TW202210474A - 用於治療癌症之環狀2-胺基-3-氰基噻吩及衍生物 - Google Patents

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提姆 霍奇斯
厄茲古爾 傑勒 卡羅萊
安德魯 利透
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Abstract

本發明涵蓋式(I) 化合物
Figure 110119842-A0101-11-0001-1
， 其中R1a 、R1b 、R2a 、R2b 、Z 、R3 至R5 、A 、p 、U 、V 、W 、L 及E 具有申請專利範圍及說明書中所給出之含義，該等化合物作為突變體Ras家族蛋白質之抑制劑的用途、含有此類化合物之醫藥組合物及製劑，及該等醫藥組合物及製劑作為藥劑/醫療的用途，尤其作為用於治療及/或預防致癌性疾病的用途。

Description

用於治療癌症之環狀2-胺基-3-氰基噻吩及衍生物
本發明係關於式(I) 之環狀2-胺基-3-氰基噻吩及衍生物
Figure 02_image006
及R1a 、R1b 、R2a 、R2b 、Z 、R3 至R5 、A 、p 、U 、V 、W 、L 及E 具有申請專利範圍及說明書中所給出之含義，該等化合物作為突變體Ras家族蛋白質之抑制劑的用途、含有此類化合物之醫藥組合物及製劑，及該等醫藥組合物及製劑作為藥劑/醫療用途，尤其作為用於治療及/或預防致癌性疾病，例如癌症的用途。
包括KRAS (V-Ki-ras2 Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物)、NRAS (神經母細胞瘤RAS病毒致癌基因同源物)及HRAS (Harvey鼠類肉瘤病毒致癌基因)之Ras家族蛋白質及其任何突變體為以GTP結合或GDP結合狀態存在於細胞中之小GTP酶(McCormick等人, J. Mol. Med. (Berl)., 2016, 94(3):253-8；Nimnual等人, Sci. STKE., 2002, 2002(145):pe36)。Ras家族蛋白質具有較弱內在GTP酶活性且表現出較慢核苷酸交換速率(Hunter等人, Mol. Cancer Res., 2015, 13(9):1325-35)。GTP酶活化蛋白質(GAP) (諸如NF1)之結合增加Ras家族蛋白質之GTP酶活性。鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEF)，諸如無七之子1 (Son of Sevenless 1；SOS1)之結合促進自Ras家族蛋白質中釋放GDP，使得GTP能夠結合(Chardin等人, Science, 1993, 260(5112):1338-43)。當在GTP結合狀態下時，Ras家族蛋白質具有活性且接合包括C-RAF及磷酸肌醇3-激酶(PI3K)之效應蛋白質，以促進RAF/促分裂原或胞外訊號調節激酶(MEK/ERK)路徑、PI3K/AKT/哺乳動物雷帕黴素目標蛋白(mTOR)路徑及RalGDS (Ral鳥嘌呤核苷酸解離刺激劑)路徑(McCormick等人, J. Mol. Med. (Berl)., 2016, 94(3):253-8；Rodriguez-Viciana等人, Cancer Cell. 2005, 7(3):205-6)。此等路徑影響不同細胞過程，諸如增殖、存活、代謝、活動性、血管生成、免疫性及生長(Young等人, Adv. Cancer Res., 2009, 102:1-17；Rodriguez-Viciana等人, Cancer Cell. 2005, 7(3):205-6)。
Ras家族蛋白質中之癌症相關突變遏制其內在及GAP誘導之GTP酶活性，引起GTP結合/活性突變體Ras家族蛋白質群體增加(McCormick等人, Expert Opin. Ther. Targets., 2015, 19(4):451-4；Hunter等人, Mol. Cancer Res., 2015, 13(9):1325-35)。此反過來引起突變體Ras家族蛋白質下游之效應路徑(例如，RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR、RalGDS路徑)的持續活化。在包括肺癌、大腸直腸癌及胰臟癌之多種人類癌症中發現KRAS突變(例如，胺基酸G12、G13、Q61、A146) (Cox等人, Nat. Rev. Drug Discov., 2014, 13(11):828-51)。亦在多種人類癌症類型中發現HRAS (例如胺基酸G12、G13、Q61)及NRAS (例如胺基酸G12、G13、Q61、A146)中之突變，但與KRAS突變相比頻率通常更低(Cox等人, Nat. Rev. Drug Discov., 2014, 13(11):828-51)。Ras家族蛋白質/Ras基因中之改變(例如突變、過度表現、基因擴增)亦已描述為針對癌症藥物，諸如EGFR抗體西妥昔單抗(cetuximab)及帕尼單抗(panitumumab) (Leto等人, J. Mol. Med. (Berl). 2014年7月;92(7):709-22)及EGFR酪胺酸激酶抑制劑奧希替尼(osimertinib)/AZD9291 (Ortiz-Cuaran等人, Clin. Cancer Res., 2016, 22(19):4837-47；Eberlein等人, Cancer Res., 2015, 7 5(12):2489-500)之抗性機制。
Ras家族蛋白質之殘基12處的甘胺酸至半胱胺酸突變(G12C突變，例如KRAS G12C、NRAS G12C及HRAS G12C)係自密碼子12處之G.C向T.A鹼基置換產生，其為RAS基因中常見的突變，在癌症類型中佔所有KRAS突變之14%、所有NRAS突變之2%及所有HRAS突變之2%。G12C突變在KRAS突變體非小細胞肺癌中尤其豐富，約一半攜載此突變，此與藉由菸草煙霧形成之DNA加成物相關。G12C突變並非僅與肺癌有關且發現於其他RAS突變體癌症類型中，包括例如所有KRAS突變體大腸直腸癌中之3-5%。
預期能夠共價結合至此等蛋白質之此類G12C突變體Ras家族蛋白質之抑制劑，例如與KRAS G12C、NRAS G12C及HRAS G12C之共價結合劑，會抑制Ras家族蛋白質下游細胞中之傳訊(例如ERK磷酸化)。在與對突變體Ras家族蛋白質(例如KRAS突變體癌細胞株)之依賴性相關的癌細胞中，預期此類結合劑/抑制劑提供抗癌功效(例如抑制增殖、存活、癌轉移等)。
迄今為止，尚無已批准用於治療用途之G12C突變體Ras家族蛋白質的抑制劑。最近，首批針對KRAS G12C之選擇性藥物已進入臨床研發，其中索妥昔布(sotorasib)及達格昔布(adagrasib)已處於後期階段，用於治療KRAS G12C驅動之肺癌(參見相對應的專利申請案WO 2018/217651、WO 2017/201161、WO 2019/099524、WO 2020/102730)。需要適合臨床使用的新的或甚至改進的G12C突變體Ras家族蛋白質之抑制劑。
化合物 現已出人意料地發現，其中R1a 、R1b 、R2a 、R2b 、Z 、R3 至R5 、A 、p 、U 、V 、W 、L 及E 具有在下文中所給出之含義的式(I) 化合物充當參與控制細胞增殖之G12C突變體Ras家族蛋白質的抑制劑且具有抗腫瘤活性，適用於抑制由惡性疾病引起之不受控制的細胞增殖。咸信，此抗腫瘤活性來源於對作為某些腫瘤細胞中之增殖及存活之關鍵介體的G12C突變體Ras家族蛋白質，尤其KRAS G12C的抑制。另外咸信，本發明化合物經由存在於式(I) 化合物中之親電子部分(例如MICHAEL受體)與G12C突變體Ras家族蛋白質，尤其KRAS G12C相互作用且隨後與其共價結合(藉助於KRAS G12C之結晶學確認)。在與G12C突變體Ras家族蛋白質，尤其KRAS G12C共價結合時，其最可能發生在Ras家族蛋白質之位置12處，該等化合物削弱或實質上消除G12C Ras家族蛋白質獲得其活性、促增殖性/促存活構形的能力。
實際上，根據本發明之式(I) 化合物的結合可引起與KRAS野生型細胞相比在G12C突變體KRAS細胞株中之選擇性及極強的抗增殖細胞作用，以及較大選擇性窗。此極佳效力可潛在地引起在人類中之完全功效所需的較低的全身性暴露及/或劑量，且因此引起良好/較佳耐受性(例如，特異質毒性之更低風險)，可使得在必要時更難命中路徑，且亦可證明為在組合治療之情況下為有益的且帶來更大的靈活性。該等化合物表現出較強生物標記物調節，例如G12C突變體KRAS細胞株中之pERK。在選擇性組中測試所選化合物且所選化合物表現出針對其他人類目標，例如激酶之良好選擇性。最後但非最不重要的，測試本文所揭示之所選化合物且所選化合物表現出良好滲透性、極佳溶解度且具有微調的PK特性。
因此，在第一態樣中，本發明係關於一種式(I) 化合物
Figure 02_image008
， 其中[A0] R1a 及R1b 均獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-4 烷基、C1-4 鹵基烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷氧基、鹵素、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)2 、C3-5 環烷基及3-5員雜環基；R2a 及R2b 均獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-4 烷基、C1-4 鹵基烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷氧基、鹵素、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)2 、C3-5 環烷基及3-5員雜環基； 及/或視情況，R1a 或R1b 中之一者及R2a 或R2b 中之一者與其等所連接之碳原子一起形成環丙烷環；[B0] Z 為-(CR6a R6b )n -； 各R6a 及R6b 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-4 烷基、C1-4 鹵基烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷氧基、鹵素、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)2 、C3-5 環烷基及3-5員雜環基；n 選自由0、1及2組成之群；[C0] R3 選自由以下組成之群：氫、C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵基烷氧基、氰基-C1-6 烷基、鹵素、-OH、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)2 、-CN、C3-5 環烷基及3-5員雜環基；[D0] 環A 為選自由以下組成之群的環：吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、㗁唑、異㗁唑、噻唑、異噻唑及三唑；[E0] 若存在，各R4 獨立地選自由以下組成之群：C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵基烷氧基、氰基-C1-6 烷基、鹵素、-OH、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)2 、-CN、C3-5 環烷基及3-5員雜環基；p 選自由0、1、2及3組成之群；[F0] U 選自由以下組成之群：氮(=N-)及經RA (=C(RA )-)取代之碳；V 選自由以下組成之群：氮(=N-)及經RB (=C(RB )-)取代之碳；W 選自由以下組成之群：氮(=N-)及經RC (=C(RC )-)取代之碳；RA 、RB 及RC 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6 鹵基烷基、視情況經C3-5 環烷基取代之C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵基烷氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)2 、-C(=O)NH2 、-C(=O)NH(C1-4 烷基)、-C(=O)N(C1-4 烷基)2 、-S-C1-6 烷基、-S(=O)2 -C1-6 烷基、C3-5 環烷基、3-5員雜環基及視情況經選自由以下組成之群之取代基取代的C1-6 烷基：C1-6 烷氧基、-CN、-OH、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)2 、-C(=O)NH2 、-C(=O)NH(C1-4 烷基)及-C(=O)N(C1-4 烷基)2 ；[G0] R5 選自由以下組成之群：Ra1 及Rb1 ；Ra1 選自由以下組成之群：C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C4-10 環烯基、3-11員雜環基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C4-10 環烯基、3-11員雜環基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基全部視情況經一或多個相同或不同Rb1 及/或Rc1 取代； 各Rb1 獨立地選自由以下組成之群：-ORc1 、-NRc1 Rc1 、鹵素、-CN、-C(=O)Rc1 、-C(=O)ORc1 、-C(=O)NRc1 Rc1 、-S(=O)2 Rc1 、-S(=O)2 NRc1 Rc1 、-NHC(=O)Rc1 、-N(C1-4 烷基)C(=O)Rc1 、-NHS(=O)2 Rc1 、-N(C1-4 烷基)S(=O)2 Rc1 、-NHC(=O)ORc1 、-N(C1-4 烷基)C(=O)ORc1 及二價取代基=O； 各Rc1 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C4-10 環烯基、3-11員雜環基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C4-10 環烯基、3-11員雜環基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基全部視情況經一或多個相同或不同Rd1 及/或Re1 取代； 各Rd1 獨立地選自由以下組成之群：-ORe1 、-NRe1 Re1 、鹵素、-CN、-C(=O)Re1 、-C(=O)ORe1 、-C(=O)NRe1 Re1 、-S(=O)2 Re1 、-S(=O)2 NRe1 Re1 、-NHC(=O)Re1 、-N(C1-4 烷基)C(=O)Re1 、-NHS(=O)2 Rc1 、-N(C1-4 烷基)S(=O)2 Rc1 、-NHC(=O)ORe1 、-N(C1-4 烷基)C(=O)ORe1 及二價取代基=O； 各Re1 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C4-10 環烯基、3-11員雜環基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C4-10 環烯基、3-11員雜環基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基全部視情況經選自由以下組成之群的一或多個相同或不同取代基取代：C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C3-10 環烷基、視情況經一或多個相同或不同C1-4 烷基取代之3-11員雜環基、C6-10 芳基、5-10員雜芳基、-OH、C1-6 烷氧基、C1-4 烷氧基-C1-4 烷基、羥基-C1-4 烷基、鹵素、-CN、-NH2 、-C(=O)C1-4 烷基、-NH(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)2 及二價取代基=O；[H0] L 為-L1 -L2 -L3 - ，其中L1 連接至E ；L1 選自由以下組成之群：一鍵、-NH-、-N(C1-4 烷基)-、-O-、-C(=O)-、-NH-C(=O)-、-N(C1-4 烷基)-C(=O)-、-C(=O)-NH-、-C(=O)-N(C1-4 烷基)-、-C(=O)-、C1-6 伸烷基、C3-7 伸環烷基、伸苯基、4-12員伸雜環基及5-10員伸雜芳基；L2 選自由以下組成之群：C1-6 伸烷基、C3-7 伸環烷基、伸苯基、4-12員伸雜環基及5-10員伸雜芳基；L3 選自由以下組成之群：一鍵、-NH-、-N(C1-4 烷基)-、-O-、-C(=O)-、-NH-C(=O)-、-N(C1-4 烷基)-C(=O)-、-C(=O)-NH-、-C(=O)-N(C1-4 烷基)-、-C(=O)-、C1-6 伸烷基、C3-7 伸環烷基、伸苯基、4-12員伸雜環基及5-10員伸雜芳基； 其中L1 、L2 及L3 中之各C1-6 伸烷基、C3-7 伸環烷基、伸苯基、4-12員伸雜環基及5-10員伸雜芳基視情況且獨立地經選自由以下組成之群的一或多個相同或不同取代基取代：C2-6 炔基、C1-6 鹵基烷基、C3-7 環烷基、苯基、5-6員雜芳基、鹵素、-OH、-CN、C1-6 烷氧基、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)2 、-C(=O)OH、-C(=O)-OC1-6 烷基、-C(=O)NH2 、-C(=O)NH(C1-4 烷基)、-C(=O)N(C1-4 烷基)2 、二價取代基=O及視情況經選自由以下組成之群的一或多個相同或不同取代基取代之C1-6 烷基：鹵素、-OH、-CN、C1-4 烷氧基、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)2 、-C(=O)OH、-C(=O)-OC1-6 烷基、-C(=O)NH2 、-C(=O)NH(C1-4 烷基)及-C(=O)N(C1-4 烷基)2 ；[I0] E 為
Figure 02_image010
Figure 02_image012
表示雙鍵或參鍵；Q1 選自由以下組成之群：一鍵、-CH2 -、-CH(OH)-、-C(=O)-、-C(=O)N(RG1 )-、-C(=O)O-、-S(=O)2 -、-S(=O)2 N(RG1 )-及-C(=NRH1 )-； 各RG1 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、羥基-C1-6 烷基、H2 N-C1-6 烷基、氰基-C1-6 烷基、(C1-4 烷基)HN-C1-6 烷基、(C1-4 烷基)2 N-C1-6 烷基、C1-6 烷氧基-C1-6 烷基、C3-7 環烷基及3-11員雜環基； 各RH1 獨立地選自由以下組成之群：氫、-OH、C1-6 烷氧基、-CN及C1-6 烷基； 若
Figure 02_image014
表示雙鍵，則RD 選自由以下組成之群：氫、C3-7 環烷基、苯基、鹵素、-CN、C1-6 烷氧基、-C(=O)O-C1-6 烷基、-NHC(=O)-C1-6 烷基及視情況經選自由以下組成之群的一或多個相同或不同取代基取代之C1-6 烷基：苯基、3-11員雜環基、C1-6 烷氧基、鹵素、-OH、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、-C(=O)OH、-C(=O)O-C1-6 烷基、-C(=O)NH(C1-6 烷基)、-NHC(=O)-C1-6 烷基、-OC(=O)-C1-6 烷基及苯基-C1-6 烷氧基；RE 及RF 各自獨立地選自由Ra2 及Rb2 組成之群；Ra2 選自由以下組成之群：氫、C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C3-10 環烷基、3-11員雜環基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C3-10 環烷基、3-11員雜環基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基全部視情況經一或多個相同或不同Rb2 及/或Rc2 取代； 各Rb2 獨立地選自由以下組成之群：-ORc2 、-NRc2 Rc2 、鹵素、-CN、-C(=O)Rc2 、-C(=O)ORc2 、-C(=O)NRc2 Rc2 、-S(=O)2 Rc2 、-S(=O)2 NRc2 Rc2 、-NHC(=O)Rc2 、-N(C1-4 烷基)C(=O)Rc2 、-NHC(=O)ORc2 、-N(C1-4 烷基)C(=O)ORc2 及二價取代基=O； 各Rc2 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C4-10 環烯基、3-11員雜環基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C4-10 環烯基、3-11員雜環基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基全部視情況經選自由以下組成之群的一或多個相同或不同取代基取代：C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵素、-OH、-C(=O)OH、-C(=O)O-C1-6 烷基、-C(=O)C1-6 烷基、-C(=O)NH2 、-C(=O)NH(C1-6 烷基)、-C(=O)N(C1-6 烷基)2 ，及二價取代基=O； 或RD 及RE 與其等所連接之碳原子一起形成4-7員不飽和脂環或4-7員不飽和雜環，其中此4-7員不飽和脂環或4-7員不飽和雜環視情況，除RF 之外，經選自由以下組成之群的一或多個相同或不同取代基取代：C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、-OH、C1-6 烷氧基、C1-4 烷氧基-C1-4 烷基、-NH2 、-CN、-NH(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)2 、鹵素、-C(=O)O-C1-6 鹵素及二價取代基=O； 或 若Q1 為-C(=O)N(RG1 )-，則-C(=O)N(RG1 )-之RG1 及RF 一起形成選自由以下組成之群的連接子：-C(=O)-、-CH2 -、-CH2 -C(=O)-、-C(=O)-CH2 -及-C2 H4 -； 若
Figure 02_image016
表示參鍵，則RD 及RE 均不存在；RF 為Ra2 ；Ra2 選自由以下組成之群：氫、C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C3-10 環烷基、3-11員雜環基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C3-10 環烷基、3-11員雜環基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基全部視情況經一或多個相同或不同Rb2 及/或Rc2 取代； 各Rb2 獨立地選自由以下組成之群：-ORc2 、-NRc2 Rc2 、鹵素、-CN、-C(=O)Rc2 、-C(=O)ORc2 、-C(=O)NRc2 Rc2 、-S(=O)2 Rc2 、-S(=O)2 NRc2 Rc2 、-NHC(=O)Rc2 、-N(C1-4 烷基)C(=O)Rc2 、-NHC(=O)ORc2 、-N(C1-4 烷基)C(=O)ORc2 及二價取代基=O； 各Rc2 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C3-10 環烷基、3-11員雜環基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基； 或E 為
Figure 02_image018
Q2 選自由以下組成之群：一鍵、-CH2 -、-CH(OH)-、-C(=O)-、-C(=O)N(RG2 )-、-C(=O)O-、-S(=O)2 -、-S(=O)2 N(RG2 )-及-C(=NRH2 )-； 各RG2 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、羥基-C1-6 烷基、H2 N-C1-6 烷基、氰基-C1-6 烷基、(C1-4 烷基)HN-C1-6 烷基、(C1-4 烷基)2 N-C1-6 烷基、C1-6 烷氧基-C1-6 烷基、C3-7 環烷基及3-11員雜環基； 各RH2 獨立地選自由以下組成之群：氫、-OH、C1-6 烷氧基、-CN及C1-6 烷基；RI 選自由氫及鹵素組成之群；RJ 為氫；或RI 及RJ 與其等所連接之碳原子一起形成環丙烷或環氧乙烷環；RK 選自由以下組成之群：氫、C1-6 烷基、-CN及鹵素；RL 選自由以下組成之群：氫、C1-6 烷基、-CN、鹵素及-C(=O)-C1-6 烷基； 或E 為
Figure 02_image020
Q3 選自由以下組成之群：-C(=O)-、-C(=O)N(RG3 )-、-C(=O)O-、-S(=O)2 -、-S(=O)2 N(RG3 )-及-C(=NRH3 )-； 各RG3 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、羥基-C1-6 烷基、H2 N-C1-6 烷基、氰基-C1-6 烷基、(C1-4 烷基)HN-C1-6 烷基、(C1-4 烷基)2 N-C1-6 烷基、C1-6 烷氧基-C1-6 烷基、C3-7 環烷基及3-11員雜環基； 各RH3 獨立地選自由以下組成之群：氫、-OH、C1-6 烷氧基、-CN及C1-6 烷基；RM 選自由以下組成之群：鹵素、-CN及-O-C(=O)-C1-6 烷基； 或E 為
Figure 02_image022
Q4 選自由以下組成之群：一鍵、-C(=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)NH-、-C(=O)N(C1-4 烷基)-、-S(=O)2 -及-S(=O)2 NH-； 環B 選自由以下組成之群：苯基、吡啶基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡𠯤基及5員雜芳基；q 選自由1、2、3及4組成之群； 各RN 獨立地選自由以下組成之群：C1-4 烷基、C1-4 鹵基烷基、乙烯基、乙炔基、鹵素、-CN、硝基及C1-4 烷氧基； 或其鹽。
在第二態樣中，本發明係關於一種式(I*) 之化合物或其鹽
Figure 02_image024
，其中R1a 、R1b 、R2a 、R2b 、Z 、R3 、環A 、R4 、p 、U 、V 、W 、R5 、L 及E 在第一態樣中如式(I) 中所定義。
在第三態樣中，本發明係關於一種式(Ib) 化合物或其鹽
Figure 02_image026
，其中R1a 、R1b 、R2a 、R2b 、Z 、R3 、R4 、p 、U 、V 、W 、R5 、L 及E 在第一態樣中如式(I) 中所定義。
在第四態樣中，本發明係關於一種式(Ib*) 之化合物或其鹽
Figure 02_image028
，其中R1a 、R1b 、R2a 、R2b 、Z 、R3 、R4 、p 、U 、V 、W 、R5 、L 及E 在第一態樣中如式(I) 中所定義。
在第五態樣中，本發明係關於一種式(Ic) 化合物或其鹽
Figure 02_image030
，其中R1a 、R1b 、R2a 、R2b 、Z 、R3 、R4 、p 、U 、V 、W 、R5 、L 及E 在第一態樣中如式(I) 中所定義。
在第六態樣中，本發明係關於一種式(Ic*) 之化合物或其鹽
Figure 02_image032
，其中R1a 、R1b 、R2a 、R2b 、Z 、R3 、R4 、p 、U 、V 、W 、R5 、L 及E 在第一態樣中如式(I) 中所定義。
在第七態樣中，本發明係關於一種式(Id) 之化合物或其鹽
Figure 02_image034
，其中R1a 、R1b 、R2a 、R2b 、Z 、R3 、R4 、p 、U 、V 、W 、R5 、L 及E 在第一態樣中如式(I) 中所定義。
在第八態樣中，本發明係關於一種式(Id*) 之化合物或其鹽
Figure 02_image036
，其中R1a 、R1b 、R2a 、R2b 、Z 、R3 、R4 、p 、U 、V 、W 、R5 、L 及E 在第一態樣中如式(I) 中所定義。
在第九態樣中，本發明係關於一種式(Ie) 之化合物或其鹽
Figure 02_image038
，其中R1a 、R1b 、R2a 、R2b 、Z 、R3 、R4 、p 、U 、V 、W 、R5 、L 及E 在第一態樣中如式(I) 中所定義。
在第十態樣中，本發明係關於一種式(Ie*) 之化合物或其鹽
Figure 02_image040
，其中R1a 、R1b 、R2a 、R2b 、Z 、R3 、R4 、p 、U 、V 、W 、R5 、L 及E 在第一態樣中如式(I) 中所定義。
應理解，除非另外陳述，否則化合物(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 及(Ie*) 各自為化合物(I) 的子集，且只要其提及化合物(I) ，此亦意欲指代且包括化合物(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 及(Ie*) 。
應理解，除非另外陳述，否則化合物(Ib*) 、(Ic*) 、(Id*) 及(Ie* ) 各自為對應的化合物(Ib) 、(Ic) 、(Id) 及(Ie) 的子集，且只要其提及化合物( Ib) 、(Ic) 、(Id) 及/或(Ie ) ，此亦意欲指代且包括化合物( Ib*) 、(Ic*) 、(Id*) 及/或(Ie* ) 。
以下結構態樣分別表示對應結構態樣[A0] 、[B0] 、[C0] 、[D0] 、[E0] 、[F0] 、[G0] 、[H0] 及[I0] 之較佳實施例[A1] 至[A3] 、[B1] 至[B5] 、[C1] 至[C5] 、[D1] 至[D6] 、[E1] 至[E4] 、[F1] 至[F9] 、[G1] 至[G8] 、[H1] 至[H3] 及[I1] 至[I8] 。
在一個態樣[A1] 中，本發明係關於式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie*) 化合物或其鹽，其中R1a 及R1b 均獨立地選自由氫及C1-4 烷基組成之群；R2a 及R2b 均獨立地選自由氫及鹵素組成之群。
在另一態樣[A2] 中，本發明係關於式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie*) 化合物或其鹽，其中R1a 及R1b 均獨立地選自由氫及甲基組成之群；R2a 及R2b 均獨立地選自由氫及氟組成之群。
在另一態樣[A3] 中，本發明係關於式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie* ) 化合物或其鹽，其中R1a 、R1b 、R2a 及R2b 為氫。
在另一態樣[B1] 中，本發明係關於式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie* ) 化合物或其鹽，其中Z 為-(CR6a R6b )n -；n 為0。
在另一態樣[B2] 中，本發明係關於式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie* ) 化合物或其鹽，其中Z 為-(CR6a R6b )n -；n 為1；R6a 及R6b 均獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-4 烷基、C1-4 鹵基烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷氧基、鹵素、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)2 、C3-5 環烷基及3-5員雜環基。
在另一態樣[B3] 中，本發明係關於式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie* ) 化合物或其鹽，其中Z 為-CH2 -。
在另一態樣[B4] 中，本發明係關於式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie* ) 化合物或其鹽，其中Z 為-(CR6a R6b )n -；n 為2； 各R6a 及R6b 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-4 烷基、C1-4 鹵基烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷氧基、鹵素、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)2 、C3-5 環烷基及3-5員雜環基。
在另一態樣[B5] 中，本發明係關於式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie* ) 化合物或其鹽，其中Z 為-CH2 -CH2 -。
在另一態樣[C1] 中，本發明係關於式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie* ) 化合物或其鹽，其中R3 選自由以下組成之群：氫、C1-4 烷基、C1-4 鹵基烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷氧基、氰基-C1-4 烷基、鹵素、-OH、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)2 及-CN。
在另一態樣[C2] 中，本發明係關於式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie* ) 化合物或其鹽，其中R3 選自由以下組成之群：氫、甲基、乙基、-CF3 、-CHF2 、甲氧基、三氟甲氧基、氰基甲基、-OH及-CN。
在另一態樣[C3] 中，本發明係關於式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie* ) 化合物或其鹽，其中R3 為氫。
在另一態樣[C4] 中，本發明係關於式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie* ) 化合物或其鹽，其中R3 為C1-4 烷基。
在另一態樣[C5] 中，本發明係關於式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie* ) 化合物或其鹽，其中R3 為甲基。
在另一態樣[D1] 中，本發明係關於式(I) 或(I* ) 化合物或其鹽，其中 環A 選自由以下組成之群：
Figure 02_image042
Figure 02_image044
Figure 02_image046
。
在另一態樣[D2] 中，本發明係關於式(I) 或(I* ) 化合物或其鹽，其中 環A 選自由以下組成之群：
Figure 02_image048
。
在另一態樣[D3] 中，本發明係關於式(I) 或(I* ) 化合物或其鹽，其中 環A 為
Figure 02_image050
。
在另一態樣[D4] 中，本發明係關於式(I) 或(I* ) 化合物或其鹽，其中 環A 為
Figure 02_image052
。
在另一態樣[D5] 中，本發明係關於式(I) 或(I* ) 化合物或其鹽，其中 環A 為
Figure 02_image054
。
在另一態樣[D6] 中，本發明係關於式(I) 或(I* ) 化合物或其鹽，其中 環A 為
Figure 02_image056
。
在另一態樣[E1] 中，本發明係關於式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie* ) 化合物或其鹽，其中p 為0。
在另一態樣[E2] 中，本發明係關於式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie* ) 化合物或其鹽，其中R4 選自由以下組成之群：C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵基烷氧基、氰基-C1-6 烷基、鹵素、-OH、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)2 、-CN、C3-5 環烷基及3-5員雜環基；p 為1。
在另一態樣[E3] 中，本發明係關於式(I) 、(I*) 、(Ie) 或(Ie* ) 化合物或其鹽，其中 各R4 獨立地選自由以下組成之群：C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵基烷氧基、氰基-C1-6 烷基、鹵素、-OH, -NH2 , -NH(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)2 、-CN、C3-5 環烷基及3-5員雜環基；p 為2。
在另一態樣[E4] 中，本發明係關於式(I) 或(I* ) 化合物或其鹽，其中 各R4 獨立地選自由以下組成之群：C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵基烷氧基、氰基-C1-6 烷基、鹵素、-OH、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)2 、-CN、C3-5 環烷基及3-5員雜環基；p 為3。
在另一態樣[F1] 中，本發明係關於式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie* ) 化合物或其鹽，其中U 為經RA (=C(RA )-)取代之碳；V 為經RB (=C(RB )-)取代之碳；W 為氮(=N-)；RA 及RB 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6 鹵基烷基、視情況經C3-5 環烷基取代之C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵基烷氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)2 、-C(=O)NH2 、-C(=O)NH(C1-4 烷基)、-C(=O)N(C1-4 烷基)2 、C3-5 環烷基、3-5員雜環基及視情況經選自由以下組成之群之取代基取代的C1-6 烷基：C1-6 烷氧基、-CN、-OH、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)2 、-C(=O)NH2 、-C(=O)NH(C1-4 烷基)及-C(=O)N(C1-4 烷基)2 。
在另一態樣[F2] 中，本發明係關於式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie* ) 化合物或其鹽，其中U 為=CH-；V 為=CH-；W 為氮(=N-)。
在另一態樣[F3] 中，本發明係關於式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie* ) 化合物或其鹽，其中U 為經RA (=C(RA )-)取代之碳；V 為經RB (=C(RB )-)取代之碳；W 為經RC (=C(RC )-)取代之碳；RA 、RB 及RC 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6 鹵基烷基、視情況經C3-5 環烷基取代之C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵基烷氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)2 、-C(=O)NH2 、-C(=O)NH(C1-4 烷基)、-C(=O)N(C1-4 烷基)2 、C3-5 環烷基、3-5員雜環基及視情況經選自由以下組成之群之取代基取代的C1-6 烷基：C1-6 烷氧基、-CN、-OH、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)2 、-C(=O)NH2 、-C(=O)NH(C1-4 烷基)及-C(=O)N(C1-4 烷基)2 。
在另一態樣[F4] 中，本發明係關於式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie* ) 化合物或其鹽，其中U 為=CH-；V 為=CH-；W 為=CH-。
在另一態樣[F5] 中，本發明係關於式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie* ) 化合物或其鹽，其中U 為氮(=N-)；V 為經RB (=C(RB )-)取代之碳；W 為氮(=N-)；RB 選自由以下組成之群：氫、C1-6 鹵基烷基、視情況經C3-5 環烷基取代之C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵基烷氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)2 、-C(=O)NH2 、-C(=O)NH(C1-4 烷基)、-C(=O)N(C1-4 烷基)2 、C3-5 環烷基、3-5員雜環基及視情況經選自由以下組成之群之取代基取代的C1-6 烷基：C1-6 烷氧基、-CN、-OH、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)2 、-C(=O)NH2 、-C(=O)NH(C1-4 烷基)及-C(=O)N(C1-4 烷基)2 。
在另一態樣[F6] 中，本發明係關於式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie* ) 化合物或其鹽，其中U 為氮(=N-)；V 為=CH-；W 為氮(=N-)。
在另一態樣[F7] 中，本發明係關於式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie* ) 化合物或其鹽，其中U 為經RA (=C(RA )-)取代之碳；V 為氮(=N-)；W 為氮(=N-)；RA 選自由以下組成之群：氫、C1-6 鹵基烷基、視情況經C3-5 環烷基取代之C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵基烷氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)2 、-C(=O)NH2 、-C(=O)NH(C1-4 烷基)、-C(=O)N(C1-4 烷基)2 、C3-5 環烷基、3-5員雜環基及視情況經選自由以下組成之群之取代基取代的C1-6 烷基：C1-6 烷氧基、-CN、-OH、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)2 、-C(=O)NH2 、-C(=O)NH(C1-4 烷基)及-C(=O)N(C1-4 烷基)2 。
在另一態樣[F8] 中，本發明係關於式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie* ) 化合物或其鹽，其中U 為經RA (=C(RA )-)取代之碳；V 為氮(=N-)；W 為氮(=N-)；RA 選自由氫及鹵素組成之群。
在另一態樣[F9] 中，本發明係關於式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie* ) 化合物或其鹽，其中U 為氮(=N-)；V 為氮(=N-)；W 為氮(=N-)。
在另一態樣[G1] 中，本發明係關於式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie* ) 化合物或其鹽，其中R5 選自由Ra1 及Rb1 組成之群；Ra1 選自由以下組成之群：C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、3-11員雜環基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、3-11員雜環基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基全部視情況經一或多個相同或不同Rb1 及/或Rc1 取代； 各Rb1 獨立地選自由以下組成之群：-ORc1 、-NRc1 Rc1 、鹵素、-CN、-C(=O)Rc1 、-C(=O)ORc1 、-C(=O)NRc1 Rc1 、-S(=O)2 Rc1 、-S(=O)2 NRc1 Rc1 、-NHC(=O)Rc1 、-N(C1-4 烷基)C(=O)Rc1 及二價取代基=O； 各Rc1 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C3-10 環烷基、3-11員雜環基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C3-10 環烷基、3-11員雜環基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基全部視情況經一或多個相同或不同Rd1 及/或Re1 取代； 各Rd1 獨立地選自由以下組成之群：-ORe1 、-NRe1 Re1 、鹵素、-CN、-C(=O)Re1 、-C(=O)NRe1 Re1 及二價取代基=O； 各Re1 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C3-10 環烷基、3-11員雜環基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C3-10 環烷基、3-11員雜環基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基全部視情況經選自由以下組成之群的一或多個相同或不同取代基取代：C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C3-10 環烷基、視情況經一或多個相同或不同C1-4 烷基取代之3-11員雜環基、C6-10 芳基、5-10員雜芳基、-OH、C1-6 烷氧基、C1-4 烷氧基-C1-4 烷基、羥基-C1-4 烷基、鹵素、-CN、-NH2 、-C(=O)C1-4 烷基、-NH(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)2 及二價取代基=O。
在另一態樣[G2] 中，本發明係關於式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie* ) 化合物或其鹽，其中R5 為Ra1 ；Ra1 選自由以下組成之群：3-11員雜環基及5-10員雜芳基，其中該3-11員雜環基及5-10員雜芳基全部視情況經一或多個相同或不同Rb1 及/或Rc1 取代； 各Rb1 獨立地選自由以下組成之群：-ORc1 、-NRc1 Rc1 、鹵素、-C(=O)ORc1 及二價取代基=O； 各Rc1 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C3-10 環烷基及3-11員雜環基，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C3-10 環烷基及3-11員雜環基全部視情況經一或多個相同或不同Rd1 及/或Re1 取代； 各Rd1 獨立地選自由以下組成之群：-ORe1 、-NRe1 Re1 及鹵素； 各Re1 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6 烷基、C3-10 環烷基及3-11員雜環基，其中該C1-6 烷基、C3-10 環烷基及3-11員雜環基全部視情況經選自由以下組成之群的一或多個相同或不同取代基取代：C1-6 烷基及視情況經一或多個相同或不同C1-4 烷基取代之3-11員雜環基。
在另一態樣[G3] 中，本發明係關於式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie* ) 化合物或其鹽，其中R5 為選自由以下組成之群的Ra1 ：
Figure 02_image058
Figure 02_image060
Figure 02_image062
，其中 各Ra1 視情況經一或多個相同或不同Rb1 及/或Rc1 取代； 各Rb1 獨立地選自由以下組成之群：-ORc1 、-NRc1 Rc1 、鹵素、-C(=O)ORc1 及二價取代基=O； 各Rc1 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C3-10 環烷基及3-11員雜環基，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C3-10 環烷基及3-11員雜環基全部視情況經一或多個相同或不同Rd1 及/或Re1 取代； 各Rd1 獨立地選自由以下組成之群：-ORe1 、-NRe1 Re1 及鹵素； 各Re1 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6 烷基、C3-10 環烷基及3-11員雜環基，其中該C1-6 烷基、C3-10 環烷基及3-11員雜環基全部視情況經選自由以下組成之群的一或多個相同或不同取代基取代：C1-6 烷基及視情況經一或多個相同或不同C1-4 烷基取代之3-11員雜環基。
在另一態樣[G4] 中，本發明係關於式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie* ) 化合物或其鹽，其中R5 為選自由以下組成之群的Ra1 ：
Figure 02_image064
Figure 02_image066
Figure 02_image068
，其中 各Ra1 視情況經一或多個相同或不同的以下取代： ● 視情況經選自由以下組成之群的一或多個相同或不同取代基取代的C1-6 烷基：C3-6 環烷基、羥基、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)2 、C1-4 烷氧基及視情況經C1-4 烷基取代之3至7員雜環基； ● 視情況經一或多個相同或不同鹵素取代之C3-6 環烷基； ● 視情況經選自由以下組成之群的一或多個相同或不同取代基取代之3-11員雜環基：C1-4 烷基、C3-6 環烷基及鹵素；及 ● 選自由以下組成之群的取代基：鹵素、-C(=O)-OC1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、-OH、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)2 及二價取代基=O。
在另一態樣[G5] 中，本發明係關於式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie* ) 化合物或其鹽，其中R5 選自由以下組成之群：
Figure 02_image070
Figure 02_image072
Figure 02_image074
Figure 02_image076
Figure 02_image078
。
在另一態樣[G6] 中，本發明係關於式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie* ) 化合物或其鹽，其中R5 為Rb1 ；Rb1 獨立地選自由以下組成之群：-ORc1 及-NRc1 Rc1 ； 各Rc1 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6 烷基、C3-10 環烷基、3-11員雜環基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基，其中該C1-6 烷基、C3-10 環烷基、3-11員雜環基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基全部視情況經一或多個相同或不同Rd1 及/或Re1 取代； 各Rd1 獨立地選自由以下組成之群：-ORe1 、-NRe1 Re1 、鹵素、-C(=O)Re1 及-C(=O)NRe1 Re1 ； 各Re1 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6 烷基、C3-10 環烷基、3-11員雜環基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基，其中該C1-6 烷基、C3-10 環烷基、3-11員雜環基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基全部視情況經選自由以下組成之群的一或多個相同或不同取代基取代：C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、視情況經一或多個相同或不同C1-4 烷基取代之3-11員雜環基、C1-6 烷氧基、鹵素及二價取代基=O。
在另一態樣[G7] 中，本發明係關於式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie* ) 化合物或其鹽，其中R5 為Rb1 ；Rb1 為-ORc1 ； 各Rc1 獨立地選自由以下組成之群：C1-6 烷基、C3-10 環烷基及3-11員雜環基，其中該C1-6 烷基、C3-10 環烷基及3-11員雜環基全部視情況經一或多個相同或不同Rd1 及/或Re1 取代； 各Rd1 獨立地選自由以下組成之群：-NRe1 Re1 及鹵素； 各Re1 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6 烷基及3-11員雜環基，其中該C1-6 烷基及3-11員雜環基全部視情況經選自由以下組成之群的一或多個相同或不同取代基取代：C1-6 烷基及視情況經一或多個相同或不同C1-4 烷基取代之3-11員雜環基。
在另一態樣[G8] 中，本發明係關於式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie* ) 化合物或其鹽，其中R5 選自由以下組成之群：
Figure 02_image080
Figure 02_image082
Figure 02_image084
。
在另一態樣[H1] 中，本發明係關於式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie* ) 化合物或其鹽，其中L 為-L1 -L2 -L3 - ，其中L1 連接至E ；L1 選自由以下組成之群：一鍵、C1-6 伸烷基及4-12員伸雜環基；L2 選自由以下組成之群：C1-6 伸烷基、伸苯基及4-12員伸雜環基；L3 選自由以下組成之群：一鍵、-NH-、-N(C1-4 烷基)-及-O-； 其中L1 及L2 中之各C1-6 伸烷基、伸苯基及4-12員伸雜環基視情況且獨立地經選自由以下組成之群的一或多個相同或不同取代基取代：C2-6 炔基、C1-6 鹵基烷基、C3-7 環烷基、苯基、5-6員雜芳基、鹵素、-OH、-CN、C1-6 烷氧基、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)2 、-C(=O)OH、-C(=O)-OC1-6 烷基、-C(=O)NH2 、-C(=O)NH(C1-4 烷基)、-C(=O)N(C1-4 烷基)2 、二價取代基=O及視情況經選自由以下組成之群的一或多個相同或不同取代基取代之C1-6 烷基：鹵素、-OH、-CN、-NH2 、C1-4 烷氧基、-NH(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)2 、-C(=O)OH、-C(=O)-OC1-6 烷基、-C(=O)NH2 、-C(=O)NH(C1-4 烷基)及-C(=O)N(C1-4 烷基)2 。
在另一態樣[H2] 中，本發明係關於式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie* ) 化合物或其鹽，其中L 為-L1 -L2 -L3 - ，其中L1 連接至E ；L1 選自由以下組成之群：一鍵、C1-6 伸烷基及4-12員伸雜環基；L2 選自由以下組成之群：C1-6 伸烷基、伸苯基及4-12員伸雜環基；L3 選自由以下組成之群：一鍵、-NH-、-N(C1-4 烷基)-及-O-； 其中L1 及L2 中之各C1-6 伸烷基、伸苯基及4-12員伸雜環基視情況且獨立地經一或多個相同或不同C1-6 烷基取代。
在另一態樣[H3] 中，本發明係關於式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie* ) 化合物或其鹽，其中L 選自由以下組成之群：
Figure 02_image086
Figure 02_image088
Figure 02_image090
。
在另一態樣[I1] 中，本發明係關於式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie* ) 化合物或其鹽，其中E 為
Figure 02_image092
；Q1 選自由以下組成之群：-CH2 -、-C(=O)-、-C(=O)N(RG1 )-、-C(=O)O-、-S(=O)2 -、-S(=O)2 N(RG1 )-及-C(=NRH1 )-； 各RG1 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基及羥基-C1-6 烷基； 各RH1 獨立地選自由以下組成之群：氫、-OH、C1-6 烷氧基、-CN及C1-6 烷基；RD 選自由以下組成之群：氫、C3-7 環烷基、苯基、鹵素、-CN、C1-6 烷氧基、-C(=O)O-C1-6 烷基及視情況經選自由以下組成之群的一或多個相同或不同取代基取代之C1-6 烷基：苯基、3-11員雜環基、C1-6 烷氧基、鹵素、-OH、-N(C1-6 烷基)2 、-C(=O)OH、-C(=O)O-C1-6 烷基、-C(=O)NH(C1-6 烷基)、-NHC(=O)-C1-6 烷基、-OC(=O)-C1-6 烷基及苯基-C1-6 烷氧基；RE 及RF 各自獨立地選自由Ra2 及Rb2 組成之群；Ra2 選自由以下組成之群：氫、C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C3-10 環烷基、3-11員雜環基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C3-10 環烷基、3-11員雜環基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基全部視情況經一或多個相同或不同Rb2 及/或Rc2 取代； 各Rb2 獨立地選自由以下組成之群：-ORc2 、-NRc2 Rc2 、鹵素、-CN、-C(=O)ORc2 、-C(=O)NRc2 Rc2 、-NHC(=O)Rc2 、-N(C1-4 烷基)C(=O)Rc2 、-NHC(=O)ORc2 及-N(C1-4 烷基)C(=O)ORc2 ； 各Rc2 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、3-11員雜環基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、3-11員雜環基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基全部視情況經選自由以下組成之群的一或多個相同或不同取代基取代：C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵素、-OH、-C(=O)OH、-C(=O)O-C1-6 烷基、-C(=O)C1-6 烷基、-C(=O)NH2 、-C(=O)NH(C1-6 烷基)、-C(=O)N(C1-6 烷基)2 及二價取代基=O。
在另一態樣[I2] 中，本發明係關於式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie* ) 化合物或其鹽，其中E 為
Figure 02_image094
；Q1 選自由以下組成之群：-CH2 -、-C(=O)-、-C(=O)NH-及-C(=O)N(C1-4 烷基)-；RD 選自由以下組成之群：氫、鹵素及C1-6 烷基；RE 及RF 各自獨立地選自由Ra2 及Rb2 組成之群；Ra2 選自由氫及C1-6 烷基組成之群，其中該C1-6 烷基視情況經一或多個相同或不同Rb2 及/或Rc2 取代； 各Rb2 獨立地選自由以下組成之群：-ORc2 及-C(=O)NRc2 Rc2 ； 各Rc2 獨立地選自由C1-6 烷基及3-11員雜環基組成之群。
在另一態樣[I3] 中，本發明係關於式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie* ) 化合物或其鹽，其中E 選自由以下組成之群：
Figure 02_image096
Figure 02_image098
Figure 02_image100
Figure 02_image102
Figure 02_image104
Figure 02_image106
。
在另一態樣[I4] 中，本發明係關於式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie* ) 化合物或其鹽，其中E 選自由以下組成之群：
Figure 02_image108
Figure 02_image110
Figure 02_image112
。
在另一態樣[I5] 中，本發明係關於式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie* ) 化合物或其鹽，其中E 為
Figure 02_image114
Q1 選自由以下組成之群：-CH2 -、-C(=O)-、-C(=O)N(RG1 )-、-C(=O)O-、-S(=O)2 -、-S(=O)2 N(RG1 )-及-C(=NRH1 )-； 各RG1 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基及羥基-C1-6 烷基； 各RH1 獨立地選自由以下組成之群：氫、-OH、C1-6 烷氧基、-CN及C1-6 烷基；RF 選自由以下組成之群：氫及視情況經選自由以下組成之群之取代基取代的C1-6 烷基：-OH、C1-6 烷氧基、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)及-N(C1-4 烷基)2 。
在另一態樣[I6] 中，本發明係關於式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie* ) 化合物或其鹽，其中E 為
Figure 02_image116
Q1 選自由以下組成之群：-C(=O)-、-C(=O)N(RG1 )-、-S(=O)2 -及 -S(=O)2 N(RG1 )-； 各RG1 獨立地選自由氫及C1-6 烷基組成之群；RF 選自由以下組成之群：氫及視情況經選自由以下組成之群之取代基取代的C1-6 烷基：-OH、C1-6 烷氧基、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)及-N(C1-4 烷基)2 。
在另一態樣[I7] 中，本發明係關於式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie* ) 化合物或其鹽，其中E 選自由以下組成之群：
Figure 02_image118
Figure 02_image120
。
在另一態樣[I8] 中，本發明係關於式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie* ) 化合物或其鹽，其中E 選自由以下組成之群：
Figure 02_image122
Figure 02_image124
Figure 02_image126
。
所有上述結構態樣[A1] 至[A3] 、[B1] 至[B5] 、[C1] 至[C5] 、[D1] 至[D6] 、[E1] 至[E4] 、[F1] 至[F9] 、[G1] 至[G8] 、[H1] 至[H3] 及[I1] 至[I8] 分別為對應結構態樣[A0] 、[B0] 、[C0] 、[D0] 、[E0] 、[F0] 、[G0] 、[H0] 及[I0] 之較佳實施例。與根據本發明之式(I) 、 (I*) 、 (Ib) 、 (Ib*) 、 (Ic) 、 (Ic*) 、 (Id) 、 (Id*) 、 (Ie) 及 (Ie*) 化合物之不同分子部分相關的結構態樣[A0] 至 [A3] 、 [B0] 至 [B5] 、 [C0] 至 [C5] 、 [D0] 至 [D6] 、 [E0] 至 [E4] 、 [F0] 至 [F9] 、 [G0] 至 [G8] 、 [H0] 至 [H3] 及 [I0] 至 [I8] 可視需要以組合[A][B][C][D][E][F][G][H][I] (對於式(I) 及 (I*) 化合物)及組合[A][B][C][E][F][G][H][I] (對於式(Ib) 、 (Ib*) 、 (Ic) 、 (Ic*) 、 (Id) 、 (Id*) 、 (Ie) 及 (Ie*) 化合物)形式彼此組合，得到較佳化合物(I) 、 (I*) 、 (Ib) 、 (Ib*) 、 (Ic) 、 (Ic*) 、 (Id) 、 (Id*) 、 (Ie) 及 (Ie*) 。各此類組合[A][B][C][D][E][F][G][H][I] 代表且定義根據本發明之化合物(I) 及(I*) 的個別實施例或通用子集。各此類組合[A][B][C][E][F][G][H][I] 代表且定義根據本發明之化合物(Ib) 、 (Ib*) 、 (Ic) 、 (Ic*) 、 (Id) 、 (Id*) 、 (Ie) 及 (Ie*) 的個別實施例或通用子集。
式(Ib) 之本發明之較佳實施例為實例化合物Ib-1 至Ib-16 及其任何子集。
式(Ic) 之本發明之較佳實施例為實例化合物Ic-1 至Ic-9 及其任何子集。
式(Id) 之本發明之較佳實施例為實例化合物Id-1 至Id-9 及其任何子集。
式(Ie) 之本發明之較佳實施例為實例化合物Ie-1 。
本發明另外係關於式(I) 、 (I*) 、 (Ib) 、 (Ib*) 、 (Ic) 、 (Ic*) 、 (Id) 、 (Id*) 、 (Ie) 及 (Ie*) 化合物(包括所有其實施例)之水合物、溶劑合物、多晶型物、代謝物、衍生物、立體異構體及前藥。
本發明另外係關於式(I) 、 (I*) 、 (Ib) 、 (Ib*) 、 (Ic) 、 (Ic*) 、 (Id) 、 (Id*) 、 (Ie) 及 (Ie*) 化合物(包括其所有實施例)之水合物。
本發明另外係關於式(I) 、 (I*) 、 (Ib) 、 (Ib*) 、 (Ic) 、 (Ic*) 、 (Id) 、 (Id*) 、 (Ie) 及 (Ie*) 化合物(包括其所有實施例)之溶劑合物。
例如攜載酯基團之式(I) 、 (I*) 、 (Ib) 、 (Ib*) 、 (Ic) 、 (Ic*) 、 (Id) 、 (Id*) 、 (Ie) 及 (Ie*) 化合物(包括其所有實施例)為酯在生理條件下裂解之潛在前藥且亦為本發明之一部分。
本發明另外係關於式(I) 、 (I*) 、 (Ib) 、 (Ib*) 、 (Ic) 、 (Ic*) 、 (Id) 、 (Id*) 、 (Ie) 及 (Ie*) 化合物(包括其所有實施例)之醫藥學上可接受之鹽。
本發明另外係關於式(I) 、 (I*) 、 (Ib) 、 (Ib*) 、 (Ic) 、 (Ic*) 、 (Id) 、 (Id*) 、 (Ie) 及 (Ie*) 化合物(包括其所有實施例)與無機或有機酸或鹼之醫藥學上可接受之鹽。
中間物 在第十一態樣中，本發明係關於一種式(II) 化合物或其鹽
Figure 02_image128
，其中R1a 、R1b 、R2a 、R2b 、Z 、R3 、環A 、R4 、p 、U 、V 、W 、R5 及L 在第一態樣中如式(I) 中所定義。
式(II) 化合物為式(I) 化合物的合成(在最後合成步驟中，殘基H-L-中之氫經基團E 置換/取代)中之中間物。
在第十二態樣中，本發明係關於一種式(II*) 之化合物或其鹽
Figure 02_image130
，其中R1a 、R1b 、R2a 、R2b 、Z 、R3 、環A 、R4 、p 、U 、V 、W 、R5 及L 在第一態樣中如式(I) 中所定義。
在第十三態樣中，本發明係關於一種式(C-4) 之化合物或其鹽
Figure 02_image132
，其中R1a 、R1b 、R2a 、R2b 、Z 、R3 、R4 、p 、U 、V 、W 、R5 及L 在第一態樣中如式(I) 中所定義。
在第十四態樣中，本發明係關於一種式(C-4*) 之化合物或其鹽
Figure 02_image134
，其中R1a 、R1b 、R2a 、R2b 、Z 、R3 、R4 、p 、U 、V 、W 、R5 及L 在第一態樣中如式(I) 中所定義。
在第十五態樣中，本發明係關於一種式(C-5) 之化合物或其鹽
Figure 02_image136
，其中R1a 、R1b 、R2a 、R2b 、Z 、R3 、R4 、p 、U 、V 、W 、R5 及L 在第一態樣中如式(I) 中所定義。
在第十六態樣中，本發明係關於一種式(C-5*) 之化合物或其鹽
Figure 02_image138
，其中R1a 、R1b 、R2a 、R2b 、Z 、R3 、R4 、p 、U 、V 、W 、R5 及L 在第一態樣中如式(I) 中所定義。
在第十七態樣中，本發明係關於一種式(C-7) 之化合物或其鹽
Figure 02_image140
，其中R1a 、R1b 、R2a 、R2b 、Z 、R3 、R4 、p 、U 、V 、W 、R5 及L 在第一態樣中如式(I) 中所定義。
在第十八態樣中，本發明係關於一種式(C-7*) 之化合物或其鹽
Figure 02_image142
，其中R1a 、R1b 、R2a 、R2b 、Z 、R3 、R4 、p 、U 、V 、W 、R5 及L 在第一態樣中如式(I) 中所定義。
在第十九態樣中，本發明係關於一種式(D-7) 之化合物或其鹽
Figure 02_image144
，其中R1a 、R1b 、R2a 、R2b 、Z 、R3 、R4 、p 、U 、V 、W 、R5 及L 在第一態樣中如式(I) 中所定義。
在第二十態樣中，本發明係關於一種式( D- 7*) 之化合物或其鹽
Figure 02_image146
，其中R1a 、R1b 、R2a 、R2b 、Z 、R3 、R4 、p 、U 、V 、W 、R5 及L 在第一態樣中如式(I) 中所定義。
應理解，除非另外陳述，否則化合物(II*) 、(C-4) 、(C-4*) 、(C-5) 、(C-5*) 、(C-7) 、(C-7*) 、(D-7) 及(D-7* ) 各自為化合物(II) 的子集，且只要其提及化合物( II ) ，此亦意欲指代且包括化合物( II*) 、(C-4) 、(C-4*) 、(C-5) 、(C-5*) 、(C-7) 、(C-7*) 、(D-7) 及(D-7* ) 。
應理解，除非另外陳述，否則化合物(C-4*) 、(C-5*) 、(C-7*) 及(D-7*) 各自為對應的化合物(C-4) 、(C-5) 、(C-7) 及(D-7) 的子集，且只要其提及化合物( C-4) 、(C-5) 、(C-7) 及/或(D-7 ) ，此亦意欲指代且包括化合物( C-4*) 、(C-5*) 、(C-7*) 及/或(D-7* ) 。
如式(I) 、 (I*) 、 (Ib) 、 (Ib*) 、 (Ic) 、 (Ic*) 、 (Id) 、 (Id*) 、 (Ie) 及 (Ie*) 化合物之對應結構態樣[A0] 、 [B0] 、 [C0] 、 [D0] 、 [E0] 、 [F0] 、 [G0] 及 [H0] 的較佳實施例所揭示之所有上述結構態樣[A1] 至 [A3] 、 [B1] 至 [B5] 、 [C1] 至 [C5] 、 [D1] 至 [D6] 、 [E1] 至 [E4] 、 [F1] 至 [F9] 、 [G1] 至 [G8] 及 [H1] 至 [H3] 亦為式(II) 、 (II*) 、 (C-4) 、 (C-4*) 、 (C-5) 、 (C-5*) 、 (C-7) 、 (C-7*) 、 (D-7) 及 (D-7*) 化合物之對應結構態樣[A0] 、 [B0] 、 [C0] 、 [D0] 、 [E0] 、 [F0] 、 [G0] 及 [H0] 的較佳實施例。
因此，與式(II) 、 (II*) 、 (C-4) 、 (C-4*) 、 (C-5) 、 (C-5*) 、 (C-7) 、 (C-7*) 、 (D-7) 及 (D-7*) 化合物之不同分子部分相關的此等結構態樣[A0] 至 [A3] 、 [B0] 至 [B5] 、 [C0] 至 [C5] 、 [D0] 至 [D6] 、 [E0] 至 [E4] 、 [F0] 至 [F9] 、 [G0] 至 [G8] 及 [H0] 至 [H3] 可視需要以組合[A][B][C][D][E][F][G][H] (對於式(II) 及(II*) 化合物)及組合[A][B][C][E][F][G][H] (對於式(C-4) 、 (C-4*) 、 (C-5) 、 (C-5*) 、 (C-7) 、 (C-7*) 、 (D-7) 及 (D-7*) 化合物)形式彼此組合，得到式(II) 、 (II*) 、 (C-4) 、 (C-4*) 、 (C-5) 、 (C-5*) 、 (C-7) 、 (C-7*) 、 (D-7) 及 (D-7*) 之較佳化合物。各此類組合[A][B][C][D][E][F][G][H] 代表且定義式(II) 及(II*) 化合物之個別實施例或通用子集。各此類組合[A][B][C][E][F][G][H] 代表且定義式(C-4) 、 (C-4*) 、 (C-5) 、 (C-5*) 、 (C-7) 、 (C-7*) 、 (D-7) 及 (D-7*) 化合物之個別實施例或通用子集。
醫藥組合物 用於投與根據本發明之式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie*) 化合物的適合之醫藥組合物對於一般熟習此項技術者將為顯而易見且包括例如錠劑、丸劑、膠囊、栓劑、口含錠、糖衣錠、溶液(尤其用於注射(皮下、靜脈內、肌內)及輸注(可注射劑)之溶液)、酏劑、糖漿、藥囊、乳液、吸入劑或可分散粉末。化合物(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie*) 之含量應在整體組合物之0.1至90重量%、較佳0.5至50重量%範圍內，亦即以足以達成下文所指定之劑量範圍的量。必要時，指定之劑量可一日給予若干次。
適合之錠劑可例如藉由使該等化合物(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie*) 與已知醫藥學上可接受之賦形劑，例如惰性稀釋劑、載劑、崩解劑、佐劑、界面活性劑、黏合劑及/或潤滑劑混合而獲得。錠劑亦可包含若干層。
因此，包衣錠劑可藉由用一般用於錠劑包衣之賦形劑(例如可力酮(collidone)或蟲膠、阿拉伯膠、滑石、二氧化鈦或糖)包覆類似於錠劑產生之核心來製備。為達成延遲釋放或防止不相容性，核心亦可由多個層組成。類似地，可能使用上文關於錠劑所提及之賦形劑，錠劑包衣可由多個層組成以達成延遲釋放。
含有一或多個化合物(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie*) 之糖漿或酏劑或與一或多個其他醫藥活性物質之組合可另外含有賦形劑，如甜味劑，諸如糖精、賽克拉美、丙三醇或糖；及增味劑，例如調味劑，諸如香草精或橙子提取物。其亦可含有賦形劑，如懸浮佐劑或增稠劑，諸如羧甲基纖維素鈉；濕潤劑，諸如脂肪醇與環氧乙烷之縮合產物；或防腐劑，諸如對羥基苯甲酸酯。
用於注射及輸注之溶液在常見方法中製備，例如添加如等張試劑之賦形劑、諸如對羥基苯酸酯之防腐劑或諸如乙二胺四乙酸之鹼金屬鹽的穩定劑，視情況使用乳化劑及/或分散劑，同時若水用作稀釋劑，則例如有機溶劑可視情況用作溶劑化試劑或溶解助劑，且將其轉移至注射小瓶或安瓿或輸注瓶。
含有一或多個化合物(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie*) 之膠囊或與一或多個其他醫藥活性物質之組合可例如藉由使該等化合物/活性物質與惰性賦形劑(諸如乳糖或山梨糖醇)混合且將其填充至明膠膠囊中來製備。
適合之栓劑可例如藉由與出於此目的而提供之賦形劑(諸如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物)混合來製造。
可使用之賦形劑包括例如水；醫藥學上可接受之有機溶劑，諸如石蠟(例如石油餾分)、植物油(例如花生油或芝麻油)、單官能性或多官能性醇(例如乙醇或甘油)；載劑，諸如天然礦物粉末(例如高嶺土、黏土、滑石、白堊)、合成礦物粉末(例如高度分散性矽酸及矽酸鹽)、糖(例如甘蔗糖、乳糖及葡萄糖)、乳化劑(例如木質素、廢亞硫酸液體、甲基纖維素、澱粉及聚乙烯吡咯啶酮)及潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸及月桂基硫酸鈉)。
醫藥組合物藉由常見方法，較佳地藉由經口或經皮途徑，最佳藉由經口途徑投與。對於經口投與而言，錠劑除含有上述賦形劑外當然亦可含有額外賦形劑，諸如檸檬酸鈉、碳酸鈣及磷酸二鈣以及諸如澱粉(較佳馬鈴薯澱粉)、明膠及其類似物之各種賦形劑。此外，諸如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石之潤滑劑可同時用於製錠製程。在水性懸浮液之情況下，活性物質可與除上文所提及之賦形劑以外的各種增味劑或著色劑組合。
對於非經腸用途，可使用具有適合之液體賦形劑的活性物質之溶液。
每天可適用之式 (I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie*) 化合物的劑量範圍通常為1 mg至2000 mg，較佳250至1250 mg。
然而，取決於體重、年齡、投與途徑、疾病之嚴重程度、個體對藥物之反應、其調配物之性質及投與藥物之時間或時間間隔(每天一劑或多劑之連續或間斷治療)，有時可能需要偏離指定量。因此，在一些情況下，使用低於上文給出之最小劑量可為足夠的，而在其他情況下可能必須超過上限。當投與較大量時，在一天內將其分成多個較小劑量可為可取的。
因此，在另一態樣中，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含至少一個(較佳一個)式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie*) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及一或多個醫藥學上可接受之賦形劑。
式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie*) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及包含此類化合物及鹽之醫藥組合物亦可與其他藥理學上活性物質，例如與其他抗贅生性化合物(例如化學療法)共同投與，亦即組合使用(參見下文進一步的組合治療)。
此類組合之元素可藉由熟習此項技術者慣用之方法投與(無論依賴性地或獨立地)，例如藉由經口、經腸、非經腸(例如，肌肉內、腹膜內、靜脈內、經皮或皮下注射或植入)、經鼻、經陰道、經直腸或局部投與途徑且可以含有適合於各投與途徑之習知無毒性醫藥學上可接受之賦形劑的適合之劑量單位調配物單獨或一起調配。
可以治療有效之單次或分次日劑量投與組合。可以在單一療法中治療有效之此類劑量或以低於單一療法中使用之劑量的此類劑量投與組合之活性組分，但當組合時產生所需(聯合)治療有效量。
然而，當兩種或更多種活性物質或成分之組合使用引起協同效應時，亦可降低待投與之該等物質或成分中之一者、多者或全部的量，同時仍達成所需治療性作用。此可例如適用於避免、限制或降低當以其常用量使用物質或成分中之一或多者時，與使用該等物質或成分中之一或多者相關的任何非所需副作用，同時仍獲得所需藥理學或治療性作用。
因此，在另一態樣中，本發明亦係關於一種醫藥組合物，其包含式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie*) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及一或多個(較佳一個或兩個，最佳一個)其他藥理學上活性物質。
在另一態樣中，本發明亦係關於一種醫藥製劑，其包含式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie*) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及一或多個(較佳一個或兩個，最佳一個)其他藥理學上活性物質。
待共同投與或組合使用之醫藥組合物亦可以套組形式提供。
因此，在另一態樣中，本發明亦係關於一種包含以下之套組： ● 包含式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie*) 化合物，及視情況一或多個醫藥學上可接受之賦形劑的第一醫藥組合物或劑型，及 ● 包含另一藥理學上活性物質，及視情況一或多個醫藥學上可接受之賦形劑的第二醫藥組合物或劑型。
在一個態樣中，此類套組包含第三醫藥組合物或劑型，其包含又另一藥理學上活性物質及視情況一或多個醫藥學上可接受之賦形劑。
醫學用途 - 治療方法 病症 - 患者群體 本發明係主要針對RAS G12C抑制劑，尤其式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie*) 化合物(包括其所有實施例)，其潛在地適用於治療及/或預防由RAS G12C突變，例如且較佳KRAS G12C、NRAS G12C及HRAS G12C介導之疾病及/或病狀。
因此，在另一態樣中，本發明係關於一種式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie*) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用作藥劑。
在另一態樣中，本發明係關於一種式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie*) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於治療人類或動物身體之方法中。
在另一態樣中，本發明係關於一種式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie*) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於治療及/或預防由RAS G12C突變介導之疾病及/或病狀中。
在另一態樣中，本發明係關於式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie*) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造用以治療及/或預防由RAS G12C突變介導之疾病及/或病狀之藥劑中的用途。
在另一態樣中，本發明係關於一種用於治療及/或預防由RAS G12C突變介導之疾病及/或病狀的方法，其包含向人類投與治療有效量之式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie*) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明係關於一種式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie*) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於治療及/或預防癌症。
在另一態樣中，本發明係關於一種式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie*) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於治療及/或預防人類或動物身體之癌症的方法中。
在另一態樣中，本發明係關於式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie*) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造用以治療及/或預防癌症之藥劑中的用途。
在另一態樣中，本發明係關於一種用於治療及/或預防癌症之方法，其包含向人類投與式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie*) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明係關於一種式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie*) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於提供對G12C突變體RAS之抑制作用。
在另一態樣中，本發明係關於式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie*) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造用以提供對G12C突變體RAS之抑制作用的藥劑中之用途。
在另一態樣中，本發明係關於一種用於提供對G12C突變體RAS之抑制作用的方法，其包含向人類投與治療有效量之式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie*) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
另一態樣係根據鑑別患者之G12C突變狀態與對用式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie*) 化合物治療之潛在易感性之間的聯繫。RAS G12C抑制劑，諸如式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie*) 化合物，可隨後有利地用於治療對其他療法具有抗性之具有KRAS G12C、HRAS G12C或NRAS G12C突變的患者。因此，此提供用於選擇患者，尤其癌症患者以用式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie*) 化合物治療之機會、方法及工具。該選擇係基於待治療之腫瘤細胞是否具有野生型或G12C突變體KRAS、HRAS或NRAS基因。因此，G12C KRAS、HRAS或NRAS基因狀態可用作一種生物標誌物，其指示選擇用式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie*) 化合物治療可為有利的。
根據一個態樣，提供一種選擇患者以用式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie*) 化合物治療之方法，該方法包含 ● 提供來自患者之含腫瘤細胞之樣品； ● 確定患者之含腫瘤細胞之樣品中之RAS基因是否編碼野生型(位置12處之甘胺酸)或突變體(位置12處之半胱胺酸) KRAS、HRAS或NRAS蛋白質；及 ● 基於以上而選擇患者以用式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie*) 化合物治療。
該方法可包括或不包括實際患者樣品分離步驟。
在一個態樣中，若腫瘤細胞DNA具有G12C突變體KRAS基因，則選擇該患者以用式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie*) 化合物治療。
在另一態樣中，若腫瘤細胞DNA具有G12C突變體HRAS基因，則選擇該患者以用式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie*) 化合物治療。
在另一態樣中，若腫瘤細胞DNA具有G12C突變體NRAS基因，則選擇該患者以用式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie*) 化合物治療。
根據另一態樣，提供一種式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie*) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於治療具有攜帶G12C突變體RAS基因之腫瘤細胞的癌症。
根據另一態樣，提供一種式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie*) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於治療具有攜帶G12C突變體KRAS基因之腫瘤細胞的癌症。
根據另一態樣，提供一種式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie*) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於治療具有攜帶G12C突變體HRAS基因之腫瘤細胞的癌症。
根據另一態樣，提供一種式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie*) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於治療具有攜帶G12C突變體NRAS基因之腫瘤細胞的癌症。
根據另一態樣，提供一種治療具有攜帶G12C突變體RAS基因之腫瘤細胞之癌症的方法，其包含向人類投與有效量之式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie*) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
根據另一態樣，提供一種治療具有攜帶G12C突變體KRAS、HRAS或NRAS基因之腫瘤細胞之癌症的方法，其包含投與有效量之式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie*) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
確定腫瘤或癌症是否包含G12C KRAS、HRAS或NRAS突變可藉由評定編碼KRAS、HRAS或NRAS蛋白質之核苷酸序列、藉由評定KRAS、HRAS或NRAS蛋白質之胺基酸序列或藉由評定推定KRAS、HRAS或NRAS突變體蛋白質之特徵來進行。野生型人類KRAS、HRAS或NRAS之序列為此項技術中已知的。偵測KRAS、HRAS或NRAS核苷酸序列中之突變的方法已為熟習此項技術者所知。此等方法包括(但不限於)聚合酶鏈反應-限制性片段長度多形性(PCR-RFLP)分析、聚合酶鏈反應-單股構形多形性(PCR-SSCP)分析、即時PCR分析、PCR定序、突變對偶基因特異性PCR擴增(MASA)分析、直接定序、引子延伸反應、電泳、寡核苷酸接合分析、雜交分析、塔克曼分析(TaqMan assay)、SNP基因分型分析、高解析度解鏈分析及微陣列分析。在一些實施例中，藉由即時PCR評估樣品中之G12C KRAS、HRAS或NRAS突變。在即時PCR中，使用對KRAS、HRAS或NRAS G12C突變具有特異性的螢光探針。當存在突變時，探針結合且偵測到螢光。在一些實施例中，使用直接定序方法鑑別KRAS、HRAS或NRAS基因之特定區(例如外顯子2及/或外顯子3)中之KRAS、HRAS或NRAS G12C突變。此技術將鑑別所定序之區域中的所有可能的突變。偵測KRAS、HRAS或NRAS蛋白質中之突變的方法已為熟習此項技術者所知。此等方法包括(但不限於)使用對突變體蛋白質具有特異性之結合劑(例如抗體)偵測KRAS、HRAS或NRAS突變體、蛋白質電泳、西方墨點法及直接肽定序法。
確定腫瘤或癌症是否包含G12C KRAS、HRAS或NRAS突變的方法可使用多種樣品。在一些實施例中，樣品獲自患有腫瘤或癌症的個體中。在一些實施例中，樣品為新鮮的腫瘤/癌症樣品。在一些實施例中，樣品為冷凍的腫瘤/癌症樣品。在一些實施例中，樣品為經福馬林(formalin)固定、經石蠟包埋之樣品。在一些實施例中，將樣品處理成細胞溶解物。在一些實施例中，將樣品處理成DNA或RNA。在一些實施例中，該樣品為液體切片，且對血液樣品進行測試，以自在血液中循環的腫瘤中尋找癌細胞或自在血液中之腫瘤細胞中尋找DNA片段。
根據如本文(上文及下文)中所定義及所揭示之方法及用途的待用式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie*) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療/預防之疾病/病狀/癌症/腫瘤/癌細胞選自由以下組成之群：胰臟癌、肺癌、大腸直腸癌、膽管癌、闌尾癌、多發性骨髓瘤、黑色素瘤、子宮癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、急性骨髓白血病、膀胱癌、泌尿道上皮癌、胃癌、子宮頸癌、頭頸部鱗狀細胞癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、食道癌、慢性淋巴球性白血病、肝細胞癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、神經膠母細胞瘤、腎癌及肉瘤。
在另一態樣中，根據如本文(上文及下文)中所定義及所揭示之方法及用途的待用式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie*) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療或預防之疾病/病狀/癌症/腫瘤/癌細胞選自由以下組成之群：胰臟癌、肺癌(較佳非小細胞肺癌(NSCLC))、膽管癌及大腸直腸癌。
特別較佳的，根據如本文(上文及下文)中所定義及所揭示之方法及用途的待用式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie*) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療/預防之癌症選自由以下組成之群： ● 攜帶KRAS G12C突變之肺腺癌(較佳非小細胞肺癌(NSCLC))； ● 攜帶KRAS G12C突變之大腸直腸腺癌； ● 攜帶KRAS G12C突變之胰臟腺癌(較佳胰管腺癌(PDAC))。
另外，以下癌症、腫瘤及其他增殖性疾病可用式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie*) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽處理(但不限於此)。較佳地，如本文(上文及下文)所揭示之治療方法、方法、用途、供使用之化合物及供使用之醫藥組合物應用於治療攜帶RAS G12C突變(較佳KRAS G12C突變)之疾病/病狀/癌症/腫瘤(亦即對應的細胞)或已鑑別出攜帶如本文所述及/或提及之RAS G12C突變(較佳KRAS G12C突變)： 頭及頸部之癌症/腫瘤/癌瘤：例如鼻腔、鼻竇、鼻咽、口腔(包括唇、齒齦、牙槽脊、磨牙後三角、口底、舌、硬齶、頰黏膜)、口咽(包括舌根、扁桃體、扁桃體弓(tonsillar pilar)、軟齶、扁桃體窩、咽壁)、中耳、喉(包括上聲門、聲門、下聲門、聲帶)、喉咽、唾液腺(包括小唾液腺)之腫瘤/癌瘤/癌症； 肺之癌症/腫瘤/癌瘤：例如非小細胞肺癌(NSCLC) (鱗狀細胞癌、梭狀細胞癌瘤、腺癌、大細胞癌、透明細胞癌瘤、支氣管肺泡)、小細胞肺癌(SCLC) (燕麥細胞癌、中間型細胞癌、組合燕麥細胞癌)； 縱隔之贅瘤：例如神經性腫瘤(包括神經纖維瘤、神經鞘瘤、惡性神經鞘瘤、神經肉瘤、神經節神經母細胞瘤、神經節細胞瘤、神經母細胞瘤、嗜鉻細胞瘤、副神經節瘤)、生殖細胞腫瘤(包括精原細胞瘤、畸胎瘤、非精原細胞瘤)、胸腺腫瘤(包括胸腺瘤、胸腺脂肪瘤、胸腺癌、胸腺類癌)、間葉性腫瘤(包括纖維瘤、纖維肉瘤、脂肪瘤、脂肪肉瘤、黏液瘤、間皮瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、黃色肉芽腫、間葉瘤、血管瘤、血管內皮瘤、血管外皮瘤、淋巴管瘤、淋巴周邊細胞瘤、淋巴管肌瘤)； 胃腸(GI)道之癌症/腫瘤/癌瘤：例如以下之腫瘤/癌瘤/癌症：食道、胃(胃癌)、胰臟、肝及膽道(包括肝細胞癌(HCC)，例如兒童HCC、纖維板層HCC、複合性HCC、梭狀細胞HCC、透明細胞HCC、巨細胞HCC、癌肉瘤HCC、硬化性HCC；肝母細胞瘤；膽管癌；膽管細胞癌瘤；肝囊腺癌；血管肉瘤、血管內皮瘤、平滑肌肉瘤、惡性神經鞘瘤、纖維肉瘤、克拉斯金腫瘤(Klatskin tumor))、膽囊、肝外膽管、小腸(包括十二指腸、空腸、迴腸)、大腸(包括盲腸、結腸、直腸、肛門；大腸直腸癌、胃腸道基質瘤(GIST))、泌尿生殖系統(包括腎臟，例如腎盂、腎細胞癌瘤(RCC)、腎母細胞瘤(威耳姆士腫瘤(Wilms' tumor))、腎上腺樣瘤、格拉維茨腫瘤(Grawitz tumor)；輸尿管；膀胱，例如臍尿管癌、尿道上皮癌；尿道，例如遠端、球膜、前列腺；前列腺(雄激素依賴性、非雄激素依賴性、去勢抗性、非激素依賴性、激素難治性)、陰莖)； 睪丸之癌症/腫瘤/癌瘤：例如精原細胞瘤、非精原細胞瘤， 婦科癌症/腫瘤/癌瘤：例如卵巢、輸卵管、腹膜、子宮頸、外陰、陰道、子宮體(包括子宮內膜、底部)之腫瘤/癌瘤/癌症； 乳房之癌症/腫瘤/癌瘤：例如乳癌(浸潤性乳腺管癌、膠樣癌、小葉侵襲性癌、導管癌、腺囊癌、乳頭狀癌瘤、髓質癌、黏液癌)、激素受體陽性乳癌(雌激素受體陽性乳癌、孕酮受體陽性乳癌)、Her2陽性乳癌、三陰性乳癌、佩吉特氏乳房病(Paget's disease of the breast)； 內分泌系統之癌症/腫瘤/癌瘤：例如以下內分泌腺之腫瘤/癌瘤/癌症：甲狀腺(甲狀腺癌瘤/腫瘤；乳頭狀癌、濾泡性癌、退行性癌、髓質癌)、甲狀旁腺(甲狀旁腺癌瘤/腫瘤)、腎上腺皮層(腎上腺皮層癌瘤/腫瘤)、腦下腺(包括促乳素瘤、顱咽管瘤)、胸腺、腎上腺、松果體腺、頸動脈體、胰島細胞瘤、副神經節、胰臟內分泌腫瘤(PET；非功能性PET、胰多肽瘤(PPoma)、胃泌素瘤、胰島素瘤、血管活性腸肽瘤(VIPoma)、升糖素瘤、生長抑制素瘤、生長激素釋放因子瘤(GRFoma)、促腎上腺皮質激素瘤(ACTHoma))、類癌； 軟組織之肉瘤：例如纖維肉瘤、纖維組織細胞瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、血管肉瘤、淋巴管肉瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、血管球腫瘤、血管外皮瘤、滑膜肉瘤、腱鞘巨細胞瘤、胸膜及腹膜孤立性纖維腫瘤、瀰漫性間皮瘤、惡性周邊神經外鞘瘤(MPNST)、顆粒細胞腫瘤、透明細胞肉瘤、黑素細胞神經鞘瘤、神經叢肉瘤(plexosarcoma)、神經母細胞瘤、神經節母細胞瘤、神經上皮瘤、骨外尤文氏肉瘤(extraskeletal Ewing's sarcoma)、副神經節瘤、骨外軟骨肉瘤、骨外骨肉瘤、間葉瘤、軟組織肺泡狀肉瘤、上皮樣肉瘤、腎外橫紋肌樣瘤、促結締組織增生性小細胞瘤； 骨骼之肉瘤：例如骨髓瘤、網狀細胞肉瘤、軟骨肉瘤(包括中心細胞軟骨肉瘤、周邊細胞軟骨肉瘤、透明細胞軟骨肉瘤、間葉軟骨肉瘤)、骨肉瘤(包括骨旁骨肉瘤、骨膜骨肉瘤、表面高惡性骨肉瘤、小細胞骨肉瘤、放射線誘導之骨肉瘤、佩吉特氏肉瘤(Paget's sarcoma))、尤文氏腫瘤(Ewing's tumor)、惡性巨細胞腫瘤、釉質瘤、(纖維)組織細胞瘤、纖維肉瘤、脊索瘤、小圓形細胞肉瘤、血管內皮瘤、血管外皮瘤、骨軟骨瘤、骨樣骨瘤、骨母細胞瘤、嗜酸性肉芽腫、軟骨母細胞瘤； 間皮瘤：例如胸膜間皮瘤、腹膜間皮瘤； 皮膚之癌症：例如基底細胞癌瘤、鱗狀細胞癌瘤、默克爾氏細胞癌瘤(Merkel's cell carcinoma)、黑色素瘤(包括皮膚黑色素瘤、淺面擴散性黑色素瘤、惡性雀斑樣痣黑色素瘤、肢端雀斑痣性黑色素瘤、結節狀黑色素瘤、眼內黑色素瘤)、光化性角化症、眼瞼癌； 中樞神經系統及大腦之贅瘤：例如星形細胞瘤(大腦星形細胞瘤、小腦星形細胞瘤、彌漫性星形細胞瘤、肌原纖維性星形細胞瘤、多形性星形細胞瘤、毛細胞型星形細胞瘤、原生質大圓形細胞性星形細胞瘤)、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、寡突神經膠質細胞瘤、寡突星形細胞瘤、室管膜瘤、室管膜母細胞瘤、脈絡叢腫瘤、神經管胚細胞瘤、脊膜瘤、神經鞘瘤、血管母細胞瘤、血管瘤、血管外皮細胞瘤、神經瘤、神經節細胞瘤、神經母細胞瘤、視網膜胚細胞瘤、神經瘤(例如，聽覺神經瘤)、脊髓腫瘤； 淋巴瘤及白血病：例如B細胞非霍奇金氏淋巴瘤(NHL) (包括小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、淋巴漿細胞樣淋巴瘤(LPL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、瀰漫性大細胞淋巴瘤(DLCL)、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma；BL))、T細胞非霍奇金氏淋巴瘤(包括退行性大細胞淋巴瘤(ALCL)、成人T細胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)、周邊T細胞淋巴瘤(PTCL))、淋巴母細胞性T細胞淋巴瘤(T-LBL)、成人T細胞淋巴瘤、淋巴母細胞性B細胞淋巴瘤(B-LBL)、免疫細胞瘤、慢性B細胞淋巴球性白血病(B-CLL)、慢性T細胞淋巴球性白血病(T-CLL)、B細胞小淋巴球性淋巴瘤(B-SLL)、皮膚T細胞淋巴瘤(CTLC)、原發性中樞神經系統淋巴瘤(PCNSL)、免疫母細胞瘤、霍奇金氏病(HD) (包括結節狀淋巴球為主型的HD (NLPHD)、結節狀硬化HD (NSHD)、混合細胞性HD (MCHD)、富含淋巴球之典型HD、耗乏淋巴球之HD (LDHD))、大顆粒淋巴球白血病(LGL)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性骨髓性/骨髓白血病(AML)、急性淋巴球性/淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性髓前髓細胞性白血病(APL)、慢性淋巴球性/淋巴性白血病(CLL)、前淋巴球性白血病(PLL)、毛細胞白血病、慢性骨髓性/骨髓白血病(CML)、骨髓瘤、漿細胞瘤、多發性骨髓瘤(MM)、漿細胞瘤、骨髓發育不良症候群(MDS)、慢性骨髓單核球性白血病(CMML)； 原發部位未知之癌症(CUP)；
特徵在於其在體內之特定位置/起源之上文提及的所有癌症/腫瘤/癌瘤意欲包括原發性腫瘤及自其衍生之轉移性腫瘤兩者。
上文提及之所有癌症/腫瘤/癌瘤可藉由其組織病理學分類而進一步區分： 上皮癌症，例如鱗狀細胞癌瘤(SCC) (原位癌瘤、表面侵襲性癌瘤、疣狀癌瘤、假性肉瘤、退行性癌瘤、轉移細胞癌瘤、淋巴上皮癌瘤)、腺癌(AC) (分化良好的腺癌、黏液腺癌、乳頭狀腺癌、多形性巨細胞腺癌、乳腺管腺癌、小細胞腺癌、印戒細胞腺癌、梭狀細胞腺癌、透明細胞腺癌、燕麥細胞腺癌、膠質腺癌、腺鱗腺癌、黏液表皮樣腺癌、腺樣囊性腺癌)、黏液囊腺癌瘤、腺泡細胞癌瘤、大細胞癌瘤、小細胞癌瘤、神經內分泌腫瘤(小細胞癌瘤、副神經節瘤、類癌)；嗜酸性細胞癌瘤； 非上皮癌症，例如肉瘤(纖維肉瘤、軟骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、平滑肌肉瘤、血管肉瘤、巨細胞肉瘤、淋巴肉瘤、纖維組織細胞瘤、脂肪肉瘤、血管肉瘤、淋巴管肉瘤、神經纖維肉瘤)、淋巴瘤、黑色素瘤、生殖細胞腫瘤、血液學贅瘤、混合性及未分化性癌瘤；
本發明之化合物可用於第一線、第二線或任何其他線治療之情形下的治療方案中。
本發明之化合物可用於預防、短期或長期治療上述疾病/病狀/癌症/腫瘤，視情況亦與放射線療法及/或手術組合。
如本文(上文及下文)所揭示之治療方法、方法、用途及供使用之化合物可使用如本文所揭示或所定義之任何式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie*) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽進行，及使用包含式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie*) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽(各自包括化合物(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie*) 之所有個別實施例或通用子集)的任何醫藥組合物或套組進行。
組合治療 式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie*) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽及包含此類化合物及鹽之醫藥組合物亦可作為手術前或手術後的佐劑與其他藥理學上活性物質，例如與其他抗贅生性化合物(例如化學療法)共同投與，或與其他治療，諸如輻射或手術干預組合使用。較佳地，用於共同投與之藥理學上活性物質為抗贅生性化合物。
因此，在另一態樣中，本發明係關於一種式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie*) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用作如上文所定義，其中該化合物在一或多個其他藥理學上活性物質之前、之後或與其一起投與。
在另一態樣中，本發明係關於一種式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie*) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用作如上文所定義，其中該化合物與一或多個其他藥理學上活性物質組合投與。
在另一態樣中，本發明係關於如上文所定義之式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie*) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其中該化合物將在一或多個其他藥理學上活性物質之前、之後或與其一起投與。
在另一態樣中，本發明係關於一種如上文中所定義之方法(例如，用於治療及/或預防之方法)，其中該式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie*) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽係在治療有效量之一或多個其他藥理學上活性物質之前、之後或與其一起投與。
在另一態樣中，本發明係關於一種如上文所定義之方法(例如，用於治療及/或預防之方法)，其中式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie*) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽係與治療有效量之一或多個其他藥理學上活性物質組合投與。
在另一態樣中，本發明係關於一種用於治療及/或預防癌症之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie*) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及治療有效量之一或多個其他藥理學上活性物質，其中式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie*) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽係與一或多個其他藥理學上活性物質同時、並行、依序、連續、交替或分開投與。
在另一態樣中，本發明係關於一種用於治療及/或預防癌症之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之RAS G12C抑制劑(較佳KRAS G12C抑制劑)或其醫藥學上可接受之鹽，及治療有效量之一或多個其他藥理學上活性物質，其中該RAS G12C抑制劑(較佳KRAS G12C抑制劑)或其醫藥學上可接受之鹽係與一或多個其他藥理學上活性物質組合投與。
在另一態樣中，本發明係關於一種式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie*) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於治療及/或預防癌症，其中式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie*) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽係與一或多個其他藥理學上活性物質同時、並行、依序、連續、交替或分開投與。
在另一態樣中，本發明係關於一種RAS G12C抑制劑(較佳KRAS G12C抑制劑)或其醫藥學上可接受之鹽，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於治療及/或預防癌症，其中該RAS G12C抑制劑(較佳KRAS G12C抑制劑)或其醫藥學上可接受之鹽係與一或多個其他藥理學上活性物質組合投與。
在另一態樣中，本發明係關於一種包含以下之套組 ● 包含式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie*) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及視情況一或多個醫藥學上可接受之賦形劑的第一醫藥組合物或劑型，及 ● 包含另一藥理學上活性物質，及視情況一或多個醫藥學上可接受之賦形劑的第二醫藥組合物或劑型， 該套組適用於治療及/或預防癌症，其中該第一醫藥組合物意欲與該第二醫藥組合物及/或額外醫藥組合物或劑型同時、並行、依序、連續、交替或分開投與。
在一個態樣中，用於該用途之此類套組包含第三醫藥組合物或劑型，其包含含有又另一藥理學上活性物質及視情況一或多個醫藥學上可接受之賦形劑的第三醫藥組合物或劑型。
在本發明之另一實施例中，根據本發明(包括所有實施例)之組合的組分(亦即，組合搭配物)、套組、用途、方法及供使用之化合物係同時投與。
在本發明之另一實施例中，根據本發明(包括所有實施例)之組合的組分(亦即，組合搭配物)、套組、用途、方法及供使用之化合物係並行投與。
在本發明之另一實施例中，根據本發明(包括所有實施例)之組合的組分(亦即，組合搭配物)、套組、用途、方法及供使用之化合物係依序投與。
在本發明之另一實施例中，根據本發明(包括所有實施例)之組合的組分(亦即，組合搭配物)、套組、用途、方法及供使用之化合物係連續投與。
在本發明之另一實施例中，根據本發明(包括所有實施例)之組合的組分(亦即，組合搭配物)、套組、用途、方法及供使用之化合物係交替投與。
在本發明之另一實施例中，根據本發明(包括所有實施例)之組合的組分(亦即，組合搭配物)、套組、用途、方法及供使用之化合物係分別投與。
待與RAS G12C抑制劑(較佳KRAS G12C抑制劑)一起使用/與其組合及/或待與式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie*) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽(包括化合物(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie*) 之所有個別實施例或通用子集)一起使用/與其組合或在如本文(上文及下文)所定義之醫療用途、用途、治療及/或預防方法中之藥理學上活性物質可選自以下中之任一者或多者(較佳在所有此等實施例中使用一或兩種其他藥理學上活性物質)：1. EGFR 及 / 或 ErbB2 (HER2) 及 / 或 ErbB3 (HER3) 及 / 或 ErbB4 (HER4) 或其任何突變體之抑制劑 a. 不可逆抑制劑：例如阿法替尼(afatinib)、達可替尼(dacomitinib)、卡奈替尼(canertinib)、來那替尼(neratinib)、阿維替尼(avitinib)、波齊奧替尼(poziotinib)、AV 412、PF-6274484、HKI 357、奧莫替尼(olmutinib)、奧希替尼(osimertinib)、阿美替尼(almonertinib)、那紮替尼(nazartinib)、拉澤替尼(lazertinib)、培利替尼(pelitinib)； b. 可逆抑制劑：例如埃羅替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、埃克替尼(icotinib)、沙匹替尼(sapitinib)、拉帕替尼(lapatinib)、伐利替尼(varlitinib)、凡德他尼(vandetanib)、TAK-285、AEE788、BMS599626/AC-480、GW 583340； c. 抗EGFR抗體：例如萊西單抗(necitumumab)、帕尼單抗(panitumumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、阿米萬單抗(amivantamab)； d. 抗HER2抗體：例如帕妥珠單抗(pertuzumab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、曲妥珠單抗美坦新(trastuzumab emtansine)； e. 突變體EGFR之抑制劑； f. 具有外顯子20突變之HER2抑制劑； g. 較佳不可逆抑制劑為阿法替尼； h. 較佳抗EGFR抗體為西妥昔單抗。2. MEK 及 / 或其突變體之抑制劑 a. 例如曲美替尼(trametinib)、考比替尼(cobimetinib)、貝美替尼(binimetinib)、司美替尼(selumetinib)、瑞法美替尼(refametinib)、BI 3011441； b. 較佳為曲美替尼及BI 3011441； c. 最佳為BI 3011441； d.  如WO 2013/136249所揭示之MEK抑制劑； e. 如WO 2013/136254所揭示之MEK抑制劑3. SOS1 及 / 或其任何突變體之抑制劑 (亦即，例如藉由結合至SOS1且預防SOS1與(突變體) Ras蛋白質，例如KRAS之間的蛋白質-蛋白質相互作用來調節/抑制SOS1之GEF官能基的化合物) a. 例如BAY-293、BI-3406、BI 1701963； b. 較佳為BI-3406及BI 1701963； c.  最佳為BI 1701963； d. 如WO 2018/115380所揭示之SOS1抑制劑； e. 如WO 2019/122129所揭示之SOS1抑制劑； f. 如WO 2020/180768、WO 2020/180770、WO 2018/172250及WO 2019/201848所揭示之SOS1抑制劑。4. 溶瘤病毒 5. RAS 疫苗 a. 例如TG02 (Targovax)。6. 細胞週期抑制劑 a. 例如CDK4/6及/或其任何突變體之抑制劑 i. 例如，帕泊昔布(palbociclib)、瑞博昔布(ribociclib)、阿馬昔布(abemaciclib)、曲拉昔布(trilaciclib)、PF-06873600； ii. 較佳為帕泊昔布及阿馬昔布； iii. 最佳為阿馬昔布。 b. 例如，長春花生物鹼 i. 例如長春瑞賓。 c. 例如極光激酶及/或其任何突變體之抑制劑 i. 例如，阿立塞替(alisertib)、巴拉塞替(barasertib)。7. PTK2 (=FAK) 及 / 或其任何突變體之抑制劑 a. 例如TAE226、BI 853520。8. SHP2 及 / 或其任何突變體之抑制劑 a. 例如SHP099、TNO155、RMC-4550、RMC-4630、IACS-13909。9. PI3 激酶 (=PI3K) 及 / 或其任何突變體之抑制劑 a. 例如PI3Kα及/或其任何突變體之抑制劑 i. 例如，阿培利司(alpelisib)、塞雷利司(serabelisib)、GDC-0077、HH-CYH33、AMG 511、布帕利塞(buparlisib)、達托利塞(dactolisib)、匹替利司(pictilisib)、他司利塞(taselisib)。10. FGFR1 及 / 或 FGFR2 及 / 或 FGFR3 及 / 或其任何突變體之抑制劑 a. 例如，普納替尼(ponatinib)、英非替尼(infigratinib)、尼達尼布(nintedanib)。11. AXL 及 / 或其任何突變體之抑制劑 12. 紫杉烷 a. 例如，太平洋紫杉醇、白蛋白結合型紫杉醇(nab-paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)； b. 較佳為太平洋紫杉醇。13. 含鉑化合物 a. 例如，順鉑、卡鉑、奧沙利鉑 b. 較佳為奧沙利鉑。14. 抗代謝物 a. 例如，5-氟尿嘧啶、卡培他濱、氟尿苷、阿糖胞苷、吉西他濱、培美曲塞、曲氟尿苷及替吡嘧啶之組合(=TAS102)； b. 較佳為5-氟尿嘧啶。15. 免疫治療劑 a. 例如，免疫檢查點抑制劑 i. 例如，抗CTLA4 mAb、抗PD1 mAb、抗PD-L1 mAb、抗PD-L2 mAb、抗LAG3 mAb、抗TIM3 mAb； ii. 較佳為抗PD1 mAb； iii. 例如，伊匹單抗(ipilimumab)、納武單抗(nivolumab)、派立珠單抗(pembrolizumab)、替雷利珠單抗(tislelizumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、皮立珠單抗(pidilizumab)、PDR-001 (=斯帕塔利單抗(spartalizumab))、AMG-404、依紮本利單抗(ezabenlimab)； iv. 較佳為納武單抗、派立珠單抗、依紮本利單抗及PDR-001 (=斯帕塔利單抗)； v. 最佳為依紮本利單抗、派立珠單抗及納武單抗。16. 拓樸異構酶抑制劑 a. 例如，伊立替康、脂質伊立替康(nal-IRI)、拓朴替康(topotecan)、依託泊苷； b. 最佳為伊立替康及脂質伊立替康(nal-IRI)。17. A-Raf 及 / 或 B-Raf 及 / 或 C-Raf 及 / 或其任何突變體之抑制劑 a. 例如，恩拉非尼(encorafenib)、達拉非尼(dabrafenib)、維羅非尼(vemurafenib)、PLX-8394、RAF-709 (=WO 2014/151616中之實例131)、LXH254、索拉非尼(sorafenib)、LY-3009120 (=WO 2013/134243中之實例1)、力法芬尼(lifirafenib)、TAK-632、格拉芬尼(agerafenib)、CCT196969、RO5126766、RAF265。18. m TOR 抑制劑 a. 例如，雷帕黴素(rapamycin)、坦西莫司(temsirolimus)、依維莫司(everolimus)、地磷莫司(ridaforolimus)、佐他莫司(zotarolimus)、賽泮替布(sapanisertib)、Torin 1 (托林1)、達托利塞(dactolisib)、GDC-0349、VS-5584、維塞替布(vistusertib)、AZD8055。19. 表觀遺傳調節劑 a. 例如，BET抑制劑 i. 例如JQ-1、GSK 525762、OTX-015、CPI-0610、TEN-010、OTX-015、PLX51107、ABBV-075、ABBV-744、BMS986158、TGI-1601、CC-90010、AZD5153、I-BET151、BI 894999； ii. 較佳為BI 894999。20. IGF1/2 及 / 或 IGF1-R 及 / 或其任何突變體之抑制劑 a. 例如，珍妥珠單抗(xentuzumab)(WO 2010/066868中之抗體60833)、MEDI-573 (=杜西吉土單抗(dusigitumab))、林斯替尼(linsitinib)。21. Src 家族激酶及 / 或其任何突變體之抑制劑 a. 例如，SrcA子家族激酶及/或其任何突變體之抑制劑，亦即Src、Yes、Fyn、Fgr及/或其任何突變體之抑制劑； b. 例如，SrcB子家族激酶及/或其任何突變體之抑制劑，亦即Lck、Hck、Blk、Lyn及/或其任何突變體之抑制劑； c. 例如，Frk子家族激酶及/或其任何突變體之抑制劑，亦即Frk及/或其任何突變體之抑制劑；d. 例如，達沙替尼(dasatinib)、普納替尼(ponatinib)、伯舒替尼(bosutinib)、凡德他尼(vandetanib)、KX-01、塞卡替尼(saracatinib)、KX2-391、SU 6656、WH-4-023。22. 細胞凋亡調節劑 a. 例如，MDM2抑制劑，例如p53 (較佳功能性p53，最佳wt p53)與MDM2及/或其任何突變體之間的相互作用抑制劑； i. 例如HDM-201、NVP-CGM097、RG-7112、MK-8242、RG-7388、SAR405838、AMG-232、DS-3032、RG-7775、APG-115、BI 907828； ii. 較佳為HDM-201、RG-7388、AMG-232及BI 907828； iii. 最佳為BI 907828； iv. 如WO 2015/155332所揭示之MDM2抑制劑； v. 如WO 2016/001376所揭示之MDM2抑制劑； vi. 如WO 2016/026937所揭示之MDM2抑制劑； vii. 如WO 2017/060431所揭示之MDM2抑制劑； b. 例如，PARP抑制劑； c. 例如，MCL-1抑制劑； i.e.g. AZD-5991、AMG-176、AMG-397、S64315、S63845、A-1210477；23. c-MET 及 / 或其任何突變體之抑制劑 a. 例如，薩沃替尼(savolitinib)、卡博替尼(cabozantinib)、弗雷替尼(foretinib)； b. MET抗體，例如艾米貝珠單抗(emibetuzumab)、阿米萬塔單抗(amivantamab)；24. ERK 及 / 或其任何突變體之抑制劑 a. 例如，優立替尼(ulixertinib)、LTT462；25. 法呢基轉移酶及 / 或其任何突變體之抑制劑 a. 例如替吡法尼(tipifarnib)；
在如上文所述之(組合)用途及方法(例如治療及/或預防之方法)的另一實施例中，另一藥理學上活性物質將在式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie*) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前、之後或與其一起投與，其中該另一藥理學上活性物質為 ● SOS1抑制劑；或 ● BI 1701963；或 ● MEK抑制劑；或 ● 曲美替尼，或 ● BI 3011441；或 ● 抗PD-1抗體；或 ● 依紮本利單抗；或 ● 西妥昔單抗；或 ● 阿法替尼；或 ● 在給定病症中之標準照護(SoC)；或 ● PI3激酶抑制劑。
在如上文所述之(組合)用途及方法(例如治療及/或預防之方法)的另一實施例中，另一藥理學上活性物質將與式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie*) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽組合投與，其中該另一藥理學上活性物質為 ● SOS1抑制劑；或 ● BI 1701963；或 ● MEK抑制劑；或 ● 曲美替尼；或 ● BI 3011441；或 ● 抗PD-1抗體；或 ● 依紮本利單抗；或 ● 西妥昔單抗；或 ● 阿法替尼；或 ● 在給定病症中之標準照護(SoC)；或 ● PI3激酶抑制劑。
在如上文所述之(組合)用途及方法(例如治療及/或預防之方法)的另一態樣中，另兩個藥理學上活性物質將在式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie*) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前、之後或與其一起投與，其中該等另兩個藥理學上活性物質為 ● MEK抑制劑(較佳BI 3011441)及SOS1抑制劑(較佳BI 1701963)；或 ● 曲美替尼及SOS1抑制劑(較佳BI 1701963)；或 ● 抗PD-1抗體(較佳依紮本利單抗)及抗LAG-3抗體；或 ● 抗PD-1抗體(較佳依紮本利單抗)及SOS1抑制劑(較佳BI 1701963)；或 ● MEK抑制劑(較佳BI 3011441)及選自由以下組成之群的抑制劑：EGFR抑制劑及/或ErbB2 (HER2)抑制劑及/或其任何突變體之抑制劑；或 ● SOS1抑制劑(較佳BI 1701963)及選自由以下組成之群的抑制劑：EGFR抑制劑及/或ErbB2 (HER2)抑制劑及/或其任何突變體之抑制劑；或 ● MEK抑制劑(較佳BI 3011441)及阿法替尼；或 ● MEK抑制劑(較佳BI 3011441)及西妥昔單抗；或 ● 曲美替尼及阿法替尼；或 ● 曲美替尼及西妥昔單抗；或 ● SOS1抑制劑(較佳BI 1701963)及阿法替尼；或 ● SOS1抑制劑(較佳BI 1701963)及西妥昔單抗。
在如上文所述之(組合)用途及方法(例如治療及/或預防之方法)的另一態樣中，另兩個藥理學上活性物質將與式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie*) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽組合投與，其中該等另兩個藥理學上活性物質為 ● MEK抑制劑(較佳BI 3011441)及SOS1抑制劑(較佳BI 1701963)；或 ● 曲美替尼及SOS1抑制劑(較佳BI 1701963)；或 ● 抗PD-1抗體(較佳依紮本利單抗)及抗LAG-3抗體；或 ● 抗PD-1抗體(較佳依紮本利單抗)及SOS1抑制劑(較佳BI 1701963)；或 ● MEK抑制劑(較佳BI 3011441)及選自由以下組成之群的抑制劑：EGFR抑制劑及/或ErbB2 (HER2)抑制劑及/或其任何突變體之抑制劑；或 ● SOS1抑制劑(較佳BI 1701963)及選自由以下組成之群的抑制劑：EGFR抑制劑及/或ErbB2 (HER2)抑制劑及/或其任何突變體之抑制劑；或 ● MEK抑制劑(較佳BI 3011441)及阿法替尼；或 ● MEK抑制劑(較佳BI 3011441)及西妥昔單抗；或 ● 曲美替尼及阿法替尼；或 ● 曲美替尼及西妥昔單抗；或 ● SOS1抑制劑(較佳BI 1701963)及阿法替尼；或 ● SOS1抑制劑(較佳BI 1701963)及西妥昔單抗。
亦可與式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie*) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽(包括化合物(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie*) 之所有個別實施例或通用子集)一起使用/與其組合或在如本文(上文及下文)所定義之醫療用途、用途、治療及/或預防方法中之額外藥理學上活性物質包括(不限於其)：激素、激素類似物及抗激素(例如他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、雷諾昔酚(raloxifene)、氟維司群(fulvestrant)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、氟他胺(flutamide)、尼魯胺(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、胺魯米特(aminoglutethimide)、乙酸環丙孕酮(cyproterone acetate)、非那雄安(finasteride)、乙酸布舍瑞林(buserelin acetate)、氟可體松(fludrocortisone)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、甲羥孕酮(medroxyprogesterone)、奧曲肽(octreotide))、芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrozole)、利阿唑(liarozole)、伏羅唑(vorozole)、依西美坦(exemestane)、阿他美坦(atamestane))、LHRH促效劑及拮抗劑(例如(goserelin acetate)、魯普利德(luprolide))、生長因子及/或其對應受體之抑制劑(生長因子，諸如血小板衍生之生長因子(PDGF)、纖維母細胞生長因子(FGF)、血管內皮生長因子(VEGF)、表皮生長因子(EGF)、胰島素樣生長因子(IGF)、人類表皮生長因子(HER，例如HER2、HER3、HER4)及肝細胞生長因子(HGF)及/或其對應受體)、抑制劑為例如(抗)生長因子抗體、(抗)生長因子受體抗體及酪胺酸激酶抑制劑，諸如西妥昔單抗、吉非替尼、阿法替尼、尼達尼布(nintedanib)、加以域(imatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、伯舒替尼(bosutinib)、貝伐單抗(bevacizumab)及曲妥珠單抗)；抗代謝物(例如抗葉酸劑，諸如甲胺喋呤(methotrexate)、雷替曲塞(raltitrexed)；嘧啶類似物，諸如5-氟尿嘧啶(5-FU)、核苷及去氧核苷類似物、卡培他濱(capecitabine)及吉西他濱(gemcitabine)、嘌呤及腺苷類似物，諸如巰基嘌呤(mercaptopurine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、克拉屈濱(cladribine)及噴司他丁(pentostatin)、阿糖胞苷(ara C)、氟達拉賓)；抗腫瘤抗生素(例如蒽環黴素(anthracyclins)，諸如小紅莓(doxorubicin)、多希(doxil)(聚乙二醇化脂質鹽酸阿黴素、莫西特(myocet)(非聚乙二醇化脂質小紅莓)、道諾黴素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)及艾達黴素(idarubicin)、絲裂黴素-C (mitomycin-C)、博萊黴素(bleomycin)、放線菌素(dactinomycin)、普卡黴素(plicamycin)、鏈脲菌素(streptozocin))；鉑衍生物(例如順鉑、奧沙利鉑、卡鉑)；烷化劑(例如雌莫司汀(estramustin)、氮芥(meclorethamine)、美法侖(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulphan)、達卡巴嗪(dacarbazin)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、異環磷醯胺(ifosfamide)、替莫唑胺(temozolomide)、亞硝基脲(nitrosoureas)(諸如卡莫司汀(carmustin)及洛莫司汀(lomustin))、噻替派(thiotepa))；抗有絲分裂劑(例如長春花生物鹼，諸如長春鹼(vinblastine)、長春地辛(vindesin)、長春瑞賓(vinorelbin)及長春新鹼(vincristine)；及紫杉烷，諸如太平洋紫杉醇、多西他賽)；血管生成抑制劑(例如，他喹莫德(tasquinimod))、微管蛋白抑制劑；DNA合成抑制劑、PARP抑制劑、拓樸異構酶抑制劑(例如，表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)，諸如依託泊苷(etoposide)及依託泊苷(etopophos)、替尼泊苷(teniposide)、胺吖啶(amsacrine)、拓朴替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、米托蒽醌(mitoxantrone))、絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑(例如，PDK 1抑制劑、Raf抑制劑、A-Raf抑制劑、B-Raf抑制劑、C-Raf抑制劑、mTOR抑制劑、mTORC1/2抑制劑、PI3K抑制劑、PI3Kα抑制劑、雙mTOR/PI3K抑制劑、STK 33抑制劑、AKT抑制劑、PLK 1抑制劑、CDK抑制劑、奧洛拉激酶抑制劑(Aurora kinase inhibitors))、酪胺酸激酶抑制劑(例如，PTK2/FAK抑制劑)、蛋白質-蛋白質相互作用抑制劑(例如，IAP抑制劑/SMAC模擬物、Mcl-1、MDM2/MDMX)、MEK抑制劑、ERK抑制劑、FLT3抑制劑、BRD4抑制劑、IGF-1R抑制劑、TRAILR2促效劑、Bcl-xL抑制劑、Bcl-2抑制劑、((例如維納妥拉(venetoclax))、Bcl-2/Bcl-xL抑制劑、ErbB受體抑制劑、BCR-ABL抑制劑、ABL抑制劑、Src抑制劑、雷帕黴素(rapamycin)類似物(例如，依維莫司(everolimus)、坦羅莫司(temsirolimus)、地磷莫司(ridaforolimus)、西羅莫司(sirolimus))、雄激素合成抑制劑、雄激素受體抑制劑、DNMT抑制劑、HDAC抑制劑、ANG1/2抑制劑、CYP17抑制劑、放射性藥品、蛋白酶體抑制劑(例如卡非佐米(carfilzomib))、免疫治療劑(諸如免疫檢查點抑制劑(例如，CTLA4、PD1、PD-L1、PD-L2、LAG3及TIM3結合分子/免疫球蛋白，諸如(例如)伊派利單抗(ipilimumab)、納武單抗(nivolumab)、帕博利珠單抗(pembrolizumab))、抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity；ADCC)增強劑(例如，抗CD33抗體、抗CD37抗體、抗CD20抗體)、T細胞接合子(例如，雙特異性T細胞接合子(BiTEs®)，如例如CD3×BCMA、CD3×CD33、CD3×CD19、PSMA×CD3)、腫瘤疫苗及各種化學治療劑(諸如阿米福汀(amifostin)、阿那格雷(anagrelid)、克羅德那特(clodronat)、非格司亭(filgrastin)、干擾素、干擾素α、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、丙卡巴肼(procarbazine)、左旋咪唑(levamisole)、美司鈉(mesna)、米托坦(mitotane)、帕米膦酸鹽(pamidronate)及卟吩姆(porfimer))。
應理解，根據本發明使用之組合、組合物、套組、方法、用途或化合物可設想同時、並行、依序、連續、交替或單獨投與活性成分或組分。應瞭解，式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie*) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及一或多個其他藥理學上活性物質可以依賴性或獨立性方式調配投與，諸如式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie*) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及一或多個其他藥理學上活性物質可作為相同醫藥組合物/劑型之一部分或較佳以單獨醫藥組合物/劑型投與。
在此上下文中，在本發明之含義內之「組合」或「組合的」包括但不限於由混合或組合超過一種活性成分產生之產物，且包括固定及非固定(例如，自由)組合(包括套組)及用途，諸如(例如)組分或成分之同時、並行、依序、連續、交替或單獨使用。術語「固定組合」意謂以單一實體或劑量形式向患者同時投與活性成分。術語「非固定組合」意謂在無特定時間限制之情況下，以單獨實體之形式同時、並行或依序向患者投與活性成分，其中此類投與在患者體內提供治療有效量之化合物。
投與式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie*) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多個其他藥理學上活性物質可藉由共同投與該等活性組分或成分進行，諸如藉由在單個或兩個或更多個單獨調配物或劑量形式中同時或並行地投與該等活性組分或成分。或者，投與式(I) 、(I*) 、(Ib) 、(Ib*) 、(Ic) 、(Ic*) 、(Id) 、(Id*) 、(Ie) 或(Ie*) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多個其他藥理學上活性物質可藉由依序或交替，諸如在兩個或更多個單獨調配物或劑量形式中投與該等活性組分或成分進行。
舉例而言，同時投與包括基本上同一時間投與。此形式之投與亦可稱為「伴隨」投與。並行投與包括在同一通用時段(例如在同一天但不一定在同一時間)內投與活性劑。交替投與包括在一時段期間(例如在幾天或一週之療程內)投與一種藥劑，接著在後續時段期間(例如在幾天或一週之療程內)投與另一藥劑，且隨後重複該模式持續一或多個週期。依序或連續投與包括使用一或多個劑量在第一時段期間(例如在幾天或一週之療程內)投與一種藥劑，接著使用一或多個劑量在第二及/或額外時段期間(例如在幾天或一週之療程內)投與另一藥劑。亦可採用重疊時間表，其包括在治療期內之不同天時投與活性劑，不必根據常規順序。亦可採用此等通用準則之變化形式，例如根據供使用之藥劑及個體之病況。
定義 應當向未在本文中特別定義之術語賦予熟習此項技術者將依據本發明及上下文而賦予其之含義。然而，如本說明書中所使用，除非相反說明，否則以下術語具有指定之含義且將遵守以下慣例：
前綴Cx-y 之使用，其中x 及y 各自表示正整數(x ＜y )，指示以直接關聯指定及提及之鏈或環結構或鏈及環結構之組合作為整體可由y 個碳原子之最大值及x 個碳原子之最小值組成。
含有一或多個雜原子之基團(例如，雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基)中成員數之指示係關於所有環成員之總原子數或所有環及碳鏈成員之總數。
由碳鏈及碳環結構之組合組成的基團(例如環烷基烷基、芳基烷基)中碳原子數之指示係關於所有碳環及碳鏈成員之總碳原子數。顯然，環結構具有至少三個成員。
一般而言，對於包含兩個或更多個亞基之基團(例如雜芳基烷基、雜環基烷基、環烷基烷基、芳基烷基)，最後命名之亞基為自由基連接點，例如取代基芳基-C1-6 烷基意謂芳基鍵結至C1-6 烷基，後者鍵結至核心或取代基所連接之基團。
在如HO、H2 N、(O)S、(O)2 S、NC(氰基)、HOOC、F3 C或其類似物之基團中，熟習此項技術者可自基團自身之自由價見到分子之基團連接點。
烷基 表示單價飽和烴鏈，其可以直鏈(未分支)及分支鏈形式存在。若烷基 經取代，則取代可藉由在各情況下單取代或多取代，彼此獨立地在所有載氫碳原子上進行。
術語「C1-5 烷基」包括例如H3 C-、H3 C-CH2 -、H3 C-CH2 -CH2 -、H3 C-CH(CH3 )-、H3 C-CH2 -CH2 -CH2 -、H3 C-CH2 -CH(CH3 )-、H3 C-CH(CH3 )-CH2 -、H3 C-C(CH3 )2 -、H3 C-CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -、H3 C-CH2 -CH2 -CH(CH3 )-、H3 C-CH2 -CH(CH3 )-CH2 -、H3 C-CH(CH3 )-CH2 -CH2 -、H3 C-CH2 -C(CH3 )2 -、H3 C-C(CH3 )2 -CH2 -、H3 C-CH(CH3 )-CH(CH3 )-及H3 C-CH2 -CH(CH2 CH3 )-。
烷基 之其他實例為甲基(Me；-CH3 )、乙基(Et；-CH2 CH3 )、1-丙基(正丙基；正Pr；-CH2 CH2 CH3 )、2-丙基(異Pr；異丙基；-CH(CH3 )2 )、1-丁基(正丁基；正Bu；-CH2 CH2 CH2 CH3 )、2-甲基-1-丙基(異丁基；異Bu；-CH2 CH(CH3 )2 )、2-丁基(二級丁基；第二Bu；-CH(CH3 )CH2 CH3 )、2-甲基-2-丙基(三級丁基；三級Bu；-C(CH3 )3 )、1-戊基(n-戊基；-CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 )、2-戊基(-CH(CH3 )CH2 CH2 CH3 )、3-戊基(-CH(CH2 CH3 )2 )、3-甲基-1-丁基(異-戊基；-CH2 CH2 CH(CH3 )2 )、2-甲基-2-丁基(-C(CH3 )2 CH2 CH3 )、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3 )CH(CH3 )2 )、2,2-二甲基-1-丙基(新-戊基；-CH2 C(CH3 )3 )、2-甲基-1-丁基(-CH2 CH(CH3 )CH2 CH3 )、1-己基(正己基；-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 )、2-己基(-CH(CH3 )CH2 CH2 CH2 CH3 )、3-己基(-CH(CH2 CH3 )(CH2 CH2 CH3 ))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3 )2 CH2 CH2 CH3 )、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3 )CH(CH3 )CH2 CH3 )、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3 )CH2 CH(CH3 )2 )、3-甲基-3-戊基(-C(CH3 )(CH2 CH3 )2 )、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2 CH3 )CH(CH3 )2 )、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3 )2 CH(CH3 )2 )、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3 )C(CH3 )3 )、2,3-二甲基-1-丁基(-CH2 CH(CH3 )CH(CH3 )CH3 )、2,2-二甲基-1-丁基(-CH2 C(CH3 )2 CH2 CH3 )、3,3-二甲基-1-丁基(-CH2 CH2 C(CH3 )3 )、2-甲基-1-戊基(-CH2 CH(CH3 )CH2 CH2 CH3 )、3-甲基-1-戊基(-CH2 CH2 CH(CH3 )CH2 CH3 )、1-庚基(正庚基)、2-甲基-1-己基、3-甲基-1-己基、2,2-二甲基-1-戊基、2,3-二甲基-1-戊基、2,4-二甲基-1-戊基、3,3-二甲基-1-戊基、2,2,3-三甲基-1-丁基、3-乙基-1-戊基、1-辛基(正辛基)、1-壬基(正壬基)；1-癸基(正癸基)等等。
無任何其他定義之術語丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等意謂具有相應數目碳原子之飽和烴基，其中包括所有異構體形式。
若烷基 為另一(組合)基團(諸如(例如)Cx-y 烷基 胺基或Cx-y 烷基 氧基)之一部分，則上文關於烷基 之定義亦適用。
術語伸烷基 亦可衍生於烷基 。不同於烷基 ，伸烷基 為二價且需要兩個結合搭配物。形式上，第二原子價藉由移除烷基 中之氫原子產生。對應基團為例如-CH3 及-CH2 -、-CH2 CH3 及-CH2 CH2 -或＞CHCH3 等。
術語「C1-4 伸烷基」包括例如-(CH2 )-、-(CH2 -CH2 )-、-(CH(CH3 ))-、-(CH2 -CH2 -CH2 )-、-(C(CH3 )2 )-、-(CH(CH2 CH3 ))-、-(CH(CH3 )-CH2 )-、-(CH2 -CH(CH3 ))-、-(CH2 -CH2 -CH2 -CH2 )-、-(CH2 -CH2 -CH(CH3 ))-、-(CH(CH3 )-CH2 -CH2 )-、-(CH2 -CH(CH3 )-CH2 )-、-(CH2 -C(CH3 )2 )-、-(C(CH3 )2 -CH2 )-、-(CH(CH3 )-CH(CH3 ))-、-(CH2 -CH(CH2 CH3 ))-、-(CH(CH2 CH3 )-CH2 )-、-(CH(CH2 CH2 CH3 ))-、-(CH(CH(CH3 ))2 )-及-C(CH3 )(CH2 CH3 )-。
伸烷基 之其他實例為亞甲基、伸乙基、伸丙基、1-甲基伸乙基、伸丁基、1-甲基伸丙基、1,1-二甲基伸乙基、1,2-二甲基伸乙基、伸戊基、1,1-二甲基伸丙基、2,2-二甲基伸丙基、1,2-二甲基伸丙基、1,3-二甲基伸丙基、伸己基等。
無任何其他定義之通用術語伸丙基、伸丁基、伸戊基、伸己基等意謂具有相應碳原子數目之所有可能的異構形式，亦即伸丙基包括1-甲基伸乙基，且伸丁基包括1-甲基伸丙基、2-甲基伸丙基、1,1-二甲基伸乙基及1,2-二甲基伸乙基。
若伸烷基 為另一(組合)基團(諸如HO-Cx-y 伸烷基 胺基或H2 N-Cx-y 伸烷基 氧基)之一部分，則以上關於伸烷基 之定義亦適用。
不同於烷基 ，烯基 由至少兩個碳原子組成，其中至少兩個相鄰碳原子藉由C-C雙鍵接合在一起，且一個碳原子僅可為一個C-C雙鍵之一部分。在如上文所定義之具有至少兩個碳原子之烷基 中，若形式上移除相鄰碳原子上之兩個氫原子且使游離價飽和以形成第二鍵，則形成相應烯基 。
烯基 之實例為乙烯基(vinyl/ethenyl)、丙-1-烯基、烯丙基(丙-2-烯基)、異丙烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、2-甲基-丙-2-烯基、2-甲基-丙-1-烯基、1-甲基-丙-2-烯基、1-甲基-丙-1-烯基、1-亞甲基丙基、戊-1-烯基、戊-2-烯基、戊-3-烯基、戊-4-烯基、3-甲基-丁-3-烯基、3-甲基-丁-2-烯基、3-甲基-丁-1-烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、己-5-烯基、2,3-二甲基-丁-3-烯基、2,3-二甲基-丁-2-烯基、2-亞甲基-3-甲基丁基、2,3-二甲基-丁-1-烯基、己-1,3-二烯基、己-1,4-二烯基、五-1,4-二烯基、五-1,3-二烯基、丁-1,3-二烯基、2,3-二甲基丁-1,3-二烯等。
無任何其他定義之通用術語丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、戊二烯基、辛二烯基、壬二烯基、癸二烯基等意謂具有相應碳原子數目之所有可能異構形式，亦即丙烯基包括丙-1-烯基及丙-2-烯基，且丁烯基包括丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、1-甲基-丙-1-烯基、1-甲基-丙-2-烯基等。
烯基 可視情況相對於雙鍵以順式或反式或E 或Z 取向存在。
若烯基 為另一(組合)基團(諸如Cx-y 烯基 胺基或Cx-y 烯基 氧基)之一部分，則以上關於烯基 之定義亦適用。
不同於伸烷基 ，伸烯基 由至少兩個碳原子組成，其中至少兩個相鄰碳原子藉由C-C雙鍵接合在一起，且一個碳原子僅可為一個C-C雙鍵之一部分。在如上文所定義之具有至少兩個碳原子之伸烷基 中，若形式上移除相鄰碳原子上之兩個氫原子且使游離價飽和以形成第二鍵，則形成相應伸烯基 。
伸烯基 之實例為伸乙烯基、伸丙烯基、1-甲基伸乙烯基、伸丁烯基、1-甲基伸丙烯基、1,1-二甲基伸乙烯基、1,2-二甲基伸乙烯基、伸戊烯基、1,1-二甲基伸丙烯基、2,2-二甲基伸丙烯基、1,2-二甲基伸丙烯基、1,3-二甲基伸丙烯基、伸己烯基等。
無任何其他定義之通用術語伸丙烯基、伸丁烯基、伸戊烯基、伸己烯基等意謂所有具有對應碳原子數目之可設想異構體形式，亦即伸丙烯基包括1-甲基伸乙烯基，且伸丁烯基包括1-甲基伸丙烯基、2-甲基伸丙烯基、1,1-二甲基伸乙烯基及1,2-二甲基伸乙烯基。
伸烯基 可視情況相對於雙鍵以順式或反式或E 或Z 取向存在。
若伸烯基 為另一(組合)基團(諸如HO-Cx-y 伸烯基 胺基或H2 N-Cx-y 伸烯基 氧基)之一部分，則以上關於伸烯基 之定義亦適用。
不同於烷基 ，炔基 由至少兩個碳原子組成，其中至少兩個相鄰碳原子藉由C-C參鍵接合在一起。在如上文所定義之具有至少兩個碳原子之烷基 中，若形式上移除相鄰碳原子上之兩個氫原子且使游離價飽和以形成另兩個鍵，則形成相應炔基 。
炔基 之實例為乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、1-甲基-丙-2-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、3-甲基-丁-1-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基等。
無任何其他定義之通用術語丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等意謂所有具有相應數目碳原子之可設想異構體形式，亦即丙炔基包括丙-1-炔基及丙-2-炔基，丁炔基包括丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、1-甲基-丙-1-炔基、1-甲基-丙-2-炔基等。
若烴鏈攜載至少一個雙鍵以及至少一個參鍵兩者，則根據定義，其屬於炔基 亞基。
若炔基 為另一(組合)基團之一部分(如例如在Cx-y 炔基 胺基或Cx-y 炔基 氧基中)，則上文關於炔基 之定義亦適用。
不同於伸烷基 ，伸炔基 由至少兩個碳原子組成，其中至少兩個相鄰碳原子藉由C-C參鍵接合在一起。在如上文所定義之具有至少兩個碳原子之伸烷基 中，若形式上移除相鄰碳原子上之兩個氫原子且使游離價飽和以形成另兩個鍵，則形成相應伸炔基 。
伸炔基 之實例為伸乙炔基、伸丙炔基、1-甲基伸乙炔基、伸丁炔基、1-甲基伸丙炔基、1,1-二甲基伸乙炔基、1,2-二甲基伸乙炔基、伸戊炔基、1,1-二甲基伸丙炔基、2,2-二甲基伸丙炔基、1,2-二甲基伸丙炔基、1,3-二甲基伸丙炔基、伸己炔基等。
無任何其他定義之通用術語伸丙炔基、伸丁炔基、伸戊炔基、伸己炔基等意謂所有具有對應碳原子數目之可設想異構體形式，亦即伸丙炔基包括1-甲基伸乙炔基，且伸丁炔基包括1-甲基伸丙炔基、2-甲基伸丙炔基、1,1-二甲基伸乙炔基及1,2-二甲基伸乙炔基。
若伸炔基 為另一(組合)基團之一部分(如例如在HO-Cx-y 伸炔基 胺基或H2 N-Cx-y 伸炔基 氧基中)，則以上關於伸炔基 之定義亦適用。
雜原子 意謂氧、氮及硫原子。
鹵烷基 ( 鹵烯基、鹵炔基 ) 藉由烴鏈之一或多個氫原子彼此獨立地經可相同或不同的鹵素原子置換而衍生自先前定義之烷基 ( 烯基、炔基 ) 。若鹵烷基 ( 鹵烯基、鹵炔基 ) 進一步經取代，則取代可以在各情況下之單取代或多取代形式，彼此獨立地在所有載氫碳原子上進行。
鹵烷基 ( 鹵烯基、鹵炔基 ) 之實例為：-CF3 、-CHF2 、-CH2 F、-CF2 CF3 、-CHFCF3 、-CH2 CF3 、-CF2 CH3 、-CHFCH3 、-CF2 CF2 CF3 、-CF2 CH2 CH3 、-CF=CF2 、-CCl=CH2 、-CBr=CH2 、-C≡C-CF3 、-CHFCH2 CH3 、-CHFCH2 CF3 等。
先前定義之鹵烷基 ( 鹵烯基、鹵炔基 ) 亦衍生術語鹵伸烷基 ( 鹵伸烯基、鹵伸炔基 ) 。不同於鹵烷基 ( 鹵烯基、鹵炔基 ) ，伸鹵烷基 ( 伸鹵烯基、伸鹵炔基 ) 為二價且需要兩個結合搭配物。形式上，藉由自鹵烷基 ( 鹵烯基、鹵炔基 ) 移除氫原子而形成第二原子價。
相應基團為例如-CH2 F及-CHF-、-CHFCH2 F及-CHFCHF-或＞CFCH2 F等。
若相應含鹵素基團為另一(組合)基團之一部分，則以上定義亦適用。
鹵素 係關於氟、氯、溴及/或碘原子。
環烷基 由亞基單環環烷基 、雙環環烷基 及螺環烷基 組成。環系統為飽和的且藉由所連接之碳原子所形成。在雙環環烷基中，兩個環接合在一起使得其具有至少兩個共用碳原子。在螺環烷基中，一個碳原子(螺原子)共同屬於兩個環。
若環烷基 經取代，則取代可以在各情況下之單取代或多取代形式，彼此獨立地在所有載氫碳原子上進行。環烷基 本身可作為取代基經由環系統之每個適合的位置鍵聯至分子。
環烷基 之實例為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、雙環[2.2.0]己基、雙環[3.2.0]庚基、雙環[3.2.1]辛基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[4.3.0]壬基(八氫茚基)、雙環[4.4.0]癸基(十氫萘基)、雙環[2.2.1]庚基(降𦯉基/降莰基)、雙環[4.1.0]庚基(降蒈基)、雙環[3.1.1]庚基(蒎基)、螺[2.5]辛基、螺[3.3]庚基等。
若環烷基 為另一(組合)基團(諸如Cx-y 環烷基 胺基、Cx-y 環烷基 氧基或Cx-y 環烷基 烷基)之一部分，則以上關於環烷基 之定義亦適用。
若環烷基 之游離價數為飽和的，則獲得脂環 。
因此，術語伸環烷基 可衍生自先前定義之環烷基。不同於環烷基 ，伸環烷基 為二價且需要兩個結合搭配物。形式上，藉由自環烷基 移除氫原子獲得第二價。對應基團為例如： 環己基及
Figure 02_image148
(伸環己基)。
若伸環烷基 為另一(組合)基團(諸如HO-Cx-y 伸環烷基 胺基或H2 N-Cx-y 伸環烷基 氧基)之一部分，則以上關於伸環烷基 之定義亦適用。
環烯基 由亞基單環環烯基 、雙環環烯基 及螺環烯基 組成。然而，系統為不飽和的，亦即存在至少一個C-C雙鍵但不存在芳族系統。在如上文所定義之環烷基 中，若形式上移除相鄰環碳原子處之兩個氫原子，且使游離價飽和以形成第二鍵，則得到相應環烯基 。
若環烯基 經取代，則取代可以在各情況下之單取代或多取代形式，彼此獨立地在所有載氫碳原子上進行。環烯基 自身可作為取代基經由環系統之每個適合的位置鍵聯至分子。
環烯基 之實例為環丙-1-烯基、環丙-2-烯基、環丁-1-烯基、環丁-2-烯基、環戊-1-烯基、環戊-2-烯基、環戊-3-烯基、環己-1-烯基、環己-2-烯基、環己-3-烯基、環庚-1-烯基、環庚-2-烯基、環庚-3-烯基、環庚-4-烯基、環丁-1,3-二烯基、環戊-1,4-二烯基、環戊-1,3-二烯基、環戊-2,4-二烯基、環己-1,3-二烯基、環己-1,5-二烯基、環己-2,4-二烯基、環己-1,4-二烯基、環己-2,5-二烯基、雙環[2.2.1]庚-2,5-二烯基(降𦯉/降莰-2,5-二烯基)、雙環[2.2.1]庚-2-烯基(降𦯉/降莰烯基)、螺[4,5]癸-2-烯基等。
若環烯基 為另一(組合)基團(諸如Cx-y 環烯基 胺基、Cx-y 環烯基 氧基或Cx-y 環烯基 烷基)之一部分，則以上關於環烯基 之定義亦適用。
若環烯基 之游離價數為飽和的，則獲得不飽和脂環 。
因此，術語伸環烯基 可衍生自先前定義之環烯基 。不同於環烯基 ，伸環烷基 為二價且需要兩個結合搭配物。形式上，藉由自環烯基 移除氫原子獲得第二價。對應基團為例如： 環戊烯基及
Figure 02_image150
(伸環戊烯基)等。
若伸環烯基 為另一(組合)基團(諸如HO-Cx-y 伸環烯基 胺基或H2 N-Cx-y 伸環烯基 氧基)之一部分，則以上關於伸環烯基 之定義亦適用。
芳基 表示具有至少一個芳族碳環之單環、雙環或三環碳環。較佳地，其表示具有六個碳原子之單環基團(苯基)或具有九或十個碳原子之雙環基團(兩個六員環或一個具有五員環之六員環)，其中該第二環亦可為芳族或然而亦可為部分飽和的。
若芳基 經取代，則取代可以在各情況下之單取代或多取代形式，彼此獨立地在所有載氫碳原子上進行。芳基 自身可作為取代基經由環系統之每個適合的位置鍵聯至分子。
芳基 之實例為苯基、萘基、二氫茚基(2,3-二氫茚基)、茚基、蒽基、菲基、四氫萘基(1,2,3,4-四氫萘基、四氫萘基)、二氫萘基(1,2-二氫萘基)、茀基等。最佳為苯基。
若芳基 為另一(組合)基團之一部分(如例如在芳基 胺基、芳基 氧基或芳基 烷基中)，則芳基 之以上定義亦適用。
若芳基 之游離價數為飽和的，則獲得芳族基 。
術語伸芳基 亦可衍生自先前定義之芳基。不同於芳基 ，伸芳基 為二價且需要兩個結合搭配物。形式上，第二原子價係藉由自芳基 中移除氫原子得到。對應基團為例如： 苯基及
Figure 02_image152
(鄰伸苯基、間伸苯基、對伸苯基)、 萘基及
Figure 02_image154
等。
若伸芳基 為另一(組合)基團(諸如在HO-伸芳基 胺基或H2 N-伸芳基 氧基中)之一部分，則以上關於伸芳基 之定義亦適用。
雜環基 表示環系統，其藉由基團-O-、-S-或-NH-彼此獨立地置換烴環中之一或多個基團-CH2 -，或藉由基團=N-置換一或多個基團=CH-而衍生自先前定義之環烷基 、環烯基 及芳基 ，其中總共可存在不超過五個雜原子，至少一個碳原子必須存在於兩個氧原子之間及兩個硫原子之間或一個氧原子與一個硫原子之間，且作為整體之環必須具有化學穩定性。雜原子可視情況存在於所有可能之氧化階段(硫→亞碸-SO-、碸-SO2 -；氮→N-氧化物)中。在雜環基 中，不存在雜芳環，亦即無雜原子為芳族系統之一部分。
衍生自環烷基 、環烯基 及芳基 之直接結果為雜環基 由亞基單環雜環基 、雙環雜環基 、三環雜環基 及螺雜環基 組成，其可以飽和或不飽和形式存在。
不飽和意謂所討論之環系統中存在至少一個雙鍵，但未形成雜芳族系統。在雙環雜環基中，兩個環連接在一起，使得其具有至少兩個共用(雜)原子。在螺雜環基中，一個碳原子(螺原子)共同屬於兩個環。
若雜環基 經取代，則取代可以在各情況下之單取代或多取代形式，彼此獨立地在所有載氫碳原子及/或氮原子上進行。雜環基 自身可作為取代基經由環系統之每個適合的位置鍵聯至分子。雜環基 上之取代基不對雜環基之成員數進行計數。
雜環基 之實例為四氫呋喃基、吡咯啶基、吡咯啉基、四氫咪唑基、噻唑啶基、二氫咪唑基、吡唑啶基、吡唑啉基、哌啶基、哌𠯤基、環氧乙基、氮丙啶基、氮雜環丁烷基、1,4-二氧雜環己烷基、氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、高𠰌啉基、高哌啶基、高哌𠯤基、高硫𠰌啉基、硫代𠰌啉基-S-氧化物、硫代𠰌啉基-S,S-二氧化物、1,3-二氧戊環基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、[1,4]-氧氮雜環庚烷基、四氫噻吩基、高硫𠰌啉基-S,S-二氧化物、㗁唑啶酮基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、二氫吡𠯤基、二氫吡啶基、二氫-嘧啶基、二氫呋喃基、二氫哌喃基、四氫噻吩基-S-氧化物、四氫噻吩基-S,S-二氧化物、高硫𠰌啉基-S-氧化物、2,3-二氫氮唉、2H-吡咯基、4H-哌喃基、1,4-二氫吡啶基、8-氮雜-雙環[3.2.1]辛基、8-氮雜-雙環[5.1.0]辛基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚基、8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛基、3,8-二氮-雙環[3.2.1]辛基、2,5-二氮-雙環[2.2.1]庚基、1-氮雜-雙環[2.2.2]辛基、3,8-二氮雜-雙環[3.2.1]辛基、3,9-二氮雜-雙環[4.2.1]壬基、2,6-二氮雜-雙環[3.2.2]壬基、1,4-二氧雜-螺[4.5]癸基、1-氧雜-3,8-二氮-螺[4.5]癸基、2,6-二氮-螺[3.3]庚基、2,7-二氮-螺[4.4]壬基、2,6-二氮-螺[3.4]辛基、3,9-二氮-螺[5.5]十一基、2.8-二氮-螺[4,5]癸基等。
其他實例為下文說明之結構，其可經由各載氫原子(與氫交換)連接：
Figure 02_image156
Figure 02_image158
Figure 02_image160
Figure 02_image162
較佳單環雜環基為4至7員，且具有一或兩個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子。
較佳單環雜環基為哌𠯤基、哌啶基、𠰌啉基、吡咯啶基及氮雜環丁烷基。
較佳雙環雜環基為6至10員，且具有一或兩個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子。
較佳三環雜環基為9員，且具有一或兩個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子。
較佳螺雜環基為7至11員，且具有一或兩個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子。
若雜環基 為另一(組合)基團之一部分(如例如在雜環基 胺基、雜環基 氧基或雜環基 烷基中)，則雜環基 之以上定義亦適用。
若環烷基 之游離價數為飽和的，則獲得雜環 。
術語伸雜環基 亦衍生自先前定義之雜環基。不同於雜環基 ，伸雜環基 為二價且需要兩個結合搭配物。形式上，藉由自雜環基 移除氫原子獲得第二原子價。對應基團為例如： 哌啶基及
Figure 02_image164
、 2,3-二氫-1H-吡咯基及
Figure 02_image166
等。
若伸雜環基 為另一(組合)基團之一部分(如例如在HO-伸雜環基 胺基或H2 N-伸雜環基 氧基中)，則伸雜環基 之以上定義亦適用。
雜芳基 表示單環雜芳族環或具有至少一個雜芳族環之多環，其與相應芳基 或環烷基 ( 環烯基 ) 相比含有替代一或多個碳原子的一或多個彼此獨立選自氮、硫及氧之相同或不同雜原子，其中所得基團必須具有化學穩定性。雜芳基 存在之前提條件為雜原子及雜芳族系統。
若雜芳基 經取代，則取代可以在各情況下之單取代或多取代形式，彼此獨立地在所有載氫碳原子及/或氮原子上進行。雜芳基 自身可作為取代基經由環系統之每個適合的位置(碳及氮)鍵聯至分子。雜芳基 上之取代基不對雜芳基 之成員數進行計數。
雜芳基 之實例為呋喃基、噻吩基、吡咯基、㗁唑基、噻唑基、異㗁唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、㗁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡𠯤基、三𠯤基、吡啶基-N-氧化物、吡咯基-N-氧化物、嘧啶基-N-氧化物、嗒𠯤基-N-氧化物、吡𠯤基-N-氧化物、咪唑基-N-氧化物、異㗁唑基-N-氧化物、㗁唑基-N-氧化物、噻唑基-N-氧化物、㗁二唑基-N-氧化物、噻二唑基-N-氧化物、三唑基-N-氧化物、四唑基-N-氧化物、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、苯并異㗁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、異喹啉基、喹啉基、喹喏啉基、㖕啉基、呔𠯤基、喹唑啉基、苯并三𠯤基、吲哚𠯤基、㗁唑並吡啶基、咪唑并吡啶基、㖠啶基、苯并㗁唑基、吡啶并吡啶基、嘧啶并吡啶基、嘌呤基、喋啶基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、喹啉基-N-氧化物、吲哚基-N-氧化物、異喹啉基-N-氧化物、喹唑啉基-N-氧化物、喹喏啉基-N-氧化物、呔𠯤基-N-氧化物、吲哚𠯤基-N-氧化物、吲唑基-N-氧化物、苯并噻唑基-N-氧化物、苯并咪唑基-N-氧化物等。
其他實例為下文說明之結構，其可經由各載氫原子(與氫交換)連接：
Figure 02_image168
Figure 02_image170
較佳地，雜芳基為5-6員單環或9-10員雙環，各自具有1至4個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子。
若雜芳基 為另一(組合)基團之一部分(如例如在雜芳基 胺基、雜芳基 氧基或雜芳基 烷基中)，則雜芳基 之以上定義亦適用。
若雜芳基 之游離價數為飽和的，則獲得雜芳族基團 。
術語伸雜芳基 亦衍生自先前定義之雜芳基 。不同於雜芳基 ，伸雜芳基 為二價且需要兩個結合搭配物。形式上，藉由自雜芳基 移除氫原子而獲得第二原子價。對應基團為例如： 吡咯基及
Figure 02_image172
等。
若伸雜芳基 為另一(組合)基團之一部分(如例如在HO-伸雜芳基 胺基或H2 N-伸雜芳基 氧基中)，則伸雜芳基 之以上定義亦適用。
經取代 意謂直接結合至研究中之原子之氫原子藉由另一原子或另一原子基團(取代基 )置換。視起始條件(氫原子數目)而定，單取代或多取代可在一個原子上進行。特定取代基取代僅在取代基之許可價與待取代之原子之許可價彼此對應且取代產生穩定化合物(亦即化合物不能自發地轉化，例如重排、環化或消去)的情況下可行。
二價取代基(諸如=S、=NR、=NOR、=NNRR、=NN(R)C(O)NRR、=N2 或類似者)可僅為碳原子上之取代基，而二價取代基=O及=NR亦可為硫上之取代基。一般而言，取代可藉由二價取代基僅在環系統上進行且需要用兩個偕位氫原子(亦即，結合至取代前飽和之同一碳原子的氫原子)置換。因此，藉由二價取代基取代僅可能在環系統之基團-CH2 -或硫原子處(僅=O基團或=NR基團，可能一或兩個=O基團或例如一個=O基團及一個=NR基團，各基團置換自由電子對)。
立體化學物 / 溶合物 / 水合物 ： 除非特定指示，否則在整篇說明書及隨附申請專利範圍中，給定化學式或名稱將涵蓋互變異構體及所有立體、光學及幾何異構體(例如，鏡像異構物、非鏡像異構物、E/Z異構體等)及其外消旋體，以及不同比例之個別鏡像異構物之混合物、非鏡像異構物之混合物、或存在此類異構體及鏡像異構物之前述形式任一者之混合物以及其鹽(包括其醫藥學上可接受之鹽)及其溶劑合物(諸如水合物)，包括游離化合物之溶劑合物及水合物或化合物之鹽的溶劑合物及水合物。
一般而言，可根據熟習此項技術者已知之合成原理來得到實質上純的立體異構體，例如藉由分離對應混合物，藉由使用立體化學純之起始材料及/或藉由立體選擇性合成。此項技術中已知如何製備光學活性形式，諸如藉由外消旋形式之解析或藉由合成(例如，自光學活性起始物質開始及/或藉由使用對掌性試劑)。
可經由不對稱合成，例如藉由製備及後續分離可藉由已知方法(例如，藉由層析分離或結晶)分離之適當的非鏡像異構物化合物或中間物，及/或藉由使用對掌性試劑(諸如對掌性起始材料、對掌性催化劑或對掌性助劑)來製備本發明之鏡像異構性純的化合物或中間物。
此外，熟習此項技術者已知如何自對應外消旋混合物製備鏡像異構性純的化合物，諸如藉由在對掌性固定相上層析分離對應外消旋混合物，或藉由使用適當解析劑來解析外消旋混合物，例如藉助於外消旋化合物與光學活性酸或鹼形成非鏡像異構物鹽，隨後解析鹽及自鹽釋放所需化合物，或藉由用光學活性對掌性輔助試劑使對應外消旋化合物衍生化，隨後進行非鏡像異構物分離及移除對掌性輔助基團，或藉由動力學解析外消旋體(例如，藉由酶解析)；藉由在適合條件下自同形異向晶體之聚結物進行對映體選擇性結晶，或藉由在光學活性對掌性助劑之存在下自適合溶劑進行(部分)結晶。
鹽 ：片語「醫藥學上可接受 」在本文中用於係指在合理醫學判斷之範疇內，適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，且與合理益處/風險比相稱的彼等化合物、物質、組合物及/或劑型。
如本文所使用，「醫藥學上可接受之鹽 」係指所揭示化合物之衍生物，其中親體化合物藉由製造其酸式或鹼式鹽而改質。醫藥學上可接受之鹽的實例包括(但不限於)鹼性殘基(諸如胺)之無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼金屬鹽或有機鹽；及其類似物。
舉例而言，該等鹽包括自以下各者形成之鹽：苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、龍膽酸、氫溴酸、氫氯酸、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、杏仁酸、甲磺酸、4-甲基-苯磺酸、磷酸、水楊酸、丁二酸、硫酸及酒石酸。
可與來自氨、L-精胺酸、鈣、2,2'-亞胺基雙乙醇、L-離胺酸、鎂、N-甲基-D-葡糖胺、鉀、鈉及參(羥甲基)-胺基甲烷之陽離子形成其他醫藥學上可接受之鹽。
本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法由含有鹼性或酸性部分之親體化合物合成。一般而言，此類鹽可藉由使此等化合物之游離酸或游離鹼形式與足夠量之適當鹼或酸在水或有機稀釋劑(如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈或其混合物)中反應來製備。
除上文所提及之彼等鹽外，例如適用於純化或分離本發明化合物的其他酸之鹽(例如，三氟乙酸鹽)亦包含本發明之一部分。
在諸如以下之圖示中
Figure 02_image174
字母A具有環指代功能以易於例如表明所討論之環連接於其他環。
對於二價基團，其中至關重要的為確定其所結合之相鄰基團及以何種價數鍵結，為達到闡明之目的，必要時在括號中指出相應結合搭配物，如以下表示形式：
Figure 02_image176
或(R2 ) -C(=O)NH-或(R2 ) -NHC(=O)-。
若缺失此類說明，則二價基團可在二種方向上結合，亦即，例如-C(=O)NH-亦包括-NHC(=O)- (且反之亦然)。
基團或取代基通常選自具有對應基團名稱(例如，Ra 、Rb 等)之許多替代性基團/取代基。若在分子之不同部分重複使用此類基團定義本發明化合物，則應指出各個使用將視為完全彼此獨立。
出於本發明之目的，治療有效量 意謂能夠消除疾病症狀或預防或緩解此等症狀或延長所治療患者之存活期的物質之量。
如本文所用之Ras 家族蛋白質 意謂包括V-Ki-ras2 Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(KRAS)、神經母細胞瘤RAS病毒癌基因同源物(NRAS)及Harvey鼠類肉瘤病毒癌基因(HRAS)及其任何突變體。
如本文所用之RAS G12C 抑制劑 係指結合至G12C突變體RAS蛋白質KRAS G12C (= KRAS G12C抑制劑)、NRAS G12C (= NRAS G12C抑制劑)及/或HRAS G12C (= HRAS G12C抑制劑)中之一或多者，尤其結合至KRAS G12C，且能夠不利地調節或抑制KRAS G12C及/或NRAS G12C及/或HRAS G12C，尤其KRAS G12C之所有或一部分酶活性的化合物。雖然不希望受理論束縛，但咸信本發明化合物可藉由與KRAS G12C及/或HRAS G12C及/或NRAS G12C (較佳KRAS G12C)之位置12處的半胱胺酸形成共價鍵而選擇地與KRAS G12C及/或HRAS G12C及/或NRAS G12C蛋白質(較佳與KRAS G12C)反應，從而引起此等突變體RAS蛋白質之酶活性的調節/抑制。 縮寫之列表
Ac 乙醯基
ACN 乙腈
aq. 水的、含水的
ATP 三磷酸腺苷
Bn 苯甲基
Boc 三級丁氧基羰基
Bu 丁基
c 濃度
Cbz 羧基苯甲基
CDI 1,1'-羰基二咪唑
d 天
TLC 薄層層析法
Davephos 2-二甲胺基-2'-二環己基胺基膦基聯苯基
DBU 1,8-二氮雜雙環(5.4.0)十一-7-烯
DCE 二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DEA 二乙基胺
DIPEA N- 乙基- N,N- 二異丙胺(Hünig鹼)
DMA 二甲基乙醯胺
DMAP 4- N,N- 二甲基胺基吡啶
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF N,N- 二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
DPPA 二苯基磷醯基疊氮化物
dppf 1.1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵
EDTA 乙二胺四乙酸
EGTA 乙二醇四乙酸
eq. 當量
ESI 電噴霧電離
Et 乙基
Et2 O 二乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
h 小時
HATU O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'- 四甲基-
Figure 110119842-A0101-12-0011
六氟磷酸酯
HPLC 高效液相層析
i 異
conc. 濃縮/濃
LC 液相層析法
LiHMDS 雙(三甲基矽烷基)胺基鋰
sln. 溶液
Me 甲基
MeOH 甲醇
min 分鐘
MPLC 中壓液相層析法
MS 質譜
MTBE 甲基三級丁基醚
NMM N-甲基𠰌啉
NMP N-甲基吡咯啶酮
NP 正相
n.a. 不可獲得的
PBS 磷酸鹽緩衝生理食鹽水
Ph 苯基
Pr 丙基
PTSA 對甲苯磺酸
Py 吡啶
rac 外消旋
red. 還原
Rf (Rf ) 滯留因子
RP 反相
RRLC 快速解析液相層析
rt 環境溫度
SFC 超臨界流體層析法
SN 親核取代
TBAF 氟化四丁銨
TBDMS 三級丁基二甲基矽烷基
TBME 三級丁基甲基醚
TBTU O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'- 四甲基-
Figure 110119842-A0101-12-0011
四氟硼酸鹽
tBu 三級丁基
TEA 三乙胺
temp. 溫度
tert 三級
Tf 三氟甲磺酸鹽
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
TMS 三甲基矽烷基
tRet. 滯留時間(HPLC)
TRIS 參(羥基甲基)-胺基甲烷
TsOH 對甲苯磺酸
UPLC 超效能液相層析
UV 紫外輻射
wt 重量
實例 本發明之特徵及優勢將由以下詳述實例變得顯而易見，其藉由實例說明本發明之原理而不限定其範疇：
製備本發明化合物 通用 除非另外說明，否則所有反應使用化學實驗室中常用之方法在商業上可獲得的設備中進行。對空氣及/或水分敏感之起始材料儲存在保護性氣體下，且與此對應的反應及操作在保護性氣體(氮氣或氬氣)下進行。
若化合物藉由結構式及藉由其命名法兩者表示，若發生衝突，則結構式為決定性的。
微波反應 在由Biotage製造之引發器/反應器中或在由CEM製造之Explorer中或在由Anton Paar製造之Synthos 3000或Monowave 3000中，在密封容器(較佳2、5或20 mL)中較佳在攪拌下進行。
層析 薄層層析法在由Merck製造之玻璃(具有螢光指示劑F-254)上用現成矽膠60 TLC板進行。
本發明之實例化合物的製備型高壓層析 (RP HPLC) 在具有由Waters製造之管柱(名稱：SunFire™ Prep C18，OBD™ 10 µm，50×150 mm或SunFire™ Prep C18 OBD™ 5 µm，30×50 mm或XBridge™ Prep C18，OBD™ 10 µm，50×150 mm或XBridge™ Prep C18，OBD™ 5 µm，30×150 mm或XBridge™ Prep C18，OBD™ 5 µm，30×50 mm)及YMC (名稱：Actus-Triart Prep C18，5 µm，30×50 mm)的Agilent或Gilson系統上進行。
使用不同梯度之H2 O/乙腈來溶離化合物，而對於Agilent系統，將5%酸性改質劑(20 mL HCOOH至1 L H2 O/乙腈(1/1))添加至水中(酸性條件)。對於Gilson系統，向水中添加0.1% HCOOH。
對於Agilent系統在鹼性條件下之層析，亦使用H2 O/乙腈梯度，同時藉由添加5%鹼性改質劑(50 g NH4 HCO3 + 50 mL NH3 (25%於H2 O中)用H2 O補足至1 L)而使水呈鹼性。對於Gilson系統，如下使水呈鹼性：5 mL NH4 HCO3 溶液(158 g於1 L H2 O中)及2 mL NH3 (28%於H2 O中)用H2 O補充至1 L。
本發明之中間物及實例化合物的超臨界流體層析 (SFC) 在具有以下管柱之JASCO SFC系統上進行：Chiralcel OJ (250×20 mm，5 µm)、Chiralpak AD (250×20 mm，5 µm)、Chiralpak AS (250×20 mm，5 µm)、Chiralpak IC (250×20 mm，5 µm)、Chiralpak IA (250×20 mm，5 µm)、Chiralcel OJ (250×20 mm，5 µm)、Chiralcel OD (250×20 mm，5 µm)、Phenomenex Lux C2 (250×20 mm，5 µm)。
中間物及最終化合物之分析型 HPLC ( 反應控制 ) 使用由Waters (名稱：XBridgeTM C18，2.5 µm，2.1×20 mm或XBridgeTM C18，2.5 µm，2.1×30 mm或Aquity UPLC BEH C18，1.7 µM，2.1×50mm)及YMC (名稱：Triart C18，3.0 µm，2.0×30 mm)及Phenomenex (名稱：Luna C18，5.0 µm，2.0×30 mm)製造之管柱進行。在各情況下分析型設備亦配備有質量偵測器。
HPLC- 質譜法 /UV- 光譜測定法 使用HPLC-MS裝置(具有質量偵測器之高效液相層析)產生用於表徵根據本發明之實例化合物的滯留時間/MS-ESI+ 。注射峰值處溶離之化合物指定滯留時間tRet. = 0.00。
SFC- 方法 ( 製備型 ) 在Waters Thar SFC 80系統中進行製備型SFC 管柱：Chiralpak AD-H (21 x 250 mm)，5 µm 流速：25 g/min 移動相：75% CO2 + 25% MeOH (0.5%異丙胺) ABPR：120巴 溫度：35℃ UV：220 nm 堆疊時間：8 min
HPLC- 方法 ( 分析 )
方法 A
在與Agilent 6140質譜儀耦接之Agilent 1200系列LC系統上分析樣品。純度經由在230-400 nm範圍內之170 nm帶寬下的UV偵測確定。LC參數如下：
管柱 Waters Xbridge C18管柱3.5 µm粒度，2.1×30 mm；
流速 1 ml/min；
管柱溫度 60℃；
注射 5 µL注射；
溶劑 A：20 mM NH4 HCO3 /NH3 pH 9 B：MS級乙腈；
梯度 0.0 - 1.5 min   10 % - 95 % B 1.5 - 2.0 min   95 % B 2.0 - 2.1min    95 % - 10 % B
方法 B
HPLC Agilent 1100/1200系列
MS Agilent LC/MSD SL
管柱 Waters X-Bridge BEH C18，2.5 µm，2.1 x 30 mm XP
溶劑 A：20 mM NH4 HCO3 / 28 mM NH3 於H2 O中；B：乙腈(HPLC級)
偵測 MS：正模式及負模式
質量範圍 100-750 m/z
流速 1.40 ml/min
管柱溫度 45 ℃
梯度 0.00-1.00 min：15 % B à 95 % B 1.00 - 1.30 min：95 % B
方法 C
HPLC Agilent 1100/1200系列
MS Agilent LC/MSD SL
管柱 Waters SunFire C18，2.5 µm，2.1 x 30 mm XP
溶劑 A：0.1 % HCOOH於H2 O中；B：0.1% HCOOH於乙腈中(HPLC級)
偵測 MS：正模式及負模式
質量範圍 150 - 750 m/z
流速 1.40 mL/min
管柱溫度 45 ℃
梯度 0.00 - 1.00 min：15 % B à 100 % B 1.00 - 1.13 min：100 % B
方法 D   
HPLC Agilent 1100/1200系統
MS 1200系列LC/MSD (MM-ES + APCI +/- 3000 V，Quadrupol，G6130B)
MSD訊號設置 Scan pos 150 - 750
管柱 Waters，部件編號186003389，XBridge BEH C18，2.5 µm，2.1 x 30 mm)管柱
溶離劑 A：5 mM NH4 HCO3 /18 mM NH3 (pH = 9.2) B：乙腈(HPLC級)
偵測訊號 UV 254 nm，230 nm，214 nm (帶寬8，參考關閉)
光譜 範圍：190-400 nm；狹縫：4 nm
峰寬度 ＞ 0.0031 min (0.063秒反應時間，80 Hz )
注射 0.5 µL標準注射
流速 1.4 mL/min
管柱溫度 45 ℃
梯度： 0.0 - 1.0 min              15 % à 95 % B 1.0 - 1.1 min              95 % B 停止時間：1.3 min
方法 E
HPLC Agilent 1100/1200系統
MS 1200系列LC/MSD (API-ES +/- 3000/3500 V，Quadrupol，G6140A)
MSD訊號設置 Scan pos 150 - 750
管柱 YMC；部件編號：TA12S03-0302WT；Triart C18，3 µm，12 nm；30 x 2.0 mm管柱
溶離劑 A：H2 O + 0.11 %甲酸 B：MeCN + 0.1 %甲酸(HPLC級)
偵測訊號 UV 254 nm，230 nm，214 nm (帶寬10，參考關閉)
光譜 範圍：190 - 400 nm；狹縫：4 nm
峰寬度 ＞ 0.0031 min (0.063秒反應時間，80Hz)
注射 0.5 µL標準注射
流速 1.4 mL/min
管柱溫度 45 ℃
梯度： 0.0 - 1.0 min              15 % à 95 % B 1.0 - 1.1 min              95 % B 停止時間：1.23 min
方法 F
HPLC Agilent 1100/1200系統
MS 1200系列LC/MSD (API-ES +/- 3000/3500 V，Quadrupol，G6140A)
MSD訊號設置 Scan pos/neg 150 - 750
管柱 YMC；部件編號：TA12S03-0302WT；Triart C18，3 µm，12 nm；30 x 2.0 mm管柱
溶離劑 A：H2 O + 0.11 %甲酸 B：MeCN + 0.1 %甲酸(HPLC級)
偵測訊號 UV 254 nm，230 nm，214 nm (帶寬10，參考關閉)
光譜 範圍：190 - 400 nm；狹縫：4 nm
峰寬度 ＞ 0.0031 min (0.063秒反應時間，80Hz)
注射 0.5 µL標準注射
流速 1.4 mL/min
管柱溫度 45 ℃
梯度： 0.0 - 1.0 min              15 % à 95 % B 1.0 - 1.1 min              95 % B 停止時間：1.23 min
方法 G   
HPLC Agilent 1100/1200系統
MS 1200系列LC/MSD (MM-ES + APCI +/- 3000 V，Quadrupol，G6130B)
MSD訊號設置 Scan pos/neg 150 - 750
管柱 Waters，部件編號186003389，XBridge BEH C18，2.5 µm，2.1 x 30 mm)管柱
溶離劑 A：5 mM NH4 HCO3 /18 mM NH3 (pH = 9.2) B：乙腈(HPLC級)
偵測訊號 UV 254 nm，230 nm，214 nm (帶寬8，參考關閉)
光譜 範圍：190 - 400 nm；狹縫：4 nm
峰寬度 ＞ 0.0031 min (0.063秒反應時間，80Hz)
注射 0.5 µL標準注射
流速 1.4 mL/min
管柱溫度 45 ℃
梯度： 0.0 - 1.0 min              15 % à 95 % B 1.0 - 1.1 min              95 % B 停止時間：1.3 min
根據本發明之化合物及中間物藉由下文描述之合成方法製備，其中通式之取代基具有上文給出之含義。此等方法意欲作為本發明之說明，而不限制其主題及此等實例所主張之化合物的範疇。在未描述起始化合物之製備的情況下，其為商業上可獲得的或其合成描述於先前技術中或其可類似於已知先前技術化合物或本文所述之方法製備，亦即合成此等化合物在有機化學工作者之技能內。文獻中所述之物質可根據公開之合成方法製備。若描繪以下化學結構而無立體中心(例如，經不對稱取代之碳原子)之確切組態，則兩種組態應視為包括且揭露於該表示中。呈外消旋形式之立體中心的表示應始終視為包括且揭示兩種鏡像異構物(若不存在其他經定義立體中心)或所有其他潛在非鏡像異構物及鏡像異構物(若存在額外限定或非限定立體中心)。
關於根據本發明之化合物 (I) 之合成途徑的通用反應流程及概述 流程 1 ：
Figure 02_image178
A-2a 合成之實驗程序
Figure 02_image180
在0-10℃下向氫化鈉(60%於礦物油中，25.85 g，646.3 mmol，1.1當量)於THF (2.0 L)中之懸浮液中逐滴添加A-1a (93.46 mL，587.5 mmol，1.0當量)。在10℃下攪拌混合物30 min，隨後在10℃下將碘化甲烷(55.11mL，881.3 mmol，1.5當量)逐滴添加至混合物中。使混合物達至室溫隔夜。完全轉化之後，使反應混合物冷卻至0℃且用飽和氯化銨水溶液淬滅。用EtOAc萃取產物，且經合併有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到A-2a ， 其未經進一步純化即用於下一步驟。
以下中間物A-2 (表1)可以類似的方式使用不同環狀β-酮酯A-1 獲得。必要時粗產物A-2 藉由層析純化。表 1
# 結構 tret [min] [M+H]+ HPLC 方法
A-2a
Figure 02_image182
 1.14 185 A
A-2b
Figure 02_image184
 1.19 199 A
A-2c
Figure 02_image186
 0.96 171 A
A-3a 合成之實驗程序
Figure 02_image188
在室溫下向A-2a (108.00 g，586.2 mmol)於甲苯(1.03 L)中之溶液中添加丙二腈(58.04 g，879.3 mmol，1.5當量)，接著添加乙酸銨(9.04 g，117.2 mmol，0.2當量)及乙酸(13.41 mL，234.5 mmol，0.4當量)。在110℃下攪拌混合物16小時。完全轉化之後，混合物用EtOAc稀釋，且用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物A-3a 。此粗物質未經進一步純化即用於下一步驟(亦參見Naumann等人, Pharmazie 51 (1996), 4)。
以下中間物A-3 (表2)可以類似的方式使用不同中間物A-2 獲得。必要時粗產物A-3 藉由層析純化。表 2
# 結構 tret [min] [M+H]+ HPLC 方法
A-3a
Figure 02_image190
 n.a. n.a. -
A-3b
Figure 02_image192
 1.34 245 A
A-3c
Figure 02_image194
 n.a. n.a. -
A-4a 合成之實驗程序
Figure 02_image196
向A-3a (250.0 g，1.1 mol)於DMF (3.0 L)中之溶液中添加硫(68.9 g，2.2 mol，2.0當量)及L-脯胺酸(24.8 g，0.22 mol，0.2當量)，且使所得混合物在80℃下攪拌12小時。完全轉化之後，使混合物分配於EtOAc與水之間，且收集有機層。用EtOAc進一步萃取水層，且經合併有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物。粗產物經由管柱層析純化，得到A-4a 。
以下中間物A-4 (表3)可以類似的方式使用不同中間物A-3 獲得。必要時粗產物A-4 藉由層析純化。表 3 ：
# 結構 tret [min] [M+H]+ HPLC 方法
A-4a
Figure 02_image198
 1.08 265 A
A-4b
Figure 02_image200
 1.25 279 A
A-4c
Figure 02_image202
 n.a. n.a. -
A-4d 合成之實驗程序
Figure 02_image204
將A-1a (12.00 g，70.5 mmol)於EtOH (60.0 mL)中之經攪拌溶液用硫(2.26 g，70.5 mmol，1.00當量)、𠰌啉(6.14 g，70.5 mmol，1.0當量)及丙二腈(4.66 g，70.5 mmol，1.0當量)處理。隨後在55℃下攪拌反應混合物1小時。完全轉化之後，濃縮反應混合物，用水稀釋，用EtOAc萃取且使萃取物乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗產物。此粗物質藉由管柱層析(20-30% EtOH/己烷)純化，得到A-4d 。 (HPLC方法A；tret = 1.10 min；[M+H]+ = 251)。
A-5a 合成之實驗程序
Figure 02_image206
將A-4a (78.0 mg，0.3 mmol，1.0當量)溶解於EtOH (1.5 mL)中，且添加氫氧化鉀 (4 M於水中，0.37 mL，1.5 mmol，5.0當量)。將混合物在78℃下攪拌16小時。完全轉化之後，將水及EtOAc添加至混合物中，使用KHSO4 溶液(10%於水中)使水相之pH設定為pH 4，且使用EtOAc萃取產物。乾燥經合併有機層，過濾且濃縮。粗產物經由酸性逆相層析(梯度溶離：20%至90%乙腈/水)純化，得到A-5a 。
以下中間物A-5 (表4)可以類似的方式使用不同酯A-4 獲得。必要時，粗產物A-5 藉由層析純化，可使用本文所述之製備型SFC層析分離鏡像異構物，例如使A-5a 分離至A-5b 及其鏡像異構物中。表 4
# 結構 tret [min] [M+H]+ HPLC 方法
A-5a
Figure 02_image208
 0.22 237 A
A-5b
Figure 02_image210
 0.25 237 A
A-5c
Figure 02_image212
 0.43 251 A
A-5d
Figure 02_image214
 n.a. n.a. -
A-5e
Figure 02_image216
 0.18 223 A
A-5f
Figure 02_image218
 n.a. n.a. -
A-5g
Figure 02_image220
 0.09 223 B
A-5h
Figure 02_image222
 n.a. n.a. -
流程 2a ：
Figure 02_image224
流程 2b ：
Figure 02_image226
E-2a 合成之實驗程序
Figure 02_image228
向(S)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)-乙-1-醇(1.441 g，11.15 mmol，1.0當量)於DMSO中之溶液中添加DIPEA (2.882 g，22.3 mmol，2.0當量)，且使混合物冷卻至10℃。添加E-1a (2.0 g，11.15 mmol，97%純度，1.0當量)，且使混合物在10℃下攪拌45分鐘。過濾混合物，且濾液經由鹼性逆相層析(梯度溶離：30%至98%乙腈/水)純化，得到E-2a 。( HPLC方法A；tret = 1.36 min；[M+H]+ = 267)。
額外中間物E-2 可以類似方式獲得。必要時，粗產物E-2 可藉由層析純化。
E-2b 合成之實驗程序
Figure 02_image230
將E-3a (3.50 g，15.9 mmol)溶解於DMF (10 mL)中。添加2-二甲基胺基乙基氯化物HCl鹽(6.87 g，47.72 mmol)，且在150℃下攪拌混合物25分鐘。將混合物冷卻至室溫且經由玻璃粉過濾，隨後用EtOAc洗滌。藉由凍乾移除溶劑。殘餘物藉由正相層析(梯度溶離：0%至20% MeOH/DCM)純化，得到E-2b 。
以下中間物E-2 (表5)可以類似方式獲得。必要時粗產物E-2 藉由層析純化。表 5
# 結構 tret [min] [M+H]+ HPLC 方法
E-2b
Figure 02_image232
 1.11 268 A
E-2c
Figure 02_image234
 1.21 283 A
E-2d
Figure 02_image236
 1.22 295 A
E-4a 合成之實驗程序 ( 方法 A)
Figure 02_image238
將4-羥基哌啶-1-羧酸三級丁酯(2.76 g，13.73 mmol)及碳酸銫(2.76 g，13.73 mmol)溶解於DMA (10 mL)中。添加E-1b (2.50 g，13.73 mmol)且將混合物在90℃下攪拌1小時。反應混合物自水萃取至EtOAc中，且有機相經硫酸鎂乾燥。在真空中移除溶劑，且殘餘物經由鹼性逆相層析(梯度溶離：45%至98%乙腈/水)純化，得到E-4a 。
E-4b 合成之實驗程序 ( 方法 B)
Figure 02_image240
向E-1b (5.00 g，28.90 mmol)於DMSO (50.0 mL)中之經攪拌溶液中添加哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(5.92 g，31.79 mmol，1.1當量)。隨後添加DIPEA (11.21 g，86.71 mmol，3.0當量)，且將反應混合物在60℃下攪拌1小時。完全轉化之後，將混合物溶解於EtOAc中且用水(3×)洗滌。乾燥有機相，過濾且在減壓下濃縮。粗產物經由管柱層析(EtOAc/己烷)純化，得到E-4b 。
E-4c 合成之實驗程序 ( 方法 C)
Figure 02_image242
向E-1c (10.20 g，57.22 mmol)於DCM (60.0 mL)中之經攪拌溶液中添加哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(11.22 g，57.22 mmol，1.0當量)。隨後添加DIPEA (20.71 g，160.21 mmol，2.8當量)，且將反應混合物在60℃下攪拌1小時。完全轉化之後，將混合物溶解於EtOAc中且用水(3×)洗滌。乾燥有機相，過濾且在減壓下濃縮。粗產物經由管柱層析(DCM/MeOH)純化，得到E-4c 。
E-4d 合成之實驗程序 ( 方法 D)
Figure 02_image244
在室溫下向氫化鈉(22.8 mg，0.95 mmol，1.1當量)及THF (2 mL)在氬氣下之經攪拌混合物中添加N ‐(2‐羥基乙基)‐N ‐甲基胺基甲酸三級丁酯(171 mg，0.95 mmol，1.1當量)且攪拌混合物5分鐘。添加E-1c (150 mg，0.86 mmol，1.0當量)且將混合物攪拌1小時。藉由添加幾滴水淬滅反應物，且在真空下移除溶劑。將粗產物溶解於DCM中，且經由管柱層析(DCM/MeOH)純化，得到E-4d 。
E-4e 合成之實驗程序 ( 方法 E)
Figure 02_image246
將E-1d (1.00 g，6.62 mmol)、哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(724.6 mg，3.70 mmol，0.8當量)、三級丁醇鈉(915.4 mg，9.24 mmol，2.0當量)、2-(二-三級丁基膦)聯二苯(275.7 mg，0.92 mmol，0.20當量)及參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0) (211.5 mg，0.23 mmol，0.05當量)併入至無水二㗁烷(9.00 mL)中，且在室溫下攪拌混合物1小時。完全轉化之後，濃縮混合物，用水稀釋，用DCM萃取產物且乾燥經合併有機層，過濾且濃縮。粗產物經由鹼性逆相層析(梯度溶離：35%至98%乙腈/水)純化，得到E-4e 。
以下(額外)中間物E-4 (表6)可以類似的方式根據方法A至E使用不同胺PG-L-H 及中間物E-1 獲得。必要時，粗產物E-4 可藉由層析純化。表 6
# 方法 結構 tret [min] [M+H]+ HPLC 方法
E-4a A
Figure 02_image248
 1.43 338 A
E-4b B
Figure 02_image250
 0.73 323 B
E-4c C
Figure 02_image252
 0.72 324 F
E-4d D
Figure 02_image254
 0.71 213 (M-Boc) F
E-4e E
Figure 02_image256
 0.83 266 B
E-4f A
Figure 02_image258
 1.44 338 A
E-4g B
Figure 02_image260
 0.72 357 B
E-4h B
Figure 02_image262
 1.36 338 A
E-4i B
Figure 02_image264
 0.71 338 F
E-4j C
Figure 02_image266
 1.57 352 A
E-4k C
Figure 02_image268
 0.75 338 G
E-4l C
Figure 02_image270
 n.a. n.a. -
E-4m C
Figure 02_image272
 1.48 352 A
E-4n C
Figure 02_image274
 1.49 350 A
E-4o C
Figure 02_image276
 1.41 352 A
E-4p C
Figure 02_image278
 1.44 350 A
E-4q C
Figure 02_image280
 0.79 364 G
E-4r C
Figure 02_image282
 1.43 338 A
E-4s C
Figure 02_image284
 1.49 352 A
E-4t C
Figure 02_image286
 0.72 324 F
E-4u B
Figure 02_image288
 0.76 364 B
E-4v B
Figure 02_image290
 1.34 338 A
E-4w B
Figure 02_image292
 1.42 350 A
E-4x B
Figure 02_image294
 1.40 350 A
E-4y B
Figure 02_image296
 1.41 364 A
E-4z B
Figure 02_image298
 0.70 350 A
E-4aa B
Figure 02_image300
 1.47 376 A
E-4ab B
Figure 02_image302
 1.34 377 (M-H) A
E-4ac B
Figure 02_image304
 1.31 377 (M-H) A
E-4ad B
Figure 02_image306
 1.28 336 A
E-4ae B
Figure 02_image308
 1.57 346 A
E-4af B
Figure 02_image310
 1.42 350 A
E-4ag B
Figure 02_image312
 1.36 337 A
E-4ah B
Figure 02_image314
 1.19 323 A
E-4ai B
Figure 02_image316
 0.72 357 B
E-4aj A
Figure 02_image318
 0.72 324 F
E-4ak B
Figure 02_image320
 1.22 337 A
E-4al B
Figure 02_image322
 0.72 324 F
E-4am B
Figure 02_image324
 1.48 352 A
E-4an B
Figure 02_image326
 1.29 349 A
E-4ao A
Figure 02_image328
 1.39 350 A
E-4ap A
Figure 02_image330
 0.77 324 F
E-6a 合成之實驗程序
Figure 02_image332
將E-1b (500 mg，2.83 mmol，1.0當量)及氟化銫(1.72 g，11.33 mmol，4.0當量)溶解於DMA (5 ml)中且藉由微波照射加熱至110℃。過濾混合物且固體用少量DMA洗滌，得到E-5a 於DMA中之粗產物溶液。
向(S)-3-羥基-吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(531 mg，187.24 mmol，1.0當量)於THF (5 mL)中之溶液中添加氫化鈉(158 mg，3.97 mmol，1.4當量)，且攪拌混合物30分鐘。將此混合物緩慢添加至E-5a (397 mg，140.09 mmol，1.0當量)於DMA中之新鮮製備的溶液中且攪拌5 min，之後添加水及EtOAc。分離各相且水相用EtOAc (30 mL)萃取兩次。經合併有機層經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發溶劑。將混合物溶解於乙腈及水中且藉由酸性逆相層析純化，得到所需產物E-6a 。
以下中間物E-6 (表7)可以類似方式獲得。必要時粗產物E-7 藉由層析純化。表 7
# 結構 tret [min] [M+H]+ HPLC 方法
E-6a
Figure 02_image334
 1.32 308 A
E-6b
Figure 02_image336
 0.68 252 (M-t Bu) F
E-6c
Figure 02_image338
 1.52 294 A
E-6d 合成之實驗程序
Figure 02_image340
將E-1b (267 mg，1.54 mmol，1.0當量)及氟化銫(937 mg，6.17 mmol，4.0當量)溶解於DMA (3 mL)中且藉由微波照射加熱至110℃。過濾混合物且固體用少量DMA洗滌，得到E-5a 於DMA中之粗產物溶液。將5,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-4-羧酸三級丁酯(349 mg，1.54 mmol，1.0當量)及DIPEA (0.667 mL，3.86 mmol，2.5當量)添加至混合物中，使該混合物在60℃下攪拌30 min。過濾混合物且濾液藉由鹼性逆相層析純化，得到所需產物E- 6d 。
以下中間物E-6 (表8)可以類似方式獲得。必要時粗產物E-6 藉由層析純化。表 8
# 結構 tret [min] [M+H]+ HPLC 方法
E-6d
Figure 02_image342
 0.77 347 G
E-6e
Figure 02_image344
 0.80 361 G
E-6f 合成之實驗程序
Figure 02_image346
將中間物E-4ap (60 mg，0.19 mmol，1.0當量)及氟化銫(56 mg，0.37 mmol，2.0當量)溶解於DMSO (2 mL)中且在80℃下攪拌隔夜，且冷卻至室溫。添加額外氟化銫(56 mg，0.37 mmol，2.0當量)且在110℃下攪拌混合物以完成反應。添加水及乙腈，且混合物藉由酸性逆相層析純化，得到所需產物E-6f 。
以下中間物E-6 (表9)可以類似方式自其他中間物E-4 獲得。必要時粗產物E-6 藉由層析純化。表 9
# 結構 tret [min] [M+H]+ HPLC 方法
E-6f
Figure 02_image348
 0.73 308 F
E-6g
Figure 02_image350
 1.26 307 A
合成各種建構組元 H-R5
Figure 02_image352
G-2a 合成之實驗程序 將G-1a (500 mg，2.33 mmol)與無水THF (5.00 mL)一起溶解於三乙胺(485 µL，3.5 mmol，1.5當量)中，且使混合物冷卻至0℃。逐份添加氯甲酸苯甲酯(519 µL，3.5 mmol，1.5當量)且攪拌混合物2小時，且使其達至室溫隔夜。完全轉化之後，將水添加至混合物中，且用DCM萃取產物，且乾燥經合併萃取物，過濾且濃縮。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟中。(HPLC方法B，tret = 0.766 min，[M+H]+ = 249/293)。
G-3a 合成之實驗程序 將G-2a (813 mg，2.33 mmol)溶解於DCM (25.00 mL)中，且用HCl (4 M於二㗁烷中，11.67 mL，46.66 mmol，20.0當量)處理。在室溫下攪拌混合物2小時。完全轉化之後，濃縮混合物且產物經由鹼性逆相層析(梯度溶離：10%至70%乙腈/水)分離。(HPLC方法B，tret = 0.478 min，[M+H]+ = 249)。
G-4a 合成之實驗程序 ( 方法 F)
Figure 02_image354
將G-3a (4.0 g，16.12 mmol)溶解於無水DCM (50.00 mL)中，且用甲醛(37%於水中，1.21 mL，16.12 mmol，1.00當量)及乙酸(92 µL，1.61 mmol，0.10當量)處理。將混合物攪拌15 min，且隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(6.335 g，29.00 mmol，1.80當量)且將混合物在室溫下攪拌1小時。完全轉化之後，將水添加至混合物中，且用DCM萃取產物，且乾燥經合併萃取物，過濾且濃縮。粗產物經由正相層析(DCM/MeOH)純化。
G-4b 合成之實驗程序 ( 方法 G)
Figure 02_image356
向G-3a (250.0 mg，1.00 mmol)於無水DMF(5.00 mL)中之經攪拌溶液中添加K2 CO3 (0.303 g，2.51 mmol，2.50當量)，接著添加1-溴-2-甲氧基-乙烷(0.122 g，1.00 mmol，1.00當量)。在80℃下攪拌反應混合物16小時。完全轉化之後，將水添加至混合物中，且用EtOAc萃取產物，且乾燥經合併萃取物，過濾且濃縮。粗產物經由正相層析(DCM/MeOH)純化。
以下(額外)中間物G-4 (表10)可以類似的方式根據方法F或G使用G-3a 及不同醛或酮作為烷基化劑獲得。必要時，粗產物G -4 可藉由層析純化。表 10
# 結構 方法 tret [min] [M+H]+ HPLC 方法
G-4a
Figure 02_image358
 A 0.557 263 B
G-4b
Figure 02_image360
 B n.a. n.a. -
G-4c
Figure 02_image362
 B n.a. n.a. -
G-4d
Figure 02_image364
 A 1.34 333 A
G-4e
Figure 02_image366
 A 1.20 319 A
G-5a 合成之實驗程序
Figure 02_image368
將G-5a (3.00 g，11.44 mmol)溶解於MeOH (20.0 mL)中且添加鈀(10%/碳，360 mg)。在室溫下在氫化反應器中在5巴之氫氣壓力下攪拌混合物16小時。完全轉化之後，過濾出催化劑且濃縮殘餘物。粗產物未經純化即用於以下步驟中。
以下中間物G-5 (
Figure 02_image370
建構組元H-R5 ；表11)可以類似方式使用經不同取代之類似物G-4 獲得。表 11
# 結構 tret [min] [M+H]+ HPLC 方法
G-5a
Figure 02_image372
 寬的 129 A
G-5b
Figure 02_image374
 n.a. n.a. -
G-5c
Figure 02_image376
 n.a. n.a. -
G-5d
Figure 02_image378
 0.43 199 A
G-5e
Figure 02_image380
 0.35 185 A
G-7a 合成之實驗程序
Figure 02_image382
將G-6a (590.0 mg，2.49 mmol)溶解於無水THF (1.50 mL)中且使混合物冷卻至0℃。逐滴添加LiAlH4 (2 M於THF中，6.22 mL，12.44 mmol，5.00當量)且將混合物在70℃下在密閉容器中攪拌1.5小時。完全轉化之後，將混合物用THF (15mL)稀釋，緩慢添加酒石酸鉀鈉四水合物，且在室溫下攪拌混合物1.5小時。過濾混合物，濃縮濾液且粗產物未經純化即用於以下步驟中。
以下中間物G-7 (
Figure 02_image370
建構組元H-R5 ；表12)可以類似方式以對應N -Boc-胺基酮G-6 為起始物質獲得。表 12
# 結構 tret [min] [M+H]+ HPLC 方法
G-7a
Figure 02_image384
 0.28 142 A
G-7b
Figure 02_image386
 0.30 156 A
G-7c
Figure 02_image388
 0.30 154 A
E-10a 合成之實驗程序
Figure 02_image390
在0℃下向E-9a (500 mg，2.71 mmol，1.0當量)於丙酮(11 mL)中添加哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(505 mg，2.71 mmol；1.0當量)於丙酮(6 mL)中之溶液。添加碳酸氫鈉(225.00 mg，2.12 mmol；0.78當量)於水(5 ml)中之水溶液，且在0℃下攪拌反應物3小時。過濾反應混合物，且用水洗滌固體且乾燥，得到所需化合物E-10a (HPLC方法A，tret = 1.47 min，[M+H]+ = 334)。
E-11a 合成之實驗程序
Figure 02_image392
將E-10a (1.04 g，3.11 mmol，1.0當量)、(S)‐1‐((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙-1-醇(561.41 mg，4.05 mmol，1.3當量)及DIPEA (808.47 mg，6.22 mmol，2.0當量)溶解於無水THF (12 mL)中，且在室溫下攪拌3小時，隨後在40℃下攪拌1小時。在真空中移除溶劑且殘餘物藉由正相層析(10:90至80:20之環己烷:EtOAc)純化，得到E-11a (HPLC方法A，tret =1.54 min，[M+H]+ = 427)。
E-8a 合成之實驗程序
Figure 02_image394
將E-11a (898 mg，1.68 mmol，1.0當量)及氰化鈉(329.85 mg，6.73 mmol，4.0當量)溶解於DMSO (5 ml)中，且在60℃下攪拌3小時。移除溶劑且殘餘物藉由逆相層析法純化，得到所需化合物E-8a (HPLC方法A，tret = 1.53 min，[M+H]+ = 418)。
E-8b 合成之實驗程序
Figure 02_image396
向(S)‐1‐((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙-1-醇(792 mg，6.13 mmol，1.1當量)及DIPEA (1.94 mL，11.15 mmol，2當量)於DMSO (3 mL)中之溶液中緩慢添加E-1a (1000 mg，97%純度，5.58 mmol，1.0當量)於DMSO (3 mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物30分鐘。在觀測到起始材料之完全轉化之後，將(R)-3-甲基哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(1.50 mg，97%純度，7.25 mmol，1.3當量)及DIPEA (0.97 mL，5.58 mmol，1當量)添加至混合物中。將混合物在60℃下攪拌60 min，且添加DIPEA (0.97 mL，5.58 mmol，1當量)。將混合物在70℃下攪拌50 min且在室溫下攪拌隔夜。在觀測到完全轉化之後，用水及DCM稀釋反應物且分離各相。用DCM (3×)萃取水相，且合併有機相。在真空下移除溶劑，得到粗產物E-8a 。將粗產物溶解於乙腈及水中，過濾且藉由鹼性逆相層析(梯度溶離：35%至95%乙腈/水)純化，得到所需純化產物E-8b 。
以下中間物E-8 (表13)可以類似方式而無需分離對應中間物E-2 獲得。必要時粗產物E-8 藉由層析純化。表 13
# 結構 tret [min] [M+H]+ HPLC 方法
E-8b
Figure 02_image398
 1.62 431 A
E-8c
Figure 02_image400
 1.67 443 A
E-8d 合成之實驗程序
Figure 02_image402
向E-1a (600 mg，3.21 mmol，93%純度，1.0當量)於無水DMSO (6 mL)中之溶液中添加氟化銫(1.218 g，8.02 mmol，2.5當量)，且將所得混合物在室溫下攪拌1小時，直至觀測到起始材料之完全轉化。過濾所得懸浮液，且經過濾固體用無水DMSO (2 mL)洗滌。將濾液(8 mL)添加至(S)‐1‐((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙-1-醇(453 mg，3.51 mmol，1.1當量)中，且添加DIPEA (1.085 mL，6.38 mmol，2當量)。將混合物在室溫下攪拌1小時。在觀測到起始材料之完全轉化之後，將哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(674 mg，3.51 mmol，97%純度，1.1當量)於無水DMSO (3 mL)及DIPEA (1.085 mL，6.38 mmol，2當量)中之溶液添加至混合物中。在室溫下攪拌混合物30分鐘。在觀測到完全轉化之後，反應物用乙腈及水稀釋，過濾且藉由鹼性逆相層析(梯度溶離：30%至98%乙腈/水)純化，得到所需產物E-8d 。
以下中間物E- 8 (表14)可以類似方式而無需分別分離對應中間物E-5 及E-7 獲得。必要時粗產物E-8 藉由層析純化。表 14
# 結構 tret [min] [M+H]+ HPLC 方法
E-8d
Figure 02_image404
 1.55 417 A
E-8e
Figure 02_image406
 1.67 445 A
E-8f
Figure 02_image408
 1.66 445 A
E-8g 合成之實驗程序 ( 方法 A)
Figure 02_image410
將E-4f (50.0 mg，0.148 mmol)、G-5a (115 mg，0.740 mmol，5.0當量)及DIPEA (25.78 µL，0.15 mmol，1.0當量)與無水NMP (10 µL)合併，且在密閉容器中在120℃下攪拌混合物1小時。產物經由鹼性逆相層析(梯度溶離：40%至98%乙腈/水)分離，得到E-8g 。
標記為「A 」之中間物E-8 (表15)可以類似方式獲得。必要時粗產物E-8 藉由層析純化。
E-8h 合成之實驗程序 ( 方法 B)
Figure 02_image412
將E-4e (400.0 g，1.24 mmol)、N- 甲基哌𠯤(352.1 mg，3.48 mmol，2.8當量)、三級丁醇鈉(246.3 mg，2.49 mmol，2.0當量)、2-(二-三級丁基膦)聯二苯(74.18 mg，0.25 mmol，0.20當量)及參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0) (56.9 mg，0.062 mmol，0.05當量)併入至無水二㗁烷(2.50 mL)中，且在110℃下攪拌混合物1小時。完全轉化之後，濃縮混合物，用水稀釋，用DCM萃取產物且乾燥經合併有機層，過濾且濃縮。粗產物經由鹼性逆相層析(梯度溶離：35%至98%乙腈/水)純化，得到E-8h 。
標記為「B 」之中間物E-8 (表15)可以類似方式獲得。必要時粗產物E-8 藉由層析純化。
E-8i 合成之實驗程序 ( 方法 C)
Figure 02_image414
將E-4b (1.00 g，3.10 mmol)、(S)-1,3-二甲基哌𠯤(0.99 g，8.67 mmol，2.80當量)、參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0) (141.85 mg，0.154 mmol，0.05當量)、xantphos (184.80 mg，0.31 mmol，0.10當量)、碳酸銫(2.019 g，6.196 mmol，2.00當量)及無水二㗁烷(8.00 mL)合併，且在110℃下在密閉容器中在氬氣氛圍下攪拌16小時。完全轉化之後，將鹽水添加至混合物中且用DCM萃取產物。乾燥經合併有機相，過濾且在減壓下濃縮。粗產物經由鹼性逆相層析(梯度溶離：30%至98%乙腈/水)純化，得到E-8i 。
標記為「C 」之中間物E-8 (表15)可以類似方式獲得。必要時粗產物E-8 藉由層析純化。
E-8j 合成之實驗程序 ( 方法 D)
Figure 02_image416
將E-4g (3.035 g，8.51 mmol)、(S)-3-乙基哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(3.645 g，17.01 mmol，2.00當量)、參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0) (778.82 mg，0.850 mmol，0.10當量)、氯化1,3-雙(2,6-二-異-丙基苯基)咪唑鎓(723.0 mg，1.701 mmol，0.20當量)、碳酸銫(8.313 g，25.514 mmol，3.00當量)及無水二㗁烷(32.00 mL)合併，且在110℃下在密閉容器中在氬氣氛圍下攪拌16小時。完全轉化之後，將鹽水添加至混合物中且用DCM萃取產物。乾燥經合併有機相，過濾且在減壓下濃縮。粗產物經由鹼性逆相層析(梯度溶離：30%至98%乙腈/水)純化，得到E-8j 。
標記為「D 」之中間物E-8 (表15)可以類似方式獲得。必要時粗產物E-8 藉由層析純化。
E-8k 合成之實驗程序 ( 方法 E)
Figure 02_image418
將E-4b (400 mg，1.239 mmol)、1-(1-甲基哌啶-4-基)哌𠯤(273.0 mg，1.49 mmol，1.20當量)、RuPhos Pd G3 (106.0 mg，0.120 mmol，0.10當量)、磷酸三鉀(553.0 mg，2.605 mmol，2.10當量)及無水二㗁烷(3.10 mL)合併，且在85℃下在密閉容器中在氬氣氛圍下攪拌2小時。完全轉化之後，將混合物用DCM稀釋且過濾。粗混合物經由正相層析(DCM/MeOH/NH3 )純化，得到E-8k 。
標記為「E 」之中間物E-8 (表15)可以類似方式獲得。必要時粗產物E-8 藉由層析純化。
E-8l 合成之實驗程序 ( 方法 F)
Figure 02_image420
將E-4b (100 mg，0.31 mmol)、吡啶-4-
Figure 110119842-A0101-12-0030-1
酸(45.70 mg，0.37 mmol，1.20當量)、RuPhos Pd G3 (27.3 mg，0.031 mmol，0.10當量)、磷酸三鉀(138.1 mg，0.65 mmol，2.10當量)及無水二㗁烷(0.9 mL)合併，且在80℃下在密閉容器中在氬氣氛圍下攪拌1小時。在完全轉化之後，濃縮混合物。粗產物經由鹼性逆相層析純化，得到E-8l 。
標記為「F 」之中間物E-8 (表15)可以類似方式獲得。必要時粗產物E-8 藉由層析純化。
E-8m 合成之實驗程序 ( 方法 G)
Figure 02_image422
向DIPEA (736.3 µL，4.23 mmol，3當量)及E-4i (560 mg，1.41 mmol，85%純度，1當量)於DMSO (1 mL)中之混合物中添加(S)‐1‐((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙-1-醇(922 mg，5.64 mmol，79%純度，4.0當量)，且在100℃下攪拌混合物16小時。將混合物冷卻至室溫，用乙腈及水稀釋，過濾且藉由酸性逆相層析(梯度溶離：10%至98%乙腈/水)純化，得到所需產物E-8m 。
標記為「G 」之中間物E-8 (表15)可以類似方式獲得。必要時粗產物E-8 藉由層析純化。
E-8n 合成之實驗程序 ( 方法 H)
Figure 02_image424
使E-4k (1.50 g，4.44 mmol，1.0當量)及(S)‐1‐((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙-1-醇(688 mg，5.33 mmol，1.2當量)於THF (45 mL)中之混合物冷卻至0℃。在0℃下將三級丁醇鈉(854 mg，8.88 mmol，2.0當量)添加至混合物中。將混合物緩慢升溫至室溫，且在室溫下攪拌2小時。藉由添加冷水及EtOAc淬滅反應物。分離各相且用EtOAc萃取水層。經合併有機層用鹽水溶液洗滌且在真空下濃縮。粗產物藉由正相層析(2% MeOH/DCM)純化，得到所需產物E-8n 。
標記為「H 」之中間物E-8 (表15)可以類似方式獲得。必要時粗產物E-8 藉由層析純化。
E-8o 合成之實驗程序 ( 方法 I)
Figure 02_image426
使(S)‐1‐((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙-1-醇(312 mg，2.42 mmol，1.7當量)於THF (3 mL)中之溶液冷卻至0℃，且經10 min逐份添加氫化鈉(74 mg，1.85 mmol，1.3當量)。向混合物中緩慢添加E-4l (500 mg，1.42 mmol，1.0當量)於THF (5 ml)中之溶液，且攪拌混合物18小時。藉由添加飽和氯化銨水溶液淬滅反應物。用DCM與MeOH (9:1)之混合物萃取混合物。分離各相，且在真空下濃縮有機層。粗產物藉由正相層析(2% MeOH/DCM)純化，得到所需產物E-8o 。
標記為「I 」之中間物E-8 (表15)可以類似方式獲得。必要時粗產物E-8 藉由層析純化。
E-8p 合成之實驗程序 ( 方法 J)
Figure 02_image428
向E-4r (200 mg，0.59 mmol，1.0當量)及(S)‐1‐((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙-1-醇(91.8 mg，0.71 mmol，1.2當量)於乙腈(1.5 mL)中之混合物中添加三甲胺(149.8 mg，1.48 mmol，2.5當量)。將混合物在40℃下攪拌2小時。將混合物在80℃下攪拌16小時。在減壓下移除溶劑且粗產物藉由正相層析(梯度溶離：0%至90% MeOH於DCM+氨中)純化，得到所需產物E-8p 。
標記為「J 」之中間物E-8 (表15)可以類似方式獲得。必要時粗產物E-8 藉由層析純化。表 15
# 方法 結構 tret [min] [M+H]+ HPLC 方法
E-8g A
Figure 02_image430
 1.49 430 A
E-8h B
Figure 02_image432
 0.71 386 B
E-8i C
Figure 02_image434
 0.76 401 B
E-8j D
Figure 02_image436
 1.65 535 A
E-8k E
Figure 02_image438
 0.68 470 D
E-8l F
Figure 02_image440
 0.54 366 F
E-8m G
Figure 02_image442
 0.43 431 F
E-8n H
Figure 02_image444
 n.a. n.a. -
E-8o I
Figure 02_image446
 n.a. n.a. -
E-8p J
Figure 02_image448
 0.46 431 F
E-8q C
Figure 02_image450
 0.90 533 B
E-8r C
Figure 02_image452
 0.82 413 B
E-8s C
Figure 02_image454
 0.66 429 B
E-8t D
Figure 02_image456
 1.55 473 A
E-8u C
Figure 02_image458
 0.91 533 B
E-8v B
Figure 02_image460
 1.23 387 A
E-8w E
Figure 02_image462
 0.70 457 D
E-8x E
Figure 02_image464
 0.77 472 D
E-8y E
Figure 02_image466
 0.84 429 D
E-8z E
Figure 02_image468
 0.73 456 D
E-8aa E
Figure 02_image470
 0.50 455 F
E-8ab G
Figure 02_image472
 n.a. n.a. -
E-8ac A
Figure 02_image474
 1.64 486 A
E-8ad A
Figure 02_image476
 1.61 474 A
E-8ae A
Figure 02_image478
 0.83 472 B
E-8af A
Figure 02_image480
 1.58 488 A
E-8ag A
Figure 02_image482
 1.36 403 A
E-8ah G
Figure 02_image484
 1.53 445 A
E-8ai G
Figure 02_image486
 1.53 445 A
E-8aj G
Figure 02_image488
 1.51 443 A
E-8ak I
Figure 02_image490
 n.a. n.a. -
E-8al J
Figure 02_image492
 0.75 443 G
E-8am J
Figure 02_image494
 0.79 457 G
E-8an J
Figure 02_image496
 0.50 455 F
E-8ao G
Figure 02_image498
 n.a. n.a. -
E-8ap G
Figure 02_image500
 1.50 405 A
E-8aq G
Figure 02_image502
 1.42 417 A
E-8ar B
Figure 02_image504
 0.70 387 B
E-8as A
Figure 02_image506
 1.36 402 A
E-8at G
Figure 02_image508
 1.30 376 A
E-8au A
Figure 02_image510
 0.94 514 B
E-8av A
Figure 02_image512
 0.73 430 B
E-8aw A
Figure 02_image514
 0.77 442 B
E-8ax A
Figure 02_image516
 0.78 442 B
E-8ay A
Figure 02_image518
 1.53 456 A
E-8az A
Figure 02_image520
 1.48 442 A
E-8ba A
Figure 02_image522
 1.69 528 A
E-8bb A
Figure 02_image524
 1.55 529 A
E-8bc A
Figure 02_image526
 1.52 471 A
E-8bd A
Figure 02_image528
 1.40 428 A
E-8be A
Figure 02_image530
 1.55 440 A
E-8bf A
Figure 02_image532
 1.51 442 A
E-8bg A
Figure 02_image534
 0.73 401 B
E-8bh A
Figure 02_image536
 0.80 415 B
E-8bi A
Figure 02_image538
 0.74 401 B
E-8bj A
Figure 02_image540
 0.65 387 B
E-8bk A
Figure 02_image542
 n.a. n.a. -
E-8bl A
Figure 02_image544
 n.a. n.a. -
E-8bm C
Figure 02_image546
 1.41 416 A
E-8bn I
Figure 02_image548
 0.73 402 B
E-8bo A
Figure 02_image550
 1.39 402 A
E-8bp G
Figure 02_image552
 0.76 401 B
E-8bq G
Figure 02_image554
 1.24 401 A
E-8br I
Figure 02_image556
 0.70 388 B
E-8bs G
Figure 02_image558
 1.57 460 A
E-8bt D
Figure 02_image560
 1.51 459 A
E-8bu G
Figure 02_image562
 1.56 416 A
E-8bv I
Figure 02_image564
 1.44 417 A
E-8bw J
Figure 02_image566
 1.54 445 A
E-8bx I
Figure 02_image568
 1.44 417 A
E-8by J
Figure 02_image570
 1.58 417 A
E-8bz G
Figure 02_image572
 1.32 413 A
E-8ca G
Figure 02_image574
 1.36 416 A
合成 中間物 E-8cc 之實驗程序
Figure 02_image576
將E-2b (3.94 g，20.93 mmol，4.0當量)、哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(1.76 g，5.23 mmol，1.0當量)、三級丁醇鈉(2.01 g，20.93 mmol，4.0當量)、2-(二-三級丁基膦)-聯二苯(624.45 mg，0.21 mmol，0.4當量)、參-(二亞苯甲基丙酮)-二鈀(479.05 mg，0.052 mmol，0.1當量)於二㗁烷(10 mL)中添加至密封管中，且在氮氣下在45℃下震盪隔夜。將反應混合物與EtOAc及水混合且萃取至EtOAc中。有機相經硫酸鎂乾燥，且藉由矽膠正相層析(100:0至80:20之DCM:MeOH)純化。
以下中間物E-8 (表16)可以類似方式獲得。必要時粗產物E-8 藉由層析純化。表 16
# 結構 tret [min] [M+H]+ HPLC 方法
E-8cc
Figure 02_image578
 1.28 375 A
E-8cd
Figure 02_image580
 1.35 389 A
E-8ce
Figure 02_image582
 1.43 401 A
E-8cf 合成之實驗程序 ( 方法 K)
Figure 02_image584
在室溫下向(S)‐1‐((S)‐1-甲基吡咯啶-2-基)乙-1-醇(1.335 g，8.16 mmol，2.5當量)於DMF (50 mL)中之溶液中添加氫化鈉(於礦物油中之60%分散液，652.8 mg，16.32 mmol，5.0當量)。在室溫下將混合物攪拌10 min，且添加E-6g (1.00 g，3.26 mmol，1.0當量)。在室溫下攪拌混合物3小時。藉由添加水及EtOAc淬滅反應物。分離各相且水相用EtOAc萃取。合併有機層，乾燥，過濾，且在真空下移除溶劑。粗產物藉由鹼性逆相層析純化，得到E - 8cf 。
標記為「K 」之中間物E-8 (表17)可以類似方式獲得。必要時粗產物E-8 藉由層析純化。
E-8cg 合成之實驗程序 ( 方法 L)
Figure 02_image586
在室溫下向(S)‐1‐((S)‐1-甲基吡咯啶-2-基)乙-1-醇(52.6 mg，0.41 mmol，5.0當量)於THF (2 mL)中之溶液中添加三級丁醇鉀(45.6 mg，0.41 mmol，5.0當量)。將混合物在室溫下攪拌30 min，且添加E-6b (25.0 mg，0.081 mmol，1.0當量)。在室溫下攪拌混合物15分鐘。藉由添加水及EtOAc淬滅反應物。分離各相且水相用EtOAc萃取。合併有機層且在真空下移除溶劑。粗產物藉由酸性逆相層析純化，得到E-8cg 。
標記為「L 」之中間物E-8 (表17)可以類似方式獲得。必要時粗產物E-8 藉由層析純化。
E-8ch 合成之實驗程序 ( 方法 M)
Figure 02_image588
在室溫下將E-6h (100.0 mg，0.31 mmol，1.0當量)及(S)-1,3-二甲基哌𠯤(42.5 mg，0.37 mmol，1.2當量)溶解於DMSO (1 mL)中，且添加DIPEA (115.0 µL，0.62 mmol，2.0當量)，且將混合物攪拌1小時。將混合物用乙腈及水稀釋，且藉由酸性逆相層析純化，得到E-8ch 。
標記為「M 」之中間物E-8 (表17)可以類似方式獲得。必要時粗產物E-8 藉由層析純化。表 17
# 方法 結構 tret [min] [M+H]+ HPLC 方法
E-8cf K
Figure 02_image590
 0.80 416 B
E-8cg L
Figure 02_image592
 1.52 417 A
E-8ch M
Figure 02_image594
 1.55 417 A
E-8ci L
Figure 02_image596
 1.53 417 A
E-8cj L
Figure 02_image598
 1.66 432 A
E-8ck L
Figure 02_image600
 0.92 456 G
E-8cl L
Figure 02_image602
 0.95 470 G
E-8cm L
Figure 02_image604
 0.59 459 F
E-8cn 合成之實驗程序
Figure 02_image606
將含E-8j (2.404 g，4.50 mmol)之DCM (41 mL)用HCl (4 M於二㗁烷中，8.33 mL，33.31 mmol，7.4當量)處理且在室溫下攪拌混合物5小時。完全轉化之後，濃縮混合物且粗產物經由鹼性逆相層析(梯度溶離：25%至100%乙腈/水)純化，得到E-8cn 。
以下中間物E-8 (表18)可以類似方式獲得。必要時粗產物E-8 藉由層析純化。表 18
# 結構 tret [min] [M+H]+ HPLC 方法
E-8cn
Figure 02_image608
 1.35 435 A
E-8co
Figure 02_image610
 0.66 433 B
E-8cp
Figure 02_image612
 0.65 433 B
E-8cq 合成之實驗程序
Figure 02_image614
將含E-8cn (231 mg，0.532 mmol)之DCM (10.72 mL)用甲醛(37%於水中，79.89 µL，1.06 mmol，2.0當量)、乙酸(304.0 µL，5.32 mmol，10.0當量)及少量分子篩處理，且攪拌混合物15分鐘。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(232.3 mg，1.06 mmol，2.0當量)，且在室溫下攪拌混合物2小時。完全轉化之後，將混合物用鹽水稀釋，且產物用DCM萃取。乾燥經合併有機萃取物，過濾且濃縮，且粗產物經由鹼性逆相層析(梯度溶離：35%至98%乙腈/水)純化，得到E-8cq 。
以下中間物E-8 (表19)可以類似方式獲得。必要時粗產物E-8 藉由層析純化。表 19
# 結構 tret [min] [M+H]+ HPLC 方法
E-8cq
Figure 02_image616
 1.47 449 A
E-8cr
Figure 02_image618
 1.43 447 A
E-8cs
Figure 02_image620
 1.34 447 A
流程 3 ：
Figure 02_image622
E-12a 合成之實驗程序
Figure 02_image624
向E-8aq (1.776 g，4.26 mmol，1當量)於MeOH (35 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉於水(16 mL，4 M，63.96 mmol，15.0當量)中之溶液，且將所得混合物在65℃下攪拌1.5小時。在減壓下減小反應體積以移除大部分MeOH，且用HCl水溶液(8 M)謹慎地中和剩餘水溶液。用乙腈稀釋混合物且藉由酸性逆相層析(梯度溶離：10%至85%乙腈/水)純化，得到所需產物E-12a 。
以下中間物E-12 (表20)可以類似的方式以不同中間物E-8 為起始物質而獲得。必要時粗產物E-8 藉由層析純化。表 20
# 結構 tret [min] [M+H]+ HPLC 方法
E-12a
Figure 02_image626
 0.92 436 A
E-12b
Figure 02_image628
 0.92 450 A
E-12c
Figure 02_image630
 1.02 464 A
E-12d
Figure 02_image632
 1.02 464 A
E-12e
Figure 02_image634
 1.02 462 A
E-12f
Figure 02_image636
 0.94 436 A
E-12g
Figure 02_image638
 1,02 451 A
E-12h
Figure 02_image640
 0.94 436 A
E-13a 合成之實驗程序
Figure 02_image642
將N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(725 mg，7.43 mmol，2.0當量)懸浮於THF (10 mL)中，且添加DIPEA (3.236 mL，18.58 mmol，5.0當量)且在室溫下攪拌混合物15分鐘。向混合物中添加含中間物E-12a (1.618 g，3.72 mmol，1.0當量)之THF (10 mL)及HATU (1.586 g，4.09 mmol，1.1當量)的溶液，且攪拌混合物45分鐘。將水添加至混合物，使其用乙腈稀釋且過濾。濾液藉由鹼性逆相層析(梯度溶離：20%至90%乙腈/水)純化，得到所需產物E-13a 。
以下中間物E-13 (表21)可以類似的方式以不同中間物E-12 為起始物質而獲得。必要時粗產物E-13 藉由層析純化。表 21
# 結構 tret [min] [M+H]+ HPLC 方法
E-13a
Figure 02_image644
 1.28 479 A
E-13b
Figure 02_image646
 1.40 493 A
E-13c
Figure 02_image648
 1.45 507 A
E-13d
Figure 02_image650
 1.45 507 A
E-13e
Figure 02_image652
 1.46 505 A
E-13f
Figure 02_image654
 1.36 479 A
E-13g
Figure 02_image656
 1.48 494 A
E-13h
Figure 02_image658
 1.35 479 A
流程 4 ：
Figure 02_image660
A-6a 合成之實驗程序
Figure 02_image662
向A-5b (22.00 g，93.11 mmol，1.0當量)於THF (300 mL)中之溶液中添加CDI (17.12 g，102.42 mmol，1.1當量)，且在50℃下攪拌混合物1小時。將混合物冷卻至室溫，且將懸浮於5 mL水中之硼氫化鈉(10.78 g，279.32 mmol，3.0當量)緩慢添加至反應混合物中(放熱反應)。在添加之後，將混合物攪拌1小時，且隨後藉由緩慢添加水(250 mL)來淬滅。在真空下移除THF，且所得混合物用EtOAc (3×120 mL)萃取。用水(3×100 mL)洗滌經合併有機層，且有機層經MgSO4 乾燥。在真空下移除溶劑，且粗產物未經進一步純化即用於下一步驟。
以下中間物A-6 (表22)可以類似的方式以不同中間物A-5 為起始物質而獲得。必要時粗產物A-6 藉由層析純化。表 22
# 結構 tret [min] [M+H]+ HPLC 方法
A-6a
Figure 02_image664
 0.91 223 A
A-6b
Figure 02_image666
 0.91 223 A
A-7a 合成之實驗程序
Figure 02_image668
使A-6a (21.10 g，75.93 mmol，80%純度，1.0當量)與N,N- 二甲基甲醯胺二甲基縮醛(57.6 g，454.37 mmol，94%純度，6.0當量)混合，且在超音波浴中照射15 min，直至混合物為澄清溶液。添加水(200 ml)且使反應混合物在室溫下攪拌30 min，直至沈澱形成。過濾沈澱且添加水(100 mL)。在超音波浴中照射混合物15 min，且過濾沈澱。用異丙醇(25 mL)洗滌沈澱，且在真空下在45℃下乾燥隔夜，得到A-7a ，其未經進一步純化即用於下一步驟。
以下中間物A-7 (表23)可以類似的方式以不同中間物A-6 為起始物質而獲得。必要時粗產物A-7 藉由層析純化。表 23
# 結構 tret [min] [M+H]+ HPLC 方法
A-7a
Figure 02_image670
 1.11 278 A
A-7b
Figure 02_image672
 1.11 278 A
A-8a 合成之實驗程序
Figure 02_image674
使乙二醯氯(12.2 mL，144.20 mmol，2.5當量)於DCM (120 mL)中之溶液冷卻至-78℃。將無水DMSO (18.44 mL，259.57 mmol，4.5當量)於DCM (60 mL)中之溶液逐滴添加至反應混合物中(放熱反應)。在-78℃攪拌混合物30分鐘。將A-7a (16.00 g，57.68 mmol，1.0當量)緩慢添加至反應混合物中。在-78℃下攪拌混合物30 min，且逐滴添加三甲胺(71.96 mL，519.32 mmol，9.0當量)。使反應混合物緩慢升溫至室溫，且再攪拌2小時。將水及DCM添加至混合物中，且分離各相。水層用DCM萃取兩次，且經合併有機層用水洗滌三次。有機層經MgSO4 乾燥且在真空下移除溶劑，得到粗中間物A-8a ，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
以下中間物A-8 (表24)可以類似的方式以不同中間物A-7 為起始物質而獲得。必要時粗產物A-8 藉由層析純化。表 24
# 結構 tret [min] [M+H]+ HPLC 方法
A-8a
Figure 02_image676
 1.21 276 A
A-8b
Figure 02_image678
 1.21 276 A
A-9a 合成之實驗程序
Figure 02_image680
使A- 8a (15.90 g，57.75 mmol，1.0當量)、Cs2 CO3 (22.58 g，69.26 mmol，1.2當量)及MeOH (120 mL)之混合物冷卻至0℃，且將BESTMANN-OHIRA試劑(二甲基(1-重氮基-2-側氧基丙基)膦酸酯；12.20 g，63.52 mmol，1.1當量)於MeOH (5 mL)中之溶液逐滴添加至反應混合物中。在0℃下3小時之後，使反應混合物緩慢升溫至室溫。在完全轉化之後，在真空下移除MeOH，且將水(500 ml)及EtOAc (500 ml)添加至混合物中。分離各相且水層用EtOAc萃取兩次。經合併有機層用水洗滌三次，且經MgSO4 乾燥，且在真空下移除溶劑。將殘餘物與乙醚混合，且在室溫下攪拌30分鐘。使混合物冷卻至0℃，且再攪拌30 min，之後使其過濾且用少量冷乙醚洗滌。在真空下在45℃下乾燥沈澱物，得到中間物A -9a ， 其未經進一步純化即用於下一步驟中。
以下中間物A-9 (表25)可以類似的方式以不同中間物A-8 為起始物質而獲得。必要時粗產物A-9 藉由層析純化。表 25
# 結構 tret [min] [M+H]+ HPLC 方法
A-9a
Figure 02_image682
 1.33 272 A
A-9b
Figure 02_image684
 1.33 272 A
C-1a 合成之實驗程序
Figure 02_image686
在-78℃下向A-9a (132 mg，0.47 mmo，1.01當量)於THF (1 mL)中之溶液中逐滴添加LiHMDS (1.123 mL，1.123 mmol，2.4當量，1 M於THF中)。在-78℃下將E-13a (224 mg，0.47 mmol，1.00當量)於THF (2 mL)中之溶液添加至混合物中，且在-78℃下攪拌混合物30分鐘。將混合物緩慢升溫至室溫，且攪拌5分鐘。經由HPLC-MS之反應控制展現出形成產物及一些剩餘起始物質A-9A 及E-13a 。使混合物冷卻至-78℃，且將額外LiHMDS (0.56 mmol，0.56 mmol，1.2當量，1 M於THF中)逐滴添加至混合物中。在-78℃下攪拌混合物25 min，且緩慢升溫至室溫，且在此溫度下攪拌10分鐘。完成後，用水淬滅反應物且用EtOAc稀釋。分離各相且水層用EtOAc萃取三次。經合併有機層在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於乙腈及水中，且藉由鹼性逆相層析(梯度溶離：35%至98%乙腈/水)純化，得到所需產物C-1a 。
以下中間物C-1 (表26)可以類似方式以不同中間物E-13 及A-9 為起始物質而獲得。必要時粗產物C-1 藉由層析純化。表 26
# 結構 tret [min] [M+H]+ HPLC 方法
C-1a
Figure 02_image688
 1.72 689 A
C-1b
Figure 02_image690
 1.76 689 A
C-1c
Figure 02_image692
 1.76 703 A
C-1d
Figure 02_image694
 1.79 717 A
C-1e
Figure 02_image696
 1.81 717 A
C-1f
Figure 02_image698
 1.78 715 A
C-1g
Figure 02_image700
 1.80 689.00 A
C-1h
Figure 02_image702
 1.70 689 A
C-1i
Figure 02_image704
 1.82 704 A
C-1j
Figure 02_image706
 1.70 689 A
建構組元 A-9 之替代性合成 流程 5 ：
Figure 02_image708
關於建構組元A-9 之替代性合成自經TMS保護之炔烴A-15 起始，該炔烴使用SHI催化劑進行不對稱環氧化(→A-14) ，接著用有機金屬親核試劑，例如格林納試劑處理，以引入殘餘物R3 (→A-13) 。在例如K2 CO3 之鹼存在下的TMS去保護得到羥基中間物A -12 ， 其隨後經歷氧化，得到環狀酮A-11 。用丙二腈及硫進行之雙環閉合最終得到胺基氰基噻吩(aminocycanothiothene)A-10 。隨後在胺基的保護之後得到A-9 作為甲脒。
A-14a 合成之實驗程序
Figure 02_image710
在0℃下向A-15a (25.0 g，140.18 mmol，1.0當量)及Shi催化劑((3a'R,4S,7a'R)-2,2,2',2'-四甲基二氫螺[[1,3]二氧雜環戊烷-4,6'-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃]-7'(4'H)-酮；7.24 g，28.04 mmol，0.2當量)於乙腈(175 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (48.37 g，350.00 mmol，2.5當量)及ETDA (乙二胺四乙酸；20.5 mg，0.07 mmol，4.99×10-4 當量)於水(175 mL)中之溶液。經0.5-1小時向劇烈攪拌之反應混合物緩慢添加H2 O2 (56.1 mL，560.71 mmol，30%，4.0當量)。在添加完成時，在0℃下攪拌反應物2.5小時。用庚烷(125 mL)淬滅反應混合物。分離各相，且水層用庚烷(125 mL)萃取三次。經合併有機層用飽和Na2 SO3 水溶液(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮，得到所需產物A-14a 。1 H-NMR (CDCl3 , 400 mHz): δ 3.34-3.32 (m, 1H), 2.10-2.09 (m, 1H), 2.03-2.00 (m, 1H), 1.91-1.87 (m, 2H), 1.41-1.37 (m, 2H), 1.32-1.22 (m, 2H), 0.16 (m, 9H)。
A-13a 合成之實驗程序
Figure 02_image712
在N2 下向乾燥燒瓶中添加LiCl (0.5 M於THF中；12.35 mL，61.75 mmol，1.2當量)。使溶液冷卻至-5至0℃，且向此冷卻的溶液中依序添加LaCl3 ·2LiCl (0.6 M於THF中；1.03 mL，0.62 mmol，0.012當量)及MeMgCl (3 M於THF中；20.58 mL，61.75 mmol，1.2當量)。攪拌所得混合物10-15 min，此時逐滴添加A-14a (10.00 g，51.45 mmol，1.0當量)。使反應混合物升溫至室溫。在反應完成時，使反應混合物冷卻至-5至0℃，且用飽和NH4 Cl水溶液(40 mL)淬滅。觀測到氣體逸出，且移除冷卻之批次。分離各相。用MTBE (50 mL)萃取水層三次。經合併有機層經Na2 SO4 乾燥，且隨後在真空中濃縮。粗產物藉由急驟管柱層析(等度10% MTBE/己烷)純化，得到所需產物A-13a 。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 mHz): δ 4.56 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 3.03-2.98 (m, 1H), 1.62-1.58 (m, 3H), 1.50-1.42 (m, 3H), 1.19-1.18 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.12 (t,J = 3.5 Hz, 9H)。
A-12a 合成之實驗程序
Figure 02_image714
向A-13a (6.76 g，32.13 mmol，1.0當量)於MeOH (87.5 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (6.21 g，44.95 mmol，1.4當量)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。在反應完成時，過濾反應混合物。用MeOH (20 ml)洗滌經過濾固體。在真空中濃縮濾液，且隨後用MTBE (100 mL)稀釋。觀測到沈澱且過濾固體。用MTBE (25 mL)沖洗經過濾固體兩次。所收集之濾液用14重量%之NH4 Cl水溶液洗滌。水層用MTBE (25 mL)反萃取，隨後經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。粗物質藉由蒸餾(25-30 mbar，浴溫度125-150℃，氣缸頭溫度(head temperature) 85-87℃)純化，得到所需產物A-12a 。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 mHz): δ 4.59 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 3.03-2.99 (m, 1H), 1.63-1.61 (m, 3H), 1.49-1.42 (m, 3H), 1.20-1.16 (m, 2H), 1.18 (s, 3H)。
A-11a 合成之實驗程序
Figure 02_image716
向Na2 SO4 (20.0 g)、2-碘苯磺酸(0.78 g，2.75 mmol，0.04當量)及過硫酸氫鉀(35.90 g，116.7 mmol，1.7當量)於乙腈(100 mL)中之溶液中添加A-12a (10.0 g，68.67 mmol，94%純度，1當量)。劇烈攪拌反應物且加熱至70-75℃。在20-24小時之後，使反應物冷卻至20-25℃，此時添加MTBE (100 mL)。過濾所得漿料；用MTBE (20 ml)洗滌固體。使濾液在≥35托下濃縮。粗物質藉由分餾(30-35托，110-120℃)純化，得到所需產物A-11a 。1 H-NMR (CDCl3 , 500 mHz): δ 3.02-2.95 (td,J = 13.6, 6.0 Hz, 1H), 2.36 (s, 1H), 2.34-2.31 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 2.16-2.08 (m, 3H), 1.76-1.74 (m, 1H), 1.69-1.63 (m, 1H), 1.61-1.54 (m, 2H), 1.33 (s, 3H)。
A-10b 合成之實驗程序
Figure 02_image718
在50℃下向A-11a (9.72 g，71.37 mmol，1.00當量)、硫(2.42 g，74.94 mmol，1.05當量)及NH4 OAc (5.5 g，71.37 mmol，1.00當量)於EtOH (9.7 mL)中之溶液中緩慢添加丙二腈(5.02 g，74.94 mmol，1.50當量)於EtOH (38.9 mL)中之溶液。2小時之後，完成向A-10b 之轉化，反應混合物未經分離即用於下一步驟。
A-9a 合成之實驗程序
Figure 02_image720
在50℃下向含有A-10b 於EtOH中之反應混合物中添加DMF-DMA (47.41 mL，357 mmol，5.0當量)。再攪拌反應物5-6小時，此時用H2 O (97.2 mL)淬滅反應物，且使其在室溫下攪拌，冷卻至室溫隔夜。過濾粗物質，且將經過濾濕固體溶解於EtOH (48.6 mL)中。將所得漿料在70℃下攪拌3小時，且隨後在室溫下攪拌隔夜。過濾固體且用庚烷(29.2 mL)洗滌。使固體自EtOH (29.2 mL)中再結晶；將所得漿料在70℃下攪拌3小時，且隨後在室溫下攪拌10-12小時。過濾固體，用庚烷(29.2 mL)洗滌，且在60℃下在真空下進一步乾燥，得到A-9a 。
流程 6 ：
Figure 02_image722
A-23a 合成之實驗程序
Figure 02_image724
向A-14a (10.0 g，40.2 mmol，78.1%純度，1.00當量)於MeOH (100 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (0.056 g，0.41 mmol，0.01當量)。在室溫下攪拌反應混合物3-5小時。在反應完成時，將庚烷(50 mL)及H2 O (20 mL)添加至經攪拌反應混合物中。分離各相，且用庚烷(25 mL)萃取水層。含有A-23a 之經合併有機層無需溶劑濃縮即用於下一步驟，以避免因產物揮發所致之產物損失。
A-20a 合成之實驗程序
Figure 02_image726
向來自先前操作之A-23a (15 g，8.72 mmol，7.1%純度，1.00當量)於庚烷中之溶液中添加THF (15 mL)。使溶液混合物冷卻至-25℃，此時經由額外漏斗添加n-BuLi (2.5 M於己烷中，6.97 mL，17.44 mmol，2.00當量)。在攪拌10-15 min之後，緩慢添加TESCl (1.83 mL，10.90 mmol，1.25當量)。在再30 min之後，A-23a 耗盡且使反應混合物升溫至-5℃，此時用20重量%之NH4 Cl水溶液(14 mL)將其淬滅。使溶液混合物進一步升溫至室溫。分離各相。有機層用18重量%之NH4 Cl水溶液(7 mL)洗滌，且隨後在真空中濃縮，得到A-20a 。1 H-NMR (CDCl3 , 500 mHz): δ 3.30 (s, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.45-1.20 (m, 3H), 0.96 (t,J = 7.88 Hz, 9H), 0.57 (q,J = 7.88 Hz, 6H)。
對應中間物A-20b (三級丁基二甲基矽烷基保護基(TBS)代替三乙基矽烷基保護基(TES))可以類似方式使用TBSCl得到：
Figure 02_image728
A-21a 合成之實驗程序
Figure 02_image730
經30-40 min經由額外漏斗向A-22a (25 g，233.83 mmol，1.00當量)於THF (250 mL)中在-25℃下之溶液中添加n-BuLi (2.5 M於己烷中，95.0 mL，237.50 mmol，1.02當量)。在攪拌10-15 min之後，緩慢添加TESCl (40.65 mL，241.43 mmol，1.03當量)。在再30 min之後，使反應混合物升溫至-5℃，此時用20重量%之NH4 Cl水溶液(200 ml)將其淬滅。使溶液混合物進一步升溫至室溫。分離各相。在真空中濃縮有機層，得到A-21a 。1 H-NMR (CDCl3 , 500 mHz): δ 6.25-6.20 (m, 1H), 2.20-2.05 (m,  4H), 1.70-1.50 (m, 4H), 0.95 (t,J = 7.84 Hz, 9H), 0.60 (q,J = 7.84 Hz, 9H)。
對應中間物A-21b (三級丁基二甲基矽烷基保護基(TBS)代替三乙基矽烷基保護基(TES))可以類似方式使用TBSCl得到：
Figure 02_image732
A-20a 合成之實驗程序
Figure 02_image734
在0℃下向A-21a (20.0 g，82.03 mmol，90.4%純度，1.0當量)及SHI催化劑((3a'R,4S,7a'R)-2,2,2',2'-四甲基二氫螺[[1,3]二氧雜環戊烷-4,6'-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]哌喃]-7'(4'H)-酮；4.39 g，16.43 mmol，0.2當量)於乙腈(160 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (28.3 g，205.06 mmol，2.5當量)及ETDA (乙二胺四乙酸；11.98 mg，0.04 mmol，4.99 x 10-4 當量)於水(102.5 mL)中之溶液。經1.5-2小時向劇烈攪拌之反應混合物緩慢添加H2 O2 (33.5 mL，328.09 mmol，30%，4.0當量)。在添加完成時，在0℃下攪拌反應物14-16小時。用庚烷(100 mL)淬滅反應混合物。分離各相，且水層用庚烷(100 mL)萃取三次。經合併有機層用飽和Na2 SO3 水溶液(40 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮，得到所需產物A-20a 。
對應中間物A-20b (三級丁基二甲基矽烷基保護基(TBS)代替三乙基矽烷基保護基(TES))可以類似方式自A-21b 得到：
Figure 02_image736
A-19a 合成之實驗程序
Figure 02_image738
在N2 下向乾燥燒瓶中添加A-20a (10.00 g，34.43 mmol，81.4%純度，1.0當量)、LiCl (0.5 M於THF中；82.6 mL，61.75 mmol，1.2當量)及LaCl3 ·2LiCl (0.6 M於THF中；1.72 mmol，2.9 mL，0.05當量)。使溶液冷卻至-5至0℃，且經20-30 min添加MeMgCl (3 M於THF中；20.0 mL，60.25 mmol，1.75當量)。將所得混合物在0℃下攪拌30 min，且隨後在室溫下攪拌14-16小時。在反應完成時，添加MTBE (105 mL)且使反應混合物冷卻至-5至0℃。用1N HCl (69.0 mL，69.0 mmol，2當量)逐滴淬滅反應物。在再攪拌15-20 min之後，分離各相。水層用MTBE (52.5 mL)萃取。經合併有機層經Na2 SO4 乾燥，且隨後在真空中濃縮，得到所需產物A-19a 。1 H-NMR (CDCl3 , 500 mHz): δ 3.20-3.10 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.60-1.55 (m, 5H), 1.35 (s, 3H), 1.30-1.10 (m, 2H), 0.97 (t,J = 7.85 Hz, 9H), 0.60 (q,J = 7.85 Hz, 6H)。
對應中間物A-19b (三級丁基二甲基矽烷基保護基(TBS)代替三乙基矽烷基保護基(TES))可以類似方式自A-20b 得到：
Figure 02_image740
A-18a 合成之實驗程序
Figure 02_image742
在室溫下向過硫酸氫鉀(23.72 g，77.16 mmol，2.75當量)、2-碘苯磺酸(407 mg，1.40 mmol，0.05當量)及A-19a (10.7 g，28.06 mmol，66.2%純度，1.0當量)於乙腈(71 mL)中之經劇烈攪拌的溶液中添加H2 O (0.51 mL，28.06 mmol，1當量)。反應混合物在70-75℃下加熱16-18小時。反應完成之後，使反應混合物冷卻至20-25℃，且用MTBE (71 mL)稀釋。攪拌所得漿料10-15 min且隨後經由真空過濾進行過濾。經過濾固體用MTBE (71 mL)洗滌。在真空下在40℃下濃縮濾液，得到A-18a 。1 H-NMR (CDCl3 , 500 mHz): δ 3.10-2.95 (m, 1H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.20-2.00 (m, 3H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.60-1.50 (m, 3H), 1.30 (s, 3H), 0.95 (t,J = 7.85 Hz, 9H), 0.57(q,J = 7.85 Hz, 6H)。
對應中間物A-18b (三級丁基二甲基矽烷基保護基(TBS)代替三乙基矽烷基保護基(TES))可以類似方式自A-19b 得到：
Figure 02_image744
A-17a 合成之實驗程序
Figure 02_image746
在50-55℃下向A-18a (10.0 g，28.23 mmol，70.7%純度，1.0當量)、硫(1.36 g，42.34 mmol，1.5當量)及NH4 OAc (3.26 g，42.34 mmol，1.5當量)於EtOH (50 mL)中之溶液中緩慢添加丙二腈(2.85 g，42.34 mmol，1.5當量)於EtOH (21 mL)中之溶液。14-18小時之後，完成向A-17a 之轉化，反應混合物未經分離即用於下一步驟。
對應中間物A-17b (三級丁基二甲基矽烷基保護基(TBS)代替三乙基矽烷基保護基(TES))可以類似方式自A-18b 得到：
Figure 02_image748
A-16a 合成之實驗程序
Figure 02_image750
在50-55℃下向含有A-17a 於EtOH中之反應混合物添加DMF-DMA (19.9 mL，141.14 mmol，5.0當量)。再攪拌反應物5-6小時，此時使反應物冷卻至約40℃，且經1小時逐滴添加H2 O (71 mL)。經1小時使所得漿料再冷卻至15-20℃。在再攪拌30 min之後，過濾固體且用冷EtOH/H2 O (1:1 v/v，100 mL)洗滌。使固體在真空下在40-45℃下再乾燥隔夜，得到A-16a 。1 H-NMR (CDCl3 , 500 mHz): δ 7.65 (s, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.65-2.50 (m, 2H), 2.10-2.03 (m, 1H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.85-1.70 (m, 2H), 1.65 (s, 3H), 1.00 (t,J = 7.90 Hz, 9H), 0.58 (q,J = 7.90 Hz, 6H)。
對應中間物A-16b (三級丁基二甲基矽烷基保護基(TBS)代替三乙基矽烷基保護基(TES))可以類似方式自A-17b 得到：
Figure 02_image752
A-9a 合成之實驗程序
Figure 02_image754
使A-16a (8.0 g，16.53 mmol，79.7%純度，1.0當量)於THF (32 mL)中之溶液冷卻至0至5℃。向攪拌之混合物中緩慢添加TBAF (1.0 M於THF中；19.85 mL，19.85 mmol，1.2當量)。將反應混合物再攪拌30 min，此時添加MTBE (52 mL)，接著添加H2 O。使所得混合物升溫至室溫且再攪拌10分鐘。藉由真空過濾來過濾固體作為第1批。分離濾液之相。在40℃下在真空下濃縮有機層。將油狀殘餘物溶解於異丙醇(20 ml)中。向攪拌之溶液中逐滴添加庚烷(20 mL)，得到漿料。在再攪拌1-2小時之後，藉由真空過濾來過濾固體作為第2批。合併第1批及第2批產物，且用異丙醇/庚烷(1:1 v/v，40 mL)洗滌，接著用庚烷(40 mL)洗滌。使固體在真空下在40-45℃下再乾燥，得到A-9a 。
A-9a 亦可以類似方式自A-16b 獲得。
流程 7
Figure 02_image756
C-2a 及 C-3a 合成之實驗程序
Figure 02_image758
向C-1c (450 mg，0.64 mmol，1.0當量)於MeOH (6 mL)中之溶液中添加羥基胺鹽酸鹽(133.6 mg，1.92 mmol，3.0當量)，且在室溫下攪拌反應混合物1小時。添加額外羥基胺鹽酸鹽(44.5 mg，0.64 mmol，1.0當量)，且在室溫下攪拌反應混合物1小時。反應完成後，用乙腈及水稀釋混合物，過濾且藉由鹼性逆相層析(梯度溶離：35%至98%乙腈/水)純化，得到所需中間物C-2a (第二溶離，主要產物)及C-3a (第一溶離，次要產物)。
以下中間物C-2 及C-3 (表27)可以類似方式以不同中間物C-1 為起始物質而獲得。必要時粗產物C-2 及C-3 藉由層析純化。
表 27
# 結構 tret [min] [M+H]+ HPLC 方法
C-2a
Figure 02_image760
 1.76 718 A
C-3a
Figure 02_image762
 1.67 736 A
C-2b
Figure 02_image764
 0.929 704 G
C-2c
Figure 02_image766
 1.83 732 A
C-3c
Figure 02_image768
 1.74 750.00 A
C-2d
Figure 02_image770
 1.83 732 A
C-3d
Figure 02_image772
 1.73 750.00 A
C-2e
Figure 02_image774
 1.80 730 A
C-3e
Figure 02_image776
 1.71 748.00 A
C-2f
Figure 02_image778
 1.86 704.00 A
C-3f
Figure 02_image780
 1.73 722.00 A
C-2g
Figure 02_image782
 1.84 719.00 A
C-3g
Figure 02_image784
 1.74 737.00 A
C-2h
Figure 02_image786
 1.72 704.00 A
C-3h
Figure 02_image788
 1.63 722.00 A
C-2i
Figure 02_image790
 n.a. n.a. -
C-4a 合成之實驗程序
Figure 02_image792
向C-2a (286 mg，0.398 mmol，1.0當量)於THF (3 ml)中之溶液中添加HCl水溶液(1 mL，2.00 mmol，2 M)，且在65℃下攪拌混合物1小時。將額外HCl水溶液(0.3 mL，0.60 mmol，2 M)添加至混合物中，且再繼續攪拌3.5小時。謹慎地中和反應物，且用飽和碳酸氫鈉水性溶液鹼化，且用EtOAc及水稀釋。分離各相且水層用EtOAc萃取三次。經合併有機層在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於乙腈及水中，且藉由鹼性逆相層析(梯度溶離：20%至95%乙腈/水)純化，得到所需產物C-4a 。
以下中間物C-4 (表28)可以類似的方式以不同中間物C-2 為起始物質而獲得。必要時粗產物C-4 藉由層析純化。
表 28
# 結構 tret [min] [M+H]+ HPLC 方法
C-4a
Figure 02_image794
 1.32 563.00 A
C-4b
Figure 02_image796
 0.603 549 G
C-4c
Figure 02_image798
 1.40 577.00 A
C-4d
Figure 02_image800
 1.42 577.00 A
C-4e
Figure 02_image802
 1.37 575.00 A
C-4f
Figure 02_image804
 1.53 549.00 A
C-4g
Figure 02_image806
 1.34 564.00 A
C-4h
Figure 02_image808
 1.23 549.00 A
C-4i
Figure 02_image810
 1.54 611.00 A
C-5a 合成之實驗程序
Figure 02_image812
向C-3a (65 mg，0.09 mmol，1.0當量)於THF (1 ml)中之溶液中添加HCl水溶液(135 mL，0.54 mmol，4 M)，且在65℃下攪拌混合物75分鐘。在室溫下攪拌混合物隔夜且在65℃下攪拌1小時。謹慎地中和反應物，且用飽和碳酸氫鈉水性溶液鹼化，且用EtOAc及水稀釋。分離各相且水層用EtOAc萃取三次。經合併有機層在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於乙腈及水中，且藉由鹼性逆相層析(梯度溶離：10%至90%乙腈/水)純化，得到所需產物C-5a 。 (注意：在此單步驟方法中，在酸性條件下，存在芳族異㗁唑系統之形成、Boc保護基之裂解及脒保護基之裂解，亦即取決於子步驟之順序在無需分離之情況下產生以上未描繪之某些額外中間物)
以下中間物C-5 (表29)可以類似的方式以不同中間物C-3 為起始物質而獲得。必要時粗產物C-5 藉由層析純化。表 29
# 結構 tret [min] [M+H]+ HPLC 方法
C-5a
Figure 02_image814
 1.35 563.00 A
C-5b
Figure 02_image816
 1.54 549.00 A
C-5c
Figure 02_image818
 1.40 575.00 A
C-5d
Figure 02_image820
 1.45 577.00 A
C-5e
Figure 02_image822
 1.42 577.00 A
C-5f
Figure 02_image824
 1.35 564.00 A
C-5g
Figure 02_image826
 1.26 549.00 A
C-6a 合成之實驗程序
Figure 02_image828
向羥基胺-O-磺酸(52.5 mg，0.47 mmol，1.7當量)於MeOH (0.2 mL)中之溶液中添加C-1a (188 mg，0.27，1.0當量)於MeOH (1 mL)中之溶液且在室溫下攪拌混合物5小時。將碳酸氫鈉(25.2 mg，0.30 mmol，1.1當量)及硫氫化鈉(38.2 mg，0.68 mmol，2.5當量)添加至反應混合物中且在50℃下攪拌1.5小時。反應混合物用水及EtOAc稀釋。分離各相且水層用EtOAc萃取三次。經合併有機層在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於乙腈及水中，且藉由鹼性逆相層析(梯度溶離：35%至98%乙腈/水)純化，得到所需產物C-6a 。
以下中間物C-6 (表30)可以類似方式以不同中間物C-1 為起始物質而獲得。必要時粗產物C-6 藉由層析純化。表 30
# 結構 tret [min] [M+H]+ HPLC 方法
C-6a
Figure 02_image830
 1.77 720.00 A
C-6b
Figure 02_image832
 1.75 720.00 A
C-6c
Figure 02_image834
 1.89 748.00 A
C-6d
Figure 02_image836
 1.87 748.00 A
C-6e
Figure 02_image838
 1.87 746.00 A
C-6f
Figure 02_image840
 1.86 735.00 A
C-7a 合成之實驗程序
Figure 02_image842
向C-6a (69 mg，0.096 mmol，1.0當量)於THF (1.5 mL)中之溶液中添加HCl水溶液(0.500 mL，1.00 mmol，2 M)，且在65℃下攪拌混合物3小時。謹慎地中和反應物，且用飽和碳酸氫鈉水性溶液鹼化，且用EtOAc及水稀釋。分離各相且水層用EtOAc萃取三次。經合併有機層在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於乙腈及水中，且藉由鹼性逆相層析(梯度溶離：10%至95%乙腈/水)純化，得到所需產物C-7a 。
以下中間物C-7 (表31)可以類似的方式以不同中間物C-6 為起始物質而獲得。必要時粗產物C-7 藉由層析純化。表 31
# 結構 tret [min] [M+H]+ HPLC 方法
C-7a
Figure 02_image844
 1.28 565.00 A
C-7b
Figure 02_image846
 1.29 565 A
C-7c
Figure 02_image848
 1.42 593.00 A
C-7d
Figure 02_image850
 1.50 593.00 A
C-7e
Figure 02_image852
 1.41 591.00 A
C-7f
Figure 02_image854
 1.35 580.00 A
根據本發明之最終化合物 (I) 的合成 ： 化合物 Ib-1 合成之實驗程序
Figure 02_image856
向碳酸鉀(22.1 mg，0.16 mmol，2.0當量)於丙酮(0.3 mL)及水(70 µL)中之溶液中添加丙烯醯氯於丙酮(120 µL，0.12 mmol，1 M，1.5當量)中之新鮮製備的溶液。攪拌混合物5 min，之後添加中間物C-4a (45 mg，0.08 mmol，1.0當量)於丙酮(1 mL)中之溶液，且攪拌反應混合物10分鐘。反應完成後，混合物用乙腈及水稀釋，過濾且藉由鹼性逆相層析(梯度溶離：10%至98%乙腈/水)純化，得到所需化合物Ib -1 。
以下化合物Ib 、 Ic 及Id (表32)可以類似方式分別以不同中間物C-4 、 C5 及C-7 為起始物質獲得。必要時粗產物Ib 、Ic 及Id 藉由層析純化。表 32
# 結構 tret [min] [M+H]+ HPLC 方法 IC50 G12C::SOS1 [nM]
Ib-1
Figure 02_image858
 1.38 617 A 1.6
Ib-2
Figure 02_image860
 1.37 603 A 2
Ib-3
Figure 02_image862
 1.44 631 A 2
Ib-4
Figure 02_image864
 1.43 631 A 1.6
Ib-5
Figure 02_image866
 1.44 629 A 3
Ib-6
Figure 02_image868
 1.38 603 A 3
Ib-7
Figure 02_image870
 1.44 618 A 1.5
Ib-8
Figure 02_image872
 1.35 603 A 13
Ib-9
Figure 02_image874
 1.57 665 A 4
Ic-1
Figure 02_image876
 1.41 603 A 3
Ic-2
Figure 02_image878
 1.42 617 A 2
Ic-3
Figure 02_image880
 1.47 629 A 3
Ic-4
Figure 02_image882
 1.46 631 A 1.9
Ic-5
Figure 02_image884
 1.47 631 A 5
Ic-6
Figure 02_image886
 1.47 618 A 1.6
Ic-7
Figure 02_image888
 1.38 603 A 44
Id-1
Figure 02_image890
 1.36 619 A 1.6
Id-2
Figure 02_image892
 1.47 647 A 1.6
Id-3
Figure 02_image894
 1.36 619 A 1.7
Id-4
Figure 02_image896
 1.47 647 A 1.7
Id-5
Figure 02_image898
 1.47 645 A 1.7
Id-6
Figure 02_image900
 1.45 634 A 1.6
化合物 Ib-10 合成之實驗程序
Figure 02_image902
向2-氟丙烯酸(7.5 mg，0.083 mmol，2.6當量)及HATU (30.4 mg，0.08 mmol，2.5當量)於DMF (0.5 mL)中之溶液中添加三甲胺(27.7 µL，0.19 mmol，6.0當量)。在室溫下攪拌混合物1 min，之後添加中間物C-4a (18 mg，0.03 mmol，1.0當量)於DMF (0.5 mL)中之溶液。再攪拌反應混合物一分鐘。反應完成後，混合物用乙腈及水稀釋，過濾且藉由鹼性逆相層析(梯度溶離：10%至98%乙腈/水)純化，得到所需化合物Ib-10 。
以下化合物Ib 、Ic 及Id (表33)可以類似方式以不同中間物C-4 、C5 及C-7 為起始物質獲得。必要時粗產物Ib 、Ic 及Id 藉由層析純化。表 33
# 結構 tret [min] [M+H]+ HPLC 方法 IC50 G12C::SOS1 [nM]
Ib-10
Figure 02_image904
 1.49 635 A 13
Ib-11
Figure 02_image906
 1.53 649 A 15
Ib-12
Figure 02_image908
 1.66 683 A 74
Ib-13
Figure 02_image910
 1.42 621 A 278
Ic-8
Figure 02_image912
 1.56 649 A 41
Id-7
Figure 02_image914
 1.49 637 A 5
Id-8
Figure 02_image916
 1.55 652 A 3
化合物 Ib-14 合成之實驗程序
Figure 02_image918
向4-甲氧基-2-烯酸(10.8 mg，0.09 mmol，1.5當量)於無水DMF (0.2 mL)中之溶液中添加DIPEA (54.2 µL，0.31 mmol，5當量)及HATU (26.0 mg，0.07 mmol，1.1當量)，且攪拌混合物10分鐘。添加中間物C-4a (35.0 mg，0.06 mmol，1.0當量)於DMF (0.3 mL)中之溶液，且攪拌反應混合物10分鐘。反應完成後，混合物用乙腈及水稀釋，過濾且藉由鹼性逆相層析(梯度溶離：10%至95%乙腈/水)純化，得到所需化合物Ib-14 。
以下化合物Ib 、Ic 及Id (表34)可以類似方式以不同中間物C-4 、C5 及C-7 為起始物質獲得。必要時粗產物Ib 、Ic 及Id 藉由層析純化。表 34
# 結構 tret [min] [M+H]+ HPLC 方法 IC50 G12C::SOS1 [nM]
Ib-14
Figure 02_image920
 1.39 661 A 6
Ib-15
Figure 02_image922
 1.40 647 A 17
Ib-16
Figure 02_image924
 1.47 673 A 42
Ic-9
Figure 02_image926
 n.a. n.a. - 29
Id-9
Figure 02_image928
 1.46 689 A 21
流程 8 ：
Figure 02_image930
D-2a 合成之實驗程序
Figure 02_image932
將DIPEA (1.58 mL，9.18 mmol，2.5當量)添加至D-1a (712.0 mg，3.67 mmol)及2-胺基乙酸甲酯鹽酸鹽(553.0 mg，4.41 mmol，1.2當量)於DMSO (10 mL)中之溶液中，且在100℃下在密閉容器中攪拌混合物16小時。在完全轉化之後，將幾滴水添加至反應混合物中且產物經由鹼性逆相層析(梯度溶離：20%至90%乙腈/水)分離，得到D-2a (HPLC方法B；tret = 0.58 min；[M+H]+ = 263)。
D-3a 合成之實驗程序
Figure 02_image934
將D-2a (795.0 mg，3.02 mmol)溶解於THF (15.0 mL)中，添加1 M NaOH水溶液(4.53 mL，4.53 mmol，1.5當量)，且在室溫下攪拌混合物1小時。在完全轉化之後，濃縮反應混合物且使用6 M HCl水溶液使殘餘物酸化至pH 3。藉由過濾收集所形成之沈澱物，溶解於DMSO中，且經由酸性逆相層析(梯度溶離：10%至70%乙腈/水)純化，得到D-3a 。來自水處理之濾液的酸性逆相層析(梯度溶離：10%至70%乙腈/水)得到另一產物溶離份(HPLC方法C；tret = 0.42 min；[M+H]+ = 249)。
D-4a 合成之實驗程序
Figure 02_image936
將D-3a (570.0 mg，2.29 mmol)用亞硝酸三級丁酯(298.4 µL，2.52 mmol，1.1當量)處理，且在室溫下劇烈攪拌0.5小時。添加三氟乙酸酐(795.4 µL，5.72 mmol，2.5當量)且在室溫下攪拌混合物0.5小時。添加t-BuOH (13.0 mL)、TEA (1903.6 µL，13.73 mmol，6.0當量)、4,7-二苯基-1,10-啡啉-3,8-二磺酸二鈉三水合物(270.3 mg，0.46 mmol，0.20當量)於水(6.5 mL)中之溶液、硫酸銅(II)五水合物(114.30 mg，0.46 mmol，0.20當量)於水(6.5 mL)中之溶液、A-10a (495.08 mg，2.29 mmol，1.0當量)及抗壞血酸鈉(906.86 mg，4.58 mmol，2.0當量)，且在室溫下攪拌混合物16小時。完全轉化之後，用DCM及鹽水稀釋混合物，分離各層且用DCM萃取水相。合併有機層，乾燥，過濾，濃縮且粗產物經由鹼性逆相層析(梯度溶離：35%至98%乙腈/水)純化，得到D-4a (HPLC方法B；tret = 0.87 min；[M+H]+ = 432)。
D-5a 合成之實驗程序
Figure 02_image938
將D-4a (480.7 mg，1.11 mmol)用1-甲基哌𠯤(616.7 µL，5.56 mmol，5.0當量)及DIPEA (286.96 µL，1.67 mmol，1.5當量)處理，且將混合物在室溫下攪拌0.5小時且在40℃下攪拌16小時。完全轉化之後，向混合物中添加水且在室溫下攪拌所得懸浮液15分鐘。藉由過濾收集沈澱物，用水洗滌且乾燥，得到D-5a ，其未經進一步純化即用於以下步驟(HPLC方法A；tret = 1.46 min；[M+H]+ = 512/514)。
D-6a 合成之實驗程序
Figure 02_image940
將D-5a (518.0 mg，1.01 mmol)與哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(3.77 g，20.22 mmol，20.0當量)及DIPEA (695.6 µL，4.04 mmol，4.0當量)合併，且在密閉容器中在120℃下攪拌混合物6天。完全轉化之後，用DCM及鹽水稀釋混合物，分離各層且用DCM萃取水相。合併有機層，乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到D-6a ，其未經進一步純化即用於以下步驟(HPLC方法B；tret = 0.86 min；[M+H]+ = 618)。
D-7a 合成之實驗程序
Figure 02_image942
將D-6a (624.5 mg，1.01 mmol)及二㗁烷(8 mL)之混合物用HCl (4 N於二㗁烷中，5.05 mL，20.22 mmol，20.0當量)處理，且在70℃下攪拌30 min，接著在80℃下攪拌20分鐘。完全轉化之後，在減壓下濃縮混合物且粗產物經由鹼性逆相層析(梯度溶離：20%至98%乙腈/水)純化，得到D-7a (HPLC方法B；tret = 0.62 min；[M+H]+ = 518)。
Ie-1 合成之實驗程序
Figure 02_image944
根據關於Ib-1 所述之程序進行合成，得到Ie-1 。表 35
# 結構 tret [min] [M+H]+ HPLC 方法 IC50 G12C::SOS1 [nM]
Ie-1
Figure 02_image946
 1.26 572 A 280
以下實例描述根據本發明之化合物的生物活性，但本發明不限於此等實例。
KRAS::SOS1 Alpha 篩選 結合分析 此分析可用於檢驗根據本發明之結合至KRAS G12C的化合物抑制SOS1與KRAS G12C之間的蛋白質-蛋白質相互作用的效力。此抑制SOS1之GEF功能性，且使KRAS G12C鎖定在其失活GDP結合狀態下。此分析設定中之較低IC50 值指示對SOS1與KRAS之間的蛋白質-蛋白質相互作用的較強抑制： 試劑： ● 自製的GST標記之SOS1 (564_1049_GST_TEV_ECO) ● 購自Viva Biotech Ltd.之GST-TEV-SOS1 (564-1049) ● 含有C端avi-標籤之KRAS G12C (參考序列P01116-2之胺基酸1-169 (uniprot)，具有額外突變：C51S、C80L及C118S)的表現構築體係藉由供體載體(pDONR-221)中之基因合成(GeneArt，Thermo Fisher)得到，且藉由重組選殖轉移至攜帶N端His6-標籤之pDEST17載體中。蛋白質表現於大腸桿菌中，且純化的蛋白質在使用之前經大腸桿菌生物素接合酶(BirA)生物素化。 ● GDP (Sigma目錄號G7127) ● AlphaLISA麩胱甘肽受體珠粒(PerkinElmer，目錄號AL109) ● AlphaScreen抗生蛋白鏈菌素供體珠粒(PerkinElmer目錄號6760002) ● 分析盤：Proxiplate-384 PLUS，白色(PerkinElmer，目錄號6008289) 分析緩衝液： ● 1 x PBS ● 0.1 % BSA ● 0.05 % Tween 20 KRAS::SOS1 GDP混合物： 在使用之前將7.5 nM (最終分析濃度) KRAS G12C、10 µM (最終分析濃度) GDP及5 nM (最終分析濃度) GST-SOS1在分析緩衝液中混合，且在室溫下保持。 珠粒混合物： 將AlphaLISA麩胱甘肽受體珠粒及AlphaScreen抗生蛋白鏈菌素供體珠粒各自在使用之前以10 µg/mL之濃度(最終分析濃度)在分析緩衝液中混合，且在室溫下保持。 分析方案： 將化合物稀釋至100 µM之最終起始濃度且一式兩份地測試。使用具有Labcyte Echo 550或555聲學分配器之Access Labcyte工作站產生分析即用盤(ARP)。對於起始濃度為100 µM之化合物，使150 nL之化合物溶液在1:5連續稀釋下一式兩份以11個濃度每孔轉移。
分析係在低於100勒克司之黑暗房間中使用全自動機器人系統進行。將10 µL之KRAS::SOS1 GDP混合物添加至管柱1-24中，得到150 nL之化合物溶液(分析中之最終稀釋度1:100，最終DMSO濃度為1%)。
在30分鐘培育時間之後，將5 µL之珠粒混合物添加至管柱1-23中。將盤保持在室溫下在黑暗培育箱中。在再培育60分鐘之後，使用來自PerkinElmer之AlphaScreen規格使用PerkinElmer Envision HTS多標記讀取器來量測訊號。各盤含有以下對照： ● 稀釋之DMSO + KRAS::SOS1 GDP混合物+珠粒混合物 ● 稀釋之DMSO + KRAS::SOS1 GDP混合物
結果計算： 使用4參數對數模型計算及分析IC50 值。
本文所揭示之實例化合物的表含有使用上文分析確定之IC50 值。
Ba/F3 細胞模型產生及增殖分析 Ba/F3細胞係自DSMZ (ACC300，Lot17)訂購，且在37℃下在5% CO2 氛圍中在RPMI-1640 (ATCC 30-2001) + 10% FCS + 10 ng/mL IL-3中生長。含有KRASG12突變體之質體係獲自GeneScript。為了產生KRASG12依賴性Ba/F3模型，Ba/F3細胞用含有攜帶KRASG12同功型之載體的反轉錄病毒轉導。鉑-E細胞(Cell Biolabs)用於反轉錄病毒封裝。將反轉錄病毒添加至Ba/F3細胞中。為了確保感染，添加4 μg/ml凝聚胺且使細胞離心感染(spinfected)。藉由使用細胞分析儀量測GFP陽性細胞來確認感染效率。進一步培養感染效率為10%至20%之細胞，且開始用1 μg/ml嘌呤黴素進行選擇。作為對照，親體Ba/F3細胞用於展現出選擇狀態。當親體Ba/F3細胞培養物死亡時，選擇視為成功的。為了評估KRASG12突變之轉化潛力，生長培養基不再補充IL-3。攜帶空載體之Ba/F3細胞用作對照。在進行實驗之前約十天，不使用嘌呤黴素。
對於增殖分析，將Ba/F3細胞在生長培養基(RPMI-1640+10% FCS)中以1×103 個細胞/60 μl接種至384孔盤中。使用具有Labcyte Echo 550或555聲學分配器之Access Labcyte工作站添加化合物。所有處理均係在技術上重複進行的。使用全自動機器人系統進行分析。在37℃下在5% CO2 下培育經處理細胞72小時。添加AlamarBlue™ (ThermoFisher)，一種活力染色劑，且在PerkinElmer Envision HTS多標記讀取器中量測螢光。將原始資料導入至Boehringer Ingelheim專有軟體MegaLab (基於程式PRISM之曲線擬合，GraphPad Inc.)中且用其進行分析。
用此分析量測之根據本發明之代表性化合物(I) 的IC50 值呈現於表36中。
血漿蛋白質結合 (PPB) 測試化合物與血漿之結合係使用平衡透析(ED)及與液相層析(LC-MS)介接之定量質譜確定。簡言之，ED使用透析裝置進行，該透析裝置由兩個腔室組成，該兩個腔室藉由分子量截斷值為5-10 kg/mol之半透膜隔開。一個腔室用含有1-10 µmol/L測試化合物之商業來源的血漿(分別為小鼠及人類血漿)或血清(10% FCS於PBS中)填充，且另一個腔室用具有或不具有聚葡萄糖之磷酸塩緩衝液鹽水(PBS)填充。在37℃下培育透析腔室3-5小時。在培育之後，自各腔室之等分試樣中沈澱蛋白質，且藉由LC-MS確定含血漿隔室(c血漿 )及含緩衝液隔室(c緩衝液 )之上清液中之測試化合物的濃度。根據以下等式計算未結合測試化合物(未結合至血漿)之分率(fu )：
Figure 02_image948
表36中之資料顯示，此等分析中量測之本發明化合物對具有G12C突變之Ba/F3細胞具有極佳抗增殖性效力，極通常在單數位奈莫耳範圍內，儘管其展現出與此分析使用之FCS的較高血漿蛋白質結合(亦即實際上，其僅以游離形式存在，抑制程度低得多)。此為此分析之IC50 值已藉由在10% FCS內之化合物的血漿蛋白質結合校正(未結合分率(fu )，參見表36中之最後一行)的原因。資料亦顯示，與臨床中最先進的G12C抑制劑，亦即索妥昔布及達格昔布相比，許多本發明化合物在人類血漿中類似的蛋白質結合量下具有更低的IC50 /更高的效力(參見未校正的及尤其校正的IC50 )。此類化合物可能以更低的劑量達成相同治療功效，或允許在人類中之相同劑量下達成更高治療功效。相同校正原理亦可應用於以下所述之增殖分析的IC50 (參見表37之結果)。
表 36
# IC50 Ba/F3 KRASG12C [nM] PPB 10% FCS fu [%] PPB小鼠fu [%] PPB人類fu [%] IC50 Ba/F3 KRASG12C (校正) [nM]
Ib-1 1.8 7.5 1.1 3.2 0.14
Ib-3 3.9 7.8 0.4 1.8 0.30
Ib-4 1.7 5.5 0.7 2.1 0.09
Ib-5 3.8 5.8 0.4 1.9 0.22
Ib-6 1.6 16.7 1.4 5.9 0.27
Ib-7 0.2 12.7 0.7 1.8 0.03
Ib-8 13.5 19.8 0.1 1.4 2.67
Ib-9 2.9 2.6 0.1 0.2 0.08
Ib-10 13.1 6.3 0.5 1.3 0.83
Ib-11 12.6 4.5 0.3 n.a. 0.57
Ib-12 67.9 1.6 ＜0.04 ＜0.052 1.09
Ib-13 349.7 11.4 ＜0.05 0.5 39.87
Ib-14 16.0 6.6 1.0 1.6 1.06
Ib-15 72.4 18.5 1.1 4.1 13.39
Ib-16 123.8 4.4 0.2 2.0 5.45
Ic-1 1.5 n.a. n.a. n.a. -
Ic-2 2.3 n.a. n.a. n.a. -
Ic-3 5.5 10.9 n.a. 2.8 0.60
Ic-4 1.8 8.3 1.1 2.7 0.15
Ic-5 6.7 14.8 0.3 2.0 0.99
Ic-6 0.7 9.3 ＜0.1 n.a. 0.07
Ic-7 35.3 25.2 0.1 2.0 8.90
Ic-8 35.6 7.8 0.3 n.a. 2.78
Ic-9 87.0 25.9 0.8 4.3 22.53
Id-1 0.4 47.6 2.1 n.a. 0.19
Id-2 2.0 43.4 0.3 0.9 0.87
Id-3 ＜1.3 n.a. n.a. n.a. -
Id-4 1.3 37.1 0.5 1.4 0.48
Id-5 3.2 33.8 0.3 n.a. 1.08
Id-6 0.2 52.1 0.3 n.a. 0.10
Id-7 5.4 n.a. n.a. n.a. -
Id-8 4.3 35.2 ＜0.09 0.4 1.51
Id-9 44.0 33.6 0.3 n.a. 14.78
索妥昔布 43.7 77.4 9.4. 2.7 33.82
達格昔布 6.6 43.0 0.4 1.4 2.84
使用 G12C 突變體癌細胞株進行之額外增殖分析 ●SW 837 CTG 增殖分析 (CRC) 使用L-15-10% FCS、1% L-Glu、1xNEAA及1x Na- Pyrovat將SW837細胞(ATCC #CCL-235)在細胞培養瓶(175 cm2 )中生長。將培養物在潮濕氛圍中在37℃及0% CO2 下培育，培養基一週更換或轉種2-3次。用於分析之材料為CulturPlate-384，白色不透明384孔微量盤，無菌且經過組織培養處理(Perkin Elmer #6007680)；Leibovitz L15培養基；及FBS#SH30071.03 (HyClone)。
增殖分析自將細胞以500個細胞/孔之密度在90 µL L-15-10% FCS、1% L-Glu、1xNEAA及1x Na-Pyrovat中接種於平底384孔微量滴定盤中開始(第1天)。任何其他發光相容的培養盤型式均為可能的。在第2天，將覆蓋約0、1及10.000 nM濃度範圍之測試化合物的10 µL稀釋液添加至細胞中。使細胞在37℃下在潮濕的CO2 受控(無CO2 )培育箱中培育5天。在第7天，將100 µL Cell Titer Glow試劑(Cell titer Glo Luminescent，目錄號G7571，Promega)添加至各孔且在室溫下(在攪拌下)再培育10分鐘。使用標準發光讀數在Wallac Victor上量測發光。使用標準Levenburg Marquard算法(GraphPad Prism)計算IC50 值。
用此分析量測之根據本發明之代表性化合物(I) 的IC50 值呈現於表37中。
●MiaPaCa-2 CTG 增殖分析 ( 胰臟癌 ) 使用補充有10%胎牛血清之DMEM培養基，將MiaPaCa-2細胞(ATCC® CRM-CRL-1420™)在細胞培養瓶(175 cm2 )中生長。將培養物在潮濕氛圍中在37℃下及在5% CO2 下培育，培養基一週更換或轉種2-3次。用於分析之材料為CulturPlate-384，白色不透明384孔微量盤，無菌且經過組織培養處理(Perkin Elmer #6007680)；DMEM培養基；及FBS#SH30071.03 (HyClone)。
增殖分析自將細胞以500個細胞/孔之密度在補充有10% FBS之90 µL DMEM培養基中接種於平底384孔微量滴定盤中開始(第1天)。任何其他發光相容的培養盤型式均為可能的。在第2天，將覆蓋約0、1及10.000 nM濃度範圍之測試化合物的10 µL稀釋液添加至細胞中。使細胞在37℃下在5% CO2 下在潮濕的保溫箱中培育5天。在第7天，將100 µL Cell Titer Glow試劑(Cell titer Glo Luminescent，目錄號G7571，Promega)添加至各孔且在室溫下(在攪拌下)再培育10分鐘。使用標準發光讀數在Wallac Victor上量測發光。使用標準Levenburg Marquard算法(GraphPad Prism)計算IC50 值。
用此分析量測之根據本發明之代表性化合物(I) 的IC50 值呈現於表37中。
●NCI-H358 CTG 增殖分析 (120 h) (NSCLC) 將NCI-H358細胞(ATCC編號CRL-5807)以2000個細胞/孔之密度在100 µL RPMI-1640 ATCC-調配物(Gibco#A10491)+10% FCS中施配至白底不透明96孔盤(Perkin Elmer目錄號5680)中。使細胞在5% CO2 下在潮濕的組織培養培育箱中在37℃下培育隔夜。使用HP數位分配器D300 (Tecan)以對數劑量系列添加化合物(於DMSO中之10 mM儲備液)，針對所添加之DMSO標準化。對於T0時間點時之量測，在添加化合物時分析未處理之細胞。培育盤120小時，且使用CellTiter-Glo發光細胞成活力試劑(Promega產品碼G7570)來量測細胞成活力。成活力(陳述為對照之百分比)經定義為各孔之相對發光單位RLU除以DMSO對照中之細胞的RLU。使用四參數模型藉由非線性回歸根據成活力量測來確定IC50 值。
用此分析量測之根據本發明之代表性化合物(I) 的IC50 值呈現於表37中。
●NCI-H2122 CTG 增殖分析 (120 h) (NSCLC) CTG分析經設計以使用CellTiter Glow分析套組(Promega G7571)定量地量測NCI-H2122細胞(ATCC CRL-5985)之增殖。使細胞生長於補充有胎牛血清(Life Technologies，Gibco BRL，目錄號10270-106)之RPMI培養基(ATCC)中。在「第0天」時，將1000 NCI-H2122細胞接種於384孔平底盤上之60 µL RPMI ATCC+10% FCS+青黴素鏈黴素中。細胞隨後在CO2 培育箱中在37℃下在盤中培育隔夜。在第1天，向ECHO聲學液體處置器系統(Beckman Coulter)中添加化合物，包括DMSO對照。培育盤120小時，且使用CellTiter-Glo發光細胞成活力試劑(Promega產品碼G7570)來量測細胞成活力。成活力(陳述為對照之百分比)經定義為各孔之相對發光單位RLU除以DMSO對照中之細胞的RLU。使用四參數模型藉由非線性回歸根據成活力量測來確定IC50 值。表 37
# IC50 SW837 [nM] IC50 MiaPACA2 [nM] IC50 NCI-H358 [nM]
Ib-1 0.67 22.58 1.87
Ib-4 0.69 20.05 0.55
Ib-5 15.84 28.01 9.68
Ib-6 ＜ 1 9.0 1.67
Ib-10 14.88 56.80 40.56
Ib-11 5.63 104.63 34.62
Ib-14 11.34 35.96 19.05
Ic-1 1.30 23.80 3.13
Ic-2 3.67 9.01 4.75
Ic-3 10.56 122.78 24.26
Ic-4 1.62 6.87 2.49
Ic-5 7.15 47.91 15.65
Ic-7 44.69 331.87 76.79
Ic-8 36.56 396.05 93.53
Ic-9 124.21 331.91 169.23
Id-1 0.20 2.25 0.44
Id-2 1.09 21.32 2.57
Id-4 0.68 15.31 1.09
Id-5 0.80 26.88 5.98
Id-6 0.35 13.78 0.93
索妥昔布 17.0 49.0 21.0
達格昔布 13.0 28.0 10.0
ERK 磷酸化分析 ERK磷酸化分析用於檢驗化合物在活體外抑制KRAS G12C突變體人類癌細胞株中KRAS G12C介導之訊號轉導之效力。此證實根據本發明之化合物藉由干擾RAS G12C蛋白質訊號轉導級聯的分子作用模式。此分析設定中之較低IC50 值指示根據本發明之化合物的較高效力。觀測到，根據本發明之化合物展現出對KRAS G12C突變體人類癌細胞株中ERK磷酸化之抑制作用，因此證實該等化合物對RAS G12C蛋白質訊號轉導之分子作用模式。
使用以下人類細胞株進行ERK磷酸化分析： NCI-H358 (ATCC (ATCC CRL-5807)：具有KRAS G12C突變(à分析1)及NCI-H358_Cas9_SOS2 (亦即，其中SOS2被阻斷之相同細胞株)( à分析2)之人類肺癌。含有用於產生SOS2蛋白質基因敲除之gRNA的經設計DNA序列之載體係獲自Sigma-Aldrich。為了產生NCI-H358 SOS2基因敲除細胞株，使表現Cas9核酸內切酶之NCI-H358細胞經XtremeGene9試劑及對應的質體轉染。藉由使用細胞分析儀量測GFP陽性細胞來確認轉染效率。收集GFP陽性細胞且進一步擴增。此等GFP陽性細胞池經單細胞稀釋，且經由西方墨點法及基因體DNA定序分析鑑別SOS2基因敲除純系。
用於分析之材料 ： RPMI-1640培養基(ATCC® 30-2001™) 來自HyClone之胎牛血清(FBS) (SH30071.03) 來自Thermo Fischer Scientific之非必需胺基酸(11140035) 來自Thermo Fischer Scientific之丙酮酸鹽(11360039) 來自Thermo Fischer Scientific之格魯塔瑪(Glutamax) (35050061) 來自Greiner Bio-One之384盤(781182) 來自PerkinElmer公司之Proxiplate™ 384 (6008280) AlphaLISA SureFire Ultra p-ERK1/2 (Thr202/Tyr204)分析套組(ALSU-PERK-A500) 來自Sigma之EGF (E4127) 受體混合物：來自PerkinElmer之蛋白質A受體珠粒(6760137M) 供體混合物：來自PerkinElmer之AlphaScreen抗生蛋白鏈菌素塗佈之供體珠粒(6760002) 曲美替尼 來自Sigma Aldrich之星形孢菌素(Staurosporine) (S6942)
分析設置 ： 將細胞以40,000個細胞/孔接種於Greiner TC 384盤中之具有10% FBS、非必需胺基酸、丙酮酸酯及格魯塔瑪(glutamax)的60 µL之RPMI中。將細胞在室溫下培育1小時，且隨後在潮濕氛圍中在37℃及5% CO2 下之培育箱中培育隔夜。隨後使用Labcyte Echo 550裝置添加60 nL化合物溶液(10 mM DMSO儲備溶液)。在前述培育箱中培育1小時之後，在離心之後移除培養基，且藉由添加來自AlphaLISA SureFire Ultra pERK1/2 (Thr202/Tyr204)分析套組之添加有蛋白酶抑制劑，100 nM曲美替尼+100 nM星形孢菌素的20 µL 1.6倍溶解緩衝液溶解細胞。在室溫下在震盪下培育20分鐘之後，將6 µL之各裂解物樣品轉移至384孔Proxiplate，且用AlphaLISA SureFire Ultra pERK1/2 (Thr202/Tyr204)分析套組分析pERK (Thr202/Tyr204)。在柔和光線下添加3 µL受體混合物及3 µL供體混合物且在暗處在室溫下培育2小時，之後在PerkinElmer Envision HTS多標記讀取器上量測訊號。將原始資料導入至Boehringer Ingelheim專有軟體MegaLab (基於程式PRISM之曲線擬合，GraphPad Inc.)中且用其進行分析。
用此分析量測之根據本發明之代表性化合物(I) 的IC50 值呈現於表38中(來自分析2之IC50 用*標記，所有其他來自分析1)。表 38
# IC50 H358 pERK [nM]
Ib-1 1.7*
Ib-10 32.8*
Ib-11 44.4*
Ib-12 829.8*
Ib-13 1136.4*
Ib-14 12.6*
Ib-15 32.7*
Ib-16 969.0*
Ib-2 3.1*
Ib-3 4.1*
Ib-4 2.4*
Ib-5 6.7*
Ib-6 2.0*
Ib-7 0.6*
Ib-8 12.7*
Ib-9 11.3*
Ic-1 1.6*
Ic-2 3.7*
Ic-3 12.3*
Ic-4 3.4*
Ic-5 13.1*
Ic-6 0.5*
Ic-7 56.8*
Ic-8 134.3*
Ic-9 46.2*
Id-1 0.7*
Id-2 5.4*
Id-3 1.1*
Id-4 2.2*
Id-5 3.1*
Id-6 1.1*
Id-7 20.5*
Id-8 16.1*
Id-9 58.9*
Ie-1 124.7
以下調配物實例說明本發明而不限制其範疇：
醫藥調配物之實例 A)錠劑 ： 每錠 根據式(I) 之活性物質                                                                                   100 mg 乳糖                                                                                   140 mg 玉米澱粉                                                                                   240 mg 聚乙烯吡咯啶酮                                                                                     15 mg 硬脂酸鎂                                                                                       5 mg 500 mg 將細粉狀活性物質、乳糖及一些玉米澱粉混合在一起。篩選混合物，隨後用於水中之聚乙烯吡咯啶酮溶液濕潤，揉合，濕法造粒且乾燥。篩選顆粒、剩餘玉米澱粉及硬脂酸鎂，且混合在一起。將混合物壓製以產生具有適當形狀及大小之錠劑。
B)錠劑 ： 每錠 根據式(I) 之活性物質                                                                                     80 mg 乳糖                                                                                     55 mg 玉米澱粉                                                                                   190 mg 微晶纖維素                                                                                     35 mg 聚乙烯吡咯啶酮                                                                                     15 mg 羧甲基澱粉鈉                                                                                     23 mg 硬脂酸鎂                                                                                       2 mg 400 mg 將細粉狀活性物質、一些玉米澱粉、乳糖、微晶纖維素及聚乙烯吡咯啶酮混合在一起，篩選混合物，且用剩餘玉米澱粉及水加工，以形成經乾燥且經篩選之顆粒。添加且混合羧甲基澱粉鈉及硬脂酸鎂，且將混合物壓製以形成適合尺寸之錠劑。
C)錠劑： 每錠 根據式(I) 之活性物質                                                                                     25 mg 乳糖                                                                                     50 mg 微晶纖維素                                                                                     24 mg 硬脂酸鎂                                                                                       1 mg 100 mg 將活性物質、乳糖及纖維素混合在一起。篩選混合物，隨後用水濕潤，揉合，濕法造粒且乾燥，或乾法造粒，或直接與硬脂酸鎂最終摻合，且壓製成具有適合形狀及尺寸之錠劑。當濕法造粒時，添加額外乳糖或纖維素及硬脂酸鎂，且將混合物壓製以產生具有適合之形狀及尺寸的錠劑。
D)安瓿溶液 根據式(I) 之活性物質         50 mg 氯化鈉         50 mg 注射用水         5 mL 將活性物質以其自身pH或視情況在pH 5.5至6.5下溶解於水中，且添加氯化鈉使其等張。過濾所得溶液使其不含熱原質，且在無菌條件下使濾液轉移至安瓿瓶中，隨後將其殺菌且藉由熔合密封。安瓿瓶含有5 mg、25 mg及50 mg活性物質。
Figure 110119842-A0101-11-0002-3

Claims (47)

  1. 一種式(I) 化合物，
    Figure 03_image004
    ， 或其鹽，其中R1a 及R1b 均獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-4 烷基、C1-4 鹵基烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷氧基、鹵素、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)2 、C3-5 環烷基及3-5員雜環基；R2a 及R2b 均獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-4 烷基、C1-4 鹵基烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷氧基、鹵素、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)2 、C3-5 環烷基及3-5員雜環基； 及/或視情況，R1a 或R1b 中之一者及R2a 或R2b 中之一者與其等所連接之碳原子一起形成環丙烷環；Z 為-(CR6a R6b )n -； 各R6a 及R6b 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-4 烷基、C1-4 鹵基烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷氧基、鹵素、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)2 、C3-5 環烷基及3-5員雜環基；n 選自由0、1及2組成之群；R3 選自由以下組成之群：氫、C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵基烷氧基、氰基-C1-6 烷基、鹵素、-OH、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)2 、-CN、C3-5 環烷基及3-5員雜環基； 環A 為選自由以下組成之群的環：吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、㗁唑、異㗁唑、噻唑、異噻唑及三唑； 若存在，各R4 獨立地選自由以下組成之群：C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵基烷氧基、氰基-C1-6 烷基、鹵素、-OH、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)2 、-CN、C3-5 環烷基及3-5員雜環基；p 選自由0、1、2及3組成之群；U 選自由以下組成之群：氮(=N-)及經RA (=C(RA )-)取代之碳；V 選自由以下組成之群：氮(=N-)及經RB (=C(RB )-)取代之碳；W 選自由以下組成之群：氮(=N-)及經RC (=C(RC )-)取代之碳；RA 、RB 及RC 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6 鹵基烷基、視情況經C3-5 環烷基取代之C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵基烷氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)2 、-C(=O)NH2 、-C(=O)NH(C1-4 烷基)、-C(=O)N(C1-4 烷基)2 、-S-C1-6 烷基、-S(=O)2 -C1-6 烷基、C3-5 環烷基、3-5員雜環基及視情況經選自由以下組成之群之取代基取代的C1-6 烷基：C1-6 烷氧基、-CN、-OH、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)2 、-C(=O)NH2 、-C(=O)NH(C1-4 烷基)及-C(=O)N(C1-4 烷基)2 ；R5 選自由以下組成之群：Ra1 及Rb1 ；Ra1 選自由以下組成之群：C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C4-10 環烯基、3-11員雜環基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C4-10 環烯基、3-11員雜環基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基全部視情況經一或多個相同或不同Rb1 及/或Rc1 取代； 各Rb1 獨立地選自由以下組成之群：-ORc1 、-NRc1 Rc1 、鹵素、-CN、-C(=O)Rc1 、-C(=O)ORc1 、-C(=O)NRc1 Rc1 、-S(=O)2 Rc1 、-S(=O)2 NRc1 Rc1 、-NHC(=O)Rc1 、-N(C1-4 烷基)C(=O)Rc1 、-NHS(=O)2 Rc1 、-N(C1-4 烷基)S(=O)2 Rc1 、-NHC(=O)ORc1 、-N(C1-4 烷基)C(=O)ORc1 及二價取代基=O； 各Rc1 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C4-10 環烯基、3-11員雜環基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C4-10 環烯基、3-11員雜環基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基全部視情況經一或多個相同或不同Rd1 及/或Re1 取代； 各Rd1 獨立地選自由以下組成之群：-ORe1 、-NRe1 Re1 、鹵素、-CN、-C(=O)Re1 、-C(=O)ORe1 、-C(=O)NRe1 Re1 、-S(=O)2 Re1 、-S(=O)2 NRe1 Re1 、-NHC(=O)Re1 、-N(C1-4 烷基)C(=O)Re1 、-NHS(=O)2 Rc1 、-N(C1-4 烷基)S(=O)2 Rc1 、-NHC(=O)ORe1 、-N(C1-4 烷基)C(=O)ORe1 及二價取代基=O； 各Re1 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C4-10 環烯基、3-11員雜環基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C4-10 環烯基、3-11員雜環基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基全部視情況經選自由以下組成之群的一或多個相同或不同取代基取代：C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C3-10 環烷基、視情況經一或多個相同或不同C1-4 烷基取代之3-11員雜環基、C6-10 芳基、5-10員雜芳基、-OH、C1-6 烷氧基、C1-4 烷氧基-C1-4 烷基、羥基-C1-4 烷基、鹵素、-CN、-NH2 、-C(=O)C1-4 烷基、-NH(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)2 及二價取代基=O；L 為-L1 -L2 -L3 - ，其中L1 連接至E ；L1 選自由以下組成之群：一鍵、-NH-、-N(C1-4 烷基)-、-O-、-C(=O)-、-NH-C(=O)-、-N(C1-4 烷基)-C(=O)-、-C(=O)-NH-、-C(=O)-N(C1-4 烷基)-、-C(=O)-、C1-6 伸烷基、C3-7 伸環烷基、伸苯基、4-12員伸雜環基及5-10員伸雜芳基；L2 選自由以下組成之群：C1-6 伸烷基、C3-7 伸環烷基、伸苯基、4-12員伸雜環基及5-10員伸雜芳基；L3 選自由以下組成之群：一鍵、-NH-、-N(C1-4 烷基)-、-O-、-C(=O)-、-NH-C(=O)-、-N(C1-4 烷基)-C(=O)-、-C(=O)-NH-、-C(=O)-N(C1-4 烷基)-、-C(=O)-、C1-6 伸烷基、C3-7 伸環烷基、伸苯基、4-12員伸雜環基及5-10員伸雜芳基； 其中L1 、L2 及L3 中之各C1-6 伸烷基、C3-7 伸環烷基、伸苯基、4-12員伸雜環基及5-10員伸雜芳基視情況且獨立地經選自由以下組成之群的一或多個相同或不同取代基取代：C2-6 炔基、C1-6 鹵基烷基、C3-7 環烷基、苯基、5-6員雜芳基、鹵素、-OH、-CN、C1-6 烷氧基、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)2 、-C(=O)OH、-C(=O)-OC1-6 烷基、-C(=O)NH2 、-C(=O)NH(C1-4 烷基)、-C(=O)N(C1-4 烷基)2 、二價取代基=O及視情況經選自由以下組成之群的一或多個相同或不同取代基取代之C1-6 烷基：鹵素、-OH、-CN、C1-4 烷氧基、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)2 、-C(=O)OH、-C(=O)-OC1-6 烷基、-C(=O)NH2 、-C(=O)NH(C1-4 烷基)及-C(=O)N(C1-4 烷基)2 ；E 為
    Figure 03_image951
    Figure 03_image953
    表示雙鍵或參鍵；Q1 選自由以下組成之群：一鍵、-CH2 -、-CH(OH)-、-C(=O)-、-C(=O)N(RG1 )-、-C(=O)O-、-S(=O)2 -、-S(=O)2 N(RG1 )-及-C(=NRH1 )-； 各RG1 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、羥基-C1-6 烷基、H2 N-C1-6 烷基、氰基-C1-6 烷基、(C1-4 烷基)HN-C1-6 烷基、(C1-4 烷基)2 N-C1-6 烷基、C1-6 烷氧基-C1-6 烷基、C3-7 環烷基及3-11員雜環基； 各RH1 獨立地選自由以下組成之群：氫、-OH、C1-6 烷氧基、-CN及C1-6 烷基； 若
    Figure 03_image955
    表示雙鍵，則RD 選自由以下組成之群：氫、C3-7 環烷基、苯基、鹵素、-CN、C1-6 烷氧基、-C(=O)O-C1-6 烷基、-NHC(=O)-C1-6 烷基及視情況經選自由以下組成之群的一或多個相同或不同取代基取代之C1-6 烷基：苯基、3-11員雜環基、C1-6 烷氧基、鹵素、-OH、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、-C(=O)OH、-C(=O)O-C1-6 烷基、-C(=O)NH(C1-6 烷基)、-NHC(=O)-C1-6 烷基、-OC(=O)-C1-6 烷基及苯基-C1-6 烷氧基；RE 及RF 各自獨立地選自由以下組成之群：Ra2 及Rb2 ；Ra2 選自由以下組成之群：氫、C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C3-10 環烷基、3-11員雜環基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C3-10 環烷基、3-11員雜環基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基全部視情況經一或多個相同或不同Rb2 及/或Rc2 取代； 各Rb2 獨立地選自由以下組成之群：-ORc2 、-NRc2 Rc2 、鹵素、-CN、-C(=O)Rc2 、-C(=O)ORc2 、-C(=O)NRc2 Rc2 、-S(=O)2 Rc2 、-S(=O)2 NRc2 Rc2 、-NHC(=O)Rc2 、-N(C1-4 烷基)C(=O)Rc2 、-NHC(=O)ORc2 、-N(C1-4 烷基)C(=O)ORc2 及二價取代基=O； 各Rc2 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C4-10 環烯基、3-11員雜環基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C4-10 環烯基、3-11員雜環基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基全部視情況經選自由以下組成之群的一或多個相同或不同取代基取代：C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵素、-OH、-C(=O)OH、-C(=O)O-C1-6 烷基、-C(=O)C1-6 烷基、-C(=O)NH2 、-C(=O)NH(C1-6 烷基)、-C(=O)N(C1-6 烷基)2 及二價取代基=O； 或RD 及RE 與其等所連接之碳原子一起形成4-7員不飽和脂環或4-7員不飽和雜環，其中此4-7員不飽和脂環或4-7員不飽和雜環視情況，除RF 之外，經選自由以下組成之群的一或多個相同或不同取代基取代：C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、-OH、C1-6 烷氧基、C1-4 烷氧基-C1-4 烷基、-NH2 、-CN、-NH(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)2 、鹵素、-C(=O)O-C1-6 鹵素及二價取代基=O； 或 若Q1 為-C(=O)N(RG1 )-，則-C(=O)N(RG1 )-之RG1 及RF 一起形成選自由以下組成之群的連接子：-C(=O)-、-CH2 -、-CH2 -C(=O)-、-C(=O)-CH2 -及-C2 H4 -； 若
    Figure 03_image957
    表示參鍵，則RD 及RE 均不存在；RF 為Ra2 ；Ra2 選自由以下組成之群：氫、C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C3-10 環烷基、3-11員雜環基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C3-10 環烷基、3-11員雜環基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基全部視情況經一或多個相同或不同Rb2 及/或Rc2 取代； 各Rb2 獨立地選自由以下組成之群：-ORc2 、-NRc2 Rc2 、鹵素、-CN、-C(=O)Rc2 、-C(=O)ORc2 、-C(=O)NRc2 Rc2 、-S(=O)2 Rc2 、-S(=O)2 NRc2 Rc2 、-NHC(=O)Rc2 、-N(C1-4 烷基)C(=O)Rc2 、-NHC(=O)ORc2 、-N(C1-4 烷基)C(=O)ORc2 及二價取代基=O； 各Rc2 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C3-10 環烷基、3-11員雜環基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基； 或E 為
    Figure 03_image959
    Q2 選自由以下組成之群：一鍵、-CH2 -、-CH(OH)-、-C(=O)-、-C(=O)N(RG2 )-、-C(=O)O-、-S(=O)2 -、-S(=O)2 N(RG2 )-及-C(=NRH2 )-； 各RG2 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、羥基-C1-6 烷基、H2 N-C1-6 烷基、氰基-C1-6 烷基、(C1-4 烷基)HN-C1-6 烷基、(C1-4 烷基)2 N-C1-6 烷基、C1-6 烷氧基-C1-6 烷基、C3-7 環烷基及3-11員雜環基； 各RH2 獨立地選自由以下組成之群：氫、-OH、C1-6 烷氧基、-CN及C1-6 烷基；RI 選自由氫及鹵素組成之群；RJ 為氫；或RI 及RJ 與其等所連接之碳原子一起形成環丙烷或環氧乙烷環；RK 選自由以下組成之群：氫、C1-6 烷基、-CN及鹵素；RL 選自由以下組成之群：氫、C1-6 烷基、-CN、鹵素及-C(=O)-C1-6 烷基； 或E 為
    Figure 03_image961
    Q3 選自由以下組成之群：-C(=O)-、-C(=O)N(RG3 )-、-C(=O)O-、-S(=O)2 -、-S(=O)2 N(RG3 )-及-C(=NRH3 )-； 各RG3 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、羥基-C1-6 烷基、H2 N-C1-6 烷基、氰基-C1-6 烷基、(C1-4 烷基)HN-C1-6 烷基、(C1-4 烷基)2 N-C1-6 烷基、C1-6 烷氧基-C1-6 烷基、C3-7 環烷基及3-11員雜環基； 各RH3 獨立地選自由以下組成之群：氫、-OH、C1-6 烷氧基、-CN及C1-6 烷基；RM 選自由以下組成之群：鹵素、-CN及-O-C(=O)-C1-6 烷基； 或E 為
    Figure 03_image963
    Q4 選自由以下組成之群：一鍵、-C(=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)NH-、-C(=O)N(C1-4 烷基)-、-S(=O)2 -及-S(=O)2 NH-； 環B 選自由以下組成之群：苯基、吡啶基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡𠯤基及5員雜芳基；q 選自由1、2、3及4組成之群； 各RN 獨立地選自由以下組成之群：C1-4 烷基、C1-4 鹵基烷基、乙烯基、乙炔基、鹵素、-CN、硝基及C1-4 烷氧基。
  2. 如請求項1之化合物或鹽，其具有式(I*) ：
    Figure 03_image965
    ，其中R1a 、R1b 、R2a 、R2b 、Z 、R3 、環A 、R4 、p 、U 、V 、W 、R5 、L 及E 如請求項1所定義。
  3. 如請求項1之化合物或鹽，其具有式(Ib) ：
    Figure 03_image967
    ，其中R1a 、R1b 、R2a 、R2b 、Z 、R3 、R4 、p 、U 、V 、W 、R5 、L 及E 如請求項1所定義。
  4. 如請求項3之化合物或鹽，其具有式(Ib*) ：
    Figure 03_image969
    ，其中R1a 、R1b 、R2a 、R2b 、Z 、R3 、R4 、p 、U 、V 、W 、R5 、L 及E 如請求項1所定義。
  5. 如請求項1之化合物或鹽，其具有式(Ic ) ：
    Figure 03_image971
    ，其中R1a 、R1b 、R2a 、R2b 、Z 、R3 、R4 、p 、U 、V 、W 、R5 、L 及E 如請求項1所定義。
  6. 如請求項5之化合物或鹽，其具有式(Ic*) ：
    Figure 03_image973
    ，其中R1a 、R1b 、R2a 、R2b 、Z 、R3 、R4 、p 、U 、V 、W 、R5 、L 及E 如請求項1所定義。
  7. 如請求項1之化合物或鹽，其具有式(Id ) ：
    Figure 03_image975
    ，其中R1a 、R1b 、R2a 、R2b 、Z 、R3 、R4 、p 、U 、V 、W 、R5 、L 及E 如請求項1所定義。
  8. 如請求項7之化合物或鹽，其具有式(Id*) ：
    Figure 03_image977
    ，其中R1a 、R1b 、R2a 、R2b 、Z 、R3 、R4 、p 、U 、V 、W 、R5 、L 及E 如請求項1所定義。
  9. 如請求項1之化合物或鹽，其具有式(Ie ) ：
    Figure 03_image979
    ，其中R1a 、R1b 、R2a 、R2b 、Z 、R3 、R4 、p 、U 、V 、W 、R5 、L 及E 如請求項1所定義。
  10. 如請求項9之化合物或鹽，其具有式(Ie*) ：
    Figure 03_image981
    ，其中R1a 、R1b 、R2a 、R2b 、Z 、R3 、R4 、p 、U 、V 、W 、R5 、L 及E 如請求項1所定義。
  11. 一種式(II) 化合物，
    Figure 03_image983
    ，其中R1a 、R1b 、R2a 、R2b 、Z 、R3 、環A 、R4 、p 、U 、V 、W 、R5 及L 如請求項1之式(I) 中所定義，或其鹽。
  12. 如請求項11之化合物或鹽，其具有式(II*) ：
    Figure 03_image985
    ，其中R1a 、R1b 、R2a 、R2b 、Z 、R3 、環A 、R4 、p 、U 、V 、W 、R5 及L 如請求項1之式(I) 中所定義。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物或鹽，其中R1a 及R1b 均獨立地選自由氫及C1-4 烷基組成之群；R2a 及R2b 均獨立地選自由氫及鹵素組成之群。
  14. 如請求項1至12中任一項之化合物或鹽，其中Z 為-CH2 -。
  15. 如請求項1至12中任一項之化合物或鹽，其中R3 選自由以下組成之群：氫、C1-4 烷基、C1-4 鹵基烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷氧基、氰基-C1-4 烷基、鹵素、-OH、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)2 及-CN。
  16. 2、11及12中任一項之化合物或鹽，其中 環A 選自由以下組成之群：
    Figure 03_image987
    Figure 03_image989
    。
  17. 如請求項1至12中任一項之化合物或鹽，其中p 為0。
  18. 如請求項1至12中任一項之化合物或鹽，其中U 為經RA (=C(RA )-)取代之碳；V 為經RB (=C(RB )-)取代之碳；W 為氮(=N-)；RA 及RB 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6 鹵基烷基、視情況經C3-5 環烷基取代之C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵基烷氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)2 、-C(=O)NH2 、-C(=O)NH(C1-4 烷基)、-C(=O)N(C1-4 烷基)2 、C3-5 環烷基、3-5員雜環基及視情況經選自由以下組成之群之取代基取代的C1-6 烷基：C1-6 烷氧基、-CN、-OH、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)2 、-C(=O)NH2 、-C(=O)NH(C1-4 烷基)及-C(=O)N(C1-4 烷基)2 。
  19. 如請求項1至12中任一項之化合物或鹽，其中U 為經RA (=C(RA )-)取代之碳；V 為經RB (=C(RB )-)取代之碳；W 為經RC (=C(RC )-)取代之碳；RA 、RB 及RC 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6 鹵基烷基、視情況經C3-5 環烷基取代之C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵基烷氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)2 、-C(=O)NH2 、-C(=O)NH(C1-4 烷基)、-C(=O)N(C1-4 烷基)2 、C3-5 環烷基、3-5員雜環基及視情況經選自由以下組成之群之取代基取代的C1-6 烷基：C1-6 烷氧基、-CN、-OH、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)2 、-C(=O)NH2 、-C(=O)NH(C1-4 烷基)及-C(=O)N(C1-4 烷基)2 。
  20. 如請求項1至12中任一項之化合物或鹽，其中U 為氮(=N-)；V 為經RB (=C(RB )-)取代之碳；W 為氮(=N-)；RB 選自由以下組成之群：氫、C1-6 鹵基烷基、視情況經C3-5 環烷基取代之C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵基烷氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)2 、-C(=O)NH2 、-C(=O)NH(C1-4 烷基)、-C(=O)N(C1-4 烷基)2 、C3-5 環烷基、3-5員雜環基及視情況經選自由以下組成之群之取代基取代的C1-6 烷基：C1-6 烷氧基、-CN、-OH、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)2 、-C(=O)NH2 、-C(=O)NH(C1-4 烷基)及-C(=O)N(C1-4 烷基)2 。
  21. 如請求項1至12中任一項之化合物或鹽，其中U 為經RA (=C(RA )-)取代之碳；V 為氮(=N-)；W 為氮(=N-)；RA 選自由以下組成之群：氫、C1-6 鹵基烷基、視情況經C3-5 環烷基取代之C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵基烷氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)2 、-C(=O)NH2 、-C(=O)NH(C1-4 烷基)、-C(=O)N(C1-4 烷基)2 、C3-5 環烷基、3-5員雜環基及視情況經選自由以下組成之群之取代基取代的C1-6 烷基：C1-6 烷氧基、-CN、-OH、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)2 、-C(=O)NH2 、-C(=O)NH(C1-4 烷基)及-C(=O)N(C1-4 烷基)2 。
  22. 如請求項1至12中任一項之化合物或鹽，其中U 為氮(=N-)；V 為氮(=N-)；W 為氮(=N-)。
  23. 如請求項1至12中任一項之化合物或鹽，其中R5 選自由以下組成之群：Ra1 及Rb1 ；Ra1 選自由以下組成之群：C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、3-11員雜環基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、3-11員雜環基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基全部視情況經一或多個相同或不同Rb1 及/或Rc1 取代； 各Rb1 獨立地選自由以下組成之群：-ORc1 、-NRc1 Rc1 、鹵素、-CN、-C(=O)Rc1 、-C(=O)ORc1 、-C(=O)NRc1 Rc1 、-S(=O)2 Rc1 、-S(=O)2 NRc1 Rc1 、-NHC(=O)Rc1 、-N(C1-4 烷基)C(=O)Rc1 及二價取代基=O； 各Rc1 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C3-10 環烷基、3-11員雜環基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C3-10 環烷基、3-11員雜環基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基全部視情況經一或多個相同或不同Rd1 及/或Re1 取代； 各Rd1 獨立地選自由以下組成之群：-ORe1 、-NRe1 Re1 、鹵素、-CN、-C(=O)Re1 、-C(=O)NRe1 Re1 及二價取代基=O； 各Re1 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C3-10 環烷基、3-11員雜環基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C3-10 環烷基、3-11員雜環基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基全部視情況經選自由以下組成之群的一或多個相同或不同取代基取代：C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C3-10 環烷基、視情況經一或多個相同或不同C1-4 烷基取代之3-11員雜環基、C6-10 芳基、5-10員雜芳基、-OH、C1-6 烷氧基、C1-4 烷氧基-C1-4 烷基、羥基-C1-4 烷基、鹵素、-CN、-NH2 、-C(=O)C1-4 烷基、-NH(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)2 及二價取代基=O。
  24. 如請求項1至12中任一項之化合物或鹽，其中R5 為Ra1 ；Ra1 選自由以下組成之群：3-11員雜環基及5-10員雜芳基，其中該3-11員雜環基及5-10員雜芳基全部視情況經一或多個相同或不同Rb1 及/或Rc1 取代； 各Rb1 獨立地選自由以下組成之群：-ORc1 、-NRc1 Rc1 、鹵素、-C(=O)ORc1 及二價取代基=O； 各Rc1 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C3-10 環烷基及3-11員雜環基，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C3-10 環烷基及3-11員雜環基全部視情況經一或多個相同或不同Rd1 及/或Re1 取代； 各Rd1 獨立地選自由以下組成之群：-ORe1 、-NRe1 Re1 及鹵素； 各Re1 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6 烷基、C3-10 環烷基及3-11員雜環基，其中該C1-6 烷基、C3-10 環烷基及3-11員雜環基全部視情況經選自由以下組成之群的一或多個相同或不同取代基取代：C1-6 烷基及視情況經一或多個相同或不同C1-4 烷基取代之3-11員雜環基。
  25. 如請求項24之化合物或鹽，其中R5 為選自由以下組成之群的Ra1 ：
    Figure 03_image991
    Figure 03_image993
    Figure 03_image995
    ，其中 各Ra1 視情況經一或多個相同或不同Rb1 及/或Rc1 取代； 各Rb1 獨立地選自由以下組成之群：-ORc1 、-NRc1 Rc1 、鹵素、-C(=O)ORc1 及二價取代基=O； 各Rc1 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C3-10 環烷基及3-11員雜環基，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C3-10 環烷基及3-11員雜環基全部視情況經一或多個相同或不同Rd1 及/或Re1 取代； 各Rd1 獨立地選自由以下組成之群：-ORe1 、-NRe1 Re1 及鹵素； 各Re1 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6 烷基、C3-10 環烷基及3-11員雜環基，其中該C1-6 烷基、C3-10 環烷基及3-11員雜環基全部視情況經選自由以下組成之群的一或多個相同或不同取代基取代：C1-6 烷基及視情況經一或多個相同或不同C1-4 烷基取代之3-11員雜環基。
  26. 如請求項1至12中任一項之化合物或鹽，其中R5 為Rb1 ；Rb1 獨立地選自由以下組成之群：-ORc1 及-NRc1 Rc1 ； 各Rc1 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6 烷基、C3-10 環烷基、3-11員雜環基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基，其中該C1-6 烷基、C3-10 環烷基、3-11員雜環基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基全部視情況經一或多個相同或不同Rd1 及/或Re1 取代； 各Rd1 獨立地選自由以下組成之群：-ORe1 、-NRe1 Re1 、鹵素、-C(=O)Re1 及-C(=O)NRe1 Re1 ； 各Re1 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6 烷基、C3-10 環烷基、3-11員雜環基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基，其中該C1-6 烷基、C3-10 環烷基、3-11員雜環基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基全部視情況經選自由以下組成之群的一或多個相同或不同取代基取代：C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、視情況經一或多個相同或不同C1-4 烷基取代之3-11員雜環基、C1-6 烷氧基、鹵素及二價取代基=O。
  27. 如請求項26之化合物或鹽，其中R5 為Rb1 ；Rb1 為-ORc1 ； 各Rc1 獨立地選自由以下組成之群：C1-6 烷基、C3-10 環烷基及3-11員雜環基，其中該C1-6 烷基、C3-10 環烷基及3-11員雜環基全部視情況經一或多個相同或不同Rd1 及/或Re1 取代； 各Rd1 獨立地選自由以下組成之群：-NRe1 Re1 及鹵素； 各Re1 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6 烷基及3-11員雜環基，其中該C1-6 烷基及3-11員雜環基全部視情況經選自由以下組成之群的一或多個相同或不同取代基取代：C1-6 烷基及視情況經一或多個相同或不同C1-4 烷基取代之3-11員雜環基。
  28. 如請求項1至12中任一項之化合物或鹽，其中L 為-L1 -L2 -L3 - ，其中L1 連接至E ；L1 選自由以下組成之群：一鍵、C1-6 伸烷基及4-12員伸雜環基；L2 選自由以下組成之群：C1-6 伸烷基、伸苯基及4-12員伸雜環基；L3 選自由以下組成之群：一鍵、-NH-、-N(C1-4 烷基)-及-O-； 其中L1 及L2 中之各C1-6 伸烷基、伸苯基及4-12員伸雜環基視情況且獨立地經選自由以下組成之群的一或多個相同或不同取代基取代：C2-6 炔基、C1-6 鹵基烷基、C3-7 環烷基、苯基、5-6員雜芳基、鹵素、-OH、-CN、C1-6 烷氧基、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)2 、-C(=O)OH、-C(=O)-OC1-6 烷基、-C(=O)NH2 、-C(=O)NH(C1-4 烷基)、-C(=O)N(C1-4 烷基)2 、二價取代基=O及視情況經選自由以下組成之群的一或多個相同或不同取代基取代之C1-6 烷基：鹵素、-OH、-CN、-NH2 、C1-4 烷氧基、-NH(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)2 、-C(=O)OH、-C(=O)-OC1-6 烷基、-C(=O)NH2 、-C(=O)NH(C1-4 烷基)及-C(=O)N(C1-4 烷基)2 。
  29. 如請求項28之化合物或鹽，其中L 為-L1 -L2 -L3 - ，其中L1 連接至E ；L1 選自由以下組成之群：一鍵、C1-6 伸烷基及4-12員伸雜環基；L2 選自由以下組成之群：C1-6 伸烷基、伸苯基及4-12員伸雜環基；L3 選自由以下組成之群：一鍵、-NH-、-N(C1-4 烷基)-及-O-； 其中L1 及L2 中之各C1-6 伸烷基、伸苯基及4-12員伸雜環基視情況且獨立地經一或多個相同或不同C1-6 烷基取代。
  30. 如請求項28之化合物或鹽，其中L 選自由以下組成之群：
    Figure 03_image997
    Figure 03_image999
    Figure 03_image1001
    Figure 03_image1003
    。
  31. 如請求項1至10中任一項之化合物或鹽，其中E 為
    Figure 03_image1005
    ；Q1 選自由以下組成之群：-CH2 -、-C(=O)-、-C(=O)N(RG1 )-、-C(=O)O-、-S(=O)2 -、-S(=O)2 N(RG1 )-及-C(=NRH1 )-； 各RG1 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基及羥基-C1-6 烷基； 各RH1 獨立地選自由以下組成之群：氫、-OH、C1-6 烷氧基、-CN及C1-6 烷基；RD 選自由以下組成之群：氫、C3-7 環烷基、苯基、鹵素、-CN、C1-6 烷氧基、-C(=O)O-C1-6 烷基及視情況經選自由以下組成之群的一或多個相同或不同取代基取代之C1-6 烷基：苯基、3-11員雜環基、C1-6 烷氧基、鹵素、-OH、-N(C1-6 烷基)2 、-C(=O)OH、-C(=O)O-C1-6 烷基、-C(=O)NH(C1-6 烷基)、-NHC(=O)-C1-6 烷基、-OC(=O)-C1-6 烷基及苯基-C1-6 烷氧基；RE 及RF 各自獨立地選自由Ra2 及Rb2 組成之群；Ra2 選自由以下組成之群：氫、C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C3-10 環烷基、3-11員雜環基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C3-10 環烷基、3-11員雜環基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基全部視情況經一或多個相同或不同Rb2 及/或Rc2 取代； 各Rb2 獨立地選自由以下組成之群：-ORc2 、-NRc2 Rc2 、鹵素、-CN、-C(=O)ORc2 、-C(=O)NRc2 Rc2 、-NHC(=O)Rc2 、-N(C1-4 烷基)C(=O)Rc2 、-NHC(=O)ORc2 及-N(C1-4 烷基)C(=O)ORc2 ； 各Rc2 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、3-11員雜環基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、3-11員雜環基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基全部視情況經選自由以下組成之群的一或多個相同或不同取代基取代：C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵素、-OH、-C(=O)OH、-C(=O)O-C1-6 烷基、-C(=O)C1-6 烷基、-C(=O)NH2 、-C(=O)NH(C1-6 烷基)、-C(=O)N(C1-6 烷基)2 及二價取代基=O。
  32. 如請求項31之化合物或鹽，其中E 為
    Figure 03_image1007
    ；Q1 選自由以下組成之群：-CH2 -、-C(=O)-、-C(=O)NH-及-C(=O)N(C1-4 烷基)-；RD 選自由以下組成之群：氫、鹵素及C1-6 烷基；RE 及RF 各自獨立地選自由Ra2 及Rb2 組成之群；Ra2 選自由氫及C1-6 烷基組成之群，其中該C1-6 烷基視情況經一或多個相同或不同Rb2 及/或Rc2 取代； 各Rb2 獨立地選自由-ORc2 及-C(=O)NRc2 Rc2 組成之群； 各Rc2 獨立地選自由C1-6 烷基及3-11員雜環基組成之群。
  33. 如請求項31之化合物或鹽，其中E 選自由以下組成之群：
    Figure 03_image1009
    Figure 03_image1011
    Figure 03_image1013
    Figure 03_image1015
    Figure 03_image1017
    Figure 03_image1019
    。
  34. 如請求項1至10中任一項之化合物或鹽，其中E 為
    Figure 03_image1021
    Q1 選自由以下組成之群：-CH2 -、-C(=O)-、-C(=O)N(RG1 )-、-C(=O)O-、-S(=O)2 -、-S(=O)2 N(RG1 )-及-C(=NRH1 )-； 各RG1 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基及羥基-C1-6 烷基； 各RH1 獨立地選自由以下組成之群：氫、-OH、C1-6 烷氧基、-CN及C1-6 烷基；RF 選自由以下組成之群：氫及視情況經選自由以下組成之群之取代基取代的C1-6 烷基：-OH、C1-6 烷氧基、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)及-N(C1-4 烷基)2 。
  35. 如請求項34之化合物或鹽，其中E 為
    Figure 03_image1023
    Q1 選自由以下組成之群：-C(=O)-、-C(=O)N(RG1 )-、-S(=O)2 -及-S(=O)2 N(RG1 )-； 各RG1 獨立地選自由氫及C1-6 烷基組成之群；RF 選自由以下組成之群：氫及視情況經選自由以下組成之群之取代基取代的C1-6 烷基：-OH、C1-6 烷氧基、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)及-N(C1-4 烷基)2 。
  36. 如請求項34之化合物或鹽，其中E 選自由以下組成之群：
    Figure 03_image1025
    Figure 03_image1027
    。
  37. 一種如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其適用作藥劑。
  38. 一種如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療及/或預防由RAS G12C突變介導之疾病及/或病狀。
  39. 一種如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療及/或預防癌症。
  40. 如請求項39供使用之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該癌症選自由以下組成之群：胰臟癌、肺癌、大腸直腸癌、膽管癌、闌尾癌、多發性骨髓瘤、黑色素瘤、子宮癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、急性骨髓白血病、膀胱癌、泌尿道上皮癌、胃癌、子宮頸癌、頭頸部鱗狀細胞癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、食道癌、慢性淋巴球性白血病、肝細胞癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、神經膠母細胞瘤、腎癌及肉瘤。
  41. 如請求項37供使用之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物或鹽係在一或多個其他藥理學上活性物質之前、之後投與或與其一起投與。
  42. 如請求項37供使用之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物或鹽係與一或多個其他藥理學上活性物質組合投與。
  43. 一種如請求項1至36中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用以治療及/或預防癌症之藥劑。
  44. 如請求項43之用途，其中該藥劑係在一或多個其他藥理學上活性物質之前、之後投與或與其一起投與。
  45. 如請求項43及44中任一項之用途，其中該癌症選自由以下組成之群：胰臟癌、肺癌、大腸直腸癌、膽管癌、闌尾癌、多發性骨髓瘤、黑色素瘤、子宮癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、急性骨髓白血病、膀胱癌、泌尿道上皮癌、胃癌、子宮頸癌、頭頸部鱗狀細胞癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、食道癌、慢性淋巴球性白血病、肝細胞癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、神經膠母細胞瘤、腎癌及肉瘤。
  46. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至36中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及一或多個醫藥學上可接受之賦形劑。
  47. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至36中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及一或多個其他藥理學上活性物質。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019217307A1 (en) 2018-05-07 2019-11-14 Mirati Therapeutics, Inc. Kras g12c inhibitors
EP3908283A4 (en) 2019-01-10 2022-10-12 Mirati Therapeutics, Inc. KRAS G12C INHIBITORS
WO2021041671A1 (en) 2019-08-29 2021-03-04 Mirati Therapeutics, Inc. Kras g12d inhibitors
MX2022003537A (es) 2019-09-24 2022-07-11 Mirati Therapeutics Inc Terapias de combinacion.
JP2023507571A (ja) 2019-12-20 2023-02-24 ミラティ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｓｏｓ１阻害剤
AU2021285032A1 (en) 2020-06-02 2022-12-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer
US20230107642A1 (en) 2020-12-18 2023-04-06 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
CN117616031A (zh) 2021-05-05 2024-02-27 锐新医药公司 用于治疗癌症的ras抑制剂
WO2022235864A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
EP4441053A1 (en) 2021-12-01 2024-10-09 Boehringer Ingelheim International GmbH Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer
IL312905A (en) 2021-12-01 2024-07-01 Boehringer Ingelheim Int 2-amino-3-cyano ring thiophenes and history for cancer therapy
EP4441051A1 (en) * 2021-12-01 2024-10-09 Boehringer Ingelheim International GmbH Kras degrading compounds comprising annulated 2-amino-3-cyano thiophenes
EP4441056A1 (en) * 2021-12-01 2024-10-09 Boehringer Ingelheim International GmbH Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer
EP4441050A1 (en) * 2021-12-01 2024-10-09 Boehringer Ingelheim International GmbH Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer
CN118339153A (zh) * 2021-12-22 2024-07-12 勃林格殷格翰国际有限公司 用于治疗癌症的杂芳族化合物
TW202333800A (zh) 2021-12-28 2023-09-01 英商阿斯特捷利康英國股份有限公司 抗體-藥物結合物及rasg12c抑制劑之組合
WO2023154766A1 (en) 2022-02-09 2023-08-17 Quanta Therapeutics, Inc. Kras modulators and uses thereof
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2023244599A1 (en) * 2022-06-15 2023-12-21 Mirati Therapeutics, Inc. Pan-kras inhibitors
WO2024206858A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
WO2024211712A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
WO2024211663A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2397825T3 (es) * 2004-06-11 2013-03-11 Japan Tobacco, Inc. Derivados de 5-amino-2,4,7-trioxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H-pirido[2,3-d]pirimidina y compuestos relacionados para el tratamiento del cáncer
PE20120415A1 (es) 2008-12-12 2012-05-09 Boehringer Ingelheim Int Anticuerpos anti-igf
AR090151A1 (es) 2012-03-07 2014-10-22 Lilly Co Eli Compuestos inhibidores de raf
KR20140138910A (ko) 2012-03-14 2014-12-04 루핀 리미티드 헤테로사이클릴 화합물
US9242969B2 (en) 2013-03-14 2016-01-26 Novartis Ag Biaryl amide compounds as kinase inhibitors
KR20160076519A (ko) * 2013-10-10 2016-06-30 아락세스 파마 엘엘씨 Kras g12c 억제제
EP3129380B1 (en) 2014-04-11 2018-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spiro[3h-indole-3,2'-pyrrolidin]-2(1h)-one derivatives and their use as mdm2-p53 inhibitors
WO2016001376A1 (en) 2014-07-03 2016-01-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh New spiro[3h-indole-3,2´-pyrrolidin]-2(1h)-one compounds and derivatives as mdm2-p53 inhibitors
JP6591532B2 (ja) 2014-08-21 2019-10-16 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ＭＤＭ２−ｐ５３阻害剤としての新しいスピロ［３Ｈ−インドール−３，２’−ピロリジン］−２（１Ｈ）−オン化合物および誘導体
EP3359542B1 (en) 2015-10-09 2021-03-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Spiro[3h-indole-3,2´-pyrrolidin]-2(1h)-one compounds and derivatives as mdm2-p53 inhibitors
AU2017266911B2 (en) 2016-05-18 2021-09-02 Array Biopharma, Inc. KRas G12C inhibitors
BR112019011044A2 (pt) * 2016-11-30 2019-10-08 Bantam Pharmaceutical Llc compostos pirazol substituídos e métodos de uso no tratamento de doenças hiperproliferativas
MX2019007643A (es) * 2016-12-22 2019-09-09 Amgen Inc Benzoisotiazol, isotiazolo[3,4-b]piridina, quinazolina, ftalazina, pirido[2,3-d]piridazina y derivados de pirido[2,3-d]pirimidina como inhibirores de kras g12c para tratar el cancer de pulmon, pancreatico o colorrectal.
US10898487B2 (en) 2016-12-22 2021-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzylamino substituted quinazolines and derivatives as SOS1 inhibitors
US11358959B2 (en) 2017-01-26 2022-06-14 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
EP3601267A1 (en) 2017-03-21 2020-02-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2-methyl-quinazolines
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
LT3710439T (lt) 2017-11-15 2023-05-10 Mirati Therapeutics, Inc. Kras g12c inhibitoriai
CA3085835A1 (en) 2017-12-21 2019-06-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel benzylamino substituted pyridopyrimidinones and derivatives as sos1 inhibitors
EP3781565A1 (en) 2018-04-18 2021-02-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2-methyl-aza-quinazolines
KR20210045998A (ko) * 2018-08-01 2021-04-27 아락세스 파마 엘엘씨 헤테로사이클릭 스피로 화합물 및 암 치료를 위한 그의 사용 방법
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
AU2020232616A1 (en) 2019-03-01 2021-09-09 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
CN113767100A (zh) 2019-03-01 2021-12-07 锐新医药公司 双环杂芳基化合物及其用途
WO2020177629A1 (zh) 2019-03-01 2020-09-10 劲方医药科技(上海)有限公司 螺环取代的嘧啶并环类化合物，其制法与医药上的用途
SG11202112790SA (en) 2019-05-20 2021-12-30 California Inst Of Techn Kras g12c inhibitors and uses thereof
ES2929700T3 (es) 2019-12-11 2022-12-01 Lilly Co Eli Inhibidores de KRas g12c
WO2021120890A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Novartis Ag Pyrazolyl derivatives useful as anti-cancer agents
CN113087700B (zh) 2020-01-08 2023-03-14 苏州亚盛药业有限公司 螺环四氢喹唑啉
WO2021150613A1 (en) 2020-01-20 2021-07-29 Incyte Corporation Spiro compounds as inhibitors of kras
CN113683616A (zh) 2020-05-18 2021-11-23 广州百霆医药科技有限公司 Kras g12c突变蛋白抑制剂
AU2021285032A1 (en) 2020-06-02 2022-12-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer
EP4441050A1 (en) 2021-12-01 2024-10-09 Boehringer Ingelheim International GmbH Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer
US20230227470A1 (en) 2021-12-01 2023-07-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer
EP4441051A1 (en) 2021-12-01 2024-10-09 Boehringer Ingelheim International GmbH Kras degrading compounds comprising annulated 2-amino-3-cyano thiophenes
CN118574836A (zh) 2021-12-01 2024-08-30 勃林格殷格翰国际有限公司 用于治疗癌症的环状2-胺基-3-氰基噻吩及衍生物
EP4441056A1 (en) 2021-12-01 2024-10-09 Boehringer Ingelheim International GmbH Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer
EP4441053A1 (en) 2021-12-01 2024-10-09 Boehringer Ingelheim International GmbH Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer

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