BR112019011044A2 - compostos pirazol substituídos e métodos de uso no tratamento de doenças hiperproliferativas - Google Patents

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Levine Jedd
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Arshad Siddiqui M
Dery Martin
W Kostura Matthew
Luther Michael
Bruneau-Latour Nicolas
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Abstract

a presente invenção revela compostos úteis, por exemplo, em métodos de tratamento de desordens hiperproliferativas, tais como câncer, métodos de detenção do ciclo celular em células cancerosas, métodos de inibição da síntese de glutationa nas células cancerosas, e compostos associados para uso e utiliza em medicamentos. em certas formas de realização, os métodos, utilizações e compostos são fornecidos com referência aos compostos de fórmulas estruturais (ia), (ib), (ic), (id) e (ie), caracterizado pelo fato de que r 1 , l 1 , l 2 , q, g 3, r 3, l 4 , r 4 , g 5 , e r 5 s como aqui descrito. em certas concretizações, os compostos aqui descritos são especialmente ativos contra cânceres que têm um mutante kras gene.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “COMPOSTOS DE PIRAZOL SUBSTITUÍDO E MÉTODOS DE USO DOS MESMOS PARA TRATAMENTO DE DOENÇAS HIPERPROLIFERATIVAS”.
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS [0001] Este pedido reivindica o benefício de prioridade do Pedido de Patente Provisório U.S. nQ 62/428.271, depositado em 30 de novembro de 2016, que é aqui incorporado por referência na sua totalidade. ANTECEDENTES DA DESCRIÇÃO
CAMPO [0002] Esta descrição refere-se ao campo de compostos, composições farmacêuticas que os compreendem e modos de utilização dos compostos e composições. Esta descrição refere-se mais particularmente a métodos para utilizar certos compostos para o tratamento de distúrbios hiperproliferativos tais como o câncer.
CONTEXTO TÉCNICO [0003] O câncer, uma proliferação descontrolada de células, é uma doença multifatorial caracterizada pela formação de tumores, crescimento e, em alguns casos, metástase. Nos Estados Unidos, este ano, mais de 1,5 milhão de pessoas serão diagnosticadas com câncer, e mais de 500 mil pessoas morrerão de câncer. No geral, estima-se que pelo menos uma em cada três pessoas irá desenvolver algum tipo de câncer durante a sua vida. Existem mais de 200 tipos histopatológicos diferentes de câncer, com mama, pulmão, colorretal e próstata representando mais da metade de todos os novos casos nos EUA. As terapias atuais para câncer variam dependendo da localização e do estágio do câncer, mas geralmente incluem uma combinação de cirurgia, terapia sistêmica, radioterapia e quimioterapia. Apesar do esforço que tem sido dedicado ao desenvolvimento de estratégias anticâncer, muitas delas permanecem ineficazes para cânceres específicos.
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2/194 [0004] A proliferação celular descontrolada que representa a essência do câncer envolve não apenas o controle desregulado da proliferação celular, mas também os ajustes correspondentes do metabolismo energético, a fim de estimular o crescimento e a divisão celular. A reprogramação do metabolismo celular está surgindo como uma importante marca molecular das células cancerígenas. Sob condições aeróbicas, as células normais processam a glicose, primeiro para o piruvato através da glicólise no citosol e depois para o dióxido de carbono na mitocôndria; em condições anaeróbicas, a glicólise é favorecida e relativamente pouco piruvato é despachado para as mitocôndrias consumidoras de oxigênio. Quando os fatores de crescimento e nutrientes são abundantes, as vias de sinalização oncogênicas direcionam o metabolismo aumentado, levando ao aumento da síntese de macromoléculas, como lipídios, proteínas e ácidos nucleicos. O efeito líquido é o suporte do crescimento e proliferação celular. Durante a formação do tumor, no entanto, existe um ambiente agressivo, anóxico e desprovido de nutrientes que desafia a célula e sua capacidade de manter a homeostase metabólica. Células do câncer podem reprogramar seu metabolismo da glicose, e assim, a sua produção de energia, limitando-se o seu metabolismo energético, em grande parte para a glicólise, que foi visto pelos primeiros bioquímicos como primitivas e ineficientes. Apesar dessas crenças iniciais, as assinaturas metabólicas das células cancerosas não são respostas passivas às mitocôndrias danificadas, mas resultam da reprogramação metabólica dirigida oncogênica necessária para apoiar o crescimento anabólico. Mutações oncogênicas que permitem o aumento e a utilização mais eficiente de nutrientes escassos apresentam alvos únicos no tratamento do câncer.
SUMÁRIO DA DESCRIÇÃO [0005] Em um aspecto, a invenção proporciona compostos com uma das Fórmulas estruturais (Ia) a (le):
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Figure BR112019011044A2_D0001
Figure BR112019011044A2_D0002
(lb),
Figure BR112019011044A2_D0003
(lc)
Figure BR112019011044A2_D0004
(Id),
Figure BR112019011044A2_D0005
[0006] opcionalmente na forma de um sal ou N-óxido farmaceuticamente aceitável, e/ou um solvato ou hidrato, em que [0007] L1 é selecionado dentre grupo que consiste em uma ligação,
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-C(0)-, -S-, -S(0)i-2-, -O-, -NR6-, -C(O)NR6 -NR6C(O)-, -C(S)NR6-, NR6C(S)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)S-, -SC(O)-, -C(S)O-, -OC(S)-, C(S)S-, -SC(S)-, -S(O)1-2O-, -OS(O)i-2-, -S(O)i-2NR6- e -NR6S(O)i-2.;
[0008] R1 é selecionado dentre grupo que consiste em [0009] hidrogênio, [0010] Ci-Cs alquila, Ci-Cs, alquenila e Ci-Cs alquinila, cada uma não substituída ou fluorada, [0011] cicloalquila e heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída com 1 a 2 R1E, e [0012] fenila e heteroarila monocíclica, cada uma opcionalmente substituída com 1 a 5 R1E, [0013] em que [0014] cada R1E é independentemente selecionado dentre oxo, CiC4 alquila opcionalmente substituída, C1-C4 fluoroalquila, halogênio, CN, SF5, -N3j -C(O)R1f, -SR1F, -S(O)i-2R1f, -OR1F, -(OCH2CH2O)n-R1G em que n é 1-4, -N(R1G)C(O)CH2-O-(CH2CH2O)nR1G em que n é 0-3, C(O)NR1G(CH2CH2O)n R1G’ -NR1GR1Fe -C(O)R1F;
[0015] cada R1F é independentemente selecionado dentre H, C1-C3 alquila e C1-C3 fluoroalquila e [0016] cada R1G é independentemente selecionado dentre H e C1C3 alquila;
[0017] L2 é selecionado dentre 0 grupo consistindo em uma ligação, -CH2 -CH(CH3)- ou -CH2CH2-;
[0018] Q é selecionado dentre 0 grupo que consiste em H, -CH2OH, -C(O)OH, -C(O)OR2A, -C(O)NR2BR2A, -C(O)NR2BS(O)2R2A, C(O)NR2BS(O)2NR2BR2A, -C(O)R2A, -S(O)2OH, -P(O)(OH)2, C(OH)(CF3)2, S(O)2R2A, -N(R2B)S(O)2R2A, -S(O)2NR2BR2A, -C(O)NHOH, -C(O)NH-O(Ci-C3 alquila), e -CO(NH)CN, em que [0019] cada R2A é independentemente selecionado dentre H e C1C3 alquila e
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5/194 [0020] cada R2B é independentemente selecionado dentre HeCíC3 alquila;
[0021] L3 é uma ligação, -C(O)-, -S-, -S(O)i-2-, -O-, -NR6-, -CH2-, CH(CH3)(OH)- ou -CH(OH)-;
[0022] R3 é arila ou heteroarila, cada uma (i) opcionalmente substituída por um único substituinte selecionado dentre -L3C-(arila opcionalmente substituída por 1 a 5 R3D), -L3C-(heteroarila opcionalmente substituída por 1 a 5 R3D), -L3C-(cicloalquila opcionalmente substituída por 1 a 5 R3D), -L3C-(heterocicloalquila opcionalmente substituída por 1 a 5 R3D) e (ii) opcionalmente substituída por 1 a 5 R3E, [0023] em que [0024] cada L3C é uma ligação, metileno, etileno, -C(O)-, -S-, -S(O)i- 2-, -O- ou -NR3G-;
[0025] cada R3D é independentemente selecionado dentre oxo C1C4 alquila opcionalmente substituída, C1-C4 fluoroalquila, halogênio, CN, SF5, -N3, -C(O)R3F, -SR3F, -S(O)i-2R3F, -OR3F, -NR3GR3F, -C(O)R3F, -C(O)NR3GR3F, -NR3GC(O)R3F, -C(S)NR3GR3F, -NR3GC(S)R3F, C(O)OR3F, -OC(O)R3F, -C(O)SR3F, -SC(O)R3F, -C(S)OR3F, -OC(S)R3F, C(S)SR3F, -SC(S)R3F, -S(O)i-2OR3F, -OS(O)i-2R3F, -S(O)i-2NR3GR3F e NR3GS(O)i-2R3F;
[0026] cada R3E é independentemente selecionado dentre oxo, C1C4 alquila opcionalmente substituída, C1-C4 fluoroalquila, halogênio, CN, SF5, -N3j -C(O)R3F, -SR3F, -S(O)i-2R3F, -OR3F, -NR3GR3F, -C(O)R3F, -C(O)NR3GR3F, -NR3GC(O)R3F, -C(S)NR3GR3F, -NR3GC(S)R3F, C(O)OR3F, -OC(O)R3F, -C(O)SR3F, -SC(O)R3F, -C(S)OR3F, -OC(S)R3F, C(S)SR3F, -SC(S)R3F, -S(O)i-2OR3F, -OS(O)i-2R3F, -S(O)i-2NR3GR3F, NR3GS(O)i-2R3F;
[0027] cada R3F é independentemente selecionado dentre H, Ci-C3 alquila e Ci-C3 fluoroalquila e [0028] cada R3G é independentemente selecionado dentre H e C1
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Cs alquila, C1-C3 fluoroalquila;
[0029] L4 é selecionado dentre grupo que consiste em uma ligação, -C(O)-, -S-, -S(O)i-2-, -O-, -NR6-, -C(O)NR6-, -NR6C(O)-, -C(S)NR6-, NR6C(S)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)S-, -SC(O)-, -C(S)O-, -OC(S)-, C(S)S-, -SC(S)-, -S(O)i-2O-, -OS(O)i-2-, -S(O)i-2NR6- e -NR6S(O)i-2-;
[0030] R4 é selecionado dentre 0 grupo que consiste em hidrogênio, Ci-Cs alquila opcionalmente substituída, Ci-Cs alquenila opcionalmente substituída e Ci-Cs alquinila opcionalmente substituída;
[0031 ] L5 é uma ligação, -C(O)-, -S-, -S(O)i-2-, -O-, -NR6-, -CH2CH2, -CH=CH-, -C=C-, -CH2-, -CH(CH3)(OH)- ou -CH(OH)-; e [0032] R5 é arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila, cada uma (i) opcionalmente substituída por um único substituinte selecionado dentre -L5C (fenila opcionalmente substituída por 1 a 5 R5D), -L5C (heteroarila monocíclica opcionalmente substituída por 1 a 5 R5D), e -L5C (cicloalquila monocíclica opcionalmente substituída por 1 a 5 R5D), -L5C (heterocicloalquila monocíclica opcionalmente substituída por 1 a 5 R5D) e (ii) opcionalmente substituída por 1 a 5 R5E, [0033] em que [0034] cada L5C é uma ligação, metileno, etileno, -C(O)-, -S-, -S(O)i-
2-, -O- ou -NR3G-;
[0035] cada R5D é independentemente selecionado dentre oxo, C1C4 alquila opcionalmente substituída, C1-C4 fluoroalquila, halogênio, CN, SF5, -N3, -C(O)R3F, -SR3F, -S(O)i-2R3F, -OR3F, -NR3GR3F, -C(O)R3F, -C(O)NR3GR3F, -NR3GC(O)R3F, -C(S)NR3GR3F, -NR3GC(S)R3F, C(O)OR3F, -OC(O)R3F, -C(O)SR3F, -SC(O)R3F, -C(S)OR3F, -OC(S)R3F, C(S)SR3F, -SC(S)R3F, -S(O)i-2OR3F, -OS(O)i-2R3F, -S(O)i-2NR3GR3F e NR3GS(O)i-2R3F;
[0036] cada R5E é independentemente selecionado dentre oxo, C1C4 alquila opcionalmente substituída, C1-C4 fluoroalquila, halogênio, CN, -SF5, -N3j -C(O)R5F, -SR5F, -S(O)i-2R5F, -OR5F, -NR5GR5F, -C(O)R5F,
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-C(O)NR5GR5F, -NR5GC(O)R5F, -C(S)NR5GR5F, -NR1GC(S)R5F, C(O)OR5F, -OC(O)R5F, -C(O)SR5F, -SC(O)R5F, -C(S)OR5F, -OC(S)R5F, C(S)SR5F, -SC(S)R5F, -S(O)i-2OR5F, -OS(O)i-2R5F, -S(O)i-2NR5GR5F e NR5GS(O)i-2R5F;
[0037] cada R5F é independentemente selecionado dentre H, Ci-C3 alquila e Ci-C3 fluoroalquila e [0038] cada R5G é independentemente selecionado dentre HeCíC3 alquila;
[0039] em que [0040] cada R6 é selecionado dentre o grupo que consiste em hidrogênio, Ci-C3 alquila e -C(O)(Ci-C3 alquila);
[0041 ] cada alquila, alquenila e alquinila opcionalmente substituídas é não substituída, fluorada ou substituída por um ou dois grupos hidroxila;
[0042] cada cicloalquila tem 3 a 10 carbonos em anel e é insaturada ou parcialmente insaturada, e, opcionalmente, inclui um ou dois anéis de cicloalquila fundidos, sendo que cada anel fundido tem 3 a 8 membros de anel;
[0043] cada heterocicloalquila tem 3 a 10 membros de anel e 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre e é insaturada ou parcialmente insaturada, e opcionalmente inclui um ou dois anéis de cicloalquila fundidos, sendo que cada um tem 3 a 8 membros de anel;
[0044] cada arila é uma fenila ou uma naftila, e opcionalmente inclui um ou dois anéis de cicloalquila ou heterocicloalquila fundidos, sendo que cada anel de cicloalquila ou heterocicloalquila fundido tem 4 a 8 membros de anel;
[0045] cada heteroarila é um anel de heteroarila monocíclica com 5 a 6 membros que tem 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre ou uma heteroarila bicíclica
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8/194 com 8 a 10 membros que tem 1 a 5 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e opcionalmente inclui um ou dois anéis de cicloalquila ou heterocicloalquila fundidos, sendo que cada anel de cicloalquila ou heterocicloalquila fundido tem 4 a 8 membros de anel.
[0046] Em certas de tais modalidades, cada alquila, alquileno, alquenila, alcenileno, alquinila e alcinileno opcionalmente substituído é não substituído ou fluorado. Por exemplo, em certas de tais modalidades, cada alquila, alquileno, alquenila, alcenileno, alquinila e alcinileno opcionalmente substituído é não substituído.
[0047] Em outro aspecto, a descrição proporciona composições farmacêuticas compreendendo um composto como aqui descrito.
[0048] Em outro aspecto, a descrição proporciona um método para tratar um distúrbio hiperproliferativo, tal como câncer, em um sujeito em necessidade do mesmo. O método inclui a administração ao sujeito de uma quantidade eficaz de um composto como aqui descrito.
[0049] Em outro aspecto, a descrição proporciona compostos como aqui descritos para utilização no tratamento de distúrbios hiperproliferativos, tais como câncer.
[0050] Em outro aspecto, a descrição proporciona a utilização de um composto como aqui descrito para a preparação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio hiperproliferativo, tal como o câncer.
[0051] Em certas modalidades dos vários aspectos da descrição, o distúrbio hiperproliferativo é um câncer hematopoiético. Em certas modalidades alternativas da descrição, o distúrbio hiperproliferativo é um tumor sólido.
[0052] Em certas modalidades dos vários aspectos da descrição, o distúrbio hiperproliferativo é um câncer (por exemplo, um tumor sólido
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9/194 tal como um câncer colorretal, um câncer do pulmão ou um câncer pancreático) tendo um gene KRAS mutante, por exemplo, um gene KRAS mutante heterozigótico.
[0053] Outro aspecto da descrição proporciona um método para inibir a progressão do ciclo celular em uma célula cancerígena. O método inclui o contato da célula cancerígena com uma quantidade eficaz de um composto como aqui descrito. Em certas dessas modalidades, a célula cancerígena é uma célula cancerígena hematopoiética. Em outras dessas modalidades, a célula cancerígena é uma célula cancerígena de um tumor sólido (por exemplo, um câncer pancreático, um câncer de pulmão ou um câncer colorretal). Em certas dessas modalidades, a célula cancerígena tem um gene KRAS mutante heterozigótico. A progressão do ciclo celular pode ser inibida, por exemplo, na fase G0/G1.
[0054] Outro aspecto da descrição proporciona um método para induzir apoptose de uma célula cancerígena. O método inclui o contato da célula cancerígena com uma quantidade eficaz de um composto como aqui descrito. Em certas dessas modalidades, a célula cancerígena é uma célula cancerígena hematopoiética.
[0055] Outro aspecto da descrição proporciona um método para induzir o efeito citotóxico de uma célula cancerígena. O método inclui o contato da célula cancerígena com uma quantidade eficaz de um composto como aqui descrito. Em certas dessas modalidades, a célula cancerígena é uma célula cancerígena hematopoiética. Em outras dessas modalidades, a célula cancerígena é uma célula cancerígena de um tumor sólido (por exemplo, um câncer pancreático, um câncer de pulmão ou um câncer colorretal). Em certas dessas modalidades, a célula cancerígena tem um gene KRAS mutante heterozigótico.
[0056] Outro aspecto da descrição fornece um método para inibir a síntese de glutationa em uma célula cancerígena. O método inclui o contato da célula cancerígena com uma quantidade eficaz de um composto
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10/194 como aqui descrito. Em certas dessas modalidades, a célula cancerígena é uma célula cancerígena hematopoiética. Em outras dessas modalidades, a célula cancerígena é uma célula cancerígena de um tumor sólido (por exemplo, um câncer pancreático, um câncer de pulmão ou um câncer colorretal). Em certas dessas modalidades, a célula cancerígena tem um gene KRAS mutante heterozigótico.
[0057] Em certas modalidades, o composto utilizado nos métodos, compostos e usos aqui descritos é um composto de qualquer uma das Fórmulas estruturais (I) abaixo:
[0058] Outros aspectos e modalidades da descrição são evidentes tendo em vista a descrição detalhada aqui fornecida.
[0059] Todas as publicações aqui referenciadas são aqui incorporadas por referência na sua totalidade, na medida em que não sejam inconsistentes com a descrição específica aqui fornecida.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [0060] A Figura 1 é um gráfico de barras que mostra a resposta de linhas de células para o tratamento com um composto de teste da ampla descrição em relação ao genótipo KRASe zigosidade KRAS das linhas celulares.
[0061] A Figura 2 é um gráfico que mostra os níveis de glutationa em três linhas celulares (BJAB, HCT116 e NHFL) após tratamento com o composto de teste. O BJAB é representado pela linha cinza escura (inferior), o HCT116 é representado pela linha preta (do meio) e o NHFL é representado pela linha cinza clara (superior).
[0062] A Figura 3 é um par de gráficos de barras demonstrando redução nos níveis de glutationa em células HCT-116 após tratamento com o composto de teste (superior) e tratamento com menadiona (fundo), ambos na presença e ausência de N-acetilcisteína (NAC).
[0063] A Figura 4A é um conjunto de gráficos representando dados de citometria de fluxo recolhidos a partir de experiências de ciclo celular
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11/194 representativo em células HCT116 após tratamento com o composto de teste. A Figura 4B é uma representação em barra dos dados na Figura 4A como a percentagem de células em cada fase do ciclo celular.
DESCRIÇÃO DETALHADA [0064] Em um aspecto, a descrição proporciona métodos, compostos e utilizações para tratar uma variedade de distúrbios hiperproliferativos utilizando um composto como aqui descrito. O composto pode ser definido genericamente como em relação a qualquer das Fórmulas (Ia), (lb), (Ic) e (Id) acima, ou em vários subgêneros compostos em que a Fórmula estrutural, R1, L1, L2, Q, L3, R3, L4, R4, L5, e R5 são opcional mente independentemente selecionados a partir dos grupos (Ia) e seguintes, (1a) e seguintes, (2a) e seguintes, (3a) e seguintes, (4a) e seguintes, (5a) e seguintes, (6a) e seguintes, (7a) e seguintes, (8a) e seguintes, (9a) e seguintes, e (10a) e seguintes, definido abaixo (por exemplo, em que o composto é de uma Fórmula estrutural como definido em qualquer combinação das modalidades abaixo):
Em certas modalidades dos compostos descritos de outro modo, o composto possui uma das seguintes Fórmulas estruturais:
[0065] (la);
[0066] (Ib);
[0067] (lc);
[0068] (ld);
[0069] (le).
Em certas modalidades dos compostos como de outro modo aqui descrito R1 é selecionado dentre um dos seguintes grupos (1a) a ílkll [0070] (1a) R1 é selecionado dentre o grupo que consiste em hidrogênio, Ci-Cs alquila e cicloalquila opcionalmente substituída, opcionalmente substituída com 1 a 5 R1E;
[0071] (1b) R1 é hidrogênio;
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12/194 [0072] (1c) R1 é opcionalmente Ci-Cs alquila substituída;
[0073] (Id) R1 é Ci-Cs alquila não substituída ou Ci-Cs alquila fluorada, por exemplo, propila ou butila;
[0074] [0075] [0076] [0077] [0078] (le) (lf) (ig) (lh) (li)
R1 representa um grupo cicloalquila não substituído;
R1 é Ci-Cs alquenila opcionalmente substituída;
R1 é fenila opcionalmente substituída com 1 a 5 RE;
R1 é propila, butila, ou butenila;
R1 é substituído trifluorometil-fenila, fenila substituída por metóxi ou fenila substituída com flúor.
[0079] (1 j) R1 é fenila substituída com -(OCH2CH2O)n-R1G em que n é 1-4, -N(R1G)C(O)CH2-O-(CH2CH2O)nR1G em que n é 0 a 3, ou C(O)NR1G(CH2CH2O)nR1G;
[0080] (1k) R1 é hidroximetila, metoximetila, hidroxietila ou metoxietila.
[0081] Em algumas destas modalidades, cada alquila opcionalmente substituída de R1 (incluindo aqueles de R1E) é não substituída ou fluorada. Por exemplo, em determinadas modalidades, cada alquila, alquenila e alquinila opcionalmente substituído de R1 (incluindo aqueles de R1E) é não substituída.
Em certas modalidades dos compostos de outra forma aqui descritos, L1 é selecionado dentre um dos grupos seguintes (2a) a (2e) [0082] (2a) L1 é uma ligação, -S-, -S(O)- ou -S(O)2-;
[0083] (2b) L1 é selecionado dentre uma ligação, -CH2-, CH(CH3)-, -CH2CH2-, -C(O)-, -S-, -S(O)i-2-, -O-, e -NR6-;
[0084] (2c) L1 é -O- ou -S-.
[0085] (2d) L1 é uma ligação (por exemplo, quando R1 é (1 d), (1f), (1g), (1i), (1j) ou (1k), supra);
[0086] (2e) L1 é -NR 6 -.
Em certas modalidades dos compostos como de outro modo aqui descrito, L2 é selecionado a partir de um dos seguintes grupos (3a)
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a (3c)
[0087] (3a) L2 representa -CH2-, -CH(CH3)- ou -CH2CH2-;
[0088] (3b) L2 é uma ligação;
[0089] (3c) L2 é uma ligação ou -CH2-.
Em certas modalidades dos compostos, conforme descrito aqui, Q
é selecionado dentre um dos seguintes grupos (4a) a (4d) [0090] (4a) Q é selecionado dentre grupo que consiste em CH2OH, -C(O)OH, -C(O)OR2A, -C(O)NR2BR2A, -C(O)NR2BS(O)2R2A, C(O)NR2BS(O)2NR2BR2A, C(O)R2A, -S(O)2OH, -P(O)(OH)2j C(OH)(CF3)2, -S(O)2R2A, -N(R2B)S(O)2R2A, -S(O)2NR2BR2A, -C(O)NHO(Ci-C3 alquila), -C(O) NHOH e-CO(NH)CN;
[0091] (4b) Q é selecionado dentre o grupo que consiste em CH2OH, -C(O)OH, -C(O)OR2A, -C(O)NR2bR2A, -C(O)NR2BS(O)2R2A, C(O)NR2BS(O)2NR2BR2A, C(O)R2A, -S(O)2OH, -P(O)(OH)2.
[0092] (4c) Q é -CH2OH, -C(O)OH ou -C(O)OR2A;
[0093] (4d) Q é -COOH.
Em certas modalidades dos compostos como de outro modo aqui descrito, L3 selecionado a partir de um dos seguintes grupos (5a) a (5c) [0094] (5a) L3 é uma ligação, -C(O)-, -S-, -S(O)i-2-, -O-, -NR6-, CH2-, -CH(CH3)(OH)- ou -CH(OH)-;
[0095] (5b) L3 é uma ligação;
[0096] (5c) L3 é uma ligação simples, -CH2 -, -CH(CH3)(OH)- ou
-CH(OH)-.
Em certas modalidades dos compostos de outra forma aqui descritos, R3 seja selecionado dentre um dos grupos seguintes (6a) a (6k) [0097] (6a) R3 representa um grupo arila (por exemplo, fenila) ou heteroarila (por exemplo, heteroarila monocíclica) cada uma (i) opcionalmente substituída por um único substituinte selecionado dentre -L3C
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14/194 (arila opcionalmente substituída por 1 a 5 R3D), -L3C(heteroarila opcionalmente substituída por 1 a 5 R3D), -L3C(cicloalquila opcionalmente substituída por 1 a 5 R3D), -L3C(heterocicloalquila opcionalmente substituída por 1 a 5 R3D) e (ii) opcionalmente substituída por 1 a 5 R3E;
[0098] (6b) R3 representa um grupo arila (por exemplo, um grupo fenila, um benzodioxole, ou um di-hidro-1 H-isoquinolina), opcionalmente substituído com 1 a 5 R3E;
[0099] (6c) R3 é arila (por exemplo, uma fenila, um benzodioxol, ou uma di-hidro-1 H-isoquinolina) (i) opcionalmente substituída por um único substituinte selecionado dentre -L3C (arila opcionalmente substituída por 1 a 5 R3D), -L3C(heteroarila opcionalmente substituída por 1 a 5 Η30), -L3C(cicloalquila opcionalmente substituída por 1 a 5 R3D), -L3C-(heterocicloalquila opcionalmente substituída por 1 a 5 R3D) e (ii) opcionalmente substituída por 1 a 5 R3E;
[0100] (6d) R3 é arila (por exemplo, uma fenila, um benzodioxol, ou uma di-hidro-1 H-isoquinolina) (i) substituída por um único substituinte selecionado dentre -L3C-(fenila opcionalmente substituída por 1 a 5 R3D), -L3C-(heteroarila monocíclica opcionalmente substituída por 1 a 5 R3D), -L3C-(cicloalquila monocíclica opcionalmente substituída por 1 a 5 R3D), -L3C-(heterocicloalquila monocíclica opcionalmente substituída por 1 a 5 R3D) e (ii) opcionalmente substituída por 1 a 5 R3E;
[0101] (6e) R3 é como definido em (6a) a (6d), em que a arila não é substituída com nenhum R3E;
[0102] (6f) R3é heteroarila (por exemplo, um isotiazol, uma piridona, um tiadiazol, uma pirazina, uma pirazolopirimidina, uma pirazolopiridina, um imidazol, um benzofurano, um indol, uma imidazopiridina, uma piridina, um pirazol, um isoxazol, uma triazolopiridina, um benzimidazol, um tiofeno, um benzotiofeno, um furano ou uma pirimidina) opcionalmente substituída por 1 a 5 R3E;
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15/194 [0103] (6g) R3é heteroarila (por exemplo, um isotiazol, uma piridona, um tiadiazol, uma pirazina, uma pirazolopirimidina, uma pirazolopiridina, um imidazol, um benzofurano, um indol, uma imidazopiridina, uma piridina, um pirazol, um isoxazol, uma triazolopiridina, um benzimidazol, um tiofeno, um benzotiofeno, um furano ou uma pirimidina) (i) substituída por um único substituinte selecionado dentre L3C(arila opcionalmente substituída por 1 a 5 R3D), -L3C-(heteroarila opcionalmente substituída por 1 a 5 R3D), -L3C-(cicloalquila opcionalmente substituída por 1 a 5 R3D), -L3C-(heterocicloalquila opcionalmente substituída por 1 a 5 R3D) e (ii) opcionalmente substituída por 1 a 5 R3E;
[0104] (6h) R3é heteroarila (por exemplo, um isotiazol, uma piridona, um tiadiazol, uma pirazina, uma pirazolopirimidina, uma pirazolopiridina, um imidazol, um benzofurano, um indol, uma imidazopiridina, uma piridina, um pirazol, um isoxazol, uma triazolopiridina, um benzimidazol, um tiofeno, um benzotiofeno, um furano ou uma pirimidina) (i) substituída por um único substituinte selecionado dentre -L3C(fenila opcionalmente substituída por 1 a 5 R3D), -L3C-(heteroarila monocíclica opcionalmente substituída por 1 a 5 R3D), -L3C-(cicloalquila monocíclica opcionalmente substituída por 1 a 5 R3D), -L3C-(heterocicloalquila monocíclica opcionalmente substituída por 1 a 5 R3D) e (ii) opcionalmente substituída por 1 a 5 R3E;
[0105] (6i) R3 é como definido em (6f) a (6h), em que a heteroarila não é substituída com nenhum R3E;
[0106] (6j) R3 é selecionado dentre o grupo que consiste em: fenila, benzodioxolila, di-hidro-1 H-isoquinolinila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, isotiazolila, tiazolila, piridinila, e pirazinila, piridonila, tiadiazolila, pirazolopirimidinila, pirazolopiridinila, benzofuranila, indolila, imidazopiridinila, pirazolila, triazolopiridinila, benzimidazolila, uma benzimidazolila, uma tienila, uma benzotienila, uma furanila e pirimidinila, cada uma (i) opcionalmente substituída por um único substituinte selecionado
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16/194 dentre -L3C-(arila opcionalmente substituída por 1 a 5 R3D), -L3C-(heteroarila opcionalmente substituída por 1 a 5 R3D), -L3C-(cicloalquila opcionalmente substituída por 1 a 5 R3D), -L3C-(heterocicloalquila opcionalmente substituída por 1 a 5 R3D) e (ii) opcionalmente substituída por 1 a 5 R3E.
[0107] (6k) R3 é selecionado dentre o grupo que consiste em fenilae heteroarila monocíclica (por exemplo, piridila, pirazolila), opcionalmente substituída por 1 a 5 R3E.
[0108] Em determinadas modalidades, cada alquila, alquenila e alquinila opcionalmente substituído de R3 (incluindo aqueles de R3D e R3E) é não substituída ou fluorada. Por exemplo, em determinadas modalidades, cada alquila, alquenila e alquinila opcionalmente substituído de R3 (incluindo aqueles de R3D e R3E) é não substituída. Em certas de tais modalidades, L3C é metileno ou -O-. Em certas de tais modalidades, o número opcional de substituintes R3E é 1-3, ou 1-2.
Em certas modalidades dos compostos de outra forma aqui descritos, R4 é selecionado dentre um dos seguintes grupos (7a) a (7d) [0109] (7a) R4 é hidrogênio;
[0110] (7b) R4 é Ci-Cs alquila opcionalmente substituída, Ci-Cs alquenila opcionalmente substituída ou Ci-Cs alquinila opcionalmente substituída;
[0111] (7c) R4 é hidrogênio ou Ci-Ce alquila não substituída;
[0112] (7d) R4 é C1-C3 alquila não substituída.
[0113] Em determinadas modalidades, cada alquila, alquenila e alquinila opcionalmente substituída de R4 é não substituída ou fluorada. Por exemplo, em determinadas modalidades, cada alquila, alquenila e alquinila opcionalmente substituída de R4 é não substituída.
Em certas modalidades dos compostos de outra forma agui descritos, L4 é selecionado dentre um dos seguintes grupos (8a) a (8c) [0114] (8a) L4 é selecionado dentre uma ligação, -C(O)-, -S-,
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-S(0)i-2-, -O-, e -NR6-;
[0115] (8b) L4 é uma ligação;
[0116] (8c) L4 é -O- (por exemplo, quando R4 é qualquer um dentre (7a), (7b), (7c) ou (7d) acima).
Em certas modalidades dos compostos de outra forma aqui descritos, L5 é selecionado dentre um dos seguintes grupos (9a) a (9c) [0117] (9a) L5 é uma ligação, -C(O)-, -S-, -S(O)i-2-, -O-, -NR6-, CH2CH2-, -CH2-, -CH(CH3)(OH)- ou -CH(OH)-;
[0118] (9b) L5 é uma ligação;
[0119] (9c) L5 é uma ligação, -O-, -S-,-C(O)- ou -S(O)i-2-.
Em certas modalidades dos compostos de outra forma aqui descritos, R5 é selecionado dentre um dos seguintes grupos (21o) a (21 q) [0120] (10a) R5 é arila (por exemplo, fenila) ou heteroarila (por exemplo, uma isoxazolila, uma piridila, uma imidazopiridila, uma pirazolila), cada uma opcionalmente substituída por 1 a 5 R5E;
[0121] (10b) R5é fenila opcionalmente substituída por 1 a 5 R5E;
[0122] (10c) R5 é selecionado dentre 0 grupo que consiste em fenila, isoxazolila, piridila, imidazopiridila e pirazolila, cada uma opcionalmente substituída por 1 a 5 R5E.
[0123] (1 Od) R5 é fenila substituída por um único substituinte selecionado dentre -L5C-(fenila opcionalmente substituída por 1 a 5 R5D), L5C-(heteroarila monocíclica opcionalmente substituída por 1 a 5 R5D), e -L5C-(cicloalquila monocíclica opcionalmente substituída por 1 a 5 R5D) L5C-(heterocicloalquila monocíclica opcionalmente substituída por 1 a 5 R5D) e (ii) opcionalmente substituída por 1 a 5 R5E;
[0124] (10e) R5 é fenila substituída com um único -L5C-(heteroarila monocíclica opcionalmente substituído com 1 a 5 R5D) substituinte e (ii) opcionalmente substituído com 1 a 5 R5E;
[0125] (10f) R5 é fenila substituída com um único -L5C-(heteroci
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18/194 cloarila monocíclica opcionalmente substituído com 1 a 5 R5D) substi tuinte e (ii) opcionalmente substituída com 1 a 5 R5E;
[0126] (10g) (10d), (10e) ou (1 Of) acima, em que L5C é uma ligação;
[0127] (lOh) (10d), (10e) ou (1 Of) acima, em que L5C é -O- ou C(O)-;
[0128] (lOh) R5 é heterocicloalquila opcionalmente substituída com 1 a 5 R5E;
[0129] (10i) R5é heterocicloalquila substituída com um único -L5C (cicloalquila monocíclica opcionalmente substituída com 1 a 5 R5D) não substituído e (ii) opcionalmente substituída com 1 a 5 R5E;
[0130] (10j) (1 Oh) ou (1 Oi) acima, em que a heterocicloalquila é uma heterocicloalquila que contém nitrogênio, anexada ao -L5- através de um átomo de nitrogênio;
[0131] (10k) (10h), (10i) ou (10j) acima, em que a heterocicloalquila é monocíclica;
[0132] (101) (10h), (10i) ou (10j) acima, em que a heterocicloalquila é bicíclica;
[0133] (10m) qualquer um dentre (1 Oh) a (101) acima, em que a heterocicloalquila é saturada;
[0134] (10n) R5 é cicloalquila, opcionalmente substituída com 1 a
R5E;
[0135] (10o) (1 On) acima, em que a cicloalquila é substituída com a 5 R5E;
[0136] (lOp) (10n) ou (10o) acima, em que a cicloalquila é monocíclica;
[0137] (10q) Qualquer um dentre (1 On), (10o) ou (10p) acima, em que a cicloalquila é saturada;
[0138] Em determinadas modalidades, cada alquila, alquenila e al
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19/194 quinila opcionalmente opcionalmente substituído de R5 (incluindo aqueles de R5D e R5E) é não substituída ou fluorada. Por exemplo, em determinadas modalidades, cada alquila, alquenila e alquinila opcionalmente substituído de R5 (incluindo aqueles de R5D e R5E) é não substituída.
[0139] Várias modalidades particulares números 1 a 1.024 de compostos para utilização nos métodos, compostos e utilizações da descrição incluem compostos de Fórmula (I), cada um como definido em cada uma das seguintes filas (ou um seu sal ou A/-óxido farmaceuticamente aceitável, ou um solvato ou hidrato), em que cada entrada é um número de grupo como definido acima:
I L1 R1 L2 Q L3 R3 L4 R4 L5 R5
1 (la) a (id) (1a) (2a) (3c) (4a) (5b) (6a) (7a), (7b) (8a) (9a) (10a)
2 (la) a (id) (1a) (2a) (3c) (4a) (5b) (6a) (7a), (7b) (8a) (9a) (10c)
3 (la) a (id) (1a) (2a) (3c) (4a) (5b) (6a) (7a), (7b) (8a) (9b) (10a)
4 (la) a (id) (1a) (2a) (3c) (4a) (5b) (6a) (7a), (7b) (8a) (9b) (10c)
5 (la) a (id) (1a) (2a) (3c) (4a) (5b) (6a) (7d) (8a) (9a) (10a)
6 (la) a (id) (1a) (2a) (3c) (4a) (5b) (6a) (7d) (8a) (9a) (10c)
7 (la) a (id) (1a) (2a) (3c) (4a) (5b) (6a) (7d) (8a) (9b) (10a)
8 (la) a (id) (1a) (2a) (3c) (4a) (5b) (6a) (7d) (8a) (9b) (10c)
9 (la) a (id) (1a) (2a) (3c) (4a) (5b) (6k) (7a), (7b) (8a) (9a) (10a)
10 (la) a (id) (1a) (2a) (3c) (4a) (5b) (6k) (7a), (7b) (8a) (9a) (10c)
11 (la) a (id) (1a) (2a) (3c) (4a) (5b) (6k) (7a), (7b) (8a) (9b) (10a)
12 (la) a (id) (1a) (2a) (3c) (4a) (5b) (6k) (7a), (7b) (8a) (9b) (10c)
13 (la) a (id) (1a) (2a) (3c) (4a) (5b) (6k) (7d) (8a) (9a) (10a)
14 (la) a (id) (1a) (2a) (3c) (4a) (5b) (6k) (7d) (8a) (9a) (10c)
15 (la) a (id) (1a) (2a) (3c) (4a) (5b) (6k) (7d) (8a) (9b) (10a)
16 (la) a (id) (1a) (2a) (3c) (4a) (5b) (6k) (7d) (8a) (9b) (10c)
17 (la) a (id) (1a) (2a) (3c) (4a) (5a) (6a) (7a), (7b) (8a) (9a) (10a)
18 (la) a (id) (1a) (2a) (3c) (4a) (5a) (6a) (7a), (7b) (8a) (9a) (10c)
19 (la) a (id) (1a) (2a) (3c) (4a) (5a) (6a) (7a), (7b) (8a) (9b) (10a)
20 (la) a (id) (1a) (2a) (3c) (4a) (5a) (6a) (7a), (7b) (8a) (9b) (10c)
21 (la) a (id) (1a) (2a) (3c) (4a) (5a) (6a) (7d) (8a) (9a) (10a)
22 (la) a (id) (1a) (2a) (3c) (4a) (5a) (6a) (7d) (8a) (9a) (10c)
23 (la) a (id) (1a) (2a) (3c) (4a) (5a) (6a) (7d) (8a) (9b) (10a)
24 (la) a (id) (1a) (2a) (3c) (4a) (5a) (6a) (7d) (8a) (9b) (10c)
25 (la) a (id) (1a) (2a) (3c) (4a) (5a) (6k) (7a), (7b) (8a) (9a) (10a)
26 (la) a (id) (1a) (2a) (3c) (4a) (5a) (6k) (7a), (7b) (8a) (9a) (10c)
27 (la) a (id) (1a) (2a) (3c) (4a) (5a) (6k) (7a), (7b) (8a) (9b) (10a)
28 (la) a (id) (1a) (2a) (3c) (4a) (5a) (6k) (7a), (7b) (8a) (9b) (10c)
29 (la) a (id) (1a) (2a) (3c) (4a) (5a) (6k) (7d) (8a) (9a) (10a)
30 (la) a (id) (1a) (2a) (3c) (4a) (5a) (6k) (7d) (8a) (9a) (10c)
31 (la) a (id) (1a) (2a) (3c) (4a) (5a) (6k) (7d) (8a) (9b) (10a)
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32 (la) a (id) (1a) (2a) (3c) (4a) (5a) (6k) (7d) (8a) (9b) (10c)
33 (la) a (id) (1a) (2a) (3c) (4d) (5b) (6a) (7a), (7b) (8a) (9a) (10a)
34 (la) a (id) (1a) (2a) (3c) (4d) (5b) (6a) (7a), (7b) (8a) (9a) (10c)
35 (la) a (id) (1a) (2a) (3c) (4d) (5b) (6a) (7a), (7b) (8a) (9b) (10a)
36 (la) a (id) (1a) (2a) (3c) (4d) (5b) (6a) (7a), (7b) (8a) (9b) (10c)
37 (la) a (id) (1a) (2a) (3c) (4d) (5b) (6a) (7d) (8a) (9a) (10a)
38 (la) a (id) (1a) (2a) (3c) (4d) (5b) (6a) (7d) (8a) (9a) (10c)
39 (la) a (id) (1a) (2a) (3c) (4d) (5b) (6a) (7d) (8a) (9b) (10a)
40 (la) a (id) (1a) (2a) (3c) (4d) (5b) (6a) (7d) (8a) (9b) (10c)
41 (la) a (id) (1a) (2a) (3c) (4d) (5b) (6k) (7a), (7b) (8a) (9a) (10a)
42 (la) a (id) (1a) (2a) (3c) (4d) (5b) (6k) (7a), (7b) (8a) (9a) (10c)
43 (la) a (id) (1a) (2a) (3c) (4d) (5b) (6k) (7a), (7b) (8a) (9b) (10a)
44 (la) a (id) (1a) (2a) (3c) (4d) (5b) (6k) (7a), (7b) (8a) (9b) (10c)
45 (la) a (id) (1a) (2a) (3c) (4d) (5b) (6k) (7d) (8a) (9a) (10a)
46 (la) a (id) (1a) (2a) (3c) (4d) (5b) (6k) (7d) (8a) (9a) (10c)
47 (la) a (id) (1a) (2a) (3c) (4d) (5b) (6k) (7d) (8a) (9b) (10a)
48 (la) a (id) (1a) (2a) (3c) (4d) (5b) (6k) (7d) (8a) (9b) (10c)
49 (la) a (id) (1a) (2a) (3c) (4d) (5a) (6a) (7a), (7b) (8a) (9a) (10a)
50 (la) a (id) (1a) (2a) (3c) (4d) (5a) (6a) (7a), (7b) (8a) (9a) (10c)
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54 (la) a (id) (1a) (2a) (3c) (4d) (5a) (6a) (7d) (8a) (9a) (10c)
55 (la) a (id) (1a) (2a) (3c) (4d) (5a) (6a) (7d) (8a) (9b) (10a)
56 (la) a (id) (1a) (2a) (3c) (4d) (5a) (6a) (7d) (8a) (9b) (10c)
57 (la) a (id) (1a) (2a) (3c) (4d) (5a) (6k) (7a), (7b) (8a) (9a) (10a)
58 (la) a (id) (1a) (2a) (3c) (4d) (5a) (6k) (7a), (7b) (8a) (9a) (10c)
59 (la) a (id) (1a) (2a) (3c) (4d) (5a) (6k) (7a), (7b) (8a) (9b) (10a)
60 (la) a (id) (1a) (2a) (3c) (4d) (5a) (6k) (7a), (7b) (8a) (9b) (10c)
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63 (la) a (id) (1a) (2a) (3c) (4d) (5a) (6k) (7d) (8a) (9b) (10a)
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68 (la) a (id) (1a) (2a) (3b) (4a) (5b) (6a) (7a), (7b) (8a) (9b) (10c)
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71 (la) a (id) (1a) (2a) (3b) (4a) (5b) (6a) (7d) (8a) (9b) (10a)
72 (la) a (id) (1a) (2a) (3b) (4a) (5b) (6a) (7d) (8a) (9b) (10c)
73 (la) a (id) (1a) (2a) (3b) (4a) (5b) (6k) (7a), (7b) (8a) (9a) (10a)
74 (la) a (id) (1a) (2a) (3b) (4a) (5b) (6k) (7a), (7b) (8a) (9a) (10c)
75 (la) a (id) (1a) (2a) (3b) (4a) (5b) (6k) (7a), (7b) (8a) (9b) (10a)
76 (la) a (id) (1a) (2a) (3b) (4a) (5b) (6k) (7a), (7b) (8a) (9b) (10c)
77 (la) a (id) (1a) (2a) (3b) (4a) (5b) (6k) (7d) (8a) (9a) (10a)
78 (la) a (id) (1a) (2a) (3b) (4a) (5b) (6k) (7d) (8a) (9a) (10c)
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79 (la) a (id) (1a) (2a) (3b) (4a) (5b) (6k) (7d) (8a) (9b) (10a)
80 (la) a (id) (1a) (2a) (3b) (4a) (5b) (6k) (7d) (8a) (9b) (10c)
81 (la) a (id) (1a) (2a) (3b) (4a) (5a) (6a) (7a), (7b) (8a) (9a) (10a)
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88 (la) a (id) (1a) (2a) (3b) (4a) (5a) (6a) (7d) (8a) (9b) (10c)
89 (la) a (id) (1a) (2a) (3b) (4a) (5a) (6k) (7a), (7b) (8a) (9a) (10a)
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111 (la) a (id) (1a) (2a) (3b) (4d) (5b) (6k) (7d) (8a) (9b) (10a)
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118 (la) a (id) (1a) (2a) (3b) (4d) (5a) (6a) (7d) (8a) (9a) (10c)
119 (la) a (id) (1a) (2a) (3b) (4d) (5a) (6a) (7d) (8a) (9b) (10a)
120 (la) a (id) (1a) (2a) (3b) (4d) (5a) (6a) (7d) (8a) (9b) (10c)
121 (la) a (id) (1a) (2a) (3b) (4d) (5a) (6k) (7a), (7b) (8a) (9a) (10a)
122 (la) a (id) (1a) (2a) (3b) (4d) (5a) (6k) (7a), (7b) (8a) (9a) (10c)
123 (la) a (id) (1a) (2a) (3b) (4d) (5a) (6k) (7a), (7b) (8a) (9b) (10a)
124 (la) a (id) (1a) (2a) (3b) (4d) (5a) (6k) (7a), (7b) (8a) (9b) (10c)
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126 (la) a (id) (1a) (2a) (3b) (4d) (5a) (6k) (7d) (8a) (9a) (10c)
127 (la) a (id) (1a) (2a) (3b) (4d) (5a) (6k) (7d) (8a) (9b) (10a)
128 (la) a (id) (1a) (2a) (3b) (4d) (5a) (6k) (7d) (8a) (9b) (10c)
129 (la) a (id) (1a) (2b) (3c) (4a) (5b) (6a) (7a), (7b) (8a) (9a) (10a)
130 (la) a (id) (1a) (2b) (3c) (4a) (5b) (6a) (7a), (7b) (8a) (9a) (10c)
131 (la) a (id) (1a) (2b) (3c) (4a) (5b) (6a) (7a), (7b) (8a) (9b) (10a)
132 (la) a (id) (1a) (2b) (3c) (4a) (5b) (6a) (7a), (7b) (8a) (9b) (10c)
133 (la) a (id) (1a) (2b) (3c) (4a) (5b) (6a) (7d) (8a) (9a) (10a)
134 (la) a (id) (1a) (2b) (3c) (4a) (5b) (6a) (7d) (8a) (9a) (10c)
135 (la) a (id) (1a) (2b) (3c) (4a) (5b) (6a) (7d) (8a) (9b) (10a)
136 (la) a (id) (1a) (2b) (3c) (4a) (5b) (6a) (7d) (8a) (9b) (10c)
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138 (la) a (id) (1a) (2b) (3c) (4a) (5b) (6k) (7a), (7b) (8a) (9a) (10c)
139 (la) a (id) (1a) (2b) (3c) (4a) (5b) (6k) (7a), (7b) (8a) (9b) (10a)
140 (la) a (id) (1a) (2b) (3c) (4a) (5b) (6k) (7a), (7b) (8a) (9b) (10c)
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148 (la) a (id) (1a) (2b) (3c) (4a) (5a) (6a) (7a), (7b) (8a) (9b) (10c)
149 (la) a (id) (1a) (2b) (3c) (4a) (5a) (6a) (7d) (8a) (9a) (10a)
150 (la) a (id) (1a) (2b) (3c) (4a) (5a) (6a) (7d) (8a) (9a) (10c)
151 (la) a (id) (1a) (2b) (3c) (4a) (5a) (6a) (7d) (8a) (9b) (10a)
152 (la) a (id) (1a) (2b) (3c) (4a) (5a) (6a) (7d) (8a) (9b) (10c)
153 (la) a (id) (1a) (2b) (3c) (4a) (5a) (6k) (7a), (7b) (8a) (9a) (10a)
154 (la) a (id) (1a) (2b) (3c) (4a) (5a) (6k) (7a), (7b) (8a) (9a) (10c)
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156 (la) a (id) (1a) (2b) (3c) (4a) (5a) (6k) (7a), (7b) (8a) (9b) (10c)
157 (la) a (id) (1a) (2b) (3c) (4a) (5a) (6k) (7d) (8a) (9a) (10a)
158 (la) a (id) (1a) (2b) (3c) (4a) (5a) (6k) (7d) (8a) (9a) (10c)
159 (la) a (id) (1a) (2b) (3c) (4a) (5a) (6k) (7d) (8a) (9b) (10a)
160 (la) a (id) (1a) (2b) (3c) (4a) (5a) (6k) (7d) (8a) (9b) (10c)
161 (la) a (id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5b) (6a) (7a), (7b) (8a) (9a) (10a)
162 (la) a (id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5b) (6a) (7a), (7b) (8a) (9a) (10c)
163 (la) a (id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5b) (6a) (7a), (7b) (8a) (9b) (10a)
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165 (la) a (id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5b) (6a) (7d) (8a) (9a) (10a)
166 (la) a (id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5b) (6a) (7d) (8a) (9a) (10c)
167 (la) a (id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5b) (6a) (7d) (8a) (9b) (10a)
168 (la) a (id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5b) (6a) (7d) (8a) (9b) (10c)
169 (la) a (id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5b) (6k) (7a), (7b) (8a) (9a) (10a)
170 (la) a (id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5b) (6k) (7a), (7b) (8a) (9a) (10c)
171 (la) a (id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5b) (6k) (7a), (7b) (8a) (9b) (10a)
172 (la) a (id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5b) (6k) (7a), (7b) (8a) (9b) (10c)
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173 (la) a (id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5b) (6k) (7d) (8a) (9a) (10a)
174 (la) a (id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5b) (6k) (7d) (8a) (9a) (10c)
175 (la) a (id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5b) (6k) (7d) (8a) (9b) (10a)
176 (la) a (id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5b) (6k) (7d) (8a) (9b) (10c)
177 (la) a (id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5a) (6a) (7a), (7b) (8a) (9a) (10a)
178 (la) a (id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5a) (6a) (7a), (7b) (8a) (9a) (10c)
179 (la) a (id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5a) (6a) (7a), (7b) (8a) (9b) (10a)
180 (la) a (id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5a) (6a) (7a), (7b) (8a) (9b) (10c)
181 (la) a (id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5a) (6a) (7d) (8a) (9a) (10a)
182 (la) a (id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5a) (6a) (7d) (8a) (9a) (10c)
183 (la) a (id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5a) (6a) (7d) (8a) (9b) (10a)
184 (la) a (id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5a) (6a) (7d) (8a) (9b) (10c)
185 (la) a (id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5a) (6k) (7a), (7b) (8a) (9a) (10a)
186 (la) a (id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5a) (6k) (7a), (7b) (8a) (9a) (10c)
187 (la) a (id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5a) (6k) (7a), (7b) (8a) (9b) (10a)
188 (la) a (id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5a) (6k) (7a), (7b) (8a) (9b) (10c)
189 (la) a (id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5a) (6k) (7d) (8a) (9a) (10a)
190 (la) a (id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5a) (6k) (7d) (8a) (9a) (10c)
191 (la) a (id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5a) (6k) (7d) (8a) (9b) (10a)
192 (la) a (id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5a) (6k) (7d) (8a) (9b) (10c)
193 (la) a (id) (1a) (2b) (3b) (4a) (5b) (6a) (7a), (7b) (8a) (9a) (10a)
194 (la) a (id) (1a) (2b) (3b) (4a) (5b) (6a) (7a), (7b) (8a) (9a) (10c)
195 (la) a (id) (1a) (2b) (3b) (4a) (5b) (6a) (7a), (7b) (8a) (9b) (10a)
196 (la) a (id) (1a) (2b) (3b) (4a) (5b) (6a) (7a), (7b) (8a) (9b) (10c)
197 (la) a (id) (1a) (2b) (3b) (4a) (5b) (6a) (7d) (8a) (9a) (10a)
198 (la) a (id) (1a) (2b) (3b) (4a) (5b) (6a) (7d) (8a) (9a) (10c)
199 (la) a (id) (1a) (2b) (3b) (4a) (5b) (6a) (7d) (8a) (9b) (10a)
200 (la) a (id) (1a) (2b) (3b) (4a) (5b) (6a) (7d) (8a) (9b) (10c)
201 (la) a (id) (1a) (2b) (3b) (4a) (5b) (6k) (7a), (7b) (8a) (9a) (10a)
202 (la) a (id) (1a) (2b) (3b) (4a) (5b) (6k) (7a), (7b) (8a) (9a) (10c)
203 (la) a (id) (1a) (2b) (3b) (4a) (5b) (6k) (7a), (7b) (8a) (9b) (10a)
204 (la) a (id) (1a) (2b) (3b) (4a) (5b) (6k) (7a), (7b) (8a) (9b) (10c)
205 (la) a (id) (1a) (2b) (3b) (4a) (5b) (6k) (7d) (8a) (9a) (10a)
206 (la) a (id) (1a) (2b) (3b) (4a) (5b) (6k) (7d) (8a) (9a) (10c)
207 (la) a (id) (1a) (2b) (3b) (4a) (5b) (6k) (7d) (8a) (9b) (10a)
208 (la) a (id) (1a) (2b) (3b) (4a) (5b) (6k) (7d) (8a) (9b) (10c)
209 (la) a (id) (1a) (2b) (3b) (4a) (5a) (6a) (7a), (7b) (8a) (9a) (10a)
210 (la) a (id) (1a) (2b) (3b) (4a) (5a) (6a) (7a), (7b) (8a) (9a) (10c)
211 (la) a (id) (1a) (2b) (3b) (4a) (5a) (6a) (7a), (7b) (8a) (9b) (10a)
212 (la) a (id) (1a) (2b) (3b) (4a) (5a) (6a) (7a), (7b) (8a) (9b) (10c)
213 (la) a (id) (1a) (2b) (3b) (4a) (5a) (6a) (7d) (8a) (9a) (10a)
214 (la) a (id) (1a) (2b) (3b) (4a) (5a) (6a) (7d) (8a) (9a) (10c)
215 (la) a (id) (1a) (2b) (3b) (4a) (5a) (6a) (7d) (8a) (9b) (10a)
216 (la) a (id) (1a) (2b) (3b) (4a) (5a) (6a) (7d) (8a) (9b) (10c)
217 (la) a (id) (1a) (2b) (3b) (4a) (5a) (6k) (7a), (7b) (8a) (9a) (10a)
218 (la) a (id) (1a) (2b) (3b) (4a) (5a) (6k) (7a), (7b) (8a) (9a) (10c)
219 (la) a (id) (1a) (2b) (3b) (4a) (5a) (6k) (7a), (7b) (8a) (9b) (10a)
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220 (la) a (id) (1a) (2b) (3b) (4a) (5a) (6k) (7a), (7b) (8a) (9b) (10c)
221 (la) a (id) (1a) (2b) (3b) (4a) (5a) (6k) (7d) (8a) (9a) (10a)
222 (la) a (id) (1a) (2b) (3b) (4a) (5a) (6k) (7d) (8a) (9a) (10c)
223 (la) a (id) (1a) (2b) (3b) (4a) (5a) (6k) (7d) (8a) (9b) (10a)
224 (la) a (id) (1a) (2b) (3b) (4a) (5a) (6k) (7d) (8a) (9b) (10c)
225 (la) a (id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5b) (6a) (7a), (7b) (8a) (9a) (10a)
226 (la) a (id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5b) (6a) (7a), (7b) (8a) (9a) (10c)
227 (la) a (id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5b) (6a) (7a), (7b) (8a) (9b) (10a)
228 (la) a (id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5b) (6a) (7a), (7b) (8a) (9b) (10c)
229 (la) a (id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5b) (6a) (7d) (8a) (9a) (10a)
230 (la) a (id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5b) (6a) (7d) (8a) (9a) (10c)
231 (la) a (id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5b) (6a) (7d) (8a) (9b) (10a)
232 (la) a (id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5b) (6a) (7d) (8a) (9b) (10c)
233 (la) a (id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5b) (6k) (7a), (7b) (8a) (9a) (10a)
234 (la) a (id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5b) (6k) (7a), (7b) (8a) (9a) (10c)
235 (la) a (id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5b) (6k) (7a), (7b) (8a) (9b) (10a)
236 (la) a (id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5b) (6k) (7a), (7b) (8a) (9b) (10c)
237 (la) a (id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5b) (6k) (7d) (8a) (9a) (10a)
238 (la) a (id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5b) (6k) (7d) (8a) (9a) (10c)
239 (la) a (id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5b) (6k) (7d) (8a) (9b) (10a)
240 (la) a (id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5b) (6k) (7d) (8a) (9b) (10c)
241 (la) a (id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5a) (6a) (7a), (7b) (8a) (9a) (10a)
242 (la) a (id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5a) (6a) (7a), (7b) (8a) (9a) (10c)
243 (la) a (id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5a) (6a) (7a), (7b) (8a) (9b) (10a)
244 (la) a (id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5a) (6a) (7a), (7b) (8a) (9b) (10c)
245 (la) a (id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5a) (6a) (7d) (8a) (9a) (10a)
246 (la) a (id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5a) (6a) (7d) (8a) (9a) (10c)
247 (la) a (id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5a) (6a) (7d) (8a) (9b) (10a)
248 (la) a (id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5a) (6a) (7d) (8a) (9b) (10c)
249 (la) a (id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5a) (6k) (7a), (7b) (8a) (9a) (10a)
250 (la) a (id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5a) (6k) (7a), (7b) (8a) (9a) (10c)
251 (la) a (id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5a) (6k) (7a), (7b) (8a) (9b) (10a)
252 (la) a (id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5a) (6k) (7a), (7b) (8a) (9b) (10c)
253 (la) a (id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5a) (6k) (7d) (8a) (9a) (10a)
254 (la) a (id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5a) (6k) (7d) (8a) (9a) (10c)
255 (la) a (id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5a) (6k) (7d) (8a) (9b) (10a)
256 (la) a (id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5a) (6k) (7d) (8a) (9b) (10c)
257 (la) a (id) (1d) (2a) (3c) (4a) (5b) (6a) (7a), (7b) (8a) (9a) (10a)
258 (la) a (id) (1d) (2a) (3c) (4a) (5b) (6a) (7a), (7b) (8a) (9a) (10c)
259 (la) a (id) (1d) (2a) (3c) (4a) (5b) (6a) (7a), (7b) (8a) (9b) (10a)
260 (la) a (id) (1d) (2a) (3c) (4a) (5b) (6a) (7a), (7b) (8a) (9b) (10c)
261 (la) a (id) (1d) (2a) (3c) (4a) (5b) (6a) (7d) (8a) (9a) (10a)
262 (la) a (id) (1d) (2a) (3c) (4a) (5b) (6a) (7d) (8a) (9a) (10c)
263 (la) a (id) (1d) (2a) (3c) (4a) (5b) (6a) (7d) (8a) (9b) (10a)
264 (la) a (id) (1d) (2a) (3c) (4a) (5b) (6a) (7d) (8a) (9b) (10c)
265 (la) a (id) (1d) (2a) (3c) (4a) (5b) (6k) (7a), (7b) (8a) (9a) (10a)
266 (la) a (id) (1d) (2a) (3c) (4a) (5b) (6k) (7a), (7b) (8a) (9a) (10c)
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267 (la) a (id) (1d) (2a) (3c) (4a) (5b) (6k) (7a), (7b) (8a) (9b) (10a)
268 (la) a (id) (1d) (2a) (3c) (4a) (5b) (6k) (7a), (7b) (8a) (9b) (10c)
269 (la) a (id) (1d) (2a) (3c) (4a) (5b) (6k) (7d) (8a) (9a) (10a)
270 (la) a (id) (1d) (2a) (3c) (4a) (5b) (6k) (7d) (8a) (9a) (10c)
271 (la) a (id) (1d) (2a) (3c) (4a) (5b) (6k) (7d) (8a) (9b) (10a)
272 (la) a (id) (1d) (2a) (3c) (4a) (5b) (6k) (7d) (8a) (9b) (10c)
273 (la) a (id) (1d) (2a) (3c) (4a) (5a) (6a) (7a), (7b) (8a) (9a) (10a)
274 (la) a (id) (1d) (2a) (3c) (4a) (5a) (6a) (7a), (7b) (8a) (9a) (10c)
275 (la) a (id) (1d) (2a) (3c) (4a) (5a) (6a) (7a), (7b) (8a) (9b) (10a)
276 (la) a (id) (1d) (2a) (3c) (4a) (5a) (6a) (7a), (7b) (8a) (9b) (10c)
277 (la) a (id) (1d) (2a) (3c) (4a) (5a) (6a) (7d) (8a) (9a) (10a)
278 (la) a (id) (1d) (2a) (3c) (4a) (5a) (6a) (7d) (8a) (9a) (10c)
279 (la) a (id) (1d) (2a) (3c) (4a) (5a) (6a) (7d) (8a) (9b) (10a)
280 (la) a (id) (1d) (2a) (3c) (4a) (5a) (6a) (7d) (8a) (9b) (10c)
281 (la) a (id) (1d) (2a) (3c) (4a) (5a) (6k) (7a), (7b) (8a) (9a) (10a)
282 (la) a (id) (1d) (2a) (3c) (4a) (5a) (6k) (7a), (7b) (8a) (9a) (10c)
283 (la) a (id) (1d) (2a) (3c) (4a) (5a) (6k) (7a), (7b) (8a) (9b) (10a)
284 (la) a (id) (1d) (2a) (3c) (4a) (5a) (6k) (7a), (7b) (8a) (9b) (10c)
285 (la) a (id) (1d) (2a) (3c) (4a) (5a) (6k) (7d) (8a) (9a) (10a)
286 (la) a (id) (1d) (2a) (3c) (4a) (5a) (6k) (7d) (8a) (9a) (10c)
287 (la) a (id) (1d) (2a) (3c) (4a) (5a) (6k) (7d) (8a) (9b) (10a)
288 (la) a (id) (1d) (2a) (3c) (4a) (5a) (6k) (7d) (8a) (9b) (10c)
289 (la) a (id) (1d) (2a) (3c) (4d) (5b) (6a) (7a), (7b) (8a) (9a) (10a)
290 (la) a (id) (1d) (2a) (3c) (4d) (5b) (6a) (7a), (7b) (8a) (9a) (10c)
291 (la) a (id) (1d) (2a) (3c) (4d) (5b) (6a) (7a), (7b) (8a) (9b) (10a)
292 (la) a (id) (1d) (2a) (3c) (4d) (5b) (6a) (7a), (7b) (8a) (9b) (10c)
293 (la) a (id) (1d) (2a) (3c) (4d) (5b) (6a) (7d) (8a) (9a) (10a)
294 (la) a (id) (1d) (2a) (3c) (4d) (5b) (6a) (7d) (8a) (9a) (10c)
295 (la) a (id) (1d) (2a) (3c) (4d) (5b) (6a) (7d) (8a) (9b) (10a)
296 (la) a (id) (1d) (2a) (3c) (4d) (5b) (6a) (7d) (8a) (9b) (10c)
297 (la) a (id) (1d) (2a) (3c) (4d) (5b) (6k) (7a), (7b) (8a) (9a) (10a)
298 (la) a (id) (1d) (2a) (3c) (4d) (5b) (6k) (7a), (7b) (8a) (9a) (10c)
299 (la) a (id) (1d) (2a) (3c) (4d) (5b) (6k) (7a), (7b) (8a) (9b) (10a)
300 (la) a (id) (1d) (2a) (3c) (4d) (5b) (6k) (7a), (7b) (8a) (9b) (10c)
301 (la) a (id) (1d) (2a) (3c) (4d) (5b) (6k) (7d) (8a) (9a) (10a)
302 (la) a (id) (1d) (2a) (3c) (4d) (5b) (6k) (7d) (8a) (9a) (10c)
303 (la) a (id) (1d) (2a) (3c) (4d) (5b) (6k) (7d) (8a) (9b) (10a)
304 (la) a (id) (1d) (2a) (3c) (4d) (5b) (6k) (7d) (8a) (9b) (10c)
305 (la) a (id) (1d) (2a) (3c) (4d) (5a) (6a) (7a), (7b) (8a) (9a) (10a)
306 (la) a (id) (1d) (2a) (3c) (4d) (5a) (6a) (7a), (7b) (8a) (9a) (10c)
307 (la) a (id) (1d) (2a) (3c) (4d) (5a) (6a) (7a), (7b) (8a) (9b) (10a)
308 (la) a (id) (1d) (2a) (3c) (4d) (5a) (6a) (7a), (7b) (8a) (9b) (10c)
309 (la) a (id) (1d) (2a) (3c) (4d) (5a) (6a) (7d) (8a) (9a) (10a)
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361 (la) a (id) (1d) (2a) (3b) (4d) (5b) (6k) (7a), (7b) (8a) (9a) (10a)
362 (la) a (id) (1d) (2a) (3b) (4d) (5b) (6k) (7a), (7b) (8a) (9a) (10c)
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408 (la) a (id) (1d) (2b) (3c) (4a) (5a) (6a) (7d) (8a) (9b) (10c)
409 (la) a (id) (1d) (2b) (3c) (4a) (5a) (6k) (7a), (7b) (8a) (9a) (10a)
410 (la) a (id) (1d) (2b) (3c) (4a) (5a) (6k) (7a), (7b) (8a) (9a) (10c)
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455 (la) a (id) (1d) (2b) (3b) (4a) (5b) (6a) (7d) (8a) (9b) (10a)
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476 (la) a (id) (1d) (2b) (3b) (4a) (5a) (6k) (7a), (7b) (8a) (9b) (10c)
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480 (la) a (id) (1d) (2b) (3b) (4a) (5a) (6k) (7d) (8a) (9b) (10c)
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502 (la) a (id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5a) (6a) (7d) (8a) (9a) (10c)
503 (la) a (id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5a) (6a) (7d) (8a) (9b) (10a)
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505 (la) a (id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5a) (6k) (7a), (7b) (8a) (9a) (10a)
506 (la) a (id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5a) (6k) (7a), (7b) (8a) (9a) (10c)
507 (la) a (id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5a) (6k) (7a), (7b) (8a) (9b) (10a)
508 (la) a (id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5a) (6k) (7a), (7b) (8a) (9b) (10c)
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549 (Id) (1a) (2a) (3c) (4d) (5b) (6a) (7d) (8a) (9a) (10a)
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643 (Id) (1a) (2b) (3c) (4a) (5b) (6a) (7a), (7b) (8a) (9b) (10a)
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690 (Id) (1a) (2b) (3c) (4d) (5a) (6a) (7a), (7b) (8a) (9a) (10c)
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737 (Id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5b) (6a) (7a), (7b) (8a) (9a) (10a)
738 (Id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5b) (6a) (7a), (7b) (8a) (9a) (10c)
739 (Id) (1a) (2b) (3b) (4d) (5b) (6a) (7a), (7b) (8a) (9b) (10a)
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900 (Id) (1d) (2b) (3c) (4a) (5b) (6a) (7a), (7b) (8a) (9b) (10c)
901 (Id) (1d) (2b) (3c) (4a) (5b) (6a) (7d) (8a) (9a) (10a)
902 (Id) (1d) (2b) (3c) (4a) (5b) (6a) (7d) (8a) (9a) (10c)
903 (Id) (1d) (2b) (3c) (4a) (5b) (6a) (7d) (8a) (9b) (10a)
904 (Id) (1d) (2b) (3c) (4a) (5b) (6a) (7d) (8a) (9b) (10c)
905 (Id) (1d) (2b) (3c) (4a) (5b) (6k) (7a), (7b) (8a) (9a) (10a)
906 (Id) (1d) (2b) (3c) (4a) (5b) (6k) (7a), (7b) (8a) (9a) (10c)
907 (Id) (1d) (2b) (3c) (4a) (5b) (6k) (7a), (7b) (8a) (9b) (10a)
908 (Id) (1d) (2b) (3c) (4a) (5b) (6k) (7a), (7b) (8a) (9b) (10c)
909 (Id) (1d) (2b) (3c) (4a) (5b) (6k) (7d) (8a) (9a) (10a)
910 (Id) (1d) (2b) (3c) (4a) (5b) (6k) (7d) (8a) (9a) (10c)
911 (Id) (1d) (2b) (3c) (4a) (5b) (6k) (7d) (8a) (9b) (10a)
912 (Id) (1d) (2b) (3c) (4a) (5b) (6k) (7d) (8a) (9b) (10c)
913 (Id) (1d) (2b) (3c) (4a) (5a) (6a) (7a), (7b) (8a) (9a) (10a)
914 (Id) (1d) (2b) (3c) (4a) (5a) (6a) (7a), (7b) (8a) (9a) (10c)
915 (Id) (1d) (2b) (3c) (4a) (5a) (6a) (7a), (7b) (8a) (9b) (10a)
916 (Id) (1d) (2b) (3c) (4a) (5a) (6a) (7a), (7b) (8a) (9b) (10c)
917 (Id) (1d) (2b) (3c) (4a) (5a) (6a) (7d) (8a) (9a) (10a)
918 (Id) (1d) (2b) (3c) (4a) (5a) (6a) (7d) (8a) (9a) (10c)
919 (Id) (1d) (2b) (3c) (4a) (5a) (6a) (7d) (8a) (9b) (10a)
920 (Id) (1d) (2b) (3c) (4a) (5a) (6a) (7d) (8a) (9b) (10c)
921 (Id) (1d) (2b) (3c) (4a) (5a) (6k) (7a), (7b) (8a) (9a) (10a)
922 (Id) (1d) (2b) (3c) (4a) (5a) (6k) (7a), (7b) (8a) (9a) (10c)
923 (Id) (1d) (2b) (3c) (4a) (5a) (6k) (7a), (7b) (8a) (9b) (10a)
924 (Id) (1d) (2b) (3c) (4a) (5a) (6k) (7a), (7b) (8a) (9b) (10c)
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925 (Id) (1d) (2b) (3c) (4a) (5a) (6k) (7d) (8a) (9a) (10a)
926 (Id) (1d) (2b) (3c) (4a) (5a) (6k) (7d) (8a) (9a) (10c)
927 (Id) (1d) (2b) (3c) (4a) (5a) (6k) (7d) (8a) (9b) (10a)
928 (Id) (1d) (2b) (3c) (4a) (5a) (6k) (7d) (8a) (9b) (10c)
929 (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5b) (6a) (7a), (7b) (8a) (9a) (10a)
930 (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5b) (6a) (7a), (7b) (8a) (9a) (10c)
931 (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5b) (6a) (7a), (7b) (8a) (9b) (10a)
932 (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5b) (6a) (7a), (7b) (8a) (9b) (10c)
933 (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5b) (6a) (7d) (8a) (9a) (10a)
934 (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5b) (6a) (7d) (8a) (9a) (10c)
935 (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5b) (6a) (7d) (8a) (9b) (10a)
936 (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5b) (6a) (7d) (8a) (9b) (10c)
937 (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5b) (6k) (7a), (7b) (8a) (9a) (10a)
938 (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5b) (6k) (7a), (7b) (8a) (9a) (10c)
939 (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5b) (6k) (7a), (7b) (8a) (9b) (10a)
940 (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5b) (6k) (7a), (7b) (8a) (9b) (10c)
941 (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5b) (6k) (7d) (8a) (9a) (10a)
942 (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5b) (6k) (7d) (8a) (9a) (10c)
943 (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5b) (6k) (7d) (8a) (9b) (10a)
944 (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5b) (6k) (7d) (8a) (9b) (10c)
945 (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5a) (6a) (7a), (7b) (8a) (9a) (10a)
946 (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5a) (6a) (7a), (7b) (8a) (9a) (10c)
947 (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5a) (6a) (7a), (7b) (8a) (9b) (10a)
948 (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5a) (6a) (7a), (7b) (8a) (9b) (10c)
949 (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5a) (6a) (7d) (8a) (9a) (10a)
950 (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5a) (6a) (7d) (8a) (9a) (10c)
951 (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5a) (6a) (7d) (8a) (9b) (10a)
952 (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5a) (6a) (7d) (8a) (9b) (10c)
953 (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5a) (6k) (7a), (7b) (8a) (9a) (10a)
954 (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5a) (6k) (7a), (7b) (8a) (9a) (10c)
955 (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5a) (6k) (7a), (7b) (8a) (9b) (10a)
956 (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5a) (6k) (7a), (7b) (8a) (9b) (10c)
957 (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5a) (6k) (7d) (8a) (9a) (10a)
958 (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5a) (6k) (7d) (8a) (9a) (10c)
959 (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5a) (6k) (7d) (8a) (9b) (10a)
960 (Id) (1d) (2b) (3c) (4d) (5a) (6k) (7d) (8a) (9b) (10c)
961 (Id) (1d) (2b) (3b) (4a) (5b) (6a) (7a), (7b) (8a) (9a) (10a)
962 (Id) (1d) (2b) (3b) (4a) (5b) (6a) (7a), (7b) (8a) (9a) (10c)
963 (Id) (1d) (2b) (3b) (4a) (5b) (6a) (7a), (7b) (8a) (9b) (10a)
964 (Id) (1d) (2b) (3b) (4a) (5b) (6a) (7a), (7b) (8a) (9b) (10c)
965 (Id) (1d) (2b) (3b) (4a) (5b) (6a) (7d) (8a) (9a) (10a)
966 (Id) (1d) (2b) (3b) (4a) (5b) (6a) (7d) (8a) (9a) (10c)
967 (Id) (1d) (2b) (3b) (4a) (5b) (6a) (7d) (8a) (9b) (10a)
968 (Id) (1d) (2b) (3b) (4a) (5b) (6a) (7d) (8a) (9b) (10c)
969 (Id) (1d) (2b) (3b) (4a) (5b) (6k) (7a), (7b) (8a) (9a) (10a)
970 (Id) (1d) (2b) (3b) (4a) (5b) (6k) (7a), (7b) (8a) (9a) (10c)
971 (Id) (1d) (2b) (3b) (4a) (5b) (6k) (7a), (7b) (8a) (9b) (10a)
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972 (Id) (1d) (2b) (3b) (4a) (5b) (6k) (7a), (7b) (8a) (9b) (10c)
973 (Id) (1d) (2b) (3b) (4a) (5b) (6k) (7d) (8a) (9a) (10a)
974 (Id) (1d) (2b) (3b) (4a) (5b) (6k) (7d) (8a) (9a) (10c)
975 (Id) (1d) (2b) (3b) (4a) (5b) (6k) (7d) (8a) (9b) (10a)
976 (Id) (1d) (2b) (3b) (4a) (5b) (6k) (7d) (8a) (9b) (10c)
977 (Id) (1d) (2b) (3b) (4a) (5a) (6a) (7a), (7b) (8a) (9a) (10a)
978 (Id) (1d) (2b) (3b) (4a) (5a) (6a) (7a), (7b) (8a) (9a) (10c)
979 (Id) (1d) (2b) (3b) (4a) (5a) (6a) (7a), (7b) (8a) (9b) (10a)
980 (Id) (1d) (2b) (3b) (4a) (5a) (6a) (7a), (7b) (8a) (9b) (10c)
981 (Id) (1d) (2b) (3b) (4a) (5a) (6a) (7d) (8a) (9a) (10a)
982 (Id) (1d) (2b) (3b) (4a) (5a) (6a) (7d) (8a) (9a) (10c)
983 (Id) (1d) (2b) (3b) (4a) (5a) (6a) (7d) (8a) (9b) (10a)
984 (Id) (1d) (2b) (3b) (4a) (5a) (6a) (7d) (8a) (9b) (10c)
985 (Id) (1d) (2b) (3b) (4a) (5a) (6k) (7a), (7b) (8a) (9a) (10a)
986 (Id) (1d) (2b) (3b) (4a) (5a) (6k) (7a), (7b) (8a) (9a) (10c)
987 (Id) (1d) (2b) (3b) (4a) (5a) (6k) (7a), (7b) (8a) (9b) (10a)
988 (Id) (1d) (2b) (3b) (4a) (5a) (6k) (7a), (7b) (8a) (9b) (10c)
989 (Id) (1d) (2b) (3b) (4a) (5a) (6k) (7d) (8a) (9a) (10a)
990 (Id) (1d) (2b) (3b) (4a) (5a) (6k) (7d) (8a) (9a) (10c)
991 (Id) (1d) (2b) (3b) (4a) (5a) (6k) (7d) (8a) (9b) (10a)
992 (Id) (1d) (2b) (3b) (4a) (5a) (6k) (7d) (8a) (9b) (10c)
993 (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5b) (6a) (7a), (7b) (8a) (9a) (10a)
994 (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5b) (6a) (7a), (7b) (8a) (9a) (10c)
995 (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5b) (6a) (7a), (7b) (8a) (9b) (10a)
996 (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5b) (6a) (7a), (7b) (8a) (9b) (10c)
997 (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5b) (6a) (7d) (8a) (9a) (10a)
998 (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5b) (6a) (7d) (8a) (9a) (10c)
999 (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5b) (6a) (7d) (8a) (9b) (10a)
1.000 (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5b) (6a) (7d) (8a) (9b) (10c)
1.001 (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5b) (6k) (7a), (7b) (8a) (9a) (10a)
1.002 (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5b) (6k) (7a), (7b) (8a) (9a) (10c)
1.003 (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5b) (6k) (7a), (7b) (8a) (9b) (10a)
1.004 (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5b) (6k) (7a), (7b) (8a) (9b) (10c)
1.005 (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5b) (6k) (7d) (8a) (9a) (10a)
1.006 (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5b) (6k) (7d) (8a) (9a) (10c)
1.007 (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5b) (6k) (7d) (8a) (9b) (10a)
1.008 (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5b) (6k) (7d) (8a) (9b) (10c)
1.009 (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5a) (6a) (7a), (7b) (8a) (9a) (10a)
1.010 (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5a) (6a) (7a), (7b) (8a) (9a) (10c)
1.011 (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5a) (6a) (7a), (7b) (8a) (9b) (10a)
1.012 (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5a) (6a) (7a), (7b) (8a) (9b) (10c)
1.013 (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5a) (6a) (7d) (8a) (9a) (10a)
1.014 (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5a) (6a) (7d) (8a) (9a) (10c)
1.015 (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5a) (6a) (7d) (8a) (9b) (10a)
1.016 (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5a) (6a) (7d) (8a) (9b) (10c)
1.017 (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5a) (6k) (7a), (7b) (8a) (9a) (10a)
1.018 (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5a) (6k) (7a), (7b) (8a) (9a) (10c)
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1.019 (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5a) (6k) (7a), (7b) (8a) (9b) (10a)
1.020 (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5a) (6k) (7a), (7b) (8a) (9b) (10c)
1.021 (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5a) (6k) (7d) (8a) (9a) (10a)
1.022 (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5a) (6k) (7d) (8a) (9a) (10c)
1.023 (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5a) (6k) (7d) (8a) (9b) (10a)
1.024 (Id) (1d) (2b) (3b) (4d) (5a) (6k) (7d) (8a) (9b) (10c)
[0140] Certas modalidades particu ares dos compostos da descrição são compostos das modalidades 1 a 512 da tabela acima, em que a Fórmula estrutural é (Ia).
[0141] Por exemplo, certas modalidades dos compostos aqui descritos possuem qualquer das Fórmulas estruturais (Ia) a (le) acima, por exemplo, Fórmula estrutural (Ia) ou (le), nas quais as variáveis são descritas em qualquer modalidade aqui (por exemplo, em relação a qualquer das definições alternativas das variáveis de L1, L2, Q, L3, R3, L4, R4, L5 e R5 tal como aqui descrita, e em relação a qualquer das modalidades 1 a 1.024 da tabela acima conforme o caso), e em que R1 é Ci-Cs, alquenila não substituída ou fluorada. Em algumas destas modalidades, L1 é uma ligação.
[0142] Por exemplo, certas modalidades dos compostos aqui descritos possuem qualquer das Fórmulas estruturais (Ia) a (le) acima, por exemplo, Fórmula estrutural (Ia) ou (le), nas quais as variáveis são descritas em qualquer modalidade aqui (por exemplo, em relação a qualquer das definições alternativas das variáveis de L1, L2, Q, L3, R3, L4, R4, L5 e R5 tal como aqui descrita, e em relação a qualquer das modalidades 1 a 1.024 da tabela acima conforme o caso), e em que R1 fenila opcionalmente substituída com 1 a 5 RE. Em algumas destas modalidades, L1 é uma ligação.
[0143] Outras modalidades dos compostos aqui descritos possuem qualquer das Fórmulas estruturais (Ia) a (le) acima, por exemplo, Fórmula estrutural (Ia), nas quais as variáveis são descritas em qualquer modalidade aqui (por exemplo, em relação a qualquer das definições alternativas das variáveis de L1, L2, Q, L3, R3, L4, R4, L5 e R5 tal como aqui descrita, e em relação a qualquer das modalidades 1 a 1.024 da
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42/194 tabela acima conforme o caso), e em que R1 é fenila substituída com um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado dentre flúor, cloro, nitro, metila, metóxi, etila, etóxi, trifluorometila, difluorometila, fluorometila, trifluorometóxi, pentafluoroetila e 2,2,2-trifluoroetóxi. Em algumas destas modalidades, L1 é uma ligação.
[0144] Outras modalidades dos compostos aqui descritas possuem qualquer das Fórmulas estruturais (Ia) a (le) acima, por exemplo, Fórmula estrutural (Ia), nas quais as variáveis são descritas de outro modo em qualquer modalidade aqui (por exemplo, em relação a qualquer das definições alternativas do variáveis L1, L2, Q, L3, R3, L4, R4, L5 e R5tal como aqui descrita, e em relação a qualquer uma das modalidades da 1 a 1.024 tabela acima conforme o caso), e em que R1 é fenila, metoximetila, hidroximetila, fenila substituída com metóxi substituído com trifluorometila ou fenila substituída com flúor. Em algumas destas modalidades, L1 é uma ligação.
[0145] Outras modalidades dos compostos aqui descritos possuem qualquer das Fórmulas estruturais (Ia) a (le) acima, por exemplo, Fórmula estrutural (Ia), nas quais as variáveis são descritas em qualquer modalidade aqui (por exemplo, em relação a qualquer das definições alternativas das variáveis de L1, L2, Q, L3, R3, L4, R4, L5 e R5 tal como aqui descrita, e em relação a qualquer das modalidades 1 a 1.024 da tabela acima conforme o caso), e em que R1 é fenila substituída com (OCH2CH2O)n-R1G em que n é 1 a 4, -N(R1G)C(O)CH2-O(CH2CH2O)nR1G em que n é 0 a 3, ou -C(O)NR1G(CH2CH2O)nR1G Em algumas destas modalidades, L1 é uma ligação.
[0146] Outras modalidades dos compostos aqui descritos possuem qualquer das Fórmulas estruturais (Ia) a (le) acima, por exemplo, Fórmula estrutural (Ia) ou (le), nas quais as variáveis são descritas em qualquer modalidade aqui (por exemplo, em relação a qualquer das definições alternativas das variáveis de L1, L2, Q, L3, R3, L4, R4, L5 e R5 tal
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43/194 como aqui descrita, e em relação a qualquer das modalidades 1 a 1.024 da tabela acima conforme o caso), e em que R1 é hidroximetila, metoximetila, hidroxietila ou metoxietila. Em algumas destas modalidades, L1 é uma ligação.
[0147] Outras modalidades dos compostos aqui descritos possuem qualquer das Fórmulas estruturais (Ia) a (le) acima, por exemplo, Fórmula estrutural (Ia) ou (le), nas quais as variáveis são descritas em qualquer modalidade aqui (por exemplo, em relação a qualquer das definições alternativas das variáveis de L1, R1, L2, Q, L3, R3, L5 e R5 tal como aqui descrita, e em relação a qualquer das modalidades 1 a 1.024 da tabela acima como aplicável), e em que -L4-R4 é -OH ou -O-(não substituído ou fluorado Ci-Cs alquila), por exemplo, metóxi.
[0148] Outras modalidades dos compostos aqui descritas possuem qualquer das Fórmulas estruturais (Ia) a (le) acima, por exemplo, Fórmula estrutural (Ia), nas quais as variáveis são descritas de outro modo em qualquer modalidade aqui (por exemplo, a qualquer das definições das variáveis alternativas L1, R1, L2, Q, L3, R3, L4 e R4 tal como aqui descrito, e em relação a qualquer uma das modalidades 1 a 1.024 da tabela acima como aplicável), e em que -L5-R5 representa um grupo fenila substituída com um único substituinte selecionado dentre -L5C-(fenila opcionalmente substituída com 1 a 5 R5D), -L5C-(heteroarila monocíclica opcionalmente substituída com 1 a 5 R5D),’ e -L5C-(cicloalquila monocíclica opcionalmente substituída com 1 a 5 R5E) -L5C-(heterocicloalquila monocíclica opcionalmente substituída com 1 a 5 R5E) e (ii) opcionalmente substituída com 1 a 5 R5E.
[0149] Outras modalidades dos compostos aqui descritas possuem qualquer das Fórmulas estruturais (Ia) a (le) acima, por exemplo, Fórmula estrutural (Ia), nas quais as variáveis são descritas de outro modo em qualquer modalidade aqui (por exemplo, a qualquer das definições das variáveis alternativas L1, R1, L2, Q, L3, R3, L4 e R4 tal como aqui
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44/194 descrito, e em relação a qualquer uma das modalidades 1 a 1.024 da tabela acima como aplicável), e em que -L5-R5 é R5 é fenila substituída com um único -L5C-(heteroarila monocíclica opcionalmente substituída com 1 a 5 R5D) substituinte e (ii) opcionalmente substituído com 1 a 5 R5E. A heteroarila monocíclica pode ser, por exemplo, um oxadiazol.
[0150] Outras modalidades dos compostos aqui descritas possuem qualquer das Fórmulas estruturais (Ia) a (le) acima, por exemplo, Fórmula estrutural (Ia), nas quais as variáveis são descritas de outro modo em qualquer modalidade aqui (por exemplo, a qualquer das definições das variáveis alternativas L1, R1, L2, Q, L3, R3, L4 e R4 tal como aqui descrito, e em relação a qualquer uma das modalidades 1 a 1.024 da tabela acima como aplicável), e em que -L5-R5 é R5 é fenila substituída com um único -L5C-(heterocicloarila monocíclica opcionalmente substituída com 1 a 5 R5E) substituinte e (ii) opcionalmente substituído com 1 a 5 R5E. A heterocicloalquila monocíclica pode ser, por exemplo, uma morfolinila, por exemplo, uma morfolin-1-ila, ou uma oxetanila, por exemplo, uma oxetan-3-ila.
[0151] Outras modalidades dos compostos aqui descritas possuem qualquer das Fórmulas estruturais (Ia) a (le) acima, por exemplo, Fórmula estrutural (Ia), nas quais as variáveis são descritas de outro modo em qualquer modalidade aqui (por exemplo, a qualquer das definições das variáveis alternativas L1, R1, L2, Q, L3, R3, L4 e R4 tal como aqui descrito, e em relação a qualquer uma das modalidades 1 a 1.024 da tabela acima como aplicável), e em que -L5-R5 é heterocicloarila opcionalmente substituída com 1 a 5 R5E. A heterocicloalquila pode ser, por exemplo, uma heterocicloalquila contendo nitrogênio, ligado ao -L5 através de um átomo de nitrogênio. Em certas de tais modalidades, a heterocicloalquila é moníclica. Em outras dessas modalidades, a heterocicloalquila é bicíclica. Em certas de tais modalidades, a heterocicloalquila
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45/194 é saturada. Em várias modalidades, conforme aqui descrito, a heterocicloalquila é uma morfolinila (por exemplo, uma morfolin-1 -ila), um 1,4dioxaespiro[4,5]dec-enila (por exemplo, 1,4-dioxaespiro[4,5]dec-en-8il), uma piperidinila (por exemplo, uma piperidin-1-ila), uma azabiciclo[3.2.1]octanila (por exemplo, uma azabiciclo[3.2.1] octan-8-ila), uma piperazinila (por exemplo, uma piperazin-1-ila), uma pirrolidinila (por exemplo, uma pirrolidin-1 -ila), ou um azaespiro[2.5]octanila (por exemplo, uma azaespiro[2.5] octan-6-ila).
[0152] Outras modalidades dos compostos aqui descritas possuem qualquer das Fórmulas estruturais (Ia) a (le) acima, por exemplo, Fórmula estrutural (Ia), nas quais as variáveis são descritas de outro modo em qualquer modalidade aqui (por exemplo, a qualquer das definições das variáveis alternativas L1, R1, L2, Q, L3, R3, L4 e R4 tal como aqui descrito, e em relação a qualquer uma das modalidades 1 a 1.024 da tabela acima como aplicável), e em que -L5-R5 é heterocicloarila monocíclica opcionalmente substituída com uma única -L5C-(cicloalquila monocíclica opcionalmente substituída com 1 a 5 R5E) substituinte e (ii) opcionalmente substituído com 1 a 5 R5E. A heterocicloalquila pode ser, por exemplo, uma heterocicloalquila contendo nitrogênio, ligado ao -L5’ através de um átomo de nitrogênio. Em certas de tais modalidades, a heterocicloalquila é moníclica. Em outras dessas modalidades, a heterocicloalquila é bicíclica. Em certas de tais modalidades, a heterocicloalquila é saturada. Em várias modalidades, conforme aqui descrito, a heterocicloalquila é um morfolinila (por exemplo, um morfolin-1-ila), um
1,4-dioxaespiro[4,5]dec-enila (por exemplo, 1,4-dioxaespiro[4,5]dec-en8-il), um piperidinil (por exemplo, uma piperidin-1-ila), uma azabiciclo[3.2.1]octanila (por exemplo, uma azabiciclo[3.2.1]octan-8-ila), um piperazinil (por exemplo, um piperazin-1-ila), uma pirrolidinila (por exemplo, uma pirrolidin-1-ila), ou um azaespiro[2.5]octanila (por exemplo, um
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46/194 azaespiro[2.5]octan-6-ila). A cicloalquila pode ser, por exempio, uma cicloalquila saturada, tal como uma C3-C5 cicloalquila saturada, por exempio, ciclopropila.
[0153] Outras modalidades dos compostos aqui descritas possuem qualquer das Fórmulas estruturais (Ia) a (le) acima, por exemplo, Fórmula estrutural (Ia), nas quais as variáveis são descritas de outro modo em qualquer modalidade aqui (por exemplo, em relação a qualquer das definições das variáveis alternativas L1> R1> L2’ Q, L3’ R3’ L4 e R4 tal como aqui descrito, e em relação a qualquer uma das modalidades 1 a 1.024 da tabela acima como aplicável), e em que -L5-R5 é cicloalquila, opcionalmente substituído com 1 a 5 R5E Em certas dessas modalidades, a cicloalquila é moníclica. Em outras dessas modalidades, a cicloalquila é bicíclica. Em certas dessas modalidades, a cicloalquila é saturada. Em várias modalidades descritas aqui, a cicloalquila é uma ciclo-hexenila (por exemplo, uma ciclo-hexen-1-ila, por exemplo, 4-trifluorometilciclohexen-1-ila), ou uma ciclo-hexila.
[0154] Outras modalidades dos compostos aqui descritos possuem qualquer das Fórmulas estruturais (Ia) a (le) acima, por exemplo, Fórmula estrutural (Ia), nas quais as variáveis são descritas em qualquer modalidade aqui (por exemplo, em relação a qualquer das definições alternativas das variáveis de L1, R1, L2, Q, L3, R3, L4 e R4 tal como aqui descrita, e em relação a qualquer das modalidades 1 a 1.024 da tabela acima conforme 0 caso), e em que -L5-R5 é fenila substituída com um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado dentre flúor, cloro, nitro, metila, metóxi, etila, etóxi, trifluorometila, difluorometila, fluorometila, trifluorometóxi, pentafluoroetila e 2,2,2-trifluoroetóxi. Em certas dessas modalidades, L5 é uma ligação.
[0155] Em certas modalidades adicionais, incluindo qualquer uma das modalidades descritas com referência às Fórmulas (I) e (la) a (If) e modalidades 1 a 1.024 acima, cada alquileno, alcenileno e alquinileno
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47/194 opcionalmente substituídos enumerados em qualquer uma das modalidades anteriores é não substituído. Em modalidades adicionais alternativas, incluindo qualquer uma das modalidades descritas com referência às Fórmulas (I) a (Io) e modalidades 1 a 1.024 acima, cada alquileno, alcenileno e alquinileno opcionalmente substituídos enumerados em qualquer uma das modalidades anteriores é não substituído ou fluorado. [0156] Em certas modalidades adicionais, incluindo qualquer uma das modalidades descritas com referência às Fórmulas (I) e (la) a (If) e modalidades 1 a 1.024 acima e qualquer modalidade descrita no parágrafo imediatamente acima, cada alquila, alquenila e alquinila descrita em qualquer uma das modalidades anteriores é não substituída. Em modalidades adicionais alternativas, incluindo qualquer uma das modalidades descritas com referência às Fórmulas (I) a (Io) e modalidades 1 a 1.024 acima e qualquer modalidade descrita no parágrafo imediatamente acima, cada alquila, alquenila e alquinila opcionalmente substituídas indicadas em qualquer uma das modalidades anteriores é não substituída.
[0157] Em certas modalidades adicionais, incluindo qualquer uma das modalidades descritas com referência às Fórmulas (I) e (la) a (If) e modalidades 1 a 1.024 acima e qualquer modalidade descrita nos dois parágrafos imediatamente acima, cada cicloalquila descrita em qualquer uma das as modalidades anteriores é uma cicloalquila monocíclica de 3 a 7 membros. Por exemplo, em certas modalidades particulares, incluindo qualquer uma das modalidades descritas com referência às Fórmulas (I) e (la) a (If) e modalidades 1 a 1.024 acima e qualquer modalidade descrita nos dois parágrafos imediatamente acima, cada cicloalquila descrita em qualquer uma das modalidades anteriores é uma ciclopropila, uma ciclobutila, uma ciclopentila, uma ciclopentenila, uma ciclo-hexila ou uma ciclo-hexenila.
[0158] Em certas modalidades adicionais, incluindo qualquer uma
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48/194 das modalidades descritas com referência às Fórmulas (I) e (la) a (If) e modalidades 1 a 1.024 acima e qualquer modalidade descrita nos três parágrafos imediatamente acima, cada heterocicloalquila recitada em qualquer uma das modalidades anteriores é uma heterocicloalquila monocíclica de 4 a 7 membros tendo 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, S e N. Por exemplo, em certas modalidades particulares, incluindo qualquer uma das modalidades descritas com referência às Fórmulas (I) e (la) a (Se) e modalidades 1 a 1.024 acima e qualquer modalidade descrita nos três parágrafos imediatamente acima, cada heterocicloalquila descrita em qualquer uma das modalidades anteriores é uma pirrolidinila, uma tetra-hidrofuranila, um tetra-hidrotienila, uma piperidinila, uma piperazinila, uma morfolinila, uma tiomorfolinila, uma tetra-hidro2H-piranila ou uma tetra-hidro-2H-tiopiranila.
[0159] Em certas modalidades adicionais, incluindo qualquer uma das modalidades descritas com referência às Fórmulas (I) e (la) a (If) e modalidades 1 a 1.024 acima e qualquer modalidade descrita nos quatro parágrafos imediatamente acima, cada heteroarila é uma heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros associada com 1 a 3 heteroátomos selecionados de O, S e N. Por exemplo, em certas modalidades particulares, incluindo qualquer uma das modalidades descritas com referência às Fórmulas (I) e (la) a (If) e modalidades 1 a 1.024 acima e em qualquer modalidade descrita nos quatro parágrafos imediatamente acima, cada heteroarila é uma furanila, uma tienila, uma pirrolila, uma pirazolila, uma imidazolila, uma oxazolila ou uma tiazolila.
[0160] Em certas modalidades adicionais, incluindo qualquer uma das modalidades descritas com referência às Fórmulas (I) e (la) a (If) e modalidades 1 a 1.024 acima e qualquer modalidade descrita nos quatro parágrafos imediatamente acima, cada arila é fenila.
[0161] Em certas modalidades adicionais, conforme descrito acima, incluindo qualquer uma das modalidades descritas com referência às
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Fórmulas (I) e (la) a (If) e modalidades acima 1 a 1.024 e qualquer modalidade descrita nos cinco parágrafos imediatamente acima, R5 é substituído com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halogênio (por exemplo, cloro- ou fluoro-) e C1-C3 alquila fluorada (por exemplo, trifluorometila, difluorometila, fluorometila, pentafluoroetila, trifluoroetila). Por exemplo, em certas modalidades tal como descrito acima, R5 é fenila substituída (por exemplo, 3-substituída, 4-substituída, 3,4-dissubstituída, 2,4-dissubstituída, ou 2,5-dissubstituída) com um ou dois substituintes selecionados dentre trifluorometila, flúor e cloro. Por exemplo, em modalidades particulares, R5 pode ser diclorofenila, por exemplo, 3,4-diclorofenila, ou trifluorometilfenila, por exemplo, 4-trifluorometilfenila.
[0162] Em certas modalidades, 0 composto é um dos compostos da tabela de compostos abaixo, opcionalmente fornecido como um sal ou N-óxido farmaceuticamente aceitável, e/ou um solvato ou hidrato. Dados de proliferação de células BJAB são apresentados na tabela; A indica uma EC50 medida menor ou igual a 1 μΜ; B indica uma EC50 medida maior que 1 μΜ e menor ou igual a 5 μΜ; C indica uma EC50 medida maior que 5 μΜ e menor ou igual a 10 μΜ; D indica uma EC50 medida maior que 10 μΜ e menor ou igual a 25 μΜ; Έ indica uma EC50 medida maior que 25 μΜ e menor ou igual a 50 μΜ; F indica uma EC50 medida maior que 50 μΜ e menor ou igual a 100 μΜ; “G” indica que nos experimentos realizados não houve EC50 medido menor ou igual a 80 μΜ; Ή” indica que nos experimentos realizados não houve EC50 medido menor ou igual a 50 μΜ; “I” indica que nos experimentos realizados não houve EC50 medida menor ou igual a 40 μΜ; “J” indica que nos experimentos realizados não houve EC50 medida menor ou igual a 25 μΜ; “K” indica que nos experimentos realizados não houve EC50 medido menor ou igual a 20 μΜ; e “L” indica que nos experimentos realizados não houve EC50 medido menor ou igual a 5 μΜ.
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Cdp Estrutura Nome BJAB
1 Λ ho,c \ li /=N O^ s 1 sTilJl ácido 1-(4-(4-cloro-2-(oxetan-3-ilóxi)fenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico I
2 z O N O cn z T o o ácido 1-(4-(4-cloro-3-(oxetan-3-ilóxi)fenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico I
3 TI I ο 1 h> 1 <K^í\ \ d Z'Z 1 rw T Z'Z 0>'f^ ácido 4-(3-fluorofenil)-1-(5-(isopropiltio)-4-(4-(5-metil-1,3,4-oxad iazol-2-il )fen ii )tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico E
4 z Ο I K> I \ ^^2-z ácido 4-(3-fluorofenil)-1-(5-(isopropiltio)-4-(4-metilciclo-hex-1-en-1-il)tiazol-2-il)-3-metil-1H-pirazol-5carboxílico B
5 n z ''cfd O 1 z_^z-z / V— o^\_/ f « 0>'y^' ácido 4-(3-fluorofenil)-1-(5-(isopropiltio)-4-(4-(trifluorometil)ciclo-hex-1-en-1-il)tiazol-2-il)-3-metil-1Hpirazol-5-carboxílico A
6 —w θ /---\ CM ° ácido 1-(4-(4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-4-(3-fluorofenil)-3-metil-1 H-pirazol5-carboxílico A
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7 Xdl j HO,<> N\ /=N s x /¾ ácido 4-(3-fluorofenil)-1-(5-(isopropiltio)-4-(1,4dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)tiazol-2-il)-3-metil-1Hpirazol-5-carboxílico E
8 jOl j F'^p,N HO,C1 N\ /= N 0 s A u sx ÇAx L J> ácido 1-(4-(4-cloro-3-(morfolino-4-carbonil)fenil)-5(isopropiltio)tiazol-2-il)-4-(3-fluorofenil)-3-metil-1Hpirazol-5-carboxílico I
9 υ o ''f z w 4-(3,4-diclorofenil)-2-(4-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3metil-1 H-pirazol-1 -il)-5-(isopropiltio)tiazol A, C, L
10 _ υ z x>— w \ W / \ /~~tn / Or 2-(4-(3-fluorofenil)-3,5-dimetil-1 H-pirazol-1 -il)-5(isopropiltio)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol I
11 n z o / ,ZZ r—\ /Z==f / ζΑ^,ω <Λ'τ^' ácido 4-(3-fluorofenil)-1-(5-(isopropiltio)-4-(piperi- din-1 -il)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico D
12 N /=/Vn \ F Γ \-S \__ H0’c Q cf3 ácido 4-(3-fluorofenil)-1-(5-(isopropiltio)-4-(4-(trifluorometil)piperidin-1 -il)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol5-carboxilico A
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13 F OMe /~n ho2c )=N TlL· \^S 1— CFs ácido 4-(3-fluorofenil)-1-(5-(isopropiltio)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-3-metóxi-1H-pirazol-5-carboxílico B
14 aà F / \^-S \__ HO’C Ιχ-s^· N- Q ácido 4-(3-fluorofenil)-1-(5-(isopropiltio)-4-morfolinotiazol-2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico I
15 F OH fll Z~N ho2c )=n íÍAcf CF3 ácido 4-(3-fluorofenil)-3-hidróxi-1-(5-(isopropiltio)-4(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-5-carboxílico K
16 ci \=/yN N f hoXo XHAci ácido 1 -(5-(3,4-diclorofenil)-1 -isobutil-1 H-1,2,4triazol-3-il)-4-(3-fluorofenil)-3-metil-1H-pirazol-5carboxílico K
17 o k z z A=í / z-z -\ X λ/9 x 1 O 1 UL ácido 1 -(3-(3,4-diclorofenil)-1 -isobutil-1 H-1,2,4triazol-5-il)-4-(3-fluorofenil)-3-metil-1H-pirazol-5carboxílico K
18 fl «t \ H0’c 9. ácido 1-(4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-4-(3-fluorofenil)-3-metil-1 H-pirazol-5carboxílico B
19 FK \ /==N \ '— / II /) s MeO2C N~# \~F F F 4- (3-fluorofenil)-1-(5-(isopropiltio)-4-(4-(trifluorometil)ciclo-hex-1 -en-1 -il)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol- 5- carboxilato de metila (enantiopuro - estereoquímica desconhecida) A
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20 F. \ 1 Ύ y-s MeO2C N-eZ \-f F F 4- (3-fluorofenil)-1-(5-(isopropiltio)-4-(4-(trifluorometil)ciclo-hex-1 -en-1 -il)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol- 5- carboxilato de metila (enantiopuro - estereoquímica desconhecida) A
21 « u_ O . / V.· Q § Lk ácido 4-(3-fluorofenil)-3-metil-1-(4-(4-(trifluorome- til)ciclo-hexil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-5-carboxílico K
22 HX z 0 TI « ácido 4-(3-fluorofenil)-1-(5-isobutil-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico A
23 ηλ < \ F / V-S \__ HO’C N- Q ácido 4-(3-fluorofenil)-1-(5-(isopropiltio)-4-(4-(2,2,2trifluoroetil)piperazin-1 -il)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico C
24 01 j ho2c^~\ /==N VO. Ácido 1-(4-(4-cianopiperidin-1-il)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-4-(3-fluorofenil)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico D
25 Π δ t) ° / -yr * ^—Z. 9 ácido 1-(4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-4-(3-fluorofenil)-3-metil-1 H-pirazol-5carboxílico C
26 0 ^-1 θ /---\ CM ácido 1-(4-(4-etilpiperazin-1-il)-5-(isopropiltio)tiazol- 2-il)-4-(3-fluorofenil)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico K
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27 _ 0 ,__Γ o /---\ cs ácido 1-(4-(4-acetilpiperazin-1-il)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-4-(3-fluorofenil)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico K
28 H0,C \ An S I ys ácido 4-(3-fluorofenil)-1-(5-(isopropiltio)-4-(4-metilpiperidin-1 -il)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico B
29 n / ho2c y ys ácido 4-(3-fluorofenil)-1-(5-(isopropiltio)-4-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol-2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico
30 N-N /== π W ã CF3 n.n^s AA /xo2h Q F ácido 4-(3-fluorofenil)-3-metil-1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)-1,3,4-tiad iazol-2-il )-1 H-pirazol-5-carboxílico K
31 £1 / f^YS ho,c^N\ An s x \^cf3 Ό / ácido 4-(3-fluorofenil)-1-(5-((2-metoxietil)(me- til)amino)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-3-me- til-1 H-pirazol-5-carboxílico B
32 F Me O-Ò \ \=/y-N s )— h°2c s Q mZ Me Me ácido 1 -(4-(4,4-dimetilpiperidin-1 -il)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-4-(3-fluorofenil)-3-metil-1 H-pirazol-5carboxílico A
33 F Me éVÒ' \ \=/yN vs y_ ho2c nA“S ô Boc ácido 1-(4-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-5(isopropiltio)tiazol-2-il)-4-(3-fluorofenil)-3-metil-1Hpirazol-5-carboxílico K
34 F Me \=/yN vs )— h°2c Jy-s F3C ácido 4-(3-fluorofenil)-1-(5-(isopropiltio)-4-(3-(trifluorometil)pirrolidin-1 -il)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol5-carboxílico; B
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35 F Me Zvò· \ \=/yNv s >h°2c n Ã- s νλ 'N H HCI sal ácido 4-(3-fluorofenil)-1-(5-(isopropiltio)-4-(piperazin-1-il)tiazol-2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico, ácido clorídrico K
36 í b yvr z yy o Π ácido 4-(3-fluorofenil)-3-metil-1-(5-(2-metilprop-1en-1 -il)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-5-carboxílico A
37 λυΛν fM>n \ ho,c r \ # sy— θ cf3 ácido 4-(3-fluorofenil)-3-metil-1-(4-(2-metilprop-1en-1 -il)-5-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-5-carboxílico D
38 HOjC^^ ys N I ΓΎΊ Cil ^^CFs f3c ácido 1-(4,5-bis(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-4(3-fluorofenil)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico; A
39 N y~s N J JTtl < L ^^CF3 f3c 2-(4-(3-fluorofenil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-4,5-bis(4(t rifl uo ro metí I )fe η i I )tiazo I K
40 F Me ry \ \=/yNv s >ho2c “ y-s Ácido 1-(4-(4-(terc-butil)piperidin-1-il)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-4-(3-fluorofenil)-3-metil-1 H-pirazol-5carboxílico A
41 F. Me éA-b· \ \=/yN s )— h°2c n.ys ácido 4-(3-fluorofenil)-1-(5-(isopropiltio)-4-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)tiazol-2-il)-3-metil-1H-pirazol-5carboxílico B
42 F Me fVÒ· \ \=/yN vs >— h°2c n-y s b MeO CF3 ácido 4-(3-fluorofenil)-1-(5-(isopropiltio)-4-(4-me- tóxi-4-(trifluorometil)piperidin-1-il)tiazol-2-il)-3-metil- 1 H-pirazol-5-carboxílico A
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43 í b vc WAX z O o 2 » ácido 4-(3-fluorofenil)-1-(4-(4-metoxifenil)-5-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico B
44 # b ’ vc /WK/Z r— WAT = O o z Φ ácido 1-(4,5-bis(4-metoxifenil)tiazol-2-il)-4-(3-fluorofenil)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico D
45 ? b • VC OV\\ zW\^'Z- X~· wa r = o o ácido 4-(3-fluorofenil)-1-(5-(4-metoxifenil)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico A
46 E Me O-ò \ \=/y-N s x HO2C N^“S Cb=O ^-N ácido 1-(4-(4-(terc-butil)-3-oxopiperazin-1-il)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-4-(3-fluorofenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico K
47 F. Me \ >—\ NH PU' °=( \=/yN v s A ho2c iÍW-^ O CF3 ácido 4-(3-fluorofenil)-3-metil-1-(5-(3-(metilamino)3-oxopropil)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-1Hpirazol-5-carboxílico K
48 -<v, HO2(T N\ Z=N X”A=f. MeO ácido 4-(3-fluorofenil)-1-(5-(isopropiltio)-4-(4-(2-metoxietóxi)-4-(trifluorometil)piperidin-1-il)tiazol-2-il)-3metil-1 H-pirazol-5-carboxílico B
49 ho,ct N\ >N S Á PUL (tf ^^CF3 ^°\^x / N-ÀH ° ácido 4-(3-fluorofenil)-1-(5-(4-((2-metoxietil)carbamoil)fenil)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-3-me- til-1 H-pirazol-5-carboxílico K
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50 O o ácido 4-(3-fluorofenil)-1-(5-(4-((2-metoxietil)(me- til)carbamoil)fenil)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2- il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico K
51 V/AX z o o ácido 4-(3-fluorofenil)-1-(5-(4-(2-metoxiacetamido)fenil)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-3-me- til-1 H-pirazol-5-carboxílico D
52 o O z fC/==\ q» Γ O \ ácido 4-(3-fluorofenil)-1-(5-(4-(2-(2-metoxie- tóxi)acetamido)fenil)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol- 2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico D
53 MeO F Me )—< nh ΛΥηΓ' <h \=/y-N s ) Η°2θ j O cf3 ácido 4-(3-fluorofenil)-1-(5-(3-((2-metoxietil)amino)- 3-oxopropil)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-3- metil-1 H-pirazol-5-carboxílico K
54 MeO F. Me ( \—. V . N-Me H°2C nJ^ Q cf3 ácido 4-(3-fluorofenil)-1-(5-(3-((2-metoxietil)(metil)amino)-3-oxopropil)-4-(4-(trifluorometil)fenil)ti- azol-2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico K
55 o Λ· u. ácido 4-(3-fluorofenil)-1-(5-(4-(2-metóxi-N-metilacetamido)fenil)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-3metil-1 H-pirazol-5-carboxílico K
56 o φΧ o \ ácido 4-(3-fluorofenil)-1-(5-(4-(2-(2-metoxietóxi)-N- metilacetamido)fenil)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol- 2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico K
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57 Ηθ,σ~Ν\ An 8 ί MeO ácido 4-(3-fluorofenil)-1-(5-(metoximetil)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxilico C
58 H0‘C A A ^^CF’ ácido 1-(5-(4-(2-(2-etoxietóxi)etóxi)fenil)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-4-(3-fluorofenil)-3-metil-1Hpirazol-5-carboxílico B
59 1 0 X « HZ WAY z o ácido 4-(3-fluorofenil)-1-(5-(3-fluorofenil)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxflico A
60 o A 5 · IL ácido 4-(3-fluorofenil)-1-(5-(hidroximetil)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxflico K
61 γλ-Λν H0’c ^nO-3 CF3 ácido 4-(3-fluorofenil)-3-metil-1-(5-(4-(trifluorome- til)fenil)-4-(4-(trifluorometil)piperidin-1-il)tiazol-2-il)- 1 H-pirazol-5-carboxílico A
62 u_ z, iZZ/A ·> vAg, Q IL ácido 4-(3-fluorofenil)-1-(4-(3-fluorofenil)-5-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxflico C
63 F Me \=/yN vs / ho2c ii Woh 0 cf3 ácido 4-(3-fluorofenil)-1 -(5-(1 -hidroxietil)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxflico K
64 E Me \=/ ^oh H°2C lÍJ^ o cf3 ácido 4-(3-fluorofenil)-1-(5-(2-hidroxietil)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxflico K
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65 r = O o ácido 4-(3-fluorofenil)-1-(5-(4-(2-metoxietóxi)fenil)- 4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico B
66 F. Me \=/yN vs / HOjC OMe Q cf3 ácido 4-(3-fluorofenil)-1-(5-(1-metoxietil)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico C
67 F Me \=/yN v s )— h°2c ]Q-S ácido 4-(3-fluorofenil)-1-(4-(4-isopropilpiperidin-1il)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5carboxílico B
68 F A Z-N HO2C v/OVcf· y OMe ácido 4-(3-fluorofenil)-1-(5-(isopropiltio)-4-(3-me- tóxi-3-(trifluorometil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)ti- azol-2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico -
0163] Os compostos aqui descritos podem em certas modalidades conter um ou mais átomos de carbono assimétricos, de modo que os compostos podem existir em diferentes formas estereoisoméricas. Estes compostos podem ser, por exemplo, racematos, não racémicos quirais ou diastereômeros. Nessas situações, os enantiômeros isolados, ou seja, formas opticamente ativas, podem ser obtidos por síntese assimétrica ou por resolução dos racematos. A resolução dos racematos pode ser realizada, por exemplo, por métodos convencionais tais como cristalização na presença de um agente de resolução; cromatografia, utilizando, por exemplo, uma coluna de hPLC quiral; ou derivatização da mistura racêmica com um reagente de resolução para gerar diastereômeros, separando os diastereômeros via cromatografia e removendo o agente de resolução para gerar o composto original na forma enantiomericamente enriquecida. Qualquer um dos procedimentos acima pode ser repetido para aumentar a pureza enantiomérica de um composto.
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60/194 [0164] Quando os compostos aqui descritos contêm duas ligações olefínicas duplas ou outros centros de assimetria geométrica, e salvo indicação em contrário, pretende-se que os compostos incluam as configurações cis, trans, Z- e E-. Da mesma forma, todas as formas tautoméricas também se destinam a ser incluídas.
[0165] Em certas modalidades dos métodos, compostos e utilizações aqui descritos, o composto não é um dos compostos listados abaixo:
[0166] 1 -(4-(3,4-diclorofenil)tiazol-2-il)-3-metil-4-(2-nitrobenzil)-1 Hpirazol-5-carboxilato de metila;
[0167] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)tiazol-2-il)-3-metil-4-(2-nitrobenzil)-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0168] 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(etiltio)tiazol-2-il)-3-metil-4-(2-nitrobenzil)-1H-pirazol-5-carboxilato de metila;
[0169] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(etiltio)tiazol-2-il)-3-metil-4-(2nitrobenzil)-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0170] 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-4-(2nitrobenzil)-1H-pirazol-5-carboxilato de metila;
[0171] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil4-(2-nitrobenzil)-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0172] 1 -(4-(3,4-diclorofenil)tiazol-2-il)-3-metil-4-(2-(metilsulfonamido)-benzil)-1 H-pirazol-5-carboxilato de metila;
[0173] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)tiazol-2-il)-3-metil-4-(2-(metilsulfonamido)-benzil)-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0174] 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(propiltio)tiazol-2-il)-3-metil-4-(2-nitrobenzil)-1H-pirazol-5-carboxilato de metila;
[0175] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(propiltio)tiazol-2-il)-3-metil-4(2-nitrobenzil)-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0176] 1 -(5-(butiltio)-4-(3,4-diclorof enil)tiazol-2-il)-3-metil-4-(2-nitrobenzil)-1H-pirazol-5-carboxilato de metila;
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61/194 [0177] Ácido 1 -(5-(butiltio)-4-(3,4-diclorof enil)tiazol-2-il)-3-metil-4(2-nitrobenzil)-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0178] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(propiltio)tiazol-2-il)-3-metil-4(2-(metilsulfonamido)benzil)-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0179] N-(2-((5-(4-(aminometil)piperidino-1 -carbonil)-1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(propiltio)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-4-il)metil)fenil)metanossulfonamida;
[0180] Ácido 4-bromo-1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico;
[0181] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0182] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-4-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0183] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-4-fenil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0184] Ácido 1 -(5-(ciclo-hexiltio)-4-(3,4-diclorofenil)tiazol-2-il)-3-metil-4-(2-nitrobenzil)-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0185] Ácido 4-(benzofuran-2-il)-1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico;
[0186] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-4-(2fluoropiridin-4-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0187] Ácido 2-(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-2',5,5'trimetil-4,4'-bi(2H-pirazol)-3-carboxilico;
[0188] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-4-(2,6dimetilpiridin-4-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0189] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-4-(3,5difluorofenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0190] Ácido 1 -(4-(5-cloro-2-fluorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-4(3,5-diclorofenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0191] Ácido 1 -(4-(5-cloro-2-f luorofe nil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-i l)-4Petição 870190074188, de 02/08/2019, pág. 69/242
62/194 (2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0192] Ácido 4-(3,5-diclorofenil)-1 -(4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-5(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxilico;
[0193] Ácido 4-(3,5-diclorofenil)-1 -(5-(isopropiltio)-4-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0194] Ácido 4-(3,5-diclorofenil)-1 -(5-(isopropiltio)-4-(piridin-4-il)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0195] Ácido 4-(3,5-diclorofenil)-1 -(5-(isopropiltio)-4-(piridin-3-il)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0196] Ácido 4-(3,5-diclorofenil)-1 -(4-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-5(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxilico;
[0197] 1 -(5-(sec-butiltio)-4-(3,4-diclorofenil)tiazol-2-il)-4-(3,5-diclorofenil)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de metila;
[0198] Ácido 1 -(5-(sec-butiltio)-4-(3,4-diclorofenil)tiazol-2-il)-4-(3,5diclorofenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0199] 1 -(5-(sec-butiltio)-4-(3,4-diclorofenil)tiazol-2-il)-4-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de metila;
[0200] Ácido 1 -(5-(sec-buti ltio)-4-(3,4-diclorofeni I )tiazol-2-i 1)-4-(2,6dimetilpiridin-4-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0201 ] Ácido 4-(2,6-dimetilpiridin-4-iI)-1 -(5-(isopropiltio)-4-(2-metoxifenil)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0202] Ácido 4-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1 -(5-(isopropiltio)-4-(3-metoxifenil)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0203] Ácido 4-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1 -(5-(isopropiltio)-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0204] Ácido 4-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1 -(5-(isopropiltio)-4-feniltiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0205] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-4-(3(hidroximetil)-5-metilisoxazol-4-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0206] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-4-(3Petição 870190074188, de 02/08/2019, pág. 70/242
63/194 (metoximetil)-5-metilisoxazol-4-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0207] Ácido 4-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1 -(5-(isopropiltio)-4-p-tolitiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0208] Ácido 4-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1 -(5-(isopropiltio)-4-m-toliltiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0209] Ácido 4-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1 -(5-(isopropiltio)-4-o-toliltiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0210] Ácido 4-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1 -(5-(isopropiltio)-4-(feniletinil)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0211] Ácido 1-(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-4-(piridin-3-il)-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0212] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(meti ltio)tiazol-2-il)-3-metil-4(2-nitrobenzil)-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0213] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-4-(3(hidroximetil)fenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0214] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-4-(piridin-4-il)-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0215] Ácido 4-(3-(aminometil)fenil)-1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxilico;
[0216] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-4-(4(hidroximetil)fenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0217] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-4-(2-(trifluorometil)fenil)-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0218] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-4-(3-(trifluorometil)fenil)-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0219] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-4-(4-(trifluorometil)fenil)-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0220] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-4-(hidróxi(fenil)metil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0221 ] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropilsu If i ni l)tiazol-2-i I)-3Petição 870190074188, de 02/08/2019, pág. 71/242
64/194 metil-4-(2-nitrobenzil)-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0222] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropilsu Ifoni l)tiazol-2-i l)-3metil-4-(2-nitrobenzil)-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0223] Ácido 4-([ 1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0224] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-4-(3,5dimetilisoxazol-4-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0225] Ácido 4-(1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxilico;
[0226] Ácido 4-(3-cloro-2-metilfenil)-1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxilico;
[0227] Ácido 4-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxilico;
[0228] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-4-(3isopropilfenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0229] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-4-(2metóxi-5-metilfenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0230] Ácido 1-(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-4-(1 Himidazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0231 ] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-4-(pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0232] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-4-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0233] Ácido 2-(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-2',5-dimetil-4,4'-bi(2H-pirazol)-3-carboxilico;
[0234] Ácido 2-(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropilsulfonil)tiazol-2-il)2',5-dimetil-4,4'-bi(2H-pirazol)-3-carboxilico;
[0235] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-4-( 1 -metil-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-1 H-pirazol-5-carboxílico;
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65/194 [0236] Ácido 4-(5-cianopiridin-3-il)-1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0237] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-4-(2etoxipiridin-3-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0238] Ácido 2'-(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-2,5,5'trimetil-3,4'-bi(2H-pirazol)-3'-carboxílico;
[0239] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-4-(pirimidin-5-il)-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0240] 4-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1-(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamida;
[0241 ] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-4-(4,6dimetilpirimidin-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0242] 4-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1-(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-N-(piridin-2-ilmetil)-1 H-pirazol-5-carboxamida;
[0243] 4-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1-(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-N-(2-hidroxietil)-N,3-dimetil-1H-pirazol-5-carboxamida;
[0244] 4-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1-(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-N,3-dimetil-N-(5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)1 H-pirazol-5-carboxamida;
[0245] (4-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1-(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-il)(3-(dietilamino)pirrolidin-1 il)metanona;
[0246] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-4-(pirazin-2-il)-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0247] Ácido 4-(3-ciano-5-metilfenil)-1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico;
[0248] 4-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1-(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-N-(1H-tetrazol-5-il)-1H-pirazol-5-carboxamida;
Petição 870190074188, de 02/08/2019, pág. 73/242
66/194 [0249] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-4-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0250] Ácido 4-(3-ciano-5-metoxifenil)-1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico;
[0251 ] Ácido 4-(3-ciano-5-(trifluorometil)fenil)-1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0252] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-4-(3(metoximetil)fenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0253] Ácido 4-(3-benzil-5-metilisoxazol-4-il)-1 -(4-(3,4-diclorofenil)5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico;
[0254] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-4-(3((dimetilamino)metil)fenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0255] (1-(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-4-fenil-1 H-pirazol-5-il)MeOH;
[0256] Ácido 4-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico;
[0257] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-4-(4metoxipirimidina-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0258] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-4-(isotiazol-4-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0259] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-4-(3-metilisotiazol-5-il)-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0260] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-4-( 1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridi n-4-il)-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0261 ] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-4-(1,5dimetil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0262] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-4-(3fluoro-5-metilfenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0263] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-4-(3-hidróxi-5-metilfenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
Petição 870190074188, de 02/08/2019, pág. 74/242
67/194 [0264] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-4-(3isopropóxi-5-metilfenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0265] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-4-(3-metil-5-(oxetan-3-ilóxi)fenil)-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0266] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-4-(3(dimetilamino)-5-metilfenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxilico;
[0267] Ácido 4-(3-(1 H-imidazol-1 -il)-5-metilfenil)-1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0268] Ácido 4-(2-(azetidina-1 -il)-6-metilpiridina-4-il)-1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico;
[0269] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-4-(2-metil-6-morfolinopiridin-4-il)-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0270] Ácido 1 -(5-(isopropi ltio)-4-(3-metoxif eni l)tiazol-2-i l)-3-meti I 4-(2-nitrobenzil)-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0271] Ácido 1-(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopentiltio)tiazol-2-il)-3-metil4-(2-nitrobenzil)-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0272] Ácido 1 -(5-(isopropi ltio)-4-(3-metoxif eni l)tiazol-2-i l)-3-meti I 4-(2-(metilsulfonamido)benzil)-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0273] Ácido 1 -(5-(sec-butiltio)-4-(3,4-diclorofenil)tiazol-2-il)-3-metil-4-(2-nitrobenzil)-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0274] Ácido 1-(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-4-(1 Hindol-6-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0275] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-4-(3-nitrofenil)-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0276] Ácido 2-(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-5-metil-4,4'-bi(2H-pirazol)-3-carboxílico;
[0277] Ácido 1-(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-4-(1 Hindol-3-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0278] Ácido 4-(2-clorofenil)-1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
Petição 870190074188, de 02/08/2019, pág. 75/242
68/194 [0279] Ácido 4-(3-clorofenil)-1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0280] Ácido 4-(4-clorofenil)-1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0281 ] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-4-(2metoxifenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0282] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-4-(3metoxifenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0283] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-4-(4metoxifenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0284] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-4-o-tolil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0285] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-4-m-tolil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0286] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-4-p-tolil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0287] Ácido 4-(4-acetamidofenil)-1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico;
[0288] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-4-(2-(metilsulfonamido)benzil)-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0289] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-4-(2(N,N-dimetilsulfamoilamino)benzil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0290] Ácido 4-(4-aminofenil)-1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico;
[0291 ] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-4-(4-(metilsulfonamido)fenil)-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0292] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-4-(3-(metilsulfonamido)fenil)-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0293] Ácido 2-(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-2'-(2metoxietil)-5-metil-4,4'-bi(2H-pirazol)-3-carboxílico;
Petição 870190074188, de 02/08/2019, pág. 76/242
69/194 [0294] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-4-(1 Hindol-7-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0295] 2-(4-(1 H-i ndol-7-il)-3-metil-1 H-pirazol-1 -il)-4-(3,4-diclorof enil)-5-(isopropiltio)tiazol;
[0296] Ácido 2-(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-2'-etil-
5-metil-4,4'-bi(2H-pirazol)-3-carboxílico;
[0297] 1-(4-(3,4-Diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-N-(2-metoxietil)-3-metil-4-m-tolil-1H-pirazol-5-carboxamida;
[0298] (4-(aminometil)piperidin-1 -il)(1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-4-o-tolil-1H-pirazol-5-il)metanona;
[0299] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-4-(5metoxipiridin-3-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0300] Ácido 2-(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-2'isobutil-5-metil-4,4'-bi(2H-pirazol)-3-carboxílico;
[0301 ] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-4-(2-(metilamino)piridin-4-il)-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0302] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-1 '-(dimetilcarbamoil)-3-metil-1 H,1'H-[4,4'-bipirazol]-5-carboxílico;
[0303] (4-(ami nometil) piperidi n-1 -il) (4-(3,5-bis(trif luorometil)fenil)-1 (4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-ila)-3-metil-1 H-pirazol-5il)metanona;
[0304] N-(2-aminoetil)-4-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1-(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-N,3-dimetil-1H-pirazol-5-carboxamida;
[0305] (3-Aminoazetidin-1 -il)(4-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1 -(4(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-il)metanona;
[0306] (4-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1-(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-il)(morfolino)metanona;
[0307] 4-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1-(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-N,N,3-trimetil-1H-pirazol-5-carboxamida;
Petição 870190074188, de 02/08/2019, pág. 77/242
70/194 [0308] (4-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-il)(4-(hidroximetil)piperidin-1 il)metanona;
[0309] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-isobutiltiazol-2-il)-1 ’ ,3-di meti I1H, 1 H-[4,4’-bipirazol]-5-carboxilico;
[0310] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-4-(3,5dimetilfenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0311] Ácido 4-(3,5-diclorofenil)-1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiItio)tiazol-2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxilico;
[0312] Ácido 4-(3-cloro-5-metoxifenil)-1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxilico;
[0313] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-4-(3metóxi-5-(trifluorometil)fenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0314] Ácido 4-(3-cloro-5-metilfenil)-1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxilico;
[0315] 4-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-N-(metilsulfonil)-1H-pirazol-5-carboxamida;
[0316] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0317] Ácido 4-(3,5-diclorofenil)-1 -(4-(3,5-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxilico;
[0318] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-4-(3fluorofenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0319] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-4-(3fluoro-5-hidroxifenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0320] Ácido 4-(3-amino-5-metilfenil)-1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxilico;
[0321 ] Ácido 4-(3-cloro-5-hidroxifenil)-1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxilico;
[0322] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil
Petição 870190074188, de 02/08/2019, pág. 78/242
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4-(1 -metil-1 H-indol-7-il)-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0323] 4-(3,4-diclorof enil)-5-(isopropi ltio)-2-( 1 H-pirazol-1 -il)tiazol;
[0324] Ácido 1 -(4-(2-clorof eni l)-5-(isopropi ltio)tiazol-2-i l)-4-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0325] Ácido 1 -(4-(3-clorof eni l)-5-(isopropi ltio)tiazol-2-i l)-4-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0326] Ácido 1 -(4-(4-clorof eni l)-5-(isopropi ltio)tiazol-2-i l)-4-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0327] Ácido 1 -(4-(2,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-4-(2,6dimetilpiridin-4-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0328] Ácido 1 -(4-(2,5-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-4-(2,6dimetilpiridin-4-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0329] Ácido 4-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1 -(5-(isopropiltio)-4-(feniletinil)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0330] Ácido 1 -(4-be nzi I-5-(isopropi ltio)tiazol-2-i I)-4-(2,6-di metil piridin-4-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0331 ] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-4-(3fluoro-5-metoxifenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0332] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-4-(3metóxi-5-metilfenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0333] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-4-(2metoxipiridin-4-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0334] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-4-(2-metilpiridin-4-il)-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0335] Ácido 1 -(4-(1 H-i ndol-4-il)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-4-(3-fluorofenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0336] Ácido 1 -(4-(3-fl uorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-4-( 1 H-indol-4-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0337] Ácido 1 -(4-(1 H-i ndol-5-il)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-4-(3-fluorofenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
Petição 870190074188, de 02/08/2019, pág. 79/242
72/194 [0338] Ácido 1 -(4-(cicl opropi leti nil)-5-(isopropi ltio)tiazol-2-i l)-4-(3fluorofenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0339] Ácido 4-ciclopropil-1 -(4-ciclopropil-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-
3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0340] Ácido 4-ciclopropil-1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0341 ] Ácido 4-(3-cloro-5-isopropoxifenil)-1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico;
[0342] Ácido 4-(3-Cloro-5-(2-metoxietóxi)fenil)-1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0343] Ácido 1 -(4-(3-clorofeni l)-5-(isopropi ltio)tiazol-2-i l)-4-(3-f luorofenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0344] Ácido 1 -(4-(4-clorofeni l)-5-(isopropi ltio)tiazol-2-i l)-4-(3-f luorofenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0345] Ácido 1 -(4-(2,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-4-(3fluorofenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0346] Ácido 4-bromo-1 -(4-(6-(3-fluorofenil)piridin-3-il)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico;
[0347] Ácido (R)-1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3metil-4-(2-metil-6-((tetra-hidrofuran-3-il)óxi)piridin-4-il)-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0348] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-4-(2(2-metoxietóxi)-6-metilpiridin-4-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0349] Ácido (S)-1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3metil-4-(2-metil-6-((tetra-hidrofuran-3-il)óxi)piridin-4-il)-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0350] Ácido 1 -(4-(ciclo-hex-1 -en-1 -il)-5-(isopropi ltio)tiazol-2-il)-4(3-fluorofenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0351 ] Ácido 1 -(4-(ciclopent-1 -en-1 -i l)-5-(isopropi ltio)tiazol-2-i l)-4(3-fluorofenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
Petição 870190074188, de 02/08/2019, pág. 80/242
73/194 [0352] Ácido 4-(3-cloro-5-metoxifenil)-1 -(5-(isopropiltio)-4-feniltiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0353] Ácido 4-(3-fluorofenil)-1 -(4-(4-fluorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0354] Ácido 4-(3-fluorofenil)-1 -(5-(isopropiltio)-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0355] Ácido 4-(3-fluorofenil)-1 -(5-(isopropiltio)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0356] Ácido 1 -(4-(4-fluoro-3-metoxifenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-
4-(3-fluorofenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0357] Ácido 1 -(4-(4-cloro-3-meti Ifen i l)-5-(isopropi ltio)tiazol-2-i I)-4(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0358] Ácido 1 -(4-(4-cloro-3-meti Ifen i l)-5-(isopropi ltio)tiazol-2-i I)-4(3-fluorofenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0359] Ácido 1 -(4-(4-cloro-3,5-difluorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2il)-4-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0360] Ácido 1 -(4-(4-cloro-3,5-difluorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2il)-4-(3-fluorofenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0361 ] Ácido 1 -(4-(4-cloro-3-metoxifenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)4-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0362] Ácido 1 -(4-(4-cloro-3-metoxifenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)4-(3-fluorofenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0363] Ácido 4-(2,6-Dimetilpiridin-4-il)-1 -(5-(isopropiltio)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0364] Ácido 4-(3-fluorofenil)-1 -(5-(isopropiltio)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0365] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-4-(3-metil-5-(oxetan-3-ilóxi)fenil)-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0366] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-4-(2metóxi-6-metilpiridin-4-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
Petição 870190074188, de 02/08/2019, pág. 81/242
74/194 [0367] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-4-(3fluoro-5-(oxetan-3-ilóxi)fenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0368] Ácido 4-(3-fluorofenil)-1 -(4-(3-fluorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0369] Ácido 1 -(4-(benzofuran-2-il)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-4-(3fluorofenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0370] Ácido 4-(3-fluorofenil)-1 -(5-(isopropiltio)-4-feniltiazol-2-il)-3metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0371] Ácido 1 -(5-(isopropiltio)-4-feniltiazol-2-il)-1 ',3-dimetil-1 H, 1Ή [4,4’-bipirazol]-5-carboxílico;
[0372] Ácido 4-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1 -(4-(4-fluorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0373] Ácido 1 -(4-(4-cloro-2-metoxifenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)4-(3-fluorofenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0374] Ácido 1 -(4-(4-cloro-2-metoxifenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)4-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0375] Ácido 1 -(4-(3-cloro-4-meti Ifen i l)-5-(isopropi ltio)tiazol-2-i I)-4(3-fluorofenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0376] Ácido 1 -(4-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-di-hidropiridi n-3-il)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-4-(3-fluorofenil)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico;
[0377] Ácido 1 -(4-(2-cloro-5-(trif I uoro metóxi)feni I)-5-(isopropi ltio)tiazol-2-il)-4-(3-fluorofenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0378] Ácido 1 -(4-(5-cianopi ridin-3-il)-5-(isopropi ltio)tiazol-2-i l)-4-(3fluorofenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0379] Ácido 1 -(4-(1,3-di metil-1 H-pirazol-5-il)-5-(isopropiltio)tiazol-
2-il)-4-(3-fluorofenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0380] Ácido 4-(3-fluorofenil)-1 -(5-(isopropiltio)-4-(pirimidin-5-il)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0381 ] Ácido 1 -(4-(4-cianofeni l)-5-(isopropi ltio)tiazol-2-i l)-4-(3-f luorofenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
Petição 870190074188, de 02/08/2019, pág. 82/242
75/194 [0382] Ácido 1 -(4-(341 uoro-4-meti Ifeni l)-5-(isopropi ltio)tiazol-2-i I)-4(3-fluorofenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0383] Ácido 1 -(4-(2-cianofeni l)-5-(isopropi ltio)tiazol-2-i l)-4-(3-f luorofenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0384] Ácido 1 -(4-(4-cloro-2-meti Ifen i l)-5-(isopropi ltio)tiazol-2-i I)-4(3-fluorofenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0385] Ácido 4-(3-fluorofenil)-1 -(5-(isopropiltio)-4-(2-metil-4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0386] Ácido 1 -(4-(4-cloro-3-cianofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-4(3-fluorofenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0387] Ácido 4-(3,5-diclorofenil)-1 -(5-(isopropiltio)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0388] Ácido 4-(3-fluorofenil)-1 -(5-(isopropiltio)-4-(4-((2-metoxietil) carbamoil)fenil)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxilico;
[0389] Ácido 1 -(4-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2il)-4-(3-fluorofenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0390] Ácido 4-(3-cloro-5-metoxifenil)-1 -(5-(isopropiltio)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0391 ] Ácido 4-(3-fluorofenil)-1 -(5-(isopropiltio)-4-(4-(trifluorometóxi)fenil)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0392] Ácido 4-(3-fluorofenil)-1 -(5-(isopropiltio)-4-(2-metil-4-(trifluorometóxi)fenil)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0393] Ácido 4-(3-cloro-5-fluorofenil)-1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico;
[0394] Ácido 1 -(4-(4-ciano-3-metilfeni l)-5-(isopropi ltio)tiazol-2-i l)-4(3-fluorofenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0395] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-fluorotiazol-2-il)-4-(3-fluorofenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0396] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-4-(3fluorofenil)-3-isopropil-1H-pirazol-5-carboxílico;
Petição 870190074188, de 02/08/2019, pág. 83/242
76/194 [0397] Ácido 1 -(4-(4-(dif I uorometi l)feni l)-5-(isopropi ltio)tiazol-2-il)-4(3-fluorofenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0398] Ácido 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-isopropoxitiazol-2-il)-4-(3-fluorofenil)-3-metil-1 H-pirazol-5[0399] carboxílico;
[0400] Ácido 1 -(4-(4-eti Ifeni I )-5-(isopropi ltio)tiazol-2-i l)-4-(3-f luorofenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0401 ] 2-(4-(2,6-di metilpiridi n-4-il)-3,5-di metil-1 H-pirazol-1 -il)-5(isopropiltio)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol;
[0402] Ácido 4-(3-fluorofenil)-1 -(4-(5-fluoropiridin-3-il)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico;
[0403] Ácido 1 -(4-(benzofuran-3-il)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-4-(3fluorofenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0404] Ácido 4-(3,4-difluorofenil)-1 -(5-(isopropiltio)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0405] Ácido 4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1 -(5-(isopropiltio)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0406] Ácido 4-(4-fluorofenil)-1 -(5-(isopropiltio)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0407] Ácido 4-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1 -(5-(isopropiltio)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0408] Ácido 1 -(4-(4-cloro-2,6-di meti Ifeni l)-5-(isopropi ltio)tiazol-2il)-4-(3-fluorofenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0409] Ácido 1-(4-(4-(1,1 -difluoroetil)fenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)4-(3-fluorofenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0410] Ácido 4-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-1 -(5-(isopropiltio)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-ácido carboxílico;
[0411] Ácido 4-(3-fluorofenil)-1-(5-(isopropiltio)-4-(2-(trifluorometil) pirimidin-5-il)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0412] Ácido 1 -(4-(4-cloro-3-(etilcarbamoil)fenil)-5-(isopropiltio)tiazolPetição 870190074188, de 02/08/2019, pág. 84/242
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2-il)-4-(3-fluorofenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0413] Ácido 1 -(4-(2-am i no-4-(trif I uorometil)feni I)-5-(isopropi ltio)tiazol-2-il)-4-(3-fluorofenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0414] Ácido 4-(3-f luorofenil)-1 -(5-(isopropiltio)-4-((4-(trifluorometil)fenil) etinil)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0415] Ácido 4-(3-fluorofenil)-1 -(5-(isopropiltio)-4-(5-(trifluorometil) pirimidin-2-il)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0416] Ácido 4-(3-fluorofenil)-3-metil-1 -(4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-5-carboxilico;
[0417] 4-(3-fluorofenil)-1 -(5-(isopropiltio)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-N-(2-metoxietil)-N, 3-dimetil-1 H-pirazol-5-carboxamida;
[0418] N-(2-(2-(2-(2-azidoetóxi)etóxi)etóxi)etil)-4-(3-fluorofenil)-1 (5-(isopropiltio)-4-(4-(trifluorometil)fenila)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-
5-carboxamida;
[0419] 4-(3-Fluorofenil)-1 -(5-(isopropiltio)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-N-(2-metoxietil)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamida;
[0420] 4-(3-fluorofenil)-1-(5-(isopropiltio)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-3-metil-N-(propilsulfonil)-1H-pirazol-5-carboxamida;
[0421 ] Ácido 4-(3-fluorofenil)-1 -(5-(isopropiltio)-4-(2-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0422] Ácido 4-(3-fluorofenil)-1 -(5-(isopropiltio)-4-(3-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0423] Ácido 4-(3-fluorofenil)-1 -(5-(isopropilamino)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
[0424] Ácido 4-(3-fluorofenil)-1 -(5-(isopropiltio)-4-(4-(pentafluoroÀ6sulfanil)fenil)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxilico;
[0425] 4-(3-fluorofenil)-1-(5-(isopropiltio)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-N-metóxi-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamida;
[0426] Ácido 4-(3-fluorofenil)-1 -(5-(isopropiltio)-4-(4-(2,2,2-trifluoroetil)fenil)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
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78/194 [0427] Ácido 4-(3-fluorofenil)-1 -(5-(isopropiltio)-4-(6-(trifluorometil) piridin-3-il)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico; e [0428] Ácido 4-(3-FluorofeniI)-1 -(5-(isopropiltio)-4-( 1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-4-il)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico.
[0429] Em certas modalidades dos compostos descritos de outro modo, o composto está na forma de um N-óxido. Mas em certas modalidades como descrito acima, o composto não está na forma de um Nóxido.
[0430] Em certas modalidades dos compostos, conforme descrito aqui, o composto está na forma de um sal farmaceuticamente aceitável de um composto ou N-óxido, como aqui descrito. O versado na técnica apreciará que pode ser proporcionada uma variedade de sais farmaceuticamente aceitáveis, como descrito em detalhe adicional abaixo. O versado na técnica apreciará que a frase “opcionalmente na forma de um sal ou N-óxido farmaceuticamente aceitável, ou um solvato ou hidrato” inclui compostos na forma de um sal farmaceuticamente aceitável de um N-óxido. Mas, em certas modalidades como descrito acima, o composto não está na forma de um sal farmaceuticamente aceitável.
[0431] Em certas modalidades dos compostos descritos de outro modo, um composto está na forma de um solvato (por exemplo, um hidrato) de um composto, N-óxido ou sal como aqui descrito. O versado na técnica apreciará que uma variedade de solvatos e/ou hidratos pode ser formada. O versado na técnica apreciará que a frase “opcionalmente na forma de um sal ou N-óxido, ou um solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável” inclui compostos na forma de solvatos e hidratos de compostos básicos, sais farmaceuticamente aceitáveis e N-óxidos como descrito acima. Mas em certas modalidades como descrito acima, o composto não está na forma de um solvato ou hidrato.
[0432] Um composto como aqui descrito pode ser proporcionado utilmente na forma de uma composição farmacêutica compreendendo
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79/194 um composto, N-óxido, sal, solvato ou hidrato de acordo com qualquer um dos aspectos ou modalidades precedentes aqui descritos, juntamente com um excipiente, diluente ou transportadora farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica pode estar, por exemplo, na forma de um comprimido, uma cápsula ou uma formulação parentérica, mas o versado na técnica entenderá que o composto pode ser proporcionado em uma grande variedade de composições farmacêuticas.
[0433] Como observado acima, as mutações que permitem uma utilização aumentada e mais eficiente de nutrientes escassos são favorecidas durante a formação do tumor. O Ras Oncogênico estimula tanto a captação de glicose via expressão aumentada de GLUT 1, como a utilização de glicose pelas vias anabólicas e conversão em glutationa, um antioxidante celular chave. Ras também regula o metabolismo da glutamina, direcionando especificamente a glicose e o carbono da glutamina em vias que suportam a biossíntese, a homeostase redox e, em última análise, a sobrevivência e o crescimento das células.
[0434] Para além destes efeitos no metabolismo celular, o Ras também foi descrito como tendo efeitos na progressão da célula ao longo do ciclo celular. Especificamente, Ras foi implicado como tendo um papel no trânsito através do ponto de restrição no início do G1 e novamente no G2. A atividade de Ras no ponto de restrição G1 é particularmente importante, pois esse evento é o principal ponto de integração para a sinalização do fator de crescimento que compromete a célula a continuar dividindo ou entrando na fase GO ou quiescente. Ras coordena a sinalização do fator de crescimento para regular os níveis de ciclinas, quinases dependentes de ciclina e inibidores antagonistas da quinase dependente de ciclina.
[0435] Para obter informações adicionais, consulte geralmente Hanahan D, Weinberg RA (2011) Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 144 (5): 646 a 674; Ward PS, Thompson CB (2012) Metabolic
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81/194 mitosis in early G1 in tumour cells. Cell ^0//7 28(1):33 a 43; Yen A, Pardee AB (1978) Exponential 3T3 cells escape in mid-G1 from their high serum requirement. Exp Cell Res 116(1):103 a 113; Novák B, Tyson JJ (2004) A model for restriction point control of the mammalian cell cycle. J Theor Biol 230(4):563 a 579; Weber JD, Hu W, Jefcoat SC, Raben DM, Baldassare JJ (1997) Ras-stimulated Extracellular Signalrelated Kinase 1 and RhoA Activities Coordinate Platelet-derived Growth Factor-induced G1 Progression through the Independent Regulation of Cyclin D1 and p27KIP1. J Biol Chem272 (52): 32.966 a 32.971; Kawada M et al. (1997) Indução da degradação de p27Kip1 e independência de ancoragem por Ras através da via de sinalização da MAP cinase. Oncogene 15(6):629 a 637; Deng X, Mercer SE, Shah S, Ewton DZ, Friedman E (2004) The cyclin-dependent kinase inhibitor p27Kip1 is stabilized in G(0) by Mirk/dyrk1B kinase. J Biol Chem 279(21):22.498 a 22.504; Ladha MH, Lee KY, Upton TM, Reed MF, Ewen ME (1998) Regulation of exit from quiescence by p27 and cyclin D1-CDK4. Mol Cell Biol 18(11):6.605 a 6.615; Fan J, Bertino JR (1997) K-ras modulates the cell cycle via both positive and negative regulatory pathways. Oncogene 14 (21): 2.595 a 2.607.
[0436] Os oncogenes relacionados com Ras, KRAS (também conhecido como k-Ras ou V-Ki-ras2, homólogo do oncogene viral do sarcoma de rato Kirsten) em particular, também demonstraram ter efeitos diretos no metabolismo celular. O resultado é uma reconfiguração global dos circuitos metabólicos. Observou-se que o KRAS tem efeitos pleiotrópicos na utilização de glicose, síntese da glutationa e equilíbrio redox e metabolismo da glutamina. A glutationa, um peptídeo intracelular onipresente, tem diversas funções, incluindo a modulação da proliferação celular, desintoxicação e defesa antioxidante (Lu, Shelly C., Mol Aspects Med. 2009; 30 (1-2): 42 a 59). O aumento dos níveis de glutationa foi associado com uma resposta proliferativa precoce (por exemplo, células
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82/194 de estimulante para deslocar a partir de fase GO para G1 do ciclo celular), e são essenciais para a célula para entrar na fase S(ld). Glutationa também foi implicada na regulação da morte celular, provavelmente modulação tanto da apoptose e necrose (Id.). Além disso, foram relatados níveis aumentados de glutationa em muitos tumores e foram implicados para conferir resistência a drogas e/ou radiação e impedir a quimioterapia (Id.). Assim, os inibidores da síntese da glutationa apresentam alvos quimioterapêuticos únicos.
[0437] Sem pretender estar limitado pela teoria, os inventores acreditam que os compostos aqui descritos são ativos contra as células cancerígenas, interrompendo o ciclo celular na fase G0/G1. Por conseguinte, tal como sugerido acima, os compostos aqui descritos podem ser empregues em uma variedade de métodos e utilizações. Por exemplo, em certas modalidades da descrição, um método para tratar um distúrbio hiperproliferativo em um sujeito com necessidade do mesmo inclui a administração ao sujeito de uma quantidade eficaz de um composto como aqui descrito. Em outras modalidades da descrição, é proporcionado um composto como aqui descrito para utilização no tratamento de distúrbio hiperproliferativo. Outras modalidades da descrição proporcionam um composto como aqui descrito para a preparação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio hiperproliferativo. Em cada uma destas modalidades, o distúrbio hiperproliferativo pode ser, por exemplo, um câncer.
[0438] Os inventores determinaram que, em certas modalidades, os compostos presentemente descritos inibem a progressão do ciclo celular em células cancerígenas. Consequentemente, outra modalidade da descrição proporciona um método para inibir a progressão do ciclo celular em uma célula cancerígena, sendo que o método compreende o contato da célula cancerígena com uma quantidade eficaz de um composto como aqui descrito. Em certas de tais modalidades, a progressão
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83/194 do ciclo celular é inibida na fase G0/G1.
[0439] A inibição da progressão do ciclo celular na fase G0/G1 pode, em certas modalidades, induzir a apoptose de uma célula cancerígena. Consequentemente, outra modalidade da descrição proporciona um método para induzir apoptose em uma célula cancerígena, tal como uma célula cancerígena hematopoiética. O método inclui o contato da célula cancerígena com uma quantidade eficaz de um composto como aqui descrito. Contudo, em outras modalidades, por exemplo, em certos tumores sólidos, a apoptose pode não ser necessária para que haja um efeito terapêutico importante.
[0440] Os inventores determinaram que os compostos aqui descritos podem, em certas modalidades, induzir um efeito citotóxico em uma célula cancerígena (por exemplo, através do mecanismo apoptótico descrito acima, ou através de um mecanismo alternativo). Consequentemente, outra modalidade da descrição proporciona um método para induzir um efeito citotóxico em uma célula cancerígena. O método inclui o contato da célula cancerígena com uma quantidade eficaz de um composto como aqui descrito.
[0441] Os inventores determinaram que os compostos aqui descritos podem, em certas modalidades, inibir a síntese da glutationa em uma célula cancerígena. Consequentemente, outra modalidade da descrição proporciona um método para inibir a síntese de glutationa em uma célula cancerígena. O método inclui o contato da célula cancerígena com uma quantidade eficaz de um composto como aqui descrito. [0442] Os métodos, compostos e utilizações aqui descritos podem ser empregues em relação a uma variedade de diferentes cânceres ou em relação a células de uma variedade de diferentes tipos de câncer. Por exemplo, em certas modalidades dos métodos, compostos e utilizações aqui descritos, o câncer é um câncer hematopoiético. Em outras modalidades, o câncer é um tumor sólido.
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84/194 [0443] Em certas modalidades dos métodos, compostos e usos aqui descritos, o câncer é um linfoma (por exemplo, linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, linfoma das células pilosas, linfoma das células do manto, linfoma das células T, T cutâneo linfoma de células, linfoma de células B, linfoma difuso de grandes células B, linfoma de duplo impacto, macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma primário do sistema nervoso central (SNC) e linfoma intravascular de grandes células B (ILBCL)). Em outras dessas modalidades, o câncer é uma leucemia (por exemplo, leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia mieloblástica aguda, leucemia linfocítica crônica (LLC), leucemia mielogénica crônica (LMC), leucemia neutrofílica crônica (LNC), leucemia mielomonocítica crônica (CMML), leucemia de células NK agressivas, leucemia bifenotípica aguda e policitemia vera), leucemia aguda e crônica de células T e de células B). Em outras dessas modalidades, o câncer é um neoplasma de células plasmáticas (por exemplo, mieloma múltiplo).
[0444] Contudo, o versado na técnica apreciará da descrição aqui fornecida que os métodos, compostos e utilizações aqui descritos podem ser empregues com uma variedade de outros tipos de câncer. Por exemplo, em certas modalidades dos métodos, compostos e usos aqui descritos, o câncer é selecionado dentre câncer de apêndice, câncer ósseo (por exemplo, sarcoma de Ewing, osteossarcoma e histiocitoma fibroso maligno), tumores brônquicos, carcinoma de primária desconhecida, neoplasias mieloproliferativas crônicas, câncer de cólon e reto, câncer de cabeça e pescoço (incluindo carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço (HNSCC)), leucemia (por exemplo, leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia mieloblástica aguda, leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia mielogénica crônica (CML), leucemia neutrofílica crônica (LNC), leucemia mielomonocítica crônica (CMML), leucemia de células NK agressivas, leucemia bifenotípica aguda
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85/194 e policitemia vera), leucemia aguda e crônica de células T e células B), linfoma (por exemplo, linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, linfoma de células pilosas, linfoma de células do manto, linfoma de células T, linfoma cutâneo de células T, linfoma de células B, Linfoma de células B difuso grande, linfoma duplo, macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma primário do sistema nervoso central (SNC) e linfoma intravascular de grandes células B (ILBCL)), neoplasias de células plasmáticas (por exemplo, mieloma múltiplo), síndrome mielodisplástica, neoplasias mielodisplásica/mielodisplásico e neoplasias mieloproliferativas crônicas, câncer de pâncreas e tumores neuroendócrinos pancreáticos (por exemplo, tumores de células ilhotas), câncer de intestino delgado, sarcoma de partes moles e carcinoma de células escamosas.
[0445] E em outras modalidades dos métodos, compostos e usos conforme descrito de outra forma aqui, o câncer é selecionado dentre o grupo que consiste em carcinoma adrenocortical, câncer no córtex adrenal, cânceres relacionados a AIDS (por exemplo, como sarcoma de Kaposi, linfoma relacionado a AIDS, linfoma de Burkitt e linfoma do SNC primário), câncer anal, câncer do apêndice, astrocitomas (por exemplo, cerebelar infantil ou cerebral), câncer do duto biliar (por exemplo, colangiocarcinoma), câncer de bexiga, câncer ósseo (por exemplo, sarcoma de Ewing, osteossarcoma e histiocitoma fibroso maligno), tumores cerebrais (por exemplo, glioblastoma multiforme, astrocitoma cerebelar, astrocitoma cerebral/glioma maligno, ependimoma, meduloblastoma, oligodendroglioma, tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriais, e glioma hipotalâmico e de via visual), glioma do tronco cerebral, câncer de mama, tumores brônquicos, tumor carcinoide gastrointestinal, tumores carcinoides, carcinoma de tumores cardíacos (coração) primários desconhecidos, câncer do sistema nervoso central (por exemplo, tumor rabdoide/teratoide atípico, tumores embrionários, e tumores celulares germinativa), câncer
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86/194 cervical, cânceres infantis, condrossarcoma, neoplasmas mieloproliferativos crônicos, câncer do reto e do cólon, craniofaringioma, tumor desmoplástico de células redondas pequenas, carcinoma ductal in situ (DCIS), câncer endométrico, ependimoma, hemangioendotelioma epitelioide (EHE), câncer do esôfago, estesioneuroblastoma, tumor de célula germinadora extracraniana, tumor extragonadal de célula germinadora, câncer de olho (por exemplo, melanoma intraocular e retinoblastoma), câncer do tubo de falópio, câncer da vesícula biliar, câncer gástrico (estômago), tumores gastrointestinais estromais (GIST), doença trofobástica gestacional (GTD), gliomas, leucemia de célula pilosa, câncer na cabeça e pescoço (por exemplo, carcinoma de célula escamosa de cabeça e pescoço (HNSCC)), câncer hepatocelular (fígado), histiocitose, célula de langerhans, câncer hipofaríngeo, câncer nos rins, histiocitose de célula de langerhans, câncer de laringe, câncer de laringe e papilomatose, leucemia (por exemplo, leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia mieloblástica aguda, leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia mielogênica crônica (CML), leucemia neutrofílica crônica (LNC), leucemia mielomonocítica crônica (CMML), leucemia de célula NK agressiva, leucemia bifenotípica aguda, e policitemia vera), leucemia de célula T e célula B aguda ou crônica), câncer de lábios e cavidade oral, câncer de fígado, câncer de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de célula pequena, câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), adenocarcinoma do pulmão, carcinoma do pulmão, e carcinoma escamoso do pulmão), tumor carcinoide no pulmão, linfoma (por exemplo, linfoma de Burkitt, Linfoma de Hodgkin, Linfoma de não Hodgkin, linfoma de célula pilosa, linfoma de célula de manto, linfoma de célula T, linfoma de célula T cutânea, linfoma de célula B, linfoma de célula B grande difuso, linfoma de impacto duplo, macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma do sistema nervoso central primário (SNC), e linfoma de célula B grande intravascular (ILBCL)), câncer de
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87/194 mama masculino, meningiomas, mesotelioma, carcinoma do trato da linha média envolvendo o gene NUT, câncer de boca, síndrome de neoplasia endócrina múltipla, neoplasma de célula plasmática (por exemplo, mieloma múltiplo), micose fungoide, síndrome mielodisplástica, neoplasmas mielodisplásticos/mieloproliferativos e neoplasmas mieloproliferativos crônicos, câncer de cavidade nasal e sino paranasal, câncer nasofaríngico (NPC), neuroblastoma, câncer oral, câncer de lábios e cavidade oral e câncer orofaríngeo, câncer de ovário, câncer pancreático e tumores neuroendócrinos pancreáticos (por exemplo, tumores de células das ilhotas), paraganglioma, câncer de paratireoide, câncer do pênis, câncer da faringe, feocromocitoma, tumor pituitário, blastoma pleuropulmonar, câncer peritoneal primário, câncer de próstata, retinoblastoma, rabdomiossarcoma, câncer da glândula salivar, Síndrome de Sézary, câncer de pele (por exemplo, carcinoma de célula escamosa e basal, carcinoma de célula de merkel, e melanoma), câncer do intestino pequeno, sarcoma do tecido mole, carcinoma de célula escamosa, câncer do estômago (gástrico), câncer testicular, câncer de garganta, carcinoma timoma e tímico, câncer de tireoide, câncer de célula transicional da pélvis renal e uretra, câncer da uretra, câncer uterino e Sarcoma uterine, câncer vaginal, tumores vasculares, câncer de vulva e Tumor de Wilms.
[0446] Por exemplo, em algumas modalidades particulares de métodos, compostos e utilizações como aqui descrito, o câncer é um tumor sólido. O tumor sólido pode estar em várias modalidades, por exemplo, um câncer de pulmão, um câncer colorretal ou um câncer pancreático. [0447] Em uma modalidade particular dos métodos, compostos e utilizações aqui descritos, o câncer é linfoma difuso de grandes células B.
[0448] Os dados fornecidos aqui demonstram que os compostos são especialmente eficazes contra cânceres possuindo um gene KRAS
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88/194 mutante heterozigótico. As mutações do KRAS são encontradas em mais de 90% dos cânceres de pâncreas, 50% dos cânceres de cólon e 25% dos adenocarcinomas de pulmão. Consequentemente, em certas modalidades dos métodos, composto e utilizações como descrito de outro modo, o câncer tem um gene KRAS mutante, por exemplo, um mutante heterozigótico.
[0449] No entanto, em certas modalidades dos métodos, compostos e utilizações aqui descritos, o câncer ou distúrbio hiperproliferativo não é linfoma de Burkitt.
[0450] A pessoa com conhecimentos correntes da técnica determinará as quantidades e dosagens eficazes dos compostos aqui descritos com base nesta descrição tendo em vista o estado atual da técnica. DEFINIÇÕES [0451] Os termos usados neste documento podem ser precedidos e/ou seguidos por um único traço,ou um traço duplo, para indicar a ordem de ligação da ligação entre o substituinte nomeado e sua parte mãe; um traço único indica uma ligação simples e um traço duplo indica uma ligação dupla ou um par de ligações simples no caso de um substituinte espiro. Na ausência de um traço simples ou duplo, entendese que é formada uma ligação simples entre o substituinte e a sua parte original; além disso, os substituintes devem ser lidos “da esquerda para a direita” com referência à estrutura química referida a menos que um traço indique o contrário. Por exemplo, arilalquila, arilalquila e alquilarila indicam a mesma funcionalidade.
[0452] Por simplicidade, as porções químicas são definidas e referidas ao longo da maior parte como porções químicas univalentes (por exemplo, alquila, arila, etc.). No entanto, tais termos são também utilizados para transmitir as porções multivalentes correspondentes sob as circunstâncias estruturais apropriadas, claras para os versados na técnica. Por exemplo, enquanto uma porção “alquila” pode referir-se a um
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89/194 radical monovalente fpor exemplo, CH3-CH2-), em algumas circunstâncias, um radical de ligação bivalente pode ser “alquila”, caso em que os versados na técnica compreenderão que a alquila é um radical divalente fpor exemplo, -CH2-CH2-), que é equivalente ao termo “alquileno”(da mesma forma, nos casos em que uma porção divalente é necessário e é indicado como sendo “arila”, os versados na técnica entenderão que 0 termo arila se refere à porção divalente correspondente, arileno). Todos os átomos são entendidos como tendo seu número normal de valências para formação de ligação (isto é, 4 para carbono, 3 para N, 2 para O e 2, 4 ou 6 para S, dependendo do estado de oxidação do S). Os nitrogênios nos compostos presentemente divulgados podem ser hipervalentes, por exemplo, um sal de amônio N-óxido ou tetrassubstituído. De vez em quando, uma porção pode ser definida, por exemplo, como -B-(A)a, em que a é 0 ou 1. Em tais casos, quando a é 0, a porção é -B e quando a é 1, a porção é -B-A.
[0453] Como aqui utilizado, 0 termo “alquila” inclui um hidrocarboneto saturado com um número de átomos de carbono, tal como 1 a 10 carbonos (isto é, inclusive de 1 e 10), 1 a 8 carbonos, 1 a 6 carbonos, 1 a 3 carbonos, ou 1, 2, 3, 4, 5 ou 6. O grupo alquila pode ser linear ou ramificado e, dependendo do contexto, pode ser um radical monovalente ou um radical divalente (isto é, um grupo alquileno). Por exemplo, a porção “-(Ci-Ce alquil)-O-” significa a ligação de um átomo de oxigênio através de uma ponte de alquileno tendo de 1 a 6 átomos de carbono e C1-C3 alquila representa porções de metila, etila, propila. Exemplos de “alquila” incluem, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, iso-, see- e terc-butila, pentila e hexila.
[0454] O termo “alcóxi representa um grupo alquila com 0 número indicado de átomos de carbono ligados à porção molecular progenitora através de uma ponte de oxigênio. Exemplos de “alcóxi incluem, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi e isopropóxi.
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90/194 [0455] O termo alquenila como aqui utilizado, hidrocarboneto insaturado contendo de 2 a 10 carbonos (isto é, inclusive de 2 e 10), 2 a 8 carbonos, 2 a 6 carbonos, ou 2, 3, 4, 5 ou 6, salvo especificado, e contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. O grupo alquenila pode ser linear ou ramificado e, dependendo do contexto, pode ser um radical monovalente ou um radical divalente (isto é, um grupo alcenileno). Por exemplo, a porção -(C2-C6 alcenil)-O- significa ligação de um oxigênio através de uma ponte de alcenileno com 2 a 6 átomos de carbono. Exemplos representativos de alquenila incluem, mas não estão limitados a, etenila, 2-propenila, 2-metil-2-propenila, 3-butenila, 4pentenila, 5-hexenila, 2-heptenila, 2-metil-1-heptenila, 3-decenila e 3,7dimetilacta-2,6-dienila.
[0456] O termo “alcinila” como aqui é usado, hidrocarboneto insaturado contendo de 2 a 10 carbonos (isto é, inclusive de 2 e 10), 2 a 8 carbonos, 2 a 6 carbonos, ou 2, 3, 4, 5 ou 6 a menos que especificado de outra forma e contendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. O grupo alquinila pode ser linear ou ramificado e, dependendo do contexto, pode ser um radical monovalente ou um radical divalente (isto é, um grupo alcinileno). Por exemplo, a porção -(C2-C6 alquinil)-O- significa ligação de um oxigênio através de uma ponte de alquinileno com 2 a 6 átomos de carbono. Exemplos representativos de alquinila incluem, mas não estão limitados a, acetilenila, 1 -propinila, 2-propinila, 3butinila, 2-pentinila e 1-butinila.
[0457] O termo “arila” representa um sistema de anel aromático tendo um único anel (por exemplo, fenila) que é opcionalmente fundido a outros anéis de hidrocarboneto aromático ou a hidrocarbonetos não aromáticos ou anéis heterocíclicos. “Arila inclui sistemas de anéis com múltiplos anéis condensados e nos quais pelo menos um é carbocíclico e aromático (por exemplo, 1,2,3,4-tetra-hidronaftila, naftila). Exemplos de grupos arila incluem fenila, 1-naftila, 2-naftila, indanila, indenila, di
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91/194 hidronaftila, fluorenila, tetralinila, e 6,7,8,9-tetra-hidro-5/-/-benzo[a] cicloheptenila. “Arila também inclui sistemas de anel tendo um primeiro anel aromático carboxílico fundido com um heterociclo não aromático, por exemplo, 1 H-2,3-di-hidrobenzofuranila e tetra-hidroisoquinolinila. Os grupos arila aqui descritos são não substituídos ou, quando especificados como “opcionalmente substituídos”, podem, salvo indicação em contrário, ser substituídos em uma ou mais posições substituíveis por vários grupos como indicado.
[0458] Os termos halogênio ou halo indicam flúor, cloro, bromo e iodo. Em certas modalidades de cada uma das modalidades descritas aqui, o termo “halogênio” ou “halo” refere-se a flúor ou cloro. Em certas modalidades de cada uma das modalidades aqui descritas, o termo halogênio ou halo refere-se a flúor. O termo fluoroalquila indica um grupo alquila (isto é, tal como aqui descrito) que é substituído com pelo menos um flúor. Fluoroalquila inclui grupos alquila substituídos com múltiplos flúors, tais como grupos perfluoroalquila. Exemplos de grupos fluoroalquila incluem fluorometila, difluorometila, trifluorometila, pentafluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, 1,1,1,3,3,3-hexafluoroprop-2-ila e 2,2,3,3,3-pentafluoropropo-1-ila.
[0459] O termo heteroarila refere-se a um sistema de anel aromático contendo pelo menos um heeteroátomo aromático selecionado dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre em um anel aromático. Mais comumente, os grupos heteroarila terão 1,2, 3 ou 4 heteroátomos. O heteroarila pode ser fundido a um ou mais anéis não aromáticos, por exemplo, anéis cicloalquila ou heterocicloalquila, em que os anéis cicloalquila e heterocicloalquila são aqui descritos. Em uma modalidade dos presentes compostos, o grupo heteroarila está ligado ao restante da estrutura através de um átomo em um anel aromático do grupo heteroarila. Em outra modalidade, o grupo heteroarila está ligado ao restante da estrutura através de um átomo de anel não aromático. Exemplos de grupos
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92/194 heteroarila incluem, por exemplo, piridila, pirimidinila, quinolinila, benzotienila, indolila, indolinila, piridazinila, pirazinila, isoindolila, isoquinolila, quinazolinila, quinoxalinila, ftalazinila, imidazolila, isoxazolila, pirazolila, oxazolila, tiazolila, indolizinila, indazolila, benzotiazolila, benzimidazolila, benzofuranila, furanila, tienila, pirrolila, oxadiazolila, tiadiazolila, benzo[1,4]oxazinila, triazolila, tetrazolila, isotiazolila, naftiridinila, isocromanila, cromanila, isoindolinila, isobenzotienila, benzoxazolila, piridopiridinila, purinila, benzodioxolila, triazinila, pteridinila, benzotiazolila, imidazopiridinila, imidazotiazolila, benzisoxazinila, benzoxazinila, benzopiranila, benzotiopiranila, cromonila, cromanonila, piridinil-A/-óxido, isoindolinonila, benzodioxanila, benzoxazolinonila, pirrolil-A/-óxido, pirimidinil-A/-óxido, piridazinil-A/-óxido, pirazinil-A/-óxido, quinolinil-N-óxido, N-óxido indolila, indolinila N-óxido, isoquinolil-N-óxido, quinazolinil-Nóxido, quin oxalinyl N-óxido, ftalazinil-N-óxido, imidazolil-N-óxido, isoxazolil-N-óxido, N-óxido oxazolila, tiazolil N-óxido, indolizinil-N-óxido, indazolil N-óxido, benzotiazolil-N-óxido, benzimidazolil-N-óxido, pirrolil Nóxido, oxadiazolil-N-óxido, tiadiazolil N-óxido, triazolil-N-óxido, tetrazolil N-óxido, S-ácido de benzotiopiranila, benzotiopiranila S,S-dióxido. Grupos heteroarila preferidos incluem piridila, pirimidila, quinolinila, indolila, pirrolila, furanila, tienila e imidazolila, pirazolila, indazolila, tiazolila e benzotiazolila. Em certas modalidades, cada heteroarila é selecionada dentre piridila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, imidazolila, isoxazolila, pirazolila, oxazolila, tiazolila, furanila, tienila, pirrolila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, isotiazolila, piridinil-A/-óxido, pirrolil A/-óxido, pirimidinil A/-óxido, piridazinil A/-óxido, pirazinil A/-óxido, imidazolil Nóxido, isoxazolil A/-óxido, oxazolil A/-óxido, tiazolil A/-óxido, pirrolil Nóxido, oxadiazolil A/-óxido, tiadiazolil A/-óxido, triazolilo A/-óxido e tetrazolila A/-óxido. Grupos heteroarila preferidos incluem piridila, pirimidila, quinolinila, indolila, pirrolila, furanila, tienila, imidazolila, pirazolila, indazolila, tiazolila e benzotiazolila. Os grupos heteroarila aqui referidos
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93/194 são não substituídos ou, quando especificados como “opcionalmente substituídos”, podem, salvo indicação em contrário, ser substituídos em uma ou mais posições substituíveis por vários grupos, conforme indicado.
[0460] O termo heterocicloalquila refere-se a um anel não aromático ou sistema de anel contendo pelo menos um heteroátomo que é preferencialmente selecionado dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre, onde o dito heteroátomo está em um anel não aromático. A heterocicloalquila pode ter 1,2, 3 ou 4 heteroátomos. A heterocicloalquila pode ser saturado (isto é, uma heterocicloalquila) ou parcialmente insaturado (isto é, uma heterocicloalquenila). Heterocicloalquila inclui grupos monocíclicos de três a oito átomos anulares, bem como sistemas de anel bicíclico e policíclico, incluindo sistemas em ponte e fundidos, em que cada anel inclui três a oito átomos anulares. O anel heterocicloalquila está opcionalmente fundido com outros anéis heterocicloalquílicos e/ou anéis hidrocarboneto não aromáticos. Em certas modalidades, os grupos heterocicloalquila têm de 3 a 7 membros em um único anel. Em outras modalidades, os grupos heterocicloalquila têm 5 ou 6 membros em um único anel. Em algumas modalidades, os grupos heterocicloalquila têm 3, 4, 5, 6 ou 7 membros em um único anel. Exemplos de grupos heterocicloalquila incluem, por exemplo, azabiciclo[2.2.2]octila (em cada caso também “quinuclidinila” ou um derivado de quinuclidina), azabiciclo[3.2.1] octila, 2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptila, morfolinila, tiomorfolinila, S-óxido de tiomorfolinila, S,S-dióxido de tiomorfolinila, 2-oxazolidonila, piperazinila, homopiperazinila, piperazinonila, pirrolidinila, azepanila, azetidinila, pirrolinila, tetra-hidropiranila, piperidinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotienila, 3,4-di-hidroisoquinolin-2(1/-/)-ila, isoindolindionila, homopiperidinila, homomorfolinila, homotomorfolinila, S,S-dióxido de homotomorfolinila, oxazolidinonila, di-hidropirazolila, di-hidropirrolila, di-hidropirazinila, di-hidropiridinila, di-hidropirimidinila, di-hidrofurila, di
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94/194 hidropiranila, imidazolidonila, S-óxido de tetra-hidrotienila, S,S-dióxido de tetra-hidrotienila e S-óxido de homotiomorfolinila. Grupos heterocicloalquila especialmente desejáveis incluem morfolinila, 3,4-di-hidroisoquinolin-2(1/-/)-ila, tetra-hidropiranila, piperidinila, aza-biciclo[2.2.2]octila, y-butirolactonila (isto é, uma tetra-hidrofuranila substituído por oxo), γ-butirolactamila (isto é, uma pirrolidina οχο-substituída), pirrolidinila, piperazinila, azepanila, azetidinila, tiomorfolinila, S,S-dióxido de tiomorfolinila, 2-oxazolidonila, imidazolidonila, isoindolindionila, piperazinonila. Os grupos heterocicloalquila aqui referidos são não substituídos ou, quando especificados como “opcionalmente substituídos”, podem, salvo indicação em contrário, ser substituídos em uma ou mais posições substituíveis por vários grupos, conforme indicado.
[0461] O termo “cicloalquila” refere-se a um anel carbocíclico não aromático ou sistema de anel, que pode ser saturado (isto é, uma cicloalquila) ou parcialmente insaturado (isto é, uma cicloalquenila). O anel cicloalquila opcionalmente fundido ou de outro modo ligado (por exemplo, sistemas em ponte) a outros anéis cicloalquila. Certos exemplos de grupos cicloalquila presentes nos compostos revelados têm de 3 a 7 membros em um único anel, tal como tendo 5 ou 6 membros em um único anel. Em algumas modalidades, os grupos cicloalquila têm 3, 4, 5, 6 ou 7 membros em um único anel. Exemplos de grupos cicloalquila incluem, por exemplo, ciclo-hexila, ciclopentila, ciclobutila, ciclopropila, tetra-hidronaftila e biciclo[2.2.1]heptano. Os grupos cicloalquila aqui descritos são não substituídos ou, quando especificados como “opcionalmente substituídos”, podem ser substituídos em uma ou mais posições substituíveis por vários grupos, conforme indicado.
[0462] O termo “sistema de anéis” engloba monociclos, assim como policiclos fundidos e/ou em ponte.
[0463] O termo “oxo” significa um oxigênio duplamente ligado, algumas vezes designado como =0 ou, por exemplo, na descrição de uma
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95/194 carbonila “0(0)” pode ser usado para mostrar um carbono substituído por oxo.
[0464] O termo “substituído”, quando usado para modificar um grupo ou radical especificado, significa que um ou mais átomos de hidrogênio do grupo ou radical especificado são, cada um independentemente, um do outro, substituídos pelos mesmos ou diferentes grupos substituintes definidos abaixo, a menos que especificado de outra forma.
[0465] Como aqui utilizado, a frase “sal farmaceuticamente aceitável” refere-se a ambos os sais e solvatos de adição de ácido e base farmaceuticamente aceitáveis. Tais sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de ácidos tais como clorídrico, fosfórico, bromídrico, sulfúrico, sulfínico, fórmico, toluenossulfônico, metanossulfônico, nítrico, benzoico, cítrico, tartárico, maleico, iodídrico, alcanoico tal como ácido acético, HOOC-(CH2)n-COOH em que n é 0 a 4 e semelhantes. Os sais de adição de base farmacêutica não tóxicos incluem sais de bases tais como sódio, potássio, cálcio, amônio e semelhantes. Os versados na técnica reconhecerão uma grande variedade de sais de adição farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos.
[0466] Um versado na técnica da química medicinal também irá observar que as estruturas divulgadas pretendem incluir formas isotopicamente enriquecidas dos presentes compostos. Tal como aqui utilizado, os isótopos incluem os átomos que têm o mesmo número atômico, mas números de massa diferentes. Como é do conhecimento dos versados na técnica, certos átomos, tais como o hidrogênio, ocorrem em diferentes formas isotópicas. Por exemplo, o hidrogênio inclui três formas isotópicas, prótio, deutério e trítio. Como será evidente para os versados na técnica após consideração dos presentes compostos, certos compostos podem ser enriquecidos em uma dada posição com um isótopo particular do átomo nessa posição. Por exemplo, compostos tendo
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96/194 um átomo de flúor, podem ser sintetizados em uma forma enriquecida no isótopo de flúor radioativo 18F. Similarmente, os compostos podem ser enriquecidos nos isótopos pesados de hidrogênio: deutério e trítio; e similarmente pode ser enriquecido em um isótopo radioativo de carbono, tal como 13C. Tais compostos variantes isotópicos sofrem diferentes vias metabólicas e podem ser úteis, por exemplo, no estudo da via de ubiquitinação e seu papel na doença. Naturalmente, em certas modalidades, o composto tem substancialmente o mesmo caráter isotópico que os materiais que ocorrem naturalmente.
[0467] Como aqui utilizado, o termo célula pretende referir-se a uma célula que é in vitro, ex vivo ou in vivo. Em algumas modalidades, uma célula ex vivo pode fazer parte de uma amostra de tecido retirada de um organismo tal como um mamífero. Em algumas modalidades, uma célula in vitro pode ser uma célula em uma cultura de células. Em algumas modalidades, uma célula in vivo é uma célula que vive em um organismo, tal como um mamífero.
[0468] Como usado aqui, os termos “indivíduo, paciente ou sujeito são usados indistintamente, refere-se a qualquer animal, incluindo mamíferos, preferencialmente camundongos, ratos, outros roedores, coelhos, cães, gatos, suínos, bovinos, ovinos, cavalos, ou primatas, e mais preferivelmente humanos.
[0469] Como aqui utilizado, a frase “quantidade terapeuticamente eficaz” ou “quantidade eficaz” refere-se à quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que provoca a resposta biológica ou medicinal que está a ser procurada em um tecido, sistema, animal, sujeito ou humano por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico.
[0470] Em certas modalidades, uma quantidade eficaz pode ser uma quantidade adequada para [0471] (i) inibir a progressão da doença;
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97/194 [0472] (ii) uso profilático, por exemplo, prevenir ou limitar o desenvolvimento de uma doença, afecção ou distúrbio em um sujeito que pode estar predisposto ou de outra forma em risco para a doença, afecção ou distúrbio, mas que ainda não sofre ou apresenta a patologia ou sintomatologia a doença;
[0473] (iii) inibição da doença; por exemplo, inibir uma doença, afecção ou distúrbio em um sujeito que esteja experimentando ou exibindo a patologia ou sintomatologia da doença, afecção ou distúrbio;
[0474] (iv) melhorar o estado de doença referenciado, por exemplo, melhorar uma doença, afecção ou distúrbio em um indivíduo que esteja experimentando ou exibindo a patologia ou sintomatologia da doença, afecção ou distúrbio (isto é, reverter ou melhorar a patologia e/ou sintomatologia), como diminuir a gravidade da doença; ou [0475] (v) suscitar o efeito biológico referenciado.
[0476] Tal como aqui utilizado, os termos “tratamento” e “tratar” significam (i) melhorar o estado, afecção ou distúrbio da doença referenciado (ou um sintoma do mesmo), tal como, por exemplo, melhorar uma doença, afecção ou distúrbio em um sujeito que está experimentando ou exibindo a patologia ou sintomatologia da doença, afecção ou distúrbio (isto é, revertendo ou melhorando a patologia e/ou sintomatologia) tal como diminuindo a gravidade da doença ou sintoma da mesma, ou inibindo a progressão da doença; ou (ii) provocar o efeito biológico referenciado (por exemplo, induzir apoptose ou inibir a síntese da glutationa).
FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS E FORMAS DE DOSAGEM [0477] Os compostos da descrição podem ser administrados, por exemplo, oralmente, topicamente, parentericamente, por inalação ou pulverização ou retalmente em formulações de dosagem unitária contendo um ou mais veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. O termo parentérico, tal como aqui utilizado, inclui técnicas
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98/194 de injeção ou infusão percutânea, subcutânea, intravascular (por exemplo, intravenosa), intramuscular ou intratecal e semelhantes. Um medicamento incluindo um composto da descrição pode ser fornecido em qualquer forma apropriada das formulações e formas de dosagem como descrito.
[0478] As composições farmacêuticas podem ser feitas utilizando os compostos presentemente divulgados. Por exemplo, em uma modalidade, uma composição farmacêutica inclui um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável e o composto como descrito acima com referência a qualquer uma das fórmulas estruturais.
[0479] Nas composições farmacêuticas aqui descritas, um ou mais compostos da descrição podem estar presentes em associação com um ou mais veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis e, se desejado, outros ingredientes ativos. As composições farmacêuticas contendo compostos da descrição podem estar em uma forma adequada para utilização oral, por exemplo, como comprimidos, trociscos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersáveis, emulsão, cápsulas duras ou moles, ou xaropes ou elixires. [0480] As composições destinadas a utilização oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método adequado para a fabricação de composições farmacêuticas e essas composições podem conter um ou mais agentes selecionados do grupo que consiste em agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e conservantes para proporcionar preparações farmaceuticamente elegantes e saborosas. Os comprimidos contêm o ingrediente ativo em mistura com excipientes não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis que são adequados para a fabricação de comprimidos. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegração, por exemplo, amido de milho ou ácido algínico; agentes
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99/194 ligantes, por exemplo, amido, gelatina ou acácia, e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem ser não revestidos ou podem ser revestidos por técnicas conhecidas. Em alguns casos, tais revestimentos podem ser preparados por técnicas adequadas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e, assim, proporcionar uma ação sustentada durante um período mais longo. Por exemplo, pode ser utilizado um material retardador do tempo, tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila.
[0481 ] As formulações para uso oral também podem ser apresentadas como cápsulas de gelatina dura, em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulino, ou como cápsulas de gelatina mole em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio de óleo, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite.
[0482] Formulações para uso oral também podem ser apresentadas como losangos.
[0483] As suspensões aquosas contêm os materiais ativos em mistura com excipientes adequados para a fabricação de suspensões aquosas. Tais excipientes podem ser agentes de suspensão, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidropropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanta e goma-arábica; agentes dispersantes ou molhantes tais como um fosfatídeo natural, por exemplo, lecitina, ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos, por exemplo, estearato de polioxietileno, ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetilenooxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol tal como monooleato de polioxietileno sorbitol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados
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100/194 de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de polietileno sorbitano. As suspensões aquosas também podem conter um ou mais conservantes, por exemplo, p-hidroxibenzoato de etila ou n-propila, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes aromatizantes e um ou mais agentes edulcorantes, tais como sacarose ou sacarina.
[0484] Suspensões oleosas podem ser formuladas suspendendo os ingredientes ativos em um óleo vegetal, por exemplo, óleo de amendoim, azeite, óleo de sésamo ou óleo de coco, ou em um óleo mineral tal como parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante, por exemplo, cera de abelha, parafina dura ou álcool acético. Agentes edulcorantes e agentes aromatizantes podem ser adicionados para proporcionar preparações orais saborosas. Estas composições podem ser conservadas pela adição de um antioxidante tal como o ácido ascórbico.
[0485] Os pós e grânulos dispersíveis adequados para a preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água proporcionam o ingrediente ativo em mistura com um agente dispersante ou molhante, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Agentes dispersantes ou molhantes ou agentes de suspensão adequados são exemplificados pelos já mencionados acima. Excipientes adicionais, por exemplo, agentes adoçantes, aromatizantes e corantes, podem também estar presentes.
[0486] As composições farmacêuticas também podem estar na forma de emulsões de óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal ou um óleo mineral ou misturas destes. Agentes emulsionantes adequados podem ser gomas naturais, por exemplo, goma arábica ou goma adragante, fosfatídeos de ocorrência natural, por exemplo, soja, lecitina e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e hexitol, anidridos, por exemplo, monooleato de sorbitano, e produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno, por
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101/194 exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitano. As emulsões também podem conter agentes edulcorantes e aromatizantes.
[0487] Em algumas modalidades, o transportador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável não é água. Em outras modalidades, a água compreende menos de 50% da composição. Em algumas modalidades, composições compreendendo menos de 50% de água têm pelo menos 1%, 2%, 3%, 4% ou 5% de água. Em outras modalidades, o teor de água está presente na composição em uma quantidade vestigial.
[0488] Em algumas modalidades, o transportador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável não é álcool. Em outras modalidades, o álcool compreende menos de 50% da composição. Em algumas modalidades, composições compreendendo menos de 50% de álcool têm pelo menos 1%, 2%, 3%, 4% ou 5% de álcool. Em outras modalidades, o teor de álcool está presente na composição em uma quantidade vestigial.
[0489] Os xaropes e elixires podem ser formulados com agentes edulcorantes, por exemplo, glicerol, propilenoglicol, sorbitol, glicose ou sacarose. Tais formulações também podem conter um demulcente, um conservante, aromatizante e agentes corantes. As composições farmacêuticas podem estar na forma de uma suspensão aquosa ou oleaginosa injetável estéril. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida utilizando os agentes dispersantes ou molhantes adequados e agentes de suspensão que foram mencionados acima. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável esterilizada em um diluente ou solvente não tóxico, parentalmente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão a água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos estéreis podem ser utilizados como solvente ou
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102/194 meio de suspensão. Para este fim, qualquer óleo fixo brando pode ser empregado incluindo mono- ou diglicéridos sintéticos. Além disso, os ácidos graxos, como o ácido oleico, são utilizados na preparação de injetáveis.
[0490] Os compostos da descrição também podem ser administrados na forma de supositórios, por exemplo, para administração retal do fármaco. Estas composições podem ser preparadas misturando o composto com um excipiente não irritante adequado que seja sólido a temperaturas normais, mas líquido à temperatura retal e que, portanto, derreta no reto para liberar o fármaco. Tais materiais incluem manteiga de cacau e polietilenoglicóis.
[0491] Os compostos da descrição também podem ser administrados parentericamente em um meio estéril. A droga, dependendo do veículo e da concentração usada, pode ser suspensa ou dissolvida no veículo. Vantajosamente, adjuvantes tais como anestésicos locais, conservantes e agentes tamponantes podem ser dissolvidos no veículo.
[0492] As composições podem ser formuladas em uma forma de dosagem unitária do ingrediente ativo. O termo formas de dosagem unitária refere-se a unidades fisicamente distintas adequadas como dosagens unitárias para sujeitos humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente farmacêutico adequado.
[0493] O composto ativo pode ser eficaz em uma vasta gama de dosagem e é geralmente administrado em uma quantidade farmaceuticamente eficaz. Será entendido, no entanto, que a quantidade do composto efetivamente administrada será normalmente determinada por um médico, de acordo com as circunstâncias relevantes, incluindo a afecção a ser tratada, a via de administração escolhida, o composto real administrado, a idade, peso, e resposta do paciente individual, a gravidade dos
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103/194 sintomas do paciente e semelhantes.
[0494] Para preparar composições sólidas, tais como comprimidos, o ingrediente ativo principal é misturado com um excipiente farmacêutico para formar uma composição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogênea de um composto aqui descrito. Quando se refere a estas composições de pré-formulação como homogêneas, o ingrediente ativo é tipicamente disperso uniformemente por toda a composição de modo que a composição possa ser prontamente subdividida em formas de dosagem unitária igualmente eficazes, tais como comprimidos, pílulas e cápsulas. Esta pré-formulação sólida é então subdividida em formas de dosagem unitária do tipo descrito acima contendo desde, por exemplo, 0,1 a cerca de 500 mg do ingrediente ativo de um composto aqui descrito.
[0495] Os comprimidos ou pílulas podem ser revestidos ou de outro modo compostos para proporcionar uma forma de dosagem que ofereça a vantagem de ação prolongada. Por exemplo, o comprimido ou pílula pode compreender um componente de dosagem interna e de dosagem externa, sendo este último na forma de um envelope sobre o primeiro. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir à desintegração no estômago e permitir que o componente interno passe intacto no duodeno ou seja retardado na liberação. Uma variedade de materiais pode ser utilizada para tais camadas ou revestimentos entéricos, tais materiais incluindo um número de ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos com materiais tais como goma-laca, álcool cetílico e acetato de celulose.
[0496] A quantidade de composto ou composição administrada a um paciente irá variar dependendo do que esta ser administrado, o objetivo da administração, tal como profilaxia ou terapia, o estado do doente, o modo de administração e semelhantes. Em aplicações terapêuticas, as composições podem ser administradas a um doente que já sofre de uma
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104/194 doença em uma quantidade suficiente para curar ou, pelo menos, parar parcialmente os sintomas da doença e as suas complicações. As doses eficazes dependerão da afecção de doença a ser tratada, bem como pelo julgamento do médico assistente, dependendo de fators tais como a gravidade da doença, a idade, peso e estado geral do doente e semelhantes.
[0497] As composições administradas a um paciente podem estar na forma de composições farmacêuticas descritas acima. Estas composições podem ser esterilizadas por técnicas de esterilização convencionais, ou podem ser esterilizadas por filtração. As soluções aquosas podem ser embaladas para uso como é, ou liofilizadas, sendo a preparação liofilizada combinada com um veículo aquoso estéril antes da administração. O pH das preparações de composto estará tipicamente entre 3 e 11, mais preferivelmente entre 5 e 9 e mais preferencialmente entre 7 e 8. Será entendido que a utilização de alguns dos excipientes, transportadores ou estabilizadores anteriores resultará na formação de sais farmacêuticos.
[0498] A dosagem terapêutica dos compostos pode variar de acordo com, por exemplo, a utilização particular para a qual o tratamento é feito, o modo de administração do composto, a saúde e condição do paciente, e o julgamento do médico prescritor. A proporção ou concentração de um composto aqui descrito em uma composição farmacêutica pode variar dependendo de um certo número de fatores incluindo a dosagem, características químicas (por exemplo, hidrofobicidade) e a via de administração. Por exemplo, os compostos aqui descritos podem ser proporcionados em uma solução tampão fisiológica aquosa contendo cerca de 0,1 a cerca de 10% p/v do composto para administração parentérica. Algumas gamas de doses típicas são de cerca de 1 pg/kg a cerca de 1 g/kg de peso corporal por dia. Em algumas modalidades, o intervalo de dose é de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de
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100 mg/kg de peso corporal por dia. É provável que a dosagem dependa de variáveis como o tipo e a extensão da progressão da doença ou distúrbio, o estado geral de saúde do paciente em particular, a eficácia biológica relativa do composto selecionado, formulação do excipiente e sua via de administração. Doses eficazes podem ser extrapoladas a partir de curvas dose-resposta derivadas de sistemas de teste in vitro ou de modelo animal.
[0499] Os compostos aqui descritos também podem ser formulados em combinação com um ou mais ingredientes ativos adicionais que podem incluir qualquer agente farmacêutico, tais como agentes antivirals, vacinas, anticorpos, melhoradores imunitários, imunossupressores, agentes anti-inflamatórios e semelhantes.
[0500] O versado na técnica formulará um composto como descrito nas formulações farmacêuticas da presente invenção, por exemplo, com base nas propriedades físico-químicas do composto, a quantidade do composto necessária para uma quantidade farmaceuticamente eficaz e a via de administração desejada.
EXEMPLOS
METODOLOGIAS SINTÉTICAS GERAIS [0501] Muitas referências gerais que proporcionam esquemas e condições sintéticos químicos comummente conhecidos úteis para a síntese dos compostos divulgados estão disponíveis (ver, por exemplo, Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-lnterscience, 2001; ou Vogel, A Textbook of Practical Organic Chemistry, Including Qualitative Organic Analysis, Fourth Edition, New York: Longman, 1978).
[0502] Os compostos como aqui descritos podem ser purificados por qualquer um dos meios conhecidos na técnica, incluindo meios cromatográficos, tais como HPLC, cromatografia preparativa em camada fina, cromatografia em coluna rápida e cromatografia de troca iônica.
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Qualquer fase estacionária adequada pode ser usada, incluindo fases normais e reversas, bem como resinas iônicas. Mais tipicamente, os compostos revelados são purificados via cromatografia em silica gel e/ou alumina. Veja-se, por exemplo, Introduction to Modem Liquid Chromatography, 2nd Edition, ed. L. R. Snyder and J. J. Kirkland, John Wiley and Sons, 1979; and Thin Layer Chromatography, ed E. Stahl, SpringerVerlag, New York, 1969.
[0503] Durante qualquer dos processos para preparação dos compostos em questão, pode ser necessário e/ou desejável proteger grupos sensíveis ou reativos em qualquer das moléculas em questão. Isso pode ser alcançado por meio de grupos de proteção convencionais, como descrito em trabalhos padrão, como JFW McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, Londres e Nova York, 1973, em T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis”, Terceira edição, Wiley, New York 1999, em “The Peptides”; Volume 3 (editores: E. Gross e J. Meienhofer), Academic Press, Londres e Nova York 1981, em Methoden der organischen Chemie”, Houben-Weyl, quarta edição, Vol. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke e H. Jescheit, Aminosauren, Peptide, Proteine”, Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, e Basiléia 1982, e/ou em Jochen Lehmann, Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide and Derivate”, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Os grupos protetores podem ser removidos em uma fase subsequente conveniente utilizando métodos conhecidos da técnica.
[0504] Os compostos aqui revelados podem ser preparados utilizando procedimentos familiares ao versado na técnica tendo em vista os procedimentos preparativos particulares aqui descritos. Um versado na técnica pode adaptar as sequências de reação descritas nos exemplos abaixo para ajustar a molécula alvo desejada. Evidentemente, em certas situações, um versasdo na técnica utilizará reagentes diferentes
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107/194 para afetar uma ou mais das etapas individuais ou para utilizar versões protegidas de certos substituintes. Adicionalmente, um versado na técnica reconhecerá que os compostos da descrição podem ser sintetizados utilizando vias diferentes completamente.
[0505] Compostos adequados para utilização nas composições farmacêuticas presentemente divulgadas incluem compostos da tabela acima. Uma variedade de sínteses exemplares é fornecida abaixo; o versado na técnica adaptará os procedimentos aqui descritos e/ou outros procedimentos familiares à pessoa de habilidade comum na técnica, para fazer os compostos aqui descritos.
[0506] Os seguintes exemplos sintéticos e dados bioquímicos destinam-se a ilustrar adicionalmente certas modalidades e não pretendem limitar o âmbito dos compostos presentemente divulgados.
COMPOSTO 1: ÁCIDO 1-(4-(4-CLORO-2-(OXETAN-3-ILÓXI)FENIL)-5(ISOPROPILTIO)TIAZOL-2-IL)-3-METIL-1 H-PIRAZOL-5-CARBOXÍLICO
3-(2-bromo-5-clorofenóxi)oxetano [0507] Di-isopropil diazocarboxilato de metila (292 mg, 1,45 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-bromo-5-clorofenol (200 mg, 0,964 mmol), oxetan-3-ol (89 mg, 1,2 mmol) e trifenilfosfina (379 mg 1,45 mmol) em THF (4,2 ml). A mistura de reação foi agitada à t.a. durante 18 h. Acetato de etila foi adicionado e a mistura foi lavada com NaOH 1N (3x). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica-gelusando uma solução de acetato de etila em hexanos (10%) para dar o composto do título (208 mg, 0,789 mmol, 82%).
2-(4-Cloro-2-(oxetan-3-ilóxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano [0508] Dioxano desgaseificado foi adicionado a uma mistura de 3(2-bromo-5-clorofenóxi)oxetano (100 mg, 0,379 mmol), pinacol diborano
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108/194 (116 mg, 0,455 mmol), [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno] paládio (II), dicloreto de (28 mg, 0,038 mmol) e acetato de potássio (112 mg, 1,14 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 85 °C durante 18 horas. A mistura foi filtrada em celite e a almofada foi lavada com dioxano. O filtrado foi evaporado para dar o composto título (219 mg, 186%, 50% p/p a partir de análise de RMN) que foi utilizado como tal.
2-cloro-5-(isopropiltio)tiazol [0509] Adicionou-se uma solução 2,5 M de /?-BuLi em hexanos (20,5 ml, 51,2 mmol) a uma solução em THF (117 ml) de 2-clorotiazol (4,9 g, 41,0 mmol) a -78°C. A mistura de reação foi agitada à mesma temperatura durante 30 min. Foi adicionado dissulfureto de di-isopropila (13,1 ml, 82,0 mmol) à reação e foi agitado à mesma temperatura durante 1,5 h. Adicionou-se água para extinguir a reação e depois Et20. A mistura de reação foi transferida para um funil de separação e a camada aquosa foi extraída com Et2Ü (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4 e concentrou-se sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica-gel (empacotamento seco) utilizando uma solução de EtOAc em hexanos (0 a 5% de gradiente) e proporcionou o composto do título (2,31 g, 11,9 mmol, 29%) como um líquido amarelo.
4-bromo-2-cloro-5-(isopropiltio)tiazol [0510] Uma solução de bromo 2 M (72,7 μΙ, 1,42 mmol) em diclorometano (“DCM”) foi adicionada gota a gota a uma solução de 2-cloro-5(isopropiltio)tiazol (250 mg, 1,29 mmol) em DCM. A reação foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. Uma solução de Na2SOs foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com DCM (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SC>4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel utilizando uma solução de DCM em hexanos (gradiente de 50 a 100%) e proporcionou o composto do
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109/194 título (271 mg, 0,99 mmol, 77%) como um líquido incolor.
4-bromo-2-hidrazinil-5-(isooroDÍItio)tiazol [0511] Adicionou-se DIPEA (64, 0,37 mmol) a uma solução de cloridrato de hidrazina (13,0 mg, 0,18 mmol) e 4-bromo-2-cloro-5-(isopropiltio)tiazol (50,0 mg, 0,18 mmol) a NMP (2 ml) em um frasco para microondas de vidro. O frasco foi selado e aquecido a 150 °C por 1 h com radiação de micro-ondas. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida reversa (C18, usando um gradiente 0 a 40 a 70% de MeCN em H2O com tampão de 10 mM de NH4CO2H) e proporcionou 0 composto do título (29,0 mg, 0,11 mmol, 59%) como um sólido amarelo depois da extração com Et2O e concentração sob vácuo.
2-(metoxiimino)-3-(2-nitrobenzil)-4-oxopentanoato de metila [0512] Adicionou-se acetopiruvato de metila (1,0 g, 6,94 mmol), cloridrato de metóxi-hidroxilamina (0,58 g, 6,94 mmol) e peneiras moleculares (2,5 g) em um frasco de fundo redondo seco por chama equipado com uma entrada de nitrogênio. DMF seca (23 ml) foi adicionada e 0 frasco de fundo redondo foi coberto com folha e agitado durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (150 ml) e a fase orgânica foi lavada com água (3 x 50 ml) e salmoura (1 x 50 ml), secou-se com Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo para se obter 0 composto do título (1,07 g, 6,16 mmol, 89%) como líquido vermelho.
1-(4-Bromo-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de metila [0513] Dissolveu-se 2-(metoxiimino)-3-(2-nitrobenzil)-4-oxopentanoato de metila (4,00 g, 23,1 mmol) em MeOH (115 ml).4-bromo-2-hidrazinil-5-(isopropiltio)tiazol (6,19 g, 23,1 mmol) foi adicionado e depois adicionou-se HC112 N (7,70 ml, 92,4 mmol) gota a gota à mistura de reação. A mistura de reação foi aquecida a refluxo durante a noite. O produto em bruto foi concentrado sob vácuo e foi purificado por cromatografia rápida
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110/194 em sílica-gel (empacotamento seco) utilizando uma solução de EtOAc em hexanos (gradiente de 5 a 20%) e foi purificado uma segunda vez por cromatografia rápida em sílica-gel (empacotamento a seco) utilizando uma solução de DCM em hexanos (gradiente de 10 a 50%) e proporcionou o composto do título (1,89 g, 5,02 mmol, 22%) como óleo laranja. 4-bromo-1-(4-bromo-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de metila [0514] Adicionou-se gota a gota uma solução 2 M de bromo (3,32 ml, 6,64 mmol) em MeCN a uma solução de 1-(4-bromo-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de metila (500 mg, 1,33 mmol) em uma solução de DCM/MeCN (7 ml, 1:1). A reação foi agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Uma solução de Na2SOs foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com Et2O (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel utilizando uma solução de DCM em hexanos (20%) e produziu-se o composto do título (421 mg, 0,93 mmol, 70%) como um sólido laranja.
1-(4-(4-Cloro-2-(oxetan-3-ilóxi)fenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-
H-pirazol-5-carboxilato de metila [0515] Desgaseificou-se THF (2 ml) a uma mistura de 4-bromo-1(4-bromo-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de metila (100 mg, 0,220 mmol), 2-(4-cloro-2-(oxetan-3-ilóxi)fenil)-4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (137 mg, 0,220 mmol, 50% p/p), [1,1bis(di-íerc-butilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) (11 mg, 0,022 mmol) e carbonato de potássio (152 mg, 1,10 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 90 °C durante 18 horas. A mistura foi misturada com silica e o solvente foi evaporado para cromatografia rápida em purificação em sílica-gelusando uma solução de acetato de etila em hexano (2 a 40%) para dar o composto do título (17 mg, 0,035 mmol, 16%) como um óleo
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111/194 amarelo pálido.
Ácido 1-(4-(4-cloro-2-(oxetan-3-ilóxi)fenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3metil-1 H-pirazol-5-carboxílico [0516] 1 -(4-(4-Cloro-2-(oxetan-3-ilóxi)fenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de metila (17 mg, 0,035 mmol) foi diluído em uma solução 1:1 de THF e MeOH (0,35 ml). Foi adicionado NaOH 1 M (0,070 ml, 0,070 mmol) e a reação foi agitada durante 18 h à temperatura ambiente. Foi adicionado HCI 1 N (1 ml), seguido de água (5 ml) e a mistura foi extraída com EtOAc (3x5 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por semipreparação de HPLC-MS (coluna X-Bridge 30x50) utilizando uma solução de MeCN em água (contendo 10 mM de formato de amônio) (50 a 70%). O produto foi liofilizado para dar o composto do título (2 mg, 0,004 mmol, 12%) como um sólido amarelo pálido.
[0517] RMN de 1H (500 MHz, DMSO) δ 7,34 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,14 (dd, J= 8,1, 1,9 Hz, 1H), 6,83 (d, J=1,9 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,38 -5,31 (m, 1H), 4,89 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 4,49 (dd, J= 7,3, 5,1 Hz, 2H),
3,21 (d, J=6,6 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,14 (d, J= 6,7 Hz, 6H); MS (m/z):
466,1 [M+1]+.
COMPOSTO 2: ÁCIDO 1-(4-(4-CLORO-3-(OXETAN-3-ILÓXI)FENIL)-5(ISOPROPILTIO)TIAZOL-2-IL)-3-METIL-1 H-PIRAZOL-5-CARBOXÍLICO
3-(5-bromo-2-clorofenóxi)oxetano [0518] Di-isopropil diazocarboxilato de metila (292 mg, 1,45 mmol) foi adicionado a uma solução de 5-bromo-2-clorofenol (200 mg, 0,964 mmol), oxetan-3-ol (89 mg, 1,2 mmol) e trifenilfosfina (379 mg 1,45 mmol) em THF (4,2 ml). A mistura de reação foi agitada à t.a. durante 18 h. Acetato de etila foi adicionado e a mistura foi lavada com NaOH 1N (3x). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e
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112/194 evaporada sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica-gelusando uma solução de acetato de etila em hexanos (10%) para dar o composto do título (222 mg, 0,842 mmol, 87%).
2-(4-Cloro-3-(oxetan-3-ilóxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano [0519] Dioxano desgaseificado foi adicionado a uma mistura de 3(5-bromo-2-clorofenóxi)oxetano (100 mg, 0,379 mmol), pinacol diborano (116 mg, 0,455 mmol), [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(ll) dicloretode (28 mg, 0,038 mmol) e acetato de potássio (112 mg, 1,14 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 85°C durante 18 horas. A mistura foi filtrada em celite e a almofada foi lavada com dioxano. O filtrado foi evaporado para dar o composto do título (238 mg, 202%, 50% p/p da análise de RMN) que foi utilizado como tal.
1- (4-(4-Cloro-3-(oxetan-3-ilóxi)fenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-
H-pirazol-5-carboxilato de metila [0520] Foi adicionado THF desgaseificado (2 ml) a uma mistura de
4-bromo-1-(4-bromo-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de metila (100 mg, 0,220 mmol) preparado, por exemplo, em 27
2- (4-cloro-3(oxetan-3-ilóxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (137 mg, 0,220 mmol, 50% p/p), [1,1-bis(di-íerc-butilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) (11 mg, 0,022 mmol) e carbonato de potássio (152 mg, 1,10 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 90°C durante 18 horas. A mistura foi misturada com silica e o solvente foi evaporado para cromatografia rápida em purificação em sílica-gelusando uma solução de acetato de etila em hexano (2 a 40%) para dar o composto do título (6,2 mg, 0,013 mmol, 66%) como um óleo laranja pálido.
Ácido 1-(4-(4-cloro-3-(oxetan-3-ilóxi)fenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3metil-1 H-pirazol-5-carboxílico [0521 ] 1 -(4-(4-Cloro-3-(oxetan-3-ilóxi)fenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-
3- metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de metila (6,2 mg, 0,013 mmol) foi diluído
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113/194 em uma solução 1:1 de THF e MeOH (0,13 ml). NaOH 1 M (0,026 ml, 0,026 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada durante 18 h temperatura ambiente. Foi adicionado HCI 1 N (1 ml), seguido de água (5 ml) e a mistura foi extraída com EtOAc (3x5 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por semipreparação de HPLC-MS (coluna X-Bridge 30x50) utilizando uma solução de MeCN em água (contendo 10 mM de formato de amônio) (50 a 70%). O produto foi liofilizado para dar o composto do título (1,2 mg, 0,003 mmol, 20%) como um sólido amarelo pálido.
[0522] RMN de Ή (500 MHz, DMSO) δ 7,71-7,66 (m, 1H), 7,57 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,36 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,43 -5,35 (m, 1H), 5,04 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 4,62 (dd, J= 7,9, 4,9 Hz, 2H), 3,33 (sept, J = 6,7 Hz, 1H), 2,27 (s 3H), 1,22 (d, J=6,7Hz, 6H); MS (m/z): 466,1 [M+1]+. COMPOSTO 3: ÁCIDO 4-(3-FLUOROFENIL)-1-(5-(ISOPROPILTIO)-4(4-Í5-METIL-1,3,4-OXADIAZOL-2-IL)FENIL)TIAZOL-2-ILA)-3-METIL1H-PIRAZOL-5-CARBOXÍLICO
4-bromo-1-(5-(isopropiltio)-4-(4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)tiazol-
2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de metila [0523] Em um frasco de vidro de micro-ondas de 5 ml equipado com uma barra de agitação magnética e fluxo de nitrogênio à temperatura ambiente foi colocado 4-bromo-1-(4-bromo-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de metila preparado como descrito acima em relação ao Composto 1 (100 mg, 0,220 mmol),ácido (4-(5-metil-
1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)borônico (38,1 mg, 0,187 mmol) e K2CO3 (152 mg, 1,10 mmol), ciclos de nitrogênio e vácuo foram realizados (2x). Fezse borbulhar nitrogênio gasoso através de uma solução de THF (2 ml) e, em seguida, a solução foi adicionada ao frasco de micro-ondas, seguindo-se a adição do catalisador Pd(dtbpf)Cl2 (14,3 mg, 0,022 mmol). O frasco foi tapado e colocado em um banho de óleo a 90 °C durante
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h. O solvente foi evaporado sob vácuo e o produto em bruto foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (empacotamento seco) utilizando uma solução de EtOAc em hexanos (0 a 50% de gradiente) e proporcionou o composto do título (57,8 mg, 0,108 mmol, 49%) como óleo castanho.
4-(3-fluorofenil)-1-(5-(isopropiltio)-4-(4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)tiazol-2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxilato [0524] Em um frasco de vidro de micro-ondas de 5 ml equipado com uma barra de agitação magnética e fluxo de nitrogênio à temperatura ambiente foi colocado 4-bromo-1-(5-(isopropiltio)-4-(4-(5-metil-1,3,4oxadiazol-2-il)fenil)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de metila (57,8 mg, 0,108 mmol), ácido 3-fluorofenilborônico (18,2 mg, 0,130 mmol) e Na2CO3 (57,3 mg, 0,541 mmol) foram realizados ciclos de nitrogênio e vácuo (2x). Nitrogênio gasoso foi feito borbulhar através de uma solução de dioxano/água (2 ml, 4:1) e, em seguida, a solução foi adicionada ao frasco de micro-ondas, seguindo-se a adição do catalisador Pd(PPh3)4 (12,5 mg, 0,011 mmol). O frasco foi tapado e colocado em um banho de óleo a 85°C durante 16 h. O produto em bruto foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica-gel (empacotamento seco) utilizando uma solução de EtOAc em hexanos (gradiente de 5 a 40%), proporcionando o composto do título (25,4 mg, 0,046 mmol, 43%) como um sólido amarelo.
Ácido 4-(3-fluorofenil)-1 -(5-(isopropiltio)-4-(4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2il)fenil)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico [0525] Em um frasco de fundo redondo de 25 ml, 4-(3-fluorofenil)-1 (5-(isopropiltio)-4-(4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)tiazol-2-il)-3-metil1 H-pirazol-5-carboxilato de metila (25,4 mg, 0,046 mmol) foi diluído com THF/MeOH (2 ml, 1:1). Uma solução de NaOH 1 M (92,4, 0,092 mmol) foi adicionada e a reação foi agitada durante 16 h à t.a. A mistura de reação foi acidificada com HCI 1 M e o produto em bruto foi concentrado
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115/194 sob vácuo. O produto foi purificado usando uma semipreparação de HPLC-MS (coluna X-Bridge 30x50, eluída com 40 a 60% de MeCN/NHziCCteH de 10 mM, pH 3,8/fluxo de 45 ml/min/11 min), resultando no composto do título (3,99 mg, 0,007 mmol, 16%) como um sólido branco após liofilização.
[0526] RMN de 1H (500 MHz, DMSO) ô 8,26 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,06 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,52 - 7,33 (m, 3H), 7,12 (s, 2H), 3,37-3,24 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,24 (d, J= 6,7 Hz, 6H); MS (m/z): 536,1 [M+1]+.
COMPOSTO 4: ÁCIDO 4-(3-FLUOROFENIL)-1-(5-(ISOPROPILTIO)-4(4-METILCICLO-HEX-1-EN-1-IL)TIAZOL-2-IL)-3-METIL-1H-PIRAZOL-
5-CARBOXÍLICO
4-Bromo-1 -(5-(isopropiltio)-4-(4-metilciclo-hex-1 -en-1 -il)tiazol-2-il)-3metil-1H-pirazol-5-carboxilato de metila [0527] Em um frasco de vidro de micro-ondas de 5 ml equipado com uma barra de agitação magnética e fluxo de nitrogênio à temperatura ambiente foi colocado 4-bromo-1-(4-bromo-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de metila preparado como descrito acima em relação ao Composto 1 (100 mg, 0,220 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2(4-metilciclo-hex-1-en-1-il)-1,3,2-dioxaborolano (41,5 mg, 0,187 mmol) e K2CO3 (152 mg, 1,10 mmol), ciclos de nitrogênio e vácuo foram realizados (2x). Fez-se borbulhar nitrogênio gasoso através de uma solução de THF (2 ml) e, em seguida, a solução foi adicionada ao frasco de micro-ondas, seguindo-se a adição do catalisador Pd(dtbpf)Cl2 (14,3 mg, 0,022 mmol). O frasco foi tapado e colocado em um banho de óleo a 90°C durante 16 h. O solvente foi evaporado sob vácuo e 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (empacotamento seco) utilizando uma solução de EtOAc em hexanos (0 a 10% de gradiente) e produziu 0 composto do título (45,6 mg, 0,097 mmol, 44%) como óleo amarelo.
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4-(3-Fluorofenil)-1 -(5-(isoproDiltio)-4-(4-metilciclo-hex-1 -en-1 -il)tiazol-2il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxilato [0528] Em um frasco de vidro de micro-ondas de 5 ml equipado com uma barra de agitação magnética e fluxo de nitrogênio à temperatura ambiente foi colocado 4-bromo-1-(5-(isopropiltio)-4-(4-metilciclo-hex-1en-1-il)tiazol-2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de metila (44,6 mg, 0,085 mmol), ácido 3-fluorofenilborônico (14,3 mg, 0,102 mmol) e Na2CO3 (45,2 mg, 0,427 mmol), ciclos de nitrogênio e vácuo foram realizados (2x). Nitrogênio gasoso foi feito borbulhar através de uma solução de dioxano/água (2 ml, 4:1) e, em seguida, a solução foi adicionada ao frasco de micro-ondas, seguindo-se a adição do catalisador Pd(PPh3)4 (9,86 mg, 0,009 mmol). O frasco foi tapado e colocado em um banho de óleo a 85°C durante 16 h. O produto em bruto foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (carga hida com DCM) utilizando uma solução de EtOAc em hexanos (1% isocrático), proporcionando o composto do título (40,0 mg, 0,082 mmol, 97%) como um óleo amarelo. Ácido 4-(3-fluorofenil)-1 -(5-(isopropiltio)-4-(4-metilciclo-hex-1 -en-1 -il)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico [0529] Em um frasco de fundo redondo, o 4-(3-fluorofenil)-1 -(5-(isopropiltio)-4-(4-metilciclo-hex-1 -en-1 -il)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5carboxilato de metila (40,0 mg, 0,082 mmol) foi diluído com THF/MeOH (2 ml, 1:1). Uma solução de NaOH a 1 M (165 μΙ, 0,165 mmol) foi adicionada e a reação foi agitada durante 16 h à t.a. A mistura de reação foi acidificada com HCI 1 M e o produto em bruto foi concentrado sob vácuo. O produto foi purificado usando uma semipreparação de HPLC-MS (coluna X-Bridge 30x50, eluída com 60 a 80% de MeCN/NH4CO2H a 10 mM, pH 3,8/fluxo de 45 ml/min/11 min), resultando no composto do título (2,55 mg, 0,005 mmol, 7%) como um sólido amarelo após liofilização. [0530] RMN de Ή (500 MHz, DMSO) δ 7,50 (dd, J = 14,9, 7,8 Hz, 1H), 7,35-7,27 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 3,32-3,16 (m, 1H),
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117/194
2,57 (s, 1H), 2,45-2,35 (m, 1H), 2,32 (s, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,86-1,74 (m, 2H), 1,67 (s, 1H), 1,33-1,26 (m, 1H), 1,24 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H); MS (m/z): 472,1 [M+1]+.
COMPOSTO 5: ÁCIDO 4-(3-FLUOROFENIL)-1-(5-(ISOPROPILTIO)-4(4-(TRIFLUOROMETIL)CICLO-HEX-1-EN-1-IL)TIAZOL-2-IL)-3-METIL1H-PIRAZOL-5-CARBOXÍLICO
4-bromo-1 -(5-(isoproDiltio)-4-(4-(trifluorometil)ciclo-hex-1 -en-1 -iDtiazol-
2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de metila [0531 ] Em um frasco de vidro de micro-ondas de 5 ml equipado com uma barra de agitação magnética e fluxo de nitrogênio à temperatura ambiente foi colocado 4-bromo-1-(4-bromo-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de metila preparado como descrito acima em relação ao Composto 1 (100 mg, 0,220 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2(4-(trifluorometil)ciclo-hex-1 -en-1 -ila)-1,3,2-dioxaborolano (51,6 mg, 0,187 mmol) e K2CO3 (152 mg, 1,10 mmol), ciclos de nitrogênio e vácuo foram realizados (2x). Fez-se borbulhar nitrogênio gasoso através de uma solução de THF (2 ml) e, em seguida, a solução foi adicionada ao frasco de micro-ondas, seguindo-se a adição do catalisador Pd(dtbpf)Cl2 (14,3 mg, 0,022 mmol). O frasco foi tapado e colocado em um banho de óleo a 90 °C durante 16 h. O solvente foi evaporado sob vácuo e 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (empacotamento seco) utilizando uma solução de EtOAc em hexanos (0 a 10% de gradiente) e proporcionou 0 composto do título (47,4 mg, 0,090 mmol, 41%) como óleo amarelo.
Ácido 4-(3-fluorofenil)-1 -(5-(isopropiltio)-4-(4-(trifluorometil)ciclo-hex-1 en-1 -il)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico [0532] Em um frasco de vidro de micro-ondas de 5 ml equipado com uma barra magnética de agitação e fluxo de nitrogênio à temperatura ambiente foi colocado 4-bromo-1-(5-(isopropiltio)-4-(4-(trifluorometil)ciclo-hex-1 -en-1 -il)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de metila
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118/194 (47,4 mg, 0,090 mmol), ácido 3-fluorofenilborônico (15,2 mg, 0,108 mmol) e Na2CO3 (47,9 mg, 0,452 mmol), ciclos de nitrogênio e vácuo foram realizados (2x). Nitrogênio gasoso foi feito borbulhar através de uma solução de dioxano/água (2 ml, 4:1) e, em seguida, a solução foi adicionada ao frasco de micro-ondas, seguindo-se a adição do catalisador Pd(PPh3)4 (10,4 mg, 0,009 mmol). O frasco foi tapado e colocado em um banho de óleo a 85°C durante 16 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e transferida para um funil de extração. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. THF/MeOH (2 ml, 1:1) e NaOH 1M (181 μΙ, 0,181 mmol) foram adicionados e a reação foi agitada durante 16 h à t.a. O produto foi purificado usando uma semipreparação de HPLC-MS (coluna X-Bridge 30x50, eluída com 55 a 75% de MeCN/NH4CO2H 10 mM, pH 3,8/fluxo de 45 ml/min/11 min), resultando no composto do título (12,8 mg, 0,024 mmol, 27%) como um sólido amarelo após liofilização. [0533] RMN de 1H (500 MHz, DMSO) δ 7,53-7,42 (m, 1H), 7,30-7,23 (m, 2H), 7,22-7,15 (m, 1H), 6,41 (s, 1H), 3,32-3,22 (m, 1H), 2,74-2,60 (m, 1H), 2,50-2,33 (m, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,23-2,15 (m, 1H), 2,07-1,97 (m, 1H), 1,57-1,46 (m, 1H), 1,23 (dd, J = Q,7, 3,4 Hz, 6H); MS (m/z):
526,3 [M+1]+.
COMPOSTO 6: ÁCIDO 1-(4-(4,4-DIMETILCICLO-HEX-1-EN-1-ID-5(ISOPROPILTIO)TIAZOL-2-IL)-4-(3-FLUOROFENIL)-3-METIL-1 H-PIRAZOL-5-CARBOXÍLICO
4-bromo-1 -(4-(4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3metil-1H-pirazol-5-carboxilato de metila [0534] Em um frasco de vidro de micro-ondas de 5 ml equipado com uma barra de agitação magnética e fluxo de nitrogênio à temperatura ambiente, colocou-se o 4-bromo-1-(4-bromo-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-
3-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de metila preparado como descrito
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119/194 acima em relação ao Composto 1 (100 mg, 0,220 mmol), o 2-(4,4-dimetilciclo-hex-2-en-1 -il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (52 mg, 0,22 mmol), K2CO3 (152 mg, 1,10 mmol) e THF (2 ml). Nitrogênio foi borbulhado no solvente por 10 minutos seguido pela adição do catalisador Pd(dtbpf)Cl2 (11 mg, 0,022 mmol). O frasco foi tapado e colocado em um banho de óleo a 90°C durante 16 h. O solvente foi evaporado sob vácuo e 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia rápida (empacotamento seco) em sílica-gel utilizando um gradiente de 0 a 10% de EtOAc em hexanos para dar 0 composto do título (57 mg, 0,12 mmol, 54%) como um amarelo óleo. MS (m/z): 484,0 [M+1 ]+.
Ácido 1 -(4-(4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-4-(3fluorofenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico [0535] Em um frasco de vidro de micro-ondas de 5 ml equipado com uma barra de agitação magnética e fluxo de nitrogênio à temperatura ambiente foi colocado 0 4-bromo-1-(4-(4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il)-5(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de metila (53 mg, 0,11 mmol), ácido (3-fluorofenil)borônico (18 mg, 0,13 mmol) e Na2CC>3 (58 mg, 0,55 mmol). Nitrogênio gasoso foi feito borbulhar através de uma solução de dioxano/água (2 ml, 4:1) e, em seguida, a solução foi adicionada ao frasco de micro-ondas, seguindo-se a adição do catalisador Pd(PPh3)4 (13 mg, 0,011 mmol). O frasco foi tapado e colocado em um banho de óleo a 85°C durante 16 h. LiOH (13 mg, 0,55 mmol) foi adicionado à mistura de reação e agitou-se sob radiação de micro-ondas a 110°C durante 15 min. O solvente foi evaporado sob vácuo e 0 produto foi purificado usando uma semipreparação de HPLCMS (coluna X-Bridge 30x50, eluída com 70 a 90% de MeCN/NFUCC^H a 10 mM, pH 3,8/fluxo de 45 ml/min/10 min), resultando no composto do título (13 mg, 0,027 mmol, 24%) como um sólido amarelo após liofilização.
[0536] RMN de 1H (500 MHz, DMSO) δ 7,52-7,44 (m, 1H), 7,35-7,27
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120/194 (m, 2H), 7,23-7,15 (m, 1H), 6,33-6,27 (m, 1H), 3,28-3,19 (m, 1H), 2,482,42 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,00-1,95 (m, 2H), 1,43 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 1,23 (d, J= 6,7 Hz, 6H), 0,94 (s, 6H). MS (m/z): 486,1 [M+1]+.
COMPOSTO 7: ÁCIDO 4-(3-FLUOROFENIL)-1-(5-(ISOPROPILTIO)-4(1,4-DIOXAESPIRO[4.51DEC-7-EN-8-IL)TIAZOL-2-IL)-3-METIL-1H-PIRAZOL-5-CARBOXÍLICO
4-bromo-1 -(5-(isopropiltio)-4-( 1,4-dioxaespiro[4.51dec-7-en-8-il)tiazol-2il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de metila [0537] Em um frasco de vidro de micro-ondas de 5 ml equipado com uma barra de agitação magnética e fluxo de nitrogênio à temperatura ambiente, colocou-se o 4-bromo-1-(4-bromo-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-
3-metil-1H-pirazol-5-carboxilato preparado como descrito acima em relação ao Composto 1 (100 mg, 0,220 mmol), o 4,4,5,5-tetrametil-2-(1,4dioxaespiro[4.5]dec-6-en-8-il)-1,3,2-dioxaborolano (59 mg, 0,22 mmol), K2CO3 (152 mg, 1,10 mmol) e THF (2 ml). Nitrogênio foi borbulhado no solvente por 10 minutos seguido pela adição do catalisador Pd(dtbpf)Cl2 (11 mg, 0,022 mmol). O frasco foi tapado e colocado em um banho de óleo a 90°C durante 16 h. O solvente foi evaporado sob vácuo e 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia rápida (empacotamento seco) em sílica-gel utilizando um gradiente de 0 a 20% EtOAc em hexanos para dar 0 composto do título (55 mg, 0,11 mmol, 49%) como um amarelo óleo. MS (m/z): 514,0 [M+1 ]+.
Ácido 4-(3-fluorofenil)-1-(5-(isopropiltio)-4-(1,4-dioxaespiro[4.51dec-7en-8-il)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico [0538] Em um frasco de vidro de micro-ondas de 5 ml equipado com uma barra de agitação magnética e fluxo de nitrogênio à temperatura ambiente foi colocado 0 4-bromo-1-(5-(isopropiltio)-4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de metila (53 mg, 0,10 mmol), ácido (3-fluorofenil)borônico (17 mg, 0,12 mmol) e Na2CC>3 (54 mg, 0,51 mmol). Gás de nitrogênio foi borbulhado através
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121/194 de uma solução de dioxano/água (2 ml, 4:1) e então a solução foi adicionada ao frasco de micro-ondas, seguido pela adição do catalisador Pd(PPh3)4(12 mg, 0,010 mmol). O frasco foi tapado e colocado em um banho de óleo a 85°C durante 16 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura. Secou-se MgSO4, filtrou-se e concentrou-se in vácuo. A mistura de reação foi dissolvida em uma mistura 1/1 de THF/MeOH (2 ml) e tratada com NaOH 1 N (102 μΙ, 0,204 mmol). Após 1 h, mais NaOH 1N (102 μΙ, 0,204 mmol) foi adicionado e a agitação foi continuada por 16 h. O solvente foi evaporado sob vácuo e o produto foi purificado usando uma semipreparação de HPLC-MS (coluna X-Bridge 30x50, eluída com 55 a 75% de MeCN/NH4CO2H 10 mM, pH 3,8/fluxo de 45 ml/min/10 min), resultando no composto do título (14 mg, 0,027 mmol, 26%) como um sólido amarelo após liofilização.
[0539] RMN de 1H (500 MHz, DMSO) δ 7,53-7,45 (m, 1H), 7,34-7,27 (m, 2H), 7,25-7,16 (m, 1H), 6,34-6,28 (m, 1H), 3,92 (s, 4H), 3,32-3,19 (m, 1H), 2,67-2,60 (m, 2H), 2,43-2,36 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,77 (t, J =
6,5 Hz, 2H), 1,25 (d, J=6,7 Hz, 6H). MS (m/z): 516,1 [M+1]+.
COMPOSTO 8: ÁCIDO 1-(4-(4-CLORO-3-(MORFOLINA-4-CARBONIL)FENIL)-5-(ISOPROPILTIO)TIAZOL-2-IL)-4-(3-FLUOROFENIL)-3METIL-1H-PIRAZOL-5-CARBOXÍLICO
4-bromo-1-(4-(4-cloro-3-(morfolino-4-carbonil)fenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de metila [0540] Foi adicionado THF desgaseificado (2 ml) a uma mistura de 4-bromo-1-(4-bromo-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de metila (75,0 mg, 0,165 mmol) preparada acima descrito em relação ao Composto 1, ácido (4-cloro-3-(morfolina-4-carbonil)fenil) borônico (44 mg, 0,16 mmol), [1,1'-bis(di-íerc-butilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (8,2 mg, 0,016 mmol) e carbonato de potássio (114 mg, 0,824 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 90°C durante 18 horas. Adicionou-se água e a mistura foi extraída com acetato de etila (2x). As
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122/194 camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e evaporadas. O produto em bruto foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica-gel usando uma solução de acetato de etila em hexano (2 a 10%) para dar o composto do título (47 mg, 0,078 mmol, 47%) como um óleo cor de laranja pálido.
Ácido 1-(4-(4-Cloro-3-(morfolina-4-carbonil)fenil)-5-(isopropiltio)tiazol-
2-il)-4-(3-fluorofenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico [0541 ] Uma solução de 4-bromo-1 -(4-(4-cloro-3-(morfolino-4-carbonil)fenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de metila (47 mg, 0,078 mmol), ácido (3-fluorofenil)borônico (13 mg, 0,094 mmol), Pd(PPhs)4 (9 mg, 0,008 mmol), Na2COs (41 mg, 0,39 mmol) em
1,4-dioxano desgaseificado e H2O (4:1, 1,6 ml) foi aquecida a 85 °C durante 18 horas. Foi adicionado LiOH hidratado (16 mg, 0,39 mmol) e a reação foi aquecida a 95°C, sob radiação de micro-ondas durante 45 minutos. Adicionou-se HCI a 1 N (1 ml), seguido de água (5 ml) e extraiuse a mistura com EtOAc (3x5 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por semipreparação de HPLC-MS (coluna X-Bridge 30x50) utilizando uma solução de MeCN em água (contendo 10 mM de formato de amônio) (45 a 65%). O produto foi liofilizado para dar o composto do título (2 mg, 0,003 mmol, 4%) como um sólido esbranquiçado.
[0542] RMN de 1H (500 MHz, DMSO) ô 8,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
7,99 (s, 1H), 7,65 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,52-7,44 (m, 1H), 7,41 - 7,31 (m, 2H), 7,22 - 7,13 (m, 1H), 3,75-3,62 (m, 4H), 3,61 - 3,51 (m, 2H), 3,33 (1H, sinal abaixo de água), 3,22 - 3,15 (m 2H), 2,30 (s, 3H), 1,22 (d, J =
5,8 Hz, 6H); MS (m/z): 552,1 [M+1 ]+.
COMPOSTO 9: 4-(3,4-DICLOROFENIL)-2-(4-(2,6-DIMETILPIRIDIN-4ID-3-METIL-1 H-PIRAZOL-1-IL)-5-(ISOPROPILTIO)TIAZOL
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123/194 [0543] 1-(4-(3,4-diclorofenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-4-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico ácido (38,0 mg, 0,071 mmol), cromite de cobre (12,0 mg, 0,085 mmol) e quinolina (0,6 ml) foram aquecidos a 230°C durante 15 minutos sob radiação de micro-ondas. O produto em bruto foi purificado por cromatografia inversa em coluna C-18 com uma solução de MeCN em água (contendo 10 mM de NH4CO2H) (55 a 80 a 100%), obtendo-se 0 composto do título (24,7 mg, 0,050 mmol, 71%) como sólido bege após liofilização.
[0544] RMN de 1H (500 MHz, DMSO) δ 9,05 (s, 1H), 8,32 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,14 (dd, J= 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,79 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,34 (s, 2H), 3,38-3,32 (m, J= 13,4, 6,7 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,47 (s, 6H), 1,23 (d, J= 6,7 Hz, 6H); MS (m/z): 489,2 [M+1 ]+.
COMPOSTO 10: 2-(4-(3-FLUOROFENIL)-3,5-DIMETIL-1 H-PIRAZOL-
1-IL)-5-(ISOPROPILTIO)-4-(4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)TIAZOL 4-iodo-3,5-dimetil-1 H-pirazol [0545] Dissolveu-se 3,5-dimetil-1 H-pirazol (100 mg, 1,04 mmol) em
1,0 ml de TFA. Foi adicionada N-iodossuccinimida (234 mg, 1,04 mmol) em uma porção. A reação foi agitada à t.a. durante 1 h. LCMS mostrou reação limpa. Água e EtOAc foram adicionados e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de sulfito de sódio e foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. Proporcionou 230 mg de produto bruto (1,04 mmol, 99%) como um sólido branco.
4-(3-fluorofenil)-3,5-dimetil-1 H-pirazol [0546] 4-iodo-3,5-dimetil-1 H-pirazol (231 mg, 1,04 mmol), ácido borônico (281 mg, 2,01 mmol), carbonato de sódio (551 mg, 5,20 mmol), dioxano (5,2 ml) e água (1,3 ml) foram carregados para um tubo do tipo tampa de rosca. A mistura foi desgaseificada durante 10 min e foi adicionado Pd(PPh3)4 (60 mg, 0,05 mmol). O tubo foi selado e a mistura foi aquecida a 85°C. Após 1 h não houve reação. Após as 16h, a proporção
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124/194 de iodopirazokproduto foi de 1:6. A mistura foi aquecida a 110°C. Após 6 h não restou material de partida iodopirazol, pelo que a mistura foi arrefecida para a t.a., diluída com água e EtOAc. As fases foram separadas e a fase aquosa foi lavada com salmoura. O SiO2 foi adicionado à fase orgânica e foi concentrado até à secura. O produto em bruto sobre silica foi purificado em Isco utilizando um gradiente de hexanos para EtOAc. Proporcionou 144 mg (0,76 mmol, 73%) de produto como um óleo incolor.
2-tiocianato-1-(4-(trifluorometil)fenil)etanona [0547] Adicionou-se tiocianato de potássio (9,55 g, 98,3 mmol) a uma solução agitada de 2-bromo-1-(4-(trifluorometil)fenil)etanona (25,0 g, 93,6 mmol) em MeCN (178 ml) à t.a. A mistura de reação foi aquecida até ao refluxo (90°C) durante 2 h, em seguida arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com água e EtOAc. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x) As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo para dar o composto do título (23,3 g, 94,9 mmol, 97%), que foi utilizado sem purificação adicional.
2-cloro-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol [0548] Uma mistura de 2-tiocianato-1-(4-(trifluorometil)fenil) etanona (23,3 g, 94,9 mmol) e HCI 4 M em dioxano (142 ml, 569 mmol) em dioxano (95 ml) foi agitada durante 16 h à t.a. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo foi diluído com solução sat. aq. De NaHCOs e extraiu-se com EtOAc (2 x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se em vácuo e obteve-se o composto do título (25,0 g, 94,8 mmol, 100%) como um sólido castanho.
2-cloro-5-(isopropiltio)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol [0549] Adicionou-se uma solução 2,5 ms de /?-BuLi em hexanos (18,8 ml, 40,3 mmol) a uma solução em THF (107 ml) de 2-cloro-4-(4
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125/194 (trifluorometil)fenil)tiazol (10,0 g, 32,3 mmol) a -78°C. A mistura de reação foi agitada à mesma temperatura durante 30 min. Foi adicionado dissulfureto de di-isopropila (10,3 ml, 64,5 mmol) à reação e foi agitado à mesma temperatura durante 2 h. Adicionou-se água para extinguir a reação e depois Et2O. A mistura de reação foi transferida para um funil de separação e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com Et2O (2x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentrou-se sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica-gel (empacotamento seco) utilizando uma solução de EtOAc em hexanos (gradiente de 0 a 1%) e produziu o composto do título (3,05 g, 9,03 mmol, 28%) como óleo amarelo.
2-(4-(3-fluorofenil)-3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-5-(isopropiltio)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol [0550] Em um frasco de 10 ml de micro-ondas, foi colocado 4-(3fluorofenil)-3,5-dimetil-1 H-pirazol (140 mg, 1,0 mmol), otiazol preparado acima (372 mg, 1,1 mmol), K2CO3 (690 mg, 5,0 mmol) e DMSO (3,3 ml). O nitrogênio foi borbulhado em DMSO durante 10 minutos. E então Cul (57 mg, 0,30 mmol) foi adicionado. A solução resultante foi tampada e aquecida com um micro-ondas a 100°C durante 3 horas. LCMS apresentou 40% de conversão (razão pirazokproduto) e reação limpa. A mistura foi aquecida em um banho de óleo durante 3 h. LCMS apresentou uma conversão de 74%. O aquecimento foi continuado por 16 horas. LCMS mostrou conversão completa. A mistura foi diluída com EtOAc e água, as fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água 3x, depois salmoura. Adicionou-se silica à fase orgânica e concentrouse até a secura. O produto bruto em SiO2 foi purificado em Isco utilizando um gradiente de hexanos para 10% de DCM. Proporcionou 151 mg (0,307 mmol, 31%) de um óleo amarelo. Esta mistura foi repurificada em Isco de fase inversa utilizando uma coluna C18, eluindo com um
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126/194 gradiente de 50 a 100% de MeCN/água (formato de amônio 10 mM, pH 3,8). As frações contendo o produto foram concentradas para remover a maior parte do acetonitrila, foi adicionada água e o frasco foi congelado e liofilizado. O produto (99 mg, 0,201 mmol, 20% de rendimento) foi proporcionado como um sólido amarelo pálido.
[0551] RMN de Ή (500 MHz, DMSO) δ 8,24 (d, J = 8,2 Hz, 2H),
7,87 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,53 (dd, J= 14,2, 7,9 Hz, 1H), 7,29 - 7,18 (m, 3H), 3,39-3,33 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,23 (d, J = 6,7 Hz, 6H); MS (m/z): 492,3 [M+1]+.
COMPOSTO 11: ÁCIDO 4-(3-FLUOROFENIL)-1-(5-(ISOPROPILTIO)4-(PIPERIDIN-1-IL)TIAZOL-2-IL)-3-METIL-1 H-PIRAZOL-5-CARBOXÍLICO
4-bromo-1 -(5-(isopropiltio)-4-(piperidin-1 -il)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de metila [0552] Em um frasco de vidro de micro-ondas de 5 ml equipado com uma barra de agitação magnética e fluxo de nitrogênio à temperatura ambiente foi colocado 4-bromo-1-(4-bromo-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de metila preparado como descrito acima no que refere-se ao Composto 1 (100 mg, 0,220 mmol), XantPhos (12,7 mg, 0,022 mmol) e CS2CO3 (358 mg, 1,10 mmol), foram realizados ciclos de nitrogênio e de vácuo (2x). Gás nitrogênio foi borbulhado através de uma solução de dioxano (2 ml) e piperidina (21,7 ul, 0,220 mmol) depois a solução foi adicionada ao frasco de micro-ondas, seguido pela adição do catalisador RuPhos Palladacycle (17,9 mg, 0,022 mmol). O frasco foi tapado e colocado em um banho de óleo a 105°C durante 16 h. O solvente foi evaporado sob vácuo e 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (empacotamento seco) utilizando uma solução de EtOAc em hexanos (1% isocrático), proporcionando 0 composto do título (41,0 mg, 0,089 mmol, 41%) como óleo amarelo.
Ácido 4-(3-fluorofenil)-1 -(5-(isopropiltio)-4-(piperidin-1 -il)tiazol-2-il)-3
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127/194 metil-1 H-pirazol-5-carboxílico [0553] Em um frasco de vidro de micro-ondas de 5 ml equipado com uma barra de agitação magnética e fluxo de nitrogênio à temperatura ambiente foi colocado 4-bromo-1-(5-(isopropiltio)-4-(piperidin-1-il)tiazol-
2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de metila (41,0 mg, 0,089 mmol), ácido 3-fluorofenilborônico (15,0 mg, 0,108 mmol) e Na2CO3 (47,3 mg, 0,446 mmol), foram realizados ciclos de nitrogênio e de vácuo (2x). Gás de nitrogênio foi borbulhado através de uma solução de dioxano/água (2 ml, 4:1) e então a solução foi adicionada ao frasco de micro-ondas, seguido pela adição do catalisador Pd(PPh3)4 (10,3 mg, 0,009 mmol). O frasco foi tapado e colocado em um banho de óleo a 85°C durante 16 h. LiOH (18,7 mg, 0,446 mmol) foi adicionado à mistura de reação e agitado sob radiação de micro-ondas a 120°C por 10 min. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e HCI a 0,1 Μ. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O produto foi purificado usando uma semipreparação de HPLCMS (coluna X-Bridge 30x50, eluída com 55 a 75% de MeCN/NH4CO2H 10 mM, pH 3,8/fluxo de 45 ml/min/11 min), resultando no composto do título (3,24 mg, 0,007 mmol, 8%) como um sólido amarelo após liofilização.
[0554] RMN de 1H (500 MHz, DMSO) δ 7,55-7,40 (m, 1H), 7,41 -7,24 (m, 2H), 7,23-7,05 (m, 1H), 3,59-3,49 (m, 4H), 3,18-3,06 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,55 (s, 6H), 1,23 (d, J = 6,7 Hz, 6H); MS (m/z): 461,2 [M+1 ]+. COMPOSTO 12: ÁCIDO 4-(3-FLUOROFENIL)-1-(5-(ISOPROPILTIO)4-(4-(TRIFLUOROMETIL)PIPERIDIN-1-IL)TIAZOL-2-IL)-3-METIL-1HPIRAZOL-5-CARBOXÍLICO
4-Bromo-1-(5-(isopropiltio)-4-(4-(trifluorometil)piperidin-1-il)tiazol-2-il)-3metil-1H-pirazol-5-carboxilato de metila [0555] Em um frasco de vidro de micro-ondas de 5 ml equipado com
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128/194 uma barra de agitação magnética e fluxo de nitrogênio à temperatura ambiente foi colocado 4-bromo-1-(4-bromo-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de metila preparado como descrito acima no que refere-se ao Composto 1 (100 mg, 0,220 mmol), 4-(trifluorometil)piperidina (41,7 mg, 0,220 mmol), XantPhos (12,7 mg, 0,022 mmol) e CS2CO3 (358 mg, 1,10 mmol), ciclos de nitrogênio e vácuo foram realizados (2x). Gás de nitrogênio foi borbulhado através de dioxano (2 ml), que foi então adicionado ao frasco de micro-ondas, seguido pela adição do catalisador RuPhos Palladacycle (17,9 mg, 0,022 mmol). O frasco foi tapado e colocado em um banho de óleo a 105°C durante 16 h. O solvente foi evaporado sob vácuo e 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (empacotamento seco) utilizando uma solução de EtOAc em hexanos (1% isocrático), proporcionando 0 composto do título (52,0 mg, 0,099 mmol, 45%) como óleo amarelo.
Ácido 4-(3-fluorofenil)-1 -(5-(isopropiltio)-4-(4-(trifluorometil) piperidin-1 il)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico [0556] Em um frasco de vidro de micro-ondas de 5 ml equipado com uma barra de agitação magnética e fluxo de nitrogênio à temperatura ambiente foi colocado 4-bromo-1-(5-(isopropiltio)-4-(4-(trifluorometil) piperidin-1 -il)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de metila (52,0 mg, 0,099 mmol), ácido 3-fluorofenilborônico (16,6 mg, 0,118 mmol) e Na2COs (52,3 mg, 0,493 mmol), nitrogênio e ciclos de vácuo foram realizados (2x). Nitrogênio gasoso foi feito borbulhar através de uma solução de dioxano/água (2 ml, 4:1) e, em seguida, a solução foi adicionada ao frasco de micro-ondas, seguindo-se a adição do catalisador Pd(PPh3)4 (11,4 mg, 0,010 mmol). O frasco foi tapado e colocado em um banho de óleo a 85°C durante 16 h. Adicionou-se LiOH (42,0 mg, 0,493 mmol) à mistura de reação e agitou-se sob radiação de microondas a 120°C durante 10 min. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e HCI a 0,1 Μ. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x) e
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129/194 as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SC>4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O produto foi purificado usando uma semipreparação de HPLC-MS (coluna X-Bridge 30x50, eluída com 55 a 75% de MeCN/NHhCCteH 10 mM, pH 3,8/fluxo de 45 ml/min/11 min), resultando no composto do título (3,41 mg, 0,007 mmol, 7%) como um sólido amarelo após liofilização.
[0557] RMN de 1H (500 MHz, DMSO) δ 7,52-7,43 (m, 1H), 7,36-7,26 (m, 2H), 7,19 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 4,38 (d, J= 12,8 Hz, 2H), 3,19 - 3,07 (m, 1H), 2,95-2,86 (m, 2H), 2,58-2,51 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,80 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 1,49 (qd, J= 12,6, 4,1 Hz, 2H), 1,24 (d, J= 6,7 Hz, 6H); MS (m/z): 529,1 [M+1]+.
COMPOSTO 13: ÁCIDO 4-(3-FLUOROFENIL)-1-(5-(ISOPROPILTIO)4-(4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)TIAZOL-2-IL)-3-METÓXI-1 H-PIRAZOL-5-CARBOXÍLICO
2-tiocianato-1-(4-(trifluorometil)fenil)etanona [0558] Adicionou-se tiocianato de potássio (9,55 g, 98,3 mmol) a uma solução agitada de 2-bromo-1-(4-(trifluorometil)fenil)etanona (25,0 g, 93,6 mmol) em MeCN (178 ml) à t.a. A mistura de reação foi aquecida até ao refluxo (90°C) durante 2 h, em seguida arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com água e EtOAc. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x) As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo para dar o composto do título (23,3 g, 94,9 mmol, 97%), que foi utilizado sem purificação adicional.
2-cloro-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol [0559] Uma mistura de 2-tiocianato-1-(4-(trifluorometil)fenil) etanona (23,3 g, 94,9 mmol) e HCI 4 M em dioxano (142 ml, 569 mmol) em dioxano (95 ml) foi agitada durante 16 h à t.a. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo foi diluído com solução sat. aq. De
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NaHCOs e extraiu-se com EtOAc (2 x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se em vácuo e obteve-se o composto do título (25,0 g, 94,8 mmol, 100%) como um sólido castanho.
2-cloro-5-(isopropiltio)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol [0560] Adicionou-se uma solução 2,5 ms de /?-BuLi em hexanos (18,8 ml, 40,3 mmol) a uma solução em THF (107 ml) de 2-cloro-4-(4(trifluorometil)fenil)tiazol (10,0 g, 32,3 mmol) a -78°C. A mistura de reação foi agitada à mesma temperatura durante 30 min. Foi adicionado dissulfureto de di-isopropila (10,3 ml, 64,5 mmol) à reação e foi agitado à mesma temperatura durante 2 h. Adicionou-se água para extinguir a reação e depois Et2O. A mistura de reação foi transferida para um funil de separação e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com Et2O (2x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4 e concentrou-se sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica-gel (empacotamento seco) utilizando uma solução de EtOAc em hexanos (gradiente de 0 a 1%) e produziu o composto do título (3,05 g, 9,03 mmol, 28%) como óleo amarelo.
2- hidrazinil-5-(isopropiltio)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol [0561] Adicionou-se DIPEA (3,2 ml, 18,2 mmol) a uma solução de cloridrato de hidrazina (1,2 g, 18,2 mmol) e 2-cloro-5-(isopropiltio)-4-(4(trifluorometil)fenil)tiazol (3,1 g, 9,1 mmol) a NMP (18 ml) em um frasco de fundo redondo. O frasco foi aquecido a 135°C durante 2 h, em um banho de óleo. A mistura de reação foi diluída com água e extraiu-se com Et2O. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3x), e secou-se sobre Na2SC>4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. Isto proporcionou o composto do título (2,85 g, 8,55 mmol, 95%) como um óleo azul.
3- hidróxi-1-(5-(isopropiltio)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-5-carboxilato de metila
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131/194 [0562] Adicionou-se lentamente uma solução de 2-hidrazinil-5-(isopropiltio)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol (1,9 g, 5,76 mmol) em tolueno (5 ml) a uma solução de dimetil-2,5-dioxo-hexilo-3-ynedioate (900 mg, 6,33 mmol) em tolueno (3 ml) e AcOH (4 ml) a 0°C. A reação foi agitada à t.a. durante 1 h e foi refluída durante 4 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o produto em bruto foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica-gel (empacotamento seco) utilizando uma solução de EtOAc em hexanos (5 a 30% de gradiente), proporcionando o composto do título (714 mg, 1,61 mmol, 28%) como óleo amarelo.
1-(5-(isopropiltio)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-3-metóxi-1H-pirazol-5-carboxilato de metila [0563] Em um frasco de fundo redondo equipado com uma barra de agitação magnética e fluxo de nitrogênio à temperatura ambiente colocou-se ADDP (171 mg, 0,677 mmol) e tributilfosfina (205 mg, 1,02 mmol) em THF (7 ml), seguido da adição de 3-hidróxi-1-(5-(isopropiltio)-4-(4(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-5-carboxilato de metila (150 mg, 0,338 mmol) e MeOH (20,6, 0,507 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 80°C durante 3 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e dissolveu-se em Et2O para filtrar o óxido de tributilfosfina. O filtrado foi concentrado sob vácuo e o produto em bruto foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (empacotamento seco) utilizando uma solução de EtOAc em hexanos (gradiente de 10 a 30%), proporcionando o composto do título (115 mg, 0,251 mmol, 74%) como óleo amarelo.
4-bromo-1-(5-(isopropiltio)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-3-metóxi-
H-pirazol-5-carboxilato de metila [0564] Adicionou-se uma solução de bromo 2M em acetonitrila (0,45 ml, 0,900 mmol) a uma solução de 1-(5-(isopropiltio)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-3-metóxi-1 H-pirazol-5-carboxilato de metila (137 mg, 0,300 mmol) em MeCN/DCM (4 ml, 1:1 ml). A reação foi agitada durante
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132/194 horas à temperatura ambiente. Uma solução aquosa saturada de Na2SC>3 foi adicionado e a mistura de ração foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia rápida (empacotamento seco) em sílica-gel utilizando uma solução de EtOAc em hexanos (2 a 10%), proporcionando o composto do título (98,0 mg, 0,183 mmol, 61%) como um óleo amarelo.
Ácido 4-(3-fluorofenil)-1-(5-(isopropiltio)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol2-il)-3-metóxi-1 H-pirazol-5-carboxílico [0565] Em um frasco de vidro de micro-ondas de 5 ml equipado com uma barra magnética de agitação e fluxo de nitrogênio à temperatura ambiente foi colocado 4-bromo-1-(5-(isopropiltio)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-ila)-3-metóxi-1H-pirazol-5-carboxilato de metila (98,0 mg, 0,183 mmol), ácido 3-fluorofenilborônico (60,7 mg, 0,219 mmol) e Na2CC>3 (96,8 mg, 0,914 mmol), ciclos de nitrogênio e de vácuo eram realizado (2x). Nitrogênio gasoso foi feito borbulhar através de uma solução de dioxano/água (2 ml, 4:1) e, em seguida, a solução foi adicionada ao frasco de micro-ondas, seguindo-se a adição do catalisador Pd(PPh3)4 (21,1 mg, 0,018 mmol). O frasco foi tapado e colocado em um banho de óleo a 85°C durante 16 h. LiOH (38,3 mg, 0,914 mmol) foi adicionado à mistura de reação e agitou-se sob radiação de micro-ondas a 120°C durante 10 min. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e HCI a 0,1 Μ. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O produto foi purificado usando uma semipreparação de HPLC-MS (coluna X-Bridge 30x50, eluída com 40 a 60% de MeCN/NH4CO2H a 10 mM, pH 3,8/fluxo de 45 ml/min/11 min), resultando no composto do título (2,95 mg, 0,005 mmol, 3%) como um sólido amarelo após liofilização.
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133/194 [0566] RMN de Ή (500 MHz, MeOD) δ 8,31 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,60-7,55 (m, 2H), 7,40-7,34 (m, 1H), 7,02 - 6,97 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,29-3,21 (m, 1H), 1,25 (d, J = 6,7 Hz, 6H); MS (m/z):
538,2 [M+1]+.
COMPOSTO 14: ÁCIDO 4-(3-FLUOROFENIL)-1-(5-(ISOPROPILTIO)4-MORFOLINOTIAZOL-2-IL)-3-METIL-1 H-PIRAZOL-5-CARBOXÍLICO 4-bromo-1-(5-(isopropiltio)-4-morfolinotiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5carboxilato de metila [0567] Em um frasco de vidro de micro-ondas de 5 ml equipado com uma barra de agitação magnética e fluxo de nitrogênio à temperatura ambiente foi colocado 4-bromo-1-(4-bromo-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de metila preparado como descrito acima no que refere-se ao Composto 1 (300 mg, 0,659 mmol), XantPhos (38,1 mg, 0,066 mmol) e CS2CO3 (1,07 g, 3,30 mmol), foram realizados ciclos de nitrogênio e de vácuo (2x). Gás nitrogênio foi borbulhado através de uma solução de dioxano (3 ml) e morfolina (57,4 μΙ, 0,659 mmol), que foi depois adicionado ao frasco de micro-ondas, seguido pela adição do catalisador RuPhos Palladacycle (53,8 mg, 0,066 mmol). O frasco foi tapado e colocado em um banho de óleo a 105°C durante 16 h. O solvente foi evaporado sob vácuo e 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (empacotamento seco) utilizando uma solução de EtOAc em hexanos (5 a 20% de gradiente), proporcionando 0 composto do título (108 mg, 0,234 mmol, 36%) como óleo amarelo.
Ácido 4-(3-fluorofenil)-1-(5-(isopropiltio)-4-morfolinotiazol-2-il)-3-metil1 H-pirazol-5-carboxílico [0568] Em um frasco de vidro de micro-ondas de 5 ml equipado com uma barra de agitação magnética e fluxo de nitrogênio à temperatura ambiente foi colocado 4-bromo-1-(5-(isopropiltio)-4-morfolinotiazol-2-il)-
3-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de metila (108 mg, 0,234 mmol),ácido
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3-fluorofenilborônico (39,3 mg, 0,281 mmol) e Na2CO3 (124 mg, 1,17 mmol), ciclos de nitrogênio e vácuo foram realizados (2x). Nitrogênio gasoso foi feito borbulhar através de uma solução de dioxano/água (2 ml, 4:1) e, em seguida, a solução foi adicionada ao frasco de microondas, seguindo-se a adição do catalisador Pd(PPh3)4 (27,0 mg, 0,023 mmol). O frasco foi tapado e colocado em um banho de óleo a 85°C durante 16 h. LiOH (49,1 mg, 1,17 mmol) foi adicionado à mistura de reação e agitou-se sob radiação de micro-ondas a 110°C durante 15 min. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e HCI a 0,1 Μ. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O produto foi purificado usando uma semipreparação de HPLC-MS (coluna X-Bridge 30x50, eluída com 30 a 50% de MeCN/NH4CO2H a 10 mM, pH 3,8/fluxo de 45 ml/min/11 min), resultando no composto do título (18,0 mg, 0,039 mmol, 16%) como um sólido amarelo após liofilização.
[0569] RMN de Ή (500 MHz, DMSO) δ 7,46 (dd, J = 14,4, 7,6 Hz, 1H), 7,39-7,29 (m, 2H), 3,70-3,63 (m, 4H), 3,58-3,51 (m, 4H) 3,16-3,07 (m, J= 13,4, 6,7 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,24 (d, J= 6,7 Hz, 6H); MS (m/z):
463,2 [M+1]+.
COMPOSTO 15: ÁCIDO 4-(3-FLUOROFENIL)-3-HIDRÓXI-1-(5-(ISOPROPILTIO)-4-(4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)TIAZOL-2-IL)-1 H-PIRAZOL-5-CARBOXÍLICO 2-tiocianato-1-(4-(trifluorometil)fenil)etanona [0570] Adicionou-se tiocianato de potássio (9,55 g, 98,3 mmol) a uma solução agitada de 2-bromo-1-(4-(trifluorometil)fenil)etanona (25,0 g, 93,6 mmol) em MeCN (178 ml) à t.a. A mistura de reação foi aquecida até ao refluxo (90°C) durante 2 h, em seguida arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com água e EtOAc. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x) As camadas orgânicas combinadas foram lavadas
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135/194 com salmoura, secas sobre MgSCU, filtrada e concentrada em vácuo para dar o composto do título (23,3 g, 94,9 mmol, 97%), que foi utilizado sem purificação adicional.
2-cloro-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol [0571] Uma mistura de 2-tiocianato-1-(4-(trifluorometil)fenil) etanona (23,3 g, 94,9 mmol) e HCI 4 M em dioxano (142 ml, 569 mmol) em dioxano (95 ml) foi agitada durante 16 h à t.a. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo foi diluído com solução sat. aq. De NaHCOs e extraiu-se com EtOAc (2 x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se em vácuo e obteve-se o composto do título (25,0 g, 94,8 mmol, 100%) como um sólido castanho.
2-cloro-5-(isopropiltio)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol [0572] Adicionou-se uma solução 2,5 ms de /?-BuLi em hexanos (18,8 ml, 40,3 mmol) a uma solução em THF (107 ml) de 2-cloro-4-(4(trifluorometil)fenil)tiazol (10,0 g, 32,3 mmol) a -78 °C. A mistura de reação foi agitada à mesma temperatura durante 30 min. Foi adicionado dissulfureto de di-isopropila (10,3 ml, 64,5 mmol) à reação e foi agitado à mesma temperatura durante 2 h. Adicionou-se água para extinguir a reação e depois Et2O. A mistura de reação foi transferida para um funil de separação e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com Et2O (2 x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4 e concentrou-se sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica-gel (empacotamento seco) utilizando uma solução de EtOAc em hexanos (gradiente de 0 a 1%) e produziu o composto do título (3,05 g, 9,03 mmol, 28%) como óleo amarelo.
2-hidrazinil-5-(isopropiltio)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol [0573] Adicionou-se di-isopropiletilamina (3,2 ml, 18,2 mmol) a uma
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136/194 solução de cloridrato de hidrazina (1,2 g, 18,2 mmol) e 2-cloro-5-(isopropiltio)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol (3,1 g, 9,1 mmol) em N-metilpirrolidina (“NMP”) (18 ml) em um frasco de fundo redondo. O frasco foi aquecido a 135°C durante 2 h, em um banho de óleo. A mistura de reação foi diluída com água e extraiu-se com Et2O. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3x), e secou-se sobre Na2SC>4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. Isto proporcionou o composto do título (2,85 g, 8,55 mmol, 95%) como um óleo azul.
3- hidróxi-1-(5-(isopropiltio)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-5-carboxilato de metila [0574] Adicionou-se lentamente uma solução de 2-hidrazinil-5-(isopropiltio)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol (1,9 g, 5,76 mmol) em tolueno (5 ml) a uma solução de dimetil-2,5-dioxo-hexilo-3-ynedioate (900 mg, 6,33 mmol) em tolueno (3 ml) e AcOH (4 ml) a 0°C. A reação foi agitada à t.a. durante 1 h e foi refluída durante 4 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o produto em bruto foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica-gel (empacotamento seco) utilizando uma solução de EtOAc em hexanos (5 a 30% de gradiente), proporcionando o composto do título (714 mg, 1,61 mmol, 28 %) como óleo amarelo.
4- bromo-3-hidróxi-1-(5-(isopropiltio)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-
H-pirazol-5-carboxilato de metila [0575] Adicionou-se N-bromossuccinimida (188 mg, 1,06 mmol) em porções a uma solução de 3-hidróxi-1-(5-(isopropiltio)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-5-carboxilato de metila (469 mg, 1,06 mmol) em MeCN/DCM (8 ml, 1:1). A reação foi agitada durante 5 min à temperatura ambiente. E foi então resfriada rapidamente com água e gotas de Na2S20s. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica-gel (empacotamento seco) utilizando uma
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137/194 solução de EtOAc em hexanos (gradiente de 0 a 30%), proporcionando o composto do título (139 mg, 0,266 mmol, 25%) como um sólido rosa.
3- acetóxi-4-bromo-1-(5-(isopropiltio)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)1 H-pirazol-5-carboxilato de metila [0576] 4-Bromo-3-hidróxi-1-(5-(isopropiltio)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-5-carboxilato de metila (89 mg, 0,17 mmol) foi colocado em anidrido acético (5,00 ml), seguido pela adição de piridina (2 gotas). A reação foi agitada durante 1 h à t.a. e foi então evaporada até a secura. O produto em bruto foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica-gel (empacotamento seco) utilizando uma solução de EtOAc em hexanos (5% isocrático), proporcionando o composto do título (50 mg, 0,089 mmol, 52%) como um sólido branco.
4- (3-Fluorofenil)-3-hidróxi-1-(5-(isopropiltio)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-5-carboxilato de metila [0577] Em um frasco de vidro de micro-ondas de 5 ml equipado com uma barra magnética de agitação e fluxo de nitrogênio à temperatura ambiente, foi colocado 3-acetóxi-4-bromo-1-(5-(isopropiltio)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-5-carboxilato de metila (30,0 mg, 0,053 mmol), ácido 3-fluorofenilborônico (8,93 mg, 0,064 mmol) e KF (10,2 mg, 0,175 mmol), ciclos de nitrogênio e vácuo foram realizados (2x). Nitrogênio gasoso foi feito borbulhar através de THF (0,5 ml) e, em seguida, a solução foi adicionada ao frasco de micro-ondas, seguindose a adição do catalisador Pd(PtBus)2 (2,72 mg, 0,005 mmol). O frasco foi tampado e agitado à t.a. durante 72 h. O produto em bruto foi purificado por cromatografia inversa em coluna C-18 com uma solução de MeCN em água (contendo 10 mM de NH4CO2H) (40 a 80%), obtendose 0 composto do título (4,00 mg, 0,007 mmol, 14 %) como sólido branco.
Ácido 4-(3-fluorofenil)-3-hidróxi-1-(5-(isopropiltio)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-5-carboxílico
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138/194 [0578] Em um frasco de fundo redondo de 10 ml, 4-(3-fluorofenil)-3hidróxi-1 -(5-(isopropiltio)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-
5-carboxilato de metila (4,00 mg, 0,007 mmol) foi diluído com THF/MeOH (2 ml, 1:1). Uma solução de NaOH 1 M (15 μΙ, 0,015 mmol) foi adicionada e a reação foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. O produto em bruto foi purificado por cromatografia inversa em coluna C-18 com uma solução de MeCN em água (contendo 10 mM de NH4CO2H) (35 a 65%), obtendo-se 0 composto do título (0,548 mg, 0,001 mmol, 14%) como pó verde pálido após liofilização.
[0579] RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 8,33-8,28 (m, 2H), 7,74-7,70 (m, 2H), 7,54-7,48 (m, 2H), 7,29-7,20 (m, 1H), 6,82-6,75 (m, 1H), 4,57 (s largo, 1H), 3,25-3,17 (m, 1H), 1,22 (d, J= 6,7 Hz, 6H); MS (m/z): 524,2 [M+1]+.
COMPOSTOS 16 E 17: ÁCIDO 1 -(5-(3,4-DICLOROFENIL)-1-ISOBUTIL-1 H-1,2,4-TRIAZOL-3-IL)-4-(3-FLUOROFENIL)-3-METIL-1 H-PIRAZOL-5-CARBOXÍLICO E ÁCIDO 1 -(3-(3,4-DICLOROFENIL)-1-ISOBUTIL-1 H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-4-(3-FLUOROFENIL)-3-METIL-1 H-PIRAZOL-5-CARBOXÍLICO
3.4- diclorobenzo-hidrazida [0580] Foi adicionado hidrato de hidrazina (20,2 ml, 324 mmol) a
3.4- diclorobenzoato de metila (4,52 g, 21,6 mmol) em EtOH (108 ml). A reação foi submetida a refluxo durante 1,5 h. LCMS indicou a conclusão da reação. A maior parte do etanol foi evaporada e 0 produto foi triturado em água. Após secagem em alto vácuo, 0 produto (4,42 g, 21,6 mmol) foi produzido como um sólido branco.
N-(5-(3,4-diclorofenil)-1 H-1,2,4-triazol-3-il)nitramida [0581] Nitroguanidina (3,04 g, 29,3 mmol) foi suspensa em NaOH a 1 N (19,5 ml, 19,5 mmol). Foi adicionada 3,4-diclorobenzo-hidrazida (2,00 g, 9,75 mmol) (permaneceu na superfície, mas entrou em solução quando aquecida). A reação foi aquecida a 75°C durante 3h. Adicionou
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HCI a 1 N (20 ml) para acidificar a mistura (o produto trava). A mistura foi filtrada e lavada com água. O LCMS mostrou o produto como importante. O produto (2,36 g, 6,80 mmol, 70%) foi produzido como um sólido esbranquiçado após secagem sob alto vácuo. 5-(3,4-diclorofenil)-3-hidrazinil-1 H-1,2,4-triazol [0582] Em um frasco contendo a N-(5-(3,4-diclorofenil)-1 H-1,2,4triazol-3-il) nitramida (250 mg, 0,91 mmol) adicionou-se ácido acético (4,56 ml). A suspensão foi agitada a 10°C e adicionou-se uma suspensão de zinco em pó (298 mg, 4,56 mmol) em água (4,56 ml). Após 16 h a mistura foi arrefecida a 0°C e foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio aquoso 8 M (15 ml) e o pH foi verificado para ser básico (pH > 10). A mistura foi usada para a próxima etapa.
2-(5-(3,4-diclorofenil)-1 H-1,2,4-triazol-3-il) hidrazinacarboxilato de tercbutila [0583] Em um frasco contendo a solução em bruto de 5-(3,4-diclorofenil)-3-hidrazinil-1 H-1,2,4-triazol em água (pH <10, fase aquosa da etapa anterior, quantidade teórica de 223 mg, 0,91 mmol) foi adicionado THF (9 ml). Adicionou-se dicarbonato de di-terc-butila (499 mg, 2,28 mmol). Após as 16h, o LCMS não apresentou nenhum s.m. e muitos produtos. A mistura foi transferida para um funil de separação EtOAc e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com EtOAc. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura e foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. Proporcionou uma mistura de produto Boc e impurezas Boc como óleo marrom pálido. Usado diretamente na próxima etapa.
-(5-(3,4-Diclorofenil)-1 H-1,2,4-triazol-3-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de metila [0584] Em um frasco contendo o material protegido com Boc em bruto da etapa anterior (quantidade teórica de 314 mg, 0,91 mmol) adicionou-se MeOH (9,1 ml). Adicionou-se a ceto-oxima (332 mg, 1,92
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140/194 mmol), seguida de cone, de HCI 37% em água (0,33 ml, 4,0 mmol). A mistura foi aquecida a 80°C em um banho de óleo e após 1 h e 3 h LCMS mostrou apenas um vestígio de produto. HCI 37% mais cone, em água (0,33 ml, 4,0 mmol) foi adicionado e após 4 horas de aquecimento não houve s.m. A mistura foi transferida para um funil separador utilizando EtOAc e a fase orgânica foi lavada com uma solução saturada de bicarbonate de sódio, depois salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado em Isco utilizando uma coluna C18, carregando com DMSO, eluindo com um gradiente de 35 a 55% de MeCN/água (contendo 10 mM de formato de amônio, pH 3,8). As frações contendo o produto foram liofilizadas, proporcionando o produto (72 mg, 0,20 mmol, 22%) como um sólido esbranquiçado.
-(5-(3,4-Diclorofenil)-1 H-1,2,4-triazol-3-il)-4-iodo-3-metil-1 H-pirazol-5carboxilato de metila [0585] Em um frasco contendo o triazolilpirazol da etapa anterior (72 mg, 0,20 mmol) adicionou-se TFA (1 ml). Foi adicionada N-iodossuccinimida (115 mg, 0,51 mmol) e após agitação durante 16 h LCMS não mostrou material de partida e produto limpo. A mistura foi transferida para um funil de separação utilizando EtOAc e a fase orgânica foi lavada com água, depois com uma solução saturada de bicarbonate de sódio, depois salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O produto em bruto (98 mg, 0,20 mmol, 100%) foi proporcionado como um óleo amarelo pálido e foi utilizado tal como na etapa seguinte.
-(3-(3,4-Diclorofenil)-1 -isobutil-1 H-1,2,4-triazol-5-il)-4-iodo-3-metil-1 Hpirazol-5-carboxilato de metila e 1-(5-(3,4-diclorofenil)-1-isobutil-1H-
1,2,4-triazol-3-il)-4-iodo-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de metila [0586] Em um frasco contendo o produto da etapa anterior (98 mg, 0,205 mmol) adicionou-se carbonato de césio (200 mg, 0,61 mmol),
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DMF (2 ml) e depois iodeto de isobutila (189, 302 mg, 1,64 mmol). Após 16 h não houve s.m. pirazol e a proporção de produtos foi de 77:13 produto. A mistura foi adicionada a uma coluna C18, eluindo com um gradiente de 65 a 100% de MeCN/água (contendo 10 mM de formato de amônio, pH 3,8). As frações contendo os produtos foram combinadas e liofilizadas para dar a mistura de produto de ésteres (110 mg, 0,205 mmol, 100%) como um sólido esbranquiçado.
-(5-(3,4-diclorofenil)-1 -isobutil-1 H-1,2,4-triazol-3-il)-4-(3-fluorofenil)-3metil-1H-pirazol-5-ácido carboxílico e 1-(3-(3,4-diclorofenil)-1-isobutil1 H-1,2,4-triazol-5-il)-4-(3-fluorofenil)-3-metil-1 H-pirazol-ácido-5-carboxílico [0587] A mistura da etapa anterior (razão 5:1, 110 mg, 0,21 mmol), ácido borônico (58 mg, 0,41 mmol), carbonato de sódio (109 mg, 1,03 mmol), dioxano (2,1 ml) e água (0,5 ml) foram carregados para um tubo tipo tampa de rosca. A mistura foi desgaseificada durante 10 min e adicionou-se Pd(PPh3)4 (24 mg, 0,021 mmol). O tubo foi selado e a mistura foi aquecida a 85°C. Após 16h, a LCMS não apresentou produto, portanto, mais ácido borônico (58 mg, 0,41 mmol), carbonato de sódio (109 mg, 1,03 mmol) e água desgaseificada (0,5 ml) foram adicionados. A mistura foi desgaseificada durante 10 min e adicionou-se Pd(PPh3)4 (24 mg, 0,021 mmol). Após 4 h, a LCMS não apresentou iodopirazol s.m., a mistura foi arrefecida para a t.a., neutralizada com 2 ml de HCI 1M em água e adicionada a uma coluna C18 com DMSO. A mistura foi purificada em Isco utilizando um gradiente de 25 a 100% de MeCN/água (contendo 10 mM de formato de amônio, pH 3,8). A liofilização das frações de ésteres proporcionou uma mistura dos ésteres (38 mg, 0,076 mmol, 37%) como um sólido esbranquiçado.
-(5-(3,4-diclorofenil)-1 -isobutil-1 H-1,2,4-triazol-3-il)-4-(3-fluorofenil)-3metil-1 H-pirazol-5-ácido carboxílico e 1 -(3-(3,4-diclorofenil)-1 -isobutil-1 H-
1,2,4-triazol-5-il)-4-(3-fluorofenil)-3-metil-1H-pirazol-ácido-5-carboxílico
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142/194 [0588] Em um frasco de micro-ondas contendo uma mistura dos ésteres da etapa anterior (proporção 1:3 de isômeros, 35 mg, 70 umol) adicionou-se dioxano (0,70 ml), metanol (70 pl) e uma solução de NaOH 1M em água (0,70 ml, 0,70 mmol). A mistura foi aquecida em um reator de micro-ondas a 100 durante 20 min. LCMS mostrou reação completa. Adicionou-se uma solução de HCI a 1 M em água (0,70 ml, 0,70 mmol) e a mistura foi purificada em Isco de fase inversa utilizando coluna C18, eluindo com um gradiente de 30 a 70% de MeCN/água (formato de amônio 10 mM, pH 3,8). As frações puras contendo o primeiro produto de eluição foram combinadas, concentrou-se para remover a maior parte de acetonitrilaforam congeladas e liofilizadas. Ácido 1-(5-(3,4-diclorofenil)-1 -isobutil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-4-(3-fluorofenil)-3-metil-1 H-pirazol-5carboxílico (5 mg, 0,010 mmol, 15% de rendimento) foi proporcionado como um sólido esbranquiçado. As frações puras contendo o segundo produto de eluição foram combinadas, concentradas para remover a maior parte da acetonitrila, congeladas e liofilizadas. Ácido 1-(3-(3,4-diclorofenil)-1 -isobutil-1 H-1,2,4-triazol-5-il)-4-(3-f luorofeni l)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico (8 mg, 0,016 mmol, 24% de rendimento) foi proporcionado como um sólido branco.
[0589] RMN de 1H (500 MHz, CDCh) δ 7,75 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J= 7,1 Hz, 1H), 7,33 (dd, J= 14,1, 7,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,06-6,98 (m, 2H), 4,03 (d, J= 7,2 Hz, 2H), 2,38-2,31 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 0,87 (d, J = 6,6 Hz, 6H). Sinal OH de ácido carboxílico não visto ou oculto sob sinal de água (br s, 3,7-2,5 ppm); MS (m/z): 488,12 [M+1]+.
[0590] RMN de 1H (500 MHz, CDCh) δ 8,07 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,77 (dd, J= 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,32 (td, J= 8,0, 6,0 Hz, 1H), 7,06-6,92 (m, 3H), 4,03 (d, J= 7,3 Hz, 2H), 2,31-2,22 (m, 1H),
2,20 (s, 3H), 0,88 (d, J= 6,7 Hz, 6H); MS (m/z): 488,12 [M+1 ]+.
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COMPOSTO 18: ÁCIDO 1-(4-(4,4-DIFLUOROPIPERIDIN-1-IL)-5-(ISOPROPILTIO)TIAZOL-2-IL)-4-(3-FLUOROFENIL)-3-METIL-1 H-PIRAZOL-5-CARBOXÍLICO
4-Bromo-1-(4-(4,4-difluoroDiperidin-1-il)-5-(isoDiODiltio)tiazol-2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de metila [0591 ] Em um frasco de vidro de micro-ondas de 5 ml equipado com uma barra de agitação magnética e fluxo de nitrogênio à temperatura ambiente foi colocado 4-bromo-1-(4-bromo-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de metila preparado conforme acima descrito (300 mg, 0,659 mmol), 4,4-difluoropiperidina (104 mg, 0,659 mmol), XantPhos (38,1 mg, 0,066 mmol) e CS2CO3 (1,07 g, 3,30 mmol), ciclos de nitrogênio e vácuo foram realizados (2x). Gás de nitrogênio foi borbulhado através de dioxano (3 ml), 0 qual foi então adicionado ao frasco de micro-ondas, seguido pela adição do catalisador RuPhos Palladacycle (53,8 mg, 0,066 mmol). O frasco foi tapado e colocado em um banho de óleo a 105°C durante 16 h. O solvente foi evaporado sob vácuo e 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (empacotamento seco) utilizando hexanos (100% isocrático), proporcionando 0 composto do título (173 mg, 0,350 mmol, 53%) como um óleo amarelo.
1-(4-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-4-(3-fluorofenil)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de metila [0592] Em um frasco de vidro de micro-ondas de 5 ml equipado com uma barra de agitação magnética e fluxo de nitrogênio à temperatura ambiente foi colocado 4-bromo-1-(4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de metila (173 mg, 0,349 mmol), ácido 3-fluorofenilborônico (58,6 mg, 0,419 mmol) e Na2CC>3 (185 mg, 1,75 mmol), e ciclos de vácuo e nitrogênio foram realizados (2x). Nitrogênio gasoso foi feito borbulhar através de uma solução de dioxano/água (2 ml, 4:1) e, em seguida, a solução foi adicionada
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144/194 ao frasco de micro-ondas, seguido pela adição do catalisador Pd(PPh3)4 (40,4 mg, 0,035 mmol). O frasco foi tapado e colocado em um banho de óleo a 85°C durante 16 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtrouse e concentrou-se sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (empacotamento seco) utilizando uma solução de EtOAc em hexanos (0 a 1% de gradiente) para dar o composto do título (150 mg, 0,294 mmol, 84%) como óleo amarelo. Ácido 1 -(4-(4,4-difluoropiperidin-1 -il)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-4-(3-fluorofenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico [0593] Em um frasco de fundo redondo de 25 ml, o 1 -(4-(4,4-difluoropiperidin-1 -il)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-4-(3-fluorofenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de metila (150 mg, 0,294 mmol) foi diluído com THF/MeOH (2 ml, 1:1). Uma solução de NaOH a 1 M (588, 0,588 mmol) foi adicionada e a reação foi agitada durante 16 h à t.a. Adicionou-se uma solução de HCI a 1 M (588 μΙ, 0,588 mmol) e água (2 ml). A mistura de reação foi diretamente purificada por cromatografia inversa em coluna C-18 com uma solução de MeCN em água (contendo 10 mM de NH4CO2H) (40 a 70%), obtendo-se 0 composto do título (31,5 mg, 0,064 mmol, 22%) como pó amarelo após liofilização.
[0594] RMN de Ή (500 MHz, DMSO) δ 7,50 (dd, J = 14,6, 7,9 Hz, 1H), 7,34-7,27 (m, 2H), 7,25-7,18 (m, 1H), 3,74-3,66 (m, 4H), 3,22-3,13 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,07-1,95 (m, 4H), 1,25 (d, J = 6,7 Hz, 6H); MS (m/z): 497,1 [M+1 ]+.
COMPOSTO 19: 4-(3-FLUOROFENIL)-1-(5-(ISOPROPILTIO)-4-(4(TRIFLUOROMETIL)CICLO-HEX-1-EN-1-IL)TIAZOL-2-IL)-3-METIL1H-PIRAZOL-5-CARBOXILATO DE METILA (ENANTIOPURO - ESTEREOQUÍMICA DESCONHECIDA) [0595] Em um frasco de fundo redondo de 25 ml, 4-(3-fluorofenil)-1
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145/194 (5-(isopropiltio)-4-(4-(trifluorometil)ciclo-hex-1 -en-1 -il)tiazol-2-ila)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de metila (preparado como descrito acima e resolvido enantiopuro (12,7 mg, 0,024 mmol) foi diluído com THF/MeOH (2 ml, 1:1). Uma solução de NaOH a 1 M (235 μΙ, 0,235 mmol) foi adicionada e a reação foi agitada 16 h a 60. Adicionou-se uma solução de HCI a 1 M (235 μΙ, 0,235 mmol) e água (10 ml). A mistura de reação foi diluída com EtOAc e transferida para um funil de extração. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo, obtendo-se o composto do título (9,00 mg, 0,017 mmol, 73%) como um sólido amarelo após liofilização.
[0596] RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 7,49-7,42 (m, 1H), 7,28-7,23 (m, 1H), 7,22-7,17 (m, 1H), 7,15-7,09 (m, 1H), 6,53-6,44 (m, 1H), 3,30-
3,21 (m, 1H), 2,80 (d, J= 18,1 Hz, 1H), 2,59-2,40 (m, 3H), 2,31 (s, 3H),
2,18-2,10 (m, 1H) 1,71 - 1,56 (m, 2H), 1,30 (dd, J=6,7, 1,9 Hz, 6H); MS (m/z): 526,1 [M+1]+.
COMPOSTO 19: 4-(3-FLUOROFENIL)-1-(5-(ISOPROPILTIO)-4-(4(TRIFLUOROMETIL)CICLO-HEX-1-EN-1-IL)TIAZOL-2-IL)-3-METIL1H-PIRAZOL-5-CARBOXILATO DE METILA (ENANTIOPURO - ESTEREOQUÍMICA DESCONHECIDA) [0597] Em um frasco de fundo redondo de 25 ml, 4-(3-fluorofenil)-1 (5-(isopropiltio)-4-(4-(trifluorometil)ciclo-hex-1-en-1-il)tiazol-2-ila)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de metila enantiopuro (30,7 mg, 0,057 mmol) (preparado como descrito acima e resolvido) foi diluído com THF/MeOH (2 ml, 1:1). Adicionou-se uma solução de NaOH a 1 M (569 μΙ, 0,569 mmol) e agitou-se a reação 16 h a 60°C. Adicionou-se uma solução de HCI 1 M (569 μΙ, 0,569 mmol) e água (10 ml). A mistura de reação foi diluída com EtOAc e transferida para um funil de extração. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtrou-se e
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146/194 concentrou-se sob vácuo, obtendo-se o composto do título (20,0 mg, 0,038 mmol, 67%) como um sólido amarelo após liofilização.
[0598] RMN de Ή (500 MHz, MeOD) δ 7,36 (td, J= 8,0, 6,0 Hz, 1H),
7,18-7,13 (m, 1H), 7,11-7,07 (m, 1H), 7,05-6,99 (m, 1H) 6,41 - 6,34 (m, 1H), 3,21 - 3,11 (m, 1H), 2,70 (d, J= 18,3 Hz, 1H), 2,50-2,30 (m, 3H),
2,21 (s, 3H), 2,08-1,99 (m, 1H), 1,59 - 1,42 (m, 2H), 1,20 (dd, J= 6,7,
1,9 Hz, 6H); MS (m/z): 526,1 [M+1]+.
COMPOSTO 20: ÁCIDO 4-(3-FLUOROFENIL)-3-METIL-1-(4-(4-(TRIFLUOROMETIL)CICLO-HEXIL)TIAZOL-2-IL)-1 H-PIRAZOL-5-CARBOXÍLICO [0599] Em um frasco de vidro de 10 ml equipado com uma barra magnética de agitação foi dissolvido o Composto 5 (20,0 mg, 0,037 mmol) em ácido acético (4 ml). Foi adicionado Pd em carvão ativado (3,94 mg, 0,004 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 80°C sob uma atmosfera de hidrogênio durante 16 h. O produto em bruto foi purificado por cromatografia inversa em coluna C-18 com uma solução de MeCN em água (contendo 10 mM de NH4CO2H) (35 a 65%), obtendo-se 0 composto do título (3,00 mg, 0,007 mmol, 18%) como pó branco após liofilização.
[0600] RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 7,47-7,40 (m, 1H), 7,30-7,25 (m, 1H), 7,24-7,18 (m, 1H), 7,13-7,06 (m, 2H), 3,09-3,01 (m, 1H), 2,36-
2,28 (m, 4H), 2,27-2,16 (m, 1H), 2,05 (d, J= 11,6 Hz, 1H), 1,89 - 1,72 (m, 3H), 1,67-1,56 (m, 2H), 1,54-1,41 (m, 1H), 1,35-1,20 (m, 1H); MS (m/z): 454,1 [M+1]+.
COMPOSTO 22: ÁCIDO 4-(3-FLUOROFENIL)-1-(5-ISOBUTIL-4-(4(TRIFLUOROMETIL)FENIL)TIAZOL-2-IL)-3-METIL-1 H-PIRAZOL-5CARBOXÍLICO 1-(5-iodo-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de metila [0601 ] 3-Meti I-1 -(4-(4-(trif luorometil)fe nil)tiazol-2-i I)-1 H-pirazol-5
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147/194 carboxilato de metila preparado geralmente como descrito acima em relação ao análogo de butiltio (100 mg, 0,272 mmol) foi dissolvido em TFA (1,4 ml) e adicionou-se A/-iodossuccinimida (73 mg, 0,33 mmol). A mistura de reação foi agitada por 45 min à t.a. A mistura de reação foi vertida em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com uma solução aquosa saturada em NaHCOs, uma solução aquosa a 10% de Na2S20s e com salmoura. As camadas orgânicas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O produto foi purificado por cromatografia rápida (empacotamento seco) em sílica-gel utilizando um gradiente de 0 a 10% de EtOAc em hexanos para dar o composto do título (79 mg, 0,16 mmol, 59%) como um sólido cor-de-rosa. MS (m/z): 493,9 [M+1 ]+.
3-metil-1 -(5-(2-metilprop-1 -en-1 -il)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)1 H-pirazol-5-carboxilato de metila [0602] Em um frasco de vidro de micro-ondas de 5 ml equipado com uma barra de agitação magnética e fluxo de nitrogênio à temperatura ambiente foi colocado o 1-(5-iodo-4-(4-(trifluormetil)fenil)tiazol-2-il)-3metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de metila (200 mg, 0,405 mmol), o (2-metilprop-1-en-1-il) borônico (49 mg, 0,49 mmol), K2COs (280 mg, 2,03 mmol) e THF (3 ml). Nitrogênio foi borbulhado no solvente por 10 minutos seguido pela adição do catalisador Pd(dtbpf) (26 mg, 0,041 mmol). O frasco foi tapado e colocado em um banho de óleo a 90°C durante 16 h. O produto foi purificado por cromatografia rápida (empacotamento seco) em sílica-gel utilizando um gradiente de 0 a 10% de EtOAc em hexanos para dar o composto do título (64 mg, 0,059 mmol, 38%) como um óleo amarelo. MS (m/z): 422,3 [M+1 ]+.
1-(5-lsobutil-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de metila [0603] O 3-metil-1 -(5-(2-metilprop-1 -en-1 -il)-4-(4-(trif luorometil)fenil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-5-carboxilato de metila (64 mg, 0,15 mmol) foi
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148/194 dissolvido em MeOH/AcOH (3 ml) e adicionou-se Pd(OH)2/C (16 mg) a 20%. A mistura de reação foi purgada e agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 16 h. A mistura de reação foi filtrada sobre uma almofada de Celite® e concentrou-se in vácuo. A mistura de reação bruta foi submetida novamente às condições de reação durante dois ciclos adicionais para dar após evaporação o composto do título (36 mg, 0,084 mmol, 55%) como um sólido amarelado. MS (m/z): 424,2 [M+1 ]+.
4-bromo-1-(5-isobutil-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de metila [0604] O 1 -(5-isobutil-4-(4-(trif luorometil)fenil)tiazol-2-il)-3-metil-1Hpirazol-5-carboxilato de metila (36 mg, 0,084 mmol) foi dissolvido em MeCN/DCM (1 ml) e adicionou-se, gota a gota, uma solução de 2 M de bromo em MeCN (210 μΙ, 0,420 mmol). A mistura de reação foi agitada por 16 h à t.a. e resfriada rapidamente com solução aquosa a 10% de Na2S2C>3. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para dar o composto do título (36 mg, 0,072 mmol, 85%) como um sólido amarelo. MS (m/z): 502,0 [M+1 ]+.
Ácido 4-(3-fluorofenil)-1-(5-isobutil-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-3metil-1 H-pirazol-5-carboxílico [0605] Em um frasco de vidro de micro-ondas de 5 ml equipado com uma barra de agitação magnética e fluxo de nitrogênio à temperatura ambiente foi colocado o 4-bromo-1-(5-isobutil-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de metila (36 mg, 0,072 mmol), ácido (3-fluorofenil)borônico (12 mg, 0,086 mmol) e Na2CO3 (38 mg, 0,36 mmol). Gás de nitrogênio foi borbulhado através de uma solução de dioxano/água (2 ml, 4:1) e então a solução foi adicionada ao frasco de micro-ondas, seguido pela adição do catalisador Pd(PPh3)4 (8,3 mg, 0,0072 mmol). O frasco foi tapado e colocado em um banho de óleo a 85°C durante 16 h. Adicionou-se LiOH (8,5 mg, 0,36 mmol) à
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149/194 mistura de reação e agitou-se sob radiação de micro-ondas a 110°C durante 15 min. O produto foi purificado usando uma semipreparação HPLC-MS (coluna X-Bridge 30x50, eluída com 60 a 80% de MeCN/NHziCCteH 10 mM, pH 3,8/fluxo de 45 ml/min/10 min), resultando no composto do título (7,5 mg, 0,015 mmol, 21%) como um sólido branco após liofilização.
[0606] RMN de 1H (500 MHz, DMSO) δ 7,83 (s, 4H), 7,53-7,47 (m, 1H), 7,34-7,28 (m, 2H), 7,25-7,18 (m, 1H), 2,89 (d, J= 7,2 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,96-1,83 (m, 1H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 6H). MS (m/z): 504,0 [M+1]+.
COMPOSTO 23: ÁCIDO 4-(3-FLUOROFENIL)-1-(5-(ISOPROPILTIO)-
4-(4-(2,2,2-TRIFLUOROETIL) PIPERAZIN-1-IL)TIAZOL-2-IL)-3-METIL1H-PIRAZOL-5-CARBOXÍLICO 4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila [0607] Trifluoro-iodoetano (0,794 ml, 8,05 mmol) foi adicionado a uma mistura agitada de boc-piperazina (1,25 g, 6,71 mmol), DIPEA (6,25 ml, 33,6 mmol) e DMF (7 ml). A mistura de reação foi agitada à t.a. durante as 72 h. A reação foi filtrada e o filtrado foi evaporado. O produto em bruto foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica-gel (empacotamento seco) utilizando uma solução de EtOAc em hexanos (gradiente de 20 a 100%) para dar o composto do título (253 mg, 0,943 mmol, 14%) como um sólido amarelo.
Cloridrato de 1-(2,2,2-trifluoroetil)piperazina [0608] 4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (253 mg, 0,94 mmol) foi dissolvido em DCM (9 ml) e uma solução de HCI 4 M em dioxano (4,72 ml, 18,9 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada 3 h à t.a. O produto foi então concentrado em vácuo e coevaporado com DCM 3 vezes, proporcionando o composto do título (200 mg, 0,977 mmol, 100%) como um sólido bege.
4-bromo-1 -(5-(isopropiltio)-4-(4-(2,2,2-trifluoroetil) piperazin-1 -iDtiazolPetição 870190074188, de 02/08/2019, pág. 157/242
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2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de metila [0609] Em um frasco de vidro de micro-ondas de 5 ml equipado com uma barra de agitação magnética e fluxo de nitrogênio à temperatura ambiente foi colocado 4-bromo-1-(4-bromo-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de metila preparado como descrito acima em relação ao Composto 1 (300 mg, 0,659 mmol), cloridrato de 1 -(2,2,2trifluoroetil)piperazina (135 mg, 0,659 mmol), XantPhos (38,1 mg, 0,066 mmol) e CS2CO3 (1,07 g, 3,30 mmol), ciclos de nitrogênio e vácuo foram realizados (2x). Gás de nitrogênio foi borbulhado através de dioxano (3 ml), 0 qual foi então adicionado ao frasco de micro-ondas, seguido pela adição do catalisador RuPhos Palladacycle (53,8 mg, 0,066 mmol). O frasco foi tapado e colocado em um banho de óleo a 105°C durante 16 h. O solvente foi evaporado sob vácuo e 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (empacotamento seco) utilizando uma solução de EtOAc em hexanos (gradiente de 10 a 30%), proporcionando 0 composto do título (123 mg, 0,227 mmol, 34%) como óleo amarelo.
4-(3-fluorofenil)-1-(5-(isopropiltio)-4-(4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1il)tiazol-2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de metila [0610] Em um frasco de vidro de micro-ondas de 5 ml equipado com uma barra magnética de agitação e fluxo de nitrogênio à temperatura ambiente colocou-se 4-bromo-1 -(5-(isopropiltio)-4-(4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazina-1 -il)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de metila (123 mg, 0,227 mmol), ácido 3-fluorofenilborônico (38,1 mg, 0,272 mmol) e Na2COs (120 mg, 1,13 mmol), ciclos de nitrogênio e vácuo foram realizados (2x). Nitrogênio gasoso foi feito borbulhar através de uma solução de dioxano/água (2 ml, 4:1) e, em seguida, a solução foi adicionada ao frasco de micro-ondas, seguindo-se a adição do catalisador Pd(PPh3)4 (26,2 mg, 0,023 mmol). O frasco foi tapado e colocado em um banho de óleo a 85°C durante 16 h. A mistura de reação foi
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151/194 diluída com EtOAc. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica-gel (empacotamento seco) utilizando uma solução de EtOAc em hexanos (0 a 15% de gradiente) para dar o composto do título (41,3 mg, 0,074 mmol, 33%) como óleo amarelo.
Ácido 4-(3-fluorofenil)-1 -(5-(isopropiltio)-4-(4-(2,2,2-trifluoroetil) piperazin-1 -il)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico [0611 ] Em um frasco de fundo redondo de 25 ml, 4-(3-fluorofenil)-1 (5-(isopropiltio)-4-(4-(2,2,2-trifluoroetil) piperazin-1 -il)tiazol-2-il)-3-metil1 H-pirazol-5-carboxilato de metila (41,3 mg, 0,076 mmol) foi diluído com THF/MeOH (2 ml, 1:1). Uma solução de NaOH 1 M (381, 0,381 mmol) foi adicionada e a reação foi agitada durante 16 h à t.a. Adicionou-se uma solução de HCI 1 M (381 μΙ, 0,381 mmol) e água (2 ml). A mistura de reação foi diretamente purificada por cromatografia inversa em coluna C-18 com uma solução de MeCN em água (contendo 10 mM de NH4CO2H) (40 a 70%), obtendo-se o composto do título (32,0 mg, 0,059 mmol, 77%) como pó amarelo após liofilização.
[0612] RMN de Ή (500 MHz, DMSO) δ 7,56-7,46 (m, J= 14,4, 8,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,26-7,19 (m, J= 9,0 Hz, 1H), 3,59 3,53 (m, 4H), 3,21 (dd, J= 20,5, 10,2 Hz, 2H), 3,17 - 3,07 (m, J= 13,4,
6,7 Hz, 1H), 2,73 - 2,66 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 1,24 (d, J= 6,7 Hz, 6H); MS (m/z): 544,1 [M+1]+.
COMPOSTO 24: ÁCIDO 1-(4-(4-CIANOPIPERIDIN-1-IL)-5-(ISOPROPILTIO)TIAZOL-2-IL)-4-(3-FLUOROFENIL)-3-METIL-1 H-PIRAZOL-5CARBOXÍLICO 4-bromo-1-(4-(4-cianopiperidin-1-il)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil1 H-pirazol-5-carboxilato de metila [0613] Em um frasco de vidro de micro-ondas de 5 ml equipado com
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152/194 uma barra de agitação magnética e fluxo de nitrogênio à temperatura ambiente, colocou-se o 4-bromo-1-(4-bromo-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-
3-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de etila preparado como descrito acima no que refere-se ao Composto 1 (150 mg, 0,330 mmol), a piperidino-4carbonitrila (36 mg, 0,33 mmol), CS2CO3 (537 mg, 1,65 mmol), XantPhos (19 mg, 0,033 mmol) e dioxano (3 ml). Nitrogênio foi borbulhado no solvente por 10 minutos seguido pela adição do catalisador RuPhos Pd G1 (27 mg, 0,033 mmol). O frasco foi tapado e colocado em um banho de óleo a 105°C durante 16 h. O produto foi purificado usando uma semipreparação HPLC-MS (coluna X-Bridge 30x50, eluída com 70 a 90% de MeCN/NHziCCteH a 10 mM, pH 3,8/fluxo de 45 ml/min/10 min), resultando no composto do título (29 mg, 0,059 mmol, 18%) como um sólido amarelo após evaporação. MS (m/z): 484,0 [M+1 ]+.
Ácido 1 -(4-(4-cianopiperidin-1 -il)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-4-(3-fluorofenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico [0614] Em um frasco de vidro de micro-ondas de 5 ml equipado com uma barra magnética de agitação e fluxo de nitrogênio à temperatura ambiente, colocou-se 0 4-bromo-1-(4-(4-cianopiperidin-1-il)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de metila (29 mg, 0,059 mmol), ácido (3-fluorofenil)borônico (9,9 mg, 0,071 mmol) e Na2CO3 (31 mg, 0,29mmol). Gás de nitrogênio foi borbulhado através de uma solução de dioxano/água (2 ml, 4:1) e então a solução foi adicionada ao frasco de micro-ondas, seguido pela adição do catalisador Pd(PPh3)4 (6,8 mg, 0,0059 mmol). O frasco foi tapado e colocado em um banho de óleo a 85°C durante 16 h. Adicionou-se LiOH (7,0 mg, 0,29 mmol) à mistura de reação e agitou-se sob radiação de micro-ondas a 110°C durante 15 min. O produto foi purificado usando uma semipreparação de HPLC-MS (coluna X-Bridge 30x50, eluída com 50 a 70% de MeCN/NH4CC>2H a 10 mM, pH 3,8/fluxo de 45 ml/min/10 min), resultando no composto do título (2,3 mg, 0,0047 mmol, 8%) como um sólido
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153/194 amarelado após liofilização.
[0615] RMN de Ή (500 MHz, MeOD) δ 7,41 (td, J= 8,0, 6,1 Hz, 1H), 7,37-7,34 (m, 1H), 7,33-7,28 (m, 1H), 7,07-7,01 (m, 1H), 4,02-3,95 (m, 2H), 3,54-3,47 (m, 2H), 3,22-3,10 (m, 1H), 3,01-2,91 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,09-1,98 (m, 2H), 1,93-1,80 (m, 2H), 1,30 (d, J= 6,7 Hz, 6H). MS (m/z): 486,1 [M+1 ]+.
COMPOSTO 25: ÁCIDO 1-(4-(4-CICLOPROPILPIPERAZIN-1-IL)-5(ISOPROPILTIO)TIAZOL-2-IL)-4-(3-FLUOROFENIL)-3-METIL-1 H-PIRAZOL-5-CARBOXÍLICO
4-Bromo-1-(4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3metil-1H-pirazol-5-carboxilato de metila [0616] Em um frasco de vidro de micro-ondas de 5 ml equipado com uma barra de agitação magnética e fluxo de nitrogênio à temperatura ambiente, colocou-se o 4-bromo-1-(4-bromo-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-
3-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de metila preparado como descrito acima no que refere-se ao Composto 1 (150 mg, 0,330 mmol), a 1 -ciclopropilpiperazina (42 mg, 0,33 mmol), CS2CO3 (537 mg, 1,65 mmol), XantPhos (19 mg, 0,033 mmol) e dioxano (3 ml). Nitrogênio foi borbulhado no solvente por 10 minutos seguido pela adição do catalisador RuPhos Pd G1 (27 mg, 0,033 mmol). O frasco foi tapado e colocado em um banho de óleo a 105°C durante 16 h. O produto foi purificado por cromatografia rápida (empacotamento seco) em sílica-gel utilizando um gradiente de 0 a 10% EtOAc em hexanos para dar 0 composto do título (28 mg, 0,055 mmol, 17%) como um óleo amarelo. MS (m/z): 500,0 [M+1 ]+. Ácido 1 -(4-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-4-(3-fluorofenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico [0617] Em um frasco de vidro de micro-ondas de 5 ml equipado com uma barra magnética de agitação e fluxo de nitrogênio à temperatura ambiente colocou-se 0 4-bromo-1-(4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de metila (28 mg,
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0,055 mmol), ácido (3-fluorofenil)borônico (9,2 mg, 0,066 mmol) e Na2CC>3 (29 mg, 0,28 mmol). Gás de nitrogênio foi borbulhado através de uma solução de dioxano/água (2 ml, 4:1) e então a solução foi adicionada ao frasco de micro-ondas, seguido pela adição do catalisador Pd(PPh3)4 (6,3 mg, 0,0055 mmol). O frasco foi tapado e colocado em um banho de óleo a 85°C durante 16 h. Adicionou-se LiOH (6,6 mg, 0,28 mmol) à mistura de reação e agitou-se sob radiação de micro-ondas a 110°C durante 15 min. O produto foi purificado usando uma semipreparação de HPLC-MS (coluna X-Bridge 30x50, eluída uma vez com 35 a 55% de MeCN/NH4CO2H a 10 mM, pH 3,8/fluxo de 45 ml/min/10 min e, em seguida, com 35 a 55% de MeCN/N^COsH a 10 mM, pH 10/Caudal 45 ml/min/10 min), resultando no composto do título (3,0 mg, 0,0060 mmol, 11%) como um sólido amarelo após liofilização.
[0618] RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 7,46-7,40 (m, 1H), 7,39-7,35 (m, 1H), 7,35-7,31 (m, 1H), 7,09-7,03 (m, 1H), 3,93-3,75 (m, 4H), 3,40-
3,32 (m,4H), 3,26-3,15 (m, 1H), 2,76-2,60 (m, 1H),2,34 (s, 3H), 1,31 (d, J= 6,7 Hz, 6H). 0,95-0,81 (s, 4H). MS (m/z): 502,1 [M+1 ]+.
COMPOSTO 26: ÁCIDO 1-(4-(4-ETILPIPERAZIN-1-IL)-5-(ISOPROPILTIO)TIAZOL-2-IL)-4-(3-FLUOROFENIL)-3-METIL-1 H-PIRAZOL-5CARBOXÍLICO
4-Bromo-1 -(4-(4-etilpiperazin-1 -il)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-1 Hpirazol-5-carboxilato de metila [0619] Em um frasco de vidro de micro-ondas de 5 ml equipado com uma barra de agitação magnética e fluxo de nitrogênio à temperatura ambiente, colocou-se o 4-bromo-1-(4-bromo-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-
3-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de metila preparado como descrito acima no que refere-se ao Composto 1 (150 mg, 0,330 mmol), a 1-etilpiperazina (38 mg, 0,33 mmol), CS2CO3 (537 mg, 1,65 mmol), XantPhos (19 mg, 0,033 mmol) e dioxano (3 ml). Nitrogênio foi borbulhado no solvente por 10 minutos seguido pela adição do catalisador RuPhos Pd G1
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155/194 (27 mg, 0,033 mmol). O frasco foi tapado e colocado em um banho de óleo a 105°C durante 16 h. O produto foi purificado usando uma semipreparação de HPLC-MS (coluna X-Bridge 30x50, eluída uma vez com 50 a 70% de MeCN/NH4CO2H a 10 mM, pH 3,8/fluxo de 45 ml/min/10 min), resultando no composto do título (49 mg, 0,10 mmol, 31%) como um sólido amarelo após evaporação. MS (m/z): 488,0 [M+1 ]+.
Ácido 1 -(4-(4-etiloioerazin-1 -il)-5-(isoDroDÍItio)tiazol-2-il)-4-(3-fluorofenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico [0620] Em um frasco de vidro de micro-ondas de 5 ml equipado com uma barra magnética de agitação e fluxo de nitrogênio à temperatura ambiente, colocou-se o 4-bromo-1-(4-(4-etilpiperazin-1-il)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de metila (49 mg, 0,10 mmol), ácido (3-fluorofenil)borônico (17 mg, 0,12 mmol) e Na2CO3 (53 mg, 0,50 mmol). Gás de nitrogênio foi borbulhado através de uma solução de dioxano/água (2 ml, 4:1) e então a solução foi adicionada ao frasco de micro-ondas, seguido pela adição do catalisador Pd(PPh3)4 (12 mg, 0,010 mmol). O frasco foi tapado e colocado em um banho de óleo a 85°C durante 16 h. Adicionou-se LiOH (12 mg, 0,50 mmol) à mistura de reação e agitou-se sob radiação de micro-ondas a 110°C durante 15 min. O produto foi purificado usando uma semipreparação de HPLC-MS (coluna X-Bridge 30x50, eluída uma vez com 35 a 55% de MeCN/NH4CO2H a 10 mM, pH 3,8/fluxo de 45 ml/min/10 min), resultando no composto do título (1,1 mg, 0,0022 mmol, 2%) como um sólido branco após liofilização.
[0621] RMN de Ή (500 MHz, MeOD) δ 8,49 (s, 1H), 7,43 (td, J = 7,9, 6,0 Hz, 1H), 7,40-7,32 (m, 2H), 7,09-7,02 (m, 1H), 4,06 -3,63 (m, 4H),
3,40-3,27 (m, 4H), 3,27-3,12 (m, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,36 (t, J= 7,3 Hz, 3H),
1,31 (d, J = 6,7 Hz, 6H). Sal de formiato de amônio. MS (m/z): 490,1 [M+1]+.
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156/194
COMPOSTO 27: ÁCIDO 1-(4-(4-ACETILPIPERAZIN-1-IL)-5-(ISOPROPILTIO)TIAZOL-2-IL)-4-(3-FLUOROFENIL)-3-METIL-1 H-PIRAZOL-5CARBOXÍLICO
1- (4-(4-acetilpiperazin-1-il)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-4-bromo-3-metil1 H-pirazol-5-carboxilato de metila [0622] Em um frasco de vidro de micro-ondas de 5 ml equipado com uma barra de agitação magnética e fluxo de nitrogênio à temperatura ambiente, colocou-se o 4-bromo-1-(4-bromo-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-
3-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de metila preparado como descrito acima no que refere-se ao Composto 1 (150 mg, 0,330 mmol), o cloridratode 1-(piperazin-1-il)etanona (42 mg, 0,33 mmol), CS2CO3 (537 mg,
1,65 mmol), XantPhos (19 mg, 0,033 mmol) e dioxano (3 ml). Nitrogênio foi borbulhado no solvente por 10 minutos seguido pela adição do catalisador RuPhos Pd G1 (27 mg, 0,033 mmol). O frasco foi tapado e colocado em um banho de óleo a 105°C durante 16 h. O produto foi purificado usando uma semipreparação de HPLC-MS (coluna X-Bridge 30x50, eluída uma vez com 65 a 85% de MeCN/NFUCC^H a 10 mM, pH 3,8/fluxo de 45 ml/min/10 min), resultando no composto do título (30 mg, 0,059 mmol, 18%) como óleo amarelo após evaporação.
[0623] MS (m/z): 502,0 [M+1]+.
Ácido 1 -(4-(4-acetilpiperazin-1 -il)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-4-(3-fluorofenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico [0624] Em um frasco de vidro de micro-ondas de 5 ml equipado com uma barra de agitação magnética e fluxo de nitrogênio à temperatura ambiente foi colocado 0 1-(4-(4-acetilpiperazin-1-il)-5-(isopropiltio tiazol-
2- il)4-bromo-3-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de metila (30 mg, 0,059 mmol), ácido (3-fluorofenil)borônico (10 mg, 0,071 mmol) e Na2COs (31 mg, 0,30 mmol). Gás de nitrogênio foi borbulhado através de uma solução de dioxano/água (2 ml, 4:1) e então a solução foi adicionada ao frasco de micro-ondas, seguido pela adição do catalisador Pd(PPh3)4
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157/194 (12 mg, 0,010 mmol). O frasco foi tapado e colocado em um banho de óleo a 85°C durante 16 h. Adicionou-se LiOH (7,1 mg, 0,30 mmol) à mistura de reação e agitou-se sob radiação de micro-ondas a 110°C durante 15 min. O produto foi purificado usando uma semipreparação de HPLC-MS (coluna X-Bridge 30x50, eluída uma vez com 40 a 60% de MeCN/NH4CO2H a 10 mM, pH 3,8/fluxo de 45 ml/min/10 min), resultando no composto do título (4,1 mg, 0,0081 mmol, 14%) como um sólido amarelo após liofilização.
[0625] RMN de Ή (500 MHz, MeOD) δ 7,43 (td, J=8,0, 6,1 Hz, 1H),
7,36-7,32 (m, 1H), 7,31-7,27 (m, 1H), 7,09-7,03 (m, 1H) 3,74 - 3,60 (m, 8H), 3,26-3,13 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,31 (d, J= 6,7 Hz, 6H). MS (m/z): 504,1 [M+1]+.
COMPOSTO 28: ÁCIDO 4-(3-FLUOROFENIL)-1-(5-(ISOPROPILTIO)-
4-(4-METILPIPERIDIN-1-IL)TIAZOL-2-IL)-3-METIL-1 H-PIRAZOL-5CARBOXÍLICO
4-Bromo-1-(5-(isopropiltio)-4-(4-metilpiperidin-1-il)tiazol-2-il)-3-metil1 H-pirazol-5-carboxilato de metila [0626] Em um frasco de vidro de micro-ondas de 5 ml equipado com uma barra de agitação magnética e fluxo de nitrogênio à temperatura ambiente, colocou-se o 4-bromo-1-(4-bromo-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-
3-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de etila preparado como descrito acima no que refere-se ao Composto 1 (150 mg, 0,330 mmol), o 4-metilpiperidina (33 mg, 0,33 mmol), CS2CO3 (537 mg, 1,65 mmol), XantPhos (19 mg, 0,033 mmol) e dioxano (3 ml). Nitrogênio foi borbulhado no solvente por 10 minutos seguido pela adição do catalisador RuPhos Pd G1 (27 mg, 0,033 mmol). O frasco foi tapado e colocado em um banho de óleo a 105°C durante 16 h. O produto foi purificado usando uma semipreparação de HPLC-MS (coluna X-Bridge 30x50, eluída uma vez com 80 a 100% de MeCN/NH4CO2H a 10 mM, pH 3,8/fluxo de 45 ml/min/10 min), resultando no composto do título (9,5 mg; 0,020 mmol; 6%) na forma de
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158/194 um óleo amarelo após evaporação. MS (m/z): 473,1 [M+1 ]+.
Ácido 4-(3-fluorofenil)-1 -(5-(isopropiltio)-4-(4-metilpiperidin-1 -il)tiazol-2il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico [0627] Em um frasco de vidro de micro-ondas de 5 ml equipado com uma barra de agitação magnética e fluxo de nitrogênio à temperatura ambiente colocou-se o 4-bromo-1-(5-(isopropiltio)-4-(4-metilpiperidin-1 -il)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de metila (9,5 mg, 0,020 mmol), ácido (3-fluorofenil)borônico (3,4 mg, 0,024 mmol) e Na2CC>3 (11 mg, 0,10 mmol). Gás de nitrogênio foi borbulhado através de uma solução de dioxano/água (2 ml, 4:1) e então a solução foi adicionada ao frasco de micro-ondas, seguido pela adição do catalisador Pd(PPh3)4 (2,3 mg, 0,0020 mmol). O frasco foi tapado e colocado em um banho de óleo a 85°C durante 16 h. Adicionou-se LiOH (2,4 mg, 0,10 mmol) foi adicionado à mistura de reação e agitou-se sob radiação de micro-ondas a 110°C durante 15 min. O produto foi purificado usando uma semipreparação de HPLC-MS (coluna X-Bridge 30x50, eluída uma vez com 65 a 85% de MeCN/NHUCCteH a 10 mM, pH 3,8/fluxo de 45 ml/min/10 min), resultando no composto do título (1,6 mg, 0,0034 mmol, 17%) como um sólido amarelo após liofilização.
[0628] RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 7,45-7,39 (m, 1H), 7,35-7,31 (m, 1H), 7,31-7,26 (m, 1H), 7,010-7,03 (m, 1H), 4,43-4,34 (m, 2H), 3,23-
3,10 (m, 1H), 2,95-2,86 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,74-1,62 (m, 2H), 1,61-
1,49 (m, 1H), 1,38 - 1,19 (m, 2H) 1,29 (d, J= 6,7 Hz, 6H), 0,98 (d, J =
6,6 Hz, 3H). MS (m/z): 475,2 [M+1 ]+.
COMPOSTO 29: ÁCIDO 4-(3-FLUOROFENIL)-1-(5-(ISOPROPILTIO)-
4-(4-METILPIPERAZIN-1-IL)TIAZOL-2-IL)-3-METIL-1 H-PIRAZOL-5CARBOXÍLICO [0629] O composto do título foi preparado de um modo análogo ao Composto 12 como descrito acima. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 7,43 (td, J= 7,9, 6,1 Hz, 1H), 7,40-7,37 (m, 1H), 7,37-7,32 (m, 1H), 7,09
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7,03 (m, 1H), 4,43-3,50 (m, 4H), 3,42-3,31 (m, 4H), 3,29-3,14 (m, 1H), 2,91 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,31 (d, J= 6,7 Hz 6h). MS (m/z): 476,1 [M+1]+ COMPOSTO 30: ÁCIDO 4-(3-FLUOROFENIL)-3-METIL-1-(5-(4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)-1,3,4-TIADIAZOL-2-IL)-1 H-PIRAZOL-5-CARBOXÍLICO
5-(4-(trifluorometil)fenil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina [0630] Tio-semicarbazida (480 mg, 5,26 mmol) e 4-(trifluorometil) benzoico (1,00 g, 5,26 mmol) foram suspensos em oxicloreto de fósforo (1,40 ml) e aqueceu-se a 75°C durante 30 min. Depois de arrefecer até a t.a., foi adicionada água (5,5 ml) e a mistura de reação foi submetida a refluxo durante 4 h. A mistura de reação foi arrefecida para a t.a. e basificou-se a pH 8 por adição gota a gota de solução de NaOH 6N sob agitação. O precipitado foi filtrado e lavado com água para dar o composto do título (1,09 g, 4,44 mmol, 85%) como um sólido branco. 2-cloro-5-(4-(trifluorometil)fenil)-1,3,4-tiadiazol [0631] Uma suspensão agitada de 5-(4-(trifluorometil)fenil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (700 mg, 2,85 mmol) e cobre (18 mg, 0,29 mmol) em conc. de ácido clorídrico (2,8 ml) e ácido acético (14 ml) foi arrefecida a 0°C. À suspensão, foi adicionada em porções uma solução de nitrito de sódio (206 mg, 2,99 mmol) em água (0,94 ml) e a mistura de reação foi então agitada à t.a. por 16 h. Após arrefecimento até 0°C, mais solução de nitrito de sódio (41 mg, 0,59 mmol) em água (0,20 ml) foi adicionado e a agitação foi continuada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foi adicionada gota a gota a uma solução fria de água (150 ml) e o precipitado foi filtrado para dar o composto do título (627 mg, 2,37 mmol, 83%) como um sólido amarelo.
2-hidrazinil-5-(4-(trifluorometil)fenil)-1,3,4-tiadiazol [0632] O 2-cloro-5-(4-(trifluorometil)fenil)-1,3,4-tiadiazol (425 mg,
1,61 mmol) e o hidrato de hidrazina (176 mg, 1,93 mmol) foram agitados em dioxano a 82°C. Após 3 h, foi adicionado mais hidrato de hidrazina
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160/194 (65 mg, 0,71 mmol) e a agitação a 82°C foi continuada durante 16 h. Foi adicionado mais hidrato de hidrazina (60 mg, 0,66 mmol) à suspensão e outras 4 horas foram necessárias para completar a reação. O precipitado amarelo foi filtrado e enxaguado com Et2O para dar o composto do título (346 mg, 1,33 mmol, 83%) como um sólido amarelo.
3- Metil-1 -(5-(4-(trifluorometil)fenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1 H-pirazol-5-carboxilato de metila [0633] 2-(metoxiimino)-4-oxopentanoato de metila (127 mg, 0,734 mmol) foi dissolvido em MeOH (4 ml) e 2-hidrazinil-5-(4-(trifluorometil)fenil)-1,3,4-tiadiazol (191 mg, 0,734 mmol) foi adicionado seguido por HCI 12 N (245, 2,94 mmol) gota a gota. A mistura de reação foi aquecida a refluxo durante 5 h. A mistura de reação foi concentrada. O material de partida residual foi removido por trituração em DCM. O filtrado foi concentrado e o produto em bruto foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel utilizando uma solução de acetato de etila em hexanos (0 a 50% gradiente) para dar o composto do título (55,6 mg, 0,151 mmol, 21%) como óleo amarelo.
4- Bromo-3-metil-1 -(5-(4-(trifluorometil)fenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1 H-pirazol-5-carboxilato de metila [0634] Foi dissolvido 3-metil-1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1 H-pirazol-5-carboxilato de metila (88 mg, 0,24 mmol) em TFA (1,2 ml) e A/-bromossuccinimida (47 mg, 0,26 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada durante 2 h à t.a. seguido pela adição de mais A/-bromossuccinimida (12 mg, 0,067 mmol) e a agitação foi continuada durante 16 h. Mais A/-bromossuccinimida (12 mg, 0,067 mmol) e a agitação foi continuada durante mais 16 h. A mistura de reação foi lentamente adicionada a água gelada e o sólido foi filtrado, lavado com água e seco para dar o composto do título (84 mg, 0,19 mmol, 78%) como um sólido amarelo.
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Ácido 4-(3-fluorofenil)-3-metil-1 -(5-(4-(trifluorometil)fenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-pirazol-5-carboxílico [0635] Em um frasco de vidro de micro-ondas de 5 ml equipado com uma barra de agitação magnética e fluxo de nitrogênio à temperatura ambiente foi colocado o 4-bromo-3-metil-1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)-
1,3,4-tiadiazol-2-il)-1 H-pirazol-5-carboxilato de metila (42 mg, 0,094 mmol), ácido (3-fluorofenil)borônico (16 mg, 0,11 mmol) e Na2CO3 (50 mg, 0,47 mmol). Nitrogênio gasoso foi feito borbulhar através de uma solução de dioxano/água (1,2 ml, 4:1) e, em seguida, a solução foi adicionada ao frasco de micro-ondas, seguindo-se a adição do catalisador Pd(PPh3)4 (11 mg, 0,00095 mmol). O frasco foi tapado e colocado em um banho de óleo a 85°C durante 16 h. Adicionou-se LiOH (11 mg, 0,47 mmol) foi adicionado à mistura de reação e agitou-se sob radiação de micro-ondas a 115°C durante 15 min. O produto foi purificado usando uma semipreparação de HPLC-MS (coluna X-Bridge 30x50, eluída com 40 a 60% de MeCN/NH4CO2H a 10 mM, pH 3,8/fluxo de 45 ml/min/10 min), resultando no composto do título (6,4 mg, 0,014 mmol, 15%) como um sólido branco após liofilização.
[0636] RMN de Ή (500 MHz, DMSO) δ 8,23 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,95 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,48-7,36 (m, 3H), 7,18-7,09 (m, 1H), 2,32 (s, 3H); MS (m/z): 448,9 [M+1]+
COMPOSTO 31: ÁCIDO 4-(3-FLUOROFENIL)-1-(5-((2-METOXIETIL)(METIL)AMINO)-4-(4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)TIAZOL-2-IL)-3METIL-1H-PIRAZOL-5-CARBOXÍLICO
-(4-(3,4-Diclorofenil)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de metila [0637] Dissolveu-se 2-(metoxiimino)-4-oxopentanoato de metila (1,00 g, 5,77 mmol) em MeOH (60 ml) e 4-(3,4-diclorofenil)-2-hidraziniltiazol como preparado como descrito (1,52 g, 5,77 mmol) foi adicionado seguido por HCI 12 N (1,82 ml, 23,1 mmol) gota a gota. A mistura de
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162/194 reação foi aquecida a refluxo durante a noite. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e transferida para um funil de extração. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo.O produto em bruto foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel(embalagem seca) utilizando uma solução de 1:2:18 de EtOAc/DCM/hexanos em 1:9 de DCM/hexanos (gradiente de 0 a 100%), produzindo o composto do título (1,23 g, 2,19 mmol, 38%) como um sólido amarelo.
1-(4-(3,4-Diclorofenil)-5-fluorotiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de metila [0638] 1 -(4-(3,4-diclorofenil)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de metila (500 mg, 1,36 mmol) foi dissolvido em MeCN/DEC (4 ml, 1:1). Adicionou-se Fluor Select (577 mg, 1,63 mmol) e agitou-se a reação 18 h a 80. O produto em bruto foi concentrado sob vácuo e foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (carga úmida com DCM) utilizando uma solução de EtOAc em hexanos (5 a 20% de gradiente), proporcionando o composto do título (190 mg, 0,492 mmol, 36%) como um sólido branco.
4-bromo-1-(4-(3,4-diclorofenil)-5-fluorotiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5carboxilato de metila [0639] Adicionou-se bromo (0,126 ml, 2,46 mmol) a uma solução de 1 -(4-(3,4-diclorofenil)-5-fluorotiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de metila (190 mg, 0,492 mmol) em MeCN/DCM (5 ml, 1:1 ml). A reação foi agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Uma solução aquosa saturada de Na2SOs foi adicionado e a mistura de ração foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia rápida (empacotamento seco) em sílica-gel utilizando uma solução de DCM em hexanos
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163/194 (10 a 40%), proporcionando o composto do título (42,6 mg, 0,092 mmol, 19%) como um sólido branco.
Ácido 1-(4-(3,4-diclorofenil)-5-fluorotiazol-2-il)-4-(3-fluorofenil)-3-metil1 H-pirazol-5-carboxílico [0640] Em um frasco de vidro de micro-ondas de 5 ml equipado com uma barra de agitação magnética e fluxo de nitrogênio à temperatura ambiente foi colocado 4-bromo-1-(4-(3,4-diclorofenil)-5-fluorotiazol-2-il)-
3-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de metila (42,6 mg, 0,092 mmol), ácido
3-fluorofenilborônico (15,4 mg, 0,110 mmol) e Na2CO3 (48,5 mg, 0,458 mmol), ciclos de nitrogênio e vácuo foram realizados (2x). Gás de nitrogênio foi borbulhado através de uma solução de dioxano/água (2 ml, 4:1) e então a solução foi adicionada ao frasco de micro-ondas, seguido pela adição do catalisador Pd(PPh3)4 (10,6 mg, 0,009 mmol). O frasco foi tapado e colocado em um banho de óleo a 85°C durante 16 h. Adicionou-se LiOH (19,2 mg, 0,458 mmol) foi adicionado à mistura de reação e agitou-se sob radiação de micro-ondas a 120°C durante 10 min. O produto foi purificado usando uma semipreparação de HPLC-MS (coluna X-Bridge 30x50, eluída com 55 a 75% de MeCN/NH4CO2H a 10 mM, pH 3,8/fluxo de 45 ml/min/11 min), resultando no composto do título (8,93 mg, 0,019 mmol, 21%) como um sólido branco após liofilização.
[0641] RMN de Ή (500 MHz, DMSO) δ 7,92 (t, J= 1,1 Hz, 1H), 7,76 (d, J= 1,1 Hz, 2H), 7,48 (dd, J= 14,4, 8,0 Hz, 1H), 7,41 - 7,30 (m, J = 15,4, 9,1 Hz, 2H), 7,19 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,33 (1H, sinal abaixo de água), 2,29 (s, 3H); MS (m/z): 466,9 [M+1 ]+.
Ácido 4-(3-fluorofenil)-1-(5-((2-metoxietil)(metil)amino)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico [0642] Em um frasco de vidro de micro-ondas de 5 ml equipado com uma barra magnética de agitação foi colocado ácido 1-(5-fluoro-4-(4(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-4-(3-fluorofenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico (10 mg, 0,021 mmol) e (2-metoxietil)metilamina (246 mg, 2,75
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164/194 mmol). O frasco foi tapado e colocado em um banho de óleo a 80°C durante 16 h. A mistura de reação foi aquecida a 90°C e agitada durante mais 3 dias. O produto foi purificado usando uma semipreparação de HPLC-MS (coluna X-Bridge 30x50, eluída com 55 a 75% de MeCN/NHziCCteH a 10 mM, pH 3,8/fluxo de 45 ml/min/10 min), resultando no composto do título (3,3 mg, 0,0062 mmol, 29%) como um sólido amarelado após liofilização.
[0643] RMN de Ή (500 MHz, MeOD) δ 8,38 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,68 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,50-7,44 (m, 1H), 7,33-7,29 (m, 1H), 7,28 - 7,23 (m, 1H), 7,16-7,09 (m, 1H), 3,56 (t, J= 5,3 Hz, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,20 (t, J =
5,3 Hz, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,35 (s, 3H); MS (m/z): 535,1 [M+1] +
COMPOSTO 32: ÁCIDO 1-(4-(4,4-DIMETILPIPERIDIN-1-IL)-5-(ISOPROPILTIO)TIAZOL-2-IL)-4-(3-FLUOROFENIL)-3-METIL-1 H-PIRAZOL-5-CARBOXÍLICO [0644] O composto do título foi preparado de um modo análogo ao Composto 12 como descrito acima. RMN de 1H (500 MHz, DMSO) δ 7,47-7,46 (m, 1H), 7,34-7,30 (m, 2H), 7,17 (bs, 1H), 3,59-3,53 (m, 4H),
3,11 (q, J = 5,0 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,38-1,34 (m, 4H), 1,23 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 0,95 (s, 6H). MS (m/z): 489,2 [M+1 ]+.
COMPOSTO 33: ÁCIDO 1-(4-(4-(TERC-BUTOXICARBONIL)PIPERAZIN-1-IL)-5-(ISOPROPILTIO)TIAZOL-2-IL)-4-(3-FLUOROFENIL)-3METIL-1H-PIRAZOL-5-CARBOXÍLICO [0645] O composto do título foi preparado de um modo análogo ao Composto 12 como descrito acima. RMN de 1H (500 MHz, DMSO) δ
7,53-7,48 (m, 1H), 7,30-7,28 (m, 2H), 7,24-7,21 (m, 1H), 3,53-3,51 (m, 4H), 3,40 (bs, 4H), 3,19-3,14 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,41 (s, 9H), 1,24 (d, J= 6,7 Hz, 6H). MS (m/z): 562,2 [M+1 ]+.
COMPOSTO 34: ÁCIDO 4-(3-FLUOROFENIL)-1-(5-(ISOPROPILTIO)-
4-(3-(TRIFLUOROMETIL)PIRROLIDIN-1-IL)TIAZOL-2-IL)-3-METIL-1HPIRAZOL-5-CARBOXÍLICO
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165/194 [0646] O composto do título foi preparado de um modo análogo ao Composto 12 como descrito acima. RMN de 1H (500 MHz, DMSO) δ
7,53-7,49 (m, 1H), 7,30-7,27 (m, 2H), 7,25-7,21 (m, 1H), 3,82-3,70 (m, 3H), 3,64-3,59 (m, 1H), 3,06-3,01 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,25-2,18 (m, 1H), 2,06-1,99 (m, 1H), 1,22 (d, J=6,7, Hz, 6H). MS (m/z): 515,1 [M+1]+. COMPOSTO 35: SAL DE ÁCIDO CLORÍDRICO DE ÁCIDO 4-(3-FLUOROFENIL)-1-(5-(ISOPROPILTIO)-4-(PIPERAZIN-1-IL)TIAZOL-2-IL)-3METIL-1H-PIRAZOL-5-CARBOXÍLICO [0647] O composto do título foi preparado de um modo análogo ao Composto 12 como descrito acima. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 8,45 (bs, 1H), 7,44-7,39 (m, 1H), 7,37-7,31 (m, 2H), 7,06-7,03 (m, 1H), 3,85-3,83 (m, 4H), 3,28-3,26 (m, 4H), 3,23-3,17 (m, 1H), 2,33 (s, 3H),
1,29 (d, J= 6,7 Hz, 6H). MS (m/z): 462,1 [M+1]+.
COMPOSTO 36: ÁCIDO 4-(3-FLUOROFENIL)-3-METIL-1 -(5-(2-METILPROP-1-EN-1-IL)-4-(4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)TIAZOL-2-ILA)-1HPIRAZOL-5-CARBOXÍLICO
4-iodo-1-(5-iodo-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5carboxilato de metila [0648] O 3-metil-1 -(4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-5carboxilato de metila preparado como descrito acima (1,86 g, 5,06 mmol) foi dissolvido em TFA (25 ml) e A/-iodossuccinimida (2,39 g, 10,6 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada 1 h e 30 à t.a. seguido pela adição de mais AZ-iodossuccinimida (190 mg, 0,844 mmol) e a agitação foi continuada durante 4 h. A mistura de reação foi lentamente adicionada a água gelada e o sólido foi filtrado, lavado com água e seco para dar o composto do título (2,45 g, 3,96 mmol, 78%) como um sólido cor-de-rosa.
4-lodo-3-metil-1 -(5-(2-metilprop-1 -en-1 -il)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-5-carboxilato de metila [0649] Em um frasco de vidro de micro-ondas equipado com uma
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166/194 barra magnética de agitação e fluxo de nitrogênio à temperatura ambiente colocou-se 4-iodo-1 -(5-iodo-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-3metil-1H-pirazol-5-carboxilato de metila (800 mg, 1,29 mmol), ácido (2metilprop-1 -en-1 -il)borônico (129 mg, 1,29 mmol) e K2CO3 (893 mg, 6,46 mmol), ciclos de nitrogênio e vácuo foram realizados (2x). Nitrogênio gasoso foi feito borbulhar através de uma solução de THF (13 ml) e, em seguida, a solução foi adicionada ao frasco de micro-ondas, seguindose a adição do catalisador Pd(dtbpf)Cl2 (84,2 mg, 0,129 mmol). O frasco foi tapado e colocado em um banho de óleo a 90°C durante 16 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica-gel utilizando uma solução de acetato de etila em hexanos (0 a 10% de gradiente) para dar 0 composto do título (172 mg, 0,314 mmol, 24%) como um sólido amarelo.
4-(3-Fluorofenil)-3-metil-1 -(5-(2-metilprop-1 -en-1 -il)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-5-carboxilato [0650] Em um frasco de vidro de micro-ondas de 5 ml equipado com uma barra de agitação magnética e fluxo de nitrogênio em temperatura ambiente foi colocado 4-iodo-3-metil-1 -(5-(2-metilprop-1 -en-1 -il)-4-(4(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-5-carboxilato de metila (172 mg, 0,314 mmol), ácido 3-fluorofenilborônico (52,8 mg, 0,377 mmol) e Na2CO3 (167 mg, 1,57 mmol), ciclos de nitrogênio e vácuo foram realizados (2x). Gás de nitrogênio foi borbulhado através de uma solução de dioxano/água (3 ml, 4:1) e então a solução foi adicionada ao frasco de micro-ondas, seguido pela adição do catalisador Pd(PPh3)4 (36,3 mg, 0,0314 mmol). O frasco foi tapado e colocado em um banho de óleo a 85°C durante 16 h. O produto em bruto foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica-gel utilizando uma solução de EtOAc em hexanos (0 a 10% de gradiente), proporcionando 0 composto do título (111 mg,
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0,215 mmol, 69%) como um sólido amarelo.
Ácido 4-(3-fluorofenil)-3-metil-1 -(5-(2-metilprop-1 -en-1 -il)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-5-carboxílico [0651] Em um frasco de vidro de micro-ondas de 5 ml, foi colocado 4-(3-fluorofenil)-3-metil-1 -(5-(2-metilprop-1 -en-1 -il)-4-(4-(trifluormetil)fenil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-5-carboxilato de metila (20 mg, 0,039 mmol) e LiOH (4,6 mg, 0,19 mmol). Adicionou-se uma solução de dioxano/água (2 ml, 4:1). O frasco foi aquecido a 110°C sob radiação de micro-ondas durante 15 minutos. O produto em bruto foi purificado utilizando semipreparação de HPLC-MS (X-Bridge 30x50, eluição com 60 a 80% de MeCN/AmForm 10 mM, pH 3,8/Fluxo 45 ml/min/10 min), resultando no composto do título (8,2 mg, 0,016 mmol, 42%) como um sólido amarelo após liofilização.
[0652] RMN de Ή (500 MHz, DMSO) δ 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 2H),
7,81 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,51-7,44 (m, 1H), 7,39-7,30 (m, 2H), 7,22-7,14 (m, 1H), 6,41 - 6,36 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,90 (s, 3H); MS (m/z): 502,0 [M+1]+.
COMPOSTO 37: ÁCIDO 4-(3-FLUOROFENIL)-3-METIL-1 -(4-(2-METILPROP-1-EN-1-IL)-5-(4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)TIAZOL-2-ILA)-1HPIRAZOL-5-CARBOXÍLICO
4-bromo-1 -(4,5-dibromotiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de metila [0653] A uma solução de 1-(4-bromo-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de metila preparado como descrito acima em relação ao Composto 1 (27,9 g, 74,07 mmol) em MeCN (570 ml) a 0°C foi adicionada uma solução de Br2 (21 ml) em MeCN (170 ml). A mistura de reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente e foi agitada durante 2,5 h. A mistura de reação foi filtrada e o licor-mãe foi transferido em um funil de extração. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (3x). As camadas orgânicas combinadas
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168/194 foram secas sobre MgSC>4, filtrada e concentrada sob vácuo, obtendose o produto composto do título (8,76 g, 19,0 mmol, 26%) como um sólido amarelo.
4-bromo-1-(4-bromo-5-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de metila [0654] Em um frasco de vidro de micro-ondas de 20 ml equipado com uma barra de agitação magnética e fluxo de nitrogênio à temperatura ambiente foi colocado 4-bromo-1-(4,5-dibromotiazol-2-il)-3-metil1 H-pirazol-5-carboxilato de metila (1,50 g, 3,26 mmol), ácido (4-(trifluorometil)fenil)borônico (619 mg, 3,26 mmol) e K2CO3 (2,25 g, 16,3 mmol), ciclos de nitrogênio e vácuo foram realizados (2x). Nitrogênio gasoso foi feito borbulhar através de uma solução de THF (11 ml) e, em seguida, a solução foi adicionada ao frasco de micro-ondas, seguindo-se a adição do catalisador Pd(dtbpf)Cl2 (212 mg, 0,326 mmol). O frasco foi tapado e colocado em um banho de óleo a 90°C durante 16 h. O solvente foi evaporado sob vácuo e 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (empacotamento seco) utilizando uma solução de EtOAc em hexanos (1 a 5% de gradiente) e foi depois novamente purificado por cromatografia inversa em coluna C-18 com uma solução de MeCN em água (contendo 10 mM de NH4CO2H) (60 a 100%), produzindo 0 composto do título (490 mg, 0,933 mmol, 29%) como um pó branco após liofilização.
4-Bromo-3-metil-1 -(4-(2-metilprop-1 -en-1 -il)-5-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-5-carboxilato de metila [0655] Em um frasco de vidro de micro-ondas de 5 ml equipado com uma barra de agitação magnética e fluxo de nitrogênio à temperatura ambiente foi colocado 4-bromo-1-(4-bromo-5-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de metila (200 mg, 0,381 mmol), ácido (2-metilprop-1-en-1-il)borônico (38,0 mg, 0,381 mmol) e K2CO3 (263 mg, 1,90 mmol), ciclos de nitrogênio e vácuo foram realizados (2x). Fez
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169/194 se borbulhar nitrogênio gasoso através de uma solução de THF (2 ml) e, em seguida, a solução foi adicionada ao frasco de micro-ondas, seguindo-se a adição do catalisador Pd(dtbpf)Cl2 (24,8 mg, 0,0381 mmol). O frasco foi tapado e colocado em um banho de óleo a 90°C durante 16 h. O solvente foi evaporado sob vácuo e o produto em bruto foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (empacotamento seco) utilizando uma solução de EtOAc em hexanos (0 a 5% de gradiente), proporcionando o composto do título (62,0 mg, 0,124 mmol, 33%) como um sólido branco.
4-(3-Fluorofenil)-3-metil-1 -(4-(2-metilprop-1 -en-1 -il)-5-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-5-carboxilato de metila [0656] Em um frasco de vidro de micro-ondas de 5 ml equipado com uma barra de agitação magnética e fluxo de nitrogênio em temperatura ambiente foi colocado 4-bromo-3-metil-1-(4-(2-metilprop-1-en-1-il)-5-(4(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-5-carboxilato de metila (62,0 mg, 0,124 mmol), ácido 3-fluorofenilborônico (20,8 mg, 0,149 mmol) e Na2CC>3 (65,7 mg, 0,620 mmol), ciclos de nitrogênio e vácuo foram realizados (2x). Nitrogênio gasoso foi feito borbulhar através de uma solução de dioxano/água (2 ml, 4:1) e, em seguida, a solução foi adicionada ao frasco de micro-ondas, seguindo-se a adição do catalisador Pd(PPh3)4 (13,8 mg, 0,012 mmol). O frasco foi tapado e colocado em um banho de óleo a 85°C durante 16 h. O produto em bruto foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel utilizando uma solução de EtOAc em hexanos (1% isocrático), proporcionando o composto do título (27,0 mg, 0,052 mmol, 42%) como óleo incolor.
Ácido 4-(3-fluorofenil)-3-metil-1 -(4-(2-metilprop-1 -en-1 -il)-5-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-5-carboxílico [0657] Em um frasco de fundo redondo de 25 ml, 4-(3-fluorofenil)-3metil-1 -(4-(2-metilprop-1 -en-1 -il)-5-(4-(trifl uorometil)fenil) metil tiazol-2il)-1H-pirazol-5-carboxilato de metila (27,0 mg, 0,052 mmol) foi diluído
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170/194 com THF/MeOH (2 ml, 1:1). Adicionou-se uma solução de NaOH 1 M (262, 0,262 mmol) e agitou-se a reação 16 h à t.a. Adicionou-se uma solução de HCI 1 M (262, 0,262 mmol) e água (2 ml). A mistura de reação foi diretamente purificada por cromatografia inversa em coluna C18 com uma solução de MeCN em água (contendo 10 mM de NH4CO2H) (35 a 75%), obtendo-se 0 composto do título (3,00 mg, 0,006 mmol, 11%) como pó branco após liofilização.
[0658] RMN de Ή (500 MHz, MeOD) δ 7,75 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,69 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,43-7,30 (m, 3H), 7,06-6,99 (m, 1H), 6,14 - 6,09 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,14 (d, J= 1,0 Hz, 3H), 1,88 (d, J= 1,1 Hz, 3H); MS (m/z): 502,1 [M+1]+.
COMPOSTO 38: ÁCIDO 1-(4,5-BIS(4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)TIAZOL-2-IL)-4-(3-FLUOROFENIL)-3-METIL-1 H-PIRAZOL-5-CARBOXÍLICO [0659] O composto do título foi preparado de um modo análogo ao Composto 37 como descrito acima. RMN de 1H (500 MHz, DMSO) δ
7,82 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,65 (dd, J = 8,1,3,6 Hz, 4H), 7,53 - 7,46 (m, 1H), 7,40 - 7,33 (m, 2H), 7,23 - 7,17 (m, 1H),
2,32 (s, 3H). MS (m/z): 592,2 [M+1 ]+.
COMPOSTO 39: 2-(4-(3-FLUOROFENIL)-3-METIL-1 H-PIRAZOL-1-IL)-
4,5-BIS(4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)TIAZOL [0660] O composto do título foi preparado de um modo análogo ao Composto 37 como descrito acima. RMN de 1H (500 MHz, DMSO) δ 8,94 (s, 1H), 7,82 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,78 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,66 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,54 - 7,48 (m, 3H), 7,22 - 7,15 (m, 1H), 2,48 (s, 3H). MS (m/z): 548,2 [M+1 ]+.
COMPOSTO 40: ÁCIDO 1-(4-(4-(TERC-BUTIL) PIPERIDIN-1-ID-5(ISOPROPILTIO)TIAZOL-2-IL)-4-(3-FLUOROFENIL)-3-METIL-1 H-PIRAZOL-5-CARBOXÍLICO [0661] O composto do título foi preparado de um modo análogo ao
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Composto 12 como descrito acima. RMN de 1H (500 MHz, DMSO) δ
7,53-7,48 (m, 1H), 7,29-7,21 (m, 3H), 4,37 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 3,15-
3,10 (m, 1H), 2,76 (t, J= 11,6 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,66 (d, J= 12,6 Hz, 2H), 1,27-1,20 (m, 8H), 1,18-1,14 (m, 1H),0,85 (s, 9H). MS (m/z): 517,2 [M+1]+.
COMPOSTO 41: ÁCIDO 4-(3-FLUOROFENIL)-1-(5-(ISOPROPILTIO)4-(6-AZAESPIRO[2.51 OCTAN-6-IL)TIAZOL-2-IL)-3-METIL-1 H-PIRAZOL-5-CARBOXÍLICO [0662] O composto do título foi preparado de um modo análogo ao Composto 12 como descrito acima. RMN de 1H (500 MHz, DMSO) δ
7,47 (bs, 1H), 7,31 (bs, 2H), 7,18 (bs, 1H), 3,62-3,60 (m, 4H), 3,16-3,11 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,40-1,38 (m, 4H), 1,24 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 0,32 (s, 4H). MS (m/z): 487,2 [M+1 ]+.
COMPOSTO 42: ÁCIDO 4-(3-FLUOROFENIL)-1-(5-(ISOPROPILTIO)-
4- (4-METÓXI-4-(TRIFLUOROMETIL)PIPERIDIN-1-IL)TIAZOL-2-IL)-3METIL-1H-PIRAZOL-5-CARBOXÍLICO [0663] O composto do título foi preparado de um modo análogo ao Composto 12 como descrito acima. RMN de 1H (500 MHz, DMSO) δ 7,50-7,46 (m, 1H), 7,32-7,29 (m, 2H), 7,21-7,18 (m, 1H), 4,24 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,18-3,13 (m, 1H), 3,05 (t, J= 11,9 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,91 (d, J= 12,6 Hz, 2H), 1,76 (td, J= 13,5, 4,4 Hz, 2H),
1,24 (d, J= 6,7 Hz, 6H). MS (m/z): 559,1 [M+1]+.
COMPOSTO 43: ÁCIDO 4-(3-FLUOROFENIL)-1-(4-(4-METOXIFENIL)-
5- (4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)TIAZOL-2-IL)-3-METIL-1H-PIRAZOL5-CARBOXILICO [0664] O composto do título foi preparado de um modo análogo ao Composto 37 como descrito acima. RMN de 1H (500 MHz, DMSO) δ
7,79 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,54-7,46 (m, 1H),
7,41-7,36 (m, 2H), 7,36-7,31 (m, 2H), 7,26-7,17 (m, 1H), 6,95-6,90 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,32 (s, 3H). MS (m/z): 554,0 [M+1 ]+.
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COMPOSTO 44: ÁCIDO 1-(4,5-BIS(4-METOXIFENIL)TIAZOL-2-IL)-4(3-FLUOROFENIL)-3-METIL-1 H-PIRAZOL-5-CARBOXÍLICO [0665] O composto do título foi preparado de um modo análogo ao Composto 37 como descrito acima. RMN de 1H (500 MHz, DMSO) δ
7,56-7,46 (m, 1H), 7,43-7,29 (m, 6H), 7,27-7,14 (m, 1H), 7,03-6,97 (m, 2H), 6,92-6,85 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 2,30 (s, 3H). MS (m/z):
516,4 [M+1]+.
COMPOSTO 45: ÁCIDO 4-(3-FLUOROFENIL)-1-(5-(4-METOXIFENIL)-
4- (4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)TIAZOL-2-IL)-3-METIL-1 H-PIRAZOL-
5- CARBOXILICO [0666] O composto do título foi preparado de um modo análogo ao Composto 37 como descrito acima. RMN de 1H (500 MHz, DMSO) δ
7,70 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,54-7,47 (m, 1H), 7,340-7,30 (m, 4H), 7,27-7,18 (m, 1H), 7,05-7,00 (m, 2H), 3,81 (s, 3H),
2,32 (s, 3H). MS (m/z): 553,9 [M+1]+.
COMPOSTO 46: ÁCIDO 1-(4-(4-(TERT-BUTIL)-3-OXOPIPERAZIN-1IL)-5-(ISOPROPILTIO)TIAZOL-2-IL)-4-(3-FLUOROFENIL)-3-METIL1H-PIRAZOL-5-CARBOXÍLICO [0667] O composto do título foi preparado de um modo análogo ao Composto 12 como descrito acima. RMN de 1H (500 MHz, DMSO) δ 7,44-7,40 (m, 2H), 7,36-7,34 (m, 1H), 7,12-7,09 (m, 1H), 4,19 (s, 2H), 3,77-3,75 (m, 2H), 3,46-3,44 (m, 2H), 3,12-3,07 (m, 1H), 2,26 (s, 3H),
1,38 (s, 9H), 1,23 (d, J= 6,7 Hz, 6H). MS (m/z): 532,1 [M+1]+.
COMPOSTO 47: ÁCIDO 4-(3-FLUOROFENIL)-3-METIL-1-(5-(3-(METILAMINO)-3-OXOPROPIL)-4-(4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)TIAZOL-2IL)-1 H-PIRAZOL-5-CARBOXÍLICO
-(5-(3-(terc-butóxi)-3-oxooroD-1 -en-1 -il)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol2-il)-4-iodo-3-metil-1H-DÍrazol-5-carboxilato de metila [0668] Em um frasco de vidro de micro-ondas de 5 ml equipado com uma barra magnética de agitação temperatura ambiente colocou-se o
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4-iodo-1-(5-iodo-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5carboxilato de metila preparado como no composto 36 (500 mg, 0,807 mmol), o acrilato de terc-butila (113 μΙ, 0,888 mmol), K2CO3 (558 mg, 4,035 mmol) e 0 catalisador de Pd(dtbpf)Cl2 (53 mg, 0,0807 mmol). Foi adicionado THF (8,1 ml, 0,1 M) ao tubo de micro-ondas e um fluxo de nitrogênio foi borbulhado atravé da mistura castanha durante 5 minutos. O frasco foi tapado e colocado em um banho de óleo a 90°C durante 16 h. Após 16 h, a reação foi purificada em uma coluna de silica gel utilizando uma fase móvel de 0 a 5% de EtOAc em hexanos. As frações contendo 0 produto foram evaporadas sob pressão reduzida para proporcionar 0 composto do título (215 mg, 0,347 mmol, 43%) como uma espuma esbranquiçada.
-(5-(3-(terc-butóxi)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol2-il)-4-(3-fluorofenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de metila [0669] Em um frasco de vidro de micro-ondas de 5 ml equipado com uma barra de agitação magnética à temperatura ambiente foi colocado 0 1 -(5-(3-(terc-butóxi)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)-4-(4-(trif luorometil)fenil)tiazol-2-il)-4-iodo-3-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de metila (105 mg, 0,169 mmol), 0 ácido (3-fluorofenil)borônico (24 mg, 0,169 mmol), Na2CC>3 (90 mg, 0,845 mmol) e 0 catalisador Pd(PPh3)4 (20 mg, 0,0169 mmol). THF:água (1,7 ml, 4:1, 0,1 M) que foi desoxigenada com um fluxo de nitrogênio durante 5 minutos foi adicionada ao tubo de microondas. O frasco foi tapado e colocado em um banho de óleo a 90°C durante 16 h. Após 16 h, a reação foi purificada em uma coluna de silica gel utilizando uma fase móvel de 0 a 5% de EtOAc em hexanos. As frações contendo 0 produto foram evaporadas sob pressão reduzida para proporcionar 0 composto do título (69 mg, 0,117 mmol, 70%) como um óleo incolor.
1-(5-(3-(terc-butóxi)-3-oxopropil)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-4(3-fluorofenil)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de metila
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174/194 [0670] Em um frasco de fundo redondo de 10 ml equipado com uma barra de agitação magnética à temperatura ambiente, colocou-se o 1(5-(3-(terc-butóxi)-3-oxoprop-1-en-1-il)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2il)-4-(3-fluorofenil)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de metila (68 mg, 0,115 mmol), o catalisador Pd(OH)2 (15 mg) e MeOH:AcOH (1 ml, 1:1, 0,1 Μ). O frasco foi equipado com um frasco de hidrogênio. A reação foi purgada três vezes com hidrogênio e vácuo. A reação foi agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio durante 16 h. Após 16 h, a reação foi filtrada sobre celite e o bolo de filtração foi lavado com metanol. A reação foi purificada em uma coluna de sílica-gel utilizando uma fase mel de 0 a 5% EtOAc em hexanos. As frações contendo o produto foram evaporadas sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (50 mg, 0,0848 mmol, 75%) como um óleo amarelo. Ácido 3-(2-(4-(3-fluorofenil)-5-(metoxicarbonil)-3-metil-1 H-pirazol-1 -il)4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-5-il)propanoico [0671] Em um frasco de fundo redondo de 10 ml equipado com uma barra de agitação magnética à temperatura ambiente, colocou-se o 1(5-(3-(terc-butóxi)-3-oxopropil)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-4-(3fluorofenil)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de metila (50 mg, 0,0848 mmol), a CeCls-7H2O (47 mg, 0,127 mmol) Nal (16 mg, 0,110 mmol) e MeCN (0,7 ml, 0,1 M). A reação foi aquecida a refluxo durante 2 h. Após 2 h, a reação foi diluída com EtOAc e tratada com HCI 0,5 Μ. O composto foi extraído três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida para se obter o composto do título (38 mg, 0,0729 mmol, 86%) como um sólido cor de laranja.
Ácido 4-(3-fluorofenil)-3-metil-1-(5-(3-(metilamino)-3-oxopropil)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-5-carboxílico [0672] Em um frasco de fundo redondo de 10 ml equipado com uma barra de agitação magnética à temperatura ambiente colocou-se o ácido
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3- (2-(4-(3-fluorofenil)-5-(metoxicarbonil)-3-metil-1 H-pirazol-1-ila)-4-(4(trifluorometil)fenil)tiazol-5-il)propanoico (48 mg, 0,0899 mmol), HATU (51 mg, 0,134 mmol), MeNHh (67μΙ, 0,134 mmol), e base de Hunig (39 μΙ, 0,224 mmol) em DMF (0,9 ml, 0,1 Μ). A solução laranja ficou amarelada em 5 minutos. Após 5 min, a análise da mistura de reação com HPLC-MS indicou que a reação estava completa. O composto foi evaporado até a secura. O resíduo amarelado foi transferido para um frasco de micro-ondas que foi adicionado LiOH (21 mg, 0,899 mmol) e THF:água (4:1, 2 ml, 0,04 Μ). O frasco de micro-ondas foi tapado e aquecido a 110°C durante 15 minutos sob radiação de micro-ondas. Reação foi filtrada e o produto em bruto foi purificado utilizando uma semipreparação de HPLC-MS (X-Bridge 30x50, eluída com 40 a 60% de MeCN/NHziCCteH a 10 mM, pH 3,8/fluxo de 45 ml/min/11 min), resultando no composto do título (8 mg, 0,015 mmol, 17%) como um sólido branco após liofilização.
[0673] RMN de 1H (500 MHz, DMSO) δ 7,93-7,87 (m, 3H), 7,83-7,81 (m, 2H), 7,46-7,39 (m, 2H), 7,36-7,34 (m, 1H), 7,13-7,10 (m, 1H), 3,19 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 2,58 (d, J= 4,6 Hz, 3H), 2,53-2,51 (m, 2H), 2,28 (s, 3H); MS (m/z): 533,0 [M+1]+.
COMPOSTO 48: ÁCIDO 4-(3-FLUOROFENIL)-1-(5-(ISOPROPILTIO)-
4- (4-(2-METOXIETÓXI)-4-(TRIFLUOROMETIL) PIPERIDIN-1-IDTI-
AZOL-2-IL)-3-METIL-1 H-PIRAZOL-5-CARBOXÍLICO [0674] O composto do título foi preparado de um modo análogo ao Composto 11 como descrito acima. RMN de 1H (500 MHz, DMSO) δ 14,16 (s, 1H), 7,54-7,47 (m, 1H), 7,28 (d, J= 7,7 Hz, 2H), 7,24 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 4,22 (d, J= 13,2 Hz, 2H), 3,72 - 3,67 (m, 2H), 3,53 - 3,48 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,20 - 3,08 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,93 (d, J= 12,8 Hz, 2H), 1,77 (d, J= 13,4,4,4 Hz, 2H), 1,24 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (m/z):
603,3 [M+1]+.
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COMPOSTO 49: ÁCIDO 4-(3-FLUOROFENIL)-1-(5-(4-((2-METOXIETIL)CARBAMOIL)FENIL)-4-(4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)TIAZOL-2ID-3-METIL-1H-PIRAZOL-5-CARBOXÍLICO [0675] O composto do título foi preparado de um modo análogo ao Composto 36 composto como descrito acima. RMN de 1H (500 MHz, DMSO) δ 8,56 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,87-7,81 (m, 2H), 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,3 2H), 7,49-7,40 (m, 3H), 7,33-7,25 (m, 2H), 7,19-
7,10 (m, 1H), 3,42-3,34 (m, 4H), 3,21 (s, 3H), 2,26 (s, 3H). MS (m/z):
625.2 [M+1]+.
COMPOSTO 50: ÁCIDO 4-(3-FLUOROFENIL)-1-(5-(4-((2-METOXIETIL)(METIL)CARBAMOIL)FENIL)-4-(4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)TIAZOL-2-IL)-3-METIL-1 H-PIRAZOL-5-CARBOXÍLICO [0676] O composto do título foi preparado de um modo análogo ao Composto 36 como descrito acima. RMN de 1H (500 MHz, DMSO) δ 7,75-7,62 (m, 4H), 7,54-7,42 (m, 5H), 7,41-7,32 (m, 2H), 7,26-7,16 (m, 1H), 3,69-3,35 (m, 4H), 3,17 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 2,32 (s, 3H). MS (m/z):
639.2 [M+1]+.
COMPOSTO 51: ÁCIDO 4-(3-FLUOROFENIL)-1 -(5-(4-(2-METOXIACETAMIDO)FENIL)-4-(4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)TIAZOL-2-IL)-3-METIL-1H-PIRAZOL-5-CARBOXÍLICO [0677] O composto do título foi preparado de um modo análogo ao Composto 36 como descrito acima. RMN de 1H (500 MHz, DMSO) δ 9,92 (s, 1H), 7,72-7,66 (m, 2H), 7,66-7,57 (m, 4H), 7,44-7,36 (m, 1H),
7,36-7,27 (m, 4H), 7,13-7,05 (m, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,24 (s, 3H). MS (m/z): 611,2 [M+1]
COMPOSTO 52: ÁCIDO 4-(3-FLUOROFENIL)-1-(5-(4-(2-(2-METOXIETÓXI)ACETAMIDO)FENIL)-4-(4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)TIAZOL2-ID-3-METIL-1H-PIRAZOL-5-CARBOXÍLICO [0678] O composto do título foi preparado de um modo análogo ao Composto 36 como descrito acima. RMN de 1H (500 MHz, DMSO) δ
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9,87 (s, 1H), 7,77-7,65 (m, 6H), 7,49-7,36 (m, 5H), 7,17-7,07 (m, 1H),
4,11 (s, 2H) 3,72 - 3,65 (m, 2H), 3,57 - 3,51 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,31 (s, 3H). MS (m/z): 655,1 [M+1] +
COMPOSTO 53: ÁCIDO 4-(3-FLUOROFENIL)-1-(5-(3-((2-METOXIETIL)AMINO)-3-OXOPROPIL)-4-(4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)TIAZOL-2-IL)-3-METIL-1 H-PIRAZOL-5-CARBOXÍLICO [0679] O composto do título foi preparado de um modo análogo ao Composto 47 como descrito acima. RMN de 1H (500 MHz, DMSO) δ
8,49 (bs, 1H), 7,97-7,95 (m, 2H), 7,73-7,71 (m, 2H), 7,42-7,30 (m, 3H), 7,04-7,00 (m, 1H), 3,44-3,42 (m, 2H), 3,38-3,32 (m, 4H), 3,32 (s, 3H), 2,64 (t, J= 7,4 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H). MS (m/z): 577,1 [M+1 ]+.
COMPOSTO 54: ÁCIDO 4-(3-FLUOROFENIL)-1-(5-(3-((2-METOXIETIL)(METIL)AMINO)-3-OXOPROPIL)-4-(4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)TIAZOL-2-IL)-3-METIL-1 H-PIRAZOL-5-CARBOXÍLICO [0680] O composto do título foi preparado de um modo análogo ao Composto 47 como descrito acima. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 7,91-7,90 (m, 2H), 7,75-7,74 (m, 2H), 7,47-7,42 (m, 1H), 7,29-7,27 (m, 1H), 7,24-7,22 (m, 1H), 7,12-7,08 (m, 1H), 3,58-3,49 (m, 4H), 3,35-3,32 (m, 2H), 3,33-3,29 (m, 3H), 3,07-2,96 (m, 3H), 2,91 (t, J= 7,1 Hz, 1H), 2,85 (t, J= 7,0 Hz, 1H), 2,32 (d, J= 1,3 Hz, 3H). MS (m/z): 591,1 [M+1 ]+. COMPOSTO 55: ÁCIDO 4-(3-FLUOROFENIL)-1-(5-(4-(2-METÓXI-NMETILACETAMIDO)FENIL)-4-(4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)TIAZOL2-ID-3- METIL-1H-PIRAZOL-5-CARBOXÍLICO [0681] O composto do título foi preparado de um modo análogo ao Composto 36 como descrito acima. RMN de 1H (500 MHz, DMSO) δ 7,73-7,64 (m, 4H), 7,52-7,32 (m, 7H), 7,22-7,15 (m, 1H), 4,02-3,86 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 2,33 (s, 3H). MS (m/z): 625,2 [M+1] + COMPOSTO 56: ÁCIDO 4-(3-FLUOROFENIL)-1-(5-(4-(2-(2-METOXIETÓXI)-N-METILACETAMIDO)FENIL)-4-(4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)TIAZOL-2-ILA)-3-METIL-1 H-PIRAZOL-5-CARBOXÍLICO
Petição 870190074188, de 02/08/2019, pág. 185/242
178/194 [0682] O composto do título foi preparado de um modo análogo ao Composto 36 como descrito acima. RMN de 1H (500 MHz, DMSO) δ 7,72-7,63 (m, 4H), 7,51 - 7,33 (m, 7H), 7,21-7,13 (m, 1H), 4,08-3,91 (m, 2H), 3,55-3,44 (m, 2H), 3,42-3,35 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,20 (s, 3H),
2,31 (s, 3H). MS (m/z): 669,4 [M+1 ]+
COMPOSTO 57: ÁCIDO 4-(3-FLUOROFENIL)-1-(5-(METOXIMETIL)-4(4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)TIAZOL-2-IL)-3-METIL-1 H-PIRAZOL-5CARBOXÍLICO [0683] O composto do título foi preparado de um modo análogo ao Composto 36 como descrito acima. RMN de 1H (500 MHz, DMSO) δ 7,90-7,81 (m, 4H), 7,56-7,46 (m, 1H), 7,36-7,28 (m, 2H), 7,25-7,18 (m, 1H), 4,77 (s, 2H), 3,42 (s, 3H), 2,31 (s, 3H). MS (m/z): 492,0 [M+1 ]+ COMPOSTO 58: ÁCIDO 1-(5-(4-(2-(2-ETOXIETÓXI)ETÓXI)FENIL)-4(4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)TIAZOL-2-IL)-4-(3-FLUOROFENIL)-3METIL-1H-PIRAZOL-5-CARBOXÍLICO [0684] O composto do título foi preparado de um modo análogo ao Composto 36 como descrito acima. RMN de 1H (500 MHz, DMSO) δ 7,66-7,56 (m, 4H), 7,48-7,41 (m, 1H), 7,32-7,24 (m, 4H), 7,20-7,11 (m, 1H), 7,00-6,94 (m, 2H), 4,08 (dd, J= 5,4, 3,8 Hz, 2H), 3,69 (dd, J= 5,4,
3,8 Hz, 2H), 3,52 (dd, J= 5,8, 3,8 Hz, 2H), 3,43 (dd, J= 5,8, 3,9 Hz, 2H),
3,37 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,03 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS (m/z):
656,3 [M+1]+
COMPOSTO 59: ÁCIDO 4-(3-FLUOROFENIL)-1-(5-(3-FLUOROFENIL)-4-(4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)TIAZOL-2-IL)-3-METIL-1 H-PIRAZOL-5-CARBOXILICO [0685] O composto do título foi preparado de um modo análogo ao Composto 36 como descrito acima. RMN de 1H (500 MHz, DMSO) δ
7,70 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,54-7,45 (m, 2H),
7,41-7,34 (m, 2H), 7,33 - 7,28 (m, 2H), 7,27-7,24 (m, 1H), 7,23-7,17 (m, 1H), 2,32 (s, 3H). MS (m/z): 542,0 [M+1 ]+
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COMPOSTO 60: ÁCIDO 4-(3-FLUOROFENIL)-1-(5-(HIDROXIMETIL)-
4- (4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)TIAZOL-2-IL)-3-METIL-1 H-PIRAZOL-
5- CARBOXÍLICO [0686] O composto do título foi preparado de um modo análogo ao Composto 36 como descrito acima. RMN de 1H (500 MHz, DMSO) δ 7,91-7,80 (m, 4H), 7,57-7,45 (m, 1H), 7,36-7,27 (m, 2H), 7,26-7,16 (m, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,85 (d, J= 4,0 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H). MS (m/z): 478,1 [M+1]+
COMPOSTO 61: 4-(3-FLUOROFENIL)-3-METIL-1-(5-(4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)-4-(4-(TRIFLUOROMETIL)PIPERIDIN-1-IL)TIAZOL-2ID-ÁCIDO 1H-PIRAZOL-5-CARBOXÍLICO 4-Bromo-3-metil-1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)-4-(4-(trifluorometil)piperidin-1-il)tiazol-2-il)-1H-pirazol-5-carboxilato de metila [0687] Em um frasco de vidro de micro-ondas de 5 ml equipado com uma barra de agitação magnética e fluxo de nitrogênio à temperatura ambiente colocou-se o 4-bromo-1-(4-bromo-5-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-ila)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de metila preparado como descrito acima em relação ao composto 37 (131 mg, 0,249 mmol), a 4(trifluorometil)piperidina (47,3 mg, 0,249 mmol), CS2CO3 (406 mg, 1,25 mmol), XantPhos (14 mg, 0,025 mmol) e dioxano (2,5 ml). Nitrogênio foi borbulhado no solvente por 10 minutos seguido pela adição do catalisador RuPhos Pd G1 (20 mg, 0,025 mmol). O frasco foi tapado e colocado em um banho de óleo a 105°C durante 16 h. O produto em bruto foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica-gel utilizando uma solução de acetato de etila em hexanos (0 a 10% de gradiente) para dar 0 composto do título (74 mg, 0,12 mmol, 50%) como óleo amarelo.
Ácido 4-(3-fluorofenil)-3-metil-1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)-4-(4-(trifluorometil)piperidin-1 -il)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-5-carboxílico [0688] Em um frasco de vidro de micro-ondas de 5 ml equipado com uma barra magnética de agitação e fluxo de nitrogênio à temperatura
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180/194 ambiente, colocou-se o 4-bromo-3-metil-1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)-4(4-(trif luorometil) piperidin-1 -il)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-5-carboxilato de metila (74 mg, 0,12 mmol), ácido (3-fluorofenil)borônico (21 mg, 0,15 mmol) e teCOs (66 mg, 0,62 mmol). Gás de nitrogênio foi borbulhado através de uma solução de dioxano/água (2 ml, 4:1) e então a solução foi adicionada ao frasco de micro-ondas, seguido pela adição do catalisador Pd(PPh3)4 (14 mg, 0,012 mmol). O frasco foi tapado e colocado em um banho de óleo a 85°C durante 16 h. Adicionou-se LiOH (15 mg, 0,62 mmol) foi adicionado à mistura de reação e agitou-se sob radiação de micro-ondas a 115°C durante 15 min. O produto foi purificado usando uma semipreparação de HPLC-MS (coluna X-Bridge 30x50, eluída com 60 a 80% de MeCN/NHUCCteH a 10 mM, pH 3,8/fluxo de 45 ml/min/10 min), resultando no composto do título (4,2 mg, 0,0070 mmol, 6%) como um sólido amarelado após liofilização.
[0689] RMN de Ή (500 MHz, MeOD) δ 7,91 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,74 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,50-7,43 (m, 1H), 7,38-7,32 (m, 1H), 7,32 - 7,27 (m, 1H), 7,15-7,08 (m, 1H), 3,59-3,50 (m, 2H), 3,00-2,91 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,39-2,25 (m 1H), 1,95-1,88 (m, 2H), 1,81-1,68 (m, 2H); MS (m/z): 599,1 [M+1] +
COMPOSTO 62: ÁCIDO 4-(3-FLUOROFENIL)-1-(4-(3-FLUOROFENIL)-5-(4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)TIAZOL-2-IL)-3-METIL-1 H-PIRAZOL-5-CARBOXILICO [0690] O composto do título foi preparado de um modo análogo ao Composto 36 como descrito acima. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 7,76 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,51-7,45 (m, 1H), 7,38-7,28 (m, 5H), 7,15-7,10 (m, 1H), 7,09-7,04 (m, 1H), 2,38 (s, 3H). MS (m/z): 542,1 [M+1]+
COMPOSTO 63: ÁCIDO 4-(3-FLUOROFENIL)-1-(5-(1-HIDROXIETIL)-
4- (4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)TIAZOL-2-IL)-3-METIL-1 H-PIRAZOL-
5- CARBOXILICO
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181/194 [0691] O composto do título foi preparado de um modo análogo ao Composto 64 como descrito abaixo. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ
8,52 (bs, 1H), 7,96 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,72 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,43-
7,31 (m, 3H), 7,05-7,01 (m, 1H), 5,30 (q, J = 6,2 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H),
1,61 (d, J= 6,3 Hz, 3H). MS (m/z): 492,1 [M+1]+.
COMPOSTO 64: ÁCIDO 4-(3-FLUOROFENIL)-1-(5-(2-HIDROXIETIL)-
4- (4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)TIAZOL-2-IL)-3-METIL-1 H-PIRAZOL-
5- CARBOXILICO
4- bromo-3-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)fenil)-5-viniltiazol-2-il)-1 H-pirazol-
5- carboxilato de metila [0692] Em um frasco de vidro de micro-ondas de 5 ml equipado com uma barra de agitação magnética à temperatura ambiente foi colocado 4-bromo-1-(5-bromo-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de etila preparado como descrito acima em relação ao composto 36 (200 mg, 0,380 mmol), o viniltrifluoroborato de potássio (51 mg, 0,380 mmol), K2CO3 (158 mg, 1,14 mmol) e 0 catalisador Pd(dtbpf)Cb (25 mg, 0,0380 mmol). Foi adicionado THF (1,9 ml, 0,2 M) ao tubo de micro-ondas e um fluxo de nitrogênio foi borbulhado através da mistura castanha durante 5 minutos. O frasco foi tapado e colocado em um banho de óleo a 90°C durante 16 h. Após 16 h, a reação foi purificada em uma coluna de silica gel utilizando uma fase móvel de 0 a 5% de EtOAc em hexanos. As frações contendo 0 produto foram evaporadas sob pressão reduzida para proporcionar 0 composto do título (104 mg, 0,220 mmol, 58%) como um sólido esbranquiçado.
4-(3-Fluorofenil)-3-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)fenil)-5-viniltiazol-2-il)-1 Hpirazol-5-carboxilato de metila [0693] Em um frasco de vidro de micro-ondas de 5 ml equipado com uma barra de agitação magnética à temperatura ambiente foi colocado 0 4-bromo-3-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)fenil)-5-viniltiazol-2-ila de me
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182/194 tila)-1 H-pirazol-5-carboxilato de metila (101 mg, 0,213 mmol), o (3-fluorofenil)borônico (30 mg, 0,213 mmol), NA2CO3 (68 mg, 0,639 mmol) e 0 catalisador Pd(PPh3)4 (25 mg, 0,0213 mmol). THF:água (2,1 ml, 4:1,0,1 M) que foi desoxigenada com um fluxo de nitrogênio durante 5 minutos foi adicionada ao tubo de micro-ondas. O frasco foi tapado e colocado em um banho de óleo a 90°C durante 16 h. Após 16 h, a reação foi purificada em uma coluna de silica gel utilizando uma fase móvel de 0 a 5% de EtOAc em hexanos. As frações contendo 0 produto foram evaporadas sob pressão reduzida para proporcionar 0 composto do título (77 mg, 0,159 mmol, 75%) como um sólido branco.
Ácido 4-(3-fluorofenil)-1-(5-(2-hidroxietil)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico [0694] Em um frasco de fundo redondo de 10 ml equipado com uma barra de agitação magnética à temperatura ambiente colocou-se 0 4-(3fluorofenil)-3-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)fenil)-5-viniltiazol-2-il)-1 H-pirazol-5-carboxilato de metila (22 mg, 0,0451 mmol) em THF seco (0,5 ml, 0,1 Μ). A solução foi arrefecida a 0°C e adicionou-se borano DMS (225, 0,451 mmol) gota a gota. A reação foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 16 h sob atmosfera de nitrogênio. Após 16 h, 30% de peróxido em água (250 μΙ) e NaOH (18 mg, 0,451 mmol) em água (250 μΙ) a 0°C. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A reação foi extraída com EtOAc três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtrou-se e evaporouse. O sólido branco foi transferido para um frasco de micro-ondas que foi adicionado LiOH (11 mg, 0,451 mmol) e THF:água (1,5 ml, 4:1,0,03 Μ). O frasco de micro-ondas foi tapado e aquecido a 110°C durante 15 minutos sob radiação de micro-ondas. Reação foi filtrada e 0 produto em bruto foi purificado utilizando uma semipreparação de HPLC-MS (XBridge 30x50, eluída com 40 a 60% de MeCN/NH4CO2H a 10 mM, pH 3,8/fluxo de 45 ml/min/11 min), resultando no composto do título (1 mg,
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0,002 mmol, 5%) como um sólido branco após liofilização.
[0695] RMN de Ή (500 MHz, MeOD) δ 7,96 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,71 (d, J= 7,7 Hz, 2H), 7,42-7,30 (m, 3H), 7,05-7,01 (m, 1H), 3,86 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 3,20 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H); MS (m/z): 492,1 [M+1]+.
COMPOSTO 65: ÁCIDO 4-(3-FLUOROFENIL)-1-(5-(4-(2-METOXIETÓXI)FENIL)-4-(4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)TIAZOL-2-IL)-3-METIL1H-PIRAZOL-5-CARBOXÍLICO [0696] O composto do título foi preparado de um modo análogo ao Composto 36 como descrito acima. RMN de 1H (500 MHz, DMSO) δ 7,71-7,63 (m, 4H), 7,53-7,46 (m, 1H), 7,39-7,32 (m, 4H), 7,24-7,16 (m, 1H), 7,06-7,00 (m, 2H), 4,16-4,12 (m, 2H), 3,70-3,66 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,31 (s, 3H). MS (m/z): 598,2 [M+1 ]+.
COMPOSTO 66: ÁCIDO 4-(3-FLUOROFENIL)-1-(5-(1-METOXIETIL)-
4- (4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)TIAZOL-2-IL)-3-METIL-1 H-PIRAZOL-
5- CARBOXÍLICO [0697] O composto do título foi preparado de um modo análogo ao Composto 64 como descrito acima. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 7,88 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,44-7,39 (m, 1H),
7,36-7,34 (m, 1H), 7,31-7,29 (m, 1H), 7,07-7,03 (m, 1H), 4,89-4,87 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,63 (d, J= 6,3 Hz, 3H). MS (m/z): 506,1 [M+1]+.
COMPOSTO 67: ÁCIDO 4-(3-FLUOROFENIL)-1-(4-(4-ISOPROPILPIPERIDIN-1-IL)-5-(ISOPROPILTIO)TIAZOL-2-IL)-3-METIL-1 H-PIRAZOL-5-CARBOXÍLICO [0698] O composto do título foi preparado de um modo análogo ao Composto 12 como descrito acima. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 7,44-7,40 (m, 1H), 7,29 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,08-7,05 (m, 1H), 4,41 (d, J= 12,8 Hz, 2H), 3,17-3,12 (m, 1H), 2,82 (t, J= 12,3 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,71 (d, J= 12,2 Hz, 2H), 1,48-1,40 (m, 1H), 1,37-1,31 (m, 2H), 1,28 (d, J=6,7 Hz, 6H), 1,23-1,18 (m, 1H), 0,91
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184/194 (d, J =6,7 Hz, 6H). MS (m/z): 503,3 [M+1]+.
COMPOSTO 68: ÁCIDO 4-(3-FLUOROFENIL)-1-(5-(ISOPROPILTIO)4-(3-METÓXI-3-(TRIFLUOROMETIL)-8-AZABICICLO[3.2.1l OCTAN-8IL)TIAZOL-2-IL)-3-METIL-1H-PIRAZOL-5-CARBOXÍLICO [0699] O composto do título foi preparado de um modo análogo ao Composto 47 como descrito acima. RMN de 1H (500 MHz, DMSO) δ 7,50-7,41 (m, 1H), 7,38-7,27 (m, 2H), 7,24-7,08 (m, 1H), 4,77 (s, 2H),
3,37 (s, 3H) 3,16-3,07 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,09-1,82 (m, 8H), 1,23 (d, J= 6,7 Hz, 6H). MS (m/z): 585,1 [M+1 ]+.
DADOS BJAB [0700] Células BJAB (DSMZ) foram mantidas em meio RPMI 1640, um aumento de +10% de FBS a 37 °C/5% de CO2 e utilizado antes da passagem 34. As células foram semeadas em placas brancas de ensaio de 96 poços Corning Costar a 2.500 células/poço em 50 μΙ de meio. Diluições em série de compostos de teste foram feitas em meio de cultura de células/FBS+ 0,2% DMSO, e transferidas para placas de ensaio em um volume de 50 μΙ (DMSO a 0,1% final). As placas foram mantidas a 37°C durante aproximadamente 72 horas. O efeito dos compostos na proliferação celular foi avaliado utilizando 0 reagente Cell Titer Gio (Promega), de acordo com as instruções do fabricante. Resumidamente, 100 μΙ de reagente foram adicionados por poço e, após 10 minutos de incubação, os valores de luminescência foram determinados em um leitor de placas (Tecan F200PRO). A percentagem de sinal de luminescência em relação aos controles não tratados foi calculada para cada concentração do composto, e os valores de EC50 foram determinados a partir de dados de resposta à dose por análise de regressão não-linear utilizando Prism (GraphPad). Os dados são mostrados na tabela composta acima. O inibidor mTor Torinl (Liu, et al. (2010) J. Med. Chem. 53, 7146) foi utilizado como controle. Os dados estão resumidos na tabela composta fornecida acima.
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185/194 [0701] Estudos adicionais em vários compostos de teste indicaram que a viabilidade celular diminuiu de um modo dependente da dose, e que os compostos de teste induziram a morte celular de um modo dependente da dose 48 horas após o tratamento.
EXEMPLOS BIOLÓGICOS [0702] Os presentes inventores determinaram que, apesar de os dados iniciais sugerirem que eles inibem a iniciação da tradução de RNA, um importante efeito biológico causado pelos compostos como descrito aqui é a inibição da progressão do ciclo celular, como descrito pelos dados aqui fornecidos. Embora não pretendendo estar limitado pela teoria, os presentes inventores supõem que os compostos divulgados aqui interrompem o ciclo celular na fase G0/G1, impedindo uma célula cancerígena de continuar a proliferação.
[0703] Os exemplos abaixo proporcionam quatro medidas da atividade dos compostos da presente memória descritiva, especificamente no que refere-se a um composto de teste caindo dentro do amplo âmbito dos compostos aqui descritos, tendo um valor de IC50 na gama de “A”. Crê-se que 0 composto de teste é representativo dos compostos ativos como aqui descrito. A primeira é a sensibilidade geral das linhas celulares tumorais ao composto de teste. O segundo é 0 papel do genótipo KRAS na sensibilidade das células ao composto de teste. O terceiro é 0 efeito do composto de teste em um metabólito celular chave, a glutationa. E quarto é 0 efeito do composto de teste no ciclo celular.
EXEMPLO 1: ATIVIDADE ANTICANCERÍGENA [0704] Um painel de 96 linhas tumorais e 3 linhas celulares normais foi testado quanto à sensibilidade ao composto de teste. As linhas celulares foram cultivadas em meio convencional e pipetadas para placas de 96 poços nas densidades de plaqueamento requeridas. As células foram aclimatadas durante 24 horas antes do teste do composto. O composto foi preparado como um estoque de 20 mM em DMSO. Para
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186/194 preparar as curvas de resposta à dose, o composto foi diluído em série em DMSO e distribuído nos poços da placa utilizando um dispensador digital Tecan D300e. A concentração final de DMSO foi de 0,15%. Após 72 horas de incubação, o número de células foi determinado usando o protocolo CelITiter-GIo® (Promega). Neste ensaio, o ATP é medido como um substituto do número de células. A atividade do composto é determinada comparando células não tratadas com células tratadas e calculando a % de sinal retido. A atividade do composto é medida como uma EC50 do nível máximo de eficácia e as duas são utilizadas para calcular uma curva da área de atividade.
[0705] Fora das linhas de células de tumor 96, 39 tumores (40%) apresentaram uma resposta significativa para o composto de teste (tal como definido pela capacidade para estimar um valor de IC50; Tabela 1). Destes, os tumores hematopoiéticos demonstraram um grande enriquecimento da resposta. Mais de 89% de todos os tumores hematopoiéticos responderam ao composto, enquanto 28,5% dos tumores sólidos responderam em espécie.
TABELA 1. RESUMO DA RESPONSIVIDADE DO TUMOR
Tipo de tumor Número Responsivo Responsividade (%)
Não Sim
Hematopoiético 2 17 89
Sólido 55 22 28,5
0706] Os dados para várias das linhas celulares são fornecidos na
Tabela 2 abaixo:
TABELA 2· RESPOSTAS ESPECÍFICAS DO TUMOR
Categoria de tu- Zigosidade IC50 cal- Área de Inibição Má-
Linha celular Tipo de tumor mor K-RAS KRAS culado Atividade xima_%
143b Sólido Sarcoma MUT HET Y 2,00 63,84
786-0 Sólido Renal WT HOMO N 1,05 24,32
A204 Sólido Sarcoma WT HOMO N 1,37 34,89
A2058 Sólido Pele WT HOMO N -0,08 6,18
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A2780 Sólido Ovariana WT HOMO Y 3,88 70,89
A375 Sólido Pele WT HOMO N 1,14 29,08
A498 Sólido Renal WT HOMO N 2,29 46,35
A549 Sólido Pulmão MUT HOMO Y 3,92 81,53
A673 Sólido Sarcoma WT HOMO Y 2,29 57,68
AU565 Sólido Mama WT HOMO Y 2,82 84,45
BT-474 Sólido Mama WT HOMO N -12 -1,00
BT-483 Sólido Mama WT HOMO N 0,22 6,13
BxPC-3 Sólido Pancreático WT HOMO N 1,46 30,79
CaCo-2 Sólido Colorretal WT HOMO N 0,07 22,11
Cabeça e pes-
CAL-27 Sólido coço WT HOMO N -0,05 23,28
COLO 205 Sólido Colorretal WT HOMO N 2,40 49,77
COLO-824 Sólido Mama WT HOMO N -0,06 29,16
Daudi Hematopoiético Hematopoiético WT HOMO Y 4,33 92,47
DOHH-2 Hematopoiético Hematopoiético WT HOMO Y 5,04 100,21
DU-145 Sólido Próstata WT HOMO N 1,48 33,20
EFM-19 Sólido Mama WT HOMO N 0,51 29,01
Cabeça e pes-
FADU Sólido coço WT HOMO N 2,88 49,81
HCC1143 Sólido Mama WT HOMO N 0,95 19,79
HCC1187 Sólido Mama WT HOMO N 1,38 31,76
HCC1395 Sólido Mama WT HOMO N 1,08 33,13
HCC1419 Sólido Mama WT HOMO N 0,25 5,82
HCC1500 Sólido Mama WT HOMO N 0,82 55,17
HCC1569 Sólido Mama WT HOMO N -1,27 26,60
HCC1806 Sólido Mama WT HOMO N 1,00 56,75
HCC1937 Sólido Mama WT HOMO N 1,12 40,02
HCC1954 Sólido Mama WT HOMO N 1,08 21,92
HCC38 Sólido Mama WT HOMO N 0,13 9,67
HCT-116 Sólido Colorretal MUT HET Y 4,13 86,23
Hep 3B2.1-7 Sólido Fígado WT HOMO N 1,21 23,73
HepG2 Sólido Fígado WT HOMO N 0,70 19,20
HL-60 Hematopoiético Hematopoiético WT HOMO Y 2,45 103,55
Hs-445 Hematopoiético Hematopoiético WT HOMO Y 2,76 57,67
HT-1080 Sólido Sarcoma WT HOMO Y 3,03 77,72
HT-29 Sólido Colorretal WT HOMO N 1,89 46,47
Jurkat Hematopoiético Hematopoiético WT HOMO Y 4,91 94,46
K-562 Hematopoiético Hematopoiético WT HOMO N 0,30 30,94
Kasumi-1 Hematopoiético Hematopoiético WT HOMO Y 2,70 63,46
KHOS/NP Sólido Sarcoma N/D N/D N 1,43 32,83
LoVo Sólido Colorretal MUT HET Y 3,70 61,30
Malme-3M Sólido Pele WT HOMO N -1,41 29,79
MCF7 Sólido Mama WT HOMO Y 2,43 54,45
MDA-MB-157 Sólido Mama WT HOMO N 1,77 31,44
MDA-MB-231 Sólido Mama MUT HET N 0,92 32,97
MDA-MB-435S Sólido Mama WT HOMO N 0,02 32,16
MDA-MB-436 Sólido Mama WT HOMO N 1,33 28,79
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188/194
MDA-MB-453 Sólido Mama WT HOMO N 0,83 42,71
MDA-MB-468 Sólido Mama WT HOMO Y 2,85 60,30
MFM-223 Sólido Mama WT HOMO N 1,12 22,49
MG-63 Sólido Sarcoma WT HOMO N 0,59 55,53
MIA PaCa-2 Sólido Pancreático MUT HOMO Y 2,56 53,12
MOLT-4 Hematopoiético Hematopoiético WT HOMO Y 3,12 65,24
MV-4-11 Hematopoiético Hematopoiético WT HOMO Y 2,97 74,31
NALM-6 Hematopoiético Hematopoiético WT HOMO Y 2,95 66,29
NAMALWA Hematopoiético Hematopoiético WT HOMO Y 4,32 88,24
NCI-H1734 Sólido Pulmão MUT HET Y 2,43 62,45
NCI-H2122 Sólido Pulmão MUT HET Y 3,73 71,82
NCI-H2444 Sólido Pulmão MUT HOMO N -0,45 15,70
NCI-H460 Sólido Pulmão MUT HET Y 3,52 64,86
NCI-H929 Hematopoiético Hematopoiético WT HOMO N 1,22 31,23
OCI-LY7 Hematopoiético Hematopoiético N/D N/D Y 5,40 99,53
OVCAR-3 Sólido Ovariana WT HOMO Y 2,44 59,46
PANC-1 Sólido Pancreático MUT HET Y 2,73 60,76
PC-3 Sólido Próstata WT HOMO N 0,27 15,52
PC-9 Sólido Pulmão WT HOMO Y 3,37 67,08
Raji Hematopoiético Hematopoiético WT HOMO Y 3,21 80,38
RL95-2 Sólido Endometrial WT HOMO N 2,38 45,56
Cabeça e pes-
RPMI-2650 Sólido coço WT HOMO N 2,34 45,63
RPMI-8226 Hematopoiético Hematopoiético MUT HET Y 2,94 60,91
SJSA-1 Sólido Sarcoma MUT HOMO N 0,46 36,32
SK-BR-3 Sólido Mama N/D N/D N 0,98 70,35
SK-ES-1 Sólido Sarcoma WT HOMO N 1,24 33,95
SK-HEP-1 Sólido Fígado WT HOMO Y 2,72 60,08
SK-MEL-28 Sólido Pele WT HOMO N -1,15 8,99
SK-N-AS Sólido Neuroblastoma WT HOMO N -0,08 30,60
SK-NEP-1 Sólido Renal WT HOMO N 1,22 36,63
SK-OV-3 Sólido Ovariana WT HOMO N 0,60 33,48
SU-DHL-10 Hematopoiético Hematopoiético MUT HET Y 5,37 100,83
SU-DHL-4 Hematopoiético Hematopoiético WT HOMO Y 4,08 99,94
SU-DHL-6 Hematopoiético Hematopoiético WT HOMO Y 4,76 100,72
SUM190PT Sólido Mama WT HOMO Y 2,69 77,18
SUP-B15 Hematopoiético Hematopoiético WT HOMO Y 4,21 100,03
SW48 Sólido Colorretal WT HOMO N 0,06 11,53
SW480 Sólido Colorretal MUT HOMO N 0,90 20,83
SW620 Sólido Colorretal MUT HOMO N 2,04 47,00
T.Tn Sólido Esôfago N/D N/D Y 2,26 65,75
T47D Sólido Mama WT HOMO N 1,41 26,52
TC-71 Sólido Sarcoma WT HOMO Y 4,23 80,00
U-118-MG Sólido Cérebro WT HOMO N -0,24 18,15
U-2 OS Sólido Sarcoma WT HOMO Y 1,80 55,04
U-87-MG Sólido Cérebro WT HOMO N 0,82 24,25
ZR-75-30 Sólido Mama WT HOMO N 1,04 23,13
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189/194
EXEMPLO 2: PAPEL DO KRAS NA ATIVIDADE [0707] Em seguida, determinou-se o genótipo do alelo KRAS para as linhagens tumorais sólidas. Utilizando a base de dados COSMIC, o genótipo e a zigosidade de KRAS (homozigótico ou heterozigótico) puderam ser determinados para 74 de 77 linhas celulares de tumor sólido (Tabela 3).
TABELA 3· RESPONSIVIDADE DO TUMOR EM RELAÇÃO AO GENÓTIPO KRAS
Genótipo KRAS Número Responsivo Responsividade (%)
N Y
MUT 5 9 65
N/D 2 1 33
WT 48 12 20
0708] Apenas 20% dos tipos de células que possuem o alelo de KRAS de tipo selvagem responderam ao composto de teste. Em contraste, 65% dos tipos de células que possuem uma mutação no alelo KRAS responderam ao composto de teste. Quando a análise é estendida para saber se o alelo KRASé homozigoto ou heterozigoto, há uma divisão distinta no resultado (Tabela 4). Linhas celulares com uma mutação heterozigótica no alelo KRAS mostraram maior capacidade de resposta.
TABELA4. RESPOSTA DO TUMOR EM RELAÇÃO À ZIGOSIDADE DO
KRAS
Número Responsivo KRAS MUT Responsividade (%)
N Y
HET 1 7 87,5
HOMO 4 2 30
N/D 0 1
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190/194 [0709] Uma análise final do papel do KRAS na resposta ao composto de teste utilizou dados agrupados baseados na área de atividade composta. As respostas de todas as linhas celulares foram incluídas na análise utilizando o teste HSD All Pairs de Tukey. Os dados são apresentados na Figura 1 como um gráfico de área de atividade por genótipo de KRAS e zigosidade de KRAS. A capacidade de resposta média do composto de teste em linhas de células contendo o genótipo heterozigótico mutante de KRAStdi significativamente superior às linhas de células WT correspondentes.
EXEMPLO 3: METABOLISMO E ATIVIDADE CELULAR [0710] Medição dos níveis de glutationa a seguir ao tratamento utilizando três linhas celulares: BJAB, HCT116 e fibroblastos de pulmão humano normal (NHLF) foram mantidos em meio RPMI (Wisent), McCoy (Wisent) ou FGM-2 (Lonza), respectivamente. Para medição total de glutationa, 5.000 células/po (BJAB ou HCT116) ou 10.000 células/po (NHLF) foram transferidas para placas de ensaio de 96 poços de fundo transparente (Thermo Fisher) em um volume de 50 μΙ. As placas foram incubadas durante a noite a 37°C em 5% de CO2, em um saco de plástico não selado com papel úmido. O composto de teste foi diluído em série em meio mais 0,4% de DMSO, e 50 μΙ/poço de cada diluição foi transferido para a placa de ensaio. As placas de ensaio foram incubadas a 37°C em 5% de CO2 no saco de plástico não selado com papel úmido durante 0 tempo indicado. Para medição total de glutationa, 0 reagente GSH-GIo™ (Promega) foi preparado diluindo-se a LuciferinaNT (1:100), Glutationa S-Transferase (1:100) e DTT (1 mM final) para 0 tampão de reação GSH-GIo™, e adicionou-se 100 μΙ às placas de ensaio, seguidas de 30 min de incubação à temperatura ambiente, e depois adicionaram-se 100 μΙ de reagente de detecção de luciferina. As placas foram mantidas no escuro à temperatura ambiente durante 10 min. A luminescência foi medida usando Tecan Infinite 200Pro.
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191/194 [0711] A Figura 2 representa dados de um experimento típico mostrando que o composto de teste reduziu os níveis de glutationa celular de um modo dependente da dose. As linhas celulares cujo crescimento e sobrevivência são sensíveis ao composto de teste (BJAB e HCT116) demonstram uma redução dependente da dose nos níveis de glutationa celular enquanto as linhas celulares que não são sensíveis (NHLF) não mudam.
[0712] Para avaliar a proliferação (em paralelo com a medição dos níveis de glutationa), adicionou-se 50 μΙ/poço de células no meio descrito acima para limpar as placas de 96 poços (TPP). Nos tempos indicados, as células foram fixadas adicionando 50 μΙ de ácido tricloroacético a 50% frio (TCA Sigma) e incubadas a 4°C durante pelo menos 45 minutos antes de enxaguar com água destilada. Foi adicionado aos poços um volume de 50 μΙ/poço a 0,4% (p/v) de Sulforrodamina B (SRB, Sigma) em ácido acético a 1% para determinar o teor total de proteína. As placas foram enxaguadas várias vezes em um grande volume de ácido acético a 1%, para remover o corante em excesso, depois a proteína total foi solubilizada em 200 ul de Tris base não tamponada 10 mM, agitando durante 30 minutos. A absorvância foi medida a 560 nm no Tecan Infinite 200Pro.
[0713] Efeito nos níveis de Glutationa: As células BJAB e HCT116 foram mantidas em meio RPMI (Wisent) ou meio de McCoy (Wisent), respectivamente. 5.000 células/poço foram transferidas para placas de ensaio de 96 poços de fundo transparente (Thermo Fisher) em um volume de 50 μΙ. As placas foram incubadas durante a noite a 37°C em 5% de CO2, em um saco de plástico não selado com papel úmido. A menadiona (Sigma) foi dissolvida em DMSO e diluída em 10% de FBS inativado pelo calor mais meio de cultura a 20 μΜ e 5 μΜ (0,2% de DMSO para cada). O meio de cultura foi suavemente aspirado das células e substituído por 50 μΙ de menadiona diluída ou 0,2% de DMSO
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192/194 para os controles. Diluiu-se o composto de ensaio para 80 μΜ (0,2% de DMSO) em 10% de FBS inativado pelo calor mais meio de cultura e depois diluiu-se para 5 μΜ, 1 μΜ, 0,5 μΜ e 0,05 μΜ (em 0,2% de DMSO). Adicionou-se 50 μΙ de solução do composto de teste a cada poço, com ou sem menadiona. Adicionou-se urn μΙ de uma solução de N-acetilcisteina (Sigma) a 100 mM em água, onde indicado. As placas de ensaio foram incubadas durante os tempos indicados a 37°C, 5% de CO2 no saco de plástico aberto com papel úmido. Os níveis totais de glutationa foram determinados de acordo com 0 procedimento descrito acima.
[0714] A inclusão de N-acetilcisteína no meio impede a redução da glutationa causada pela menadiona. A Figura 3, em cima, representa a redução mediada pelo composto de teste nos níveis de glutationa em células HCT116. Não houve diferença nos níveis de glutationa na presença ou ausência de N-acetil-cisteína. A Figura 3, fundo, demonstra a redução mediada por menadiona nos níveis de glutationa nas células HCT116. Estes dados sugerem que 0 composto de teste reduz a glutationa celular de um modo distinto dos agentes que afetam a função mitocondrial e induzem as ROS celulares. Sem estar ligado a uma teoria particular, porque a N-acetilcisteína não recupera os níveis de glutationa, acredita-se que 0 defeito nos níveis de glutationa nas células tratadas é causado por uma incapacidade para sintetizar a glutationa após 0 tratamento com 0 composto de teste.
EXEMPLO 3: ANÁLISE DO CICLO CELULAR DE CÉLULAS TRATADAS COM COMPOSTO [0715] Células HCT116 (3 x 105 células) cultivadas em meio de McCoy suplementado com soro de bovino fetal inativado pelo calor foram plaqueadas em placas de 6 poços e deixou-se aderir durante a noite. Amostras duplicadas foram preparadas tratando as células durante 24 horas com privação de soro (0% de FBS), 5 μΜ de composto
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193/194 de teste ou controle de veículo com DMSO. Duas horas antes da colheita, o DNA replicante foi marcado com EdU (5-etinil-2'-desoxiuridina, Thermo Fisher) a 10 μΜ. Tanto as células aderentes quanto flutuantes foram recolhidas e fixadas em uma solução de paraformaldeído a 4% em PBS durante 15 minutos à temperatura ambiente. Em seguida, as células foram permeabilizadas em uma solução de 0,25% v/v de triton X-100/0,5% de BSA/PBS durante 20 minutos à temperatura ambiente. Isto foi seguido por reação clicada com OG488-Azida para detectar a incorporação de EdU da seguinte forma: as células foram incubadas durante 30 minutos em uma mistura de reação contendo Tris-HCI 100 mM pH 7,6, CuSO4 4 mM, OG488-azida 10 mM e ácido ascórbico 100 mM. O excesso de reagente foi removido por lavagens repetidas em tampão de lavagem a 0,5% de BSA/PBS. As células foram ressuspensas em 500 μΙ de solução de DAPI (1 pg/ml de DAPI e 50 pg/ml de RNAse A em PBS).
[0716] A análise de citometria de fluxo foi realizada em um citômetro de fluxo LSRII (BD Biosciences) equipado com lasers azul (488 nm), vermelho (633 nm) e violeta (405 nm). A análise de OG488 foi realizada utilizando excitação e detecção de 488 nm com um espelho de 505LP e um filtro de 530/30BP. A análise de DAPI foi realizada usando uma excitação de 405 nm e detecção com um filtro de 442/16BP. Os ajustes de voltagem foram: FSC = 324, SSC = 276, OG488 = 215, DAPI = 351. A análise do ciclo celular com DAPI foi realizada usando uma escala de eixo linear. A escala de log foi usada para o EdU. A análise de dados foi realizada usando o software FCS Express versão 6 (DeNovo Software). [0717] A Figura 4A representa dados de citometria de fluxo recolhidos a partir de experiências representativas do ciclo celular em células HCT116 após tratamento com o composto de teste. Os dados são apresentados como um gráfico de pontos de dados de rotulagem de células, com cada canal sendo fechado para detecção e quantificação. A Figura
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4B é a representação em barra dos dados na Figura 4A como a percentagem de células em cada fase do ciclo celular. Os dados demonstram claramente os efeitos da privação de soro nas células, interrompendo as células na fase G0/G1. O composto de teste demonstrou uma distribuição semelhante de células em G1, Se G2/M, sugerindo que o composto de teste está a impedir as células na fase G0/G1.
[0718] Entende-se que os exemplos e modalidades aqui descritas são apenas para fins ilustrativos e que várias modificações ou alterações em luz dos mesmos serão sugeridas aos versados na técnica e devem ser incorporadas dentro do espírito e alcance deste pedido e escopo das reivindicações anexas.

Claims (106)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto caracterizado pelo fato de que tem qualquer uma das fórmulas estruturais (Ia) a (le):
    r4-l4
    Figure BR112019011044A2_C0001
    (Ia), (lb),
    Figure BR112019011044A2_C0002
    (Ic)
    Figure BR112019011044A2_C0003
    (Id),
    Figure BR112019011044A2_C0004
    (Ιθ).
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  2. 2/34 opcionalmente na forma de um sal ou N-óxido farmaceuticamente aceitável, e/ou um solvato ou hidrato, em que
    L1 é selecionado dentre o grupo que consiste em uma ligação, -C(O)-, -S-, -S(O)i-2-, -O-, -NR6-, -C(O)NR6-, -NR6C(O)-, -C(S)NR6-, -NR6C(S)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)S-, -SC(O)-, -C(S)O-, -OC(S)-, -C(S)S-, -SC(S)-, -S(O)1-2O-, -OS(O)i-2-, -S(O)i-2NR6- e -NR6S(O)i-2-;
    R1 é selecionado dentre o grupo que consiste em hidrogênio,
    Ci-C8 alquila, Ci-C8 alquenila e Ci-C8 alquinila, cada um não substituído ou fluorado, cicloalquila e heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1 a 2 R1E, e fenila e heteroarila monocíclica, cada uma opcionalmente substituída por 1 a 5 R1E, em que cada R1E é independentemente selecionado dentre oxo, C1-C4 alquila opcionalmente substituída, C1-C4 fluoroalquila, halogênio, -CN, SF5, -N3, -C(O)R1F, -SR1F, -S(O)i-2R1f, -OR1F, -(OCH2CH2O)n-R1G em que n é 1 a 4, -N(R1G)C(O)CH2-O-(CH2CH2O)nR1G em que n é 0 a 3, -C(O)NR1G(CH2CH2O)nR1G, -NR1GR1F e -C(O)R1F;
    cada R1F é independentemente selecionado dentre H, Ci-C3 alquila e Ci-C3 fluoroalquila e cada R1G é independentemente selecionado dentre H e Ci-C3 alquila;
    L2 é selecionado dentre 0 grupo que consiste em uma ligação, -CH2-, CH(CH3)- ou -CH2CH2-:
    Q é selecionado dentre 0 grupo que consiste em H, -CH2OH, -C(O)OH, -C(O)OR2A, -C(O)NR2BR2A,
    -C(O)NR2BS(O)2R2A, -C(O)NR2bS(O)2NR2bR2a, -C(O)R2A, -S(O)2OH, -P(O)(OH)2, -C(OH)(CF3)2i S(O)2R2a, -N(R2b)S(O)2R2a, -S(O)2NR2bR2a,
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  3. 3/34
    -C(O)NHOH, -C(O)NH-O(Ci-C3 alquila), e -CO(NH)CN, em que cada R2A é independentemente selecionado dentre H e Ci-C3 alquila, e cada R2B é independentemente selecionado dentre H e Ci-C3 alquila;
    L3 é uma ligação, -C(O)-, -S-, -S(O)i-2-, -O-, -NR6-, -CH2-, CH(CH3)(OH)- ou -CH(OH)-;
    R3 é arila ou heteroarila, cada uma (i) opcionalmente substituída por um único substituinte selecionado dentre -L3C-(arila opcionalmente substituída por 1 a 5 R3D), -L3C-(heteroarila opcionalmente substituída por 1 a 5 R3D), -l_3C-(cicloalquila opcionalmente substituída por 1 a 5 R3D), -L3C-(heterocicloalquila opcionalmente substituída por 1 a 5 R3D) e (ii) opcionalmente substituída por 1 a 5 R3E, em que cada L3C é uma ligação, metileno, etileno, -C(O)-, -S-, -S(O)i-2-, -O- ou -NR3G-;
    cada R3D é independentemente selecionado dentre oxo C1-C4 alquila opcionalmente substituída, C1-C4 fluoroalquila, halogênio, -CN, SF5, -N3, -C(O)R3F, -SR3F, -S(O)i-2R3f, -OR3F, -NR3GR3F, -C(O)R3F, -C(O)NR3GR3F, -NR3GC(O)R3F, -C(S)NR3GR3F, -NR3GC(S)R3F, -C(O)OR3 F, -OC(O)R3F, -C(O)SR3F, -SC(O)R3F, -C(S)OR3F, -OC(S)R3F, -C(S)SR3F, -SC(S)R3F, -S(O)i-2OR3F, -OS(O)i-2R3f, -S(O)i-2NR3GR3f e
    -NR3GS(O)i-2R3F;
    cada R3E é independentemente selecionado dentre oxo, C1-C4 alquila opcionalmente substituída, C1-C4 fluoroalquila, halogênio, -CN, SF5, -N3, -C(O)R3F, -SR3F, -S(O)i-2R3f, -OR3F, -NR3GR3F, -C(O)R3F, -C(O)NR3GR3F, -NR3GC(O)R3F, -C(S)NR3GR3F, -NR3GC(S)R3F, -C(O)OR3 F, -OC(O)R3F, -C(O)SR3F, -SC(O)R3F, -C(S)OR3F, -OC(S)R3F, -C(S)SR3F, -SC(S)R3F, -S(O)i-2OR3F, -OS(O)i-2R3f, -S(O)i-2NR3GR3f,
    -NR3GS(O)i-2R3f;
    cada R3F é independentemente selecionado dentre H, Ci-C3 alquila e Ci-C3 fluoroalquila e
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  4. 4/34 cada R3G é independentemente selecionado dentre H e C1-C3 alquila, C1-C3 fluoroalquila;
    L4 é selecionado dentre 0 grupo que consiste em uma ligação, -C(O)-, -S-, -S(O)i-2-, -O-, -NR6-, -C(O)NR6-, -NR6C(O)-, -C(S)NR6-, -NR6C(S)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)S-, -SC(O)-, -C(S)O-, -OC(S)-, -C(S)S-,
    -SC(S)-, -S(O)i-2O-, -OS(O)i-2-, -S(O)i-2NR6- e -NR6S(O)i-2-;
    R4 é selecionado dentre 0 grupo que consiste em hidrogênio, Ci-Cs alquila opcionalmente substituída, Ci-Cs alquenila opcionalmente substituída e C1-C8 alquinila opcionalmente substituída;
    L5 é uma ligação, -C(O)-, -S-, -S(O)i-2-, -O-, -NR6-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -C=C-, -CH2-, -CH(CH3)(OH)- ou -CH(OH)-; e
    R5 é arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila, cada uma (i) opcionalmente substituída por um único substituinte selecionado dentre -L5C-(fenila opcionalmente substituída por 1 a 5 R5D), -L5C-(heteroarila monocíclica opcionalmente substituída por 1 a 5 R5D), e -L5C-(cicloalquila monocíclica opcionalmente substituída por 1 a 5 R5D), -L5C-(heterocicloalquila monocíclica opcionalmente substituída por 1 a 5 R5D) e (ii) opcionalmente substituída por 1 a 5 R5E, em que cada L5C é uma ligação, metileno, etileno, -C(O)-, -S-, -S(O)i-2-, -O- ou -NR3G-;
    cada R5D é independentemente selecionado dentre oxo, C1-C4 alquila opcionalmente substituída, C1-C4 fluoroalquila, halogênio, -CN, SF5, -N3, -C(O)R3F, -SR3F, -S(O)i-2R3f, -OR3F, -NR3GR3F, -C(O)R3F, -C(O)NR3GR3F, -NR3GC(O)R3F, -C(S)NR3GR3F, -NR3GC(S)R3F, -C(O)OR3 F, -OC(O)R3F, -C(O)SR3F, -SC(O)R3F, -C(S)OR3F, -OC(S)R3F, -C(S)SR3F, -SC(S)R3F, -S(O)i-2OR3f, -OS(O)i-2R3f, -S(O)i-2NR3GR3f e
    -NR3GS(O)i-2R3f;
    cada R5E é independentemente selecionado dentre oxo, C1-C4 alquila
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  5. 5/34 opcionalmente substituída, C1-C4 fluoroalquila, halogênio, -CN, -SF5, -Ns, -C(O)R5F, -SR5F, -S(O)i-2R5F, -OR5F, -NR5GR5F, -C(O)R5F, -C(O)NR5GR5F, -NR5GC(O)R5F, -C(S)NR5GR5F, -NR1GC(S)R5F, -C(O)OR5F, -OC(O)R5F, -C(O)SR5F, -SC(O)R5F, -C(S)OR5F, -OC(S)R5F, -C(S)SR5F, -SC(S)R5F, -S(O)i-2OR5F, -OS(O)i-2R5F, -S(O)i-2NR5GR5F e -NR5GS(O)i-2R5F;
    cada R5F é independentemente selecionado dentre H, Ci-C3 alquila e Ci-C3 fluoroalquila e cada R5G é independentemente selecionado dentre H e Ci-C3 alquila;
    em que cada R6 é selecionado dentre 0 grupo que consiste em hidrogênio, Ci-C3 alquila e -C(O)(Ci-C3 alquila);
    cada alquila, alquenila e alquinila opcionalmente substituída é não substituída, fluorada ou substituída por um ou dois grupos hidroxila;
    cada cicloalquila tem 3 a 10 carbonos em anel e é insaturada ou parcialmente insaturada, e, opcionalmente, inclui um ou dois anéis de cicloalquila fundidos, sendo que cada anel fundido tem 3 a 8 membros de anel;
    cada heterocicloalquila tem 3 a 10 membros de anel e 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre e é insaturada ou parcialmente insaturada, e opcionalmente inclui um ou dois anéis de cicloalquila fundidos, sendo que cada um tem 3 a 8 membros de anel;
    cada arila é uma fenila ou uma naftila, e opcionalmente inclui um ou dois anéis de cicloalquila ou heterocicloalquila fundidos, sendo que cada anel de cicloalquila ou heterocicloalquila fundido tem 4 a 8 membros de anel;
    cada heteroarila é um anel de heteroarila monocíclica com 5 a 6 membros que tem 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre ou uma heteroarila bicíclica com 8 a
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  6. 6/34
    10 membros que tem 1 a 5 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e opcionalmente inclui um ou dois anéis de cicloalquila ou heterocicloalquila fundidos, sendo que cada anel de cicloalquila ou heterocicloalquila fundido tem 4 a 8 membros de anel.
    2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula estrutural (Ia).
    3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula estrutural (Ib).
    4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula estrutural (Ic).
    5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula estrutural (Id).
    6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula estrutural (le).
  7. 7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado dentre o grupo que consiste em hidrogênio, Ci-Cs alquila opcionalmente substituída e cicloalquila opcionalmente substituída por 1 a 5 R1E.
  8. 8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio.
  9. 9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R1 é Ci-Cs alquila opcionalmente substituída.
  10. 10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R1 é Ci-Cs alquila ou Ci-Cs alquila não substituída ou fluorada.
  11. 11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R1 é cicloalquila não substituída.
    Petição 870190074188, de 02/08/2019, pág. 208/242
    7/34
  12. 12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R1 é Ci-Cs alquenila opcionalmente substituída, por exemplo, butenila.
  13. 13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R1 é fenila opcionalmente substituída por 1 a 5 RE.
  14. 14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R1 é fenila substituída por trifluorometila, fenila substituída por metóxi ou fenila substituída por flúor.
  15. 15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R1 é fenila substituída por -(OCH2CH2O)n-R1G, em que n é 1 a 4, -N(R1G)C(O)CH2-O(CH2CH2O)nR1G em que n é 0 a 3, ou -C(O)NR1G(CH2CH2O)nR1G.
  16. 16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R1 é hidroximetila, metoximetila, hidroxietila ou metoxietila.
  17. 17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que L1 é uma ligação, -O-, -S-, S(O)- ou -S(O)2-.
  18. 18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que L1 é -S-.
  19. 19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que L1 é uma ligação.
  20. 20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que L1 é -NR6-.
  21. 21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que L2 é uma ligação.
  22. 22. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que L2 é -CH2-, -CH(CH3)
    Petição 870190074188, de 02/08/2019, pág. 209/242
    8/34 ou -CH2CH2-.
  23. 23. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que L2 é uma ligação ou -CH2-.
  24. 24. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que Q é -C(O)OH.
  25. 25. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que Q é selecionado dentre 0 grupo que consiste em -CH2OH, -C(O)OH, -C(O)OR2A, -C(O)NR2BR2A, -C(O)NR2BS(O)2R2A, -C(O)NR2bS(O)2NR2bR2a, -C(O)R2A, -S(O)2OH, -P(O)(OH)2.
  26. 26. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que Q é -CH2OH, -C(O)OH ou -C(O)OR2A.
  27. 27. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizado pelo fato de que L3 é uma ligação.
  28. 28. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizado pelo fato de que L3 é -C(O)-, -S-, -S(O)i-2-, -O-, -NR6-, -CH2-, -CH(CH3)(OH)- ou -CH(OH)-.
  29. 29. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizado pelo fato de que L3 é uma ligação, -CH2-, -CH(CH3)(OH)- ou -CH(OH)-.
  30. 30. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracterizado pelo fato de que R3 é arila (por exemplo, fenila) ou heteroarila (por exemplo, heteroarila monocíclica), cada uma (i) opcionalmente substituída por um único substituinte selecionado dentre -L3C-(arila opcionalmente substituída por 1 a 5 R3D), -L3C-(heteroarila opcionalmente substituída por 1 a 5 R3D), -L3C-(cicloalquila opcionalmente substituída por 1 a 5 R3D), -L3C-(heterocicloalquila opcionalmente substituída por 1 a 5 R3D) e (ii) opcionalmente substituída por 1 a 5 R3E.
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    9/34
  31. 31. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracterizado pelo fato de que R3 é arila (por exemplo, uma fenila, um benzodioxol, ou uma di-hidro-1 H-isoquinolina) (i) substituída por um único substituinte selecionado dentre -L3C-(arila opcionalmente substituída por 1 a 5 R3D), -L3C-(heteroarila opcionalmente substituída por 1 a 5 R3D), -L3C-(cicloalquila opcionalmente substituída por 1 a 5 Η30), -L3C-(heterocicloalquila opcionalmente substituída por 1 a 5 R3D) e (ii) opcionalmente substituída por 1 a 5 R3E.
  32. 32. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracterizado pelo fato de que R3 é arila (por exemplo, uma fenila, um benzodioxol, ou uma di-hidro-1 H-isoquinolina) (i) substituída por um único substituinte selecionado dentre -L3C-(fenila opcionalmente substituída por 1 a 5 R3D), -L3C-(heteroarila monocíclica opcionalmente substituída por 1 a 5 R3D), -L3C-(cicloalquila monocíclica opcionalmente substituída por 1 a 5 R3D), -L3C-(heterocicloalquila monocíclica opcionalmente substituída por 1 a 5 R3D) e (ii) opcionalmente substituída por 1 a 5 R3E.
  33. 33. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracterizado pelo fato de que R3 é heteroarila (por exemplo, um isotiazol, uma piridona, um tiadiazol, uma pirazina, uma pirazolopirimidina, uma pirazolopiridina, um imidazol, um benzofurano, um indol, uma imidazopiridina, uma piridina, um pirazol, um isoxazol, uma triazolopiridina, um benzimidazol, um tiofeno, um benzotiofeno, um furano ou uma pirimidina) (i) substituída por um único substituinte selecionado dentre -L3C-(arila opcionalmente substituída por 1 a 5 R3D), -^-(heteroarila opcionalmente substituída por 1 a 5 R3D), -L3C-(cicloalquila opcionalmente substituída por 1 a 5 R3D), -L3C-(heterocicloalquila opcionalmente substituída por 1 a 5 R3D) e (ii) opcionalmente substituída por 1 a 5 R3E;
  34. 34. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracterizado pelo fato de que R3 é heteroarila (por exemplo,
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    10/34 um isotiazol, uma piridona, um tiadiazol, uma pirazina, uma pirazolopirimidina, uma pirazolopiridina, um imidazol, um benzofurano, um indol, uma imidazopiridina, uma piridina, um pirazol, um isoxazol, uma triazolopiridina, um benzimidazol, um tiofeno, um benzotiofeno, um furano ou uma pirimidina) (i) substituída por um único substituinte selecionado dentre -L3C-(fenila opcionalmente substituída por 1 a 5 R3D), -L3C-(heteroarila monocíclica opcionalmente substituída por 1 a 5 R3D), -L3C-(cicloalquila monocíclica opcionalmente substituída por 1 a 5 R3D), -L3C-(heterocicloalquila monocíclica opcionalmente substituída por 1 a 5 R3D) e (ii) opcionalmente substituída por 1 a 5 R3E.
  35. 35. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracterizado pelo fato de que R3 é selecionado dentre o grupo que consiste em: fenila, benzodioxolila, di-hidro-1 H-isoquinolinila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, isotiazolila, tiazolila, piridinila, e pirazinila, piridonila, tiadiazolila, pirazolopirimidinila, pirazolopiridinila, benzofuranila, indolila, imidazopiridinila, pirazolila, triazolopiridinila, benzimidazolila, uma benzimidazolila, umatienila, um benzotienila, umafuranila e pirimidinila, cada uma (i) opcionalmente substituída por um único substituinte selecionado dentre -L3C-(arila opcionalmente substituída por 1 a 5 R3D), -L3C-(heteroarila opcionalmente substituída por 1 a 5 Η30), -L3C-(cicloalquila opcionalmente substituída por 1 a 5 Η30), -L3C-(heterocicloalquila opcionalmente substituída por 1 a 5 R3D) e (ii) opcionalmente substituída por 1 a 5 R3E.
  36. 36. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 30 a 35, caracterizado pelo fato de que o substituinte de R3 não é substituído por nenhum R3E.
  37. 37. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 30 a 36, caracterizado pelo fato de que L3C é metileno ou -O-.
  38. 38. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracterizado pelo fato de que R3 é arila (por exemplo, uma
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    11/34 fenila) opcionalmente substituída por 1 a 5 R3E.
  39. 39. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracterizado pelo fato de que R3 é heteroarila (por exemplo, um isotiazol, uma piridona, um tiadiazol, uma pirazina, uma pirazolopirimidina, uma pirazolopiridina, um imidazol, um benzofurano, um indol, uma imidazopiridina, uma piridina, um pirazol, um isoxazol, uma triazolopiridina, um benzimidazol, um tiofeno, um benzotiofeno, um furano ou uma pirimidina) opcionalmente substituída por 1 a 5 R3E.
  40. 40. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracterizado pelo fato de que R3 é selecionado dentre o grupo que consiste em fenila e heteroarila monocíclica (por exemplo, piridila, pirazolila), opcionalmente substituída por 1 a 5 R3E.
  41. 41. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 40, caracterizado pelo fato de que R4 é Ci-Cs alquila opcionalmente substituída, Ci-Cs alquenila opcionalmente substituída ou Ci-Cs alquinila opcionalmente substituída.
  42. 42. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 40, caracterizado pelo fato de que R4 é Ci-Cs alquila opcionalmente substituída.
  43. 43. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 40, caracterizado pelo fato de que R4 é hidrogênio ou Ci-Ce alquila não substituída.
  44. 44. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 40, caracterizado pelo fato de que R4 é C1-C3 alquila não substituída.
  45. 45. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 44, caracterizado pelo fato de que L4 é uma ligação.
  46. 46. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 44, caracterizado pelo fato de que L4 é selecionado dentre uma ligação, -C(O)-, -S-, -S(O)i-2-, -O-, e -NR6-.
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    12/34
  47. 47. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 44, caracterizado pelo fato de que L4 é -O-.
  48. 48. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 47, caracterizado pelo fato de que L5 é uma ligação.
  49. 49. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 47, caracterizado pelo fato de que L5 é uma ligação, -O-, -S-, -C(O)- ou -S(O)i-2-,
  50. 50. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 49, caracterizado pelo fato de que R5 é arila (por exemplo, fenila) ou heteroarila (por exemplo, uma isoxazolila, uma piridila, uma imidazopiridila, uma pirazolila), cada uma opcionalmente substituída por 1 a 5 R5E
  51. 51. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 49, caracterizado pelo fato de que R5 é fenila opcionalmente substituída por 1 a 5 R5E.
  52. 52. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 49, caracterizado pelo fato de que R5 é selecionado dentre o grupo que consiste em fenila, isoxazolila, piridila, imidazopiridila e pirazolila, cada uma opcionalmente substituída por 1 a 5 R5E.
  53. 53. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 49, caracterizado pelo fato de que R5 é fenila substituída por um único substituinte selecionado dentre -L5C-(fenila opcionalmente substituída por 1 a 5 R5D), -L5C-(heteroarila monocíclica opcionalmente substituída por 1 a 5 R5D), e -L5C-(cicloalquila monocíclica opcionalmente substituída por 1 a 5 R5D) -L5C-(heterocicloalquila monocíclica opcionalmente substituída por 1 a 5 R5D) e (ii) opcionalmente substituída por 1 a 5 R5E.
  54. 54. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 49, caracterizado pelo fato de que R5 é fenila substituída por um único substituinte de -L5C-(heteroarila monocíclica opcionalmente
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    13/34 substituída por 1 a 5 R5D) e (ii) opcionalmente substituída por 1 a 5 R5E.
  55. 55. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 49, caracterizado pelo fato de que R5 é fenila substituída por um único substituinte de -L5C-(heterocicloalquila monocíclica opcionalmente substituída por 1 a 5 R5D) e (ii) opcionalmente substituída por 1 a 5 R5E.
  56. 56. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 53 a 55, caracterizado pelo fato de que L5C é uma ligação;
  57. 57. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 53 a 55, caracterizado pelo fato de que L5C é -O- ou -C(O)-.
  58. 58. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 49, caracterizado pelo fato de que R5 é heterocicloalquila opcionalmente substituída por 1 a 5 R5E.
  59. 59. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 49, caracterizado pelo fato de que R5 é heterocicloalquila substituída por um único substituinte de -L5C-(cicloalquila monocíclica opcionalmente substituída por 1 a 5 R5D) e (ii) opcionalmente substituída por 1 a 5 R5E.
  60. 60. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 58 a 59, caracterizado pelo fato de que a heterocicloalquila é uma heterocicloalquila que contém nitrogênio, anexada ao -L5- através de um átomo de nitrogênio.
  61. 61. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 58 a 60, caracterizado pelo fato de que a heterocicloalquila é monocíclica.
  62. 62. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 58 a 60, caracterizado pelo fato de que a heterocicloalquila é bicíclica.
  63. 63. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica
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    14/34 ções 58 a 62, caracterizado pelo fato de que a heterocicloalquila é saturada.
  64. 64. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 49, caracterizado pelo fato de que R5 é cicloalquila opcionalmente substituída por 1 a 5 R5E.
  65. 65. Composto, de acordo com a reivindicação 64, caracterizado pelo fato de que a cicloalquila é substituída por 1 a 5 R5E.
  66. 66. Composto, de acordo com a reivindicação 64 ou reivindicação 65, caracterizado pelo fato de que a cicloalquila é monocíclica.
  67. 67. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 64 a 66, caracterizado pelo fato de que a cicloalquila é saturada.
  68. 68. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que
    L1 é um -S-, -O-, -S(O)-, -S(O)2- ou uma ligação;
    R1 é Ci-Cs alquila não substituída ou fluorada, Ci-Cs alquenila não substituída ou fluorada, Ci-Cs alquinila não substituída ou fluorada ou fenila substituída por 1 a 5 R1E, em que cada R1E é independentemente selecionado dentre oxo, C1-C4 alquila opcionalmente substituída, C1-C4 fluoroalquila, halogênio, -CN, SF5, -Ns, -C(O)R1F, -SR1F, -S(O)i-2R1f, -OR1F, -(OCH2CH2O)n-R1G em que n é 1 a 4, -N(R1G)C(O)CH2-O-(CH2CH2O)nR1G em que n é 0 a 3, -C(O)NR1G(CH2CH2O)nR1G, -NR1GR1F e -C(O)R1F;
    cada R1F é independentemente selecionado dentre H, C1-C3 alquila e C1-C3 fluoroalquila e cada R1G é independentemente selecionado dentre H e C1-C3 alquila;
    L2 é uma ligação ou -CH2-;
    Qé-COOH;
    L3 é uma ligação, -C(O)-, -S-, -S(O)i-2-, -O-, -NR6-, -CH2-, CH(CH3)(OH)- ou -CH(OH)-;
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    R3 é fenila ou heteroarila monocíclica, cada uma (i) opcionalmente substituída por um único substituinte selecionado dentre -L3C-(fenila opcionalmente substituída por 1 a 5 R3D), -L3C-(heteroarila monocíclica opcionalmente substituída por 1 a 5 R3D), -L3C-(C3-Ce cicloalquila monocíclica opcionalmente substituída por 1 a 5 R3E), -L3c-(C4-Ce heterocicloalquila monocíclica opcionalmente substituída por 1 a 5 R3E) e (ii) opcionalmente substituída por 1 a 5 R3E, em que cada L3C é uma ligação, metileno, etileno, -C(O)-, -S-, -S(O)i-2-, -O- ou -NR3G-;
    cada R3D é independentemente selecionado dentre C1-C4 alquila opcionalmente substituída, C1-C4 fluoroalquila, halogênio, -CN, SF5, -Ns, -C(O)R3F, -SR3F, -S(O)i-2R3f, -OR3F, -NR3GR3F, -C(O)R3F, -C(O)NR3GR3F, -NR3GC(O)R3F, -C(S)NR3GR3F, -NR3GC(S)R3F, -C(O)OR3 F, -OC(O)R3F, -C(O)SR3F, -SC(O)R3F, -C(S)OR3F, -OC(S)R3F, -C(S)SR3F, -SC(S)R3F, -S(O)i-2OR3f, -OS(O)i-2R3f, -S(O)i-2NR3GR3f e
    -NR3GS(O)i-2R3f;
    cada R3E é independentemente selecionado dentre oxo, C1-C4 alquila opcionalmente substituída, C1-C4 fluoroalquila, halogênio, -CN, SF5, -Ns, -C(O)R3F, -SR3F, -S(O)i-2R3f, -OR3F, -NR3GR3F, -C(O)R3F, -C(O)NR3GR3F, -NR3GC(O)R3F,
    -C(S)NR3GR3F, -NR3GC(S)R3F, -C(O)OR3F, -OC(O)R3F, -C(O)SR3F, -SC(O)R3F, -C(S)OR3F, -OC(S)R3F, -C(S)SR3F, -SC(S)R3F, -S(O)i-2OR3F, -OS(O)i-2R3f, -S(O)i-2NR3GR3f, -NR3GS(O)i-2R3f;
    cada R3F é independentemente selecionado dentre H, C1-C3 alquila e C1-C3 fluoroalquila, e cada R3G é independentemente selecionado dentre H e C1-C3 alquila, C1-C3 fluoroalquila;
    L4 é selecionado dentre 0 grupo que consiste em uma ligação, -C(O)-, -S-, -S(O)i-2-, -O- e -NR6-;
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    R4 é selecionado dentre o grupo que consiste em alquila não substituída, hidroxilada, C1-C4 alcoxilada ou Ci-Cs fluorada, Ci-Cs alquenila não substituída ou fluorada e Ci-Cs alquinila não substituída ou fluorada; L5 é uma ligação, -C(O)-, -S-, -S(O)i-2-, -O- ou -NR6-;
    R5 é fenila, heteroarila monocíclica, heterocicloalquila monocíclica ou cicloalquila monocíclica, cada uma opcionalmente substituída por 1 a 5 R5E, em que cada R5E é independentemente selecionado dentre oxo, C1-C4 alquila opcionalmente substituída, C1-C4 fluoroalquila, halogênio, -CN, -SF5, -N3, -C(O)R5F, -SR5F, -S(O)i-2R5F, -OR5F, -NR5GR5F, -C(O)R5F, -C(O)NR5GR5F, -NR5GC(O)R5F, -C(S)NR5GR5F, -NR1GC(S)R5F, -C(O)OR5F, -OC(O)R5F, -C(O)SR5F, -SC(O)R5F, -C(S)OR5F, -OC(S)R5F, -C(S)SR5F, -SC(S)R5F, -S(O)i-2OR5F, -OS(O)i-2R5F, -S(O)i-2NR5GR5F e -NR5GS(O)i-2R5F;
    cada R5F é independentemente selecionado dentre H, C1-C3 alquila e C1-C3 fluoroalquila e cada R5G é independentemente selecionado dentre H e C1-C3 alquila;
    em que cada R6 é selecionado dentre 0 grupo que consiste em hidrogênio, C1-C3 alquila e -C(O)(Ci-C3 alquila);
    cada alquila, alquenila e alquinila opcionalmente substituída é não substituída, fluorada ou substituída por um ou dois grupos hidroxila;
    cada cicloalquila tem 3 a 7 carbonos em anel e é insaturada ou parcialmente insaturada;
    cada heterocicloalquila tem 3 a 7 membros de anel e 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre, e é insaturada ou parcialmente insaturada;
    cada heteroarila é um anel de heteroarila monocíclica com 5 a 6 mem
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    17/34 bros que tem 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre ou uma heteroarila bicíclica com 8 a 10 membros que tem 1 a 5 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
  69. 69. Composto, de acordo com a reivindicação 68, caracterizado pelo fato de que
    R3 é fenila opcionalmente substituída por 1 a 5 R3E, em que cada L3C é uma ligação, metileno, etileno, -C(O)-, -S-, -S(O)i-2-, -O- ou -NR3G-;
    cada R3D é independentemente selecionado dentre C1-C4 alquila opcionalmente substituída, C1-C4 fluoroalquila, halogênio, -CN, SF5, -N3, -C(O)R3F, -SR3F, -S(O)i-2R3f, -OR3F, -NR3GR3F, -C(O)R3F, -C(O)NR3GR3F, -NR3GC(O)R3F, -C(S)NR3GR3F, -NR3GC(S)R3F, -C(O)OR3 F, -OC(O)R3F, -C(O)SR3F, -SC(O)R3F, -C(S)OR3F, -OC(S)R3F, -C(S)SR3F, -SC(S)R3F, -S(O)i-2OR3f, -OS(O)i-2R3f, -S(O)i-2NR3GR3f e
    -NR3GS(O)i-2R3f;
    cada R3E é independentemente selecionado dentre oxo, C1-C4 alquila opcionalmente substituída, C1-C4 fluoroalquila, halogênio, -CN, SF5, -N3, -C(O)R3F, -SR3F, -S(O)i-2R3f, -OR3F, -NR3GR3F, -C(O)R3F, -C(O)NR3GR3F, -NR3GC(O)R3F, -C(S)NR3GR3F, -NR3GC(S)R3F, -C(O)OR3 F, -OC(O)R3F, -C(O)SR3F, -SC(O)R3F, -C(S)OR3F, -OC(S)R3F, -C(S)SR3F, -SC(S)R3F, -S(O)i-2OR3f, -OS(O)i-2R3f, -S(O)i-2NR3GR3f,
    -NR3GS(O)i-2R3f;
    cada R3F é independentemente selecionado dentre H, Ci-C3 alquila e Ci-C3 fluoroalquila, e cada R3G é independentemente selecionado dentre H e Ci-C3 alquila, Ci-C3 fluoroalquila;
    R5 é fenila, morfolinila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila, piperidinila, piperazinila ou pirrolidinila opcionalmente substituída por 1 a 5 R5E, em que cada R5E é independentemente selecionado dentre oxo, C1-C4 alquila
    Petição 870190074188, de 02/08/2019, pág. 219/242
    18/34 opcionalmente substituída, C1-C4 fluoroalquila, halogênio, -CN, -SF5, -N3, -C(O)R5F, -SR5F, -S(O)i-2R5F, -OR5F, -NR5GR5F, -C(O)R5F, -C(O)NR5GR5F, -NR5GC(O)R5F, -C(S)NR5GR5F, -NR1GC(S)R5F, -C(O)OR5F, -OC(O)R5F, -C(O)SR5F, -SC(O)R5F, -C(S)OR5F, -OC(S)R5F, -C(S)SR5F, -SC(S)R5F, -S(O)i-2OR5F, -OS(O)i-2R5F, -S(O)i-2NR5GR5F e -NR5GS(O)i-2R5F;
    cada R5F é independentemente selecionado dentre H, Ci-C3 alquila e Ci-C3 fluoroalquila, e cada R5G é independentemente selecionado dentre H e Ci-C3 alquila.
  70. 70. Método, composto ou uso, de acordo com a reivindicação 68 ou reivindicação 69, caracterizado pelo fato de que
    L1 é -S-;
    L2 é uma ligação; e
    L3 é uma ligação.
  71. 71. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 68 a 70, caracterizado pelo fato de que
    L4 é uma ligação; e L5 é uma ligação.
  72. 72. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 3 a 6, caracterizado pelo fato de que
    L1 é um -S-, -O-, -S(O)-, -S(O)2- ou uma ligação;
    R1 é Ci-Cs alquila não substituída ou fluorada, Ci-Cs alquenila não substituída ou fluorada, Ci-Cs alquinila não substituída ou fluorada, ou fenila substituída por 1 a 5 R1E, em que cada R1E é independentemente selecionado dentre oxo, C1-C4 alquila opcionalmente substituída, C1-C4 fluoroalquila, halogênio, -CN, SF5, -N3, -C(O)R1F, -SR1F, -S(O)i-2R1f, -OR1F, -(OCH2CH2O)n-R1G em que n é 1 a 4, -N(R1G)C(O)CH2-O-(CH2CH2O)nR1G em que n é 0 a 3, -C(O)NR1G(CH2CH2O)nR1G, -NR1GR1F e -C(O)R1F;
    Petição 870190074188, de 02/08/2019, pág. 220/242
    19/34 cada R1F é independentemente selecionado dentre H, C1-C3 alquila e C1-C3 fluoroalquila e cada R1G é independentemente selecionado dentre H e C1-C3 alquila;
    L2 é uma ligação ou -CH2-;
    Qé-COOH;
    L3 é uma ligação, -C(O)-, -S-, -S(O)i-2-, -O-, -NR6-, -CH2-, CH(CH3)(OH)- ou -CH(OH)-;
    R3 é fenila ou heteroarila monocíclica, cada uma (i) opcionalmente substituída por um único substituinte selecionado dentre -L3C-(fenila opcionalmente substituída por 1 a 5 R3D), -L3C-(heteroarila monocíclica opcionalmente substituída por 1 a 5 R3D), -L3C-(C3-Ce cicloalquila monocíclica opcionalmente substituída por 1 a 5 R3E), -L3c-(C4-Ce heterocicloalquila monocíclica opcionalmente substituída por 1 a 5 R3E) e (ii) opcionalmente substituída por 1 a 5 R3E, em que cada L3C é uma ligação, metileno, etileno, -C(O)-, -S-, -S(O)i-2-, -O- ou -NR3G-;
    cada R3D é independentemente selecionado dentre C1-C4 alquila opcionalmente substituída, C1-C4 fluoroalquila, halogênio, -CN, SF5, -Ns, -C(O)R3F, -SR3F, -S(O)i-2R3f, -OR3F, -NR3GR3F, -C(O)R3F, -C(O)NR3GR3F, -NR3GC(O)R3F, -C(S)NR3GR3F, -NR3GC(S)R3F, -C(O)OR3 F, -OC(O)R3F, -C(O)SR3F, -SC(O)R3F, -C(S)OR3F, -OC(S)R3F, -C(S)SR3F, -SC(S)R3F, -S(O)i-2OR3F, -OS(O)i-2R3f, -S(O)i-2NR3GR3f e
    -NR3GS(O)i-2R3F;
    cada R3E é independentemente selecionado dentre oxo, C1-C4 alquila opcionalmente substituída, C1-C4 fluoroalquila, halogênio, -CN, SF5, -Ns, -C(O)R3F, -SR3F, -S(O)i-2R3f, -OR3F, -NR3GR3F, -C(O)R3F, -C(O)NR3GR3F, -NR3GC(O)R3F,
    -C(S)NR3GR3F, -NR3GC(S)R3F, -C(O)OR3F, -OC(O)R3F, -C(O)SR3F, -SC(O)R3F, -C(S)OR3F, -OC(S)R3F, -C(S)SR3F, -SC(S)R3F, -S(O)i-2OR3F,
    Petição 870190074188, de 02/08/2019, pág. 221/242
    20/34
    -OS(O)i-2R3f, -S(O)i-2NR3GR3f, -NR3GS(O)i-2R3f;
    cada R3F é independentemente selecionado dentre H, Ci-C3 alquila e Ci-C3 fluoroalquila e cada R3G é independentemente selecionado dentre H e Ci-C3 alquila, Ci-C3 fluoroalquila;
    L4 é selecionado dentre o grupo que consiste em uma ligação, -C(O)-, -S-, -S(O)i-2-, -O- e -NR6-;
    R4 é selecionado dentre o grupo que consiste em alquila não substituída, hidroxilada, C1-C4 alcoxilada ou Ci-Cs fluorada, Ci-Cs alquenila não substituída ou fluorada e Ci-Cs alquinila não substituída ou fluorada;
    L5 é uma ligação, -C(O)-, -S-, -S(O)i-2-, -O- ou -NR6-;
    R5 é fenila, heteroarila monocíclica, heterocicloalquila monocíclica ou cicloalquila monocíclica, cada uma opcionalmente substituída por 1 a 5 R5E, em que cada R5E é independentemente selecionado dentre oxo, C1-C4 alquila opcionalmente substituída, C1-C4 fluoroalquila, halogênio, -CN, -SF5, -N3, -C(O)R5F, -SR5F, -S(O)i-2R5F, -OR5F, -NR5GR5F, -C(O)R5F, -C(O)NR5GR5F, -NR5GC(O)R5F, -C(S)NR5GR5F, -NR1GC(S)R5F, -C(O)OR5F, -OC(O)R5F, -C(O)SR5F, -SC(O)R5F, -C(S)OR5F, -OC(S)R5F, -C(S)SR5F, -SC(S)R5F, -S(O)i-2OR5F, -OS(O)i-2R5F, -S(O)i-2NR5GR5F e -NR5GS(O)i-2R5F;
    cada R5F é independentemente selecionado dentre H, Ci-C3 alquila e Ci-C3 fluoroalquila e cada R5G é independentemente selecionado dentre H e Ci-C3 alquila;
    em que cada R6 é selecionado dentre 0 grupo que consiste em hidrogênio, Ci-C3 alquila e -C(O)(Ci-C3 alquila);
    cada alquila, alquenila e alquinila opcionalmente substituídas é não substituída, fluorada ou substituída por um ou dois grupos hidroxila;
    Petição 870190074188, de 02/08/2019, pág. 222/242
    21/34 cada cicloalquila tem 3 a 7 carbonos em anel e é insaturada ou parcialmente insaturada;
    cada heterocicloalquila tem 3 a 7 membros de anel e 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre e é insaturada ou parcialmente insaturada;
    cada heteroarila é um anel de heteroarila monocíclica com 5 a 6 membros que tem 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre ou uma heteroarila bicíclica com 8 a 10 membros que tem 1 a 5 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
  73. 73. Composto, de acordo com a reivindicação 72, caracterizado pelo fato de que
    R3 é fenila opcionalmente substituída por 1 a 5 R3E, em que cada L3C é uma ligação, metileno, etileno, -C(O)-, -S-, -S(O)i-2-, -O- ou -NR3G-;
    cada R3D é independentemente selecionado dentre C1-C4 alquila opcionalmente substituída, C1-C4 fluoroalquila, halogênio, -CN, SF5, -Ns, -C(O)R3F, -SR3F, -S(O)i-2R3f, -OR3F, -NR3GR3F, -C(O)R3F, -C(O)NR3GR3F, -NR3GC(O)R3F, -C(S)NR3GR3F, -NR3GC(S)R3F, -C(O)OR3 F, -OC(O)R3F, -C(O)SR3F, -SC(O)R3F, -C(S)OR3F, -OC(S)R3F, -C(S)SR3F, -SC(S)R3F, -S(O)i-2OR3f, -OS(O)i-2R3f, -S(O)i-2NR3GR3f e
    -NR3GS(O)i-2R3f;
    cada R3E é independentemente selecionado dentre oxo, C1-C4 alquila opcionalmente substituída, C1-C4 fluoroalquila, halogênio, -CN, SF5, -Ns, -C(O)R3F, -SR3F, -S(O)i-2R3f, -OR3F, -NR3GR3F, -C(O)R3F, -C(O)NR3GR3F, -NR3GC(O)R3F, -C(S)NR3GR3F, -NR3GC(S)R3F, -C(O)OR3 F, -OC(O)R3F, -C(O)SR3F, -SC(O)R3F, -C(S)OR3F, -OC(S)R3F, -C(S)SR3F, -SC(S)R3F, -S(O)i-2OR3f, -OS(O)i-2R3f, -S(O)i-2NR3GR3f,
    -NR3GS(O)i-2R3f;
    cada R3F é independentemente selecionado dentre H, C1-C3 alquila e
    Petição 870190074188, de 02/08/2019, pág. 223/242
    22/34
    C1-C3 fluoroalquila, e cada R3G é independentemente selecionado dentre H e C1-C3 alquila, C1-C3 fluoroalquila;
    R5 é fenila, morfolinila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila, piperidinila, piperazinila ou pirrolidinila opcionalmente substituída por 1 a 5 R5E, em que cada R5E é independentemente selecionado dentre oxo, C1-C4 alquila opcionalmente substituída, C1-C4 fluoroalquila, halogênio, -CN, -SF5, -Ns, -C(O)R5F, -SR5F, -S(O)i-2R5F, -OR5F, -NR5GR5F, -C(O)R5F, -C(O)NR5GR5F, -NR5GC(O)R5F, -C(S)NR5GR5F, -NR1GC(S)R5F, -C(O)OR5F, -OC(O)R5F, -C(O)SR5F, -SC(O)R5F, -C(S)OR5F, -OC(S)R5F, -C(S)SR5F, -SC(S)R5F, -S(O)i-2OR5F, -OS(O)i-2R5F, -S(O)i-2NR5GR5F e -NR5GS(O)i-2R5F;
    cada R5F é independentemente selecionado dentre H, C1-C3 alquila e C1-C3 fluoroalquila, e cada R5G é independentemente selecionado dentre H e C1-C3 alquila.
  74. 74. Composto, de acordo com a reivindicação 72 ou reivindicação 73, caracterizado pelo fato de que
    L1 é -S-;
    L2 é uma ligação; e
    L3 é uma ligação.
  75. 75. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 72 a 74, caracterizado pelo fato de que
    L4 é uma ligação; e L5 é uma ligação.
  76. 76. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 49 e 68 a 75, caracterizado pelo fato de que R5 é trifluorometilfenila, halofenila ou di-halofenila.
  77. 77. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 49 e 68 a 75, caracterizado pelo fato de que R5 é fenila substituída (por exemplo, 3-substituída, 4-substituída, 3,4-dissubstituída, 2,4
    Petição 870190074188, de 02/08/2019, pág. 224/242
    23/34 dissubstituída, ou 2,5-dissubstituída) por um ou dois substituintes selecionados dentre trifluorometila, flúor e cloro.
  78. 78. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 77, caracterizado pelo fato de que cada alquileno, alquenileno e alquilileno opcionalmente substituídos é não substituído.
  79. 79. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 78, caracterizado pelo fato de que cada alquila, alquenila e alquinila opcionalmente substituídas é não substituída.
  80. 80. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 79, caracterizado pelo fato de que cada cicloalquila é uma cicloalquila monocíclica com 3 a 7 membros.
  81. 81. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 80, caracterizado pelo fato de que cada heterocicloalquila é uma heterocicloalquila monocíclica com 4 a 7 membros que tem 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, S e N.
  82. 82. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 81, caracterizado pelo fato de que cada heteroarila é uma heteroarila monocíclica com 5 a 6 membros que tem 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, S e N.
  83. 83. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 82, caracterizado pelo fato de que cada arila é fenila.
  84. 84. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 83, caracterizado pelo fato de que o composto não é um dentre os compostos listados no parágrafo 61 acima.
  85. 85. Composto caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre ácido 1-(4-(4-cloro-2-(oxetan-3-ilóxi)fenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
    ácido 1-(4-(4-cloro-3-(oxetan-3-ilóxi)fenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
    Petição 870190074188, de 02/08/2019, pág. 225/242
    24/34 ácido 4-(3-fluorofenil)-1 -(5-(isopropiltio)-4-(4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2il)fenil)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
    ácido 4-(3-fluorofenil)-1 -(5-(isopropiltio)-4-(4-metilci clo-hex-1 -en-1 -i I )tiazol-2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico;
    ácido 4-(3-fluorofenil)-1 -(5-(isopropiltio)-4-(4-(trifluorometil)ciclo-hex-1 en-1 -i I )tiazol-2-i I )-3-meti I-1 H-pirazol-5-carboxílico;
    ácido 1 -(4-(4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -i I )-5-(isopropi ltio)tiazol-2-i I )-4-(3fluorofenil)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico;
    ácido 4-(3-fluorofenil)-1 -(5-(isopropiltio)-4-( 1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7en-8-il)tiazol-2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico;
    ácido 1-(4-(4-cloro-3-(morfolino-4-carbonil)fenil)-5-(isopropiltio)tiazol-2il)-4-(3-fluorofenil)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico;
    4-(3,4-diclorofenil)-2-(4-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-metil-1 H-pirazol-1 -il)-5(isopropiltio)tiazol;
    2-(4-(3-fluorofenil)-3,5-dimetil-1 H-pirazol-1 -il)-5-(isopropiltio)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol;
    ácido 4-(3-fluorofenil)-1 -(5-(isopropiltio)-4-(piperidin-1 -iI)tiazol-2-il)-3metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
    ácido 4-(3-fluorofenil)-1 -(5-(isopropiltio)-4-(4-(trifluorometiI)piperidin-1 il)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
    ácido 4-(3-fluorofenil)-1 -(5-(isopropiltio)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol2-il)-3-metóxi-1 H-pirazol-5-carboxílico;
    ácido 4-(3-fluorofenil)-1-(5-(isopropiltio)-4-morfolinotiazol-2-il)-3-metil1 H-pirazol-5-carboxílico;
    ácido 4-(3-fluorofenil)-3-hidróxi-1-(5-(isopropiltio)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-1 H-pirazol-5-carboxílico;
    ácido 1 -(5-(3,4-diclorofen i I)-1 -isobutil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-4-(3-fluorofenil)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico;
    ácido 1 -(3-(3,4-diclorofen i I)-1 -isobutil-1 H-1,2,4-triazol-5-il)-4-(3-fluorofenil)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico;
    Petição 870190074188, de 02/08/2019, pág. 226/242
    25/34 ácido 1 -(4-(4,4-difl uoropiperidin-1 -i I )-5-(isopropi ltio)tiazol-2-i I )-4-(3-fluorofenil)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico;
    metil 4-(3-fluorofenil)-1 -(5-(isopropiltio)-4-(4-(trifluorometil)ciclo-hex-1 en-1 -i I )tiazol-2-i I )-3-meti I-1 H-pirazol-5-carboxilato;
    metil 4-(3-fluorofenil)-1 -(5-(isopropiltio)-4-(4-(trifluorometil)ciclo-hex-1 en-1 -i I )tiazol-2-i I )-3-meti I-1 H-pirazol-5-carboxilato;
    ácido 4-(3-fluorofenil)-3-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)ciclo-hexil)tiazol-2il)-1 H-pirazol-5-carboxílico;
    ácido 4-(3-fluorofenil)-1-(5-isobutil-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-3metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
    ácido 4-(3-fluorofenil)-1-(5-(isopropiltio)-4-(4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1 -i I )tiazol-2-i I )-3-meti I-1 H-pirazol-5-carboxílico;
    ácido 1 -(4-(4-cianopiperidin-1 -i I )-5-(i sopropi ltio)tiazol-2-i I )-4-(3-fl uorofenil)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico;
    ácido 1 -(4-(4-ciclopropilpiperazin-1 -i I )-5-(isopropi ltio)tiazol-2-i I )-4-(3-fluorofenil)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico;
    ácido 1 -(4-(4-etilpiperazin-1 -i I )-5-(isopropi ltio)tiazol-2-i I )-4-(3-fluorofenil)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico;
    ácido 1 -(4-(4-acetilpiperazin-1 -i I )-5-(isopropi ltio)ti azol-2-i I )-4-(3-fl uorofenil)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico;
    ácido 4-(3-fluorofenil)-1 -(5-(isopropiltio)-4-(4-metilpiperidin-1 -iI)tiazol-2il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico;
    ácido 4-(3-fluorofenil)-1 -(5-(isopropiltio)-4-(4-metilpiperazin-1 -iI)tiazol-2il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico;
    ácido 4-(3-fluorofenil)-3-metil-1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-pirazol-5-carboxílico;
    ácido 4-(3-fluorofenil)-1-(5-((2-metoxietil)(metil)amino)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
    ácido 1 -(4-(4,4-dimeti I pi perid i n-1 -i I )-5-(isopropi ltio)tiazol-2-i I )-4-(3-fl uorofenil)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico;
    Petição 870190074188, de 02/08/2019, pág. 227/242
    26/34 ácido 1 -(4-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1 -i I )-5-(isopropi ltio)tiazol-2il)-4-(3-fluorofenil)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico;
    ácido 4-(3-fluorofenil)-1 -(5-(isopropiltio)-4-(3-(trifluorometiI)pirrolidin-1 il)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
    ácido 4-(3-fluorofenil)-1 -(5-(isopropiltio)-4-(piperazin-1 -iI)tiazol-2-il)-3metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
    ácido 4-(3-fluorofenil)-3-metil-1 -(5-(2-metilprop-1 -en-1 -iI)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-5-carboxílico;
    ácido 4-(3-fluorofenil)-3-metil-1 -(4-(2-metilprop-1 -en-1 -iI)-5-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-5-carboxílico;
    ácido 1-(4,5-bis(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-4-(3-fluorofenil)-3-metil1 H-pirazol-5-carboxílico;
    2-(4-(3-fluorofenil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-4,5-bis(4-(trifluorometil)fenil)tiazol
    1- (4-(4-(terc-butil)piperidin-1-il)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-4-(3-fluorofe- nil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico ácido;
    ácido 4-(3-fluorofenil)-1-(5-(isopropiltio)-4-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)tiazol-2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico;
    ácido 4-(3-fluorofenil)-1-(5-(isopropiltio)-4-(4-metóxi-4-(trifluorometil)piperidin-1 -i I )tiazol-2-i I )-3-meti I-1 H-pirazol-5-carboxílico;
    ácido 4-(3-fluorofenil)-1-(4-(4-metoxifenil)-5-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-
    2- il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico;
    ácido 1 -(4,5-bis(4-metoxifenil)tiazol-2-il)-4-(3-fluorofenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
    ácido 4-(3-fluorofenil)-1-(5-(4-metoxifenil)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico;
    ácido 1 -(4-(4-(terc-butil)-3-oxopiperazin-1 -i I )-5-(isopropi ltio)tiazol-2-il )-4(3-fluorofenil)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico;
    ácido 4-(3-fluorofenil)-3-metil-1-(5-(3-(metilamino)-3-oxopropil)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-5-carboxílico;
    Petição 870190074188, de 02/08/2019, pág. 228/242
    27/34 ácido 4-(3-fluorofenil)-1-(5-(isopropiltio)-4-(4-(2-metoxietóxi)-4-(trifluorometil)piperidin-1 -il)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
    ácido 4-(3-fluorofenil)-1-(5-(4-((2-metoxietil)carbamoil)fenil)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico;
    ácido 4-(3-fluorofenil)-1-(5-(4-((2-metoxietil)(metil)carbamoil)fenil)-4-(4(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico;
    ácido 4-(3-fluorofenil)-1-(5-(4-(2-metoxiacetamido)fenil)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
    ácido 4-(3-fluorofenil)-1-(5-(4-(2-(2-metoxietóxi)acetamido)fenil)-4-(4(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico;
    ácido 4-(3-fluorofenil)-1-(5-(3-((2-metoxietil)amino)-3-oxopropil)-4-(4(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico;
    ácido 4-(3-fluorofenil)-1-(5-(3-((2-metoxietil)(metil)amino)-3-oxopropil)4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico;
    ácido 4-(3-fluorofenil)-1-(5-(4-(2-metóxi-N-metilacetamido)fenil)-4-(4(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico;
    ácido 4-(3-fluorofenil)-1-(5-(4-(2-(2-metoxietóxi)-N-metilacetamido)fenil)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
    ácido 4-(3-fluorofenil)-1-(5-(metoximetil)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico;
    ácido 1-(5-(4-(2-(2-etoxietóxi)etóxi)fenil)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol2-il)-4-(3-fluorofenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
    ácido 4-(3-fluorofenil)-1-(5-(3-fluorofenil)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico;
    ácido 4-(3-fluorofenil)-1-(5-(hidroximetil)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico;
    ácido 4-(3-fluorofenil)-3-metil-1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)-4-(4-(trifluorometil )piperid i n-1 -i I )tiazol-2-i I)-1 H-pirazol-5-carboxílico;
    ácido 4-(3-fluorofenil)-1-(4-(3-fluorofenil)-5-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico;
    Petição 870190074188, de 02/08/2019, pág. 229/242
    28/34 ácido 4-(3-fluorofenil)-1 -(5-(1 -hidroxietil)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico;
    ácido 4-(3-fluorofenil)-1 -(5-(2-hidroxietil)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico;
    ácido 4-(3-fluorofenil)-1-(5-(4-(2-metoxietóxi)fenil)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
    ácido 4-(3-fluorofenil)-1-(5-(1-metoxietil)-4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico;
    ácido 4-(3-fluorofenil)-1 -(4-(4-isopropiIpiperidin-1 -iI)-5-(isopropiltio)tiazol-2-il)-3-metiI-1 H-pirazol-5-carboxílico; e ácido 4-(3-fluorofenil)-1-(5-(isopropiltio)-4-(3-metóxi-3-(trifluorometil)-8azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)tiazol-2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico, opcionalmente na forma de um sal ou N-óxido farmaceuticamente aceitável, ou um solvato ou hidrato.
  86. 86. Composto, de acordo com as reivindicações 1 a 85, caracterizado pelo fato de que o composto é na forma de um N-óxido.
  87. 87. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 86, caracterizado pelo fato de que o composto é na forma de um sal farmaceuticamente aceitável.
  88. 88. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 86, caracterizado pelo fato de que é na forma do composto de base.
  89. 89. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 88, caracterizado pelo fato de que o composto é na forma de um solvato ou hidrato.
  90. 90. Método para tratar um distúrbio hiperproliferativo, por exemplo, um câncer, em um sujeito em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 89.
    Petição 870190074188, de 02/08/2019, pág. 230/242
    29/34
  91. 91. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 89, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de um distúrbio hiperproliferativo, por exemplo, um câncer.
  92. 92. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 89, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio hiperproliferativo, por exemplo, um câncer.
  93. 93. Método para inibir progressão do ciclo celular em uma célula cancerígena, caracterizado pelo fato de que compreende colocar a célula cancerígena em contato com uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 89.
  94. 94. Método, de acordo com a reivindicação 93, caracterizado pelo fato de que a progressão do ciclo celular é inibida na fase G0/G1 do ciclo celular.
  95. 95. Método para induzir apoptose de uma célula cancerígena, caracterizado pelo fato de que compreende colocar a célula cancerígena em contato com uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 89.
  96. 96. Método para induzir um efeito citotóxico em uma célula cancerígena, caracterizado pelo fato de que compreende colocar a célula cancerígena em contato com uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 89.
  97. 97. Método para inibir síntese de glutationa em uma célula cancerígena, caracterizado pelo fato de que compreende colocar a célula cancerígena em contato com uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 89.
  98. 98. Método, composto ou uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 90 a 97, caracterizado pelo fato de que o câncer é um câncer hematopoiético.
  99. 99. Método, composto ou uso, de acordo com qualquer uma
    Petição 870190074188, de 02/08/2019, pág. 231/242
    30/34 das reivindicações 90 a 97, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado dentre um linfoma (por exemplo, linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, linfoma de não Hodgkin, linfoma de célula pilosa, linfoma de célula de manto, linfoma de célula T, linfoma de célula T cutânea, linfoma de célula B, linfoma de célula B grande difuso, linfoma de impacto duplo, macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma do sistema nervoso central primário (SNC), e linfoma de célula B grande intravascular (ILBCL)), uma leucemia (por exemplo, leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia mieloblástica aguda, leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia mielogênica crônica (CML), leucemia neutrofílica crônica (CNL), leucemia mielomonocítica crônica (CMML), leucemia de célula NK agressiva, leucemia bifenotípica aguda, e policitemia vera), leucemia de célula T e célula B aguda ou crônica), e um neoplasma de célula plasmática (por exemplo, mieloma múltiplo).
  100. 100. Método, composto ou uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 90 a 97, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado dentre o grupo que consiste em carcinoma adrenocortical, câncer no córtex adrenal, cânceres relacionados a AIDS (por exemplo, como sarcoma de Kaposi, linfoma relacionado a AIDS, linfoma de Burkitt e linfoma do SNC primário), câncer anal, câncer do apêndice, astrocitomas (por exemplo, cerebelar infantil ou cerebral), câncer do duto biliar (por exemplo, colangiocarcinoma), câncer de bexiga, câncer ósseo (por exemplo, sarcoma de Ewing, osteossarcoma e histiocitoma fibroso maligno), tumores cerebrais (por exemplo, glioblastoma multiforme, astrocitoma cerebelar, astrocitoma cerebral/glioma maligno, ependimoma, meduloblastoma, oligodendroglioma, tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriais, e glioma hipotalâmico e de via visual), glioma do tronco cerebral, câncer de mama, tumores brônquicos, tumor carcinoide gastrointestinal, tumores carcinoides, carcinoma de tumores cardíacos
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    31/34 (coração) primários desconhecidos, câncer do sistema nervoso central (por exemplo, tumor rabdoide/teratoide atípico, tumores embrionários, e tumores celulares germinativa), câncer cervical, cânceres infantis, condrossarcoma, neoplasmas mieloproliferativos crônicos, câncer do reto e do cólon, craniofaringioma, tumor desmoplástico de células redondas pequenas, carcinoma ductal in situ (DCIS), câncer endométrico, ependimoma, hemangioendotelioma epitelioide (EHE), câncer do esôfago, estesioneuroblastoma, tumor de célula germinadora extracraniana, tumor extragonadal de célula germinadora, câncer de olho (por exemplo, melanoma intraocular e retinoblastoma), câncer do tubo de falópio, câncer da vesícula biliar, câncer gástrico (estômago), tumores gastrointestinais estremais (GIST), doença trofobástica gestacional (GTD), gliomas, leucemia de célula pilosa, câncer na cabeça e pescoço (por exemplo, carcinoma de célula escamosa de cabeça e pescoço (HNSCC)), câncer hepatocelular (fígado), histiocitose, célula de langerhans, câncer hipofaríngeo, câncer nos rins, histiocitose de célula de langerhans, câncer de laringe, câncer de laringe e papilomatose, leucemia (por exemplo, leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia mieloblástica aguda, leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia mielogênica crônica (CML), leucemia neutrofílica crônica (CNL), leucemia mielomonocítica crônica (CMML), leucemia de célula NK agressiva, leucemia bifenotípica aguda, e policitemia vera), leucemia de célula T e célula B aguda ou crônica), câncer de lábios e cavidade oral, câncer de fígado, câncer de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de célula pequena, câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), carcinoma do pulmão, e carcinoma escamoso do pulmão), tumor carcinoide no pulmão, linfoma (por exemplo, linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, linfoma de não Hodgkin, linfoma de célula pilosa, linfoma de célula de manto, linfoma de célula T, linfoma de célula T cutânea, linfoma de célula
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    32/34
    B, linfoma de célula B grande difuso, linfoma de impacto duplo, macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma do sistema nervoso central primário (SNC), e linfoma de célula B grande intravascular (ILBCL)), câncer de mama masculino, meningiomas, mesotelioma, carcinoma do trato da linha média envolvendo o gene NUT, câncer de boca, síndrome de neoplasia endócrina múltipla, neoplasma de célula plasmática (por exemplo, mieloma múltiplo), micose fungoide, síndrome mielodisplástica, neoplasmas mielodisplásticos/mieloproliferativos e neoplasmas mieloproliferativos crônicos, câncer de cavidade nasal e sino paranasal, câncer nasofaríngico (NPC), neuroblastoma, câncer oral, câncer de lábios e cavidade oral e câncer orofaríngeo, câncer de ovário, câncer pancreático e tumores neuroendócrinos pancreáticos (por exemplo, tumores de células das ilhotas), paraganglioma, câncer de paratireoide, câncer do pênis, câncer da faringe, feocromocitoma, tumor pituitário, blastoma pleuropulmonar, câncer peritoneal primário, câncer de próstata, retinoblastoma, rabdomiossarcoma, câncer da glândula salivar, Síndrome de Sézary, câncer de pele (por exemplo, carcinoma de célula escamosa e basal, carcinoma de célula de merkel, e melanoma), câncer do intestino pequeno, sarcoma do tecido mole, carcinoma de célula escamosa, câncer do estômago (gástrico), câncer testicular, câncer de garganta, carcinoma timoma e tímico, câncer de tireoide, câncer de célula transicional da pélvis renal e uretra, câncer da uretra, câncer uterino e Sarcoma uterino, câncer vaginal, tumores vasculares, câncer de vulva e Tumor de Wilms.
  101. 101. Método, composto ou uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 90 a 97, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado dentre o grupo que consiste em câncer do apêndice, câncer ósseo (por exemplo, sarcoma de Ewing, osteossarcoma e histiocitoma fibroso maligno), tumores brônquicos, carcinoma primário desconhe
    Petição 870190074188, de 02/08/2019, pág. 234/242
    33/34 cido, neoplasmas mieloproliferativos crônicos, câncer do reto e do cólon, câncer na cabeça e pescoço (incluindo carcinoma de célula escamosa de cabeça e pescoço (HNSCC)), leucemia (por exemplo, leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia mieloblástica aguda, leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia mielogênica crônica (CML), leucemia neutrofílica crônica (CNL), leucemia mielomonocítica crônica (CMML), leucemia de célula NK agressiva, leucemia bifenotípica aguda e policitemia vera), leucemia de célula T e célula B aguda ou crônica), linfoma (por exemplo, linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, linfoma de não Hodgkin, linfoma de célula pilosa, linfoma de célula de manto, linfoma de célula T, linfoma de célula T cutânea, linfoma de célula B, linfoma de célula B grande difuso, linfoma de impacto duplo, macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma do sistema nervoso central primário (SNC) e linfoma de célula B grande intravascular (ILBCL)), neoplasmas de célula plasmática (por exemplo, mieloma múltiplo), síndrome mielodisplástica, neoplasmas mielodisplásticos/mieloproliferativos e neoplasmas mieloproliferativos crônicos, câncer pancreático e tumores neuroendócrinos pancreáticos (por exemplo, tumores de células das ilhotas), câncer do intestino pequeno, sarcoma do tecido mole e carcinoma de célula escamosa.
  102. 102. Método, composto ou uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 90 a 97, caracterizado pelo fato de que o câncer é linfoma de célula B grande difuso.
  103. 103. Método, composto ou uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 90 a 97, caracterizado pelo fato de que o câncer é um câncer colorretal.
  104. 104. Método, composto ou uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 90 a 103, caracterizado pelo fato de que o câncer tem um gene KRAS mutante.
  105. 105. Método, composto ou uso, de acordo com qualquer uma
    Petição 870190074188, de 02/08/2019, pág. 235/242
    34/34 das reivindicações 90 a 103, caracterizado pelo fato de que o câncer tem um gene KRAS mutante heterozigótico.
  106. 106. Método, composto ou uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 86 a 105, caracterizado pelo fato de que o distúrbio hiperproliferativo ou câncer não é linfoma de Burkitt.
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