KR102206318B1 - 화학 물질 - Google Patents
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Abstract
화학식 (I)의 화합물로부터 선택된 화학 물질 (여기서, R1, R2 및 m은 명세서에 나타낸 의미를 갖는다), 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 입체이성질체가 제공되며, 이는 ATR의 억제제이며, 암의 치료에 잠재적으로 유용하다. 나아가, 상기 화학 물질, 상기 화학 물질을 함유하는 조합물, 상기 조성물의 치료제로서의 용도, 및 이들 조성물을 사용한 치료 방법이 제공된다.
Description
본 발명은 항암 활성을 갖는 화학 물질(chemical entities)에 관한 것이며, 보다 상세하게는 ATR (변이혈관확장성 운동실조증 및 Rad3-관련 키나아제(Ataxia telangiectasia mutated and Rad3-related kinase))를 억제하는 화학 물질에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 화학 물질을 함유하는 약학 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 트리시클릭 화학 물질(tricyclic chemical entities)은 ATR의 억제제(inhibitor)이며, 많은 치료 적용, 특히, 암 치료에 적용될 수 있다.
암은 매우 다양한 다른 조직의 조절되지 않는 세포 성장의 결과이다. 많은 경우에 새로운 세포가 기존의 조직에 침투하거나, 이들이 멀리 위치하는 기관(organs)으로 전이된다. 암은 매우 다양한 기관에서 발생하며, 종종 조직에 대하여 특정한 방식으로 진행한다. 따라서, 일반적인 용어로서 용어 "암"은 다른 기관, 조직 및 세포 타입의 정의된 질병의 큰 그룹을 말한다.
2008년에, 전 세계적으로 1,200만 명 이상이 암으로 진단되었다. 같은 해에, 약 750만의 사망은 이러한 질병의 결과로 추정되었다 (Globocan 2008 보고서). 미국에서만, 2012년에, 160만을 초과하는 새로운 사례 및 50만을 초과하는 사망이 암으로부터 예측되었다. 이러한 새로운 사례의 대부분은 콜론 (~ 100 000), 폐 (~ 230 000), 유방 (~ 230 000) 및 전립선 (~ 240 000) 암과 관련된다 (미국 암 협회(American Cancer Society), 암 현황 및 통계 2012(Cancer Facts and Figures 2012)).
화학 치료제 및 이온화 방사선을 포함하는 많은 현재의 암 치료는 DNA 손상과 복제 포크 스톨링(replication fork stalling)을 유도하여, 세포주기 체크 포인트 경로를 활성화시키고 세포주기 정지를 초래한다. 다양한 연구는 상기 응답(response)이 암 세포 생존을 치료하는데 도움이 되는 중요한 메카니즘임을 보여 주었다. 이러한 발견은 DNA 손상 반응 신호 경로를 표적으로 하는 제제를 개발하도록 하였다.
ATR은 포스파티딜리노시톨 키나아제-관련 키나아제(phosphatidylinositol kinase-related kinase, PIKK) 단백질류의 일원이고, 매우 다양한 DNA 손상의 경우에 활성화된다. 특히, ATR은 단일 가닥 DNA (single stranded DNA, ssDNA)의 병리학적 축적을 나타내는, 복제성 스트레스(replicative stress, RS)에 대한 응답을 조정(coordinate)하는데 필수적이다. ssDNA의 재조합 특성은 암의 특징인, 염색체 재배열(chromosomal rearrangements)을 초래한다. RS에 대한 응답에서, ATR은 CHK1의 인산화반응(phosphorylation)에 의해 세포주기가 S 및 G2/M 단계에서 세포주기의 정지를 트리거(trigger)한다.
ATR 체크포인트 응답은, 종양 유전자 활성화의 결과로서, RS를 겪고 있는 암성 세포(precancerous cells, 치료하지 않으면 암으로 발전할 세포)의 팽창을 제한할 수도 있음으로써, ATR은 암의 발달을 방지할 수 있다. 더욱이, ATR-CHK1 체크포인트 경로는 RS 후의 세포의 생존을 확실시하는 작용을 함으로, 정상 및 강력한 ATR-CHK1 체크포인트는 화학 요법에 대한 저항성(resistance)의 메카니즘일 수 있으며, 암 세포가 RS의 높은 내성 수준(endogenous levels)으로 생존하도록 할 수 있다.
ATR-CHK1 경로 구성 요소의 억제는 복제 억제제의 효과를 잠재적으로 향상시킬 수 있다. 또한, ATR 억제는 이러한 발현 종양 유전자(expressing oncogenes) 또는 결여 종양 억압유전자(lacking tumour suppressors)와 같은, 높은 수준의 RS를 갖는 세포에 특히 유해 할 수 있다. 이들 세포에서, ATR 활성의 강한 제한 (예를 들어, ATR 억제제의 사용에 의한)은 치명적인 양의 RS를 생성하여 세포 사멸을 초래할 수 있다.
이러한 방식에서 세포를 감작(sensitizing)하는 잠재적인 이점은 복제 억제제의 투여량을 낮출 수 있는 능력일 것이다. 정상 세포가 동일한 정도로 감응하지 않으면, 그 중에서도 혈액학적 및 위장관 기관계로 감소된 독성을 초래할 것이다. 암 세포 사멸의 원인이 되는 복제 억제제의 특이성은, 형질 전환되지 않은 세포(untransformed cells)가 종양 세포보다 더 강력한 S 및 G2 체크포인트를 갖는다는 사실에 의해 도움을 받을 수 있다. 예를 들어, 많은 암은 p53 또는 상기 p53 경로의 다른 구성 요소에 돌연변이를 가지며, 이는 세포주기를 정지하고 보수 및 생존을 제공하기 위해서 S 및 G2 체크 포인트에 대한 의존을 초래한다. 그 후, S 및 G2 체크포인트의 억제는 우선적으로 이러한 p53 결핍 종양 세포를 죽일 수 있다.
본 명세서에서 명백한 종래-발행된 문헌의 리스트 또는 논의가 상기 문서를이 기술분야의 상태의 일부로 또는 통상의 일반적인 지식으로 인정하는 것으로 받아들여질 필요는 없다.
ATR의 강력한 억제제가 부족하다. 그러므로, ATR 응답의 추후 연구 또는 임상적인 용도에 대하여 ATR를 선택적으로 억제하는, 화학 물질에 대한 필요성이 존재한다.
본 발명은 ATR의 억제제인 일련의 트리시클릭 화학 물질에 관한 것이다. 이들 화학 물질은 ATR에 대한 우수한 선택성을 보여주며, 암 치료에 잠재적으로 유용하다. 나아가, 본 발명은 상기 화학 물질의 약학 조성물, 상기 조성물의 치료제로서의 용도, 및 이들 조성물을 사용한 치료 방법에 관한 것이다.
일 견지에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물로부터 선택된 화학 물질, 및 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물(solvates) 및 입체 이성질체를 제공한다.
여기서,
R1은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
R2는 NR3SO2R3, 알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며;
여기서, R3은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택되며; m은 1 또는 2이고;
알킬은 최고 10개의 탄소 원자 (C1-C10)를 갖는 선형 포화 탄화수소 또는 3 내지 10 (즉, 3과 10 사이의) 탄소 원자(C3-C10)의 분지된 포화 탄화수소이며;
시클로알킬은 모노- 또는 비-시클릭 포화 C3-C10 탄화수소(이는 임의로 아릴기와 융합될 수 있다); 또는 시클로알킬은 아다만틸이며;
헤테로시클로알킬은 C-결합되거나 또는 N-결합된(linked) 3-10 멤버 포화 모노 - 또는 비-시클릭 고리이며, 이는 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 고리 헤테로원자를 함유하며, 여기서, 상기 고리에서 N 또는 S 원자는 산소로 치환되어 N-옥사이드, 술폭사이드 또는 술폰기를 형성하며;
아릴은 페닐, 비페닐 또는 나프틸이고;
헤테로아릴은 5, 6, 9, 또는 10, 12, 13 또는 14 멤버 모노-, 비- 또는 트리-시클릭 방향족 고리이며, 이는 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 고리 헤테로원자를 함유할 수 있다.
R1, R2 및 R3 중 어떠한 것이, 상기 정의된 바와 같이 화학식 (I)에 따른 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되는 경우에, 그 그룹은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환된 경우에, 일반적으로 1 내지 5개의 치환체가 존재하며, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 치환체가 있을 수 있다.
달리 언급되지 않는 한, 상기 알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬에 대한 치환체는 할로, OH, CN, COOR4, CF3, NR4R4, NR4COR4, (NR4)nSO2R4로부터 독립적으로 선택될 수 있으며, 여기서, n은 0 또는 1이며, 알킬은 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되며, 시클로알킬은 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되고, 그리고 O-알킬은 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되거나, 또는 단일 원자 상의 2 개의 치환체는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 취하여져서, 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 C1-C4 알킬, C(O)O-(C1-C4 알킬), C(O)C1-C4 알킬, 및 할로로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환되는 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬로부터 선택된 시클릭 구조를 형성할 수 있으며; 그리고
R4는 각각의 경우에 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되며, 여기서, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 할로, 알킬, O-알킬, N(C1-C4알킬)2, N(C1-C4알킬)COC1-C4알킬로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되거나, 또는 치환체에서 2개의 R4 그룹이, 이들이 부착되는 원자(들)와 함께 취하여져서 1, 2, 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 헤테로시클로알킬을 형성하거나, 또는 R4 그룹을 포함하는 치환체가 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬에 존재하는 경우에, 상기 R4 그룹은 상기 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 상의 치환체와 함께 취하여져서 1, 2, 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 헤테로시클로알킬을 형성한다.
상기 아릴 및 헤테로아릴에 대한 치환체는 할로, OH, CN, COOR4, CF3, NR4R4, NR4COR4, (NR4)nSO2R4 (여기서, n은 O 또는 1이다), NHR5, 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 알킬, 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 O-알킬, 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 시클로알킬, 및 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있으며;
여기서, R5는 CO알킬, CO아릴 또는 CO헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 일 실시형태에서, 달리 언급되지 않는 한, 알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬에 대한 치환체는 할로, OH, CN, COOR4, CF3, NR4R4, NR4COR4, (NR4)nSO2R4 (여기서, n은 O 또는 1이다), 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 알킬, 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 시클로알킬, 및 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 O-알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있거나, 또는 단일 원자 상의 2개의 치환체가 이들이 부착되는 원자와 함께 취하여져서 할로 및 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 C1-C4 알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환되는 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬로부터 선택되는 시클릭 구조를 형성할 수 있다.
본 발명은 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 모든 호변이성질체(tautomers), 이성질체, 입체 이성질체 (거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 그리고 라세미 및 스칼레미(scalemic) 혼합물을 포함) 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구 약물(prodrugs)를 포함한다.
또 다른 견지에서, 본 발명은 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 N-옥사이드, 이의 호변이성질체, 이성질체, 입체 이성질체 (거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 그리고 라세미 및 스칼레미 혼합물을 포함), 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구 약물을 제공한다.
본 발명의 특정한 화학 물질은 용매화되지 않은 형태뿐만 아니라, 용매화되어(solvated), 예를 들어 수화되어(hydrated) 존재할 수 있는 것으로 이해될 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 용매화된 형태를 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명은 또한 다음과 같은 견지, 대체물 및 이들의 조합을 포함한다. 내용에서 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 주어진 견지, 특징 또는 파라미터에 대한 선호사항 및 선택사항은, 본 발명의 모든 다른 견지, 특징 및 파라미터에 대한 어떠한 그리고 모든 선호사항 및 선택사항과의 조합으로 개시되어 있는 것으로 여겨진다. 예를 들어, 본원에서 정의된 상기 R1 그룹에 대한 특정한 정의는 상기 R2 그룹에 대한 특정한 정의와 조합될 수 있다.
본 발명의 일 견지에서, R1은 헤테로아릴이다. 특히, R1은 비시클릭 헤테로아릴이다.
본 발명의 일 견지에서, R1은
특히
로부터 선택되며,
여기서, R6, R7, R8, R9, R11 및 R12 각각은 H, 할로, 시클로알킬, OH, CN, COOR4, CF3, NR4R4, NR4COR4, R10 및 OR10로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 R10은 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 (C1-C6)알킬이다.
바람직하게, R6은 할로 또는 H, 보다 바람직하게는, F 또는 H로부터 선택된다.
바람직하게, R7, R8 및 R9는 CN 또는 특히 H, 할로, R10, 및 OR10, 보다 바람직하게는, H, 할로 및 R10로부터 각각 독립적으로 선택된다.
바람직하게, R7은 할로, (C1-C6)알킬, 및 O(C1-C6)알킬, 특히 할로 및 O(C1-C6)알킬, 보다 특히 할로 및 OMe, 보다 특히 F 및 OMe로부터 선택된다.
바람직하게, R7은 1 내지 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 (C1-C6)알킬, O(C1-C6)알킬, 할로, 및 CN, 특히 1 내지 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 (C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬, 할로, CN, 보다 특히 할로, CN, Me, CF3 및 OMe, 보다 특히 Cl, F, CN, Me, CF3 및 OMe로부터 선택된다.
바람직하게, R11은 H, R10, NR4R4 및 NR4COR4, 예를 들어, 모르폴리닐(morpholinyl), N(C1 - 4알킬)C1- 4알킬, 또는 특히 H, (C1-C6)알킬, NH2, NHC1 - 4알킬 및 NHCOC1 - 4알킬, 보다 특히, H, Me, NHMe, N(Me)2, NHEt, NH(iso-프로필), NH(n-프로필), NH2, 및 모르폴린-4-일(morpholin-4-yl)로부터 선택된다. 보다 바람직하게, R11은 (C1-C6)알킬, NR4R4 및 NR4COR4, 보다 바람직하게는, NR4R4, 특히, NHMe, N(Me)2, NHEt, NH(iso-프로필), NH(n-프로필), NH2, 및 모르폴린-4-일로부터 선택된다.
바람직하게, R12는 H, 할로, R10 또는 OR10, 특히 H, 할로 또는 R10, 또는 보다 특히 H 또는 R10으로부터 선택된다.
특히, R6 및 R9는 F 또는 H로부터 각각 독립적으로 선택될 수 있으며;
R7 및 R8는 H, 할로, R10, 및 OR10으로부터 각각 독립적으로 선택될 수 있으며;
R11은 H, R10, NR4R4 및 NR4COR4로부터 선택될 수 있고; 그리고
R12는 H, 할로, R10 또는 OR10으로부터 선택된다.
또한, R6 및 R9는 F 또는 H로부터 각각 독립적으로 선택될 수 있으며;
R7 및 R8는 H, 할로, CN, R10, 및 OR10으로부터 각각 독립적으로 선택될 수 있으며;
R11은 H, R10, NR4R4 및 NR4COR4로부터 선택될 수 있고; 그리고
R12는 H, 할로, R10 또는 OR10으로부터 선택된다.
또한, R6은 할로 또는 H, 특히, F 또는 H로부터 선택될 수 있고;
R7, R8 및 R9는 H, 할로, R10, 및 OR10으로부터 각각 독립적으로 선택될 수 있으며;
R11은 H, R10, NR4R4 및 NR4COR4로부터 선택될 수 있으며;
여기서 R4는 각각의 경우에 H 또는 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 상기 R4 그룹은 이들이 부착되는 원자와 함께 취하여져서, 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는, 헤테로시클로알킬을 형성하며;
R12는 H 또는 R10으로부터 선택될 수 있다.
다른 경우에, R6은 할로 또는 H, 특히, F 또는 H로부터 선택될 수 있고;
R7, R8 및 R9는 H, 할로, CN, R10, 및 OR10으로부터 각각 독립적으로 선택될 수 있으며;
R11은 H, R10, NR4R4 및 NR4COR4로부터 선택될 수 있고;
여기서 R4는 각각의 경우에 H 또는 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는, 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 상기 R4 그룹은 이들이 부착되는 원자와 함께 취하여져서, 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는, 헤테로시클로알킬을 형성하며;
R12는 H, 할로 또는 R10으로부터 선택될 수 있다.
특히, R6은 할로 또는 H, 특히, F 또는 H로부터 선택될 수 있고;
R7, R8 및 R9는 H, 할로, (C1 -6)알킬, 및 O(C1 -6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택될 수 있으며;
R11은 H, (C1 -6)알킬, NR4R4 및 NR4COR4로부터 선택될 수 있고;
여기서 R4는 각각의 경우에 H 또는 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는, 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 상기 R4 그룹은 이들이 부착되는 원자(들)와 함께 취하여져서, 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는, 헤테로시클로알킬을 형성하며;
R12는 H, (C1 -6)알킬 또는 O(C1 -6)알킬로부터 선택될 수 있다.
또한, R6은 할로 또는 H, 특히, F 또는 H로부터 선택될 수 있고;
R7, R8 및 R9는 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 (C1 -6)알킬, O(C1-6)알킬, H, 할로, 및 CN으로부터 각각 독립적으로 선택될 수 있으며;
R11은 H, (C1 -6)알킬, NR4R4 및 NR4COR4로부터 선택될 수 있고;
여기서 R4는 각각의 경우에 H 또는 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는, 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 상기 R4 그룹은 이들이 부착되는 원자(들)와 함께 취하여져서, 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는, 헤테로시클로알킬을 형성하며;
R12는 H, 할로, (C1 -6)알킬 또는 O(C1 -6)알킬로부터 선택될 수 있다.
특히, R6은 할로 또는 H, 특히, F 또는 H로부터 선택될 수 있고;
R7, R8 및 R9는 H, 할로, (C1 -6)알킬 및 O(C1 -6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택될 수 있으며;
R11은 H, (C1-C6)알킬, NH2, NHC1 - 4알킬 및 NHCO(C1 -4)알킬로부터 선택될 수 있으며; 그리고
R12는 H 또는 R10으로부터 선택될 수 있다.
또한, R6은 할로 또는 H, 특히, F 또는 H로부터 선택될 수 있고;
R7, R8 및 R9는 1, 2, 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는, (C1 -6)알킬, O(C1-6)알킬, H, 할로, 및 CN으로부터 각각 독립적으로 선택될 수 있으며;
R11은 H, (C1-C6)알킬, NH2, NHC1 - 4알킬, N(C1 - 4알킬)2, 모르폴리닐 및 NHCO(C1 -4)알킬로부터 선택될 수 있으며; 그리고
R12는 H, 할로 또는 R10으로부터 선택될 수 있다.
또한, R6, R7, R8, R9 및 R12는 H일 수 있으며; R11은 (C1-C6)알킬, NR4R4 및 NR4COR4, 특히 NR4R4, 보다 특히 NHMe, N(Me)2, NHEt, NH(iso-프로필), NH(n-프로필), NH2, 및 모르폴린-4-일, 보다 특히 NHMe로부터 선택될 수 있으며;
여기서 R4 는 각각의 경우에 H 또는 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는, 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 상기 R4 그룹은 이들이 부착되는 원자와 함께 취하여져서, 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는, 헤테로시클로알킬을 형성한다.
또한, R11은 (C1-C6)알킬, NR4R4 및 NR4COR4로부터 선택될 수 있으며; R6, R7, R8, R9 및 R12 중 하나가 존재하며, H는 아니고; R6, R7, R8, R9 및 R12 중 나머지가 존재하면, H이다.
또한, R6, R8, R9, R11 및 R12는 H일 수 있으며; R7은 할로, (C1-C6)알킬, 및 O(C1-C6)알킬, 특히 할로 및 O(C1-C6)알킬, 보다 특히 할로 및 OMe로부터 선택될 수 있다.
다른 경우에, R6, R8, R9, R11 및 R12는 H일 수 있으며; R7은 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 (C1-C6)알킬, O(C1-C6)알킬, 할로, 및 CN, 특히 할로, CN, Me, CF3 및 OMe로부터 선택될 수 있다.
또한, R6, R7, R8, R9, R11 및 R12는 모두 H일 수 있다.
본 발명의 일 견지에서, R2는 NR4SO2R4, 알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되며,
여기서 알킬 및 시클로알킬은 (NR4)nSO2R4, OH 및 CN으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되며, 나아가, 할로, 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 (C1-C6)알킬, 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 시클로알킬, 및 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 O(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되며, 그리고 더 나아가 (i) 치환체가 부착되는 원자와 함께 취하여져서, 할로 및 C1-C4 알킬로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환되는 시클로알킬로부터 선택된 시클릭 구조(cyclic structure)를 형성하는, 단일 원자 상의 2개의 치환체, 또는 (ii) 상기 R4 그룹 중 하나와 함께 취하여져서 1, 2, 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 헤테로시클로알킬을 형성하는, 치환체로 임의로 치환되며;
여기서 아릴 및 헤테로시클로알킬은 (NR4)nSO2R4, OH 및 CN으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되며, 나아가, 할로, 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 (C1-C6)알킬, 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 시클로알킬, 및 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 O(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
본 발명의 다른 견지에서, R2는 NR3SO2R3, 알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며,
여기서 알킬 및 시클로알킬은 (NR4)nSO2R4, OH 및 CN으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되며, 나아가, 할로, 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 (C1-C6)알킬, 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 시클로알킬, 및 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 O(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되며, 그리고 더 나아가 (i) 치환체가 부착되는 원자와 함께 취하여져서, 둘 모두, 할로, C1-C4 알킬, C(O)C1-C4 알킬 및 C(O)O-C1-C4 알킬로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환되는, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 선택된 시클릭 구조를 형성하는, 단일 원자 상의 2개의 치환체, 또는 (ii) 상기 R4 그룹 중 하나와 함께 취하여져서(존재하면), 1, 2, 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 헤테로시클로알킬을 형성하는, 치환체로 임의로 치환되며;
여기서 아릴 및 헤테로아릴은 (NR4)nSO2R4, OH 및 CN으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되며, 나아가, 할로, 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 (C1-C6)알킬, 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 시클로알킬, 및 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 O(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된, 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
특히, R2는 NR4SO2R4, 알킬 및 시클로알킬로부터 선택되며, 여기서 알킬 및 시클로알킬은 선행하는 패러그라프에서 기술된 바와 같이 임의로 치환되며;
특히, 여기서 알킬 및 시클로알킬은 (NR4)nSO2R4(여기서 n은 0 또는 1이다), OH 및 CN으로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되며, 여기서 알킬 및 시클로알킬은 할로, CN, COOR4, CF3, 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 (C1-C6)알킬, 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 시클로알킬, 및 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 O(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체, 또는 치환체가 부착되는 원자와 함께 취하여져서, 할로 및 C1-C4 알킬로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환되는 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬로부터 선택된 시클릭 구조를 형성하는, 단일 원자 상의 2개의 치환체로 추가적으로 임의로 치환된다.
특히, R2는 NR3SO2R3, 알킬 및 시클로알킬로부터 선택되며, 여기서 알킬 및 시클로알킬은 선행하는 패러그라프에서 기술된 바와 같이 임의로 치환되며;
특히, 여기서 알킬 및 시클로알킬은 (NR4)nSO2R4(여기서 n은 0 또는 1이다), OH 및 CN으로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되며, 여기서 알킬 및 시클로알킬은 할로, CN, COOR4, CF3, 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 (C1-C6)알킬, 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 시클로알킬, 및 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 O(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체, 또는 치환체가 부착되는 원자와 함께 취하여져서, 할로, C1-C4 알킬, C(O)C1-C4 알킬 및 C(O)O-C1-C4 알킬로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환되는 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬로부터 선택된 시클릭 구조를 형성하는, 단일 원자 상의 2개의 치환체로 추가적으로 임의로 치환된다.
특히, R2는 (NR4)nSO2R4, OH 및 CN으로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된 알킬일 수 있으며, 나아가, 할로, 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 (C1-C6)알킬, 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 시클로알킬, 및 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 O(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 그리고 더 나아가, (i) 치환체가 부착되는 원자와 함께 취하여져서, 할로, 및 C1-C4 알킬로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환되는, 시클로알킬로부터 선택된 시클릭 구조를 형성하는, 단일 원자 상의 2개의 치환체, 또는 (ii) 상기 R4 그룹 중 하나와 함께 취하여져서, 1, 2, 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 헤테로시클로알킬을 형성하는, 치환체로 임의로 치환된다.
특히, R2는 (NR4)nSO2R4, OH 및 CN으로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된 알킬일 수 있으며, 나아가, 할로, 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 (C1-C6)알킬, 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 시클로알킬, 및 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 O(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 그리고 더 나아가, (i) 치환체가 부착되는 원자와 함께 취하여져서, 둘 모두, 할로, C1-C4 알킬, C(O)C1-C4 알킬 및 C(O)O-C1-C4 알킬로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환되는, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 선택된 시클릭 구조를 형성하는, 단일 원자 상의 2개의 치환체, 또는 (ii) 상기 R4 그룹 중 하나 (존재하면)와 함께 취하여져서, 1, 2, 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 헤테로시클로알킬을 형성하는, 치환체로 임의로 치환된다.
특히, R2는 (CH2)pC(R13)2(CH2)qQ, 여기서 Q는 (NR4)nSO2R4, OH 또는 CN일 수 있으며, 특히, 여기서, Q는 SO2R4이며, 여기서 p 및 q는 독립적으로 0, 1 또는 2이며, 여기서 (i) R13은 H 및 (C1-C4)알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 특히, 여기서 두 R13 그룹 모두가 H이고, 여기서 두 R13 그룹 모두가 메틸이거나, 또는 (ii) 하나의 R13은 H 및 (C1-C4)알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되며 다른 R13은 R4(존재하면)와 함께 취하여져서, 할로 및 C1-C4 알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환되는 3-6 멤버 헤테로시클로알킬을 형성하거나, 또는 (iii) 상기 R13 그룹은 이들이 부착되는 원자와 함께 취하여져서 할로, 및 C1-C4 알킬로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 그룹으로부터 임의로 치환되는 3-6 멤버 헤테로시클로알킬 및 (C3-C6)시클로알킬로부터 선택된 시클릭 구조, 특히 시클로프로파닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 또는 N-메틸피페리디닐을 형성한다.
특히, R2는 (CH2)pC(R13)2(CH2)qQ, 여기서 Q는 (NR4)nSO2R4, OH 또는 CN일 수 있으며, 특히, 여기서, Q는 SO2R4이며, 여기서 p 및 q는 독립적으로 0, 1 또는 2이며, 여기서 (i) R13은 H 및 (C1-C4)알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 특히, 여기서 R13 그룹 모두가 H이고, 여기서 R13 그룹 모두가 메틸이거나, 또는 (ii) 하나의 R13은 H 및 (C1-C4)알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되며 다른 R13은 R4 (존재하면)와 함께 취하여져서, 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 3-6 멤버 헤테로시클로알킬을 형성하거나, 또는 (iii) 상기 R13 그룹은 이들이 부착되는 원자와 함께 취하여져서 할로, C1-C4 알킬, C(O)C1-C4 알킬 및 C(O)O-C1-C4 알킬로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 그룹으로부터 임의로 치환되는 3-6 멤버 헤테로시클로알킬 및 (C3-C6)시클로알킬로부터 선택되는 시클릭 구조, 특히 시클로프로파닐, 시클로부틸, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, N-메틸피페리디닐, 또는 N-에톡시카르보닐피페리디닐을 형성한다.
또한, R2는 NR3SO2R3로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 본 견지 및 다른 견지에서, R3은 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 H 또는 (C1-C4)알킬, 특히 H 또는 (C1-C4)알킬, 보다 특히 H 또는 Me일 수 있다.
본 발명의 일부 견지에 있어서, R4는 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 (C1-C4)알킬 또는 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 (C3-C6)시클로알킬일 수 있다. 특히, R4는 메틸, 시클로프로필 또는 트리플루오로메틸일 수 있다.
본 발명의 다른 견지에서, R2는 (NR4)nSO2R4, 알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 (NR4)nSO2R4로 치환되며,
여기서 알킬 및 시클로알킬은 나아가, 할로, CN, COOR4, CF3, 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 (C1-C6)알킬, 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 시클로알킬, 및 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 O(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체, 또는 치환체가 부착된 탄소원자와 함께 취하여져서, 할로 및 C1-C4 알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개 그룹으로 임의로 치환되는 시클로알킬을 형성하는, 단일 원자상의 2개의 치환체로 임의로 치환되며,
여기서 아릴 및 헤테로아릴은 나아가 할로, CN, COOR4, CF3, 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 (C1-C6)알킬, 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 시클로알킬, 및 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 O(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
본 발명의 다른 견지에서, R2는 NR3SO2R3, 알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 (NR4)nSO2R4로 치환되며,
여기서 알킬 및 시클로알킬은 나아가, 할로, CN, COOR4, CF3, 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 (C1-C6)알킬, 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 시클로알킬, 및 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 O(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체, 또는 치환체가 부착된 탄소원자와 함께 취하여져서, 둘 모두, 할로, C1-C4 알킬, C(O)C1-C4 알킬 및 C(O)O-C1-C4 알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개 그룹으로 임의로 치환되는 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하는, 단일 원자 상의 2개의 치환체로 임의로 치환되며,
여기서 아릴 및 헤테로아릴은 나아가 할로, CN, COOR4, CF3, 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 (C1-C6)알킬, 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 시클로알킬, 및 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 O(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
예를 들어, R2는 NR3SO2R3, 알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택될 수 있으며, 여기서 알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 (NR4)nSO2R4로 치환되며,
여기서 알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 나아가, 할로, CN, CF3, 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 (C1-C6)알킬, 및 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 O(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
화학식 (I)의 화학 물질에서 정해진 키랄 중심의 입체화학 배치(stereochemical configuration) (즉, -(CH)m- 그룹에 인접한 키랄 중심)는 S일 수 있다. 특히, n이 1인 경우, 상기 키랄 중심에 대한 입체화학 배치는 S일 수 있다. 보다 특히, m이 1인 경우, 상기 키랄 중심에 대한 입체화학 배치는 S일 수 있다.
상기 키랄 중심에 대한 입체화학 배치는 R일 수 있다. 특히, n이 2인 경우, 상기 키랄 중심에 대한 입체화학 배치는 R일 수 있다. 보다 특히, m이 2인 경우, 상기 키랄 중심에 대한 입체화학 배치는 R일 수 있다.
일 견지에서, 본 발명은 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 화합물 및 이의 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 입체이성질체를 포함한다:
치료적
적용
상기한 바와 같이, 본 발명의 화학 물질은 ATR의 강력하고 선택적인 억제제이다. 따라서, 이들은, ATR의 과도한-활성이 원인 인자이거나 ATR 활성이 건강하지 않은 세포(unhealthy cells)의 생존을 위해 특히 필요한 경우의, 질병 상태의 치료에 유용하다.
따라서, 본 발명은 의약에 사용되는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한, ATR 활성이 관여하는, 질병 또는 상태(condition)의 치료 또는 예방에 대한 의약 제조에 대한 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한, ATR 활성이 관여하는, 질병 또는 상태의 치료 또는 예방에 사용되는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한, 화학식 (I)의 화합물을 필요로 하는 대상에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 ATR 활성이 관여하는 질병 또는 상태의 치료 방법을 제공한다.
일 견지에서, ATR 활성이 관여하는, 질병 또는 상태는 암이다.
일 견지에서, ATR 활성이 관여하는, 질병 또는 상태는 폐암, 전립선암, 흑색종, 난소암, 유방암, 자궁내막암, 신장암, 위암, 육종, 두경부암, 중추신경 시스템의 종양 및 이들의 전이(metastases)이며, 또한, 급성 골수성 백혈병 환자의 치료에 대한 것이다.
ATR 활성이 관여되는 다른 질병 또는 상태는, 이로써 제한하는 것은 아니지만, 혈액학적 악성 종양, 예컨대 백혈병, 다발성 골수종, 림프종 예컨대 호지킨병, 비호지킨 림프종 (맨틀 세포 림프종 포함), 및 골수이형성증후군, 및 또한, 고형 종양(solid tumours) 및 이들의 전이, 예컨대 유방암, 폐암 (비-소세포성 폐암 (NSCLC), 소세포성 폐암 (SCLC), 편평상피세포암), 자궁내막암, 중추신경계 종양, 예컨대 신경교종, 배태이형성성 신경 상피종(dysembryoplastic neuroepithelial tumour), 다형성신경교아증(glioblastoma multiforme), 혼합 신경교종(mixed gliomas), 수아세포종(medulloblastoma), 망막모세포종(retinoblastoma), 신경모세포종(neuroblastoma), 배아세포종(germinoma) 및 기형종(teratoma), 위장관 암, 예컨대 위암, 식도암, 간세포 (간) 암종, 쓸개관암종, 대장 및 직장 암종, 소장암, 췌장암, 피부암, 예컨대 흑색종 (특히 전이성 흑색종), 갑상선 암, 두경부암 및 타액선, 전립선, 고환, 난소, 자궁 경부, 자궁, 외음부, 방광, 신장 (신 세포 암종(renal cell carcinoma), 투명 세포(clear cell) 및 신장의 호산성과립세포종(renal oncocytoma) 포함)의 암, 편평세포암종(squamous cell carcinomas), 육종, 예컨대 골육종, 연골육종, 평활근육종, 연부조직육종, 유잉육종, 위장관 간질성 종양(gastrointestinal stromal tumour, GIST), 카포시 육종, 및 소아 암(paediatric cancers), 예컨대 횡문근육종 및 신경아 세포종을 포함한다.
본 발명의 상기 화학 물질은 다른 치료제와 함께 투여될 수 있다. 특히, 본 발명의 화학 물질은 세포독성 항암제(cytotoxic agents)와 함께 투여될 수 있다. 병용 요법(combination therapy)이 사용되는 경우, 본 발명의 화학 물질 및 상기 조합 제제(combination agents)는 같거나 다른 약학 조성물에 존재할 수 있고, 개별적으로, 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 본 발명의 화학 물질 및 다른 치료제는, 어떠한 비율로 조합될 수 있다. 예를 들어, 상기 조합물(combination product)은 상기 본 발명의 화학 물질을 0.01 wt% 내지 99.99 wt%함유할 수 있으며, 마찬가지로 상기 다른 치료제를 0.01 wt% 내지 99.99 wt% 함유할 수 있다.
조합에 사용되는 적합한 제제로는 다음의 것을 포함한다:
(i) 의학 종양학에서 사용되는 바와 같은, 항증식/항종양 약물(antiproliferative/antineoplastic drugs) 및 이들의 조합, 예컨대 알킬화제 (예를 들어, 시스-플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판 및 니트로소우레아); 항대사물질 (예를 들어, 엽산길항제(antifolates), 예컨대 5-플루오로우라실(5-fluorouracil) 및 테가푸르 같은 플루오로피리미딘류, 랄티트렉스드(raltitrexed), 메토트렉세이트, 시토신 아라비노사이드, 히드록시우레아 및 젬시타빈); 항종양 항생제 (예들 들어, 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 마이토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신 같은 안트라사이클린류); 항세포분열제(antimitotic agents) (예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈과 같은 빈카 알카로이드류 그리고 파클리탁셀 및 탁소테르(taxotere) 같은 탁소이드류); 및 토포이소머라아제 억제제(topoisomerase inhibitors) (예를 들어, 에토포사이드 및 테니포사이드와 같은 에피포도필로톡신류, 암사크린, 토포데칸 및 캄프토테신);
(ii) 세포분열 억제제(cytostatic agents), 예컨대 항여포호르몬(antioestrogens) (예를 들어, 타모시펜, 토레미펜, 랄옥시펜, 드롤옥시펜 및 요오독시펜), 에스트로겐 수용체 다운 조절제(oestrogen receptor down regulators) (예를 들어, 풀베스트란트), 항남성호르몬(antiandrogens) (예를 들어, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 사이프로테론 아세테이트(cyproterone acetate)), LHRH 길항제(antagonists) 또는 LHRH 작용제(agonists) (예를 들어, 고세렐린, 류프로렐린 및 부세렐린), 항체호르몬제(progestogens) (예를 들어, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제(aromatase inhibitors) (예를 들어, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑시메스탄(exemestane)) 및 5α-환원효소(reductase)의 억제제, 예컨대 피나스테라이드(finasteride);
(ⅲ) 항-침해제(anti-invasion agents) (예를 들어, 4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-5-테트라하이드로피란-4-일옥시퀴나졸린 (AZD0530, 국제 특허출원 WO 01/94341) 및 N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-{6-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]-2-메틸피리미딘-4-일아미노}티아졸-5-카르복사미드(dasatinib, BMS-354825; J. Med . Chem . 2004, 47, 6658-6661) 같은 c-Src 키나아제류) 및 마리마스태트(marimastat) 메탈로프로테나아제 억제제(metalloproteinase inhibitors) 및 유로키나아제 플라스미노젠 활성화 수용체 기능의 억제제(inhibitors of urokinase plasminogen activator receptor function));
(iv) 성장 인자 기능 억제제(inhibitors of growth factor function): 예를 들어, 이러한 억제제는 성장 인자 항체 및 성장 인자 수용체 항체 (예를 들어, anti-erbB2 항체 트라스투주맵(anti-erbB2 antibody trastuzumab)[Herceptin™] 및 anti-erbB1 항체 세툭시맵(anti-erbB1 antibody cetuximab)[C225])를 포함하며; 이러한 억제제는 또한, 예를 들어, 티로신 키나아제 억제제, 예를 들어 상피성장인자류 억제제(inhibitors of the epidermal growth factor family) (예를 들어 EGFR 류(family) 티로신 키나아제 억제제, 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (게피티닙(gefitinib), ZD 1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (에를로티닙(erlotinib), OSI-774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (CI 1033) 및 erbB2 티로신 키나아제 억제제, 예컨대 라파티닙, 간세포 증식 인자류의 억제제, 혈소판-유래 성장 인자류의 억제제, 예컨데 이마티닙, 세린/트레오닌 키나아제(serine/threonine kinases)의 억제제 (예를 들어, Ras/Raf 신호 억제제(signalling inhibitors), 예컨대 파르네실 전달효소 억제제, 예를 들어, 소라페닙(BAY 43-9006)) 및 MEK를 통한 및/또는 PI3K, mTOR 및 AKT 키나아제 경로를 통한 세포 신호 억제제를 포함하며;
(v) 항혈관 생성제(antiangiogenic agents), 예컨대 혈관 표피 성장 인자(vascular endothelial growth factor)의 효과를 억제하는 등의 것 [예를 들어, 항-혈관 표피 세포 성장 인자 항체 베바시주맙 (Avastin™) 및 VEGF 수용체 티로신 키나아제 억제제, 예컨대 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 (ZD6474; WO 01/32651의 실시예 2), 4-(4-플루오로-2-메틸인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린 (AZD2171; WO 00/47212의 실시예 240) 및 바탈라닙 (PTK787; WO 98/35985) 및 SUl 1248 (수니티닙; WO 01/60814), 및 다른 메카니즘에 의해 작동하는 화합물 (예를 들어, 리노마이드(linomide), 인테그린 αvβ3 기능의 억제제 및 엔지오스타틴)];
(vi) 혈관 손상제(vascular damaging agents), 예컨대 콤브레타스타틴 A4 및 국제 특허 출원 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 및 WO 02/08213에 개시되어 있는 화합물;
(ⅶ) 안티센스 요법(antisense therapies), 예를 들어, 상기한 목적에 대한 것들, 예컨대 ISIS 2503, 항-ras 안티센스제;
(ⅷ) 예컨대 비정상(aberrant) p53 또는 비정상 BRCA1 또는 BRCA2, GDEPT (유전자-지향 효소 전구-약물 요법(gene-directed enzyme pro-drug therapy))와 같은 비정상적인 유전자를 대체하는 접근법, 예컨대 시토신 디아미나아제, 티미딘 키나아제 또는 박테리아 니트로리덕타아제 효소(nitroreductase enzyme)를 사용하는 것과 같은 접근법 및 다-약물 내성 유전자 치료법(multi-drug resistance gene therapy)과 같은 화학요법(chemotherapy) 및 방사선 치료에 대한 환자의 내성을 증가시키는 접근법을 포함하는 유전자 치료 접근법;
(ⅸ) 예컨대 사이토카인, 예컨대 인터루킨 2, 인터루킨 4 또는 과립대식세포집락자극인자(granulocyte-macrophage colony stimulating factor)를 이용한 형질주입과 같이 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키는 생체외(ex-vivo) 및 생체내(in-vivo) 접근법, T-세포 에너지를 감소시키는 접근법, 예컨대 사이토카인-형질전환된 수상돌기 세포(dendritic cells)와 같은 형질주입된(transfected) 면역세포를 이용하는 접근법, 사이토카인-형질주입된 종양 세포주를 이용하는 접근법 및 항-유전자형 항체(anti-idiotypic antibodies)를 이용한 접근법을 포함하는 면역요법 접근법; 및
(x) 발암과 관련된 후성적 변화(epigenetic alterations)의 전환(reversal)을 가능하게 하는 염색질 개질제(chromatin modifying agents), 예를 들어, DNA 디메틸화제, 예컨대 5' 아자시티딘 및 데시타빈(decitabine)(5-아자-2'디옥시시티딘(5-aza-2'deoxycytidine), 데조시티딘(dezocitidine)) 및 디아세틸라제 억제제, 예컨대 보리노스태트(vorinostat) (수베로일아닐리드 히드록삼산, 졸린자(Zolinza)) 및 뎁시펩타이드(depsipeptide)(로미뎁신(romidepsin), 아이스토닥스(Istodax)).
본 발명의 추가적인 견지에 의하면,
(A) 상기 정의된 바와 같은, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체; 및
(B) 암 및/또는 증식성 질병의 치료에 유용한 다른 치료제를 포함하는,
조합물(combination product)이 제공되며,
여기서, 성분 (A) 및 (B) 각각은 약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체(carrier)와 혼합하여 제제화(formulated)된다.
이러한 조합물은 다른 치료제와 함께 본 발명의 화합물의 투여를 위해 제공하고, 따라서 이들 제제(formulations) 중 적어도 하나는 본 발명의 화합물을 포함하고 적어도 하나는 다른 치료제를 포함하는, 별도의 제제로 제공될 수 있거나, 또는 조합된 조제용 물질(combined preparation)로 제공(즉, 제제화)될 수 있다 (즉, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 하나의 제제로서 제공됨).
따라서, 나아가
(1) 상기 정의된 바와 같은, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체, 암 및/또는 증식성 질병의 치료에 유용한 다른 치료제 및 약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 제제(pharmaceutical formulation); 및
(2) (a) 상기 정의된 바와 같은, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합으로, 포함하는 약학적 제제; 및
(b) 암 및/또는 증식성 질병의 치료에 유용한 다른 치료제를, 약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합으로, 포함하는 약학적 제제,
인 구성 성분을 포함하며,
성분 (a) 및 (b)는 각각 다른 것과 함께 투여하기에 적합한 형태로 제공되는, 파트(parts)의 키트.
본 발명은 나아가, 상기 정의된 바와 같은, 조합물을 제조하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 정의된 바와 같은, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 암 및/또는 증식성 질병의 치료에 유용한 다른 치료제, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 어울리도록 도입하는 단계를 포함한다.
"어울리도록 도입하는 단계(bring into association)"는 두 성분이 서로 함께 투여되기에 적합하게 되는 것을 의미한다.
따라서, 상기 정의된 바와 같이, 파트의 키트를 제조하는 방법과 관련하여, 두 성분을 서로 "어울리도록" 도입하는 단계에 의해, 상기 파트의 키트를 두 가지 구성 성분은:
(i) 별도의 제제로 (즉, 다른 것과 독립적으로) 제공될 수 있거나 (이는 병용 요법(combination therapy)에서 서로 함께 사용되도록, 순차적으로 함께 도입된다) 제공되거나; 또는
(ⅱ) 병용 요법에서 서로 함께 사용되도록 "조합 팩(combination pack)"의 별도의 성분으로서, 함께 패키지(package) 및 제공될 수 있다.
정의
용어 "알킬"은 다음을 포함하는 포화 탄화수소를 포함한다:
- 1 내지 10개의 탄소 원자 (C1-C10), 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (C1-C6), 또는 1 내지 4개의 탄소 원자 (C1-C4)의 선형 그룹(linear groups). 이러한 알킬 그룹의 예로는, 이로써 한정하는 것은 아니지만, C1 (메틸), C2 (에틸), C3 (프로필) 및 C4 (부틸)을 포함한다.
- 3 내지 10개의 (즉, 3과 10 사이의) 탄소 원자 (C3-C10), 또는 최고 7개의 탄소 원자 (C3-C7), 또는 최고 4개의 탄소 원자 (C3-C4)의 분지된 그룹. 이러한 알킬 그룹의 예로는, 이로써 한정하는 것은 아니지만, C3 (1-메틸에틸), C4 (1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸) 및 C5-(1,1-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 3-메틸부틸, 펜탄-2-일, 펜탄-3-일)을 포함한다.
각각은 상기한 바와 같이 임의로 치환된다.
달리 언급되지 않는 한, 할로는 F, Cl, Br 및 I로부터 선택되며; 특히, 할로는 F이다.
시클로알킬은 상기 정의된 바와 같다. 시클로알킬 그룹은 3 내지 10개의 탄소 원자, 또는 4 내지 10개의 탄소 원자, 또는 5 내지 10개의 탄소 원자, 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 적합한 모노시클릭 시클로알킬 그룹(monocyclic cycloalkyl groups)은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 포함한다. 적합한 비시클릭 시클로알킬 그룹(bicyclic cycloalkyl groups)의 예는 데카하이드로나프탈렌 및 옥타하이드로-1H-인덴을 포함한다. 시클로알킬은 아릴과 융합될 수 있다. 아릴과 융합되는 경우에, 적합한 시클로알킬 그룹의 예는 인다닐 및 및 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸을 포함한다.
헤테로시클로알킬은 C-연결된(linked) 또는 N-연결된 3 내지 10 멤버 포화, 모노- 또는 비-시클릭 고리이며, 여기서 상기 헤테로시클로알킬 고리는 S, N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 여기서, 상기 고리에서 N 또는 S 원자는 산소 원자로 치환되어 N-옥사이드, 술폭사이드 또는 술폰 그룹을 형성할 수 있다. 적합한 헤테로시클로알킬 그룹의 예로는 테트라하이드로티오펜 및 특히, 옥시라닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, N-메틸피페리디닐, 모르폴리닐, N-메틸 모르폴리닐, 피페라지닐, N-메틸피페라지닐, 아제파닐, 옥사제파닐 및 디아제파닐을 포함한다.
아릴은 상기 정의된 바와 같다. 전형적으로, 아릴은 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 임의의 치환체는 상기 언급된 것으로부터 선택된다. 적합한 아릴 그룹의 예로는 페닐 및 나프틸 (각각은 상기 언급된 바와 같이 임의로 치환된다)을 포함한다.
헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같다. 전형적으로, 헤테로아릴 그룹은 5, 6, 9, 10, 12, 13 또는 14개의 고리 멤버를 함유하며, 여기서 1, 2, 3 또는 4개의 고리 멤버는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된다. 일 실시형태에서, 헤테로아릴 그룹은 5, 6, 9 또는 10 멤버, 예를 들어, 5-멤버 모노시클릭, 6-멤버 모노시클릭, 9-멤버 융합된-고리 비시클릭 또는 10-멤버 융합된-고리 비시클릭일 수 있다.
모노시클릭 헤테로방향족 그룹은 5-6 고리 멤버를 함유하는 헤테로방향족 그룹을 포함하며, 여기서 1, 2, 3 또는 4개의 고리 멤버는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된다.
적합한 헤테로아릴 그룹의 예로는 인다졸릴, 피롤로피리디닐 및 특히, 티에닐, 퓨라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐 (상기 언급된 바와 같이 임의로 치환된다)을 포함한다.
상기 용어 "C-연결된", 예컨대 "C-연결된 헤테로시클로알킬"은 상기 헤테로시클로알킬 그룹이 고리 탄소 원자를 경유하여 상기 분자의 잔부에 연결된 것을 의미한다.
상기 용어 "N-연결된", 예컨대 "N-연결된 헤테로시클로알킬"은 상기 헤테로시클로알킬 그룹이 고리 질소 원자를 경유하여 상기 분자의 잔부에 연결된 것을 의미한다.
상기 용어 "O-연결된", 예컨대 "O-연결된 탄화수소 잔기"은 상기 탄화수소 잔기가 산소 원자를 경유하여 상기 분자의 잔부에 연결된 것을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 염(Pharmaceutically acceptable salt)"은 생리학적으로 또는 독물학상으로 내성이 있는 염(tolerable salt)을 의미하며, 적합한 경우에, 약학적으로 허용가능한 염기 첨가염 및 약학적으로 허용가능한 산 첨가염을 포함한다. 예를 들어, (i) 본 발명의 화합물이 하나 이상의 산성 그룹, 예를 들어 카르복시 그룹을 함유하는 경우에, 형성될 수 있는, 약학적으로 허용가능한 염기 첨가염은 소디움, 포타슘, 칼슘, 망간 및 암모늄 염, 또는 유기 아민을 갖는 염, 예컨대 디에틸아민, N-메틸-글루카민, 디에탄올아민 또는 아미노산 (예, 리신) 등을 포함하며; (ii) 본 발명의 화합물이 염기성 그룹, 예컨대 아미노 그룹을 함유하는 경우에, 형성될 수 있는, 약학적으로 허용가능한 산 첨가염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 술페이트, 포스페이트, 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트(tartrates), 메실레이트, 숙시네이트, 옥살레이트, 포스페이트, 에실레이트, 토실레이트, 벤젠술포네이트, 나프탈렌디술포네이트, 말레이트, 아디페이트, 푸마레이트, 히푸레이트(hippurates), 캄포레이트(camphorates), 자이나포레이트(xinafoates), p-아세트아미도벤조에이트, 디히드록시벤조에이트, 히드록시나프토에이트, 숙시네이트, 아스코르베이트, 올레이트, 비술페이트 등을 포함한다.
산 및 염기의 반염(hemisalts), 예를 들어, 헤미술페이트(hemisulfate) 및 헤미칼슘 염(hemicalcium salts)이 또한 형성될 수 있다.
적합한 염의 검토에 대하여, Stahl 및 Wermuth의 "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use" (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)를 참고할 수 있다.
"전구 약물(prodrug)"은 물질 대사 수단 (예를 들어, 가수분해, 환원 또는 산화)에 의해 생체내(in vivo)에서 본 발명의 화합물로 전환가능한 화합물을 말한다. 전구-약물의 형성에 적합한 그룹은 "The Practice of Medicinal Chemistry, 2nd Ed. pp561-585 (2003) 및 F. J. Leinweber, Drug Metab . Res ., 1987, 18, 379에 기술되어 있다.
본 발명의 화학 물질은 용매화되지 않은 형태 및 용매화된 형태(solvated forms) 모두로 존재할 수 있다. 용어 '용매화(solvate)'는 본 발명의 화합물 및 화학양론적 양의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 용매 분자, 예를 들어, 에탄올을 포함하는 분자 복합체(molecular complex)를 기술하는 것으로 본원에서 사용된다. 용어 '하이드레이트(hydrate)'는 용매가 물인 경우에 사용된다.
본 발명의 화학 물질은, 이로써 한정하는 것은 아니지만, 시스- 및 트랜스-형태, E- 및 Z-형태, R-, S- 및 메소(meso )-형태, 케토(keto)-, 및 에놀(enol)-형태를 포함하는, 하나 이상의 기하학적, 광학, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 토토머 형태(tautomeric forms)로 존재한다. 달리 언급되지 않는 한, 특정한 화합물에 대한 언급은 이들의 라세미 및 다른 혼합물을 포함하는 이러한 이성질체 형태 모두를 포함한다. 적합한 경우에, 이러한 이성질체는 공지의 방법을 적용 또는 적응시켜서 이들의 혼합물로부터 분리될 수 있다 (예를 들어, 크로마토그래피 기술 및 재결정화 기술). 적합한 경우에, 이러한 이성질체는 공지의 방법을 적용 또는 적응시켜서 제조될 수 있다 (예를 들어, 비대칭 합성).
본 발명의 문맥에서, 본원에서 언급된 "치료(treatment)"는 치유적(curative), 완화적 및 예방적 치료에 관한 것을 포함한다.
일반적인 방법
화학식 (I)의 화학 물질은 제안된 징후의 치료에 가장 적합한 제형(dosage form) 및 투여 경로를 선택하기 위해서, 이들의 생물약제학상의 특성(biopharmaceutical properties), 예컨대 용해도 및 용액 안정성 (pH에 따른), 투과성 등 에 대하여 평가되어야 한다. 이들은 단독으로 또는 본 발명의 하나 이상의 다른 화학 물질과 조합하여 또는 하나 이상의 다른 약물 (또는 이들의 어떠한 조합 등)과의 조합으로 투여될 수 있다 . 일반적으로, 이들은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 제제(formulation)로 투여될 것이다. 용어 '부형제(excipient)'는 본 발명의 화합물(들) 이외의, 상기 제제에 기능성 (즉, 약물 방출 속도 제어) 및/또는 비-기능성 (즉, 가공 보조제 또는 희석제) 특성을 부여할 수 있는, 어떠한 성분을 기술하기 위해 본원에 사용된다. 부형제의 선택은 특정한 투여 모드, 가용성 및 안정성에 대한 부형제의 효과, 및 제형의 특성과 같은 인자에 크게 의존한다.
약학적 용도를 위한 본 발명의 화학 물질은 정제, 캡슐 또는 용액과 같은 고체 또는 액체로 투여될 수 있다. 본 발명의 화학 물질의 전달에 적합한 약학 조성물 및 이의 제조 방법은 이 기술분야의 기술자에게 명백할 것이다. 이러한 조성물 및 이들의 제조 방법은 Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)에서 찾아볼 수 있다.
따라서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물 및 제공한다. 화학식 (I)의 화합물 (또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체), 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제는, 상기 조성물에 어떠한 비율로 존재할 수 있다. 예를 들어, 상기 약학 조성물은 화학식 (I)의 화합물을 0.01 wt% 내지 99.99 wt% 함유할 수 있으며, 마찬가지로, 상기 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 0.01 wt% 내지 99.99 wt% 함유할 수 있다. m이 1인 경우, 화학식 (I)의 화합물의 (S) 거울상 이성질체는 90 % 거울상 이성질체 과도 또는 이보다 많이, 바람직하게는 95 % 거울상 이성질체 과도(excess) 또는 이보다 많이, 상기 조성물에 존재할 수 있다. m은 2인 경우, 화학식 (I)의 화합물의 (R) 거울상 이성질체는 90 % 거울상 이성질체 과도 또는 이보다 많이, 바람직하게는 95 % 거울상 이성질체 과도 또는 이보다 많이, 상기 조성물에 존재할 수 있다.
본 발명의 화학 물질은 혈류 내로, 피하 조직 내로, 근육 내로 또는 내부 기관(internal organ) 내로 또한, 직접 투여될 수 있다. 비경구적 투여에 적합한 수단은 정맥내, 동맥내, 복강내, 척수관(intrathecal), 뇌실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내, 활액내(intrasynovial) 및 피하를 포함한다. 비경구 투여에 적합한 디바이스는 바늘 (미세 바늘(microneedle) 포함) 주사기, 무침 주사기(needle-free injectors) 및 주입법(infusion technigues)을 포함한다.
비경구 제제는 일반적으로 수성 또는 유성 용액이다. 용액이 수성인 경우, 당 (글루코스, 만니톨, 소르비톨 등을 포함하지만 이로써 제한되지는 않음), 염, 카르보하이드레이트 및 버퍼링제 (바람직하게는 3 내지 9의 pH)와 같은 부형제, 그러나, 일부 적용에 대하여, 이들은 멸균 비수성 용액으로 보다 적합하게 제제화되거나, 또는 건조된 형태로서 피로겐(pyrogen)이 없는 멸균수(sterile water)와 같은 적합한 비히클과 함께 사용된다.
비경구 제제는 폴리에스테르 (즉, 폴리락트산, 폴리락티드, 폴리락티드-코-글리콜라이드, 폴리카프로-락톤, 폴리히드록시 부티레이트), 폴리오르소에스테르 및 폴리안하이드라이드와 같은 분해가능한 중합체로부터 유래된 삽입물(implant)을 포함할 수 있다. 이들 제제는 수술 절개(surgical incision)를 통해 피하 조직, 근육 조직에 또는 직접 특정 기관에 투여될 수 있다.
예를 들면, 동결 건조에 의한, 멸균 상태하에서의 비경구 제제의 제조는, 이 기술분야의 기술자에게 잘 알려져 있는 표준 약학 기술을 이용하여 용이하게 수행될 수 있다.
비경구 용액의 제조에 사용되는 화학식 (I)의 화학 물질의 용해도는 공-용매(co-solvent) 및/또는 계면활성제, 미셀 구조 및 시클로덱스트린 같은 용해도-증진제의 편입과 같은 적합한 제제화 기술을 사용하여 증대될 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명의 화학 물질은 경구 투여될 수 있다. 경구 투여는 화합물이 위장관에 들어가도록 하는 삼키기 및/또는 화합물이 입으로부터 직접 혈류로 들어가도록하는 볼점막 투여(buccal administration), 혀 투여(lingual administration) 또는 설하 투여(sublingual administration)를 포함할 수 있다.
경구 투여에 적합한 제제는 고체 플러그(solid plugs), 고체 미립자(solid microparticulates), 반-고형물(semi-solid) 및 액체 (다중 상(multiple phases) 또는 분산 시스템을 포함), 예컨대 정제(tablets); 멀티- 또는 나노-입자, 액체, 에멀젼 또는 분말을 함유하는 연질 또는 경질 캡슐; 로젠지(lozenges) (액체-충전 포함); 츄(chews); 젤(gels); 빠른 분산 제형(fast dispersing dosage forms); 필름; 오블스(ovules); 스프레이; 및 볼점막/뮤코부착 패치(mucoadhesive patches)를 포함한다.
경구 투여에 적합한 제제는 본 발명의 화학 물질을 즉시 방출 방식, 또는 방출 프로파일이 지연되거나, 펄스되거나(pulsed), 제어되거나, 지속되거나(sustained), 또는 지연 및 지속되거나, 또는 상기 화학 물질의 치료적 효과가 최적화되는 방식으로 수정될 수 있는, 속도-유지 방식(rate-sustaining manner)으로 전달하도록 또한 디자인될 수 있다. 속도-유지 방식으로 화학 물질을 전달하는 수단은 이 기술분야에 잘 알려져 있으며, 상기 화학 물질의 방출을 제어하도록 상기 화학 물질과 함께 제제화될 수 있는 서방(slow release) 폴리머를 포함한다.
속도-유지 폴리머의 예로는 확산(diffusion) 또는 확산과 중합체 침식(erosion)의 조합에 의해 상기 화학 물질을 방출하는데 사용될 수 있는, 분해성 및 비-분해성 중합체를 포함한다. 속도-유지 폴리머의 예로는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 크산틴 검(xanthum gum), 폴리메타크릴레이트, 폴리에틸렌 옥사이드 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
액체 (다중 상(multiple phases) 및 분산 시스템을 포함) 제제로는 에멀젼, 용액, 시럽 및 엘릭시르(elixirs)를 포함한다. 이러한 제제는 연질 또는 경질 캡슐 (예를 들어, 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스로부터 제조됨)에 충전제로 제시될 수 있으며, 전형적으로, 담체, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로스 또는 적합한 오일, 및 하나 이상의 에멀션화제 및/또는 서스펜딩제(suspending agents)를 포함한다. 액체 제제는 또한 고체의 재구성, 예를 들어 사쉐(sachet)로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 화학 물질은 Liang 및 Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents, 2001, 11 (6), 981-986에 기술되어 있는 것과 같은, 빠른-용해, 빠른-붕해(disintegrating) 제형으로 또한 사용될 수 있다.
정제 제제는 Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, by H. Lieberman 및 L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980)에 언급되어 있다.
인간 환자에게 투여하기 위해, 본 발명의 화학 물질의 총 일일 투여량은 물론 투여 모드에 따라, 전형적으로 0.01 mg 내지 1,000 mg, 또는 0.1 mg 내지 250 ㎎, 또는 1 mg 내지 50 mg의 범위이다.
총 투여량은 단일 또는 분할 용량으로 투여될 수 있으며, 의사의 판단에 따라 본원에 주어진 전형적인 범위에서 벗어날 수 있다. 이러한 투여량은 약 60kg 내지 70kg의 체중을 갖는 평균 인간 대상을 기준으로 한다. 의사는 유아나 노인과 같이 체중이 상기 범위에서 벗어나는 대상에 대한 투여량을 용이하게 결정할 수 있을 것이다.
합성 방법
본 발명의 화학 물질은 적합한 물질을 사용하여, 하기 스킴 및 실시예의 절차에 따라 제조될 수 있으며, 하기에 제공된 특정한 실시예에 의해 추가적으로 예시된다. 또한, 본원에 기술된 절차를 이용함으로써, 이 기술분야의 기술자는 본원에서 특허청구된 본 발명의 범위에 속하는 추가적인 화학 물질을 쉽게 제조할 수 있다. 그러나, 실시예에 기술된 화학 물질은 본 발명으로 여겨지는 속(genus)을 형성하는 것만으로 해석되어서 안 된다. 실시예는 본 발명의 화학 물질의 제조를 위한 세부 사항을 추가적으로 보여준다. 이 기술분야의 기술자는 다음의 제조 절차의 조건 및 공정의 공지된 변형이 이들 화학 물질을 제조하는데 사용될 수 있다는 것을 쉽게 이해할 것이다.
본 발명의 화학 물질은 예컨대 본원에서 상기한 바와 같이, 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 분리될 수 있다.
본 발명의 화학 물질의 제조에 사용되는 중간체에서, 상기 화학 물질의 형성을 초래하는 반응에 대한 이들의 원하지 않는 참여를 방지하기 위해, 반응성 작용기 (예를 들어, 히드록시, 아미노, 티오 또는 카르복시)를 보호하는 것이 필요할 수 있다. 통상의 보호기(protecting group), 예를 들어, "Protective groups in organic chemistry" John Wiley and Sons, 4th Edition, 2006에서 T. W. Greene 및 P. G. M. Wuts에 의해 기술된 것들이 사용될 수 있다. 예를 들어, 본원에 사용하기 적합한 통상의 아미노 보호기는 tert-부톡시 카르보닐 (Boc)이며, 이는 유기 용매, 예컨대 디클로로메탄에서 산, 예컨대 트리플루오로아세트산 또는 하이드로젼 클로라이드로 처리함으로써 쉽게 제거된다. 또한, 상기 아미노 보호기는 벤질옥시카르보닐 (Z) 그룹 (이는 수소 분위기하에서 팔라듐 촉매를 사용한 수소화로 제거될 수 있다), 또는 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc) 그룹 (이는 유기 용매에서 디에틸아민 또는 피페리딘과 같은 2급 유기 아민 용액으로 제거될 수 있다)일 수 있다. 카르복시기는 에스테르, 예컨대 메틸, 에틸, 벤질 또는 tert-부틸로 전형적으로 보호되며, 이는 리튬 또는 소디움 히드록사이드와 같은 염기의 존재에서 가수분해에 의해 모두 제거될 수 있다. 벤질 보호기는 수소 분위기하에서 팔라듐 촉매를 사용한 수소화로 또한 제거될 수 있으며, 한편, tert-부틸기는 트리플루오로아세트산으로 또한 제거될 수 있다. 또한, 트리클로로에틸 에스테르 보호기는 아세트산에서 아연으로 제거된다. 본원에서 사용하기 적합한 통상의 히드록시 보호기는 메틸 에테르이며, 탈보호 조건(deprotection conditions)은 48% 수성 HBr에서 1-24시간 환류, 또는 1-24시간 동안 디클로로메탄에서 보란 트리브로마이드와 함께 교반하는 것을 포함한다. 또한, 히드록시기가 벤질 에테르로 보호된 경우에, 탈보호 조건은 수소 분위기 하에서 팔라듐 촉매를 사용한 수소화를 포함한다.
일반식 (I)에 따른 화학 물질은 통상의 합성법, 이로써 제한하는 것은 아니지만, 예를 들어, 스킴 1에 개략적으로 나타낸 루트를 사용하여 제조될 수 있다.
스킴 1에서, *는 키랄 중심를 나타낸다.
화학식 (I)에 따른 다른 화합물을 제조하는 방법은 이 기술분야의 기술자에게 명백할 것이다.
도 1은 화학 물질 실시예 1, 실시예 2, 실시예 3 및 실시예 11에 의한 살아있는 세포에서의 ATR 억제 및 카페인, ATR 억제제의 효과를 나타낸다.
도 2(a)는 화학 물질 실시예 1, 및 실시예 2 단독 또는 히드록시우레아 (HU)와의 조합에 의한, 염색질-결합(chromatin-bound) RPA의 수준에 대한 효과를 나타낸다. 도 2(b)는 화학 물질 실시예 3, 및 실시예 11의 염색질-결합 RPA의 수준에 대한 효과를 나타낸다.
도 3(a)는 화학 물질 실시예 1, 및 실시예 2 단독 또는 HU와의 조합에 의한, G2/M 체크포인트를 통한 세포의 진행(progression)에 대한 효과를 나타낸다. 도 3(b)는 화학 물질 실시예 3, 및 실시예 11의 S 상(phase)을 통한 세포의 진행에 대한 효과를 나타낸다.
도 4(a)는 화학 물질 실시예 1, 및 실시예 2 단독 또는 HU와의 조합에 의한, DNA 복구 단백질 53BP1의 핵 중심(nuclear foci)의 형성에 대한 효과를 나타낸다. 도 4(b)는 화학 물질 실시예 3, 및 실시예 11의 DNA 복구 단백질 53BP1의 핵 중심의 형성에 대한 효과를 나타낸다.
도 5는 화학 물질 실시예 11의 약동학 프로파일(pharmacokinetic profile)에 대한 효과를 나타낸다.
도 6은 화학 물질 실시예 3의 약동학 프로파일에 대한 효과를 나타낸다.
도 7은 화학 물질 실시예 11의 Eμmyc 림프종 세포가 정맥내로 주입된 쥐(mice)에서의 종양 체적에 대한 효과를 나타낸다.
도 8은 화학 물질 실시예 3의 Eμmyc 림프종 세포가 정맥내로 주입된 쥐에서의 종양 체적에 대한 효과를 나타낸다.
도 2(a)는 화학 물질 실시예 1, 및 실시예 2 단독 또는 히드록시우레아 (HU)와의 조합에 의한, 염색질-결합(chromatin-bound) RPA의 수준에 대한 효과를 나타낸다. 도 2(b)는 화학 물질 실시예 3, 및 실시예 11의 염색질-결합 RPA의 수준에 대한 효과를 나타낸다.
도 3(a)는 화학 물질 실시예 1, 및 실시예 2 단독 또는 HU와의 조합에 의한, G2/M 체크포인트를 통한 세포의 진행(progression)에 대한 효과를 나타낸다. 도 3(b)는 화학 물질 실시예 3, 및 실시예 11의 S 상(phase)을 통한 세포의 진행에 대한 효과를 나타낸다.
도 4(a)는 화학 물질 실시예 1, 및 실시예 2 단독 또는 HU와의 조합에 의한, DNA 복구 단백질 53BP1의 핵 중심(nuclear foci)의 형성에 대한 효과를 나타낸다. 도 4(b)는 화학 물질 실시예 3, 및 실시예 11의 DNA 복구 단백질 53BP1의 핵 중심의 형성에 대한 효과를 나타낸다.
도 5는 화학 물질 실시예 11의 약동학 프로파일(pharmacokinetic profile)에 대한 효과를 나타낸다.
도 6은 화학 물질 실시예 3의 약동학 프로파일에 대한 효과를 나타낸다.
도 7은 화학 물질 실시예 11의 Eμmyc 림프종 세포가 정맥내로 주입된 쥐(mice)에서의 종양 체적에 대한 효과를 나타낸다.
도 8은 화학 물질 실시예 3의 Eμmyc 림프종 세포가 정맥내로 주입된 쥐에서의 종양 체적에 대한 효과를 나타낸다.
실시예
본 발명은 합성, 특성(characterization) 및 생물학적 시험에 관한 다음의 비제한적인 실시예에 의해 예시되며, 여기서 다음의 약어 및 정의가 사용된다:
이하에서, 용어 "DCM"은 디클로로메탄을 의미하며, "CHCl3"는 클로로포름을 의미하며, "MeOH"는 메탄올을 의미하고, "EtOH"는 에탄올을 의미하며, "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 의미하며, "THF"는 테트라하이드로퓨란을 의미하며, "AcCN"은 아세토니트릴을 의미하고, "DMAP"는 4-디메틸아미노피리딘을 의미하며, "DIPEA"는 디이소프로필에틸아민을 의미하며, "DMF"는 디메틸포름아미드를 의미하며, "DME"는 디메톡시에탄을 의미하며, "DMA"는 디메틸아세트아미드를 의미하고, "DMSO"는 디메틸술폭사이드를 의미하고, "Et2O"는 디에틸 에트르를 의미하고, "Hex"는 헥산을 의미하고, "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 의미하고, "BA/BE"는 보론산/에스테르를 의미하고, "Pd(PPh3)4"는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 의미하며, "Pd(Ph3P)2Cl2"는 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)을 의미하며, "Pd(dppf)Cl2.DCM"은 1,1'-비스디페닐포스피노)페로센팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드, 디클로로메탄 복합체를 의미하며, "CDI"는 카르보닐디이미다졸을 의미하며, "Na2SO4"는 소디움 술페이트를 의미하며, "MgSO4"는 마그네슘 술페이트를 의미하고, "K2CO3"는 디포타슘 카보네이트를 의미하며, "Na2CO3"는 디소디움 카보네이트를 의미하며, "NaHCO3"는 소디움 비카보네이트를 의미하며, "NaH"는 소디움 하이드라이드를 의미하고, "TEA"는 트리에틸아민을 의미하며, "POCl3"은 포스포러스 옥시클로라이드를 의미하며, "TFA"는 트리플루오로아세트산을 의미하며, "TBAF"는 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 의미하며, "sat."는 포화를 의미하고, "aq."는 수성을 의미하며, "Ar"은 아르곤을 의미하고, "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미히며, "tR"은 보유 시간(retention time)을 의미하며, "MS"는 질량 분석법(mass spectrometry)을 의미하며, "TLC"는 박층 크로마토그래피(thin layer chromatography)를 의미하며, "Rf"는 지연 인자(retardation factor)를 의미하고, "g"은 그램(gram)(들)을 의미하며, "mmol"은 밀리몰(들)을 의미하며, "eq"는 당량(들)을 의미하며, "mL"은 밀리리터(들)을 의미히며, "min"은 분(들)을 의미하고, "h"는 시간(들)을 의미하며, "rt"는 실온을 의미한다.
특성
NMR 스펙트럼은 5mm QXI 700 S4 역상, Z-그레디언트 유니트 및 가변 온도 조절기가 장착된 Bruker Avance II 300 스펙트로미터 및 Bruker Avance II 700 스펙트로미터에서 기록되었다.
HPLC 측정은 아래의 각각의 방법에서 특정된 바와 같이, 탈기 장치(degasser)가 구비된 펌프(바이너리(binary)), 자동 샘플러, 컬럼 오븐, 다이오드-어레이 검출기 (DAD) 및 컬럼을 포함하는 Agilent Technologies의 HP 1100을 사용하여 수행되었다. 상기 컬럼으로부터의 흐름은 MS 스펙트로미터로 분할(split)되었다. 상기 MS 검출기는 전자분무 이온화 소스(electrospray ionization source) 또는 API/APCI로 구성되었다. 질소가 분무기 가스(nebulizer gas)로 사용되었다. 데이타 수집은 ChemStation의 LC/MSD 쿼드(quad), 소프트웨어로 수행되었다.
HPLC 방법 1 ( LC - MS1 ): 역상 HPLC는 Gemini-NX C18 (100 x 2.0 mm; 5㎛), 용매 A: 0.1% 포름산을 함유하는 물; 용매 B: 0.1% 포름산을 함유하는 아세토니트릴에서 행하여졌다. 그레디언트(Gradient): 50℃에서 8분 내에 5%의 B로부터 100%의 B, DAD.
HPLC 방법 2 ( LC - MS2 ): 역상 HPLC는 Gemini-NX C18 (100 x 2.0 mm; 5㎛), 용매 A: 0.1% 포름산을 함유하는 물; 용매 B: 0.1% 포름산을 함유하는 아세토니트릴에서 행하여졌다. 그레디언트: 50℃에서 8분 내에 50%의 B로부터 100%의 B, DAD.
HPLC 방법 3 ( LC - MS3 ): 역상 HPLC는 Gemini-NX C18 (100 x 2.0 mm; 5㎛), 용매 A: 0.1% 포름산을 함유하는 물; 용매 B: 0.1% 포름산을 함유하는 아세토니트릴에서 행하여졌다. 그레디언트: 50℃에서 8분 내에 5%의 B로부터 40%의 B, DAD.
HPLC 방법 4 ( LC - MS4 ): 역상 HPLC는 Gemini C18 컬럼 (50 x 2 mm, 3㎛), 용매 A: 0.1% 포름산을 함유하는 물; 용매 B: 0.1% 포름산을 함유하는 아세토니트릴에서 행하여졌다. 그레디언트: 50℃의 조절된 온도에서, 0.5 mL/min의 유속에서 4분 내에 10-95%의 B 그 후에, 0.8 mL/min에서 100%의 B 2분, DAD.
HPLC 방법 5 ( LC - MS5 ): 역상 HPLC는 Gemini C18 컬럼 (50 x 2 mm, 3㎛), 용매 A: 10mM 암모늄 바이카보네이트를 함유하는 물; 용매 B: 아세토니트릴에서 행하여졌다. 그레디언트: 40℃의 조절된 온도에서, 0.5 mL/min의 유속에서 3분 내에 20-100%의 B 그 후에, 0.8 mL/min에서 100%의 B 2분, DAD.
HPLC 방법 6 ( LC - MS6 ): 역상 HPLC는 Gemini-NX C18 (100 x 2.0 mm; 5㎛), 용매 A: 0.1% 포름산을 함유하는 물; 용매 B: 0.1% 포름산을 함유하는 아세토니트릴에서 행하여졌다. 그레디언트: 50℃에서 8분 내에 0%의 B로부터 30%의 B, DAD.
"검출된 질량(found mass)"는 상기 HPLC-MS에서 검출된 가장 풍부한 동위원소를 말한다.
광학 값(Optical Value): 광학 값은 길이가 1 dm인 셀로 디지탈 Perkin Elmer 241에서 측정되었다.
실시예
1
디옥산 (2 mL)에서 중간체 X (100 ㎎, 0.30 mmol)와 인돌-4-보론산 피나콜 에스테르 (90 ㎎, 0.37 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(ⅱ) (40 mg) 및 Na2CO3의 2M 수용액 (0.4 ㎖)의 혼합물을 고압 튜브에서 3h 동안 가열하였다. 상기 짙은(dark) 혼합물을 rt로 식히고, 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (2 × 15 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 생성물을 EtOAc/시클로헥산 (EtOAc에 대하여 50% 내지 100%)의 용매 시스템으로 용리(eluting)되는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (Isolute Si II 5 g)로 먼저 정제하고 그 후에, MeOH/DCM 중의 NH3 7 M (NH3에 대하여 0% 내지 10%)로 정제하였다. 필요한 생성물은 크림 고형물로 회수되었으며, 이는 디에틸에테르로 수회 분쇄하여(tritured) 12 mg의 실시예 1을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.89 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.89-3.82 (m, 2H), 3.70 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.50 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.19-3.02 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.81 (s, 3H).
LC-MS1: tR= 4.88 min, M+1 = 429.0.
중간체 X
DMF (1 mL)에서 중간체 IX (100 ㎎, 0.3 mmol)의 냉각된 (-5 ℃) 용액에 소디움 tert-부톡사이드 (35 ㎎, 0.3 mmol) 및 Mel (20 μL, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 10 min 교반한 후에, 소디움 tert-부톡사이드 (35 ㎎, 0.3 mmol) 및 Mel (35 μL, 0.3 밀리몰)을 더 첨가하였다. 결과 혼합물을 0℃에서 1h 동안 그리고 rt에서 3h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM (5 mL)로 희석하고, HCl의 1 M 수용액 (2 × 15 mL)으로 세척하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2S04 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 결과로 회수된 노란색 잔류물은 필요로 하는 생성물 X였으며, 이는 추가 정제 없이 후속적으로 사용되었다 (75 mg).
중간체
IX
DMF (8 mL)에서 중간체 Ⅷ (800 ㎎, 2.1 mmol) 및 소디움 메탄술피네이트(sodium methanesulfinate) (200 ㎎, 3.8 mmol)의 혼합물을 rt에서 2h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 Na2S03의 1 M 수용액을 첨가하여 켄칭하였다. 상기 혼합물을 DCM (3 × 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여, 필요로하는 생성물이 고형 고형물로서, 중간체 Ⅸ로 남았다 (550 mg).
중간체 Ⅸ는 중간체 Ⅵ 및 Ⅶ로 부터 또한 직접 합성할 수 있다. AcCN/DMF (10 mL, 4 : 1)에서 Ⅵ 및 Ⅶ (400 mg)과 소디움 메탄술피네이트 (150 ㎎, 1.4 mmol)의 혼합물을 80℃에서 18h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 sat. aq. Na2S2O3를 첨가하여 켄칭하고, DCM (3 × 20 mL)으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 크림 고형물인, 중간체 Ⅸ는 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용되었다, 320 mg.
중간체 Ⅷ
디옥산 (6 mL)에서 혼합물 Ⅵ, Ⅶ (800 mg) 및 리튬 아이오다이드(lithium iodide) (730 ㎎, 5.4 밀리몰)의 혼합물을 환류시키면서 3h 동안 가열하였다. 혼합물을 rt로 식히고 염수를 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 얻어진 생성물은 추가적인 정제 없이, 중간체 Ⅷ로 후속적으로 사용되었다 (1g, 정량적).
중간체 Ⅵ 및 Ⅶ
DCM (20 mL) 중의 중간체 Ⅴ(800 mg)와 TEA (0.650 mL, 4.6 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.290 mL, 3.7 mmol)를 적가하였다. 결과물인 혼합물은 rt에서 1h 동안 교반하고 sat. NaHCO3를 첨가하여 켄칭하였다. 다른 층을 분리하고, 수성층은 DCM (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기층은 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 얻어진 잔류물 (800 mg)은 중간체 Ⅵ 및 Ⅶ의 혼합물이었으나, 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
중간체 Ⅴ
0℃로 냉각된 THF (40 mL) 중의 중간체 Ⅳ (400 mg, 1.4 mmol)의 두 용액에 THF (1 mL) 중의 리튬 보로하이드라이드 2 M의 용액을 첨가하였다. 결과물인 혼합물을 0℃에서 15 min 그리고 rt에서 1h 동안 교반하였다. 상기 두 혼합물을 물을 첨가하여 켄칭하고, 혼합하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층은 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 필요로 하는 생성물이 백색 고형물인, 중간체 Ⅴ (800 mg)로 얻어졌으며, 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
중간체 Ⅲ, Ⅳ
THF (280 mL) 중의 중간체 Ⅱ (1.860 g, 5.7 mmol) 용액에 한 포트(pot)로 NaH (미네랄 오일에 60% 서스펜션, 276 mg)를 첨가하였다. 상기 결과물인 혼합물을 60℃에서 5h 교반하고, NaH (60 mg)를 더 첨가하고, 3h 동안 계속하여 가열하였다. 상기 혼합물을 rt로 냉각하고, 물/얼음을 첨가하여 켄칭하고 용매를 로타뱁(rotavap)에서 부분적으로 제거하였다. 상기 혼합물을 일부의 물로 희석하고 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층은 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다.
상기 조질의 생성물을 MeOH로 분쇄하고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 상기 여과액을 EtOAc/시클로헥산 (EtOAc에 대하여 25% 내지 100%)의 용매 시스템으로 용리되는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였으나, 매우 소량의 필요로 하는 생성물 Ⅳ (30 mg)가 회수되었다.
상기 수성층을 산성화하고 DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하여, 백색 고형물이 남았으며, 이는 결과물인 중간체 Ⅲ이었다 (1.2 g).
MeOH (25 mL) 중의 중간체 Ⅲ (500 mg)의 서스펜션에 THF (3 mL) 중의 (트리메틸실릴)디아조메탄 2M의 용액을 첨가하였다. 결과물인 혼합물을 rt에서 3h 동안 교반하고 THF (2.5 mL) 중의 트리메틸실릴디아조메탄 2M을 더 첨가하였다. rt에서 교반을 5h 동안 계속하였다. 상기 반응을 물을 첨가하여 켄칭하고, 합하고, EtOAc (2 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기층은 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여, 필요로 하는 생성물이 중간체 Ⅳ, 라이트 크림(light cream) 고형물로 남았다 (740 mg, 70%).
중간체 Ⅳ는 또한, 상기 반응의 완료시까지 가열하에, AcCN에서 염기로서 세슘 카보네이트를 사용하여 중간체 Ⅱ로부터 또한 합성될 수 있다.
중간체 Ⅱ
EtOH (30 mL)에서 I (1.5 g, 6.2 mmol) 및 (rac) 3-히드록시메틸모르폴린 (875 mg, 7.4 mmol)과 DIPEA (1.6 mL, 9.3 mmol)의 혼합물을 75℃에서 1h 30min 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 rt로 냉각하고 용매는 진공에서 제거하였다. 오일성 잔류물을 DCM (20 mL)에 재용해시키고, NaHCO3 (3 x 20 mL) sat. 용액, 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 필요로 하는 생성물인, 중간체 Ⅱ (1.860 g, 93%)는 추가적인 정제 없이, 후속적으로 사용되었다.
중간체 Ⅰ
포스포러스 옥시클로라이드 (150 mL)가 보상 압력 퍼넬(compensation pression funnel)을 사용하여 메틸 5-클로로-2,6-디옥소-3h-피리미딘-4-카르복시레이트 (5 g, 24 mmol)에 30 min 동안 0℃에서 적가되었다. 그 후에, N,N-디에틸아닐린 (5 mL, 32 mmol)을 첨가하였다. 결과물인 혼합물을 실온을 가온하고 18h 동안 환류시키면서 가열하였다. 상기 갈색 혼합물을 rt로 냉각하고 과량의 POCl3는 감압하에 제거하였다. 오일성 잔류물을 얼음/물에 붓고 디에틸 에테르 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층은 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 상기 갈색 고형물을 시클로헥산으로 분쇄되하여, 중간체 Ⅰ로서, 분홍-갈색(brown-pink) 고형물이 남았다 (4 g, 78%).
실시예
2
실시예 2는 중간체 XI을 인돌-4-보론산 피나콜 에스테르와 커플링(coupling)하여 실시예 1과 유사한 프로토콜에 따라 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.88 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.03 (m, 2H), 4.56 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 10.8, 3.1 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.85-3.78 (m, 5H), 3.52-3.58 (m, 1H), 3.31-3.02 (m, 6H), 2.89 (s, 3 H) 2.10- 2.02 (m, 2H).
LC-MS1: tR= 4.54 min, M+1 = 471.0
중간체
XI
하나의 포트에서, DMF (3 mL) 중의 중간체 IX (75 mg, mmol)의 냉각된 (0℃) 용액과 비스(2-브로모에틸)에테르 (75 μL, mmol)에 tBuONa (55 mg)을 첨가하였다. 상기 결과물인 혼합물을 rt에서 5h 동안 교반하였다. tBuONa (25 mg)을 rt에서 22h 동안 교반하면서 더 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 상기 유기층을 분리하고, 물 (3 x 10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 조질의, 중간체 XI (100 mg)이 추가적인 정제 없이 다음 단계에 후속적으로 사용되었다.
실시예
3
실시예 3은 중간체 XII을 인돌-4-보론산 피나콜 에스테르와 커플링하여 실시예 1에 사용된 것과 유사한 프로토콜에 따라 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.14 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 (bs, 1H), 7.23 (bs, 1H), 7.16 (d, t = 7.8 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 10.7, 3.2 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.93-3.62 (m, 5H), 3.51 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.23-3.05 (m, 5H), 2.79 (s, 3H), 2.11-2.05 (m, 2H).
LC-MS1: tR= 4.55 min, M+1 = 471.0.
[α]D= +40 (c 0.273, CHCl3/MeOH 9:1).
중간체
XII
중간체 XII는 중간체 XI의 합성에 사용된 것과 유사한 합성 프로토콜에 따라, 그러나 단계 1에서, 3(R)-히드록시메틸모르폴린 하이드로클로라이드를 사용하여 합성하였다.
중간체 XIV, [α]D= +29 (c 0.52, CHCl3/MeOH 9:1).
실시예
4
실시예 4는 중간체 XVI을 인돌-4-보론산 피나콜 에스테르와 커플링하여 실시예 1에 사용된 것과 유사한 프로토콜에 따라 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.12 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (bs, 1H), 7.27 (bs, 1H), 7.09 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 11.0, 3.3 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.92 - 3.74 (m, 2H), 3.69-3.65 (m, 1H), 3.49-3.44 (m, 1H), 3.21 2.96 (m, 2H), 2.65-2.60 (m, 1H), 1.88 (s, 6H), 0.92-0.67 (m, 4H).
LC-MS1: tR= 5.18 min, M+1 = 455.0.
중간체
XVI
중간체 XVI는 중간체 XVII의 메틸 아이오다이드(methyl iodide)와의 알킬화 반응에 의해 중간체 X에 사용된 것과 유사한 프로토콜에 따라 합성하였다.
중간체 XVII는 VIII와 소디움 시클로프로판술피네이트의 반응에 의해 중간체 IX에 대하여 사용된 것과 유사한 프로토콜에 따라 합성하였다.
실시예
5
화합물 5는 중간체 XVIII을 인돌-4-보론산 피나콜 에스테르와 커플링하여 생성물 1에 사용된 것과 유사한 프로토콜에 따라 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.93 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.12 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.58-4.35 (m, 2H), 4.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.89-3.84 (m, 2H), 3.74-3.70 (m, 1H), 3.65-3.55 (m, 2H), 3.53-3.50 (m, 1H), 3.27 - 3.02 (m, 2H).
LC-MS1: tR= 5.29 min, M+1 = 455.0
중간체 XVIII은 80℃에서 2h 동안 DMF에서 중간체 VIII와 소디움트리플루오로메탄술피네이트의 반응에 의해 제조되었다.
실시예
6
실시예 6은 전구체 3(R)-히드록시메틸모르폴린을 사용하여, 실시예 27에서 사용된 것과 유사한 합성 루트에 따라 합성하였다.
LC-MS1: tR= 4.77 min, M+1 = 427.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.21 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45-7.31 (m, 2H), 7.16 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 4.05-3.90 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.29 - 3.11 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.71 (m, 2H), 1.43 (m, 2H).
실시예
7
실시예 7은 중간체 IX을 인돌-4-보론산 피나콜 에스테르와 커플링하여 실시예 1에 사용된 것과 유사한 프로토콜에 따라 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.96 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.64-4.31 (m, 4 H), 4.11-4.00 (m, 1H), 4.02-3.84 (m, 2H), 3.77-3.74 (m, 1H), 3.57 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.13 - 3.03 (m, 1H).
LC-MS1: tR= 3.64 min, M+1 = 401.2
실시예
8
DMA (2 mL)에서 중간체 X (50 mg, 0.14 mmol) 및 N-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-아민 (45 mg, 0.28 mmol)과 Cs2CO3 (140 mg, 0.43 mmol)의 혼합물을 고압 튜브에서 7일 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 rt로 냉각하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 오일성 잔류물을 EtOAc (25 mL)에 재용해시키고, 물 (3 x 20 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하였다. 상기 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다.
상기 조질의 생성물을 EtOAc/시클로헥산 (EtOAc에 대하여 50% 내지 100%)의 용매 시스템으로 용리하는 플래시 컬럼 크로마토그래피 (Isolute Si Ⅱ 5 g)로 정제하였다. 실시예 8은 깨끗하게 회수되었다 (10 mg, 15%).
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.14 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.44-4.38 (m, 2H), 4.15 - 3.77 (m, 4H), 3.57 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.23 (t, J = 10.8 Hz, 2H3.03 (s, 3H), 3.02 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.82 (s, 3H).
LC-MS1: tR= 3.03 min, M+1 = 459.0.
실시예
9
실시예 9 (포르메이트 염)은 중간체 XI을 B-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일보론산 (cas1312368-90-3)으로 커플링하여 실시예 1에 사용된 것과 유사한 프로토콜에 따라 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.68 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.30 (s, 1H, HCOOH), 7.62 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.63 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.43-4.37 (m, 1H), 4.09-3.53 (m, 7H), 3.33-3.15 (m, 6H), 2.87 (s, 3H), 2.18-1.95 (m, 2H).
LC-MS1: tR= 2.36 min, M+1 = 472.1
실시예
10
실시예 10은 중간체 XXI을 인돌-4-보론산 피나콜 에스테르로 커플링하여 실시예 1에 사용된 것과 유사한 프로토콜에 따라 합성하였다.
중간체 XXI은 중간체 XⅡ의 합성에 사용된 것과 유사한 합성 프로토콜에 따라, 그러나 단계 1에서 1, 3(S)-히드록시메틸모르폴린을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.21 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.16 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 10.7, 3.1 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.99-3.68 (m, 5H), 3.58 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.30-3.07 (m, 6H), 2.86 (s, 3H), 2.23-2.04 (m, 2H).
LC-MS1: tR= 4.58 min, M+1 = 471.3.
[α]D= -36 (c 0.32, CHCl3/MeOH 9:1)
상기 합성에서 상기 전구체 중 하나의 광학 값(optical value):
실시예
11
실시예 11은 DMF 중의 중간체 XX로부터 실시예 8에 사용된 것과 유사한 프로토콜에 따라 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.14 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.44-4.38 (m, 2H), 4.15-3.77 (m, 4H), 3.57 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.23 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.02 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.82 (s, 3H).
LC-MS1: tR= 2.95 min, M+1 = 459.1.
[α]D= +49 (c 0.233, CHCl3/MeOH 9:1).
중간체 XX은 본원에 기술된 합성 루트에 따라 전구체로서 3(R)-히드록시메틸 모르폴린 하이드로클로라이드를 사용하여 합성하였다.
실시예
12
실시예 12는 AcCN과 DMF의 혼합물에서 중간체 XI로부터 실시예 8에 사용된 것과 유사한 프로토콜에 따라 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.89 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.50-4.31 (m, 2H), 4.07 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.00-3.76 (m, 5H), 3.59 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.32-3.20 (m, 6H), 3.00 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.18 - 2.06 (m, 2H).
LC-MS1: tR= 2.82 min, M+1 = 501.1.
실시예
13
THF (3 mL) 중의 중간체 XXII (80 mg)를 TBAF (2 mL; 2 mmol; 1M in THF)로 처리하였다. 1 시간 동안 rt에서 교반한 후, 반응을 종료하였다. 그 후, 물을 첨가하고 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켜서 잔류물을 얻었으며, 이는 EtOAc/시클로헥산 (EtOAc에 대하여 50% 내지 75%) 중에서 자동화된 크로마토그래피로 정제하였다. 실시예 13은 백색 고형물로 회수되었다 (7 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.24 (s, 1H), 7.56-7.30 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 11.3, 8.8 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.55-4.31 (m, 2H), 4.05-3.74 (m, 6H), 3.53 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.27-3.00 (m, 5H), 2.85 (s, 3H), 2.18-1.94 (m, 3H).
LC-MS1: tR= 4.51 min, M+1 = 489.0.
중간체
XXII
디옥산 (1 mL) 중의 중간체 XI (50 mg), [1-(tert-부틸-디메틸-실라닐)-5-플루오로-1H-인돌-4-일]보론산 (45 mg, 0.15 mmol), PdCl2(PPh3)2 (18 mg), Na2CO3의 2 M 수용액 (0.250 mL)의 혼합물을 가압 튜브에서 2h 동안 가열하였다. 상기 짙은(dark) 혼합물을 Celite 패드를 통해 여과하고 DCM로 헹궜다. 여과액을 진공에서 농축하였다. 상기 조질의 생성물을 EtOAc/시클로헥산 (EtOAc에 대하여 25% 내지 75%)의 용매 시스템으로 용리되는 SiO2 중의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 필요로 하는 화합물 XXII가 백색 고형물로 회수되었다 (80 mg).
실시예
14
실시예 14는 실시예 13에서 사용된 것과 유사한 프로토콜에 따라 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.30 (s, 1H), 7.53-7.45 (m, 2H), 7.04 (dd, J= 11.4, 9.0, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.54-4.43 (m, 2H), 4.09-3.78 (m, 4H), 3.58 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 3.26 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.13 (dt, J = 12.9, 3.0 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H),1.90 (s, 3H), 1.88 (s, 3H).
LC-MS1: tR= 4.71 min, M+1 = 447.0.
중간체 XXIII은 중간체 XXII에서 사용된 것과 유사한 프로토콜을 사용하여 X와 [1-(tert-부틸-디메틸-실라닐)-5-플루오로-1H-인돌-4-일]보론산의 커플링 반응으로 합성하였다.
실시예
15
실시예 15는 전구체로서 3(S)-히드록시메틸모르폴린을 사용하여 실시예 1에 대하여 사용된 것과 유사한 합성 루트에 따라 합성하였다.
LC-MS1: tR= 4.88 min, M+1 = 429.0.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.13 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (bs, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.09 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.93-3.75 (m, 2H), 3.73-3.64 (m, 1H), 3.49 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.23-3.00 (m, 2H), 2.88 (s, 3 H), 1.82 (s, 3H), 1.81 (s, 3H).
실시예
16
디옥산 (1.2 mL)에서 중간체 X (40 mg, 0.115 mmol)와 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (34 mg, 0.138 mmol), PdCl2(PPh3)2 (12 mg, 0.017 mmol) 및 Na2CO3의 2M 수용액 (0.23 mL)의 혼합물을 고압 튜브에서 4h 동안 환류시키면서 가열하였다. 상기 짙은 반응 혼합물을 rt로 냉각하고 Celite 패드를 통해 여과하고, DCM으로 헹궜다. 여과액을 진공에서 농축하고, 결과물인 잔류물을 EtOAc/시클로헥산 (EtOAc에 대하여 20% 내지 50%)의 용매 시스템으로 용리되는 플래시 컬럼 크로마토그래피 (SiO2)로 정제하였다. 실시예 16은 크림 고형물로 회수되었다 (31 mg).
LC-MS1 tR =3.606, MS: 430.0 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.73 (s, 1H), 8.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.62-7.51 (m, 1H), 7.23 (dd, J = 3.3, 1.9 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 10.9, 3.4 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.97-3.73 (m, 3H), 3.57 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.28-3.10 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.88 (s, 3H).
실시예
17
실시예 17은 중간체 XI과 인돌 6-플루오로-4-보론산 피나콜 에스테르의 커플링에 의해 실시예 1에 사용된 것과 유사한 프로토콜에 따라 합성하였다.
LC-MS1 tR= 4.78 min, MS: 489.5 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.22 (s, 1H), 7.65 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 7.42-7.30 (m, 1H), 7.25-7.12 (m, 2H), 4.54 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.95-3.78 (m, 4H), 3.78-3.66 (m, 1H), 3.51 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 3.22-3.03 (m, 6H), 2.80 (s, 3H), 2.11-2.02 (m, 2H).
실시예
18
실시예 18은 중간체 XI와 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤[2,3-b]피리딘의 커플링에 의해 실시예 1에 사용된 것과 유사한 프로토콜에 따라 합성하였다.
LC-MS1 tR= 3.42 min, MS: 472.5 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.75 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.62 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.02-3.76 (m, 5H), 3.59 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.30-3.11 (m, 6H), 2.87 (s, 3H), 2.23-2.07 (m, 2H).
실시예
19
실시예 19는 중간체 XI과 6-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일-1H-인돌, CAS: 955979-12-1의 커플링에 의해 실시예 1에 사용된 것과 유사한 프로토콜에 따라 합성하였다.
LC-MS1 tR= 4.53 min, MS: 501.6 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.96 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.56 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.98-3.79 (m, 5H), 3.75 (s, 3H), 3.54 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 3.23 - 3.05 (m, 6H), 2.81 (s, 3H), 2.18-2.02 (m, 2H).
실시예
20
실시예 20은 중간체 XI과 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌 CAS:955979-22-3의 커플링에 의해 실시예 1에 사용된 것과 유사한 프로토콜에 따라 합성하였다.
LC-MS1 tR= 4.77 min MS: 485.6 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.03 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.62 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 10.8, 3.1 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.02-3.70 (m, 5H), 3.58 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 3.31-3.08 (m, 6H), 2.85 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.22 - 2.06 (m, 2H).
실시예
21
실시예 21은 중간체 XXIV와 인다졸-4-보론산 하이드로클로라이드의 커플링에 의해 실시예 15에 사용된 것과 유사한 프로토콜에 따라 합성하였다.
LC-MS1: tR= 5.169 min, M+1 = 430.10.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.18 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49-7.38 (m, 1H), 4.60 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 3.99 3.71 (m, 3H), 3.77 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.28 3.10 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.88 (s, 3H).
실시예
22
디옥산 (1 mL) 중의 중간체 2-I (80 mg), 인돌-4-보론산 피나콜 에스테르 (60 mg, 0.25 mmol)와 PdCl2(dppf) (25 mg) 및 Na2CO3의 2 M 수용액 (0.4 mL, 0.8 mmol)의 혼합물을 고압 튜브에서 85℃로 3h 동안 가열하였다. 상기 짙은 혼합물을 Celite 패드를 통해 여과하고 DCM으로 헹궜다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물은 EtOAc/시클로헥산 (EtOAc에 대하여 25% 내지 100%)의 용매 시스템으로 용리되는 플래시 컬럼 크로마토그래피 (Isolute Si Ⅱ, 5 g)로 정제하였다. 필요로 하는 생성물은 백색 고형물로 화합물 22로 회수되었다 (8 mg).
LCMS1, tR= 4.75 min, MS: 485.2 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.24 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.11-3.70 (m, 8H), 3.53-3.46 (m, 1H), 3.30 - 3.09 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.24 - 1.93 (m, 4H).
60% ca .의 거울상이성질체 과잉율을 갖는 [α]D= -15 (c 0.204, CHCl3/MeOH 9:1).
중간체 2-I
DMF (4 mL) 중의 중간체 2-Ⅱ (80 mg)와 비스(2-브로모에틸)에테르 (75 μL, 0.6 mmol)의 냉각된 혼합물에 하나의 포트로 소디움 tert-부톡사이드 (70 mg, 0.7 mmol)를 첨가하였다. 상기 짙은 브라운색 혼합물을 이 온도에서 30 min 그리고 rt에서 18h 동안 교반하였다. 상기 시간 후에, tert-부톡사이드 (30 mg)를 상기 혼합물에 더 첨가하고, 상기 혼합물을 2h 더 계속하여 교반하였다. 상기 혼합물을 물을 첨가하여 켄칭하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 필요로 하는 생성물은 원하는 생성물 2-I의 크림-황색 고형물로 회수되었다 (80 mg).
중간체 2-
II
AcCN:DMF (4:1, 2.5 mL)에서 중간체 2-Ⅲ (210 mg) 및 소디움 메탄술피네이트(sodium methanesulfinate) (0.90 mg, 0.89 mmol)의 혼합물을 고압 튜브에서 100℃에서 18h 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 rt로 냉각하고, 수성 1 M Na2S2O3 를 첨가하여 켄칭하고 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (25 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 상기 잔류물인 중간체 2-II (165 mg)는 다음 단계에서 추가적으로 사용되었다.
중간체 2-Ⅲ
DCM (10 mL) 중의 중간체 2-IV (190 mg)와 TEA (0.150 mL, 1.0 mmol)의 혼합물에 메탄술포닐 클로라이드 (70 μL, 0.9 mmol)를 적가하였다. 상기 결과물인 혼합물을, 출발 물질이 소비될 때까지, rt에서 1 h 30 min 동안 교반하였다. 상기 반응물을 물을 첨가하여 켄칭하고, DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 상기 크림 오렌지색 결정 고형물, 중간체 2-Ⅲ (210 mg)이 추가적인 정제 없이 후속적으로 사용되었다.
중간체 3-
IV
THF (8 mL) 중의 중간체 2-V (0.275 g)의 냉각된 용액에 THF (0.6 mL, 0.12 mmol) 중의 LiBH4의 2M 용액을 첨가하였다. 상기 결과물인 혼합물을 0 ℃에서 30 min 그리고 rt에서 2h 동안 교반하였다. 상기 반응을 물을 첨가하여 켄칭하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 상기 생성물인 중간체 2-IV가 크림-오렌지색 고형물 (190 mg)로 회수되었으며, 추가적인 정제 없이 후속적으로 사용되었다.
중간체 3-V
AcCN (120 mL)에서 중간체 2-VI (869 mg)와 Cs2CO3 (2.6 mg, 8.1 mmol)의 혼합물을 환류하면서 (85 ℃) 18h 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 rt로 냉각하고 상기 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 DCM에 재용해시키고 1M 수성 HCl (3 x 25 mL)로 세척하였다. 상기 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하여, 중간체 2-V로서 연오렌지색 고형물이 남았으며 (275 mg), 이는 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
중간체 2-
VI
EtOH (10 mL) 및 DIPEA (1.5 mL; 8.6 mmol) 중의 메틸 2,5,6-트리클로로-4-피리미딘카르복시레이트 (700 mg, 2.8 mmol)와 (R)-2-(모르폴린-3-일)에탄올 하이드로클로라이드 (600 mg, 3.5 mmol, 60% 거울상이성질체 과잉율 (ee))의 혼합물을 환류시키면서 2h 동안 가열하였다. 연황색 혼합물을 rt로 냉각하고 용매는 진공에서 제거하였다. 회수된 상기 연황색 오일은 DCM (60 mL)에 재용해시키고, sat. aq. NaHCO3 (2 x 50 mL), 물 (2 x 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 상기 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하여, 연황색 오일로서, 필요로 하는 생성물인 중간체 2-VI (860 mg)가 남았으며, 이는 추가적인 정제 없이 후속적으로 사용되었다.
실시예
23
실시예 23은 화합물 2-1에 사용된 것과 같은 합성 스킴에 따라, 그러나 (S)-2-(모르폴린-3-일)에탄올 하이드로클로라이드((S)-2-(morpholin-3-yl)ethanol hydrochloride)(60% ee)를 단계 1에서 출발 물질로 사용하여 합성하였다.
LCMS1, tR= 4.71 min, MS: 485.2 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.24 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.09-3.70 (m, 8H), 3.50 (dd, J = 11.3, 7.0 Hz, 1H), 3.30-3.11 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.24 - 1.93 (m, 4H).
60% ca .의 거울상이성질체 과잉율인 [α]D= +8 (c 0.227, CHCl3/MeOH 9:1).
실시예
24
디옥산 (2 mL)에서 중간체 2-VII (50 mg), 인돌-4-보론산 피나콜 에스테르 (40 mg, 0.16 mmol)와 PdCl2(dppf) (15 mg) 및 Na2CO3의 2M 수용액 (0.3 mL, 0.6 mmol)의 혼합물을 고압 튜브에서 85℃로 3h 동안 가열하였다. 상기 짙은 반응 혼합물을 rt로 냉각하고, Celite 패드를 통해 여과하고 DCM으로 헹구고, 상기 여과액은 진공에서 농축하였다. 상기 조질의 생성물은 EtOAc/시클로헥산 (EtOAc에 대하여 50% 내지 100%)의 용매 시스템으로 용리되는 플래시 컬럼 크로마토그래피 (Isolute Si Ⅱ 5 g)로 정제하였다. 필요로 하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고 진공에서 농축하였다. 표제의 화합물을 크림 고형물로 회수하였으며, 이를 디에틸에테르로 2회 분쇄하고 진공에서 건조하여 원하는 생성물인 실시예 24를 백색 고형물로 얻었다 (6 mg).
LCMS1, tR= 5.01 min, MS: 443.2 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.16 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.11 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.00 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.90-3.79 (m, 1H), 3.79-3.66 (m, 3H), 3.61-3.48 (m, 1H), 3.37 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.08 - 1.89 (m, 2H), 1.84 (s, 6H).
60% ca .의 거울상이성질체 과잉율이며 [α]D= +6 (c 0.215, CHCl3/MeOH 9:1).
중간체 2-
VII
DMF (2 mL) 중의 2-VIII (80 mg)의 냉각된 (0℃) 용액에 먼저 소디움 tert-부톡사이드 (25 mg, 0.25 mmol)를 그리고 5 min 교반 후에 요오도메탄(iodomethane) (16 μL, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 상기 결과물인 혼합물을 15 min 동안 교반하고, 2번째의 소디움 tert-부톡사이드 (25 mg, 0.25 mmol) 및 요오도메탄 (16 μL, 0.25 mmol)의 첨가를 행하였다. 상기 혼합물을 2h 동안 교반하고 물을 첨가하여 켄칭하였다. 상기 혼합물을 DCM로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 상기 조질의, 중간체 2-VII (50 mg)은 추가적인 정제 없이 다음 단계에 후속적으로 사용되었다.
실시예
25
실시예 24에 사용된 합성 프로토콜을 실시예 25를 얻기 위해 중간체 XLI를 사용하여 반복하였다.
LCMS1, tR= 4.99 min, MS: 443.2 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.23 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.17 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.07 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.97-3.87 (m, 1H), 3.87-3.72 (m, 3H), 3.69-3.56 (m, 1H), 3.44 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.12 - 1.96 (m, 2H), 1.91 (s, 6H).
60% ca .의 거울상이성질체 과잉율이며, [α]D= -6 (c 0.317, CHCl3/MeOH 9:1).
실시예
26
실시예 26은 전구체로서 3(S)-히드록시메틸모르폴린을 사용하여, 실시예 14에 대하여 사용된 것과 유사한 합성 루투에 따라 합성하였다.
LC-MS1: tR= 4.77 min, MS: = 447.1 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.23 (s, 1H), 7.51-7.34 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 11.2, 8.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.49-4.35 (m, 2H), 4.02-3.63 (m, 4H), 3.50-3.37 (m, 1H), 3.21-3.09 (m, 1H), 3.09-2.91 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.81 (s, 3H).
실시예
27
디옥산 (0.5 mL)에서 중간체 XXV (15 mg, 0.043 mmol)와 인돌-4-보론산 피나콜 에스테르 (13 mg, 0.052 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(ii) (6 mg, 0.009 mmol) 및 Na2CO3의 2M 수용액 (0.1 mL)의 혼합물을 고압 튜브에서 3h 동안 가열하였다. 상기 짙은 혼합물을 rt로 냉각하고, 물 (10 mL)로 희석하고 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 조질의 생성물을 EtOAc/시클로헥산 (EtOAc에 대하여 50% 내지 100%)의 용매 시스템으로 용리되는 플래시 컬럼 크로마토그래피 (Isolute Si Ⅱ 5 g)로 정제하여, 최종 생성물인, 실시예 27 3 mg을 얻었다.
LC-MS1: tR= 4.08 min M+1 = 427.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.14 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (bs, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.09 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.21-3.01 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.64 (bs, 2H), 1.35 (bs, 2H).
중간체
XXV
새로 제조된 수성 NaOH (4N) (0.547 mL)를 톨루엔 (3 mL) 중의 중간체 IX (70 mg, 0.219 mmol), 디브로모에탄 (0.038 mL, 0.438 mmol) 및 TBAB (14 mg, 0.044 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 MW 튜브에서 80℃로 2h 그리고 MW 튜브에서 110℃ (샌드 배스(sand bath))로 16h 교반하였다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물은 EtOAc로 희석되고 물 및 염수로 세척하였다. 유기층은 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 조질의 생성물은 EtOAc/시클로헥산 (EtOAc에 대하여 20% 내지 80%)의 용매 시스템으로 용리되는 플래시 컬럼 크로마토그래피 (Isolute Si Ⅱ 5 g)로 먼저 정제하여, 필요로 하는 중간체 XXV 15 mg을 얻었다.
실시예
28
실시예 28은 전구체로 3(R)-히드록시메틸모르폴린을 사용하여, 실시예 17에서 사용된 것과 유사한 합성 루트를 따라 합성하였다.
LC-MS1 tR= 4.76 min, MS: 489.1 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.22 (s, 1H), 7.65 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 7.42-7.30 (m, 1H), 7.25-7.12 (m, 2H), 4.54 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.95-3.78 (m, 4H), 3.78-3.66 (m, 1H), 3.51 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 3.22-3.03 (m, 6H), 2.80 (s, 3H), 2.11-2.02 (m, 2H).
실시예
29
실시예 29는 전구체로 3(R)-히드록시메틸모르폴린을 사용하여, 실시예 19에서 사용된 것과 유사한 합성 루트를 따라 합성하였다.
LC-MS1, tR=4.5 min. MS: 501 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.01 (s, 1H), 7.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.01 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 10.7, 3.1 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 4.00-3.83 (m, 5H), 3.80 (s, 3H), 3.58 (td, J = 11.7, 1.9 Hz, 1H), 3.30-3.09 (m, 6H), 2.86 (s, 3H), 2.17 - 2.03 (m, 2H).
실시예
30
실시예 30은 전구체로 3(R)-히드록시메틸모르폴린을 사용하여, 실시예 18에서 사용된 것과 유사한 합성 루트를 따라 합성하였다.
LCMS1, tR=3.3 min. MS: 472.5 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.69 (s, 1H), 8.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.53-7.37 (m, 1H), 7.14-6.98 (m, 1H), 4.56 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 10.8, 3.1 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 11.6, 3.0 Hz, 1H), 3.96-3.79 (m, 4H), 3.78-3.67 (m, 1H), 3.52 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.26-3.03 (m, 6H), 2.80 (s, 3H), 2.14 - 1.95 (m, 2H).
실시예
31
ACN (1.5 mL) 및 DMF (0.15 mL) 중의 중간체 2-VII (90 mg, 0.249 mmol)의 서스펜션에 N-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-아민 (73 mg, 0.497 mmol) 및 Cs2CO3 (400 mg, 1.244 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 밀봉된 튜브에서 130℃로 3일 동안 가열하였다. 냉각시, H2O (50 mL)를 첨가하였으며, 상기 혼합물은 EtOAc (2x40 mL)로 추출하였다. 유기물은 건조하고, 여과되고, 증발시켰다. 잔류물은 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM에서 20% 내지 80% EtOAc)로 정제하고, Et2O로 분쇄하여 최종 생성물 31을 백색 고형물로 얻었다 (50 mg).
LCMS1, tR= 3.12 min, MS: 473.2 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.17 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.99 (m, 3H), 3.87 - 3.72 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.01 (m, 6H), 2.22 - 1.95 (m, 2H), 1.85 (m, 6H).
중간체 2-
IX
0℃에서 DMF (2.2 mL) 중의 2-X (90 mg, 0.270 mmol) 용액에 KtBuO (32 mg, 0.566 mmol) 및 MeI (18 μL)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 15 min 동안 교반하고, KtBuO (32 mg, 0.566 mmol) 및 MeI (18 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt에서 1h 동안 교반하였다. HCl 1M (20 mL)를 첨가하고 상기 혼합물을 DCM (3x40 mL)로 추출하였다. 유기물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 상기 조질의, 중간체 2-IX (100 mg)가 추가적인 정제 없이 다음 단계에 후속적으로 사용되었다.
중간체 2-X
중간체 2-X는 중간체 2-Ⅱ에 대하여 사용된 것과 동일한 합성 스킴에 따라, 그러나, 단계 1에서 출발 물질로서 라세믹 2-(모르폴린-3-일)에탄올 하이드로클로라이드(2-(morpholin-3-yl)ethanol hydrochloride)를 사용하여 합성하였다.
실시예
32
ACN (1.5 mL) 및 DMF (0.15 mL) 중의 중간체 2-XI (70mg, 0.173 mmol)의 서스펜션에 N-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-아민 (51 mg, 0.347 mmol) 및 Cs2CO3 (282 mg, 0.867 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 130℃로 40 시간 동안 가열하였다. 냉각시, H2O (50 mL) 및 EtOAc (40 mL)를 첨가하였다. 인터페이스(interphase)에서 고형물이 보였으며, 이를 여과되고 EtOAc 및 Et2O로 세척하여 최종 생성물 32를 백색 고형물로 얻었다 (35 mg).
LC-MS1, tR= 3.98 min, MS: 515.2 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.88 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.43-4.29 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.10-3.76 (m, 8H), 3.56 (m, 1H), 3.46-3.36 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.99 (d, J=4.9Hz, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.89 (m, 1H), 2.30-1.96 (m, 4H).
중간체 2-
XI
DMF (4 mL) 중의 중간체 2-X (280 mg, 0.839 mmol)와 비스(2-브로모에틸) 에테르 (265 μL, 2.097 mmol)의 냉각된 혼합물에 한 포트로 소디움 tert-부톡사이드 (282 mg, 2.517 mmol)을 첨가하였다. 상기 짙은 브라운색 혼합물을 0℃에서 30 min 그리고 rt에서 20h 동안 교반하였다. 상기 시간 후에, tert-부톡사이드 (140 mg)를 상기 혼합물에 더 첨가하고 교반을 추가로 20h 동안 계속하였다. 상기 혼합물을 물 (25 mL) 및 HCl 1M (15 mL)을 첨가하여 켄칭하고 상기 혼합물은 EtOAc (75 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물은 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10% 내지 20% EtOAc/DCM)로 정제하여 황색 고형물로 중간체 생성물 2-XI을 얻었다 (170 mg).
실시예
33
디옥산 (1.3 mL) 중의 4-브로모-6-플루오로-1H-인돌 (32 mg, 0.149 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (79 mg, 0.309 mmol), KOAc (36 mg, 0.371 mmol) 및 PdCl2(dppf) (20 mg, 0.025 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100℃로 3h 동안 가열하였다. 냉각시, 중간체 2-XI (50 mg, 0.124 mmol), Pd(PPh3)4 (14 mg, 0.012 mmol) 및 Na2CO3 2M (0.25 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 100℃로 20h 동안 가열하였다. 냉각시, 상기 혼합물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM에서 5% 내지 20% EtOAc)로 정제하고 Et2O로 분쇄하여 최종 화합물 33을 백색 고형물로 얻었다 (30 mg).
LC-MS1, tR= 4.95 min, MS: 503.2 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.32 (s, 1H), 7.74 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.30 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.05-3.71 (m, 8H), 3.52 (m, 1H), 3.56-3.09 (m, 4H), 2.86 (s, 3H), 2.27-1.96 (m, 4H).
실시예
34
실시예 34는 화합물 2-XⅡ (CAS:393553-55-4)의 커플링 반응에 의해 실시예 33에 사용된 것과 유사한 프로토콜에 따라 합성하였다.
LCMS1, tR= 4.72 min, MS: 515.2 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.04 (s, 1H), 7.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.11-3.79 (m, 8H), 3.79 (s, 3H), 3.56-3.44 (m, 1H), 3.21 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.14 (m, 4H).
실시예
35
디옥산 (1 mL) 중의 중간체 XXVI (40 mg, 0.125 mmol), 인돌-4-보론산 피나콜 에스테르 (40 mg, 0.162 mmol), PdCl2(PPh3)2 (18 mg, 0.025 mmol) 및 Na2CO3 2M (0.25 mL)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100℃로 4h 동안 가열하였다. 냉각시, 상기 혼합물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM에서 0% 내지 10% MeOH)로 정제하여 상기 최종 생성물 35를 황색 고형물로 얻었다 (10 mg).
LC-MS1: tR= 4.17 min, M+1 = 402.5
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.11 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44 -7.28 (m, 4H), 7.08 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.34 (s, 4H), 3.22-3.12 (m, 2H), 3.00 (s, 1H).
중간체
XXVI
0℃에서 DMF (1 mL) 중의 중간체 XXVII (30 mg, 0.124 mmol)의 용액에 NaH 60% (12 mg, 0.309 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 20 min 동안 교반하고 MeSO2Cl (20 μL, 0.247 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물이 실온으로 가온되도록 하고 20h 동안 교반하였다. 상기 시간 후에, MeSO2Cl (20 μL, 0.247 mmol)을 더 첨가하고 상기 혼합물을 30 min 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 이는 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 상기 유기층은 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜서, 상기 중간체 생성물 XXVI을 오렌지색 오일로 얻었다 (50 mg).
중간체
XX
Ⅶ
중간체 XXⅧ (50 mg, 0.169 mmol), AcOH (0.5 mL) 및 H2O (0.5 mL)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100℃로 30분 동안 가열하였다. 냉각시, NaHCO3의 포화 용액 (20 mL)을 조심스럽게 첨가하였으며, 상기 혼합물은 EtOAc (2 x 15 mL)로 추출하였다. 상기 유기층은 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜서, 상기 중간체 생성물 XXⅦ을 백색 고형물로 얻었다 (30 mg).
중간체
XX
Ⅷ
아세톤 (2 mL) 중의 중간체 XXⅨ (75 mg, 0.259 mmol)의 서스펜션에 H2O (0.2 mL) 중의 NaN3의 용액 (50 mg, 0.776 mmol)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 1.5h 동안 교반하였다. 물 (5 mL)을 첨가하고 상기 혼합물을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 상기 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜서, 상기 중간체 생성물 XXⅧ을 황색 오일-고형물로 얻었다 (50 mg).
중간체
XX
Ⅸ
DCM (2 mL) 중의 중간체 XXX (70 mg, 0.258 mmol)의 서스펜션에 DMF (1 방울(drop))를 첨가하였다. 5 min 후에, 옥살릴 클로라이드(oxalyl chloride) (DCM 중의 2 M) (26 μL)를 실온에서 첨가하였다. 1h 후에, 옥살릴 클로라이드 (DCM 중의 2 M) (0.15 mL)를 더 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 10 min 동안 교반하고 증발시켜서 상기 중간체 생성물 XXⅨ을 황색 고형물로 얻었다 (75 mg).
중간체
XXX
THF (0.2 mL) 중의 중간체 IV (200 mg, 0.700 mmol)의 서스펜션에 NaOH 0.5N (1.7 mL, 0.840 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3h 동안 교반하였다. 진한 HCl을 pH~4-5가 될 때까지 첨가하고, 상기 서스펜션을 여과하여 제거하고, H2O로 헹궈서 중간체 XXX를 백색 고형물로 얻었다 (70 mg). 상기 여과액을 EtOAc (30 mL) 및 CHCl3: i PrOH (2 x 30 mL)로 추출하였다. 상기 유기층을 건조하고, 여과하고, 증발시켜서 중간체 XXX를 백색 고형물로 얻었다 (130 mg).
실시예
36
디옥산 (1 mL) 중의 중간체 XXXI (30 mg, 0.074 mmol), 인돌-4-보론산 피나콜 에스테르 (25 mg, 0.1 mmol), PdCl2(PPh3)2 (10 mg, 0.015 mmol), 및 Na2CO3 2M 수용액 (0.150 mL)의 혼합물을 Ar 분위기하의 밀봉된 튜브에서 100℃로 가열하였다. 상기 짙은 혼합물을 실온으로 냉각하고 Celite 패드를 통해 여과하고 DCM으로 헹궜다. 상기 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc에서 25% 내지 100% 시클로헥산) 및 그 후에, MeOH/DCM 중의 7M NH3 (0% 내지 10%)로 정제하여 상기 최종 생성물 실시예 36을 크림 고형물로 얻었다 (1.5 mg).
LC-MS1: tR= 3.55 min, M+1 = 484.2
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.17 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39-7.32 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.09 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.90-3.64 (m, 4H), 3.59-3.41 (m, 4H), 3.21-2.91 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.78 (m, 2H).
중간체
XXXI
0℃로 냉각된 DMF (3 mL) 중의 중간체 IX (50 mg, 0.156 mmol) 및 메클로르에타나민 하이드로클로라이드(mechlorethamine hydrochloride) (75 mg, 0.391 mmol)의 용액에 소디움 tert-부톡사이드 (75 mg, 0.782 mmol)를 분획으로 첨가하였다. 상기 결과물인 혼합물을 0℃에서 30 min 그리고 실온에서 18h 동안 교반하였다. 상기 시간 후에, 소디움 tert-부톡사이드 (70 mg, 0.728 mmol)를 단일의 포트로 첨가하였다. 상기 진한 결과물인 혼합물을 1h 동안 교반하고, 물을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여 중간체 XXXI을 얻었다 (30 mg).
실시예
37
THF (1 mL) 중의 중간체 XXXⅡ (30 mg, 0.046 mmol)의 용액에 THF 중의 TBAF의 1M 용액 (55 μL, 0.055 mmol)을 첨가하였다. 상기 결과물인 혼합물을 rt에서 1h 동안 교반하였다. 상기 반응을 물을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물은 플래시 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc에서 25% 내지 100% 시클로헥산)로 정제하여 상기 최종 생성물 실시예 37을 백색 고형물로 얻었다 (4 mg).
LC-MS1: tR= 4.68 min, M+1 = 501.2
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.25 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.89-3.64 (m, 5H), 3.51 (m, 1H), 3.28-3.09 (m, 6H), 2.79 (s, 3H), 2.13 - 1.98 (m, 2H).
중간체
XXX
Ⅱ
디옥산 (1.5 mL) 중의 중간체 XI (50 mg, 0.128 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (81 mg, 0.321 mmol), KOAc (38 mg, 0.385 mmol) 및 PdCl2(dppf)2 (11 mg, 0.013 mmol)의 혼합물을 100℃로 3h 동안 가열하였다. 상기 짙은 혼합물을 실온으로 냉각하고 4-브로모-7-메톡시-1-트리이소프로필실라닐-1H-인돌 (50 mg, 0.154 mmol), Pd(PPh3)4 (13 mg, 0.013 mmol) 및 2 M 수성 Na2CO3 (0.2 mL)를 첨가하였다. 결과물인 혼합물을 고압 튜브에서 100℃로 18h 동안 가열하였다. 상기 짙은 혼합물을 실온으로 냉각하고 Celite 패드를 통해 여과하였다. 상기 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc에서 10% 내지 60% 시클로헥산)로 정제하여 상기 중간체 XXXⅡ를 크림 고형물로 얻었다 (30 mg).
실시예
38
디옥산 (1 mL) 중의 중간체 XXXⅢ (45 mg, 0.157 mmol), 인돌-4-보론산 피나콜 에스테르 (50 mg, 0.205 mmol), PdCl2(PPh3)2 (22 mg, 0.031 mmol) 및 Na2CO3 2M (0.32 mL)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100℃로 5h 동안 가열하였다. 냉각시, 상기 혼합물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM에서 0% 내지 5% MeOH)로 정제하여 상기 최종 생성물인 실시예 38을 백색 고형물로 얻었다 (10 mg).
LC-MS1: tR= 2.87 min, M+1 = 367.1
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.24 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.16 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.99-3.86 (m, 2H), 3.72 (s, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.17 (m, 3H), 1.51 (s, 6H).
중간체
XXX
Ⅲ
0℃에서 THF (1.5 mL) 중의 중간체 IV (100 mg, 0.350 mmol)의 서스펜션에 MeMgBr (Et2O 중에서 3M, 0.29 mL, 0.875 mmol)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 15 min 그리고 실온에서 1h 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 NaHCO3 포화 용액 (10 mL)에 붓고 EtOAc (2x20 mL)로 추출하였다. 상기 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜서, 상기 중간체 XXXⅢ을 황색 고형물로 얻었다 (95 mg).
실시예
39
ACN (1 mL) 및 DMF (0.1 mL) 중의 중간체 XXXⅢ (45 mg, 0.157 mmol)의 서스펜션에 N-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-아민 (46 mg, 0.315 mmol) 및 Cs2CO3 (257 mg, 0.787 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 130℃로 40h 동안 가열하였다. 냉각시, 물 (35 mL)을 첨가하고 상기 혼합물을 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 상기 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물은 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM에서 0% 내지 30% EtOAc 그리고 DCM에서 0% 내지 5% MeOH)로 정제하여 상기 최종 생성물인 실시예 39를 백색 고형물로 얻었다 (38 mg).
LC-MS1: tR= 3.02 min, M+1 = 397.2
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.89 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.50-4.28 (m, 2H), 4.07 (m, 1H), 4.01-3.90 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 3.05 (m, 3H), 1.52 (s, 5H).
실시예
40
디옥산 (1.5 mL) 중의 중간체 XXXⅣ (45 mg, 0.153 mmol), 인돌-4-보론산 피나콜 에스테르 (50 mg, 0.198 mmol) 및 2M aq Na2CO3 (0.5 mL)의 탈기된 혼합물에 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(ⅱ) (21 mg, 0.031 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 폐쇄된 용기에서 환류시키면서 3h 동안 가열하였다. 물 (35 mL)을 첨가하고 상기 혼합물을 DCM/MeOH 9:1로 추출하였다. 상기 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물은 플래시 컬럼 크로마토그래피 (MeOH에서 0% 내지 6% DCM)로 정제하여 상기 최종 생성물인 실시예 40을 얻었다 (15 mg).
중간체
XXX
Ⅳ
0℃에서 드라이 DMF (1 mL) 중의 중간체 XXXV (50 mg, 0.187 mmol) 및 MeI (0.05 mL, 0.803 mmol)의 혼합물에 NaO t Bu (60 mg, 0.562 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. NaHCO3의 포화 용액을 첨가하였으며, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 상기 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜서, 상기 중간체 XXXⅣ (45 mg)를 얻었다.
중간체
XXXV
DMF (4 mL) 중의 중간체 VI (200 mg, 0.596 mmol)의 용액에 NaCN (35 mg, 0.715 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 물을 첨가한 후에, 고형물을 여과하여 제거하고 여과액을 EtOAc로 추출하였다. 상기 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜서, 상기 중간체 XXXV (50 mg)를 얻었다.
실시예
41
1,4-디옥산 (2.55 mL) 중의 중간체 XXXVI (134 mg, 0.372 mmol), 인돌-4-보론산 피나콜 에스테르 (109 mg, 0.447 mmol), PdCl2(PPh3)2 (52 mg, 0.074 mmol) 및 2M Na2CO3 수성 졸 (0.745 mL)의 혼합물을 110℃로 밀봉된 튜브에서 해사(sea sand) 배스에서 3 시간 동안 가열하였다. 냉각시, 상기 반응 혼합물을 H2O와 DCM 사이에 분배(partition)하였다. 상기 수성층은 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 상기 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 처음에는 (DCM에서 0% 내지 10% MeOH) 그리고 두번째에는 (시클로헥산에서 0% 내지 100% EtOAc)로 하여 정제하여 상기 최종 생성물인 실시예 41을 연황색 고형물 (30 mg)로 얻었다.
LC-MS: tR= 4.92 & 5.00 min, M+1 = 441.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.23 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.43-4.30 (m, 1H), 4.11-3.99 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.44-3.32 (m, 2H), 3.28-3.07 (m, 4H), 2.25-2.06 (m, 3H), 1.73 (s, 3H).
중간체
XXX
Ⅵ
NaOtBu (54 mg, 0.557 mmol)를 0℃에서 DMF (37 mL) 중의 중간체 XXXⅥ (142 mg, 0.371 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응을 0℃에서 30 분 동안 그리고 실온에서 추가로 30 분 동안 교반하였다. 0℃에서 추가적인 양의 NaOtBu (24 mg, 0.248 mmol)를 상기 반응 혼합물에 첨가한 다음에 MeI (0.023 mL, 0.371 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응을 0℃에서 30 분 동안 그리고 실온에서 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하고 이를 EtOAc (x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 증발시켜서, 중간체 XXXⅦ (134 mg)을 얻었다.
중간체
XXX
Ⅶ
실온에서 디옥산 (18.40 mL) 및 H2O (4.60 mL) 중의 중간체 XXXVIII의 혼합물 (209 mg, 0.597 mmol)에 mCPBA (113 mg, 0.656 mmol)를 첨가하고, 그 후에 KMnO4 (127 mg, 0.776 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 부가적인 양의 mCPBA (50 mg, 0.290 mmol) 및 KMnO4 (60 mg, 0.367 mmol)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 부가적인 양의 mCPBA (20 mg, 0.116 mmol) 및 KMnO4 (30 mg, 0.184 mmol)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 3시간 동안 추가로 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 10% Na2S2O3 수성 졸로 켄칭하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 증발시켜서 상기 중간체 XXXV (230 mg)를 얻었다.
중간체
XXX
Ⅷ
DCM (11 mL) 중의 중간체 Ⅵ 및 Ⅶ (200 mg, 0.596 mmol), 3-클로로-1-프로판에티올(3-chloro-1-propanethiol) (79 mg, 0.715 mmol) 및 DIPEA (0.21 mL, 1.198 mmol)의 혼합물을 50℃로 밀봉된 튜브에서 해사 배스에서 16 시간 동안 가열하였다. 부가적인 양의 3-클로로-1-프로판에티올 (40 mg, 0.362 mmol) 및 DIPEA (0.1 mL, 0.570)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 50℃로 72 시간 동안 가열하였다. 상기 반응을 DCM로 희석하고, sat NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기층은 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜서, 상기 중간체 XXXⅧ을 얻었다 (209 mg).
실시예
42
디옥산 (0.7 mL) 중의 중간체 XXXIX (30 mg, 0.114 mmol), 인돌-4-보론산 피나콜 에스테르 (33 mg, 0.137 mmol), PdCl2(PPh3)2 (12 mg, 0.017 mmol) 및 Na2CO3 2M (0.175 mL, 0.343 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100℃로 1 시간 동안 가열하였다. 냉각시, 상기 혼합물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM에서 0% 내지 5% MeOH)로 정제하여 상기 최종 생성물인 실시예 42를 백색 고형물로 얻었다 (10 mg).
LC-MS: tR= 3.34 min, M+1 = 424.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.20 (s, 1H), 11.16 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.41 (m, 4H), 7.19 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.26 (m, 2H).
중간체
XXXIX
DCM (8 mL) 중의 중간체 XXVII (100 mg, 0.412 mmol)의 용액에 트리메틸클로로실란 (470 μL, 3.709 mmol)을 적가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후에, 이소펜틸 니트라이트(isopentyl nitrite) (170 μL, 1.236 mmol)를 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 90 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축하고, 잔류물은 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM에서 0% 내지 2% MeOH)로 정제하여 상기 중간체 XXVII (65 mg)을 얻었다.
실시예
43
디옥산 (0.8 mL) 중의 중간체 XXXIX (35 mg, 0.134 mmol), 인돌-4-보론산 피나콜 에스테르 (32 mg, 0.134 mmol), PdCl2(PPh3)2 (14 mg, 0.020 mmol) 및 Na2CO3 2M (0.2 mL)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100℃로 90 분 동안 가열하였다. PdCl2(PPh3)2 (14 mg, 0.020 mmol) 및 3-(메틸술포닐)페닐보론산 (32 mg, 0.160 mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 100℃로 90 분 동안 가열하였다. 냉각시, 상기 혼합물을 먼저 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM에서 0% 내지 5% MeOH)로 그리고 두번째로 prep-HPLC로 정제하여 실시예 43을 소량의 생성물(minor product)인, 백색 고형물 (7 mg)로 얻었다.
LC-MS: tR= 4.89 min, M+1 = 463.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.22 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.52-8.45 (m, 1H), 8.12-8.07 (m, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45-7.33 (m, 2H), 7.19 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.63 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 11.1, 3.3 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.03-3.91 (m, 2H), 3.78 (s, 1H), 3.59 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.14 (s, 1H).
실시예
44
실시예 44는 전구체로 3(R)-히드록시메틸모르폴린을 사용하여, 실시예 38에 사용된 것과 유사한 합성 루트에 따라 합성하였다.
LC-MS1, tR= 2.92 min. MS: 367.1 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.24 (s, 1H), 7.97 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.55 -7.38 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 14.1, 6.3 Hz, 2H), 5.51 (s, 1H), 4.53 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 11.0, 3.3 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.99-3.86 (m, 2H), 3.72 (s, 1H), 3.57 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.30-3.03 (m, 2H), 1.52 (s, 6H).
실시예
45
디옥산 (1 mL) 중의 4-브로모-6-플루오로-1H-인돌 (36 mg, 0.168 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (90 mg, 0.350 mmol), 포타슘 아세테이트 (41 mg, 0.420 mmol) 및 PdCl2(dppf) (23 mg, 0.028 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100℃로 3h 동안 가열하였다. 냉각시, 디옥산 (1 mL) 중의 중간체 XL (40 mg, 0.140 mmol)에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (16 mg, 0.014 mmol) 및 Na2CO3 2M (0.21 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 100℃로 19h 동안 가열하였다. 냉각시, 상기 혼합물을 먼저 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM에서 5% 내지 10% EtOAc)로 그리고 두번째로 prep-HPLC로 정제하여 상기 최종 생성물인 실시예 45를 백색 고형물 (12 mg)으로 얻었다.
LC-MS1, tR= 4.04 min. MS: 385.2 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.30 (s, 1H), 7.79 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.26 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 5.34 (s, 1H), 4.47 (dd, J = 27.0, 10.9 Hz, 2H), 4.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 10.1 Hz, 2H), 3.72 (s, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.20 (dd, J = 24.7, 13.8 Hz, 3H), 1.52 (s, 7H).
중간체
XL
중간체 XL은 전구체로 3(R)-히드록시메틸모르폴린을 사용하여, 중간체 XXXⅢ에 사용된 것과 유사한 합성 루트에 따라 합성하였다.
실시예
46
실시예 46은 비스(피나콜라토)디보론 및 팔라듐 촉매의 존재하에, 중간체 XL과 4-브로모-6-메톡시-1H-인돌의 스즈끼(Suzuki) 커플링에 의해, 실시예 45에 사용된 것과 유사한 합성 루트에 따라 합성하였다.
LC-MS1, tR= 3.38 min. MS: 397.2 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.03 (s, 1H), 7.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.59-4.35 (m, 2H), 4.07 (s, 1H), 3.92 (t, J = 9.7 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.77-3.65 (m, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.22 (s, 2H), 1.52 (s, 6H).
실시예
47
- 세포
ATR
억제 분석(
Cellular
ATR
Inhibition
Assay
)
ATR 활성은 세포의 복제로 제한되며, 이의 많은 표적(targets)은 또한 다른 PIKKs에 의해 인산화(phosphorylate)될 수 있다. 이러한 제한으로 과거에 선택적 세포 분석법의 개발이 제한되어 왔다. 이러한 한계를 극복하기 위해, ATR 및 ATR 만이 모든 세포에서 마음대로 활성화될 수 있는, 이전에 개발된 세포 시스템(cellular system) (Toledo et al Genes Dev . 22, 297-302 2008)이 사용되었다. 이 시스템에서, 이 시스템에서, 4-히드록시타모시펜(4-hydroxytamoxifen) (4-OHT)의 첨가는 TopBP1의 단편(fragment)의 핵 전좌(nuclear translocation)를 촉진하며, 이는 그 후, ATR을 활성화한다. 이들 세포에서, H2AX의 인산화, 그 후, 4-OHT 첨가는 ATR 활성을 직접적으로 그리고 선택적으로 판독하며, ATR 활성은 나머지 PIKKs에 의해 영향을 받지 않는다. 이 특성이 과거에 ATR 억제 능력을 갖는 화합물에 대한 스크리닝 플랫폼으로 사용되어 왔다 (Toledo et al. Nat Struct Mol Biol 2011). 도 1은 이 시스템으로 ATR 활성을 정량화하는 파이프라인을 나타내며, 현재 시리즈의 4가지의 대표적인 화합물에 대한 IC50 계산을 제공한다 (실시예 1, 2, 3 및 11의 화합물). 사용되는 세포주는 TopBP1의 ATR 활성화 단편을 안정적으로 발현하는 유방암 세포주 MCF7의 클론이었다 (Toledo et al Genes Dev 2008에 기술되어 있음).
실시예 1, 2, 3 및 11의 화합물에 의한 살아있는 세포에서의 ATR 억제(inhibition)를 도 1에 나타낸다.
상세한 사항은 다음과 같다:
(A) 이미지는 본 분석에 사용된 ATR 활성에 대한 세포 시스템을 나타내며, 이는 Toledo, L. I., et al. Genes Dev . 22, 297 - 302 (2008)에 기술되어 있다. 간략하게, 단백질 TopBP1의 ATR-활성 단편은 에스트로겐 수용체의 단편에 융합된다. 결과물인 융합 단백질은 세포질에서 유지되지만, ATR을 활성화하는, 4-히드록시타모시펜 (OHT)의 존재에서 핵으로 전위된다.
(B) 이 시스템에서 OHT-유도 활성화는 히스톤 H2AX (γH2AX), ATR 표적의 일반화된 인산화를 유도한다. 중요하게, Toledo, L.I et al. Genes Dev . 22, 297-302 (2008)에 기재되어 있는 바와 같이, 이 시스템에서 γH2AX의 형성은 ATR에 엄격하게 의존하며, 다른 관련된 키나아제, 예컨대 DNA-PKs 또는 ATM에 의해 영향을 받지 않는다. 상기 이미지는 이 시스템에서 관찰되는 γH2AX 신호의 종류를 나타낸다. TopBP1-ER의 레트로바이러스 구성체(retroviral construct)는 감염된 세포의 식별을 위한 IRES-GFP 리포터(reporter)를 운반한다. 모든 감염된 (녹색) 세포는 γH2AX의 거대한 형성으로 OHT에 응답한다.
(C) Toledo, L. I. et al . Nat . Struct . Mol . Biol . 18, 721-727 (2011)에 규정된 바와 같이, ATR 억제제의 세포내(in cellulo ) 평가에 사용된 고효율 현미경법(high-throughput microscopy) 파이프라인 삽화. 간략하게, TopBP1-ER 발현 세포는 96 웰(well)-플레이트에서 ATR 활성화를 위해 OHP에 노출되고, 후속적으로 γH2AX 면역형광법(immunofluorescence)에 대하여 처리된다. 그 후, 신호는 Opera High Throughput Microscope (Perkin Elmer)로 얻어지며, 핵 γH2AX 신호가 각각의 웰에서 분석된다. 각각의 웰에서의 평균 신호는 색상으로-코드화된다 (검은색 = 신호 없음; 적색 = 최대 신호).
(D) 잘 알려진 ATR 억제제 (카페인)가 이 세포 분석에서 어떻게 거동하는지에 대한 예. 왼쪽은 OHT가 있거나 없는, TOPBP1-ER 발현 세포의 웰로부터의 데이타이다. 오른쪽은, 500 nM OHT에 노출된 세포에 대한 카페인의 영향이다. 알 수 있듯이, 카페인 농도의 증대는 ATR 억제와 일치하는, 웰 마다 평균 핵 γH2AX 신호의 점차적인 감소를 초래한다 ([카페인] = 0.1, 0.2, 0.5, 1, 2, 및 5 mM).
(E) (D)에서와 같이 측정된 OHT-유도된-γH2AX에 대한 화합물 실시예 1 및 2의 농도 증가의 효과. (농도: 0.0003, 0.001, 0.003, 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1 및 3 μM). 각 조건에 대하여 중복하여 나타낸다.
(F) OHT (500 nM)에 노출된 세포 그리고 화합물 실시예 1의 농도 증가에 대한, (E)에 나타낸 실험으로부터 얻어진 개개의 핵에 대한 상기 γH2AX 세기(intensity)를 나타내는 미가공 데이타(raw data). 각각의 점(dot)은 개개의 핵에 대한 γH2AX의 세기에 해당한다. 검은색 막대(bars)는 평균값을 나타낸다.
(G) (E)에서 얻어진 데이타를 나타내는 S 자형 곡선이 각 화합물에 대한 IC50 값을 계산하는데 사용되었다.
(H) (D)에서와 같이 측정된, OHT 유도된 γH2AX에 대한 실시예 3 및 실시예 11의 농도 증가의 효과. (농도: 0.0003, 0.001, 0.003, 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1 및 3 μM). 각 조건에 대하여 중복하여 나타낸다.
(J) OHT (500 nM)에 노출된 세포 그리고 실시예 11의 농도 증가에 대한, (H)에 나타낸 실험으로부터 얻어진 개개의 핵에 대한 상기 γH2AX 세기를 나타내는 미가공 데이타. 각각의 점(dot)은 개개의 핵에 대한 γH2AX의 세기에 해당한다. 검은색 막대는 평균값을 나타낸다.
(K) (H)에서 얻어진 데이타를 나타내는 S 자형 곡선이 각각의 화합물에 대한 IC50 값을 계산하는데 사용되었다.
상기한 선택적인 시스템뿐만 아니라, 본원에 제시된 실시예 화합물은 히드록시우레아 처리된 세포에서 ATR 기재 CHK1(S345)의 인산화를 검출하기 위해 웨스턴 블롯 분석(western blot assay)을 이용하여 세포내(intracellular) ATR을 억제하는 이들의 능력에 대하여 확인(screen)되었다. HT29 세포가 10% 소 태아 혈청(foetal bovine serum) (Sigma F7524), 1:100으로 희석된 페니실린/스트렙토마이신 용액 (Gibco 15070-063), 및 훈기존(fungizone) (Gibco, 15290-018)이 보충된 RPMI 배지 (Sigma R6504)에서 6-웰 플레이트(6-well plates)에서 웰 마다 500,000개의 세포로 플레이트(plate)하여 37℃로 5% CO2에서 밤새도록 부착되도록 하였다. 그 후, 화합물은 3-배의 일련의 희석으로하여 10μM의 최종 농도로부터 세포 배지에 첨가되고, 세포는 5% CO2에서 37℃로 배양된다. 15 min 후, 히드록시우레아 (Sigma H8627)가 2.5mM의 최종 농도로 첨가된다. 히드록시우레아 처치(treatment) 30min 후에, 상기 세포는 PBS에서 세척되고, 50 ㎕의 단백질 라이시스 버퍼(protein lysis buffer) (50mM Tris pH 7.5, 150mM NaCl, 1% IGEPAL CO-630 (Sigma, Ref. 542334-100G-A), Phospho Stop (Roche, Ref. 04906837001) 및 Complete Mini EDTA free (Roche, Ref. 11836170001))을 첨가하여 용해된다(lysed). 상기 용해물의 단백질 함량은 Bradford의 변형된 방법 (Sigma, Ref. B6916)으로 측정되었다. 상기 단백질은 SDS-PAGE에 의해 분해(resolved)되어 니트로셀룰로스 멤브레인으로 (VWR International Eurolab, Ref. 732-4007)으로 옮겨진다. 상기 멤브레인은 총 CHK1 (Santa Cruz Biotechnology, sc-8404), 포스포세린(phosphoserine)-345 CHK1 (Cell Signaling Technology #2348)에 대한 특정한 항체로 4℃에서 밤새 배양되었다. 이들은 세척되고 그 후에 IRDye800 컨쥬게이티드 안티-마우스(conjugated anti-mouse) (Pierce/Cultek, 35521) 및 Alexa Fluor 680 고트 안티-래빗(goat anti-rabbit) IgG 이차 항체(secondary antibodies) (Invitrogen, A21076)로 배양되었다. 밴드는 Odyssey 적외선 이미징 시스템(infrared imaging system) (Li-Cor Biosciences)으로 가시화 및 정량화되었다. 히드록시우레아로 처리된 세포에서 인산화 CHK1 대 총 CHK1의 백분율로 나타낸 비율(percentage)을 인산화(phosphorylation)의 백 퍼센트(hundred percent)로 취하였다. CHK1 인산화의 백분율로 나타낸 비율은 각 화합물의 농도에 대하여 최종적으로 표시되며, 세포내 ATR 억제에 대한 EC50s은 IDBS로부터의 ActivityBase를 이용하여 계산된다.
ATR 세포 분석에서 화합물의 생물학적 활성을 반-정량적인(semi-quantitative) 결과로 다음 표에 나타낸다: EC50 > 1μM (*), 100 nM < EC50 < 1μM (**) 또는 EC50 < 100 nM (***).
실시예
48
- 세포
ATR
및
ATM
억제 분석
ATM과 ATR은 DNA 손상에 대한 독특하고 중복되는 응답을 갖는다. 이들은 반드시 함께 참여하며 응답은 반드시 조정(coordinate)된다. 두 경로는 이온화 방사선, 및 UV에 의해 활성화될 수 있다. UV 처리가 고효율(high throughput, 높은 처리량) 세포 분석에서 사용하기에 실용적이지 않음으로, UV 모방 4NQO (Sigma)가 ATR 및 ATM DNA 손상 응답(response) 경로를 활성화하기 위해 선택되었다.
Chk1, ATR의 다운스트림 단백질 키나아제는 DNA 손상 체크포인트 조절뿐만아니라 ATM의 Chk2 다운스트림에 중요한 역할을 한다. Chk1의 활성화는 Ser317 및 Ser345 (ATR에 의한 인산화/활성화에 대하여 선호되는 표적으로 여겨짐)의 인산화를 포함하며, Chk2의 활성화는 Thr68 (ATM의 가장 뚜렷한 기재)의 인산화와 연류된다. 이 분석은 화합물 및 자외선 모방 4NQO 처치 다음의 HT29 결장 선암 세포(colon adenocarcinoma cells)에서 Chk1 (Ser 345) 및 Chk1 (Thr 68)의 인산화 감소를 측정한다. 1mM의 화합물을 100% DMSO로 희석하여 제조한 다음에 분석 배지 (RPMI, 10%FCS, 1 % 글루타민)에서 1:100으로 희석되었다. 세포는 2mL RPMI, 10%FCS, 1% 글루타민에서 mL 당 5x 105 세포로 6 웰 Costar 플레이트에 플레이트되었으며 24hrs 동안 성장되었다. 화합물을 첨가한 다음에, 세포를 60분 동안 배양하였다. 그 후, 3μM 4NQO 의 최종 농도 (100% DMSO에서 제조됨)를 첨가하고 세포를 추가로 60 mins 동안 배양하였다. 상기 세포를 용해시키고(lysed), pChk1 Ser345 및 pCHK2 Thr68 (Cell Signaling Technology, #2661) 대 총 CHK1 및 CHK2 (Santa Cruz Biotechnology, sc-5278)가 각각 상기한 바와 같이, 웨스턴 블롯에 의해 분석된다. 4NQO로 처리된 세포에서 인산화된 CHK1 대 총 CHK1 또는 p-CHK2 대 총 CHK2의 백분율로 나타낸 비율(percentage)을 인산화(phosphorylation)의 백 퍼센트(hundred percent)로 취하였다. CHK1 또는 CHK2 인산화의 백분율로 나타낸 비율은 각 화합물의 농도에 대하여 최종적으로 표시되며, 세포내 ATR 억제에 대한 EC50s은 IDBS로부터의 ActivityBase를 이용하여 계산된다.
ATM에 대한 ATR에 대하여 예시된 화합물의 선택성(selectivity)은 표 2에 나타낸다.
실시예
49
-
생체외
(
In
vitro
) 세포 증식 분석
화합물의 생체외(in vitro) 효능은 상기한 세포 증식 분석에 의해 측정하였다; CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay (Promega Corp.,Madison, WI에서 상업적으로 이용가능). 상기 동종 분석법(homogeneous assay method)은 딱정벌레목 루시페라아제(Coleoptera luciferase)의 재조합 발현에 기초하며 (US 5583024; US 5674713; US 5700670), ATP 존재의 정량화에 기초한 배양조직에서 살아있는 세포의 수, 대사작용에 있어서 활성인 세포의 지표를 측정한다 (Crouch et al. (1993) J. Immunol . Meth . 160:81-88; US 6602677). CellTiterGlo® 분석은 이를 자동화된 고효율 스크리닝(automated high-throughput screening, HTS) 되도록 하기 위해 96에서 수행되었다 (Cree et al. (1995) AntiCancer Drugs 6:398-404).
상기 동종 분석 절차는 혈청-보충된 배지에서 배양된 세포에 직접 단일 시약 (CellTiter-Glo® 시약)을 첨가하는 것을 포함한다. 세포 세척, 배지 제거 및 다수의 피펫팅 단계는 필요로 하지 않는다. 시스템은, 시약을 첨가하고 혼합한 후 10 분내에 96-웰 포맷에서 겨우 15 세포/웰(cells/well)을 검출한다.
상기 동종 "첨가-혼합-측정" 포맷은 ATP 존재 양에 비례하는 발광 신호의 발생 및 세포 용해(cell lysis) 결과를 나타낸다. ATP의 양은 배양조직(culture)에 존재하는 세포의 수에 정비례한다. CellTiter-Glo® Assay는 루시페라제 반응에 의해 생성되는, "글로우-타입(glow-type)" 발광 신호를 발생시키며, 이는 사용된 세포 타입 및 배지에 따라, 일반적으로 5시간 보다 긴 반-감기(half-life)를 갖는다. 살아있는 세포는 상대 발광 유니트(relative luminescence units, RLU)에 반영된다. 기재, 비틀 루시페린(Beetle Luciferin)은 AMP로의 ATP의 동반 전환(concomitant conversion)으로 재조합 반딧불 루시페라제에 의해 산화적으로 디카르복시화되며, 광자(photons)를 발생한다. 연장된 반감기는 시약 인젝터(injector)를 사용할 필요가 없도록 하며, 다수의 플레이트의 연속 모드 또는 배치 모드 처리에 대한 유연성을 제공한다. 이는 세포 증식 분석이 다양한 멀티웰 포맷, 예를 들어, 96 또는 384 웰 포맷으로 사용될 수 있다. 데이타는 루미노미터(luminometer) 또는 CCD 카메라 촬상 장치(imaging device)에 의해 기록될 수 있다. 발광 출력은 시간 경과에 대하여 측정된 상대 빛 단위(relative light units, RLU)로 나타내어진다.
실시예
50
- 조합 분석
생체외(in vitro) 세포 증식 분석에서 세포 타이터(cell titre)에서 특정한 실시예 화합물과 다양한 화학 요법제(chemotherapeutic agent)의 조합의 조합 인덱스 (CI)가 테스트 될 수 있다. 조합 인덱스 스코어는 Chou와 Talalay법으로 계산된다 (CalcuSyn software, Biosoft). 시너지 강도(strength of synergy)는 Chou와 Talalay의 순위 시스템을 사용하여 스코어(score)된다: 0.8 미만의 Cl은 시너지를 나타내며, 0.8과 1.2의 사이의 Cl은 가성성(additivity)을 나타내고, 1.2 보다 큰 Cl은 길항 작용(antagonism)을 나타낸다.
대표적인 조합의 EC50 값도 계산된다. 화학 요법제 및 실시예 화합물의 개별적으로 측정된 EC50 값이 상기 조합의 EC50 값과 비교된다. 세포주는 종양 타입에 의해 특징 지어진다. 조합 분석은 "Pim 1 kinase inhibitor ETP-45299 suppresses cellular proliferation and synergizes with PI3K inhibition" Blanco-Aparicio, et al. Cancer Lett . 2011, 300(2), 145-153에 기술된 바에 따라 수행된다.
실시예
51
-
PI3K
알파 활성 분석
키나아제 활성은 DiscoveRx (#33-016)에서 이용가능한, 상업적인 ADP Hunter™ Plus 분석을 사용하여 측정되었으며, 이는 키나아제 활성의 범용 제품인, ADP의 축적을 측정하는 동종 분석(homogeneous assay)이다. 효소, PI3K (p110α/p85 α)는 Carna Biosciences (#07CBS- 0402A)에서 구입하였다. 분석은 조금 변형하여 제조자의 권장사항에 따라 행하였으며, 주로, 키나아제 버퍼는 50 mM HEPES, pH 7.5, 3 mM MgCl2, 100 mM NaCl, 1 mM EGTA, 0.04% CHAPS, 2 mM TCEP 및 0.01 mg/mL BGG로 대체되었다. PI3K는 억제 분석을 위한 최적의 단백질 농도를 결정하기 위해적정 실험으로 평가하였다. 상기 화합물의 IC50을 계산하기 위해, 상기 화합물의 일련의 1:5 희석물을 상기 효소에 고정된 농도 (2.5 μg/mL)로 첨가하였다. 상기 효소를 억제제 및 30 μM PIP2 기재 (P9763, Sigma)로 5 min 동안 예비배양하였으며, 그 후에 최종적으로 50 μM 농도가 되도록 ATP를 첨가하였다. 상기 반응을 25℃에서 1 시간 동안 행하였다. 시약 A 및 B를 상기 웰에 순차적으로 첨가하고 플레이트를 30 min 동안 37℃로 배양하였다. 형광 카운트를 Victor instrument (Perkin Elmer)에서 권장되는 세팅 (여기 및 방출 파장으로 각각 544 및 580 nm)으로 읽었다. 값은 각각의 효소에 대하여 포함된 대조 활성(control activity) (즉, 화합물이 없는 경우에, 100 % PI3 키나아제 활성)에 대하여 정규화되었다. 이들 값은 억제제 농도에 대하여 나타내었으며, 활성화 베이스(Activity base)에 대한 상기 모델 S자형(model sigmoidal) Four-Parameter Logistc 실행-소프트웨어를 이용한, S자형 용량-응답 커브(sigmoid dose-response curve)에 맞았다.
실시예
52
-
mTOR
활성 분석
효소 mTOR 활성은 LanthaScreen™ 키나아제 활성 분석 (Invitrogen)을 사용하여 측정하였다. GFP-표지(labelled) 기재 (4EBP1-GFP; PV4759) 및 Tb-antip4EBP1(pThr46) 항체 (PV4757) 뿐만 아니라, 효소는 Invitrogen (PV4754)에서 구입하였다. 상기 분석은 1.5 mM MnCl2, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 2.5 mM DTT 및 0.01% Tween-20을 함유하는 50 Mm HEPES 버퍼, pH 7.5에서 행하였다. 상기 분석 성분의 농도는 다음과 같았다. 0.24 nM mTOR 키나아제, 400 nM 4EBP1-GFP, 10 mM ATP 및 평가되는 화합물 (억제제)의 일련의 희석물. 실온에서 1h 배양한 후에, 20 mM EDTA를 사용하여 반응을 정지시키고 테르븀(terbium)-표지(labelled) 항체 (4 nM)를 첨가하여 인산화된 생성물을 검출하였다. 상기 항체는 인산화된 생성물과 연관되어 증대된 TR-FRET 값의 결과를 나타낸다. TR-FRET 값 (무차원수(dimensionless number))은 도너(donor) 신호 (테르븀, 495 nm에서 방출)에 대한 어셉터(acceptor) 신호 (GFP, 520 nm에서 방출)의 비율로 계산되었다. 값은 이들 값은 억제제 농도에 대하여 나타내었으며, 활성화 베이스(Activity base)에 대한 상기 모델 S자형 Four-Parameter Logistc 실행-소프트웨어를 이용한, S자형 용량-응답 커브에 맞았다.
실시예
53
-
DNAPK
활성 분석
키나아제 활성은 DiscoveRx (#90-0083)에서 이용가능한, 상업적인 ADP Hunter™ Plus 분석을 사용하여 측정되었으며, 이는 키나아제 활성의 범용 제품인, ADP의 축적을 측정하는 동종 분석(homogeneous assay)이다. 효소, DNA-PK는 Promega (#V5811)에서 구입하였다. 분석은 조금 변형하여 제조자의 권장사항에 따라 행하였다: 주로, 키나아제 버퍼는 15 mM HEPES, pH 7.5, 10 mM MgCl2, 20 mM NaCl, 1 mM EGTA, 0.1 mg/mL BGG, 0.02% Tween 20로 대체되었다. DNA-PK는 억제 분석을 위해 최적의 단백질 농도를 결정하기 위한 적정 실험으로 평가하였다. 상기 화합물의 IC50을 계산하기 위해, 상기 화합물의 일련의 1:3 희석물을 상기 효소에 고정된 농도 (2U/μL)로 첨가하였다. 상기 효소를 억제제 및 200 μM DNA 기재로 예비배양하였으며, 그 후에 최종적으로 75 μM 농도가 되도록 ATP를 첨가하였다. 상기 반응을 37℃에서 1 시간 동안 행하였다. 시약 A 및 B를 상기 웰에 순차적으로 첨가하고 플레이트를 30 min 동안 RT로 배양하였다. 형광 카운트를 권장되는 세팅 (여기 및 방출파장으로 각각 550 및 590 nm)으로 하여, EnVision instrument (Perkin Elmer)로 읽었다. 값은 각각의 효소에 대하여 포함된 대조 활성(control activity) (즉, 화합물이 없는 경우에, 100 % DNA_PK 키나아제 활성)에 대하여 정규화되었다. 이들 값은 억제제 농도에 대하여 나타내었으며, 활성화 베이스(Activity base)에 대한 상기 모델 S자형 Four-Parameter Logistc 실행-소프트웨어를 이용한, S자형 용량-응답 커브에 맞았다.
실시예
54
-
AKT
인산화 억제 (
ELISA
분석)
AKT 인산화 억제. (ELISA 분석)은 세포에서 PI3K 및 mTOR 활성의 측정으로 사용될 수 있다. 활성은 포스포-Akt1(phospho-Akt1) (Ser473) 단백질의 내생 수준(endogenous levels)으로 측정되었다. 골육종(Osteosarcoma) U2OS 세포를 96 폴리-D-라이신(poly-D-lysine) 코팅 조직 배양 플레이트에 플레이트한다 (18.000 세포/웰(cells/well). 3h 동안 화합물의 일련의 희석물로 처리한 후, 세포를 상기 웰에 4% 파라포름알데히드로 직접 고정한다.
고정 후, 각각의 웰에는 5% BSA를 이용한 블로킹(blocking), 5% BSA를 함유하는 PBS에서 1/1000의 1차 항체-AKT (Ser 74)로 4℃에서 밤새 배양 (Cell Signalling), 세척 및 제 2 항체 HRP-안티-마우스 IgG(anti-mouse IgG)로 1h 동안 RT에서의 배양 (Amersham)을 포함하는: 통상의 면역블롯(immunoblot)에 사용되는 동일한 일련의 단계가 행하여진다. SuperSignal ELISA Femto 최대 민감도 화학발광 기재 (Pierce)의 첨가 후에, 결과를 발광 플레이트 리더(luminescence plate reader) (Victor)를 사용하여 읽는다. EC50 값은 시험된 화합물에 대하여 수립되었다.
PI3Ka, mTOR 및 DNAPK의 생화학적 분석에서 선택된 화합물에 대한 생물학적 활성을 표 3에 나타낸다.
실시예
55
- 단일-가닥
DNA
를 생성하는 화합물의 능력의 평가
ATR의 주된 세포 기능은 RS의 억압(suppression)이다 (Lopez-Contreras, A. J. & Fernandez-Capetillo, O. DNA Repair ( Amst .) 9, 1249-1255 (2010)). 분자 수준에서, RS는 단일-가닥 DNA(single-strand DNA)의 큰 패치(patches)의 축적으로 정의된다. 세포에서, ssDNA는 복제 단백질 A(Replication Protein A, RPA)에 의해 신속하게 코팅된다. 따라서, 염색질-결합된 RPA(chromatin-bound RPA)의 수준은 ssDNA의 대용 마커(surrogate maker)로 사용될 수 있다 (Toledo, L. I. et al . Nat. Struct . Mol . Biol . 18, 721-727 (2011); Lopez-Contreras, A. J. et al.Journal of Experimental Medicine (2012). doi:10.1084/jem.20112147).
실시예 1, 2, 3 및 11의 화합물의 염색질-결합된 RPA의 수준에 대한 효과를 도 2(a) 및 2(b)에 나타낸다. 상세한 사항은 다음과 같다:
(A) 도 2(a)는 실시예 1 및 실시예 2 (1 μL)의 염색질-결합된 RPA의 수준에 대한 효과를 나타낸다. 상기 화합물은 단독으로, 또는 dNTP 풀(pools)을 고갈시키며 복제 스트레스의 유도물질(inducer)로 알려져 있는, 리보뉴클레오티드 환원효소(ribonucleotide reductase)의 억제제인, HU와 조합하여 사용되었다. 염색질-결합된 RPA는 상기한 바와 같은 고효율 현미경법(microscopy)으로 정량화되었다. ART 억제와 일치하여, 상기 3가지 화합물은 염색질-결합된 RPA 수준을 증가시킬 수 있으며, 이 활성은 HU 존재하에 크게 악화된다.
(B) 도 2(b)는 실시예 3 및 실시예 11 (1 μL)의 염색질-결합된 RPA의 수준의 증가에 대한 효과를 나타낸다. 이는 상기 정의된 바와 같이 고효율 현미경법(High-Throughput Microscopy)으로 정량화되었다. ART 억제와 일치하여, 상기 2가지 화합물은 염색질-결합된 RPA 수준을 증가시킬 수 있다.
실시예
56
- 지연 복제 포크(
stalled
replication
forks
)의 붕괴를 방지하는 활성의 평가
ATR의 가장 잘 알려져 있는 역할 중 하나는 지연 복제 포크(stalled replication forks)에서 DNA 이중-가닥 파손(double-stranded breaks, DSB)의 형성을 방지하는 것이다 (Lopez-Contreras, A. J. & Fernandez-Capetillo, O. DNA Repair ( Amst .) 9, 1249 - 1255 (2010)). 상기 활성을 시험하기 위해, 2가지 분석을 행하였다 (A, B). 두 가지 분석은, 실시예 1, 실시예 2, 실시예 3 및 실시예 11의 화합물이, 이들의 ATR 억제 성능과 일치하여, HU-지연 복제 포크의 파손을 강건하게 촉진할 수 있음을 입증한다.
a. 첫번째 분석에서, U2OS 인간 세포는 복제 포크의 지연을 촉진하기 위해, 2 mM의 HU에 노출되었다 (또는 노출되지 않았다). 그 후, 세포를 1 μM의 실시예 1 및 실시예 2 화합물을 함유하는 배지로 16 h 동안 방출하고 DNA 함량을 프로피디움 아이오다이드(propidium iodide)의 형광 세기를 측정하는 유세포 분석기(flow cytometry)로 분석하였다. 대조 세포(control cells)는 동일한 체적의 DMSO로 처리되었다.
상기 결과는 실시예 1 및 2의 화합물에 대하여 도 3(a)에 나타낸다. 복제 세포에서 DNA 파손의 발생은 G2에서 다음의 세포 체크포인트를 활성화하여, 세포 사이클의 정지(arrest) 및 G2 페이스(phase)에서 세포의 축적을 초래한다. 이와 일치하여, 실시예 1 및 2의 화합물은 G2 페이스에서 세포의 축적을 초래하며, 이는 HU에 이전에 노출되면, 크게 증가되었다.
상기 결과는 실시예 3 및 11의 화합물에 대하여 도 3(b)에 나타낸다. 복제 세포에서 DNA 파손의 대규모의 발생은 세포가 S 페이스를 통해 진행하는 것을 방지하여, 세포 주기의 이 단계에 세포의 축적을 초래할 것이다. 이와 일치하여, 두 가지 화합물은 모두 세포의 인트라-S 페이스(intra-S phase) 축적을 초래한다.
b. 지연 포크(stalled forks)의 붕괴로부터 유래하는 DSB의 발생은 또한 DNA 복구 단백질 53BP1의 핵 초점(nuclear foci)의 형성의 평가에 의해 정량화되었다. ATR 억제 평가는 문헌에 기술되어 있는 방법으로 수행되었다 (Toledo et al. Nat. Struct . Mol . Biol . 2011). 도 4(a)는 a에서와 같이, HU와 함께 또는 HU 없이, ATR 억제제로 처리된 (실시예 1 및 2에 대하여) 세포에 존재하는, 53BP1 초점의 수를 나타낸다. 도 4(a)에서 알 수 있듯이, 1μM의 실시예 1 또는 실시예 2의 화합물의 존재는 HU (2 mM)로 처리된 세포에서 53BP1 초점의 다량 형성을 초래한다.
도 4(b)는 ATR 억제제로 처리된 세포에 존재하는, 53BP1 초점의 수를 나타낸다 (실시예 3 및 11에 대하여). a에서와 같이 처리된 세포에서 추출된 이미지에서 알 수 있듯이, 1μM의 실시예 3 또는 실시예 11의 존재는 53BP1 초점의 다량 형성을 초래한다. 이들의 ATR-억제 성능과 일치하여, 두 가지 분석은 모두 화합물 3 및 11이 복제 포크의 지연 및 파손을 강건하게 촉진할 수 있음을 예시한다.
실시예
57
-
hERG
결합(
binding
) 분석
hERG 유전자는 심장에 위치하는 이온 채널 단백질에 대하여 코드(code)화한다. 이는, 전기 전류를 실행하도록 하는 심장의 능력을 가능하게 하는, 심장 박동의 조정에 관련된다. 상기 hERG 채널과의 상호작용으로 QT 연장(prolongation)을 일으킬 수 있다. 이 연장은 심실 부정맥(ventricular arrhythmias)을 초래할 수 있다. 따라서, 본 출원의 화합물은 다음 분석에 따라 특징지어졌다.
프리딕터(predictor) hERG 분석 시험 키트는 Invitrogen (Carlsbad, CA)에서 구입하였다. 상기 결합 분석(binding assay)은 상기 키트의 설명서에 따라 수행되었다. 형광 편광 측정(fluorescence polarization measurements)은 Perkin-Elmer Instruments의 EnVision Microplate Reader를 사용하여 행하였다. 편광값은 활성화 베이스 소프트웨어(Activity base Software)를 사용하여 자동 계산되었다. 상기 분석에 대한 설명은 Piper, et al. Assay & Drug Dev . Tech . 6, 213 (2008)에 의해 발행되었다.
선택된 화합물에 대한 IC50 데이타 (마이크로몰(micromolar)로)를 표 4에 나타낸다:
실시예
58
-
CYP
억제 분석
시토크롬 P450 (CYP450)은 대부분의 치료 약제를 포함하는, 소수성 화학물질의 다양한 세트의 산화적 대사(oxidative metabolism)를 촉진하는 상위류(superfamily)의 효소이다. 루시페라제-베이스 P450-Glo(luciferase-based P450-Glo) 분석 (Promega, V9770, V9790, V9880, V9890, V9770)은 루시페라제 효소에 대한 기재인, 비틀 루시페린(beetle luciferin)의 유도체인, 루미노젠 CYP450 프로브 기재(luminogenic CYP450 probe substrates) (Luciferin-IPA, Luciferin-ME, Luciferin-H, Luciferin-BE, Luciferin-ME EGE, Luciferin-H EGE 및 Luciferin-PPXE)을 사용한다. 상기 유도체는 루시페라제에 대한 기재가 아니지만, P450에 의해 루시페린으로 전환되며, 차례로, 루시페린은 루시페라제와 반응하여 P450의 활성에 정비례하는 양의 빛을 발생한다. 상기 분석은 곤충 세포에서 발현된 재조합 CYP 효소에 대한 시험 화합물에 의한 용량-의존적(dose-dependent) CYP 억제를 측정한다. 상기 CYP 반응은 루미노젠 CYP 기재를 CYP 효소 및 NADPH 발생 시스템으로 배양하여 수행되며, 그 후에, 재구성된(reconstituted) 루시페린 검출 시약(Luciferin Detection Reagent)이 첨가된다. 상기 시약은 동시에 CYP 반응을 정지시키고 반감기가 4 시간보다 긴 글로우-타입(glow-type) 발광 신호를 개시한다. 글로우-타입 루시페라제 반응은 엄격하게 타이밍된 발광 검출을 필요로 하지 않는, 안정한 신호를 생성한다.
5개의 CYP 동종형태(isoforms) (0.5pmol)를 시험하였다, 즉, 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 및 3A4 (각각의 동종형태를 별도의 분석 플레이트에서 분석하였다). 각각의 분석 플레이트는, 각 농도에서 2개의 복제(replicate)로 하여, 2가지 농도 (10mM 및 1mM)로 몇 가지 화합물을 함유하거나, 또는 반복하는(duplicate) 용량 반응(dose response)에서 (50, 16.5, 5.4, 1.8, 0.6, 0.2, 0.066, 0.022, 0.007μM), 플레이트마다 적은 수의 화합물을 함유하였다. 또한, 각각의 분석 플레이트는 동종형태-특정한 억제제 (각각 CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 및 3A4의 억제제로서 푸라필린(Furafylline), 술파페나졸(Sulfaphenazole), N-3-벤질니르바놀(N-3-benzylnirvanol), 퀴니딘(Quinidine) 및 케토코나졸(Ketoconazole))를 8가지의 다른 농도로 함유하였다. 시험 화합물 및 기준 억제제(reference inhibitors)는 0.5%의 최종 DMSO 농도에서 시험하였다. 상기 분석 플레이트는 또한, 0.5%DMSO/H2O를 함유하는 비히클 대조구(vehicle control)의 8개의 복제를 또한 포함하였다. CYPs, 시험 화합물 및 프로브(probe) 기재를 함유하는 멤브레인을 NADPH 없이, 10 min 동안 37℃에서 예비-배양하였으며, 그 후, NADPH를 첨가하고 60분 동안 37℃에서 배양하고, 루시페린 검출 시약을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 37℃에서 20 min 배양 후에, 분석 플레이트를 Envision 2104 Multilable 리더로 판독하였다. 값은 각각의 CYP에 대하여 포함된 대조 활성(control activity)에 대하여 정규화되었다. 이들 값을 억제제 농도에 대하여 나타내었으며, 활성화 베이스(Activity base)에 대한 상기 모델 S자형(model sigmoidal) Four-Parameter Logistc 실행-소프트웨어를 이용한, S자형 용량-응답 커브에 맞았다.
CYP3A4
의 시간 의존 억제(
Time
Dependent
Inhibition
)
인간 간 마이크로좀(microsomes) (0.1 mg/mL) 및 시험 화합물 (0.01, 0.1, 0.4, 1, 4, 10, 50 μM 최종 DMSO 농도 0.2%) 또는 DMSO를 NADPH 존재하에 또는 부재하에 30분 동안 예비-배양하거나 또는 0 min 예비-배양되었다. 그 후, 미다졸람(Midazolam) (2.5 μM)을 상기 배양에 첨가하였다. 5분 후에, 메탄올을 내부 규준으로 첨가하였다. 샘플은 LC/MS/MS로 분석하여 1'-히드록시미다졸란 형성을 모니터하였다. IC50 값을 측정하였다.
5가지의 CYP 동종형태에 대한 IC50 데이타 (마이크로몰(micromolar) 단위로)를 선택된 화합물에 대하여 표 5에 나타낸다:
실시예
59
- 약동학(
pharmacokinetics
)
생체내(in vivo)에서 화합물의 운명을 측정하기 위해, 10-주령의 BALB-c 암컷 쥐를 사용하여 약동학 연구를 행하였다. 화합물은 0.1 mL의 선택된 투여량으로 투여하기 위해 계산된 농도로 선택된 비히클(vehibles)에 용해시켰다. 동물에 정맥 및 경구 루트 (위관 영양법(gavage))로 투여되었으며, 동물은 다른 시점에 희생되었다 (각 시점에서 n=3). 시점은, 정맥 분기(intravenous branch)에 대하여는, 0.08, 0.25, 0.5, 1, 4 및 8 h였으며, 경구 분기에 대하여는, 0.08, 0.16, 0.25, 0.5, 1, 4, 8 및 24 h였다. 혈액을 수집하고 혈장(plasma)에 대하여 처리하였으며, 액체 크로마토그래피와 결합된 탠뎀 질량 분광법(tandem mass spetrometers) 수단에 의해 분석 및 정량화하였다. 약동학 파라미터는, 양동학 분석에 대한 Winnonlin 소프트웨어를 사용하여 상기 시험 데이타를 구획 모델(compartmental model)에 맞추어서 추정하였다. 추정되는 파라미터는 다음과 같았다: 곡선 아래의 영역(area under the curve, AUC); 생성물의 혈장 반감기 (t 1/2); 혈장 클리어런스(plasmatic clearance, Cl); 분배 체적(volume of distribution, Vd); MRT (Mean residence time); 생체이용율(bioavailability) (F%); 경구 투여 후, 최대 혈장 농도 (Cmax); Cmax이 일어나는 시간 (Tmax).
도 5는 10% N-메틸-2-피롤리돈, 50% 폴리에틸렌 글리콜 300, 40% 생리식염수로 제제화된 실시예 11의 i.v. (1 ㎎/㎏) 및 p.o. (10 ㎎/㎏) 투여 후에, Balbc 쥐에서의 약동학 파라미터 및 프로파일을 나타낸다.
도 6은 10% N-메틸-2-피롤리돈, 50% 폴리에틸렌 글리콜 300, 40% 생리식염수로 제제화된 실시예 3의 i.v. 및 p.o. 투여 후에, Balbc 쥐에서의 약동학 파라미터 및 프로파일을 나타낸다.
실시예
60
-
생체내
효능 평가(
In
vivo
efficacy
assessment
)
본 발명의 화합물 단독 또는 화학요법제와 조합으로의 효능을, 암세포의 동종이식편 또는 이종이식편을 설치류에 주입(implanting)하고, 종양이 있는 동물을 상기 화합물 단독 또는 화학요법제와의 조합으로 처리하여 생체내 측정하였다. 가변적인 결과가, 그 중에서도, 세포주, 종양 세포에서 복제성 스트레스 또는 특정한 돌연변이의 존재 또는 부재, 화합물 및 화학요법제의 투여 순서 및 복용법(dosing regimen)에 따라 얻어졌다.
도 7은 Eμmyc 림프종 세포가 정맥 주사로 투여된 8-10 주령 C57BL/6 쥐 집단에서 33 일 동안의 종양 체적을 나타낸다. 투여된 쥐는, 프리-견갑골(pre-scapular) 및 경부 림프-노드(cervical lymph-nodes)의 검진(palpation)으로 일주일에 두번, 흉부 림프-노드 크기(thoracic lymph-nodes size)의 초음파 측정으로 일주일에 한번, 혈액에서 종양 세포의 존재에 의한 종양 형성에 대하여 모니터되었다 (LDH 측정). 쥐를 그룹화하고 (그룹 당 8 마리의 쥐), 비히클 (10% N-메틸-2-피롤리돈, 90% 폴리에틸렌 글리콜 300) 및 동일한 비히클에서 제제화된 25 및 50m/kg의 실시예 11을, 첫번째 주에는 일주일에 2일 동안, 그리고 두번째와 세번째 주에는 5일 동안, 매일 1회씩 경구로 처리하였다. 처리(treatment)의 효능은 모든 종양 조직의 상대 중량 (비장, 타액 림프-노드, 유방 림프-노드, 흉선 및 장간막 림프 노드) 대 동일한 정상 조직의 체중량 기재 상대 중량(body weight substrating the relative weight)의 평가로 행하였다. 막대는 평균값(mean)의 표준 오차(standard error)를 나타낸다 (n=8).
종양 세포의 주입 후, 12일에 투여를 시작한 집단은, 비-접종 쥐에 비하여 모든 쥐가 LDH 혈액 값(blood value)이 증가됨을 나타내었다. 비히클 대조군(vehicle control)에 비하여, 실시예 11의 투여량은, 높은 투여량에서 증가된 지연을 갖는, 종양 성장 지연 효과를 나타내었다. 25 mg/kg의 가장 낮은 투여량에서, 비히클에 비하여 33일에서 53%의 종량 성장 억제(tumour growth inhibition, TGI)를 얻었으며, 50 mg/kg의 가장 많은 투여랑은 74% TGI를 나타내었다.
도 8은 Eμmyc 림프종 세포가 정맥 주사로 투여되고, 0일에서 시작하여 13일 동안 하루에 한 번 경구 투여된 (첫번째 주는 일주일에 2일, 두번째 주는 일주일에 5일 그리고 세번째 주는 일주일에 2일): 비히클 (10% N-메틸-2-피롤리돈, 90% 폴리에틸렌 글리콜 300) 및 동일한 비히클에서 제제화된 25mg/kg의 실시예 3 (그룹 마다 7 마리의 쥐), 8-10 주령 C57BL/6 쥐 집단에서 22일 동안의 종양 체적을 나타낸다.
종양 세포의 주입 후, 10일에 투여를 시작한 집단은, 비-접종 쥐에 비하여 모든 쥐가 LDH 혈액 값이 증가됨을 나타내었다. 비히클 대조군에 비하여, 실시예 3의 투여량은 종양 성장 지연 효과를 가졌다. 25 mg/kg에서 46%의 TGI가 비히클에 비하여 23일에 얻어졌다.
실시예
61
실시예 61은 전구체로 3(R)-히드록시메틸모르폴린을 사용하여, 실시예 4에 대하여 사용된 것과 유사한 합성 루트에 따라 합성하였다.
LC-MS1: tR= 5.26 min, MS: 455.2 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.20 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.52-7.39 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.16 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 10.9, 3.2 Hz, 1H), 4.13-4.00 (m, 1H), 3.99-3.81 (m, 2H), 3.74 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 3.56 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.19-3.12 (m, 2H), 2.72-2.67 (m, 1H), 1.92 (d, J = 3.7 Hz, 6H), 1.01-0.77 (m, 4H).
실시예
62
실시예 62는 중간체 XLI와 N-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-아민을 사용하여, 실시예 31에 대하여 사용된 것과 동일한 합성 루트에 따라 합성하였다.
LC-MS1: tR= 2.92 min, MS: 473.3 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.19-8.14 (q, J = 4.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 6.97 (td, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 4.33-4.20 (m, 2H), 4.08-3.90 (m, 3H), 3.86-3.75 (m, 2H), 3.60 (ddd, J = 12.5, 9.1, 3.4 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 11.5, 7.9 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 3.01 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.21-2.09 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.84 (s, 3H).
중간체
XLI
중간체 XLI는 tert부톡사이드의 키랄 중간체 2-II의 존재하에 요오도메탄(iodomethane)과의 알킬화 반응에 의해, 중간체 2-Ⅶ에 대하여 사용된 것과 같은 합성 루트에 따라 합성하였다.
실시예
63
아세토니트릴 (1.0 mL) 중의 중간체 XX (70 mg, 0.2 mmol)의 혼합물에 (1H-벤조이미다졸-2-일)-이소프로필-아민 (65 mg. 0.4) 및 Cs2CO3 (200 mg, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 반응을 120℃로 고압 튜브에서 6일 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 rt로 냉각하고 상기 용매는 진공에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc/시클로헥산 (EtOAc에 대하여 50% 내지 100%)의 용매 시스템으로 용리되는 플래시 컬럼 크로마토그래피 (Isolute Si Ⅱ 5)로 정제하였다. 상기 필요로 하는 생성물을 백색 고형물로 회수하였으며, 이를 디에틸에테르로 분쇄하였다. 불용성 고형물을 여과하여 제거하고, 진공에서 건조하였다 (33 mg, 33%).
LC-MS1: tR= 3.34 min, MS: 487.2 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 11.1, 4.2 Hz, 1H), 4.40 4.23 (m, 2H), 4.17-3.71 (m,5H), 3.50 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 19.4, 8.6 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
중간체
XX
중간체 XX는 중간체 X에 대하여 사용된 것과 동일한 합성 루트에 따라, 그러나 전구체로서 3(R)-히드록시메틸모르폴린을 사용하여 합성하였다.
실시예
64
아세토니트릴 (1.0 mL) 중의 중간체 XX (80 mg, 0.2 mmol)의 혼합물에 중간체 XLⅡ (75 mg. 0.4) 및 Cs2CO3 (225 mg, 0.7 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응을 120℃로 고압 튜브에서 3일 동안 가열하였다. 상기 혼합물은 rt로 냉각하고, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 다른 층을 분리하였으며, 유기상은 NaHCO3의 sat. 용액으로 2회, 염수로 1회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/시클로헥산 (EtOAc에 대하여 25% 내지 100%)의 용매 시스템으로 용리되는 플래시 컬럼 크로마토그래피 (Isolute Si Ⅱ 5)로 정제하고, 세미 프리퍼레이티브 HPLC(semi preparative HPLC)로 재-정제하였다. 필요로 하는 생성물은 백색 고형물로 회수되었다.
LC-MS1: tR= 3.19 min, MS: 473.2 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.09 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.43-4.25 (m, 2H), 4.00 (dd, J = 11.7, 3.6 Hz, 1H), 3.95-3.70 (m, 3H), 3.58-3.32 (m, 3H), 3.22-3.08 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.02-1.84 (m, 1H), 1.77 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
중간체
XLII
ACN (0.5 mL)에서 물 (0.4 mL)에서 2-클로로벤즈이미다졸 (150 mg, 0.9 mmol) 및 에틸아민 70%의 혼합물을 마이크로파 조사하에서 45 min 동안 160℃ (Biotage, Abs. Level VH)로 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 조질의 생성물을 용매 혼합물 1:1 CHCl3/iPrOH에 서스펜션시켰다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축시켜서 투명한 오일이 남았다 (75 mg; 65%).
실시예
65
아세토니트릴 (2.0 mL) 중의 중간체 XX (75 mg, 0.2 mmol)의 혼합물에 중간체 XLⅢ (76 mg, 0.4) 및 Cs2CO3 (210 mg, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 반응을 115℃로 고압 튜브에서 3일 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 rt로 냉각하고, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 다른 층을 분리하고, 유기상은 NaHCO3의 sat. 용액으로 2회, 염수로 1회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/시클로헥산 (EtOAc에 대하여 25% 내지 100%)의 용매 시스템으로 용리되는 플래시 컬럼 크로마토그래피 (Isolute Si Ⅱ 5)로 정제하고, 세미 프리퍼레이티브 HPLC로 재-정제하였다. 필요로 하는 생성물은 백색 고형물로 회수되었다.
LC-MS1: tR= 3.32 min, MS: 487.2 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.12 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.42-4.21 (m, 2H), 3.99 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.96-3.69 (m, 3H), 3.50 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.38-3.31 (m, 2H), 3.20-3.13 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.59 (dd, J = 14.5, 7.3 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
중간체
XLIII
아세토니트릴 (0.4 mL) 중의 2-클로로벤즈이미다졸 (100 mg, 0.6 mmol) 및 프로필아민 (0.3 mL, 3.2 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사하에서 50 min 동안 160℃ (Biotage, Abs. Level VH)로 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 조질의 생성물은 MeOH/DCM (MeOH에 대하여 0% 내지 5%)의 용매 시스템으로 용리되는 플래시 컬럼 크로마토그래피 (Isolute Si Ⅱ 5)로 정제하였다. 필요로 하는 최종 생성물은 무색 오일 (90 mg; 78%)로 회수되었다.
실시예
66
실시예 66은 용매로서 아세토니트릴 중의 중간체 XLIV로부터 실시예 8에 대하여 사용된 것과 유사한 프로토콜에 따라 합성하였다.
LC-MS1: tR= 3.00 min, MS: 457.2 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.14 (q, J = 4.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 11.0, 3.3 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.94-3.82 (m, 2H), 3.82-3.69 (m, 1H), 3.50 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 22.2, 11.6 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.97 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.63 (s, 2H), 1.36 (s, 2H).
중간체
XL
Ⅳ
중간체 XLVI는 전구체로 3(R)-히드록시메틸모르폴린을 사용하여, 중간체 XXV에 대하여 사용된 것과 유사한 프로토콜에 따라 합성하였다.
실시예
67
디옥산 (2.0 mL) 중의 중간체 XLVII (100 mg, 0.30 mmol), 인돌-4-보론산 피나콜 에스테르 (81 mg, 0.33 mmol), PdCl2(PdPPh3)2 (20 mg, 0.03) 및 0.6 mL의 Na2CO3 (2 M 수성)의 혼합물을 100℃에서 5h 동안 가열하였다. 상기 진한 혼합물을 Celite 패드를 통해 여과하고 DCM으로 헹궜다. 상기 여과액을 진공에서 농축하고, 잔류물을 EtOAc/시클로헥산 (EtOAc에 대하여 25% 내지 75%)의 용매 시스템으로 용리되는 Biotage 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 생성물은 prep HPLC로 재-정제하였다. 필요로 하는 최종 화합물 67이 백색 고형물로 회수되었다.
LC-MS1: tR= 5.05 min, MS: 441.1 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.14 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.09 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 10.9, 3.1 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.87-3.80 (m, 2H), 3.67 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 3.50 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.23-3.00 (m, 2H), 2.99-2.80 (m, 4H), 2.79 (s, 3H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.85-1.80 (m, 1H).
중간체
XLVII
톨루엔 (1 mL) 중의 중간체 XLVI (30 mg, 0.1 mmol) 1,3-디브로모프로판 (22 μL, 0.21 mmol), TBAB (6 mg) 및 NaOH의 10 M 수용액 (0.1 mL)의 혼합물을 고압 튜브에서 110℃로 18 h 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 rt로 냉각하고 EtOAc/물로 희석하였다. 다른 층을 분리하고, 수성상(aqueous phase)은 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 황색 잔류물이 중간체 XLVII로 제공되었다.
중간체
XLVI
중간체 XLVI는 전구체로 3(R)-히드록시메틸모르폴린을 사용하여, 중간체 IX에 대하여 사용된 것과 유사한 프로토콜에 따라 합성하였다.
실시예
68
디옥산 (2.0 mL) 중의 중간체 XLVIII (110 mg, 0.24 mmol), 인돌-4-보론산 피나콜 에스테르 (70 mg, 0.28 mmol), PdCl2(PdPPh3)2 (17 mg, 0.02) 및 0.5 mL의 Na2CO3 (2 M 수성)의 혼합물을 100℃에서 4 h 동안 가열하였다. 상기 진한 혼합물을 Celite 패드를 통해 여과하고 DCM으로 헹궜다. 상기 여과액을 진공에서 농축하고, 잔류물을 EtOAc/시클로헥산 (EtOAc에 대하여 15% 내지 100%)의 용매 시스템으로 용리되는 플래시 컬럼 크로마토그래피 (Isolute Si II 5 g)로 정제하였다. 실시예 68은 백색 고형물로 회수되었다.
LC-MS1: tR= 5.14 min, MS: 542.2 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.23 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.16 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 10.9, 3.2 Hz, 1H), 4.09-3.07 (m, 7H), 3.78 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 3.32-3.08 (m, 5H), 2.89 (s, 3H), 2.80 (dd, J = 15.3, 11.7 Hz, 1H), 2.06-1.84 (m, 2H), 1.16 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
중간체
XLVIII
톨루엔 중의 중간체 XLVI (200 mg, 0.6 mmol), 비스-(2-클로로-에틸)-카르밤산 에스테르 (335 μL, 1.5 mmol), TBAB (40 mg) 및 NaOH의 10 M 수용액 (0.6 mL)의 혼합물을 고압 튜브에서 110℃로 18 h 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 rt로 냉각하고 물 및 EtOAc로 희석하였다. 다른 층을 분리하고, 수성상(aqueous phase)은 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 생성물을 EtOAc/시클로헥산 (EtOAc에 대하여 25% 내지 75%)의 용매 시스템으로 용리되는 플래시 컬럼 크로마토그래피 (Isolute Si II 10 g)로 정제하였다. 필요로 하는 최종 화합물 XLVIII을 크림 고형물로 회수하였다 (100 mg, 33%).
실시예
69
MeOH/2-프로판올 (1:1, 2 mL)의 용매 혼합물 중의 68 (60 mg, 0.11 mmol)과 LiOH (60 mg, 1.4 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사하에 150 min 동안 160℃ (Biotage Abs. Level VH)로 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 조질의 생성물은 먼저 MeOH/DCM (MeOH 상에서 0% 내지 5%) 그리고 그 후에 MeOH/DCM 중의 NH3 (MeOH에서 5%의 7 N NH3 용액)로 용리되는 플래시 컬럼 크로마토그래피 (Isolute Si II 5 g)로 정제하였다. 필요로 하는 최종 생성물 69는 백색 고형물로 회수되었다 (15 mg, 28%).
LC-MS1: tR= 2.54 min; 2.71 min, MS: 470.2 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.15 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.09 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 10.5, 2.9 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.93-3.64 (m, 3H), 3.51 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 3.19-3.06 (m, 4H), 2.91 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.40-2,33 (m, 2H), 1.94-182 (m, 2H).
실시예
70
상기 화합물 70은 키랄 중간체 XX와 2 아미노벤즈이미다졸의 반응에 의해 실시예 11의 합성에 사용된 것과 유사한 합성 루트를 따라 합성하였다 (용매 아세토니트릴, 130℃로 3 일간).
LC-MS1: tR= 2.983 min, MS 445.20 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 (brs, 2H), 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.99-6.92 (m, 1H), 4.40 (dt, J = 15.1, 7.7 Hz, 2H), 4.05 (dd, J = 11.5, 3.2 Hz, 1H), 3.99-3.79 (m, 3H), 3.56 (td, J = 11.6, 2.3 Hz, 1H), 3.21 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.81 (s, 3H).
실시예
71
상기 화합물 71은 키랄 중간체 XX와 6-플루오로 인돌-4-보론 피나콜 에스테르(6-fluoro indole-4-boronic pinacol ester)의 커플링 반응으로부터 실시예 1의 합성에 사용된 것과 유사한 합성 루트를 따라 합성하였다.
LC-MS1: tR= 5.14 min; MS: 447.2 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.29 (bs, 1H), 7.74 (dd, J=11.4, 2.2 Hz, 1H), 7.43 (bt, J=2.5 Hz, 1H), 7.31 (bs, 1H), 7.26 (dd, J=9.3, 2.2 Hz, 1H), 4.57 (bd, J=12.6 Hz, 1H), 4.40 (dd, J=10.8, 3.3 Hz, 1H), 4.05 (bd, J=11.2 Hz, 1H), 3.96-3.86 (m, 2H), 3.80-3.73 (m, 1H), 3.55 (bt, J=11.2 Hz, 1H), 3.25-3.09 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.87 (s, 3H) ppm.
실시예
72
상기 화합물 72는 키랄 중간체 XX와 6-메톡시 인돌-4-보론 피나콜 에스테르의 커플링 반응으로부터 실시예 1의 합성에 사용된 것과 유사한 합성 루트에 따라 합성하였다.
LC-MS1: tR= 4.89 min; MS: 459.3 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.00 (bs, 1H), 7.60 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.27 (bt, J=2.5 Hz, 1H), 7.19 (bs, 1H), 7.00 (d, J=2.3 Hz, 1H), 4.56 (bd, J=12.6 Hz, 1H), 4.39 (dd, J=10.8, 3.3 Hz, 1H), 4.06 (bd, J=11.5 Hz, 1H), 3.96-3.85 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.81-3.70 (m, 1H), 3.56 (bt, J=11.6 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.86 (s, 3H) ppm.
실시예
73
상기 화합물 73은 키랄 중간체 XX와 2-모르폴린-4-일-1H-벤즈이미다졸(2-morpholin-4-yl-1H-benzimidazole)의 반응에 의해 실시예 11의 합성에 사용된 것과 유사한 합성 루트에 따라 합성하였다 (용매 아세토니트릴, 130℃에서 3일).
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.06-6.97 (m, 1H), 4.43 (dd, J = 15.6, 8.1 Hz, 2H), 4.06-3.77 (m, 4H), 3.65 (s, 4H), 3.56-3.44 (m, 1H), 3.27-3.07 (m, 6H), 2.99 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.81 (s, 3H).
LC-MS1: tR= 3.167 min, MS: 515.30 [M+H]+.
실시예
74
상기 화합물 74는 키랄 중간체 XLIV와 6-플루오로 인돌-4-보론 피나콜 에스테르의 커플링 반응으로부터 실시예 6의 합성에 사용된 것과 유사한 합성 루트에 따라 합성하였다.
LCMS 1= tR=4.825 min, MS: 445.2 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.05 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 11.5, 2.4 Hz, 1H), 7.25-7.16 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 11.0, 3.4 Hz, 1H), 3.89-3.79 (m, 1H), 3.72 (dd, J = 13.4, 6.2 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 11.9, 9.2 Hz, 1H), 3.07-2.88 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 1.55-1.43 (m, 2H), 1.20-1.19 (m, 2H).
실시예
75
상기 화합물 75는 키랄 중간체 XLIV와 6-메톡시 인돌-4-보론 피나콜 에스테르의 커플링 반응으로부터 실시예 6의 합성에 사용된 것과 유사한 합성 루트에 따라 합성하였다.
LCMS 1= tR= 4.311 min, MS: 457.1 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.19 (s, 1H), 7.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.51-7.35 (m, 2H), 7.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 11.0, 3.4 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.18-4.06 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.97-3.86 (m, 1H), 3.75 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.47-3.29 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 1.89 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 3.8 Hz, 2H).
실시예
76
상기 화합물 76은 키랄 중간체 XLVII와 7-플루오로 인돌-4-보론 피나콜 에스테르의 커플링 반응으로부터 실시예 67의 합성에 사용된 것과 유사한 합성 루트에 따라 합성하였다.
LC-MS1, Rt= 6.09 min, MS: 459.1 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.96 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 8.4, 5.4 Hz, 1H), 7.53 (m, 1H), 6.90 (dd, J = 10.1, 8.4 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 2.9, 2.3 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 13.1, 1.4 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 11.0, 3.4 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 11.5, 3.2 Hz, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.75 (dt, J = 9.5, 3.3 Hz, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.20 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.11 (td, J = 12.8, 3.8 Hz, 1H), 2.94 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 2.18 (m, 1H), 1.87 (m, 1H).
실시예
77
상기 화합물 77은 키랄 중간체 XLVII과 6-플루오로 인돌-4-보론 피나콜 에스테르의 커플링 반응으로부터 실시예 67의 합성에 사용된 것과 유사한 합성 루트에 따라 합성하였다.
LC-MS1, tR= 5.24 min, MS: 459.1 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.28 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 11.5, 2.4 Hz, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.31 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 13.2, 1.5 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 11.5, 3.2 Hz, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.56 (td, J = 12.1, 2.2 Hz, 1H), 3.15 (m, 2H), 2.95 (m, 4H), 2.86 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 1.88 (m, 1H).
실시예
78
상기 화합물 78은 키랄 중간체 XLVII과 6-메톡시 인돌-4-보론 피나콜 에스테르의 커플링 반응으로부터 실시예 67의 합성에 사용된 것과 유사한 합성 루트에 따라 합성하였다.
LC-MS1, tR= 4.95 min, MS: 471.1 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.00 (s, 1H), 7.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 3.56 (td, J = 11.7, 2.4 Hz, 1H), 3.15 (m, 2H), 2.95 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 1.88 (m, 1H).
실시예
79
상기 화합물 79는 키랄 중간체 XX와 1H-벤즈이미다졸-2-아민, N,N-디메틸의 반응에 의해 실시예 11의 합성에 사용된 것과 유사한 합성 루트에 따라 합성하였다 (용매 아세토니트릴, 130℃에서 3일).
LC-MS1: tR= 2.820 min, MS: 473.30 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 25.1, 11.5 Hz, 2H), 4.03-3.87 (m, 3H), 3.82 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 3.26-3.17 (m, 1H), 3.11 (dd, J = 12.7, 2.8 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.87 (s, 6H), 1.81 (s, 3H), 1.79 (s, 3H).
실시예
80, 81
상기 화합물 80 및 81은 키랄 중간체 XX과 5-클로로-N-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-아민의 반응에 의해 실시예 11의 합성에 사용된 것과 유사한 합성 루트에 따라 합성하였다.
실시예 80:
LC-MS1: tR= 3.602 min, MS: 493.10 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO) d 8.25 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 10.7, 3.1 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 11.5, 3.4 Hz, 1H), 4.00-3.81 (m, 3H), 3.65-3.54 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 2H), 3.04 (s, 6H), 1.84 (s, 3H), 1.82 (s, 3H).
실시예 81:
LC-MS1: tR= 3.651 min, MS 493.10 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.37 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 10.6, 2.9 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.08-3.78 (m, 4H), 3.56 (dd, J = 11.7, 9.6 Hz, 1H), 3.27-3.16 (m, 2H), 3.03 (brs, 6H), 1.82 (s, 3H), 1.80 (s, 3H).
실시예
82, 83
상기 화합물 82 및 83은 키랄 중간체 XX과 5-플루오로-N-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-아민의 반응에 의해 실시예 11의 합성에 사용된 것과 유사한 합성 루트에 따라 합성하였다.
실시예 82:
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ= 7.98 (q, J=5.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J= 9.9, 2.5 Hz, 1H), 7.12 (dd, J= 8.7, 5.1 Hz, 1H), 6.86-6.79 (m, 1H), 4.33 (dd, J= 10.8, 4.2 Hz, 1H), 4.23 (bd, J= 12.9 Hz, 1H), 3.98 (dd, J= 11.7, 3.3 Hz, 1H), 3.89-3.69 (m, 3H), 3.52-3.44 (m, 1H), 3.20-3.07 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.91 (d, J= 5.0 Hz, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.72 (s, 3H) ppm.
LC-MS 1: tR= 3.18 min; MS: 477.1[M+H]+
실시예 83:
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ= 8.29 (q, J=4.8 Hz, 1H), 7.97 (dd, J= 8.7, 5.1 Hz, 1H), 7.04 (dd, J= 9.6, 2.4 Hz, 1H), 6.78 (td, J= 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.44-4.34 (m, 2H), 4.09-3.78 (m, 4H), 3.61-3.49 (m, 1H), 3.31-3.16 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.02 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.81 (s, 3H) ppm.
LC-MS 1: tR= 3.27 min; MS: 477.1 [M+H]+
실시예
84, 85
상기 화합물 84 및 85는 키랄 중간체 XX과 5-메틸-N-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-아민의 반응에 의해 실시예 11의 합성에 사용된 것과 유사한 합성 루트에 따라 합성하였다.
실시예
86, 87
상기 화합물 86 및 87은 키랄 중간체 XLIV와 5-클로로-N-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-아민의 반응에 의해 실시예 66의 합성에 사용된 것과 유사한 합성 루트에 따라 합성하였다.
실시예 86:
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.98 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.82 3.70 (m, 2H), 3.71-3.53 (m, 1H), 3.38 (dd, J = 14.7, 7.9 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 19.6, 13.6 Hz, 2H), 2.90-2.79 (m, 6H), 1.48 (s, 2H), 1.21 (s, 2H).
LCMS 1 = tR= 3.53 min, MS: 491.1[M+H]+
실시예 87:
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.34 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.01-3.89 (m, 2H), 3.89-3.73 (m, 1H), 3.57 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.29-3.13 (m, 2H), 3.10-3.00 (m, 6H), 1.69 (s, 2H), 1.42 (s, 2H).
LCMS 1: tR= 3.59 min, MS: 491.1 [M+H]+
실시예
88, 89
상기 화합물 88 및 89는 키랄 중간체 XLIV와 5-플루오로-N-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-아민의 반응에 의해 실시예 66의 합성에 사용된 것과 유사한 합성 루트에 따라 합성하였다.
실시예
90, 91
상기 화합물 90 및 91은 키랄 중간체 XLIV와 5-메틸-N-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-아민의 반응에 의해 실시예 66의 합성에 사용된 것과 유사한 합성 루트에 따라 합성하였다.
실시예
92
상기 화합물 92는 키랄 중간체 XLVII과 N-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-아민의 반응에 의해 실시예 90, 91의 합성에 사용된 것과 유사한 합성 루트에 따라 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.12 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.98 (dd, J = 11.5, 3.8 Hz, 1H), 4.36 (m, 2H), 4.06 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 10.9, 8.4 Hz, 2H), 3.83 (m, 1H), 3.58 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.85 (m, 4H), 2.16 (dd, J = 19.0, 10.1 Hz, 1H), 1.90 (m 1H).
LCMS1: tR= 3.19min; MS= 471.0 [M+H]+.
실시예
93
상기 화합물 93은 키랄 중간체 XLVII과 2-메틸 인돌-4-보론 피나콜 에스테르의 커플링 반응으로부터 실시예 67의 합성에 사용된 것과 유사한 합성 루트에 따라 합성하였다.
LC-MS1, Rt= 5.13 min, MS: 455.1 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.02 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.55 (dd, J = 13.0, 1.3 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 11.0, 3.3 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.73 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 12.0, 9.1 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.97 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.13 (m, 1H), 1.88 (m, 1H).
실시예
94, 95
상기 화합물 94 및 95는 키랄 중간체 XLVII과 5-클로로-N-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-아민의 반응에 의해 실시예 90, 91의 합성에 사용된 것과 유사한 합성 루트에 따라 합성하였다.
실시예 94:
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.24 (q, J = 4.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 11.0, 3.5 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.57 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 3.02 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.84 (m, 4H), 2.16 (dd, J = 19.2, 10.0 Hz, 1H), 1.89 (s, 1H). LCMS1: tR=3.88min; MS = 505.1 [M+H]+
실시예 95:
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.11 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 11.0, 3.3 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 11.6, 3.4 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.0, 8.2 Hz, 2H), 3.83 (m, 1H), 3.59 (td, J = 12.0, 2.6 Hz, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.02 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.85 (m, 4H), 2.17 (m, 1H), 1.90 (m, 1H). LCMS1: tR= 3.81min; MS= 505.0 [M+H]+
실시예
96, 97
상기 화합물 96 및 97은 키랄 중간체 XLVII과 5-플루오로-N-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-아민의 반응에 의해 실시예 90, 91의 합성에 사용된 것과 유사한 합성 루트에 따라 합성하였다.
실시예 96:
1H NMR (300 MHz, DMSO) d 8.03 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 10.1, 2.6 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.6, 5.1 Hz, 1H), 6.92 (m, 1H), 4.38 (dd, J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 11.6, 3.4 Hz, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.24 (m, 2H), 3.00 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.84 (m, 4H), 2.17 (dd, J = 19.7, 9.2 Hz, 1H), 1.90 (m, 1H).
LC-MS1, Rt= 3.36 min, MS= 489.1[M+H]+
실시예 97:
1H NMR (300 MHz, DMSO) d 8.24 (q, J = 4.7 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 9.8, 2.6 Hz, 1H), 6.78 (m, 1H), 4.36 (m, 2H), 4.06 (dd, J = 11.7, 3.3 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.22 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 3.02 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.85 (m, 4H), 2.17 (m, 1H), 1.89 (m, 1H).
LC-MS1, Rt= 3.46 min, MS= 489.1[M+H]+
실시예
98, 99
상기 화합물 98 및 99는 키랄 중간체 XLVII과 5-메틸-N-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-아민의 반응에 의해 실시예 90, 91의 합성에 사용된 것과 유사한 합성 루트에 따라 합성하였다.
실시예
100
상기 화합물 100은 키랄 중간체 XX과 6-시아노 인돌-4-보론 피나콜 에스테르의 커플링 반응으로부터 실시예 1의 합성에 사용된 것과 유사한 합성 루트에 따라 합성하였다.
실시예
101
상기 화합물 101은 키랄 중간체 XX과 6-트리플루오로메틸 인돌-4-보론 피나콜 에스테르의 커플링 반응으로부터 실시예 1의 합성에 사용된 것과 유사한 합성 루트에 따라 합성하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.68 (bs, 1H), 8.18 (bs, 1H), 7.81 (bs, 1H), 7.69 (bt, J= 2.7, 1H), 7.43 (bs, 1H), 4.55 (bd, J=11.7 Hz, 1H), 4.41 (dd, J=11.1, 3.6 Hz, 1H), 4.07 (dd, J=11.4, 3 Hz, 1H), 3.97-3.88 (m, 2H), 3.81-3.73 (m, 1H), 3.61-3.52 (m, 1H), 3.25-3.11 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.88 (s, 3H) ppm.
LC-MS 1: tR= 5.65 min; MS= 497.2 [M+H]+
실시예
102
상기 화합물 102는 키랄 중간체 XX와 7-플루오로 인돌-4-보론 피나콜 에스테르의 커플링 반응에 의해 실시예 1의 합성에 사용된 것과 유사한 합성 루트에 따라 합성하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ= 11.45 (bs, 1H), 8.06 (dd, J=8.4, 5.4 Hz, 1H), 7.52 (bt, J=2.7 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=10.2, 8.4 Hz, 1H), 6.60 (bt, J=2.7 Hz, 1H), 4.63 (bd, J=11.7 Hz, 1H), 4.43 (dd, J=10.8, 3.3 Hz, 1H), 4.06-3.89 (m, 3H), 3.82-3.73 (m, 1H), 3.60-3.52 (m, 1H), 3.21 (t, J=10.8, 1H), 3.16-3.02 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.87 (s, 3H) ppm.
LC-MS 1: tR= 5.98 min; MS= 447.1 [M+H]+
실시예
103
상기 화합물 103은 키랄 중간체 XX과 2-메틸 인돌-4-보론 피나콜 에스테르의 커플링 반응으로부터 실시예 1의 합성에 사용된 것과 유사한 합성 루트에 따라 합성하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.00 (bs, 1H), 7.87 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.02 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.96 (bs, 1H), 4.56 (bd, J=12.0 Hz, 1H), 4.36 (dd, J=10.8, 3.5 Hz, 1H), 4.03 (bd, J=11.6 Hz, 1H), 3.93-3.82 (m, 2H), 3.76-3.68 (m, 1H), 3.53 (bt, J=11.6 Hz, 1H), 3.22-3.05 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.84 (s, 3H) ppm.
LC-MS1: tR= 5.12 min; MS: 443.0 [M+H]+
실시예
104
상기 화합물 104는 키랄 중간체 XII와 6-시아노 인돌-4-보론산 피나콜 에스테르의 커플링 반응에 의해 실시예 3의 합성에 사용된 것과 유사한 합성 루트에 따라 합성하였다.
실시예
105
상기 화합물 105는 키랄 중간체 XII와 6-트리플루오로메틸 인돌-4-보론산 피나콜 에스테르의 커플링 반응에 의해 실시예 3의 합성에 사용된 것과 유사한 합성 루트에 따라 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.69 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.69 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.58 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.08 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.93 (m, 4H), 3.79 (m, 1H), 3.58 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.27-3.13 (m, 6H), 2.88 (s, 3H), 2.10 (m, 2H).
LCMS1: tR= 5.39min; MS = 539.2 [M+H]+.
실시예
106
상기 화합물 106은 키랄 중간체 XII와 7-플루오로 인돌-4-보론산 피나콜 에스테르의 커플링 반응에 의해 실시예 3의 합성에 사용된 것과 유사한 합성 루트에 따라 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.04 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 8.3, 5.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 10.1, 8.4 Hz, 1H), 6.59 (m, 1H), 4.66 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.93 (m, 4H), 3.79 (m, 1H), 3.58 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.24 (m, 4H), 3.07 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.14 (m, 2H).
LCMS1: tR= 5.62min; MS= 489.1 [M+H]+.
실시예
107
상기 화합물 107은 키랄 중간체 XLIV와 6-시아노 인돌-4-보론 피나콜 에스테르의 커플링 반응에 의해 실시예 6의 합성에 사용된 것과 유사한 합성 루트에 따라 합성하였다.
실시예
108
상기 화합물 108은 키랄 중간체 XLIV와 6-트리플루오로메틸 인돌-4-보론 피나콜 에스테르의 커플링 반응으로부터 실시예 6의 합성에 사용된 것과 유사한 합성 루트에 따라 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.68 (s, 1H), 8.20 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.69 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.46 (dd, J = 18.7, 7.6 Hz, 2H), 4.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.02-3.90 (m, 2H), 3.83-3.68 (m, 1H), 3.57 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.32-3.13 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.44-1.43 (m, 2H).
LCMS 1 = tR 5.38 min; MS= 495.1 1 [M+H]+.
실시예
109
상기 화합물 109는 키랄 중간체 XLIV와 2-메틸 인돌-4-보론 피나콜 에스테르의 커플링 반응으로부터 실시예 6의 합성에 사용된 것과 유사한 합성 루트에 따라 합성하였다.
LCMS 1= tR=4.141 min, MS: 441.1 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.80 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.90-6.69 (m, 2H), 4.30 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 11.0, 3.3 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 14.5, 5.1 Hz, 1H), 3.78-3.65 (m, 2H), 3.51 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 12.0, 9.2 Hz, 1H), 3.08-2.91 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.54-1.46 (m, 2H), 1.20-1.17 (m, 2H).
실시예
110
상기 화합물 110은 키랄 중간체 XLIV와 7-플루오로 인돌-4-보론 피나콜 에스테르의 커플링 반응으로부터 실시예 6의 합성에 사용된 것과 유사한 합성 루트에 따라 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.17 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 8.4, 5.4 Hz, 1H), 7.61-7.50 (m, 1H), 6.92 (dd, J = 10.1, 8.4 Hz, 1H), 6.64-6.56 (m, 1H), 4.59 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 11.0, 3.5 Hz, 1H), 4.11-3.87 (m, 3H), 3.85-3.70 (m, 1H), 3.85-3.68 (m, 1H), 3.56 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.32-3.10 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.79-1.70 (m, 2H), 1.51-1.42 (m, 2H).
LCMS 1 = Rt= 5.77 min, MS= 445.1 [M+H]+
실시예
111
상기 화합물 111은 키랄 중간체 XLVII과 6-시아노 인돌-4-보론 피나콜 에스테르의 커플링 반응으로부터 실시예 67의 합성에 사용된 것과 유사한 합성 루트에 따라 합성하였다.
실시예
112
상기 화합물 112는 키랄 중간체 XLVII과 6-트리플루오로메틸 인돌-4-보론 피나콜 에스테르의 커플링 반응으로부터 실시예 67의 합성에 사용된 것과 유사한 합성 루트에 따라 합성하였다.
LC-MS1, Rt= 5.74 min, MS= 509.1 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.67 (s, 1H), 8.22 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.51 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 2.95 (m, 4H), 2.86 (s, 3H), 2.13 (m, 1H), 188 (m, 1H).
실시예
113 및 114
상기 화합물 113 및 114는 키랄 중간체 XX과 5-카르보니트릴-N-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-아민의 반응에 의해 실시예 11의 합성에 사용된 것과 유사한 합성 루트에 따라 합성하였다.
실시예 113
1H NMR (300 MHz, DMSO) d 8.36 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 10.8, 3.1 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.07-3.71 (m, 4H), 3.53 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.25-3.12 (m, 2H), 3.00 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.97 (s, 3H), 1.76 (d, J = 5.2 Hz, 6H).
LCMS1: Rt 4.01 min; MS=483.9 [M+H]+
실시예 114
1H NMR (300 MHz, DMSO) d 8.25 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 4.48-4.19 (m, 2H), 4.11-3.72 (m, 4H), 3.50 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.30-3.14 (m, 2H), 2.97 (d, J = 2.9 Hz, 6H), 1.75 (d, J = 5.0 Hz, 6H).
LCMS1: Rt 3.78 min; MS: 483.9 [M+H]+
Claims (21)
- 화학식 (I)의 화합물로부터 선택된 화학 물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물(solvates) 또는 입체 이성질체.
여기서,
R1은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
R2는 NR3SO2R3, 알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며;
여기서, R3은 각각의 경우에 H, 1, 2, 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 알킬, 1, 2, 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 시클로알킬 및 1, 2, 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되며; 그리고
m은 1 또는 2이고;
알킬은 최고 10개의 탄소 원자 (C1-C10)를 갖는 선형 포화 탄화수소 또는 3 내지 10개의 탄소 원자 (C3-C10)의 분지된 포화 탄화수소이며;
시클로알킬은 모노- 또는 비-시클릭 포화 C3-C10 탄화수소 (이는 임의로 아릴기와 융합될 수 있다); 또는 시클로알킬은 아다만틸이며;
헤테로시클로알킬은 C-결합된 또는 N-결합된(linked) 3-10 멤버 포화 모노 - 또는 비-시클릭 고리이며, 이는 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 고리 헤테로원자를 함유하며, 여기서, 상기 고리에서 N 또는 S 원자는 산소로 치환되어 N-옥사이드, 술폭사이드 또는 술폰기를 형성할 수 있고;
아릴은 페닐, 비페닐 또는 나프틸이고;
헤테로아릴은 5, 6, 9, 또는 10, 12, 13 또는 14 멤버 모노-, 비- 또는 트리-시클릭 방향족 고리이며, 이는 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 고리 헤테로원자를 함유할 수 있다.
- 제1항에 있어서,
R1, R2 및 R3 중 어느 것이 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되는 경우에, 상기 알킬, 헤테로시클로알킬, 및 시클로알킬은 각각의 경우에 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 상기 치환체는 할로, OH, CN, COOR4, CF3, NR4R4, NR4COR4, (NR4)nSO2R4 (여기서, n은 0 또는 1이다), 1, 2, 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 알킬, 1, 2, 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 시클로알킬, 1, 2, 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 O-알킬로부터 독립적으로 선택되며, 단일 원자 상의 2개의 치환체는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 취하여져서, 1, 2, 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 C1-C4 알킬, C(O)C1-C4 알킬, C(O)O-(C1-C4 알킬) 및 할로로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환되는 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬로부터 선택된 시클릭 구조를 형성하며;
상기 아릴 및 헤테로아릴은 각각의 경우에 할로, OH, CN, COOR4, CF3, NR4R4, NR4COR4, (NR4)nSO2R4 (여기서, n은 0 또는 1이다), NHR5, 1, 2, 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 알킬, 1, 2, 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 O-알킬, 1, 2, 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 시클로알킬, 및 1, 2, 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며;
R4는 각각의 경우에 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 할로, 알킬, O-알킬, N(C1-C4알킬)2, N(C1-C4알킬)COC1-C4알킬로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되며, 또는 상기 R4 그룹은 이들이 부착되는 원자(들)과 함께 취하여져서, 1, 2, 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는, 헤테로시클로알킬을 형성하거나, 또는 R4 그룹을 포함하는 치환체가 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬에 존재하는 경우에, 상기 R4 그룹은 상기 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 상의 치환체와 함께 취하여져서 1, 2, 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있으며, 그리고
R5는 CO알킬, CO아릴 또는 CO헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는, 화학 물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체.
- 제1항에 있어서,
상기 R1은
,
로부터 선택되며,
상기 식에서, R6은 할로 및 H로부터 선택되며;
R7, R8, 및 R9는 H; 할로; CN; R10; 및 OR10으로부터 각각 독립적으로 선택되며, 여기서 R10은 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 (C1-C6)알킬이며;
R11은 H, R10, NR4R4 및 NR4COR4로부터 선택되며;
여기서 R4는 각각의 경우에, H 또는 1, 2 또는 3개의 할로 원자에 의해 임의로 치환되는, 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 상기 R4 그룹은 이들이 부착되는 원자(들)과 함께 취하여져서, 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는, 헤테로시클로알킬을 형성하며; 그리고
R12는 H, 할로, OR10 또는 R10으로부터 선택되는, 화학 물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체.
- 제3항에 있어서,
R6은 H 및 할로로부터 선택되며;
R7, R8 및 R9는 하나 이상의 할로 원자로 임의로 치환되는, (C1-C6)알킬, O(C1-C6)알킬, H, 할로, 및 CN으로부터 선택되며;
R11은 H, (C1-C6)알킬, NR4R4 및 NR4COR4로부터 선택되며;
R12는 H, 할로, (C1-C6)알킬 및 O(C1-C6)알킬로부터 선택되는, 화학 물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체.
- 제3항에 있어서,
R6, R7, R8, R9 및 R12는 H이며; 그리고 R11은 (C1-C6)알킬, NR4R4 및 NR4COR4로부터 선택되는, 화학 물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체.
- 제3항에 있어서,
R6, R8, R9, R11 및 R12는 H이며; 그리고 R7은 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 (C1-C6)알킬, O(C1-C6)알킬, 할로, 및 CN으로부터 선택되는, 화학 물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체.
- 제3항에 있어서,
R6, R7, R8, R9, R11 및 R12는 H인, 화학 물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체.
- 제1항에 있어서,
R2는 NR3SO2R3, 알킬 및 시클로알킬로부터 선택되며;
여기서 알킬 및 시클로알킬은 (NR4)nSO2R4 (여기서 n은 0 또는 1이다), OH 및 CN으로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되며;
여기서 알킬 및 시클로알킬은 할로, CN, COOR4, CF3, 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 (C1-C6)알킬, 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 시클로알킬, 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 O(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로, 또는 이들이 부착되는 원자와 함께 취하여져서, 할로, C1-C4 알킬, C(O)C1-C4 알킬 및 C(O)O-C1-C4 알킬로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 그룹으로부터 임의로 치환되는 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬로부터 선택되는 시클릭 구조를 형성하는 단일 원자 상의 2개의 치환체로, 추가로 임의로 치환되는, 화학 물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체.
- 제8항에 있어서,
R2는 (CH2)pC(R13)2(CH2)qQ이며, 여기서 Q는 (NR4)nSO2R4, OH 또는 CN이며, 여기서 p 및 q는 독립적으로 0, 1 또는 2이며, (i) R13은 각각의 경우에 H 및 (C1-C4)알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 (ii) 하나의 R13은 H 및 (C1-C4)알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되거나, 다른 R13은 존재하면, R4와 함께 취하여져서, 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 임의로 치환되는 3-6 멤버 헤테로시클로알킬을 형성하거나, 또는 (iii) 상기 R13 그룹은 이들이 부착되는 탄소와 함께 취하여져서, 할로, C1-C4 알킬, C(O)C1-C4 알킬 및 C(O)O-C1-C4 알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환되는, 3-6 멤버 헤테로시클로알킬 및 (C3-C6)시클로알킬로부터 선택되는 시클릭 구조를 형성하는, 화학 물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체.
- 제9항에 있어서,
두 개의 R13 그룹 모두가 H이거나, 두 개의 R13 그룹 모두가 메틸이거나, 또는 상기 R13 그룹이 이들이 부착되는 탄소와 함께 취하여져서 시클로프로파닐, 시클로부틸, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, N-에톡시카르보닐피페리디닐 또는 N-메틸피페리디닐을 형성하는, 화학 물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체.
- 제10항에 있어서,
Q는 SO2R4인, 화학 물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체.
- 제1항에 있어서,
m이 1인 경우, 상기 화학식 (I)의 화학 물질에서 정해진 키랄 중심은 (S) 입체 배치이며, m이 2인 경우, 상기 화학식 (I)의 화학 물질에서 정해진 키랄 중심은 (R) 입체 배치인, 화학 물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체.
- 제1항에 있어서,
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학 물질, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
- 암 치료용 약학 조성물로서,
상기 약학 조성물이 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화학 물질 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하며,
상기 약학 조성물이 위암, 폐암, 전립선암, 흑색종, 난소암, 유방암, 자궁내막암, 신장암, 육종, 두경부암, 중추신경 시스템의 종양 및 이들의 전이(metastases), 급성 골수성 백혈병, 백혈병, 다발성 골수종, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 맨틀 세포 림프종, 골수이형성증후군, 비-소세포성 폐암(non-small cell lung cancer, NSCLC), 소세포성 폐암(small cell lung cancer, SCLC), 편평상피세포암(squamous cell carcinoma), 신경교종(gliomas), 배태이형성성 신경 상피종(dysembryoplastic neuroepithelial tumour), 다형성신경교아증(glioblastoma multiforme), 혼합 신경교종(mixed gliomas), 수아세포종(medulloblastoma), 망막모세포종(retinoblastoma), 신경모세포종(neuroblastoma), 배아세포종(germinoma), 기형종(teratoma), 식도암(oesophagal cancer), 간세포 암종(hepatocellular carcinoma), 쓸개관암종(cholangiocarcinomas), 대장암(colon cancer), 직장암(rectal cancer), 소장암, 췌장암, 전이성 흑색종, 갑상선 암, 타액선암, 고환암(testicular cancer), 자궁 경부암(cervical cancer), 자궁암(cancer of the uterus), 외음부암(cancer of the vulva), 방광암(bladder cancer), 신 세포 암종(renal cell carcinoma), 투명 세포 호산성과립세포종(clear cell oncocytoma), 신장의 호산성과립세포종(renal oncocytoma), 골육종, 연골육종, 평활근육종, 연부조직육종, 유잉육종, 위장관 간질성 종양(gastrointestinal stromal tumour, GIST), 카포시 육종, 횡문근육종 및 신경아 세포종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 암의 치료에 사용되는,
암 치료용 약학 조성물.
- 삭제
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화학 물질의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하며, 상기 대상은 인간을 제외한 동물인 것인, ATR 활성이 관여되는 질병 또는 상태의 치료 방법.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제14항에 있어서,
상기 암이 자궁내막암, 대장암 또는 위암인, 암 치료용 약학 조성물.
- 제14항에 있어서,
상기 약학 조성물이 암 치료에 유용한 다른 치료제를 더 포함하며,
상기 화학 물질 및 상기 다른 치료제 각각은 약학적으로-허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합으로 제제화(formulation)되는, 암 치료용 약학 조성물.
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