JP2023528623A - がんを治療するための縮合環化2-アミノ-3-シアノチオフェン及び誘導体 - Google Patents
がんを治療するための縮合環化2-アミノ-3-シアノチオフェン及び誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023528623A JP2023528623A JP2022574317A JP2022574317A JP2023528623A JP 2023528623 A JP2023528623 A JP 2023528623A JP 2022574317 A JP2022574317 A JP 2022574317A JP 2022574317 A JP2022574317 A JP 2022574317A JP 2023528623 A JP2023528623 A JP 2023528623A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- cycloalkyl
- membered
- haloalkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 96
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims description 53
- XVGHZFWFGXDIOU-UHFFFAOYSA-N 2-aminothiophene-3-carbonitrile Chemical class NC=1SC=CC=1C#N XVGHZFWFGXDIOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 280
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 38
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 28
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 497
- -1 —OH Chemical group 0.000 claims description 196
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 149
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 138
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 112
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 112
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 91
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 91
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 90
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 83
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 79
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 77
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 76
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 75
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 69
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 67
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 58
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 52
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 41
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 125000006555 (C3-C5) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 16
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 12
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 12
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 7
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 125000006587 (C5-C10) heteroarylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 5
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 claims description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 125000006721 (C5-C10) heteroaryl (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006719 (C6-C10) aryl (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010073360 Appendix cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021780 appendiceal neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims description 2
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 80
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 33
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 abstract description 32
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 abstract description 28
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 abstract description 25
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 9
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 162
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 140
- 238000000034 method Methods 0.000 description 102
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 87
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 82
- 102200006538 rs121913530 Human genes 0.000 description 81
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 75
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 75
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 70
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 69
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 65
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 60
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 39
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 39
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 37
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 35
- 239000000047 product Substances 0.000 description 33
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 31
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 31
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 30
- 102100030708 GTPase KRas Human genes 0.000 description 28
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 28
- 101000584612 Homo sapiens GTPase KRas Proteins 0.000 description 27
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 22
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 22
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 21
- 102100029974 GTPase HRas Human genes 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 20
- 101000584633 Homo sapiens GTPase HRas Proteins 0.000 description 18
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 102100039788 GTPase NRas Human genes 0.000 description 17
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 17
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 101000744505 Homo sapiens GTPase NRas Proteins 0.000 description 16
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 14
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 14
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 14
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 14
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 13
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 13
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960004066 trametinib Drugs 0.000 description 12
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 description 11
- 229940126271 SOS1 inhibitor Drugs 0.000 description 11
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde dimethyl acetal Natural products COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 11
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 11
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 102200124918 rs121913250 Human genes 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- LGZVZTBBCKQEPT-BQBZGAKWSA-N (1S)-1-[(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]ethanol Chemical compound CN1[C@@H](CCC1)[C@H](C)O LGZVZTBBCKQEPT-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 10
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 10
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 10
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000007665 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Human genes 0.000 description 9
- 108010007457 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Proteins 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 description 9
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 9
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 9
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 9
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 9
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 9
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 9
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 9
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 9
- 102200006614 rs104894229 Human genes 0.000 description 9
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 9
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 8
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 8
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 8
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 229940055220 ezabenlimab Drugs 0.000 description 8
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 8
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 8
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 8
- 101150040459 RAS gene Proteins 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 7
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 6
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 6
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 6
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 6
- 125000000262 haloalkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000232 haloalkynyl group Chemical group 0.000 description 6
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012815 AlphaLISA Methods 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 5
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 5
- 101150117869 Hras gene Proteins 0.000 description 5
- 239000012819 MDM2-Inhibitor Substances 0.000 description 5
- 101150073096 NRAS gene Proteins 0.000 description 5
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 5
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 5
- 238000003016 alphascreen Methods 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 5
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 5
- 229940125399 kras g12c inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 208000029974 neurofibrosarcoma Diseases 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 101000868154 Homo sapiens Son of sevenless homolog 2 Proteins 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101150105104 Kras gene Proteins 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 102100032930 Son of sevenless homolog 2 Human genes 0.000 description 4
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 4
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 125000005724 cycloalkenylene group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 201000009020 malignant peripheral nerve sheath tumor Diseases 0.000 description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 4
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 4
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 4
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 230000004850 protein–protein interaction Effects 0.000 description 4
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 4
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 4
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 4
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 4
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 4
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 239000012899 standard injection Substances 0.000 description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N trametinib Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 3
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 3
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- 108050002772 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Proteins 0.000 description 3
- 102000012199 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Human genes 0.000 description 3
- 206010053717 Fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 3
- 102000013446 GTP Phosphohydrolases Human genes 0.000 description 3
- 108091006109 GTPases Proteins 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 206010069755 K-ras gene mutation Diseases 0.000 description 3
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 102000004232 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Human genes 0.000 description 3
- 108090000744 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Proteins 0.000 description 3
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 3
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 3
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 3
- 206010061332 Paraganglion neoplasm Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 3
- 102000000113 Ral guanine nucleotide dissociation stimulator Human genes 0.000 description 3
- 108050008437 Ral guanine nucleotide dissociation stimulator Proteins 0.000 description 3
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 3
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 229950001573 abemaciclib Drugs 0.000 description 3
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 210000002534 adenoid Anatomy 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 3
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 3
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 3
- CNXMDTWQWLGCPE-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl-(2-phenylphenyl)phosphane Chemical group CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 CNXMDTWQWLGCPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 3
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 201000008806 mesenchymal cell neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 3
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UZWDCWONPYILKI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]-5-fluoro-4-(7-fluoro-2-methyl-3-propan-2-ylbenzimidazol-5-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C1CN(CC)CCN1CC(C=N1)=CC=C1NC1=NC=C(F)C(C=2C=C3N(C(C)C)C(C)=NC3=C(F)C=2)=N1 UZWDCWONPYILKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 3
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 3
- 229960003278 osimertinib Drugs 0.000 description 3
- DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N osimertinib Chemical compound COC1=CC(N(C)CCN(C)C)=C(NC(=O)C=C)C=C1NC1=NC=CC(C=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2)=N1 DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 3
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 3
- 208000007312 paraganglioma Diseases 0.000 description 3
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 238000003566 phosphorylation assay Methods 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 3
- 206010039667 schwannoma Diseases 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 3
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N staurosporine Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 3
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 3
- FMMUNDXXVADKHS-LURJTMIESA-N (3s)-1,3-dimethylpiperazine Chemical compound C[C@H]1CN(C)CCN1 FMMUNDXXVADKHS-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 2
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 2
- KKVYYGGCHJGEFJ-UHFFFAOYSA-N 1-n-(4-chlorophenyl)-6-methyl-5-n-[3-(7h-purin-6-yl)pyridin-2-yl]isoquinoline-1,5-diamine Chemical compound N=1C=CC2=C(NC=3C(=CC=CN=3)C=3C=4N=CNC=4N=CN=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=C(Cl)C=C1 KKVYYGGCHJGEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRLCSJFKKILATL-YWCVFVGNSA-N 2-[(3r,5r,6s)-5-(3-chlorophenyl)-6-(4-chlorophenyl)-3-methyl-1-[(2s)-3-methyl-1-propan-2-ylsulfonylbutan-2-yl]-2-oxopiperidin-3-yl]acetic acid Chemical compound C1([C@@H]2[C@H](N(C([C@@](C)(CC(O)=O)C2)=O)[C@H](CS(=O)(=O)C(C)C)C(C)C)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC=CC(Cl)=C1 DRLCSJFKKILATL-YWCVFVGNSA-N 0.000 description 2
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 2
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004398 2-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C)(CC)* 0.000 description 2
- 125000004918 2-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C)(CCC)* 0.000 description 2
- 125000004922 2-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(C)C(CC)* 0.000 description 2
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 2
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004917 3-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C(C)*)C 0.000 description 2
- 125000004919 3-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C(C)*)CC 0.000 description 2
- 125000004921 3-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(CC)(CC)* 0.000 description 2
- TVTXCJFHQKSQQM-LJQIRTBHSA-N 4-[[(2r,3s,4r,5s)-3-(3-chloro-2-fluorophenyl)-4-(4-chloro-2-fluorophenyl)-4-cyano-5-(2,2-dimethylpropyl)pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1NC(=O)[C@H]1[C@H](C=2C(=C(Cl)C=CC=2)F)[C@@](C#N)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)F)[C@H](CC(C)(C)C)N1 TVTXCJFHQKSQQM-LJQIRTBHSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004920 4-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(CC(C)*)C 0.000 description 2
- JLUUVUUYIXBDCG-UHFFFAOYSA-N 6-[1-benzyl-6-(4-methylpiperazin-1-yl)benzimidazol-2-yl]-n,3-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-8-amine Chemical compound C=1N2C(C)=NN=C2C(NC)=NC=1C1=NC2=CC=C(N3CCN(C)CC3)C=C2N1CC1=CC=CC=C1 JLUUVUUYIXBDCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNMUEVRJHCWKTO-FQEVSTJZSA-N 6h-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine-6-acetamide, 4-(4-chlorophenyl)-n-(4-hydroxyphenyl)-2,3,9-trimethyl-, (6s)- Chemical compound C([C@@H]1N=C(C2=C(N3C(C)=NN=C31)SC(=C2C)C)C=1C=CC(Cl)=CC=1)C(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 GNMUEVRJHCWKTO-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N AP 23573 Chemical compound C1C[C@@H](OP(C)(C)=O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N 0.000 description 2
- 101150019464 ARAF gene Proteins 0.000 description 2
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 241000321096 Adenoides Species 0.000 description 2
- 208000016683 Adult T-cell leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 2
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 206010073478 Anaplastic large-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 206010003908 B-cell small lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 229940125795 BI-3406 Drugs 0.000 description 2
- 229940122035 Bcl-XL inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229940123711 Bcl2 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 2
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 101710204378 GTPase NRas Proteins 0.000 description 2
- 102000018898 GTPase-Activating Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091006094 GTPase-accelerating proteins Proteins 0.000 description 2
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 108010067218 Guanine Nucleotide Exchange Factors Proteins 0.000 description 2
- 102000016285 Guanine Nucleotide Exchange Factors Human genes 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- 208000002125 Hemangioendothelioma Diseases 0.000 description 2
- 102000003745 Hepatocyte Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 101001056180 Homo sapiens Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102100026539 Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Human genes 0.000 description 2
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 2
- 102000014429 Insulin-like growth factor Human genes 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNVXATUJJDPFDM-KRWDZBQOSA-N JQ1 Chemical compound N([C@@H](CC(=O)OC(C)(C)C)C1=NN=C(N1C=1SC(C)=C(C)C=11)C)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 DNVXATUJJDPFDM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 2
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 2
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 2
- 239000002145 L01XE14 - Bosutinib Substances 0.000 description 2
- 239000002137 L01XE24 - Ponatinib Substances 0.000 description 2
- XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N Lapatinib ditosylate monohydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006404 Large Granular Lymphocytic Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 206010024612 Lipoma Diseases 0.000 description 2
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100381978 Mus musculus Braf gene Proteins 0.000 description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- 239000012661 PARP inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940116355 PI3 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027190 Peripheral T-cell lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 208000031839 Peripheral nerve sheath tumour malignant Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 2
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 229940121906 Poly ADP ribose polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000033766 Prolymphocytic Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000033826 Promyelocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 2
- 102100029986 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Human genes 0.000 description 2
- 102100029981 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Human genes 0.000 description 2
- 101710100963 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Proteins 0.000 description 2
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031672 T-Cell Peripheral Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 201000008717 T-cell large granular lymphocyte leukemia Diseases 0.000 description 2
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 2
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 2
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 2
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 2
- LUJZZYWHBDHDQX-QFIPXVFZSA-N [(3s)-morpholin-3-yl]methyl n-[4-[[1-[(3-fluorophenyl)methyl]indazol-5-yl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl]carbamate Chemical compound C=1N2N=CN=C(NC=3C=C4C=NN(CC=5C=C(F)C=CC=5)C4=CC=3)C2=C(C)C=1NC(=O)OC[C@@H]1COCCN1 LUJZZYWHBDHDQX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- OEDSFMUSNZDJFD-UHFFFAOYSA-N abbv-744 Chemical compound C(C)NC(=O)C1=CC2=C(C(N(C=C2C2=C(C=CC(=C2)C(C)(C)O)OC2=C(C=C(C=C2C)F)C)C)=O)N1 OEDSFMUSNZDJFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006966 adult T-cell leukemia Diseases 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 2
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001119 benign fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 2
- 229950000080 birabresib Drugs 0.000 description 2
- UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N bosutinib Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=CC(OC)=C(OCCCN4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1Cl UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003736 bosutinib Drugs 0.000 description 2
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 2
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005622 butynylene group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 239000012094 cell viability reagent Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000002100 cyclohexa-1,3-dienyl group Chemical group [H]C1([*])C([H])=C([H])C([H])=C([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 2
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N ent-staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037828 epithelial carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 2
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 2
- 201000008361 ganglioneuroma Diseases 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 2
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 102000009543 guanyl-nucleotide exchange factor activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108040001860 guanyl-nucleotide exchange factor activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 2
- 125000005945 imidazopyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 2
- 208000003849 large cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 201000000966 lung oat cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000012804 lymphangiosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 201000007919 lymphoplasmacytic lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 2
- 208000020968 mature T-cell and NK-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 2
- 229960004378 nintedanib Drugs 0.000 description 2
- XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N nintedanib Chemical compound O=C1NC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2\C1=C(C=1C=CC=CC=1)\NC(C=C1)=CC=C1N(C)C(=O)CN1CCN(C)CC1 XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 description 2
- 229960004390 palbociclib Drugs 0.000 description 2
- AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N palbociclib Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(=O)C(C(=O)C)=C(C)C2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008129 pancreatic ductal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 2
- 229940046159 pegylated liposomal doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002935 phosphatidylinositol 3 kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004224 pleura Anatomy 0.000 description 2
- PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N ponatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2N3N=CC=CC3=NC=2)=C1 PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001131 ponatinib Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 2
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 229960001302 ridaforolimus Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- AGBSXNCBIWWLHD-FQEVSTJZSA-N siremadlin Chemical compound COC1=NC(OC)=NC=C1C(N1C(C)C)=NC2=C1[C@H](C=1C=CC(Cl)=CC=1)N(C=1C(N(C)C=C(Cl)C=1)=O)C2=O AGBSXNCBIWWLHD-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 229950007213 spartalizumab Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(OC)O1 CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 210000005177 subglottis Anatomy 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 2
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 2
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 2
- 208000008732 thymoma Diseases 0.000 description 2
- HUNGUWOZPQBXGX-UHFFFAOYSA-N tirbanibulin Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC(=O)CC(N=C1)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCOCC1 HUNGUWOZPQBXGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002105 tongue Anatomy 0.000 description 2
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 2
- 229940062627 tribasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 2
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 2
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSAUTYISCSZSKN-YUMQZZPRSA-N (1S)-1-[(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]propan-1-ol Chemical compound CC[C@@H]([C@H]1N(C)CCC1)O PSAUTYISCSZSKN-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- CLRSLRWKONPSRQ-CPOWQTMSSA-N (1s)-1-(4-chlorophenyl)-6-methoxy-2-[4-[methyl-[[4-(4-methyl-3-oxopiperazin-1-yl)cyclohexyl]methyl]amino]phenyl]-7-propan-2-yloxy-1,4-dihydroisoquinolin-3-one Chemical compound C1([C@@H]2N(C(=O)CC=3C=C(C(=CC=32)OC(C)C)OC)C=2C=CC(=CC=2)N(C)CC2CCC(CC2)N2CC(=O)N(C)CC2)=CC=C(Cl)C=C1 CLRSLRWKONPSRQ-CPOWQTMSSA-N 0.000 description 1
- NHDQXHYUSYRVEI-LDLOPFEMSA-N (2R)-2-[5-[3-chloro-2-methyl-4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]phenyl]-6-(4-fluorophenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy-3-[2-[[2-[2-(hydroxymethyl)phenyl]pyrimidin-4-yl]methoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound CN1CCN(CCOc2ccc(-c3c(sc4ncnc(O[C@H](Cc5ccccc5OCc5ccnc(n5)-c5ccccc5CO)C(O)=O)c34)-c3ccc(F)cc3)c(C)c2Cl)CC1 NHDQXHYUSYRVEI-LDLOPFEMSA-N 0.000 description 1
- ZFBHXVOCZBPADE-SSEXGKCCSA-N (2R)-2-[5-[3-chloro-2-methyl-4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]phenyl]-6-(5-fluorofuran-2-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy-3-[2-[[2-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrazol-3-yl]methoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound CN1CCN(CCOc2ccc(-c3c(sc4ncnc(O[C@H](Cc5ccccc5OCc5ccnn5CC(F)(F)F)C(O)=O)c34)-c3ccc(F)o3)c(C)c2Cl)CC1 ZFBHXVOCZBPADE-SSEXGKCCSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- SGEUNORSOZVTOL-CABZTGNLSA-N (2S)-2-[[2-[(4S)-4-(difluoromethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepin-9-yl]amino]propanamide Chemical compound FC([C@H]1N(C(OC1)=O)C=1N=C2N(CCOC3=C2C=CC(=C3)N[C@H](C(=O)N)C)C=1)F SGEUNORSOZVTOL-CABZTGNLSA-N 0.000 description 1
- STUWGJZDJHPWGZ-LBPRGKRZSA-N (2S)-N1-[4-methyl-5-[2-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)-4-pyridinyl]-2-thiazolyl]pyrrolidine-1,2-dicarboxamide Chemical compound S1C(C=2C=C(N=CC=2)C(C)(C)C(F)(F)F)=C(C)N=C1NC(=O)N1CCC[C@H]1C(N)=O STUWGJZDJHPWGZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- RYAYYVTWKAOAJF-QISPRATLSA-N (3'r,4's,5'r)-n-[(3r,6s)-6-carbamoyltetrahydro-2h-pyran-3-yl]-6''-chloro-4'-(2-chloro-3-fluoropyridin-4-yl)-4,4-dimethyl-2''-oxo-1'',2''-dihydrodispiro[cyclohexane-1,2'-pyrrolidine-3',3''-indole]-5'-carboxamide Chemical compound C1CC(C)(C)CCC21[C@]1(C3=CC=C(Cl)C=C3NC1=O)[C@@H](C=1C(=C(Cl)N=CC=1)F)[C@H](C(=O)N[C@H]1CO[C@@H](CC1)C(N)=O)N2 RYAYYVTWKAOAJF-QISPRATLSA-N 0.000 description 1
- RSMYFSPOTCDHHJ-GOSISDBHSA-N (3R)-4-[2-[4-[1-(3-methoxy-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)piperidin-4-yl]phenoxy]ethyl]-1,3-dimethylpiperazin-2-one Chemical compound COC1=NN=C2N1N=C(C=C2)N1CCC(CC1)C1=CC=C(OCCN2[C@@H](C(N(CC2)C)=O)C)C=C1 RSMYFSPOTCDHHJ-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- UCJZOKGUEJUNIO-IINYFYTJSA-N (3S,4S)-8-[6-amino-5-(2-amino-3-chloropyridin-4-yl)sulfanylpyrazin-2-yl]-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amine Chemical compound C[C@@H]1OCC2(CCN(CC2)C2=CN=C(SC3=C(Cl)C(N)=NC=C3)C(N)=N2)[C@@H]1N UCJZOKGUEJUNIO-IINYFYTJSA-N 0.000 description 1
- YYACLQUDUDXAPA-MRXNPFEDSA-N (3r)-n-[3-[5-(2-cyclopropylpyrimidin-5-yl)-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-2,4-difluorophenyl]-3-fluoropyrrolidine-1-sulfonamide Chemical compound C1[C@H](F)CCN1S(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=NC(=NC=2)C2CC2)=C1F YYACLQUDUDXAPA-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- OFBHRFQOAARPHM-ONEGZZNKSA-N (E)-4-bromo-N,N-dimethylbut-2-enamide Chemical compound CN(C)C(=O)\C=C\CBr OFBHRFQOAARPHM-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- NERXPXBELDBEPZ-RMKNXTFCSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-[(3-fluorophenyl)methoxy]anilino]-3-cyano-7-ethoxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC(F)=C1 NERXPXBELDBEPZ-RMKNXTFCSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004815 1,2-dimethylethylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([*:2])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AVJBQMXODCVJCJ-UHFFFAOYSA-M 1,3-bis[2,6-di(propan-2-yl)phenyl]imidazol-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1N1C=[N+](C=2C(=CC=CC=2C(C)C)C(C)C)C=C1 AVJBQMXODCVJCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 description 1
- OHUMKYGINIODOY-UHFFFAOYSA-N 1-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazine Chemical compound C1CN(C)CCC1N1CCNCC1 OHUMKYGINIODOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYYKGSDLXXKQCR-UHFFFAOYSA-N 1-(5-tert-butyl-2-phenylpyrazol-3-yl)-3-[2-fluoro-4-[(3-oxo-4h-pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)oxy]phenyl]urea Chemical compound N1=C(C(C)(C)C)C=C(NC(=O)NC=2C(=CC(OC=3C=4N=CC(=O)NC=4N=CC=3)=CC=2)F)N1C1=CC=CC=C1 KYYKGSDLXXKQCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMADCPJVPLUGQO-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2,3-dichlorophenyl)-2H-pyrazolo[3,4-b]pyrazin-6-yl]-4-methylpiperidin-4-amine Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1Cl)C1=NNC2=NC(=CN=C21)N1CCC(CC1)(N)C AMADCPJVPLUGQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKNUPRMJNUQNHR-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxyphenyl]-3-[5-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1OC(C=1)=CC=CC=1NC(=O)NC=1C=C(C(C)(C)C(F)(F)F)ON=1 DKNUPRMJNUQNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPFWVDIFUFFKJU-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-(3,4-dichloro-2-fluoroanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]oxypiperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound C=12C=C(OC3CCN(CC3)C(=O)C=C)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1F LPFWVDIFUFFKJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGJOJUGRHPQXGF-INIZCTEOSA-N 1-ethyl-3-[4-[4-[(3s)-3-methylmorpholin-4-yl]-7-(oxetan-3-yl)-6,8-dihydro-5h-pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl]phenyl]urea Chemical compound C1=CC(NC(=O)NCC)=CC=C1C(N=C1N2[C@H](COCC2)C)=NC2=C1CCN(C1COC1)C2 RGJOJUGRHPQXGF-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- YABJJWZLRMPFSI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-[[2-[5-(trifluoromethyl)-1H-imidazol-2-yl]-4-pyridinyl]oxy]-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-2-benzimidazolamine Chemical compound N=1C2=CC(OC=3C=C(N=CC=3)C=3NC(=CN=3)C(F)(F)F)=CC=C2N(C)C=1NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 YABJJWZLRMPFSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004806 1-methylethylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- BTZQCTWJDFNRMS-UHFFFAOYSA-N 1-pyrrolidin-3-ylpiperidine Chemical compound C1NCCC1N1CCCCC1 BTZQCTWJDFNRMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010058566 130-nm albumin-bound paclitaxel Proteins 0.000 description 1
- KBQCEQAXHPIRTF-UHFFFAOYSA-N 17-chloro-5,13,14,22-tetramethyl-28-oxa-2,9-dithia-5,6,12,13,22-pentazaheptacyclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta-1(36),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29(37),30,32,34-tridecaene-23-carboxylic acid Chemical compound CN1N=C2CSCC3=NN(C)C(CSC4=CC(OCCCC5=C(N(C)C6=C5C=CC(Cl)=C6C2=C1C)C(O)=O)=C1C=CC=CC1=C4)=C3 KBQCEQAXHPIRTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004825 2,2-dimethylpropylene group Chemical group [H]C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- SDJHPPZKZZWAKF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbuta-1,3-diene Chemical compound CC(=C)C(C)=C SDJHPPZKZZWAKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXQPXJKRNHJWAX-UHFFFAOYSA-N 2-(3-aminopropylamino)ethylsulfanylphosphonic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.NCCCNCCSP(O)(O)=O TXQPXJKRNHJWAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXMGXMQQJNULPR-NTISSMGPSA-N 2-[(4S)-6-(4-chlorophenyl)-1-methyl-4H-[1,2]oxazolo[5,4-d][2]benzazepin-4-yl]acetamide hydrate Chemical compound O.Cc1noc2[C@H](CC(N)=O)N=C(c3ccc(Cl)cc3)c3ccccc3-c12 LXMGXMQQJNULPR-NTISSMGPSA-N 0.000 description 1
- AAAQFGUYHFJNHI-SFHVURJKSA-N 2-[(4S)-6-(4-chlorophenyl)-8-methoxy-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-4-yl]-N-ethylacetamide Chemical compound N([C@H](C1=NN=C(C)N1C1=CC=C(OC)C=C11)CC(=O)NCC)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 AAAQFGUYHFJNHI-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- KGERZPVQIRYWRK-GDLZYMKVSA-N 2-[3-(3,5-dimethyltriazol-4-yl)-5-[(S)-oxan-4-yl(phenyl)methyl]pyrido[3,2-b]indol-7-yl]propan-2-ol Chemical compound CC=1N=NN(C=1C1=CC=2N(C=3C=C(C=CC=3C=2N=C1)C(C)(C)O)[C@H](C1=CC=CC=C1)C1CCOCC1)C KGERZPVQIRYWRK-GDLZYMKVSA-N 0.000 description 1
- PDGKHKMBHVFCMG-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl]amino]spiro[7,8-dihydropyrazino[5,6]pyrrolo[1,2-d]pyrimidine-9,1'-cyclohexane]-6-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=N1)=CC=C1NC1=NC=C(C=C2N3C4(CCCCC4)CNC2=O)C3=N1 PDGKHKMBHVFCMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYJNQQDJUOUFQJ-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-chloro-2-[2-methoxy-4-(4-morpholinyl)anilino]-4-pyrimidinyl]amino]-N-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=NC(NC=2C(=CC(=CC=2)N2CCOCC2)OC)=NC=C1Cl UYJNQQDJUOUFQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride Chemical class Cl.CN(C)CCCl LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYDNMOZJKOGZLS-NSHDSACASA-N 3-[(1s)-1-imidazo[1,2-a]pyridin-6-ylethyl]-5-(1-methylpyrazol-4-yl)triazolo[4,5-b]pyrazine Chemical compound N1=C2N([C@H](C3=CN4C=CN=C4C=C3)C)N=NC2=NC=C1C=1C=NN(C)C=1 XYDNMOZJKOGZLS-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- UWZAJPITKGWMFJ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(cyclopropylmethoxy)-5-methylsulfonylphenyl]-2-methylisoquinolin-1-one Chemical compound Cn1cc(-c2cc(ccc2OCC2CC2)S(C)(=O)=O)c2ccccc2c1=O UWZAJPITKGWMFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUGIFHQBIIHRIZ-CYBMUJFWSA-N 4-[2-[(5-fluoro-6-methoxypyridin-3-yl)amino]-5-[(1r)-1-(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)ethyl]pyridin-3-yl]-6-methyl-1,3,5-triazin-2-amine Chemical compound C1=C(F)C(OC)=NC=C1NC1=NC=C([C@@H](C)N2CCN(CC2)S(C)(=O)=O)C=C1C1=NC(C)=NC(N)=N1 KUGIFHQBIIHRIZ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 4-[3-amino-6-[(1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl]pyrazin-2-yl]-N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(methylamino)ethyl]-2-fluorobenzamide Chemical compound CNC[C@@H](NC(=O)c1ccc(cc1F)-c1nc(cnc1N)[C@H]1CC[C@H](O)[C@@H](F)C1)c1cc(F)cc(Br)c1 YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 0.000 description 1
- AMSUHYUVOVCWTP-INIZCTEOSA-N 4-[6-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)-1-[(1s)-1-pyridin-2-ylethyl]pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl]benzoic acid Chemical compound C1([C@H](C)N2C3=CC(=CN=C3C(C=3C=CC(=CC=3)C(O)=O)=C2)C2=C(ON=C2C)C)=CC=CC=N1 AMSUHYUVOVCWTP-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- ZLHFILGSQDJULK-UHFFFAOYSA-N 4-[[9-chloro-7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]-2-methoxybenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC)=CC(NC=2N=C3C4=CC=C(Cl)C=C4C(=NCC3=CN=2)C=2C(=CC=CC=2F)OC)=C1 ZLHFILGSQDJULK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001826 4H-pyranyl group Chemical group O1C(=CCC=C1)* 0.000 description 1
- GYLDXIAOMVERTK-UHFFFAOYSA-N 5-(4-amino-1-propan-2-yl-3-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinyl)-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound C12=C(N)N=CN=C2N(C(C)C)N=C1C1=CC=C(OC(N)=N2)C2=C1 GYLDXIAOMVERTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGUFCDOEKKVKJK-UHFFFAOYSA-N 6-(4-amino-4-methylpiperidin-1-yl)-3-(2,3-dichlorophenyl)pyrazin-2-amine Chemical compound NC1(CCN(CC1)C1=CN=C(C(=N1)N)C1=C(C(=CC=C1)Cl)Cl)C YGUFCDOEKKVKJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIEKHLDZKRQLLN-FOIQADDNSA-N 6-(difluoromethyl)-8-[(1R,2R)-2-hydroxy-2-methylcyclopentyl]-2-[(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound FC(C1=CC2=C(N=C(N=C2)NC2CCN(CC2)S(=O)(=O)C)N(C1=O)[C@H]1[C@](CCC1)(C)O)F QIEKHLDZKRQLLN-FOIQADDNSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUVUVNZRUGEAHB-CYBMUJFWSA-N 7-(3,5-dimethyl-4-isoxazolyl)-8-methoxy-1-[(1R)-1-(2-pyridinyl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-one Chemical compound C1([C@@H](C)N2C3=C4C=C(C(=CC4=NC=C3NC2=O)C2=C(ON=C2C)C)OC)=CC=CC=N1 VUVUVNZRUGEAHB-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMVAWGSQPHFXKU-UHFFFAOYSA-N 7-[5-[[4-[4-(dimethylsulfamoyl)piperazin-1-yl]phenoxy]methyl]-1,3-dimethylpyrazol-4-yl]-1-(2-morpholin-4-ylethyl)-3-(3-naphthalen-1-yloxypropyl)indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)N(C)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(C=2C=3N(CCN4CCOCC4)C(C(O)=O)=C(CCCOC=4C5=CC=CC=C5C=CC=4)C=3C=CC=2)C(C)=NN1C XMVAWGSQPHFXKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHXHGRAEPCAFML-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-n,n-dimethyl-2-[(5-piperazin-1-ylpyridin-2-yl)amino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 RHXHGRAEPCAFML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OONFNUWBHFSNBT-HXUWFJFHSA-N AEE788 Chemical compound C1CN(CC)CCN1CC1=CC=C(C=2NC3=NC=NC(N[C@H](C)C=4C=CC=CC=4)=C3C=2)C=C1 OONFNUWBHFSNBT-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- KVLFRAWTRWDEDF-IRXDYDNUSA-N AZD-8055 Chemical compound C1=C(CO)C(OC)=CC=C1C1=CC=C(C(=NC(=N2)N3[C@H](COCC3)C)N3[C@H](COCC3)C)C2=N1 KVLFRAWTRWDEDF-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001783 Adamantinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- 206010052747 Adenocarcinoma pancreas Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- 229940127512 Androgen Synthesis Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 102100032187 Androgen receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 108090000433 Aurora kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000003989 Aurora kinases Human genes 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000028564 B-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012664 BCL-2-inhibitor Substances 0.000 description 1
- QADPYRIHXKWUSV-UHFFFAOYSA-N BGJ-398 Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=CC(N(C)C(=O)NC=2C(=C(OC)C=C(OC)C=2Cl)Cl)=NC=N1 QADPYRIHXKWUSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWHUFRVAEUJCEF-UHFFFAOYSA-N BKM120 Chemical compound C1=NC(N)=CC(C(F)(F)F)=C1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2CCOCC2)=N1 CWHUFRVAEUJCEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126199 BMS-986158 Drugs 0.000 description 1
- 108091005625 BRD4 Proteins 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000008720 Bone Marrow Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010073106 Bone giant cell tumour malignant Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029895 Bromodomain-containing protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 1
- PYMDEDHDQYLBRT-DRIHCAFSSA-N Buserelin acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 PYMDEDHDQYLBRT-DRIHCAFSSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJCZPJQGFSSFOL-MNZPCBJKSA-N CCN1[C@H]([C@H](C2=CC=CC(Cl)=C2F)[C@]2(C(=O)NC3=CC(Cl)=CC=C23)C11CCCCC1)C(=O)NC12CCC(CC1)(CC2)C(O)=O Chemical compound CCN1[C@H]([C@H](C2=CC=CC(Cl)=C2F)[C@]2(C(=O)NC3=CC(Cl)=CC=C23)C11CCCCC1)C(=O)NC12CCC(CC1)(CC2)C(O)=O YJCZPJQGFSSFOL-MNZPCBJKSA-N 0.000 description 1
- LMMJFBMMJUMSJS-UHFFFAOYSA-N CH5126766 Chemical compound CNS(=O)(=O)NC1=NC=CC(CC=2C(OC3=CC(OC=4N=CC=CN=4)=CC=C3C=2C)=O)=C1F LMMJFBMMJUMSJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEGLOYDTDILXDA-OAHLLOKOSA-N CNCc1ccccc1-c1csc(c1)[C@@H](C)Nc1nc(C)nc2cc(OC)c(OC)cc12 Chemical compound CNCc1ccccc1-c1csc(c1)[C@@H](C)Nc1nc(C)nc2cc(OC)c(OC)cc12 WEGLOYDTDILXDA-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- JQNINBDKGLWYMU-GEAQBIRJSA-N CO[C@H]1\C=C\C[C@H](C)[C@@H](C)S(=O)(=O)NC(=O)C2=CC3=C(OC[C@]4(CCCC5=C4C=CC(Cl)=C5)CN3C[C@@H]3CC[C@@H]13)C=C2 Chemical compound CO[C@H]1\C=C\C[C@H](C)[C@@H](C)S(=O)(=O)NC(=O)C2=CC3=C(OC[C@]4(CCCC5=C4C=CC(Cl)=C5)CN3C[C@@H]3CC[C@@H]13)C=C2 JQNINBDKGLWYMU-GEAQBIRJSA-N 0.000 description 1
- BJTFTQIBRVBSBH-VCQPVEJUSA-N CO[C@]1(CN2CCN3CCCC[C@@H]3C2)\C=C\C[C@H](C)[C@@H](C)S(=O)(=O)NC(=O)C2=CC3=C(OC[C@]4(CCCC5=C4C=CC(Cl)=C5)CN3C[C@@H]3CC[C@@H]13)C=C2 Chemical compound CO[C@]1(CN2CCN3CCCC[C@@H]3C2)\C=C\C[C@H](C)[C@@H](C)S(=O)(=O)NC(=O)C2=CC3=C(OC[C@]4(CCCC5=C4C=CC(Cl)=C5)CN3C[C@@H]3CC[C@@H]13)C=C2 BJTFTQIBRVBSBH-VCQPVEJUSA-N 0.000 description 1
- 108091033409 CRISPR Proteins 0.000 description 1
- 101000715943 Caenorhabditis elegans Cyclin-dependent kinase 4 homolog Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005461 Canertinib Substances 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007275 Carcinoid tumour Diseases 0.000 description 1
- 208000009458 Carcinoma in Situ Diseases 0.000 description 1
- 201000000274 Carcinosarcoma Diseases 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001843 Carotid Body Tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000037211 Carotid body tumour Diseases 0.000 description 1
- ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F Chemical compound Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 description 1
- 208000004139 Choroid Plexus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000037156 Choroid plexus tumor Diseases 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 208000030808 Clear cell renal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010073140 Clear cell sarcoma of soft tissue Diseases 0.000 description 1
- 206010052360 Colorectal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 208000009798 Craniopharyngioma Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124766 Cyp17 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102100036279 DNA (cytosine-5)-methyltransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108020005124 DNA Adducts Proteins 0.000 description 1
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025535 Delta(14)-sterol reductase TM7SF2 Human genes 0.000 description 1
- 208000008743 Desmoplastic Small Round Cell Tumor Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000012824 ERK inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000008228 Ependymoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- 206010014968 Ependymoma malignant Diseases 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005231 Epithelioid sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000013186 Extra-osseous Ewing sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000016803 Extraskeletal Ewing sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000003364 Extraskeletal myxoid chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229940124783 FAK inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000007317 Farnesyltranstransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010007508 Farnesyltranstransferase Proteins 0.000 description 1
- 102100023593 Fibroblast growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710182386 Fibroblast growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100023600 Fibroblast growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710182389 Fibroblast growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100027842 Fibroblast growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710182396 Fibroblast growth factor receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 206010017708 Ganglioneuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 206010018381 Glomus tumour Diseases 0.000 description 1
- 206010018404 Glucagonoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108020005004 Guide RNA Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000017891 HER2 positive breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006050 Hemangiopericytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 229920000209 Hexadimethrine bromide Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000834898 Homo sapiens Alpha-synuclein Proteins 0.000 description 1
- 101000924552 Homo sapiens Angiopoietin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000931098 Homo sapiens DNA (cytosine-5)-methyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001056901 Homo sapiens Delta(14)-sterol reductase TM7SF2 Proteins 0.000 description 1
- 101500025419 Homo sapiens Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 101001068133 Homo sapiens Hepatitis A virus cellular receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 description 1
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000932478 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 description 1
- 101000701396 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase 33 Proteins 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 101000652359 Homo sapiens Spermatogenesis-associated protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000610604 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Proteins 0.000 description 1
- 238000009015 Human TaqMan MicroRNA Assay kit Methods 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001131 Idiosyncratic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009164 Islet Cell Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002176 L01XE26 - Cabozantinib Substances 0.000 description 1
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 1
- HHCBMISMPSAZBF-UHFFFAOYSA-N LY3009120 Chemical compound CC1=NC2=NC(NC)=NC=C2C=C1C1=CC(NC(=O)NCCC(C)(C)C)=C(F)C=C1C HHCBMISMPSAZBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010069698 Langerhans' cell histiocytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000032004 Large-Cell Anaplastic Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025219 Lymphangioma Diseases 0.000 description 1
- 208000004138 Lymphangiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 201000003791 MALT lymphoma Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008135 Mechanistic Target of Rapamycin Complex 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010035196 Mechanistic Target of Rapamycin Complex 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000005410 Mediastinal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002030 Merkel cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009574 Mesenchymal Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M Mesna Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCS XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRMJMHOQSALEJJ-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-phenylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound CN(C)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1)OC)C1=CC=CC=C1 RRMJMHOQSALEJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- CXQHYVUVSFXTMY-UHFFFAOYSA-N N1'-[3-fluoro-4-[[6-methoxy-7-[3-(4-morpholinyl)propoxy]-4-quinolinyl]oxy]phenyl]-N1-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide Chemical compound C1=CN=C2C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=C1OC(C(=C1)F)=CC=C1NC(=O)C1(C(=O)NC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 CXQHYVUVSFXTMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029266 Neuroendocrine carcinoma of the skin Diseases 0.000 description 1
- 201000004404 Neurofibroma Diseases 0.000 description 1
- 208000005890 Neuroma Diseases 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 208000001715 Osteoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000035 Osteochondroma Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940124611 PDK1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940124607 PI3Kα inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000025618 Paget disease of nipple Diseases 0.000 description 1
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010033963 Parathyroid tumour Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010035603 Pleural mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033237 Pro-epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010036832 Prolactinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 206010051807 Pseudosarcoma Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710141955 RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 229940125999 RMC-4550 Drugs 0.000 description 1
- 229940126002 RMC-4630 Drugs 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 208000034541 Rare lymphatic malformation Diseases 0.000 description 1
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229940125859 S64315 Drugs 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- 102100030515 Serine/threonine-protein kinase 33 Human genes 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- 102100031463 Serine/threonine-protein kinase PLK1 Human genes 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010041329 Somatostatinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010059447 Son of Sevenless Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000005588 Son of Sevenless Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008119 SrcA subfamily Proteins 0.000 description 1
- 102000038008 SrcA subfamily Human genes 0.000 description 1
- 108091008116 SrcB subfamily Proteins 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000026651 T-cell prolymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- OJFKUJDRGJSAQB-UHFFFAOYSA-N TAK-632 Chemical compound C1=C(NC(=O)CC=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)C(F)=CC=C1OC(C(=C1S2)C#N)=CC=C1N=C2NC(=O)C1CC1 OJFKUJDRGJSAQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125811 TNO155 Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008754 Tenosynovial giant cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010043276 Teratoma Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009365 Thymic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000728 Thymus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102100040112 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Human genes 0.000 description 1
- 102100033019 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11 Human genes 0.000 description 1
- 101710116241 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11 Proteins 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBGKPEROWUKSBK-QPPIDDCLSA-N [(4s,5r)-2-(4-tert-butyl-2-ethoxyphenyl)-4,5-bis(4-chlorophenyl)-4,5-dimethylimidazol-1-yl]-[4-(3-methylsulfonylpropyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound CCOC1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(N([C@]1(C)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C(=O)N2CCN(CCCS(C)(=O)=O)CC2)=N[C@@]1(C)C1=CC=C(Cl)C=C1 QBGKPEROWUKSBK-QPPIDDCLSA-N 0.000 description 1
- IKUYEYLZXGGCRD-ORAYPTAESA-N [3-[(3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl]-6-(2,3-dichlorophenyl)-5-methylpyrazin-2-yl]methanol Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](OCC11CCN(CC1)C=1C(=NC(=C(N=1)C)C1=C(C(=CC=C1)Cl)Cl)CO)C IKUYEYLZXGGCRD-ORAYPTAESA-N 0.000 description 1
- HISJAYUQVHMWTA-BLLLJJGKSA-N [6-(2-amino-3-chloropyridin-4-yl)sulfanyl-3-[(3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl]-5-methylpyrazin-2-yl]methanol Chemical compound NC1=NC=CC(=C1Cl)SC1=C(N=C(C(=N1)CO)N1CCC2([C@@H]([C@@H](OC2)C)N)CC1)C HISJAYUQVHMWTA-BLLLJJGKSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 208000006336 acinar cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009621 actinic keratosis Diseases 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000003838 adenosines Chemical class 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 208000020990 adrenal cortex carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000007128 adrenocortical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229950009447 alisertib Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005237 alkyleneamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005529 alkyleneoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007844 allele-specific PCR Methods 0.000 description 1
- 229950010482 alpelisib Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 210000001909 alveolar process Anatomy 0.000 description 1
- 229960001097 amifostine Drugs 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008421 amivantamab Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 208000034615 apoptosis-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 229950004810 atamestane Drugs 0.000 description 1
- PEPMWUSGRKINHX-TXTPUJOMSA-N atamestane Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)C(C)=CC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C PEPMWUSGRKINHX-TXTPUJOMSA-N 0.000 description 1
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000003719 aurora kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229950002916 avelumab Drugs 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 description 1
- ACWZRVQXLIRSDF-UHFFFAOYSA-N binimetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1F ACWZRVQXLIRSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003054 binimetinib Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N biotin Natural products N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- IHFBOUNFWVRWAQ-UHFFFAOYSA-N bis(1-adamantyl)-[2-(1,3,5-triphenylpyrazol-4-yl)pyrazol-3-yl]phosphane Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC1CC23P(C12CC3CC(CC(C3)C1)C2)C1=CC=NN1C=1C(C=2C=CC=CC=2)=NN(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=CC=C1 IHFBOUNFWVRWAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 201000006491 bone marrow cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010006007 bone sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125763 bromodomain inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229950003628 buparlisib Drugs 0.000 description 1
- 229960005064 buserelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 102220396464 c.152G>C Human genes 0.000 description 1
- 229960001292 cabozantinib Drugs 0.000 description 1
- ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N cabozantinib Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1(C(=O)NC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- 229950002826 canertinib Drugs 0.000 description 1
- OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N canertinib Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC(OCCCN3CCOCC3)=C(NC(=O)C=C)C=C12 OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N carfilzomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)[C@]1(C)OC1)NC(=O)CN1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N 0.000 description 1
- 229960002438 carfilzomib Drugs 0.000 description 1
- 108010021331 carfilzomib Proteins 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDKAKZRYYDCJDU-HBMMIIHUSA-N chembl2381408 Chemical compound C1([C@H]2[C@@H](N[C@H]([C@]22C3=CC=C(Cl)C=C3NC2=O)CC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](O)CC2)=CC=CC(Cl)=C1F IDKAKZRYYDCJDU-HBMMIIHUSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000005217 chondroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010902 chronic myelomonocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 208000009060 clear cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000292 clear cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960002271 cobimetinib Drugs 0.000 description 1
- RESIMIUSNACMNW-BXRWSSRYSA-N cobimetinib fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F.C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F RESIMIUSNACMNW-BXRWSSRYSA-N 0.000 description 1
- 210000000860 cochlear nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 208000017763 cutaneous neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002150 cyclohexa-1,4-dienyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])(*)C([H])=C([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004956 cyclohexylene group Chemical group 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- 230000002435 cytoreductive effect Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960002465 dabrafenib Drugs 0.000 description 1
- BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N dabrafenib Chemical compound S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229950002205 dacomitinib Drugs 0.000 description 1
- LVXJQMNHJWSHET-AATRIKPKSA-N dacomitinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN3CCCCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 LVXJQMNHJWSHET-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005070 decynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005046 dihydronaphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005051 dihydropyrazinyl group Chemical group N1(CC=NC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005052 dihydropyrazolyl group Chemical group N1(NCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005053 dihydropyrimidinyl group Chemical group N1(CN=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005054 dihydropyrrolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])C([H])([H])N1* 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940115080 doxil Drugs 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 1
- 210000000959 ear middle Anatomy 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229950001969 encorafenib Drugs 0.000 description 1
- 210000003372 endocrine gland Anatomy 0.000 description 1
- 201000011523 endocrine gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 208000003401 eosinophilic granuloma Diseases 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 230000001973 epigenetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 1
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 210000002603 extrahepatic bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 201000009593 extraosseous chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008815 extraosseous osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 206010016629 fibroma Diseases 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 229960002011 fludrocortisone Drugs 0.000 description 1
- AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N fludrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 229960001751 fluoxymesterone Drugs 0.000 description 1
- YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N fluoxymesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229950008692 foretinib Drugs 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000003574 free electron Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 201000005649 gangliocytoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 208000015419 gastrin-producing neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 238000003205 genotyping method Methods 0.000 description 1
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000004195 gingiva Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001983 hard palate Anatomy 0.000 description 1
- 201000000615 hard palate cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000002222 hemangioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006359 hepatoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005241 heteroarylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 201000000284 histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000027706 hormone receptor-positive breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000049555 human KRAS Human genes 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940116978 human epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003026 hypopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 229950007440 icotinib Drugs 0.000 description 1
- QQLKULDARVNMAL-UHFFFAOYSA-N icotinib Chemical compound C#CC1=CC=CC(NC=2C3=CC=4OCCOCCOCCOC=4C=C3N=CN=2)=C1 QQLKULDARVNMAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000002871 immunocytoma Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 201000004933 in situ carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 229950005712 infigratinib Drugs 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010022498 insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000013038 irreversible inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000022013 kidney Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000244 kidney pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 201000000062 kidney sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 229950009640 lazertinib Drugs 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 206010024217 lentigo Diseases 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- CMJCXYNUCSMDBY-ZDUSSCGKSA-N lgx818 Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C)CNC1=NC=CC(C=2C(=NN(C=2)C(C)C)C=2C(=C(NS(C)(=O)=O)C=C(Cl)C=2)F)=N1 CMJCXYNUCSMDBY-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229950007056 liarozole Drugs 0.000 description 1
- UGFHIPBXIWJXNA-UHFFFAOYSA-N liarozole Chemical compound ClC1=CC=CC(C(C=2C=C3NC=NC3=CC=2)N2C=NC=C2)=C1 UGFHIPBXIWJXNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005610 lignin Polymers 0.000 description 1
- 210000000088 lip Anatomy 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000011528 liquid biopsy Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000025036 lymphosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 201000004593 malignant giant cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004616 medroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N medroxyprogesterone Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 201000009502 melanotic neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 229960004635 mesna Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000010208 microarray analysis Methods 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 210000000258 minor salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 208000010492 mucinous cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009091 myxoma Diseases 0.000 description 1
- KSERXGMCDHOLSS-LJQANCHMSA-N n-[(1s)-1-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[5-chloro-2-(propan-2-ylamino)pyridin-4-yl]-1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(NC(C)C)=CC(C=2C=C(NC=2)C(=O)N[C@H](CO)C=2C=C(Cl)C=CC=2)=C1Cl KSERXGMCDHOLSS-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYQXEVJIFYIBHZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-[3-chloro-4-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]anilino]pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-5-yl]ethyl]-3-hydroxy-3-methylbutanamide Chemical compound C=12N(CCNC(=O)CC(C)(O)C)C=CC2=NC=NC=1NC(C=C1Cl)=CC=C1OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZYQXEVJIFYIBHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEPXBTCUIIGYCY-UHFFFAOYSA-N n-[3-[2-(2-hydroxyethoxy)-6-morpholin-4-ylpyridin-4-yl]-4-methylphenyl]-2-(trifluoromethyl)pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1=C(C=2C=C(N=C(OCCO)C=2)N2CCOCC2)C(C)=CC=C1NC(=O)C1=CC=NC(C(F)(F)F)=C1 UEPXBTCUIIGYCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDONXGFGWSSFMY-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2,4-difluorophenoxy)-3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)phenyl]ethanesulfonamide Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2NC=CC=2C=1C1=CC(NS(=O)(=O)CC)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1F RDONXGFGWSSFMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAJXXUDARPGGOC-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-[3-methyl-3-(4-methylpiperazin-1-yl)but-1-ynyl]quinazolin-6-yl]prop-2-enamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C)(C)C#CC1=CC2=NC=NC(NC=3C=C(Cl)C(F)=CC=3)=C2C=C1NC(=O)C=C ZAJXXUDARPGGOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUYDDIWQXWTNSW-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]prop-2-enamide Chemical compound C=12C=C(NC(=O)C=C)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 TUYDDIWQXWTNSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYNMINFUAIDIFL-UHFFFAOYSA-N n-[6-methyl-5-[5-morpholin-4-yl-6-(oxan-4-yloxy)pyridin-3-yl]pyridin-3-yl]-3-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound C1=C(C=2C=C(C(OC3CCOCC3)=NC=2)N2CCOCC2)C(C)=NC=C1NC(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 FYNMINFUAIDIFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000001989 nasopharynx Anatomy 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 229950000908 nazartinib Drugs 0.000 description 1
- 229960000513 necitumumab Drugs 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000025189 neoplasm of testis Diseases 0.000 description 1
- GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N nepidermin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(C)C)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N 0.000 description 1
- 229950008835 neratinib Drugs 0.000 description 1
- JWNPDZNEKVCWMY-VQHVLOKHSA-N neratinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 JWNPDZNEKVCWMY-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 1
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000029986 neuroepithelioma Diseases 0.000 description 1
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005071 nonynyl group Chemical group C(#CCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000003518 norbornenyl group Chemical group C12(C=CC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000003865 nucleic acid synthesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- 125000005069 octynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 206010073131 oligoastrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000174 oncolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 description 1
- 208000003388 osteoid osteoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 description 1
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 201000002094 pancreatic adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009996 pancreatic endocrine effect Effects 0.000 description 1
- 208000021255 pancreatic insulinoma Diseases 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 description 1
- 201000003913 parathyroid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017954 parathyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 201000002513 peritoneal mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229950004941 pictilisib Drugs 0.000 description 1
- LHNIIDJUOCFXAP-UHFFFAOYSA-N pictrelisib Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C)CCN1CC1=CC2=NC(C=3C=4C=NNC=4C=CC=3)=NC(N3CCOCC3)=C2S1 LHNIIDJUOCFXAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 210000004560 pineal gland Anatomy 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 108010056274 polo-like kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZOPRCCTKLAGPN-ZFJVMAEJSA-L potassium;sodium;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioate;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O VZOPRCCTKLAGPN-ZFJVMAEJSA-L 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229950009876 poziotinib Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 208000029340 primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000001686 pro-survival effect Effects 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 201000007283 progesterone-receptor positive breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000030153 prolactin-producing pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 125000006410 propenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000003197 protein kinase B inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QLULGIRFKAWHOJ-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=NC=C1 QLULGIRFKAWHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004590 pyridopyridyl group Chemical group N1=C(C=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004620 quinolinyl-N-oxide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700042226 ras Genes Proteins 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000007894 restriction fragment length polymorphism technique Methods 0.000 description 1
- 238000013215 result calculation Methods 0.000 description 1
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229950003687 ribociclib Drugs 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229950009216 sapanisertib Drugs 0.000 description 1
- 229950006474 sapitinib Drugs 0.000 description 1
- DFJSJLGUIXFDJP-UHFFFAOYSA-N sapitinib Chemical compound C1CN(CC(=O)NC)CCC1OC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=CC(Cl)=C1F DFJSJLGUIXFDJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014212 sarcomatoid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229950003500 savolitinib Drugs 0.000 description 1
- 238000001963 scanning near-field photolithography Methods 0.000 description 1
- 238000009094 second-line therapy Methods 0.000 description 1
- CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N selumetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1Cl CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010746 selumetinib Drugs 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940075439 smac mimetic Drugs 0.000 description 1
- 102000030938 small GTPase Human genes 0.000 description 1
- 108060007624 small GTPase Proteins 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940074446 sodium potassium tartrate tetrahydrate Drugs 0.000 description 1
- 210000001584 soft palate Anatomy 0.000 description 1
- 208000014653 solitary fibrous tumor Diseases 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- LZCVVMQABORALM-UHFFFAOYSA-N spiro[2.5]octyl Chemical group [CH]1CC11CCCCC1 LZCVVMQABORALM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMUMMJCCZMWLEN-UHFFFAOYSA-N spiro[3.3]heptyl Chemical group [CH]1CCC11CCC1 LMUMMJCCZMWLEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 102000009076 src-Family Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010087686 src-Family Kinases Proteins 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical compound CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 210000005176 supraglottis Anatomy 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 206010042863 synovial sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950001899 tasquinimod Drugs 0.000 description 1
- ONDYALNGTUAJDX-UHFFFAOYSA-N tasquinimod Chemical compound OC=1C=2C(OC)=CC=CC=2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ONDYALNGTUAJDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- FMLPQHJYUZTHQS-MRVPVSSYSA-N tert-butyl (3r)-3-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C[C@@H]1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1 FMLPQHJYUZTHQS-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- DXJOJUNLMJMJSN-VIFPVBQESA-N tert-butyl (3s)-3-ethylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound CC[C@H]1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1 DXJOJUNLMJMJSN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- APCBTRDHCDOPNY-ZETCQYMHSA-N tert-butyl (3s)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@H](O)C1 APCBTRDHCDOPNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- XRRXRQJQQKMFBC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-hydroxyazetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(O)C1 XRRXRQJQQKMFBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWQLFIKTGRINFF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(O)CC1 PWQLFIKTGRINFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFWQFKUQVJNPKP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-iodopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(I)CC1 YFWQFKUQVJNPKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFDSJHHLGFFVHD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-hydroxyethyl)-n-methylcarbamate Chemical compound OCCN(C)C(=O)OC(C)(C)C RFDSJHHLGFFVHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOIZCOKQILOFFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylcarbamoyl]carbamate Chemical class CC(C)(C)OC(=O)NC(=O)NC(=O)OC(C)(C)C XOIZCOKQILOFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000005329 tetralinyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000013076 thyroid tumor Diseases 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N tipifarnib Chemical compound CN1C=NC=C1[C@](N)(C=1C=C2C(C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC(=O)N(C)C2=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- 229950009158 tipifarnib Drugs 0.000 description 1
- QQHMKNYGKVVGCZ-UHFFFAOYSA-N tipiracil Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C(Cl)=C1CN1C(=N)CCC1 QQHMKNYGKVVGCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002952 tipiracil Drugs 0.000 description 1
- 229950007123 tislelizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- AKCRNFFTGXBONI-UHFFFAOYSA-N torin 1 Chemical compound C1CN(C(=O)CC)CCN1C1=CC=C(N2C(C=CC3=C2C2=CC(=CC=C2N=C3)C=2C=C3C=CC=CC3=NC=2)=O)C=C1C(F)(F)F AKCRNFFTGXBONI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229960001612 trastuzumab emtansine Drugs 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000000165 tricyclic carbocycle group Chemical group 0.000 description 1
- VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N trifluridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C(F)(F)F)=C1 VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960003962 trifluridine Drugs 0.000 description 1
- 229950007127 trilaciclib Drugs 0.000 description 1
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003744 tubulin modulator Substances 0.000 description 1
- 208000017997 tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 description 1
- 229950008878 ulixertinib Drugs 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 1
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N venetoclax Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C=1CC(C)(C)CCC=1CN(CC1)CCN1C(C=C1OC=2C=C3C=CNC3=NC=2)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1NCC1CCOCC1 LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001183 venetoclax Drugs 0.000 description 1
- 208000008662 verrucous carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- 210000001260 vocal cord Anatomy 0.000 description 1
- 229960001771 vorozole Drugs 0.000 description 1
- XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N vorozole Chemical compound C1([C@@H](C2=CC=C3N=NN(C3=C2)C)N2N=CN=C2)=CC=C(Cl)C=C1 XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 206010051251 xanthogranuloma Diseases 0.000 description 1
- 229950008915 xentuzumab Drugs 0.000 description 1
- LMVWVAVYQYZRNX-UHFFFAOYSA-M zinc;piperidin-1-ide;iodide Chemical compound [I-].[Zn+]N1CCCCC1 LMVWVAVYQYZRNX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CGTADGCBEXYWNE-JUKNQOCSSA-N zotarolimus Chemical compound N1([C@H]2CC[C@@H](C[C@@H](C)[C@H]3OC(=O)[C@@H]4CCCCN4C(=O)C(=O)[C@@]4(O)[C@H](C)CC[C@H](O4)C[C@@H](/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C3)OC)C[C@H]2OC)C=NN=N1 CGTADGCBEXYWNE-JUKNQOCSSA-N 0.000 description 1
- 229950009819 zotarolimus Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
KRAS(V-Ki-ras2 Kirstenラット肉腫ウイルスがん遺伝子ホモログ)、NRAS(神経芽細胞腫RASウイルスがん遺伝子ホモログ)及びHRAS(Harveyマウス肉腫ウイルスがん遺伝子)並びにそのあらゆる突然変異体を含むRasファミリータンパク質は、GTP結合又はGDP結合状態のいずれかで細胞に存在する低分子量GTPアーゼである(McCormick et al., J. Mol. Med. (Berl)., 2016, 94(3):253-8; Nimnual et al., Sci. STKE., 2002, 2002(145):pe36)。Rasファミリータンパク質は、内因性GTPアーゼ活性が弱く、ヌクレオチドの交換速度が遅い(Hunter et al., Mol. Cancer Res., 2015, 13(9):1325-35)。GTPアーゼ活性化タンパク質(GAP)、例えばNF1の結合は、Rasファミリータンパク質のGTPアーゼ活性を上昇させる。グアニンヌクレオチド交換因子(GEF)、例えばSOS1(Son of Sevenless 1)の結合は、Rasファミリータンパク質からのGDP放出を促進し、これによりGTP結合が可能になる(Chardin et al., Science, 1993, 260(5112):1338-43)。GTP結合状態の場合、Rasファミリータンパク質が活性であり、C-RAF及びホスホイノシタイド3-キナーゼ(PI3K)を含むエフェクタータンパク質に係合して、RAF/マイトジェン又は細胞外シグナル調節キナーゼ(MEK/ERK)経路、PI3K/AKT/哺乳類標的ラパマイシン(mTOR)経路及びRalGDS(Ralグアニンヌクレオチド解離刺激因子)経路を促進する(McCormick et al., J. Mol. Med. (Berl)., 2016, 94(3):253-8、Rodriguez-Viciana et al., Cancer Cell. 2005, 7(3):205-6)。これらの経路は、多様な細胞のプロセス、例えば増殖、生存、代謝、運動、血管形成、免疫及び成長に影響を与える(Young et al., Adv. Cancer Res., 2009, 102:1-17、Rodriguez-Viciana et al., Cancer Cell. 2005, 7(3):205-6)。
Rasファミリータンパク質におけるがんに関連した突然変異は、GTP結合/活性突然変異Rasファミリータンパク質の集団増加を引き起こす内因性及びGAP誘導性GTPアーゼ活性を抑制する(McCormick et al., Expert Opin. Ther. Targets., 2015, 19(4):451-4、Hunter et al., Mol. Cancer Res., 2015, 13(9):1325-35)。これが次に、突然変異Rasファミリータンパク質の下流のエフェクター経路(例えば、RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR、RalGDS経路)の持続した活性化を引き起こす。KRAS突然変異(例えば、アミノ酸G12、G13、Q61、A146)は、肺がん、結腸直腸がん及び膵臓がんを含む種々のヒトのがんで見出される(Cox et al., Nat. Rev. Drug Discov., 2014, 13(11):828-51)。HRAS(例えば、アミノ酸G12、G13、Q61)及びNRAS(例えば、アミノ酸G12、G13、Q61、A146)における突然変異も種々のヒトがん種で見出されるが、典型的に、KRAS突然変異と比較してより少ない頻度である(Cox et al., Nat. Rev. Drug Discov., 2014, 13(11):828-51)。Rasファミリータンパク質/Ras遺伝子における変化(例えば突然変異、過剰発現、遺伝子増幅)は、がん薬物、例えばEGFR抗体のセツキシマブ及びパニツムマブ(Leto et al., J. Mol. Med. (Berl). 2014 Jul;92(7):709-22)、並びにEGFRチロシンキナーゼ阻害剤のオシメルチニブ/AZD9291(Ortiz-Cuaran et al., Clin. Cancer Res., 2016, 22(19):4837-47、Eberlein et al., Cancer Res., 2015, 75(12):2489-500)に対する耐性機構としても記載されている。
Rasファミリータンパク質の残基12におけるグリシンからシステインへの突然変異(G12C突然変異、例えばKRAS G12C、NRAS G12C及びHRAS G12C)は、コドン12におけるG.CからT.Aへの塩基トランスバーションから生じ、これはがん種全体にわたるすべてのKRAS突然変異の14%、すべてのNRAS突然変異の2%、及びすべてのHRAS突然変異の2%を占める、RAS遺伝子に一般的に見出される突然変異である。G12C突然変異は、およそ半数がこの突然変異を有するKRAS変異非小細胞肺がんに特に多く見られ、これはタバコの煙によって形成されるDNA付加物と関連している。G12C突然変異は肺がんだけに関連するものではなく、例えば、すべてのKRAS突然変異結腸直腸がんの3~5%を含む他のRAS突然変異がん種で見出される。
このようなタンパク質に共有結合できるG12C突然変異Rasファミリータンパク質の阻害剤、例えばKRAS G12C、NRAS G12C及びHRAS G12Cへの共有結合剤は、Rasファミリータンパク質の下流の細胞におけるシグナル伝達(例えば、ERKリン酸化)を阻害すると予想される。突然変異Rasファミリータンパク質への依存に関連するがん細胞(例えば、KRAS突然変異がん細胞株)において、このような結合剤/阻害剤は、抗がん有効性(例えば、増殖、生存、転移の阻害など)をもたらすことが予想される。
現在までに、治療用として承認されたG12C突然変異Rasファミリータンパク質の阻害剤は存在しない。近年、KRAS G12Cに対する第一選択薬が臨床開発に移行し、ソトラシブ及びアダグラシブが、既にKRAS G12C駆動型肺がんの治療の進行段階にある(対応する特許出願国際公開第2018/217651号、国際公開第2017/201161号、国際公開第2019/099524号、国際公開第2020/102730号を参照されたい)。臨床使用に適したG12C突然変異Rasファミリータンパク質の新規又はさらには向上した阻害剤が必要とされている。
化合物
驚くべきことに、式(I)の化合物(R1a、R1b、R2a、R2b、Z、R3、R5、A、p、U、V、W、L及びEは、本明細書のこれ以降に示されている意味を有する)は、細胞増殖の制御に関与するG12C突然変異Rasファミリータンパク質の阻害剤として働き、抗腫瘍活性を有し、悪性疾患に起因する制御されない細胞増殖を阻害するのに有用であることが今や見出された。この抗腫瘍活性は、G12C突然変異Rasファミリータンパク質、特に、ある特定の腫瘍細胞における増殖及び生存の重要なメディエーターであるKRAS G12Cの阻害から誘導されると考えられる。本発明による化合物は、G12C突然変異Rasファミリータンパク質、特に、KRAS G12Cと相互作用し、次に、式(I)の化合物中に存在する求電子性部分(例えば、マイケルアクセプタ)を介して、上記に共有結合する(KRAS G12Cに関する結晶学によって確認される)とさらに考えられる。Rasファミリータンパク質の12位に起こる可能性が最も高いG12C突然変異Rasファミリータンパク質、特に、KRAS G12Cへの共有結合において、本化合物は、G12C Rasファミリータンパク質がその活性な増殖促進性立体構造/生存促進性立体構造に接近する能力を損傷するか、又は実質的になくす。
驚くべきことに、式(I)の化合物(R1a、R1b、R2a、R2b、Z、R3、R5、A、p、U、V、W、L及びEは、本明細書のこれ以降に示されている意味を有する)は、細胞増殖の制御に関与するG12C突然変異Rasファミリータンパク質の阻害剤として働き、抗腫瘍活性を有し、悪性疾患に起因する制御されない細胞増殖を阻害するのに有用であることが今や見出された。この抗腫瘍活性は、G12C突然変異Rasファミリータンパク質、特に、ある特定の腫瘍細胞における増殖及び生存の重要なメディエーターであるKRAS G12Cの阻害から誘導されると考えられる。本発明による化合物は、G12C突然変異Rasファミリータンパク質、特に、KRAS G12Cと相互作用し、次に、式(I)の化合物中に存在する求電子性部分(例えば、マイケルアクセプタ)を介して、上記に共有結合する(KRAS G12Cに関する結晶学によって確認される)とさらに考えられる。Rasファミリータンパク質の12位に起こる可能性が最も高いG12C突然変異Rasファミリータンパク質、特に、KRAS G12Cへの共有結合において、本化合物は、G12C Rasファミリータンパク質がその活性な増殖促進性立体構造/生存促進性立体構造に接近する能力を損傷するか、又は実質的になくす。
実際に、本発明による式(I)の化合物の結合は、KRAS野生型細胞に比べて、G12C突然変異KRAS細胞株において、選択的かつ非常に強力な抗増殖性細胞作用、及び大きな選択性の幅をもたらすことができる。この優れた効力により、ヒトにおける全身性曝露及び/又は完全な有効性に必要な用量の一層の低下、したがって、良好な/優れた耐容性(例えば、特異体質性毒性のリスクの一層の低下)を潜在的にもたらすことができ、必要な場合、その経路を一層、強力に標的にすることができ、有益性をもたらし、併用治療の場合の治療の柔軟性の向上に至る。本化合物は、G12C突然変異KRAS細胞株において、強力なバイオマーカーモジュレート、例えば、pERKを示す。選択化合物を選択性パネルにおいて試験し、他のヒト標的、例えばキナーゼに対して良好な選択性を示す。重大なことを述べ忘れているが、本明細書において開示されている選択化合物は、試験されて、良好な透過性、優れた溶解度を示し、細かく調節可能なPK特性を有する。
したがって、第1の態様では、本発明は、式(I)の化合物
(式中、
[A0]
R1a及びR1bは、どちらも、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、ハロゲン、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、C3-5シクロアルキル及び3~5員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
R2a及びR2bは、どちらも、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、ハロゲン、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、C3-5シクロアルキル及び3~5員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
並びに/又は、R1a若しくはR1bの1つとR2a若しくはR2bの1つとが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロパン環を形成してもよく、
[B0]
Zは、-(CR6aR6b)n-であり、
R6a及びR6bはそれぞれ、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、ハロゲン、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、C3-5シクロアルキル及び3~5員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
nは、0、1及び2からなる群から選択され、
[A0]
R1a及びR1bは、どちらも、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、ハロゲン、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、C3-5シクロアルキル及び3~5員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
R2a及びR2bは、どちらも、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、ハロゲン、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、C3-5シクロアルキル及び3~5員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
並びに/又は、R1a若しくはR1bの1つとR2a若しくはR2bの1つとが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロパン環を形成してもよく、
[B0]
Zは、-(CR6aR6b)n-であり、
R6a及びR6bはそれぞれ、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、ハロゲン、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、C3-5シクロアルキル及び3~5員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
nは、0、1及び2からなる群から選択され、
[C0]
R3は、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-6アルキル、ハロゲン、-OH、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、-CN、C3-5シクロアルキル及び3~5員のヘテロシクリルからなる群から選択され、
[D0]
環Aは、オキサジアゾール又はチアジアゾールであり、
[E0]
Uは、窒素(=N-)及びRAにより置換されている炭素(=C(RA)-)からなる群から選択され、
Vは、窒素(=N-)及びRBにより置換されている炭素(=C(RB)-)からなる群から選択され、
Wは、窒素(=N-)及びRCにより置換されている炭素(=C(RC)-)からなる群から選択され、
RA、RB及びRCは、水素、C1-6ハロアルキル、C2-6アルキニル(C3-5シクロアルキルにより置換されていてもよい)、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、ハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-4アルキル)、-C(=O)N(C1-4アルキル)2、-S-C1-6アルキル、-S(=O)2-C1-6アルキル、C3-5シクロアルキル、3~5員のヘテロシクリル及びC1-6アルキル(C1-6アルコキシ、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-4アルキル)及び-C(=O)N(C1-4アルキル)2からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい)からなる群からそれぞれ独立して選択され、
[F0]
R5は、Ra1及びRb1からなる群から選択され、
Ra1は、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル、3~11員のヘテロシクリル、C6-10アリール及び5~10員のヘテロアリールからなる群から選択され、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル、3~11員のヘテロシクリル、C6-10アリール及び5~10員のヘテロアリールはすべて、1つ又は複数の同一又は異なるRb1及び/又はRc1により置換されていてもよく、
Rb1はそれぞれ、-ORc1、-NRc1Rc1、ハロゲン、-CN、-C(=O)Rc1、-C(=O)ORc1、-C(=O)NRc1Rc1、-S(=O)2Rc1、-S(=O)2NRc1Rc1、-NHC(=O)Rc1、-N(C1-4アルキル)C(=O)Rc1、-NHS(=O)2Rc1、-N(C1-4アルキル)S(=O)2Rc1、-NHC(=O)ORc1、-N(C1-4アルキル)C(=O)ORc1及び二価置換基=Oからなる群から独立して選択され、
R3は、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-6アルキル、ハロゲン、-OH、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、-CN、C3-5シクロアルキル及び3~5員のヘテロシクリルからなる群から選択され、
[D0]
環Aは、オキサジアゾール又はチアジアゾールであり、
[E0]
Uは、窒素(=N-)及びRAにより置換されている炭素(=C(RA)-)からなる群から選択され、
Vは、窒素(=N-)及びRBにより置換されている炭素(=C(RB)-)からなる群から選択され、
Wは、窒素(=N-)及びRCにより置換されている炭素(=C(RC)-)からなる群から選択され、
RA、RB及びRCは、水素、C1-6ハロアルキル、C2-6アルキニル(C3-5シクロアルキルにより置換されていてもよい)、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、ハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-4アルキル)、-C(=O)N(C1-4アルキル)2、-S-C1-6アルキル、-S(=O)2-C1-6アルキル、C3-5シクロアルキル、3~5員のヘテロシクリル及びC1-6アルキル(C1-6アルコキシ、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-4アルキル)及び-C(=O)N(C1-4アルキル)2からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい)からなる群からそれぞれ独立して選択され、
[F0]
R5は、Ra1及びRb1からなる群から選択され、
Ra1は、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル、3~11員のヘテロシクリル、C6-10アリール及び5~10員のヘテロアリールからなる群から選択され、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル、3~11員のヘテロシクリル、C6-10アリール及び5~10員のヘテロアリールはすべて、1つ又は複数の同一又は異なるRb1及び/又はRc1により置換されていてもよく、
Rb1はそれぞれ、-ORc1、-NRc1Rc1、ハロゲン、-CN、-C(=O)Rc1、-C(=O)ORc1、-C(=O)NRc1Rc1、-S(=O)2Rc1、-S(=O)2NRc1Rc1、-NHC(=O)Rc1、-N(C1-4アルキル)C(=O)Rc1、-NHS(=O)2Rc1、-N(C1-4アルキル)S(=O)2Rc1、-NHC(=O)ORc1、-N(C1-4アルキル)C(=O)ORc1及び二価置換基=Oからなる群から独立して選択され、
Rc1はそれぞれ、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル、3~11員のヘテロシクリル、C6-10アリール及び5~10員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル、3~11員のヘテロシクリル、C6-10アリール及び5~10員のヘテロアリールはすべて、1つ又は複数の同一又は異なるRd1及び/又はRe1により置換されていてもよく、
Rd1はそれぞれ、-ORe1、-NRe1Re1、ハロゲン、-CN、-C(=O)Re1、-C(=O)ORe1、-C(=O)NRe1Re1、-S(=O)2Re1、-S(=O)2NRe1Re1、-NHC(=O)Re1、-N(C1-4アルキル)C(=O)Re1、-NHS(=O)2Rc1、-N(C1-4アルキル)S(=O)2Rc1、-NHC(=O)ORe1、-N(C1-4アルキル)C(=O)ORe1及び二価置換基=Oからなる群から独立して選択され、
Re1はそれぞれ、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル、3~11員のヘテロシクリル、C6-10アリール及び5~10員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル、3~11員のヘテロシクリル、C6-10アリール及び5~10員のヘテロアリールはすべて、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、3~11員のヘテロシクリル(1つ又は複数の同一又は異なるC1-4アルキルにより置換されていてもよい)、C6-10アリール、5~10員のヘテロアリール、-OH、C1-6アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルキル、ヒドロキシ-C1-4アルキル、ハロゲン、-CN、-NH2、-C(=O)C1-4アルキル、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2及び二価置換基=Oからなる群から選択される1つ又は複数の同一又は異なる置換基により置換されていてもよく、
[G0]
Lは、-L1-L2-L3-であり、L1は、Eに連結しており、
L1は、結合、-NH-、-N(C1-4アルキル)-、-O-、-C(=O)-、-NH-C(=O)-、-N(C1-4アルキル)-C(=O)-、-C(=O)-NH-、-C(=O)-N(C1-4アルキル)-、-C(=O)-、C1-6アルキレン、C3-7シクロアルキレン、フェニレン、4~12員のヘテロシクリレン及び5~10員のヘテロアリーレンからなる群から選択され、
L2は、C1-6アルキレン、C3-7シクロアルキレン、フェニレン、4~12員のヘテロシクリレン及び5~10員のヘテロアリーレンからなる群から選択され、
L3は、結合、-NH-、-N(C1-4アルキル)-、-O-、-C(=O)-、-NH-C(=O)-、-N(C1-4アルキル)-C(=O)-、-C(=O)-NH-、-C(=O)-N(C1-4アルキル)-、-C(=O)-、C1-6アルキレン、C3-7シクロアルキレン、フェニレン、4~12員のヘテロシクリレン及び5~10員のヘテロアリーレンからなる群から選択され、
Rd1はそれぞれ、-ORe1、-NRe1Re1、ハロゲン、-CN、-C(=O)Re1、-C(=O)ORe1、-C(=O)NRe1Re1、-S(=O)2Re1、-S(=O)2NRe1Re1、-NHC(=O)Re1、-N(C1-4アルキル)C(=O)Re1、-NHS(=O)2Rc1、-N(C1-4アルキル)S(=O)2Rc1、-NHC(=O)ORe1、-N(C1-4アルキル)C(=O)ORe1及び二価置換基=Oからなる群から独立して選択され、
Re1はそれぞれ、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル、3~11員のヘテロシクリル、C6-10アリール及び5~10員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル、3~11員のヘテロシクリル、C6-10アリール及び5~10員のヘテロアリールはすべて、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、3~11員のヘテロシクリル(1つ又は複数の同一又は異なるC1-4アルキルにより置換されていてもよい)、C6-10アリール、5~10員のヘテロアリール、-OH、C1-6アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルキル、ヒドロキシ-C1-4アルキル、ハロゲン、-CN、-NH2、-C(=O)C1-4アルキル、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2及び二価置換基=Oからなる群から選択される1つ又は複数の同一又は異なる置換基により置換されていてもよく、
[G0]
Lは、-L1-L2-L3-であり、L1は、Eに連結しており、
L1は、結合、-NH-、-N(C1-4アルキル)-、-O-、-C(=O)-、-NH-C(=O)-、-N(C1-4アルキル)-C(=O)-、-C(=O)-NH-、-C(=O)-N(C1-4アルキル)-、-C(=O)-、C1-6アルキレン、C3-7シクロアルキレン、フェニレン、4~12員のヘテロシクリレン及び5~10員のヘテロアリーレンからなる群から選択され、
L2は、C1-6アルキレン、C3-7シクロアルキレン、フェニレン、4~12員のヘテロシクリレン及び5~10員のヘテロアリーレンからなる群から選択され、
L3は、結合、-NH-、-N(C1-4アルキル)-、-O-、-C(=O)-、-NH-C(=O)-、-N(C1-4アルキル)-C(=O)-、-C(=O)-NH-、-C(=O)-N(C1-4アルキル)-、-C(=O)-、C1-6アルキレン、C3-7シクロアルキレン、フェニレン、4~12員のヘテロシクリレン及び5~10員のヘテロアリーレンからなる群から選択され、
L1、L2及びL3におけるC1-6アルキレン(alkylen)、C3-7シクロアルキレン、フェニレン、4~12員のヘテロシクリレン及び5~10員のヘテロアリーレンはそれぞれ、C2-6アルキニル(alkinyl)、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、ハロゲン、-OH、-CN、C1-6アルコキシ、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、-C(=O)OH、-C(=O)-OC1-6アルキル、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-4アルキル)、-C(=O)N(C1-4アルキル)2、二価置換基=O及びC1-6アルキル(ハロゲン、-OH、-CN、C1-4アルコキシ、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、-C(=O)OH、-C(=O)-OC1-6アルキル、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-4アルキル)及び-C(=O)N(C1-4アルキル)2からなる群から選択される1つ又は複数の同一又は異なる置換基により置換されていてもよい)からなる群から選択される1つ又は複数の同一又は異なる置換基により独立して置換されていてもよく、
[H0]
Eは、
[H0]
Eは、
Q1は、結合、-CH2-、-CH(OH)-、-C(=O)-、-C(=O)N(RG1)-、-C(=O)O-、-S(=O)2-、-S(=O)2N(RG1)-及び-C(=NRH1)-からなる群から選択され、
RG1はそれぞれ、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ヒドロキシ-C1-6アルキル、H2N-C1-6アルキル、シアノ-C1-6アルキル、(C1-4アルキル)HN-C1-6アルキル、(C1-4アルキル)2N-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル及び3~11員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
RH1はそれぞれ、水素、-OH、C1-6アルコキシ、-CN及びC1-6アルキルからなる群から独立して選択され、
RDは、水素、C3-7シクロアルキル、フェニル、ハロゲン、-CN、C1-6アルコキシ、-C(=O)O-C1-6アルキル、-NHC(=O)-C1-6アルキル及びC1-6アルキル(フェニル、3~11員のヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、-OH、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-N(C1-6アルキル)2、-C(=O)OH、-C(=O)O-C1-6アルキル、-C(=O)NH(C1-6アルキル)、-NHC(=O)-C1-6アルキル、-OC(=O)-C1-6アルキル及びフェニル-C1-6アルコキシからなる群から選択される1つ又は複数の同一又は異なる置換基により置換されていてもよい)からなる群から選択され、
RE及びRFは、Ra2及びRb2からなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ra2は、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、3~11員のヘテロシクリル、C6-10アリール及び5~10員のヘテロアリールからなる群から選択され、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、3~11員のヘテロシクリル、C6-10アリール及び5~10員のヘテロアリールはすべて、1つ又は複数の同一又は異なるRb2及び/又はRc2により置換されていてもよく、
Rb2はそれぞれ、-ORc2、-NRc2Rc2、ハロゲン、-CN、-C(=O)Rc2、-C(=O)ORc2、-C(=O)NRc2Rc2、-S(=O)2Rc2、-S(=O)2NRc2Rc2、-NHC(=O)Rc2、-N(C1-4アルキル)C(=O)Rc2、-NHC(=O)ORc2、-N(C1-4アルキル)C(=O)ORc2及び二価置換基=Oからなる群から独立して選択され、
Rc2はそれぞれ、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル、3~11員のヘテロシクリル、C6-10アリール及び5~10員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル、3~11員のヘテロシクリル、C6-10アリール及び5~10員のヘテロアリールはすべて、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、-OH、-C(=O)OH、-C(=O)O-C1-6アルキル、-C(=O)C1-6アルキル、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6アルキル)、-C(=O)N(C1-6アルキル)2及び二価置換基=Oからなる群から選択される1つ又は複数の同一又は異なる置換基により置換されていてもよく、
或いは
RD及びREは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、4~7員の不飽和脂環又は4~7員の不飽和複素環を形成し、この4~7員の不飽和脂環又は4~7員の不飽和複素環は、RFに加え、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-OH、C1-6アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルキル、-NH2、-CN、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、ハロゲン、-C(=O)O-C1-6アルキル及び二価置換基=Oからなる群から選択される1つ又は複数の同一又は異なる置換基により置換されていてもよく、
或いは
Q1が、-C(=O)N(RG1)-である場合、-C(=O)N(RG1)-のRG1及びRFは、一緒になって、-C(=O)-、-CH2-、-CH2-C(=O)-、-C(=O)-CH2-及び-C2H4-からなる群から選択されるリンカーを形成し、
RD及びREは、どちらも存在せず、
RFは、Ra2であり、
Ra2は、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、3~11員のヘテロシクリル、C6-10アリール及び5~10員のヘテロアリールからなる群から選択され、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、3~11員のヘテロシクリル、C6-10アリール及び5~10員のヘテロアリールはすべて、1つ又は複数の同一又は異なるRb2及び/又はRc2により置換されていてもよく、
Rb2はそれぞれ、-ORc2、-NRc2Rc2、ハロゲン、-CN、-C(=O)Rc2、-C(=O)ORc2、-C(=O)NRc2Rc2、-S(=O)2Rc2、-S(=O)2NRc2Rc2、-NHC(=O)Rc2、-N(C1-4アルキル)C(=O)Rc2、-NHC(=O)ORc2、-N(C1-4アルキル)C(=O)ORc2及び二価置換基=Oからなる群から独立して選択され、
Rc2はそれぞれ、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、3~11員のヘテロシクリル、C6-10アリール及び5~10員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
或いは
Eは、
Q2は、結合、-CH2-、-CH(OH)-、-C(=O)-、-C(=O)N(RG2)-、-C(=O)O-、-S(=O)2-、-S(=O)2N(RG2)-及び-C(=NRH2)-からなる群から選択され、
RG2はそれぞれ、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ヒドロキシ-C1-6アルキル、H2N-C1-6アルキル、シアノ-C1-6アルキル、(C1-4アルキル)HN-C1-6アルキル、(C1-4アルキル)2N-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル及び3~11員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
RH2はそれぞれ、水素、-OH、C1-6アルコキシ、-CN及びC1-6アルキルからなる群から独立して選択され、
RIは、水素及びハロゲンからなる群から選択され、
RJは、水素であるか、又は
RI及びRJは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロパン環又はオキシラン環を形成し、
RKは、水素、C1-6アルキル、-CN及びハロゲンからなる群から選択され、
RLは、水素、C1-6アルキル、-CN、ハロゲン及び-C(=O)-C1-6アルキルからなる群から選択され、
或いは
Eは、
Q3は、-C(=O)-、-C(=O)N(RG3)-、-C(=O)O-、-S(=O)2-、-S(=O)2N(RG3)-及び-C(=NRH3)-からなる群から選択され、
RG3はそれぞれ、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ヒドロキシ-C1-6アルキル、H2N-C1-6アルキル、シアノ-C1-6アルキル、(C1-4アルキル)HN-C1-6アルキル、(C1-4アルキル)2N-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル及び3~11員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
RH3はそれぞれ、水素、-OH、C1-6アルコキシ、-CN及びC1-6アルキルからなる群から独立して選択され、
RMは、ハロゲン、-CN及び-O-C(=O)-C1-6アルキルからなる群から選択され、
或いは
Eは、
Q4は、結合、-C(=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)NH-、-C(=O)N(C1-4アルキル)-、-S(=O)2-及び-S(=O)2NH-からなる群から選択され、
環Bは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル及び5員のヘテロアリールからなる群から選択され、
qは、1、2、3及び4からなる群から選択され、
RNはそれぞれ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、ビニル、エチニル(ethinyl)、ハロゲン、-CN、ニトロ及びC1-4アルコキシからなる群から独立して選択される)
又はその塩に関する。
第2の態様では、本発明は、式(I*)の化合物又はその塩
(式中、
R1a、R1b、R2a、R2b、Z、R3、環A、U、V、W、R5、L及びEは、第1の態様における式(I)と同様に定義される)に関する。
R1a、R1b、R2a、R2b、Z、R3、環A、U、V、W、R5、L及びEは、第1の態様における式(I)と同様に定義される)に関する。
化合物(I*)、(Ia)及び(Ia*)はそれぞれ、化合物(I)のサブセットであること、及び化合物(I)を言及する場合は常に、特に明記しない限り、このことは、化合物(I*)、(Ia)及び(Ia*)も指し、これらを含むことが意図されていることを理解すべきである。
化合物(Ia*)は、個々の化合物(Ia)のサブセットであること、及び化合物(Ia)を言及する場合は常に、特に明記しない限り、このことは、化合物(Ia*)も指し、これを含むことが意図されていることを理解すべきである。
以下の構造的態様は、それぞれ、対応する構造的態様[A0]、[B0]、[C0]、[D0]、[E0]、[F0]、[G0]及び[H0]の、好ましい実施形態[A1]~[A3]、[B1]~[B5]、[C1]~[C5]、[D1]~[D2]、[E1]~[E9]、[F1]~[F8]、[G1]~[G3]及び[H1]~[H8]を表す。
化合物(Ia*)は、個々の化合物(Ia)のサブセットであること、及び化合物(Ia)を言及する場合は常に、特に明記しない限り、このことは、化合物(Ia*)も指し、これを含むことが意図されていることを理解すべきである。
以下の構造的態様は、それぞれ、対応する構造的態様[A0]、[B0]、[C0]、[D0]、[E0]、[F0]、[G0]及び[H0]の、好ましい実施形態[A1]~[A3]、[B1]~[B5]、[C1]~[C5]、[D1]~[D2]、[E1]~[E9]、[F1]~[F8]、[G1]~[G3]及び[H1]~[H8]を表す。
一態様[A1]では、本発明は、
R1a及びR1bがどちらも、水素及びC1-4アルキルからなる群から独立して選択され、
R2a及びR2bがどちらも、水素及びハロゲンからなる群から独立して選択される、
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物又はそれらの塩に関する。
別の態様[A2]では、本発明は、
R1a及びR1bがどちらも、水素及びメチルからなる群から独立して選択され、
R2a及びR2bがどちらも、水素及びフッ素からなる群から独立して選択される、
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物又はそれらの塩に関する。
別の態様[A3]では、本発明は、
R1a、R1b、R2a及びR2bが、水素である、
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物又はそれらの塩に関する。
別の態様[B1]では、本発明は、
Zが、-(CR6aR6b)n-であり、
nが、0である
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物又はそれらの塩に関する。
R1a及びR1bがどちらも、水素及びC1-4アルキルからなる群から独立して選択され、
R2a及びR2bがどちらも、水素及びハロゲンからなる群から独立して選択される、
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物又はそれらの塩に関する。
別の態様[A2]では、本発明は、
R1a及びR1bがどちらも、水素及びメチルからなる群から独立して選択され、
R2a及びR2bがどちらも、水素及びフッ素からなる群から独立して選択される、
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物又はそれらの塩に関する。
別の態様[A3]では、本発明は、
R1a、R1b、R2a及びR2bが、水素である、
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物又はそれらの塩に関する。
別の態様[B1]では、本発明は、
Zが、-(CR6aR6b)n-であり、
nが、0である
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物又はそれらの塩に関する。
別の態様[B2]では、本発明は、
Zが、-(CR6aR6b)n-であり、
nが、1であり、
R6a及びR6bがどちらも、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、ハロゲン、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、C3-5シクロアルキル及び3~5員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択される、
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物又はそれらの塩に関する。
別の態様[B3]では、本発明は、
Zが、-CH2-である、
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物又はそれらの塩に関する。
Zが、-(CR6aR6b)n-であり、
nが、1であり、
R6a及びR6bがどちらも、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、ハロゲン、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、C3-5シクロアルキル及び3~5員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択される、
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物又はそれらの塩に関する。
別の態様[B3]では、本発明は、
Zが、-CH2-である、
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物又はそれらの塩に関する。
別の態様[B4]では、本発明は、
Zが、-(CR6aR6b)n-であり、
nが、2であり、
R6a及びR6bがそれぞれ、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、ハロゲン、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、C3-5シクロアルキル及び3~5員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択される、
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物又はそれらの塩に関する。
別の態様[B5]では、本発明は、
Zが、-CH2-CH2-である、
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物又はそれらの塩に関する。
Zが、-(CR6aR6b)n-であり、
nが、2であり、
R6a及びR6bがそれぞれ、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、ハロゲン、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、C3-5シクロアルキル及び3~5員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択される、
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物又はそれらの塩に関する。
別の態様[B5]では、本発明は、
Zが、-CH2-CH2-である、
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物又はそれらの塩に関する。
別の態様[C1]では、本発明は、
R3が、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、シアノ-C1-4アルキル、ハロゲン、-OH、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2及び-CNからなる群から選択される、
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物又はそれらの塩に関する。
R3が、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、シアノ-C1-4アルキル、ハロゲン、-OH、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2及び-CNからなる群から選択される、
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物又はそれらの塩に関する。
別の態様[C2]では、本発明は、
R3が、水素、メチル、エチル、-CF3、-CHF2、メトキシ、トリフルオロメトキシ(trifluormethoxy)、シアノメチル、-OH及び-CNからなる群から選択される、
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物又はそれらの塩に関する。
別の態様[C3]では、本発明は、
R3が、水素である、
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物又はそれらの塩に関する。
別の態様[C4]では、本発明は、
R3が、C1-4アルキルである、
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物又はそれらの塩に関する。
別の態様[C5]では、本発明は、
R3が、メチルである、
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物又はそれらの塩に関する。
R3が、水素、メチル、エチル、-CF3、-CHF2、メトキシ、トリフルオロメトキシ(trifluormethoxy)、シアノメチル、-OH及び-CNからなる群から選択される、
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物又はそれらの塩に関する。
別の態様[C3]では、本発明は、
R3が、水素である、
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物又はそれらの塩に関する。
別の態様[C4]では、本発明は、
R3が、C1-4アルキルである、
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物又はそれらの塩に関する。
別の態様[C5]では、本発明は、
R3が、メチルである、
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物又はそれらの塩に関する。
別の態様[E1]では、本発明は、
Uが、RAにより置換されている炭素(=C(RA)-)であり、
Vが、RBにより置換されている炭素(=C(RB)-)であり、
Wが、窒素(=N-)であり、
RA及びRBが、水素、C1-6ハロアルキル、C2-6アルキニル(C3-5シクロアルキルにより置換されていてもよい)、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、ハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-4アルキル)、-C(=O)N(C1-4アルキル)2、C3-5シクロアルキル、3~5員のヘテロシクリル及びC1-6アルキル(C1-6アルコキシ、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-4アルキル)及び-C(=O)N(C1-4アルキル)2からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい)からなる群からそれぞれ独立して選択される、
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物又はそれらの塩に関する。
別の態様[E2]では、本発明は、
Uが、=CH-であり、
Vが、=CH-であり、
Wが、窒素(=N-)である、
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物又はそれらの塩に関する。
Uが、RAにより置換されている炭素(=C(RA)-)であり、
Vが、RBにより置換されている炭素(=C(RB)-)であり、
Wが、窒素(=N-)であり、
RA及びRBが、水素、C1-6ハロアルキル、C2-6アルキニル(C3-5シクロアルキルにより置換されていてもよい)、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、ハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-4アルキル)、-C(=O)N(C1-4アルキル)2、C3-5シクロアルキル、3~5員のヘテロシクリル及びC1-6アルキル(C1-6アルコキシ、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-4アルキル)及び-C(=O)N(C1-4アルキル)2からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい)からなる群からそれぞれ独立して選択される、
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物又はそれらの塩に関する。
別の態様[E2]では、本発明は、
Uが、=CH-であり、
Vが、=CH-であり、
Wが、窒素(=N-)である、
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物又はそれらの塩に関する。
別の態様[E3]では、本発明は、
Uが、RAにより置換されている炭素(=C(RA)-)であり、
Vが、RBにより置換されている炭素(=C(RB)-)であり、
Wが、RCにより置換されている炭素(=C(RC)-)であり、
RA、RB及びRCが、それぞれ、水素、C1-6ハロアルキル、C2-6アルキニル(C3-5シクロアルキルにより置換されていてもよい)、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、ハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-4アルキル)、-C(=O)N(C1-4アルキル)2、C3-5シクロアルキル、3~5員のヘテロシクリル及びC1-6アルキル(C1-6アルコキシ、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-4アルキル)及び-C(=O)N(C1-4アルキル)2からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい)からなる群からそれぞれ独立して選択される、
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物又はそれらの塩に関する。
Uが、RAにより置換されている炭素(=C(RA)-)であり、
Vが、RBにより置換されている炭素(=C(RB)-)であり、
Wが、RCにより置換されている炭素(=C(RC)-)であり、
RA、RB及びRCが、それぞれ、水素、C1-6ハロアルキル、C2-6アルキニル(C3-5シクロアルキルにより置換されていてもよい)、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、ハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-4アルキル)、-C(=O)N(C1-4アルキル)2、C3-5シクロアルキル、3~5員のヘテロシクリル及びC1-6アルキル(C1-6アルコキシ、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-4アルキル)及び-C(=O)N(C1-4アルキル)2からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい)からなる群からそれぞれ独立して選択される、
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物又はそれらの塩に関する。
別の態様[E4]では、本発明は、
Uが、=CH-であり、
Vが、=CH-であり、
Wが、=CH-である、
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物又はそれらの塩に関する。
Uが、=CH-であり、
Vが、=CH-であり、
Wが、=CH-である、
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物又はそれらの塩に関する。
別の態様[E5]では、本発明は、
Uが、窒素(=N-)であり、
Vが、RBにより置換されている炭素(=C(RB)-)であり、
Wが、窒素(=N-)であり、
RBが、水素、C1-6ハロアルキル、C2-6アルキニル(C3-5シクロアルキルにより置換されていてもよい)、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、ハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-4アルキル)、-C(=O)N(C1-4アルキル)2、C3-5シクロアルキル、3~5員のヘテロシクリル及びC1-6アルキル(C1-6アルコキシ、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-4アルキル)及び-C(=O)N(C1-4アルキル)2からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい)からなる群から選択される、
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物又はそれらの塩に関する。
別の態様[E6]では、本発明は、
Uが、窒素(=N-)であり、
Vが、=CH-であり、
Wが、窒素(=N-)である、
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物又はそれらの塩に関する。
Uが、窒素(=N-)であり、
Vが、RBにより置換されている炭素(=C(RB)-)であり、
Wが、窒素(=N-)であり、
RBが、水素、C1-6ハロアルキル、C2-6アルキニル(C3-5シクロアルキルにより置換されていてもよい)、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、ハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-4アルキル)、-C(=O)N(C1-4アルキル)2、C3-5シクロアルキル、3~5員のヘテロシクリル及びC1-6アルキル(C1-6アルコキシ、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-4アルキル)及び-C(=O)N(C1-4アルキル)2からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい)からなる群から選択される、
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物又はそれらの塩に関する。
別の態様[E6]では、本発明は、
Uが、窒素(=N-)であり、
Vが、=CH-であり、
Wが、窒素(=N-)である、
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物又はそれらの塩に関する。
別の態様[E7]では、本発明は、
Uが、RAにより置換されている炭素(=C(RA)-)であり、
Vが、窒素(=N-)であり、
Wが、窒素(=N-)であり、
RAが、水素、C1-6ハロアルキル、C2-6アルキニル(C3-5シクロアルキルにより置換されていてもよい)、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、ハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-4アルキル)、-C(=O)N(C1-4アルキル)2、C3-5シクロアルキル、3~5員のヘテロシクリル及びC1-6アルキル(C1-6アルコキシ、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-4アルキル)及び-C(=O)N(C1-4アルキル)2からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい)からなる群から選択される、
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物又はそれらの塩に関する。
Uが、RAにより置換されている炭素(=C(RA)-)であり、
Vが、窒素(=N-)であり、
Wが、窒素(=N-)であり、
RAが、水素、C1-6ハロアルキル、C2-6アルキニル(C3-5シクロアルキルにより置換されていてもよい)、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、ハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-4アルキル)、-C(=O)N(C1-4アルキル)2、C3-5シクロアルキル、3~5員のヘテロシクリル及びC1-6アルキル(C1-6アルコキシ、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-4アルキル)及び-C(=O)N(C1-4アルキル)2からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい)からなる群から選択される、
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物又はそれらの塩に関する。
別の態様[E8]では、本発明は、
Uが、RAにより置換されている炭素(=C(RA)-)であり、
Vが、窒素(=N-)であり、
Wが、窒素(=N-)であり、
RAが、水素及びハロゲンからなる群から選択される、
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物又はそれらの塩に関する。
Uが、RAにより置換されている炭素(=C(RA)-)であり、
Vが、窒素(=N-)であり、
Wが、窒素(=N-)であり、
RAが、水素及びハロゲンからなる群から選択される、
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物又はそれらの塩に関する。
別の態様[E9]では、本発明は、
Uが、窒素(=N-)であり、
Vが、窒素(=N-)であり、
Wが、窒素(=N-)である、
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物又はそれらの塩に関する。
Uが、窒素(=N-)であり、
Vが、窒素(=N-)であり、
Wが、窒素(=N-)である、
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物又はそれらの塩に関する。
別の態様[F1]では、本発明は、
R5が、Ra1及びRb1からなる群から選択され、
Ra1が、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、3~11員のヘテロシクリル、C6-10アリール及び5~10員のヘテロアリールからなる群から選択され、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、3~11員のヘテロシクリル、C6-10アリール及び5~10員のヘテロアリールがすべて、1つ又は複数の同一又は異なるRb1及び/又はRc1により置換されていてもよく、
Rb1がそれぞれ、-ORc1、-NRc1Rc1、ハロゲン、-CN、-C(=O)Rc1、-C(=O)ORc1、-C(=O)NRc1Rc1、-S(=O)2Rc1、-S(=O)2NRc1Rc1、-NHC(=O)Rc1、-N(C1-4アルキル)C(=O)Rc1及び二価置換基=Oからなる群から独立して選択され、
Rc1がそれぞれ、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、3~11員のヘテロシクリル、C6-10アリール及び5~10員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、3~11員のヘテロシクリル、C6-10アリール及び5~10員のヘテロアリールがすべて、1つ又は複数の同一又は異なるRd1及び/又はRe1により置換されていてもよく、
Rd1がそれぞれ、-ORe1、-NRe1Re1、ハロゲン、-CN、-C(=O)Re1、-C(=O)NRe1Re1及び二価置換基=Oからなる群から独立して選択され、
Re1がそれぞれ、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、3~11員のヘテロシクリル、C6-10アリール及び5~10員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、3~11員のヘテロシクリル、C6-10アリール及び5~10員のヘテロアリールがすべて、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、3~11員のヘテロシクリル(1つ又は複数の同一又は異なるC1-4アルキルにより置換されていてもよい)、C6-10アリール、5~10員のヘテロアリール、-OH、C1-6アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルキル、ヒドロキシ-C1-4アルキル、ハロゲン、-CN、-NH2、-C(=O)C1-4アルキル、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2及び二価置換基=Oからなる群から選択される1つ又は複数の同一又は異なる置換基により置換されていてもよい、
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物又はそれらの塩に関する。
R5が、Ra1及びRb1からなる群から選択され、
Ra1が、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、3~11員のヘテロシクリル、C6-10アリール及び5~10員のヘテロアリールからなる群から選択され、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、3~11員のヘテロシクリル、C6-10アリール及び5~10員のヘテロアリールがすべて、1つ又は複数の同一又は異なるRb1及び/又はRc1により置換されていてもよく、
Rb1がそれぞれ、-ORc1、-NRc1Rc1、ハロゲン、-CN、-C(=O)Rc1、-C(=O)ORc1、-C(=O)NRc1Rc1、-S(=O)2Rc1、-S(=O)2NRc1Rc1、-NHC(=O)Rc1、-N(C1-4アルキル)C(=O)Rc1及び二価置換基=Oからなる群から独立して選択され、
Rc1がそれぞれ、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、3~11員のヘテロシクリル、C6-10アリール及び5~10員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、3~11員のヘテロシクリル、C6-10アリール及び5~10員のヘテロアリールがすべて、1つ又は複数の同一又は異なるRd1及び/又はRe1により置換されていてもよく、
Rd1がそれぞれ、-ORe1、-NRe1Re1、ハロゲン、-CN、-C(=O)Re1、-C(=O)NRe1Re1及び二価置換基=Oからなる群から独立して選択され、
Re1がそれぞれ、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、3~11員のヘテロシクリル、C6-10アリール及び5~10員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、3~11員のヘテロシクリル、C6-10アリール及び5~10員のヘテロアリールがすべて、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、3~11員のヘテロシクリル(1つ又は複数の同一又は異なるC1-4アルキルにより置換されていてもよい)、C6-10アリール、5~10員のヘテロアリール、-OH、C1-6アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルキル、ヒドロキシ-C1-4アルキル、ハロゲン、-CN、-NH2、-C(=O)C1-4アルキル、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2及び二価置換基=Oからなる群から選択される1つ又は複数の同一又は異なる置換基により置換されていてもよい、
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物又はそれらの塩に関する。
別の態様[F2]では、本発明は、
R5が、Ra1であり、
Ra1が、3~11員のヘテロシクリル及び5~10員のヘテロアリールからなる群から選択され、3~11員のヘテロシクリル及び5~10員のヘテロアリールがすべて、1つ又は複数の同一又は異なるRb1及び/又はRc1により置換されていてもよく、
Rb1がそれぞれ、-ORc1、-NRc1Rc1、ハロゲン、-C(=O)ORc1及び二価置換基=Oからなる群から独立して選択され、
Rc1がそれぞれ、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル及び3~11員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル及び3~11員のヘテロシクリルがすべて、1つ又は複数の同一又は異なるRd1及び/又はRe1により置換されていてもよく、
Rd1がそれぞれ、-ORe1、-NRe1Re1及びハロゲンからなる群から独立して選択され、
Re1がそれぞれ、水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル及び3~11員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル及び3~11員のヘテロシクリルがすべて、C1-6アルキル及び3~11員のヘテロシクリル(1つ又は複数の同一又は異なるC1-4アルキルにより置換されていてもよい)からなる群から選択される1つ又は複数の同一又は異なる置換基により置換されていてもよい、
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物又はそれらの塩に関する。
R5が、Ra1であり、
Ra1が、3~11員のヘテロシクリル及び5~10員のヘテロアリールからなる群から選択され、3~11員のヘテロシクリル及び5~10員のヘテロアリールがすべて、1つ又は複数の同一又は異なるRb1及び/又はRc1により置換されていてもよく、
Rb1がそれぞれ、-ORc1、-NRc1Rc1、ハロゲン、-C(=O)ORc1及び二価置換基=Oからなる群から独立して選択され、
Rc1がそれぞれ、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル及び3~11員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル及び3~11員のヘテロシクリルがすべて、1つ又は複数の同一又は異なるRd1及び/又はRe1により置換されていてもよく、
Rd1がそれぞれ、-ORe1、-NRe1Re1及びハロゲンからなる群から独立して選択され、
Re1がそれぞれ、水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル及び3~11員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル及び3~11員のヘテロシクリルがすべて、C1-6アルキル及び3~11員のヘテロシクリル(1つ又は複数の同一又は異なるC1-4アルキルにより置換されていてもよい)からなる群から選択される1つ又は複数の同一又は異なる置換基により置換されていてもよい、
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物又はそれらの塩に関する。
別の態様[F3]では、本発明は、
R5が、
からなる群から選択されるRa1であり、Ra1がそれぞれ、1つ又は複数の同一又は異なるRb1及び/又はRc1により置換されていてもよく、
Rb1がそれぞれ、-ORc1、-NRc1Rc1、ハロゲン、-C(=O)ORc1及び二価置換基=Oからなる群から独立して選択され、
Rc1がそれぞれ、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル及び3~11員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル及び3~11員のヘテロシクリルがすべて、1つ又は複数の同一又は異なるRd1及び/又はRe1により置換されていてもよく、
Rd1がそれぞれ、-ORe1、-NRe1Re1及びハロゲンからなる群から独立して選択され、
Re1がそれぞれ、水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル及び3~11員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル及び3~11員のヘテロシクリルがすべて、C1-6アルキル及び3~11員のヘテロシクリル(1つ又は複数の同一又は異なるC1-4アルキルにより置換されていてもよい)からなる群から選択される1つ又は複数の同一又は異なる置換基により置換されていてもよい、
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物又はそれらの塩に関する。
R5が、
Rb1がそれぞれ、-ORc1、-NRc1Rc1、ハロゲン、-C(=O)ORc1及び二価置換基=Oからなる群から独立して選択され、
Rc1がそれぞれ、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル及び3~11員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル及び3~11員のヘテロシクリルがすべて、1つ又は複数の同一又は異なるRd1及び/又はRe1により置換されていてもよく、
Rd1がそれぞれ、-ORe1、-NRe1Re1及びハロゲンからなる群から独立して選択され、
Re1がそれぞれ、水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル及び3~11員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル及び3~11員のヘテロシクリルがすべて、C1-6アルキル及び3~11員のヘテロシクリル(1つ又は複数の同一又は異なるC1-4アルキルにより置換されていてもよい)からなる群から選択される1つ又は複数の同一又は異なる置換基により置換されていてもよい、
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物又はそれらの塩に関する。
別の態様[F4]では、本発明は、
R5が、
からなる群から選択されるRa1であり、Ra1はそれぞれ、1つ又は複数の同一又は異なる、
・ C3-6シクロアルキル、ヒドロキシ、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、C1-4アルコキシ及び3~7員のヘテロシクリル(C1-4アルキルにより置換されていてもよい)からなる群から選択される1つ又は複数の同一又は異なる置換基により置換されていてもよい(obtionally)C1-6アルキル
・ 1つ又は複数の同一又は異なるハロゲンにより置換されていてもよい、C3-6シクロアルキル
・ C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル及びハロゲンからなる群から選択される1つ又は複数の同一又は異なる置換基により置換されていてもよい、3~11員のヘテロシクリル、並びに
・ ハロゲン、-C(=O)-OC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-OH、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2及び二価置換基=Oからなる群から選択される置換基
により置換されていてもよい、
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物又はそれらの塩に関する。
別の態様[F5]では、本発明は、
R5が、
R5が、
・ C3-6シクロアルキル、ヒドロキシ、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、C1-4アルコキシ及び3~7員のヘテロシクリル(C1-4アルキルにより置換されていてもよい)からなる群から選択される1つ又は複数の同一又は異なる置換基により置換されていてもよい(obtionally)C1-6アルキル
・ 1つ又は複数の同一又は異なるハロゲンにより置換されていてもよい、C3-6シクロアルキル
・ C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル及びハロゲンからなる群から選択される1つ又は複数の同一又は異なる置換基により置換されていてもよい、3~11員のヘテロシクリル、並びに
・ ハロゲン、-C(=O)-OC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-OH、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2及び二価置換基=Oからなる群から選択される置換基
により置換されていてもよい、
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物又はそれらの塩に関する。
別の態様[F5]では、本発明は、
R5が、
からなる群から選択される、
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物又はそれらの塩に関する。
別の態様[F6]では、本発明は、
R5が、Rb1であり、
Rb1が、-ORc1及び-NRc1Rc1からなる群から独立して選択され、
Rc1がそれぞれ、水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、3~11員のヘテロシクリル、C6-10アリール及び5~10員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、3~11員のヘテロシクリル、C6-10アリール及び5~10員のヘテロアリールはすべて、1つ又は複数の同一又は異なるRd1及び/又はRe1により置換されていてもよく、
Rd1がそれぞれ、-ORe1、-NRe1Re1、ハロゲン、-C(=O)Re1及び-C(=O)NRe1Re1からなる群から独立して選択され、
Re1がそれぞれ、水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、3~11員のヘテロシクリル、C6-10アリール及び5~10員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、3~11員のヘテロシクリル、C6-10アリール及び5~10員のヘテロアリールはすべて、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、3~11員のヘテロシクリル(1つ又は複数の同一又は異なるC1-4アルキルにより置換されていてもよい)、C1-6アルコキシ、ハロゲン及び二価置換基=Oからなる群から選択される1つ又は複数の同一又は異なる置換基により置換されていてもよい、
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物又はそれらの塩に関する。
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物又はそれらの塩に関する。
別の態様[F6]では、本発明は、
R5が、Rb1であり、
Rb1が、-ORc1及び-NRc1Rc1からなる群から独立して選択され、
Rc1がそれぞれ、水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、3~11員のヘテロシクリル、C6-10アリール及び5~10員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、3~11員のヘテロシクリル、C6-10アリール及び5~10員のヘテロアリールはすべて、1つ又は複数の同一又は異なるRd1及び/又はRe1により置換されていてもよく、
Rd1がそれぞれ、-ORe1、-NRe1Re1、ハロゲン、-C(=O)Re1及び-C(=O)NRe1Re1からなる群から独立して選択され、
Re1がそれぞれ、水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、3~11員のヘテロシクリル、C6-10アリール及び5~10員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、3~11員のヘテロシクリル、C6-10アリール及び5~10員のヘテロアリールはすべて、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、3~11員のヘテロシクリル(1つ又は複数の同一又は異なるC1-4アルキルにより置換されていてもよい)、C1-6アルコキシ、ハロゲン及び二価置換基=Oからなる群から選択される1つ又は複数の同一又は異なる置換基により置換されていてもよい、
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物又はそれらの塩に関する。
別の態様[F7]では、本発明は、
R5が、Rb1であり、
Rb1が、-ORc1であり、
Rc1がそれぞれ、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル及び3~11員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル及び3~11員のヘテロシクリルがすべて、1つ又は複数の同一又は異なるRd1及び/又はRe1により置換されていてもよく、
Rd1がそれぞれ、-NRe1Re1及びハロゲンからなる群から独立して選択され、
Re1がそれぞれ、水素、C1-6アルキル及び3~11員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、C1-6アルキル及び3~11員のヘテロシクリルはすべて、C1-6アルキル及び3~11員のヘテロシクリル(1つ又は複数の同一又は異なるC1-4アルキルにより置換されていてもよい)からなる群から選択される1つ又は複数の同一又は異なる置換基により置換されていてもよい、
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物又はそれらの塩に関する。
R5が、Rb1であり、
Rb1が、-ORc1であり、
Rc1がそれぞれ、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル及び3~11員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル及び3~11員のヘテロシクリルがすべて、1つ又は複数の同一又は異なるRd1及び/又はRe1により置換されていてもよく、
Rd1がそれぞれ、-NRe1Re1及びハロゲンからなる群から独立して選択され、
Re1がそれぞれ、水素、C1-6アルキル及び3~11員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、C1-6アルキル及び3~11員のヘテロシクリルはすべて、C1-6アルキル及び3~11員のヘテロシクリル(1つ又は複数の同一又は異なるC1-4アルキルにより置換されていてもよい)からなる群から選択される1つ又は複数の同一又は異なる置換基により置換されていてもよい、
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物又はそれらの塩に関する。
別の態様[G1]では、本発明は、
Lが、-L1-L2-L3-であり、L1が、Eに連結しており、
L1が、結合、C1-6アルキレン及び4~12員のヘテロシクリレンからなる群から選択され、
L2が、C1-6アルキレン、フェニレン及び4~12員のヘテロシクリレンからなる群から選択され、
L3が、結合、-NH-、-N(C1-4アルキル)-及び-O-からなる群から選択され、
L1及びL2におけるC1-6アルキレン、フェニレン及び4~12員のヘテロシクリレンがそれぞれ、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、ハロゲン、-OH、-CN、C1-6アルコキシ、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、-C(=O)OH、-C(=O)-OC1-6アルキル、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-4アルキル)、-C(=O)N(C1-4アルキル)2、二価置換基=O及びC1-6アルキル(ハロゲン、-OH、-CN、-NH2、C1-4アルコキシ、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、-C(=O)OH、-C(=O)-OC1-6アルキル、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-4アルキル)及び-C(=O)N(C1-4アルキル)2からなる群から選択される1つ又は複数の同一又は異なる置換基により置換されていてもよい)からなる群から選択される1つ又は複数の同一又は異なる置換基により独立して置換されていてもよい、
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物又はそれらの塩に関する。
Lが、-L1-L2-L3-であり、L1が、Eに連結しており、
L1が、結合、C1-6アルキレン及び4~12員のヘテロシクリレンからなる群から選択され、
L2が、C1-6アルキレン、フェニレン及び4~12員のヘテロシクリレンからなる群から選択され、
L3が、結合、-NH-、-N(C1-4アルキル)-及び-O-からなる群から選択され、
L1及びL2におけるC1-6アルキレン、フェニレン及び4~12員のヘテロシクリレンがそれぞれ、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、ハロゲン、-OH、-CN、C1-6アルコキシ、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、-C(=O)OH、-C(=O)-OC1-6アルキル、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-4アルキル)、-C(=O)N(C1-4アルキル)2、二価置換基=O及びC1-6アルキル(ハロゲン、-OH、-CN、-NH2、C1-4アルコキシ、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、-C(=O)OH、-C(=O)-OC1-6アルキル、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-4アルキル)及び-C(=O)N(C1-4アルキル)2からなる群から選択される1つ又は複数の同一又は異なる置換基により置換されていてもよい)からなる群から選択される1つ又は複数の同一又は異なる置換基により独立して置換されていてもよい、
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物又はそれらの塩に関する。
別の態様[G2]では、本発明は、
Lが、-L1-L2-L3-であり、L1が、Eに連結しており、
L1が、結合、C1-6アルキレン及び4~12員のヘテロシクリレンからなる群から選択され、
L2が、C1-6アルキレン、フェニレン及び4~12員のヘテロシクリレンからなる群から選択され、
L3が、結合、-NH-、-N(C1-4アルキル)-及び-O-からなる群から選択され、
L1及びL2におけるC1-6アルキレン、フェニレン及び4~12員のヘテロシクリレンが、1つ又は複数の同一又は異なるC1-6アルキルにより独立して置換されていてもよい、
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物又はそれらの塩に関する。
別の態様[G3]では、本発明は、
Lが、
Lが、-L1-L2-L3-であり、L1が、Eに連結しており、
L1が、結合、C1-6アルキレン及び4~12員のヘテロシクリレンからなる群から選択され、
L2が、C1-6アルキレン、フェニレン及び4~12員のヘテロシクリレンからなる群から選択され、
L3が、結合、-NH-、-N(C1-4アルキル)-及び-O-からなる群から選択され、
L1及びL2におけるC1-6アルキレン、フェニレン及び4~12員のヘテロシクリレンが、1つ又は複数の同一又は異なるC1-6アルキルにより独立して置換されていてもよい、
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物又はそれらの塩に関する。
別の態様[G3]では、本発明は、
Lが、
からなる群から選択される、
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物又はそれらの塩に関する。
別の態様[H1]では、本発明は、
Eが、
であり、
Q1が、-CH2-、-C(=O)-、-C(=O)N(RG1)-、-C(=O)O-、-S(=O)2-、-S(=O)2N(RG1)-及び-C(=NRH1)-からなる群から選択され、
RG1がそれぞれ、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル及びヒドロキシ-C1-6アルキルからなる群から独立して選択され、
RH1がそれぞれ、水素、-OH、C1-6アルコキシ、-CN及びC1-6アルキルからなる群から独立して選択され、
RDが、水素、C3-7シクロアルキル、フェニル、ハロゲン、-CN、C1-6アルコキシ、-C(=O)O-C1-6アルキル及びC1-6アルキル(フェニル、3~11員のヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、-OH、-N(C1-6アルキル)2、-C(=O)OH、-C(=O)O-C1-6アルキル、-C(=O)NH(C1-6アルキル)、-NHC(=O)-C1-6アルキル、-OC(=O)-C1-6アルキル及びフェニル-C1-6アルコキシからなる群から選択される1つ又は複数の同一又は異なる置換基により置換されていてもよい)からなる群から選択され、
RE及びRFが、Ra2及びRb2からなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ra2が、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、3~11員のヘテロシクリル、C6-10アリール及び5~10員のヘテロアリールからなる群から選択され、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、3~11員のヘテロシクリル、C6-10アリール及び5~10員のヘテロアリールはすべて、1つ又は複数の同一又は異なるRb2及び/又はRc2により置換されていてもよく、
Rb2がそれぞれ、-ORc2、-NRc2Rc2、ハロゲン、-CN、-C(=O)ORc2、-C(=O)NRc2Rc2、-NHC(=O)Rc2、-N(C1-4アルキル)C(=O)Rc2、-NHC(=O)ORc2及び-N(C1-4アルキル)C(=O)ORc2からなる群から独立して選択され、
Rc2がそれぞれ、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、3~11員のヘテロシクリル、C6-10アリール及び5~10員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、3~11員のヘテロシクリル、C6-10アリール及び5~10員のヘテロアリールはすべて、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、-OH、-C(=O)OH、-C(=O)O-C1-6アルキル、-C(=O)C1-6アルキル、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6アルキル)、-C(=O)N(C1-6アルキル)2及び二価置換基=Oからなる群から選択される1つ又は複数の同一又は異なる置換基により置換されていてもよい、
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物又はそれらの塩に関する。
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物又はそれらの塩に関する。
別の態様[H1]では、本発明は、
Eが、
Q1が、-CH2-、-C(=O)-、-C(=O)N(RG1)-、-C(=O)O-、-S(=O)2-、-S(=O)2N(RG1)-及び-C(=NRH1)-からなる群から選択され、
RG1がそれぞれ、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル及びヒドロキシ-C1-6アルキルからなる群から独立して選択され、
RH1がそれぞれ、水素、-OH、C1-6アルコキシ、-CN及びC1-6アルキルからなる群から独立して選択され、
RDが、水素、C3-7シクロアルキル、フェニル、ハロゲン、-CN、C1-6アルコキシ、-C(=O)O-C1-6アルキル及びC1-6アルキル(フェニル、3~11員のヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、-OH、-N(C1-6アルキル)2、-C(=O)OH、-C(=O)O-C1-6アルキル、-C(=O)NH(C1-6アルキル)、-NHC(=O)-C1-6アルキル、-OC(=O)-C1-6アルキル及びフェニル-C1-6アルコキシからなる群から選択される1つ又は複数の同一又は異なる置換基により置換されていてもよい)からなる群から選択され、
RE及びRFが、Ra2及びRb2からなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ra2が、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、3~11員のヘテロシクリル、C6-10アリール及び5~10員のヘテロアリールからなる群から選択され、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、3~11員のヘテロシクリル、C6-10アリール及び5~10員のヘテロアリールはすべて、1つ又は複数の同一又は異なるRb2及び/又はRc2により置換されていてもよく、
Rb2がそれぞれ、-ORc2、-NRc2Rc2、ハロゲン、-CN、-C(=O)ORc2、-C(=O)NRc2Rc2、-NHC(=O)Rc2、-N(C1-4アルキル)C(=O)Rc2、-NHC(=O)ORc2及び-N(C1-4アルキル)C(=O)ORc2からなる群から独立して選択され、
Rc2がそれぞれ、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、3~11員のヘテロシクリル、C6-10アリール及び5~10員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、3~11員のヘテロシクリル、C6-10アリール及び5~10員のヘテロアリールはすべて、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、-OH、-C(=O)OH、-C(=O)O-C1-6アルキル、-C(=O)C1-6アルキル、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6アルキル)、-C(=O)N(C1-6アルキル)2及び二価置換基=Oからなる群から選択される1つ又は複数の同一又は異なる置換基により置換されていてもよい、
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物又はそれらの塩に関する。
別の態様[H2]では、本発明は、
Eが、
であり、
Q1が、-CH2-、-C(=O)-、-C(=O)NH-及び-C(=O)N(C1-4アルキル)-からなる群から選択され、
RDが、水素、ハロゲン及びC1-6アルキルからなる群から選択され、
RE及びRFが、Ra2及びRb2からなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ra2が、水素及びC1-6アルキルからなる群から選択され、C1-6アルキルは、1つ又は複数の同一又は異なるRb2及び/又はRc2により置換されていてもよく、
Rb2がそれぞれ、-ORc2及び-C(=O)NRc2Rc2からなる群から独立して選択され、
Rc2がそれぞれ、C1-6アルキル及び3~11員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択される、
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物又はそれらの塩に関する。
別の態様[H3]では、本発明は、
Eが、
Eが、
Q1が、-CH2-、-C(=O)-、-C(=O)NH-及び-C(=O)N(C1-4アルキル)-からなる群から選択され、
RDが、水素、ハロゲン及びC1-6アルキルからなる群から選択され、
RE及びRFが、Ra2及びRb2からなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ra2が、水素及びC1-6アルキルからなる群から選択され、C1-6アルキルは、1つ又は複数の同一又は異なるRb2及び/又はRc2により置換されていてもよく、
Rb2がそれぞれ、-ORc2及び-C(=O)NRc2Rc2からなる群から独立して選択され、
Rc2がそれぞれ、C1-6アルキル及び3~11員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択される、
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物又はそれらの塩に関する。
別の態様[H3]では、本発明は、
Eが、
別の態様[H5]では、本発明は、
Eが、
であり、
Q1が、-CH2-、-C(=O)-、-C(=O)N(RG1)-、-C(=O)O-、-S(=O)2-、-S(=O)2N(RG1)-及び-C(=NRH1)-からなる群から選択され、
RG1がそれぞれ、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル及びヒドロキシ-C1-6アルキルからなる群から独立して選択され、
RH1がそれぞれ、水素、-OH、C1-6アルコキシ、-CN及びC1-6アルキルからなる群から独立して選択され、
RFが、水素及びC1-6アルキル(-OH、C1-6アルコキシ、-NH2、-NH(C1-4アルキル)及び-N(C1-4アルキル)2からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい)からなる群から選択される、
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物又はそれらの塩に関する。
Eが、
Q1が、-CH2-、-C(=O)-、-C(=O)N(RG1)-、-C(=O)O-、-S(=O)2-、-S(=O)2N(RG1)-及び-C(=NRH1)-からなる群から選択され、
RG1がそれぞれ、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル及びヒドロキシ-C1-6アルキルからなる群から独立して選択され、
RH1がそれぞれ、水素、-OH、C1-6アルコキシ、-CN及びC1-6アルキルからなる群から独立して選択され、
RFが、水素及びC1-6アルキル(-OH、C1-6アルコキシ、-NH2、-NH(C1-4アルキル)及び-N(C1-4アルキル)2からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい)からなる群から選択される、
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物又はそれらの塩に関する。
別の態様[H6]では、本発明は、
Eが、
であり、
Q1が、-C(=O)-、-C(=O)N(RG1)-、-S(=O)2-及び-S(=O)2N(RG1)-からなる群から選択され、
RG1がそれぞれ、水素及びC1-6アルキルからなる群から独立して選択され、
RFが、水素及びC1-6アルキル(-OH、C1-6アルコキシ、-NH2、-NH(C1-4アルキル)及び-N(C1-4アルキル)2からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい)からなる群から選択される、
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物又はそれらの塩に関する。
Eが、
Q1が、-C(=O)-、-C(=O)N(RG1)-、-S(=O)2-及び-S(=O)2N(RG1)-からなる群から選択され、
RG1がそれぞれ、水素及びC1-6アルキルからなる群から独立して選択され、
RFが、水素及びC1-6アルキル(-OH、C1-6アルコキシ、-NH2、-NH(C1-4アルキル)及び-N(C1-4アルキル)2からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい)からなる群から選択される、
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物又はそれらの塩に関する。
からなる群から選択される、
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物又はそれらの塩に関する。
上記の構造的態様[A1]~[A3]、[B1]~[B5]、[C1]~[C5]、[D1]及び[D2]、[E1]~[E9]、[F1]~[F8]、[G1]~[G3]、並びに[H1]~[H8]はすべて、それぞれ、対応する構造的態様[A0]、[B0]、[C0]、[D0]、[E0]、[F0]、[G0]及び[H0]の好ましい実施形態である。本発明による式(I)、(I*)、(Ia)及び(Ia*)の化合物の異なる分子部分に関連する、構造的態様[A0]~[A3]、[B0]~[B5]、[C0]~[C5]、[D0]~[D3]、[E0]~[E9]、[F0]~[F8]、[G0]~[G3]及び[H0]~[H8]は、好ましい化合物(I)、(I*)、(Ia)及び(Ia*)が得られるよう、組合せ[A][B][C][D][E][F][G][H](式(I)及び(I*)の化合物の場合)及び組合せ[A][B][C][E][F][G][H](式(Ia)及び(Ia*)の化合物の場合)において、望ましい場合、互いに組み合わされてもよい。このような組合せ[A][B][C][D][E][F][G][H]はそれぞれ、本発明による化合物(I)及び(I*)の個々の実施形態又は一般サブセットを表し、規定する。このような組合せ[A][B][C][E][F][G][H]はそれぞれ、本発明による化合物(Ia)及び(Ia*)の個々の実施形態又は一般サブセットを表し、規定する。
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物又はそれらの塩に関する。
上記の構造的態様[A1]~[A3]、[B1]~[B5]、[C1]~[C5]、[D1]及び[D2]、[E1]~[E9]、[F1]~[F8]、[G1]~[G3]、並びに[H1]~[H8]はすべて、それぞれ、対応する構造的態様[A0]、[B0]、[C0]、[D0]、[E0]、[F0]、[G0]及び[H0]の好ましい実施形態である。本発明による式(I)、(I*)、(Ia)及び(Ia*)の化合物の異なる分子部分に関連する、構造的態様[A0]~[A3]、[B0]~[B5]、[C0]~[C5]、[D0]~[D3]、[E0]~[E9]、[F0]~[F8]、[G0]~[G3]及び[H0]~[H8]は、好ましい化合物(I)、(I*)、(Ia)及び(Ia*)が得られるよう、組合せ[A][B][C][D][E][F][G][H](式(I)及び(I*)の化合物の場合)及び組合せ[A][B][C][E][F][G][H](式(Ia)及び(Ia*)の化合物の場合)において、望ましい場合、互いに組み合わされてもよい。このような組合せ[A][B][C][D][E][F][G][H]はそれぞれ、本発明による化合物(I)及び(I*)の個々の実施形態又は一般サブセットを表し、規定する。このような組合せ[A][B][C][E][F][G][H]はそれぞれ、本発明による化合物(Ia)及び(Ia*)の個々の実施形態又は一般サブセットを表し、規定する。
式(Ia)の本発明の好ましい実施形態は、実施例化合物Ia-1~Ia-170、及びそれらのあらゆるサブセットである。
本発明は、式(I)、(I*)、(Ia)及び(Ia*)の化合物の水和物、溶媒和物、多形、代謝産物、誘導体、立体異性体及びプロドラッグにさらに関する(その実施形態のすべてを含む)。
本発明は、式(I)、(I*)、(Ia)及び(Ia*)の化合物の水和物にさらに関する(その実施形態のすべてを含む)。
本発明は、式(I)、(I*)、(Ia)及び(Ia*)の化合物の溶媒和物にさらに関する(その実施形態のすべてを含む)。
例えば、エステル基を有する式(I)、(I*)、(Ia)及び(Ia*)の化合物(その実施形態のすべてを含む)は、潜在的なプロドラッグであり、エステルは、生理的条件下で開裂し、やはり本発明の部分となる。
本発明は、式(I)、(I*)、(Ia)及び(Ia*)の化合物の薬学的に許容される塩にさらに関する(その実施形態のすべてを含む)。
本発明は、式(I)、(I*)、(Ia)及び(Ia*)の化合物の、無機酸(anorganic)若しくは有機酸、又は無機塩基若しくは有機塩基との薬学的に許容される塩にさらに関する(その実施形態のすべてを含む)。
本発明は、式(I)、(I*)、(Ia)及び(Ia*)の化合物の水和物、溶媒和物、多形、代謝産物、誘導体、立体異性体及びプロドラッグにさらに関する(その実施形態のすべてを含む)。
本発明は、式(I)、(I*)、(Ia)及び(Ia*)の化合物の水和物にさらに関する(その実施形態のすべてを含む)。
本発明は、式(I)、(I*)、(Ia)及び(Ia*)の化合物の溶媒和物にさらに関する(その実施形態のすべてを含む)。
例えば、エステル基を有する式(I)、(I*)、(Ia)及び(Ia*)の化合物(その実施形態のすべてを含む)は、潜在的なプロドラッグであり、エステルは、生理的条件下で開裂し、やはり本発明の部分となる。
本発明は、式(I)、(I*)、(Ia)及び(Ia*)の化合物の薬学的に許容される塩にさらに関する(その実施形態のすべてを含む)。
本発明は、式(I)、(I*)、(Ia)及び(Ia*)の化合物の、無機酸(anorganic)若しくは有機酸、又は無機塩基若しくは有機塩基との薬学的に許容される塩にさらに関する(その実施形態のすべてを含む)。
中間体
第5の態様では、本発明は、式(II)の化合物又はその塩
(式中、
R1a、R1b、R2a、R2b、Z、R3、環A、U、V、W、R5及びLは、第1の態様における式(I)と同様に定義される)に関する。
第5の態様では、本発明は、式(II)の化合物又はその塩
R1a、R1b、R2a、R2b、Z、R3、環A、U、V、W、R5及びLは、第1の態様における式(I)と同様に定義される)に関する。
式(II)の化合物は、式(I)の化合物の合成における中間体である(残基H-L-における水素は、最後の合成ステップにおいて基Eによって置き換えられる/置換される)。
化合物(II*)、(B-5)及び(B-5*)はそれぞれ、化合物(II)のサブセットであること、及び化合物(II)を言及する場合は常に、特に明記しない限り、このことは、化合物(II*)、(B-5)及び(B-5*)も指し、これらを含むことが意図されていることを理解すべきである。
化合物(B-5*)は、個々の化合物(B-5)のサブセットであること、及び化合物(B-5)を言及する場合は常に、特に明記しない限り、このことは、化合物(B-5*)も指し、これを含むことが意図されていることを理解すべきである。
式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)及び(Ie*)の化合物の対応する構造的態様[A0]、[B0]、[C0]、[D0]、[E0]、[F0]及び[G0]の好ましい実施形態として開示されている、上記のすべての構造的態様[A1]~[A3]、[B1]~[B5]、[C1]~[C5]、[D1]及び[D2]、[E1]~[E9]、[F1]~[F8]及び[G1]~[G3]もまた、式(II)、(II*)、(B-5)及び(B-5*)の化合物の対応する構造的態様[A0]、[B0]、[C0]、[D0]、[E0]、[F0]及び[G0]の好ましい実施形態でもある。
化合物(B-5*)は、個々の化合物(B-5)のサブセットであること、及び化合物(B-5)を言及する場合は常に、特に明記しない限り、このことは、化合物(B-5*)も指し、これを含むことが意図されていることを理解すべきである。
式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)及び(Ie*)の化合物の対応する構造的態様[A0]、[B0]、[C0]、[D0]、[E0]、[F0]及び[G0]の好ましい実施形態として開示されている、上記のすべての構造的態様[A1]~[A3]、[B1]~[B5]、[C1]~[C5]、[D1]及び[D2]、[E1]~[E9]、[F1]~[F8]及び[G1]~[G3]もまた、式(II)、(II*)、(B-5)及び(B-5*)の化合物の対応する構造的態様[A0]、[B0]、[C0]、[D0]、[E0]、[F0]及び[G0]の好ましい実施形態でもある。
したがって、式(II)、(II*)、(B-5)及び(B-5*)の化合物の異なる分子部分に関連する、これらの構造的態様[A0]~[A3]、[B0]~[B5]、[C0]~[C5]、[D0]~[D2]、[E0]~[E9]、[F0]~[F8]及び[G0]~[G3]は、式(II)、(II*)、(B-5)及び(B-5*)の好ましい化合物が得られるよう、組合せ[A][B][C][D][E][F][G](式(II)及び(II*)の化合物の場合)及び組合せ[A][B][C][E][F][G](式(B-5)及び(B-5*)の化合物の場合)において、望ましい場合、互いに組み合わされてもよい。このような組合せ[A][B][C][D][E][F][G]はそれぞれ、式(II)及び(II*)の化合物の個々の実施形態又は一般サブセットを表し、規定する。このような組合せ[A][B][C][E][F][G]はそれぞれ、式(B-5)及び(B-5*)の化合物の個々の実施形態又は一般サブセットを表し、規定する。
医薬組成物
本発明による式(I)、(I*)、(Ia)又は(Ia*)の化合物を投与するための好適な医薬組成物は、当業者に明白であり、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、溶液剤、特に、注射用溶液剤(皮下、静脈内、筋肉内)、及び注入(注射剤)、エリキシル剤、シロップ剤、サシェ剤、エマルション剤、吸入剤又は分散性散剤を含む。化合物(I)、(I*)、(Ia)又は(Ia*)の含有率は、全体として、組成物の0.1~90質量%、好ましくは0.5~50質量%の範囲にある、すなわち以下に指定されている投与量範囲を実現するのに十分な量であるべきである。指定される用量は、必要に応じて、1日数回、投与されてもよい。
好適な錠剤は、化合物(I)、(I*)、(Ia)又は(Ia*)を、公知の薬学的に許容される賦形剤、例えば、不活性希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤及び/又は滑沢剤と、例えば、混合することによって得ることができる。錠剤はまた、いくつかの層を含んでもよい。
本発明による式(I)、(I*)、(Ia)又は(Ia*)の化合物を投与するための好適な医薬組成物は、当業者に明白であり、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、溶液剤、特に、注射用溶液剤(皮下、静脈内、筋肉内)、及び注入(注射剤)、エリキシル剤、シロップ剤、サシェ剤、エマルション剤、吸入剤又は分散性散剤を含む。化合物(I)、(I*)、(Ia)又は(Ia*)の含有率は、全体として、組成物の0.1~90質量%、好ましくは0.5~50質量%の範囲にある、すなわち以下に指定されている投与量範囲を実現するのに十分な量であるべきである。指定される用量は、必要に応じて、1日数回、投与されてもよい。
好適な錠剤は、化合物(I)、(I*)、(Ia)又は(Ia*)を、公知の薬学的に許容される賦形剤、例えば、不活性希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤及び/又は滑沢剤と、例えば、混合することによって得ることができる。錠剤はまた、いくつかの層を含んでもよい。
したがって、コーティング錠剤は、錠剤に同様に生成したコアを、錠剤コーティングに通常、使用される賦形剤、例えば、コリドン(collidone)、又はシェラック、アラビアガム、タルク、二酸化チタン又は糖でコーティングすることによって調製することができる。遅延放出の実現又は不適合性の防止のため、コアはまた、いくつかの層からなってもよい。同様に、錠剤コーティングは、可能性として、錠剤用の上記の賦形剤を使用して、遅延放出を実現するため、いくつかの層からなってもよい。
1つ若しくは複数の化合物(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)、又は1種若しくは複数の他の薬学的活性物質との組合せを含有するシロップ剤又はエリキシル剤は、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖などの甘味剤、及び風味増強剤、例えばバニリン又はオレンジエキスなどの着香剤のような賦形剤をさらに含有してもよい。それらは、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの懸濁アジュバント又は増粘剤、例えば脂肪アルコールと酸化エチレンとの縮合生成物などの湿潤剤、又はpヒドロキシベンゾエートなどの保存剤のような賦形剤を含有してもよい。
注射及び注入用の溶液剤は、通常の方法で、例えば、等張剤、p-ヒドロキシベンゾエートなどの保存剤、エチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩などの安定剤(乳化剤及び/又は分散剤を使用してもよい)のような賦形剤の添加により調製されるが、水を希釈剤として使用した場合、例えば、有機溶媒が、可溶化剤又は溶解助剤として使用されて、注射用バイアル又はアンプル又は注入ボトルに移されてもよい。
1つ又は複数の化合物(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)、又は1つ若しくは複数の他の薬学的活性物質との組合せ物を含有するカプセル剤は、化合物/活性物質をラクトース又はソルビトールなどの不活性賦形剤と混合し、ゼラチンカプセルにそれを詰めることによって例えば、調製され得る。
好適な坐剤は、中性脂肪又はポリエチレングリコール又はそれらの誘導体などのこの目的を実現する賦形剤と、例えば混合物することによって作製されてもよい。
使用することができる賦形剤は、例えば、水、薬学的に許容される有機溶媒(パラフィン(例えば、石油画分)、植物油(例えば、ラッカセイ油又はゴマ油)、モノ若しくは多官能性アルコール(例えば、エタノール又はグリセロール)など)、担体(例えば、天然無機粉末(例えば、カオリン、クレイ、タルク、チョーク)、合成無機粉末(例えば、高分散ケイ酸及びシリケート)など)、糖(例えば、サトウキビ糖、ラクトース及びグルコース)乳化剤(例えば、リグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン)及び滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム)を含む。
1つ又は複数の化合物(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)、又は1つ若しくは複数の他の薬学的活性物質との組合せ物を含有するカプセル剤は、化合物/活性物質をラクトース又はソルビトールなどの不活性賦形剤と混合し、ゼラチンカプセルにそれを詰めることによって例えば、調製され得る。
好適な坐剤は、中性脂肪又はポリエチレングリコール又はそれらの誘導体などのこの目的を実現する賦形剤と、例えば混合物することによって作製されてもよい。
使用することができる賦形剤は、例えば、水、薬学的に許容される有機溶媒(パラフィン(例えば、石油画分)、植物油(例えば、ラッカセイ油又はゴマ油)、モノ若しくは多官能性アルコール(例えば、エタノール又はグリセロール)など)、担体(例えば、天然無機粉末(例えば、カオリン、クレイ、タルク、チョーク)、合成無機粉末(例えば、高分散ケイ酸及びシリケート)など)、糖(例えば、サトウキビ糖、ラクトース及びグルコース)乳化剤(例えば、リグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン)及び滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム)を含む。
本医薬組成物は、通常の方法によって、好ましくは経口若しくは経皮経路によって、最も好ましくは経口経路によって投与される。経口投与の場合、錠剤は、上述の賦形剤の他に、デンプン、好ましくはバレイショデンプン、ゼラチンなどの様々な賦形剤と一緒に、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムなどの追加の賦形剤を当然ながら含有してもよい。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクなどの滑沢剤を、錠剤化過程に同時に使用されてもよい。水性懸濁液剤の場合、活性物質が、上記の賦形剤に加え、様々な風味増強剤又は着色剤と組み合わされてもよい。
非経口使用の場合、好適な液体賦形剤を含む活性物質の溶液剤が使用されてもよい。
適用可能な1日あたりの式(I)、(I*)、(Ia)又は(Ia*)の化合物の投与量範囲は、通常、1mg~2000mg、好ましくは250~1250mgである。
非経口使用の場合、好適な液体賦形剤を含む活性物質の溶液剤が使用されてもよい。
適用可能な1日あたりの式(I)、(I*)、(Ia)又は(Ia*)の化合物の投与量範囲は、通常、1mg~2000mg、好ましくは250~1250mgである。
しかし、時として、体重、年齢、投与経路、疾患の重症度、薬物への個体の応答、その製剤の性質、及び薬物が投与される時間又は間隔に応じて、指定した量から逸脱することが必要となることがある(1日あたり、単回又は多回用量による、連続治療又は断続治療)。したがって、一部の場合、上に示されている最少用量未満の使用が十分となることがある一方、他の場合、上限値を超えなければならないことがある。多量に投与する場合、1日間をかけて、いくつかのより少ない用量に分割することが賢明なことがある。
したがって、さらなる態様では、本発明は、少なくとも1つ(好ましくは1つ)の式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
したがって、さらなる態様では、本発明は、少なくとも1つ(好ましくは1つ)の式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、並びにこのような化合物及び塩を含む医薬組成物はまた、他の薬理学的活性物質、例えば他の抗新生物化合物(例えば、化学療法)と共に共投与されてもよく、すなわち組み合わせて使用されてもよい(さらに以下の併用治療を参照されたい)。
このような組合せ物の要素は、当業者に慣用的な方法によって(依存又は独立して)、及びそれらが単剤療法において使用される場合、例えば、経口、腸内、非経口(例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、経皮若しくは皮下注射、又はインプラント)、鼻腔、膣、直腸、又は局所投与経路によって投与されてもよく、各投与経路に適切な、従来の非毒性の薬学的に許容される賦形剤を含有する好適な投与単位製剤に、単独で、又は一緒にして製剤化されてもよい。
組合せ物は、1日あたり、治療的に有効な単回用量又は分割用量で投与されてもよい。組合せ物の活性構成成分は、単剤療法において治療的に有効なこのような用量で、又は単剤療法において使用される用量よりも少ないが、組み合わせると、所望の(連携)治療有効量をもたらす、このような用量で投与されてもよい。
組合せ物は、1日あたり、治療的に有効な単回用量又は分割用量で投与されてもよい。組合せ物の活性構成成分は、単剤療法において治療的に有効なこのような用量で、又は単剤療法において使用される用量よりも少ないが、組み合わせると、所望の(連携)治療有効量をもたらす、このような用量で投与されてもよい。
しかし、2種以上の活性物質又は成分の組合せ使用が相乗効果をもたらす場合、投与される該物質又は成分の1つ、それより多く、又は全部の量を減量することが可能となり得るが、それでも、所望の治療作用を実現する。例えば、これは、上記の物質又は成分が、それらの通常の量で使用される場合、1種若しくは複数の物質又は成分の使用に関連するあらゆる望ましくない副作用を回避する、限定する、又は低減するのに有用となり得るが、依然として、所望の薬理学的効果又は治療効果が得られる。
したがって、さらなる態様では、本発明はまた、式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び1種又は複数(好ましくは、1種又は2種、最も好ましくは1種)の他の薬理学的活性物質を含む医薬組成物に関する。
さらなる態様では、本発明はまた、式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び1種又は複数(好ましくは、1種又は2種、最も好ましくは1種)の他の薬理学的活性物質を含む医薬製剤に関する。
共投与される、又は組み合わせて使用される医薬組成物は、キットの形態でも供給され得る。
したがって、さらなる態様では、本発明はまた、式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び1種又は複数(好ましくは、1種又は2種、最も好ましくは1種)の他の薬理学的活性物質を含む医薬組成物に関する。
さらなる態様では、本発明はまた、式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び1種又は複数(好ましくは、1種又は2種、最も好ましくは1種)の他の薬理学的活性物質を含む医薬製剤に関する。
共投与される、又は組み合わせて使用される医薬組成物は、キットの形態でも供給され得る。
したがって、さらなる態様では、本発明はまた、
・ 式(I)、(I*)、(Ia)又は(Ia*)の化合物を含み、1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい、第1の医薬組成物又は剤形、及び
・ 別の薬理学的活性物質を含み、1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい、第2の医薬組成物又は剤形
を含む、キットに関する。
一態様では、このようなキットは、さらに別の薬理学的活性物質を含み、1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい、第3の医薬組成物又は剤形を含む。
・ 式(I)、(I*)、(Ia)又は(Ia*)の化合物を含み、1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい、第1の医薬組成物又は剤形、及び
・ 別の薬理学的活性物質を含み、1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい、第2の医薬組成物又は剤形
を含む、キットに関する。
一態様では、このようなキットは、さらに別の薬理学的活性物質を含み、1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい、第3の医薬組成物又は剤形を含む。
医療的使用 - 治療方法
適応症 - 患者集団
本発明は、RAS G12C阻害剤、特に、式(I)、(I*)、(Ia)及び(Ia*)(その実施形態のすべてを含む)の化合物を主に対象とし、この化合物は、RAS G12C突然変異、例えば、好ましくはKRAS G12C、NRAS G12C及びHRAS G12Cによって媒介される、疾患及び/若しくは状態の治療並びに/又は予防に潜在的に有用である。
したがって、さらなる態様では、本発明は、医薬として使用するための、式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩に関する。
さらなる態様では、本発明は、ヒト又は動物の身体の治療の方法に使用するための、式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩に関する。
さらなる態様では、本発明は、RAS G12C突然変異によって媒介される疾患及び/若しくは状態の治療並びに/又は予防に使用するための、式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩に関する。
さらなる態様では、本発明は、RAS G12C突然変異によって媒介される疾患及び/若しくは状態の治療並びに/又は予防のための医薬の製造における、式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
適応症 - 患者集団
本発明は、RAS G12C阻害剤、特に、式(I)、(I*)、(Ia)及び(Ia*)(その実施形態のすべてを含む)の化合物を主に対象とし、この化合物は、RAS G12C突然変異、例えば、好ましくはKRAS G12C、NRAS G12C及びHRAS G12Cによって媒介される、疾患及び/若しくは状態の治療並びに/又は予防に潜在的に有用である。
したがって、さらなる態様では、本発明は、医薬として使用するための、式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩に関する。
さらなる態様では、本発明は、ヒト又は動物の身体の治療の方法に使用するための、式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩に関する。
さらなる態様では、本発明は、RAS G12C突然変異によって媒介される疾患及び/若しくは状態の治療並びに/又は予防に使用するための、式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩に関する。
さらなる態様では、本発明は、RAS G12C突然変異によって媒介される疾患及び/若しくは状態の治療並びに/又は予防のための医薬の製造における、式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
さらなる態様では、本発明は、RAS G12C突然変異によって媒介される疾患及び/若しくは状態を治療並びに/又は予防する方法であって、治療有効量の式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩をヒトに投与するステップを含む、方法に関する。
さらなる態様では、本発明は、がんの治療及び/又は予防に使用するための、式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩に関する。
さらなる態様では、本発明は、ヒト又は動物の身体におけるがんの治療及び/又は予防の方法に使用するための、式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩に関する。
さらなる態様では、本発明は、がんの治療及び/又は予防のための医薬の製造における、式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
さらなる態様では、本発明は、がんを治療及び/又は予防する方法であって、治療有効量の式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩をヒトに投与するステップを含む、方法に関する。
さらなる態様では、本発明は、G12C突然変異RASに対する阻害作用の実現に使用するための、式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩に関する。
さらなる態様では、本発明は、G12C突然変異RASに対する阻害作用の実現に使用する医薬の製造における、式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
さらなる態様では、本発明は、G12C突然変異RASに対する阻害作用を実現する方法であって、治療有効量の式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩をヒトに投与するステップを含む、方法に関する。
さらなる態様では、本発明は、がんの治療及び/又は予防に使用するための、式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩に関する。
さらなる態様では、本発明は、ヒト又は動物の身体におけるがんの治療及び/又は予防の方法に使用するための、式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩に関する。
さらなる態様では、本発明は、がんの治療及び/又は予防のための医薬の製造における、式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
さらなる態様では、本発明は、がんを治療及び/又は予防する方法であって、治療有効量の式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩をヒトに投与するステップを含む、方法に関する。
さらなる態様では、本発明は、G12C突然変異RASに対する阻害作用の実現に使用するための、式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩に関する。
さらなる態様では、本発明は、G12C突然変異RASに対する阻害作用の実現に使用する医薬の製造における、式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
さらなる態様では、本発明は、G12C突然変異RASに対する阻害作用を実現する方法であって、治療有効量の式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩をヒトに投与するステップを含む、方法に関する。
別の態様は、患者のG12C突然変異状態と式(I)、(I*)、(Ia)又は(Ia*)の化合物による治療への感受性の可能性との間の関連性を特定することに基づく。次に、式(I)、(I*)、(Ia)又は(Ia*)の化合物などのRAS G12C阻害剤は、他の治療法に抵抗性であることがある、KRAS G12C、HRAS G12C又はNRAS G12C突然変異を有する患者を治療するために有利なことに使用され得る。したがって、これは、式(I)、(I*)、(Ia)又は(Ia*)の化合物による治療を行うための患者、特にがん患者を選択するための機会、方法及び手段を提供する。この選択は、治療されることになる腫瘍細胞が、野生型又はG12C突然変異KRAS、HRAS又はNRAS遺伝子を有するかどうかに基づく。したがって、G12C KRAS、HRAS又はNRAS遺伝子状態は、式(I)、(I*)、(Ia)又は(Ia*)の化合物による治療の選択に利点があり得ることを示す、バイオマーカーとして使用することができる。
一態様によれば、式(I)、(I*)、(Ia)又は(Ia*)の化合物により治療する患者を選択する方法であって、
・ 患者に由来する腫瘍細胞を含有する試料を用意するステップ、
・ 患者の腫瘍細胞含有試料中のRAS遺伝子が、野生型(12位のグリシン)又は突然変異(12位のシステイン)KRAS、HRAS又はNRASタンパク質をコードするかどうかを判定するステップ、及び
・ 上記の判定に基づいて、式(I)、(I*)、(Ia)又は(Ia*)の化合物により治療する患者を選択するステップ
を含む、方法が提供される。
本方法は、実際の患者試料の単離ステップを含んでもよく、又は除外してもよい。
一態様では、患者は、腫瘍細胞DNAが、G12C突然変異KRAS遺伝子を有する場合、式(I)、(I*)、(Ia)又は(Ia*)の化合物により治療するために選択される。
別の態様では、患者は、腫瘍細胞DNAが、G12C突然変異HRAS遺伝子を有する場合、式(I)、(I*)、(Ia)又は(Ia*)の化合物により治療するために選択される。
別の態様では、患者は、腫瘍細胞DNAが、G12C突然変異NRAS遺伝子を有する場合、式(I)、(I*)、(Ia)又は(Ia*)の化合物により治療するために選択される。
別の態様によれば、G12C突然変異RAS遺伝子を保有する腫瘍細胞を有するがんの治療に使用するための、式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
別の態様によれば、G12C突然変異KRAS遺伝子を保有する腫瘍細胞を有するがんの治療に使用するための、式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
別の態様によれば、G12C突然変異HRAS遺伝子を保有する腫瘍細胞を有するがんの治療に使用するための、式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
別の態様によれば、G12C突然変異NRAS遺伝子を保有する腫瘍細胞を有するがんの治療に使用するための、式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
別の態様によれば、G12C突然変異RAS遺伝子を保有する腫瘍細胞を有するがんを治療する方法であって、有効量の式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩をヒトに投与するステップを含む、方法が提供される。
・ 患者に由来する腫瘍細胞を含有する試料を用意するステップ、
・ 患者の腫瘍細胞含有試料中のRAS遺伝子が、野生型(12位のグリシン)又は突然変異(12位のシステイン)KRAS、HRAS又はNRASタンパク質をコードするかどうかを判定するステップ、及び
・ 上記の判定に基づいて、式(I)、(I*)、(Ia)又は(Ia*)の化合物により治療する患者を選択するステップ
を含む、方法が提供される。
本方法は、実際の患者試料の単離ステップを含んでもよく、又は除外してもよい。
一態様では、患者は、腫瘍細胞DNAが、G12C突然変異KRAS遺伝子を有する場合、式(I)、(I*)、(Ia)又は(Ia*)の化合物により治療するために選択される。
別の態様では、患者は、腫瘍細胞DNAが、G12C突然変異HRAS遺伝子を有する場合、式(I)、(I*)、(Ia)又は(Ia*)の化合物により治療するために選択される。
別の態様では、患者は、腫瘍細胞DNAが、G12C突然変異NRAS遺伝子を有する場合、式(I)、(I*)、(Ia)又は(Ia*)の化合物により治療するために選択される。
別の態様によれば、G12C突然変異RAS遺伝子を保有する腫瘍細胞を有するがんの治療に使用するための、式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
別の態様によれば、G12C突然変異KRAS遺伝子を保有する腫瘍細胞を有するがんの治療に使用するための、式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
別の態様によれば、G12C突然変異HRAS遺伝子を保有する腫瘍細胞を有するがんの治療に使用するための、式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
別の態様によれば、G12C突然変異NRAS遺伝子を保有する腫瘍細胞を有するがんの治療に使用するための、式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
別の態様によれば、G12C突然変異RAS遺伝子を保有する腫瘍細胞を有するがんを治療する方法であって、有効量の式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩をヒトに投与するステップを含む、方法が提供される。
別の態様によれば、G12C突然変異KRAS、HRAS又はNRAS遺伝子を保有する腫瘍細胞を有するがんを治療する方法であって、有効量の式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法が提供される。
腫瘍又はがんが、G12C KRAS、HRAS又はNRAS突然変異を含むかどうかの判定は、KRAS、HRAS又はNRASタンパク質をコードするヌクレオチド配列を評価することによって、KRAS、HRAS又はNRASタンパク質のアミノ酸配列を評価することによって、又は推定上のKRAS、HRAS又はNRAS突然変異タンパク質の特徴を評価することによって行うことができる。野生型ヒトKRAS、HRAS又はNRASの配列は、当分野において公知である。KRAS、HRAS又はNRASヌクレオチド配列における突然変異を検出する方法は、当業者によって公知である。これらの方法には、以下に限定されないが、ポリメラーゼ連鎖反応-制限酵素断片長多型(PCR-RFLP)アッセイ、ポリメラーゼ連鎖反応-一本鎖高次構造多型(PCR-SSCP)アッセイ、リアルタイムPCRアッセイ、PCR配列決定、突然変異アレル特異的PCR増幅(MASA)アッセイ、直接配列決定、プライマー伸長反応、電気泳動、オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ、ハイブリダイゼーションアッセイ、TaqManアッセイ、SNPジェノタイピングアッセイ、高解像度融解アッセイ及びマイクロアレイ分析が含まれる。一部の実施形態では、リアルタイムPCRによって、試料のG12C KRAS、HRAS又はNRAS突然変異が評価される。リアルタイムPCRでは、KRAS、HRAS又はNRAS G12C突然変異に特異的な蛍光プローブが使用される。突然変異が、存在する場合、プローブが結合し、蛍光が検出される。一部の実施形態では、KRAS、HRAS又はNRAS G12C突然変異は、KRAS、HRAS又はNRAS遺伝子における、特定の領域(例えば、エクソン2及び/又はエクソン3)の直接配列決定法を使用して特定される。この技法は、配列決定された領域における可能なすべての突然変異を特定する。KRAS、HRAS又はNRASタンパク質における突然変異を検出する方法は、当業者によって公知である。これらの方法には、以下に限定されないが、突然変異タンパク質、タンパク質の電気泳動、ウエスタンブロッティング及び直接ペプチド配列決定法に特異的な結合剤(例えば、抗体)を使用して、KRAS、HRAS又はNRAS突然変異体の検出が含まれる。
腫瘍又はがんが、G12C KRAS、HRAS又はNRAS突然変異を含むかどうかを判定する方法は、様々な試料を使用することができる。一部の実施形態では、試料は、腫瘍又はがんを有する対象から採取される。一部の実施形態では、試料は、新しい腫瘍/がん試料である。一部の実施形態では、試料は、凍結腫瘍/がん試料である。一部の実施形態では、試料は、ホルマリンに固定化したパラフィン埋包試料である。一部の実施形態では、試料は、細胞溶解物へと処理される。一部の実施形態では、試料は、DNA又はRNAへと処理される。一部の実施形態では、試料は、液体生検であり、その試験は、血液に循環している腫瘍に由来するがん細胞、又は血液中に存在する腫瘍細胞に由来するDNA片を見るため、血液の試料に対して行われる。
本明細書において規定及び開示される(上記及び下記)方法及び使用による式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩により治療/予防される疾患/状態/がん/腫瘍/がん細胞は、膵臓がん、肺がん、大腸がん、胆管細胞癌、虫垂がん、多発性骨髄腫、黒色腫、子宮がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、急性骨髄性白血病、膀胱がん、尿路上皮がん、胃がん、子宮頚がん、頭頚部扁平上皮癌、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、食道がん、慢性リンパ球性白血病、肝細胞がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、神経膠芽腫、腎がん及び肉腫からなる群から選択される。
別の態様では、本明細書において規定及び開示される(上記及び下記)方法及び使用による式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩により治療/予防される疾患/状態/がん/腫瘍/がん細胞は、膵臓がん、肺がん(好ましくは非小細胞肺がん(NSCLC))、胆管細胞癌及び大腸がんからなる群から選択される。
別の態様では、本明細書において規定及び開示される(上記及び下記)方法及び使用による式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩により治療/予防される疾患/状態/がん/腫瘍/がん細胞は、膵臓がん、肺がん(好ましくは非小細胞肺がん(NSCLC))、胆管細胞癌及び大腸がんからなる群から選択される。
特に好ましくは、本明細書において規定及び開示される(上記及び下記)方法及び使用による式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩により治療/予防されるがんは、
・ KRAS G12C突然変異を保有する肺腺癌(好ましくは非小細胞肺がん(NSCLC))
・ KRAS G12C突然変異を保有する結腸直腸腺癌
・ KRAS G12C突然変異を保有する膵臓腺癌(好ましくは膵管腺癌(PDAC))
からなる群から選択される。
・ KRAS G12C突然変異を保有する肺腺癌(好ましくは非小細胞肺がん(NSCLC))
・ KRAS G12C突然変異を保有する結腸直腸腺癌
・ KRAS G12C突然変異を保有する膵臓腺癌(好ましくは膵管腺癌(PDAC))
からなる群から選択される。
さらに、以下のがん、腫瘍及び他の増殖性疾患は、式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩により治療されてもよく、それらに限定されない。好ましくは、本明細書において開示されている(上記及び下記)、治療方法、方法、使用、使用する化合物、及び使用する医薬組成物は、RAS G12C突然変異(好ましくは、KRAS G12C突然変異)を保有する疾患/状態/がん/腫瘍(すなわち、個々の細胞)の治療に適用されるか、又は本明細において記載及び/若しくは言及されているRAS G12C突然変異(好ましくは、KRAS G12C突然変異)を保有することが特定される:
頭頚部のがん/腫瘍/癌腫:例えば、鼻腔、副鼻腔、鼻咽頭、口腔(唇、歯肉、歯槽堤、臼後三角、口腔底、舌、硬口蓋、口内粘膜を含む)、中咽頭(舌の底部、扁桃腺、扁桃柱、軟口蓋、扁桃窩、咽頭壁を含む)、中耳、喉頭(声門上、声門、声門下、声帯を含む)、下咽頭、唾液腺(小唾液腺を含む)の腫瘍/癌腫/がん;
頭頚部のがん/腫瘍/癌腫:例えば、鼻腔、副鼻腔、鼻咽頭、口腔(唇、歯肉、歯槽堤、臼後三角、口腔底、舌、硬口蓋、口内粘膜を含む)、中咽頭(舌の底部、扁桃腺、扁桃柱、軟口蓋、扁桃窩、咽頭壁を含む)、中耳、喉頭(声門上、声門、声門下、声帯を含む)、下咽頭、唾液腺(小唾液腺を含む)の腫瘍/癌腫/がん;
肺のがん/腫瘍/癌腫:例えば、非小細胞肺がん(NSCLC)(扁平上皮癌、紡錘体細胞癌、腺癌、大細胞癌、明細胞癌、気管支肺胞)、小細胞肺がん(SCLC)(燕麦細胞がん、中間型細胞がん、混合型燕麦細胞がん);
縦隔の新生物:例えば、神経原性腫瘍(神経線維腫、神経鞘腫、悪性シュワン腫、神経肉腫、神経節芽細胞腫、後縦隔神経節細胞腫、神経芽細胞腫、褐色細胞腫、傍神経節腫を含む)、胚細胞腫瘍(精上皮腫、奇形腫、非精上皮腫を含む)、胸腺腫瘍(胸腺腫、胸腺脂肪腫、胸腺癌、胸腺カルチノイドを含む)、間葉性腫瘍(線維腫、線維肉腫、脂肪腫、脂肪肉腫、粘液腫、中皮腫、平滑筋腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、黄色肉芽腫、間葉細胞腫、血管腫、血管内皮腫、血管外皮腫、リンパ管腫、リンパ管筋周皮腫(lymphangiopericytoma)、リンパ管筋腫を含む);
消化(GI)管のがん/腫瘍/癌腫:例えば、食道、胃(胃がん)、膵臓、肝臓及び胆道系(肝細胞癌(HCC)、例えば、小児期HCC、線維層HCC、複合型HCC、紡錘細胞HCC、明細胞HCC、巨細胞HCC、癌肉腫HCC、硬化性HCC;肝芽腫;胆管細胞癌;胆管細胞性癌;肝嚢胞腺癌;血管肉腫、血管内皮腫、平滑筋肉腫、悪性シュワン腫、線維肉腫、クラッキン腫瘍を含む)、胆嚢、肝外胆管、小腸(十二指腸、空腸、回腸を含む)、大腸(盲腸、結腸、直腸、肛門;大腸がん、消化管間質腫瘍(GIST)を含む)、泌尿生殖器系(腎臓、例えば、腎盂、腎細胞癌(RCC)、腎芽腫(ウィルムス腫瘍)、副腎腫、Grawitz腫瘍;尿管;膀胱、例えば、尿膜管がん、尿路上皮がん;尿道、例えば遠位部、球膜様部、前立腺部;前立腺(アンドロゲン依存性、アンドロゲン非依存性、去勢抵抗性、ホルモン非依存性、ホルモン不応性)、陰茎を含む)の腫瘍/癌腫/がん;
精巣のがん/腫瘍/癌腫:例えば、精上皮腫、非精上皮腫、
婦人科系のがん/腫瘍/癌腫:例えば、卵巣、卵管、腹膜、子宮頸部、外陰部、膣、子宮体(子宮内膜、基底部を含む)の腫瘍/癌腫/がん;
縦隔の新生物:例えば、神経原性腫瘍(神経線維腫、神経鞘腫、悪性シュワン腫、神経肉腫、神経節芽細胞腫、後縦隔神経節細胞腫、神経芽細胞腫、褐色細胞腫、傍神経節腫を含む)、胚細胞腫瘍(精上皮腫、奇形腫、非精上皮腫を含む)、胸腺腫瘍(胸腺腫、胸腺脂肪腫、胸腺癌、胸腺カルチノイドを含む)、間葉性腫瘍(線維腫、線維肉腫、脂肪腫、脂肪肉腫、粘液腫、中皮腫、平滑筋腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、黄色肉芽腫、間葉細胞腫、血管腫、血管内皮腫、血管外皮腫、リンパ管腫、リンパ管筋周皮腫(lymphangiopericytoma)、リンパ管筋腫を含む);
消化(GI)管のがん/腫瘍/癌腫:例えば、食道、胃(胃がん)、膵臓、肝臓及び胆道系(肝細胞癌(HCC)、例えば、小児期HCC、線維層HCC、複合型HCC、紡錘細胞HCC、明細胞HCC、巨細胞HCC、癌肉腫HCC、硬化性HCC;肝芽腫;胆管細胞癌;胆管細胞性癌;肝嚢胞腺癌;血管肉腫、血管内皮腫、平滑筋肉腫、悪性シュワン腫、線維肉腫、クラッキン腫瘍を含む)、胆嚢、肝外胆管、小腸(十二指腸、空腸、回腸を含む)、大腸(盲腸、結腸、直腸、肛門;大腸がん、消化管間質腫瘍(GIST)を含む)、泌尿生殖器系(腎臓、例えば、腎盂、腎細胞癌(RCC)、腎芽腫(ウィルムス腫瘍)、副腎腫、Grawitz腫瘍;尿管;膀胱、例えば、尿膜管がん、尿路上皮がん;尿道、例えば遠位部、球膜様部、前立腺部;前立腺(アンドロゲン依存性、アンドロゲン非依存性、去勢抵抗性、ホルモン非依存性、ホルモン不応性)、陰茎を含む)の腫瘍/癌腫/がん;
精巣のがん/腫瘍/癌腫:例えば、精上皮腫、非精上皮腫、
婦人科系のがん/腫瘍/癌腫:例えば、卵巣、卵管、腹膜、子宮頸部、外陰部、膣、子宮体(子宮内膜、基底部を含む)の腫瘍/癌腫/がん;
胸部のがん/腫瘍/癌腫:例えば、乳腺癌(浸潤性乳管、コロイド、小葉侵襲性、管状、腺様嚢胞性、乳頭性、髄質性、粘液性)、ホルモン受容体ポジティブ乳がん(エストロゲン受容体ポジティブ乳がん、プロゲステロン受容体ポジティブ乳がん)、Her2ポジティブ乳がん、トリプルネガティブ乳がん、乳房パジェット病;
内分泌系のがん/腫瘍/癌腫:例えば、内分泌腺、甲状腺(甲状腺癌/腫瘍;乳頭性、濾胞性、未分化、髄質)、副甲状腺(副甲状腺癌/腫瘍)、副腎皮質(副腎皮質癌/腫瘍)、脳下垂体(プロラクチノーマ、頭蓋咽頭腫を含む)、胸腺、副腎、松果腺、頸動脈小体の腫瘍/癌腫/がん、膵島細胞腫瘍、傍神経節、膵内分泌腫瘍(PET;非機能性PET、PP産生腫瘍、ガストリノーマ、インスリノーマ、VIP産生腫瘍、グルカゴノーマ、ソマトスタチン産生腫瘍、GRF産生腫瘍、ACTH産生腫瘍)、カルチノイド腫瘍;
軟部組織の肉腫:例えば、線維肉腫、線維性組織球腫、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、カポジ肉腫、グロムス腫瘍、血管外皮腫、滑膜肉腫、腱鞘の巨細胞腫瘍、胸膜及び腹膜の孤立性線維性腫瘍、びまん性中皮腫、悪性末梢神経鞘腫瘍(MPNST)、果粒細胞腫、明細胞肉腫、メラニン細胞性神経鞘腫、神経叢肉腫、神経芽細胞腫、神経節芽細胞腫、神経上皮腫、骨外性ユーイング肉腫、傍神経節腫、骨外軟骨肉腫、骨外性骨肉腫、間葉細胞腫、胞状軟部肉腫、類上皮肉腫、腎外横紋筋肉腫様腫瘍、線維形成性小細胞腫瘍;
骨の肉腫:例えば、骨髄腫、細網細胞肉腫、軟骨肉腫(中心性、末梢性、明細胞性、間葉性軟骨肉腫を含む)、骨肉腫(傍骨性、骨膜性、高悪性度表在性、小細胞型、放射線誘発性骨肉腫、パジェット肉腫を含む)、ユーイング腫瘍、悪性巨細胞腫瘍、アダマンチノーマ(線維性)、組織球腫、線維肉腫、脊索腫、小円形細胞肉腫、血管内皮腫、血管外皮腫、骨軟骨腫、類骨骨腫、骨芽細胞腫、好酸球性肉芽腫、軟骨芽細胞腫;
中皮腫:例えば、胸膜中皮腫、腹膜中皮腫;
皮膚のがん:例えば、基底細胞癌、扁平上皮癌、メルケル細胞癌、黒色腫(皮膚、表在拡大型、悪性黒子型、末端黒子型、結節型、眼内黒色腫を含む)、光線性角化症、まぶたのがん;
内分泌系のがん/腫瘍/癌腫:例えば、内分泌腺、甲状腺(甲状腺癌/腫瘍;乳頭性、濾胞性、未分化、髄質)、副甲状腺(副甲状腺癌/腫瘍)、副腎皮質(副腎皮質癌/腫瘍)、脳下垂体(プロラクチノーマ、頭蓋咽頭腫を含む)、胸腺、副腎、松果腺、頸動脈小体の腫瘍/癌腫/がん、膵島細胞腫瘍、傍神経節、膵内分泌腫瘍(PET;非機能性PET、PP産生腫瘍、ガストリノーマ、インスリノーマ、VIP産生腫瘍、グルカゴノーマ、ソマトスタチン産生腫瘍、GRF産生腫瘍、ACTH産生腫瘍)、カルチノイド腫瘍;
軟部組織の肉腫:例えば、線維肉腫、線維性組織球腫、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、カポジ肉腫、グロムス腫瘍、血管外皮腫、滑膜肉腫、腱鞘の巨細胞腫瘍、胸膜及び腹膜の孤立性線維性腫瘍、びまん性中皮腫、悪性末梢神経鞘腫瘍(MPNST)、果粒細胞腫、明細胞肉腫、メラニン細胞性神経鞘腫、神経叢肉腫、神経芽細胞腫、神経節芽細胞腫、神経上皮腫、骨外性ユーイング肉腫、傍神経節腫、骨外軟骨肉腫、骨外性骨肉腫、間葉細胞腫、胞状軟部肉腫、類上皮肉腫、腎外横紋筋肉腫様腫瘍、線維形成性小細胞腫瘍;
骨の肉腫:例えば、骨髄腫、細網細胞肉腫、軟骨肉腫(中心性、末梢性、明細胞性、間葉性軟骨肉腫を含む)、骨肉腫(傍骨性、骨膜性、高悪性度表在性、小細胞型、放射線誘発性骨肉腫、パジェット肉腫を含む)、ユーイング腫瘍、悪性巨細胞腫瘍、アダマンチノーマ(線維性)、組織球腫、線維肉腫、脊索腫、小円形細胞肉腫、血管内皮腫、血管外皮腫、骨軟骨腫、類骨骨腫、骨芽細胞腫、好酸球性肉芽腫、軟骨芽細胞腫;
中皮腫:例えば、胸膜中皮腫、腹膜中皮腫;
皮膚のがん:例えば、基底細胞癌、扁平上皮癌、メルケル細胞癌、黒色腫(皮膚、表在拡大型、悪性黒子型、末端黒子型、結節型、眼内黒色腫を含む)、光線性角化症、まぶたのがん;
中枢神経系及び脳の新生物:例えば、星状細胞腫(大脳、小脳、びまん性、線維性、退形成性、毛様細胞性、原形質性、大円形細胞性)、神経膠芽腫、神経膠腫、乏突起膠腫、乏突起星状細胞腫、上衣腫、上衣芽細胞腫、脈絡叢腫瘍、髄芽腫、髄膜腫、神経鞘腫、血管芽細胞腫、血管腫、血管周囲細胞腫、神経腫、後縦隔神経節細胞腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、鞘腫(例えば、聴神経)、脊髄軸椎腫瘍;
リンパ腫及び白血病:例えば、B細胞非ホジキンリンパ腫(NHL)(小リンパ球性リンパ腫(SLL)、リンパ形質細胞性リンパ腫(LPL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、びまん性大細胞型リンパ腫(DLCL)、バーキットリンパ腫(BL)を含む)、T細胞非ホジキンリンパ腫(未分化大細胞型リンパ腫(ALCL)、成人T細胞白血病/リンパ腫(ATLL)、皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)、末梢性T細胞リンパ腫(PTCL)を含む)、リンパ芽球性T細胞リンパ腫(T-LBL)、成人T細胞リンパ腫、リンパ芽球性B細胞リンパ腫(B-LBL)、免疫細胞腫、慢性B細胞リンパ性白血病(B-CLL)、慢性T細胞リンパ性白血病(T-CLL)B細胞小リンパ球性リンパ腫(B-SLL)、皮膚T細胞リンパ腫(CTLC)、原発性中枢神経系リンパ腫(PCNSL)、免疫芽細胞腫、ホジキン病(HD)(結節性リンパ球優位型HD(NLPHD)、結節性硬化型HD(NSHD)、混合細胞型HD(MCHD)、リンパ球豊富型古典的HD、リンパ球減少型HD(LDHD)を含む)、大顆粒リンパ球白血病(LGL)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性/骨髄性白血病(AML)、急性リンパ性/リンパ芽球性白血病(ALL)、急性前骨髄球性白血病(APL)、慢性リンパ球性/リンパ性白血病(CLL)、前リンパ球性白血病(PLL)、有毛細胞白血病、慢性骨髄性/骨髄性白血病(CML)、骨髄腫、形質細胞腫、多発性骨髄腫(MM)、形質細胞腫、骨髄異形成症候群(MDS)、慢性骨髄単球性白血病(CMML);
原発不明部位のがん(CUP);
身体におけるその特定の位置/起源によって特徴付けられる、上記のがん/腫瘍/癌腫はすべて、原発腫瘍、及びそこから誘導される転移性腫瘍の両方を含むことが意図される。
リンパ腫及び白血病:例えば、B細胞非ホジキンリンパ腫(NHL)(小リンパ球性リンパ腫(SLL)、リンパ形質細胞性リンパ腫(LPL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、びまん性大細胞型リンパ腫(DLCL)、バーキットリンパ腫(BL)を含む)、T細胞非ホジキンリンパ腫(未分化大細胞型リンパ腫(ALCL)、成人T細胞白血病/リンパ腫(ATLL)、皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)、末梢性T細胞リンパ腫(PTCL)を含む)、リンパ芽球性T細胞リンパ腫(T-LBL)、成人T細胞リンパ腫、リンパ芽球性B細胞リンパ腫(B-LBL)、免疫細胞腫、慢性B細胞リンパ性白血病(B-CLL)、慢性T細胞リンパ性白血病(T-CLL)B細胞小リンパ球性リンパ腫(B-SLL)、皮膚T細胞リンパ腫(CTLC)、原発性中枢神経系リンパ腫(PCNSL)、免疫芽細胞腫、ホジキン病(HD)(結節性リンパ球優位型HD(NLPHD)、結節性硬化型HD(NSHD)、混合細胞型HD(MCHD)、リンパ球豊富型古典的HD、リンパ球減少型HD(LDHD)を含む)、大顆粒リンパ球白血病(LGL)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性/骨髄性白血病(AML)、急性リンパ性/リンパ芽球性白血病(ALL)、急性前骨髄球性白血病(APL)、慢性リンパ球性/リンパ性白血病(CLL)、前リンパ球性白血病(PLL)、有毛細胞白血病、慢性骨髄性/骨髄性白血病(CML)、骨髄腫、形質細胞腫、多発性骨髄腫(MM)、形質細胞腫、骨髄異形成症候群(MDS)、慢性骨髄単球性白血病(CMML);
原発不明部位のがん(CUP);
身体におけるその特定の位置/起源によって特徴付けられる、上記のがん/腫瘍/癌腫はすべて、原発腫瘍、及びそこから誘導される転移性腫瘍の両方を含むことが意図される。
上記のがん/腫瘍/癌腫はすべて、それらの組織病理学的分類によってさらに区別され得る:
上皮がん、例えば、扁平上皮癌(SCC)(原位置癌、表在侵襲性、疣贅性がん、偽肉腫、未分化、移行細胞、リンパ上皮性)、腺癌(AC)(高分化型、粘液性、乳頭性、多形巨細胞、導管、小細胞、印環細胞、紡錘細胞、明細胞、燕麦細胞、コロイド、胃腺扁平上皮性、粘表皮性、腺様嚢胞性)、粘液性嚢胞腺癌、腺房細胞癌、大細胞癌、小細胞癌、神経内分泌腫瘍(小細胞癌、傍神経節腫、カルチノイド);オンコサイト癌;
非上皮性がん、例えば、肉腫(線維肉腫、軟骨肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、血管肉腫、巨細胞肉腫、リンパ肉腫、線維性組織球腫、脂肪肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、神経線維肉腫)、リンパ腫、黒色腫、胚細胞腫瘍、血液学的新生物、混合型及び未分化癌。
本発明の化合物は、第1選択治療、第2選択治療、又はあらゆるさらなる選択治療の状況における、治療レジメンに使用されてもよい。
本発明の化合物は、上記の疾患/状態/がん/腫瘍の予防、短期治療又は長期治療のために使用することができ、放射線治療及び/又は手術とやはり組み合わせて使用されてもよい。
上皮がん、例えば、扁平上皮癌(SCC)(原位置癌、表在侵襲性、疣贅性がん、偽肉腫、未分化、移行細胞、リンパ上皮性)、腺癌(AC)(高分化型、粘液性、乳頭性、多形巨細胞、導管、小細胞、印環細胞、紡錘細胞、明細胞、燕麦細胞、コロイド、胃腺扁平上皮性、粘表皮性、腺様嚢胞性)、粘液性嚢胞腺癌、腺房細胞癌、大細胞癌、小細胞癌、神経内分泌腫瘍(小細胞癌、傍神経節腫、カルチノイド);オンコサイト癌;
非上皮性がん、例えば、肉腫(線維肉腫、軟骨肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、血管肉腫、巨細胞肉腫、リンパ肉腫、線維性組織球腫、脂肪肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、神経線維肉腫)、リンパ腫、黒色腫、胚細胞腫瘍、血液学的新生物、混合型及び未分化癌。
本発明の化合物は、第1選択治療、第2選択治療、又はあらゆるさらなる選択治療の状況における、治療レジメンに使用されてもよい。
本発明の化合物は、上記の疾患/状態/がん/腫瘍の予防、短期治療又は長期治療のために使用することができ、放射線治療及び/又は手術とやはり組み合わせて使用されてもよい。
本明細書において開示されている(上記及び下記)治療方法、方法、使用、及び使用のための化合物は、本明細書において開示又は規定されている、式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物のいずれか、又は薬学的に許容されるその塩を用いて、及び式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩(それぞれが、化合物(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の個々の実施形態のすべて、又は一般サブセットを含む)を含むあらゆる医薬組成物又はキットを用いて行われ得る。
併用治療
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、並びにこのような化合物及び塩を含む医薬組成物はまた、他の薬理学的活性物質、例えば他の抗新生物化合物(例えば、化学療法)と共に共投与されてもよく、或いは術前若しくは術後のアジュバントとしてのどちらかで、放射線照射又は外科的介入などの他の治療と組み合わせて使用されてもよい。好ましくは、共投与のための薬理学的活性(acive)物質は、抗新生物化合物である。
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、並びにこのような化合物及び塩を含む医薬組成物はまた、他の薬理学的活性物質、例えば他の抗新生物化合物(例えば、化学療法)と共に共投与されてもよく、或いは術前若しくは術後のアジュバントとしてのどちらかで、放射線照射又は外科的介入などの他の治療と組み合わせて使用されてもよい。好ましくは、共投与のための薬理学的活性(acive)物質は、抗新生物化合物である。
したがって、さらなる態様では、本発明は、本明細書のこれ以前に規定されている使用のための、式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩に関し、前記化合物は、1種又は複数の他の薬理学的活性物質の前に、後に又はそれと一緒に投与される。
さらなる態様では、本発明は、本明細書のこれ以前に規定されている使用のための、式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩に関し、前記化合物は、1種又は複数の他の薬理学的活性物質と組み合わせて投与される。
さらなる態様では、本発明は、本明細書のこれ以前に規定されている、式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩の使用に関し、前記化合物は、1種又は複数の他の薬理学的活性物質の前に、後に又はそれと一緒に投与される。
さらなる態様では、本発明は、本明細書のこれ以前に規定されている、式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩の使用に関し、前記化合物は、1種又は複数の他の薬理学的活性物質の前に、後に又はそれと一緒に投与される。
さらなる態様では、本発明は、本明細書のこれ以前に規定されている方法(例えば、治療及び/又は予防のための方法)に関し、式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩は、治療有効量の1種又は複数の他の薬理学的活性物質の前に、後に又はそれと一緒に投与される。
さらなる態様では、本発明は、本明細書のこれ以前に規定されている方法(例えば、治療及び/又は予防のための方法)であって、式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩が、治療有効量の1種又は複数の他の薬理学的活性物質と組み合わせて投与される、方法に関する。
さらなる態様では、本発明は、本明細書のこれ以前に規定されている方法(例えば、治療及び/又は予防のための方法)であって、式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩が、治療有効量の1種又は複数の他の薬理学的活性物質と組み合わせて投与される、方法に関する。
さらなる態様では、本発明は、それを必要とする患者に、治療有効量の式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び治療有効量の1種又は複数の他の薬理学的活性物質を投与するステップを含む、がんを治療及び/又は予防する方法であって、式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩が、1種又は複数の他の薬理学的活性物質と同時に、併用して、逐次に、連続して、交互に、又は個別に投与される、方法に関する。
さらなる態様では、本発明は、それを必要とする患者に、治療有効量のRAS G12C阻害剤(好ましくは、KRAS G12C阻害剤)又は薬学的に許容されるその塩、及び治療有効量の1種又は複数の他の薬理学的活性物質を投与するステップを含む、がんを治療及び/又は予防する方法であって、RAS G12C阻害剤(好ましくは、KRAS G12C阻害剤)、又は薬学的に許容されるその塩が、1種又は複数の他の薬理学的活性物質と組み合わせて投与される、方法に関する。
さらなる態様では、本発明は、それを必要とする患者に、治療有効量のRAS G12C阻害剤(好ましくは、KRAS G12C阻害剤)又は薬学的に許容されるその塩、及び治療有効量の1種又は複数の他の薬理学的活性物質を投与するステップを含む、がんを治療及び/又は予防する方法であって、RAS G12C阻害剤(好ましくは、KRAS G12C阻害剤)、又は薬学的に許容されるその塩が、1種又は複数の他の薬理学的活性物質と組み合わせて投与される、方法に関する。
さらなる態様では、本発明は、がんの治療及び/又は予防に使用するための、式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩であって、1種又は複数の他の薬理学的活性物質と同時に、併用して、逐次に、連続して、交互に、又は個別に投与される、前記の化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
さらなる態様では、本発明は、がんの治療及び/又は予防に使用するための、RAS G12C阻害剤(好ましくは、KRAS G12C阻害剤)、又は薬学的に許容されるその塩であって、1種又は複数の他の薬理学的活性物質と組み合わせて投与される、RAS G12C阻害剤(好ましくは、KRAS G12C阻害剤)、又は薬学的に許容されるその塩に関する。
さらなる態様では、本発明は、がんの治療及び/又は予防に使用するための、
・ 式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含み、1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい、第1の医薬組成物又は剤形、及び
・ 別の薬理学的活性物質を含み、1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい、第2の医薬組成物又は剤形
を含む、キットであって、
第1の医薬組成物が、第2及び/若しくは追加の医薬組成物又は剤形と同時に、併用して、逐次に、連続して、交互に、又は個別に投与される、キットに関する。
さらなる態様では、本発明は、がんの治療及び/又は予防に使用するための、RAS G12C阻害剤(好ましくは、KRAS G12C阻害剤)、又は薬学的に許容されるその塩であって、1種又は複数の他の薬理学的活性物質と組み合わせて投与される、RAS G12C阻害剤(好ましくは、KRAS G12C阻害剤)、又は薬学的に許容されるその塩に関する。
さらなる態様では、本発明は、がんの治療及び/又は予防に使用するための、
・ 式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含み、1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい、第1の医薬組成物又は剤形、及び
・ 別の薬理学的活性物質を含み、1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい、第2の医薬組成物又は剤形
を含む、キットであって、
第1の医薬組成物が、第2及び/若しくは追加の医薬組成物又は剤形と同時に、併用して、逐次に、連続して、交互に、又は個別に投与される、キットに関する。
一態様では、前記使用のためのこのようなキットは、さらに別の薬理学的活性物質を含み、1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい、第3の医薬組成物又は剤形を含む第3の医薬組成物又は剤形を含む。
本発明のさらなる実施形態では、本発明による(すべての実施形態を含む)使用のための、組合せ物、キット、使用、方法及び化合物の構成成分(すなわち、組合せパートナー)が、同時に投与される。
本発明のさらなる実施形態では、本発明による(すべての実施形態を含む)使用のための、組合せ物、キット、使用、方法及び化合物の構成成分(すなわち、組合せパートナー)が、併用して投与される。
本発明のさらなる実施形態では、本発明による(すべての実施形態を含む)使用のための、組合せ物、キット、使用、方法及び化合物の構成成分(すなわち、組合せパートナー)が、逐次に投与される。
本発明のさらなる実施形態では、本発明による(すべての実施形態を含む)使用のための、組合せ物、キット、使用、方法及び化合物の構成成分(すなわち、組合せパートナー)が、連続して投与される。
本発明のさらなる実施形態では、本発明による(すべての実施形態を含む)使用のための、組合せ物、キット、使用、方法及び化合物の構成成分(すなわち、組合せパートナー)が、交互に投与される。
本発明のさらなる実施形態では、本発明による(すべての実施形態を含む)使用のための、組合せ物、キット、使用、方法及び化合物の構成成分(すなわち、組合せパートナー)が、個別に投与される。
本発明のさらなる実施形態では、本発明による(すべての実施形態を含む)使用のための、組合せ物、キット、使用、方法及び化合物の構成成分(すなわち、組合せパートナー)が、同時に投与される。
本発明のさらなる実施形態では、本発明による(すべての実施形態を含む)使用のための、組合せ物、キット、使用、方法及び化合物の構成成分(すなわち、組合せパートナー)が、併用して投与される。
本発明のさらなる実施形態では、本発明による(すべての実施形態を含む)使用のための、組合せ物、キット、使用、方法及び化合物の構成成分(すなわち、組合せパートナー)が、逐次に投与される。
本発明のさらなる実施形態では、本発明による(すべての実施形態を含む)使用のための、組合せ物、キット、使用、方法及び化合物の構成成分(すなわち、組合せパートナー)が、連続して投与される。
本発明のさらなる実施形態では、本発明による(すべての実施形態を含む)使用のための、組合せ物、キット、使用、方法及び化合物の構成成分(すなわち、組合せパートナー)が、交互に投与される。
本発明のさらなる実施形態では、本発明による(すべての実施形態を含む)使用のための、組合せ物、キット、使用、方法及び化合物の構成成分(すなわち、組合せパートナー)が、個別に投与される。
RAS G12C阻害剤(好ましくは、KRAS G12C阻害剤)と一緒に/組み合わせて使用される、及び/或いは式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩(化合物(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の個々の実施形態のすべて、又は一般サブセットを含む)と一緒に/組み合わせて使用される、或いは本明細書において(上記及び下記)規定されている治療及び/又は予防の医療的使用、使用、方法における、薬理学的活性物質は、以下(好ましくは、これらの実施形態のすべてにおいて使用されている1種又は2種の追加の薬理学的活性物質が存在する)のうちのいずれか1つ又は複数から選択することができる:
1. EGFR及び/若しくはErbB2(HER2)及び/若しくはErbB3(HER3)及び/若しくはErbB4(HER4)、又はそれらのあらゆる突然変異体の阻害剤
a. 非可逆的な阻害剤:例えば、アファチニブ、ダコミチニブ、カネルチニブ、ネラチニブ、アビチニブ、ポジオチニブ、AV412、PF-6274484、HKI357、オルムチニブ、オシメルチニブ、アルモネルチニブ、ナザルチニブ、ラゼルチニブ、ペリチニブ;
b. 可逆性阻害剤:例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イコチニブ、サピチニブ、ラパチニブ、バルリチニブ、バンデタニブ、TAK-285、AEE788、BMS599626/AC-480、GW583340;
c. 抗EGFR抗体:例えば、ネシツムマブ、パニツムマブ、セツキシマブ、アミバンタマブ;
d. 抗HER2抗体:例えば、ペルツズマブ、トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン;
e. 突然変異EGFRの阻害剤;
f. エクソン20突然変異を有するHER2の阻害剤;
g. 好ましい非可逆的な阻害剤は、アファチニブである;
h. 好ましい抗EGFR抗体は、セツキシマブである。
a. 非可逆的な阻害剤:例えば、アファチニブ、ダコミチニブ、カネルチニブ、ネラチニブ、アビチニブ、ポジオチニブ、AV412、PF-6274484、HKI357、オルムチニブ、オシメルチニブ、アルモネルチニブ、ナザルチニブ、ラゼルチニブ、ペリチニブ;
b. 可逆性阻害剤:例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イコチニブ、サピチニブ、ラパチニブ、バルリチニブ、バンデタニブ、TAK-285、AEE788、BMS599626/AC-480、GW583340;
c. 抗EGFR抗体:例えば、ネシツムマブ、パニツムマブ、セツキシマブ、アミバンタマブ;
d. 抗HER2抗体:例えば、ペルツズマブ、トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン;
e. 突然変異EGFRの阻害剤;
f. エクソン20突然変異を有するHER2の阻害剤;
g. 好ましい非可逆的な阻害剤は、アファチニブである;
h. 好ましい抗EGFR抗体は、セツキシマブである。
2. MEK及び/又はその突然変異体の阻害剤
a. 例えば、トラメチニブ、コビメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、レファメチニブ、BI3011441;
b. 好ましいのは、トラメチニブ及びBI3011441である;
c. 最も好ましいのは、BI3011441である;
d. WO2013/136249に開示されているMEK阻害剤;
e WO2013/136254に開示されているMEK阻害剤
a. 例えば、トラメチニブ、コビメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、レファメチニブ、BI3011441;
b. 好ましいのは、トラメチニブ及びBI3011441である;
c. 最も好ましいのは、BI3011441である;
d. WO2013/136249に開示されているMEK阻害剤;
e WO2013/136254に開示されているMEK阻害剤
3. SOS1及び/又はそのあらゆる突然変異体の阻害剤(すなわち、例えば、SOS1に結合し、SOS1と(突然変異)Rasタンパク質、例えば、KRASとの間のタンパク質-タンパク質相互作用を阻止することによって、SOS1のGEF機能をモジュレート/阻害する化合物)
a. 例えば、BAY-293、BI-3406、BI1701963;
b. 好ましいのは、BI-3406及びBI1701963である;
c. 最も好ましいのは、BI1701963である;
d. WO2018/115380に開示されているSOS1阻害剤;
e. WO2019/122129に開示されているSOS1阻害剤;
f. WO2020/180768、WO2020/180770、WO2018/172250及びWO2019/201848に開示されているSOS1阻害剤。
4. 腫瘍溶解性ウイルス
5. RASワクチン
a. 例えば、TG02(Targovax)。
a. 例えば、BAY-293、BI-3406、BI1701963;
b. 好ましいのは、BI-3406及びBI1701963である;
c. 最も好ましいのは、BI1701963である;
d. WO2018/115380に開示されているSOS1阻害剤;
e. WO2019/122129に開示されているSOS1阻害剤;
f. WO2020/180768、WO2020/180770、WO2018/172250及びWO2019/201848に開示されているSOS1阻害剤。
4. 腫瘍溶解性ウイルス
5. RASワクチン
a. 例えば、TG02(Targovax)。
6.細胞周期阻害剤
a. 例えば、CDK4/6及び/又はその(therof)あらゆる突然変異体の阻害剤
i. 例えば、パルボシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブ、トリラシクリブ、PF-06873600;
ii. 好ましいのは、パルボシクリブ及びアベマシクリブである;
iii. 最も好ましいのは、アベマシクリブである。
b. 例えば、ビンカアルカロイド
i. 例えば、ビノレルビン
c. 例えば、オーロラキナーゼ及び/又はそのあらゆる突然変異体の阻害剤
i. 例えば、アリセルチブ、バラセルチブ。
7. PTK2(=FAK)及び/又はそのあらゆる突然変異体の阻害剤
a. 例えば、TAE226、BI853520。
8. SHP2及び/又はそのあらゆる突然変異体の阻害剤
a.例えば、SHP099、TNO155、RMC-4550、RMC-4630、IACS-13909。
a. 例えば、CDK4/6及び/又はその(therof)あらゆる突然変異体の阻害剤
i. 例えば、パルボシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブ、トリラシクリブ、PF-06873600;
ii. 好ましいのは、パルボシクリブ及びアベマシクリブである;
iii. 最も好ましいのは、アベマシクリブである。
b. 例えば、ビンカアルカロイド
i. 例えば、ビノレルビン
c. 例えば、オーロラキナーゼ及び/又はそのあらゆる突然変異体の阻害剤
i. 例えば、アリセルチブ、バラセルチブ。
7. PTK2(=FAK)及び/又はそのあらゆる突然変異体の阻害剤
a. 例えば、TAE226、BI853520。
8. SHP2及び/又はそのあらゆる突然変異体の阻害剤
a.例えば、SHP099、TNO155、RMC-4550、RMC-4630、IACS-13909。
9. PI3キナーゼ(=PI3K)及び/又はそのあらゆる突然変異体の阻害剤
a. 例えば、PI3Kα及び/又はそのあらゆる突然変異体の阻害剤
i. 例えば、アルペリシブ、セラベリシブ、GDC-0077、HH-CYH33、AMG511、ブパルリシブ、ダクトリシブ、ピクチリシブ、タセリシブ。
10. FGFR1及び/又はFGFR2及び/又はFGFR3及び/又はそれらのあらゆる突然変異体の阻害剤
a. 例えば、ポナチニブ、インフィグラチニブ、ニンテダニブ。
11. AXL及び/又はそのあらゆる突然変異体の阻害剤
12. タキサン
a. 例えば、パクリタキセル、nab-パクリタキセル、ドセタキセル;
b. 好ましいのは、パクリタキセルである。
13. 白金含有化合物
a. 例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン
b. 好ましいのは、オキサリプラチンである。
14. 抗代謝産物
a. 例えば、5-フルオロウラシル、カペシタビン、フロクスウリジン、シタラビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、トリフルリジンとチピラシルとの組合せ物(=TAS102);
b. 好ましいのは、5-フルオロウラシルである。
a. 例えば、PI3Kα及び/又はそのあらゆる突然変異体の阻害剤
i. 例えば、アルペリシブ、セラベリシブ、GDC-0077、HH-CYH33、AMG511、ブパルリシブ、ダクトリシブ、ピクチリシブ、タセリシブ。
10. FGFR1及び/又はFGFR2及び/又はFGFR3及び/又はそれらのあらゆる突然変異体の阻害剤
a. 例えば、ポナチニブ、インフィグラチニブ、ニンテダニブ。
11. AXL及び/又はそのあらゆる突然変異体の阻害剤
12. タキサン
a. 例えば、パクリタキセル、nab-パクリタキセル、ドセタキセル;
b. 好ましいのは、パクリタキセルである。
13. 白金含有化合物
a. 例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン
b. 好ましいのは、オキサリプラチンである。
14. 抗代謝産物
a. 例えば、5-フルオロウラシル、カペシタビン、フロクスウリジン、シタラビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、トリフルリジンとチピラシルとの組合せ物(=TAS102);
b. 好ましいのは、5-フルオロウラシルである。
15. 免疫療法剤
a. 例えば、免疫チェックポイント阻害剤
i. 例えば、抗CTLA4 mAb、抗PD1 mAb、抗PD-L1 mAb、抗PD-L2 mAb、抗LAG3 mAb、抗TIM3 mAb;
ii. 好ましいのは、抗PD1 mAbである;
iii. 例えば、イピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、チスレリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ピジリズマブ、PDR-001(=スパルタリズマブ)、AMG-404、エザベンリマブ;
iv. 好ましいのは、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、エザベンリマブ及びPDR-001(=スパルタリズマブ)である;
v. 最も好ましいのは、エザベンリマブ、ペムブロリズマブ及びニボルマブである。
a. 例えば、免疫チェックポイント阻害剤
i. 例えば、抗CTLA4 mAb、抗PD1 mAb、抗PD-L1 mAb、抗PD-L2 mAb、抗LAG3 mAb、抗TIM3 mAb;
ii. 好ましいのは、抗PD1 mAbである;
iii. 例えば、イピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、チスレリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ピジリズマブ、PDR-001(=スパルタリズマブ)、AMG-404、エザベンリマブ;
iv. 好ましいのは、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、エザベンリマブ及びPDR-001(=スパルタリズマブ)である;
v. 最も好ましいのは、エザベンリマブ、ペムブロリズマブ及びニボルマブである。
16. トポイソメラーゼ阻害剤
a. 例えば、イリノテカン、イリノテカンリポソーム(nal-IRI)、トポテカン、エトポシド;
b. 最も好ましいのは、イリノテカン及びイリノテカンリポソーム(nal-IRI)である。
a. 例えば、イリノテカン、イリノテカンリポソーム(nal-IRI)、トポテカン、エトポシド;
b. 最も好ましいのは、イリノテカン及びイリノテカンリポソーム(nal-IRI)である。
17. A-Raf及び/又はB-Raf及び/又はC-Raf及び/又はそれらのあらゆる突然変異体の阻害剤
a. 例えば、エンコラフェニブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、PLX-8394、RAF-709(=WO2014/151616の実施例131)、LXH254、ソラフェニブ、LY-3009120(=WO2013/134243の実施例1)、リフィラフェニブ、TAK-632、アゲラフェニブ、CCT196969、RO5126766、RAF265。
18.mTORの阻害剤
a. 例えば、ラパマイシン、テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムス、ゾタロリムス、サパニセルチブ、Torin1、ダクトリシブ、GDC-0349、VS-5584、ビスツセルチブ、AZD8055。
a. 例えば、エンコラフェニブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、PLX-8394、RAF-709(=WO2014/151616の実施例131)、LXH254、ソラフェニブ、LY-3009120(=WO2013/134243の実施例1)、リフィラフェニブ、TAK-632、アゲラフェニブ、CCT196969、RO5126766、RAF265。
18.mTORの阻害剤
a. 例えば、ラパマイシン、テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムス、ゾタロリムス、サパニセルチブ、Torin1、ダクトリシブ、GDC-0349、VS-5584、ビスツセルチブ、AZD8055。
19. エピジェネティックな調節因子
a. 例えば、BET阻害剤
i. 例えば、JQ-1、GSK525762、OTX-015、CPI-0610、TEN-010、OTX-015、PLX51107、ABBV-075、ABBV-744、BMS986158、TGI-1601、CC-90010、AZD5153、I-BET151、BI894999;
ii. 好ましいのは、BI894999である。
20. IGF1/2及び/又はIGF1-R及び/又はそれらのあらゆる突然変異体の阻害剤
a. 例えば、キセンツズマブ(WO2010/066868における抗体60833)、MEDI-573(=ドゥシギツマブ)、リンシチニブ。
a. 例えば、BET阻害剤
i. 例えば、JQ-1、GSK525762、OTX-015、CPI-0610、TEN-010、OTX-015、PLX51107、ABBV-075、ABBV-744、BMS986158、TGI-1601、CC-90010、AZD5153、I-BET151、BI894999;
ii. 好ましいのは、BI894999である。
20. IGF1/2及び/又はIGF1-R及び/又はそれらのあらゆる突然変異体の阻害剤
a. 例えば、キセンツズマブ(WO2010/066868における抗体60833)、MEDI-573(=ドゥシギツマブ)、リンシチニブ。
21. Srcファミリーキナーゼ及び/又はそのあらゆる突然変異体の阻害剤
a. 例えば、SrcAスーパーファミリーのキナーゼ及び/又はそのあらゆる突然変異体の阻害剤、すなわちSrc、Yes、Fyn、Fgr及び/又はそれらのあらゆる突然変異体の阻害剤;
b. 例えば、SrcBスーパーファミリーのキナーゼ及び/又はそのあらゆる突然変異体の阻害剤、すなわちLck、Hck、Blk、Lyn及び/又はそれらのあらゆる突然変異体の阻害剤;
c. 例えば、Frkスーパーファミリーのキナーゼ及び/又はそのあらゆる突然変異体の阻害剤、すなわちFrk及び/又はそのあらゆる突然変異体の阻害剤;
d. 例えば、ダサチニブ、ポナチニブ、ボスチニブ、バンデタニブ、KX-01、サラカチニブ、KX2-391、SU6656、WH-4-023。
a. 例えば、SrcAスーパーファミリーのキナーゼ及び/又はそのあらゆる突然変異体の阻害剤、すなわちSrc、Yes、Fyn、Fgr及び/又はそれらのあらゆる突然変異体の阻害剤;
b. 例えば、SrcBスーパーファミリーのキナーゼ及び/又はそのあらゆる突然変異体の阻害剤、すなわちLck、Hck、Blk、Lyn及び/又はそれらのあらゆる突然変異体の阻害剤;
c. 例えば、Frkスーパーファミリーのキナーゼ及び/又はそのあらゆる突然変異体の阻害剤、すなわちFrk及び/又はそのあらゆる突然変異体の阻害剤;
d. 例えば、ダサチニブ、ポナチニブ、ボスチニブ、バンデタニブ、KX-01、サラカチニブ、KX2-391、SU6656、WH-4-023。
22. アポトーシス(apoptose)調節因子
a. 例えば、MDM2阻害剤、例えば、p53(好ましくは、機能性p53、最も好ましくはwt p53)とMDM2との間の相互作用、及び/又はそのあらゆる突然変異体の阻害剤;
i. 例えば、HDM-201、NVP-CGM097、RG-7112、MK-8242、RG-7388、SAR405838、AMG-232、DS-3032、RG-7775、APG-115、BI907828;
ii. 好ましいのは、HDM-201、RG-7388、AMG-232及びBI907828である;
iii. 好ましいのは、BI907828である;
iv. WO2015/155332に開示されているMDM2阻害剤;
v. WO2016/001376に開示されているMDM2阻害剤;
vi. WO2016/026937に開示されているMDM2阻害剤;
vii. WO2017/060431に開示されているMDM2阻害剤;
b. 例えば、PARP阻害剤;
c. 例えば、MCL-1阻害剤;
i. 例えば、AZD-5991、AMG-176、AMG-397、S64315、S63845、A-1210477;
a. 例えば、MDM2阻害剤、例えば、p53(好ましくは、機能性p53、最も好ましくはwt p53)とMDM2との間の相互作用、及び/又はそのあらゆる突然変異体の阻害剤;
i. 例えば、HDM-201、NVP-CGM097、RG-7112、MK-8242、RG-7388、SAR405838、AMG-232、DS-3032、RG-7775、APG-115、BI907828;
ii. 好ましいのは、HDM-201、RG-7388、AMG-232及びBI907828である;
iii. 好ましいのは、BI907828である;
iv. WO2015/155332に開示されているMDM2阻害剤;
v. WO2016/001376に開示されているMDM2阻害剤;
vi. WO2016/026937に開示されているMDM2阻害剤;
vii. WO2017/060431に開示されているMDM2阻害剤;
b. 例えば、PARP阻害剤;
c. 例えば、MCL-1阻害剤;
i. 例えば、AZD-5991、AMG-176、AMG-397、S64315、S63845、A-1210477;
23. c-MET及び/又はそのあらゆる突然変異体の阻害剤
a. 例えば、サボリチニブ、カボザンチニブ、フォレチニブ;
b. MET抗体、例えばエミベツズマブ、アミバンタマブ;
24. ERK及び/又はそのあらゆる突然変異体の阻害剤
a. 例えば、ウリクセルチニブ、LTT462;
25. ファルネシルトランスフェラーゼ及び/又はそのあらゆる突然変異体の阻害剤
a. 例えば、チピファルニブ;
a. 例えば、サボリチニブ、カボザンチニブ、フォレチニブ;
b. MET抗体、例えばエミベツズマブ、アミバンタマブ;
24. ERK及び/又はそのあらゆる突然変異体の阻害剤
a. 例えば、ウリクセルチニブ、LTT462;
25. ファルネシルトランスフェラーゼ及び/又はそのあらゆる突然変異体の阻害剤
a. 例えば、チピファルニブ;
本明細書のこれ以前に記載されている(組合せ)使用及び方法(例えば、治療及び/又は予防の方法)のさらなる実施形態では、1種の他の薬理学的活性物質は、式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩の前に、後に又はそれと一緒に投与され、前記1種の他の薬理学的活性物質は、
・ SOS1阻害剤;又は
・ BI1701963;又は
・ MEK阻害剤;又は
・ トラメチニブ又は
・ BI3011441;又は
・ 抗PD-1抗体;又は
・ エザベンリマブ;又は
・ セツキシマブ;又は
・ アファチニブ;又は
・ 所与の適応症における標準治療(SoC);又は
・ PI3キナーゼ阻害剤
である。
・ SOS1阻害剤;又は
・ BI1701963;又は
・ MEK阻害剤;又は
・ トラメチニブ又は
・ BI3011441;又は
・ 抗PD-1抗体;又は
・ エザベンリマブ;又は
・ セツキシマブ;又は
・ アファチニブ;又は
・ 所与の適応症における標準治療(SoC);又は
・ PI3キナーゼ阻害剤
である。
本明細書のこれ以前に記載されている(組合せ)使用及び方法(例えば、治療及び/又は予防の方法)のさらなる実施形態では、1種の他の薬理学的活性物質は、式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩と組み合わせて投与され、前記1種の他の薬理学的活性物質は、
・ SOS1阻害剤;又は
・ BI1701963;又は
・ MEK阻害剤;又は
・ トラメチニブ;又は
・ BI3011441;又は
・ 抗PD-1抗体;又は
・ エザベンリマブ;又は
・ セツキシマブ;又は
・ アファチニブ;又は
・ 所与の適応症における標準治療(SoC);又は
・ PI3キナーゼ阻害剤
である。
・ SOS1阻害剤;又は
・ BI1701963;又は
・ MEK阻害剤;又は
・ トラメチニブ;又は
・ BI3011441;又は
・ 抗PD-1抗体;又は
・ エザベンリマブ;又は
・ セツキシマブ;又は
・ アファチニブ;又は
・ 所与の適応症における標準治療(SoC);又は
・ PI3キナーゼ阻害剤
である。
本明細書のこれ以前に記載されている(組合せ)使用及び方法(例えば、治療及び/又は予防の方法)のさらなる態様では、2種の他の薬理学的活性物質は、式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩の前に、後に又はそれと一緒に投与され、前記2種の他の薬理学的活性物質は、
・ MEK阻害剤(好ましくは、BI3011441)及びSOS1阻害剤(好ましくは、BI1701963);又は
・ トラメチニブ及びSOS1阻害剤(好ましくはBI1701963);又は
・ 抗PD-1抗体(好ましくは、エザベンリマブ)及び抗LAG-3抗体;又は
・ 抗PD-1抗体(好ましくは、エザベンリマブ)及びSOS1阻害剤(好ましくは、BI1701963);又は
・ MEK阻害剤(好ましくは、BI3011441)、並びにEGFR阻害剤及び/又はErbB2(HER2)阻害剤及び/又はそれらのあらゆる突然変異体の阻害剤からなる群から選択される阻害剤;又は
・ SOS1阻害剤(好ましくは、BI1701963)、並びにEGFR阻害剤及び/又はErbB2(HER2)阻害剤及び/又はそれらのあらゆる突然変異体の阻害剤からなる群から選択される阻害剤;又は
・ MEK阻害剤(好ましくは、BI3011441)及びアファチニブ;又は
・ MEK阻害剤(好ましくは、BI3011441)及びセツキシマブ;又は
・ トラメチニブ及びアファチニブ;又は
・ トラメチニブ及びセツキシマブ;又は
・ SOS1阻害剤(好ましくは、BI1701963)及びアファチニブ;又は
・ SOS1阻害剤(好ましくは、BI1701963)及びセツキシマブ
である。
・ MEK阻害剤(好ましくは、BI3011441)及びSOS1阻害剤(好ましくは、BI1701963);又は
・ トラメチニブ及びSOS1阻害剤(好ましくはBI1701963);又は
・ 抗PD-1抗体(好ましくは、エザベンリマブ)及び抗LAG-3抗体;又は
・ 抗PD-1抗体(好ましくは、エザベンリマブ)及びSOS1阻害剤(好ましくは、BI1701963);又は
・ MEK阻害剤(好ましくは、BI3011441)、並びにEGFR阻害剤及び/又はErbB2(HER2)阻害剤及び/又はそれらのあらゆる突然変異体の阻害剤からなる群から選択される阻害剤;又は
・ SOS1阻害剤(好ましくは、BI1701963)、並びにEGFR阻害剤及び/又はErbB2(HER2)阻害剤及び/又はそれらのあらゆる突然変異体の阻害剤からなる群から選択される阻害剤;又は
・ MEK阻害剤(好ましくは、BI3011441)及びアファチニブ;又は
・ MEK阻害剤(好ましくは、BI3011441)及びセツキシマブ;又は
・ トラメチニブ及びアファチニブ;又は
・ トラメチニブ及びセツキシマブ;又は
・ SOS1阻害剤(好ましくは、BI1701963)及びアファチニブ;又は
・ SOS1阻害剤(好ましくは、BI1701963)及びセツキシマブ
である。
本明細書のこれ以前に記載されている(組合せ)使用及び方法(例えば、治療及び/又は予防の方法)のさらなる態様では、2種の他の薬理学的活性物質は、式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩と組み合わせて投与され、前記2種の他の薬理学的活性物質は、
・ MEK阻害剤(好ましくは、BI3011441)及びSOS1阻害剤(好ましくは、BI1701963);又は
・ トラメチニブ及びSOS1阻害剤(好ましくはBI1701963);又は
・ 抗PD-1抗体(好ましくは、エザベンリマブ)及び抗LAG-3抗体;又は
・ 抗PD-1抗体(好ましくは、エザベンリマブ)及びSOS1阻害剤(好ましくは、BI1701963);又は
・ MEK阻害剤(好ましくは、BI3011441)、並びにEGFR阻害剤及び/若しくはErbB2(HER2)阻害剤及び/若しくはそれらのあらゆる突然変異体の阻害剤からなる群から選択される阻害剤;又は
・ SOS1阻害剤(好ましくは、BI1701963)、並びにEGFR阻害剤及び/若しくはErbB2(HER2)阻害剤及び/若しくはそれらのあらゆる突然変異体の阻害剤からなる群から選択される阻害剤;又は
・ MEK阻害剤(好ましくは、BI3011441)及びアファチニブ;又は
・ MEK阻害剤(好ましくは、BI3011441)及びセツキシマブ;又は
・ トラメチニブ及びアファチニブ;又は
・ トラメチニブ及びセツキシマブ;又は
・ SOS1阻害剤(好ましくは、BI1701963)及びアファチニブ;又は
・ SOS1阻害剤(好ましくは、BI1701963)及びセツキシマブ
である。
・ MEK阻害剤(好ましくは、BI3011441)及びSOS1阻害剤(好ましくは、BI1701963);又は
・ トラメチニブ及びSOS1阻害剤(好ましくはBI1701963);又は
・ 抗PD-1抗体(好ましくは、エザベンリマブ)及び抗LAG-3抗体;又は
・ 抗PD-1抗体(好ましくは、エザベンリマブ)及びSOS1阻害剤(好ましくは、BI1701963);又は
・ MEK阻害剤(好ましくは、BI3011441)、並びにEGFR阻害剤及び/若しくはErbB2(HER2)阻害剤及び/若しくはそれらのあらゆる突然変異体の阻害剤からなる群から選択される阻害剤;又は
・ SOS1阻害剤(好ましくは、BI1701963)、並びにEGFR阻害剤及び/若しくはErbB2(HER2)阻害剤及び/若しくはそれらのあらゆる突然変異体の阻害剤からなる群から選択される阻害剤;又は
・ MEK阻害剤(好ましくは、BI3011441)及びアファチニブ;又は
・ MEK阻害剤(好ましくは、BI3011441)及びセツキシマブ;又は
・ トラメチニブ及びアファチニブ;又は
・ トラメチニブ及びセツキシマブ;又は
・ SOS1阻害剤(好ましくは、BI1701963)及びアファチニブ;又は
・ SOS1阻害剤(好ましくは、BI1701963)及びセツキシマブ
である。
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩(化合物(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の個々の実施形態のすべて、又は一般サブセットを含む)と一緒に/組み合わせて使用することもできる、或いは本明細書において(上記及び下記)規定されている治療及び/又は予防の医療的使用、使用、方法における、追加の薬理学的活性物質は、それらに限定されず、ホルモン、ホルモンアナログ及び抗ホルモン(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、酢酸メゲストロール、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、酢酸シプロテロン、フィナステリド、ブセレリン酢酸塩、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン、オクトレオチド)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン、アタメスタン)、LHRHアゴニスト及びアンタゴニスト(例えば、酢酸ゴセレリン、リュープロリド)、増殖因子及び/又はその対応する受容体の阻害剤((例えば、血小板由来増殖因子(PDGF)、線維芽増殖因子(FGF)、血管内皮増殖因子(VEGF)、表皮増殖因子(EGF)、インスリン(insuline)様増殖因子(IGF)、ヒト表皮増殖因子(HER、例えば、HER2、HER3、HER4)及び肝細胞増殖因子(HGF)及び/又はそれらの対応する受容体などの増殖因子)、阻害剤は、例えば、(抗)増殖因子抗体、(抗)増殖因子受容体抗体及びチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、セツキシマブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ニンテダニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ボスチニブ、ベバシズマブ及びトラスツズマブなど)を含む);代謝拮抗剤(例えば、抗葉酸剤(メトトレキセート、ラルチトレキセドなど)、ピリミジンアナログ(5-フルオロウラシル(5-FU)、リボヌクレオシド及びデオキシリボヌクレオシドアナログ、カペシタビン及びゲムシタビンなど)、プリン及びアデノシンアナログ(メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン及びペントスタチン、シタラビン(ara C)、フルダラビンなど));抗腫瘍抗生物質(例えば、アントラサイクリン(anthracyclin)(ドキソルビシン、ドキシル(ペグ化リポソームドキソルビシン塩酸塩)、マイオセット(非ペグ化リポソームドキソルビシン)、ダウノルビシン、エピルビシン及びイダルビシンなど)、マイトマイシン-C、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ストレプトゾシン);白金誘導体(例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン);アルキル化剤(例えば、エストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イフォスアミド、テモゾロミド、ニトロソ尿素(例えば、カームスティン及びロムスチン、チオテパなど));抗有糸分裂剤(例えば、ビンカアルカロイド(例えば、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン及びビンクリスチンなど);及びタキサン(パクリタキセル、ドセタキセルなど));血管新生阻害剤(例えば、タスキニモド)、チューブリン(tubuline)阻害剤;DNA合成阻害剤、PARP阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エピポドフィロトキシン(例えば、エトポシド及びエトポフォス、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロンなど))、セリン/トレオニンキナーゼ阻害剤(例えば、PDK1阻害剤、Raf阻害剤、A-Raf阻害剤、B-Raf阻害剤、C-Raf阻害剤、mTOR阻害剤、mTORC1/2阻害剤、PI3K阻害剤、PI3Kα阻害剤、デュアルmTOR/PI3K阻害剤、STK33阻害剤、AKT阻害剤、PLK1阻害剤、CDK阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤)、チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、PTK2/FAK阻害剤)、タンパク質タンパク質相互作用阻害剤(例えば、IAP阻害剤/SMAC模倣薬、Mcl-1、MDM2/MDMX)、MEK阻害剤、ERK阻害剤、FLT3阻害剤、BRD4阻害剤、IGF-1R阻害剤、TRAILR2アゴニスト、Bcl-xL阻害剤、Bcl-2阻害剤(例えば、ベネトクラックス)、Bcl-2/Bcl-xL阻害剤、ErbB受容体阻害剤、BCR-ABL阻害剤、ABL阻害剤、Src阻害剤、ラパマイシンアナログ(例えば、エベロリムス、テムシロリムス、リダフォロリムス、シロリムス)、アンドロゲン合成阻害剤、アンドロゲン受容体阻害剤、DNMT阻害剤、HDAC阻害剤、ANG1/2阻害剤、CYP17阻害剤、放射性医薬品、プロテアソーム阻害剤(例えば、カルフィルゾミブ)、免疫療法剤(免疫チェックポイント阻害剤(例えば、CTLA4、PD1、PD-L1、PD-L2、LAG3及びTIM3結合分子/免疫グロブリン(例えば、イピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブなど))など)、ADCC(抗体依存性細胞媒介性細胞傷害)エンハンサー(例えば、抗CD33抗体、抗CD37抗体、抗CD20抗体)、t細胞エンゲージャー(例えば、二重特異性T細胞エンゲージャー(BiTEs(登録商標)例えば、CD3xBCMA、CD3xCD33、CD3xCD19、PSMAxCD3のような))、腫瘍ワクチン及び様々な化学療法剤(アミホスチン、アナグリド、クロドロネート、フィルグラスチン、インターフェロン、インターフェロンアルファ、ロイコボリン、プロカルバジン、レバミソール、メスナ、ミトタン、パミドロネート及びポルフィマーなど)を含む。
本発明による、組合せ物、組成物、キット、方法、使用又は使用のための化合物は、活性成分又は構成成分の同時投与、併用投与、逐次投与、連続投与、交互投与又は個別投与を想定することができることを理解すべきである。式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び1種又は複数の他の薬理学的活性物質は、例えば、式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び1種又は複数の他の薬理学的活性物質が、同じ医薬組成物/剤形の部分として、又は好ましくは個別の医薬組成物/剤形中のどちらか一方で投与され得るなど、従属的に又は無関係のどちらか一方で投与され得ることが理解されよう。
本文脈において、本発明の意味の範囲内の「組合せ」又は「組み合わせた」は、限定ではないが、1種超の活性成分を混合又は一緒にすることから生じる生成物を含み、固定した組合せと固定されていない(例えば、自由)組合せ(キットを含む)の両方、及び例えば、構成成分又は成分の同時使用、併用使用、逐次使用、連続使用、交互使用又は個別使用などの使用を含む。用語「固定した組合せ」は、活性成分が、単一実体又は単一投与量の形態で患者に同時に投与されることを意味する。用語「固定されていない組合せ」は、活性成分が、患者に、個別の実体として、同時に、併用して、又は逐次のいずれかで、特定の時間制限なしに投与されることを意味し、この場合、このような投与は、患者の身体において治療有効レベルの化合物をもたらす。
式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び1種又は複数の他の薬理学的活性物質の投与は、例えば、活性構成成分又は成分を単回若しくは2つ以上の個別の製剤又は剤形で同時に又は併用して投与するなどによって、活性構成成分又は成分を共投与することによって行うことができる。代替的に、式(I)、(I*)、(Ia)若しくは(Ia*)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び1種又は複数の他の薬理学的活性物質の投与は、例えば、活性構成成分又は成分を2つ以上の個別の製剤又は剤形などで逐次に又は交互に投与することによって行われてもよい。
例えば、同時投与は、実質的に同一時間に投与することを含む。投与のこのような形態はまた、「一斉」投与とも称されることがある。併用投与は、同じ一般的な期間内、例えば、同日であるが、必ずしも同一時間である必要はない、活性剤の投与を含む。交互投与は、ある期間、例えば、数日間又は1週間の経過中に1種の薬剤を投与し、次いで、その後の期間に、例えば、数日間又は1週間の経過中に他の薬剤を投与し、次に、1つ又は複数のサイクルの間、このパターンを繰り返すことを含む。逐次投与又は連続投与は、第1の期間(例えば、数日間又は1週間の経過中)、1回又は複数回の用量を使用して、1種の薬剤を投与し、次いで、第2及び/又は追加の期間(例えば、数日間又は1週間の経過中)に、1回又は複数回の用量を使用して、他の薬剤を投与することを含む。重なるスケジュールも使用してもよく、これは、定期的な順序に従う必要はなく、治療期間にわたり、異なる日に活性剤を投与することを含む。例えば、使用される薬剤及び対象の状態に応じて、これらの一般的なガイドラインに関する変形もまた使用されてもよい。
定義
本明細書に具体的に定義されていない用語は、本開示及び文脈を考慮して、当業者によってそれらに付与される意味が付与されるべきである。しかし、本明細書で使用される場合、反対のことが明記されない限り、以下の用語は示された意味を有し、以下の慣習に従う。
x及びyがそれぞれ正の整数(x<y)を表す接頭語Cx-yの使用は、直接関連して明記及び言及される鎖若しくは環構造、又は全体として鎖及び環構造の組合せが、最大y及び最小xの炭素原子からなり得ることを示す。
本明細書に具体的に定義されていない用語は、本開示及び文脈を考慮して、当業者によってそれらに付与される意味が付与されるべきである。しかし、本明細書で使用される場合、反対のことが明記されない限り、以下の用語は示された意味を有し、以下の慣習に従う。
x及びyがそれぞれ正の整数(x<y)を表す接頭語Cx-yの使用は、直接関連して明記及び言及される鎖若しくは環構造、又は全体として鎖及び環構造の組合せが、最大y及び最小xの炭素原子からなり得ることを示す。
1つ又は複数のヘテロ原子を含有する基(例えば、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル(heterocycylalkyl))における員数の表示は、すべての環員の原子の総数又はすべての環及び炭素鎖員の合計に関する。
炭素鎖及び炭素環構造の組合せからなる基(例えば、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル)における炭素原子数の表示は、すべての炭素環及び炭素鎖員の炭素原子の総数に関する。明らかに、環構造は少なくとも3つの員を有する。
炭素鎖及び炭素環構造の組合せからなる基(例えば、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル)における炭素原子数の表示は、すべての炭素環及び炭素鎖員の炭素原子の総数に関する。明らかに、環構造は少なくとも3つの員を有する。
一般的に、2つ以上の部分基を含む基(例えば、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル)について、最後に名前を挙げた部分基はラジカル結合点であり、例えば、置換基アリール-C1-6アルキルは、C1-6アルキル基に結合しているアリール基を意味し、C1-6アルキルは、置換基が結合している核又は基に結合している。
HO、H2N、(O)S、(O)2S、NC(シアノ)、HOOC、F3Cなどのような基において、当業者は、基自体の自由原子価から分子へのラジカル結合点を理解することができる。
アルキルは一価の飽和炭化水素鎖を表し、これは直鎖(非分岐)及び分岐形態の両方で存在し得る。アルキルが置換される場合、置換は、それぞれの場合において一置換又は多置換によって、すべての水素担持炭素原子上で互いに独立して行われ得る。
HO、H2N、(O)S、(O)2S、NC(シアノ)、HOOC、F3Cなどのような基において、当業者は、基自体の自由原子価から分子へのラジカル結合点を理解することができる。
アルキルは一価の飽和炭化水素鎖を表し、これは直鎖(非分岐)及び分岐形態の両方で存在し得る。アルキルが置換される場合、置換は、それぞれの場合において一置換又は多置換によって、すべての水素担持炭素原子上で互いに独立して行われ得る。
用語「C1-5アルキル」は、例えば、H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及びH3C-CH2-CH(CH2CH3)-を含む。
アルキルのさらなる例は、メチル(Me;-CH3)、エチル(Et;-CH2CH3)、1-プロピル(n-プロピル;n-Pr;-CH2CH2CH3)、2-プロピル(i-Pr;イソ-プロピル;-CH(CH3)2)、1-ブチル(n-ブチル;n-Bu;-CH2CH2CH2CH3)、2-メチル-1-プロピル(イソ-ブチル;i-Bu;-CH2CH(CH3)2)、2-ブチル(sec-ブチル;sec-Bu;-CH(CH3)CH2CH3)、2-メチル-2-プロピル(tert-ブチル;t-Bu;-C(CH3)3)、1-ペンチル(n-ペンチル;-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-ペンチル(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-ペンチル(-CH(CH2CH3)2)、3-メチル-1-ブチル(イソ-ペンチル;-CH2CH2CH(CH3)2)、2-メチル-2-ブチル(-C(CH3)2CH2CH3)、3-メチル-2-ブチル(-CH(CH3)CH(CH3)2)、2,2-ジメチル-1-プロピル(ネオ-ペンチル;-CH2C(CH3)3)、2-メチル-1-ブチル(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-ヘキシル(n-ヘキシル;-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-ヘキシル(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-ヘキシル(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-メチル-2-ペンチル(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-メチル-2-ペンチル(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-メチル-2-ペンチル(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-メチル-3-ペンチル(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-メチル-3-ペンチル(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-ジメチル-2-ブチル(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-ジメチル-2-ブチル(-CH(CH3)C(CH3)3)、2,3-ジメチル-1-ブチル(-CH2CH(CH3)CH(CH3)CH3)、2,2-ジメチル-1-ブチル(-CH2C(CH3)2CH2CH3)、3,3-ジメチル-1-ブチル(-CH2CH2C(CH3)3)、2-メチル-1-ペンチル(-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-メチル-1-ペンチル(-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-ヘプチル(n-ヘプチル)、2-メチル-1-ヘキシル、3-メチル-1-ヘキシル、2,2-ジメチル-1-ペンチル、2,3-ジメチル-1-ペンチル、2,4-ジメチル-1-ペンチル、3,3-ジメチル-1-ペンチル、2,2,3-トリメチル-1-ブチル、3-エチル-1-ペンチル、1-オクチル(n-オクチル)、1-ノニル(n-ノニル);1-デシル(n-デシル)などである。
さらなる定義がないプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどの用語は、対応する数の炭素原子を有する飽和炭化水素基を意味し、すべての異性体形態が含まれる。
アルキルが別の(複合)基、例えば、例えばCx-yアルキルアミノ又はCx-yアルキルオキシの一部である場合、アルキルについての上の定義も当てはまる。
さらなる定義がないプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどの用語は、対応する数の炭素原子を有する飽和炭化水素基を意味し、すべての異性体形態が含まれる。
アルキルが別の(複合)基、例えば、例えばCx-yアルキルアミノ又はCx-yアルキルオキシの一部である場合、アルキルについての上の定義も当てはまる。
用語アルキレンもアルキルに由来し得る。アルキレンは、アルキルとは異なって二価であり、2つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第2の原子価は、アルキル内の水素原子を除去することによって生じる。対応する基は、例えば-CH3及び-CH2-、-CH2CH3及び-CH2CH2-又は>CHCH3などである。
用語「C1-4アルキレン」は、例えば、-(CH2)-、-(CH2-CH2)-、-(CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2)-、-(C(CH3)2)-、-(CH(CH2CH3))-、-(CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH(CH3))-、-(CH(CH3)-CH2-CH2)-、-(CH2-CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-C(CH3)2)-、-(C(CH3)2-CH2)-、-(CH(CH3)-CH(CH3))-、-(CH2-CH(CH2CH3))-、-(CH(CH2CH3)-CH2)-、-(CH(CH2CH2CH3))-、-(CH(CH(CH3))2)-及び-C(CH3)(CH2CH3)-を含む。
アルキレンの他の例は、メチレン、エチレン、プロピレン、1-メチルエチレン、ブチレン、1-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、ペンチレン、1,1-ジメチルプロピレン、2,2-ジメチルプロピレン、1,2-ジメチルプロピレン、1,3-ジメチルプロピレン、ヘキシレンなどである。
さらなる定義がないプロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレンなどの一般名は、対応する数の炭素原子を有するすべての考えられる異性体形態を意味し、すなわち、プロピレンは1-メチルエチレンを含み、ブチレンは1-メチルプロピレン、2-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン及び1,2-ジメチルエチレンを含む。
アルキレンが、例えば、HO-Cx-yアルキレンアミノ又はH2N-Cx-yアルキレンオキシにおけるような別の(複合)基の一部である場合、アルキレンの上の定義も当てはまる。
さらなる定義がないプロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレンなどの一般名は、対応する数の炭素原子を有するすべての考えられる異性体形態を意味し、すなわち、プロピレンは1-メチルエチレンを含み、ブチレンは1-メチルプロピレン、2-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン及び1,2-ジメチルエチレンを含む。
アルキレンが、例えば、HO-Cx-yアルキレンアミノ又はH2N-Cx-yアルキレンオキシにおけるような別の(複合)基の一部である場合、アルキレンの上の定義も当てはまる。
アルキルとは異なり、アルケニルは少なくとも2つの炭素原子からなり、少なくとも2つの隣接する炭素原子がC-C二重結合により互いに結合しており、炭素原子は1つのC-C二重結合の一部でしかなくてもよい。少なくとも2つの炭素原子を有する本明細書において先に定義されたアルキルにおいて、隣接する炭素原子上の2つの水素原子が形式的に除去され、自由原子価が飽和して第2の結合を形成すると、対応するアルケニルが形成される。
アルケニルの例は、ビニル(エテニル)、プロパ-1-エニル、アリル(プロパ-2-エニル)、イソプロペニル、ブタ-1-エニル、ブタ-2-エニル、ブタ-3-エニル、2-メチル-プロパ-2-エニル、2-メチル-プロパ-1-エニル、1-メチル-プロパ-2-エニル、1-メチル-プロパ-1-エニル、1-メチリデンプロピル、ペンタ-1-エニル、ペンタ-2-エニル、ペンタ-3-エニル、ペンタ-4-エニル、3-メチル-ブタ-3-エニル、3-メチル-ブタ-2-エニル、3-メチル-ブタ-1-エニル、ヘキサ-1-エニル、ヘキサ-2-エニル、ヘキサ-3-エニル、ヘキサ-4-エニル、ヘキサ-5-エニル、2,3-ジメチル-ブタ-3-エニル、2,3-ジメチル-ブタ-2-エニル、2-メチリデン-3-メチルブチル、2,3-ジメチル-ブタ-1-エニル、ヘキサ-1,3-ジエニル、ヘキサ-1,4-ジエニル、ペンタ-1,4-ジエニル、ペンタ-1,3-ジエニル、ブタ-1,3-ジエニル、2,3-ジメチルブタ-1,3-ジエンなどである。
アルケニルの例は、ビニル(エテニル)、プロパ-1-エニル、アリル(プロパ-2-エニル)、イソプロペニル、ブタ-1-エニル、ブタ-2-エニル、ブタ-3-エニル、2-メチル-プロパ-2-エニル、2-メチル-プロパ-1-エニル、1-メチル-プロパ-2-エニル、1-メチル-プロパ-1-エニル、1-メチリデンプロピル、ペンタ-1-エニル、ペンタ-2-エニル、ペンタ-3-エニル、ペンタ-4-エニル、3-メチル-ブタ-3-エニル、3-メチル-ブタ-2-エニル、3-メチル-ブタ-1-エニル、ヘキサ-1-エニル、ヘキサ-2-エニル、ヘキサ-3-エニル、ヘキサ-4-エニル、ヘキサ-5-エニル、2,3-ジメチル-ブタ-3-エニル、2,3-ジメチル-ブタ-2-エニル、2-メチリデン-3-メチルブチル、2,3-ジメチル-ブタ-1-エニル、ヘキサ-1,3-ジエニル、ヘキサ-1,4-ジエニル、ペンタ-1,4-ジエニル、ペンタ-1,3-ジエニル、ブタ-1,3-ジエニル、2,3-ジメチルブタ-1,3-ジエンなどである。
さらなる定義がないプロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ノナジエニル、デカジエニルなどの一般名は、対応する数の炭素原子を有するすべての考えられる異性体形態を意味し、すなわち、プロペニルは、プロパ-1-エニル及びプロパ-2-エニルを含み、ブテニルは、ブタ-1-エニル、ブタ-2-エニル、ブタ-3-エニル、1-メチル-プロパ-1-エニル、1-メチル-プロパ-2-エニルなどを含む。
アルケニルは、二重結合に関してシス若しくはトランス又はE若しくはZ配置で存在してもよい。
アルケニルが、例えば、Cx-yアルケニルアミノ又はCx-yアルケニルオキシにおけるような別の(複合)基の一部であるとき、アルケニルの上の定義も当てはまる。
アルケニルは、二重結合に関してシス若しくはトランス又はE若しくはZ配置で存在してもよい。
アルケニルが、例えば、Cx-yアルケニルアミノ又はCx-yアルケニルオキシにおけるような別の(複合)基の一部であるとき、アルケニルの上の定義も当てはまる。
アルキレンとは異なり、アルケニレンは少なくとも2つの炭素原子からなり、少なくとも2つの隣接する炭素原子がC-C二重結合により互いに結合しており、炭素原子は1つのC-C二重結合の一部でしかなくてもよい。少なくとも2つの炭素原子を有する本明細書において先に定義されたアルキレンにおいて、隣接する炭素原子の2つの水素原子が形式的に除去され、自由原子価が飽和して第2の結合を形成すると、対応するアルケニレンが形成される。
アルケニレンの例は、エテニレン、プロペニレン、1-メチルエテニレン、ブテニレン、1-メチルプロペニレン、1,1-ジメチルエテニレン、1,2-ジメチルエテニレン、ペンテニレン、1,1-ジメチルプロペニレン、2,2-ジメチルプロペニレン、1,2-ジメチルプロペニレン、1,3-ジメチルプロペニレン、ヘキセニレンなどである。
アルケニレンの例は、エテニレン、プロペニレン、1-メチルエテニレン、ブテニレン、1-メチルプロペニレン、1,1-ジメチルエテニレン、1,2-ジメチルエテニレン、ペンテニレン、1,1-ジメチルプロペニレン、2,2-ジメチルプロペニレン、1,2-ジメチルプロペニレン、1,3-ジメチルプロペニレン、ヘキセニレンなどである。
さらなる定義がないプロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレンなどの一般名は、対応する数の炭素原子を有するすべての考えられる異性体形態を意味し、すなわち、プロペニレンは1-メチルエテニレンを含み、ブテニレンは、1-メチルプロペニレン、2-メチルプロペニレン、1,1-ジメチルエテニレン及び1,2-ジメチルエテニレンを含む。
アルケニレンは、二重結合に関してシス若しくはトランス又はE若しくはZ配置で存在してもよい。
アルケニレンが、例えば、HO-Cx-yアルケニレンアミノ又はH2N-Cx-yアルケニレンオキシにおけるような別の(複合)基の一部であるとき、アルケニレンの上の定義も当てはまる。
アルケニレンは、二重結合に関してシス若しくはトランス又はE若しくはZ配置で存在してもよい。
アルケニレンが、例えば、HO-Cx-yアルケニレンアミノ又はH2N-Cx-yアルケニレンオキシにおけるような別の(複合)基の一部であるとき、アルケニレンの上の定義も当てはまる。
アルキルとは異なり、アルキニルは少なくとも2つの炭素原子からなり、少なくとも2つの隣接する炭素原子がC-C三重結合により互いに結合している。少なくとも2つの炭素原子を有する本明細書において先に定義されたアルキルにおいて、隣接する炭素原子におけるそれぞれの場合の2つの水素原子が形式的に除去され、自由原子価が飽和して2つのさらなる結合を形成すると、対応するアルキニルが形成される。
アルキニルの例は、エチニル、プロパ-1-イニル、プロパ-2-イニル、ブタ-1-イニル、ブタ-2-イニル、ブタ-3-イニル、1-メチル-プロパ-2-イニル、ペンタ-1-イニル、ペンタ-2-イニル、ペンタ-3-イニル、ペンタ-4-イニル、3-メチル-ブタ-1-イニル、ヘキサ-1-イニル、ヘキサ-2-イニル、ヘキサ-3-イニル、ヘキサ-4-イニル、ヘキサ-5-イニルなどである。
アルキニルの例は、エチニル、プロパ-1-イニル、プロパ-2-イニル、ブタ-1-イニル、ブタ-2-イニル、ブタ-3-イニル、1-メチル-プロパ-2-イニル、ペンタ-1-イニル、ペンタ-2-イニル、ペンタ-3-イニル、ペンタ-4-イニル、3-メチル-ブタ-1-イニル、ヘキサ-1-イニル、ヘキサ-2-イニル、ヘキサ-3-イニル、ヘキサ-4-イニル、ヘキサ-5-イニルなどである。
さらなる定義がないプロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなどの一般名は、対応する数の炭素原子を有するすべての考えられる異性体形態を意味し、すなわち、プロピニルは、プロパ-1-イニル及びプロパ-2-イニルを含み、ブチニルは、ブタ-1-イニル、ブタ-2-イニル、ブタ-3-イニル、1-メチル-プロパ-1-イニル、1-メチル-プロパ-2-イニルなどを含む。
炭化水素鎖が、少なくとも1つの二重結合及びさらに少なくとも1つの三重結合の両方を有する場合、定義によりアルキニル下位群に属する。
アルキニルが、例えば、Cx-yアルキニルアミノ又はCx-yアルキニルオキシにおけるように別の(複合)基の一部である場合、アルキニルについての上の定義も当てはまる。
炭化水素鎖が、少なくとも1つの二重結合及びさらに少なくとも1つの三重結合の両方を有する場合、定義によりアルキニル下位群に属する。
アルキニルが、例えば、Cx-yアルキニルアミノ又はCx-yアルキニルオキシにおけるように別の(複合)基の一部である場合、アルキニルについての上の定義も当てはまる。
アルキレンとは異なり、アルキニレンは少なくとも2つの炭素原子からなり、少なくとも2つの隣接する炭素原子は、C-C三重結合により互いに結合している。少なくとも2つの炭素原子を有する本明細書において先に定義されたアルキレンにおいて、隣接する炭素原子におけるそれぞれの場合の2つの水素原子が形式的に除去され、自由原子価が飽和して2つのさらなる結合を形成すると、対応するアルキニレンが形成される。
アルキニレンの例は、エチニレン、プロピニレン、1-メチルエチニレン、ブチニレン、1-メチルプロピニレン、1,1-ジメチルエチニレン、1,2-ジメチルエチニレン、ペンチニレン、1,1-ジメチルプロピニレン、2,2-ジメチルプロピニレン、1,2-ジメチルプロピニレン、1,3-ジメチルプロピニレン、ヘキシニレンなどである。
アルキニレンの例は、エチニレン、プロピニレン、1-メチルエチニレン、ブチニレン、1-メチルプロピニレン、1,1-ジメチルエチニレン、1,2-ジメチルエチニレン、ペンチニレン、1,1-ジメチルプロピニレン、2,2-ジメチルプロピニレン、1,2-ジメチルプロピニレン、1,3-ジメチルプロピニレン、ヘキシニレンなどである。
さらなる定義がないプロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレンなどの一般名は、対応する数の炭素原子を有するすべての考えられる異性体形態を意味し、すなわち、プロピニレンは1-メチルエチニレンを含み、ブチニレンは、1-メチルプロピニレン、2-メチルプロピニレン、1,1-ジメチルエチニレン及び1,2-ジメチルエチニレンを含む。
アルキニレンが、例えば、HO-Cx-yアルキニレンアミノ又はH2N-Cx-yアルキニレンオキシにおけるように別の(複合)基の一部である場合、アルキニレンの上の定義も当てはまる。
ヘテロ原子は、酸素、窒素及び硫黄原子を意味する。
ハロアルキル(ハロアルケニル、ハロアルキニル)は、先に定義されたアルキル(アルケニル、アルキニル)から、炭化水素鎖の1つ又は複数の水素原子を、同一又は異なっていてもよいハロゲン原子で互いに独立して置き換えることによって誘導される。ハロアルキル(ハロアルケニル、ハロアルキニル)がさらに置換される場合、置換は、それぞれの場合において一置換又は多置換の形態で、すべての水素担持炭素原子上で互いに独立して行われ得る。
アルキニレンが、例えば、HO-Cx-yアルキニレンアミノ又はH2N-Cx-yアルキニレンオキシにおけるように別の(複合)基の一部である場合、アルキニレンの上の定義も当てはまる。
ヘテロ原子は、酸素、窒素及び硫黄原子を意味する。
ハロアルキル(ハロアルケニル、ハロアルキニル)は、先に定義されたアルキル(アルケニル、アルキニル)から、炭化水素鎖の1つ又は複数の水素原子を、同一又は異なっていてもよいハロゲン原子で互いに独立して置き換えることによって誘導される。ハロアルキル(ハロアルケニル、ハロアルキニル)がさらに置換される場合、置換は、それぞれの場合において一置換又は多置換の形態で、すべての水素担持炭素原子上で互いに独立して行われ得る。
ハロアルキル(ハロアルケニル、ハロアルキニル)の例は、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CHFCF3、-CH2CF3、-CF2CH3、-CHFCH3、-CF2CF2CF3、-CF2CH2CH3、-CF=CF2、-CCl=CH2、-CBr=CH2、-C≡C-CF3、-CHFCH2CH3、-CHFCH2CF3などである。
先に定義されたハロアルキル(ハロアルケニル、ハロアルキニル)に、用語ハロアルキレン(ハロアルケニレン、ハロアルキニレン)も由来する。ハロアルキレン(ハロアルケニレン、ハロアルキニレン)は、ハロアルキル(ハロアルケニル、ハロアルキニル)とは異なって二価であり、2つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第2の原子価は、ハロアルキル(ハロアルケニル、ハロアルキニル)から水素原子を除去することによって形成される。
対応する基は、例えば、-CH2F及び-CHF-、-CHFCH2F及び-CHFCHF-又は>CFCH2Fなどである。
対応するハロゲン含有基が別の(複合)基の一部である場合、上の定義も当てはまる。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及び/又はヨウ素原子に関する。
先に定義されたハロアルキル(ハロアルケニル、ハロアルキニル)に、用語ハロアルキレン(ハロアルケニレン、ハロアルキニレン)も由来する。ハロアルキレン(ハロアルケニレン、ハロアルキニレン)は、ハロアルキル(ハロアルケニル、ハロアルキニル)とは異なって二価であり、2つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第2の原子価は、ハロアルキル(ハロアルケニル、ハロアルキニル)から水素原子を除去することによって形成される。
対応する基は、例えば、-CH2F及び-CHF-、-CHFCH2F及び-CHFCHF-又は>CFCH2Fなどである。
対応するハロゲン含有基が別の(複合)基の一部である場合、上の定義も当てはまる。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及び/又はヨウ素原子に関する。
シクロアルキルは、下位群である単環式シクロアルキル、二環式シクロアルキル及びスピロシクロアルキルで構成される。環系は飽和しており、連結した炭素原子によって形成される。二環式シクロアルキルでは、2つの環は、少なくとも2つの炭素原子を共通に有するように互いに結合する。スピロシクロアルキルでは、1つの炭素原子(スピロ原子)が2つの環に一緒に属する。
シクロアルキルが置換される場合、置換は、それぞれの場合において一置換又は多置換の形態で、すべての水素担持炭素原子上で互いに独立して行われ得る。シクロアルキル自体が、環系のあらゆる適した位置を介して置換基として分子に連結されてもよい。
シクロアルキルが置換される場合、置換は、それぞれの場合において一置換又は多置換の形態で、すべての水素担持炭素原子上で互いに独立して行われ得る。シクロアルキル自体が、環系のあらゆる適した位置を介して置換基として分子に連結されてもよい。
シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ[2.2.0]ヘキシル、ビシクロ[3.2.0]ヘプチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[4.3.0]ノニル(オクタヒドロインデニル)、ビシクロ[4.4.0]デシル(デカヒドロナフチル)、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル(ノルボルニル)、ビシクロ[4.1.0]ヘプチル(ノルカラニル)、ビシクロ[3.1.1]ヘプチル(ピナニル)、スピロ[2.5]オクチル、スピロ[3.3]ヘプチルなどである。
シクロアルキルが、例えば、Cx-yシクロアルキルアミノ、Cx-yシクロアルキルオキシ又はCx-yシクロアルキルアルキルにおけるように別の(複合)基の一部である場合、シクロアルキルの上の定義も当てはまる。
シクロアルキルの自由原子価が飽和すると、脂環が得られる。
シクロアルキルの自由原子価が飽和すると、脂環が得られる。
したがって、用語シクロアルキレンは、先に定義されたシクロアルキルに由来し得る。シクロアルキレンは、シクロアルキルとは異なって二価であり、2つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第2の原子価は、シクロアルキルから水素原子を除去することによって得られる。対応する基は、例えば、
シクロヘキシル及び
又は
又は
(シクロヘキシレン)である。
シクロアルキレンが、例えば、HO-Cx-yシクロアルキレンアミノ又はH2N-Cx-yシクロアルキレンオキシにおけるように別の(複合)基の一部である場合、シクロアルキレンの上の定義も当てはまる。
シクロヘキシル及び
シクロアルキレンが、例えば、HO-Cx-yシクロアルキレンアミノ又はH2N-Cx-yシクロアルキレンオキシにおけるように別の(複合)基の一部である場合、シクロアルキレンの上の定義も当てはまる。
シクロアルケニルは、下位群である単環式シクロアルケニル、二環式シクロアルケニル及びスピロシクロアルケニルで構成される。しかし系は不飽和であり、すなわち、少なくとも1つのC-C二重結合が存在するが、芳香族系は存在しない。本明細書において先に定義されたシクロアルキルにおいて、隣接する環式炭素原子の2つの水素原子が形式的に除去され、自由原子価が飽和して第2の結合を形成すると、対応するシクロアルケニルが得られる。
シクロアルケニルが置換される場合、置換は、それぞれの場合において一置換又は多置換の形態で、すべての水素担持炭素原子上で互いに独立して行われ得る。シクロアルケニル自体が、環系のあらゆる適した位置を介して置換基として分子に連結されてもよい。
シクロアルケニルが置換される場合、置換は、それぞれの場合において一置換又は多置換の形態で、すべての水素担持炭素原子上で互いに独立して行われ得る。シクロアルケニル自体が、環系のあらゆる適した位置を介して置換基として分子に連結されてもよい。
シクロアルケニルの例は、シクロプロパ-1-エニル、シクロプロパ-2-エニル、シクロブタ-1-エニル、シクロブタ-2-エニル、シクロペンタ-1-エニル、シクロペンタ-2-エニル、シクロペンタ-3-エニル、シクロヘキサ-1-エニル、シクロヘキサ-2-エニル、シクロヘキサ-3-エニル、シクロヘプタ-1-エニル、シクロヘプタ-2-エニル、シクロヘプタ-3-エニル、シクロヘプタ-4-エニル、シクロブタ-1,3-ジエニル、シクロペンタ-1,4-ジエニル、シクロペンタ-1,3-ジエニル、シクロペンタ-2,4-ジエニル、シクロヘキサ-1,3-ジエニル、シクロヘキサ-1,5-ジエニル、シクロヘキサ-2,4-ジエニル、シクロヘキサ-1,4-ジエニル、シクロヘキサ-2,5-ジエニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2,5-ジエニル(ノルボルナ-2,5-ジエニル)、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エニル(ノルボルネニル)、スピロ[4,5]デカ-2-エニルなどである。
シクロアルケニルが、例えば、Cx-yシクロアルケニルアミノ、Cx-yシクロアルケニルオキシ又はCx-yシクロアルケニルアルキルにおけるように別の(複合)基の一部であるとき、シクロアルケニルの上の定義も当てはまる。
シクロアルケニルの自由原子価が飽和すると、不飽和脂環が得られる。
シクロアルケニルの自由原子価が飽和すると、不飽和脂環が得られる。
したがって、用語シクロアルケニレンは、先に定義されたシクロアルケニルに由来し得る。シクロアルケニレンは、シクロアルケニルとは異なって二価であり、2つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第2の原子価は、シクロアルケニルから水素原子を除去することによって得られる。対応する基は、例えば、
シクロペンテニル及び
又は
又は
又は
(シクロペンテニレン)などである。
シクロアルケニレンが、例えば、HO-Cx-yシクロアルケニレンアミノ又はH2N-Cx-yシクロアルケニレンオキシにおけるように別の(複合)基の一部である場合、シクロアルケニレンの上の定義も当てはまる。
シクロペンテニル及び
シクロアルケニレンが、例えば、HO-Cx-yシクロアルケニレンアミノ又はH2N-Cx-yシクロアルケニレンオキシにおけるように別の(複合)基の一部である場合、シクロアルケニレンの上の定義も当てはまる。
アリールは、少なくとも1つの芳香族炭素環を有する単環式、二環式又は三環式の炭素環を表す。好ましくは、アリールは、6つの炭素原子を有する単環式基(フェニル)又は9若しくは10個の炭素原子を有する二環式基(2つの6員環又は1つの6員環と5員環)を表し、第2の環も芳香族であってよいが、又は部分的に飽和していてもよい。
アリールが置換される場合、置換は、それぞれの場合において一置換又は多置換の形態で、すべての水素担持炭素原子上で互いに独立して行われ得る。アリール自体が、環系のあらゆる適した位置を介して置換基として分子に連結されてもよい。
アリールが置換される場合、置換は、それぞれの場合において一置換又は多置換の形態で、すべての水素担持炭素原子上で互いに独立して行われ得る。アリール自体が、環系のあらゆる適した位置を介して置換基として分子に連結されてもよい。
アリールの例は、フェニル、ナフチル、インダニル(2,3-ジヒドロインデニル)、インデニル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル(1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、テトラリニル)、ジヒドロナフチル(1,2-ジヒドロナフチル)、フルオレニルなどである。最も好ましいのはフェニルである。
アリールが、例えばアリールアミノ、アリールオキシ又はアリールアルキルにおけるように別の(複合)基の一部である場合、アリールの上の定義も当てはまる。
アリールの自由原子価が飽和すると、芳香族基が得られる。
アリールが、例えばアリールアミノ、アリールオキシ又はアリールアルキルにおけるように別の(複合)基の一部である場合、アリールの上の定義も当てはまる。
アリールの自由原子価が飽和すると、芳香族基が得られる。
用語アリーレンも、先に定義されたアリールに由来し得る。アリーレンは、アリールとは異なって二価であり、2つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第2の原子価は、アリールから水素原子を除去することによって形成される。対応する基は、例えば、
フェニル及び
又は
又は
(o、m、p-フェニレン)、ナフチル及び
又は
又は
などである。
アリーレンが、例えば、HO-アリーレンアミノ又はH2N-アリーレンオキシにおけるように別の(複合)基の一部である場合、アリーレンの上の定義も当てはまる。
フェニル及び
アリーレンが、例えば、HO-アリーレンアミノ又はH2N-アリーレンオキシにおけるように別の(複合)基の一部である場合、アリーレンの上の定義も当てはまる。
ヘテロシクリルは環系を表し、これは、炭化水素環内の-CH2-基のうちの1つ若しくは複数を-O-、-S-若しくは-NH-基で互いに独立して置き換えることにより、又は=CH-基のうちの1つ若しくは複数を=N-基で置き換えることにより、先に定義されたシクロアルキル、シクロアルケニル及びアリールから誘導され、合計で5つ以下のヘテロ原子が存在してもよく、少なくとも1つの炭素原子は、2つの酸素原子間及び2つの硫黄原子間又は酸素原子と硫黄原子との間に存在しなければならず、環は全体として化学的安定性を有さなければならない。ヘテロ原子は、すべての可能性のある酸化段階(硫黄→スルホキシド-SO-、スルホン-SO2-;窒素→N-オキシド)で存在してもよい。ヘテロシクリルにおいて芳香族複素環は存在しない、すなわち、ヘテロ原子は芳香族系の一部ではない。
シクロアルキル、シクロアルケニル及びアリールからの誘導の直接の結果は、ヘテロシクリルが、下位群である単環式ヘテロシクリル、二環式ヘテロシクリル、三環式ヘテロシクリル及びスピロヘテロシクリルで構成されることであり、これらは飽和又は不飽和形態で存在し得る。
不飽和は、当該環系に少なくとも1つの二重結合が存在するが、複素芳香族系は形成されないことを意味する。二環式ヘテロシクリルでは、2つの環は、少なくとも2つの(ヘテロ)原子を共通して有するように互いに連結している。スピロヘテロシクリルでは、1つの炭素原子(スピロ原子)が2つの環に一緒に属する。
ヘテロシクリルが置換される場合、置換は、それぞれの場合において一置換又は多置換の形態で、すべての水素担持炭素及び/又は窒素原子上で互いに独立して行われ得る。ヘテロシクリル自体が、環系のあらゆる適した位置を介して置換基として分子に連結されてもよい。ヘテロシクリル上の置換基は、ヘテロシクリルの員数に入らない。
ヘテロシクリルが置換される場合、置換は、それぞれの場合において一置換又は多置換の形態で、すべての水素担持炭素及び/又は窒素原子上で互いに独立して行われ得る。ヘテロシクリル自体が、環系のあらゆる適した位置を介して置換基として分子に連結されてもよい。ヘテロシクリル上の置換基は、ヘテロシクリルの員数に入らない。
ヘテロシクリルの例は、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、1,4-ジオキサニル、アゼパニル、ジアゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ホモチオモルホリニル、チオモルホリニル-S-オキシド、チオモルホリニル-S,S-ジオキシド、1,3-ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、[1,4]-オキサゼパニル、テトラヒドロチエニル、ホモチオモルホリニル-S,S-ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロ-ピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル-S-オキシド、テトラヒドロチエニル-S,S-ジオキシド、ホモチオモルホリニル-S-オキシド、2,3-ジヒドロアゼト、2H-ピロリル、4H-ピラニル、1,4-ジヒドロピリジニル、8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル、8-アザ-ビシクロ[5.1.0]オクチル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル、3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル、2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクチル、3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル、3,9-ジアザ-ビシクロ[4.2.1]ノニル、2,6-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノニル、1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デシル、1-オキサ-3,8-ジアザ-スピロ[4.5]デシル、2,6-ジアザ-スピロ[3.3]ヘプチル、2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノニル、2,6-ジアザ-スピロ[3.4]オクチル、3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデシル、2.8-ジアザ-スピロ[4,5]デシルなどである。
さらなる例は下に示される構造であり、これらは各水素担持原子を介して結合し得る(水素と交換される):
さらなる例は下に示される構造であり、これらは各水素担持原子を介して結合し得る(水素と交換される):
好ましい単環式ヘテロシクリルは、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、及びアゼチジニルである。
好ましい二環式ヘテロシクリルは6~10員であり、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される1つ又は2つのヘテロ原子を有する。
好ましい三環式ヘテロシクリルは9員であり、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される1つ又は2つのヘテロ原子を有する。
好ましいスピロヘテロシクリルは7~11員であり、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される1つ又は2つのヘテロ原子を有する。
ヘテロシクリルが、例えば、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルオキシ又はヘテロシクリルアルキルにおけるように別の(複合)基の一部である場合、ヘテロシクリルの上の定義も当てはまる。
ヘテロシクリルの自由原子価が飽和すると、複素環が得られる。
用語ヘテロシクリレンも、先に定義されたヘテロシクリルに由来する。ヘテロシクリレンは、ヘテロシクリルとは異なって二価であり、2つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第2の原子価は、ヘテロシクリルから水素原子を除去することによって得られる。対応する基は、例えば、
ピペリジニル及び
又は
又は
、2,3-ジヒドロ-1H-ピロリル、及び
又は
又は
又は
などである。
ヘテロシクリレンが、例えば、HO-ヘテロシクリレンアミノ又はH2N-ヘテロシクリレンオキシにおけるように別の(複合)基の一部である場合、ヘテロシクリレンの上の定義も当てはまる。
ピペリジニル及び
ヘテロシクリレンが、例えば、HO-ヘテロシクリレンアミノ又はH2N-ヘテロシクリレンオキシにおけるように別の(複合)基の一部である場合、ヘテロシクリレンの上の定義も当てはまる。
ヘテロアリールは、単環式芳香族複素環又は少なくとも1つの芳香族複素環を有する多環式環を表し、これらは、対応するアリール又はシクロアルキル(シクロアルケニル)と比較して、1つ又は複数の炭素原子の代わりに、窒素、硫黄及び酸素から互いに独立して選択される1つ又は複数の同一の又は異なるヘテロ原子を含有し、得られる基は化学的に安定でなければならない。ヘテロアリールの存在の前提条件は、ヘテロ原子及び複素芳香族系である。
ヘテロアリールが置換される場合、置換は、それぞれの場合において一置換又は多置換の形態で、すべての水素担持炭素及び/又は窒素原子上で互いに独立して行われ得る。ヘテロアリール自体が、環系のあらゆる適した位置、炭素及び窒素の両方を介して置換基として分子に連結されてもよい。ヘテロアリール上の置換基は、ヘテロアリールの員数に入らない。
ヘテロアリールの例は、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピリジル-N-オキシド、ピロリル-N-オキシド、ピリミジニル-N-オキシド、ピリダジニル-N-オキシド、ピラジニル-N-オキシド、イミダゾリル-N-オキシド、イソオキサゾリル-N-オキシド、オキサゾリル-N-オキシド、チアゾリル-N-オキシド、オキサジアゾリル-N-オキシド、チアジアゾリル-N-オキシド、トリアゾリル-N-オキシド、テトラゾリル-N-オキシド、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ベンゾトリアジニル、インドリジニル、オキサゾロピリジル、イミダゾピリジル、ナフチリジニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジル、ピリミドピリジル、プリニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾリル、キノリニル-N-オキシド、インドリル-N-オキシド、イソキノリル-N-オキシド、キナゾリニル-N-オキシド、キノキサリニル-N-オキシド、フタラジニル-N-オキシド、インドリジニル-N-オキシド、インダゾリル-N-オキシド、ベンゾチアゾリル-N-オキシド、ベンズイミダゾリル-N-オキシドなどである。
さらなる例は下に示される構造であり、これらは各水素担持原子を介して結合し得る(水素と交換される):
さらなる例は下に示される構造であり、これらは各水素担持原子を介して結合し得る(水素と交換される):
ヘテロアリールが、例えば、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールオキシ又はヘテロアリールアルキルにおけるように別の(複合)基の一部である場合、ヘテロアリールの上の定義も当てはまる。
ヘテロアリールの自由原子価が飽和すると、複素芳香族基が得られる。
用語ヘテロアリーレンも、先に定義されたヘテロアリールに由来する。ヘテロアリーレンは、ヘテロアリールとは異なって二価であり、2つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第2の原子価は、ヘテロアリールから水素原子を除去することによって得られる。対応する基は、例えば、
ピロリル及び
又は
又は
又は
などである。
ヘテロアリーレンが、例えば、HO-ヘテロアリーレンアミノ又はH2N-ヘテロアリーレンオキシにおけるように別の(複合)基の一部である場合、ヘテロアリーレンの上の定義も当てはまる。
ピロリル及び
ヘテロアリーレンが、例えば、HO-ヘテロアリーレンアミノ又はH2N-ヘテロアリーレンオキシにおけるように別の(複合)基の一部である場合、ヘテロアリーレンの上の定義も当てはまる。
置換は、考慮されている原子に直接結合している水素原子が、別の原子又は原子の別の基(置換基)で置き換えられることを意味する。出発条件(水素原子の数)に応じて、1つの原子上で一置換又は多置換が行われ得る。特定の置換基による置換は、置換基の許容される原子価、及び置換される原子の許容される原子価が互いに対応し、置換が安定な化合物(すなわち、例えば転位、環化又は脱離により自発的に変換されない化合物)をもたらす場合のみ可能である。
=S、=NR、=NOR、=NNRR、=NN(R)C(O)NRR、=N2などの二価置換基は、炭素原子の置換基だけであり得るのに対し、二価置換基=O及び=NRは、硫黄の置換基でもあり得る。一般的に、置換は、環系のみで二価置換基によって行われてもよく、2つのジェミナル水素原子、すなわち、置換前に飽和している同じ炭素原子に結合している水素原子の置換えを必要とする。したがって、二価置換基による置換は、環系の-CH2-基又は硫黄原子(=O基若しくは=NR基のみ、1つ若しくは2つの=O基が可能、又は例えば1つの=O基及び1つの=NR基、各基は自由電子対を置き換える)のみで可能である。
立体化学/溶媒和物/水和物:具体的に示されない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲の全体にわたって、所与の化学式又は化学名は、互変異性体、並びにすべての立体、光学及び幾何異性体(例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、E/Z異性体など)、並びにそれらのラセミ体並びに異なる割合の別個の鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、又はそのような異性体及び鏡像異性体が存在する前述の形態のいずれかの混合物、並びにそれらの薬学的に許容される塩を含む塩、並びにそれらの溶媒和物、例えば、例えば遊離化合物の溶媒和物及び水和物、又は化合物の塩の溶媒和物及び水和物を含む水和物を包含するものとする。
一般に、実質的に純粋な立体異性体は、当業者に公知の合成原理に従って、例えば、対応する混合物の分離によって、立体化学的に純粋な出発材料を使用することによって及び/又は立体選択的合成によって得ることができる。ラセミ体形態の分割又は合成などによって、例えば、光学活性な出発材料から出発して、かつ/又はキラル試薬を使用することによって光学活性形態を調製する方法が当技術分野において公知である。
本発明又は中間体の鏡像異性的に純粋な化合物は、不斉合成により、例えば、公知の方法によって(例えば、クロマトグラフ分離又は結晶化によって)分離することができる適切なジアステレオマー化合物若しくは中間体の調製とその後の分離によって、かつ/又はキラル試薬、例えばキラル出発材料、キラル触媒若しくはキラル助剤を使用することによって調製され得る。
本発明又は中間体の鏡像異性的に純粋な化合物は、不斉合成により、例えば、公知の方法によって(例えば、クロマトグラフ分離又は結晶化によって)分離することができる適切なジアステレオマー化合物若しくは中間体の調製とその後の分離によって、かつ/又はキラル試薬、例えばキラル出発材料、キラル触媒若しくはキラル助剤を使用することによって調製され得る。
さらに、例えば、キラル固定相を用いた対応するラセミ混合物のクロマトグラフ分離によって、又は適切な分割剤を使用するラセミ混合物の分割によって、例えば、光学活性な酸若しくは塩基によるラセミ化合物のジアステレオマー塩の形成とその後の塩の分割及び塩からの所望の化合物の遊離によって、又は光学活性キラル補助試薬による対応するラセミ化合物の誘導体化とその後のジアステレオマー分離及びキラル補助基の除去によって、又はラセミ体の速度論的分割によって(例えば酵素的分割によって);適した条件下の左右晶の塊からのエナンチオ選択的結晶化によって、又は光学活性キラル助剤の存在下の適した溶媒からの(分別)結晶化によって、対応するラセミ混合物から鏡像異性的に純粋な化合物を調製する方法が当業者に公知である。
塩:語句「薬学的に許容される」は、本明細書において、適切な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答又は他の問題若しくは合併症を伴わずにヒト及び動物の組織と接触する使用に適しており、妥当な利益/リスク比に見合っている化合物、材料、組成物及び/又は剤形を指すために用いられる。
塩:語句「薬学的に許容される」は、本明細書において、適切な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答又は他の問題若しくは合併症を伴わずにヒト及び動物の組織と接触する使用に適しており、妥当な利益/リスク比に見合っている化合物、材料、組成物及び/又は剤形を指すために用いられる。
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、その酸又は塩基塩を作製することによって親化合物が修飾される、開示される化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例は、これらに限定されないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩又は有機塩などを含む。
例えば、そのような塩は、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ゲンチシン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、4-メチルベンゼンスルホン酸、リン酸、サリチル酸、コハク酸、硫酸及び酒石酸からの塩を含む。
さらなる薬学的に許容される塩は、アンモニア、L-アルギニン、カルシウム、2,2’-イミノビスエタノール、L-リシン、マグネシウム、N-メチル-D-グルカミン、カリウム、ナトリウム及びトリス(ヒドロキシメチル)-アミノメタンからのカチオンで形成され得る。
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から従来の化学的方法によって合成され得る。一般的にそのような塩は、水中で、或いはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール若しくはアセトニトリル又はその混合物のような有機希釈剤中で、遊離酸又は塩基形態のこれらの化合物を十分な量の適切な塩基又は酸と反応させることによって調製され得る。
例えば、そのような塩は、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ゲンチシン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、4-メチルベンゼンスルホン酸、リン酸、サリチル酸、コハク酸、硫酸及び酒石酸からの塩を含む。
さらなる薬学的に許容される塩は、アンモニア、L-アルギニン、カルシウム、2,2’-イミノビスエタノール、L-リシン、マグネシウム、N-メチル-D-グルカミン、カリウム、ナトリウム及びトリス(ヒドロキシメチル)-アミノメタンからのカチオンで形成され得る。
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から従来の化学的方法によって合成され得る。一般的にそのような塩は、水中で、或いはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール若しくはアセトニトリル又はその混合物のような有機希釈剤中で、遊離酸又は塩基形態のこれらの化合物を十分な量の適切な塩基又は酸と反応させることによって調製され得る。
例えば、本発明の化合物(例えば、トリフルオロ酢酸塩)の精製又は単離に有用な上記のもの以外の酸の塩も本発明の一部を構成する。
例えば、
又は
又は
などの表現において、文字Aは、例えば、当該環の他の環への付着を示すことを容易にするために、環名の機能を有する。
例えば、
どの隣接基にどの原子価で結合するかを判断することが重要である二価基について、明確化のために必要な場合、以下の表示におけるように、対応する結合パートナーを括弧内に示す:
又は(R2)-C(O)NH-又は(R2)-NHC(O)-。
そのような明確化が欠けている場合、二価基は両方向に結合することができ、すなわち、例えば-C(=O)NH-は、-NHC(=O)-も含む(逆も同様である)。
そのような明確化が欠けている場合、二価基は両方向に結合することができ、すなわち、例えば-C(=O)NH-は、-NHC(=O)-も含む(逆も同様である)。
基又は置換基は、対応する基の指定(例えばRa、Rbなど)を有するいくつかの代替基/置換基のうちから選択されることが多い。そのような基が、分子の異なる部分において本発明による化合物を定義するのに繰り返し使用される場合、様々な使用が互いに完全に独立しているとみなされるべきであることが指摘される。
本発明の目的のための治療有効量は、病気の症状を未然に防ぐこと、又はこれらの症状を予防若しくは軽減することが可能である、或いは治療される患者の生存を延長する物質の量を意味する。
本発明の目的のための治療有効量は、病気の症状を未然に防ぐこと、又はこれらの症状を予防若しくは軽減することが可能である、或いは治療される患者の生存を延長する物質の量を意味する。
Rasファミリータンパク質は、本明細書で使用される場合、KRAS(V-Ki-ras2 Kirstenラット肉腫ウイルスがん遺伝子ホモログ)、NRAS(神経芽細胞腫RASウイルスがん遺伝子ホモログ)及びHRAS(Harveyマウス肉腫ウイルスがん遺伝子)、並びにそれらのあらゆる突然変異体を含むことを意図する。
RAS G12C阻害剤は、本明細書で使用される場合、G12C突然変異RASタンパク質KRAS G12C(=KRAS G12C阻害剤)、NRAS G12C(=NRAS G12C阻害剤)及び/又はHRAS G12C(=HRAS G12C阻害剤)の1種若しくは複数、特にKRAS G12Cに結合し、KRAS G12C及び/又はNRAS G12C及び/又はHRAS G12C、特にKRAS G12Cの酵素活性のすべて又は一部を負にモジュレートする又は阻害することができる化合物を指す。理論に拘束されることを望まないが、本発明の化合物は、KRAS G12C及び/又はHRAS G12C及び/又はNRAS G12C(好ましくはKRAS G12C)の12位におけるシステインと共有結合を形成することにより、KRAS G12C及び/又はHRAS G12C及び/又はNRAS G12Cタンパク質(好ましくはKRAS G12C)と選択的に反応し、これらの突然変異Rasタンパク質の酵素活性のモジュレーション/阻害をもたらすことができると考えられる。
本発明の特徴及び利点は、その範囲を限定することなく、本発明の原理を例として例示する以下の詳細な実施例から明らかとなる:
本発明による化合物の調製
概要
別途述べられていない限り、すべての反応は、化学的研究機関で一般的に使用されている方法を使用して、商業的に入手可能な装置において行われる。空気及び/又は水分に敏感な出発材料は保護ガス下で貯蔵され、これらを用いた対応する反応及び操作は保護ガス(窒素又はアルゴン)下で行われる。
化合物が構造式とその命名法の両方で表されている場合、矛盾する事象が生じた場合には構造式が優位となる。
本発明による化合物の調製
概要
別途述べられていない限り、すべての反応は、化学的研究機関で一般的に使用されている方法を使用して、商業的に入手可能な装置において行われる。空気及び/又は水分に敏感な出発材料は保護ガス下で貯蔵され、これらを用いた対応する反応及び操作は保護ガス(窒素又はアルゴン)下で行われる。
化合物が構造式とその命名法の両方で表されている場合、矛盾する事象が生じた場合には構造式が優位となる。
バイオタージ製イニシエーター/反応器内、又はCEM製Explorer内、又はAnton Paar製Synthos 3000若しくはMonowave 3000内で、密閉した容器(好ましくは2、5又は20mL)の中で、好ましくは撹拌しながらマイクロ波反応を行う。
クロマトグラフィー
薄層クロマトグラフィーは、Merck製のガラス上の既製のシリカゲル60 TLCプレート上(蛍光指標F-254を用いる)で行う。
クロマトグラフィー
薄層クロマトグラフィーは、Merck製のガラス上の既製のシリカゲル60 TLCプレート上(蛍光指標F-254を用いる)で行う。
本発明による例示的化合物の分取高圧クロマトグラフィー(RP HPLC)は、Waters(名称:SunFire(商標)Prep C18、OBD(商標)10μm、50×150mm又はSunFire(商標)Prep C18 OBD(商標)5μm、30×50mm又はXBridge(商標)Prep C18、OBD(商標)10μm、50×150mm又はXBridge(商標)Prep C18、OBD(商標)5μm、30×150mm又はXBridge(商標)Prep C18、OBD(商標)5μm、30×50mm)及びYMC(名称:Actus-Triart Prep C18、5μm、30×50mm)により製造されたカラムを用いて、Agilent又はGilsonシステムで行う。
異なる勾配のH2O/アセトニトリルを使用して、化合物を溶出させるが、Agilentシステムに対しては、5%酸性改質剤(20mLのHCOOH~1LのH2O/アセトニトリル(1/1))を、水(酸性条件)に加える。Gilsonシステムに対しては、水を0.1%HCOOHに加える。
異なる勾配のH2O/アセトニトリルを使用して、化合物を溶出させるが、Agilentシステムに対しては、5%酸性改質剤(20mLのHCOOH~1LのH2O/アセトニトリル(1/1))を、水(酸性条件)に加える。Gilsonシステムに対しては、水を0.1%HCOOHに加える。
Agilentシステムに対する塩基性条件下でのクロマトグラフィーに対して、H2O/アセトニトリル勾配も使用するが、5%塩基性改質剤(50gのNH4HCO3+50mLのNH3(H2O中25%)、これに加えてH2Oを1Lまで)の添加により、水をアルカリ性にする。Gilsonシステムに対しては、水を以下の通りアルカリ性にする:5mLのNH4HCO3溶液(1LのH2O中158g)及び2mLのNH3(H2O中28%)に、H2Oを1Lまで補充する。
本発明による中間体及び例示的化合物の超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)を、以下のカラムを用いて、JASCO SFCシステムで行う:Chiralcel OJ(250×20mm、5μm)、Chiralpak AD(250×20mm、5μm)、Chiralpak AS(250×20mm、5μm)、Chiralpak IC(250×20mm、5μm)、Chiralpak IA(250×20mm、5μm)、Chiralcel OJ(250×20mm、5μm)、Chiralcel OD(250×20mm、5μm)、Phenomenex Lux C2(250×20mm、5μm)。
中間体及び最終化合物の分析HPLC(反応物対照)を、Waters(名称:XBridge(商標)C18、2.5μm、2.1×20mm又はXBridge(商標)C18、2.5μm、2.1×30mm又はAquity UPLC BEH C18、1.7μm、2.1×50mm)及びYMC(名称:Triart C18、3.0μm、2.0×30mm)及びPhenomenex(名称:Luna C18、5.0μm、2.0×30mm)で製造されたカラムを使用して行う。分析用装置はまた、いずれの場合も質量検出器を備えている。
HPLC質量分析/UV分光分析
HPLC-MS装置(質量検出器付き高速液体クロマトグラフィー)を使用して、本発明による例示的化合物を特徴付けるための保持時間/MS-ESI+を生成する。注入ピークで溶出する化合物に保持時間tRet.=0.00を付与する。
SFC法(分取用)
分取SFCをWaters Thar SFC80システムで実施する
カラム:Chiralpak AD-H(21×250mm)、5μm
流速:25g/分
移動相:75%CO2+25%MeOH(0.5%イソプロピルアミン)
ABPR:120バール
温度:35℃
UV:220nm
スタック時間:8分
HPLC法(分析用)
方法A
試料を、Agilent 6140質量分析器と連結したAgilent 1200シリーズLCシステムで分析した。230~400nmの範囲で、帯域幅170nmを用いて、UV検出を介して純度を決定した。LCパラメーターは以下の通りであった:
カラム Waters Xbridge C18カラム3.5μm粒径、2.1×30mm;
流速 1mL/分;
カラム温度 60℃;
注入 5μL注入;
溶媒 A:20mM NH4HCO3/NH3 pH9
B:MS等級アセトニトリル;
勾配 0.0~1.5分、10%~95%B
1.5~2.0分 95%B
2.0~2.1分 95%~10%B
HPLC-MS装置(質量検出器付き高速液体クロマトグラフィー)を使用して、本発明による例示的化合物を特徴付けるための保持時間/MS-ESI+を生成する。注入ピークで溶出する化合物に保持時間tRet.=0.00を付与する。
SFC法(分取用)
分取SFCをWaters Thar SFC80システムで実施する
カラム:Chiralpak AD-H(21×250mm)、5μm
流速:25g/分
移動相:75%CO2+25%MeOH(0.5%イソプロピルアミン)
ABPR:120バール
温度:35℃
UV:220nm
スタック時間:8分
HPLC法(分析用)
方法A
試料を、Agilent 6140質量分析器と連結したAgilent 1200シリーズLCシステムで分析した。230~400nmの範囲で、帯域幅170nmを用いて、UV検出を介して純度を決定した。LCパラメーターは以下の通りであった:
カラム Waters Xbridge C18カラム3.5μm粒径、2.1×30mm;
流速 1mL/分;
カラム温度 60℃;
注入 5μL注入;
溶媒 A:20mM NH4HCO3/NH3 pH9
B:MS等級アセトニトリル;
勾配 0.0~1.5分、10%~95%B
1.5~2.0分 95%B
2.0~2.1分 95%~10%B
方法B
HPLC Agilent1100/1200Series
MS Agilent LC/MSD SL
カラム Waters X-Bridge BEH C18、2.5μm、2.1×30mm XP
溶媒 A:20mM NH4HCO3/H2O中28mM NH3;B:アセトニトリル(HPLC等級)
検出 MS:ポジティブ及びネガティブモード
質量範囲 100~750m/z
流速 1.40mL/分
カラム温度 45℃
勾配 0.00~1.00分:15%B→95%B
1.00~1.30分:95%B
HPLC Agilent1100/1200Series
MS Agilent LC/MSD SL
カラム Waters X-Bridge BEH C18、2.5μm、2.1×30mm XP
溶媒 A:20mM NH4HCO3/H2O中28mM NH3;B:アセトニトリル(HPLC等級)
検出 MS:ポジティブ及びネガティブモード
質量範囲 100~750m/z
流速 1.40mL/分
カラム温度 45℃
勾配 0.00~1.00分:15%B→95%B
1.00~1.30分:95%B
方法C
HPLC Agilent 1100/1200Series
MS Agilent LC/MSD SL
カラム Waters Sunfire C18、2.5μm、2.1×30mm XP
溶媒 A:H2O中0.1% HCOOH;B:アセトニトリル中0.1%HCOOH(HPLC等級)
検出 MS:ポジティブ及びネガティブモード
質量範囲 150~750m/z
流速 1.40mL/分
カラム温度 45℃
勾配 0.00~1.00分:15%B→100%B
1.00~1.13分:100%B
HPLC Agilent 1100/1200Series
MS Agilent LC/MSD SL
カラム Waters Sunfire C18、2.5μm、2.1×30mm XP
溶媒 A:H2O中0.1% HCOOH;B:アセトニトリル中0.1%HCOOH(HPLC等級)
検出 MS:ポジティブ及びネガティブモード
質量範囲 150~750m/z
流速 1.40mL/分
カラム温度 45℃
勾配 0.00~1.00分:15%B→100%B
1.00~1.13分:100%B
方法D
HPLC Agilent 1100/1200システム
MS 1200 Series LC/MSD(MM-ES+APCI±3000V、Quadrupol、G6130B)
MSD信号設定 Scan pos 150~750
カラム Waters、Part.No.186003389、XBridge BEH C18、2.5μm、2.1×30mm)カラム
溶出液 A:5mM NH4HCO3/18mM NH3(pH=9.2)
B:アセトニトリル(HPLC等級)
検出信号 UV254nm、230nm、214nm(バンド幅8、リファレンスオフ)
スペクトル 範囲:190~400nm;スリット:4nm
ピーク幅 >0.0031分(0.063秒 応答時間、80Hz)
注入 0.5μL 標準注入
流速 1.4mL/分
カラム温度 45℃
勾配 0.0~1.0分 15%→95%B
1.0~1.1分 95%B
停止時間:1.3分
HPLC Agilent 1100/1200システム
MS 1200 Series LC/MSD(MM-ES+APCI±3000V、Quadrupol、G6130B)
MSD信号設定 Scan pos 150~750
カラム Waters、Part.No.186003389、XBridge BEH C18、2.5μm、2.1×30mm)カラム
溶出液 A:5mM NH4HCO3/18mM NH3(pH=9.2)
B:アセトニトリル(HPLC等級)
検出信号 UV254nm、230nm、214nm(バンド幅8、リファレンスオフ)
スペクトル 範囲:190~400nm;スリット:4nm
ピーク幅 >0.0031分(0.063秒 応答時間、80Hz)
注入 0.5μL 標準注入
流速 1.4mL/分
カラム温度 45℃
勾配 0.0~1.0分 15%→95%B
1.0~1.1分 95%B
停止時間:1.3分
方法E
HPLC Agilent 1100/1200システム
MS 1200Series LC/MSD(API-ES±3000/3500V、Quadrupol、G6140A)
MSD信号設定 Scan pos 150~750
カラム YMC;Part.No.TA12S03-0302WT;Triart C18、3μm、12nm;30×2.0mmカラム
溶出液 A:H2O+0.11%ギ酸
B:MeCN+0.1%ギ酸(HPLC等級)
検出信号 UV254nm、230nm、214nm(バンド幅10、リファレンスオフ)
スペクトル 範囲:190~400nm;スリット:4nm
ピーク幅 >0.0031分(0.063秒 応答時間、80Hz)
注入 0.5μL 標準注入
流速 1.4mL/分
カラム温度 45℃
勾配 0.0~1.0分 15%→95%B
1.0~1.1分 95%B
停止時間:1.23分
HPLC Agilent 1100/1200システム
MS 1200Series LC/MSD(API-ES±3000/3500V、Quadrupol、G6140A)
MSD信号設定 Scan pos 150~750
カラム YMC;Part.No.TA12S03-0302WT;Triart C18、3μm、12nm;30×2.0mmカラム
溶出液 A:H2O+0.11%ギ酸
B:MeCN+0.1%ギ酸(HPLC等級)
検出信号 UV254nm、230nm、214nm(バンド幅10、リファレンスオフ)
スペクトル 範囲:190~400nm;スリット:4nm
ピーク幅 >0.0031分(0.063秒 応答時間、80Hz)
注入 0.5μL 標準注入
流速 1.4mL/分
カラム温度 45℃
勾配 0.0~1.0分 15%→95%B
1.0~1.1分 95%B
停止時間:1.23分
方法F
HPLC Agilent 1100/1200システム
MS 1200 Series LC/MSD(API-ES±3000/3500V、Quadrupol、G6140A)
MSD信号設定 Scan pos/neg 150~750
カラム YMC;Part.No.TA12S03-0302WT;Triart C18、3μm、12nm;30×2.0mmカラム
溶出液 A:H2O+0.11%ギ酸
B:MeCN+0.1%ギ酸(HPLC等級)
検出信号 UV254nm、230nm、214nm(バンド幅10、リファレンスオフ)
スペクトル 範囲:190~400nm;スリット:4nm
ピーク幅 >0.0031分(0.063秒 応答時間、80Hz)
注入 0.5μL 標準注入
流速 1.4mL/分
カラム温度 45℃
勾配 0.0~1.0分 15%→95%B
1.0~1.1分 95%B
停止時間:1.23分
HPLC Agilent 1100/1200システム
MS 1200 Series LC/MSD(API-ES±3000/3500V、Quadrupol、G6140A)
MSD信号設定 Scan pos/neg 150~750
カラム YMC;Part.No.TA12S03-0302WT;Triart C18、3μm、12nm;30×2.0mmカラム
溶出液 A:H2O+0.11%ギ酸
B:MeCN+0.1%ギ酸(HPLC等級)
検出信号 UV254nm、230nm、214nm(バンド幅10、リファレンスオフ)
スペクトル 範囲:190~400nm;スリット:4nm
ピーク幅 >0.0031分(0.063秒 応答時間、80Hz)
注入 0.5μL 標準注入
流速 1.4mL/分
カラム温度 45℃
勾配 0.0~1.0分 15%→95%B
1.0~1.1分 95%B
停止時間:1.23分
方法G
HPLC Agilent 1100/1200システム
MS 1200 Series LC/MSD(MM-ES+APCI±3000V、Quadrupol、G6130B)
MSD信号設定 Scan pos/neg 150~750
カラム Waters、Part.No.186003389、XBridge BEH C18、2.5μm、2.1×30mm)カラム
溶出液 A:5mM NH4HCO3/18mM NH3(pH=9.2)
B:アセトニトリル(HPLC等級)
検出信号 UV254nm、230nm、214nm(バンド幅8、リファレンスオフ)
スペクトル 範囲:190~400nm;スリット:4nm
ピーク幅 >0.0031分(0.063秒 応答時間、80Hz)
注入 0.5μL 標準注入
流速 1.4mL/分
カラム温度 45℃
勾配 0.0~1.0分 15%→95%B
1.0~1.1分 95%B
停止時間:1.3分
HPLC Agilent 1100/1200システム
MS 1200 Series LC/MSD(MM-ES+APCI±3000V、Quadrupol、G6130B)
MSD信号設定 Scan pos/neg 150~750
カラム Waters、Part.No.186003389、XBridge BEH C18、2.5μm、2.1×30mm)カラム
溶出液 A:5mM NH4HCO3/18mM NH3(pH=9.2)
B:アセトニトリル(HPLC等級)
検出信号 UV254nm、230nm、214nm(バンド幅8、リファレンスオフ)
スペクトル 範囲:190~400nm;スリット:4nm
ピーク幅 >0.0031分(0.063秒 応答時間、80Hz)
注入 0.5μL 標準注入
流速 1.4mL/分
カラム温度 45℃
勾配 0.0~1.0分 15%→95%B
1.0~1.1分 95%B
停止時間:1.3分
本発明による化合物及び中間体は、本明細書で以下に記載されている合成方法により調製され、ここで一般式の置換基は、本明細書で以前付与された意味を有する。これらの方法は、これらの実施例に対して特許請求された化合物のその主題及び範囲を限定することなく、本発明の例示とされることを意図する。出発化合物の調製が記載されていない場合、出発化合物は商業的に入手可能であるか、又はこれらの合成は従来技術に記載されているか、又は出発化合物は本明細書に記載されている公知の従来技術の化合物又は方法と類似して調製することができる、すなわちこれらの化合物を合成することは有機化学者の技能の範囲内である。文献に記載されている物質は、公開された合成方法に従い調製することができる。以下の化学構造が立体中心、例えば、非対称的に置換された炭素原子の正確な立体配置なしで示されている場合、このような表示には両方の立体配置が含まれ、開示されているとみなされる。ラセミ体の立体中心の表示は常に、両方の鏡像異性体(他のいずれかの定義された立体中心が存在しない場合)又は他のすべての可能性のあるジアステレオマー及び鏡像異性体(追加の立体中心、定義された又は定義されていない立体中心が存在する場合)が含まれ、開示されるとみなされるべきである。
A-2aの合成のための実験手順
水素化ナトリウム、(鉱油中60%、25.85g、646.3mmol、1.1当量)のTHF(2.0L)中懸濁液に、A-1a(93.46mL、587.5mmol、1.0当量)を0~10℃で滴下添加する。混合物を10℃で30分間撹拌し、次いでヨウ化メチル(55.11mL、881.3mmol.1.5当量)を混合物に10℃で滴下添加する。混合物を一晩かけて室温に戻す。完全な変換後、反応混合物を0℃に冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチする。生成物をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、A-2aを生成し、これをさらに精製せずに次のステップに使用する。
A-3aの合成のための実験手順
A-2a(108.00g、586.2mmol)のトルエン(1.03L)中溶液に、マロノニトリル(58.04g、879.3mmol、1.5当量)を加え、これに続いて酢酸アンモニウム(9.04g、117.2mmol、0.2当量)及び酢酸(13.41mL、234.5mmol、0.4当量)を室温で加える。混合物を110℃で16時間撹拌する。完全な変換後、混合物をEtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物A-3aを生成する。この粗材料をさらに精製せずに次のステップに使用する(Naumannら、Pharmazie、51巻(1996年)、4頁も参照されたい)。
A-4aの合成のための実験手順
A-3a(250.0g、1.1モル)のDMF(3.0L)中溶液に、硫黄(68.9g、2.2モル、2.0当量)及びL-プロリン(24.8g、0.22mol、0.2当量)を加え、生成した混合物を80℃で12時間撹拌する。完全な変換後、混合物をEtOAcと水との間で分割し、有機層を収集する。水層をEtOAcでさらに抽出し、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を生成する。カラムクロマトグラフィーを介して粗生成物を精製して、A-4aを生成する。
A-4dの合成のための実験手順
A-1a(12.00g、70.5mmol)のEtOH(60.0mL)中撹拌溶液を、硫黄(2.26g、70.5mmol、1.00当量)、モルホリン(6.14g、70.5mmol、1.0当量)及びマロノニトリル(4.66g、70.5mmol、1.0当量)で処理する。次いで反応混合物を55℃で1時間撹拌する。完全な変換後、反応混合物を濃縮し、水で希釈し、EtOAcで抽出し、抽出物を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。この粗材料をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20~30%EtOH)により精製して、A-4dを生成する。(HPLC法A;tret=1.10分;[M+H]+=251)。
A-5aの合成のための実験手順
A-4a(78.0mg、0.3mmol、1.0当量)をEtOH(1.5mL)に溶解し、水酸化カリウム(水中4M、0.37mL、1.5mmol、5.0当量)を加える。混合物を78℃で16時間撹拌する。完全な変換後、水及びEtOAcを混合物に加え、KHSO4溶液(水中10%)を使用して、水相のpHをpH4にセットし、EtOAcを使用して生成物を抽出する。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮する。酸性逆相クロマトグラフィー(勾配溶出:水中20%~90%アセトニトリル)を介して粗生成物を精製して、A-5aを生成する。
以下の中間体A-5(表4)は、異なるエステルA-4を使用して類似の方式で入手可能である。粗生成物A-5は、必要であればクロマトグラフィーにより精製し、鏡像異性体は、例えばA-5aをA-5bとその鏡像異性体とに分離するように、本明細書に記載されている分取SFCクロマトグラフィーで分離することができる。
E-2aの合成のための実験手順
(S)-1-((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)-エタン-1-オール(1.441g、11.15mmol、1.0当量)のDMSO中溶液に、DIPEA(2.882g、22.3mmol、2.0当量)を加え、混合物を10℃に冷却する。E-1a(2.0g、11.15mmol、97%純度、1.0当量)を加え、混合物を10℃で45分間撹拌する。混合物を濾過し、塩基性逆相クロマトグラフィー(勾配溶出:水中30%~98%アセトニトリル)を介して濾液を精製して、E-2aを生成する。(HPLC法A;tret=1.36分;[M+H]+=267)。
追加の中間体E-2は類似の方式で入手可能である。粗生成物E-2は、必要であれば、クロマトグラフィーにより精製することができる。
追加の中間体E-2は類似の方式で入手可能である。粗生成物E-2は、必要であれば、クロマトグラフィーにより精製することができる。
E-2bの合成のための実験手順
E-3a(3.50g、15.9mmol)をDMF(10mL)に溶解する。2-ジメチルアミノエチルクロリドのHCl塩(6.87g、47.72mmol)を加え、混合物を150℃で25分間撹拌する。混合物を室温に冷却し、ガラスフリットを介して濾過し、次いでEtOAcで洗浄する。溶媒を凍結乾燥により除去する。残渣を順相クロマトグラフィー(勾配溶出:DCM中0%~20%MeOH)により精製して、E-2bを生成する。
E-4aの合成のための実験手順(方法A)
4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(2.76g、13.73mmol)及び炭酸セシウム(2.76g、13.73mmol)をDMA(10mL)に溶解する。E-1b(2.50g、13.73mmol)を加え、混合物を90℃で1時間撹拌する。反応混合物を水からEtOAcへと抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、塩基性逆相クロマトグラフィー(勾配溶出:水中45%~98%アセトニトリル)を介して精製して、E-4aを生成する。
E-4bの合成のための実験手順(方法B)
E-1b(5.00g、28.90mmol)のDMSO(50.0mL)中撹拌溶液に、ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(5.92g、31.79mmol、1.1当量)を加える。次いでDIPEA(11.21g、86.71mmol、3.0当量)を加え、反応混合物を60℃で1時間撹拌する。完全な変換後、混合物をEtOAcに溶解し、水(3×)で洗浄する。有機相を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)を介して精製して、E-4bを生成する。
E-4cの合成のための実験手順(方法C)
E-1c(10.20g、57.22mmol)のDCM(60.0mL)中撹拌溶液に、ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(11.22g、57.22mmol、1.0当量)を加える。次いで、DIPEA(20.71g、160.21mmol、2.8当量)を加え、反応混合物を60℃で1時間撹拌する。完全な変換後、混合物をEtOAcに溶解し、水(3×)で洗浄する。有機相を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH)を介して精製して、E-4cを生成する。
E-4dの合成のための実験手順(方法D)
アルゴン下で、水素化ナトリウム(22.8mg、0.95mmol、1.1当量)及びTHF(2mL)の撹拌混合物に、tert-ブチルN-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルカルバメート(171mg、0.95mmol、1.1当量)を室温で加え、混合物を5分間撹拌する。E-1c(150mg、0.86mmol、1.0当量)を加え、混合物を1時間撹拌する。数滴の水の添加により反応をクエンチし、溶媒を真空下で除去する。粗生成物をDCMに溶解し、カラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH)を介して精製して、E-4dを生成する。
E-4eの合成のための実験手順(方法E)
E-1d(1.00g、6.62mmol)、ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(724.6mg、3.70mmol、0.8当量)、tert-ブトキシドナトリウム(915.4mg、9.24mmol、2.0当量)、2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル(275.7mg、0.92mmol、0.20当量)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(211.5mg、0.23mmol、0.05当量)を乾燥ジオキサン(9.00mL)中で合わせ、混合物を室温で1時間撹拌する。完全な変換後、混合物を濃縮し、水で希釈し、生成物をDCMで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物を、塩基性逆相クロマトグラフィー(勾配溶出:水中35%~98%アセトニトリル)を介して精製して、E-4eを生成する。
以下の(追加の)中間体E-4(表6)は、方法A~Eに従い、異なるアミンPG-L-H及び中間体E-1を使用して、類似の方式で入手可能である。粗生成物E-4は、必要であれば、クロマトグラフィーにより精製することができる。
E-6aの合成のための実験手順
E-1b(500mg、2.83mmol、1.0当量)及びフッ化セシウム(1.72g、11.33mmol、4.0当量)をDMA(5mL)に溶解し、マイクロ波照射により110℃に加熱する。混合物を濾過し、固体を少量のDMAで洗浄して、E-5aのDMA中粗製溶液を得る。
(S)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(531mg、187.24mmol、1.0当量)のTHF(5mL)中溶液に、水素化ナトリウム(158mg、3.97mmol、1.4当量)を加え、混合物を30分間撹拌する。この混合物をE-5a(397mg、140.09mmol、1.0当量)のDMA中の新たに調製した溶液にゆっくりと加え、5分間撹拌してから、水及びEtOAcを加える。相を分離し、水相をEtOAc(30mL)で2回抽出する。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させる。混合物をアセトニトリル及び水に溶解し、酸性逆相クロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物E-6aを得る。
E-6dの合成のための実験手順
E-1b(267mg、1.54mmol、1.0当量)及びフッ化セシウム(937mg、6.17mmol、4.0当量)をDMA(3mL)に溶解し、マイクロ波照射により110℃に加熱する。混合物を濾過し、固体を少量のDMAで洗浄して、E-5aのDMA中粗製溶液を得る。tert-ブチル5,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-4-カルボキシレート(349mg、1.54mmol、1.0当量)及びDIPEA(0.667mL、3.86mmol、2.5当量)を混合物に加え、60℃で30分間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を塩基性逆相クロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物E-6dを得る。
E-6fの合成のための実験手順
中間体E-4ap(60mg、0.19mmol、1.0当量)及びフッ化セシウム(56mg、0.37mmol、2.0当量)をDMSO(2mL)に溶解し、80℃で一晩撹拌し、室温に冷却する。追加のフッ化セシウム(56mg、0.37mmol、2.0当量)を加え、混合物を110℃で撹拌して、反応を完了する。水及びアセトニトリルを加え、混合物を酸性逆相クロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物E-6fを得る。
G-2aの合成のための実験手順
G-1a(500mg、2.33mmol)を乾燥THF(5.00mL)に、トリエチルアミン(485μL、3.5mmol、1.5当量)と共に溶解し、混合物を0℃に冷却する。クロロギ酸ベンジル(519μL、3.5mmol、1.5当量)を少しずつ加え、混合物を2時間撹拌し、一晩かけて室温に戻す。完全な変換後、水を混合物に加え、生成物をDCMで抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をさらに精製せずに次のステップに使用する(HPLC法B、tret=0.766分、[M+H]+=249/293)。
G-1a(500mg、2.33mmol)を乾燥THF(5.00mL)に、トリエチルアミン(485μL、3.5mmol、1.5当量)と共に溶解し、混合物を0℃に冷却する。クロロギ酸ベンジル(519μL、3.5mmol、1.5当量)を少しずつ加え、混合物を2時間撹拌し、一晩かけて室温に戻す。完全な変換後、水を混合物に加え、生成物をDCMで抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をさらに精製せずに次のステップに使用する(HPLC法B、tret=0.766分、[M+H]+=249/293)。
G-3aの合成のための実験手順
G-2a(813mg、2.33mmol)をDCM(25.00mL)に溶解し、HCl(ジオキサン中4M、11.67mL、46.66mmol、20.0当量)で処理する。混合物を室温で2時間撹拌する。完全な変換後、混合物を濃縮し、生成物を、塩基性逆相クロマトグラフィー(勾配溶出:水中10%~70%アセトニトリル)を介して単離する。(HPLC法B、tret=0.478分、[M+H]+=249)。
G-2a(813mg、2.33mmol)をDCM(25.00mL)に溶解し、HCl(ジオキサン中4M、11.67mL、46.66mmol、20.0当量)で処理する。混合物を室温で2時間撹拌する。完全な変換後、混合物を濃縮し、生成物を、塩基性逆相クロマトグラフィー(勾配溶出:水中10%~70%アセトニトリル)を介して単離する。(HPLC法B、tret=0.478分、[M+H]+=249)。
G-4aの合成のための実験手順(方法F)
G-3a(4.0g、16.12mmol)を乾燥DCM(50.00mL)に溶解し、ホルムアルデヒド(水中37%、1.21mL、16.12mmol、1.00当量)及び酢酸(92μL、1.61mmol、0.10当量)で処理する。混合物を15分間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(6.335g、29.00mmol、1.80当量)を加え、混合物を室温で1時間撹拌する。完全な変換後、水を混合物に加え、生成物をDCMで抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物を、順相クロマトグラフィー(DCM/MeOH)を介して精製する。
G-4bの合成のための実験手順(方法G)
G-3a(250.0mg、1.00mmol)の乾燥DMF(5.00mL)中撹拌溶液に、K2CO3(0.303g、2.51mmol、2.50当量)を加え、これに続いて1-ブロモ-2-メトキシ-エタン(0.122g、1.00mmol、1.00当量)を加える。反応混合物を80℃で16時間撹拌する。完全な変換後、水を混合物に加え、生成物をEtOAcで抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物を、順相クロマトグラフィー(DCM/MeOH)を介して精製する。
以下の(追加の)中間体G-4(表10)は、方法F又はGに従い、G-3a及び異なるアルデヒド又はケトンをアルキル化剤として使用して、類似の方式で入手可能である。粗生成物G-4は、必要であればクロマトグラフィーにより精製することができる。
G-5aの合成のための実験手順
G-5a(3.00g、11.44mmol)をMeOH(20.0mL)に溶解し、パラジウム(炭素上10%、360mg)を加える。水素化反応器内で5バールの水素圧力下、室温で16時間混合物を撹拌する。完全な変換後、触媒を濾別し、残渣を濃縮する。粗生成物を精製せずに以下のステップに使用する。
G-7aの合成のための実験手順
G-6a(590.0mg、2.49mmol)を乾燥THF(1.50mL)に溶解し、混合物を0℃に冷却する。LiAlH4(THF中2M、6.22mL、12.44mmol、5.00当量)を滴下添加し、混合物を密閉容器内で、70℃で1.5時間撹拌する。完全な変換後、混合物をTHF(15mL)で希釈し、酒石酸ナトリウムカリウム四水和物をゆっくりと加え、混合物を室温で1.5時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、粗生成物を精製せずに以下のステップに使用する。
E-10aの合成のための実験手順
アセトン(11mL)中E-9a(500mg、2.71mmol、1.0当量)に、0℃で、ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(505mg、2.71mmol;1.0当量)のアセトン(6mL)中溶液を加える。炭酸水素ナトリウム(225.00mg、2.12mmol;0.78当量)の水(5mL)中水溶液を加え、反応物を0℃で3時間撹拌する。反応混合物を濾過し、固体を水で洗浄し、乾燥させて、所望の化合物E-10a(HPLC法A、tret=1.47分、[M+H]+=334)を生成する。
E-11aの合成のための実験手順
E-10a(1.04g、3.11mmol、1.0当量)、(S)-1-((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)エタン-1-オール(561.41mg、4.05mmol、1.3当量)及びDIPEA(808.47mg、6.22mmol、2.0当量)を無水THF(12mL)に溶解し、室温で3時間撹拌し、次いで40℃で1時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を順相クロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc10:90→80:20)により精製して、E-11a(HPLC法A、tret=1.54分、[M+H]+=427)を生成する。
E-8aの合成のための実験手順
E-11a(898mg、1.68mmol、1.0当量)及びシアン化ナトリウム(329.85mg、6.73mmol、4.0当量)をDMSO(5mL)に溶解し、60℃で3時間攪拌する。溶媒を除去し、残渣を逆相クロマトグラフィーで精製し、所望の化合物E-8aを得る(HPLC法A、tret=1.53分、[M+H]+=418)。
E-8bの合成のための実験手順
DMSO(3mL)中の(S)-1-((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)エタン-1-オール(792mg、6.13mmol、1.1当量)及びDIPEA(1.94mL、11.15mmol、2当量)の溶液に、DMSO(3mL)中のE-1a(1000mg、純度97%、5.58mmol、1.0当量)の溶液をゆっくり添加する。混合物を室温で30分間攪拌する。出発材料の完全な変換が観察された後、tert-ブチル(R)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(1.50mg、純度97%、7.25mmol、1.3当量)及びDIPEA(0.97mL、5.58mmol、1当量)を混合物に添加する。混合物を60℃で60分間撹拌し、DIPEA(0.97mL、5.58mmol、1当量)を添加する。混合物を70℃で50分間、その後、室温で一晩攪拌する。完全な変換が観察された後、反応物を水及びDCMで希釈し、相を分離する。水相をDCMで抽出し(3回)、有機相を合わせる。溶媒を真空下で除去し、粗生成物E-8aを得る。粗生成物をアセトニトリル及び水に溶解し、濾過し、塩基性逆相クロマトグラフィー(勾配溶出:水中35%~95%アセトニトリル)により精製して、所望の精製物E-8bを得る。
E-8dの合成のための実験手順
E-1a(600mg、3.21mmol、純度93%、1.0当量)の無水DMSO(6mL)中の溶液にフッ化セシウム(1.218g、8.02mmol、2.5当量)を添加し、得られた混合物を、出発材料の完全な変換が観察されるまで室温で1時間攪拌する。得られた懸濁液を濾過し、濾過固体を無水DMSO(2mL)で洗浄する。濾液(8mL)を(S)-1-((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)エタン-1-オール(453mg、3.51mmol、1.1当量)に添加し、DIPEA(1.085mL、6.38mmol、2当量)を添加する。混合物を室温で1時間攪拌する。出発材料の完全な変換が観察された後、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(674mg、3.51mmol、97%純度、1.1当量)の無水DMSO(3mL)中の溶液及びDIPEA(1.085mL、6.38mmol、2当量)を混合物に添加する。混合物を室温で30分間攪拌する。完全な変換が観察された後、反応物をアセトニトリル及び水で希釈し、濾過し、塩基性逆相クロマトグラフィー(勾配溶出:水中30%~98%アセトニトリル)により精製して、所望の生成物E-8dを得る。
E-8gの合成のための実験手順(方法A)
E-4f(50.0mg、0.148mmol)、G-5a(115mg、0.740mmol、5.0当量)及びDIPEA(25.78μL、0.15mmol、1.0当量)を無水NMP(10μL)と混合し、混合物を密閉容器内、120℃で1時間攪拌する。生成物を塩基性逆相クロマトグラフィー(勾配溶出:水中40%~98%アセトニトリル)により単離し、E-8gを得る。
「A」と表記した中間体E-8(表15)は類似の方式で入手可能である。粗生成物E-8は、必要であればクロマトグラフィーで精製される。
「A」と表記した中間体E-8(表15)は類似の方式で入手可能である。粗生成物E-8は、必要であればクロマトグラフィーで精製される。
E-8hの合成のための実験手順(方法B)
E-4e(400.0mg、1.24mmol)、N-メチルピペラジン(352.1mg、3.48mmol、2.8当量)、ナトリウムtert-ブトキシド(246.3mg、2.49mmol、2.0当量)、2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル(74.18mg、0.25mmol、0.20当量)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(56.9mg、0.062mmol、0.05当量)を無水ジオキサン(2.50mL)中で混合し、混合物を110℃で1時間撹拌する。完全な変換後、混合物を濃縮し、水で希釈し、生成物をDCMで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物を、塩基性逆相クロマトグラフィー(勾配溶出:水中35%~98%アセトニトリル)により精製し、E-8hを得る。
「B」と表記した中間体E-8(表15)は、類似の方式で入手可能である。粗生成物E-8は、必要であればクロマトグラフィーで精製される。
「B」と表記した中間体E-8(表15)は、類似の方式で入手可能である。粗生成物E-8は、必要であればクロマトグラフィーで精製される。
E-8iの合成のための実験手順(方法C)
E-4b(1.00g、3.10mmol)、(S)-1、3-ジメチルピペラジン(0.99g、8.67mmol、2.80当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(141.85mg、0.154mmol、0.05当量)、キサントホス(184.80mg、0.31mmol、0.10当量)、炭酸セシウム(2.019g、6.196mmol、2.00当量)及び無水ジオキサン(8.00mL)を混合し、密閉容器中、アルゴン雰囲気下、110℃で16時間攪拌する。完全な変換後、食塩水を混合物に添加し、生成物をDCMで抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物を塩基性逆相クロマトグラフィー(勾配溶出:水中30%~98%アセトニトリル)により精製し、E-8iを得る。
「C」と表記した中間体E-8(表15)は、類似の方式で入手可能である。粗生成物E-8は、必要であればクロマトグラフィーで精製される。
「C」と表記した中間体E-8(表15)は、類似の方式で入手可能である。粗生成物E-8は、必要であればクロマトグラフィーで精製される。
E-8jの合成のための実験手順(方法D)
E-4g(3.035g、8.51mmol)、tert-ブチル(S)-3-エチルピペラジン-1-カルボキシレート(3.645g、17.01mmol、2.00当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(778.82mg、0.850mmol、0.10当量)、1、3-ビス(2、6-ジ-i-プロピルフェニル)イミダゾリウムクロリド(723.0mg、1.701mmol、0.20当量)、炭酸セシウム(8.313g、25.514mmol、3.00当量)及び無水ジオキサン(32.00mL)を混合し、密閉容器中、アルゴン雰囲気下、110℃で16時間攪拌する。完全な変換後、食塩水を混合物に添加し、生成物をDCMで抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物を塩基性逆相クロマトグラフィー(勾配溶出:水中30%~98%アセトニトリル)で精製し、E-8jを得る。
「D」と表記した中間体E-8(表15)は、類似の方式で入手可能である。粗生成物E-8は、必要であればクロマトグラフィーで精製される。
「D」と表記した中間体E-8(表15)は、類似の方式で入手可能である。粗生成物E-8は、必要であればクロマトグラフィーで精製される。
E-8kの合成のための実験手順(方法E)
E-4b(400mg、1.239mmol)、1-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン(273.0mg、1.49mmol、1.20当量)、RuPhosPdG3(106.0mg、0.120mmol、0.10当量)、三塩基性リン酸カリウム(553.0mg、2.605mmol、2.10当量)及び無水ジオキサン(3.10mL)を混合し、密閉容器中、アルゴン雰囲気下、85℃で2時間攪拌する。完全な変換後、混合物をDCMで希釈し、濾過する。粗混合物を順相クロマトグラフィー(DCM/MeOH/NH3)で精製し、E-8kを得る。
「E」と表記した中間体E-8(表15)は、類似の方式で入手可能である。粗生成物E-8は、必要であればクロマトグラフィーで精製される。
「E」と表記した中間体E-8(表15)は、類似の方式で入手可能である。粗生成物E-8は、必要であればクロマトグラフィーで精製される。
E-8lの合成のための実験手順(方法F)
E-4b(100mg、0.31mmol)、ピリジン-4-ボロン酸(45.70mg、0.37mmol、1.20当量)、RuPhosPdG3(27.3mg、0.031mmol、0.10当量)、三塩基性リン酸カリウム(138.1mg、0.65mmol、2.10当量)及び無水ジオキサン(0.9mL)を混合し、密閉容器中、アルゴン雰囲気下、80℃で1時間攪拌する。完全な変換後、混合物を濃縮する。粗生成物を塩基性逆相クロマトグラフィーで精製し、E-8lを得る。
「F」と表記した中間体E-8(表15)は、類似の方式で入手可能である。粗生成物E-8は、必要であればクロマトグラフィーで精製される。
「F」と表記した中間体E-8(表15)は、類似の方式で入手可能である。粗生成物E-8は、必要であればクロマトグラフィーで精製される。
E-8mを合成するための実験手順(方法G)
DIPEA(736.3μL、4.23mmol、3当量)及びE-4i(560mg、1.41mmol、純度85%、1当量)のDMSO(1mL)中の混合物に、(S)-1-((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)エタン-1-オール(922mg、5.64mmol、純度79%、4.0当量)を添加し、混合物を100℃で16時間攪拌する。混合物を室温まで冷却し、アセトニトリル及び水で希釈し、濾過し、酸性逆相クロマトグラフィー(勾配溶出:水中10%~98%アセトニトリル)により精製して、所望の生成物E-8mを得る。
「G」と表記した中間体E-8(表15)は、類似の方式で入手可能である。粗生成物E-8は、必要であればクロマトグラフィーで精製される。
「G」と表記した中間体E-8(表15)は、類似の方式で入手可能である。粗生成物E-8は、必要であればクロマトグラフィーで精製される。
E-8nの合成のための実験手順(方法H)
E-4k(1.50g、4.44mmol、1.0当量)及び(S)-1-((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)エタン-1-オール(688mg、5.33mmol、1.2当量)のTHF(45mL)中の混合物を0℃に冷却する。0℃で、ナトリウムtert-ブトキシド(854mg、8.88mmol、2.0当量)を混合物に添加する。混合物をゆっくりと室温まで温め、室温で2時間攪拌する。冷水及びEtOAcの添加により反応をクエンチする。相を分離し、水層をEtOAcで抽出する。合わせた有機層を食塩溶液で洗浄し、真空下で濃縮する。粗生成物を順相クロマトグラフィー(DCM中2%MeOH)により精製して、所望の生成物E-8nを得る。
「H」と表記した中間体E-8(表15)は、類似の方式で入手可能である。粗生成物E-8は、必要であればクロマトグラフィーで精製される。
「H」と表記した中間体E-8(表15)は、類似の方式で入手可能である。粗生成物E-8は、必要であればクロマトグラフィーで精製される。
E-8oの合成のための実験手順(方法I)
(S)-1-((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)エタン-1-オール(312mg、2.42mmol、1.7当量)のTHF(3mL)中の溶液を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(74mg、1.85mmol、1.3当量)を10分かけて少しずつ添加する。混合物に、E-4l(500mg、1.42mmol、1.0当量)のTHF(5mL)中の溶液をゆっくりと加え、混合物を18時間攪拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液の添加により反応をクエンチする。混合物を、DCM及びMeOHの混合物(9:1)で抽出する。相を分離し、有機層を真空下で濃縮する。粗生成物を順相クロマトグラフィー(DCM中2%MeOH)により精製して、所望の生成物E-8oを得る。
「I」と表記した中間体E-8(表15)は、類似の方式で入手可能である。粗生成物E-8は、必要であればクロマトグラフィーで精製される。
「I」と表記した中間体E-8(表15)は、類似の方式で入手可能である。粗生成物E-8は、必要であればクロマトグラフィーで精製される。
E-8pの合成のための実験手順(方法J)
E-4r(200mg、0.59mmol、1.0当量)及び(S)-1-((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)エタン-1-オール(91.8mg、0.71mmol、1.2当量)のアセトニトリル(1.5mL)中の混合物に、トリメチルアミン(149.8mg、1.48mmol、2.5当量)を添加する。混合物を40℃で2時間撹拌する。混合物を80℃で16時間攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を順相クロマトグラフィー(勾配溶出:DCM+アンモニア中0%~90%MeOH)により精製して、所望の生成物E-8pを得る。
中間体E-8ccの合成のための実験手順
ジオキサン(10mL)中の、E-2b(3.94g、20.93mmol、4.0当量)、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(1.76g、5.23mmol、1.0当量)、ナトリウムtert-ブトキシド(2.01g、20.93mmol、4.0当量)、2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)-ビフェニル(624.45mg、0.21mmol、0.4当量)、トリス-(ジベンジリデンアクトン)-ジパラジウム(479.05mg、0.052mmol、0.1当量)を密閉チュ-ブに添加し、窒素雰囲気下、45℃で一晩振盪させた。反応混合物をEtOAc及び水と混合し、EtOAcに抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、シリカゲル上の順相クロマトグラフィー(DCM:MeOHが100:0~80:20)により精製する。
E-8cfの合成のための実験手順(方法K)
(S)-1-((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)エタン-1-オール(1.335g、8.16mmol、2.5当量)DMF(50mL)中の溶液に、室温で水素化ナトリウム(60%鉱油中分散、652.8mg、16.32mmol、5.0当量)を添加する。混合物を室温で10分間撹拌し、E-6g(1.00g、3.26mmol、1.0当量)を添加する。混合物を室温で3時間攪拌する。水及びEtOAcの添加により反応をクエンチする。相を分離し、水相をEtOAcで抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去する。粗生成物を塩基性逆相クロマトグラフィーで精製し、E-8cfを得る。
「K」と表記した中間体E-8(表17)は、類似の方式で入手可能である。粗生成物E-8は、必要であればクロマトグラフィーで精製される。
「K」と表記した中間体E-8(表17)は、類似の方式で入手可能である。粗生成物E-8は、必要であればクロマトグラフィーで精製される。
E-8cgの合成のための実験手順(方法L)
(S)-1-((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)エタン-1-オール(52.6mg、0.41mmol、5.0当量)のTHF(2mL)中の溶液に、カリウムtert-ブトキシド(45.6mg、0.41mmol、5.0当量)を室温で添加する。混合物を室温で30分間撹拌し、E-6b(25.0mg、0.081mmol、1.0当量)を添加する。混合物を室温で15分間攪拌する。水及びEtOAcの添加により反応をクエンチする。相を分離し、水相をEtOAcで抽出する。有機層を合わせ、真空下で溶媒を除去する。粗生成物を酸性逆相クロマトグラフィーで精製し、E-8cgを得る。
「L」と表記した中間体E-8(表17)は、類似の方式で入手可能である。粗生成物E-8は、必要であればクロマトグラフィーで精製される。
「L」と表記した中間体E-8(表17)は、類似の方式で入手可能である。粗生成物E-8は、必要であればクロマトグラフィーで精製される。
E-8chの合成のための実験手順(方法M)
E-6h(100.0mg、0.31mmol、1.0当量)及び(S)-1,3-ジメチルピペラジン(42.5mg、0.37mmol、1.2当量)を室温でDMSO(1mL)に溶解し、DIPEA(115.0μL、0.62mmol、2.0当量)を添加し、混合物を1時間攪拌する。混合物をアセトニトリル及び水で希釈し、酸性逆相クロマトグラフィーで精製して、E-8chを得る。
E-8cnの合成のための実験手順
DCM(41mL)中のE-8j(2.404g、4.50mmol)をHCl(ジオキサン中、4M、8.33mL、33.31mmol、7.4当量)で処理し、混合物を室温で5時間攪拌する。完全な変換後、混合物を濃縮し、粗生成物を塩基性逆相クロマトグラフィー(勾配溶出:水中25%~100%アセトニトリル)により精製し、E-8cnを得る。
E-8cqの合成のための実験手順
DCM(10.72mL)中のE-8cn(231mg、0.532mmol)をホルムアルデヒド(水中37%、79.89μL、1.06mmol、2.0当量)、酢酸(304.0μL、5.32mmol、10.0当量)及び少量のモレキュラーシーブで処理して、混合物を15分間攪拌する。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(232.3mg、1.06mmol、2.0当量)を添加し、混合物を室温で2時間攪拌する。完全な変換後、混合物を食塩水で希釈し、生成物をDCMで抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥、ろ過、濃縮し、粗生成物を塩基性逆相クロマトグラフィー(勾配溶出:水中35%~98%アセトニトリル)により精製し、E-8cqを得る。
E-14aの合成のための実験手順
E-8i(240.0mg、0.60mmol)、塩酸ヒドロキシルアミン(110.48mg、1.56mmol、2.60当量)及び炭酸ナトリウム(81.79mg、0.78mmol、1.30当量)を無水EtOH(3.90mL)に溶解し、混合物を85℃で1時間攪拌する。完全な変換後、混合物を減圧下で濃縮してE-14aを得、これをさらに精製せずに次のステップに使用する。
E-15aの合成のための実験手順
E-1e(10.00g、45.99mmol)のTEA(19.20mL、137.96mmol、3.0当量)及びEtOH(100.0mL)中の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(6.39g、91.98mmol、2.0当量)を添加し、混合物を室温で2時間攪拌する。完全な変換後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をEtOAc及び10%Na2CO3溶液の間で分配する。有機層を回収し、水層をさらにEtOAcで抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、E-15aを得、これをさらに精製せずに次のステップに使用する。
E-16aの合成のための実験手順
E-4b(1.00g、3.10mmol)のTHF(0.50mL)中の溶液に、ヒドロキシルアミン(水中50%、363μL、2.5当量)を室温で添加した。混合物を室温で3時間攪拌する。完全な変換後、混合物を減圧下で濃縮してE-16aを得、これをさらに精製せずに次のステップに使用する。
B-1aの合成のための実験手順
E-15a(6.75g、26.95mmol)及びA-5a(7.00g、29.64mmol、1.1当量)のDMF(70mL)中の撹拌溶液に、DIPEA(13.99mL、80.85mmol、3.0当量)を室温で添加する。混合物を0℃に冷却し、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(21.04g、40.42mmol、1.5当量)を添加する。混合物を室温にし、16時間攪拌する。完全な変換後、混合物をEtOAcで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製し、その後、DCMを用いて滴定し、B-1aを得る。
ここでの反応は、エナンチオピュアな出発材料A-5を使用して行うことも可能であり、エナンチオピュアな生成物B-1を得ることができる。
ここでの反応は、エナンチオピュアな出発材料A-5を使用して行うことも可能であり、エナンチオピュアな生成物B-1を得ることができる。
B-2aの合成のための実験手順
B-1a(2.50g、5.33mmol)のTHF(250mL)中の撹拌溶液に、0℃でベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド溶液(MeOH中40質量%、1.962g;11.73mmol、2.2当量)を添加し、混合物を室温で6分間撹拌する。25mLの水及び25mLのEtOAcを添加することにより反応をクエンチする。層を分離し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製し、B-2aを得る。
B-3aの合成のための実験手順
反応はアルゴン雰囲気下で行う。亜鉛粉末(497.22mg、7.60mmol、8.0当量)及び無水DMA(1.24mL)の撹拌混合物に、160μLのクロロトリメチルシラン(0.730mL)及び1,2-ジブロモエタン(0.520mL)の7:5(v/v)混合物を室温で10分間にわたって滴下添加し、得られた混合物を室温でさらに15分間撹拌する。tert-ブチル4-ヨードピペリジン-1-カルボキシレート(1.941g、6.05mmol、13.2当量)の無水DMA(3.08mL)中の溶液を温度を35℃未満に維持しながら少しずつ添加する。得られた混合物を室温まで冷却しながらさらに30分間攪拌する。
第2のフラスコに無水DMA(1.4mL)を、B-2a(200.0mg、0.44mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド、DCM(16.82mg、0.02mmol、0.09当量)及びヨウ化銅(I)(9.61mg、0.05mmol、0.23当量)の混合物に添加する。この混合物を脱気し、先に調製した1.14mLのヨウ化ピペリジル亜鉛溶液(上記の手順で調製した溶液の21%)を0.45μmシリンジフィルターを通して添加する。得られた溶液を再び脱気し、次に80℃で1時間攪拌する。完全な変換後、DCM、水、及び飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、層を分離し、水層をDCMで抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を塩基性逆相クロマトグラフィー(勾配溶出:水中50%~98%アセトニトリル)により精製し、B-3a(HPLC法B;tret=0.88分;[M+H]+=499)を得る。
B-4aの合成のための実験手順
B-3a(200.0mg、0.360mmol)を、1-メチルピペラジン(799.30μL、7.21mmol、20当量)及びDIPEA(92.99μL、0.54mmol、1.5当量)で処理し、密閉容器中、80℃で16時間攪拌した。完全な変換後、DCM、水、及び食塩水を添加し、層を分離し、水層をDCMで抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮してB-4aを得、これをさらに精製せずに次のステップに使用する。
B-4cの合成のための実験手順
B-3b(100.0mg、0.18mmol)を1-ピロリジン-3-イル-ピペリジン(277.39mg、1.80mmol、10当量)及びDIPEA(154.7μL、0.90mmol、5.0当量)で処理し、密閉容器中、100℃で16時間攪拌する。完全な変換後、DCM、水、及び食塩水を添加し、層を分離し、水層をDCMで抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮してB-4cを得、これをさらに精製せずに次のステップに使用する。
B-5aの合成のための実験手順
DCM(2.00mL)中のB-4a(111.5mg、0.18mmol)をHCl(ジオキサン中、4M、900.8μL、3.60mmol、20.0当量)で処理し、混合物を室温で1時間攪拌する。完全な変換後、混合物を濃縮し、粗生成物を塩基性逆相クロマトグラフィー(勾配溶出:水中15%~90%アセトニトリル)により精製し、B-5aを得る。
B-6aの合成のための実験手順
B-2b(250.0mg、0.56mmol)のDMF(3.5mL)中の溶液にN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(674.4μL、5.55mmol、10.0当量)を添加し、反応混合物を室温で16時間攪拌する。完全な変換後、生成物を塩基性逆相クロマトグラフィー(勾配溶出:水中50%~98%アセトニトリル)で単離し、B-6a(HPLC法A;tret=1.61分;[M+H]+=505)を得る。
B-7aの合成のための実験手順
手順は、窒素雰囲気下、グローブボックス内で実施する。B-6a(1.00g、1.785mmol)、(S)-1-((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)エタン-1-オール(369.0mg、2.86mmol、1.6当量)、ナトリウムtert-ブトキシド(257.3mg、2.68mmol、1.5当量)及び[BrettPhosPd(クロチル)]OTf(151.4mg、0.18mmol、0.1当量)を混合し、無水ジオキサン(15.0mL)を添加し、混合物を密閉容器中、室温で16時間撹拌する。完全な変換後、混合物を水中に注ぎ、8N NaOHの添加によりpHを10に設定し、生成物をDCMで抽出し、合わせた有機層を乾燥、濾過、濃縮する。粗生成物を塩基性逆相クロマトグラフィー(勾配溶出:水中60%~98%アセトニトリル)により精製し、B-7a(HPLC法A;tret=1.74分;[M+H]+=598)を得る。
B-8aの合成のための実験手順
手順は、窒素雰囲気下、グローブボックス内で実施する。B-7a(135.0mg、0.23mmol)、tert-ブチル3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキシレート(78.1mg、0.45mmol、2.0当量)、リン酸カリウム(143.6mg、0.68mmol、3.0当量)、酢酸パラジウム(II)(5.1mg、0.023mmol、0.1当量)、及び5-[ジ(1-アダマンチル)ホスフィノ]-1’,3’,5’-トリフェニル-1’H-[1、4]ビピラゾール(29.9mg、0.045mmol、0.2当量)を混合し、無水トルエン(2.7mL)を添加し、混合物を、密閉容器中、90℃で16時間攪拌する。完全な変換後、混合物を水中に注ぎ、生成物をDCMで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物を塩基性逆相クロマトグラフィー(勾配溶出:水中5%~98%アセトニトリル)で精製し、B-8aを得る。
B-5cの合成のための実験手順
B-8a(112.2mg、0.16mmol)をEtOH(2.75mL)に溶解し、濃HCl(水中37%、94.1μL、1.137mmol、7.0当量)で処理する。混合物を100℃で1時間撹拌し、完全に変換した後、混合物を濃縮し、粗生成物を塩基性逆相クロマトグラフィー(勾配溶出:水中15%~98%アセトニトリル)により精製して、B-5cを得る。
B-9aの合成のための実験的手順
DMSO(1.0mL)中のA-5a(67.09mg、0.28mmol、0.90当量)を、HATU(125.9mg、0.32mmol、1.05当量)及びTEA(89.2μL、0.62mmol、2.0当量)で処理し、混合物を室温で20分間攪拌する。次いで、E-16a(110.0mg、0.31mmol、1.0当量)を添加し、混合物を室温で2時間攪拌する。混合物を水中に注ぎ、沈殿物を収集し、水で洗浄し、乾燥させ、B-9aを得、これをさらに精製せずに次のステップに使用する。
この反応は、エナンチオピュアな出発材料A-5を使用して行うこともでき、生成物B-9の単一立体異性体を得ることができる。
この反応は、エナンチオピュアな出発材料A-5を使用して行うこともでき、生成物B-9の単一立体異性体を得ることができる。
B-3bの合成のための実験的手順
B-9a(180mg、0.31mmol)のTHF(1.0mL)中の撹拌溶液にテトラブチルアンモニウムヒドロキシド溶液(水中40%、0.152mL、0.23mmol、0.75当量)を滴下添加し、混合物を室温で16時間撹拌する。完全な変換後、混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を塩基性逆相クロマトグラフィー(勾配溶出:水中30%~98%アセトニトリル)で精製し、B-3bを得る。
B-8cの合成のための実験手順
手順は、窒素雰囲気下、グローブボックス内で実施した。B-10a(25.0mg、0.041mmol)、(1S)-1-[(2S)-1-メチルピロリジン-2-イル]プロパン-1-オール(11.70mg、0.08mmol、2.0当量)、ナトリウムtert-ブトキシド(5.89mg、0.06mmol、2.0当量)及びBrettPhosPd(クロチル)OTf(3.46mg、0.004mmol、0.1当量)を混合する。脱気ジオキサン(0.5mL)を添加し、混合物を密閉容器中、不活性雰囲気下、60℃で16時間攪拌する。反応混合物を濾過し、粗生成物を酸性逆相クロマトグラフィー(勾配溶出:水中30%~98%アセトニトリル)で精製し、B-8cを得る。
B-5eの合成のための実験手順
B-8c(140.0mg、0.195mmol)をEtOH(3mL)に溶解し、濃塩酸水溶液(134mg、1.36mmol)を添加する。混合物を不活性雰囲気下、100℃で2時間攪拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を塩基性逆相クロマトグラフィー(勾配溶出:水中30%~90%アセトニトリル)で精製し、B-5eを得る。
B-11aの合成のための実験的手順
DMF(11.8mL)中のA-5a(454.0mg、1.91mmol、1.0当量)を、HATU(724.5mg、1.91mmol、1.0当量)及びDIPEA(0.923mL、5.72mmol、3.0当量)で処理し、混合物を室温で20分間攪拌する。次いで、E-14a(874.8mg、1.48mmol、0.78当量)を添加し、混合物を室温で16時間攪拌する。粗混合物を塩基性逆相クロマトグラフィー(勾配溶出:水中30%~98%のアセトニトリル)で精製し、B-11aを得る。
この反応は、エナンチオピュアな出発材料A-5を使用して実施し得、生成物B-11の単一立体異性体を得ることができる。
この反応は、エナンチオピュアな出発材料A-5を使用して実施し得、生成物B-11の単一立体異性体を得ることができる。
B-4yの合成のための実験手順
B-11a(1.570g、1.45mmol)のTHF(16.0mL)中の撹拌溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド溶液(THF中1M、2.168mL、2.17mmol、1.50当量)を滴下添加し、混合物を室温で16時間撹拌する。完全な変換後、混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を塩基性逆相クロマトグラフィー(勾配溶出:水中40%~98%アセトニトリル)で精製し、B-4yを得る。
B-5jの合成のための実験手順
B-4cn(400mg、0.50mmol、1当量)をMeOHに溶解し、水酸化パラジウムカートリッジを使用したH-Cube装置を使用して50℃で水素化する。溶媒を真空下で除去し、残渣を逆相クロマトグラフィーを使用して精製してB-5jを得る(HPLC法A;tret=1.34分;[M+H]+=606)。
構成単位B-4(B-4→B-5)のBoc及びCbz脱保護のための実験手順
以下の中間体B-5(表34)は、本明細書に記載されるように類推して、構成単位B-4のBoc脱保護又はCbz脱保護によって得ることができる(B-4a→B-5a及びB-4cn→B-5eを参照されたい)。
以下の中間体B-5(表34)は、本明細書に記載されるように類推して、構成単位B-4のBoc脱保護又はCbz脱保護によって得ることができる(B-4a→B-5a及びB-4cn→B-5eを参照されたい)。
Ia-1の合成のための実験手順
B5-a(29.5mg、0.057mmol)、TEA(23.7μL、0.171mmol、3.0当量)及びDMSO(900.0μL)をDCM(1.0mL)に溶解する。DCM(1mL)に溶解した塩化アクリロイル(5.5μL、0.068mmol、1.2当量)を10分間かけて滴下添加し、混合物を室温で30分間攪拌する。DCM(0.2mL)に溶解した追加の塩化アクリロイル(3.2μL、0.04mmol、0.7当量)を滴下添加し、混合物をさらに30分間撹拌する。完全な変換後、混合物を濃縮し、粗生成物を酸性逆相クロマトグラフィー(勾配溶出:水中5%~60%アセトニトリル)により精製し、Ia-1を得る。
亜属Iaの本発明による以下の化合物(I)(表35)は、種々のアナログB-5を使用して類似の方式で入手可能である。粗生成物Iaは、必要であればクロマトグラフィーにより精製される。
Ia-3の合成のための実験手順
塩化アクリロイルの溶液(アセトン中1M、336.0μL、0.34mmol、3.0当量)を、炭酸カリウム(46.4mg、0.34mmol、3.0当量)、アセトン(1.75mL)及び水(0.35mL)の混合物に添加する。混合物を室温で10分間撹拌し、次いで、アセトン(1.75mL)及び水(0.35mL)に溶解したB-5c(60.0mg、0.11mmol)を添加し、混合物を室温で15分間撹拌する。完全な変換後、混合物を濃縮し、粗生成物を塩基性逆相クロマトグラフィー(勾配溶出:水中10%~98%アセトニトリル)で精製し、Ia-3を得る。
亜属Iaの本発明による以下の化合物(I)(表36)は、種々のアナログB-5を使用して類似の方式で入手可能である。粗生成物Iaは、必要であればクロマトグラフィーにより精製される。
亜属Iaの本発明による以下の化合物(I)(表36)は、種々のアナログB-5を使用して類似の方式で入手可能である。粗生成物Iaは、必要であればクロマトグラフィーにより精製される。
場合によっては、ジアステレオマーの混合物を出発材料として使用して合成を行い、必要であればキラルSFCでエナンチオピュアな最終化合物を分離する。
以下の表37に示す化合物Iaは、種々の中間体B-5及び対応するカルボン酸から出発して、以下でさらに記述するC-5aのIc-8への変換に類似する方法で入手可能である。粗生成物Iaは、必要であればクロマトグラフィーにより精製される。
以下の表38に示す化合物Iaは、種々の中間体B-5及び2-ブタン酸から出発して、以下でさらに記述するC-5aのIc-8への変換に類似する方法で入手可能である。粗生成物Iaは、必要であればクロマトグラフィーにより精製される。
Ia-169の合成のための実験手順
無水DMF(0.75mL)中のB-5f(70.0mg、0.13mmol)をTEA(46.0μL、0.32mmol、2.5当量)で処理し、続いてDMF(0.75mL)に溶解した(2E)-4-ブロモ-N,N-ジメチルブタ-2-エンアミド(33.63mg、0.14mmol、1.1当量)で処理する。混合物を室温で48時間攪拌する。完全な変換後、生成物を塩基性逆相クロマトグラフィー(勾配溶出:水中15%~52%アセトニトリル)により単離し、Ia-169(HPLC法A;tret=1.23分;[M+H]+=661)を得る。
Ia-170の合成のための実験手順
Ia-155(84mg、0.13mmol、1当量)をDCM(1mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(145mg、1.27mmol、10当量)を添加する。混合物を室温で1時間撹拌する。混合物を真空下で濃縮した後、塩基性逆相クロマトグラフィー(アセトニトリル:水=30:70→90:10)を使用して精製する。続いて、酸性逆相クロマトグラフィー(アセトニトリル:水=5:95→60:40)を使用して精製する。生成物含有画分を凍結乾燥し、Ia-170を得る。
KRAS::SOS1 AlphaScreen結合アッセイ
このアッセイを使用して、KRAS G12Cに結合する本発明による化合物が、SOS1とKRAS G12Cの間のタンパク質-タンパク質相互作用を阻害する効力を調べることができる。これは、SOS1のGEF機能を阻害し、KRAS G12Cをその不活性なGDP結合状態に固定する。このアッセイ設定における低いIC50値は、SOS1とKRASの間のタンパク質-タンパク質相互作用の強力な阻害を示す。
このアッセイを使用して、KRAS G12Cに結合する本発明による化合物が、SOS1とKRAS G12Cの間のタンパク質-タンパク質相互作用を阻害する効力を調べることができる。これは、SOS1のGEF機能を阻害し、KRAS G12Cをその不活性なGDP結合状態に固定する。このアッセイ設定における低いIC50値は、SOS1とKRASの間のタンパク質-タンパク質相互作用の強力な阻害を示す。
試薬:
・ 自家製造したGSTタグ付きSOS1(564_1049_GST_TEV_ECO)
・ GST-TEV-SOS1(564-1049)はViva Biotech Ltd.から購入する。
・ C末端avi-tagを含有するKRAS G12Cの発現構築物(さらなる突然変異:C51S、C80L及びC118Sを有する、参照配列P01116-2(uniprot)のアミノ酸1~169)は、ドナーベクター(pDONR-221)中で遺伝子合成(GeneArt、Thermo Fisher)によって入手し、組み換えクローニングによってN末端His6-tagを有するpDEST17ベクターに導入した。タンパク質を大腸菌で発現させ、精製したタンパク質を大腸菌ビオチンリガーゼ(BirA)でビオチン化してから使用した。
・ GDP(SigmaカタログNo G7127)
・ AlphaLISAグルタチオンアクセプタービーズ(PerkinElmer、カタログNo AL109)
・ AlphaScreenストレプトアビジンドナービーズ(PerkinElmer、カタログNo 6760002)
・ アッセイプレート:Proxiplate-384PLUS、白(PerkinElmer、カタログNo 6008289)
アッセイ緩衝液:
・ 1×PBS
・ 0.1%BSA
・ 0.05%Tween20
KRAS::SOS1 GDPミックス:
7.5nM(最終アッセイ濃度)KRAS G12C、10μM(最終アッセイ濃度)GDP及び5nM(最終アッセイ濃度)GST-SOS1を、使用前にアッセイ緩衝液中で混合し、室温で保持する。
ビーズミックス:
AlphaLISAグルタチオンアクセプタービーズ及びAlphaScreenストレプトアビジンドナービーズを、使用前に各々10μg/mLの濃度(最終アッセイ濃度)でアッセイ緩衝液中で混合し、室温で保持する。
・ 自家製造したGSTタグ付きSOS1(564_1049_GST_TEV_ECO)
・ GST-TEV-SOS1(564-1049)はViva Biotech Ltd.から購入する。
・ C末端avi-tagを含有するKRAS G12Cの発現構築物(さらなる突然変異:C51S、C80L及びC118Sを有する、参照配列P01116-2(uniprot)のアミノ酸1~169)は、ドナーベクター(pDONR-221)中で遺伝子合成(GeneArt、Thermo Fisher)によって入手し、組み換えクローニングによってN末端His6-tagを有するpDEST17ベクターに導入した。タンパク質を大腸菌で発現させ、精製したタンパク質を大腸菌ビオチンリガーゼ(BirA)でビオチン化してから使用した。
・ GDP(SigmaカタログNo G7127)
・ AlphaLISAグルタチオンアクセプタービーズ(PerkinElmer、カタログNo AL109)
・ AlphaScreenストレプトアビジンドナービーズ(PerkinElmer、カタログNo 6760002)
・ アッセイプレート:Proxiplate-384PLUS、白(PerkinElmer、カタログNo 6008289)
アッセイ緩衝液:
・ 1×PBS
・ 0.1%BSA
・ 0.05%Tween20
KRAS::SOS1 GDPミックス:
7.5nM(最終アッセイ濃度)KRAS G12C、10μM(最終アッセイ濃度)GDP及び5nM(最終アッセイ濃度)GST-SOS1を、使用前にアッセイ緩衝液中で混合し、室温で保持する。
ビーズミックス:
AlphaLISAグルタチオンアクセプタービーズ及びAlphaScreenストレプトアビジンドナービーズを、使用前に各々10μg/mLの濃度(最終アッセイ濃度)でアッセイ緩衝液中で混合し、室温で保持する。
アッセイプロトコール:
化合物を100μMの最終出発濃度に希釈し、2回反復で試験する。Labcyte Echo 550又は555アコースティックディスペンサーを備えたAccess Labcyte Workstationを使用してAssay-readyプレート(ARP)を作製する。100μmの出発濃度の化合物の場合、150nLの化合物溶液を、1:5段階希釈で11種類の濃度でウェルごとに2回反復で移す。
アッセイは、完全自動化ロボットシステムを使用して、100ルクス未満の暗室で実行する。10μLのKRAS::SOS1 GDPミックスを、カラム1~24に、150nLの化合物溶液(アッセイにおける最終希釈1:100、最終DMSO濃度1%)まで添加する。
化合物を100μMの最終出発濃度に希釈し、2回反復で試験する。Labcyte Echo 550又は555アコースティックディスペンサーを備えたAccess Labcyte Workstationを使用してAssay-readyプレート(ARP)を作製する。100μmの出発濃度の化合物の場合、150nLの化合物溶液を、1:5段階希釈で11種類の濃度でウェルごとに2回反復で移す。
アッセイは、完全自動化ロボットシステムを使用して、100ルクス未満の暗室で実行する。10μLのKRAS::SOS1 GDPミックスを、カラム1~24に、150nLの化合物溶液(アッセイにおける最終希釈1:100、最終DMSO濃度1%)まで添加する。
30分のインキュベーション時間後、5μLのビーズミックスをカラム1~23に添加する。プレートを、暗くしたインキュベーター中室温で保持する。さらに60分のインキュベーション後、PerkinElmer製AlphaScreen仕様を使用するPerkinElmer Envision HTS Multilabel Readerを使用してシグナルを測定する。各プレートは、以下の対照を含有する:
・ 希釈したDMSO+KRAS::SOS1 GDPミックス+ビーズミックス
・ 希釈したDMSO+KRAS::SOS1 GDPミックス
結果の計算:
IC50値を計算し、4パラメーターロジスティックモデルを使用して分析する。
本明細書に開示される例示化合物の表は、上記のアッセイを使用して決定されたIC50値を含有する。
・ 希釈したDMSO+KRAS::SOS1 GDPミックス+ビーズミックス
・ 希釈したDMSO+KRAS::SOS1 GDPミックス
結果の計算:
IC50値を計算し、4パラメーターロジスティックモデルを使用して分析する。
本明細書に開示される例示化合物の表は、上記のアッセイを使用して決定されたIC50値を含有する。
Ba/F3細胞モデルの生成及び増殖アッセイ
Ba/F3細胞をDSMZから注文し(ACC300、Lot17)、37℃、5%CO2雰囲気で、RPMI-1640(ATCC 30-2001)+10%FCS+10ng/ml IL-3で成長させた。KRASG12突然変異体を含有するプラスミドをGeneScriptから入手した。KRASG12依存性Ba/F3モデルを生成するために、Ba/F3細胞に、KRASG12アイソフォームを有するベクターを含有するレトロウイルスを形質導入した。Platinum-E細胞(Cell Biolabs)をレトロウイルスのパッケージングに使用した。レトロウイルスをBa/F3細胞に添加した。感染を確実にするために、4μg/mLポリブレンを添加し、細胞をスピンフェクトした。感染効率は、セルアナライザーを使用してGFP陽性細胞を測定することによって確認した。感染効率が10%~20%の細胞をさらに培養し、1μg/mLでピューロマイシン選択を開始した。対照として、Ba/F3親細胞を使用して選択状態を示した。選択は、Ba/F3親細胞の培養物が死滅した場合に成功とみなした。KRASG12突然変異の形質転換能を評価するために、成長培地にIL-3をそれ以上補充しなかった。空ベクターを有するBa/F3細胞を対照として使用した。実験を実施するおよそ10日前、ピューロマイシンを排除した。
Ba/F3細胞をDSMZから注文し(ACC300、Lot17)、37℃、5%CO2雰囲気で、RPMI-1640(ATCC 30-2001)+10%FCS+10ng/ml IL-3で成長させた。KRASG12突然変異体を含有するプラスミドをGeneScriptから入手した。KRASG12依存性Ba/F3モデルを生成するために、Ba/F3細胞に、KRASG12アイソフォームを有するベクターを含有するレトロウイルスを形質導入した。Platinum-E細胞(Cell Biolabs)をレトロウイルスのパッケージングに使用した。レトロウイルスをBa/F3細胞に添加した。感染を確実にするために、4μg/mLポリブレンを添加し、細胞をスピンフェクトした。感染効率は、セルアナライザーを使用してGFP陽性細胞を測定することによって確認した。感染効率が10%~20%の細胞をさらに培養し、1μg/mLでピューロマイシン選択を開始した。対照として、Ba/F3親細胞を使用して選択状態を示した。選択は、Ba/F3親細胞の培養物が死滅した場合に成功とみなした。KRASG12突然変異の形質転換能を評価するために、成長培地にIL-3をそれ以上補充しなかった。空ベクターを有するBa/F3細胞を対照として使用した。実験を実施するおよそ10日前、ピューロマイシンを排除した。
増殖アッセイでは、Ba/F3細胞を、成長培地(RPMI-1640+10%FCS)中1×103細胞/60μLで384ウェルプレートに播種した。Labcyte Echo 550又は555アコースティックディスペンサーを備えたAccess Labcyte Workstationを使用して化合物を添加した。すべての処理を技術的2回反復で行った。完全自動化ロボットシステムを使用してアッセイを実行する。処理した細胞を、37℃、5%CO2で72時間インキュベートした。生存率染色のAlamarBlue(商標)(ThermoFisher)を添加し、PerkinElmer Envision HTS Multilabel Readerで蛍光を測定した。生データを、Boehringer IngelheimのプロプライエタリソフトウェアMegaLabにインポートし、これを用いて分析した(プログラムPRISM、GraphPad Inc.に基づく曲線当てはめ)。
G12C突然変異がん細胞株を用いたさらなる増殖アッセイ
・ SW 837 CTG 増殖アッセイ(CRC)
SW837細胞(ATCC#CCL-235)を、L-15 10%FCS、1%L-Glu、1xNEAA及び1x Na-Pyrovatを使用して細胞培養フラスコ(175cm2)で成長させた。培養物を、加湿雰囲気中37℃及び0%CO2で、週に2~3回培地交換又は継代培養を行いながらインキュベートした。アッセイに使用した材料は、CulturPlate-384、White Opaque 384-well Microplate、Sterile and Tissue Culture Treated(Perkin Elmer#6007680)、Leibovitz L15 Medium及びFBS#SH30071.03(HyClone)であった。
・ SW 837 CTG 増殖アッセイ(CRC)
SW837細胞(ATCC#CCL-235)を、L-15 10%FCS、1%L-Glu、1xNEAA及び1x Na-Pyrovatを使用して細胞培養フラスコ(175cm2)で成長させた。培養物を、加湿雰囲気中37℃及び0%CO2で、週に2~3回培地交換又は継代培養を行いながらインキュベートした。アッセイに使用した材料は、CulturPlate-384、White Opaque 384-well Microplate、Sterile and Tissue Culture Treated(Perkin Elmer#6007680)、Leibovitz L15 Medium及びFBS#SH30071.03(HyClone)であった。
増殖アッセイは、90μL L-15 10%FCS、1%L-Glu、1xNEAA及び1x Na-Pyrovat中で、平底384ウェルマイクロタイタープレートに500細胞/ウェルの密度で細胞を播種することから開始した(1日目)。あらゆる他の発光対応プレートフォーマットも可能である。2日目に、およそ0,1~10.000nmの濃度範囲をカバーする試験化合物の10μL希釈液を細胞に添加した。細胞を、加湿されたCO2制御(CO2なし)インキュベーター中37℃で5日間インキュベートした。7日目に、100μLのCell Titer Glow試薬(Cell titer Glo Luminescent カタログNo.G7571、Promega)を各ウェルに添加し、室温でさらに10分間インキュベートした(撹拌しながら)。発光は、Wallac Victorで標準的な発光読み取りを使用して測定した。IC50値は、標準的なLevenburg Marquardアルゴリズム(GraphPad Prism)を使用して計算した。
このアッセイによって測定された、本発明による代表化合物(I)のIC50値を表42に提示する。
このアッセイによって測定された、本発明による代表化合物(I)のIC50値を表42に提示する。
・ MiaPaCa-2 CTG増殖アッセイ(膵臓がん)
MiaPaCa-2細胞(ATCC(登録商標)CRM-CRL-1420(商標))を、10%ウシ胎児血清を補充したDMEM培地を使用して細胞培養フラスコ(175cm2)で成長させた。培養物を、加湿雰囲気中37℃及び5%CO2で、週に2~3回培地交換又は継代培養を行いながらインキュベートした。アッセイに使用した材料は、CulturPlate-384、White Opaque 384-well microplate、Sterile and Tissue Culture Treated(Perkin Elmer#6007680)、DMEM培地及びFBS#SH30071.03(HyClone)であった。
MiaPaCa-2細胞(ATCC(登録商標)CRM-CRL-1420(商標))を、10%ウシ胎児血清を補充したDMEM培地を使用して細胞培養フラスコ(175cm2)で成長させた。培養物を、加湿雰囲気中37℃及び5%CO2で、週に2~3回培地交換又は継代培養を行いながらインキュベートした。アッセイに使用した材料は、CulturPlate-384、White Opaque 384-well microplate、Sterile and Tissue Culture Treated(Perkin Elmer#6007680)、DMEM培地及びFBS#SH30071.03(HyClone)であった。
増殖アッセイは、10%FBSを補充した90μL DMEM培地中、平底384ウェルマイクロタイタープレートに、500細胞/ウェルの密度で細胞を播種することから開始した(1日目)。あらゆる他の発光対応プレートフォーマットも可能である。2日目に、およそ0,1~10.000nmの濃度範囲をカバーする試験化合物の10μL希釈液を細胞に添加した。細胞を、加湿インキュベーター中、5%CO2で37℃で5日間インキュベートした。7日目に、100μLのCell Titer Glow試薬(Cell titer Glo Luminescent カタログNo.G7571、Promega)を各ウェルに添加し、室温でさらに10分間インキュベートした(撹拌しながら)。発光を、Wallac Victorで標準的な発光読み取りを使用して測定した。IC50値を、標準的なLevenburg Marquardアルゴリズム(GraphPad Prism)を使用して計算した。
このアッセイによって測定された、本発明による代表化合物(I)のIC50値を表42に提示する。
このアッセイによって測定された、本発明による代表化合物(I)のIC50値を表42に提示する。
・ NCI-H358 CTG増殖アッセイ(120時間)(NSCLC)
NCI-H358細胞(ATCC No.CRL-5807)を、100μL RPMI-1640 ATCC-Formulation(Gibco#A10491)+10%FCS中、ウェルあたり2000細胞の密度で、白底不透明96ウェルプレート(Perkin Elmer カタログno.5680)に分注した。細胞を、加湿された組織培養インキュベーター中、5%CO2で37℃で一晩インキュベートした。HP Digital Dispenser D300(Tecan)を使用して、化合物(DMSO中10mMストック)を対数用量系列で添加し、添加したDMSOに対して正規化した。T0時点の測定では、未処理の細胞を化合物添加時に分析した。プレートを120時間インキュベートし、細胞生存率をCellTiter-Glo発光細胞生存率試薬(Promega製品コードG7570)を使用して測定した。生存率(対照のパーセントとして記載される)は、各ウェルの相対発光単位RLUをDMSO対照の細胞のRLUで除したものとして定義される。IC50値を、4パラメータモデルを使用して、非線形回帰によって生存率の測定値から決定した。
このアッセイによって測定された、本発明による代表化合物(I)のIC50値を表42に提示する。
NCI-H358細胞(ATCC No.CRL-5807)を、100μL RPMI-1640 ATCC-Formulation(Gibco#A10491)+10%FCS中、ウェルあたり2000細胞の密度で、白底不透明96ウェルプレート(Perkin Elmer カタログno.5680)に分注した。細胞を、加湿された組織培養インキュベーター中、5%CO2で37℃で一晩インキュベートした。HP Digital Dispenser D300(Tecan)を使用して、化合物(DMSO中10mMストック)を対数用量系列で添加し、添加したDMSOに対して正規化した。T0時点の測定では、未処理の細胞を化合物添加時に分析した。プレートを120時間インキュベートし、細胞生存率をCellTiter-Glo発光細胞生存率試薬(Promega製品コードG7570)を使用して測定した。生存率(対照のパーセントとして記載される)は、各ウェルの相対発光単位RLUをDMSO対照の細胞のRLUで除したものとして定義される。IC50値を、4パラメータモデルを使用して、非線形回帰によって生存率の測定値から決定した。
このアッセイによって測定された、本発明による代表化合物(I)のIC50値を表42に提示する。
・ NCI-H2122 CTG増殖アッセイ(120時間)(NSCLC)
CTGアッセイを設計し、CellTiter Glow Assay Kit(Promega G7571)を使用して、NCI-H2122細胞(ATCC CRL-5985)の増殖を定量的に測定する。細胞を、Fetal Calf Serum(Life Technologies、GibcoBRL、カタログNo.10270-106)を補充したRPMI培地(ATCC)で成長させる。「0日目」に、1000個のNCI-H2122細胞を60μL RPMI ATCC+10%FCS+Penstrep中で平底384ウェルプレートに播種する。その後、細胞をCO2インキュベーター中37℃で、プレート内で一晩インキュベートする。1日目に、DMSO対照を含め、ECHO acoustic liquid handler system(Beckman Coulter)を用いて化合物を添加する。プレートを120時間インキュベートし、細胞生存率をCellTiter-Glo発光細胞生存率試薬(Promega製品コードG7570)を使用して測定した。生存率(対照のパーセントとして記載される)は、各ウェルの相対発光単位RLUをDMSO対照の細胞のRLUで除したものとして定義される。IC50値を、4パラメータモデルを使用して、非線形回帰によって生存率の測定値から決定した。
CTGアッセイを設計し、CellTiter Glow Assay Kit(Promega G7571)を使用して、NCI-H2122細胞(ATCC CRL-5985)の増殖を定量的に測定する。細胞を、Fetal Calf Serum(Life Technologies、GibcoBRL、カタログNo.10270-106)を補充したRPMI培地(ATCC)で成長させる。「0日目」に、1000個のNCI-H2122細胞を60μL RPMI ATCC+10%FCS+Penstrep中で平底384ウェルプレートに播種する。その後、細胞をCO2インキュベーター中37℃で、プレート内で一晩インキュベートする。1日目に、DMSO対照を含め、ECHO acoustic liquid handler system(Beckman Coulter)を用いて化合物を添加する。プレートを120時間インキュベートし、細胞生存率をCellTiter-Glo発光細胞生存率試薬(Promega製品コードG7570)を使用して測定した。生存率(対照のパーセントとして記載される)は、各ウェルの相対発光単位RLUをDMSO対照の細胞のRLUで除したものとして定義される。IC50値を、4パラメータモデルを使用して、非線形回帰によって生存率の測定値から決定した。
ERKリン酸化アッセイ
ERKリン酸化アッセイを使用して、化合物がKRAS G12C突然変異ヒトがん細胞株において、in vitroでKRAS G12C媒介シグナル伝達を阻害する効力を調べる。これは、RAS G12Cタンパク質シグナル伝達カスケードを妨害することによる、本発明による化合物の分子作用様式を実証する。このアッセイ設定における低いIC50値は、本発明による化合物の高い効力を示す。本発明による化合物がKRAS G12C突然変異ヒトがん細胞株におけるERKリン酸化に対して阻害効果を実証することが観察され、したがってRAS G12Cタンパク質シグナル伝達に対する化合物の分子作用様式を裏付ける。
ERKリン酸化アッセイを使用して、化合物がKRAS G12C突然変異ヒトがん細胞株において、in vitroでKRAS G12C媒介シグナル伝達を阻害する効力を調べる。これは、RAS G12Cタンパク質シグナル伝達カスケードを妨害することによる、本発明による化合物の分子作用様式を実証する。このアッセイ設定における低いIC50値は、本発明による化合物の高い効力を示す。本発明による化合物がKRAS G12C突然変異ヒトがん細胞株におけるERKリン酸化に対して阻害効果を実証することが観察され、したがってRAS G12Cタンパク質シグナル伝達に対する化合物の分子作用様式を裏付ける。
ERKリン酸化アッセイは、以下のヒト細胞株を使用して実施する:
NCI-H358(ATCC(ATCC CRL-5807):KRAS G12C突然変異を有するヒト肺がん(→アッセイ1)及びNCI-H358_Cas9_SOS2、すなわちSOS2がノックされている同じ細胞株(→アッセイ2)。SOS2タンパク質ノックアウト用gRNAの製造のために設計されたDNA配列を含有するベクターは、Sigma-Aldrichから入手した。NCI-H358 SOS2ノックアウト細胞株を生成するために、Cas9エンドヌクレアーゼを発現するNCI-H358細胞にXtremeGene9試薬及び対応するプラスミドをトランスフェクションした。トランスフェクション効率は、セルアナライザーを使用してGFP陽性細胞を測定することによって確認した。GFP陽性細胞を収集し、さらに増殖させた。これらのGFP陽性細胞プールを単一細胞希釈し、SOS2ノックアウトクローンをウェスタンブロット及びゲノムDNA配列分析によって同定した。
NCI-H358(ATCC(ATCC CRL-5807):KRAS G12C突然変異を有するヒト肺がん(→アッセイ1)及びNCI-H358_Cas9_SOS2、すなわちSOS2がノックされている同じ細胞株(→アッセイ2)。SOS2タンパク質ノックアウト用gRNAの製造のために設計されたDNA配列を含有するベクターは、Sigma-Aldrichから入手した。NCI-H358 SOS2ノックアウト細胞株を生成するために、Cas9エンドヌクレアーゼを発現するNCI-H358細胞にXtremeGene9試薬及び対応するプラスミドをトランスフェクションした。トランスフェクション効率は、セルアナライザーを使用してGFP陽性細胞を測定することによって確認した。GFP陽性細胞を収集し、さらに増殖させた。これらのGFP陽性細胞プールを単一細胞希釈し、SOS2ノックアウトクローンをウェスタンブロット及びゲノムDNA配列分析によって同定した。
アッセイに使用した材料:
RPMI-1640培地(ATCC(登録商標)30-2001(商標))
HyClone製ウシ胎児血清(FBS)(SH30071.03)
Thermo Fischer Scientific製非必須アミノ酸(11140035)
Thermo Fischer Scientific製ピルビン酸(11360039)
Thermo Fischer Scientific製Glutamax(35050061)
Greiner Bio-One製384プレート(781182)
PerkinElmer Inc.製Proxiplate(商標)384(6008280)
AlphaLISA SureFire Ultra p-ERK1/2(Thr202/Tyr204)アッセイキット(ALSU-PERK-A500)
Sigma製EGF(E4127)
アクセプターミックス:PerkinElmer製プロテインAアクセプタービーズ(6760137M)
ドナーミックス:PerkinElmer製AlphaScreenストレプトアビジンコーティングドナービーズ(6760002)
トラメチニブ
Sigma Aldrich製スタウロスポリン(S6942)
RPMI-1640培地(ATCC(登録商標)30-2001(商標))
HyClone製ウシ胎児血清(FBS)(SH30071.03)
Thermo Fischer Scientific製非必須アミノ酸(11140035)
Thermo Fischer Scientific製ピルビン酸(11360039)
Thermo Fischer Scientific製Glutamax(35050061)
Greiner Bio-One製384プレート(781182)
PerkinElmer Inc.製Proxiplate(商標)384(6008280)
AlphaLISA SureFire Ultra p-ERK1/2(Thr202/Tyr204)アッセイキット(ALSU-PERK-A500)
Sigma製EGF(E4127)
アクセプターミックス:PerkinElmer製プロテインAアクセプタービーズ(6760137M)
ドナーミックス:PerkinElmer製AlphaScreenストレプトアビジンコーティングドナービーズ(6760002)
トラメチニブ
Sigma Aldrich製スタウロスポリン(S6942)
アッセイ構成:
細胞を、Greiner TC 384プレートに、10%FBS、非必須アミノ酸、ピルビン酸及びglutamaxを含む60μLのRPMI中ウェルあたり40,000細胞で播種する。細胞を1時間室温でインキュベートし、次いでインキュベーター中37℃及び5%CO2で、加湿雰囲気中で一晩インキュベートする。次いで、Labcyte Echo 550デバイスを使用して60nL化合物溶液(10mM DMSOストック溶液)を添加する。上述のインキュベーター中で1時間のインキュベーション後、遠心分離後に培地を除去し、プロテアーゼ阻害剤、100nMトラメチニブ+100nMスタウロスポリンを添加したAlphaLISA SureFire Ultra pERK1/2(Thr202/Tyr204)アッセイキットからの1.6倍溶解緩衝液20μLを添加することにより、細胞を溶解した。室温で振盪しながら20分インキュベートした後、6μLの各溶解物試料を384ウェルProxiplateに移し、AlphaLISA SureFire Ultra pERK1/2(Thr202/Tyr204)アッセイキットを用いてpERK(Thr202/Tyr204)について分析する。3μLアクセプターミックス及び3μLドナーミックスを薄明りの下で添加し、暗所で2時間室温でインキュベートした後、PerkinElmer Envision HTS Multilabel Readerでシグナルを測定する。生データを、Boehringer IngelheimのプロプライエタリソフトウェアMegaLabにインポートし、これを用いて分析した(プログラムPRISM、GraphPad Inc.に基づく曲線当てはめ)。
細胞を、Greiner TC 384プレートに、10%FBS、非必須アミノ酸、ピルビン酸及びglutamaxを含む60μLのRPMI中ウェルあたり40,000細胞で播種する。細胞を1時間室温でインキュベートし、次いでインキュベーター中37℃及び5%CO2で、加湿雰囲気中で一晩インキュベートする。次いで、Labcyte Echo 550デバイスを使用して60nL化合物溶液(10mM DMSOストック溶液)を添加する。上述のインキュベーター中で1時間のインキュベーション後、遠心分離後に培地を除去し、プロテアーゼ阻害剤、100nMトラメチニブ+100nMスタウロスポリンを添加したAlphaLISA SureFire Ultra pERK1/2(Thr202/Tyr204)アッセイキットからの1.6倍溶解緩衝液20μLを添加することにより、細胞を溶解した。室温で振盪しながら20分インキュベートした後、6μLの各溶解物試料を384ウェルProxiplateに移し、AlphaLISA SureFire Ultra pERK1/2(Thr202/Tyr204)アッセイキットを用いてpERK(Thr202/Tyr204)について分析する。3μLアクセプターミックス及び3μLドナーミックスを薄明りの下で添加し、暗所で2時間室温でインキュベートした後、PerkinElmer Envision HTS Multilabel Readerでシグナルを測定する。生データを、Boehringer IngelheimのプロプライエタリソフトウェアMegaLabにインポートし、これを用いて分析した(プログラムPRISM、GraphPad Inc.に基づく曲線当てはめ)。
このアッセイによって測定された、本発明による代表化合物(I)のIC50値を表57に提示する。(アッセイ2からのIC50には*印を付し、他はすべてアッセイ1からのものである)。
以下の製剤例は、本発明の範囲を限定することなく説明するものである。
医薬製剤の例
A)錠剤 1錠あたり
式(I)による活性物質 100mg
ラクトース 140mg
トウモロコシデンプン 240mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
500mg
医薬製剤の例
A)錠剤 1錠あたり
式(I)による活性物質 100mg
ラクトース 140mg
トウモロコシデンプン 240mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
500mg
微粉砕した活性物質、ラクトース及びトウモロコシデンプンの一部を一緒に混合する。この混合物を篩い分けし、ポリビニルピロリドンの水溶液で湿らせ、混錬し、湿式造粒して乾燥させる。顆粒、残りのトウモロコシデンプン及びステアリン酸マグネシウムを篩い分けし、一緒に混合する。混合物を圧縮して、好適な形状及びサイズの錠剤を製造する。
B)錠剤 1錠あたり
式(I)による活性物質 80mg
ラクトース 55mg
トウモロコシデンプン 190mg
微結晶性セルロース 35mg
ポリビニルピロリドン 15mg
デンプングリコール酸ナトリウム 23mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
400mg
B)錠剤 1錠あたり
式(I)による活性物質 80mg
ラクトース 55mg
トウモロコシデンプン 190mg
微結晶性セルロース 35mg
ポリビニルピロリドン 15mg
デンプングリコール酸ナトリウム 23mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
400mg
微粉砕した活性物質、トウモロコシデンプンの一部、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、混合物を篩い分け、残りのトウモロコシデンプン及び水を加えて作業して造粒物を形成し、これを乾燥及び篩い分けをする。デンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを添加して混合し、混合物を圧縮して好適なサイズの錠剤を形成する。
C)錠剤 1錠あたり
式(I)による活性物質 25mg
ラクトース 50mg
微結晶性セルロース 24mg
ステアリン酸マグネシウム 1mg
100mg
C)錠剤 1錠あたり
式(I)による活性物質 25mg
ラクトース 50mg
微結晶性セルロース 24mg
ステアリン酸マグネシウム 1mg
100mg
活性物質、ラクトース及びセルロースを一緒に混合する。この混合物を篩い分けし、水で湿らせ、混錬し、湿式造粒して乾燥させるか、乾式造粒し又は直接ステアリン酸マグネシウムと最終ブレンドし、圧縮して好適な形状及びサイズの錠剤にする。湿式造粒の場合、さらにラクトース又はセルロース及びステアリン酸マグネシウムを添加し、混合物を圧縮して好適な形状及びサイズの錠剤を製造する。
D)アンプル液
式(I)による活性物質 50mg
塩化ナトリウム 50mg
注射用水 5mL
D)アンプル液
式(I)による活性物質 50mg
塩化ナトリウム 50mg
注射用水 5mL
活性物質を、それ自体のpH、又は任意にpH5.5~6.5の水に溶解し、塩化ナトリウムを添加して等張化する。得られた溶液を濾過してパイロジェンを含まないようにし、濾液を無菌条件下でアンプルに移し、滅菌して融着により密封する。アンプルは、5mg、25mg及び50mgの活性物質を含有する。
Claims (27)
- 式(I)の化合物
R1a及びR1bは、どちらも、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、ハロゲン、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、C3-5シクロアルキル及び3~5員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
R2a及びR2bは、どちらも、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、ハロゲン、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、C3-5シクロアルキル及び3~5員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
並びに/又は、R1a若しくはR1bの1つとR2a若しくはR2bの1つとが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロパン環を形成してもよく、
Zは、-(CR6aR6b)n-であり、
R6a及びR6bはそれぞれ、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、ハロゲン、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、C3-5シクロアルキル及び3~5員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
nは、0、1及び2からなる群から選択され、
R3は、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-6アルキル、ハロゲン、-OH、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、-CN、C3-5シクロアルキル及び3~5員のヘテロシクリルからなる群から選択され、
環Aは、オキサジアゾール又はチアジアゾールであり、
Uは、窒素(=N-)及びRAにより置換されている炭素(=C(RA)-)からなる群から選択され、
Vは、窒素(=N-)及びRBにより置換されている炭素(=C(RB)-)からなる群から選択され、
Wは、窒素(=N-)及びRCにより置換されている炭素(=C(RC)-)からなる群から選択され、
RA、RB及びRCは、水素、C1-6ハロアルキル、C2-6アルキニル(C3-5シクロアルキルにより置換されていてもよい)、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、ハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-4アルキル)、-C(=O)N(C1-4アルキル)2、-S-C1-6アルキル、-S(=O)2-C1-6アルキル、C3-5シクロアルキル、3~5員のヘテロシクリル及びC1-6アルキル(C1-6アルコキシ、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-4アルキル)及び-C(=O)N(C1-4アルキル)2からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい)からなる群からそれぞれ独立して選択され、
R5は、Ra1及びRb1からなる群から選択され、
Ra1は、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル、3~11員のヘテロシクリル、C6-10アリール及び5~10員のヘテロアリールからなる群から選択され、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル、3~11員のヘテロシクリル、C6-10アリール及び5~10員のヘテロアリールはすべて、1つ又は複数の同一又は異なるRb1及び/又はRc1により置換されていてもよく、
Rb1はそれぞれ、-ORc1、-NRc1Rc1、ハロゲン、-CN、-C(=O)Rc1、-C(=O)ORc1、-C(=O)NRc1Rc1、-S(=O)2Rc1、-S(=O)2NRc1Rc1、-NHC(=O)Rc1、-N(C1-4アルキル)C(=O)Rc1、-NHS(=O)2Rc1、-N(C1-4アルキル)S(=O)2Rc1、-NHC(=O)ORc1、-N(C1-4アルキル)C(=O)ORc1及び二価置換基=Oからなる群から独立して選択され、
Rc1はそれぞれ、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル、3~11員のヘテロシクリル、C6-10アリール及び5~10員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル、3~11員のヘテロシクリル、C6-10アリール及び5~10員のヘテロアリールはすべて、1つ又は複数の同一又は異なるRd1及び/又はRe1により置換されていてもよく、
Rd1はそれぞれ、-ORe1、-NRe1Re1、ハロゲン、-CN、-C(=O)Re1、-C(=O)ORe1、-C(=O)NRe1Re1、-S(=O)2Re1、-S(=O)2NRe1Re1、-NHC(=O)Re1、-N(C1-4アルキル)C(=O)Re1、-NHS(=O)2Rc1、-N(C1-4アルキル)S(=O)2Rc1、-NHC(=O)ORe1、-N(C1-4アルキル)C(=O)ORe1及び二価置換基=Oからなる群から独立して選択され、
Re1はそれぞれ、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル、3~11員のヘテロシクリル、C6-10アリール及び5~10員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル、3~11員のヘテロシクリル、C6-10アリール及び5~10員のヘテロアリールはすべて、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、3~11員のヘテロシクリル(1つ又は複数の同一又は異なるC1-4アルキルにより置換されていてもよい)、C6-10アリール、5~10員のヘテロアリール、-OH、C1-6アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルキル、ヒドロキシ-C1-4アルキル、ハロゲン、-CN、-NH2、-C(=O)C1-4アルキル、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2及び二価置換基=Oからなる群から選択される1つ又は複数の同一又は異なる置換基により置換されていてもよく、
Lは、-L1-L2-L3-であり、L1は、Eに連結しており、
L1は、結合、-NH-、-N(C1-4アルキル)-、-O-、-C(=O)-、-NH-C(=O)-、-N(C1-4アルキル)-C(=O)-、-C(=O)-NH-、-C(=O)-N(C1-4アルキル)-、-C(=O)-、C1-6アルキレン、C3-7シクロアルキレン、フェニレン、4~12員のヘテロシクリレン及び5~10員のヘテロアリーレンからなる群から選択され、
L2は、C1-6アルキレン、C3-7シクロアルキレン、フェニレン、4~12員のヘテロシクリレン及び5~10員のヘテロアリーレンからなる群から選択され、
L3は、結合、-NH-、-N(C1-4アルキル)-、-O-、-C(=O)-、-NH-C(=O)-、-N(C1-4アルキル)-C(=O)-、-C(=O)-NH-、-C(=O)-N(C1-4アルキル)-、-C(=O)-、C1-6アルキレン、C3-7シクロアルキレン、フェニレン、4~12員のヘテロシクリレン及び5~10員のヘテロアリーレンからなる群から選択され、
L1、L2及びL3におけるC1-6アルキレン、C3-7シクロアルキレン、フェニレン、4~12員のヘテロシクリレン及び5~10員のヘテロアリーレンはそれぞれ、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、ハロゲン、-OH、-CN、C1-6アルコキシ、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、-C(=O)OH、-C(=O)-OC1-6アルキル、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-4アルキル)、-C(=O)N(C1-4アルキル)2、二価置換基=O及びC1-6アルキル(ハロゲン、-OH、-CN、C1-4アルコキシ、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、-C(=O)OH、-C(=O)-OC1-6アルキル、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-4アルキル)及び-C(=O)N(C1-4アルキル)2からなる群から選択される1つ又は複数の同一又は異なる置換基により置換されていてもよい)からなる群から選択される1つ又は複数の同一又は異なる置換基により独立して置換されていてもよく、
Eは、
Q1は、結合、-CH2-、-CH(OH)-、-C(=O)-、-C(=O)N(RG1)-、-C(=O)O-、-S(=O)2-、-S(=O)2N(RG1)-及び-C(=NRH1)-からなる群から選択され、
RG1はそれぞれ、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ヒドロキシ-C1-6アルキル、H2N-C1-6アルキル、シアノ-C1-6アルキル、(C1-4アルキル)HN-C1-6アルキル、(C1-4アルキル)2N-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル及び3~11員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
RH1はそれぞれ、水素、-OH、C1-6アルコキシ、-CN及びC1-6アルキルからなる群から独立して選択され、
RDは、水素、C3-7シクロアルキル、フェニル、ハロゲン、-CN、C1-6アルコキシ、-C(=O)O-C1-6アルキル、-NHC(=O)-C1-6アルキル及びC1-6アルキル(フェニル、3~11員のヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、-OH、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-N(C1-6アルキル)2、-C(=O)OH、-C(=O)O-C1-6アルキル、-C(=O)NH(C1-6アルキル)、-NHC(=O)-C1-6アルキル、-OC(=O)-C1-6アルキル及びフェニル-C1-6アルコキシからなる群から選択される1つ又は複数の同一又は異なる置換基により置換されていてもよい)からなる群から選択され、
RE及びRFは、Ra2及びRb2からなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ra2は、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、3~11員のヘテロシクリル、C6-10アリール及び5~10員のヘテロアリールからなる群から選択され、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、3~11員のヘテロシクリル、C6-10アリール及び5~10員のヘテロアリールはすべて、1つ又は複数の同一又は異なるRb2及び/又はRc2により置換されていてもよく、
Rb2はそれぞれ、-ORc2、-NRc2Rc2、ハロゲン、-CN、-C(=O)Rc2、-C(=O)ORc2、-C(=O)NRc2Rc2、-S(=O)2Rc2、-S(=O)2NRc2Rc2、-NHC(=O)Rc2、-N(C1-4アルキル)C(=O)Rc2、-NHC(=O)ORc2、-N(C1-4アルキル)C(=O)ORc2及び二価置換基=Oからなる群から独立して選択され、
Rc2はそれぞれ、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル、3~11員のヘテロシクリル、C6-10アリール及び5~10員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル、3~11員のヘテロシクリル、C6-10アリール及び5~10員のヘテロアリールはすべて、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、-OH、-C(=O)OH、-C(=O)O-C1-6アルキル、-C(=O)C1-6アルキル、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6アルキル)、-C(=O)N(C1-6アルキル)2及び二価置換基=Oからなる群から選択される1つ又は複数の同一又は異なる置換基により置換されていてもよく、
或いは
RD及びREは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、4~7員の不飽和脂環又は4~7員の不飽和複素環を形成し、この4~7員の不飽和脂環又は4~7員の不飽和複素環は、RFに加え、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-OH、C1-6アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルキル、-NH2、-CN、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、ハロゲン、-C(=O)O-C1-6アルキル及び二価置換基=Oからなる群から選択される1つ又は複数の同一又は異なる置換基により置換されていてもよく、
或いは
Q1が、-C(=O)N(RG1)-である場合、-C(=O)N(RG1)-のRG1及びRFは、一緒になって、-C(=O)-、-CH2-、-CH2-C(=O)-、-C(=O)-CH2-及び-C2H4-からなる群から選択されるリンカーを形成し、
RD及びREは、どちらも存在せず、
RFは、Ra2であり、
Ra2は、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、3~11員のヘテロシクリル、C6-10アリール及び5~10員のヘテロアリールからなる群から選択され、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、3~11員のヘテロシクリル、C6-10アリール及び5~10員のヘテロアリールはすべて、1つ又は複数の同一又は異なるRb2及び/又はRc2により置換されていてもよく、
Rb2はそれぞれ、-ORc2、-NRc2Rc2、ハロゲン、-CN、-C(=O)Rc2、-C(=O)ORc2、-C(=O)NRc2Rc2、-S(=O)2Rc2、-S(=O)2NRc2Rc2、-NHC(=O)Rc2、-N(C1-4アルキル)C(=O)Rc2、-NHC(=O)ORc2、-N(C1-4アルキル)C(=O)ORc2及び二価置換基=Oからなる群から独立して選択され、
Rc2はそれぞれ、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、3~11員のヘテロシクリル、C6-10アリール及び5~10員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
或いは
Eは、
Q2は、結合、-CH2-、-CH(OH)-、-C(=O)-、-C(=O)N(RG2)-、-C(=O)O-、-S(=O)2-、-S(=O)2N(RG2)-及び-C(=NRH2)-からなる群から選択され、
RG2はそれぞれ、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ヒドロキシ-C1-6アルキル、H2N-C1-6アルキル、シアノ-C1-6アルキル、(C1-4アルキル)HN-C1-6アルキル、(C1-4アルキル)2N-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル及び3~11員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
RH2はそれぞれ、水素、-OH、C1-6アルコキシ、-CN及びC1-6アルキルからなる群から独立して選択され、
RIは、水素及びハロゲンからなる群から選択され、
RJは、水素であるか、又は
RI及びRJは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロパン環又はオキシラン環を形成し、
RKは、水素、C1-6アルキル、-CN及びハロゲンからなる群から選択され、
RLは、水素、C1-6アルキル、-CN、ハロゲン及び-C(=O)-C1-6アルキルからなる群から選択され、
或いは
Eは、
Q3は、-C(=O)-、-C(=O)N(RG3)-、-C(=O)O-、-S(=O)2-、-S(=O)2N(RG3)-及び-C(=NRH3)-からなる群から選択され、
RG3はそれぞれ、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ヒドロキシ-C1-6アルキル、H2N-C1-6アルキル、シアノ-C1-6アルキル、(C1-4アルキル)HN-C1-6アルキル、(C1-4アルキル)2N-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル及び3~11員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
RH3はそれぞれ、水素、-OH、C1-6アルコキシ、-CN及びC1-6アルキルからなる群から独立して選択され、
RMは、ハロゲン、-CN及び-O-C(=O)-C1-6アルキルからなる群から選択され、
或いは
Eは、
Q4は、結合、-C(=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)NH-、-C(=O)N(C1-4アルキル)-、-S(=O)2-及び-S(=O)2NH-からなる群から選択され、
環Bは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル及び5員のヘテロアリールからなる群から選択され、
qは、1、2、3及び4からなる群から選択され、
RNはそれぞれ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、ビニル、エチニル、ハロゲン、-CN、ニトロ及びC1-4アルコキシからなる群から独立して選択される)
又はその塩。 - R1a及びR1bがどちらも、水素及びC1-4アルキルからなる群から独立して選択され、
R2a及びR2bがどちらも、水素及びハロゲンからなる群から独立して選択される、
請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物又は塩。 - R3が、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、シアノ-C1-4アルキル、ハロゲン、-OH、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2及び-CNからなる群から選択される、
請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物又は塩。 - Uが、RAにより置換されている炭素(=C(RA)-)であり、
Vが、RBにより置換されている炭素(=C(RB)-)であり、
Wが、窒素(=N-)であり、
RA及びRBが、水素、C1-6ハロアルキル、C2-6アルキニル(C3-5シクロアルキルにより置換されていてもよい)、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、ハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-4アルキル)、-C(=O)N(C1-4アルキル)2、C3-5シクロアルキル、3~5員のヘテロシクリル及びC1-6アルキル(C1-6アルコキシ、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-4アルキル)及び-C(=O)N(C1-4アルキル)2からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい)からなる群からそれぞれ独立して選択される、
請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物又は塩。 - Uが、RAにより置換されている炭素(=C(RA)-)であり、
Vが、RBにより置換されている炭素(=C(RB)-)であり、
Wが、RCにより置換されている炭素(=C(RC)-)であり、
RA、RB及びRCが、水素、C1-6ハロアルキル、C2-6アルキニル(C3-5シクロアルキルにより置換されていてもよい)、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、ハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-4アルキル)、-C(=O)N(C1-4アルキル)2、C3-5シクロアルキル、3~5員のヘテロシクリル及びC1-6アルキル(C1-6アルコキシ、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-4アルキル)及び-C(=O)N(C1-4アルキル)2からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい)からなる群からそれぞれ独立して選択される、
請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物又は塩。 - Uが、窒素(=N-)であり、
Vが、RBにより置換されている炭素(=C(RB)-)であり、
Wが、窒素(=N-)であり、
RBが、水素、C1-6ハロアルキル、C2-6アルキニル(C3-5シクロアルキルにより置換されていてもよい)、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、ハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-4アルキル)、-C(=O)N(C1-4アルキル)2、C3-5シクロアルキル、3~5員のヘテロシクリル及びC1-6アルキル(C1-6アルコキシ、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-4アルキル)及び-C(=O)N(C1-4アルキル)2からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい)からなる群から選択される、
請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物又は塩。 - Uが、RAにより置換されている炭素(=C(RA)-)であり、
Vが、窒素(=N-)であり、
Wが、窒素(=N-)であり、
RAが、水素、C1-6ハロアルキル、C2-6アルキニル(C3-5シクロアルキルにより置換されていてもよい)、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、ハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-4アルキル)、-C(=O)N(C1-4アルキル)2、C3-5シクロアルキル、3~5員のヘテロシクリル及びC1-6アルキル(C1-6アルコキシ、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-4アルキル)及び-C(=O)N(C1-4アルキル)2からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい)からなる群から選択される、
請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物又は塩。 - Uが、窒素(=N-)であり、
Vが、窒素(=N-)であり、
Wが、窒素(=N-)である、
請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物又は塩。 - R5が、Ra1及びRb1からなる群から選択され、
Ra1が、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、3~11員のヘテロシクリル、C6-10アリール及び5~10員のヘテロアリールからなる群から選択され、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、3~11員のヘテロシクリル、C6-10アリール及び5~10員のヘテロアリールがすべて、1つ又は複数の同一又は異なるRb1及び/又はRc1により置換されていてもよく、
Rb1がそれぞれ、-ORc1、-NRc1Rc1、ハロゲン、-CN、-C(=O)Rc1、-C(=O)ORc1、-C(=O)NRc1Rc1、-S(=O)2Rc1、-S(=O)2NRc1Rc1、-NHC(=O)Rc1、-N(C1-4アルキル)C(=O)Rc1及び二価置換基=Oからなる群から独立して選択され、
Rc1がそれぞれ、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、3~11員のヘテロシクリル、C6-10アリール及び5~10員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、3~11員のヘテロシクリル、C6-10アリール及び5~10員のヘテロアリールがすべて、1つ又は複数の同一又は異なるRd1及び/又はRe1により置換されていてもよく、
Rd1がそれぞれ、-ORe1、-NRe1Re1、ハロゲン、-CN、-C(=O)Re1、-C(=O)NRe1Re1及び二価置換基=Oからなる群から独立して選択され、
Re1がそれぞれ、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、3~11員のヘテロシクリル、C6-10アリール及び5~10員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、3~11員のヘテロシクリル、C6-10アリール及び5~10員のヘテロアリールがすべて、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、3~11員のヘテロシクリル(1つ又は複数の同一又は異なるC1-4アルキルにより置換されていてもよい)、C6-10アリール、5~10員のヘテロアリール、-OH、C1-6アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルキル、ヒドロキシ-C1-4アルキル、ハロゲン、-CN、-NH2、-C(=O)C1-4アルキル、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2及び二価置換基=Oからなる群から選択される1つ又は複数の同一又は異なる置換基により置換されていてもよい、
請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物又は塩。 - R5が、Ra1であり、
Ra1が、3~11員のヘテロシクリル及び5~10員のヘテロアリールからなる群から選択され、3~11員のヘテロシクリル及び5~10員のヘテロアリールがすべて、1つ又は複数の同一又は異なるRb1及び/又はRc1により置換されていてもよく、
Rb1がそれぞれ、-ORc1、-NRc1Rc1、ハロゲン、-C(=O)ORc1及び二価置換基=Oからなる群から独立して選択され、
Rc1がそれぞれ、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル及び3~11員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル及び3~11員のヘテロシクリルがすべて、1つ又は複数の同一又は異なるRd1及び/又はRe1により置換されていてもよく、
Rd1がそれぞれ、-ORe1、-NRe1Re1及びハロゲンからなる群から独立して選択され、
Re1がそれぞれ、水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル及び3~11員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル及び3~11員のヘテロシクリルがすべて、C1-6アルキル及び3~11員のヘテロシクリル(1つ又は複数の同一又は異なるC1-4アルキルにより置換されていてもよい)からなる群から選択される1つ又は複数の同一又は異なる置換基により置換されていてもよい、
請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物又は塩。 - R5が、Rb1であり、
Rb1が、-ORc1及び-NRc1Rc1からなる群から独立して選択され、
Rc1がそれぞれ、水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、3~11員のヘテロシクリル、C6-10アリール及び5~10員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、3~11員のヘテロシクリル、C6-10アリール及び5~10員のヘテロアリールはすべて、1つ又は複数の同一又は異なるRd1及び/又はRe1により置換されていてもよく、
Rd1がそれぞれ、-ORe1、-NRe1Re1、ハロゲン、-C(=O)Re1及び-C(=O)NRe1Re1からなる群から独立して選択され、
Re1がそれぞれ、水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、3~11員のヘテロシクリル、C6-10アリール及び5~10員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、3~11員のヘテロシクリル、C6-10アリール及び5~10員のヘテロアリールはすべて、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、3~11員のヘテロシクリル(1つ又は複数の同一又は異なるC1-4アルキルにより置換されていてもよい)、C1-6アルコキシ、ハロゲン及び二価置換基=Oからなる群から選択される1つ又は複数の同一又は異なる置換基により置換されていてもよい、
請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物又は塩。 - Lが、-L1-L2-L3-であり、L1が、Eに連結しており、
L1が、結合、C1-6アルキレン及び4~12員のヘテロシクリレンからなる群から選択され、
L2が、C1-6アルキレン、フェニレン及び4~12員のヘテロシクリレンからなる群から選択され、
L3が、結合、-NH-、-N(C1-4アルキル)-及び-O-からなる群から選択され、
L1及びL2におけるC1-6アルキレン、フェニレン及び4~12員のヘテロシクリレンがそれぞれ、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、ハロゲン、-OH、-CN、C1-6アルコキシ、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、-C(=O)OH、-C(=O)-OC1-6アルキル、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-4アルキル)、-C(=O)N(C1-4アルキル)2、二価置換基=O及びC1-6アルキル(ハロゲン、-OH、-CN、-NH2、C1-4アルコキシ、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、-C(=O)OH、-C(=O)-OC1-6アルキル、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-4アルキル)及び-C(=O)N(C1-4アルキル)2からなる群から選択される1つ又は複数の同一又は異なる置換基により置換されていてもよい)からなる群から選択される1つ又は複数の同一又は異なる置換基により独立して置換されていてもよい、
請求項1~14のいずれか1項に記載の化合物又は塩。 - Eが、
Q1が、-CH2-、-C(=O)-、-C(=O)N(RG1)-、-C(=O)O-、-S(=O)2-、-S(=O)2N(RG1)-及び-C(=NRH1)-からなる群から選択され、
RG1がそれぞれ、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル及びヒドロキシ-C1-6アルキルからなる群から独立して選択され、
RH1がそれぞれ、水素、-OH、C1-6アルコキシ、-CN及びC1-6アルキルからなる群から独立して選択され、
RDが、水素、C3-7シクロアルキル、フェニル、ハロゲン、-CN、C1-6アルコキシ、-C(=O)O-C1-6アルキル及びC1-6アルキル(フェニル、3~11員のヘテロシクリル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、-OH、-N(C1-6アルキル)2、-C(=O)OH、-C(=O)O-C1-6アルキル、-C(=O)NH(C1-6アルキル)、-NHC(=O)-C1-6アルキル、-OC(=O)-C1-6アルキル及びフェニル-C1-6アルコキシからなる群から選択される1つ又は複数の同一又は異なる置換基により置換されていてもよい)からなる群から選択され、
RE及びRFが、Ra2及びRb2からなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ra2が、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、3~11員のヘテロシクリル、C6-10アリール及び5~10員のヘテロアリールからなる群から選択され、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、3~11員のヘテロシクリル、C6-10アリール及び5~10員のヘテロアリールはすべて、1つ又は複数の同一又は異なるRb2及び/又はRc2により置換されていてもよく、
Rb2がそれぞれ、-ORc2、-NRc2Rc2、ハロゲン、-CN、-C(=O)ORc2、-C(=O)NRc2Rc2、-NHC(=O)Rc2、-N(C1-4アルキル)C(=O)Rc2、-NHC(=O)ORc2及び-N(C1-4アルキル)C(=O)ORc2からなる群から独立して選択され、
Rc2がそれぞれ、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、3~11員のヘテロシクリル、C6-10アリール及び5~10員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、3~11員のヘテロシクリル、C6-10アリール及び5~10員のヘテロアリールはすべて、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、-OH、-C(=O)OH、-C(=O)O-C1-6アルキル、-C(=O)C1-6アルキル、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6アルキル)、-C(=O)N(C1-6アルキル)2及び二価置換基=Oからなる群から選択される1つ又は複数の同一又は異なる置換基により置換されていてもよい、
請求項1~16のいずれか1項に記載の化合物又は塩。 - Eが、
Q1が、-CH2-、-C(=O)-、-C(=O)N(RG1)-、-C(=O)O-、-S(=O)2-、-S(=O)2N(RG1)-及び-C(=NRH1)-からなる群から選択され、
RG1がそれぞれ、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル及びヒドロキシ-C1-6アルキルからなる群から独立して選択され、
RH1がそれぞれ、水素、-OH、C1-6アルコキシ、-CN及びC1-6アルキルからなる群から独立して選択され、
RFが、水素及びC1-6アルキル(-OH、C1-6アルコキシ、-NH2、-NH(C1-4アルキル)及び-N(C1-4アルキル)2からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい)からなる群から選択される、
請求項1及び16のいずれか1項に記載の化合物又は塩。 - 医薬として使用するための、請求項1~20のいずれか1項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- がんの治療及び/又は予防に使用するための、請求項1~20のいずれか1項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- 前記化合物又は塩が、1種又は複数の他の薬理学的活性物質の前に、後に又はそれと一緒に投与される、請求項21及び22のいずれか1項に記載の使用のための化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- 前記化合物又は塩が、1種又は複数の他の薬理学的活性物質と組み合わせて投与される、請求項21~22のいずれか1項に記載されている使用のための化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- がんが、膵臓がん、肺がん、大腸がん、胆管細胞癌、虫垂がん、多発性骨髄腫、黒色腫、子宮がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、急性骨髄性白血病、膀胱がん、尿路上皮がん、胃がん、子宮頚がん、頭頚部扁平上皮癌、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、食道がん、慢性リンパ球性白血病、肝細胞がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、神経膠芽腫、腎がん及び肉腫からなる群から選択される、請求項21~24のいずれか1項に記載の使用のための化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- 請求項1~20のいずれか1項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 請求項1~20のいずれか1項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び1種又は複数の他の薬理学的活性物質を含む医薬組成物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US202063033505P | 2020-06-02 | 2020-06-02 | |
US63/033,505 | 2020-06-02 | ||
EP20212067.1 | 2020-12-05 | ||
EP20212067 | 2020-12-05 | ||
PCT/EP2021/064616 WO2021245055A1 (en) | 2020-06-02 | 2021-06-01 | Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023528623A true JP2023528623A (ja) | 2023-07-05 |
JPWO2021245055A5 JPWO2021245055A5 (ja) | 2024-06-10 |
Family
ID=76269742
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022574317A Pending JP2023528623A (ja) | 2020-06-02 | 2021-06-01 | がんを治療するための縮合環化2-アミノ-3-シアノチオフェン及び誘導体 |
JP2022574134A Pending JP2023527891A (ja) | 2020-06-02 | 2021-06-01 | がんを治療するための縮合環化2-アミノ-3-シアノチオフェン及び誘導体 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022574134A Pending JP2023527891A (ja) | 2020-06-02 | 2021-06-01 | がんを治療するための縮合環化2-アミノ-3-シアノチオフェン及び誘導体 |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20230212164A1 (ja) |
EP (2) | EP4157836A1 (ja) |
JP (2) | JP2023528623A (ja) |
KR (1) | KR20230019462A (ja) |
CN (2) | CN116034106A (ja) |
AU (1) | AU2021285032A1 (ja) |
BR (1) | BR112022023462A2 (ja) |
CA (1) | CA3183656A1 (ja) |
CL (1) | CL2022003289A1 (ja) |
CO (1) | CO2022017049A2 (ja) |
CR (1) | CR20220614A (ja) |
DO (1) | DOP2022000266A (ja) |
EC (1) | ECSP22089077A (ja) |
IL (1) | IL298633A (ja) |
MX (1) | MX2022015260A (ja) |
PE (1) | PE20240493A1 (ja) |
TW (1) | TW202210474A (ja) |
WO (2) | WO2021245055A1 (ja) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11932633B2 (en) | 2018-05-07 | 2024-03-19 | Mirati Therapeutics, Inc. | KRas G12C inhibitors |
JP2022517222A (ja) | 2019-01-10 | 2022-03-07 | ミラティ セラピューティクス, インコーポレイテッド | Kras g12c阻害剤 |
WO2021041671A1 (en) | 2019-08-29 | 2021-03-04 | Mirati Therapeutics, Inc. | Kras g12d inhibitors |
US11890285B2 (en) | 2019-09-24 | 2024-02-06 | Mirati Therapeutics, Inc. | Combination therapies |
MX2022007515A (es) | 2019-12-20 | 2022-09-19 | Mirati Therapeutics Inc | Inhibidores de sos1. |
WO2021245055A1 (en) | 2020-06-02 | 2021-12-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer |
US20230107642A1 (en) | 2020-12-18 | 2023-04-06 | Erasca, Inc. | Tricyclic pyridones and pyrimidones |
CA3217393A1 (en) | 2021-05-05 | 2022-11-10 | Elena S. Koltun | Ras inhibitors |
MX2023013084A (es) | 2021-05-05 | 2023-11-17 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores de ras para el tratamiento del cancer. |
WO2023099620A1 (en) * | 2021-12-01 | 2023-06-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Kras degrading compounds comprising annulated 2-amino-3-cyano thiophenes |
TW202340209A (zh) | 2021-12-01 | 2023-10-16 | 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 | 用於治療癌症之環狀2-胺基-3-氰基噻吩及衍生物 |
WO2023099592A1 (en) * | 2021-12-01 | 2023-06-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer |
WO2023099608A1 (en) * | 2021-12-01 | 2023-06-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer |
WO2023117681A1 (en) * | 2021-12-22 | 2023-06-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Heteroaromatic compounds for the treatment of cancer |
TW202333800A (zh) | 2021-12-28 | 2023-09-01 | 英商阿斯特捷利康英國股份有限公司 | 抗體-藥物結合物及rasg12c抑制劑之組合 |
WO2023154766A1 (en) | 2022-02-09 | 2023-08-17 | Quanta Therapeutics, Inc. | Kras modulators and uses thereof |
WO2023172940A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for treating immune refractory lung cancer |
WO2023240263A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Macrocyclic ras inhibitors |
WO2023244599A1 (en) * | 2022-06-15 | 2023-12-21 | Mirati Therapeutics, Inc. | Pan-kras inhibitors |
Family Cites Families (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HUE026374T2 (en) | 2008-12-12 | 2016-05-30 | Boehringer Ingelheim Int | Anti-IGF antibody |
AR090151A1 (es) | 2012-03-07 | 2014-10-22 | Lilly Co Eli | Compuestos inhibidores de raf |
SG11201405006PA (en) | 2012-03-14 | 2014-10-30 | Lupin Ltd | Heterocyclyl compounds as mek inhibitors |
US9242969B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-01-26 | Novartis Ag | Biaryl amide compounds as kinase inhibitors |
EP3055290B1 (en) * | 2013-10-10 | 2019-10-02 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c |
EP3129380B1 (en) | 2014-04-11 | 2018-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Spiro[3h-indole-3,2'-pyrrolidin]-2(1h)-one derivatives and their use as mdm2-p53 inhibitors |
WO2016001376A1 (en) | 2014-07-03 | 2016-01-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New spiro[3h-indole-3,2´-pyrrolidin]-2(1h)-one compounds and derivatives as mdm2-p53 inhibitors |
WO2016026937A1 (en) | 2014-08-21 | 2016-02-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New spiro[3h-indole-3,2´-pyrrolidin]-2(1h)-one compounds and derivatives as mdm2-p53 inhibitors |
PE20181205A1 (es) | 2015-10-09 | 2018-07-23 | Boehringer Ingelheim Int | Nuevos compuestos de espiro[3h-indol-3,2'-pirrolidin]-2(1h)-ona y derivados como inhibidores de mdm2-p53 |
JP7039489B2 (ja) | 2016-05-18 | 2022-03-22 | ミラティ セラピューティクス, インコーポレイテッド | Kras g12c阻害剤 |
BR112019011044A2 (pt) * | 2016-11-30 | 2019-10-08 | Bantam Pharmaceutical Llc | compostos pirazol substituídos e métodos de uso no tratamento de doenças hiperproliferativas |
JOP20190154B1 (ar) * | 2016-12-22 | 2022-09-15 | Amgen Inc | بنز أيزو ثيازول، أيزو ثيازولو [3، 4-b] بيريدين، كينازولين، فثالازين، بيريدو [2، 3-d] بيريدازين ومشتقات بيريدو [2، 3-d] بيريميدين على هيئة مثبطات kras g12c لمعالجة سرطان الرئة، أو سرطان البنكرياس أو سرطان القولون والمستقيم |
WO2018115380A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel benzylamino substituted quinazolines and derivatives as sos1 inhibitors |
WO2018140599A1 (en) | 2017-01-26 | 2018-08-02 | Araxes Pharma Llc | Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof |
WO2018172250A1 (en) | 2017-03-21 | 2018-09-27 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 2-methyl-quinazolines |
JOP20190272A1 (ar) | 2017-05-22 | 2019-11-21 | Amgen Inc | مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها |
CN111989321B (zh) | 2017-11-15 | 2024-05-14 | 米拉蒂治疗股份有限公司 | Kras g12c抑制剂 |
US10829487B2 (en) | 2017-12-21 | 2020-11-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Benzylamino substituted pyridopyrimidinones and derivatives as SOS1 inhibitors |
US20220274979A1 (en) | 2018-04-18 | 2022-09-01 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 2-methyl-aza-quinazolines |
AU2019312670A1 (en) * | 2018-08-01 | 2021-02-04 | Araxes Pharma Llc | Heterocyclic spiro compounds and methods of use thereof for the treatment of cancer |
CA3117221A1 (en) | 2018-11-16 | 2020-05-22 | Amgen Inc. | Improved synthesis of key intermediate of kras g12c inhibitor compound |
CN113727758A (zh) | 2019-03-01 | 2021-11-30 | 锐新医药公司 | 双环杂环基化合物及其用途 |
WO2020177629A1 (zh) | 2019-03-01 | 2020-09-10 | 劲方医药科技(上海)有限公司 | 螺环取代的嘧啶并环类化合物,其制法与医药上的用途 |
KR20210146287A (ko) | 2019-03-01 | 2021-12-03 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | 이환식 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도 |
CA3141604A1 (en) | 2019-05-20 | 2020-11-26 | 1200 Pharma Llc | Kras g12c inhibitors and uses thereof |
PL3886991T3 (pl) | 2019-12-11 | 2022-11-21 | Eli Lilly And Company | Inhibitory KRAS G12C |
WO2021120890A1 (en) | 2019-12-20 | 2021-06-24 | Novartis Ag | Pyrazolyl derivatives useful as anti-cancer agents |
TWI770760B (zh) | 2020-01-08 | 2022-07-11 | 大陸商蘇州亞盛藥業有限公司 | 螺環四氫喹唑啉 |
US11530218B2 (en) | 2020-01-20 | 2022-12-20 | Incyte Corporation | Spiro compounds as inhibitors of KRAS |
CN113683616A (zh) | 2020-05-18 | 2021-11-23 | 广州百霆医药科技有限公司 | Kras g12c突变蛋白抑制剂 |
WO2021245055A1 (en) | 2020-06-02 | 2021-12-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer |
WO2023099592A1 (en) | 2021-12-01 | 2023-06-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer |
WO2023099623A1 (en) | 2021-12-01 | 2023-06-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer |
WO2023099620A1 (en) | 2021-12-01 | 2023-06-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Kras degrading compounds comprising annulated 2-amino-3-cyano thiophenes |
US20230227470A1 (en) | 2021-12-01 | 2023-07-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer |
TW202340209A (zh) | 2021-12-01 | 2023-10-16 | 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 | 用於治療癌症之環狀2-胺基-3-氰基噻吩及衍生物 |
WO2023099608A1 (en) | 2021-12-01 | 2023-06-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer |
-
2021
- 2021-06-01 WO PCT/EP2021/064616 patent/WO2021245055A1/en unknown
- 2021-06-01 JP JP2022574317A patent/JP2023528623A/ja active Pending
- 2021-06-01 JP JP2022574134A patent/JP2023527891A/ja active Pending
- 2021-06-01 IL IL298633A patent/IL298633A/en unknown
- 2021-06-01 EP EP21729875.1A patent/EP4157836A1/en active Pending
- 2021-06-01 CN CN202180039453.3A patent/CN116034106A/zh active Pending
- 2021-06-01 US US18/000,442 patent/US20230212164A1/en active Pending
- 2021-06-01 TW TW110119842A patent/TW202210474A/zh unknown
- 2021-06-01 CA CA3183656A patent/CA3183656A1/en active Pending
- 2021-06-01 US US17/335,620 patent/US11945812B2/en active Active
- 2021-06-01 WO PCT/EP2021/064612 patent/WO2021245051A1/en active Application Filing
- 2021-06-01 BR BR112022023462A patent/BR112022023462A2/pt unknown
- 2021-06-01 AU AU2021285032A patent/AU2021285032A1/en active Pending
- 2021-06-01 MX MX2022015260A patent/MX2022015260A/es unknown
- 2021-06-01 PE PE2022002820A patent/PE20240493A1/es unknown
- 2021-06-01 EP EP21729877.7A patent/EP4157837A1/en active Pending
- 2021-06-01 CN CN202180059643.1A patent/CN116234806A/zh active Pending
- 2021-06-01 KR KR1020227046273A patent/KR20230019462A/ko active Search and Examination
- 2021-06-01 CR CR20220614A patent/CR20220614A/es unknown
-
2022
- 2022-11-21 EC ECSENADI202289077A patent/ECSP22089077A/es unknown
- 2022-11-23 CL CL2022003289A patent/CL2022003289A1/es unknown
- 2022-11-25 DO DO2022000266A patent/DOP2022000266A/es unknown
- 2022-11-29 CO CONC2022/0017049A patent/CO2022017049A2/es unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA3183656A1 (en) | 2021-12-09 |
CR20220614A (es) | 2023-05-08 |
CO2022017049A2 (es) | 2023-02-06 |
TW202210474A (zh) | 2022-03-16 |
MX2022015260A (es) | 2023-01-11 |
WO2021245051A1 (en) | 2021-12-09 |
US11945812B2 (en) | 2024-04-02 |
CL2022003289A1 (es) | 2023-04-14 |
AU2021285032A1 (en) | 2022-12-08 |
BR112022023462A2 (pt) | 2022-12-20 |
CN116034106A (zh) | 2023-04-28 |
DOP2022000266A (es) | 2023-01-15 |
US20210380574A1 (en) | 2021-12-09 |
EP4157836A1 (en) | 2023-04-05 |
EP4157837A1 (en) | 2023-04-05 |
JP2023527891A (ja) | 2023-06-30 |
KR20230019462A (ko) | 2023-02-08 |
PE20240493A1 (es) | 2024-03-15 |
ECSP22089077A (es) | 2022-12-30 |
WO2021245055A1 (en) | 2021-12-09 |
CN116234806A (zh) | 2023-06-06 |
IL298633A (en) | 2023-01-01 |
US20230212164A1 (en) | 2023-07-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11945812B2 (en) | Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer | |
JP7189956B2 (ja) | Sos1阻害剤としての新規なベンジルアミノ置換ピリドピリミジノンおよび誘導体 | |
JP7219218B2 (ja) | 新規のベンジルアミノ置換キナゾリンおよびsos1阻害剤としての誘導体 | |
WO2018108704A1 (en) | New 6-amino-quinolinone compounds and derivatives as bcl6 inhibitors | |
WO2020254451A1 (en) | Anticancer combination therapy | |
AU2022402390A1 (en) | Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer | |
WO2023099592A1 (en) | Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer | |
WO2023099623A1 (en) | Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer | |
WO2023099608A1 (en) | Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer | |
WO2023099612A1 (en) | Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer | |
EP3596064A1 (en) | Tosylacetate based compounds and derivatives thereof as phgdh inhibitors | |
JP7285249B2 (ja) | Cdk8/cdk19阻害剤としての新規な[1,6]ナフチリジン化合物及び誘導体 | |
WO2022090481A1 (en) | Substituted 1h-pyrazolo[4,3-c]pyridines and derivatives as egfr inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240531 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20240531 |