JP2003500359A - キナーゼのピロロトリアジン阻害剤 - Google Patents

キナーゼのピロロトリアジン阻害剤

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、下記式Ｉの化合物およびその医薬的に許容しうる塩を提供する。 【化１５０】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、成長因子レセプタ、たとえばＶＥＧＦＲ−２、ＦＧＦＲ−１、ＰＤ
ＧＦＲ、ＨＥＲ１およびＨＥＲ２のチロシン・キナーゼ活性を阻害することによ
り、抗癌剤として有用な化合物に関する。またかかる化合物は、成長因子レセプ
タ、たとえばＶＥＧＦＲ−２によるシグナル形質導入経路作用に関連する、癌以
外の疾患の処置にも有用である。
【０００２】 （背景技術） 正常な脈管形成は、胎芽発育、創傷治癒、肥満および女性生殖機能の幾つかの
コンポーネントを含む種々のプロセスにおいて、重要な役割を演じる。望ましく
ないあるいは病的な脈管形成は、糖尿病性網膜症、乾癬、癌、慢性関節リウマチ
、アテローム、カポージ肉腫および血管腫を含む疾患状態に関連する［Ｆanらの
「Ｔrend Ｐharmacol．Ｓci．」（１６：５７−６６、１９９５年）；Ｆolkman
の「Ｎature Ｍedicine」（１：２７−３１、１９９５年）］。脈管透過性の変
化は、正常および病態生理学的プロセスの両方において、役割を演じていると考
えられる［Ｃullinan−Ｂoveらの「Ｅndocrinology」（１３３：８２９−８３７
、１９９３年）；Ｓengerらの「Ｃancer and Ｍetastasis Ｒeviews」（１２
：３０３−３２４、１９９３年）］。
【０００３】 レセプタのチロシン・キナーゼ（ＲＴＫｓ）は、細胞の血漿膜を横切る生化学
シグナルの伝達において重要である。これらの膜内外分子は特徴的には、血漿膜
内のセグメントを介して細胞内のチロシン・キナーゼドメインに連結する細胞外
のリガンド−結合ドメインからなる。リガンドのレセプタへの結合は、レセプタ
−関連チロシン・キナーゼ活性の刺激をもたらし、これは、レセプタおよび他の
細胞内たんぱく両方に対してチロシン残基のホスホリル化（リン酸化）を導いて
、種々の細胞応答となる。現在まで、アミノ酸配列相同性によって規定される、
少なくとも１９の異なるＲＴＫサブファミリーが同定されている。
【０００４】 これらのサブファミリーの１つは目下、ｆｍｓ状チロシン・キナーゼレセプタ
，ＦlｔもしくはＦlｔｌ（ＶＥＧＦＲ−１）、キナーゼ・インサートドメイン含
有レセプタ，ＫＤＲ（Ｆｌｋ−１またはＶＥＧＦＲ−２とも称せられる）、およ
び別のｆｍｓ状チロシン・キナーゼレセプタ，Ｆｌｔ４（ＶＥＧＦＲ−３）で構
成される。これら関連のＲＴＫｓ、ＦｌｔおよびＫＤＲの２つは、親和力の高い
脈管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）に結合するのが認められてい［Ｄe Ｖriesらの
「Ｓcience」（２５５：９８９−９９１、１９９２年）；Ｔermanらの「Ｂioche
m．Ｂiophys．Ｒes．Ｃomm．」（１８７：１５７９−１５８６、１９９２年）］
。異種細胞で発現した，ＶＥＧＦのこれらレセプタへの結合は，細胞のたんぱく
およびカルシウム流出のチロシン・ホスホリル化状態の変化に関連した。
【０００５】 ＶＥＧＦは、酸性および塩基性線維芽細胞成長因子（ａＦＧＦ＆ｂＦＧＦ）と
共に、インビトロ内皮細胞成長の促進活性を有するとして同定されている。その
レセプタの制限発現により、ＶＥＧＦの成長因子活性は、ＦＧＦｓのそれとは著
しく異なり、内皮細胞に対し比較的に特異的である。最近の証拠資料では、ＶＥ
ＧＦは正常および病的脈管形成両方［Ｊakemanらの「Ｅndocrinology」（１３３
：８４８−８５９、１９９３年）；Ｋolchらの「Ｂreast Ｃancer Ｒesearch
and Ｔreatment」（３６：１３９−１５５、１９９５年）］および脈管透過
性［Ｃonnollyらの「Ｊ．Ｂiol．Ｃhem．」（２６４：２００１７−２００２４
、１９８９年）］の重要な刺激物質であることが示されている。
【０００６】 成体（成人）において、内皮細胞は低い増殖指数を有し、但し、組織再造形、
たとえば創傷治癒や女性生殖周期、および脂質生成の場合を除く。しかしながら
、癌、遺伝した血管病、子宮内膜症、乾癬、関節炎、網膜症およびアテローム硬
化症などの病的状態において、内皮細胞は活発に増殖し、かつ組織化して脈管と
なりつつある。ＶＥＧＦやｂＦＧＦなどの成長因子による脈管形成刺激にさらす
と、内皮細胞は細胞周期に再入し、増殖し、移動し、組織化して三次元網様構造
となる。腫瘍が拡大し、転移する能力は、この脈管網様構造の形成に左右される
。
【０００７】 ＶＥＧＦまたはｂＦＧＦのその対応するレセプタへの結合は、二量体化、チロ
シン残基への自己ホスホリル化および酵素賦活をもたらす。これらのホスホチロ
シン残基は、特異な下流シグナリング分子の“ドッキング”部位として役立ち、
酵素賦活は内皮細胞の増殖をもたらす。これらの経路の崩壊は、内皮細胞増殖を
阻害すべきである。またＦＧＦＲ−１経路の崩壊も、腫瘍細胞増殖に影響を及ぼ
すべきであるが、それは、このキナーゼが増殖する内皮細胞に加えて、多くの腫
瘍種類で賦活されるからである。最後に、また最近の証拠資料によれば、ＶＥＧ
Ｆシグナリングの崩壊は内皮細胞移動，脈管網様構造形成における重大なプロセ
スを阻害することが示唆されている。
【０００８】 腫瘍−関連脈管構造におけるＶＥＧＦＲ−２およびＦＧＦＲ−１の過発現およ
び賦活は、これらの分子の腫瘍脈管形成における役割を示唆した。脈管形成およ
びその後の腫瘍成長は，ＶＥＧＦリガンドおよびＶＥＧＦレセプタに対して指向
される抗体により、および切断した（truncated）（膜内外配列および細胞質キ
ナーゼドメインを欠如）可溶ＶＥＧＦＲ−２レセプタによって阻害される。酵素
活性の損失をもたらすＶＥＧＦＲ−２またはＦＧＦＲ−１のいずれかに導入され
る優性変異は、インビボで腫瘍成長を阻害する。また、これらのレセプタまたは
その同質リガンドのアンチセンスの（antisense）ターゲッティングも、脈管形
成および腫瘍成長を阻害する。
【０００９】 最近の証拠資料は、これらのレセプタの腫瘍成長における一時性要件をいく分
かは解明した。ＶＥＧＦシグナリングは、早期腫瘍成長において重大で、ｂＦＧ
Ｆは腫瘍拡大に関連する後の時間で重要となると思われる。 ＨＥＲ１やＨＥＲ２などの他のＲＴＫｓは、細胞増殖に必要で、かつ乾癬や癌
などの疾患に関係する。これらキナーゼの阻害によるシグナル形質導入の崩壊は
、抗増殖および治療効果を有するであろう。
【００１０】 （発明の説明） 本発明によれば、式：
【化２】 で示される化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、および医薬
的に許容しうる塩、プロドラッグおよび溶媒化合物は、成長因子レセプタ、たと
えばＶＥＧＦＲ−２のチロシン・キナーゼ活性を阻害する。
【００１１】 上記式Ｉ中および本明細書を通じて、各種記号の定義は以下の通りである。 ＸおよびＹはそれぞれ独立して、Ｏ、ＯＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ ２ 、ＮＲ１０、ＮＲ１１ＣＯ、ＮＲ１２ＣＯＮＲ１３、ＮＲ１４ＣＯ２、ＮＲ１ ５ ＳＯ２、ＮＲ１６ＳＯ２ＮＲ１７、ＳＯ２ＮＲ１８、ＣＯＮＲ１９、ハロゲン
、ニトロ、シアノから選ばれるか、またはＸもしくはＹは存在せず； ＺはＯ、Ｓ、ＮまたはＣＲ２０から選ばれ； Ｒ１は水素、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＯＣＯＲ２１、ＳＯ
Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２３、ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５、ＣＯ２Ｒ２６、ＣＯＮＲ２７Ｒ ２８ 、ＮＨ２、ＮＲ２９ＳＯ２ＮＲ３０Ｒ３１、ＮＲ３２ＳＯ２Ｒ３３、ＮＲ３ ４ ＣＯＲ３５、ＮＲ３６ＣＯ２Ｒ３７、ＮＲ３８ＣＯＮＲ３９Ｒ４０、ハロゲン
、ニトロまたはシアノである。
【００１２】 Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケ
ニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール
、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロシク
ロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、またはＸがハロ、ニトロもしく
はシアノのとき、Ｒ２は存在せず、あるいはＹがハロ、ニトロもしくはシアノの
とき、Ｒ３は存在せず。
【００１３】 Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリー
ル、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、アラルキルもしくは置換
アラルキル、またはＲ４とＲ５は共に合して、必要に応じて置換されるモノ環式
５〜７員飽和もしくは不飽和炭素環式あるいは複素環式環、または必要に応じて
置換されるジ環式７〜１１員飽和もしくは不飽和炭素環式あるいは複素環式環を
形成し、但し、ＺがＯまたはＳのとき、Ｒ５は存在せず、あるいはＺが窒素のと
き、Ｒ４とＲ５が共に水素の場合はない。
【００１４】 Ｒ６は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシク
ロ、置換ヘテロシクロ、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ９またはハロゲン； Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１０，Ｒ１１，Ｒ１２，Ｒ１３，Ｒ１４，Ｒ１５，Ｒ１ ６ ，Ｒ１７，Ｒ１８，Ｒ１９，Ｒ２１，Ｒ２４，Ｒ２５，Ｒ２６，Ｒ２７，Ｒ２ ８ ，Ｒ２９，Ｒ３０，Ｒ３１，Ｒ３２，Ｒ３４，Ｒ３５，Ｒ３６，Ｒ３８，Ｒ３ ９ およびＲ４０はそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール
、置換アリール、ヘテロシクロまたは置換ヘテロシクロからなる群から選ばれ； Ｒ２２，Ｒ２３，Ｒ３３およびＲ３７はそれぞれ独立して、アルキル、置換ア
ルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロまたは置換ヘテロシクロからな
る群から選ばれる。
【００１５】 Ｒ２０は水素、低級アルキルもしくは置換アルキルからなる群から選ばれるか
、またはＲ２０が結合する炭素が不飽和アリールもしくはヘテロアリール環の一
部であるとき、Ｒ２０は存在せず、但し、 ａ．ＸがＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ１３ＣＯ２またはＮＲ１４ＳＯ２のとき、Ｒ２は
水素であってはならず、 ｂ．ＹがＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ１３ＣＯ２またはＮＲ１４ＳＯ２のとき、Ｒ３は
水素であってはならない。
【００１６】 本発明の説明に用いる各種語句の定義を、以下に列挙する。これらの定義は、
特別な場合に他に特別な限定がない限り、本明細書を通じて個別的にまたはより
大なる基の一部として用いる語句に適用される。 語句“アルキル”とは、炭素数１〜２０、好ましくは１〜７の直鎖または分枝
鎖非置換炭化水素基を指称する。語句“低級アルキル”なる表現は、炭素数１〜
４の非置換アルキル基を指称する。
【００１７】 語句“置換アルキル”とは、たとえば１〜４つの置換基で置換されたアルキル
基を指称し、該置換基としては、たとえばハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキ
ソ、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルア
ミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、２つのアミノ置換基がアルキル、ア
リールまたはアラルキルから選ばれるジ置換アミン、アルカノイルアミノ、アロ
イルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換アルカノイルアミノ、置換アリールア
ミノ、置換アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ア
ラルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アラルキルチオノ、アルキル
スルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、スルホンアミド（た
とえばＳＯ２ＮＨ２）、置換スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カ
ルバミル（たとえばＣＯＮＨ２）、置換カルバミル（たとえばＣＯＮＨアルキル
、ＣＯＮＨアリール、ＣＯＮＨアラルキル、または窒素上にアルキル、アリール
もしくはアラルキルから選ばれる２つの置換基が存在する場合）、アルコキシカ
ルボニル、アリール、置換アリール、グアニジノおよびヘテロシクロ、たとえば
インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリ
ジル、ピリミジル等が挙げられる。この場合、置換基がさらに置換されていると
き、アルキル、アルコキシ、アリールまたはアラルキルで置換されてよい。
【００１８】 語句“ハロゲン”または“ハロ”とは、弗素、塩素、臭素および沃素を指称す
る。 語句“アリール”とは、環部に６〜１２個の炭素原子を有するモノ環式または
ジ環式芳香族炭化水素基を指称し、たとえばフェニル、ナフチル、ビフェニルお
よびジフェニル基が挙げられ、これらはいずれも置換されてもよい。 語句“アラルキル”とは、アリール基がアルキル基を介して直接結合するもの
を指称し、たとえばベンジルが挙げられる。
【００１９】 語句“置換アリール”とは、たとえば１〜４つの置換基で置換されたアリール
基を指称し、該置換基としては、たとえばアルキル、置換アルキル、ハロ、トリ
フルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイ
ル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、ジアル
キルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ
、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニ
ル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、スルホン酸
、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アリールオキシ等が挙げられる。置換
基はさらに、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、置
換アルキルまたはアラルキルで置換されてもよい。
【００２０】 語句“ヘテロアリール”とは、少なくとも１個のヘテロ原子および少なくとも
１つの炭素原子含有環を有する、たとえば４〜７員モノ環式、７〜１１員ジ環式
、または１０〜１５員トリ環式環基である、必要に応じて置換される芳香族基を
指称し、たとえばピリジン、テトラゾール、インダゾールが挙げられる。 語句“アルケニル”とは、１〜４つの二重結合を有する炭素数２〜２０、好ま
しくは２〜１５、最も好ましくは２〜８の直鎖または分枝鎖炭化水素基を指称す
る。
【００２１】 語句“置換アルケニル”とは、たとえば１〜２つの置換基で置換されたアルケ
ニル基を指称し、該置換基としては、たとえばハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、
アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、アルキル
スルホニル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、置換
カルバミル、グアニジノ、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チア
ゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル等が挙げられる。
【００２２】 語句“アルキニル”とは、１〜４つの三重結合を有する炭素数２〜２０、好ま
しくは２〜１５、最も好ましくは２〜８の直鎖または分枝鎖炭化水素基を指称す
る。 語句“置換アルキニル”とは、たとえば１つの置換基で置換されたアルキニル
基を指称し、該置換基としては、たとえばハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アル
カノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、
アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、アルキルスル
ホニル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、置換カル
バミル、グアニジノおよびヘテロシクロ、たとえばイミダゾリル、フリル、チエ
ニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル等が挙げられる。
【００２３】 語句“シクロアルキル”とは、好ましくは１〜３つの環および環１つ当り３〜
７個の炭素を含有し、さらに不飽和Ｃ３−Ｃ７炭素環式環と縮合してもよい、必
要に応じて置換される飽和環式炭化水素環基を指称する。かかる基の具体例とし
ては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシルおよびアダマンチ
ルが挙げられる。置換基の具体例としては、上述のアルキル基の１つ以上、また
はアルキル置換基として上記した基の１つ以上が挙げられる。
【００２４】 語句“複素環”、“複素環式”および“ヘテロシクロ”とは、少なくとも１つ
の炭素原子含有環に少なくとも１個のヘテロ原子を有する、たとえば４〜７員モ
ノ環式、７〜１１員ジ環式、または１０〜１５員トリ環式環基である、必要に応
じて置換される完全飽和または不飽和の、芳香族もしくは非芳香族環式基を指称
する。ヘテロ原子を含有する複素環式基の各環は、窒素原子、酸素原子および硫
黄原子から選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を有してよく、この場合、窒
素および硫黄へテロ原子は必要に応じて酸化されてよく、また窒素へテロ原子は
必要に応じて４級化されてもよい。複素環式基は、ヘテロ原子または炭素原子の
いずれかで結合しうる。
【００２５】 モノ環式複素環式基の具体例としては、ピロリジニル、ピロリル、インドリル
、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、
イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソ
キサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、
イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリ
ル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリ
ジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキサゼピニル、アゼピニル、４−ピペ
リドニル、ピリジル、Ｎ−オキソ−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリ
ダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモル
ホリニル・スルホキシド、チアモルホリニル・スルホン、１,３−ジオキソラン
およびテトラヒドロ−１,１−ジオキソチエニル、ジオキサニル、イソチアゾリ
ジニル、チエタニル、チイラニル、トリアジニルおよびトリアゾリル等が挙げら
れる。
【００２６】 ジ環式複素環式基の具体例としては、２,３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−
インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチエニル、キヌク
リジニル、キノリニル、キノリニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロイソキノリニ
ル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、
ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キノキサリニル、イン
ダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（たとえばフロ［２,３−ｃ］ピリ
ジニル、フロ［３,１−ｂ］ピリジニルまたはフロ［２,３−ｂ］ピリジニル）、
ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（たとえば３,４−ジヒドロ−
４−オキソ−キナゾリニル）、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、
ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリ
ル、ベンズピラゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒ
ドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニル・スルホン、ジヒドロベ
ンゾピラニル、インドリニル、イソクロマニル、イソインドリニル、ナフチリジ
ニル、フタルアジニル、ピペロニル、プリニル、ピリドピリジル、キナゾリニル
、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリジル、チエノチエニル等
が挙げられる。
【００２７】 置換基の具体例としては、上述のアルキルもしくはアラルキル基の１つ以上、
またはアルキル置換基として上記した基の１つ以上が挙げられる。より小さいヘ
テロシクロ、たとえばエポキシドやアジリジンも含まれる。 語句“ヘテロ原子”には、酸素、硫黄および窒素が含まれる。 式Ｉの化合物は塩を形成しうるが、該塩もホン発明の技術的範囲に属する。医
薬的に許容しうる（すなわち、非毒性で生理学的に許容しうる）塩が好ましいが
、他の塩も、たとえば本発明の化合物の単離あるいは精製に使用することができ
る。
【００２８】 式Ｉの化合物は、ナトリウム、カリウムおよびリチウムなどのアルカリ金属；
カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属；ジシクロヘキシルアミ
ン、トリブチルアミン、ピリジン、およびアミノ酸、たとえばアルギニル、リシ
ンなどの有機塩基等と共に塩を形成しうる。かかる塩は、当業者にとって公知の
如く形成することができる。
【００２９】 式Ｉの化合物は、種々の有機および無機酸と共に塩を形成しうる。かかる塩と
しては、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、シュウ酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸で形成し
た塩、並びに他の各種塩（たとえば硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、酒石酸塩、ク
エン酸、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩等）が挙げ
られる。かかる塩は、当業者にとって公知の如く形成することができる。 さらに、両性イオン（“内部塩”）も形成しうる。
【００３０】 本発明化合物の全ての立体異性体は、混合物または純粋もしくは実質的純粋の
形態のいずれかが意図される。本発明に係る化合物の定義は、全ての可能な立体
異性体およびその混合物を包含しうる。それはまさしく、特にラセミ体や規定活
性を有する単離した光学異性体を包含する。ラセミ体は、物理的方法、たとえば
分別結晶化、ジアステレオマー誘導体の分離もしくは結晶化またはキラルカラム
・クロマトグラフィーによる分離などで分割することができる。個々の光学異性
体は、ラセミ混合物から、通常の方法により、たとえば光学的活性な酸による塩
形成の後、結晶化によるなどによって得ることができる。
【００３１】 また式Ｉの化合物は、プロドラッグの形態を有しうる。インビボで変換して生
物活性作用物質（すなわち、式Ｉの化合物）を付与する化合物はいずれも、本発
明の技術的範囲および精神に属するプロドラッグである。
【００３２】 プロドラッグの各種形態は、当該分野で周知である。かかるプロドラッグ誘導
体の具体例については、下記の文献を参照。 ａ）Ｈ．Ｂundgaard 編「Ｄesign of Ｐrodrugs」（Ｅlsevier、１９８５年
）およびＫ．Ｗidder ら編「Ｍethods in Ｅnzymology」（Ｖol．４２、３０
９−３９６頁、Ａcamedic Ｐress、１９８５年）； ｂ）Ｋrosgaard Ｌarsen およびＨ．Ｂundgaard 編「Ａ Ｔextbook of
Ｄrug Ｄesign and Ｄevelopment」（チャプター５、１１３−１９１頁、１
９９１年），“プロドラッグの設計と応用”； ｃ）Ｈ．Ｂundgaard の「Ａdvanced Ｄrug Ｄelivery Ｒeviews」（８、１
−３８、１９９２年）。
【００３３】 さらに理解すべき点は、式Ｉの化合物の溶媒化合物（たとえば水和物）も、本
発明の技術的範囲に属することである。溶媒和の方法は概して、当該分野で公知
である。
【００３４】 用途と有用性 本発明は、一定のピロロトリアジン化合物がたんぱくキナーゼの阻害剤である
という知見に基づく。更に詳しくは、それらの化合物は、脈管形成および／また
は癌などの高い脈管透過性に関連する疾患状態の処置に価値がある特性として、
ＶＥＧＦの作用を阻害する。本発明は、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し
うる塩もしくは水和物、および哺乳類の過増殖障害の処置における医薬的に許容
しうる担体から成る医薬組成物に関係する。
【００３５】 特に、かかる医薬組成物は、ＶＥＧＦに関連する一次性および再発性の固形腫
瘍、特にその成長や広がりがＶＥＧＦに相当左右される腫瘍、たとえば膀胱、鱗
状細胞、頭部、結腸直腸、食道、婦人科（たとえば卵巣）、膵臓、乳房、前立腺
、肺、外陰部、皮膚、脳、尿生殖管、リンパ系（たとえば甲状腺）、胃、喉頭お
よび肺の癌が含まれるが、これらの成長（増殖）を阻害することが予測される。
【００３６】 別の実施態様において、本発明の化合物は、非癌性障害、たとえば糖尿病、糖
尿病性網膜症、乾癬、慢性関節リウマチ、肥満症、カポージ肉腫、血管腫、急性
および慢性腎症（増殖性糸球体腎炎および糖尿病−誘発腎疾患を含む）、アテロ
ーム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症および網膜管増殖をもつ眼疾患、糖
尿病性網膜症、早熟および斑状変性の網膜症の処置にも有用である。また本発明
は、哺乳類の未分化胚芽細胞移植の予防、アテローム硬化症、湿疹、強皮症、血
管腫の処置にも関係する。
【００３７】 本発明の化合物は、ＶＥＧＦレセプタチロシン・キナーゼに対し良好な活性を
有し、かつ他のチロシン・キナーゼに対しても幾らかの活性を有する。 すなわち、本発明の他の観点によれば、ヒトなどの温血動物において抗脈管形
成および／または脈管透過性減少効果を生むのに用いる薬剤の製造での、式Ｉの
化合物またはその医薬的に許容しうる塩の用途が提供される。
【００３８】 さらに本発明の特徴によれば、ヒトなどの温血動物において抗脈管形成および
／または脈管透過性減少効果を生む方法であって、該効果を必要とする温血動物
に、有効量の式Ｉの化合物または上述の医薬的に許容しうる塩を投与することか
ら成る方法が提供される。
【００３９】 また本明細書に記載の化合物は、ＨＥＲ１およびＨＥＲ２を含む他のチロシン
・キナーゼを阻害し、このため、乾癬や癌などの増殖性障害の処置にも有用であ
る。ＨＥＲ１レセプタキナーゼは、小さくない細胞の肺、結腸直腸および乳房癌
を含む多くの固形腫瘍で発現および賦活されることが認められている。同様に、
ＨＥＲ２レセプタキナーゼは、乳房、卵巣、肺および胃癌で過発現されることが
認められている。多量のＨＥＲ２レセプタをダウンレギュレーションし（downre
gulate）、あるいはＨＥＲ１レセプタによるシグナリングを阻害するモノクロー
ナル抗体は、臨床前および臨床実験で抗腫瘍効力を示した。
【００４０】 従って、ＨＥＲ１およびＨＥＲ２キナーゼの阻害剤は、２つのレセプタのいず
れかによるシグナリングに左右される腫瘍の処置に効力を有することが予測され
る。これら化合物のＨＥＲ１を阻害する能力はさらに、抗脈管形成剤としての用
途を付加する。
【００４１】 本発明で引用する以下に示す参考資料および文献を参照：Ｃobleigh Ｍ.Ａ.
、Ｖogel Ｃ.Ｌ.、Ｔripathy Ｄ.、Ｒobert Ｎ.Ｊ.、Ｓcholl Ｓ.、Ｆehren
bacher Ｌ.、Ｗolter Ｊ.Ｍ.、Ｐaton Ｖ.、Ｓhak Ｓ.、Ｌieberman Ｇ.お
よびＳlamon Ｄ.Ｊ.の「Ｊ．of Ｃlin. Ｏncol．」（１７（９）、２６３９
−２６４８頁、１９９９年），“転移疾患のための化学療法後に進行する、ＨＥ
Ｒ−２過発現転移性乳房癌を有する女性における人間向き抗ＨＥＲ２モノクロー
ナル抗体の効能と安全性の多国籍研究”；Ｂaselga Ｊ.、Ｐfister Ｄ.、Ｃoo
per Ｍ.Ｒ.、Ｃohen Ｒ.、Ｂurtness Ｂ.、Ｂos．Ｍ.、Ｄ'Ａndrea Ｇ.、Ｓ
eidman Ａ.、Ｎorton Ｌ.、Ｇunnett Ｋ.、Ｆalcey Ｊ.、Ａnderson Ｖ.、
Ｗaksal Ｈ．およびＭendelsohn Ｊ．の「Ｊ．Ｃlin．Ｏncol．」（１８（４
）、９０４−９１４頁、２０００年），“抗表皮成長因子レセプタ・キメラ抗体
Ｃ２２５単独およびシスプラチンと組合せたＩ相実験”。
【００４２】 加えて、本発明の式Ｉ化合物は、哺乳類の避妊薬としても使用しうる。 本明細書で前記規定の抗増殖、抗脈管形成および／または脈管透過性減少処置
は、単独療法として適用しうるか、あるいは、本発明化合物以外に、１種以上の
他の物質および／または処置を包含しうる。このような共同処置は、個々の処置
成分の投与を、同時に、逐次的にあるいは別々に行なうことによって達成しうる
。
【００４３】 また本発明化合物は、公知の抗癌剤や細胞毒剤および放射を含む処置と組合せ
て使用することもできる。固定用量で配合する場合、かかる組合せ製剤には、本
発明化合物を下記の用量範囲内で、また他の医薬的に活性な作用物質をその承認
用量範囲内で用いる。式Ｉの化合物は、組合せ配合が不適切なとき、公知の抗癌
剤あるいは細胞毒剤や放射を含む処置と、逐次的に使用することができる。
【００４４】 医療腫瘍学の分野において、癌患者を治療するのに、異種形態の処置の組合せ
を用いることは普通のプラクチスである。医療腫瘍学において、かかる共同処置
のコンポーネントとしては、本明細書で前記規定の抗増殖、抗脈管形成および／
または脈管透過性減少処置以外に、手術、放射線治療あるいは化学療法が挙げら
れる。
【００４５】 上記化学療法には、以下に示す３つの主要カテゴリーの治療剤が含まれる。 （ｉ）前記のものと異なるメカニズムで作用する抗脈管形成剤［たとえばリノ
ミド（linomide）、インテグリン（integrin）ανβ３機能のインヒビター、ア
ンギオスタチン（angiostatin）、ラゾキシン（razoxin）］； （ii）細胞増殖抑制剤、たとえば抗エストロゲン［タモキシフェン、トレミフ
ェン（toremifen）、ラロキシフェン（raloxifene）、ドロロキシフェン（drolo
xifene）、ヨードキシフェン（iodoxyfene）など］、プロゲストゲン（酢酸メゲ
ストロールなど）、アロマターゼ（aromatase）、インヒビター［アナストロゾ
ール（anastrozole）、レトラゾール（letrazole）、ボラゾール（borazole）、
エキセメスタン（exemestane）など］、抗ホルモン、抗プロゲストゲン、抗男性
ホルモン［フルタミド（flutamide）、ニルタミド（nilutamide）、ビカルタミ
ド（bicaltamide）、酢酸シプロテロンなど］、ＬＨＲＨアゴニストおよびアン
タゴニスト［酢酸ゴセレリン（gosereline acetate）、ルプロリド（luprolide
）など］、テストステロン５α−ジヒドロリダクターゼのインヒビター［フィナ
ステリド（finasteride）など］、ファルネシルトランスフェラーゼ・インヒビ
ター、抗浸潤剤［マリマスタット（marimastat）のような金属プロティナーゼ・
インヒビターやウロキナーゼ・プラスミノゲンアクチベーター受容体機能のイン
ヒビターなど］および成長因子機能のインヒビター［かかる成長因子としては、
たとえばＥＧＦ、ＦＧＦ、血小板誘導成長因子および肝細胞成長因子が挙げられ
、かかるインヒビターとしては、成長因子抗体、成長因子受容体抗体、チロシン
キナーゼ・インヒビターおよびセリン／トレオニンキナーゼ・インヒビターが挙
げられる］；および
【００４６】 （iii）医療腫瘍学で使用される、抗増殖／抗腫瘍薬およびこれらの組合せ、
たとえば代謝拮抗物質［メトトレキサートのような葉酸塩代謝拮抗薬、５−フル
オロウラシルのようなフルオロピリミジン化合物、プリンおよびアデノシン類縁
体、シトシン・アラビノシドなど］；介在（intercalating）抗腫瘍抗生物質［
ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン（epirubicin）およびイダルビ
シン（idarubicin）のようなアントラシクリン化合物、マイトマイシン−Ｃ、ダ
クチノマイシン、ミトラマイシンなど］；プラチナ誘導体［シスプラチン、カル
ボプラチン（carboplatin）など］；アルキル化剤［ナイトロジエンマスタード
、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホス
ファミド（ifosfamide）、ニトロソウレア（nitrosoureas）、チオテフアン（th
iotephan）など］；抗有糸分裂薬［ビンクリスチンのようなビンカ・アルカロイ
ドやタキソール（taxol）、タキソテレ（taxotere）のようなタキソイド（taxoi
ds）、および新しい微小管剤、たとえばエポチロン（epothilone）類似体、ジス
コデルモリド（discodermolide）類似体、およびエロイテロビン（eleutherobin
）類縁体など］；トポイソメラーゼ（topoisomerase）インヒビター［エトポシ
ドやテニポシド（teniposide）のようなエピポドフィロトキシン（epipodophyll
otoxins）、アムサクリン（amsacrine）、トポテカン（topotecan）など］；細
胞周期インヒビター［フラボピリドール（flavopyridols）など］；および生物
学的応答変性剤。
【００４７】 上述の如く、本発明の式Ｉ化合物は、その抗脈管形成および／または脈管透過
性減少効果に興味がある。このような本発明化合物は、癌、糖尿病、乾癬、慢性
関節リウマチ、カポージ肉腫、血管腫、肥満症、急性および慢性腎症、アテロー
ム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症および網膜管増殖に付随する眼疾患、
たとえば糖尿病性網膜症を含む、広範囲の疾患状態に使用できることが予測され
る。
【００４８】 さらに詳しくは、式Ｉの化合物は、これらに限定されるものでないが、以下に
示すものを含む種々の癌の処置に有用である。 膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺（小細胞肺癌を含む）、食道、胆のう、卵
巣、膵臓、胃、頸、甲状腺、前立腺および皮膚のそれらを含む癌腫（扁平上皮癌
を包含）； 白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ−細胞リンパ腫、
Ｔ−細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛細胞リンパ腫お
よびバーキットリンパ腫を含む、リンパ様血統の造血腫瘍； 急性および慢性骨髄性白血病、脊髄形成異常症候群および前骨髄球白血病を含
む、骨髄様血統の造血腫瘍； 線維肉腫および横紋筋肉腫を含む、間葉起点の腫瘍； 星状細胞腫、神経芽腫、グリオームおよび神経線維腫を含む、中枢および末梢
神経系の腫瘍；および 黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状小胞
癌およびカポージ肉腫を含む他の腫瘍。
【００４９】 細胞増殖全般の調節におけるキナーゼの重要な役割に基づき、阻害剤は可逆性
の細胞増殖抑制剤として作用することができ、異常な細胞増殖が特徴であるいず
れかの疾患経過、たとえば良性前立腺増殖症、家族性腺腫症ポリポーシス、神経
線維腫症、アテローム硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成
もしくは血管手術後の再狭窄、過形成性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶、内
毒素性ショックおよび真菌類感染の処置に使用しうる。
【００５０】 式Ｉの化合物は、アポプトシスを誘発または疎害しうる。アポプトシス応答は
、種々のヒト疾患において異常である。式Ｉの化合物は、アポプトシスのモジュ
レータとして、癌（これらに限定されないが、上記した種類のものを包含）、ウ
イルス感染（これらに限定されないが、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、
エプスタイン−バーウイルス、シンドビス（Sindbis）ウイルスおよびアデノウ
イルスを包含）の処置に；ＨＩＶ−感染個人のＡＩＤＳ発生、自己免疫疾患（こ
れらに限定されないが、全身性紅斑性痕瘡、自己免疫仲介糸球体腎炎、慢性関節
リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患および自己免疫発症糖尿病を包含）、神経変性障
害（これらに限定されないが、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ−関連痴呆、パーキ
ンソン病、筋萎縮側索硬化症、色素性網膜炎、脊髄筋萎縮および小脳変性を包含
）、脊髄形成異常症候群、無形成貧血、虚血性傷害関連心筋梗塞、発作および再
灌流傷害、不整脈、アテローム硬化症、トキシン誘発またはアルコール誘発肝臓
病、血液病学疾患（これらの限定されないが、慢性貧血および無形成貧血を包含
）、筋骨格系の変性疾患（これらに限定されないが、骨粗しょう症および関節炎
を包含）、アスピリン−感受性副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎疾患
、および癌痛の予防に有用である。
【００５１】 式Ｉの化合物は特に、チロシンキナーゼ活性の高い発生率を有する腫瘍、たと
えば結腸、肺および膵臓の腫瘍の処置に有用である。本発明化合物の１つの組成
物（または２つ以上の組合せ組成物）の投与によって、哺乳類宿主の腫瘍発生は
縮小される。 また式Ｉの化合物は、ＶＥＧＦＲ−２などの成長因子レセプタによるシグナル
形質導入経路作用に関連しうる、癌以外の疾患の処置にも使用しうる。
【００５２】 本発明化合物は、経口、静脈内または皮下投与の場合、医薬用ビヒクルまたは
希釈剤と共に配合することができる。医薬組成物の処方は、所望の投与型式に適
する固体または液体のビヒクル、希釈剤および添加成分を用い、従来の方法で行
なうことができる。本発明化合物は、錠剤、カプセル剤、顆粒、粉剤等の形状で
経口投与することができる。本発明化合物は、約０．０５〜２００ｍｇ／ｋｇ／
日、好ましくは１００ｍｇ／ｋｇ／日以下の用量範囲にて、１日１回または２〜
４回の分割用量で投与しうる。
【００５３】 生物学的アッセイ ＶＥＧＦＲ−２およびＦＧＦＲ−１キナーゼアッセイ： 試薬 ストック溶液 VEGFR-2 FGFR-1 Tris pH7.0 20mM 20mM BSA 10mg/ml 25μg/ml 25μg/ml MnCl2(1M) 1.5mM 0.5mM MgCl2(1M) − 0.5mM DTT (1M) 0.5mM 0.5mM 10%グリセロール中 酵素ストック(1mg/ml) 5ng/rxn 20ng/rxn Polyglu/tyr（10mg/ml) 80μg/ml 30μg/ml ATP(1mM) 2.5μM 1.0μM γ−ATP(10μCi/μl) 0.5μCi/ml 0.5μCi
【００５４】 ＶＥＧＦＲ−２またはＦＧＦＲ−１アッセイで用いる培養混合物は、合成基質
polyＧlu：Ｔyr（４：１）、ＡＴＰ、ＡＴＰ−γ−３３ＰおよびＭｎ＋＋および
／またはＭｇ＋＋含有緩衝剤、ＤＴＴ、ＢＳＡ、およびＴris緩衝剤を含有する
。 反応は酵素の添加で開始し、６０分後ＴＣＡの３０％添加により終了する。阻害
剤を１００％ＤＭＳＯ中、１０ｍＭに調整する。アッセイは、９６ウェル（well
）フォーマットで準備する。化合物を、１００％ＤＭＳＯ中１：５００、次いで
水中１：１０希釈し、最終ＤＭＳＯ濃度１０％とする。１０％ＤＭＳＯの９６ウ
ェルフォーマットのロウ（row）Ｂ−Ｈに、１０μｌを加える。２０μｌの化合
物をロウＡに、ランニング（running）条件より５倍高い濃度で加える。混合の
ため１０ピペット相と共に、各ロウに１０μｌを移し、ロウＦでは１０μｌを捨
てる。ロウＧは化合物のない対照で、ロウＨは化合物および酵素対照なし。Ｔom
tec Ｑuadraステーションを用いて、酵素と基質を輸送する。
【００５５】 平板を粘着性のプレート天板でカバーし、２７℃で６０分間培養し、次いで氷
上でＴＣＡを用いて２０分間酸沈殿する。ＴomtecまたはＰackard Ｆilter Ｍ
ateハーベスター（harvester)を用い、沈殿物をＵniＦilter−９６，ＧＦ／Ｃミ
クロプレートに移す。ＵniＦilterミクロプレートの各乾燥ウェルに、Ｍicrosci
nt−２０カクテルを加えた後、Ｐackard ＴopＣount Ｍicroplate Ｓcintill
ation Ｃounterを用いて、取入れた放射能を定量することにより、活性を測定
する。 本化合物はＶＥＧＦＲ−２およびＦＧＦＲ−１キナーゼを疎害し、ＩＣ５０値
は０．００３〜２５μＭである。
【００５６】 ＨＥＲ１またはＨＥＲ２キナーゼアッセイ： 興味のある化合物をキナーゼ緩衝剤で検定したが、該緩衝剤は２０ｍＭのＴri
s. ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｎＣｌ２、０．５ｍＭのジチオトレイ
トール、０．１ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン、０．１ｍｇ／ｍｌのpoly（gl
u／tyr,４：１）、１ｕＭのＡＴＰ、および４μＣｉ／ｍｌの［γ−３３Ｐ］Ａ
ＴＰを含有する。Ｐoly（glu／tyr，４：１）は、ホスホリル受容体として役立
つ合成ポリマーであって、シグマ・ケミカルズ社から購入される。
【００５７】 酵素の添加でキナーゼ反応を開始し、反応混合物を２６℃で１ｈ培養する。Ｅ
ＤＴＡを５０ｍＭまで加えて反応を終了せしめ、トリクロロ酢酸を５％まで加え
て、たんぱく質を沈殿させる。沈殿したたんぱく質を、Ｐackard Ｕnifilter
プレートに濾過して回収し、取入れた放射能の量を、Ｔopcountシンチレーショ
ン・カウンターで測定する。
【００５８】 組換えＨＥＲ１の製造のため、レセプタの細胞質配列を、ＧＳＴ融合たんぱく
質として昆虫細胞で発現し、親和性クロマトグラフィーで精製する。ＨＥＲ２の
細胞質配列を、バキュロウィルス発現ベクター，ｐＢlue Ｂac４（インビトロ
ゲン（Invitrogen））にサブクローン化し、昆虫細胞中で非標識（untagged）た
んぱく質として発現する。組換えたんぱく質を、イオン交換クロマトグラフィー
で部分精製する。 本化合物はＨＥＲ−１およびＨＥＲ−２キナーゼを疎害し、ＩＣ５０値は０．
００３〜２５μＭである。
【００５９】 製造の方法 式Ｉの特定化合物は一般に、以下に示す反応式および当業者の知識に従って製
造することができる。 反応式１
【化３】
【００６０】 Ｓtep（工程）１： 第１工程は、必要に応じて置換される２−ホルミルピロール（生成物１）を水
性媒体中、室温にてアミン化試薬、たとえばヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン
酸と反応させた後、冷却しながらＫＯＨなどの塩基で処理することによって行な
う。化合物１は、置換ピロール化合物からホルミル化により、たとえばオキシ塩
化リンおよびＤＭＦとの反応により得ることができる。メチルピロールは、ホル
ミルピロールの還元、たとえば水素化リチウム・アルミニウムとの反応で得られ
る。
【００６１】 Ｓtep２： 生成物２を室温にて、水性塩基、たとえばＫＯＨと反応させて、反応式１の生
成物３を形成する。 Ｓtep３： 化合物３を水性媒体中、アシル化剤、たとえばギ酸と反応させて、反応式１の
生成物４を形成する。 Ｓtep４： 化合物４をメタノール中、加熱しながら、ナトリウム・メトキシドなどの塩基
で環化して、反応式１の生成物５を形成する。
【００６２】 Ｓtep５： 化合物５をたとえば、高温にてオキシ臭化リンでハロゲン化し、反応式１の生
成物６を形成する。 Ｓtep６： 化合物６を有機溶媒（たとえばアセトニトリル）中、アニリンなどのアミンと
反応させて、反応式１の生成物７を形成する。 Ｒ１＝７−ハロゲンの反応式１の化合物７は、Ｒ１＝水素の反応式１の化合物
７から、適当な溶媒（たとえば酢酸）中臭素などのハロゲン化剤との反応によっ
て製造することができる。
【００６３】 反応式２
【化４】 Ｅ＝電子抜取り基、たとえばエステルまたはニトロまたはケトン Ｘ１＝ハロゲン
【００６４】 Ｓtep１： トシルメチル・イソシアニド（ＴosＭＩＣ）のアニオンを、マイケル受容体、
たとえばエチルクロトネートと反応させて、ジ置換ピロール１を得る。ＴosＭＩ
Ｃのアニオンは、そのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液をｒｔにて水素化
ナトリウム（ＮａＨ）などの塩基で処理するか、あるいはそのテトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）溶液を−７８℃にてリチウム・ヘキサメチルジシラザンで処理する
ことによって、作ることができる。
【００６５】 Ｓtep２： ピロール１をｒｔ〜５０℃にて、ルイス酸（たとえば塩化アルミニウム）の存
在下、塩化トリクロロアセチルなどのアシル化剤で処理した後、ナトリウム・メ
トキシドで処理することにより、トリ置換ピロール２を得ることができる。別法
として、化合物２は、Ｍ．Ｓuzuki、Ｍ．Ｍiyoshi、Ｋ．Ｍatsumoto の「Ｊ．Ｏ
rg. Ｃhem.」（３９、１９８０、１９７４年）の発表手順に従い、アルデヒド、
たとえばアセトアルデヒドを有機溶媒（たとえばＴＨＦ）中、ＤＢＵなどの塩基
の存在下、２当量のエチルイソシアノアセテートと共に加温することによって、
得ることができる。
【００６６】 Ｓtep３： ピロール２を有機溶媒（たとえばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ））中、ｒｔ
にて水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、ジフェニルホスホリル・ヒドロキシ
ルアミンなどのアミノ化剤でアミノ化することができる。 Ｓtep４： Ｎ−アミノ化ピロール３をホルムアミドと共に、１２０〜１９５℃の加熱で環
化反応に付し、１，２，４−トリアジン４を得ることができる。
【００６７】 Ｓtep５： 化合物４を補助溶剤（たとえば１，２−ジクロロエタン）の存在下または非存
在下、６０〜１１５℃にてオキシ臭化リンなどのハロゲン化剤で処理すると、化
合物５を得ることができる。 Ｓtep６： 化合物５を有機溶媒（たとえばＤＭＦ）中、アニリンなどのアミンと反応させ
て、化合物６を得る。別法として、化合物５を有機溶媒（たとえばＴＨＦ）中、
オキシンドールなどの複素環式化合物のアニオンで処理する。
【００６８】 反応式３
【化５】 Ｒａ＝ＸＲ２、Ｒｂ＝前記Ｒ６
【００６９】 Ｓtep１： グリシンのたとえばベンジル基で適当にＮ保護したエステルを、ｒｔ〜８０℃
にてジアルキルメチレンマロネートに加えることにより、化合物１を得ることが
できる。 Ｓtep２： 化合物１を有機溶媒（たとえばＴＨＦ）中、−７８℃〜ｒｔにて、リチウム・
ヘキサメチルジシラザンなどの強塩基で処理して、環化反応に付しピロール２を
形成することができる。
【００７０】 Ｓtep３： 化合物２を有機溶媒（たとえばアセトンまたはＤＭＦ）中、炭酸カリウムなど
の塩基の存在下、ヨードメタンまたはジメチルスルフェートなどのアルキル化剤
で処理して、アルキル化することができる。 Ｓtep４： 化合物３の脱保護は、ベンジルなどの基で任意に保護されているとき、ギ酸ア
ンモニウムの存在下、パラジウムなどの触媒上、水素添加によって行なうことが
できる。
【００７１】 Ｓtep５： 化合物４は、反応式２の記載に類する方法で、化合物５に変換することができ
る。 Ｓtep６： 化合物５のエステル基の加水分解は、水性水酸化カリウムなどの塩基による処
理で、行なうことができる。得られる酸をカップリング剤（たとえばＤＣＣまた
はＰyＢrop）の存在下、アミンとカップリング反応させることができる。
【００７２】 反応式４
【化６】 Ｘ＝前記のＮＲ１０、ＮＲ１１ＣＯ、ＮＲ１２ＣＯＮＲ１３、ＮＲ１４ＣＯＯ
、ＮＲ１５ＳＯ２、ＮＲ１６ＳＯ２ＮＲ１７
【００７３】 Ｓtep１： 反応式３の化合物５を、水性水酸化カリウムなどの塩基で処理することにより
、カルボン酸に変換することができる。この酸を有機溶媒（たとえば１，４−ジ
オキサン）中、ベンジルアルコールなどのアルコールの存在下、ジフェニルホス
ホリルアジドで処理するクルチウス（Curtius）転位反応に付し、化合物１を得
ることができる。 Ｓtep２： カルバメート基の脱保護は、カルボベンジルオキシなどの基で任意に保護され
ているとき、パラジウムなどの触媒上、水素添加によって行なうことができる。
【００７４】 Ｓtep３： 化合物２のアミノ基を、たとえばカップリング剤（ＤＣＣなど）の存在下カル
ボン酸による処理でアシル化するか、あるいはたとえば塩化スルホニルによる処
理でスルホニル化することができる。別法として、化合物２のアミノ基は、アル
キルハライドでアルキル化しうるか、または還元剤（たとえばシアノホウ水素化
ナトリウム）の存在下、アルデヒドによる還元アミノ化に付すことができる。
【００７５】 反応式５
【化７】 Ｒａ＝ＸＲ２；Ｒｃ，Ｒｄ＝Ｒ６；およびＲ１＝ＨまたはＣＯＯＲ２６
【００７６】 Ｓtep１： 適当に保護された化合物１（イミノジカルボキシレート）を、有機溶媒（たと
えばメタノール）中、ナトリウム・メトキシドなどの塩基の存在下、ジアルキル
オキサレートによる処理で環化することができる。 Ｓtep２： 化合物２を、ｔ−ブチルエステルで任意に保護されているとき、たとえばトリ
フルオロ酢酸（ＴＦＡ）による選択的脱保護に付すと、脱カルボキシル化が起り
、Ｒ１＝Ｈの化合物３が得られる。工程２を省略して、Ｒ１＝ＣＯＯＲ２６の化
合物３を形成する。
【００７７】 Ｓtep３： 化合物３のヒドロキシ基のエーテル化は、ジメチルスルフェートなどのアルキ
ル化剤との反応によって行なうことができる。 Ｓtep４： 化合物４の脱保護は、ベンジル基で任意に保護されているとき、水素添加で行
なうことにより、化合物５を得ることができる。 Ｓtep５： 次いで化合物５を、反応式３の工程４、さらに反応式２の工程３〜６に記載の
ものに類する方法で、化合物６に変換することができる。
【００７８】 反応式６
【化８】 Ｘ１＝ハロゲン Ｒｅ＝前記Ｒ６
【００７９】 Ｓtep１： 反応式２の化合物５の４位のエーテル化は、たとえばフェノキシドアニオンに
よる処理で行なうことができる。 Ｓtep２： トルエンなどの有機溶媒中、ＤＩＢＡＬなどの還元剤による還元で、アルコー
ル２を得ることができる。 Ｓtep３： アルコール２の酸化は、たとえばトルエンなどの有機溶媒中、高温にてＭｎＯ ２ による処理で行なうことができる。
【００８０】 Ｓtep４： 化合物３を有機溶媒（たとえばジクロロメタン）中、ｍ−クロロ過安息香酸（
ｍ−ＣＰＢＡ）などの酸化剤で処理した後、重炭酸カリウムなどの塩基による水
性加水分解を行なって、ヒドロキシ化合物４を得ることができる。 Ｓtep５： 化合物４のフェノール基を、ｒｔ〜１００℃にてＮａＨなどの塩基の存在下、
ヨードメタンなどの作用物質でアルキル化することにより、化合物５を得ること
ができる。
【００８１】 Ｓtep６： 化合物５の加水分解は、高温にて水性ＨＣｌなどの酸による処理で行なうこと
により、化合物６を得ることができる。 Ｓtep７： 反応式２の記載に類する手順を用いて、化合物６を化合物７に変換することが
できる。
【００８２】 反応式７
【化９】 Ｒｆ，Ｒｇ＝前記Ｒ２
【００８３】 Ｓtep１： 反応式６の化合物３を有機溶媒（たとえばジクロロエタン）中、ＮａＨなどの
塩基の存在下、たとえばメチル・ジエチルホスホノアセテートなどのホスホネー
トによるヴィッティッヒ反応に付すことにより、化合物１を得ることができる。 Ｓtep２： パラジウムなどの触媒の存在下、水素による処理で、二重結合を水素添加する
ことができる。
【００８４】 Ｓtep３： 反応式２に記載の手順により、化合物２を化合物３に変換することができる。 Ｓtep４： エステルを上記の如く加水分解した後、得られる酸をＤＣＣなどのカップリン
グ剤の存在下、アミンとのカップリング反応を行って、化合物４を得ることがで
きる。
【００８５】 さらに、式Ｉの他の化合物は、当業者にとって広く知られている手順を用いて
製造しうる。特に、以下に示す実施例により、本発明化合物の製造の付加的方法
が付与される。
【００８６】 次に実施例を挙げて、本発明をより具体的に説明するが、該実施例は本発明の
好ましい具体例である。全ての温度の単位は、他に特別な指示のない限り、℃で
ある。ＨＰＬＣ精製は、Ｃ１８逆相（ＲＰ）カラムにて、水／メタノール混合物
および緩衝剤溶液としてトリフルオロ酢酸を用いて行った。
【００８７】 これらの実施例は、限定よりはむしろ例示であって、理解すべき点は、特許請
求の範囲に規定される本発明の精神および技術的範囲に属する他の具体例（実施
態様）が存在しうることである。 実施例１ Ｎ−（４−クロロフェニル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−
４−アミン
【化１０】
【００８８】 Ａ．４−ブロモ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン ５０mg（０.３７ミリモル）のピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−
４（３Ｈ）−オン［Ｓ.Ａ.Ｐatil、Ｂ.Ａ.Ｏtter およびＲ.Ｓ.Ｋlein の「Ｊ.
Ｈet．Ｃhem.」（３１、７８１−７８６、１９９４年）の記載に準じ製造］およ
び０.５ｇのオキシ臭化リンの混合物を、アルゴン下６０℃で２０分間加熱する
。初めに透明なオレンジ色溶融液が得られ、加熱を継続すると、固化して黄色固
体となる。激しく撹拌しながら、該固体に氷を加える。混合物を酢酸エチルで２
回抽出する。コンバインした抽出物を飽和ＮaＨＣＯ３および塩水で洗い、乾燥
（ＭgＳＯ４）し、溶媒を除去して、６３mgの粗化合物Ａをオレンジ色油状物で
得、静置により結晶化する。（Ｍ＋Ｈ）＋＝１９８＋、２００＋。
【００８９】 Ｂ．４−（４−クロロフェニルアミノ）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］
トリアジン １.５mlのアセトニトリル中の６０mg（０.３ミリモル）の化合物Ａおよび３８
mg（０.３ミリモル）のｐ−クロロアニリンの溶液を、アルゴン下ｒｔ（室温）
にて一夜撹拌する。白色沈殿物が得られ、これを濾取する。濾過ケーキを酢酸エ
チルに懸濁し、飽和ＮaＨＣＯ３を加え、混合物を溶液が得られるまで撹拌する
。有機層を分離し、塩水で洗い、乾燥（ＭgＳＯ４）し、溶媒を除去して、２３m
g（０.０９４ミリモル、３１％）の実施例１化合物を白色固体で得る。（Ｍ＋Ｈ
）＋＝２４５＋。
【００９０】 実施例２ ２−メチル−５−（ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イル
アミノ）フェノール
【化１１】 実施例１の化合物Ａと３−ヒドロキシ−４−メチルアニリンから、実施例１の
化合物Ｂの場合の記載に準じて、実施例２の化合物を収率４９％の白色固体で製
造した。（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４１＋。
【００９１】 実施例３ Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４
］トリアジン−４−アミン
【化１２】 実施例１の化合物Ａと、２−フルオロ−４−クロロアニリンから実施例１の化
合物Ｂの場合の記載に準じて、実施例３の化合物を収率４０％の白色固体で製造
した。（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６３＋。
【００９２】 実施例４ ７−ブロモ−Ｎ−（４−クロロフェニル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］
トリアジン−４−アミン
【化１３】 １mlの酢酸中の２６mg（０.１１ミリモル）の実施例１化合物の溶液に、１０
０mlの酢酸中の１９mgの臭素の溶液を滴下する。滴下中に、白色沈殿物が得られ
る。アルゴン下で撹拌を１hr（時間）続ける。
【００９３】 混合物を蒸発乾固し、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮaＨＣＯ３で処理す
る。透明無色の有機層を塩水で洗い、乾燥（ＭgＳＯ４）し、溶媒を除去して、
白色固体残渣を得る。この物質をシリカゲルの１５ccカラムにて、フラッシュク
ロマトグラフィーに付す。クロロホルム（１００％）で溶離して、１８mg（０.
０６ミリモル、５０％）の実施例４化合物を白色固体で得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３
２３、３２５＋。
【００９４】 実施例５ ２−メチル−５−［（６−メチルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジ
ン−４−イル）アミノ］フェノール
【化１４】 Ａ．２−ホルミル−３−メチルピロール／２−ホルミル−４−メチルピロール アルゴン下０℃の３.１５ml（４１ミリモル）のＤＭＦに、３.８１ml（４１ミ
リモル）のオキシ塩化リンを滴下する。冷却浴を取除き、撹拌を１５分間続ける
。溶液を９mlの１,２−ジクロロエタンで希釈し、再度０℃に冷却する。９mlの
１,２−ジクロロエタン中の３.０g（３７ミリモル）の３−メチルピロールの溶
液を滴下する。
【００９５】 混合物を１５分間加熱還流し、０℃に冷却し、激しく撹拌しながら、４５mlの
水中の１６.２g（２０３ミリモル）の酢酸ナトリウムの溶液を加える。混合物を
２０分間加熱還流し、室温まで冷却せしめる。水性層を分離し、塩化メチレンで
２回抽出する。コンバインした有機層を飽和ＮaＨＣＯ３でpＨ７まで洗い、乾燥
（ＭgＳＯ４）し、溶媒を除去して暗色油状固体を得、これをフラッシュクロマ
トグラフィー（１０％ＥtＯＡc／ヘキサン）で精製して、２−ホルミル−３−メ
チルピロール／２−ホルミル−４−メチルピロール（４：１）混合物３.６g（８
９％）を淡黄色固体で得る。
【００９６】 Ｂ．１−アミノ−２−アミノカルボニル−４−メチルピロール 異性混合物の化合物Ａを、Ｓ.Ａ.Ｐatil、Ｂ.Ａ.Ｏtter およびＲ.Ｓ.Ｋlein
の「Ｊ．Ｈet．Ｃhem.」（３１、７８１−７８６、１９９４年）の記載に準じア
ミノ化して、１−アミノ−２−シアノ−３−メチルピロール／１−アミノ−２−
シアノ−４−メチルピロール（２：１）混合物を混合収率２０％で形成する。か
かるニトリル化合物の混合物を、参考文献記載に準じ加水分解して、化合物Ｂと
未反応の１−アミノ−２−シアノ−３−メチルピロールを形成し、フラッシュク
ロマトグラフィー（１０％ＥtＯＡc／ヘキサン）で分離する。
【００９７】 Ｃ．６−メチル−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４（３Ｈ）
−オン 化合物Ｂから、Ｓ.Ａ.Ｐatil、Ｂ.Ａ.Ｏtter およびＲ.Ｓ.Ｋlein の「Ｊ．Ｈ
et．Ｃhem.」（３１、７８１−７８６、１９９４年）の記載に準じて、化合物Ｃ
を製造した。 Ｄ．４−（３−ヒドロキシ−４−メチル−フェニルアミノ）−６−メチル−ピ
ロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン 化合物Ｃから、実施例１の化合物Ａと実施例１の化合物Ｂの２段反応を用い、
３−ヒドロキシ−４−メチルアニリンを用いて、実施例５化合物を製造した。（
Ｍ＋Ｈ）＋＝２５５。
【００９８】 実施例６ Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４
］トリアジン−４−アミン
【化１５】 実施例１の化合物Ａと２−フルオロ−４−ブロモアニリンから実施例１の化合
物Ｂの場合の記載に準じて、標記化合物を収率５７％の白色固体で製造した。（
Ｍ＋Ｈ）＋＝３０７、３０９。
【００９９】 実施例７ ２−メチル−５−［（５−メチルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジ
ン−４−イル）アミノ］フェノール
【化１６】 Ａ．１−アミノ−２−アミノカルボニル−３−メチルピロール ２mlの水および２８mlのエタノール中の２９０mg（２.４ミリモル）の１−ア
ミノ−２−シアノ−３−メチルピロール（実施例５の化合物Ｂでの記載に準じ製
造）および３.５g（６２ミリモル）の水酸化カリウムの溶液を、３hr加熱還流す
る。混合物をほぼ蒸発乾固し、残渣をさらに水で希釈し、混合物を酢酸エチルで
３回抽出する。コンバインした抽出物を塩水で洗い、乾燥（ＭgＳＯ４）し、溶
媒を除去して、２７４mg（８２％）の化合物Ａを白色固体で得る。
【０１００】 Ｂ．４−（３−ヒドロキシ−４−メチル−フェニルアミノ）−５−メチル−ピ
ロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン 化合物Ａから、実施例５の化合物ＣおよびＤの場合の記載に準じて、実施例７
化合物を製造した。（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５５。
【０１０１】 実施例８ Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−メチルピロロ［２,１−ｆ
］［１,２,４］トリアジン−４−アミン
【化１７】 ５−メチル−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４（３Ｈ）−オ
ンから、実施例１の化合物ＡおよびＢの２段反応を用い、２−フルオロ−４−ブ
ロモアニリンを用いて、実施例８化合物を全収率２９％の白色固体で製造した。
（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２１、３２３。
【０１０２】 実施例９ Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−メチルピロロ［２,１−ｆ
］［１,２,４］トリアジン−４−アミン
【化１８】 実施例５の化合物Ｃから、実施例１の化合物Ａおよび化合物Ｂの２段反応を用
い、２−フルオロ−４−ブロモアニリンを用いて、実施例９化合物を全収率２０
％の白色固体で製造した。生成物をシリカゲルにて、１０％酢酸エチル／ヘキサ
ンを用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製する。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２１、
３２３。
【０１０３】 実施例１０ １−［２,３−ジヒドロ−６−（ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン
−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノン
【化１９】 実施例１の化合物Ａと１−アセチル−６−アミノインドリンから、実施例１の
化合物Ｂの場合の記載に準じ、抽出用の１０％イソプロパノール／塩化メチレン
を用い、およびシリカゲルにおける酢酸エチルによるクロマトグラフィーで精製
を行って、実施例１０化合物を収率４％の白色固体で製造した。（Ｍ＋Ｈ）＋＝
２９４。
【０１０４】 実施例１１ ２−メチル−５−［（７−メチルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジ
ン−４−イル）アミノ］フェノール
【化２０】 Ａ．２−メチルピロール 水素化リチウム・アルミニウム／エーテルの１Ｍ溶液８０ml（８０ミリモル）
に、アルゴン下ｒｔにて、４.０g（４０ミリモル）の２−ホルミルピロールの溶
液を、穏やかな還流を維持できるような速度で滴下する。還流を６hr続ける。３
mlの水（冷却下）、３mlの１５％水酸化ナトリウムおよび９mlの水を連続的に滴
下して、過剰の水素化物を加水分解する。得られる固体を濾取し、濾過ケーキを
エーテルで十分に洗う。濾液を蒸発乾固し、暗色油状残渣を塩化メチレンで希釈
し、乾燥（ＭgＳＯ４）し、溶媒を除去する。得られる暗色油状物を蒸留して（k
ugelrohr、７００mm、１００℃）、１.１３g（３５％）の化合物Ａを透明無色油
状物で得る。
【０１０５】 Ｂ．２−ホルミル−５−メチルピロール ０.５４mlのＤＭＦに、アルゴン下氷冷しながら、０.６４mlのＰＯＣl３を滴
下する。反応液は、滴下中に固化し、滴下終了後これを温水浴で軽く加温し、透
明無色溶液をさらに２０分間撹拌する。混合物を３mlの１,２−ジクロロエタン
で希釈し、冷却下、５１０mg（６.３ミリモル）の化合物Ａの溶液を滴下する。
溶液を１５分間加熱還流し、氷冷し、激しく撹拌しながら、２.６g（３１.５ミ
リモル）の酢酸ナトリウムの溶液を加える。混合物を８０℃で２０分間加熱し、
ｒｔまで冷却し、塩化メチレンで抽出する。抽出物を塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ４）し、溶媒を除去して、暗色油状残渣を得る。この物質をシリカにて、１０
％ＥtＯＡc／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して、１２６
mg（１８％）の化合物Ｂを明黄褐色固体で得る。
【０１０６】 Ｃ．１−アミノ−２−シアノ−５−メチルピロール ２mlの塩化メチレン中の２９０mg（１.３５ミリモル）のＭＳＨ（Ｏ−メシチ
レンスルホニル−ヒドロキシルアミン）の溶液に、アルゴン下ｒｔにて、２mlの
塩化メチレン中の１４０mg（１.２８ミリモル）の化合物Ｂの溶液を急速に滴下
する。深赤色の溶液が得られ、これをさらに０.５hr撹拌する。混合物を飽和Ｎa
ＨＣＯ３で２回洗い、乾燥（ＭgＳＯ４）し、溶媒を除去して、深赤色油状物を
得る。この物質のＤＭＦ５ml溶液を、アルゴン下ｒｔにて、５mlのＤＭＦ中の１
０２mg（２.５６ミリモル）の水素化ナトリウムの懸濁液に滴下する。赤色が消
失し、反応液は暗黄色となる。撹拌をさらに０.５hr続ける。混合物を氷浴し、
５mlのＤＭＦ中の３８５mg（１.８ミリモル）のＭＳＨの溶液を加える。冷却し
ながら、撹拌を１hr続ける。暗色溶液を酢酸エチルで希釈し、水で１回洗う。水
性層を酢酸エチルで１回再抽出する。コンバインした有機層を乾燥（ＭgＳＯ４
）し、溶媒を除去する。得られる暗赤色油状物をシリカにて、２０％ＥtＯＡc／
ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して、１００mg（６５％）
の化合物Ｃを黄色固体で得る。
【０１０７】 Ｄ．１−アミノ−２−アミノカルボニル−５−メチルピロール ２.５mlの水中の１.１g（２０ミリモル）のＫＯＨの溶液に、１００mg（０.８
２ミリモル）の化合物Ｃを加える。懸濁液をｒｔで一夜撹拌し、５０℃で４hr加
熱する。得られる沈殿物を濾取する。濾過ケーキを酢酸エチルに溶解し、溶液を
乾燥（ＭgＳＯ４）し、溶媒を除去して、５８mgの化合物Ｄを黄色固体で得る。
水性濾液を酢酸エチルで３回抽出する。コンバインした抽出物を乾燥（ＭgＳＯ
４）し、溶媒を除去して、さらに１１mgの化合物Ｄを黄色固体で得る（トータル
６９mg、６０％）。
【０１０８】 Ｅ．７−メチル−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４（３Ｈ）
−オン ０.５mlのギ酸中の６５mg（０.４７ミリモル）の化合物Ｄの溶液を、１００℃
で４hr加熱する。溶媒の除去後、残渣をシリカにて、５０％ＥtＯＡc／ヘキサン
を用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して、５３mg（７６％）の化合物Ｅ
を白色固体で得る。 Ｆ．４−（３−ヒドロキシ−４−メチル−フェニルアミノ）−７−メチル−ピ
ロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン 化合物Ｅから、実施例１の化合物Ａと実施例１の化合物Ｂの２段反応を用い、
３−ヒドロキシ−４−メチルアニリンを用いて、実施例１１化合物を全収率３０
％の白色固体で製造した。生成物をシリカにて、２５％酢酸エチル／ヘキサンを
用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製する。（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５５。
【０１０９】 実施例１２ Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−７−メチルピロロ［２,１−ｆ
］［１,２,４］トリアジン−４−アミン
【化２１】 実施例１１の化合物Ｅから、実施例１の化合物Ａと実施例１の化合物Ｂの２段
反応を用い、２−フルオロ−４−ブロモアニリンを用いて、実施例１２化合物を
全収率３３％の白色固体で製造した。生成物をシリカにて、１０％酢酸エチル／
ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製する。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３
２１、３２３。
【０１１０】 実施例１３ ５−［（５,７−ジメチルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−
イル）アミノ］−２−メチルフェノール
【化２２】 Ａ．２−ホルミル−３,５−ジメチルピロール アルゴン下０℃のジメチルホルムアミド（４.５ml、５７.８ミリモル）に、オ
キシ塩化リン（５７.８ミリモル）を５分にわたって滴下する。冷却浴を取除き
、１５分後に１,２−ジクロロエタン（１５ml）を加える。
【０１１１】 反応混合物を再度０℃に冷却し、１,２−ジクロロエタン（１５ml）中の２,４
−ジメチルピロール（５２.６ミリモル）の溶液を１５分にわたって滴下する。
反応液を１５分間加熱還流し、次いでｒｔに冷却する。反応混合物に、酢酸ナト
リウム（２４g）／水（７５ml）の溶液をゆっくり加え、得られる混合物を再度
２０分間加熱還流する。反応混合物をｒｔに冷却後、これをＣＨ２Ｃl２で希釈
し、水性相をＣＨ２Ｃl２（５０ml×２）で洗う。コンバインした有機画分を飽
和ＮaＨＣＯ３で洗い、乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、減圧濃縮する。粗物質をシリカ
ゲルにて、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーで精製し
て、５.２g（８０％）の所望化合物，２−ホルミル−３,５−ジメチルピロール
を得る。［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２４.１、［Ｍ−Ｈ］−＝１２２.０。
【０１１２】 Ｂ．５,７−ジメチルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４（３Ｈ
）−オン 化合物Ａから、Ｓ.Ａ.Ｐatil、Ｂ.Ａ.Ｏtter およびＲ.Ｓ.Ｋlein の「Ｊ．Ｈ
et．Ｃhem.」（３１、７８１−７８６、１９９４年）の記載に準じて、化合物Ｂ
を製造した。すなわち、反応後にギ酸を除去して、５mg（９５％）の化合物Ｂを
得る。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７.４０（ｓ，１Ｈ）、２.１５（ｓ，１Ｈ）
、２.２８（ｓ，３Ｈ）、２.１９（ｓ，３Ｈ）
【０１１３】 Ｃ．５,７−ジメチル−４−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニルアミノ）
−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン 実施例１の化合物Ｂの場合の記載に準じ、化合物Ｂを３−ヒドロキシ−４−メ
チルアニリンで処理して、標記化合物を製造した。すなわち、分取ＨＰＬＣによ
る精製後に、１４mg（２５％）の５,７−ジメチル−４−（３−ヒドロキシ−４
−メチルフェニルアミノ）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジンが白
色固体で得られる。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６９.２、ＥＳＩ［Ｍ−Ｈ］−＝２
６７.０。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ８.２０（br，ｓ，１Ｈ）、７.８１（ｓ，１
Ｈ）、７.０６（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈz，１Ｈ）、６.９９（ｓ，２Ｈ）、６.６９（
ｄｄ，Ｊ＝８.０、５.７Ｈz，１Ｈ）、６.２５（ｓ，１Ｈ）、２.５８（ｓ，３
Ｈ）、２.４３（ｓ，３Ｈ）、２.０７（ｓ，３Ｈ）
【０１１４】 実施例１４ ５−［（６−エチル−５,７−ジメチルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリ
アジン−４−イル）アミノ］−２−メチルフェノール
【化２３】 ３,５−ジメチルピロールから実施例１３化合物の製造に類する方法で、２,４
−ジメチル−３−エチルピロールから標記化合物を製造した。
【０１１５】 すなわち、分取ＨＰＬＣによる精製後に、１９mg（２１％）の５,７−ジメチ
ル−６−エチル−４−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニルアミノ）−ピロロ
［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジンが白色固体で得られる。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ
］＋＝２９７.３、［Ｍ−Ｈ］−＝２９５.１。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ９.６７（br，ｓ，１Ｈ）、７.８１（ｓ，１
Ｈ）、７.１０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈz，１Ｈ）、６.９０（br，ｓ，１Ｈ）、６.７
０（ｓ，１Ｈ）、６.６４（ｄｄ，Ｊ＝８.３、５.８Ｈz，１Ｈ）、２.６４（ｑ
，Ｊ＝７.５、１Ｈ）、２.５５（ｓ，３Ｈ）、２.４４（ｓ，３Ｈ）、２.０８（
ｓ，３Ｈ）、１.１３（ｔ，Ｊ＝７.５、３Ｈ）
【０１１６】 実施例１５ ５−［（５,６−ジメチルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−
イル）アミノ］−２−メチルフェノール
【化２４】 Ａ．３,４−ジメチルピロールの製造 無水ジエチルエーテル（１６０ml）含有のフラスコに、ＬiＡlＨ４／ＴＨＦの
溶液（１Ｍ、７１.０１ミリモル）をゆっくりと加える。この混合物をｒｔで１
５分間撹拌する。該溶液に、ジエチル３,４−ピロールジカルボキシレート（５.
０g、２３.６７ミリモル）を１５分にわたって少量づつ加える。
【０１１７】 次いで反応混合物を４５℃（還流）で一夜加熱する。反応混合物を０℃に冷却
し、Ｎa２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（１５g）をゆっくりと加える。混合物を３０分間
撹拌し、１５mlの１０％水性ＮＨ４Ｃlをゆっくり加え、混合物をさらに１５分
間撹拌する。混合物を濾過し、残渣を酢酸エチル（２０ml×３）でリンスする。
濾液をＮa２ＳＯ４上で乾燥し、シリカゲルにて１０〜２０％酢酸エチル／ヘキ
サンの勾配で溶離するクロマトグラフィーで精製して、５４０mg（２４％）の３
,４−ジメチルピロールを得る。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝９４.０。
【０１１８】 Ｂ．５,６−ジメチル−４−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニルアミノ）
−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン ３,５−ジメチルピロールから実施例１３化合物の製造に類する方法で、化合
物Ａを標記化合物に変換する。すなわち、分取ＨＰＬＣによる精製後に、１９mg
（２１％）の５,６−ジメチル−４−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニルア
ミノ）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジンを白色固体で得る。［Ｍ
＋Ｈ］＋＝２６９.２、［Ｍ−Ｈ］−＝２６７.０。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ８.３０（br，ｓ，１Ｈ）、７.５４（ｓ，１
Ｈ）、７.１４（ｓ，１Ｈ）、６.８７（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈz、１Ｈ）、６.８５（
ｓ，１Ｈ）、６.４５（ｄｄ，Ｊ＝７.８、１.９Ｈz，１Ｈ）、２.２８（ｓ，３
Ｈ）、１.９７（ｓ，３Ｈ）、１.８５（ｓ，３Ｈ）
【０１１９】 実施例１６ ５−［（５−メチルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イル
）アミノ］−２−メチルフェノール
【化２５】 Ａ．２−ホルミル−３−エチルピロールの製造 実施例５の化合物Ａの製造の記載に準じ、３−エチルピロールを、化合物Ａと
２−ホルミル−４−エチルピロールの混合物に変換する。［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２４
.１。
【０１２０】 Ｂ．５−エチル−４−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニルアミノ）ピロロ
［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン 実施例５の化合物Ｂから実施例５化合物の製造に類する方法で、上記混合物を
標記化合物に変換する。すなわち、分取ＨＰＬＣによる精製後に、２２mg（２６
％）の５−エチル−４−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニルアミノ）ピロロ
［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジンを白色固体で得る。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋
＝２６９.２、［Ｍ−Ｈ］−＝２６７.１。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ８.８０（br，ｓ，１Ｈ）、７.７３（ｓ，１
Ｈ）、７.４３（ｓ，１Ｈ）、６.９９−６.８９（ｍ，２Ｈ）、６.６０（ｓ，１
Ｈ）、６.５５（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈz，１Ｈ）、２.４５（ｓ，１Ｈ）、２.８７（
ｑ，Ｊ＝７.５Ｈz，２Ｈ）、２.００（ｓ，３Ｈ）、１.３１（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈz
，３Ｈ）
【０１２１】 実施例１７ ５−［（２−（ジメチルアミノ）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジ
ン−４−イル）アミノ］−２−メチルフェノール
【化２６】 アルゴン下のエタノール（２.５ml）中の４−クロロ−２−ジメチルアミノピ
ロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−アミン（５０mg、０.２６ミリ
モル）（Ｊose’Ｍa Ｑuintela、Ｍaria Ｊ.Ｍoreira およびＣarlos Ｐeina
dor の「Ｔetrahedron」（３０３７、５２、１９９６年））の溶液に、５−アミ
ノ−ｏ−クレゾール（３５mg、２８ミリモル）を加える。
【０１２２】 反応混合物を７５℃で一夜撹拌する。冷却すると、固体が沈殿し、これを温水
エタノールより再結晶して、５２mg（７２％）の標記化合物を白色固体で得る。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８４.２、ＥＳＩ［Ｍ−Ｈ］−＝２８２.１。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ７.５２（ｓ，１Ｈ）、７.１３−６.９８（ｍ
,４Ｈ）、６.５８（ｓ，１Ｈ）、３.１５（ｓ，６Ｈ）、２.１９（ｓ，３Ｈ）
【０１２３】 実施例１８ ４−［（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−フェニルピロ
ロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル
【化２７】 Ａ．３−カルボエトキシ−４−フェニルピロール −７８℃のリチウム・ヘキサメチルジシラジド／ＴＨＦの１.０Ｍ溶液（４１m
l、４１ミリモル）に、トシルメチルイソシアニド（８.１g、４１ミリモル）／
ＴＨＦの溶液を４５分にわたって滴下する。反応液をさらに４５分間撹拌した後
、トランス−エチルシンナメート（７.３g、４１ミリモル）／ＴＨＦ（４０ml）
の溶液を４０分にわたって加える。
【０１２４】 反応液を２５℃に加温し、５ｈ撹拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和
水性ＮaＨＣＯ３で洗う。水性層を酢酸エチルで３回抽出し、乾燥（Ｎa２ＳＯ４ ）し、濃縮し、シリカゲルにて２０〜３０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶離
するクロマトグラフィーで精製して、３.４g（４１％）の３−カルボエトキシ−
４−フェニルピロールをオフホワイト固体で得る。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ８.６２（br，ｓ，１Ｈ）、７.５７−７.１２
（ｍ，６Ｈ）、６.７３（ｓ，１Ｈ）、４.１９（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈz，２Ｈ）、１
.２３（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈz，３Ｈ）
【０１２５】 Ｂ．３−カルボエトキシ−４−フェニル−５−ホルミルピロール ３−メチルピロールから実施例５の化合物Ａの製造に類する方法で、化合物Ａ
を標記化合物に変換する（収率７４％）。［Ｍ−Ｈ］−＝２４２。
【０１２６】 Ｃ．３−カルボエトキシ−４−フェニル−５−シアノピロール ピリジン（１０ml）中の化合物Ｂ（０.５５g、２.４ミリモル）の溶液にアル
ゴン下ｒｔにて、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０.１８g、２.６ミリモル）を加
える。反応混合物を２ｈ撹拌する。無水酢酸（０.２５ml、２.６ミリモル）を加
え、混合物を９５℃で６ｈ加熱する。水および酢酸エチルを加えて、反応を抑え
、混合物を酢酸エチルで抽出する（３回）。コンバインした抽出物を塩水で洗い
、乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、シリカゲルにて、２５〜５０％酢酸エチル／ヘキサ
ンの勾配で溶離するクロマトグラフィーで精製して、０.１g（１７％）の化合物
Ｃを固体で得る。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ９.９２（br，ｓ，１Ｈ）、７.５２−７.３０
（ｍ，６Ｈ）、４.２４（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈz，２Ｈ）、１.２３（ｔ，Ｊ＝７.１
Ｈz，３Ｈ）
【０１２７】 Ｄ．１−アミノ−３−カルボエトキシ−４−フェニル−５−シアノピロール ＤＭＦ（５ml）中のＮaＨ（６０％油中、３３mg、０.８３ミリモル）の懸濁液
に０℃にて、化合物Ｃ（０.１g、０.４２ミリモル）／ＤＭＦ（３ml）を加える
。０℃で１０分後、ジフェニルホスホリル・ヒドロキシルアミン（０.１９g、０
.８３ミリモル）を加えた後、ＤＭＦ（３ml）を加える。反応混合物を２５℃で
２ｈ撹拌し、次いでpＨ７リン酸塩緩衝剤（１５ml）で反応を抑える。混合物を
酢酸エチル（２０ml×４）で抽出する。コンバインした抽出物を乾燥（Ｎa２Ｓ
Ｏ４）し、シリカゲルにて２５〜５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するクロマ
トグラフィーで精製して、９４mg（８５％）の化合物Ｄを得る。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ１０.２（br，ｓ，１Ｈ）、７.５５（ｓ，１
Ｈ）、７．４７−７．３５（ｍ，５Ｈ）、５.１２（ｓ，２Ｈ）、４.２７（ｑ，
Ｊ＝７.１Ｈz，２Ｈ）、１.２２（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈz，３Ｈ）
【０１２８】 Ｅ．５−フェニル−６−カルボエトキシ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］
トリアジン−４（３Ｈ）−オン メタノール（２ml）および水（２ml）中の化合物Ｄ（９４mg、０.４ミリモル
）の溶液に、過ホウ酸ナトリウム・４水和物（０.２８g、２ミリモル）を加える
。反応混合物を５０℃に１５ｈ加熱し、次いで水（５ml）で反応を抑える。混合
物を酢酸エチル（１０ml×３）で抽出する。コンバインした有機抽出物を塩水（
１０ml）で洗い、乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、減圧濃縮する。残渣をギ酸と共に６
０℃で５ｈ加熱する。ギ酸を除去し、粗物質をシリカゲルにて、２〜５％メタノ
ール／クロロホルムの勾配で溶離するクロマトグラフィーで精製して、２６mg（
２６％）の化合物Ｅを得る。［Ｍ−Ｈ］−＝２８２。
【０１２９】 Ｆ．５−フェニル−６−カルボエトキシ−４−（３−ヒドロキシ−４−メチル
フェニルアミノ）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン オキシ臭化リン（１３０mg、５当量）を化合物Ｅ（２６mg、０.０９２ミリモ
ル）とコンバインし、６０℃に４５分間加熱する。溶融物を氷水に注ぎ、酢酸エ
チル（５ml×４）で抽出する。抽出物を飽和ＮaＨＣＯ３で洗い、乾燥（Ｎa２Ｓ
Ｏ４）し、減圧濃縮する。残渣をＣＨ３ＣＮ（１.０ml）およびＤＭＦ（０.２ml
）に溶解し、５−アミノ−ｏ−クレゾール（１６mg、０.１３ミリモル）を加え
る。反応混合物をアルゴン下２５℃にて一夜撹拌する。
【０１３０】 溶媒を減圧除去し、粗物質を最初に、１mmシリカゲルプレートにて、２〜５％
メタノール／クロロホルムの勾配で溶離するラジアルクロマトグラフィーで、次
いで、分取ＴＬＣ（シリカゲル、２％メタノール／クロロホルム）で精製して、
６mg（１７％）の標記化合物を黄色がかった固体で得る。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９
。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ８.０５（ｓ，１Ｈ）、７.９８（ｓ，１Ｈ）
、７．４７−７．４４（ｍ，５Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、６.８８（ｄ，Ｊ
＝８.２Ｈz，１Ｈ）、６.８７（ｓ，１Ｈ）、６.２８（ｄｄ，Ｊ＝８.２、１.６
Ｈz，１Ｈ）、５.４７（br ｓ，１Ｈ）、４.１１（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈz，２Ｈ）
、２.０８（ｓ，３Ｈ）、１.１０（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈz，３Ｈ）
【０１３１】 実施例１９ ４−［（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−メチルピロロ
［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化２８】 Ａ．３−メチルピロール−２,４−ジカルボン酸ジメチルエステル ジクロロエタン（７００ml）中の塩化アルミニウム（１０６.４g、７９８ミリ
モル）の懸濁液に窒素下−４０℃にて、トリクロロアセチルクロリド（８９ml、
７９８ミリモル）を滴下する。ジクロロエタン（２００ml）中の４−メチルピロ
ール−３−カルボン酸メチルエステル（３７g、２６６ミリモル、クロトン酸メ
チルを用い、実施例１８の化合物Ａに類する手順で製造）の溶液を加え、反応混
合物をｒｔまで徐々に加温し、週末にかけて（６５ｈ）撹拌する。
【０１３２】 反応混合物に、冷調製した塩化アルミニウム（５３.２g）とトリクロロアセチ
ルクロリド（４４.６g）／ジクロロエタン（４５０ml）を加える。さらに２４ｈ
後、混合物を氷水浴（２Ｌ）に注意深く注ぎ、溶液のpＨを２.０に調整する。有
機層を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出する。コンバインした有機抽出物
を３Ｎ−ＨＣl、塩水で洗い、次いで乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、減圧濃縮して暗色
油状物を得る。この油状物をメタノール（４００ml）に溶解し、得られる溶液を
窒素下０℃に冷却する。
【０１３３】 この溶液に、ナトリウム・メトキシド（メタノール中２５％）を、溶液のpＨ
が１０になるまで添加する。１ｈ後、混合物を濃縮し、次いで氷水（１Ｌ）で希
釈し、混合物のpＨを６に調整する。混合物をジクロロメタン（１Ｌ×３）で抽
出する。コンバインした抽出物をＮaＨＣＯ３、塩水で洗い、乾燥（Ｎa２ＳＯ４ ）し、減圧濃縮する。得られる褐色固体をシリカゲルにて、酢酸エチル／ヘキサ
ンで溶離するクロマトグラフィーで精製して、４４.３ｇ（８４％）の化合物Ａ
を得る。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９６。
【０１３４】 Ｂ．１−アミノ−３−メチルピロール−２,４−ジカルボン酸ジメチルエステ
ル 実施例１８の化合物Ｄの製造において、水の添加前に溶媒のほとんどを除去す
る以外は同様にして、化合物Ａ（４６g、２１３ミリモル）から化合物Ｂを製造
する。すなわち、シリカゲルにて２５〜３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離する
クロマトグラフィーで精製後、３８g（８４％）の化合物Ｂを白色固体で得る。
ＥＳＩＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１３.１。
【０１３５】 Ｃ．５−メチルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４（３Ｈ）−
オン−６−カルボン酸メチルエステル 化合物Ｂ（３８g、１７９ミリモル）をホルムアミド（４００ml）とコンバイ
ンし、１６５℃に６ｈ加熱する。反応液を水（５ml）で希釈し、酢酸エチル（１
０ml×３）で抽出し、乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、濃縮する。粗物質をエーテル／
ヘキサン（７：３）で洗って精製し、３３.４g（９０％）の化合物Ｃを白色固体
で得る。ＥＳＩＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝２０６.０。
【０１３６】 Ｄ．４−［（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−メチルピ
ロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル 実施例１８の化合物Ｆの製造に類する方法で、標記化合物を製造した。すなわ
ち、分取ＨＰＬＣの精製後、１３.５mg（４２％）の標記化合物を黄色がかった
固体で得る。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１３.２。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ７.９７（ｓ，１Ｈ）、７.９２（ｓ，１Ｈ）
、７.３６（ｓ，１Ｈ）、７.１２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈz，１Ｈ）、６.８８（ｄ，
Ｊ＝８.１Ｈz，１Ｈ）、３.８６（ｓ，２Ｈ）、２.９０（ｓ，３Ｈ）、２.２１
（ｓ，３Ｈ）
【０１３７】 実施例２０ ４−［（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−メチルピロロ
［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−６−カルボン酸
【化２９】 ０℃のＴＨＦ（０.６ml）、メタノール（０.２ml）および水（０.２ml）の混
合物中の実施例１９化合物（２６mg、０.０８３ミリモル）に、１.０Ｍ−ＬiＯ
Ｈ水溶液（０.１６ミリモル）を加える。
【０１３８】 反応混合物を２５℃に加温し、２ｈ撹拌する。さらにＬiＯＨ水溶液（０.５ml
）を加え、反応液を５０℃に１.２５ｈ加温する。５％ＨＣl水溶液を用いて反応
液をpＨ７とし、酢酸エチル（７ml×４）で抽出する。有機抽出物を乾燥（ＭgＳ
Ｏ４）し、減圧濃縮して１６mg（６７％）標記化合物をオフホワイト固体で得る
。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９９.２。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７.８７（ｓ，１Ｈ）、７.６８（ｓ，１Ｈ）
、７.２７（ｓ，１Ｈ）、６.９９（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈz，１Ｈ）、６.８１（ｓ，
１Ｈ）、２.７６（ｓ，３Ｈ）、２.０９（ｓ，３Ｈ）
【０１３９】 実施例２１ １−［（４−［（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−メチ
ルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−６−イル）カルボニル］−４
−メチルピペラジン
【化３０】 ＤＭＦ（０.４ml）中の実施例２０化合物（７mg、０.０２３ミリモル）の溶液
に２５℃にて、Ｎ−メチルピペラジン（３.５μl、０.０３ミリモル）、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（３mg、０.０２３ミリモル）および１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７mg、０.０５ミ
リモル）を加える。２４ｈ後、混合物を濃縮し、水（２ml）で希釈し、酢酸エチ
ル（２ml×５）で抽出する。
【０１４０】 コンバインした有機抽出物を、飽和ＮaＨＣＯ３水溶液（５ml×２）で洗う。
粗物質をシリカゲルにて、５〜１０％メタノール／クロロホルムの勾配で溶離す
るクロマトグラフィーで精製して、６.２３mg（７０％）の標記化合物を白色固
体で得る。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８１.３。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ７.７６（ｓ，１Ｈ）、７.４８（ｓ，１Ｈ）
、７.０８（ｓ，１Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈz，１Ｈ）、６.６９（ｄ，
Ｊ＝８.２Ｈz，１Ｈ）、３.８２−３.４４（ｍ，２Ｈ）、２.５４（ｓ，３Ｈ）
、２.５３−２.２８（ｍ，６Ｈ）、２.２７（ｓ，３Ｈ）、２.１０（ｓ，３Ｈ）
【０１４１】 実施例２２ ４−［（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−メチル−Ｎ−
［２−（１−ピロリジニル）エチル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリア
ジン−６−カルボキサミド
【化３１】 実施例２０化合物から実施例２１化合物の製造に類する方法で、実施例２０化
合物（７mg、０.０２３ミリモル）を、白色固体の６mg（６５％）の標記化合物
に変換する。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５.３。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＦ−ｄ７）：δ９.５６（ｓ，１Ｈ）、８.４０（ｓ，１Ｈ
）、７.４２（br ｓ，１Ｈ）、７.１０−７.０５（ｍ，２Ｈ）、３.４９−３.
４７（ｍ，１２Ｈ）、２.４９（ｓ，３Ｈ）、２.１４（ｓ，３Ｈ）
【０１４２】 実施例２３ ４−［（３−メトキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−メチルピロロ［
２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化３２】 ＣＨ３ＣＮ（０.５ml）およびメタノール（０.１ml）中の実施例１９化合物（
１０.８mg、０.０４ミリモル）の溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン（ＴＨ
Ｆ中２.０Ｍ溶液、２μl）を加える。２４ｈ後、ＴＬＣにより反応が全く起こっ
ていないことが認められる。ＤＭＦ（０．２ml）、さらにトリメチルシリルジア
ゾメタン（０.１ml）を加え、反応混合物をさらに２４ｈ撹拌する。
【０１４３】 さらに、１.１当量のトリメチルシリルジアゾメタンの添加後、ＬＣ／ＭＳに
より出発アルコールの消失が認められる。酢酸（２滴）を加え、反応混合物を減
圧濃縮する。粗物質を先ず、シリカゲルにて２〜５％メタノール／クロロホルム
の勾配で溶離するクロマトグラフィーで、次いで分取ＨＰＬＣで精製して、２.
８mg（２５％）の実施例２３化合物を白色固体で得る。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７.
２。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ７.９２（ｓ，１Ｈ）、７.８７（ｓ，１Ｈ）
、７.２６（ｓ，１Ｈ）、７.０７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈz，１Ｈ）、６.９１（ｄ，
Ｊ＝８.１Ｈz，１Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、２.８７
（ｓ，３Ｈ）、２.１５（ｓ，３Ｈ）
【０１４４】 実施例２４ ４−［（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−メチルピロロ
［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−６−メタノール
【化３３】 ＣＨ２Ｃl２（１ml）中の実施例１９化合物（２３mg、０.０８ミリモル）の懸
濁液にアルゴン下−７８℃にて、水素化ジイソブチル・アルミニウム（トルエン
中１.０Ｍ、０.１５ml）を加える。反応混合物を４５分にわたり０℃に徐々に加
温する。ＴＬＣにより出発物質の残存が認められ、さらに１当量の水素化ジイソ
ブチル・アルミニウムを０℃で加える。
【０１４５】 ２０分後、反応混合物を水性酒石酸カリウム・ナトリウムに注ぎ、３０分間撹
拌する。混合物をＣＨ２Ｃl２（５ml×４）で抽出し、乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、
シリカゲルにて５〜１０％メタノール／クロロホルムの勾配で溶離するクロマト
グラフィーで精製して、８mg（３８％）の実施例２４化合物を固体で得る。ＭＳ
：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８５.２。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７.７０（ｓ，１Ｈ）、７.５６（ｓ，１Ｈ）
、７.１９（ｓ，１Ｈ）、７.０８（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈz，１Ｈ）、６.８９（ｄ，
Ｊ＝８.０Ｈz，１Ｈ）、４.６８（ｓ，２Ｈ）、２.６２（ｓ，３Ｈ）、２.２０
（ｓ，３Ｈ）
【０１４６】 実施例２５ ４−［（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）メチルアミノ］−５−メチル
ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化３４】 Ａ．５−メチル−６−カルボメトキシ−４−（３−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ−４−メチルフェニルアミノ）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリ
アジン ＤＭＦ（１ml）中の実施例１９化合物（３１mg、０.１ミリモル）の溶液にア
ルゴン下２５℃にて、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１９mg、０.１３ミ
リモル）およびイミダゾール（１１mg、０.１５ミリモル）を加える。
【０１４７】 反応混合物を周囲温度で５ｈ撹拌し、次いで−４０℃にて一夜貯蔵する。水を
加え、混合物を酢酸エチル（５ml×３）で抽出する。有機抽出物を塩水（１０ml
）で洗い、乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、シリカゲルにて２５％酢酸エチル／ヘキサ
ンで溶離するクロマトグラフィーで精製して、４２mg（１００％）の化合物Ａを
得る。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７.４。
【０１４８】 Ｂ．５−メチル−６−カルボメトキシ−４−（３−メトキシ−４−メチルフェ
ニル−Ｎ−メチルアミノ）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン ＴＨＦ（０.７ml）中の化合物Ａ（２９mg、６８μモル）の溶液に０℃にて、
ＮaＨ（５.５mg、０.１４ミリモル）を加える。１０分間撹拌後、沃化メチル（
１７μl、０.２７ミリモル）、次いでＤＭＦ（８０μl）を加え、反応混合物を
１ｈにわたり２５℃に加温せしめる。０℃に冷却後、pＨ７リン酸塩緩衝剤（１m
l）で反応を抑え、酢酸エチル（２ml×３）で抽出する。コンバインした有機抽
出物を乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、シリカゲルにて２５〜５０％酢酸エチル／ヘキ
サンの勾配で溶離するクロマトグラフィーで精製する。
【０１４９】 残渣をＴＨＦ（１ml）に溶かし、０℃に冷却する。フッ化テトラブチルアンモ
ニウム（０.１ml）を加え、反応液をアルゴン下０℃にて４５分間撹拌する。混
合物にpＨ７リン酸塩緩衝剤を加えて反応を抑え、酢酸エチル（２ml×３）で抽
出する。有機抽出物を乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、１mmシリカゲルプレートにて、
２％メタノール／クロロホルムで溶離するロータリー（回転）クロマトグラフィ
ーで精製して、１０mg（５０％）の標記化合物を白色固体で得る。ＭＳ：［Ｍ＋
Ｈ］＋＝３２７.３。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７.５８（ｓ，１Ｈ）、７.５１（ｓ，１Ｈ）
、６.８７（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈz，１Ｈ）、６.２４（ｓ，１Ｈ）、６.２２（ｄ，
Ｊ＝７.７Ｈz，１Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、２.０９
（ｓ，３Ｈ）、１.７９（ｓ，３Ｈ）
【０１５０】 実施例２６ ２−メチル−５−［５−メチル−６−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−
イルメチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イル］アミノ
］フェノール
【化３５】 Ａ．５−メチル−６−ヒドロキシメチル−４−（３−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−４−メチルフェニルアミノ）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］ト
リアジン ＣＨ２Ｃl２（１ml）中の実施例２４の化合物Ａ（４２mg、０.１ミリモル）の
溶液にアルゴン下−７８℃にて、水素化ジイソブチル・アルミニウム（トルエン
中１.０Ｍ、０.３０ml）を加える。
【０１５１】 ４５分後、反応混合物を水性酒石酸カリウム・ナトリウムに注ぎ、２５℃で４
０分間撹拌する。混合物を酢酸エチル（５ml×３）で抽出する。コンバインした
有機抽出物を塩水（１０ml）で洗い、乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、濃縮して化合物
Ａを得、これをそのまま、精製せずに次工程に用いる。
【０１５２】 Ｂ．５−（１,２,４−ピラゾロ）メチル−６−ヒドロキシ−４−（３−メトキ
シ−４−メチルフェニルアミノ）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジ
ン ０℃のＣＨ２Ｃl２（１ml）中の化合物Ａ（２０mg、５０μモル）の溶液に、
トリエチルアミン（７５μモル）およびメタンスルホニルクロリド（５５μモル
）を加える。反応混合物を２５℃に加温し、１ｈ撹拌する。混合物を減圧濃縮す
る。セパレートバイアルにて、アルゴン下０℃のＤＭＦ（１ml）中のＮaＨ（６m
g、０.１５ミリモル）に、１,２,４−トリアゾール（１０mg、０.１５ミリモル
）を加える。
【０１５３】 この混合物を２５℃に加温し、１５分間撹拌し、次いで元の０℃に冷却する。
かかるメシレート（mesylate）を０.５mlのＤＭＦに溶解し、これを第２バイア
ルに加える。反応液を２５℃に加温し、３ｈ撹拌する。水（２ml）を加え、混合
物を酢酸エチル（５ml×３）で抽出する。コンバインした有機抽出物を乾燥（Ｎ
a２ＳＯ４）し、１mmシリカゲルプレートにて、５％メタノール／クロロホルム
で溶離する分取ＴＬＣで精製する。得られる物質をＴＨＦに溶解し、０℃に冷却
する。フッ化テトラブチルアンモニウム（２.０当量）を加え、混合物をアルゴ
ン下０℃にて３０分間撹拌する。
【０１５４】 かかる物質を濃縮し、１mmシリカゲルプレートにて、５％メタノール／クロロ
ホルムで２回溶離する分取ＴＬＣで直接精製して、２.１mg（１０％）の標記化
合物を得る。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３６.２。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８.３６（ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｓ，１Ｈ）
、７.６２（ｓ，１Ｈ）、７.５５（ｓ，１Ｈ）、７.０７（ｓ，１Ｈ）、６.９６
（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈz，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈz，１Ｈ）、５.３９
（ｓ，２Ｈ）、２.４８（ｓ，３Ｈ）、２.０８（ｓ，３Ｈ）
【０１５５】 実施例２７ ４−クロロ−５−メチル−６−カルボメトキシピロロ［２,１−ｆ］［１,２,
４］トリアジン
【化３６】 オキシ塩化リン（２.５ml）を実施例１９の化合物Ｃ（１００mg、０.４８３ミ
リモル）とコンバインし、１００℃で一夜加熱する。溶融物をｒｔまで冷却せし
め、酢酸エチルに溶解する。混合物を水性ＮaＨＣＯ３で中和し、酢酸エチルで
２回抽出する。コンバインした有機洗液を乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、濃縮して１
０１mg（９３％）の実施例２７化合物を得る。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２６.６
。
【０１５６】 実施例２８ ４−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−５−メチルピロロ
［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化３７】 ＣＨ３ＣＮ（１ml）中の実施例２７化合物（２０mg、０.０９ミリモル）およ
びインドリン（２１mg、０.１７７ミリモル）の混合物を、４ｈ振とうする。Ｄ
ＭＦ（０.２ml）を加え、粗混合物を分取ＨＰＬＣで精製して、１２.２mg（４５
％）の実施例２８化合物を白色固体で得る。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０９.２。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ８.０６（ｓ，１Ｈ）、７.９１（ｓ，１Ｈ）
、７.２０（ｍ，１Ｈ）、７.０１（ｍ，１Ｈ）、６.９３−６.９１（ｍ，２Ｈ）
、４.１５（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈz，２Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、３.０９（ｔ，
Ｊ＝７.８Ｈz，２Ｈ）、２.３５（ｓ，３Ｈ）
【０１５７】 実施例２９ ４−［（３−カルボキシフェニル）アミノ］−５−メチルピロロ［２,１−ｆ
］［１,２,４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化３８】 ＣＨ３ＣＮ（１ml）中の実施例２７化合物（２０mg、０.０９ミリモル）、ト
リエチルアミン（０.１ml）および３−アミノ安息香酸（２４mg、０.１７７ミリ
モル）の混合物を、４ｈ振とうする。混合物をＣＨ３ＣＮで洗いながら濾過し、
粗物質を分取ＨＰＬＣで精製して、実施例２９化合物を固体で得る。［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝３２７.１。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ９.２４（br ｓ，１Ｈ）、８.１１（ｓ，１
Ｈ）、７.９１（ｍ，１Ｈ）、７.７３−７.５８（ｍ，４Ｈ）、３.８０（ｓ，３
Ｈ）、２.８３（ｓ，３Ｈ）
【０１５８】 実施例３０ ４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−５−メチルピロロ［２，１−
ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化３９】 ＣＨ３ＣＮ（１ｍｌ）およびＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）中の実施例２７化合物（
２０ｍｇ、０．０９ミリモル）および６−アミノインダゾール（１８ｍｇ、０．
１３ミリモル）の混合物を、４ｈ振とうする。混合物を濾過し、ＣＨ３ＣＮで洗
い、粗物質を分取ＨＰＬＣで精製して、実施例３０化合物を白色固体で得る（１
３ｍｇ、４５％）。［Ｍ＋Ｈ]＋＝３２３．１。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．３７（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ
）、７．９４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，
１Ｈ）、７．００（ｄｄ，Ｊ＝７．４、４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３
Ｈ）、２．９１（ｓ，３Ｈ）
【０１５９】 実施例３１ ４−［［３−ヒドロキシ−４−［（フェニルスルホニル）アミノ］フェニル］
アミノ］−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カ
ルボン酸メチルエステル
【化４０】 ＤＭＦ（１ｍｌ）中の実施例２７化合物（２０ｍｇ、０．０９ミリモル）およ
び４’−アミノ−２’−ヒドロキシベンゼンスルホンアニリド（１８ｍｇ、０．
１３ミリモル）の混合物を、４ｈ振とうする。混合物を分取ＨＰＬＣで精製して
、実施例３１化合物を固体で得る（７ｍｇ、１８％）。［Ｍ＋Ｈ]＋＝４５４．
２。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ
）、７．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１−７．４０（ｍ，６Ｈ）
、６．８５（ｍ，２Ｈ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、２．
８２（ｓ，３Ｈ）
【０１６０】 実施例３２ ４−（２−ベンゾチアゾリルアミノ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１
，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化４１】 ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中のＮａＨ（６０％、５ｍｇ、０．１０６ミリモル）の
０℃混合物に、２−アミノベンゾチアゾール（１６ｍｇ、０．１０６ミリモル）
を加える。反応混合物を０℃で１０分間攪拌する。実施例２７化合物（２０ｍｇ
、０．０９ミリモル）を、ＤＭＦ（１ｍｌ）に加える。
【０１６１】 反応混合物を２５℃で４５分間攪拌し、次いでｐＨ７リン酸塩緩衝剤で反応を
抑える。混合物を酢酸エチルで抽出する。コンバインした抽出物を乾燥（Ｎａ２ ＳＯ４）し、分取ＨＰＬＣで精製して、実施例３２化合物を固体で得る（１２ｍ
ｇ、４０％）。［Ｍ＋Ｈ]＋＝３４０．２。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ
）、７．２８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，２Ｈ）、６．５７
（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）
【０１６２】 実施例３３ ５−メチル−４−［［３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］アミノ
］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエス
テル
【化４２】 オキシ塩化リンを実施例１９化合物（３０ｍｇ、０．１４ミリモル）とコンバ
インし、１００℃に１５ｈ加熱する。溶融物を冷却し、濃縮して過剰の試薬を除
去し、次いで酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出する。抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水
溶液（１０ｍｌ）で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮してクロル化実施例
２７化合物を得る。
【０１６３】 残渣をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、３−（メチルスルホニルアミノ）アニリン
（５４ｍｇ、０．３ミリモル）を加える。反応混合物をアルゴン下２５℃で４ｈ
攪拌する。粗反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製する。得られる物質は、所望化合
物の塩と思われる。この物質を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で
洗う。溶媒の蒸発により、２４ｍｇ（４０％）の実施例３３化合物を得る。ＭＳ
：［Ｍ＋Ｈ]＋＝３７６．２。 １Ｈ−ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ）：δ８．８９（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１
Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、
７．３４−７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３
．８１（ｓ，３Ｈ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）
【０１６４】 実施例３４ ４−［［３−（ヒドロキシスルホニル）フェニル］アミノ］−５−メチルピロ
ロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化４３】 実施例２７化合物（２０ｍｇ、０．０９ミリモル）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解
し、３−アミノベンゼンスルホン酸（２３ｍｇ、０．１３ミリモル）を加える。
ｒｔで５ｈ後、粗反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製する。
【０１６５】 得られる物質は、所望化合物の塩と思われる。この物質を酢酸エチルに溶解し
、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗う。溶媒の蒸発により、９．７ｍｇ（３０％）の
実施例３４化合物を得る。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ]＋＝３６３．２。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．８
２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．５２−７．４２
（ｍ，１Ｈ）、７．３１−７．２６（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、２．
７５（ｓ，３Ｈ）
【０１６６】 実施例３５ ４−［［３−（ヒドラジノカルボニル）フェニル］アミノ］−５−メチルピロ
ロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化４４】 実施例２８化合物の製造に類する方法で、３−アミノベンズヒドラジド（３０
ｍｇ、０．２ミリモル）および実施例２７化合物（３０ｍｇ、１ミリモル）から
、実施例３５化合物を製造し、６ｍｇ（１８％）の固体を得る。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ
]＋＝３４１．２。 １Ｈ−ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ）：δ７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１
Ｈ）、７．１１−７．０５（ｍ，３Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ
）、５．２３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ
）
【０１６７】 実施例３６ ４−［［３−（アミノスルホニル）フェニル］アミノ］−５−メチルピロロ［
２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化４５】 実施例３１の記載に類する方法で、実施例２７化合物（２０ｍｇ、０．０９ミ
リモル）を３−アミノベンゼンスルホンアミド（２３ｍｇ、０．１３ミリモル）
で処理する。抽出溶剤の蒸発により、１８．６ｍｇ（５８％）の固体を得る。Ｍ
Ｓ：［Ｍ＋Ｈ]＋＝３６２。 １Ｈ−ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ）：δ９．０８（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，２
Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．９１−７．８９（ｍ，１Ｈ）、７．６２−７
．５８（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、２．８４
（ｓ，３Ｈ）
【０１６８】 実施例３７ ４−［［３−［（ブチルアミノ）スルホニル］フェニル］アミノ］−５−メチ
ルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエス
テル
【化４６】 実施例３１の記載に類する方法で、実施例２７化合物（２０ｍｇ、０．０９ミ
リモル）をＮ−ブチル−３−アミノ−ベンゼンスルホンアミド（３０ｍｇ、０．
１３ミリモル）で処理する。抽出溶剤の蒸発により、３１ｍｇ（８９％）の固体
を得る。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ]＋＝４１８．２。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ
）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．８４−７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，
Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９−７．４５（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３
Ｈ）、２．９３−２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．８１（ｓ，３Ｈ）、１．４４−１
．１８（ｍ，４Ｈ）、０．８４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
【０１６９】 実施例３８ ４−［（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ］−５−メチルピロロ［２，
１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル
【化４７】 実施例２７化合物（２０ｍｇ、０．０９ミリモル）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解
し、５−アミノ−２−メトキシピリジン（１６ｍｇ、０．１３ミリモル）を加え
る。反応混合物をアルゴン下２５℃で２．５ｈ攪拌する。
【０１７０】 粗反応混合物を濃縮し、シリカゲルにて２５〜５０％酢酸エチル／ヘキサンの
勾配で溶離するクロマトグラフィーで直接精製する。得られる物質をエタノール
（２ｍｌ）に溶解し、ナトリウムエトキシド（２０％、０．３ｇ、１０当量）を
加える。混合物を７５℃で３ｈ攪拌する。粗物質を分取ＨＰＬＣで直接精製して
、４．３ｍｇ（１５％）のオフホワイト固体を得る。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ]＋＝３１
４．２。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．２５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７
．９３（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，
１Ｈ）、７．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）
、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）
【０１７１】 実施例３９ ４−［（３−シアノフェニル）アミノ］−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［
１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化４８】 実施例２８に類する手順により、実施例２７化合物（２０ｍｇ、０．０９ミリ
モル）および３−アミノベンゾニトリル（２１ｍｇ、０．１７７ミリモル）から
、標記化合物を製造する。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ]＋＝３０８．２。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ
）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６
−７．３６（ｍ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、２．８９（ｓ，３Ｈ）
【０１７２】 実施例４０ ４−［３−（アセチルアミノ）フェニル］アミノ］−５−メチルピロロ［２，
１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化４９】 実施例２８に類する手順により、実施例２７化合物（２０ｍｇ、０．０９ミリ
モル）および３’−アミノアセトアニリド（２７ｍｇ、０．１７７ミリモル）か
ら、標記化合物を製造する。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ]＋＝３４０．２。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ
）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．２０−７．０７（ｍ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，
３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、１．９０（ｓ，３Ｈ）
【０１７３】 実施例４１ ４−［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−メチルピロロ［
２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化５０】 実施例２８に類する手順により、実施例２７化合物（２０ｍｇ、０．０９ミリ
モル）および３−フルオロ−４−メチルアニリン（１７ｍｇ、０．１３ミリモル
）から、標記化合物を製造する。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ]＋＝３１５．２。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ
）、７．５７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９−７．０９（ｍ，３Ｈ）
、３．８１（ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）
【０１７４】 実施例４２ ５−メチル−４−［（４−メチル−３−ニトロフェニル）アミノ］ピロロ［２
，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化５１】 実施例２８に類する手順により、実施例２７化合物（２０ｍｇ、０．０９ミリ
モル）および３−ニトロ−４−メチルアニリン（２０ｍｇ、０．１３ミリモル）
から、標記化合物を製造する。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ]＋＝３４２．２。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ
）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９
（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、２．８９（ｓ，３Ｈ）
、２．５４（ｓ，３Ｈ）
【０１７５】 実施例４３ ４−［（３−シアノ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−メチルピロロ［２
，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化５２】 実施例２８に類する手順により、実施例２７化合物（２０ｍｇ、０．０９ミリ
モル）および３−シアノ−４−メチルアニリン（１８ｍｇ、０．１３ミリモル）
から、標記化合物を製造する。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ]＋＝３２３．２。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ
）、７．９０（Ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８
（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）
、２．４８（ｓ，３Ｈ）
【０１７６】 実施例４４ ４−［（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）ア
ミノ］−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カル
ボン酸メチルエステル
【化５３】 実施例２８に類する手順により、実施例２７化合物（２０ｍｇ、０．０９ミリ
モル）および１−アセチル−６−アミノインドリン（２３ｍｇ、０．１３ミリモ
ル）から、標記化合物を製造する。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ]＋＝３６６．２。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７
．９５（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．１２
（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．
８１（ｓ，３Ｈ）、３．１８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６７（ｓ，３
Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）
【０１７７】 実施例４５ ４−［（３−アミノ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−メチルピロロ［２
，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化５４】 実施例２８に類する手順により、実施例２７化合物（２０ｍｇ、０．０９ミリ
モル）および３−アミノ−４−メチルアニリン（１６ｍｇ、０．１３ミリモル）
から、標記化合物を製造する。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ]＋＝３１２．２。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ
）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４
（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｓ，２Ｈ）
、２．１８（ｓ，３Ｈ）
【０１７８】 実施例４６ ４−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ］−５−メチルピロロ［
２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化５５】 実施例２８に類する手順により、実施例２７化合物（２０ｍｇ、０．０９ミリ
モル）および２−フルオロ−４−ブロモアニリン（２５．１ｍｇ、０．１３ミリ
モル）から、標記化合物を製造する。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ]＋＝３７９．１。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．５２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７
．９５（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７
．３０（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）
【０１７９】 実施例４７ ４−（５−イソキノリニルアミノ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，
２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化５６】 実施例２８に類する手順により、実施例２７化合物（２０ｍｇ、０．０９ミリ
モル）および５−アミノイソキノリン（１９ｍｇ、０．１３ミリモル）から、標
記化合物を製造する。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ]＋＝３３４．２。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１２（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ
）、７．１０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，
１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．７
、４．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．０１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｓ
，３Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）
【０１８０】 実施例４８ ４−［（３，４−ジメチルフェニル）アミノ］−５−メチルピロロ［２，１−
ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化５７】 実施例２８に類する手順により、実施例２７化合物（２０ｍｇ、０．０９ミリ
モル）および３，４−ジメチルアニリン（１６ｍｇ、０．１３ミリモル）から、
標記化合物を製造する。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ]＋＝３１０．２。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ
）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８
（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）
、２．２２（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）
【０１８１】 実施例４９ ４−［［５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェニル］アミノ］−５−メ
チルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエ
ステル
【化５８】 実施例２８に類する手順により、実施例２７化合物（２０ｍｇ、０．０９ミリ
モル）および３−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルアニリン（１
８ｍｇ、０．１３ミリモル）から、標記化合物を製造する。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ]＋
＝３２７．２。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ
）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．３６−７．２１（ｍ，３Ｈ）、４．６５（ｓ，
２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）
【０１８２】 実施例５０ ４−［（４−ブロモ−３−メチルフェニル）アミノ］−５−メチルピロロ［２
，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化５９】 実施例２８に類する手順により、実施例２７化合物（２０ｍｇ、０．０９ミリ
モル）および４−ブロモ−３−メチルアニリン（２５ｍｇ、０．１３ミリモル）
から、標記化合物を製造する。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ]＋＝３７６．２。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ
）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，１Ｈ）、３
．８１（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）
【０１８３】 実施例５１ ４−［（４−クロロ−３−ニトロフェニル）アミノ］−５−メチルピロロ［２
，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化６０】 実施例２８に類する手順により、実施例２７化合物（２０ｍｇ、０．０９ミリ
モル）および４−クロロ−３−ニトロアニリン（２３ｍｇ、０．１３ミリモル）
から、標記化合物を製造する。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ]＋＝３６２．７。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ
）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．５Ｈｚ，１Ｈ）
、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、３．８３（
ｓ，３Ｈ）、２．８９（ｓ，３Ｈ）
【０１８４】 実施例５２ ４−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）アミノ］
−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸
メチルエステル
【化６１】 実施例２８に類する手順により、実施例２７化合物（２０ｍｇ、０．０９ミリ
モル）および（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）アミ
ン（２０ｍｇ、０．１３ミリモル）から、標記化合物を製造する。ＭＳ：［Ｍ＋
Ｈ]＋＝３４０．３。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ
）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４
Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０（
ｍ，４Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）
【０１８５】 実施例５３ ５−メチル−４−［［２−メチル−５−［（メチルスルホニル）アミノ］フェ
ニル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン
酸メチルエステル
【化６２】 実施例２８に類する手順により、実施例２７化合物（２０ｍｇ、０．０９ミリ
モル）および２−メチル−５−（メチルスルホニル）アニリン（２７ｍｇ、０．
１３ミリモル）から、標記化合物を製造する。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ]＋＝３９０．２
。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ
，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．０９−６．９９（ｍ，２Ｈ）、３．８２
（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｓ，３Ｈ）、２．８９（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，
３Ｈ）
【０１８６】 実施例５４ ５−メチル−４−［［４−メチル−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェ
ニル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン
酸メチルエステル
【化６３】 ０℃のピリジン（１ｍｌ）中の実施例５３化合物（１６ｍｇ、５１μモル）の
溶液に、４−メチル−３−（メチルスルホニル）アニリン（４．４μｌ、８７μ
モル）を加える。反応混合物を０℃で１ｈ攪拌し、次いで２５℃に加温し、４ｈ
攪拌する。水（５ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（５ｍｌ×３）で抽出する
。
【０１８７】 コンバインした有機抽出物を水（１０ｍｌ）および塩水（１０ｍｌ）で洗い、
乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）する。粗物質をシリカゲルにて、２％メタノール／クロロ
ホルムで溶離するクロマトグラフィーで精製して、６．９ｍｇ（３０％）の固体
を得る。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ]＋＝３９０．２。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ
）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７
（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．２５（ｓ，１Ｈ）
、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）、２．
２４（ｓ，３Ｈ）
【０１８８】 実施例５５ ４−［（３−ヒドロキシフェニル）アミノ］−５−メチルピロロ［２，１−ｆ
］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化６４】 実施例２８に類する手順により、実施例２７化合物（２０ｍｇ、０．０９ミリ
モル）および３−ヒドロキシアニリン（１４ｍｇ、０．１３ミリモル）から、標
記化合物を製造する。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ]＋＝２９９．１。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ
）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．４、２．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．
８２（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）
【０１８９】 実施例５６ ４−［［２−（アミノスルホニル）フェニル］アミノ］−５−メチルピロロ［
２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化６５】 実施例２８に類する手順により、実施例２７化合物（２０ｍｇ、０．０９ミリ
モル）および３−（アミノスルホニル）アニリン（２３ｍｇ、０．１３ミリモル
）から、標記化合物を製造する。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ]＋＝３６２．１。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９７（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝
８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｓ，１
Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５
２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．５３（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ
）、２．７３（ｓ，３Ｈ）
【０１９０】 実施例５７ ４−［（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）アミノ］−５−メチルピロ
ロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化６６】 実施例２８に類する手順により、実施例２７化合物（２８ｍｇ、０．１２４ミ
リモル）および５−アミノ−２−メトキシフェノール（２０ｍｇ、０．１４８ミ
リモル）から、標記化合物を製造する。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ]＋＝３２９．２。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ
）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、７．０２
（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．７３（ｓ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）
、３．７８（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）
【０１９１】 実施例５８ ４−［（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−５−メチルピロロ
［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化６７】 実施例２８に類する手順により、実施例２７化合物（２８ｍｇ、０．１２４ミ
リモル）および３−アミノ−２−メチルフェノール（１８ｍｇ、０．１４８ミリ
モル）から、標記化合物を製造する。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ]＋＝３１３．２。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ
）、６．９７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，
１Ｈ）６．６８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ．１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、２．６
６（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）
【０１９２】 実施例５９ ４−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）アミノ］−５−メ
チルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエ
ステル
【化６８】 実施例２９に類する手順により、実施例２７化合物（２０ｍｇ、０．０９ミリ
モル）および（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）アミン（２７
ｍｇ、０．１３ミリモル）から、標記化合物を製造する。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ]＋＝
３２４．２。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ
）、６．９７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．３１（ｓ，１Ｈ）、６．２３
（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．
８４（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．５５（ｓ，３
Ｈ）
【０１９３】 実施例６０ ５−メチル−４−［（５−メチル−２−ピリジニル）アミノ］ピロロ［２，１
−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化６９】 実施例３０に類する手順により、実施例２７化合物（２０ｍｇ、０．０９ミリ
モル）および（５−メチル−２−ピリジニル）アミン（１４ｍｇ、０．１３ミリ
モル）から、標記化合物を製造する。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ]＋＝２９８．２。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ
）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、６．３７
（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、
１．９２（ｓ，３Ｈ）
【０１９４】 実施例６１ ４−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）アミノ］−５−メチルピロロ
［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化７０】 実施例３０に類する手順により、実施例２７化合物（２０ｍｇ、０．０９ミリ
モル）および（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）アミン（１４ｍｇ、０．
１３ミリモル）から、標記化合物を製造する。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ]＋＝３２４．２
。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６１（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ
）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４
（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）
、２．４９（ｓ，３Ｈ）
【０１９５】 実施例６２ ４−［（１，２−ジヒドロ−４−メチル−２−オキソ−７−キノリニル）アミ
ノ］−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボ
ン酸メチルエステル
【化７１】 実施例３０に類する手順により、実施例２７化合物（２０ｍｇ、０．０９ミリ
モル）および（１，２−ジヒドロ−４−メチル−２−オキソ−７−キノリニル）
アミン（１４ｍｇ、０．１３ミリモル）から、標記化合物を製造する。ＭＳ：［
Ｍ＋Ｈ]＋＝３１４．２。 １Ｈ−ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ）：δ８．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．８４（
ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｓ，１
Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）
【０１９６】 実施例６３ ４−［［３−（アミノスルホニル）−４−メチルフェニル］アミノ］−５−メ
チルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエ
ステル
【化７２】 実施例３１に類する手順により、実施例２７化合物（２０ｍｇ、０．０９ミリ
モル）および［３−（アミノスルホニル）−４−メチルフェニル］アミン（１４
ｍｇ、０．１３ミリモル）から、標記化合物を製造する。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ]＋＝
３７６．２。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ
）、６．９７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．３１（ｓ，１Ｈ）、６．２３
（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．
８４（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．５５（ｓ，３
Ｈ）
【０１９７】 実施例６４ ４−［（２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−５−
イル）アミノ］−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−
６−カルボン酸メチルエステル
【化７３】 実施例３１に類する手順により、実施例２７化合物（２０ｍｇ、０．０９ミリ
モル）および（２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−
５−イル）アミン（１６ｍｇ、０．１ミリモル）から、標記化合物を製造する。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ]＋＝３５２．１。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．１８−８．０４
（ｍ，３Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）
、２．８４（ｓ，３Ｈ）
【０１９８】 実施例６５ ４−［［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ］−５−メチルピロロ［
２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化７４】 実施例３１に類する手順により、実施例２７化合物（１８ｍｇ、０．０８ミリ
モル）および［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］アミン（１２ｍｇ、０．１
ミリモル）から、標記化合物を製造する。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ]＋＝３１３．１。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ
）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２
（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．
６７（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｓ，３Ｈ）
【０１９９】 実施例６６ ４−（１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ
］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化７５】 実施例３１に類する手順により、実施例２７化合物（１８ｍｇ、０．０８ミリ
モル）および１Ｈ−インドール−６−イルアミン（１３ｍｇ、０．１ミリモル）
から、標記化合物を製造する。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ]＋＝３２２．１。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．００（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝
３．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，
２Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）
【０２００】 実施例６７ ４−［（３−カルボキシ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ］−５−メチルピ
ロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化７６】 実施例３１に類する手順により、実施例２７化合物（２２ｍｇ、０．１ミリモ
ル）、５−アミノサリチル酸（２３ｍｇ、０．１５ミリモル）および１滴のトリ
エチルアミンから、標記化合物を製造する。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ]＋＝３４３．１。 １Ｈ−ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ）：δ８．８０（ｓ，１Ｈ）、８．１０−８．０
３（ｍ，３Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｍ，２Ｈ）、６．９０（ｄ
，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）
【０２０１】 実施例６８ ５−メチル−４−［（４−フェノキシフェニル）アミノ］ピロロ［２，１−ｆ
］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化７７】 実施例３１に類する手順により、実施例２７化合物（２２ｍｇ、０．１ミリモ
ル）および５−アミノサリチル酸（２８ｍｇ、０．１５ミリモル）から、標記化
合物を製造する。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ]＋＝３２２．１。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，２Ｈ
）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１−７．２６（ｍ，３Ｈ）
、７．１９−６．９５（ｍ，５Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｓ，３
Ｈ）
【０２０２】 実施例６９ ５−メチル−４−［（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−ジオキソ−６
−フタルアジニル）アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−
６−カルボン酸メチルエステル
【化７８】 実施例３１に類する手順により、実施例２７化合物（２２ｍｇ、０．１ミリモ
ル）および（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−ジオキソ−６−フタルア
ジニル）アミン（２７ｍｇ、０．１５ミリモル）から、標記化合物を製造する。
ＭＳ：［Ｍ−Ｈ]−＝３６５−。
【０２０３】 実施例７０ ４−［（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ］−５−メチルピロロ［２，
１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化７９】 実施例３１に類する手順により、実施例２７化合物（２２ｍｇ、０．１ミリモ
ル）および（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−ジオキソ−６−フタルア
ジニル）アミン（１９ｍｇ、０．１５ミリモル）から、標記化合物を製造する。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ]＋＝３４２．２。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ
）、７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．６、２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）
、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．８２（
ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）
【０２０４】 実施例７１ ５−メチル−４−［［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イ
ル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸
メチルエステル
【化８０】 実施例３１に類する手順により、実施例２７化合物（１０ｍｇ、０．０４４ミ
リモル）および［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ア
ミン（２０ｍｇ）から、標記化合物を製造し、９．１ｍｇ（５０％）の固体を得
る。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ]＋＝４１３．２。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．００（ｍ，３Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ
）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．３５−７．２５（ｍ，７Ｈ）、５．５４（ｓ，
２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）
【０２０５】 実施例７２ ４−［［６−（アセチルアミノ）−３−ピリジニル］アミノ］−５−メチルピ
ロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化８１】 実施例３１に類する手順により、実施例２７化合物（１０ｍｇ、０．０４４ミ
リモル）および［６−（アセチルアミノ）−３−ピリジニル］アミン（１４ｍｇ
、０．０９ミリモル）から、標記化合物を製造する。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ]＋＝３４
１．２。 １Ｈ−ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ）：δ１０．５１（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｓ，
１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．１４−８．０１（ｍ，３Ｈ）、７．９３（
ｓ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３
Ｈ）
【０２０６】 実施例７３ ５−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピロロ［２，１−ｆ
］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化８２】 実施例３１に類する手順により、実施例２７化合物（１０ｍｇ、０．０４４ミ
リモル）および１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（７ｍｇ、０．０９ミリモル
）から、標記化合物を製造する。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ]＋＝２７３．２。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７
．７７（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、６．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３
．８４（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）
【０２０７】 実施例７４ ４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］
［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化８３】 実施例３１に類する手順により、実施例２７化合物（１０ｍｇ、０．０４４ミ
リモル）および４−メトキシアニリン（１１ｍｇ、０．０９ミリモル）から、標
記化合物を製造する。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ]＋＝３１３．２。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ
）、７．４４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，
２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）
【０２０８】 実施例７５ ４−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］−５−メチルピロロ［２，１
−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化８４】 実施例３１に類する手順により、実施例２７化合物（１０ｍｇ、０．０４４ミ
リモル）および３，４−ジメトキシアニリン（１４ｍｇ、０．０９ミリモル）か
ら、標記化合物を製造する。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ]＋＝３４３．２。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ
）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．６、２．８Ｈｚ，１Ｈ）
、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４−３．８２（３ｓ，９Ｈ）
、２．８８（ｓ，３Ｈ）
【０２０９】 実施例７６
【化８５】 実施例３２に類する手順により、実施例２７化合物（２３ｍｇ、０．１０ミリ
モル）および１，３−ジヒドロキシベンゼン（１７ｍｇ、０．１５ミリモル）か
ら、標記化合物を製造する。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ]＋＝３００。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３８（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，２Ｈ
）、７．２８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８−６．７０（ｍ，２Ｈ）
、３．８６（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）
【０２１０】 実施例７７ ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−
メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチル
エステル
【化８６】 ＴＨＦ（１５０ｍｌ）およびＤＭＦ（３５ｍｌ）中のオキシンドール（５．３
２ｇ、４０ミリモル）の溶液を、アルゴンでパージして脱酸素する。氷浴中のこ
の混合物に、水素化ナトリウム（油中６０％、１．７ｇ、４２ミリモル）を加え
る。３０分後、実施例２７化合物（３．３８ｇ、１５ミリモル）を加える。ｒｔ
で１ｈ後、得られる混合物を酢酸で中和する。
【０２１１】 溶媒を減圧除去する。残渣をジクロロメタンに溶解し、塩水で洗い、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ４）する。溶液を濃縮して固体残渣とし、これをジクロロメタンおよびジ
エチルエーテルと共にトリチュレートして、標記化合物をオレンジ色固体で得る
（３．５ｇ、７２％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ]＋＝３２３．１。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ
）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１
（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．
０６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３
Ｈ）
【０２１２】 実施例７８ ４−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−
イル）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カル
ボン酸メチルエステル
【化８７】 実施例３２に類する手順により、実施例２７化合物（２２ｍｇ、０．１０ミリ
モル）およびＮ−メチルオキシンドール（２２ｍｇ、０．１５ミリモル）から、
標記化合物を製造する。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ]＋＝３３７．２。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ
）、７．１６（ｍ，２Ｈ）、７．０２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０
（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２８（ｓ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）
、３．３６（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）
【０２１３】 実施例７９ ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル
）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン
酸メチルエステル
【化８８】 実施例３２に類する手順により、実施例２７化合物（２３ｍｇ、０．１ミリモ
ル）および２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（４０．
２ｍｇ、０．３ミリモル）から、標記化合物を淡黄色固体で製造する（１２ｍｇ
、３７％）。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．３７（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ
）、７．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．２１−７．１０（ｍ，４Ｈ）、３．８８
（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）
【０２１４】 実施例８０ ５−メチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−３−オキソ−１−キノキ
サリニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メ
チルエステル
【化８９】 実施例２７化合物（２３ｍｇ、０．１ミリモル）をＤＭＦ（０．５ｍｌ）中、
５０℃にて１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−オン（４４．４ｍ
ｇ、０．３ミリモル）と共に１ｈ攪拌する。水を加え、得られる固体物質を集め
、水洗し、乾燥する。この物質をメタノールと共にトリチュレートし、濾過し、
再度乾燥して２０ｍｇ（５９％）の白色固体を得る。 １Ｈ−ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ）：δ８．３０−８．２５（ｓ，２Ｈ）、７．１
２−７．０３（ｍ，２Ｈ）、６．８３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．３８（ｓ，２Ｈ
）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、１．７２（ｓ，３Ｈ）
【０２１５】 実施例８１ ４−［２，３−ジヒドロ−５−［（メチルスルホニル）アミノ］−２−オキソ
−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，
４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化９０】 実施例３２に類する手順により、実施例２７化合物（２４ｍｇ、０．１ミリモ
ル）および［（メチルスルホニル）アミノ］−２−オキソ−１Ｈ−インドール（
９０ｍｇ、０．４ミリモル）から、標記化合物を製造した。
【０２１６】 すなわち、分取ＨＰＬＣで直接精製後、所望物質を集め、濃縮し、水性ＮａＨ
ＣＯ３で中和する。固体を集め、乾燥して黄色固体を得る（６ｍｇ、１４％）。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ
）、７．０４−７．０２（ｍ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）
、３．８６（ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）
【０２１７】 実施例８２ ４−クロロ−５−エチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６
−カルボン酸エチルエステル
【化９１】 Ａ．４−エチルピロール−３−カルボン酸エチルエステル 実施例１８の化合物Ａの製造に類する手順により、エチル−トランス−２−ペ
ンテノエートから化合物Ａを製造する。
【０２１８】 Ｂ．５−エチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）
−オン−６−カルボン酸エチルエステル 実施例１９の化合物Ａから実施例１９の化合物Ｃの製造に類する手順により、
上記化合物Ａから製造した。 Ｃ．４−クロロ−５−エチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン
−６−カルボン酸エチルエステル 実施例２７の製造に類する手順により、上記化合物Ｂから製造した。ＭＳ：［
Ｍ＋Ｈ]＋＝２５４．６。
【０２１９】 実施例８３ ５−エチル−４−［（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ］ピロロ［２，
１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル
【化９２】 実施例３１に類する手順により、実施例８２化合物（２９０ｍｇ、１．２３ミ
リモル）および５−アミノ−２−メトキシピリジン（２２９ｍｇ、１．８５ミリ
モル）から、標記化合物（３６９ｍｇ、８８％）を得る。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ]＋＝
３４２．２。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ
）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、６．８０
（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．
８４（ｓ，３Ｈ）、３．２５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．３２（ｓ，６
Ｈ）
【０２２０】 実施例８４ ５−エチル−４−［（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ］ピロロ［２，
１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸
【化９３】 メタノール（２ｍｌ）中の実施例８３化合物（７ｍｇ、０．０２ミリモル）の
溶液に、２．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．２ｍｌ、０．４ミリモル）を加
える。反応混合物を７０℃に加温し、３ｈ攪拌する。メタノールを減圧除去し、
残渣を１Ｎ−ＨＣｌ水溶液でｐＨ１にする。
【０２２１】 混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。コンバインした有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ ＳＯ４）し、減圧濃縮して４ｍｇ（６５％）の白色固体を得る。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ
]＋＝３１４．１。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ
）、７．８８（ｍ，２Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０
（ｓ，１Ｈ）、３．２６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７
．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０２２２】 実施例８５ ５−エチル−４−［（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ］ピロロ［２，
１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化９４】 メタノール（０．３ｍｌ）およびトルエン（０．７ｍｌ）中の実施例８４化合
物（３ｍｇ、０．０１ミリモル）の溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン（Ｔ
ＨＦ中２．０Ｍ溶液、１００μｌ）を加える。
【０２２３】 ３０分後、酢酸とメタノールを加え、反応混合物を減圧濃縮する。粗物質をシ
リカゲルにて、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーで精
製して、３ｍｇの白色固体を得る。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８．１。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．９４−７．９０
（ｍ，３Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）
、３．９６（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．３２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ，２Ｈ）、１．５６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）
【０２２４】 実施例８６ ［４−［（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ］−５−エチルピロロ［２
，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］カルバミン酸フェニルメチル
エステル
【化９５】 アルゴン下４Åモレキュラーシーブ粉を持つ１，４−ジオキサン（１．４ｍｌ
）中の実施例８４化合物（３６ｍｇ、０．１２ミリモル）の懸濁液に、トリエチ
ルアミン（１９μｌ、０．１４ミリモル、１．２当量）およびジフェニルホスホ
リルアジド（３０μｌ、０．１４ミリモル）を加える。混合物を８５℃で１ｈ加
熱し、次いでベンジルアルコール（２４μｌ、０．２３ミリモル）を加える。
【０２２５】 反応混合物を８５℃で１５ｈ加温する。混合物を濾過し、減圧濃縮し、直接１
ｍｍシリカゲルプレートにて、２％メタノール／クロロホルムで溶離する回転ク
ロマトグラフィーで直接精製して、２９ｍｇ（６０％）の黄色油状物を得る。Ｍ
Ｓ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９．２。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．２７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７
．９８（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．
９０（ｓ，１Ｈ）、７．４３−７．３５（ｍ，５Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、３．９
６（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．３４（ｔ，Ｊ＝
７．７Ｈｚ，３Ｈ）
【０２２６】 実施例８７ ５−エチル−４−［（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］ピロロ
［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル
【化９６】 実施例８２化合物（２４ｍｇ、０．０９５ミリモル）および３−ヒドロキシ−
４−メチルアニリン（１７ｍｇ、０．１４ミリモル）から、実施例３１に類する
手順により、標記化合物を得る。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９．１。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．００（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ
）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２
（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．
２０（ｍ，２Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３
Ｈ）、１．１１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
【０２２７】 実施例８８ ５−エチル−４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］
［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル
【化９７】 実施例８２化合物（１５ｍｇ、０．０６ミリモル）および４−メトキシアニリ
ン（１１ｍｇ、０．０９ミリモル）から、実施例３１に類する手順により、標記
化合物を得る。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１．２。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ
）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，
１Ｈ）、４．３０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．
１１（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．２６（ｍ，３
Ｈ）
【０２２８】 実施例８９ ４−［（３−アミノ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−エチルピロロ［２
，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル
【化９８】 実施例８２化合物（１５ｍｇ、０．０６ミリモル）および１，３−ジアミノ−
４−メチルベンゼン（１９ｍｇ、０．０９ミリモル）から、実施例３１に類する
手順により、標記化合物を得る。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４０．２。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７．９１（ｓ
，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６
．７６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）
、３．２０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、１．３２−
１．２３（ｍ，６Ｈ）
【０２２９】 実施例９０ ４−［（６−クロロ−３−ピリジニル）アミノ］−５−エチルピロロ［２，１
−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル
【化９９】 実施例８２化合物（１０ｍｇ、０．０４４ミリモル）および５−アミノ−２−
クロロピリジン（１２ｍｇ、０．０８８ミリモル）から、実施例３１に類する手
順により、標記化合物を固体で得る。ＭＳ：ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４６．３。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝
８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．３１
（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．
２８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．３１−１．１５（ｍ，６Ｈ）
【０２３０】 実施例９１ ５−エチル−４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）ピロロ［２，１−
ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル
【化１００】 実施例８２化合物（１０ｍｇ、０．０４４ミリモル）および６−アミノインダ
ゾール（１０ｍｇ、０．０８８ミリモル）から、実施例３１に類する手順により
、標記化合物を固体で得る。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５１．２。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｍ，３Ｈ
）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、６．９８
（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．
３０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、
１．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）
【０２３１】 実施例９２ ５−エチル−４−［（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］ピロロ［２，１−ｆ
］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル
【化１０１】 実施例８２化合物（１０ｍｇ、０．０４ミリモル）および４−アミノフェノー
ル（９ｍｇ、０．０８ミリモル）から、実施例３１に類する手順により、標記化
合物を固体で得る。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７．２。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ
）、７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、６．７７（ｍ，２Ｈ）、４
．２４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．２２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）
、１．３４−１．２５（ｍ，６Ｈ）
【０２３２】 実施例９３ ５−エチル−４−［［４−メチル−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェ
ニル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン
酸エチルエステル
【化１０２】 ０℃のピリジン（０．３５ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（０．７ｍｌ）中の実施
例８９化合物（１２ｍｇ、０．０３５ミリモル）の溶液に、メタンスルホニルク
ロリド（４．８ｍｇ、０．０４ミリモル）を加える。反応混合物を２５℃に加温
し、４ｈ攪拌する。ＣＨ２Ｃｌ２を加え、反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３で洗い
、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）する。
【０２３３】 粗物質をシリカゲルにて、３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶離す
るクロマトグラフィーで精製して、固体を得る。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１８．
２。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ
）、７．９１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，
１Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．０、２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．３５（ｓ，１
Ｈ）、４．３１（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、３．３８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ
，２Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｍ，６Ｈ
）
【０２３４】 実施例９４ ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−
エチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチル
エステル
【化１０３】 実施例８２化合物（２４ｍｇ、０．１ミリモル）から、実施例７７の手順Ｆに
類する手順によりオキシンドール（１７ｍｇ，０．１４ミリモル）と反応させて
、標記化合物を黄色固体で得る。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５１．２。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．０５（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ
）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８
（ｍ，２Ｈ）、４．３９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．８１（ｍ，２Ｈ）
、１．４５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３
Ｈ）
【０２３５】 実施例９５ ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−
メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸
【化１０４】 メタノール（６００ｍｌ）中の実施例７７化合物（３．３ｇ、１０．２ミリモ
ル）の溶液に、水酸化カリウム（１Ｎ水溶液、２００ｍｌ）を加え、混合物をア
ルゴンパージして、脱酸素化する。
【０２３６】 反応混合物を６０℃に２０ｈ加熱する。反応混合物を冷却し、約５０ｍｌに濃
縮し、残渣を濃ＨＣｌでｐＨ４に酸性化する。黄色固体を集め、水洗し、減圧乾
燥して標記化合物を得る（２．９ｇ、９２％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０７．
１。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ
）、７．１８−７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．９４−６．８６（ｍ，２Ｈ）、２．
４５（ｓ，３Ｈ）
【０２３７】 実施例９６ ４−［（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−メトキシピロ
ロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル
【化１０５】 Ａ．［［（２−エトキシ−２−オキソエチル）（フェニルメチル）アミノ］メ
チレン］プロパンジ酸ジエチルエステル Ｎ−ベンジルグリシン・エチルエステル（５．７９ｇ、３０ミリモル）をジエ
チル・エトキシメチレンマロネート（６．４８ｇ、３０ミリモル）とコンバイン
し、１２０℃で１ｈ攪拌する。粗物質をそのまま次反応に用いる。
【０２３８】 Ｂ．１−フェニルメチル−３−ヒドロキシピロール−２，４−ジカルボン酸ジ
エチルエステル トルエン（１０ｍｌ）中のＮａＨ（油中６０％、ヘキサンで洗う、５００ｍｇ
、１２．５ミリモル）の懸濁液に、化合物Ａ（３．６３ｇ、１０ミリモル）／ト
ルエン（３０ｍｌ）を５０℃で滴下する。２ｈ後、混合物を氷水に注ぎ、１Ｎ水
性ＨＣｌで酸性化する。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、コンバインした有機
抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮する。粗物質をシリカゲルにて、５０
％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーで精製して、２．７０ｇ
（８５％）の化合物Ｂをピンク色油状物で得る。
【０２３９】 Ｃ．１−フェニルメチル−３−メトキシピロール−２，４−ジカルボン酸ジエ
チルエステル 化合物Ｂ（６３４ｍｇ、２ミリモル）をアセトン中、沃化メチル（３００ｍｇ
、２．１ミリモル）および炭酸カリウム（５００ｍｇ）と共に、ｒｔにて１０ｈ
攪拌する。混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルにて３３％酢酸エチル／ヘキサ
ンで溶離するクロマトグラフィーで精製して、４７０ｍｇ（７１％）の化合物Ｃ
をゲルで得る。
【０２４０】 Ｄ．３−メトキシピロール−２，４−ジカルボン酸ジエチル 化合物Ｃ（２７ｇ、８１．５ミリモル）／エタノール（１Ｌ）を、パラジウム
／炭素（１０％、４ｇ）およびギ酸アンモニウム（２８ｇ）と共に混合し、９０
℃にて４０ｐｓｉで１８ｈ水素添加する。反応混合物をｒｔに冷却し、濾過し、
濃縮する。粗物質（褐色油状物）をシリカゲルにて、２５％酢酸エチル／ヘキサ
ンで溶離するクロマトグラフィーで精製して、１３ｇ（６６％）の黄褐色固体を
得る。
【０２４１】 Ｅ．１−アミノ−３−メトキシピロール−２，４−ジカルボン酸ジエチルエス
テル ＤＭＦ（３５０ｍｌ）中のＮａＨ（油中６０％、１．７６ｇ、７０ミリモル）
の攪拌懸濁液に窒素下０℃にて、化合物Ｄ（１３ｇ、５４ミリモル）／ＤＭＦ（
２００ｍｌ）の溶液を滴下する。３０分後、混合物をＤＭＦ（７５０ｍｌ）で希
釈し、ジフェニル・ホスホリルヒドロキシルアミン（１５．７ｇ、６７．４ミリ
モル）を一度に加え、反応混合物をｒｔまで加温せしめる。６ｈ後、混合物を濃
縮し、残渣を水（１Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（１Ｌ×３）で抽出する。コンバ
インした有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、シリカゲルにて２０％酢
酸エチル／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーで精製して、１３ｇ（９３％
）の固体を得る。
【０２４２】 Ｆ．４−ヒドロキシ−５−メトキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリ
アジン−６−カルボン酸エチルエステル 化合物Ｅ（１００ｍｇ、０．３９ミリモル）をホルムアミド（１ｍｌ）とコン
バインし、１８０℃で６ｈ加熱する。反応混合物をｒｔに冷却し、水（５ｍｌ）
で洗う。形成する固体を集め、水洗し、乾燥して７０ｍｇ（７６％）の化合物Ｆ
を得る。
【０２４３】 Ｇ．４−クロロ−５−メトキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジ
ン−６−カルボン酸エチルエステル オキシ塩化リン（１ｍｌ）を化合物Ｆ（２３．７ｍｇ、０．１ミリモル）とコ
ンバインし、２ｈ加熱還流する。溶融物をｒｔに冷却せしめ、回転エバポレータ
にてオキシ塩化リンを除去する。粗物質をそのままカップリング反応に用いる。
【０２４４】 Ｈ．［４−［（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−メトキ
シピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエス
テル アセトニトリル（２ｍｌ）中の化合物Ｇ（０．１ミリモル、粗）の溶液に、５
−アミノ−ｏ−クレゾール（２４．６ｍｇ、０．２ミリモル）を加え、混合物を
１ｈ攪拌する。得られるどろどろしたスラリーをメタノールに溶解し、分取ＨＰ
ＬＣで精製する。所望画分を集め、濃縮し、水性ＮａＨＣＯ３で中和する。得ら
れる固体物質を集め、乾燥して１１．０ｍｇ（３２％）の標記化合物を得る。Ｍ
Ｓ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４３。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ
）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５
（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈａ，２Ｈ）、４．
１３（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３
Ｈ）
【０２４５】 実施例９７ ４−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ］−５−メトキシピロロ
［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル
【化１０６】 実施例９６の化合物Ｇ（０．２ミリモル）および４−ブロモ−２−フルオロア
ニリン（７６ｍｇ、０．３ミリモル）から、実施例９６の化合物Ｈの製造に類す
る手順により、標記化合物を製造する。
【０２４６】 すなわち、反応が終了すると、濃縮し、１Ｎ水性ＨＣｌで洗って固体を得、こ
れを水性ＮａＨＣＯ３および水と共にトリチュレートし、次いで乾燥して５８ｍ
ｇ（７０．９％）の白色固体を得る。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９、４１１（１：
１）。 １Ｈ−ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ）：δ８．８３（ｓ，１Ｈ）、７．９７−７．９
３（ｍ，２Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ
）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，
２Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）
【０２４７】 実施例９８ ４−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ］−５−メトキシ−Ｎ−
［２−（１−ピロリジニル）エチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリ
アジン−６−カルボキサミド
【化１０７】 Ａ．４−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ］−５−メトキシ−
Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）エチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］
トリアジン−６−カルボン酸 実施例９７化合物（４０．９ｍｇ、０．１ミリモル）／メタノール（２ｍｌ）
を、２Ｎ水性ＮａＯＨ（１ｍｌ）と共に７２ｈ攪拌する。次いで混合物を２ｈ加
熱還流する。混合物を濃縮し、１Ｎ水性ＨＣｌで酸性化し、得られる固体を水洗
し、乾燥して３８ｍｇ（１００％）の固体を得る。
【０２４８】 Ｂ．４−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ］−５−メトキシ−
Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）エチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］
トリアジン−６−カルボキサミド ２５℃のＤＭＦ（０．２ｍｌ）中の化合物Ａ（１４ｍｇ、０．０３７ミリモル
）の溶液に、１−（２−アミノエチル）−ピロリジン（１０ｍｇ、０．０８８ミ
リモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０ｍｇ、０．０６３ミリモル
）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸
塩（２０ｍｇ、０．１０５ミリモル）を加える。反応混合物を２４時間（ｈ）攪
拌する。粗物質を分取ＨＰＬＣで精製し、生成物を集め、そのＨＣｌ塩に変換し
、凍結乾燥して９．５ｍｇ（５０％）の標記化合物を得る。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４７７、４７９（１：１）。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ
）、７．７３（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５−７．５７（ｍ，２Ｈ）
、４．１８（ｓ，３Ｈ）、３．８４−３．７８（ｍ，４Ｈ）、３．４８−３．４
５（ｍ，２Ｈ）、３．１９−３．１３（ｍ，２Ｈ）、２．２１−２．０５（ｍ，
４Ｈ）
【０２４９】 実施例９９ ４−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ］−５−メトキシ−Ｎ−
メチル−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）エチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，
２，４］トリアジン−６−カルボキサミド
【化１０８】 ＤＭＦ（１ｍｌ）中の実施例９８の化合物Ａ（２０ｍｇ、０．０５２ミリモル
）の溶液に、１−（２−メチルアミノエチル）−ピロリジン（１０ｍｇ、０．０
７８ミリモル）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチル
アミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（２５ｍｇ、０．０５６ミ
リモル）を加える。
【０２５０】 ２５℃で１ｈ後、混合物を分取ＨＰＬＣで直接精製し、生成物を集め、そのＨ
Ｃｌ塩に変換し、凍結乾燥して２２ｍｇ（８０％）の標記化合物を得る。ＭＳ：
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１、４９３（１：１）。 １Ｈ−ＭＮＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ
）、７．７３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５−７．５５（ｍ，２Ｈ）
、４．０９（ｓ，３Ｈ）、３．９９−３．９６（ｍ，４Ｈ）、３．８５（ｂｒ
ｓ，２Ｈ）、３．５８−３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．２９−３．１５（ｍ，５Ｈ
）、２．１９−２．０７（ｍ，４Ｈ）
【０２５１】 実施例１００ ５―メトキシ−４−［（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ］ピロロ［２
，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル
【化１０９】 実施例９６の化合物Ｇ（０．１ミリモル）および５−アミノ−２−メトキシピ
リジン（６２ｍｇ、０．５ミリモル）を、ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍｌ）中で２ｈ攪
拌する。粗混合物を分取ＨＰＬＣで精製する。
【０２５２】 所望物質を集め、濃縮し、水性ＮａＨＣＯ３で中和する。固体を集め、水洗し
、乾燥して１２．５ｍｇ（３６％）の赤色固体を得る。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３
４４。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．７７（ｄ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．１１（
ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）
【０２５３】 実施例１０１ ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−
メトキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチ
ルエステル
【化１１０】 ＴＨＦ（１ｍｌ）中のＮａＨ（６０％、４４ｍｇ、１．１ミリモル）の懸濁液
に、オキシンドール（１３３ｍｇ、１ミリモル）を加える。反応混合物をｒｔで
２０分間攪拌する。実施例９６の化合物Ｇ（０．１ミリモル）を加える。
【０２５４】 反応液を２５℃で２ｈ攪拌する。粗物質を分取ＨＰＬＣで、次いでシリカゲル
にて酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーで精製して、５．５ｍｇ（１６％
）の黄色固体を得る。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５３。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．４２（ｓ，０．４Ｈ）、８．１０（ｓ，
０．６Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．７５−６．８８（ｍ，４Ｈ）、４．３
３（ｍ，２Ｈ）、３．５７（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｍ，３Ｈ）
【０２５５】 実施例１０２ ４−［５−（アミノカルボニル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イ
ンドール−３−イル］−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリア
ジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化１１１】 実施例２７化合物（１０ｍｇ、０．０５ミリモル）および５−アミノカルボニ
ルインドリン（２３ｍｇ、０．１４ミリモル）から、実施例７３に類する手順に
より、標記化合物を製造する。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６６．２。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＨ）：δ７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．７
６（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ
）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、２．５５
（ｓ，３Ｈ）
【０２５６】 実施例１０３ ５−メチル−４−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピ
ロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化１１２】 実施例２７化合物（１１ｍｇ、０．０５ミリモル）および３−アミノ−５−メ
チルピラゾール（７ｍｇ、０．０７ミリモル）から、実施例３１に類する手順に
より、標記化合物を白色固体で製造する（２．５ｍｇ、１８％）。ＭＳ：［Ｍ＋
Ｈ］＋＝２８７．２。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋１滴のＣＤ３ＯＤ）：δ７．９２（ｓ，１Ｈ）、
７．８９（ｓ，１Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、２．８
４（ｓ，３Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）
【０２５７】 実施例１０４ ４−（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−インダゾール−２−イル）−５
−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチ
ルエステル
【化１１３】 実施例２７化合物（１３ｍｇ、０．０６ミリモル）および３−インダゾリノン
（１２ｍｇ、０．０９ミリモル）から、実施例３１に類する手順により、標記化
合物を白色固体で製造する（４．６ｍｇ、２６％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２
４．２。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．６５（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ
）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２
−７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．１４−７．１２（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３
Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）
【０２５８】 実施例１０５ ４−（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−５
−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチ
ルエステル
【化１１４】 実施例２７化合物（１６ｍｇ、０．０７ミリモル）および３−インダゾリノン
（１４ｍｇ、０．１１ミリモル）から、実施例７７に類する手順により、標記化
合物を白色固体で製造する（４．１ｍｇ、２０％）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２４。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．０２−７．９９
（ｍ，２Ｈ）、７．８３−７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．５８−７．５４（ｍ，１
Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）
【０２５９】 実施例１０６ ４−［（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］ピロロ［２，１−ｆ
］［１，２，４］トリアジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル
【化１１５】 ２，４−ジメチルピロールから実施例１３化合物の製造に類する方法で、ピロ
ロ−３，４−ジカルボン酸ジエチルエステルから標記化合物を製造する。ＭＳ：
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４．２。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ
）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６
（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４−４．２８（ｍ，４Ｈ）、２．１７（
ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）
【０２６０】 実施例１０７ ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロロ
［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエス
テル
【化１１６】 実施例１０６の製造において、最終工程を溶剤としてＴＨＦとＤＭＦの混合物
を用いて実施例７７の記載に準じて実施する以外は、類する方法で、ピロロ−３
，４−ジカルボン酸ジエチルエステルから標記化合物を製造する。ＭＳ：［Ｍ＋
Ｈ］＋＝３９５．２。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ
）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８−７．１６（ｍ，１Ｈ）
、７．０１−６．７６（ｍ，２Ｈ）、４．２４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、
３．５０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ
）、０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０２６１】 実施例１０８ ［４−［（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−メチルピロ
ロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］カルバミン酸フェニル
メチルエステル
【化１１７】
【０２６２】 Ａ．５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］
カルバミン酸フェニルメチルエステル ４Åモレキュラーシーブ粉末を持つ１，４−ジオキサン（０．６ｍｌ）中の実
施例２０化合物（１１．５ｍｇ、６０μモル）の溶液にアルゴン下、トリエチル
アミン（１０μｌ、７１μモル）、ジフェニルホスホリルアジド（１５μｌ、７
１μモル）およびベンジルアルコール（１２μｌ、０．１２ミリモル）を加える
。反応液を５０℃で１５ｈ加温する。混合物を減圧濃縮し、直接シリカゲルにて
２〜５％メタノール／クロロホルムの勾配で溶離するクロマトグラフィーに付し
て、８ｍｇ（５０％）の白色固体を得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９９．２。
【０２６３】 Ｂ．［４−［（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−メチル
ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］カルバミン酸フェ
ニルメチルエステル オキシ臭化リン（５当量）を化合物Ａ（１６ｍｇ、０．０５４ミリモル）とコ
ンバインし、６０℃に２０分間加熱する。溶融物を氷水に注ぎ、酢酸エチル（５
ｍｌ×４）で抽出する。抽出物を水性ＮａＨＣＯ３で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４ ）し、減圧濃縮する。残渣をＣＨ３ＣＮ（０．５ｍｌ）とＤＭＦ（０．１ｍｌ）
の混合物に溶解し、５−アミノ−ｏ−クレゾール（１０ｍｇ、０．０８１ミリモ
ル）を加える。
【０２６４】 反応混合物をアルゴン下、２５℃にて一夜攪拌する。溶媒を減圧除去し、粗物
質を１ｍｍシリカゲルプレートにて、２％メタノール／クロロホルムで溶離する
回転クロマトグラフィーで精製して、３．８ｍｇ（２０％）の白色固体を得る。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４．２。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ
）、７．４４−７．３１（ｍ，５Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，
Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．１９（
ｓ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）
【０２６５】 実施例１０９ ［４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５
−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］カルバミ
ン酸フェニルメチルエステル
【化１１８】 実施例１０８の製造に類する方法で、実施例９５化合物（２９ｍｇ、０．０９
ミリモル）を標記化合物に変換し、標記化合物を黄色油状物で得る（５ｍｇ、１
３％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ
）、７．４１−７．３４（ｍ，５Ｈ）、７．１７−７．１４（ｍ，１Ｈ）、７．
０４−７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．９３−６．９０（ｍ，２Ｈ）、６．４４（ｓ
，１Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）
【０２６６】 実施例１１０ ４−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３
−イル）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カ
ルボン酸メチルエステル
【化１１９】 実施例２７化合物（２０ｍｇ、０．０９ミリモル）および５−フルオロオキシ
ンドール（２７ｍｇ、０．１８ミリモル）から、実施例３２に類する手順により
、標記化合物を黄色固体で製造する（９ｍｇ、２８％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝
３４１．２。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｂｒ ｓ
，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｍ，３Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ
）、２．４４（ｓ，３Ｈ）
【０２６７】 実施例１１１ ４−［５−（アミノスルホニル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イ
ンドール−３−イル］−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリア
ジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化１２０】 実施例２７化合物（２０ｍｇ、０．０９ミリモル）および５−アミノスルホニ
ルオキシンドール（３８ｍｇ、０．１８ミリモル）から、実施例３２に類する手
順により、標記化合物を黄色固体で製造する（１０ｍｇ、２８％）。ＭＳ：［Ｍ
−Ｈ］−＝４００．１。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ
）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，
２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）
【０２６８】 実施例１１２ ４−［２，３−ジヒドロ−５−［［［２−（４−モルホリニル）エチル］アミ
ノ］スルホニル］−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−メチルピ
ロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化１２１】 実施例２７化合物（２０ｍｇ、０．０９ミリモル）および５−（２−モルホリ
ニルエチルアミノ）スルホニルオキシンドール（５９ｍｇ、０．１８ミリモル）
から、実施例３２に類する手順により、標記化合物を黄色固体で製造する（８ｍ
ｇ、１０％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５．２。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ
）、７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０
（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．３０−３．
１２（ｍ，８Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）
【０２６９】 実施例１１３ ４−［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−［［［２−（１−ピロリジニル）
エチル］アミノ］スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−メチルピ
ロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化１２２】 実施例２７化合物（１０ｍｇ、０．０５ミリモル）および５−（２−ピロリジ
ニルエチルアミノ）スルホニルオキシンドール（２７ｍｇ、０．０９ミリモル）
から、実施例３２に類する手順により、標記化合物を黄色固体で製造する（１２
ｍｇ、５２％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９９．２。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ
）、７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６
（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｍ，４Ｈ）、３．３０（ｍ，
２Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．１７−２．２４（ｍ，４Ｈ）
【０２７０】 実施例１１４ ４−［２，３−ジヒドロ−５−（４−モルホリニルスルホニル）−２−オキソ
−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，
４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化１２３】 実施例２７化合物（１０ｍｇ、０．０５ミリモル）および５−モルホリニルス
ルホニルオキシンドール（２６ｍｇ、０．０９ミリモル）から、実施例３２に類
する手順により、標記化合物を黄色固体で製造する（１０ｍｇ、４７％）。ＭＳ
：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２．２。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｍ，２Ｈ
）、７．６６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，
１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．７４−３．７０（ｍ，４Ｈ）、３．３６−
３．３０（ｍ，４Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）
【０２７１】 実施例１１５ ４−［２，３−ジヒドロ−５−［［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］スルホ
ニル］−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−メチルピロロ［２，
１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化１２４】 実施例２７化合物（１０ｍｇ、０．０５ミリモル）および５−（２−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル）スルホニルオキシンドール（３４ｍｇ、０．１
ミリモル）から、実施例３２に類する手順、次いでフッ化テトラブチルアンモニ
ウムによる脱シリル化により、標記化合物を黄色固体で製造する（１４ｍｇ、全
体６０％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４６．２。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＨ）：δ７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．５
５（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ
）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．６０
（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．
２０（ｓ，３Ｈ）
【０２７２】 実施例１１６ ４−［５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−２−オキ
ソ−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２
，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化１２５】 実施例２７化合物（１０ｍｇ、０．０５ミリモル）および５−ジメチルアミノ
スルホニルオキシンドール（２２ｍｇ、０．０９ミリモル）から、実施例３２に
類する手順により、標記化合物を黄色固体で製造する（９ｍｇ、４７％）。ＭＳ
：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．５６（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ
）、７．６５−７．５４（ｍ，３Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）
、３．８７（ｓ，３Ｈ）、２．７３（ｓ，６Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）
【０２７３】 実施例１１７ ４−［２，３−ジヒドロ−５−［（メチルアミノ）スルホニル］−２−オキソ
−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，
４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化１２６】 実施例２７化合物（１０ｍｇ、０．０５ミリモル）および５−メチルアミノス
ルホニルオキシンドール（２２ｍｇ、０．０９ミリモル）から、実施例３２に類
する手順により、標記化合物を黄色固体で製造する（２ｍｇ、１０％）。ＭＳ：
［Ｍ−Ｈ］−＝４１４。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＨ）：δ７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．７
６（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ
）、６．８５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、２．２８
（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）
【０２７４】 実施例１１８ ４−（５−シアノ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−
イル）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カル
ボン酸メチルエステル
【化１２７】 実施例２７化合物（１０ｍｇ、０．０５ミリモル）および５−シアノオキシン
ドール（oxindole）（１６ｍｇ、０．１ミリモル）から、実施例３２に類する手
順により、標記化合物を黄色固体で製造する（１０ｍｇ、６５％）。ＥＳＩ［Ｍ
＋Ｈ］＋＝３４８．２。 １Ｈ−ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ）：δ８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１
Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．０
２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ
）
【０２７５】 実施例１１９ ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ピラゾロ［２，３−ｂ］ピリジ
ン−３−イル）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−
６−カルボン酸メチルエステル
【化１２８】 Ａ）６−メチル−５，７−ジアザオキシンドール ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の（４−アミノ−２−メチルピリミジン−５−イル）酢
酸エチル（ＷＯ９９／１０３４９、０．９７５ｇ、５ミリモル）の溶液に、カリ
ウム・ｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、５ｍｌ）をゆっくり加える。１時間後、
混合物を酢酸で中和し、ｐＨ５とする。揮発分を減圧除去し、残渣をフラッシュ
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５〜８％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）
で精製して、黄色固体を得る（６８０ｍｇ、９１％）。
【０２７６】 Ｂ） ＤＭＦ（２ｍｌ）およびＴＨＦ（１ｍｌ）中の６−メチル−５，７−ジアザオ
キシンドール（６７ｍｇ、０．４５ミリモル）の溶液に、水素化ナトリウム（油
中６０％、２０ｍｇ、０．５ミリモル）を加える。２０分攪拌後、実施例２７化
合物（３４ｍｇ、０．１５ミリモル）を加え、混合物をｒｔで一夜攪拌する。混
合物を酢酸で中和する。混合物にジクロロメタン（１０ｍｌ）を加え、得られる
沈澱物を集め、少量のジクロロメタン、水で洗い、減圧乾燥してオレンジ色固体
を得る（３２ｍｇ、６３％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３５９。
【０２７７】 実施例１２０ ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ピラゾロ［２，３−ｂ］ピリジ
ン−３−イル）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−
６−カルボン酸メチルエステル
【化１２９】 ＤＭＦ（２ｍｌ）およびＴＨＦ（１ｍｌ）中の７−アザオキシンドール（Ｔet
rahedron．Ｌett．１９８７年、２８、４０２７）（６０ｍｇ、０．４５ミリモ
ル）の溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％、２０ｍｇ、０．５ミリモル）を
加える。
【０２７８】 ２０分攪拌後、実施例２７化合物（３４ｍｇ、０．１５ミリモル）を加え、混
合物をｒｔで一夜攪拌する。溶液を酢酸で中和し、混合物にジクロロメタン（１
０ｍｌ）を加える。得られる固体を集め、少量のジクロロメタン、水で洗い、減
圧乾燥して、黄色固体を得る（３５ｍｇ、７２％）。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝３２４。
【０２７９】 実施例１２１ ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロロ
［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化１３０】 Ａ）４−クロロ−６−カルボメトキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］ト
リアジン 出発ピロールとして２−メトキシカルボニルピロールを用いる以外は、実施例
２７に記載の手順に従って製造する。
【０２８０】 Ｂ）４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピ
ロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル 実施例１２０の製造に類する手順を用い、化合物Ａを標記化合物に変換する。
【０２８１】 文献（ＷＯ９７／４２１８７）で公知の適当な試薬を用い、実施例１２０の製
造に類する手順により、下記の実施例１２２〜１２５化合物を製造する。 実施例１２２ ４−［６−フルオロ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−
メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチル
エステル
【化１３１】
【０２８２】 実施例１２３ ４−［６−ブロモ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−メ
チルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエ
ステル
【化１３２】
【０２８３】 実施例１２４ ４−［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−
インドール−３−イル］−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリ
アジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化１３３】
【０２８４】 実施例１２５ ４−［２，３−ジヒドロ−６−（メチルスルホニル）−２−オキソ−１Ｈ−イ
ンドール−３−イル］−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリア
ジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化１３４】
【０２８５】 実施例１２６ ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−
メチル−Ｎ−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］ピロロ［２，１−ｆ］［１
，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド
【化１３５】 ＤＭＦ（１ｍｌ）、ジクロロメタン（０．５ｍｌ）中の実施例９５化合物（５
０ｍｇ、０．１６ミリモル）の溶液に、ＰｙＢrop（１１３ｍｇ、０．２４ミリ
モル）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍｌ、０．５ｍｌ）を加え
る。
【０２８６】 １０分後、１−（３−アミノプロピル）ピロリジン（６１ｍｇ、０．４８ミリ
モル）を加える。１５ｈ後、反応混合物を分取ＲＰ ＨＰＬＣで精製する。得ら
れる黄色油状物をＨＣｌ塩に変換し、凍結乾燥して赤オレンジ色固体を得る（２
５ｍｇ、３４％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１９。
【０２８７】 実施例９５化合物および適当なアミンから、実施例１２６に記載の手順を用い
て、下記実施例１２７で命名した各化合物を製造する。 実施例１２７ ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，
５−ジメチル−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）エチル］ピロロ［２，１−ｆ］
［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド； ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−
メチル−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）エチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，
２，４］トリアジン−６−カルボキサミド； ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−
メチル−Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］ピロロ［２，１−ｆ］［１
，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド；
【０２８８】 ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−
メチル−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，
２，４］トリアジン−６−カルボキサミド； ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−
メチル−Ｎ−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］ピロロ［２，
１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド； ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−
メチル−Ｎ−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル］
ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド； ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−
メチル−Ｎ−［３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロピル］
ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド； ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−
メチル−Ｎ−［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］
ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド；
【０２８９】 ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−
メチル−Ｎ−［３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］
ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド； ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−
メチル−Ｎ−［４−（４−モルホリニル）ブチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，
２，４］トリアジン−６−カルボキサミド； ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，
５−ジメチル−Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］ピロロ［２，１−ｆ
］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド； ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−
メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド； ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，
５−ジメチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサ
ミド。
【０２９０】 実施例１２８ ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−
メトキシ−Ｎ−［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル
］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド
【化１３６】 Ａ）４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）−
５−メトキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸 実施例１０１化合物を５５℃にて、水性１Ｎ−ＫＯＨ／メタノールで２ｈ処理
して加水分解する。反応混合物に水性ＨＣｌを加えて、ｐＨ３に調整する。部分
的に減圧濃縮して黄色固体を析出せしめ、これを濾別し、水、次いでエーテルと
共にトリチュレートして、酸を得る（収率８０％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２
５。
【０２９１】 Ｂ）４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）−
５−メチルメトキシ−Ｎ−［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル
）プロピル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサ
ミド Ｎ−［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピルアミンを
用いる以外は、実施例１２６と同じ手順で製造する。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３
３。
【０２９２】 実施例１２９ ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−
メトキシ−Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］ピロロ［２，１−ｆ］［
１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド
【化１３７】 Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピルアミンを用いる以外は、実施例１２
６と同じ手順により、実施例１２８の化合物Ａを標記化合物に変換する。ＭＳ：
（Ｍ＋Ｈ)＋＝４５１。
【０２９３】 実施例１３０ １，３−ジヒドロ−３−［５−メチル−６−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）エトキシ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジ
ン−４−イル］−２Ｈ−インドール−２−オン
【化１３８】 Ａ）４−フェノキシ−５−メチル−６−カルボメトキシピロロ［２，１−ｆ］
［１，２，４］トリアジン ＴＨＦ（１０ｍｌ）とＤＭＦ（１０ｍｌ）の混合物中のフェノール（７０５ｍ
ｇ、７．５ミリモル）の溶液に、ＮａＨ（油中６０％、３００ｍｇ、７．５ミリ
モル）を加える。３０分後、実施例２７化合物（６７５ｍｇ、３．０ミリモル）
を加える。１ｈ後、溶媒を除去し、残渣を５％Ｋ２ＣＯ３水溶液に注ぐ。沈殿物
を集め、水洗し、減圧乾燥して化合物Ａを白色固体で得る（８００ｍｇ、９４％
）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ)＋＝２８４。
【０２９４】 Ｂ）４−フェノキシ−５−メチル−６−ヒドロキシメチルピロロ［２，１−ｆ
］［１，２，４］トリアジン −６０℃のトルエン（２０ｍｌ）中の化合物Ａ（７００ｍｇ、２．４７ミリモ
ル）の溶液に、ＤＩＢＡＬ（トルエン中１．５Ｍ、６ミリモル）を加える。０℃
で１ｈ攪拌後、水性１Ｎ−ＨＣｌ（３０ｍｌ）を加え、混合物を３０分間攪拌す
る。次いで混合物をジクロロメタン（ＤＣＭ）で希釈する。有機層を分離し、乾
燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（
シリカゲル、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、化合物Ｂを固体で得る（６１
０ｍｇ、９６％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ)＋＝２５６。
【０２９５】 Ｃ）４−フェノキシ−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリア
ジン−６−カルボキシアルデヒド トルエン（３０ｍｌ）中の化合物Ｂ（５００ｍｇ、１．９６ミリモル）および
ＭｎＯ２（３．０ｇ）の混合物を、６０℃で１ｈ加熱する。ｒｔに冷却後、混合
物をシリカゲルパッドで濾過し、酢酸エチルで洗う。減圧濃縮後、白色固体の化
合物Ｃを得る（４２０ｍｇ、８５％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ)＋＝２５４。
【０２９６】 Ｄ）４−フェノキシ−５−メチル−６−ヒドロキシピロロ［２，１−ｆ］［１
，２，４］トリアジン ジクロロエタン（５０ｍｌ）中の化合物Ｃ（７０８ｍｇ、２．８ミリモル）お
よびｍ−ＣＰＢＡ（純度５５〜８５％、８００ｍｇ）の混合物を、ｒｔで１５ｈ
攪拌する。別途ｍ−ＣＰＢＡ（２５０ｍｇ）を加える。４ｈ後、混合物をＤＣＭ
で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗う。有機層を濃縮し、残渣をＭｅＯＨで希釈
し、Ｋ２ＣＯ３（２５０ｍｇ）と共に１ｈ攪拌する。混合物を濃縮し、残渣をＤ
ＣＭで希釈し、２％水性クエン酸で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）する。生成物をフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、化合
物Ｄを白色固体で得（２４５ｍｇ、３６％）、化合物Ｃ（３００ｍｇ、４２％）
を回収する。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ)＋＝２４２。
【０２９７】 Ｅ）４−フェノキシ−５−メチル−６−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−１−イル）エトキシ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン ＤＭＦ（２ｍｌ）とＴＨＦ（１ｍｌ）の混合物中の化合物Ｄ（４０ｍｇ、０．
１６ミリモル）の溶液を、ＮａＨ（油中６０％、０．１８ミリモル）で処理する
。２０分後、２−（１Ｈ−１，２−トリアゾール−１−イル）エチルメシレート
（８０ｍｇ、０．２７ミリモル）を加える。混合物をｒｔで１ｈ、８０℃で２ｈ
攪拌する。次いで混合物を冷却し、ＤＣＭで希釈し、ＮａＨ２ＰＯ４水溶液で洗
い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、１００％ＤＣＭ〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、化合
物Ｅを白色固体で得る（１７ｍｇ、３２％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ)＋＝３３７。
【０２９８】 Ｆ）５−メチル−６−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）
エトキシ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン エタノール（１０ｍｌ）およびＨＣｌ（１Ｎ、５ｍｌ）中の化合物Ｅ（１５ｍ
ｇ、０．０４５ミリモル）の混合物を、密封チューブ中８０℃にて４ｈ加熱する
。混合物を冷却し、揮発分を減圧除去する。残渣をフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、白色固体を得る（１０ｍｇ、８
６％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ)＋＝２６１。
【０２９９】 Ｇ）４−クロロ−５−メチル−６−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）エトキシ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン 化合物Ｆ（１０ｍｇ、０．０４ミリモル）、ＰＯＣｌ３およびＤＩＰＥＡ（８
ｍｌ）の混合物を、密封チューブ中９０℃にて１ｈ加熱する。揮発分を減圧除去
する。残渣をＤＣＭで希釈し、氷冷ＮａＨＣＯ３水溶液で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ ４ ）し、濃縮する。溶媒の除去後、黄色固体の化合物Ｇを得る（１０ｍｇ、１０
０％）。これを精製せずに用いる。
【０３００】 Ｈ）１，３−ジヒドロ−３−［５−メチル−６−［２−（１Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−１−イル）エトキシ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリ
アジン−４−イル］−２Ｈ−インドール−２−オン ＤＭＦ（２ｍｌ）中のオキシンドール（６５ｍｇ、０．５ミリモル）の溶液を
、アルゴンでパージする。反応混合物にＮａＨ（油中６０％、２０ｍｇ、０．５
ミリモル）、次いで化合物Ｇ（１０ｍｇ、０．０４ミリモル）を加える。２ｈ後
、酢酸（５０ｍｌ）を加えて、反応を抑える。揮発分を減圧除去し、残渣をフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製
して、標記化合物をオレンジ色固体で得る（６ｍｇ、４２％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ
)＋＝３７６。
【０３０１】 実施例１３１
【化１３９】 工程Ｅにおいて、ヨードメタンを用い、反応混合物をｒｔで攪拌する以外は、
実施例１３０に記載の手順を行って、製造する。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ)＋＝２９５ 。
【０３０２】 実施例１３２ ４−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−Ｎ−［３−（
４−モルホリニル）プロピル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン
−６−カルボキサミド
【化１４０】 Ａ）５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）
−オン−６−カルボン酸 テトラヒドロフラン／メタノール／水（３：１：１、５０ｍｌ）の混合物中の
実施例１９の化合物Ｃ（１．０３５ｇ、５．００ミリモル）の溶液に、水酸化リ
チウム（２．０６２ｇ、４９．１ミリモル）を加える。反応混合物を５５℃で１
２ｈ攪拌し、次いで０℃に冷却し、３Ｎ−ＨＣｌで中和する。有機溶媒を除去し
、水溶液を１Ｎ−ＨＣｌでｐＨ４に調整する。得られる沈殿物を濾別し、冷水で
リンスし、風乾して化合物Ａをオフホワイト固体で得る（０．９６５ｇ、１００
％）。
【０３０３】 Ｂ）４−クロロ−５−メチル−Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］ピ
ロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド オキシ塩化リン（８ｍｌ）中の化合物Ａ（２．００ｇ、１０．４ミリモル）の
懸濁液を、１００℃にて４ｈにわたって攪拌する。溶媒の減圧除去を、該除去を
助成するトルエンを用いて行なう。得られる緑色固体を、０℃のアセトニトリル
（２０ｍｌ）に懸濁し、十分なトリエチルアミン（５ｍｌ）で処理して、溶液を
ｐＨ１０とする。４−（３−アミノプロピル）モルホリン（１．５ｍｌ、１０．
３ミリモル）を加え、溶液を周囲温度で１ｈにわたり攪拌せしめる。反応混合物
を飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を乾燥（Ｍ
ｇＳＯ４）し、揮発分を減圧除去して、化合物Ｂを黄色固体で得る（１．７５ｇ
、５０％）。これを精製せずに用いる。
【０３０４】 Ｃ）４−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−Ｎ−［３
−（４−モルホリニル）プロピル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリア
ジン−６−カルボキサミド ＤＭＦ（１ｍｌ）中の化合物Ｂ（２５．５ｍｇ、０．０７５ミリモル）の溶液
に、５−アミノ−２−メトキシフェノール（２１ｍｇ、０．１５ミリモル）を加
える。ｒｔで４ｈ後、揮発分を減圧除去する。シリカゲルにて２〜１０％メタノ
ール／ジクロロメタンの勾配で溶離するクロマトグラフィーを行ない、白色固体
を得る。この物質をアセトニトリル（１ｍｌ）およびジクロロメタン（１ｍｌ）
に懸濁し、１Ｎ塩化水素／ジエチルエーテルで処理して、標記化合物のＨＣｌ塩
を灰色固体で得る（２１ｍｇ、５８％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ)＋＝４４１。
【０３０５】 実施例１３３ 実施例１３２の合成に記載の手順を用い、実施例１３２の化合物Ｂと適当なア
ミンの処理で、以下に示す２つの化合物を製造した。 ４−［（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−メチル−Ｎ−
［３−（４−モルホリニル）プロピル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］ト
リアジン−６−カルボキサミド； ４−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−５−メチル−Ｎ−［３−（４−モル
ホリニル）プロピル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カ
ルボキサミド。
【０３０６】 実施例１３４ ４−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３
−イル）−５−メチル−Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］ピロロ［２
，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド
【化１４１】 ＤＭＦ（１ｍｌ）中の５−フルオロオキシンドール（３６ｍｇ、０．２４ミリ
モル）の溶液に、ＮａＨ（５．９ｍｇ、０．２３ミリモル）を加える。ｒｔで３
０分後、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の実施例１３２の化合物Ｂ（２４ｍｇ、０．０７２
ミリモル）の溶液を加え、得られる混合物を周囲温度で１ｈ攪拌する。溶媒を減
圧除去し、混合物をＲＰ ＨＰＬＣで精製する。
【０３０７】 所望ＨＰＬＣ画分中のメタノールを減圧除去し、得られる水溶液を飽和重炭酸
ナトリウム溶液で中和し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機層を乾燥（ＭｇＳ
Ｏ４）し、揮発分を減圧除去する。得られる固体をアセトニトリル／ＭｅＯＨに
溶解し、１Ｎ−ＨＣｌ／ジエチルエーテルで処理する。混合物を周囲温度で１ｈ
攪拌し、溶媒を減圧除去する。標記化合物のＨＣｌ塩をオレンジ色固体で得る（
１８ｍｇ、５１％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ)＋＝４５３。
【０３０８】 実施例１３５ 実施例１３４の合成に記載の手順を用い、実施例１３２の化合物Ｂと適当に置
換したオキシンドールの処理で、以下に示す２つの化合物を製造した。 ４−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３
−イル）−５−メチル−Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］ピロロ［２
，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド； ４−［（５−アミノスルホニル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イ
ンドール−３−イル］−５−メチル−Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル
］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド。
【０３０９】 実施例１３６ ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−
メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−プロピオン酸メチ
ルエステル
【化１４２】 Ａ）４−フェノキシ−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリア
ジン−６−プロペン酸メチルエステル １，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）中の実施例１３０の化合物Ｃ（６００ｍ
ｇ、２．３７ミリモル）およびジエチルホスホノ酢酸メチル（１．７４ｍｌ、９
．４９ミリモル）の溶液に、ＤＢＵ（１．４２ｍｌ、９．４９ミリモル）を加え
る。ｒｔで一夜攪拌後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水性２％クエン
酸、塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮する。有機抽出物を濃縮し、残渣
をシリカゲルにて、２０％酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ＤＣＭで溶離するクロマ
トグラフィーで精製して、白色固体を得る（７１０ｍｇ、９７％）。ＭＳ：（Ｍ
＋Ｈ)＋＝３１０。
【０３１０】 Ｂ）４−ヒドロキシ−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリア
ジン−６−プロピオン酸メチルエステル ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／ＡｃＯＨ（１００ｍｌ／１００ｍｌ／２０ｍ
ｌ／２ｍｌ）の溶剤混合物中の化合物Ａ（７１０ｍｇ、２．３０ミリモル）の溶
液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、７０ｍｇ）を加える。懸濁液を水素下２ｈ攪拌する。
反応混合物をセライト（Celite）に通し、セライトをＭｅＯＨで洗い、濾液を減
圧濃縮して、粗生成物を得る。ヘキサンとトリチュレートを行い、化合物Ｂを白
色固体で得る（４３０ｍｇ、８８％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ)＋＝２３６。
【０３１１】 Ｃ）４−クロロ−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン
−６−プロピオン酸メチルエステル ジイソプロピルエチルアミン（０．２４ｍｌ、１．４ミリモル）、化合物Ｂ（
２２０ｍｇ、０．９４ミリモル）およびＰＯＣｌ３（３ｍｌ）の混合物を、密封
ボトル中８０℃で加熱する。２ｈ後、混合物をｒｔまで冷却し、減圧濃縮して残
渣を得る。残渣をＤＣＭとＮａＨＣＯ３水溶液間に分配する。ＤＣＭ層を分離し
、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮して暗緑色固体を得る。シリカゲルにて２０
％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離するクロマトグラフィーで精製して、黄色固体を得
る（２２０ｍｇ、９２％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ)＋＝２５４。
【０３１２】 Ｄ）４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）−
５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−プロピオン酸
メチルエステル ＤＭＦ（２ｍｌ）中のオキシンドール（９４ｍｇ、０．７１ミリモル）の溶液
にアルゴン下、ＮａＨ（油中６０％、２８ｍｇ、０．７１ミリモル）を加え、混
合物を１０分間攪拌する。溶液に化合物Ｃ（６０ｍｇ、０．２４ミリモル）を加
える。ｒｔで１ｈ後、酢酸の添加で反応を抑え、ＤＣＭで希釈する。有機溶液を
水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮して粗生成物を得る。シリカゲルにて
２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離するクロマトグラフィーで精製して、標記化合
物を純黄色固体で得る（７８ｍｇ、９４％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ)＋＝３５１。
【０３１３】 実施例１３７ １，３−ジヒドロ−３−［５−メトキシ−６−（フェニルメトキシ）ピロロ［
２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］−２Ｈ−インドール−２−
オン
【化１４３】 Ａ）４−ヒドロキシ−５−メトキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリ
アジン−６−メタノール 実施例９６の化合物Ｆ（３．５６ｇ、１５ミリモル）を、水素化リチウム・ト
リ−ｔ−ブトキシアルミノ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、６０ｍｌ、６０ミリモル）とコ
ンバインし、一夜加熱還流する。反応混合物をｒｔに冷却せしめ、１Ｎ水性ＨＣ
ｌで反応を抑える。混合物を濃縮して揮発分を除去し、残った物質を１００ｇの
シリカゲルとコンバインし、フラッシュシリカゲルカラムに付し、酢酸エチルで
溶離して２．６５ｇ（９０％）の化合物Ａを得る。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ]＋＝１９６
。
【０３１４】 Ｂ）２，２−ジメチルプロピオン酸［６−（ヒドロキシメチル）−５−メトキ
シ−４−オキソピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−３（４Ｈ）−
イル］メチルエステル 化合物Ａ（１９５ｍｇ、１ミリモル）を１．５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドに溶解する。水素化ナトリウム（油中６０％、４８ｍｇ、１．２ミリモル
）を加え、反応混合物をｒｔで０．５ｈ攪拌する。クロロメチルピバレート（１
８１ｍｇ、１．２ミリモル）を加え、混合物を１ｈ攪拌する。水を加え、混合物
を酢酸エチル（１０ｍｌ×３）で抽出する。コンバインした抽出物を乾燥（Ｎａ ２ ＳＯ４）し、減圧濃縮し、シリカゲルにて３３％酢酸エチル／ヘキサンで溶離
するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、２６０ｍｇ（８４％）の
化合物Ｂを固体で得る。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ]＋＝３１０。
【０３１５】 Ｃ）２，２−ジメチルプロピオン酸［６−ホルミル−５−メトキシ−４−オキ
ソピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−３（４Ｈ）−イル］メチル
エステル 化合物Ｂ（７４０ｍｇ、２．３９ミリモル）を、二酸化マンガン（８３５ｍｇ
、９．６ミリモル）と共にトルエン（１０ｍｌ）に懸濁し、１００℃で３ｈ加熱
する。反応混合物をｒｔに冷却し、濾過し、沈殿物を酢酸エチルで洗う。濾液を
減圧濃縮して、６６０ｍｇ（９０％）の化合物Ｃを固体で得る。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ
]＋＝３０８。
【０３１６】 Ｄ）２，２−ジメチルプロピオン酸［６−ホルミルオキシ−５−メトキシ−４
−オキソピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−３（４Ｈ）−イル］
メチルエステル
【化１４４】 化合物Ｃ（６６０ｍｇ、２．１５ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に溶
解し、ｍ−クロロパーオキシ安息香酸（５７％、７４５ｍｇ、２．４６ミリモル
）をＭｇＳＯ４（２．０ｇ）と共に加え、反応混合物をｒｔで５ｈ攪拌する。混
合物を濾過し、濾液をＮａＨＣＯ３水溶液で２回洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、
濃縮して６８０ｍｇ（９８％）の化合物Ｄを固体で得る。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ]＋＝
３２４。
【０３１７】 Ｅ）２，２−ジメチルプロピオン酸［５−メトキシ−４−オキソ−６−（フェ
ニルメトキシ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−３（４Ｈ）−
イル］メチルエステル 化合物Ｄ（６８０ｍｇ、２．１０ミリモル、（１当量）をアセトン（１０ｍｌ
）に溶解した後、ベンジルブロミド（４３０ｍｇ、２．５ミリモル）とＫ２ＣＯ ３ （１．０ｇ、７．２５ミリモル）を加える。反応混合物を６０℃で１０ｈ攪拌
し、ｒｔに冷却し、濾過する。濾液を濃縮し、２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶
離するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、４８５ｍｇ（６０
％）の化合物Ｅをゲルで得る。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ]＋＝３８６．
【０３１８】 Ｆ）５−メトキシ−６−（フェニルメトキシ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２
，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン 化合物Ｅ（６５ｍｇ、０．１７ミリモル）を、メタノール（１ｍｌ）と水酸化
アンモニウム（０．２ｍｌ）の混合物中、ｒｔにて６ｈ攪拌する。混合物を減圧
濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、３３％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッ
シュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、４５ｍｇ（９７％）の化合物Ｆ
を固体で得る。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ]＋＝２７２。
【０３１９】 Ｇ）４−クロロ−５−メトキシ−６−（フェニルメトキシ）ピロロ［２，１−
ｆ］［１，２，４］トリアジン 化合物Ｆ（４４ｍｇ、０．１６ミリモル）をＰＯＣｌ３（０．５ｍｌ）と共に
６０℃で３ｈ攪拌する。混合物を減圧濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）に溶解し
、ＮａＨＣＯ３固体と共に１０分間攪拌する。混合物を濾過し、濃縮して４６ｍ
ｇ（９９％）の化合物Ｇを固体で得る。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ]＋＝２８６（ＣｌをＯ
ＣＨ３で置換、メタノール中静置）。Ｒ．Ｔ．＝３．２６５分（ＹＭＣ Ｓ５Ｏ
ＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、４分にわたる０．２％リン酸含有の１０〜９０
％水性メタノール、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでモニター）。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．４５−７．３０
（ｍ，６Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）
【０３２０】 Ｈ）１，３−ジヒドロ−３−［５−メトキシ−６−（フェニルメトキシ）ピロ
ロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］−２Ｈ−インドール−
２−オン Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）中のＮａＨ（油中６０％、１９
．２ｍｇ、０．４８ミリモル）の懸濁液に、オキシンドール（６３．４ｍｇ、０
．４８ミリモル）を加える。反応混合物をｒｔで１時間攪拌する。化合物Ｇ（３
８ｍｇ、０．１６ミリモル、１当量）を加え、混合物をさらに１ｈ攪拌する。混
合物を水希釈し、濾過する。得られる固体物質をメタノールと共にトリチュレー
トし、乾燥して３８ｍｇ（６２％）の標記化合物を得る。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ]＋＝
３８７。 １Ｈ−ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ）：δ１２．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１０．６
４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．５
０−７．３１（ｍ，６Ｈ）、７．０２−６．９４（ｍ，１Ｈ）、６．８９−６．
８２（ｍ，２Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、３．５５（ｓ，３Ｈ）
【０３２１】 実施例１３８ ４−［［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］
−５−プロピルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン
酸エチルエステル
【化１４５】 Ａ）３−プロピルピロール−２，４−ジカルボン酸ジエチルエステル イソシアノ酢酸エチル（４．５２ｇ、４０．０ミリモル）を１，８−ジアザビ
シクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（６．０９ｇ、４０．０ミリモル）／
ＴＨＦ（１２０ｍｌ）とコンバインする。混合物を４５℃に加温し、ブチルアル
デヒド（１．４４ｇ、２０．０ミリモル）／ＴＨＦ（１２０ｍｌ）を３０分にわ
たって加える。
【０３２２】 反応混合物を５０℃で１．５ｈ攪拌し、次いでｒｔに一夜冷却せしめる。溶媒
を減圧除去し、得られる褐色油状物を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、水（
７５ｍｌ）で洗う。水性層を酢酸エチル（１００ｍｌ×２）で抽出する。コンバ
インした有機抽出物を、０．１Ｎ水性ＨＣｌ（１００ｍｌ×２）および水（７５
ｍｌ）で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）と、減圧濃縮して４．２７０ｇ（８４％）
の化合物Ａを褐色油状物で得、これを精製せずに用いる。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｓ
，１Ｈ）、４．３３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．２７（ｑ，Ｊ＝７．１
Ｈｚ，２Ｈ）、３．０７−３．０４（ｍ，２Ｈ）、１．８５−１．７８（ｍ，２
Ｈ）、１．３９−１．２６（ｍ，６Ｈ）、０．９８−０．９５（ｍ，３Ｈ）
【０３２３】 Ｂ）１−アミノ−３−プロピルピロール−２，４−ジカルボン酸ジエチルエス
テル Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中のＮａＨ（油中６０％、０．
９６ｇ、２４ミリモル）の懸濁液に、化合物Ａ（３．０６ｇ、１２ミリモル）を
加える。ｒｔで２０分後、ジフェニルホスホリルヒドロキシルアミン（５．５６
ｇ、２４ミリモル）を加え、混合物をさらに３ｈ攪拌する。溶媒を減圧除去し、
残渣を酢酸エチルに溶解し、ｐＨ７リン酸塩緩衝剤で洗う。有機抽出物を乾燥（
Ｎａ２ＳＯ４）し、シリカゲルにて２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラ
ッシュクロマトグラフィーで精製して、２ｇ（６３％）の化合物Ｂを得る。ＭＳ
：［Ｍ＋Ｈ]＋＝２６９．２。
【０３２４】 Ｃ）５−プロピルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ
）−オン−６−カルボン酸エチルエステル 化合物Ｂ（２ｇ、７ミリモル）をホルムアミド（４．５３ｇ、１００ミリモル
）とコンバインし、１６０℃で７ｈ攪拌する。反応混合物をｒｔに冷却する。混
合物に氷を加え、得られる沈殿物を濾別し、乾燥して１．６ｇ（８６％）の化合
物Ｃを得る。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ]−＝２４７．９。
【０３２５】 Ｄ）４−［［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミ
ノ］−５−プロピルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カル
ボン酸エチルエステル 化合物Ｃ（１９ｍｇ、０．０７６ミリモル）をアルゴン下１００℃で、ＰＯＣ
ｌ３（０．５ｍｌ）と共に４ｈ攪拌する。反応混合物を減圧濃縮する。ＣＨ３Ｃ
Ｎ（２．５０ｍｌ）を加えた後、５−アミノ−１−ベンジル−１Ｈ−インダゾー
ル（２５ｍｇ、０．１１４ミリモル）を加える。ｒｔで１６ｈ後、混合物を酢酸
エチル（５０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗う。
【０３２６】 コンバインした有機洗液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮し、シリカゲル
にて４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精
製して、２０ｍｇ（５８％）の標記化合物を黄褐色油状物で得る。ＭＳ：［Ｍ＋
Ｈ]＋＝４５５．２。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１１（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ
）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．４５−７．１９（ｍ，
７Ｈ）、５．６１（ｓ，２Ｈ）、４．３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．
２９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．８５−１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．３
９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０３２７】 実施例１３９ ４−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−５−エチルピロロ［２，１−ｆ］［
１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル
【化１４６】 Ａ）３−エチルピロール−２，４−ジカルボン酸ジエチルエステル イソシアノ酢酸エチル（５０．６７ｇ、０．４４８モル、２当量）を１，８−
ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（６８．２ｇ、０．４５モル
）／１．０Ｌのテトラヒドロフランとコンバインする。
【０３２８】 混合物を５０℃に加温し、プロパナール（１３ｇ、０．２２４モル、１当量）
／２５０ｍｌのテトラヒドロフランを加える。反応液を５０℃で２ｈ攪拌する。
混合物をｒｔに冷却せしめ、一夜攪拌する。溶媒を減圧除去する。得られる褐色
油状物は、静置により結晶化し始める。物質をエーテルと共にトリチュレートし
、得られる固体を濾取し、乾燥して１４．０ｇ（２６％）の化合物Ａを褐色固体
で得る。母液の濃縮により、追加物質が得られる（１８．３ｇ、３４％）。ＭＳ
：［Ｍ＋Ｈ]＋＝２４０。
【０３２９】 Ｂ）５−エチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）
−オン−６−カルボン酸エチルエステル 実施例１３８の化合物Ａから化合物Ｃの製造に記載の手順を用いて、化合物Ａ
（１３．８ｇ、５７．８ミリモル）を化合物Ｂに淡黄色固体で変換する（８ｇ、
５８％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ]＋＝２３５．０。
【０３３０】 Ｃ）４−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−５−エチルピロロ［２，１−ｆ
］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル 化合物Ｂ（２１０ｍｇ、０．８９３ミリモル）をアルゴン下１００℃にて、Ｐ
ＯＣｌ３（５ｍｌ）と共に５．５ｈ攪拌する。反応混合物を減圧濃縮する。残渣
にトルエン（５ｍｌ）を加え、次いで減圧除去する。ＣＨ３ＣＮ（５ｍｌ）を加
えた後、４−ブロモアニリン（４６０ｍｇ、２．６８ミリモル）を加える。
【０３３１】 ｒｔで１４ｈ後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、酢酸エチル（
７５ｍｌ×３）で抽出する。コンバインした有機洗液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し
、減圧濃縮し、シリカゲルにて４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシ
ュクロマトグラフィーで精製して、３２０ｍｇ（９２％）の標記化合物を白色結
晶固体で得る。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ]＋＝３８９．１。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ
）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，
１Ｈ）、４．３５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．２９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ，２Ｈ）、１．４１−１．３７（ｍ，６Ｈ）
【０３３２】 実施例１４０ ４−［［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］
−５−エチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸
エチルエステル
【化１４７】 クロロイミデートに加えるのに５−アミノ−１−ベンジル−１Ｈ−インダゾー
ルを用いる以外は、実施例１３９の製造に記載の手順を用いて、実施例１３９の
化合物Ｂから標記化合物を製造した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ]＋＝４４１．２４。
【０３３３】 実施例１４１ ５−エチル−４−［［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イ
ル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸
メチルエステル
【化１４８】 無水メタノール（１５ｍｌ）にアルゴン下０℃にて、ＮａＨ（０．１６３ｇ、
６．８ミリモル）を加えて、ナトリウム・メトキシドを生成する。混合物を０℃
で２０分間攪拌する。実施例１４０化合物（３０ｍｇ、０．０６８ミリモル）を
一度に加え、得られる混合物をｒｔで１８ｈ攪拌する。反応混合物を５０ｍｌの
ｐＨ７リン酸塩緩衝剤に注ぐ。
【０３３４】 水性相を酢酸エチル（７５ｍｌ×２）で抽出する。コンバインした有機洗液を
乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧乾燥し、シリカゲルにて４０％酢酸エチル／ヘキ
サンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１７．８ｍｇ（６１
％）の標記化合物を白色固体で得る。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ]＋＝４２７．２。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０９（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ
）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．４６−７．１９（ｍ，
７Ｈ）、５．６１（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｑ，Ｊ＝７
．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．４２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，６Ｈ）
【０３３５】 実施例１４２ Ｎ，５−ジエチル−４−［［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−
５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カル
ボキサミド
【化１４９】 Ａ．５−エチル−４−［［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５
−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボ
ン酸 ＴＨＦ（６ｍｌ）、メタノール（２ｍｌ）および水（２ｍｌ）の混合物に、実
施例１４０化合物（３２０ｍｇ、０．７２６ミリモル）を溶解する。ＬｉＯＨ（
３０５ｍｇ、７．２６ミリモル）を加え、反応混合物を５０℃で２４ｈ攪拌する
。混合物を１２５ｍｌのｐＨ４リン酸塩緩衝剤に注ぎ、酢酸エチル（１２５ｍｌ
×３）で抽出する。コンバインした有機洗液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃
縮して定量収率の化合物Ａを白色固体で得る。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ]＋＝４１３。
【０３３６】 Ｂ．Ｎ，５−ジエチル−４−［［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾー
ル−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−
カルボキサミド Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）およびＣＨ３ＣＮ（１．５ｍｌ
）の混合物にアルゴン下、化合物Ａ（３１ｍｇ、０．０７５ミリモル）を溶解す
る。エチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、３８μＬ、０．０７５ミリモル）および
１−［（３−ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（
１４ｍｇ、０．０７５ミリモル）を加え、反応液をｒｔで１８ｈ攪拌する。
【０３３７】 混合物を５０ｍｌの水に注ぎ、酢酸エチル（７５ｍｌ×２）で抽出する。コン
バインした有機洗液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮し、シリカゲルにて７
５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して
、１１ｍｇ（３３％）の標記化合物を白色フィルム状で得る。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ]
＋＝４４０．２。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１０（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ
）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．４６−７．１９（ｍ，
７Ｈ）、５．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．６１（ｓ，２Ｈ）、３．５２−３．
４５（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．４４（ｔ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
【０３３８】 上述の手順に類する方法を用いて、下記実施例１４３で命名した化合物を製造
した。 実施例１４３ ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−
［［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ］カルボニル］−Ｎ−エチル−
５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カボキサミド
； ４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−５−エチルピロロ［２，１−ｆ］［
１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル； ５−エチル−４−［（４−フェノキシフェニル）アミノ］ピロロ［２，１−ｆ
］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル； ５−エチル−４−［［１−（フェニルメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル
）アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エ
チルエステル；
【０３３９】 ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−
メチル−Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］ピロロ［２，１−ｆ］［１
，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド； ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−
メチル−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，
２，４］トリアジン−６−カルボキサミド； ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−
［［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ］カルボニル］−Ｎ−エチル−
メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド； ４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−５−エチルピロロ［２，１−ｆ］［
１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル； ５−エチル−４−［（４−フェノキシフェニル）アミノ］ピロロ［２，１−ｆ
］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル； ５−エチル−４−［［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イ
ル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸
エチルエステル；
【０３４０】 ４−（６−シアノ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−
イル）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カル
ボン酸メチルエステル； ４−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−
イル）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カル
ボン酸メチルエステル； ３−（６−アミノ−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジ
ン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン； ３−（６−アミノ−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジ
ン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン； Ｎ−［４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）
−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−Ｎ
’−［２−（４−モルホリニル）エチル］ウレア； Ｎ−［４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）
−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−Ｎ
’−［３−（４−モルホリニル）プロピル〕ウレア； Ｎ−［４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）
−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−Ｎ
’−［４−（４−モルホリニル）ブチル］ウレア；
【０３４１】 ５−エチル−４−［［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イ
ル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−メタノール
； ５−エチル−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−４−
［［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ
［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド； ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−
メチル−Ｎ−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］ピロロ［２，１−ｆ］［１
，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド； ５−エチル−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］−４−［［１−（フェ
ニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］
［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド； ５−エチル−Ｎ−［６−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］
−２−ピリジニル］−４−［［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−
５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カル
ボキサミド； ７−ブロモ−５−エチル−４−［［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾ
ール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６
−カルボン酸エチルエステル； ７−ブロモ−５−エチル−４−［［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾ
ール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６
−メタノール；
【０３４２】 Ｎ−［４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）
−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−４
−モルホリンブタンアミド； ５−エチル−６−［［２−（４−モルホリニル）エトキシ］メチル］−Ｎ−［
１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ
］［１，２，４］トリアジン−４−アミン； ７−ブロモ−５−エチル−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］−４−［
［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［
２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド； Ｎ−［４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）
−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−２
−メチルプロパンアミド； ３−［６−（ジメチルアミノ）−７−（ヒドロキシメチル）−５−メチルピロ
ロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−
２Ｈ−インドール−２−オン； Ｎ−［４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）
−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］メタ
ンスルホンアミド；
【０３４３】 ３−（５，６−ジメトキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−
４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン； Ｎ−［４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）
−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−４
−モルホリンプロパンスルホンアミド； ［４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５
−メトキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］カルバ
ミン酸フェニルメチルエステル； １，３−ジヒドロ−３−［５−メトキシ−６−［［４−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）ブチル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン
−４−イル］−２Ｈ−インドール−２−オン； ３−（６−アミノ−５−メトキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリア
ジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン； １，３−ジヒドロ−３−［５−メトキシ−６−［［４−（４−モルホリニル）
ブチル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］
−２Ｈ−インドール−２−オン； ４−［（３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）アミノ］−５−メチルピロロ
［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル； ４−［（４−エチル−３−ヒドロキシフェニル）アミノ］−５−メチルピロロ
［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル；
【０３４４】 ５−［（５，６−ジメトキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン
−４−イル）アミノ］−２−メチルフェノール； ４−［（４−ブロモ−３−ヒドロキシフェニル）アミノ］−５−メチルピロロ
［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル； ４−［［３−ヒドロキシ−４−（１−メチルエチル）フェニル］アミノ］−５
−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチ
ルエステル； ５−［（６−アミノ−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリア
ジン−４−イル）アミノ］−２−メチルフェノール； ５−エチル−４［（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ］−Ｎ−［２−（
１−ピロリジニル）エチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−
６−カルボキサミド； ５−エチル−４−［（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ］−Ｎ−メチル
−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）エチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４
］トリアジン−６−カルボキサミド；
【０３４５】 ４−［（４−ヒドロキシ−２−ナフタレニル）アミノ］−５−メチルピロロ［
２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル； ４−［（４−カルボキシ−３−ヒドロキシフェニル）アミノ］−５−メチルピ
ロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル
； ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５−メチルピロロ［
２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル； ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５−エチルピロロ［
２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル； １，３−ジヒドロ−３−（６−メトキシ−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［
１，２，４］トリアジン−４−イル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
【０３４６】 ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］
［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル； ４−［３−［４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−
イル）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル
］−１−オキソプロピル］モルホリン； １−［３−［４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−
イル）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル
］−１−オキソプロピル］−４−メチルピペラジン； ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５，
６−ジメトキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボン
酸メチルエステル；
【０３４７】 ４−［（４−ブチル−３−ヒドロキシフェニル）アミノ］−５−メチルピロロ
［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル； ４−［（３−ヒドロキシ−４−プロピルフェニル）アミノ］−５−メチルピロ
ロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル； ４−［（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−プロピルピロ
ロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル； ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−
（２−メトキシエチル）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリ
アジン−６−カルボキサミド； ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−
（３−メトキシプロピル−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリ
アジン−６−カルボキサミド； ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−
メチル−Ｎ−［（テトラヒドロ−２−フラニル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］
［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド； ５−エチル−４−［［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イ
ル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸
メチルエステル；
【０３４８】 ５−エトキシ−４−［（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］ピロ
ロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルホン酸エチルエステル； ４−［（４−エチル−３−ヒドロキシフェニル）アミノ］−５−メチル−Ｎ−
［３−（４−モルホリニル）プロピル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］ト
リアジン−６−カルボキサミド； ４−［（４−ブロモ−３−ヒドロキシフェニル）アミノ］−５−メチル−Ｎ−
［３−（４−モルホリニル）プロピル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］ト
リアジン−６−カルボキサミド； ５−エチル−４−（フェニルアミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］ト
リアジン−６−カルボン酸エチルエステル； ５−エチル−４−（メチルフェニルアミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，
４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル； ５−エチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニル）ピ
ロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル
； ４−［（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−Ｎ−（３−メトキ
シプロピル）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６
−カルボキサミド；
【０３４９】 ４−［（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−メチル−Ｎ−
［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］ピロロ［２，１−ｆ］［１
，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド； ４−［（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−Ｎ，５−ジメチル
ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド； Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−［（３−ヒドロキシ−４−メチ
ルフェニル）アミノ］−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリア
ジン−６−カルボキサミド； ５−エチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリニル）ピロロ
［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル； ５−エチル−４−［（フェニルメチル）アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，
２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル； ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−
エトキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチ
ルエステル； ４−［（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−メチル−Ｎ−
［３−（１−ピロリジニル）プロピル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］ト
リアジン−６−カルボキサミド；
【０３５０】 ５−エチル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［
１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル； Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−４−［（３−ヒドロキシ−４−メチ
ルフェニル）アミノ］−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリア
ジン−６−カルボキサミド； ４−［（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−（１−メチル
エチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチ
ルエステル； ４−［（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−メチル−Ｎ−
［３−（メチルスルホニル）プロピル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］ト
リアジン−６−カルボキサミド； ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−５−（１−メチルエ
チル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチル
エステル； ［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５−エチルピロロ
［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］カルバミン酸フェニルメ
チルエステル； ５−（１−メチルエチル）−４−［［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダ
ゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−
６−カルボン酸エチルエステル；
【０３５１】 ４−（ブチルアミノ）−５−エチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリ
アジン−６−カルボン酸エチルエステル； ５−エチル−４−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［
１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル； ５−エチル−４−（４−モルホリニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］
トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル； ５−エチル−４−［［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］アミ
ノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエ
ステル； ２−メチル−５−［［５−メチル−６−［３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾ
ル−２−イル）プロポキシ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−
４−イル］アミノ］フェノール； ５−エチル−４−［［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ］ピロロ［２，
１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル； ５−エチル−４−［［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ］ピロロ［２，
１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル； ５−エチル−４−［［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ］ピロロ［２，
１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル； ４−［（４−シアノ−３−ヒドロキシフェニル）アミノ］−５−メチルピロロ
［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル；
【０３５２】 ４−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］−５−エチルピロロ［２，１−ｆ］
［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル； ４−［［（４−シアノシクロヘキシル）メチル］アミノ］−５−エチルピロロ
［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル； ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５−（フェニルメチ
ル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエ
ステル； ５−（フェニルメチル）−４−［［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾ
ール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６
−カルボン酸エチルエステル； ４−［（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−（フェニルメ
チル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチル
エステル； ４−［［（４−ブロモフェニル）メチル］アミノ］−５−エチルピロロ［２，
１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル； ５−エチル−４−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］ピ
ロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル
；
【０３５３】 Ｎ−（３−ブロモフェニル）−５−メチル−６−［３−（２Ｈ−１，２，３−
トリアゾール−２−イル）プロポキシ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］ト
リアジン−４−アミン； Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−６−［３−（２Ｈ
−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロポキシ］ピロロ［２，１−ｆ］［
１，２，４］トリアジン−４−アミン； １，３−ジヒドロ−３−［５−メチル−６−［３−（２Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−２−イル）プロポキシ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリア
ジン−４−イル］−２Ｈ−インドール−２−オン； ５−エチル−４［［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］アミノ］ピロ
ロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル； ４−［［（３−ブロモフェニル）メチル］アミノ］−５−エチルピロロ［２，
１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル； ４−［［（２−ブロモフェニル）メチル］アミノ］−５−エチルピロロ［２，
１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル； ５−エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イ
ンダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジ
ン−６−カルボキサミド；
【０３５４】 ４−［（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−Ｎ−［３−（４−
モルホリニル）プロピル］−５−プロピルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］
トリアジン−６−カルボキサミド； ４−［（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−プロピル−Ｎ
−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］
トリアジン−６−カルボキサミド； Ｎ−（３−ブロモフェニル）−５−メチル−６−［３−（４−モルホリニル）
プロピル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン； ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５−［３−（フェニ
ルメトキシ）プロピル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−
カルボン酸メチルエステル；および ４−［［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］
ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステ
ル。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ラジーブ・エス・ビデ アメリカ合衆国19047ペンシルベニア州ラ ングホーン、バーンズベリー・ロード156 番 (72)発明者 ロバート・エム・ボージレリ アメリカ合衆国18938ペンシルベニア州ニ ュー・ホープ、リバーウッズ・ドライブ 222番 (72)発明者 リガン・キアン アメリカ合衆国08525ニュージャージー州 ホープウェル、コベントリー・レイン11番 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB04 CC07 DD10 EE03 FF01 FF02 FF04 FF05 GG03 GG04 GG05 HH04 4C086 AA01 AA02 AA03 CB05 MA01 MA04 NA14 ZB08 ZB11 ZB26 ZC20

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、ＸおよびＹはそれぞれ独立して、Ｏ、ＯＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ
    Ｏ、ＣＯ２、ＮＲ１０、ＮＲ１１ＣＯ、ＮＲ１２ＣＯＮＲ１３、ＮＲ１４ＣＯ２ 、ＮＲ１５ＳＯ２、ＮＲ１６ＳＯ２ＮＲ１７、ＳＯ２ＮＲ１８、ＣＯＮＲ１９、
    ハロゲン、ニトロ、シアノから選ばれるか、またはＸもしくはＹは存在せず； ＺはＯ、Ｓ、ＮまたはＣＲ２０から選ばれ； Ｒ１は水素、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＯＣＯＲ２１、ＳＯ
    Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２３、ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５、ＣＯ２Ｒ２６、ＣＯＮＲ２７Ｒ ２８ 、ＮＨ２、ＮＲ２９ＳＯ２ＮＲ３０Ｒ３１、ＮＲ３２ＳＯ２Ｒ３３、ＮＲ３ ４ ＣＯＲ３５、ＮＲ３６ＣＯ２Ｒ３７、ＮＲ３８ＣＯＮＲ３９Ｒ４０、ハロゲン
    、ニトロまたはシアノ； Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケ
    ニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール
    、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロシク
    ロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、またはＸがハロ、ニトロもしく
    はシアノのとき、Ｒ２は存在せず、あるいはＹがハロ、ニトロもしくはシアノの
    とき、Ｒ３は存在せず； Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリー
    ル、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、アラルキルもしくは置換
    アラルキル、またはＲ４とＲ５は共に合して、必要に応じて置換されるモノ環式
    ５〜７員飽和もしくは不飽和炭素環式あるいは複素環式環、または必要に応じて
    置換されるジ環式７〜１１員飽和もしくは不飽和炭素環式あるいは複素環式環を
    形成し、但し、ＺがＯまたはＳのとき、Ｒ５は存在せず、あるいはＺが窒素のと
    き、Ｒ４とＲ５が共に水素の場合はない； Ｒ６は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシク
    ロ、置換ヘテロシクロ、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ９またはハロゲン； Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１０，Ｒ１１，Ｒ１２，Ｒ１３，Ｒ１４，Ｒ１５，Ｒ１ ６ ，Ｒ１７，Ｒ１８，Ｒ１９，Ｒ２１，Ｒ２４，Ｒ２５，Ｒ２６，Ｒ２７，Ｒ２ ８ ，Ｒ２９，Ｒ３０，Ｒ３１，Ｒ３２，Ｒ３４，Ｒ３５，Ｒ３６，Ｒ３８，Ｒ３ ９ およびＲ４０はそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール
    、置換アリール、ヘテロシクロまたは置換ヘテロシクロからなる群から選ばれ； Ｒ２２，Ｒ２３，Ｒ３３およびＲ３７はそれぞれ独立して、アルキル、置換ア
    ルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロまたは置換ヘテロシクロからな
    る群から選ばれ；および Ｒ２０は水素、低級アルキルもしくは置換アルキルからなる群から選ばれるか
    、またはＲ２０が結合する炭素が不飽和アリールもしくはヘテロアリール環の一
    部であるとき、Ｒ２０は存在せず、但し、 ａ．ＸがＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ１３ＣＯ２またはＮＲ１４ＳＯ２のとき、Ｒ２は
    水素であってはならず、 ｂ．ＹがＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ１３ＣＯ２またはＮＲ１４ＳＯ２のとき、Ｒ３は
    水素であってはならない］ で示される化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーあるいは医薬
    的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは溶媒化合物。
  2. 【請求項２】 Ｎ−（４−クロロフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２
    ，４］トリアジン−４−アミン； ２−メチル−５−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イ
    ルアミノ）フェノール； ７−ブロモ−Ｎ−（４−クロロフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４
    ］トリアジン−４−アミン； Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，
    ４］トリアジン−４−アミン； ２−メチル−５−［（６−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリア
    ジン−４−イル）アミノ］フェノール； Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，
    ４］トリアジン−４−アミン； ２−メチル−５−［（５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリア
    ジン−４−イル）アミノ］フェノール； ５−［［２−（ジメチルアミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリア
    ジン−４−イル］アミノ］−２−メチルフェノール； ５−［（５，７−ジメチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−
    ４−イル）アミノ］−２−メチルフェノール； ５−［（６−エチル−５，７−ジメチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］
    トリアジン−４−イル）アミノ］−２−メチルフェノール； ５−［（５，６−ジメチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−
    ４−イル）アミノ］−２−メチルフェノール； ２−メチル−５−［（７−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリア
    ジン−４−イル）アミノ］フェノール； Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ
    ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン； Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−７−メチルピロロ［２，１−ｆ
    ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン； １−［２，３−ジヒドロ−６−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリア
    ジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノン； Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−メチルピロロ［２，１−ｆ
    ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン； ５−［（５−エチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イ
    ル）アミノ］−２−メチルフェノール； ４−［（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−メチルピロロ
    ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル； ４−［（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−メチルピロロ
    ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−メタノール； ４−［（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−メチルピロロ
    ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸； １−［［４−［（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−メチ
    ルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］カルボニル］−
    ４−メチルピペラジン； ４−［（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−メチル−Ｎ−
    ［２−（１−ピロリジニル）エチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリ
    アジン−６−カルボキサミド； ４−［（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−フェニルピロ
    ロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル； ４−［（３−メトキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−メチルピロロ［
    ２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル； ２−メチル−５−［５−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１
    −イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］ア
    ミノ］フェノール； ４−［（３−シアノフェニル）アミノ］−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［
    １，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル； ４−［（３−カルボキシフェニル）アミノ］−５−メチルピロロ［２，１−ｆ
    ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル； ４−［３−（アセチルアミノ）フェニル］アミノ］−５−メチルピロロ［２，
    １−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル； ４−［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−メチルピロロ［
    ２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル； ５−メチル−４−［（４−メチル−３−ニトロフェニル）アミノ］ピロロ［２
    ，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル； ５−メチル−４−［［４−メチル−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェ
    ニル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン
    酸メチルエステル； ４−［（３−シアノ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−メチルピロロ［２
    ，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル； ４−［（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）ア
    ミノ］−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カル
    ボン酸メチルエステル； ４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−５−メチルピロロ
    ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル； ４−［（３−アミノ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−メチルピロロ［２
    ，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル； ４−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ］−５−メチルピロロ［
    ２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル； ４−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）アミノ］−５−メ
    チルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエ
    ステル； ５−メチル−４−（５−キノリニルアミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，
    ４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル； ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロロ
    ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル； ４−［（３，４−ジメチルフェニル）アミノ］−５−メチルピロロ［２，１−
    ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル； ４−［［５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェニル］アミノ］−５−メ
    チルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエ
    ステル； ４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−５−メチルピロロ［２，１−
    ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル； ４−［（４−ブロモ−３−メチルフェニル）アミノ］−５−メチルピロロ［２
    ，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル； ４−［（４−クロロ−３−ニトロフェニル）アミノ］−５−メチルピロロ［２
    ，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル； ４−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）アミノ］
    −５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸
    メチルエステル； ５−メチル−４−［（５−メチル−２−ピリジニル）アミノ］ピロロ［２，１
    −ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル； ４−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）アミノ］−５−メチルピロロ
    ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル； ５−メチル−４−［［２−メチル−５−［（メチルスルホニル）アミノ］フェ
    ニル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン
    酸メチルエステル； ４−［（１，２−ジヒドロ−４−メチル−２−オキソ−７−キノリニル）アミ
    ノ］−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボ
    ン酸メチルエステル； ４−［（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）メチルアミノ］−５−メチル
    ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステ
    ル； ４−［（３−ヒドロキシフェニル）アミノ］−５−メチルピロロ［２，１−ｆ
    ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル； ４−［［２−（アミノスルホニル）フェニル］アミノ］−５−メチルピロロ［
    ２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル； ［４−［（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−メチルピロ
    ロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］カルバミン酸フェニル
    メチルエステル； ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−
    メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチル
    エステル； ４−［（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）アミノ］−５−メチルピロ
    ロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル； ４−［（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−５−メチルピロロ
    ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル； ４−（２−ベンゾチアゾリルアミノ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１
    ，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル； ４−［（３−ヒドロキシ−４−［（フェニルスルホニル）アミノ］フェニル］
    アミノ］−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カ
    ルボン酸メチルエステル； ４−［［３−（アミノスルホニル）−４−メチルフェニル］アミノ］−５−メ
    チルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエ
    ステル； ４−［（２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−５−
    イル）アミノ］−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−
    ６−カルボン酸メチルエステル； ４−［［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ］−５−メチルピロロ［
    ２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル； ４−（１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ
    ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル； ５−［（６−アミノ−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリア
    ジン−４−イル）アミノ］−２−メチルフェノール； ４−［（３−カルボキシ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ］−５−メチルピ
    ロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル
    ； ４−（３−ヒドロキシフェノキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，
    ２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル； ５−メチル−４−［（４−フェノキシフェニル）アミノ］ピロロ［２，１−ｆ
    ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル； ５−メチル−４−［（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−ジオキソ−６
    −フタルアジニル）アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−
    ６−カルボン酸メチルエステル； ４−［［３−（ヒドロキシスルホニル）フェニル］アミノ］−５−メチルピロ
    ロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル； ４−［［３−［（ブチルアミノ）スルホニル］フェニル］アミノ］−５−メチ
    ルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエス
    テル； ４−［［３−（アミノスルホニル）フェニル］アミノ］−５−メチルピロロ［
    ２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル； ４−［（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−メトキシピロ
    ロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル； ４−［［３−（ヒドラジノカルボニル）フェニル］アミノ］−５−メチルピロ
    ロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル； ５−メチル−４−［［３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］アミノ
    ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエス
    テル； ５−エチル−４−［（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］ピロロ
    ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル； ５−エチル−４−［（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ］ピロロ［２，
    １−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル； ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−
    エチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチル
    エステル； ４−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ］−５−メトキシピロロ
    ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル； ４−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ］−５−メトキシ−Ｎ−
    ［２−（１−ピロリジニル）エチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリ
    アジン−６−カルボキサミド； ４−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ］−５−メトキシ−Ｎ−
    メチル−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）エチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，
    ２，４］トリアジン−６−カルボキサミド； ４−［（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ］−５−メチルピロロ［２，
    １−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル； ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−
    メトキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチ
    ルエステル； ５−メトキシ−４−［（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ］ピロロ［２
    ，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル； ５−エチル−４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］
    ［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル； ４−［（３−アミノ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−エチルピロロ［２
    ，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル； ４−［（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］ピロロ［２，１−ｆ
    ］［１，２，４］トリアジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル； ５−エチル−４−［［４−メチル−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェ
    ニル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン
    酸エチルエステル； ５−エチル−４−［（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ］ピロロ［２，
    １−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸； ５−エチル−４−［（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ］ピロロ［２，
    １−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル； ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル
    ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン
    酸メチルエステル； ５−メチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−３−オキソ−１−キノキ
    サリニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メ
    チルエステル； ５−メチル−４−［［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イ
    ル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸
    メチルエステル； ４−［［６−（アセチルアミノ）−３−ピリジニル］アミノ］−５−メチルピ
    ロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル
    ； ５−エチル−４−［（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ］−Ｎ−［２−
    （１−ピロリジニル）エチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン
    −６−カルボキサミド； ５−エチル−４−［（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ］−Ｎ−メチル
    −Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）エチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４
    ］トリアジン−６−カルボキサミド； ４−［（６−クロロ−３−ピリジニル）アミノ］−５−エチルピロロ［２，１
    −ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル； ５−エチル−４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）ピロロ［２，１−
    ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル； ４−［（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ］−５−メチルピロロ［２，
    １−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル； ［４−［（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ］−５−エチルピロロ［２
    ，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］カルバミン酸フェニルメチル
    エステル； ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−
    メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸； ４−ヒドロキシ−５−メトキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジ
    ン−６−カルボン酸エチルエステル； ４−［２，３−ジヒドロ−５−［（メチルスルホニル）アミノ］−２−オキソ
    −１Ｈ−インドール−３−イル］−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，
    ４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル； ５−エチル−４−［（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］ピロロ［２，１−ｆ
    ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル； ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロロ
    ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル； ５−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピロロ［２，１−ｆ
    ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル； ４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］
    ［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル； ４−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］−５−メチルピロロ［２，１
    −ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル； ５−メチル−４−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピ
    ロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル
    ； ４−（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−インダゾール−２−イル）−５
    −メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチ
    ルエステル； ４−（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−５
    −メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチ
    ルエステル； ４−［６−フルオロ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−
    メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチル
    エステル； ４−［６−ブロモ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−メ
    チルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエ
    ステル； ４−［５−（アミノスルホニル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イ
    ンドール−３−イル］−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリア
    ジン−６−カルボン酸メチルエステル； ４−［２，３−ジヒドロ−５−［［［２−（４−モルホリニル）エチル］アミ
    ノ］スルホニル］−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−メチルピ
    ロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル
    ； ４−［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−［［［２−（１−ピロリジニル）
    エチル］アミノ］スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−メチルピ
    ロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル
    ； ４−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３
    −イル）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カ
    ルボン酸メチルエステル； ４−［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−
    インドール−３−イル］−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリ
    アジン−６−カルボン酸メチルエステル； ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロロ
    ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエス
    テル； ４−［２，３−ジヒドロ−６−（メチルスルホニル）−２−オキソ−１Ｈ−イ
    ンドール−３−イル］−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリア
    ジン−６−カルボン酸メチルエステル； ４−［５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−２−オキ
    ソ−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２
    ，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル； ４−［５−（アミノカルボニル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イ
    ンドール−３−イル］−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリア
    ジン−６−カルボン酸メチルエステル； ［４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５
    −メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］カルバミ
    ン酸フェニルメチルエステル； ４−（５−シアノ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−
    イル）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カル
    ボン酸メチルエステル； ４−（２，３−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−１Ｈ−ピラゾロ［２，３
    −ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４
    ］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル； ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ピラゾロ［２，３−ｂ］ピリジ
    ン−３−イル）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−
    ６−カルボン酸メチルエステル； ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，
    ５−ジメチル−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）エチル］ピロロ［２，１−ｆ］
    ［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド； ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−
    メチル−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）エチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，
    ２，４］トリアジン−６−カルボキサミド； ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−
    メチル−Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］ピロロ［２，１−ｆ］［１
    ，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド； ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−
    メチル−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，
    ２，４］トリアジン−６−カルボキサミド； ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−
    ［［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ］カルボニル］−Ｎ−エチル−
    ５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミ
    ド； ４−［２，３−ジヒドロ−５−［［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］スルホ
    ニル］−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル］−５−メチルピロロ［２，
    １−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル； ４−［２，３−ジヒドロ−５−（４−モルホリニルスルホニル）−２−オキソ
    −１Ｈ−インドール−３−イル］−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，
    ４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル； ４−［２，３−ジヒドロ−５−［（メチルアミノ）スルホニル］−２−オキソ
    −１Ｈ−インドール−３−イル］−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，
    ４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル； ４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−５−エチルピロロ［２，１−ｆ］［
    １，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル； ５−エチル−４−［（４−フェノキシフェニル）アミノ］ピロロ［２，１−ｆ
    ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル； ５−エチル−４−［［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イ
    ル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸
    エチルエステル； ４−（６−シアノ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−
    イル）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カル
    ボン酸メチルエステル； ４−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−
    イル）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カル
    ボン酸メチルエステル； ３−（６−アミノ−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジ
    ン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン； ３−（６−アミノ−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジ
    ン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン； ４−［（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−メチル−Ｎ−
    ［３−（４−モルホリニル）プロピル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］ト
    リアジン−６−カルボキサミド； Ｎ−［４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）
    −５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−Ｎ
    ’−［２−（４−モルホリニル）エチル］ウレア； Ｎ−［４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）
    −５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−Ｎ
    ’−［３−（４−モルホリニル）プロピル］ウレア； Ｎ−［４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）
    −５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−Ｎ
    ’−［４−（４−モルホリニル）ブチル］ウレア； ５−エチル−４−［［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イ
    ル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−メタノール
    ； ４−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−
    イル）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カル
    ボン酸メチルエステル； ５−エチル−４−［（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ］−Ｎ−［２−
    （１−ピロリジニル）エチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン
    −６−カルボキサミド； ５−エチル−４−［（６−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ］−Ｎ−メチル
    −Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）エチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４
    ］トリアジン−６−カルボキサミド； ５−エチル−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−４−
    ［［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ
    ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド； ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−
    メチル−Ｎ−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］ピロロ［２，１−ｆ］［１
    ，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド； ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−
    メチル−Ｎ−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］ピロロ［２，
    １−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド； ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−
    メチル−Ｎ−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル］
    ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド； ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−
    メチル−Ｎ−［３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロピル］
    ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド； ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−
    メチル−Ｎ−［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］
    ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド； ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−
    メチル−Ｎ−［３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］
    ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド； ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−
    メチル−Ｎ−［４−（４−モルホリニル）ブチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，
    ２，４］トリアジン−６−カルボキサミド； ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，
    ５−ジメチル−Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］ピロロ［２，１−ｆ
    ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド； ４−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３
    −イル）−５−メチル−Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］ピロロ［２
    ，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド； ５−エチル−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］−４−［［１−（フェ
    ニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］
    ［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド； ５−エチル−Ｎ−［６−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］
    −２−ピリジニル］−４−［［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−
    ５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カル
    ボキサミド； ４−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３
    −イル）−５−メチル−Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］ピロロ［２
    ，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド； ４−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−Ｎ−［３−（
    ４−モルホリニル）プロピル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン
    −６−カルボキサミド； ７−ブロモ−５−エチル−４−［［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾ
    ール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６
    −カルボン酸エチルエステル； ７−ブロモ−５−エチル−４−［［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾ
    ール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６
    −メタノール； Ｎ−［４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）
    −５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−４
    −モルホリンブタンアミド； ５−エチル−６−［［２−（４−モルホリニル）エトキシ］メチル］−Ｎ−［
    １−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピロロ［２，１−ｆ
    ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン； ７−ブロモ−５−エチル−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］−４−［
    ［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［
    ２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド； ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−
    メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド； ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，
    ５−ジメチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサ
    ミド； ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−
    メトキシ−Ｎ−［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル
    ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド； ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−
    メトキシ−Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］ピロロ［２，１−ｆ］［
    １，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド； ４−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−５−メチル−Ｎ−［３−（４−モル
    ホリニル）プロピル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カ
    ルボキサミド； Ｎ−［４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）
    −５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−２
    −メチルプロパンアミド； ３−［６−（ジメチルアミノ）−７−（ヒドロキシメチル）−５−メチルピロ
    ロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−
    ２Ｈ−インドール−２−オン； Ｎ−［４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）
    −５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］メタ
    ンスルホンアミド； ３−（５，６−ジメトキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−
    ４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン； Ｎ−［４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）
    −５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−４
    −モルホリンプロパンスルホンアミド； ［４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５
    −メトキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］カルバ
    ミン酸フェニルメチルエステル； ４−［５−（アミノスルホニル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イ
    ンドール−３−イル］−５−メチル−Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル
    ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド； １，３−ジヒドロ−３−［５−メトキシ−６−［［４−（４−メチル−１−ピ
    ペラジニル）ブチル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン
    −４−イル］−２Ｈ−インドール−２−オン； ３−（６−アミノ−５−メトキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリア
    ジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン； １，３−ジヒドロ−３−［５−メトキシ−６−［［４−（４−モルホリニル）
    ブチル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］
    −２Ｈ−インドール−２−オン； ４−［（３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）アミノ］−５−メチルピロロ
    ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル； ４−［（４−エチル−３−ヒドロキシフェニル）アミノ］−５−メチルピロロ
    ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル； １，３−ジヒドロ−３−［５−メチル−６−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリ
    アゾール−１−イル）エトキシ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジ
    ン−４−イル］−２Ｈ−インドール−２−オン； ５−［（５，６−ジメトキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン
    −４−イル）アミノ］−２−メチルフェノール； ４−［（４−ブロモ−３−ヒドロキシフェニル）アミノ］−５−メチルピロロ
    ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル； ４−［［３−ヒドロキシ−４−（１−メチルエチル）フェニル］アミノ］−５
    −メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチ
    ルエステル； ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−
    メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−プロピオン酸メチ
    ルエステル； ４−［（４−ヒドロキシ−２−ナフタレニル）アミノ］−５−メチルピロロ［
    ２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル； ４−［（４−カルボキシ−３−ヒドロキシフェニル）アミノ］−５−メチルピ
    ロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル
    ； ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５−メチルピロロ［
    ２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル； ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５−エチルピロロ［
    ２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル； １，３−ジヒドロ−３−（６−メトキシ−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［
    １，２，４］トリアジン−４−イル）−２Ｈ−インドール−２−オン； ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］
    ［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル； ４−［３−［４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−
    イル）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル
    ］−１−オキソプロピル］モルホリン； １−［３−［４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−
    イル）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル
    ］−１−オキソプロピル］−４−メチルピペラジン； ４−［［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］
    −５−エチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸
    エチルエステル； ４−［［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］
    −５−プロピルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン
    酸エチルエステル； ４−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−５−エチルピロロ［２，１−ｆ］［
    １，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル； ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５，
    ６−ジメトキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボン
    酸メチルエステル； ４−［（４−ブチル−３−ヒドロキシフェニル）アミノ］−５−メチルピロロ
    ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル； ４−［（３−ヒドロキシ−４−プロピルフェニル）アミノ］−５−メチルピロ
    ロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル； ４−［（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−プロピルピロ
    ロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル； ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−
    （２−メトキシエチル）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリ
    アジン−６−カルボキサミド； ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−
    （３−メトキシプロピル）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］ト
    リアジン−６−カルボキサミド； ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−
    メチル−Ｎ−［（テトラヒドロ−２−フラニル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］
    ［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド； ５−エトキシ−４−［（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］ピロ
    ロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル； ４−［（４−エチル−３−ヒドロキシフェニル）アミノ］−５−メチル−Ｎ−
    ［３−（４−モルホリニル）プロピル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］ト
    リアジン−６−カルボキサミド； ４−［（４−ブロモ−３−ヒドロキシフェニル）アミノ］−５−メチル−Ｎ−
    ［３−（４−モルホリニル）プロピル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］ト
    リアジン−６−カルボキサミド； ４−［（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−メチル−Ｎ−
    ［３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロピル］ピロロ［２，
    １−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド； ５−エチル−４−（フェニルアミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］ト
    リアジン−６−カルボン酸エチルエステル； ５−エチル−４−（メチルフェニルアミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，
    ４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル； ５−エチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニル）ピ
    ロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル
    ； ４−［（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−Ｎ−（３−メトキ
    シプロピル）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６
    −カルボキサミド； ４−［（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−メチル−Ｎ−
    ［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］ピロロ［２，１−ｆ］［１
    ，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド； ４−［（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−Ｎ，５−ジメチル
    ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド； Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−［（３−ヒドロキシ−４−メチ
    ルフェニル）アミノ］−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリア
    ジン−６−カルボキサミド； ５−エチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリニル）ピロロ
    ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル； ５−エチル−４−［（フェニルメチル）アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，
    ２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル； ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−
    エトキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチ
    ルエステル； ４−［（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−メチル−Ｎ−
    ［３−（１−ピロリジニル）プロピル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］ト
    リアジン−６−カルボキサミド； ５−エチル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［
    １，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル； Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−４−［（３−ヒドロキシ−４−メチ
    ルフェニル）アミノ］−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリア
    ジン−６−カルボキサミド； ４−［（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−（１−メチル
    エチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチ
    ルエステル； ４−［（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−メチル−Ｎ−
    ［３−（メチルスルホニル）プロピル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］ト
    リアジン−６−カルボキサミド； ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−５−（１−メチルエ
    チル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチル
    エステル； ［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５−エチルピロロ
    ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］カルバミン酸フェニルメ
    チルエステル； ５−（１−メチルエチル）−４−［［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダ
    ゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−
    ６−カルボン酸エチルエステル； ４−（ブチルアミノ）−５−エチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリ
    アジン−６−カルボン酸エチルエステル； ５−エチル−４−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［
    １，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル； ５−エチル−４−（４−モルホリニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］
    トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル； ５−エチル−４−［［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］アミ
    ノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエ
    ステル； ２−メチル−５−［［５−メチル−６−［３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾ
    ール−２−イル）プロポキシ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン
    −４−イル］アミノ］フェノール； １，３−ジヒドロ−３−［５−メトキシ−６−（フェニルメトキシ）ピロロ［
    ２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］−２Ｈ−インドール−２−
    オン； ５−エチル−４−［［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ］ピロロ［２，
    １−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル； ５−エチル−４−［［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ］ピロロ［２，
    １−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル； ５−エチル−４−［［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ］ピロロ［２，
    １−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル； ４−［（４−シアノ−３−ヒドロキシフェニル）アミノ］−５−メチルピロロ
    ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル； ４−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］−５−エチルピロロ［２，１−ｆ］
    ［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル； ４−［［（４−シアノシクロヘキシル）メチル］アミノ］−５−エチルピロロ
    ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル； ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５−（フェニルメチ
    ル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエ
    ステル； ５−（フェニルメチル）−４−［［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾ
    ール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６
    −カルボン酸エチルエステル； ４−［（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−（フェニルメ
    チル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチル
    エステル； ４−［［（４−ブロモフェニル）メチル］アミノ］−５−エチルピロロ［２，
    １−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル； ５−エチル−４−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］ピ
    ロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル
    ； Ｎ−（３−ブロモフェニル）−５−メチル−６−［３−（２Ｈ−１，２，３−
    トリアゾール−２−イル）プロポキシ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］ト
    リアジン−４−アミン； Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−６−［３−（２Ｈ
    −１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロポキシ］ピロロ［２，１−ｆ］［
    １，２，４］トリアジン−４−アミン； １，３−ジヒドロ−３−［５−メチル−６−［３−（２Ｈ−１，２，４−トリ
    アゾール−２−イル）プロポキシ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリア
    ジン−４−イル］−２Ｈ−インドール−２−オン； ５−エチル−４−［［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］アミノ］ピ
    ロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル
    ； ４−［［（３−ブロモフェニル）メチル］アミノ］−５−エチルピロロ［２，
    １−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル； ４−［［（２−ブロモフェニル）メチル］アミノ］−５−エチルピロロ［２，
    １−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル； ５−エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イ
    ンダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジ
    ン−６−カルボキサミド； ４−［（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−Ｎ−［３−（４−
    モルホリニル）プロピル］−５−プロピルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］
    トリアジン−６−カルボキサミド； ４−［（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−プロピル−Ｎ
    −［３−（１−ピロリジニル）プロピル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］
    トリアジン−６−カルボキサミド； Ｎ−（３−ブロモフェニル）−５−メチル−６−［３−（４−モルホリニル）
    プロピル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン； ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５−［３−（フェニ
    ルメトキシ）プロピル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−
    カルボン酸メチルエステル；および ４−［［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］
    ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルエステ
    ル からなる群から選ばれる請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる
    塩。
  3. 【請求項３】 請求項１に記載の化合物および医薬的に許容しうる担体から
    成る医薬組成物。
  4. 【請求項４】 請求項１に記載の化合物を、医薬的に許容しうる担体および
    抗癌剤または細胞毒剤と組合せ、固定用量で配合したことから成る医薬組成物。
  5. 【請求項５】 抗癌剤または細胞毒剤が、タモキシフェン、トレミフェン、
    ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン、酢酸メゲストロール、
    アナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール、エキセメスタン、フルタミド、
    ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン、酢酸ゴセレリン、ルプロリド、
    フィナステリド、ハーセプチン、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、シ
    トシン・アラビノシド、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダ
    ルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン、シスプラ
    チン、カルボプラチン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロ
    ホスファミド、イホスファミド、ニトロソウレア、チオテファン、ビンクリスチ
    ン、タキソール、タキソテレ、エトポシド、テニポシド、アムサクリン、イリノ
    テカン、トポテカンおよびエポチロンからなる群から選ばれる請求項４に記載の
    医薬組成物。
  6. 【請求項６】 抗脈管形成効果を生む方法であって、該効果を必要とする温
    血種に、抗脈管形成を生むのに有効量の請求項１に記載の化合物を投与すること
    から成る方法。
  7. 【請求項７】 脈管透過性減少効果を生む方法であって、該効果を必要とす
    る温血種に、脈管透過性を減少するのに有効量の請求項１に記載の化合物を投与
    することから成る方法。
  8. 【請求項８】 成長因子レセプタのたんぱくキナーゼ活性を阻害する方法で
    あって、該阻害を必要とする温血種に、たんぱくキナーゼ阻害に有効量の請求項
    １に記載の化合物を投与することから成る方法。
  9. 【請求項９】 成長因子レセプタのチロシン・キナーゼ活性を阻害する方法
    であって、該阻害を必要とする温血種に、チロシン・キナーゼ阻害に有効量の請
    求項１に記載の化合物を投与することから成る方法。
  10. 【請求項１０】 増殖性疾患を処置する方法であって、該処置を必要とする
    温血種に、治療上有効量の請求項３に記載の組成物を投与することから成る方法
    。
  11. 【請求項１１】 癌を処置する方法であって、該処置を必要とする温血種に
    、治療上有効量の請求項３に記載の組成物を投与することから成る方法。
  12. 【請求項１２】 炎症を処置する方法であって、該処置を必要とする温血種
    に、治療上有効量の請求項３に記載の組成物を投与することから成る方法。
  13. 【請求項１３】 自己免疫疾患を処置する方法であって、該処置を必要とす
    る哺乳動物種に、治療上有効量の請求項３に記載の組成物を投与することから成
    る方法。
  14. 【請求項１４】 増殖性疾患を処置する方法であって、該処置を必要とする
    温血種に、治療上有効量の請求項４に記載の組成物を投与することから成る方法
    。
  15. 【請求項１５】 癌を処置する方法であって、該処置を必要とする温血種に
    、治療上有効量の請求項４に記載の組成物を投与することから成る方法。
  16. 【請求項１６】 炎症を処置する方法であって、該処置を必要とする哺乳動
    物種に、治療上有効量の請求項４に記載の組成物を投与することから成る方法。
  17. 【請求項１７】 自己免疫疾患を処置する方法であって、該処置を必要とす
    る哺乳動物種に、治療上有効量の請求項４に記載の組成物を投与することから成
    る方法。
  18. 【請求項１８】 成長因子レセプタによるシグナル形質導入経路作用に関連
    する疾患を処置する方法であって、該処置を必要とする温血種に、治療上有効量
    の請求項１に記載の化合物を投与することから成る方法。
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