CN116063329A

CN116063329A - Hpk1抑制剂、制备方法及其用途

Info

Publication number: CN116063329A
Application number: CN202211334057.6A
Authority: CN
Inventors: 孙广龙; 方升阳; 王瑞娜; 王虎庭; 石磊; 孟庆华; 刘磊; 杨旭; 丁康; 贾伯阳; 周文彪; 赵黎明; 周峰; 周杰龙
Original assignee: Beijing Wangshi Smart Technology Co ltd
Current assignee: Beijing Wangshi Smart Technology Co ltd
Priority date: 2021-10-29
Filing date: 2022-10-28
Publication date: 2023-05-05

Abstract

本申请涉及HPK1抑制剂、制备方法及其用途。进一步，本申请属于医药领域，具体而言公开了式(I)化合物、其制备方法、含有该化合物的药物组合物、以及它们在制备用于预防和/或治疗HPK1介导的相关疾病的药物的用途。

Description

HPK1抑制剂、制备方法及其用途

技术领域

本申请属于医药领域，具体而言涉及式(I)化合物、其制备方法、含有该化合物的药物组合物、以及它们在制备预防和/或治疗HPK1介导的相关疾病的药物的用途。

背景技术

HPK1(Hematopoietic progenitor kinase 1，造血祖细胞激酶1)又称MAP4K1，是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，属于MAP4K家族成员，由造血细胞表达，可通过与SLP76等接头蛋白的结合，激活JNK/MAPK信号通路，从而负向调节TCR(T细胞受体)通路，在免疫调节中发挥重要作用，HPK1也成为了肿瘤免疫的热门靶点。

MAP4K3(又称GLK)为丝氨酸/苏氨酸激酶，其属于哺乳动物Ste20样激酶家族，是HPK1的同源酶。在T细胞中，GLK通过在Ser-538残基处磷酸化PKCθ而直接与PKCθ相互作用并激活PKCθ，导致IKK/NF-κB激活。因此，GLK缺陷小鼠在自身免疫疾病模型中表现出T细胞介导的免疫反应受损和炎症表型减少。一直以来，在自身免疫性疾病患者外周血中，GLK过度表达的T细胞的百分比增加。

鉴于HPK1在肿瘤、免疫相关疾病(实体瘤、血液瘤、自身免疫性疾病、炎症等)的发生发展中有重要作用，且尚无该靶点的上市药物，开发高活性、高选择性、良好成药性的HPK1抑制剂显得尤为重要。

发明内容

本发明的一个目的是提供一类HPK1抑制剂化合物及其制备方法；本发明的另一个目的是提供一类HPK1抑制剂在肿瘤免疫疗法中的应用；本发明化合物具有良好的HPK1抑制活性和激酶选择性，具有良好的成药性，可用于预防和/或治疗HPK1介导的相关疾病。

本发明提供了式(I)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药：

其中，

Z为CR_C或N；

U为CR_C或N；

W为CR_C或N；

V为CR_C或N；

Q选自共价键、-O-、-S-、-NR’-、-S(O)₂-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR’-、-OC(O)-、-OC(O)NR’-、-N(R’)C(O)O-、-N(R’)C(O)-和-N(R’)S(O)₂-；或者Q为C₁-C₈亚烷基，其中的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-C(R’)₂-、-N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)S(O)₂-、-S(O)₂N(R’)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)₂-替换；

R_B选自H、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₁-C₈卤代烷基、-L-OR’、-L-NR’R”、-L-C(O)NR’R”、-L-C₆-C₁₀芳基、-L-3至14元碳环基、-L-3至14元杂环基和-L-5至14元杂芳基；

R_C选自H、卤素、-CN、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₁-C₈卤代烷基、-L-OR’、-L-NR’R”、-L-C(O)NR’R”、-L-C₆-C₁₀芳基、-L-3至14元碳环基、-L-3至14元杂环基和-L-5至14元杂芳基；

R_D选自C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₆-C₁₀芳基、3至14元碳环基、3至14元杂环基和5至14元杂芳基，它们各自任选被1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个R_d基团取代；

R_E选自-L-C₆-C₁₀芳基、-L-3至14元碳环基、-L-3至14元杂环基和-L-5至14元杂芳基，其中C₆-C₁₀芳基、3至14元碳环基、3至14元杂环基和5至14元杂芳基各自任选被1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个Re基团取代；

其中，R_d各自独立地选自H、卤素、-CN、-L’-S(O)_0-2R’、-L’-S(O)₂NR’R”、-L’-S(O)NR’R”、-L’-OR’、-L’-NR’R”、-L’-C(O)NR’R”和-L’-C(O)NR’R”，或者R_d选自C₁-C₈烷基、C_2-C₈烯基、C_2-C₈炔基、C₁-C₈卤代烷基-L’-C₆-C₁₀芳基、-L’-3至14元碳环基、-L’-3至14元杂环基和-L’-5至14元杂芳基，它们各自任选被1、2、3、4或5个R_dd取代；

或者相邻的两个R_d与它们连接的碳原子一起形成3至7元单环杂环基、6至10元桥接双环杂环基、6至10元螺双环杂环基和6至10元稠合双环杂环基，所述3至7元单环杂环基、6至10元桥接双环杂环基、6至10元螺双环杂环基和6至10元稠合双环杂环基任选地被1、2、3、4或5个R_dd取代；

R_dd各自独立地选自H、卤素、-CN、-NO₂、氧代、C₁-C₈烷基、C_2-C₈烯基、C_2-C₈炔基、C₁-C₈卤代烷基、-L”-OR’、-L”-NR’R”、-L”-C(O)OR’、-L”-C(O)NR’R”、-L”-S(O)_0-2R’、-L”-S(O)₂NR’R”、-L”-S(O)NR’R”、-L”-OC(O)R’、-L”-OC(O)NR’R”、-L”-NR’R”、-L”-C(O)NR’R”、-L”-C₆-C₁₀芳基、-L”-3至14元碳环基、-L”-3至14元杂环基和-L”-5至14元杂芳基；

R_e各自独立地选自H、卤素、-CN、氧代、C₁-C₈烷基、C₁-C₈卤代烷基、-L’-OR’、-L’-NR’R”、-NO₂、-L’-SR’、-L’-C(O)OR’、-L’-C(O)NR’R”、-L’-S(O)₂R’、-L’-S(O)₂NR’R”、-L’-OC(O)R’、-L’-OC(O)NR’R”、-L’-C₆-C₁₀芳基、-L’-3至14元碳环基、-L’-3至14元杂环基和-L’-5至14元杂芳基；

L选自共价键、-O-、-S-、-NR’-、-S(O)₂-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR’-、-OC(O)-、-OC(O)NR’-、-N(R’)C(O)O-、-N(R’)C(O)-和-N(R’)S(O)₂-；或者L为C₁-C₈亚烷基，其中的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-C(R’)₂-、-N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)S(O)₂-、-S(O)₂N(R’)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)₂-替换；

L’选自共价键、-O-、-S-、-NR’-、-S(O)₂-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR’-、-OC(O)-、-OC(O)NR’-、-N(R’)C(O)O-、-N(R’)C(O)-和-N(R’)S(O)₂-；或者L’为C₁-C₈亚烷基，其中的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-C(R’)₂-、-N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)S(O)₂-、-S(O)₂N(R’)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)₂-替换；

R’各自独立地选自H、C₁-C₈烷基、C₁-C₈烷氧基、C₁-C₈卤代烷基、-L”-C₆-C₁₀芳基、-L”-3至14元碳环基、-L”-3至14元杂环基和-L”-5至14元杂芳基；

R”各自独立地选自H、C₁-C₈烷基、C₁-C₈烷氧基、C₁-C₈卤代烷基、-L”-C₆-C₁₀芳基、-L”-3至14元碳环基、-L”-3至14元杂环基和-L”-5至14元杂芳基；

或者R’和R”与它们连接的N原子一起形成3至14元杂环基；

L”选自共价键、-O-和-S-；或者L”为C₁-C₈亚烷基，其中的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)₂-替换。

本发明的一些方案涉及上述化合物的盐，优选盐酸盐。

在一些实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其中包含本发明化合物和药学上可接受对的载体、佐剂或媒介物。

在一些实施方案中，本发明提供了本发明化合物或其药物组合物在制备用于治疗和/或预防HPK1-介导的障碍、疾病或病症的药物中的用途。

在一些实施方案中，本发明提供了本发明化合物或其药物组合物治疗和/或预防HPK1-介导的障碍、疾病或病症的方法，包括向受试者给药本发明化合物或其药物组合物。

在一些实施方案中，本发明提供了本发明化合物或其药物组合物，其用于治疗和/或预防HPK-介导的障碍、疾病或病症。

在一些实施方案中，本发明用于治疗和/或预防增殖性障碍。

在一些实施方案中，所述增殖性障碍与HPK1中的一种或多种激活突变相关。

在一些实施方案中，所述增殖性障碍为癌症。

在一些实施方案中，所述HPK1-介导的障碍、疾病或病症为慢性病毒感染。

在一些实施方案中，本发明涉及本发明化合物或其药物组合物在制备用于增加疫苗接种的效力的药物中的用途。

在一些实施方案中，本发明涉及本发明化合物或其药物组合物，其用于增加疫苗接种的效力。

在一些实施方案中，本发明涉及本发明化合物或其药物组合物增加疫苗接种的效力的方法，其包括向受试者施用所述化合物或药物组合物。

定义和说明

除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。

定义

化学定义

下面更详细地描述具体官能团和化学术语的定义。

当列出数值范围时，既定包括每个值和在所述范围内的子范围。例如“C_1-8烷基”包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、C₈、C_1-8、C_1-7、C_1-6、C_1-5、C_1-4、C_1-3、C_1-2、C_2-8、C_2-7、C_2-6、C_2-5、C_2-4、C_2-3、C_3-8、C_3-7、C_3-6、C_3-5、C_3-4、C_4-8、C_4-7、C_4-6、C_4-5、C_5-8、C_5-7、C_5-6、C_6-8、C_6-7和C_7-8。

“C_1-8烷基”是指具有1至8个碳原子的直链或支链饱和烃基团。在一些实施方案中，C_1-6烷基、C_1-4烷基和C_1-2烷基是优选的。C_1-6烷基的例子包括：甲基(C₁)、乙基(C₂)、正丙基(C₃)、异丙基(C₃)、正丁基(C₄)、叔丁基(C₄)、仲丁基(C₄)、异丁基(C₄)、正戊基(C₅)、3-戊基(C₅)、戊基(C₅)、新戊基(C₅)、3-甲基-2-丁基(C₅)、叔戊基(C₅)和正己基(C₆)。术语“C_1-6烷基”还包括杂烷基，其中一或多个(例如，1、2、3或4个)碳原子被杂原子(例如，氧、硫、氮、硼、硅、磷)替代。烷基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。常规烷基缩写包括：Me(-CH₃)、Et(-CH₂CH₃)、iPr(-CH(CH₃)₂)、nPr(-CH₂CH₂CH₃)、n-Bu(-CH₂CH₂CH₂CH₃)、i-Bu(-CH₂CH(CH₃)₂)和t-Bu(-C(CH₃)₃)。

“C_2-8烯基”是指具有2至8个碳原子和至少一个碳碳双键的直链或支链烃基团。在一些实施方案中，C_2-6烯基和C_2-4烯基是优选的。C_2-6烯基的例子包括：乙烯基(C₂)、1-丙烯基(C₃)、2-丙烯基(C₃)、1-丁烯基(C₄)、2-丁烯基(C₄)、丁二烯基(C₄)、戊烯基(C₅)、戊二烯基(C₅)、己烯基(C₆)，等等。术语“C_2-6烯基”还包括杂烯基，其中一或多个(例如，1、2、3或4个)碳原子被杂原子(例如，氧、硫、氮、硼、硅、磷)替代。烯基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。

“C_2-8炔基”是指具有2至8个碳原子、至少一个碳-碳叁键以及任选地一个或多个碳-碳双键的直链或支链烃基团。在一些实施方案中，C_2-4炔基是优选的。C_2-6炔基的例子包括但不限于：乙炔基(C₂)、1-丙炔基(C₃)、2-丙炔基(C₃)、1-丁炔基(C₄)、2-丁炔基(C₄)，戊炔基(C₅)、己炔基(C₆)，等等。术语“C_2-6炔基”还包括杂炔基，其中一或多个(例如，1、2、3或4个)碳原子被杂原子(例如，氧、硫、氮、硼、硅、磷)替代。炔基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。

“C_1-8亚烷基”是指除去C_1-8烷基的另一个氢而形成的二价基团，并且可以是取代或未取代的。在一些实施方案中，C_1-6亚烷基、C_1-4亚烷基、C_2-4亚烷基和C_1-3亚烷基是优选的。未取代的所述亚烷基包括但不限于：亚甲基(-CH₂-)、亚乙基(-CH₂CH₂-)、亚丙基(-CH₂CH₂CH₂-)、亚丁基(-CH₂CH₂CH₂CH₂-)、亚戊基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-)、亚己基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-)，等等。示例性的取代的所述亚烷基，例如，被一个或多个烷基(甲基)取代的所述亚烷基，包括但不限于：取代的亚甲基(-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-)、取代的亚乙基(-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂CH₂-、-CH₂C(CH₃)_2-)、取代的亚丙基(-CH(CH₃)CH₂CH₂-、-CH₂CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH₂CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂CH₂CH₂-、-CH₂C(CH₃)₂CH₂-、-CH₂CH₂C(CH₃)₂-)，等等。

“卤代”或“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。

“C_1-8卤代烷基”是指上述“C_1-8烷基”，其被一个或多个卤素基团取代。在一些实施方案中，C_1-6卤代烷基、C_1-4卤代烷基和C_1-2卤代烷基是特别优选的。示例性的所述卤代烷基包括但不限于：-CF₃、-CH₂F、-CHF₂、-CHFCH₂F、-CH₂CHF₂、-CF₂CF₃、-CCl₃、-CH₂Cl、-CHCl₂、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基，等等。卤代烷基基团可以在任何可用的连接点上被取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。

“C_6-10芳基”是指具有6-10个环碳原子和零个杂原子的单环或多环的(例如，双环)4n+2芳族环体系(例如，具有以环状排列共享的6或10个π电子)的基团。在一些实施方案中，芳基具有六个环碳原子(“C₆芳基”；例如，苯基)。在一些实施方案中，芳基具有十个环碳原子(“C₁₀芳基”；例如，萘基，例如，1-萘基和2-萘基)。芳基还包括其中上述芳基环与一个或多个环烷基或杂环基稠合的环系统，而且连接点在所述芳基环上，在这种情况下，碳原子的数目继续表示所述芳基环系统中的碳原子数目。芳基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。

“3至14元碳环基或环烷基”是指具有3至14个环碳原子和零个杂原子的非芳香环烃基团，包括单环碳环基、桥接碳环基、螺碳环基和稠合碳环基。更具体地包括任何稳定的3、4、5、6或7元单环或二环或7、8、9、10、11、12或13元二环或三环。在一些实施方案中，C_3-7环烷基和C_3-6环烷基是特别优选的，更优选C_5-6环烷基。环烷基还包括其中上述环烷基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环体系，其中连接点在环烷基环上，且在这样的情况中，碳的数目继续表示环烷基体系中的碳的数目。所述碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环已二烯基(C6)、环庚基、环庚烯基、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、二环[3.3.0]辛烷、二环[4.3.0]壬烷、二环[4.4.0]癸烷、二环[2.2.2]辛烷、芴基、茚满基、金刚烷基及四氢萘基。环烷基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。

“3至14元杂环基”是指具有环碳原子和1至5个环杂原子的3至14元非芳香环系的基团，其中，每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅。任选地，其中氮原子被氧化形成N-氧化物；硫原子被氧化形成砜或亚砜。3至14元杂环基包括单环杂环基、桥接杂环基、螺杂环基和稠合杂环基。更具体地包括任何稳定的3、4、5、6、7或8元单环或二环或7、8、9、10、11、12或13元二环或三环。更优选地，包括3至8元单环杂环基、6至10元基团，包括6至10元桥接双环杂环基、6至10元螺双环杂环基和6至10元稠合双环杂环基。在包含一个或多个氮原子的杂环基中，只要化合价允许，连接点可为碳或氮原子。在一些实施方案中，优选4-12元杂环基，其为具有环碳原子和1至5个选自N、O和S的环杂原子的4至12元非芳香环系；在一些实施方案中，优选3-10元杂环基，其为具有环碳原子和1至5个选自N、O和S的环杂原子的3至10元非芳香环系；在一些实施方案中，优选3-8元或3-7元杂环基，其为具有环碳原子和1至4个选自N、O和S的环杂原子的3至8元或3至7元非芳香环系；优选3至6元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个选自N、O和S的环杂原子的3至6元非芳香环系；优选4-8元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个选自N、O和S的环杂原子的4至8元非芳香环系；更优选4-6元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个选自N、O和S的环杂原子的4至6元非芳香环系；更优选5至6元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个选自N、O和S的环杂原子的5至6元非芳香环系；更优选4至5元杂环基，其为具有环碳原子和1至2个环杂原子选自N、O和S的的4至5元非芳香环系。杂环基还包括其中上述杂环基环与一个或多个环烷基稠合的环体系，其中连接点在环烷基环上，或其中上述杂环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环体系，其中连接点在杂环基环上；且在这样的情况下，环成员的数目继续表示在杂环基环体系中环成员的数目。示例性的包含一个杂原子的3元杂环基包括但不限于：氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基。示例性的含有一个杂原子的4元杂环基包括但不限于：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。示例性的含有一个杂原子的5元杂环基包括但不限于：四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。示例性的包含两个杂原子的5元杂环基包括但不限于：二氧杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基、二硫杂环戊烷基、噁唑烷基和噁唑烷-2-酮。示例性的包含三个杂原子的5元杂环基包括但不限于：三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。示例性的包含一个杂原子的6元杂环基包括但不限于：哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和硫杂环己烷基。示例性的包含两个杂原子的6元杂环基包括但不限于：哌嗪基、吗啉基、二硫杂环己烷基、二噁烷基。示例性的包含三个杂原子的6元杂环基包括但不限于：三嗪烷基。示例性的含有一个杂原子的7元杂环基包括但不限于：氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基氮、杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基和硫杂环庚三烯基。示例性的含有二个杂原子的7元杂环基包括但不限于：氮氮杂环庚烷基、氧硫杂环庚烷基、硫氮杂环庚烷基氮。示例性的与C₆芳基环稠合的5元杂环基(在本文中也称作5,6-双环杂环基)包括但不限于：二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基，等等。示例性的与C₆芳基环稠合的6元杂环基(本文还指的是6,6-双环杂环基)包括但不限于：四氢喹啉基、四氢异喹啉基，等等。杂环基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。

“5至14元杂芳基”是指具有环碳原子和1-4个环杂原子的5至14元单环或双环的4n+2芳族环体系(例如，具有以环状排列共享的6、10或14个π电子)的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，只要化合价允许，连接点可以是碳或氮原子。杂芳基双环系统在一个或两个环中可以包括一个或多个杂原子。杂芳基还包括其中上述杂芳基环与一个或多个环烷基或杂环基稠合的环系统，而且连接点在所述杂芳基环上，在这种情况下，碳原子的数目继续表示所述杂芳基环系统中的碳原子数目。在一些实施方案中，5至10元杂芳基是优选的，其为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元单环或双环的4n+2芳族环体系。在另一些实施方案中，5至6元杂芳基是特别优选的，其为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5至6元单环或双环的4n+2芳族环体系。示例性的含有一个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：吡咯基、呋喃基和噻吩基。示例性的含有两个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。示例性的含有三个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：三唑基、噁二唑基(例如，1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基)和噻二唑基。示例性的含有四个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：四唑基。示例性的含有一个杂原子的6元杂芳基包括但不限于：吡啶基。示例性的含有两个杂原子的6元杂芳基包括但不限于：哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。示例性的含有三个或四个杂原子的6元杂芳基分别包括但不限于：三嗪基和四嗪基。示例性的5,6-双环杂芳基包括但不限于：吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、茚嗪基和嘌呤基。示例性的6,6-双环杂芳基包括但不限于：萘啶基、喋啶基、喹啉基、异喹啉基、噌琳基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。杂芳基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。

“吡啶并吡咯并吡嗪基”是指吡啶与吡咯稠合，然后吡咯又与吡嗪稠合形成的基团，其中与其他基团的连接位置在所述三个环即吡啶、吡咯和吡嗪的任何一个上。类似的基团还包括四氢吡啶并吡咯并吡嗪基、吡啶并咪唑并吡嗪基、四氢吡啶并咪唑并吡嗪基、吡啶并吡咯并噁嗪基、二氢吡啶并吡咯并噁嗪基、四氢吡啶并吡咯并噁嗪基、吡啶并咪唑并噁嗪基、二氢吡啶并咪唑并噁嗪基、吡啶并吡咯并吡嗪基、六氢吡啶并吡咯并吡嗪基、吡嗪并二氮萘基、四氢吡嗪并二氮萘基、六氢吡嗪并二氮萘基、噁嗪并二氮萘基、四氢噁嗪并二氮萘基和六氢噁嗪并二氮萘基，等等。

“氧代”是指＝O。

“烷氧基”是指-OR，其中R为如上所定义的烷基。优选为-OC_1-8烷基、-OC_1-6烷基、-OC_1-4烷基或-OC_1-3烷基。

上文定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基等基团除去另一个氢而形成的二价基团统称为“亚基”。环烷基、杂环基、芳基和杂芳基等成环的基团统称为“环基”。

本文定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基等为任选取代的基团。

示例性的碳原子上的取代基包括但不局限于：卤素、-CN、-NO₂、-N₃、-SO₂H、-SO₃H、-OH、-OR^aa、-ON(R^bb)₂、-N(R^bb)₂、-N(R^bb)₃ ⁺X^-、-N(OR^cc)R^bb、-SH、-SR^aa、-SSR^cc、-C(＝O)R^aa、-CO₂H、-CHO、-C(OR^cc)₂、-CO₂R^aa、-OC(＝O)R^aa、-OCO₂R^aa、-C(＝O)N(R^bb)₂、-OC(＝O)N(R^bb)₂、-NR^bbC(＝O)R^aa、-NR^bbCO₂R^aa、-NR^bbC(＝O)N(R^bb)₂、-C(＝NR^bb)R^aa、-C(＝NR^bb)OR^aa、-OC(＝NR^bb)R^aa、-OC(＝NR^bb)OR^aa、-C(＝NR^bb)N(R^bb)₂、-OC(＝NR^bb)N(R^bb)₂、-NR^bbC(＝NR^bb)N(R^bb)₂、-C(＝O)NR^bbSO₂R^aa、-NR^bbSO₂R^aa、-SO₂N(R^bb)₂、-SO₂R^aa、-SO₂OR^aa、-OSO₂R^aa、-S(＝O)R^aa、-OS(＝O)R^aa、-Si(R^aa)₃、-OSi(R^aa)₃、-C(＝S)N(R^bb)₂、-C(＝O)SR^aa、-C(＝S)SR^aa、-SC(＝S)SR^aa、-SC(＝O)SR^aa、-OC(＝O)SR^aa、-SC(＝O)OR^aa、-SC(＝O)R^aa、-P(＝O)₂R^aa、-OP(＝O)₂R^aa、-P(＝O)(R^aa)₂、-OP(＝O)(R^aa)₂、-OP(＝O)(OR^cc)₂、-P(＝O)₂N(R^bb)₂、-OP(＝O)₂N(R^bb)₂、-P(＝O)(NR^bb)₂、-OP(＝O)(NR^bb)₂、-NR^bbP(＝O)(OR^cc)₂、-NR^bbP(＝O)(NR^bb)₂、-P(R^cc)₂、-P(R^cc)₃、-OP(R^cc)₂、-OP(R^cc)₃、-B(R^aa)₂、-B(OR^cc)₂、-BR^aa(OR^cc)、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^dd基团取代；

或者在碳原子上的两个偕氢被基团＝O、＝S、＝NN(R^bb)₂、＝NNR^bbC(＝O)R^aa、＝NNR^bbC(＝O)OR^aa、＝NNR^bbS(＝O)₂R^aa、＝NR^bb或＝NOR^cc取代；

R^aa的每个独立地选自烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个R^aa基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^dd基团取代；

R^bb的每个独立地选自：氢、-OH、-OR^aa、-N(R^cc)₂、-CN、-C(＝O)R^aa、-C(＝O)N(R^cc)₂、-CO₂R^aa、-SO₂R^aa、-C(＝NR^cc)OR^aa、-C(＝NR^cc)N(R^cc)₂、-SO₂N(R^cc)₂、-SO₂R^cc、-SO₂OR^cc、-SOR^aa、-C(＝S)N(R^cc)₂、-C(＝O)SR^cc、-C(＝S)SR^cc、-P(＝O)₂R^aa、-P(＝O)(R^aa)₂、-P(＝O)₂N(R^cc)₂、-P(＝O)(NR^cc)₂、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个R^bb基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^dd基团取代；

R^cc的每个独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个R^cc基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^dd基团取代；

R^dd的每个独立地选自：卤素、-CN、-NO₂、-N₃、-SO₂H、-SO₃H、-OH、-OR^ee、-ON(R^ff)₂、-N(R^ff)₂,、-N(R^ff)₃ ⁺X^-、-N(OR^ee)R^ff、-SH、-SR^ee、-SSR^ee、-C(＝O)R^ee、-CO₂H、-CO₂R^ee、-OC(＝O)R^ee、-OCO₂R^ee、-C(＝O)N(R^ff)₂、-OC(＝O)N(R^ff)₂、-NR^ffC(＝O)R^ee、-NR^ffCO₂R^ee、-NR^ffC(＝O)N(R^ff)₂、-C(＝NR^ff)OR^ee、-OC(＝NR^ff)R^ee、-OC(＝NR^ff)OR^ee、-C(＝NR^ff)N(R^ff)₂、-OC(＝NR^ff)N(R^ff)₂、-NR^ffC(＝NR^ff)N(R^ff)₂、-NR^ffSO₂R^ee、-SO₂N(R^ff)₂、-SO₂R^ee、-SO₂OR^ee、-OSO₂R^ee、-S(＝O)R^ee、-Si(R^ee)₃、-OSi(R^ee)₃、-C(＝S)N(R^ff)₂、-C(＝O)SR^ee、-C(＝S)SR^ee、-SC(＝S)SR^ee、-P(＝O)₂R^ee、-P(＝O)(R^ee)₂、-OP(＝O)(R^ee)₂、-OP(＝O)(OR^ee)₂、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^gg基团取代，或者两个偕R^dd取代基可结合以形成＝O或＝S；

R^ee的每个独立地选自烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^gg基团取代；

R^ff的每个独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个R^ff基团结合形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^gg基团取代；

R^gg的每个独立地是：卤素、-CN、-NO₂、-N₃、-SO₂H、-SO₃H、-OH、-OC_1-6烷基、-ON(C_1-6烷基)₂、-N(C_1-6烷基)₂、-N(C_1-6烷基)₃ ⁺X^-、-NH(C_1-6烷基)₂ ⁺X^-、-NH₂(C_1-6烷基)⁺X^-、-NH₃ ⁺X^-、-N(OC_1-6烷基)(C_1-6烷基)、-N(OH)(C_1-6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC_1-6烷基、-SS(C_1-6烷基)、-C(＝O)(C_1-6烷基)、-CO₂H、-CO₂(C_1-6烷基)、-OC(＝O)(C_1-6烷基)、-OCO₂(C_1-6烷基)、-C(＝O)NH₂、-C(＝O)N(C_1-6烷基)₂、-OC(＝O)NH(C_1-6烷基)、-NHC(＝O)(C_1-6烷基)、-N(C_1-6烷基)C(＝O)(C_1-6烷基)、-NHCO₂(C_1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C_1-6烷基)₂、-NHC(＝O)NH(C_1-6烷基)、-NHC(＝O)NH₂、-C(＝NH)O(C_1-6烷基)、-OC(＝NH)(C_1-6烷基)、-OC(＝NH)OC_1-6烷基、-C(＝NH)N(C_1-6烷基)₂、-C(＝NH)NH(C_1-6烷基)、-C(＝NH)NH₂、-OC(＝NH)N(C_1-6烷基)₂、-OC(NH)NH(C_1-6烷基)、-OC(NH)NH₂、-NHC(NH)N(C_1-6烷基)₂、-NHC(＝NH)NH₂、-NHSO₂(C_1-6烷基)、-SO₂N(C_1-6烷基)₂、-SO₂NH(C_1-6烷基)、-SO₂NH₂、-SO₂C_1-6烷基、-SO₂OC_1-6烷基、-OSO₂C_1-6烷基、-SOC_1-6烷基、-Si(C_1-6烷基)₃、-OSi(C_1-6烷基)₃、-C(＝S)N(C_1-6烷基)₂、C(＝S)NH(C_1-6烷基)、C(＝S)NH₂、-C(＝O)S(C_1-6烷基)、-C(＝S)SC_1-6烷基、-SC(＝S)SC_1-6烷基、-P(＝O)₂(C_1-6烷基)、-P(＝O)(C_1-6烷基)₂、-OP(＝O)(C_1-6烷基)₂、-OP(＝O)(OC_1-6烷基)₂、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₇环烷基、C₆-C₁₀芳基、C₃-C₇杂环基、C₅-C₁₀杂芳基；或者两个偕R^gg取代基可结合形成＝O或＝S；其中，X^-为反离子。

示例性的氮原子上取代基包括但不局限于：氢、-OH、-OR^aa、-N(R^cc)₂、-CN、-C(＝O)R^aa、-C(＝O)N(R^cc)₂、-CO₂R^aa、-SO₂R^aa、-C(＝NR^bb)R^aa、-C(＝NR^cc)OR^aa、-C(＝NR^cc)N(R^cc)₂、-SO₂N(R^cc)₂、-SO₂R^cc、-SO₂OR^cc、-SOR^aa、-C(＝S)N(R^cc)₂、-C(＝O)SR^cc、-C(＝S)SR^cc、-P(＝O)₂R^aa、-P(＝O)(R^aa)₂、-P(＝O)₂N(R^cc)₂、-P(＝O)(NR^cc)₂、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者连接至氮原子的两个R^cc基团结合形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^dd基团取代，且其中R^aa、R^bb、R^cc和R^dd如上所述。

其它定义

本文所用的术语“药学上可接受的盐”表示本发明化合物的那些羧酸盐、氨基酸加成盐，它们在可靠的医学判断范围内适用于与患者组织接触，不会产生不恰当的毒性、刺激作用、变态反应等，与合理的益处/风险比相称，就它们的预期应用而言是有效的，包括(可能的话)本发明化合物的两性离子形式。

药学上可接受的碱加成盐是与金属或胺生成的，例如碱金属与碱土金属氢氧化物或有机胺。用作阳离子的金属的实例有钠、钾、镁、钙等。适合的胺的实例有N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因。

酸性化合物的碱加成盐可以这样制备，按照常规方式使游离酸形式与足量所需的碱接触，生成盐。按照常规方式使盐形式与酸接触，再分离游离酸，可以使游离酸再生。游离酸形式在某些物理性质上多少不同于它们各自的盐形式，例如在极性溶剂中的溶解度，但是出于本发明的目的，盐还是等价于它们各自的游离酸。

盐可以是从无机酸制备的硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物，酸例如盐酸、硝酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸等。代表性盐包括：氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘甲酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐、月桂基磺酸盐和羟乙磺酸盐等。盐也可以是从有机酸制备的，例如脂肪族一元与二元羧酸、苯基取代的烷酸、羟基烷酸、烷二酸、芳香族酸、脂肪族与芳香族磺酸等。代表性盐包括乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盆、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、萘甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。药学上可接受的盐可以包括基于碱金属与碱土金属的阳离子，例如钠、锂、钾、钙、镁等，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。还涵盖氨基酸的盐，例如精氨酸盐、葡糖酸盐、半乳糖醛酸盐等(例如参见Berge S.M.et al.，"PharmaceuticalSalts,”J.Pharm.Sci.，1977；66:1-19，引入此作为参考)。

给药的“受试者”包括但不限于：人(即，任何年龄组的男性或女性，例如，儿科受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如，年轻的成人、中年的成人或年长的成人))和/或非人的动物，例如，哺乳动物，例如，灵长类(例如，食蟹猴、恒河猴)、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿动物、猫和/或狗。在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，受试者是非人动物。本文可互换使用术语“人”、“患者”和“受试者”。

“疾病”、“障碍”和“病症”在本文中可互换地使用。

除非另作说明，否则，本文使用的术语“治疗”包括受试者患有具体疾病、障碍或病症时所发生的作用，它降低疾病、障碍或病症的严重程度，或延迟或减缓疾病、障碍或病症的发展(“治疗性治疗”)，还包括在受试者开始患有具体疾病、障碍或病症之前发生的作用(“预防性治疗”)。

除非另作说明，否则，本文使用的化合物的“治疗有效量”是在治疗疾病、障碍或病症的过程中足以提供治疗益处的量，或使与疾病、障碍或病症有关的一或多种症状延迟或最小化的量。化合物的治疗有效量是指单独使用或与其它疗法联用时，治疗剂的量，它在治疗疾病、障碍或病症的过程中提供治疗益处。术语“治疗有效量”可以包括改善总体治疗、降低或避免疾病或病症的症状或病因、或增强其它治疗剂的治疗效果的量。

除非另作说明，否则，本文使用的化合物的“预防有效量”是足以预防疾病、障碍或病症的量，或足以预防与疾病、障碍或病症有关的一或多种症状的量，或防止疾病、障碍或病症复发的量。化合物的预防有效量是指单独使用或与其它药剂联用时，治疗剂的量，它在预防疾病、障碍或病症的过程中提供预防益处。术语“预防有效量”可以包括改善总体预防的量，或增强其它预防药剂的预防效果的量。

“组合”以及相关术语是指同时或依次给药本发明化合物和其它治疗剂。例如，本发明化合物可以与其它治疗剂以分开的单位剂型同时或依次给药，或与其它治疗剂一起在单一单位剂型中同时给药。

本发明化合物可包括一个或多个不对称中心，且因此可以存在多种立体异构体形式，例如，对映异构体和/或非对映异构体形式。例如，本发明化合物可为单独的对映异构体、非对映异构体或几何异构体(例如顺式和反式异构体)，或者可为立体异构体的混合物的形式，包括外消旋体混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。异构体可通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离，所述方法包括：手性高压液相色谱法(HPLC)以及手性盐的形成和结晶；或者优选的异构体可通过不对称合成来制备。

本发明化合物可以互变异构体形式存在。互变异构体为因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体，互变异构体是一种特殊的官能团异构体，一对互变异构体可以互相转换，但通常以比较稳定的一种异构体为其主要的存在形式。最主要的例子为烯醇式和酮式互变异构体。

术语“溶剂化物”是指通常由溶剂分解反应形成的与溶剂相结合的化合物或其盐的形式。这个物理缔合可包括氢键键合。常规溶剂包括包括水、甲醇、乙醇、乙酸、DMSO、THF、乙醚等。本文所述的化合物可制备成，例如，结晶形式，且可被溶剂化。合适的溶剂化物包括药学上可接受的溶剂化物且进一步包括化学计量的溶剂化物和非化学计量的溶剂化物。在一些情况下，所述溶剂化物将能够分离，例如，当一或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”包括溶液状态的溶剂化物和可分离的溶剂化物。代表性的溶剂化物包括水合物、乙醇合物和甲醇合物。

术语“水合物”是指与水相结合的化合物。通常，包含在化合物的水合物中的水分子数与该水合物中该化合物分子数的比率确定。因此，化合物的水合物可用例如通式R·xH₂O代表，其中R是该化合物，和x是大于0的数。给定化合物可形成超过一种水合物类型，包括，例如，单水合物(x为1)、低级水合物(x是大于0且小于1的数，例如，半水合物(R·0.5H₂O))和多水合物(x为大于1的数，例如，二水合物(R·2H₂O)和六水合物(R·6H₂O))。

术语“代谢产物”是指物质包括本发明化合物在体内新陈代谢中产生的产物，包括中间代谢产物和最终代谢产物。

本发明化合物可以是无定形或结晶形式(多晶型)。此外，本发明化合物可以以一种或多种结晶形式存在。因此，本发明在其范围内包括本发明化合物的所有无定形或结晶形式。术语“多晶型物”是指特定晶体堆积排列的化合物的结晶形式(或其盐、水合物或溶剂化物)。所有的多晶型物具有相同的元素组成。不同的结晶形式通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光电性质、稳定性和溶解度。重结晶溶剂、结晶速率、贮存温度和其他因素可导致一种结晶形式占优。化合物的各种多晶型物可在不同的条件下通过结晶制备。

本发明还包括同位素标记的化合物(同位素变体)，它们等同于式(I)所述的那些，但一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界常见的原子质量或质量数的原子所代替。可以引入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别例如²H、³H、¹³C、¹¹C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F和³⁶Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物、其前体药物和所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐都属于本发明的范围。某些同位素标记的本发明化合物、例如引入放射性同位素(例如³H和¹⁴C)的那些可用于药物和/或底物组织分布测定。氚、即³H和碳-14、即¹⁴C同位素是特别优选的，因为它们容易制备和检测。进而，被更重的同位素取代，例如氘、即²H，由于代谢稳定性更高可以提供治疗上的益处，例如延长体内半衰期或减少剂量需求，因而在有些情况下可能是优选的。同位素标记的本发明式(I)化合物及其前体药物一般可以这样制备，在进行下述流程和/或实施例与制备例所公开的工艺时，用容易得到的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。

此外，前药也包括在本发明的上下文内。本文所用的术语“前药”是指在体内通过例如在血液中水解转变成其具有医学效应的活性形式的化合物。药学上可接受的前药描述于T.Higuchi和V.Stella，Prodrugs as Novel Delivery Systems，A.C.S.SymposiumSeries的Vol.14，Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，以及D.Fleisher、S.Ramon和H.Barbra“Improved oral drug delivery：solubility limitations overcomeby the use of prodrugs”，Advanced Drug Delivery Reviews(1996)19(2)115-130，每篇引入本文作为参考。

前药为任何共价键合的本发明化合物，当将这种前药给予患者时，其在体内释放母体化合物。通常通过修饰官能团来制备前药，修饰是以使得该修饰可以通过常规操作或在体内裂解产生母体化合物的方式进行的。前药包括，例如，其中羟基、氨基或巯基与任意基团键合的本发明化合物，当将其给予患者时，可以裂解形成羟基、氨基或巯基。因此，前药的代表性实例包括(但不限于)式(I)化合物的羟基、巯基和氨基官能团的乙酸酯/酰胺、甲酸酯/酰胺和苯甲酸酯/酰胺衍生物。另外，在羧酸(-COOH)的情况下，可以使用酯，例如甲酯、乙酯等。酯本身可以是有活性的和/或可以在人体体内条件下水解。合适的药学上可接受的体内可水解的酯基包括容易在人体中分解而释放母体酸或其盐的那些基团。

本发明还提供药物制剂，包含治疗有效量的式(I)化合物或其治疗学上可接受的盐和其药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。所有这些形式都属于本发明。

具体实施方式

本发明涉及如下方面。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药：

其中，

Z为CR_C或N；

U为CR_C或N；

W为CR_C或N；

V为CR_C或N；

或者R’和R”与它们连接的N原子一起形成3至14元杂环基；

在进一步的实施方案中，本发明涉及如上所述的式(I)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中式(I)化合物为以下式之一：

在进一步的实施方案中，本发明涉及如上所述的式(I)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药：其中，R_D选自苯基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、嘧啶基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基、呫吨基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和六氢吡嗪并喹啉基。

在进一步的实施方案中，本发明涉及如上所述的式(I)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药：

其中，R_D选自

其中f为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。

其中，R_d选自H、F、-OH、-OCH₃、

在进一步的实施方案中，本发明涉及如上所述的式(I)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药：其中R_D连同其上的取代基R_d为：

在进一步的实施方案中，本发明涉及如上所述的式(I)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药：其中，R_E选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡咯并吡啶基、吡咯并哒嗪基、吡咯并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并哒嗪基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并哒嗪基、吡唑并嘧啶基、吡唑并吡嗪基、吡啶并吡啶基、二氢吡啶并噁嗪基、吲哚基、三唑并吡啶基、四氢咪唑并吡嗪基、二氢吡咯并吡啶基、噻吩并吡啶基、苯并咪唑基、二氢咪唑并噁嗪基、四氢吡唑并吡啶基、二氢吡唑并噁嗪基、二氢吡咯并咪唑基、噁唑并吡啶基、吡唑并氮杂环庚烷基、吡唑并氮杂环己基、咪唑并氮杂环庚烷基、咪唑并氮杂环己基、吡唑并二氮杂环庚烷基、吡唑并二氮杂环己基和噻吩并吡啶基。

其中，R_E选自

其中g为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。

在进一步的实施方案中，本发明涉及如上所述的式(I)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药：其中R_E连同其上的取代基R_e为：

在一个实施方案中，本发明涉及式(II)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药：

其中，

Z为CR_C或N；

U为CR_C或N；

W为CR_C或N；

V为CR_C或N；

X为C(R_d1)或N；

Y为C(R_d2)或N；

R_e1选自H、C₁-C₈烷基、C₁-C₈卤代烷基、-L’-OR’、-L’-NR’R”、-L’-SR’、-L’-C(O)OR’、-L’-C(O)NR’R”、-L’-S(O)₂R’、-L’-S(O)₂NR’R”、-L’-OC(O)R’、-L’-OC(O)NR’R”、-L’-C₆-C₁₀芳基、-L’-3至14元碳环基、-L’-3至14元杂环基和-L’-5至14元杂芳基；

R_e2选自H、卤素、-CN、C₁-C₈烷基、C₁-C₈卤代烷基、-L’-OR’、-L’-NR’R”、-NO₂、-L’-SR’、-L’-C(O)OR’、-L’-C(O)NR’R”、-L’-S(O)₂R’、-L’-S(O)₂NR’R”、-L’-OC(O)R’、-L’-OC(O)NR’R”、-L’-C₆-C₁₀芳基、-L’-3至14元碳环基、-L’-3至14元杂环基和-L’-5至14元杂芳基；

R_e3选自H、卤素、-CN、、C₁-C₈烷基、C₁-C₈卤代烷基、-L’-OR’、-L’-NR’R”、-NO₂、-L’-SR’、-L’-C(O)OR’、-L’-C(O)NR’R”、-L’-S(O)₂R’、-L’-S(O)₂NR’R”、-L’-OC(O)R’、-L’-OC(O)NR’R”、-L’-C₆-C₁₀芳基、-L’-3至14元碳环基、-L’-3至14元杂环基和-L’-5至14元杂芳基；

R_e4选自H、卤素、-CN、、C₁-C₈烷基、C₁-C₈卤代烷基、-L’-OR’、-L’-NR’R”、-NO₂、-L’-SR’、-L’-C(O)OR’、-L’-C(O)NR’R”、-L’-S(O)₂R’、-L’-S(O)₂NR’R”、-L’-OC(O)R’、-L’-OC(O)NR’R”、-L’-C₆-C₁₀芳基、-L’-3至14元碳环基、-L’-3至14元杂环基和-L’-5至14元杂芳基；

R_e5选自H、卤素、-CN、C₁-C₈烷基、C₁-C₈卤代烷基、-L’-OR’、-L’-NR’R”、-NO₂、-L’-SR’、-L’-C(O)OR’、-L’-C(O)NR’R”、-L’-S(O)₂R’、-L’-S(O)₂NR’R”、-L’-OC(O)R’、-L’-OC(O)NR’R”、-L’-C₆-C₁₀芳基、-L’-3至14元碳环基、-L’-3至14元杂环基和-L’-5至14元杂芳基；

R_d1选自H、卤素、-CN、-L’-S(O)_0-2R’、-L’-S(O)₂NR’R”、-L’-S(O)NR’R”、-L’-OR’、-L’-NR’R”、-L’-C(O)NR’R”和-L’-C(O)NR’R”，或者R_d1选自C_1-8烷基、C_2-C₈烯基、C_2-C₈炔基、C_1-8卤代烷基-L’-C₆-C₁₀芳基、-L’-3至14元碳环基、-L’-3至14元杂环基和-L’-5至14元杂芳基，其各自任选被1、2、3、4或5个R_dd取代；

R_d2选自H、卤素、-CN、-L’-S(O)_0-2R’、-L’-S(O)₂NR’R”、-L’-S(O)NR’R”、-L’-OR’、-L’-NR’R”、-L’-C(O)NR’R”和-L’-C(O)NR’R”，或者R_d2选自C_1-8烷基、C_2-C₈烯基、C_2-C₈炔基、C_1-8卤代烷基、-L’-C₆-C₁₀芳基、-L’-3至14元碳环基、-L’-3至14元杂环基和-L’-5至14元杂芳基，其各自任选被1、2、3、4或5个R_dd取代；

R_d3选自H、卤素、-CN、-L’-S(O)_0-2R’、-L’-S(O)₂NR’R”、-L’-S(O)NR’R”、-L’-OR’、-L’-NR’R”、-L’-C(O)NR’R”和-L’-C(O)NR’R”，或者R_d3选自C_1-8烷基、C_2-C₈烯基、C_2-C₈炔基、C_1-8卤代烷基、-L’-C₆-C₁₀芳基、-L’-3至14元碳环基、-L’-3至14元杂环基和-L’-5至14元杂芳基，其各自任选被1、2、3、4或5个R_dd取代；

R_d4选自H、卤素、-CN、-L’-S(O)_0-2R’、-L’-S(O)₂NR’R”、-L’-S(O)NR’R”、-L’-OR’、-L’-NR’R”、-L’-C(O)NR’R”和-L’-C(O)NR’R”，或者R_d4选自C_1-8烷基、C_2-C₈烯基、C_2-C₈炔基、C_1-8卤代烷基、-L’-C₆-C₁₀芳基、-L’-3至14元碳环基、-L’-3至14元杂环基和-L’-5至14元杂芳基，其各自任选被1、2、3、4或5个R_dd取代；

R_d5选自H、卤素、-CN、-L’-S(O)_0-2R’、-L’-S(O)₂NR’R”、-L’-S(O)NR’R”、-L’-OR’、-L’-NR’R”、-L’-C(O)NR’R”和-L’-C(O)NR’R”，或者R_d5选自C_1-8烷基、C_2-C₈烯基、C_2-C₈炔基、C_1-8卤代烷基-L’-C₆-C₁₀芳基、-L’-3至14元碳环基、-L’-3至14元杂环基和-L’-5至14元杂芳基，其各自任选被1、2、3、4或5个R_dd取代；

或者当Y为C(R_d2)时，R_d2和R_d3与它们连接的碳原子一起形成3至7元单环杂环基、6至10元桥接双环杂环基、6至10元螺双环杂环基和6至10元稠合双环杂环基，所述3至7元单环杂环基、6至10元桥接双环杂环基、6至10元螺双环杂环基和6至10元稠合双环杂环基任选地被1、2、3、4或5个R_dd取代；

R’选自H、C_1-8烷基、C₁-C₈卤代烷基、-L”-C₆-C₁₀芳基、-L”-3至14元碳环基、-L”-3至14元杂环基和-L”-5至14元杂芳基；

R”选自H、C_1-8烷基、C₁-C₈卤代烷基、-L”-C₆-C₁₀芳基、-L”-3至14元碳环基、-L”-3至14元杂环基和-L”-5至14元杂芳基；

或者R’和R”与它们连接的N原子一起形成3至14元杂环基；

L”选自共价键、-O-或-S-；或者L”为C₁-C₈亚烷基，其中的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)₂-替换。

在一个实施方案中，本发明涉及如上所述的式(II)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其具有式(III)，

其中，

R_e1、R_e2、R_e3、R_e4和R_e5如本申请中所定义；

R_d2和R_d3与它们连接的碳原子一起形成6至10元稠合双环杂环基，其任选地被1或2个R_dd取代；

R_dd选自C_1-6烷基和-L”-OR’；

R’为H或C_1-6烷基；

L”为共价键或C_1-6亚烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及如上所述的式(III)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中，R_e1、R_e2、R_e3、R_e4和R_e5皆为H；R_d2和R_d3与它们连接的碳原子一起形成二氮杂十氢萘基，其任选地被1或2个R_dd取代；

R_dd为C_1-6烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及如上所述的式(III)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，

其中，

R_e1、R_e2、R_e3、R_e4和R_e5皆为H；

R_d2为6至10元稠合双环杂环基，其任选地被1或2个R_dd取代；

R_d3为H；

R_dd选自H、C_1-6烷基和-L”-OR’；

R’为H或C_1-6烷基；

L”为共价键或C_1-6亚烷基。

其中，

R_e1、R_e2、R_e3、R_e4和R_e5皆为H；

R_d2为吡咯烷并吡咯烷基；

R_d3为H。

其中，

R_e1、R_e2、R_e3、R_e4和R_e5皆为H；

R_d2为C_1-6烷基，其任选地被1或2个R_dd取代；

R_d3为-L’-3至7元杂环基；

R_dd为-L”-NR’R”；

R’选自H和C_1-4烷基；

R”选自H和C_1-4烷基；

或R’和R”形成3至6元杂环烷基；

L’为O或C_1-6亚烷基；

L”为共价键。

其中，

R_d2为C_1-6烷基，其任选地被1或2个R_dd取代；

R_d3为-L’-四氢呋喃基；

R_dd为-L”-NR’R”；

R’选自H和C_1-4烷基；

R”选自H和C_1-4烷基；

L’为O；

L”为共价键。

在一个实施方案中，本发明涉及如上所述的式(II)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其具有式(IV)：

其中，Z、U、W、V、X、Y、R_e1、R_e2、R_e3、R_e4和R_e5如本申请中所定义；

x₁为C(R_dd)或N；

x₂为C(R_dd)(R_dd)、N(R_dd)、O或S(＝O)_0-2；

或连接在同一个碳上的两个R_dd与所连接的碳一起形成3至8元杂环基，所述3至8元杂环基任选经选自一个或多个选自卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和-L”-OR’的取代基取代；

L”、R’和R”如本申请中所定义；

m为0、1或2；

n为0、1或2；

o为0、1或2；

p为0、1或2；

q为0、1、2或3；

s为0、1、2、3、4或5。

在一个实施方案中，本发明涉及如上所述的式(IV)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其具有式(V)：

其中，

Z为CR_C或N；

U为CR_C或N；

W为CR_C或N；

V为CR_C或N；

X为C(R_d1)或N；

Y为C(R_d2)或N；

R_C选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_e1为H；

R_e2选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_e3选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_e4选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_e5选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_d1选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_d2选自H、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、-L’-OR’和-L’-3至6元杂环基，所述C_1-6烷基和3至6元杂环基任选被1或2个R_dd取代；

R_dd选自H、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、-L”-OR’和-L”-NR’R”；

R’选自H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、3至6元环烷基和3至6元杂环基；

R”选自H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、3至6元环烷基和3至6元杂环基；

或R’和R”形成3至6元杂环烷基；

L’选自共价键、-O-和C_1-6亚烷基；

L”选自共价键和C_1-6亚烷基；

m为0、1或2；

n为0、1或2；

o为0、1或2；

p为0、1或2；

q为0、1或2；

s为0、1、2、3、4或5。

在一个实施方案中，本发明涉及如上所述的式(V)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，

其中，

Z为CR_C；

U为N；

W为CR_C；

V为CR_C；

X为C(R_d1)；

Y为C(R_d2)；

R_C为H；

R_e1选自H、卤素和C_1-6烷基；

R_e2选自H、卤素和C_1-6烷基；

R_e3选自H、卤素和C_1-6烷基；

R_e4选自H、卤素和C_1-6烷基；

R_e5选自H、卤素和C_1-6烷基；

R_d1选自H、卤素和C_1-6烷基；

R_d2选自H、C_1-6烷基和-L’-3至6元杂环基，所述C_1-6烷基和3至6元杂环基任选被1或2个R_dd取代；

R_dd选自H、卤素、C_1-6烷基、-L”-OR’和-L”-NR’R”；

R’选自H、C_1-6烷基、3至6元环烷基和3至6元杂环基；

R”选自H、C_1-6烷基、3至6元环烷基和3至6元杂环基；

或R’和R”形成3至6元杂环烷基；

L’选自共价键、-O-和C_1-6亚烷基；

L”选自共价键和C_1-6亚烷基；

m为0或1；

n为0或1；

o为0或1；

p为0或1；

q为0或1；

s为0、1或2。

其中，

Z为CR_C；

U为N；

W为CR_C；

V为CR_C；

X为C(R_d1)；

Y为C(R_d2)；

R_C为H；

R_e1为H；

R_e2为H；

R_e3为H；

R_e4为H；

R_e5为H；

R_d1为H；

R_d2为C_1-4烷基，其被选自H和-L”-NR’R”的取代基取代；

R_dd选自H、C_1-4烷基和-L”-OR’；

R’选自H和C_1-4烷基；

R”选自H和C_1-4烷基；

或R’和R”形成4至5元杂环烷基；

L”为共价键或C_1-4亚烷基；

m为0、1或2；

n为0、1或2；

o为0、1或2；

p为0、1或2；

q为0；

s为0、1或2。

在一个实施方案中，本发明涉及如上所述的式(IV)化合物其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其具有式(VI)：

其中，

Z为CR_C或N；

U为CR_C或N；

W为CR_C或N；

V为CR_C或N；

X为C(R_d1)或N；

Y为C(R_d2)或N；

R_C选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_e1为H；

R_e2选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_e3选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_e4选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_e5选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_d1选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_d2选自H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和-L’-3至6元杂环基，所述C_1-6烷基和3至6元杂环基任选被1或2个R_dd取代；

或R’和R”形成3至6元杂环烷基；

L’选自共价键、-O-和C_1-6亚烷基；

L”选自共价键和C_1-6亚烷基；

m为0、1或2；

n为0、1或2；

o为0、1或2；

p为0、1或2；

q为0、1或2；

s为0、1、2、3、4或5。

在一个实施方案中，本发明涉及如上所述的式(VI)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，

其中，

Z为CR_C；

U为N；

W为CR_C；

V为CR_C；

X为C(R_d1)；

Y为C(R_d2)；

R_C为H；

R_e1选自H、卤素和C_1-6烷基；

R_e2选自H、卤素和C_1-6烷基；

R_e3选自H、卤素和C_1-6烷基；

R_e4选自H、卤素和C_1-6烷基；

R_e5选自H、卤素和C_1-6烷基；

R_d1选自H、卤素和C_1-6烷基；

R_dd选自H、C_1-6烷基、-L”-OR’和-L”-NR’R”；

R’选自H、C_1-6烷基、3至6元环烷基和3至6元杂环基；

R”选自H、C_1-6烷基、3至6元环烷基和3至6元杂环基；

或R’和R”形成3至6元杂环烷基；

L’选自共价键、-O-和C_1-6亚烷基；

L”选自共价键和C_1-6亚烷基；

m为0或1；

n为0或1；

o为0或1；

p为0或1；

q为0或1；

s为0、1或2。

其中，

Z为CR_C；

U为N；

W为CR_C；

V为CR_C；

X为C(R_d1)；

Y为C(R_d2)；

R_C为H；

R_e1为H；

R_e2为H；

R_e3为H、卤素(优选为F)或C_1-4烷基；

R_e4为H或卤素(优选为F)；

R_e5为H；

R_d1为H；

R_d2选自H和C_1-4烷基，所述C_1-4烷基任选被1或2个R_dd取代；

R_dd选自H和-L”-NR’R”；

R’选自H和C_1-4烷基；

R”选自H和C_1-4烷基；

或R’和R”形成4至5元杂环烷基；

L”为共价键；

m为0或1；

n为1；

o为1；

p为1；

q为0；

s为0。

在一个实施方案中，本发明涉及如上所述的式(IV)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其具有式(VII)，

其中，

Z为CR_C或N；

U为CR_C或N；

W为CR_C或N；

V为CR_C或N；

X为C(R_d1)或N；

Y为C(R_d2)或N；

x₁为C(R_dd)或N；

R_C选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_e1为H；

R_e2选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_e3选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_e4选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_e5选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_d1选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_d2选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，所述C_1-6烷基任选被1或2个R_dd取代；

R_dd选自H、氧代、C_1-6烷基、-L”-NR’R”和-L”-OR’；

R’选自H和C_1-4烷基；

R”选自H和C_1-4烷基；

或R’和R”形成3至6元杂环烷基；

L”为共价键或C_1-6烷基；

m为0、1或2；

n为0、1或2；

o为0、1或2；

p为0、1或2；

q为0、1或2；

s为0、1、2、3、4或5。

在一个实施方案中，本发明涉及如上所述的式(VII)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，

其中，

Z为CR_C；

U为CR_C或N；

W为CR_C；

V为CR_C；

X为C(R_d1)或N；

Y为C(R_d2)；

x₁为C(R_dd)或N；

R_C为H；

R_e1为H；

R_e2选自H、卤素或C_1-6烷基；

R_e3选自H、卤素或C_1-6烷基；

R_e4选自H、卤素或C_1-6烷基；

R_e5选自H、卤素或C_1-6烷基；

R_d1为H；

R_d2选自H、卤素或C_1-6烷基，所述C_1-6烷基任选被1或2个R_dd取代；

R_dd选自H、卤素、氧代、C_1-6烷基、-L”-NR’R”和-L”-OR’；

R’选自H和C_1-4烷基；

R”选自H和C_1-4烷基；

或R’和R”形成4至5元杂环烷基；

L”为共价键或C_1-4烷基；

m为0、1或2；

n为0、1或2；

o为0、1或2；

p为0、1或2；

q为0、1或2；

s为0、1或2。

其中，

Z为CR_C；

U为CR_C或N；

W为CR_C；

V为CR_C；

X为C(R_d1)或N；

Y为C(R_d2)；

x₁为C(R_dd)或N；

R_C为H；

R_e1为H；

R_e2为H；

R_e3为H；

R_e4为H；

R_e5为H；

R_d1为H；

R_d2为H、卤素或C_1-4烷基，所述C_1-4烷基任选被1或2个R_dd取代；

R_dd为H、C_1-4烷基或-L”-NR’R”；

R’选自H和C_1-4烷基；

R”选自H和C_1-4烷基；

m为0或1；

n为0或1；

o为0或1；

p为0或1；

q为0或2；

s为0或1。

在一个实施方案中，本发明涉及如上所述的式(IV)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其具有式(VIII)，

其中，

Z为CR_C或N；

U为CR_C或N；

W为CR_C或N；

V为CR_C或N；

X为C(R_d1)或N；

Y为C(R_d2)或N；

x₁为C(R_dd)或N；

R_C选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_e1为H；

R_e2选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_e3选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_e4选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_e5选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_d1选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_dd选自H、卤素、氧代、C_1-6烷基、-L”-NR’R”、-L”-NR’R”和-L”-OR’；或连接在同一个碳上的两个R_dd与所连接的碳一起形成3至8元杂环基，所述3至8元杂环基任选经选自卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和-L”-OR’的基团取代；

R’选自H和C_1-4烷基；

R”选自H和C_1-4烷基；

或R’和R”形成3至6元杂环烷基；

L”为共价键或C_1-6亚烷基；

m为0、1或2；

n为0、1或2；

o为0、1或2；

p为0、1或2；

q为0、1或2；

s为0、1、2、3、4或5。

在一个实施方案中，本发明涉及如上所述的式(VIII)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，

其中，

Z为CR_C；

U为N；

W为CR_C；

V为CR_C；

X为C(R_d1)；

Y为C(R_d2)；

x₁为N；

R_C为H；

R_e1为H；

R_e2选自H、卤素和C_1-6烷基；

R_e3选自H、卤素和C_1-6烷基；

R_e4选自H、卤素和C_1-6烷基；

R_e5选自H、卤素和C_1-6烷基；

R_d1为H；

R_d2选自卤素和C_1-6烷基，所述C_1-6烷基任选被1或2个R_dd取代；

R_dd选自H、卤素、C_1-6烷基、-L”-NR’R”和-L”-OR’；

R’选自H和C_1-4烷基；

R”选自H和C_1-4烷基；

L”为共价键或C_1-4烷基；

m为0或1；

n为0或1；

o为0或1；

p为0或1；

q为0；

s为0、1或2。

在一个实施方案中，本发明涉及如上所述的式(VIII)或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，

其中，

Z为CR_C；

U为N；

W为CR_C；

V为CR_C；

X为C(R_d1)；

Y为C(R_d2)；

x₁为N；

R_C为H；

R_e1为H；

R_e2为H；

R_e3为H；

R_e4为H；

R_e5为H；

R_d1为H；

R_d2选自卤素和C_1-4烷基，所述C_1-4烷基任选被1或2个R_dd取代；

R_dd选自H、卤素、C_1-4烷基、-L”-NR’R”和-L”-OR’；

R’选自H和C_1-4烷基；

R”选自H和C_1-4烷基；

L”为共价键或C_1-4烷基；

m为0或1；

n为1；

o为1；

p为1；

q为0；

s为1或2。

在一个实施方案中，本发明涉及式(IX)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药：

其中，

X为C(R_d1)或N；

Y为C(R_d2)或N；

R_e1选自H、C_1-6烷基和卤代C_1-6烷基；

R_e2选自H、卤素、C_1-6烷基和卤代C_1-6烷基；

R_e3选自H、卤素、C_1-6烷基和卤代C_1-6烷基；

R_e6选自H、卤素、-CN、氧代、C_1-6烷基和卤代C_1-6烷基；

R_e7选自H、卤素、-CN、氧代、C_1-6烷基和卤代C_1-6烷基；

R_d1选自H、卤素、C_1-6烷基和卤代C_1-6烷基；

R_d2选自H、卤素、C_1-6烷基和卤代C_1-6烷基，所述C_1-6烷基任选地被1或2个R_dd取代；

R_d3为-L’-3至7元杂环基，其任选地被1或2个R_dd取代；

或者，R_d2和R_d3与它们连接的碳原子一起形成5至7元杂环基，其任选地经1或2个R_dd取代；

R_dd选自H、卤素、C_1-6烷基、-L”-NR’R”和-L”-OR’；

R’为H或C_1-6烷基；

R”为H或C_1-6烷基；

L’为共价键、-O-或C_1-6亚烷基；

L”为共价键或C_1-6亚烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及如上所述的式(IX)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，

其中，

X为C(R_d1)；

Y为C(R_d2)；

R_d1为H；

R_e1为H；

R_e2选自H和C_1-4烷基；

R_e3为H；

R_e6为H；

R_e7为H；

R_d2和R_d3与它们连接的碳原子一起形成5至6元杂环基，其任选地被1或2个R_dd取代；

R_dd为C_1-4烷基。

其中，

X为C(R_d1)；

Y为C(R_d2)；

R_e1为H；

R_e2选自H和C_1-6烷基；

R_e3为H；

R_e6为H；

R_e7为H；

R_d1为H；

R_d2为C_1-6烷基，其任选地被1或2个R_dd取代；

R_d3为-L’-4至6元杂环基；

R_dd为-L”-NR’R”；

R’选自H和C_1-4烷基；

R”选自H和C_1-4烷基；

L”为共价键。

在一个实施方案中，本发明涉及式(X)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药：

其中，

X为C(R_d1)或N；

Y为C(R_d2)或N；

R_e1为C_1-6烷基；

R_e2选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_e3选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_e4选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_e5选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_d1选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_d2选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，所述C_1-6烷基任选地被1或2个R_dd取代；

R_d3为-L’-3至7元杂环基；

或者，R_d2和R_d3与它们连接的碳原子一起形成5至7元杂环基，其任选地被1或2个R_dd取代；

R_dd选自H、卤素、C_1-6烷基、-L”-NR’R”和-L”-OR’；

R’为H或C_1-6烷基；

R”为H或C_1-6烷基；

L’为共价键、-O-或C_1-6亚烷基；

L”为共价键或C_1-6亚烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及如上所述的式(X)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，

其中，

X为C(R_d1)；

Y为C(R_d2)；

R_d1为H；

R_e1为C_1-4烷基；

R_e2为H；

R_e3为H；

R_e4为H；

R_e5为H；

R_dd为C_1-4烷基。

其中，

X为C(R_d1)；

Y为N；

R_e1为C_1-4烷基；

R_e2为H；

R_e3为H；

R_e4为H；

R_e5为H；

R_d1为H；

R_d3为-L’-4至6元杂环基，其任选地被1或2个R_dd取代；

R_dd为C_1-4烷基；

L’为共价键。

在一个实施方案中，本发明涉及式(XI)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药：

其中，

X为C(R_d1)或N；

Y为C(R_d2)或N；

R_e2选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_e3选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_e4选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_e5选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_e8选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_d1选自H、卤素和C_1-6烷基；

R_d3为-L’-4至6元杂环基，其任选地被1或2个R_dd取代；

R_dd选自C_1-6烷基、-L”-NR’R”和-L”-OR’；

R’为H或C_1-6烷基；

R”为H或C_1-6烷基；

L’为共价键、-O-或C_1-6亚烷基

L”为共价键或C_1-6亚烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及如上所述的式(XI)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，

其中，

X为C(R_d1)；

Y为C(R_d2)；

R_e2为H；

R_e3为H；

R_e4为H；

R_e5选自卤素和C_1-4烷基；

R_e8选自H和卤素；

R_d1为H；

R_d2选自卤素和C_1-4烷基，所述C_1-4烷基任选经1或2个_Rdd取代；

R_d3为-L’-4至6元杂环基，其任选地被1或2个R_dd取代；

R_dd选自C_1-4烷基、-L”-NR’R”和-L”-OR’；

R’为H或C_1-4烷基；

R”为H或C_1-4烷基；

L’为共价键；

L”为共价键或C_1-4亚烷基。

本发明涉及如下具体化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，所述化合物选自：

在一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含本发明所述化合物或其或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药和药学上可接受对的载体、佐剂或媒介物。

在一个实施方案中，本发明涉及本发明化合物或其或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药或包含其的药物组合物在制备用于预防和/或治疗HPK1-介导的障碍、疾病或病症的药物中的用途。

在一个实施方案中，本发明涉及本发明所述的化合物或其或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药或包含其的药物组合物，其用于预防和/或治疗HPK1-介导的障碍、疾病或病症。

在一个实施方案中，本发明涉及一种预防和/或治疗HPK1-介导的障碍、疾病或病症的方法，其包括向受试者给予本发明化合物或其或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药或包含其的药物组合物。

进一步，其中所述障碍、疾病或病症为增殖性障碍。

进一步，其中所述增殖性障碍为癌症。

进一步，其中所述增殖性障碍与HPK1中的一种或多种激活突变相关。

在一个实施方案中，所述障碍、疾病或病症为慢性病毒感染。

在一个实施方案中，本发明涉及本发明的化合物或其或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药或包含其的药物组合物在制备用于增加疫苗接种的效力的药物中的用途。

在一个实施方案中，本发明涉及化合物或其或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药或包含其的药物组合物，其用于增加疫苗接种的效力。

在一个实施方案中，本发明涉及一种增加疫苗接种的效力的方法，其包括向受试者施用本发明的化合物或其或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药或包含其的药物组合物。

进一步，本申请涉及如下实施方案：

在一个实施方案中，本发明涉及式(1)的化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，

其中:

A为CR_o或N；

D为CR_o或N；

H为CR_o或N；

E为CR_o或N；

J选自共价键、-O-、-S-、-NR’-、-S(O)₂-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR’-、-OC(O)-、-OC(O)NR’-、-N(R’)C(O)O-、-N(R’)C(O)-和-N(R’)S(O)₂-；或者J为C₁-C₈亚烷基，其中的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-C(R’)₂-、-N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)S(O)₂-、-S(O)₂N(R’)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)₂-替换；

R_o选自H、卤素、-CN、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₁-C₈卤代烷基、-L-OR’、-L-NR’R”、-L-C(O)NR’R”、-L-C₆-C₁₀芳基、-L-3至14元碳环基、-L-3至14元杂环基和-L-5至14元杂芳基；

R_G选自H、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₆-C₁₀芳基、3至14元碳环基、3至14元杂环基和5至14元杂芳基，它们各自任选被g个Rg基团取代；

R_F选自-L-C₆-C₁₀芳基、-L-3至14元碳环基、-L-3至14元杂环基和-L-5至14元杂芳基，其中C₆-C₁₀芳基、3至14元碳环基、3至14元杂环基和5至14元杂芳基各自任选被f个R_f基团取代；

其中，R_g各自独立地选自H、卤素、-CN、-L’-S(O)_0-2R’、-L’-S(O)₂NR’R”、-L’-S(O)NR’R”、-L’-OR’、-L’-NR’R”、-L’-C(O)OR’和-L’-C(O)NR’R”，或者R_g选自C₁-C₈烷基、C_2-C₈烯基、C_2-C₈炔基、C₁-C₈卤代烷基和

它们各自任选被h个R_gg取代；

所在环任选为芳香环或非芳香环；

w₁选自(CR_w1R_w1’)_r1、NR_w1、O和S，其中S任选被氧化形成砜或亚砜；

w₂选自(CR_w2R_w2’)_r2、NR_w2、O和S，其中S任选被氧化形成砜或亚砜；

w₃选自(CR_w3R_w3’)_r3、NR_w3、O和S，其中S任选被氧化形成砜或亚砜；

w₄选自(CR_w4R_w4’)_r4和N；

w₅选自(CR_w5R_w5’)_r5、NR_w5、O和S，其中S任选被氧化形成砜或亚砜；

w₆选自(CR_w6R_w6’)_r6、NR_w6、O和S，其中S任选被氧化形成砜或亚砜；

和/或

w₁、w₂、w₃、w₄、w₅、w₆中，非相邻的两个变量之间任选由-(CH2)_t-桥接，其中-(CH₂)_t-中的一个或多个亚甲基任选且独立地被-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)₂-替换；和/或

w₁、w₂、w₃、w₄、w₅、w₆中，单个原子上的取代基,如果存在,与该原子共同形成3-7元碳环或3-7元杂环，从而整体形成螺环基团；和/或

w₁、w₂、w₃、w₄、w₅、w₆中，相邻原子上的取代基,如果存在,与所述原子一起任选形成3-7元碳环或3-7元杂环，从而整体形成并环基团；

R_w1、R_w1’、R_w2、R_w2’、R_w3、R_w3’、R_w4、R_w4’、R_w5、R_w5’、R_w6、R_w6’各自独立地选自H、卤素、-CN、-NO₂、氧代、C₁-C₈烷基、C_2-C₈烯基、C_2-C₈炔基、C₁-C₈卤代烷基、-L”-OR’、-L”-NR’R”、-L”-C(O)OR’、-L”-C(O)NR’R”、-L”-S(O)_0-2R’、-L”-S(O)₂NR’R”、-L”-S(O)NR’R”、-L”-OC(O)R’、-L”-OC(O)NR’R”、-L”-NR’R”、-L”-OC(O)NR’R”、-L”-C₆-C₁₀芳基、-L”-3至14元碳环基、-L”-3至14元杂环基和-L”-5至14元杂芳基；其中所述芳基、碳环基、杂环基和杂芳基任选地被k个R_ggg取代；

R_gg独立地选自H、卤素、-CN、-NO₂、氧代、C₁-C₈烷基、C_2-C₈烯基、C_2-C₈炔基、C₁-C₈卤代烷基、-L”-OR’、-L”-NR’R”、-L”-C(O)OR’、-L”-C(O)NR’R”、-L”-S(O)_0-2R’、-L”-S(O)₂NR’R”、-L”-S(O)NR’R”、-L”-OC(O)R’、-L”-OC(O)NR’R”、-L”-NR’R”、-L”-C(O)NR’R”、-L”-C₆-C₁₀芳基、-L”-3至14元碳环基、-L”-3至14元杂环基和-L”-5至14元杂芳基；其中所述芳基、碳环基、杂环基和杂芳基任选地被k个R_ggg取代；

R_ggg各自独立地选自H、卤素、-CN、-NO₂、氧代、C₁-C₈烷基、C_2-C₈烯基、C_2-C₈炔基、C₁-C₈卤代烷基、-L”’-OR’、-L”’-NR’R”、-L”’-C(O)OR’、-L”’-C(O)NR’R”、-L”’-S(O)_0-2R’、-L”’-S(O)₂NR’R”、-L”’-S(O)NR’R”、-L”’-OC(O)R’、-L”’-OC(O)NR’R”、-L”’-NR’R”、-L”’-OC(O)NR’R”、-L”’-C₆-C₁₀芳基、-L”’-3至14元碳环基、-L”’-3至14元杂环基和-L”’-5至14元杂芳基；

R_f各自独立地选自H、卤素、-CN、氧代、C₁-C₈烷基、C₁-C₈卤代烷基、-L’-OR’、-L’-NR’R”、-NO₂、-L’-SR’、-L’-C(O)OR’、-L’-C(O)NR’R”、-L’-S(O)₂R’、-L’-S(O)₂NR’R”、-L’-OC(O)R’、-L’-OC(O)NR’R”、-L’-C₆-C₁₀芳基、-L’-3至14元碳环基、-L’-3至14元杂环基和-L’-5至14元杂芳基；

R’各自独立地选自H、C₁-C₈烷基、-L”-OR”’、C₁-C₈卤代烷基、-L”-NR”’R””、-L”-C₆-C₁₀芳基、-L”-3至14元碳环基、-L”-3至14元杂环基和-L”-5至14元杂芳基；

R”各自独立地选自H、C₁-C₈烷基、-L”-OR”’、C₁-C₈卤代烷基、-L”-NR”’R””、-L”-C₆-C₁₀芳基、-L”-3至14元碳环基、-L”-3至14元杂环基和-L”-5至14元杂芳基；

或者R’和R”与它们连接的N原子一起形成3至14元杂环基；

R”’和R””各自独立地选自H、C₁-C₈烷基、C₁-C₈烷氧基、C₁-C₈卤代烷基、-L”’-C₆-C₁₀芳基、-L”’-3至14元碳环基、-L”’-3至14元杂环基和-L”’-5至14元杂芳基；或者R”’和R””与它们连接的N原子一起形成3至14元杂环基；

L”选自共价键、-O-和-S-；或者L”为C₁-C₈亚烷基，其中的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)₂-替换；

L”’选自共价键、-O-和-S-；或者L”’为C₁-C₈亚烷基，其中的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)₂-替换；

r1、r2、r3、r4、r5和r6各自独立地为0、1或2；

f为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；

g为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；

h为1、2、3、4或5；

k为1、2、3、4或5；

t为0、1、2或3。

在一个实施方案中，本发明涉及如上所述的式(1)化合物，其为以下式之一：

在一个实施方案中，本发明涉及如上所述的式(1)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药：

其中，R_G为

所在环任选为芳香环或非芳香环；

S为C(R_x1R_x1’)或NR_x1；

T为C(R_x2R_x2’)或NR_x2；

N为C(R_x4R_x4’)或NR_x4；

M为C(R_x5R_x5’)或NR_x5；

K为C(R_x6R_x6’)或N；

条件是S、T、M和N中任选有一个或两个不存在；

R_x1、R_x1’、R_x2和R_x2’各自独立地为不存在或选自H、卤素、氧代、-CN、-L’-OR’和-L’-NR’R”，或者R_x1和R_x2各自独立地选自C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基-、L’-苯基、-L’-3至6元碳环基、-L’-3至10元杂环基和-L’-5至6元杂芳基，其各自任选被h个R_gg取代；

R_x4、R_x4’、R_x5、R_x5’、R_x6和R_x6’各自独立地为不存在或选自H、卤素、-L’-OR’和-L’-NR’R”，或者R_x4和R_x5各自独立地选自C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、-L’-苯基、-L’-3至6元碳环基、-L’-3至6元杂环基和-L’-5至6元杂芳基，其各自任选被h个R_gg取代。

其中，R_G选自C₆-C₁₀芳基、3至7元单环碳环基、3至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、含有0-4个选自N、O和S的杂原子的6-10元二环基团和含有0-4个选自N、O和S的杂原子的11-14元三环基团。

其中，R_g选自-L’-S(O)_0-2R’、-L’-NR’R”和

其中，R_G选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环戊基、氧杂环己基、苯基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、嘧啶基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基、呫吨基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、六氢吡嗪并喹啉基、六氢噁嗪并二氮萘基、六氢吡嗪并二氮萘基、吡啶并吡咯并吡嗪基、四氢吡啶并吡咯并吡嗪基、吡啶并咪唑并吡嗪基、四氢吡啶并咪唑并吡嗪基、吡啶并吡咯并噁嗪基、二氢吡啶并吡咯并噁嗪基、四氢吡啶并吡咯并噁嗪基、吡啶并咪唑并噁嗪基、二氢吡啶并咪唑并噁嗪基、吡啶并吡咯并吡嗪基、六氢吡啶并吡咯并吡嗪基、吡嗪并二氮萘基、四氢吡嗪并二氮萘基、六氢吡嗪并二氮萘基、噁嗪并二氮萘基、四氢噁嗪并二氮萘基和六氢噁嗪并二氮萘基。

其中，R_G选自

其中，R_g选自F、CH₃、-OCH₃、CN、-C(O)-、

其中，R_G与其取代基R_g共同形成选自以下的基团：

其中，R_F选自苯基、-L-苯基、-L-环戊基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡咯并吡啶基、吡咯并哒嗪基、吡咯并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并哒嗪基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡嗪基、吡唑并吡啶基、二氢环戊二烯并吡啶、四氢咪唑并吡啶基、四氢吡唑并吡嗪基、苯并咪唑基、吡唑并哒嗪基、吡唑并嘧啶基、吡唑并吡嗪基、吡啶并吡啶基、二氢吡啶并噁嗪基、吲哚基、二氢吲哚基、三唑并吡啶基、四氢咪唑并吡嗪基、二氢吡咯并吡啶基、噻吩并吡啶基、苯并咪唑基、二氢吡啶并噁嗪基、二氢咪唑并噁嗪基、四氢吡唑并吡啶基、二氢吡唑并噁嗪基、二氢吡咯并咪唑基、噁唑并吡啶基、吡唑并氮杂环庚烷基、吡唑并氮杂环己基、咪唑并氮杂环庚烷基、咪唑并氮杂环己基、吡唑并二氮杂环庚烷基、吡唑并二氮杂环己基和噻吩并吡啶基。

其中，R_F选自

其中f为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。

其中，R_f选自H、-CH₃、-CH₂CH₃、-CF₃、-CHF₂、-OCH₃、-OCF₃、-OCHF₂、-OCH₂CH₃、-CN、-NH₂、-C(O)-、OH、F、Cl、-CHF₂和环丙基。

其中，R_F连同其上的取代基R_f选自：

在一个实施方案中，本发明涉及如上所述的式(1)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中所述化合物由下式之一表示：

其中，

所在环任选为芳香环或非芳香环；

各自独立地为双键或单键；

S为C(R_x1)或N；

T为C(R_x2)或N；

w₄选自(CR_w4R_w4’)_r4和N；

和/或

w₁、w₂、w₃、w₄、w₅、w₆中，非相邻的两个变量之间任选由-(CH₂)_t-桥接，其中-(CH₂)_t-中的一个或多个亚甲基任选且独立地被-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)₂-替换；和/或

R_o选自H、CN、卤素、C₁-C₈烷基、C₁-C₈卤代烷基、-L-OR’和-L-NR’R”；

R_v1-R_v5、R_f1-R_f5、R_g1-R_g5、R_h1-R_h4、R_j1-R_j4、R_k1-R_k4、R_m1-R_m4、R_n1-R_n5、R_p1-R_p4、R_q1-R_q5、R_s1-R_s5、R_t1-R_t6、R_u1-R_u5各自独立地选自H、CN、卤素、C₁-C₈烷基、C₁-C₈卤代烷基、-L’-OR’、-L’-NR’R”、-L’-SR’、-L’-3至6元碳环基、-L’-4至6元杂环基和-L’-5至6元杂芳基；

R_x1和R_x2各自独立地选自H、卤素、-CN、-L’-OR’和-L’-NR’R”，或者R_x1和R_x2各自独立地选自C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基-、L’-苯基、-L’-3至6元碳环基、-L’-3至6元杂环基和-L’-5至6元杂芳基，其各自任选被h个R_gg取代；

R_x4和R_x5各自独立地选自H、卤素、-L’-OR’和-L’-NR’R”，或者R_x4和R_x5各自独立地选自C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、-L’-苯基、-L’-3至6元碳环基、-L’-3至6元杂环基和-L’-5至6元杂芳基，其各自任选被h个R_gg取代；

L”’选自共价键、-O-和-S-；或者L”’为C₁-C₈亚烷基，其中的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)₂-替换

或者R’和R”与它们连接的N原子一起形成3至14元杂环基；

r1、r2、r3、r4、r5和r6各自独立地为0、1或2；

h为1、2、3、4或5；

k为1、2、3、4或5；

t为0、1或2。

在一个实施方案中，本发明涉及如上所述的式(2)的化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药：

其中，

所在环为非芳香环；

R_o选自H、C₁-C₈烷基和C₁-C₈卤代烷基；

S为C(R_x1)或N；

T为C(R_x2)或N；

R_x1选自H、C_1-8烷基和C_1-8卤代烷基；

R_x2选自H、卤素、-L’-OR’和-L’-NR’R”，或者R_x2选自C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、-L’-苯基、-L’-3至6元碳环基、-L’-4至6元杂环基和-L’-5至6元杂芳基，其各自任选被h个R_gg取代；

w₂为(CR_w2R_w2’)_r2；

w₃为(CR_w3R_w3’)_r3；

w₄选自(CR_w4R_w4’)_r4和N；

w₅为(CR_w5R_w5’)_r5；

w₆为(CR_w6R_w6’)_r6；

R_w1、R_w1’、R_w2、R_w2’、R_w3、R_w3’、R_w4、R_w4’、R_w5、R_w5’、R_w6、R_w6’各自独立地选自H、卤素、-CN、-NO₂、氧代、C₁-C₈烷基、C₁-C₈卤代烷基、-L”-OR’、-L”-NR’R”、-L”-苯基、-L”-3至6碳环基、-L”-4至6元杂环基和-L”-5至6元杂芳基；

R_gg独立地选自H、卤素、-CN、-NO₂、氧代、C₁-C₈烷基、C₁-C₈卤代烷基、-L”-OR’、-L”-NR’R”、-L”-苯基、-L”-3至6碳环基、-L”-4至6元杂环基和-L”-5至6元杂芳基；

R_v1-R_v5各自独立地选自H、CN、卤素、C₁-C₈烷基、C₁-C₈卤代烷基、-L’-OR’、-L’-NR’R”、-L’-SR’、-L’-3至6元碳环基、-L’-4至6元杂环基和-L’-5至6元杂芳基；

L’为共价键或C₁-C₈亚烷基，其中的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-C(R’)₂-、-N(R’)-、-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)₂-替换；

R’各自独立地选自H、C₁-C₈烷基、-L”-OR”’、C₁-C₈卤代烷基、-L”-苯基、-L”-3至6元碳环基、-L”-3至6元杂环基和-L”-5至6元杂芳基；

R”各自独立地选自H、C₁-C₈烷基、-L”-OR”’、C₁-C₈卤代烷基、-L”-苯基、-L”-3至6元碳环基、-L”-3至6元杂环基和-L”-5至6元杂芳基；

R”’各自独立地选自H、C₁-C₈烷基、C₁-C₈烷氧基和C₁-C₈卤代烷基；

h为0、1、2或3；

r1、r2、r3、r4、r5和r6各自独立地为0、1或2。

在一个实施方案中，本发明涉及如上所述的式(2)的化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，

S为C(R_x1)；

T为C(R_x2)；

R_x1为H；

R_x2选自H、卤素、-L’-OR’和-L’-NR’R”，或者R_x2选自C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基和-L’-4至6元杂环基，其各自任选被h个R_gg取代；

w₁选自(CR_w1R_w1’)_r1、O和S，其中S任选被氧化形成砜或亚砜；

w₂为(CR_w2R_w2’)_r2；

w₃为(CR_w3R_w3’)_r3；

w₄选自(CR_w4R_w4’)_r4和N；

w₅为(CR_w5R_w5’)_r5；

w₆为(CR_w6R_w6’)_r6；

R_w1、R_w1’、R_w2、R_w2’、R_w3、R_w3’、R_w4、R_w4’、R_w5、R_w5’、R_w6、R_w6’各自独立地选自H、卤素、C₁-C₈烷基、氧代、-L”-OR’、-L”-NR’R”和-L”-4至6元杂环基；

优选地，w1至w6所组成的基团选自

R_gg独立地选自H、卤素、氧代、C₁-C₈烷基、C₁-C₈卤代烷基、-L”-OR’、-L”-NR’R”、-L”-3至6碳环基和-L”-4至6元杂环基；

R’各自独立地选自H、C₁-C₈烷基、-L”-OR”’、C₁-C₈卤代烷基、-L”-3至6元碳环基和-L”-3至6元杂环基；

R”各自独立地选自H、C₁-C₈烷基、-L”-OR”’、C₁-C₈卤代烷基、-L”-3至6元碳环基和-L”-3至6元杂环基；

R”’各自独立地选自H和C₁-C₈烷基；

L’为共价键或C₁-C₈亚烷基；

L”为共价键或者C₁-C₈亚烷基，其中的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-S-、-S(O)-或-S(O)₂-替换；

r1、r2、r3、r4、r5和r6各自独立地为0、1或2；

h为0、1或2；

t为0、1、2或3。

在一个实施方案中，本发明涉及如上所述的式(3)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中所述化合物由下式表示：

所在环为非芳香环；

各自独立地为双键或单键；

w₂为(CR_w2R_w2’)_r2；

w₃为(CR_w3R_w3’)_r3；

w₄选自(CR_w4R_w4’)_r4和N；

w₅为(CR_w5R_w5’)_r5；

w₆为(CR_w6R_w6’)_r6；

R_f1-R_f5各自独立地选自H、CN、卤素、氧代、C₁-C₈烷基、C₁-C₈卤代烷基、-L’-OR’、-L’-NR’R”、-L’-SR’、-L’-3至6元碳环基、-L’-4至6元杂环基和-L’-5至6元杂芳基；

R_x2选自H、卤素、氧代、-CN、-L’-OR’和-L’-NR’R”，或者R_x2选自C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基-、L’-苯基、-L’-3至6元碳环基、-L’-3至10元杂环基和-L’-5至6元杂芳基，其各自任选被h个R_gg取代；

h为0、1、2或3；

r1、r2、r3、r4、r5和r6各自独立地为0、1或2。

在一个实施方案中，本发明涉及如上所述的式(3-1)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中：

皆为双键；

w₁选自(CR_w1R_w1’)_r1和O；

w₂为(CR_w2R_w2’)_r2；

w₃为(CR_w3R_w3’)_r3；

w₄选自(CR_w4R_w4’)_r4和N；

w₅为(CR_w5R_w5’)_r5；

w₆为(CR_w6R_w6’)_r6；

R_w1、R_w1’、R_w2、R_w2’、R_w3、R_w3’、R_w4、R_w4’、R_w5、R_w5’、R_w6、R_w6’各自独立地选自H、卤素、C₁-C₈烷基、氧代、-L”-OR’和-L”-NR’R”；

R_f1-R_f5各自独立地选自H、卤素、CN、C₁-C₈烷基、C₁-C₈卤代烷基和-L’-OR’；

R”’各自独立地选自H和C₁-C₈烷基；

L’为共价键或C₁-C₈亚烷基；

L”为共价键或者C₁-C₈亚烷基；

h为0、1或2；

r1、r2、r3、r4、r5和r6各自独立地为0、1或2。

皆为双键；

R_x2为H；

w₁为O；

w₂为(CR_w2R_w2’)_r2；

w₃为(CR_w3R_w3’)_r3；

w₄为N；

w₅为(CR_w5R_w5’)_r5；

w₆为(CR_w6R_w6’)_r6；

R_w2、R_w2’、R_w3、R_w3’、R_w5、R_w5’、R_w6、R_w6’各自独立地为H；

R_f1为-L’-OR’；

R_f2-R_f5各自独立地选自H；

R’选自C₁-C₈烷基和C₁-C₈卤代烷基；

L’为共价键

r2、r3、r5和r6各自独立地为1。

在一个实施方案中，本发明涉及如上所述的式(4)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中所述化合物为以下式：

其中，

所在环为非芳香环；

各自独立地为双键或单键；

w₂为(CR_w2R_w2’)_r2；

w₃为(CR_w3R_w3’)_r3；

w₄选自(CR_w4R_w4’)_r4和N；

w₅为(CR_w5R_w5’)_r5；

w₆为(CR_w6R_w6’)_r6；

R_g1-R_g5各自独立地选自H、CN、卤素、氧代、C₁-C₈烷基、C₁-C₈卤代烷基、-L’-OR’、-L’-NR’R”、-L’-SR’、-L’-3至6元碳环基、-L’-4至6元杂环基和-L’-5至6元杂芳基；

h为0、1、2或3；

r1、r2、r3、r4、r5和r6各自独立地为0、1或2。

在一个实施方案中，本发明涉及如上所述的式(4-1)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中：

皆为双键；

w₁选自(CR_w1R_w1’)_r1和O；

w₂为(CR_w2R_w2’)_r2；

w₃为(CR_w3R_w3’)_r3；

w₄选自(CR_w4R_w4’)_r4和N；

w₅为(CR_w5R_w5’)_r5；

w₆为(CR_w6R_w6’)_r6；

R_g1-R_g5各自独立地选自H、卤素、CN、C₁-C₈烷基、C₁-C₈卤代烷基和-L’-OR’；

R”’各自独立地选自H和C₁-C₈烷基；

L’为共价键或C₁-C₈亚烷基；

L”为共价键或者C₁-C₈亚烷基；

h为0、1或2；

r1、r2、r3、r4、r5和r6各自独立地为0、1或2。

皆为双键；

R_x2为H；

w₁为O；

w₂为(CR_w2R_w2’)_r2；

w₃为(CR_w3R_w3’)_r3；

w₄为N；

w₅为(CR_w5R_w5’)_r5；

w₆为(CR_w6R_w6’)_r6；

R_f1为-L’-OR’；

R_f2-R_f5各自独立地选自H；

R’选自C₁-C₈烷基和C₁-C₈卤代烷基；

L’为共价键；

r2、r3、r5和r6各自独立地为1。

在一个实施方案中，本发明涉及如上所述的式(5)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中所述化合物为以下式：

所在环为非芳香环；

w₂为(CR_w2R_w2’)_r2；

w₃为(CR_w3R_w3’)_r3；

w₄选自(CR_w4R_w4’)_r4和N；

w₅为(CR_w5R_w5’)_r5；

w₆为(CR_w6R_w6’)_r6；

R_h1-R_h4各自独立地选自H、CN、卤素、氧代、C₁-C₈烷基、C₁-C₈卤代烷基、-L’-OR’、-L’-NR’R”、-L’-SR’、-L’-3至6元碳环基、-L’-4至6元杂环基和-L’-5至6元杂芳基；

h为0、1、2或3；

r1、r2、r3、r4、r5和r6各自独立地为0、1或2。

在一个实施方案中，本发明涉及如上所述的式(5-1)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中：

w₁选自(CR_w1R_w1’)_r1和O；

w₂为(CR_w2R_w2’)_r2；

w₃为(CR_w3R_w3’)_r3；

w₄选自(CR_w4R_w4’)_r4和N；

w₅为(CR_w5R_w5’)_r5；

w₆为(CR_w6R_w6’)_r6；

R_h1-R_h4各自独立地选自H、卤素、CN、C₁-C₈烷基、C₁-C₈卤代烷基和-L’-OR’；

R”’各自独立地选自H和C₁-C₈烷基；

L’为共价键或C₁-C₈亚烷基；

L”为共价键或者C₁-C₈亚烷基；

h为0、1或2；

r1、r2、r3、r4、r5和r6各自独立地为0、1或2。

皆为双键；

R_x2为H；

w₁为O；

w₂为(CR_w2R_w2’)_r2；

w₃为(CR_w3R_w3’)_r3；

w₄为N；

w₅为(CR_w5R_w5’)_r5；

w₆为(CR_w6R_w6’)_r6；

R_w2和R_w2’各自独立地选自H和-L”-OR’；

R_w3、R_w3’、R_w5、R_w5’、R_w6、R_w6’各自独立地为H；

R_h1选自H和-L’-OR’；R_h2-R_f4各自独立地选自H；

R’各自独立地选自H、C₁-C₈烷基和C₁-C₈卤代烷基；

L’为共价键；

L”为C₁-C₈亚烷基；

r2、r3、r5和r6各自独立地为1。

在一个实施方案中，本发明涉及如上所述的式(6)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中：

所在环为非芳香环；

w₂为(CR_w2R_w2’)_r2；

w₃为(CR_w3R_w3’)_r3；

w₄选自(CR_w4R_w4’)_r4和N；

w₅为(CR_w5R_w5’)_r5；

w₆为(CR_w6R_w6’)_r6；

R_j1-R_j4各自独立地选自H、CN、卤素、氧代、C₁-C₈烷基、C₁-C₈卤代烷基、-L’-OR’、-L’-NR’R”、-L’-SR’、-L’-3至6元碳环基、-L’-4至6元杂环基和-L’-5至6元杂芳基；

h为0、1、2或3；

r1、r2、r3、r4、r5和r6各自独立地为0、1或2。

在一个实施方案中，本发明涉及如上所述的式(6-1)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中：

w₁选自(CR_w1R_w1’)_r1和O；

w₂为(CR_w2R_w2’)_r2；

w₃为(CR_w3R_w3’)_r3；

w₄选自(CR_w4R_w4’)_r4和N；

w₅为(CR_w5R_w5’)_r5；

w₆为(CR_w6R_w6’)_r6；

R_j1-R_j4各自独立地选自H、卤素、CN、C₁-C₈烷基、C₁-C₈卤代烷基和-L’-OR’；

R”’各自独立地选自H和C₁-C₈烷基；

L’为共价键或C₁-C₈亚烷基；

L”为共价键或者C₁-C₈亚烷基；

h为0、1或2；

r1、r2、r3、r4、r5和r6各自独立地为0、1或2。

皆为双键；

R_x2为H；

w₁为O；

w₂为(CR_w2R_w2’)_r2；

w₃为(CR_w3R_w3’)_r3；

w₄为N；

w₅为(CR_w5R_w5’)_r5；

w₆为(CR_w6R_w6’)_r6；

R_w2和R_w2’各自独立地选自H和-L”-OR’；

R_w3、R_w3’、R_w5、R_w5’、R_w6、R_w6’各自独立地为H；

R_j1选自H、和-L’-OR’；R_j2-R_j4各自独立地选自H；

R’各自独立地选自H、C₁-C₈烷基和C₁-C₈卤代烷基；

L’为共价键；

L”为C₁-C₈亚烷基；r2、r3、r5和r6各自独立地为1。

在一个实施方案中，本发明涉及如上所述的式(7)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中：

所在环为非芳香环；

w₂为(CR_w2R_w2’)_r2；

w₃为(CR_w3R_w3’)_r3；

w₄选自(CR_w4R_w4’)_r4和N；

w₅为(CR_w5R_w5’)_r5；

w₆为(CR_w6R_w6’)_r6；

R_k1-R_k4各自独立地选自H、CN、卤素、氧代、C₁-C₈烷基、C₁-C₈卤代烷基、-L’-OR’、-L’-NR’R”、-L’-SR’、-L’-3至6元碳环基、-L’-4至6元杂环基和-L’-5至6元杂芳基；

h为0、1、2或3；

r1、r2、r3、r4、r5和r6各自独立地为0、1或2。

在一个实施方案中，本发明涉及如上所述的式(7-1)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中：

w₁选自(CR_w1R_w1’)_r1和O；

w₂为(CR_w2R_w2’)_r2；

w₃为(CR_w3R_w3’)_r3；

w₄选自(CR_w4R_w4’)_r4和N；

w₅为(CR_w5R_w5’)_r5；

w₆为(CR_w6R_w6’)_r6；

R_k1-R_k4各自独立地选自H、卤素、CN、C₁-C₈烷基、C₁-C₈卤代烷基和-L’-OR’；

R”’各自独立地选自H和C₁-C₈烷基；

L’为共价键或C₁-C₈亚烷基；

L”为共价键或者C₁-C₈亚烷基；

h为0、1或2；

r1、r2、r3、r4、r5和r6各自独立地为0、1或2。

皆为双键；

R_x2为H；

w₁为O；

w₂为(CR_w2R_w2’)_r2；

w₃为(CR_w3R_w3’)_r3；

w₄为N；

w₅为(CR_w5R_w5’)_r5；

w₆为(CR_w6R_w6’)_r6；

R_w2和R_w2’各自独立地选自H和-L”-OR’；

R_w3、R_w3’、R_w5、R_w5’、R_w6、R_w6’各自独立地为H；

R_k1为卤素优选为Cl；

R_k2-R_k4各自独立地选自H；

R’各自独立地选自H、C₁-C₈烷基和C₁-C₈卤代烷基；L”为C₁-C₈亚烷基；

r2、r3、r5和r6各自独立地为1。

在一个实施方案中，本发明涉及如上所述的式(2)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中：

w₁、w₂、w₃、w₄、w₅、w₆中，非相邻的两个变量之间任选由-(CH₂)_t-桥接，其中-(CH₂)_t-中的一个或多个亚甲基任选且独立地被-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)₂-替换，所述环任选经h个R_gg取代；

h为0、1或2；

t为0、1或2。

w₁、w₂、w₃、w₄、w₅、w₆中，单个原子上的取代基,如果存在,与该原子共同形成3-7元碳环或3-7元杂环，从而整体形成螺环基团，所述3-7元碳环或3-7元杂环任选经h个R_gg取代；

h为0、1或2。

w₁、w₂、w₃、w₄、w₅、w₆中，相邻原子上的取代基,如果存在,与所述原子一起任选形成3-7元碳环或3-7元杂环，从而整体形成并环基团；所述所述3-7元碳环或3-7元杂环任选经h个R_gg取代；

h为0、1或2。

在一个实施方案中，本发明涉及如上所述的式(1)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中所述化合物为以下式之一：

其中，

表示所在环任选为芳香或非芳香环；

各自独立地为双键或单键；

S为C(R_x1)或NR_x1；

T为C(R_x2)或NR_x2；

N为C(R_x4)或NR_x4；

M为C(R_x5)或NR_x5；

K为C(R_x6)或N；

条件是S、T、M和N中任选有一个或两个不存在；

w₄选自(CR_w4R_w4’)_r4和N；

和/或

R_v1-R_v5、R_f1-R_f5、R_g1-R_g5、R_h1-R_h4、R_j1-R_j4、R_k1-R_k4、R_p1-R_p4、R_s1-R_s5、R_y1-R_y4、R_z1-R_z4、R_a1-R_a3各自独立地选自H、CN、卤素、氧代、C₁-C₈烷基、C₁-C₈卤代烷基、-L’-OR’、-L’-NR’R”、-L’-SR’、-L’-3至6元碳环基、-L’-4至6元杂环基和-L’-5至6元杂芳基；

R_x1和R_x2各自独立地选自H、卤素、氧代、-CN、-L’-OR’和-L’-NR’R”，或者R_x1和R_x2各自独立地选自C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基-、L’-苯基、-L’-3至6元碳环基、-L’-3至10元杂环基和-L’-5至6元杂芳基，其各自任选被h个R_gg取代；

R_x4、R_x5和R_x6各自独立地选自H、卤素、-L’-OR’和-L’-NR’R”，或者R_x4和R_x5各自独立地选自C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、-L’-苯基、-L’-3至6元碳环基、-L’-3至6元杂环基和-L’-5至6元杂芳基，其各自任选被h个R_gg取代；

或者R’和R”与它们连接的N原子一起形成3至14元杂环基；

h为1、2、3、4或5；

k为1、2、3、4或5；

r1、r2、r3、r4、r5和r6各自独立地为0、1或2；

t为0、1或2。

在一个实施方案中，本发明涉及如上所述的式(9)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中所述化合物为以下式：

其中，

表示所在环为非芳香环；

各自独立地为双键或单键；

w₂为(CR_w2R_w2’)_r2；

w₃为(CR_w3R_w3’)_r3；

w₄选自(CR_w4R_w4’)_r4和N；

w₅为(CR_w5R_w5’)_r5；

w₆为(CR_w6R_w6’)_r6；

h为0、1、2或3；

r1、r2、r3、r4、r5和r6各自独立地为0、1或2。

在一个实施方案中，本发明涉及如上所述的式(9-1)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中：

皆为双键；

w₁选自(CR_w1R_w1’)_r1和O；

w₂为(CR_w2R_w2’)_r2；

w₃为(CR_w3R_w3’)_r3；

w₄选自(CR_w4R_w4’)_r4和N；

w₅为(CR_w5R_w5’)_r5；

w₆为(CR_w6R_w6’)_r6；

R”’各自独立地选自H和C₁-C₈烷基；

L’为共价键或C₁-C₈亚烷基；

L”为共价键或者C₁-C₈亚烷基；

h为0、1或2；

r1、r2、r3、r4、r5和r6各自独立地为0、1或2。

皆为双键；

R_x2为H，或者R_x2为-L’-4至6元杂环基，其任选被h个R_gg取代；

w₁为O；

w₂为(CR_w2R_w2’)_r2；

w₃为(CR_w3R_w3’)_r3；

w₄选自(CR_w4R_w4’)_r4和N；

w₅为(CR_w5R_w5’)_r5；

w₆为(CR_w6R_w6’)_r6；

R_w2和R_w2’各自独立地选自H和-L”-OR’；

R_w3、R_w3’、R_w4、R_w4’、R_w5、R_w5’、R_w6、R_w6’各自独立地为H；

优选地，w1至w6所组成的基团选自

R_f1选自H、CN和-L’-OR’；

R_f2-R_f5各自独立地为H；

R’各自独立地选自H、C₁-C₈烷基和C₁-C₈卤代烷基；

R_gg独立地选自H和卤素；

L’为共价键；

L”为C₁-C₈亚烷基；

h为0或1；

r2、r3、r4、r5和r6各自独立地为1。

在一个实施方案中，本发明涉及如上所述的式(10)的化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中所述化合物为以下式：

其中，

所在环为非芳香环；

各自独立地为双键或单键；

w₂为(CR_w2R_w2’)_r2；

w₃为(CR_w3R_w3’)_r3；

w₄选自(CR_w4R_w4’)_r4和N；

w₅为(CR_w5R_w5’)_r5；

w₆为(CR_w6R_w6’)_r6；

h为0、1、2或3；

r1、r2、r3、r4、r5和r6各自独立地为0、1或2。

在一个实施方案中，本发明涉及如上所述的式(10-1)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中：

皆为双键；

w₁选自(CR_w1R_w1’)_r1和O；

w₂为(CR_w2R_w2’)_r2；

w₃为(CR_w3R_w3’)_r3；

w₄选自(CR_w4R_w4’)_r4和N；

w₅为(CR_w5R_w5’)_r5；

w₆为(CR_w6R_w6’)_r6；

R”’各自独立地选自H和C₁-C₈烷基；

L’为共价键或C₁-C₈亚烷基；

L”为共价键或者C₁-C₈亚烷基；

h为0、1或2；

r1、r2、r3、r4、r5和r6各自独立地为0、1或2。

皆为双键；

R_x2为H；

w₁为O；

w₂为(CR_w2R_w2’)_r2；

w₃为(CR_w3R_w3’)_r3；

w₄选为N；

w₅为(CR_w5R_w5’)_r5；

w₆为(CR_w6R_w6’)_r6；

R_w2和R_w2’各自独立地为-L”-OR’；

R_w3、R_w3’、R_w5、R_w5’、R_w6、R_w6’各自独立地为H；

优选地，w1至w6所组成的基团为

R_g1选自CN和-L’-OR’；

R_g2-R_g5各自独立地为H；

R’各自独立地选自H、C₁-C₈烷基和C₁-C₈卤代烷基；

L’为共价键；

L”为C₁-C₈亚烷基；

r2、r3、r5和r6各自独立地为1。

在一个实施方案中，本发明涉及如上所述的式(11)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中所述化合物为以下式：

所在环为非芳香环；

w₂为(CR_w2R_w2’)_r2；

w₃为(CR_w3R_w3’)_r3；

w₄选自(CR_w4R_w4’)_r4和N；

w₅为(CR_w5R_w5’)_r5；

w₆为(CR_w6R_w6’)_r6；

h为0、1、2或3；

r1、r2、r3、r4、r5和r6各自独立地为0、1或2。

在一个实施方案中，本发明涉及如上所述的式(11-1)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中：

w₁选自(CR_w1R_w1’)_r1和O；

w₂为(CR_w2R_w2’)_r2；

w₃为(CR_w3R_w3’)_r3；

w₄选自(CR_w4R_w4’)_r4和N；

w₅为(CR_w5R_w5’)_r5；

w₆为(CR_w6R_w6’)_r6；

R”’各自独立地选自H和C₁-C₈烷基；

L’为共价键或C₁-C₈亚烷基；

L”为共价键或者C₁-C₈亚烷基；

h为0、1或2；

r1、r2、r3、r4、r5和r6各自独立地为0、1或2。

R_x2为-L’-NR’R”，或者R_x2为-L’-4至6元杂环基，其任选被h个R_gg取代；

w₁为O；

w₂为(CR_w2R_w2’)_r2；

w₃为(CR_w3R_w3’)_r3；

w₄为(CR_w4R_w4’)_r4；

w₅为(CR_w5R_w5’)_r5；

w₆为(CR_w6R_w6’)_r6；

R_w2、R_w2’、R_w3、R_w3’、R_w4、R_w4’、R_w5、R_w5’、R_w6、R_w6’各自独立地为H；

R_h1-R_h4各自独立地为H；

R’各自独立地选自H、C₁-C₈烷基和C₁-C₈卤代烷基；

R”各自独立地选自H、C₁-C₈烷基和C₁-C₈卤代烷基；

R_gg独立地为H；

L’为共价键或C₁-C₈亚烷基；

h为0或1；

r2、r3、r4、r5和r6各自独立地为1。

其中，

所在环任选为芳香或非芳香环；

各自独立地为双键或单键；

S为C(R_x1)或NR_x1；

T为C(R_x2)或NR_x2；

N为C(R_x4)或NR_x4；

M为C(R_x5)或NR_x5；

K为C(R_x6)或N；

条件是S、T、M和N中任选有一个或两个不存在；

w₄选自(CR_w4R_w4’)_r4和N；

和/或

R_f1-R_f5、R_g1-R_g5各自独立地选自H、CN、卤素、氧代、C₁-C₈烷基、C₁-C₈卤代烷基、-L’-OR’、-L’-NR’R”、-L’-SR’、-L’-3至6元碳环基、-L’-4至6元杂环基和-L’-5至6元杂芳基；

或者R’和R”与它们连接的N原子一起形成3至14元杂环基；

h为1、2、3、4或5；

k为1、2、3、4或5；

r1、r2、r3、r4、r5和r6各自独立地为0、1或2；

t为0、1或2。

其中，

所在环任选为芳香或非芳香环；

各自独立地为双键或单键；

S为C(R_x1)或NR_x1；

T为C(R_x2)或NR_x2；

N为C(R_x4)或NR_x4；

M为C(R_x5)或NR_x5；

K为C(R_x6)或N；

条件是S、T、M和N中任选有一个或两个不存在；

w₄选自(CR_w4R_w4’)_r4和N；

和/或

或者R’和R”与它们连接的N原子一起形成3至14元杂环基；

h为1、2、3、4或5；

k为1、2、3、4或5；

r1、r2、r3、r4、r5和r6各自独立地为0、1或2；

t为0、1或2。

本发明涉及如下具体化合物，或其或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其中所述化合物选自：

在一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含本发明所述的化合物或其或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药和药学上可接受对的载体、佐剂或媒介物。

进一步，其中所述障碍、疾病或病症为增殖性障碍。

进一步，其中所述增殖性障碍为癌症。

药物组合物和试剂盒

在一个方面，本发明提供了药物组合物，其包含本发明化合物(还称为“活性组分”)和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。在一些实施方案中，所述药物组合物包含有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，所述药物组合物包含治疗有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，所述药物组合物包含预防有效量的本发明化合物。

用于本发明的药学上可接受的载体、佐剂或媒介物是指不会破坏一起调配的化合物的药理学活性的无毒载体、佐剂或媒介物。可以用于本发明组合物中的药学上可接受的载体、佐剂或媒介物包括(但不限于)离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人类血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。

用于给予本发明化合物的合适制剂将对于本领域普通技术人员而言是显而易见的，并且包括例如片剂、丸剂、胶囊、栓剂、锭剂、糖锭剂、溶液(特别是注射(皮下、静脉内、肌内)和输注(注射剂)用溶液)、酏剂、糖浆、扁囊剂、乳液、吸入剂或可分散粉剂。如有必要，指定的剂量可每天给药若干次。

本发明还包括试剂盒(例如，药物包装)。所提供的试剂盒可以包括本发明化合物、其它治疗剂，以及含有本发明化合物、其它治疗剂的第一和第二容器(例如，小瓶、安瓿瓶、瓶、注射器和/或可分散包装或其它合适的容器)。在一些实施方案中，提供的试剂盒还可以任选包括第三容器，其含有用于稀释或悬浮本发明化合物和/或其它治疗剂的药用赋形剂。在一些实施方案中，提供在第一容器和第二容器中的本发明化合物和其它治疗剂组合形成一个单位剂型。

用途

本文所述的化合物及组合物一般适用于抑制一或多种酶的激酶活性。在一些实施方案中，本发明的化合物及方法所抑制的激酶为HPK1。

本发明所披露的化合物可用于抑制HPK1酶的活性。HPKl为Ste20相关丝胺酸/苏胺酸激酶的生发中心激酶亚家族的成员。HPK1通过磷酸化及活化MAP3K蛋白(包括MEKK1、MLK3及TAK1)，引起MAPK Jnk的活化来发挥MAP4K的功能。

在一个实施例中，本发明所披露的主题涉及一种抑制HPK1的方法，该方法包含使HPK1与有效量的本发明化合物或药物组合物接触。

在一些实施方案中，发明所披露的主题涉及一种用于増强有需要的受试者的免疫反应的方法，其中该方法包括向受试者施用有效量的本发明化合物或本发明的药物组合物。在此实施方案的一些方面中，受试者的T细胞与施用化合物或药物组合物之前相比具有以下中的至少ー者：激活增强、活化増强、迁移増强、増殖増强、存活率増强及溶胞活性増强。在此实施方案的一些方面中，T细胞活化的特征在于相对于施用化合物或药物组合物之前，γ-IFN+CD8 T细胞的出现率升高或通过T细胞的IL-2或颗粒酶B的生产量増强。在此实施方案的一些方面中，与施用化合物或药物组合物之前相比，T细胞的数目増加。在此实施方案的一些方面中，T细胞为抗原特异性CD8 T细胞。在此实施方案的一些方面中，受试者的抗原呈递细胞与施用化合物或药物组合物之前相比具有増强的成熟及活化。在此实施方案的一些方面中，抗原呈递细胞为树突状细胞。在此实施方案的一些方面中，抗原呈递细胞成熟的特征在于CD83+树突状细胞的出现率増加。在此实施方案的一些方面中，抗原呈递细胞活化的特征在于树突状细胞上的CD80及CD86的表现増加。

本发明所披露的化合物直接结合至HPK1且抑制其激酶活性。在一些实施方案中，本发明所披露的化合物降低、抑制或以其他方式减少HPK1介导的SLP76及/或Gads的磷酸化。

本发明所披露的化合物可为或可不为特异性HPK1拮抗剂。特异性HPK1拮抗剂使HPK1的生物活性降低达以统计方式大于该拮抗剂对任何其他蛋白质(例如其他丝胺酸/苏胺酸激酶)的抑制作用的量。在一些实施方案中，本发明所披露的化合物特异性抑制HPK1的丝胺酸/苏胺酸激酶活性。在一些此等实施例中，HPK1拮抗剂针对HPK1的IC₅₀为HPK1拮抗剂针对另ー丝胺酸/苏胺酸激酶或另一类型激酶(例如酪胺酸激酶)的IC₅₀约90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、10％、0.1％、0.01％、0.001％或更小。

本发明所披露的化合物可用于抑制HPK1的方法中。此类方法包含使HPK1与有效量的本发明化合物接触。“接触”意欲使化合物与经分离的HPK1酶或表现HPK1的细胞(例如T细胞、B细胞、树突状细胞)足够邻近，以使得化合物能够结合于HPK1且抑制其活性。可通过向受试者施用化合物来活体外或活体内使化合物与HPK1接触。

可使用本领域中已知的任何用于量测HPK的激酶活性的方法来测定是否已抑制HPK1，包括活体外激酶分析法、用对HPK1的磷酸化目标(诸如SLP76及Gads)具有特异性的抗体进行的免疫印迹法，或HPK1激酶活性的下游生物作用的测量量，诸如14-3-3蛋白质募集至磷酸化SLP7及Gads、SLP76-Gads-14-3-3复合物自含有LAT的微丛集的释放，或T或B细胞活化。

本发明所披露的化合物可用于治疗HPK1依赖性病症。如本文中所使用的“HPK1依赖性病症”为其中HPK1活性为病理学病况的成因或维持所需的病理学病况。在一些实施方案中，HPK1依赖性病症为癌症。

本发明所披露的化合物亦可用于増强有需要的受试者的免疫反应。此类方法包含施用有效量的本发明化合物。

如本文所用，“増强免疫反应”是指对抗原的任何免疫原性反应的改良。对抗原的免疫原性反应的改良的非限制性实例包括増强的树突状细胞成熟或迁移、増强的T细胞(例如CD4 T细胞、CD8 T细胞)活化、増强的T细胞(例如CD4 T细胞、CD8 T细胞)増殖、増强的B细胞増殖、増加的T细胞及/或B细胞存活率、改良的经由抗原呈递细胞(例如树突状细胞)的抗原呈递、改良的抗原清除率、増加的经由T细胞产生细胞介素(例如介白素-2)、増加的对前列腺素E2诱导的免疫抑制的抗性及増强的CD8 T细胞的激活及/或溶胞活性。

在一些实施方案中，相对于施用本发明化合物或其药学上可接受的盐、前药或代谢物之前，个体的抗原呈递细胞具有増强的成熟及活化。在一些实施方案中，抗原呈递细胞为树突状细胞。在ー些实施方案中，抗原呈递细胞成熟的特征在于CD83+树突状细胞的出现率増加。在一些实施方案中，抗原呈递细胞活化的特征为树突状细胞上CD80及CD86的表现増加。

本发明所披露的本发明化合物或其或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药和药学上可接受的适用于治疗T细胞功能障碍性病症。“T细胞功能障碍性病症”为特征在于对抗原刺激的反应降低的T细胞病症或障碍。在一特定实施例中，T细胞功能障碍性病症是与HPK1的激酶活性増加特定相关的病症。在另ー实施例中，T细胞功能障碍性病症为其中T细胞能力缺失或分泌细胞介素、増殖或进行溶胞活性的能力降低的病症。在一具体方面中，反应降低可引起对表现免疫原的病原体或肿瘤的控制无效。特征为T细胞功能障碍的T细胞功能障碍性病症的实例包括起因不明的急性感染、慢性感染及肿瘤免疫性。

因此，本发明所披露的化合物可用于治疗其中需要増强免疫原性的疾病，诸如提高肿瘤免疫原性以用于治疗癌症。

术语“功能障碍”在免疫功能障碍的情形下是对抗原刺激的免疫反应降低的状态。该术语包括其中可发生抗原识别的耗竭及/或能力缺失的共同成分，但随后的免疫反应对控制感染或肿瘤生长无效。

如本文所用，术语“功能障碍性”亦包括对抗原识别具有顽抗性或不起反应，具体而言，将抗原识别转译成下游T细胞效应功能(诸如増生、细胞介素产生(例如IL-2、γ-IFN)及/或目标细胞杀伤)的能力减弱。

术语“能力缺失”是指由经由T细胞受体递送的信号不完全或不充分引起的对抗原刺激不起反应的状态(例如在不存在ras活化的情况下细胞内Ca⁺²升高)。在不存在共刺激之情况下，T细胞能力缺失亦可由抗原刺激引起，引起细胞变成即使在共刺激情形下仍对后续抗原活化具有抗性。无反应状态可通常由存在介白素-2解决。能力缺失T细胞不经历纯系扩增及/或获得效应功能。

术语“耗竭”是指T细胞耗竭，如在多种慢性感染及癌症期间发生的由持续TCR信号传导引起的T细胞功能障碍之状态。其与能力缺失的区别在于其并非由信号传导不完全或不足引起，而是由持续信号传导引起。其由不良效应功能、抑制性受体的持续表现及与功能性效应子或记忆体T细胞不同的转录状态定义。耗竭阻止感染及肿瘤的最佳控制。耗竭可由外源性阴性调节路径(例如免疫调节细胞激素)以及细胞内源性阴性调节(共刺激)路径(PD-1、B7-H3、B7-H4等)引起。

“免疫原性”是指特定物质引起免疫反应的能力。在经由免疫反应清除肿瘤细胞中，肿瘤为免疫原性的且增强肿瘤免疫原性辅助物。

在一些实施方案中，本文披露的主题涉及一种用于治疗HPK1依頼性病症的方法，该方法包含向有需要的受试者施用有效量的本发明化合物或药物组合物。在此实施方案的一些方面中，HPK1依赖性病症为癌症。在此实施方案的一些方面中，癌症包含至少一种选自由以下的癌症：结肠直肠癌、黑素瘤、非小细胞肺癌、卵巣癌、乳腺癌、胰脏癌、恶性血液病及肾细胞癌。在此实施方案的一些方面中，癌症具有升高的T细胞浸润量。在此实施方案的一些方面中，与施用化合物或组合物之前相比，受试者的癌细胞选择性地具有升高的I类MHC抗原表达。

在一些实施方案中，本文披露的主题涉及一种用于治疗慢性病毒感染的方法。在一些实施方案中，本文披露的主题涉及使用HPK1抑制剂作为辅助治疗以増加疫苗接种功效。

在一些方面中，本发明提供治疗细胞増殖病症的方法，该等病症包括癌症、良性乳头状瘤症、妊娠滋养细胞疾病及良性赘生性疾病，诸如皮肤乳头状瘤(疣)及生殖器乳头状瘤。

可使用本发明化合物治疗的癌症的实例包括但不限于骨癌、胰脏癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内恶性黑素瘤、子宫癌、卵巣癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌、睾九癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阳茎癌、慢性或急性白血病(包括急性骨髓白血病、慢性骨髓白血病、急性淋巴母细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病)、儿童实体肿瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾癌或尿道癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)赘瘤、原发性CNS淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊椎肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、卡波西氏肉瘤、表皮样癌、鳞状细胞癌、T细胞淋巴瘤、环境诱发的癌症(包括石棉诱发的癌症)，及该等癌症的组合。

在一些实施方案中，可使用本发明化合物治疗的癌症包括但不限于实体肿瘤(例如前列腺癌、结肠癌、食道癌、子宫内膜癌、卵巢癌、子宫癌、肾癌、肝癌、胰脏癌、胃癌、乳癌、肺癌、头颈癌、甲状腺癌、神经胶母细胞瘤、肉瘤、膀胱癌等)、血液癌(例如淋巴瘤、白血病，诸如急性淋巴母细胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、DLBCL、套细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(包括复发性或难治性NHL及复发性滤泡性)、霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤)及该等癌症的组合。

在某些实施方案中，癌症为脑癌、白血病、皮肤癌、前列腺癌、甲状腺癌、结肠癌、肺癌或肉瘤。在另ー实施例中，癌症选自以下：神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、副神经节瘤、幕上原始神经外胚层肿瘤、急性骨髓白血病、骨髓发育不良症候群、慢性骨髓性白血病、黑素瘤、乳癌、前列腺癌、甲状腺癌、结肠癌、肺癌、中心性软骨肉瘤、中心性及骨膜软骨瘤、纤维肉瘤及胆管癌。

在某些实施方案中，癌症选自脑癌及脊髓癌、头颈癌、白血病及血液癌、皮肤癌、生殖系统癌、胃肠道系统癌、肝癌及胆管癌、肾癌及膀胱癌、骨癌、肺癌、悪性间皮瘤、肉瘤、淋巴瘤、腺癌、甲状腺癌、心脏肿瘤、生殖细胞肿瘤、恶性神经内分泌(类癌)肿瘤、中线束癌及未知原发性癌(其中发现转移癌但未知原始癌症部位的癌症)。在特定实施方案中，癌症存在于成年患者中；在其他实施例中，癌症存在于小儿患者中。在具体实施方案中，癌症为AIDS相关的。

在另ー实施例中，癌症选自脑癌及脊髓癌。在特定实施方案中，癌症选自以下：多形性星形细胞瘤、神经胶母细胞瘤、星形细胞瘤及敏感性神经胚细胞瘤(嗅觉母细胞瘤)。在特定实施方案中，脑癌选自以下：星形胶质细胞肿瘤(例如，毛细胞型星形细胞瘤、室管膜下巨细胞星形细胞瘤、弥漫性星形细胞瘤、多形态黄星形细胞瘤、退行性星形细胞瘤、星形细胞瘤、巨细胞神经胶母细胞瘤、神经胶母细胞瘤、继发性神经胶母细胞瘤、原发性成年神经胶母细胞瘤及原发性小儿神经胶母细胞瘤)、少突胶质细胞肿瘤(例如，少突神经胶质瘤及退行性少突神经胶质瘤)、少突星形细胞肿瘤(例如，少突星形细胞瘤及退行性少突星形细胞瘤)、室管膜瘤(例如，黏液乳头型室管膜瘤及退行性室管膜瘤)；神经管胚细胞瘤、原始神经外胚层瘤、神经鞘瘤、脑膜瘤、非典型脑膜瘤、间变性脑膜瘤、垂体腺瘤、脑干神经胶质瘤、小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤/悪性神经胶质瘤、视觉途径及下丘脑神经胶质瘤以及原发性中枢神经系统淋巴瘤。在这些实施方案的具体实例中，脑癌选自：神经胶质瘤、多形性神经胶质母细胞瘤、副神经节瘤及幕上原始神经外胚层肿瘤sPNET)。

在特定实施方案中，癌症选自头颈癌，包括鼻咽癌、鼻腔及鼻副窦癌、下咽癌、口腔癌症(例如，鳞状细胞癌、淋巴瘤及肉瘤)、唇癌、ロ咽癌、唾液腺肿瘤、喉癌(例如，喉部鳞状细胞癌、横纹肌肉瘤)及眼癌或眼部癌症。在特定实施方案中，眼部癌症选自眼内黑素瘤和视网膜母细胞瘤。

在特定实施方案中，癌症选自白血病及血液癌。在特定实施方案中，癌症选自：骨髓增生性赘瘤、骨髓发育不良症候群、骨髓发育不良/骨髓增生性赘瘤、急性骨髓白血病(AML)、骨髓发育不良症候群(MDS)、慢性骨髓性白血病(CML)、骨髓增生性赘瘤(MPN)、MPN后AML、MDS后AML、del(5q)相关的高危MDS或AML、囊胚期慢性骨髓性白血病、血管免疫母细胞淋巴瘤、急性淋巴母细胞白血病、朗格汉斯细胞组织细胞增多病、毛细胞白血病及包括浆细胞瘤及多发性骨髓瘤的浆细胞赘瘤。本文中提及的白血病可为急性或慢性的。

在特定实施方案中，癌症选自皮肤癌。在特定实施方案中，皮肤癌选自：黑素瘤、鳞状细胞癌及基底细胞癌。

在特定实施方案中，癌症选自生殖系统癌。在特定实施方案中，癌症选自：乳癌、子宫颈癌、阴道癌、卵巣癌、前列腺癌、阴茎癌及睾丸癌。在这些实施方案的具体实例中，癌症为选自由导管癌及叶状肿瘤组成的组的乳癌。在这些实施方案的具体实例中，乳癌可为男性乳癌或女性乳癌。在这些实施方案的具体实例中，癌症为选自鳞状细胞癌和腺癌的子宫颈癌。在这些实施方案的具体实例中，癌症为选自上皮癌的卵巢癌。

在具体实施方案中，癌症选自胃肠道系统癌。在具体实施方案中，癌症选自由：食管癌、胃癌、胃肠道类癌、胰脏癌、胆囊癌、结肠直肠癌及肛门癌。在这些实施方案的实例中，癌症选自：食道鳞状细胞癌、食道腺癌、胃腺癌、胃肠道类癌、胃肠道基质瘤、胃淋巴瘤、胃肠道淋巴瘤、实体假乳头状胰脏肿瘤、胰胚细胞瘤、胰岛细胞瘤、胰脏癌(包括腺泡细胞癌及导管腺癌)、胆囊腺癌、结肠直肠腺癌及肛门鳞状细胞癌。

在具体实施方案中，癌症选自肝癌及胆管癌。在具体实施方案中，癌症为肝癌(肝细胞癌)。在具体实施方案中，癌症为胆管癌；在这些实施方案的实例中，胆管癌选自肝内胆管癌和肝外瞻管癌。

在具体实施方案中，癌症选自肾癌及膀胱癌。在具体实施方案中，癌症为选自以下的肾癌：肾细胞癌、威姆氏肿瘤及移行细胞癌。在具体实施方案中，癌症为选自以下的膀胱癌：尿道上皮癌(移行细胞癌)、鳞状细胞癌及腺癌。

在具体实施方案中，癌症选自骨癌。在具体实施方案中，骨癌选自：骨肉瘤、骨恶性纤维组织细胞瘤、尤文氏肉瘤(Ewmg sarcoma)及脊索瘤。

在具体实施方案中，癌症选自肺癌。在具体实施方案中，肺癌选自：非小细胞肺癌、小细胞肺癌、支气管肿瘤及胸膜肺母细胞瘤。

在具体实施方案中，癌症选自恶性间皮瘤。在特定实施例中，癌症选自上皮间皮瘤和肉瘤样癌组。

在具体实施方案中，癌症选自肉瘤。在具体实施方案中，肉瘤选自：中心性软骨肉瘤、中心性及骨膜软骨瘤、纤维肉瘤、腱鞘透明细胞肉瘤及卡波西氏肉瘤。

在具体实施方案中，癌症选自淋巴瘤。在具体实施方案中，癌症选自：霍奇金淋巴瘤(例如里德-斯腾伯格细胞(Reed-Stemberg cell))、非霍奇金淋巴瘤(例如弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、蕈样霉菌病、塞扎莱症候群、原发性中枢神经系统淋巴瘤)、皮肤T细胞淋巴瘤及原发性中枢神经系统淋巴瘤。

在具体实施方案中，癌症选自腺癌。在具体实施方案中，癌症选自：肾上腺皮质癌、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤、垂体肿瘤、胸腺瘤及胸腺癌。

在具体实施方案中，癌症选自甲状腺癌。在特定实施例中，甲状腺癌选自：甲状腺髓样癌、乳头状甲状腺癌及滤泡性甲状腺癌。

在具体实施方案中，癌症选自生殖细胞肿瘤。在具体实施方案中，癌症选：恶性颅外生殖细胞肿瘤及悪性性腺外生殖细胞肿瘤。在这些实施方案的具体实例中，悪性性腺外生殖细胞肿瘤选自非精原细胞瘤和精原细胞瘤。

在具体实施方案中，癌症选自心脏肿瘤。在特定实施例中，心脏肿瘤选自由：恶性畸胎瘤、淋巴瘤、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、软骨肉瘤、婴儿型纤维肉瘤及滑膜肉瘤。

在具体实施方案中，细胞増殖病症选自良性乳头状瘤、良性赘生性疾病及妊娠期滋养细胞疾病。在具体实施方案中，良性赘生性疾病选自皮肤乳头状瘤(疣)及生殖器乳头状瘤。在具体实施方案中，妊娠期滋养细胞疾病选自由：水囊状胎块及妊娠期滋养细胞瘤形成(例如侵袭性葡萄胎、绒毛膜癌、胎盘位点滋养细胞肿瘤及上皮状滋养细胞肿瘤)。

在一些实施方案中，受试者患有黑素瘤。黑素瘤可处于早期或晩期。在一些实施方案中，受试者患有结肠直肠癌。结肠直肠癌可处于早期或晩期。在一些实施方案中，受试者患有非小细胞肺癌。非小细胞肺癌可处于早期或晩期。在一些实施方案中，受试者患有胰脏癌。胰脏癌可处于早期或晚期。在一些实施方案中，受试者患有悪性血液病。悪性血液病可处于早期或晚期。在一些实施方案中，受试者患有卵巣癌。卵巣癌可处于早期或晩期。在一些实施例中，受试者患有乳癌。乳癌可处于早期或晩期。在一些实施方案中，受试者患有肾细胞癌。肾细胞癌可处于早期或晩期。在一些实施方案中，癌症具有升高的T细胞浸润量。

在一些实施方案中，可用本发明化合物治疗的癌症包括黑素瘤(例如转移性恶性黑素瘤)、肾癌(例如透明细胞癌)、前列腺癌(例如激素难治性前列腺腺)、乳癌、三阴性乳癌、结肠癌及肺癌(例如非小细胞肺癌及小细胞肺癌)。另外，本发明包括可使用本发明化合物抑制其生长的难治性或复发性恶性病。

在一些实施方案中，可使用本发明化合物治疗的疾病及适应症包括但不限于血液癌、肉瘤、肺癌、胃肠癌、泌尿生殖道癌、肝癌、骨癌、神经系统癌、妇科癌及皮肤癌。

例示性血液癌包括淋巴瘤及白血病，诸如急性淋巴母细胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性前髓细胞性白血病(APL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(包括复发性或难治性NHL及复发性滤泡性)、霍奇金淋巴瘤、骨髓增生疾病(例如原发性骨髓纤维化(PMF)、真性红血球增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET))、脊髓发育不良症候群(MDS)、T细胞急性淋巴母细胞性淋巴瘤(T-ALL)、多发性骨髓瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、毛细胞淋巴瘤、慢性骨髓性淋巴瘤及伯基特氏淋巴瘤。

例示性肉瘤包括软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、纤维肉瘤、脂肉瘤、黏液瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、纤维瘤、脂肪瘤、错构瘤及畸胎瘤。

例示性肺癌包括非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌、支气管癌(鳞状细胞、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、软骨瘤错构瘤及间皮瘤。

例示性胃肠癌包括以下的癌症：食道(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰脏(导管腺癌、胰岛素瘤、升糖素瘤、胃泌素瘤、类癌、血管活性肠肽瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)及大肠直肠癌。

例示性泌尿生殖道癌包括以下的癌症：肾(腺癌、威姆氏肿瘤[肾胚细胞瘤])、膀胱及尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)及睾九(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎上皮癌、绒膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)。

例示性肝癌包括肝癌(例如，肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤及血管瘤。

例示性骨癌包括例如骨原性肉瘤(例如，骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、悪性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨黏液性纤维瘤、骨样骨瘤及巨细胞肿瘤。

例示性神经系统癌症包括以下各者的癌症：颅骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、畸形性骨炎)、脑膜(脊膜瘤、脊膜肉瘤、神经胶质瘤病)、大脑(星形细胞瘤、神经管胚细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、胚细胞瘤(松果体瘤)、神经胶母细胞瘤、多形性神经胶母细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)及脊髓(神经纤维瘤、脊膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)，以及神经母细胞瘤及莱尔米待-杜多斯病(Lhermitte-Ducios disease)°

例示性妇科癌包括以下各者的癌症：子宫(子宫内膜癌)、子宫颈(子宫颈癌、肿瘤前子宫颈发育不良)、卵巣(卵巣癌(浆液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、类别不明癌)、滤泡膜细胞瘤、塞特利-雷迪格细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄样肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤)及输卵管(癌瘤)。

例示性皮肤癌包括黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西氏肉瘤、梅克尔细胞皮肤癌、发育不良病、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤及瘢痕瘤。在一些实施方案中，可使用本发明化合物治疗的疾病及适应症包括但不限于镰状细胞疾病(例如镰状细胞贫血)、三阴性乳癌(TNBC)、骨髓发育不良症候群、睾九癌、胆管癌、食道癌及尿道上皮癌。

例示性头颈癌包括神经胶母细胞瘤、黑素瘤、横纹肌肉瘤、淋巴肉瘤、骨肉瘤、鳞状细胞癌、腺癌、口腔癌、喉癌、鼻咽癌、鼻癌及鼻副窦癌、甲状腺癌及副甲状腺癌。

在一些实施方案中，HPK1抑制剂可用于治疗产生PGE2的肿瘤(例如过度表现Cox-2的肿瘤)及/或产生腺苷的肿瘤(过度表现CD73及CD39的肿瘤)。已在多种肿瘤中检测到Cox-2的过度表现，诸如结肠直肠癌、乳癌、胰脏癌及肺癌，其中其与不良预后相关。已在血液癌模型，诸如RAJI(伯基特氏淋巴瘤)及U937(急性原单核白血病)中以及患者的胚细胞中报导COX-2的过度表现。CD73在各种人类癌瘤，包括结肠癌、肺癌、胰脏癌及卵巣癌中上调。重要的是，CD73的较高表现量与肿瘤血管新生、侵袭性及癌转移相关，且与在乳癌中的较短患者存活时间相关。

给药

本发明提供的药物组合物可以通过许多途径给药，包括但不限于：口服给药、肠胃外给药、吸入给药、局部给药、直肠给药、鼻腔给药、口腔给药、阴道给药、通过植入剂给药或其它给药方式。例如，本文使用的肠胃外给药包括皮下给药、皮内给药、静脉内给药、肌肉内给药、关节内给药、动脉内给药、滑膜腔内给药、胸骨内给药、脑脊髓膜内给药、病灶内给药、和颅内的注射或输液技术。

通常，给予有效量的本文所提供的化合物。按照有关情况，包括所治疗的病症、选择的给药途径、实际给予的化合物、个体患者的年龄、体重和响应、患者症状的严重程度，等等，可以由医生确定实际上给予的化合物的量。

当用于预防本发明所述病症时，给予处于形成所述病症危险之中的受试者本文所提供的化合物，典型地基于医生的建议并在医生监督下给药，剂量水平如上所述。处于形成具体病症的危险之中的受试者，通常包括具有所述病症的家族史的受试者，或通过遗传试验或筛选确定尤其对形成所述病症敏感的那些受试者。

可以使用各种给药方法，进一步递送本发明的药物组合物。例如，在一些实施方案中，可以推注给药药物组合物，例如，为了使化合物在血液中的浓度提高至有效水平。推注剂量取决于通过身体的活性组分的目标全身性水平，例如，肌内或皮下的推注剂量使活性组分缓慢释放，而直接递送至静脉的推注(例如，通过IV静脉滴注)能够更加快速地递送，使得活性组分在血液中的浓度快速升高至有效水平。在其它实施方案中，可以以持续输液形式给予药物组合物，例如，通过IV静脉滴注，从而在受试者身体中提供稳态浓度的活性组分。此外，在其它实施方案中，可以首先给予推注剂量的药物组合物，而后持续输液。

口服组合物可以采用散装液体溶液或混悬剂或散装粉剂形式。然而，更通常，为了便于精确地剂量给药，以单位剂量形式提供所述组合物。术语“单位剂型”是指适合作为人类患者及其它哺乳动物的单元剂量的物理离散单位，每个单位包含预定数量的、适于产生所需要的治疗效果的活性物质与合适药学赋形剂。典型的单位剂量形式包括液体组合物的预装填的、预先测量的安瓿或注射器，或者在固体组合物情况下的丸剂、片剂、胶囊剂等。

HPK1拮抗剂是以如下剂量向受试者施用：约0.001μg/kg至约1000mg/kg，包括但不限于约0.001μg/kg、0.01μg/kg、0.05μg/kg、0.1μg/kg0.5μg/kg、1μg/kg、10μg/kg、25μg/kg、50μg/kg、100μg/kg、250μg/kg、500μg/kg、1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、25mg/kg、50mg/kg、100mg/kg及200mg/kg°

适于口服给药的液体形式可包括合适的水性或非水载体以及缓冲剂、悬浮剂和分散剂、着色剂、调味剂，等等。固体形式可包括，例如，任何下列组份，或具有类似性质的化合物：粘合剂，例如，微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如，淀粉或乳糖，崩解剂，例如，褐藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，例如，硬脂酸镁；助流剂，例如，胶体二氧化硅；甜味剂，例如，蔗糖或糖精；或调味剂，例如，薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。

可注射的组合物典型地基于可注射用的无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水，或本领域中已知的其它可注射的赋形剂。

典型地将透皮组合物配制为含有活性组分的局部软膏剂或乳膏剂。当配制为软膏剂时，活性组分典型地与石蜡或可与水混溶的软膏基质组合。或者，活性组分可与例如水包油型乳膏基质一起配制为乳膏剂。这种透皮制剂是本领域中公知的，且通常包括用于提升活性组分或制剂的稳定的皮肤渗透的其它组份。所有这种已知的透皮制剂和组份包括在本发明提供的范围内。

本发明化合物还可通过经皮装置给予。因此，经皮给药可使用贮存器或多孔膜类型、或者多种固体基质的贴剂实现。

用于口服给予、注射或局部给予的组合物的上述组份仅仅是代表性的。其它材料以及加工技术等阐述于Remington's Pharmaceutical Sciences,17th edition,1985,Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania的第8部分中，本文以引用的方式引入该文献。

本发明化合物还可以以持续释放形式给予，或从持续释放给药系统中给予。代表性的持续释放材料的描述可在Remington's Pharmaceutical Sciences中找到。

本发明还涉及本发明化合物的药学上可接受的制剂。在一个实施方案中，所述制剂包含水。在另一个实施方案中，所述制剂包含环糊精衍生物。最常见的环糊精为分别由6、7和8个α-1,4-连接的葡萄糖单元组成的α-、β-和γ-环糊精，其在连接的糖部分上任选包括一个或多个取代基，其包括但不限于：甲基化的、羟基烷基化的、酰化的和磺烷基醚取代。在一些实施方案中，所述环糊精为磺烷基醚β-环糊精，例如，磺丁基醚β-环糊精，也称作Captisol。在一些实施方案中，所述制剂包括六丙基-β-环糊精。

组合疗法

视待治疗的具体障碍或疾病而定，通常将治疗该疾病的其他治疗剂与本发明的化合物及组合物组合使用。如本文所用，通常将被施用以治疗特定疾病或障碍的额外治疗剂称为“适于所治疗的疾病或障碍”。

可与本发明化合物组合给药的另一种治疗剂包括但不限于：抗增生化合物包括但不限于芳香酶抑制剂；抗雌激素；拓朴异构酶I抑制剂；拓朴异构酶II抑制剂；微管活性化合物；烷化化合物等；抗雌激素例如他莫昔芬(tamoxifen)等；抗雄激素药物例如比卡鲁胺(bicalutamide)等；“拓朴异构酶I抑制剂”例如拓朴替康(topotecan)等；拓朴异构酶II抑制剂例如表柔比星(epirubicin)等；“微管活性剂”例如多西他赛等；烷基化剂例如环磷酰胺(cyclophosphamide)等；HDAC抑制剂例如辛二酰苯胺氧肟酸(SAHA)等；“抗赘生性抗代谢物”例如卡培他滨(capecitabine)等；“铂化合物”例如顺铂(cisplatinum)等；“靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性或蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物或其他抗血管生成化合物”例如蛋白质酪胺酸激酶及/或丝胺酸及/或苏胺酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂；PI3K抑制剂；BTK抑制剂；SYK抑制剂；Bd-2抑制剂；JAK抑制剂；抗血管生成化合物例如沙立度胺(thalidomide)等；蛋白酶体抑制剂例如硼替佐米；等等。

化学合成部分

下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本申请，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。本申请所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。本申请用于合成的初始化合物原料通过市售获得，也可以通过现有技术的方法制备。

实施例1的合成

中间体1-2的合成

将化合物1-1(100g)溶于甲醇(3L)中，氮气保护下加入雷尼镍(150g)，加热至40℃逐滴滴加水合肼(34g)，反应1小时。过滤，滤液减压浓缩得棕色固体化合物1-2(65g，收率66.6％)。

化合物1-3的合成

将化合物1-2(55g)和碳酸钾(224g)溶于乙腈(825mL)中，15℃逐滴滴加化合物氯乙酰氯(36.7g)，反应2小时后升至40℃反应14小时。将反应液用甲醇(10mL)淬灭完全，过滤，滤饼用四氢呋喃/甲醇＝2/1(100mL x 5)洗涤后和有机相合并浓缩，得棕色固体化合物1-3(78g)。LCMS(ESI)m/z:243,245[M+H]⁺。

化合物1-4的合成

将化合物1-3(68g)溶于四氢呋喃(136mL)中，20℃逐滴滴加硼烷四氢呋喃络合物(1M，320mL)，升温至70℃反应12小时。将反应液在0-10℃用甲醇(1L)逐滴淬灭后浓缩，得棕色固体产物1-4(68g)。LCMS(ESI)m/z:229,231[M+H]⁺。

化合物1-5的合成

将化合物1-4(58g)溶于四氢呋喃(580mL)中，加入碳酸二叔丁酯(77.7g)，降温至0℃逐滴滴加双(三甲基硅烷基)氨基钾(1M,356mL)，25℃反应2小时。甲醇(100mL)逐滴滴加至反应体系中淬灭，有机相减压浓缩，柱层析(洗脱剂极性：石油醚/乙酸乙酯＝100/1-5/1)纯化得类白色化合物1-5(45g，收率46％)。

化合物1-6的合成

将化合物1-5(25g)溶于二噁烷(dioxane)(250mL)中，加入双联频哪醇硼酸酯(16.9g)和乙酸钾(17.8g)，在氮气保护下加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯·二氯甲烷(4.96g)，90℃反应20小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩，通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100/1～5/1)纯化得棕色固体1-6(24g，收率84％)。

中间体1-8的合成

在0℃氮气条件下，向溶于N,N-二甲基甲酰胺(105mL)的化合物1-7(15g)中加入N-溴琥珀酰亚胺(21.9g)。反应混合物在40℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，然后倒入冰水中，过滤收集固体，得白色固体1-8(18.5g，收率77.6％)。LCMS(ESI)m/z:213,215[M+H]⁺。

中间体1-9的合成

在25℃下，将化合物1-8(10g)溶于氧氯化磷(21.6g)和五氯化磷(2.93g)中，然后在100℃下搅拌反应2小时。冷却到室温，减压浓缩。所得残渣用碳酸氢钠溶液稀释，过滤，滤饼干燥得白色固体1-9(9g，收率82.8％)。LCMS(ESI)m/z:231,233[M+H]⁺。

中间体1-10的合成

在25℃下,向溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)的化合物1-9(5g)中加入N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(12.9g)，然后在120℃下搅拌反应4小时。将反应溶液浓缩得粗产物，加入12N盐酸(50mL)，在50℃下搅拌1小时。反应溶液用氨水调节至pH＝8～9，过滤，滤饼用水清洗，用乙酸乙酯(20mL)在25℃下搅拌1小时，过滤，真空干燥。采用柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1～0/1)得褐色固体1-10(3.5g，收率62.4％)。

中间体1-11的合成

将化合物1-10(500mg)和3-氨基吡啶(272mg)在二噁烷(10mL)溶液100℃下搅拌2小时。浓缩，粗产物采用反相高效液相色谱(含0.1％氨水的碱性体系)纯化，得黄色固体1-11(100mg，收率16.3％)。LCMS(ESI)m/z:317,319[M+H]⁺。

中间体1-12的合成

在25℃下，将化合物1-11(60mg)，化合物1-6(71.2mg)，碳酸钾(52.3mg)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(13.8mg)溶于二噁烷(5mL)和水(1mL)中，90℃下搅拌反应1小时。用水(10mL)稀释，乙酸乙酯萃取(8mL x 3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏，得白色固体1-12(100mg，粗品)。LCMS(ESI)m/z:487[M+H]⁺。

化合物1的合成

将化合物1-12(100mg)溶于盐酸/乙酸乙酯(4M,62.5mL)中，25℃下搅拌2小时。浓缩得粗产物，粗产物采用反相高效液相色谱(色谱柱:Waters Xbridge BEH 250*50mm*10um；流动相:[水(碳酸氢铵)-乙腈]；B％:30％-55％，10min)纯化得黄色固体1(5.5mg，收率6.9％)。LCMS(ESI)m/z:387[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm:8.29(br s,1H),8.24(br s,1H),8.15(s,1H),7.82(br d,J＝5.6Hz,1H),7.76(br s,2H),7.28(s,1H),6.60(brs,2H),5.83(br d,J＝5.6Hz,1H),5.70-5.76(m,1H),4.31(br s,2H),1.81(s,3H)。

实施例2的合成

中间体2-2的合成

将化合物1-10(见实施例1，500mg)溶解在二噁烷(5mL)中，依次加入化合物2-1(407mg)和碳酸钾(532mg)。反应在130℃搅拌5小时。反应液降至室温，浓缩。柱层析得棕色固体化合物2-2(600mg，粗品)。LCMS(ESI)m/z:415,417[M+H]⁺。

化合物2的合成

将化合物2-2(600mg)和化合物2-3(223mg)溶解在二噁烷(4mL)和水(1mL)中，氮气保护下向反应液中依次加入碳酸钾(399mg)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(105mg)。然后反应在100℃搅拌10小时。过滤，滤液减压浓缩后采用高效液相色谱法(色谱柱:Waters Xbridge BEH 250*50mm*10um；流动相:[水(碳酸氢铵)-乙腈]；B％:30％-55％，10min)纯化得灰白色固体化合物2(21mg，收率5.13％)。LCMS(ESI)m/z:467[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm:11.38-11.32(m,1H),11.35(s,1H),10.04(br s,1H),10.09-9.99(m,1H),8.49(d,J＝2.63Hz,1H),8.43(d,J＝4.88Hz,1H),8.34-8.31(m,1H),8.33(s,1H),8.05-8.00(m,1H),7.23-7.18(m,1H),7.13(br d,J＝3.00Hz,1H),7.05(d,J＝4.88Hz,1H),6.76-6.69(m,1H),6.44(d,J＝7.25Hz,1H),6.28(d,J＝3.50Hz,1H),4.02-3.91(m,2H),3.63-3.49(m,4H),2.61-2.51(m,4H),2.36(s,3H)。

实施例3的合成

中间体3-2的合成

将化合物1-10(200mg)溶解在二噁烷(10mL)中，加入化合物3-1(137mg)，无水碳酸钾(266mg)和

分子筛(200mg)，氮气环境下混合物在130℃搅拌48小时。冷却至室温过滤，滤液减压浓缩。得棕色固体化合物3-2(80mg)。LCMS(ESI)m/z:385,387[M+H]⁺。

化合物3的合成

将化合物3-2(40mg)溶解在二噁烷(0.8mL)和水(0.2mL)中，加入化合物2-3(53.6mg)和无水碳酸钾(28.7mg)，氮气环境下加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(7.6mg)。混合物在100℃搅拌12小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩。采用高效液相色谱法(色谱柱:Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10um；mobile phase:[水(碳酸氢铵)-乙腈]；B％:30％-50％,8min)纯化得类白色固体化合物3(14.5mg，收率32.1％)。LCMS(ESI)m/z:437[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,MeOD)δppm:11.94(s,1H),8.36-8.33(m,1H),8.25(s,1H),7.62(d,J＝1.2Hz,1H),7.53(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),7.40(d,J＝3.6Hz,1H),7.27(d,J＝7.2Hz,1H),7.16-7.11(m,2H),6.36(d,J＝7.2Hz,1H),6.29(d,J＝3.6Hz,1H),3.93(s,3H),3.66(s,2H),2.97-2.91(m,2H),2.81-2.75(m,2H),2.48(s,3H)。

实施例4的合成

中间体4-1的合成

将化合物3-2(见实施例3，40mg)溶解在二噁烷(4mL)和水(1mL)中，加入化合物1-6(见实施例1，78.1mg)和无水碳酸钾(28.7mg)，氮气环境下加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(7.6mg)。混合物在100℃搅拌12小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩。得棕色固体化合物4-1(100mg)。LCMS(ESI)m/z:555[M+H]⁺。

化合物4的合成

将化合物4-1(100mg)溶解在甲醇(1mL)中，加入盐酸甲醇溶液(1mL)。混合物在25℃下搅拌12小时。混合滤液减压浓缩。采用高效液相色谱法(色谱柱:Phenomenex C18 75*30mm*3um；流动相:[水(碳酸氢铵)-乙腈]；B％:20％-50％,8min)纯化得黄色固体化合物4(8.4mg，收率10.3％)。LCMS(ESI)m/z:455[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,MeOD)δppm:7.81-7.74(m,2H),7.57(s,1H),7.54-7.45(m,3H),6.24(br d,J＝6.8Hz,1H),4.72-4.67(m,2H),4.45(brd,J＝15.6Hz,1H),3.83(br d,J＝8.8Hz,1H),3.68(br d,J＝3.6Hz,2H),3.55-3.34(m,2H),3.29-3.21(m,1H),3.10(s,3H),2.66(s,1H),2.14-2.06(m,3H)。

实施例5的合成

中间体5-2的合成

将化合物5-1(10g)和原甲酸三甲酯(6.9g)溶解在甲醇(50mL)中，室温下加入对甲苯磺酸(748mg)。混合物在65℃下反应2小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)中，乙酸乙酯(10mL)萃取，有机相用饱和食盐水(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤减压浓缩得类白色固体5-2(11.5g，收率:95.8％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm:8.73(d,J＝2.8Hz,1H),8.48(d,J＝2.8Hz,1H),8.06(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),5.58(s,1H),3.41(s,6H)。

中间体5-4的合成

将化合物5-2(11.5g)，化合物5-3(10.5g)和磷酸钾(26.5g)溶解在二噁烷(155mL)和水(45mL)中，在室温氮气流保护下加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯·二氯甲烷络合物(3.4g)。混合物在回流下反应16小时。将混合物倒入水(200mL)中，用乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品通过柱层析纯化得黄色油状物5-4(11.8g，粗品)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm:10.2(s,1H),8.76(d,J＝2.4Hz,1H),8.50(d,J＝2.4Hz,1H),8.41(dd,J＝2.4,8.5Hz,1H),8.17(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),5.86-5.82(m,1H),5.81-5.75(m,1H),5.46(s,1H),4.38(q,J＝2.8Hz,1H),4.33(q,J＝2.8Hz,2H),4.01(t,J＝5.6Hz,1H),3.95(t,J＝5.6Hz,2H),3.50(s,3H),3.35(s,6H),2.52(br dd,J＝2.8,4.4Hz,1H),2.40(br dd,J＝2.8,4.8Hz,2H)。

中间体5-5的合成

将化合物5-4(11.8g)溶解在二噁烷(237mL)中，20℃下逐滴滴加稀盐酸(3M，56.7mL)。混合物在20℃搅拌5小时。将混合物倒入冰的饱和碳酸氢钠水溶液(250mL)中，乙酸乙酯(200mL)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩得黄色油状物5-5(9.6g，收率:96.7％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm:10.2(s,1H),8.75(d,J＝2.4Hz,1H),8.40(dd,J＝2.4,8.5Hz,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),5.88-5.78(m,1H),4.38(d,J＝2.8Hz,2H),4.00(t,J＝5.6Hz,2H),2.52(br dd,J＝2.8,4.4Hz,2H)。

中间体5-6的合成

将化合物5-5(9.6g)溶于乙腈(96mL)中，20℃下逐滴加入二甲胺四氢呋喃溶液(2M，41.1mL)，混合物在20℃反应半小时。将三乙酰氧基硼氢化钠(17.4g)加入反应瓶中，20℃下反应16小时。将混合物倒入冰的饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)中，乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品通过柱层析纯化得黄色油状物5-6(8.6g，收率76.9％)。LCMS(ESI)m/z:263[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm:8.39(d,J＝2.4Hz,1H),8.08(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.29(d,J＝2.0Hz,1H),5.79-5.69(m,1H),4.33(d,J＝2.8Hz,2H),3.96(t,J＝5.2Hz,2H),3.48(s,2H),2.38(br d,J＝2.0Hz,2H),2.26(s,6H)。

中间体5-7的合成

将湿钯/碳(10％wt，50％湿，800mg)和湿氢氧化钯(10％wt，50％湿，800mg)加入氢化瓶中，将化合物5-6(8.6g)溶于甲醇(100mL)中，倒入氢化瓶中。反应瓶用氢气置换三次后在50℃，50psi下反应32小时。过滤，滤液减压浓缩得类白色固体5-7(5.6g，收率66.4％)。LCMS(ESI)m/z:235[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm:7.07(d,J＝8.0Hz,1H),6.67(d,J＝2.4Hz,1H),6.62(dd,J＝2.4,8.0Hz,1H),4.07(dd,J＝4.0,11.2Hz,2H),3.53(dt,J＝2.0,11.2Hz,3H),3.35(s,2H),3.06(tt,J＝3.6,11.9Hz,1H),2.23(s,6H),1.85-1.71(m,2H),1.69-1.60(m,2H)。

中间体5-8的合成

将化合物5-7(216mg)和碳酸钾(319mg)溶于二噁烷(10mL)中，20℃搅拌30分钟。将化合物1-10(见实施例1，200mg)加入反应体系中，130℃反应72小时。冷却至室温，过滤，滤液浓缩，通过板层析纯化，得棕色油状物5-8(180mg，收率37.9％)。LCMS(ESI)m/z:457,459[M+H]⁺。

化合物5的合成

将化合物5-8(90mg)，化合物5-9(47.2mg)和磷酸钾(125mg)溶于二噁烷(1.6mL)和水(0.4mL)中，氮气保护下加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(16mg)，100℃反应16小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，通过高效液相色谱法(色谱柱：Waters XbridgePrep OBD C18 150x 40mm x 10um；流动相：[水(氨水+碳酸氢胺)-乙腈]；B％：20％-50％，8min)纯化得类白色固体5(9.4mg，收率8.9％)。LCMS(ESI)m/z:495[M+H]⁺；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δppm:11.63(s,1H),9.54-9.43(m,1H),9.21(br s,1H),8.40(s,2H),7.88(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.56(d,J＝1.6Hz,1H),7.39-7.29(m,2H),7.09(br d,J＝4.8Hz,2H),6.43(d,J＝7.2Hz,1H),6.36(dd,J＝1.6,3.2Hz,1H),4.15-4.03(m,2H),3.56(br t,J＝11.2Hz,2H),3.47(s,2H),3.25-3.14(m,1H),2.27(s,6H),1.86(dq,J＝4.0,12.4Hz,2H),1.71(brd,J＝12.4Hz,3H)。

实施例6的合成

中间体6-2的合成

将化合物1-10(见实施例1，0.2g)溶解在二噁烷(3mL)中，加入化合物6-1(147mg)、碳酸钾(320mg)和

分子筛(200mg)。混合物在130℃搅拌12小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩。残渣用二氯甲烷/甲醇打浆纯化得棕色固体化合物6-2(160mg，收率50.1％)。LCMS(ESI)m/z:414,416[M+H]⁺。

化合物6的合成

将化合物6-2(150mg)溶解在二噁烷(4mL)和水(1mL)中，加入化合物5-9(88.4mg)，碳酸钾(100mg)，氮气环境下加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯·二氯甲烷复合物(29.6mg)。混合物在100℃搅拌5小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩。残留物采用高效液相色谱法(色谱柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150x 40mm x 10um；流动相：[水(氨水+碳酸氢胺)-乙腈]；B％：20％-50％，10min)纯化得黄色固体化合物6(74.3mg，收率38.3％)。LCMS(ESI)m/z:452[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm:12.32-12.43(m,2H),12.21(s,1H),11.02(s,1H),8.44(d,J＝5.2Hz,1H),8.13(s,1H),7.63-7.65(m,3H),7.52-7.54(m,1H),7.29(d,J＝5.6Hz,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),6.39(s,1H),6.25(d,J＝6.8Hz,1H),3.80-3.83(m,2H),3.48-3.51(m,2H),3.09-3.21(m,4H),2.81(d,J＝3.6Hz,3H)。

实施例7的合成

中间体7-1的合成

将化合物5-8(见实施例5，90mg)、化合物1-6(见实施例1，74mg)和碳酸钾(125mg)溶于二噁烷(1.6mL)和水(0.4mL)中，在氮气下加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(16mg)，100℃反应16小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，得黄色油状粗品7-1(123mg)。LCMS(ESI)m/z:627[M+H]⁺。

化合物7的合成

将化合物7-1(123mg)溶于甲醇(1mL)中，逐滴加入盐酸/甲醇溶液(4M，9mL)，20℃反应16小时。减压浓缩，通过高效液相色谱法(色谱柱：Phenomenex Luna 80*30mm*3um；流动相：[水(盐酸)-乙腈]；B％：1％-30％，8min)纯化，得黄色固体7(9.6mg，收率8.7％)。LCMS(ESI)m/z:527[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,MeOD)δppm:8.01-7.50(m,8H),4.70(br s,2H),4.60(br s,2H),4.06(br d,J＝8.8Hz,3H),3.81-3.62(m,5H),2.98(br s,6H),2.12(br s,3H),2.01-1.84(m,3H),1.75(br d,J＝12.4Hz,2H)。

实施例8的合成

中间体8-2的合成

将化合物8-1(10g)、N-甲基哌嗪(6.5g)和N,N-二异丙基乙胺(16.8g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(70mL)中，20℃搅拌2小时。将反应液倒入水(400mL)中，乙酸乙酯(300mL)萃取水相三次，合并有机相并用饱和食盐水(300mL)洗涤一次，有机相用硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得黄色固体化合物8-2(6g，收率40.7％)。

中间体8-3的合成

将化合物8-2(2g)、二甲胺(8mL,2M的MeOH溶液)和三乙酰氧基硼氢化钠(3.4g)溶于乙腈(20mL)中，20℃搅拌10小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，乙酸乙酯(30mL)萃取水相三次，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗一次，有机相用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得黄色固体化合物8-3(1.5g，收率67.1％)。

中间体8-4的合成

将化合物8-3(400mg)和氯化铵(384mg)溶于乙醇(5mL)和水(5mL)中，升温至50℃，加入铁粉(401mg)，升温至75℃搅拌2小时。过滤，滤液减压浓缩，通过柱层析纯化得黄色固体化合物8-4(100mg，收率28％)。

中间体8-5的合成

将化合物8-4(200mg)溶解在二噁烷(3mL)中，加入化合物1-10(见实施例1，230mg)、碳酸钾(426mg)和

分子筛(200mg)。混合物在130℃搅拌12小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩。残渣用二氯甲烷/甲醇打浆纯化得棕色固体化合物8-5(100mg，收率27.5％)。LCMS(ESI)m/z:471，473[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm:12.40(s,1H),8.24(s,1H),7.89(d,J＝3.2Hz,1H),7.78(t,J＝4.2Hz,2H),7.63(d,J＝6.8Hz,1H),7.50(d,J＝2.8Hz,1H),7.06(d,J＝8.8Hz,1H),6.49-6.53(m,1H),2.86(s,4H),2.23(s,3H),2.19(s,6H)。

化合物8的合成

将化合物8-5(75mg)溶解在二噁烷(4mL)和水(1mL)中，加入化合物5-9(38.8mg)，碳酸钾(44mg)，氮气环境下加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯·二氯甲烷复合物(13mg)。混合物在100℃搅拌5小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩。残留物采用高效液相色谱法(色谱柱:Phenomenex C18 75*30mm*3um；流动相:[水(碳酸氢铵)-乙腈]；B％:20％-50％,10min)纯化得黄色固体化合物8(7.8mg，收率8.9％)。LCMS(ESI)m/z:509[M+H]⁺；¹HNMR(400MHz,MeOD)δppm:8.58(t,J＝4.6Hz,1H),8.14(s,1H),7.98(d,J＝2.8Hz,1H),7.79-7.81(m,2H),7.66-7.72(m,3H),6.78(d,J＝3.6Hz,2H),6.46(d,J＝7.2Hz,1H),4.53(s,2H),3.58-3.63(m,4H),3.32-3.35(m,3H),3.25-3.28(m,3H),3.03(s,3H),2.99(s,6H)。

实施例9的合成

中间体9-2的合成

将化合物5-2(10g)，9-1(9.7g)和磷酸钾(23g)溶解在二噁烷(160mL)和水(40mL)中，在室温氮气流保护下加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯·二氯甲烷络合物(2.96g)。混合物在80℃下反应16小时。将混合物倒入水(200mL)中，用乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩得棕色油状物9-2(11.8g，粗品)。

中间体9-3的合成

将化合物9-2(16g)溶解在二噁烷(320mL)中，20℃下逐滴滴加稀盐酸(3M，72.9mL)。混合物在20℃搅拌5小时。将混合物倒入冰的饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中，用乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩得黑色油状物9-3(12g，收率57.9％)。LCMS(ESI)m/z:247[M+H]⁺。

中间体9-4的合成

将化合物9-3(8g)溶于乙腈(80mL)中，20℃下逐滴加入二甲胺四氢呋喃溶液(2M，32.4mL)。混合物在20℃反应0.5小时。将三乙酰氧基硼氢化钠(13.7g)加入反应瓶中，20℃下反应16小时。将混合物倒入冰的饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中，用乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩得棕色油状物9-4(8.9g，粗品)。

中间体9-5的合成

将湿钯/碳(10％wt，50％湿，15mg)和湿氢氧化钯(10％wt，50％湿，15mg)加入氢化瓶中，将化合物9-4(300mg)溶于甲醇(10mL)中，倒入氢化瓶中。反应瓶用氢气置换三次后在50℃、50psi下反应16小时。过滤，滤液减压浓缩得类白色固体9-5(200mg，收率60.2％)。LCMS(ESI)m/z:248[M+H]⁺。

中间体9-6的合成

将化合物9-5(200mg)和碳酸钾(279mg)溶于二噁烷(10mL)中，20℃搅拌0.5小时。将化合物1-10(见实施例1，175mg)加入反应体系中，130℃搅拌72小时。冷却至室温，将反应液过滤，滤液减压浓缩，通过四氢呋喃(2mL)打浆纯化，得棕色固体化合物9-6(70mg，收率17.5％)。LCMS(ESI)m/z:470,472[M+H]⁺；¹HNMR(400Hz,DMSO-d₆)δppm:11.89(s,1H),8.36(s,1H),7.79(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.58(d,J＝7.2Hz,1H),7.38(d,J＝2.4Hz,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),6.59(d,J＝7.2Hz,1H),3.60(br t,J＝6.4Hz,7H),2.21(s,3H),2.16(s,7H),1.76(td,J＝3.2,6.6Hz,7H)。

化合物9的合成

将化合物9-6(30mg)，化合物5-9(18.6mg)和磷酸钾(26.4mg)溶于二噁烷(1mL)和水(0.2mL)中，氮气保护下加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(4.7mg)，在100℃C反应16小时。过滤，滤液减压浓缩，通过高效液相制备(色谱柱：Phenomenex Luna C18 100*30mm*5um；流动相：[水(盐酸)-乙腈]；B％:1％-20％,10min)纯化得黄色固体9(2.08mg，收率6.23％)。LCMS(ESI)m/z:508[M+H]⁺；¹HNMR(400MHz,MeOD)δppm:8.54(d,J＝6.0Hz,1H),8.23(s,1H),7.97(d,J＝2.0Hz,1H),7.89(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.76(d,J＝3.6Hz,1H),7.69-7.55(m,3H),6.73(d,J＝3.6Hz,1H),6.46(d,J＝7.2Hz,1H),4.59(s,2H),3.64(br d,J＝12.0Hz,2H),3.47-3.35(m,3H),3.00(s,6H),2.96(s,3H),2.12(br d,J＝2.4Hz,4H)。

实施例10的合成

中间体10-2的合成

将N-甲基哌嗪(10.4g)和三乙胺(10.5g)溶解在乙酸乙酯(90mL)中，加入化合物10-1(15g)。混合物在25℃搅拌12小时。加水(80mL)淬灭，有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残渣用柱层析纯化得深黄色固体化合物10-2(12.9g，收率57.1％)。LCMS(ESI)m/z:240[M+H]⁺。

中间体10-3的合成

将钯/碳(0.4g，纯度10.0％)溶解在乙酸乙酯(200mL)和乙醇(100mL)中，加入化合物10-2(8g)。混合物在氢气环境中30psi压力下25℃搅拌12小时。过滤，滤液浓缩得棕色固体化合物10-3(6.8g，收率97.1％)。LCMS(ESI)m/z:210[M+H]⁺。

中间体10-4的合成

将化合物10-3(0.2g)溶解在二噁烷(3mL)中，加入化合物1-10(见实施例1，177mg)，碳酸钾(320mg)和

分子筛(200mg)。混合物在130℃搅拌12小时。冷却至室温，混合物过滤，滤液减压浓缩。残渣用二氯甲烷/甲醇打浆纯化得棕色固体化合物10-4(300mg，收率90.0％)。LCMS(ESI)m/z:432,434[M+H]⁺。

化合物10的合成

将化合物10-4(100mg)溶解在二噁烷(2mL)和水(0.5mL)中，加入化合物27(56.5mg)和碳酸钾(63.9mg)，氮气环境下加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯·二氯甲烷复合物(18.9mg)。混合物在100℃搅拌5小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩。残留物采用高效液相色谱法(色谱柱：Phenomenex Luna C18 100*30mm*5um；流动相：[水(盐酸)-乙腈]；B％:1％-20％,10min)纯化得黄色固体化合物10(24.4mg，收率18.9％)。LCMS(ESI)m/z:470[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,MeOD)δppm:8.55(d,J＝6.0Hz,1H),8.07(s,1H),7.77(d,J＝3.6Hz,1H),7.68(d,J＝7.6Hz,1H),7.62-7.64(m,2H),6.71(d,J＝3.6Hz,1H),6.44(d,J＝7.2Hz,1H),3.67(t,J＝15.0Hz,4H),3.37(t,J＝7.2Hz,2H),3.25(t,J＝11.8Hz,2H),3.00(s,3H)。

实施例11的合成

中间体11-1的合成

将化合物10-1(500mg)，三乙胺(477mg)和4-羟基哌啶(476mg)溶于甲醇(10mL)中，60℃搅拌四个小时。将反应液减压浓缩，粗品加N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，体系中缓慢加水(10mL),有固体析出，过滤并烘干，得黄色固体化合物11-1(500mg，收率66.2％)。

中间体11-2的合成

在甲醇(10mL)中加入钯/碳(1g，纯度10％)和化合物11-1(400mg)。混合物在氢气环境中50psi压力下50℃搅拌12小时。过滤，滤液浓缩得类白色固体化合物11-2(340mg，收率97.1％)。

中间体11-3的合成

将化合物1-10(见实施例1，100mg)和碳酸钾(159mg)溶于二噁烷(10mL)中，20℃搅拌半小时。将化合物11-2(89.1mg)加入反应体系中，130℃搅拌12小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，通过柱层析纯化得黄色固体化合物11-3(50mg，收率29.9％)。LCMS(ESI)m/z:433,435[M+H]⁺。

化合物11的合成

将化合物11-3(50mg)，化合物5-9(33.8mg)和磷酸钾(47.8mg)溶于二噁烷(1.6mL)和水(0.4mL)中，氮气保护下加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(8.4mg)，在100℃反应16小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，通过高效液相色谱法(色谱柱：Phenomenex Luna 80*30mm*3um；流动相：[水(盐酸)-乙腈]；B％：1％-30％，8min)纯化得黄色固体11(32mg，收率57％)。LCMS(ESI)m/z:471[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm:12.18(s,1H),11.85-12.05(m,1H),11.80(br s,1H),8.24-8.35(m,2H),7.99(dd,J＝15.2,2.4Hz,1H),7.45-7.53(m,1H),7.38(d,J＝7.2Hz,1H),7.28(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),6.97-7.10(m,2H),6.17-6.26(m,2H),4.70(d,J＝4.0Hz,1H),3.60(br d,J＝4.0Hz,1H),3.15-3.25(m,2H),2.68-2.80(m,2H),1.75-1.93(m,2H),1.45-1.63(m,2H)。

实施例12的合成

中间体12-1的合成

将化合物5-5(见实施例5，4g)和四氢吡咯(1.7mL)加到二氯乙烷(40mL)中，加入乙酸(2.8mL)，接着加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.4g)，在25℃下搅拌16小时。饱和NaHCO₃溶液淬灭。用25mL二氯甲烷萃取两遍，合并有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗产品。粗品经柱层析纯化得黄色固体化合物12-1(2.3g，收率44.6％)。LCMS(ESI)m/z:289[M+H]⁺。

中间体12-2的合成

将化合物12-1(1.6g)溶解在甲醇(40mL)中，氮气保护下加入钯/碳(1.6g)，混合物在25℃ H₂(15psi)下搅拌16小时。反应混合物用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，得粗产品。采用高效液相色谱法得黄色油状化合物12-2(2.3g，收率84.8％)。LCMS(ESI)m/z:261[M+H]⁺。

中间体12-3的合成

将化合物12-2(209mg)溶解在二噁烷(3mL)中，加入化合物1-10(见实施例1，210mg)，碳酸钾(334mg)和

分子筛(209mg)。混合物在130℃搅拌12小时。过滤，滤液减压浓缩。残渣打浆纯化得棕色固体化合物12-3(120mg，收率30.8％)。LCMS(ESI)m/z:483[M+H]⁺。

化合物12的合成

将化合物12-3(120mg)溶解在二噁烷(4mL)和水(1mL)中，加入化合物5-9(60.6mg)，碳酸钾(68.6mg)，氮气环境下加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯·二氯甲烷复合物(20.3mg)。混合物在100℃搅拌5小时。过滤，滤液减压浓缩。残留物采用高效液相色谱法(色谱柱:Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10um；mobile phase:[水(碳酸氢铵)-乙腈]；B％:5％-50％,8min)纯化得类白色固体化合物12(5.3mg，收率3.6％)。LCMS(ESI)m/z:521[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm:12.1(s,1H),11.8-11.9(m,2H),8.31(d,J＝4.8Hz,1H),8.25(s,1H),7.91(s,1H),7.48-7.52(m,2H),7.37(d,J＝7.2Hz,1H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),7.07(d,J＝4.8Hz,1H),6.21(t,J＝5.4Hz,2H),3.95(d,J＝8.0Hz,2H),3.64(s,2H),3.43(t,J＝10.8Hz,2H),3.12-3.15(m,1H),2.50-2.52(m,4H),1.60-1.69(m,8H)。

实施例13的合成

中间体13-2的合成

将化合物13-1(2.3g)溶解在二氯甲烷(30mL)中，然后加入4-二甲氨基吡啶(130mg)和Boc₂O(2.6g)，用氮气置换3次，然后反应液在20℃下搅拌1小时。过滤，滤液减压浓缩，残渣中加入水(50mL)，再用乙酸乙酯(60mL)萃取两次。合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经柱层析纯化，得黄色固体化合物13-2(3g，收率79.6％)。LCMS(ESI)m/z:255,257[M-56+H]⁺。

中间体13-3的合成

将化合物13-2(3g)溶解到二噁烷(30mL)中，然后加入乙酸钾(1.9g)和双联频哪醇硼酸酯(2.5g)，然后加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(350mg)并氮气保护，90℃反应16小时。过滤，滤液减压浓缩，残渣用水(100mL)稀释后用乙酸乙酯(100mL)萃取。有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经柱层析纯化得白色固体化合物13-3(3g,收率86.9％)。LCMS(ESI)m/z:221[M-56-82+H]⁺。

中间体13-4的合成

将化合物5-8(见实施例5，70mg)，化合物13-3(65.7mg)和碳酸钾(63.4mg)溶于二噁烷(2mL)和水(0.2mL)中，氮气保护下加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(11.2mg)，在100℃反应16小时。过滤，滤液减压浓缩，得黄色油状物13-4(90mg)直接用于下一步。LCMS(ESI)m/z:609[M+H]⁺。

化合物13的合成

将中间体13-4(90mg)溶于甲醇(3mL)中，逐滴加入盐酸/甲醇溶液(4M，3mL)，20℃搅拌6小时。减压浓缩，通过高效液相色谱法(色谱柱：Phenomenex Luna 80*30mm*3um；流动相：[水(盐酸)-乙腈]；B％：5％-35％，8min)纯化得化合物13(11.9mg，收率15.4％)。LCMS(ESI)m/z:509[M+H]⁺；¹HNMR(400MHz,MeOD)δppm:8.54-8.42(m,1H),8.17-8.03(m,1H),7.90(br t,J＝2.8Hz,2H),7.71-7.40(m,4H),6.25-6.11(m,1H),4.53(s,2H),4.07(dd,J＝3.2,11.3Hz,2H),3.76-3.62(m,2H),3.26-3.09(m,1H),2.97(s,6H),2.02-1.84(m,5H),1.73(brd,J＝12.4Hz,2H)。

实施例14的合成

中间体14-1的合成

在100mL单口瓶中加入4-羟基哌啶(1.2g)，N,N-二甲基甲酰胺(20mL)和碳酸钾(2.4g)，然后加入8-1(2g)搅拌均匀，50℃反应12小时，加入水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析分离得黄色固体14-1(2.4g,81％)。LCMS(ESI)m/z:251[M+H]⁺。

中间体14-2的合成

将14-1(1.2g)和二甲胺(0.6g)溶于无水甲醇(20mL)中，加入两滴乙酸，反应液在50℃条件下搅拌0.5小时，然后加入氰基硼氢化钠(0.6g,9.6mmol)。反应液在50℃条件下搅拌12小时。加入水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析分离得黄色固体14-2(0.6g,48％)。LCMS(ESI)m/z:280[M+H]⁺。

中间体14-3的合成

在100mL单口瓶中，将14-2(640mg)溶于乙醇(10mL)中，加入钯/碳(240mg)，在氢气环境下室温反应2小时，过滤，减压浓缩，得黑色固体14-3(640mg,粗品)。LCMS(ESI)m/z:250[M+H]⁺。

中间体14-4的合成

将化合物14-3(200mg，粗品)溶解在二噁烷(3mL)中，加入化合物1-10(192mg)，碳酸钾(320mg)和

分子筛(200mg)。混合物在130℃搅拌12小时。混合物过滤，滤液减压浓缩。残渣用二氯甲烷/甲醇打浆得棕色固体化合物14-4(300mg，收率82.4％)。LCMS(ESI)m/z:472[M+H]⁺。

化合物14的合成

将化合物14-4(250mg)溶解在二噁烷(4mL)和水(1mL)中，加入化合物5-9(129mg)和碳酸钾(146mg)，氮气环境下加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯·二氯甲烷复合物(43.2mg)。混合物在100℃搅拌5小时。混合物过滤，滤液减压浓缩。残留物采用高效液相色谱法(柱层析：Phenomenex luna C18 80*40mm*3um；流动相：[水(盐酸)-乙腈]；B％：15％-45％，7min)纯化得棕色固体化合物14(91.8mg，收率32.7％)。LCMS(ESI)m/z:510[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,MeOD)δppm:8.57(d,J＝6.0Hz,1H),8.12(s,1H),7.90(s,1H),7.78(d,J＝3.6Hz,1H),7.71-7.75(m,1H),7.66(d,J＝6.0Hz,1H),7.61(s,1H),6.77(d,J＝3.6Hz,1H),6.46(d,J＝7.2Hz,1H),4.52(s,2H),3.85(s,1H),3.16-3.18(m,2H),2.97(s,6H),2.91-2.93(s,2H),2.06-2.09(m,2H),1.77-1.84(m,2H)。

实施例15的合成

中间体15-2的合成

将化合物15-1(5g)溶于冰乙酸(10mL)和水(30mL)中，混合物中加入六亚甲基四胺(5.3g)，在120℃反应12小时。过滤得黄色固体化合物15-2(5g，收率87.5％)。

中间体15-3的合成

将化合物15-2(3g)溶于二噁烷(25mL)和水(25mL)中，加入氨基磺酸(7.7g)、亚氯酸钠(1.5g)和磷酸二氢钾(21.7g)。在25℃反应2小时。将反应液用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩得黄色油状化合物15-3(5g，收率62.2％)。

中间体15-4的合成

将1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(Select-F)(2.9g)溶于乙酸乙酯(20mL)和水(10mL)中，混合物中加入碳酸锂(1.2g)和化合物15-3(1g)。在25℃反应4小时。将反应液用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩，柱层析纯化得黄色油状化合物15-4(300mg，收率33.6％)。

中间体15-5的合成

将化合物15-4(100mg)溶解在二噁烷(2mL)中，加入双联频哪醇硼酸酯(177.1mg)和醋酸钾(136.9mg)，然后在氮气环境下加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯·二氯甲烷络合物(37.9mg)。混合物在氮气环境下90℃搅拌4小时。过滤，滤液直接用于下一步反应。LCMS(ESI)m/z:181[M+H]⁺。

化合物15的合成

向15-5的二噁烷溶液中加入化合物5-8(见实施例5，60mg)和碳酸钾(54.4mg)，氮气环境下加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯·二氯甲烷络合物(10.7mg)。混合物在氮气环境下100℃搅拌10小时。过滤，滤液采用高效液相色谱法(色谱柱：Phenomenexluna C18 80x 40mm x 3um；流动相：[水(盐酸)-乙腈]；B％：18％-48％，7min)纯化，得黄色固体化合物15(21.2mg，收率30.3％)。LCMS(ESI)m/z:513[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm:12.0(s,1H),11.9(br s,1H),11.6(br s,1H),8.35(br d,J＝4.4Hz,1H),8.23(s,1H),7.92(br d,J＝8.8Hz,1H),7.47(br d,J＝7.6Hz,2H),7.37(br d,J＝7.6Hz,1H),7.28(brd,J＝8.0Hz,1H),7.09(br d,J＝4.4Hz,1H),6.20(br d,J＝7.2Hz,1H),3.95(br d,J＝10.0Hz,2H),3.43(br s,4H),3.13(br s,1H),2.19(br s,6H),1.54-1.79(m,4H)。

实施例16的合成

中间体16-2的合成

将化合物16-1(20g)溶解到N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中，然后加入碳酸钾(20.4g)和吗啡啉(17.1g)，反应混合物在80℃下搅拌8小时。冷却至室温，加入碎冰，过滤，滤饼用水洗涤，收集滤饼。柱层析纯化，得黄色固体化合物16-2(8g，收率28.5％)。LCMS(ESI)m/z:270[M+H]⁺。

中间体16-3的合成

将化合物16-2(4g)溶解到1,2-二氯乙烷(40mL)中，然后加入二甲胺四氢呋喃溶液(2M，22.2mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(3.7g)。20℃条件下搅拌16小时。反应液中加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取(50mL*2),合并有机相用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品采用柱层析法纯化，得黄色固体化合物16-3(2g，收率40.6％)。LCMS(ESI)m/z:299[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm:7.59(d,J＝2.45Hz,1H),7.35(dd,J＝8.50,2.51Hz,1H),6.95(d,J＝8.56Hz,1H),3.75-3.96(m,4H),3.45(s,2H),2.85-2.99(m,4H),2.25(s,6H)。

中间体16-4的合成

将化合物16-3(280mg)和二苯甲酮亚胺(180mg)加到甲苯(8.5mL)中，加入叔丁醇钠(130mg)，三(二亚苄基丙酮)二钯(85.6mg)，2,2’-双(二苯膦基)-1,1’-联萘(110mg)，氮气环境下90℃反应12小时。过滤，滤液减压浓缩，柱层析纯化得黄色固体化合物16-4(400mg，粗品)。LCMS(ESI)m/z:400[M+H]⁺。

中间体16-5的合成

化合物16-4(300mg，粗品)加到甲醇(5.00mL)中，加入盐酸羟胺(100mg)和乙酸钠(120mg)，20℃反应2小时。反应液减压浓缩后得黄色油状化合物16-5(250mg，粗品)。LCMS(ESI)m/z:236[M+H]⁺。

中间体16-6的合成

将化合物16-5(200mg，粗品)，化合物1-10(见实施例1，180mg)加到二噁烷(3mL)中，加入碳酸钾(320mg)，

分子筛(200mg)，反应液在130℃反应16小时。过滤，高效液相色谱法纯化得棕色固体化合物16-6(40mg，收率10.4％)。LCMS(ESI)m/z:458[M+H]⁺。

化合物16的合成

将化合物16-6(35mg)，化合物5-9(34.8mg)加到二噁烷(2mL)和水(0.5mL)中，加入碳酸钾(19.5mg)，氮气环境下加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯·二氯甲烷复合物(5mg)。反应液在100℃反应5小时。反应液过滤，采用高效液相色谱法(色谱柱：Phenomenex luna C18 80x 40mm x 3um；流动相：[水(盐酸)-乙腈]；B％：20％-50％，7min)纯化得黄色固体化合物16(11.7mg，收率30.2％)。LCMS(ESI)m/z:496[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,MeOD)δppm:8.56(d,J＝6.0Hz,1H),8.13(s,1H),7.90(d,J＝2.4Hz,1H),7.77-7.82(m,2H),7.70(d,J＝7.2Hz,1H),7.66(d,J＝6.0Hz,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),6.76(d,J＝3.6Hz,1H),6.46(d,J＝7.2Hz,1H),4.52(s,2H),3.86-3.95(m,4H),2.99-3.04(m,4H),2.97(s,6H)。

实施例17的合成

中间体17-2的合成

化合物17-1(2.4g)溶解在DCM(20mL)中。N-溴琥珀酰亚胺(NBS)(3.45g)加入反应液中，在25℃下搅拌2小时。减压浓缩，残渣用乙酸乙酯(100mL)溶解，有机相用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。粗品用柱层析纯化得白色固体化合物17-2(3g，收率79.1％)。LCMS(ESI)m/z:215,217[M+H]⁺。

中间体17-3的合成

化合物17-2(1g)溶解在THF(10mL)中，在-10℃条件下，iPrMgCl(2M,4.65mL)逐滴加入溶液中。反应液在-10℃条件下继续搅拌30分钟。Bu₃SnCl(1.5g)在-10℃下滴加入反应液中,然后逐渐升温至25℃，继续搅拌2小时。加水(20mL)淬灭，水相用乙酸乙酯(60mL)萃取。有机相用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得棕黄色油状化合物17-3(1.5g)直接用于下一步。LCMS(ESI)m/z:427[M+H]⁺。

化合物17的合成

在10mL微波管中，将17-3(43mg)溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入14-4(见实施例14,50mg)，四(三苯基膦)钯(23mg)，碘化亚铜(4mg)，在氮气保护下微波80℃反应0.5小时，减压浓缩，加入水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，高效液相制备仪(色谱柱:Gemini-C18 150x 21.2mm,5um流动相:ACN-H₂O(0.1％FA)梯度:10-25％)制备得橘黄色固体17(1mg,收率1％)。LCMS(ESI)m/z:528[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,MeOD)δppm:8.52(br s,1H),8.26(d,J＝1.8Hz,1H),7.99-7.97(m,2H),7.90-7.86(m 1H),7.74-7.68(m,2H),7.42-7.33(m,3H),5.94(d,J＝7.2Hz,1H),4.33(s,2H),3.80(d,J＝11.6Hz,1H),3.12-3.09(m,2H),2.86-2.83(m,8H),2.05-2.03(m,2H),1.76-1.71(m,2H)。

实施例18的合成

中间体18-2的合成

将化合物1-10(70mg)溶解在二噁烷(700μL)中，加入化合物18-1(52.5mg)、无水碳酸钾(111mg)和

分子筛(70mg)，氮气环境下混合物在130℃搅拌48小时。过滤，滤液减压浓缩。得棕色固体化合物18-2(120mg)。LCMS(ESI)m/z:400,402[M+H]⁺。

化合物18的合成

将化合物18-2(120mg)溶解在二噁烷(0.6mL)和水(0.1mL)中，加入化合物5-9(33.6mg)和无水碳酸钾(38.1mg)，氮气环境下加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(10mg)。混合物在100℃搅拌12小时。过滤，滤液减压浓缩。采用高效液相色谱法(色谱柱：Phenomenex luna C18 80x 40mm x 3um；流动相：[水(盐酸)-乙腈]；B％：18％-48％，7min)纯化得黄色固体化合物18(21.5mg，收率35.6％)。LCMS(ESI)m/z:438[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,MeOD)δppm:1.75-1.89(m,4H),2.91-3.01(m,1H),3.55-3.63(m,2H),4.02-4.11(m,2H),6.43(d,J＝7.2Hz,1H),6.72(d,J＝3.6Hz,1H),7.33-7.58(m,4H),7.63(d,J＝6.0Hz,1H),7.73-7.82(m,2H),7.90(s,1H),8.57(d,J＝6.0Hz,1H)。

实施例19的合成

中间体19-2的合成

将化合物19-1(900mg)溶解在二噁烷(3.6mL)和水(0.9mL)中，加入化合物5-3(977mg)和无水磷酸钾(2.47g)，氮气环境下加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯·二氯甲烷络合物(316mg)。混合物在100℃搅拌12小时。过滤，滤液减压浓缩。残渣用柱层析纯化得黄色固体19-2(600mg，收率65.7％)。LCMS(ESI)m/z:236[M+H]⁺。

中间体19-3的合成

将化合物19-2(600mg)溶解在无水甲醇(4.2mL)中，加入湿钯/碳(60mg)。50℃，50psi下搅拌12小时。过滤，滤液减压浓缩得类白色固体19-3(450mg，收率85.1％)。LCMS(ESI)m/z:208[M+H]⁺。

中间体19-4的合成

将化合物1-10(见实施例1,70mg)溶解在二噁烷(700mL)中，加入化合物19-3(67.1mg)，无水碳酸钾(111mg)和

分子筛(70mg)，氮气环境下混合物在130℃搅拌48小时。混合物过滤，滤液减压浓缩。得棕色固体19-4(120mg)。LCMS(ESI)m/z:430,432[M+H]⁺。

化合物19的合成

将化合物19-4(120mg)溶解在二噁烷(0.6mL)和水(0.1mL)中，加入化合物5-9(14.9mg)和无水碳酸钾(16.9mg)，氮气环境下加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(4.49mg)。混合物在100℃搅拌12小时。过滤，滤液减压浓缩。采用高效液相色谱法(色谱柱：Phenomenex luna C18 80x 40mm x 3um；流动相：[水(盐酸)-乙腈]；B％：20％-50％，7min)纯化得黄色固体19(7.25mg，收率25.2％)。LCMS(ESI)m/z:468[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,MeOD)δppm:1.78-1.93(m,4H),2.88-3.01(m,1H),3.60(td,J＝11.2,2.8Hz,2H),3.95(s,3H),4.08(br dd,J＝10.8,2.8Hz,2H),6.43(br d,J＝6.4Hz,1H),6.68(br d,J＝2.8Hz,1H),7.08(br d,J＝7.2Hz,1H),7.18(s,1H),7.49-7.65(m,2H),7.70-7.79(m,2H),7.94(s,1H),8.55(br d,J＝4.4Hz,1H)。

实施例20的合成

中间体20-2的合成

在100mL单口瓶中加入20-1(1.4g)，N,N-二甲基甲酰胺(30mL)和碳酸钾(3.26g)，加入8-1(2g)，搅拌均匀，90℃反应16小时。加入水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得黄色固体20-2(2.5g,收率67.8％)。LCMS(ESI)m/z:251[M+H]⁺。

中间体20-3的合成

在100mL单口瓶中，将20-2(2.5g)溶于甲醇(50mL)中，加入二甲胺的四氢呋喃溶液(20mL,2M)，升温到50℃搅拌2个小时，冷却到室温，加入氰基硼氢化钠(1.26g)，再升高到50℃反应12小时。减压浓缩，通过柱层析纯化得黄色固体20-3(2g,收率64％)，LCMS(ESI)m/z:280[M+H]⁺。

中间体20-4的合成

在100mL单口瓶中，将20-3(1g)溶于甲醇(20mL)中，加入钯/碳(380mg)，用氢气球置换气体3次，在氢气环境下室温反应12小时，过滤，减压浓缩，得棕色油状物20-4(800mg,收率72％)。LCMS(ESI)m/z:250[M+H]⁺。

中间体20-5的合成

在50mL单口瓶中，将20-4(100mg)溶于二噁烷(3mL)中，加入1-10(见实施例1,144mg)。在100℃下反应2小时，减压浓缩，得粗品300mg，直接用于下一步。LCMS(ESI)m/z:472,474[M+H]⁺。

化合物20的合成

在50mL单口瓶中，将20-5(300mg,粗品)溶于二噁烷和水(10mL,4:1)中，加入5-9(140mg)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(28mg)和碳酸钾(105mg)，在氮气环境下100℃反应12小时。减压浓缩，加入水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，高效液相色谱法(色谱柱:Gemini-C18 150x 21.2mm，5um流动相:ACN-H₂O(0.1％FA)梯度:10-40％)制备得黄色产品20(5.1mg,收率2.5％)。LCMS(ESI)m/z:510[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm:12.09(s,1H),11.95(br s,1H),11.82(s,1H),8.34-8.22(m,3H),7.90(d,J＝2.5Hz,1H),7.58(d,J＝2.4Hz,1H),7.55-7.43(m,1H),7.38(d,J＝7.2Hz,1H),7.12-7.06(m,2H),6.25-6.17(m,2H),3.74-3.64(m,1H),3.55(d,J＝8.2Hz,2H),3.05(d,J＝7.6Hz,1H),2.93(d,J＝10.9Hz,1H),2.57(s,1H),2.48-2.42(m,1H),2.27(s,6H),2.05-1.53(m,4H)。

实施例21的合成

中间体21-2的合成

在100mL三口瓶中加入21-1(5g)溶于无水甲醇(50mL)，0℃氮气环境条件下加入甲醇钠的甲醇溶液(13mL,5.4mol/L)，室温搅拌12小时。减压浓缩，粗产品溶于乙酸乙酯，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得黄色固体21-2(6.2g，收率91％)。LCMS(ESI)m/z:246[M+H]⁺。

中间体21-3的合成

100mL单口瓶中，将21-2(1.2g)溶于盐酸的二噁烷溶液(4mol/L,20mL)中，室温反应12小时，减压浓缩，得黄色固体21-3(0.67g，收率87％)。LCMS(ESI)m/z:146[M+H]⁺。

中间体21-4的合成

在100mL单口瓶中加入21-3(630mg)，N,N-二甲基甲酰胺(20mL)和碳酸钾(1.5g)，加入8-1(670mg)搅拌均匀，50℃反应12小时。加入水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析得黄色固体21-4(500mg，收率45％)。LCMS(ESI)m/z:295[M+H]⁺。

中间体21-5的合成

将21-4(2.5g)和二甲胺的四氢呋喃溶液(12.7mL,2M)溶于无水甲醇(25mL)中，加入两滴乙酸，反应液在50℃条件下搅拌0.5小时，冷却到室温，加入氰基硼氢化钠(1g)，反应液在50℃条件下搅拌12小时。加入水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析分离得黄色固体21-5(2.8g)。LCMS(ESI)m/z:324[M+H]⁺。

中间体21-6的合成

在100mL单口瓶中，将21-5(2.5g)溶于乙醇(30mL)中，加入钯/碳(250mg)，用氢气球置换气体3次，在氢气环境下室温反应2小时，过滤，浓缩，得黄色固体21-6(2.3g，粗品)。LCMS(ESI)m/z:294[M+H]⁺。

中间体21-7的合成

在50mL单口瓶中，将21-6(100mg,粗品)溶于二噁烷(3mL)中，加入1-10(见实施例1,144mg,0.56mmol)和碳酸钾(105mg,0.76mmol)。在130℃下反应16小时，减压浓缩，得粗品350mg，直接用于下一步。LCMS(ESI)m/z:516[M+H]⁺。

化合物21的合成

在50mL单口瓶中，将21-7(350mg,粗品)溶于二噁烷和水(10mL,4:1)中，加入5-9(140mg)，[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(28mg)和碳酸钾(105mg)，在氮气环境下100℃反应12小时。减压浓缩，加入水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，高效液相色谱法(色谱柱:Gemini-C18 150x 21.2mm,5um流动相:ACN-H₂O(0.1％FA)梯度:10-30％)制备得黄色固体21(35mg，收率16％)。LCMS(ESI)m/z:554[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm:12.06(s,1H),11.81(s,1H),8.30(d,J＝4Hz,1H),8.24(s,1H),8.20(s,1H),7.91-7.89(m,1H),7.57(d,J＝2.5Hz,1H),7.52-7.46(m,1H),7.37(d,J＝7.2Hz,1H),7.12(d,J＝8.7Hz,1H),7.07(d,J＝4.8Hz,1H),6.26-6.17(m,2H),3.49(s,2H),3.31(s,3H),3.21(s,2H),2.96-2.91(m,2H),2.80(d,J＝11.2Hz,2H),2.24(s,6H),1.79-1.72(m,2H),1.51(d,J＝12.6Hz,2H)。

实施例22的合成

中间体22-2的合成

在100mL单口瓶中加入22-1(1.88g)，N,N-二甲基甲酰胺(30mL)和三乙胺(3g)，加入8-1(2.5g)，90℃反应16小时。加入水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得黄色固体22-2(4g，收率89.2％)。LCMS(ESI)m/z:265[M+H]⁺。

中间体22-3的合成

在100mL单口瓶中，将22-2(4g)溶于甲醇(40mL)中，加入二甲胺的四氢呋喃溶液(33.8mL,2mol/L)升温到50℃搅拌2小时，冷却到室温，加入氰基硼氢化钠(1.9g)，50℃反应12小时。减压浓缩，柱层析得黄色固体22-3(3.3g，收率74.1％)。LCMS(ESI)m/z:294[M+H]⁺。

中间体22-4的合成

在100mL单口瓶中，将22-3(3.3g)溶于甲醇(30mL)中，加入钯/碳(1.2g)，用氢气球置换气体3次，在氢气环境下室温反应12小时。过滤，减压浓缩，得棕色油状物22-4(2.6g,88％)。LCMS(ESI)m/z:264[M+H]⁺。

中间体22-5的合成

在50mL单口瓶中，将22-4(100mg)溶于二噁烷(3mL)中，加入1-10(见实施例1,150mg)，在100℃下反应2小时。减压浓缩，得粗品260mg，直接用于下一步。LCMS(ESI)m/z:486[M+H]⁺。

化合物22的合成

在50mL单口瓶中，将22-5(260mg,粗品)溶于二噁烷和水(10mL,4:1)中，加入5-9(140mg)，[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(28mg)和碳酸钾(105mg)，在氮气环境下100℃反应12小时。减压浓缩，加入水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，高效液相色谱法(色谱柱:Gemini-C18 150x 21.2mm,5um流动相:ACN-H₂O(0.1％FA)梯度:10-30％)制备得黄色固体22(8mg，收率4％)。LCMS(ESI)m/z:523[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm:12.07(s,1H),11.93(br s,1H),11.81(s,1H),8.31(d,J＝4.8Hz,1H),8.24(s,1H),8.20(s,1H),7.91(d,J＝8.7Hz,1H),7.58(d,J＝2.6Hz,1H),7.52-7.46(m,1H),7.42-7.33(m,1H),7.14(d,J＝8.7Hz,1H),7.07(d,J＝4.8Hz,1H),6.25-6.15(m,2H),3.53(s,2H),2.98-2.85(m,2H),2.81-2.71(m,2H),2.26(s,6H),1.72-1.51(m,4H),1.19(s,3H)。

实施例23的合成

中间体23-1的合成

在100mL单口瓶中加入3-羟基四氢吡咯(2.84g)，N,N-二甲基甲酰胺(50mL)和三乙胺(3g)，加入8-1(5g)搅拌均匀，90℃反应16小时。加入水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得黄色固体23-1(6g，收率85.8％)。LCMS(ESI)m/z:237[M+H]⁺。

中间体23-2的合成

在100mL单口瓶中，将23-1(4g)溶于甲醇(40mL)中，加入二甲胺的四氢呋喃溶液(34mL)，50℃搅拌2个小时，加入氰基硼氢化钠(2.1g)，50℃搅拌12小时，旋干，通过柱层析得黄色固体23-2(4g，收率89％)。LCMS(ESI)m/z:266[M+H]⁺。

中间体23-3的合成

在100mL单口瓶中，将23-2(4g)溶于甲醇(30mL)中，加入钯/碳(1.2g)，用氢气球置换气体3次，在氢气环境下室温反应12小时，过滤，浓缩，得棕色油状物23-3(3g，收率84％)。LCMS(ESI)m/z:236[M+H]⁺。

中间体23-4的合成

在50mL单口瓶中，将23-3(100mg)溶于二噁烷(5mL)中，加入1-10(见实施例1,136mg)，130℃下反应12小时，减压浓缩，得粗品240mg，直接用于下一步。LCMS(ESI)m/z:458[M+H]⁺。

化合物23的合成

在50mL单口瓶中，将23-4(240mg,粗品)溶于二噁烷和水(10mL,4:1)中，加入5-9(140mg)，[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(28mg)和碳酸钾(105mg)，在氮气环境下100℃反应12小时。减压浓缩，加入水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，高效液相色谱法(色谱柱:Gemini-C18 150x 21.2mm,5um流动相:ACN-H₂O(0.1％FA)梯度:10-30％)制备得黄色固体23(13.2mg，收率6.9％)。LCMS(ESI)m/z:496[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm:δ11.93(s,1H),11.85(d,J＝8.0Hz,1H),11.76(s,1H),8.27(d,J＝4.0Hz,1H),8.18(s,1H),8.13(s,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.45(s,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.02(d,J＝4.0Hz,1H),6.90(d,J＝6.7Hz,1H),6.20-6.13(m,2H),4.35-4.28(m,1H),3.51-3.43(m,2H),3.33-3.31(m,1H),3.25-3.18(m,1H),3.09-3.00(m,1H),2.96-2.87(m,1H),2.24-2.15(s,6H),2.08-1.96(m,1H),1.77-1.69(m,1H)。

实施例24的合成

中间体24-2的合成

在100mL单口瓶中，将24-1(1g)溶于甲醇(20mL)中，加入二甲胺的四氢呋喃溶液(8.8mL,2M)，50℃反应2个小时，冷却至室温，加入氰基硼氢化钠(0.74g)，50℃搅拌12小时。减压浓缩，柱层析纯化得黄色固体24-2(850mg，收率72％)。LCMS(ESI)m/z:197[M+H]⁺。

中间体24-4的合成

在100mL单口瓶中，将24-2(850mg)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入24-3(457mg)和三苯基膦(2.4g)，0℃下加入偶氮二甲酸二异丙酯(2.5g)，室温搅拌12小时。通过柱层析纯化得黄色固体24-4(600mg，收率52％)。LCMS(ESI)m/z:267[M+H]⁺。

中间体24-5的合成

在100mL单口瓶中，将24-4(600mg)溶于甲醇(20mL)中，加入钯/碳(300mg)，用氢气球置换气体3次，在氢气环境下室温反应12小时。过滤，减压浓缩，得棕色油状物24-5(500mg，收率93％)。LCMS(ESI)m/z:236[M+H]⁺。

中间体24-6的合成

在50mL单口瓶中，将24-5(100mg)溶于二噁烷(5mL)中，加入1-10(见实施例1，136mg)，130℃下反应12小时。减压浓缩，得粗品230mg，直接用于下一步。LCMS(ESI)m/z:459[M+H]⁺。

化合物24的合成

在50mL单口瓶中，将24-6(230mg,粗品)溶于二噁烷和水(10mL,4:1)中，加入5-9(140mg)，[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(28mg)和碳酸钾(105mg)，在氮气环境下100℃反应12小时。减压浓缩，加入水，乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，高效液相色谱法(色谱柱:Gemini-C18 150x 21.2mm,5um,流动相:ACN-H₂O(0.1％FA)梯度:5-30％)制备得黄色固体24(10.2mg，收率5.3％)。LCMS(ESI)m/z:497[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm:δ11.98(s,1H),11.89(s,1H),11.77(s,1H),8.27(d,J＝4.8Hz,1H),8.23-8.18(m,1H),7.85(d,J＝2.7Hz,1H),7.50(d,J＝2.8Hz,1H),7.47-7.42(m,1H),7.33(d,J＝4.5Hz,1H),7.04(d,J＝6.4Hz,1H),6.93(d,J＝6.2Hz,1H),6.24-6.10(m,2H),5.03-4.95(m,1H),3.91-3.71(m,5H),3.45(s,2H),2.20(s,6H),2.20-2.15(m,1H),2.03-1.92(m,1H)。

实施例25的合成

中间体25-2的合成

在50mL单口瓶中，将1-10(见实施例1,100mg)溶于二噁烷(5mL)中，加入25-1(103mg)，在130℃下反应12小时。减压浓缩，得粗品180mg，直接用于下一步。LCMS(ESI)m/z:401[M+H]⁺。

化合物25的合成

在50mL单口瓶中，将25-2(180mg,粗品)溶于二噁烷和水(10mL,4:1)中，加入5-9(140mg)，[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(28mg)和碳酸钾(105mg)，在氮气环境下100℃反应12小时。减压浓缩，加入水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，高效液相色谱法(色谱柱:Gemini-C18 150x 21.2mm,5um流动相:ACN-H2O(0.1％FA)梯度:10-30％)制备得黄色固体25(33.4mg，收率19.5％)。LCMS(ESI)m/z:439[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm:11.95(s,1H),11.86(s,1H),11.77(s,1H),8.26(d,J＝4.0Hz,1H),8.20(s,1H),7.65(d,J＝8.5Hz,2H),7.46(s,1H),7.33(t,J＝5.8Hz,1H),7.02(d,J＝4.5Hz,1H),6.93(d,J＝8.5Hz,2H),6.13(t,J＝26.1Hz,2H),3.62(s,4H),2.96(s,4H)。

实施例26的合成

中间体26-2的合成

将化合物4-羟基哌啶(2g)溶解在二甲基亚砜(12mL)中，加入化合物26-1(1.4g)和碳酸钾(1.9g)。混合物在25℃搅拌10小时。反应液倒入水中(50mL)，过滤得黄色固体26-2(1.6g)。

中间体26-3的合成

将化合物26-2(1.5g)溶于甲醇(15mL)中，氮气置换瓶内空气，加入湿钯/碳(150mg)氢气置换瓶内空气三次。50℃，氢气压力50psi，反应10小时。过滤，滤液减压浓缩，得棕色胶状物26-3(1.1g)。

中间体26-4的合成

将化合物26-3(100mg)和化合物1-10(见实施例1，85.6mg)溶于二噁烷(1mL)中，加入

分子筛(100mg)。混合物在130℃搅拌10小时。过滤，滤液减压浓缩，薄层色谱法纯化得黄色固体26-4(53mg)。LCMS(ESI)m/z:445[M+H]⁺。

化合物26的合成

将化合物26-4(50mg)溶解在1,4-二噁烷(1mL)和水(0.1mL)中，加入化合物5-9(20mg)和碳酸钾(33.9mg)，氮气环境下加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯·二氯甲烷络合物(6.69mg)。混合物在100℃搅拌12小时。过滤，滤液采用高效液相色谱法(色谱柱：Phenomenex Luna 80x 30mm x 3um；流动相：[水(盐酸)-乙腈]；B％：5％-30％，8min)纯化得黄色固体化合物26(10mg，收率22.2％)。LCMS(ESI)m/z:483[M+H]⁺；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm:8.56(br d,J＝6.0Hz,1H),8.44(br d,J＝8.8Hz,1H),8.25(s,1H),7.78(d,J＝4.0Hz,1H),7.68(d,J＝6.0Hz,1H),7.55-7.64(m,2H),7.43(dd,J＝8.8,2.40Hz,1H),6.73(d,J＝3.6Hz,1H),6.45(d,J＝7.2Hz,1H),4.15(br s,1H),4.07(s,3H),3.90(br s,2H),3.72(br s,2H),2.28-2.42(m,2H),2.10(m,2H)。

实施例27的合成

中间体27-2的合成

将27-1(50g)溶解在MeOH(1L)中，加入Boc₂O(69.3g,317mmol,72.9mL)，在Ar保护下加入Pd/C(10％纯度，10g)，在H₂条件下，140℃，3MPa下搅拌反应32个小时。过滤，滤液减压浓缩。采用高效液相色谱法纯化得无色油状化合物27-2(10g)。LCMS(ESI)m/z:278[M+H]⁺。

中间体27-3的合成

将二氯亚砜(3.22g)在0℃条件下缓慢滴加入化合物27-2(4g)的甲醇(40mL)溶液中。50℃，搅拌16小时。减压浓缩，得黄色固体27-3(4.3g，粗品)直接用于下一步反应。

中间体27-4的合成

化合物27-3(4.3g,粗品)溶解在二氯甲烷(40mL)中，滴加三乙胺(6.8g)，慢慢滴加溶解在二氯甲烷(10mL)中的2-氯乙酰氯溶液(3.05g)，0℃下慢慢滴加并用氮气保护。滴加完成后将反应混合物缓慢升温到20℃反应2小时。冷却至室温，二氯甲烷(15mL*3)萃取。有机相用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。粗品经硅胶层析纯化得黄色固体27-4(4g，收率61％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm:7.27-7.38(m,2H),7.18-7.27(m,2H),5.14-5.27(m,1H),4.21-4.38(m,2H),3.66-3.76(m,3H),2.46-2.81(m,4H),1.67-1.83(m,1H)。

中间体27-5的合成

将化合物27-4(4g)与甲胺盐酸盐(16.1g)溶解在无水乙醇(40mL)中，加入三乙胺(7.5g)。70℃反应24小时。减压浓缩，水相用乙酸乙酯(30mL*3)萃取。有机相用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空过滤浓缩。粗品经硅胶层析纯化得黄色油状物27-5(2.8g，收率72.9％)。LCMS(ESI)m/z:231[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm:7.82(d,J＝8.11Hz,1H),7.07-7.23(m,3H),4.70-4.79(m,1H),4.16-4.22(m,1H),4.12-4.16(m,1H),4.05(s,1H),4.01(s,1H),3.03(s,3H),2.91-2.97(m,2H),2.52(ddt,J＝13.29,6.66,3.29,3.29Hz,1H),2.04-2.20(m,1H)。

中间体27-6的合成

在化合物27-5(2.8g)的无水四氢呋喃(10mL)溶液中，缓慢滴加BH₃-Me₂S(10M,7.3mL)，80℃反应16小时。冷却到0℃，在反应混合物中加入甲醇(20mL)，25℃搅拌1小时，减压浓缩得到粗产品。在反应混合物中加入甲醇(50mL)，加热回流16小时，浓缩反应混合物得黄色油状物27-6(2.3g，粗品)。LCMS(ESI)m/z:203[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm:7.01(t,J＝7.57Hz,1H),6.91(d,J＝7.38Hz,1H),6.72(d,J＝8.25Hz,1H),6.59-6.65(m,1H),3.65-3.72(m,1H),2.98(tt,J＝10.15,3.17Hz,1H),2.71-2.88(m,4H),2.58-2.67(m,1H),2.25(s,2H),2.28(br s,1H),2.06-2.17(m,1H),1.85-1.89(m,1H),1.78-1.84(m,1H),1.63-1.75(m,1H)。

中间体27-7的合成

在化合物27-6(1g，粗品)的乙腈(15mL)溶液中，NBS(967mg)溶解在乙腈(5mL)溶液中滴加入上述溶液中，在氮气保护下，控温0℃。其间温度维持在25℃以下反应16小时。减压浓缩，得到粗产物。粗产物用硅胶层析进行纯化得黄色固体27-7(1.3g，收率87.1％)。LCMS(ESI)m/z:282[M+H]⁺；1H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm:7.16(dd,J＝8.66,2.08Hz,1H),7.09(s,1H),6.65(d,J＝8.99Hz,1H),3.69(br d,J＝12.06Hz,1H),2.99-3.10(m,1H),2.77-2.97(m,4H),2.63-2.73(m,1H),2.33(s,3H),2.15-2.24(m,1H),1.85-1.96(m,2H),1.67-1.81(m,1H)。

中间体27-8的合成

将化合物27-7(100mg)，叔丁醇钠(68.3mg)和二苯甲酮亚胺(70.9mg)溶于甲苯(3mL)中，氮气保护下加入2,2’-双(二苯膦基)-1,1’-联萘(44.2mg)，三(二亚苄基丙酮)二钯(32.5mg)，110℃反应12小时。反应液减压浓缩，柱层析纯化得黄色油状物27-8(80mg，收率58.9％)。LCMS(ESI)m/z:382[M+H]⁺。

中间体27-9的合成

将化合物27-8(70mg)溶解在盐酸水溶液中(100mL，6M)。混合物在25℃搅拌2小时。将反应液用二氯甲烷(20mL)萃取，水相浓缩得黄色固体化合物27-9(39mg，收率83.7％)。LCMS(ESI)m/z:218[M+H]⁺。

中间体27-10的合成

将化合物27-9(50mg)和碳酸钾(106mg)溶于二噁烷(3mL)中，20℃搅拌半小时。将化合物1-10(见实施例1，53.7mg)加入反应体系中，130℃搅拌12小时。过滤，滤液减压浓缩，柱层析纯化得黄色固体化合物27-10(80mg，收率94.2％)。LCMS(ESI)m/z:440,442[M+H]⁺。

化合物27的合成

将化合物27-10(70mg)，化合物5-9(46.5mg)和碳酸钾(65.9mg)溶于二噁烷(2mL)和水(0.5mL)中，氮气保护下加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(8.4mg)，在100℃反应16小时。过滤，滤液减压浓缩，高效液相色谱法(色谱柱:Waters Xbridge BEH C18100*30mm*10um；mobile phase：[水(碳酸氢铵)-乙腈]；B％：20％-50％，8min)制备得黄色固体27(13mg，收率16.3％)。LCMS(ESI)m/z:478[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,MeOD)δppm:8.28(d,J＝5.2Hz,1H),8.18(d,J＝1.6Hz,1H),7.39(br dd,J＝16.8,3.2Hz,3H),7.26(d,J＝7.2Hz,1H),7.11(d,J＝5.2Hz,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),6.36(d,J＝7.2Hz,1H),6.30(d,J＝3.6Hz,1H),3.78-3.89(m,1H),2.95-3.02(m,2H),2.90(br d,J＝12.0Hz,2H),2.78(brdd,J＝12.0,3.2Hz,2H),2.23-2.37(m,4H),1.92-2.06(m,2H),1.70-1.84(m,1H)。

实施例28的合成

将化合物5-8(见实施例5,40mg)，化合物17-1(13.1mg)和乙酸钾(17.1mg)溶于N,N-二甲基乙酰胺(2mL)中，氮气保护下加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.71mg)，120℃反应4小时。过滤，滤液减压浓缩，高效液相色谱法(色谱柱：WatersXbridge BEH C18 100*30mm*10um；mobile phase：[水(碳酸氢铵)-乙腈]；B％：20％-40％，8min)制备，得黄色固体28(3.6mg，收率12.7％)。LCMS(ESI)m/z:513[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,MeOD)δppm:8.21-8.29(m,1H),7.96(dd,J＝7.2,5.6Hz,1H),7.81(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.62-7.69(m,2H),7.28-7.40(m,3H),6.90(td,J＝7.2,2.4Hz,1H),5.93(d,J＝7.2Hz,1H),4.05(br dd,J＝10.8,3.6Hz,2H),3.53-3.64(m,4H),3.17-3.26(m,1H),2.31(s,6H),1.69-1.87(m,4H)。

实施例29的合成

中间体29-3的合成

将化合物29-1(3g)，化合物29-2(3.35g)加到二噁烷(30mL)中，加入碳酸钠水溶液(3M，13.6mL)，四(三苯基膦)钯(787mg)，反应液在氮气环境下100℃反应16小时。反应液倒入水中(60mL)，乙酸乙酯萃取两次(30mL x 2)，有机相用食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，柱层析得棕色固体化合物29-3(2.4g，收率74.6％)。LCMS(ESI)m/z:237[M+H]⁺。

中间体29-4的合成

将钯/碳(0.3g)加到四氢呋喃(23mL)中，加入化合物29-3(2.30g)，置换三次氢气，在50psi，50℃反应16小时。过滤，减压浓缩得棕色油状化合物29-4(2g，收率98.6％)。LCMS(ESI)m/z:209[M+H]⁺。

中间体29-5的合成

将化合物29-4(0.22g)溶解在二噁烷(3mL)中，加入化合物1-10(见实施例1，177mg)，碳酸钾(352mg)和

分子筛(220mg)。混合物在130℃搅拌12小时。过滤，滤液减压浓缩。残留物采用高效液相色谱法纯化得黄色固体化合物29-5(60mg，收率16.4％)。LCMS(ESI)m/z:431,433[M+H]⁺。

化合物29的合成

将化合物29-5溶解在二噁烷(1mL)中，加入水(0.1mL)和碳酸钾(41.6mg)，随后加入化合物5-9(36.7mg)。将反应体系用氮气置换3次。混合物再100℃搅拌12小时。反应液减压浓缩，残留物采用高效液相色谱法(色谱柱：Phenomenex C18 75*30mm*3um；流动相：[水(碳酸氢铵)-乙腈]；B％：25％-70％，8min)纯化得棕色固体化合物29(7.17mg，收率13.7％)。LCMS(ESI)m/z:469[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm:12.3(br s,1H),11.8(br s,1H),8.3(br s,1H),8.0(br d,J＝12.4Hz,1H),7.2-7.5(m,7H),7.0(br s,1H),6.2(br s,1H),2.8(br s,3H),2.2(br s,3H),1.9(br s,2H),1.7(br s,4H)。

实施例30的合成

中间体30-2的合成

将化合物8-1(1g)，化合物30-1(628mg)加到N,N二甲基甲酰胺(5mL)中，加入碳酸钾(1.63g)，反应液在50℃反应8小时。反应液倒入水中(30mL)，乙酸乙酯萃取两次(20mL x2)，有机相用食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得黄色固体化合物30-2(1.2g，收率81％)。

中间体30-3的合成

将化合物30-2(1.2g)溶解在乙腈(24mL)中，加入二甲胺2M四氢呋喃溶液(4.8mL)。混合物在25℃搅拌1小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(2g)，混合物在25℃搅拌12小时。混合物加饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭，加乙酸乙酯(30mL)萃取三次。有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残渣经柱层析纯化得浅黄色固体化合物30-3(1g，收率74.6％)。

中间体30-4的合成

将钯/碳(300mg，纯度10.0％)加入30-3(0.90g)的乙酸乙酯(100mL)和乙醇(50mL)溶液中。混合物在氢气环境中30psi压力下25℃搅拌12小时。过滤，滤饼用乙醇(200mL)淋洗。滤液浓缩得棕色固体化合物30-4(0.75g，收率93.3％)。

中间体30-5的合成

将化合物30-4(100mg)溶解在二噁烷(2.00mL)中，加入1-10(见实施例1，110mg)和碳酸钾(159mg)。混合物在130℃搅拌12小时。过滤，滤液减压浓缩，柱层析纯化，得黄棕色固体化合物30-5(100mg)。LCMS(ESI)m/z:472,474[M+H]⁺。

化合物30的合成

将化合物30-5(90mg)溶解在二噁烷(1mL)中，加入H₂O(0.1mL)，碳酸钾(79mL)，搅拌均匀，再加入5-9(24.6mg)。反应体系用氮气置换3次，加入四(三苯基膦)钯(13.9mg)，再用氮气置换3次，混合物在100℃搅拌12小时。减压浓缩，残留物高效液相色谱法(色谱柱：Phenomenex C18 75*30mm*3um；流动相：[水(碳酸氢铵)-乙腈]；B％：25％-70％，8min)纯化得棕色固体化合物30(7.43mg，收率7.65％)。LCMS(ESI)m/z:510[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm:12.14(s,1H),11.78(br s,1H),8.30(d,J＝4.8Hz,1H),8.24(s,1H),7.95(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.59(d,J＝2.4Hz,1H),7.48(br s,1H),7.37(d,J＝7.2Hz,1H),7.23(d,J＝8.8Hz,1H),7.06(d,J＝4.8Hz,1H),6.23-6.17(m,2H),3.83-3.74(m,2H),3.67-3.59(m,2H),3.26-3.18(m,2H),3.18-3.11(m,1H),2.83(br d,J＝12.0Hz,1H),2.70-2.62(m,1H),2.19(s,6H),0.67(d,J＝5.6Hz,3H)。

实施例31的合成

中间体31-2的合成

在100mL单口瓶中加入31-1(500mg)，N,N-二甲基甲酰胺(30mL)和三乙胺(635mg)，加入10-1(475mg)搅拌均匀，95℃反应12小时。加入水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得黄色固体31-2(650mg，收率78.5％)。LCMS(ESI)m/z:266[M+H]⁺。

中间体31-3的合成

在100mL单口瓶中，将31-2(650mg)溶于甲醇(30mL)中，加入钯/碳(300mg)，用氢气球置换气体3次，在氢气环境下室温反应12小时，过滤，减压浓缩，得棕色油状物31-3(550mg，收率95％)。LCMS(ESI)m/z:236[M+H]⁺。

中间体31-4的合成

在50mL圆底烧瓶中，将1-10(见实施例1,100mg)溶于二噁烷(5mL)中，加入31-3(136mg)和碳酸钾(160mg).在130℃下氮气保护反应16小时，减压浓缩，制备薄层色谱分离得黄色固体31-4(60mg，收率25％)。LCMS(ESI)m/z:458,460[M+H]⁺。

化合物31的合成

在50mL圆底烧瓶中，将31-4(60mg)溶于二噁烷和水(5mL,4:1)中，加入5-9(38mg)，[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(10mg)和碳酸钾(36mg)，在氮气环境下100℃反应12小时，减压浓缩，制备薄层色谱(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇＝10:1)分离得黄色固体31(4.22mg，收率6.5％)。LCMS(ESI)m/z:496[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm:12.18(s,1H),11.97(d,J＝5.7Hz,1H),11.77(s,1H),8.27(t,J＝5.2Hz,2H),7.99(d,J＝9.7Hz,1H),7.50-7.44(m,1H),7.39-7.33(m,1H),7.30(d,J＝2.1Hz,1H),7.03(d,J＝4.8Hz,1H),6.98(d,J＝20.7Hz,1H),6.25-6.08(m,2H),3.92-3.37(m,2H),3.18(d,J＝11.0Hz,4H),2.70-2.48(m,3H),2.13-2.05(m,2H),2.03-1.93(m,2H)。

实施例32的合成

中间体32-2的合成

在100mL单口瓶中加入32-1(804mg)，N,N二甲基甲酰胺(30mL)和碳酸钾(868mg)，加入10-1(500mg)搅拌均匀，95℃反应20小时。加入水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得黄色固体32-2(600mg，收率51.5％)。LCMS(ESI)m/z:352[M+H]⁺.

中间体32-3的合成

在100mL单口瓶中，将32-2(600mg)溶于甲醇(20mL)中，加入钯/碳(181mg)，用氢气球置换气体3次，在氢气环境下室温反应12小时，过滤，减压浓缩，得棕色油状物32-3(480mg，收率78％)。LCMS(ESI)m/z:322[M+H]⁺。

中间体32-4的合成

在50mL圆底烧瓶中，将1-10(见实施例1,100mg)溶于二噁烷(5mL)中，加入32-3(186mg)和碳酸钾(159mg)，在130℃下反应16小时，减压浓缩，通过制备薄层色谱分离得黄色固体32-4(65mg，收率30％)。LCMS(ESI)m/z:544,546[M+H]⁺。

中间体32-5的合成

在50mL圆底烧瓶中，将32-4(60mg)溶于二噁烷和水(5mL,4:1)中，加入5-9(32mg)，[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(8mg)和碳酸钾(30mg)，在氮气环境下100℃反应12小时。减压浓缩，制备薄层色谱分离得黄色固体32-5(40mg，收率60％)。LCMS(ESI)m/z:582[M+H]⁺。

化合物32的合成

在50mL圆底烧瓶中，将32-5(35mg)溶于二氯甲烷(1mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，在室温环境下反应2小时，减压浓缩，高效液相制备仪制备(色谱柱:Gemini-C18 150x21.2mm,5um流动相:ACN-H₂O(0.1％FA)梯度:10-30％)得黄色固体32(1.18mg，收率4％)。LCMS(ESI)m/z:482[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm:δ12.17(s,1H),11.85(d,J＝22.9Hz,1H),8.43-8.20(m,2H),7.97(d,J＝15.5Hz,1H),7.51(d,J＝12.3Hz,1H),7.39(d,J＝7.2Hz,1H),7.30(d,J＝8.7Hz,1H),7.07(d,J＝4.8Hz,1H),7.01-6.87(m,1H),6.37-6.07(m,2H),3.56(s,2H),3.17-3.06(m,2H),2.89(d,J＝10.1Hz,2H),1.89(d,J＝6.8Hz,2H),1.73(s,2H)。

以上述同样方法合成如下实施例：

实施例390的合成

中间体390-1的合成

将化合物SM2a(76g)、化合物SM2b(387g)溶于1,4-二氧六环(450mL)和水(90mL)中，并加入碳酸钾(160g)。氮气置换三次后，在氮气保护下加入四三苯基膦钯(2.23g)。上述反应液在氮气保护下100℃反应12小时。将反应液降至室温并倒入水(1000mL)中，用乙酸乙酯(500mL x 3)。合并有机相后，用饱和食盐水洗涤，干燥并浓缩得到粗品。粗品通过柱层析(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝1/0-20/1)纯化得到白色固体化合物390-1(45g，收率：87％)。LCMS(ESI)m/z:133。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm:7.31-7.24(m,1H),6.70-6.61(m,2H),4.74-3.89(m,2H),2.52(s,3H)。

中间体390-2的合成

将化合物390-1(45g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(300mL)中，并向其加入N-溴代丁二酰亚胺(60.6g)。上述反应液在25℃反应12小时。将反应液缓慢倒入水(600mL)中，有固体析出。过滤后，滤饼旋干得到黄色固体化合物390-2(63g)作为粗品，直接用于下步反应。LCMS(ESI)m/z:210/212。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm:7.42(d,J＝8.8Hz,1H),6.49(d,J＝8.8Hz,1H),4.43(s,2H),2.53(s,3H)。

中间体390-3的合成

10℃下向化合物390-2(60g)的N,N-二甲基甲酰胺(240mL)溶液中缓慢滴加碘单质(101g)的N,N-二甲基甲酰胺(120mL)的溶液。滴加完毕后，将上述反应体系降温至0℃，并向上述反应液中缓慢滴加亚硝酸叔丁基酯(46.9g)。上述混合物在20℃继续反应12小时。将反应液倒入冰水(500mL)中，用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。合并有机相并用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得到粗品。粗品通过柱层析(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝1/10-1/1)纯化得到棕色固体化合物390-3(40g)。

LCMS(ESI)m/z:322/324。

中间体390-4的合成

将化合物390-3(40g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中，室温下向反应液中加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(49.9g)。滴加完毕后将反应液升温至135℃继续搅拌18小时。反应液降至室温后旋干得到粗品。粗品用甲叔醚(40mL)在25℃下搅拌半小时后有固体析出。将析出的固体过滤并干燥后得到棕色固体化合物390-4(24g)作为粗品直接用于下步反应。LCMS(ESI)m/z:377/379。

中间体390-5的合成

将化合物390-4(24g)溶于甲醇(240mL)中，并向反应液中加入浓盐酸(1.4L)，上述反应液在室温反应12小时。反应液过滤，收集滤饼并干燥，得到棕色固体化合物390-5(7.0g)作为粗品直接用于下步反应。LCMS(ESI)m/z:350/352。

中间体390-6的合成

将化合物390-5(6.2g)、叔丁醇钾(2.2g)溶于四氢呋喃(36mL)中，0℃向反应液中加入2-(三甲基硅)乙氧基甲基氯(2.95g)。上述反应液在20℃继续搅拌12小时。将反应液倒入冰水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。合并有机相后用饱和食盐水洗涤，干燥并浓缩。所得粗品通过柱层析(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝1/10-1/1)纯化得到棕色固体化合物390-6(6.0g)。LCMS(ESI)m/z:480/482。1H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm:8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),6.91(d,J＝7.6Hz,1H),5.41(s,2H),3.68-3.61(m,2H),1.00-0.93(m,2H),0.02 -0.01(m,9H)。

中间体390-7的合成

将化合物SM2c(6g)溶解在二氯甲烷(76mL)中，并加入氯化镁(4.02g)。氮气保护下，上述反应液在-78℃反应0.5小时。向上述反应液中缓慢加入正丁基锂(9.3mL)。-78℃搅拌1小时后，向上述体系中加入四氢吡喃酮(2.12g)并使混合物在-78℃下继续搅拌2小时。反应液用饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取三次。合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液进行减压浓缩。所得粗品进一步纯化(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝30/1-1/1)得到棕色固体化合物390-7(2.8g，收率：51.3％)。LCMS(ESI)m/z:258/260。

中间体390-8的合成

将化合物390-7(400mg)和氨基甲酸叔丁酯(200mg)溶于二氧六环(8mL)中，氮气保护下向上述溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(283mg),2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(295mg)和磷酸钾(985mg)。氮气保护下反应混合物在80℃反应16个小时。将反应液降至室温并过滤，滤饼用甲醇洗涤两次。合并的滤液浓缩。所得粗品通过柱层析纯化(二氧化硅,石油醚:乙酸乙酯＝5:1-1:2)得到浅黄色固体390-8(120mg,收率：26.3％)。LCMS(ESI)m/z:295。

中间体390-9的合成

0℃下将三甲基氯硅烷(442mg)在下滴加到三氟乙醇(5mL)中并搅拌30分钟。向上述溶液中滴加390-8(0.4g)的三氟乙醇(5mL)溶液。滴加完毕后反应液升温至20℃并继续反应16小时。将反应液慢慢倒入饱和碳酸氢钠水溶液中并调节pH＝8-9，然后加入乙酸乙酯(30mL)萃取两次。合并的有机相用饱和食盐水洗涤、干燥并浓缩。粗品通过薄层色谱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:5)得到浅黄色固体390-9(70mg,收率26.5％)为浅黄色固体。LCMS(ESI)m/z:195。

中间体390-10的合成

向390-6(80mg)的1,4-二氧六环(2mL)溶液中加入390-9(36mg)、碘化亚铜(32mg)和叔丁醇钾(52mg)。上述反应液在100℃下搅拌反应16个小时。将反应液降至室温并过滤，滤饼用乙酸乙酯(30mL)洗涤两次，合并滤液浓缩。所得粗品通过薄层色谱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得到黄色油状物390-10(60mg,收率：65.9％)为黄色油。LCMS(ESI)m/z:546/548。

中间体390-11的合成

氮气保护下向390-4(60mg)的1,4-二氧六环溶液中(2mL)加入SM2e(33mg),[1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷(9mg),磷酸钾(70mg)和水(0.4mL)。上述反应液在100℃下搅拌反应6个小时。将反应液直接过滤，滤饼用甲醇冲洗两次。合并滤液浓缩，所得粗品通过薄层色谱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:10)得到黄色固体390-5(50mg,收率：70.1％)。LCMS(ESI)m/z:585。

实施例390的合成

向390-11(50mg)的二氯甲烷(0.5mL)中加入三氟乙酸(0.5mL)。反应液在20℃下搅拌1个小时。将上述反应液浓缩并加入乙腈(1mL)和碳酸钾(59mg)。所得混合物在20℃下继续搅拌15小时。将反应液直接过滤，滤饼用甲醇冲洗两次。合并滤液浓缩。所得粗品通过高效液相色谱纯化(色谱柱:Phenomenex C18 75*30mm*3um；流动相:[水(氨水+碳酸氢铵)-乙腈]；B％:10％-40％,8min).得到390(22.1mg,收率：56.9％)为黄色固体。LCMS(ESI)m/z:455。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.83(br s,1H),11.31-11.64(m,1H),9.15-9.31(m,1H),8.83(d,J＝8.50Hz,1H),8.54-8.66(m,1H),8.31-8.47(m,2H),7.81(dd,J＝8.63,2.00Hz,1H),7.72(d,J＝8.63Hz,1H),7.09-7.17(m,2H),6.97(d,J＝8.50Hz,1H),6.51(d,J＝7.38Hz,1H),5.12(s,1H),3.63-3.91(m,4H),1.90-2.10(m,2H),1.62(br d,J＝12.88Hz,2H)。

以上述同样方法合成如下实施例：

实施例605的合成

中间体605-1的合成

在250mL三口瓶中加入二异丙胺(2.88mL)的超干四氢呋喃(10mL)，置换氮气后降温至-40℃。向上述体系中缓慢滴加正丁基锂(7.56mL,2.4M)并在-40℃反应0.5小时。将反应体系降温至-60℃并向其滴加化合物SM3a(2.5g)的四氢呋喃(15mL)溶液。滴加完毕后，反应液在-60℃继续搅拌1小时。-60℃下加入干冰粉末并反应0.5小时后恢复至室温反应0.5小时。反应完毕后，将反应液倒入冰的饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，用浓盐酸调至PH为2后，用甲醇/二氯甲烷(1:10)溶液(50mL×3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得到黄色固体605-1(1.3g)作为粗品直接用于下步。LCMS(ESI)m/z:250/252。

中间体605-2的合成

在250mL单口瓶中，将化合物605-1(4g,粗品)溶于超干二氯甲烷(40mL)溶液中，依次加入草酰氯(2.5mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL)。上述反应液在室温下反应2小时，将反应液旋干得到黄色油状605-2(4.5g)作为粗品直接用于下步。

中间体605-3的合成

在250mL单口瓶中加入605-2(4.5g)、超干二氯甲烷(45mL)和氨的甲醇溶液(7M,20mL)。上述混合物在室温下反应16小时。反应完毕后，将反应液旋干，所得粗品经柱层析分离(二氯甲烷/乙酸乙酯＝3:1)，得到黄色固体605-3(2.7g)。LCMS(ESI)m/z:249/251。

中间体605-4的合成

在250mL单口瓶中加入化合物605-3(2.7g)、超干四氢呋喃(30mL)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(30mL)。上述混合物在60℃下反应8小时。反应完毕后将反应液旋干得到黄棕色油状605-4(3.5g)作为粗品，直接用于下一步反应。LCMS(ESI)m/z:304/306。

中间体605-5的合成

在250mL单口瓶中加入化合物605-4(3.5g)、超干四氢呋喃(35mL)和叔丁醇钾四氢呋喃溶液(35mL,1M)。上述混合物在70℃下反应2小时。反应完毕后，将反应液用浓盐酸调至pH为6后过滤。收集滤液并旋干，所得粗品用甲叔醚洗涤(30mL)，用二氯甲烷(50mL)打浆1小时，过滤得到黄棕色固体605-5(1.2g)作为粗品直接用于下步反应。LCMS(ESI)m/z:259/261。

中间体605-6的合成

在250mL单口瓶中加入605-5(1.2g)的四氢呋喃(15mL)溶液。将上述体系降至0℃后加入叔丁醇钾(1.04g)并搅拌0.5小时。向上述反应体系中加入2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(1.55g)并升至室温继续搅拌3小时。反应完毕后加水(30mL)淬灭，加入乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干。所得粗品经柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得到黄色固体605-6(1.2g)。LCMS(ESI)m/z:389/391。

中间体605-7的合成

在100mL单口瓶中加入SM3b(2g)、二氯甲烷(20mL)和N-溴代琥珀酰亚胺(2.34g)。上述混合物在室温条件下搅拌30分钟。反应完毕，用饱和硫代硫酸钠(20mL)萃灭，加入二氯甲烷(50mL×2)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，旋干。所得粗品经柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝20:1)，得到棕黄色固体为目标产物605-7(2.2g,收率：73％)。LCMS(ESI)m/z:227/229。

中间体605-8的合成

氮气保护下，在100mL三口瓶中加入605-7(100mg)、超干四氢呋喃(10mL)。将上述反应液降至-15℃后加入异丙基氯化镁(0.26mL,2M)并搅拌0.5小时。向上述混合物中加入三丁基氯化锡(170mg)并在-15℃下继续反应1.5小时。反应结束后，向反应液中加入冰水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到黄色油状物605-8(120mg)作为粗品直接用于下步反应。LCMS(ESI)m/z:439。

中间体605-9的合成

将化合物SM3c(10g)溶于四氢呋喃(60mL)中，-10℃氮气保护下向反应液中滴加甲基溴化镁的乙醚溶液(64mL,3M)，滴加完成后，撤去冷却浴，室温反应1小时。反应完毕，将反应液缓慢倒入氯化铵冰水溶液(100mL)中，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到无色油状605-9(9.2g)作为粗品直接用于下步反应。LCMS(ESI)m/z:246。

中间体605-10的合成

将化合物605-9(9.2g)溶于乙酸乙酯(100mL)中，加入浓盐酸(10mL)，反应在室温下搅拌1小时。反应完毕，将反应液浓缩，得到淡黄色油状605-10(5g)作为粗品直接用于下步反应。LCMS(ESI)m/z:146。

中间体605-11的合成

在100mL三口瓶中加入SM3d(5g)、605-10(5g)，N,N-二甲基甲酰胺(40mL)和碳酸钾(19g)。上述混合物在80℃下搅拌2小时。反应降至室温，向反应液中加水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(石油醚/乙酸乙＝1:2)得到黄色固体为目标产物605-11(5g，收率：53％)。LCMS(ESI)m/z:268。

中间体605-12的合成

在250mL单口瓶中，将化合物605-11(2.5g)溶于四氢呋喃(30mL)中，加入钯碳(1.0g)，置换三遍氢气，室温下反应2小时。反应完毕，将反应液过滤，收集滤液旋干，得到棕黄色固体605-12(2g,收率：89％)。LCMS(ESI)m/z:238。

中间体605-13的合成

氮气保护下在20mL样品瓶中加入605-6(120mg)、605-12(81mg)、碳酸铯(300mg)、1,4-二氧六环(10mL)、三(二亚苄基丙酮)二钯(28mg)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(36mg)。在氮气保护下上述混合物120℃反应2小时。反应完毕后降至室温并减压浓缩，残留物通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2:3)纯化，得到黄色固体605-13(110mg,收率：65％)。LCMS(ESI)m/z:546。

中间体605-14的合成

氮气保护下在20mL样品瓶中加入605-13(110mg)、605-8(176mg)、N,N-二甲基甲酰胺(2mL)和四(三苯基膦)钯(23mg)。上述混合物在氮气保护下80℃反应16小时。反应完毕后降至室温并减压浓缩，残留物通过柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10:1)纯化，得到黄色固体605-14(100mg,收率：75％)。LCMS(ESI)m/z:658。

实施例605的合成

将605-14(100mg)溶于乙醇/盐酸(1/1,2N,6mL)中，80℃反应3小时。反应完毕后降至室温，减压浓缩，残留物通过高效液相制备仪制备(色谱柱:Gemini-C18,150x 21.2mm,5um,流动相:ACN-H2O(0.1％FA),梯度:15-30％)，得到黄色固体为实施例605(23.57mg,收率：29％)。LCMS(ESI)m/z:528。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.08(s,1H),11.93(d,J＝5.8,1H),9.97(s,1H),8.33(dd,J＝6.9,0.8,1H),8.14(s,1H),8.06(d,J＝3.0,1H),7.82(s,1H),7.48(dd,J＝9.0,3.0,1H),7.33(dd,J＝7.3,5.9,1H),7.03(d,J＝9.0,1H),6.89(t,J＝7.2,1H),6.80(d,J＝7.4,1H),6.70(dd,J＝7.4,1.1,1H),4.51(s,1H),4.02(d,J＝2.4,1H),3.99(s,3H),3.65-3.61(m,2H),3.49(d,J＝11.4,1H),3.30(d,J＝2.2,1H),2.70-2.64(m,1H),2.57-2.52(m,1H),1.17(s,3H),1.12(s,3H)。

以上述同样方法合成如下实施例：

实施例618的合成

中间体618-1的合成

在氮气保护下，向1000mL三口瓶中加入化合物SM4a(10g)和超干四氢呋喃(400mL)。将上述溶液降温至0℃并加入双(三甲基硅基)氨基钠(140mL,1.0M)。上述混合物在0℃搅拌30分钟后加入二碳酸二叔丁酯(26.5g)的四氢呋喃(100mL)溶液，反应升至室温并搅拌过夜。反应完毕后将反应液倒入冰的饱和氯化铵溶液(500mL)中，乙酸乙酯(500mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干，得到白的固体618-1(6.1g)作为粗品直接用于下步反应。LCMS(ESI)m/z:407/409。

中间体618-2的合成

将618-1(6.1g)溶于超干四氢呋喃(150mL)中，在氮气保护下，降温至-78℃。向上述溶液中缓慢滴加二异丙基氨基锂(11mL,2.0M)并在-78℃下反应1小时，反应完成后，将反应液倒入冰的饱和氯化铵溶液(200mL)中，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)得到白色固体618-2(2g)。LCMS(ESI)m/z:407/409。

中间体618-3的合成

在100mL单口烧瓶中加入618-2(2g)和二氯甲烷(15mL)，并向上述溶液中缓慢滴加三氟乙酸(5mL)。上述混合物室温反应30分钟后升温至60℃并继续搅拌3个小时。反应完成后，将反应液旋干，得到无色油状物618-3(3g)作为粗品直接用于下一步。LCMS(ESI)m/z:251/253。

中间体618-4的合成

在氮气保护下，向100mL单口瓶中加入618-3(3g)和二氯亚砜(20mL)，上述溶液在85℃反应1小时。将反应液冷却至室温后直接旋干得黄色油状物618-4(3.5g)作为粗品直接用于下一步。

中间体618-5的合成

0℃下向618-4(3.5g)的乙醚(30mL)溶液中缓慢滴加氨水(50mL)。上述混合物在室温搅拌过夜。反应完毕后，将反应液倒入冰的饱和氯化铵溶液(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10:1)得到淡黄色固体618-5(300mg)。LCMS(ESI)m/z:250/252。

中间体618-6的合成

在氮气保护下，向100mL单口瓶中加入618-5(300mg)和原甲酸三乙酯(10mL)。上述溶液在150℃反应24小时。反应结束后降至室温，反应液直接旋干，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10:1)得到黄色固体618-6(110mg，收率：35％)。LCMS(ESI)m/z:260/262。

中间体618-7的合成

在100mL单口瓶中加入SM4b(2g)、二氯甲烷(20mL)和N-溴代琥珀酰亚胺(2.34g)。上述混合物在室温条件下搅拌30分钟。反应完毕，用饱和硫代硫酸钠(10mL)淬灭，加入二氯甲烷(30mL×3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，旋干。所得粗品经柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝20:1)，得到棕黄色固体618-7(2.3g，收率：76％)。LCMS(ESI)m/z:231/233。

中间体618-8的合成

氮气保护下在100mL三口瓶中加入618-7(350mg)、超干四氢呋喃(10mL)和异丙醇频哪醇硼酸酯(849mg)。将反应液温度降至0℃并慢慢滴加异丙基氯化镁氯化锂络合物(2.4mL)。上述反应体系在0℃下继续反应2小时。反应完毕后加水(20mL)淬灭，加入乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，得到棕黄色固体618-8(200mg)作为粗品直接用于下步反应。LCMS(ESI)m/z:197。

中间体618-9的合成

在100mL三口瓶中加入SM4c(5g)、605-10(5g)、N,N-二甲基甲酰胺(40mL)和碳酸钾(19g)。上述混合物在80℃下搅拌2小时。反应降至室温，向反应液中加水(60mL)并用乙酸乙酯(60mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到黄色油状618-9(7g)作为粗品直接用于下步反应。LCMS(ESI)m/z:267。

中间体618-10的合成

在500mL三口瓶中加入618-9(7g)、氯化铵(4.2g)、乙醇/水混溶液(100mL,4:1)和铁粉(4.4g)。上述混合物在80℃下搅拌2小时。加入硅藻土对反应液进行热过滤，用乙醇洗涤滤饼，随后将滤液进行浓缩，残留物通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:9)纯化，得到棕色油状618-10(4.5g)。LCMS(ESI)m/z:237。

中间体618-11的合成

氮气保护下在100mL单口瓶中加入618-6(110mg)、1,4-二氧六环(5mL)、618-10(150mg)和碳酸钾(116mg)。上述混合物在130℃反应48小时。反应降至室温，向反应液中加水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得粗品通过柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10:1)得到黄色固体618-11(50mg，收率：26％)。LCMS(ESI)m/z:460/462。

实施例618的合成

氮气保护下在50mL单口瓶中加入618-11(50mg)、618-8(100mg)、1,4-二氧六环(8mL)、水(2mL)、入碳酸钾(69mg)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(41mg)。上述混合物在氮气环境中100℃反应3小时。反应降至室温，向反应液中加水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得粗品通过高效液相制备仪制备(色谱柱:Gemini-C18,150x 21.2mm,5um,流动相:ACN-H2O(0.1％FA),梯度:10-30％)，冻干得到黄色固体618(9.52mg，收率：16％)。LCMS(ESI)m/z:532。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.52(s,1H),8.33(s,1H),8.25(s,1H),8.17(s,1H),7.98(dd,J＝6.9,0.7,1H),7.71(s,1H),7.69(d,J＝9.1,2H),7.46(dd,J＝7.3,0.7,1H),6.97(d,J＝9.1,2H),6.82(t,J＝7.1,1H),4.50(s,1H),3.99(dd,J＝10.9,2.5,1H),3.71-3.58(m,2H),3.47(d,J＝11.3,1H),3.32-3.27(m,1H),2.67-2.60(m,1H),2.46(d,J＝11.8,1H),1.17(s,3H),1.11(s,3H)。

以上述同样方法合成如下实施例：

实施例625的合成

中间体625-1的合成

在100mL单口瓶中加入化合物SM5a(800mg)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和N-溴代丁二酰亚胺(1.58g)。上述混合物在室温反应2小时。加水淬灭(30mL),乙酸乙酯萃取(50mL×3),合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL),无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)纯化所得残余物，得到黄色固体625-1(485mg，收率：42.3％)。LCMS(ESI)m/z:259/261。

中间体625-2的合成

0℃下在100mL三口瓶中加入化合物625-1(485mg)、四氢呋喃(10mL)和叔丁醇钾(421mg)。上述混合物在0℃下搅拌0.5小时。向上述反应体系中加入2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(468mg)，室温反应2小时。加水淬灭(30mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)纯化所得残余物，得到黄色固体625-2(180mg，收率：24.6％)。LCMS(ESI)m/z:389/391。

中间体625-3的合成

在8mL样品瓶中加入化合物625-2(180mg)、605-8(610mg)，N,N-二甲基甲酰胺(2mL)和四三苯基膦钯(106mg,0.092mmol)，氮气保护，上述混合物在80℃反应16小时。反应冷却至室温，加水淬灭(5mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化所得残余物，得到黄色油状物625-3(120mg，收率：56.6％)。LCMS(ESI)m/z:457。

中间体625-4的合成

在20mL样品瓶中加入化合物625-3(120mg)、605-12(69mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(47mg)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(60mg)、碳酸铯(170mg)和1,4-二氧六环(3mL)。氮气保护，上述混合物在120℃反应3小时。反应冷却至室温，加水淬灭(10mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(二氯甲烷/甲醇＝20:1)纯化所得残余物，得到黄色油状物625-4(30mg，收率：17.4％)。LCMS(ESI)m/z:658。

实施例625的合成

在20mL样品瓶中，将625-4(30mg)溶于乙醇(3mL)中，加入盐酸溶液(6M,2mL)80℃反应12小时，旋干，高效液相色谱(色谱柱:Gemini-C18,150x 21.2mm,5um,流动相:ACN-H₂O(0.1％FA)梯度:10-30％)纯化得到黄色固体625(7mg，收率：29.2％)。LCMS(ESI)m/z:528。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.77(s,1H),8.63(d,J＝8.7Hz,1H),8.29(s,1H),8.05(d,J＝2.9Hz,1H),7.99(s,1H),7.72(d,J＝8.7Hz,1H),7.54-7.44(m,3H),7.02(d,J＝9.0Hz,1H),6.74-6.64(m,2H),4.48(s,1H),4.00(dd,J＝11.3,2.6Hz,1H),3.96(s,3H),3.63(dd,J＝14.9,6.4Hz,2H),3.48(d,J＝11.3Hz,2H),2.70-2.63(m,1H),2.55(d,J＝4.2Hz,1H),1.17(s,3H),1.11(s,3H)。

生物实验部分

实验例1测试化合物对HPK1的抑制作用

1.1化合物准备

将测试化合物溶解在DMSO中，确保溶液澄清透明，制备10mM溶液待用。

1.2实验步骤

1)制备1×激酶反应缓冲液:1倍体积的5×激酶反应缓冲液和4倍体积的水，0.05mM二硫苏糖醇；

2)用Echo 655向反应板(784075，Greiner)每孔转移100nL稀释好的化合物储液，DMSO的最终浓度为1％；

3)用封板膜封住反应板，1000g离心1分钟；

4)用1×激酶反应缓冲液配制2×HPK1激酶溶液，2×HPK1激酶溶液为0.625ng/μL；

5)向反应板中每孔加入2×HPK1激酶溶液(步骤4中配制)，用封板膜封住板子1000g离心30秒，室温放置10分钟；

6)用1×激酶反应缓冲液配制2×HPK1激酶底物和ATP混合液，2×HPK1激酶底物为0.2mg/mL MBP和4μM ATP；

7)向反应板中加入2.5μL 2×激酶底物和ATP混合液，1000g离心30秒，开始反应；

8)HPK1室温反应60分钟；

9)加入4μL ADP Glo试剂，1000g离心1分钟，在室温下孵育40分钟；

10)加入8μL激酶检测试剂，1000g离心1分钟，在室温下孵育40分钟；

11)1000g离心1分钟；

12)在Envision 2104读取发光信号。

1.3数据分析

1)抑制百分率计算如下:

Signal _{Ave_PC}:反应板上阳性对照的平均值。

Signal _{Ave_VC}:反应板上阴性对照的平均值。

2)计算IC₅₀以及拟合化合物量效曲线:

用GraphPad 8.0，利用以下非线性拟合公式来得到化合物的IC₅₀。

Y＝底部+(顶部-底部)/(1+10^((LogIC₅₀-X)*HillSlope))

X:化合物浓度log值；Y:化合物抑制百分率

3)化合物对HPK1的抑制作用测试结果如下表1所示，

表1化合物对HPK1抑制作用测试结果

实验结论:本发明化合物对HPK1的抑制作用显著。

实验例2测试化合物对GLK的抑制作用

2.1化合物准备

2.2实验步骤

2)用Echo 655向反应板(784075,Greiner)每孔转移100nL稀释好的化合物储液。DMSO的最终浓度为1％；

3)用封板膜封住反应板，1000g离心1分钟；

4)用1×激酶反应缓冲液配制2×GLK激酶溶液，2×GLK激酶溶液为2ng/μL；

5)向反应板中每孔加入2.5μL 2×GLK激酶溶液。用封板膜封住板子1000g离心30秒，室温放置10分钟；

6)用1×激酶反应缓冲液配制2×GLK激酶底物和ATP混合液，2×GLK激酶底物为0.2mg/mL PKA和20μM ATP；

8)GLK室温反应120分钟；

9)加入4μL ADP Glo试剂，1000g离心1分钟，在室温下孵育40分钟；

11)1000g离心1分钟；

12)在Envision 2104读取发光信号。

2.3数据分析

1)抑制百分率计算如下:

Signal _{Ave_PC}:反应板上阳性对照的平均值。

Signal _{Ave_VC}:反应板上阴性对照的平均值。

2)计算IC₅₀以及拟合化合物量效曲线:

Y＝底部+(顶部-底部)/(1+10^((LogIC₅₀-X)*HillSlope))

X:化合物浓度log值；Y:化合物抑制百分率

3)化合物对GLK的抑制作用测试结果如下表2所示，

表2化合物对GLK抑制作用测试结果

实验结论:本发明化合物对GLK有不同程度的选择性。

实验例3测试化合物对SLP76磷酸化的抑制作用

3.1细胞培养

Jurkat细胞培养1640培养基中，加1％双抗和10％ FBS，置于37℃、5％CO₂条件下培养。

3.2化合物准备

1)将测试化合物溶解在DMSO中，确保溶液澄清透明，制备10mM溶液待用；

2)化合物用DMSO从10mM开始3倍稀释10个浓度，作为1000x的化合物储液；

3)准备1000x低读值对照孔(10mM)和1000x的高读值对照孔(DMSO)；

4)使用Echo 665转移17.5nL梯度稀释的化合物到384细胞培养板中，1000rpm离心30秒。

3.3细胞铺板

1)细胞常规培养至细胞密度为80％-90％，数量达到要求时，收取细胞；

2)用HBSS重悬，计数，配制成合适密度的细胞悬液；

3)将细胞悬液加入已含有药物的细胞培养板中，每孔加入17.5μL细胞悬液,置于37℃、5％ CO₂培养箱2小时；

4)将anti-CD3加到细胞中终浓度为10ng/μL，然后在37℃下培养20分钟。

3.4裂解液的制备和检测

1)添加5μL 5x裂解缓冲液/孔，以1000rpm离心30秒，350rpm震2分钟，然后在冰中培养20分钟；

2)转移8μL细胞裂解液到784075板中；

3)加4μL Acceptor Mix/孔，1000rpm离心30秒，25℃孵育2小时；

4)加4μL Donor Mix/孔，1000rpm离心30秒，25℃孵育过夜；

5)用Envision仪器读取Alphalisa信号值。

3.5数据分析

1)计算IC₅₀以及拟合化合物量效曲线:

用GraphPad Prism 8软件计算IC₅₀，利用以下非线性拟合公式来得到化合物的IC₅₀(半数抑制浓度):

Y＝底部+(顶部-底部)/(1+10^((LogIC₅₀-X)*HillSlope))

Y:抑制率X:化合物浓度log值

抑制率(％)＝100-(化合物孔读值-低读值对照孔读值)/(高读值对照孔读值-低读值对照孔读值)*100

2)化合物对SLP76磷酸化的抑制作用测试结果如下表3所示，

表3化合物对SLP76磷酸化的抑制作用测试结果

实验结论:本发明化合物对SLP76磷酸化的抑制作用显著。

实验例4测试化合物对IL-2促进释放的作用

自供者外周血单个核细胞(PBMCs)中分选人T细胞，使用含10％hFBS的RPMI1640介质培养，300xg离心10分钟收集细胞，使用含10％hFBS的RPMI1640介质重悬细胞，之后在普通的96孔细胞培养板(Corning，货号:3599)中每孔加入200μL细胞。将化合物三倍稀释，准备10个不同浓度，分别加入5μL化合物至含有细胞的96孔板中，之后在37℃含5％ CO₂的培养箱中继续孵育。加入抗-人CD3激活T细胞，在37℃含5％ CO₂的培养箱中继续培养一段时间。将上述96孔板置于水平离心机中1500rpm离心1分钟，转移细胞上清至一个新的96孔板中，置于-80℃储存。最后，通过IL-2ELISA试剂盒检测细胞上清中IL-2的分泌量。

化合物对IL-2的促进释放作用测试结果如下表4所示，

表4化合物对IL-2的促进释放作用测试结果

实验结论:本发明化合物能显著促进IL-2的释放。

HPK1 ADP-GloTM激酶实验

1、化合物准备

将待测化合物在DMSO中进行梯度稀释，将384LDV板中的化合物(100，33.33，11.11，3.70，1.235，0.412，0.14，0.05，0.015，和0.0051μM)通过液体工作站ECHO转移50nL到实验板中，化合物在实验板中的最终浓度为1000，333.33，111.11，37.04，12.35，4.12，1.37，0.46，0.15和0.0.05nM。

2、实验步骤

实验在384孔板(corning，Cat#4512)中进行，总反应体系为20μL。反应混合物中含有1×激酶缓冲液(40mM Tris-HCl，pH 7.5，20mM MgCl₂，0.1mg/ml BSA，0.05mM DTT)，2μMMBP protein和40μM ATP，5μL ADP-GloTM试剂，10μL激酶检测试剂。该反应通过加入5nMHPK1开始。反应60分钟后，实验通过加入5μL ADP-GloTM试剂终止。60分钟后，加入10μL激酶检测试剂。室温孵育60分钟后，实验板通过多功能酶标仪EnVision进行读数。

3、数据分析

将发光信号值转变为百分抑制率。抑制率％＝(最大值-样品值)/(最大值-最小值)×100。最小值是指不加酶但是加入DMSO和底物的孔测定的值，最大值是指加入DMSO、酶和底物的孔测定的值。通过Excel中XLFit(版本5.3.1.3)计算IC₅₀值。方程式：Y＝底部+(顶部-底部)/(1+(IC₅₀/X)^HillSlope)。

化合物对HPK1的抑制作用测试结果如下所示(40μM ATP)：

HPK1 HTRF激酶实验

1、化合物准备

化合物在DMSO中进行梯度稀释，将384LDV板中的化合物(1000，333.33，111.11，37.037，12.35，4.12，1.4，0.5，0.15，和0.051μM)通过液体工作站ECHO转移100nL到实验板中，化合物在实验板中的最终浓度为10000，3333.33，1111.11，370.4，123.5，41.2，13.7，4.6，1.5和0.51nM。

2、实验步骤

实验在384孔板(Greier，Cat#784075)中进行，总反应体系为20μL。反应混合物中含有1×激酶缓冲液(5*enzyme buffer,5mM MgCl₂，0.1％ BSA，1mM DTT)，1μM STK1substrate和1000μM ATP，10μL Detection Mix(0.25nM STK antibody,62.5nM XL665)。该反应通过加入50nM HPK1开始。反应120分钟后，实验通过加入10μL Detection Mix终止。室温孵育60分钟后，实验板通过多功能酶标仪EnVision进行读取FRET信号(HTRF 665/615的比值由665nm和615nm的读值计算得到)。

3、数据分析

将665nm信号与615nm信号的比值转变为百分抑制率。抑制率％＝(最大值-样品值)/(最大值-最小值)×100。最小值是指不加酶但是加入DMSO和底物的孔测定的值，最大值是指加入DMSO、酶和底物的孔测定的值。通过Excel中XLFit(版本5.3.1.3)计算IC₅₀值。方程式：Y＝底部+(顶部-底部)/(1+(IC₅₀/X)^HillSlope)。

化合物对HPK1的抑制作用测试结果如下所示(1000μM ATP)：

Phospho-SLP-76(Ser376)HTRF实验

1、化合物准备

用DMSO把化合物溶解到10mM，然后在96孔板中用DMSO三倍稀释到10个剂量。然后转移3μL稀释后的化合物样品到加有97μL细胞培养基的96孔板中，震荡5分钟。根据实验设计图转移7.5μL稀释后的化合物样品到细胞板中，本实验最终化合物的浓度为10000.00，3333.33，1111.11，370.37，123.46，41.15，13.72，4.57，1.52，0.51nM。

2、实验步骤

在本实验中，Jurkat E6-1细胞密度维持在3*10⁵～3*10⁶个细胞/毫升之间。每2～3天更换一次新鲜培养基(根据细胞密度而定)。

在96孔板中加入30μL的Jurkat E6-1(300,000个细胞)，置于37℃培养箱中孵育1小时，然后根据实验设计图，分别加入化合物(6×，7.5μL)处理4小时。4小时后加入纯化的抗人的anti-CD3抗体(6×，7.5μL)处理20分钟。20分钟后加入15μL细胞裂解缓冲液(4×)，25℃震荡(250rpm)裂解1小时。然后根据实验设计图用移液器转移16μL细胞裂解液到384孔板中，实验设计图如下表。转移完成后加入4μL检测抗体混合液，室温过夜放置后通过多功能酶标仪EnVision读取FRET信号(HTRF 665/615的比值由665nm和615nm的读值计算得到)。

3、数据分析

将665nm信号与615nm信号的比值转变为百分抑制率。抑制率％＝(最大值-样品值)/(最大值-最小值)×100。最小值指在细胞处理过程中未加anti-CD3抗体刺激的孔的信号值，最大值指在细胞处理过程中加入anti-CD3抗体刺激但是未加化合物的孔的信号值。通过excel中XLFit(版本5.3.1.3)计算IC₅₀值。方程式：Y＝底部+(顶部-底部)/(1+(IC₅₀/X)^HillSlope)。

化合物对SLP-76磷酸化的抑制作用测试结果如下所示：

Claims

1.式(I)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药：

Z为CR_C或N；

U为CR_C或N；

W为CR_C或N；

V为CR_C或N；

其中，R_d各自独立地选自H、卤素、-CN、-L’-S(O)_0-2R’、-L’-S(O)₂NR’R”、-L’-S(O)NR’R”、-L’-OR’、-L’-NR’R”、-L’-C(O)NR’R”和-L’-C(O)NR’R”，或者R_d选自C₁-C₈烷基、C_2-C₈烯基、C_2-C₈炔基、C₁-C₈卤代烷基、-L’-C₆-C₁₀芳基、-L’-3至14元碳环基、-L’-3至14元杂环基和-L’-5至14元杂芳基，它们各自任选被1、2、3、4或5个R_dd取代；

或者R’和R”与它们连接的N原子一起形成3至14元杂环基；

优选地，其中式(I)化合物为以下式之一：

优选地，

其中，R_D选自苯基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、嘧啶基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基、呫吨基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和六氢吡嗪并喹啉基；

优选地，

其中，R_D选自

其中f为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；

优选地，

其中，R_d选自H、F、-OH、-OCH₃、

优选地，

其中R_D连同其上的取代基R_d为：

优选地，

其中，R_E选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡咯并吡啶基、吡咯并哒嗪基、吡咯并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并哒嗪基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并哒嗪基、吡唑并嘧啶基、吡唑并吡嗪基、吡啶并吡啶基、二氢吡啶并噁嗪基、吲哚基、三唑并吡啶基、四氢咪唑并吡嗪基、二氢吡咯并吡啶基、噻吩并吡啶基、苯并咪唑基、二氢咪唑并噁嗪基、四氢吡唑并吡啶基、二氢吡唑并噁嗪基、二氢吡咯并咪唑基、噁唑并吡啶基、吡唑并氮杂环庚烷基、吡唑并氮杂环己基、咪唑并氮杂环庚烷基、咪唑并氮杂环己基、吡唑并二氮杂环庚烷基、吡唑并二氮杂环己基和噻吩并吡啶基；

优选地，

其中，R_E选自

其中g为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；

优选地，其中R_E连同其上的取代基R_e为：

2.式(II)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药：

其中，

Z为CR_C或N；

U为CR_C或N；

W为CR_C或N；

V为CR_C或N；

X为C(R_d1)或N；

Y为C(R_d2)或N；

或者R’和R”与它们连接的N原子一起形成3至14元杂环基；

L”选自共价键、-O-或-S-；或者L”为C₁-C₈亚烷基，其中的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)₂-替换；

优选地，式(II)化合物具有式(III)，

其中，

R_e1、R_e2、R_e3、R_e4和R_e5如权利要求10中所定义；

R_dd选自C_1-6烷基和-L”-OR’；

R’为H或C_1-6烷基；

L”为共价键或C_1-6亚烷基；

优选地，

其中，

R_e1、R_e2、R_e3、R_e4和R_e5皆为H；

R_d2和R_d3与它们连接的碳原子一起形成二氮杂十氢萘基，其任选地被1或2个R_dd取代；

R_dd为C_1-6烷基；

优选地，

其中，

R_e1、R_e2、R_e3、R_e4和R_e5皆为H；

R_d2为6至10元稠合双环杂环基，其任选地被1或2个R_dd取代；

R_d3为H；

R_dd选自H、C_1-6烷基和-L”-OR’；

R’为H或C_1-6烷基；

L”为共价键或C_1-6亚烷基；

优选地，

其中，

R_e1、R_e2、R_e3、R_e4和R_e5皆为H；

R_d2为吡咯烷并吡咯烷基；

R_d3为H；

优选地，

其中，

R_e1、R_e2、R_e3、R_e4和R_e5皆为H；

R_d2为C_1-6烷基，其任选地被1或2个R_dd取代；

R_d3为-L’-3至7元杂环基；

R_dd为-L”-NR’R”；

R’选自H和C_1-4烷基；

R”选自H和C_1-4烷基；

或R’和R”形成3至6元杂环烷基；

L’为O或C_1-6亚烷基；

L”为共价键；

优选地，

其中，

R_d2为C_1-6烷基，其任选地被1或2个R_dd取代；

R_d3为-L’-四氢呋喃基；

R_dd为-L”-NR’R”；

R’选自H和C_1-4烷基；

R”选自H和C_1-4烷基；

L’为O；

L”为共价键。

3.根据权利要求2的化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，其具有式(IV)：

其中，Z、U、W、V、X、Y、R_e1、R_e2、R_e3、R_e4和R_e5如权利要求10中所定义；

x₁为C(R_dd)或N；

x₂为C(R_dd)(R_dd)、N(R_dd)、O或S(＝O)_0-2；

L”、R’和R”如权利要求10中所定义；

m为0、1或2；

n为0、1或2；

o为0、1或2；

p为0、1或2；

q为0、1、2或3；

s为0、1、2、3、4或5；

优选地，其具有式(V)：

其中，

Z为CR_C或N；

U为CR_C或N；

W为CR_C或N；

V为CR_C或N；

X为C(R_d1)或N；

Y为C(R_d2)或N；

R_C选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_e1为H；

R_e2选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_e3选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_e4选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_e5选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_d1选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

或R’和R”形成3至6元杂环烷基；

L’选自共价键、-O-和C_1-6亚烷基；

L”选自共价键和C_1-6亚烷基；

m为0、1或2；

n为0、1或2；

o为0、1或2；

p为0、1或2；

q为0、1或2；

s为0、1、2、3、4或5；

优选地，

其中，

Z为CR_C；

U为N；

W为CR_C；

V为CR_C；

X为C(R_d1)；

Y为C(R_d2)；

R_C为H；

R_e1选自H、卤素和C_1-6烷基；

R_e2选自H、卤素和C_1-6烷基；

R_e3选自H、卤素和C_1-6烷基；

R_e4选自H、卤素和C_1-6烷基；

R_e5选自H、卤素和C_1-6烷基；

R_d1选自H、卤素和C_1-6烷基；

R_dd选自H、卤素、C_1-6烷基、-L”-OR’和-L”-NR’R”；

R’选自H、C_1-6烷基、3至6元环烷基和3至6元杂环基；

R”选自H、C_1-6烷基、3至6元环烷基和3至6元杂环基；

或R’和R”形成3至6元杂环烷基；

L’选自共价键、-O-和C_1-6亚烷基；

L”选自共价键和C_1-6亚烷基；

m为0或1；

n为0或1；

o为0或1；

p为0或1；

q为0或1；

s为0、1或2；

优选地，

其中，

Z为CR_C；

U为N；

W为CR_C；

V为CR_C；

X为C(R_d1)；

Y为C(R_d2)；

R_C为H；

R_e1为H；

R_e2为H；

R_e3为H；

R_e4为H；

R_e5为H；

R_d1为H；

R_d2为C_1-4烷基，其被选自H和-L”-NR’R”的取代基取代；R_dd选自H、C_1-4烷基和-L”-OR’；

R’选自H和C_1-4烷基；

R”选自H和C_1-4烷基；

或R’和R”形成4至5元杂环烷基；

L”为共价键或C_1-4亚烷基；

m为0、1或2；

n为0、1或2；

o为0、1或2；

p为0、1或2；

q为0；

s为0、1或2；

优选地，其具有式(VI)：

其中，

Z为CR_C或N；

U为CR_C或N；

W为CR_C或N；

V为CR_C或N；

X为C(R_d1)或N；

Y为C(R_d2)或N；

R_C选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_e1为H；

R_e2选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_e3选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_e4选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_e5选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_d1选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

或R’和R”形成3至6元杂环烷基；

L’选自共价键、-O-和C_1-6亚烷基；

L”选自共价键和C_1-6亚烷基；

m为0、1或2；

n为0、1或2；

o为0、1或2；

p为0、1或2；

q为0、1或2；

s为0、1、2、3、4或5；

优选地，

其中，

Z为CR_C；

U为N；

W为CR_C；

V为CR_C；

X为C(R_d1)；

Y为C(R_d2)；

R_C为H；

R_e1选自H、卤素和C_1-6烷基；

R_e2选自H、卤素和C_1-6烷基；

R_e3选自H、卤素和C_1-6烷基；

R_e4选自H、卤素和C_1-6烷基；

R_e5选自H、卤素和C_1-6烷基；

R_d1选自H、卤素和C_1-6烷基；

R_dd选自H、C_1-6烷基、-L”-OR’和-L”-NR’R”；

R’选自H、C_1-6烷基、3至6元环烷基和3至6元杂环基；

R”选自H、C_1-6烷基、3至6元环烷基和3至6元杂环基；

或R’和R”形成3至6元杂环烷基；

L’选自共价键、-O-和C_1-6亚烷基；

L”选自共价键和C_1-6亚烷基；

m为0或1；

n为0或1；

o为0或1；

p为0或1；

q为0或1；

s为0、1或2；

优选地，

其中，

Z为CR_C；

U为N；

W为CR_C；

V为CR_C；

X为C(R_d1)；

Y为C(R_d2)；

R_C为H；

R_e1为H；

R_e2为H；

R_e3为H、卤素(优选为F)或C_1-4烷基；

R_e4为H或卤素(优选为F)；

R_e5为H；

R_d1为H；

R_d2选自H和C_1-4烷基，所述C_1-4烷基任选被1或2个R_dd取代；R_dd选自H和-L”-NR’R”；

R’选自H和C_1-4烷基；

R”选自H和C_1-4烷基；

或R’和R”形成4至5元杂环烷基；

L”为共价键；

m为0或1；

n为1；

o为1；

p为1；

q为0；

s为0；

优选地，其具有式(VII)，

其中，

Z为CR_C或N；

U为CR_C或N；

W为CR_C或N；

V为CR_C或N；

X为C(R_d1)或N；

Y为C(R_d2)或N；

x₁为C(R_dd)或N；

R_C选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_e1为H；

R_e2选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_e3选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_e4选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_e5选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_d1选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_dd选自H、氧代、C_1-6烷基、-L”-NR’R”和-L”-OR’；

R’选自H和C_1-4烷基；

R”选自H和C_1-4烷基；

或R’和R”形成3至6元杂环烷基；

L”为共价键或C_1-6烷基；

m为0、1或2；

n为0、1或2；

o为0、1或2；

p为0、1或2；

q为0、1或2；

s为0、1、2、3、4或5；

优选地，

其中，

Z为CR_C；

U为CR_C或N；

W为CR_C；

V为CR_C；

X为C(R_d1)或N；

Y为C(R_d2)；

x₁为C(R_dd)或N；

R_C为H；

R_e1为H；

R_e2选自H、卤素或C_1-6烷基；

R_e3选自H、卤素或C_1-6烷基；

R_e4选自H、卤素或C_1-6烷基；

R_e5选自H、卤素或C_1-6烷基；

R_d1为H；

R_dd选自H、卤素、氧代、C_1-6烷基、-L”-NR’R”和-L”-OR’；

R’选自H和C_1-4烷基；

R”选自H和C_1-4烷基；

或R’和R”形成4至5元杂环烷基；

L”为共价键或C_1-4烷基；

m为0、1或2；

n为0、1或2；

o为0、1或2；

p为0、1或2；

q为0、1或2；

s为0、1或2；

优选地，

其中，

Z为CR_C；

U为CR_C或N；

W为CR_C；

V为CR_C；

X为C(R_d1)或N；

Y为C(R_d2)；

x₁为C(R_dd)或N；

R_C为H；

R_e1为H；

R_e2为H；

R_e3为H；

R_e4为H；

R_e5为H；

R_d1为H；

R_d2为H、卤素或C_1-4烷基，所述C_1-4烷基任选被1或2个R_dd取代；R_dd为H、C_1-4烷基或-L”-NR’R”；

R’选自H和C_1-4烷基；

R”选自H和C_1-4烷基；

m为0或1；

n为0或1；

o为0或1；

p为0或1；

q为0或2；

s为0或1；

优选地，其具有式(VIII)，

其中，

Z为CR_C或N；

U为CR_C或N；

W为CR_C或N；

V为CR_C或N；

X为C(R_d1)或N；

Y为C(R_d2)或N；

x₁为C(R_dd)或N；

R_C选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_e1为H；

R_e2选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_e3选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_e4选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_e5选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_d1选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R’选自H和C_1-4烷基；

R”选自H和C_1-4烷基；

或R’和R”形成3至6元杂环烷基；

L”为共价键或C_1-6亚烷基；

m为0、1或2；

n为0、1或2；

o为0、1或2；

p为0、1或2；

q为0、1或2；

s为0、1、2、3、4或5；

优选地，

其中，

Z为CR_C；

U为N；

W为CR_C；

V为CR_C；

X为C(R_d1)；

Y为C(R_d2)；

x₁为N；

R_C为H；

R_e1为H；

R_e2选自H、卤素和C_1-6烷基；

R_e3选自H、卤素和C_1-6烷基；

R_e4选自H、卤素和C_1-6烷基；

R_e5选自H、卤素和C_1-6烷基；

R_d1为H；

R_d2选自卤素和C_1-6烷基，所述C_1-6烷基任选被1或2个R_dd取代；R_dd选自H、卤素、C_1-6烷基、-L”-NR’R”和-L”-OR’；

R’选自H和C_1-4烷基；

R”选自H和C_1-4烷基；

L”为共价键或C_1-4烷基；

m为0或1；

n为0或1；

o为0或1；

p为0或1；

q为0；

s为0、1或2；

优选地，

其中，

Z为CR_C；

U为N；

W为CR_C；

V为CR_C；

X为C(R_d1)；

Y为C(R_d2)；

x₁为N；

R_C为H；

R_e1为H；

R_e2为H；

R_e3为H；

R_e4为H；

R_e5为H；

R_d1为H；

R_dd选自H、卤素、C_1-4烷基、-L”-NR’R”和-L”-OR’；

R’选自H和C_1-4烷基；

R”选自H和C_1-4烷基；

L”为共价键或C_1-4烷基；

m为0或1；

n为1；

o为1；

p为1；

q为0；

s为1或2。

4.式(IX)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药：

其中，

X为C(R_d1)或N；

Y为C(R_d2)或N；

R_e1选自H、C_1-6烷基和卤代C_1-6烷基；

R_e2选自H、卤素、C_1-6烷基和卤代C_1-6烷基；

R_e3选自H、卤素、C_1-6烷基和卤代C_1-6烷基；

R_e6选自H、卤素、-CN、氧代、C_1-6烷基和卤代C_1-6烷基；

R_e7选自H、卤素、-CN、氧代、C_1-6烷基和卤代C_1-6烷基；

R_d1选自H、卤素、C_1-6烷基和卤代C_1-6烷基；

R_d3为-L’-3至7元杂环基，其任选地被1或2个R_dd取代；

R_dd选自H、卤素、C_1-6烷基、-L”-NR’R”和-L”-OR’；

R’为H或C_1-6烷基；

R”为H或C_1-6烷基；

L’为共价键、-O-或C_1-6亚烷基；

L”为共价键或C_1-6亚烷基；

优选地，

其中，

X为C(R_d1)；

Y为C(R_d2)；

R_d1为H；

R_e1为H；

R_e2选自H和C_1-4烷基；

R_e3为H；

R_e6为H；

R_e7为H；

R_dd为C_1-4烷基；

优选地，

其中，

X为C(R_d1)；

Y为C(R_d2)；

R_e1为H；

R_e2选自H和C_1-6烷基；

R_e3为H；

R_e6为H；

R_e7为H；

R_d1为H；

R_d2为C_1-6烷基，其任选地被1或2个R_dd取代；

R_d3为-L’-4至6元杂环基；

R_dd为-L”-NR’R”；

R’选自H和C_1-4烷基；

R”选自H和C_1-4烷基；

L”为共价键。

5.式(X)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药：

其中，

X为C(R_d1)或N；

Y为C(R_d2)或N；

R_e1为C_1-6烷基；

R_e2选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_e3选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_e4选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_e5选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_d1选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_d3为-L’-3至7元杂环基；

R_dd选自H、卤素、C_1-6烷基、-L”-NR’R”和-L”-OR’；

R’为H或C_1-6烷基；

R”为H或C_1-6烷基；

L’为共价键、-O-或C_1-6亚烷基；

L”为共价键或C_1-6亚烷基；

优选地，

其中，

X为C(R_d1)；

Y为C(R_d2)；

R_d1为H；

R_e1为C_1-4烷基；

R_e2为H；

R_e3为H；

R_e4为H；

R_e5为H；

R_dd为C_1-4烷基；

优选地，

其中，

X为C(R_d1)；

Y为N；

R_e1为C_1-4烷基；

R_e2为H；

R_e3为H；

R_e4为H；

R_e5为H；

R_d1为H；

R_d3为-L’-4至6元杂环基，其任选地被1或2个R_dd取代；

R_dd为C_1-4烷基；

L’为共价键。

6.式(XI)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药：

其中，

X为C(R_d1)或N；

Y为C(R_d2)或N；

R_e2选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_e3选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_e4选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_e5选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_e8选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_d1选自H、卤素和C_1-6烷基；

R_d3为-L’-4至6元杂环基，其任选地被1或2个R_dd取代；

R_dd选自C_1-6烷基、-L”-NR’R”和-L”-OR’；

R’为H或C_1-6烷基；

R”为H或C_1-6烷基；

L’为共价键、-O-或C_1-6亚烷基

L”为共价键或C_1-6亚烷基；

优选地，

其中，

X为C(R_d1)；

Y为C(R_d2)；

R_e2为H；

R_e3为H；

R_e4为H；

R_e5选自卤素和C_1-4烷基；

R_e8选自H和卤素；

R_d1为H；

R_d2选自卤素和C_1-4烷基，所述C_1-4烷基任选经1或2个_Rdd取代；R_d3为-L’-4至6元杂环基，其任选地被1或2个R_dd取代；

R_dd选自C_1-4烷基、-L”-NR’R”和-L”-OR’；

R’为H或C_1-4烷基；

R”为H或C_1-4烷基；

L’为共价键；

L”为共价键或C_1-4亚烷基；

优选地，所述化合物选自：

7.式(1)的化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药，

其中:

A为CR_o或N；

D为CR_o或N；

H为CR_o或N；

E为CR_o或N；

R_G选自H、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₆-C₁₀芳基、3至14元碳环基、3至14元杂环基和5至14元杂芳基，它们各自任选被g个R_g基团取代；

它们各自任选被h个R_gg取代；

所在环任选为芳香环或非芳香环；

w₄选自(CR_w4R_w4’)_r4和N；

和/或

或者R’和R”与它们连接的N原子一起形成3至14元杂环基；

r1、r2、r3、r4、r5和r6各自独立地为0、1或2；

f为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；

g为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；

h为1、2、3、4或5；

k为1、2、3、4或5；

t为0、1、2或3；

优选地，其中式(1)化合物为以下式之一：

优选地，

其中，R_G为

所在环任选为芳香环或非芳香环；

S为C(R_x1R_x1’)或NR_x1；

T为C(R_x2R_x2’)或NR_x2；

N为C(R_x4R_x4’)或NR_x4；

M为C(R_x5R_x5’)或NR_x5；

K为C(R_x6R_x6’)或N；

条件是S、T、M和N中任选有一个或两个不存在；

R_x4、R_x4’、R_x5、R_x5’、R_x6和R_x6’各自独立地为不存在或选自H、卤素、-L’-OR’和-L’-NR’R”，或者R_x4和R_x5各自独立地选自C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、-L’-苯基、-L’-3至6元碳环基、-L’-3至6元杂环基和-L’-5至6元杂芳基，其各自任选被h个R_gg取代；

优选地：

其中，R_G选自C₆-C₁₀芳基、3至7元单环碳环基、3至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、含有0-4个选自N、O和S的杂原子的6-10元二环基团和含有0-4个选自N、O和S的杂原子的11-14元三环基团；

优选地：

其中，R_g选自-L’-S(O)_0-2R’、-L’-NR’R”和

优选地：

其中，R_G选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环戊基、氧杂环己基、苯基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、嘧啶基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基、呫吨基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、六氢吡嗪并喹啉基、六氢噁嗪并二氮萘基、六氢吡嗪并二氮萘基、吡啶并吡咯并吡嗪基、四氢吡啶并吡咯并吡嗪基、吡啶并咪唑并吡嗪基、四氢吡啶并咪唑并吡嗪基、吡啶并吡咯并噁嗪基、二氢吡啶并吡咯并噁嗪基、四氢吡啶并吡咯并噁嗪基、吡啶并咪唑并噁嗪基、二氢吡啶并咪唑并噁嗪基、吡啶并吡咯并吡嗪基、六氢吡啶并吡咯并吡嗪基、吡嗪并二氮萘基、四氢吡嗪并二氮萘基、六氢吡嗪并二氮萘基、噁嗪并二氮萘基、四氢噁嗪并二氮萘基和六氢噁嗪并二氮萘基；

优选地：

其中，R_G选自

优选地：

其中，R_g选自F、CH₃、-OCH₃、CN、-C(O)-、

优选地：

其中，R_G与其取代基R_g共同形成选自以下的基团：

优选地：

其中，R_F选自苯基、-L-苯基、-L-环戊基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡咯并吡啶基、吡咯并哒嗪基、吡咯并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并哒嗪基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡嗪基、吡唑并吡啶基、二氢环戊二烯并吡啶、四氢咪唑并吡啶基、四氢吡唑并吡嗪基、苯并咪唑基、吡唑并哒嗪基、吡唑并嘧啶基、吡唑并吡嗪基、吡啶并吡啶基、二氢吡啶并噁嗪基、吲哚基、二氢吲哚基、三唑并吡啶基、四氢咪唑并吡嗪基、二氢吡咯并吡啶基、噻吩并吡啶基、苯并咪唑基、二氢吡啶并噁嗪基、二氢咪唑并噁嗪基、四氢吡唑并吡啶基、二氢吡唑并噁嗪基、二氢吡咯并咪唑基、噁唑并吡啶基、吡唑并氮杂环庚烷基、吡唑并氮杂环己基、咪唑并氮杂环庚烷基、咪唑并氮杂环己基、吡唑并二氮杂环庚烷基、吡唑并二氮杂环己基和噻吩并吡啶基；

优选地：

其中，R_F选自

其中f为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；

优选地：

其中，R_f选自H、-CH₃、-CH₂CH₃、-CF₃、-CHF₂、-OCH₃、-OCF₃、-OCHF₂、-OCH₂CH₃、-CN、-NH₂、-C(O)-、OH、F、Cl、-CHF₂和环丙基；

优选地：

其中，R_F连同其上的取代基R_f选自：

优选地，其中所述式(1)化合物由下式之一表示：

其中，

所在环任选为芳香环或非芳香环；

各自独立地为双键或单键；

S为C(R_x1)或N；

T为C(R_x2)或N；

w₄选自(CR_w4R_w4’)_r4和N；

和/或

或者R’和R”与它们连接的N原子一起形成3至14元杂环基；

r1、r2、r3、r4、r5和r6各自独立地为0、1或2；

h为1、2、3、4或5；

k为1、2、3、4或5；

t为0、1或2；

优选地，所述结构为式(2)：

其中，

所在环为非芳香环；

R_o选自H、C₁-C₈烷基和C₁-C₈卤代烷基；

S为C(R_x1)或N；

T为C(R_x2)或N；

R_x1选自H、C_1-8烷基和C_1-8卤代烷基；

w₂为(CR_w2R_w2’)_r2；

w₃为(CR_w3R_w3’)_r3；

w₄选自(CR_w4R_w4’)_r4和N；

w₅为(CR_w5R_w5’)_r5；

w₆为(CR_w6R_w6’)_r6；

h为0、1、2或3；

r1、r2、r3、r4、r5和r6各自独立地为0、1或2；

优选地，

其中

S为C(R_x1)；

T为C(R_x2)；

R_x1为H；

w₂为(CR_w2R_w2’)_r2；

w₃为(CR_w3R_w3’)_r3；

w₄选自(CR_w4R_w4’)_r4和N；

w₅为(CR_w5R_w5’)_r5；

w₆为(CR_w6R_w6’)_r6；

优选地，w1至w6所组成的基团选自

R”’各自独立地选自H和C₁-C₈烷基；

L’为共价键或C₁-C₈亚烷基；

r1、r2、r3、r4、r5和r6各自独立地为0、1或2；

h为0、1或2；

t为0、1、2或3；

优选地，其中所述式(3)化合物由下式表示：

所在环为非芳香环；

各自独立地为双键或单键；

w₂为(CR_w2R_w2’)_r2；

w₃为(CR_w3R_w3’)_r3；

w₄选自(CR_w4R_w4’)_r4和N；

w₅为(CR_w5R_w5’)_r5；

w₆为(CR_w6R_w6’)_r6；

h为0、1、2或3；

r1、r2、r3、r4、r5和r6各自独立地为0、1或2；

优选地，其中：

皆为双键；

w₁选自(CR_w1R_w1’)_r1和O；

w₂为(CR_w2R_w2’)_r2；

w₃为(CR_w3R_w3’)_r3；

w₄选自(CR_w4R_w4’)_r4和N；

w₅为(CR_w5R_w5’)_r5；

w₆为(CR_w6R_w6’)_r6；

R”’各自独立地选自H和C₁-C₈烷基；

L’为共价键或C₁-C₈亚烷基；

L”为共价键或者C₁-C₈亚烷基；

h为0、1或2；

r1、r2、r3、r4、r5和r6各自独立地为0、1或2；

优选地，其中：

皆为双键；

R_x2为H；

w₁为O；

w₂为(CR_w2R_w2’)_r2；

w₃为(CR_w3R_w3’)_r3；

w₄为N；

w₅为(CR_w5R_w5’)_r5；

w₆为(CR_w6R_w6’)_r6；

R_f1为-L’-OR’；

R_f2-R_f5各自独立地选自H；

R’选自C₁-C₈烷基和C₁-C₈卤代烷基；

L’为共价键；

r2、r3、r5和r6各自独立地为1；

优选地，其中所述式(4)化合物为以下式：

其中，

所在环为非芳香环；

各自独立地为双键或单键；

w₂为(CR_w2R_w2’)_r2；

w₃为(CR_w3R_w3’)_r3；

w₄选自(CR_w4R_w4’)_r4和N；

w₅为(CR_w5R_w5’)_r5；

w₆为(CR_w6R_w6’)_r6；

h为0、1、2或3；

r1、r2、r3、r4、r5和r6各自独立地为0、1或2；

优选地，其中：

皆为双键；

w₁选自(CR_w1R_w1’)_r1和O；

w₂为(CR_w2R_w2’)_r2；

w₃为(CR_w3R_w3’)_r3；

w₄选自(CR_w4R_w4’)_r4和N；

w₅为(CR_w5R_w5’)_r5；

w₆为(CR_w6R_w6’)_r6；

R”’各自独立地选自H和C₁-C₈烷基；

L’为共价键或C₁-C₈亚烷基；

L”为共价键或者C₁-C₈亚烷基；

h为0、1或2；

r1、r2、r3、r4、r5和r6各自独立地为0、1或2；

优选地，其中：

皆为双键；

R_x2为H；

w₁为O；

w₂为(CR_w2R_w2’)_r2；

w₃为(CR_w3R_w3’)_r3；

w₄为N；

w₅为(CR_w5R_w5’)_r5；

w₆为(CR_w6R_w6’)_r6；

R_f1为-L’-OR’；

R_f2-R_f5各自独立地选自H；

R’选自C₁-C₈烷基和C₁-C₈卤代烷基；

L’为共价键；

r2、r3、r5和r6各自独立地为1；

优选地，其中所述式(5)化合物为以下式：

所在环为非芳香环；

w₂为(CR_w2R_w2’)_r2；

w₃为(CR_w3R_w3’)_r3；

w₄选自(CR_w4R_w4’)_r4和N；

w₅为(CR_w5R_w5’)_r5；

w₆为(CR_w6R_w6’)_r6；

h为0、1、2或3；

r1、r2、r3、r4、r5和r6各自独立地为0、1或2；

优选地，其中：

w₁选自(CR_w1R_w1’)_r1和O；

w₂为(CR_w2R_w2’)_r2；

w₃为(CR_w3R_w3’)_r3；

w₄选自(CR_w4R_w4’)_r4和N；

w₅为(CR_w5R_w5’)_r5；

w₆为(CR_w6R_w6’)_r6；

R”’各自独立地选自H和C₁-C₈烷基；

L’为共价键或C₁-C₈亚烷基；

L”为共价键或者C₁-C₈亚烷基；

h为0、1或2；

r1、r2、r3、r4、r5和r6各自独立地为0、1或2；

优选地，其中：

皆为双键；

R_x2为H；

w₁为O；

w₂为(CR_w2R_w2’)_r2；

w₃为(CR_w3R_w3’)_r3；

w₄为N；

w₅为(CR_w5R_w5’)_r5；

w₆为(CR_w6R_w6’)_r6；

R_w2和R_w2’各自独立地选自H和-L”-OR’；

R_w3、R_w3’、R_w5、R_w5’、R_w6、R_w6’各自独立地为H；

R_h1选自H和-L’-OR’；

R_h2-R_f4各自独立地为H；

R’各自独立地选自H、C₁-C₈烷基和C₁-C₈卤代烷基；

L’为共价键；

L”为C₁-C₈亚烷基；

r2、r3、r5和r6各自独立地为1；

优选地，其中所述式(6)化合物为以下式：

所在环为非芳香环；

w₂为(CR_w2R_w2’)_r2；

w₃为(CR_w3R_w3’)_r3；

w₄选自(CR_w4R_w4’)_r4和N；

w₅为(CR_w5R_w5’)_r5；

w₆为(CR_w6R_w6’)_r6；

h为0、1、2或3；

r1、r2、r3、r4、r5和r6各自独立地为0、1或2；

优选地，其中：

w₁选自(CR_w1R_w1’)_r1和O；

w₂为(CR_w2R_w2’)_r2；

w₃为(CR_w3R_w3’)_r3；

w₄选自(CR_w4R_w4’)_r4和N；

w₅为(CR_w5R_w5’)_r5；

w₆为(CR_w6R_w6’)_r6；

R”’各自独立地选自H和C₁-C₈烷基；

L’为共价键或C₁-C₈亚烷基；

L”为共价键或者C₁-C₈亚烷基；

h为0、1或2；

r1、r2、r3、r4、r5和r6各自独立地为0、1或2；

优选地，其中：

皆为双键；

R_x2为H；

w₁为O；

w₂为(CR_w2R_w2’)_r2；

w₃为(CR_w3R_w3’)_r3；

w₄为N；

w₅为(CR_w5R_w5’)_r5；

w₆为(CR_w6R_w6’)_r6；

R_w2和R_w2’各自独立地选自H和-L”-OR’；

R_w3、R_w3’、R_w5、R_w5’、R_w6、R_w6’各自独立地为H；

R_j1选自H和-L’-OR’；

R_j2-R_j4各自独立地为H；

R’各自独立地选自H、C₁-C₈烷基和C₁-C₈卤代烷基；

L’为共价键；

L”为C₁-C₈亚烷基；

r2、r3、r5和r6各自独立地为1；

优选地，其中所述式(7)化合物为以下式：

所在环为非芳香环；

w₂为(CR_w2R_w2’)_r2；

w₃为(CR_w3R_w3’)_r3；

w₄选自(CR_w4R_w4’)_r4和N；

w₅为(CR_w5R_w5’)_r5；

w₆为(CR_w6R_w6’)_r6；

h为0、1、2或3；

r1、r2、r3、r4、r5和r6各自独立地为0、1或2；

优选地，其中：

w₁选自(CR_w1R_w1’)_r1和O；

w₂为(CR_w2R_w2’)_r2；

w₃为(CR_w3R_w3’)_r3；

w₄选自(CR_w4R_w4’)_r4和N；

w₅为(CR_w5R_w5’)_r5；

w₆为(CR_w6R_w6’)_r6；

R”’各自独立地选自H和C₁-C₈烷基；

L’为共价键或C₁-C₈亚烷基；

L”为共价键或者C₁-C₈亚烷基；

h为0、1或2；

r1、r2、r3、r4、r5和r6各自独立地为0、1或2；

优选地，其中：

皆为双键；

R_x2为H；

w₁为O；

w₂为(CR_w2R_w2’)_r2；

w₃为(CR_w3R_w3’)_r3；

w₄为N；

w₅为(CR_w5R_w5’)_r5；

w₆为(CR_w6R_w6’)_r6；

R_w2和R_w2’各自独立地选自H和-L”-OR’；

R_w3、R_w3’、R_w5、R_w5’、R_w6、R_w6’各自独立地为H；

R_k1为卤素优选为Cl；

R_k2-R_k4各自独立地为H；

R’各自独立地选自H、C₁-C₈烷基和C₁-C₈卤代烷基；

L”为C₁-C₈亚烷基；

r2、r3、r5和r6各自独立地为1；

优选地，其中：

h为0、1或2；

t为0、1或2；

优选地，其中：

h为0、1或2；

优选地，其中：

h为0、1或2；

优选地，其中所述式(1)化合物为以下式之一：

其中，

各自独立地表示所在环任选为芳香或非芳香环；

各自独立地为双键或单键；

S为C(R_x1)或NR_x1；

T为C(R_x2)或NR_x2；

N为C(R_x4)或NR_x4；

M为C(R_x5)或NR_x5；

K为C(R_x6)或N；

条件是S、T、M和N中任选有一个或两个不存在；

w₄选自(CR_w4R_w4’)_r4和N；

和/或

R_x1和R_x2各自独立地为不存在或选自H、卤素、氧代、-CN、-L’-OR’和-L’-NR’R”，或者R_x1和R_x2各自独立地选自C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基-、L’-苯基、-L’-3至6元碳环基、-L’-3至10元杂环基和-L’-5至6元杂芳基，其各自任选被h个R_gg取代；

R_x4、R_x5和R_x6各自独立地为不存在或选自H、卤素、-L’-OR’和-L’-NR’R”，或者R_x4和R_x5各自独立地选自C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、-L’-苯基、-L’-3至6元碳环基、-L’-3至6元杂环基和-L’-5至6元杂芳基，其各自任选被h个R_gg取代；

或者R’和R”与它们连接的N原子一起形成3至14元杂环基；

r1、r2、r3、r4、r5和r6各自独立地为0、1或2；

h为1、2、3、4或5；

k为1、2、3、4或5；

t为0、1或2；

优选地，其中所述化合物为以下式：

其中，

表示所在环为非芳香环；

各自独立地为双键或单键；

w₂为(CR_w2R_w2’)_r2；

w₃为(CR_w3R_w3’)_r3；

w₄选自(CR_w4R_w4’)_r4和N；

w₅为(CR_w5R_w5’)_r5；

w₆为(CR_w6R_w6’)_r6；

h为0、1、2或3；

r1、r2、r3、r4、r5和r6各自独立地为0、1或2；

优选地，其中：

皆为双键；

w₁选自(CR_w1R_w1’)_r1和O；

w₂为(CR_w2R_w2’)_r2；

w₃为(CR_w3R_w3’)_r3；

w₄选自(CR_w4R_w4’)_r4和N；

w₅为(CR_w5R_w5’)_r5；

w₆为(CR_w6R_w6’)_r6；

R”’各自独立地选自H和C₁-C₈烷基；

L’为共价键或C₁-C₈亚烷基；

L”为共价键或者C₁-C₈亚烷基；

h为0、1或2；

r1、r2、r3、r4、r5和r6各自独立地为0、1或2；

优选地，其中：

皆为双键；

R_x2为H，或者R_x2为-L’-4至6元杂环基，其任选被h个R_gg取代；

w₁为O；

w₂为(CR_w2R_w2’)_r2；

w₃为(CR_w3R_w3’)_r3；

w₄选自(CR_w4R_w4’)_r4和N；

w₅为(CR_w5R_w5’)_r5；

w₆为(CR_w6R_w6’)_r6；

R_w2和R_w2’各自独立地选自H和-L”-OR’；

优选地，w1至w6所组成的基团选自

R_f1选自H、CN和-L’-OR’；

R_f2-R_f5各自独立地为H；

R_gg独立地选自H和卤素；

R’各自独立地选自H、C₁-C₈烷基和C₁-C₈卤代烷基；L’为共价键；

L”为C₁-C₈亚烷基；

h为0或1；

r2、r3、r4、r5和r6各自独立地为1；

优选地，其中所述式(17)化合物为以下式：

其中，

所在环为非芳香环；

各自独立地为双键或单键；

w₂为(CR_w2R_w2’)_r2；

w₃为(CR_w3R_w3’)_r3；

w₄选自(CR_w4R_w4’)_r4和N；

w₅为(CR_w5R_w5’)_r5；

w₆为(CR_w6R_w6’)_r6；

h为0、1、2或3；

r1、r2、r3、r4、r5和r6各自独立地为0、1或2；

优选地，其中：

皆为双键；

w₁选自(CR_w1R_w1’)_r1和O；

w₂为(CR_w2R_w2’)_r2；

w₃为(CR_w3R_w3’)_r3；

w₄选自(CR_w4R_w4’)_r4和N；

w₅为(CR_w5R_w5’)_r5；

w₆为(CR_w6R_w6’)_r6；

R”’各自独立地选自H和C₁-C₈烷基；

L’为共价键或C₁-C₈亚烷基；

L”为共价键或者C₁-C₈亚烷基；

h为0、1或2；

r1、r2、r3、r4、r5和r6各自独立地为0、1或2；

优选地，其中：

皆为双键；

R_x2为H；

w₁为O；

w₂为(CR_w2R_w2’)_r2；

w₃为(CR_w3R_w3’)_r3；

w₄选为N；

w₅为(CR_w5R_w5’)_r5；

w₆为(CR_w6R_w6’)_r6；

R_w2和R_w2’各自独立地为-L”-OR’；

R_w3、R_w3’、R_w5、R_w5’、R_w6、R_w6’各自独立地为H；

优选地，w1至w6所组成的基团为

R_g1选自CN和-L’-OR’；

R_g2-R_g5各自独立地为H；

R’各自独立地选自H、C₁-C₈烷基和C₁-C₈卤代烷基；

L’为共价键；

L”为C₁-C₈亚烷基；

r2、r3、r5和r6各自独立地为1；

优选地，其中所述式(18)化合物为以下式：

所在环为非芳香环；

w₂为(CR_w2R_w2’)_r2；

w₃为(CR_w3R_w3’)_r3；

w₄选自(CR_w4R_w4’)_r4和N；

w₅为(CR_w5R_w5’)_r5；

w₆为(CR_w6R_w6’)_r6；

h为0、1、2或3；

r1、r2、r3、r4、r5和r6各自独立地为0、1或2；

优选地，其中：

w₁选自(CR_w1R_w1’)_r1和O；

w₂为(CR_w2R_w2’)_r2；

w₃为(CR_w3R_w3’)_r3；

w₄选自(CR_w4R_w4’)_r4和N；

w₅为(CR_w5R_w5’)_r5；

w₆为(CR_w6R_w6’)_r6；

R”’各自独立地选自H和C₁-C₈烷基；

L’为共价键或C₁-C₈亚烷基；

L”为共价键或者C₁-C₈亚烷基；

h为0、1或2；

r1、r2、r3、r4、r5和r6各自独立地为0、1或2；

优选地，其中：

w₁为O；

w₂为(CR_w2R_w2’)_r2；

w₃为(CR_w3R_w3’)_r3；

w₄为(CR_w4R_w4’)_r4；

w₅为(CR_w5R_w5’)_r5；

w₆为(CR_w6R_w6’)_r6；

R_h1-R_h4各自独立地为H；

R’各自独立地选自H、C₁-C₈烷基和C₁-C₈卤代烷基；

R”各自独立地选自H、C₁-C₈烷基和C₁-C₈卤代烷基；

R_gg独立地为H；

L’为共价键或C₁-C₈亚烷基；

h为0或1；

r2、r3、r4、r5和r6各自独立地为1；

优选地，其中所述式(1)化合物由下式之一表示：

其中，

所在环任选为芳香或非芳香环；

各自独立地为双键或单键；

S为C(R_x1)或NR_x1；

T为C(R_x2)或NR_x2；

N为C(R_x4)或NR_x4；

M为C(R_x5)或NR_x5；

K为C(R_x6)或N；

条件是S、T、M和N中任选有一个或两个不存在；

w₄选自(CR_w4R_w4’)_r4和N；

和/或

或者R’和R”与它们连接的N原子一起形成3至14元杂环基；

h为1、2、3、4或5；

k为1、2、3、4或5；

r1、r2、r3、r4、r5和r6各自独立地为0、1或2；

t为0、1或2；

优选地，其中所述式(1)化合物由下式之一表示：

其中，

所在环任选为芳香或非芳香环；

各自独立地为双键或单键；

S为C(R_x1)或NR_x1；

T为C(R_x2)或NR_x2；

N为C(R_x4)或NR_x4；

M为C(R_x5)或NR_x5；

K为C(R_x6)或N；

条件是S、T、M和N中任选有一个或两个不存在；

w₄选自(CR_w4R_w4’)_r4和N；

和/或

或者R’和R”与它们连接的N原子一起形成3至14元杂环基；

h为1、2、3、4或5；

k为1、2、3、4或5；

r1、r2、r3、r4、r5和r6各自独立地为0、1或2；

t为0、1或2；

优选地，其中所述化合物选自：

8.药物组合物，其包含权利要求1-7中任一项的化合物或其或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药和药学上可接受对的载体、佐剂或媒介物。

9.权利要求1-7中任一项的化合物或其或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药或权利要求8的药物组合物在制备用于预防和/或治疗HPK1-介导的障碍、疾病或病症的药物中的用途；

优选地，其中所述障碍、疾病或病症为增殖性障碍；

优选地，其中所述增殖性障碍为癌症；

优选地，其中所述增殖性障碍与HPK1中的一种或多种激活突变相关；

优选地，其中所述障碍、疾病或病症为慢性病毒感染。

10.权利要求1-7中任一项的化合物或其或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型或前药或权利要求8的药物组合物在制备用于增加疫苗接种的效力的药物中的用途。