BR112018073721B1

BR112018073721B1 - Derivado de 5h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7h)-ona ou um sal do mesmo, seu uso, agente antitumor e composição farmacêutica

Info

Publication number: BR112018073721B1
Application number: BR112018073721-6A
Authority: BR
Inventors: Tetsuya Sugimoto; Toshihiro Sakamoto; Fuyuki Yamamoto; Yu KOBAYAKAWA; Naoki EGASHIRA; Koji Ichikawa; Takumitsu MACHIDA
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co., Ltd
Priority date: 2016-05-20
Filing date: 2017-05-19
Publication date: 2023-12-05
Also published as: KR102149734B1; JPWO2017200087A1; TW201920187A; PT3459953T; EP3459953B1; US10538528B2; MA45048A; CA3024831C; WO2017200087A1; KR20180120777A; HK1259613A1; TWI679202B; AU2017265769B9; AU2017265769B2; CN109153681B; CN109153681A; HUE055846T2; CA3024831A1; EP3459953A1; MX2018014022A

Abstract

A invenção do presente pedido refere-se a um composto representado pela Fórmula (1) ou sal do mesmo, que exibe uma atividade inibitória contra pelo menos uma quinase selecionada do grupo que consiste em Akt quinase, Rsk quinase e S6K quinase e/ou um efeito de inibição da proliferação celular e é útil como um agente profilático e/ou terapêutico para doenças associadas com as quinases acima mencionadas, particularmente o câncer. [Na fórmula, R1 representa um grupo heterocíclico insaturado monocíclico com 4 a 6 membros que possui 1 a 3 heteroátomos selecionados entre N, S e O e podem ter um substituinte; R2 é um átomo de hidrogênio ou semelhantes; R3, R4 e R5 podem ser iguais ou diferentes um do outro e independentemente representam um átomo de hidrogênio e semelhantes; R6 representa um átomo de hidrogênio ou semelhantes; R7 e R8 que podem ser iguais ou diferentes e representam independentemente átomo de hidrogênio ou semelhantes; X1 e X2 que podem ser iguais ou diferentes, representam independetemente N ou CR9; R9 representa um átomo de hidrogênio ou semelhantes; e X3 representa N ou CH quando a linha tracejada ( ) indica uma ligação simples e representa C quando a linha tracejada indica uma ligação dupla, em (...).

Description

CAMPO TÉCNICO

[001] A presente invenção se refere a um novo derivado de 5H- pirrolo[2,3-d] pirimidin-6(7H)-ona, um inibidor contra pelo menos uma quinase selecionada do grupo que consiste em Akt quinase, Rsk qui- nase, e S6K quinase, uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença associada com pelo menos uma quinase selecionada do grupo constituído por Akt quinase, Rsk quinase, e S6K quinase, e um agente antitumoral.

TÉCNICA ANTERIOR

[002] Akt quinase (daqui por diante referida como "Akt") é uma se- rina/treonina quinase, que também é referida como "PKB" e é uma molécula que desempenha um papel importante na sobrevida, crescimento, metabolismo e outras funções de uma célula (Literatura de Não Patente 1).

[003] Em vários tipos de câncer, a ativação anormal da Akt ou a mutação do próprio gene de Akt têm sido observados e o envolvimento de Akt no aparecimento, manutenção, e desenvolvimento do fenótipo de câncer tem sido fortemente implicado (Literatura de Não Patente 2, 3).

[004] Até agora, vários inibidores direcionados para Akt foram de senvolvidos e seus efeitos antitumorais têm sido relatados. Entretanto, tais inibidores não exercem efeitos antitumorais suficientes na forma de agentes únicos em modelos não clínicos, e ainda não foram obtidos efeitos citotóxicos acentuados na baixa concentração ou efeitos antitu- morais acentuados in vivo. (Literatura de Não Patente 4 e 5). Além disso, nenhum efeito clínico tem sido confirmado em relação a tais inibidores.

[005] Em relatos que foram feitos no passado, adicionalmente, os tipos de câncer nos quais os inibidores de Akt exerceram certos efeitos até agora estão limitados a células ou modelos de, por exemplo, câncer de mama, câncer de próstata, e glioma (Literaturas de Não Patente 4 e 6), e exemplos que mostrem efeitos acentuados sobre outras espécies de câncer, tal como o câncer de cólon, não são conhecidos.

[006] Entre as serina/treonina quinases que fosforilam a 40S pro teína ribossomal S6, uma quinase com um peso molecular de 90 kDa é referida como Rsk quinase ou p90 Rsk quinase (daqui por diante referida como "Rsk"). Rsk tem sido relatada como localizada a jusante da cascata de sinalização de Ras-Raf-MAPK, é uma molécula importante na transdução do sinal que possui funções de regular o crescimento, sobrevivência, metabolismo, e motilidade de uma célula, e tem várias funções necessárias para a proliferação de células cancerígenas. (Literatura de Não Patente 7).

[007] Até agora, vários compostos que exercem atividade inibidora contra Rsk têm sido relatados (Literaturas de Não Patente 7, 8, 9), embora seus efeitos antitumorais sejam limitados. Apesar de ter sido relatado em estudos não clínicos que um inibidor de Rsk exerceu certos efeitos sobre o câncer de pulmão, câncer de mama, câncer de tireoide, câncer de próstata, e outras espécies de câncer no passado, não há inibidor de Rsk que tenha sido desenvolvido em testes clínicos.

[008] A quinase S6K (daqui em diante referida como "S6K") é uma serina/treonina quinase que é indispensável para a regulação da fosfori- lação da 40S proteína ribossomal S6, assim como Rsk. É considerado que S6K é ativada através da via de sinalização de PI3K/mTOR depois da estimulação do fator de crescimento, tal como um fator de crescimento semelhante à insulina, e SK6 regula o câncer através da fosfori- lação de várias moléculas funcionais necessárias para várias propriedades do câncer (por exemplo, crescimento, sobrevivência, invasão e metástase) Literatura de Não Patente 10). Também tem sido relatado um alto nível de expressão universal de S6K em tumores e espera-se que a inibição de S6K exerça efeitos antitumorais.

[009] Recentemente, foi relatado um composto com atividade ini- bidora seletiva para S6K. Em estudos clínicos, entretanto, nenhuma resposta tem sido obtida (Literatura de Não Patente 11).

[0010] Como os derivados de piperazina tendo atividade inibitória contra Akt, Rsk, e S6K, os compostos descritos nas Literaturas de Não Patente 1 e 2 têm sido descritos, mas os seus efeitos antitumor são in-suficientes.

[0011] Consequentemente, no campo do tratamento do câncer, o desenvolvimento de um inibidor de serina/treonina quinase que exerça um acentuado efeito antitumoral com um agente único e seja eficaz contra vários cânceres ainda está sendo aguardado. LISTA DE CITAÇÕES LITERATURA DE PATENTE Literatura de Patente 1: WO 2005/117909 Literatura de Patente 2: WO 2010/056563 LITERATURA DE NÃO PATENTE Literatura de Não Patente 1: J. Cell Sci., 2005; 118 (Pt 24): 5675-8 Literatura de Não Patente 2: Curr. Cancer Drug Targets, 2008; 8 (1): 2736 Literatura de Não Patente 3: Nature, 2007; 448 (7152): 439-44 Literatura de Não Patente 4: Mol. Cancer Ther., 2005; 4 (6): 977-86 Literatura de Não Patente 5: Mol. Cancer Ther., 2010; 9 (7): 1956-67 Literatura de Não Patente 6: Cancer Res., 2008; 68 (7): 2366-74 Literatura de Não Patente 7: Biochem. J., 2012; 441 (2): 553-69 Literatura de Não Patente 8: Mol. Cancer Res., 2014; 12 (5): 803-12 Literatura de Não Patente 9: Mol. Cancer Ther., 2016; 15 (11): 25982608 Literatura de Não Patente 10: Int. J. Biochem. Cell Biol., 2011; 43 (1): 47-59 Literatura de Não Patente 11: Eur. J. Cancer., 2014; 50 (5): 867-75

SUMÁRIO DA INVENÇÃO PROBLEMA TÉCNICO

[0012] É um objetivo da presente invenção fornecer um novo deri vado de 5H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-6(7H)-ona, um inibidor contra pelo menos uma quinase selecionada do grupo que consiste em Akt, Rsk, e S6K e uma composição farmacêutica ou um agente antitumor para o tratamento de uma doença associada com pelo menos uma quinase selecionada do grupo que consiste em Akt, Rsk e S6K.

SOLUÇÃO DO PROBLEMA

[0013] Os presentes inventores realizaram estudos concentrados a fim de atingir os objetivos. Como resultado, eles verificaram que um composto que compreende 5H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-6(7H)-ona como uma estrutura básica, que possui um heterociclo insaturado contendo nitrogênio com 6 membros na sua posição 4 através de piperazina ou piperidina, e um substituinte particular no heterociclo insaturado, tem excelente atividade inibitória e/ou atividade supressora do crescimento de uma célula de câncer contra pelo menos uma quinase selecionada do grupo que consiste em Akt, Rsk, e S6K, e/ou tal composto é útil como um medicamento para o tratamento de várias doenças (câncer, em particular) associadas com pelo menos uma quinase selecionada do grupo que consiste em Akt, Rsk, e S6K. Isto levou a finalização da presente invenção.

[0014] A presente invenção inclui o seguinte.

[0015] [1] Um composto representado pela seguinte Fórmula (I) ou um sal do mesmo:

[0016] em que

[0017] R1 representa um grupo heterocíclico monocíclico insaturado com 4 a 6 membros opcionalmente substituído tendo 1 a 3 heteroáto- mos selecionados entre N, S e O;

[0018] R2 é um átomo de hidrogênio, um átomo halogênio, um gru po hidroxila, um grupo amino, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 haloalquila, um grupo C2-C6 alquenila, um grupo C2-C6 alquinila ou um grupo C3-C6 cicloalquila;

[0019] R3, R4 e R5 podem ser iguais ou diferentes, cada um repre senta um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1C6 haloalquila, ou um grupo C3-C6 cicloalquila; ou R3 e R4 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heteroci- clo saturado monocíclico com 4 a 6 membros, possuindo 1 a 3 heteroá- tomos selecionados entre N, S e O e R5 representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 haloalquila, ou um grupo C3-C6 cicloalquila; ou R4 e R5 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterociclo saturado monocícli- co com 4 a 6 membros, possuindo 1 a 3 heteroátomos selecionados entre N, S e O e R3 representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1C6 alquila, um grupo C1-C6 haloalquila, ou um grupo C3-C6 cicloalqui- la,

[0020] R6 representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C6 al- quila, um grupo C1-C6 haloalquila, ou um grupo C3-C6 cicloalquila;

[0021] R7 e R8, que podem ser iguais ou diferentes representam cada um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidro- xila, um grupo amino, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 haloalquila, um grupo C2-C6 alquenila, um grupo C2 -C6 alquinila ou um grupo C3 -C6 cicloalquila; ou R7 e R8 em conjunto com um átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um grupo C3-C10 cicloalquila;

[0022] X1 e X2, que podem ser iguais ou diferentes, cada representa N ou CR9, e R9 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halo- gênio, um grupo hidroxila, um grupo amino, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 haloalquila, um grupo C2-C6 alquenila, um grupo C2-C6 alquinila, ou um grupo C3-C6 cicloal- quila; e

[0023] X3 representa N ou CH quando uma linha tracejada indica uma ligação simples, ou C quando uma linha tracejada indica uma ligação dupla, desde que pelo menos um de X1 ou X2 represente N.

[0024] [2] O composto ou o sal do mesmo de acordo com [1], em que R1 representa um grupo heterocíclico insaturado de 4 a 6 membros tendo 1 a 3 substituintes selecionados entre N, S e O, que podem compreender 1 a 3 substituintes selecionados dentre um átomo de halogê- nio, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 haloalquila, um grupo C1C6 alcóxi, e um grupo C3-C10 cicloalquila.

[0025] [3] O composto ou o sal do mesmo de acordo com [1] ou [2], em que R2 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halo- gênio R6 representa um átomo de hidrogênio, R7 representa um grupo C1-C6 alquila, R8 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1C6 alquila, X1 representa N ou CR9, R9 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio, e X2 representa N ou CH.

[0026] [4] O composto ou o sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [3], em que R1 representa um grupo furanila, um grupo tieni- la, um grupo tiazolila, um grupo tiadiazolila, um grupo oxazolila, um grupo oxadiazolila, um grupo piridinila, ou um grupo pirazolila que pode compreender 1 a 3 substituintes selecionados entre um átomo de halo- gênio, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 haloalquila, um grupo C1-C6 alcóxi e um grupo C3-C10 cicloalquila.

[0027] [5] O composto ou o sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [4], em que R3, R4 e R5 que podem ser iguais ou diferentes, cada um representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquila; ou R3 e R4, juntos com um átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um heterociclo monocíclico saturado com 4 a 6 membros que possui um átomo de nitrogênio, e R5 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquila; ou R4 e R5, juntos com um átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um heterociclo monocíclico saturado com 4 a 6 membros que possui um átomo de nitrogênio, e R3 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquila.

[0028] [6] O composto ou o sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [5], em que R1 representa um grupo piridinila que possui um átomo de halogênio ou um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo pirazolila que possui um grupo C1-C6 alquila e um grupo C1-C6 haloalquila, um grupo oxadiazolila que possui um grupo C1-C6 haloalquila ou um grupo furani- la ou um grupo tiazolila não substituídos,

[0029] R2, R5 e R6 representam cada um, um átomo de hidrogênio,

[0030] R3 representa um átomo de hidrogênio, e R4 representa um grupo C1-C6 alquila; ou R3 e R4 juntos com um átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um heterociclo monocíclico saturado com 4 a 6 membros que possui um átomo de nitrogênio,

[0031] R7 representa um grupo C1-C6 alquila, R8 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquila, e

[0032] X1 e X2, que podem ser diferentes um do outro, representam cada N ou CH; e uma linha tracejada indica uma ligação sim ples e X3 representa CH.

[0033] [7] O composto ou o saldo mesmo de acordo com [6], em que R1 representa um grupo pirazolila que possui um grupo C1-C6 alquila e um grupo C1-C6 haloalquila, ou um grupo oxadiazolila que possui um grupo C1-C6 haloalquila.

[0034] [8] O composto ou o sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [7], em que o composto é selecionado entre os compostos indicados abaixo:

[0035] 4-(4-(6-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-3-((2-(pirrolidin- 1-il)etil)amino)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5,5-dimetill-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-6(7H)-ona;

[0036] 4-(4-(3-((2-(terc-butilamino)etil)amino)-6-(5-(trifluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5,5-dimetill-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-6(7H)-ona; e

[0037] 4-(4-(3-((2-(terc-butilamino)etil)amino)-6-(5-(difluorometil)- 1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5,5-dimetill-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-6(7H)-ona.

[0038] [9] Um inibidor de Akt que compreende, como um ingredien te ativo, o composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [8].

[0039] [10] Um inibidor de Rsk que compreende, como um ingredi ente ativo, o composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [8].

[0040] [11] Um inibidor de S6K que compreende, como um ingredi ente ativo, o composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [8].

[0041] [12] Um inibidor contra pelo menos duas quinases selecio- nadas do grupo que consiste em Akt, Rsk, e S6K, que compreende, como um ingrediente ativo, o composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [8].

[0042] [13] Um inibidor contra de Akt, Rsk, e S6K, que compreende como um ingrediente ativo, o composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [8].

[0043] [14] Uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença associada com Akt que compreende, como um ingrediente ativo, o composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [8].

[0044] [15] Uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença associada com Rsk que compreende, como um ingrediente ativo, o composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [8].

[0045] [16] Uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença associada com S6K que compreende, como um ingrediente ativo, o composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [8].

[0046] [17] Uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença associada com pelo menos duas quinases selecionadas do grupo que compreende Akt, Rsk, e S6K que compreende, como um ingrediente ativo, o composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [8].

[0047] [18] Uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença associada com Akt, Rsk, e S6K que compreende, como um ingrediente ativo, o composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [8].

[0048] [19] Um agente antitumor que compreende, como um ingre diente ativo, o composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [8].

[0049] A presente invenção abrange ainda o seguinte:

[0050] [20-1] O composto ou sal do mesmo de acordo com qual quer um de [1] a [8] para uso na inibição de Akt.

[0051] [20-2] O composto ou sal do mesmo de acordo com qual quer um de [1] a [8] para uso na inibição de Rsk.

[0052] [20-3] O composto ou sal do mesmo de acordo com qual quer um de [1] a [8] para uso na inibição de S6K.

[0053] [20-4] O composto ou sal do mesmo de acordo com qual quer um de [1] a [8] para uso na inibição de pelo menos duas quinases selecionadas do grupo que compreende Akt, Rsk, e S6K.

[0054] [20-5] O composto ou sal do mesmo de acordo com qual quer um de [1] a [8] para uso na inibição de Akt, Rsk, e S6K.

[0055] [21-1] O composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [8] para uso no tratamento de uma doença associada com Akt.

[0056] [21-2] O composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [8] para uso no tratamento de uma doença associada com Rsk.

[0057] [21-3] O composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [8] para uso no tratamento de uma doença associada com S6K.

[0058] [21-4] O composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [8] para uso no tratamento de uma doença associada com pelo menos duas quinases selecionadas do grupo que compreende Akt, Rsk, e S6K.

[0059] [21-5] O composto ou sal do mesmo de acordo com qual quer um de [1] a [8] para uso no tratamento de uma doença associada com Akt, Rsk, e S6K.

[0060] [22] O composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [8] para uso no tratamento de um tumor.

[0061] [23-1] Uso do composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [8] na inibição de Akt.

[0062] [23-2] Uso do composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [8] na inibição de Rsk.

[0063] [23-3] Uso do composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [8] na inibição de S6K.

[0064] [23-4] Uso do composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [8] na inibição de pelo menos duas quinases sele-cionadas do grupo que compreende Akt, Rsk, e S6K.

[0065] [23-5] Uso do composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [8] na inibição de Akt, Rsk, e S6K.

[0066] [24-1] Uso do composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [8] no tratamento de uma doença associada com Akt.

[0067] [24-2] Uso do composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [8] no tratamento de uma doença associada com Rsk.

[0068] [24-3] Uso do composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [8] no tratamento de uma doença associada com S6K.

[0069] [24-4] Uso do composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [8] no tratamento de uma doença associada com pelo menos duas quinases selecionadas do grupo que compreende Akt, Rsk, e S6K.

[0070] [24-5] Uso do composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [8] no tratamento de uma doença associada com Akt, Rsk, e S6K.

[0071] [25] Uso do composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [8] no tratamento de um tumor.

[0072] [26-1] Uso do composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [8] na fabricação de um medicamento para a inibição de Akt.

[0073] [26-2] Uso do composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [8] na fabricação de um medicamento para a inibição de Rsk.

[0074] [26-3] Uso do composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [8] na fabricação de um medicamento para a inibição de S6K.

[0075] [26-4] Uso do composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [8] na fabricação de um medicamento para a inibição de pelo menos duas quinases selecionadas do grupo que compreende Akt, Rsk, e S6K.

[0076] [26-5] Uso do composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [8] na fabricação de um medicamento para a inibição de Akt, Rsk, e S6K.

[0077] [27-1] Uso do composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [8] na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença associada com Akt.

[0078] [27-2] Uso do composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [8] na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença associada com Rsk.

[0079] [27-3] Uso do composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [8] na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença associada com S6K.

[0080] [27-4] Uso do composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [8] na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença associada com pelo menos duas quinases selecionadas do grupo que compreende Akt, Rsk, e S6K.

[0081] [27-5] Uso do composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [8] na fabricação de um medicamento para o tra- tamento de uma doença associada com Akt, Rsk, e S6K.

[0082] [28] Uso do composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [8] na fabricação de um medicamento para o tratamento de um tumor.

[0083] [29-1] Um método para a inibição de Akt que compreende administrar uma quantidade eficaz do composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [8] a um paciente necessitado do mesmo.

[0084] [29-2] Um método para a inibição de Rsk que compreende administrar uma quantidade eficaz do composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [8] a um paciente necessitado.

[0085] [29-3] Um método para a inibição de S6K que compreende administrar uma quantidade eficaz do composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [8] a um paciente necessitado.

[0086] [29-4] Um método para a inibição de pelo menos duas qui- nases selecionadas do grupo que compreende Akt, Rsk, e S6K que compreende administrar uma quantidade eficaz de composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [8] a um paciente necessitado.

[0087] [29-5] Um método para a inibição de Akt, Rsk, e S6K que compreende administrar uma quantidade eficaz de composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [8] a um paciente necessitado.

[0088] [30-1] Um método para o tratamento de uma doença associ ada com Akt que compreende administrar uma quantidade eficaz de composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [8] a um paciente necessitado.

[0089] [30-2] Um método para o tratamento de uma doença associ ada com Rsk que compreende administrar uma quantidade eficaz de composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [8] a um paciente necessitado.

[0090] [30-3] Um método para o tratamento de uma doença associ ada com S6K que compreende administrar uma quantidade eficaz de composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [8] a um paciente necessitado.

[0091] [30-4] Um método para o tratamento de uma doença associ ada com pelo menos duas quinases selecionadas do grupo que compreende Akt, Rsk, e S6K que compreende administrar uma quantidade eficaz de composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [8] a um paciente necessitado.

[0092] [30-5] Um método para o tratamento de uma doença associ ada com Akt, Rsk, e S6K que compreende administrar uma quantidade eficaz de composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [8] a um paciente necessitado.

[0093] [31] Um método para o tratamento de um tumor que com preende administrar uma quantidade eficaz de composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [8] a um paciente necessitado.

[0094] Essa descrição inclui parte ou todo o conteúdo como des crito na descrição e/ou desenhos do Pedido de Patente Japonesa No. 2016-101599, que é um documento prioritário do presente pedido.

EFEITOS DA INVENÇÃO

[0095] A presente invenção fornece um novo derivado de 5H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona, um inibidor contra pelo menos uma quinase selecionada do grupo que consiste em Akt, Rsk, e S6K, uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença associada com pelo menos uma quinase selecionada do grupo que consiste em Akt, Rsk, e S6K ou um agente antitumor.

[0096] De acordo com uma modalidade, o composto ou sal do mesmo de acordo com a presente invenção tem excelente atividade inibitória contra pelo menos uma quinase selecionada do grupo que consiste em Akt, Rsk, e S6K, e exerce efeitos supressores do crescimento sobre linhagens celulares de câncer. Consequentemente, o composto ou sal do mesmo de acordo com a presente invenção é útil como um agente para a prevenção e/ou tratamento de uma doença associada com pelo menos uma quinase selecionada do grupo que consiste em Akt, Rsk, e S6K, tal como o câncer.

MODALIDADES DA INVENÇÃO

[0097] O composto representado pela fórmula (I) de acordo com a presente invenção compreende 5H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona como uma estrutura básica, que tem um heterociclo com 6 membros insaturado contendo nitrogênio na posição 4 do mesmo através de uma piperazina ou piperidina, e um substituinte particular no heterociclo insa- turado. Esse composto é um novo composto que não está descrito em nenhum dos documentos da técnica anterior acima mencionados.

[0098] Exemplos de "substituintes" usados aqui incluem um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 haloalquila, um grupo C3-C10 cicloalquila, um grupo C2-C6 alquenila, grupo C2-C6 alquinila, grupo C1-C6 alcóxi, grupo amino, grupo mono ou dialquilamino, grupo acila, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo carbamoíla, um grupo he- terocíclico tendo 4 a 10 membros saturado ou insaturado que possui 1 a 4 heteroátomos selecionados entre N, S, e O, e um grupo hidrocarbone- to aromático C6 a C14. Quando o substituinte está presente, o número do mesmo é tipicamente de 1 a 3.

[0099] Exemplos específicos do "átomo de halogênio" incluem áto mos de cloro, bromo, flúor, e iodo, com átomos de cloro e flúor sendo preferíveis e um átomo de flúor sendo mais preferível.

[00100] A expressão "grupo C1-C6 alquila" se refere a um grupo de hidrocarboneto saturado linear ou ramificado que possui 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos específicos dos mesmos incluem grupos metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, e hexila, sendo preferível um grupo alquila linear tendo 1 a 4 átomos de carbono ou um grupo alquila ramificado que possui 3 a 4 átomos de carbono, e grupos metila, isopropila e terc-butila sendo mais preferíveis.

[00101] A expressão "grupo C2-C6 alquenila" usada aqui, se refere a um grupo de hidrocarboneto linear ou ramificado que possui 2 a 6 átomos de carbono que contém pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono. Exemplos específicos dos mesmos incluem grupos vinila, alila, metilvinila, propenila, butenila, pentenila, e hexenila, com um grupo de hidrocarboneto linear ou ramificado que possui 2 a 4 átomos de carbono que contém pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono sendo preferível.

[00102] A expressão "grupo C2-C6 alquinila" se refere a um grupo de hidrocarboneto linear ou ramificado que possui 2 a 6 átomos de carbono que contém pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono. Exemplos específicos dos mesmos incluem grupos etinila e 2-propinila, com um grupo de hidrocarboneto linear ou ramificado que possui 2 a 4 átomos de carbono que contém pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono sendo preferível.

[00103] A expressão, o "grupo C1-C6 haloalquila" usada aqui, se refere a um grupo de hidrocarboneto saturado linear ou ramificado que possui 1 a 6 átomos de carbono, no qual um a todos os átomos de hidrogênio são substituídos com o átomo de halogênio. Exemplos específicos dos mesmos incluem grupos monofluormetila, difluorometila, triflu- orometila, 1-fluoroetila, 2-fluoroetila, 1,1-difluoroetila, 1,2-difluoroetila, 2,2-difluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila com um grupo de hidrocarboneto saturado linear ou ramificado que possui 1 a 6 átomos de carbono em que 1 a 3 átomos de hidrogênio são substituídos com o átomo de halogênio sendo preferível, e grupos difluorometila e trifluorometila sendo mais preferíveis.

[00104] A expressão "grupo C1-C6 alcóxi" se refere a um grupo óxi ao qual está ligado um grupo de hidrocarboneto saturado linear ou ramificado que possui 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos específicos dos mesmos incluem grupos metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi e terc-butóxi, com um grupo óxi ao qual um grupo hidrocarbo- neto saturado linear ou ramificado que possui 1 a 4 átomos de carbono ligados sendo preferível, e um grupo metóxi sendo mais preferível.

[00105] A expressão "grupo C3-C10 cicloalquila " usada aqui, se refere a um grupo de hidrocarboneto saturado monocíclico ou policíclico com 3 a 10 átomos de carbono. Exemplos específicos dos mesmos incluem grupos ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo- heptila, e decarila, com um grupo de hidrocarboneto saturado monocí- clico com 3 a 6 átomos de carbono sendo preferível, e um grupo ciclo- propila sendo mais preferível.

[00106] A expressão "grupo heterocíclico saturado com 4 a 10 membros" usada aqui, se refere a um grupo heterocíclico totalmente saturado monocíclico ou policíclico com 4 a 10 membros. Exemplos específicos dos mesmos incluem grupos azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, pi- perazinila, hexametilenoimino, morfolino, tiomorfolino, homopiperazinila, tetra-hidrofuranila, e tetra-hidropiranila, com um grupo heterocíclico mo- nocíclico ou policíclico totalmente saturado com 4 a 10 membros que possui 1 a 4 heteroátomos selecionados entre N,S, e O sendo preferíveis.

[00107] A expressão "grupo heterocíclico saturado monocíclico com 4 a 6 membros" usada aqui, se refere a um grupo heterocíclico monocí- clico totalmente saturado com 4 a 6 membros. Exemplos específicos dos mesmos incluem grupos azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, pipera- zinila, hexametilenoimino, morfolino, e tiomorfolino, com um grupo hete- rocíclico monocíclico totalmente saturado com 4 a 6 membros que tem 1 a 4 heteroátomos selecionados entre N, S, e O sendo preferível, um grupo heterocíclico monocíclico totalmente saturado com 5 a 6 membros que tem 1 a 3 heteroátomos selecionados entre N, S, e O sendo mais preferível, e um grupo pirrolidinila sendo particularmente preferível.

[00108] A expressão "grupo heterocíclico insaturado com 4 a 10 membros" usada aqui, se refere a um grupo heterocíclico monocíclico ou policíclico completamente insaturado ou parcialmente saturado. Exemplos específicos de grupos heterocíclicos totalmente insaturados incluem grupos pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, fura- nila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tienila, tiazolila, isotiazolila, tiadi- azolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, indolila, isoindolila, indazolila, benzimidazolila, benzotriazolila, azaindolila, pirrolopiridinila, imidazopiridinila, pirazolopiridinila, triazopiridinila, pirrolopirimidinila, imi- dazopirimidinila, pirazolopirimidinila, benzofuranila, benzoxazolila, ben- zotiofenila, benzotiazolila, quinolila, isoquinolila, quinazolinila, e quinoxa- linila. Exemplos específicos de grupos heterocíclicos parcialmente saturados incluem grupos indolinila, metilenodioxifenila, etilenodioxifenila, e di-hidrobenzofuranila. Um grupo heterocíclico monocíclico ou policíclico completamente insaturado ou parcialmente saturado com 4 a 10 membros que possui 1 a 4 heteroátomos selecionados entre N, S, e O é pre-ferível.

[00109] A expressão "grupo heterocíclico monocíclico insaturado com 4 a 6 membros" usada aqui, se refere a um grupo heterocíclico monocíclico totalmente insaturado ou parcialmente insaturado com 4 a 6 membros. Exemplos específicos de grupos heterocíclicos totalmente insaturados incluem grupos pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, furanila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tienila, tiazolila, iso- tiazolila, tiadiazolila, piridinila, pirimidinila e piridazinila. Exemplos específicos de grupos heterocíclicos parcialmente insaturados incluem grupos tetradi-hidrofuranila, di-hidropiranila, di-hidrotienila, tetra- hidropiridinila, e di-hidrotiopiranila. Um grupo heterocíclico monocíclico totalmente insaturado com 4 a 6 membros que possui 1 a 4 heteroáto- mos selecionados entre N, S, e O é mais preferível, e os grupos piridini- la, pirazolila, tiazolila, oxazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, furanila, e tieni- la são mais preferíveis.

[00110] A expressão "grupo hidrocarboneto aromático C6-C14" usada aqui, se refere a um grupo hidrocarboneto aromático monocíclico ou policíclico que possui 6 a 14 átomos de carbono. Exemplos específicos dos mesmos incluem grupos fenila, naftila, tetra-hidronaftila, e antrace- nila.

[00111] Na fórmula (I), R1 representa "um grupo heterocíclico insatu- rado monocíclico com 4 a 6 membros que possui 1 a 3 heteroátomos selecionados entre N, S, e O".

[00112] Um exemplo de "um grupo heterocíclico insaturado monocí- clico com 4 a 6 membros que possui 1 a 3 heteroátomos selecionados entre N, S e O" representado por R1 é o grupo heterocíclico insaturado monocíclico com 4 a 6 membros" descrito acima. Um grupo heterocícli- co totalmente insaturado monocíclico com 5 a 6 membros que possui 1 a 3 heteroátomos selecionados entre N, S, e O é preferível, e grupos piridinila, pirazolila, tiazolila, oxazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, furanila, e tienila são mais preferíveis.

[00113] "Um grupo heterocíclico insaturado monocíclico com 4 a 6 membros que possui 1 a 3 heteroátomos selecionados entre N, S, e O" pode ou não ser substituído. O número preferido de substituintes é de 1 a 3. Os "substituintes" mencionados acima podem ser usados aqui. Um substituinte pode ser preferivelmente selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo C1-C6 haloalquila, e um grupo C3-C10 cicloalquila, mais preferencialmente selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 alcóxi, e um grupo C1-C6 haloalquila, e mais preferivelmente um grupo C1-C6 alquila e/ou um grupo C1-C6 haloalquila.

[00114] Na fórmula (I), R1 representa preferivelmente um grupo hete- rocíclico insaturado monocíclico com 4 a 6 membros que possui 1 a 3 heteroátomos selecionados entre N, S, e O, que pode compreender 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 haloalquila, um grupo C1-C6 alcóxi, e um grupo C3-C10 cicloalquila.

[00115] Na fórmula (I), R1 representa mais preferivelmente um grupo furanila, um grupo tienila, um grupo tiazolila, um grupo tiadiazolila, um grupo oxazolila, um grupo oxadiazolila, um grupo piridinila ou um grupo pirazolila, que pode compreender 1 a 3 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 haloalquila, um grupo C1-C6 alcóxi, e um grupo C3-C10 cicloalquila.

[00116] Na fórmula (I), R1 representa mais preferivelmente um grupo piridinila, um grupo pirazolila, um grupo tiazolila, um grupo oxadiazolila ou um grupo tiadiazolila que possuem 1 a 3 substituintes selecionados entre um átomo de halogênio, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 haloalquila, um grupo C1-C6 alcóxi, e um grupo C3-C10 cicloalquila ou um grupo furanila, tienila, tiazolila ou oxazolila não substituídos.

[00117] Na fórmula (I), R1 representa mais preferivelmente um grupo piridinila que possui um átomo de halogênio ou um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo pirazolila que possui um grupo C1-C6 alquila e um grupo C1C6 haloalquila, um grupo oxadiazolila que possui um grupo C1-C6 halo- alquila ou um grupo furanila ou tiazolila não substituídos.

[00118] Na fórmula (I), R1 representa particularmente preferivelmente um grupo pirazolila que possui um grupo C1-C6 alquila e um grupo C1C6 haloalquila e um grupo oxadiazolila que possui um grupo um grupo C1-C6 haloalquila.

[00119] Na fórmula (I), R2 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo amino, um grupo ci- ano, um grupo nitro, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 haloal- quila, um grupo C2-C6 alquenila, um grupo C2-C6 alquinila ou um grupo C3-C6 cicloalquila.

[00120] Na fórmula (I), R2 representa preferivelmente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-C6 alquila, mais preferivelmente um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio e particularmente preferivelmente um átomo de hidrogênio.

[00121] Na fórmula (I), R3, R4 e R5 que podem ser iguais ou diferentes, representam cada um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 haloalquila ou um grupo C3-C6 cicloalquila. Alternativamente, R3, R4 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico saturado monocíclico com 4 a 6 membros que possui 1 a 3 heteroátomos selecionados entre N, S, e O e R5 representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 haloalquila ou um grupo C3-C6 cicloalquila; ou R4 e R5 junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados e o átomo de carbono adjacente, formam um heterociclo saturado monocíclico com 4 a 6 membros contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados entre N, S, e O, e R3 representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 haloalquila ou um grupo C3-C6 cicloalquila.

[00122] Na fórmula (I), um exemplo de "R3 e R4 junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterociclo saturado monocíclico com 4 a 6 membros que tem 1 a 3 heteroátomos selecionados entre N, S, e O" é para formar o "heterociclo saturado monocícli- co com 4 a 6 membros" descrito acima. É preferivelmente um heteroci- clo saturado monocíclico com 4 a 6 membros que compreende um átomo de nitrogênio e, particularmente preferivelmente, um grupo pirroli- dinila.

[00123] Na fórmula (I), um exemplo de "R4 e R5 junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados e ao átomo de carbono adjacente, formam um heterociclo saturado monocíclico com 4 a 6 membros que tem 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S, e O" é para formar o "heterociclo saturado monocíclico com 4 a 6 membros". É preferivelmente um heterociclo saturado monocíclico com 4 a 6 membros que compreende um átomo de nitrogênio e, particularmente preferivelmente, um grupo pirrolidinila.

[00124] Na fórmula (I), preferivelmente, R3, R4 e R5 que podem ser iguais ou diferentes, representam cada um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquila. Alternativamente, R3 e R4 junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterociclo saturado mo- nocíclico com 4 a 6 membros que possui um átomo de nitrogênio, e R5 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquila; ou R4 e R5 junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados e um átomo de carbono adjacente a este, formam um heterociclo saturado monocí- clico com 4 a 6 membros que possui um átomo de nitrogênio, e R3 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquila.

[00125] Na fórmula (I), particularmente preferivelmente, R3 e R5 representam cada um átomo de hidrogênio, e R4 representa um grupo C1-C6 alquila; ou R3 e R4, junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterociclo saturado monocíclico com 4 a 6 membros, e R5 representa um átomo de hidrogênio.

[00126] Na fórmula (I), R6 representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 haloalquila, ou um grupo C3-C6 cicloalquila.

[00127] Na fórmula (I), R6 representa preferivelmente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquila, e particularmente preferivelmente um átomo de hidrogênio.

[00128] Na fórmula (I), R7 e R8 que podem ser iguais ou diferentes, representam cada um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo amino, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 haloalquila, um grupo C2-C6 al- quenila, um grupo C2-C6 alquinila ou um grupo C3-C6 cicloalquila; ou R7 e R8 junto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um grupo C3-C10 cicloalquila.

[00129] Na fórmula (I), preferivelmente, R7 e R8 que podem ser iguais ou diferentes, representam cada um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquila. Na fórmula (I), mais preferivelmente R7 representa um grupo C1-C6 alquila e R8 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquila. É particularmente preferível que R7 represente um grupo metila e R8 represente um átomo de hidrogênio ou um grupo me- tila.

[00130] Na fórmula (I), X1 e X2 que podem ser iguais ou diferentes, representam cada um N ou CR9 e R9 representa átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo amino, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 haloal- quila, um grupo C2-C6 alquenila, um grupo C2-C6 alquinila ou um grupo C3-C6 cicloalquila desde que pelo menos X1 ou X2 represente N.

[00131] Na Fórmula (I), preferivelmente, X1 representa N ou CR9, R9 representa átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo C1-C6 alquila, e X2 representa N ou CH, desde que X1 ou X2 represente N. Mais preferivelmente, X1 representa N e X2 representa CH. Alternativamente, X1 representa CR9, R9 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio e X2 representa N. Mais preferivelmente, X1 e X2, que podem ser iguais ou diferentes um do outro, representam cada um N ou CH. Particularmente e preferivelmente, X1 representa N, e X2 representa CH.

[00132] Na fórmula (I), X3 representa N ou CH quando uma linha tracejada indica uma ligação simples, ou C quando uma linha tra cejada indica uma ligação dupla. Na fórmula (I), X3 representa preferi- velmente CH quando uma linha tracejada indica uma ligação simples, ou C quando uma linha tracejada indica uma ligação dupla. É particularmente preferível que a linha indique uma ligação sim ples e X3 representa CH.

[00133] Um composto preferível acordo com a presente invenção é representado pela Fórmula (I):

[00134] em que

[00135] R1 representa um grupo heterocíclico insaturado monocíclico com 4 a 6 membros que possui 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S, e O, que pode compreender 1 a 3 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 haloalquila, um grupo C1-C6 alcóxi, e um grupo C3-C10 cicloalquila;

[00136] R2 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de ha- logênio;

[00137] R3, R4, e R5, que podem ser iguais ou diferentes, cada um representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquila; ou R3 e R4, junto com um átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um heterociclo saturado monocíclico com 4 a 6 membros que possui um átomo de nitrogênio, e R5 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquila; ou R4 e R5, junto com um átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados e um átomo de carbono adjacente a este, formam um heterociclo saturado monocíclico com 4 a 6 membros que possui um átomo de nitrogênio, e R3 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquila; ou R3 e R5 representam cada um, um átomo de hidrogênio e R4 representa um grupo C1-C6 alquila; ou R3 e R4, junto com um átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um heterociclo saturado monocíclico com 4 a 6 membros que possui um átomo de nitrogênio, e R5 representa um átomo de hidrogênio;

[00138] R6 representa um átomo de hidrogênio;

[00139] R7 representa um grupo C1-C6 alquila e R8 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquila;

[00140] X1 e X2, que podem ser iguais ou diferentes um do outro, re-presentam cada um N ou CH; e uma linha indica uma ligação simples e X3 representa CH.

[00141] Em tal composto, mais preferivelmente,

[00142] R1 representa um grupo furanila, um grupo tienila, um grupo tiazolila, um grupo tiadiazolila, um grupo oxazolila, um grupo oxadiazolila, um grupo piridinila ou um grupo pirazolila, que podem compreender 1 a 3 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 haloalquila, um grupo C1-C6 alcóxi, e um grupo C3-C10 cicloalquila.

[00143] R2 e R6 representam cada um átomo de hidrogênio;

[00144] R3, R4, e R5, que podem ser iguais ou diferentes, representa cada um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquila; ou R3 e R4, junto com um átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um heterociclo saturado monocíclico com 4 a 6 membros que possui um átomo de nitrogênio e R5 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquila; ou R4 e R5, junto com um átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados e um átomo de carbono adjacente a eles, formam um heterociclo saturado monocíclico com 4 a 6 membros que possui um átomo de nitrogênio, e R3 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquila; ou R3 e R5 representam cada um, um átomo de hidrogênio, e R4 representa um grupo C1-C6 alquila; ou R3 e R4, junto com um átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um heterociclo saturado monocíclico com 4 a 6 membros que possui um átomo de nitrogênio, e R5 representa um átomo de hidrogênio;

[00145] R7 representa um grupo C1-C6 alquila e R8 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquila;

[00146] X1 e X2, que podem ser iguais ou diferentes um do outro, re-presentam cada um N ou CH; e uma linha tracejada indica uma ligação simples e X3 representa CH.

[00147] Na Fórmula (I), mais preferivelmente,

[00148] R1 representa um grupo piridinila, que possui um átomo de halogênio ou um grupo C1-C6 alquila, um grupo pirazolila que possui um grupo C1-C6 alquila e um grupo C1-C6 haloalquila, um grupo oxadiazolila que possui um grupo C1-C6 haloalquila ou um grupo furanila ou tiazolila não substituído;

[00149] R2, R5 e R6 representam cada um átomo de hidrogênio;

[00150] R3 representa um átomo de hidrogênio e R4 representa um grupo C1-C6 alquila; ou R3 e R4, junto com um átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um heterociclo saturado monocíclico com 4 a 6 membros que possui um átomo de nitrogênio;

[00151] R7 representa um grupo C1-C6 alquila e R8 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquila;

[00152] X1 e X2, que podem ser iguais ou diferentes um do outro, re-presentam cada um N ou CH; e uma linha tracejada indica uma ligação simples e X3 representa CH.

[00153] Mais preferivelmente,

[00154] R1 representa um grupo pirazolila que possui um grupo C1C6 alquila e um grupo C1-C6 haloalquila ou um grupo oxadiazolila que possui um grupo C1-C6 haloalquila;

[00155] R2, R5 e R6 representam cada um átomo de hidrogênio;

[00156] R3 representa um átomo de hidrogênio e R4 representa um grupo C1-C6 alquila; ou R3 e R4, junto com um átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um heterociclo saturado monocíclico com 4 a 6 membros que possui um átomo de nitrogênio;

[00157] R7 representa um grupo C1-C6 alquila, e R8 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquila;

[00158] X1 e X2, que podem ser iguais ou diferentes um do outro, representam cada um N ou CH; e uma linha tracejada indica uma ligação simples e X3 representa CH.

[00159] Mais preferivelmente,

[00160] R1 representa um grupo pirazolila que possui um grupo meti- la e um grupo trifluorometila ou um grupo oxadiazolila que possui um grupo difluorometila;

[00161] R2, R5 e R6 representam, cada um átomo de hidrogênio;

[00162] R3 representa um átomo de hidrogênio, e R4 representa um grupo isopropila ou terc-butila; ou R3 e R4, junto com um átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um grupo pirrolidinila;

[00163] R7 representa um grupo metila, e R8 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo metila;

[00164] X1 e X2, que podem ser iguais ou diferentes um do outro, representam cada um N ou CH; e uma linha tracejada indica uma ligação simples e X3 representa CH.

[00165] Exemplos específicos do composto de acordo com a presente invenção incluem compostos produzidos nos exemplos a seguir, embora os compostos não estejam limitados a estes.

[00166] Exemplos de compostos preferíveis de acordo com a presente invenção incluem os seguintes compostos:

[00167] 4-(4-(5-((2-(terc-butilamino)etil)amino)-5'-flúor-[2,3'-bipiridin]- 6-il)piperidin-1-il)-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Com posto (1));

[00168] 4-(4-(2'-flúor-5-((2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)-[2,4'-bipiridin]-6- il)piperidin-1-il)-5-metil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Composto (13));

[00169] 4-(4-(6-(furan-3-il)-3-((2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)piridin-2- il)piperidin-1-il)-5-metil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Composto 14);

[00170] 4-(4-(5-((2-(isopropilamino)etil)amino)-5'-metóxi-[2,3'- bipiridin]-6-il)piperidin-1-il)-5-metil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Composto (15));

[00171] 5-metil-4-(4-(3-((2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)-6-(tiazol-2- il)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Composto (24));

[00172] 4-(5-flúor-5'-((2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)-5",6"-di-hidro- [3,2':6',4"-terpiridina-]-1"(2"H)-il)-5-metil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)- ona (Composto (26));

[00173] 5-metil-4-(4-(5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-2-((2- (pirrolidin-1-il)etil)amino)piridin-3-il)piperidin-1-il)-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-6(7H)-ona (Composto (27));

[00174] 4-(4-(6-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-3-((2-(pirrolidin- 1-il)etil)amino)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-6(7H)-ona (Composto (30));

[00175] 4-(4-(3-((2-(terc-butilamino)etil)amino)-6-(5-(trifluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-6(7H)-ona (Composto (32));

[00176] 4-(4-(3-((2-(terc-butilamino)etil)amino)-6-(5-(difluorometil)- 1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-6(7H)-ona (Composto (41)); e

[00177] 5,5-dimetil-4-(4-(3-((2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)-6-(3- (trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Composto (44)).

[00178] Exemplos mais preferíveis dos compostos da presente invenção incluem os seguintes compostos:

[00179] 4-(4-(5-((2-(terc-butilamino)etil)amino)-5'-flúor-[2,3'-bipiridin]- 6-il)piperidin-1-il)-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Com posto (1));

[00180] 4-(4-(2'-flúor-5-((2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)-[2,4'-bipiridin]-6- il)piperidin-1-il)-5-metil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Composto (13));

[00181] 4-(4-(6-(furan-3-il)-3-((2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)piridin-2- il)piperidin-1-il)-5-metil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Composto 14);

[00182] 4-(4-(5-((2-(isopropilamino)etil)amino)-5'-metóxi-[2,3'- bipiridin]-6-il)piperidin-1-il)-5-metil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Composto (15));

[00183] 4-(4-(6-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-3-((2-(pirrolidin- 1-il)etil)amino)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-6(7H)-ona (Composto (30));

[00184] 4-(4-(3-((2-(terc-butilamino)etil)amino)-6-(5-(trifluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-6(7H)-ona (Composto (32));

[00185] 4-(4-(3-((2-(terc-butilamino)etil)amino)-6-(5-(difluorometil)- 1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-6(7H)-ona (Composto (41)); e

[00186] 5,5-dimetil-4-(4-(3-((2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)-6-(3- (trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Composto (44)).

[00187] Exemplos particularmente preferíveis dos compostos da presente invenção incluem os seguintes compostos do ponto de vista das propriedades de absorção oral e do teste hERG (cardiotoxicidade):

[00188] 4-(4-(6-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-3-((2-(pirrolidin- 1-il)etil)amino)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-6(7H)-ona (Composto (30));

[00189] 4-(4-(3-((2-(terc-butilamino)etil)amino)-6-(5-(trifluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-6(7H)-ona (Composto (32)); e

[00190] 4-(4-(3-((2-(terc-butilamino)etil)amino)-6-(5-(difluorometil)- 1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-6(7H)-ona (Composto (41)).

[00191] Subsequentemente, o método para a produção do composto da presente invenção será descrito.

[00192] O composto representado pela Fórmula (I) de acordo com a presente invenção pode ser produzido, por exemplo, pelo método de produção descrito abaixo ou o método descrito nos exemplos. Deve ser observado que o método para a produção do composto representado pela Fórmula (I) de acordo com a presente invenção não está limitado aos exemplos de reação aqui descritos. Os produtos obtidos em cada etapa podem ser submetidos à etapas subsequentes com ou sem meios de separação e purificação conhecidos, tais como a concentração, concentração a vácuo, cristalização, extração com solvente, reprecipita- ção ou cromatografia. em que R9 representa um átomo de hidrogênio ou PG1; R7 e R8 são como definidos acima; X3a representa NPG2, NH ou CHR10 quando uma linha tracejada indica uma ligação simples ou CR10 quando uma linha tracejada indica uma ligação dupla; R10 representa B(OR11)2, um grupo hidroxila, um grupo halogênio ou um substituinte representado pela Fórmula (VI): em que X1, X2 e R2 são como definidos acima; R1a representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano ou CO2R11 ou é como definido em R1; R12 representa um grupo amino, um grupo 2-hidroxietila, ou um substituinte representado pela Fórmula (VII): em que R3, R4, R5 e R6 são como definidos acima, R11 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior opcionalmente substituído (dois substituintes R11 podem formar, junto com átomos de oxigênio aos quais eles estão ligados, um anel, que pode compreender substituintes; e PG1 e PG2 representam cada um grupo protetor.

[00193] A Etapa 1 compreende tratar um composto representado pela Fórmula (II) com uma base e um agente alquilante para produzir um composto representado pela Fórmula (III) através de uma reação de alquilação.

[00194] Exemplos de bases usadas nessa etapa incluem bases orgânicas tais como trietilamina, di-isopropiletilamina, piridina, 4- dimetilaminopiridina, terc-butilato de potássio, terc-butilato de sódio, me- tóxido de sódio, etóxido de sódio, hexametil dissilazida de lítio, hexame- til dissilazida de sódio, hexametil dissilazida de potássio, di- isopropilamida de lítio, e butil lítio, e bases inorgânicas, tais como bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de sódio, e hidreto de sódio.

[00195] O agente alquilante utilizado nesta etpa não é particularmente limitado desde que R7 e R8 possam ser introduzidos. Exemplos desse incluem iodometano, iodoetano, 1,2-dibromoetano, 1,3-dibromopropano e 1,4-dibromobutano.

[00196] Para esta etapa, o brometo de cobre (I) ou semelhante pode ser utilizado como catalisador.

[00197] Esta etapa é geralmente realizada com o uso de uma base em uma quantidade de 0,5 a 5 moles, e preferivelmente 1 a 2 moles, e um agente alquilante em uma quantidade de 0,5 a 5 moles, e preferivelmente 1 a 3 moles, em relação a um mol do composto representado pela fórmula (II).

[00198] O solvente da reação não é particularmente limitado desde que a reação não seja adversamente afetada. Exemplos preferidos dos mesmos incluem isopropanol, álcool terc-butílico, tolueno, benzeno, cloreto de metileno, clorofórmio, tetra-hidrofurano, dioxana, N,N- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, dimetil sulfóxido, e uma mistura de qualquer um dos mesmos.

[00199] A temperatura da reação é geralmente de -78°C até a temperatura de refluxo do solvente, e preferivelmente de 0°C até a temperatura ambiente.

[00200] O tempo de reação é geralmente de 10 minutos a 24 horas, e preferencialmente de 10 minutos a 1 hora.

(Etapa 2)

[00201] Essa etapa compreende submeter a uma reação com SNAr entre um composto representado pela Fórmula (III) e o composto representado pela fórmula (IV) para produzir um composto representado pela Fórmula (V).

[00202] PG1 e PG2 não são particularmente limitados, desde que sejam um grupo amino protetor comum. Exemplos preferidos de PG1 incluem grupos 2,4,6-trimetoxibenzila, 2,4-dimetoxibenzila, e 4- metoxibenzila, e exemplos preferidos de PG2 incluem grupos terc- butoxicarbonila, benziloxicarbonila, e 4-metoxibenzila.

[00203] Essa etapa é geralmente realizada com o uso de um composto representado pela fórmula (IV) em uma quantidade de 0,5 a 5 moles, e preferivelmente 1 a 2 moles em relação a 1 mol do composto representado pela Fórmula (III).

[00204] Exemplos de bases usadas nesta etapa incluem bases orgânicas, tais como trietilamina, di-isopropiletilamina, piridina, lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, terc-butilato de potássio, terc-butilato de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, hexametil dissilazida de lítio, hexametil dissilazida de sódio, hexametil dissilazida de potássio, e butil lítio, e bases inorgânicas, tais como bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de sódio, hidreto de sódio, fosfato de sódio, e fosfato de potássio.

[00205] O solvente da reação não é particularmente limitado desde que a reação não seja adversamente afetada. Exemplos preferidos dos mesmos incluem isopropanol, álcool terc-butílico, tolueno, benzeno, cloreto de metileno, clorofórmio, tetra-hidrofurano, dioxana, N,N- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, dimetil sulfóxido, e uma mistura dos mesmos.

[00206] A temperatura da reação é geralmente de 0°C a 200°C, pre-ferivelmente de 80°C a 180°C.

[00207] O tempo de reação é geralmente de 10 minutos a 3 dias, preferivelmente 1 hora a 10 horas. Método de Produção 2 em que R1a, R2, R7, R8,, R9, R12, X1, X2 e X3 são como definidos acima; X3b representa NH ou CHRioa quando uma linha tracejada in dica uma ligação simples, ou CR10a quando uma linha tracejada representa uma ligação dupla; R10a representa B(OR11)2, ou um grupo halo- gênio; X4 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo halogênio; e R11 é como definido acima.

(Etapa 3)

[00208] A etapa 3 compreende submeter a uma reação de acoplamento cruzado de um composto representado pela Fórmula (VIII) e um composto representado pela fórmula (VIII) e o composto representado pela fórmula (IX) para produzir um composto representado pela Fórmula (X).

[00209] A etapa 3 pode adotar, por exemplo, reações de acoplamento conhecidas, tais como a reação de acoplamento de Suzuki, reação de acoplamento de Negishi, ou um método de síntese de amina aromática a partir de um halogeneto de arila e uma amina na presença de um catalisador de paládio, que é relatado por Buchwald e Hartwig et al.

[00210] Esta reação pode ser realizada, por exemplo, na presença ou ausência de um catalisador de paládio em um solvente adequado pelo aquecimento a 20°C a 200°C.

[00211] Exemplos de catalisadores de paládio que podem ser usados incluem acetato de paládio, cloreto de paládio, tetra- cis(trifenilfosfina)paládio, diclorobis(trifenilfosfina)paládio, dicloro[1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio, diclorobisacetonitrila paládio, e tris (dibenzilidenoacetona)dipaládio (0).

[00212] A quantidade adequada do catalisador de paládio que pode ser utilizado é de 0,001 a 1 mol em relação a 1 mol de um composto representado pela Fórmula (VIII).

[00213] De acordo com a necessidade, por exemplo, 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno, 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9'-dimetilxanteno, 2- diciclo-hexilfosfino-4',6'-tri-isopropilbifenila, 2-diciclo-hexilfosfino-2',6'- dimetoxibifenila,ou 2-di-terc-butilfosfino-3,4,5,6-tetrametil-2',4',6'-tri-i- propilbifenila podem ser usados como ligante de paládio.

[00214] O solvente da reação pode ser usado sem limitação particular, desde que não esteja envolvido na reação. Exemplos dos mesmos incluem um éter tal como tetra-hidrofurano e 1,4-dioxana, álcoois tais como metanol e etanol, uma amida tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, e N-metil-2-pirrolidona, hidrocarbonetos tais como benzeno e tolueno, acetonitrila, dimetil sulfóxido, água, e uma mistura de solvente de qualquer um dos mesmos.

[00215] Exemplos de bases que podem ser usadas nessa etapa incluem bases orgânicas tais como terc-butilato de potássio, terc-butilato de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, hexametil dissilazida de lítio, hexametil dissilazida de sódio, hexametil dissilazida de potássio, e butil lítio e bases inorgânicas, tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de sódio, fosfato de sódio e fosfato de potássio.

[00216] Apesar do tempo de reação variar de acordo com o tipo de material de partida usado e a temperatura de reação, em geral, ela está dentro da faixa de 30 minutos a 24 horas. Método de Produção 3 em que R2, R12, X1 e X2 são como definidos acima; R1b representa um átomo de hidrogênio, um grupo ciano, ou CO2R11 ou como definido com relação a R1; R13 representa PG2 ou um substituinte representado pela Fórmula (XIII): em que R7, R8 e R9 são como definidos acima; e PG2 é como definido acima.

(Etapa 4)

[00217] A etapa 4 compreende reduzir o composto representado pela Fórmula (XI) para produzir o composto representado pela Fórmula (XII).

[00218] A etapa 4 pode ser realizada, por exemplo, em um solvente adequado que não afete adversamente a reação, tal como acetonitrila, acetato de etila, THF, metanol, etanol, DMF, DMA ou NMP com o uso de uma fonte de hidrogênio, tal como hidrogênio, ácido fórmico, formiato de amônia, ou ciclo-hexadieno, e paládio/carbonoou hidróxido de palá- dio/ carbono como catalisadores. A etapa 4 é geralmente realizada com o uso de um catalisador em uma quantidade de 0,01 a 5 moles,e preferivelmente 0,05 a 1 mol em relação a 1 mol do composto representado pela fórmula (XI). Uma temperatura da reação é geralmente a temperatura ambiente até a temperatura de refluxo do solvente. Um tempo de reação é geralmente de 1 hora a 24 horas. Método de Produção 4 em que R1b, R2, R12, R13, X1, X2, e X3 são como definidos acima; e R1C representa um grupo halogênio.

(Etapa 5)

[00219] A etapa 5 compreende halogenar um composto representado pela Fórmula (XIV) para produzir um composto representado pela Fórmula (XV).

[00220] A etapa 5 pode ser realizada com o uso de, por exemplo, N- clorossuccinimida, N-bromossuccinimida, N-iodossuccinimida, bromo e iodo. Qualquer solvente pode ser usado sem limitação particular desde que não afete adversamente a reação. Por exemplo, a Etapa 5 pode ser realizada em um solvente adequado que não afete adversamente a reação, tal como acetonitrila, acetato de etila, THF, metanol, etanol, DMF, DMA, NMP. Uma temperatura da reação é geralmente de 0°C a 100°C, preferivelmente da temperatura ambiente até a temperatura de refluxo. Um tempo de reação é geralmente de 10 minutos a 3 dias e preferivelmente de 30 minutos a 24 horas.

(Etapa 6)

[00221] A Etapa 6 compreende a realização de uma reação de cia- netação entre um composto representado pela fórmula (XV) e cianeto de sódio, cianeto de potássio ou semelhantes, ou uma reação de acoplamento cruzado entre um composto representado pela Fórmula (XV) e um reagente de boro orgânico, um reagente de estanho orgânico, um reagente de zinco orgânico, ou semelhantes, ou uma reação de síntese de éster através da introdução de monóxido de carbono para produzir um composto representado pela Fórmula (XVI). Esta reação pode ser realizada, por exemplo, na presença ou ausência de um catalisador de paládio em um solvente adequado pelo aquecimento de 20°C a 200°C. Exemplos de catalisadores de paládio que podem ser usados incluem acetato de paládio, cloreto de paládio, tetracis(trifenilfosfina)paládio, di- clorobis(trifenilfosfina)paládio, dicloro[1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno] paládio, diclorobisacetonitrilapaládio,e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0). A quantidade adequada do catalisador de paládio que pode ser usada está na faixa de 0,001 a 1 mol em relação a 1 mole do composto representado pela Fórmula (XV). De acordo com a necessidade, por exemplo, 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno, 4,5-bis(difenilfosfino)- 9,9' - dimetilxanteno, 2-diciclo-hexilfosfino-4',6'-tri-isopropilbifenila, 2-diciclo-hexilfosfino-2',6'- dimetoxibifenila, ou 2-di-terc-butilfosfino-3,4,5,6-tetrametil-2', 4',6'-tri-i- propilbifenila pode ser usado como ligante de paládio.

[00222] Exemplos de bases que podem ser usadas na Etapa 6 incluem bases orgânicas, tais como terc-butilato de potássio, terc-butilato de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, hexametil dissilazida de lítio, hexametil dissilazida de sódio, hexametil dissilazida de potássio, e butil lítio, e bases inorgânicas, tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de sódio, fosfato de sódio, e fosfato de potássio.

[00223] Qualquer solvente de reação pode ser utilizado sem limitação particular desde que não esteja envolvido na reação. Exemplos dos mesmos incluem um éter, tal como tetra-hidrofurano e 1,4-dioxana, um álcool, tais como metanol e etanol, uma amida tal como N,N- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, e N-metil-2-pirrolidona, um hi- drocarboneto tais como benzeno e tolueno, acetonitrila, dimetil sulfóxi- do, água, e uma mistura de solvente de qualquer um dos mesmos. O tempo de reação varia de acordo com o tipo de matéria-prima utilizada e uma temperatura de reação. Em geral, um tempo adequado está dentro da faixa de 30 minutos a 24 horas. Método de Produção 5

[00224] Nas fórmulas, R2, R12, R13, X1, X2, e X3 são como definidos acima; e R14 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila opcionalmente substituído ou um grupo cicloalquila opcionalmente substituído.

(Etapa 7)

[00225] A etapa 7 compreende submeter a uma reação de um composto representado pela Fórmula (XVII) e uma hidroxilamina para produzir um composto representado pela Fórmula (XVIII). A hidroxilamina pode ser utilizada como uma solução aquosa ou um sal com ácido clorídrico ou semelhantes e, de acordo com a necessidade em combinação com uma base. Exemplos da base incluem bases orgânicas tais como trietilamina e di-isopropiletilamina, e bases inorgânicas tais como carbonato de sódio e fosfato de potássio. O solvente da reação não é particularmente limitado, desde que não afete adversamente a reação. Exemplos preferidos incluem metanol, etanol, propanol, isopropanol, álcool terc-butílico, tolueno, benzeno, cloreto de metileno, clorofórmio, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxana, N,N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, dimetil sulfóxido, e um solvente misturado de qualquer um dos mesmos. Uma temperatura da reação é geralmente de 0°C até a temperatura de refluxo do solvente, e preferivelmente da temperatura ambiente até a temperatura de refluxo do solvente. Um tempo de reação é geralmente de 10 minutos a 24 horas, preferencialmente de 10 minutos a 1 hora.

(Etapa 8)

[00226] A Etapa 8 compreende submeter a acilação e ciclização de um composto representado pela Fórmula (XVIII) para produzir um composto representado pela Fórmula (XIX). Como agente de acilação, podem ser usados o anidrido carboxílico, anidrido ácido misto, cloreto ácido, ou ácido carboxílico que possui R14. A reação de ciclização subsequente pode ser realizada com o uso de uma quantidade em excesso de um agente de acilação ou com o uso de um agente de desidratação- condensação tal como trifenilfosfina- tetrabrometo de carbono, cloreto de fosforila, anidrido propilfosfônico (trímero cíclico), ou diciclo- hexilcarbodiimida. O solvente da reação não está particularmente limitado, desde que não interfira na reação. Exemplos preferíveis dos mesmos incluem tolueno, benzeno, cloreto de metileno, clorofórmio, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxana, N, N-dimetilformamida, N, N- dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, e uma mistura de solventedos mesmos. Uma temperatura da reação é geralmente 0 ° C até a temperatura de refluxo do solvente, e preferivelmente a temperatura ambiente até a temperatura de refluxo do solvente. Um tempo de reação é geralmente de 10 minutos a 24 horas,e preferencialmente de 10 minutos a 1 hora.

(Etapa 9)

[00227] A Etapa 9 compreende submeter a uma reação de isomeri- zação de um composto representado pela fórmula (XIX) para produzir um composto representado pela fórmula (XX) . Essa etapa pode ser realizada, por exemplo, deixando que a hidroxilamina atue sobre o composto representado pela fórmula (XIX) em um solvente de reação, tal como tolueno, benzeno, cloreto de metileno, clorofórmio, tetra- hidrofurano, 1,4-dioxana, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, ou uma mistura de solventede qualquer um dos mesmos. Um solvente da reação não é particularmente limitado, desde que não afete adversamente a reação. Uma temperatura da reação é geralmente de 0°C até a temperatura de refluxo do solvente, e preferivelmente da temperatura ambiente até a temperatura de refluxo do solvente. Um tempo de reação é geralmente de 10 minutos a 24 horas, preferivelmente de 10 minutos a 1 hora. Método de Produção 6

[00228] Na fórmula, R2, R11, R12, R14, X1, e X2 são como definidos acima; X4 representa um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre; e R15 representa um átomo de hidrogênio, um grupo de halogênio ou um substituinte representado pela Fórmula (XXIV):

[00229] em que X3 e R13 são como definidos acima.

(Etapa 10)

[00230] Esta etapa 10 compreende a produção de um composto re- presentado pela Fórmula (XXII) a partir do composto representado pela fórmula (XXI) e hidrazina. A hidrazina pode ser usada na forma de um hidrato do mesmo ou um sal com ácido clorídrico ou semelhantes. Quando um ácido carboxílico é utilizado como um material de partida, um agente de desidratação-condensação, tal como carbonildiimidazol, cloreto de fosforila, anidrido propilfosfônico (trímero cíclico) ou diciclo- hexilcarbodiimida, pode ser utilizado como um agente de ativação. Um solvente da reação não está particularmente limitado, desde que não afete adversamente a reação. Exemplos preferíveis dos mesmos incluem etanol, propanol, tolueno, benzeno, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxana, N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, N -metilpirrolidinona, di- metil sulfóxido, e uma mistura de solventes de qualquer um dos mesmos. Uma temperatura da reação é geralmente de 0°C até a temperatura de refluxo do solvente, preferivelmente da temperatura ambiente até a temperatura de refluxo do solvente. Um tempo de reação é geralmente de 10 minutos a 24 horas, preferivelmente de 30 minutos a 12 horas.

(Etapa 11)

[00231] A Etapa 11 compreende submeter à acilação e ciclização um composto representado pela fórmula (XXII) para produzir um composto representado pela fórmula (XXIII). A Etapa 11 pode ser realizada da mesma maneira que a Etapa 8. Etapa de Produção 7

[00232] Na fórmula, R1a, R2, R3, R4, R5, R6, R15, X1, e X2 são como definidos acima; R16 representa um grupo de partida, tal como um grupo halogênio, um grupo tosila, um grupo mesila ou um grupo trifluormeta- nossulfonila; e R17 representa um grupo halogênio.

(Etapa 12)

[00233] A Etapa 12 compreende reduzir um grupo nitro de um composto representado pela fórmula (XXV) para produzir o composto representado pela fórmula (XXVI). A Etapa 12 pode ser realizada através de uma reação de hidrogenação que envolve o uso de um catalisador tal como paládio sobre carbono ou uma reação que envolve o uso de um metal tal como ferro e zinco e cloreto de estanho (II) como agente redutor. Um solvente da reação não é particularmente limitado, desde que não afete adversamente a reação Exemplos preferidos dos mesmos incluem metanol, etanol, propanol, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxana, N,N- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, dimetil sulfóxido e uma mistura de solventede qualquer um dos mesmos. Uma temperatura da reação é geralmente 0°C até a temperatura de refluxo do solvente, e preferivelmente da temperatura ambiente até a temperatura de refluxo do solvente. Um tempo de reação é geralmente de 10 minutos a 24 horas, preferivelmente de 30 minutos a 12 horas.

(Etapa 13)

[00234] A Etapa 13 compreende submeter a uma reação de amina- ção redutora um composto representado pela fórmula (XXVI) e um aldeído ou um equivalente do mesmo para produzir um composto representado pela Fórmula (XXVII). Exemplos de aldeído ou seu equivalente que podem ser usados na Etapa 13, incluem 1,4-dioxana-2,5-diole 2- hidroxiacetaldeído. Exemplos de agente redutor que podem ser usados incluem boro-hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de sódio, triacetoxibo- ro-hidreto de sódio. Um solvente da reação não é particularmente limitado, desde que não afete adversamente a reação. Exemplos preferidos incluem metanol, etanol, propanol, tolueno, benzeno, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxana, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N- metilpirrolidinona, dimetil sulfóxido e um solvente misturado de qualquer um dos mesmos. Uma temperatura da reação é geralmente de 0°C até a temperatura de refluxo do solvente, preferivelmente da temperatura ambiente até a temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação é geralmente de 10 minutos a 24 horas, e preferivelmente de 30 minutos a 12 horas.

(Etapa 14)

[00235] A Etapa 14 compreende converter um grupo hidroxila de um composto representado pela fórmula (XXVII) em um grupo de partida tal como grupo halogênio ou grupo metanossulfonila para produzir um composto representado pela Fórmula (XXVIII). Por exemplo, a esterifi- cação da sulfonila, podem ser realizada com o uso de cloreto de meta- nossulfonila ou cloreto de toluenossulfonila em combinação com uma base adequada. A halogenação, pode ser realizada com o uso de um agente de halogenação tal como tetracloreto de carbono, tetrabrometo de carbono, iodo em combinação com trifenilfosfina. Alternativamente, a halogenação pode ser realizada pelo tratamento do sulfoniléster com lítio halogenado ou semelhantes para converter o sulfoniléster em um grupo halogênio.

[00236] O composto representado pela fórmula (XXVIII) também pode ser sintetizado a partir do composto representado pela fórmula (XXVI) através da aminação redutora ou outros meios. Neste caso, por exemplo, 2-cloroacetaldeído ou 2-bromoacetaldeído pode ser usado como um aldeído, e um composto representado pela Fórmula (XXVIII) pode ser sintetizado da mesma maneira como na Etapa 13.

(Etapa 15)

[00237] A Etapa 15 compreende submeter a uma reação um composto representado pela fórmula (XXVIII) e amina representada por HNR3R4 para produzir um composto representado pela Fórmula (XXIX). A Etapa 15 pode ser realizada com o uso de uma quantidade em excesso de amina representada por HNR3R4 ou para permitir amina representada por HNR3R4 para reagir com um composto representado pela Fórmula (XXVIII) na presença de uma base adequada. A Etapa 15 pode ser realizada sem usar um solvente. Quando um solvente é usado, por exemplo, uso de etanol, propanol, tolueno, benzeno, tetra- hidrofurano, 1,4-dioxana, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, dimetil sulfóxido, ou um solvente misturado de qualquer um dos mesmos é preferível. Uma temperatura da reação é geralmente 0°C até a temperatura de refluxo do solvente, preferivelmente da temperatura ambiente até a temperatura de refluxo do solvente. Um tempo de reação é geralmente 10 minutos a 24 horas e preferivelmente 30 minutos a 12 horas.

(Etapa 16)

[00238] A Etapa 16 compreende submeter a uma reação um composto representado pela Fórmula (XXX) e uma amina representada pela Fórmula (XXXI):

[00239] em que R3, R4, R5 e R6 são como definidos acima, para produzir um composto representado pela fórmula (XXIX). A Etapa 16 pode ser realizada com o uso de uma quantidade em excesso de amina representada pela fórmula (XXXI) ou com o uso de uma amina representada pela fórmula (XXXI) em combinação com uma base adequada. Esta reação pode envolver o uso de um catalisador de paládio ou cobre. Exemplos de catalisadores de paládio incluem acetato de paládio, cloreto de paládio, tetracis(trifenilfosfina)paládio, dicloro- bis(trifenilfosfina)paládio, dicloro[1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] paládio, diclorobisacetonitrila paládio, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0).

[00240] A quantidade adequada de um catalisador de paládio que pode ser utilizado está na faixa de 0,001 a 1 mol em relação a 1 mol de um composto representado pela fórmula (XXX).

[00241] De acordo com as necessidades, por exemplo, 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno, 4,5-bis(difenilfosfino)- 9,9'- dimetilxanteno, 2- diciclo-hexilfosfino - 4',6'-tri-isopropilbifenila, 2-diciclo-hexilfosfino-2',6'- dimetoxibifenila ou 2-di-terc-butilfosfino-3,4,5,6-tetrametil-2',4',6'-tri-i- propilbifenila pode ser usado como o ligante de paládio.

[00242] Exemplos de bases que podem ser usadas na Etapa 16 incluem bases orgânicas, tais como trietilamina, di-isopropiletilamina, terc- butilato de potássio, terc-butilato de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, hexametildissilazida de lítio, hexametildissilazida de sódio, he- xametildissilazida de potássio, e bases inorgânicas, tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de sódio, fosfato de sódio, e fosfato de potássio. Exemplos preferidos dos solventes da reação incluem etanol, propanol, tolueno, benzeno, tetra- hidrofurano, 1,4-dioxana, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, dimetil sulfóxido, e uma mistura de solvente de qualquer um dos mesmos. Uma temperatura da reação é geralmente de 0°C até a temperatura de refluxo do solvente, preferivelmente da temperatura ambiente até a temperatura de refluxo do solvente. Um tempo de reação é geralmente 10 minutos a 24 horas e, preferivelmente, 30 minutos a 12 horas.

(Etapa 17)

[00243] A Etapa 17 compreende submeter à reação um composto representado pela Fórmula (XXX) e uma amina representada pela Fórmula (XXXII)

[00244] em que R5 e R6 são como definidos acima; e R18 representa um grupo protetor ou um átomo de hidrogênio para obter um composto representado pela fórmula (XXVII). A Etapa 17 pode ser realizada da mesma maneira que a Etapa 16.

[00245] O composto ou sal do mesmo de acordo com a presente invenção podem ser amorfos ou cristalinos. Compostos em uma forma cristalina simples ou uma mistura de várias formas cristalinas estão dentro do escopo do composto ou sal do mesmo de acordo com a presente invenção. Os cristais podem ser produzidos com a aplicação de técnicas de cristalização conhecidas. O composto ou sal do mesmo de acordo com a presente invenção podem estar na forma de um solvato (por exemplo, um hidrato) ou um não solvato. Os compostos marcados com ligantes de isótopo (por exemplo, 3H, 14C, 35S, ou 125I) estão dentro do escopo do composto ou sal do mesmo de acordo com a presente invenção.

[00246] O sal do composto de acordo com a presente invenção significa um sal farmaceuticamente aceitável.

[00247] O composto ou sal do mesmo de acordo com a presente invenção também inclui um profármaco do mesmo. A expressão "profár- maco" se refere a um composto que é convertido em um composto ou sal do mesmo de acordo com a presente invenção através da reação mediada por uma enzima, ácido gástrico ou semelhante sob condições fisiológicas in vivo; isto é, um composto que causa, enzimaticamente, oxidação, redução, hidrólise, ou outras reações e é então convertido em um composto ou sal do mesmo de acordo com a presente invenção, ou um composto que cause hidrólise ou outras reações com o auxílio do ácido gástrico ou semelhantes e então é convertido no composto ou sal do mesmo de acordo com a presente invenção. Alternativamente, um profármaco pode ser um composto que é convertido no composto ou sal do mesmo de acordo com a presente invenção sob condições fisiológicas como descrito em "Iyakuhin no Kaihatsu (Pharmaceutical Research and Development)," Hirokawa Publishing Company, 1990, vol. 7, Bunshi Sekkei (Drug Design), pp. 163-198.

[00248] De acordo com uma modalidade, composto ou sal do mesmo de acordo com a presente invenção tem excelente atividade inibitória de Akt. A expressão "Akt" usada aqui inclui Akt de mamífero humano ou não humano, com Akt humana sendo preferível. A expressão "Akt" também inclui uma pluralidade de isoformas. No caso de Akt humana, por exemplo, Akt1, Akt2 e Akt3 estão incluídas dentro do seu escopo. De acordo com uma modalidade, o composto ou sal do mesmo de acordo com a presente invenção têm atividade inibidora contra pelo menos um tipo, preferivelmente dois ou mais tipos, mais preferivelmente três ou mais tipos e mais preferivelmente todos os tipos dessas isoformas. Especificamente, Akt1 ou Akt2 são preferíveis e Akt1 é mais preferível. A atividade inibidora dos compostos de acordo com a presente invenção sobre Akt pode ser ensaiada por uma técnica convencional conhecida (Biochem. J. vol. 385, pp. 399-408, 2005, and Cancer Res., vol. 68, pp. 2366-2374, 2008).

[00249] De acordo com uma modalidade, o composto ou sal do mesmo de acordo com a presente invenção tem uma excelente atividade inibidora contra Rsk. A expressão "Rsk" usada aqui inclui Rsk de mamífero humano ou não humano, com Rsk humana sendo preferível. A expressão "Rsk" também inclui uma pluralidade de isoformas. No caso de Rsk humana, por exemplo, Rsk1 (RPS6KA1), Rsk2 (RPS6KA3), Rsk3 (RPS 6KA2), Rsk4 (RPS6KA6) estão dentro do escopo. De acordo com uma modalidade, o composto ou sal do mesmo de acordo com a presente invenção têm atividade inibidora contra pelo menos um tipo, preferivelmente dois ou mais tipos, mais preferivelmente três ou mais tipos e mais preferivelmente todos os tipos dessas isoformas. Especificamente, Rsk1 é preferível. A atividade inibidora do composto de acor-do com a presente invenção sobre Rsk pode ser ensaiada por métodos convencionais conhecidos na técnica (Biol. Pharm. Bull., vol. 39. pp. 547-555, 2016).

[00250] De acordo com uma modalidade, o composto ou sal do mesmo de acordo com a presente invenção tem uma excelente atividade inibidora contra S6K. A expressão "S6K" usada aqui inclui S6K de mamífero humano ou não humano, com S6K humana sendo preferível. A expressão "S6K" também inclui uma pluralidade de isoformas. No caso de S6K humana, por exemplo, S6K1 (RPS6KB1) e S6K2 (RPS6KB2) estão dentro do escopo. De acordo com uma modalidade, o composto ou sal do mesmo de acordo com a presente invenção tem atividade ini- bidora contra pelo menos um tipo, e preferivelmente todos os tipos de tais isoformas. Especificamente, S6K1 é preferível. A atividade inibidora do composto de acordo com a presente invenção sobre S6K pode ser ensaiada por métodos convencionais conhecidos na técnica (J. Biol. Chem., vol. 285, pp. 4587-4594, 2010).

[00251] De acordo com uma modalidade, o composto ou sal do mesmo de acordo com a presente invenção tem uma excelente atividade inibitória sobre Akt. Portanto, ele é útil como um medicamento para a prevenção e tratamento de uma doença associada com Akt. A expressão "doença associada com Akt" se refere a uma doença que pode ter incidência diminuída, remissão e alívio dos sintomas, e/ou a recuperação completa como resultado da deleção, supressão, e/ou inibição das funções de Akt.

[00252] De acordo com uma modalidade, o composto ou sal do mesmo de acordo com a presente invenção tem uma excelente atividade inibitória sobre Rsk. Portanto, ele é útil como um medicamento para a prevenção e tratamento de uma doença associada com Rsk. A expressão "doença associada com "Rsk" se refere a uma doença que pode ter incidência diminuída, remissão e alívio dos sintomas e/ou a recuperação completa como resultado da deleção, supressão e/ou inibição das funções de Rsk.

[00253] De acordo com uma modalidade, o composto ou sal do mesmo de acordo com a presente invenção tem uma excelente atividade inibitória contra S6K. Portanto, ele é útil como um medicamento para a prevenção e tratamento de uma doença associada com S6K. A expressão "doença associada com "S6K" se refere a uma doença que pode ter incidência diminuída, remissão e alívio dos sintomas, e/ou a recuperação completa como resultado da deleção, supressão, e/ou inibição das funções de S6K.

[00254] Exemplos de "doenças associadas com Akt", "doenças associadas com Rsk" e "doenças associadas com S6K" incluem, mas não estão limitadas a câncer, doenças autoimunes e macroglobulinemia. Tumores que são alvos da presente invenção não estão particularmente limitados. Exemplos desses incluem câncer de cabeça e pescoço, cânceres do sistema digestivo (por exemplo, câncer de esôfago, câncer do estômago, câncer duodenal, câncer do fígado, câncer das vias biliares incluindo câncer da vesícula biliar e adenocarcinoma do duto biliar, câncer pancreático, câncer do intestino grosso incluindo câncer colorretal, câncer de cólon e câncer retal etc.), câncer de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de pulmão de pequenas células, e tumor mesotelial), câncer de mama, câncer genital (por exemplo, câncer de ovário e câncer de útero incluindo câncer do colo do útero e câncer do endométrio), câncer urológico (por exemplo, câncer renal, câncer da bexiga, câncer da próstata, e tumor testicular), tumores hematopoiéticos (por exemplo, leucemia, linfoma maligno, e mieloma múltiplo), tumores ósseos e de tecidos moles, câncer da pele, e tumor cerebral. Os tumores alvos da presente invenção são, preferivelmente, cânceres do sistema digestivo e câncer genital, e mais prefe-rivelmente câncer do cólon e câncer do endométrio.

[00255] De acordo com uma modalidade, o composto ou sal do mesmo de acordo com a presente invenção inibem pelo menos duas quinases selecionadas do grupo que consiste em Akt, Rsk e S6K. Por exemplo, o composto ou sal do mesmo de acordo com a presente invenção inibem simultaneamente Akt e Rsk. Por exemplo, o composto ou sal do mesmo de acordo com a presente invenção inibem simultaneamente Akt e S6K. Por exemplo, o composto ou sal do mesmo de acordo com a presente invenção inibem simultaneamente Rsk e S6K. Por exemplo, o composto ou sal do mesmo de acordo com a presente invenção inibem simultaneamente Akt, Rsk e S6K. Pela inibição simultânea de pelo menos duas quinases selecionadas do grupo que consiste em Akt, Rsk e S6K com o uso de um único composto, os efeitos colaterais podem ser reduzidos e os efeitos terapêuticos sinérgicos podem ser obtidos mais eficientemente, comparado com o caso em que tais quina- ses são inibidas simultaneamente com o uso de uma pluralidade de compostos.

[00256] Quando o composto ou sal do mesmo de acordo com a pre sente invenção são utilizados como um medicamento, um veículo farmacêutico pode ser incorporado de acordo com a necessidade e qualquer forma de dosagem pode ser adotada de acordo com os efeitos preventivos ou terapêuticos de interesse. Qualquer uma das formas de dosagem, tais como uma preparação oral, preparação para injeção, um supositório, um unguento, um inalante, um emplastro adesivo, e seme-lhantes, pode ser adotada, com a preparação oral sendo preferível. Estas formas de dosagem podem ser preparadas de acordo com as técnicas convencionais conhecidas por aqueles versados na técnica.

[00257] Como o veículo farmaceuticamente aceitável, vários tipos de veículos orgânicos e inorgânicos são comumente utilizados para preparações farmacêuticas. Um veículo farmaceuticamente aceitável é incorporado em um medicamento na forma de, por exemplo, um excipiente, um aglutinante, um desintegrante, um lubrificante, ou um corante em uma preparação sólida ou um solvente, um solubilizante, um agente de suspensão, um agente isotônico, um tampão, ou um agente calmante em preparações líquidas. De acordo com a necessidade, pode ser usado um aditivo, tal como um conservante, um antioxidante, um corante, um agente edulcorante, estabilizadores, ou semelhantes.

[00258] Quando preparações sólidas para administração oral são preparadas, um excipiente e de acordo com a necessidade, um ligante, um desintegrante, um lubrificante, um agente corante, um agente flavo- rizante e semelhantes são adicionados ao composto da presente invenção. Depois, comprimidos, comprimidos revestidos, grânulos, pós, cápsulas e semelhantes podem ser preparados de acordo com técnicas convencionais.

[00259] Quando preparações para injeção são preparadas, um modificador do pH, um tampão, um estabilizador, um agente isotônico, um anestésico local, e semelhantes são adicionados ao composto de acordo com a presente invenção. Assim, preparações para administração subcutânea, intramuscular, e intravenosa podem ser preparadas de acordo com técnicas convencionais.

[00260] A quantidade do composto de acordo com a presente invenção a ser incorporada nas formas de dosagem unitárias varia dependendo, por exemplo, dos sintomas do paciente ao qual o composto é para ser administrado ou de uma forma de dosagem do mesmo. Em geral, a quantidade é de cerca de cerca 0,05 a 1000 mg no caso de uma preparação oral, cerca de 0,01 a 500 mg no caso de uma preparação para injeção e cerca de 1 a 1000 mg no caso de um supositório por forma de dosagem unitária.

[00261] A dose do medicamento que possui a forma de dosagem descrita acima por dia varia dependendo, por exemplo, do sintoma, peso corporal, idade, sexo, e outras condições do paciente. Consequentemente, tal dose não pode ser determinada coletivamente. A quantidade do composto de acordo com a presente invenção pode ser geralmente de cerca de 0,05 a 5000 mg e preferivelmente 0,1 a 1000 mg por dia por adulto (peso corporal: 50 kg). O composto em tal quantidade é preferivelmente administrado uma vez ou em 2 ou 3 vezes por dia.

EXEMPLOS

[00262] Daqui por diante presente invenção será descrita em maiores detalhes com referência aos exemplos e exemplos de teste, embora a presente invenção não esteja limitada a estes exemplos.

[00263] Nos exemplos, reagentes comercialmente disponíveis foram usados, a menos que especificado em contrário. A cromatografia em coluna de sílica-gel e a cromatografia em coluna de sílica-gel básica, foram realizadas com o uso de colunas pré-embaladas fabricadas pela SHOKO Science Co., Ltd. ou Biotage AB. Os espectros de RMN foram medidos com o uso de um espectrofotômetro AL 400 (400 MHz; JEOL) ou Mercury 400 (400 MHz; Varian). Quando o solvente deuterado contém tetrametilsilano, as medidas foram realizadas com o uso de tetra- metilsilano como padrão interno. Em outras ocasiões, os solventes de RMN foram usados como padrão interno. Todos os valores de δ foram indicados em termos em ppm. As reações de micro-ondas foram realizadas com o uso de Initiator® fabricado pela Biotage AB.

[00264] O espectro de LCMS foi medido usando SQD fabricado pela Waters sob condições descritas abaixo.

[00265] Coluna: Acquity BEH C18, 2,1 x 50 mm, 1,7 μm

[00266] Detecção MS: ESI positiva:

[00267] Detecção UV: 254 e 210 nm

[00268] Taxa de fluxo da coluna: 0,5 mL/min

[00269] Fase móvel: água/acetonitrila (0,1% de ácido fórmico)

[00270] Quantidade injetada: 1 μL Gradiente

[00271] Abreviações são como definidas abaixo.

[00272] s: singleto

[00273] d: dubleto

[00274] t: tripleto

[00275] q: quarteto

[00276] dd: dubleto duplo

[00277] dt: tripleto duplo

[00278] ddd: duplo dubleto duplo

[00279] m: multipleto

[00280] br: largo

[00281] DMSO-D6: dimetilsulfóxido deuterado

[00282] CDCl3: clorofórmio deuterado

[00283] THF: tetra-hidrofurano

[00284] DMF: N,N-dimetilformamida

[00285] DMSO: dimetil sulfóxido

[00286] DIPEA: N,N-di-isopropiletilamina

[00287] HATU: Hexafluorofosfato de O-(7-Azabenzotriazol-1-il)- N,N,N',N'-tetrametilurônio

[00288] NBS: N-bromossuccinimida

[00289] TFA: ácido trifluoracético EXEMPLO DE REFERÊNCIA 1: 4-Cloro-7-(2,4-dimetoxibenzil)-5,5- dimetil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H) ona (Exemplo de Referência 1))

[00290] A uma mistura de 4-Cloro-7-(2,4-dimetoxibenzil) -5H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-6(7H)ona (6 g), THF (93,8 mL) terc-butóxi de potássio (6,32 g), iodeto de metila (3,51 mL) foi adicionado lentamente por gote- jamento, e a mistura resultante foi então agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Foi adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio à mistura de reação e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e depois concentrada. O resíduo resultante foi purificado por croma- tografia em coluna de sílica-gel para obter o composto do título como um sólido branco. (Exemplo de Referência (1)) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 2: 4-Cloro-7-(2,4-dimetoxibenzil)-5-metil- 5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Exemplo de Referência (2)) Etapa 1:

[00291] Uma mistura de trietil propano-1,1,2-tricarboxilato (3,0 g), sintetizado pelo método de Pierik, Antonio J.; Ciceri, Daniele; Broeker, Gerd; Edwards, Christopher H.; McFarlane, William; Winter, Joachim; Buckel, Wolfgang; Golding, Bernard T.; Journal of the American Chemical Society, 124 (47), 14039-14048; 2002, metanol (7,0 mL), e metóxido de sódio (25%, solução em metanol, 0,050 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Depois, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, foram adicionados metóxido de sódio (25%, solução em metanol, 5,3 g), metanol (2 mL), e acetato de formamidina (1,3 g), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 horas. Cloreto de hidrogênio (5-10%, solução em metanol, 19 mL) foi adicionado à mistura de reação, e a mistura foi agitada a 0°C durante 15 minutos. O sólido resultante foi coletado por filtração, lavado com metanol e seco sob pressão reduzida. Assim, 2-(4,6-di-hidroxipirimidin-5-il) propionato de metila foi obtido como um sólido branco (Exemplo de Referência (2-1)). Etapa 2:

[00292] Uma mistura do Exemplo de Referência (2-1) (1,2 g), oxiclo- reto de fósforo (3,5 mL) e N,N-dietilanilina (4,0 mL) foi agitada a 130°C durante 3 horas. A mistura resultante foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com tolueno (40 mL), e vertida em água gelada. A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e então concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cro- matografia em coluna de sílica-gel para obter 2-(4,6-dicloropirimidin-5-il) propionato de metila como um sólido castanho (Exemplo de Referência (2-2)). Etapa 3:

[00293] Uma mistura do Exemplo de Referência (2-2) (0,50 g), 2,4- dimetoxibenzilamina (0,35 mL), DIPEA (0,44 mL) e DMF (5 mL) foi agitada a 60°C durante 2,5 horas. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila, e lavada sequencialmente com água, ácido clorídrico 1N, água, e salina saturada nessa ordem. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e então concentrada. O resíduo obtido foi dissolvido em tolueno (10 mL), foi adicionado hidrato de ácido p-toluenossulfônico (20 mg) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 2,5 horas. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila, e lavada sequencialmente com água e bicarbonato de sódio aquoso saturado nessa ordem. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. Acetato de etila foi adicionado ao resíduo obtido e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. O sólido resultante foi coletado por filtração para dar o composto do título como um sólido branco (Exemplo de Referência (2)). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 3: 7-(2,4-Dimetoxibenzil)-5-metil-4-(4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-di-hidropiridin-1(2H)-il)- 5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Exemplo de Referência (3))

[00294] 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-di- hidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butila (1,0 g) foi dissolvido em di- clorometano (2,0 mL), TFA (2,0 mL) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. A mistura de reação foi concentrada e seca. Ao resíduo resultante, o Exemplo de Referência (2) (1,1 g), DMSO (7,0 mL) e DIPEA (2,3 mL) foram adicionados, e depois agitados a 120°C por 4 horas sob irradiação de micro-ondas. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para obter o composto do título como uma substância amorfa branca (Exemplo de Referência (3)). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 4: 7-(2,4-dimetoxibenzil)-4-(4- iodopiperidin-1-il)-5,5-dimetil-5H-pirrolo [2,3-d]pirimidin- 6(7H)-ona (Exemplo de Referência (4)) Etapa 1

[00295] Uma mistura do Exemplo de Referência (1) (6,22 g), DIPEA (6,23 mL), 4-hidroxipiperidina (1,99 g), e DMSO (24 mL) foi agitada a 130°C por 3 horas sob irradiação de micro-ondas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e depois concentrada. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel, para dar 7-(2,4-dimetoxibenzil)-4-(4- hidroxipiperidin-1-il)-5,5-dimetil-5H- pirrolo [2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona como um sólido amarelo (Exemplo de Referência (4-1)). Etapa 2

[00296] A uma mistura do Exemplo de Referência (4-1) (7,14 g) e THF (89,4 mL), iodo (6,81 g), trifenilfosfina (7,04 g), e imidazol (1,33 g) foram adicionados a 0°C. a temperatura foi elevada para a temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 1 hora. Tiossulfato de sódio aquoso saturado foi adicionado à mistura de reação e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e então concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel e então recristalizado com metanol (80 mL). O sólido obtido foi coletado por filtração e seco para obter o composto do título como um pó branco (Exemplo de Referência (4)). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 5: 5,5-Dimetil-4-(4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il) -5,6-di-hidropiridin-1(2H)-il)-5H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-6(7H)-ona (Exemplo de referência (5))

[00297] Uma mistura de 4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) -1, 2,3,6-tetra-hidropiridina-1-carboxilato (2,25 g), cloreto de hidrogênio (solução em 1,4-dioxana, 4 M, 6 mL), clorofórmio (3 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada, 4-cloro-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (1,31g) sintetizada pelo método descrito por Shepherd, Timothy Alan; Dally, Robert Dean; José Sajan; US2010/0120801A1, DIPEA (4,62 mL), e DMSO (10 mL) foram adicionados ao resíduo resultante, e a mistura resultante foi agitada a 140°C durante a noite. Foi adicionada água à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e depois concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para obter o composto do título como uma substância amorfa amarela pálida (Composto de Referência (5)) EXEMPLO 1: 4-(4-(5-((2-(Terc-butilamino)etil)amino)-5'-flúor-[2,3'- bipiridin]-6-il)piperidin-1-il)-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)- ona (Composto (1)) Etapa 1:

[00298] Uma mistura de 3-amino-2-bromopiridina (4.0 g), 4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetra-hidropiridina-1- carboxilato de terc-butila (9,0 g), complexo de dicloreto de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (II) -diclorometano (1,9 g), 1,4 dioxana (25 mL), e carbonato de sódio aquoso (2 M, 15 mL) foi agitada a 100°C por 3 horas. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com água e depois extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e depois concentrada. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel básico para obter 3-amino-5',6'-di-hidro-[2,4'- bipiridina]-1'(2'H)-carboxilato de terc-butila como uma substância oleosa marrom (Composto (1-1)). Etapa 2:

[00299] Uma mistura de Composto (1-1) (9,0 g), acetato de etila (80 mL), e paládio sobre carbono 10% (2,5 g) foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente por 14 horas. Depois da substituição por nitrogênio, a mistura de reação foi filtrada. O filtrado foi concentrado para obter 4-(3-aminopiridin-2-il)piperidin-1-carboxilato de terc- butila (Composto (1-2)) como uma substância amorfa marrom. Etapa 3:

[00300] A uma mistura de Composto (1-2) (7,5 g), THF (60 mL), e um dímero de aldeído glicólico (4,2 g), uma solução de cianoboroidreto de sódio 0,5 M - cloreto de zinco 0,25 M em metanol (30 mL) foi adicio- nada com agitação. Depois, a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas, água e amônia aquosa 28% foram adicionadas. A mistura resultante foi agitada e o solvente orgânico foi removido por evaporação sob pressão reduzida. A mistura resultante foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e então concentrada. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel básico para obter 4-(3-((2-hidroxietil)ami no)piridin-2-il)piperidin-1-carboxilato de terc- butila como um sólido amarelo-claro (Composto (1-3)). Etapa 4:

[00301] A uma mistura de Composto (1-3) (5,5 g) e THF (100 mL), NBS (3,2 g) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 90 minutos. À mistura resultante, bicarbonato de sódio aquoso saturado e sulfito de sódio aquoso saturado foram adicionados e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e depois concentrada. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel básico para obter 4-(6-bromo-3-((2-hidroxietil)amino)piridin-2-il)piperidin- 1-carboxilato de terc-butila como um sólido marrom (Composto (1-4)). Etapa 5:

[00302] O composto (1-4) (6,9 g) foi dissolvido em TFA (20 mL), e a solução foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. Depois, a mistura de reação foi concentrada, uma solução de amônia e metanol (7 M, 10 mL) foi adicionada ao resíduo, e o resultante foi agitado em temperatura ambiente. Salmoura foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi então extraída com uma mistura de solvente de clorofórmio- etanol (4:1). A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois filtrada. O filtrado foi concentrado para obter 2-((6- bromo-2-(piperidina-4-il)piridin-3-il)amino)etanol como uma substância amorfa marrom (Composto (1-5)). Etapa 6:

[00303] Uma mistura do Composto (1-5) (5,1 g), Exemplo de Referência (1) (6,6 g), DMSO (34 mL), e DIPEA (30 mL) foi agitada a 150°C por 16 horas. Depois, a mistura foi resfriada, água foi adicionada, e a mistura foi então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e então concentrada. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel para obter 4-(4-(6-bromo-3-((2-hidroxietil)amino)piridin-2- il)piperidin-1-il)-7-(2,4-dimetoxibenzil)-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-6(7H)-ona como um sólido marrom (Composto (1-6)). Etapa 7:

[00304] A uma mistura de Composto (1-6) (11 g), trifenilfosfina (6,1 g), e THF (90 mL), tetrabrometo de carbono (7,8 g) foi adicionado sob resfriamento com gelo. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos, bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado, e a mistura foi então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com água e salmoura saturada nessa ordem, e o resultante foi então seco sobre sulfato de sódio anidro. Depois que a matéria insolúvel foi separada através de filtração, o filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi recristalizado a partir de uma mistura de clorofórmio (8 mL) e metanol (110 mL). O sólido resultante foi coletado por filtrado e seco para obter 4-(4-(6-bromo-3-((2- bromoetil)amino)piridin-2-il)piperidin-1-il)-7-(2,4-dimetoxibenzil)-5,5- dimetil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona como um sólido branco (Composto (1-7)). Etapa 8:

[00305] Uma mistura de Composto (1-7) (0,85 g), THF (3 mL), e terc- butilamina (0,66 mL) foi agitada a 75°C por uma noite. A mistura de reação foi concentrada, e o resíduo resultante foi então purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel básico para obter 4-(4-(6- bromo-3-((2-(terc-butilamino)etil)amino)piridin-2-il)piperidin-1-il)-7-(2,4- dimetoxibenzil)-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona como um sólido branco (Composto (1-8)). Etapa 9:

[00306] Uma mistura de Composto (1-8) (0,15 g), ácido 3- fluoropiridina-5-borônico (0,050 g), 1,4-dioxana (3,5 mL), carbonato de sódio aquoso (2 M, 0,40 mL), e cloro(2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-tri- isopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)] paládio (II) (0,020 g) foi agitada a 100°C por 2 horas, resfriada e então diluída com acetato de etila. A mistura foi sucessivamente lavada com água e salmoura saturada nessa ordem, e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro. A matéria insolúvel foi filtrada e o filtrado foi então concentrado. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel básico para obter 4-(4-(5-((2-(terc-butilamino)etil)amino)-5'- fluoro-[2,3'-bipiridin]-6-il)piperidin-1-il)-7-(2,4-dimetoxibenzil)-5,5-dimetil- 5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona como um sólido branco (Composto (1-9)). Etapa 10

[00307] Uma mistura de Composto (1-9) (0,050 g), anisol (0,2 mL), e TFA (2 mL) foi agitada a 140°C por 1 hora sob irradiação de microondas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo resultante foi então purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel básico para obter o composto do título (Composto (1)). EXEMPLO 2: 4-(4-(6'-flúor-5-((2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)-[2,3'- bipiridin]-6-il)piperidin-1-il)-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)- ona (Composto (2))

[00308] O composto do título (Composto (2)) foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 1, exceto que pirrolidina foi usada no lugar de terc-butilamina e ácido 2-fluoropiridina-5-borônico foi usado no lugar de ácido 3-fluoropiridina-5-borônico. EXEMPLO 3: 4-(4-(6-(1,3-Dimetil-1H-pirazol-5-il)-3-((2-(pirrolidin-1- il)etil)amino)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-6(7H)-ona (Composto (3))

[00309] O composto do título (Composto (3)) foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 1, exceto que pirrolidina foi usada no lugar de terc-butilamina e 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)pirazol foi usada no lugar de ácido 3-fluoropiridina-5-borônico. EXEMPLO 4: 4-(4-(3-((2-(Terc-butilamino)etil)amino)-6-(1-difluorome til)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-6(7H)-ona (Composto (4)).

[00310] O composto do título (Composto (4)) foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 1, exceto que 1-(difluorometil)-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol foi usado no lugar de ácido 3- fluoropiridina-5-borônico. EXEMPLO 5: 4-(4-(5',6'-Diflúor-5-((2-(isopropilamino)etil)amino)-[2,3'- bipiridin]-6-il)piperidin-1-il)-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)- ona (Composto (5))

[00311] O composto do título (Composto (5)) foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 1, exceto que isopropilamina foi usada no lugar de terc-butilamina e o éster pinacólico de ácido 2,3- difluoropiridina-5-borônico usado no lugar de ácido 3-fluoropiridina-5- borônico. EXEMPLO 6: 4-(4-(6-(2,4-Dimetiltiazol-5-il)-3-((2-(isopropilamino)etil) amino) piridin-2-il)piperidin-1-il)-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 6(7H)-ona (Composto (6))

[00312] O composto do título (Composto (6)) foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 1, exceto que isopropilamina foi usada no lugar de terc-butilamina e 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1,3-tiazol foi usado no lugar de ácido 3-fluoropiridina- 5-borônico. EXEMPLO 7: 4-(4-(5'-Metóxi-5-((2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)-[2,3'- bipiridin]-6-il)piperidin-1-il)-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)- ona (Composto (7))

[00313] O composto do título (Composto (7)) foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 1, exceto que pirolidina foi usada no lugar de terc-butilamina e o éster pinacólico de ácido 3-metoxipiridina-5-borônico foi usado no lugar de ácido 3-fluoropiridina-5-borônico. EXEMPLO 8: 4-(4-(5'-flúor-5-((2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)-[2,3'-bipiridin] -6-il)piperidin-1-il)-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Composto (8))

[00314] O composto do título (Composto (8)) foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 1, exceto que pirrolidina foi usada no lugar de terc-butilamina. EXEMPLO 9: 4-(4-(6-(3-Cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-((2-(dimetilami no)etil)amino)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-6(7H)-ona (Composto (9))

[00315] O composto do título (Composto (9)) foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 1, exceto que dimetilamina (2 M, solução em THF) foi usada no lugar de terc-butilamina e 3-cloro-1-metil-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol foi usado no lugar de ácido 3- fluoropiridina-5-borônico. EXEMPLO 10: 4-(4-(3-((2-(Isopropilamino)etil)amino)-6-(1-metil-3- (trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5,5-dimetil-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Composto (10))

[00316] O composto do título (Composto (10)) foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 1, exceto que isopropilamina foi usada no lugar de terc-butilamina e ácido 1-metil-3-trifluorometilpirazol-5-borônico foi usado no lugar de ácido 3-fluoropiridina-5-borônico. EXEMPLO 11: 4-(4-(6-(3-Cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-((2-(isopropila mino)etil)amino)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-6(7H)-ona (Composto (11))

[00317] O composto do título (Composto (11)) foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 1, exceto que isopropilamina foi usada no lugar de terc-butilamina e 3-cloro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaboro lan-2-il)pirazol foi usado no lugar de ácido 3-fluoropiridina-5- borônico. EXEMPLO 12: 4-(4-(5-((2-(Etilamino)etil)amino)-5'-flúor[2,3'-bipiridin]-6- il)piperidin-1-il)-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Composto (12))

[00318] O composto do título (Composto (12)) foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 1, exceto que etilamina (2 M, solução em THF) foi usada no lugar de terc-butilamina. EXEMPLO 13: 4-(4-(2'-flúor-5-((2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)-[2,4'- bipiridin]-6-il)piperidin-1-il)-5-metil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Composto (13))

[00319] O composto do título (Composto (13)) foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 1, exceto que Exemplo de Referência (2) foi usado no lugar de Exemplo de Referência (1), pirrolidina foi usada no lugar de terc-butilamina, e o ácido 2-fluoropiridina-4-borônico foi usado no lugar de ácido 3-fluoropiridina-5-borônico. EXEMPLO 14: 4-(4-(6-(Furan-3-il)-3-((2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)piri din-2-il)piperidin-1-il)-5-metil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Composto 14)

[00320] O composto do título (Composto (14)) foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 1, exceto que Exemplo de Referência(2) foi usada no lugar de Exemplo de Referência(1), pirrolidina foi usada no lugar de terc-butilamina, e 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)furano foi usado no lugar de ácido 3-fluoropiridina-5-borônico. EXEMPLO 15: 4-(4-(5-((2-(Isopropilamino)etil)amino)-5'-metóxi-[2,3'- bipiridin]-6-il)piperidin-1-il)-5-metil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Composto (15))

[00321] O composto do título (Composto (15)) foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 1, exceto que Exemplo de Referência (2) foi usado no lugar de Exemplo de Referência (1), isopropilamina foi usada no lugar de terc-butilamina, e o éster pinacólico de ácido 3- metoxipiridina-5-borônico foi usado no lugar de ácido 3-fluoropiridina-5- borônico. EXEMPLO 16: 4-(4-(5'-flúor-2'-metóxi-5-((2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)- [2,4'-bipiridin]-6-il)piperidin-1-il)-5-metil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)- ona (Composto (16))

[00322] O composto do título (Composto (16)) foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 1, exceto que Exemplo de Referência (2) foi usado no lugar de Exemplo de Referência (1), pirrolidina foi usada no lugar de terc-butilamina, e o ácido 5-flúor-2-metoxipiridina-4-borônico foi usado no lugar de ácido 3-fluoropiridina-5-borônico. EXEMPLO 17: 4-(4-(2'-flúor-5-((2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)-[2,3'- bipiridin]-6-il)piperidin-1-il)-5-metil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Composto (17))

[00323] O composto do título (Composto (17)) foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 1, exceto que Exemplo de Referência (2) foi usada no lugar de Exemplo de Referência (1), pirrolidina foi usada no lugar de terc-butilamina, e o ácido 2-fluoropiridina-3-borônico foi usado no lugar de ácido 3-fluoropiridina-5-borônico. EXEMPLO 18: 5-Metil-4-(4-(3-((2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)-6-(tiofen-3- il)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Com posto (18))

[00324] O composto do título (Composto (18)) foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 1, exceto que Exemplo de Referência (2) foi usada no lugar de Exemplo de Referência (1), pirrolidina foi usada no lugar de terc-butilamina, e o ácido 3-tienilborônico foi usado no lugar de ácido 3-fluoropiridina-5-borônico. EXEMPLO 19: 4-(4-(5'-flúor-5-((2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)-[2,3'- bipiridin]-6-il)piperidin-1-il)-5-metil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Composto (19))

[00325] O composto do título (Composto (19)) foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 1, exceto que Exemplo de Referência (2) foi usada no lugar de Exemplo de Referência (1) e pirrolidina foi usada no lugar de terc-butilamina. EXEMPLO 20: 5-Metil-4-(4-(6-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)- 3-((2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-6(7H)-ona (Composto (20))

[00326] O composto do título (Composto (20)) foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 1, exceto que Exemplo de Referência (2) foi usado no lugar de Exemplo de Referência (1), pirrolidina foi usada no lugar de terc-butilamina, e o ácido 1-metil-3-trifluorometilpirazol-5- borônico foi usado no lugar de ácido 3-fluoropiridina-5-borônico. EXEMPLO 21: 4-(4-(5-((2-(Dimetilamino)etil)amino)-5'-metóxi-[2,3'- bipiridin]-6-il)piperidin-1-il)-5-metil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Composto (21))

[00327] O composto do título (Composto (21)) foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 1, exceto que Exemplo de Referência (2) foi usado no lugar de Exemplo de Referência (1), dimetilamina (2 M, solução em THF) foi usada no lugar de terc-butilamina, e o éster pinacólico de ácido 3-metoxipiridina-5-borônico foi usado no lugar de ácido 3- fluoropiridina-5-borônico. EXEMPLO 22: 5-Metil-4-(4-(2'-metil-5-((2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)- [2,3'-bipiridin]-6-il)piperidin-1-il)-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Composto (22))

[00328] O composto do título (Composto (22)) foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 1, exceto que Exemplo de Referência (2) foi usado no lugar de Exemplo de Referência (1), pirrolidina foi usada no lugar de terc-butilamina, e o ácido 2-metilpiridina-3-borônico foi usado no lugar de ácido 3-fluoropiridina-5-borônico. EXEMPLO 23: 4-(4-(3-((2-(Dimetilamino)etil)amino)-6-(tiofen-3- il)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5-metil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Composto (23))

[00329] O composto do título (Composto (23)) foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 1, exceto que Exemplo de Referência (2) foi usado no lugar de Exemplo de Referência (1), dimetilamina (2 M, solução em THF) foi usada no lugar de terc-butilamina e o ácido 3- tienilborônico foi usado no lugar de ácido 3-fluoropiridina-5-borônico. EXEMPLO 24: 5-Metil-4-(4-(3-((2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)-6-(tiazol-2- il)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Com posto (24)) Etapa 1:

[00330] De acordo com as Etapas 1 a 8 do Exemplo 1, o Exemplo de Referência (2) foi usado no lugar do Exemplo de Referência (1) e pirro- lidina foi usada no lugar de terc-butilamina para obter 4-(4-(6-bromo-3- ((2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)piridin-2-il)piperidin-1-il)-7-(2,4- dimetoxibenzil)-5-metil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona como uma substância amorfa amarela (Composto (24-1)). Etapa 2:

[00331] Uma mistura de Composto (24-1) (0,044 g), 2- (tributilestanil)tiazol (0,032 mL), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (4,7 mg) e 1,4-dioxana (1,5 mL) foi agitada a 100°C por 1 hora sob irradiação de micro-ondas. A mistura resultante foi concentrada, e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel básico para obter 7-(2,4-dimetoxibenzil)-5-metil-4-(4-(3-((2-(pirrolidin-1- il)etil)amino)-6-(tiazol-2-il)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-6(7H)-ona como um sólido amarelo-claro (Composto (24-2)). Etapa 3:

[00332] O composto do título (Composto (24)) foi obtido da mesma maneira como na Etapa 10 do Exemplo 1, exceto que o Composto (242) foi usado no lugar do Composto (1-9). EXEMPLO 25: 5-Metil-4-(4-(6-(oxazol-2-il)-3-((2-(pirrolidin-1- il)etil)amino)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)- ona (Composto (25))

[00333] O composto do título (Composto (25)) foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 24, exceto que 2-(trimetil sutanil)oxazol foi usado no lugar de 2-(tributilestanil)tiazol. EXEMPLO 26: 4-(5-flúor-5'-((2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)-5",6"-di-hidro- [3,2':6',4"-terpiridina-]-1"(2"H)-il)-5-metil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 6(7H)-ona (Composto (26)) Etapa 1

[00334] Uma mistura de 5-bromo-2-cloropiridina (10 g), etanolamina (6,3 mL), iodeto de cobre (I) (0,99 g), L-prolina (1,2 g), carbonato de potássio (14 g) e DMSO (40 mL) foi agitada a 100°C por 1 hora sob irradiação de micro-ondas. A mistura resultante foi diluída com acetato de etila e filtrada. O filtrado foi sucessivamente lavado com água e salmoura saturada nessa ordem. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para obter 2-((6-cloropiridin-3- il)amino)etanol (Composto (26-1)). Etapa 2:

[00335] Composto (26-1) (7,2 g) foi dissolvido em THF (150 mL), a solução foi resfriada para 0°C e NBS (7,4 g) foi adicionado lentamente. Depois, a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos, o resultante foi resfriado para 0°C de novo, e trifenilfosfina (16 g) e tetrabrometo de carbono (21 g) foram adicionados sucessivamente nessa ordem. Depois, a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos, sulfito de sódio aquoso (10%) foi adici- onado e o resultante foi então extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi separada e sucessivamente lavada com água e salmoura saturada nessa ordem. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e o filtrado foi concentrado. Metanol foi adicionado ao resíduo resultante, e o sólido resultante foi coletado por filtrado. O sólido resultante foi seco sob pressão reduzida para obter 2-bromo-N- (2-bromoetil)-6-cloropiridin-3-amina como um sólido branco (Composto (26-2)). Etapa 3:

[00336] Uma mistura de Composto (26-2) (0,51 g), THF (2 mL), e pirrolidina (0,30 mL) foi agitada a 80°C por 30 minutos. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila e então lavada com salmoura saturada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e então filtrada. O filtrado foi concentrado para obter 2-bromo-6-cloro-N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)piridin-3-amina como uma substância oleosa marrom (Composto (26-3)). Etapa 4:

[00337] Uma mistura de Composto (26-3) (0,10 g), Exemplo de Referência (3) (0,10 g), um complexo de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferro ceno]paládio(II) diclorometano (30 mg), carbonato de sódio aquoso (2 M, 0,30 mL) e 1,4-dioxana (2 mL) foi agitada a 115°C por 30 minutos, acetato de etila foi adicionada em temperatura ambiente e a mistura foi lavada com água. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e depois concentrada. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel básico para obter 4-(6- cloro-3-((2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)-5'-6'di-hidro-[2,4'-bipiridin]-1'(2'H)-il)- 7-(2,4-dimetoxibenzil)-5-metil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona como um sólido amarelo-claro (Composto (26-4)). Etapa 5:

[00338] O composto do título (Composto (26)) foi obtido de acordo com as Etapas 9 e 10 do Exemplo 1, exceto que Composto (26-4) foi usado no lugar do Composto (1-8). EXEMPLO 27: 5-Metil-4-(4-(5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)- 2-((2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)piridin-3-il)piperidin-1-il)-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-6(7H)-ona (Composto (27)) Etapa 1:

[00339] Uma mistura de 3-bromo-2-fluoropiridina (1,8 g), 4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetra-hidropiridina-1- carboxilato de terc-butila (3,4 g), tetracis(trifenil- fosfina)paládio (0) (0,60 g), carbonato de sódio aquoso (2M, 6,5 mL), e 1,4-dioxana (25 mL) foi agitada a 110°C por 20 horas. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila, e então lavada com salmoura saturada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e depois concentrada. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel para obter 2-flúor-5',6'- di-hidro-[3,4'-bipiridina]-1'(2'H)-carboxilato terc-butila como um sólido amarelo-claro (Composto (27-1)). Etapa 2:

[00340] Uma mistura de Composto (27-1) (2,7 g), acetato de etila (20 mL), e hidróxido de paládio 20%/carbono (1 g) foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente por uma noite. Depois da substituição por nitrogênio, a mistura de reação foi filtrada. O filtrado foi concentrado para obter 4-(2-fluoropiridin-3-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butila como um sólido amarelo-claro (Composto (27-2)). Etapa 3:

[00341] Uma mistura de Composto (27-2) (0,22 g) e 2-(pirrolidin-1- il)etanamina (2 mL) foi agitada a 130°C por 7 dias. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila e sucessivamente lavada com água e salmoura saturada nessa ordem. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e depois concentrada. O resíduo resultante foi purificado através de cromatogra- fia em coluna de sílica-gel básico para obter 4-(2-((2-(pirrolidin-1- il)etil)amino)piridin-3-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butila como uma substância oleosa amarela-clara (Composto (27-3)). Etapa 4:

[00342] A uma mistura de Composto (27-3) (0,17 g) e ácido acético (5 mL), NBS (96 mg) foi adicionado em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 40 minutos e então concentrada. O resíduo resultante foi diluído com acetato de etila e sucessivamente lavado com bicarbonato de sódio aquoso saturado, sulfito de sódio aquoso saturado, água e salmoura saturada nessa ordem. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e então concentrada. O resíduo resultante foi purificado através de cromato- grafia em coluna de sílica-gel básico para obter 4-(5-bromo-2-((2- (pirrolidin-1-il)etil)amino)piridin-3-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butila como um óleo marrom (Composto (27-4)). Etapa 5:

[00343] Uma mistura de Composto (27-4) (0,060 g), tetra- cis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,023 g), 1,4-dioxana (1 mL), ácido 1-metil- 3-trifluorometilpirazol-5-borônico (77 mg) e carbonato de sódio aquoso (2 M, 0,20 mL) foi agitada a 100°C por 3 horas. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila, e sucessivamente lavada com água e salmoura saturada nessa ordem. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e depois concentrada. O resíduo resultante foi purificado através de cromatogra- fia em coluna de sílica-gel básico para obter 4-(5-(1-metil-3- (trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-2-((2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)piridin-3- il)piperidin-1-carboxilato de terc-butila como uma substância oleosa incolor (Composto (27-5)). Etapa 6:

[00344] Uma mistura de Composto (27-5) (74 mg) e TFA (1 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos e então concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em DMSO (1 mL), Exemplo de Referência (2) (42 mg) e DIPEA (0,18 mL) foram adicionados e a mistura foi então agitada a 130°C por 3 horas. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila e sucessivamente lavada com água e salmoura saturada nessa ordem. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e depois concentrada. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel básico para obter 7-(2,4-dimetoxibenzil)-5-metil-4-(4-(5-(1- metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-2-((2-(pirrolidin-1- il)etil)amino)piridin-3-il)piperidin-1-il)-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona como um amorfo incolor (Composto (27-6)). Etapa 7:

[00345] O composto do título (Composto (27)) foi obtido da mesma maneira como na Etapa 10 do Exemplo 1, exceto que o Composto (276) foi usado no lugar do Composto (1-9). EXEMPLO 28: 4-(4-(3,5'-Diflúor-5-((2-(isopropilamino)etil)amino)-[2,3'- bipiridin]-6-il)piperidin-1-il)-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)- ona (Composto (28)) Etapa 1:

[00346] Uma mistura de 2-bromo-5-flúor-3-nitropiridina (1,0 g), 4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetra-hidropiridina-1- carboxilato de terc-butila (1,7 g), um complexo com dicloreto de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (II)-diclorometano (66 mg), 1,4dioxana (15 mL), carbonato de sódio (0,96 g) e água (6 mL) foi aquecida sob refluxo por 16 horas. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi diluído com acetato de eti- la e então lavado com salmoura saturada. Depois, uma camada orgânica foi separada, a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio ani- dro e a matéria insolúvel foi separada através de fitração. O filtrado foi concentrado e o resíduo resultante foi purificado através de cromatogra- fia em coluna de sílica-gel para obter 5-flúor-3-nitro-5',6'-di-hidro-[2,4'- bipiridina]-1'(2'H)carboxilato de terc-butila como uma substância amorfa marrom (Composto (28-1)). Etapa 2:

[00347] O composto do título (Composto (28)) foi obtido da mesma maneira como nas Etapas 2 a 10 do Exemplo 1, exceto que o Composto (28-1) foi usada no lugar do Composto (1-1) e isopropilamina foi usada no lugar de terc-butilamina. EXEMPLO 29: 4-(4-(5-((2-(Dimetilamino)etil)amino)-5'-flúor-[2,3'- bipiridin]-6-il)piperazin-1-il)-5-metil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Composto (29)) Etapa 1:

[00348] A uma mistura de 1-(terc-butoxicarbonil)-piperazina (4,5 g), 2-propanol (30 mL) e DIPEA (6,1 mL), uma solução de 2,6-dicloro-3- nitropiridina (3,8 g) em THF (30 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2,5 horas. Depois uma solução aquosa de ácido fosfórico 10% foi adicionada à mistura de reação, o solvente orgânico foi removido por evaporação sob pressão reduzida. O sólido resultante foi coletado por filtração e lavado com água. O sólido resultante foi suspenso em acetato de etila e a matéria insolúvel foi separada por filtração. O filtrado foi sucessivamente lavado com bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura saturada nessa ordem. A camada orgânica foi separada e a camada orgânica foi então seca sobre sulfato de sódio anidro. Depois que a matéria insolúvel foi separada por filtração, o filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel para obter 4-(6-cloro-3- nitropiridin-2-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (Composto (29-1)). Etapa 2:

[00349] Uma mistura do Composto (29-1) (1,0 g), etanol (10 mL), água (2 mL), ferro (0,80 g) e cloreto de amônia (1,2 g) foi agitada a 60°C por 1,5 hora. Depois, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, bicarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etila foram adicionados. Depois que a matéria insolúvel foi separada através de fitração, a camada orgânica foi separada e então lavada com salmoura saturada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e então concentrada. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel para obter 4-(3-amino- 6-cloropiridin-2-il) piperazina-1-carboxilato terc-butila (Composto (29-2)). Etapa 3:

[00350] Uma mistura do Composto (29-2) (0,94 g), N,N-dimetilglicina (0,45 g), DMF (10 mL), HATU (1,8 g) e DIPEA (2 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. HATU (0,90 g) foi adicionado novamente, a mistura foi agitada por 18 horas, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila e o resultante foi sucessivamente lavado com água e salmoura saturada nessa ordem. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e então concentrada. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel para obter 4-(6-cloro-3-(2-(dimetilamino)acetamida)piridin-2- il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (Composto (29-3)). Etapa 4:

[00351] Um complexo de boro-sulfeto de dimetila (2 mL) foi adicionado a uma solução de Composto (29-3) (0,66 g) em THF (10 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. Depois, água foi adicionada lentamente, ácido clorídrico 2N (4 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada a 60°C por 12 horas. Depois, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, hidróxido de sódio aquoso 5 N (5 mL) e dicarbonato de di-terc-butila (1 M, solução em THF, 1,7 mL) foram adicionados e a mistura foi agitada por 24 horas. Depois, a mistura de reação foi diluída com água, o resultante foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel básico para obter 4- (6-cloro-3-(2-(dimetilamino)etil)amino)piridin-2-il) piperazina-1- carboxilato de terc-butila (Composto (29-4)). Etapa 5:

[00352] O composto do título (Composto (29)) foi obtido da mesma maneira como nas Etapas 5 a 7 do Exemplo 27, exceto que o Composto (29-4) foi usado no lugar de Composto (27-4) e ácido 3-fluoropiridina- 5-borônico foi usado no lugar de ácido 1-metil-3-trifluorometilpirazol-5- borônico. EXEMPLO 30: 4-(4-(6-(5-(Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-3-((2- (pirrolidin-1-il)etil)amino)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5,5-dimetil-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Composto (30)) Etapa 1:

[00353] Uma mistura de Composto (1-6) (2,74 g), um complexo de dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (II)-diclorometano (366 mg), trietilamina (1,87 mL), N,N-dimetilformilamida (8 mL), e metanol (8 mL) foi agitada em uma atmosfera de monóxido de carbono a 0,4 MPa e 80°C por 12 horas. Depois, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila e então lavada com água. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e depois concentrada. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel para obter picoli- nato 6-(1-(7-(2,4-dimetoxibenzil)-5,5-dimetil-6-oxo-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il)-5-((2-hidroxietil)amino) de metila como uma substância amorfa marrom (Composto (30-1)). Etapa 2:

[00354] Uma mistura de Composto (30-1) (2,60 g), mono-hidrato de hidrazina (5 mL) e etanol (12 mL) foi aquecida sob refluxo por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila, e então lavada com água. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado para obter a hidrazida do ácido 6-(1-(7-(2,4-dimetoxibenzil)-5,5-dimetil-6-oxo- 6,7-di-hidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il)-5-((2- hidroxietil)amino)picolínico como uma substância amorfa amarela-clara (Composto (30-2)). Etapa 3:

[00355] A uma mistura de Composto (30-2) (500 mg), diclorometano (8,47 mL), e trietilamina (0,24 mL), anidrido difluoracético (0,11 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. Adicionalmente, ácido difluoracético (0,11 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos, seguido pela concentração. Uma solução de amônia e metanol (7 M, 8 mL) foi adicionada ao resíduo, e a mistura resultante foi então agitada em temperatura ambiente. Depois, a mistura foi concentrada, o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel para obter a hidrazida do ácido N'-(2,2-difluoracetil)-6-(1-(7-(2,4- dimetoxibenzil)-5,5-dimetil-6-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-il)piperidin-4-il)-5-((2-hidroxietil)amino)picolínico como uma substância amorfa branca (Composto (30-3)). Etapa 4:

[00356] Uma mistura de Composto (30-3) (621,2 mg), trifenilfosfina (710,5 mg), tetrabrometo de carbono (898,3 mg), imidazol (207,5 mg) e diclorometano (8,47 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A mistura foi agitada a 40°C por mais 1 hora, trifenilfosfina (710,5 mg) e tetrabrometo de carbono (898,3 mg) foram adicionados e o resultante foi agitado a 40°C por 2 dias. Depois, a mistura foi concentrada, o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel para obter Composto (30-4) como uma substância amorfa branca. Etapa 5:

[00357] O composto do título (Composto (30)) foi obtido da mesma maneira como nas Etapas 8 e 10 do Exemplo 1, exceto que Composto (30-4) foi usado no lugar de Composto (1-7) e pirrolidina foi usada no lugar de terc-butilamina. EXEMPLO 31: 4-(4-(6-(5-(Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-3-((2- (isopropilamino)etil)amino)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5,5-dimetil-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Composto (31))

[00358] O composto do título (Composto (31)) foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 30, exceto que isopropilamina foi usada no lugar de pirrolidina. EXEMPLO 32: 4-(4-(3-((2-(Terc-butilamino)etil)amino)-6-(5-(trifluorome til)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5,5-dimetil-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Composto (32))

[00359] O composto do título (Composto (32)) foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 30, exceto que anidrido trifluoracético foi usado no lugar de anidrido difluoracético e terc-butilamina foi usada no lugar de pirrolidina. EXEMPLO 33: 4-(4-(3-((2-(Isopropilamino)etil)amino)-6-(5-(trifluorome til)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5,5-dimetil-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Composto (33))

[00360] O composto do título (Composto (33)) foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 30, exceto que anidrido trifluoracético foi usado no lugar de anidrido diifluoracético e isopropilamina foi usada no lugar de pirrolidina. EXEMPLO 34: 4-(4-(3-((2-(Terc-butil(metil)amino)etil)amino)-6-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5,5-dimetil- 5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Composto (34))

[00361] O composto do título (Composto (34)) foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 30, exceto que anidrido trifluoracético foi usado no lugar de anidrido difluoracético e metil-terc-butilamina foi usada no lugar de pirrolidina. EXEMPLO 35: (S)-5,5-Dimetil-4-(4-(3-((pirrolidin-2-il-metil)amino)-6-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5H- pirrolo[2,3-d] pirimidin-6(7H)-ona (Composto (35)) Etapa 1:

[00362] Uma mistura de 5-fluoropiridina-2-carboxilato de metila (0,5 g), (S)-2-(aminometil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butila (1,0 g), DIPEA (0,67 mL), e DMSO (3,0 mL) foi agitada a 130°C por 1,5 hora e a 140°C por 1 hora. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e então purificada através de cromatografia em coluna de sílica-gel para obter (S)-5-(((1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)metil)amino)picolinato de me- tila (Composto (35-1)) como uma substância oleosa incolor. Etapa 2:

[00363] A uma mistura de Composto (35-1) (601 mg) e THF (9 mL), NBS (319 mg) foi adicionado em temperatura ambiente e o resultante foi agitado por 1 hora. Depois, bicarbonato de sódio aquoso saturado e sulfito de sódio aquoso saturado foram adicionados à mistura resultante, a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e depois concentrada. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel para obter (S)-6-bromo-5-(((1-(terc-butoxicarbonil) pirrolidin-2-il)metil)amino)picolinato de metila como uma substância oleosa incolor (Composto (35-2)). Etapa 3:

[00364] A uma mistura de zinco em pó (512 mg) e N,N- dimetilacetamida (5 mL), cloreto de trimetilsilila (0,06 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos. Sub- sequentemente, o Exemplo de Referência (4) (1,2 g) foi adicionado e a mistura foi agitada a 60°C por 1 hora para fornecer uma solução de reagente de zinco orgânico em N,N-dimetilacetamida. Composto (35-2) (649 mg), acetato de paládio (35 mg), 2-diciclo-hexilfosfino-2',6'- dimetoxibifenila (64 mg), e N,N-dimetilacetamida (1,5 mL) foram introduzidos em outro vaso de reação e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos. A solução de reagente de zinco orgânico em N,N-dimetilacetamida foi adicionada à mistura resultante e a mistura foi agitada a 60°C por 5 horas. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e água (5 mL) e acetato de etila (5 mL) foram adicionados à mistura de reação, seguido pela filtração. A camada orgânica foi separada e então lavada com água e salmoura saturada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado através de cromatogra- fia em coluna de sílica-gel básico para obter (S)-5-(((1-(terc- butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)metil)amino)-6-(1-(7-(2,4-dimetoxibenzil)- 5,5-dimetil-6-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4- il)picolinato de metila como uma substância amorfa amarela-clara (Composto (35-3)). Etapa 4:

[00365] Da mesma maneira como nas Etapas 2 a 4 do Exemplo 30, o ácido (S)-terc-butila 2-(((2-(1-(7-(2,4-dimetoxibenzil)-5,5-dimetil-6-oxo- 6,7-di-hidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il)-6-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-3-il)amino)metil)pirrolidin-1- carboxílico (Composto (35-4)) foi obtido como uma substância amorfa amarela-clara, exceto que Composto (35-3) foi usado no lugar de Composto (30-1) e anidrido trifluoracético foi usada no lugar de anidrido di- fluoracético. Etapa 5:

[00366] O composto do título (Composto (35)) foi obtido da mesma maneira como no Etapa 10 do Exemplo 1, exceto que o Composto (354) foi usado no lugar de Composto (1-9). EXEMPLO 36: 5,5-Dimetil-4-(4-(6-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-((2- (pirrolidin-1-il)etil)amino)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-6(7H)-ona (Composto (36)) Etapa 1:

[00367] A uma mistura de ácido 5-bromopicolinico (10 g) e metanol (50 mL), ácido sulfúrico concentrado (1 mL) foi adicionado e aquecido sob refluxo por 3 horas. Depois, a mistura de reação foi concentrada. O resíduo resultante foi diluído com acetato de etila e então sucessivamente lavado com água, bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura saturada nessa ordem. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado. Ao resíduo resultante, etanol (50 mL) e mono-hidrato de hidrazina (10 mL) foram adicionados, o resultante foi aquecido sob refluxo por 3 horas e a mistura de reação foi então concentrada. Água foi adicionada ao resíduo resultante e o sólido resultante foi coletado por filtração para obter a hidrazi- da do ácido 5-bromopicolínico como um sólido amarelo (Composto (361)). Etapa 2:

[00368] A uma mistura de Composto (36-1) (1,5 g), acetonitrila (25 mL), e trietilamina (1 mL), anidrido acético (0,79 mL) foi adicionado e o resultante foi agitado em temperatura ambiente por 30 minutos. Água foi adicionada à mistura de reação e o sólido resultante foi coletado por filtração para obter a hidrazida do ácido N'-acetil-5-bromopicolínico como um sólido branco (Composto (36-2)). Etapa 3

[00369] Uma mistura de Composto (36-2) (1,78 g), reagente de La- wesson (2.8 g), e 1,4-dioxana (35 mL) foi aquecida sob refluxo por 1 hora e a mistura de reação foi então concentrada. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel. O sólido resultante foi suspenso em metanol:água (5:1). O sólido foi coletado por filtração para obter 2-(5-bromopiridin-2-il)-5-metil-1,3,4-tiadiazol como um sólido branco (Composto (36-3)). Etapa 4:

[00370] Uma mistura de Composto (36-3) (1,15 g), etanolamina (0,81 mL), iodeto de cobre (I) (85 mg), L-prolina (103 mg), carbonato de potássio (1,24 g), e DMSO (10 mL) foi agitada a 80°C por uma noite. Depois, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água e acetato de etila, e a mistura diluída foi filtrada e extraída 3 vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e depois concentrada. O resíduo resultante foi diluído com metanol, e a solução de cloridrato de metanol foi adicionada para concentrar a mistura. O resíduo resultante foi suspenso em acetato de etila e coletado por filtração. O sólido resultante foi suspenso em clorofórmio e bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída 5 vezes com clorofórmio/metanol (10:1). A camada orgânica foi combinada com isso, seca sobre sulfato de magnésio anidro, e concentrada. O resíduo resultante foi suspenso em clorofórmio. O sólido foi coletado por filtração para obter 2-((6-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)piridin-3- il)amino)etanol como um sólido marrom (Composto (36-4)). Etapa 5

[00371] A uma mistura de Composto (36-4) (559 mg), THF (10 mL), e acetonitrila (5 mL), NBS (421 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. Sulfito de sódio aquoso e salmoura saturada foram adicionados à mistura de reação, e a mistura foi extraída 5 vezes com clorofórmio/metanol (10:1). A camada orgânica foi combinada com isso, seca sobre sulfato de magnésio anidro, e concentrada. Éter dietílico foi adicionado ao resíduo resultante e o sólido resultante foi coletado por filtração para obter 2-((2-bromo-6-(5-metil- 1,3,4-tiadiazol-2-il)piridin-3-il)amino)etanol (Composto (36-5)) como um sólido marrom. Etapa 6

[00372] A uma mistura de zinco em pó (705 mg) e N,N- dimetilacetamida (6 mL), cloreto de trimetilsilila (0,03 mL) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos. Subsequentemente, o Exemplo de Referência (4) (2,25 g) foi adicionado e a mistura foi agitada a 60°C por 30 minutos para fornecer uma solução de reagente de zinco orgânico em N,N-dimetilacetamida. Composto (36-5) (680 mg), acetato de paládio (24 mg), 2-diciclo-hexilfosfino- 2',6'-dimetoxibifenila (89 mg), e N,N-dimetilacetamida (6 mL) foram introduzidos em outro vaso de reação e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos. A solução de reagente de zinco orgânico em N,N-dimetilacetamida foi adicionada à mistura resultante e a mistura foi agitada a 60°C for 5 horas. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, e água (5 mL) e acetato de etila (5 mL) foram adicionados à mistura de reação. Depois da filtração, a camada orgâni-ca foi separada e então lavada com água e salmoura saturada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado através de cromatogra- fia em coluna de sílica-gel básico para obter 7-(2,4-dimetoxibenzil)-4-(4- (3-((2-hidroxietil)amino)-6-(5-metil-1,3,4-thiadiazol-2-il)piridin-2- il)piperidin-1-il)-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona como uma substância amorfa amarela-clara (Composto (36-6)). Etapa 7:

[00373] A uma mistura de Composto (36-6) (804 mg), trifenilfosfina (501 mg), e THF (6 mL), tetrabrometo de carbono (634 mg) foi adicionado sob resfriamento com gelo. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, bicarbonato de sódio aquoso satura- do foi adicionada e a mistura foi então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com água e salmoura saturada nessa ordem, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e depois concentrada. O resíduo resultante foi purificado através de croma- tografia em coluna de sílica-gel básico para obter 4-(4-(3-((2- bromoetil)amino)-6-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)piridin-2-il)piperidin-1-il)- 7-(2,4-dimetoxibenzil)-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Composto (36-7)) como um amorfo amarelo-claro. Etapa 8:

[00374] O composto do título (Composto (36)) foi obtido da mesma maneira como nas Etapas 8 e 10 do Exemplo 1, exceto que o Composto (36-7) foi usado no lugar de Composto (1-7) e pirrolidina foi usada no lugar de terc-butilamina. EXEMPLO 37: 4-(4-(3-((2-(Terc-butilamino)etil)amino)-6-(5- (difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5,5-dimetil- 5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Composto (37))

[00375] O composto do título (Composto (37)) foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 36, exceto que anidrido difluoracético foi usada no lugar de anidrido acético e terc-butilamina foi usada no lugar de pirrolidina. EXEMPLO 38: 4-(4-(6-(5-(Difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-((2- (dimetilamino)etil)amino)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5,5-dimetil-5H- pirrolo[2,3-d] pirimidin-6(7H)-ona (Composto (38))

[00376] O composto do título (Composto (38)) foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 36, exceto que anidrido difluoracético foi usado no lugar de anidrido acético e dimetilamina foi usada no lugar de pirrolidina. EXEMPLO 39: 4-(4-(6-(5-(Difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-((2- (isopropilamino)etil)amino)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5,5-dimetil-5H- pirrolo[2,3-d] pirimidin-6(7H)-ona (Composto (39))

[00377] O composto do título (Composto (39)) foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 37, exceto que isopropilamina foi usada no lugar de terc-butilamina. EXEMPLO 40: 4-(4-(3-((2-(Terc-butilamino)etil)amino)-6-(5-ciclopropil- 1,3,4-tiadiazol-2-il)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-6(7H)-ona (Composto (40))

[00378] O composto do título (Composto (40)) foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 36, exceto que o cloreto de ácido ciclopro- panocarboxilico foi usado no lugar de anidrido acético e terc-butilamina foi usada no lugar de pirrolidina. EXEMPLO 41: 4-(4-(3-((2-(Terc-butilamino)etil)amino)-6-(5- (difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5,5-dimetil- 5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Composto (41)) Etapa 1:

[00379] Uma mistura de 5-fluoropicolinonitrila (25 g), DMSO (100 mL), e 2-aminoetanol (25 mL) foi agitada a 75°C por 40 minutos. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com água e depois extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e então filtrada. O filtrado foi concentrado para obter 5- ((2-hidroxietil)amino)picolinonitrila como um sólido branco (Composto (41-1)). Etapa 2:

[00380] A uma mistura de Composto (41-1) (29 g) e THF (300 mL), NBS (32 g) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Tiossulfato de sódio aquoso (10%, 100 mL) foi adicionado à mistura, e a mistura foi então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e depois concentrada. O resíduo resultante foi recristalizado com acetato de etila (110 mL). O sólido resultante foi coletado por filtração e seco para obter 6-bromo-5-((2-hidroxietil)amino)picolinonitrila como um sólido branco (Composto (41-2)). Etapa 3:

[00381] A uma mistura de Composto (41-2) (3.4 g) e piridina (4.0 mL), anidrido acético (4,0 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura resultante foi diluída com acetato de etila, sucessivamente lavada com água e salmoura saturada nessa ordem, e então seca sobre sulfato de sódio anidro. O resultante foi filtrado e concentrado. O resíduo resultante foi recristalizado com acetato de isopropila para obter o éster de ácido 2-((2-bromo-6- cianopiridin-3-il)amino)etil acético como um sólido branco (Composto (41-3)). Etapa 4

[00382] A uma mistura de zinco em pó (0,97 g) e N,N- dimetilacetamida (5 mL), cloreto de trimetilsilila (0,089 mL) foi adicionado e a mistura foi sonicada com agitação a 50°C por 15 minutos. Depois a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, N,N- dimetilacetamida (44 mL) e Exemplo de Referência (4) (4,8 g) foram adicionados e a mistura foi sonicada com agitação a 50°C por 20 minutos. Depois a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, uma quantidade em excesso de zinco em pó foi separada por filtração e mistura resultante foi adicionada à mistura separadamente preparada de Composto (41-3) (1,8 g), acetato de paládio (II) (0,16 g), diciclo- hexil(2',6'-dimetóxi-[1,1'-difenil]-2-il)fosfina (0,17 g), e N,N- dimetilacetamida (4 mL), e a mistura resultante foi agitada a 70°C por 2 horas. Depois a reação foi resfriada até a temperatura ambiente, a mistura resultante foi diluída com acetato de etila e água, a matéria insolúvel foi filtrada, o filtrado resultante foi sucessivamente lavado com água e salmoura saturada nessa ordem e o resultante foi então seco sobre sulfato de sódio anidro. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado, o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel para obter 2-((6-ciano-2-(1-(7-(2,4-dimetoxibenzil)-5,5-dimetil- 6-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il)piridin-3- il)amino)acetato de etila como uma substância amorfa amarela-clara (Composto (41-4)). Etapa 5:

[00383] A uma mistura de Composto (41-4) (8,5 g) e etanol (100 mL), hidroxilamina aquosa (50%, 2,8 mL) foi adicionada, e a mistura foi então agitada a 60°C por 10 minutos. A mistura resultante foi concentrada e seca para obter 2-((2-(1-(7-(2,4-dimetoxibenzil)-5,5-dimetil-6- oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il)-6-(N- hidroxicarbamimidoil)piridin-3-il)amino)acetato de etila como uma substância amorfa amarela-clara (Composto (41-5)). Etapa 6

[00384] Uma mistura de Composto (41-5) e THF (100 mL) foi resfriada para 0°C, anidrido difluoracético (2,2 mL) e piridina (25 mL) foram sucessivamente adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 minutos. A mistura resultante foi agitada a 60°C por mais 2 horas. Depois a mistura foi resfriada, ácido clorídrico (0,5M, 30 mL) foi adicionado e o resultante foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, sucessivamente lavada com água e salmoura saturada nessa ordem, e então seca sobre sulfato de sódio anidro. O resultante foi filtrado e então concentrado. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel para obter o composto do título (isto é, 2-((6-(5-(difluorometil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)-2-(1-(7-(2,4-dimetoxibenzil)-5,5-dimetil-6-oxo-6,7-di-hidro- 5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il)piridin-3-il)amino)acetato de etila como um sólido branco (Composto (41-6)). Etapa 7:

[00385] Uma mistura de Composto (41-6) (9,8 g), metanol (100 mL), e THF (50 mL) foi resfriada para 0°C, hidróxido de sódio aquoso (5M, 0,85 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada a 0°C por 1 hora. Ácido clorídrico (5M, 0,85 mL) foi adicionado à mistura resultante e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. O sólido resultante foi coletado por filtração, lavado com metanol (50 mL), e seco sob pressão reduzida para obter 4-(4-(6-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-3-((2- hidroxietil)amino)piridin-2-il)piperidin-1-il)-7-(2,4-dimetoxibenzil)-5,5- dimetil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona como um sólido branco (Composto (41-7)). Etapa 8:

[00386] O composto do título (Composto (41)) foi obtido de acordo com as Etapas 7, 8, e 10 do Exemplo 1, exceto que o Composto (41-7) foi usado no lugar de Composto (1-6). EXEMPLO 42: 4-(4-(3-((2-(Isopropilamino)etil)amino)-6-(5-(trifluorome til)-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5,5-dimetil-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Composto (42))

[00387] O composto do título (Composto (42)) foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 41, exceto que anidrido trifluoracético foi usada no lugar de anidrido difluoracético e isopropilamina foi usada no lugar de terc-butilamina. EXEMPLO 43: 4-(4-(3-((2-(Terc-butilamino)etil)amino)-6-(3-(trifluorome til)-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5,5-dimetil-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (Composto (43)) Etapa 1:

[00388] 2-((2-(1-(7-(2,4-Dimetoxibenzil)-5,5-dimetil-6-oxo-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il)-6-(5-(trifluorometil)- 1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-3-il)amino)acetato de etila (Composto (43-1)) foi obtido de acordo com as Etapas 1 a 6 do Exemplo 41, exceto que anidrido trifluoracético foi usado no lugar de anidrido difluoracético. Etapa 2

[00389] Uma mistura de Composto (43-1) (0,44 g), DMF (10 mL), cloridrato de hidroxiamina (0,43 g) e terc-butoxipotássio (0,69 g) foi agitada a 70°C por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila, e sucessivamente lavada com água e salmoura saturada nessa ordem. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e então filtrada. O filtrado foi concentrado para obter 2-((2-(1-(7-(2,4-dimetoxibenzil)-5,5-dimetil-6-oxo-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il)-6-(3-(trifluorometil)- 1.2.4- oxadiazol-5-il)piridin-3-il)amino)acetato de etila (Composto (43-2)) como uma substância amorfa amarela-clara. Etapa 3:

[00390] O composto do título (Composto (43)) foi obtido da mesma maneira como nas Etapas 7 e 8 do Exemplo 41, exceto que o Composto (43-2) foi usada no lugar de Composto (41-6). EXEMPLO 44: 5,5-Dimetil-4-(4-(3-((2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)-6-(3- (trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5H- pirrolo[2,3-d] pirimidin-6(7H)-ona (Composto (44))

[00391] O composto do título (Composto (44)) foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 43, exceto que pirrolidina foi usada no lugar de terc-butilamina. EXEMPLO COMPARATIVO B: 4-(4-(4-((2-(Terc-butilamino)etil)amino)- 5'-flúor-[2,3'-bipiridin]-6-il)piperidin-1-il)-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-6(7H)-ona Etapa 1:

[00392] Uma mistura de 2,6-dibromo-4-nitropiridina (1 g), carbonato de potássio (490,3 mg), 2-aminoetanol (0,32 mL), e DMSO (10 mL) foi agitada a 60°C por 1,5 hora. Água foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e depois concentrada. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel para obter 2-((2,6-dibromopiridin-4-il)amino)etanol como uma substân- cia oleosa marrom (Exemplo Comparativo B (1-1)). Etapa 2:

[00393] Uma mistura de Exemplo Comparativo B (1-1) (212 mg), ácido 5-fluoropiridina-3-borônico (50 mg), tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (82,8 mg), carbonato de sódio aquoso (2M, 0,39 mL), e 1,4-dioxana (7,16 mL) foi agitada a 100°C por 1 hora. Água foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e então concentrado. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel para obter 2-((6-bromo-5'-flúor-[2,3'-bipiridin]-4-il)amino)etanol como um produto bruto (Exemplo Comparativo B (1-2)). O produto foi submetido à Etapa subsequente sem purificação adicional. Etapa 3:

[00394] Uma mistura de Exemplo Comparativo B (1-2), tetrabrometo de carbono (237,6 mg), trifenilfosfina (187,9 mg), THF (3 mL), e diclo- rometano (1 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. Uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e água foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e depois concentrada. O resíduo resultante foi purificado através de croma- tografia em coluna de sílica-gel para obter 6-bromo-N-(2-bromoetil)-5'- flúor-[2,3'-bipiridina]-4-amina como uma substância amorfa amarela (Exemplo Comparativo B (1-3)). Etapa 4:

[00395] Uma mistura de Exemplo Comparativo B (1-3) (65,7 mg), terc-butilamina (0,2 mL), e THF (1 mL) foi agitada a 80°C por 4 horas. À mistura de reação, terc-butilamina (0,2 mL) foi adicionada, e a mistura foi agitada a 90°C for 2 horas. Água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e depois concentrada. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel básico para obter N1-(6-bromo-5'-flúor-[2,3'-bipiridin]-4-il)-N2- (terc-butil)etano-1,2-diamina como uma substância amorfa amarela (Exemplo Comparativo B (1-4)). Etapa 5:

[00396] Uma mistura de Exemplo Comparativo B (1-4) (57,5 mg), Exemplo de Referência (5) (69,5 mg), um complexo de dicloreto de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (II)-diclorometano (12,8 mg), carbonato de sódio aquoso (2M, 0,10 mL), e 1,4-dioxana (1,57 mL) foi agitada a 100°C por 3 horas. Água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e depois concentrada. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel básico para obter 4-(4'((2-(terc-butilamino)etil)amino)-5-flúor-5",6"-di-hidro- [3,2':6',4"-terpiridin]-1"(2"H)-il)-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 6(7H)-ona como uma substância amorfa marrom (Exemplo Comparativo B (1-5)). Etapa 6:

[00397] Uma mistura de Exemplo Comparativo B (1-5) (16 mg), hidróxido de paládio 20% /carbono (15 mg), acetato de etila (1 mL), etanol (0,1 mL), metanol (0,1 mL), THF (0,1 mL), DMF (0,1 mL), e TFA (0,01 mL) foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente por 4 horas. Depois da substituição por nitrogênio, a mistura de reação foi filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel básico para obter o composto do título (isto é, Exemplo Comparativo B).

[00398] A Tabela 1 mostra as fórmulas químicas e as propriedades físicas dos Compostos dos Exemplos 1 a 44. TABELA 1

EXEMPLO DE TESTE 1: Confirmação dos efeitos inibitórios sobre a atividade de Akt1 quinase

[00399] Akt1 foi preparada e ensaios da atividade inibitória do composto de acordo com presente invenção contra a atividade Akt1 quinase in vitro foram conduzidos de acordo com o método descrito em Bio- chem. J., vol. 385, pp. 399-408, 2005 e Cancer Res., vol. 68, pp. 23662374, 2008. Na preparação da proteína Akt1, Akt1 humana marcada com o antígeno T médio foi expressa em uma célula Sf9 de inseto, Akt1 foi preparada através da purificação por afinidade e ativação por PDK1, e o resultante foi armazenado a -80°C até os ensaios de inibição dos compostos. No ensaio de inibição dos compostos, Akt1 e o composto de acordo com a presente invenção foram submetidos à pré-incubação a 25°C por 120 minutos em um tampão de reação (15 mM Tris-HCl, pH 7,5, 0,01% Tween-20, 2 mM DTT). Subsequentemente, Crosstide bioti- nilado (biotina-KGSGSGRPRTSSFAEG, Millipore), MgCl2, e ATP foram adicionados como substratos em uma concentração final de 500 nM, 10 mM, e 150 μM, respectivamente e a reação foi deixada prosseguir a 25°C por 60 minutos. EDTA foi adicionado até a concentração final de 40 mM para terminar a reação, um líquido de detecção contendo o anticorpo Eu-anti-fosfo-Crosstide (PerkinElmer) e SureLight APC-SA (Per- kinElmer) na concentração final de 0,5 nM e 62,5 nM, respectivamente foi adicionado e a reação foi deixada prosseguir em temperatura ambiente por 2 horas. No final, os níveis de fluorescência irradiaram com uma luz de excitação de 337 nm fora ensaiados em dois comprimentos de onda (isto é, 620 nm e 665 nm) usando PHERAstar FS (BMG LABTECH) ou PHERAstar (BMG LABTECH). O nível da reação de fosforila- ção foi determinado com base na proporção dos níveis de fluorescência em dois níveis de comprimento de onda e a concentração do composto na qual a fosforilação poderia ser inibida em 50% foi definida como o nível de IC50 (nM) e mostrada na Tabela 2.

[00400] Como compostos de referência, o Exemplo Comparativo A convencional (WO 2010/056563 (Exemplo 31)) e o Exemplo Comparativo B que têm atividade inibitória contra Akt foram usados. TABELA 2

EXEMPLO DE TESTE 2: Confirmação dos efeitos inibitórios sobre a atividade de Rsk1 quinase

[00401] A atividade inibitória do composto de acordo com a presente invenção sobre a atividade de Rsk1 quinase in vitro foi ensaiada usando o kit de ensaio QSS AssistTM FP (Carna Biosciences, Inc.).

[00402] No ensaio de inibição da atividade inibitória do composto, o composto de teste foi diluído pela diluição seriada com dimetil sul- fóxido (DMSO). Subsequentemente, uma proteína Rsk1, um substrato peptídico (concentração final: 100 nM), cloreto de magnésio (concentração final: 10 mM), ATP (concentração final: 30 μM), e a solução do composto de teste em DMSO (concentração final de DMSO: 5%) foram adicionados ao tampão de reação de quinase (20 mM HEPES (pH 7,4), 2 mM ditiotreitol, 0,01% Tween-20), e a mistura foi incubada a 25°C por 40 minutos para realizar a reação de qui- nase. O IMAP Progressive Binding Reagent diluído 400 vezes com o IMAP Progressive Binding Buffer A (Molecular Devices, LLC) foi adicionado para terminar a reação de quinase. O produto de reação foi deixado descansar em temperatura ambiente no escuro por 120 minutos e ensaiado com o uso de PHERAstar (BMG LABTECH; comprimento de onda de excitação: 485 nm; comprimento de onda de detecção: 520 nm). O nível da reação de fosforilação foi determinado com base no grau de polarização da fluorescência e a concentração do composto na qual a fosforilação poderia ser inibida em 50% foi definida como o nível de IC50 (nM) e mostrado na Tabela 3. TABELA 3

EXEMPLO DE TESTE 3: Confirmação dos efeitos inibitórios sobre a atividade de S6K1 quinase

[00403] A atividade inibitória do composto de acordo com a presente invenção sobre a atividade de S6K1 quinase in vitro foi ensaiada usando o kit de ensaio QSS AssistTM FP (Carna Biosciences, Inc.).

[00404] No ensaio de inibição da atividade inibitória do composto, o composto de teste foi diluído pela diluição seriada com dimetil sulfóxido (DMSO). Subsequentemente, uma proteína S6K1, um substrato peptí- dico (concentração final: 100 nM), cloreto de magnésio (concentração final: 5 mM), ATP (concentração final: 25 μM), e a solução do composto de teste em DMSO (concentração final de DMSO: 5%) foram adicionados ao tampão de reação de quinase (20 mM HEPES (pH 7,4), 2 mM ditiotreitol, 0,01% Tween-20), e a mistura foi incubada a 25°C por 30 minutos para realizar a reação de quinase. O IMAP Progressive Binding Reagent diluído 400 vezes com IMAP Progressive Binding Buffer A (Mo-lecular Devices, LLC) foi adicionado para terminar a reação de quinase. O produto de reação foi deixado descansar em temperatura ambiente no escuro por 120 minutos e ensaiado com o uso de PHERAstar (BMG LABTECH; comprimento de onda de excitação: 485 nm; comprimento de onda de detecção: 520 nm). O nível da reação de fosforilação foi de-terminado com base no grau de polarização da fluorescência e a con- centração do composto na qual a fosforilação poderia ser inibida em 50% foi definida como o nível de IC50 (nM) e mostrado na Tabela 4. TABELA 4

EXEMPLO DE TESTE 4: Estudo de inibição do crescimento celular

[00405] O estudo de inibição do crescimento celular in vitro usando células RKO (linhagens celulares de câncer de cólon humano) foi foi conduzido como descrito abaixo.

[00406] Células RKO (ATCC, Cat#: CRL-2577) cultivadas em meio MEM (GIBCO, Cat#:10370-088) suplementado com FBS 10%, 1 mM L- glutamina (GIBCO, Cat#:25030), e 1 mM de piruvato de sódio (GIBCO, Cat#:11360) foram semeadas em uma microplaca de 96 poços de fundo plano (COSTAR, Cat#:3904) em 2 x 103 células (150 μl) e cultivadas em uma incubadora contendo 5% CO2 a 37°C por 1 dia. O composto de acordo com a presente invenção foi submetido diluição seriada com di- metil sulfóxido ou dimetil sulfóxido sozinho foi adicionado a um meio MEM contendo 10% FBS, 1 mM L-glutamina', e 1 mM piruvato de só- dio. O meio resultante contendo o composto ou dimetil sulfóxido sozinho foi adicionado às células RKO na placa de cultura em 50 μl/poço na concentração final do composto para 10, 3, 1, 0,3, 0,1, 0,03, 0,01, 0,003, e 0 μM, respectivamente. Outra placa de cultura de célula RKO preparada separadamente foi deixada descansar em temperatura am-biente por 30 minutos, então 100 μl do meio foram removidos e adicio-nados 50 μl de CellTiter-Glo® 2.0 Assay (Promega, Cat#:G9242) a cada poço. Depois, as placas foram colocadas no escuro por 10 minutos, o nível de luminescência derivado de células viáveis em cada poço foi medido pelo Multimode Plate Reader (PerkinElmer, EnSpire). As células tratadas com o composto ou dimetil sulfóxido sozinho foram cultivadas a 37°C em uma incubadora contendo 5% CO2 por mais 3 dias. Depois da incubação, a placa de cultura foi colocada em temperatura ambiente por 30 minutos e 150 μl do sobrenadante foram removidos de cada poço para ajustar a quantidade da solução de cultura celular remanescente para 50 μl cada. A 50 μl da solução de cultura celular remanescente, a quantidade equivalente de CellTiter-Glo(c)® 2.0 Assay foi adicionada. Depois, a placa de cultura foi colocada no escuro por 10 minutos, o nível de luminescência derivado das células viáveis em cada poço foi ensaiado com o uso de Multimode Plate Reader. A taxa de crescimento celular foi calculada pelas fórmulas mostradas abaixo e a concentração na qual a taxa de crescimento celular se torna 50%, isto é, a concentração do composto de acordo com a presente invenção na qual o crescimento celular poderia ser inibido em 50% foi determinada (GI50 (nM)).

[00407] Taxa de crescimento celular (%) = (T-C0)/(C-C0) x 100, desde que T seja igual ou maior do que C0 (T > C0)

[00408] Taxa de crescimento celular (%) = (T-C0)/C0 x 100, desde que T seja menor do que C0 (T < C0)

[00409] C0: Nível de luminescência em cada poço quando o compos to é adicionado (contagem por segundo)

[00410] C: Nível de luminescência em cada poço quando dimetil sul- fóxido é adicionado sozinho (contagem por segundo)

[00411] T: Nível de luminescência em cada poço quando o composto de teste é adicionado (contagem por segundo)

[00412] Como compostos de controle, o Exemplo Comparativo A convencional (WO 2010/056563 (Exemplo 31)) e o Exemplo Comparativo B que possuem atividade inibitória contra Akt foram usados.

[00413] Os níveis de GI50 dos compostos representativos de acordo com a presente invenção e os compostos de referência nas células RKO foram avaliados e os resultados são mostrados na Tabela 5. TABELA 5

[00414] Os resultados demonstram que o composto de acordo com a presente invenção tem uma atividade inibitória do crescimento celular que é significativamente maior do que aquela de um derivado de pipe- razina convencional que possui atividade inibitória de Akt. Como resul-tado da comparação do Composto 1 e Exemplo Comparativo B, sítios de substituição de aminoácido da cadeia lateral incluindo R3, R4, R5, e R6 foram verificados influenciar significativamente a atividade inibitória do crescimento celular. Uma diferença na atividade causada por tais sítios de substituição não é conhecida e, portanto, é uma constatação surpreendente.

EXEMPLO DE TESTE 5: Estudo de inibição do crescimento celular

[00415] O teste de supressão do crescimento celular in vitro sobre células HEC-6 (linhagens celulares de câncer endometrial) foi realizado sob as condições descritas abaixo.

[00416] Células HEC-6 (Health Science Research Resources Bank, Cell Number: JCRB1118) cultivadas em meio MEM contendo FBS 15% (GIBCO, Cat#: 10370) foram semeadas em uma microplaca de 384 poços de fundo plano (CORNING, Cat#: 3571) em 500 células/poço (20 μl) e cultivadas em uma incubadora com dióxido de carbono 5% a 37°C por 1 dia. O composto de acordo com a presente invenção submetido a uma diluição seriada com dimetil sulfóxido ou dimetil sulfóxido sozinho foi adicionado a um meio MEM contendo FBS 15%. O meio resultante contendo o composto ou dimetil sulfóxido sozinho foi adicionado às cé-lulas HEC-6 a 5 μl/poço na concentração final do composto para 10, 3, 1, 0,3, 0,1, 0,03, 0,01, 0,003, 0,001, 0,0003, e 0 μM, respectivamente. Outra placa de cultura de célula HEC-6 preparada separadamente foi deixada descansar em temperatura ambiente por 30 minutos e 20 μl de CellTiter-Glo® 2.0 Assay (Promega, Cat#:G9243) foram adicionados a cada poço. A placa foi agitada com um agitador de placa por 10 minutos e colocada no escuro por 30 minutos. Depois, o nível de luminescência derivado das células viáveis em cada poço foi ensaiado com o uso de Multimode Plate Reader (PerkinElmer, EnVision). As células às quais o composto ou dimetil sulfóxido foi adicionado sozinho foram cultivadas por mais 3 dias a 37°C em uma incubadora contendo dióxido de carbono 5% por mais 3 dias. Depois da cultura, o produto de cultura foi colocado em temperatura ambiente por 30 minutos e CellTiter-Glo® 2.0 Assay foi adicionado em 25 μl/poço. A placa foi agitada em um agitador de placa por 10 minutos e colocada no escuro por 30 minutos. Depois, o nível de luminescência derivado das células viáveis em cada poço foi ensaiado com o uso de Multimode Plate Reader. A taxa de crescimento celular foi calculada pelas fórmulas mostradas abaixo e a concentração na qual a taxa de crescimento celular se torna 50%, isto é, a concentração do composto de acordo com a presente invenção na qual o crescimento celular poderia ser inibido em 50% foi determinada (GI50 (nM)).

[00417] Taxa de crescimento celular (%) = (T-Co)/(C-Co) x 100, desde que T seja igual ou maior do que C0 (T > C0)

[00418] Taxa de crescimento celular (%) = (T-C0)/C0 x 100, desde que T seja menor do que C0 (T < C0)

[00419] C0: Nível de luminescência em cada poço quando o compos to é adicionado (contagem por segundo)

[00420] C: Nível de luminescência em cada poço quando dimetil sul- fóxido é adicionado sozinho (contagem por segundo)

[00421] T: Nível de luminescência em cada poço quando o composto de teste é adicionado (contagem por segundo)

[00422] Como compostos de referência, o Exemplo Comparativo A convencional (WO 2010/056563 (Exemplo 31)) e Exemplo Comparativo B que possuem atividade inibitória contra Akt foram usados.

[00423] Os níveis de Gl50 dos compostos representativos de acordo com a presente invenção sobre células HEC-6 foram avaliados e os re-sultados são mostrados na Tabela 6. TABELA 6

[00424] Todas as publicações, patentes e pedidos de patente citados aqui estão incorporados aqui por referência em sua totalidade.

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado pela Fórmula (I) ou sal do mesmo, na qual R1 representa um grupo heterocíclico insaturado monocícli- co com 4 a 6 membros que possui 1 a 3 heteroátomos selecionados entre N, S e O; R2 é um átomo de hidrogênio, um átomo halogênio, um grupo hidroxila, um grupo amino, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 haloalquila, um grupo C2-C6 alquenila, um grupo C2-C6 alquinila ou um grupo um grupo C3-C6 ci- cloalquila; R3, R4 e R5 podem ser iguais ou diferentes, cada um repre-sentando um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 haloalquila ou um grupo C3-C6 cicloalquila, ou R3 e R4 em con-junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um he- terociclo saturado monocíclico com 4 a 6 membros, possuindo 1 a 3 heteroátomos selecionados entre N, S e O e R5 representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 haloalquila ou um grupo C3-C6 cicloalquila; ou R4 e R5 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterociclo saturado mo- nocíclico com 4 a 6 membros, possuindo 1 a 3 heteroátomos selecio-nados entre N, S e O e R3 representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 haloalquila ou um grupo C3-C6 cicloalquila; R6 representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 haloalquila ou um grupo C3-C6 cicloalquila; R7 e R8 que podem ser iguais ou diferentes representam cada um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hi- droxila, um grupo amino, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 haloalquila, um grupo C2-C6alquenila, um grupo C2 -C6 alquinila ou um grupo C3 -C6 cicloalquila; ou R7 e R8 em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo C3-C10 cicloalquila; X1 e X2 que podem ser iguais ou diferentes, representam N ou CR9 e R9 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halo- gênio, um grupo hidroxila, um grupo amino, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 haloalquila, um grupo C2-C6 alquenila, um grupo C2-C6 alquinila ou um grupo C3-C6 ciclo- alquila; e X3 representa N ou CH quando a linha tracejada indi ca uma ligação simples ou C quando a linha tracejada indica uma ligação dupla, desde que pelo menos um de X1 ou X2 represente N.

2. Composto ou o sal do mesmo, de acordo com a reivindi-cação 1, caracterizado pelo fato de que R1 representa um grupo hete- rocíclico insaturado monocíclico com 4 a 6 membros que possui 1 a 3 heteroátomos selecionados entre N, S e O, que pode compreender 1 a 3 substituintes selecionados entre um átomo de halogênio, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 haloalquila, um grupo C1-C6 alcóxi e um grupo cicloalquila C3-C10 cicloalquila.

3. Composto ou o sal do mesmo, de acordo com a reivindi-cação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R2 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio, R6 representa um átomo de hidrogênio, R7 representa um grupo C1-C6 alquila, R8 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquila, X1 representa N ou CR9, R9 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogê- nio e X2 representa N ou CH.

4. Composto ou o sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R1 repre-senta um grupo furanila, um grupo tienila, um grupo tiazolila, um grupo tiadiazolila, um grupo oxazolila, um grupo oxadiazolila, um grupo piri- dinila, ou um grupo pirazolila que pode compreender 1 a 3 substituin- tes selecionados entre um átomo de halogênio, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 haloalquila, um grupo C1-C6 alcóxi e um grupo C3-C10 cicloalquila.

5. Composto ou o sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R3, R4 e R5 que podem ser iguais ou diferentes, representam cada um, um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquila; ou R3 e R4 juntos com um átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um heterociclo monocíclico saturado com 4 a 6 membros que possui um átomo de nitrogênio e R5 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquila; ou R4 e R5 juntos com um átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados e um átomo de carbono adjacente a ele, formam um heterociclo monocíclico saturado com 4 a 6 membros que possui um átomo de nitrogênio e R3 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquila.

6. Composto ou o sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R1 repre-senta um grupo piridinila que possui um átomo de halogênio ou um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo pirazolila que possui um grupo C1-C5 alquila e um grupo C1-C6 haloalquila, um grupo oxadiazolila que pos- sui um grupo C1-C6 haloalquila ou um grupo furanila ou um grupo ti- azolila não substituído, R2, R5 e R6 representam cada um, um átomo de hidrogênio, R3 representa um átomo de hidrogênio e R4 representa um grupo C1-C6 alquila; ou R3 e R4 juntos com um átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um heterociclo monocíclico saturado com 4 a 6 membros que possui um átomo de nitrogênio, R7 representa um grupo C1-C6 alquila, R8 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquila, e X1 e X2 que podem ser diferentes um do outro, representam N ou CH; e uma linha tracejada indica uma ligação simples e X3 representa CH.

7. Composto ou o sal do mesmo, de acordo com a reivindi-cação 6, caracterizado pelo fato de que R1 representa um grupo pira- zolila que possui um grupo C1-C6 alquila e um grupo C1-C6 haloalqui- la ou um grupo oxadiazolila que possui um grupo C1-C6 haloalquila.

8. Composto ou o sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado entre os compostos indicados abaixo: 4-(4-(6-(5-(difluorometill)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-3-((2- (pirrolidin-1-il)etill)amino)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5,5-dimetill-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona; 4-(4-(3-((2-(terc-butilamino)etill)amino)-6-(5-(trifluorometill)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5,5-dimetill-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-6(7H)-ona; e 4-(4-(3-((2-(terc-butilamino)etill)amino)-6-(5-(difluorometill)- 1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-2-il)piperidin-1-il)-5,5-dimetill-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-6(7H)-ona.

9. Agente antitumor, caracterizado pelo fato de que com-preende, como um ingrediente ativo, o composto ou sal do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8.

10. Uso do composto ou sal do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um tumor.

11. Composição farmacêutica para o tratamento de um tumor caracterizada pelo fato de que compreende, como ingrediente ativo, o composto ou sal do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8.