JP2021176901A - 縮合複素環化合物 - Google Patents
縮合複素環化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021176901A JP2021176901A JP2021125250A JP2021125250A JP2021176901A JP 2021176901 A JP2021176901 A JP 2021176901A JP 2021125250 A JP2021125250 A JP 2021125250A JP 2021125250 A JP2021125250 A JP 2021125250A JP 2021176901 A JP2021176901 A JP 2021176901A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- groups
- alkyl
- compound
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Description
選択的スプライシング機構の異常な制御は、神経変性疾患、筋萎縮性側索硬化症、癌など様々な疾患で報告されている。特に癌においては、異常な選択的スプライシングによって産生される癌特異的なスプライシングバリアントが癌の生存や浸潤に重要な働きをしていることが明らかにされている。また、近年、骨髄異型性症候群において、SF3B1、SRSF2とU2AF1といったスプライソソーム構成因子が高頻度に変異していることが明らかになった。これらは、癌において選択的スプライシング機構の制御が重要な役割を果たしていることを示している。
CLKファミリーキナーゼは、セリン/スレオニンキナーゼ活性およびチロシンキナーゼ活性の両方を保持する二重特異的タンパク質キナーゼの一種であり、CLK1からCLK4までの4種のキナーゼが存在する。CLKは、SRSF1などのSRプロテインをリン酸化することによって、その局在を制御し、SRプロテインによるスプライシング調整機構を制御している。CLKキナーゼ活性の阻害によって選択的スプライシングを調整することで、癌の生存に必須なシグナルを阻害し、癌細胞の増殖を阻害できることが明らかとなっている。また、CLK2は乳癌において癌遺伝子として働くことが明らかにされている。したがって、CLKのキナーゼ活性の阻害は、癌の有望な治療になり得ると考えられる。
[式中、
R1は、置換基または水素原子を示し;
R2は、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し;
R6およびR7は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し;
環Aは、下記式(1)、(2)、(3)、(4)または(5)から選択される2環式芳香族複素環を示し、
Xは、それぞれ独立して、NまたはC(R5)を示し;
R3、R4およびR5は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示す。]
で表される化合物またはその塩(本明細書中、「化合物(I)」と略記する場合がある)。
[2] R2が、
(I)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基を1ないし3個有していてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環基を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル基;または
(II)ハロゲン化されていてもよいC7−16アラルキル基である、上記[1]記載の化合物またはその塩。
[3] 環Aが、下式(1)
で示される2環式芳香族複素環である、上記[1]記載の化合物またはその塩。
[4] R3が、水素原子であり;
R4が、(a)C1−6アルキル基でモノ、またはジ置換されていてもよいアミノ基、または
(b)C1−6アルコキシ基であり;
R5が、(a)C1−6アルコキシ基、または
(b)1ないし3個のヒドロキシ基を有していてもよいC1−6アルキル基
である、上記[1]記載の化合物またはその塩。
[5] R1が、
(I)(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)シアノ基、
(d)(i)ハロゲン原子、および
(ii)ヒドロキシ基、
から選択される1ないし3個の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基;および
(e)1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよい3ないし8員非芳香族複素環基
から選択される1ないし5個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基;
(II)(a)C1−6アルコキシ基、
(b)ハロゲン原子、および
(c)ヒドロキシ基
から選択される1ないし5個の置換基を有していてもよい、3ないし8員非芳香族複素環基;
(III)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基を1ないし3個有していてもよい、5ないし14員芳香族複素環基;
(IV)(a)ヒドロキシ基、
(b)3ないし8員非芳香族複素環基、および
(c)ハロゲン化されていてもよい1ないし3個のC1−6アルキル基を有していてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環基、
から選択される1ないし5個の置換基を有していてもよい、C1−6アルコキシ基;
(V)ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル基;または
(VI)(a)(i)ハロゲン原子、
(ii)ヒドロキシ基、および
(iii)C1−6アルコキシ基、
から選択される1ないし5個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基でモノ、ジ置換されていてもよいアミノ基であり;
R2が、
(I) (a)ハロゲン原子、
(b)(i)ハロゲン原子、
(ii)ヒドロキシ基、および
(iii)C1−6アルコキシ基
から選択される1ないし7個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、
(c)ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル基、
(d)C1−6アルコキシ基、
(e)C1−6アルキル基−C3−10シクロアルキル基、
(f)C1−6アルキル基−3ないし8員単環式非芳香族複素環基、および
(g)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい5ないし14員芳香族複素環基を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル基;または
(II)(a)(i)ハロゲン原子、および
(ii)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、
(b)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(c)ハロゲン原子、
(d)(i)ハロゲン原子、および
(ii)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基、
(e)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、
(f)シアノ基、
(g)(i)C1−6アルキル基、および
(ii)C1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(h)ニトロ基、および
(i)カルボキシ基、
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC7−16アラルキル基であり;
R6およびR7が、水素原子であり;
環Aが、上記式(1)、(2)、(3)または(4)から選択される2環式芳香族複素環であり;
Xが、それぞれ独立して、C(R5)またはNを示し;
R3が、水素原子であり;
R4が、(I)水素原子、
(II)ハロゲン原子、
(III)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、または
(IV)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基であり;
R5が、(I)水素原子、
(II)ハロゲン原子、
(III)シアノ基、
(IV)(a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルコキシ基、
(c)C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、
(d)ヒドロキシ基、および
(e)C1−6アルキル−カルボニルオキシ基
から選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、
(V)C1−6アルコキシ基、
(VI)1ないし3個のC1−6アルコキシ基を有していてもよい、C2−6アルケニル基、
(VII)C2−6アルキニル基、
(VIII)シアノ−C6−14アリール基、
(IX)(a)ハロゲン原子、
(b)5ないし6員単環式芳香族複素環基、および
(c)3ないし8員単環式非芳香族複素環基、
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基を1または2個有していてもよい、5ないし14員芳香族複素環基、
(X)C1−6アルキル−カルボニル基、
(XI)ヒドロキシ基、
(XII)C1−6アルキル−5ないし14員芳香族複素環オキシ基、
(XIII)(a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルコキシ基、および
(c)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい、3ないし8員単環式非芳香族複素環基、または
(XIV)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
である、上記[1]記載の化合物またはその塩。
[6] 6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-((3-メチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、またはその塩。
[7] 1-((5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、またはその塩。
[8] 1-((5-(1,1-ジフルオロエチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、またはその塩。
[9] 1-((5-((1R)-1-フルオロエチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、またはその塩。
[10] 上記[1]記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
[11] CLK阻害薬である、上記[10]記載の医薬。
[12] 癌の予防または治療薬である、上記[10]記載の医薬。
[13] 哺乳動物に対し、上記[1]記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるCLKの阻害方法。
[14] 哺乳動物に対し、上記[1]記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における癌の予防または治療方法。
[15] 癌の予防・治療に使用するための、上記[1]記載の化合物またはその塩。
[16] 癌の予防・治療剤を製造するための、上記[1]記載の化合物またはその塩の使用。
以下、本発明化合物、これらの製造方法および用途について詳細に説明する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、2−ブロモエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、2,2―ジフルオロプロピル、3,3,3−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、4,4,4−トリフルオロブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、5,5,5−トリフルオロペンチル、ヘキシル、6,6,6−トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「C2−6アルケニル基」としては、例えば、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−ヘキセニル、3−ヘキセニル、5−ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「C2−6アルキニル基」としては、例えば、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニル、4−メチル−2−ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC3−10シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、2,2−ジフルオロシクロプロピル、2,3−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「C6−14アリール基」としては、例えば、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、1−アントリル、2−アントリル、9−アントリルが挙げられる。
本明細書中、「C7−16アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、4,4,4−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、4,4,4−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、2−メチルプロパノイル、ペンタノイル、3−メチルブタノイル、2−メチルブタノイル、2,2−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「C6−14アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「C7−16アラルキル−カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「5ないし14員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、sec−ブチルスルホニル、tert−ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、4,4,4−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「C6−14アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、1−ナフチルスルホニル、2−ナフチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」(「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む)としては、例えば、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−10シクロアルキル基、C3−10シクロアルケニル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基が挙げられる。
[置換基群A]
(1)ハロゲン原子、
(2)ニトロ基、
(3)シアノ基、
(4)オキソ基、
(5)ヒドロキシ基、
(6)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(7)C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフトキシ)、
(8)C7−16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、
(9)5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、
(10)3ないし14員非芳香族複素環オキシ基(例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ)、
(11)C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセトキシ、プロパノイルオキシ)、
(12)C6−14アリール−カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ、1−ナフトイルオキシ、2−ナフトイルオキシ)、
(13)C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ基(例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ)、
(14)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ)、
(15)C6−14アリール−カルバモイルオキシ基(例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ)、
(16)5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、
(17)3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ)、
(18)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ)、
(19)C1−6アルキル基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ)、
(20)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基、
(21)5ないし14員芳香族複素環基、
(22)3ないし14員非芳香族複素環基、
(23)ホルミル基、
(24)カルボキシ基、
(25)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(26)C6−14アリール−カルボニル基、
(27)5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、
(28)3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、
(29)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(30)C6−14アリールオキシ−カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、1−ナフチルオキシカルボニル、2−ナフチルオキシカルボニル)、
(31)C7−16アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、
(32)カルバモイル基、
(33)チオカルバモイル基、
(34)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、
(35)C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、
(36)5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル)、
(37)3ないし14員非芳香族複素環カルバモイル基(例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル)、
(38)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(39)C6−14アリールスルホニル基、
(40)5ないし14員芳香族複素環スルホニル基(例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル)、
(41)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルフィニル基、
(42)C6−14アリールスルフィニル基(例、フェニルスルフィニル、1−ナフチルスルフィニル、2−ナフチルスルフィニル)、
(43)5ないし14員芳香族複素環スルフィニル基(例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル)、
(44)アミノ基、
(45)モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ)、
(46)モノ−またはジ−C6−14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、
(47)5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、
(48)C7−16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ)、
(49)ホルミルアミノ基、
(50)C1−6アルキル−カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ)、
(51)(C1−6アルキル)(C1−6アルキル−カルボニル)アミノ基(例、N−アセチル−N−メチルアミノ)、
(52)C6−14アリール−カルボニルアミノ基(例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ)、
(53)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、tert−ブトキシカルボニルアミノ)、
(54)C7−16アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基(例、ベンジルオキシカルボニルアミノ)、
(55)C1−6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、
(56)C1−6アルキル基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ)、
(57)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、
(58)C2−6アルケニル基、
(59)C2−6アルキニル基、
(60)C3−10シクロアルキル基、
(61)C3−10シクロアルケニル基、及び
(62)C6−14アリール基。
本明細書中、「複素環基」(「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む)としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)7ないし10員複素架橋環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの5ないし6員単環式芳香族複素環基;
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト[2,3−b]チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、1H−インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの3ないし8員単環式非芳香族複素環基;
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト[2,3−b]チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、4H−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも1個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Aから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
また、「アシル基」としては、炭化水素−スルホニル基、複素環−スルホニル基、炭化水素−スルフィニル基、複素環−スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素−スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環−スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素−スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環−スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、C1−6アルキル−カルボニル基、C2−6アルケニル−カルボニル基(例、クロトノイル)、C3−10シクロアルキル−カルボニル基(例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル)、C3−10シクロアルケニル−カルボニル基(例、2−シクロヘキセンカルボニル)、C6−14アリール−カルボニル基、C7−16アラルキル−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、C6−14アリールオキシ−カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル)、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基、5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−チオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、N−エチル−N−メチルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−チオカルバモイル基(例、ジアリルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−チオカルバモイル基(例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−チオカルバモイル基(例、フェニルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−チオカルバモイル基(例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環チオカルバモイル基(例、ピリジルチオカルバモイル)、スルフィノ基、C1−6アルキルスルフィニル基(例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル)、スルホ基、C1−6アルキルスルホニル基、C6−14アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ−またはジ−C1−6アルキルホスホノ基(例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ)が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ−またはジ−(ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル)アミノ基(例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ)、モノ−またはジ−C2−6アルケニルアミノ基(例、ジアリルアミノ)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキルアミノ基(例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ)、モノ−またはジ−C6−14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、モノ−またはジ−C7−16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ)、モノ−またはジ−(ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル)−カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニルアミノ基(例、ベンゾイルアミノ)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルボニルアミノ基(例、ベンジルカルボニルアミノ)、モノ−またはジ−5ないし14員芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ)、モノ−またはジ−3ないし14員非芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ピペリジニルカルボニルアミノ)、モノ−またはジ−C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、tert−ブトキシカルボニルアミノ)、5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、カルバモイルアミノ基、(モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル)アミノ基(例、メチルカルバモイルアミノ)、(モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル)アミノ基(例、ベンジルカルバモイルアミノ)、C1−6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、C6−14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノ)、(C1−6アルキル)(C1−6アルキル−カルボニル)アミノ基(例、N−アセチル−N−メチルアミノ)、(C1−6アルキル)(C6−14アリール−カルボニル)アミノ基(例、N−ベンゾイル−N−メチルアミノ)が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニル−カルバモイル基(例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニル−カルバモイル基(例、ベンゾイルカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−チオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、N−エチル−N−メチルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−チオカルバモイル基(例、ジアリルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−チオカルバモイル基(例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−チオカルバモイル基(例、フェニルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−チオカルバモイル基(例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニル−チオカルバモイル基(例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニル−チオカルバモイル基(例、ベンゾイルチオカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環チオカルバモイル基(例、ピリジルチオカルバモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−スルファモイル基(例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、N−エチル−N−メチルスルファモイル)、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−スルファモイル基(例、ジアリルスルファモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−スルファモイル基(例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−スルファモイル基(例、フェニルスルファモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−スルファモイル基(例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル)、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニル−スルファモイル基(例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニル−スルファモイル基(例、ベンゾイルスルファモイル)、5ないし14員芳香族複素環スルファモイル基(例、ピリジルスルファモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、C2−6アルケニルオキシ基(例、アリルオキシ、2−ブテニルオキシ、2−ペンテニルオキシ、3−ヘキセニルオキシ)、C3−10シクロアルキルオキシ基(例、シクロヘキシルオキシ)、C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフチルオキシ)、C7−16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ)、C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ)、C6−14アリール−カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ)、C7−16アラルキル−カルボニルオキシ基(例、ベンジルカルボニルオキシ)、5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ピペリジニルカルボニルオキシ)、C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ基(例、tert−ブトキシカルボニルオキシ)、5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、カルバモイルオキシ基、C1−6アルキル−カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ)、C7−16アラルキル−カルバモイルオキシ基(例、ベンジルカルバモイルオキシ)、C1−6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ)、C6−14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ)が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル(−SH)基、C1−6アルキルチオ基、C2−6アルケニルチオ基(例、アリルチオ、2−ブテニルチオ、2−ペンテニルチオ、3−ヘキセニルチオ)、C3−10シクロアルキルチオ基(例、シクロヘキシルチオ)、C6−14アリールチオ基(例、フェニルチオ、ナフチルチオ)、C7−16アラルキルチオ基(例、ベンジルチオ、フェネチルチオ)、C1−6アルキル−カルボニルチオ基(例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ)、C6−14アリール−カルボニルチオ基(例、ベンゾイルチオ)、5ないし14員芳香族複素環チオ基(例、ピリジルチオ)、ハロゲン化チオ基(例、ペンタフルオロチオ)が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ−C1−6アルキルシリル基(例、トリメチルシリル、tert-ブチル(ジメチル)シリル)が挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキレン基」としては、例えば、−CH2−、−(CH2)2−、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−(CH2)5−、−(CH2)6−、−CH(CH3)−、−C(CH3)2−、−CH(C2H5)−、−CH(C3H7)−、−CH(CH(CH3)2)−、−(CH(CH3))2−、−CH2−CH(CH3)−、−CH(CH3)−CH2−、−CH2−CH2−C(CH3)2−、−C(CH3)2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−C(CH3)2−、−C(CH3)2−CH2−CH2−CH2−が挙げられる。
本明細書中、「C2−6アルケニレン基」としては、例えば、−CH=CH−、−CH2−CH=CH−、−CH=CH−CH2−、−C(CH3)2−CH=CH−、−CH=CH−C(CH3)2−、−CH2−CH=CH−CH2−、−CH2−CH2−CH=CH−、−CH=CH−CH2−CH2−、−CH=CH−CH=CH−、−CH=CH−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−CH=CH−が挙げられる。
本明細書中、「C2−6アルキニレン基」としては、例えば、−C≡C−、−CH2−C≡C−、−C≡C−CH2−、−C(CH3)2−C≡C−、−C≡C−C(CH3)2−、−CH2−C≡C−CH2−、−CH2−CH2−C≡C−、−C≡C−CH2−CH2−、−C≡C−C≡C−、−C≡C−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−C≡C−が挙げられる。
本明細書中、「C6−14芳香族炭化水素環」としては、例えば、ベンゼン、ナフタレンが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルケン」としては、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンが挙げられる。
本明細書中、「複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト[2,3−b]チオフェン、フェノキサチイン、インド−ル、イソインドール、1H−インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンなどの8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環が挙げられる。
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト[2,3−b]チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、4H−キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ−β−カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環」としては、「複素環」のうち、環構成原子として少なくとも1個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
「置換されていてもよい炭素原子を介する複素環基」の「炭素原子を介する複素環基」としては、前記「複素環基」中、結合手が炭素原子上にある複素環基が挙げられる。
「炭素原子を介するアシル基」としては、前記「アシル基」中、結合手が炭素原子上にあるアシル基が挙げられ、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−10シクロアルキル基、C3−10シクロアルケニル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基、5ないし14員芳香族複素環基および3ないし14員非芳香族複素環基から選ばれる1または2個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基等が挙げられる。
(I)(a)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)、
(b)ヒドロキシ基、
(c)シアノ基、
(d)(i)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)、および
(ii)ヒドロキシ基、
から選択される1ないし3個の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基(特に、メトキシ、エトキシ);および
(e)1ないし3個のハロゲン原子(特に、フッ素原子)を有していてもよい3ないし8員非芳香族複素環基(特に、アゼチジニル)
から選択される1ないし5個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、エチル);
(II)(a)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)、
(b)ハロゲン原子(特に、フッ素)、および
(c)ヒドロキシ基
から選択される1ないし5個(特に、1または2個)の置換基を有していてもよい、3ないし8員非芳香族複素環基(特に、アゼチジニル、ピロリジニル);
(III)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、ジフルオロメチル)を1ないし3個(特に、1個)有していてもよい、5ないし14員芳香族複素環基(特に、5ないし6員単環式芳香族複素環基(好ましくは、ピラゾリル、オキサゾリル));
(IV)(a)ヒドロキシ基、
(b)3ないし8員非芳香族複素環基(特に、テトラヒドロフラニル)、および
(c)ハロゲン化されていてもよい1ないし3個(特に、1個)のC1−6アルキル基(特に、メチル、ジフルオロメチル)を有していてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環基(好ましくは、ピラゾリル)、
から選択される1ないし5個(特に、1個)の置換基を有していてもよい、C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ、エトキシ);
(V)ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル基(特に、シクロプロピル、ジフルオロシクロブチル);または
(VI)(a)(i)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)、
(ii)ヒドロキシ基、および
(iii)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)、
から選択される1ないし5個(特に、1ないし3個)の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、エチル、イソブチル)でモノ、ジ置換されていてもよいアミノ基
から選択される置換基である。
(I)(a)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)および
(b)ヒドロキシ基、
から選択される1ないし3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル);
(II)3ないし14員非芳香族複素環基(特に、アゼチジニル);
(III)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ、エトキシ);または
(IV)アミノ基
から選択される置換基である。
(I) (a)ハロゲン原子(特に、フッ素、塩素)、
(b)(i)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)、
(ii)ヒドロキシ基、および
(iii)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)
から選択される1ないし7個(特に、1ないし5個)の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、エチル、イソブチル、イソプロピル、プロピル)、
(c)ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル基(特に、2,2−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル、ジフルオロシクロブチル(特に、3,3−ジフルオロシクロブチル)、フルオロシクロブチル(特に、1−フルオロシクロブチル)、フルオロシクロプロピル)、
(d)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)、
(e)C1−6アルキル基−C3−10シクロアルキル基(特に、メチル−シクロプロピル)、
(f)C1−6アルキル基−3ないし8員単環式非芳香族複素環基(特に、メチル−オキセタニル)、および
(g)オキソ基
から選ばれる1ないし3個(特に、1ないし2個)の置換基を有していてもよい5ないし14員芳香族複素環基(特に、5ないし6員単環式芳香族複素環基(好ましくは、オキサジアゾリル(好ましくは、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル)、チアジアゾリル(好ましくは、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,3−チアジアゾリル)、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル(好ましくは、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル)、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、フリル))を1ないし3個(特に、1個)有していてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル);または
(II)(a)(i)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)、および
(ii)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、イソプロピル)、
(b)C1−6アルコキシ−カルボニル基(特に、メトキシカルボニル)、
(c)ハロゲン原子(特に、フッ素、塩素)、
(d)(i)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)、および
(ii)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基(特に、メトキシ、エトキシ)、
(e)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基(特に、メチルカルバモイル)、
(f)シアノ基、
(g)(i)C1−6アルキル基(特に、メチル)、および
(ii)C1−6アルコキシ−カルボニル基(特に、tert−ブトキシ−カルボニル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ(特に、モノ)置換されていてもよいアミノ基、
(h)ニトロ基、および
(i)カルボキシ基、
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC7−16アラルキル基(特に、ベンジル)である。
(I) (a)ハロゲン原子(特に、フッ素)、
(b)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、ジフルオロエチル(特に、1,1−ジフルオロエチル)、2,2,2−トリフルオロエチル、イソプロピル、1−フルオロイソプロピル、1−フルオロエチル)、および
(c)ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル基(特に、2,2−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル、ジフルオロシクロブチル(特に、3,3−ジフルオロシクロブチル)、フルオロシクロブチル(特に、1−フルオロシクロブチル)、フルオロシクロプロピル)、
から選ばれる1ないし3個(好ましくは、1個)の置換基を有していてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環基(特に、オキサジアゾリル(好ましくは、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル)、チアジアゾリル(好ましくは、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,3−チアジアゾリル)、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル(好ましくは、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル)、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル)を1ないし3個(好ましくは、1個)有していてもよい、C1−6アルキル基(特に、メチル);または
(II)(a)ハロゲン原子(特に、フッ素、塩素)、
(b)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(特に、トリフルオロメチル)、および
(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(特に、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ)
から選ばれる1ないし3個(好ましくは、1ないし2個)の置換基を有していてもよいC7−16アラルキル基(特に、ベンジル)
である。
(I)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、フルオロイソプロピル、フルオロエチル)を1ないし3個(好ましくは、1個)有していてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環基(特に、オキサジアゾリル(好ましくは、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル)、チアジアゾリル(好ましくは、1,2,4−チアジアゾリル)、イソオキサゾリル)を1ないし3個(好ましくは、1個)有していてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル);または
(II)ハロゲン化されていてもよいC7−16アラルキル基(特に、ジフルオロベンジル(好ましくは、3,5−ジフルオロベンジル))である。
R2は一層さらに好ましくは、
ハロゲン化されたC1−6アルキル基(特に、メチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、フルオロイソプロピル、フルオロエチル)を1ないし3個(好ましくは、1個)有する5ないし6員単環式芳香族複素環基(特に、オキサジアゾリル(好ましくは、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル)、チアジアゾリル(好ましくは、1,2,4−チアジアゾリル)、イソオキサゾリル)を1ないし3個(好ましくは、1個)有するC1−6アルキル基(特に、メチル)
である。
R3が、水素原子であり;
R4が、(I)水素原子、
(II)ハロゲン原子(特に、塩素原子)、
(III)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(特に、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、エトキシ)、または
(IV)C1−6アルキル基(特に、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基であり;
R5が、(I)水素原子、
(II)ハロゲン原子(特に、塩素)、
(III)シアノ基、
(IV)(a)ハロゲン原子(特に、フッ素)、
(b)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)、
(c)C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ−エトキシ)、
(d)ヒドロキシ基、および
(e)C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(特に、2,2−ジメチルプロパノイルオキシ)
から選ばれる1ないし5個(特に、1または2個)の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、エチル、イソプロピル)、
(V)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)、
(VI)1ないし3個(特に、1個)のC1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)を有していてもよい、C2−6アルケニル基(特に、1−プロペニル、エテニル)、
(VII)C2−6アルキニル基(特に、エチニル)、
(VIII)シアノ−C6−14アリール基(特に、シアノ−フェニル)、
(IX)(a)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)、
(b)5ないし6員単環式芳香族複素環基(特に、ピリジル)、および
(c)3ないし8員単環式非芳香族複素環基(特に、モルホリニル)、
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、エチル)を1または2個有していてもよい、5ないし14員芳香族複素環基(特に、5ないし6員単環式芳香族複素環基(好ましくは、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル))、
(X)C1−6アルキル−カルボニル基(特に、アセチル)、
(XI)ヒドロキシ基、
(XII)C1−6アルキル−5ないし14員芳香族複素環オキシ基(特に、メチルピラゾリルオキシ)、
(XIII)(a)ハロゲン原子(特に、フッ素)、
(b)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)、および
(c)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい、3ないし8員単環式非芳香族複素環基(特に、ピロリジニル、ジヒドロピラニル(好ましくは、3,6−ジヒドロピラニル)、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル)、または
(XIV)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基(特に、2,2−ジフルオロエチルアミノ)
である。
1)環Aが、上記式(1)の2環式芳香族複素環であり、
R3は、水素原子であり、
R4は、水素原子またはC1−6アルコキシ基(特に、メトキシ、エトキシ)であり、
R5は、水素原子であるか;
2)環Aが、上記式(2)の2環式芳香族複素環であり、
R3は、水素原子であり、
R5は、
(I)水素原子、
(II)ハロゲン原子(特に、塩素)、
(III)シアノ基、
(IV)(a)ハロゲン原子(特に、フッ素)、
(b)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)、
(c)C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ−エトキシ)、
(d)ヒドロキシ基、および
(e)C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(特に、2,2−ジメチルプロパノイルオキシ)
から選ばれる1ないし5個(特に、1または2個)の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、エチル、イソプロピル)、
(V)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)、
(VI)1ないし3個(特に、1個)のC1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)を有していてもよい、C2−6アルケニル基(特に、1−プロペニル、エテニル)、
(VII)C2−6アルキニル基(特に、エチニル)、
(VIII)シアノ−C6−14アリール基(特に、シアノ−フェニル)、
(IX)(a)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)、
(b)5ないし6員単環式芳香族複素環基(特に、ピリジル)、および
(c)3ないし8員単環式非芳香族複素環基(特に、モルホリニル)、
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、エチル)を1または2個有していてもよい、5ないし14員芳香族複素環基(特に、5ないし6員単環式芳香族複素環基(好ましくは、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル))、
(X)C1−6アルキル−カルボニル基(特に、アセチル)、
(XI)ヒドロキシ基、
(XII)C1−6アルキル−5ないし14員芳香族複素環オキシ基(特に、メチルピラゾリルオキシ)、
(XIII)(a)ハロゲン原子(特に、フッ素)、
(b)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)、および
(c)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい、3ないし8員単環式非芳香族複素環基(特に、ピロリジニル、ジヒドロピラニル(好ましくは、3,6−ジヒドロピラニル)、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル)、または
(XIV)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基(特に、2,2−ジフルオロエチルアミノ)
であるか;
3)環Aが、上記式(3)の2環式芳香族複素環であり、
R3は、水素原子であり、
R4は、
(I)水素原子、
(II)ハロゲン原子(特に、塩素原子)、
(III)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(特に、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ)、または
(IV)C1−6アルキル基(特に、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基であり;
R5は、水素原子であるか;
4)環Aが、上記式(4)の2環式芳香族複素環であり、
R3は、水素原子であり、
R4は、水素原子またはC1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)であり、
R5は、水素原子
である。
R3が、水素原子であり;
R4が、(a)C1−6アルキル基(特に、メチル)でモノ、またはジ置換されていてもよいアミノ基、または
(b)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)であり;
R5が、(a)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)、または
(b)1ないし3個のヒドロキシ基を有していてもよいC1−6アルキル基(特に、エチル)
である。
1)環Aが、上記式(1)の2環式芳香族複素環であり、
R3が、水素原子であり、
R4が、C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)であり、
R5が、水素原子であるか;
2)環Aが、上記式(2)の2環式芳香族複素環であり、
R3が、水素原子であり、
R5が、(a)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)、または
(b)1ないし3個(好ましくは1個)のヒドロキシ基を有していてもよいC1−6アルキル基(特に、エチル)であるか;
3)環Aが、上記式(3)の2環式芳香族複素環であり、
R3が、水素原子であり、
R4が、(a)C1−6アルキル基(好ましくは、メチル)でモノ、またはジ置換されていてもよいアミノ基、または
(b)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)であり、
R5が、水素原子であるか;または
4)環Aが、上記式(4)の2環式芳香族複素環であり、
R3が、水素原子であり、
R4が、水素原子またはC1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)であり、
R5が、水素原子
である。
化合物(A):
式(I)において、
R1が、
(I)(a)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)、
(b)ヒドロキシ基、
(c)シアノ基、
(d)(i)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)、および
(ii)ヒドロキシ基、
から選択される1ないし3個の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基(特に、メトキシ、エトキシ);および
(e)1ないし3個のハロゲン原子(特に、フッ素原子)を有していてもよい3ないし8員非芳香族複素環基(特に、アゼチジニル)
から選択される1ないし5個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、エチル);
(II)(a)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)、
(b)ハロゲン原子(特に、フッ素)、および
(c)ヒドロキシ基
から選択される1ないし5個(特に、1または2個)の置換基を有していてもよい、3ないし8員非芳香族複素環基(特に、アゼチジニル、ピロリジニル);
(III)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、ジフルオロメチル)を1ないし3個(特に、1個)有していてもよい、5ないし14員芳香族複素環基(特に、5ないし6員単環式芳香族複素環基(好ましくは、ピラゾリル、オキサゾリル));
(IV)(a)ヒドロキシ基、
(b)3ないし8員非芳香族複素環基(特に、テトラヒドロフラニル)、および
(c)ハロゲン化されていてもよい1ないし3個(特に、1個)のC1−6アルキル基(特に、メチル、ジフルオロメチル)を有していてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環基(好ましくは、ピラゾリル)、
から選択される1ないし5個(特に、1個)の置換基を有していてもよい、C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ、エトキシ);
(V)ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル基(特に、シクロプロピル、ジフルオロシクロブチル);または
(VI)(a)(i)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)、
(ii)ヒドロキシ基、および
(iii)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)、
から選択される1ないし5個(特に、1ないし3個)の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、エチル、イソブチル)でモノ、ジ置換されていてもよいアミノ基
であり;
R2が、
(I) (a)ハロゲン原子(特に、フッ素、塩素)、
(b)(i)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)、
(ii)ヒドロキシ基、および
(iii)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)
から選択される1ないし7個(特に、1ないし5個)の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、エチル、イソブチル、イソプロピル、プロピル)、
(c)ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル基(特に、2,2−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル、ジフルオロシクロブチル(特に、3,3−ジフルオロシクロブチル)、フルオロシクロブチル(特に、1−フルオロシクロブチル)、フルオロシクロプロピル)、
(d)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)、
(e)C1−6アルキル基−C3−10シクロアルキル基(特に、メチル−シクロプロピル)、
(f)C1−6アルキル基−3ないし8員単環式非芳香族複素環基(特に、メチル−オキセタニル)、および
(g)オキソ基
から選ばれる1ないし3個(特に、1ないし2個)の置換基を有していてもよい5ないし14員芳香族複素環基(特に、5ないし6員単環式芳香族複素環基(好ましくは、オキサジアゾリル(好ましくは、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル)、チアジアゾリル(好ましくは、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,3−チアジアゾリル)、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル(好ましくは、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル)、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、フリル))を1ないし3個(特に、1個)有していてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル);または
(II)(a)(i)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)、および
(ii)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、イソプロピル)、
(b)C1−6アルコキシ−カルボニル基(特に、メトキシカルボニル)、
(c)ハロゲン原子(特に、フッ素、塩素)、
(d)(i)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)、および
(ii)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基(特に、メトキシ、エトキシ)、
(e)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基(特に、メチルカルバモイル)、
(f)シアノ基、
(g)(i)C1−6アルキル基(特に、メチル)、および
(ii)C1−6アルコキシ−カルボニル基(特に、tert−ブトキシ−カルボニル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ(特に、モノ)置換されていてもよいアミノ基、
(h)ニトロ基、および
(i)カルボキシ基、
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC7−16アラルキル基(特に、ベンジル)であり;
R6およびR7が、水素原子であり;
環Aが、上記式(1)、(2)、(3)または(4)から選択される2環式芳香族複素環であり;
Xが、それぞれ独立して、NまたはC(R5)を示し;
R3が、水素原子であり;
R4が、(I)水素原子、
(II)ハロゲン原子(特に、塩素原子)、
(III)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(特に、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、エトキシ)、または
(IV)C1−6アルキル基(特に、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基であり;
R5が、(I)水素原子、
(II)ハロゲン原子(特に、塩素)、
(III)シアノ基、
(IV)(a)ハロゲン原子(特に、フッ素)、
(b)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)、
(c)C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ−エトキシ)、
(d)ヒドロキシ基、および
(e)C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(特に、2,2−ジメチルプロパノイルオキシ)
から選ばれる1ないし5個(特に、1または2個)の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、エチル、イソプロピル)、
(V)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)、
(VI)1ないし3個(特に、1個)のC1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)を有していてもよい、C2−6アルケニル基(特に、1−プロペニル、エテニル)、
(VII)C2−6アルキニル基(特に、エチニル)、
(VIII)シアノ−C6−14アリール基(特に、シアノ−フェニル)、
(IX)(a)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)、
(b)5ないし6員単環式芳香族複素環基(特に、ピリジル)、および
(c)3ないし8員単環式非芳香族複素環基(特に、モルホリニル)、
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、エチル)を1または2個有していてもよい、5ないし14員芳香族複素環基(特に、5ないし6員単環式芳香族複素環基(好ましくは、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル))、
(X)C1−6アルキル−カルボニル基(特に、アセチル)、
(XI)ヒドロキシ基、
(XII)C1−6アルキル−5ないし14員芳香族複素環オキシ基(特に、メチルピラゾリルオキシ)、
(XIII)(a)ハロゲン原子(特に、フッ素)、
(b)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)、および
(c)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい、3ないし8員単環式非芳香族複素環基(特に、ピロリジニル、ジヒドロピラニル(好ましくは、3,6−ジヒドロピラニル)、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル)、または
(XIV)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基(特に、2,2−ジフルオロエチルアミノ)
である、化合物またはその塩。
1)環Aが、上記式(1)の2環式芳香族複素環であり、
R3は、水素原子であり、
R4は、水素原子またはC1−6アルコキシ基(特に、メトキシ、エトキシ)であり、
R5は、水素原子であるか;
2)環Aが、上記式(2)の2環式芳香族複素環であり、
R3は、水素原子であり、
R5は、
(I)水素原子、
(II)ハロゲン原子(特に、塩素)、
(III)シアノ基、
(IV)(a)ハロゲン原子(特に、フッ素)、
(b)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)、
(c)C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ−エトキシ)、
(d)ヒドロキシ基、および
(e)C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(特に、2,2−ジメチルプロパノイルオキシ)
から選ばれる1ないし5個(特に、1または2個)の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、エチル、イソプロピル)、
(V)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)、
(VI)1ないし3個(特に、1個)のC1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)を有していてもよい、C2−6アルケニル基(特に、1−プロペニル、エテニル)、
(VII)C2−6アルキニル基(特に、エチニル)、
(VIII)シアノ−C6−14アリール基(特に、シアノ−フェニル)、
(IX)(a)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)、
(b)5ないし6員単環式芳香族複素環基(特に、ピリジル)、および
(c)3ないし8員単環式非芳香族複素環基(特に、モルホリニル)、
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、エチル)を1または2個有していてもよい、5ないし14員芳香族複素環基(特に、5ないし6員単環式芳香族複素環基(好ましくは、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル))、
(X)C1−6アルキル−カルボニル基(特に、アセチル)、
(XI)ヒドロキシ基、
(XII)C1−6アルキル−5ないし14員芳香族複素環オキシ基(特に、メチルピラゾリルオキシ)、
(XIII)(a)ハロゲン原子(特に、フッ素)、
(b)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)、および
(c)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい、3ないし8員単環式非芳香族複素環基(特に、ピロリジニル、ジヒドロピラニル(好ましくは、3,6−ジヒドロピラニル)、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル)、または
(XIV)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基(特に、2,2−ジフルオロエチルアミノ)
であるか;
3)環Aが、上記式(3)の2環式芳香族複素環であり、
R3は、水素原子であり、
R4は、
(I)水素原子、
(II)ハロゲン原子(特に、塩素原子)、
(III)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(特に、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ)、または
(IV)C1−6アルキル基(特に、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基であり;
R5は、水素原子であるか;
4)環Aが、上記式(4)の2環式芳香族複素環であり、
R3は、水素原子であり、
R4は、水素原子またはC1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)であり、
R5は、水素原子である
化合物(A)。
R1が、
(I)(a)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)および
(b)ヒドロキシ基、
から選択される1ないし3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル);
(II)3ないし14員非芳香族複素環基(特に、アゼチジニル);
(III)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ、エトキシ);または
(IV)アミノ基
であり;
R2が、
(I) (a)ハロゲン原子(特に、フッ素)、
(b)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、ジフルオロエチル(特に、1,1−ジフルオロエチル)、2,2,2−トリフルオロエチル、イソプロピル、1−フルオロイソプロピル、1−フルオロエチル)、および
(c)ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル基(特に、2,2−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル、ジフルオロシクロブチル(特に、3,3−ジフルオロシクロブチル)、フルオロシクロブチル(特に、1−フルオロシクロブチル)、フルオロシクロプロピル)、
から選ばれる1ないし3個(好ましくは、1個)の置換基を有していてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環基(特に、オキサジアゾリル(好ましくは、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル)、チアジアゾリル(好ましくは、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,3−チアジアゾリル)、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル(好ましくは、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル)、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル)を1ないし3個(好ましくは、1個)有していてもよい、C1−6アルキル基(特に、メチル);または
(II)(a)ハロゲン原子(特に、フッ素、塩素)、
(b)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(特に、トリフルオロメチル)、および
(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(特に、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ)
から選ばれる1ないし3個(好ましくは、1ないし2個)の置換基を有していてもよいC7−16アラルキル基(特に、ベンジル)であり;
R3が、水素原子であり;
R4が、(a)C1−6アルキル基(特に、メチル)でモノ、またはジ置換されていてもよいアミノ基、または
(b)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)であり;
R5が、(a)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)、または
(b)1ないし3個のヒドロキシ基を有していてもよいC1−6アルキル基(特に、エチル)である
化合物(A)。
1)環Aが、上記式(1)の2環式芳香族複素環であり、
R3が、水素原子であり、
R4が、C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)であり、
R5が、水素原子であるか;
2)環Aが、上記式(2)の2環式芳香族複素環であり、
R3が、水素原子であり、
R5が、(a)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)、または
(b)1ないし3個(好ましくは1個)のヒドロキシ基を有していてもよいC1−6アルキル基(特に、エチル)であるか;
3)環Aが、上記式(3)の2環式芳香族複素環であり、
R3が、水素原子であり、
R4が、(a)C1−6アルキル基(好ましくは、メチル)でモノ、またはジ置換されていてもよいアミノ基、または
(b)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)であり、
R5が、水素原子であるか;または
4)環Aが、上記式(4)の2環式芳香族複素環であり、
R3が、水素原子であり、
R4が、水素原子またはC1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)であり、
R5が、水素原子である
化合物(B)。
R1が、1ないし3個(好ましくは、1個)のヒドロキシ基を有していてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル)であり;
R2が、
(I)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、フルオロイソプロピル、フルオロエチル)を1ないし3個(好ましくは、1個)有していてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環基(特に、オキサジアゾリル(好ましくは、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル)、チアジアゾリル(好ましくは、1,2,4−チアジアゾリル)、イソオキサゾリル)を1ないし3個(好ましくは、1個)有していてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル);または
(II)ハロゲン化されていてもよいC7−16アラルキル基(特に、ジフルオロベンジル(好ましくは、3,5−ジフルオロベンジル))
であり;
環Aが、下式(1)で示される2環式芳香族複素環であり
;
Xが、Nであり;
R3が、水素原子であり;
R4が、C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)
である化合物(B)。
化合物(C)のうち、R2がハロゲン化されたC1−6アルキル基(特に、メチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、フルオロイソプロピル、フルオロエチル)を1ないし3個(好ましくは、1個)有する5ないし6員単環式芳香族複素環基(特に、オキサジアゾリル(好ましくは、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル)、チアジアゾリル(好ましくは、1,2,4−チアジアゾリル)、イソオキサゾリル)を1ないし3個(好ましくは、1個)有するC1−6アルキル基(特に、メチル)であるものは、より好ましい。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩;アルミニウム塩、アンモニウム塩が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン[トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン]、tert−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N−ジベンジルエチレンジアミンとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸との塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸との塩が挙げられる。
アルコール類:メタノール、エタノール、tert−ブチルアルコール、2−メトキシエタノールなど;
エーテル類:ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタンなど;
芳香族炭化水素類:クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど;
飽和炭化水素類:シクロヘキサン、ヘキサンなど;
アミド類:N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドンなど;
ハロゲン化炭化水素類:ジクロロメタン、四塩化炭素など;
ニトリル類:アセトニトリルなど;
スルホキシド類:ジメチルスルホキシドなど;
芳香族有機塩基類:ピリジンなど;
酸無水物類:無水酢酸など;
有機酸類:ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など;
無機酸類:塩酸、硫酸など;
エステル類:酢酸エチルなど;
ケトン類:アセトン、メチルエチルケトンなど;
水。
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
無機塩基類:水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど;
有機塩基類:トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど;
金属アルコキシド類:ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシドなど;
アルカリ金属水素化物類:水素化ナトリウムなど;
金属アミド類:ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど;
有機リチウム類:n−ブチルリチウムなど。
無機酸類:塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など;
有機酸類:酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、p−トルエンスルホン酸、10−カンファースルホン酸など;
ルイス酸:三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。
アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、tert−ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基;酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基;メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基;tert−ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基;1,3−ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基;1,3−ジオキサンなどの環状ケタール型保護基;O−メチルオキシムなどのオキシム型保護基;N,N−ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基;N,N−ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基;チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート型保護基;アセトアミドなどのアミド型保護基;N−トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド)を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。
以下の反応式中の各記号は、特に記載のない限り、前記と同意義を示す。
また、以下の各種製造方法において用いられる原料化合物は、特に記載のない限り、自体公知の方法により製造することができる。
[式中、X1、X2、X3、X4およびX5は以下のいずれかの組合せを示し、
(X1、X2、X3、X4、X5)=
(CH、N、C、CR4、N)(この組合せで示される化合物を化合物A1と称することがある)、
(CH、N、C、N、CR5)(この組合せで示される化合物を化合物A2と称することがある)、
(CH、N、C、CR4、CR5)(この組合せで示される化合物を化合物A3と称することがある)、
(N、N、C、CR4、CR5)(この組合せで示される化合物を化合物A4と称することがある)、
(CH、C、N、CR4、N)(この組合せで示される化合物を化合物A5と称することがある)、
(N、C、N、CR4、N)(この組合せで示される化合物を化合物A6と称することがある)、
(CH、C、N、CR4、CR5)(この組合せで示される化合物を化合物A7と称することがある);
各記号は前記と同意義を示す。]
[製造法A−1]
上記式A5〜A7で表される化合物(下記式中、Iaで表される化合物)またはその塩、および上記式A1〜A4で表される化合物(下記式中、Ibで表される化合物)は化合物(IIa)より以下の方法で製造することができる。
Uは、ボリル基 (例、
等)、置換されていてもよいC1-6アルキルスタニル基 (例、トリブチルスタニル等)、置換されていてもよいC2-6アルケニルスタニル基、または置換されていてもよいC1-6アルキニルスタニル基を示し、
その他の各記号は前記と同意義を示す。]
化合物(IIa)およびボリル化剤を金属触媒および塩基存在下で反応(具体的には、宮浦−石山−ハートウィグホウ素化反応)させることにより、Uがボリル基である化合物(IV)を製造することができる。本反応は、不活性ガス雰囲気下において行うことが好ましい。本反応は、配位子の存在下で行ってもよく、さらにマイクロ波照射下で行ってもよい。
ボリル化剤の具体例としては、ビスピナコレートジボロン、ピナコールボランが挙げられる。上記、金属触媒の具体例としては、酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、ジクロロビス(トリエチルホスフィン)パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、塩化1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)などのパラジウム化合物;テトラキス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(0)などのニッケル化合物;塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(III)などのロジウム化合物;コバルト化合物;酸化銅、ヨウ化銅(I)などの銅化合物;白金化合物;イリジウム化合物が挙げられる。上記、配位子の具体例としては、ホスフィン配位子[例、トリフェニルホスフィン、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、2−ジシクロへキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシ−1,1’−ビフェニル、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−3,4,5,6−テトラメチル−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、トリ−tert−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン]、アミン配位子(N,N’−ジメチルエチレンジアミン、trans−1,2−ジアミノシクロヘキサン、trans−N,N’−ジメチル−1,2−シクロヘキサンジアミン、1,10−フェナントロリン、4,7−ジメトキシ−1,10−フェナントロリン、3,4,7,8−テトラメチル−1,10−フェナントロリン等)、ジケトン配位子(2−アセチルシクロヘキサノン、2−イソブチリルヘキサノン、2,2,6,6−テトラメチル−3,5−ヘプタンジオン等)、サリチルアルドキシム、プロリンが挙げられる。
化合物(IIa)を有機金属試薬(例、有機リチウム類、金属アルコキシド類、アルカリ金属水素化物類、金属アミド類、イソプロピルマグネシウムクロリド)の存在下、ボリル化剤と反応(具体的には、トランスメタル化反応)させることにより、Uがボリル基である化合物(IV)を製造することができる。上記ボリル化剤の具体例としては、トリアルコキシボラン(例、トリメトキシボラン、トリエトキシボラン、トリイソプロポキシボラン)が挙げられる。
化合物(Id)は、化合物(Id)に含まれる化合物(Ic)より以下の方法で製造することもできる。
化合物(Id)は、化合物(Id)に含まれる化合物(Ie)より以下の方法で製造することもできる。
その他の各記号は前記と同意義を示す。]
その他の各記号は前記と同意義を示す。]
化合物(Id’)に含まれる(Io)、(Iq)および(Ir)は、化合物(Id’)に含まれる化合物(Im)より以下の方法で製造することができる。
[式中、P1は、水酸基の保護基を示し;
R5aは、水素原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基または酸素原子を介する基を示し;
R5bは、炭素原子を介する基を示し;
その他の各記号は前記と同意義を示す。]
その他の各記号は前記と同意義を示す。]
その他の各記号は前記と同意義を示す。]
R2cは、炭素原子を介する基を示し;
その他の各記号は前記と同意義を示す。]
その他の各記号は前記と同意義を示す。]
本反応は、N,N'-ジアシルヒドラジンを単離した後、単離したN,N'-ジアシルヒドラジンをスルホン化剤(例、メタンスルホニルクロリド、p−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、p−トルエンスルホン酸無水物)または脱水剤(例、硫酸、五酸化二リン、オキシ塩化リン、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、アルミナ、ポリリン酸)存在下に脱水反応に供するような2段階の反応を経て行うこともできる。
本反応は、N,N'-ジアシルヒドラジンでを単離の後、単離したN,N'-ジアシルヒドラジンをスルホン化剤(例、メタンスルホニルクロリド、p−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、p−トルエンスルホン酸無水物)または脱水剤(例、硫酸、五酸化二リン、オキシ塩化リン、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、アルミナ、ポリリン酸)の存在下に脱水反応に供するような2段階の反応を経て行うこともできる。
置換基の導入や官能基変換の方法としては公知の一般的方法が用いられるが、例えば、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)やハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル−オキシ基[例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ(トリフラート)]のメチル基、シクロプロピル基、ビニル基、シアノ基、ホルミル基、カルボニル基、カルボキシル基、水酸基、アミノ基、ボリル基等への変換、ホルミル基のセイファース・ギルバート増炭反応によるエチニル基への変換、エステルの加水分解によるカルボキシ基への変換、カルボキシ基のアミド化によるカルバモイル基への変換、カルボキシ基の還元によるヒドロキシメチル基への変換、カルボニル基の還元やアルキル化によるアルコール体への変換、カルボニル基の還元的アミノ化、カルボニル基のオキシム化、アミノ基のアシル化、アミノ基のウレア化、アミノ基のスルホニル化、アミノ基のアルキル化、アミンによる活性ハロゲンの置換またはアミノ化、ヒドロキシ基のアルキル化、ヒドロキシ基の置換またはアミノ化が挙げられる。
この置換基の導入や官能基変換を行うに際し、目的以外の反応が起きる反応性部位が存在する場合は、必要に応じて自体公知の手段によりその反応性部位に事前に保護基を導入し、目的の反応を行った後にその保護基をやはり自体公知の手段により除去して、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することもできる。
例えば、原料化合物や中間体が、置換基としてアミノ基、カルボキシル基または水酸基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
置換基の導入や官能基変換の方法としては公知の一般的方法が用いられるが、例えば、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)やハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル−オキシ基[例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ(トリフラート)]のメチル基、シクロプロピル基、ビニル基、シアノ基、ホルミル基、カルボニル基、カルボキシル基、水酸基、アミノ基、ボリル基等への変換、ホルミル基のセイファース・ギルバート増炭反応によるエチニル基への変換、エステルの加水分解によるカルボキシ基への変換、カルボキシ基のアミド化によるカルバモイル基への変換、カルボキシ基の還元によるヒドロキシメチル基への変換、カルボニル基の還元やアルキル化によるアルコール体への変換、カルボニル基の還元的アミノ化、カルボニル基のオキシム化、アミノ基のアシル化、アミノ基のウレア化、アミノ基のスルホニル化、アミノ基のアルキル化、アミンによる活性ハロゲンの置換またはアミノ化、ヒドロキシ基のアルキル化、ヒドロキシ基の置換またはアミノ化が挙げられる。
この置換基の導入や官能基変換を行うに際し、目的以外の反応が起きる反応性部位が存在する場合は、必要に応じて自体公知の手段によりその反応性部位に事前に保護基を導入し、目的の反応を行った後にその保護基をやはり自体公知の手段により除去して、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することもできる。
例えば、原料化合物や中間体が、置換基としてアミノ基、カルボキシル基または水酸基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
また、化合物(I)は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的性質(例、構造、融点、融解熱、吸湿性、安定性)を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造し得る。
化合物(I)は、水和物であっても、非水和物であっても、溶媒和物であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも化合物(I)に包含される。
同位元素(例、2H、3H、11C、14C、18F、35S、125I)等で標識された化合物も、化合物(I)に包含される。同位元素で標識または置換された化合物(I)は、例えば、陽電子断層法(Positron Emission Tomography:PET)において使用するトレーサー(PETトレーサー)として用いることができ、医療診断などの分野において有用であり得る。
化合物(I)のプロドラッグとは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物(I)に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物をいう。
(1)化合物(I)のアミノがアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物(例えば、化合物(I)のアミノが、エイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert−ブチル化、エトキシカルボニル化、tert−ブトキシカルボニル化、アセチル化、シクロプロピルカルボニル化された化合物等);
(2)化合物(I)のヒドロキシが、アシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物(例えば、化合物(I)のヒドロキシが、アセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等);
(3)化合物(I)のカルボキシが、エステル化、アミド化された化合物(例えば、化合物(I)のカルボキシが、エチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等);
が挙げられる。これらの化合物は、自体公知の方法によって化合物(I)から製造し得る。
本明細書において、プロドラッグは塩を形成していてもよく、かかる塩としては、前述の式(I)で示される化合物の塩として例示したものが挙げられる。
本発明化合物は、CLKに対する選択的な阻害活性を示し、かつ、本発明化合物は、薬効発現、薬物動態(例、吸収性、分布、代謝、排泄)、溶解性(例、水溶性)、他の医薬品との相互作用(例、薬物代謝酵素阻害作用)、安全性(例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心臓毒性、癌原性、中枢毒性)、安定性(例、化学的安定性、酵素に対する安定性)の点でも優れているので、医薬として有用であり得る。
本発明化合物は、SCD1以外のSCDファミリーのサブタイプに対する阻害活性が低いことから、正常細胞への毒性が軽減された、癌の予防・治療剤として有用であり得る。
従って、本発明化合物は、哺乳動物(例、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト)に対して、過剰(異常)なCLK作用を阻害するために用いることができる。
本発明化合物は、CLKにより影響される可能性のある疾患(本明細書中、「CLK関連疾患」と略記することがある)、例えば、癌[例、大腸癌(例、結腸癌、直腸癌、肛門癌、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍)、肺癌(例、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫)、中皮腫、膵臓癌(例、膵管癌、膵内分泌腫瘍)、咽頭癌、喉頭癌、食道癌、胃癌(例、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌)、十二指腸癌、小腸癌、乳癌(例、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌)、卵巣癌(例、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍)、精巣腫瘍、前立腺癌(例、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌、去勢療法抵抗性前立腺癌)、肝臓癌(例、肝細胞癌、原発性肝癌、肝外胆管癌)、甲状腺癌(例、甲状腺髄様癌)、腎臓癌(例、腎細胞癌(例、淡明細胞型腎細胞癌)、腎盂と尿管の移行上皮癌)、子宮癌(例、子宮頚部癌、子宮体部癌、子宮肉腫)、妊娠性絨毛癌、脳腫瘍(例、髄芽細胞腫、神経膠腫、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫、下垂体腺腫)、網膜芽細胞腫、皮膚癌(例、基底細胞腫、悪性黒色腫)、肉腫(例、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、軟部肉腫、紡錘細胞肉腫)、悪性骨腫瘍、膀胱癌、血液癌(例、多発性骨髄腫、白血病(例、急性骨髄性白血病)、悪性リンパ腫、ホジキン病、慢性骨髄増殖性疾患)、原発不明癌]の予防剤または治療剤、癌の増殖阻害剤、癌の転移抑制剤、アポトーシス促進剤、前癌病変(例、骨髄異型性症候群)の治療剤等の医薬として用いられ得る。
特に、本発明化合物は、骨髄異型性症候群、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、乳癌の医薬として用いられ得る。
別異の観点から本発明化合物は、
(i)スプライシングに異常がある癌(例えば、骨髄異型性症候群、急性骨髄性白血病、リンパ腫、肺がん、すい臓癌、乳癌、メラノーマ、膀胱がん、頭頸部がん)、
(ii)Myc (具体的には、c-Myc、N-MycまたはL-Myc) が活性化した癌(例えば、リンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌、肺がん)、および
(iii)CLK高発現癌(例えば、乳癌、多発性骨髄腫)
の予防または治療剤、増殖阻害剤、転移抑制剤として有用であり得る。
以下、本発明化合物を含有してなる医薬(「本発明の医薬」と略記する場合がある)について詳述する。本発明の医薬の剤形としては、例えば、錠剤(例、糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、バッカル錠、口腔内速崩錠)、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤(例、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤)、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤(例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム)等の経口剤が挙げられる。また、本発明の医薬の剤形としては、例えば、注射剤、点滴剤、経皮剤(例、イオントフォレシス経皮剤)、坐剤、軟膏剤、経鼻剤、経肺剤、点眼剤等の非経口剤も挙げられる。また、本発明の医薬は、速放性製剤、徐放性製剤(例、徐放性マイクロカプセル)などの放出制御製剤であってもよい。
前記した薬理学的に許容される担体としては、これらの添加剤が挙げられる。
結合剤の例としては、5ないし10重量%デンプンのり液、10ないし20重量%アラビアゴム液またはゼラチン液、1ないし5重量%トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリンが挙げられる。
崩壊剤の例としては、デンプン、炭酸カルシウムが挙げられる。
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルクが挙げられる。
甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップが挙げられる。
界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート80、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル40が挙げられる。
懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイトが挙げられる。
乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート80が挙げられる。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後1分ないし3日以内、好ましくは10分ないし1日以内、より好ましくは15分ないし1時間以内に本発明化合物を投与すればよい。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、1分ないし1日以内、好ましくは10分ないし6時間以内、より好ましくは15分から1時間以内に併用薬物を投与すればよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択し得る。
併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択し得る。また、本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択し得る。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物1重量部に対し、併用薬物を0.01ないし100重量部用いればよい。
mp: 融点
MS :マススペクトル
[M+H]+、[M-H]-:分子イオンピーク
M:モル濃度
N : 規定
CDCl3:重クロロホルム
DMSO-d6:重ジメチルスルホキシド
1H NMR:プロトン核磁気共鳴
LC/MS : 液体クロマトグラフ質量分析計
ESI : Electrospray Ionization、エレクトロスプレーイオン化
APCI : Atmospheric Pressure Chemical Ionization、大気圧化学イオン化
THF :テトラヒドロフラン
DME :1,2-ジメトキシエタン
DMF :N,N-ジメチルホルムアミド
DMA :N,N-ジメチルアセトアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
HATU :2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBt :1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
CDI :1,1'-カルボニルジイミダゾール
Py :ピリジン
IPE :ジイソプロピルエーテル
DIPEA :N,N'-ジイソプロピルエチルアミン
DMAP:N,N-ジメチル-4-アミノピリジン
IPA :イソプロパノール
IPE :ジイソプロピルエーテル
KHMDS :カリウム ビス(トリメチルシリル)アミド
DIPA :ジイソプロピルアミン
NBS : N-ブロモスクシンイミド
NMO :N-メチルモルホリン N-オキシド
TBAF :テトラブチルアンモニウムフルオリド
pTsCl :塩化パラトルエンスルホニル
TFA :トリフルオロ酢酸
DIAD :アゾジカルボン酸ジイソプロピル
CPME :シクロペンチルメチルエーテル
EDC :1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル) カルボジイミド
TLC :薄層クロマトグラフィー
IBX :2-ヨードキシ安息香酸
TBAI :テトラブチルアンモニウムヨージド
DIBAL :ジイソブチルアルミニウム ヒドリド
AIBN : 2,2'-(E)-ジアゼン-1,2-ジイルビス(2-メチルプロパンニトリル)
MSは、LC/MSにより測定した。イオン化法としては、ESI法、または、APCI法を用いた。データは実測値(found) を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、tert-ブトキシカルボニル基 を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測されることもある。また、水酸基を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
旋光度 ([α]D) における試料濃度 (c) の単位はg/100 mLである。
元素分析値 (Anal.) は、計算値(Calcd) と実測値 (Found) を記載した。
2-(アゼチジン-1-イル)-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン
4-クロロ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン(10 g)をメタノール (50 mL) に懸濁し、ナトリウムメトキシド (28%メタノール溶液)(30 mL) を室温で加えた。乾燥雰囲気下、混合物を60 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を水およびIPAで順次洗浄した後、減圧下乾燥し、標題化合物 (6.44 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.07 (3H, s), 6.54 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.65 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.40 (1H, s), 12.01 (1H, brs).
3,5-ジフルオロベンズアルデヒド (26.5 g)および 5-ブロモピリジン-2,3-ジアミン (25 g) のTHF (400 mL) 溶液に室温で酢酸(5 mL)を加えた。乾燥雰囲気下、混合物を室温で10時間撹拌した。混合物を0 ℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル(250 mL)/トルエン(250 mL)で抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。水素化ホウ素ナトリウム(10.06 g)をTHF (200 mL) に懸濁し、メタノール(200 mL) を0 ℃で加え、10分間撹拌した。得られた残渣のTHF(300 mL)懸濁液を反応混合物に0 ℃で加えた。乾燥雰囲気下、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を0 ℃で氷水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (10 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ4.35 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.71-5.86 (3H, m), 6.56 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.03-7.16 (3H, m), 7.32 (1H, d, J = 2.1 Hz).
乾燥雰囲気下、5-ブロモ-N3-(3,5-ジフルオロベンジル)ピリジン-2,3-ジアミン (6 g)、CDI(6.19 g)とTHF(60 mL) の混合物を乾燥雰囲気下、60 ℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温で水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物 (6.4 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.04 (2H, s), 7.03-7.23 (3H, m), 7.79 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.0 Hz), 11.97 (1H, brs).
6-ブロモ-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン(6.4 g)およびオキシ塩化リン(45 mL)の 混合物を、窒素雰囲気下、100 ℃で22時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をTHFで希釈し、0 ℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣を酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物 (4.59 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.59 (2H, s), 7.00 (2H, dd, J = 8.3, 2.2 Hz), 7.22 (1H, tt, J = 9.4, 2.2 Hz), 8.55 (2H, q, J = 2.1 Hz).
6-ブロモ-2-クロロ-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(1.00 g)、アゼチジン(0.8 mL)およびTHF(8 mL)の 混合物を、乾燥雰囲気下、室温で16時間撹拌した。反応混合物を室温で水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (0.946 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.33 (2H, quin, J = 7.6 Hz), 4.19 (4H, t, J = 7.6 Hz), 5.31 (2H, s), 6.79-6.90 (2H, m), 7.18 (1H, tt, J = 9.4, 2.3 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.2 Hz).
2-(アゼチジン-1-イル)-6-ブロモ-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(200 mg)、4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン(157 mg)、ナトリウムt-ブトキシド(101 mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム (0)(33.8 mg)、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(62.7 mg)およびトルエン(5 mL)の混合物をマイクロ波照射下、130℃で2時間撹拌した。混合物を水/メタノールで室温で希釈し、酢酸エチル/THFで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (16.3 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.36 (2H, quin, J = 7.6 Hz), 3.74 (3H, s), 4.22 (4H, t, J = 7.6 Hz), 5.32 (2H, s), 6.77 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.86-6.94 (2H, m), 7.20 (1H, tt, J = 9.4, 2.3 Hz), 7.87 (2H, dd, J = 2.8, 1.7 Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.48 (1H, s).
1-(3,5-ジフルオロベンジル)-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) N3-(3,5-ジフルオロベンジル)-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン
3,5-ジフルオロベンズアルデヒド (14.4 g)、 5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン(15.4 g) 、酢酸(10 mL)およびTHF (200 mL) の混合物を窒素雰囲気下、室温で13時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で0 ℃で中和し、酢酸エチル/THFで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。水素化ホウ素ナトリウム(6.6 g)とTHF (200 mL) の混合物に、メタノール(100 mL) を0 ℃で加えた。得られた残渣のTHF(300 mL)溶液を反応混合物に0 ℃で加えた。窒素雰囲気下、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に0 ℃で水および飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (18.1 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.33 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.69 (1H, t, J = 5.8 Hz), 5.79 (2H, s), 6.65 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.01-7.18 (3H, m), 7.42 (1H, d, J = 1.8 Hz).
N3-(3,5-ジフルオロベンジル)-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン(5 g)およびトリメチル オルトアセタート(50 mL)の混合物に室温で濃塩酸(1 mL)を加えた。混合物を、乾燥雰囲気下、室温で2時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で室温で中和し、酢酸エチル/THFで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (3.46 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.55 (3H, s), 5.54 (2H, s), 6.80-6.92 (2H, m), 7.20 (1H, tt, J = 9.4, 2.3 Hz), 8.39 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.53 (1H, d, J = 2.0 Hz).
1-(3,5-ジフルオロベンジル)-6-ヨード-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(1.1 g)、4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン(0.554 g)、リン酸カリウム(1.819 g)、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.406 g)、ヨウ化銅(I)(0.272 g)、およびTHF(26 mL)の混合物をマイクロ波照射下、110℃で2時間撹拌した。室温で混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、残渣をエタノール/IPEから結晶化し、標題化合物 (0.916 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.63 (3H, s), 3.73 (3H, s), 5.57 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.88-6.97 (2H, m), 7.22 (1H, tt, J = 9.4, 2.3 Hz), 7.97 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.29 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.51 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 2.4 Hz).
2-エトキシ-1-(3-フルオロベンジル)-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) N3-(3-フルオロベンジル)-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン
3-フルオロベンズアルデヒド(4.75 g)、 5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン(6 g) 、酢酸(3.7 mL)およびTHF (80 mL) の混合物を窒素雰囲気下、室温で3日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で0 ℃で中和し、酢酸エチル/THFで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。水素化ホウ素ナトリウム(2.83 g)とTHF (80 mL) の混合物に、メタノール(30 mL) を0 ℃で加えた。得られた残渣のTHF(120 mL)溶液を反応混合物に0 ℃で加えた。窒素雰囲気下、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に0 ℃で水および飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (4.61 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.31 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.67 (1H, t, J = 5.7 Hz), 5.79 (2H, s), 6.65 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.03-7.12 (1H, m), 7.13-7.23 (2H, m), 7.34-7.44 (2H, m).
乾燥雰囲気下、N3-(3-フルオロベンジル)-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン (1.15 g)、1,1'-チオカルボニルジイミダゾール(1.31 g)とTHF(15 mL) の混合物を60 ℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温で水で反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (1.26 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.49 (2H, s), 7.08-7.27 (3H, m), 7.39 (1H, td, J = 7.9, 6.2 Hz), 8.09 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.36 (1H, d, J = 1.7 Hz), 13.69 (1H, brs).
1-(3-フルオロベンジル)-6-ヨード-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-チオン(1.25 g)およびDMF(2 mL)の混合物に室温で、塩化チオニル(5 mL)を加えた。乾燥雰囲気下、混合物を70 ℃で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で0 ℃で中和し、酢酸エチル/THFで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をエタノール(5 mL)/THF(5 mL)に懸濁し、室温でナトリウムエトキシド(21%エタノール溶液)(7 mL)を加えた。乾燥雰囲気下、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を室温で水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、IPEで洗浄し、標題化合物 (0.498 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.39 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.61 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.27 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.10-7.18 (2H, m), 7.34-7.46 (1H, m), 8.22 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.38 (1H, d, J = 1.9 Hz).
2-エトキシ-1-(3-フルオロベンジル)-6-ヨード-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(300 mg)、4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン(146 mg)、リン酸カリウム(481 mg)、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(107 mg)、ヨウ化銅(I)(71.9 mg)、およびTHF(4 mL)の混合物をマイクロ波照射下、110℃で2時間撹拌した。室温で混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (37.2 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.44 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.73 (3H, s), 4.67 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.29 (2H, s), 6.81 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.10-7.24 (3H, m), 7.37-7.49 (1H, m), 7.92 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.38 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.50 (1H, s).
1-(3-フルオロベンジル)-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 1-(3-フルオロベンジル)-6-ヨード-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
N3-(3-フルオロベンジル)-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン(1.5 g)およびトリメチル オルトアセタート(20 mL)の混合物に室温で濃塩酸(0.5 mL)を加えた。混合物を、乾燥雰囲気下、室温で2時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で室温で中和し、酢酸エチル/THFで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (1.31 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.54 (3H, s), 5.54 (2H, s), 6.91 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.02 (1H, dt, J = 9.9, 2.0 Hz), 7.14 (1H, td, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.39 (1H, td, J = 8.0, 6.1 Hz), 8.39 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.52 (1H, d, J = 1.9 Hz).
1-(3-フルオロベンジル)-6-ヨード-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(320 mg)、4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン(169 mg)、リン酸カリウム(555 mg)、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(124 mg)、ヨウ化銅(I)(83 mg)、およびTHF(5 mL)の混合物をマイクロ波照射下、110℃で2時間撹拌した。室温で混合物を水および28%アンモニア水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (176 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.62 (3H, s), 3.71 (3H, s), 5.57 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.99 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.07 (1H, dt, J = 9.9, 2.0 Hz), 7.16 (1H, td, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.42 (1H, td, J = 7.9, 6.1 Hz), 7.96 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.51 (1H, s), 8.54 (1H, d, J = 2.4 Hz).
(1-(3-フルオロベンジル)-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)メタノール
a) (1-(3-フルオロベンジル)-6-ヨード-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)メタノール
N3-(3-フルオロベンジル)-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン(1.5 g)、2-ヒドロキシ酢酸(8.31 g)およびTHF(3 mL)の混合物を、マイクロ波照射下、150℃で2時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (1.2 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.76 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.61 (2H, s), 5.84-5.92 (1H, m), 7.00-7.18 (3H, m), 7.34-7.43 (1H, m), 8.31 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.56 (1H, d, J = 2.0 Hz).
(1-(3-フルオロベンジル)-6-ヨード-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)メタノール(959 mg)、4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン(485 mg)、リン酸カリウム(1594 mg)、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(356 mg)、ヨウ化銅(I)(238 mg)、およびTHF(13 mL)の混合物をマイクロ波照射下、110℃で2時間撹拌した。室温で混合物を水および28%アンモニア水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、残渣を酢酸エチル/エタノールで洗浄し、標題化合物 (153 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.65 (3H, s), 4.83 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.64 (2H, s), 5.93 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.83 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.07-7.21 (3H, m), 7.36-7.47 (1H, m), 7.96 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.50 (1H, s), 8.59 (1H, d, J = 2.2 Hz).
1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) N3-(3,4-ジフルオロベンジル)-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン
3,4-ジフルオロベンズアルデヒド(7 g)、 5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン(7.3 g) 、酢酸(5 mL)およびTHF (100 mL)の 混合物を窒素雰囲気下、室温で13時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で0 ℃で中和し、酢酸エチル/THFで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。水素化ホウ素ナトリウム(2.9 g)とTHF (100 mL) の混合物に、メタノール(50 mL) を0 ℃で加えた。得られた残渣のTHF(50 mL)溶液を反応混合物に0 ℃で加えた。窒素雰囲気下、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に0 ℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (8 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.28 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.64 (1H, t, J = 5.7 Hz), 5.78 (2H, s), 6.66 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.15-7.25 (1H, m), 7.33-7.48 (3H, m).
N3-(3,4-ジフルオロベンジル)-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン(1.1 g)およびトリメチル オルトアセタート(5 mL)の混合物に室温で濃塩酸(300 μL)を加えた。混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をIPEで洗浄し、標題化合物 (790 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.55 (3H, s), 5.50 (2H, s), 6.89-7.02 (1H, m), 7.25-7.50 (2H, m), 8.40 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.52 (1H, d, J = 2.0 Hz).
1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-ヨード-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(202.7 mg)、4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン(78 mg)、リン酸カリウム(335 mg)、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(90 mg)、ヨウ化銅(I)(60.1 mg)、およびTHF(2 mL)の混合物をマイクロ波照射下、150℃で3時間撹拌した。混合物を室温に冷却したのち、不溶物を除去した。混合物を減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、エタノールから結晶化し、標題化合物 (66 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.63 (3H, s), 3.74 (3H, s), 5.53 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.96-7.09 (1H, m), 7.31-7.51 (2H, m), 7.96 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.29 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.46-8.58 (2H, m).
1-(2,3-ジフルオロベンジル)-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) N3-(2,3-ジフルオロベンジル)-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン
2,3-ジフルオロベンズアルデヒド(13.6 g)、 5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン(15 g) 、酢酸(7.31 mL)およびTHF (100 mL)の 混合物を窒素雰囲気下、室温で13時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で0 ℃で中和し、酢酸エチル/THFで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。水素化ホウ素ナトリウム(6.04 g)とTHF (100 mL) の混合物に、メタノール(50 mL) を0 ℃で加えた。得られた残渣のTHF(300 mL)溶液を反応混合物に0 ℃で加えた。窒素雰囲気下、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に0 ℃で水および飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (14.1 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.36 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.54-5.66 (1H, m), 5.80 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.11-7.56 (4H, m).
N3-(2,3-ジフルオロベンジル)-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン(144.9 mg)およびトリメチル オルトアセタート(3 mL)の混合物に室温で濃塩酸(300 μL)を加えた。混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(105 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.53 (3H, s), 5.64 (2H, s), 6.76 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.13-7.22 (1H, m), 7.36-7.46 (1H, m), 8.40 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.52 (1H, d, J = 2.0 Hz).
1-(2,3-ジフルオロベンジル)-6-ヨード-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(105.1 mg)、4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン(44.8 mg)、リン酸カリウム(174 mg)、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(46.6 mg)、ヨウ化銅(I)(31.2 mg)、およびTHF(2 mL)の混合物をマイクロ波照射下、150℃で3時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル) で精製し、エタノール/IPEから結晶化し、標題化合物 (44.6 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.61 (3H, s), 3.72 (3H, s), 5.67 (2H, s), 6.77-6.85 (2H, m), 7.15-7.25 (1H, m), 7.36-7.48 (1H, m), 7.94 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.26 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.51 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 2.4 Hz).
1-ベンジル-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) N3-ベンジル-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン
ベンズアルデヒド(600 μL)、 5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン(1.12 g) のTHF (50 mL)溶液に酢酸(200 μL)を室温で加えた。混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣のメタノール(50 mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(0.27 g)を0 ℃で加えた。混合物を0 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(1.13 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.28 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.64 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.78 (2H, s), 6.65 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.20-7.43 (6H, m).
N3-ベンジル-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン(300 mg)およびトリメチル オルトアセタート(4 mL)の混合物に室温で濃塩酸(0.1 mL)を加えた。乾燥雰囲気下、混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で室温で中和し、酢酸エチル/THFで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンで洗浄し、標題化合物 (230 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.54 (3H, s), 5.51 (2H, s), 7.05-7.17 (2H, m), 7.23-7.44 (3H, m), 8.38 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.51 (1H, d, J = 1.9 Hz).
1-ベンジル-6-ヨード-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(200 mg)、4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン(111 mg)、リン酸カリウム(365 mg)、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.09 mL)、ヨウ化銅(I)(54.5 mg)、およびTHF(5 mL)の混合物をマイクロ波照射下、110℃で2時間撹拌した。室温で混合物を水および28%アンモニア水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、残渣を水/エタノールで結晶化し、標題化合物 (120 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.61 (3H, s), 3.70 (3H, s), 5.55 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.13-7.24 (2H, m), 7.25-7.44 (3H, m), 7.96 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.50 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 2.4 Hz).
1-(4-フルオロベンジル)-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) N3-(4-フルオロベンジル)-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン
4-フルオロベンズアルデヒド(0.507 mL)、 5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン(1.03 g)、THF (10 mL)および酢酸(0.632 mL)の混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣のメタノール(10 mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(0.415 g)を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (1.21 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.26 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.63 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.78 (2H, s), 6.65 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.12-7.23 (2H, m), 7.34-7.43 (3H, m).
N3-(4-フルオロベンジル)-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン(300 mg)およびトリメチル オルトアセタート(4 mL)の混合物に室温で濃塩酸(0.1 mL)を加えた。乾燥雰囲気下、混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で室温で中和し、酢酸エチル/THFで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (244 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.54 (3H, s), 5.50 (2H, s), 7.13-7.25 (4H, m), 8.40 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.0 Hz).
1-(4-フルオロベンジル)-6-ヨード-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(200 mg)、4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン(106 mg)、リン酸カリウム(347 mg)、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.086 mL)、ヨウ化銅(I)(51.9 mg)、およびTHF(5 mL)の混合物をマイクロ波照射下、110℃で2時間撹拌した。室温で混合物を水および28%アンモニア水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、残渣を水/エタノールで結晶化し、標題化合物 (88 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.62 (3H, s), 3.73 (3H, s), 5.53 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.10-7.38 (4H, m), 7.96 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.29 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.51 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 2.4 Hz).
1-(2,5-ジフルオロベンジル)-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) N3-(2,5-ジフルオロベンジル)-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン
2,5-ジフルオロベンズアルデヒド(400 μL)、 5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン(0.72 g) のTHF (50 mL)溶液に酢酸(200 μL)を室温で加えた。混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣のメタノール(50 mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(0.174 g)を0 ℃で加えた。混合物を0 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(0.82 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.31 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.56 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.80 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.07-7.35 (3H, m), 7.44 (1H, d, J = 1.8 Hz).
N3-(2,5-ジフルオロベンジル)-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン(300 mg)およびトリメチル オルトアセタート(4 mL)の混合物に室温で濃塩酸(0.1 mL)を加えた。乾燥雰囲気下、混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で室温で中和し、酢酸エチル/THFで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (249 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.54 (3H, s), 5.56 (2H, s), 6.85-7.03 (1H, m), 7.16-7.42 (2H, m), 8.30-8.58 (2H, m).
1-(2,5-ジフルオロベンジル)-6-ヨード-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(200 mg)、4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン(101 mg)、リン酸カリウム(331 mg)、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.082 mL)、ヨウ化銅(I)(49.4 mg)、およびTHF(5 mL)の混合物をマイクロ波照射下、110℃で2時間撹拌した。室温で混合物を水および28%アンモニア水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (131 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.62 (3H, s), 3.72 (3H, s), 5.59 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.91-7.02 (1H, m), 7.17-7.42 (2H, m), 7.94 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.25 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.51 (1H, s), 8.54 (1H, d, J = 2.4 Hz).
1-(3-フルオロベンジル)-2-(メトキシメチル)-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 1-(3-フルオロベンジル)-6-ヨード-2-(メトキシメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
N3-(3-フルオロベンジル)-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン(251 mg)、2-メトキシ酢酸(86 mg)、THF(4 mL)、プロピルホスホン酸無水物(50%酢酸エチル溶液)(0.58 mL)、DIPEA(0.35 mL)の混合物をマイクロ波照射下、200℃で2時間撹拌した。室温で混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(232 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.31 (3H, s), 4.72 (2H, s), 5.58 (2H, s), 6.98 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.03-7.18 (2H, m), 7.39 (1H, td, J = 8.0, 6.1 Hz), 8.37 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.60 (1H, d, J = 1.9 Hz).
1-(3-フルオロベンジル)-6-ヨード-2-(メトキシメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(226 mg)、4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン(110 mg)、リン酸カリウム(362 mg)、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(81 mg)、ヨウ化銅(I)(54.2 mg)、およびTHF(4 mL)の混合物をマイクロ波照射下、110℃で2時間撹拌した。室温で混合物を水および28%アンモニア水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、残渣を酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物 (73.8 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.35 (3H, s), 3.68 (3H, s), 4.79 (2H, s), 5.61 (2H, s), 6.84 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.01-7.22 (3H, m), 7.35-7.47 (1H, m), 7.96 (1H, d, J = 3.1 Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.51 (1H, s), 8.63 (1H, d, J = 2.0 Hz).
5-(1-(3-フルオロベンジル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-N-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン
a) 6-(4-クロロ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-1-(3-フルオロベンジル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
1-(3-フルオロベンジル)-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(155 mg)およびオキシ塩化リン(4.5 mL)の 混合物を、窒素雰囲気下、100 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル) で精製し、酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (112 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.64 (3H, s), 5.57 (2H, s), 6.96-7.07 (3H, m), 7.14 (1H, td, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.39 (1H, td, J = 8.0, 6.1 Hz), 8.24 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.37 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.57 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.75 (1H, s).
6-(4-クロロ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-1-(3-フルオロベンジル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(95 mg)およびメチルアミン(2M THF溶液)(4 mL)の混合物をマイクロ波照射下、120℃で3時間撹拌した。混合物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル) で精製し、酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (42.7 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.57 (3H, s), 2.71 (3H, d, J = 4.5 Hz), 5.47 (1H, d, J = 4.5 Hz), 5.57 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.04-7.19 (3H, m), 7.36-7.46 (1H, m), 7.68 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.29 (1H, s), 8.54 (1H, d, J = 2.4 Hz).
1-(2-フルオロベンジル)-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) N3-(2-フルオロベンジル)-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン
窒素雰囲気下、2-フルオロベンズアルデヒド(0.792 g)、 5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン(1 g) 、THF (100 mL)および酢酸(0.487 mL)の混合物を、室温で13時間撹拌した。反応混合物を減圧下、濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で0 ℃で中和し、酢酸エチル/THFで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。水素化ホウ素ナトリウム(0.402 g)とTHF (100 mL) の混合物に、メタノール(100 mL) を0 ℃で加えた。得られた残渣のTHF(300 mL)溶液を反応混合物に0 ℃で加えた。窒素雰囲気下、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に0 ℃で水および飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (1.12 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ4.30 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.46-5.60 (1H, m), 5.79 (2H, s), 6.70 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.12-7.52 (5H, m).
N3-(2-フルオロベンジル)-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン(500 mg)およびトリメチル オルトアセタート(5 mL)の混合物に室温で濃塩酸(300 μL)を加えた。混合物を、室温で1時間攪拌した。混合物を、減圧下濃縮した。残渣をIPEで洗浄し、標題化合物 (400 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.53 (3H, s), 5.57 (2H, s), 6.94-7.48 (4H, m), 8.37 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.51 (1H, d, J = 1.9 Hz).
1-(2-フルオロベンジル)-6-ヨード-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(200 mg)、4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン(81 mg)、リン酸カリウム(347 mg)、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(93 mg)、ヨウ化銅(I)(62.2 mg)、およびTHF(5 mL)の混合物をマイクロ波照射下、110℃で2時間撹拌した。混合物を室温に冷却したのち、不溶物を除去した。混合物を減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、エタノールで洗浄し、標題化合物 (80 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.61 (3H, s), 3.71 (3H, s), 5.61 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.00-7.47 (4H, m), 7.94 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.46-8.58 (2H, m).
1-(2,4-ジフルオロベンジル)-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) N3-(2,4-ジフルオロベンジル)-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン
2,4-ジフルオロベンズアルデヒド(0.237 mL)、 5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン(392.4 mg) 、THF (8 mL)および酢酸(0.482 mL)の混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣のメタノール(8 mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(158 mg)を室温で加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (493 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.27 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.52 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.78 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.08 (1H, tdd, J = 8.5, 2.6, 0.9 Hz), 7.26 (1H, ddd, J = 10.5, 9.4, 2.6 Hz), 7.36-7.47 (2H, m).
N3-(2,4-ジフルオロベンジル)-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン(492.8 mg)およびトリメチル オルトアセタート(5 mL)の混合物に室温で濃塩酸(500 μL)を加えた。混合物を、60℃で3時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(350 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.54 (3H, s), 5.54 (2H, s), 7.02-7.21 (2H, m), 7.26-7.36 (1H, m), 8.38 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.0 Hz).
1-(2,4-ジフルオロベンジル)-6-ヨード-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(156.9 mg)、4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン(66.8 mg)、リン酸カリウム(259 mg)、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(69.5 mg)、ヨウ化銅(I)(46.6 mg)、およびTHF(2.5 mL)の混合物をマイクロ波照射下、150℃で3時間撹拌した。混合物を室温に冷却したのち、飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、エタノールとIPEから結晶化して、標題化合物 (82 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.61 (3H, s), 3.74 (3H, s), 5.58 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.04-7.24 (2H, m), 7.29-7.39 (1H, m), 7.94 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.51 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 2.4 Hz).
1-(3-クロロベンジル)-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) N3-(3-クロロベンジル)-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン
3-クロロベンズアルデヒド(0.234 mL)、 5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン(374.1 mg) 、THF (8 mL)および酢酸(0.23 mL)の混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣のメタノール(5 mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(151 mg)を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (394 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.30 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.67 (1H, t, J = 5.8 Hz), 5.78 (2H, s), 6.65 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.29-7.34 (2H, m), 7.35-7.44 (3H, m).
N3-(3-クロロベンジル)-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン(393.8 mg)およびトリメチル オルトアセタート(5 mL)の混合物に室温で濃塩酸(500 μL)を加えた。混合物を、60℃で3時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(298 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.54 (3H, s), 5.53 (2H, s), 6.97-7.04 (1H, m), 7.24-7.27 (1H, m), 7.35-7.40 (2H, m), 8.40 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.52 (1H, d, J = 1.9 Hz).
1-(3-クロロベンジル)-6-ヨード-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(129.3 mg)、4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン(52.8 mg)、リン酸カリウム(215 mg)、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(57.5 mg)、ヨウ化銅(I)(38.5 mg)、およびTHF(2 mL)の混合物をマイクロ波照射下、150℃で3時間撹拌した。混合物を室温に冷却したのち、飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、エタノール/IPEから結晶化し、標題化合物 (51.3 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.61 (3H, s), 3.70 (3H, s), 5.57 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.05-7.12 (1H, m), 7.30 (1H, s), 7.35-7.45 (2H, m), 7.97 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.51 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 2.3 Hz).
6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-2-メチル-1-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 5-ヨード-N3-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピリジン-2,3-ジアミン
3-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(0.336 mL)、 5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン(425 mg)、THF (10 mL)および酢酸(0.261 mL)の混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣のメタノール(5 mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(171 mg)を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (673 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.35 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.71 (1H, t, J = 5.8 Hz), 5.78 (2H, s), 6.66 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.22-7.28 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.36-7.43 (2H, m), 7.45-7.53 (1H, m).
5-ヨード-N3-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピリジン-2,3-ジアミン(672.9 mg)およびトリメチル オルトアセタート(5 mL)の混合物に室温で濃塩酸(500 μL)を加えた。混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(458 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.54 (3H, s), 5.58 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.25 (1H, s), 7.28-7.35 (1H, m), 7.44-7.52 (1H, m), 8.39 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.52 (1H, d, J = 1.9 Hz).
6-ヨード-2-メチル-1-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(137.5 mg)、4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン(49.7 mg)、リン酸カリウム(202 mg)、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(54.2 mg)、ヨウ化銅(I)(36.3 mg)、およびTHF(2 mL)の混合物をマイクロ波照射下、150℃で3時間撹拌した。混合物を室温に冷却したのち、飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、エタノール/IPEから結晶化し、標題化合物 (58.5 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.61 (3H, s), 3.68 (3H, s), 5.62 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.26-7.37 (2H, m), 7.46-7.55 (1H, m), 7.95 (1H, d, J = 3.4 Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.50 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 2.4 Hz).
6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-2-メチル-1-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 5-ヨード-N3-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン-2,3-ジアミン
3-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(0.319 mL)、 5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン(431 mg)、THF (8 mL)および酢酸(0.264 mL)の混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣のメタノール(8 mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(173 mg)を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (539 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.39 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.71 (1H, t, J = 5.8 Hz), 5.79 (2H, s), 6.69 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.41 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.55-7.69 (3H, m), 7.72 (1H, s).
5-ヨード-N3-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン-2,3-ジアミン(538.5 mg)およびトリメチル オルトアセタート(5 mL)の混合物に室温で濃塩酸(500 μL)を加えた。混合物を、60℃で3時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(397 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.54 (3H, s), 5.63 (2H, s), 7.28 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.53-7.61 (1H, m), 7.63 (1H, s), 7.65-7.71 (1H, m), 8.41 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.52 (1H, d, J = 2.0 Hz).
6-ヨード-2-メチル-1-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(140.5 mg)、4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン(52.7 mg)、リン酸カリウム(214 mg)、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(57.5 mg)、ヨウ化銅(I)(38.5 mg)、およびTHF(2 mL)の混合物をマイクロ波照射下、150℃で2.5時間撹拌した。混合物を室温に冷却したのち、飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、エタノール/IPEから結晶化し、標題化合物 (67 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.62 (3H, s), 3.64 (3H, s), 5.67 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.56-7.73 (3H, m), 7.95 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.29 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.50 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 2.3 Hz).
1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) N3-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン
2,6-ジフルオロベンズアルデヒド(500 μL)および5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン(0.7 g)のTHF (50 mL)溶液に酢酸(300 μL)を、室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣のメタノール(50 mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(0.169 g)を0℃で加えた。混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(0.263 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.24 (2H, d, J = 5.1 Hz), 5.33 (1H, t, J = 5.1 Hz), 5.78 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.05-7.26 (2H, m), 7.35-7.55 (2H, m).
N3-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン(262.8 mg)およびトリメチル オルトアセタート(4 mL)の混合物に室温で濃塩酸(0.1 mL)を加えた。乾燥雰囲気下、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で室温で中和し、酢酸エチル/THFで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (200 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.54 (3H, s), 5.58 (2H, s), 7.09-7.26 (2H, m), 7.39-7.58 (1H, m), 8.26-8.34 (1H, m), 8.50 (1H, d, J = 2.0 Hz).
1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-ヨード-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(200 mg)、4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン(101 mg)、リン酸カリウム(331 mg)、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.082 mL)、ヨウ化銅(I)(49.4 mg)、およびTHF(5 mL)の混合物をマイクロ波照射下、110℃で2時間撹拌した。混合物を室温でアンモニア水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (68.5 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.61 (3H, s), 3.79 (3H, s), 5.62 (2H, s), 6.84 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.12-7.26 (2H, m), 7.43-7.58 (1H, m), 7.93 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.10 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.44-8.60 (2H, m).
1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-メトキシ-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 1-(3,5-ジフルオロベンジル)-6-ヨード-2-(イソプロピルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
乾燥雰囲気下、N3-(3,5-ジフルオロベンジル)-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン(5 g)、CDI(4.5 g)とTHF(50 mL) の混合物を60 ℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温で水で反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、白色固体を1-(3,5-ジフルオロベンジル)-6-ヨード-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オンとして得た。得られた固体およびオキシ塩化リン(50 mL)の 混合物を、100 ℃で2日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をTHFで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥したのち濃縮した。残渣をTHF(100 mL)で希釈した。混合物に0 ℃でナトリウム 2-プロパンチオラート(1.963 g)を加えた。窒素雰囲気下、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥したのち濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (5.73 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.45 (6H, d, J = 6.8 Hz), 4.05-4.17 (1H, m), 5.43 (2H, s), 6.87 (2H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.14-7.28 (1H, m), 8.42 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.52 (1H, d, J = 1.9 Hz).
1-(3,5-ジフルオロベンジル)-6-ヨード-2-(イソプロピルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(203 mg)、4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン(88 mg)、リン酸カリウム(290 mg)、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.144 mL)、ヨウ化銅(I)(87 mg)、およびTHF(5 mL)の混合物をマイクロ波照射下、100℃で2時間撹拌した。混合物を室温で水およびアンモニア水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (170 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.49 (6H, d, J = 6.8 Hz), 3.75 (3H, s), 4.10-4.25 (1H, m), 5.46 (2H, s), 6.84 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.90-7.02 (2H, m), 7.18-7.30 (1H, m), 7.97 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.33 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.52 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 2.4 Hz).
1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-(イソプロピルチオ)-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(60 mg)のアセトニトリル(5 mL)溶液にメタクロロ過安息香酸(55.5 mg)を0℃で加えた。混合物を10分間撹拌したのち、ナトリウムメトキシド(20 mg)のアセトニトリル(5 mL)溶液に0℃で加えた。混合物を、窒素雰囲気下、室温で5時間撹拌した。反応混合物を室温で飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/へキサン)で精製し、標題化合物 (47 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.74 (3H, s), 4.24 (3H, s), 5.30 (2H, s), 6.82 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.02-7.09 (2H, m), 7.15-7.29 (1H, m), 7.93 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.41 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.51 (1H, s).
1-(3-フルオロベンジル)-2-メトキシ-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 1-(3-フルオロベンジル)-6-ヨード-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
乾燥雰囲気下、N3-(3-フルオロベンジル)-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン (2.56 g)、CDI(2.5 g)とTHF(30 mL) の混合物を60 ℃で16時間撹拌した。室温で混合物を水で反応を停止し、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (2.4 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ5.02 (2H, s), 7.08-7.22 (3H, m), 7.39 (1H, td, J = 7.9, 6.1 Hz), 7.80 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.12 (1H, d, J = 1.8 Hz), 11.87 (1H, s).
1-(3-フルオロベンジル)-6-ヨード-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン(2.39 g)およびオキシ塩化リン(20 mL)の 混合物を、窒素雰囲気下、100 ℃で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をTHFで希釈し、室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣を酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物 (1.78 g) を得た。
MS: [M+H]+388.1.
2-クロロ-1-(3-フルオロベンジル)-6-ヨード-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(300 mg)、4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン(150 mg)、リン酸カリウム(493 mg)、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.122 mL)、ヨウ化銅(I)(73.7 mg)、およびTHF(5 mL)の混合物をマイクロ波照射下、90℃で2時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (99 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.74 (3H, s), 5.61 (2H, s), 6.86 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.04-7.12 (1H, m), 7.14-7.26 (2H, m), 7.37-7.50 (1H, m), 8.00 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.53 (1H, s), 8.68 (1H, d, J = 2.4 Hz).
2-クロロ-1-(3-フルオロベンジル)-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(90 mg)のTHF(5 mL)溶液に室温で、ナトリウムメトキシド(28%メタノール溶液)(90 mg)を加えた。混合物を、室温で30分間撹拌した。反応混合物を室温で飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、エタノール/水から結晶化し、標題化合物 (56.8 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.72 (3H, s), 4.24 (3H, s), 5.30 (2H, s), 6.81 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.08-7.23 (3H, m), 7.36-7.48 (1H, m), 7.92 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.39 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.50 (1H, s).
1-(3-(ジフルオロメトキシ)ベンジル)-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) N3-(3-(ジフルオロメトキシ)ベンジル)-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン
3-(ジフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(429 mg)、 5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン(451 mg)、THF (8 mL)および酢酸(0.277 mL)の混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣のメタノール(8 mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(181 mg)を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (660 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.30 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.66 (1H, t, J = 5.9 Hz), 5.78 (2H, s), 6.66 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.95-7.48 (2H, m), 7.06 (1H, dd, J = 8.0, 2.2 Hz), 7.16 (1H, s), 7.37-7.44 (2H, m).
N3-(3-(ジフルオロメトキシ)ベンジル)-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン(0.66 g)およびトリメチル オルトアセタート(5 mL)の混合物に室温で濃塩酸(500 μL)を加えた。混合物を60℃で3時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(0.492 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.54 (3H, s), 5.53 (2H, s), 6.92 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.96-7.49 (1H, m), 7.01 (1H, s), 7.11 (1H, dd, J = 8.3, 2.2 Hz), 7.35-7.44 (1H, m), 8.39 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.52 (1H, d, J = 1.9 Hz).
1-(3-(ジフルオロメトキシ)ベンジル)-6-ヨード-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(157.9 mg)、4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン(59.6 mg)、リン酸カリウム(242 mg)、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(64.9 mg)、ヨウ化銅(I)(43.5 mg)、およびTHF(2 mL)の混合物をマイクロ波照射下、150℃で2.5時間撹拌した。混合物を室温に冷却したのち、飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)およびHPLC (C18、移動相:水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) にて分取し、標題化合物 (93 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.62 (3H, s), 3.70 (3H, s), 5.57 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.91-7.50 (5H, m), 7.96 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.29 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.51 (1H, s), 8.54 (1H, d, J = 2.4 Hz).
1-(3,5-ジフルオロベンジル)-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-アミン
a) 1-(3,5-ジフルオロベンジル)-6-ヨード-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
乾燥雰囲気下、N3-(3,5-ジフルオロベンジル)-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン(2.2 g)、CDI(1.976 g)とTHF(150 mL) の混合物を60 ℃で16時間撹拌した。室温で混合物を水で反応を停止し、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (2 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ5.02 (2H, s), 6.99-7.25 (3H, m), 7.84 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.13 (1H, d, J = 1.8 Hz), 11.88 (1H, brs).
1-(3,5-ジフルオロベンジル)-6-ヨード-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン (2 g)およびオキシ塩化リン(24.13 mL)の 混合物を、窒素雰囲気下、100 ℃で17時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をTHFで希釈し、0 ℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣をIPEで洗浄し、標題化合物 (1.97 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ5.58 (2H, s), 6.98 (3H, d, J = 6.0 Hz), 8.62 (2H, dd, J = 11.5, 1.9 Hz).
2-クロロ-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-6-ヨード-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(980 mg)、4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン(469 mg)、リン酸カリウム(1539 mg)、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.381 mL)、ヨウ化銅(I)(230 mg)、およびTHF(5 mL)の混合物をマイクロ波照射下、90℃で3時間撹拌した。混合物を室温で、水およびアンモニア水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(440 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.77 (3H, s), 5.61 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.04-7.26 (3H, m), 8.00 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.47-8.59 (2H, m), 8.64-8.78 (1H, m).
2-クロロ-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(120 mg)、アンモニア(2 M IPA溶液)(15 mL)およびTHF(5 mL)の混合物をマイクロ波照射下、100℃で5時間撹拌した。混合物を室温で水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(41 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.70 (3H, s), 5.32 (2H, s), 6.76 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.91-7.00 (2H, m), 7.14-7.24 (1H, m), 7.30 (2H, s), 7.78 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.85 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.47 (1H, s).
1-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル)-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) N3-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル)-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン
3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(0.72 mL)、5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン(1.01 g)、THF (10 mL)および酢酸(0.62 mL)の混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣のメタノール(5 mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(0.406 g)を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (1.51 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.41 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.71 (1H, t, J = 5.7 Hz), 5.80 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.43 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.50-7.64 (3H, m).
N3-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル)-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン(1.51 g)およびトリメチル オルトアセタート(5 mL)の混合物に室温で濃塩酸(500 μL)を加えた。乾燥雰囲気下、混合物を60℃で3時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(1.03 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.55 (3H, s), 5.63 (2H, s), 7.19-7.26 (1H, m), 7.45 (1H, s), 7.62-7.70 (1H, m), 8.41 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.53 (1H, d, J = 1.9 Hz).
1-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル)-6-ヨード-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(139 mg)、4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン(50 mg)、リン酸カリウム(203 mg)、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.06 mL)、ヨウ化銅(I)(36.5 mg)、およびTHF(2 mL)の混合物をマイクロ波照射下、100℃で2時間撹拌した。混合物を室温に冷却したのち、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(113 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.63 (3H, s), 3.68 (3H, s), 5.67 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.26 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.50 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.96 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.29 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.51 (1H, s), 8.56 (1H, d, J = 2.4 Hz).
1-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) N3-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン
3-クロロ-5-フルオロベンズアルデヒド(0.623 g)、 5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン(0.77 g)、THF (10 mL)および酢酸(0.472 mL)の混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣のメタノール(5 mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(0.31 g)を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (1 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.32 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.69 (1H, t, J = 5.9 Hz), 5.79 (2H, s), 6.67 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.16-7.23 (1H, m), 7.27-7.35 (2H, m), 7.43 (1H, d, J = 1.9 Hz).
N3-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン(1 g)およびトリメチル オルトアセタート(5 mL)の混合物に室温で濃塩酸(500 μL)を加えた。混合物を60℃で3時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(0.77 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.54 (3H, s), 5.54 (2H, s), 6.92-7.00 (1H, m), 7.06 (1H, s), 7.40 (1H, dt, J = 8.7, 2.2 Hz), 8.40 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.53 (1H, d, J = 1.9 Hz).
1-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-6-ヨード-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(110.7 mg)、4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン(43.2 mg)、リン酸カリウム(176 mg)、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.052 mL)、ヨウ化銅(I)(31.5 mg)、およびTHF(2 mL)の混合物をマイクロ波照射下、100℃で2時間撹拌した。混合物を室温に冷却したのち、飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、エタノール/IPEから結晶化し、標題化合物 (54.7 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.62 (3H, s), 3.72 (3H, s), 5.57 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.98-7.05 (1H, m), 7.10-7.14 (1H, m), 7.42 (1H, dt, J = 8.7, 2.1 Hz), 7.97 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.51 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 2.4 Hz).
(1-(3,5-ジフルオロベンジル)-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)メタノール
a)(1-(3,5-ジフルオロベンジル)-6-ヨード-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)メタノール
N3-(3,5-ジフルオロベンジル)-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン(9 g)、グリコール酸(48 g)およびTHF(9 mL)の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1.5時間撹拌した。混合物を室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (4.9 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ4.77 (2H, s), 5.61 (2H, s), 5.79-6.07 (1H, m), 6.81-7.08 (2H, m), 7.12-7.30 (1H, m), 8.33 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.57 (1H, d, J = 2.0 Hz).
(1-(3,5-ジフルオロベンジル)-6-ヨード-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)メタノール(200 mg)のDMF(1.5 mL)溶液に1H-イミダゾール(105 mg)およびtert-ブチルクロロジフェニルシラン(0.39 mL)を加えた。混合物を室温で10分間撹拌した。反応混合物を0℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (256 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.90 (9H, s), 4.81-5.11 (2H, m), 5.54-5.83 (2H, m), 6.74-6.91 (2H, m), 7.12-7.23 (1H, m), 7.37-7.53 (6H, m), 7.57-7.65 (4H, m), 8.19-8.47 (1H, m), 8.55-8.71 (1H, m).
2-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-6-ヨード-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(4.92 g)、4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン(1.2 g)、リン酸カリウム(4.9 g)、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(2.76 mL)、ヨウ化銅(I)(1.46 g)、およびTHF(72 mL)の混合物をマイクロ波照射下、100℃で1.5時間撹拌した。混合物を室温で、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびアンモニア水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(3.23 g) を得た。
MS: [M+H]+ 661.2
2-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(105 mg)のTHF(2 mL)溶液に、室温でTBAF(1 M THF溶液)(0.239 mL)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (44.3 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.67 (3H, s), 4.66-4.96 (2H, m), 5.46-5.74 (2H, m), 5.82-6.09 (1H, m), 6.64-6.89 (1H, m), 6.93-7.09 (2H, m), 7.13-7.33 (1H, m), 7.96 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.16-8.32 (1H, m), 8.51 (2H, s).
1-((6-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) N3-((6-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン
6-フルオロピコリンアルデヒド(2.97 g)、 5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン(5.08 g)、THF (50 mL)および酢酸(3.12 mL)の混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣のメタノール(5 mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(2.044 g)を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (5.72 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.34 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.77-5.89 (3H, m), 6.63 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.1, 2.4 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 7.4, 2.4 Hz), 7.41 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.89-8.04 (1H, m).
N3-((6-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン(1.09 g)、酢酸(0.218 mL)、DMAP(0.019 g)、プロピルホスホン酸無水物(50%酢酸エチル溶液)(2.79 mL)、DIPEA(1.106 mL)およびTHF(12 mL)の混合物をマイクロ波照射下、180℃で2時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(0.71 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.57 (3H, s), 5.59 (2H, s), 7.12 (1H, dd, J = 8.2, 2.5 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 7.3, 2.4 Hz), 8.01 (1H, q, J = 8.2 Hz), 8.40 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.50 (1H, d, J = 1.9 Hz).
1-((6-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-6-ヨード-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(149.5 mg)、4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン(63.6 mg)、リン酸カリウム(259 mg)、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.128 mL)、ヨウ化銅(I)(77 mg)、およびTHF(1 mL)の混合物をマイクロ波照射下、120℃で2時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(75 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.66 (3H, s), 3.70 (3H, s), 5.62 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8.0, 2.4 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 7.2, 2.4 Hz), 7.95 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.98-8.08 (1H, m), 8.26 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.50 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 2.4 Hz).
1-((6-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-2-メトキシ-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 1-((6-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-6-ヨード-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
窒素雰囲気下、N3-((6-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン(4.62 g)、CDI(4.35 g)とTHF(50 mL) の混合物を60 ℃で終夜撹拌した。混合物をTHFで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄したのち、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (3.89 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.09 (2H, s), 7.09 (1H, dd, J = 8.1, 2.3 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 7.4, 2.3 Hz), 7.78 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.92-8.03 (1H, m), 8.13 (1H, d, J = 1.8 Hz), 11.86 (1H, s).
1-((6-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-6-ヨード-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン(3.88 g)およびオキシ塩化リン(50 mL)の 混合物を、窒素雰囲気下、100 ℃で21時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を0 ℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル/THFで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (1.36 g) を得た。
MS: [M+H]+ 388.9
2-クロロ-1-((6-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-6-ヨード-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(1.18 g)、4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン(0.589 g)、リン酸カリウム(1.934 g)、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.864 g)、ヨウ化銅(I)(0.578 g)、およびTHF(15 mL)の混合物をマイクロ波照射下、95℃で90分間撹拌した。混合物を室温で、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (770 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 410.2
2-クロロ-1-((6-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(380 mg)のTHF(5 mL)溶液に室温で、ナトリウムメトキシド(28%メタノール溶液)(0.2 mL)を加えた。乾燥雰囲気下、混合物を、室温で30分間撹拌した。反応混合物を室温で水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン) およびHPLC (C18、移動相:水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) で精製し、酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物 (56.8 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (3H, s), 4.19 (3H, s), 5.39 (2H, s), 6.80 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 8.1, 2.4 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 7.4, 2.2 Hz), 7.91 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.96-8.09 (2H, m), 8.40 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.49 (1H, s).
1-(3-フルオロベンジル)-6-(7-メトキシ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 7-メトキシ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン
7-クロロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(1 g)、メタノール (20 mL) およびナトリウムメトキシド (28%メタノール溶液)(1.817 mL)の混合物を、マイクロ波照射下、150℃で10時間撹拌した。反応混合物を室温で、飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)およびNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(0.113 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.97 (3H, s), 6.48 (1H, dd, J = 3.1, 2.1 Hz), 6.73 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.42-7.49 (1H, m), 8.18 (1H, d, J = 5.4 Hz), 11.45 (1H, brs).
1-(3-フルオロベンジル)-6-ヨード-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(400 mg)、7-メトキシ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(194 mg)、リン酸カリウム(730 mg)、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(190 mg)、ヨウ化銅(I)(125 mg)、およびTHF(3 mL)の混合物をマイクロ波照射下、130℃で3時間撹拌した。混合物を室温で、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (154 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.61 (3H, s), 3.55 (3H, s), 5.56 (2H, s), 6.76 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.80 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.98 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.02-7.10 (1H, m), 7.11-7.21 (1H, m), 7.36-7.48 (1H, m), 7.72 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.29 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.4 Hz).
1-(1-(3-フルオロベンジル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-7-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
a) 7-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
7-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(300 mg)、メタノール (5 mL) およびナトリウムメトキシド(555 mg)の混合物を、マイクロ波照射下、100℃で3時間および150℃で8時間撹拌した。反応混合物を室温で、飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物 (93 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ4.03 (3H, s), 6.91 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.19 (1H, s), 8.36 (1H, d, J = 5.1 Hz), 13.55 (1H, brs).
1-(3-フルオロベンジル)-6-ヨード-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(224 mg)、7-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(100 mg)、リン酸カリウム(409 mg)、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(106 mg)、ヨウ化銅(I)(69.7 mg)、およびTHF(3 mL)の混合物をマイクロ波照射下、150℃で4時間撹拌した。混合物を室温で、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、酢酸エチル/ヘプタンから結晶化し、標題化合物 (41.2 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.63 (3H, s), 3.69 (3H, s), 5.59 (2H, s), 6.97 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.03 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.05-7.11 (1H, m), 7.12-7.21 (1H, m), 7.37-7.48 (1H, m), 8.25 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.48 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.53 (1H, s), 8.59 (1H, d, J = 2.4 Hz).
1-(3-フルオロベンジル)-6-(3-メトキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 3-クロロ-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン
3-クロロ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン(2.5 g)およびDMF(25 mL)の混合物に、水素化ナトリウム(60%油状)(0.846 g)を0℃で加えた。5分間撹拌したのち、混合物へ2-(トリメチルシリル)エトキシメチル クロリド(3.75 mL)を0℃で加えた。混合物をアルゴン雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応混合物を0℃で、飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(4.42 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ -0.14--0.07 (9H, m), 0.76-0.88 (2H, m), 3.52 (2H, dd, J = 8.5, 7.6 Hz), 5.60 (2H, s), 6.81 (1H, d, J = 3.7 Hz), 8.10 (1H, d, J = 3.8 Hz), 8.56 (1H, s).
3-クロロ-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン(1 g)、N-メチル-2-ピロリドン (10 mL) およびナトリウムメトキシド(28%メタノール溶液)(0.68 g)の混合物を、70℃で2時間撹拌した。反応混合物を、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(0.693 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ -0.17--0.07 (9H, m), 0.76-0.90 (2H, m), 3.46-3.61 (2H, m), 3.96 (3H, s), 5.56 (2H, s), 6.64 (1H, d, J = 3.8 Hz), 7.70 (1H, d, J = 3.7 Hz), 8.13 (1H, s).
3-メトキシ-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン(1.02 g)にTFA(3 mL)を室温で加えた。乾燥雰囲気下、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣へエタノールおよびアンモニア(28%水溶液)を0℃で加えた。乾燥雰囲気下、混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を水およびIPEで洗浄し、減圧下乾燥し、標題化合物 (0.461 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.92 (3H, s), 6.54 (1H, dd, J = 3.5, 0.9 Hz), 7.49-7.54 (1H, m), 8.06 (1H, s), 11.79 (1H, brs).
1-(3-フルオロベンジル)-6-ヨード-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(222 mg)、3-メトキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン(90 mg)、リン酸カリウム(384 mg)、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.104 mL)、ヨウ化銅(I)(63.2 mg)、およびTHF(5 mL)の混合物をマイクロ波照射下、100℃で3時間撹拌した。混合物を室温で、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、酢酸エチルで粉末化し、標題化合物 (71.9 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.62 (3H, s), 3.74 (3H, s), 5.62 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 3.8 Hz), 6.94-7.20 (3H, m), 7.33-7.45 (1H, m), 8.07 (1H, d, J = 3.8 Hz), 8.19 (1H, s), 8.54 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.81 (1H, d, J = 2.4 Hz).
1-(5-(1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル)エタノール
a) 1-(5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル)エタノン
クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)(0.31 g)、フッ化セシウム(4.33 g)、3-クロロ-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン(3.68 g)、トリブチル(1-エトキシビニル)スタンナン(5.8 mL)およびDME(40 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、80℃で3時間撹拌した。混合物を、フッ化カリウム水溶液にあけ、不溶物を除去し、酢酸エチルで抽出した。有機層をフッ化カリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄したのち、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた残渣(3.86 g)を室温でメタノール(100 mL)/塩酸(2N 水溶液)(25 mL)で希釈した。混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄したのち、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (3.05 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ -0.16--0.09 (9H, m), 0.80-0.91 (2H, m), 2.71 (3H, s), 3.53-3.64 (2H, m), 5.72 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 3.7 Hz), 8.38 (1H, d, J = 3.7 Hz), 9.05 (1H, s).
1-(5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル)エタノン(3.05 g)およびメタノール(60 mL)の混合物に水素化ホウ素ナトリウム(0.398 g)を0℃で加えた。混合物を室温で15分間撹拌した。混合物を、塩酸(0.1N 水溶液)にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄したのち、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣とTFA(20 mL)の混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下濃縮した。残渣をエタノール/アンモニア(28% 水溶液)で希釈した。混合物を60℃で15分間撹拌したのち、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (2.22 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.45 (3H, d, J = 6.5 Hz), 4.87 (1H, q, J = 6.5 Hz), 5.37 (1H, brs), 6.58 (1H, dd, J = 3.6, 1.8 Hz), 6.86-7.34 (1H, m), 7.79 (1H, dd, J = 3.5, 2.8 Hz), 8.53 (1H, s), 11.89 (1H, brs).
1-(3,5-ジフルオロベンジル)-6-ヨード-2-(イソプロピルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(707 mg)、1-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル)エタノール 1TFA塩(400 mg)、リン酸カリウム(919 mg)、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.249 mL)、ヨウ化銅(I)(151 mg)、およびTHF(8 mL)の混合物をマイクロ波照射下、100℃で3時間撹拌した。混合物を室温で、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄したのち、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (610 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.39 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.49 (6H, d, J = 6.8 Hz), 4.11-4.25 (1H, m), 4.84 (1H, dd, J = 6.5, 4.8 Hz), 5.44-5.60 (3H, m), 6.89-7.02 (3H, m), 7.17-7.29 (1H, m), 8.33 (1H, d, J = 3.9 Hz), 8.52 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.69 (1H, s), 8.85 (1H, d, J = 2.4 Hz).
1-(5-(1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-(イソプロピルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル)エタノール(1.18 g)およびアセトニトリル(30 mL)の混合物ににメタクロロ過安息香酸(0.73 g)を0℃で加えた。混合物を0℃で2時間撹拌したのち、ナトリウムメトキシド(28% メタノール溶液)(1.5 mL)を0℃で加えた。混合物を、室温で15分間撹拌した。反応混合物を室温で水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (0.53 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.39 (3H, d, J = 6.5 Hz), 4.24 (3H, s), 4.77-4.89 (1H, m), 5.35 (2H, s), 5.50 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.91 (1H, d, J = 3.8 Hz), 7.02-7.12 (2H, m), 7.16-7.27 (1H, m), 8.29 (1H, d, J = 3.8 Hz), 8.36 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.64-8.71 (2H, m).
(R)-1-(5-(1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル)エタノール(光学異性体)
1-(5-(1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル)エタノールのラセミ体 (553.5 mg) をSFC (カラム:CHIRALPAK ASH (LA005)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:二酸化炭素/エタノール(0.3%ジエチルアミン含有) = 700/300) にて分取し、エタノール/水から結晶化し、保持時間の小さい方の標題化合物 (0.219 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.39 (3H, d, J = 6.5 Hz), 4.24 (3H, s), 4.75-4.93 (1H, m), 5.35 (2H, s), 5.50 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.91 (1H, d, J = 3.8 Hz), 7.01-7.11 (2H, m), 7.16-7.27 (1H, m), 8.29 (1H, d, J = 3.8 Hz), 8.36 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.64-8.70 (2H, m).
(S)-1-(5-(1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル)エタノール(光学異性体)
1-(5-(1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル)エタノールのラセミ体 (553.5 mg) をSFC (カラム:CHIRALPAK ASH (LA005)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:二酸化炭素/エタノール(0.3%ジエチルアミン含有) = 700/300) にて分取し、エタノール/水から結晶化し、保持時間の大きい方の標題化合物 (0.197 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.39 (3H, d, J = 6.5 Hz), 4.24 (3H, s), 4.78-4.90 (1H, m), 5.35 (2H, s), 5.50 (1H, d, J = 4.7 Hz), 6.91 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.01-7.11 (2H, m), 7.16-7.27 (1H, m), 8.29 (1H, d, J = 3.9 Hz), 8.36 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.66-8.69 (2H, m).
1-(5-(1-(3-フルオロベンジル)-2-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル)エタノール(光学異性体)
a) 1-(3-フルオロベンジル)-6-ヨード-2-(イソプロピルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
乾燥雰囲気下、N3-(3-フルオロベンジル)-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン(5 g)、CDI(4.75 g)とTHF(50 mL) の混合物を60 ℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温で水で反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、茶色固体を1-(3-フルオロベンジル)-6-ヨード-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オンとして得た。得られた個体およびオキシ塩化リン(50 mL)の 混合物を、100 ℃で2日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をTHFで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥したのち濃縮した。残渣をTHF(100 mL)で希釈した。混合物に0 ℃でナトリウム 2-プロパンチオラート(2.066 g)を加えた。窒素雰囲気下、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。不溶物を除去し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (5.87 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.45 (6H, d, J = 6.8 Hz), 4.05-4.16 (1H, m), 5.42 (2H, s), 6.93 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.00-7.19 (2H, m), 7.34-7.44 (1H, m), 8.41 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.51 (1H, d, J = 1.9 Hz).
1-(3-フルオロベンジル)-6-ヨード-2-(イソプロピルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(1017 mg)、1-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル)エタノール 1TFA塩(600 mg)、リン酸カリウム(1378 mg)、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.374 mL)、ヨウ化銅(I)(227 mg)、およびTHF(10 mL)の混合物をマイクロ波照射下、100℃で3時間撹拌した。混合物を室温で、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (600 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.40 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.49 (6H, d, J = 6.8 Hz), 4.10-4.26 (1H, m), 4.72-4.91 (1H, m), 5.41-5.56 (3H, m), 6.93 (1H, d, J = 3.8 Hz), 7.02-7.24 (3H, m), 7.35-7.48 (1H, m), 8.33 (1H, d, J = 3.8 Hz), 8.53 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.68 (1H, s), 8.83 (1H, d, J = 2.3 Hz).
1-(5-(1-(3-フルオロベンジル)-2-(イソプロピルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル)エタノール(1.24 g)、DMF(5 mL)および酢酸エチル(30 mL)の混合物にメタクロロ過安息香酸(0.79 g)を0℃で加えた。混合物を室温で3時間撹拌したのち、減圧下濃縮した。残渣をTHF(20 mL)で希釈し、ナトリウムメトキシド(28% メタノール溶液)(2.8 mL)を0℃で加えた。混合物を、室温で10分間撹拌した。反応混合物を室温で水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥したのち濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、1-(5-(1-(3-フルオロベンジル)-2-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル)エタノールを得た。1-(5-(1-(3-フルオロベンジル)-2-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル)エタノールのラセミ体(688 mg) をSFC (カラム:CHIRALPAK ASH (S90ASHSCZ-RA001)、30 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:二酸化炭素/エタノール= 800/200) にて分取し、保持時間の小さい方の化合物をエタノール/水から結晶化し、標題化合物 (335 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.40 (3H, d, J = 6.5 Hz), 4.24 (3H, s), 4.84 (1H, dd, J = 6.5, 4.8 Hz), 5.34 (2H, s), 5.50 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.91 (1H, d, J = 3.8 Hz), 7.10-7.25 (3H, m), 7.36-7.46 (1H, m), 8.28 (1H, d, J = 3.8 Hz), 8.37 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.64-8.70 (2H, m).
1-(5-(1-(3-フルオロベンジル)-2-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル)エタノール(光学異性体)
1-(5-(1-(3-フルオロベンジル)-2-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル)エタノールのラセミ体 (688 mg) をSFC (カラム:CHIRALPAK ASH (S90ASHSCZ-RA001)、30 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:二酸化炭素/エタノール= 800/200) にて分取し、保持時間の大きい方の化合物をエタノール/水から結晶化し、標題化合物(309 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.40 (3H, d, J = 6.4 Hz), 4.24 (3H, s), 4.79-4.90 (1H, m), 5.34 (2H, s), 5.50 (1H, d, J = 4.7 Hz), 6.91 (1H, d, J = 3.8 Hz), 7.08-7.25 (3H, m), 7.40 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.28 (1H, d, J = 4.0 Hz), 8.37 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.64-8.70 (2H, m).
1-(3,5-ジフルオロベンジル)-6-(4-メトキシピロロ[1,2-b]ピリダジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
5-ブロモピリジン-2,3-ジアミン(83.5 g)の酢酸(500 mL)溶液を、2日間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をIPEで粉末化し、減圧下乾燥し、標題化合物 (93 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.51-2.53 (3H, m), 8.12 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.31 (1H, d, J = 2.2 Hz), 12.96 (1H, brs).
6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(3 g)、1-(ブロモメチル)-3,5-ジフルオロベンゼン(2.014 mL)、およびTHF(40 mL)の混合物に、60℃で、水酸化カリウム(2.381 g)を加えた。反応混合物を、60℃で終夜撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、エタノール/IPEから結晶化した。得られた析出物をろ取し、IPEで洗浄し、標題化合物 (2.000 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.55 (3H, s), 5.55 (2H, s), 6.82-6.93 (2H, m), 7.20 (1H, tt, J = 9.4, 2.2 Hz), 8.31 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.43 (1H, d, J = 2.2 Hz).
6-ブロモ-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(400 mg)、ビス(ピナコラト)ジボロン(468 mg)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(108 mg)、酢酸カリウム(452 mg)、THF(9 mL)およびDMSO(0.9 mL)の混合物をマイクロ波照射下、110℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、不溶物をセライトろ過で除いた。ろ液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をろ取し、IPEで洗浄し、標題化合物 (387 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (12H, s), 2.57 (3H, s), 5.65 (2H, s), 6.71-6.85 (2H, m), 7.19 (1H, tt, J = 9.3, 2.2 Hz), 8.10 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.60 (1H, d, J = 1.5 Hz).
1H-ピロール-1-アミン(9.62 mL)およびジエチル (エトキシメチレン)マロナート(30 mL)の混合物を、125℃で2時間撹拌した。反応混合物をジフェニルエーテル(40 mL)で希釈し、得られた混合物を200℃で3時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (15.97 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 4.4, 2.5 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 4.4, 1.6 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 2.6, 1.6 Hz), 8.32 (1H, s), 12.11 (1H, brs).
エチル 4-オキソ-1,4-ジヒドロピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキシラート(15.9 g)、8N 水酸化ナトリウム水溶液(40 mL)およびエタノール(150 mL)の混合物を、6時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に6N 塩酸(65 mL)および水を加えた。析出物をろ取し、水で洗浄し、標題化合物 (13.40 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.80 (1H, dd, J = 4.4, 2.6 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 4.4, 1.6 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 2.6, 1.6 Hz), 8.26 (1H, s).
4-オキソ-1,4-ジヒドロピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸(13.0 g)およびDMSO(50 mL)の混合物を、窒素雰囲気下、150℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (8.27 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.99 (1H, d, J = 5.3 Hz), 6.56 (1H, dd, J = 4.3, 1.7 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 4.2, 2.6 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 2.6, 1.7 Hz), 7.89 (1H, d, J = 5.3 Hz), 11.37 (1H, s).
ピロロ[1,2-b]ピリダジン-4(1H)-オン(2.00 g)およびヨードメタン(1.1 mL)のTHF(15 mL)およびDMF(5 mL)溶液に、0℃で、炭酸セシウム(5.90 g)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (1.846 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.98 (3H, s), 6.21 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.53 (1H, dd, J = 4.3, 1.7 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 4.2, 2.7 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 2.6, 1.7 Hz), 8.05 (1H, d, J = 5.4 Hz).
4-メトキシピロロ[1,2-b]ピリダジン(1.83 g)のTHF(50 mL)溶液に、0℃で、1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(3.54 g)を加えた。混合物を0℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (3.54 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.99 (3H, s), 6.37 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.07 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 5.6 Hz).
5,7-ジブロモ-4-メトキシピロロ[1,2-b]ピリダジン(3.52 g)のTHF溶液(70 mL)に、窒素雰囲気下、−78℃で、n-ブチルリチウム(1.6 M ヘキサン溶液)(7.1 mL)を滴下した。混合物を、窒素雰囲気下、−78℃で0.5時間撹拌した。反応混合物に−78℃で水を加え、室温まで昇温し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (2.501 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.96 (3H, s), 6.25 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 2.9, 0.3 Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.07 (1H, d, J = 5.5 Hz).
5-ブロモ-4-メトキシピロロ[1,2-b]ピリダジン(80 mg)、1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(107 mg)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(20 mg)、炭酸セシウム(2 M 水溶液)(0.5 mL)およびDME(10 mL)の混合物をマイクロ波照射下、110℃で1時間撹拌した。反応混合物をTHFで希釈した。不溶物をセライトろ過で除き、THFで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製した。得られた生成物をろ取し、酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物 (54 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.59 (3H, s), 3.67 (3H, s), 5.57 (2H, s), 6.24 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.81-6.96 (3H, m), 7.21 (1H, tt, J = 9.4, 2.3 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.08 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.1 Hz).
1-(3-フルオロベンジル)-6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン
ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン(14 g)、DIPEA(18.1 mL)、N,N-ジメチルベンゼンアミン(12.56 g)、塩化ホスホリル(42.6 mL)およびトルエン(300 mL)の混合物を、100℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣とTHF(100 mL)の懸濁液に室温でナトリウム メトキシド(28%メタノール溶液)(140 g)を加えた。混合物を室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (12.1 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.09 (3H, s), 6.73-6.91 (2H, m), 7.94 (1H, dd, J = 2.5, 1.6 Hz), 8.19 (1H, s).
4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン(12 g)のTHF(200 mL)溶液にNBS(28.6 g)、を室温で加えた。混合物を、窒素雰囲気下、室温で1時間および50℃で1時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で0 ℃で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をIPE洗浄し、標題化合物 (22.5 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ4.10 (3H, s), 7.22 (1H, s), 8.33 (1H, s).
5,7-ジブロモ-4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン(22.5 g)のTHF(450 mL)溶液に−78℃で、n-ブチルリチウム(1.6 M ヘキサン溶液)(64.1 mL)を加えた。混合物を、窒素雰囲気下、−78℃で30分間撹拌した。反応混合物に−78℃で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をヘキサンで洗浄し、標題化合物 (14.5 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ4.09 (3H, s), 6.96 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.19 (1H, s).
5-ブロモピリジン-2,3-ジアミン(83.5 g)の酢酸(500 mL)溶液を、2日間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をIPEで粉末化し、減圧下乾燥し、標題化合物 (93 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.51-2.53 (3H, m), 8.12 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.31 (1H, d, J = 2.2 Hz), 12.96 (1H, brs).
6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(2.5 g)、3-フルオロベンジル ブロミド(1.735 mL)、およびTHF(30 mL)の混合物に、60℃で、水酸化カリウム(1.984 g)を加えた。混合物を、60℃で終夜撹拌した。室温に冷却したのち、反応溶液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(1.23 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.54 (3H, s), 5.51 (2H, s), 6.93-7.19 (3H, m), 7.31-7.44 (1H, m), 8.27 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.0 Hz).
6-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(412 mg)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II )ジクロリド ジクロロメタン錯体(107 mg)、ビス( ピナコラト)ジボロン(667 mg)、酢酸カリウム(391 mg)、THF(5 mL)およびDMSO(0.5 mL)の混合物をマイクロ波照射下、120℃で40分間撹拌した。室温で混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣をIPEで洗浄し、標題化合物 (108 mg) を得た。
MS, found:286.1.
5-ブロモ-4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン(52 mg)、1-(3-フルオロベンジル)-2-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(108 mg)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(14 mg)、炭酸セシウム(2 M 水溶液)(0.215 mL)およびDME(1 mL)の混合物をマイクロ波照射下、100℃で40分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (12 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.60 (3H, s), 3.80 (3H, s), 5.58 (2H, s), 6.96 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.01-7.09 (2H, m), 7.15 (1H, td, J = 8.8, 3.0 Hz), 7.42 (1H, td, J = 8.0, 6.0 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.21 (1H, s), 8.57 (1H, d, J = 2.1 Hz).
(1-(3,5-ジフルオロベンジル)-6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)メタノール
a) 4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン
5-ブロモ-4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン(10 g)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II )ジクロリド ジクロロメタン錯体(3.58 g)、ビス( ピナコラト)ジボロン(17.82 g)、酢酸カリウム(17.21 g)、THF(70 mL)およびDMSO(10 mL)の混合物をマイクロ波照射下、120℃で30分間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣をDiolシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(3.96 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.30 (12H, s), 4.06 (3H, s), 6.90-7.01 (1H, m), 7.86-7.96 (1H, m), 8.24 (1H, s).
N3-(3,5-ジフルオロベンジル)-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン(1 g)、グリコール酸(5 g)およびTHF(1 mL)の混合物をマイクロ波照射下、150℃で2.5時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、8N 水酸化ナトリウム水溶液で中和し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) およびNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (0.65 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.77 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.61 (2H, s), 5.84-5.95 (1H, m), 6.91-7.04 (2H, m), 7.19 (1H, tt, J = 9.3, 2.4 Hz), 8.33 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.58 (1H, d, J = 2.0 Hz).
(1-(3,5-ジフルオロベンジル)-6-ヨード-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)メタノール(0.915 g)、4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン(2 g)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(0.137 g)、炭酸セシウム(2 M 水溶液)(3.05 mL)およびDME(14 mL)の混合物をマイクロ波照射下、100℃で40分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、残渣をエタノール/水から結晶化し、標題化合物 (0.35 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.79 (3H, s), 4.83 (2H, d, J = 3.0 Hz), 5.65 (2H, s), 5.91 (1H, brs), 6.95-7.09 (3H, m), 7.15-7.29 (1H, m), 8.02-8.10 (2H, m), 8.22 (1H, s), 8.62 (1H, d, J = 1.9 Hz).
6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 6-ブロモ-2-メチル-1-((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルバルデヒド(0.8 g)および5-ブロモピリジン-2,3-ジアミン (1 g) のTHF (20 mL) 溶液に室温で酢酸(0.4 mL)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣のTHF(20 mL)/メタノール(50 mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(300 mg)を0 ℃で加え、1時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、薄黄色固体を5-ブロモ-N3-((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)ピリジン-2,3-ジアミン (0.38 g) として得た。得られた薄黄色固体(300 mg)、酢酸(0.1 mL)、DMAP(10 mg)、プロピルホスホン酸無水物(50%酢酸エチル溶液)(0.938 mL)、DIPEA(0.464 mL)およびTHF(10 mL)の混合物をマイクロ波照射下、200℃で2時間撹拌した。混合物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物(188 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.55 (3H, s), 3.81 (3H, s), 5.63 (2H, s), 5.70 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.30 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.42 (1H, d, J = 2.2 Hz).
6-ブロモ-2-メチル-1-((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(61 mg)、4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン(151 mg)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(11 mg)、炭酸セシウム(2 M 水溶液)(0.2 mL)およびDME(3 mL)の混合物をマイクロ波照射下、100℃で40分間撹拌した。混合物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、残渣をエタノール/酢酸エチル/ヘプタンから結晶化し、標題化合物 (33 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.60 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.86 (3H, s), 5.65 (2H, s), 5.72 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.03 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.31 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.02-8.08 (2H, m), 8.21 (1H, s), 8.56 (1H, d, J = 2.0 Hz).
6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-((3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) tert-ブチル 2-(6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)アセタート
6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(40 g) のDMF (300 mL) 溶液に水素化ナトリウム (60%, 油状)(15.09 g) を0 ℃で加えた。0 ℃で30分間撹拌した後、tert-ブチル クロロアセタート (40.6 mL)を混合物に加えた。混合物を0 ℃で1時間撹拌した。酢酸 (20 mL)と水で反応を0℃で停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち半量まで減圧濃縮した。沈殿物をろ取し、IPEで洗浄し、標題化合物 (21.11 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.43 (9H, s), 2.49 (3H, s), 5.15 (2H, s), 8.33 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.41 (1H, d, J = 2.2 Hz).
tert-ブチル 2-(6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)アセタート (3.00 g) のTFA (10 mL) 溶液を室温で1時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、茶色油状物を得た。得られた茶色油状物、プロピルホスホン酸無水物(50%酢酸エチル溶液)(14.40 mL)(Z)-N'-ヒドロキシアセトイミドアミド (1.00 g)、DIPEA (8 mL)、酢酸エチル (10 mL)の混合物を80℃で4時間撹拌した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (1.980 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.28 (3H, s), 2.58 (3H, s), 5.97 (2H, s), 8.39 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.2 Hz).
4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン(680 mg)、5-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール (576 mg)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (105 mg) 、炭酸セシウム(2 M 水溶液)(2.336 mL)およびDME(14 mL)の混合物をマイクロ波照射下、100℃で40分間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、得られた固体をTHF/酢酸エチル/ヘプタンから結晶化し、標題化合物 (310 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.29 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.00 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.14-8.30 (2H, m), 8.59 (1H, d, J = 2.1 Hz).
6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-(1,3-チアゾール-2-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 5-ブロモ-N3-(チアゾール-2-イルメチル)ピリジン-2,3-ジアミン
2-チアゾールカルボキシアルデヒド(1.553 mL)および 5-ブロモピリジン-2,3-ジアミン (3 g) のTHF (50 mL) 溶液に室温で酢酸(0.4 mL)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣のTHF(20 mL)/メタノール(50 mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(4 g)を0 ℃で加え、10分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (2.32 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.65 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.81 (2H, s), 6.13 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.66 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.34 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.63 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.77 (1H, d, J = 3.3 Hz).
5-ブロモ-N3-(チアゾール-2-イルメチル)ピリジン-2,3-ジアミン(620 mg)、酢酸(0.162 mL)、DMAP(20 mg)、プロピルホスホン酸無水物(50%酢酸エチル溶液)(1.918 mL)、DIPEA(843 mg)およびTHF(10 mL)の混合物をマイクロ波照射下、200℃で2時間撹拌した。混合物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(540 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.63 (3H, s), 5.92 (2H, s), 7.70-7.81 (2H, m), 8.37-8.45 (2H, m).
2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)チアゾール(100 mg)、4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン(125 mg)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(20 mg)、炭酸セシウム(2 M 水溶液)(0.3 mL)およびDME(4 mL)の混合物をマイクロ波照射下、100℃で1時間撹拌した。混合物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、得られた個体をエタノール/酢酸エチル/ヘプタンから結晶化し、標題化合物 (47 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.66 (3H, s), 3.88 (3H, s), 5.93 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.73 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.80 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.22 (1H, s), 8.57 (1H, d, J = 2.1 Hz).
6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-((5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール
水酸化カリウム (2.00 g) を6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (5.80 g)、2-(クロロメチル)-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール(3.70 g)およびTBAI (1.01 g)のTHF (80 mL)溶液に室温で加えた。混合物を60 ℃で2時間撹拌した。混合物を室温で水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物(1.550 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.47 (3H, s), 2.61 (3H, s), 5.86 (2H, s), 8.36 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.44 (1H, d, J = 2.2 Hz).
4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン(550 mg)、2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール (450 mg) 、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (50 mg) 、炭酸セシウム(2 M 水溶液)(1.3 mL)およびDME(10 mL)の混合物をマイクロ波照射下、100℃で1時間撹拌した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製した。得られた固体を酢酸エチル/エタノール/ヘプタンから結晶化し、標題化合物 (255 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.47 (3H, s), 2.66 (3H, s), 3.97 (3H, s), 5.88 (2H, s), 7.07 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.23 (1H, s), 8.58 (1H, d, J = 2.1 Hz).
6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-((2-メチル-1,3-オキサゾール-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 4-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-2-メチルオキサゾール
6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(0.361 g)、4-(ブロモメチル)-2-メチルオキサゾール(0.30 g)、およびTHF(10 mL)の混合物に、60℃で、水酸化カリウム(0.287 g)を加えた。混合物を、60℃で窒素雰囲気下4時間撹拌した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (0.124 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.32 (3H, s), 2.67 (3H, s), 5.33 (2H, s), 8.09 (1H, s), 8.34-8.37 (1H, m), 8.37-8.40 (1H, m).
4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン(120 mg)、4-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-2-メチルオキサゾール(79.5 mg)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(13 mg)、炭酸セシウム(2 M 水溶液)(0.200 mL)およびDME(3.0 mL)の混合物をマイクロ波照射下、100℃で15分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) で精製し、残渣をエタノール/酢酸エチル/ヘプタンから結晶化し、標題化合物 (57.9 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.33 (3H, s), 2.71 (3H, s), 3.96 (3H, s), 5.34 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.12 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.23 (1H, s), 8.52 (1H, d, J = 2.1 Hz).
6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-((1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 5-ヨード-N3-((1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ピリジン-2,3-ジアミン
1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルバルデヒド(0.516 g)および 5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン(1 g)、酢酸(0.256 mL)とTHF (20 mL) の混合物を窒素雰囲気下、室温で21時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和して、THFと酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣のTHF(40 mL)/メタノール(10 mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(0.485 g)を0 ℃で加え、室温で1時間撹拌した。水と飽和塩化アンモニウム水溶液で室温で反応を停止し、混合物を塩基性にして、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) で精製し、標題化合物 (0.325 g) を得た。
MS: [M+H]+ 330.1.
5-ヨード-N3-((1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ピリジン-2,3-ジアミン(325.1 mg)、酢酸(0.075 mL)、DMAP(18 mg)、プロピルホスホン酸無水物(1.7M酢酸エチル溶液)(0.99 mL)、DIPEA(0.346 mL)およびTHF(3 mL)の混合物をマイクロ波照射下、160℃で1時間撹拌した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸エチル) で精製し、得られた固体をIPEで洗浄して、標題化合物 (240 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 354.0.
6-ヨード-2-メチル-1-((1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(81 mg)、4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン(175 mg)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(12 mg)、炭酸セシウム(2 M 水溶液)(0.195 mL)およびDME(1 mL)の混合物をマイクロ波照射下、100℃で1時間撹拌した。溶媒を留去したのち、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、得られた固体をIPEで洗浄し、標題化合物 (31.3 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.67 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.95 (3H, s), 5.41 (2H, s), 6.21 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.05 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.15 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.22 (1H, s), 8.52 (1H, d, J = 2.1 Hz).
6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-((2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 5-ヨード-N3-((2-メチルチアゾール-4-イル)メチル)ピリジン-2,3-ジアミン
2-メチルチアゾール-4-カルバルデヒド(390 mg)および 5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン(770 mg)、酢酸(0.198 mL)とTHF (15 mL)の混合物を窒素雰囲気下、室温で21時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で0 °Cで中和して、THFと酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣のTHF(40 mL)/メタノール(10 mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(311 mg)を0 ℃で加え、混合物を室温で30分撹拌した。水と飽和塩化アンモニウム水溶液で室温で反応を停止し、混合物を塩基性にして、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) で精製し、標題化合物 (708 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 347.1.
5-ヨード-N3-((2-メチルチアゾール-4-イル)メチル)ピリジン-2,3-ジアミン (300mg)、酢酸(0.075 mL)、DMAP(16 mg)、プロピルホスホン酸無水物(1.7M酢酸エチル溶液)(0.868 mL)、DIPEA(0.304 mL)およびTHF(2.5 mL)の混合物をマイクロ波照射下、160℃で1時間撹拌した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸エチル) で精製し、得られた固体をIPEで洗浄して、標題化合物 (265 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 370.9.
4-((6-ヨード-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-2-メチルチアゾール(94 mg)、4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン(175 mg)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(13 mg)、炭酸セシウム(2 M 水溶液)(0.218 mL)およびDME(1 mL)の混合物をマイクロ波照射下、100℃で1時間撹拌した。溶媒を留去したのち、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、得られた固体をIPEで洗浄し、標題化合物 (57.3 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.58 (3H, s), 2.71 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.51 (2H, s), 7.04 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.52 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.22 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 2.1 Hz).
6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-(1,3-オキサゾール-2-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) N-(2-アミノ-5-ヨードピリジン-3-イル)オキサゾール-2-カルボキサミド
5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン(1 g)、オキサゾール-2-カルボン酸(0.482 g)、HATU(2.27 g)、Et3N(1.78 mL)及びDMF(10 mL)の混合物を0 °Cで1時間攪拌したのち、室温で終夜攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で稀釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/へキサン) で精製し、標題化合物 (0.781 g) を得た。標題化合物のさらなる精製を行わず、次の反応に使った。
MS: [M+H]+ 330.9.
N-(2-アミノ-5-ヨードピリジン-3-イル)オキサゾール-2-カルボキサミド(750 mg)のTHF(6 mL)溶液にBH3-THF錯体(1M THF溶液)(9 mL)を室温で滴下した。混合物を窒素雰囲気下で60 °Cで2時間攪拌した。室温で水で反応を停止した後、混合物をHCl(1N水溶液)で酸性にした。混合物を60 °Cで30分攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で室温で中和したのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/へキサン) で精製し、標題化合物 (153 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 316.9.
5-ヨード-N3-(オキサゾール-2-イルメチル)ピリジン-2,3-ジアミン(152.8mg)、酢酸(0.045 mL)、DMAP(9 mg)、プロピルホスホン酸無水物(1.7M酢酸エチル溶液)(0.484 mL)、DIPEA(0.195 mL)およびTHF(1.5 mL)の混合物をマイクロ波照射下、160℃で1時間撹拌した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸エチル) で精製し、得られた固体をIPEで洗浄して、標題化合物 (99 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 341.0.
2-((6-ヨード-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)オキサゾール(98 mg)、4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン(210 mg)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(16 mg)、炭酸セシウム(2 M 水溶液)(0.261 mL)およびDME(1.2 mL)の混合物をマイクロ波照射下、100℃で1時間撹拌した。溶媒を留去したのち、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、得られた固体をIPEで洗浄し、標題化合物 (44.1 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.64 (3H, s), 3.95 (3H, s), 5.77 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.22 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.14 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.23 (1H, s), 8.57 (1H, d, J = 2.0 Hz).
6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-((1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) N-(2-アミノ-5-ヨードピリジン-3-イル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド
5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン(1 g)、1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸(0.54 g)、HATU(2.27 g)、Et3N(1.78 mL)及びDMF(10 mL)の混合物を0 °Cで1時間攪拌したのち、室温で終夜攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で稀釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/へキサン) で精製し、標題化合物 (0.987 g) を得た。標題化合物のさらなる精製を行わず、次の反応に使った。
MS: [M+H]+ 344.9.
N-(2-アミノ-5-ヨードピリジン-3-イル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド(985 mg)のTHF(8 mL)溶液にBH3-THF錯体(1M THF溶液)(11 mL)を室温で滴下した。混合物を窒素雰囲気下で60 ℃で2時間攪拌した。室温で水で反応を停止した後、混合物をHCl(1N水溶液)で酸性にした。混合物を60 ℃で30分攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で室温で中和したのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) で精製し、標題化合物 (682 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 331.0.
5-ヨード-N3-((1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピリジン-2,3-ジアミン (300 mg)、酢酸(0.084 mL)、DMAP(16 mg)、プロピルホスホン酸無水物(1.7M酢酸エチル溶液)(0.910 mL)、DIPEA(0.350 mL)およびTHF(2.5 mL)の混合物をマイクロ波照射下、160 ℃で1時間撹拌した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、得られた固体をIPEで洗浄して、標題化合物 (167 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 355.0.
6-ヨード-2-メチル-1-((1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(97 mg)、4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン(200 mg)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(15 mg)、炭酸セシウム(2 M 水溶液)(0.249 mL)およびDME(1 mL)の混合物をマイクロ波照射下、100℃で1時間撹拌したのち、120℃で20分撹拌した。溶媒を留去したのち、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、得られた固体をIPEで洗浄し、標題化合物 (59.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.72 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.99 (3H, s), 5.56 (2H, s), 7.07 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.14 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.23 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 2.1 Hz).
6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-((2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 5-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-2-メチルオキサゾール
6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(4.53 g)、5-(ブロモメチル)-2-メチルオキサゾール(3.76 g)、およびTHF(100 mL)の混合物に、室温で、水酸化カリウム(3.60 g)を加えた。混合物を、60℃で窒素雰囲気下終夜撹拌した。不溶物をフィルターろ過で取り除き、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (2.030 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.32 (3H, s), 2.66 (3H, s), 5.57 (2H, s), 7.19 (1H, s), 8.41 (2H, d, J = 0.7 Hz).
4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン(203 mg)、5-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-2-メチルオキサゾール(140 mg)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(18 mg)、炭酸セシウム(2 M 水溶液)(0.30 mL)およびDME(3.0 mL)の混合物をマイクロ波照射下、100℃で20分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) で精製し、残渣をエタノール/酢酸エチル/ヘプタンから結晶化し、標題化合物 (78 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.34 (3H, s), 2.70 (3H, s), 3.97 (3H, s), 5.58 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.21 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.20-8.26 (2H, m), 8.54 (1H, d, J = 2.1 Hz).
6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-(ピラジン-2-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 6-ブロモ-2-メチル-1-(ピラジン-2-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(600 mg)をTHF(20 mL)に60℃で溶解させ、水酸化カリウム(476 mg)および2-(ブロモメチル)ピラジン(490 mg)を加えた。混合物を60℃で16時間撹拌した。室温に冷却したのち、反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた個体を酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物 (88.3 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.59 (3H, s), 5.71 (2H, s), 8.34 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.53 (1H, dd, J = 2.5, 1.6 Hz), 8.59 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.82 (1H, d, J = 1.5 Hz).
6-ブロモ-2-メチル-1-(ピラジン-2-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(82 mg)、4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン(100 mg)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(15.16 mg)、炭酸セシウム(2 M 水溶液)(0.3 mL)およびDME(3 mL)の混合物をマイクロ波照射下、100℃で1時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、得られた個体を酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物 (45.9 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.66 (3H, s), 3.83 (3H, s), 5.73 (2H, s), 7.03 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.15 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.21 (1H, s), 8.54 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.57-8.62 (2H, m), 8.83 (1H, d, J = 1.3 Hz).
6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-(ピリミジン-2-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 6-ブロモ-2-メチル-1-(ピリミジン-2-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(700 mg)をTHF(20 mL)に60℃で溶解させ、水酸化カリウム(741 mg)、テトラブチルアンモニウム ヨージド(1829 mg)、および2-(クロロメチル)ピリミジン塩酸塩(599 mg)を加えた。混合物を60℃で3時間撹拌した。室温に冷却したのち、反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた個体を酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物 (199 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.50 (3H, s), 5.76 (2H, s), 7.45 (1H, t, J = 4.9 Hz), 8.26 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.76 (1H, s), 8.77 (1H, s).
6-ブロモ-2-メチル-1-(ピリミジン-2-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(82 mg)、4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン(100 mg)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(15.16 mg)、炭酸セシウム(2 M 水溶液)(0.3 mL)およびDME(3 mL)の混合物をマイクロ波照射下、100℃で1時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、得られた個体を酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物 (33.8 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.57 (3H, s), 3.82 (3H, s), 5.77 (2H, s), 7.04 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.45 (1H, t, J = 4.9 Hz), 8.01-8.11 (2H, m), 8.20 (1H, s), 8.54 (1H, s), 8.79 (2H, d, J = 5.0 Hz).
6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 5-ヨード-N3-(ピリジン-4-イルメチル)ピリジン-2,3-ジアミン
イソニコチンアルデヒド(1.34 g)および5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン (2 g) のTHF (20 mL) 溶液に室温で酢酸(0.6 mL)を加えた。混合物を室温で21時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を0 ℃で加え、THF/酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣のTHF(30 mL)/メタノール(3 mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(0.644 g)を0 ℃で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に0 ℃で塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (933 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.35 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.76 (1H, t, J = 5.9 Hz), 5.81 (2H, s), 6.59 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.32-7.35 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.49-8.54 (2H, m).
5-ヨード-N3-(ピリジン-4-イルメチル)ピリジン-2,3-ジアミン(917 mg)、酢酸(0.209 mL)、DMAP(51.5 mg)、プロピルホスホン酸無水物(50%酢酸エチル溶液)(2.98 mL)、DIPEA(0.982 mL)およびTHF(15 mL)の混合物をマイクロ波照射下、160℃で1時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた個体をIPEで洗浄して、標題化合物 (606 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.51 (3H, s), 5.59 (2H, s), 7.05 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.38 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.49-8.57 (3H, m).
6-ヨード-2-メチル-1-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(95 mg)、4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン(100 mg)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(15.16 mg)、炭酸セシウム(2 M 水溶液)(0.3 mL)およびDME(3 mL)の混合物をマイクロ波照射下、100℃で1時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、得られた個体を酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物 (46.1 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.58 (3H, s), 3.74 (3H, s), 5.63 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.10 (2H, d, J = 5.7 Hz), 8.04 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.09 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.20 (1H, s), 8.53-8.60 (3H, m).
6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 6-ブロモ-2-メチル-1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(600 mg)をTHF(20 mL)に60℃で溶解させ、水酸化カリウム(635 mg)および3-(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩(787 mg)を加えた。混合物を60℃で3時間撹拌した。室温に冷却したのち、反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた個体を酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物 (382 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.58 (3H, s), 5.58 (2H, s), 7.36 (1H, ddd, J = 7.9, 4.8, 0.8 Hz), 7.52 (1H, dt, J = 8.2, 1.9 Hz), 8.36 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.42 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.49-8.55 (2H, m).
6-ブロモ-2-メチル-1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(82 mg)、4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン(100 mg)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(15.16 mg)、炭酸セシウム(2 M 水溶液)(0.3 mL)およびDME(3 mL)の混合物をマイクロ波照射下、100℃で1時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、得られた個体を酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物 (49.6 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.63 (3H, s), 3.82 (3H, s), 5.61 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 7.6, 4.5 Hz), 7.53-7.61 (1H, m), 8.05 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.21 (1H, s), 8.52 (1H, dd, J = 4.7, 1.5 Hz), 8.56 (2H, d, J = 1.9 Hz).
6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-((5-メチル-1,2-オキサゾール-3-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 3-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-メチルイソオキサゾール
6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(1.361 g)、3-(ブロモメチル)-5-メチルイソオキサゾール(1.13 g)、およびTHF(30 mL)の混合物に、室温で、水酸化カリウム(1.081 g)を加えた。混合物を、60℃で窒素雰囲気下4時間撹拌した。反応混合物を室温で水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、残渣をIPEで洗浄し、標題化合物 (0.819 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.35 (3H, d, J = 0.8 Hz), 2.59 (3H, s), 5.58 (2H, s), 6.21 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.34 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.42 (1H, d, J = 2.2 Hz).
4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン(144 mg)、3-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-メチルイソオキサゾール(100 mg)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(22 mg)、炭酸セシウム(2 M 水溶液)(0.330 mL)およびDME(2.0 mL)の混合物をマイクロ波照射下、100℃で40分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、残渣を酢酸エチル/ヘプタンで洗浄し、標題化合物 (63.8 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.35 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.94 (3H, s), 5.59 (2H, s), 6.21 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.16 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.23 (1H, s), 8.56 (1H, d, J = 1.7 Hz).
6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-((2-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 5-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-2-メチルチアゾール
6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(0.893 g)、5-(ブロモメチル)-2-メチルチアゾール(0.809 g)、およびTHF(20 mL)の混合物に、室温で、水酸化カリウム(0.709 g)を加えた。混合物を、60℃で窒素雰囲気下4時間撹拌した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (0.0953 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.67 (3H, s), 2.69-2.72 (3H, m), 5.40 (2H, s), 7.52 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.55 (1H, d, J = 2.1 Hz).
4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン(131 mg)、5-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-2-メチルチアゾール(95.3 mg)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(20.0 mg)、炭酸セシウム(2 M 水溶液)(0.300 mL)およびDME(2.0 mL)の混合物をマイクロ波照射下、100℃で40分間撹拌した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、残渣を酢酸エチル/ヘプタンで洗浄し、標題化合物 (51.5 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.57 (3H, s), 2.66 (3H, s), 3.95 (3H, s), 5.73 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.76 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.21-8.27 (2H, m), 8.55 (1H, d, J = 2.0 Hz).
6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-((5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 3-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール
6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(1.600 g)、3-(クロロメチル)-5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール (1 g)、TBAI (2.79 g) およびTHF (10 mL) の混合物に水酸化カリウム (1.270 g) を60℃で加えた。混合物を窒素雰囲気下60℃で2時間撹拌した。混合物を室温で水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(0.430 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.54 (3H, s), 2.60 (3H, s), 5.73 (2H, s), 8.33 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.43 (1H, d, J = 2.2 Hz).
4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン(595 mg) 、3-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール (420 mg) 、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (45.8 mg) 、炭酸セシウム(2 M 水溶液)(2.045 mL)およびDME(12 mL)の混合物をマイクロ波照射下、100℃で40分間撹拌した。混合物を室温で氷水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、固体を得た。得られた固体を酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物 (171 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.55 (3H, s), 2.66 (3H, s), 3.97 (3H, s), 5.73 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.23 (1H, s), 8.57 (1H, d, J = 2.1 Hz).
6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-((3-メチル-1,2-オキサゾール-5-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 5-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-3-メチルイソオキサゾール
6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(2 g)、5-(ブロモメチル)-3-メチルイソオキサゾール(1.8 g)、TBAI(3.48 g)のTHF溶液に水酸化カリウム(1.588 g)を60℃で加えた。混合物を窒素雰囲気下60℃で二時間撹拌した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物(0.89 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.18 (3H, s), 2.63 (3H, s), 5.71 (2H, s), 6.38 (1H, s), 8.40-8.42 (1H, m), 8.42-8.46 (1H, m).
5-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-3-メチルイソオキサゾール(644.5 mg)、4-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン(502 mg)、ビス(ジ−tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(129 mg)、炭酸セシウム(2 M 水溶液)(1.825 mL)およびDME(12 mL)の混合物をマイクロ波照射下、100℃で1時間撹拌した。混合物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、残渣をエタノール/水から結晶化し、標題化合物 (138 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.19 (3H, s), 2.66 (3H, s), 3.96 (3H, s), 5.72 (2H, s), 6.40 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.21-8.25 (2H, m), 8.57 (1H, d, J = 2.1 Hz).
6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-((5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-メチル-1,3,4-チアジアゾール
水酸化カリウム (600 mg) を6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (720 mg)、2-(クロロメチル)-5-メチル-1,3,4-チアジアゾール (550 mg)、TBAI (1254 mg) およびTHF (10 mL) の混合物に室温で加えた。混合物を60℃で2時間撹拌した。混合物を室温で水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物(182 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.62 (3H, s), 2.68 (3H, s), 6.00 (2H, s), 8.39-8.46 (2H, m).
4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン(100 mg) 、2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-メチル-1,3,4-チアジアゾール (80 mg) 、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (11 mg) 、炭酸セシウム(2 M 水溶液)(0.250 mL)およびDME(3 mL)の混合物をマイクロ波照射下、100℃で40分間撹拌した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、固体を得た。得られた固体をエタノール/THF/ヘプタンから結晶化し、標題化合物 (33.5 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.66 (3H, s), 2.67 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.02 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.20-8.25 (2H, m), 8.58 (1H, d, J = 2.0 Hz).
6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-((3-メチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 2-(6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)アセトニトリル
カリウム tert-ブトキシド (11 g) 、6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (20 g) およびTHF (200 mL) の混合物を50℃で30分間撹拌した。混合物にブロモアセトニトリル (7.00 mL) のTHF (20 mL) 溶液を50℃で滴下した。混合物を50℃で2時間撹拌したのち、5℃に冷却した。混合物を水 (100 mL) で希釈し、5℃で30分間撹拌した。沈殿物をろ取し、水 (100 mL) および酢酸エチル (50 mL) で洗浄し、固体 (13.3 g) を得た。得られた固体 (13.3 g) の酢酸エチル (260 mL) 懸濁液を70℃で60分間撹拌した。40℃に冷却した後、沈殿物をろ取し、酢酸エチル (100 mL) で洗浄し、標題化合物 (7.52 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.66 (3H, s), 5.63 (2H, s), 8.45-8.47 (1H, m), 8.47-8.50 (1H, m).
ジエチル ホスホロジチオ酸 (3.00 mL)を2-(6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)アセトニトリル (2.40 g)のTHF (40 mL)/水 (4 mL) の溶液に室温で加えた。混合物を70℃で3時間撹拌した。冷却後、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物(2.150 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.50 (3H, s), 5.16 (2H, s), 8.20 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.38 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.51 (1H, brs), 9.94 (1H, brs).
N,N-ジメチルアセトアミド ジメチル アセタール(900 μL)を2-(6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)エタンチオアミド (1.40 g)のアセトニトリル (50 mL) 懸濁液に室温で加えた。混合物を40℃で3時間撹拌した後、減圧濃縮し茶色油状物を得た。得られた油状物のメタノール (10 mL) 溶液にピリジン (1.00 mL) を0℃で加えた。0℃で10分間撹拌したのち、ヒドロキシルアミン-O-スルホン酸 (600 mg) のメタノール (15 mL) 溶液を混合物に滴下した。混合物を室温で終夜撹拌した。沈殿物をろ取し、IPAおよび水で洗浄し、標題化合物 (644 mg) を得た。ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(660 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.51 (3H, s), 2.62 (3H, s), 6.08 (2H, s), 8.40-8.42 (1H, m), 8.43-8.45 (1H, m).
4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン(1867 mg) 、5-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-3-メチル-1,2,4-チアジアゾール (550 mg) 、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (57.1 mg) 、炭酸セシウム(2 M 水溶液)(2.54 mL)およびDME(12 mL)の混合物をマイクロ波照射下、100℃で40分間撹拌した。混合物を室温で氷水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、固体を得た。得られた固体を酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物 (210 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.54 (3H, s), 2.66 (3H, s), 3.86 (3H, s), 6.11 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.15-8.28 (2H, m), 8.58 (1H, d, J = 2.1 Hz).
6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 6-ブロモ-2-メチル-1-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン 2TFA塩
6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(700 mg)を60 ℃でTHF(20mL)に溶解し、KOH(742 mg)、TBAI(123 mg)及び4-(クロロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール ヒドロクロリド(663 mg)を60 ℃で加えた。混合物を60 ℃で2時間攪拌した。混合物を室温で水で稀釈したのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) で精製し、得られた固体をさらにHPLC (C18、移動相:水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) にて分取し、フラクションを濃縮して、標題化合物 (305 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 306.0.
6-ブロモ-2-メチル-1-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン 2TFA塩(200 mg)、4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン(140 mg)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(21 mg)、炭酸セシウム(2 M 水溶液)(0.330 mL)およびDME(1.5 mL)の混合物をマイクロ波照射下、100℃で1時間撹拌したのち、120℃で20分撹拌した。混合物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、得られた固体をIPEで洗浄し、標題化合物 (90 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.68 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.32 (2H, s), 7.07 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.49 (1H, s), 7.74 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.23 (1H, s), 8.52 (1H, d, J = 2.0 Hz).
6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-((1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) N-(2-アミノ-5-ブロモピリジン-3-イル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
5-ブロモピリジン-2,3-ジアミン(1.5 g)、1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸(1.02 g)、HATU(4.26 g)、Et3N(3.4 mL)及びDMF(16 mL)の混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で稀釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) で精製し、標題化合物 (0.663 g) を得た。標題化合物のさらなる精製を行わず、次の反応に使った。
MS: [M+H]+ 297.0.
N-(2-アミノ-5-ブロモピリジン-3-イル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド(662.7 mg)のTHF(6 mL)溶液にBH3-THF錯体(1M THF溶液)(7.7 mL)を室温で滴下した。混合物を窒素雰囲気下で60 °Cで2時間攪拌した。室温で水で反応を停止した後、混合物をHCl(1N水溶液)で酸性にした。混合物を60 °Cで30分攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で室温で中和したのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) で精製し、標題化合物 (348 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 283.1.
5-ブロモ-N3-((1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)ピリジン-2,3-ジアミン (348mg)、酢酸(0.09 mL)、DMAP(22 mg)、プロピルホスホン酸無水物(1.7M酢酸エチル溶液)(1.1 mL)、DIPEA(0.43 mL)およびTHF(2.5 mL)の混合物をマイクロ波照射下、160 ℃50分間撹拌した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物(301 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 307.0.
6-ブロモ-2-メチル-1-((1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(90 mg)、4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン(120 mg)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(18 mg)、炭酸セシウム(2 M 水溶液)(0.285 mL)およびDME(1.5 mL)の混合物をマイクロ波照射下、120℃で一時間撹拌した。混合物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、得られた固体をIPEで洗浄し、標題化合物 (45.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.68 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.97 (3H, s), 5.53 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.22 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.54 (1H, d, J = 2.0 Hz).
6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 5-ヨード-N3-(ピリジン-2-イルメチル)ピリジン-2,3-ジアミン
ピコリンアルデヒド(0.476 mL)および5-ブロモピリジン-2,3-ジアミン (1.07 g) のTHF (10 mL) 溶液に室温で酢酸(0.657 mL)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで二回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣のメタノール(10 mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(0.431 g)を室温で加え、終夜撹拌した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで二回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン/メタノール) で精製し、掲題化合物(0.26 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.37 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.72-5.90 (3H, m), 6.63 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.28 (1H, ddd, J = 7.5, 4.8, 1.1 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.77 (1H, td, J = 7.7, 1.8 Hz), 8.51-8.58 (1H, m).
5-ヨード-N3-(ピリジン-2-イルメチル)ピリジン-2,3-ジアミン(0.26 g)、酢酸(0.055 mL)、DMAP(4.87 mg)、プロピルホスホン酸無水物(50%酢酸エチル溶液)(0.703 mL)、DIPEA(0.278 mL)およびTHF(3 mL)の混合物をマイクロ波照射下、180℃で4時間撹拌した。混合物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物(0.154 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.56 (3H, s), 5.60 (2H, s), 7.27-7.39 (2H, m), 7.81 (1H, td, J = 7.7, 1.8 Hz), 8.38 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.45-8.50 (2H, m).
6-ヨード-2-メチル-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(153.6 mg)、4-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン(127 mg)、ビス(ジ−tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(31.1 mg)、炭酸セシウム(2 M 水溶液)(0.439 mL)およびDME(2 mL)の混合物をマイクロ波照射下、100℃で1時間撹拌した。混合物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、残渣をエタノール/水から結晶化し、標題化合物 (74.2 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.63 (3H, s), 3.80 (3H, s), 5.63 (2H, s), 7.04 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.29-7.37 (2H, m), 7.82 (1H, td, J = 7.7, 1.8 Hz), 8.04 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.11 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.20 (1H, s), 8.49-8.53 (1H, m), 8.54 (1H, d, J = 2.1 Hz).
1-((5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) メチル 2-(6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)アセタート
カリウム tert-ブトキシド (11.1 g)、6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (20.0 g)およびTHF (200 mL)の混合物を50℃で20分間撹拌した。メチル 2-ブロモアセタート (17.4 g) を混合物に加えた。混合物を50℃で1時間撹拌した。酢酸/水 (1/10)を用いて0℃で反応を停止し、混合物を酢酸エチル (100 mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100 mL)で希釈した。沈殿物をろ取し、得られた固体を水 (100 mL)および酢酸エチル (50 mL)で洗浄し、標題化合物 (13.10 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.52 (3H, s), 3.73 (3H, s), 5.27 (2H, s), 8.33 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.41 (1H, d, J = 2.2 Hz).
メチル 2-(6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)アセタート (6.43 g) のエタノール (130 mL)/水 (13 mL) 懸濁液を70℃で10分間撹拌した。混合物にヒドラジン 一水和物 (10 mL) を加え、70℃で1時間撹拌したのち、0℃で2時間撹拌した。沈殿物をろ取し、エタノール (30 mL) で洗浄し、標題化合物 (5.17 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.53 (3H, s), 4.36 (2H, brs), 4.87 (2H, s), 8.22 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.39 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.49 (1H, brs).
プロピルホスホン酸無水物(50%酢酸エチル溶液)(8.0 mL)をトリエチルアミン (3.00 mL)、 2-(6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)アセトヒドラジド (1.70 g) 、ジフルオロ酢酸 (500 μL) の酢酸エチル (55 mL) 懸濁液に室温で加えた。混合物を50℃で20分間撹拌した後、マイクロ波照射下、140℃で60分間撹拌した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、固体を得た。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンで洗浄し、標題化合物 (0.730 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.63 (3H, s), 5.99 (2H, s), 7.19-7.73 (1H, m), 8.39 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.2 Hz).
4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン(900 mg) 、2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール(305 mg) 、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (30 mg) 、炭酸セシウム(2 M 水溶液)(850 μL)およびDME(8 mL)の混合物をマイクロ波照射下、100℃で1時間撹拌した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、固体を得た。得られた固体をエタノール/水から結晶化し、標題化合物 (88 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.67 (3H, s), 3.96 (3H, s), 6.02 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.25-7.69 (1H, m), 8.07 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.21-8.25 (2H, m), 8.59 (1H, d, J = 2.1 Hz).
1-((5-(1,1-ジフルオロエチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)-6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a)3-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-(1,1-ジフルオロエチル)-1,2,4-オキサジアゾール
ヒドロキシルアミン1塩酸塩(0.850 g)および水(5.0 ml)の混合物へ炭酸ナトリウム(1.266 g)を室温で加えた。10分間撹拌した後、混合物へ2-(6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)アセトニトリル(2.00 g)とエタノール(30 ml)の混合物を室温で加え、窒素雰囲気下70℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、水で希釈した。不溶物をろ取し、IPEで洗浄し、褐色固体(1.589 g)を2-(6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-N'-ヒドロキシアセトイミドアミドとして得た。得られた個体(500 mg)をDIEA(0.867 ml)、2,2-ジフルオロプロパン酸(140 mg)、プロピルホスホン酸無水物(50%酢酸エチル溶液)(1.477 ml)および酢酸エチル(4 ml)の混合物へ室温で加え、室温で2日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (77 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.14 (3H, t, J = 19.8 Hz), 2.62 (3H, s), 5.88 (2H, s), 8.37 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.44 (1H, d, J = 2.1 Hz).
3-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-(1,1-ジフルオロエチル)-1,2,4-オキサジアゾール(77.0 mg)、4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン(99 mg)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(15 mg)、炭酸セシウム(2 M 水溶液)(0.20 mL)およびDME(2.0 mL)の混合物をマイクロ波照射下、100℃で30分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) で精製し、残渣をエタノール/酢酸エチル/ヘプタンから結晶化し、標題化合物 (19.00 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.14 (3H, t, J = 19.8 Hz), 2.67 (3H, s), 3.96 (3H, s), 5.90 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.20-8.25 (2H, m), 8.58 (1H, d, J = 2.0 Hz).
6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-((5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール
カリウム tert-ブトキシド (2.80 g)、6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(5.00 g) およびTHF (60 mL) の混合物を45℃で30分間撹拌した。TBAI (8.71 g) および2-(クロロメチル)-5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール (5.00 g)を混合物に加え、45℃で1時間撹拌した。混合物を酢酸水を用いて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(0.094 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.64 (3H, s), 6.00 (2H, s), 8.37 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.2 Hz).
4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン(100 mg) 、2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール(94 mg) 、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (10 mg) 、炭酸セシウム(2 M 水溶液)(250 μL)およびDME(4 mL)の混合物をマイクロ波照射下、100℃で40分間撹拌した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、固体を得た。得られた固体を酢酸エチル/エタノール/ヘプタンから結晶化し、標題化合物 (18.50 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.68 (3H, s), 3.97 (3H, s), 6.02 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.19-8.27 (2H, m), 8.59 (1H, d, J = 2.1 Hz).
1-((5-エチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-エチル-1,3,4-オキサジアゾール
tert-ブチル 2-(6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)アセタート(580 mg)のTFA(5 mL)溶液を室温で1時間撹拌し、減圧下濃縮した。残渣の酢酸エチル(6 ml)溶液へTEA(1.239 ml)、プロピオノヒドラジド(220 mg)、プロピルホスホン酸無水物(50%酢酸エチル溶液)(3.70 ml)を室温で加え、80℃で終夜撹拌し、マイクロ波照射下、150℃で2時間撹拌した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (325 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.61 (3H, s), 2.83 (2H, q, J = 7.6 Hz), 5.86 (2H, s), 8.36 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.44 (1H, d, J = 2.2 Hz).
2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-エチル-1,3,4-オキサジアゾール(100 mg)、4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン(149 mg)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(22 mg)、炭酸セシウム(2 M 水溶液)(0.24 mL)およびDME(2.0 mL)の混合物をマイクロ波照射下、100℃で20分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/酢酸ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) で精製し、残渣をエタノール/酢酸エチル/ヘプタンから結晶化し、標題化合物 (66.8 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.66 (3H, s), 2.78-2.89 (2H, m), 3.97 (3H, s), 5.88 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.23 (1H, s), 8.58 (1H, d, J = 1.9 Hz).
1-((5-シクロプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-シクロプロピル-1,3,4-オキサジアゾール
tert-ブチル 2-(6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)アセタート(500 mg)のTFA(5.0 mL)溶液を室温で1時間撹拌し、減圧下濃縮した。残渣の酢酸エチル(2 ml)溶液へTEA(1.068 ml)、シクロプロパンカルボヒドラジド(220 mg)、プロピルホスホン酸無水物(50%酢酸エチル溶液)(3.19 ml)を室温で加え、室温で1時間撹拌し、マイクロ波照射下、150℃で2時間撹拌した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (61.2 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.92-0.99 (2H, m), 1.07-1.15 (2H, m), 2.15-2.25 (1H, m), 2.60 (3H, s), 5.80 (2H, s), 8.35 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.44 (1H, d, J = 2.2 Hz).
2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-シクロプロピル-1,3,4-オキサジアゾール(61.2 mg)、4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン(88 mg)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(13 mg)、炭酸セシウム(2 M 水溶液)(0.15 mL)およびDME(2.0 mL)の混合物をマイクロ波照射下、100℃で20分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/酢酸ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) で精製し、残渣をエタノール/酢酸エチル/ヘプタンから結晶化し、標題化合物 (28.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.91-1.00 (2H, m), 1.04-1.16 (2H, m), 2.15-2.25 (1H, m), 2.65 (3H, s), 3.97 (3H, s), 5.83 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.23 (1H, s), 8.58 (1H, d, J = 2.1 Hz).
1-((5-イソプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-イソプロピル-1,3,4-オキサジアゾール
イソ酪酸(180 μL)、TEA(1.10 ml)、2-(6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)アセトヒドラジド(450 mg)、プロピルホスホン酸無水物(50%酢酸エチル溶液)(3.30 ml)および酢酸エチル(2.0 ml)の混合物を、マイクロ波照射下、150℃で30分間撹拌した。反応混合物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (337 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.61 (3H, s), 3.10-3.24 (1H, m), 5.86 (2H, s), 8.36 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.44 (1H, d, J = 2.2 Hz).
2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-イソプロピル-1,3,4-オキサジアゾール(100 mg)、4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン(143 mg)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(20 mg)、炭酸セシウム(2 M 水溶液)(0.24 mL)およびDME(2.0 mL)の混合物をマイクロ波照射下、100℃で20分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) で精製し、残渣をエタノール/酢酸エチル/ヘプタンから結晶化し、標題化合物 (61.1 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.66 (3H, s), 3.12-3.23 (1H, m), 3.96 (3H, s), 5.88 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.23 (1H, s), 8.58 (1H, d, J = 2.0 Hz).
1-((5-シクロブチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-シクロブチル-1,3,4-オキサジアゾール
シクロブタンカルボン酸(130 μL)、TEA(0.73 ml)、2-(6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)アセトヒドラジド(300 mg)、プロピルホスホン酸無水物(50%酢酸エチル溶液)(2.10 ml)および酢酸エチル(2.0 ml)の混合物を、マイクロ波照射下、150℃で30分間撹拌した。反応混合物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、残渣を酢酸エチル/ヘプタンで洗浄し、標題化合物 (210 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.02 (2H, s), 2.20-2.41 (4H, m), 2.61 (3H, s), 3.67-3.82 (1H, m), 5.85 (2H, s), 8.37 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.44 (1H, d, J = 2.2 Hz).
2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-シクロブチル-1,3,4-オキサジアゾール(100 mg)、4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン(138 mg)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(20 mg)、炭酸セシウム(2 M 水溶液)(0.24 mL)およびDME(2.0 mL)の混合物をマイクロ波照射下、100℃で20分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) で精製し、残渣をエタノール/酢酸エチル/ヘプタンから結晶化し、標題化合物 (67.1 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.84-2.11 (2H, m), 2.21-2.39 (4H, m), 2.66 (3H, s), 3.66-3.82 (1H, m), 3.96 (3H, s), 5.88 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.23 (1H, s), 8.58 (1H, d, J = 2.1 Hz).
1-((5-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-1,3,4-オキサジアゾール
3,3-ジフルオロシクロブタンカルボン酸(180 mg)、TEA(0.73 ml)、2-(6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)アセトヒドラジド(300 mg)、プロピルホスホン酸無水物(50%酢酸エチル溶液)(2.10 ml)および酢酸エチル(2.0 ml)の混合物を、マイクロ波照射下、150℃で20分間撹拌した。反応混合物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (209 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.62 (3H, s), 2.83-3.21 (4H, m), 3.62-3.80 (1H, m), 5.86 (2H, s), 8.36 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.44 (1H, d, J = 2.2 Hz).
2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-1,3,4-オキサジアゾール(100 mg)、4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン(315 mg)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(20 mg)、炭酸セシウム(2 M 水溶液)(0.20 mL)およびDME(2.0 mL)の混合物をマイクロ波照射下、100℃で20分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) で精製し、残渣をエタノール/酢酸エチル/ヘプタンから結晶化し、標題化合物 (61.1 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.67 (3H, s), 2.85-3.17 (4H, m), 3.72 (1H, d, J = 7.9 Hz), 3.97 (3H, s), 5.89 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.23 (1H, s), 8.58 (1H, d, J = 2.1 Hz).
6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-1,2-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 6-ブロモ-1,2-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(15 g)およびヨードメタン(5.31 mL)のTHF(150 mL)溶液に室温で水酸化カリウム(15.88 g)を加えた。窒素雰囲気下、混合物を60℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温で塩酸(1N 水溶液)にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (8.3 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.57 (3H, s), 3.75 (3H, s), 8.29 (1H, d, J = 2.26 Hz), 8.37 (1H, d, J = 2.26 Hz).
6-ブロモ-1,2-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(70 mg)、4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン(135 mg)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(10.41 mg)、炭酸セシウム(2 M 水溶液)(0.464 mL)およびDME(12 mL)の混合物をマイクロ波照射下、100℃で40分間撹拌した。反応混合物を室温で氷水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。混合物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、残渣を酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物 (27 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.60 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.02 (3H, s), 7.08 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.99-8.12 (2H, m), 8.23 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 2.1 Hz).
1-((5-(1,1-ジフルオロエチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-(1,1-ジフルオロエチル)-1,3,4-オキサジアゾール
プロピルホスホン酸無水物(50%酢酸エチル溶液)(2.57 mL) をトリエチルアミン (0.859 mL)、2-(6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)アセトヒドラジド (350 mg)、2,2-ジフルオロプロパン酸 (200 mg)の酢酸エチル (2 mL) 懸濁液に室温で加えた。混合物をマイクロ波照射下、150℃で30分間撹拌した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (135 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.15 (3H, t, J = 19.5 Hz), 2.63 (3H, s), 5.97 (2H, s), 8.39 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.2 Hz).
4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン(135 mg) 、2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-(1,1-ジフルオロエチル)-1,3,4-オキサジアゾール (130 mg) 、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (15 mg) 、炭酸セシウム(2 M 水溶液)(300 μL)およびDME(4 mL)の混合物をマイクロ波照射下、100℃で40分間撹拌した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル)およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、固体を得た。固体を分取HPLC (C18、移動相:水/アセトニトリル (10mM 炭酸水素アンモニウム含有系)) にて精製し、目的画分を減圧濃縮したのち、エタノール/水から結晶化し標題化合物 (38.8 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.15 (3H, t, J = 19.5 Hz), 2.67 (3H, s), 3.96 (3H, s), 6.01 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.23 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.59 (1H, d, J = 2.1 Hz).
1-((5-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-1,3,4-オキサジアゾール
プロピルホスホン酸無水物(50%酢酸エチル溶液)(2.200 mL) をトリエチルアミン (0.736 mL)、2-(6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)アセトヒドラジド (300 mg)、2,2-ジフルオロシクロプロパンカルボン酸(150 mg)の酢酸エチル (6 mL) 懸濁液に室温で加えた。混合物をマイクロ波照射下、150℃で30分間撹拌した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (230 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.04-2.23 (1H, m), 2.25-2.44 (1H, m), 2.61 (3H, s), 3.41-3.60 (1H, m), 5.89 (2H, s), 8.37 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.44 (1H, d, J = 2.1 Hz).
4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン(550 mg) 、2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-1,3,4-オキサジアゾール (220 mg) 、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (20 mg) 、炭酸セシウム(2 M 水溶液)(300 μL)およびDME(4 mL)の混合物をマイクロ波照射下、100℃で40分間撹拌した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (98 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.09-2.23 (1H, m), 2.28-2.39 (1H, m), 2.66 (3H, s), 3.42-3.57 (1H, m), 3.96 (3H, s), 5.92 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.23 (1H, s), 8.58 (1H, d, J = 2.1 Hz).
1-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール
プロピルホスホン酸無水物(50%酢酸エチル溶液)(2.200 mL) をトリエチルアミン (0.736 mL)、2-(6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)アセトヒドラジド (300 mg)、2-フルオロ-2-メチルプロパン酸(127 mg)の酢酸エチル (6 mL) 懸濁液に室温で加えた。混合物をマイクロ波照射下、130℃で30分間撹拌した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (224 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.79 (6H, d, J = 21.9 Hz), 2.62 (3H, s), 5.93 (2H, s), 8.39 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.2 Hz).
4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン(300 mg)、2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール (110 mg) 、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (10 mg) 、炭酸セシウム(2 M 水溶液)(300 μL)およびDME(4 mL)の混合物をマイクロ波照射下、100℃で40分間撹拌した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル)で精製し、固体を得た。得られた固体を酢酸エチル/エタノール/ヘプタンから結晶化し、標題化合物 (47.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.78 (6H, d, J = 21.9 Hz), 2.67 (3H, s), 3.95 (3H, s), 5.97 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.18-8.27 (2H, m), 8.59 (1H, d, J = 2.0 Hz).
1-((5-(1-フルオロエチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-(1-フルオロエチル)-1,3,4-オキサジアゾール
2-フルオロプロパン酸(137 mg)、Et3N(0.86 mL)、プロピルホスホン酸無水物(50%酢酸エチル溶液)(2.2 mL)、2-(6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)アセトヒドラジド(350 mg)及び酢酸エチル(2.0 mL)の混合物をマイクロ波照射下、135 ℃で30分間撹拌した。混合物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物(188 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 340.0.
2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-(1-フルオロエチル)-1,3,4-オキサジアゾール(186 mg)、4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン(500 mg)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(30 mg)、炭酸セシウム(2 M 水溶液)(0.478 mL)およびDME(2.5 mL)の混合物をマイクロ波照射下、100 ℃で1時間撹拌した。混合物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸エチル) で精製し、得られた固体をIPEで洗浄し、標題化合物 (80 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.60-1.81 (3H, m), 2.67 (3H, s), 3.96 (3H, s), 5.85-6.13 (3H, m), 7.06 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.18-8.27 (2H, m), 8.59 (1H, d, J = 2.1 Hz).
6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-(1,2,3-チアジアゾール-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) N-(2-アミノ-5-ブロモピリジン-3-イル)-1,2,3-チアジアゾール-4-カルボキサミド
5-ブロモピリジン-2,3-ジアミン(723 mg)、1,2,3-チアジアゾール-4-カルボン酸(500 mg)、HATU(2050 mg)、Et3N(1.6 mL)及びDMF(8 mL)の混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で稀釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (754 mg) を得た。標題化合物のさらなる精製を行わず、次の反応に使った。
MS: [M+H]+ 299.9.
N-(2-アミノ-5-ブロモピリジン-3-イル)-1,2,3-チアジアゾール-4-カルボキサミド (754 mg)のTHF(10 mL)溶液にBH3-THF錯体(1M THF溶液)(10 mL)を室温で滴下した。混合物を窒素雰囲気下で60 °Cで2時間攪拌した。室温で水で反応を停止した後、混合物をHCl(1N水溶液)で酸性にした。混合物を60 °Cで30分攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で室温で中和したのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) で精製し、標題化合物 (135 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 286.2.
N3-((1,2,3-チアジアゾール-4-イル)メチル)-5-ブロモピリジン-2,3-ジアミン (135 mg)、酢酸(0.045 mL)、DMAP(8 mg)、プロピルホスホン酸無水物(1.7M酢酸エチル溶液)(0.505 mL)、DIPEA(0.164 mL)およびTHF(1.5 mL)の混合物をマイクロ波照射下、140 ℃で50分間撹拌した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物(90 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 309.9.
4-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-1,2,3-チアジアゾール(89 mg)、4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン(317 mg)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(19 mg)、炭酸セシウム(2 M 水溶液)(0.30 mL)およびDME(1.5 mL)の混合物をマイクロ波照射下、100 ℃で1時間撹拌した。混合物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸エチル) で精製し、得られた固体をIPEで洗浄し、標題化合物 (32.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.75 (3H, s), 3.92 (3H, s), 6.01 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.22 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.55 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.29 (1H, s).
6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-((5-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) N'-(2-(6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)アセチル)-3,3,3-トリフルオロプロパンヒドラジド
2-(6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)アセトヒドラジド(300 mg)のDMA(3 mL)溶液へ3,3,3-トリフルオロプロパノイル クロリド(185 mg)を室温で加え1時間撹拌した。反応混合物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (370 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 393.9.
TEA(600 μl)、トリメチルアミン1塩酸塩(198 mg)、N'-(2-(6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)アセチル)-3,3,3-トリフルオロプロパンヒドラジド(369.9 mg)、アセトニトリル(10 ml)の混合物へpTsCl(470 mg)を室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (210 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.61 (3H, s), 4.32 (2H, d, J = 10.6 Hz), 5.95 (2H, s), 8.37 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.2 Hz).
2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,3,4-オキサジアゾール(210 mg)、4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン(676 mg)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(20 mg)、炭酸セシウム(2 M 水溶液)(0.40 mL)およびDME(4.0 mL)の混合物をマイクロ波照射下、100℃で20分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) で精製し、残渣をエタノール/酢酸エチル/ヘプタンから結晶化し、標題化合物 (49.6 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.66 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.27-4.41 (2H, m), 5.98 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.23 (1H, s), 8.59 (1H, d, J = 2.1 Hz).
6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-(1,2,3-チアジアゾール-5-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) N-(2-アミノ-5-ブロモピリジン-3-イル)-1,2,3-チアジアゾール-5-カルボキサミド
5-ブロモピリジン-2,3-ジアミン(1.08 g)、1,2,3-チアジアゾール-5-カルボン酸(760 mg)、HATU(2.93 g)およびDMF(12 ml)の混合物へTEA(2.4 ml)を室温で加え、終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (0.900 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.36 (2H, s), 7.74 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.49 (1H, s), 10.34 (1H, s).
N-(2-アミノ-5-ブロモピリジン-3-イル)-1,2,3-チアジアゾール-5-カルボキサミド(0.90 g)およびTHF(10 ml)の混合物へ、ボラン-THF錯体(1.0 M)(10 ml)を0℃で加え、窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応混合物へメタノールおよび塩酸(1N)を0℃で加え、室温で3時間撹拌し、減圧下濃縮した。残渣を炭酸カリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (0.330 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.83 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.77 (2H, s), 5.96 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.76 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.37 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.92 (1H, s).
酢酸(130 μl)、DMAP(5.0 mg)、DIEA(0.403 ml)、N3-((1,2,3-チアジアゾール-5-イル)メチル)-5-ブロモピリジン-2,3-ジアミン(330 mg)、プロピルホスホン酸無水物(50%酢酸エチル溶液)(1.2 ml)およびTHF(6.0 ml)の混合物を、マイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (220 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.61 (3H, s), 6.04 (2H, d, J = 0.7 Hz), 8.44 (2H, d, J = 1.3 Hz), 8.90 (1H, s).
5-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-1,2,3-チアジアゾール(210 mg)、4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン(820 mg)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(40 mg)、炭酸セシウム(2 M 水溶液)(0.45 mL)およびDME(4.0 mL)の混合物をマイクロ波照射下、100℃で50分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル)およびNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、残渣をエタノール/酢酸エチル/ヘプタンから結晶化し、標題化合物 (49.6 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.66 (3H, s), 3.85 (3H, s), 6.08 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.20-8.23 (2H, m), 8.58 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.92 (1H, s).
1-((5-(1-フルオロシクロプロピル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-(1-フルオロシクロプロピル)-1,3,4-オキサジアゾール
プロピルホスホン酸無水物(50%酢酸エチル溶液)(0.917 mL) をトリエチルアミン (0.307 mL)、2-(6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)アセトヒドラジド (125 mg)、1-フルオロシクロプロパンカルボン酸 (50 mg) の酢酸エチル (2 mL) 懸濁液に室温で加えた。混合物をマイクロ波照射下、150℃で30分間撹拌した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (84 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.32-1.44 (2H, m), 1.61-1.77 (2H, m), 2.62 (3H, s), 5.90 (2H, s), 8.38 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.44 (1H, d, J = 2.2 Hz).
4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン(245 mg) 、2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-(1-フルオロシクロプロピル)-1,3,4-オキサジアゾール (84 mg) 、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (20 mg) 、炭酸セシウム(2 M 水溶液)(220 μL)およびDME(4 mL)の混合物をマイクロ波照射下、100℃で40分間撹拌した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル)で精製し、固体を得た。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンで洗浄し、標題化合物 (32.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31-1.45 (2H, m), 1.61-1.76 (2H, m), 2.66 (3H, s), 3.97 (3H, s), 5.93 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.20-8.27 (2H, m), 8.59 (1H, d, J = 2.1 Hz).
1-((5-(1-フルオロシクロブチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-(1-フルオロシクロブチル)-1,3,4-オキサジアゾール
プロピルホスホン酸無水物(50%酢酸エチル溶液)(0.917 mL) をトリエチルアミン (0.307 mL)、2-(6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)アセトヒドラジド (125 mg)、1-フルオロシクロブタンカルボン酸 (50 mg) の酢酸エチル (2 mL) 懸濁液に室温で加えた。混合物をマイクロ波照射下、150℃で30分間撹拌した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (101 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.57-1.76 (1H, m), 1.86-2.04 (1H, m), 2.57-2.77 (7H, m), 5.93 (2H, s), 8.39 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.2 Hz).
4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン(283 mg) 、2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-(1-フルオロシクロブチル)-1,3,4-オキサジアゾール (101 mg) 、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (10 mg) 、炭酸セシウム(2 M 水溶液)(250 μL)およびDME(4 mL)の混合物をマイクロ波照射下、100℃で40分間撹拌した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル)で精製し、固体を得た。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンで洗浄し、標題化合物 (42.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.55-1.76 (1H, m), 1.84-2.05 (1H, m), 2.58-2.76 (7H, m), 3.95 (3H, s), 5.96 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.19-8.27 (2H, m), 8.59 (1H, d, J = 2.0 Hz).
1-((5-((1R)-1-フルオロエチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(光学異性体)
a) 2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-(1-フルオロエチル)-1,3,4-オキサジアゾール
2-フルオロプロピオン酸(0.58 mL)、DIEA(3.0 mL)、2-(6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)アセトヒドラジド(1.33 g)、および酢酸エチル(40 ml)の混合物へプロピルホスホン酸無水物(50%酢酸エチル溶液)(6.0 mL)を室温で加え、50℃で1時間撹拌した。マイクロ波照射下、140℃で2.5時間撹拌した。不溶物をフィルターろ過で取り除き、ろ液を濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、IPEで洗浄し、標題化合物 (0.644 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.64-1.77 (3H, m), 2.62 (3H, s), 5.86-6.12 (3H, m), 8.38 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.2 Hz).
2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-(1-フルオロエチル)-1,3,4-オキサジアゾール(186 mg)、4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン(500 mg)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(30 mg)、炭酸セシウム(2 M 水溶液)(0.478 ml)およびDME(2.5 ml)の混合物をマイクロ波照射下、100℃で1時間撹拌した。反応混合物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、残渣をIPEで洗浄し、標題化合物 (80 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.56-1.86 (3H, m), 2.67 (3H, s), 3.96 (3H, s), 5.98 (3H, s), 7.06 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.19-8.35 (2H, m), 8.59 (1H, d, J = 2.1 Hz).
1-((5-(1-フルオロエチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンのラセミ体 (66.5 mg) をSFC (カラム:CHIRALPAK ASH (LA005) 20x250mm, 5um、移動相:二酸化炭素/メタノール = 800/200) にて保持時間の小さい方を分取し、エタノール/酢酸エチル/ヘプタンで結晶化させ、標題化合物 (12.8 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.72-1.89 (3H, m), 2.84 (3H, s), 4.06 (3H, s), 5.57 (2H, s), 5.61-5.87 (1H, m), 6.87 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.77 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.07 (1H, s), 8.75 (1H, d, J = 2.0 Hz).
a) (4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)ボロン酸
5-ブロモ-4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン(60 g)および2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(243 mL)のTHF(3000 mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、−78℃から-60℃で、n-ブチルリチウム(1.6 M ヘキサン溶液)(411 mL)を45分間かけて滴下した。アルゴン雰囲気下、−70℃から−60℃で30分間撹拌した。反応混合物に水(140 mL)および塩酸(2N 水溶液)(600 mL)を加え、室温まで昇温した。水層を酢酸イソプロピルで抽出した。有機層を2N 水酸化ナトリウム水溶液(700 mL)および水(300 mL)を用いて逆抽出した。水層を10℃で塩酸(2N 水溶液)(7100 mL)を用いて酸性化し、その懸濁液を濾過した。得られた残渣を水で洗浄し、標題化合物 (40.5 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.13 (3H, s), 7.07 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.68 (2H, s), 7.94 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.24 (1H, s).
(R)-エチル 2-フルオロプロパノアート(95 g)を10%硫酸(950 mL)に懸濁し、3時間加熱還流した。冷却後、塩化ナトリウムを加え水層を飽和し、t-ブチルメチルエーテル(900 mL x 4)を用いて抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、標題化合物 (124 g、t-ブチルメチルエーテル含有) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35-1.56 (3H, m), 4.91-5.21 (1H, m), 13.19 (1H, brs).
(S)-2-アミノ-3-フェニルプロパン-1-オール(119 g)のエタノール(360 mL)およびアセトニトリル(1090 mL)溶液に65℃から70℃で、(R)-2-フルオロプロパン酸(72.7 g)のアセトニトリル(1090 mL)溶液を滴下した。混合物を60℃で1時間攪拌し、更に室温で1時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、アセトニトリル(500 mL)で洗浄し、白色結晶(170 g)を得た。得られた結晶(140 g)を60℃でエタノール(700 mL)に溶解し、その溶液へ58℃から65℃で、アセトニトリル(4200 mL)を加えた。混合物を60℃で1時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を室温で終夜攪拌した。得られた固体を濾取し、アセトニトリルで洗浄し、標題化合物 (109 g) を得た。
(S)-2-アミノ-3-フェニルプロパン-1-オール (R)-2-フルオロプロパノアート(109 g)を塩酸(1N 水溶液)(1500 mL)および飽和食塩水(1500 mL)に溶解し、t-ブチルメチルエーテル(1000 mL x 4)を用いて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、無色油状物を得た。得られた油状物、2-(6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)アセトヒドラジド(100 g)、DIPEA(246 mL)及び酢酸ブチル(3000 mL)の懸濁液に室温で、プロピルホスホン酸無水物(50%酢酸エチル溶液)(419 mL)を加えた。50℃で30分間攪拌し、その混合物にプロピルホスホン酸無水物(50%酢酸エチル溶液)(210 mL)を加え、更に3時間加熱還流した。冷却後、その混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3000 mL)を加え、不溶物を除去した。液層を酢酸エチル(1500 mL x 2)で2回抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。有機層をNHシリカゲル(酢酸エチル) で精製した。残渣を減圧下濃縮し、得られた固体をIPE(3000 mL)で洗浄し、標題化合物 (57.8 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.62-1.79 (3H, m), 2.62 (3H, s), 5.83-6.14 (3H, m), 8.38 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.45 (1H, d, J = 1.9 Hz).
(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)ボロン酸(79 g)、(R)-2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-(1-フルオロエチル)-1,3,4-オキサジアゾール(100 g)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(2.00 g)、炭酸セシウム(2 M 水溶液)(295 mL)およびDME(2000 mL)の混合物を80 ℃で1時間撹拌した。50 ℃に冷却後、混合物をTHF(1000 mL)で希釈した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液(1600 mL)に空け、酢酸エチル(1000 mL x 3)で抽出した。有機層を5% アンモニア水溶液 (1600 mL x 2)および飽和食塩水(1600 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、黄色固体を得た。得られた固体とTHF(8000 mL)および水(200 mL)の溶液へNHシリカゲル(2400 g)を加え、室温で3.5時間攪拌した。不溶物を除去し、THF(15 L)で洗浄した。得られた溶液を減圧下濃縮し、黄色固体を得た。得られた固体をt-ブチルメチルエーテルで洗浄し、薄黄色結晶 (98 g) を得た。
得られた結晶(115 g)、活性炭(Ecosorb)(33 g)、エタノール/水=9/1(2200 mL)および水(1100 mL)の混合物を55 ℃で1時間攪拌した。不溶物を除去し、エタノール(550 mL)で洗浄した。得られた溶液を55 ℃で水(1600 mL)を用いて希釈し、室温で終夜攪拌した。5℃に冷却後、混合物を3時間攪拌した。得られた固体を濾取し、エタノール/水=1/1(1000 mL)で洗浄し、標題化合物 (88 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.60-1.83 (3H, m), 2.67 (3H, s), 3.96 (3H, s), 5.83-6.19 (3H, m), 7.06 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.17-8.30 (2H, m), 8.59 (1H, d, J = 2.0 Hz).
1-((5-((1S)-1-フルオロエチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(光学異性体)
1-((5-(1-フルオロエチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンのラセミ体 (66.5 mg) をSFC (カラム:CHIRALPAK ASH (LA005) 20x50mm, 5um、移動相:二酸化炭素/メタノール = 800/200) にて保持時間の大きい方を分取し、エタノール/酢酸エチル/ヘプタンで結晶化させ、標題化合物 (15.7 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.72-1.87 (3H, m), 2.84 (3H, s), 4.06 (3H, s), 5.57 (2H, s), 5.62-5.87 (1H, m), 6.87 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.77 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.94 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.07 (1H, s), 8.75 (1H, d, J = 1.9 Hz).
1-((5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシピロロ[1,2-b]ピリダジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン
5-ブロモ-4-メトキシピロロ[1,2-b]ピリダジン(1.20 g)のTHF(30 mL)溶液に、窒素雰囲気下、−78℃で、n-ブチルリチウム(1.6 M ヘキサン溶液)(4.5 mL)を滴下した。−78℃で20分間撹拌した後、2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.8 mL)を加えた。混合物を室温まで昇温し、30分間撹拌した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (0.707 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (12H, s), 3.94 (3H, s), 6.30 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.87 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.75 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.11 (1H, d, J = 5.5 Hz).
4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン(91 mg)、2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール(120 mg)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(11 mg)、炭酸セシウム(2 M 水溶液)(0.350 mL)およびDME(3 mL)の混合物をマイクロ波照射下、100℃で40分間撹拌した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) で精製し、固体を得た。得られた固体をエタノール/酢酸エチル/ヘプタンから結晶化し、標題化合物 (57 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.65 (3H, s), 3.81 (3H, s), 6.00 (2H, s), 6.27 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.91 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.21-7.70 (1H, m), 7.90 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.04-8.13 (2H, m), 8.50 (1H, d, J = 2.0 Hz).
1-((5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-チアジアゾール
トリエチルアミン (4.00 mL) 、ジフルオロ酢酸(0.50 mL) 、プロピルホスホン酸無水物(50%酢酸エチル溶液)(10.00 mL) 、2-(6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)アセトヒドラジド (1.72 g) 、五硫化二リン (3.33 g) および酢酸エチル (50 mL) の混合物を80℃で終夜加熱した。混合物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル) で精製した。得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(0.711 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.63 (3H, s), 6.15 (2H, s), 7.33-7.78 (1H, m), 8.41-8.50 (2H, m).
4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン(430 mg)、2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-チアジアゾール (150 mg) 、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (25 mg) 、炭酸セシウム(2 M 水溶液)(500 μL)およびDME(10 mL)の混合物をマイクロ波照射下、100℃で2時間撹拌した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル)で精製し、固体を得た。得られた固体をエタノール/酢酸エチル/ヘプタンで洗浄し、標題化合物 (48.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.68 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.18 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.34-7.78 (1H, m), 8.06 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.22 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.58 (1H, d, J = 2.0 Hz).
本発明化合物を有効成分として含有する医薬は、例えば、次のような処方によって製造することができる。
(1)、(2)、(3)および(4)の1/2を混和した後、顆粒化する。これに残りの(4)を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
日局注射用蒸留水50mLに実施例で得られた化合物50mgを溶解した後、日局注射用蒸留水を加えて100mLとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこの溶液1mLずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。
CLK2酵素(サーモフィッシャー)及びULight標識されたMBPペプチド(パーキンエルマー)を含む反応溶液(50 mM HEPES (pH 7.5), 10mM MgCl2, 1mM EGTA, 2 mM DTT, 0.01% Tween 20, 0.01% BSA)にDMSOに溶解した試験化合物を添加した後、室温で10分間反応させた。最終濃度が1mMとなるようATP溶液を添加して酵素反応を開始し、室温で60分間反応させた。ユーロピウム標識された抗リン酸化MBP抗体(パーキンエルマー)及び最終濃度20mM EDTAを含むLANCE Detection buffer (パーキンエルマー)を添加して反応を停止させ、60分間放置した後、Envision(パーキンエルマー)で時間分解蛍光値(excitation 320 nm、emission 615 nm、665 nm)を測定した。試験化合物のCLK2に対する阻害率 (%)は、下記の式にて算出した。
阻害率 (%) = (1−(試験化合物のカウント−ブランク) ÷ (コントロール−ブランク) )×100
化合物非添加条件のCLK2酵素反応液のカウントをコントロール、化合物非添加ならびにCLK2酵素非添加条件でのカウントをブランクと表記した。阻害率50%を示す濃度をIC50値とした。
384穴プレートに6x102cells/ウェルとなるようにHCT116細胞(ATCC)を播種し、10% FBS(ウシ胎児血清)及び1% ペニシリン/ストレプトマイシンを含む細胞培養培地McCoy's 5A(サーモフィッシャー)で一晩培養を行った。細胞培地に溶解した試験化合物を添加し、CO2インキュベータ(37℃)で3日間静置した。Cell Titer-Glo溶液(プロメガ)を添加し、10分間室温で攪拌した後、Envision(パーキンエルマー)にて発光値を測定した。試験化合物のHCT116細胞増殖に対する阻害率 (%)は、下記の式にて算出した。
阻害率 (%) = (1−(試験化合物のカウント−ブランク) ÷ (コントロール−ブランク) )×100
化合物非添加条件のHCT116細胞懸濁液のカウントをコントロール、化合物非添加ならびにHCT116細胞非添加条件でのカウントをブランクと表記した。阻害率50%を示す濃度をIC50値とした。
試験結果を表3に示す。
ヒト結腸腺癌細胞HCT116(ATCCより購入)の細胞懸濁液1000μl(8,0000細胞/穴)を12穴プレートに播き、5%炭酸ガスインキュベーター中37℃で2日培養した。最終濃度300nMとなるように被検化合物溶液を添加して16時間培養した。PBSでプレートを洗浄後、タンパク抽出液(10%Glycerol,1%Sodium dodecyl sulfate,62.5mMTris−HCl(pH7.5))を加え細胞を溶解させ、95℃で5分間処理した。その後、BCA Protein Assay Kit(Thermo Scientific社)を用いタンパク質量の定量を行った。
各サンプルのタンパク質量を調整後、SDS−PAGEを行い、iBlot(登録商標)ゲルトランスファーシステム(Invitrogen社)を用いタンパク質をPVDFメンブレンに転写した。StartingBlock T20 (PBS) Blocking Buffer(Thermo Scientific社)を用いてブロッキングを行い、Can Get Signal Immunoreaction Enhancer Solution 1(TOYOBO社)にて1000倍に希釈した抗リン酸化CLK2(Ser98)、抗MDM4抗体(Bethyl Laboratories社 A300‐287A)、抗p53抗体(Santa Cruz社 sc‐126)およびp21抗体(Santa Cruz社 sc‐6246)にて4℃で一晩反応させた。Tween20(BioRad社)を0.05%含むトリス緩衝生理食塩水(BioRad社)にてメンブレンを洗浄後、Can Get Signal Immunoreaction Enhancer Solution 2(TOYOBO社)にて5000倍に希釈したHRP標識ラビットIgGポリクローナル抗体(GEヘルスケア社NA9340)にて1時間室温下で反応させた。メンブレンを上記と同手順で洗浄後、抗体により標識したリン酸化CLK2タンパク質、MDM4タンパク質、p53タンパク質およびp21タンパク質をImmunoStar ZETA(和光純薬)を用いて化学発光させ、LAS−3000 image analyzer(富士フィルム)で発光を検出した。発光強度をMulti Gauge Ver.3.1(富士フィルム)を用いて定量し、数値化した。
ヒト結腸腺癌細胞HCT116(ATCCより購入)の細胞懸濁液1000μl(20,0000細胞/穴)を12穴プレートに播き、5%炭酸ガスインキュベーター中37℃で1日培養した。最終濃度300nMとなるように被検化合物溶液を添加して6時間培養した。PBSでプレートを洗浄後、RNeasy Mini Kit(QIAGEN)を用いて細胞を溶解させ、RNAを抽出した。逆転写反応後のcDNAを用い、エキソン6を含むMDM4転写産物(MDM4FL)およびエキソン6がスキップされたMDM4転写産物(MDM4S)のコピー数を定量的PCRで測定した。測定には以下の配列のプライマーを使用した。
MDM4FL(Thermo Scientific社 Hs00967241_m1)
MDM4S(Thermo Scientific社 Forward primer,GACCCAAGCCCTCTCTATGATATG;Reverse primer,TCTGTAGTTCTTTTTCTGGAAGTGGAA;probe, TACTACAGCAAAGTGCAGAGG)
MDM4FL Oligo(Thermo Scientific社 CCCTCTCTATGATATGCTAAGAAAGAATCTTGTCACTTTAGCCACTGCTACTACAGATGCTGCTCAGACTCTCGCTCTCGCACAGGATCACAGTATGGA);
MDM4S Oligo(Thermo Scientific社 TGAAAGACCCAAGCCCTCTCTATGATATGCTAAGAAAGAATCTTGTCACTTTAGCCACTGCTACTACAGCAAAGTGCAGAGGAAAGTTCCACTTCCAGAAAAAGAACTACAGAAGACG)
プロモーター領域にテトラサイクリン応答配列(TRE)をもつレンチウイルスベクター(改変型pTRIPZ:GE Healthcare社)のTRE下流にヒトMYC cDNAを組み込んだ。作製したウイルスをヒト悪性黒色腫細胞SK−MEL−28(ATCCより購入)に感染させ、テトラサイクリン誘導体であるドキシサイクリン(TAKARA BIO社)存在下でMYCの発現を誘導するSK−MEL−28細胞(SK−MEL−28−MYC)を樹立した。また改変型pTRIPZのみの空ベクターを導入したSK−MEL−28細胞(SK−MEL−28−Control)も樹立した。96穴プレートに2.5μg/mLのドキシサイクリン含有培地20μL/穴を加え、細胞懸濁液80μl/穴(1,000細胞/穴)を添加し、5%炭酸ガスインキュベーター中37℃で2日間培養した。その後250nMの被検化合物溶液を100μl添加(最終濃度125nM)してさらに3日間培養した。96穴プレートに50μl/穴のCellTiter−GloTM Luminescent Cell Viability Assay試薬(Promega社)を添加してルミノメーターにて発光量を計測し残存するATP量を細胞量として測定した。被検化合物の細胞増殖に対する阻害率(%)を以下の式で算出した。
阻害率(%)=(1−(被検化合物の発光量)÷(対照群の発光量))×100
被検化合物の阻害率を表9に示す。
SF3B1遺伝子に変異を有する骨髄性白血病患者由来の腫瘍をマウス皮下に移植し、in vivo継代可能な臨床腫瘍モデルを樹立した。本腫瘍小片を6週齢NOG雌マウス(日本クレア)皮下にトラカール移植し、移植52日後に生着した腫瘍の腫瘍径を測定し、以下の式で腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積=長径×短径×短径×(1/2)
腫瘍体積が200mm3前後の大きさに腫瘍が生着した個体を選び1群あたり6匹を実験に使用した。被検化合物の0.5%メチルセルロース溶液(和光純薬)懸濁液を50mg/kg(10mL/kg)の用量で1日2回、週に2日、2週間経口投与を行った。腫瘍体積は投与開始前日および3日から4日毎に経時的に測定し、14日間投薬終了翌日に最終的に腫瘍径を測定し腫瘍体積を算出した。
対照投与群と比較した試験化合物投与群の腫瘍増殖をT/Cとし以下の式で算出した。
T/C=(被検化合物投与群の投与終了後の腫瘍体積−被検化合物投与群の投与開始前日の腫瘍体積)/(対照投与群の投与終了後の腫瘍体積−対照投与群の投与開始前日の腫瘍体積))x100
被検化合物のT/Cを表10に示す。
Claims (16)
- R2が、
(I)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基を1ないし3個有していてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環基を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル基;または
(II)ハロゲン化されていてもよいC7−16アラルキル基である、請求項1記載の化合物またはその塩。 - R3が、水素原子であり;
R4が、(a)C1−6アルキル基でモノ、またはジ置換されていてもよいアミノ基、または
(b)C1−6アルコキシ基であり;
R5が、(a)C1−6アルコキシ基、または
(b)1ないし3個のヒドロキシ基を有していてもよいC1−6アルキル基
である、請求項1記載の化合物またはその塩。 - R1が、
(I)(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)シアノ基、
(d)(i)ハロゲン原子、および
(ii)ヒドロキシ基、
から選択される1ないし3個の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基;および
(e)1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよい3ないし8員非芳香族複素環基
から選択される1ないし5個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基;
(II)(a)C1−6アルコキシ基、
(b)ハロゲン原子、および
(c)ヒドロキシ基
から選択される1ないし5個の置換基を有していてもよい、3ないし8員非芳香族複素環基;
(III)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基を1ないし3個有していてもよい、5ないし14員芳香族複素環基;
(IV)(a)ヒドロキシ基、
(b)3ないし8員非芳香族複素環基、および
(c)ハロゲン化されていてもよい1ないし3個のC1−6アルキル基を有していてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環基、
から選択される1ないし5個の置換基を有していてもよい、C1−6アルコキシ基;
(V)ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル基;または
(VI)(a)(i)ハロゲン原子、
(ii)ヒドロキシ基、および
(iii)C1−6アルコキシ基、
から選択される1ないし5個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基でモノ、ジ置換されていてもよいアミノ基であり;
R2が、
(I) (a)ハロゲン原子、
(b)(i)ハロゲン原子、
(ii)ヒドロキシ基、および
(iii)C1−6アルコキシ基
から選択される1ないし7個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、
(c)ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル基、
(d)C1−6アルコキシ基、
(e)C1−6アルキル基−C3−10シクロアルキル基、
(f)C1−6アルキル基−3ないし8員単環式非芳香族複素環基、および
(g)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい5ないし14員芳香族複素環基を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル基;または
(II)(a)(i)ハロゲン原子、および
(ii)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、
(b)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(c)ハロゲン原子、
(d)(i)ハロゲン原子、および
(ii)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基、
(e)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、
(f)シアノ基、
(g)(i)C1−6アルキル基、および
(ii)C1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(h)ニトロ基、および
(i)カルボキシ基、
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC7−16アラルキル基であり;
R6およびR7が、水素原子であり;
環Aが、上記式(1)、(2)、(3)または(4)から選択される2環式芳香族複素環であり;
Xが、それぞれ独立して、C(R5)またはNを示し;
R3が、水素原子であり;
R4が、(I)水素原子、
(II)ハロゲン原子、
(III)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、または
(IV)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基であり;
R5が、(I)水素原子、
(II)ハロゲン原子、
(III)シアノ基、
(IV)(a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルコキシ基、
(c)C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、
(d)ヒドロキシ基、および
(e)C1−6アルキル−カルボニルオキシ基
から選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、
(V)C1−6アルコキシ基、
(VI)1ないし3個のC1−6アルコキシ基を有していてもよい、C2−6アルケニル基、
(VII)C2−6アルキニル基、
(VIII)シアノ−C6−14アリール基、
(IX)(a)ハロゲン原子、
(b)5ないし6員単環式芳香族複素環基、および
(c)3ないし8員単環式非芳香族複素環基、
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基を1または2個有していてもよい、5ないし14員芳香族複素環基、
(X)C1−6アルキル−カルボニル基、
(XI)ヒドロキシ基、
(XII)C1−6アルキル−5ないし14員芳香族複素環オキシ基、
(XIII)(a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルコキシ基、および
(c)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい、3ないし8員単環式非芳香族複素環基、または
(XIV)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
である、請求項1記載の化合物またはその塩。 - 6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-((3-メチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、またはその塩。
- 1-((5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、またはその塩。
- 1-((5-(1,1-ジフルオロエチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、またはその塩。
- 1-((5-((1R)-1-フルオロエチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、またはその塩。
- 請求項1記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
- CLK阻害薬である、請求項10記載の医薬。
- 癌の予防または治療薬である、請求項10記載の医薬。
- 哺乳動物に対し、請求項1記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるCLKの阻害方法。
- 哺乳動物に対し、請求項1記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における癌の予防または治療方法。
- 癌の予防・治療に使用するための、請求項1記載の化合物またはその塩。
- 癌の予防・治療剤を製造するための、請求項1記載の化合物またはその塩の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2016091717 | 2016-04-28 | ||
JP2016091717 | 2016-04-28 | ||
JP2018514698A JP6924182B2 (ja) | 2016-04-28 | 2017-04-27 | 縮合複素環化合物 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018514698A Division JP6924182B2 (ja) | 2016-04-28 | 2017-04-27 | 縮合複素環化合物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021176901A true JP2021176901A (ja) | 2021-11-11 |
JP7130098B2 JP7130098B2 (ja) | 2022-09-02 |
Family
ID=60159711
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018514698A Active JP6924182B2 (ja) | 2016-04-28 | 2017-04-27 | 縮合複素環化合物 |
JP2021125250A Active JP7130098B2 (ja) | 2016-04-28 | 2021-07-30 | 縮合複素環化合物 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018514698A Active JP6924182B2 (ja) | 2016-04-28 | 2017-04-27 | 縮合複素環化合物 |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10577382B2 (ja) |
EP (1) | EP3450436B1 (ja) |
JP (2) | JP6924182B2 (ja) |
KR (1) | KR102431405B1 (ja) |
CN (1) | CN109415384B (ja) |
BR (1) | BR112018072039B1 (ja) |
CA (1) | CA3021185A1 (ja) |
DK (1) | DK3450436T3 (ja) |
EA (1) | EA039529B1 (ja) |
ES (1) | ES2927529T3 (ja) |
HR (1) | HRP20221277T1 (ja) |
HU (1) | HUE059954T2 (ja) |
LT (1) | LT3450436T (ja) |
MA (1) | MA44781B1 (ja) |
PL (1) | PL3450436T3 (ja) |
PT (1) | PT3450436T (ja) |
RS (1) | RS63656B1 (ja) |
SG (2) | SG10201912270PA (ja) |
WO (1) | WO2017188374A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA039529B1 (ru) | 2016-04-28 | 2022-02-07 | Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед | Конденсированные гетероциклические соединения |
CN113773247A (zh) * | 2021-07-23 | 2021-12-10 | 无锡海伦生物科技有限公司 | 一种2-氨基-5-碘吡啶的制备方法 |
WO2023190967A1 (ja) * | 2022-03-31 | 2023-10-05 | Chordia Therapeutics株式会社 | イミダゾ[4,5-b]ピリジン誘導体による固形癌治療のためのバイオマーカー |
CN115006411A (zh) * | 2022-07-26 | 2022-09-06 | 中南大学湘雅医院 | 依拉环素类化合物的应用、药物及其制备方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003500359A (ja) * | 1999-05-21 | 2003-01-07 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | キナーゼのピロロトリアジン阻害剤 |
JP2005538989A (ja) * | 2002-07-19 | 2005-12-22 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | キナーゼの新規インヒビター |
WO2012003576A1 (en) * | 2010-07-06 | 2012-01-12 | Université de Montréal | Imidazopyridine, imidazopyrimidine and imidazopyrazine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators |
WO2014143610A1 (en) * | 2013-03-11 | 2014-09-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazines as potassium ion channel inhibitors |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6982265B1 (en) | 1999-05-21 | 2006-01-03 | Bristol Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine inhibitors of kinases |
AU2009278442B2 (en) * | 2008-08-05 | 2013-09-26 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Imidazopyridin-2-one Derivatives |
EP2464231A4 (en) * | 2009-08-10 | 2013-02-06 | Samumed Llc | INDAZOLE AS WNT / B-CATENINE SIGNALING PATHWASHER AND THERAPEUTIC APPLICATIONS THEREOF |
CA2770116C (en) * | 2009-08-10 | 2018-03-13 | Epitherix, Llc | Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof |
EA039529B1 (ru) * | 2016-04-28 | 2022-02-07 | Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед | Конденсированные гетероциклические соединения |
-
2017
- 2017-04-27 EA EA201892449A patent/EA039529B1/ru unknown
- 2017-04-27 DK DK17789656.0T patent/DK3450436T3/da active
- 2017-04-27 MA MA44781A patent/MA44781B1/fr unknown
- 2017-04-27 US US16/094,030 patent/US10577382B2/en active Active
- 2017-04-27 WO PCT/JP2017/016717 patent/WO2017188374A1/ja active Application Filing
- 2017-04-27 SG SG10201912270PA patent/SG10201912270PA/en unknown
- 2017-04-27 PT PT177896560T patent/PT3450436T/pt unknown
- 2017-04-27 ES ES17789656T patent/ES2927529T3/es active Active
- 2017-04-27 BR BR112018072039-9A patent/BR112018072039B1/pt active IP Right Grant
- 2017-04-27 PL PL17789656.0T patent/PL3450436T3/pl unknown
- 2017-04-27 EP EP17789656.0A patent/EP3450436B1/en active Active
- 2017-04-27 RS RS20220958A patent/RS63656B1/sr unknown
- 2017-04-27 JP JP2018514698A patent/JP6924182B2/ja active Active
- 2017-04-27 CN CN201780040291.9A patent/CN109415384B/zh active Active
- 2017-04-27 LT LTEPPCT/JP2017/016717T patent/LT3450436T/lt unknown
- 2017-04-27 HU HUE17789656A patent/HUE059954T2/hu unknown
- 2017-04-27 KR KR1020187033807A patent/KR102431405B1/ko active IP Right Grant
- 2017-04-27 HR HRP20221277TT patent/HRP20221277T1/hr unknown
- 2017-04-27 CA CA3021185A patent/CA3021185A1/en active Pending
- 2017-04-27 SG SG11201809243YA patent/SG11201809243YA/en unknown
-
2019
- 2019-10-25 US US16/663,601 patent/US10981934B2/en active Active
-
2020
- 2020-12-22 US US17/130,297 patent/US11390634B2/en active Active
-
2021
- 2021-07-30 JP JP2021125250A patent/JP7130098B2/ja active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003500359A (ja) * | 1999-05-21 | 2003-01-07 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | キナーゼのピロロトリアジン阻害剤 |
JP2005538989A (ja) * | 2002-07-19 | 2005-12-22 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | キナーゼの新規インヒビター |
WO2012003576A1 (en) * | 2010-07-06 | 2012-01-12 | Université de Montréal | Imidazopyridine, imidazopyrimidine and imidazopyrazine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators |
WO2014143610A1 (en) * | 2013-03-11 | 2014-09-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazines as potassium ion channel inhibitors |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN109790122B (zh) | 杂环化合物 | |
JP7130098B2 (ja) | 縮合複素環化合物 | |
US9957251B2 (en) | Heterocyclic compound | |
EP3133075B1 (en) | Fused heterocyclic compound | |
TWI784213B (zh) | 雜環化合物 | |
CN107848971B (zh) | 杂环化合物 | |
JPWO2019189555A1 (ja) | 複素環化合物 | |
EP3514149B1 (en) | Heterocyclic amide compound | |
WO2018052066A1 (ja) | 複素環アミド化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210820 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210820 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20220805 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20220823 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7130098 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |