倒入冰水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL)萃取两遍。收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，所得粗品通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20/1到1/1)纯化，得到黄色固体化合物1-9(0.58g)。LCMS(ESI)m/z:237。
中间体1-10的合成
将化合物1-6(500mg)，化合物1-9(319mg)，叔丁醇钾(350mg)和碘化亚铜(1.98mg)溶于1,4-二氧六环(10mL)中。上述混合物在110℃搅拌20小时。将反应液降至室温并过滤，滤液旋干，所得粗品通过柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝30/1到2/1)纯化，得到黄色固体化合物1-10(220mg，产率：41.5％)。LCMS(ESI)m/z:588/590。
中间体1-11的合成
将化合物1-10(180mg)溶于二氯甲烷(2mL)中并加入三氟乙酸(2mL)。将上述混合物在20℃搅拌20小时。将反应液旋干，所得粗品通过薄层色谱法(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，得到黄色固体化合物1-11(80mg，产率：59％)。LCMS(ESI)m/z:440/442。
化合物1的合成
将化合物1-11(70mg)，化合物SM1e(33.9mg)和醋酸钾(21.8mg)溶于N,N-二甲基乙酰胺(1mL)中，氮气保护下向其中加入1,1’-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(9.09mg)。上述混合物在125℃反应5小时。将反应液降至室温并过滤，滤液旋干，所得粗品采用高效液相色谱法(色谱柱：Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10um；流动相：[水(碳酸氢胺)-乙腈]；B％：15％-45％，8min)纯化，得到黄色固体化合物1(3.35mg，收率:2.94％)。LCMS(ESI)m/z:512。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm:7.77(d,J＝6.8Hz,1H),7.72(d,J＝6.4Hz,2H),7.47(d,J＝7.2Hz,1H),7.09(br s,1H),7.01(d,J ＝7.2Hz,1H),6.79-6.92(m,3H),5.90(d,J＝7.2Hz,1H),3.81-3.88(m,4H),3.08(br s,4H),1.62(br s,6H)。
以上述同样方法合成如下实施例：

实施例10
中间体10-1的合成
将化合物SM2a(200g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1L)中并加入NCS(150g)和醋酸钯(20.9g)。上述混合物在110℃反应16小时。将反应液倒入水(2L)中，用乙酸乙酯(2L×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。所得粗品经柱层析(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝1/0到0/1)纯化，得到黄色固体化合物10-1(118g，产率：50.9％)。LCMS(ESI)m/z:249/251。
中间体10-2的合成
将化合物10-1(88g)，溶于N,N-二甲基甲酰胺(620mL)中并加入碘甲烷(55g)。上述溶液在110℃反应16小时。将反应液降至室温并倒入水(1.8L)中，用和乙酸乙酯(1.0L×3)萃取。合并的 有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到黄色油状物化合物10-2(86g)作为粗品直接用于下步反应。LCMS(ESI)m/z:263/265。
中间体10-3的合成
将化合物10-2(86g)溶于四氯化碳(860mL)中，加入N-溴代丁二酰亚胺(63.8g)和过氧化苯甲酰(3.95g)。上述混合物在80℃下反应16小时。将反应液降至室温，过滤并将滤液旋干，得到黄色油状物化合物10-3(106g)作为粗品直接用于下步反应。LCMS(ESI)m/z:341/343。
中间体10-4的合成
将化合物10-3(106g)溶于甲醇(530mL)中，在冰水浴下加入氨甲醇溶液(530mL)。上述反应液在室温下反应4小时。将反应液过滤，所得滤饼干燥后，得到类白色固体化合物10-4(62g)作为粗品直接用于下步反应。LCMS(ESI)m/z:246/248。
中间体10-5的合成
将化合物10-4(62g)溶于无水四氢呋喃(1L)中，冰水浴下加入叔丁醇钾(56.5g)和2-(三甲基硅)乙氧基甲基氯(125.8g)。上述混合物在室温下反应16小时。将反应液加入水(1L)中，用乙酸乙酯(1L x 3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。所得粗品经柱层析(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝1/5到1/1)纯化，得到黄色油状化合物10-5(43g)。LCMS(ESI)m/z:376/378。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),5.06(s,2H),4.38(s,2H),3.63-3.56(m,2H),1.01-0.91(m,2H),0.01(s,9H)。
中间体10-6的合成
将化合物10-5(380mg)和化合物SM2b(179mg)溶于N,N-二甲基乙酰胺(2mL)中并加入醋酸钾(198mg)。反应体系用氮气置换3次后向其中加入1,1’-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(73.9mg)。在氮气保护下，将上述混合物在110℃搅拌3小时。将反应液降至室温，过滤并将滤液旋干。所得粗品经柱层析(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝1/5到0/1)纯化，得到棕色固体化合物10-6(260mg，产率：58％)。LCMS(ESI)m/z:445。
中间体10-7的合成
将化合物10-6(120mg)，化合物1-9(63.8mg)溶于二氧六环(5mL)中并加入碳酸钾(114mg)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(31.2mg)。反应体系用氮气置换3次后向其中加入三二亚苄基丙酮二钯(24.7mg)。在氮气保护下，将上述混合物在100℃搅拌12小时。将反应液降至室温，过滤并将滤液旋干。所得粗品经柱层析(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝1/3到0/1)纯化，得到棕色固体化合物10-7(85mg，产率：49％)。LCMS(ESI)m/z:644。
中间体10-8的合成
将化合物10-7(85mg)溶于二氯甲烷(1mL)中并逐滴加入三氟乙酸(1mL)。上述溶液在室温下搅拌2小时，将反应液减压浓缩得到棕色油状化合物。将棕色油状化合物溶解在乙腈(1mL)中，加入氨水(1mL)并在室温下继续搅拌10小时。将混合物旋干，采用高效液相色谱法(色谱柱：Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10um；流动相：[水(碳酸氢铵)-乙腈]；B％：30％-60％，8min)纯化，得到黄色固体化合物10-8(36mg，收率：57％)。LCMS(ESI)m/z:496。
化合物10的合成
将化合物10-8(34mg)加入三氟乙酸(3mL)中。上述溶液在80℃搅拌12小时。将反应液旋干，采用高效液相色谱法(色谱柱：Phenomenex Luna C18 75*30mm*3um；流动相：[水(甲酸)-乙腈]；B％：1％-40％，8min)纯化，得到黄色固体化合物10(4.4mg，收率：12.9％)。LCMS(ESI)m/z:496。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：8.91(s,1H),8.57(s,1H),7.84(d,J＝6.8Hz,1H),7.68(d,J＝6.4Hz,2H),7.05(d,J＝2.4Hz,1H),6.92(d,J＝8.8Hz,1H),6.85(t,J＝7.2Hz,1H),6.77(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),6.71(d,J＝7.2Hz,1H),4.28(s,2H),3.96(s,3H),3.76-3.73(m,4H),3.05-3.02(m,4H),1.61(s,6H)。
以上述同样方法合成如下实施例：


实施例13
中间体13-1的合成
将化合物SM3a(100g)溶于甲苯(700mL)中并加入二碳酸二叔丁酯(117.3g)。上述混合物在100℃搅拌20小时。将反应液冷却至室温并倒入冰水(1000mL)中，用乙酸乙酯(1000mL)萃取两遍。合并有机相用饱和食盐水洗涤，干燥并浓缩得到粗品。粗品通过打浆(石油醚/乙酸乙酯＝10/1，200mL)纯化，得到白色固体化合物13-1(120g，收率：78％)。LCMS(ESI)m/z:286/288。
中间体13-2的合成
将化合物16-1(100g)溶于氯仿(700mL)中并加入N-溴代丁二酰亚胺(93.29g)和偶氮二异丁氰(11.48g)。上述混合物在80℃搅拌20小时。将反应液冷却至室温并倒入冰水(400mL)中，用二氯甲烷(500mL)萃取两遍。合并有机相用饱和食盐水洗涤，干燥并浓缩。所得粗品通过柱层析(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝100/1到20/1)纯化，得到黄色固体化合物13-2(40g，收率：31.4％)。LCMS(ESI)m/z:364/366。
中间体13-3的合成
将化合物13-2(40g)溶解在甲醇(200mL)中并加入三甲基氰硅烷(76.1g)和氟化钾(2.81g)。上述反应液在20℃下搅拌20小时。将反应液倒入水(200mL)中并用乙酸乙酯(100mL)萃取两遍。合并有机相用饱和食盐水洗涤，干燥并浓缩。所得粗品通过柱层析(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝100/1到10/1)纯化，得到黄色固体化合物13-3(22g，收率：64.5％)。LCMS(ESI)m/z:311/313。
中间体13-4的合成
0℃下，在500-mL圆底烧瓶中加入化合物13-3(20g)，甲醇(140mL)，六水合二氯化镍(1.5g) 和氯甲酸甲酯(18.8g)。上述混合物在0℃下搅拌15分钟并向其中加入硼氢化钠(12.3g)。反应液继续在20℃下搅20小时。将反应液倒入冰的碳酸氢钠水溶液(100mL)中，用乙酸乙酯(100mL)萃取两遍。合并有机相用饱和食盐水洗涤，干燥并浓缩。所得粗品通过柱层析(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝30/1到5/1)纯化，得到黄色油状化合物13-4(16.1g，收率：68％)。LCMS(ESI)m/z:373/375。
中间体13-5的合成
将化合物13-4(16g)溶于三氟甲磺酸(100mL)中，将反应液降到0℃后加入五氧化二磷(15g)。上述混合物在100℃搅拌20小时。将反应液冷却至室温并缓慢倒入冰的碳酸氢钠水溶液(200mL)中，用乙酸乙酯(150mL)萃取两遍。合并有机相用饱和食盐水洗涤，干燥并浓缩得到黄色固体化合物13-5(11g)，作为粗品直接用于下步反应。LCMS(ESI)m/z:241/243。
中间体13-6的合成
将化合物13-5(10g)溶于浓盐酸(12M，50mL)中并在0℃搅拌15分钟。向上述溶液中慢慢加入亚硝酸钠(3.72g)的水(12mL)溶液并继续在0℃搅拌1.5小时。向上述溶液中慢慢加入碘化钾(34.4g)的水(50mL)溶液，混合物在20℃搅拌20小时。将反应液倒入水(40mL)中，用乙酸乙酯(50mL)萃取两遍。合并有机相用饱和食盐水洗涤，干燥并浓缩。所得粗品通过柱层析(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝10/1到1/1)纯化，得黄色固体化合物13-6(5g)。LCMS(ESI)m/z:352/354。
中间体13-7的合成
0℃下，在250mL圆底烧瓶加入化合物13-6(5g)，四氢呋喃(35mL)和氢化钠(1.7g)。反应液在0℃搅拌0.5小时后，向反应液中加入2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(4.74g)。上述反应液在20℃继续搅拌12小时。将反应液倒入冰水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL)萃取两遍。合并有机相用饱和食盐水洗涤，干燥并浓缩，得到粗品。所得粗品通过薄层色谱(石油醚/乙酸乙酯＝20/1到3/1)纯化，得到黄色固体化合物13-7(2.3g，收率：33.6％)。LCMS(ESI)m/z:482/484。
中间体13-8的合成
将化合物13-7(500mg)溶解在1,4-二氧六环(5mL)中并加入化合物1-9(245mg)，叔丁醇钾(349mg)和碘化亚铜(1.97g)。在氮气保护下，将上述混合物在110℃搅拌16小时。将反应液降至室温并过滤，滤液旋干，所得粗品通过柱层析(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇＝1/0至10/1)纯化，得到黄色油状化合物13-8(170mg，产率：28％)。LCMS(ESI)m/z:591。
中间体13-9的合成
将化合物13-8(170mg)溶于N,N-二甲基乙酰胺(2mL)中并加入化合物SM2b(170mg)和醋酸钾(56.4mg)。反应体系用氮气置换3次后向其中加入1,1’-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(21.0mg)。上述混合物在110℃搅拌2小时。将反应液旋干，所得粗品通过柱层析(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇＝1/0至10/1)纯化，得到棕色固体化合物13-9(110mg，产率：58.1％)。LCMS(ESI)m/z:658。
中间体13-10的合成
将化合物13-9(110mg)加入二氯甲烷(1mL)中并逐滴加入三氟乙酸(1mL)。上述溶液在室温下搅拌2小时，反应液减压浓缩得到棕色油状化合物。将棕色油状化合物溶解在乙腈(1mL)中，加入氨水(1mL)并在室温下继续搅拌10小时。将混合物旋干，所得粗品通过柱层析(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇＝1/0至10/1)纯化，得到棕色固体化合物13-10(75mg，收率：88％)。LCMS(ESI)m/z:510。
化合物13的合成
将化合物13-10(75mg)加入三氟乙酸(3mL)中。上述溶液在80℃搅拌12小时。将反应液旋干，采用高效液相色谱法(色谱柱：Phenomenex Luna C18 75*30mm*3um；流动相：[水(甲酸)-乙腈]；B％：10％-30％，8min)纯化得到黄色固体化合物13(10.8mg，收率：14％)。LCMS(ESI)m/z:510。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.28(br s,1H),8.12(br s,1H),7.68-7.45(m,3H),7.01(br s,1H),6.88-6.74(m,4H),3.98(s,3H),3.73(br s,4H),3.44(br s,2H),3.23(br s,2H),3.02(br s,4H),1.53(s,6H)。
实施例15
中间体15-1的合成
将SM4a(2g)溶于四氢呋喃(15mL)中，在氮气保护下降温至-78℃。向上述反应体系中缓慢加入二异丙基氨基锂(2.0M,5.33mL)。上述反应体系在-78℃搅拌0.5小时后，向反应液中鼓入CO2气体并继续在-78℃搅拌0.5小时。反应缓慢升至20℃后并继续搅拌1小时。向反应液中缓慢滴加水(30mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL x 2)反萃。收集水相并旋干，得到灰白色固体化合物15-1(2g)， 作为粗品直接用于下步反应。LCMS(ESI)m/z:250/252。
中间体15-2的合成
将化合物15-1(2g)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，并向溶液中依次加入碳酸钾(2.21g)和碘甲烷(906mg)。上述混合物在20℃搅拌10小时。将反应液缓慢倒入冰水(100mL)中，用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗品。粗品用柱层析(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝50/1-10/1)纯化，得到黄色油状化合物15-2(1.5g)。LCMS(ESI)m/z:264/266。
中间体15-3的合成
将化合物15-2(1.5g)溶解在四氯化碳(30mL)中，并依次加入溴代琥珀酰亚胺(1.1g)和过氧苯甲酰(138mg)。上述混合物在90℃搅拌10小时。反应降至室温，并将反应液缓慢倒入冰水(100mL)，用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗品。粗品用柱层析(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝50/1-1/1)纯化，得到黄色油状化合物15-3(1g，收率：51.3％)。LCMS(ESI)m/z:342/344。
中间体15-4的合成
将化合物15-3(400mg)溶解在甲醇(10mL)中，并依次加入氟化钾(388mg)和三甲基氰硅烷(577mg)。上述混合物在20℃搅拌10小时。将反应液缓慢倒入冰水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗品。粗品用柱层析(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝20/1-5/1)纯化，得到黄色油状化合物15-4(200mg，收率：59.3％)。LCMS(ESI)m/z:289/291。
中间体15-5的合成
将化合物15-4(150mg)溶解在甲醇(10mL)中并降温至0℃。氮气保护下，向溶液中依次加入氯化钴(403mg)和硼氢化钠(118mg)。上述混合物在20℃搅拌10小时。将反应液缓慢倒入饱和氯化铵水溶液(20mL)，用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗品。粗品用柱层析(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝5/1–1/1)纯化，得到黄色固体化合物15-5(100mg，收率：73.8％)。LCMS(ESI)m/z:261/263。
中间体15-6的合成
在100mL单口瓶中加入化合物SM4b(500mg)和甲醇钠的甲醇溶液(5mL，30％w/w)。上述混合物在室温反应2小时。加水淬灭(20mL)后用二氯甲烷萃取(50mL×3)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品。所得粗品用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到黄色油状化合物15-6(320mg，收率：85％)。LCMS(ESI)m/z:149。
中间体15-7的合成
在100mL单口瓶中加入化合物15-6(320mg),N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和N-碘代丁二酰亚胺(1.46g,6.48mmol)。在氮气保护下，将上述混合物在50℃反应1.5小时。将反应冷却至室温，加水淬灭(10mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)纯化，得到黄色油状物化合物15-7(430mg，收率：73％).LCMS(ESI)m/z:275。
中间体15-8的合成
在100mL三口瓶中加入化合物15-7(430mg)，四氢呋喃(10mL)和SM4c(875m)。在氮气保护下，将上述溶液冷却到0℃，并加入1.3M异丙基氯化镁氯化锂的四氢呋喃溶液(2.4mL)。上述混合物在0℃反应2小时。升温至室温，向反应混合物中加入饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并的有机相用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到黄色油状物化合物15-8(170mg)。LCMS(ESI)m/z:275。
中间体15-9的合成
将化合物15-5(600mg)和化合物1-9(542mg)溶于1,4-二氧六环(6mL)中并加入苯酚钠(532mg)，4,5-双(二苯基磷)-9,9-二甲基氧杂蒽(132.7mg)和三(二亚苄基丙酮)二钯(210mg)。在氮气保护下，将上述混合物在90℃反应12小时。将反应液降至室温并过滤，滤液浓缩后所得粗品经层析板(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，得到黄色油状化合物15-9(200mg，收率：21％)。LCMS(ESI)m/z：417。
中间体15-10的合成
将化合物15-9(200mg)溶于二氯甲烷(5mL)中并加入三氟乙酸(2mL)。上述溶液在室温下反应20小时。将反应液旋干，所得粗品层析板(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，得到黄色固体化合物15-10(170mg，收率：89％)。LCMS(ESI)m/z：399。
中间体15-11的合成
将化合物15-10(170mg)溶解于无水乙醇(5mL)中并加入苯硅烷(115mg)，三氟乙酸(97.2mg)，乙酰丙酮铁(75.3mg)和二叔丁基过氧化物(187mg)。在氧气环境下，将上述混合物在85℃反应24小时。浓缩反应液，得到粗品。所得粗品经层析板(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，得到黄色固体化合物15-11(95mg，产率：56％)。
LCMS(ESI)m/z：399。
化合物15的合成
将化合物15-11(80mg)和化合物15-8(82.4mg)溶于1,4-二氧六环(2mL)和水(0.5mL)中并 加入碳酸钾(55.4mg)和(2-二环己基膦-2,4,6-三异丙基-1,1-联苯)[2-(2-胺基-1,1-联苯]甲磺酸钯(17mg)。在氮气保护下，将上述混合物在100℃反应16小时。将反应液降至室温并旋干，所得粗品采用高效液相色谱法(色谱柱：Phenomenex luna C18 75*30mm*3um；流动相：[水(三氟乙酸)-乙腈]；B％：15％-45％，8min)纯化，得到黄色固体化合物15(24.3mg，收率：23％)。LCMS(ESI)m/z:511。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:11.22-9.78(m,1H),8.24-7.99(m,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.27-7.19(m,1H),7.15-6.55(m,2H),6.20(br d,J＝7.2Hz,1H),6.09-5.78(m,1H),4.20(s,3H),4.11-3.73(m,4H),3.70-3.47(m,3H),3.45-2.73(m,5H),1.72(s,6H)。
实施例25
中间体25-1的合成
将4-溴-异吲哚啉-1-酮(25g,117.9mmol)和硫酸(120mL)加入到三口瓶中并冷却到-10℃。向上述溶液中滴加硝酸(15mL)并在25℃下搅拌4小时。反应完毕，将反应液倒入冰水(200mL)中并过滤，收集固体。所得滤饼用水(100mL)洗后干燥，得到白色固体化合物25-1(27.8g,收率91.7％)。LCMS(ESI)m/z:257/259。
中间体25-2的合成
将化合物25-1(20g,77.8mmol)溶于240mL乙醇和水(V/V＝5:1)的混合溶剂中，加入铁(21.8g,389.1mmol)和氯化铵(24.7g,466.9mmol)。上述混合物在85℃反应2小时。将反应液冷却到室温并过滤。收集滤液，浓缩，得到黄色固体化合物25-2(17.5g)作为粗品直接用于下步反应。LCMS(ESI)m/z:227/229。
中间体25-3的合成
将化合物25-2(9.5g，粗品)溶于125mL乙腈和水(V/V＝5:1)的混合溶剂中。将反应体系降至-15℃后加入对甲苯磺酸(33.15g，192.51mmol)，亚硝酸钠(8.66g,125.5mmol)和碘化钾(27.09g,163.22mmol)。加完后升温至40℃搅拌过夜。将反应液降至室温后倒入水(300mL)中，用乙酸乙酯萃取(300mL×3),合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗(150mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(流动相：二氯甲烷/甲醇＝100:1)纯化得到褐色固体化合物25-3(10g)。LCMS(ESI)m/z:338/340。
中间体25-4的合成
将化合物25-3(12g,35.5mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，加入三乙胺(7.19g,71.0mmol)，4-二甲氨基吡啶(433mg,3.55mmol)和二碳酸二叔丁酯(11.5g,53.25mmol)。将上述混合物室温搅拌1小时。将反应液浓缩，所得残余物经硅胶柱层析(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20:1)纯化得白色固体化合物25-4(12g,收率77.2％)。LCMS(ESI)m/z:438/440。
中间体25-5的合成
在空气中将化合物SM5b(6g,25.64mmol)和10％钯碳(2.72g,2.56mmol)加入到四氢呋喃(100mL)中。通入氢气三次排出空气后，将上述体系在氢气环境下室温搅拌16小时。将反应液过滤并用四氢呋喃洗涤滤饼，收集滤液并减压浓缩。所得残余物经硅胶柱层析(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化得黄色固体化合物25-5(4.45g,收率85.1％)。LCMS(ESI)m/z:205。
中间体25-6的合成
将化合物25-5(4.45g,21.81mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中。将上述体系在氮气保护下冷却至-15℃并缓慢加入3M甲基溴化镁(36mL,109.07mmol)的四氢呋喃溶液。滴加完毕后将体系升温至室温并继续搅拌16小时，向上述体系中再加入1M盐酸(36mL)，室温下继续反应3小时。反应完毕后加入乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化得到黄色油状物化合物25-6(510mg,收率10.6％)。LCMS(ESI)m/z:222。
中间体25-7的合成
将化合物25-6(510mg,2.31mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中。将上述体系在氮气保护下冷却至-15℃，并缓慢加入3M甲基溴化镁(3.85mL,11.55mmol)的四氢呋喃溶液。滴加完毕后将体系升温至室温并继续搅拌2小时。加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物经硅胶柱层析(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化得到黄色固体化合物25-7(250mg,收率45.6％)。LCMS(ESI)m/z:238。
中间体25-8的合成
将化合物25-7(250mg,1.05mmol)，化合物25-4(508mg,1.16mmol)，三(二亚苄基丙酮)钯(192.1mg,0.21mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(243mg,0.42mmol)，碳酸铯(685mg,2.10mmol)和1,4-二氧六环(3mL)加入到单口瓶中。将上述体系在氮气保护下于60℃搅拌16小时。反应降至室温，反应液浓缩。所得残余物经硅胶柱层析(流动相：二氯甲烷/甲醇＝15:1)纯化得黄色固体化合物25-8(300mg,收率52.2％)。LCMS(ESI)m/z:547/549。
中间体25-9的合成
将化合物25-8(300mg,0.55mmol)和伊顿试剂(10mL)加入到单口瓶中，室温下搅拌1小时。将反应液加入到冰水(20mL)中，滴加饱和氢氧化钠溶液至反应液pH为8～9，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物经硅胶柱层析(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化得到黄色固体化合物25-9(150mg,收率63.8％)。LCMS(ESI)m/z:429/431。
中间体25-10的合成
将化合物25-9(150mg,0.35mmol)和伊顿试剂(50mL)加入到单口瓶中。将上述混合物在80℃下搅拌10小时。将反应液冷却至室温，加入到冰水(20mL)中，滴加饱和氢氧化钠溶液至反应液pH为8～9，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝3:1)纯化得到黄色固体化合物25-10(30mg,收率20％)。LCMS(ESI)m/z:429/431。
化合物25的合成
将化合物25-10(30mg,0.07mmol)，化合物132-7(62mg,0.14mmol)，四(三苯基膦)钯(16.2mg,0.014mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(1mL)加入到单口瓶中。将上述体系在氮气保护下于80℃搅拌16小时。冷却至室温，向反应液中加入10mL水，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物经硅胶柱层析(流动相：二氯甲烷/甲醇＝10:1)纯化得到黄色固体，再经高效液相色谱(色谱柱:Gemini-C18 150 x 21.2mm,5um流动相:ACN-H2O(0.1％FA)梯度:30-60％)纯化得到黄色固体化合物25(10mg,收率28.6％)LCMS(ESI)m/z:501。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.71(s,1H),8.53(s,1H),7.53(s,1H),7.37(d,J＝8.7Hz,1H),7.16(s,1H),6.63(d,J＝8.8Hz,1H),4.38-4.23(m,3H),3.92-3.79(m,2H),3.73-3.62(m,4H),3.41(s,3H),3.30(br s,4H),2.08-1.88(m,3H),1.87-1.76(m,1H),1.56(d,J＝7.3Hz,6H)。
以上述同样方法合成如下实施例：
实施例132
中间体132-1的合成
将化合物SM1e(1g),化合物SM6a(1g),碳酸钾(2.08g)和N,N-二甲基甲酰胺(7mL)加入到单口瓶中。上述混合物在75℃下搅拌20小时。将反应液冷却至室温并缓缓倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空过滤浓缩得到黄色固体化合物132-1(1.25g)作为粗品直接用于下步反应。LCMS(ESI)m/z:325。
中间体132-2的合成
将化合物132-1(1.25g),四氢呋喃(50mL)和水(5mL)和氯化铵(1.03g)加入到单口瓶中。上述混合物升到80℃，缓慢加入铁粉(1.03g)，反应液在80℃下搅拌3小时。反应液冷却至室温并过滤，滤饼用THF(50mL)洗涤。合并滤液，用饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到黄色固体化合物132-2(0.9g)作为粗品直接用于下步反应。LCMS(ESI)m/z：295。
中间体132-3-P1的合成
将化合物132-2(0.9g)溶解在四氢呋喃(10mL)中,氮气保护下在0℃缓慢滴加甲基锂(30mL)。滴加完毕后升至室温并继续搅拌2小时。将反应液缓缓倒入冰水(20mL)中淬灭，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得残余物经硅胶柱层析(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20/1到1/1)得到黄色固体化合物132-3(0.7g)。
化合物132-3经SFC拆分(色谱柱:CHIRALPAK AD-H,250mm×20mm,5μm,流动相A:CO2,流动相B:40％IPA(NH4OH 0.2％),流速:40mL/min,柱温:40℃)得到化合物132-3-P1(RT1:12.5min),LCMS(ESI)m/z：295；和化合物132-3-P2(RT2:15.8min),LCMS(ESI)m/z：295。
中间体132-4的合成
将2-氨基-3-甲氧基吡啶(20g,0.16mol)，氯乙醛(100mL)和乙醇(150mL)加入到单口瓶中，上述混合物在60℃下搅拌2小时。反应液冷却到室温，浓缩。将浓缩后的残留物溶于乙酸乙酯(200mL)，用饱和碳酸钾溶液(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化得到棕色油状化合物132-4(12g,收率50.3％)。LCMS(ESI)m/z:149。
中间体132-5的合成
在空气中将化合物132-4(1g,6.76mmol)和10％钯碳(717mg,0.68mmol)加入到甲醇(50mL)中。上述体系通入氢气三次排出空气并在氢气环境中于60℃反应24小时。将反应液冷却到室温，过滤反应混合物，收集滤液，减压浓缩，得到白色固体化合物132-5(500mg)作为粗品直接用于下一步。LCMS(ESI)m/z:153。
中间体132-6-P1的合成
将化合物132-5(500mg)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)加入到单口瓶中，分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(586mg,3.29mmol)。上述混合物在室温下搅拌1小时。反应加水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝2:1)纯化得到白色固体化合物132-6(300mg)。LCMS(ESI)m/z:231/233。
化合物132-6经SFC拆分(色谱柱:CHIRALPAK IC,250mm(20mm，5μm),流动相A:CO2,流动相B:40％IPA(NH4OH 0.2％),流速:40mL/min,柱温:40℃)得到化合物132-6-P1(RT1:8.2min),LCMS(ESI)m/z:231/233；和化合物132-6-P2(RT2:12min)。LCMS(ESI)m/z:231/233.
中间体132-7的合成
将化合物132-6-P1(100mg,0.86mmol)，四氢呋喃(10mL)加入到三口瓶中，氮气保护下冷却到-20℃，滴加2M异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(1.3mL,2.6mmol)。上述混合物在-20℃搅拌0.5小时，后滴加三丁基氯化锡(847mg,2.6mmol)。滴加完毕后体系升到室温并继续搅拌1小时。反应液加入氯化铵溶液(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到棕色油状物化合物132-7(300mg)作为粗品直接用于下步反应。LCMS(ESI)m/z:443。
中间体132-8的合成
将化合物25-4(300mg,0.68mmol)，化合物132-3-P1(201mg,0.68mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(125mg,0.14mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(158mg,0.27mmol)，碳酸铯(665mg,2.04mmol)和1,4-二氧六环(10mL)加入单口瓶中，氮气保护下60℃搅拌16小时。反应冷却到室温，反应混合物浓缩，残余物经硅胶柱层析(流动相：二氯甲烷/甲醇＝20:1)纯化得黄色固体化合物132-8(200mg,收率48.7％)。LCMS(ESI)m/z:604。
中间体132-9的合成
将化合物132-8(200mg,0.33mmol)加到磷酸(20mL)中，35℃搅拌3小时。将反应体系降至室温，滴加氢氧化钠溶液至反应液的pH值为10～11，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，用水溶液(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(流动相：二氯甲烷/甲醇＝10:1)纯化得到黄色固体化合物132-9(110mg,收率68.3％)。LCMS(ESI)m/z:486。
化合物132的合成
将化合物132-9(50mg,0.10mmol)，化合物132-7(88mg)，四三苯基膦钯(11.9mg,0.01mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)加入到单口瓶中，氮气保护下80℃搅拌16小时。体系冷却到室温，反应混合物浓缩，残余物经硅胶柱层析(流动相：二氯甲烷/甲醇＝10:1)纯化得到粗品，粗品经高效液相色谱(色谱柱:Xbridge-C18 150 x 19mm,5um流动相:ACN-H2O(0.1％FA)梯度:5-40％)纯化得到黄色固体化合物132(38mg,收率66.2％)。LCMS(ESI)m/z:558.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm:8.79(s,1H),8.52(s,1H),8.18(s,1H),7.52(s,1H),7.07(s,1H),6.99(d,J＝2.3Hz,1H),6.85(d,J＝8.6Hz,1H),6.74-6.64(m,1H),4.29-4.25(m,3H),3.93(dd,J＝10.9,2.4Hz,1H),3.84(dd,J＝9.0,4.7Hz,2H),3.60(d,J＝11.3,2.2Hz,1H),3.48(d,J＝11.5Hz,1H),3.40(s,3H),3.35(d,J＝11.4Hz,1H),3.26-3.22(m,1H),2.55(d,J＝11.7,5.8Hz,1H),2.40(t,J＝11.1Hz,1H),2.09-1.99(m,2H),1.94-1.76(m,2H),1.56(d,J＝7.2Hz,6H),1.12(s,3H),1.06(s,3H)。
如下实施例合成方法参考实施例10和132。
其中实施例90(RT1:7.5min)和91(RT2:12.3min)由其消旋体经SFC拆分(色谱柱:chiralpak-OJ-H,250mm×20mm，5μm,流动相A:CO2,流动相B:40％IPA(NH4OH 0.2％),流速:40mL/min,柱温:40℃)所得。
实施例93(RT1:6.6min)和94(RT2:7.48min)由其消旋体经SFC拆分(色谱柱:chiralpak-OJ-H,250mm×20mm，5μm,流动相A:CO2,流动相B:40％MeOH(NH4OH 0.2％),流速:40mL/min)所得。
实施例95(RT1:7.5min)和96(RT2:12.4min)由其消旋体经SFC拆分(色谱柱:chiralpak-OJ-H,250mm×20mm，5μm,流动相A:CO2,流动相B:40％MeOH(NH4OH 0.2％),流速:40mL/min)所得。
实施例106(RT1:19.1min)和107(RT2:26.2min)由其消旋体经SFC拆分(色谱柱:chiralpak-AD-H,流动相A:CO2,流动相B:40％EtOH(NH4OH 0.2％)，流速:40mL/min)所得。
实施例120(RT1:6.29min)和121(RT2:7.9min)由其消旋体经SFC拆分(色谱柱:CHIRALPAK AS-H,250mm′20mm，5μm,流动相A:CO2,流动相:40％IPA(NH4OH 0.2％),流速:40mL/min,柱温:40℃)所得。
实施例125(RT1:6.7min)和126(RT2:7.59min)由其消旋体经SFC拆分(色谱柱：chiralpak-OJ-H,250mm×20mm，5μm,流动相A:CO2,流动相B:40％MeOH(NH4OH 0.2％),流速:40mL/min)所得。
实施例127(RT1:6.81min)和128(RT2:8.72min)由其消旋体经SFC拆分(色谱柱:chiralpak-OJ-H,250mm×20mm，5μm,流动相A:CO2,流动相B:40％MeOH(NH4OH 0.2％),流速:40mL/min)所得。
实施例129(RT1:15.3min)和130(RT2:18.4min)由其消旋体经SFC拆分(色谱柱:chiralpak-AD-H,250mm×20mm，5μm,流动相A:CO2,流动相B:40％IPA(NH4OH 0.2％),流速: 40mL/min)所得。
实施例136(RT1:3.08min)和137(RT2:4.6min)由其消旋体经SFC拆分(色谱柱:chiralpak-OJ-H,250mm×20mm，5μm,流动相A:CO2,流动相B:40％IPA(NH4OH 0.2％),流速:40mL/min)所得。
实施例138(RT1:18.64min)和139(RT2:21.86min)由其消旋体经SFC拆分(色谱柱:chiralpak-AD-H,250mm×20mm,5μm,流动相A:CO2,流动相B:40％MeOH(NH4OH 0.2％),流速:40mL/min)所得。


























如下实施例合成方法参考实施例10和实施例13：






















如下实施例合成方法参考实施例10：

生物活性试验
试验例1 HPK1 ADP‐GloTM激酶实验
1、化合物准备
将待测化合物在DMSO中进行梯度稀释，将384LDV板中的化合物(100，33.33，11.11，3.70，1.235，0.412，0.14，0.05，0.015，和0.0051μM)通过液体工作站ECHO转移50nL到实验板中，化合物在实验板中的最终浓度为1000，333.33，111.11，37.04，12.35，4.12，1.37，0.46，0.15和0.05nM。
2、实验步骤
实验在384孔板(corning，Cat#4512)中进行，总反应体系为20μL。反应混合物中含有1×激酶缓冲液(40mM Tris-HCl(pH 7.5)，20mM MgCl2，0.1mg/ml BSA，0.05mM DTT)，2μM MBP protein和40μM ATP，5μL ADP‐GloTM试剂，10μL激酶检测试剂。该反应通过加入5nM HPK1开始。反应60分钟后，实验通过加入5μL ADP‐GloTM试剂终止。60分钟后，加入10μL激酶检测试剂。室温孵育60分钟后，实验板通过多功能酶标仪EnVision进行读数。
3、数据分析
将发光信号值转变为百分抑制率。抑制率％＝(最大值-样品值)/(最大值-最小值)×100。最小值是指不加酶但是加入DMSO和底物的孔测定的值，最大值是指加入DMSO、酶和底物的孔测定的值。通过Excel中XLFit(版本5.3.1.3)计算IC50值。方程式：Y＝底部+(顶部-底部)/(1+(IC50/X)^HillSlope)。
表1.化合物的体外酶学活性结果(40μM ATP)
试验例2 HPK1 HTRF激酶实验
1、化合物准备
化合物在DMSO中进行梯度稀释，将384LDV板中的化合物(1000，333.33，111.11，37.037，12.35，4.12，1.4，0.5，0.15，和0.051μM)通过液体工作站ECHO转移100nL到实验板中，化合物在实验板中的最终浓度为10000，3333.33，1111.11，370.4，123.5，41.2，13.7，4.6，1.5和0.51nM。
2、实验步骤
实验在384孔板(Greier，Cat#784075)中进行，总反应体系为20μL。反应混合物中含有1×激酶缓冲液(5*enzyme buffer,5mM MgCl2，0.1％BSA，1mM DTT)，1μM STK1 substrate和1000μM ATP，10μL Detection Mix(0.25nM STK antibody,62.5nM XL665)。该反应通过加入50nM HPK1开始。反应120分钟后，实验通过加入10μL Detection Mix终止。6室温孵育60分钟后，实验板通过多功能酶标仪EnVision进行读取FRET信号(HTRF 665/615的比值由665nm和615nm的读值计算得到)。
3、数据分析
将665nm信号与615nm信号的比值转变为百分抑制率。抑制率％＝(最大值-样品值)/(最大值-最小值)×100。最小值是指不加酶但是加入DMSO和底物的孔测定的值，最大值是指加入DMSO、酶和底物的孔测定的值。通过Excel中XLFit(版本5.3.1.3)计算IC50值。方程式：Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+(IC50/X)^HillSlope)。
表2.化合物的体外酶学活性结果(1000μM ATP)
表3.化合物的体外酶学活性结果(1000μM ATP)

试验例3 Phospho-SLP-76(Ser376)HTRF实验
1、化合物准备
用DMSO把化合物溶解到10mM，然后在96孔板中用DMSO三倍稀释到10个剂量。然后转移3μL稀释后的化合物样品到加有97μL细胞培养基的96孔板中，震荡5分钟。根据实验设计图转移7.5μL稀释后的化合物样品到细胞板中，本实验最终化合物的浓度为10000.00，3333.33，1111.11，370.37，123.46，41.15，13.72，4.57，1.52，0.51nM。
2、实验步骤
在本实验中，Jurkat E6-1细胞密度维持在3*105～3*106个细胞/毫升之间。每2～3天更换一次新鲜培养基(根据细胞密度而定)。
在96孔板中加入30μL的Jurkat E6-1(300,000个细胞)，置于37℃培养箱中孵育1小时，然后根据实验设计图，分别加入化合物(6×，7.5μL)处理4小时。4小时后加入纯化的抗人的anti-CD3抗体(6×，7.5μL)处理20分钟。20分钟后加入15μL细胞裂解缓冲液(4×)，25℃震荡(250rpm)裂解1小时。然后根据实验设计图用移液器转移16μL细胞裂解液到384孔板中，实验设计图如下表。转移完成后加入4μL检测抗体混合液，室温过夜放置后通过多功能酶标仪EnVision读取FRET信号(HTRF 665/615的比值由665nm和615nm的读值计算得到)。
3、数据分析
将665nm信号与615nm信号的比值转变为百分抑制率。抑制率％＝(最大值-样品值)/(最大值-最小值)×100。最小值指在细胞处理过程中未加anti-CD3抗体刺激的孔的信号值，最大值指在细胞处理过程中加入anti-CD3抗体刺激但是未加化合物的孔的信号值。通过excel中XLFit(版本5.3.1.3) 计算IC50值。方程式：Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+(IC50/X)^HillSlope)。
表4.化合物的细胞学活性结果
表5.化合物的细胞学活性结果
试验例4 Human Pan T cell IL-2 ELISA实验
1、化合物准备
用DMSO把化合物溶解到10mM，然后在96孔板中用DMSO三倍稀释9个剂量。然后转移10μL稀释后的化合物样品到加有90μL细胞培养基的96孔板中，震荡5分钟，然后再转移5μL稀释后的化合物样品到加有120μL细胞培养基的96孔板中，震荡五分钟。根据实验设计图转移50μL稀释后的化合物样品到细胞板中，本实验最终化合物的浓度为10000.00，5000，2500，1250，625，312.5，156.25，78.125，39.063nM。
2、实验步骤
实验在96孔板中进行。实验第一天将Anti-CD3加到96孔板中，4度冰箱过夜孵育。实验第二天复苏human Pan T细胞，离心计数，调整细胞密度1*106个细胞/毫升，然后将100μL细胞加到用PBS洗净后的加有Anti-CD3的96孔板中；按照实验设计图，每孔加50μL稀释后的Anti-CD28和50μL稀释后的化合物，离心，将细胞版放置在培养箱中孵育48小时；48小时后离心收上清进行IL-2 ELISA实验。
3、数据分析
将光吸收信号值转变为倍增数。倍增数＝样品值/对照孔的平均值。对照孔的平均值是指加入 DMSO的孔测定的值。通过Excel中XLFit(版本5.3.1.3)计算EC50值。方程式：Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+(EC50/X)^HillSlope)。
表6.化合物的细胞学活性结果
表7.化合物的细胞学活性结果


表8.化合物的细胞学活性结果

Claims (67)

  1. 式(Ⅰ’)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药：
    V选自共价键、O、S、NR’、S(O)、S(O)2、C(O)、CRC或CRCRC’；
    W选自NR’、S(O)、S(O)2、C(O)、CRC或CRCRC’；
    Z7为C；
    或者V与W不相连，Z7为C或N，W选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基，优选选自H和C1-6烷基，V选自不存在、H、D、卤素、C1-8烷基和C1-8卤代烷基，优选选自不存在、H、D和卤素；
    Q和Y独立地选自共价键、-O-、-S-、-NRA-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NRA-、-OC(O)-、-OC(O)NRA-、-N(RA)C(O)O-、-N(RA)C(O)-或-N(RA)S(O)2-；并且Q和Y不同时为共价键；
    或者Q和Y独立地为C1-8亚烷基，其中的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-CR1aR1b-、-N(RA)-、-N(RA)C(O)-、-C(O)N(RA)-、-N(RA)S(O)2-、-S(O)2N(RA)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-替换；
    RA选自H、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基、-L”-C6-10芳基、-L”-3至14元碳环基、-L”-3至14元杂环基或-L”-5至14元杂芳基；
    RB选自H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、-L-OR’、-L-NR’R”、-L-C(O)NR’R”、-L-C6-10芳基、-L-3至14元碳环基、-L-3至14元杂环基或-L-5至14元杂芳基；
    RC、R’C、R1a和R1b独立地选自H、D、卤素、-CN、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、-L-OR’、-L-NR’R”、-L-C(O)NR’R”、-L-C6-10芳基、-L-3至14元碳环基、-L-3至14元杂环基或-L-5至14元杂芳基；
    Z1和Z6之一为CRE，另一为CRd1或N；
    RE选自-L-C6-10芳基、-L-3至14元碳环基、-L-3至14元杂环基或-L-5至14元杂芳基，其中C6-10芳基、3至14元碳环基、3至14元杂环基或5至14元杂芳基各自任选地被1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个Re基团取代；
    Re独立地选自H、D、卤素、-CN、氧代、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、-L’-OR’、-L’-NR’R”、-NO2、-L’-SR’、-L’-C(O)OR’、-L’-C(O)NR’R”、-L’-S(O)2R’、-L’-S(O)2NR’R”、-L’-OC(O)R’、-L’-OC(O)NR’R”、-L’-C6-10芳基、-L’-3至14元碳环基、-L’-3至14元杂环基或-L’-5至14元杂芳基，其任选地被1、2或3个Res取代；
    或者两个偕位的Re以及他们共同连接的原子一起形成3至7元碳环基或3至7元杂环基，其任选地被1、2或3个Res取代；
    Res独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L’-OR’和-L’-NR’R”；
    Rd1选自H、D、卤素、-CN、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、-L-OR’、-L-NR’R”、-L-C(O)NR’R”、-L-C6-10芳基、-L-3至14元碳环基、-L-3至14元杂环基或-L-5至14元杂芳基；
    环A选自C6-10芳环、3至14元碳环、3至14元杂环或5至14元杂芳环；
    Rd独立地选自H、D、卤素、-CN、-L’-S(O)0-2R’、-L’-S(O)2NR’R”、-L’-S(O)NR’R”、-L’-OR’、-L’-NR’R”、-L’-C(O)OR’或-L’-C(O)NR’R”；或者Rd选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、-L’-C6-10芳基、-L’-3至14元碳环基、-L’-3至14元杂环基或-L’-5至14元杂芳基，它们各自任选地被1、2、3、4、5、6、7或8个Rdd取代；
    或者相邻的两个Rd与它们连接的原子一起形成3至7元单环杂环基、6至10元桥接双环杂环基、6至10元螺双环杂环基或6至10元稠合双环杂环基，所述3至7元单环杂环基、6至10元桥接双环杂环基、6至10元螺双环杂环基或6至10元稠合双环杂环基任选地被1、2、3、4、5、6、7或8个Rdd取代；
    Rdd独立地选自H、D、卤素、-CN、-NO2、氧代、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、-L”-OR’、-L”-NR’R”、-L”-C(O)OR’、-L”-C(O)NR’R”、-L”-S(O)0-2R’、-L”-S(O)2NR’R”、-L”-S(O)NR’R”、-L”-OC(O)R’、-L”-OC(O)NR’R”、-L”-C6-10芳基、-L”-3至14元碳环基、-L”-3至14元杂环基或-L”-5至14元杂芳基；
    或者CRddRdd形成3至7元亚碳环基或3至7元亚杂环基，其任选地被1、2或3个选自如下的基团取代：H、D、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR’和-NR’R”；
    或者两个不相邻的Rdd一起形成C1-8亚烷基，其任选地被一个或多个如下取代基取代：H、D、卤素、CN、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基、-L”-C6-10芳基、-L”-3至10元碳环基、-L”-3至10元杂环基或-L”-5至10元杂芳基；
    或者两个邻位的Rdd以及他们连接的原子一起形成3至7元亚碳环基、3至7元亚杂环基、亚苯基或5至6元亚杂芳基，其任选地被1、2、3或4个选自如下的取代基取代：H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR’和-NR’R”；
    L和L’独立地选自共价键、-O-、-S-、-NR’-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR’-、-OC(O)-、-OC(O)NR’-、-N(R’)C(O)O-、-N(R’)C(O)-或-N(R’)S(O)2-；或者L或L’为C1-8亚烷基，其中的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-C(R’)2-、-N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-替换；
    R’和R”独立地选自H、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基、-L”-C6-10芳基、-L”-3至14元碳环基、-L”-3至14元杂环基或-L”-5至14元杂芳基；或者R’和R”与它们连接的N原子一起形成3至14元杂环基；
    L”选自共价键、-O-或-S-；或者L”为C1-8亚烷基，其任选地被1个或多个R取代，以及其中的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-替换；
    R独立地选自H、D、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、-Ld-3至10元碳环基或-Ld-3至10元杂环基；
    或者两个R与它们共同连接的C原子一起形成3至10元亚碳环基或3至10元亚杂环基；
    Ld独立地选自共价键或C1-8亚烷基；
    f＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
    其中上述各个基团定义任选地被氘代，直至完全氘代。
  2. 式(Ⅰ)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药：
    V选自共价键、O、S、NR’、S(O)、S(O)2、C(O)、CRC或CRCRC’；
    W选自NR’、S(O)、S(O)2、C(O)、CRC或CRCRC’；
    Q和Y独立地选自共价键、-O-、-S-、-NRA-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NRA-、-OC(O)-、-OC(O)NRA-、-N(RA)C(O)O-、-N(RA)C(O)-或-N(RA)S(O)2-；并且Q和Y不同时为共价键；
    或者Q和Y独立地为C1-8亚烷基，其中的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-CR1aR1b-、-N(RA)-、-N(RA)C(O)-、-C(O)N(RA)-、-N(RA)S(O)2-、-S(O)2N(RA)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-替换；
    RA选自H、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基、-L”-C6-10芳基、-L”-3至14元碳环基、-L”-3至14元杂环基或-L”-5至14元杂芳基；
    RB选自H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、-L-OR’、-L-NR’R”、-L-C(O)NR’R”、-L-C6-10芳基、-L-3至14元碳环基、-L-3至14元杂环基或-L-5至14元杂芳基；
    RC、R’C、R1a和R1b独立地选自H、D、卤素、-CN、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、-L-OR’、-L-NR’R”、-L-C(O)NR’R”、-L-C6-10芳基、-L-3至14元碳环基、-L-3至14元杂环基或-L-5至14元杂芳基；
    Z1和Z6之一为CRE，另一为CRd1或N；
    RE选自-L-C6-10芳基、-L-3至14元碳环基、-L-3至14元杂环基或-L-5至14元杂芳基，其中C6-10芳基、3至14元碳环基、3至14元杂环基或5至14元杂芳基各自任选地被1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个Re基团取代；
    Re独立地选自H、D、卤素、-CN、氧代、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、-L’-OR’、-L’-NR’R”、-NO2、-L’-SR’、-L’-C(O)OR’、-L’-C(O)NR’R”、-L’-S(O)2R’、-L’-S(O)2NR’R”、-L’-OC(O)R’、-L’-OC(O)NR’R”、-L’-C6-10芳基、-L’-3至14元碳环基、-L’-3至14元杂环基或-L’-5至14元杂芳基；
    Rd1选自H、D、卤素、-CN、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、-L-OR’、-L-NR’R”、-L-C(O)NR’R”、-L-C6-10芳基、-L-3至14元碳环基、-L-3至14元杂环基或-L-5至14元杂芳基；
    环A选自C6-10芳环、3至14元碳环、3至14元杂环或5至14元杂芳环；
    Rd独立地选自H、D、卤素、-CN、-L’-S(O)0-2R’、-L’-S(O)2NR’R”、-L’-S(O)NR’R”、-L’-OR’、-L’-NR’R”、-L’-C(O)OR’或-L’-C(O)NR’R”；或者Rd选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代 烷基、-L’-C6-10芳基、-L’-3至14元碳环基、-L’-3至14元杂环基或-L’-5至14元杂芳基，它们各自任选地被1、2、3、4、5、6、7或8个Rdd取代；
    或者相邻的两个Rd与它们连接的原子一起形成3至7元单环杂环基、6至10元桥接双环杂环基、6至10元螺双环杂环基或6至10元稠合双环杂环基，所述3至7元单环杂环基、6至10元桥接双环杂环基、6至10元螺双环杂环基或6至10元稠合双环杂环基任选地被1、2、3、4、5、6、7或8个Rdd取代；
    Rdd独立地选自H、D、卤素、-CN、-NO2、氧代、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、-L”-OR’、-L”-NR’R”、-L”-C(O)OR’、-L”-C(O)NR’R”、-L”-S(O)0-2R’、-L”-S(O)2NR’R”、-L”-S(O)NR’R”、-L”-OC(O)R’、-L”-OC(O)NR’R”、-L”-C6-10芳基、-L”-3至14元碳环基、-L”-3至14元杂环基或-L”-5至14元杂芳基；
    或者两个Rdd一起形成C1-8亚烷基，其任选地被一个或多个如下取代基取代：H、D、卤素、CN、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基、-L”-C6-10芳基、-L”-3至10元碳环基、-L”-3至10元杂环基或-L”-5至10元杂芳基；
    L和L’独立地选自共价键、-O-、-S-、-NR’-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR’-、-OC(O)-、-OC(O)NR’-、-N(R’)C(O)O-、-N(R’)C(O)-或-N(R’)S(O)2-；或者L或L’为C1-8亚烷基，其中的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-C(R’)2-、-N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-替换；
    R’和R”独立地选自H、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基、-L”-C6-10芳基、-L”-3至14元碳环基、-L”-3至14元杂环基或-L”-5至14元杂芳基；或者R’和R”与它们连接的N原子一起形成3至14元杂环基；
    L”选自共价键、-O-或-S-；或者L”为C1-8亚烷基，其任选地被1个或多个R取代，以及其中的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-替换；
    R独立地选自H、D、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、-Ld-3至10元碳环基或-Ld-3至10元杂环基；
    或者两个R与它们共同连接的C原子一起形成3至10元亚碳环基或3至10元亚杂环基；
    Ld独立地选自共价键或C1-8亚烷基；
    f＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
    其中上述各个基团定义任选地被氘代，直至完全氘代。
  3. 式(Ⅰ)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药：
    V选自共价键、O、S、NR’、S(O)、S(O)2、C(O)、CRC或CRCRC’；
    W选自NR’、S(O)、S(O)2、C(O)、CRC或CRCRC’；
    Q和Y独立地选自共价键、-O-、-S-、-NRA-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NRA-、-OC(O)-、-OC(O)NRA-、-N(RA)C(O)O-、-N(RA)C(O)-或-N(RA)S(O)2-；并且Q和Y不同时为共价键；
    或者Q和Y独立地为C1-8亚烷基，其中的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-CR1aR1b-、-N(RA)-、-N(RA)C(O)-、-C(O)N(RA)-、-N(RA)S(O)2-、-S(O)2N(RA)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-替换；
    RA选自H、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基、-L”-C6-10芳基、-L”-3至14元碳环基、-L”-3至14元杂环基或-L”-5至14元杂芳基；
    RB选自H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、-L-OR’、-L-NR’R”、-L-C(O)NR’R”、-L-C6-10芳基、-L-3至14元碳环基、-L-3至14元杂环基或-L-5至14元杂芳基；
    RC、R’C、R1a和R1b独立地选自H、D、卤素、-CN、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、-L-OR’、-L-NR’R”、-L-C(O)NR’R”、-L-C6-10芳基、-L-3至14元碳环基、-L-3至14元杂环基或-L-5至14元杂芳基；
    Z1和Z6之一为CRE，另一为CRd1或N；
    RE选自-L-C6-10芳基、-L-3至14元碳环基、-L-3至14元杂环基或-L-5至14元杂芳基，其中C6-10芳基、3至14元碳环基、3至14元杂环基或5至14元杂芳基各自任选地被1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个Re基团取代；
    Re独立地选自H、D、卤素、-CN、氧代、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、-L’-OR’、-L’-NR’R”、-NO2、-L’-SR’、-L’-C(O)OR’、-L’-C(O)NR’R”、-L’-S(O)2R’、-L’-S(O)2NR’R”、-L’-OC(O)R’、-L’-OC(O)NR’R”、-L’-C6-10芳基、-L’-3至14元碳环基、-L’-3至14元杂环基或-L’-5至14元杂芳基；
    Rd1选自H、D、卤素、-CN、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、-L-OR’、-L-NR’R”、-L-C(O)NR’R”、-L-C6-10芳基、-L-3至14元碳环基、-L-3至14元杂环基或-L-5至14元杂芳基；
    环A选自C6-10芳环、3至14元碳环、3至14元杂环或5至14元杂芳环；
    Rd独立地选自H、D、卤素、-CN、-L’-S(O)0-2R’、-L’-S(O)2NR’R”、-L’-S(O)NR’R”、-L’-OR’、-L’-NR’R”、-L’-C(O)OR’或-L’-C(O)NR’R”；或者Rd选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、-L’-C6-10芳基、-L’-3至14元碳环基、-L’-3至14元杂环基或-L’-5至14元杂芳基，它们各自任选地被1、2、3、4、5、6、7或8个Rdd取代；
    或者相邻的两个Rd与它们连接的原子一起形成3至7元单环杂环基、6至10元桥接双环杂环基、6至10元螺双环杂环基或6至10元稠合双环杂环基，所述3至7元单环杂环基、6至10元桥接双环杂环基、6至10元螺双环杂环基或6至10元稠合双环杂环基任选地被1、2、3、4、5、6、7或8个Rdd取代；
    Rdd独立地选自H、D、卤素、-CN、-NO2、氧代、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、-L”-OR’、-L”-NR’R”、-L”-C(O)OR’、-L”-C(O)NR’R”、-L”-S(O)0-2R’、-L”-S(O)2NR’R”、-L”-S(O)NR’R”、-L”-OC(O)R’、-L”-OC(O)NR’R”、-L”-C6-10芳基、-L”-3至14元碳环基、-L”-3至14元杂环基或-L”-5至14元杂芳基；
    L和L’独立地选自共价键、-O-、-S-、-NR’-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR’-、-OC(O)-、 -OC(O)NR’-、-N(R’)C(O)O-、-N(R’)C(O)-或-N(R’)S(O)2-；或者L或L’为C1-8亚烷基，其中的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-C(R’)2-、-N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-替换；
    R’和R”独立地选自H、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基、-L”-C6-10芳基、-L”-3至14元碳环基、-L”-3至14元杂环基或-L”-5至14元杂芳基；或者R’和R”与它们连接的N原子一起形成3至14元杂环基；
    L”选自共价键、-O-或-S-；或者L”为C1-8亚烷基，其中的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-替换；
    f＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
    其中上述各个基团定义任选地被氘代，直至完全氘代。
  4. 权利要求1-3任一项的式(I’)或式(I)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，V选自共价键、CRC或CRCRC’；优选选自共价键、CH、CH2、CD、CHD或CD2，更优选为共价键。
  5. 权利要求1-4任一项的式(I’)或式(I)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，W为CRC或CRCRC’；优选为CRCRC’，更优选为CH2、CD、CHD或CD2。
  6. 权利要求1-5任一项的式(I’)或式(I)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，式(I)化合物为以下式之一：
  7. 权利要求1-6任一项的式(I’)或式(I)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，Q和Y独立地选自共价键、O、S、NRA、S(O)、S(O)2、C(O)或CR1aR1b；并且Q和Y不同时为共价键；
    优选地，Q选自O、S或NRA，优选为S或NRA，优选为NRA，更优选为NH；
    优选地，Y选自共价键、O、S或CR1aR1b，优选选自共价键、O或CR1aR1b，优选选自共价键、O、CH2、CF2或C(CH3)2，更优选为C(CH3)2。
  8. 权利要求1-7任一项的式(I’)或式(I)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，RA选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-3至10元碳环基或-L”-3至10元杂环基；优选选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；优选为H。
  9. 权利要求1-8任一项的式(I’)或式(I)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，RB选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L-OR’、-L-NR’R”、-L-C(O)NR’R”、-L-3至10元碳环基或-L-3至10元杂环基；优选选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；优选为H。
  10. 权利要求1-9任一项的式(I’)或式(I)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，RC和R’C独立地选自H、D、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-8卤代烷基、-L-OR’、-L-NR’R”、-L-C(O)NR’R”、-L-3至10元碳环基或-L-3至10元杂环基；优选独立地选自H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；更优选独立地为H或D。
  11. 权利要求1-10任一项的式(I’)或式(I)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，R1a和R1b独立地选自H、D、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L-OR’、-L-NR’R”、-L-C(O)NR’R”、-L-3至10元碳环基或-L-3至10元杂环基；优选独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；优选独立地选自H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；优选独立地选自H、D、卤素、C1-3烷基或C1-3卤代烷基；优选独立地选自H、D、F或Me；更优选为Me。
  12. 权利要求1-11任一项的式(I’)或式(I)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，RE选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡咯并吡啶基、吡咯并哒嗪基、吡咯并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并哒嗪基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并哒嗪基、吡唑并嘧啶基、吡唑并吡嗪基、吡啶并吡啶基、二氢吡啶并噁嗪基、吲哚基、三唑并吡啶基、四氢咪唑并吡嗪基、二氢吡咯并吡啶基、噻吩并吡啶基、苯并咪唑基、二氢咪唑并噁嗪基、四氢吡唑并吡啶基、四氢吡咯并吡啶基、二氢吡唑并噁嗪基、二氢吡咯并咪唑基、噁唑并吡啶基、吡唑并氮杂环庚烷基、吡唑并氮杂环己基、咪唑并氮杂环庚烷基、咪唑并氮杂环己基、吡唑并二氮杂环庚烷基、吡唑并二氮杂环己基和噻吩并吡啶基，其任选地被1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个Re基团取代；
    优选地，RE与其取代基Re一起形成选自以下的基团： 优选选自 其中g＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
    优选地，g＝0、1、2、3、4、5或6，优选g＝0、1、2、3或4，优选g＝0、1或2。
  13. 权利要求1-12中任一项的式(I’)或式(I)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，Re独立地选自H、D、卤素、-CN、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L’-OR’、-L’-NR’R”、-NO2、-L’-SR’、-L’-C(O)OR’、-L’-C(O)NR’R”、-L’-S(O)2R’、-L’-S(O)2NR’R”、-L’-OC(O)R’、-L’-OC(O)NR’R”、-L’-3至10元碳环基或-L’-3至10元杂环基；优选独立地选自H、D、卤素、-CN、-OR’、-SR’、-NR’R”、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；优选独立地选自H、D、卤素、-CN、-OR’、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；优选独立地选自H、D、Me、F、Cl、-CN或-OCH3；
    优选地，RE连同其上的取代基Re一起形成选自以下的基团：
    优选选自： 更优选选自：
  14. 权利要求1-13中任一项的式(I’)或式(I)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，Z6为CRE，Z1为CRd1或N，或者Z1为CRE，Z6为N；优选Z6为CRE，Z1为CRd1或N；优选Z6为CRE，Z1为CRd1；更优选Z6为CRE，Z1为CH或CD。
  15. 权利要求1-14中任一项的式(I’)或式(I)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，Rd1选自H、D、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L-OR’、-L-NR’R”、-L-C(O)NR’R”、-L-3至10元碳环基或-L-3至10元杂环基；优选选自H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；更优选为H或D。
  16. 权利要求1-15中任一项的式(I’)或式(I)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，环A选自苯环、呋喃环、呋咱环、咪唑烷环、咪唑啉环、咪唑环、异噻唑环、异噁唑环、吗啉环、噁二唑环、1,2,3-噁二唑环、1,2,4-噁二唑环、1,2,5-噁二唑环、1,3,4-噁二唑环、噁唑烷环、噁唑环、氧杂环丁烷环、氮杂环丁烷环、嘧啶环、哌嗪环、哌啶环、吡喃环、吡嗪环、吡唑烷环、吡唑啉环、吡唑环、哒嗪环、吡啶环、吡咯烷环、吡 咯啉环、2H-吡咯环、吡咯环、四氢呋喃环、四氢吡喃环、噻唑环、噻吩环、三嗪环、1,2,3-三唑环、1,2,4-三唑环、1,2,5-三唑环、1,3,4-三唑环、呫吨环、四氢喹啉环、四氢异喹啉环和六氢吡嗪并喹啉环；优选选自苯环、吡啶环、吡唑环或咪唑环；更优选为苯环；
    优选地，环A连同其上的取代基Rd一起形成选自以下的基团：
    优选选自： 其中f＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
    优选地，f＝0、1、2、3、4、5或6，优选f＝0、1、2、3或4，优选f＝0、1或2。
  17. 权利要求1-16中任一项的式(I’)或式(I)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，Rd独立地选自H、D、卤素、-CN、-L’-S(O)0-2R’、-L’-S(O)2NR’R”、-L’-S(O)NR’R”、-L’-OR’、-L’-NR’R”、-L’-C(O)OR’或-L’-C(O)NR’R”；或者Rd独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L’-3至10元碳环基或-L’-3至10元杂环基，其各自任选地被1、2、3、4、5、6、7或8个Rdd取代；
    或者相邻的两个Rd与它们连接的原子一起形成3至7元单环杂环基、6至10元桥接双环杂环基、6至10元螺双环杂环基或6至10元稠合双环杂环基，所述3至7元单环杂环基、6至10元桥接双环杂环基、6至10元螺双环杂环基或6至10元稠合双环杂环基任选地被1、2、3、4、5、6、7或8个Rdd取代；
    优选地，Rd独立地选自H、D、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L’-OR’、-L’-SR’、-L’-NR’R”、-L’-3至7元碳环基或-L’-3至7元杂环基，所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3至7元碳环基或3至7元杂环基任选地被1、2、3、4、5、6、7或8个Rdd取代；
    优选地，Rd独立地选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L’-NR’R”或-L’-4至6元杂环基，所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基或4至6元杂环基任选地被1或2个Rdd取代；
    优选地，Rd独立地选自H、D、 优选独立地选自H、D、
    优选地，环A连同其上的取代基Rd一起形成选自以下的基团：
    优选为优选为更优选为
  18. 权利要求1-17中任一项的式(I’)或式(I)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，Rd独立地选自H、F、-OH、-OCH3、
  19. 权利要求1-17中任一项的式(I’)或式(I)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，Rdd独立地选自H、D、卤素、-CN、-NO2、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-OR’、-L”-NR’R”、-L”-C(O)OR’、-L”-C(O)NR’R”、-L”-S(O)0-2R’、-L”-S(O)2NR’R”、-L”-S(O)NR’R”、-L”-OC(O)R’、-L”-OC(O)NR’R”、-L”-3至10元碳环基或-L”-3至10元杂环基；优选独立地选自H、D、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-OR’、-L”-SR’或-L”-NR’R”；优选独立地选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-OR’或-L”-NR’R”，优选独立地选自H、D、Me、N(CH3)2或C(CH3)2OH。
  20. 权利要求1-19中任一项的式(I’)或式(I)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，
    其中，环A连同其上的取代基Rd一起形成选自以下的基团：

  21. 权利要求1-20中任一项的式(I’)或式(I)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂 化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，L和L’独立地选自化学键、-O-、-S-、-NR’-、-S(O)2-或-C(O)-；或者L或L’为C1-6亚烷基，其中的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-C(R’)2-、-N(R’)-、-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-替换；
    优选地，L或L’独立地选自共价键、O或C1-6亚烷基，优选独立地选自共价键、O或C1-4亚烷基。
  22. 权利要求1-21中任一项的式(I’)或式(I)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，L”选自共价键、-O-或-S-；或者L”为C1-6亚烷基，其中的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-替换；优选选自共价键或C1-6亚烷基；更优选为共价键或C1-4亚烷基。
  23. 权利要求1-22中任一项的式(I’)或式(I)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其具有以下结构式：

    其中，
    表示可以存在或不存在双键，其存在时表示所在的环为芳香环并且R’e1、R’e2、R’e3、R’e4不存在，其不存在时表示所在的环不具备芳香性；
    X1为CRe6、N、O、S或NR’e6；
    X2为C或N；
    X3为C或N；
    X4为CRe4、CRe4R’e4或N；
    X5为CRe5、N、O、S或NR’e5；
    X6为C或N；
    X7为CRe1或N；
    X8为CRe2或N；
    X9为CRe3或N；
    X10选自CRe7、O、S、N或NR’e7；
    X11选自CRe8、O、S、N或NR’e8；
    Re1、Re2、Re3、Re4、Re5和Re6独立地选自H、D、卤素、-CN、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、-L’-OR’、-L’-NR’R”、-NO2、-L’-SR’、-L’-C(O)OR’、-L’-C(O)NR’R”、-L’-S(O)2R’、-L’-S(O)2NR’R”、-L’-OC(O)R’、-L’-OC(O)NR’R”、-L’-C6-10芳基、-L’-3至14元碳环基、-L’-3至14元杂环基或-L’-5至14元杂芳基；
    R’e1、R’e2、R’e3、R’e4独立地选自无、H、D、卤素、-CN、C1-8烷基或C1-8卤代烷基；或者CRe1R’e1形成-C(O)-，或者CRe2R’e2形成-C(O)-，或者CRe3R’e3形成-C(O)-，或者CRe4R’e4形成-C(O)-；
    R’e5和R’e6独立地选自H、C1-8烷基或C1-8卤代烷基；
    Re7和Re8独立地选自H、D、卤素、CN、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、-L’-OR’、-L’-SR’、-L’-NR’R”、-L’-3至10元碳环基或-L’-3至10元杂环基；
    R’e7和R’e8独立地选自H、D、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、-L’-3至10元碳环基或-L’-3至10元杂环基；
    或者X10和X11上的取代基共同形成C3-5亚烷基，其任选地含有一个双键，所述C3-5亚烷基任选地被1、2、3或4个Re取代，且其中的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被NR”-、-N(R”)C(O)-、-C(O)N(R”)-、-N(R”)S(O)2-、-S(O)2N(R”)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-替换；
    E选自CRe12或N；
    J选自CRe13或N；
    Re9、Re10、Re11、Re12和Re13选自H、D、卤素、CN、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、-L’-OR’、-L’-SR’、-L’-NR’R”、-L’-3至10元碳环基、-L’-3至10元杂环基或-Y5-C0-8亚烷基-R6；
    Y5选自O、S或NR5；
    R5选自H、C1-8烷基或C1-8卤代烷基；
    R6选自3至10元碳环基或3至10元杂环基；
    或者Re9、Re13以及他们连接的碳原子一起形成5-10元碳环基、5-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，其任选地被1、2、3或4个Re取代；
    或者Re9、Re10以及他们连接的碳原子一起形成5-10元碳环基、5-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，其任选地被1、2、3或4个Re取代；
    Z2为C原子或N原子，其任选地被Rd2取代；
    Z3为C原子或N原子，其任选地被Rd3取代；
    Z4为C原子或N原子，其任选地被Rd4取代；
    Z5选自共价键、CRd5或N；
    Rd2、Rd3、Rd4和Rd5独立地选自H、D、卤素、-CN、-L’-S(O)0-2R’、-L’-S(O)2NR’R”、-L’-S(O)NR’R”、-L’-OR’、-L’-NR’R”、-L’-C(O)OR’或-L’-C(O)NR’R”，或者Rd2、Rd3、Rd4和Rd5独立地选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、-L’-C6-10芳基、-L’-3至14元碳环基、-L’-3至14元杂环基或-L’-5至14元杂芳基，其各自任选被1、2、3、4、5、6、7或8个Rdd取代；
    或者Rd2和Rd3与它们连接的原子一起、或者Rd3和Rd4与它们连接的原子一起、或者Rd4和Rd5与它们连接的原子一起，形成3至7元单环杂环基、6至10元桥接双环杂环基、6至10元螺双环杂环基或6至10元稠合双环杂环基，所述3至7元单环杂环基、6至10元桥接双环杂环基、6至10元螺双环杂环基或6至10元稠合双环杂环基任选地被1、2、3、4或5个Rdd取代；
    n＝0、1、2、3、4、5、6、7或8；
    其它基团如权利要求1-20定义；
    上述各个基团定义任选地被氘代，直至完全氘代。
  24. 权利要求23的式(II-1)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，
    V选自共价键、CRC或CRCRC’；
    Q和Y独立地选自共价键、O、S、NRA、S(O)、S(O)2、C(O)或CR1aR1b；并且Q和Y不同时为共价键；
    RA选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-3至10元碳环基或-L”-3至10元杂环基；
    RB选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L-OR’、-L-NR’R”、-L-C(O)NR’R”、-L-3至10元碳环基或-L-3至10元杂环基；
    RC、R’C、R1a和R1b独立地选自H、D、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L-OR’、-L-NR’R”、-L-C(O)NR’R”、-L-3至10元碳环基或-L-3至10元杂环基；
    表示可以存在或不存在双键，其存在时表示所在的环为芳香环并且R’e1、R’e2、R’e3、R’e4 不存在，其不存在时表示所在的环不具备芳香性；
    X2为C或N；
    X3为C或N；
    X4为CRe4、CRe4R’e4或N；
    Re1、Re2、Re3、Re4和Re5独立地选自H、D、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L’-OR’、-L’-NR’R”、-NO2、-L’-SR’、-L’-C(O)OR’、-L’-C(O)NR’R”、-L’-S(O)2R’、-L’-S(O)2NR’R”、-L’-OC(O)R’、-L’-OC(O)NR’R”、-L’-3至10元碳环基或-L’-3至10元杂环基；
    R’e1、R’e2、R’e3和R’e4独立地选自H、D、卤素、-CN、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；或者CRe1R’e1形成-C(O)-，或者CRe2R’e2形成-C(O)-，或者CRe3R’e3形成-C(O)-，或者CRe4R’e4形成-C(O)-；
    Z1为CRd1或N；
    Z2为C原子或N原子，其任选地被Rd2取代；
    Z3为C原子或N原子，其任选地被Rd3取代；
    Z4为C原子或N原子，其任选地被Rd4取代；
    Z5选自共价键、CRd5或N；
    Rd1选自H、D、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L-OR’、-L-NR’R”、-L-C(O)NR’R”、-L-3至10元碳环基或-L-3至10元杂环基；
    Rd2、Rd3、Rd4和Rd5独立地选自H、D、卤素、-CN、-L’-S(O)0-2R’、-L’-S(O)2NR’R”、-L’-S(O)NR’R”、-L’-OR’、-L’-NR’R”、-L’-C(O)OR’或-L’-C(O)NR’R”，或者Rd2、Rd3、Rd4和Rd5独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L’-3至10元碳环基或-L’-3至10元杂环基，其各自任选地被1、2、3、4、5、6、7或8个Rdd取代；
    或者Rd2和Rd3与它们连接的原子一起、或者Rd3和Rd4与它们连接的原子一起、或者Rd4和Rd5与它们连接的原子一起，形成3至7元单环杂环基、6至10元桥接双环杂环基、6至10元螺双环杂环基或6至10元稠合双环杂环基，所述3至7元单环杂环基、6至10元桥接双环杂环基、6至10元螺双环杂环基或6至10元稠合双环杂环基任选地被1、2、3、4、5、6、7或8个Rdd取代；
    Rdd独立地选自H、D、卤素、-CN、-NO2、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-OR’、-L”-NR’R”、-L”-C(O)OR’、-L”-C(O)NR’R”、-L”-S(O)0-2R’、-L”-S(O)2NR’R”、-L”-S(O)NR’R”、-L”-OC(O)R’、-L”-OC(O)NR’R”、-L”-3至10元碳环基或-L”-3至10元杂环基；
    L和L’独立地选自共价键、-O-、-S-、-NR’-、-S(O)2-或-C(O)-；或者L或L’为C1-6亚烷基，其中的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-C(R’)2-、-N(R’)-、-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-替换；
    R’和R”独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-3至10元碳环基、-L”-3至10元杂环基；或者R’和R”与它们连接的N原子一起形成3至10元杂环基；
    L”选自共价键、-O-或-S-；或者L”为C1-6亚烷基，其中的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-替换；
    其中上述各个基团定义任选地被氘代，直至完全氘代。
  25. 权利要求24的式(II-1)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，
    V选自共价键、CRC或CRCR’C；
    Q选自O、S或NRA；
    Y选自共价键、O、S或CR1aR1b；
    RA和RB独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
    RC、R’C独立地选自H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
    R1a和R1b独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
    表示可以存在或不存在双键，其存在时表示所在的环为芳香环并且R’e1、R’e2、R’e3、R’e4不存在，其不存在时表示所在的环不具备芳香性；
    X2为C或N；
    X3为C或N；
    X4为CRe4、CRe4R’e4或N；
    Re1选自H、D、卤素、-CN、-OR’、-SR’、-NR’R”、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
    Re2、Re3、Re4、Re5独立地选自H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
    R’e1、R’e2、R’e3、R’e4独立地选自H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
    Z1为CRd1或N；
    Z2为C原子或N原子，其任选地被Rd2取代；
    Z3为C原子或N原子，其任选地被Rd3取代；
    Z4为C原子或N原子，其任选地被Rd4取代；
    Z5选自共价键、CRd5或N；
    Rd1和Rd5独立地选自H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
    Rd2、Rd3和Rd4独立地选自H、D、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L’-OR’、-L’-SR’、-L’-NR’R”、-L’-3至7元碳环基或-L’-3至7元杂环基，所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3至7元碳环基或3至7元杂环基任选地被1、2、3、4、5、6、7或8个Rdd取代；
    Rdd独立地选自H、D、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-OR’、-L”-SR’或-L”-NR’R”；
    R’和R”独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-3至7元碳环基或-L”-3至7元杂环基；或者R’和R”与它们连接的N原子一起形成3至7元杂环基；
    L’选自共价键、O或C1-6亚烷基；
    L”选自共价键或C1-6亚烷基；
    上述各个基团定义任选地被氘代，直至完全氘代。
  26. 权利要求25的式(II-1)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，
    V选自共价键、CH、CH2、CD、CHD或CD2，优选为共价键；
    Q选自S或NRA，优选为NRA；
    Y选自共价键、O或CR1aR1b，优选选自共价键、O、CH2、CF2或C(CH3)2，更优选为C(CH3)2；
    RA和RB为H；
    R1a和R1b独立地选自H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，优选独立地选自H、D、F或Me；
    表示可以存在或不存在双键，其存在时表示所在的环为芳香环并且R’e1、R’e2、R’e3、R’e4不存在，其不存在时表示所在的环不具备芳香性；
    X2为C或N；
    X3为C或N；优选地，X2和X3之一为C，另一为N；
    X4选自CRe4、CRe4R’e4或N；
    Re1选自H、D、卤素、-CN或-OR’，优选为H、D、F、Cl、-CN或-OCH3；
    Re2选自H、D、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，优选为H、D或Me；
    Re3、Re4、Re5独立地选自H或D；
    R’e1、R’e2、R’e3、R’e4独立地选自H或D；
    Z1为CRd1或N；
    Z2为C原子或N原子，其任选地被Rd2取代；
    Z3为C原子或N原子，其任选地被Rd3取代；
    Z4为C原子或N原子，其任选地被Rd4取代；
    Z5选自共价键、CRd5或N；优选地，Z2、Z3、Z4和Z5所在的环选自苯环、吡啶环、吡唑环或咪唑环；
    Rd1和Rd5独立地为H或D；
    Rd2、Rd3和Rd4独立地选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L’-NR’R”或-L’-4至6元杂环基，所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基或4至6元杂环基任选地被1或2个Rdd取代；优选Rd2、Rd3和Rd4独立地选自H、D、更优选地，Rd2选自H、D、Rd3选自H、D、Rd4选自H、D、或
    Rdd独立地选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-OR’或-L”-NR’R”，优选独立地选自H、D、Me、N(CH3)2或C(CH3)2OH；
    L’选自共价键、O或C1-6亚烷基，优选为共价键、O或C1-4亚烷基；
    L”选自共价键或C1-6亚烷基，优选为共价键或C1-4亚烷基；
    R’和R”独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
    上述各个基团定义任选地被氘代，直至完全氘代。
  27. 权利要求23-26中任一项的式(II-1)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化 物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，
    选自 优选选自
    Z2、Z3、Z4和Z5所在的环连同其上的取代基组成如下基团：
    优选为优选为更优选为
  28. 权利要求23的式(III)或式(IV)或式(V)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，
    X2为C或N；
    X3为C或N；
    X4为CRe4或N；
    Re1选自H、D、卤素、-CN、-OR’、-SR’、-NR’R”、C1-6烷基、C1-6卤代烷基；
    Re2、Re3、Re4、Re5独立地选自H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
    R1a和R1b独立地为H、D、卤素、CN、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
    Z1为CRd1或N，优选为CRd1；
    Z2为CRd2或N，优选为CRd2；
    Z4为CRd4或N，优选为CRd4；
    Z5为CRd5或N，优选为CRd5；
    Rd2选自H、D、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L’-OR’、-L’-SR’、-L’-NR’R”、-L’-3至7元碳环基或-L’-3至7元杂环基，所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3至7元碳环基或3至7元杂环基任选地被1、2、3、4、5、6或7个Rdd取代；
    Rd1、Rd4或Rd5独立地选自H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
    Rdd选自H、D、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-OR’、-L”-SR’或-L”-NR’R”；
    L’选自共价键、-O-或C1-6亚烷基；
    L”选自共价键或C1-6亚烷基；
    n＝0、1、2、3、4、5、6、7或8；
    R’和R”独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-3至7元碳环基或-L”-3至7元杂环基；或者R’和R”与它们连接的N原子一起形成3至7元杂环基；
    其中上述各个基团定义任选地被氘代，直至完全氘代。
  29. 权利要求28的式(III)或式(IV)或式(V)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，
    X2为C或N；
    X3为C或N；
    X4为CRe4或N；
    Re1选自H、D、卤素、-CN、-OR’、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
    Re2、Re3、Re4、Re5独立地选自H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
    R1a和R1b独立地为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
    Z1为CRd1或N，优选为CRd1；
    Z2为CRd2或N，优选为CRd2；
    Z4为CRd4或N，优选为CRd4；
    Z5为CRd5或N，优选为CRd5；优选地，Z2、Z4和Z5所在的环选自苯环或吡啶环，优选苯环；
    Rd1、Rd2、Rd4或Rd5独立地选自H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
    Rdd选自H、D、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-OR’或-L”-NR’R”；
    L”选自共价键或C1-6亚烷基；
    n＝0、1、2、3、4、5、6、7或8；
    R’和R”独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
    上述各个基团定义任选地被氘代，直至完全氘代。
  30. 权利要求29的式(III)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，
    X2为C或N；
    X3为C或N；
    X4为CRe4或N；
    Re1选自H、D、卤素或OR’，优选H、D或卤素；
    Re2选自H、D、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，优选H或D。
    Re3、Re4和Re5独立地为H或D；
    R1a和R1b独立地为C1-3烷基或C1-3卤代烷基，优选为Me；
    Z1、Z2、Z4和Z5为CH或CD；
    Rdd选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或-L”-OR’；
    L”选自共价键或C1-6亚烷基；
    n＝0、1、2、3、4、5、6、7或8；
    R’选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
    上述各个基团定义任选地被氘代，直至完全氘代。
  31. 权利要求30的式(III)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，
    X2为C或N；
    X3为C或N；优选地，X2和X3之一为C，另一为N；
    X4为CRe4或N；
    Re1选自H、F、Cl或OCH3，优选H、F或Cl；
    Re2选自H或Me，优选H；
    Re3、Re4和Re5为H；优选地，选自 优选选自更优选选自
    R1a和R1b为Me；
    Z1、Z2、Z4和Z5为CH；
    Rdd为H或-L”-OH，优选为H或C(CH3)2OH；
    L”选自共价键或C1-4亚烷基；
    n＝0或1；优选为
  32. 权利要求29的式(IV)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，
    X2为C或N；
    X3为C或N；
    X4为CRe4或N；
    Re1选自H、D、卤素、CN或OR’，优选选自H、D、F、CN或OR’；
    Re2选自H、D、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
    Re3、Re4和Re5独立地为H或D；
    R1a和R1b独立地为C1-3烷基或C1-3卤代烷基，优选为Me；
    Z1选自CH、CD或N，优选为CH或CD；
    Z2、Z4和Z5独立地选自CH、CD或N；
    Rdd选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或-L”-OR’；
    L”选自共价键或C1-6亚烷基；
    n＝0、1、2、3、4、5、6、7或8；
    R’选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
    上述各个基团定义任选地被氘代，直至完全氘代。
  33. 权利要求32的式(IV)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，
    X2为C或N；
    X3为C或N；优选地，X2和X3之一为C，另一为N；
    X4为CRe4或N；
    Re1选自H、F、Cl、CN或OCH3，优选选自H、F、CN或OCH3；
    Re2选自H或Me；
    Re3、Re4和Re5为H；优选地，选自 优选选自 更优选选自 更优选选自
    R1a和R1b为Me；
    Z1为CH；
    Z2、Z4和Z5独立地为CH或N；优选Z2和Z4独立地为CH或N，Z5为CH；优选Z2为CH或 N，Z4和Z5为CH；
    Rdd为H或-L”-OH，优选为H或C(CH3)2OH；
    L”选自共价键或C1-4亚烷基；
    n＝0或1；优选为
  34. 权利要求29的式(V)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，
    X2为C或N；
    X3为C或N；
    X4为CRe4或N，优选为CRe4；
    Re1选自H、D、卤素或OR’，优选为OR’；
    Re2选自H、D、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，优选H或D；
    Re3、Re4和Re5独立地为H或D；
    R1a和R1b独立地为C1-3烷基或C1-3卤代烷基，优选为Me；
    Z1为N、CH或CD，优选为CH或CD；
    Z2、Z4和Z5独立地为CH或CD；
    Rdd选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或-L”-OR’，优选为H或D；
    L”选自共价键或C1-6亚烷基；
    n＝0、1、2、3、4、5、6、7或8；
    R’选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，优选为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
    上述各个基团定义任选地被氘代，直至完全氘代。
  35. 权利要求34的式(V)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，
    X2为C或N；
    X3为C或N；优选地，X2和X3之一为C，另一为N；
    X4为CRe4或N，优选为CRe4；
    Re1选自H、F、Cl或OCH3，优选为OCH3；
    Re2为H；
    Re3、Re4和Re5为H；优选地，选自 优选为
    R1a和R1b为Me；
    Z1为CH或N；
    Z2、Z4和Z5为CH；
    Rdd为H；
    n＝0。
  36. 权利要求23的式(II)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，
    其中，
    RE选自-L-3至10元碳环基、-L-3至10元杂环基、-L-C6-10芳基或-L-5至10元杂芳基，优选为-L-C6-10芳基或-L-5至10元杂芳基，其任选地被1、2、3、4或5个Re取代；
    Re独立地选自H、D、卤素、CN、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-L’-OR’、-L’-SR’、-L’-NR’R”、-L’-3至7元碳环基或-L’-3至7元杂环基；
    Y选自O、S或CR1aR1b；
    R1a和R1b独立地选自H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
    Q、V、RB和Z1各自如权利要求23-25中任一项所定义；
    Z2选自CRd2或N；
    Z3选自CRd3或N；
    Z4选自CRd4或N；
    Z5选自共价键、CRd5或N，优选为CRd5或N；
    Rd3和Rd4之一为-NR’d6C(O)Rd6、-L’-3至7元碳环基或-L’-3至7元杂环基，另一与Rd2和Rd5独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L’-OR’、-L’-SR’、-L’-NR’R”、-L’-3至7元碳环基或-L’-3至7元杂环基；
    Rd2、Rd3、Rd4和Rd5任选地被1、2、3或4个Rdd取代；
    Rdd独立地选自H、D、氧代、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-OR’、-L”-SR’、-L”-NR’R”、-L”-3至7元碳环基、-L”-3至7元杂环基；
    或者两个不相邻的Rdd一起形成C1-6亚烷基，优选形成C1-4亚烷基，其任选地被1、2、3或4个选自如下的取代基取代：H、D、卤素、CN、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
    Rd6选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-OR’、-L”-SR’、-L”-NR’R”、-L”-3至7元碳环基、-L”-3至7元杂环基或-L”-Y3-C1-6亚烷基-R4；
    Y3选自O、S或NR3；
    R’d6和R3独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
    R4选自-OR’、-SR’或-NR’R”；
    L独立地选自共价键、-O-、-S-、-NR’-或C1-6亚烷基；
    L’独立地选自共价键或C1-6亚烷基；
    L和L’各自任选地被1、2、3或4个选自如下的基团取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-Ld-3至7元碳环基或-Ld-3至7元杂环基；
    L”独立地选自共价键或C1-6亚烷基，其任选地被1、2、3或4个R取代，R独立地选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-Ld-3至7元碳环基或-Ld-3至7元杂环基，或者两个R与它们共同连接的C原子一起形成3至7元亚碳环基或3至7元亚杂环基；
    Ld独立地选自共价键或C1-6亚烷基，优选选自共价键或C1-4亚烷基；
    R’和R”各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-Ld-3至7元碳环基或-Ld-3至7元杂环基；
    其中上述各个基团定义任选地被氘代，直至完全氘代。
  37. 权利要求36的式(II)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，
    RE为-L-5至10元杂芳基，优选为5至10元杂芳基；优选地，RE中的杂芳基选自吡啶基、吡啶酮基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、三氮唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并哒嗪基、咪唑并吡嗪基、咪唑并嘧啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并吡嗪基、三氮唑并吡啶基、咪唑并氮杂环戊烷基、咪唑并环己基、咪唑并氮杂环己基、咪唑并氮杂环庚烷基、二氢咪唑并噁嗪基、咪唑并吡嗪酮基、咪唑并二氮杂环己基、咪唑并哌嗪酮基、吡唑并氮杂环己基、吡唑并二氮杂环己基、二氢吡唑并噁嗪基、三氮唑并氮杂环己基、二氢吡啶并噁嗪基、吡咯并吡啶基、噁唑并吡啶基，其任选地被1、2、3、4或5个Re取代；
    Re独立地选自H、D、卤素、CN、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6炔基、-OR’、-NR’R”、3至7元碳环基或3至7元杂环基，优选选自H、D、卤素、CN、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6炔基、-OR’或-NR’R”；
    Y为O或CR1aR1b，优选为CR1aR1b；
    R1a和R1b独立地选自C1-6烷基或C1-6卤代烷基，优选选自Me或Et；
    Q、V、RB和Z1各自如权利要求23-25中任一项所定义；
    Z2选自CRd2或N；
    Z3选自CRd3或N；
    Z4选自CRd4或N；
    Z5选自CRd5或N；
    Rd3和Rd4之一为-NR’d6C(O)Rd6或-L’-3至7元杂环基，优选为-L’-3至7元杂环基，另一与Rd2和Rd5独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
    Rd2、Rd3、Rd4和Rd5任选地被1、2、3或4个Rdd取代；
    Rdd独立地选自H、D、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-OR’、-L”-NR’R”、-L”-3至7元 碳环基或-L”-3至7元杂环基；
    或者两个不相邻的Rdd一起形成C1-3亚烷基，其任选地被1、2、3或4个选自如下的取代基取代：H、D、卤素、CN、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
    Rd6选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-3至7元碳环基、-L”-3至7元杂环基或-L”-Y3-C1-4亚烷基-R4；
    Y3选自O或NR3，优选为O；
    R’d6和R3独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，优选H、C1-3烷基或C1-3卤代烷基；
    R4选自-OR’或-NR’R”，优选为-OR’；
    L独立地选自共价键、-NR’-或C1-4亚烷基，优选为共价键或-NR’-；优选地，L为共价键、-NH-或-CH(CH3)-，优选为共价键或-NH-；
    L’独立地选自共价键或C1-4亚烷基；
    L和L’各自任选地被1、2、3或4个选自如下的基团取代：C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
    L”独立地选自共价键或C1-6亚烷基，其任选地被1、2、3或4个R取代，R独立地选自H、D、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，或者两个R与它们共同连接的C原子一起形成3至7元亚碳环基，优选形成3至5元亚碳环基；
    R’和R”各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-Ld-3至7元碳环基或-Ld-3至7元杂环基，优选选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
  38. 权利要求23的式(II)或式(II’)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，
    RE如权利要求36或37中所定义；
    Re独立地选自H、D、卤素、CN、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-L’-OR’、-L’-SR’、-L’-NR’R”、-L’-3至7元碳环基或-L’-3至7元杂环基，优选选自H、D、卤素、CN、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6炔基、-OR’、-NR’R”、3至7元碳环基或3至7元杂环基，优选选自H、D、卤素、CN、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6炔基、-OR’或-NR’R”，其任选地被1、2或3个Res取代；
    或者两个偕位的Re以及他们共同连接的原子一起形成3至7元碳环基或3至7元杂环基，优选形成3至7元杂环基，其任选地被1、2或3个Res取代；
    Res独立地选自H、D、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR’和-NR’R”；
    Q、V、RB、Z1和Z7各自如权利要求1和23-25中任一项所定义；
    Z2选自CRd2或N；
    Z3选自CRd3或N；
    Z4选自CRd4或N；
    Z5选自共价键、CRd5或N，优选为CRd5或N；
    Rd3和Rd4之一为-NR’d6C(O)Rd6、-C(O)NRd7R’d7、-L’-3至7元碳环基或-L’-3至7元杂环基，优选为-NR’d6C(O)Rd6、-C(O)NRd7R’d7或-L’-3至7元杂环基，另一与Rd2和Rd5独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L’-OR’、-L’-SR’、-L’-NR’R”、-L’-3至7元碳环基或-L’-3至7元杂环基，优选选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OR’和NR’R”；
    Rd2、Rd3、Rd4和Rd5任选地被1、2、3或4个Rdd取代；
    Rdd独立地选自H、D、氧代、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-OR’、-L”-SR’、-L”-NR’R”、-L”-3至7元碳环基、-L”-3至7元杂环基，优选选自H、D、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-OR’、-L”-NR’R”、-L”-3至7元碳环基或-L”-3至7元杂环基；
    或者CRddRdd形成3至7元亚碳环基或3至7元亚杂环基，其任选地被1、2或3个选自如下的基团取代：H、D、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR’和-NR’R”，优选任选地被1个-OR’取代；
    或者两个不相邻的Rdd一起形成C1-6亚烷基，优选形成C1-4亚烷基，优选形成C1-3亚烷基，其任选地被1、2、3或4个选自如下的取代基取代：H、D、卤素、CN、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
    或者两个邻位的Rdd以及他们连接的原子一起形成3至7元亚碳环基、3至7元亚杂环基、亚苯基或5至6元亚杂芳基，优选形成3至7元亚杂环基或5至6元亚杂芳基，优选形成3至7元亚杂环基，其任选地被1、2、3或4个选自如下的取代基取代：H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR’和-NR’R”；
    Rd7和R’d7独立地选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
    其余变量如权利要求36或37中所定义；
    其中上述各个基团定义任选地被氘代，直至完全氘代。
  39. 权利要求23的式(VI)或式(VI-1)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，
    其中，
    RE如权利要求36-38中任一项所定义；
    X1为CRe6、N、O、S或NR’e6；
    X2为C或N；
    X3为C或N；
    X4为CRe4或N；
    X5为CRe5、N、O、S或NR’e5；
    X6为C或N；
    X7为CRe1或N；
    X8为CRe2或N；
    X9为CRe3或N；
    Re1和Re2独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L’-OR’、-L’-SR’、-L’-NR’R”、-L’-3至7元碳环基或-L’-3至7元杂环基；
    Re3、Re4、Re5和Re6独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
    R’e5和R’e6独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
    R1a和R1b独立地为H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
    Z1选自CRd1或N；
    Z2选自CRd2或N；
    Z4选自CRd4或N；
    Z5选自CRd5或N；
    Rd1选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
    Rd2、Rd4和Rd5独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L’-OR’、-L’-SR’、-L’-NR’R”、-L’-3至7元碳环基或-L’-3至7元杂环基；
    Rd3选自或-NR’d6C(O)Rd6；
    a和b独立地为0、1、2或3，优选a+b≤5；
    L’独立地选自共价键或C1-6亚烷基，其任选地被1、2、3或4个选自如下的基团取代：C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
    Y1和Y2独立地选自CRddRdd、O、S或NR’dd，或者Y1与L’相连时，Y1为CRdd或N；
    Rdd独立地选自H、D、氧代、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-OR’、-L”-SR’、-L”-NR’R”、-L”-3至7元碳环基或-L”-3至7元杂环基；
    或者两个不相邻的Rdd一起形成C1-4亚烷基，或者R’dd与不相邻的Rdd一起形成C1-4亚烷基，或者两个R’dd一起形成C1-4亚烷基，其中，所述C1-4亚烷基任选地被1、2、3或4个选自如下的取代基取代：H、D、卤素、CN、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
    R’dd独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-OR’、-L”-SR’、-L”-NR’R”、-L”-3至7元碳环基或-L”-3至7元杂环基；
    n＝0、1、2、3或4；
    Rd6选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-OR’、-L”-SR’、-L”-NR’R”、-L”-3至7元碳环基、-L”-3至7元杂环基或-L”-Y3-C1-6亚烷基-R4；
    L”独立地选自共价键或C1-6亚烷基，其任选地被1、2、3或4个R取代，R独立地选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-Ld-3至7元碳环基或-Ld-3至7元杂环基，或者两个R与它们共同连接的C 原子一起形成3至7元亚碳环基或3至7元亚杂环基；
    Ld独立地选自共价键或C1-6亚烷基，优选选自共价键或C1-4亚烷基；
    Y3选自O、S或NR3；
    R’d6和R3独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
    R4选自-OR’、-SR’或-NR’R”；
    R’和R”各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-Ld-3至7元碳环基或-Ld-3至7元杂环基；
    其中上述各个基团定义任选地被氘代，直至完全氘代。
  40. 权利要求39的式(VI)或式(VI-1)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，
    其中，RE如权利要求36-38中任一项所定义；
    X1为CRe6、N或NR’e6，优选为N；
    X2为C或N；
    X3为C或N；
    X4为CRe4或N；
    X5为CRe5、N或NR’e5，优选为CRe5或N；
    X6为C或N，优选为C；
    X7为CRe1或N；
    X8为CRe2或N；
    X9为CRe3或N；
    Re1和Re2独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR’、-NR’R”、3至7元碳环基或3至7元杂环基，优选选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR’或-NR’R”；
    Re3、Re4、Re5和Re6独立地为H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
    R’e5和R’e6独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
    R1a和R1b独立地为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
    Z1选自CRd1或N，优选为CRd1；
    Z2选自CRd2或N；
    Z4选自CRd4或N；
    Z5选自CRd5或N，优选为CRd5；
    Rd1、Rd2、Rd4和Rd5独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
    Rd3选自或-NR’d6C(O)Rd6；
    a和b独立地为0、1或2；优选a+b≤3；
    L’独立地选自共价键或C1-4亚烷基；
    Y1为CRddRdd或NR’dd；或者Y1与L’相连时，Y1为CH、CD或N；
    Y2为CRddRdd、O或NR’dd；优选地，Y1和Y2中至少有一个为杂原子基团；
    Rdd独立地选自H、D、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-OR’、-L”-NR’R”、-L”-3至7元碳环基或-L”-3至7元杂环基；
    或者两个不相邻的Rdd一起形成C1-3亚烷基，其任选地被1、2、3或4个选自如下的取代基取代：H、D、卤素、CN、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
    R’dd独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-6亚烷基-OR’、-C1-6亚烷基-NR’R”、-L”-3至7元碳环基或-L”-3至7元杂环基，优选选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-3至7元碳环基或-L”-3至7元杂环基；
    n＝0、1、2、3或4；
    Rd6选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-3至7元碳环基、-L”-3至7元杂环基或-L”-Y3-C1-4亚烷基-R4，优选不为-L”-Y3-C1-4亚烷基-R4；
    L”独立地选自共价键或C1-6亚烷基，其任选地被1、2、3或4个R取代，R独立地选自H、D、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，或者两个R与它们共同连接的C原子一起形成3至7元亚碳环基；
    Y3选自O或NR3；
    R’d6和R3独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
    R4选自-OR’或-NR’R”；
    R’和R”各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3至7元碳环基或3至7元杂环基；
    优选地，X1-X9中最多有5个为杂原子，优选最多有4个为杂原子，优选最多有3个为杂原子；优选地，X2和X3之一为N，另一为C；
    优选地，X4和X7-X9中最多只有一个为N；
    优选地，Z2、Z4和Z5中最多有2个为N，优选最多有1个N。
  41. 权利要求39或40的式(VI)或式(VI-1)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，RE如权利要求36-38中任一项所定义；
    X1为N；
    X2为C或N；
    X3为C或N；
    X4为CRe4或N，优选为N；
    X5为CRe5或N，优选为CRe5；
    X6为C；
    X7为CRe1或N，优选为CRe1；
    X8为CRe2或N，优选为N；
    X9为CRe3或N，优选为CRe3；
    Re1和Re2独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR’、-O-3至7元碳环基或3至7元杂环基，优选选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或-OR’；
    Re3、Re4和Re5独立地为H或D；
    R’e5选自H、C1-3烷基或C1-3卤代烷基；
    R1a和R1b独立地为C1-3烷基或C1-3卤代烷基；
    Z1选自CRd1或N，优选为CRd1；
    Z2选自CRd2或N；
    Z4选自CRd4或N；
    Z5选自CRd5或N，优选为CRd5；
    Rd1为H或D；
    Rd2、Rd4和Rd5独立地选自H、D、卤素、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，优选Rd2和Rd5独立地选自H、D或卤素，优选Rd5为H或D；
    Rd3选自或-NR’d6C(O)Rd6；优选地，为优选为
    a和b独立地为0、1或2，优选a和b为1；
    L’独立地选自共价键或C1-2亚烷基，优选选自共价键或亚甲基；
    Y1为NR’dd，优选为NH；或者Y1与L’相连时，Y1为CH、CD或N；
    Y2为CRddRdd、O或NR’dd；
    Rdd独立地选自H、D、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-OR’、-L”-NR’R”或-L”-3至7元碳环基，优选选自H、D、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-OR’或-L”-NR’R”，优选选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或-L”-OR’；
    或者两个不相邻的Rdd一起形成C1-2亚烷基；
    R’dd独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-4亚烷基-OR’、-C1-4亚烷基-NR’R”或-L”-3至7元碳环基，优选选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或-L”-3至7元碳环基；
    n＝0、1、2、3或4；
    Rd6选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-3至7元碳环基或-L”-O-C1-4亚烷基-OR’，优选不为-L”-O-C1-4亚烷基-OR’；
    R’d6选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
    L”独立地选自共价键、C1-4亚烷基或-C(R)2-，优选选自共价键或C1-4亚烷基，其中，-C(R)2-中的两个R与它们共同连接的C原子一起形成3至5元亚碳环基，优选形成
    R’和R”各自独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
    优选地，当Y1为N，Y2为O时，L’为共价键，Rdd不为氧代；
    优选地，当Re2为-O-C1-6烷基时，Re2为-OMe，优选地，当Re2为-O-C1-6卤代烷基时，Re2为-O- 卤代甲基；
    优选地，Rd2和Rd4中至少有一个为H或D，优选至少有一个为H。
  42. 权利要求39-41任一项的式(VI)或式(VI-1)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，RE如权利要求36-38中任一项所定义；
    X1为N；
    X2为C或N；
    X3为C或N；
    X4为CRe4或N，优选为N；
    X5为CRe5或N，优选为CRe5；
    X6为C；
    X7为CRe1或N，优选为CRe1；
    X8为CRe2或N，优选为N；
    X9为CRe3或N，优选为CRe3；
    Re1和Re2独立地选自H、F、Cl、CN、Me、Et、CHF2、OCH3、OEt、OCHF2、-O-环丙基或优选选自H、F、Cl、CN、Me、CHF2、OCH3或OEt，优选Re2不为OEt；
    Re3、Re4和Re5为H；
    R’e5为Me；
    R1a和R1b独立地为Me或Et；
    Z1选自CRd1或N，优选为CRd1；
    Z2选自CRd2或N；
    Z4选自CRd4或N；
    Z5选自CRd5或N，优选为CRd5；
    Rd1为H；
    Rd2、Rd4和Rd5独立地选自H、F、Me或CHF2，优选Rd2和Rd5独立地选自H或F，优选Rd5为H；
    Rd3选自或-NR’d6C(O)Rd6，优选为
    a为1或2，b为1；
    L’独立地选自共价键或亚甲基，优选为共价键；
    Y1为NH、CH或N，优选为CH或N，优选为N；
    Y2为CRddRdd、O或NR’dd，优选为O；
    Rdd独立地选自H、氧代、OH、Me、-C(CH3)2OH、-CH2OH、-CH2OMe、或-NHMe，优 选为H、氧代、OH、Me、-C(CH3)2OH、-CH2OH、-CH2OMe或-NHMe；
    或者两个不相邻的Rdd一起形成-CH2CH2-，优选使为如下结构：
    R’dd独立地选自H、Me、-CH2-环丙基；
    n＝0、1或2；
    Rd6选自-CH2-环丙基或-CH2-O-CH2CH2-OH，优选为-CH2-环丙基；
    R’d6为H；
    优选地，
    Rd3选自： 优选选自： 优选选自： 优选选自： 优选为
    优选地，Rd3选自： 优选选自： 优选选自： 优选选自：
    优选地，选自： 优选选自： 优选不为优选选自：
  43. 权利要求23的式(VI)或式(VI-1)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，
    其中，
    RE如权利要求36-38中任一项所定义；
    X5为CRe5、N、O、S或NR’e5，优选为CRe5、O、N或NR’e5，优选为CRe5或N；
    X7为CRe1或N；
    X8为CRe2或N；
    Re1和Re2独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-L’-OR’、-L’-SR’、-L’-NR’R”、-L’-3至7元碳环基或-L’-3至7元杂环基，优选选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OR’、-NR’R”、3至7元碳环基或3至7元杂环基，其任选地被1、2或3个Res取代；
    Res独立地选自H、D、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR’和-NR’R”；
    Re5选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，优选选自H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
    Z1选自CRd1或N，优选为CRd1；
    Z2选自CRd2或N；
    Z4选自CRd4或N；
    Z5选自CRd5或N，优选为CRd5；
    Rd1选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
    Rd2、Rd4和Rd5独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L’-OR’、-L’-SR’、-L’-NR’R”、-L’-3至7元碳环基或-L’-3至7元杂环基，优选选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR’和-NR’R”；优选Rd2和Rd5独立地选自H、D、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
    Rd3选自-NR’d6C(O)Rd6和-C(O)NRd7R’d7；
    a和b独立地为0、1、2或3，优选为0、1或2；优选a+b≤5，优选a+b≤3；
    L’独立地共价键和C1-6亚烷基，优选选自共价键和C1-4亚烷基，其任选地被1、2、3或4个选自如下的基团取代：C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
    Y1为CRddRdd或NR’dd；或者Y1与L’相连时，Y1为CRdd或N；
    Y2选自CRddRdd、O、S、S(O)、NR’dd和S(O)2，优选选自CRddRdd、O、NR’dd和S(O)2；优选地，Y1和Y2中至少有一个为杂原子基团；
    Rdd独立地选自H、D、氧代、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-OR’、-L”-SR’、-L”-NR’R”、-L”-3至7元碳环基或-L”-3至7元杂环基，优选选自H、D、卤素、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-OR’、-L”-NR’R”、-L”-3至7元碳环基或-L”-3至7元杂环基；
    或者CRddRdd形成3至7元亚碳环基或3至7元亚杂环基，其任选地1、2或3个选自如下的基团取代：H、D、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR’和-NR’R”；
    或者两个不相邻的Rdd一起形成C1-3亚烷基，其任选地被1、2、3或4个选自如下的取代基取代：H、D、卤素、CN、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
    R’dd独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-OR’、-L”-NR’R”、-L”-3至7元碳环基或-L”-3至7元杂环基，优选选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-3至7元碳环基和-L”-3至7元杂环基；
    或者R’dd与邻位的Rdd以及他们连接的原子一起形成3至7元亚杂环基或5至6元亚杂芳基，优选形成3至7元亚杂环基，其任选地被1、2、3或4个选自如下的取代基取代：H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR’和-NR’R”；
    Rd7和R’d7选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
    R’和R”各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-Ld-3至7元碳环基和-Ld-3至7元杂环基，优选选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3至7元碳环基和3至7元杂环基；
    Ld独立地选自共价键或C1-6亚烷基，优选选自共价键或C1-4亚烷基；
    其余变量如权利要求39-42中任一项所定义；
    其中上述各个基团定义任选地被氘代，直至完全氘代。
  44. 权利要求43的式(VI)或式(VI-1)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，RE如权利要求36-38中任一项所定义；
    X5为CRe5或N，优选为CRe5；
    X7为CRe1或N，优选为CRe1；
    X8为CRe2或N，优选为N；
    Re1和Re2独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6炔基、-OR’、-NR’R”、-O-3至7元碳环基、-O-3至7元杂环基、3至7元碳环基和3至7元杂环基，优选不为-NR’R”，优选选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6炔基、-OR’、-O-3至7元碳环基、3至7元碳环基和3至7元杂环基，其任选地被1、2或3个Res取代；优选Re1不为杂环基；
    Res独立地选自H、D、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和-OR’，优选选自H、D、F、Me和OH；
    Re5选自H、D、卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基，优选为H或D；
    Z1选自CRd1或N，优选为CRd1；
    Z2选自CRd2或N；
    Z4选自CRd4或N；
    Z5选自CRd5或N，优选为CRd5；
    Rd1为H或D；
    Rd2、Rd4和Rd5独立地选自H、D、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和-OR’，优选Rd2和Rd5独立地选自H、D和卤素；优选Rd2、Rd4和Rd5为H或D；
    Rd3选自和-NR’d6C(O)Rd6；优选地，为优选为
    a和b独立地为0、1或2，优选a和b为1；
    L’独立地选自共价键或C1-2亚烷基，优选选自共价键或亚甲基；
    Y1为NR’dd；或者Y1与L’相连时，Y1为CRdd或N；
    Y2选自CRddRdd、O、NR’dd和S(O)2；
    Rdd独立地选自H、D、卤素、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-OR’、-L”-NR’R”或-L”-3至7元碳环基，优选选自H、D、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L”-OR’或NR’R”，优选选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或-L”-OR’；
    或者CRddRdd形成3至7元亚碳环基或3至7元亚杂环基，其任选地被1个-OR’取代，优选任选地被1个OH取代；
    或者两个不相邻的Rdd一起形成C1-2亚烷基；
    R’dd独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和-L”-3至7元碳环基；
    或者R’dd与邻位的Rdd以及他们连接的原子一起形成3至7元亚杂环基或5至6元亚杂芳基， 优选形成3至7元亚杂环基，其任选地被1、2、3或4个选自如下的取代基取代：H、D、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
    L”独立地选自共价键、C1-4亚烷基，其任选地被1、2、3或4个R取代，R独立地选自H、D、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，或者两个R与它们共同连接的C原子一起形成3至7元亚碳环基，优选形成3至5元亚碳环基，优选形成
    R’和R”各自独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
    其余变量如权利要求39-42中任一项所定义；
    优选地，当Y1为N，Y2为O时，L’为共价键，Rdd不为氧代；
    优选地，当Re2为-O-C1-6烷基时，Re2为-OMe，优选地，当Re2为-O-C1-6卤代烷基时，Re2为-O-卤代甲基；
    优选地，
    Re1选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR’、-NR’R”、-O-3至7元碳环基、-O-3至7元杂环基、3至7元碳环基和3至7元杂环基，优选不为-NR’R”和3至7元杂环基，优选选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR’、-O-3至7元碳环基和3至7元碳环基，其任选地被1、2或3个Res取代；
    Re2选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6炔基、-OR’、-O-3至7元杂环基、3至7元碳环基和3至7元杂环基，优选选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6炔基、-OMe、-O-卤代甲基、3至7元碳环基和3至7元杂环基，其任选地被1、2或3个Res取代；
    优选地，当Re2为杂环基时，Res独立地选自H、D、卤素(F)、C1-6烷基和C1-6卤代烷基，优选选自H、D、F和Me，优选为卤素(F)。
  45. 权利要求43或44的式(VI)或式(VI-1)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，RE如权利要求36-38中任一项所定义；
    X5为CRe5或N，优选为CRe5；
    X7为CRe1或N，优选为CRe1；
    X8为CRe2或N，优选为N；
    Re1和Re2独立地选自H、F、Cl、CN、Me、Et、n-Bu、CHF2、OH、OCH3、OEt、OCHF2、-NHCH3、-O-环丙基、环丙基、 优选选自H、F、Cl、CN、Me、Et、n-Bu、CHF2、OCH3、OEt、OCHF2、-NHCH3、-O-环丙基、环丙基、 优选不为优选选自H、F、Cl、CN、Me、Et、CHF2、OCH3、OEt、OCHF2、-O-环丙基、环丙基、优选Re1不为优选 Re2不为OEt；
    Re5选自H、D、F、Br和Me，优选为H；
    Z1选自CRd1或N，优选为CRd1；
    Z2选自CRd2或N；
    Z4选自CRd4或N；
    Z5选自CRd5或N，优选为CRd5；
    Rd1为H；
    Rd2、Rd4和Rd5独立地选自H、F、CN、Me、CHF2和OCH3，优选Rd2和Rd5独立地选自H和F；优选地，Rd2、Rd4和Rd5为H；
    Rd3选自和-NR’d6C(O)Rd6，优选为
    a为0、1或2，优选0或1，b为0、1；
    L’独立地选自共价键或亚甲基，优选为共价键；
    Y1为NH；或者Y1与L’相连时，Y1选自CH、C(OH)和N，优选选自CH和N，优选为N；
    Y2选自CRddRdd、O、NR’dd和S(O)2，优选选自CRddRdd、O和NR’dd，优选为O；
    Rdd独立地选自H、F、氧代、OH、Me、-C(CH3)2OH、-CH2OH、-CH2OMe、和-NHMe，优选选自H、氧代、OH、Me、-C(CH3)2OH、-CH2OH、-CH2OMe、和-NHMe，优选选自H、OH、Me、-C(CH3)2OH、-CH2OMe和
    或者CRddRdd形成亚环丙基、优选形成亚环丙基或优选形成亚环丙基；
    或者两个不相邻的Rdd一起形成-CH2CH2-；
    R’dd独立地选自H、Me、-CH2-环丙基；
    或者R’dd与邻位的Rdd以及他们连接的原子一起形成优选形成
    其余变量如权利要求39-42中任一项所定义；
    优选地，
    Re1选自H、F、Cl、CN、Me、Et、n-Bu、CHF2、OCH3、OEt、OCHF2、-NHCH3、-O-环丙基、环丙基、优选选自H、F、Cl、CN、Me、Et、CHF2、OCH3、OEt、OCHF2、-O-环丙基、和环丙基，优选选自H、F、CN、Me、CHF2、OCH3、OEt、OCHF2、-O-环丙基和环丙基；
    Re2选自H、F、Cl、CN、Me、CHF2、OCH3、OEt、OCHF2、环丙基、 优选选自H、F、Cl、CN、Me、CHF2、 OCH3、OCHF2、环丙基、
    优选地，
    Rd3选自： 优选选自： 优选选自： 优选选自： 优选为
    优选地，
    Rd3选自： 优选选自： 优选选自： 优选选自：
    优选地，选自： 优选选自： 优选选自：
  46. 权利要求23的式(VI-2)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，
    其中，
    X1选自CRe6、O、S、N或NR’e6；
    X5为CRe5、N、O、S或NR’e5；
    X6为C或N；
    X10选自CRe7、O、S、N或NR’e7；
    X11选自CRe8、O、S、N或NR’e8；
    Re7和Re8独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L’-OR’、-L’-SR’、-L’-NR’R”、 -L’-3至7元碳环基或-L’-3至7元杂环基；
    R’e7和R’e8独立地选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L’-3至7元碳环基或-L’-3至7元杂环基；
    或者X10和X11上的取代基共同形成C3-5亚烷基，其任选地含有一个双键，所述C3-5亚烷基任选地被1、2、3或4个Re取代，且其中的1、2或3个亚甲基单元任选且独立地被-NR”-、-N(R”)C(O)-、-C(O)N(R”)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-或-S(O)-替换；
    R’和R”各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-Ld-3至7元碳环基或-Ld-3至7元杂环基；
    L’独立地选自共价键或C1-6亚烷基，其任选地被1、2、3或4个选自如下的基团取代：C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
    Ld独立地选自共价键或C1-6亚烷基，优选选自共价键或C1-4亚烷基；
    Re如权利要求36-38中任一项所定义，优选Re不为烯基和炔基；
    Re5、R’e5、Re6和R’e6各自如权利要求39-45中任一项所定义；
    R1a、R1b、Z1、Z2、Z4、Z5和Rd3各自如权利要求39-45中任一项所定义；
    其中上述各个基团定义任选地被氘代，直至完全氘代。
  47. 权利要求46的式(VI-2)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，
    X1选自CRe6、N或NR’e6，优选为N；
    X5为CRe5、N或NR’e5；
    X6为C或N，优选为C；
    X10选自CRe7、N或NR’e7；
    X11选自CRe8、O、N或NR’e8；
    Re7选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR’、-NR’R”、3至7元碳环基或3至7元杂环基；
    R’e7选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3至7元碳环基或3至7元杂环基；
    Re8选自H、D、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
    R’e8选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
    或者X10和X11上的取代基共同形成C3-5亚烷基，优选形成-(CH2)4-，其任选地含有一个双键，所述C3-5亚烷基或-(CH2)4-任选地被1、2、3或4个Re取代，且其中的1、2或3个亚甲基单元任选且独立地被-NR”-、-C(O)N(R”)-、-C(O)-或-O-替换，优选其中的1个亚甲基单元任选且独立地被-O-替换；
    R’和R”各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3至7元碳环基或3至7元杂环基；
    Re如权利要求36-38中任一项所定义，优选Re不为烯基和炔基；
    Re5、R’e5、Re6和R’e6各自如权利要求39-45中任一项所定义；
    R1a、R1b、Z1、Z2、Z4、Z5和Rd3各自如权利要求39-45中任一项所定义；
    优选地，X1、X5、X6、X10和X11中最多有3个为杂原子。
  48. 权利要求46或47的式(VI-2)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，
    X1为N；
    X5为CRe5、N或NR’e5，优选为CRe5或N，更优选为CRe5；
    X6为C或N，优选为C；
    X10为CRe7或NR’e7；
    X11选自CRe8、O或NR’e8，优选为CRe8或NR’e8；
    Re7选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3至7元碳环基、3至7元杂环基或-O-3至7元杂环基；
    R’e7选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3至7元碳环基或3至7元杂环基，优选为3至7元碳环基；
    优选地，当Re7或R’e7为杂环基时，为3至7元氧杂环基，优选为4至6元氧杂环基，优选为5元氧杂环基；
    Re8选自H、D、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，优选为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
    R’e8选自C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
    或者X10和X11上的取代基共同形成 优选不为优选选自： 优选为
    R’和R”各自独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
    Re1、Re2、Re5和R’e5各自如权利要求39-45中任一项所定义；优选地，Re1和Re2独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR’、-O-3至7元碳环基，优选选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或-OR’；
    R1a、R1b、Z1、Z2、Z4、Z5和Rd3各自如权利要求39-45中任一项所定义。
  49. 权利要求46-48任一项的式(VI-2)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，
    X1为N；
    X5为CRe5、N或NR’e5，优选为CRe5或N，更优选为CRe5；
    X6为C或N，优选为C；
    X10选自为CRe7或NR’e7；
    X11选自CRe8、O或NR’e8，优选为CRe8或NR’e8；
    Re7选自Me、Et、环丙基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吗啉基、-O-四氢呋喃基，优选选自Me、Et、环丙基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、-O-四氢呋喃基，优选选自Me、Et、环丙基、 四氢呋喃基、-O-四氢呋喃基，优选选自Me、Et、环丙基、 优选选自Me、Et、环丙基、优选选自Me、Et、环丙基、优选选自Me、Et、环丙基、
    R’e7选自Me、Et、环丙基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基或吗啉基，优选选自Me、Et、环丙基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，优选选自Me、Et、环丙基或四氢呋喃基，优选选自Me、Et、环丙基、优选选自Me、Et、环丙基、优选选自Me、Et、环丙基、优选选自Me、Et、环丙基或优选为环丙基；
    Re8选自H、Me或Et，优选为H或Me，优选为Me；
    R’e8为Me或Et，优选为Me；
    或者X10和X11上的取代基共同形成 优选不为优选选自： 优选为
    Re1和Re2独立地选自H、F、Cl、CN、Me、Et、CHF2、OCH3、OEt、OCHF2、-O-环丙基或优选选自H、F、CN、Me、OMe、OEt、OCHF2或-O-环丙基，优选选自H、F、CN、Me、OCH3、OEt、OCHF2或-O-环丙基，优选选自H、Me、OCH3或OEt；
    Re5为H；
    R’e5为Me；
    R”为H或甲基；
    R1a、R1b、Z1、Z2、Z4、Z5和Rd3各自如权利要求39-45中任一项所定义；
    优选地，X10和X11上的取代基共同形成选自如下的结构： 优选选自： 优选选自： 优选选自：
    优选地，选自 优选选自： 优选选自：
    优选地，Rdd独立地选自H、Me或-C(CH3)2OH，或者两个不相邻的Rdd一起形成-CH2CH2-，优选使为如下结构：
    优选地，Rd3选自：优选选自：优选为
  50. 权利要求23或46的式(VI-2)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，
    其中，
    X10为CRe7或NR’e7；
    X11选自CRe8、O或NR’e8，优选为CRe8或NR’e8；
    Re7选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3至7元碳环基、3至7元杂环基和-O-3至7元杂环基；优选选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3至7元碳环基、四氢呋喃基、吗啉基和-O-3至7元杂环基；优选为3至7元碳环基；
    R’e7选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3至7元碳环基或3至7元杂环基，优选为3至7元碳环基；
    Re8选自H、D、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，优选为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
    R’e8选自C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
    或者X10和X11上的取代基共同形成 优选不为优选选自：优选为
    Re1和Re2各自如权利要求39-45中任一项所定义，R’e1和R’e2各自如权利要求23-26中任一项所定义；优选地，Re1和Re2独立地选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR’、-O-3至7元碳环基和-O-3至7元杂环基，优选不为卤素，优选选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR’和-O-3至7元碳环基；优选Re2选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和-OR’，优选Re2为H、D或C1-6卤代烷基；
    R’e1和R’e2独立地选自H、D、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基，优选选自H、D、卤素和C1-6烷基；
    或者CRe1R’e1形成3至7元碳环基和3至7元杂环基，优选形成3至7元杂环基；
    R’和R”各自独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，优选R”为C1-4卤代烷基；
    其余变量如权利要求46-49中任一项所定义；
    其中上述各个基团定义任选地被氘代，直至完全氘代。
  51. 权利要求50的式(VI-2)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，
    X10选自为CRe7或NR’e7；
    X11选自CRe8、O或NR’e8，优选为CRe8或NR’e8；
    Re7选自Me、Et、环丙基、优选选自 Me、Et、环丙基、优选为环丙基；
    R’e7选自Me、Et和环丙基，优选为环丙基；
    Re8选自H、Me或Et，优选为H或Me，优选为Me；
    R’e8为Me或Et，优选为Me；
    或者X10和X11上的取代基共同形成 优选不为优选选自：优选为
    Re1和Re2独立地选自H、F、CN、Me、CHF2、OH、OMe、OEt、OCHF2、-O-环丙基和优选选自H、CN、Me、CHF2、OH、OCH3、OEt、-O-环丙基和优选选自H、Me、CHF2、OCH3、OEt和-O-环丙基；优选Re2选自H、F、CN、Me、CHF2、OH和OMe，优选Re2为H或CHF2；
    R’e1和R’e2独立地选自H、F和Me；
    或者CRe1R’e1形成
    R”选自H、甲基和CHF2，优选为CHF2；
    其余变量如权利要求46-49中任一项所定义；
    优选地，
    X10和X11上的取代基共同形成选自如下的结构： 优选选自： 优选选自：
    优选地，选自 优选选自： 优选选自：
    优选地，Y1为CH或N，Y2选自CRddRdd和O；
    Rdd独立地选自H、OH、Me、-CH2OMe和-C(CH3)2OH，或者两个不相邻的Rdd一起形成-CH2CH2-；
    优选地，Rd3选自： 优选选自： 优选为
  52. 权利要求23的式(VI-3)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，
    其中，
    E选自CRe12或N；
    J选自CRe13或N；
    Re9、Re10、Re11、Re12和Re13选自H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-L’-OR’、-L’-SR’、-L’-NR’R”、-L’-3至7元碳环基、-L’-3至7元杂环基或-Y5-C0-6亚烷基-R6；
    Y5选自O、S或NR5；
    R5选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
    R6选自3至7元碳环基或3至7元杂环基；
    或者Re9、Re13以及他们连接的碳原子一起形成5-7元碳环基、5-7元杂环基、苯基或5-6元杂芳基，其任选地被1、2、3或4个Re取代；
    或者Re9、Re10以及他们连接的碳原子一起形成5-7元碳环基、5-7元杂环基、苯基或5-6元杂芳基，其任选地被1、2、3或4个Re取代；
    Re如权利要求36-38中任一项所定义，优选Re不为烯基和炔基；
    L’独立地选自共价键或C1-6亚烷基，其任选地被1、2、3或4个选自如下的基团取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-Ld-3至7元碳环基或-Ld-3至7元杂环基；
    Ld独立地选自共价键或C1-6亚烷基，优选选自共价键或C1-4亚烷基；
    R’和R”各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-Ld-3至7元碳环基或-Ld-3至7元杂环基；
    R1a、R1b、Z1、Z2、Z4、Z5和Rd3各自如权利要求39-45中任一项所定义；
    其中上述各个基团定义任选地被氘代，直至完全氘代。
  53. 权利要求52的式(VI-3)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，
    E选自CRe12或N；
    J选自CRe13或N；
    Re9选自H、D、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OR’、-NR’R”、3至7元碳环基、3至7元杂环基或-Y5-C0-6亚烷基-R6，优选选自H、D、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OR’或-NR’R”；
    Y5选自O或NR5；
    R5选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
    R6选自3至7元碳环基或3至7元杂环基；
    Re10选自H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
    Re11、Re12和Re13为H、D、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
    或者Re9、Re13以及他们连接的碳原子一起形成5-7元碳环基或5-7元杂环基，其任选地被1、2、3或4个Re取代；
    或者Re9、Re10以及他们连接的碳原子一起形成5-7元碳环基、5-7元杂环基、苯基或5-6元杂芳基，其任选地被1、2、3或4个Re取代；
    Re如权利要求36-38中任一项所定义，优选Re不为烯基和炔基；
    R’和R”各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3至7元碳环基或3至7元杂环基；
    R1a、R1b、Z1、Z2、Z4、Z5和Rd3各自如权利要求39-45中任一项所定义；
    优选地，E和J至少有一个为N；优选地，E和J中只有一个为N。
  54. 权利要求52或53的式(VI-3)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，
    E选自CRe12或N；
    J选自CRe13或N；
    Re9选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-4炔基、-NR’R”、3至7元杂环基或-O-C0-4亚烷基-3-7元杂环基，优选选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-4炔基或-NR’R”；
    Re10选自H、D、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
    Re11、Re12和Re13为H或D；
    或者Re9、Re13以及他们连接的碳原子一起形成5-7元杂环基，优选形成二氢噁嗪基，其任选地被1、2、3或4个Re取代；
    或者Re9、Re10以及他们连接的碳原子一起形成5-7元碳环基、5-7元杂环基或5-6元杂芳基，优选形成5-7元杂环基或5-6元杂芳基，优选形成二氢噁嗪基或氮杂5元杂芳基，其任选地被1、2、3或4个Re取代；
    Re如权利要求36-38中任一项所定义，优选Re不为烯基和炔基；优选Re独立地选自H、D、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR’和-NR’R”，优选选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和-OR’，优选选自Me和OMe；
    R’和R”各自独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
    R1a、R1b、Z1、Z2、Z4、Z5和Rd3各自如权利要求39-45中任一项所定义；
    优选地，Re独立地选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基，优选为H或Me。
  55. 权利要求52-54任一项的式(VI-3)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，
    E选自CRe12或N；
    J选自CRe13或N；
    Re9选自H、-NHMe、优选选自H、-NHMe或
    Re10选自H或Me；
    Re11、Re12和Re13为H；
    或者Re9、Re13以及他们连接的碳原子一起形成
    或者Re9、Re10以及他们连接的碳原子一起形成 优选形成优选形成 优选形成
    R1a、R1b、Z1、Z2、Z4、Z5和Rd3各自如权利要求39-45中任一项所定义；
    优选地，选自： 优选选自： 优选选自： 优选选自： 优选选自： 优选为
  56. 权利要求1的式(I)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，所述化合物选自：

















  57. 药物组合物，其包含权利要求1-56中任一项的化合物或其或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药和药学上可接受对的载体、佐剂或媒介物。
  58. 权利要求1-56中任一项的化合物或其或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药或权利要求57的药物组合物在制备用于预防和/或治疗HPK1-介导的障碍、疾病或病症的药物中的用途。
  59. 权利要求1-56中任一项的化合物或其或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药或权利要求57的药物组合物，其用于预防和/或治疗HPK1-介导的障碍、疾病或病症。
  60. 一种预防和/或治疗HPK1-介导的障碍、疾病或病症的方法，其包括向受试者给予权利要求1-56中任一项的化合物或其或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药或权利要求57的药物组合物。
  61. 权利要求58的用途、权利要求59的化合物或其或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药或药物组合物或权利要求60的方法，其中所述障碍、疾病或病症为增殖性障碍。
  62. 权利要求61所述的用途、化合物、药物组合物或方法，其中所述增殖性障碍为癌症。
  63. 权利要求61所述的用途、化合物、药物组合物或方法，其中所述增殖性障碍与HPK1中的一种或多种激活突变相关。
  64. 权利要求58的用途、权利要求59的化合物或其或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药或组合物或权利要求60的方法，其中所述障碍、疾病或病症为慢性病毒感染。
  65. 权利要求1-56中任一项的化合物或其或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药或权利要求57的药物组合物在制备用于增加疫苗接种的效力的药物中的用途。
  66. 权利要求1-56中任一项的化合物或其或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药或权利要求57的药物组合物，其用于增加疫苗接种的效力。
  67. 一种增加疫苗接种的效力的方法，其包括向受试者施用权利要求1-56中任一项的化合物或 其或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药或权利要求57的药物组合物。
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