KR20220019848A - 헤테로시클릭 화합물 - Google Patents

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히로시 반노
히데카즈 도쿠하라
도시오 다나카
야스요시 아리카와
노리유키 니이
요우이치 가와키타
신이치 이마무라
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다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

MALT1 을 억제하는 효과를 가질 수 있으며 암 등에 대한 예방 또는 치료 약물로서 유용한 것으로 예상되는 화합물이 제공된다. 식 (I) 로 나타내는 화합물 [식 중에서, 각각의 기호는 상세한 설명에서 정의된 바와 같음], 이의 염, 또는 이의 공결정, 수화물 또는 용매화물.

Description

헤테로시클릭 화합물 {HETEROCYCLIC COMPOUND}
본 발명은 MALT1 (점막 연관 림프 조직 단백질 1) 을 억제하는 효과를 가질 수 있으며 암 등에 대한 예방 또는 치료 약물로서 유용한 것으로 예상되는 헤테로시클릭 화합물에 관한 것이다.
세포-매개 면역을 담당하는 주요 T 세포 및 B 세포에서, T-세포 수용체 신호 및 B-세포 수용체 신호는 그들의 기능에 중요한 역할을 한다. 이러한 신호의 전달 이상은 암 및 염증성 질환과 같은 다양한 질환을 유발한다. 실제로 암의 경우, 불응성 림프종 중 하나인 ATL (성인 T 세포 백혈병 림프종) 과 같은 T 세포-유래 백혈병 림프종 환자의 유전적 분석으로, T-세포 수용체 신호/NF-κB 경로의 유전적 이상이 밝혀졌으며, B-세포 수용체 신호전달/NF-κB 경로가 ABC-유형 DLBCL (미만성 거대 B-세포 림프종) 및 MCL (맨틀 세포 림프종) 과 같은 다른 B-세포 림프종에서도 지속적으로 활성화되는 것으로 보고되었다.
이들 T-세포 및 B-세포 수용체 신호가 합쳐지는 CBM 단백질 복합체는 스캐폴드 단백질 CARD11, 어댑터 단백질 BCL10, 및 파라카스파아제 활성을 갖는 MALT1 로 구성된다. CBM 단백질 복합체의 형성은 T-세포 수용체 신호 및 B-세포 수용체 신호에 의해 촉진되어, MALT1 의 파라카스파아제 활성을 증진시키고 전사 인자 NF-κB 를 활성화시킨다.
따라서, MALT1 의 활성을 억제하는 억제제는 T-세포 수용체 신호 및 B-세포 수용체 신호에서의 이상에 의해 유발된 MALT1 의 활성 증강을 바로잡을 수 있을 것으로 기대되며, MALT1 의 활성에 의해 유발된 암, 염증성 질환 등에 대한 예방 또는 치료 약물로서 유용한 것으로 간주된다.
본 발명의 화합물은 MALT1 (설명에서 "MALT1-관련 질환" 으로 종종 약칭함) 에 의해 영향을 받을 수 있는 질환의 예방 또는 치료에 유용한 것으로 예상된다. 이는 암 [예를 들어, 결장직장암 (예를 들어, 결장암, 직장암, 항문암, 가족성 결장직장암, 유전성 비폴립성 결장직장암 및 위장관 기질 종양), 폐암 (예를 들어, 비-소세포 폐암, 소세포 폐암 및 악성 중피종), 중피종, 췌장암 (예를 들어, 췌장관암 및 췌장 내분비 종양), 인두암, 후두암, 식도암, 위암 (예를 들어, 유두상 선암, 점액성 선암 및 선편평 암종), 십이지장암, 소장암, 유방암 (예를 들어, 침습성 관암종, 유방 관상피내암 및 염증성 유방암), 난소암 (예를 들어, 상피성 난소암, 자궁외 생식세포 종양, 난소 생식세포 종양 및 저등급 난소암), 고환암, 전립선암 (예를 들어, 호르몬-의존성 전립선암, 호르몬-비의존성 전립선암 및 거세저항성 전립선암), 간암 (예를 들어, 간세포 암종, 원발성 간암 및 간외 담관암종), 갑상선암 (예를 들어, 골수갑상선암), 신장암 (예를 들어, 신세포 암종 (예를 들어, 투명 세포 신세포 암종), 신세포 및 요관의 전이 세포 암종), 자궁암 (예를 들어, 자궁경부암, 자궁내막암 및 자궁 육종), 임신성 융모암종, 뇌 종양 (예를 들어, 수모세포종, 신경교종, 송과체 성상세포종, 모양세포 성상세포종, 미만성 성상세포종, 역형성 성상세포종 및 뇌하수체 선종), 망막아세포종, 피부암 (예를 들어, 기저세포 암종 및 악성 흑색종 (예를 들어, 흑색종)), 육종 (예를 들어, 횡문근육종, 평활근육종, 연조직 육종, 방추세포 육종 및 골육종), 악성 골 종양, 방광암, 혈액암 (예를 들어, 다발성 골수종, 백혈병 (예를 들어, 급성 골수성 백혈병 및 급성 림프구성 백혈병)), 악성 림프종 (예를 들어, 미만성 거대 B-세포 림프종, 맨틀 세포 림프종, 성인 T-세포 백혈병/림프종 및 만성 골수증식성 장애), 호지킨병, 및 미상의 원발성 암] 을 포함하나 이에 제한되지 않는 질환의 예방 또는 치료, 암 성장의 억제, 전이의 억제, 세포자멸사의 촉진, 또는 전암 병변 (예를 들어, 골수 비정형 증후군) 의 예방 또는 치료에 유용한 것으로 예상된다. 또한, 본 발명의 화합물은 자가면역 및/또는 염증성 질환 (예를 들어, 뇌척수염, 대장염, 아토피성 질환, 류마티스 관절염, 다발성 경화증 및 전신 홍반성 루푸스), 골 질환, 대사 질환, 신경 질환 및 신경변성 질환, 암, 심혈관 질환, 알레르기 및 천식, 알츠하이머병, 호르몬-관련 질환, 염증성 질환, 바이러스 감염 (예를 들어, 인간 면역결핍 바이러스 감염), 및 박테리아 감염 (예를 들어, 패혈증) 의 예방 또는 치료에 유용한 것으로 예상된다.
특허 문헌 1 은 MALT1 을 억제하는 효과를 갖고, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스 및 혈관염 병태, 만성 골수성 백혈병, 골수성 백혈병, 비-호지킨 림프종 및 다른 B-세포 림프종을 포함하는 조혈계로부터 유래한 암, 또는 고형 종양 등과 같은 자가면역 장애 및 염증성 질환을 치료하는데 유용한 화합물로서의 하기 화합물을 개시하고 있다.
Figure pat00001
[식 중에서, 각각의 기호는 문헌에서 정의된 바와 같음.]
특허 문헌 2 는 MALT1 을 억제하는 효과를 갖고, 자가면역 장애 및 염증성 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 건선, 쇼그렌 증후군, 전신 홍반성 루푸스 및 혈관염 상태, 만성 골수성 백혈병, 골수성 백혈병, 비-호지킨 림프종 및 다른 B-세포 림프종을 포함하는 조혈계로부터 유래한 암, 또는 고형 종양 등을 치료하는데 유용한 화합물로서의 하기 화합물을 개시하고 있다.
Figure pat00002
[식 중에서, 각각의 기호는 문헌에서 정의된 바와 같음.]
특허 문헌 3 은 MALT1 을 억제하는 효과를 갖고, 자가면역 장애, 염증성 질환, 암 등을 치료하는데 유용한 화합물로서의 하기 화합물을 개시하고 있다.
Figure pat00003
[식 중에서, 각각의 기호는 문헌에서 정의된 바와 같음.]
특허 문헌 4 는 E3 유비퀴틴 리가아제의 보충을 통해 MALT1 을 억제하고 MALT1 단백질의 분해를 촉진하는 효과를 모두 갖고, 혈액암, 림프성 악성 질환, 백혈병, 림프종 및 다발성 골수종 등과 같은 암을 치료하는데 유용한 화합물로서의 하기 화합물을 개시하고 있다.
Figure pat00004
[식 중에서, 각각의 기호는 문헌에서 정의된 바와 같음.]
WO 2015/181747 WO 2017/081641 WO 2018/020474 WO 2018/085247
본 발명의 목적은 MALT1 을 억제하는 효과를 가질 수 있으며 암 등에 대한 예방 또는 치료 약물로서 유용한 것으로 예상되는 신규한 화합물, 및 이를 함유하는 의약을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 문제점을 해결하기 위한 연구 결과, 하기 식 (I) 로 나타내는 화합물이 우수한 MALT1 억제 효과를 가질 수 있음을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 하기와 같다.
[1] 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 공-결정, 수화물 또는 용매화물 (때때로 설명에서 "화합물 (I)" 로 축약함):
Figure pat00005
(식 중에서,
A 는
Figure pat00006
를 나타내고;
R1 은 1) 수소 원자, 2) 할로겐 원자, 3) 시아노 기, 4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-3 알킬 기, 5) C1-3 알콕시 기, 6) C3-6 시클로알킬 기, 또는 7) 페닐 기를 나타내고;
R2 는 1) 수소 원자 또는 2) 할로겐 원자를 나타내고;
R3 은 1) C1-3 알콕시 기, 히드록실 기 및 할로겐 원자에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬 기, 2) C1-3 알킬 기 및 할로겐 원자에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 피라졸릴 기, 3) C3-6 시클로알킬 기, 4) C1-3 알킬 기로 이치환된 아미노 기, 또는 5) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페닐 기를 나타내고;
R4 및 R6 은 1) 수소 원자, 2) 할로겐 원자, 3) a) 히드록실 기, b) 4-메톡시페닐 기로 치환될 수 있는 C1-3 알콕시 기 및 c) 할로겐 원자에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-3 알킬 기, 또는 4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-3 알콕시 기를 나타내고;
R5, R7 및 R9 는 1) 1 내지 3 개의 C1-3 알콕시 기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬 기 또는 2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페닐 기를 나타내고;
R8 은 C1-3 알킬 기를 나타내고;
B 는
1) a) 할로겐 원자, b) 시아노 기, c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-3 알콕시 기, 및 d) 트리아졸릴 기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 페닐 기,
2) a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-3 알킬 기 및 b) 할로겐 원자
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 C3-6 시클로알킬 기,
3) a) 할로겐 원자, b) 시아노 기, c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-3 알킬 기, d) 할로겐 원자 및 C1-3 알콕시 기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-3 알콕시 기, e) 1 내지 3 개의 C1-3 알킬 기로 치환될 수 있는 피라졸릴 기, f) 1 내지 3 개의 C1-3 알킬 기로 치환될 수 있는 이미다졸릴 기, g) C1-3 알콕시 기 및 할로겐 원자에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 1 내지 3 개의 C1-3 알킬 기로 치환될 수 있는 트리아졸릴 기, h) 아제티디닐 기, i) 피롤리도닐 기, j) 1 내지 3 개의 C1-3 알킬 기로 치환될 수 있는 테트라졸릴 기, k) 피리미디닐 기, 및 l) 옥사졸릴 기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 피리딜 기,
4) a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-3 알킬 기, b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-3 알콕시 기, c) 시아노 기, 및 d) 할로겐 원자
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 피라졸릴 기, 또는
5) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 이미다조피리딜 기
를 나타냄).
[2] [1] 에 따른 화합물로서, A 가 하기의 것인 화합물:
Figure pat00007
.
[3] [1] 에 따른 화합물로서, A 가 하기의 것인 화합물:
Figure pat00008
.
[4] [1] 에 따른 화합물로서,
A 가
Figure pat00009
이고;
R1 이 1) 할로겐 원자 또는 2) C1-3 알킬 기이고;
R2 가 수소 원자이고;
R3 이 1 내지 3 개의 C1-3 알콕시 기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬 기이고;
R4 가 1) 할로겐 원자 또는 2) C1-3 알킬 기이고;
R5 가 1 내지 3 개의 C1-3 알콕시 기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬 기이고;
B 가 a) 할로겐 원자, b) 시아노 기, c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-3 알킬 기, d) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-3 알콕시 기, 및 e) 트리아졸릴 기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 피리딜 기인,
화합물.
[5] 하기의 것인, [1] 에 따른 화합물:
(S)-N-(5-클로로-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-N'-(8-(1-메톡시에틸)-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)우레아,
(S)-N-(6-클로로-4-(1-메톡시에틸)-1,5-나프티리딘-3-일)-N'-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아,
(S)-N-(4-(1-메톡시에틸)-6-메틸-1,5-나프티리딘-3-일)-N'-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아,
(S)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-N'-(8-(1-메톡시에틸)-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)우레아,
(S)-N-(5-시아노-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-N'-(8-(1-메톡시에틸)-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)우레아,
(S)-N-(8-(1-메톡시에틸)-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-N'-(6-(2H-1,2,3-트리아졸)-2-일)-5-(트리플루오로메틸피리딘-3-일)우레아,
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-N'-(8-(2-메톡시프로판-2-일)-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)우레아,
N-(5-클로로-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-N'-(2-클로로-8-(프로판-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)우레아, 또는
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-N'-(2-메틸-8-(프로판-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)우레아.
[6] (S)-N-(5-클로로-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-N'-(8-(1-메톡시에틸)-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)우레아인, [1] 에 따른 화합물.
[7] (S)-N-(6-클로로-4-(1-메톡시에틸)-1,5-나프티리딘-3-일)-N'-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아인, [1] 에 따른 화합물.
[8] [1] 에 따른 화합물, 또는 이의 염, 또는 이의 공-결정, 수화물 또는 용매화물을 함유하는 의약.
[9] MALT1 억제제인, [8] 에 따른 의약.
[10] 암에 대한 예방 또는 치료 약물인, [8] 에 따른 의약.
본 발명의 화합물은 MALT1 을 억제하는 효과를 가질 수 있으며, 암 등에 대한 예방 또는 치료 약물과 같은 의약으로서 유용할 수 있다.
이하, 본 명세서에서 사용되는 각각의 치환기의 정의에 대해 상세히 설명한다. 다르게 명시되지 않으면, 각각의 치환기는 하기 정의를 갖는다.
본 설명에서, "할로겐 원자" 의 예는 플루오린, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
본 설명에서, "C1-6 알킬 기" 의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸 및 2-에틸부틸을 포함한다.
본 설명에서, "C3-6 시클로알킬 기" 의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
본 설명에서, "C1-3 알콕시 기" 의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 이소프로폭시를 포함한다.
본 설명에서, "C1-3 알킬 기로 이치환된 아미노 기" 의 예는 디메틸아미노, 에틸메틸아미노, 디에틸아미노, 에틸프로필아미노 및 디프로필아미노를 포함한다.
본 설명에서, "C1-3 알킬 기" 는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 상기 "C1-6 알킬 기" 를 포함한다.
이하, 식 (I) 에서의 각각의 기호의 정의에 대해 상세히 설명한다.
A 는
Figure pat00010
을 나타낸다.
A 는 바람직하게는
Figure pat00011
이다.
발명의 한 바람직한 구현예에서, A 는
Figure pat00012
이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, A 는
Figure pat00013
이다.
R1 은 1) 수소 원자, 2) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자, 브롬 원자), 3) 시아노 기, 4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자) 로 치환될 수 있는 C1-3 알킬 기 (예를 들어, 메틸), 5) C1-3 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시), 6) C3-6 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필), 또는 7) 페닐 기를 나타낸다.
R1 은 보다 바람직하게는 1) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자) 또는 2) C1-3 알킬 기 (예를 들어, 메틸) 이다.
R2 는 1) 수소 원자 또는 2) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자, 염소 원자) 를 나타낸다.
R2 는 바람직하게는 수소 원자이다.
R3 은 1) C1-3 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시), 히드록실 기 및 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 에틸, 이소프로필, sec-부틸), 2) C1-3 알킬 기 (예를 들어, 메틸) 및 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 피라졸릴 기 (예를 들어, 4-피라졸릴), 3) C3-6 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필), 4) C1-3 알킬 기 (예를 들어, 메틸) 로 이치환된 아미노 기, 또는 5) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자) 로 치환될 수 있는 페닐 기를 나타낸다.
R3 은 바람직하게는 1 내지 3 개의 C1-3 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시) 로 치환될 수 있는 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 에틸, 이소프로필) 이다.
R4 및 R6 은 1) 수소 원자, 2) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자), 3) a) 히드록실 기, b) 4-메톡시페닐 기로 치환될 수 있는 C1-3 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시) 및 c) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-3 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸), 또는 4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자) 로 치환될 수 있는 C1-3 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시) 를 나타낸다.
R4 는 바람직하게는 1) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자) 또는 2) C1-3 알킬 기 (예를 들어, 메틸) 이다.
R6 은 바람직하게는 1) 수소 원자, 2) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자), 3) C1-3 알킬 기 (예를 들어, 메틸) 또는 4) C1-3 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시) 이다.
R5, R7 및 R9 는 1) 1 내지 3 개의 C1-3 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시) 로 치환될 수 있는 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 에틸, 이소프로필) 또는 2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자) 로 치환될 수 있는 페닐 기를 나타낸다.
R5 는 바람직하게는 1 내지 3 개의 C1-3 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시) 로 치환될 수 있는 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 에틸) 이다.
R7 은 바람직하게는 1) 1 내지 3 개의 C1-3 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시) 로 치환될 수 있는 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 에틸, 이소프로필) 또는 2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자) 로 치환될 수 있는 페닐 기이다.
R9 는 바람직하게는 1 내지 3 개의 C1-3 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시) 로 치환될 수 있는 C1-3 알킬 기 (예를 들어, 에틸) 이다.
R8 은 C1-3 알킬 기 (예를 들어, 메틸) 를 나타낸다.
B 는
1) a) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자, 염소 원자), b) 시아노 기, c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자) 로 치환될 수 있는 C1-3 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시), 및 d) 트리아졸릴 기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 페닐 기,
2) a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자) 로 치환될 수 있는 C1-3 알킬 기 (예를 들어, 메틸) 및 b) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 C3-6 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로헥실),
3) a) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자, 염소 원자, 브롬 원자), b) 시아노 기, c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자) 로 치환될 수 있는 C1-3 알킬 기 (예를 들어, 메틸), d) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자) 및 C1-3 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-3 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시), e) 1 내지 3 개의 C1-3 알킬 기 (예를 들어, 메틸) 로 치환될 수 있는 피라졸릴 기, f) 1 내지 3 개의 C1-3 알킬 기 (예를 들어, 메틸) 로 치환될 수 있는 이미다졸릴 기, g) C1-3 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시) 및 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 1 내지 3 개의 C1-3 알킬 기 (예를 들어, 메틸) 로 치환될 수 있는 트리아졸릴 기, h) 아제티디닐 기, i) 피롤리도닐 기, j) 1 내지 3 개의 C1-3 알킬 기 (예를 들어, 메틸) 로 치환될 수 있는 테트라졸릴 기, k) 피리미디닐 기, 및 l) 옥사졸릴 기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 피리딜 기,
4) a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자) 로 치환될 수 있는 C1-3 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 이소프로필), b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자) 로 치환될 수 있는 C1-3 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시), c) 시아노 기, 및 d) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 피라졸릴 기, 또는
5) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자) 로 치환될 수 있는 이미다조피리딜 기
를 나타낸다.
B 는 바람직하게는 a) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자), b) 시아노 기, c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자) 로 치환될 수 있는 C1-3 알킬 기 (예를 들어, 메틸), d) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자) 로 치환될 수 있는 C1-3 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시), 및 e) 트리아졸릴 기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 피리딜 기이다.
화합물 (I) 의 적합한 예는 하기 화합물을 포함한다.
[화합물 I-1]
화합물 (I) 로서, A 가
Figure pat00014
이고;
R1 이 1) 수소 원자, 2) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자, 브롬 원자), 3) 시아노 기, 4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자) 로 치환될 수 있는 C1-3 알킬 기 (예를 들어, 메틸), 5) C1-3 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시), 6) C3-6 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필), 또는 7) 페닐 기이고;
R2 가 1) 수소 원자 또는 2) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자, 염소 원자) 이고;
R3 이 1) C1-3 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시), 히드록실 기 및 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 에틸, 이소프로필, sec-부틸), 2) C1-3 알킬 기 (예를 들어, 메틸) 및 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 피라졸릴 기 (예를 들어, 4-피라졸릴), 3) C3-6 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필), 4) C1-3 알킬 기 (예를 들어, 메틸) 로 이치환된 아미노 기, 또는 5) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자) 로 치환될 수 있는 페닐 기이고;
R4 는 1) 수소 원자, 2) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자), 3) a) 히드록실 기, b) 4-메톡시페닐 기로 치환될 수 있는 C1-3 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시) 및 c) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-3 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸), 또는 4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자) 에 의해 치환될 수 있는 C1-3 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시) 이고;
R5 는 1) 1 내지 3 개의 C1-3 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시) 로 치환될 수 있는 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 에틸, 이소프로필) 또는 2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자) 로 치환될 수 있는 페닐 기이고;
R6 은 1) 수소 원자, 2) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자), 3) C1-3 알킬 기 (예를 들어, 메틸) 또는 4) C1-3 알콕시 기 (예를 들어, 에톡시) 이고;
R7 은 1) 1 내지 3 개의 C1-3 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시) 로 치환될 수 있는 C1-6 알킬 기 (에틸, 이소프로필) 또는 2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자) 로 치환될 수 있는 페닐 기이고;
R8 은 C1-3 알킬 기 (예를 들어, 메틸) 이고;
R9 는 1 내지 3 개의 C1-3 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시) 로 치환될 수 있는 C1-3 알킬 기 (예를 들어, 에틸) 이고; 및
B 가
1) a) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자, 염소 원자), b) 시아노 기, c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자) 로 치환될 수 있는 C1-3 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시), 및 d) 트리아졸릴 기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 페닐 기,
2) a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자) 로 치환될 수 있는 C1-3 알킬 기 (예를 들어, 메틸) 및 b) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 C3-6 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로헥실),
3) a) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자, 염소 원자, 브롬 원자), b) 시아노 기, c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자) 로 치환될 수 있는 C1-3 알킬 기 (예를 들어, 메틸), d) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자) 및 C1-3 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-3 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시), e) 1 내지 3 개의 C1-3 알킬 기 (예를 들어, 메틸) 로 치환될 수 있는 피라졸릴 기, f) 1 내지 3 개의 C1-3 알킬 기 (예를 들어, 메틸) 로 치환될 수 있는 이미다졸릴 기, g) C1-3 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시) 및 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 1 내지 3 개의 C1-3 알킬 기 (예를 들어, 메틸) 로 치환될 수 있는 트리아졸릴 기, h) 아제티디닐 기, i) 피롤리도닐 기, j) 1 내지 3 개의 C1-3 알킬 기 (예를 들어, 메틸) 로 치환될 수 있는 테트라졸릴 기, k) 피리미디닐 기, 및 l) 옥사졸릴 기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 피리딜 기,
4) a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자) 로 치환될 수 있는 C1-3 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 이소프로필), b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자) 로 치환될 수 있는 C1-3 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시), c) 시아노 기, 및 d) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 피라졸릴 기, 또는
5) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자) 로 치환될 수 있는 이미다조피리딜 기인,
화합물 (I).
[화합물 I-2]
화합물 (I) 로서, A 가
Figure pat00015
이고;
R1 이 1) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자) 또는 2) C1-3 알킬 기 (예를 들어, 메틸) 이고;
R2 가 수소 원자이고;
R3 이 1 내지 3 개의 C1-3 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시) 로 치환될 수 있는 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 에틸, 이소프로필) 이고;
R4 가 1) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자) 또는 2) C1-3 알킬 기 (예를 들어, 메틸) 이고;
R5 가 1 내지 3 개의 C1-3 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시) 로 치환될 수 있는 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 에틸) 이고; 및
B 가 a) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자), b) 시아노 기, c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자) 로 치환될 수 있는 C1-3 알킬 기 (예를 들어, 메틸), d) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자) 로 치환될 수 있는 C1-3 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시), 및 e) 트리아졸릴 기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 피리딜 기인,
화합물 (I).
[화합물 I-3]
화합물 (I) 로서, A 가
Figure pat00016
이고;
R1 이 C1-3 알킬 기 (예를 들어, 메틸) 이고;
R2 가 수소 원자이고;
R3 이 1 내지 3 개의 C1-3 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시) 로 치환될 수 있는 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 에틸, 이소프로필) 이고;
R4 가 1) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자) 또는 2) C1-3 알킬 기 (예를 들어, 메틸) 이고;
R5 는 1 내지 3 개의 C1-3 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시) 로 치환될 수 있는 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 에틸) 이고; 및
B 가 a) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자), b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자) 로 치환될 수 있는 C1-3 알킬 기 (예를 들어, 메틸), c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자) 로 치환될 수 있는 C1-3 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시), 및 d) 트리아졸릴 기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 피리딜 기인,
화합물 (I).
[화합물 I-4]
화합물 (I) 로서, A 가
Figure pat00017
이고;
R1 이 1) 수소 원자, 2) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자, 브롬 원자), 3) 시아노 기, 4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자) 로 치환될 수 있는 C1-3 알킬 기 (예를 들어, 메틸), 5) C1-3 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시), 6) C3-6 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필), 또는 7) 페닐 기이고;
R2 가 1) 수소 원자 또는 2) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자, 염소 원자) 이고;
R3 이 1) C1-3 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시), 히드록실 기 및 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 에틸, 이소프로필, sec-부틸), 2) C1-3 알킬 기 (예를 들어, 메틸) 및 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 피라졸릴 기 (예를 들어, 4-피라졸릴), 3) C3-6 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필), 4) C1-3 알킬 기 (예를 들어, 메틸) 로 이치환된 아미노 기, 또는 5) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자) 로 치환될 수 있는 페닐 기이고; 및
B 가
1) a) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자, 염소 원자), b) 시아노 기, c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자) 로 치환될 수 있는 C1-3 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시), 및 d) 트리아졸릴 기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 페닐 기,
2) a) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자, 브롬 원자), b) 시아노 기, c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자) 로 치환될 수 있는 C1-3 알킬 기 (예를 들어, 메틸), d) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자) 로 치환될 수 있는 C1-3 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시), e) 1 내지 3 개의 C1-3 알킬 기 (예를 들어, 메틸) 로 치환될 수 있는 피라졸릴 기, f) 1 내지 3 개의 C1-3 알킬 기 (예를 들어, 메틸) 로 치환될 수 있는 이미다졸릴 기, g) C1-3 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시) 및 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 1-3 개의 C1-3 알킬 기 (예를 들어, 메틸) 로 치환될 수 있는 트리아졸릴 기, 및 h) 옥사졸릴 기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 피리딜 기,
3) a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자) 로 치환될 수 있는 C1-3 알킬 기 (예를 들어, 메틸), b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자) 로 치환될 수 있는 C1-3 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시), c) 시아노 기, 및 d) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 피라졸릴 기, 또는
4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자) 로 치환될 수 있는 이미다조피리딜 기인,
화합물 (I).
[화합물 I-5]
화합물 (I) 로서, A 가
Figure pat00018
이고;
R4 가 1) 수소 원자, 2) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자), 3) a) 히드록실 기, b) 4-메톡시페닐 기로 치환될 수 있는 C1-3 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시) 및 c) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-3 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸), 또는 4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자) 로 치환될 수 있는 C1-3 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시) 이고;
R5 가 1) 1 내지 3 개의 C1-3 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시) 로 치환될 수 있는 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 에틸, 이소프로필) 또는 2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자) 로 치환될 수 있는 페닐 기이고; 및
B 가
1) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자) 로 치환될 수 있는 페닐 기,
2) a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자) 로 치환될 수 있는 C1-3 알킬 기 (예를 들어, 메틸) 및 b) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 C3-6 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로헥실),
3) a) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자, 염소 원자, 브롬 원자), b) 시아노 기, c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자) 로 치환될 수 있는 C1-3 알킬 기 (예를 들어, 메틸), d) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자) 및 C1-3 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-3 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시), e) C1-3 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시) 및 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 1 내지 3 개의 C1-3 알킬 기 (예를 들어, 메틸) 로 치환될 수 있는 트리아졸릴 기, f) 아제티디닐 기, g) 피롤리도닐 기, h) C1-3 알킬 기 (예를 들어, 메틸) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 테트라졸릴 기, i) 피리미디닐 기, 및 j) 옥사졸릴 기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 피리딜 기, 또는
4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자) 로 치환될 수 있는 1 내지 3 개의 C1-3 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 이소프로필) 로 치환될 수 있는 피라졸릴 기인,
화합물 (I).
[화합물 I-6]
화합물 (I) 로서, A 가
Figure pat00019
이고;
R6 이 1) 수소 원자, 2) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자), 3) C1-3 알킬 기 (예를 들어, 메틸) 또는 4) C1-3 알콕시 기 (예를 들어, 에톡시) 이고;
R7 이 1) 1 내지 3 개의 C1-3 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시) 로 치환될 수 있는 C1-6 알킬 기 (에틸, 이소프로필) 또는 2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자) 로 치환될 수 있는 페닐 기이고;
B 가
1) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자) 로 치환될 수 있는 페닐 기, 또는
2) a) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자), b) 시아노 기, c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자) 로 치환될 수 있는 C1-3 알킬 기 (예를 들어, 메틸), d) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자) 로 치환될 수 있는 C1-3 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시), 및 e) 트리아졸릴 기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 피리딜 기인,
화합물 (I).
[화합물 I-7]
화합물 (I) 로서, A 가
Figure pat00020
이고;
R8 이 C1-3 알킬 기 (예를 들어, 메틸) 이고;
R9 가 1 내지 3 개의 C1-3 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시) 로 치환될 수 있는 C1-3 알킬 기 (예를 들어, 에틸) 이고; 및
B 가 a) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자), b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자) 로 치환될 수 있는 C1-3 알킬 기 (예를 들어, 메틸), c) C1-3 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시), 및 d) 트리아졸릴 기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 피리딜 기인,
화합물 (I).
[화합물 I-8]
(S)-N-(5-클로로-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-N'-(8-(1-메톡시에틸)-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)우레아,
(S)-N-(6-클로로-4-(1-메톡시에틸)-1,5-나프티리딘-3-일)-N'-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아,
(S)-N-(4-(1-메톡시에틸)-6-메틸-1,5-나프티리딘-3-일)-N'-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아,
(S)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-N'-(8-(1-메톡시에틸)-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)우레아,
(S)-N-(5-시아노-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-N'-(8-(1-메톡시에틸)-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)우레아,
(S)-N-(8-(1-메톡시에틸)-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-N'-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아,
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-N'-(8-(2-메톡시프로판-2-일)-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)우레아,
N-(5-클로로-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-N'-(2-클로로-8-(프로판-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)우레아, 또는
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-N'-(2-메틸-8-(프로판-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)우레아.
[화합물 I-9]
(S)-N-(5-클로로-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-N'-(8-(1-메톡시에틸)-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)우레아, 또는
(S)-N-(6-클로로-4-(1-메톡시에틸)-1,5-나프티리딘-3-일)-N'-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아.
식 (I) 로 나타낸 화합물의 염은 바람직하게는 약리학적으로 허용가능한 염이다. 이러한 염의 예는 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염, 무기 산과의 염, 유기 산과의 염, 및 염기성 또는 산성 아미노산과의 염을 포함한다.
무기 염기와의 염의 적합한 예는 알칼리 금속 염, 예컨대 소듐 염 및 포타슘 염; 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 염 및 마그네슘 염; 알루미늄 염; 및 암모늄 염을 포함한다.
유기 염기와의 염의 적합한 예는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민 [트리스(히드록시메틸)메틸아민], tert-부틸아민, 시클로헥실아민, 벤질아민, 디시클로헥실아민 및 N,N-디벤질에틸렌디아민과의 염을 포함한다.
무기 산과의 염의 적합한 예는 히드로겐 클로라이드, 히드로겐 브로마이드, 질산, 황산 및 인산과의 염을 포함한다.
유기 산과의 염의 적합한 예는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 및 p-톨루엔술폰산과의 염을 포함한다.
염기성 아미노산과의 염의 적합한 예는 아르기닌, 리신 및 오르니틴과의 염을 포함한다.
산성 아미노산과의 염의 적합한 예는 아스파르트산 및 글루탐산과의 염을 포함한다.
이하, 본 발명의 화합물의 제조 방법을 설명한다.
하기 제조 방법에서의 각 단계에서 사용된 원료 및 시약, 및 수득된 화합물은 각각 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 본 발명의 화합물의 상술한 염과 유사한 것들을 포함한다.
각 단계에서 수득된 화합물이 유리 화합물인 경우, 이는 자체 공지된 방법에 의해 원하는 염으로 전환될 수 있다. 반대로, 각 단계에서 수득된 화합물이 염인 경우, 이는 자체 공지된 방법에 의해 유리 형태 또는 또 다른 원하는 종류의 염으로 전환될 수 있다.
각 단계에서 수득된 화합물은 반응 용액 또는 미정제 생성물로서 다음 반응에 사용될 수 있다. 대안적으로, 각 단계에서 수득된 화합물은 통상적인 방법에 따라서, 농축, 결정화, 재결정화, 증류, 용매 추출, 분별 증류 또는 크로마토그래피와 같은 분리 수단에 의해, 반응 혼합물로부터 단리 및/또는 정제될 수 있다.
각 단계에 대한 원료 또는 시약 화합물이 시판되고 있는 경우, 시판 제품을 그대로 사용할 수 있다.
각 단계의 반응에서, 반응 시간은 사용하는 시약 또는 용매에 따라 가변적일 수 있으나, 다르게 명시되지 않는 한, 통상 1 분 내지 48 시간, 바람직하게는 10 분 내지 24 시간이다.
각 단계의 반응에서, 반응 온도는 사용하는 시약 또는 용매에 따라 가변적일 수 있으나, 다르게 명시되지 않는 한, 통상 -78℃ 내지 300℃, 바람직하게는 -78℃ 내지 150℃ 이다.
각 단계의 반응에서, 압력은 사용하는 시약 또는 용매에 따라 가변적일 수 있으나, 다르게 명시되지 않는 한, 통상 1 atm 내지 20 atm, 바람직하게는 1 atm 내지 3 atm 이다.
각 단계의 반응에서, 예를 들어 Biotage 사제의 Initiator 와 같은 마이크로웨이브 합성장치 (microwave synthesizer) 가 사용될 수 있다. 반응 온도는 사용하는 시약 또는 용매에 따라 가변적일 수 있으나, 다르게 명시되지 않는 한, 통상 실온 내지 300℃, 바람직하게는 50℃ 내지 250℃ 이다. 반응 시간은 사용하는 시약 또는 용매에 따라 가변적일 수 있으나, 다르게 명시되지 않는 한, 통상 1 분 내지 48 시간, 바람직하게는 1 분 내지 8 시간이다.
각 단계에서의 반응에서, 다르게 명시되지 않는 한, 시약은 기질에 대해서 0.5 당량 ~ 20 당량, 바람직하게는 0.8 당량 ~ 5 당량의 양으로 사용된다. 시약이 촉매로서 사용되는 경우, 시약은 기질에 대해서 0.001 당량 내지 1 당량, 바람직하게는 0.01 당량 내지 0.2 당량의 양으로 사용된다. 또한 시약이 반응 용매로서 역할하는 경우, 사용된 시약의 양은 용매의 양이다.
각 단계의 반응에서 다르게 명시되지 않는 한, 용매 없이, 또는 적합한 용매 중 용해 또는 현탁을 통해 실행된다. 용매의 구체적인 예는 실시예에서 기재된 용매 또는 하기의 것들을 포함한다:
알코올류: 메탄올, 에탄올, tert-부틸 알코올, 2-메톡시에탄올 등;
에테르류: 디에틸 에테르, 디페닐 에테르, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 등;
방향족 탄화수소류: 클로로벤젠, 톨루엔, 자일렌 등;
포화 탄화수소류: 시클로헥산, 헥산 등;
아미드류: N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 등;
할로겐화 탄화수소류: 디클로로메탄, 카본 테트라클로라이드 등;
니트릴류: 아세토니트릴 등;
술폭시드류: 디메틸 술폭시드 등;
방향족 유기 염기류: 피리딘 등;
산 무수물류: 아세트산 무수물 등;
유기 산류: 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등;
무기 산류: 염산, 황산 등;
에스테르류: 에틸 아세테이트 등;
케톤류: 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등;
물.
용매로서, 2종 이상을 적절한 비율로 사용하기 위해 혼합할 수 있다.
염기가 각 단계의 반응에서 사용되는 경우, 예를 들어, 하기에 나타낸 염기 또는 실시예에 기재된 염기가 사용된다.
무기 염기류: 소듐 히드록시드, 마그네슘 히드록시드, 소듐 카르보네이트, 칼슘 카르보네이트, 소듐 히드로겐 카르보네이트 등;
유기 염기류: 트리에틸아민, 디에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]-7-운데센, 이미다졸, 피페리딘 등;
금속 알콕시드류: 소듐 에톡시드, 포타슘 tert-부톡시드 등;
알칼리 금속 히드라이드류: 소듐 히드라이드 등;
금속 아미드류: 소듐 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드 등;
유기리튬류: n-부틸리튬 등
산 또는 산성 촉매가 각 단계의 반응에서 사용되는 경우, 예를 들어, 하기에 나타낸 산 또는 산성 촉매, 또는 실시예에 기재된 산 또는 산 촉매가 사용된다.
무기 산류: 염산, 황산, 질산, 히드로브롬산, 인산 등;
유기 산류: 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, p-톨루엔술폰산, 10-캄포르술폰산 등;
루이스산류: 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테르 착물, 아연 요오디드, 무수 알루미늄 클로라이드, 무수 아연 클로라이드, 무수 철 클로라이드 등.
다르게 명시되지 않는 한, 각 단계의 반응은 예를 들어, [The fifth series of experimental chemistry, Volumes 13 to 19 (Edited by Chemical Society of Japan); New experimental chemistry, Volumes 14 to 15 (Edited by Chemical Society of Japan); Precise Organic Chemistry, Revised 2nd Edition (L. F. Tietze, Th. Eicher, Nankodo Co., Ltd.); Revised Organic Name Reactions; The Reaction Mechanism and Essence (written by Hideo Togo, Kodansha, Ltd.); ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I to VII (John Wiley & Sons Inc); Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Experimental Procedures (written by Jie Jack Li, published by OXFORD UNIVERSITY); Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, Vol. 1 to Vol. 14 (Elsevier Japan); Strategic applications of named reactions in organic synthesis (the translation supervised by Kiyoshi Tomioka, published by Kagaku-Dojin Publishing Company, Inc.); Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.) published in 1989] 등에 기재된 자체 공지된 방법, 또는 실시예에서 기재된 방법에 따라 실행된다.
각 단계에서, 작용기의 보호 또는 탈보호 반응은 예를 들어, ["Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed." (written by Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts), published by Wiley-Interscience in 2007; "Protecting Groups 3rd Ed." (written by P.J. Kocienski), published by Thieme in 2004] 등에 기재된 자체 공지된 방법, 또는 실시예에 기재된 방법에 따라 실행된다.
알코올 및 페놀성 히드록실 기 등의 히드록실 기에 대한 보호기의 예는 에테르-유형 보호기 예컨대 메톡시메틸 에테르, 벤질 에테르, tert-부틸디메틸실릴 에테르, 테트라히드로피라닐 에테르; 카르복실레이트 에스테르-유형 보호기 예컨대 아세테이트 에스테르; 술포네이트 에스테르-유형 보호기 예컨대 메탄술포네이트 에스테르; 및 카르보네이트 에스테르-유형 보호기 예컨대 tert-부틸카르보네이트를 포함한다.
알데히드의 카르보닐 기에 대한 보호기의 예는 아세탈-유형 보호기 예컨대 디메틸 아세탈; 및 시클릭 아세탈-유형 보호기 예컨대 1,3-디옥산을 포함한다.
케톤의 카르보닐 기에 대한 보호기의 예는 케탈-유형 보호기 예컨대 디메틸 케탈; 시클릭 케탈-유형 보호기 예컨대 1,3-디옥산; 옥심-유형 보호기 예컨대 O-메틸옥심; 및 히드라존-유형 보호기 예컨대 N,N-디메틸 히드라존을 포함한다.
카르복실 기에 대한 보호기의 예는 에스테르-유형 보호기 예컨대 메틸 에스테르; 및 아미드-유형 보호기 예컨대 N,N-디메틸아미드를 포함한다.
티올에 대한 보호기의 예는 에테르-유형 보호기 예컨대 벤질티오에테르; 및 에스테르-유형 보호기 예컨대 티오아세트산 에스테르, 티오카르보네이트 및 티오카르바메이트를 포함한다.
아미노 기 및 방향족 헤테로사이클 예컨대 이미다졸, 피롤 또는 인돌에 대한 보호기의 예는 카르바메이트-유형 보호기 예컨대 벤질 카르바메이트; 아미드-유형 보호기 예컨대 아세트아미드; 알킬아민-유형 보호기 예컨대 N-트리페닐메틸아민, 및 술폰아미드-유형 보호기 예컨대 메탄술폰아미드를 포함한다.
보호기의 제거는 자체 공지된 방법, 예를 들어, 산, 염기, 자외선, 히드라진, 페닐히드라진, 소듐 N-메틸디티오카르바메이트, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 팔라듐 아세테이트 또는 트리알킬실릴 할라이드 (예를 들어, 트리메틸실릴 요오디드, 트리메틸실릴 브로마이드) 를 사용하는 방법 또는 환원 방법을 사용하여 실행될 수 있다.
각 단계에서, 환원 반응을 실행하는 경우, 사용된 환원제는 금속 히드라이드 예컨대 리튬 알루미늄 히드라이드, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드, 소듐 시아노보로히드라이드, 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (DIBAL-H), 소듐 보로히드라이드 및 테트라메틸암모늄 트리아세톡시보로히드라이드; 보란 예컨대 보란 테트라히드로푸란 착물; 라니 니켈; 라니 코발트; 수소; 포름산; 및 트리에틸실란을 포함한다. 탄소-탄소 이중 결합 또는 삼중 결합을 환원시키는 경우, 팔라듐-탄소 또는 린들라 (Lindlar) 촉매와 같은 촉매를 사용하는 방법을 사용한다.
각 단계에서, 산화 반응을 실행하는 경우, 사용된 산화제는 과산 예컨대 m-클로로퍼벤조산 (mCPBA), 히드로겐 퍼옥시드 및 tert-부틸 히드로퍼옥시드; 퍼클로레이트 예컨대 테트라부틸암모늄 퍼클로레이트; 클로레이트 예컨대 소듐 클로레이트; 클로라이트 예컨대 소듐 클로라이트; 퍼요오드산 예컨대 소듐 퍼요오데이트; 고-원자가 요오드 시약 예컨대 요오도실벤젠; 망간을 갖는 시약 예컨대 망간 디옥시드 및 포타슘 퍼망가네이트; 납 예컨대 납 테트라아세테이트; 크로뮴을 갖는 시약 예컨대 피리디늄 클로로크로메이트 (PCC), 피리디늄 디크로메이트 (PDC) 및 존스 (Jones) 시약; 할로겐 화합물 예컨대 N-브로모숙신이미드 (NBS); 산소; 오존; 황 트리옥시드-피리딘 착물; 오스뮴 테트록시드; 셀레늄 디옥시드; 및 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (DDQ) 를 포함한다.
각 단계에서, 라디칼 고리화 반응을 실행하는 경우, 사용된 라디칼 개시제는 아조 화합물 예컨대 아조비스이소부티로니트릴 (AIBN); 수용성 라디칼 개시제 예컨대 4-4'-아조비스-4-시아노펜탄산 (ACPA); 트리에틸 붕소 (공기 또는 산소의 존재 하); 및 벤조일 퍼옥시드를 포함한다. 또한, 사용된 라디칼 반응 시약은 트리부틸스탄난, 트리스트리메틸실릴실란, 1,1,2,2-테트라페닐디실란, 디페닐실란 및 사마리움 요오디드를 포함한다.
각 단계에서, 위티그 (Wittig) 반응을 실행하는 경우, 사용된 위티그 시약은 알킬리덴 포스포란을 포함한다. 알킬리덴 포스포란은 자체 공지된 방법에 의해, 예를 들어, 포스포늄 염을 강 염기와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
각 단계에서, 호너-에몬스 (Horner-Emmons) 반응을 실행하는 경우, 사용된 시약은 포스포노아세테이트 에스테르 예컨대 메틸 디메틸포스포노아세테이트 및 에틸 디에틸포스포노아세테이트; 및 염기 예컨대 알칼리 금속 히드라이드 및 유기리튬을 포함한다.
각 단계에서, 프리델-크라프츠 (Friedel-Crafts) 반응을 실행하는 경우, 사용된 시약은 루이스 산과 산 클로라이드의 조합, 또는 루이스 산과 알킬화제 (예를 들어, 알킬 할라이드, 알코올, 올레핀 등) 의 조합을 포함한다. 대안적으로, 유기 산 또는 무기 산이 루이스 산 대신에 사용될 수 있으며, 아세트산 무수물과 같은 산 무수물이 산 클로라이드 대신에 사용될 수 있다.
각 단계에서, 방향족 친핵성 치환 반응을 실행하는 경우, 친핵제 (예를 들어, 아민, 이미다졸 등) 및 염기 (예를 들어, 유기 염기 등) 가 시약으로서 사용된다.
각 단계에서, 탄소음이온으로의 친핵성 첨가 반응, 탄소음이온으로의 친핵성 1,4-첨가 반응 (마이클 (Michael) 첨가 반응), 또는 탄소음이온으로의 친핵성 치환 반응을 실행하는 경우, 탄소음이온을 발생시키기 위해 사용된 염기는 유기리튬, 금속 알콕시드, 무기 염기 및 유기 염기를 포함한다.
각 단계에서, 그리냐드 (Grignard) 반응을 실행하는 경우, 그리냐드 시약은 아릴마그네슘 할라이드 예컨대 페닐마그네슘 브로마이드; 및 알킬마그네슘 할라이드 예컨대 메틸마그네슘 브로마이드를 포함한다. 그리나드 시약은 자체 공지된 방법에 의해, 예를 들어 용매로서 에테르 또는 테트라히드로푸란을 사용하여 알킬 할라이드 또는 아릴 할라이드를 금속 마그네슘과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
각 단계에서, 크네베나겔 (Knoevenagel) 축합 반응을 실행하는 경우, 2 개의 전자-흡인 기 사이에 위치한 활성 메틸렌 화합물 (예를 들어, 말론산, 디에틸 말로네이트, 말로노니트릴 등) 및 염기 (예를 들어, 유기 염기, 금속 알콕시드, 무기 염기) 가 시약으로서 사용된다.
각 단계에서, 빌스마이어-해크 (Vilsmeier-Haack) 반응을 실행하는 경우, 포스포릴 클로라이드 및 아미드 유도체 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드 등) 가 시약으로서 사용된다.
각 단계에서, 알코올, 알킬 할라이드 및 술포네이트 에스테르의 아지드 반응을 실행하는 경우, 사용된 아지드화제는 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA), 트리메틸실릴 아지드 및 소듐 아지드를 포함한다. 예를 들어, 알코올을 아지드화하는 경우, 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA) 및 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU) 을 사용하는 방법, 트리메틸실릴 아지드 및 루이스산을 사용하는 방법 등이 사용된다.
각 단계에서, 환원적 아미노화 반응을 실행하는 경우, 사용된 환원제는 소듐 트리아세톡시보로히드라이드, 소듐 시아노보로히드라이드, 수소 및 포름산을 포함한다. 기질이 아민 화합물인 경우, 사용된 카르보닐 화합물은 알데히드 예컨대 파라포름알데히드 및 아세트알데히드, 및 케톤 예컨대 시클로헥사논을 포함한다. 기질이 카르보닐 화합물인 경우, 사용된 아민은 암모니아; 1차 아민 예컨대 메틸아민; 및 2차 아민 예컨대 디메틸아민을 포함한다.
각 단계에서, 미츠노부 (Mitsunobu) 반응을 실행하는 경우, 아조디카르복실레이트 에스테르 (예를 들어, 디에틸 아조디카르복실레이트 (DEAD), 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD)) 및 트리페닐포스핀이 시약으로서 사용된다.
각 단계에서, 에스테르화 반응, 아미드화 반응 또는 우레아-형성 반응을 실행하는 경우, 사용된 시약은 아실 할라이드 예컨대 산 클로라이드 및 산 브로마이드; 및 활성화된 카르복실산 예컨대 산 무수물, 활성 에스테르 및 술페이트 에스테르를 포함한다. 카르복실산에 대한 활성화제는 카르보디이미드계 축합제 예컨대 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (WSCD); 트리아진계 축합제 예컨대 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드-n-히드레이트 (DMT-MM); 카르보네이트 에스테르계 축합제 예컨대 1,1-카르보닐디이미다졸 (CDI); 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA); 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스디메틸아미노포스포늄 염 (BOP 시약); 2-클로로-1-메틸-피리디늄 요오디드 (무카이야마 (Mukaiyama) 시약); 티오닐 클로라이드; 저급 알킬 할로 포르메이트 예컨대 에틸 클로로포르메이트; O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU); 황산; 또는 이의 조합을 포함한다. 카르보디이미드계 축합제를 사용하는 경우, 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt), N-히드록시숙신이미드 (HOSu) 또는 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP) 과 같은 첨가제를 반응에 더 첨가할 수 있다.
각 단계에서, 커플링 반응을 실행하는 경우, 사용된 금속 촉매는 팔라듐 화합물 예컨대 팔라듐 아세테이트(II), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 디클로로비스(트리에틸포스핀)팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 클로라이드; 니켈 화합물 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)니켈(0); 로듐 화합물 예컨대 트리스(트리페닐포스핀)로듐(III) 클로라이드; 코발트 화합물; 구리 화합물 예컨대 구리 옥시드 및 구리(I) 요오디드; 및 백금 화합물을 포함한다. 또한, 염기를 반응에 첨가할 수 있고, 이러한 염기는 무기 염기를 포함한다.
각 단계에서, 티오카르보닐화 반응을 실행하는 경우, 디포스포러스 펜타술피드가 전형적으로 티오카르보닐화제로서 사용된다. 디포스포러스 펜타술피드에 추가로, 1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-디술피드 구조를 갖는 시약 예컨대 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-디술피드 (라웨슨 (Lawesson) 시약) 을 사용할 수 있다.
각 단계에서, 홀-지글러 (Wohl-Ziegler) 반응을 실행하는 경우, 할로겐화제는 N-요오도숙신이미드, N-브로모숙신이미드 (NBS), N-클로로숙신이미드 (NCS), 브롬 및 술푸릴 클로라이드를 포함한다. 또한, 반응은 라디칼 개시제 예컨대 열, 광, 벤조일 퍼옥시드 또는 아조비스이소부티로니트릴을 반응에 첨가함으로써 가속화될 수 있다.
각 단계에서, 히드록시 기의 할로겐화 반응을 실행하는 경우, 사용된 할로겐화제는 할로겐화수소산 및 무기산, 특히 염산의 산 할라이드, 티오닐 클로라이드 및 인 옥시클로라이드 (염소화용), 및 48% 히드로브롬산 (브롬화용) 을 포함한다. 또한, 방법은 트리페닐포스핀과 카본 테트라클로라이드, 카본 테트라브로마이드 등의 작용에 의해 알코올로부터 알킬 할라이드를 제조하는데 사용될 수 있다. 대안적으로, 방법은 알코올의 술포네이트 에스테르로의 전환, 이후 리튬 브로마이드, 리튬 클로라이드 또는 소듐 요오디드와의 반응을 포함하는 2-단계 반응을 통해 알킬 할라이드를 합성하는데 사용될 수 있다.
각 단계에서, 아르부조프 (Arbuzov) 반응을 실행하는 경우, 사용된 시약은 알킬 할라이드 예컨대 에틸 브로모아세테이트; 및 포스파이트 예컨대 트리에틸 포스파이트 및 트리(이소프로필)포스파이트를 포함한다.
각 단계에서, 술포네이트 에스테르화 반응을 실행하는 경우, 사용된 술포닐화제는 메탄술포닐 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드, 메탄술폰산 무수물 및 p-톨루엔술폰산 무수물을 포함한다.
각 단계에서, 가수분해 반응을 실행하는 경우, 산 또는 염기가 시약으로서 사용된다. 또한, tert-부틸 에스테르의 산 가수분해 반응을 실행하는 경우, 포름산, 트리에틸실란 등을 첨가하여 부산물 tert-부틸 양이온을 환원적으로 포획할 수 있다.
각 단계에서, 탈수 반응을 실행하는 경우, 사용된 탈수제는 황산, 디포스포러스 펜톡시드, 인 옥시클로라이드, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 알루미나 및 폴리인산을 포함한다.
각 단계에서 수득된 화합물이 아미노 기, 이미다졸, 피롤, 방향족 헤테로사이클 예컨대 인돌, 카르복실 기, 히드록실 기 등을 치환기로서 갖는 경우, 이들 기는 상기 열거된 것들과 같은 보호기로 보호될 수 있다. 이러한 경우, 표적 화합물은 원하는 단계에서 보호기를 제거함으로써 수득될 수 있다. 이들 보호기의 도입 또는 제거는 상기 기재된 바와 동일한 방식으로 실행된다.
또한 각 단계에서, 상기 언급된 반응 등은 임의로 통합될 수 있다.
이하, 화합물 (I) 의 제조 방법을 설명한다.
다르게 명시되지 않는 한, 하기 반응식에서 각각의 기호는 상기 기재돤 바와 동일한 의미를 갖는다. 원료 화합물은 판매처에서 쉽게 수득할 수 있거나, 특정한 제조 방법이 기재되지 않는 한, 자체 공지된 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
화합물 (I) 은 하기 방법에 의해 화합물 (II) 로부터 제조될 수 있다.
Figure pat00021
화합물 (II) 는 시판 제품일 수 있거나, 자체 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
화합물 (IV) 는 염기 또는 산의 존재 하에 화합물 (III) 과 히드록실아민 유도체의 아미노화 반응에 의해 제조될 수 있다. 히드록실아민 유도체는 O-(4-니트로벤조일)히드록실아민, 히드록실아민-O-술폰산 및 O-디페닐포스피닐 히드록실아민을 포함한다.
화합물 (V) 는 팔라듐 촉매 및 무기 염 예컨대 리튬 브로마이드의 존재 하에 산소 분위기 하에 화합물 (IV) 를 아크릴레이트 에스테르와 반응시켜 제조될 수 있다. 팔라듐 촉매는 팔라듐(II) 아세테이트를 포함하고, 아크릴레이트 에스테르는 메틸 아크릴레이트 및 에틸 아크릴레이트를 포함한다. 대안적으로, 화합물 (V) 는 또한 산의 존재 하에 화합물 (IV) 를 메틸 3,3-디메톡시프로파노에이트와 반응시킨 후, 염기의 존재 하에 분자내 고리화에 의해 제조될 수 있다.
화합물 (VIII) 은 그 자체로 시판 제품일 수 있거나, 자체 공지된 방법 또는 유사한 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
화합물 (I) 은 커티우스 재배열을 사용하여, 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA), 임의로는 염기의 공존 하에 화합물 (VI) 을 반응시켜 수득한 화합물 (VII) 과 화합물 (VIII) 을 반응시켜 제조될 수 있다. 사용된 용매는 상기의 것들에 추가로, 2-메틸테트라히드로푸란을 포함한다.
화합물 (IX) 는 커티우스 재배열을 사용하여, 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA), 임의로는 염기의 공존 하에 화합물 (VI) 을 반응시켜 제조될 수 있다. 사용된 용매는 상기의 것들에 추가로, 2-메틸테트라히드로푸란을 포함한다.
화합물 (I) 은 화합물 (IX), 화합물 (VIII), 활성화제, 및 임의로는 염기의 공존 하에 우레아-형성에 의해 제조될 수 있다. 활성화제는 클로로포르메이트 에스테르 유도체 예컨대 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트, 페닐 클로로포르메이트 또는 p-니트로페닐 클로로포르메이트, 트리포스겐, 포스겐, N,N'-카르보닐디이미다졸, 또는 N,N'-디숙신이미딜 카르보네이트를 포함한다. 이들 중에서, 트리포스겐 및 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트가 바람직하다.
상기 단계에서, 치환기 R1 및 R2 는 원하는 단계에서 친전자성 치환 반응, 커플링 반응 또는 자체 공지된 방법에 의해 다른 유형의 치환기로 전환될 수 있다. 예를 들어, R1 이 할로겐 원자인 화합물 (IV) 는 R1 이 수소 원자인 화합물 (IV) 에서 친전자성 치환 반응을 실행함으로써 제조될 수 있다. 이 반응에서 사용된 친전자체는 N-요오도숙신이미드, N-브로모숙신이미드 (NBS), N-클로로숙신이미드 (NCS), 브롬 및 술푸릴 클로라이드를 포함한다. 또한, R1 이 C1-3 알킬 기 (예를 들어, 메틸 기) 인 화합물 (V) 는 R1 이 이탈기 (예를 들어, 할로겐 원자) 인 화합물 (V) 를 유기 보론산 또는 유기 보로네이트 에스테르 시약 (예를 들어, 2,4,6-트리메틸보록신) 과 작용하게 함으로써 제조될 수 있다. 이러한 반응은 염기 또는 무기 염 (예를 들어, 트리포타슘 포스페이트), 상기 언급된 금속 착물 예컨대 팔라듐의 존재 하, 또는 포스핀 리간드의 존재 하에 실행될 수 있다. 포스핀 리간드의 예는 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐 (SPhos) 을 포함한다.
화합물 (V) 는 또한 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure pat00022
화합물 (X) 는 시판 제품일 수 있거나, 자체 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
화합물 (XI) 은 화합물 (X) 의 아미노화 반응에 의해 제조될 수 있다. 아미노화 방법은 화합물 (III) 으로부터 화합물 (IV) 를 제조하는 방법과 동일한 방법을 포함한다.
화합물 (XIII) 은 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈의 존재 하에 화합물 (XII) 을 반응시켜 제조될 수 있다.
화합물 (XIV) 의 X1 은 할로겐 원자를 나타낸다. 화합물 (XIV) 의 제조에서의 할로겐화 반응에서 사용된 할로겐화제는 상기의 것들에 추가로 인 옥시브로마이드를 포함한다.
화합물 (V) 는 커플링 반응, 치환 반응 또는 자체 공지된 방법을 통합시켜, 화합물 (XIV) 로부터 제조될 수 있다.
상기 단계에서, 치환기 R1 및 R2 는 원하는 단계에서 친전자성 치환 반응 또는 자체 공지된 방법에 의해 다른 유형의 치환기로 전환될 수 있다.
화합물 (I) 은 또한 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure pat00023
화합물 (XV) 는 시판 제품일 수 있거나, 자체 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. X1 은 할로겐 원자를 나타낸다.
화합물 (XVII) 는 산의 존재 하에 화합물 (XVI) 및 니트로엔아민 유도체를 친핵성 치환 반응시켜 제조될 수 있다. 니트로엔아민 유도체는 (E)-4-(2-니트로비닐)모르폴린을 포함한다.
화합물 (XVIII) 은 화합물 (XVII) 의 분자내 고리화 반응에 의해 제조될 수 있다. 이러한 반응은 임의로는 염기의 존재 하에 실행될 수 있다.
화합물 (XIX) 은 화합물 (XVIII) 을 환원시켜 제조될 수 있다. 상기의 것들에 추가로, 환원제는 철, 주석(II) 클로라이드 및 주석(II) 클로라이드 디히드레이트를 포함한다.
화합물 (I) 은 화합물 (XIX), 화합물 (VIII), 활성화제, 및 임의로는 염기의 공존 하에 우레아-형성에 의해 제조될 수 있다. 활성화제는 클로로포르메이트 에스테르 유도체 예컨대 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트, 페닐 클로로포르메이트 또는 p-니트로페닐 클로로포르메이트, 트리포스겐, 포스겐, N,N'-카르보닐디이미다졸, 또는 N,N'-디숙신이미딜 카르보네이트를 포함한다. 이들 중에서, 트리포스겐 및 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트가 바람직하다.
상기 단계에서, 치환기 R4 및 R5 는 원하는 단계에서 커플링 반응, 치환 반응, 또는 자체 공지된 방법을 통합시켜, 전환될 수 있다.
화합물 (I) 은 또한 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure pat00024
화합물 (XX) 은 시판 제품일 수 있거나, 자체 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
화합물 (XXI) 은 산의 존재 하에 화합물 (XX) 및 니트로엔아민 유도체를 친핵성 치환 반응시켜 제조될 수 있다. 니트로엔아민 유도체는 (E)-4-(2-니트로비닐)모르폴린을 포함한다.
화합물 (XXII) 는 화합물 (XXI) 의 분자내 고리화 반응에 의해 제조될 수 있다. 이러한 반응은 임의로는 염기의 존재 하에 실행될 수 있다.
화합물 (XXIII) 의 X1 은 할로겐 원자를 나타낸다. 화합물 (XXIII) 의 제조에서의 할로겐화 반응에서 사용된 할로겐화제는 상기의 것들에 추가로, 인 트리브로마이드를 포함한다.
화합물 (XVIII) 은 커플링 반응, 치환 반응 또는 자체 공지된 여러 단계 방법을 통합시켜 화합물 (XXIII) 로부터 제조될 수 있다. 화합물 (XVIII) 의 제조에서의 커플링 반응에서 사용된 촉매는 상기의 것들에 추가로, PdCl2 (Amphos)2 를 포함한다.
화합물 (XIX) 는 화합물 (XVIII) 을 환원시켜 제조될 수 있다. 상기의 것들에 추가로, 환원제는 철, 주석(II) 클로라이드 및 주석(II) 클로라이드 디히드레이트를 포함한다.
화합물 (I) 은 화합물 (XIX), 화합물 (VIII), 활성화제, 및 임의로는 염기의 공존 하에 우레아-형성에 의해 제조될 수 있다. 활성화제는 클로로포르메이트 에스테르 유도체 예컨대 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트, 페닐 클로로포르메이트 또는 p-니트로페닐 클로로포르메이트, 트리포스겐, 포스겐, N,N'-카르보닐디이미다졸, 또는 N,N'-디숙신이미딜 카르보네이트를 포함한다. 이들 중에서, 트리포스겐 및 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트가 바람직하다.
상기 단계에서, 치환기 R4 및 R5 는 원하는 단계에서 커플링 반응, 친핵성 치환 반응, 또는 자체 공지된 방법을 통합시켜 전환될 수 있다.
화합물 (I) 은 또한 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure pat00025
화합물 (XXIV) 는 시판 제품일 수 있거나, 자체 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
화합물 (XXVI) 는 산의 존재 하에 화합물 (XXV) 및 3-옥소프로판산 유도체를 친핵성 치환 반응시켜 제조될 수 있다. 3-옥소프로판산 유도체는 메틸 3,3-디메톡시프로파노에이트를 포함한다.
화합물 (XXVII) 은 화합물 (XXVI) 의 분자내 고리화 반응에 의해 제조될 수 있다. 이러한 반응은 임의로는 염기의 존재 하에 실행될 수 있다.
화합물 (I) 은 커티우스 재배열을 사용하여, 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA), 임의로는 염기의 공존 하에 화합물 (XXVIII) 을 반응시켜 수득한 화합물 (XXIX) 과 화합물 (VIII) 을 반응시켜 제조될 수 있다. 사용된 용매는 상기의 것들에 추가로, 2-메틸테트라히드로푸란을 포함한다.
화합물 (XXX) 은 커티우스 재배열을 사용하여, 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA), 임의로는 염기의 공존 하에 화합물 (XXVIII) 을 반응시켜 제조될 수 있다. 사용된 용매는 상기의 것들에 추가로, 2-메틸테트라히드로푸란을 포함한다.
화합물 (I) 은 화합물 (XXX), 화합물 (VIII), 활성화제, 및 임의로는 염기의 공존 하에 우레아-형성에 의해 제조될 수 있다. 활성화제는 클로로포르메이트 에스테르 유도체 예컨대 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트, 페닐 클로로포르메이트 또는 p-니트로페닐 클로로포르메이트, 트리포스겐, 포스겐, N,N'-카르보닐디이미다졸, 또는 N,N'-디숙신이미딜 카르보네이트를 포함한다. 이들 중에서, 트리포스겐 및 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트가 바람직하다.
상기 단계에서, 치환기 R6 및 R7 은 원하는 단계에서 커플링 반응, 치환 반응, 또는 자체 공지된 방법을 통합시켜 전환될 수 있다.
화합물 (I) 은 또한 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure pat00026
화합물 (XXXI) 은 시판 제품일 수 있거나, 자체 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
화합물 (XXXII) 는 산의 존재 하에 화합물 (XXXI) 및 알콕시메틸렌 말론산 유도체를 친핵성 치환 반응시켜 제조될 수 있다. 알콕시메틸렌 말론산 유도체는 디에틸 에톡시메틸렌 말로네이트를 포함한다.
화합물 (XXXIII) 은 화합물 (XXXII) 의 분자내 고리화 반응에 의해 제조될 수 있다.
화합물 (XXXIV) 는 염기의 존재 하에 화합물 (XXXIII) 을 클로로(클로로메틸)디메틸실란과 반응시켜 제조될 수 있다.
화합물 (XXXV) 은 화합물 (XXXIV) 을 세슘 플루오라이드와 반응시켜 제조될 수 있다.
화합물 (XXXVI) 의 X1 은 할로겐 원자를 나타낸다. 화합물 (XXXVI) 의 제조에서의 할로겐화 반응에서 사용된 할로겐화제는 상기의 것들에 추가로, 인 트리브로마이드를 포함한다.
화합물 (I) 은 커티우스 재배열을 사용하여, 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA), 임의로는 염기의 공존 하에 화합물 (XXXVIII) 을 반응시켜 수득한 화합물 (XXXIX) 과 화합물 (VIII) 을 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 사용된 용매는 상기의 것들에 추가로, 2-메틸테트라히드로푸란을 포함한다.
화합물 (XXXX) 는 커티우스 재배열을 사용하여, 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA), 임의로는 염기의 공존 하에 화합물 (XXXVIII) 을 반응시켜 제조될 수 있다. 사용된 용매는 상기의 것들에 추가로, 2-메틸테트라히드로푸란을 포함한다.
화합물 (I) 은 화합물 (XXXX), 화합물 (VIII), 활성화제, 및 임의로는 염기의 공존 하에 우레아-형성에 의해 제조될 수 있다. 활성화제는 클로로포르메이트 에스테르 유도체 예컨대 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트, 페닐 클로로포르메이트 또는 p-니트로페닐 클로로포르메이트, 트리포스겐, 포스겐, N,N'-카르보닐디이미다졸, 또는 N,N'-디숙신이미딜 카르보네이트를 포함한다. 이들 중에서, 트리포스겐 및 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트가 바람직하다.
상기 단계에서, 치환기 R9 는 원하는 단계에서 커플링 반응, 치환 반응, 또는 자체 공지된 방법을 통합시켜 전환될 수 있다.
화합물 (I) 은 또한 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure pat00027
화합물 (XXXXI) 은 시판 제품일 수 있거나, 자체 공지된 방법 또는 화합물 (XXVII) 에 대한 방법과 동일한 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
화합물 (XXXXIII) 은 염기의 존재 하에 화합물 (XXXXII) 을 알킬화하여 제조될 수 있다. 염기는 상기의 것들에 추가로, 리튬 히드록시드를 포함한다.
화합물 (I) 은 커티우스 재배열을 사용하여, 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA), 임의로는 염기의 공존 하에 화합물 (XXXXIV) 을 반응시켜 수득한 화합물 (XXXXV) 와 화합물 (VIII) 을 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 사용된 용매는 상기의 것들에 추가로, 2-메틸테트라히드로푸란을 포함한다.
화합물 (XXXXVI) 는 커티우스 재배열을 사용하여, 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA), 임의로는 염기의 공존 하에 화합물 (XXXXIV) 를 반응시켜 제조될 수 있다. 사용된 용매는 상기의 것들에 추가로, 2-메틸테트라히드로푸란을 포함한다.
화합물 (I) 은 화합물 (XXXXVI), 화합물 (VIII), 활성화제, 및 임의로는 염기의 공존 하에 우레아-형성에 의해 제조될 수 있다. 활성화제는 클로로포르메이트 에스테르 유도체 예컨대 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트, 페닐 클로로포르메이트 또는 p-니트로페닐 클로로포르메이트, 트리포스겐, 포스겐, N,N'-카르보닐디이미다졸, 또는 N,N'-디숙신이미딜 카르보네이트를 포함한다. 이들 중에서, 트리포스겐 및 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트가 바람직하다.
상기 단계에서, 치환기 R8 및 R9 는 원하는 단계에서 커플링 반응, 치환 반응, 또는 자체 공지된 방법을 통합시켜 전환될 수 있다.
자체 공지된 수단 (즉, 치환기의 도입 또는 작용기의 전환) 을 적용하여 수득한 화합물 (I) 의 치환기의 전환은 또한 화합물 (I) 에 포함된 또 다른 화합물 또는 이의 염을 생산할 수 있다.
치환기의 도입 또는 작용기의 전환을 위한 방법으로서, 공지된 일반적인 방법이 사용된다. 이들의 예는 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린, 염소, 브롬, 요오드) 또는 할로겐화될 수 있는 C1-6 알킬술포닐옥시 기 [예를 들어, 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 트리클로로메탄술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시 (트리플레이트)] 의 메틸 기, 시클로프로필 기, 비닐 기, 시아노 기, 포르밀 기, 카르보닐 기, 카르복실 기, 히드록실 기, 아미노 기 또는 보릴 기로의 전환, 세이퍼쓰-길버트 (Seyferth-Gilbert) 동족화에 의한 포르밀 기의 에티닐 기로의 전환, 가수분해에 의한 에스테르의 카르복시 기로의 전환, 아미드화에 의한 카르복시 기의 카르바모일 기로의 전환, 환원에 의한 카르복시 기의 히드록시메틸 기로의 전환, 환원 또는 알킬화에 의한 카르보닐 기의 알코올로의 전환, 카르보닐 기의 환원적 아미노화, 카르보닐 기의 옥심-형성, 아미노 기의 아실화, 아미노 기의 우레아-형성, 아미노 기의 술포닐화, 아미노 기의 알킬화, 아민으로의 활성 할로겐의 환원 또는 아미노화, 히드록시 기의 알킬화, 및 히드록시 기의 치환 또는 아미노화를 포함한다.
치환기의 도입 또는 작용기의 전환이 실행될 때 의도된 것 외에 그에 의해 반응이 발생하는 반응성 위치가 존재하는 경우, 본 발명의 범주에 포함된 화합물은 또한 자체 공지된 방식에 의해 사전에 보호기를 반응성 위치에 도입하고 필요에 따라 원하는 반응 완료 후에 자체 공지된 방식에 의해 보호기를 제거함으로써 제조될 수 있다.
예를 들어, 원료 화합물 또는 중간체가 아미노 기, 카르복실 기 또는 히드록실 기를 치환기로서 갖는 경우, 이들 기는 펩티드 화학 등에서 일반적으로 사용되는 보호기로 보호될 수 있다. 이러한 경우, 반응 후에 필요에 따라 보호기를 제거함으로써, 표적 화합물이 수득될 수 있다.
상기 언급된 제조 방법에 의해 수득된 화합물 (I) 은 공지된 수단 예컨대 용매 추출, 용액의 pH 변화, 전이 용해, 결정화, 재결정화 및 크로마토그래피에 의해 단리되고 정제될 수 있다.
화합물 (I) 이 광학 이성질체, 입체이성질체, 구조 이성질체 및 회전 이성질체를 함유하는 경우, 이들 이성질체는 또한 화합물 (I) 에 포함되고, 각각 자체 공지된 합성 기법 및 분리 기법에 의해 단일 생성물로서 수득될 수 있다. 예를 들어, 화합물 (I) 이 광학 이성질체를 갖는 경우, 상기 화합물로부터 분리된 광학 이성질체는 또한 화합물 (I) 에 포함된다.
여기에서, 광학 이성질체는 자체 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화합물 (I) 은 결정질일 수 있다.
화합물 (I) 의 결정 (이하, 때때로 "본 발명의 결정" 으로 축약함) 은 화합물 (I) 에 자체 공지된 결정화 방법을 적용하여 이를 결정화함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 결정은, 물리화학적 특성 (예를 들어, 용융점, 용해성, 안정성) 및 생물학적 특성 (예를 들어, 생체내 동역학 (흡수, 분포, 대사, 배설), 의약 효능) 이 우수하고, 의약으로서 유용한 것으로 예상된다.
화합물 (I) 은 약학적으로 허용가능한 공-결정 또는 공-결정 염일 수 있다. 여기에서, 공-결정 또는 공-결정 염은, 서로 물리적 특성 (예를 들어 구조, 용융점, 융합열, 흡습성, 용해성 및 안정성) 이 상이한, 실온에서 2 가지 이상의 독특한 고체로 구성되는 결정질 물질을 의미한다. 공-결정 또는 공-결정 염은 자체 공지된 공-결정화 방법에 따라 제조될 수 있다.
화합물 (I) 은 수화물, 비-수화물, 비-용매화물 또는 용매화물일 수 있다.
1H 를 2H (D) 로 전환시킨 중수소-전환 화합물이 또한 화합물 (I) 에 포함된다.
화합물 (I) 은 동위원소 (예를 들어, 3H, 13C, 14C, 18F, 35S, 125I) 등으로 표지될 수 있다. 동위원소-표지 또는 치환된 화합물 (I) 은 예를 들어, PET (양전자 방출 단층 촬영) 에 사용되는 추적자 (PET 추적자) 로서 사용될 수 있으며, 의료 진단과 같은 분야에서 유용한 것으로 예상된다.
화합물 (I) 은 전구약물로서 사용될 수 있다.
화합물 (I) 의 전구약물은 생체 내에서의 생리 조건하에서 효소, 위산 등과의 반응에 의해 화합물 (I) 로 전환되는 화합물, 즉, 효소적으로 산화, 환원 또는 가수분해 등을 거쳐 화합물 (I) 로 변화되는 화합물, 또는 위산 등에 의해 가수분해 등을 거쳐 화합물 (I) 로 변화되는 화합물이다.
화합물 (I) 의 전구약물은 아실화, 알킬화 또는 인산화된 화합물 (I) 의 아미노 기를 갖는 화합물 (예를 들어, 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화, 또는 tert-부틸화된 화합물 (I) 의 아미노 기를 갖는 화합물); 아실화, 알킬화, 인산화 또는 붕소화된 화합물 (I) 의 히드록시 기를 갖는 화합물 (예를 들어, 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화, 또는 디메틸아미노메틸카르보닐화된 화합물 (I) 의 히드록시 기를 갖는 화합물); 에스테르화 또는 아미드화된 화합물 (I) 의 카르복시 기를 갖는 화합물 (예를 들어, 에틸-에스테르화, 페닐-에스테르화, 카르복시메틸-에스테르화, 디메틸아미노메틸-에스테르화, 피발로일옥시메틸-에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸-에스테르화, 프탈리딜-에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸-에스테르화, 시클로헥실옥시카르보닐에틸-에스테르화, 또는 메틸아미드화된 화합물 (I) 의 카르복시 기를 갖는 화합물) 을 포함한다. 이들 화합물은 화합물 (I) 로부터 자체 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
또한, 화합물 (I) 의 전구약물은 [Molecular Design, pp. 163 to 198 in "Pharmaceutical research and development", Vol. 7, by Hirokawa Shoten in 1990] 에서 기재된 바와 같이, 생리적 조건 하에 화합물 (I) 로 변화하는 것일 수 있다.
본 설명에서, 전구약물은 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 상기 식 (I) 로 나타내는 화합물의 염으로서 예시되는 것들을 포함한다.
화합물 (I) 또는 이의 전구약물 (이하, 때때로 간단히 "본 발명의 화합물" 로 축약함) 은 MALT1 억제 활성을 가질 수 있으며, 암에 대한 예방 또는 치료 약물, 암 성장에 대한 억제제 및 암 전이에 대한 억제제로서 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물이 MALT1 에 대해 선택적 억제 활성을 나타내며, 또한 의약의 효능, 약물동력학 (예를 들어, 흡수능, 분포, 대사, 분비), 용해성 (예컨대, 수용성), 다른 의약품과의 상호작용 (예를 들어, 약물-대사 효소의 억제 효과), 안전성 (예를 들어, 급성 독성, 만성 독성, 유전 독성, 생식 독성, 심장독성, 발암성, 중추 독성) 및 안정성 (예를 들어, 화학적 안정성, 효소에 대한 안정성) 이 우수하므로, 의약으로서 유용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 포유동물 (예를 들어, 마우스, 랫트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소, 양, 원숭이, 인간) 에서 과잉의 (비정상적인) MALT1 효과를 억제하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 약제로서, 그 자체로 또는 약리학적으로 허용가능한 담체와 조합으로, 포유동물 (바람직하게는 인간) 에게 경구 또는 비경구적으로 투여될 수 있다.
이하, 본 발명의 화합물을 함유하는 의약 (때때로 "본 발명의 의약" 으로 축약함) 에 대해 상세히 설명한다. 본 발명의 의약의 투약 형태의 예는 경구 제제 예컨대 정제 (예를 들어, 당의정, 필름 코팅정, 설하정, 구강정, 구강 신속 붕괴정), 알약, 과립, 분말, 캡슐 (예를 들어, 연질 캡슐, 마이크로캡슐), 시럽, 에멀젼, 현탁액 및 필름 제제 (예를 들어, 구강 붕괴 필름, 구강 점막 첩부 필름) 을 포함한다. 또한, 본 발명의 의약의 투약 형태의 예는 비경구 제제 예컨대 주사, 주입, 경피제 (예를 들어, 이온도입 경피제), 좌제, 연고, 비강제, 경폐제 및 점안제를 포함한다. 또한, 본 발명의 의약은 방출 제어 제제 예컨대 속방성 제제 및 서방성 제제 (예를 들어, 서방성 마이크로캡슐) 일 수 있다.
본 발명의 의약은 일반적으로 약학 분야에서 사용되는 공지된 제조 방법 (예를 들어, 일본 약전에 기재된 방법) 에 의해 제조될 수 있다. 또한, 본 발명의 의약은 필요에 따라 약학 분야에서 흔히 사용되는 부형제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 계면활성제, 현탁제, 유화제, 착색제, 보존제, 방향성 물질, 향미제, 안정화제 또는 증점제와 같은 첨가제를 적절한 양으로 함유할 수 있다.
상기 기재된 약리학적으로 허용가능한 담체는 이들 첨가제를 포함한다.
예를 들어, 정제는 부형제, 결합제, 붕해제, 윤활제 등을 사용하여 제조할 수 있고, 알약 및 과립은 부형제, 결합제, 붕해제 등을 사용하여 제조할 수 있다. 또한, 분말 및 캡슐은 부형제 등을 사용하여 제조할 수 있고, 시럽은 감미제 등을 사용하여 제조할 수 있으며, 에멀젼 또는 현탁액은 현탁화제, 계면활성제, 유화제 등을 사용하여 제조할 수 있다.
부형제의 예는 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 전분, 수크로오스, 미세결정질 셀룰로오스, 감초 분말, 만니톨, 소듐 히드로겐 카르보네이트, 칼슘 포스페이트 및 칼슘 술페이트를 포함한다.
결합제의 예는 5 내지 10 중량% 전분 페이스트, 10 내지 20 중량% 아라비아 검 용액 또는 젤라틴 용액, 1 내지 5 중량% 트래거캔스 용액, 카르복시메틸 셀룰로오스 용액, 소듐 알기네이트 용액 또는 글리세린을 포함한다
붕괴제의 예는 전분 및 칼슘 카르보네이트를 포함한다.
윤활제의 예는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 칼슘 스테아레이트 및 정제된 탈크를 포함한다.
감미제의 예는 글루코오스, 프룩토오스, 전화당, 소르비톨, 자일리톨, 글리세린 및 단미 시럽을 포함한다.
계면활성제의 예는 소듐 라우릴 술페이트, 폴리소르베이트 80, 소르비탄 모노지방산 에스테르 및 폴리옥실 40 스테아레이트를 포함한다.
현탁제의 예는 아라비아 검, 소듐 알기네이트, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스 및 벤토나이트를 포함한다.
유화제의 예는 아라비아 검, 트래거캔스, 젤라틴 및 폴리소르베이트 80 을 포함한다.
예를 들어, 본 발명의 약제가 정제인 경우, 정제는 본 발명의 화합물에 예를 들어 부형제 (예를 들어, 락토오스, 수크로오스, 전분), 붕해제 (예를 들어, 전분, 칼슘 카르보네이트), 결합제 (예를 들어, 전분, 아라비아 검, 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 셀룰로오스) 또는 윤활제 (예를 들어, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 6000) 를 첨가한 후, 자체 공지된 방법에 따라 압축 성형한 다음, 임의로는 자체 공지된 방식으로 맛 차폐, 장용 또는 지속성 코팅을 선택적으로 수행함으로써 제조할 수 있다. 코팅에 사용된 코팅제로서는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스를 포함하며, 예를 들어, 에틸 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 폴리옥시에틸렌 글리콜, Tween 80, Pluronic F68, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, Eudragit (ROHM, Germany 사제, 메타크릴산/아크릴산 공중합체) 및 염료 (예를 들어, 적색 산화철, 티타늄 디옥시드) 를 사용할 수 있다.
주사제는 정맥내 주사, 피하 주사, 피내 주사, 근육내 주사, 복강내 주사 및 점적 주사를 포함한다.
이러한 주사제는 자체 공지된 방법에 의해, 즉, 본 발명의 화합물을 멸균 수성 또는 유성 액체에 용해, 현탁 또는 유화시킴으로써 제조된다. 수성 액체는 염수, 및 글루코오스 또는 부가적인 보조제를 함유하는 등장성 용액 (예를 들어, D-소르비톨, D-만니톨, 소듐 클로라이드) 을 포함한다. 수성 액체는 적합한 가용화제, 예컨대 알코올 (예를 들어, 에탄올), 폴리알코올 (예를 들어, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜) 또는 비이온성 계면활성제 (예를 들어, 폴리소르베이트 80, HCO-50) 를 함유할 수 있다. 유성 액체는 참깨 오일 및 대두 오일을 포함한다. 유성 액체는 적합한 가용화제를 함유할 수 있다. 가용화제는 벤질 벤조에이트 및 벤질 알코올을 포함한다. 또한, 주사제에, 완충제 (예를 들어, 포스페이트 완충제, 소듐 아세테이트 완충제), 수딩제 (예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드, 프로카인 히드로클로라이드), 안정화제 (예를 들어, 인간 혈청 알부민, 폴리에틸렌 글리콜), 보존제 (예를 들어, 벤질 알코올, 페놀) 등이 배합될 수 있다. 제조된 주사액은 통상 앰플에 충진될 수 있다.
본 발명의 의약에서의 본 발명의 화합물의 함량은 제제의 형태에 따라 가변적이며, 전체 제제에 대해서, 통상 약 0.01 내지 약 100 중량%, 바람직하게는 약 2 내지 약 85 중량%, 보다 바람직하게는 약 5 내지 약 70 중량% 이다.
본 발명의 의약에서의 첨가제의 함량은 제제의 형태에 따라 가변적이며, 전체 제제에 대해서, 통상 약 1 내지 약 99.9 중량%, 바람직하게는 약 10 내지 약 90 중량% 이다.
본 발명의 화합물은 안정하고 독성이 낮으며, 안전하게 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물의 일일 용량은 환자의 상태 및 체중, 화합물의 유형, 투여 경로 등에 따라 가변적이다. 예를 들어, 암 치료를 목적으로 환자에게 경구 투여되는 경우, 성인에 대한 일일 용량 (체중 약 60 kg) 은 본 발명의 화합물 약 1 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 3 내지 약 300 mg, 보다 바람직하게는 약 10 내지 약 200 mg 이다. 일일 용량은 단일 용량으로 또는 2 ~ 3 분할 용량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물이 비경구로 투여되는 경우, 이는 통상 액체 제제 (예를 들어, 주사) 의 형태로 투여된다. 본 발명의 화합물의 단일 용량은 투여 표적, 표적 기관, 증상, 투여 방법 등에 따라 가변적이다. 예를 들어, 통상 정맥내 주사에 의해 체중 kg 당 본 발명의 화합물 약 0.01 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 50 mg, 보다 바람직하게는 약 0.01 내지 약 20 mg 을 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 다른 약물과 조합으로 사용될 수 있다. 구체적으로는, 본 발명의 화합물은 호르몬 요법제, 화학요법제, 면역요법제, 또는 세포 성장 인자 및 이의 수용체의 효과를 억제하는 약물과 같은 약물과 조합으로 사용될 수 있다. 이하, 본 발명의 화합물과 조합으로 사용될 수 있는 약물을 "병용 약물" 로 축약한다.
"호르몬 요법제" 로서는, 예를 들어 포스페스트롤, 디에틸스틸베스트롤, 클로로트리아니센, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 클로르마디논 아세테이트, 시프로테론 아세테이트, 다나졸, 알릴레스트레놀, 게스트리논, 메파르트리신, 랄록시펜, 오르멜록시펜, 레보르멜록시펜, 항-에스트로겐 (예를 들어, 타목시펜 시트레이트, 토레미펜 시트레이트), 알약, 메피티오스탄, 테스톨롤락톤, 아미노글루테티미드, LH-RH 작용제 (예를 들어, 고세렐린 아세테이트, 부세렐린, 류프로렐린 아세테이트), 드롤록시펜, 에피티오스타놀, 에티닐 에스트라디올 술포네이트, 아로마타아제 억제제 (예를 들어, 파드로졸 히드로클로라이드, 아나스트로졸, 레트로졸, 엑세메스탄, 보로졸, 포르메스탄), 항-안드로겐 (예를 들어, 플루타미드, 비칼루타미드, 닐루타미드, 엔잘루타미드), 5α-리덕타아제 억제제 (예를 들어, 피나스테리드, 에프리스테리드, 두타스테리드), 부신피질 호르몬 약물 (예를 들어, 덱사메타손, 프레드니솔론, 베타메타손, 트리암시놀론), 안드로겐 합성 억제제 (예를 들어, 아비라테론), 레티노이드 및 레티노이드 대사를 지연시키는 약물 (예를 들어, 리아로졸), 갑상선 호르몬 및 이의 약물 전달 시스템 (DDS) 제제가 사용될 수 있다.
"화학요법제" 로서는, 예를 들어, 알킬화제, 항대사물질, 항암 항생제, 및 식물-유래 항암제가 사용될 수 있다.
"알킬화제" 로서는, 예를 들어, 질소 머스타드, 질소 머스타드-N-옥시드 히드로클로라이드, 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 티오테파, 카르보콘, 임프로술판 토실레이트, 부술판, 니무스틴 히드로클로라이드, 미토브로니톨, 멜팔란, 다카르바진, 라니무스틴, 에스트라무스틴 소듐 포스페이트, 트리에틸렌멜라민, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 피포브로만, 에토글루시드, 카르보플라틴, 시스플라틴, 미보플라틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 알트레타민, 암바무스틴, 디브로스피디움 히드로클로라이드, 포테무스틴, 프레드니무스틴, 푸미테파, 리보무스틴, 테모졸로미드, 트레오술판, 트로포스파미드, 지노스타틴 스티말라머, 아도젤레신, 시스테무스틴, 비젤레신 및 이의 DDS 제제가 사용될 수 있다.
"항대사물질" 로서는, 예를 들어, 머캅토푸린, 6-머캅토푸린 리보시드, 티오이노신, 메토트렉세이트, 페메트렉세드, 에노시타빈, 시타라빈, 시타라빈 옥포스페이트, 안시타빈 히드로클로라이드, 5-FU 약물 (예를 들어, 플루오로우라실, 테가푸르, UFT, 독시플루리딘, 카르모푸르, 갈로시타빈, 에미테푸르, 카페시타빈), 아미노프테린, 넬라라빈, 류코보린 칼슘, 타블로이드, 부토신, 칼슘 폴리네이트, 레보폴리네이트 칼슘, 클라드리빈, 에미테푸르, 플루다라빈, 겜시타빈, 히드록시카르바미드, 펜토스타틴, 피리트렉심, 이독수리딘, 미토구아존, 티아조푸린, 암바무스틴, 벤다무스틴 및 이의 DDS 제제가 사용될 수 있다.
"항암 항생제" 로서는, 예를 들어, 악티노마이신 D, 악티노마이신 C, 미토마이신 C, 크로모마이신 A3, 블레오마이신 히드로클로라이드, 블레오마이신 술페이트, 페플로마이신 술페이트, 다우노루비신 히드로클로라이드, 독소루비신 히드로클로라이드, 아클라루비신 히드로클로라이드, 피라루비신 히드로클로라이드, 에피루비신 히드로클로라이드, 네오카르지노스타틴, 미트라마이신, 사르코마이신, 카르지노필린, 미토탄, 조루비신 히드로클로라이드, 미톡산트론 히드로클로라이드, 이다루비신 히드로클로라이드 및 이의 DDS 제제 (예를 들어, 독소루비신-캡슐화 PEG 리보솜) 가 사용될 수 있다.
"식물-유래 항암제" 로서는, 예를 들어, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴 술페이트, 빈데신 술페이트, 테니포시드, 파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀, 비노렐빈 및 이의 DDS 제제가 사용될 수 있다.
"면역요법제" 로서는, 예를 들어, 피시바닐, 크레스틴, 쉬조필란, 렌티난, 우베니멕스, 인터페론, 인터류킨, 대식 세포 콜로니-자극 인자, 과립구 콜로니-자극 인자, 에리트로포이에틴, 림포톡신, BCG 백신, 코리네박테리움 파르붐 (Corynebacterium parvum), 레바미솔, 다당 K, 프로코다졸, 항-CTLA4 항체 (예를 들어, 이필리무맙, 트리멜리무맙), 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙, 펨브롤리주맙) 및 항-PD-L1 항체가 사용될 수 있다.
"면역요법제" 로서는, 예를 들어, 피시바닐, 크레스틴, 쉬조필란, 렌티난, 우베니멕스, 인터페론, 인터류킨, 대식세포 콜로니 자극 인자, 과립구 콜로니 자극 인자, 에리트로포이에틴, 림포톡신, BCG 백신, 코리네박테리움 파르붐 (Corynebacterium parvum), 레바미솔, 다당 K, 프로코다졸, 항-CTLA4 항체 (예를 들어, 이필리무맙, 트리멜리무맙), 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙, 펨브롤리주맙) 및 항-PD-L1 항체가 사용될 수 있다.
"세포 성장 인자 및 이의 수용체의 효과를 억제하는 약물" 에서 "세포 성장 인자" 는 세포 성장을 촉진하는 임의의 물질일 수 있으며, 통상 분자량이 20,000 이하인 펩티드이며 수용체에 결합하여 저농도에서 효과를 발휘하는 인자를 포함한다. 구체적으로, (1) EGF (표피 성장 인자) 또는 실질적으로 동일한 활성을 갖는 물질 [예를 들어, TGFα], (2) 인슐린 또는 실질적으로 동일한 활성을 갖는 물질 [예를 들어, 인슐린, IGF (인슐린-유사 성장 인자)-1, IGF-2], (3) FGF (섬유 아세포 성장 인자) 또는 실질적으로 동일한 활성을 갖는 물질 [예를 들어, 산성 FGF, 염기성 FGF, KGF (각질형성세포 성장 인자), FGF-10], 및 (4) 다른 세포 성장 인자 [예를 들어, CSF (콜로니 자극 인자), EPO (에리트로포이에틴), IL-2 (인터류킨-2), NGF (신경 성장 인자), PDGF (혈소판-유래 성장 인자), TGFβ (형질전환 성장 인자 β), HGF (간세포 성장 인자), VEGF (혈관내피 성장 인자), 헤레굴린 및 안지오포이에틴] 를 사용할 수 있다.
"세포 성장 인자에 대한 수용체" 는 상기 언급된 세포 성장 인자에 결합하는 능력을 갖는 임의의 수용체일 수 있다. 구체적으로, EGF 수용체, 헤레굴린 수용체 (예를 들어, HER3), 인슐린 수용체, IGF 수용체-1, IGF 수용체-2, FGF 수용체-1 또는 FGF 수용체-2, VEGF 수용체, 안지오포이에틴 수용체 (예를 들어, Tie2), PDGF 수용체 등을 사용할 수 있다.
"세포 성장 인자 및 이의 수용체의 효과를 억제하는 약물" 로서는, EGF 억제제, TGFα 억제제, 헤레굴린 억제제, 인슐린 억제제, IGF 억제제, FGF 억제제, KGF 억제제, CSF 억제제, EPO 억제제, IL-2 억제제, NGF 억제제, PDGF 억제제, TGFβ 억제제, HGF 억제제, VEGF 억제제, 안지오포이에틴 억제제, EGF 수용체 억제제, HER2 억제제, HER4 억제제, 인슐린 수용체 억제제, IGF-1 수용체 억제제, IGF-2 수용체 억제제, FGF 수용체-1 억제제, FGF 수용체-2 억제제, FGF 수용체-3 억제제, FGF 수용체-4 억제제, VEGF 수용체 억제제, Tie-2 억제제, PDGF 수용체 억제제, TLR 수용체 억제제, Abl 억제제, Raf 억제제, FLT3 억제제, c-Kit 억제제, Src 억제제, PLC 억제제, PKC 억제제, Smo 억제제, ALK 억제제, ROR1 억제제, Trk 억제제, Ret 억제제, mTOR 억제제, Aurora 억제제, PLK 억제제, MEK (MEK1 / 2) 억제제, MET 억제제, CDK 억제제, Akt 억제제, ERK 억제제, PI3K 억제제, IKK 억제제, BTK 억제제, IRAK 억제제, HDAC 억제제, TAK1 억제제, TBK1 억제제, ZAP 억제제, SYK 억제제, LCK 억제제, TYK2 억제제, SYK 억제제, JAK 억제제, FAK 억제제, LYN 억제제 등을 사용할 수 있다. 보다 구체적으로, 항-VEGF 항체 (예를 들어, 베바시주맙, 라무쿠루맙), 항-HER2 항체 (예를 들어, 트라스투주맙, 페르투주맙), 항-EGFR 항체 (예를 들어, 세툭시맙, 파니투무맙, 마투주맙, 니모투주맙), 항-HGF 항체, 이마티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 소라페닙, 수니티닙, 다사티닙, 라파티닙, 바탈라닙, 이브루티닙, 보수티닙, 카보잔티닙, 크리조티닙, 알렉티닙, 비스모데깁, 악시티닙, 모테사닙, 닐로티닙, 6-[4-(4-에틸피페라진-1-일메틸)페닐]-N-[1(R)-페닐에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (AEE-788), 반데타닙, 템시롤리무스, 에베롤리무스, 엔자스타우린, 토자세르팁, 2-[N-[3-[4-[5-[N-(3-플루오로페닐)카르바모일메틸]-1H-피라졸-3-일아미노]퀴나졸린-7-일옥시]프로필]-N-에틸아미노]에틸 포스페이트 에스테르 (AZD-1152), 4-[9-클로로-7-(2,6-디플루오로페닐)-5H-피리미드[5,4-d][2]벤자제핀-2-일아미노]벤조산, N-[2-메톡시-5-[(E)-2-(2,4,6-트리메톡시페닐)비닐술포닐메틸]페닐]글리신 소듐 염 (ON-1910Na), 볼라세르팁, 셀루메티닙, 트라메티닙, N-[2(R),3-디히드록시프로폭시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)벤즈아미드 (PD-0325901), 보수티닙, 레고라페닙, 아파티닙, 이델랄리십, 세리티닙, 다브라페닙 등을 사용할 수 있다.
상기 약물에 추가로, 아스파라기나아제, 아세글라톤, 프로카르바진 히드로클로라이드, 프로토포르피린-코발트 착물 염, 수은 헤마토포르피린-소듐, 토포이소머라아제 I 억제제 (예를 들어, 이리노테칸, 토포테칸, 인도테칸, 인디미테칸), 토포이소머라아제 II 억제제 (예를 들어, 소부족산), 분화 유도제 (예를 들어, 레티노이드, 비타민 D), 다른 혈관신생 억제제 (예를 들어, 푸마길린, 상어 추출물, COX-2 억제제), α-차단제 (예를 들어, 탐술로신 히드로클로라이드), 비스포스폰산 (예를 들어, 파미드로네이트, 졸레드로네이트), 탈리도미드, 레날리도미드, 포말리도미드, 5-아자시티딘, 데시타빈, 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 보르테조밉, 카르필조밉, 익사조밉), NEDD8 억제제 (예를 들어, 페보네디스타트), UAE 억제제, PARP 억제제 (예를 들어, 올라파립, 니라파립, 벨리파립), BCL2 억제제 (예를 들어, 베네토클락스, 오바토클락스, 오블리메르센), 항-종양 항체 예컨대 항-CD20 항체 (예를 들어, 리툭시맙, 오비누투주맙) 및 항-CCR4 항체 (예를 들어, 모가물리주맙), 항체-약물 접합체 (예를 들어, 트라스투주맙 엠탄신, 브렌툭시맙 베도틴), 키메라 항원 수용체 (CAR) 를 사용하는 유전자-변경 T 세포 치료요법 (CAR-T 치료요법) (예를 들어, 티사젠렉류셀, 악시캅타진 실로류셀) 등을 또한 병용 의약으로서 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물과 병용 약물의 조합은 우수한 효과를 제공할 수 있다. 예를 들어, (1) 본 발명의 화합물 또는 병용 약물을 단독으로 투여한 경우와 비교하여 용량을 감소시킬 수 있고, (2) 환자의 증상에 따라 본 발명의 화합물과 조합으로 사용될 약물을 선택할 수 있고 (경증, 중증 등), (3) 치료 기간을 더 길게 설정할 수 있고, (4) 치료 효과를 유지할 수 있고, (5) 병용 약물과 조합으로 본 발명의 화합물을 사용함으로써 상승작용 효과를 달성할 수 있다.
이하, 본 발명의 화합물을 병용 약물과 조합으로 사용하는 경우를 "본 발명의 병용 약물" 로 지칭한다.
본 발명의 병용 약물을 사용하는 경우, 본 발명의 화합물 및 병용 약물의 투여 시기는 제한되지 않으며, 본 발명의 화합물 및 병용 약물은 대상체에게 동시에 또는 시간차를 두고 투여될 수 있다. 시간차를 두고 투여하는 경우, 시간차는 투여된 활성 성분, 투약 형태 및 투여 방법에 따라 가변적일 것이다. 예를 들어, 병용 약물을 먼저 투여하는 경우, 본 발명의 화합물은 병용 약물의 투여 후, 1 분 내지 3 일 이내, 바람직하게는 10 분 내지 1 일 이내, 보다 바람직하게는 15 분 내지 1 시간 이내에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물을 먼저 투여하는 경우, 본 발명의 화합물을 투여한 후 1 분 내지 1 일 이내, 바람직하게는 10 분 내지 6 시간 이내, 보다 바람직하게는 15 분 내지 1 시간 이내에 병용 약물을 투여할 수 있다. 병용 약물의 용량은 임상적으로 사용되는 용량을 기준으로 할 수 있으며, 투여할 대상체, 투여 경로, 질환, 조합 등에 따라 적절히 선택할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 병용 약물이 조합으로 사용되는 경우의 투여 형태의 예는, (1) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 동시에 제형화하여 수득되는 단일 제제의 투여, (2) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 별도로 제형화하여 수득되는 2 종의 제제의 동일한 투여 경로를 통한 동시 투여, (3) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 별도로 제형화하여 수득되는 2 종의 제제의 동일한 투여 경로를 통한 시간차를 둔 투여, (4) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 별도로 제형화하여 수득되는 2 종의 제제의 상이한 투여 경로를 통한 동시 투여, 및 (5) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 별도로 제형화하여 수득되는 2 종의 제제의 상이한 투여 경로를 통한 시간차를 둔 투여 (예를 들어, 본 발명의 화합물 및 병용 약물의 순서로 투여, 또는 이의 역순으로 투여) 를 포함한다.
병용 약물의 용량은 임상적으로 사용된 용량을 기준으로 하여 적절히 선택될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 병용 약물의 배합비는 투여할 대상체, 투여 경로, 표적 질환, 증상, 조합 등에 따라 적절히 선택될 수 있다. 예를 들어, 투여할 대상체가 인간인 경우, 본 발명의 화합물의 1 중량부에 대해 0.01 내지 100 중량부의 병용 약물이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 병용 약물은 비-약물 치료요법과 조합으로 사용될 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 병용 약물은 비-약물 치료요법, 예를 들어, (1) 수술, (2) 안지오텐신 II 등을 사용하는 승압 화학요법, (3) 유전자 치료요법, (4) 온열요법, (5) 동결요법, (6) 레이저 소작법 및 (7) 방사선 치료요법과 조합될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 병용 약물을 수술 등의 전후에, 또는 이들 두 가지 또는 세 가지의 조합의 치료 전후에 사용함으로써, 저항성 발생의 억제, 무-질환 생존의 연장, 암 전이 또는 재발의 억제, 및 수명 연장과 같은 효과를 달성할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 병용 약물로의 치료, 및 지지 치료요법 [(i) 각종 감염성 질환의 합병증에 대한 항생제 (예를 들어, 판스포린과 같은 β-락탐, 클라리트로마이신과 같은 마크롤라이드) 의 투여, (ii) 영양 장애의 개선을 위한 고 칼로리 주입제, 아미노산 제제 및 종합 비타민의 투여, (iii) 통증 완화를 위한 모르핀의 투여, (iv) 구역질, 구토, 식욕 부진, 설사, 백혈구 감소, 혈소판 감소, 헤모글로빈 농도 감소, 탈모, 간 상해, 신장 상해, DIC 및 발열과 같은 부작용을 개선하는 약물의 투여, 및 (v) 암의 다중약물 저항성을 억제하기 위한 약물의 투여 등] 이 조합될 수 있다.
실시예
하기의 실시예, 제조예 및 시험예를 참조하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하나, 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명은 본 발명의 범주를 벗어나지 않고 변형될 수 있다.
하기 실시예에서 "실온" 은 통상 약 10℃ 내지 약 35℃ 를 나타낸다. 혼합 용매에 표시된 비는 다르게 명시되지 않는 한, 부피 비를 나타낸다. 퍼센트 (%) 는 다르게 명시되지 않는 한, 중량% 를 나타낸다.
실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에서, NH 로 기재된 경우 아미노프로필실란-결합 실리카 겔이 사용되었고, Diol 로 기재된 경우 3-(2,3-디히드록시프로폭시)프로필실란-결합 실리카 겔이 사용되었고, DiNH 로 기재된 경우 N-(2-아미노에틸)-3-아미노프로필실란-결합 실리카 겔이 수행되었다. HPLC (고성능 액체 크로마토그래피) 에서 C18 로 기재된 경우, 옥타데실-결합 실리카 겔이 사용되었다. 용리 용매의 비는 다르게 명시되지 않는 한, 부피 비를 나타낸다.
하기 실시예에서 하기 축약을 사용한다.
Boc2O: 디-tert-부틸 디카르보네이트
CDCl3: 중수소화 클로로포름
DMSO-d6: 중수소화 디메틸 술폭시드
1H NMR: 양자 핵 자기 공명
LC/MS: 액체 크로마토그래피 질량 분석계
ESI: 전자분무 이온화
APCI: 대기압 화학 이온화
DBU: 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데카-7-엔
DIEA: 디이소프로필에틸아민
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘
DMF: N,N-디메틸포름아미드
mp: 용융점
DPPA: 디페닐포스포릴 아지드
MS: 질량 스펙트럼
[M+H]+, [M-H]-: 분자 이온 피크
M: 몰 농도
N: 규정 농도
Pd(OAc)2: 팔라듐 아세테이트 (II)
SPhos: 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐
TEA: 트리에틸아민
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라히드로푸란
1H NMR 은 푸리에 변환 (Fourier transform) NMR 에 의해 측정하였다. ACD/SpecManager (상품명) 등이 분석에 사용되었다. 매우 느슨한 양자의 피크, 예를 들어 히드록실 기 및 아미노 기에 대한 피크는 설명하지 않는다.
MS 는 LC/MS 에 의해 측정하였다. 이온화 방법으로서, ESI 방법 또는 APCI 방법을 사용하였다. 기재된 데이터는 측정된 (발견된) 값이다. 통상, 분자 이온 피크 ([M+H]+, [M-H]- 등) 가 관찰되지만, tert-부톡시카르보닐 기를 갖는 화합물의 경우, 단편 이온으로서, 제거된 tert-부톡시카르보닐 기 또는 tert-부틸 기의 피크가 관찰될 수 있다. 또한, 히드록실 기를 갖는 화합물의 경우, 단편 이온으로서, 분리된 H2O 의 피크가 관찰될 수 있다. 염의 경우, 유리 분자 이온 피크 또는 단편 이온 피크가 통상 관찰된다.
참조예 1
5-클로로-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-아민
A) 3-클로로-2-(디플루오로메톡시)-5-니트로피리딘
3-클로로-5-니트로피리딘-2-올 (10 g) 및 아세토니트릴 (300 mL) 의 혼합물에 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세트산 (11.86 mL) 및 소듐 술페이트 (3.26 g) 를 실온에서 첨가한 후, 동일한 온도에서 밤새 교반하였다. 생성된 반응 혼합물에 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세트산 (11.86 mL) 및 소듐 술페이트 (3.26 g) 를 실온에서 추가로 첨가한 후, 동일한 온도에서 3 일 동안 교반하였다. 포화 소듐 히드로겐 카르보네이트 수용액을 반응 혼합물에 첨가하여 염기성으로 만든 후, 감압 하 농축하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 물 및 포화 염수로 세척한 후, 무수 소듐 술페이트로 건조시키고, 용매를 감압 하 증류하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (4.31 g) 을 수득하였다.
Figure pat00028
B) 5-클로로-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-아민
3-클로로-2-(디플루오로메톡시)-5-니트로피리딘 (2.57 g), 주석(II) 클로라이드 디히드레이트 (12.91 g) 및 에탄올 (100 mL) 의 혼합물을 70℃ 에서 밤새 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화 소듐 히드로겐 카르보네이트 수용액으로 희석한 후, 불용성 물질을 여과해내었다. 여과물의 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물 및 포화 염수로 세척한 후, 무수 소듐 술페이트로 건조시키고, 용매를 감압 하 증류하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (2.17 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 194.9.
참조예 2
6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민
A) 5-니트로-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘
2-클로로-5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (3.0 g) 및 THF (15 mL) 의 혼합물에 2H-1,2,3-트리아졸 (0.921 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석한 후, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척한 후, 무수 소듐 술페이트로 건조시키고, 용매를 감압 하 증류하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (2.75 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 259.9.
B) 6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민
5-니트로-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (3.54 g), 10% 염산/메탄올 용액 (101 mL) 및 메탄올 (100 mL) 의 혼합물에 주석(II) 클로라이드 (12.95 g) 를 실온에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하 증류하고, 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하고, 중화를 위해 2 N 소듐 히드록시드 수용액을 혼합물에 첨가하였다. 침전물을 여과한 다음, 여과물의 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척한 후, 무수 소듐 술페이트로 건조하고, 용매를 감압 하 증류하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (2.95 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 229.9.
참조예 3
5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-아민
A) 3-클로로-5-니트로-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘
2,3-디클로로-5-니트로피리딘 (5.0 g), 2H-1,2,3-트리아졸 (1.7 mL), 포타슘 카르보네이트 (4.3 g) 및 DMF (25 mL) 의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 빙수에 부은 후, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기층을 물, 및 포화 염수로 2 회 세척한 다음, 소듐 술페이트로 건조시킨 후, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (3.5 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 225.9.
B) 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-아민
3-클로로-5-니트로-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘 (3.3 g), 주석(II) 클로라이드 디히드레이트 (16.3 g) 및 에탄올 (100 mL) 의 혼합물을 70℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 소듐 히드로겐 카르보네이트 수용액을 첨가한 후, 불용성 물질을 여과해내었다. 유기층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 소듐 술페이트로 건조한 후, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (2.4 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 195.9.
참조예 4
5-아미노-2-(디플루오로메톡시)니코티노니트릴
5-클로로-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-아민 (319 mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (300 mg), Sphos (269 mg), 아연 시아니드 (1.54 g) 및 DMF (10 mL) 의 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 조사 하에 1 시간 동안 120℃ 에서 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 10% 암모니아 수용액에 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 10% 암모니아 수용액, 물, 이후 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시킨 후, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (205 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 185.9.
실시예 1
(S)-N-(5-클로로-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-N'-(8-(1-메톡시에틸)-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)우레아
Figure pat00029
A) 2-메톡시-1-(1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온
1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸 (50 g) 및 THF (600 mL) 의 혼합물에 1.6 M n-부틸리튬/헥산 용액 (100 mL) 을 -10℃ 에서 적가한 후, 온도를 0℃ 로 상승시켰다. 그런 다음, 생성된 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃ 로 냉각시킨 후, 메틸 2-메톡시프로파노에이트 (20.94 g) 를 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 온도를 3 시간 동안 실온으로 상승시켰다. 반응 혼합물에 포화 암모늄 클로라이드 수용액 (10 mL) 을 첨가한 후, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척한 후, 무수 소듐 술페이트로 건조시키고, 용매를 감압 하 증류하였다. 헥산을 잔류물에 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물 (50 g) 을 수득하였다.
Figure pat00030
B) 1-(1H-이미다졸-2-일)-2-메톡시프로판-1-온
2-메톡시-1-(1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온 (150 g) 및 5% 아세트산/메탄올 용액 (500 mL) 의 혼합물을 16 시간 동안 환류 하 가열하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압 하 증류하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (44 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 154.8.
C) 1-(1-아미노-1H-이미다졸-2-일)-2-메톡시프로판-1-온
1-(1H-이미다졸-2-일)-2-메톡시프로판-1-온 (20 g) 및 DMF (100 mL) 의 혼합물에 THF (143 mL) 중 1 M 포타슘 tert-부톡시드를 실온에서 첨가하였다. 그런 다음, 생성된 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 O-(4-니트로벤조일)히드록실아민 (26 g) 을 실온에서 첨가한 후, 동일한 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 빙냉수 (40 mL) 를 반응 혼합물에 첨가하고, 용매를 감압 하 증류하였다. 에틸 아세테이트 (200 mL) 를 잔류물에 첨가하고, 불용성 물질을 여과해내고, 여과물을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (17 g) 을 수득하였다.
Figure pat00031
D) tert-부틸(2-(2-메톡시프로파노일)-1H-이미다졸-1-일)카르바메이트
1-(1-아미노-1H-이미다졸-2-일)-2-메톡시프로판-1-온 (17 g) 및 DMF (50 mL) 의 혼합물에 DMAP (6.1 g) 를 실온에서 첨가한 후, Boc2O (22.3 mL) 를 동일한 온도에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압 하 증류하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (13 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 270.1.
E) tert-부틸(4-브로모-2-(2-메톡시프로파노일)-1H-이미다졸-1-일)카르바메이트
tert-부틸 (2-(2-메톡시프로파노일)-1H-이미다졸-1-일)카르바메이트 (8.0 g) 및 DMF (40 mL) 의 혼합물에 DMF (10 mL) 중 N-브로모숙신이미드 (5.2 g) 의 용액을 실온에서 적가하였다. 그런 다음, 생성된 반응 혼합물을 동일한 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (80 mL) 로 희석한 후, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척한 후, 무수 소듐 술페이트로 건조시키고, 용매를 감압 하 증류하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (5.5 g) 을 수득하였다.
Figure pat00032
F) 1-(1-아미노-4-브로모-1H-이미다졸-2-일)-2-메톡시프로판-1-온
tert-부틸(4-브로모-2-(2-메톡시프로파노일)-1H-이미다졸-1-일)카르바메이트 (10 g) 및 디클로로메탄 (100 mL) 의 혼합물에 TFA (20 mL) 를 0℃ 에서 첨가하였다. 그런 다음, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 포화 소듐 히드로겐 카르보네이트 수용액 (50 mL) 을 잔류물에 첨가하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물 및 포화 염수로 세척한 후, 무수 소듐 술페이트로 건조시키고, 용매를 감압 하 증류하였다. n-펜탄을 잔류물에 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물 (7.0 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 248.2.
G) 메틸 2-브로모-8-(1-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-카르복실레이트
1-(1-아미노-4-브로모-1H-이미다졸-2-일)-2-메톡시프로판-1-온 (7.0 g) 및 THF (50 mL) 의 혼합물에 메틸 아크릴레이트 (5.1 mL) 및 리튬 브로마이드 (9.71 g) 를 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 산소로 탈기한 다음, Pd(OAc)2 (1.27 g) 를 동일한 온도에서 반응 혼합물에 첨가한 후, 산소 분위기 하에 50℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉수 (50 mL) 로 희석한 후, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척한 후, 무수 소듐 술페이트로 건조시키고, 용매를 감압 하 증류하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (5.0 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 314.0.
H) 메틸 8-(1-메톡시에틸)-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-카르복실레이트
메틸 2-브로모-8-(1-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-카르복실레이트 (8.0 g), 톨루엔 (70 mL) 및 물 (10 mL) 의 혼합물을 질소로 탈기한 후, 트리포타슘 포스페이트 (17.6 g) 및 2,4,6-트리메틸보록신 (7.12 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 질소로 추가로 탈기한 후, Pd(OAc)2 (571 mg) 및 SPhos (1.57 g) 를 실온에서 첨가한 한 후, 80℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 포화 소듐 히드로겐 카르보네이트 수용액 (50 mL) 으로 희석한 후, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척한 다음, 무수 소듐 술페이트로 건조시키고, 용매를 감압 하 증류하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (4.0 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 250.2
I) (S)-메틸 8-(1-메톡시에틸)-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-카르복실레이트
메틸 8-(1-메톡시에틸)-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-카르복실레이트 (4.36 g) 를 HPLC (CHIRALCEL OD-H (VJ002), 20 mm ID Х 250 mm L, 이동상: 헥산/2-프로판올 = 950/50) 에 의해 분별하였다. 표적 생성물을 함유하는 더 짧은 체류 시간의 분획물을 감압 하 농축하여, 표제 화합물 (2034 mg) 을 수득하였다.
광학 순도: 99.9% ee, 체류 시간: 6.845 분 (CHIRALCEL OD-H (VK069), 4.6 mm ID Х 250 mm L, 이동상: 헥산/2-프로판올 = 950/50)
MS: [M+H]+ 250.0.
단일 결정 X-선 회절계를 사용하여 절대 배열을 결정하였다.
J) (S)-8-(1-메톡시에틸)-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-카르복실산 트리플루오로아세테이트
(S)-메틸 8-(1-메톡시에틸)-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-카르복실레이트 (1.71 g) 및 아세트산 (17 mL) 의 혼합물에 6 N 염산 용액 (17.15 mL) 을 실온에서 첨가한 후, 100℃ 에서 밤새 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 HPLC (C18, 이동상: 물/아세토니트릴 (0.1% TFA 함유)) 에 의해 분별하였다. 수득한 분획물을 감압 하 농축한 다음, 감압 하 건조시켜, 표제 화합물 (2.6 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 236.0.
K) (S)-8-(1-메톡시에틸)-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-아민
(S)-8-(1-메톡시에틸)-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-카르복실산 트리플루오로아세테이트 (2.6 g), TEA (5.3 mL) 및 톨루엔 (150 mL) 의 혼합물에 DPPA (4.9 mL) 를 실온에서 첨가한 후, 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 아세트산 (50 mL) 및 물 (50 mL) 을 생성된 반응 혼합물에 첨가한 후, 80℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, 잔류물을 포화 소듐 히드로겐 카르보네이트 수용액으로 희석한 후, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척한 다음, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 용매를 감압 하 증류하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (1.38 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 207.0.
L) (S)-N-(5-클로로-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-N'-(8-(1-메톡시에틸)-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)우레아
(S)-8-(1-메톡시에틸)-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-아민 (1180 mg), DIEA (3.49 mL) 및 THF (10 mL) 의 혼합물에 트리포스겐 (679.1 mg) 을 0℃ 에서 첨가한 후, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물에 참조예 1 에서 수득한 5-클로로-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-아민 (1.17 g) 을 실온에서 첨가한 후, 60℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 포화 소듐 히드로겐 카르보네이트 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 세척한 다음, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 용매를 감압 하 증류하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산), 이후 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (1.83 g) 을 수득하였다.
Figure pat00033
MS: [M+H]+ 427.0.
단일 결정 X-선 회절계를 사용하여 절대 배열을 결정하였다.
실시예 2
(S)-N-(6-클로로-4-(1-메톡시에틸)-1,5-나프티리딘-3-일)-N'-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아
Figure pat00034
A) tert-부틸(6-클로로-2-(2-메톡시프로파노일)피리딘-3-일)카르바메이트
tert-부틸(2-브로모-6-클로로피리딘-3-일)카르바메이트 (20.0 g) 및 THF (160 mL) 의 혼합물에 1.08 M 메틸리튬/디에틸 에테르 용액 (72.3 mL) 을 -78℃ 에서 첨가한 후, 동일한 온도에서 15 분 동안 교반하였다. 1.6 M n-부틸리튬/헥산 용액 (52.8 mL) 을 생성된 반응 혼합물에 -78℃ 에서 첨가한 후, 동일한 온도에서 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 THF (60 mL) 중 2-메톡시-1-모르폴리노프로판-1-온 (16.9 g) 의 용액을 -78℃ 에서 첨가한 후, 온도를 실온으로 상승시키면서 2 시간 동안 교반하였다. 물 (150 mL) 중 아세트산 (15 mL) 의 용액을 실온에서 반응 혼합물에 첨가한 후, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 히드로겐 카르보네이트 수용액 및 포화 염수로 세척한 후, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 용매를 감압 하 증류하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (15.81 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H-tBu]+ 258.9.
B) 1-(6-클로로-3-((2-니트로비닐)아미노)피리딘-2-일)-2-메톡시프로판-1-온
tert-부틸(6-클로로-2-(2-메톡시프로파노일)피리딘-3-일)카르바메이트 (15.7 g) 및 에틸 아세테이트 (100 mL) 의 혼합물에 시클로펜틸 메틸 에테르 (200 mL) 중 4 N 히드로겐 클로라이드의 용액을 실온에서 첨가한 후, 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물에 시클로펜틸 메틸 에테르 (100 mL) 중 4 N 히드로겐 클로라이드의 용액을 실온에서 추가로 첨가한 후, 밤새 동일한 온도에서 교반하고, 용매를 감압 하 증류하였다. 수득한 잔류물, (E)-4-(2-니트로비닐)모르폴린 (9.47 g), 6 N 염산 용액 (36 mL) 및 아세톤 (120 mL) 의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (240 mL) 로 희석한 후, 0℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 수득한 고체를 감압 하 건조시켜, 표제 화합물 (12.55 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 286.0.
C) 2-클로로-8-(1-메톡시에틸)-7-니트로-1,5-나프티리딘
DBU (6.62 mL) 및 THF (120 mL) 의 혼합물에 THF (280 mL) 중 1-(6-클로로-3-((2-니트로비닐)아미노)피리딘-2-일)-2-메톡시프로판-1-온 (12.55 g) 의 용액을 실온에서 첨가한 후, 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 2 N 염산 용액을 생성된 반응 혼합물에 첨가하여 pH 를 약한 산성으로 조정한 후, 혼합물을 물로 희석한 후, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척한 다음, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 용매를 감압 하 증류하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (9.82 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 267.9.
D) 6-클로로-4-(1-메톡시에틸)-1,5-나프티리딘-3-아민
2-클로로-8-(1-메톡시에틸)-7-니트로-1,5-나프티리딘 (5.00 g), 주석(II) 클로라이드 디히드레이트 (21.1 g) 및 에틸 아세테이트 (150 mL) 의 혼합물을 60℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 이후 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 혼합물을 2 M 포타슘 카르보네이트 수용액으로 중화하였다. 침전물을 여과해낸 후, 여과물의 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척한 후, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 용매를 감압 하 증류하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (3.91 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 238.0.
E) (S)-6-클로로-4-(1-메톡시에틸)-1,5-나프티리딘-3-아민
6-클로로-4-(1-메톡시에틸)-1,5-나프티리딘-3-아민 (3.84 g) 을 HPLC (CHIRALPAK IG (VJ003), 20 mm ID Х 250 mm L, 이동상: 헥산/에탄올 = 900/100) 에 의해 분별하였다. 표적 생성물을 함유하는 더 긴 체류 시간의 분획물을 감압 하 농축하여, 표제 화합물 (1865 mg) 을 수득하였다.
광학 순도: 99.9% ee, 체류 시간: 7.359 분 (CHIRALPAK AD-H (VJ019), 4.6 mm ID Х 250 mm L, 이동상: 헥산/2-프로판올 = 850/150)
MS: [M+H]+ 238.0.
단일 결정 X-선 회절계를 사용하여 절대 배열을 결정하였다.
F) (S)-N-(6-클로로-4-(1-메톡시에틸)-1,5-나프티리딘-3-일)-N'-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아
하기 4 가지 분할된 단계로 반응을 실행하였다.
반응 혼합물 1: 트리포스겐 (62 mg) 및 THF (5 mL) 의 혼합물에 THF (2 mL) 중 (S)-6-클로로-4-(1-메톡시에틸)-1,5-나프티리딘-3-아민 (100 mg) 및 DIEA (0.220 mL) 의 용액을 0℃ 에서 첨가한 후, 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물에 참조예 2 에서 수득한 6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민 (106 mg) 을 0℃ 에서 첨가한 후, 60℃ 에서 밤새 교반하였다.
반응 혼합물 2: 트리포스겐 (187 mg) 및 THF (12 mL) 의 혼합물에 THF (6 mL) 중 (S)-6-클로로-4-(1-메톡시에틸)-1,5-나프티리딘-3-아민 (300 mg) 및 DIEA (0.660 mL) 의 용액을 0℃ 에서 첨가한 후, 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물에 참조예 2 에서 수득한 6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민 (318 mg) 을 0℃ 에서 첨가한 후, 60℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민 (29 mg) 을 동일한 온도에서 첨가한 후, 밤새 교반하였다.
반응 혼합물 3: 트리포스겐 (375 mg) 및 THF (24 mL) 의 혼합물에 THF (12 mL) 중 (S)-6-클로로-4-(1-메톡시에틸)-1,5-나프티리딘-3-아민 (600 mg) 및 DIEA (1.32 mL) 의 용액을 0℃ 에서 첨가한 후, 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물에 참조예 2 에서 수득한 6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민 (636 mg) 을 0℃ 에서 첨가한 후, 60℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민 (116 mg) 을 동일한 온도에서 첨가한 후, 밤새 교반하였다.
반응 혼합물 4: 트리포스겐 (531 mg) 및 THF (34 mL) 의 혼합물에 THF (17 mL) 중 (S)-6-클로로-4-(1-메톡시에틸)-1,5-나프티리딘-3-아민 (850 mg) 및 DIEA (1.87 mL) 의 용액을 0℃ 에서 첨가한 후, 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물에 참조예 2 에서 수득한 6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민 (901 mg) 을 0℃ 에서 첨가한 후, 60℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민 (164 mg) 을 동일한 온도에서 첨가한 후, 밤새 교반하였다.
반응 혼합물 1 ~ 4 를 조합하고, 조합된 혼합물을 포화 소듐 히드로겐 카르보네이트 수용액으로 희석한 후, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척한 후, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 용매를 감압 하 증류하였다. THF 및 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하고, 불용성 물질을 여과해내고, 여과물을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여, 미정제 결정 (3.46 g) 을 수득하였다. 수득한 미정제 결정을 에틸 아세테이트 (20 mL) 에 80℃ 에서 용해하고, n-헵탄 (180 mL) 을 혼합 용액에 동일한 온도에서 적가하였다. 혼합 용액을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시킨 후, 동일한 온도에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트 및 n-헵탄의 혼합 용액으로 세척한 후, 감압 하 건조시켜, 표제 화합물 (3.35 g) 을 수득하였다.
Figure pat00035
MS: [M-H]- 491.1.
단일 결정 X-선 회절계를 사용하여 절대 배열을 결정하였다.
실시예 3
(S)-N-(4-(1-메톡시에틸)-6-메틸-1,5-나프티리딘-3-일)-N'-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아
Figure pat00036
A) 8-(1-메톡시에틸)-2-메틸-7-니트로-1,5-나프틸렌
2-클로로-8-(1-메톡시에틸)-7-니트로-1,5-나프티리딘 (500 mg), 2,4,6-트리메틸보록신 (0.39 mL), Pd(dppf)Cl2/CH2Cl2 (153 mg), 트리포타슘 포스페이트 (793 mg) 및 1,2-디메톡시에탄 (20 mL) 의 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 조사 하에 100℃ 에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 생성된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 불용성 물질을 셀라이트 (Celite) 를 통해 여과해내고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (439 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 247.9.
B) 4-(1-메톡시에틸)-6-메틸-1,5-나프티리딘-3-아민
8-(1-메톡시에틸)-2-메틸-7-니트로-1,5-나프티리딘 (470 mg), 주석(II) 클로라이드 디히드레이트 (2.57 g), THF (3 mL) 및 에탄올 (12 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 60℃ 에서 7 시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 소듐 히드로겐 카르보네이트 수용액으로 중화하였다. 불용성 물질을 여과해내고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척한 후, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 용매를 감압 하 증류하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산), 이후 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (306 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 217.9.
C) N-(4-(1-메톡시에틸)-6-메틸-1,5-나프티리딘-3-일)-N'-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아
THF (5 mL) 중 참조예에서 수득한 4-(1-메톡시에틸)-6-메틸-1,5-나프티리딘-3-아민 (80 mg), 6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민 (101 mg) 및 피리딘 (0.089 mL) 의 용액에 THF (1 mL) 중 트리포스겐 (54.6 mg) 의 용액을 0℃ 에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃ 에서 30 분 동안, 그리고 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 피리딘 (0.089 mL) 을 0℃ 에서 첨가한 후, THF (1 mL) 중 트리포스겐 (54.6 mg) 의 용액을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃ 에서 30 분 동안, 그리고 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 소듐 히드로겐 카르보네이트 수용액에 부은 후, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척한 후, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 용매를 감압 하 증류하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (127 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 473.1.
D) (S)-N-(4-(1-메톡시에틸)-6-메틸-1,5-나프티리딘-3-일)-N'-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아
N-(4-(1-메톡시에틸)-6-메틸-1,5-나프티리딘-3-일)-N'-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아 (119.8 mg) 를 HPLC (CHIRALPAK AD-H (VA001), 20 mm ID Х 250 mm L, 이동상: 헥산/에탄올 = 700/300) 에 의해 분별하였다. 표적 생성물을 함유하는 더 짧은 체류 시간의 분획물을 감압 하 농축하여, 표제 화합물 (55.6 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 473.1.
실시예 4
(S)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-N'-(8-(1-메톡시에틸)-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)우레아
Figure pat00037
THF (30 mL) 중 (S)-메틸 8-(1-메톡시에틸)-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-카르복실레이트 (743 mg) 의 용액에 8 M 소듐 히드록시드 수용액 (4 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 2 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성층을 6 N 염산 용액으로 pH 4 로 조정하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 에탄올에 현탁하고, 불용성 물질을 여과해내고, 여과물을 감압 하 농축하였다. 톨루엔 (50 mL) 중 잔류물 (848 mg) 및 트리에틸아민 (1.51 mL) 의 용액에 DPPA (1.16 mL) 를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 40 분 동안 교반한 후, 참조예 3 에서 수득한 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-아민 (705 mg) 을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 100℃ 에서 2 시간 동안 교반한 다음, 포화 소듐 히드로겐 카르보네이트 수용액에 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고 포화 염수로 세척한 후, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 용매를 감압 하 증류하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 메탄올/에틸 아세테이트) 및 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (488 mg) 을 수득하였다.
Figure pat00038
MS: [M+H]+ 428.0.
실시예 5
(S)-N-(5-시아노-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-N'-(8-(1-메톡시에틸)-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)우레아
Figure pat00039
(S)-8-(1-메톡시에틸)-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-카르복실산 트리플루오로아세테이트 (80 mg), TEA (0.17 mL) 및 톨루엔 (5 mL) 의 혼합물에 DPPA (0.12 mL) 를 실온에서 첨가한 후, 생성된 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 또한, DPPA (0.12 mL) 를 실온에서 첨가한 후, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 참조예 4 에서 수득한 5-아미노-2-(디플루오로메톡시)니코티노니트릴 (57.9 mg) 을 첨가한 후, 반응 혼합물을 110℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 소듐 히드로겐 카르보네이트 수용액을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척한 후, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 용매를 감압 하 증류하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하고, 에틸 아세테이트/헥산에 현탁하고 세척하여, 표제 화합물 (65 mg) 을 수득하였다.
Figure pat00040
MS: [M+H]+ 418.1.
실시예 6
(S)-N-(8-(1-메톡시에틸)-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-N'-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아
Figure pat00041
A) 8-(1-메톡시에틸)-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-카르복실산
메탄올 중 메틸 8-(1-메톡시에틸)-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-카르복실레이트 (262 mg) 의 용액에 8 M 소듐 히드록시드 수용액 (0.53 mL) 을 실온에서 첨가한 후, 동일한 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 2 N 염산 용액으로 중화하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 현탁하고, 불용성 물질을 여과해내었다. 여과물을 감압 하 농축하여, 표제 화합물 (256 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 235.9.
B) N-(8-(1-메톡시에틸)-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-N'-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아
톨루엔 (10 mL) 중 8-(1-메톡시에틸)-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-카르복실산 (166 mg) 및 트리에틸아민 (0.30 mL) 의 용액에 DPPA (0.18 mL) 를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 40 분 동안 교반한 후, 참조예 2 에서 수득한 6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민 (162 mg) 을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 100℃ 에서 2 시간 동안 교반한 다음, 포화 소듐 히드로겐 카르보네이트 수용액에 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고 포화 염수로 세척한 후, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 용매를 감압 하 증류하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 메탄올/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하고, 에틸 아세테이트/헥산에 현탁 및 세척하여, 표제 화합물 (183 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 462.1.
C) (S)-N-(8-(1-메톡시에틸)-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-N'-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아
N-(8-(1-메톡시에틸)-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-N'-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아 (183 mg) 를 HPLC (CHIRALPAK IC (VB004), 20 mm ID Х 250 mm L, 이동상: 헥산/2-프로판올 = 300/700) 에 의해 분별하였다. 표적 화합물을 함유하는 더 짧은 체류 시간의 분획물을 감압 하 농축하였다. 농축물을 에틸 아세테이트/헥산으로 세척하여, 표제 화합물 (62 mg) 을 수득하였다.
Figure pat00042
MS: [M+H]+ 462.1.
실시예 7
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-N'-(8-(2-메톡시프로판-2-일)-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)우레아
Figure pat00043
A) 1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸
메틸렌 클로라이드 (300 mL) 중 이미다졸 (25 g) 의 용액에 TEA (77 mL) 를 0℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 5 분 동안 교반한 후, 트리페닐메틸 클로라이드 (102 g) 를 동일한 온도에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석한 후, 메틸렌 클로라이드로 2 회 추출하였다. 유기층을 물, 이후 포화 염수로 세척하고, 소듐 술페이트로 건조시킨 다음, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 헥산으로 세척하여, 표제 화합물 (110 g) 을 수득하였다.
Figure pat00044
B) 2-메톡시-2-메틸-1-(1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온
THF (15 mL) 중 1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸 (1.0 g) 의 용액에 1.4 M n-부틸리튬/헥산의 용액 (2.3 mL) 을 -10℃ 에서 적가한 후, 0℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78℃ 로 냉각시킨 후, 메틸 2-메톡시-2-메틸프로피오네이트 (0.5 g) 를 적가한 후, 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반한 다음 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기층을 물, 이후 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시킨 다음, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 헥산에 현탁 및 세척하여, 표제 화합물 (650 mg) 을 수득하였다.
Figure pat00045
C) 1-(1H-이미다졸-2-일)-2-메톡시-2-메틸프로판-1-온
2-메톡시-2-메틸-1-(1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온 (4.2 g) 및 5% 아세트산-메탄올 용액 (50 mL) 의 혼합물을 16 시간 동안 환류하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (1.2 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 169.2.
D) 1-(1-아미노-1H-이미다졸-2-일)-2-메톡시-2-메틸프로판-1-온
DMF (15 mL) 중 1-(1H-이미다졸-2-일)-2-메톡시-2-메틸프로판-1-온 (1.4 g) 의 용액에 THF (9.2 mL) 중 1 M 포타슘 tert-부톡시드의 용액을 첨가한 후, 동일한 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 수득한 혼합물에 O-(4-니트로벤조일)히드록실아민 (1.7 g) 을 실온에서 첨가한 후, 동일한 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 냉수를 첨가한 후, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 여과해내었다. 여과물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (1.0 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 184.1.
E) N-(2-(2-(2-메톡시-2-메틸프로파노일)-1H-이미다졸-1-일)(tert-부톡시)포름아미드
DMF (10 mL) 중 1-(1-아미노-1H-이미다졸-2-일)-2-메톡시-2-메틸프로판-1-온 (1.0 g) 의 용액에 DMAP (0.34 g) 를 첨가한 후, Boc2O (1.2 mL) 를 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (1.1 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 284.2.
F) N-(4-브로모-2-(2-(2-메톡시-2-메틸프로파노일)-1H-이미다졸-1-일)(tert-부톡시)포름아미드
DMF (10 mL) 중 N-(2-(2-(2-메톡시-2-메틸프로파노일)-1H-이미다졸-1-일)(tert-부톡시)포름아미드 (1.0 g) 의 용액에 DMF (5 mL) 중 N-브로모숙신이미드 (0.82 g) 의 용액을 적가한 후, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 소듐 카르보네이트 수용액을 첨가한 후, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하고, 유기층을 물, 이후 포화 염수로 세척하고, 소듐 술페이트로 건조시킨 후, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (700 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 362.0.
G) 1-(1-아미노-4-브로모-1H-이미다졸-2-일)-2-메톡시-2-메틸프로판-1-온
메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 N-(4-브로모-2-(2-(2-메톡시-2-메틸프로파노일)-1H-이미다졸-1-일)(tert-부톡시)포름아미드 (700 mg) 의 용액에 트리플루오로아세트산 (3 mL) 을 0℃ 에서 첨가한 후, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 포화 소듐 히드로겐 카르보네이트 수용액으로 중화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기층을 물, 이후 포화 염수로 세척하고, 소듐 술페이트로 세척한 후, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 펜탄으로 세척하여, 표제 화합물 (450 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 262.0.
H) 메틸 2-브로모-8-(2-메톡시프로판-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-7-카르복실레이트
THF (5 mL) 중 1-(1-아미노-4-브로모-1H-이미다졸-2-일)-2-메톡시-2-메틸프로판-1-온 (400 mg) 의 용액에 메틸 아크릴레이트 (0.3 mL) 및 리튬 브로마이드 (531 mg) 를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 산소 분위기 하에 두고, Pd(OAc)2 (69 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 산소 분위기 하에 50℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 물에 부은 후, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기층을 물, 이후 포화 염수로 세척하였다. 유기층을 소듐 술페이트로 건조시킨 후, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (250 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 328.1.
I) 메틸 2-메틸-8-(2-메톡시프로판-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-7-카르복실레이트
톨루엔 (6 mL) 및 물 (0.4 mL) 중 메틸 2-브로모-8-(2-메톡시프로판-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-7-카르복실레이트 (200 mg) 의 용액에 2,4,6-트리메틸보록신 (0.15 mL) 및 트리포타슘 포스페이트 (390 mg) 를 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 질소 분위기 하에 두었다. Pd(OAc)2 (28 mg) 및 SPhos (101 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 소듐 히드로겐 카르보네이트 수용액에 부은 후, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 소듐 술페이트로 건조시킨 후, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (120 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 264.0.
J) 메틸 2-메틸-8-(2-메톡시프로판-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-7-카르복실산
에탄올 (10 mL) 중 메틸 2-메틸-8-(2-메톡시프로판-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-7-카르복실레이트 (300 mg) 의 용액에 8 M 소듐 히드록시드 수용액 (0.72 mL) 을 첨가한 후, 생성된 반응 혼합물을 60℃ 에서 밤새 교반하였다. 8 M 소듐 히드로겐 수용액 (1.44 mL) 을 첨가한 후, 80℃ 에서 밤새 교반하였다. 6 M 염산을 반응 혼합물에 첨가하여 pH 4 에서 산성이 되게 한 후, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 에탄올에 현탁하고, 불용성 물질을 여과해내고, 에탄올로 세척하였다. 톨루엔으로 공비적으로 비등시키면서 여과물을 감압 하 농축하여, 표제 화합물 (406 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 250.0.
K) N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-N'-(8-(2-메톡시프로판-2-일)-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)우레아
DMF (5 mL) 중 메틸 2-메틸-8-(2-메톡시프로판-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-7-카르복실산 (50 mg) 및 트리에틸아민 (0.04 mL) 의 혼합물에 DPPA (0.05 mL) 를 첨가한 후, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 소듐 히드로겐 카르보네이트 수용액을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조한 후, 감압 하 농축하였다. 잔류물에 톨루엔 (5 mL), 트리에틸아민 (0.04 mL) 및 참조예 3 에서 수득한 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-아민 (27.5 mg) 을 첨가한 후, 110℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 소듐 히드로겐 카르보네이트 수용액을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시킨 후, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 HPLC 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (2 mg) 을 수득하였다.
Figure pat00046
MS: [M+H]+ 442.1.
실시예 8
N-(5-클로로-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-N'-(2-클로로-8-(프로판-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)우레아
Figure pat00047
A) 에틸 1-아미노-1H-이미다졸-2-카르복실레이트
THF (171 mL) 중 1 M 리튬 헥사메틸디실라지드의 용액을 -10℃ 에서 질소 분위기 하에 무수 DMF (400 mL) 중 에틸 이미다졸-2-카르복실레이트 (20 g) 의 용액에 적가한 후, 동일한 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 무수 DMF (1000 mL) 중 O-디페닐포스피닐 히드록실아민 (39.9 g) 의 용액을 0℃ 에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 감압 하 농축하였다. 잔류물에 물을 첨가한 후, 메틸렌 클로라이드로 4 회 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 2 회 세척한 후, 무수 소듐 술페이트로 건조시키고, 감압 하 농축하여 표제 화합물 (23.0 g) 을 수득하였다.
Figure pat00048
B) 에틸 1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1H-이미다졸-2-카르복실레이트
무수 DMF (250 mL) 중 에틸 1-아미노-1H-이미다졸-2-카르복실레이트 (23.0 g) 및 DMAP (8.72 g) 의 용액에 Boc2O (28.0 g) 를 적가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃ 내지 85℃ 에서 4 시간 동안 교반한 후, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 포화 시트르산 수용액, 이후 포화 염수로 세척하였다. 무수 소듐 술페이트로 건조시킨 후, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (26.6 g) 을 수득하였다.
Figure pat00049
C) 에틸 1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-클로로-1H-이미다졸-2-카르복실레이트
무수 DMF (800 mL) 중 에틸 1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1H-이미다졸-2-카르복실레이트 (80.0 g) 의 용액에 N-클로로숙신이미드 (50.2 g) 를 조금씩 첨가한 후, 질소 분위기 하에 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 유기층을 물로 2 회, 포화 염수로 2 회 세척하고, 무수 소듐 술페이트로 건조시킨 후, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (16.8 g) 을 수득하였다.
Figure pat00050
D) 에틸 3-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일)-3-옥소프로파네이트
무수 THF (250 mL) 중 에틸 1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-클로로-1H-이미다졸-2-카르복실레이트 (22.0 g) 및 에틸 아세테이트 (33.5 g) 의 용액에 THF (266 mL) 중 1 M 리튬 헥사메틸디실라지드의 용액을 질소 분위기 하에 -10℃ 에서 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안, 그런 다음 실온에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃ 로 냉각시킨 후, 아세트산을 첨가하여 pH 를 pH 5 로 조정한 다음, 포화 소듐 히드로겐 카르보네이트 수용액으로 pH 를 pH 8 로 조정하였다. 에틸 아세테이트로 3 회 추출한 후, 유기층을 포화 염수로 2 회 세척하고, 소듐 술페이트로 건조시킨 다음, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (19.7 g) 을 수득하였다.
Figure pat00051
E) 에틸 2-클로로-8-히드록시이미다조[1,2-b]피리다진-7-카르복실레이트
무수 메틸렌 클로라이드 (400 mL) 중 에틸 3-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일)-3-옥소프로파네이트 (31.0 g) 의 용액에 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (13.4 g) 을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/메틸렌 클로라이드) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (16.0 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 241.9.
F) 에틸 8-브로모-2-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-7-카르복실레이트
아세토니트릴 (150 mL) 중 에틸 2-클로로-8-히드록시이미다조[1,2-b]피리다진-7-카르복실레이트 (16.0 g) 의 용액에 인 옥시브로마이드 (30.4 g) 를 첨가한 후, 생성된 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃ 내지 90℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 빙수를 첨가한 후, 포화 소듐 히드로겐 카르보네이트 수용액으로 중화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 유기층을 물로 2 회, 포화 염수로 2 회 세척하고, 소듐 술페이트로 건조한 후, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (8.24 g) 을 수득하였다.
Figure pat00052
G) 에틸 2-클로로-8-(프로펜-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-7-카르복실레이트
에틸 8-브로모-2-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-7-카르복실레이트 (1.0 g), 포타슘 이소프로페닐트리플루오로보레이트 (534 mg), 트리포타슘 포스페이트 (2.09 g), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 클로라이드 (240 mg), 무수 DMF (5 mL) 및 무수 1,4-디옥산 (15 mL) 의 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃ 내지 85℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 물, 및 포화 염수로 2 회 세척하고, 소듐 술페이트로 건조시킨 후, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (715 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 265.9.
H) 에틸 2-클로로-8-(프로판-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-7-카르복실레이트
무수 에탄올 (30 mL) 중 에틸 2-클로로-8-(프로펜-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-7-카르복실레이트 (1.20 g) 및 트리스(트리페닐포스핀)로듐(I) 클로라이드 (418 mg) 의 혼합물을 수소 분위기 하에 10℃ 내지 15℃ 에서 40 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (955 mg) 을 수득하였다.
Figure pat00053
I) 2-클로로-8-(프로판-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-7-카르복실산
메탄올 (10 mL), THF (10 mL) 및 물 (10 mL) 중 에틸 2-클로로-8-(프로판-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-7-카르복실레이트 (955 mg) 의 용액에 소듐 히드록시드 (571 mg) 를 첨가한 후, 혼합물을 질소 분위기 하에 10℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 2 N 염산 용액을 생성된 반응 혼합물에 첨가하여 pH 를 pH 5 로 조정한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 2 회 세척하고, 소듐 술페이트로 건조시킨 후, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르로 세척하여, 표제 화합물 (800 mg) 을 수득하였다.
Figure pat00054
J) N-(5-클로로-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-N'-(2-클로로-8-(프로판-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)우레아
디옥산 (3 mL) 중 2-클로로-8-(프로판-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-7-카르복실산 (60 mg) 및 트리에틸아민 (51 mg) 의 혼합물에 DPPA (130 mg) 를 10℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 참조예 1 에서 수득한 5-클로로-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-아민 (58 mg) 을 첨가한 후, 질소 분위기 하에 100℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르), 이후 HPLC 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (31 mg) 을 수득하였다.
Figure pat00055
MS: [M+H]+ 430.9.
실시예 9
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-N'-(2-메틸-8-(프로판-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)우레아
Figure pat00056
A) 메틸 2-클로로-8-(프로판-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-7-카르복실레이트
메탄올 중 2-클로로-8-(프로판-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-7-카르복실산 (462 mg) 의 용액에 헥산 (9.6 mL) 중 0.6 M 트리메틸실릴디아조메탄의 용액을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 감압 하 농축하여, 표제 화합물 (475 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 254.1.
B) 메틸 2-메틸-8-(프로판-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-7-카르복실레이트
메틸 2-클로로-8-(프로판-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-7-카르복실레이트 (475 mg), 2,4,6-트리메틸보록신 (0.52 mL), 트리포타슘 포스페이트 (1.92 g), SPhos (307 mg), 톨루엔 (3 mL) 및 물 (0.3 mL) 의 혼합물에 아르곤 분위기 하에 Pd (OAc)2 (84 mg) 를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 130℃ 에서 1 시간 동안 가열한 다음, 포화 소듐 히드로겐 카르보네이트 수용액에 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시킨 후, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (356 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 234.2.
C) 2-메틸-8-(프로판-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-7-카르복실산
메탄올 (15 mL) 중 메틸 2-메틸-8-(프로판-2-일)이미다졸[1,2-b]피리다진-7-카르복실레이트 (356 mg) 의 용액에 2M 소듐 히드록시드 수용액 (1.5 mL) 을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 8M 소듐 히드록시드 수용액 (0.76 mL) 을 첨가한 후, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 중화를 위해 1 N 염산 용액을 생성된 반응 혼합물에 0℃ 에서 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 이후 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시킨 후, 감압 하 농축하여, 표제 화합물 (254 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 220.2.
D) N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-N'-(2-메틸-8-(프로판-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)우레아
톨루엔 (10 mL) 중 2-메틸-8-(프로판-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-7-카르복실산 (80 mg) 및 트리에틸아민 (0.15 mL) 의 용액에 디페닐포스포릴 아지드 (0.09 mL) 를 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 40 분 동안 교반한 후, 참조예 3 에서 수득한 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-아민 (71 mg) 을 첨가한 후, 100℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 포화 소듐 히드로겐 카르보네이트 수용액에 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시킨 후, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하고, 에틸 아세테이트/헥산에 현탁 및 세척하여, 표제 화합물 (83 mg) 을 수득하였다.
Figure pat00057
MS: [M+H]+ 412.2.
실시예 10 ~ 270 의 하기 화합물을 동일한 방식으로 합성하였다.
[표 1-1]
Figure pat00058
Figure pat00059
[표 1-2]
Figure pat00060
Figure pat00061
[표 1-3]
Figure pat00062
Figure pat00063
[표 1-4]
Figure pat00064
Figure pat00065
[표 1-5]
Figure pat00066
[표 1-6]
Figure pat00067
[표 1-7]
Figure pat00068
[표 1-8]
Figure pat00069
[표 1-9]
Figure pat00070
[표 1-10]
Figure pat00071
Figure pat00072
[표 1-11]
Figure pat00073
Figure pat00074
[표 1-12]
Figure pat00075
Figure pat00076
[표 1-13]
Figure pat00077
Figure pat00078
[표 1-14]
Figure pat00079
Figure pat00080
[표 1-15]
Figure pat00081
Figure pat00082
[표 1-16]
Figure pat00083
Figure pat00084
[표 1-17]
Figure pat00085
Figure pat00086
[표 1-18]
Figure pat00087
Figure pat00088
[표 1-19]
Figure pat00089
Figure pat00090
[표 1-20]
Figure pat00091
제조예 1 (캡슐의 제조)
1) 실시예의 화합물 30 mg
2) 미분 셀룰로오스 10 mg
3) 락토오스 19 mg
4) 마그네슘 스테아레이트 1 mg
총합 60 mg
1), 2), 3) 및 4) 를 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충진한다.
제조예 2 (정제의 제조)
1) 실시예 1 의 화합물 30 g
2) 락토오스 50 g
3) 옥수수 전분 15 g
4) 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘 44 g
5) 마그네슘 스테아레이트 1 g
1000 개 정제 총합 140 g
1), 2) 및 3) 의 전체량, 및 30 g 의 4) 를 물과 반죽하고, 진공 하 건조시킨 후, 과립화한다. 이러한 입자-크기 분말과 14 g 의 4) 및 1 g 의 5) 를 혼합한 후, 타정기로 타정한다. 이런 방식으로, 정제 당 30 mg 의 실시예 1 의 화합물을 함유하는 1000 개의 정제가 수득된다.
시험예 1
재조합 인간 MALT1 단백질의 제조
인간 MALT1 유전자에 대하여, GC-030-D09 (pENTR221/MALT1, GeneCopoeia) 를 주형으로서 사용하여, N-말단에 BamH I 제한 효소를 가지며 C-말단에 Not I 제한 효소를 가지는 프라이머를 사용하여 PCR 을 실행하여, 인간 MALT1 (340-789aa) 이량체를 형성하였다. 효모 GCN4 의 류신 지퍼 유전자에 대하여, 효모 DNA 를 주형으로서 사용하여, N-말단에 Nde I 제한 효소, 및 C-말단에 링커 서열 (GGAAGTGGCTCAGGTAGC (SEQ ID NO: 1)) 및 BamH I 제한 효소를 가지는 프라이머를 사용하여 PCR 을 실행하여, 효모 GCN4 (251-281aa) 를 수득하였다. 수득한 단편 둘 모두를 제한 효소로 처리하고, pET28a (Novagen) 벡터의 Nde I 와 Not I 사이에 삽입하여 재조합 인간 MALT1 단백질 발현 벡터 pET28a/His-LZ-hMALT1v1 (340-789)-His 를 수득하였다.
상기와 같이 제조된 발현 플라스미드를 ECOS Competent E. coli BL21 (DE3) (Nippon Gene Co., Ltd.) 로 형질전환하여 재조합 인간 MALT1 단백질을 제조하였다. 형질전환에 의해 수득한 대장균 (Escherichia coli) 을 300 mL 의 LB 배지 (1% 트립톤, 0.5% 효모 추출물, 0.5% 소듐 클로라이드, 0.01% 암피실린) 에 접종하고, 30℃ 에서 16 시간 동안 배양하였다. 수득한 배양액을 6 L 의 주요 발효 배지 (0.3% 포타슘 디히드로겐 포스페이트, 0.6% 디소듐 히드로겐 포스페이트, 0.1% 암모늄 클로라이드, 0.05% 소듐 클로라이드, 0.024% 마그네슘 술페이트, 0.01% 소포제 PE-L, 1.5% 소르비톨, 1.5% 카사미노산, 0.5% 효모 추출물 및 0.01% 암피실린) 를 함유하는 단지형 배양 탱크에 이식하고, 37℃, 5 L/분의 폭기 속도 및 400 rpm 의 교반 회전 속도로 배양을 시작하였다. 배양액의 탁도가 약 500 Klett 단위에 도달했을 때, 배양 온도를 16℃ 로 낮춘 다음, 이소프로필-β-D-티오갈락토피라노시드 (IPTG) 를 최종 농도 0.1 mM 이 되도록 첨가하였다. 또한, 인간 MALT1 단백질의 발현을 유도하기 위해 16 시간 동안 배양을 실행하였다. 배양 완료 후, 배양액을 5,000 rpm 에서 10 분 동안 원심분리하였다. 수득한 인간 MALT1 단백질-발현 대장균을 50 mM Tris-HCl pH 8.0, 300 mM NaCl, 5 mM DTT, 5 U/ml 벤조나아제, 20 mM 이미다졸, 10% 글리세롤 및 0.1% NP-40 을 함유하는 완충액에 현탁시킨 후, Sonifier (Branson) 를 사용하여 초음파처리를 실행하였다. 이러한 분쇄된 액체를 원심분리 (15,300 Х G, 30 분, TOMY MX-301) 하고, 수득한 상청액을 50 mM Tris-HCl pH 8.0, 300 mM NaCl, 5 mM DTT 및 10% 글리세롤로 미리 평형화시킨 Ni-NTA Superflow (QIAGEN) 컬럼에 통과시켜 흡착시킨 후, 50 mM Tris-HCl pH 8.0, 300 mM NaCl, 5 mM DTT, 10% 글리세롤 및 250 mM 이미다졸을 함유하는 완충제에서 용리하였다. 또한, 겔 여과를 50 mM Tris-HCl pH 8.0, 150 mM NaCl, 5 mM DTT 및 10% 글리세롤을 함유하는 완충액으로 미리 평형화시킨 Superdex 200 pg 컬럼 상에서 실행하여 표적 분획물을 수집하고, 동일량의 50 mM Tris-HCl pH 8.0, 150 mM NaCl, 5 mM DTT 및 90% 글리세롤을 첨가하여 정제된 인간 MALT1 단백질을 수득하였다. 제조된 단백질을 -30℃ 에서 보관하고, BSA 를 표준으로서 사용하여 BCA Protein Assay Kit (PIERCE) 로 단백질 농도를 측정하였다.
MALT1 효소 억제 활성의 측정
384 웰 블랙 플레이트 (Greiner) 에 어세이 완충제 ((20 mM HEPES (Dojin Laboratories), 10 mM KCl (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 1.5 mM MgCl2 (Sigma-Aldrich), 1 mM EDTA (pH 8.0) (Nippon Gene Co., Ltd.), 0.01% Triton X-100 (Sigma-Aldrich) 및 1 mM DTT (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)) 로 희석한 2 μL 의 화합물 용액을 첨가하였다. 이어서, 2 μL 의 정제된 재조합 인간 MALT1 효소 용액을 첨가한 후, 실온에서 60 분 동안 인큐베이션하였다. 혼합물에 2 μL 의 기질 용액 (75 μM Ac-LRSR-AFC (SM Biochemicals), 20 mM HEPES (Dojin Laboratories), 10 mM KCl (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 1.5 mM MgCl2 (Sigma-Aldrich), 1 mM EDTA (pH 8.0) (Nippon Gene Co., Ltd.), 0.01% Triton X-100 (Sigma-Aldrich) 및 1 mM DTT (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)) 를 첨가한 후, 실온에서 60 분 동안 인큐베이션하였다. 기질 첨가 직후 및 효소 반응 직후의 여기 400 nm 및 방출 485 nm 의 형광 값을 플레이트 판독기 Envision (PerkinElmer) 로 측정하고, 효소 반응에 의해 증가된 형광 값을 억제율 (%) 의 계산에 사용하였다. 효소 첨가가 없는 값을 100% 로 하고 화합물 첨가가 없는 값을 0% 로 하여 억제율 (%) 을 계산하였다.
MALT1 효소 억제 활성의 측정 결과를 하기에 나타낸다.
[표 2]
Figure pat00092
이들 결과로부터, 본 발명의 화합물이 MALT1 효소 억제 활성을 갖는다는 것이 나타났다.
시험예 2
OCI-Ly3 세포를 사용하는 성장 억제 활성의 측정
OCI-Ly3 세포를 20% FCS (소 태아 혈청, Thermo Fisher Scientific) 및 모노티오글리세롤 (Fujifilm Wako Pure Chemical Corporation) 을 함유하는 세포 배양 배지 IMDM (Fujifilm Wako Pure Chemical Corporation) 에, 96-웰 플레이트 상에서 1.25 Х 103 세포/웰이 되도록 시딩하였다. 시험 화합물을 첨가하지 않은 세포에 Cell Titer-Glo 용액 (Promega) 을 첨가한 후, 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 시딩 일에 Envision (PerkinElmer) 으로 발광 값을 측정하였다. 디메틸 술폭시드 (Fujifilm Wako Pure Chemical Corporation) 에 용해된 시험 화합물을 첨가한 세포를 CO2 인큐베이터 (37℃) 에서 6 일 동안 정치시켰다. 이어서, 동일한 방식으로 발광 값을 측정하였다. OCI-Ly3 세포 성장에 대한 시험 화합물의 억제율 (%) 을 하기 식에 의해 계산하였다.
세포 성장 억제율 (%) = (1 - (시험 화합물 처리의 제 6 일에서의 발광 값 - 시험 화합물 처리 전 발광 값)/(화합물을 첨가하지 않은 제 6 일에서의 발광 값 - 화합물 처리 전 발광 값)) Х 100
세포 성장 억제율의 측정 결과를 하기에 나타낸다.
[표 3]
Figure pat00093
Figure pat00094
이들 결과로부터, 본 발명의 화합물이 세포 성장을 억제한다는 것이 나타났다.
시험예 3
OCI-Ly3 세포-보유 암 모델에 대한 항종양 효과
인간 미만성 거대 세포 B-세포 림프종 세포 OCI-Ly3 (DSMZ, 독일 미생물 및 세포 배양 센터 (German Collection of Microorganisms and Cell Cultures)) 을 Matrigel (BD Biosciences) : HBSS (Thermo Fisher Scientific) = 1 : 1 용액에 현탁하고, 1 Х 107 세포를 NOG 암컷 마우스 (CLEA Japan, Inc.) 의 복부에 피하 이식하였다. 접목된 종양의 종양 직경을 측정하였고, 종양 부피를 하기 식에 의해 계산하였다.
종양 부피 = 장축 Х 단축 Х 단축 Х (1/2)
약 120 mm3 의 종양 부피를 갖는 접목된 종양을 갖는 개체를 선택하고, 군 당 6 마리의 동물을 실험에 사용하였다. 0.5% 메틸셀룰로오스 용액 (Fujifilm Wako Pure Chemical Corporation) 중의 시험 화합물의 현탁액을 3 주 동안 1 일 2 회 10 mg/kg (10 mL/kg) 의 용량으로 경구 투여하였다. 종양 부피를 투여 시작 전날 및 시간의 흐름에 따라 3 내지 4 일마다 측정하고, 21 일 동안 투여 종료 다음날 최종적으로 종양 직경을 측정하여, 종양 부피를 계산하였다. 대조군-투여군과 비교된 시험 화합물-투여군의 종양 성장을 평균 종양 부피 증가비 T/C 로서 하기 식에 의해 계산하였다.
T/C = ((시험 화합물-투여군의 투여 종료 후의 종양 부피 - 시험 화합물-투여군의 투여 시작 전날의 종양 부피)/(대조군-투여군의 투여 종료 후의 종양 부피 - 대조군-투여군의 투여 시작 전날의 종양 부피)) Х 100
시험 화합물의 T/C 를 하기에 나타낸다.
[표 4]
Figure pat00095
이들 결과로부터, 본 발명의 화합물이 인간 미만성 거대 세포 B-세포 림프종 세포 OCI-Ly3-피하 이식 모델에서 항종양 효과를 갖는다는 것이 나타났다.
본 발명의 화합물은 MALT1 을 억제하는 효과를 가질 수 있으며, 암 등에 대한 예방 또는 치료 약물로서 유용한 것으로 예상된다.
본 출원은 일본에서 출원한 일본 특허 출원 번호 2018-222530 을 기초로 하며, 이의 내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
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Claims (10)

  1. 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 공-결정, 수화물 또는 용매화물:
    Figure pat00096

    (식 중에서,
    A 는
    Figure pat00097

    를 나타내고;
    R1 은 1) 수소 원자, 2) 할로겐 원자, 3) 시아노 기, 4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-3 알킬 기, 5) C1-3 알콕시 기, 6) C3-6 시클로알킬 기, 또는 7) 페닐 기를 나타내고;
    R2 는 1) 수소 원자 또는 2) 할로겐 원자를 나타내고;
    R3 은 1) C1-3 알콕시 기, 히드록실 기 및 할로겐 원자에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬 기, 2) C1-3 알킬 기 및 할로겐 원자에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 피라졸릴 기, 3) C3-6 시클로알킬 기, 4) C1-3 알킬 기로 이치환된 아미노 기, 또는 5) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페닐 기를 나타내고;
    R4 및 R6 은 1) 수소 원자, 2) 할로겐 원자, 3) a) 히드록실 기, b) 4-메톡시페닐 기로 치환될 수 있는 C1-3 알콕시 기 및 c) 할로겐 원자에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-3 알킬 기, 또는 4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-3 알콕시 기를 나타내고;
    R5, R7 및 R9 는 1) 1 내지 3 개의 C1-3 알콕시 기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬 기 또는 2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페닐 기를 나타내고;
    R8 은 C1-3 알킬 기를 나타내고;
    B 는
    1) a) 할로겐 원자, b) 시아노 기, c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-3 알콕시 기, 및 d) 트리아졸릴 기
    에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 페닐 기,
    2) a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-3 알킬 기 및 b) 할로겐 원자
    에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 C3-6 시클로알킬 기,
    3) a) 할로겐 원자, b) 시아노 기, c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-3 알킬 기, d) 할로겐 원자 및 C1-3 알콕시 기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-3 알콕시 기, e) 1 내지 3 개의 C1-3 알킬 기로 치환될 수 있는 피라졸릴 기, f) 1 내지 3 개의 C1-3 알킬 기로 치환될 수 있는 이미다졸릴 기, g) C1-3 알콕시 기 및 할로겐 원자에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 1 내지 3 개의 C1-3 알킬 기로 치환될 수 있는 트리아졸릴 기, h) 아제티디닐 기, i) 피롤리도닐 기, j) 1 내지 3 개의 C1-3 알킬 기로 치환될 수 있는 테트라졸릴 기, k) 피리미디닐 기, 및 l) 옥사졸릴 기
    에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 피리딜 기,
    4) a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-3 알킬 기, b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-3 알콕시 기, c) 시아노 기, 및 d) 할로겐 원자
    에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 피라졸릴 기, 또는
    5) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 이미다조피리딜 기
    를 나타냄).
  2. 제 1 항에 있어서, A 가 하기의 것인 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 공-결정, 수화물 또는 용매화물:
    Figure pat00098
  3. 제 1 항에 있어서, A 가 하기의 것인 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 공-결정, 수화물 또는 용매화물:
    Figure pat00099
  4. 제 1 항에 있어서, A 가:
    Figure pat00100

    이고;
    R1 이 1) 할로겐 원자 또는 2) C1-3 알킬 기이고;
    R2 가 수소 원자이고;
    R3 이 1 내지 3 개의 C1-3 알콕시 기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬 기이고;
    R4 가 1) 할로겐 원자 또는 2) C1-3 알킬 기이고;
    R5 가 1 내지 3 개의 C1-3 알콕시 기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬 기이고;
    B 가 a) 할로겐 원자, b) 시아노 기, c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-3 알킬 기, d) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-3 알콕시 기, 및 e) 트리아졸릴 기
    에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 피리딜 기인
    화합물 또는 이의 염, 또는 이의 공-결정, 수화물 또는 용매화물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    (S)-N-(5-클로로-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-N'-(8-(1-메톡시에틸)-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)우레아,
    (S)-N-(6-클로로-4-(1-메톡시에틸)-1,5-나프티리딘-3-일)-N'-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아,
    (S)-N-(4-(1-메톡시에틸)-6-메틸-1,5-나프티리딘-3-일)-N'-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아,
    (S)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-N'-(8-(1-메톡시에틸)-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)우레아,
    (S)-N-(5-시아노-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-N'-(8-(1-메톡시에틸)-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)우레아,
    (S)-N-(8-(1-메톡시에틸)-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-N'-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아,
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-N'-(8-(2-메톡시프로판-2-일)-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)우레아,
    N-(5-클로로-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-N'-(2-클로로-8-(프로판-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)우레아, 또는
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-N'-(2-메틸-8-(프로판-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)우레아인
    화합물 또는 이의 염, 또는 이의 공-결정, 수화물 또는 용매화물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    (S)-N-(5-클로로-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-N'-(8-(1-메톡시에틸)-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)우레아인
    화합물 또는 이의 염, 또는 이의 공-결정, 수화물 또는 용매화물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    (S)-N-(6-클로로-4-(1-메톡시에틸)-1,5-나프티리딘-3-일)-N'-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아인
    화합물 또는 이의 염, 또는 이의 공-결정, 수화물 또는 용매화물.
  8. 제 1 항에 따른 화합물, 또는 이의 염, 또는 이의 공-결정, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 의약.
  9. 제 8 항에 있어서, MALT1 억제제인 의약.
  10. 제 8 항에 있어서, 암에 대한 예방 또는 치료 약물인 의약.
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