BR112021009994A2 - composto, e, medicamento - Google Patents

Abstract

composto, uso do mesmo, e, medicamento. é provido um composto que pode ter um efeito de inibição de malt1 e é esperado como útil como um fármaco profilático ou terapêutico para o câncer, etc. um composto representado pela fórmula (i) [em que cada símbolo é conforme definido na descrição], um sal do mesmo, ou um cocristal, um hidrato ou um solvato do mesmo.

Description

1 / 117 COMPOSTO, USO DO MESMO, E, MEDICAMENTO

CAMPO TÉCNICO

[001] A presente invenção se refere a um composto heterocíclico que pode ter um efeito de inibição de MALT1 (proteína 1 de tecido linfoide associada à mucosa) e é esperado como útil como um fármaco profilático ou terapêutico para o câncer, etc.

FUNDAMENTOS DA TÉCNICA

[002] Nas principais células T e células B responsáveis pela imunidade mediada por células, o sinal do receptor da célula T e o sinal do receptor da célula B desempenham papéis importantes em sua função. A anormalidade na transdução desses sinais causa várias doenças, como câncer e doenças inflamatórias. Na verdade, no caso do câncer, foi relatado que a análise genética de pacientes com linfoma de leucemia derivado de células T, como ATL (linfoma de leucemia de células T adultas), que é um dos linfomas refratários, revela uma anormalidade genética na sinal do receptor de células T/via NF-κB, e que a via de sinalização do receptor de células B/via NF-κB também é persistentemente ativada em outros linfomas de células B, como DLBCL tipo ABC (linfoma difuso de grandes células B) e MCL (linfoma de células do manto).

[003] Um complexo de proteína CBM no qual esses sinais de receptor de células T e B se fundem é composto por uma proteína de andaime CARD11, uma proteína adaptadora BCL10 e um MALT1 com atividade de paracaspase. A formação do complexo de proteína CBM é promovida pelo sinal do receptor da célula T e do receptor da célula B, levando a um aumento da atividade da paracaspase de MALT1 e ativando o fator de transcrição NF-κB.

[004] Por conseguinte, espera-se que um inibidor que inibe a atividade de MALT1 seja capaz de corrigir a intensificação da atividade de MALT1 causado por anormalidades no sinal do receptor de células T e sinal

2 / 117 do receptor de células B, e é considerado útil como fármaco profilático ou terapêutico para câncer, doenças inflamatórias e semelhantes causadas pela atividade de MALT1. Espera-se que o composto da presente invenção seja útil para a prevenção ou tratamento de doenças que podem ser afetadas por MALT1 (ocasionalmente abreviado como “doenças relacionadas a MALT1” na descrição). Espera-se que seja útil para a prevenção ou tratamento de doenças incluindo, mas não se limitando a câncer [por exemplo, câncer colorretal (por exemplo, câncer de cólon, câncer retal, câncer anal, câncer colorretal familiar, câncer colorretal não polipose hereditário e tumor estromal gastrointestinal), câncer de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de pulmão de células pequenas e mesotelioma maligno), mesotelioma, câncer pancreático (por exemplo, câncer ductal pancreático e tumor endócrino pancreático), câncer de faringe, câncer de laringe, câncer de esôfago, câncer gástrico (por exemplo, adenocarcinoma papilar, adenocarcinoma mucinoso e carcinoma adenoescamoso), câncer duodenal, câncer de intestino delgado, câncer de mama (por exemplo, carcinoma ductal invasivo, carcinoma ductal in situ e câncer de mama inflamatório), câncer de ovário (por exemplo, câncer epitelial de ovário, tumor extragonadal de células germinativas, tumor de células germinativas de ovário e tumor de ovário de baixo grau), câncer testicular, câncer de próstata (por exemplo, câncer de próstata dependente de hormônio, câncer de próstata independente de hormônio e câncer de próstata resistente à castração), câncer de fígado (por exemplo, carcinoma hepatocelular, câncer de fígado primário e colangiocarcinoma extra-hepático), câncer de tireoide (por exemplo, câncer de tireoide medular), câncer renal (por exemplo, carcinoma de células renais (por exemplo, carcinoma de células renais de células claras), carcinoma de células transicionais da pelve renal e ureter), câncer uterino (por exemplo, câncer cervical, câncer endometrial e sarcoma uterino), coriocarcinoma gestacional, tumor cerebral (por exemplo,

3 / 117 meduloblastoma, glioma, astrocitoma pineal, astrocitoma pilocítico, astrocitoma difuso, astrocitoma anaplásico e adenoma hipofisário), retinoblastoma, câncer de pele (por exemplo, carcinoma basocelular e melanoma maligno (por exemplo, melanoma)), sarcomas (por exemplo, rabdomiossarcoma, leiomiossarcoma, sarcoma de tecidos moles, sarcoma de células fusiformes e osteossarcoma), tumor ósseo maligno, câncer de bexiga, câncer hematológico (por exemplo, mieloma múltiplo, leucemia (por exemplo, leucemia mieloide aguda e leucemia linfocítica aguda)), linfoma maligno (por exemplo, linfoma difuso de grandes células B, linfoma de células do manto, leucemia/linfoma de células T do adulto e distúrbio mieloproliferativo crônico), doença de Hodgkin e câncer de origem desconhecida], inibição do crescimento do câncer, supressão de metástases, promoção de apoptose, ou prevenção ou tratamento de lesão pré-cancerosa (por exemplo, síndrome de atipia da medula óssea). Além disso, espera-se que o composto da presente invenção seja útil para a prevenção ou tratamento de doenças autoimunes e/ou inflamatórias (por exemplo, encefalomielite, colite, doença atópica, artrite reumatoide, esclerose múltipla e lúpus eritematoso sistêmico), doença óssea, doença metabólica, doença neurológica e doenças neurodegenerativas, câncer, doença cardiovascular, alergias e asma, doença de Alzheimer, doença relacionada a hormônios, doença inflamatória, infecção viral (por exemplo, infecções virais de imunodeficiência humana) e infecção bacteriana (por exemplo, sepse).

[005] A Literatura de Patente 1 descreve os seguintes compostos como compostos tendo um efeito de inibição de MALT1 e sendo úteis para o tratamento de distúrbios autoimunes e doenças inflamatórias, como artrite reumatoide, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico e condições de vasculite, cânceres derivados do sistema hematopoiético, incluindo leucemia mieloide crônica, leucemia mieloide, linfoma não Hodgkin e outros linfomas de células B ou tumores sólidos e semelhantes.

4 / 117 [em que cada símbolo é como definido na literatura.]

[006] A Literatura de Patente 2 descreve os seguintes compostos como compostos tendo um efeito de inibição de MALT1 e sendo úteis para o tratamento de distúrbios autoimunes e doenças inflamatórias, como artrite reumatoide, esclerose múltipla, psoríase, síndrome de Sjogren, lúpus eritematoso sistêmico e condições de vasculite, cânceres derivados do sistema hematopoiética, incluindo leucemia mieloide crônica, leucemia mieloide, linfoma não Hodgkin e outros linfomas de células B, ou tumores sólidos e semelhantes.

[em que cada símbolo é como definido na literatura.]

[007] A Literatura de Patente 3 descreve os seguintes compostos como compostos tendo um efeito de inibição de MALT1 e sendo úteis para o tratamento de distúrbios autoimunes, doenças inflamatórias, cânceres e semelhantes.

[em que cada símbolo é como definido na literatura.]

5 / 117

[008] A Literatura de Patente 4 descreve os seguintes compostos como compostos tendo ambos os efeitos de inibição de MALT1 e promover a degradação da proteína MALT1 através da suplementação com E3 ubiquitina ligase e sendo úteis para o tratamento de cânceres, como câncer hematológico, doença maligna linfocítica, leucemia, linfoma e mieloma múltiplo, e semelhantes.

[em que cada símbolo é como definido na literatura.]

LISTA DE CITAÇÕES Literatura de Patente

[009] Literatura de Patente 1: WO 2015/181747 Literatura de Patente 2: WO 2017/081641 Literatura de Patente 3: WO 2018/020474 Literatura de Patente 4: WO 2018/085247

SUMÁRIO DA INVENÇÃO PROBLEMAS TÉCNICOS

[0010] Um objetivo da presente invenção é prover um novo composto que pode ter um efeito de inibição de MALT1 e que se espera que seja útil como um fármaco profilático ou terapêutico para o câncer, etc., e um medicamento contendo o mesmo.

SOLUÇÕES PARA OS PROBLEMAS

[0011] Como resultado de estudos diligentes para resolver os problemas acima, os presentes inventores verificaram que o composto

6 / 117 representado pela seguinte fórmula (I) pode ter um excelente efeito de inibição de MALT1, levando à conclusão da presente invenção.

[0012] Ou seja, a presente invenção é a seguinte.

[1] Um composto representado pela fórmula (I): (em que A representa , ou ; R1 representa 1) um átomo de hidrogênio, 2) um átomo de halogênio, 3) um grupo ciano, 4) um grupo alquila C1-3 que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, 5) um grupo alcóxi C1-3, 6) um grupo cicloalquila C3-6, ou 7) um grupo fenila; R2 representa 1) um átomo de hidrogênio ou 2) um átomo de halogênio; R3 representa 1) um grupo alquila C1-6 que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados a partir de um grupo alcóxi C1-3, um grupo hidroxila e um átomo de halogênio, 2) um grupo pirazolila que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionado a partir de um grupo alquila C1-3 e um átomo de halogênio, 3) um grupo cicloalquila C3-6, 4) um grupo amino dissubstituído com um grupo alquila C1-3, ou 5) um grupo fenila que

7 / 117 pode ser substituído com 1 até 3 átomos de halogênio; R4 e R6 representam 1) um átomo de hidrogênio, 2) um átomo de halogênio, 3) um grupo alquila C1-3 que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados a partir de a) um grupo hidroxila, b) um grupo alcóxi C1-3 que pode ser substituído com um grupo 4-metoxifenila e c) um átomo de halogênio, ou 4) um grupo alcóxi C1-3 que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio; R5, R7 e R9 representam 1) um grupo alquila C1-6 que pode ser substituído com 1 a 3 grupos alcóxi C1-3 ou 2) um grupo fenila que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio; R8 representa um grupo alquila C1-3; e B representa 1) um grupo fenila que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados a partir de a) um átomo de halogênio, b) um grupo ciano, c) um grupo alcóxi C1-3 que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, e d) um grupo triazolila, 2) um grupo cicloalquila C3-6 que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados a partir de a) um grupo alquila C1-3 que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio e b) um átomo de halogênio, 3) um grupo piridila que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados a partir de a) um átomo de halogênio, b) um grupo ciano, c) um grupo alquila C1-3 que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, d) um grupo alcóxi C1-3 que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados a partir de um átomo de halogênio e um grupo alcóxi C1-3, e) um grupo pirazolila que pode ser substituído com 1 a 3 grupos alquila C1-3, f) um grupo imidazolila que pode ser substituído com 1 a 3 grupos alquila C1-3, g) um grupo triazolila que pode ser substituído com 1 a 3 grupos alquila C1-3 que podem ser substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados a partir de um grupo alcóxi C1-3 e um átomo de halogênio, h) um

8 / 117 grupo azetidinila, i) um grupo pirrolidonila, j) um grupo tetrazolila que pode ser substituído com 1 a 3 grupos alquila C1-3, k) um grupo pirimidinila, e l) um grupo oxazolila, 4) um grupo pirazolila que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados a partir de a) um grupo alquila C1-3 que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, b) um grupo alcóxi C1-3 que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, c) um grupo ciano, e d) um átomo de halogênio, ou 5) um grupo imidazopiridila que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio) ou um sal do mesmo, ou um cocristal, um hidrato ou um solvato do mesmo (às vezes abreviado como “Composto (I)” na descrição).

[2] O composto de acordo com [1], em que A é .

[3] O composto de acordo com [1], em que A é .

[4] O composto de acordo com [1], em que A é

9 / 117 ou ; R1 é 1) um átomo de halogênio ou 2) um grupo alquila C1-3; R2 é um átomo de hidrogênio; R3 é um grupo alquila C1-6 que pode ser substituído com 1 a 3 grupos alcóxi C1-3; R4 é 1) um átomo de halogênio ou 2) um grupo alquila C1-3; R5 é um grupo alquila C1-6 que pode ser substituído com 1 a 3 grupos alcóxi C1-3; e B é um grupo piridila que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados a partir de a) um átomo de halogênio, b) um grupo ciano, c) um grupo alquila C1-3 que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, d) um grupo alcóxi C1-3 que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, e e) um grupo triazolila.

[0013] [5] O composto de acordo com [1], sendo (S)-N-(5-cloro-6- (difluorometoxi)piridin-3-il)-N’-(8-(1-metoxietil)-2-metilimidazo[1,2- b]piridazin-7-il)ureia, (S)-N-(6-cloro-4-(1-metoxietil)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(6-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia, (S)-N-(4-(1-metoxietil)-6-metil-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(6-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia, (S)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-N’-(8-(1- metoxietil)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia, (S)-N-(5-ciano-6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-N’-(8-(1- metoxietil)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia, (S)-N-(8-(1-metoxietil)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-

10 / 117 N’-(6-(2H-1,2,3-triazol)-2-il)-5-(trifluorometilpiridin-3-il)ureia, N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-N’-(8-(2- metoxipropan-2-il)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia, N-(5-cloro-6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-N’-(2-cloro-8- (propan-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia, ou N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-N’-(2-metil-8- (propan-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia.

[0014] [6] O composto de acordo com [1], sendo (S)-N-(5-cloro-6- (difluorometoxi)piridin-3-il)-N’-(8-(1-metoxietil)-2-metilimidazo[1,2- b]piridazin-7-il)ureia.

[0015] [7] O composto de acordo com [1], sendo (S)-N-(6-cloro-4-(1- metoxietil)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-5- (trifluorometil)piridin-3-il)ureia.

[0016] [8] Um medicamento contendo o composto de acordo com [1], ou um sal do mesmo, ou um cocristal, um hidrato ou um solvato do mesmo.

[0017] [9] O medicamento de acordo com [8], sendo um inibidor de MALT1.

[0018] [10] O medicamento de acordo com [8], sendo um fármaco profilático ou terapêutico para o câncer.

EFEITOS VANTAJOSOS DA INVENÇÃO

[0019] O composto da presente invenção pode ter um efeito de inibição de MALT1 e ser útil como um medicamento, tal como um fármaco profilático ou terapêutico para o câncer, etc.

DESCRIÇÃO DAS MODALIDADES

[0020] Daqui em diante, é feita uma descrição detalhada da definição de cada substituinte usado na descrição. Salvo especificação em contrário, cada substituinte tem a seguinte definição.

[0021] Na descrição, exemplos do “átomo de halogênio” incluem flúor, cloro, bromo e iodo.

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[0022] Na descrição, exemplos do “grupo alquila C1-6” incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, tert-butila, pentila, isopentila, neopentila, 1-etilpropila, hexila, iso-hexila, 1,1- dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 3,3-dimetilbutila e 2-etilbutila.

[0023] Na descrição, exemplos do “grupo cicloalquila C3-6” incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila.

[0024] Na descrição, exemplos do “grupo alcóxi C1-3” incluem metóxi, etóxi, propóxi e isopropóxi.

[0025] Na descrição, exemplos do “grupo amino dissubstituído com um grupo alquila C1-3” incluem dimetilamino, etilmetilamino, dietilamino, etilpropilamino e dipropilamino.

[0026] Na descrição, o “grupo alquila C1-3” inclui o “grupo alquila C1- 6” acima com 1 a 3 átomos de carbono.

[0027] A seguir, é feita uma descrição detalhada da definição de cada símbolo na fórmula (I).

[0028] A representa , , , ou , .

[0029] A é preferivelmente ou .

[0030] Em uma modalidade preferida da invenção, A é

12 / 117 .

[0031] Em uma outra modalidade preferida da presente invenção, A é .

[0032] R1 representa 1) um átomo de hidrogênio, 2) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de cloro, átomo de bromo), 3) um grupo ciano, 4) um grupo alquila C1-3 (por exemplo, metila) que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), 5) um grupo alcóxi C1-3 (por exemplo, metóxi), 6) um grupo cicloalquila C3-6 (por exemplo, ciclopropila) ou 7) um grupo fenila.

[0033] R1 é mais preferivelmente 1) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de cloro) ou 2) um grupo alquila C1-3 (por exemplo, metila).

[0034] R2 representa 1) um átomo de hidrogênio ou 2) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor, átomo de cloro).

[0035] R2 é preferivelmente um átomo de hidrogênio.

[0036] R3 representa 1) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, etila, isopropila, sec-butila) que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo alcóxi C1-3 (por exemplo, metóxi), um grupo hidroxila e um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), 2) um grupo pirazolila (por exemplo, 4-pirazolila) que pode ser substituído com 1 a

13 / 117 3 substituintes selecionados de um grupo alquila C1-3 (por exemplo, metila) e um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de cloro), 3) um grupo cicloalquila C3-6 (por exemplo, ciclopropila), 4) um grupo amino dissubstituído com um grupo alquila C1-3 (por exemplo, metila), ou 5) um grupo fenila que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de cloro).

[0037] R3 é preferivelmente um grupo alquila C1-6 (por exemplo, etila, isopropila) que pode ser substituído com 1 a 3 grupos alcóxi C1-3 (por exemplo, metóxi).

[0038] R4 e R6 representam 1) um átomo de hidrogênio, 2) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de cloro), 3) um grupo alquila C1-3 (por exemplo, metila, etila) que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados a partir de a) um grupo hidroxila, b) um grupo alcóxi C1-3 (por exemplo, metóxi) que pode ser substituído com um grupo 4-metoxifenila e c) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), ou 4) um grupo alcóxi C1-3 (por exemplo, metóxi, etóxi) que podem ser substituídos com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor).

[0039] R4 é preferivelmente 1) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de cloro) ou 2) um grupo alquila C1-3 (por exemplo, metila).

[0040] R6 é preferivelmente 1) um átomo de hidrogênio, 2) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de cloro), 3) um grupo alquila C1-3 (por exemplo, metila) ou 4) um grupo alcóxi C1-3 (por exemplo, metóxi).

[0041] R5, R7 e R9 representam 1) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, etila, isopropila) que pode ser substituído com 1 a 3 grupos alcóxi C1-3 (por exemplo, metóxi, etóxi) ou 2) um grupo fenila que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de cloro).

[0042] R5 é preferivelmente um grupo alquila C1-6 (por exemplo, etila) que pode ser substituído com 1 a 3 grupos alcóxi C1-3 (por exemplo, metóxi).

[0043] R7 é preferivelmente 1) um grupo alquila C1-6 (por exemplo,

14 / 117 etila, isopropila) que pode ser substituído com 1 a 3 grupos alcóxi C1-3 (por exemplo, metóxi) ou 2) um grupo fenila que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de cloro).

[0044] R9 é preferivelmente um grupo alquila C1-3 (por exemplo, etila) que pode ser substituído com 1 a 3 grupos alcóxi C1-3 (por exemplo, metóxi).

[0045] R8 representa um grupo alquila C1-3 (por exemplo, metila).

[0046] B representa 1) um grupo fenila que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados a partir de a) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor, átomo de cloro), b) um grupo ciano, c) um grupo alcóxi C1-3 (por exemplo, metóxi) que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), e d) um grupo triazolila, 2) um grupo cicloalquila C3-6 (por exemplo, ciclo-hexila) que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados a partir de a) um grupo alquila C1-3 (por exemplo, metila) que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor) e b) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), 3) um grupo piridila que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados a partir de a) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo), b) um grupo ciano, c) um grupo alquila C1-3 (por exemplo, metila) que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), d) um grupo alcóxi C1-3 (por exemplo, metóxi, etóxi) que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados a partir de um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor) e um grupo alcóxi C1-3 (por exemplo, metóxi), e) um grupo pirazolila que pode ser substituído com 1 a 3 grupos alquila C1-3 (por exemplo, metila), f) um grupo imidazolila que pode ser substituído com 1 a 3 grupos alquila C1-3 (por exemplo, metila), g) um grupo triazolila que pode ser substituído com 1 a 3 grupos alquila C1-3 (por exemplo, metila) que podem ser substituídos com 1

15 / 117 a 3 substituintes selecionados a partir de um grupo alcóxi C1-3 (por exemplo, metóxi) e um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), h) um grupo azetidinila, i) um grupo pirrolidonila, j) um grupo tetrazolila que pode ser substituído com 1 a 3 grupos alquila C1-3 (por exemplo, metila), k) um grupo pirimidinila, e l) um grupo oxazolila, 4) um grupo pirazolila que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados a partir de a) um grupo alquila C1-3 (por exemplo, metila, etila, isopropila) que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), b) um grupo alcóxi C1-3 (por exemplo, metóxi) que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), c) um grupo ciano, e d) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de cloro), ou 5) um grupo imidazopiridila que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de cloro).

[0047] B é preferivelmente um grupo piridila que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados a partir de a) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de cloro), b) um grupo ciano, c) um grupo alquila C1-3 (por exemplo, metila) que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), d) um grupo alcóxi C1-3 (por exemplo, metóxi) que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), e e) um grupo triazolila.

[0048] Exemplos adequados do composto (I) incluem os seguintes compostos. [Composto I-1]

[0049] O composto (I), em que A é

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, , ,

ou , ; R1 é 1) um átomo de hidrogênio, 2) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de cloro, átomo de bromo), 3) um grupo ciano, 4) um grupo alquila C1-3 (por exemplo, metila) que foi substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), 5) um grupo alcóxi C1-3 (por exemplo, metóxi), 6) um grupo cicloalquila C3-6 (por exemplo, ciclopropila), ou 7) um grupo fenila; R2 é 1) um átomo de hidrogênio ou 2) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor, átomo de cloro); R3 é 1) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, etila, isopropila, sec-butila) que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo alcóxi C1-3 (por exemplo, metóxi), um grupo hidroxila e um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), 2) um grupo pirazolila (por exemplo, 4-pirazolila) que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo alquila C1-3 (por exemplo, metila) e um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de cloro), 3) um grupo cicloalquila C3-6 (por exemplo, ciclopropila), 4) um grupo amino dissubstituído com um grupo alquila C1-3 (por exemplo, metila), ou 5) um grupo fenila que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de cloro); R4 é 1) um átomo de hidrogênio, 2) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de cloro), 3) um grupo alquila C1-3 (por exemplo, metila, etila) que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados a partir de a) um grupo hidroxila, b) um grupo alcóxi C1-3 (por exemplo, metóxi) que pode ser substituído com um grupo 4-metoxifenila e c) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), ou 4) um grupo alcóxi C1-3 (por

17 / 117 exemplo, metóxi, etóxi) que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor); R5 é 1) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, etila, isopropila) que pode ser substituído com 1 a 3 grupos alcóxi C1-3 (por exemplo, metóxi, etóxi) ou 2) um grupo fenila que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de cloro); R6 é 1) um átomo de hidrogênio, 2) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de cloro), 3) um grupo alquila C1-3 (por exemplo, metil) ou 4) um grupo alcóxi C1-3 (por exemplo, etóxi); R7 é 1) um grupo alquila C1-6 (etila, isopropila) que pode ser substituído com 1 a 3 grupos alcóxi C1-3 (por exemplo, metóxi) ou 2) um grupo fenila que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de cloro); R8 é um grupo alquila C1-3 (por exemplo, metila); R9 é um grupo alquila C1-3 (por exemplo, etila) que pode ser substituído com 1 a 3 grupos alcóxi C1-3 (por exemplo, metóxi); e Bé 1) um grupo fenila que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados a partir de a) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor, átomo de cloro), b) um grupo ciano, c) um grupo alcóxi C1-3 (por exemplo, metóxi) que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), e d) um grupo triazolila, 2) um grupo cicloalquila C3-6 (por exemplo, ciclo-hexila) que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados a partir de a) um grupo alquila C1-3 (por exemplo, metila) que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor) e b) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), 3) um grupo piridila que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados a partir de a) um átomo de halogênio (por exemplo,

18 / 117 átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo), b) um grupo ciano, c) um grupo alquila C1-3 (por exemplo, metila) que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), d) um grupo alcóxi C1-3 (por exemplo, metóxi, etóxi) que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados a partir de um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor) e um grupo alcóxi C1-3 (por exemplo, metóxi), e) um grupo pirazolila que pode ser substituído com 1 a 3 grupos alquila C1-3 (por exemplo, metila), f) um grupo imidazolila que pode ser substituído com 1 a 3 grupos alquila C1-3 (por exemplo, metila), g) um grupo triazolila que pode ser substituído com 1 a 3 grupos alquila C1-3 (por exemplo, metila) que podem ser substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados a partir de um grupo alcóxi C1-3 (por exemplo, metóxi) e um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), h) um grupo azetidinila, i) um grupo pirrolidonila, j) um grupo tetrazolila que pode ser substituído com 1 a 3 grupos alquila C1-3 (por exemplo, metila), k) um grupo pirimidinila, e l) um grupo oxazolila, 4) um grupo pirazolila que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados a partir de a) um grupo alquila C1-3 (por exemplo, metila, etila, isopropila) que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), b) um grupo alcóxi C1-3 (por exemplo, metóxi) que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), c) um grupo ciano, e d) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de cloro), ou 5) um grupo imidazopiridila que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de cloro). [Composto I-2]

[0050] O composto (I), em que A é

19 / 117 ou ; R1 é 1) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de cloro) ou 2) um grupo alquila C1-3 (por exemplo, metila); R2 é um átomo de hidrogênio; R3 é um grupo alquila C1-6 (por exemplo, etila, isopropila) que pode ser substituído com 1 a 3 grupos alcóxi C1-3 (por exemplo, metóxi); R4 é 1) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de cloro) ou 2) um grupo alquila C1-3 (por exemplo, metila); R5 é um grupo alquila C1-6 (por exemplo, etila) que pode ser substituído com 1 a 3 grupos alcóxi C1-3 (por exemplo, metóxi); e B é um grupo piridila que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados a partir de a) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de cloro), b) um grupo ciano, c) um grupo alquila C1-3 (por exemplo, metila) que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), d) um grupo alcóxi C1-3 (por exemplo, metóxi) que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), e e) um grupo triazolila. [Composto I-3]

[0051] O composto (I), em que A é ou ; R1 é um grupo alquila C1-3 (por exemplo, metila);

20 / 117 R2 é um átomo de hidrogênio; R3 é um grupo alquila C1-6 (por exemplo, etila, isopropila) que é substituído com 1 a 3 grupos alcóxi C1-3 (por exemplo, metóxi); R4 é 1) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de cloro) ou 2) um grupo alquila C1-3 (por exemplo, metila); R5 é um grupo alquila C1-6 (por exemplo, etila) que pode ser substituído com 1 a 3 grupos alcóxi C1-3 (por exemplo, metóxi); e B é um grupo piridila que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados a partir de a) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de cloro), b) um grupo alquila C1-3 (por exemplo, metila) que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), c) um grupo alcóxi C1-3 (por exemplo, metóxi) que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor) e d) um grupo triazolila. [Composto I-4]

[0052] O composto (I), em que A é ; R1 é 1) um átomo de hidrogênio, 2) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de cloro, átomo de bromo), 3) um grupo ciano, 4) um grupo alquila C1-3 (por exemplo, metila) que foi substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), 5) um grupo alcóxi C1-3 (por exemplo, metóxi), 6) um grupo cicloalquila C3-6 (por exemplo, ciclopropila), ou 7) um grupo fenila; R2 é 1) um átomo de hidrogênio ou 2) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor, átomo de cloro); R3 é 1) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, etila, isopropila,

21 / 117 sec-butila) que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo alcóxi C1-3 (por exemplo, metóxi), um grupo hidroxila e um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), 2) um grupo pirazolila (por exemplo, 4-pirazolila) que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo alquila C1-3 (por exemplo, metila) e um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de cloro), 3) um grupo cicloalquila C3-6 (por exemplo, ciclopropila), 4) um grupo amino dissubstituído com um grupo alquila C1-3 (por exemplo, metila), ou 5) um grupo fenila que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de cloro); e Bé 1) um grupo fenila que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados a partir de a) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor, átomo de cloro), b) um grupo ciano, c) um grupo alcóxi C1-3 (por exemplo, metóxi) que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), e d) um grupo triazolila, 2) um grupo piridila que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados a partir de a) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de cloro, átomo de bromo), b) um grupo ciano, c) um grupo alquila C1-3 (por exemplo, metila) que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), d) um grupo alcóxi C1-3 (por exemplo, metóxi) que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), e) um grupo pirazolila que pode ser substituído com 1 a 3 grupos alquila C1-3 (por exemplo, metila), f) um grupo imidazolila que pode ser substituído com 1 a 3 grupos alquila C1-3 (por exemplo, metila), g) um grupo triazolila que pode ser substituído com 1 a 3 grupos alquila C1-3 (por exemplo, metila) que podem ser substituídos por 1 a 3 substituintes selecionados a partir de um grupo alcóxi C1-3 (por exemplo, metóxi) e um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), e h) um grupo oxazolila, 3) um grupo pirazolila que pode ser substituído com 1 a 3

22 / 117 substituintes selecionados de a) um grupo alquila C1-3 (por exemplo, metila) que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), b) um grupo alcóxi C1-3 (por exemplo, metóxi) que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), c) um grupo ciano, e d) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de cloro), ou 4) um grupo imidazopiridila que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de cloro). [Composto I-5]

[0053] O composto (I), em que A é ; R4 é 1) um átomo de hidrogênio, 2) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de cloro), 3) um grupo alquila C1-3 (por exemplo, metila, etila) que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados a partir de a) um grupo hidroxila, b) um grupo alcóxi C1-3 (por exemplo, metóxi) que pode ser substituído com um grupo 4-metoxifenila e c) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), ou 4) um grupo alcóxi C1-3 (por exemplo, metóxi, etóxi) que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor); R5 é 1) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, etila, isopropila) que pode ser substituído com 1 a 3 grupos alcóxi C1-3 (por exemplo, metóxi, etóxi) ou 2) um grupo fenila que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de cloro); e Bé 1) um grupo fenila que pode ser substituído com 1 a 3 átomos

23 / 117 de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), 2) um grupo cicloalquila C3-6 (por exemplo, ciclo-hexila) que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados a partir de a) um grupo alquila C1-3 (por exemplo, metila) que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor) e b) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), 3) um grupo piridila que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados a partir de a) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo), b) um grupo ciano, c) um grupo alquila C1-3 (por exemplo, metila) que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), d) um grupo alcóxi C1-3 (por exemplo, metóxi, etóxi) que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor) e um grupo alcóxi C1-3 (por exemplo, metóxi), e) um grupo triazolila que pode ser substituído com 1 a 3 grupos alquila C1-3 (por exemplo, metila) que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo alcóxi C1-3 (por exemplo, metóxi) e um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), f) um grupo azetidinila, g) um grupo pirrolidonila, h) um grupo tetrazolila que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo alquila C1-3 (por exemplo, metila), i) um grupo pirimidinila, e j) um grupo oxazolila, ou 4) um grupo pirazolila que pode ser substituído com 1 a 3 grupos alquila C1-3 (por exemplo, metila, etila, isopropila) que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor). [Composto I-6]

[0054] O composto (I), em que A é

24 / 117 ; R6 é 1) um átomo de hidrogênio, 2) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de cloro), 3) um grupo alquila C1-3 (por exemplo, metil) ou 4) um grupo alcóxi C1-3 (por exemplo, etóxi); R7 é 1) um grupo alquila C1-6 (etila, isopropila) que pode ser substituído com 1 a 3 grupos alcóxi C1-3 (por exemplo, metóxi) ou 2) um grupo fenila que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de cloro); e Bé 1) um grupo fenila que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), ou 2) um grupo piridila que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados a partir de a) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de cloro), b) um grupo ciano, c) um grupo alquila C1-3 (por exemplo, metila) que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), d) um grupo alcóxi C1-3 (por exemplo, metóxi) que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), e e) um grupo triazolila. [Composto I-7]

[0055] O composto (I), em que A é , ou ; R8 é um grupo alquila C1-3 (por exemplo, metila);

25 / 117 R9 é um grupo alquila C1-3 (por exemplo, etila) que pode ser substituído com 1 a 3 grupos alcóxi C1-3 (por exemplo, metóxi); e B é um grupo piridila que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados a partir de a) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de cloro), b) um grupo alquila C1-3 (por exemplo, metila) que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), c) um grupo alcóxi C1-3 (por exemplo, metóxi), e d) um grupo triazolila. [Composto I-8]

[0056] (S)-N-(5-cloro-6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-N’-(8-(1- metoxietil)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia, (S)-N-(6-cloro-4-(1-metoxietil)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(6-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia, (S)-N-(4-(1-metoxietil)-6-metil-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(6-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia, (S)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-N’-(8-(1- metoxietil)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia, (S)-N-(5-ciano-6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-N’-(8-(1- metoxietil)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia, (S)-N-(8-(1-metoxietil)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)- N’-(6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia, N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-N’-(8-(2- metoxipropan-2-il)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia, N-(5-cloro-6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-N’-(2-cloro-8- (propan-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia, ou N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-N’-(2-metil-8- (propan-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia. [Composto I-9]

[0057] (S)-N-(5-cloro-6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-N’-(8-(1- metoxietil)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia, ou

26 / 117 (S)-N-(6-cloro-4-(1-metoxietil)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(6-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia.

[0058] O sal do composto representado pela fórmula (I) é preferivelmente um sal farmacologicamente aceitável. Exemplos de tal sal incluem sais com bases inorgânicas, sais com bases orgânicas, sais com ácidos inorgânicos, sais com ácidos orgânicos e sais com aminoácidos básicos ou ácidos.

[0059] Exemplos adequados de sais com bases inorgânicas incluem sais de metais alcalinos, tais como sal de sódio e sal de potássio; sais de metais alcalinoterrosos, tais como sal de cálcio e sal de magnésio; sal de alumínio; e sal de amônio.

[0060] Exemplos adequados dos sais com bases orgânicas incluem sais com trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina[tris(hidroximetil)metilamina], terc-butilamina, ciclo-hexilamina, benzilamina, diciclo-hexilamina e N,N’- dibenziletilenodiamina.

[0061] Exemplos adequados de sais com ácidos inorgânicos incluem sais com cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio, ácido nítrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico.

[0062] Exemplos adequados dos sais com ácidos orgânicos incluem sais com ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico e ácido p-toluenossulfônico.

[0063] Exemplos adequados dos sais com aminoácidos básicos incluem sais com arginina, lisina e ornitina.

[0064] Exemplos adequados dos sais com aminoácidos ácidos incluem sais com ácido aspártico e ácido glutâmico.

[0065] Daqui em diante, é feita uma descrição do método para a

27 / 117 produção do composto da presente invenção.

[0066] As matérias-primas e reagentes usados em cada etapa nos seguintes métodos de produção, e os compostos obtidos podem formar um sal. Exemplos de tal sal incluem aqueles similares aos sais mencionados acima do composto da presente invenção.

[0067] Quando o composto obtido em cada etapa é um composto livre, pode ser convertido no sal desejado por um método conhecido per se. Pelo contrário, quando o composto obtido em cada etapa é um sal, ele pode ser convertido em uma forma livre ou em outro tipo de sal desejado por um método conhecido per se.

[0068] O composto obtido em cada etapa como uma solução de reação ou como um produto bruto pode ser usado na próxima reação. Alternativamente, o composto obtido em cada etapa pode ser isolado e/ou purificado da mistura de reação por um meio de separação, tal como concentração, cristalização, recristalização, destilação, extração com solvente, destilação fracionada ou cromatografia de acordo com um método convencional.

[0069] Quando a matéria-prima ou composto reagente para cada etapa está disponível comercialmente, o produto comercialmente disponível pode ser usado como está.

[0070] Na reação de cada etapa, o tempo de reação pode variar dependendo do reagente ou solvente usado, mas a menos que especificado de outra forma, é geralmente de 1 minuto a 48 horas, preferivelmente de 10 minutos a 24 horas.

[0071] Na reação de cada etapa, a temperatura de reação pode variar dependendo do reagente ou solvente usado, mas a menos que especificado de outra forma, é geralmente -78°C a 300°C, preferivelmente -78°C a 150°C.

[0072] Na reação de cada etapa, a pressão pode variar dependendo do reagente ou solvente usado, mas a menos que especificado de outra forma, é

28 / 117 geralmente de 1 atm a 20 atm, preferivelmente 1 atm a 3 atm.

[0073] Na reação de cada etapa, por exemplo, pode ser usado um sintetizador de micro-ondas, como o Initiator fabricado pela Biotage. A temperatura da reação pode variar dependendo do reagente ou solvente usado, mas a menos que especificado de outra forma, é geralmente da temperatura ambiente a 300°C, preferivelmente 50°C a 250°C. O tempo de reação pode variar dependendo do reagente ou solvente usado, mas a menos que especificado de outra forma, é geralmente de 1 minuto a 48 horas, preferivelmente de 1 minuto a 8 horas.

[0074] Na reação de cada etapa, o reagente é usado em uma quantidade de 0,5 equivalentes a 20 equivalentes, preferivelmente 0,8 equivalentes a 5 equivalentes, em relação ao substrato, a menos que especificado de outra forma. Quando o reagente é usado como um catalisador, o reagente é usado em uma quantidade de 0,001 equivalente a 1 equivalente, preferivelmente 0,01 equivalente a 0,2 equivalentes, em relação ao substrato. Quando o reagente também serve como solvente da reação, a quantidade do reagente usado é a quantidade do solvente.

[0075] A menos que especificado de outra forma na reação de cada etapa, as reações são realizadas sem solvente ou por meio de dissolução ou suspensão em um solvente adequado. Exemplos específicos do solvente incluem solventes descritos nos Exemplos, ou os seguintes.

[0076] Álcoois: metanol, etanol, álcool terc-butílico, 2-metoxietanol, etc.; Éteres: éter dietílico, éter difenílico, tetra-hidrofurano, 1,2- dimetoxietano, etc.; Hidrocarbonetos aromáticos: clorobenzeno, tolueno, xileno, etc.; Hidrocarbonetos saturados: ciclo-hexano, hexano, etc.; Amidas: N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, etc.;

29 / 117 Hidrocarbonetos halogenados: diclorometano, tetracloreto de carbono, etc.; Nitrilas: acetonitrila, etc.; Sulfóxidos: dimetilsulfóxido, etc.; Bases orgânicas aromáticas: piridina etc.; Anidridos ácidos: anidrido acético, etc.; Ácidos orgânicos: ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, etc.; Ácidos inorgânicos: ácido clorídrico, ácido sulfúrico, etc.; Ésteres: acetato de etila, etc.; Cetonas: acetona, metil etil cetona, etc.; Água.

[0077] Como o solvente, dois ou mais tipos podem ser misturados para uso em uma razão apropriada.

[0078] Quando uma base é usada na reação de cada etapa, por exemplo, a base mostrada abaixo ou a base descrita nos Exemplos é usada.

[0079] Bases inorgânicas: hidróxido de sódio, hidróxido de magnésio, carbonato de sódio, carbonato de cálcio, hidrogenocarbonato de sódio, etc.; Bases orgânicas: trietilamina, dietilamina, piridina, 4- dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,8- diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno, imidazol, piperidina, etc.; Alcóxidos metálicos: etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, etc.; Hidretos de metais alcalinos: hidreto de sódio, etc.; Amidas metálicas: amida de sódio, di-isopropilamida de lítio, hexametildisilazida de lítio, etc.; Organolítio: n-butilítio, etc.

[0080] Quando um ácido ou um catalisador ácido é usado na reação de cada etapa, por exemplo, o ácido ou catalisador ácido mostrado abaixo, ou

30 / 117 o ácido ou catalisador ácido descrito nos Exemplos é usado.

[0081] Ácidos inorgânicos: ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, etc.; Ácidos orgânicos: ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido p-toluenossulfônico, ácido 10-canforsulfônico, etc.; Ácidos de Lewis: complexo de éter dietílico trifluoreto de boro, iodeto de zinco, cloreto de alumínio anidro, cloreto de zinco anidro, cloreto de ferro anidro, etc.

[0082] A menos que especificado de outra forma, a reação de cada etapa é realizada de acordo com o método conhecido per se, descrito em, por exemplo, The fifth series of experimental chemistry, Volumes 13 a 19 (Editado pela Chemical Society of Japan); New experimental chemistry, Volumes 14 a 15 (Editado pela Chemical Society of Japan); Precise Organic Chemistry, Revised 2nd Edition (L. F. Tietze, Th. Eicher, Nankodo Co., Ltd.); Revised Organic Name Reactions; The Reaction Mechanism and Essence (escrito por Hideo Togo, Kodansha, Ltd.); ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I to VII (John Wiley & Sons Inc); Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Experimental Procedures (escrito por Jie Jack Li, publicado pela OXFORD UNIVERSITY); Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, Vol. 1 a Vol. 14 (Elsevier Japan); Strategic applications of named reactions in organic synthesis (a tradução supervisionada por Kiyoshi Tomioka, publicada por Kagaku-Dojin Publishing Company, Inc.); Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.) publicada em 1989, etc., ou o método descrito nos Exemplos.

[0083] Em cada etapa, a reação de proteção ou desproteção do grupo funcional é executado de acordo com o método conhecido per se, descrito em, por exemplo, “Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed.” (escrito por Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts), publicado por Wiley-Interscience em 2007; “Protecting Groups 3rd Ed.” (escrito por P.J. Kocienski), publicado

31 / 117 por Thieme em 2004, etc., ou o método descrito nos Exemplos.

[0084] Exemplos do grupo protetor para o grupo hidroxila do álcool e grupo hidroxila fenólico e semelhantes incluem grupos protetores do tipo éter, tais como éter metoximetílico, éter benzílico, éter terc-butildimetilsilílico, éter tetra-hidropiranílico; grupos protetores do tipo éster carboxilato, tais como éster acetato; grupos protetores do tipo éster sulfonato, tal como éster metanossulfonato; e grupos protetores do tipo éster carbonato, tais como terc- butilcarbonato.

[0085] Exemplos do grupo protetor para o grupo carbonila do aldeído incluem grupos protetores do tipo acetal, tais como dimetil acetal; e grupos protetores do tipo acetal cíclico, tais como 1,3-dioxano.

[0086] Exemplos do grupo protetor para o grupo carbonila da cetona incluem grupos protetores do tipo cetal, tais como dimetil cetal; grupos protetores do tipo cetal cíclico, tais como 1,3-dioxano; grupos protetores do tipo oxima, tais como O-metiloxima; e grupos protetores do tipo hidrazona, tais como N,N-dimetil hidrazona.

[0087] Exemplos do grupo protetor para um grupo carboxila incluem grupos protetores do tipo éster, tais como éster metílico; e grupos protetores do tipo amida, tais como N,N-dimetilamida.

[0088] Exemplos do grupo protetor para tiol incluem grupos protetores do tipo éter, tais como benziltioéter; e grupos protetores do tipo éster, tais como éster de ácido tioacético, tiocarbonato e tiocarbamato.

[0089] Exemplos do grupo protetor para um grupo amino e um heterociclo aromático, como imidazol, pirrol ou indol, incluem grupos protetores do tipo carbamato, como carbamato de benzila; grupos protetores do tipo amida, tais como acetamida; grupos protetores do tipo alquilamina, tais como N-trifenilmetilamina, e grupos protetores do tipo sulfonamida, tais como metanossulfonamida.

[0090] A remoção do grupo protetor pode ser realizada usando um

32 / 117 método conhecido per se, por exemplo, métodos usando ácido, base, luz ultravioleta, hidrazina, fenil-hidrazina, N-metilditiocarbamato de sódio, fluoreto de tetrabutilamônio, acetato de paládio ou haletos de trialquilsilila (por exemplo, iodeto de trimetilsilila, brometo de trimetilsilila) ou um método de redução.

[0091] Em cada etapa, ao realizar uma reação de redução, o agente de redução usado inclui hidretos de metal, tais como hidreto de alumínio e lítio, triacetoxiboro-hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de sódio, hidreto de di- isobutilalumínio (DIBAL-H), boro-hidreto de sódio e triacetoxiboro-hidreto de tetrametilamônio; boranos, tais como complexo borano tetra-hidrofurano; níquel Raney; cobalto Raney; hidrogênio; ácido fórmico; e trietilsilano. Ao reduzir uma ligação dupla ou tripla carbono-carbono, é usado um método no qual um catalisador, como um catalisador de paládio-carbono ou Lindlar, é usado.

[0092] Em cada etapa, ao realizar uma reação de oxidação, o agente de oxidação usado inclui perácidos, tais como ácido m-cloroperbenzoico (mCPBA), peróxido de hidrogênio e hidroperóxido de terc-butila; percloratos, tais como perclorato de tetrabutilamônio; cloratos, tais como clorato de sódio; cloritos, tais como clorito de sódio; ácidos periódicos, como periodato de sódio; reagentes de iodo de alta valência, tais como iodosilbenzeno; reagentes com manganês, como dióxido de manganês e permanganato de potássio; chumbo como tetra-acetato de chumbo; reagentes com cromo, tais como clorocromato de piridínio (PCC), dicromato de piridínio (PDC) e um reagente de Jones; compostos de halogênio, tais como N-Bromosuccinimida (NBS); oxigênio; ozônio; complexo trióxido de enxofre-piridina; tetróxido de ósmio; dióxido de selênio; e 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ).

[0093] Em cada etapa, ao realizar uma reação de ciclização radical, o iniciador radical usado inclui compostos azo, tais como azobisisobutironitrila (AIBN); iniciadores de radicais solúveis em água, tais como ácido 4-4’-

33 / 117 azobis-4-cianopentanoico (ACPA); trietilboro na presença de ar ou oxigênio; e peróxido de benzoíla. Além disso, o reagente de reação radical usado inclui tributilestanano, tristrimetilsililsilano, 1,1,2,2-tetrafenildisilano, difenilsilano e iodeto de samário.

[0094] Em cada etapa, ao realizar a reação de Wittig, o reagente de Wittig usado inclui alquilideno fosforanos. Os alquilideno fosforanos podem ser preparados por um método conhecido per se, por exemplo, por reação de um sal de fosfônio com uma base forte.

[0095] Em cada etapa, ao realizar a reação de Horner-Emmons, os reagentes usados incluem ésteres de fosfonoacetato, tais como metil dimetilfosfonoacetato e etil dietilfosfonoacetato; e bases como hidretos de metal alcalino e organolítio.

[0096] Em cada etapa, ao realizar a reação de Friedel-Crafts, os reagentes usados incluem uma combinação de um ácido de Lewis e um cloreto de ácido, ou uma combinação de um ácido de Lewis e um agente alquilante (por exemplo, haletos de alquila, álcoois, olefinas, etc.). Alternativamente, um ácido orgânico ou um ácido inorgânico pode ser usado em vez de um ácido de Lewis, e um anidrido de ácido como o anidrido acético pode ser usado em vez de um cloreto de ácido.

[0097] Em cada etapa, ao realizar uma reação de substituição nucleofílica aromática, um reagente nucleofílico (por exemplo, aminas, imidazol, etc.) e uma base (por exemplo, bases orgânicas, etc.) são usados como os reagentes.

[0098] Em cada etapa, ao realizar uma reação de adição nucleofílica com um carbânion, uma reação de adição 1,4 nucleofílica (reação de adição de Michael) com um carbânion ou uma reação de substituição nucleofílica com um carbânion, a base usada para gerar o carbânion inclui organolítio, alcóxidos metálicos, bases inorgânicas e bases orgânicas.

[0099] Em cada etapa, ao realizar a reação de Grignard, o reagente de

34 / 117 Grignard inclui haletos de arilmagnésio, como brometo de fenilmagnésio; e haletos de alquilmagnésio, tais como brometo de metilmagnésio. O reagente de Grignard pode ser preparado por um método conhecido per se, por exemplo, fazendo reagir um haleto de alquila ou um haleto de arila com magnésio metálico usando éter ou tetra-hidrofurano como solvente.

[00100] Em cada etapa, ao realizar a reação de condensação de Knoevenagel, um composto de metileno ativo localizado entre dois grupos de atração de elétrons (por exemplo, ácido malônico, malonato de dietila, malononitrila, etc.) e bases (por exemplo, bases orgânicas, alcóxidos metálicos, bases inorgânicas) são usados como reagentes.

[00101] Em cada etapa, ao realizar a reação de Vilsmeier-Haack, cloreto de fosforila e um derivado de amida (por exemplo, N,N- dimetilformamida, etc.) são usados como os reagentes.

[00102] Em cada etapa, ao realizar uma reação de azida de álcoois, haletos de alquila e ésteres de sulfonato, o agente de azidização usado inclui difenilfosforil azida (DPPA), trimetilsilil azida e azida de sódio. Por exemplo, ao azidar álcoois, um método usando difenilfosforil azida (DPPA) e 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), um método usando trimetilsilil azida e um ácido de Lewis, e semelhantes são usados.

[00103] Em cada etapa, ao realizar uma reação de aminação redutiva, o agente redutor usado inclui triacetoxiboro-hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de sódio, hidrogênio e ácido fórmico. Quando o substrato é um composto de amina, o composto de carbonila usado inclui aldeídos, como paraformaldeído e acetaldeído, e cetonas, como ciclo-hexanona. Quando o substrato é um composto de carbonila, as aminas usadas incluem amônia; aminas primárias, como metilamina; e aminas secundárias, tais como dimetilamina.

[00104] Em cada etapa, ao realizar a reação de Mitsunobu, ésteres de azodicarboxilato (por exemplo, azodicarboxilato de dietila (DEAD), azodicarboxilato de di-isopropila (DIAD)) e trifenilfosfina são usados como

35 / 117 os reagentes.

[00105] Em cada etapa, ao realizar uma reação de esterificação, uma reação de amidação ou uma reação de formação de ureia, o reagente usado inclui haletos de acila, tais como cloreto de ácido e brometo de ácido; e ácidos carboxílicos ativados, tais como anidridos de ácido, ésteres ativos e ésteres de sulfato. Um ativador para ácido carboxílico inclui agentes de condensação à base de carbodiimida, tais como cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (WSCD); agentes de condensação à base de triazina, tais como cloreto-n-hidrato de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4- metilmorfolínio (DMT-MM); agentes de condensação à base de éster carbonato, tais como 1,1-carbonildiimidazol (CDI); difenilfosforilazida (DPPA); sal de benzotriazol-1-iloxi-trisdimetilaminofosfônio (reagente BOP); iodeto de 2-cloro-1-metil-piridínio (reagente de Mukaiyama); cloreto de tionila; halo formiato de alquila inferior tal como cloroformiato de etila; hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (HATU); ácido sulfúrico; ou uma combinação dos mesmos. Quando o agente de condensação à base de carbodiimida é usado, um aditivo como 1- hidroxibenzotriazol (HOBt), N-hidroxissuccinimida (HOSu) ou 4- dimetilaminopiridina (DMAP) pode ser adicionado à reação.

[00106] Em cada etapa, ao realizar uma reação de acoplamento, o catalisador de metal usado inclui compostos de paládio, tais como acetato de paládio(II), tetracis(trifenilfosfina)paládio(0), diclorobis(trifenilfosfina) paládio(II), diclorobis(trietilfosfina)paládio(II), tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio(0), e cloreto de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno paládio(II); compostos de níquel, tais como tetracis(trifenilfosfina)níquel(0); compostos de ródio, tais como cloreto de tris(trifenilfosfina)ródio(III); compostos de cobalto; compostos de cobre, tais como óxido de cobre e iodeto de cobre(I); e compostos de platina. Além disso, uma base pode ser adicionada à reação, e essa base inclui bases inorgânicas.

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[00107] Em cada etapa, ao realizar uma reação de tiocarbonilação, o pentassulfeto de difósforo é tipicamente usado como o agente de tiocarbonilação. Além do pentassulfeto de difósforo, reagentes com uma estrutura 1,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4-dissulfeto, tal como 2,4-bis(4- metoxifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4-dissulfeto (reagente de Lawesson) podem ser usados.

[00108] Em cada etapa, ao realizar a reação de Wohl-Ziegler, o agente de halogenação usado inclui N-iodosuccinimida, N-bromossuccinimida (NBS), N-clorossuccinimida (NCS), bromo e cloreto de sulfurila. Além disso, a reação pode ser acelerada pela adição de um iniciador radical como calor, luz, peróxido de benzoíla ou azobisisobutironitrila à reação.

[00109] Em cada etapa, ao realizar uma reação de halogenação do grupo hidróxi, o agente de halogenação usado inclui haletos de ácidos halogenados e ácidos inorgânicos, especificamente ácido clorídrico, cloreto de tionila e oxicloreto de fósforo para cloração e ácido bromídrico 48% para bromação. Além disso, pode ser usado um método para preparar um haleto de alquila a partir de um álcool pela ação de trifenilfosfina com tetracloreto de carbono, tetrabrometo de carbono ou semelhantes. Alternativamente, um método pode ser usado para sintetizar um haleto de alquila através de uma reação em duas etapas incluindo a conversão de um álcool em um éster sulfonato, seguido por reação com brometo de lítio, cloreto de lítio ou iodeto de sódio.

[00110] Em cada etapa, ao realizar a reação de Arbuzov, o reagente usado inclui haletos de alquila, como bromoacetato de etila; e fosfitos, tais como trietilfosfito e tri(isopropil)fosfito.

[00111] Em cada etapa, ao realizar uma reação de esterificação de sulfonato, o agente de sulfonilação usado inclui cloreto de metanossulfonila, cloreto de p-toluenossulfonila, anidrido de ácido metanossulfônico e anidrido de ácido p-toluenossulfônico.

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[00112] Em cada etapa, ao realizar uma reação de hidrólise, um ácido ou uma base é usado como o reagente. Além disso, ao realizar uma reação de hidrólise ácida de éster terc-butílico, podem ser adicionados ácido fórmico, trietilsilano ou semelhantes a fim de reter redutivamente o subproduto de cátion terc-butila.

[00113] Em cada etapa, ao realizar uma reação de desidratação, o agente desidratante usado inclui ácido sulfúrico, pentóxido de difósforo, oxicloreto de fósforo, N,N’-diciclo-hexilcarbodiimida, alumina e ácido polifosfórico.

[00114] Quando o composto obtido em cada etapa tem grupos amino, imidazóis, pirróis, heterociclos aromáticos, tais como indol, grupos carboxila, grupo hidroxila e semelhantes como substituintes, esses grupos podem ser protegidos com um grupo protetor, como os listados acima. Nesse caso, o composto alvo pode ser obtido removendo o grupo protetor em um estágio desejado. A introdução ou remoção desses grupos protetores é realizada da mesma maneira como descrito acima.

[00115] Além disso, em cada etapa, a reação mencionada acima e semelhantes podem ser opcionalmente incorporadas.

[00116] A seguir, é feita uma descrição do método para a produção do composto (I).

[00117] A menos que especificado de outra forma, cada símbolo na seguinte fórmula de reação tem o mesmo significado conforme descrito acima. O composto de matéria-prima pode ser facilmente obtido no mercado, ou pode ser produzido por um método conhecido per se ou um método similar, a menos que um método de produção específico seja descrito.

[00118] O composto (I) pode ser produzido a partir do composto (II) pelo seguinte método.

38 / 117 Reação de substituição nucleofílica com Aminação carbânion Reação de substituição e ciclização Hidrólise Rearranjo de Curtius Formação de ureia Rearranjo de Curtius Formação de ureia

[00119] O composto (II) pode ser um produto comercialmente disponível ou ser produzido usando um método conhecido per se.

[00120] O composto (IV) pode ser produzido por uma reação de aminação do composto (III) com um derivado de hidroxilamina na presença de uma base ou de um ácido. O derivado de hidroxilamina inclui O-(4- nitrobenzoil)hidroxilamina, ácido hidroxilamina-O-sulfônico e O- difenilfosfinil hidroxilamina.

[00121] O composto (V) pode ser produzido fazendo reagir o composto (IV) com um éster de acrilato sob uma atmosfera de oxigênio na presença de um catalisador de paládio e um sal inorgânico como o brometo de lítio. O catalisador de paládio inclui acetato de paládio(II) e o éster de acrilato inclui acrilato de metila e acrilato de etila. Alternativamente, o composto (V) também pode ser produzido fazendo reagir o composto (IV) com 3,3- dimetoxipropanoato de metila na presença de um ácido, seguido por ciclização intramolecular na presença de uma base.

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[00122] O composto (VIII) pode ser um produto comercialmente disponível tal como é, ou ser produzido usando um método conhecido per se ou um método similar.

[00123] O composto (I) pode ser produzido pela reação do composto (VIII) com o composto (VII) obtido pela reação do composto (VI) sob uma coexistência de difenilfosforilazida (DPPA), opcionalmente uma base, usando o rearranjo de Curtius. O solvente usado inclui 2-metiltetra-hidrofurano, além do acima.

[00124] O composto (IX) pode ser produzido fazendo reagir o composto (VI) sob uma coexistência de difenilfosforilazida (DPPA), opcionalmente uma base, usando o rearranjo de Curtius. O solvente usado inclui 2-metiltetra-hidrofurano, além do acima.

[00125] O composto (I) pode ser produzido por uma formação de ureia sob a coexistência do composto (IX), composto (VIII), um ativador e, opcionalmente, uma base. O ativador inclui derivados de éster de cloroformiato, tais como cloroformiato de 2,2,2-tricloroetila, cloroformiato de fenila ou cloroformiato de p-nitrofenila, trifosgênio, fosgênio, N,N’- carbonildiimidazol ou N,N’-disuccinimidil carbonato. Entre eles, o trifosgênio e o cloroformiato de 2,2,2-tricloroetila são preferidos.

[00126] Na etapa acima, os substituintes R1 e R2 podem ser convertidos em outros tipos de substituintes por uma reação de substituição eletrofílica, uma reação de acoplamento ou um método conhecido per se em um estágio desejado. Por exemplo, o composto (IV) em que R1 é um átomo de halogênio pode ser produzido realizando uma reação de substituição eletrofílica no composto (IV) em que R1 é um átomo de hidrogênio. O eletrófilo usado nessa reação inclui N-iodosuccinimida, N-bromossuccinimida (NBS), N- clorossuccinimida (NCS), bromo e cloreto de sulfurila. Além disso, o composto (V) em que R1 é um grupo alquila C1-3 (por exemplo, um grupo metila) pode ser produzido permitindo que o composto (V) em que R1 é um

40 / 117 grupo de saída (por exemplo, um átomo de halogênio) aja com um ácido borônico orgânico ou um reagente de éster de boronato orgânico (por exemplo, 2,4,6-trimetilboroxina). Essa reação pode ser realizada na presença de uma base ou sal inorgânico (por exemplo, fosfato tripotássico), o complexo de metal acima mencionado, tal como paládio, ou na presença de um ligante de fosfina. Exemplos do ligante de fosfina incluem 2-diciclo-hexilfosfino- 2’,6’-dimetoxibifenila (SPhos).

[00127] O composto (V) também pode ser produzido pelo seguinte método. Reação de adição nucleofílica com Aminação carbânion Halogenação Reação de acoplamento, reação de substituição,

[00128] O composto (X) pode ser um produto comercialmente disponível ou ser produzido usando um método conhecido per se.

[00129] O composto (XI) pode ser produzido por uma reação de aminação do composto (X). O método de aminação inclui o mesmo método que o método para produzir o composto (IV) a partir do composto (III).

[00130] O composto (XIII) pode ser produzido fazendo reagir o composto (XII) na presença de N,N-dimetilformamida dimetil acetal.

[00131] X1 do composto (XIV) representa um átomo de halogênio. O agente de halogenação usado na reação de halogenação na produção do composto (XIV) inclui oxibrometo de fósforo além do acima.

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[00132] O composto (V) pode ser produzido a partir do composto (XIV) incorporando uma reação de acoplamento, uma reação de substituição ou um método conhecido per se.

[00133] Na etapa acima, os substituintes R1 e R2 podem ser convertidos em outros tipos de substituintes por uma reação de substituição eletrofílica ou um método conhecido per se em um estágio desejado.

[00134] O composto (I) também pode ser produzido pelo seguinte método. Reação de substituição Reação de substituição nucleofílica com nucleofílica carbânion Reação de Formação de ureia Redução ciclização

[00135] O composto (XV) pode ser um produto comercialmente disponível ou ser produzido usando um método conhecido per se. X1 representa um átomo de halogênio.

[00136] O composto (XVII) pode ser produzido submetendo o composto (XVI) e um derivado de nitroenamina a uma reação de substituição nucleofílica na presença de um ácido. O derivado de nitroenamina inclui (E)- 4-(2-nitrovinil)morfolina.

[00137] O composto (XVIII) pode ser produzido por uma reação de ciclização intramolecular do composto (XVII). Essa reação pode ser opcionalmente realizada na presença de uma base.

[00138] O composto (XIX) pode ser produzido reduzindo o composto (XVIII). Além do acima, o agente redutor inclui ferro, cloreto de estanho (II) e di-hidrato de cloreto de estanho(II).

[00139] O composto (I) pode ser produzido por uma formação de ureia sob a coexistência do composto (XIX), composto (VIII), um ativador e,

42 / 117 opcionalmente, uma base. O ativador inclui derivados de éster de cloroformiato, tais como cloroformiato de 2,2,2-tricloroetila, cloroformiato de fenila ou cloroformiato de p-nitrofenila, trifosgênio, fosgênio, N,N’- carbonildiimidazol ou N,N’-disuccinimidil carbonato. Entre eles, o trifosgênio e o cloroformiato de 2,2,2-tricloroetila são preferidos.

[00140] Nas etapas acima, os substituintes R4 e R5 podem ser convertidos por incorporação de uma reação de acoplamento, uma reação de substituição ou um método conhecido per se em um estágio desejado.

[00141] O composto (I) também pode ser produzido pelo seguinte método. Reação de substituição Reação de nucleofílica ciclização Reação de acoplamento, Halogenação Redução reação de substituição Formação de ureia

[00142] O composto (XX) pode ser um produto comercialmente disponível ou ser produzido usando um método conhecido per se.

[00143] O composto (XXI) pode ser produzido submetendo o composto (XX) e um derivado de nitroenamina a uma reação de substituição nucleofílica na presença de um ácido. O derivado de nitroenamina inclui (E)- 4-(2-nitrovinil)morfolina.

[00144] O composto (XXII) pode ser produzido por uma reação de

43 / 117 ciclização intramolecular do composto (XXI). Essa reação pode ser opcionalmente realizada na presença de uma base.

[00145] X1 do composto (XXIII) representa um átomo de halogênio. O agente de halogenação usado na reação de halogenação na produção do composto (XXIII) inclui tribrometo de fósforo além do acima.

[00146] O composto (XVIII) pode ser produzido a partir do composto (XXIII) incorporando uma reação de acoplamento, uma reação de substituição ou um método de várias etapas conhecido per se. O catalisador usado na reação de acoplamento na produção do composto (XVIII) inclui PdCl2 (Amphos)2 além do acima.

[00147] O composto (XIX) pode ser produzido reduzindo o composto (XVIII). Além do acima, o agente redutor inclui ferro, cloreto de estanho (II) e di-hidrato de cloreto de estanho(II).

[00148] O composto (I) pode ser produzido por uma formação de ureia sob a coexistência do composto (XIX), composto (VIII), um ativador e, opcionalmente, uma base. O ativador inclui derivados de éster de cloroformiato, tais como cloroformiato de 2,2,2-tricloroetila, cloroformiato de fenila ou cloroformiato de p-nitrofenila, trifosgênio, fosgênio, N,N’- carbonildiimidazol ou N,N’-disuccinimidil carbonato. Entre eles, o trifosgênio e o cloroformiato de 2,2,2-tricloroetila são preferidos.

[00149] Nas etapas acima, os substituintes R4 e R5 podem ser convertidos por incorporação de uma reação de acoplamento, uma reação de substituição nucleofílica ou um método conhecido per se em um estágio desejado.

[00150] O composto (I) também pode ser produzido pelo seguinte método.

44 / 117 Reação de substituição Reação de nucleofílica com carbânion condensação Reação de ciclização Hidrólise Rearranjo de Curtius Formação de ureia Rearranjo de Curtius Formação de ureia

[00151] O composto (XXIV) pode ser um produto comercialmente disponível ou ser produzido usando um método conhecido per se.

[00152] O composto (XXVI) pode ser produzido submetendo o composto (XXV) e um derivado de ácido 3-oxopropanoico a uma reação de substituição nucleofílica na presença de um ácido. O derivado de ácido 3- oxopropanoico inclui 3,3-dimetoxipropanoato de metila.

[00153] O composto (XXVII) pode ser produzido por uma reação de ciclização intramolecular do composto (XXVI). Essa reação pode ser opcionalmente realizada na presença de uma base.

[00154] O composto (I) pode ser produzido pela reação do composto (VIII) com o composto (XXIX) obtido pela reação do composto (XXVIII) sob uma coexistência de difenilfosforilazida (DPPA), opcionalmente uma base, usando o rearranjo de Curtius. O solvente usado inclui 2-metiltetra- hidrofurano, além do acima.

[00155] O composto (XXX) pode ser produzido fazendo reagir o

45 / 117 composto (XXVIII) sob uma coexistência de difenilfosforilazida (DPPA), opcionalmente uma base, usando o rearranjo de Curtius. O solvente usado inclui 2-metiltetra-hidrofurano, além do acima.

[00156] O composto (I) pode ser produzido por uma formação de ureia sob a coexistência do composto (XXX), composto (VIII), um ativador e, opcionalmente, uma base. O ativador inclui derivados de éster de cloroformiato, tais como cloroformiato de 2,2,2-tricloroetila, cloroformiato de fenila ou cloroformiato de p-nitrofenila, trifosgênio, fosgênio, N,N’- carbonildiimidazol ou N,N’-disuccinimidil carbonato. Entre eles, o trifosgênio e o cloroformiato de 2,2,2-tricloroetila são preferidos.

[00157] Nas etapas acima, os substituintes R6 e R7 podem ser convertidos por incorporação de uma reação de acoplamento, uma reação de substituição ou um método conhecido per se em um estágio desejado.

[00158] O composto (I) também pode ser produzido pelo seguinte método.

46 / 117 Reação de ciclização Halogenação Reação de acoplamento, Hidrólise reação de substituição Rearranjo de Formação de ureia Curtius Rearranjo de Curtius Formação de ureia

[00159] O composto (XXXI) pode ser um produto comercialmente disponível ou ser produzido usando um método conhecido per se.

[00160] O composto (XXXII) pode ser produzido submetendo o composto (XXXI) e um derivado de ácido alcoximetileno malônico a uma reação de substituição nucleofílica na presença de um ácido. O derivado de ácido alcoximetileno malônico inclui dietil etoximetileno malonato.

[00161] O composto (XXXIII) pode ser produzido por uma reação de ciclização intramolecular do composto (XXXII).

[00162] O composto (XXXIV) pode ser produzido por reação do composto (XXXIII) com cloro(clorometil)dimetilsilano na presença de uma base.

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[00163] O composto (XXXV) pode ser produzido por reação do composto (XXXIV) com fluoreto de césio.

[00164] X1 do composto (XXXVI) representa um átomo de halogênio. O agente de halogenação usado na reação de halogenação na produção do composto (XXXVI) inclui tribrometo de fósforo além do acima.

[00165] O composto (I) pode ser produzido pela reação do composto (VIII) com o composto (XXXIX) obtido pela reação do composto (XXXVIII) sob uma coexistência de difenilfosforilazida (DPPA), opcionalmente uma base, usando o rearranjo de Curtius. O solvente usado inclui 2-metiltetra- hidrofurano, além do acima.

[00166] O composto (XXXX) pode ser produzido fazendo reagir o composto (XXXVIII) sob uma coexistência de difenilfosforilazida (DPPA), opcionalmente uma base, usando o rearranjo de Curtius. O solvente usado inclui 2-metiltetra-hidrofurano, além do acima.

[00167] O composto (I) pode ser produzido por uma formação de ureia sob a coexistência do composto (XXXX), composto (VIII), um ativador e, opcionalmente, uma base. O ativador inclui derivados de éster de cloroformiato, tais como cloroformiato de 2,2,2-tricloroetila, cloroformiato de fenila ou cloroformiato de p-nitrofenila, trifosgênio, fosgênio, N,N’- carbonildiimidazol ou N,N’-disuccinimidil carbonato. Entre eles, o trifosgênio e o cloroformiato de 2,2,2-tricloroetila são preferidos.

[00168] Nas etapas acima, o substituinte R9 pode ser convertido por incorporação de uma reação de acoplamento, uma reação de substituição ou um método conhecido per se em um estágio desejado.

[00169] O composto (I) também pode ser produzido pelo seguinte método.

48 / 117 Reação de Alquilação substituição Hidrólise Rearranjo de Formação de ureia Curtius Rearranjo de Curtius Formação de ureia

[00170] O composto (XXXXI) pode ser um produto comercialmente disponível, ou produzido usando um método conhecido per se ou o mesmo método que para o composto (XXVII).

[00171] O composto (XXXXIII) pode ser produzido por alquilação do composto (XXXXII) na presença de uma base. A base inclui hidróxido de lítio, além do acima.

[00172] O composto (I) pode ser produzido pela reação do composto (VIII) com o composto (XXXXV) obtido pela reação do composto (XXXXIV) sob uma coexistência de difenilfosforilazida (DPPA), opcionalmente uma base, usando o rearranjo de Curtius. O solvente usado inclui 2-metiltetra-hidrofurano, além do acima.

[00173] O composto (XXXXVI) pode ser produzido fazendo reagir o composto (XXXXIV) sob uma coexistência de difenilfosforilazida (DPPA),

49 / 117 opcionalmente uma base, usando o rearranjo de Curtius. O solvente usado inclui 2-metiltetra-hidrofurano, além do acima.

[00174] O composto (I) pode ser produzido por uma formação de ureia sob a coexistência do composto (XXXXVI), composto (VIII), um ativador e, opcionalmente, uma base. O ativador inclui derivados de éster de cloroformiato, tais como cloroformiato de 2,2,2-tricloroetila, cloroformiato de fenila ou cloroformiato de p-nitrofenila, trifosgênio, fosgênio, N,N’- carbonildiimidazol ou N,N’-disuccinimidil carbonato. Entre eles, o trifosgênio e o cloroformiato de 2,2,2-tricloroetila são preferidos.

[00175] Nas etapas acima, os substituintes R8 e R9 podem ser convertidos por incorporação de uma reação de acoplamento, uma reação de substituição ou um método conhecido per se em um estágio desejado.

[00176] A conversão do substituinte do composto obtido (I) pela aplicação de um meio conhecido per se (isto é, introdução de um substituinte ou conversão de um grupo funcional) também pode produzir outro composto ou um sal do mesmo incluído no composto (I).

[00177] Como método para introdução de um substituinte ou conversão de um grupo funcional, são usados métodos gerais conhecidos. Exemplos deles incluem a conversão de um átomo de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo) ou um grupo alquilsulfonil-oxi C1-6 que pode ser halogenado [por exemplo, metanossulfonilóxi, etanossulfonilóxi, triclorometanossulfonilóxi, trifluorometanossulfonilóxi (triflato)] em um grupo metila, um grupo ciclopropila, um grupo vinila, um grupo ciano, um grupo formila, um grupo carbonila, um grupo carboxila, um grupo hidroxila, um grupo amino ou um grupo borila, conversão de um grupo formila em um grupo etinila pela homologação de Seyferth-Gilbert, conversão de um éster em um grupo carbóxi por hidrólise, conversão de um grupo carbóxi em um grupo carbamoíla por amidação, conversão de um grupo carbóxi em um grupo hidroximetila por redução, conversão de um grupo carbonila em álcool por

50 / 117 redução ou alquilação, aminação redutiva de um grupo carbonila, formação de oxima de um grupo carbonila, acilação de um grupo amino, formação de ureia de um grupo amino, sulfonilação de um grupo amino, alquilação de um grupo amino, substituição ou aminação de um halogênio ativo com uma amina, alquilação de um grupo hidróxi e substituição ou aminação de um grupo hidróxi.

[00178] No caso em que existe um local reativo pelo qual uma reação diferente da pretendida ocorre quando a introdução de um substituinte ou a conversão de um grupo funcional é realizada, o composto incluído no escopo da presente invenção também pode ser produzido por introduzir um grupo protetor no local reativo com antecedência por um meio conhecido per se, e remover o grupo protetor por um meio conhecido per se após a conclusão da reação desejada, conforme necessário.

[00179] Por exemplo, quando o composto de matéria-prima ou intermediário tem um grupo amino, um grupo carboxila ou um grupo hidroxila como um substituinte, esses grupos podem ser protegidos com um grupo protetor comumente usado em química de peptídeos e semelhantes. Nesse caso, o composto alvo pode ser obtido removendo o grupo protetor após a reação, conforme necessário.

[00180] O composto (I) obtido pelo método de produção mencionado acima pode ser isolado e purificado por um meio conhecido, tal como extração por solvente, mudança de pH da solução, dissolução de transferência, cristalização, recristalização e cromatografia.

[00181] Quando o composto (I) contém isômeros ópticos, isômeros estéricos, isômeros posicionais e isômeros rotacionais, esses isômeros também estão incluídos como o composto (I) e podem ser obtidos como um único produto por uma técnica de síntese e uma técnica de separação conhecida per se. Por exemplo, quando o composto (I) tem um isômero óptico, o isômero óptico separado do composto também está incluído no

51 / 117 composto (I).

[00182] Aqui, o isômero óptico pode ser produzido por um método conhecido per se.

[00183] O composto (I) pode ser cristalino.

[00184] O cristal do composto (I) (a seguir, às vezes abreviado como “cristal da presente invenção”) pode ser produzido aplicando um método de cristalização conhecido per se ao composto (I) para cristalizar o mesmo.

[00185] Espera-se que o cristal da presente invenção tenha excelentes propriedades físico-químicas (por exemplo, ponto de fusão, solubilidade, estabilidade) e propriedades biológicas (por exemplo, cinética in vivo (absorção, distribuição, metabolismo, excreção), eficácia do medicamento) e seja útil como um medicamento.

[00186] O composto (I) pode ser um cocristal ou sal de cocristal farmaceuticamente aceitável. Aqui, o cocristal ou sal de cocristal significa uma substância cristalina composta de dois ou mais sólidos únicos à temperatura ambiente, cujos sólidos são diferentes em propriedades físicas (por exemplo, estrutura, ponto de fusão, calor de fusão, higroscopicidade, solubilidade e estabilidade) de um para o outro. O cocristal ou sal de cocristal pode ser produzido de acordo com um método de cocristalização conhecido per se.

[00187] O composto (I) pode ser um hidrato, um não hidrato, um não solvato ou um solvato.

[00188] Além disso, um composto convertido em deutério no qual 1H foi convertido em 2H (D) também está incluído no composto (I).

[00189] O composto (I) pode ser marcado com um isótopo (por exemplo, 3H, 13 C, 14 C, 18 F, 35 S, 125 I) ou semelhantes. O composto marcado com isótopo ou substituído (I) pode ser usado, por exemplo, como um traçador (traçador PET (tomografia por emissão de pósitrons)) usado em PET e é esperado como útil em campos como o diagnóstico médico.

52 / 117

[00190] O composto (I) pode ser usado como um pró-fármaco.

[00191] O pró-fármaco do composto (I) é um composto que é convertido no composto (I) por uma reação com uma enzima, ácido gástrico ou semelhantes em condições fisiológicas no corpo vivo, isto é, um composto que sofre enzimaticamente oxidação, redução, hidrólise, etc. para mudar para o composto (I), ou um composto que sofre hidrólise ou semelhante devido ao ácido gástrico ou semelhante para mudar para o composto (I).

[00192] O pró-fármaco do composto (I) inclui um composto com o grupo amino do composto (I) acilado, alquilado ou fosforilado (por exemplo, um composto com o grupo amino do composto (I) eicosanoilado, alanilado, pentilaminocarbonilado, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metoxicarbonilado, tetra-hidrofuranilado, pirrolidilmetilado, pivaloiloximetilado ou terc- butilado); um composto com o grupo hidróxi do composto (I) acilado, alquilado, fosforilado ou borado (por exemplo, um composto com o grupo hidróxi do composto (I) acetilado, palmitoilado, propanoilado, pivaloilado, succinilado, fumarilado, alanilado ou dimetilaminometilcarbonilado); um composto com o grupo carbóxi do composto (I) esterificado ou amidado (por exemplo, um composto com o grupo carbóxi do composto (I) etil-esterificado, fenil-esterificado, carboximetil-esterificado, dimetilaminometil-esterificado, pivaloiloximetil-esterificado, etoxicarboniloxietil-esterificado, ftalidil- esterificado, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metil-esterificado, ciclo- hexiloxicarboniletil-esterificado ou metilamidado). Esses compostos podem ser produzidos a partir do composto (I) por um método conhecido per se.

[00193] Além disso, o pró-fármaco do composto (I) pode ser aquele que muda para o composto (I) sob condições fisiológicas, conforme descrito em Molecular Design, pp. 163 a 198 em “Pharmaceutical research and development”, Vol. 7, por Hirokawa Shoten em 1990.

[00194] Na descrição, o pró-fármaco pode formar um sal. Esse sal inclui aqueles exemplificados como o sal do composto representado pela

53 / 117 fórmula (I) acima.

[00195] O composto (I) ou um pró-fármaco do mesmo (a seguir, às vezes simplesmente abreviado como “composto da presente invenção”) pode ter atividade inibidora de MALT1 e pode ser útil como um fármaco profilático ou terapêutico para o câncer, um inibidor para o crescimento do câncer, e um inibidor de metástase de câncer.

[00196] O composto da presente invenção pode ser útil como um medicamento, porque o composto da presente invenção apresenta atividade inibidora seletiva contra MALT1 e também é excelente em eficácia de medicamento, farmacocinética (por exemplo, absorvibilidade, distribuição, metabolismo, excreção), solubilidade (por exemplo, solubilidade em água), interação com outros produtos farmacêuticos (por exemplo, um efeito de inibição de uma enzima metabolizadora de fármacos), segurança (por exemplo, toxicidade aguda, toxicidade crônica, toxicidade genética, toxicidade reprodutiva, cardiotoxicidade, carcinogenicidade, toxicidade central), e estabilidade (por exemplo, estabilidade química, estabilidade contra enzima).

[00197] Consequentemente, o composto da presente invenção pode ser usado para inibir um efeito MALT1 excessivo (anormal) em mamíferos (por exemplo, camundongo, rato, hamster, coelho, gato, cão, gado, ovelha, macaco, humano).

[00198] O composto da presente invenção pode ser administrado por via oral ou parenteral a um mamífero (preferivelmente humano) como um medicamento, tal como é ou em combinação com um carreador farmacologicamente aceitável.

[00199] A seguir, é feita uma descrição detalhada de um medicamento contendo o composto da presente invenção (às vezes abreviado como “medicamento da presente invenção”). Exemplos da forma de dosagem do medicamento da presente invenção incluem preparações orais, tais como

54 / 117 comprimidos (por exemplo, um comprimido revestido de açúcar, um comprimido revestido por película, um comprimido sublingual, um comprimido bucal, um comprimido oral de desintegração rápida), pílulas, grânulos, pós, cápsulas (por exemplo, uma cápsula mole, uma microcápsula), xaropes, emulsões, suspensões e preparações de película (por exemplo, uma película de desintegração oral, uma película adesiva de mucosa oral). Além disso, os exemplos das formas de dosagem do medicamento da presente invenção incluem preparações parenterais, tais como injeções, infusões, agentes transdérmicos (por exemplo, um agente transdérmico de iontoforese), supositórios, pomadas, agentes nasais, agentes transpulmonares e colírios. Além disso, o medicamento da presente invenção pode ser preparações de liberação controlada, tais como preparações de liberação rápida e preparações de liberação prolongada (por exemplo, uma microcápsula de liberação prolongada).

[00200] O medicamento da presente invenção pode ser produzido por um método de produção conhecido geralmente usado no campo farmacêutico (por exemplo, o método descrito na Farmacopeia Japonesa). Além disso, o medicamento da presente invenção pode conter um aditivo, como um excipiente, um aglutinante, um desintegrante, um lubrificante, um adoçante, um tensoativo, um agente de suspensão, um emulsificante, um corante, um conservante, uma substância aromática, um aromatizante, um estabilizante ou um espessante comumente usado na área farmacêutica, em quantidade adequada, se necessário.

[00201] O carreador farmacologicamente aceitável descrito acima inclui esses aditivos.

[00202] Por exemplo, os comprimidos podem ser produzidos usando um excipiente, um aglutinante, um desintegrante, um lubrificante e semelhantes, e os comprimidos e grânulos podem ser produzidos usando um excipiente, um aglutinante, um desintegrante e semelhantes. Além disso, os

55 / 117 pós e cápsulas podem ser produzidos usando um excipiente e semelhantes, os xaropes podem ser produzidos usando um adoçante e semelhantes, e as emulsões ou suspensões podem ser produzidas usando um agente de suspensão, um tensoativo, um emulsificante e semelhantes.

[00203] Exemplos do excipiente incluem lactose, sacarose, glicose, amido, sacarose, celulose microcristalina, glicirriza em pó, manitol, hidrogenocarbonato de sódio, fosfato de cálcio e sulfato de cálcio.

[00204] Exemplos do aglutinante incluem 5 a 10% em peso de pasta de amido, 10 a 20% em peso de solução de goma arábica ou solução de gelatina, 1 a 5% em peso de solução de tragacanto, solução de carboximetilcelulose, solução de alginato de sódio ou glicerina.

[00205] Exemplos do desintegrante incluem amido e carbonato de cálcio.

[00206] Exemplos do lubrificante incluem estearato de magnésio, ácido esteárico, estearato de cálcio e talco purificado.

[00207] Exemplos do adoçante incluem glicose, frutose, açúcar invertido, sorbitol, xilitol, glicerina e xarope simples.

[00208] Exemplos do tensoativo incluem laurilsulfato de sódio, Polissorbato 80, éster de monoácido graxo de sorbitano e estearato de Polioxil 40.

[00209] Exemplos do agente de suspensão incluem goma arábica, alginato de sódio, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose e bentonita.

[00210] Exemplos do emulsificante incluem goma arábica, tragacanto, gelatina e Polissorbato 80.

[00211] Por exemplo, no caso em que o medicamento da presente invenção é um comprimido, o comprimido pode ser produzido pela adição ao composto da presente invenção, por exemplo, um excipiente (por exemplo, lactose, sacarose, amido), um desintegrante (por exemplo, amido, carbonato de cálcio), um aglutinante (por exemplo, amido, goma arábica, carboximetil

56 / 117 celulose, polivinilpirrolidona, hidroxipropil celulose) ou um lubrificante (por exemplo, talco, estearato de magnésio, Polietilenoglicol 6000), seguido por moldagem por compressão, de acordo com um método conhecido per se, e então opcionalmente realizando mascaramento de sabor, revestimento entérico ou persistente de uma maneira conhecida per se. Como o agente de revestimento usado para o revestimento inclui hidroxipropilmetilcelulose, por exemplo, etilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxipropilcelulose, polioxietilenoglicol, Tween 80, Pluronic F68, acetato ftalato de celulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, acetato succinato de hidroximetilcelulose, Eudragit (fabricado por Eudragit ROHM, Alemanha, copolímero de ácido metacrílico/ácido acrílico) e corantes (por exemplo, óxido de ferro vermelho, dióxido de titânio) podem ser usados.

[00212] As injeções incluem uma injeção intravenosa, uma injeção subcutânea, uma injeção intradérmica, uma injeção intramuscular, uma injeção intraperitoneal e uma injeção gota a gota.

[00213] Tais injeções são preparadas por um método conhecido per se, isto é, por dissolução, suspensão ou emulsificação do composto da invenção em um líquido oleoso ou aquoso estéril. O líquido aquoso inclui solução salina e soluções isotônicas contendo glicose ou outros adjuvantes (por exemplo, D-sorbitol, D-manitol, cloreto de sódio). O líquido aquoso pode conter um solubilizante adequado, como álcool (por exemplo, etanol), poliálcool (por exemplo, propilenoglicol, polietilenoglicol) ou um tensoativo não iônico (por exemplo, Polissorbato 80, HCO-50). O líquido oleoso inclui óleo de gergelim e óleo de soja. O líquido oleoso pode conter um solubilizante adequado. O solubilizante inclui benzoato de benzila e álcool benzílico. Além disso, na injeção, um tampão (por exemplo, um tampão de fosfato, um tampão de acetato de sódio), um agente calmante (por exemplo, cloreto de benzalcônio, cloridrato de procaína), um estabilizador (por exemplo, albumina de soro humano, polietilenoglicol), um conservante (por

57 / 117 exemplo, álcool benzílico, fenol) ou semelhantes podem ser misturados. A solução injetável preparada pode ser geralmente colocada em uma ampola.

[00214] O teor do composto da presente invenção no medicamento da presente invenção varia dependendo da forma da preparação, mas é geralmente cerca de 0,01 a cerca de 100% em peso, preferivelmente cerca de 2 a cerca de 85% em peso, mais preferivelmente cerca de 5 a cerca de 70% em peso, em relação à preparação total.

[00215] O teor do aditivo no medicamento da presente invenção varia dependendo da forma da preparação, mas é geralmente cerca de 1 a cerca de 99,9% em peso, preferivelmente cerca de 10 a cerca de 90% em peso, em relação à preparação total.

[00216] O composto da presente invenção é estável, tem baixa toxicidade e pode ser usado com segurança. A dose diária do composto da presente invenção varia dependendo da condição e peso do paciente, o tipo de composto, a via de administração, etc. Por exemplo, quando administrado por via oral a um paciente com a finalidade de tratar câncer, a dose diária para um adulto (peso corporal de cerca de 60 kg) é cerca de 1 a cerca de 1000 mg, preferivelmente cerca de 3 a cerca de 300 mg, mais preferivelmente cerca de 10 a cerca de 200 mg do composto da presente invenção. A dose diária pode ser administrada em dose única ou em 2 a 3 doses divididas.

[00217] Quando o composto da presente invenção é administrado por via parenteral, é geralmente administrado na forma de uma preparação líquida (por exemplo, injeção). A dose única do composto da presente invenção varia dependendo do alvo de administração, órgão alvo, sintoma, método de administração, etc. Por exemplo, geralmente, é preferível administrar cerca de 0,01 a cerca de 100 mg, preferivelmente cerca de 0,01 a cerca de 50 mg, mais preferivelmente cerca de 0,01 a cerca de 20 mg do composto da presente invenção por kg de peso corporal por injeção intravenosa.

[00218] O composto da presente invenção pode ser usado em

58 / 117 combinação com outros fármacos. Especificamente, o composto da presente invenção pode ser usado em combinação com fármacos, tais como um agente terapêutico hormonal, um agente quimioterápico, um agente imunoterápico ou um fármaco que inibe o efeito de um fator de crescimento celular e seu receptor. Daqui em diante, um fármaco que pode ser usado em combinação com o composto da presente invenção é abreviado como “fármaco concomitante”.

[00219] Como o “agente terapêutico hormonal”, por exemplo, fosfestrol, dietilestilbestrol, clorotrianiseno, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, acetato de clormadinona, acetato de ciproterona, danazol, alilestrenol, gestrinona, mepartricina, raloxifeno, ormeloxifeno, levormeloxifeno, antiestrógenos, (por exemplo, citrato de tamoxifeno, citrato de toremifeno), pílulas, mepitiostano, testololactona, aminoglutetimida, agonistas de LH-RH (por exemplo, acetato de goserelina, buserelina, acetato de leuprorelina), droloxifeno, epitiostanol, sulfonato de etinilestradiol, inibidores de aromatase, (por exemplo, cloridrato de fadrozol, anastrozol, letrozol, exemestano, vorozol, formestano), antiandrógenos (por exemplo, flutamida, bicalutamida, nilutamida, enzalutamida), inibidores da 5α-redutase (por exemplo, finasterida, epristerida, dutasterida), fármacos hormonais adrenocorticais (por exemplo, dexametasona, prednisolona, betametasona, triancinolona), inibidores de síntese de andrógeno (por exemplo, abiraterona), retinoide e fármacos que retarda o metabolismo do retinoide (por exemplo, liarozol), hormônio da tireoide e suas preparações de Sistema de Dispensação de Fármacos (DDS) podem ser usados.

[00220] Como o “agente quimioterápico”, por exemplo, agentes alquilantes, antimetabólitos, antibióticos anticâncer e agentes anticâncer derivados de plantas podem ser usados.

[00221] Como os “agentes alquilantes”, por exemplo, mostarda de nitrogênio, cloridrato de N-óxido de mostarda de nitrogênio, clorambucil,

59 / 117 ciclofosfamida, ifosfamida, tiotepa, carbocon, tosilato de improssulfano, bussulfano, cloridrato de nimustina, mitobronitol, melfalano, dacarbazina, ranimustina, fosfato de sódio de estramustina, trietilenomelamina, carmustina, lomustina, estreptozocina, pipobromano, etoglucida, carboplatina, cisplatina, miboplatina, nedaplatina, oxaliplatina, altretamina, ambamustina, cloridrato de dibrospídio, fotemustina, prednimustina, pumitepa, ribomustina, temozolomida, treossulfano, trofosfamida, estimalâmero de zinostatina, adozelesina, cistemustina, bizelesina e suas preparações de DDS podem ser usados.

[00222] Como os “antimetabólitos”, por exemplo, mercaptopurina, ribosídeo de 6-mercaptopurina, tioinosina, metotrexato, pemetrexede, enocitabina, citarabina, ocfosfato de citarabina, cloridrato de ancitabina, fármacos 5-FU (por exemplo, fluorouracila, tegafur, UFT, doxifluridina, carmofur, galocitabina, emitefur, capecitabina), aminopterina, nelarabina, leucovorina de cálcio, tabloide, butocina, folinato de cálcio, levofolinato de cálcio, cladribina, emitefur, fludarabina, gemcitabina, hidroxicarbamida, pentostatina, piritrexim, idoxazuridina, mitoguazona, tiazofurina, ambamustina, bendamustina e suas preparações de DDS podem ser usados.

[00223] Como os “antibióticos anticancerígenos”, por exemplo, actinomicina D, actinomicina C, mitomicina C, cromomicina A3, cloridrato de bleomicina, sulfato de bleomicina, sulfato de peplomicina, cloridrato de daunorrubicina, cloridrato de doxorrubicina, cloridrato de aclarubicina, cloridrato de pirarubicina, cloridrato de epirrubicina, neocarzinostatina, mitramicina, sarcomicina, carzinofilina, mitotano, cloridrato de zorrubicina, cloridrato de mitoxantrona, cloridrato de idarrubicina e suas preparações de DDS (por exemplo, um ribossomo PEG de encapsulação de doxorrubicina) podem ser usados.

[00224] Como os “agentes anticâncer derivados de plantas”, por exemplo, podem ser usados etoposídeo, fosfato de etoposídeo, sulfato de

60 / 117 vinblastina, sulfato de vincristina, sulfato de vindesina, teniposídeo, paclitaxel, docetaxel, cabazitaxel, vinorelbina e suas preparações de DDS.

[00225] Como o “agente imunoterapêutico”, por exemplo, picibanil, krestin, esquizofilano, lentinano, ubenimex, interferon, interleucina, fatores estimuladores de colônias de macrófagos, fatores estimuladores de colônias de granulócitos, eritropoietina, linfotoxina, vacina BCG, Corynebacterium parvum, levamisol, polissacarídeo K, procodazol, anticorpos anti-CTLA4 (por exemplo, ipilimumabe, tremelimumabe), anticorpos anti-PD-1 (por exemplo, nivolumabe, pembrolizumabe) e anticorpos anti-PD-L1 podem ser usados.

[00226] O “fator de crescimento celular” no “fármaco que inibe o efeito de um fator de crescimento celular e seu receptor” pode ser qualquer substância que promova o crescimento celular e geralmente inclui fatores que são peptídeos com um peso molecular de 20.000 ou menos, e exercem seus efeitos em uma concentração baixa pela ligação a um receptor. Especificamente, (1) EGF (fator de crescimento epidérmico) ou substâncias com substancialmente a mesma atividade [por exemplo, TGFα], (2) insulina ou substâncias com substancialmente a mesma atividade [por exemplo, insulina, IGF (fator de crescimento semelhante à insulina)-1, IGF-2], (3) FGF (fator de crescimento de fibroblastos) ou substâncias com substancialmente a mesma atividade [por exemplo, FGF ácido, FGF básico, KGF (fator de crescimento de queratinócitos), FGF-10] e (4) outros fatores de crescimento celular [por exemplo, CSF (fator de estimulação de colônia), EPO (eritropoietina), IL-2 (interleucina-2), NGF (fator de crescimento do nervo), PDGF (fator de crescimento derivado de plaquetas), TGFβ (fator de crescimento transformador β), HGF (fator de crescimento de hepatócitos), VEGF (fator de crescimento endotelial vascular), heregulina e angiopoietina] podem ser usados.

[00227] O “receptor para um fator de crescimento celular” pode ser qualquer receptor com a capacidade de se ligar ao fator de crescimento celular

61 / 117 mencionado acima. Especificamente, receptor de EGF, receptor de heregulina (por exemplo, HER3), receptor de insulina, receptor de IGF-1, receptor de IGF-2, receptor de FGF-1 ou receptor de FGF-2, receptor de VEGF, receptor de angiopoietina (por exemplo, Tie2), receptor de PDGF, e semelhantes podem ser usados.

[00228] Como o “fármaco que inibe o efeito de um fator de crescimento celular e seu receptor”, inibidores de EGF, inibidores de TGFα, inibidores de heregulina, inibidores de insulina, inibidores de IGF, inibidores de FGF, inibidores de KGF, inibidores de CSF, inibidores de EPO, inibidores de IL-2, inibidores de NGF, inibidores de PDGF, inibidores de TGFβ, inibidores de HGF, inibidores de VEGF, inibidores de angiopoietina, inibidores de receptor de EGF, inibidores de HER2, inibidores de HER4, inibidores de receptor de insulina, inibidores de receptor de IGF-1, inibidores de receptor de IGF-2, inibidores de receptor de FGF-1, Inibidores de receptor de FGF-2, inibidores de receptor de FGF-3, inibidores de receptor de FGF-4, inibidores de receptor de VEGF, inibidores Tie-2, inibidores de receptor de PDGF, inibidores de receptor de TLR, inibidores de Abl, inibidores de Raf, inibidores de FLT3, inibidores de c-Kit, inibidores de Src, inibidores de PLC, inibidores de PKC, inibidores de Smo, inibidores de ALK, inibidores de ROR1, inibidores de Trk, inibidores de Ret, inibidores de mTOR, inibidores de Aurora, inibidores de PLK, inibidores de MEK (MEK1 / 2), inibidores de MET, inibidores de CDK, inibidores de Akt, inibidores de ERK, inibidores de PI3K, inibidores de IKK, inibidores de BTK, inibidores de IRAK, inibidores de HDAC, inibidores de TAK1, inibidores de TBK1, inibidores de ZAP, inibidores de SYK, inibidores de LCK, inibidores de TYK2, inibidores de SYK, inibidores de JAK, inibidores de FAK, inibidores de LYN e semelhantes podem ser usados. Mais especificamente, podem ser usados anticorpos anti-VEGF (por exemplo, bevacizumabe, ramucurumabe), anticorpos anti-HER2 (por exemplo, trastuzumabe, pertuzumabe), anticorpos

62 / 117 anti-EGFR (por exemplo, cetuximabe, panitumumabe, matuzumabe, nimotuzumabe), anticorpos anti-HGF, imatinibe, erlotinibe, gefitinibe, sorafenibe, sunitinibe, dasatinibe, lapatinibe, vatalanibe, ibrutinibe, bosutinibe, cabozantinibe, crizotinibe, alectinibe, vismodegibe, axitinibe, motesanibe, nilotinibe, 6-[4-(4-etilpiperazin-1-ilmetil)fenil]-N-[1(R)- feniletil]-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina-4-amina (AEE-788), vandetanibe, tensirolimo, everolimo, enzastaurina, tozasertibe, 2-[N-[3-[4-[5-[N-(3- fluorofenil)carbamoilmetil]-1H-pirazol-3-ilamino]quinazolin-7-iloxi]propil]- N-etilamino]etil fosfato éster (AZD-1152), ácido 4-[9-cloro-7-(2,6- difluorofenil)-5H-pirimid[5,4-d][2]benzazepin-2-ilamino]benzoico, sal de sódio de N-[2-metoxi-5-[(E)-2-(2,4,6-trimetoxifenil)vinilsulfonilmetil] fenil]glicina (ON-1910Na), volasertibe, selumetinibe, trametinibe, N-[2(R),3- di-hidroxipropoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)benzamida (PD-0325901), bosutinibe, regorafenibe, afatinibe, idelalisibe, ceritinibe, dabrafenibe e semelhantes podem ser usados.

[00229] Além dos fármacos acima, asparaginase, aceglatona, cloridrato de procarbazina, sal complexo de protoporfirina-cobalto, mercúrio hematoporfirina-sódio, inibidores da topoisomerase I (por exemplo, irinotecano, topotecano, indotecano, indimitecano), inibidores de topoisomerase II (por exemplo, sobuzoxano), indutores de diferenciação (por exemplo, retinoides, vitamina Ds), outros inibidores da angiogênese (por exemplo, fumagilina, extrato de tubarão, inibidores de COX-2), α- bloqueadores (por exemplo, cloridrato de tamsulosina), ácido bisfosfônico (por exemplo, pamidronato, zoledronato), talidomida, lenalidomida, pomalidomida, 5 azacitidina, decitabina, inibidores de proteassoma (por exemplo, bortezomibe, carfilzomibe, ixazomibe), inibidores de NEDD8 (por exemplo, pevonedistat), inibidores de UAE, inibidores de PARP (por exemplo, olaparibe, niraparibe, veliparibe), inibidores de BCL2 (por exemplo, venetoclax, obatoclax, oblimersen), anticorpos antineoplásicos, como um

63 / 117 anticorpo anti-CD20 (por exemplo, rituximabe, obinutuzumabe) e um anticorpo anti-CCR4 (por exemplo, mogamulizumabe), conjugados de anticorpo-fármaco (por exemplo, trastuzumabe emtansina, brentuximabe vedotina), terapias de células T modificadas por genes usando receptores de antígenos quiméricos (CARs) (terapias de CAR-T) (por exemplo, tisagenlecleucel, axicabtagene ciloleucel) e semelhantes também podem ser usados como medicamentos concomitantes.

[00230] A combinação do composto da presente invenção com um fármaco concomitante pode prover excelentes efeitos. Por exemplo, (1) a dose pode ser reduzida em comparação com o caso em que o composto da presente invenção ou o fármaco concomitante é administrado sozinho, (2) um fármaco a ser usado em combinação com o composto da presente invenção pode ser selecionado dependendo do sintoma do paciente (leve, grave, etc.), (3) a duração do tratamento pode ser definida mais longa, (4) o efeito terapêutico pode ser prolongado, e (5) um efeito sinérgico pode ser alcançado usando o composto da presente invenção em combinação com o fármaco concomitante.

[00231] Daqui em diante, o caso em que o composto da presente invenção é usado em combinação com um fármaco concomitante é referido como “fármaco concomitante da presente invenção”.

[00232] Ao usar o fármaco concomitante da presente invenção, o tempo de administração do composto da presente invenção e um fármaco concomitante não é limitado, mas o composto da presente invenção e um fármaco concomitante podem ser administrados ao indivíduo para serem administrados em ao mesmo tempo ou com um lapso de tempo. Quando administrado com um lapso de tempo, o lapso de tempo irá variar dependendo do ingrediente ativo administrado, forma de dosagem e método de administração. Por exemplo, quando um fármaco concomitante é administrado primeiro, o composto da presente invenção pode ser administrado dentro de 1 minuto a 3 dias, preferivelmente dentro de 10

64 / 117 minutos a 1 dia, mais preferivelmente dentro de 15 minutos a 1 hora após o fármaco concomitante ser administrado. Quando o composto da presente invenção é administrado primeiro, um fármaco concomitante pode ser administrado dentro de 1 minuto a 1 dia, preferivelmente dentro de 10 minutos a 6 horas, mais preferivelmente dentro de 15 minutos a 1 hora após o composto da presente invenção ser administrado. A dose de um fármaco concomitante pode ser baseada na dose usada clinicamente e pode ser selecionada apropriadamente dependendo do indivíduo a ser administrado, via de administração, doença, combinação e semelhantes.

[00233] Exemplos da forma de administração quando o composto da presente invenção e um fármaco concomitante são usados em combinação incluem (1) administração de uma única preparação obtida formulando simultaneamente o composto da presente invenção e o fármaco concomitante, (2) administração simultânea de duas preparações obtidas formulando separadamente o composto da presente invenção e o fármaco concomitante pela mesma via de administração, (3) administração de duas preparações obtidas formulando separadamente o composto da presente invenção e o fármaco concomitante pela mesma via de administração com um lapso de tempo, (4) administração simultânea de duas preparações obtidas formulando separadamente o composto da presente invenção e o fármaco concomitante por diferentes vias de administração, e (5) administração de duas preparações obtidas formulando separadamente o composto da presente invenção e o fármaco concomitante através de diferentes vias de administração com um lapso de tempo (por exemplo, administração na ordem do composto da presente invenção e fármaco concomitante, ou administração na ordem inversa).

[00234] A dose de um fármaco concomitante pode ser apropriadamente selecionada com base na dose usada clinicamente. Além disso, a razão de mistura do composto da presente invenção e um fármaco concomitante pode

65 / 117 ser selecionada apropriadamente dependendo do indivíduo a ser administrado, via de administração, doença alvo, sintoma, combinação e semelhantes. Por exemplo, quando o indivíduo a receber a administração é um humano, podem ser usadas 0,01 a 100 partes em peso de um fármaco concomitante em relação a 1 parte em peso do composto da presente invenção.

[00235] Além disso, o composto da presente invenção ou o fármaco concomitante da presente invenção podem ser usados em combinação com terapias não farmacológicas. Especificamente, o composto da presente invenção ou o fármaco concomitante da presente invenção pode ser combinado com uma terapia não medicamentosa, por exemplo, (1) cirurgia, (2) quimioterapia de hipertensão induzida usando angiotensina II ou semelhante, (3) terapia genética, (4) termoterapia, (5) crioterapia, (6) ablação a laser e (7) terapia de radiação.

[00236] Por exemplo, usando o composto da presente invenção ou o fármaco concomitante da presente invenção antes ou após a cirurgia ou semelhante, ou antes ou após o tratamento de uma combinação destes dois ou três, efeitos como a inibição do desenvolvimento de resistência, o prolongamento da sobrevida livre de doença, a supressão da metástase ou recorrência do câncer e o prolongamento da vida podem ser alcançados.

[00237] Além disso, o tratamento com o composto da presente invenção ou o fármaco concomitante da presente invenção e terapia de suporte [(i) administração de um antibiótico (por exemplo, β-lactâmicos, como pansporina, macrolídeos, como claritromicina) contra as complicações de várias doenças infecciosas, (ii) administração de uma infusão de alto teor calórico, uma preparação de aminoácidos e um multivitamínico para melhorar os distúrbios nutricionais, (iii) administração de morfina para o alívio da dor, (iv) administração de um fármaco que melhora os efeitos colaterais, tais como náusea, vômito, perda de apetite, diarreia, leucopenia, trombocitopenia, diminuição da concentração de hemoglobina, perda de cabelo, dano hepático,

66 / 117 dano renal, DIC e febre, e (v) administração de um fármaco para suprimir a resistência a múltiplos medicamentos do câncer, etc.] podem ser combinados.

EXEMPLOS

[00238] É ainda feita uma descrição detalhada da presente invenção com referência aos seguintes Exemplos, Exemplos de Preparação e Exemplos de Teste, mas a presente invenção não está limitada a eles. A presente invenção pode ser modificada sem se afastar do escopo da presente invenção.

[00239] “Temperatura ambiente” nos seguintes Exemplos geralmente indica cerca de 10°C a cerca de 35°C. A razão representada em um solvente misto representa a razão de volume, a menos que especificado de outra forma. A porcentagem (%) indica a % em peso, a menos que seja especificado de outra forma.

[00240] Em cromatografia em coluna de gel de sílica, gel de sílica ligado a aminopropilsilano foi usado quando descrito como NH, gel de sílica ligado a 3-(2,3-di-hidroxipropoxi)propilsilano foi feito quando descrito como Diol, e gel de sílica ligado a N-(2-aminoetil)-3-aminopropilsilano foi feito quando descrito como DiNH. Quando descrito como C18 em HPLC (cromatografia líquida de alta eficiência), foi usado gel de sílica ligado a octadecila. A razão do solvente de eluição representa a razão do volume, a menos que especificado de outra forma.

[00241] As seguintes abreviaturas são usadas nos seguintes Exemplos.

[00242] Boc2O: dicarbonato de di-terc-butila CDCl3: clorofórmio deuterado DMSO-d6: sulfóxido de dimetila deuterado 1 H RMN: ressonância magnética nuclear de prótons LC/MS: espectrômetro de massa para cromatografia líquida ESI: ionização por eletrospray APCI: Ionização química à pressão atmosférica DBU: 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undeca-7-eno

67 / 117 DIEA: di-isopropiletilamina DMAP: 4-Dimetilaminopiridina DMF: N,N-dimetilformamida mp: ponto de fusão: DPPA: difenilfosforil azida MS: espectro de massa [M+H]+, [M-H]-: Pico de íon molecular M: molaridade N: normalidade Pd(OAc)2: acetato de paládio (II) SPhos: 2-Diciclo-hexilfosfino-2’,6’-dimetoxibifenila TEA: Trietilamina TFA: Ácido trifluoroacético THF: Tetra-hidrofurano

[00243] A 1H RMN foi medida por RMN de transformada de Fourier. ACD/SpecManager (nome comercial) e similares foram usados para a análise. Não é feita uma descrição de um pico de prótons muito soltos, por exemplo, aqueles para grupos hidroxila e grupos amino.

[00244] MS foi medida por LC/MS. Como o método de ionização, usou-se método de ESI ou método de APCI. Os dados descritos são os valores medidos (encontrados). Normalmente, um pico de íon molecular ([M+H]+, [M-H]-, etc.) é observado, mas no caso de um composto com um grupo terc- butoxicarbonila, como um íon de fragmento, um pico de um grupo terc- butoxicarbonila ou grupo terc-butila eliminado pode ser observado. Além disso, no caso de um composto com um grupo hidroxila, como um íon de fragmento, um pico de H2O destacado pode ser observado. No caso de sais, picos de íons moleculares livres ou picos de íons de fragmento são geralmente observados. Exemplo de Referência 1

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[00245] 5-Cloro-6-(difluorometoxi)piridina-3-amina A) 3-Cloro-2-(difluorometoxi)-5-nitropiridina

[00246] A uma mistura de 3-cloro-5-nitropiridina-2-ol (10 g) e acetonitrila (300 mL) foram adicionados ácido 2,2-difluoro-2- (fluorossulfonil)acético (11,86 mL) e sulfato de sódio (3,26 g ) à temperatura ambiente, seguida de agitação à mesma temperatura durante a noite. À mistura de reação resultante foram ainda adicionados ácido 2,2-difluoro-2- (fluorossulfonil)acético (11,86 mL) e sulfato de sódio (3,26 g) à temperatura ambiente, seguido por agitação à mesma temperatura durante 3 dias. Uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação para torná-la básica, seguida por concentração sob pressão reduzida. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e, em seguida, seca sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/hexano) para produzir o composto título (4,31 g). 1

[00247] H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,84 (1H, t, J = 70,8 Hz), 8,97 (1H, d, J = 2,6 Hz), 9,11 (1H, d, J = 2,3 Hz). B) 5-Cloro-6-(difluorometoxi)piridina-3-amina

[00248] Uma mistura de 3-cloro-2-(difluorometoxi)-5-nitropiridina (2,57 g), di-hidrato de cloreto de estanho (II) (12,91 g) e etanol (100 mL) foi agitada a 70°C durante a noite. A mistura de reação resultante foi diluída com acetato de etila e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e, em seguida, o material insolúvel foi removido por filtração. A camada aquosa do filtrado foi extraída com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e, em seguida, seca sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel

69 / 117 de sílica (acetato de etila/hexano) para produzir o composto título (2,17 g).

[00249] MS: [M+H]+ 194,9. Exemplo de Referência 2 6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridina-3-amina A) 5-Nitro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-3-(trifluorometil)piridina

[00250] A uma mistura de 2-cloro-5-nitro-3-(trifluorometil)piridina (3,0 g) e THF (15 mL) foi adicionado 2H-1,2,3-triazol (0,921 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi agitada à mesma temperatura durante 2 horas. A mistura de reação foi diluída com água e, em seguida, a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e, em seguida, seca sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para produzir o composto título (2,75 g).

[00251] MS: [M+H]+ 259,9. B) 6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridina-3-amina

[00252] A uma mistura de 5-nitro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-3- (trifluorometil)piridina (3,54 g), uma solução de ácido clorídrico/metanol a 10% (101 mL) e metanol (100 mL) foi adicionado cloreto de estanho (II) (12,95 g) à temperatura ambiente e a mistura de reação resultante foi agitada à mesma temperatura durante 2 horas. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida, foi adicionado acetato de etila ao resíduo e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N foi adicionada à mistura para neutralização. O precipitado foi removido por filtração e, em seguida, a camada aquosa do filtrado foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e, em seguida, seca sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para produzir o composto título (2,95 g).

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[00253] MS: [M+H]+ 229,9. Exemplo de Referência 3 5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridina-3-amina A) 3-Cloro-5-nitro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridina

[00254] Uma mistura de 2,3-dicloro-5-nitropiridina (5,0 g), 2H-1,2,3- triazol (1,7 mL), carbonato de potássio (4,3 g) e DMF (25 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação resultante foi vertida em água gelada, seguida por extração duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada duas vezes com água e com solução salina saturada e, em seguida, seca sobre sulfato de sódio, seguida de concentração sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para produzir o composto título (3,5 g).

[00255] MS: [M+H]+ 225,9. B) 5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridina-3-amina

[00256] Uma mistura de 3-cloro-5-nitro-2-(2H-1,2,3-triazol-2- il)piridina (3,3 g), di-hidrato de cloreto de estanho (II) (16,3 g) e etanol (100 mL) foi agitada a 70°C durante a noite. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada e, em seguida, o material insolúvel foi removido por filtração. A camada orgânica foi separada, lavada com água e solução salina saturada, seca sobre sulfato de sódio e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para produzir o composto título (2,4 g).

[00257] MS: [M+H]+ 195,9. Exemplo de Referência 4 5-Amino-2-(difluorometoxi)nicotinonitrila

[00258] Uma mistura de 5-cloro-6-(difluorometoxi)piridina-3-amina (319 mg), Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (300 mg), Sphos (269 mg),

71 / 117 cianeto de zinco (1,54 g) e DMF (10 mL) foi agitada a 120°C durante 1 hora sob irradiação com micro-ondas. A mistura de reação resultante foi vertida em uma solução aquosa de amoníaco a 10%, seguida de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de amônia a 10%, água, seguida de solução salina saturada, seca sobre sulfato de magnésio e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila/hexano) para produzir o composto título (205 mg).

[00259] MS: [M+H]+ 185,9. Exemplo 1 (S)-N-(5-cloro-6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-N’-(8-(1-metoxietil)-2- metilimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia A) 2-Metoxi-1-(1-(trifenilmetil)-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona

[00260] A uma mistura de 1-(trifenilmetil)-1H-imidazol (50 g) e THF (600 mL) foi adicionada gota a gota solução de n-butilítio/hexano 1,6 M (100 mL) a -10°C, seguido por aumento da temperatura para 0°C. Em seguida, a mistura de reação resultante foi agitada à mesma temperatura durante 30 minutos. A mistura de reação foi resfriada a -78°C, seguida pela adição gota a gota de 2-metoxipropanoato de metila (20,94 g). A mistura de reação resultante foi agitada à mesma temperatura durante 1 hora, seguida do aumento da temperatura até a temperatura ambiente durante 3 horas. À mistura de reação foi adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (10 mL), seguida da extração da camada aquosa com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e, em

72 / 117 seguida, seca sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. Hexano foi adicionado ao resíduo, e o precipitado foi coletado por filtração para produzir o composto título (50 g). 1

[00261] H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,90 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,83 (3H, s), 4,88-4,93 (1H, m), 6,89-7,43 (17 H, m). B) 1-(1H-Imidazol-2-il)-2-metoxipropan-1-ona

[00262] Uma mistura de 2-metoxi-1-(1-(trifenilmetil)-1H-imidazol-2- il)propan-1-ona (150 g) e uma solução de ácido acético/metanol a 5% (500 mL) foi aquecida a refluxo por 16 horas. Após resfriamento da mistura de reação resultante à temperatura ambiente, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para produzir o composto título (44 g).

[00263] MS: [M+H]+ 154,8. C) 1-(1-Amino-1H-imidazol-2-il)-2-metoxipropan-1-ona

[00264] A uma mistura de 1-(1H-imidazol-2-il)-2-metoxipropan-1-ona (20 g) e DMF (100 mL) foi adicionada uma solução de terc-butóxido de potássio 1 M em THF (143 mL) à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura de reação resultante foi agitada à mesma temperatura durante 30 minutos. À mistura de reação foi adicionada O-(4-nitrobenzoil)hidroxilamina (26 g) à temperatura ambiente, seguida de agitação à mesma temperatura durante 16 horas. Água gelada (40 mL) foi adicionada à mistura de reação, e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. Acetato de etila (200 mL) foi adicionado ao resíduo, o material insolúvel foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para produzir o composto título (17 g). 1

[00265] H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,32 (3H, d, J = 6,8 Hz), 3,24 (3H, s), 4,94-4,99 (1H, m), 6,86 (2H, brs), 7,06 (1H, s), 7,47 (1H, s).

73 / 117 D) terc-Butil(2-(2-metoxipropanoil)-1H-imidazol-1-il)carbamato

[00266] À mistura de 1-(1-amino-1H-imidazol-2-il)-2-metoxipropan-1- ona (17 g) e DMF (50 mL) foi adicionado DMAP (6,1 g) à temperatura ambiente, seguido por adição de Boc2O (22,3 mL) à mesma temperatura. A mistura de reação resultante foi agitada a 80°C durante 1 hora e depois resfriada até a temperatura ambiente. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para produzir o composto título (13 g).

[00267] MS: [M+H]+ 270,1. E) terc-Butil(4-bromo-2-(2-metoxipropanoil)-1H-imidazol-1-il)carbamato

[00268] A uma mistura de (2-(2-metoxipropanoil)-1H-imidazol-1- il)carbamato de terc-butila (8,0 g) e DMF (40 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de N-bromossuccinimida (5,2 g) em DMF (10 mL) à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura de reação resultante foi agitada à mesma temperatura durante 16 horas. A mistura de reação foi diluída com água (80 mL), seguida pela extração da camada aquosa com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e, em seguida, seca sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para produzir o composto título (5,5 g). 1

[00269] H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,28 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,46 (9H, s), 3,21 (3H, s), 4,83-4,85 (1H, m), 7,93 (1H, s), 10,80 (1H, s). F) 1-(1-Amino-4-bromo-1H-imidazol-2-il)-2-metoxipropan-1-ona

[00270] A uma mistura de (4-bromo-2-(2-metoxipropanoil)-1H- imidazol-1-il)carbamato de terc-butila (10 g) e diclorometano (100 mL) foi adicionado TFA (20 mL) a 0°C. Em seguida, a mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi

74 / 117 concentrada sob pressão reduzida e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (50 mL) foi adicionada ao resíduo. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e, em seguida, seca sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. n- Pentano foi adicionado ao resíduo, e o precipitado foi coletado por filtração para produzir o composto título (7,0 g).

[00271] MS: [M+H]+ 248,2. G) 2-bromo-8-(1-metoxietil)imidazo[1,2-b]piridazina -7-carboxilato de metila

[00272] A uma mistura de 1-(1-amino-4-bromo-1H-imidazol-2-il)-2- metoxipropan-1-ona (7,0 g) e THF (50 mL) foram adicionados acrilato de metila (5,1 mL) e brometo de lítio (9,71 g) à temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi desgaseificada com oxigênio e, em seguida, Pd(OAc)2 (1,27 g) foi adicionado à mistura de reação à mesma temperatura, seguido por agitação a 50°C durante 16 horas sob uma atmosfera de oxigênio. A mistura de reação foi diluída com água gelada (50 mL), seguida pela extração da camada aquosa com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e, em seguida, seca sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para produzir o composto título (5,0 g).

[00273] MS: [M+H]+ 314,0. H) 8-(1-metoxietil)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazina -7-carboxilato de metila

[00274] Após uma mistura de 2-bromo-8-(1-metoxietil)imidazo[1,2- b]piridazina-7-carboxilato de metila (8,0 g), tolueno (70 mL) e água (10 mL) ser desgaseificada com nitrogênio, fosfato tripotássico (17,6 g) e 2,4,6- trimetilboroxina (7,12 mL) foram adicionados à temperatura ambiente. Após desgaseificação adicional da mistura com nitrogênio, Pd(OAc)2 (571 mg) e SPhos (1,57 g) foram adicionados à temperatura ambiente, seguido por

75 / 117 agitação a 80°C durante 3 horas. A mistura de reação resultante foi diluída com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (50 mL), seguida pela extração da camada aquosa com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e, em seguida, seca sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para produzir o composto título (4,0 g).

[00275] MS: [M+H]+ 250,2 I) 8-(1-metoxietil)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazina -7-carboxilato de (S)- metila

[00276] 8-(1-metoxietil)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazina-7-carboxilato de metila (4,36 g) foi fracionado por HPLC (CHIRALCEL OD-H (VJ002), 20 mm ID × 250 mm L, fase móvel: hexano/2-propanol = 950/50). A fração com um tempo de retenção mais curto contendo o produto alvo foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto título (2034 mg).

[00277] Pureza óptica: 99,9% ee, tempo de retenção: 6,845 minutos (CHIRALCEL OD-H (VK069), 4,6 mm ID × 250 mm L, fase móvel: hexano/2-propanol = 950/50)

[00278] MS: [M+H]+ 250,0.

[00279] A configuração absoluta foi determinada usando um difratômetro de raios-X de cristal único. J) Trifluoroacetato de ácido (S)-8-(1-metoxietil)-2-metilimidazo[1,2- b]piridazina-7-carboxílico

[00280] A uma mistura de 8-(1-metoxietil)-2-metilimidazo[1,2- b]piridazina-7-carboxilato de (S)-metila (1,71 g) e ácido acético (17 mL) foi adicionada uma solução de ácido clorídrico 6 N (17,15 mL) à temperatura ambiente, seguido por agitação a 100°C durante a noite. A mistura de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi fracionado por HPLC (C18, fase móvel: água/acetonitrila (contendo 0,1% de TFA)). A

76 / 117 fração obtida foi concentrada sob pressão reduzida e, em seguida, seca sob pressão reduzida para produzir o composto título (2,6 g).

[00281] MS: [M+H]+ 236,0. K) (S)-8-(1-metoxietil)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazina-7-amina

[00282] A uma mistura de trifluoroacetato de ácido (S)-8-(1- metoxietil)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazina-7-carboxílico (2,6 g), TEA (5,3 mL) e tolueno (150 mL) foi adicionado DPPA (4,9 mL) à temperatura ambiente, seguido de agitação à mesma temperatura durante 2 horas. Ácido acético (50 mL) e água (50 mL) foram adicionados à mistura de reação resultante, seguido por agitação a 80°C durante a noite. Depois de a mistura de reação ter sido concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seguido por extração da camada aquosa com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e, em seguida, seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/hexano) para produzir o composto título (1,38 g).

[00283] MS: [M+H]+ 207,0. L) (S)-N-(5-cloro-6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-N’-(8-(1-metoxietil)-2- metilimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia

[00284] A uma mistura de (S)-8-(1-metoxietil)-2-metilimidazo[1,2- b]piridazina-7-amina (1180 mg), DIEA (3,49 mL) e THF (10 mL) foi adicionado trifosgênio (679,1 mg) a 0°C, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. À mistura de reação resultante foi adicionado 5- cloro-6-(difluorometoxi)piridina-3-amina (1,17 g) obtida no Exemplo de Referência 1 à temperatura ambiente, seguido por agitação a 60°C durante 2 horas. Uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, a camada aquosa foi extraída com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e, em seguida,

77 / 117 seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/hexano), seguida por cromatografia em coluna de gel de sílica (metanol/acetato de etila) para produzir o composto título (1,83 g). 1

[00285] H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,52 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,35 (3H, d, J = 0,8 Hz), 3,30 (3H, s), 5,26 (1H, q, J = 6,8 Hz), 7,40-7,91 (1H, m), 7,92 (1H, d, J = 0,8 Hz), 8,21 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,33 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,69 (1H, br s), 9,01 (1H, s), 10,27 (1H, br s).

[00286] MS: [M+H]+ 427,0. A configuração absoluta foi determinada usando um difratômetro de raios-X de cristal único. Exemplo 2 (S)-N-(6-cloro-4-(1-metoxietil)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(6-(2H-1,2,3-triazol-2- il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia A) terc-Butil(6-cloro-2-(2-metoxipropanoil)piridin-3-il)carbamato

[00287] A uma mistura de terc-butil(2-bromo-6-cloropiridin-3- il)carbamato (20,0 g) e THF (160 mL) foi adicionada uma solução de metil- lítio/éter dietílico 1,08 M (72,3 mL) a -78°C, seguido de agitação à mesma temperatura durante 15 minutos. Uma solução de n-butil-lítio/hexano 1,6 M (52,8 mL) foi adicionada à mistura de reação resultante a -78°C, seguida por agitação à mesma temperatura durante 15 minutos. À mistura de reação foi adicionada uma solução de 2-metoxi-1-morfolinopropan-1-ona (16,9 g) em

78 / 117 THF (60 mL) a -78°C, seguido por agitação durante 2 horas com a temperatura subindo até a temperatura ambiente. Uma solução de ácido acético (15 mL) em água (150 mL) foi adicionada à mistura de reação à temperatura ambiente, seguida pela extração da camada aquosa com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução salina saturada e, em seguida, seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para produzir o composto título (15,81 g).

[00288] MS: [M+H-tBu]+ 258,9. B) 1-(6-Cloro-3-((2-nitrovinil)amino)piridin-2-il)-2-metoxipropan-1-ona

[00289] A uma mistura de terc-butil(6-cloro-2-(2-metoxipropanoil) piridin-3-il)carbamato (15,7 g) e acetato de etila (100 mL) foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogênio 4 N em éter ciclopentil metílico (200 mL) à temperatura ambiente, seguido de agitação à mesma temperatura durante 2 horas. À mistura de reação resultante foi ainda adicionada uma solução de cloreto de hidrogênio 4 N em éter ciclopentil metílico (100 mL) à temperatura ambiente, seguido por agitação durante a noite à mesma temperatura, e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. Uma mistura do resíduo obtido, (E)-4-(2-nitrovinil)morfolina (9,47 g), uma solução de ácido clorídrico 6 N (36 mL) e acetona (120 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi diluída com água (240 mL), seguida de agitação a 0°C durante 1 hora. O precipitado foi coletado por filtração e lavado com água, e o sólido obtido foi seco sob pressão reduzida para produzir o composto título (12,55 g).

[00290] MS: [M+H]+ 286,0. C) 2-Cloro-8-(1-metoxietil)-7-nitro-1,5-naftiridina

[00291] A uma mistura de DBU (6,62 mL) e THF (120 mL) foi adicionada uma solução de 1-(6-cloro-3-((2-nitrovinil)amino)piridin-2-il)-2-

79 / 117 metoxipropan-1-ona (12,55 g) em THF (280 mL) à temperatura ambiente, seguido de agitação à mesma temperatura durante 1 hora. Depois de ajustar o pH a fracamente ácido pela adição de uma solução de ácido clorídrico 2 N à mistura de reação resultante, a mistura foi diluída com água, seguida por extração da camada aquosa com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e, em seguida, seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para produzir o composto título (9,82 g).

[00292] MS: [M+H]+ 267,9. D) 6-Cloro-4-(1-metoxietil)-1,5-naftiridina-3-amina

[00293] Uma mistura de 2-cloro-8-(1-metoxietil)-7-nitro-1,5- naftiridina (5,00 g), di-hidrato de cloreto de estanho(II) (21,1 g) e acetato de etila (150 mL) foi agitada a 60°C durante 2 horas e subsequentemente agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação resultante foi diluída com acetato de etila e a mistura foi neutralizada com uma solução aquosa 2 M de carbonato de potássio. O precipitado foi removido por filtração e, em seguida, a camada aquosa do filtrado foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e, em seguida, seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/hexano) para produzir o composto título (3,91 g).

[00294] MS: [M+H]+ 238,0. E) (S)-6-Cloro-4-(1-metoxietil)-1,5-naftiridina-3-amina

[00295] 6-cloro-4-(1-metoxietil)-1,5-naftiridina-3-amina (3,84 g) foi fracionada por HPLC (CHIRALPAK IG (VJ003), 20 mm ID × 250 mm L, fase móvel: hexano/etanol = 900/100). A fração com um tempo de retenção mais longo contendo o produto alvo foi concentrada sob pressão reduzida

80 / 117 para produzir o composto título (1865 mg).

[00296] Pureza óptica: 99,9% ee, tempo de retenção: 7,359 minutos (CHIRALPAK AD-H (VJ019), 4,6 mm ID × 250 mm L, fase móvel: hexano/2-propanol = 850/150)

[00297] MS: [M+H]+ 238,0.

[00298] A configuração absoluta foi determinada usando um difratômetro de raios-X de cristal único. F) (S)-N-(6-cloro-4(1-metoxietil)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(6-(2H-1,2,3-triazol- 2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia

[00299] A reação foi realizada nas seguintes 4 etapas divididas.

[00300] Mistura de reação 1: A uma mistura de trifosgênio (62 mg) e THF (5 mL) foi adicionada uma solução de (S)-6-cloro-4-(1-metoxietil)-1,5- naftiridina-3-amina (100 mg) e DIEA (0,220 mL) em THF (2 mL) a 0°C, seguido por agitação à mesma temperatura durante 1 hora. À mistura de reação resultante foi adicionada 6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-5- (trifluorometil)piridina-3-amina (106 mg) obtida no Exemplo de Referência 2 a 0°C, seguido por agitação a 60°C durante a noite.

[00301] Mistura de reação 2: A uma mistura de trifosgênio (187 mg) e THF (12 mL) foi adicionada uma solução de (S)-6-cloro-4-(1-metoxietil)-1,5- naftiridina-3-amina (300 mg) e DIEA (0,660 mL) em THF (6 mL) a 0°C, seguido por agitação à mesma temperatura durante 1 hora. À mistura de reação resultante foi adicionada 6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-5- (trifluorometil)piridina-3-amina (318 mg) obtida no Exemplo de Referência 2 a 0°C, seguido por agitação a 60°C durante 2 horas. À mistura de reação foi adicionada 6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridina-3-amina (29 mg) à mesma temperatura, seguido por agitação durante a noite.

[00302] Mistura de reação 3: A uma mistura de trifosgênio (375 mg) e THF (24 mL) foi adicionada uma solução de (S)-6-cloro-4-(1-metoxietil)-1,5- naftiridina-3-amina (600 mg) e DIEA (1,32 mL) em THF (12 mL) a 0°C,

81 / 117 seguido por agitação à mesma temperatura durante 1 hora. À mistura de reação resultante foi adicionada 6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-5- (trifluorometil)piridina-3-amina (636 mg) obtida no Exemplo de Referência 2 a 0°C, seguido por agitação a 60°C durante 2 horas. À mistura de reação foi adicionada 6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridina-3-amina (116 mg) à mesma temperatura, seguido por agitação durante a noite.

[00303] Mistura de reação 4: A uma mistura de trifosgênio (531 mg) e THF (34 mL) foi adicionada uma solução de (S)-6-cloro-4-(1-metoxietil)-1,5- naftiridina-3-amina (850 mg) e DIEA (1,87 mL) em THF (17 mL) a 0°C, seguido por agitação à mesma temperatura durante 1 hora. À mistura de reação resultante foi adicionada 6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil) piridina-3-amina (901 mg) obtida no Exemplo de Referência 2 a 0°C, seguido por agitação a 60°C durante 2 horas. À mistura de reação foi adicionada 6- (2H-1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridina-3-amina (164 mg) à mesma temperatura, seguido por agitação durante a noite.

[00304] As misturas de reação 1 a 4 foram combinadas, e a mistura combinada foi diluída com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seguido por extração da camada aquosa com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e, em seguida, seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. THF e acetato de etila foram adicionados ao resíduo, o material insolúvel foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/hexano) para produzir um cristal bruto (3,46 g). O cristal bruto obtido foi dissolvido em acetato de etila (20 mL) a 80°C e foi adicionado n-heptano (180 mL) gota a gota à solução mista à mesma temperatura. A solução mista foi agitada à mesma temperatura durante 1 hora e, em seguida, resfriada até a temperatura ambiente, seguida de agitação à mesma temperatura durante a noite. O precipitado foi coletado por

82 / 117 filtração, lavado com uma solução mista de acetato de etila e n-heptano e depois seco sob pressão reduzida para produzir o composto título (3,35 g). 1

[00305] H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ1,56 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,36 (3H, s), 5,85 (1H, q, J = 6,7 Hz), 7,77 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,18 (2H, s), 8,46 (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,74 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,89 (1H, d, J = 2,3 Hz), 9,24 (1H, s), 9,68 (1H, s), 10,89 (1H, s).

[00306] MS: [M-H]- 491,1.

[00307] A configuração absoluta foi determinada usando um difratômetro de raios-X de cristal único. Exemplo 3

[00308] (S)-N-(4-(1-metoxietil)-6-metil-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(6-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia A) 8-(1-metoxietil)-2-metil-7-nitro-1,5-naftileno

[00309] Uma mistura de 2-cloro-8-(1-metoxietil)-7-nitro-1,5- naftiridina (500 mg), 2,4,6-trimetilboroxina (0,39 mL), Pd(dppf)Cl2/CH2Cl2 (153 mg), fosfato tripotássico (793 mg) e 1,2-dimetoxietano (20 mL) foi aquecido a 100°C durante 1,5 horas sob irradiação com micro-ondas. A mistura de reação resultante foi diluída com acetato de etila. O material insolúvel foi filtrado através de Celite e lavado com acetato de etila. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila/hexano) para produzir o composto título (439 mg).

[00310] MS: [M+H]+ 247,9. B) 4-(1-metoxietil)-6-metil-1,5-naftiridina-3-amina

[00311] Uma mistura de 8-(1-metoxietil)-2-metil-7-nitro-1,5- naftiridina (470 mg), di-hidrato de cloreto de estanho(II) (2,57 g), THF (3

83 / 117 mL) e etanol (12 mL) foi agitado à temperatura ambiente durante a noite a 60°C durante 7 horas. A mistura de reação resultante foi diluída com acetato de etila e neutralizada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. O material insolúvel foi removido por filtração e lavado com acetato de etila. O filtrado foi extraído duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e, em seguida, seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano), seguido por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/hexano) para produzir o composto título (306 mg).

[00312] MS: [M+H]+ 217,9. C) N-(4-(1-metoxietil)-6-metil-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(6-(2H-1,2,3-triazol-2- il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia

[00313] A uma solução de 4-(1-metoxietil)-6-metil-1,5-naftiridina-3- amina (80 mg), 6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridina-3-amina (101 mg) obtida no Exemplo de Referência 2 e piridina (0,089 mL) em THF (5 mL) foi adicionada uma solução de trifosgênio (54,6 mg) em THF (1 mL) a 0°C. A mistura de reação resultante foi agitada a 0°C durante 30 minutos e à temperatura ambiente durante 30 minutos. Piridina (0,089 mL) foi adicionada a 0°C, seguida por uma solução de trifosgênio (54,6 mg) em THF (1 mL). A mistura de reação resultante foi agitada a 0°C durante 30 minutos e à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura foi vertida em uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seguida por extração duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e, em seguida, seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/hexano) para produzir o composto título (127 mg).

84 / 117

[00314] MS: [M+H]+ 473,1. D) (S)-N-(4-(1-metoxietil)-6-metil-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(6-(2H-1,2,3- triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia

[00315] N-(4-(1-metoxietil)-6-metil-1,5-naftiridina-3-il)-N’-(6-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia (119,8 mg) foi fracionada por HPLC (CHIRALPAK AD-H (VA001), 20 mm ID × 250 mm L, fase móvel: hexano/etanol = 700/300). A fração com um tempo de retenção mais curto contendo o produto alvo foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto título (55,6 mg).

[00316] MS: [M+H]+ 473,1. Exemplo 4 (S)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-N’-(8-(1-metoxietil)-2- metilimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia

[00317] A uma solução de 8-(1-metoxietil)-2-metilimidazo[1,2- b]piridazina-7-carboxilato de (S)-metila (743 mg) em THF (30 mL) foi adicionado uma solução de hidróxido de sódio aquosa 8 M (4 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi agitada durante 2 dias. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e, em seguida, o resíduo foi extraído com acetato de etila. A camada aquosa foi ajustada a pH 4 com uma solução de ácido clorídrico 6 N e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em etanol, o material insolúvel foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. A uma solução do resíduo (848 mg) e trietilamina (1,51 mL) em tolueno (50 mL) foi adicionado DPPA (1,16 mL) à temperatura ambiente. Após a mistura ter sido agitada à temperatura ambiente durante 40 minutos, foi adicionado 5-cloro-6- (2H-1,2,3-triazol-2-il)piridina-3-amina (705 mg) obtida no Exemplo de

85 / 117 Referência 3. A mistura de reação resultante foi agitada a 100°C durante 2 horas e, em seguida, vertida em uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi separada e lavada com solução salina saturada e, em seguida, seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, metanol/acetato de etila) e cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para produzir o composto título (488 mg). 1

[00318] H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,54 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,37 (3H, s), 3,33 (3H, s), 5,29 (1H, q, J = 6,8 Hz), 7,96 (1H, d, J = 0,8 Hz), 8,16 (2H, s), 8,47-8,52 (1H, m), 8,54 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,75 (1H, brs), 9,04 (1H, s), 10,59 (1H, brs).

[00319] MS: [M+H]+ 428,0. Exemplo 5 (S)-N-(5-ciano-6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-N’-(8-(1-metoxietil)-2- metilimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia

[00320] A uma mistura de trifluoroacetato de ácido (S)-8-(1- metoxietil)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazina-7-carboxílico (80 mg), TEA (0,17 mL) e tolueno (5 mL) foi adicionado DPPA (0,12 mL) à temperatura ambiente, seguido de agitação da mistura de reação resultante à mesma temperatura durante 30 minutos. Além disso, foi adicionada DPPA (0,12 mL) à temperatura ambiente, seguido de agitação da mistura de reação à mesma temperatura durante 30 minutos. Adicionou-se 5-amino-2- (difluorometoxi)nicotinonitrila (57,9 mg) obtido no Exemplo de Referência 4,

86 / 117 seguido de agitação da mistura de reação a 110°C durante 3 horas. À mistura de reação foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e, em seguida, seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/hexano) e suspenso e lavado com acetato de etila/hexano para produzir o composto título (65 mg). 1

[00321] H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,53 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,36 (3H, s), 3,31 (3H, s), 5,22-5,31 (1H, m), 7,47-7,98 (1H, m), 7,93 (1H, d, J = 0,8 Hz), 8,51-8,57 (2H, m), 8,68 (1H, brs), 9,01 (1H, s), 10,33 (1H, brs).

[00322] MS: [M+H]+ 418,1. Exemplo 6

[00323] (S)-N-(8-(1-metoxietil)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)- N’-(6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia A) Ácido 8-(1-metoxietil)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazina-7-carboxílico

[00324] A uma solução de 8-(1-metoxietil)-2-metilimidazo[1,2- b]piridazina-7-carboxilato de metila (262 mg) em metanol (30 foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio aquosa 8 M (0,53 mL) à temperatura ambiente, seguido de agitação à mesma temperatura durante 5 horas. A mistura de reação resultante foi neutralizada com uma solução de ácido clorídrico 2 N e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em acetato de etila e o material insolúvel foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto título (256 mg).

[00325] MS: [M+H]+ 235,9. B) N-(8-(1-metoxietil)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-N’-(6-(2H-1,2,3-

87 / 117 triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia

[00326] A uma solução de ácido 8-(1-metoxietil)-2-metilimidazo[1,2- b]piridazina-7-carboxílico (166 mg) e trietilamina (0,30 mL) em tolueno (10 mL) foi adicionado DPPA (0,18 mL) à temperatura ambiente. Após a mistura ter sido agitada à temperatura ambiente durante 40 minutos, foi adicionado 6- (2H-1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridina-3-amina (162 mg) obtida no Exemplo de Referência 2. A mistura de reação resultante foi agitada a 100°C durante 2 horas e, em seguida, vertida em uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi separada e lavada com solução salina saturada e, em seguida, seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, metanol/acetato de etila) e suspenso e lavado com acetato de etila/hexano para produzir o composto título (183 mg).

[00327] MS: [M+H]+ 462,1. C) (S)-N-(8-(1-metoxietil)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-N’-(6-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia

[00328] N-(8-(1-Metoxietil)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-N’- (6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia (183 mg) foi fracionada por HPLC (CHIRALPAK IC (VB004), 20 mm ID × 250 mm L, fase móvel: hexano/2-propanol = 300/700). A fração com um tempo de retenção mais curto contendo o produto alvo foi concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi lavado com acetato de etila/hexano para produzir o composto título (62 mg). 1

[00329] H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ1,55 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,37 (3H, d, J = 0,8 Hz), 3,33 (3H, s), 5,24-5,34 (1H, m), 7,96 (1H, d, J = 0,8 Hz), 8,17 (2H, s), 8,72 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,80 (1H, brs), 8,83 (1H, d, J = 2,3 Hz), 9,06 (1H, s), 10,75 (1H, brs).

[00330] MS: [M+H]+ 462,1.

88 / 117 Exemplo 7 N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-N’-(8-(2-metoxipropan-2-il)- 2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia A) 1-(Trifenilmetil)-1H-imidazol

[00331] A uma solução de imidazol (25 g) em cloreto de metileno (300 mL) foi adicionado TEA (77 mL) a 0°C. Após a mistura ter sido agitada durante 5 minutos, cloreto de trifenilmetila (102 g) foi adicionado aos poucos à mesma temperatura. A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura de reação foi diluída com água e depois extraída duas vezes com cloreto de metileno. A camada orgânica foi lavada com água, seguida por solução salina saturada, seca sobre sulfato de sódio e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com hexano para produzir o composto título (110 g). 1

[00332] H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 6,82 (1H, s), 7,06 (1H, s), 7,08- 7,15 (6H, m), 7,26-7,34 (9H, m), 7,45 (1H, s). B) 2-Metoxi-2-metil-1-(1-(trifenilmetil)-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona

[00333] A uma solução de 1-(trifenilmetil)-1H-imidazol (1,0 g) em THF (15 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de n-butil-lítio/hexano 1,4 M (2,3 mL) a -10°C, seguido de agitação a 0°C por 30 minutos. Após a mistura de reação resultante ser resfriada a -78°C, 2-metoxi-2-metilpropionato de metila (0,5 g) foi adicionado gota a gota, seguido por agitação à mesma temperatura durante 1 hora e depois à temperatura ambiente durante 3 horas. À mistura de reação foi adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, seguida de extração duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, seguida por solução salina saturada, seca sobre sulfato de magnésio e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O

89 / 117 resíduo foi suspenso e lavado com hexano para produzir o composto título (650 mg). 1

[00334] H RMN (300 MHz, CDCl3) δ1,38 (6H, s), 2,67 (3H, s), 7,02- 7,15 (12H, m), 7,25-7,35 (5H, m). C) 1-(1H-Imidazol-2-il)-2-metoxi-2-metilpropan-1-ona

[00335] Uma mistura de 2-metoxi-2-metil-1-(1-(trifenilmetil)-1H- imidazol-2-il)propan-1-ona (4,2 g) e uma solução de ácido acético-metanol a 5% (50 mL) foi submetida a refluxo por 16 horas. A mistura de reação resultante foi resfriada até à temperatura ambiente e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para produzir o composto título (1,2 g).

[00336] MS: [M+H]+ 169,2. D) 1-(1-Amino-1H-imidazol-2-il)-2-metoxi-2-metilpropan-1-ona

[00337] A uma solução de 1-(1H-imidazol-2-il)-2-metoxi-2- metilpropan-1-ona (1,4 g) em DMF (15 mL) foi adicionada uma solução de terc-butóxido de potássio 1 M em THF (9,2 mL), seguido de agitação à mesma temperatura durante 30 minutos. À mistura obtida foi adicionada O- (4-nitrobenzoil)hidroxilamina (1,7 g) à temperatura ambiente, seguido por agitação à mesma temperatura durante 16 horas. À mistura de reação foi adicionada água fria, seguida por concentração sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etila e o material insolúvel foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para produzir o composto título (1,0 g).

[00338] MS: [M+H]+ 184,1. E) N-(2-(2-(2-metoxi-2-metilpropanoil)-1H-imidazol-1-il)(terc-butoxi) formamida

[00339] A uma solução de 1-(1-amino-1H-imidazol-2-il)-2-metoxi-2- metilpropan-1-ona (1,0 g) em DMF (10 mL) foi adicionado DMAP (0,34 g),

90 / 117 seguido por Boc2O (1,2 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi agitada a 80°C durante 1 hora, depois resfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para produzir o composto título (1,1 g).

[00340] MS: [M+H]+ 284,2. F) N-(4-Bromo-2-(2-(2-metoxi-2-metilpropanoil)-1H-imidazol-1-il)(terc- butoxi)formamida

[00341] A uma solução de N-(2-(2-(2-metoxi-2-metilpropanoil)-1H- imidazol-1-il)(terc-butoxi)formamida (1,0 g) em DMF (10 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de N-bromossuccinimida (0,82 g) em DMF (5 mL), seguida de agitação à temperatura ambiente durante 16 horas. À mistura de reação foi adicionada uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio, seguida por concentração sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído duas vezes com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com água, seguida de solução salina saturada, seca sobre sulfato de sódio e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila/hexano) para produzir o composto título (700 mg).

[00342] MS: [M+H]+ 362,0. G) 1-(1-Amino-4-bromo-1H-imidazol-2-il)-2-metoxi-2-metilpropan-1-ona

[00343] A uma solução de N-(4-bromo-2-(2-(2-metoxi-2- metilpropanoil)-1H-imidazol-1-il)(terc-butoxi)formamida (700 mg) em cloreto de metileno (10 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (3 mL) a 0°C, seguido por agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi neutralizado com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, seguida por solução salina saturada, lavada

91 / 117 com sulfato de sódio e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com pentano para produzir o composto título (450 mg).

[00344] MS: [M+H]+ 262,0. H) 2-bromo-8-(2-metoxipropan-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina -7-carboxilato de metila

[00345] A uma solução de 1-(1-amino-4-bromo-1H-imidazol-2-il)-2- metoxi-2-metilpropan-1-ona (400 mg) em THF (5 mL) foram adicionados acrilato de metila (0,3 mL) e brometo de lítio (531 mg) à temperatura ambiente. A mistura foi colocada em uma atmosfera de oxigênio, Pd(OAc)2 (69 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de oxigênio a 50°C durante 16 horas. A mistura de reação resultante foi vertida em água, seguida de extração duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, seguida por solução salina saturada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila/hexano) para produzir o composto título (250 mg).

[00346] MS: [M+H]+ 328,1. I) 2-metil-8-(2-metoxipropan-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina -7-carboxilato de metila

[00347] A uma solução de 2-bromo-8-(2-metoxipropan-2- il)imidazo[1,2-b]piridazina-7-carboxilato de metila (200 mg) em tolueno (6 mL) e água (0,4 mL) foram adicionado 2,4,6-trimetilboroxina (0,15 mL) e fosfato tripotássico (390 mg). Em seguida, a mistura foi colocada em atmosfera de nitrogênio. Pd(OAc)2 (28 mg) e SPhos (101 mg) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 80°C durante 3 horas. A mistura de reação resultante foi vertida em uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio, seguida de extração duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada, seca sobre sulfato de sódio e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi

92 / 117 purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila/hexano) para produzir o composto título (120 mg).

[00348] MS: [M+H]+ 264,0. J) Ácido 2-metil-8-(2-metoxipropan-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina -7- carboxílico

[00349] A uma solução de 2-metil-8-(2-metoxipropan-2- il)imidazo[1,2-b]piridazina-7-carboxilato de metila (300 mg) em etanol (10 mL) foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 8 M (0,72 mL), seguida de agitação da mistura de reação resultante a 60°C durante a noite. Uma solução aquosa de hidrogênio de sódio 8 M (1,44 mL) foi adicionada, seguida por agitação a 80°C durante a noite. Adicionou-se ácido clorídrico 6 M à mistura de reação para torná-la ácida a pH 4, seguido de concentração sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em etanol e o material insolúvel foi filtrado e lavado com etanol. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida enquanto era fervido azeotropicamente com tolueno para produzir o composto título (406 mg).

[00350] MS: [M+H]+ 250,0. K) N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-N’-(8-(2-metoxipropan-2- il)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia

[00351] A uma mistura de ácido metil 2-metil-8-(2-metoxipropan-2- il)imidazo[1,2-b]piridazina-7-carboxílico (50 mg) e trietilamina (0,04 mL) em DMF (5 mL) foi adicionado DPPA (0,05 mL), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. À mistura de reação foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca sobre sulfato de magnésio e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foram adicionados tolueno (5 mL), trietilamina (0,04 mL) e 5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridina-3-amina (27,5 mg) obtida no Exemplo de Referência 3, seguido de agitação a 110°C

93 / 117 durante 3 horas. À mistura de reação foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca sobre sulfato de magnésio e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC para produzir o composto título (2 mg). 1

[00352] H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 1,95 (6H, s), 2,44 (3H, d, J = 0,8 Hz), 3,29 (3H, s), 7,64 (1H, d, J = 0,8 Hz), 7,70 (1H, s), 7,88-7,99 (2H, m), 8,38 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,57 (1H, d, J = 2,6 Hz), 9,17 (1H, s), 9,58 (1H, s). MS: [M+H]+ 442,1. Exemplo 8

[00353] N-(5-cloro-6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-N’-(2-cloro-8- (propan-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia A) 1-amino-1H-imidazol-2-carboxilato de etila

[00354] Uma solução de hexametildisilazida de lítio 1 M em THF (171 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução de imidazol-2-carboxilato de etila (20 g) em DMF anidra (400 mL) a -10°C sob uma atmosfera de nitrogênio, seguido por agitação à mesma temperatura durante 30 minutos. Uma solução de O-difenilfosfinil hidroxilamina (39,9 g) em DMF anidra (1000 mL) foi adicionada a 0°C. A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionada água, seguida de extração 4 vezes com cloreto de metileno. O extrato foi lavado duas vezes com solução salina saturada, depois seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto título (23,0 g). 1

[00355] H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,31 (3H, t, J = 7,2 Hz),

94 / 117 4,30 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,59 (2H, brs), 6,98 (1H, d, J = 0,8 Hz), 7,39 (1H, d, J = 0,8 Hz). B) 1-((terc-butoxicarbonil)amino)-1H-imidazol-2-carboxilato de etila

[00356] A uma solução de 1-amino-1H-imidazol-2-carboxilato de etila (23,0 g) e DMAP (8,72 g) em DMF anidra (250 mL) foi adicionado gota a gota Boc2O (28,0 g). A mistura foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 80 a 85°C durante 4 horas e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com cloreto de metileno e lavado com uma solução aquosa saturada de ácido cítrico, seguida por solução salina saturada. A secagem foi realizada sobre sulfato de sódio anidro, seguida de concentração sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/cloreto de metileno) para produzir o composto título (26,6 g). 1

[00357] H RMN (400 MHz, MeOD) δ 1,40 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,52 (9H, s), 4,39 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,15 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,39 (1H, d, J = 1,2 Hz). C) 1-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-cloro-1H-imidazol-2-carboxilato de etila

[00358] A uma solução de 1-((terc-butoxicarbonil)amino)-1H- imidazol-2-carboxilato de etila (80,0 g) em DMF anidra (800 mL) foi adicionada N-clorossuccinimida (50,2 g) pouco a pouco, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 16 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação resultante foi diluída com água e extraída 3 vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada duas vezes com água e duas vezes com solução salina saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/éter de petróleo) para produzir o composto título (16,8 g). 1

[00359] H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,39 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,49 (9H, s), 4,39 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,16 (1H, s), 8,07 (1H, brs).

95 / 117 D) 3-(1-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-cloro-1H-imidazol-2-il)-3- oxopropanato de etila

[00360] A uma solução de 1-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-cloro-1H- imidazol-2-carboxilato de etila (22,0 g) e acetato de etila (33,5 g) em THF anidro (250 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de hexametildissilazida de lítio 1 M em THF (266 mL) a -10°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação resultante foi agitada à mesma temperatura durante 30 minutos e, em seguida, à temperatura ambiente durante 4,5 horas. Após a mistura de reação ter sido resfriada a 0°C, foi adicionado ácido acético para ajustar o pH a 5 e, em seguida, o pH foi ajustado a 8 com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Após extração com acetato de etila três vezes, a camada orgânica foi lavada duas vezes com solução salina saturada, seca sobre sulfato de sódio e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/cloreto de metileno) para produzir o composto título (19,7 g). 1

[00361] H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,26 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,50 (9H, s), 4,05 (2H, s), 4,19 (2H, q, J = 6,8 Hz), 7,25 (1H, s), 8,31 (1H, brs). E) 2-cloro-8-hidroxi-imidazo[1,2-b]piridazina-7-carboxilato de etila

[00362] A uma solução de 3-(1-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-cloro- 1H-imidazol-2-il)-3-oxopropanato de etila (31,0 g) em cloreto de metileno anidro (400 mL) foi adicionado N,N-dimetilformamida dimetil acetal (13,4 g). A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (metanol/cloreto de metileno) para produzir o composto título (16,0 g).

[00363] MS: [M+H]+ 241,9. F) 8-bromo-2-cloroimidazo[1,2-b]piridazina-7-carboxilato de etila

[00364] A uma solução de 2-cloro-8-hidroxi-imidazo[1,2-b]piridazina-

96 / 117 7-carboxilato de etila (16,0 g) em acetonitrila (150 mL) foi adicionado oxibrometo de fósforo (30,4 g), seguido por agitação da mistura de reação resultante a 80 a 90°C durante 2 horas sob uma atmosfera de azoto. Após a mistura ser resfriada à temperatura ambiente, água gelada foi adicionada, seguida por neutralização com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A mistura foi extraída 3 vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada duas vezes com água e duas vezes com solução salina saturada, seca sobre sulfato de sódio e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/éter de petróleo) para produzir o composto título (8,24 g). 1

[00365] H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,45 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,47 (2H, q, J = 7,2 Hz), 8,03 (1H, s), 8,71 (1H, s). G) 2-cloro-8-(propen-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina-7-carboxilato de etila

[00366] Uma mistura de 8-bromo-2-cloroimidazo[1,2-b]piridazina-7- carboxilato de etila (1,0 g), isopropeniltrifluoroborato de potássio (534 mg), fosfato tripotássico (2,09 g), cloreto de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno paládio(II) (240 mg), DMF anidra (5 mL) e 1,4-dioxano anidro (15 mL) foi agitada a 80 a 85°C durante 16 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação resultante foi resfriada até a temperatura ambiente e depois diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada duas vezes com água e com solução salina saturada, seca sobre sulfato de sódio e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/éter de petróleo) para produzir o composto título (715 mg).

[00367] MS: [M+H]+ 265,9. H) 2-cloro-8-(propan-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina-7-carboxilato de etila

[00368] Uma mistura de 2-cloro-8-(propen-2-il)imidazo[1,2- b]piridazina-7-carboxilato de etila (1,20 g) e cloreto de tris(trifenilfosfina)

97 / 117 ródio (I) (418 mg) em etanol anidro (30 mL) foi agitada a 10 a 15°C durante 40 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/éter de petróleo) para produzir o composto título (955 mg). 1

[00369] H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,43 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,59 (6H, d, J = 7,2 Hz), 4,09-4,22 (1H, m), 4,43 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,88 (1H, s), 8,59 (1H, s). I) Ácido 2-cloro-8-(propan-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina-7-carboxílico

[00370] A uma solução de 2-cloro-8-(propan-2-il)imidazo[1,2- b]piridazina-7-carboxilato de etila (955 mg) em metanol (10 mL), THF (10 mL) e água (10 mL) foi adicionado hidróxido de sódio (571 mg), seguido por agitação da mistura a 10°C durante 1 hora sob uma atmosfera de nitrogênio. Após a adição de uma solução de ácido clorídrico 2 N à mistura de reação resultante para ajustar o pH a 5, a mistura foi extraída 3 vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada duas vezes com solução salina saturada, seca sobre sulfato de sódio e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com acetato de etila/éter de petróleo para produzir o composto título (800 mg). 1

[00371] H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,49 (6H, d, J = 6,8 Hz), 4,09-4,24 (1H, m), 8,57 (1H, s), 8,72 (1H, s), 13,97 (1H, brs) J) N-(5-cloro-6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-N’-(2-cloro-8-(propan-2- il)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia

[00372] A uma mistura de ácido 2-cloro-8-(propan-2-il)imidazo[1,2- b]piridazina-7-carboxílico (60 mg) e trietilamina (51 mg) em dioxano (3 mL) foi adicionado DPPA (130 mg) a 10°C. Após a mistura ter sido agitada à mesma temperatura por 30 minutos, 5-cloro-6-(difluorometoxi)piridina-3- amina (58 mg) obtida no Exemplo de Referência 1 foi adicionada, seguida por agitação a 100°C por 1 hora sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de

98 / 117 reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/éter de petróleo), seguido por HPLC para produzir o composto título (31 mg). 1

[00373] H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,46 (6H, d, J = 6,8 Hz), 3,41-3,57 (1H, m), 7,67 (1H, t, J = 72,8 Hz), 8,20-8,40 (3H, m), 8,71 (1H, s), 9,03 (1H, brs), 9,62 (1H, brs).

[00374] MS: [M+H]+ 430,9. Exemplo 9

[00375] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-N’-(2-metil-8- (propan-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia A) 2-cloro-8-(propan-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina-7-carboxilato de metila

[00376] A uma solução de ácido 2-cloro-8-(propan-2-il)imidazo[1,2- b]piridazina-7-carboxílico (462 mg) em metanol foi adicionada uma solução de trimetilsilildiazometano 0,6 M em hexano (9,6 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto título (475 mg).

[00377] MS: [M+H]+ 254,1. B) 2-metil-8-(propan-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina-7-carboxilato de metila

[00378] A uma mistura de 2-cloro-8-(propan-2-il)imidazo[1,2- b]piridazina-7-carboxilato de metila (475 mg), 2,4,6-trimetilboroxina (0,52 mL), fosfato tripotássico (1,92 g), SPhos (307 mg), tolueno (3 mL) e água (0,3 mL) foi adicionado Pd(OAc)2 (84 mg) sob uma atmosfera de argônio. A mistura de reação resultante foi aquecida a 130°C durante 1 hora e, em seguida, vertida em uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi

99 / 117 lavada com solução salina saturada, seca sobre sulfato de magnésio e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila/hexano) para produzir o composto título (356 mg).

[00379] MS: [M+H]+ 234,2. C) Ácido 2-metil-8-(propan-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina-7-carboxílico

[00380] A uma solução de 2-metil-8-(propan-2-il)imidazol[1,2- b]piridazina-7-carboxilato de metila (356 mg) em metanol (15 mL) foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2M (1,5 mL), seguido de agitação da mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. À mistura foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 8 M (0,76 mL), seguida de agitação à temperatura ambiente durante 4 horas. Depois de se adicionar uma solução de ácido clorídrico 1 N à mistura de reação resultante a 0°C para neutralização, a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, seguida por solução salina saturada, seca sobre sulfato de magnésio e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto título (254 mg).

[00381] MS: [M+H]+ 220,2. D) N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-N’-(2-metil-8-(propan-2- il)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia

[00382] A uma solução de ácido 2-metil-8-(propan-2-il)imidazo[1,2- b]piridazina-7-carboxílico (80 mg) e trietilamina (0,15 mL) em tolueno (10 mL) foi adicionada difenilfosforil azida (0,09 mL). Após a mistura ter sido agitada à mesma temperatura por 40 minutos, 5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2- il)piridina-3-amina (71 mg) obtida no Exemplo de Referência 3 foi adicionada, seguido por agitação a 100°C durante 2 horas. A mistura de reação resultante foi vertida em uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seguida de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca sobre sulfato de

100 / 117 magnésio e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) e suspenso e lavado com acetato de etila/hexano para produzir o composto título (83 mg). 1

[00383] H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ1,49 (6H, d, J = 7,2 Hz), 2,38 (3H, s), 3,48 (1H, quin, J = 6,9 Hz), 7,93 (1H, d, J = 0,8 Hz), 8,12-8,16 (2H, m), 8,46 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,49 (1H, s), 8,57 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,82 (1H, s), 9,73 (1H, brs).

[00384] MS: [M+H]+ 412,2.

[00385] Os seguintes compostos dos Exemplos 10 a 270 foram sintetizados da mesma maneira. [Tabela 1-1] Exempl Sal MS o nº (S)-N-(5-cloro-6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-N’-(8-(1- 1 427,0 metoxietil)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia (S)-N-(6-cloro-4-(1-metoxietil)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(6-(2H- 2 491,1 1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia (S)-N-(4-(1-metoxietil)-6-metil-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(6-(2H- 3 473,0 1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia (S)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-N’-(8-(1- 4 428,1 metoxietil)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia (S)-N-(5-ciano-6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-N’-(8-(1- 5 418,1 metoxietil)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia (S)-N-(8-(1-metoxietil)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-N’- 6 461,9 (6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-N’-(8-(2- 7 442,1 metoxipropan-2-il)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia N-(5-cloro-6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-N’-(2-cloro-8- 8 429,0 (propan-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-N’-(2-metil-8- 9 412,0 (propan-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia (R)-N-(5-cloro-6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-N’-(8-(1- 10 HCI 427,1 metoxietil)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia (R)-N-(5-cloro-6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-N’-(8-(1- 11 H2SO4 427,1 metoxietil)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia (S)-N-(6-cloro-4(1-metoxietil)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(6-(2H- 12 HCI 493,1 1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia (S)-N-(6-cloro-4-(1-metoxietil)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(6-(2H- 13 0,5H2SO4 493,1 1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia N-(5-cloro-6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-N’-(8-(1-metoxietil)- 14 427,1 2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia [Tabela 1-2] (R)-N-(5-cloro-6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-N’-(8-(1- 15 427,0 metoxietil)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia

101 / 117

N-(5-Cianopiridin-3-il)-N’-(8-(1-metoxietil)-2- metilimidazo[1,2- 16 350,1 b]piridazin-7-il)ureia N-(8-(1-Metoxietil)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-N’-(6- 17 462,0 (2H-1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia (R)-N-(8-(1-Metoxietil)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-N’- 18 461,9 (6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-N’-(8-(1- 19 428,0 metoxietil)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia (R)-N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-N’-(8-(1- 20 428,2 metoxietil)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia

(S)-N-(5-Cloro-6-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)piridin-3-il)-N’- 21 442,2 (8-(1-metoxietil)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia (S)-N-(8-(1-Metoxietil)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-N’- 22 (2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3- 475,9 il)ureia (S)-N-(5-Cloro-2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-N’- 23 442,2 (8-(1-metoxietil)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia (S)-N-(5-Cloro-6-(1,3-oxazol-2-il)piridin-3-il)-N’-(8-(1- 24 428,1 metoxietil)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia

(S)-N-(5-Cloro-6-(1-metil-1H-imidazol-4-il)piridin-3-il)-N’-(8-(1- 25 441,1 metoxietil)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia (S)-N-(8-(1-Metoxietil)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-N’- 26 462,2 (6-(1,3-oxazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia (S)-N-(8-(1-Metoxietil)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-N’- 27 408,1 (5-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)ureia

(S)-N-(6-(Difluorometoxi)-5-metilpiridin-3-il)-N’-(8-(1- 28 407,1 metoxietil)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia

[Tabela 1-3] (S)-N-(5-Cloro-6-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)- 29 442,1 N’-(8-(1-metoxietil)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia (S)-N-(8-(1-Metoxietil)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)- 30 N’-(6-(4-metil-2H-1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3- 476,2 il)ureia (S)-N-(5-(Difluorometil)-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)- 31 444,2 N’-(8-(1-metoxietil)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia (S)-N-(8-(1-Metoxietil)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)- 32 N’-[6-(4-(metoximetil)-2H-1,2,3-triazol-2-il)-5- 506,3 (trifluorometil)piridin-3-il]ureia (S)-N-(8-(1-Metoxietil)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)- 33 N’-(6-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-5-(trifluorometil)piridin-3- 476,2 il)ureia (S)-N-[6-(4-(Difluorometil)-2H-1,2,3-triazol-2-il)-5- 34 (trifluorometil)piridin-3-il]-N’-(8-(1-metoxietil)-2- 512,2 metilimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia (S)-N-(5-Bromo-6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-N’-(8-(1- 35 471,1 metoxietil)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia (S)-N-[5-Cloro-6-(4-(metoximetil)-2H-1,2,3-triazol-2- 36 il)piridin-3-il)-N’-(8-(1-metoxietil)-2-metilimidazo[1,2- 472,2 b]piridazin-7-il)ureia (S)-N-(5-Cloro-6-(4-metil-2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)- 37 442,1 N’-(8-(1-metoxietil)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia

102 / 117 (S)-N-(6-(Difluorometoxi)-5-(difluorometil)piridin-3-il)-N’-(8- 38 443,1 (1-metoxietil)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia (S)-N-(5-Ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-N’-(8-(1- 39 418,9 metoxietil)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia (S)-N-(5-Cloro-6-(difluorometoxi)-2-metilpiridin-3-il)-N’-(8- 40 441,1 (1-metoxietil)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia N-(6-Cloro-4-(1-metoxietil)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(5- 41 381,0 cianopiridin-3-il)ureia N-(6-Cloro-4-(1-metoxietil)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(6-(2H- 42 491,0 1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia

[Tabela 1-4] (R)-N-(6-Cloro-4-(1-metoxietil)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(6-(2H- 43 491,1 1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia (R)-N-(6-Cloro-4-(1-metoxietil)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(6-(2H- 44 HCI 493,1 1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia (R)-N-(6-Cloro-4-(1-metoxietil)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(6-(2H- 45 0,5H2SO4 493,1 1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia N-(6-Cloro-4-(1-metoxietil)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(1-metil-3- 46 427,1 (trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)ureia N-(6-Cloro-4-(1-metoxietil)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(5-cloro-6- 47 459,1 (2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)ureia N-(6-Cloro-4-(1-metoxietil)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(5-cloro-6- 48 459,1 (2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)ureia N-(6-Cloro-4-(1-metoxietil)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(5-cloro-6- 49 459,1 (2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)ureia N-(6-Cloro-4-(1-metoxietil)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(5-ciano-6- 50 448,1 (2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)ureia N-(6-Cloro-4-(1-metoxietil)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(5-cloro-6- 51 421,9 metoxipiridin-3-il)ureia N-(5-Cloro-6-(2-metoxietoxi)piridin-3-il)-N’-(6-cloro-4-(1- 52 465,9 metoxietil)-1,5-naftiridin-3-il)ureia N-(6-(Azetidin-1-il)-5-cloropiridin-3-il)-N’-(6-cloro-4-(1- 53 447,0 metoxietil)-1,5-naftiridin-3-il)ureia N-(6-Cloro-4-(1-metoxietil)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(5-cloro-6-(2- 54 474,9 oxopirrolidin-1-il)piridin-3-il)ureia N-(6-Cloro-4-(1-metoxietil)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(1-etil-3- 55 443,0 (trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)ureia N-(6-Cloro-4-(1-metoxietil)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(3- 56 411,0 (difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)ureia

[Tabela 1-5] N-(6-Cloro-4-(1-metoxietil)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(5-fluoro-6- 57 406,0 metoxipiridin-3-il)ureia N-(6-Cloro-4-(1-metoxietil)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(2-ciano-5- 58 397,2 metilpiridin-4-il)ureia N-(5-Cloro-6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-N’-(6-cloro-4-(1- 59 456,0 metoxietil)-1,5-naftiridin-3-il)ureia N-(5-Cloro-6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-N’-(6-cloro-4-(1- 60 458,1 metoxietil)-1,5-naftiridin-3-il)ureia N-(5-Cloro-6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-N’-(6-cloro-4-(1- 61 458,1 metoxietil)-1,5-naftiridin-3-il)ureia N-(6-Cloro-4-(1-metoxietil)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(2-metil-6- 62 507,1 (2H-1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia (R)-N-(6-Cloro-4-(1-metoxietil)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(2-metil-6- 63 507,1 (2H-1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia (R)-N-(6-Cloro-4-(1-metoxietil)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(5-cloro-2- 64 473,1 metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)ureia (R)-N-(5-Cloro-6-(difluorometoxi)-2-metilpiridin-3-il)-N’-(6- 65 472,0 cloro-4-(1-metoxietil)-1,5-naftiridin-3-il)ureia

103 / 117 (S)-N-(6-Cloro-4-(1-metoxietil)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(2-metil-6- 66 507,2 (2H-1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia (S)-N-(5-Cloro-6-(difluorometoxi)-2-metilpiridin-3-il)-N’-(6- 67 472,1 cloro-4-(1-metoxietil)-1,5-naftiridin-3-il)ureia (S)-N-(6-Cloro-4-(1-metoxietil)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(5-cloro-2- 68 473,2 metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)ureia (S)-N-(6-Cloro-4-(1-metoxietil)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(6-(1,3- 69 493,1 oxazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia (S)-N-(6-Cloro-4-(1-metoxietil)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(5-metil-6- 70 439,1 (2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)ureia

[Tabela 1-6] (S)-N-(6-Cloro-4-(1-metoxietil)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(5-cloro-6- 71 473,1 (3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)piridin-3-il)ureia (S)-N-(6-Cloro-4-(1-metoxietil)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(5-cloro-6- 72 459,1 (1,3-oxazol-2-il)piridin-3-il)ureia (S)-N-(6-Cloro-4-(1-metoxietil)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(5-cloro-6- 73 473,1 (1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)ureia (S)-N-(6-Cloro-4-(1-metoxietil)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(6- 74 438,1 (difluorometoxi)-5-metilpiridin-3-il)ureia (S)-N-(6-Cloro-4-(1-metoxietil)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(5-ciano-6- 75 449,1 (difluorometoxi)piridin-3-il)ureia (S)-N-(6-Cloro-4-(1-metoxietil)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(6-(4- 76 507,2 metil-2H-1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia (S)-N-(6-Cloro-4-(1-metoxietil)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-{6-(4- 77 (metoximetil)-2H-1,2,3-triazol-2-il)-5- (trifluorometil)piridin-3- 537,2 il}ureia (S)-N-(6-Cloro-4-(1-metoxietil)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(6-(3- 78 507,2 metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia (S)-N-(6-Cloro-4-(1-metoxietil)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(5- 79 475,1 (difluorometil)-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)ureia (S)-N-(6-Cloro-4-(1-metoxietil)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(6-(4- 80 (difluorometil)-2H-1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3- 543,2 il)ureia (S)-N-(6-Cloro-4-(1-metoxietil)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(6- 81 474,1 (difluorometoxi)-5-(difluorometil)piridin-3-il)ureia (S)-N-(5-Bromo-6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-N’-(6-cloro-4-(1- 82 502,1 metoxietil)-1,5-naftiridin-3-il)ureia N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-N’-(4-(1- 83 439,1 metoxietil)-6-metil-1,5-naftiridin-3-il)ureia N-(4-(1-Metoxietil)-6-metil-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(6-(2H-1,2,3- 84 473,1 triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia

[Tabela 1-7] (R)-N-(4-(1-Metoxietil)-6-metil-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(6-(2H- 85 472,9 1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia N-(5-Cloro-6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-N’-(4-(1- metoxietil)-6- 86 438,1 metil-1,5-naftiridin-3-il)ureia N-(2-Ciano-5-metilpiridin-4-il)-N’-(4-(1-metoxietil)-6-metil-1,5- 87 377,2 naftiridin-3-il)ureia (R)-N-(4-(1-Metoxietil)-6-metil-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(2-metil-6- 88 487,2 (2H-1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia (R)-N-(5-Cloro-6-(difluorometoxi)-2-metilpiridin-3-il)-N’-(4-(1- 89 452,1 metoxietil)-6-metil-1,5-naftiridin-3-il)ureia (R)-N-(5-Cloro-2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-N’-(4- 90 453,2 (1-metoxietil)-6-metil-1,5-naftiridin-3-il)ureia (R)-N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-N’-(4-(1- 91 439,2 metoxietil)-6-metil-1,5-naftiridin-3-il)ureia (R)-N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-N’-(4-(1- 92 HCI 439,2 metoxietil)-6-metil-1,5-naftiridin-3-il)ureia

104 / 117 (S)-N-(4-(1-Metoxietil)-6-metil-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(2-metil-6- 93 487,2 (2H-1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia (S)-N-(5-Cloro-6-(difluorometoxi)-2-metilpiridin-3-il)-N’-(4-(1- 94 452,2 metoxietil)-6-metil-1,5-naftiridin-3-il)ureia (S)-N-(5-Cloro-2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-N’-(4- 95 453,2 (1-metoxietil)-6-metil-1,5-naftiridin-3-il)ureia (S)-N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-N’-(4-(1- 96 439,2 metoxietil)-6-metil-1,5-naftiridin-3-il)ureia (S)-N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-N’-(4-(1- 97 HCI 439,2 metoxietil)-6-metil-1,5-naftiridin-3-il)ureia N-(2-Cloro-8-(propan-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-N’-(5- 98 353,9 cianopiridin-3-il)ureia

[Tabela 1-8] N-(2-Cloro-8-(propan-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-N’-(6- 99 HCOOH 464,1 (2H-1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia N-(2-Cloro-8-(propan-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-N’-(5- 100 HCOOH 430,0 cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)ureia N-(2-Cloro-8-(propan-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-N’-(5- 101 HCOOH 421,1 ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)ureia N-(2-Cloro-8-(propan-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-N’-(3- 102 HCOOH 357,0 ciano-1-metil-1H-pirazol-5-il)ureia N-(2-Cloro-8-(propan-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-N’-(1- 103 HCOOH 400,0 metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)ureia N-(2-Cloro-8-(propan-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-N’-(3,4- 104 378,1 dicianofenil)ureia N-(2-Cloro-8-(propan-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-N’-(5- 105 384,0 ciano-6-metoxipiridin-3-il)ureia N-(5-Cloro-6-metoxipiridin-3-il)-N’-(2-cloro-8-(propan-2- 106 395,1 il)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia N-(2-Cloro-8-(propan-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-N’-(3- 107 398,0 (difluorometoxi)-1-metil-1H-pirazol-5-il)ureia N-(2-Cloro-8-(propan-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-N’-(1- 108 368,0 (difluorometil)-1H-pirazol-4-il)ureia N-(5-Cloro-6-cianopiridin-3-il)-N’-(2-cloro-8-(propan-2- 109 388,0 il)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia N-(8-Cloroimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-N’-(2-cloro-8-(propan-2- 110 404,0 il)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia N-(2-Cloro-8-(propan-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-N’-(6- 111 422,0 ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia N-(2-Cloro-8-(propan-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-N’-(6- 112 422,0 ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia

[Tabela 1-9] N-(2-Cloro-8-(propan-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-N’-(3- 113 382,0 (difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)ureia N-(3-Cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N’-(2-cloro-8-(propan-2- 114 366,0 il)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia N-(2-Cloro-8-(propan-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-N’-(1- 115 384,0 (difluorometil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)ureia N-(2-Metil-8-(propan-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-N’-(6- 116 446,0 (2H-1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia N-(6-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-N’-(2-metil-8- 117 413,1 (propan-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia N-(2-Metil-8-(propan-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-N’-(6- 118 459,1 (1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia N-(5-Cloro-6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-N’-(2-metil-8- 119 410,9 (propan-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia N-(6-Ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-N’-(2-metil-8- 120 404,2 (propan-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia

105 / 117 N-(3-Cloro-4-metoxifenil)-N’-(2-metil-8-(propan-2- 121 374,1 il)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia N-(2-Metil-8-(propan-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-N’-(2- 122 379,2 (trifluorometil)piridin-4-il)ureia N-(3-Cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)-N’-(2-metil-8- 123 427,9 (propan-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia N-(3-Cloro-4-(difluorometoxi)fenil)-N’-(2-metil-8- 124 409,9 (propan-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia N-(5-Cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)-N’-(2-metil- 125 425,0 8-(propan-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia N-(3-Cloro-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N’-(2-metil-8- 126 411,0 (propan-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia

[Tabela 1-10] N-(5-Ciano-6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-N’-(2-metil-8- 127 402,0 (propan-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia N-(2-Cloro-8-(1-metoxietil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-N’- 128 394,0 (3,4-dicianofenil)ureia N-(2-Cloro-8-(1-metoxietil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-N’-(5- 129 370,0 cianopiridin-3-il)ureia N-(2-Cloro-8-(1-metoxietil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-N’-(5- 130 400,0 ciano-6-metoxipiridin-3-il)ureia N-(2-Cloro-8-(1-metoxietil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-N’-(5- 131 437,1 ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)ureia N-(2-Cloro-8-(1-metoxietil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-N’-(1- 132 415,9 metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)ureia N-(2-Cloro-8-(1-metoxietil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-N’-(5- 133 447,9 cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)ureia N-(2-Cloro-8-(1-metoxietil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-N’-(6- 134 479,9 (2H-1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia N-(2-Cloro-8-(1-metoxietil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-N’-(6- 135 479,9 (2H-1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia N-(2-Cloro-8-(1-metoxietil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-N’-(6- 136 479,9 (2H-1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia N-(5-Cloro-6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-N’-(2-cloro-8-(1- 137 444,9 metoxietil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia N-(2-Bromo-8-(1-metoxietil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-N’-(5- 138 414,0 cianopiridin-3-il)ureia N-(5-Cianopiridin-3-il)-N’-(8-(1-metoxietil)-2- fenilimidazo[1,2- 139 414,1 b]piridazin-7-il)ureia N-(5-Cianopiridin-3-il)-N’-(2-ciclopropil-8-(1- 140 378,1 metoxietil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia

[Tabela 1-11] N-(5-Cianopiridin-3-il)-N’-(2-metoxi-8-(1- 141 366,0 metoxietil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia N-(2-Ciano-8-(1-metoxietil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-N’-(5- 142 361,1 cianopiridin-3-il)ureia N-(5-Cloro-6-metoxipiridin-3-il)-N’-(8-(1-metoxietil)-2- 143 445,1 (trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia N-(5-Cloro-6-metoxipiridin-3-il)-N’-(2-(difluorometil)-8-(1- 144 427,2 metoxietil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-N’-(2- 145 (difluorometil)-8-(1-metoxietil)imidazo[1,2-b]piridazin-7- 464,1 il)ureia N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-N’-(2- 146 464,1 (difluorometil)-8-(1-metoxietil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia N-(5-Cloro-6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-N’-(3-fluoro-8-(1- 147 445,1 metoxietil)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia

106 / 117 N-(5-Cloro-6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-N’-(3-fluoro-8-(1- 148 445,1 metoxietil)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia N-(5-Cloro-6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-N’-(3-fluoro-8-(1- 149 445,1 metoxietil)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia N-(5-Cloro-6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-N’-(8- (2-metoxipropan- 150 441,1 2-il)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-N’-(8-(1- 151 413,9 metoxietil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia N-(8-(1-Metoxietil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-N’-(6-(2H-1,2,3- 152 447,9 triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia N-(8-(2-Clorofenil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-N’-(2,4- 153 400,1 difluorofenil)ureia N-(8-(2-Clorofenil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-N’-(2,4- 154 HCI 400,1 difluorofenil)ureia

[Tabela 1-12] N-(3-Cloro-8-(2-clorofenil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-N’-(2,4- 155 434,0 difluorofenil)ureia N-(2-Cloro-8-(dimetilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-N’-(5- 156 355,0 cianopiridin-3-il)ureia N-(2-Cloro-8-ciclopropilimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-N’-(5- 157 351,9 cianopiridin-3-il)ureia N-(2-Cloro-8-etilimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-N’-(5- 158 339,9 cianopiridin-3-il)ureia N-(8-(Butan-2-il)-2-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-N’-(5- 159 367,9 cianopiridin-3-il)ureia N-(8-(Butan-2-il)-2-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-N’-(5- 160 444,0 cloro-6-(1H-1,2,3-triazol-1-il)piridin-3-il)ureia N-(8-(Butan-2-il)-2-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-N’-(5- 161 444,0 cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)ureia N-(8-(Butan-2-il)-2-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-N’-(6-(2H- 162 478,1 1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia N-(8-(Butan-2-il)-2-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-N’-(6-(1H- 163 478,1 1,2,3-triazol-1-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia N-(8-(Butan-2-il)-2-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-N’-(1- 164 414,0 metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)ureia N-(8-(Butan-2-il)-2-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-N’-(3- 165 373,1 ciano-1-metil-1H-pirazol-5-il)ureia N-(8-(Butan-2-il)-2-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-N’-(5- 166 435,0 ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)ureia N-(8-(Butan-2-il)-2-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-N’-(5- 167 435,1 ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)ureia N-(8-(Butan-2-il)-2-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-N’-(5- 168 435,1 ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)ureia

[Tabela 1-13] N-(8-(Butan-2-il)-2-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-N’-(3- 169 412,1 (difluorometoxi)-1-metil-1H-pirazol-5-il)ureia N-(8-(Butan-2-il)-2-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-N’-(3- 170 380,1 cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)ureia N-(2-Cloro-8-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)imidazo[1,2- 171 408,0 b]piridazin-7-il)-N’-(5-cianopiridin-3-il)ureia N-(2-Cloro-8-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)imidazo[1,2-b] piridazin- 172 411,1 7-il)-N’-(3-ciano-1-metil-1H-pirazol-5-il)ureia N-(5-Cloro-6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-N’-(2-cloro-8-(1,1,1- 173 483,0 trifluoropropan-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia N-(2-Cloro-8-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)imidazo[1,2-b] piridazin-7- 174 518,1 il)-N’-(6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia N-(2-Cloro-8-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)imidazo[1,2-b] piridazin- 175 475,1 7-il)-N’-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)ureia

107 / 117 N-(5-Cloro-6-metoxipiridin-3-il)-N’-(2-cloro-8-(1,1,1- 176 447,0 trifluoropropan-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia N-(2-Cloro-8-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)imidazo[1,2-b] piridazin- 177 454,0 7-il)-N’-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)ureia N-(2-Cloro-8-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)imidazo[1,2-b] piridazin- 178 452,0 7-il)-N’-(3-(difluorometoxi)-1-metil-1H-pirazol-5-il)ureia N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-N’-(2-cloro-8- 179 484,0 (1,1,1-trifluoropropan-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia N-(3-Cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N’-(2-cloro-8-(1,1,1- 180 419,9 trifluoropropan-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia N-(2-Cloro-8-(1-hidroxietil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-N’-(2,4- 181 368,0 difluorofenil)ureia N-(2-Cloro-8-(1-metoxipropan-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)- 182 HCOOH 384,0 N’-(5-cianopiridin-3-il)ureia

[Tabela 1-14] N-(2-Cloro-8-(3-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2- 183 HCOOH 428,1 b]piridazin-7-il)-N’-(5-cianopiridin-3-il)ureia N-(2-Cloro-8-(3-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2- 184 458,0 b]piridazin-7-il)-N’-(5-ciano-6-metoxipiridin-3-il)ureia N-(2-Cloro-8-(3-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2- 185 466,9 b]piridazin-7-il)-N’-(5-cloro-6-metoxipiridin-3-il)ureia N-(1-Metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-N’-(8- 186 366,0 (propan-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia N-(6-Metoxi-4-(1-metoxietil)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(1-metil-3- 187 425,1 (trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)ureia N-(6-Metoxi-4-(1-metoxietil)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(6-(2H- 188 489,1 1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-N’-(6- 189 455,1 metoxi-4-(1-metoxietil)-1,5-naftiridin-3-il)ureia N-(5-Cloro-6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-N’-(6-metoxi-4-(1- 190 454,0 metoxietil)-1,5-naftiridin-3-il)ureia N-(5-Ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-N’-(6- metoxi-4- 191 446,2 (1-metoxietil)-1,5-naftiridin-3-il)ureia N-(5-Cloro-6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-N’-(4-(1- metoxietil)- 192 490,1 6-(trifluorometil)-1,5-naftiridin-3-il)ureia N-(4-(1-Metoxietil)-6-(trifluorometil)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(6- 193 525,1 (2H-1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-N’-(4-(1- 194 491,1 metoxietil)-6-(trifluorometil)-1,5-naftiridin-3-il)ureia N-(4-(1-Metoxietil)-6-(trifluorometil)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(1- 195 461,1 metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)ureia N-(5-Ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-N’-(4-(1- 196 482,1 metoxietil)-6-(trifluorometil)-1,5-naftiridin-3-il)ureia

[Tabela 1-15] N-(5-Ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-N’-(4-(1- 197 484,1 metoxietil)-6-(trifluorometil)-1,5-naftiridin-3-il)ureia N-(5-Ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-N’-(4-(1- 198 484,1 metoxietil)-6-(trifluorometil)-1,5-naftiridin-3-il)ureia N-(5-Cloro-6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-N’-(4-(1- 199 424,1 metoxietil)-1,5-naftiridin-3-il)ureia N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-N’-(4-(1- 200 425,1 metoxietil)-1,5-naftiridin-3-il)ureia N-(4-(1-Metoxietil)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(6-(2H-1,2,3-triazol-2- 201 459,2 il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia N-(6-Cloro-4-(1-etoxietil)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(6-(2H-1,2,3- 202 506,8 triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia

108 / 117 N-(6-(Difluorometil)-4-(1-metoxietil)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(6- 203 509,2 (2H-1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia N-(6-Etil-4-(1-metoxietil)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(6-(2H-1,2,3- 204 487,2 triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia N-(6-Etil-4-(1-metoxietil)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(6-(2H-1,2,3- 205 487,2 triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia N-(6-Cloro-4-(2-metoxipropan-2-il)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(6- 206 507,2 (2H-1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia N-(6-Cloro-4-(propan-2-il)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(6-(2H-1,2,3- 207 476,9 triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia N-(6-Cloro-4-(propan-2-il)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(3-(1,1- 208 409,2 difluoroetil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)ureia N-(6-Cloro-4-(propan-2-il)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(3-metil-1- 209 427,1 (2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il)ureia N-(6-Cloro-4-(propan-2-il)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(5- 210 422,1 (difluorometil)-6-metoxipiridin-3-il)ureia

[Tabela 1-16] N-(6-Cloro-4-(propan-2-il)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(1- 211 441,1 (propan-2-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)ureia N-(6-Cloro-4-(propan-2-il)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(3,3- 212 383,2 difluorociclo-hexil)ureia N-(6-Cloro-4-(propan-2-il)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(3- 213 415,1 (trifluorometil)ciclo-hexil)ureia N-(6-Cloro-4-(propan-2-il)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(5- 214 443,1 cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)ureia N-(6-Cloro-4-(propan-2-il)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(2- 215 409,9 (trifluorometil)piridin-4-il)ureia N-(6-Cloro-4-(propan-2-il)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(2- 216 366,9 cianopiridin-4-il)ureia N-(5-Cloro-6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-N’-(6-cloro-4- 217 441,9 (propan-2-il)-1,5-naftiridin-3-il)ureia N-(6-Cloro-4-(propan-2-il)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(5- 218 409,9 (trifluorometil)piridin-3-il)ureia N-(6-Cloro-4-(propan-2-il)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(6- 219 439,9 metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia N-(6-Cloro-4-(propan-2-il)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(5- 220 366,9 cianopiridin-3-il)ureia N-(6-Cloro-4-(propan-2-il)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(5- 221 473,8 cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)ureia N-(6-Cloro-4-(propan-2-il)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(2- 222 390,1 (difluorometil)piridin-4-il)ureia N-(6-Cloro-4-(propan-2-il)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(2- 223 408,1 (difluorometoxi)piridin-4-il)ureia N-(5-Cloro-6-(difluorometil)piridin-3-il)-N’-(6-cloro-4- 224 426,1 (propan-2-il)-1,5-naftiridin-3-il)ureia

[Tabela 1-17] N-(6-Cloro-4-(propan-2-il)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(2- 225 380,9 ciano-5-metilpiridin-4-il)ureia N-(6-Cloro-4-(propan-2-il)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(2- 226 380,9 ciano-6-metilpiridin-4-il)ureia N-(6-Cloro-4-(propan-2-il)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(2- 227 380,9 ciano-3-metilpiridin-4-il)ureia N-(6-Cloro-4-(propan-2-il)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(5- 228 424,1 metil-2-(trifluorometil)piridin-4-il)ureia

109 / 117 N-(6-Cloro-4-(propan-2-il)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(2- 229 424,0 metil-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia N-(6-Cloro-4-(propan-2-il)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(6-(1H- 230 477,9 tetrazol-5-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia N-(5-Bromo-2-(trifluorometil)piridin-4-il)-N’-(6-cloro-4- 231 487,7 (propan-2-il)-1,5-naftiridin-3-il)ureia N-(6-Cloro-4-(propan-2-il)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(5- 232 427,9 fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)ureia N-(6-Cloro-4-(propan-2-il)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(5- 233 443,9 cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)ureia N-(6-Cloro-4-(propan-2-il)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(2-metil-6- 234 490,9 (2H-1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia N-(6-Cloro-4-(propan-2-il)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(5- 235 453,9 cloro-6-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)ureia N-(6-Cloro-4-(propan-2-il)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(6-(1-metil-1H- 236 491,9 tetrazol-5-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia N-(6-Cloro-4-(propan-2-il)-1,5-naftiridin-3-il)-N’(6-(2-metil-2H- 237 491,9 tetrazol-5-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia N-(5-Cloro-6-(difluorometoxi)-2-metilpiridin-3-il)-N’-(6-cloro- 238 454,1 4-(propan-2-il)-1,5-naftiridin-3-il)ureia

[Tabela 1-18] N-(5-Cloro-2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-N’-(6- 239 457,1 cloro-4-(propan-2-il)-1,5-naftiridin-3-il)ureia N-(6-Cloro-4-(propan-2-il)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(2-metoxi-5- 240 438,1 (trifluorometil)piridin-3-il)ureia N-(4-(Propan-2-il)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(6-(2H-1,2,3-triazol- 241 443,2 2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-N’-(4- 242 409,1 (propan-2-il)-1,5-naftiridin-3-il)ureia N-(6-Metil-4-(propan-2-il)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(6-(2H-1,2,3- 243 456,9 triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-N’-(6-metil-4- 244 422,9 (propan-2-il)-1,5-naftiridin-3-il)ureia N-(5-Cloro-6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-N’-(6-metil-4-(propan-2- 245 422,0 il)-1,5-naftiridin-3-il)ureia N-(2-Ciano-5-metilpiridin-4-il)-N’-(6-metil-4-(propan-2-il)-1,5- 246 361,1 naftiridin-3-il)ureia N-(6-(2,2-Difluoroetoxi)-4-(propan-2-il)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(6- 247 522,9 (2H-1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia N-(6-(Difluorometoxi)-4-(propan-2-il)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(6- 248 508,9 (2H-1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia N-(6-(Metoximetil)-4-(propan-2-il)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(6-(2H- 249 487,1 1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia N-(6-{((4-Metoxifenil)metoxi)metil}-4-(propan-2-il)-1,5- 250 naftiridin-3-il)-N’-(6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-5- 593,2 (trifluorometil)piridin-3-il)ureia N-(6-(Hidroximetil)-4-(propan-2-il)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(6-(2H- 251 473,2 1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia N-(4-(2-Clorofenil)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(2,4- 252 411,1 difluorofenil)ureia

[Tabela 1-19] N-(2-Cloro-8-(2-clorofenil)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)-N’-(2,4- 253 434,0 difluorofenil)ureia N-(4-(2-Clorofenil)-1,6-naftiridin-3-il)-N’-(2,4- 254 411,1 difluorofenil)ureia N-(5-Metoxi-4-(1-metoxietil)-1,6-naftiridin-3-il)-N’-(6-(2H- 255 487,1 1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia

110 / 117 N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-N’-(5- 256 453,1 metoxi-4-(1-metoxietil)-1,6-naftiridin-3-il)ureia N-(5-Cianopiridin-3-il)-N’-(5-metoxi-4-(1-metoxietil)-1,6- 257 377,1 naftiridin-3-il)ureia N-(5-Cloro-4-(1-metoxietil)-1,6-naftiridin-3-il)-N’-(5-cloro- 258 457,0 6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)ureia N-(5-Cloro-6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-N’-(5-metil-4- 259 422,2 (propan-2-il)-1,6-naftiridin-3-il)ureia N-(5-Cloro-6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-N’-(4-(1- 260 438,1 metoxietil)-5-metil-1,6-naftiridin-3-il)ureia N-(4-(1-Metoxietil)-5-metil-1,6-naftiridin-3-il)-N’-(6-(2H-1,2,3- 261 473,2 triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia N-(4-(1-Metoxietil)-5-metil-1,6-naftiridin-3-il)-N’-(6-(2H-1,2,3- 262 473,2 triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia N-(4-(1-Metoxietil)-5-metil-1,6-naftiridin-3-il)-N’-(6-(2H-1,2,3- 263 473,2 triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-N’-(4-(1- 264 439,1 metoxietil)-5-metil-1,6-naftiridin-3-il)ureia N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-N’-(4-(1- 265 439,1 metoxietil)-5-metil-1,6-naftiridin-3-il)ureia N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-N’-(4-(1- 266 439,1 metoxietil)-5-metil-1,6-naftiridin-3-il)ureia [Tabela 1-20] N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-N’-(4-(1- 267 455,2 metoxietil)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5-naftiridin-3-il)ureia N-(4-(1-Metoxietil)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- 268naftiridin-3-il)-N’-(6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-5- 489,2 (trifluorometil)piridin-3-il)ureia N-(4-(1-Metoxietil)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-1,5- 269naftiridin-3-il)-N’-(6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-5- 489,2 (trifluorometil)piridin-3-il)ureia N-(5-Cloro-6-metoxipiridin-3-il)-N’-(4-(1-metoxietil)-6-metil-5- 270 418,0 oxo-5,6-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)ureia Exemplo de preparação 1 (produção de cápsulas)

[00386] 1) Composto do Exemplo 1 30 mg 2) Celulose em pó fino 10 mg 3) Lactose 19 mg 4) Estearato de magnésio 1 mg Total 60 mg

[00387] 1), 2), 3) e 4) são misturados e introduzidos em uma cápsula de gelatina. Exemplo de preparação 2 (produção de comprimidos)

[00388] 1) Composto do Exemplo 1 30 g 2) Lactose 50 g 3) Amido de milho 15 g 4) Carboximetilcelulose cálcica 44 g

111 / 117 5) Estearato de magnésio 1g Total 1000 comprimidos 140 g

[00389] A quantidade total de 1), 2) e 3) e 30 g de 4) são amassados com água e secos a vácuo, seguido de granulação. Com esse pó do tamanho de um grão são misturados 14 g de 4) e 1 g de 5), seguido da formação de comprimidos com uma máquina de formação de comprimidos. Desse modo, são obtidos 1000 comprimidos contendo 30 mg do composto do Exemplo 1 por comprimido. Exemplo de teste 1 Preparação de proteína MALT1 humana recombinante

[00390] No gene MALT1 humano, a PCR foi realizada usando GC- 030-D09 (pENTR221/MALT1, GeneCopoeia) como um modelo com iniciadores tendo a enzima de restrição BamH I no terminal N e a enzima de restrição Not I no terminal C para formar um dímero MALT1 humano (340- 789aa). No gene zíper de leucina de levedura GCN4, a PCR foi realizada usando DNA de levedura como um modelo com iniciadores tendo a enzima de restrição Nde I no terminal N e uma sequência ligante (GGAAGTGGCTCAGGTAGC (SEQ ID NO: 1)) e a enzima de restrição BamH I no terminal C para produzir levedura GCN4 (251-281aa). Ambos os fragmentos obtidos foram tratados com as enzimas de restrição e inseridos entre Nde I e Not I de um vetor pET28a (Novagen) para produzir um vetor de expressão da proteína MALT1 humana recombinante pET28a/His-LZ- hMALT1v1 (340-789)-His.

[00391] A proteína MALT1 humana recombinante foi preparada por transformação do plasmídeo de expressão preparado como acima com ECOS Competent E. coli BL21 (DE3) (Nippon Gene Co., Ltd.). Escherichia coli obtida por transformação foi inoculada em 300 mL de meio LB (1% triptona, 0,5% extrato de levedura, 0,5% cloreto de sódio, 0,01% ampicilina) e cultivada a 30°C por 16 horas. A solução de cultura obtida foi transplantada

112 / 117 para um tanque de cultura de frasco contendo 6 L de um meio de fermentação principal (0,3% de di-hidrogenofosfato de potássio, 0,6% de hidrogenofosfato dissódico, 0,1% de cloreto de amônio, 0,05% de cloreto de sódio, 0,024% de sulfato de magnésio, 0,01% de antiespuma PE-L, 1,5% de sorbitol, 1,5% de casaminoácido, 0,5% de extrato de levedura e 0,01% de ampicilina), e a cultura foi iniciada a 37°C, taxa de aeração de 5 L/min e velocidade de rotação de agitação de 400 rpm. Quando a turvação da solução de cultura atingiu cerca de 500 unidades Klett, a temperatura da cultura foi reduzida para 16°C e, em seguida, foi adicionado isopropil-β-D-tiogalactopiranosídeo (IPTG) para uma concentração final de 0,1 mM. Além disso, a cultura foi realizada durante 16 horas para induzir a expressão da proteína MALT1 humana. Após a conclusão da cultura, a solução de cultura foi centrifugada a

5.000 rpm por 10 minutos. Depois de suspender a Escherichia coli que expressa a proteína MALT1 humana obtida em uma solução tampão contendo Tris-HCl 50 mM pH 8,0, NaCl 300 mM, DTT 5 mM, 5 U/ml de benzonase, 20 mM de imidazol, 10% de glicerol e 0,1% de NP- 40, a sonicação foi realizada usando Sonifier (Branson). Esse líquido triturado foi centrifugado (15.300 × G, 30 min, TOMY MX-301), e o sobrenadante obtido foi passado e adsorvido em uma coluna Ni-NTA Superflow (QIAGEN) previamente equilibrada com Tris-HCl 50 mM pH 8,0, 300 NaCl mM, DTT 5 mM e 10% de glicerol, seguido por eluição em um tampão contendo Tris-HCl 50 mM pH 8,0, NaCl 300 mM, DTT 5 mM, 10% de glicerol e imidazol 250 mM. Além disso, a filtração em gel foi realizada em uma coluna Superdex 200 pg previamente equilibrada com uma solução tampão contendo Tris-HCl 50 mM pH 8,0, NaCl 150 mM, DTT 5 mM e 10% de glicerol para coletar uma fração alvo e quantidades iguais de 50 Tris-HCl mM pH 8,0, NaCl 150 mM, DTT 5 mM e 90% de glicerol foram adicionados para produzir proteína MALT1 humana purificada. A proteína preparada foi armazenada a -30°C e a concentração de proteína foi medida com um kit de ensaio de proteína BCA

113 / 117 (PIERCE) usando BSA como padrão. Medição da atividade inibidora da enzima MALT1

[00392] A uma placa preta de 384 poços (Greiner) foi adicionado 2 μL de uma solução de composto diluída com um tampão de ensaio ((HEPES 20 mM (Dojin Laboratories), KCl 10 mM (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), MgCl2 1,5 mM (Sigma -Aldrich), EDTA 1 mM (pH 8,0) (Nippon Gene Co., Ltd.), Triton X-100 a 0,01% (Sigma-Aldrich) e DTT 1 mM (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)). Subsequentemente, 2 μL de uma solução de enzima MALT1 humana recombinante purificada foram adicionados, seguido de incubação por 60 minutos em temperatura ambiente. À mistura foram adicionados 2 μL de uma solução de substrato (75 μM de Ac-LRSR-AFC (SM Biochemicals), HEPES 20 mM (Dojin Laboratories), KCl 10 mM (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), MgCl2 1,5 mM (Sigma -Aldrich), EDTA 1 mM (pH 8,0) (Nippon Gene Co., Ltd.), Triton X-100 a 0,01% (Sigma- Aldrich) e DTT 1 mM (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), seguido de incubação por 60 minutos à temperatura ambiente. Os valores de fluorescência de excitação 400 nm e emissão 485 nm imediatamente após a adição do substrato e após a reação enzimática foram medidos com um leitor de placas Envision (PerkinElmer), e os valores de fluorescência aumentados por reação enzimática foram usados para o cálculo da taxa de inibição (%). A taxa de inibição (%) foi calculada considerando o valor sem adição de enzima como 100% e o valor sem adição de composto como 0%.

[00393] Os resultados da medição da atividade inibidora da enzima MALT1 são mostrados abaixo. [Tabela 2] Exemplo nº Taxa de inibição da enzima MALT1 (%) em 3 μM de composto 1 104 2 99 3 101 4 111 5 99 6 108

114 / 117 7 98 8 94 9 99 22 104 31 103 35 105 36 101 59 95 66 99 133 99 173 99 255 97 261 98 269 99 270 94

[00394] A partir destes resultados, foi indicado que o composto da presente invenção tem atividade inibidora da enzima MALT1. Exemplo de teste 2 Medição da atividade inibidora de crescimento usando células OCI-Ly3

[00395] As células OCI-Ly3 foram semeadas em um meio de cultura celular IMDM (Fujifilm Wako Pure Chemical Corporation) contendo 20% de FCS (soro fetal de bezerro, Thermo Fisher Scientific) e monotioglicerol (Fujifilm Wako Pure Chemical Corporation) de modo a estar em 1,25 × 103 células/poço em uma placa de 96 poços. A solução Cell Titer-Glo (Promega) foi adicionada às células às quais o composto de teste não tinha sido adicionado, seguido por agitação à temperatura ambiente durante 15 minutos. Subsequentemente, o valor de luminescência foi medido com Envision (PerkinElmer) no dia da semeadura. As células às quais foi adicionado o composto de teste dissolvido em dimetilsulfóxido (Fujifilm Wako Pure Chemical Corporation) foram deixadas repousar em uma incubadora de CO2 (37°C) durante 6 dias. Subsequentemente, o valor de luminescência foi medido da mesma maneira. A taxa de inibição (%) do composto de teste no crescimento de células OCI-Ly3 foi calculada pela seguinte fórmula. Taxa de inibição do crescimento celular (%) = (1 - (Valor luminescente no dia

115 / 117 6 do tratamento do composto de teste - Valor luminescente antes do tratamento do composto de teste)/(Valor luminescente no dia 6 sem adição de composto - Valor luminescente antes do tratamento do composto)) × 100

[00396] Os resultados da medição da taxa de inibição do crescimento celular são mostrados abaixo. [Tabela 3] Exemplo nº Taxa de inibição de crescimento celular (%) em 3 μM de composto 1 96 2 97 3 99 4 97 5 93 6 99 7 95 9 99 22 102 31 96 35 95 36 96 59 98 66 100 133 98 173 85 255 99 261 88 269 95 270 40

[00397] A partir destes resultados, foi indicado que o composto da presente invenção inibe crescimento celular. Exemplo de teste 3 Efeito antitumoral no modelo de câncer com células OCI-Ly3

[00398] Células de linfoma de células B difusas humanas grandes OCI- Ly3 (DSMZ, Coleção Alemã de Microorganismos e Culturas de Células) foram suspensas em um Matrigel (BD Biosciences): HBSS (Thermo Fisher Scientific) = solução 1 : 1, e 1 × 107 células foram transplantadas por via subcutânea no abdômen de camundongos fêmeas NOG (CLEA Japan, Inc.). O diâmetro tumoral do tumor enxertado foi medido e o volume do tumor foi calculado pela seguinte fórmula. Volume do tumor = eixo maior × eixo menor × eixo menor × (1/2)

116 / 117

[00399] Indivíduos com o tumor enxertado com um volume de tumor de cerca de 120 mm3 foram selecionados e 6 animais por grupo foram usados no experimento. Uma suspensão do composto de teste em solução de metilcelulose a 0,5% (Fujifilm Wako Pure Chemical Corporation) foi administrada por via oral a uma dose de 10 mg/kg (10 mL/kg) duas vezes ao dia durante 3 semanas. O volume do tumor foi medido no dia anterior ao início da administração e a cada 3 a 4 dias ao longo do tempo, e o diâmetro tumoral foi finalmente medido no dia após o final da administração por 21 dias para calcular o volume do tumor. O crescimento do tumor do grupo administrado com composto de teste em comparação com o grupo administrado com controle foi calculado pela seguinte fórmula como uma razão de aumento de volume médio do tumor T/C.

[00400] T/C = ((Volume do tumor após o final da administração para o grupo administrado com composto de teste - Volume do tumor do dia antes do início da administração para o grupo administrado com composto de teste)/(Volume do tumor após o final da administração para o grupo administrado com controle - Volume do tumor do dia anterior ao início da administração para o grupo administrado com controle)) × 100 O T/C do composto de teste é mostrado abaixo. [Tabela 4] Exemplo nº Dose (mg/kg) T/C (%) 1 10 13,4 2 10 2,0 3 10 38,7 4 10 43,3

[00401] A partir destes resultados, foi indicado que o composto da presente invenção tem um efeito antitumoral em modelos de linfoma de células B de células grandes difusas humanas OCI-Ly3-transplantados subcutaneamente.

APLICABILIDADE INDUSTRIAL

[00402] O composto da presente invenção pode ter um efeito de inibição de MALT1 e é esperado como útil como um fármaco profilático ou

117 / 117 terapêutico para o câncer, etc.

[00403] Este pedido é baseado no Pedido de Patente Japonesa nº 2018- 222530 depositado no Japão, cujo conteúdo é incorporado neste documento por referência em sua totalidade.

Claims (11)

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser representado por uma fórmula (I): (em que A representa , , , , ou ; R1 representa 1) um átomo de hidrogênio, 2) um átomo de halogênio, 3) um grupo ciano, 4) um grupo alquila C1-3 que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, 5) um grupo alcóxi C1-3, 6) um grupo cicloalquila C3-6, ou 7) um grupo fenila; R2 representa 1) um átomo de hidrogênio ou 2) um átomo de halogênio; R3 representa 1) um grupo alquila C1-6 que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados a partir de um grupo alcóxi C1-3, um grupo hidroxila e um átomo de halogênio, 2) um grupo pirazolila que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados a partir de um grupo alquila C1-3 e um átomo de halogênio, 3) um grupo cicloalquila C3-6, 4) um grupo amino dissubstituído com um grupo alquila C1-3, ou 5) um grupo fenila que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio; R4 e R6 representam 1) um átomo de hidrogênio, 2) um átomo de halogênio, 3) um grupo alquila C1-3 que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados a partir de a) um grupo hidroxila, b) um grupo alcóxi C1-3 que pode ser substituído com um grupo 4-metoxifenila e c) um átomo de halogênio, ou 4) um grupo alcóxi C1-3 que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio; R5, R7 e R9 representam 1) um grupo alquila C1-6 que pode ser substituído com 1 a 3 grupos alcóxi C1-3 ou 2) um grupo fenila que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio; R8 representa um grupo alquila C1-3; e B representa 1) um grupo fenila que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados a partir de a) um átomo de halogênio, b) um grupo ciano, c) um grupo alcóxi C1-3 que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, e d) um grupo triazolila, 2) um grupo cicloalquila C3-6 que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados a partir de a) um grupo alquila C1-3 que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio e b) um átomo de halogênio, 3) um grupo piridila que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados a partir de a) um átomo de halogênio, b) um grupo ciano, c) um grupo alquila C1-3 que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, d) um grupo alcóxi C1-3 que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados a partir de um átomo de halogênio e um grupo alcóxi C1-3, e) um grupo pirazolila que pode ser substituído com 1 a 3 grupos alquila C1-3, f) um grupo imidazolila que pode ser substituído com 1 a 3 grupos alquila C1-3, g) um grupo triazolila que pode ser substituído com 1 a 3 grupos alquila C1-3 que podem ser substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados a partir de um grupo alcóxi C1-3 e um átomo de halogênio, h) um grupo azetidinila, i) um grupo pirrolidonila, j) um grupo tetrazolila que pode ser substituído com 1 a 3 grupos alquila C1-3, k) um grupo pirimidinila e l) um grupo oxazolila, 4) um grupo pirazolila que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados a partir de a) um grupo alquila C1-3 que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, b) um grupo alcóxi C1-3 que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, c) um grupo ciano, e d) um átomo de halogênio, ou 5) um grupo imidazopiridila que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio) ou um sal do mesmo, ou um cocristal, um hidrato ou um solvato do mesmo.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é .

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é .

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é ou ; R1 é 1) um átomo de halogênio ou 2) um grupo alquila C1-3; R2 é um átomo de hidrogênio; R3 é um grupo alquila C1-6 que pode ser substituído com 1 a 3 grupos alcóxi C1-3; R4 é 1) um átomo de halogênio ou 2) um grupo alquila C1-3; R5 é um grupo alquila C1-6 que pode ser substituído com 1 a 3 grupos alcóxi C1-3; e B é um grupo piridila que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados a partir de a) um átomo de halogênio, b) um grupo ciano, c) um grupo alquila C1-3 que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, d) um grupo alcóxi C1-3 que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, e e) um grupo triazolila.

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser (S)-N-(5-cloro-6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-N’-(8-(1- metoxietil)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia, (S)-N-(6-cloro-4-(1-metoxietil)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(6-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia, (S)-N-(4-(1-metoxietil)-6-metil-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(6-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia, (S)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-N’-(8-(1- metoxietil)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia, (S)-N-(5-ciano-6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-N’-(8-(1- metoxietil)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia, (S)-N-(8-(1-metoxietil)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)- N’-(6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia,

N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-N’-(8-(2- metoxipropan-2-il)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia, N-(5-cloro-6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-N’-(2-cloro-8- (propan-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia, ou N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-N’-(2-metil-8- (propan-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia.

6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser (S)-N-(5-cloro-6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-N’-(8-(1- metoxietil)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-7-il)ureia.

7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser (S)-N-(6-cloro-4-(1-metoxietil)-1,5-naftiridin-3-il)-N’-(6- (2H-1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia.

8. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreende o composto como definido na reivindicação 1, ou um sal do mesmo, ou um cocristal, um hidrato ou um solvato do mesmo.

9. Medicamento de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de ser um inibidor de MALT1.

10. Medicamento de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de ser um fármaco profilático ou terapêutico para o câncer.

11. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para prevenir ou tratar câncer e/ou doenças auto- imunes/inflamatórias.