JP2023529108A - インダゾール誘導体ならびにその調製方法および応用 - Google Patents

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Abstract

ＩＲＡＫ４キナーゼタンパク質の分解を標的とするインダゾール誘導体、ならびにその調製方法および応用を提供する。具体的には、式Ｉの化合物、その調製方法、ならびにその医薬組成物および応用に関し、ここで、前記Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ｎ、環Ａ、環Ｂ、Ｌ、環Ｃ、Ｘ、Ｗは、明細書で定義されたとおりである。前記化合物は、細胞におけるＩＲＡＫ４キナーゼタンパク質を顕著に分解することができ、癌、免疫性疾患および炎症性疾患のような、ＩＲＡＫ４が媒介する関連疾患または病症を治療および/または予防するための薬物として使用されることができる。JPEG2023529108000097.jpg60163

Description

本発明は、医薬の分野に関し、具体的には、本発明は、ＩＲＡＫ４タンパク質の分解を標的とするインダゾール誘導体、およびその調製方法、ならびに癌、免疫性疾患および炎症性疾患等のＩＲＡＫ４媒介性関連疾患または病症を治療および/または予防するための薬物の調製におけるそれらの応用に関する。
インターロイキン－１受容体キナーゼ４（ＩＲＡＫ４）は、生物学的に重要なキナーゼ活性を有し、免疫系の活性化に重要な役割を果たす、セリン/スレオニン特異的タンパク質キナーゼである。研究によると、ＩＲＡＫ４は、インターロイキン（ＩＬ）－１βファミリー受容体（ＩＬ－１Ｒ、ＩＬ－１８Ｒ、ＩＬ－３３Ｒ、ＩＬ－３６Ｒを含む）およびＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）シグナル伝達経路の下流にある重要な因子であり、ＩＲＡＫ４欠損マウスおよびＩＲＡＫ４欠損患者は、すべてＴＬＲ（ＴＬＲ３を除く）およびＩＬ－１βファミリーによる刺激に反応しない（Suzuki、Suzukiら、Nature、2002、Davidson、Currieら、The Journal ofImmunology、2006、Ku、von Bernuthら、JEM、2007、Kim、Staschkeら、JEM、2007）。
ＭｙＤ８８の関与の有無に応じて、ＴＬＲ/ＩＬ－１βによって媒介されるシグナル伝達経路は、ＭｙＤ８８依存性シグナル伝達経路およびＭｙＤ８８非依存性シグナル伝達経路に分けることができ、ここで、ＩＬ－１ＲおよびＴＬＲ２、ＴＬＲ４、ＴＬＲ７/８、ＴＬＲ９によって媒介されるシグナル伝達経路はすべて、下流の炎症シグナル伝達経路を活性化するレギュレーターとしてＭｙＤ８８に依存する。ＴＬＲ/ＩＬ－１βがリガンドに結合した後、ＭｙＤ８８分子を動員し、ＭｙＤ８８は、そのＮ末端デスドメインを介してＴＬＲ/ＩＬ－１β複合体にＩＲＡＫ４をさらに動員し、ＩＲＡＫ１またはＩＲＡＫ２と相互作用して活性化する（Kollewe、Mackensenら、Journal ofBiological Chemistry、2004、PReciousら、J.Biol.Chem.、2009）ことにより、シグナルを下流のＥ３ユビキチンリガーゼＴＮＦ受容体関連因子（ＴＲＡＦ６）に伝達し、セリン/スレオニンキナーゼＴＡＫ１を活性化し、さらにＮＦ－κＢおよびＭＡＰＫシグナル伝達経路を活性化（Wang、Dengら、Nature、2001）して、様々な炎症性サイトカインおよび抗アポトーシス分子の放出を引き起こす。ＩＲＡＫ４依存性ＴＬＲ/ＩＬ－１βシグナル伝達経路は、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、心筋炎（Valaperti、Nishiiら、CiRculation、2013）、フォークト－小柳－原田症候群(Vogt-Koyanagi-HaraDa syndrome)、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、肥満（Ahmad、R.、P.Shihabら、Diabetology&Metabolic Syndrome、2015）、１型糖尿病、関節リウマチ、脊椎関節炎（特に乾癬性脊椎関節炎およびベクテレフ病(BekhteRev's disease)）、エリテマトーデス、乾癬、白斑、巨細胞性動脈炎、例えば、ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）、肝炎ウイルス（Staschkeら、The Journal ofImmunology、2009、Marquezら、Ann Rheum Dis、2014、Zambrano-Zaragozaら、International Journal of Inflammation、2014、Wangら、Experimental andTherapeutic Medicine、2015、Cicciaら、Rheumatology、2015）等の慢性炎症性腸疾患及びウイルス性疾患、例えば、乾癬、アトピー性皮膚炎、キンドラー症候群(Kindler's syndrome)、水疱性類天疱瘡、アレルギー性接触性皮膚炎、円形脱毛症、逆性座瘡(acneinversa)および尋常性座瘡等の皮膚疾患、例えば、アレルギー症、ベーチェット病、痛風、成人発症スティル病(adult-onset Still's disease)等の他の炎症性疾患、例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病(Crohn's disease)等の心膜炎および慢性炎症性腸疾患、移植片拒絶反応および移植片対宿主反応、例えば、子宮内膜症(adenomyosis)、月経困難症、性交疼痛症および子宮内膜症(endometriosis)、特に子宮内膜症に関連する疼痛および月経困難症、性交困難、排尿障害、排便困難（Akoum、Lawsonら、Human oraroduction、2007、Allhorn、Boingら、oraroductive Biology and Endocrinology、2008、Lawson、Bourcierら、Journal of oraroductive Immunology、2008、Sikora、Mielczarek-Palaczら、American Journal of oraroductive Immunology、2012、Khan、Kitajimaら、Journal of Obstetrics and Gynaecology Research、2013、Santulli、Borgheseら、Human oraroduction、2013）等の子宮内膜症に関連する他の症状等の婦人科疾患、例えば、網膜虚血、角膜炎、アレルギー性結膜炎、乾性角結膜炎、黄斑変性およびブドウ膜炎（KaarnirantaおよびSalminen、Jmol Med(Berl)、2009、SunおよびPearlman、InvestigativeOphthalmology&Visual Science、2009、RedfernおよびMcDermott、Experimental EyeResearch、2010、Kezic、Taylorら、J Leukoc Biol、2011、Chang、McCluskeyら、Clinical&Experimental Ophthalmology、2012、Guo、Gaoら、Immunol Cell Biol、2012、Lee、Hattoriら、Investigative Ophthalmology&Visual Science、2012、Qi、Zhaoら、Investigative Ophthalmology&Visual Science、2014）などの眼疾患、例えば、肝線維症、心筋炎、原発性胆汁性肝硬変、嚢胞性線維症（Zhao、Zhaoら、Scand J Gastroenterol、2011、Benias、Gopalら、Clin Res Hepatol Gastroenterol、2012、Yang、L.およびE.Seki、FrontPhysiol、2012、Liu、Huら、Biochim Biophys Acta.、2015）等の線維性疾患、例えば、脂肪肝肝炎、特に非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）および/または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）（Nozaki、Saibaraら、Alcohol Clin Exp Res、2004、Csak、T.、A.Velayudhamら、Am J PhysiolGastrointest Liver Physiol、2011、Miura、Kodamaら、Gastroenterology、2010、Kamari、Shaishら、J Hepatol、2011、Ye、Liら、Gut、2012、RohおよびSeki、J GastroenterolHepatol、2013、Ceccarelli、S.、V.Nobiliら、World J Gastroenterol、2014、MiuraおよびOhnishi、World J Gastroenterol、2014、Stojsavljevic、Palcicら、World JGastroenterol、2014）等の慢性肝疾患、例えば、心筋再灌流障害、心筋梗塞、高血圧（Oyama、Blaisら、CiRculation、2004、Timmers、Sluijterら、CiRculation Research、2008、FangおよびHu、MedSci Monit、2011、Bijani、International Reviews of Immunology、2012、Bomfim、DosSantosら、Clin Sci(Lond)、2012、ChristiaおよびFrangogiannis、European Journal ofClinical Investigation、2013、ThompsonおよびWebb、Clin Sci(Lond)、2013、Hernanz、Martinez-Revellesら、British Journal of Pharmacology、2015、Frangogiannis、Curr OpinCardiol、2015、Bomfim、Echemら、LifeSciences、2015）、アルツハイマー病、脳卒中、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）およびパーキンソン病（Brough、Tyrrellら、Trends inPharmacological Sciences、2011、CartyおよびBowie、Biochemical Pharmacology、2011、Denes、Kitazawa、Chengら、The Journal of Immunology、2011、Lim、Kouら、TheAmerican Journal of Pathology、2011、BeraudおよびMaguire-Zeiss、Parkinsonism&relatedDisoRders、2012、Denes、Wilkinsonら、Disease Models&Mechanisms、2013、Noelker、Morelら、Sci.ora.、2013、Wang、Wangら、Stroke、2013、Xiang、Chaoら、RevNeurosci、2015、Lee、Leeら、J Neuroinflammation、2015）等の心血管および神経障害、例えば、痛学過敏、アロディニア、月経前痛、子宮内膜症に伴う疼痛、術後疼痛、間質性膀胱炎、ＣＲＰＳ（複合性局所疼痛症候群）、三叉神経痛、前立腺炎、脊髄損傷による疼痛、炎症による疼痛、腰痛、癌痛、化学療法に伴う疼痛、ＨＩＶ治療による神経障害、火傷による疼痛および慢性疼痛（Wolf、Livshitsら、Brain、Behavior、and Immunity、2008、Kim、Leeら、Toll-like Receptors:Roles in Infection and Neuropathology、2009、del Rey、Apkarianら、Annals of the New York Academy of Sciences、2012、GuerRero、Cunhaら、European Journal of Pharmacology、2012、Kwok、Hutchinsonら、PLoS ONE、2012、Nicotra、Loramら、Experimental Neurology、2012、ChopraおよびCooper、J NeuroimmunePharmacol、2013、David、Ratnayakeら、Neurobiology of Disease、2013、Han、Zhaoら、Neuroscience、2013、LiuおよびJi、Pflugers Arch.、2013、Stokes、Cheungら、Journal ofNeuroinflammation、2013、Zhao、Zhangら、Neuroscience、2013、Liu、Zhangら、CellResearch、2014、Park、Stokesら、Cancer Chemother Pharmacol、2014、Van der Watt、Wilkinsonら、BMC Infect Dis、2014、Won、K.A.、M.J.Kimら、J Pain、2014、Min、Ahmadら、Photochem Photobiol.、2015、Schoraf、BRADleyら、Brain Behav Immun、2015、Wong、L.、J.D.Doneら、Prostate、2015）等の掻痒および疼痛（急性、慢性、炎症性および神経性疼痛を含む）、例えば、特定のリンパ腫：ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ（活性化Ｂ細胞びまん性大細胞Ｂ細胞リンパ腫）、マントル細胞リンパ腫およびワルデンシュトレーム病(disease)、慢性リンパ球性白血病、黒色腫、膵臓がんおよび肝細胞がん（Ngo、Youngら、Nature、2011、Puente、Pinyolら、Nature、2011、Ochi、Nguyenら、J Exp Med、2012、Srivastava、Gengら、CancerResearch、2012、Treon、Xuら、New England Journal of Medicine、2012、Choi、Kimら、Human Pathology、2013、Liang、Chenら、Clinical Cancer Research、2013）、Ｒａｓ－依存性腫瘍、乳腺がん、卵巣がん、結腸直腸がん、頭頸部がん、肺がん、前立腺がん等の腫瘍疾患等の様々な疾患に関連することが示された。
ＩＲＡＫ４媒介性シグナル伝達経路の調節は、主にそのキナーゼ機能に関連し、しかし、特定の細胞型において、ＩＲＡＫ４による下流プロセスのシグナル調節がＩＲＡＫ４の非キナーゼ機能に関連するという報告もある。Ｃｕｓｈｉｎｇらは、ＩＬ－１βで刺激されたヒト皮膚線維芽細胞でＩＲＡＫ４リン酸化レベルが減少するが、ＩＲＡＫ４の薬理学的阻害効果がＩＬ－６およびＴＮＦ－αの阻害をもたらさないことを示した。これらの結果を支持するように、野生型細胞と比較して、ＩＲＡＫ４欠損線維芽細胞におけるＩＲＡＫ４の足場機能は、ＩＬ１シグナル伝達にとって非常に重要であるが、そのキナーゼ効果は、冗長である。同時に、Ｃｈｉａｎｇらは、ＩＲＡＫ４キナーゼ活性がヒトＢ細胞およびＴ細胞、樹状細胞および単球において必須ではないことを示し、ｓｉＲＮＡ遺伝子除去も、ＩＲＡＫ４がこれらの細胞で足場機能を有することを示す。ＣＡ－４９４８、ＢＡＹ－１８３４８４５、ＢＭＳ－９８６１２６およびＰＦ－０６６５０８３３等のＩＲＡＫ４に対する様々な強力かつ選択的な阻害剤が報告され、これらの阻害剤は、すべてＩＲＡＫ４のキナーゼ活性を選択的に阻害することができ、主に自己免疫性疾患、炎症性疾患および腫瘍性疾患の予防および治療に使用する。しかしながら、一方、ＩＲＡＫ４は、足場タンパク質および活性キナーゼとしての効果を有し、もう一方、従来の低分子阻害剤が薬剤耐性になりやすいため、ＩＲＡＫ４キナーゼ活性の阻害だけでは治療効果を生み出すには不十分な場合がある。
タンパク質分解標的キメラ（Proteolysis Targeting Chimeria、ＰＲＯＴＡＣ）は、従来の低分子阻害剤とは異なる技術であり、従来の低分子阻害剤は、通常標的タンパク質の活性部位に作用してその活性を阻害する必要があり、ＰＲＯＴＡＣは、ヘテロ二官能性分子であり、その一端は、標的タンパク質を識別できる低分子阻害剤であり、リンカーチェーンを介して、もう一端は、Ｅ３ユビキチンリガーゼを識別できるＥ３ユビキチンリガーゼリガンドであり、このような二官能性分子は、生体内で標的タンパク質およびＥ３ユビキチンリガーゼを識別し、標的タンパク質とＥ３ユビキチンリガーゼとを近づけて、三員複合体を形成し、標的タンパク質をユビキチン化した後、体内でユビキチン－プロテアソーム経路を介して標的タンパク質を分解する。従来の低分子阻害剤と比較して、一方、ＰＲＯＴＡＣは、標的タンパク質とＥ３ユビキチンリガーゼとを近づけるだけで基質を分解し、このような動作モードにより、このような技術をいくつかのドラッグ不可能な標的に応用されることができ、もう一方、標的タンパク質が分解された後、ＰＲＯＴＡＣ分子が放出されて次のタンパク質の分解プロセスにも参加し続けることができるため、このような触媒効果を有する分解作用により、より少ない用量のＰＲＯＴＡＣで効率的な分解が可能になり、また一方、従来の低分子阻害剤は、多くの場合、点変異が原因で薬剤耐性になりやすく、低分子阻害剤は、標的に対する阻害効果を失い、ＰＲＯＴＡＣは、標的タンパク質を直接分解できるため、点突然変異による薬剤耐性をある程度回避することができる。従って、従来の低分子阻害剤と比較して、ＰＲＯＴＡＣ技術を用いた低分子新薬開発は、高いメリットおよび実現可能性を有し、次世代の有望な新薬として期待される。ＰＲＯＴＡＣ技術は、アンドロゲン受容体、エストロゲンタンパク質受容体、ＢＴＫ等の様々な標的薬物の改変にも応用される。ＵＳ２０１９/０１５１２９５、ＵＳ２０１９/０１９２６８８、ＷＯ２０１９/１６０９１５およびＷＯ２０２０/１１３２３３は、ＩＲＡＫ４の分解を標的とするいくつかの種類の化合物を開示し、ＩＲＡＫ４の分解を標的とするより多くの化合物は、開発されるべきである。
ＰＲＯＴＡＣは、分子量が大きいため、ＰＫが創薬の主な障害となっているため、良好なＰＫ特性を有する化合物は、創薬に最優先して考慮される。本発明は、良好な分解特性およびＰＫ特性を有する化合物を提供する。
本発明は、式Ｉの化合物、および/またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび/またはその薬学的に許容される塩を提供し、
Figure 2023529108000002
 ここで、
Ｒａは、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル基または－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり、前記アルキル基は、任意選択で、ハロゲンまたはヒドロキシル基によって置換され、
環Ａは、６～１０員アリール基または５～１０員ヘテロアリール基であり、
Ｒｄは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６員シクロアルキル）、Ｃ３－Ｃ６員シクロアルキル基または５～１０員ヘテロアリール基であり、前記アルキル基、シクロアルキル基およびヘテロアリール基は、任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基から選択される一つまたは複数の基によって置換され、
ｎは、１、２、３または４であり、
Ｒｅは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
Ｒｃは、水素、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ８員シクロアルキル）、－Ｏ－（３～８員ヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－アリール基、－Ｏ－ヘテロアリール基、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）１－２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ８員シクロアルキル）、－ＮＨ（３～８員ヘテロシクロアルキル）、－ＮＨアリール基、－ＮＨヘテロアリール基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ３－Ｃ８員シクロアルキル基、３～８員ヘテロシクロアルキル基、６～１０員アリール基または５～１０員ヘテロアリール基であり、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基およびヘテロアリール基は、任意選択で、ヒドロキシル基、アミノ基、ハロゲンまたはシアノ基から独立して選択される一つまたは複数の基によって置換され、
Ｒｂは、水素、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ８員シクロアルキル）、－Ｏ－（３～８員ヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－アリール基、－Ｏ－ヘテロアリール基、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）１－２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ８員シクロアルキル）、－ＮＨ（３～８員ヘテロシクロアルキル）、－ＮＨアリール基、－ＮＨヘテロアリール基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ３－Ｃ８員シクロアルキル基、３～８員ヘテロシクロアルキル基、６～１０員アリール基または５～１０員ヘテロアリール基であり、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基およびヘテロアリール基は、任意選択で、ヒドロキシル基、アミノ基、ハロゲンまたはシアノ基から独立して選択される一つまたは複数の基によって置換され、
環Ｂは、６～１０員アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、Ｃ３－Ｃ１２員シクロアルキル基またはＮ、ＯあるいはＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクロアルキル基であり、前記アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、ハロゲン、オキソ、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル基または－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）から選択される置換基によって置換され、
環Ｃは、６～１０員アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、Ｃ３－Ｃ１２員シクロアルキル基またはＮ、ＯあるいはＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクロアルキル基であり、前記アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、ハロゲン、オキソ、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル基または－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）から選択される置換基によって置換され、
Ｘは、結合、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－、－Ｓ－、－Ｃ＝Ｃ－、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり、
Ｗは、－ＣＲｇＲｈまたは－Ｃ（Ｏ）であり、
Ｒｇ、Ｒｈは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４クロロアルキル基、Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル基またはＣ３－Ｃ６員シクロアルキル基であり、
Ｌは、－（ＣＨ２）ｊ－であり、前記－（ＣＨ２）ｊ－における一つまたは複数のメチレン基は、任意選択で、－ＮＲ３’－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ３’－、－ＮＲ３’Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３’－、－ＮＲ３’Ｓ（Ｏ）２－、－ＮＲ４’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３’－、－ＣＲ１’Ｒ２’－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＮＲ３’Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３’－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３’－、－ＮＲ３’Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ４’Ｃ（Ｏ）ＮＲ３’－、－Ｐ（Ｏ）－、－Ｐ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）－、－ＯＰ（Ｏ）Ｏ－、ビニリデン基またはエチニレン基から選択される基によって置換され、
Ｒ１’、Ｒ２’は、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４クロロアルキル基、Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル基、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ３－Ｃ６員シクロアルキル基、－Ｏ（Ｃ３－Ｃ６員シクロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６員シクロアルキル）、３～６員ヘテロシクロアルキル基、－Ｏ（３～６員ヘテロシクロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６員シクロアルキル）であり、
Ｒ３’、Ｒ４’は、それぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
ｊは、１、２、３、４、５または６であり、
ただし、式Ｉの化合物が、
Figure 2023529108000003
 の化合物を含まない。
好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物、および/またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび/またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＩの化合物であり、
Figure 2023529108000004
 ここで、前記Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ｎ、環Ａ、環Ｂ、Ｌ、環Ｃ、Ｘ、Ｗは、上記で定義されたとおりである。
好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物、および/またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび/またはその薬学的に許容される塩において、Ｘは、結合である。
好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物、および/またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび/またはその薬学的に許容される塩において、環Ｂは、３～８員単環式シクロアルキル基、７～１２員スピロ環式シクロアルキル基、７～１２員縮合環式シクロアルキル基、１～２個のＮヘテロ原子を含む３～８員単環式ヘテロシクロアルキル基、１～２個のＮヘテロ原子を含む７～１２員縮合環式ヘテロシクロアルキル基または１～２個のＮヘテロ原子を含む７～１２員スピロ環式ヘテロシクロアルキル基である。
より好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物、および/またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび/またはその薬学的に許容される塩において、環Ｂは、シクロヘキサン、ピペリジニル基またはピペラジニル基である。
より好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物、および/またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび/またはその薬学的に許容される塩において、環Ｂは、ピペリジニル基である。
好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物、および/またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび/またはその薬学的に許容される塩において、環Ｂは、
Figure 2023529108000005
 である。
好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物、および/またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび/またはその薬学的に許容される塩において、環Ｃは、３～８員単環式シクロアルキル基、７～１２員スピロ環式シクロアルキル基、７～１２員縮合環式シクロアルキル基、１～２個のＮヘテロ原子を含む３～８員単環式ヘテロシクロアルキル基、１～２個のＮヘテロ原子を含む７～１２員縮合環式ヘテロシクロアルキル基または１～２個のＮヘテロ原子を含む７～１２員スピロ環式ヘテロシクロアルキル基である。
より好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物、および/またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび/またはその薬学的に許容される塩において、環Ｃは、シクロヘキサン、ピペリジニル基、ピペラジニル基、
Figure 2023529108000006
 である。
より好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物、および/またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび/またはその薬学的に許容される塩において、環Ｃは、
Figure 2023529108000007
 である。
好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物、および/またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび/またはその薬学的に許容される塩において、Ｒａは、水素である。
好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物、および/またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび/またはその薬学的に許容される塩において、Ｗは、Ｃ（Ｏ）である。
好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物、および/またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび/またはその薬学的に許容される塩において、環Ａは、フェニル基またはピリジル基である。
好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物、および/またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび/またはその薬学的に許容される塩において、Ｒｄは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６員シクロアルキル基であり、前記アルキル基、シクロアルキル基は、任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基から選択される一つまたは複数の基によって置換される。
より好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物、および/またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび/またはその薬学的に許容される塩において、Ｒｄは、それぞれ独立して、水素、ハロゲンまたはＦあるいはヒドロキシル基から選択される一つまたは複数の基によって任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基である。
より好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物、および/またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび/またはその薬学的に許容される塩において、Ｒｄは、水素、Ｆ、メチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基または２－ヒドロキシプロピル基である。
好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物、および/またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび/またはその薬学的に許容される塩において、ｎは、１または２である。
好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物、および/またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび/またはその薬学的に許容される塩において、Ｒｅは、水素である。
好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物、および/またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび/またはその薬学的に許容される塩において、Ｒｃは、水素、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）１－２、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－Ｏ（Ｃ３－Ｃ６員シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ３－Ｃ６員シクロアルキル）、－Ｏ（３～６員ヘテロシクロアルキル）、－Ｎ（３～６員ヘテロシクロアルキル）であり、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、ヒドロキシル基、アミノ基、ハロゲン、シアノ基から独立して選択される一つまたは複数の基によって置換される。
より好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物、および/またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび/またはその薬学的に許容される塩において、Ｒｃは、ヒドロキシル基またはハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の基によって任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、一つあるいは二つのＮヘテロ原子を含むＣ３－Ｃ６員シクロアルキル基またはヒドロキシル基またはハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の基によって任意選択で置換された－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）である。
より好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物、および/またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび/またはその薬学的に許容される塩において、Ｒｃは、ジフルオロメチル基、ヒドロキシル基によって置換されたピロリジニル基、２－ヒドロキシプロピル基、メトキシ基、エトキシ基またはイソプロポキシ基である。
好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物、および/またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび/またはその薬学的に許容される塩において、Ｒｂは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキル基であり、前記アルキル基は、任意選択で、ヒドロキシル基、アミノ基、ハロゲン、シアノ基から独立して選択される一つまたは複数の基によって置換される。
好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物、および/またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび/またはその薬学的に許容される塩において、Ｒｂは、水素またはメチル基である。
好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物、および/またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび/またはその薬学的に許容される塩において、Ｌは、－（ＣＨ２）ｊ－であり、前記－（ＣＨ２）ｊ－における一つまたは複数のメチレン基は、任意選択で、－ＮＲ３’－、－Ｏ－、－ＣＲ１’Ｒ２’－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３’－、－ＮＲ３’Ｃ（Ｏ）－から選択される基によって置換され、前記Ｒ１’、Ｒ２’は、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４クロロアルキル基、Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル基または－Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）であり、前記Ｒ３’、Ｒ４’は、それぞれ独立して、水素またはメチル基であり、ｊは、１、２または３である。
好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物、および/またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび/またはその薬学的に許容される塩において、Ｌは、－（ＣＨ２）ｊ－であり、ｊは、１、２または３である。
より好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物、および/またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび/またはその薬学的に許容される塩において、Ｌは、
Figure 2023529108000008
 である。
別の好ましい例において、Ｒａは、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル基または－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり、前記アルキル基は、任意選択で、ハロゲンまたはヒドロキシル基によって置換され、
環Ａは、６～１０員アリール基または５～１０員ヘテロアリール基であり、
Ｒｄは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６員シクロアルキル）、Ｃ３－Ｃ６員シクロアルキル基または５～１０員ヘテロアリール基であり、前記アルキル基、シクロアルキル基およびヘテロアリール基は、任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基から選択される一つまたは複数の基によって置換され、
ｎは、１、２、３または４であり、
Ｒｅは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
Ｒｃは、水素、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）、－Ｏ－（３～８員ヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－アリール基、－Ｏ－ヘテロアリール基、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）１－２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ８員シクロアルキル）、－ＮＨ（３～８員ヘテロシクロアルキル）、－ＮＨアリール基、－ＮＨヘテロアリール基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ３－Ｃ８員シクロアルキル基、３～８員ヘテロシクロアルキル基、６～１０員アリール基または５～１０員ヘテロアリール基であり、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基およびヘテロアリール基は、任意選択で、ヒドロキシル基、アミノ基、ハロゲンまたはシアノ基から独立して選択される一つまたは複数の基によって置換され、
Ｒｂは、水素、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ８員シクロアルキル）、－Ｏ－（３～８員ヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－アリール基、－Ｏ－ヘテロアリール基、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）１－２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ８員シクロアルキル）、－ＮＨ（３～８員ヘテロシクロアルキル）、－ＮＨアリール基、－ＮＨヘテロアリール基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ３－Ｃ８員シクロアルキル基、３～８員ヘテロシクロアルキル基、６～１０員アリール基または５～１０員ヘテロアリール基であり、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基およびヘテロアリール基は、任意選択で、ヒドロキシル基、アミノ基、ハロゲンまたはシアノ基から独立して選択される一つまたは複数の基によって置換され、
環Ｂは、６～１０員アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル基またはＮ、ＯあるいはＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクロアルキル基であり、前記アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、ハロゲン、オキソ、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル基または－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）から選択される置換基によって置換され、
環Ｃは、６～１０員アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル基またはＮ、ＯあるいはＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクロアルキル基であり、前記アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、ハロゲン、オキソ、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル基または－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）から選択される置換基によって置換され、
Ｘは、結合であり、
Ｗは、－ＣＲｇＲｈまたは－Ｃ（Ｏ）であり、
Ｒｇ、Ｒｈは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４クロロアルキル基、Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル基またはＣ３－Ｃ６シクロアルキル基であり、
Ｌは、－（ＣＨ２）ｊ－であり、
ｊは、１、２、３、４、５または６である。
別の好ましい例において、Ｒａは、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル基または－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり、前記アルキル基は、任意選択で、ハロゲンまたはヒドロキシル基によって置換され、
環Ａは、６～１０員アリール基または５～１０員ヘテロアリール基であり、
Ｒｄは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６員シクロアルキル）、Ｃ３－Ｃ６員シクロアルキル基または５～１０員ヘテロアリール基であり、前記アルキル基、シクロアルキル基およびヘテロアリール基は、任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基から選択される一つまたは複数の基によって置換され、
ｎは、１、２、３または４であり、
Ｒｅは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
Ｒｃは、水素、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）、－Ｏ－（３～８員ヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－アリール基、－Ｏ－ヘテロアリール基、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）１－２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ８員シクロアルキル）、－ＮＨ（３～８員ヘテロシクロアルキル）、－ＮＨアリール基、－ＮＨヘテロアリール基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ３－Ｃ８員シクロアルキル基、３～８員ヘテロシクロアルキル基、６～１０員アリール基または５～１０員ヘテロアリール基であり、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基およびヘテロアリール基は、任意選択で、ヒドロキシル基、アミノ基、ハロゲンまたはシアノ基から独立して選択される一つまたは複数の基によって置換され、
Ｒｂは、水素、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ８員シクロアルキル）、－Ｏ－（３～８員ヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－アリール基、－Ｏ－ヘテロアリール基、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）１－２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ８員シクロアルキル）、－ＮＨ（３～８員ヘテロシクロアルキル）、－ＮＨアリール基、－ＮＨヘテロアリール基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ３－Ｃ８員シクロアルキル基、３～８員ヘテロシクロアルキル基、６～１０員アリール基または５～１０員ヘテロアリール基であり、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基およびヘテロアリール基は、任意選択で、ヒドロキシル基、アミノ基、ハロゲンまたはシアノ基から独立して選択される一つまたは複数の基によって置換され、
環Ｂは、６～１０員アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、またはＮ、ＯあるいはＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクロアルキル基であり、前記アリール基、ヘテロアリール基、およびヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、ハロゲン、オキソ、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル基または－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）から選択される置換基によって置換され、
環Ｃは、６～１０員アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル基またはＮ、ＯあるいはＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクロアルキル基であり、前記アリール基、ヘテロアリール基、およびヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、ハロゲン、オキソ、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル基または－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）から選択される置換基によって置換され、
Ｘは、結合であり、
Ｗは、－ＣＲｇＲｈまたは－Ｃ（Ｏ）であり、
Ｒｇ、Ｒｈは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４クロロアルキル基、Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル基またはＣ３－Ｃ６シクロアルキル基であり、
Ｌは、－（ＣＨ２）ｊ－であり、前記－（ＣＨ２）ｊ－における一つまたは複数のメチレン基は、任意選択で、－ＮＲ３’－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ３’－、－ＮＲ３’Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３’－、－ＮＲ３’Ｓ（Ｏ）２－、－ＮＲ４’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３’－、－ＣＲ１’Ｒ２’－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＮＲ３’Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３’－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３’－、－ＮＲ３’Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ４’Ｃ（Ｏ）ＮＲ３’－、－Ｐ（Ｏ）－、－Ｐ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）－、－ＯＰ（Ｏ）Ｏ－、ビニリデン基またはエチニレン基から選択される基によって置換され、
Ｒ１’、Ｒ２’は、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４クロロアルキル基、Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル基、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ３－Ｃ６員シクロアルキル基、－Ｏ（Ｃ３－Ｃ６員シクロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６員シクロアルキル）、３～６員ヘテロシクロアルキル基、－Ｏ（３～６員ヘテロシクロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６員シクロアルキル）であり、
Ｒ３’、Ｒ４’は、それぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
ｊは、１、２、３、４、５または６である。
別の好ましい例において、Ｒａは、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル基または－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり、前記アルキル基は、任意選択で、ハロゲンまたはヒドロキシル基によって置換され、
環Ａは、６～１０員アリール基または５～１０員ヘテロアリール基であり、
Ｒｄは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６員シクロアルキル）、Ｃ３－Ｃ６員シクロアルキル基または５～１０員ヘテロアリール基であり、前記アルキル基、シクロアルキル基およびヘテロアリール基は、任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基から選択される一つまたは複数の基によって置換され、
ｎは、１、２、３または４であり、
Ｒｅは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
Ｒｃは、水素、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）、－Ｏ－（３～８員ヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－アリール基、－Ｏ－ヘテロアリール基、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）１－２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ８員シクロアルキル）、－ＮＨ（３～８員ヘテロシクロアルキル）、－ＮＨアリール基、－ＮＨヘテロアリール基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ３－Ｃ８員シクロアルキル基、３～８員ヘテロシクロアルキル基、６～１０員アリール基または５～１０員ヘテロアリール基であり、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基およびヘテロアリール基は、任意選択で、ヒドロキシル基、アミノ基、ハロゲンまたはシアノ基から独立して選択される一つまたは複数の基によって置換され、
Ｒｂは、水素、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ８員シクロアルキル）、－Ｏ－（３～８員ヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－アリール基、－Ｏ－ヘテロアリール基、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）１－２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ８員シクロアルキル）、－ＮＨ（３～８員ヘテロシクロアルキル）、－ＮＨアリール基、－ＮＨヘテロアリール基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ３－Ｃ８員シクロアルキル基、３～８員ヘテロシクロアルキル基、６～１０員アリール基または５～１０員ヘテロアリール基であり、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基およびヘテロアリール基は、任意選択で、ヒドロキシル基、アミノ基、ハロゲンまたはシアノ基から独立して選択される一つまたは複数の基によって置換され、
環Ｂは、６～１０員アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、またはＮ、ＯあるいはＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクロアルキル基であり、前記アリール基、ヘテロアリール基、およびヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、ハロゲン、オキソ、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル基または－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）から選択される置換基によって置換され、
環Ｃは、６～１０員アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、またはＮ、ＯあるいはＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクロアルキル基であり、前記アリール基、ヘテロアリール基、およびヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、ハロゲン、オキソ、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル基または－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）から選択される置換基によって置換され、
Ｘは、結合であり、
Ｗは、－ＣＲｇＲｈまたは－Ｃ（Ｏ）であり、
Ｒｇ、Ｒｈは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４クロロアルキル基、Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル基またはＣ３－Ｃ６シクロアルキル基であり、
Ｌは、－（ＣＨ２）ｊ－であり、
ｊは、１、２、３、４、５または６である。
別の好ましい例において、Ｒａは、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル基または－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり、前記アルキル基は、任意選択で、ハロゲンまたはヒドロキシル基によって置換され、
環Ａは、６～１０員アリール基または５～１０員ヘテロアリール基であり、
Ｒｄは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６員シクロアルキル）、Ｃ３－Ｃ６員シクロアルキル基または５～１０員ヘテロアリール基であり、前記アルキル基、シクロアルキル基およびヘテロアリール基は、任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基から選択される一つまたは複数の基によって置換され、
ｎは、１、２、３または４であり、
Ｒｅは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
Ｒｃは、水素、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）、－Ｏ－（３～８員ヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－アリール基、－Ｏ－ヘテロアリール基、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）１－２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ８員シクロアルキル）、－ＮＨ（３～８員ヘテロシクロアルキル）、－ＮＨアリール基、－ＮＨヘテロアリール基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ３－Ｃ８員シクロアルキル基、３～８員ヘテロシクロアルキル基、６～１０員アリール基または５～１０員ヘテロアリール基であり、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基およびヘテロアリール基は、任意選択で、ヒドロキシル基、アミノ基、ハロゲンまたはシアノ基から独立して選択される一つまたは複数の基によって置換され、
Ｒｂは、水素、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ８員シクロアルキル）、－Ｏ－（３～８員ヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－アリール基、－Ｏ－ヘテロアリール基、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）１－２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ８員シクロアルキル）、－ＮＨ（３～８員ヘテロシクロアルキル）、－ＮＨアリール基、－ＮＨヘテロアリール基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ３－Ｃ８員シクロアルキル基、３～８員ヘテロシクロアルキル基、６～１０員アリール基または５～１０員ヘテロアリール基であり、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基およびヘテロアリール基は、任意選択で、ヒドロキシル基、アミノ基、ハロゲンまたはシアノ基から独立して選択される一つまたは複数の基によって置換され、
環Ｂは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクロアルキル基であり、前記ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、ハロゲン、オキソ、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル基または－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）から選択される置換基によって置換され、
環Ｃは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクロアルキル基であり、前記ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、ハロゲン、オキソ、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル基または－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）から選択される置換基によって置換され、
Ｘは、結合であり、
Ｗは、－ＣＲｇＲｈまたは－Ｃ（Ｏ）であり、
Ｒｇ、Ｒｈは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４クロロアルキル基、Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル基またはＣ３－Ｃ６シクロアルキル基であり、
Ｌは、－（ＣＨ２）ｊ－であり、
ｊは、１、２、３、４、５または６である。
より好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、以下から選択される。
Figure 2023529108000009
Figure 2023529108000010
Figure 2023529108000011
本発明は、式Ｉの化合物、および/またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、水和物、溶媒和物、代謝物、プロドラッグおよび/またはその薬学的に許容される塩の調製方法を提供する。
本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物、および/またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、水和物、溶媒和物、代謝物、プロドラッグおよび/またはその薬学的に許容される塩、ならびに薬学的に許容されるベクター、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
本発明は、式Ｉの化合物、および/またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、水和物、溶媒和物、代謝物、プロドラッグおよび/またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物をＩＲＡＫ４タンパク質と接触させる段階を含む、ＩＲＡＫ４タンパク質を分解する方法を提供する。
本発明に記載の式Ｉの化合物、および/またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、水和物、溶媒和物、代謝物、プロドラッグおよび/またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物は、ＩＲＡＫ４媒介性疾患または病症を治療または予防するための薬物として使用される。
本発明に記載の式Ｉの化合物、および/またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、水和物、溶媒和物、代謝物、プロドラッグおよび/またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物は、ＴＬＲ（ＴＬＲ３Ｒを除く）またはＩＬ－１β受容体ファミリー（ＩＬ－１Ｒ、ＩＬ－１８Ｒ、ＩＬ－３３Ｒ、ＩＬ－３６Ｒを含む）媒介性疾患または病症を治療または予防するための薬物として使用される。
本発明に記載の式Ｉの化合物、および/またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、水和物、溶媒和物、代謝物、プロドラッグおよび/またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物は、ＩＲＡＫ４媒介性疾患または病症を治療または予防するための薬物として使用され、前記ＩＲＡＫ４媒介性疾患または病症は、ＭｙＤ８８によって引き起こされる疾患または病症である。
本発明は、ＩＲＡＫ４媒介性疾患または病症を治療または予防するための薬物の調製における、式Ｉの化合物、および/またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、水和物、溶媒和物、代謝物、プロドラッグおよび/またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物の応用を提供する。
本発明は、ＴＬＲ（ＴＬＲ３Ｒを除く）またはＩＬ－１β受容体ファミリー（ＩＬ－１Ｒ、ＩＬ－１８Ｒ、ＩＬ－３３Ｒ、ＩＬ－３６Ｒを含む）媒介性疾患または病症を治療または予防するための薬物の調製における、式Ｉの化合物、および/またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、水和物、溶媒和物、代謝物、プロドラッグおよび/またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物の応用を提供する。
本発明は、ＩＲＡＫ４によって調節される疾患または病症を治療または予防するための薬物の調製における、式Ｉの化合物、および/またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、水和物、溶媒和物、代謝物、プロドラッグおよび/またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物の応用を提供し、前記ＩＲＡＫ４媒介性疾患または病症は、ＭｙＤ８８によって引き起こされる疾患または病症である。
本発明は、癌、神経変性疾患、ウイルス性疾患、自己免疫性疾患、炎症性疾患、遺伝性疾患、ホルモン関連疾患、代謝性疾患、臓器移植関連疾患、免疫不全疾患、骨破壊性疾患、増殖性疾患、感染症、細胞死に関連する疾患、トロンビン誘発性血小板凝集、肝疾患、Ｔ細胞活性化を伴う病的免疫状態、心血管障害またはＣＮＳ障害疾患を治療または予防するための薬物の調製における、式Ｉの化合物、および/またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、水和物、溶媒和物、代謝物、プロドラッグおよび/またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物の応用を提供する。
本発明は、癌または増殖性疾患を治療または予防するための薬物の調製における、式Ｉの化合物、および/またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、水和物、溶媒和物、代謝物、プロドラッグおよび/またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物の応用を提供し、前記癌または増殖性疾患は、脳がん、腎臓がん、肝臓がん、副腎がん、膀胱がん、乳がん、胃がん、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、前立腺がん、膵臓がん、肺がん、膣がん、子宮頸がん、精巣がん、泌尿生殖器がん、食道がん、喉がん、皮膚がん、骨がん、甲状腺がん、肉腫、膠芽腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫、胃腸がん、頚部または頭部腫瘍、表皮過形成、乾癬、前立腺肥大症、腺腫、線がん、ケラトアカントーマ、類表皮がん、大細胞がん、非小細胞肺がん、リンパ腫、ホジキンおよび非ホジキン、乳がん、濾胞がん、未分化腫瘍、乳頭腫、セミノーマ、黒色腫、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ、ホジキンリンパ腫、原発性皮膚Ｔ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、くすぶり型無痛性多発性骨髄腫、白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫ＤＬＢＣＬ、慢性リンパ性白血病ＣＬＬ、慢性リンパ球性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫(Burkitt lymphoma)/白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞質リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症(Waldenstroms's macroglobulinemia、WM)脾辺縁帯リンパ腫、多発性骨髄腫、または形質細胞腫または血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。
本発明は、神経変性疾患を治療または予防するための薬物の調製における、式Ｉの化合物、および/またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、水和物、溶媒和物、代謝物、プロドラッグおよび/またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物の応用を提供し、前記神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病(Huntington's disease)、脳虚血または外傷性損傷、グルタミン酸神経毒性、低酸素症、癲癇症、糖尿病治療、メタボリックシンドローム、肥満、臓器移植または移植片対宿主病による神経変性疾患である。
本発明は、症性疾患を治療または予防炎するための薬物の調製における、式Ｉの化合物、および/またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、水和物、溶媒和物、代謝物、プロドラッグおよび/またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物の応用を提供し、前記炎症性疾患は、眼アレルギー、結膜炎、ドライアイまたは春季結膜炎のような眼疾患、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響を与える疾患、例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、純赤血球性貧血および特発性血小板減少症のような自己免疫性血液疾患、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブンジョンソン症候群、特発性スプルー、フォント免疫性炎症性腸疾患、易腸症候群、セリアック病、骨膜炎、硝子膜疾患、腎疾患、糸球体疾患、アルコール性肝疾患、多発性硬化症、内分泌眼疾患、バセドウ病(GRave's disease)、サルコイドーシス、ドライアイ、春季結膜角膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、全身性若年性特発性関節炎、腎炎、血管炎、間質性膀胱炎、憩室炎、糸球体腎炎、慢性肉芽腫症、子宮内膜症、レプトスピラ症腎症、緑内障、網膜疾患、老化、頭痛、疼痛、複合性局所疼痛症候群、心肥大、筋肉の萎縮、異化作用、肥満、胎児の発育遅延、高コレステロール血症、心臓病、慢性心不全、中皮腫、無汗性外胚異型性症、ベーチェット病、色素失禁、パジェット病(Paget's disease)、膵炎、遺伝性周期熱症候群、喘息、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、好酸球増加症、アレルギー反応、アナフィラキシー、副鼻腔炎、眼アレルギー、シリカ誘発性疾患、ＣＯＰＤ、肺疾患、嚢胞性線維症、肝線維症、腎線維症、アルコール性脂肪肝、非アルコール性脂肪肝、心臓線維症、乾癬、クローン病、炎症性腸疾患、酸誘発性肺損傷、肺高血圧症、多発神経障害、白内障、全身性硬化症に伴う筋肉の炎症、封入体筋炎、重症筋無力症、甲状腺炎、アジソン病(Addison's disease)、扁平苔癬、１型糖尿病、２型糖尿病、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植拒絶反応、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、エルシニア・エンテロコリチカ、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、線維性筋炎、胃炎、胃腸炎、ヘノッホ－シェーンライン紫斑病(Henoch-Schonlein purpura)、肝炎、化膿性汗腺炎、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、脳膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、中耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、局所性肺炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、関節膜炎、腱炎、扁桃炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、外陰炎、円形脱毛症、多形紅斑、疱疹状皮膚炎、硬化症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、後天性表皮水疱症、急性および慢性痛風、慢性痛風性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、潜在性発熱関連末梢症候群または変形性関節炎である。
本発明は、必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物、および/またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、水和物、溶媒和物、代謝物、プロドラッグおよび/またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を投与する段階を含む、ＩＲＡＫ４媒介性疾患または病症を治療または予防する方法を提供する。
本発明は、必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物、および/またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、水和物、溶媒和物、代謝物、プロドラッグおよび/またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を投与する段階を含む、ＩＲＡＫ４媒介性疾患または病症を治療または予防する方法を提供し、前記ＩＲＡＫ４媒介性疾患または病症は、ＭｙＤ８８によって引き起こされる疾患または病症である。
本発明は、必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物、および/またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、水和物、溶媒和物、代謝物、プロドラッグおよび/またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を投与する段階を含む、ＴＬＲ（ＴＬＲ３Ｒを除く）またはＩＬ－１受容体ファミリー（ＩＬ－１Ｒ、ＩＬ－１８Ｒ、ＩＬ－３３Ｒ、ＩＬ－３６Ｒを含む）媒介性疾患または病症を治療または予防する方法を提供する。
本発明は、式Ｉの化合物、および/またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、水和物、溶媒和物、代謝物、プロドラッグおよび/またはその薬学的に許容される塩の調製方法を提供し、
方法１：
Figure 2023529108000012
中間体Ｉｎｔ－ａおよび中間体Ｉｎｔ－ｂは、塩基性条件下で置換反応を起こして、式Ｉの化合物を得る。ここで、前記塩基は、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムを含むがこれらに限定されない、無機塩基または有機塩基である。Ｘ１は、ハロゲンであり、好ましくは、Ｆである。前記Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ｎ、環Ａ、環Ｂ、Ｌ、環Ｃ、Ｘ、Ｗは、上記で定義されたとおりである。
方法２：
Figure 2023529108000013
中間体Ｉｎｔ－ｃおよび中間体Ｉｎｔ－ｄは、還元的アミノ化反応を起こして、式Ｉの化合物を得る。前記還元的アミノ化のための還元試薬は、Ｐｄ/Ｃ、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ボラン、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを含むが、これらに限定されない。ここで、前記Ｌ１は、－（ＣＨ２）ｊ－１であり、前記－（ＣＨ２）ｊ－１のうちのメチレン基は、上記のＬで定義されたとおりであり、任意選択で、一つまたは複数の基によって置換される。前記Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ｎ、環Ａ、環Ｂ、環Ｃ、Ｘ、Ｗは、上記で定義されたとおりである。
方法３：
Figure 2023529108000014
中間体Ｉｎｔ－ｅおよび中間体Ｉｎｔ－ｆは、還元的アミノ化反応を起こして、式Ｉの化合物を得る。前記還元的アミノ化のための還元試薬は、Ｐｄ/Ｃ、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ボラン、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを含むが、これらに限定されない。ここで、前記Ｌ１は、－（ＣＨ２）ｊ－１であり、前記－（ＣＨ２）ｊ－１のうちのメチレン基は、上記のＬで定義されたとおりであり、任意選択で、一つまたは複数の基によって置換される。前記Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ｎ、環Ａ、環Ｂ、環Ｃ、Ｘ、Ｗは、上記で定義されたとおりである。
反対の記載がない限り、明細書および特許請求の範囲で使用される以下の用語は、以下の意味を有する。
「アルキル基」とは、直鎖または分岐鎖アルキル基を含む、飽和脂肪族炭化水素基を指し、Ｃ１－Ｃ８アルキル基とは、１～８個の炭素原子を含むアルキル基を指し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１、１－ジメチルプロピル基、１、２－ジメチルプロピル基、２、２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、ｎ－ヘキシル基、１－エチル－２－メチルプロピル基、１、１、２－トリメチルプロピル基、１、１－ジメチルブチル基、１、２－ジメチルブチル基、２、２－ジメチルブチル基、１、３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、２、３－ジメチルブチル基、ｎ－ヘプチル基、２－メチルヘキシル基、３－メチルヘキシル基、４－メチルヘキシル基、５－メチルヘキシル基、２、３－ジメチルペンチル基、２、４－ジメチルペンチル基、２、２－ジメチルペンチル基、３、３－ジメチルペンチル基、２－エチルペンチル基、３－エチルペンチル基、ｎ－オクチル基、２、３－ジメチルヘキシル基、２、４－ジメチルヘキシル基、２、５－ジメチルヘキシル基、２、２－ジメチルヘキシル基、３、３－ジメチルヘキシル基、４、４－ジメチルヘキシル基、２－エチルヘキシル基、３－エチルヘキシル基、４－エチルヘキシル基、２－メチル－２－エチルペンチル基、２－メチル－３－エチルペンチル基またはその様々な分岐鎖異性体、好ましくは、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、より好ましくは、Ｃ１－Ｃ４アルキル基である。前記アルキル基は、置換または非置換であり得る。
「シクロアルキル基」とは、飽和または部分不飽和単環式または多環環状炭化水素置換基を指し、「Ｃ３－１１シクロアルキル基」とは、３～１１個の炭素原子を含むシクロアルキル基を指し、「Ｃ３－Ｃ８元シクロアルキル基」とは、３～８個の炭素原子を含むシクロアルキル基を指し、「Ｃ５－Ｃ１０員シクロアルキル基」とは、５～１０個の炭素原子を含むシクロアルキル基を指す。
単環式シクロアルキル基の非限定的な実施例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエチル基、シクロヘプチル基、シクロヘプタトリエニル基、シクロオクチル基等、好ましくは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、好ましくは、Ｃ３－Ｃ８員シクロアルキル基、より好ましくは、Ｃ３－Ｃ６員シクロアルキル基を含む。
多環式シクロアルキル基は、スピロ環、縮合環および架橋環式シクロアルキル基を含む。「スピロシクロアルキル基」とは、単環式の間で一つの炭素原子（スピロ原子と呼ばれる）を共有する多環式基を指し、それらは、一つまたは複数の二重結合を含むことができるが、完全に共役下π電子系を有さない。環と環との間で共有されるスピロ原子の数に従って、スピロシクロアルキル基は、モノスピロシクロアルキル基、ダブルスピロシクロアルキル基またはポリスピロシクロアルキル基、好ましくは、７～１２員ダブルスピロシクロアルキル基に分類される。スピロシクロアルキル基の非限定的な実施例は、
Figure 2023529108000015
 を含む。
「縮合シクロアルキル基」とは、系中の各環が隣接する炭素原子対を系中の他の環と共有する全炭素多環式基を指し、ここで、一つまたは複数の環は、一つまたは複数の二重結合を含むことができるが、完全に共役したπ電子系を有さない環はない。構成環の数に応じて、二環式、三環式、四環式または多環式縮合シクロアルキル基、好ましくは、二環式縮合シクロアルキル基に分類されることができる。縮合シクロアルキル基の非限定的な実施例は、
Figure 2023529108000016
 を含む。
「架橋シクロアルキル基」とは、任意の二つの環が直接結合していない二つの炭素原子を共有する全炭素多環式基を指し、それらは、一つまたは複数の二重結合を含むことができるが、完全に共役したπ電子系を有さない環はなく、構成環の数に従って、二環式、三環式、四環式または多環式の架橋シクロアルキル基に分類されることができる。架橋シクロアルキル基の非限定的な実施例は、
Figure 2023529108000017
 を含む。
前記シクロアルキル環は、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル環に縮合することができ、ここで、親構造に結合した環は、シクロアルキル基であり、非限定的な実施例は、インダニル基、テトラヒドロナフチル基、ベンゾシクロヘプタニル基等を含む。前記シクロアルキル基は、任意選択で置換されていても置換されていなくてもよい。
「ヘテロシクロアルキル基」とは、飽和的または部分不飽和の単環式または多環式環状炭化水素置換基を指し、ここで、一つまたは複数の環原子は、窒素および酸素またはＳ（Ｏ）ｒ（ここで、ｒは、整数０、１または２である）から選択されるが、－Ｏ－Ｏ－、－Ｏ－Ｓ－または－Ｓ－Ｓ－の環部分を含まず、残りの環原子は、炭素である。「３～１１員ヘテロシクロアルキル基」とは、３～１１個の環原子を含む環基を指し、「５～１０員ヘテロシクロアルキル基」とは、５～１０個の環原子を含む環基を指し、「３～８員ヘテロシクロアルキル基」とは、３～８個の環原子を含む環基、好ましくは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む「３～１１員ヘテロシクロアルキル基」、より好ましくは、一つまたは二つのＮ原子を含む３～１１員ヘテロシクロアルキル基を指す。
単環式ヘテロシクロアルキル基は、好ましくは、１～２個のＮヘテロ原子を含む３～８員単環式ヘテロシクリル基であり、単環式ヘテロシクロアルキル基の非限定的な実施例は、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ホモピペラジニル基等、好ましくは、ピペリジニル基およびピペラジニル基を含む。
多環式ヘテロシクロアルキル基は、スピロ環、縮合環および架橋環のヘテロシクロアルキル基を含む。「スピロヘテロシクロアルキル基」とは、一つの原子（スピロ原子と呼ばれる）が単環式環で共有される多環式ヘテロシクロアルキル基を指し、ここで、一つまたは複数の環原子は、窒素および酸素またはＳ（Ｏ）ｒ（ここで、ｒは、整数０、１、２である）から選択され、残りの環原子は、炭素である。それらは、一つまたは複数の二重結合を含むことができるが、完全に共役したπ電子系を有する環はない。環と環との間で共有されるスピロ原子の数に応じて、スピロシクロアルキル基は、モノスピロヘテロシクロアルキル基、ダブルスピロヘテロシクロアルキル基またはポリスピロヘテロシクロアルキル基、好ましくは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む飽和「３～１１員ダブルスピロヘテロシクロアルキル基」、より好ましくは、一つまたは二つのＮ原子を含む飽和「７～１２員ダブルスピロヘテロシクロアルキル基」に分類される。スピロヘテロシクロアルキル基の非限定的な実施例は、
Figure 2023529108000018
 を含む。
「縮合ヘテロシクロアルキル基」とは、系中の各環が隣接する原子対を系中の他の環と共有する多環式ヘテロシクロアルキル基を指し、一つまたは複数の環は、一つまたは複数の二重結合を含むことができるが、完全に共役したπ電子系を有さない環はなく、ここで、一つまたは複数の環原子は、窒素および酸素またはＳ（Ｏ）ｒ（ここで、ｒは、整数０、１、２である）から選択され、残りの環原子は、炭素である。構成環の数に応じて、二環式、三環式、四環式または多環式縮合ヘテロシクロアルキル基、好ましくは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む「３～１１員二環式縮合ヘテロシクロアルキル基」、より好ましくは、一つまたは二つのＮ原子を含む飽和「３～１１員二環式縮合ヘテロシクロアルキル基」に分類される。縮合ヘテロシクロアルキル基の非限定的な実施例は、
Figure 2023529108000019
 を含む。
「架橋ヘテロシクロアルキル基」とは、任意の任意の二つの環が直接結合していない二つの原子を共有する多環式ヘテロシクロアルキル基を指し、それらは、一つまたは複数の二重結合を含むことができるが、完全に共役したπ電子系を有さない環はなく、ここで、一つまたは複数の環原子は、窒素および酸素またはＳ（Ｏ）ｒ（ここで、ｒは、整数０、１、２である）から選択され、残りの環原子は、炭素である。構成環の数に従って、二環式、三環式、四環式または多環式の架橋シクロアルキル基に分類されることができ、架橋ヘテロシクロアルキル基の非限定的な実施例は、
Figure 2023529108000020
 を含む。
前記ヘテロシクロアルキル環は、アリール基、ヘテロアリール基またはシクロアルキル環に縮合することができ、ここで、親構造に結合した環は、ヘテロシクロアルキル基であり、非限定的な実施例は、
Figure 2023529108000021
 を含み、前記ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で置換されていても置換されていなくてもよい。
「アリール基」とは、全炭素の単環式または縮合多環（即ち、炭素原子の隣接する対を共有する環）および共役したπ電子系を有する多環式基を指し、「６～１０員アリール基」とは、フェニル基およびナフチル基等の６～１０個の炭素を含む全炭素アリール基、好ましくは、フェニル基を指す。前記アリール環は、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基またはシクロアルキル環に縮合することができ、ここで、親構造に結合した環は、アリール環であり、非限定的な実施例は、
Figure 2023529108000022
 を含み、前記アリール基は、任意選択で置換されていても置換されていなくてもよい。
「ヘテロアリール基」とは、１～４個のヘテロ原子を含むヘテロ芳香族系を指し、前記ヘテロ原子は、窒素および酸素またはＳ（Ｏ）ｒ（ここで、ｒは、整数０、１、２である）を含み、５～６員ヘテロアリール基とは、５～６個の環原子を含むヘテロ芳香族系を指し、５～１０員ヘテロアリール基とは、５～１０個の環原子を含むヘテロ芳香族系、好ましくは、５～６員ヘテロアリール基、より好ましくは、一つまたは二つのＮ原子を含む５～６員ヘテロアリール基を指し、非限定的な実施例は、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピロリル基、Ｎ－アルキルピロリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピラゾール、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基等、好ましくは、ピリジル基を含む。前記ヘテロアリール環は、アリール基、ヘテロシクロアルキル基またはシクロアルキル環に縮合することができ、ここで、親構造に結合した環は、ヘテロアリール環であり、非限定的な実施例は、
Figure 2023529108000023
 を含み、前記ヘテロアリール基は、任意選択で置換されていても置換されていなくてもよい。
「アルケニル基」とは、少なくとも二つの炭素原子および少なくとも一つの炭素－炭素二重結合からなる上記で定義されたアルキル基を指し、「Ｃ２－８アルケニル基」とは、２～８個の炭素を含む直鎖または分岐鎖アルケニル基を指し、ビニル基、１－プロペニル基、２－プロペニル基、１－、２－または３ブテニル基等、好ましくは、「Ｃ２－６アルケニル基」、より好ましくは、「Ｃ２－４アルケニル基」を含むが、これらに限定されない。前記アルケニル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。
「アルキニル基」とは、少なくとも二つの炭素原子および少なくとも一つの炭素－炭素三重結合からなる上記で定義されたアルキル基を指し、「Ｃ２－８アルキニル基」とは、２～８個の炭素を含む直鎖または分岐鎖アルキニル基を指し、エチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル基、１－、２－または３－ブチニル基、好ましくは、「Ｃ２－６アルキニル基」、より好ましくは、「Ｃ２－４アルキニル基」を含むが、これらに限定されない。前記アルキニル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。
「サブユニット」とは、二価の基を指し、アルキレン基とは、二価のアルキル基を指し、アルケニレン基とは、二価のアルケニル基を指し、アルキニレン基とは、二価のアルキニル基を指し、シクロアルキレン基とは、二価のシクロアルキル基を指し、ヘテロシクロアルキレン基とは、二価のヘテロシクロアルキル基を指し、アリーレン基とは、二価のアリール基を指し、ヘテロアリーレン基とは、二価のヘテロアリール基を指し、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基は、上記で定義されたとおりであり、前記サブユニットは、任意選択で置換されていても置換されていなくてもよい。
「ハロゲン化アルキル基」とは、一つまたは複数のフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子によって任意選択で置換されたアルキル基を指し、ここで、前記アルキル基は、上記で定義されたとおりであり、非限定的な実施例は、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリブロモメチル基等を含む。
「ヒドロキシアルキル基」とは、任意選択で一つまたは複数の－ＯＨによって置換されたアルキル基を指し、ここで、前記アルキル基は、上記で定義されたとおりであり、非限定的な実施例は、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシルイソプロピル基を含む。
「シアノ基」とは、－ＣＮを指す。
「アミノ基」とは、－ＮＨ２を指す。
「ヒドロキシル基」とは、－ＯＨを指す。
「カルボキシル基」または「カルボン酸」とは、－ＣＯＯＨを指す。
「オキソ」とは、＝Ｏ基を指す。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
「ＮＭＰ」とは、Ｎ－メチルピロリドンを指す。
「ＩＢＸ」とは、２－ヨ―ドイル安息香酸を指す。
「ＤＩＥＡ」とは、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを指す。
「ＳＴＡＢ」とは、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを指す。
「Ｔ３Ｐ」とは、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキシトリリン酸－２，４，６－トリオキシドを指す。
「ＤＰＢＳ」とは、ダルベッコのリン酸緩衝液を指す。
「Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ」とは、デス－マーチン試薬を指す。
「ＰＢＳ」とは、リン酸緩衝塩溶液を指す。
「ＳＤＳ－ＰＡＧＥ」とは、ドデシル硫酸ナトリウム－ポリアクリルアミドゲル電気泳動を指す。
「ＰＶＤＦ」とは、ポリフッ化ビニリデンを指す。
「複数」とは、好ましくは、完全に置換された、２、３、４、５、６個等を指す。例えば、メチル基に関しては、複数のハロゲン（例えば、Ｆ）によって置換される場合、トリフルオロメチル基Ｆ３Ｃを指すことができる。
「任意選択で」とは、その後に記述されたイベントまたは状況が発生する可能性があるが、必ずしも発生する必要はないことを意味し、当該説明は、当該イベントまたは状況が発生、または発生しない場合を含む。例えば、「任意選択でアルキル基によって置換されたヘテロシクロアルキル基」とは、アルキル基が存在してい持て良いが存在しなくてもよいことを意味し、当該説明は、ヘテロシクロアルキル基がアルキル基によって置換される場合およびヘテロシクロアルキル基がアルキル基によって置換されない場合を含む。
「置換」とは、基中の一つまたは複数の水素原子、好ましくは、最多５個、より好ましくは、１～３個の水素原子が、互いに独立して、対応する数の置換基によって置換されることを意味する。言うまでもなく、置換基は、それらの可能な化学位置にのみあり、当業者は、過度の努力なしに（実験的または論理的に）可能な置換または不可能な置換を決定することができる。例えば、遊離水素を有するアミノ基またはヒドロキシル基は、不飽和（例えば、オレフィン）結合を有する炭素原子に結合する場合には不安定になり得る。
「医薬組成物」とは、一つまたは複数の種の本明細書に記載の化合物またはその生理学的に/薬学的に許容される塩またはプロドラッグを、他の化学成分、および生理学的に/薬学的に許容されるベクターおよび賦形剤等の他の成分とを含む混合物を意味する。医薬組成物の目的は、生物への投与を容易にし、有効成分の吸収を促進し、生物活性を発揮することである。
本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩をさらに提供する。「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的毒性のない酸または塩基付加塩を指す。前記酸付加塩は、本発明の式（Ｉ）の化合物と、適切な無機酸または有機酸とによって形成された塩であり、これらの塩は、化合物の最終的な分離および精製中に、または遊離塩基形態の式（Ｉ）の精製化合物を適切な有機酸または無機酸と反応させて調製されることができる。代表的な酸付加塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウロケイ酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、炭酸塩、重炭酸塩、トルエート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メシル酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、グルコン酸塩、ラクトビオン酸塩およびラウリルスルホン酸塩等を含む。前記塩基付加塩は、例えば、アルカリ金属、アルカリ土類金属、例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、テトラエチル第四級アンモニウム塩等の第四級アンモニウム陽イオンとの塩を含む、適切な無機または有機塩基との式（Ｉ）の化合物の塩であり、アミン塩は、アンモニア（ＮＨ３）、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン等の第一級、第二級、または第三級アミンとの塩を含む。
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ヒトを含む哺乳動物に、経口、直腸、非経口（静脈内、筋肉内または皮下）、局所投与（粉末剤、軟膏剤または滴剤）、または腫瘍内投与で投与することができる。
本発明の化合物の投与量は、約０．０５～３００ｍｇ/ｋｇ体重/日、好ましくは、１０～３００ｍｇ/ｋｇ体重/日、より好ましくは、１０～２００ｍｇ/ｋｇ体重/日である。
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤および顆粒剤等を含むがこれらに限定されない経口投与用の固体剤形に処方することができる。これらの個体剤形において、本発明の式（Ｉ）の化合物は、有効成分として、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム等の少なくとも一つの従来の不活性賦形剤（またはベクター）と混合されるか、または（１）澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸等の充填剤または相溶化剤、（２）ヒドロキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアラビアゴム等の結合剤、（３）グリセリンなどの保湿剤、（４）寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯澱粉またはタピオカ澱粉、アルギン酸、ある複合ケイ酸塩および炭酸ナトリウム等の崩壊剤、（５）パラフィン等の遅溶媒、（６）第四級アンモニウム化合物等の吸収促進剤、（７）セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート等の湿潤剤、（８）カオリン等の吸着剤、ならびに（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム等の潤滑剤、またはその混合物等の成分と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤には、緩衝剤も含む。
錠剤、糖衣錠、カプセル剤丸剤および顆粒剤等の前記固形剤形は、腸溶性コーティングおよび当技術分野で周知の他の材料等のコーティングおよびシェル材料でコーティングまたはマイクロカプセル化することができる。それらは、乳白剤を含むことができ、このような組成物中の有効成分の放出は、消化管の特定の部分で遅れて起こり得る。使用できる埋め込み成分の例は、ポリマー物質およびワックス類物質である。必要に応じて、有効成分は、上記賦形剤の一つまたは複数の種とともにマイクロカプセル化された形態であり得る。
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびチンキ剤等を含むがこれらに限定されない、経口投与用の液体剤形に調製することができる。有効成分としての式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩に加えて、液体剤形は、水と他の溶媒と、可溶化剤と乳化剤と等、当技術分野で従来から使用されている不活性希釈剤を含むことができ、例えば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、１、３－ブタンジオール、ジメチルホルムアミドおよび油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、蓖麻子油およびごま油等、またはこれらの物質の混合物である。これらの不活性希釈剤に加えて、本発明の液体剤形は、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤、芳香剤などの従来のアジュバントも含むことができる。
前記懸濁剤は、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタン、微結晶性セルロース、アルミニウムメトキシドおよび寒天等、またはこれらの物質の混合物を含む。
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、無菌の生理学的に許容される水溶液または無水溶液、分散液、懸濁液または乳液、および滅菌注射用溶液または分散液に再構成する滅菌粉末を含むがこれらに限定されない、非経口注射用に調製されることができる。適切なベクター、希釈剤、溶媒または賦形剤は、水、エタノール、ポリオールおよびそれらの適切な混合物を含む。
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、例えば、軟膏、散剤、座薬、ドロップ剤、噴射剤、吸入剤等を含む剤形で局所投与用に処方されることもできる。有効成分としての本発明の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、無菌条件下で、生理学的に許容されるベクター、および必要に応じて、必要とされる防腐剤、緩衝剤、または噴射剤と任意選択で混合される。
本発明は、有効成分としての本発明の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるベクター、賦形剤または希釈剤を含む、医薬組成物をさらに提供する。医薬組成物を調製する場合、通常、本発明の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、薬学的に許容されるベクター、賦形剤または希釈剤と混合される。
従来の調製方法に従って、前記本発明の組成物を従来の医薬製剤に処方することができる。例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、エマルジョン剤、懸濁剤、分散液、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、軟膏剤、滴剤、坐剤、吸入剤、噴射剤等である。
本発明に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩は、単独で、または（必要に応じて）他の抗腫瘍薬、抗炎症薬または自己免疫性薬等の他の薬学的に許容される治療剤と組み合わせて投与することができる。組み合わせる各成分は、単一の製剤または別々の製剤で、同時にまたは連続して投与することができる。前記組み合わせは、本発明の化合物と一つの他の活性剤との組み合わせだけでなく、本発明の化合物と二つまたはそれ以上の他の活性剤との組み合わせを含むことができる。
本発明において、ＩＲＡＫ４キナーゼ活性試験実験は、本発明に記載の式Ｉの化合物がＩＲＡＫ４標的タンパク質に効果的に結合するか、または阻害効果を生み出すことができることを証明し、Ｗｅｓｔｅｒｎ－Ｂｌｏｔによって、本発明に記載の式Ｉの化合物が、ＴＨＰ－１細胞において効果的かつ特異的にＩＲＡＫ４タンパク質を分解できることが証明され、マウスの薬物動態特性に関する研究は、本発明の化合物が低いクリアランス率、高い血漿曝露量、良好な経口バイオアベイラビリティー、および良好な薬物動態特性を有することを証明し、Ｌ３６３細胞におけるＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３に対する分解実験を通じて、本発明の化合物が良好な選択性を有することを証明する。本発明に記載の式Ｉの化合物、および/またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、水和物、溶媒和物、代謝物、プロドラッグおよび/またはその薬学的に許容される塩は、ＩＲＡＫ４タンパク質を効果的に分解することにより、ＩＲＡＫ４に関連する疾患または病症を予防または治療するための効果を達成することができる。
具体的な実施例
以下、実施例に併せて本発明をさらに詳細かつ完全に説明するが、決して本発明を限定するものではなく、本発明は、実施例の内容に限定されるものではない。本発明の実施例における出発物質は、既知であり、市販されているか、当技術分野で既知の方法を使用して、またはそれに従って合成することができる。特に明記しない限り、本発明の実施例に置いて特定の条件が示されていない実験方法は、通常、従来の条件または原材料または商品メーカーによって低産された条件に基づく。
Ｉの化合物の調製実施例
中間体１：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023529108000024
 ４－フルオロフタル酸（５．５２ｇ、０．０３ｍｏｌ）の酢酸（５０ｍＬ）溶液に３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（５．０ｇ、０．０３ｍｏｌ）および酢酸カリウム（８．８ｇ、０．０９）を加え、１２０℃下で反応混合物を攪拌しながら一晩反応させ、減圧下で反応混合物を濃縮し、濃縮物を水（１００ｍＬ）で希釈し、室温下で３０分間攪拌し、ろ過し、固体を水（５０ｍＬ×２）で洗浄する。減圧下で乾燥させて、生成物（６．０ｇ）を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７７．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １１．１４（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄｄ、Ｊ＝８．２、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝７．４、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９-７．６６（ｍ、１Ｈ）、５．１７（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．０、１３．８、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５８（ｄｄ、Ｊ＝２４．５、１１．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０-２．０１（ｍ、１Ｈ）。
中間体２：Ｎ－（６－メトキシ－２－（１－（２－（ピペリジン－４－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジンカルボキサミド
段階１：２－フルオロ－４－メトキシ－５－ニトロベンズアルデヒドの調製
Figure 2023529108000025
 ２－フルオロ－４－ヒドロキシ－５－ニトロベンズアルデヒド（２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（２０ｍｌ）に炭酸セシウム（３．５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１．８５ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を加える。室温下で反応液を攪拌しながら１０時間反応させ、水（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を収集し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後にろ過し、減圧下で濃縮し、濃縮物をカラムによって精製して、１．６ｇの目的生成物の２－フルオロ－４メトキシ－５－ニトロベンズアルデヒドを得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２００．１。
段階２：２－アジド－４－メトキシ－５－ニトロベンズアルデヒドの調製
Figure 2023529108000026
 ２－フルオロ－４メトキシ－５－ニトロベンズアルデヒド（１．６ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）溶液にアジ化ナトリウム（１．０６ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を加え、室温下で攪拌しながら２時間反応させ、次いで反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を収集し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、１．７ｇの粗生成物を得、精製せずに、直接次の反応に使用する。
段階３：４－（６－メトキシ－５－ニトロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチルエステルの調製
Figure 2023529108000027
 ２－アジド－４－メトキシ－５－ニトロベンズアルデヒド（１．７ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）および４－アミノピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチルエステル（１．５３ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍｌ）溶液を、１００℃下で攪拌しながら２時間反応させ、室温に冷却し、反応液を濃縮し、５０ｍｌの水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を収集し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機相を濃縮し、濃縮物をカラムによって精製して、１．７２ｇの４－（６－メトキシ－５－ニトロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートｔ－ブチルを得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７７．２。
段階４：４－（５－アミノ－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチルエステルの調製
Figure 2023529108000028
 ４－（６－メトキシ－５－ニトロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチルエステル（１．７ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液に鉄粉（２．８５ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．１３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、９０℃下で反応液を２時間反応させる。反応液を室温に冷却した後、ろ過し、濃縮して、２．０１ｇの目的粗生成物を得、直接次の反応に使用する。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７．３。
段階５：４－（６－メトキシ－５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミド）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチルエステルの調製
Figure 2023529108000029
 ４－（５－アミノ－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチルエステル（１．７ｇ、４．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液に６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（９４０ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．９ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を加え、次いでＴ３Ｐ（１．５ｇ）を加え、室温下で反応液を攪拌しながら２時間反応させる。反応液を濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を収集し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。濃縮物をカラムによって精製して、１．７８ｇの目的生成物４－（６－メトキシ－５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミド）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチルエステルを得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２０．２。
段階６：Ｎ－（６－メトキシ－２－（ピペリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジンカルボキサミドの調製
Figure 2023529108000030
 ４－（６－メトキシ－５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミド）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチルエステル（４３５ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加える。室温下で反応液を攪拌しながら１時間反応させる。減圧下で濃縮により溶媒を除去して、粗生成物（５００ｍｇ）を得る。粗生成物を直接次の段階に使用する。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０．２。
段階７：４－（２－（４－（６－メトキシ－５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジンホルムアミド）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル）エチル）ピペリジン－１－カルボキシラートの調製
Figure 2023529108000031
 テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液中のＮ－（６－メトキシ－２－（ピペリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジンカルボキサミド（１．０ｇ、２．３８６ｍｍｏｌ）および４－（２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチルエステル（０．８１３ｇ、３．５８１ｍｍｏｌ）の混合物にＳＴＡＢ（１．５１８ｇ、７．１６０ｍｍｏｌ）を加える。室温下で当該反応液を攪拌しながら一晩反応させる。反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。濃縮物をシリカゲルカラムによって精製して、７００ｍｇの黄色固体の目的生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３１．３。
段階８：Ｎ－（６－メトキシ－２－（１－（２－（ピペリジン－４－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジンカルボキサミドの調製
Figure 2023529108000032
 塩酸/酢酸エチル（１Ｍ，２０ｍＬ）溶液中の４－（２－（４－（６－メトキシ－５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジンホルムアミド）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル）エチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（７００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温下で攪拌しながら一晩反応させる。減圧下で反応物を濃縮して、６５０ｍｇの黄色油状の目的粗生成物を得る。粗生成物を直接次の段階に使用する。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３１．３。
中間体３：Ｎ－（６－メトキシ－２－（１－（ピペリジン－４－イルメチル基）ピペリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジンカルボキサミド
Figure 2023529108000033
 中間体２の方法を参照して、中間体３を合成する。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７．２。
中間体４：Ｎ－（６－メトキシ－２－（１－（２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジンカルボキサミド
段階１：Ｎ－（２－（１－（２，２－ジメトキシエチル）ピペリジン－４－イル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジンカルボキサミドの調製
Figure 2023529108000034
 アセトニトリル（２０ｍＬ）溶液中のＮ－（６－メトキシ－２－（ピペリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジンカルボキサミド（７５０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）および２－ブロモ－１，１－ジメトキシエタン（４６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物に炭酸カリウム（１．２３５ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１４９ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加える。８０℃下で当該反応液を攪拌しながら一晩反応させる。減圧下で濃縮により溶媒を除去し、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合併し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過しかつ減圧下で濃縮する。濃縮物をカラムによって精製して、５００ｍｇの油状物の目的生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０８．１。
段階２：Ｎ－（６－メトキシ－２－（１－（２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジンカルボキサミドの調製
Figure 2023529108000035
 塩酸（４ｍＬ）/ジオキサン（５ｍＬ）溶液中のＮ－（２－（１－（２，２－ジメトキシエチル）ピペリジン－４－イル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジンカルボキサミド（５００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃下で攪拌しながら一晩反応させる。減圧下で濃縮により溶媒を除去し、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合併し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過しかつ減圧下で濃縮する。濃縮物をカラムによって精製して、３００ｍｇの油状物の目的生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６２．１。
中間体５：Ｎ－（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－（ピペリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジンカルボキサミド
段階１：５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチルの調製
Figure 2023529108000036
 －１０℃下で、濃硫酸（２０ｍＬ）中の１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル（９．２ｇ．０．０５２ｍｏｌ）の溶液に濃硝酸（１５ｍＬ）をゆっくりと加える。－１０℃下で当該反応液を攪拌しながら２時間反応させる。反応液を氷水に注ぎ、固体をろ過して、１０．８ｇの白色固体の目的粗生成物を得る。粗生成物を直接次の段階に使用する。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２２．１。
段階２：２－（１－（ｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－５－ニトロ－２Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチルの調製
Figure 2023529108000037
 ５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル（６ｇ、２７．１２ｍｍｏｌ）および４－（ｐ－トルエンスルホニルオキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチルエステル（１５．３ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１１．１ｇ、８１．３ｍｍｏｌ）を加える。１００℃下で当該反応液を攪拌しながら１０時間反応させる。反応液を室温に冷却し、水（５０ｍｌ）および酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、水層を分離し、酢酸エチル（１００ｍｌ×２）で抽出する。有機層を合併し、食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過しかつ減圧下で濃縮する。濃縮物をシリカゲルカラムによって精製して、２．０１ｇの黄色固体の目的生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５．２。
段階３：５－アミノ－２－（１－（ｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチルの調製
Figure 2023529108000038
 ２－（１－（ｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－５－ニトロ－２Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル（１．７ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に鉄粉（２．８５ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．１３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加える。９０℃下で当該反応液を攪拌しながら２時間反応させる。反応液を室温に冷却し、ろ過し、減圧下でろ液を濃縮して、２．０１ｇの油状物の目的粗生成物を得る。粗生成物を直接次の段階に使用する。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５．３。
段階４：２－（１－（ｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジンホルムアミド）－２Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル
Figure 2023529108000039
 ＴＨＦ溶液中の５－アミノ－２－（１－（ｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル（１７０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（８６．８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（８８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の混合物にＴ３Ｐ（６５０ｍｇ）を加える。室温下で反応液を攪拌しながら２時間反応させる。減圧下で濃縮により溶媒を除去する。水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）を加える。水層を分離し、酢酸エチル（２０ｍｌ×２）で抽出する。有機層を合併し、食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過しかつ減圧下で濃縮する。濃縮物をシリカゲルカラムによって精製して、１５０ｍｇの黄色固体の目的生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４８．３。
段階５：４－（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジンホルムアミド）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチルエステルの調製
Figure 2023529108000040
 ２－（１－（ｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジンホルムアミド）－２Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル（５００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液に塩化リチウム（１９２ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を加える。当該反応液を０℃に冷却し、次に臭化テトラヒドロフランメチルマグネシウム（３．０４ｍｌ、１Ｍ）を加える。室温下で反応液を攪拌しながら１２時間反応させ、塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水（３０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を加える。水層を分離し、酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出し、有機層を合併し、食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過しかつ減圧下で濃縮し、濃縮物をシリカゲルカラムによって精製して、４３５ｍｇの白色固体の目的生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４８．３。
段階６：Ｎ－（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－（ピペリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジンカルボキサミドの調製
Figure 2023529108000041
 ジクロロメタン（３ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）溶液中の４－（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジンホルムアミド）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチルエステル（４３５ｍｇ、０．７９）の混合物を、室温下で攪拌しながら１時間反応させ、減圧下で濃縮により溶媒を除去して、５００ｍｇの黄色油状の目的粗生成物を得る。粗生成物を直接次の段階に使用する。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８．２。
中間体６：２－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）エチルアルデヒド
段階１：４－（２，２－ジメトキシエチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔ－ブチルエステルの調製
Figure 2023529108000042
 ピペラジン－１－カルボン酸ｔ－ブチルエステル（２．０ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．４５ｇ、３２．２６ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（８９２ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）混合物に２－ブロモ－１，１－ジメトキシエタン（３．６３ｇ、２１．５１ｍｍｏｌ）を加える。８０℃下で攪拌しながら一晩反応させる。減圧下で反応液混合物を濃縮する。濃縮物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ×２）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄する。有機相を収集し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過しかつ濃縮する。濃縮物をシリカゲルカラムによって精製して、所望の生成物（２．２ｇ）を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７５．０。
段階２：１－（２，２－ジメトキシエチル）ピペラジンの調製
Figure 2023529108000043
 塩酸/ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）溶液中の４－（２，２－ジメトキシエチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔ－ブチルエステル（２．２ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温下で一晩攪拌する。減圧下で濃縮して、淡黄色油状の生成物（１．５ｇ、粗生成物）を得る。粗生成物を直接次の段階に使用する。
段階３：５－（４－（２，２－ジメトキシエチル）ピペラジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの調製
Figure 2023529108000044
 ２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（１．４８ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）、１－（２，２－ジメトキシエチル）ピペラジン（１．４ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４．１５ｇ、３６．１６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）溶液の混合物を、マイクロ波反応器中の１４０℃下で５時間反応させる。水（５０ｍＬ）で混合物を希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出する。有機相を収集し、かつ水（１００ｍＬ×２）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過しかつ濃縮する。濃縮物をシリカゲルカラムによって精製して、所望の生成物（１．８ｇ）を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１．１。
段階４：２－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）エチルアルデヒドの調製
Figure 2023529108000045
 トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン（５ｍＬ/５ｍＬ）溶液中の５－（４－（２，２－ジメトキシエチル）ピペラジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１．８ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温下で攪拌しながら６０時間反応させる。減圧下で混合物を濃縮し、水を加え、重炭酸ナトリウム（水溶液）でｐＨを８に調節する。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出する。有機相を収集し、水（１００ｍＬ×２）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過しかつ濃縮する。濃縮物をシリカゲルカラムによって精製して、所望の生成物（７００ｍｇ）を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８５．０。
中間体７：２－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）－２－メチルプロパナール
Figure 2023529108000046
 中間体６の方法を参照して合成する。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３．２。
中間体８：２－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）エチルアルデヒド
段階１：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの調製
Figure 2023529108000047
 ＮＭＰ（５ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（５００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、２－（ピペリジン－４－イル）エチル－１－オール（２８０，２．１７ｍｍｏｌ））およびＤＩＥＡ（７０１ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器中の１４０℃下で５時間反応させる。水（５０ｍＬ）で反応混合物を希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出する。有機相を収集し、かつ水（１００ｍＬ×２）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過しかつ濃縮する。濃縮物をシリカゲルカラムによって精製して、生成物（６５０ｍｇ）を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８６．１。
段階２：２－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）エチルアルデヒドの調製
Figure 2023529108000048
 アセトニトリル（６ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＩＢＸ（４３６ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃下で攪拌しながら２時間反応させる。水（３０ｍＬ）で反応混合物を希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出する。有機相を収集し、かつ水（５０ｍＬ×２）および飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過しかつ濃縮する。濃縮物をシリカゲルカラムによって精製して、生成物（２２ｍｇ）を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８４．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０７（ｓ、１Ｈ）、９．６９（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｄｄ、Ｊ＝１２．９、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、２．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．０４-２．８２（ｍ、３Ｈ）、２．６５-２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｄｄ、Ｊ＝６．７、１．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１７-１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．２－１．１８（ｍ、２Ｈ）。
中間体９：３－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）プロパナール
Figure 2023529108000049
 中間体８の方法を参照して合成する。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９８．２。
中間体１０：１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－ホルムアルデヒド
Figure 2023529108000050
 中間体８の方法を参照して合成する。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７０．１。
中間体１１：２－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）－２－メチルプロパナール
Figure 2023529108000051
 中間体８の方法を参照して合成する。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１２．２。
中間体１２：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（ピペラジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
段階１：４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔ－ブチルエステルの調製
Figure 2023529108000052
 ＮＭＰ（１ｍＬ）溶液中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（３００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ピペラジン－１－カルボン酸ｔ－ブチルエステル（２０３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４２２ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器中の１４０℃下で５時間反応させる。混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、減圧下で濃縮し、濃縮物をシリカゲルカラムによって精製して、生成物（９０ｍｇ）を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７８８．２。
段階２：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（ピペラジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの調製
Figure 2023529108000053
 ４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔ－ブチルエステル（６５ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温下で混合物を攪拌しながら２時間反応させる。減圧下で濃縮し、濃縮物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（５ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、減圧下で濃縮して、粗生成物（５９ｍｇ）を得る。粗生成物を精製せずに直接次の段階に使用することができる。 ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４３．３。
中間体１３：３－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）－３－メチルブチルアルデヒド
Figure 2023529108000054
 中間体８の方法を参照して合成する。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６．２。
中間体１４：３－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）－３－メチルブチルアルデヒド
Figure 2023529108000055
 中間体６の方法を参照して合成する。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７．２。
中間体１５：２－（９－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチルアルデヒド
Figure 2023529108000056
 中間体６の方法を参照して合成する。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．２。
中間体１６：２－（９－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－２－メチルプロパナール
Figure 2023529108000057
 中間体６の方法を参照して合成する。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１．２。
中間体１７：２－（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－２－メチルプロパナール
Figure 2023529108000058
 中間体８の方法を参照して合成する。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０．２。
中間体１８：２－（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）エチルアルデヒド
Figure 2023529108000059
 中間体８の方法を参照して合成する。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．２。
中間体１９：３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－９－ホルムアルデヒド
Figure 2023529108000060
 中間体８の方法を参照して合成する。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．２。
中間体２０：２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）エトキシ）エチルアルデヒド
段階１：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）イソインドリン－１，３－ジオンの調製
Figure 2023529108000061
 ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオン（５００ｍｇ、０．００１８ｍｏｌ）および２－（２－クロロエトキシ）エチル－１－オール（２２７ｍｇ、０．００１８ｍｏｌ）の混合物にＤＩＥＡ（７０６．２ｍｇ、０．００５５ｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（３０ｍｇ、０．０００２ｍｏｌ）を滴下する。１００℃下で反応液を攪拌しながら１０時間反応させる。水（３０ｍｌ）および酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、水層を分離し、酢酸エチル（１００ｍｌ×２）で抽出する。有機相を合併し、食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過しかつ減圧下で濃縮する。濃縮物をシリカゲルカラムによって精製して、６１２ｍｇの白色固体の目的生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３．０。
段階２：２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）エトキシ）エチルアルデヒドの調製
Figure 2023529108000062
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液中の０℃下で、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）イソインドリン－１，３－ジオン（１６２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物にＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ（３９３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、室温下で得られた反応液を攪拌しながら１６時間反応させる。反応液を水（３０ｍｌ）およびジクロロメタン（５０ｍｌ）でクエンチする。水層を分離し、ジクロロメタン（５０ｍｌ×２）で抽出する。有機相を合併し、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過しかつ減圧下で濃縮する。濃縮物をシリカゲルカラムによって精製して、白色固体状３２ｍｇの目的生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６１．０。
中間体２１：９－（２－ヒドロキシエチル）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボン酸ｔ－ブチルエステル
段階１：９－（２－エトキシ－２－オキソエチリデン）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボン酸ｔ－ブチルエステル
Figure 2023529108000063
 ０℃下で、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の２－（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル（１．２６ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（６０％鉱油混合物、２２４ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加え、０℃下で攪拌しながら０．５時間反応させ、次に９－オキソ－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボン酸ｔ－ブチルエステル（１．０ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を加える。０℃下で反応混合物を攪拌しながら３時間反応させ続ける。水（１００ｍＬ）で反応混合物を希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出する。有機層を収集し、水（２×２０ｍＬ）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過しかつ濃縮して、０．７ｇの目的粗生成物を得る。粗生成物を直接次の段階に使用する。
段階２：９－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボン酸ｔ－ブチルエステル
Figure 2023529108000064
 水素ガス雰囲気下で、エタノール（１０ｍＬ）中の９－（２－エトキシ－２－オキソエチリデン）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボン酸ｔ－ブチルエステル（０．７ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム（０．２ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の反応混合物を、室温下で攪拌しながら１６時間反応させる。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮して、０．５ｇの目的粗生成物を得る。粗生成物を直接次の段階に使用する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ４．１２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５（ｄｄｄ、Ｊ＝７．６、６．８、５．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．２０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０-１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｄｄ、Ｊ＝１２．７、７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．２７（ｄｔ、Ｊ＝１４．３、６．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．１８-１．１０（ｍ、４Ｈ）、０．８６（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、６．３Ｈｚ、２Ｈ）。
段階３：９－（２－ヒドロキシエチル）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボン酸ｔ－ブチルエステル
Figure 2023529108000065
 テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の９－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボン酸ｔ－ブチルエステル（０．５ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素リチウム（０．１３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の反応混合物を一晩還流する。水（５０ｍＬ）で反応混合物を希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出する。有機層を収集し、かつ水（２×２０ｍＬ）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過しかつ濃縮して、０．４ｇの目的粗生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９８．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ３．５８（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３-３．２８（ｍ、５Ｈ）、１．７７-１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．６２-１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．５２-１．４１（ｍ、１３Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．１２（ｄｄ、Ｊ＝１９．２、１１．５Ｈｚ、４Ｈ）。
実施例１：Ｎ－（２－（１－（２－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジンカルボキサミド
Figure 2023529108000066
 ＮＭＰ（１００ｍＬ）溶液中のＮ－（６－メトキシ－２－（１－（２－（ピペリジン－４－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジンカルボキサミド（２００ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（１０４ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２４３ｍｇ、１．８８７ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器中の１４０℃下で５時間反応させる。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄する。有機相を収集し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮物を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（１４．５２ｍｇ）を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７８７．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０７（ｓ、１Ｈ）、１０．５０（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．５４-８．３１（ｍ、３Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、Ｊ＝８．７、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、５．０６（ｍ、１Ｈ）、４．４１－４．３８（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．０４-２．８５（ｍ、５Ｈ）、２．７１-２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．４２－２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．１１－２．０５（ｍ、６Ｈ）、２．０３-１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．７９（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．６５－１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．４８-１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．２５－１．２０（ｍ、２Ｈ）。
実施例２：Ｎ－（２－（１－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジンカルボキサミド
Figure 2023529108000067
 実施例１の調製方法を参照して、目的化合物（２７ｍｇ）を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７７３．４。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０８（ｓ、１Ｈ）、１０．５１（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．４９-８．３６（ｍ、３Ｈ）、８．３３（ｓ、０．３Ｈ）、８．２５-８．１７（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、５．０７（ｄｄ、Ｊ＝１２．９、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１－４．３７（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．０３-２．８３（ｍ、５Ｈ）、２．６５-２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．１７-１．９８（ｍ、７Ｈ）、１．８５－１．８０（ｍ、３Ｈ）、１．２４-１．１１（ｍ、２Ｈ）。
実施例３：Ｎ－（２－（１－（２－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジンカルボキサミド
Figure 2023529108000068
 テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液中のＮ－（６－メトキシ－２－（１－（２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジンカルボキサミド（８０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（ピペラジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（５９ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）およびＳＴＡＢ（１１０ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温下で攪拌しながら３時間反応させる。得られた反応液混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄する。有機相を収集し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、かつ減圧下で濃縮する。濃縮物を分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物（４．５ｍｇ）を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７８８．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０８（ｓ、１Ｈ）、１０．５１（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．５３-８．３３（ｍ、３Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９-７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、５．１２－５．０４（ｍ、１Ｈ）、４．４６-４．３２（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．５２－３．４４（ｍ、６Ｈ）、３．１０－３．０２（ｍ、３Ｈ）、２．９４-２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．６２－２．５３（ｍ、６Ｈ）、２．１５－１．９５（ｍ、８Ｈ）。
実施例４：Ｎ－（２－（１－（２－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジンカルボキサミド
Figure 2023529108000069
 テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液中のＮ－（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－（ピペリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジンカルボキサミド（２８５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、２－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）エチルアルデヒド（３５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびＳＴＡＢ（４０７ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温下で一晩攪拌する。減圧下で反応液混合物を濃縮し、濃縮物を分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物（１４４．２７ｍｇ）を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８１６．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １２．３７（ｓ、１Ｈ）、１１．０８（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．４６－８．２８（ｍ、３Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８-７．２５（ｍ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、１Ｈ）、５．１０-５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．５１-４．４０（ｍ、１Ｈ）、３．４８－３．４０（ｍ、４Ｈ）、３．０５（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２－２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．６６-２．５１（ｍ、１０Ｈ）、２．２２-１．９７（ｍ、７Ｈ）、１．６２（ｓ、６Ｈ）。
実施例５：Ｎ－（２－（１－（２－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジンカルボキサミド
Figure 2023529108000070
 テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のＮ－（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－（ピペリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジンカルボキサミド（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、２－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）エチルアルデヒド（１６５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＳＴＡＢ（１７２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温下で一晩攪拌する。減圧下で反応混合物を濃縮して、粗生成物を得る。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、目的生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８１５．３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３７（ｓ、１Ｈ）、１１．０８（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．４６-８．３５（ｍ、３Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５-７．２２（ｍ、１Ｈ）、５．９７－５．９３（ｍ、１Ｈ）、５．０７（ｄｄ、Ｊ＝１２．９、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７-４．４３（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０６-２．８２（ｍ、５Ｈ）、２．６３-２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５-２．０８（ｍ、６Ｈ）、２．０５-１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．７９（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、７Ｈ）、１．４７-１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．２５-１．１７（ｍ、２Ｈ）。
実施例６：Ｎ－（２－（１－（３－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）プロピル基）ピペリジン－４－イル）－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジンカルボキサミド
Figure 2023529108000071
 実施例５の方法を参照して合成する。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８２９．４。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３７（ｓ、１Ｈ）、１１．０７（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、１Ｈ）、５．０６（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９-４．３７（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８-２．８１（ｍ、５Ｈ）、２．６４-２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．３７-２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．１９-１．９５（ｍ、７Ｈ）、１．７７（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．６７-１．４５（ｍ、９Ｈ）、１．３０-１．１０（ｍ、４Ｈ）。
実施例７：Ｎ－（２－（１－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジンカルボキサミド
Figure 2023529108000072
 実施例５の方法を参照して合成する。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８０１．３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３７（ｓ、１Ｈ）、１１．０７（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０-８．１１（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、１Ｈ）、５．０７（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１-４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０９-２．７８（ｍ、５Ｈ）、２．６３-２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．２８-１．９５（ｍ、９Ｈ）、１．９０－１．７８（ｍ、３Ｈ）、１．６２（ｓ、６Ｈ）、１．２５-１．１０（ｍ、２Ｈ）。
実施例８：Ｎ－（２－（１－（２－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）２－メチルプロピル）ピペリジン－４－イル）－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジンカルボキサミド
Figure 2023529108000073
 実施例５の方法を参照して合成する。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８４３．１。
実施例９：Ｎ－（２－（１－（２－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－１－イル）２－メチルプロピル）ピペリジン－４－イル）－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジンカルボキサミド
Figure 2023529108000074
 実施例４の方法を参照して合成する。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８４４．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３６（ｓ、１Ｈ）、１１．０７（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．９４（ｓ、１Ｈ）、５．０７（ｄｄ、Ｊ＝１２．９、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０-４．３５（ｍ、１Ｈ）、３．４５-３．３５（ｍ、４Ｈ）、３．１５-３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．９５-２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．７７-２．７０（ｍ、４Ｈ）、２．６８-２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．４５-２．３０（ｍ、４Ｈ）、２．２０-２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．０５-１．９７（ｍ、３Ｈ）、１．６２（ｓ、６Ｈ）、１．０６（ｓ、６Ｈ）。
実施例１０：Ｎ－（２－（１－（３－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）－３－メチルブチル）ピペリジン－４－イル）－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジンカルボキサミド
Figure 2023529108000075
 実施例５の方法を参照して合成する。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８５７．４。
実施例１１：Ｎ－（２－（１－（３－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）－３－メチルブチル）ピペリジン－４－イル）－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジンカルボキサミド
Figure 2023529108000076
 実施例４の方法を参照して合成する。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８５８．４。
実施例１２：Ｎ－（２－（１－（２－（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジンカルボキサミド
Figure 2023529108000077
 実施例５の方法を参照して合成する。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８８３．４。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３７（ｓ、１Ｈ）、１１．０３（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、１Ｈ）、５．０６（ｄｄ、Ｊ＝１２．９、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６-４．３７（ｍ、１Ｈ）、３．５０-３．４０（ｍ、４Ｈ）、３．０５-２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．９４-２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．６３-２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．１６-１．９３（ｍ、７Ｈ）、１．７３-１．４９（ｍ、１２Ｈ）、１．４５-１．３５（ｍ、４Ｈ）、１．３４-１．２５（ｍ、１Ｈ）、１．１９-１．０５（ｍ、４Ｈ）。
実施例１３：Ｎ－（２－（１－（９－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジンカルボキサミド
Figure 2023529108000078
 実施例４の方法を参照して合成する。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８８４．４。
実施例１４：Ｎ－（２－（１－（２－（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－２－メチルプロピル）ピペリジン－４－イル）－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジンカルボキサミド
Figure 2023529108000079
 実施例５の方法を参照して合成する。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９１１．４。
実施例１５：Ｎ－（２－（１－（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジンカルボキサミド
Figure 2023529108000080
 実施例５の方法を参照して合成する。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８６９．４。
実施例１６：
Figure 2023529108000081
 実施例４の方法を参照して合成する。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９１２．４。
対照群１：Ｎ－（２－（１－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジンカルボキサミド
Figure 2023529108000082
 １，２－ジクロロエタン（５ｍＬ）溶液中のＮ－（６－メトキシ－２－（ピペリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジンカルボキサミド（２４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）エトキシ）エチルアルデヒド（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物中にＳＴＡＢ（３６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加える。室温下で反応液を攪拌しながら２時間反応させる。減圧下で濃縮により溶媒を除去し、濃縮物をＨＰＬＣによって精製して、３．２５ｍｇの白色固体の目的生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７６４．３。
１Ｈ－ＮＭＲ－ＬＴ－００２－００７：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ＿ＳＰＥ）δ ８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、８．３１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、５．１２-５．０７（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｓ、１Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、３．９１（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３７（ｓ、２Ｈ）、２．９６（ｓ、２Ｈ）、２．９０-２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．７７-２．６０（ｍ、４Ｈ）、２．２６（ｓ、４Ｈ）、２．０８（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）。
対照群２：Ｎ－（２－（１－（（１－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル）オキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジンカルボキサミド
段階１：５－（アリルオキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの調製
Figure 2023529108000083
 窒素ガス保護下で、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオン（１ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．０１ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）の混合物に３－ブロモプロペン－１－イル（４７０ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を加える。５０℃下で反応混合物を攪拌しながら一晩反応させる。０℃下で、水（６０ｍＬ）で反応をクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を収集し、かつ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過しかつ減圧下で濃縮する。濃縮物をシリカゲルカラムによって精製して、０．８５ｇの目的生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１５．１。
段階２：２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）エチルアルデヒド
Figure 2023529108000084
 －７８℃下で、反応液が青職に変わるまで５－（アリルオキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（０．７ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍｌ）溶液にオゾンを通す。その後反応液が無色になるまで窒素ガスを通す。－７８℃下で、窒素ガス保護下でジメチルスルフィド（７．６１ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を加え、室温下で反応混合物を攪拌しながら一晩反応させる。反応液を濃縮し、濃縮物をシリカゲルカラムによって精製して、目的生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１７．１。
段階３：Ｎ－（２－（１－（（１－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル）オキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジンカルボキサミドの調製
Figure 2023529108000085
 対照群１の段階３の方法を参照して合成する。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８１７．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１１（ｓ、１Ｈ）、１０．５０（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、５．１２（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３-４．３４（ｍ、１Ｈ）、４．２９（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．００-２．９１（ｍ、５Ｈ）、２．７８-２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．６４-２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．２２-２．１６（ｍ、３Ｈ）、２．１３-２．０２（ｍ、９Ｈ）、１．７４-１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．５８-１．４４（ｍ、１Ｈ）、１．１８-１．０８（ｍ、２Ｈ）。
対照群３：Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）（メチル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジンカルボキサミド
Figure 2023529108000086
 ＷＯ２０２０１１３２３３における化合物Ｉ－３１７の方法を参照して調製する。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ/ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８４３．３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３６（ｓ、１Ｈ）、１１．０８（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１-８．３２（ｍ、２Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４-７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．４２-７．１７（ｍ、２Ｈ）、５．９４（ｓ、１Ｈ）、５．０９（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７-４．３６（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、３Ｈ）、２．６５-２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．２５-２．１０（ｍ、９Ｈ）、２．０５-１．８１（ｍ、７Ｈ）、１．７４-１．５５（ｍ、８Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．１１（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）
ＩＩ 生物活性試験実施例
試験実施例１：ＩＲＡＫ４キナーゼ活性試験
ＫｉｎＥＡＳＥ－ＳＴＫ Ｓ１セリン/スレオニンキナーゼキット（Ｃｉｓｂｉｏ）を用いて、ＩＲＡＫ４キナーゼ活性に対する化合物の阻害効果を検出し、具体的な方法は、次のとおりである。化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、反応系中の被験化合物の最終濃度範囲が１００００ｎＭ～０．０３８ｎＭになるように、キットの緩衝液を使用して定組成希釈を行い、２．５ｎＭキナーゼ、１μＭビオチン化ポリペプチド基質および７μＭアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）を順番に加え、３７℃下で１２０分間インキュベートする。その後反応系にユウロピウム化合物結合抗リン酸化セリン/スレオニン抗体および修飾ＸＬ６６５ストレプトアビジンを加えて反応を停止させ、室温下で１時間インキュベートした後、マイクロプレートリーダーＥｎＶｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）のＨＴＲＦモードで各ウェルの励起波長が３３７ｎｍであることを測定し、発光波長６２０ｎＭおよび６６５ｎＭでの各ウセルの蛍光強度を読み取り、式Ｒａｔｉｏ＝（６６５ｎＭ/６２０ｎＭ）×１０４を使用してＲａｔｉｏ値を計算する。対照群の蛍光強度比と比較することにより、各濃度での化合物の阻害率を計算し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ７を用いて対数濃度－阻害率で非線形曲線フィッティングして、化合物のＩＣ５０値を得る。
試験実施例２：ＴＨＰ－１細胞におけるＩＲＡＫ４に対する化合物の分解
２４ウェル細胞培養プレートの各ウェルに０．９５ｍｌのＴＨＰ－１細胞（中国科学院幹細胞バンク）を播種し、細胞密度は、５×１０５細胞/ウェルであり、細胞プレートを５％二酸化炭素インキュベーターで３７℃下で一晩培養し、次に５０μＬの化合物ジメチルスルホキシド溶液を加え、化合物の最終濃度は、１～３０００ｎＭの範囲内であり、２４時間培養し続けた後、細胞を１．５ｍｌの遠心管に収集し、１０００ｒｐｍで、４℃下で５分間遠心分離する。細胞ペレットを１×ＤＰＢＳで２回清洗し、再懸濁した細胞を２００μＬの溶解液（細胞溶解液は、ＷｅｓｔｅｒｎおよびＩＰ細胞溶解液（Ｂｅｙｏｔｉｍｅ）であり、１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフロリドおよびプロテアーゼ阻害剤の混合物（Ｂｅｙｏｔｉｍｅ）を補充）で溶解し、氷上で３０分間静置した後に１４０００ｇで、４℃下で１０分間遠心分離し、上清液を回収し、それぞれウエスタンブロット（Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｂｌｏｔ）によりＩＲＡＫ４タンパク質レベルを検出する。
ウエスタンブロット：上記の細胞溶解上清液中の総タンパク質濃度は、ＢＣＡタンパク質定量化キット（Ｔｉａｎｇｅｎ）で測定される。ＢＣＡで検出された総タンパク質の濃度に従って、ＰＢＳおよび５×ＳＤＳ－ＰＡＧＥタンパク質ローディング緩衝液（Ｂｅｙｏｔｉｍｅ）で０．２μｇ/μＬに調整し、１００℃の水浴に１０分間浸し、次に氷上に５分間置き、１４０００ｇで、４℃下で５分間遠心分離した後に上清をＷＢのローディングサンプルとして収集する。タンパク質電気泳動は、プレキャストゲル（ＫｅｙＧＥＮ）を使用し、ローディング量は、１０μＬ（総タンパク質２μｇ）であり、Ｔｒｉｓ－ＭＯＰＳ－ＳＤＳ電気泳動液（Ａｄａｍａｓ）後に１２０Ｖの定電圧で電気泳動し、電気泳動終了後、ゲル片上のタンパク質をＰＶＤＦ膜に転写し、２５０Ｖの定電流で５０分間転写する。転写終了後に膜を１×ＱｕｉｃｋＢｌｏｃｋブロッキング液（Ｂｅｙｏｔｉｍｅ）部売れて、室温下で３０分間インキュベートする。ブロッキング終了後、ＰＶＤＦ膜をそれぞれＩＲＡＫ４一次抗体（Ａｂｃａｍ）とともに４℃下で一晩インキュベートし、ＴＢＳＴ緩衝液（２．４ｇのＴｒｉｓ、８．８ｇのＮａＣｌ、１．５ｍｌのＴｗｅｅｎ２０、ｐＨ～７．４に調節し、１Ｌに調整する）で膜を３０分間洗浄し、二次抗体（Ａｂｃａｍ）を室温下で２時間インキュベートし、最後にＣｌａｒｉｔｙ Ｗｅｓｔｅｒｎ ＥＣＬ ＳｕｂｓｔＲａｔｅ（ＢＩＯ－ＲＡＤ）で５分間インキュベートし、発光および発色を行い、化学発光イメージングシステム（ＣＬｉＮＸ、ＣｈｅｍｉＳｃｏｐｅ ６２００ Ｔｏｕｃｈ）で発色およびタンパク質マップの写真撮影を行う。タンパク質マップは、ＣＬｉＮＸ化学発光分析ソフトウェアによってグレー値を分析する。式：グレー補正値＝（標的タンパク質グレー値/対応する内部参照グレー値）×１０３を使用して、各サンプルのグレー補正値を計算する。対照群のグレー補正値と比較して分解率を算出する。さらにＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ７を用いて対数濃度－阻害率で非線形曲線フィッティングを行い、化合物のＤＣ５０およびＤｍａｘ値を得る。
表１：
Figure 2023529108000087
注：ＷＢとは、Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｂｌｏｔ法を指し、Ｄ（％）とは、Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｂｌｏｔ法によって検出されたＴＨＰ－１細胞におけるＩＲＡＫ４キナーゼタンパク質に対する本発明の化合物の分解率を指し、Ｄ（％）（１０００ｎＭ）は、化合物濃度が１０００ｎＭである場合のＩＲＡＫ４の分解率であり、Ｄ（％）（３００ｎＭ）は、化合物濃度が３００ｎＭである場合のＩＲＡＫ４の分解率である。
実験結果：本発明に記載の化合物は、ＩＲＡＫ４標的タンパク質に効果的に結合することができ、本発明に記載の化合物は、細胞におけるＩＲＡＫ４キナーゼタンパク質を有意に分解することができる。
試験実施例３：薬物動態特性の研究
以下の実験プロトコールは、マウスの体内における本発明の化合物の薬物動態挙動を研究し、その薬物動態特性を評価する。
実験プロトコール：３匹の健康なＳＤマウス、雄、体重１８～２５ｍｇ、１００ｍｇ/ｋｇの化合物を強制経口投与し、投与体積は、１０ｍＬ/ｋｇであり、５％ＤＭＳＯ/１５％ｓｏｌｕｔｏｌ％８０％ＰＢＳ（ ｗ/ｖ）で調製する。試験前１２時間絶食させ、水は自由に摂取させた。投与４時間後に統一に食投与する。
３匹の健康なＳＤマウス、雄、体重１８～２５ｍｇ、１ｍｇ/ｋｇの化合物を静脈内投与し、投与体積は、５ｍＬ/ｋｇであり、５％ＤＭＳＯ/１５％ｓｏｌｕｔｏｌ％８０％ＰＢＳ（ｗ/ｖ）で調製する。試験前１２時間絶食させ、水は自由に摂取させた。投与４時間後に統一に食投与する。
それぞれ強制経口投与後０．０８時間、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、８時間、２４時間および静脈内投与後０．０８時間、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、８時間、２４時間に、マウスの顎下静脈叢から０．１ｍＬの静脈血液を採取し、ヘパリン試験管に入れ、１１０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、血漿を分離し、液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析法で血漿中の化合物の濃度を測定する。
表２：
Figure 2023529108000088
実験結果は、本発明の化合物が低いクリアランス率、高い血漿曝露、良好な経口バイオアベイラビリティー、ならびに良好な薬物動態特性を有し、創薬にとって有益であることを示す。
試験実施例４：Ｌ３６３細胞におけるＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３に対する化合物の分解
２４ウェル細胞培養プレートのウェル毎に０．９５ｍｌのＬ３６３細胞（南京ＣＯＢＩＯＥＲ）を播種し、細胞密度は、６×１０５細胞/ウェルであり、細胞プレートを５％二酸化炭素インキュベーターに置き、３７℃下で８時間培養し、次に５０μＬの化合物溶液を加え、化合物の最終濃度は、１０００ｎＭであり、１６時間培養し続けた後、細胞を１．５ｍｌの遠心管に収集し、３０００ｒｐｍで、４℃下で５分間遠心分離する。細胞ペレットを１×ＤＰＢＳで２回清洗し、再懸濁した細胞を１００μＬの溶解液（細胞溶解液は、ＷｅｓｔｅｒｎおよびＩＰ細胞溶解液（Ｂｅｙｏｔｉｍｅ）であり、１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフルオリド、プロテアーゼ阻害剤混合物（Ｂｅｙｏｔｉｍｅ）を補充する）で溶解し、氷上で３０分間静置した後、１４０００ｇで、４℃下で１０分間遠心分離し、上清液を回収し、それぞれウエスタンブロット（Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｂｌｏｔ）でＩＫＺＦ１およびＩＫＺＦ３タンパク質レベルを検出する。
上記の細胞溶解上清液中の総タンパク質濃度は、ＢＣＡタンパク質定量化キット（Ｔｉａｎｇｅｎ）で測定される。ＢＣＡで検出された総タンパク質の濃度に従って、ＰＢＳおよび５×ＳＤＳ－ＰＡＧＥタンパク質ローディング緩衝液（Ｂｅｙｏｔｉｍｅ）で０．２μｇ/μＬに調整し、１００℃の水浴に１０分間浸し、次に氷上に５分間置き、１４０００ｇで、４℃下で５分間遠心分離した後に上清をＷＢのローディングサンプルとして収集する。タンパク質電気泳動は、プレキャストゲル（ＫｅｙＧＥＮ）を使用し、ローディング量は、１０μＬ（総タンパク質２μｇ）であり、Ｔｒｉｓ－ＭＯＰＳ－ＳＤＳ電気泳動液（Ａｄａｍａｓ）後に１２０Ｖの定電圧で電気泳動し、電気泳動終了後、ゲル片上のタンパク質をＰＶＤＦ膜に転写し、２５０Ｖの定電流で５０分間転写する。転写終了後に膜を５％ウシ血清アルブミン溶液で室温下で２時間インキュベートする。ブロッキング終了後、ＰＶＤＦ膜を、それぞれＩＫＺＦ１一次抗体（ＣＳＴ）およびＩＫＺＦ３一次抗体（Ａｂｃａｍ）とともに４℃下で一晩インキュベートし、ＴＢＳＴ緩衝液（２．４ｇのＴｒｉｓ、８．８ｇのＮａＣｌ、１．５ｍｌのＴｗｅｅｎ２０、ｐＨ～７．４に調整し、１Ｌに調整する）で膜を３０分間洗浄し、二次抗体（Ａｂｃａｍ）を室温下で２時間インキュベートし、最後にＣｌａｒｉｔｙ Ｗｅｓｔｅｒｎ ＥＣＬ ＳｕｂｓｔＲａｔｅ（ＢＩＯ－ＲＡＤ）で５分間インキュベートし、発光および発色を行い、化学発光イメージングシステム（ＣＬｉＮＸ、ＣｈｅｍｉＳｃｏｐｅ ６２００ Ｔｏｕｃｈ）で発色およびタンパク質マップの写真撮影を行う。タンパク質マップは、ＣＬｉＮＸ化学発光分析ソフトウェアによってグレー値を分析する。式：グレー補正値＝（標的タンパク質グレー値/対応する内部参照グレー値）×１０３を使用して、各サンプルのグレー補正値を算出する。対照群のグレー補正値と比較して、分解率を算出する。
表３：
Figure 2023529108000089
注：表３において、「－」とは、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３の分解がないことを指す。
実験結果は、本発明の化合物が良好な選択性を有し、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３の分解が全くないかまたは少量であり、毒性および副作用が少なく、創薬にとって有益であることを示す。

Claims (19)

  1. 式Ｉの化合物、および/またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび/またはその薬学的に許容される塩であって、
    Figure 2023529108000090
     ここで、
    Ｒａは、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル基または－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり、前記アルキル基は、任意選択で、ハロゲンまたはヒドロキシル基によって置換され、
    環Ａは、６～１０員アリール基または５～１０員ヘテロアリール基であり、
    Ｒｄは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基または５～１０員ヘテロアリール基であり、前記アルキル基、シクロアルキル基およびヘテロアリール基は、任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基から選択される一つまたは複数の基によって置換され、
    ｎは、１、２、３または４であり、
    Ｒｅは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
    Ｒｃは、水素、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）、－Ｏ－（３～８員ヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－アリール基、－Ｏ－ヘテロアリール基、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）１－２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨ（３～８員ヘテロシクロアルキル）、－ＮＨアリール基、－ＮＨヘテロアリール基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３～８員ヘテロシクロアルキル基、６～１０員アリール基または５～１０員ヘテロアリール基であり、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基およびヘテロアリール基は、任意選択で、ヒドロキシル基、アミノ基、ハロゲンまたはシアノ基から独立して選択される一つまたは複数の基によって置換され、
    Ｒｂは、水素、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）、－Ｏ－（３～８員ヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－アリール基、－Ｏ－ヘテロアリール基、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）１－２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨ（３～８員ヘテロシクロアルキル）、－ＮＨアリール基、－ＮＨヘテロアリール基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３～８員ヘテロシクロアルキル基、６～１０員アリール基または５～１０員ヘテロアリール基であり、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基およびヘテロアリール基は、任意選択で、ヒドロキシル基、アミノ基、ハロゲンまたはシアノ基から独立して選択される一つまたは複数の基によって置換され、
    環Ｂは、６～１０員アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル基またはＮ、ＯあるいはＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクロアルキル基であり、前記アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、ハロゲン、オキソ、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル基または－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）から選択される置換基によって置換され、
    環Ｃは、６～１０員アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル基またはＮ、ＯあるいはＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクロアルキル基であり、前記アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、ハロゲン、オキソ、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル基または－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）から選択される置換基によって置換され、
    Ｘは、結合、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－、－Ｓ－、－Ｃ＝Ｃ－、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり、
    Ｗは、－ＣＲｇＲｈまたは－Ｃ（Ｏ）であり、
    Ｒｇ、Ｒｈは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４クロロアルキル基、Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル基またはＣ３－Ｃ６シクロアルキル基であり、
    Ｌは、－（ＣＨ２）ｊ－であり、前記－（ＣＨ２）ｊ－における一つまたは複数のメチレン基は、任意選択で、－ＮＲ３’－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ３’－、－ＮＲ３’Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３’－、－ＮＲ３’Ｓ（Ｏ）２－、－ＮＲ４’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３’－、－ＣＲ１’Ｒ２’－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＮＲ３’Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３’－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３’－、－ＮＲ３’Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ４’Ｃ（Ｏ）ＮＲ３’－、－Ｐ（Ｏ）－、－Ｐ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）－、－ＯＰ（Ｏ）Ｏ－、ビニリデン基またはエチニレン基から選択される基によって置換され、
    Ｒ１’、Ｒ２’は、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４クロロアルキル基、Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル基、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、－Ｏ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、３～６員ヘテロシクロアルキル基、－Ｏ（３～６員ヘテロシクロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）であり、
    Ｒ３’、Ｒ４’は、それぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
    ｊは、１、２、３、４、５または６であり、
    ただし、式Ｉの化合物が、
    Figure 2023529108000091
     の化合物を含まないことを特徴とする、前記式Ｉの化合物、および/またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび/またはその薬学的に許容される塩。
  2. 前記式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物であり、
    Figure 2023529108000092
     ここで、前記Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ｎ、環Ａ、環Ｂ、Ｌ、環Ｃ、Ｘ、Ｗは、請求項１で定義されたとおりであることを特徴とする、
    請求項１に記載の式Ｉの化合物、および/またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび/またはその薬学的に許容される塩。
  3. 環Ｂは、３～８員単環式シクロアルキル基、７～１２員スピロ環式シクロアルキル基、７～１２員縮合環式シクロアルキル基、１～２個のＮヘテロ原子を含む３～８員単環式ヘテロシクロアルキル基、１～２個のＮヘテロ原子を含む７～１２員縮合環式ヘテロシクロアルキル基または１～２個のＮヘテロ原子を含む７～１２員スピロ環式ヘテロシクロアルキル基であることを特徴とする、
    請求項１に記載の式Ｉの化合物、および/またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび/またはその薬学的に許容される塩。
  4. 環Ｂは、シクロヘキサン、ピペリジニル基またはピペラジニル基であることを特徴とする、
    請求項１に記載の式Ｉの化合物、および/またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび/またはその薬学的に許容される塩。
  5. 環Ｃは、３～８員単環式シクロアルキル基、７～１２員スピロ環式シクロアルキル基、７～１２員縮合環式シクロアルキル基、１～２個のＮヘテロ原子を含む３～８員単環式ヘテロシクロアルキル基、１～２個のＮヘテロ原子を含む７～１２員縮合環式ヘテロシクロアルキル基または１～２個のＮヘテロ原子を含む７～１２員スピロ環式ヘテロシクロアルキル基であることを特徴とする、
    請求項１に記載の式Ｉの化合物、および/またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび/またはその薬学的に許容される塩。
  6. 環Ｃは、シクロヘキサン、ピペリジニル基、ピペラジニル基、
    Figure 2023529108000093
     であることを特徴とする、
    請求項１に記載の式Ｉの化合物、および/またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび/またはその薬学的に許容される塩。
  7. 環Ａは、フェニル基またはピリジル基であることを特徴とする、
    請求項１に記載の式Ｉの化合物、および/またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび/またはその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒｄは、それぞれ独立して、水素、ハロゲンまたはＦあるいはヒドロキシル基から選択される一つまたは複数の基によって任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基であることを特徴とする、
    請求項１に記載の式Ｉの化合物、および/またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび/またはその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒｄは、水素、Ｆ、メチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基または２－ヒドロキシプロピル基であることを特徴とする、
    請求項１に記載の式Ｉの化合物、および/またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび/またはその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒｃは、ヒドロキシル基またはハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の基によって任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、ヒドロキシル基またはハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の基によって任意選択で置換された－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）または一つあるいは二つのＮヘテロ原子を含むＣ３－Ｃ６シクロアルキル基であることを特徴とする、
    請求項１に記載の式Ｉの化合物、および/またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび/またはその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒｃは、ジフルオロメチル基、ヒドロキシル基によって置換されたピロリジニル基、２－ヒドロキシプロピル基、メトキシ基、エトキシ基またはイソプロポキシ基であることを特徴とする、
    請求項１に記載の式Ｉの化合物、および/またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび/またはその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒｂは、水素またはメチル基であることを特徴とする、
    請求項１に記載の式Ｉの化合物、および/またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび/またはその薬学的に許容される塩。
  13. Ｌは、－（ＣＨ２）ｊ－であり、
    前記－（ＣＨ２）ｊ－における一つまたは複数のメチレン基は、任意選択で、－ＮＲ３’－、－Ｏ－、－ＣＲ１’Ｒ２’－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３’－、－ＮＲ３’Ｃ（Ｏ）－から選択される基によって置換され、
    前記Ｒ１’、Ｒ２’は、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４クロロアルキル基、Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル基または－Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）であり、
    前記Ｒ３’、Ｒ４’は、それぞれ独立して、水素またはメチル基であり、ｊは、１、２または３であることを特徴とする、
    請求項１に記載の式Ｉの化合物、および/またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび/またはその薬学的に許容される塩。
  14. Ｌは、
    Figure 2023529108000094
     であることを特徴とする、
    請求項１に記載の式Ｉの化合物、および/またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび/またはその薬学的に許容される塩。
  15. 以下の具体的な化合物
    Figure 2023529108000095
    Figure 2023529108000096
     であることを特徴とする、
    請求項１に記載の式Ｉの化合物、および/またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび/またはその薬学的に許容される塩。
  16. 医薬組成物であって、
    請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物、および/またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび/またはその薬学的に許容される塩、ならびに薬学的に許容されるベクター、希釈剤または賦形剤を含むことを特徴とする、前記医薬組成物。
  17. ＩＲＡＫ４媒介性疾患または病症を治療および/または予防するための薬物の調製における、またはＴＬＲ（ＴＬＲ３Ｒを除く）またはＩＬ－１β受容体ファミリー媒介性疾患または病症を治療および/または予防するための薬物の調製における、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物、および/またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび/またはその薬学的に許容される塩の使用。
  18. 癌、神経変性疾患、ウイルス性疾患、自己免疫性疾患、炎症性疾患、遺伝性疾患、ホルモン関連疾患、代謝性疾患、臓器移植関連疾患、免疫不全疾患、骨破壊性疾患、増殖性疾患、感染症、細胞死に関連する疾患、トロンビン誘発性血小板凝集、肝疾患、Ｔ細胞活性化を伴う病的免疫状態、心血管障害またはＣＮＳ障害疾患を治療および/または予防するための薬物の調製における、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物、および/またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび/またはその薬学的に許容される塩の使用。
  19. 脳がん、腎臓がん、肝臓がん、副腎がん、膀胱がん、乳がん、胃がん、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、前立腺がん、膵臓がん、肺がん、膣がん、子宮頸がん、精巣がん、泌尿生殖器がん、食道がん、喉がん、皮膚がん、骨がん、甲状腺がん、肉腫、膠芽腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫、胃腸がん、頚部または頭部腫瘍、表皮過形成、乾癬、前立腺肥大症、腺腫、線がん、ケラトアカントーマ、類表皮がん、大細胞がん、非小細胞肺がん、リンパ腫、ホジキンおよび非ホジキン、乳がん、濾胞がん、未分化腫瘍、乳頭腫、セミノーマ、黒色腫、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ、ホジキンリンパ腫、原発性皮膚Ｔ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、くすぶり型無痛性多発性骨髄腫、白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫ＤＬＢＣＬ、慢性リンパ性白血病ＣＬＬ、慢性リンパ球性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫(Burkitt lymphoma)/白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞質リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症(Waldenstroms's macroglobulinemia、WM)、脾辺縁帯リンパ腫、多発性骨髄腫、または形質細胞腫または血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病(Huntington's disease)、脳虚血または外傷性損傷、グルタミン酸神経毒性、低酸素症、癲癇症、糖尿病治療、メタボリックシンドローム、肥満、臓器移植または移植片対宿主病による神経変性疾患、眼アレルギー、結膜炎、ドライアイまたは春季結膜炎のような眼疾患、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響を与える疾患、溶血性貧血、再生不良性貧血、純赤血球性貧血および特発性血小板減少症のような自己免疫性血液疾患、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブンジョンソン症候群、特発性スプルー、フォント免疫性炎症性腸疾患、易腸症候群、セリアック病、骨膜炎、硝子膜疾患、腎疾患、糸球体疾患、アルコール性肝疾患、多発性硬化症、内分泌眼疾患、バセドウ病(GRave's disease)、サルコイドーシス、ドライアイ、春季結膜角膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、全身性若年性特発性関節炎、腎炎、血管炎、間質性膀胱炎、憩室炎、糸球体腎炎、慢性肉芽腫症、子宮内膜症、レプトスピラ症腎症、緑内障、網膜疾患、老化、頭痛、疼痛、複合性局所疼痛症候群、心肥大、筋肉の萎縮、異化作用、肥満、胎児の発育遅延、高コレステロール血症、心臓病、慢性心不全、中皮腫、無汗性外胚異型性症、ベーチェット病、色素失禁、パジェット病(Paget's disease)、膵炎、遺伝性周期熱症候群、喘息、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、好酸球増加症、アレルギー反応、アナフィラキシー、副鼻腔炎、眼アレルギー、シリカ誘発性疾患、ＣＯＰＤ、肺疾患、嚢胞性線維症、酸誘発性肺損傷、肺高血圧症、多発神経障害、白内障、全身性硬化症に伴う筋肉の炎症、封入体筋炎、重症筋無力症、甲状腺炎、アジソン病(Addison's disease)、扁平苔癬、１型糖尿病、２型糖尿病、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植拒絶反応、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、エルシニア・エンテロコリチカ、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、線維性筋炎、胃炎、胃腸炎、ヘノッホ－シェーンライン紫斑病(Henoch-Schonlein purpura)、肝炎、化膿性汗腺炎、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、脳膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、肝線維症、腎線維症、アルコール性脂肪肝、非アルコール性脂肪肝、心臓線維症、乾癬、クローン病、炎症性腸疾患、卵巣炎、精巣炎、骨炎、中耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、局所性肺炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、関節膜炎、腱炎、扁桃炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、外陰炎、円形脱毛症、多形紅斑、疱疹状皮膚炎、硬化症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、後天性表皮水疱症、急性および慢性痛風、慢性痛風性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、潜在性発熱関連末梢症候群または変形性関節症を治療および/または予防するための薬物の調製における、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物、および/またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化化合物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび/またはその薬学的に許容される塩の使用。
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