ES2328269T3 - Pirrolotriazinas como inhibires de quinasas. - Google Patents
Pirrolotriazinas como inhibires de quinasas. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2328269T3 ES2328269T3 ES06003602T ES06003602T ES2328269T3 ES 2328269 T3 ES2328269 T3 ES 2328269T3 ES 06003602 T ES06003602 T ES 06003602T ES 06003602 T ES06003602 T ES 06003602T ES 2328269 T3 ES2328269 T3 ES 2328269T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- baselineskip
- substituted
- compound
- mmol
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Virology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
Abstract
Un compuesto con la fórmula siguiente: ** ver fórmula** en la que R 1 es hidrógeno, CH3, OH, OCH3, SH, SCH3, OCOR 21 , SOR 22 , SO2R 23 , SO2NR 24 R 25 , CO2R 26 , CONR 27 R 28 , NH2, NR 29 SO2NR 30 R 31 , NR 32 SO2R 33 , NR 34 COR 35 , NR 36 CO2R 37 , NR 38 CONR 39 R 40 , halógeno, nitro, o ciano; R 2 y R 3 son, independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, aralquilo, aralquilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido, o cuando X es halo, nitro o ciano, R 2 está ausente o, cuando Y es halo, nitro o ciano, R 3 está ausente; X e Y son independientemente O, OCO, S, SO, SO 2, CO, CO 2, NR 10 , NR 11 CO, NR 12 CONR 13 , NR 14 CO 2, NR 15 SO 2, NR 16 SO2NR 17 , SO2NR 18 , CONR 19 , halógeno, nitro, ciano, o X o Y están ausentes; R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 , R 18 , R 19 , R 21 , R 24 , R 25 , R 26 , R 27 , R 28 , R 29 , R 30 , R 31 , R 32 , R 34 , R 35 , R 36 , R 38 , R 39 y R 40 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, o heterociclo sustituido; y R 22 , R 23 , R 33 y R 37 se seleccionan independientemente del grupo constituido por alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, o heterociclo sustituido; con la exclusión del compuesto con la fórmula: ** ver fórmula** en la que el término "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo sustituido por, uno a cuatro sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, alcoxi, oxo, alcanoilo, ariloxi, alcanoiloxi, amino, alquilamino, arilamino, aralquilamino, aminas disustituidas, alcanoilamino, aroilamino, aralcanoilamino, alcanoilamino sustituido, arilamino sustituido, aralcanoilamino sustituido, tiol, alquiltio, ariltio, aralquiltio, alquiltiono, ariltiono, aralquiltiono, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, sulfonamido, sulfonamido sustituido, nitro, ciano, carboxi, carbamilo, carbamilo sustituido, alcoxicarbonilo, arilo, arilo sustituido, guanidino y heterociclos; el término "arilo sustituido" se refiere a un grupo arilo sustituido por, uno a cuatro sustituyentes seleccionados entre alquilo, alquilo sustituido, halo, trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, amino, alquilamino, aralquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, ureido, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, carbamilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, ariltiono, arilsulfonilamina, ácido sulfónico, alquilsulfonilo, sulfonamido, ariloxi; el término "alquenilo sustituido" se refiere a un grupo alquenilo sustituido por, uno a dos sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, alquiltiono, alquilsulfonilo, sulfonamido, nitro, ciano, carboxi, carbamilo, carbamilo sustituido, guanidino, indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo; el término "alquinilo sustituido" se refiere a un grupo alquinilo sustituido por, un sustituyente seleccionado entre halo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, alquiltiono, alquilsulfonilo, sulfonamido, nitro, ciano, carboxi, carbamilo, carbamilo sustituido, guanidino y heterociclo; los términos "heterocíclico" y "heterociclo" se refieren a un grupo cíclico aromático o no aromático, insaturado o completamente saturado, opcionalmente sustituido, que es un sistema anular monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 11 miembros, o tricíclico de 10 a 15 miembros, que tiene al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene un átomo de carbono o heterociclos más pequeños seleccionados entre epóxidos y aziridinas; sustituyentes de heterocíclico y heterociclo incluyen uno o más grupos alquilo o aralquilo o uno o más grupos descritos anteriormente como sustituyentes para alquilo.
Description
Pirrolotriazinas como inhibidores de
quinasas.
La presente invención se refiere a precursores
clave para la preparación de compuestos que inhiben la actividad
tirosina quinasa de receptores de factores de crecimiento tales como
VEGFR-2, FGFR-1, PDGFR, HER1, y
HER2, haciéndolos útiles como agentes anticancerígenos. Los
compuestos también son útiles en el tratamiento de enfermedades,
distintas del cáncer, que están asociadas a las vías de transducción
de señales que operan a través de receptores de los factores de
crecimiento tales como VEGFR-2.
La angiogénesis normal desempeña un papel
importante en una variedad de procesos, incluyendo el desarrollo
embrionario, la curación de heridas, la obesidad y varios
componentes de la función reproductora femenina. La angiogénesis
patológica o no deseable se ha asociado a estados de enfermedad que
incluyen retinopatía diabética, psoriasis, cáncer, artritis
reumatoide, ateroma, sarcoma de Kaposi y hemangioma (Fan y col.,
1995, Trend Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman,
1995, Nature Medicine 1: 27-31). Se piensa que la
alteración de la permeabilidad vascular desempeña un papel, tanto
en procesos normales como patofisiológicos
(Cullinan-Bove y col., 1993, Endocrinology 133:
829-837; Senger y col., 1993 Cancer and Metastasis
Reviews, 12: 303-324).
Los receptores tirosina quinasa (RTKs) son
importantes en la transmisión de señales bioquímicas a través de la
membrana plasmática de las células. Estas moléculas transmembrana
constan de manera característica de un dominio de unión a un
ligando extracelular conectado a través de un segmento de la
membrana plasmática a un dominio tirosina quinasa intracelular. La
unión del ligando al receptor produce la estimulación de la
actividad tirosina quinasa asociada al receptor que da lugar a la
fosforilación de residuos tirosina tanto del receptor como de otras
proteínas intracelulares, que conduce a una variedad de respuestas
celulares. Hasta la fecha, se han identificado al menos 19
subfamilias de RTK distintas, definidas por homología en la
secuencia de aminoácidos. Una de estas subfamilias está constituida
actualmente por el receptor tirosina quinasa de tipo fms, el Flt o
Flt1 (VEGFR-1), el receptor que contiene el dominio
del inserto quinasa, el KDR (también denominado
Flk-1 o VEGFR-2), y otro receptor
tirosina quinasa de tipo fms, el Flt4 (VEGFR-3). Se
ha demostrado que dos de estos RTKs relacionados, el Flt y el KDR,
se unen al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) con una
afinidad elevada (De Vries y col., 1992, Science 255:
989-991; Terman y col., 1992, Biochem. Biophys. Res.
Comm. 1992, 187: 1579-1586). La unión del VEGF a
estos receptores expresados en células heterólogas se ha asociado a
cambios en el estado de fosforilación de la tirosina de proteínas
celulares y flujos de calcio. Se ha identificado que el VEGF, junto
con el factor de crecimiento de fibroblastos ácido y básico (aFGF y
bFGF), tiene actividad promotora del crecimiento celular endotelial
in vitro. En virtud de la expresión restringida de sus
receptores, la actividad de factor de crecimiento del VEGF, en
contraste con la de los FGFs, es relativamente específica hacia
células endoteliales. Evidencias recientes indican que el VEGF es un
estimulador importante tanto de la angiogénesis normal y patológica
(Jakeman y col., 1993, Endocrinology, 133: 848-859;
Kolch y col., 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36:
139-155) como de la permeabilidad vascular (Connolly
y col., 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024).
Patil y col., 1994, J. Heterocyclic Chem.) 31:
781-786 se refiere a la reacción de congéneres de
metoxi-1,2,4-triazina de purinas de
ácidos nucleicos a través de la N-aminación de
pirroles 2-sustituidos.
La patente de EE.UU. 5.686.457 A y el documento
EP 0 795 556 A se refieren a derivados de
7H-pirrolo[2,3d]pirimidina
4-sustituidos que son útiles como inhibidores de
tirosina quinasas.
El documento WO 98/08847 A se refiere a
derivados 6,5-hetero-biciclicos
sustituidos, incluyendo una estructura
pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina que
presenta actividad como antagonistas del factor de liberación de
corticotropina CRF (CRH).
Borzilleri y col., 2005, J. Med. Chem., 48:
3991-4008 se refiere a
4-(2,4-difluoro-5-(metoxicarbamoil)fenil-amino)pirrolo[2,1-f][1,24]triazinas
sustituidas como inhibidores de la actividad tirosina quinasa de
los receptores de factores de crecimiento VEGFR-2 y
FGFR-1.
En adultos, las células endoteliales tienen un
índice de proliferación bajo, excepto en casos de remodelación
tisular, tales como curación de heridas y el ciclo reproductivo
femenino, y la adipogénesis. No obstante, en estados patológicos
tales como cáncer, enfermedades vasculares hereditarias,
endometriosis, psoriasis, artritis, retinopatías y ateroesclerosis,
las células endoteliales proliferan activamente y se organizan en
vasos sanguíneos. Tras la exposición a estímulos angiogénicos con
factores de crecimiento tales como el VEGF y el bFGF, las células
endoteliales vuelven a entrar en el ciclo celular, proliferan,
migran y se organizan en una red tridimensional. La capacidad de
los tumores para expandirse y metastatizar depende de la formación
de esta red vascular.
La unión del VEGF o el bFGF a su receptor
correspondiente da como resultado la dimerización, autofosforilación
sobre residuos tirosina y activación enzimática. Estos residuos
fosfotirosina sirven como sitios de "acoplamiento" para
moléculas de señalización aguas abajo específicas y la activación
enzimática da como resultado la proliferación de las células
endoteliales. La interrupción de estas vías inhibiría la
proliferación de las células endoteliales. La interrupción de la
vía del FGFR-1 también afectaría a la proliferación
de células tumorales puesto que esta quinasa está activa en muchos
tipos tumorales, además de en células endoteliales en proliferación.
Por último, evidencias recientes también sugieren que la
interrupción de la señalización del VEGF inhibe la migración de las
células endoteliales, un proceso crítico en la formación de la red
vascular.
La sobreexpresión y activación del
VEGFR-2 y FGFR-1 en la vasculatura
asociada a tumores ha sugerido un papel para estas moléculas en la
angiogénesis tumoral. La angiogénesis y el posterior crecimiento
tumoral se inhiben con anticuerpos dirigidos contra el ligando VEGF
y los receptores del VEGF, y por receptores VEGFR-2
solubles truncados (que carecen de una secuencia transmembrana y
del dominio quinasa citoplasmático). Las mutaciones dominantes
introducidas en el VEGFR-2 o FGFR-1
que producen una pérdida de la actividad enzimática inhiben el
crecimiento tumoral in vivo. El direccionamiento antisentido
de estos receptores o de sus ligandos cognados también inhibe la
angiogénesis y el crecimiento tumoral. Evidencias recientes han
elucidado, en parte, los requerimientos temporales de estos
receptores en el crecimiento tumoral. Parece que la señalización del
VEGF es crítica en el crecimiento temprano del tumor y el bFGF es
más importante en un momento posterior asociado a la expansión del
tumor.
Otros RTKs tales como el HER1 y HER2 están
implicados en la proliferación celular y se han asociado a
enfermedades tales como la psoriasis y el cáncer. La interrupción
de la transducción de señales por inhibición de estas quinasas
tendría un efecto antiproliferativo y terapéutico.
La presente invención se resume mediante los
siguientes artículos:
1. Un compuesto con la fórmula siguiente:
en la
que:
R^{1} es hidrógeno, CH_{3}, OH, OCH_{3},
SH, SCH_{3}, OCOR^{21}, SOR^{22}, SO_{2}R^{23},
SO_{2}NR^{24}R^{25}, CO_{2}R^{26}, CONR^{27}R^{28},
NH_{2}, NR^{29}SO_{2}R^{30}R^{31},
NR^{32}SO_{2}R^{33}, NR^{34}COR^{35},
NR^{36}CO_{2}R^{37}, NR^{38}CONR^{39}R^{40}, halógeno,
nitro, o ciano;
R^{2} y R^{3} son independientemente
hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo
sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo
sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, aralquilo,
aralquilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo
sustituido, para cuando X es halo, nitro o ciano, R^{2} está
ausente o, cuando Y es halo, nitro o ciano, R^{3} está
ausente;
X e Y son independientemente O, OCO, S, SO,
SO_{2}, CO, CO_{2}, NR^{10}, NR^{11}CO,
NR^{12}CONR^{13}, NR^{14}CO_{2}, NR^{15}SO_{2},
NR^{16}SO_{2}NR^{17}, SO_{2}NR^{18}, CONR^{19},
halógeno, nitro, ciano, o X o Y están ausentes;
R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13},
R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19},
R^{21}, R^{24}, R^{25}, R^{26}, R^{27}, R^{28},
R^{29}, R^{30}, R^{31}, R^{32}, R^{34}, R^{35},
R^{36}, R^{38}, R^{39} y R^{40} se seleccionan
independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo,
alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, o
heterociclo sustituido; y
R^{22}, R^{23}, R^{33} y R^{37} se
seleccionan independientemente del grupo constituido por alquilo,
alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, o
heterociclo sustituido; con la exclusión del compuesto con la
fórmula:
en la que el término "alquilo
sustituido" se refiere a un grupo alquilo sustituido por, uno a
cuatro sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, alcoxi,
oxo, alcanoilo, ariloxi, alcanoiloxi, amino, alquilamino, arilamino,
aralquilamino, aminas disustituidas, alcanoilamino, aroilamino,
aralcanoilamino, alcanoilamino sustituido, arilamino sustituido,
aralcanoilamino sustituido, tiol, alquiltio, ariltio, aralquiltio,
alquiltiono, ariltiono, aralquiltiono, alquilsulfonilo,
arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, sulfonamido, sulfonamido
sustituido, nitro, ciano, carboxi, carbamilo, carbamilo sustituido,
alcoxicarbonilo, arilo, arilo sustituido, guanidino y
heterociclos;
el término "arilo sustituido" se refiere a
un grupo arilo sustituido por, uno a cuatro sustituyentes
seleccionados entre alquilo, alquilo sustituido, halo,
trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo,
alcanoiloxi, amino, alquilamino, aralquilamino, dialquilamino,
alcanoilamino, tiol, alquiltio, ureido, nitro, ciano, carboxi,
carboxialquilo, carbamilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, ariltiono,
arilsulfonilamina, ácido sulfónico, alquilsulfonilo, sulfonamido,
ariloxi;
el término "alquenilo sustituido" se
refiere a un grupo alquenilo sustituido por, uno a dos sustituyentes
seleccionados entre halo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi,
amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio,
alquiltiono, alquilsulfonilo, sulfonamido, nitro, ciano, carboxi,
carbamilo, carbamilo sustituido, guanidino, indolilo, imidazolilo,
furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo;
el término "alquinilo sustituido" se
refiere a un grupo alquinilo sustituido por, un sustituyente
seleccionado entre halo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi,
amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio,
alquiltiono, alquilsulfonilo, sulfonamido, nitro, ciano, carboxi,
carbamilo, carbamilo sustituido, guanidino y heterociclo;
los términos "heterocíclico" y
"heterociclo" se refieren a un grupo cíclico aromático o no
aromático, insaturado o completamente saturado, opcionalmente
sustituido, que es un sistema anular monocíclico de 4 a 7 miembros,
bicíclico de 7 a 11 miembros, o tricíclico de 10 a 15 miembros, que
tiene al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene un
átomo de carbono o heterociclos más pequeños seleccionados entre
epóxidos y aziridinas;
sustituyentes de heterocíclico y heterociclo
incluyen uno o más grupos alquilo o aralquilo o uno o más grupos
descritos anteriormente como sustituyentes para alquilo.
2. El compuesto del artículo 1, en la que X es
CO_{2}.
3. El compuesto del artículo 1, en la que
R^{2} es alquilo C_{1-4}.
4. El compuesto del artículo 1, en la que
R^{3} es alquilo C_{1-4}.
5. El compuesto del artículo 1, en la que Y está
ausente.
Con los compuestos de la presente invención, se
pueden preparar compuestos con la fórmula I,
que también se describen en el
presente documento. Los compuestos con la fórmula I, sus
enantiómeros, diasterómeros, y sus sales, profármacos y solvatos
farmacéuticamente aceptables inhiben la actividad tirosina quinasa
de receptores de factores de crecimiento tales como
VEGFR-2. En la fórmula I y a lo largo de esta
memoria descriptiva, los símbolos anteriores se definen como para
la fórmula Ia anterior y además: Z se selecciona entre O, S, N, o
CR^{20};
R^{4} y R^{5} son independientemente
hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido,
heterociclo, heterociclo sustituido, aralquilo, aralquilo
sustituido, o R^{4} y R^{5} pueden formar juntos un anillo
monocíclico carbocíclico o heterocíclico, saturado o insaturado, de
5-7 miembros opcionalmente sustituido, o un anillo
bicíclico carbocíclico o heterocíclico, saturado o insaturado, de
7-11 miembros opcionalmente sustituido, excepto
cuando Z es O o S, R^{5} está ausente, o cuando Z es nitrógeno,
R^{4} y R^{5} ambos no son hidrógeno;
R^{6} es H, alquilo, alquilo sustituido, arilo
sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, NR^{7}R^{8},
OR^{9} o halógeno;
R^{7}, R^{8}, y R^{9} se seleccionan
independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo,
alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, o
heterociclo sustituido; y
R^{20} se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno, alquilo inferior o alquilo sustituido, o R^{20} está
ausente si el carbono al que está unido es parte de un anillo arilo
o heteroarilo insaturado; con la exclusión del ácido
trimetil-2,4-bis(dimetilamino)pirrolo[2,1-f]-1,2,4-triazin-5,6,7,-tricarboxílico
y
2-dimetil-amino-pirrolo-[2,1-f]-1,2,4-triazinas
sustituidas en la posición 4 por piperidino, morfolino,
4-bencil-piperacino y
N-4'-acetilfenilpiperacino,
butilamino, etoxi, fenoxi, OH, SH o SCH_{3}; y
con la condición de que:
a. R^{2} no puede ser hidrógeno si X es SO,
SO_{2}, NR^{13}CO_{2}, o NR^{14}SO_{2}
b. R^{3} no puede ser hidrógeno si Y es SO,
SO_{2}, NR^{13}CO_{2}, o NR^{14}SO_{2}.
A continuación se listan definiciones de
diversos términos usados para describir esta invención. Estas
definiciones se aplican a los términos como se usan a lo largo de
esta memoria descriptiva, a menos que se limite de otra forma en
ejemplos específicos, ya sea individualmente o como parte de un
grupo más grande.
El término "alquilo" se refiere a grupos
hidrocarbonados no sustituidos de cadena lineal o ramificada de 1 a
20 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 7 átomos de carbono. La
expresión "alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo no
sustituidos de 1 a 4 átomos de carbono.
El término "alquilo sustituido" se refiere
a un grupo alquilo sustituido con, por ejemplo, uno a cuatro
sustituyentes, tales como, halo, hidroxi, alcoxi, oxo, alcanoilo,
ariloxi, alcanoiloxi, amino, alquilamino, arilamino, aralquilamino,
aminas disustituidas en las que los 2 sustituyentes de amino se
seleccionan entre alquilo, arilo o aralquilo; alcanoilamino,
aroilamino, aralcanoilamino, alcanoilamino sustituido, arilamino
sustituido, aralcanoilamino sustituido, tiol, alquiltio, ariltio,
aralquiltio, alquiltiono, ariltiono, aralquiltiono, alquilsulfonilo,
arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, sulfonamido, por ejemplo,
SO_{2}NH_{2}, sulfonamido sustituido, nitro, ciano, carboxi,
carbamilo, por ejemplo, CONH_{2}, carbamilo sustituido, por
ejemplo, CONH-alquilo, CONH-arilo,
CONH-aralquilo o casos en los que hay dos
sustituyentes sobre el nitrógeno seleccionados entre alquilo, arilo
o aralquilo; alcoxicarbonilo, arilo, arilo sustituido, guanidino y
heterociclos, tales como, indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo,
tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo y similares. Donde se
indique anteriormente que el sustituyente está adicionalmente
sustituido, lo estará con alquilo, alcoxi, arilo o aralquilo.
El término "halógeno" o "halo" se
refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "arilo" se refiere a grupos
hidrocarbonados aromáticos monocíclicos o bicíclicos que tienen de
6 a 12 átomos de carbono en la fracción anular, tales como fenilo,
naftilo, grupos bifenilo y difenilo, cada uno de los cuales puede
estar sustituido.
El término "aralquilo" se refiere a un
grupo arilo unido directamente a través de un grupo alquilo, tal
como bencilo.
El término "arilo sustituido" se refiere a
un grupo arilo sustituido con, por ejemplo, uno a cuatro
sustituyentes tales como alquilo, alquilo sustituido, halo,
trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo,
alcanoiloxi, amino, alquilamino, aralquilamino, dialquilamino,
alcanoilamino, tiol, alquiltio, ureido, nitro, ciano, carboxi,
carboxialquilo, carbamilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, ariltiono,
arilsulfonilamina, ácido sulfónico, alquilsulfonilo, sulfonamido,
ariloxi y similares. El sustituyente puede estar adicionalmente
sustituido por hidroxi, alquilo, alcoxi, arilo, arilo sustituido,
sustituido alquilo o aralquilo.
El término "heteroarilo" se refiere a un
grupo aromático opcionalmente sustituido, por ejemplo, que es un
sistema anular monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 11
miembros, o tricíclico de 10 a 15 miembros, que tiene al menos un
heteroátomo y al menos un anillo que contiene un átomo de carbono,
por ejemplo, piridina, tetrazol, indazol.
El término "alquenilo" se refiere a grupos
hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada de 2 a 20 átomos de
carbono, preferentemente de 2 a 15 átomos de carbono, y más
preferentemente de 2 a 8 átomos de carbono, que tienen de uno a
cuatro dobles enlaces.
El término "alquenilo sustituido" se
refiere a un grupo alquenilo sustituido con, por ejemplo, uno a dos
sustituyentes, tales como, halo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo,
alcanoiloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino,
tiol, alquiltio, alquiltiono, alquilsulfonilo, sulfonamido, nitro,
ciano, carboxi, carbamilo, carbamilo sustituido, guanidino,
indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo,
piridilo, pirimidilo y similares.
El término "alquinilo" se refiere a grupos
hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada de 2 a 20 átomos de
carbono, preferentemente de 2 a 15 átomos de carbono, y más
preferentemente de 2 a 8 átomos de carbono, que tienen de uno a
cuatro triples enlaces.
El término "alquinilo sustituido" se
refiere a un grupo alquinilo sustituido con, por ejemplo, un
sustituyente, tal como, halo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo,
alcanoiloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino,
tiol, alquiltio, alquiltiono, alquilsulfonilo, sulfonamido, nitro,
ciano, carboxi, carbamilo, carbamilo sustituido, guanidino y
heterociclo, por ejemplo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo,
pirrolidilo, piridilo, pirimidilo y similares.
El término "cicloalquilo" se refiere a
sistemas anulares hidrocarbonados cíclicos saturados opcionalmente
sustituidos, que contienen preferentemente de 1 a 3 anillos y de 3 a
7 carbonos por anillo que pueden estar adicionalmente fusionados
con un anillo carbocíclico C_{3}-C_{7}
insaturado. Grupos ejemplares incluyen ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo,
ciclododecilo, y adamantilo. Sustituyentes ejemplares incluyen uno
o más grupos alquilo como se ha descrito anteriormente, o uno o más
grupos descritos anteriormente como sustituyentes alquilo.
Los términos "heterocíclico" y
"heterociclo" se refieren a un grupo cíclico aromático o no
aromático, insaturado o completamente saturado, opcionalmente
sustituido, por ejemplo, que es un sistema anular monocíclico de 4
a 7 miembros, bicíclico de 7 a 11 miembros, o tricíclico de 10 a 15
miembros, que tiene al menos un heteroátomo en al menos un anillo
que contiene un átomo de carbono. Cada anillo del grupo
heterocíclico que contiene un heteroátomo que puede tener 1, 2 ó 3
heteroátomos seleccionados entre átomos de nitrógeno, átomos de
oxígeno y átomos de azufre, en el que los heteroátomos de nitrógeno
y azufre también pueden estar opcionalmente oxidados y los
heteroátomos de nitrógeno también pueden estar opcionalmente
cuaternizadados. El grupo heterocíclico puede estar unido a
cualquier heteroátomo o átomo de carbono.
Grupos heterocíclicos monocíclicos ejemplares
incluyen pirrolidinilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, oxetanilo,
pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo,
oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo,
tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo,
tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo,
piperacinilo, 2-oxopiperacinilo,
2-oxopiperidinilo,
2-oxopirrolidinilo, 2-oxazepinilo,
azepinilo, 4-piperidonilo, piridilo,
N-oxo-piridilo, piracinilo,
pirimidinilo, piridacinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo,
tiamorfolinilo, tiamorfolinilsulfóxido, tiamorfolinilsulfona,
1,3-dioxolano y
tetrahidro-1,1-dioxotienilo,
dioxanilo, isotiazolidinilo, tietanilo, tiiranilo, triazinilo, y
triazolilo, y similares.
Grupos heterocíclicos bicíclicos ejemplares
incluyen
2,3-dihidro-2-oxo-1H-indolilo,
benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinuclidinilo,
quinolinilo, quinolinil-N-óxido,
tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo,
benzopiranilo, indolicinilo, benzofurilo, cromonilo, coumarinilo,
cinnolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo,
furopiridinilo (tales como
furo[2,3-c]piridinilo,
furo[3,1-b]piridinilo o
furo[2,3-b]piridinilo),
dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo (tales como
3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo),
bencisotiazolilo, bencisoxazolilo, benzodiacinilo, benzofurazanilo,
benzotiopiranilo, benzotriazolilo, benzopirazolilo,
dihidrobenzofurilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzotiopiranilo,
dihidrobenzotiopiranilsulfona, dihidrobenzopiranilo, indolinilo,
isocromanilo, isoindolinilo, naftiridinilo, ftalacinilo,
piperonilo, purinilo, piridopiridilo, quinazolinilo,
tetrahidroquinolinilo, tienofurilo, tienopiridilo, tienotienilo, y
similares.
Sustituyentes ejemplares incluyen uno o más
grupos alquilo o aralquilo como se ha descrito anteriormente o uno
o más grupos descritos anteriormente como sustituyentes alquilo.
También se incluyen heterociclos más pequeños, tales como, epóxidos
y aziridinas.
El término "heteroátomos" incluirá oxígeno,
azufre y nitrógeno.
Los compuestos con la fórmula I pueden formar
sales. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (es
decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque también son
útiles otras sales, por ejemplo, en el aislamiento o la
purificación de estos compuestos.
Los compuestos con la fórmula I pueden formar
sales con metales alcalinos tales como sodio, potasio y litio, con
metales alcalino-térreos tales como calcio y
magnesio, con bases orgánicas tales como diciclohexilamina,
tributilamina, piridina y aminoácidos tales como arginina, lisina y
similares. Esas sales se pueden formar como sabrán aquellos
expertos en la materia.
Los compuestos con la fórmula I pueden formar
sales con una variedad de ácidos orgánicos e inorgánicos. Esas
sales incluyen aquéllas formadas con cloruro de hidrógeno, bromuro
de hidrógeno, ácido metanosulfónico, ácido sulfúrico, ácido
acético, ácido tricloroacético, ácido oxálico, ácido maléico, ácido
bencenosulfónico, ácido toluensulfónico y diversos otros (por
ejemplo, nitratos, fosfatos, boratos, tartratos, citratos,
succinatos, benzoatos, ascorbatos, salicilatos y similares). Dichas
sales se pueden formar como sabrán aquellos expertos en la
materia.
Además, se pueden formar iones bipolares
("sales internas").
Están contemplados todos los esteroisómeros de
los compuestos de la presente invención, ya sea en forma de mezcla
o en forma pura o sustancialmente pura. La definición de los
compuestos según la invención abarca todos los posibles
esteroisómeros y sus mezclas. Muy particularmente abarca las formas
racémicas y los isómeros ópticos aislados que tienen la actividad
especificada. Las formas racémicas se pueden resolver mediante
procedimientos físicos, tales como, por ejemplo, cristalización
fraccionada, separación o cristalización de derivados
diastereoméricos o separación por cromatografía quiral en columna.
Los isómeros ópticos individuales se pueden obtener a partir de los
racematos mediante procedimientos convencionales, tales como, por
ejemplo, formación de sales con un ácido ópticamente activo seguido
de cristalización.
Los compuestos con la fórmula I también pueden
tener forma de profármacos. Cualquier compuesto que se convierta
in vivo para dar el agente bioactivo (es decir, el compuesto
para las fórmulas I) es un profármaco.
Diversas formas de profármacos son muy conocidas
en la materia. Para ejemplos de esos derivados de profármacos,
véase:
a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard,
(Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, Vol. 42, p.
309-396, editado por K. Widder, y col. (Acamedic
Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development,
editado por Krosgaard-Larsen y H. Bundgaard,
Capítulo 5, "Design and Application of Prodrugs," por H.
Bundgaard, p. 113-191 (1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews,
8-, 1-38 (1992);
Además se debe entender que los solvatos (por
ejemplo, hidratos) de los compuestos con la fórmula I se pueden
obtener mediante procedimientos de solvatación conocidos de forma
general en la técnica.
La presente invención se basa en el
descubrimiento de que ciertas pirrolotriazinas son inhibidores de
proteína quinasas. Más específicamente, inhiben los efectos del
VEGF, una propiedad valiosa en el tratamiento de estados
patológicos asociados a angiogénesis y/o permeabilidad vascular
incrementada tales como cáncer. Una composición farmacéutica de un
compuesto con la fórmula I, o una de sus sales o hidratos
farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente
aceptable se puede usar en el tratamiento de un trastorno
hiperproliferativo en un mamífero. En particular, dicha composición
farmacéutica se espera que inhiba el crecimiento de aquellos
tumores sólidos primarios y recurrentes asociados al VEGF,
especialmente aquellos tumores que dependen significativamente del
VEGF para su crecimiento y expansión, incluyendo por ejemplo,
cánceres de vejiga, células escamosas, cabeza, colorrectal,
esofágico, ginecológico (tal como de ovario), páncreas, mama,
próstata, pulmón, vulva, piel, cerebro, tracto genitourinario,
sistema linfático (tal como tiroides), estómago, laringe y pulmón.
Esos compuestos representados mediante la fórmula I también son
útiles en el tratamiento de trastornos no cancerosos tales como la
diabetes, retinopatía diabética, psoriasis, artritis reumatoide,
obesidad, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y
crónicas (incluyendo glomerulonefritis proliferativa y enfermedad
renal inducida por diabetes), ateroma, restenosis arterial,
enfermedades autoinmunitarias, inflamación aguda y enfermedades
oculares con proliferación de los vasos de la retina, retinopatía
diabética, retinopatía del recién nacido prematuro y degeneración
macular o en la prevención de la implantación del blastocito en un
mamífero, tratamiento de la ateroesclerosis, eccema, escleroderma,
hemangioma. Los compuestos con la fórmula I poseen una buena
actividad contra el receptor tirosina quinasa del VEGF aunque
poseen alguna actividad contra otras tirosina quinasas.
Así, en el presente documento también se
describe el uso de un compuesto con la fórmula I, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables en la fabricación de un medicamento
para su uso en la producción de un efecto antiangiogénico y/o
reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre
caliente tal como un ser humano, así como un procedimiento para
producir un efecto antangiogénico y/o reductor de la permeabilidad
vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, en
necesidad de ese tratamiento que comprende la administración a
dicho animal de una cantidad eficaz de un compuesto con la fórmula I
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como se ha definido
anteriormente en el presente documento.
Los compuestos con la fórmula I también inhiben
otros receptores tirosina quinasas incluyendo el HER1 y HER2 y, por
tanto, son útiles en el tratamiento de trastornos proliferativos
tales como psoriasis y cáncer. Se ha demostrado que el receptor
quinasa HER1 se expresa y se activa en muchos tumores sólidos
incluyendo cáncer de pulmón de células no pequeñas, colorrectal y
cáncer de mama. De manera similar, se ha demostrado que el receptor
quinasa HER2 se sobre-expresa en cáncer de mama,
ovario, pulmón y gástrico. Los anticuerpos monoclonales que regulan
por disminución la abundancia del receptor HER2 o inhiben la
señalización mediante el receptor HER1 han demostrado su eficacia
antitumoral en estudios preclínicos y clínicos. Por tanto se espera
que los inhibidores de las quinasas del HER1 y HER2 tengan eficacia
en el tratamiento de tumores que dependen de la señalización de
cualquiera de los dos receptores. La capacidad de estos compuestos
para inhibir el HER1 se añade a su uso como agentes
antiangiogénicos. Véanse los siguientes documentos y referencias
allí citadas: Cobleigh, M. A., Vogel, C. L., Tripathy, D., Robert,
N. J., Scholl, S., Fehenbacher, L., Wolter, J. M., Paton, V., Shak,
S., Lieberman, G., y Slamon, D. J., "Multinational study of the
efficacy and safety of humanized anti-HER2
monoclonal antibody in women who have
HER2-overexpressing metastatic breast cancer that
has progressed after chemotherapy for metastatic disease", J. of
Clin. Oncol. 17(9), p. 2639-2648 (1999);
Baselga, J., Pfister, D., Cooper, M. R., Cohen, R., Burtness, B.,
Bos, M., D'Andrea, G., Seidman, A., Norton, L., Gunnett, K., Falcey,
J., Anderson, V., Waksal, H., y Mendelsohn, J., "Phase I studies
of anti-epidermal growth factor receptor chimeric
antibody C225 alone and in combination with cisplatin", J. Clin.
Oncol. 18(4), p. 904-914 (2000).
Además, los compuestos con la fórmula I se
pueden usar como contraceptivos en mamíferos.
El tratamiento antiproliferativo,
antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular definido
anteriormente en el presente documento se puede aplicar como única
terapia o puede involucrar, además de un compuesto con la fórmula
I, una o más de otras sustancias y/o tratamientos. Ese tratamiento
conjunto se puede llevar a cabo por medio de la administración
simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales
del tratamiento. Los compuestos con la fórmula I también pueden ser
útiles en combinación con agentes y tratamientos anticancerígenos y
citotóxicos conocidos; incluyendo radiación. Si se formulan como una
dosis fija, esos productos de combinación emplean los compuestos
con la fórmula I dentro del intervalo de dosificación descrito a
continuación, y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de
su intervalo de dosificación aprobado. Los compuestos con la
fórmula I se pueden usar secuencialmente con agentes y tratamientos
anticancerígenos y citotóxicos conocidos, incluyendo radiación
cuando no sea apropiada una formulación de combinación.
En el campo de la oncología médica es práctica
habitual usar una combinación de diferentes formas de tratamiento
para tratar a cada paciente con cáncer. En oncología médica el
otro(s) componente(s) de ese tratamiento conjunto,
además del tratamiento antiproliferativo, antiangiogénico y/o
reductor de la permeabilidad vascular definido anteriormente en el
presente documento, puede ser: cirugía, radioterapia o
quimioterapia. Esa quimioterapia puede cubrir tres categorías
principales de agente terapéutico:
(i) agentes antiangiogénicos que funcionan
mediante mecanismos diferentes de aquellos definidos anteriormente
(por ejemplo, linomida, inhibidores de la función \alphav\beta3
integrina, arigiostatina, razoxin);
(ii) agentes citostáticos tales como
antiestrógenos (por ejemplo tamoxifen, toremifen, raloxifeno,
droloxifeno, yodoxifeno), progestógenos (por ejemplo, acetato de
megestrol), inhibidores de la aromatasa (por ejemplo, anastrozol,
letrazol, borazol, exemestano), anti-hormonas,
antiprogestógenos, antiandrógenos (por ejemplo, flutamida,
nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona), agonistas y
antagonistas de la LHRH (por ejemplo, acetato de goserelina,
luprolida), inhibidores de la testosterona
5\alpha-dihidroreductasa (por ejemplo,
finasterida), inhibidores de la farnesiltransferasa, agentes
anti-invasivos (por ejemplo, inhibidores de la
metaloproteinasa como marimastat e inhibidores de la función
receptora del activador de plasminógeno uroquinasa) e inhibidores
de la función factor de crecimiento, (esos factores de crecimiento
incluyen, por ejemplo, EGF, FGF, factor de crecimiento derivado de
plaquetas y factor de crecimiento de hepatocitos, esos inhibidores
incluyen anticuerpos contra el factor de crecimiento, anticuerpos
contra el receptor de factores de crecimiento, inhibidores de la
tirosina quinasa e inhibidores de la serina/treonina quinasa); y
(iii) fármacos
antiproliferativos/anti-neoplásicos y sus
combinaciones, como se usan en oncología médica, tales como
antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos como el metotrexato,
fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo, análogos de
purina y adenosina, arabinósido de citosina); antibióticos
antitumorales intercalantes (por ejemplo, antraciclinas como
doxorubicina, daunomicina, epirubicina e idarubicina,
mitomicina-C, dactinomicina, mitramicina);
derivados del platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino);
agentes alquilantes (por ejemplo, mostaza de nitrógeno, melfalano,
clorambucilo, busulfano, ciclofosfamida, ifosfamida nitrosoureas,
tiotefano); agentes anti-mitóticos (por ejemplo,
alcaloides de la vinca como vincristina y taxoides como el taxol,
taxotere y nuevos agentes de microtúbulos como análogos de
epotilona, análogos de discodermolida, y análogos de eleuterobin);
inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas
como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán); inhibidores del
ciclo celular (por ejemplo, flavopiridoles); y modificadores de la
respuesta biológica.
Como se ha indicado anteriormente, los
compuestos con la fórmula I tienen interés por sus efectos
antiangiogénicos y/o reductores de la permeabilidad vascular. Se
espera que estos compuestos sean útiles en un amplio intervalo de
estados patológicos incluyendo cáncer, diabetes, psoriasis, artritis
reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, obesidad, neuropatías
agudas y crónicas, ateroma, restenosis arterial, enfermedades
autoinmunitarias, inflamación aguda y enfermedades oculares
asociadas a proliferación de los vasos de la retina tales como
retinopatía diabética.
Más específicamente, los compuestos con la
fórmula I son útiles en el tratamiento de una variedad de cánceres,
incluyendo (pero no limitado a) los siguientes:
- carcinoma, incluyendo el de vejiga, mama,
colon, riñón, hígado, pulmón, incluyendo cáncer de pulmón de células
pequeñas, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago,
cérvix, tiroides, próstata, y piel, incluyendo carcinoma de células
escamosas;
- tumores hematopoyéticos del linaje linfoide,
incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia
linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T,
linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma de células
pilosas y linfoma de Burkitt;
- tumores hematopoyéticos del linaje mieloide,
incluyendo leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome
mielodisplásico y leucemia promielocítica;
- tumores de origen mesenquimal, incluyendo
fibrosarcoma y rabdomiosarcoma;
- tumores del sistema nervioso central y
periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y
schwannomas y
- otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma,
teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentoso,
queratoacantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de
Kaposi.
Debido al papel clave de las quinasas en la
regulación de la proliferación celular en general, los inhibidores
podrían actuar como agentes citostáticos reversibles que pueden ser
útiles en el tratamiento de cualquier proceso patológico que se
caracterice por una proliferación celular anormal, por ejemplo,
hiperplasia prostática benigna, poliposis adenomatosa familiar,
neuro-fibromatosis, aterosclerosis, fibrosis
pulmonar, artritis, psoriasis, glomerulonefritis, restenosis tras
angioplastia o cirugía vascular, formación de cicatrices
hipertróficas, enfermedad inflamatoria del intestino; rechazo del
trasplante, choque endotóxico, e infecciones fúngicas.
Los compuestos con la fórmula I pueden inducir o
inhibir la apoptosis. La respuesta apoptótica es aberrante en una
variedad de enfermedades humanas. Los compuestos con la fórmula I,
como moduladores de la apoptosis, serán útiles en el tratamiento
del cáncer (incluyendo, pero no limitado a aquellos tipos
mencionados anteriormente), infecciones víricas (incluyendo pero no
limitado a herpevirus, virus de la viruela, virus de
Epstein-Barr, virus de Sindbis y adenovirus),
prevención del sida en personas infectadas con el VIH, enfermedades
autoinmunitarias (incluyendo pero no limitado a lupus eritematoso
sistémico, glomerulonefritis autoinmunitaria, artritis reumatoide,
psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, y diabetes
mellitus autoinmunitaria), enfermedades neurodegenerativas
(incluyendo, pero no limitado a la enfermedad de Alzheimer, demencia
relacionada con el sida, enfermedad de Parkinson, esclerosis
lateral amiotrófica, retinitis pigmentosa, atrofia muscular espinal
y degeneración cerebelosa), síndromes mielodisplásicos, anemia
aplásica, lesión isquémica asociada a infartos de miocardio, lesión
de isquemia y reperfusión, arritmias, aterosclerosis, enfermedades
hepáticas relacionadas con el alcohol o inducidas por una toxina,
enfermedades hematológicas (incluyendo pero no limitado a la anemia
crónica y anemia aplásica), enfermedades degenerativas del sistema
musculoesquelético (incluyendo pero no limitado a la osteoporosis y
la artritis), rinosinusitis sensible a la aspirina, fibrosis
quística, esclerosis múltiple, enfermedades renales y dolor por
cáncer.
Los compuestos con la fórmula I son
especialmente útiles en el tratamiento de tumores que tienen una
incidencia elevada de actividad tirosina quinasa, tales como
tumores de colon, pulmón, y pancreáticos. Con la administración de
una composición (o una combinación) de los compuestos con la fórmula
I, se reduce el desarrollo de tumores en un hospedador
mamífero.
Los compuestos con la fórmula I también pueden
ser útiles en el tratamiento de enfermedades distintas al cáncer
que pueden estar asociadas a las vías de transducción de señales que
operan a través de los receptores de factores de crecimiento tales
como VEGFR-2.
Los compuestos con la fórmula I se pueden
formular con un vehículo o un diluyente farmacéutico para la
administración por vía oral, intravenosa o subcutánea. La
composición farmacéutica se puede formular de una manera clásica
usando vehículos, diluyentes y aditivos, sólidos o líquidos,
apropiados para el modo de administración deseado. Oralmente, los
compuestos se pueden administrar en forma de comprimidos, cápsulas,
gránulos, polvos y similares. Los compuestos se pueden administrar
en un intervalo de dosificaciones de 0,05 a 200 mg/kg/día
aproximadamente, preferentemente menos de 100 mg/kg/día
aproximadamente, en una sola dosis o en 2 a 4 dosis divididas.
\vskip1.000000\baselineskip
Las mezclas de incubación empleadas para el
ensayo del VEGFR-2 o FGFR-1
contienen el sustrato sintético polyGlu:Tyr, (4:1), ATP,
ATP-\gamma-^{33}P y un tampón
que contiene Mn^{++} y/o Mg^{++}, DTT, BSA, y tampón Tris. La
reacción se inicia con la adición de la enzima y después de 60
minutos se detiene con la adición de TCA al 30%. Los inhibidores se
llevan hasta 10 mM en DMSO al 100%. Los ensayos se preparan en un
formato de 96 pocillos. Los compuestos se diluyen a 1:500 en DMSO
al 100% y a continuación a 1:10 en agua para una concentración
final de DMSO al 10%. Se añaden 10 \mul a las columnas
B-H en un formato de 96 pocillos de DMSO al 10%. Se
añaden 20 \mul de compuesto a la columna A a una concentración 5
veces superior que las condiciones de carrera. Se transfirieron 10
\mul a cada columna con 10 fases de pipeteo para mezclar, y se
descartaron 10 \mul en la columna F. La columna G es un control
sin compuesto y la columna H es un control sin compuesto y sin
enzima. La enzima y el sustrato se introducen usando una estación
Tomtec Quadra.
\global\parskip0.980000\baselineskip
Las placas se cubrieron con cubreplacas
adhesivos, se incubaron 27ºC durante 60 minutos, y a continuación
se precipitó en ácido con TCA durante 20 minutos en hielo. El
precipitado se transfirió a microplacas
UniFilter-96, GF/C usando un recolector Tomtec o
Packard FilterMate. La actividad se determinó cuantificando la
radiactividad incorporada usando un contador de centelleo de
microplacas Packard TopCount Microplate Scintillation Counter
después de la adición del cóctel Microscint-20 a
cada pocillo seco de las microplacas UniFilter.
Los presentes compuestos inhiben los
VEGFR-2 y FGFR-1 quinasa con valores
de CI_{50} entre 0,003-25 \muM.
Los compuestos de interés se sometieron a ensayo
en un tampón quinasa que contenía Tris\cdotHCl 20 mM, pH 7,5,
MnCl_{2} 10 mM, ditiotreitol 0,5 mM, seroalbúmina bovina a 0,1
mg/ml, poly(glu/tyr, 4:1) a 0,1 mg/ml, ATP 1 \muM, y 4
\muCi/ml de [\gamma-^{33}P]ATP.
Poly(glu/tyr, 4:1) es un polímero sintético que sirve como
aceptor de fosforilo y se adquirió en Sigma Chemicals. La reacción
quinasa se inició con la adición de la enzima y las mezclas de
reacción se incubaron a 26ºC durante 1 h. La reacción se detuvo con
la adición de EDTA 50 mM y las proteínas se precipitaron con la
adición de ácido tricloroacético al 5%. Las proteínas precipitadas
se recuperaron por filtración sobre placas Packard Unifilter y se
midió la cantidad de radiactividad incorporada en un contador de
centelleo Topcount.
Para la preparación del HER1 recombinante, se
expresó la secuencia citoplasmática del receptor en células de
insecto en forma de proteína de fusión GST, que se purificó por
cromatografía de afinidad. La secuencia citoplasmática del HER2 se
subclonó en el vector de expresión de baculovirus pBlueBac4
(Invitrogen) y se expresó en una proteína sin marcar en células de
insecto. La proteína recombinante se purificó parcialmente por
cromatografía de intercambio iónico. Los presentes compuestos
inhiben los HER-1 y HER-2 quinasa
con valores de CI_{50} entre 0,003-25 \muM.
Ciertos compuestos con la fórmula I se pueden
preparar de manera general según los siguientes esquemas y con los
conocimientos de alguien experto en la materia.
Esquema
1
Etapa
1
La primera etapa se consigue con la reacción de
un 2-formilpirrol opcionalmente sustituido (producto
1) con un reactivo aminante, tal como ácido
hidroxilamin-O-sulfónico, en un
disolvente acuoso a temperatura ambiente, seguido por tratamiento
en frío con una base tal como KOH. Los compuestos 1 se pueden
obtener a partir de pirroles sustituidos mediante formilación, por
ejemplo, mediante reacción con oxicloruro de fósforo y DMF. Se
puede obtener un metilpirrol por reducción de un formilpirrol, por
ejemplo, por reacción con hidruro de litio y aluminio.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El producto 2 se hace reaccionar con una base
acuosa tal como KOH a temperatura ambiente para formar el producto
3 del Esquema 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
El compuesto 3 se hace reaccionar con un agente
acilante, tal como ácido fórmico, en un disolvente acuoso, para
formar el producto 4 del Esquema 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
El compuesto 4 se cicla con una base como
metóxido sódico en metanol con calentamiento para formar el producto
5 del Esquema 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
El compuesto 5 se halogena, por ejemplo, con
oxibromuro de fósforo a temperatura elevada, para formar el producto
6 del Esquema 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
El compuesto 6 se hace reaccionar con una amina
tal como una anilina en un disolvente orgánico, como acetonitrilo,
para formar el producto de 7 de Esquema 1.
El compuesto 7 del Esquema 1, en el que R^{1}
= 7-halógeno, se puede preparar a partir del
compuesto 7 del Esquema 1, en el que R^{1} = hidrógeno, por
reacción con un agente halogenante tal como bromo en un disolvente
adecuado tal como ácido acético.
Esquema
2
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Un anión de isocianuro de tosilmetilo (TosMIC)
se hace reaccionar con un aceptor de Michael tal como crotanoato de
etilo para obtener el pirrol 1 disustituido. Un anión de TosMIC se
puede preparar tratando una disolución de TosMIC en
dimetilsulfóxido (DMSO) con una base tal como hidruro sódico (NaH) a
temperatura ambiente o una disolución de TosMIC en tetrahidrofurano
(THF) con hexametildisilazano de litio a -78ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El tratamiento del pirrol 1 con un agente
acilante tal como cloruro de tricloroacetilo en presencia de un
ácido de Lewis tal como cloruro de aluminio de temperatura ambiente
a 50ºC seguido por tratamiento con metóxido sódico puede dar el
pirrol 2 trisustituido. Alternativamente, siguiendo el procedimiento
publicado de (M. Suzuki, M. Miyoshi, K. Matsumoto J. Org. Chem.
1974, 39, 1980) se puede obtener el Compuesto 2 calentando un
aldehído, tal como acetaldehído, con 2 equivalentes de
isocianoacetato de etilo en presencia de una base, tal como DBU, en
un disolvente orgánico, tal como THF.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
El pirrol 2 se puede aminar con un agente
aminante, tal como difenilfosforilhidroxilamina, en presencia de
una base, tal como hidruro sódico a temperatura ambiente en
disolventes orgánicos, tal como dimetilformamida (DMF).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
El pirrol 3 N-aminado tras
calentar de 120 a 195ºC con formamida puede experimentar ciclación
para dar la 1,2,4-triazina 4.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
Tras el tratamiento del compuesto 4 con un
agente halogenante, tal como oxibromuro de fósforo de 60 a 115ºC,
en presencia o ausencia de un codisolvente tal como
1,2-dicloroetano, se puede obtener el compuesto
5.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
El compuesto 5 se hace reaccionar con aminas,
tales como anilinas en un disolvente orgánico, tal como DMF, para
obtener el compuesto 6. Alternativamente, el compuesto 5 se trata
con un anión de un compuesto heterocíclico, tal como oxindol, en un
disolvente orgánico, tal como THF.
Esquema
3
Etapa
1
Un éster de glicina convenientemente
N-protegido, tal como con un grupo bencilo, se puede
añadir a malonato de dialquilmetileno de temperatura ambiente a
80ºC para obtener el compuesto 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El compuesto 1 se puede someter a ciclación para
formar el pirrol 2 tras el tratamiento con una base fuerte, tal
como hexametildisilazano de litio de -78ºC a temperatura ambiente en
un disolvente orgánico tal como THF.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
El compuesto 2 se puede alquilar por tratamiento
con un agente alquilante, tal como yodometano o dimetilsulfato, en
presencia de una base, tal como carbonato de potasio, en un
disolvente orgánico, tal como acetona o DMF.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
La desprotección del compuesto 3 se puede
conseguir, cuando está opcionalmente protegido con grupos tales
como bencilo, por hidrogenación sobre un catalizador, tal como
paladio, en presencia de formato de amonio.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
El compuesto 4 se puede convertir en el
compuesto 5 de una manera análoga a la descrita en el Esquema 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
La hidrólisis del grupo éster en el compuesto 5
se puede conseguir por tratamiento con una base tal como hidróxido
de potasio acuoso. El ácido resultante se puede acoplar con una
amina en presencia de un agente acoplante, tal como DCC o
PyBrop.
Esquema
4
Etapa
1
El compuesto 5 del Esquema 3 se puede convertir
al ácido carboxílico por tratamiento con una base tal como
hidróxido de potasio acuoso. Este ácido se puede someter a
reordenamiento de Curtius por tratamiento con difenilfosforilazida
en presencia de un alcohol, tal como alcohol bencílico, en un
disolvente orgánico, tal como 1,4-dioxano, para dar
el compuesto 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
La desprotección del grupo carbamato se puede
conseguir, cuando está opcionalmente protegido con grupos tales
como carbobenciloxi, por hidrogenación sobre un catalizador, tal
como paladio.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
El grupo amino del compuesto 2 se puede acilar,
por ejemplo, por tratamiento con un ácido carboxílico en presencia
de un agente acoplante tal como DCC, o se puede sulfonilar, por
ejemplo por tratamiento con un cloruro de sulfonilo.
Alternativamente, el grupo amino del compuesto 2 se puede alquilar
con haluros de alquilo o se puede someter a aminación reductora con
aldehídos en presencia de un agente reductor, tal como
cianoborohidruro sódico.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
El compuesto 1 (iminodicarboxilato) protegido de
manera conveniente se puede ciclar por tratamiento con
dialquiloxalato en presencia de una base, tal como metóxido sódico,
en un disolvente orgánico, tal como metanol.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El compuesto 2 tras la desprotección selectiva,
tal como con ácido trifluoroacético (TFA) cuando está opcionalmente
protegido con terc-butil éster, se somete a descarboxilación
para dar el compuesto 3 en el que R' = H. La Etapa 2 se omite para
formar el compuesto 3 en el que R^{1} = COOR^{26}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
El grupo hidroxilo del compuesto 3 se puede
eterificar por reacción con un agente alquilante, tal como
dimetilsulfato.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
El compuesto 4 se puede desproteger por
hidrogenación, cuando está opcionalmente protegido como con un grupo
bencilo, para obtener el compuesto 5.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
A continuación el compuesto 5 se puede convertir
en el compuesto 6 de una forma análoga a la descrita en la Etapa 4
del Esquema 3 seguido por las etapas 3 a 6 del Esquema 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
El compuesto 5 del Esquema 2 se puede eterificar
en posición 4, por ejemplo, por tratamiento con anión fenóxido.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
La reducción con un agente reductor, tal como
DIBAL, en un disolvente orgánico, tal como tolueno, puede dar el
alcohol 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
La oxidación del alcohol se puede conseguir por
tratamiento del compuesto 2, por ejemplo, con MnO_{2} a una
temperatura elevada en un disolvente orgánico, tal como tolueno.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
El tratamiento del compuesto 3 con un oxidante,
tal como ácido m-cloroperbenzoico (m-CPBA) en un
disolvente orgánico, tal como diclorometano, seguido por hidrólisis
acuosa con una base, tal como bicarbonato de potasio, puede dar el
hidroxicompuesto 4.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
La alquilación del grupo fenólico en el
compuesto 4 con un agente, tal como yodometano, en presencia de una
base, tal como NaH, de temperatura ambiente a 100ºC, puede dar el
compuesto 5.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
La hidrólisis del compuesto 5 se puede conseguir
por tratamiento con un ácido, tal como HCl acuoso, a una
temperatura elevada para dar el compuesto 6.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
7
El compuesto 6 se puede convertir en el
compuesto 7 usando procedimientos análogos a los descritos en el
Esquema 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Un compuesto 3 del Esquema 6 se puede someter a
reacción de Wittig, por ejemplo, con fosfonatos tales como
dietilfosfonoacetato de metilo, en un disolvente orgánico, tal como
diclorometano, en presencia de una base, tal como NaH para dar el
compuesto 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El doble enlace se puede hidrogenar por
tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador, tal como
paladio.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
El compuesto 2 se puede convertir en el
compuesto 3 mediante procedimientos descritos en el Esquema 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
La hidrólisis del éster, como se ha descrito
anteriormente, seguida por el acoplamiento del ácido resultante con
una amina en presencia de un agente acoplante, tal como DCC, puede
dar el compuesto 4.
Además, se pueden preparar otros compuestos con
la fórmula I usando procedimientos conocidos de forma general por
aquellos expertos en la materia. En particular, los siguientes
ejemplos proporcionan procedimientos adicionales que usan los
compuestos de esta invención para la preparación de los compuestos
con la fórmula I.
La invención se describirá ahora en profundidad
con los siguientes ejemplos de trabajo, que son formas de
realización preferidas de la invención. Todas las temperaturas están
en grados Celsius (ºC) a menos que se indique otra cosa. Las
purificaciones por HPLC se realizaron en columnas C18 de fase
inversa (RP) usando mezclas de agua/metanol y ácido
trifluoroacético como disolución tampón. Estos ejemplos son
ilustrativos más que limitantes y se debe entender que puede haber
otras formas de realización que caigan dentro del espíritu y alcance
de la invención como se define por las reivindicaciones anexas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 50 mg (0,37 mmol) de
pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona
[preparada como se describe en S.A.Patilo, B.A. Otter y R.S. Klein,
J. Het. Chem., 31, 781-786 (1994)] y 0,5 g de
oxibromuro de fósforo se calentó a 60ºC durante 20 min, en argón.
Inicialmente se obtuvo un fundido naranja claro que solidificó en un
sólido amarillo tras calentamiento continuado. Se añadió hielo al
sólido con agitación vigorosa. La mezcla se extrajo dos veces con
acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con
NaHCO_{3} saturado y salmuera, se secaron (MgSO_{4}), y el
disolvente se retiró para dar 63 mg de Compuesto A en bruto en forma
de aceite naranja que cristalizó al permanecer en reposo.
(M+H)^{+} = 198+, 200+.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de 60 mg (0,3 mmol) de Compuesto
A y 38 mg (0,3 mmol) de p-cloroanilina en 1,5 ml de
acetonitrilo se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente
y en argón. Se obtuvo un precipitado blanco que se retiró por
filtración. La pasta del filtro se suspendió en acetato de etilo y
se añadió NaHCO_{3} saturado y la mezcla se agitó hasta que se
obtuvo una disolución. La fase orgánica se separó y se lavó con
salmuera, se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró para dar
23 mg (0,094 mmol, 31%) del compuesto del Ejemplo 1 en forma de
sólido blanco. (M+H)^{+} = 245+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del Ejemplo 2 se preparó en forma
de sólido blanco con el 49% de rendimiento a partir de Compuesto A
del Ejemplo 1 y
3-hidroxi-4-metilanilina
como se ha descrito para el Compuesto B del Ejemplo 1.
(M+H)^{+} =
241+.
241+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del Ejemplo 3 se preparó en forma
de sólido blanco con el 40% de rendimiento a partir de Compuesto A
del Ejemplo 1 y
2-fluoro-4-cloroanilina
como se ha descrito para el Compuesto B del Ejemplo 1.
(M+H)^{+} =
263+.
263+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 26 mg (0,11 mmol) del
compuesto del Ejemplo 1 en 1 ml de ácido acético se le añadió gota
a gota una disolución de 19 mg de bromo en 100 ml de ácido acético.
Se obtuvo un precipitado blanco durante la adición. Se prosiguió
con la agitación durante 1 h, en argón. La mezcla se evaporó hasta
sequedad y el residuo se diluyó con acetato de etilo y se trató con
NaHCO_{3} saturado. La fase orgánica clara incolora se lavó con
salmuera, se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró para dar un
residuo sólido blanco. Este material se sometió a cromatografía
súbita en una columna de 15 cm^{3} de gel de sílice. La elución
con cloroformo (100%) dio 18 mg (0,06 mmol, 50%) del compuesto del
Ejemplo 4 en forma de sólido blanco. (M+H)^{+} = 323,
325+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
\vskip1.000000\baselineskip
A 3,15 ml (41 mmol) de DMF a 0ºC en argón se le
añadió gota a gota 3,81 ml (41 mmol) de oxicloruro de fósforo. Se
retiró el baño de enfriamiento y se prosiguió con la agitación
durante 15 min. La disolución se diluyó con 9 ml de
1,2-dicloroetano y se enfrió de nuevo a 0ºC. Se
añadió gota a gota una disolución de 3,0 g (37 mmol) de
3-metilpirrol en 9 ml de
1,2-dicloroetano. La mezcla se calentó a temperatura
de reflujo durante 15 min, se enfrió a 0ºC y se añadió una
disolución de 16,2 g (203 mmol) de acetato sódico en 45 ml de agua
con agitación vigorosa. La mezcla se calentó a temperatura de
reflujo durante 20 min y se dejó enfriar a temperatura ambiente. La
fase acuosa se separó y se extrajo dos veces con cloruro de
metileno. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO_{3}
saturado hasta pH 7, se secaron (MgSO_{4}), y el disolvente se
retiró para dar un sólido oleoso oscuro que se purificó por
cromatografía súbita (10% de EtOAc:hexano) para dar 3,6 g (89%) de
una mezcla 4:1 de
2-formil-3-metilpirrol
y
2-formil-4-metilpirrol
en forma de sólido amarillo pálido.
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto A se aminó en forma de mezcla
isomérica como se describe en S.A. Patilo, B.A. Otter y R.S. Klein,
J. Het. Chem., 31, 781-786 (1994) para formar una
mezcla 2:1 de
1-amino-2-ciano-3-metilpirrol
y
1-amino-2-ciano-4-metilpirrol
con un rendimiento combinado del 20%. La mezcla de nitrilos se
hidrolizó como se describe en la referencia para formar el
Compuesto B, así como
1-amino-2-ciano-3-metilpirrol
sin reaccionar, que se separaron por cromatografía súbita (10% de
EtOAc:hexano).
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto C se preparó a partir del Compuesto
B como se describe en S.A.Patilo, B.A. Otter y R.S. Klein, J Het.
Chem., 31, 781-786 (1994).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del Ejemplo 5 se preparó a partir
del Compuesto C usando la secuencia de 2 etapas de Compuesto A del
Ejemplo 1 y del Compuesto B del Ejemplo 1, usando
3-hidroxi-4-metilanilina.
(M+H)^{+} = 255.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó en forma de
sólido blanco con el 57% de rendimiento a partir de Compuesto A del
Ejemplo 1 y
2-fluoro-4-bromoanilina
como se ha descrito para el Compuesto B del Ejemplo 1.
(M+H)^{+} = 307, 309.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de 290 mg (2,4 mmol) de
1-amino-2-ciano-3-metilpirrol
(preparada como se describe en el Compuesto B del Ejemplo 5) y 3,5
g (62 mmol) de hidróxido de potasio en 2 ml de agua y 28 ml de
etanol se calentó a temperatura de reflujo durante 3 h. La mezcla
se evaporó hasta casi sequedad, el residuo se diluyó con más agua,
y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x). Los extractos
combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y el
disolvente se retiró para dar 274 mg (82%) de Compuesto A en forma
de sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del Ejemplo 7 se preparó a partir
del Compuesto A como se ha descrito para los Compuestos C y D del
Ejemplo 5. (M+H)^{+} = 255.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del Ejemplo 8 se preparó en forma
de sólido blanco con el 29% de rendimiento global a partir de
5-metil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona
usando la secuencia de 2 etapas de los Compuestos A y B del Ejemplo
1, usando
2-fluoro-4-bromo-anilina.
(M+H)^{+} = 321, 323.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del Ejemplo 9 se preparó en forma
de sólido blanco con el 20% de rendimiento global a partir de
Compuesto C del Ejemplo 5 usando la secuencia de 2 etapas del
Compuesto A y del Compuesto B del Ejemplo 1, usando
2-fluoro-4-bromo-anilina.
El producto se purificó por cromatografía súbita en gel de sílice
con al 10% de acetato de etilo/hexanos. (M+H)^{+} = 321,
323.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del Ejemplo 10 se preparó en forma
de sólido blanco con el 4% de rendimiento a partir de Compuesto A
del Ejemplo 1 y
1-acetil-6-aminoindolina
como se ha descrito para el Compuesto B del Ejemplo 1, usando el
10% de isopropanol/cloruro de metileno para la extracción, y con
purificación por cromatografía en gel de sílice con acetato de
etilo. (M+H)^{+} = 294.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A 80 ml de una disolución 1 M de hidruro de
litio y aluminio en éter (80 mmol), a temperatura ambiente y en
argón, se le añadió gota a gota una disolución de 4,0 g (40 mmol) de
2-formilpirrol a una velocidad suficiente para
mantener un reflujo suave. Se prosiguió con el reflujo durante 6 h.
El hidruro en exceso se hidrolizó por la adición secuencial gota a
gota de 3 ml de agua (con enfriamiento), 3 ml de hidróxido sódico al
15%, y 9 ml de agua. Los sólidos resultantes se retiraron por
filtración y la pasta del filtro se lavó bien con éter adicional.
El filtrado se evaporó hasta sequedad y el residuo aceitoso oscuro
se diluyó con cloruro de metileno, se secó (MgSO_{4}) y el
disolvente se retiró. El aceite oscuro resultante se destiló
(kugelroh, 700 mm, 100ºC) para dar 1,13 g (35%) de Compuesto A en
forma de aceite claro incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
A 0,54 ml de DMF, enfriando con hielo y en
argón, se le añadió gota a gota 0,64 ml de POCl_{3}. La reacción,
que solidificó durante la adición, se calentó ligeramente con un
baño de agua caliente y la disolución clara incolora se agitó 20
min más después de que se hubo completado la adición. La mezcla se
diluyó con 3 ml de 1,2-dicloroetano y, con
enfriamiento, se le añadió gota a gota una disolución de 510 mg (6,3
mmol) de Compuesto A. La disolución se calentó a temperatura de
reflujo durante 15 min, se enfrió en hielo y se añadió una
disolución de 2,6 g (31,5 mmol) de acetato sódico con agitación
vigorosa. La mezcla se calentó a 80ºC durante 20 min, se enfrió a
temperatura ambiente y se extrajo con cloruro de metileno. Los
extractos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y el
disolvente se retiró para dar un residuo aceitoso oscuro. Este
material se sometió a cromatografía súbita en gel de sílice con el
10% de EtOAc:hexano para dar 126 mg (18%) de Compuesto B en forma
de sólido tostado
claro.
claro.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de 140 mg (1,28 mmol) de
Compuesto B en 2 ml de cloruro de metileno, a temperatura ambiente
y en argón, se añadió rápidamente gota a gota a una disolución de
290 mg (1,35 mmol) de MSH
(O-mesitilenosulfonil-hidroxilamina)
en 2 ml de cloruro de metileno. Se obtuvo una disolución roja
intensa que se agitó durante 0,5 h más. La mezcla se lavó dos veces
con NaHCO_{3} saturado, se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se
retiró para dar un aceite rojo intenso. Una disolución de este
material en 5 ml de DMF se añadió gota a gota a una suspensión de
102 mg (2,56 mmol) de hidruro sódico en 5 ml de DMF, a temperatura
ambiente y en argón. El color rojo se consumió y la reacción se
volvió amarilla oscura. Se prosiguió con la agitación durante 0,5 h
más. La mezcla se enfrió en hielo y se añadió una disolución de 385
mg (1,8 mmol) de MSH en 5 ml de DMF. Se prosiguió con la agitación
durante 1 h con enfriamiento. La disolución oscura se diluyó con
acetato de etilo y se lavó una vez con agua. La fase acuosa se
volvió a extraer una vez con acetato de etilo. Las fases orgánicas
combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se retiraron los disolventes.
El aceite rojo oscuro resultante se sometió a cromatografía súbita
en gel de sílice con el 20% de EtOAc:hexano para dar 100 mg (65%) de
Compuesto C en forma de sólido amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 1,1 g (20 mmol) de KOH en
2,5 ml de agua se le añadió 100 mg (0,82 mmol) de Compuesto C. La
suspensión se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente y
se calentó a 50ºC durante 4 h. El precipitado resultante se retiró
por filtración. La pasta del filtro se disolvió en acetato de etilo,
la disolución se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró para
dar 58 mg de Compuesto D en forma de sólido amarillo. El filtrado
acuoso se extrajo 3x con acetato de etilo. Los extractos combinados
se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró para dar 11 mg
más de Compuesto D en forma de sólido amarillo (total 69 mg,
60%).
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de 65 mg (0,47 mmol) de Compuesto
D en 0,5 ml de ácido fórmico se calentó a 100ºC durante 4 h.
Después de retirar el disolvente, el residuo se sometió a
cromatografía súbita en gel de sílice con el 50% de EtOAc:hexano
para dar 53 mg (76%) de Compuesto E en forma de sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del Ejemplo 11 se preparó en forma
de sólido blanco con el 30% de rendimiento global a partir de
Compuesto E usando la secuencia de 2 etapas del Compuesto A del
Ejemplo 1 y del Compuesto B del Ejemplo 1, usando
3-hidroxi-4-metilanilina.
El producto se purificó por cromatografía súbita en gel de sílice
con el 25% de acetato de etilo/hexanos. (M+H)^{+} 255.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del Ejemplo 12 se preparó en forma
de sólido blanco con el 33% de rendimiento global a partir de
Compuesto E del Ejemplo 11 usando la secuencia de 2 etapas del
Compuesto A del Ejemplo 1 y del Compuesto B del Ejemplo 1, usando
2-fluoro-4-bromoanilina.
El producto se purificó por cromatografía súbita en gel de sílice
con el 10% de acetato de etilo/hexanos. (M+H)^{+} = 321,
323.
\newpage
Ejemplo
13
A dimetilformamida (4,5 ml, 57,8 mmol) en argón
a 0ºC se le añadió oxicloruro de fósforo (57,8 mmol) gota a gota en
5 min. El baño de enfriamiento se retiró y después de 15 min se
añadió 1,2-dicloroetano (15 ml). La mezcla de
reacción se enfrió de nuevo a 0ºC y se le añadió gota a gota en 15
min una disolución de 2,4-dimetilpirrol (52,6 mmol)
en 1,2-dicloroetano (15 ml). La reacción se calentó
a temperatura de reflujo durante 15 min, y a continuación se enfrió
a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadió
lentamente una disolución de acetato sódico (24 g) en agua (75 ml)
y la mezcla resultante se calentó de nuevo a temperatura de reflujo
durante 20 min. Después de que la mezcla de reacción se hubo
enfriado a temperatura ambiente, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, y
la fase acuosa se lavó con CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 ml). Las
fracciones orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO_{3}
saturado, se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron sobre
vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía en gel de
sílice eluyendo con el 10% de acetato de etilo en hexano para dar
5,2 g (80%) del compuesto deseado
2-formil-3,5-dimetilpirrol.
[M+H]^{+} = 124,1, [M-H]^{-} =
122,0.
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto B se preparó a partir del A como se
describe en [S.A.Patilo, B.A. Otter y R.S. Klein, J. Het. Chem.,
31, 781-786 (1994)]. Así, la retirada de ácido
fórmico después de la reacción dio 5 mg (95%) de Compuesto B. RMN
^{1}H (CD_{3}OD): \delta 7,40 (s, 1H), 2,15 (s, 1H), 2,28 (s,
3H), 2,19 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó tratando el
Compuesto B con
3-hidroxi-4-metilanilina
como se he descrito para el Compuesto B del Ejemplo 1. Así, después
de la purificación por HPLC preparativa, se obtuvo 14 mg (25%) de
5,7-dimetil-4-(3-hidroxi-4-metilfenilamino)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina
en forma de sólido blanco. MS: [M+H]^{+} = 269,2, ESI
[M-H]^{-} = 267,0; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}): \delta 8,20 (sa, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,06 (d,
J = 8,0 Hz, 1H), 6,99 (s, 2H), 6,69 (dd, J = 8,0, 5,7
Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,07 (s,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
El compuesto del título se preparó a partir del
2,4-dimetil-3-etilpirrol
de una manera similar a la preparación del compuesto del Ejemplo 13
a partir de 3,5-dimetilpirrol. Así, después de la
purificación por HPLC preparativa, se obtuvo 19 mg (21%) de
5,7-dimetil-6-etil-4-(3-hidroxi-4-metilfenilamino)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina
en forma de sólido blanco. MS: [M+H]^{+} = 297,3,
[M-H]^{-} = 295,1; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}): \delta 9,67 (sa, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,10 (d,
J = 8,4 Hz, 1H); 6,90 (sa, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,64 (dd,
J = 8,3, 5,8 Hz, 1H), 2,64 (c, J = 7,5, 1H), 2,55 (s,
3H), 2,44 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,13 (t; J = 7,5, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A un matraz que contiene dietiléter anhidro (160
ml) se le añadió lentamente una disolución de LiAlH_{4} en THF (1
M, 71,01 mmol). Esta mezcla se agitó durante 15 min a temperatura
ambiente. Se añadió 3,4-pirroldicarboxilato de
dietilo (5,0 g, 23,67 mmol) de forma fraccionada en forma de sólido
a la disolución en 15 min. A continuación la mezcla de reacción se
calentó a 45ºC (temperatura de reflujo) durante toda la noche. La
mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió lentamente
Na_{2}SO_{4}\cdot10 H_{2}O (15 g). La mezcla se agitó
durante 30 min y se añadieron lentamente 15 ml de NH_{4}Cl acuoso
al 10% y la mezcla se agitó durante 15 min más. La mezcla se filtró
y el residuo se enjuagó con acetato de etilo (3 x 20 ml). El
filtrado se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se purificó por
cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente del
10-20% de acetato de etilo en hexanos para dar 540
mg (24%) de 3,4-dimetilpirrol. MS:
[M-H]^{-} = 94,0.
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto A se convirtió en el compuesto del
título de una manera similar a la preparación del compuesto del
Ejemplo 13 a partir de 3,5-dimetilpirrol. Así,
después de la purificación por HPLC preparativa, se obtuvo 19 mg
(21%) de
5,6-dimetil-4-(3-hidroxi-4-metilfenilamino)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina
en forma de sólido blanco. [M+H]^{+}
= 269,2, [M-H]^{-} = 267,0; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,30 (sa, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,87 (d, J = 7,9. Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,45 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,85 (s, 3H).
= 269,2, [M-H]^{-} = 267,0; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,30 (sa, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,87 (d, J = 7,9. Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,45 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,85 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
\vskip1.000000\baselineskip
Se convirtió 3-etilpirrol en una
mezcla de Compuesto A y
2-formil-4-etilpirrol
como se describe en la preparación del Compuesto A del Ejemplo 5.
[M+H]^{+} = 124,1.
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla obtenida anteriormente se convirtió en
el compuesto del título de una manera similar a la preparación del
compuesto del Ejemplo 5 a partir del Compuesto B del Ejemplo 5. Así,
después de la purificación por HPLC preparativa, se obtuvo 22 mg
(26%) de
5-etil-4-(3-hidroxi-4-metilfenilamino)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina
en forma de sólido blanco. MS: [M+H]^{+} = 269,2,
[M-H]^{-} = 267,1; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}): \delta 8,80 (sa, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,43 (s, 1H),
6,99-6,89 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,55 (d, J =
2,7 Hz, 1H), 2,45 (s, 1H), 2,87 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 2,00
(s, 3H), 1,31 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
17
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
4-cloro-2-dimetilaminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-amina
(50 mg, 0,26 mmol) (Tetrahedron, 3037, 52, 1996, José Ma. Quintela,
María J. Moreira y Carlos Peinador) en etanol (2,5 ml) en argón se
le añadió 5-amino-o-cresol (35 mg, 0,28
mmol). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a 75ºC.
Después de enfriar, precipitó un sólido que se recristalizó en
etanol caliente para dar 52 mg (72%) del compuesto del título en
forma de sólido blanco. MS: [M+H]^{+} = 284,2, ESI
[M-H]^{-} = 282,1; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}): \delta 7,52 (s, 1H), 7,13-6,98 (m,
4H), 6,58 (s, 1H), 3,15 (s, 6H), 2,19 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución 1,0 M de hexametildisilazida de
litio en THF (41 ml, 41 mmol) a -78ºC se le añadió gota a gota en
45 min una disolución de isocianuro de tosilmetilo (8,1 g, 41 mmol)
en THF. Después de agitar la reacción durante 45 min más, se añadió
una disolución de cinnamato de trans-etilo (7,3 g, 41 mmol)
en THF (40 ml) en 40 min. La reacción se calentó a 25ºC y se agitó
durante 5 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó
con NaHCO_{3} acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo tres
veces con acetato de etilo, se secó (Na_{2}SO_{4}), se
concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo
con un gradiente del 20-30% de acetato de etilo en
hexanos para dar 3,4 g (41%) de
3-carboetoxi-4-fenilpirrol
en forma de sólido blanquecino. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta
8,62 (sa, 1H), 7,57-7,12 (m, 6H), 6,73 (s, 1H), 4,19
(c, J = 7,1 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto A se convirtió en el compuesto del
título (74% de rendimiento) de una manera similar a la preparación
del Compuesto A del Ejemplo 5 a partir de
3-metilpirrol. [M-H]^{-} =
242.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de Compuesto B (0,55 g, 2,4
mmol) en piridina (10 ml) en argón a temperatura ambiente se le
añadió clorhidrato de hidroxilamina (0,18 g, 2,6 mmol). La mezcla de
reacción se agitó durante 2 h. Se añadió anhídrido acético (0,25
ml, 2,6 mmol) y la mezcla se calentó a 95ºC durante 6 h. Se
añadieron agua y acetato de etilo para inactivar la reacción y la
mezcla se extrajo (3x) con acetato de etilo. Los extractos
combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y
se purificaron por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un
gradiente del 25-50% de acetato de etilo en hexanos
para dar 0,1 g (17%) de Compuesto C en forma de sólido. RMN ^{1}H
(CDCl_{3}): \delta 9,92 (sa, 1H), 7,52-7,30 (m,
6H), 4,24 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 7,1 Hz,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de NaH (60% en aceite, 33 mg,
0,83 mmol) en DMF (5 ml) a 0ºC se le añadió Compuesto C (0,1 g,
0,42 mmol) en DMF (3 ml). Después de 10 min a 0ºC, se añadió
difenilfosforilhidroxilamina (0,19 g, 0,83 mmol) pura seguido de
DMF (3 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 25ºC y a
continuación se inactivó con tampón fosfato a pH 7 (15 ml). La
mezcla se extrajo con acetato de etilo (4 x 20 ml). Los extractos
combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se purificaron por
cromatografía en gel de sílice eluyendo con el
25-50% de acetato de etilo en hexanos para dar 94
mg (85%) de Compuesto D. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 10,2
(sa, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,47-7,35 (m, 5H), 5,12 (s,
2H), 4,27 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 1,22 (t, J = 7,1 Hz,
3H)
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de Compuesto D (94 mg, 0,4
mmol) en metanol (2 ml) y agua (2 ml) se le añadió perborato sódico
tetrahidratado (0,28 g, 2 mmol). La mezcla de reacción se calentó a
50ºC durante 15 h y a continuación se inactivó con agua (5 ml). La
mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron
(Na_{2}SO_{4}), y se concentraron sobre vacío. El residuo se
calentó con ácido fórmico a 60ºC durante 5 h. El ácido fórmico se
retiró y el material en bruto se purificó por cromatografía en gel
de sílice eluyendo con un gradiente del 2-5% de
metanol en cloroformo para dar 26 mg (26%) de Compuesto E.
[M-H]^{-} = 282.
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinó oxibromuro de fósforo (130 mg, 5 eq)
con el Compuesto E (26 mg, 0,092 mmol) y se calentó a 60ºC durante
45 min. El fundido se echó en agua helada y se extrajo con acetato
de etilo (4 x 5 ml). Los extractos se lavaron con NaHCO_{3}
saturado, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron sobre
vacío. El residuo se disolvió en CH_{3}CN (1,0 ml) y se añadió
DMF (0,2 ml) y 5-amino-o-cresol (16 mg, 0,13
mmol). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche en
argón a 25ºC. El disolvente se retiró sobre vacío, y el material en
bruto primero se purificó por cromatografía radial en una placa de
gel de sílice de 1 mm eluyendo con un gradiente del
2-5% de metanol en cloroformo, y a continuación por
TLC preparativa (gel de sílice, 2% de metanol en cloroformo) para
dar 6 mg (17%) del compuesto del título en forma de sólido
amarillento. [M+H]^{+} = 389; RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
\delta 8,05 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,47-7,44 (m,
5H), 7,14 (s, 1H), 6,88 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H),
6,28 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 5,47 (sa, 1H), 4,11 (c,
J = 7,1 Hz, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,10 (t, J = 7,1 Hz,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
A una suspensión de cloruro de aluminio (106,4
g, 798 mmol) en dicloroetano (700 ml) a -40ºC en nitrógeno se le
añadió gota a gota cloruro de tricloroacetilo (89 ml, 798 mmol). Se
añadió una disolución de éster de metilo del ácido
4-metilpirrol-3-carboxílico
(37 g, 266 mmol, preparado mediante el procedimiento análogo al
Compuesto A del Ejemplo 18 usando crotanoato de metilo) en
dicloroetano (200 ml) y la mezcla de reacción se calentó
gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante todo el fin
de semana (65 h). A la mezcla de reacción se le añadió cloruro de
aluminio (53,2 g) y cloruro de tricloroacetilo (44,6 g) en
dicloroetano (450 ml) fríos preparados previamente. Después de 24 h
más, la mezcla se echó con cuidado en un baño de agua helada (2 L)
y el pH de la disolución se ajustó a 2,0. La fase orgánica se separó
y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. El extracto orgánico
combinado se lavó con HCl 3 N, salmuera, a continuación se secó
(Na_{2}SO_{4}), y se concentró sobre vacío para dar un aceite
oscuro. Este aceite se disolvió en metanol (400 ml), y la disolución
resultante se enfrió a 0ºC en nitrógeno. A esta disolución se le
añadió metóxido sódico (25% en metanol) hasta que el pH de la
disolución fue de 10. Después de 1 h, la mezcla se concentró y a
continuación se diluyó con agua helada (1 L) y el pH de la mezcla
se ajustó a 6. La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 1 L). Los
extractos combinados se lavaron con NaHCO_{3}, salmuera, se
secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron sobre vacío. El sólido
pardo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice
eluyendo con acetato de etilo en hexanos para dar 44,3 g (84%) de
Compuesto A. MS: [M+H]^{-} = 196.
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto B se preparó a partir del Compuesto
A (46 g, 213 mmol) de una manera similar al Compuesto D del Ejemplo
18 excepto que se retiró la mayoría del disolvente antes de la
adición de agua. Así, después de la purificación por cromatografía
en gel de sílice eluyendo con el 25-30% de acetato
de etilo en hexanos, se obtuvo 38 g (84%) de Compuesto B en forma
de sólido blanco. ESI [M+H]^{+} = 213,1.
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto B (38 g, 179 mmol) se combinó con
formamida (400 ml) y se calentó a 165ºC durante 6 h. La reacción se
diluyó con agua (5 ml), se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml),
se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El material en bruto se
purificó lavando con éter/hexanos (7/3) para dar 33,4 g (90%) de
Compuesto C en forma de sólido blanco. ESI MS:
[M-H]^{-} = 206,0.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la preparación del Compuesto F del Ejemplo 18. Así,
después de la purificación por HPLC preparativa, se obtuvo 13,5 mg
(42%) del compuesto del título en forma de sólido amarillento. ESI
[M+H]^{+} = 313,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,97
(s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz,
1H), 6,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,86 (s, 2H), 2,90 (s, 3H),
2,21 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
Se añadió una disolución acuosa de LiOH 1,0 M
(0,16 mmol) al compuesto del Ejemplo 19 (26 mg, 0,083 mmol) en una
mezcla de THF (0,6 ml), metanol (0,2 ml), y agua (0,2 ml) a 0ºC. La
mezcla de reacción se calentó a 25ºC y se agitó durante 2 h. Se
añadió una disolución adicional de LiOH (0,5 ml) y la reacción se
calentó a 50ºC durante 1,25 h. La reacción se llevó a pH 7 con una
disolución acuosa de HCl al 5% y se extrajo con acetato de etilo (4
x 7 ml). Los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}) y se
concentraron sobre vacío para dar 16 mg (67%) del compuesto del
título en forma de sólido blanquecino. MS: [M+H]^{+} =
299,2; RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 7,87 (s, 1H), 7,68 (s,
1H), 7,27 (s, 1H), 6,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H),
2,76 (s, 3H), 2,09 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21
A una disolución del compuesto del Ejemplo 20 (7
mg, 0,023 mmol) en DMF (0,4 ml) a 25ºC se le añadió
N-metilpiperacina (3,5 \mul, 0,03 mmol),
1-hidroxibenzotriazol (3 mg, 0,023 mmol) y
clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(7 mg, 0,05 mmol). Después de 24 h, la mezcla se concentró, se
diluyó con agua (2 ml), y se extrajo con acetato de etilo (5 x 2
ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO_{3}
acuoso saturado (2 x 5 ml). El material en bruto se purificó por
cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente del
5-10% de metanol en cloroformo para dar 6,23 mg
(70%) del compuesto del título en forma de sólido blanco. MS:
[M+H]^{+} = 381,3; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,76
(s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,2 Hz,
1H), 6,69 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,82-3,44 (m,
2H), 2,54 (s, 3H), 2,53-2,28 (m, 6H), 2,27 (s, 3H),
2,10 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
El compuesto del Ejemplo 20 (7 mg, 0,023 mmol)
se convirtió en 6 mg (65%) del compuesto del título en forma de
sólido blanco de una manera similar a la preparación del compuesto
del Ejemplo 21 a partir del compuesto del Ejemplo 20. MS:
[M+H]^{+} = 395,3; RMN ^{1}H
(DMF-d_{7}): \delta 9,56 (s, 1H), 8,40 (s, 1H),
7:42 (sa, 1H), 7,10-7,05 (m, 2H),
3,49-3,47 (m, 12H), 2,49 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
23
A una disolución del compuesto del Ejemplo 19
(10,8. mg, 0,04 mmol) en CH_{3}CN (0,5 ml) y metanol (0,1 ml) se
le añadió trimetilsilildiazometano (21 \mul, de disolución 2,0 M
en THF). Después de 24 h, la TLC indicaba que no se había producido
reacción. Se añadieron DMF (0,2 ml) y trimetilsilildiazometano
adicional (0,1 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 24 h
más. Después de la adición de 1,1 eq más de
trimetilsilildiazometano, la LC/MS indicaba la desaparición del
alcohol de partida. Se añadió ácido acético (2 gotas) y la mezcla de
reacción se concentró sobre vacío. El material en bruto primero se
purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un
gradiente del 2-5% de metanol en cloroformo y a
continuación por HPLC preparativa para dar 2,8 mg (25%) del
compuesto del Ejemplo 23 en forma de sólido blanco.
[M+H]^{+} = 327,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,92
(s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,07 (d, J = 8,1 Hz,
1H), 6,91 (d, 7 = 8,1 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,87 (s,
3H), 2,15 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
24
A una suspensión del Ejemplo 19 (23 mg, 0,08
mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) a -78ºC en argón se le añadió
hidruro de diisobutilaluminio (1,0 M en tolueno, 0,15 ml). La mezcla
de reacción se calentó gradualmente a 0ºC en 45 min. La TLC
indicaba que quedaba material de partida y se añadió 1 equivalente
más de hidruro de diisobutilaluminio a 0ºC. Después de 20 min la
mezcla de reacción se echó en tartrato de sodio y potasio acuoso y
se agitó durante 30 min. La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}
(4 x 5 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se purificó por
cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente del
5-10% de metanol en cloroformo para dar 8 mg (38%)
del compuesto del Ejemplo 24 en forma de sólido. MS:
[M+H]^{+} = 285,2; RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 7,70
(s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz,
1H), 6,89 (d, J = 8,0.Hz, 1H), 4,68 (s, 2H), 2,62 (s, 3H),
2,20 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
25
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del compuesto del Ejemplo 19
(31 mg, 0,1 mmol) en DMF (1 ml) a 25ºC en argón se le añadió
cloruro de t-butildimetilsililo (19 mg, 0,13 mmol) e imidazol
(11 mg, 0,15 mmol). La mezcla de reacción se agitó 5 h a
temperatura ambiente y a continuación se almacenó a -40ºC durante
toda la noche. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de
etilo (3 x 5 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera
(10 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se purificaron por
cromatografía en gel de sílice eluyendo con el 25% de acetato de
etilo en hexanos para dar 42 mg (100%) de Compuesto A. MS:
(M+H)^{+} = 427,4.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de Compuesto A (29 mg, 68
\mumol) en THF (0,7 ml) a 0ºC se le añadió NaH (5,5 mg, 0,14
mmol). Después de agitar durante 10 min se añadió yoduro de metilo
(17 \mul, 0,27 mmol) seguido de DMF (80 \mul) y la mezcla de
reacción se dejó calentar a 25ºC en 1 h. Después de enfriar a 0ºC la
reacción se inactivó con tampón fosfato a pH 7 (1 ml) y se extrajo
con acetato de etilo (3 x 2 ml). Los extractos orgánicos combinados
se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se purificaron por cromatografía en
gel de sílice eluyendo con un gradiente del 25-50%
de acetato de etilo en hexanos. El residuo se recogió en THF (1 ml)
y se enfrió a 0ºC. Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (0,1 ml)
y la reacción se agitó en argón a 0ºC durante 45 min. La mezcla se
inactivó con tampón fosfato a pH 7 y se extrajo con acetato de
etilo (3 x 2 ml). Los extractos orgánicos se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se purificaron por cromatografía rotativa en
una placa de gel de sílice de 1 mm eluyendo con el 2% de metanol en
cloroformo para dar 10 mg (50%) del compuesto del título en forma de
sólido blanco. MS: [M+H]^{+} = 327,3; RMN ^{1}H
(CD_{3}OD): \delta 7,58 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,87 (d, J
= 7,7 Hz, 1H), 6,24 (s, 1H), 6,22 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,69
(s, 3H), 3,26 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,79 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
26
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de Compuesto A del Ejemplo 24
(42 mg, 0,1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) a -78ºC en argón se le
añadió hidruro de diisobutilaluminio (1,0 M en tolueno, 0,30 ml).
Después de 45 min la mezcla de reacción se echó en tartrato de
sodio y potasio acuoso y se agitó durante 40 min a 25ºC. La mezcla
se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml). Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se concentraron para dar el Compuesto A que se
usó directamente para la siguiente etapa sin purificación
adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de Compuesto A (20 mg, 50
\mumol) en CH_{2}Cl_{2} (1ml) a 0ºC se le añadió trietilamina
(75 \mumol) y cloruro de metanosulfonilo (55 \mumol). La mezcla
de reacción se calentó a 25ºC y se agitó durante 1 h. La mezcla se
concentró sobre vacío. En un vial aparte se añadió
1,2,4-triazol (10 mg, 0,15 mmol) a NaH (6 mg, 0,15
mmol) en DMF (1 ml) a 0ºC en argón. Esta mezcla se calentó a 25ºC y
se agitó durante 15 min y a continuación se volvió a enfriar a 0ºC.
El mesilato se disolvió en 0,5 ml de DMF y se añadió al segundo
vial. La reacción se calentó a 25ºC y se agitó durante 3 h. Se
añadió agua (2 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x
5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron
(Na_{2}SO_{4}), y se purificó por TLC preparativa en una placa
de gel de sílice de 1 mm eluyendo con el 5% de metanol en
cloroformo. El material obtenido se disolvió en THF y se enfrió a
0ºC. Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (2,0 eq) y la mezcla se
agitó en argón a 0ºC durante 30 min. El material se concentró y se
purificó directamente por TLC preparativa en una placa de gel de
sílice de 1 mm eluyendo dos veces con el 5% de metanol en cloroformo
para dar 2,1 mg (10%) del compuesto del título. MS:
[M+H]^{+} = 336,2; RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 8,36
(s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,07 (s, 1H),
6,96 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 7,9 Hz, 1H),
5,39 (s, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,08 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
27
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinó oxicloruro de fósforo (2,5 ml) con el
Compuesto C del Ejemplo 19 (100 mg, 0,483 mmol) y se calentó a
100ºC durante toda la noche. El fundido se dejó enfriar a
temperatura ambiente y se disolvió en acetato de etilo. La mezcla
se neutralizó con NaHCO_{3} acuoso y se extrajo dos veces con
acetato de etilo. Los lavados orgánicos combinados se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se concentraron para dar 101 mg (93%) del
compuesto del Ejemplo 27. MS: (M+H)^{+}
= 226,6.
= 226,6.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
28
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del Ejemplo 27 (20 mg, 0,09 mmol) e
indolina (21 mg, 0,177 mmol) en CH_{3}CN (1 ml) se agitó durante
4 h. Se añadió DMF (0,2 ml), y la mezcla en bruto se purificó por
HPLC preparativa para dar 12,2 mg (45%) del compuesto del Ejemplo
28 en forma de sólido blanco. [M+H]^{+} = 309,2; RMN
^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,06 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,20 (m,
1H), 7,01 (m, 1H), 6,93-6,91 (m, 2H), 4,15 (t,
J = 7,8 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,09 (t, J = 7,8 Hz,
2H), 2,35 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
29
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del Ejemplo 27 (20 mg, 0,09 mmol),
trietilamina (0,1 ml), y ácido 3-aminobenzoico (24
mg, 0,177 mmol) en CH_{3}CN (1 ml) se agitó durante 4 h. La
mezcla se filtró, se lavó con CH_{3}CN, y el material en bruto se
purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del Ejemplo 29
en forma de sólido. [M+H]^{+} = 327,1; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}): \delta 9,24 (sa, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,91 (m, 1H),
7,73-7,58 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 2,83 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
30
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del Ejemplo 27 (20 mg, 0,09 mmol) y
6-aminoindazol (18 mg, 0,13 mmol) en CH_{3}CN (1
ml) y DMSO (0,5 ml) se agitó durante 4 h. La mezcla se filtró, se
lavó con CH_{3}CN, y el material en bruto se purificó por HPLC
preparativa para dar el compuesto del Ejemplo 30 en forma de sólido
blanco (13 mg, 45%). [M+H]^{+} = 323,1; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}): \delta 8,37 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,94 (d, J
= 7,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,00 (dd, J
= 7,4, 4,2 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,91 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
31
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del Ejemplo 27 (20 mg, 0,09 mmol) y
4'-amino-2'-hidroxibencenosulfonanilida
(18 mg, 0,13 mmol) en DMF (1 ml) se agitó durante 4 h. La mezcla se
purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del Ejemplo 31
en forma de sólido (7 mg, 18%). [M+H]^{+} = 454,2; RMN
^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,92 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,69 (d,
J = 7,8 Hz, 1H), 7,51-7,40 (m, 6H), 6,85 (m,
2H), 6,37 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,82 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
32
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla a 0ºC de NaH (60%, 5 mg, 0,106
mmol) en DMF (0,5 ml) se le añadió
2-aminobenzotiazol (16 mg, 0,106 mmol). La mezcla
de reacción se agitó durante 10 min a 0ºC. Se añadió el compuesto
del Ejemplo 27 (20 mg, 0,09 mmol) en DMF (1 ml). La mezcla de
reacción se agitó durante 45 min a 25ºC y a continuación se inactivó
con tampón fosfato a pH 7. La mezcla se extrajo con acetato de
etilo. Los extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
purificaron por HPLC preparativa para dar el compuesto del Ejemplo
32 en forma de sólido (12 mg, 40%). [M+H]^{+} = 340,2; RMN
^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,41 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,28 (d,
J = 7,2 Hz, 1H), 7,08 (m, 2H), 6,57 (d, J = 7,2 Hz,
1H), 3,82 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
33
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinó oxicloruro de fósforo con el
compuesto del Ejemplo 19 (30 mg, 0,14 mmol) y se calentó a 100ºC
durante 15 h. El fundido se enfrió y se concentró para retirar el
reactivo en exceso, a continuación se extrajo con acetato de etilo
(20 ml). El extracto se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado, (10
ml) se secó sobre MgSO_{4} y se concentró sobre vacío para dar el
compuesto clorado del Ejemplo 27. El residuo se disolvió en DMF (2
ml) y se añadió 3-(metilsulfonilamino)anilina (54 mg, 0,3
mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h en argón a 25ºC.
La mezcla de reacción en bruto se purificó por HPLC preparativa. El
material obtenido parecía ser una sal del compuesto deseado. El
material se disolvió en acetato de etilo y se lavó con NaHCO_{3}
acuoso saturado. La evaporación del disolvente dio 24 mg (40%) del
compuesto del Ejemplo 33. MS: [M+H]^{+} = 376,2; RMN
^{1}H (d-DMSO): \delta 8,89 (s, 1H), 8,14 (s,
1H), 7,95 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,38 (s, 1H),
7,34-7,32 (m, 2H), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H),
3,81 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,82 (s, 3H).
\newpage
Ejemplo
34
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del Ejemplo 27 (20 mg, 0,09 mmol)
se disolvió en DMF (1 ml) y se añadió ácido
3-aminobencenosulfónico (23 mg, 0,13 mmol). Después
de 5 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción en bruto se
purificó por HPLC preparativa. El material obtenido parecía ser una
sal del compuesto deseado. El material se disolvió en acetato de
etilo y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado. La evaporación del
disolvente dio 9,7 mg (30%) del compuesto del Ejemplo 34. MS:
[M+H]^{+} = 363,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}/CD_{3}OD):
\delta 8,04 (s, 1H), 7,82 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,65 (s,
1H), 7,52-7,42 (m, 1H), 7,31-7,26
(m, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,75 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
35
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del Ejemplo 35 se preparó a partir
de 3-aminobenzhidrazida (30 mg, 0,2 mmol) y el
compuesto del Ejemplo 27 (30 mg, 1 mmol) de una manera similar a la
preparación del compuesto del Ejemplo 28 para dar 6 mg (18%) de
sólido. MS: [M+H]^{+} = 341,2; RMN ^{1}H
(d-DMSO): \delta 7,79 (s, 1H), 7,58 (s, 1H),
7,11-7,05 (m, 3H), 6,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
5,23 (sa, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,67 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
36
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del Ejemplo 27 (20 mg, 0,09 mmol)
se trató con 3-aminobencenosulfonamida (23 mg, 0,13
mmol) de una manera similar a la descrita para el compuesto del
Ejemplo 31. La evaporación del disolvente de extracción dio 18,6 mg
(58%) de sólido. MS: [M+H]^{+} = 362; RMN ^{1}H
(d-DMSO): \delta 9,08 (s, 1H), 8,18 (s, 2H), 7,98
(s, 1H), 7,91-7,89 (m, 1H),
7,62-7,58 (m, 2H), 7,42 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,84
(s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
37
El compuesto del Ejemplo 27 (20 mg, 0,09 mmol)
se trató con
N-butil-3-amino-bencenosulfonamida
(30 mg, 0,13 mmol) de una manera similar a la descrita para el
compuesto del Ejemplo 31. La evaporación del disolvente de
extracción dio 31 mg (89%) de sólido. MS: [M+H]^{+} =
418,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,07 (s, 1H), 7,97 (s,
1H), 7,85 (s, 1H), 7,84-7,82 (m, 1H), 7,58 (d,
J = 8,0 Hz, 1H), 7,49-7,45 (m, 2H), 3,82 (s,
3H), 2,93-2,89 (m, 2H), 2,81 (s, 3H),
1,44-1,18 (m, 4H), 0,84 (t, J = 7,4 Hz,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
38
El compuesto del Ejemplo 27 (20 mg, 0,09 mmol)
se disolvió en DMF (1 ml) y se añadió
5-amino-2-metoxipiridina
(16 mg, 0,13 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2,5 h en
argón a 25ºC. La mezcla de reacción en bruto se concentró y se
purificó directamente por cromatografía en gel de sílice eluyendo
con un gradiente del 25-50% de acetato de etilo en
hexanos. El material obtenido se disolvió en etanol (2 ml) y se
añadió etóxido sódico (20%, 0,3 g, 10 eq). La mezcla se agitó a
75ºC durante 3 h. El material en bruto se purificó directamente por
HPLC preparativa para dar 4,3 mg (15%) de un sólido blanquecino. MS:
[M+H]^{+} = 314,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,25
(d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,8
Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,09 (sa, 1H), 6,74 (d, J = 8,8 Hz,
1H), 3,89 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,86 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
39
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto del Ejemplo 27 (20 mg, 0,09 mmol) y
3-aminobenzonitrilo (21 mg, 0,177 mmol) mediante un
procedimiento análogo al del Ejemplo 28. MS: [M+H]^{+} =
308,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,23 (s, 1H), 7,97 (s,
1H), 7,93 (s, 1H), 7,75 (d, J = 6,3 Hz, 1H),
7,46-7,36 (m, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,89 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
40
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto del Ejemplo 27 (20 mg, 0,09 mmol) y
3'-aminoacetanilida (27 mg, 0,177 mmol) mediante un
procedimiento análogo al del Ejemplo 28. MS: [M+H]^{+} =
340,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,81 (s, 1H), 7,75 (s,
1H), 7,51 (s, 1H), 7,20-7,07 (m, 3H), 3,80 (s, 3H),
2,84 (s, 3H), 1,90 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
41
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto del Ejemplo 27 (20 mg, 0,09 mmol) y
3-fluoro-4-metilanilina
(17 mg, 0,13 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo
28. MS: [M+H]^{+} = 315,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
\delta 7,92 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,57 (d, J = 2,8 Hz,
1H), 7,19-7,09 (m, 3H), 3,81 (s, 3H), 2,87 (s, 3H),
2,20 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
42
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto del Ejemplo 27 (20 mg, 0,09 mmol) y
3-nitro-4-metilanilina
(20 mg, 0,13 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo
28. MS: [M+H]^{+} = 342,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
\delta 8,39 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,30 (d, J
= 6,5 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,89
(s, 3H), 2,54 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
43
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto del Ejemplo 27 (20 mg, 0,09 mmol) y
3-ciano-4-metilanilina
(18 mg, 0,13 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo
28. MS: [M+H]^{+} = 323,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
\delta 8,08 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,61 (d, J
= 8,2 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,87
(s, 3H), 2,48 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
44
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto del Ejemplo 27 (20 mg, 0,09 mmol) y
1-acetil-6-aminoindolina
(23 mg, 0,13 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo
28. MS: [M+H]^{+} = 366,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
\delta 8,14 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,82 (s,
1H), 7,51 (s, 1H), 7,12 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,03 (t,
J = 7,8 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,18 (t, J = 7,8 Hz,
2H), 2,67 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
45
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto del Ejemplo 27 (20 mg, 0,09 mmol) y
3-amino-4-metilanilina
(16 mg, 0,13 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo
28. MS: [M+H]^{+} = 312,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
\delta 7,92 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,96 (d, J
= 8,2 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,85
(s, 2H), 2,18 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
46
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto del Ejemplo 27 (20 mg, 0,09 mmol) y
2-fluoro-4-bromoanilina
(25,1 mg, 0,13 mmol) mediante un procedimiento análogo al del
Ejemplo 28. MS: [M+H]^{+} = 379,1; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}): \delta 8,52 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,95 (s,
1H), 7,92 (s, 1H), 7,60 (sa, 1H), 7,30 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,86
(s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
47
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto del Ejemplo 27 (20 mg, 0,09 mmol) y
5-aminoisoquinolina (19 mg, 0,13 mmol) mediante un
procedimiento análogo al del Ejemplo 28. MS: [M+H]^{+} =
334,2; RMN ^{1}H(CDCl_{3}): \delta 8,12 (s, 1H), 8,09
(s, 1H), 7,10 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 7,6
Hz, 1H), 6,70 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 7,7,
4,2 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,71
(s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
48
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto del Ejemplo 27 (20 mg, 0,09 mmol) y
3,4-dimetilanilina (16 mg, 0,13 mmol) mediante un
procedimiento análogo al del Ejemplo 28. MS: [M+H]^{+} =
310,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,90 (s, 1H), 7,84 (s,
1H), 7,31 (s, 1H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,08 (d,
J = 8,1 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,22 (s, 3H),
2,18 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
49
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto del Ejemplo 27 (20 mg, 0,09 mmol) y
3-amino-5-(hidroximetil)-2-metilanilina
(18 mg, 0,13 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo
28. MS: [M+H]^{+}
= 327,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,93 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,36-7,21 (m, 3H), 4,65 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
= 327,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,93 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,36-7,21 (m, 3H), 4,65 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
50
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto del Ejemplo 27 (20 mg, 0,09 mmol) y
4-bromo-3-metilanilina
(25 mg, 0,13 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo
28. MS: [M+H]^{+} = 376,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
\delta 7,91 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,34 (m, 1H),
7,20 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,35 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
51
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto del Ejemplo 27 (20 mg, 0,09 mmol) y
4-cloro-3-nitroanilina
(23 mg, 0,13 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo
28. MS: [M+H]^{+} = 362,7; RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
\delta 8,48 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,75 (dd,
J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,38
(s, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,89 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
52
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto del Ejemplo 27 (20 mg, 0,09 mmol) y
(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)amina
(20 mg, 0,13 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo
28. MS: [M+H]^{-} = 340,3; RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
\delta 7,90 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,14 (s, 1H),
6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz,
1H), 4,20 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 2,83 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
53
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto del Ejemplo 27 (20 mg, 0,09 mmol) y
2-metil-5-(metilsulfonil)anilina
(27 mg, 0,13 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo
28. MS: [M+H]^{+} = 390,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
\delta 8,04 (sa, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,87 (s, 1H),
7,09-6,99 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,89
(s, 3H), 2,28 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
54
A una disolución del compuesto del Ejemplo 53
(16 mg, 51 \mumol) en piridina (1 ml) a 0ºC se le añadió
4-metil-3-(metilsulfonil)anilina
(4,4 \mul, 87 \mumol). La mezcla de reacción se agitó durante 1
h a 0ºC y a continuación se calentó a 25ºC y se agitó durante 4 h.
Se añadió agua (5 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3
x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (10
ml) y salmuera (10 ml) y se secaron (Na_{2}SO_{4}). El material
en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con
el 2% de metanol en cloroformo para dar 6,9 mg (30%) de sólido. MS:
[M+H]^{+} = 390,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,93
(s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,2 Hz,
1H), 7,27 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H),
3,82 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 2,24 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
55
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto del Ejemplo 27 (20 mg, 0,09 mmol) y
3-hidroxianilina (14 mg, 0,13 mmol) mediante un
procedimiento análogo al del Ejemplo 28. MS: [M+H]^{+} =
299,1; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,93 (s, 1H), 7,88 (s,
1H), 7,70 (s, 1H), 7,30 (sa, 1H), 6,97 (d, J = 8,5 Hz, 1H),
6,60 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,68 (s,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
56
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto del Ejemplo 27 (20 mg, 0,09 mmol) y
3-(aminosulfonil)anilina (23 mg, 0,13 mmol) mediante un
procedimiento análogo al del Ejemplo 28. MS: [M+H]^{+} =
362,1; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,97 (s, 1H), 8,10 (d,
J = 8,1 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,80 (s,
1H), 7,77 (s, 1H), 7,56 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,52 (t,
J = 8,2 Hz, 1H), 5,53 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,73 (s,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
57
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto del Ejemplo 27 (28 mg, 0,124 mmol) y
5-amino-2-metoxi-fenol
(20 mg, 0,148 mmol) mediante un procedimiento análogo al del
Ejemplo 28. MS: [M+H]^{+} = 329,2; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}): \delta 7,90 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,19 (d, J
= 8,1 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,73
(s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 2,84 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
58
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto del Ejemplo 27 (28 mg, 0,124 mmol) y
3-amino-2-metilfenol
(18 mg, 0,148 mmol) mediante un procedimiento análogo al del
Ejemplo 28. MS: [M+H]^{+} = 313,2; RMN ^{1}H
(CD_{3}OD): \delta 7,90 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 6,97 (t, J
= 7,6 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,68 (d, J =
7,4 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,55 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
59
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto del Ejemplo 27 (20 mg, 0,09 mmol) y
(2,3-dihidro-1H-indol-6-il)amina
(27 mg, 0,13 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo
29. MS: [M+H]^{+} = 324,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
\delta 8,05 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 6,97 (d, J = 7,8 Hz,
1H), 6,31 (s, 1H), 6,23 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,22 (t,
J = 7,7 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,84 (t, J = 7,7 Hz,
2H), 2,55 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
60
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto del Ejemplo 27 (20 mg, 0,09 mmol) y
(5-metil-2-piridinil)amina
(14 mg, 0,13 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo
30. MS: [M+H]^{+} = 298,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
\delta 8,33 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 6,75 (d, J = 8,7 Hz,
1H), 6,68 (s, 1H), 6,37 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H),
2,44 (s, 3H), 1,92 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
61
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto del Ejemplo 27 (20 mg, 0,09 mmol) y
(1H-benzotriazol-5-il)amina
(14 mg, 0,13 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo
30. MS: [M+H]^{+} = 324,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
\delta 8,61 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,76 (s, 1 H), 7,67 (d,
J = 8,1 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz,
1H), 3,85 (s, 3H), 2,49 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
62
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto del Ejemplo 27 (20 mg, 0,09 mmol) y
(1,2-dihidro-4-metil-2-oxo-7-quinolinil)amina
(14 mg, 0,13 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo
30. MS: [M+H]^{+} = 314,2; RMN ^{1}H
(d-DMSO): \delta 8,09 (sa, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,71
(s, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,56 (s, 3H),
2,44 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
63
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto del Ejemplo 27 (20 mg, 0,09 mmol) y
[3-(aminosulfonil)-4-metilfenil]amina
(14 mg, 0,13 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo
31. MS: [M+H]^{+} = 376,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
\delta 8,05 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 6,97 (d, J = 7,8 Hz,
1H), 6,31 (s, 1H), 6,23 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,22 (t,
J = 7,7 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,84 (t, J = 7,7 Hz,
2H), 2,55 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
64
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto del Ejemplo 27 (20 mg, 0,09 mmol) y
(2,3-dihidro-1,3-dioxo-1H-isoindol-5-il)amina
(16 mg, 0,1 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo
31. MS: [M+H]^{+}
= 352,1; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,38 (s, 1H), 8,18-8,04 (m, 3H), 7,94 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,84 (s, 3H).
= 352,1; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,38 (s, 1H), 8,18-8,04 (m, 3H), 7,94 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,84 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
65
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto del Ejemplo 27 (18 mg, 0,08 mmol) y
[3-(hidroximetil)fenil]amina (12 mg, 0,1 mmol)
mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 31. MS:
[M+H]^{+} = 313,1; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,91
(s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,53 (d, J = 7,9 Hz,
1H), 7,32 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,9 Hz,
1H), 4,67 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,88 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
66
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto del Ejemplo 27 (18 mg, 0,08 mmol) y
1H-indol-6-ilamina
(13 mg, 0,1 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo
31. MS: [M+H]^{+} = 322,1; RMN ^{1}H (CD_{3}OD):
\delta 8,00 (s, 1H), 7,76 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 7,74 (s,
1H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 3,0 Hz,
1H), 6,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,72 (s,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
67
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto del Ejemplo 27 (22 mg, 0,1 mmol), ácido
5-aminosalicílico (23 mg, 0,15 mmol) y 1 gota de
trietilamina mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 31.
MS: [M+H]^{+} = 343,1; RMN ^{1}H
(d-DMSO): \delta 8,80 (s, 1H),
8,10-8,03 (m, 3H), 7,90 (s, 1H), 7,75 (m, 2H), 6,90
(d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,82 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
68
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto del Ejemplo 27 (22 mg, 0,1 mmol) y ácido
5-aminosalicílico (28 mg, 0,15 mmol) mediante un
procedimiento análogo al del Ejemplo 31. MS: [M+H]^{+} =
322,1; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,92 (s, 1H), 7,86 (s,
2H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,31-7,26 (m,
3H), 7,19-6,95 (m, 5H), 3,82 (s, 3H), 2,85 (s,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
69
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto del Ejemplo 27 (22 mg, 0,1 mmol) y
(1,2,3,4-tetrahidro-1,4-dioxo-6-ftalacinil)amina
(27 mg, 0,15 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo
31. MS: (M-H)^{-}
= 365.
= 365.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
70
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto del Ejemplo 27 (22 mg, 0,1 mmol) y
(1,2,3,4-tetrahidro-1,4-dioxo-6-ftalacinil)amina
(19 mg, 0,15 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo
31. MS: [M+H]^{+}
= 342,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,25 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,85 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 6,79 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,84 (s, 3H).
= 342,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,25 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,85 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 6,79 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,84 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
71
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto del Ejemplo 27 (10 mg, 0,044 mmol) y
[1-(fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amina
(20 mg) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 31 para
dar 9,1 mg (50%) de sólido. MS: [M+H]^{+} = 413,2; RMN
^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,00 (m, 3H), 7,92 (s, 1H), 7,84 (s,
1H), 7,35-7,25 (m, 7H), 5,54 (s, 2H), 3,93 (s, 3H),
2,80 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
72
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto del Ejemplo 27 (10 mg, 0,044 mmol) y
[6-(acetilamino)-3-piridinil]amina
(14 mg, 0,09 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo
31. MS: [M+H]^{+} = 341,2; RMN ^{1}H
(d-DMSO): \delta 10,51 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,53
(s, 1H), 8,14-8,01 (m, 3H), 7,93 (s, 1H), 3,80 (s,
3H), 2,83 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
73
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto del Ejemplo 27 (10 mg, 0,044 mmol) y
1H-pirazol-3-ilamina
(7 mg, 0,09 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo
31. MS: [M+H]^{+} = 273,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
\delta 7,94 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,69 (s,
1H), 6,45 (sa, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,85 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
74
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto del Ejemplo 27 (10 mg, 0,044 mmol) y
4-metoxianilina (11 mg, 0,09 mmol) mediante un
procedimiento análogo al del Ejemplo 31. MS: [M+H]^{+} =
313,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,91 (s, 1H), 7,83 (s,
1H), 7,44 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 7,6 Hz,
2H), 3,81 (s, 3H), 3,76 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
75
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto del Ejemplo 27 (10 mg, 0,044 mmol) y
3,4-dimetoxianilina (14 mg, 0,09 mmol) mediante un
procedimiento análogo al del Ejemplo 31. MS: [M+H]^{+} =
343,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,91 (s, 1H), 7,85 (s,
1H), 7,21 (s, 1H), 7,00 (dd, J = 8,6, 2,8 Hz, 1H), 6,82 (d,
J = 8,6 Hz, 1H), 3,84-3,82 (3s, 9H), 2,88 (s,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
76
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto del Ejemplo 27 (23 mg, 0,10 mmol) y
1,3-dihidroxibenceno (17 mg, 0,15 mmol) mediante un
procedimiento análogo al del Ejemplo 32. MS: [M+H]^{+} =
300; RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 8,38 (s, 1H), 7,92 (s, 2H),
7,28 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,78-6,70 (m, 2H),
3,86 (s, 3H), 2,82 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
77
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La disolución de oxindol (5,32 g, 40 mmol) en
THF (150 ml) y DMF (35 ml) se desoxigenó purgando con argón. A esta
mezcla se le añadió en baño de hielo, hidruro sódico (60% en aceite,
1,7 g, 42 mmol). Después de 30 min, se le añadió el compuesto del
Ejemplo 27 (3,38 g, 15 mmol). Después de 1 h a temperatura ambiente,
la mezcla resultante se neutralizó con ácido acético. El disolvente
se retiró sobre vacío. El residuo se disolvió en diclorometano, se
lavó con salmuera, y se secó (MgSO_{4}). La disolución se
concentró hasta un residuo sólido que se trituró con diclorometano
y dietiléter para dar el compuesto del título en forma de sólido
naranja (3,5 g, 72%). MS: [M+H]^{+} = 323,1; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}): \delta 7,86 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,37 (s, 1H),
7,19 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 7,6Hz, 1H),
7,10 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,6 Hz, 1H),
3,84 (s, 3H), 2,34 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
78
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó en forma de
sólido amarillo a partir del compuesto del Ejemplo 27 (22 mg, 0,10
mmol) y N-metiloxindol (22 mg, 0,15 mmol) mediante
un procedimiento análogo al del Ejemplo 32. MS: [M+H]^{+}
= 337,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,90 (s, 1H), 7,40 (s,
1H), 7,16 (m, 2H), 7,02 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,90 (d,
J = 7,6 Hz, 1H), 5,28 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,36 (s, 3H),
2,37 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
79
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó en forma de
sólido amarillo pálido (12 mg, 37%) a partir del compuesto del
Ejemplo 27 (23 mg, 0,1 mmol) y
2,3-dihidro-2-oxo-1H-bencimidazol
(40,2 mg, 0,3 mmol), mediante un procedimiento análogo al del
Ejemplo 32. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,37 (s, 1H), 8,32
(s, 1H), 7,95 (sa, 1H), 7,21-7,10 (m, 4H), 3,88 (s,
3H), 2,51 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
80
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del Ejemplo 27 (23 mg, 0,1 mmol) se
agitó con
1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-2-ona
(44,4 mg, 0,3 mmol) en DMF (0,5 ml) durante 1 h a 50ºC. Se añadió
agua y el material sólido resultante se recogió, se lavó con agua y
se secó. El material se trituró con metanol, se filtró, y se secó de
nuevo para dar 20 mg (59%) de un sólido blanco. RMN ^{1}H
(d-DMSO): \delta 8,30-8,25 (m,
2H), 7,12-7,03 (m, 2H), 6,83 (sa, 2H), 4,38 (s,
2H), 3,73 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 1,72 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
81
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto del Ejemplo 27 (24 mg, 0,1 mmol) y
[(metilsulfonil)amino]-2-oxo-1H-indol
(90 mg, 0,4 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo
32. Después de purificar directamente por HPLC preparativa, el
material deseado se recogió, se concentró, y se neutralizó con
NaHCO_{3} acuoso. El sólido se recogió y se secó para dar un
sólido amarillo (6 mg, 14%). RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 7,99
(s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,04-7,02 (m, 2H), 6,92 (d,
J = 8,8 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,39 (s,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
82
El Compuesto A se preparó a partir del
trans-2-pentenoato de etilo mediante un
procedimiento análogo a la preparación del Compuesto A del Ejemplo
18.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir del Compuesto A anterior
mediante un procedimiento análogo a la preparación del Compuesto C
del Ejemplo 19 a partir del Compuesto A del Ejemplo 19.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir del Compuesto B mediante un
procedimiento análogo a la preparación del compuesto del Ejemplo
27. MS: (M+H)^{+} = 254,6.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
83
El compuesto del título (369 mg, 88%) se obtuvo
a partir del compuesto del Ejemplo 82 (290 mg, 1,23 mmol) y
5-amino-2-metoxipiridina
(229 mg, 1,85 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo
31. MS: [M+H]^{+} = 342,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
\delta 8,26 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz,
1H), 7,82 (s, 1H), 6,80 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,28 (c,
J = 7,1 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,25 (c, J = 7,6 Hz,
2H), 1,32 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
84
A una disolución del compuesto del Ejemplo 83 (7
mg, 0,02 mmol) en metanol (2 ml) se le añadió hidróxido sódico
acuoso 2,0 M (0,2 ml, 0,4 mmol). La mezcla de reacción se calentó a
70ºC y se agitó durante 3 h. El metanol se retiró sobre vacío y el
residuo se llevó a pH 1 con una disolución acuosa de HCl 1 N. La
mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos
combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron sobre
vacío para dar 4 mg (65%) de sólido blanco. MS: [M+H]^{+} =
314,1; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,05 (s, 1H), 8,03 (s,
1H), 7,88 (m, 2H), 6,88 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,90 (s; 1H),
3,26 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
85
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del compuesto del Ejemplo 84 (3
mg, 0,01 mmol) en metanol (0,3 ml) y tolueno (0,7 ml) se le añadió
trimetilsilildiazometano (100 \mul de disolución 2,0 M en THF).
Después de 30 min se añadieron ácido acético y metanol y la mezcla
de reacción se concentró sobre vacío. El material en bruto se
purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con el 20% de
acetato de etilo en hexanos para dar 3 mg de sólido blanco. MS:
[M+H]^{+} = 328,1; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,30
(s, 1H), 7,94-7,90 (m, 3H), 7,01 (s, 1H), 6,81 (d,
J = 8,8 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,32 (c,
J = 7,6 Hz, 2H), 1,56 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
86
A una suspensión del Ejemplo 84 (36 mg, 0,12
mmol) en 1,4-dioxano (1,4 ml) en argón con tamices
moleculares pulverizados de 4 \ring{A} se le añadió trietilamina
(19 \mul, 0,14 mmol, 1,2 eq) y difenilfosforilazida (30 \mul,
0,14 mmol). La mezcla se calentó a 85ºC durante 1 h y a continuación
se añadió alcohol bencílico (24 \mul, 0,23 mmol). La mezcla de
reacción se calentó a 85ºC durante 15 h. La mezcla se filtró, se
concentró sobre vacío, y se purificó por cromatografía rotativa
directamente en una placa de gel de sílice de 1 mm eluyendo con el
2% de metanol en cloroformo para dar 29 mg (60%) de aceite amarillo.
MS: [M+H]^{+} = 419,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta
8,27 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,95 (dd, J =
8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,43-7,35 (m, 5H),
6,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,46 (sa, 1H), 5,24 (s, 2H), 3,96
(s, 3H), 2,82 (c, J = 7,7 Hz, 2H); 1,34 (t, J = 7,7
Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
87
El compuesto del título se obtuvo en forma de
sólido a partir del compuesto del Ejemplo 82 (24 mg, 0,095 mmol) y
3-hidroxi-4-metilanilina
(17 mg, 0,14 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo
31. MS: [M+H]^{+} = 339,1; RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
\delta 8,00 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,88 (d, J
= 8,4 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,33 (c, J =
7,6 Hz, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,34 (t, J = 7,6
Hz, 3H), 1,11 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
88
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo en forma de
sólido a partir del compuesto del Ejemplo 82 (15 mg, 0,06 mmol) y
4-metoxianilina (11 mg, 0,09 mmol) mediante un
procedimiento análogo al del Ejemplo 31. MS: [M+H]^{+} =
341,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,02 (s, 1H), 7,81 (s,
1H), 7,32 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz,
1H), 4,30 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,11 (m, 2H),
1,33 (c, J = 7,1 Hz, 3H), 1,26 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
89
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo en forma de
sólido a partir del compuesto del Ejemplo 82 (15 mg, 0,06 mmol) y
1,3-diamino-4-metilbenceno
(19 mg, 0,09 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo
31. MS: [M+H]^{+}
= 340,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,93 (sa, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,00 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,30 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,20 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,32-1,23 (m, 6H).
= 340,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,93 (sa, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,00 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,30 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,20 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,32-1,23 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
90
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo en forma de
sólido a partir del compuesto del Ejemplo 82 (10 mg, 0,044 mmol) y
5-amino-2-cloro-piridina
(12 mg, 0,088 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo
31. MS: ESI [M+H]^{+} = 346,3; RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
\delta 8,47 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,98 (s,
1H), 7,90(s, 1H), 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,28 (c,
J = 7,2 Hz, 2H), 3,28 (c, J = 7,6 Hz, -2H),
1,31-1,15 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
91
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo en forma de
sólido a partir del compuesto del Ejemplo 82 (10 mg, 0,044 mmol) y
6-aminoindazol (10 mg, 0,088 mmol) mediante un
procedimiento análogo al del Ejemplo 31. MS: [M+H]^{+} =
351,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,39 (s, 1H), 7,97 (m,
3H), 7,68 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,98 (d,
J = 8,6 Hz, 1H), 4,29 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,30 (c,
J = 7,6 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,31 (t,
J = 7,6 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
92
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo en forma de
sólido a partir del compuesto del Ejemplo 82 (10 mg, 0,04 mmol) y
4-aminofenol (9 mg, 0,08 mmol) mediante un
procedimiento análogo al del Ejemplo 31. MS: [M+H]^{+} =
327,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,93 (s, 1H), 7,84 (s,
1H), 7,34 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,77 (m, 2H), 4,24 (c, J =
7,2 Hz, 2H), 3,22 (c, J = 7,6 Hz, 2H),
1,34-1,25 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
93
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del compuesto del Ejemplo 89
(12 mg, 0,035 mmol) en piridina (0,35 ml) y CH_{2}Cl_{2} (0,7
ml) a 0ºC se le añadió cloruro de metanosulfonilo (4,8 mg, 0,04
mmol). La mezcla de reacción se calentó a 25ºC y se agitó durante 4
h. Se añadió CH_{2}Cl_{2} y la mezcla de reacción se lavó con
NaHCO_{3} acuoso y se secó (Na_{2}SO_{4}). El material en
bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con
un gradiente del 30-50% de acetato de etilo en
hexanos para dar un sólido. MS: [M+H]^{+} = 318,2; RMN
^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,03 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,91 (d,
J = 2,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,28 (dd,
J = 8,0, 2,8 Hz, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,31 (c, J = 7,4
Hz, 3H), 3,38 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 3,21 (s, 3H), 2,38 (s,
3H), 1,40 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
94
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo en forma de
sólido amarillo a partir del compuesto del Ejemplo 82 (24 mg, 0,1
mmol) y se hizo reaccionar con oxindol (17 mg, 0,14 mmol) mediante
un procedimiento análogo al procedimiento F del Ejemplo 77. MS:
[M+H]^{+} = 351,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 9,05
(s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,6 Hz,
1H), 7,28 (m, 2H), 4,39 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 2,81 (m, 2H),
1,45 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,00 (t, J = 7,5 Hz,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
95
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del compuesto del Ejemplo 77
(3,3 g, 10,2 mmol) en metanol (600 ml) se le añadió hidróxido de
potasio (disolución acuosa 1 N, 200 ml) y la mezcla se desoxigenó
purgando con argón. La mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante
20 h. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró hasta 50 ml
aproximadamente y el residuo se acidificó con HCl concentrado hasta
pH 4. El sólido amarillo se recogió, se lavó con agua, y se secó
sobre vacío para dar el compuesto del título (2,9 g, 92%). MS:
[M+H]^{+} = 307,1; RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 7,94
(s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,18-7,10 (m, 2H),
6,94-6,86 (m, 2H), 2,45 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
96
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El éster de etilo de
N-bencilglicina (5,79 g, 30 mmol) se combinó con
etoximetilenmalonato de dietilo (6,48 g, 30 mmol) y se agitó a
120ºC durante 1 h. El material en bruto se usó directamente para la
siguiente reacción.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de NaH (60% en aceite, lavada
con hexanos, 500 mg, 12,5 mmol) en tolueno (10 ml) se le añadió el
Compuesto A (3,63 g, 10 mmol) en tolueno (30 ml) gota a gota a 50ºC.
Después de 2 h la mezcla se echó en agua helada, y se acidificó con
HCl acuoso 1 N. La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo
y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se
concentraron sobre vacío. El material en bruto se purificó por
cromatografía en gel de sílice eluyendo con el 50% de acetato de
etilo en hexanos para dar 2,70 g (85%) de Compuesto B en forma de
aceite rosa.
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto B (634 mg, 2 mmol) se agitó en
acetona durante 10 h a temperatura ambiente con yoduro de metilo
(300 mg, 2,1 mmol) y carbonato de potasio (500 mg). La mezcla se
filtró, se concentró, y se purificó por cromatografía en gel de
sílice eluyendo con el 33% de acetato de etilo en hexanos para dar
470 mg (71%) de Compuesto C en forma de gel.
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto C (27 g, 81,5 mmol) en etanol (1 L)
se mezcló con paladio sobre carbono (10%, 4 g) y formato de amonio
(28 g) y se hidrogenó a 40 psi a 90ºC durante 18 h. La mezcla de
reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, y se
concentró. El material en bruto (aceite pardo) se purificó por
cromatografía en gel de sílice eluyendo con el 25% de acetato de
etilo en hexanos para dar 13 g (66%) de sólido tostado.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión agitada de NaH (60% en aceite,
1,76 g, 70 mmol) en DMF (350 ml) en nitrógeno a 0ºC se le añadió
gota a gota una disolución de Compuesto D (13 g, 54 mmol) en DMF
(200 ml). Después de 30 min la mezcla se diluyó con DMF (750 ml) y
se añadió una porción de difenilfosforilhidroxilamina (15,7 g, 67,4
mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura
ambiente. Después de 6 h la mezcla se concentró y el residuo se
diluyó con agua (1 L), y se extrajo con acetato de etilo (3 x 1 L).
Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se
concentraron y se purificaron por cromatografía en gel de sílice
eluyendo con el 20% de acetato de etilo en hexanos para dar 13 g
(93%) de sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto E (100 mg, 0,39 mmol) se combinó
con formamida (1 ml) y se calentó a 180ºC durante 6 h. La mezcla de
reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (5
ml). El sólido formado se recogió, se lavó con agua, y se secó para
dar 70 mg (76%) de Compuesto F.
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinó oxicloruro de fósforo (1 ml) con el
Compuesto F (23,7 mg, 0,1 mmol) y se calentó a temperatura de
reflujo durante 2 h. El fundido se dejó enfriar a temperatura
ambiente y el oxicloruro de fósforo se retiró en un evaporador
rotatorio. El material en bruto se usó directamente para reacciones
de acoplamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de Compuesto G (0,1 mmol, en
bruto) en acetonitrilo (2 ml) se le añadió
5-amino-o-cresol (24,6 mg, 0,2 mmol) y la
mezcla se agitó durante 1 h. La suspensión densa resultante se
disolvió en metanol y se purificó por HPLC preparativa. Las
fracciones deseadas se recogieron, se concentraron, y se
neutralizaron con NaHCO_{3} acuoso. El material sólido resultante
se recogió y se secó para dar 11,0 mg (32%) del compuesto del
título. MS: [M+H]^{+} = 343; RMN ^{1}H (CD_{3}OD):
\delta 7,84 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,07 (d;
J = 8,0 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,36 (c,
J = 7,0 Hz, 2H), 4,13 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,38 (t,
J = 7,0 Hz, 3H).
\newpage
Ejemplo
97
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
Compuesto G del Ejemplo 96 (0,2 mmol) y
4-bromo-2-fluoro-anilina
(76 mg, 0,3 mmol) mediante un procedimiento análogo a la
preparación del Compuesto H del Ejemplo 96. Así, cuando la reacción
se hubo completado, se concentró y se lavó con HCl acuoso 1 N para
dar un sólido que se trituró con NaHCO_{3} acuoso y agua, y a
continuación se secó para dar 58 mg (70,9%) de sólido blanco. MS:
[M+H]^{+} = 409, 411 (1:1); RMN ^{1}H
(d-DMSO): \delta 8,83 (s, 1H),
7,97-7,93 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,66 (d, J
= 8,4 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,24 (c, J =
7,5 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
98
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del Ejemplo 97 (40,9 mg, 0,1 mmol)
en metanol (2 ml) se agitó 72 h con NaOH acuoso 2 N (1 ml). A
continuación la mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante 2
h. La mezcla se concentró, se acidificó con HCl acuoso 1 N, y el
sólido resultante se lavó con agua y se secó para dar 38 mg (100%)
de sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de Compuesto A (14 mg, 0,037
mmol) en DMF (0,2 ml) a 25ºC se le añadió
1-(2-aminoetil)-pirolidina (10 mg,
0,088 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (10 mg, 0,063
mmol) y clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(20 mg, 0,105 mmol). La mezcla de reacción se agitó 24 h. El
material en bruto se purificó por HPLC preparativa, el producto se
recogió y se convirtió en su sal HCl y se liofilizó para dar 9,5 mg
(50%) del compuesto del título. MS: [M+H]^{+} = 477, 479
(1:1); RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 8,33 (s, 1H), 7,86 (s,
1H), 7,73 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,65-7,57 (m,
2H), 4,18 (s, 3H), 3,84-3,78 (m, 4H),
3,48-3,45 (m, 2H), 3,19-3,13 (m,
2H), 2,21-2,05 (m,
4H).
4H).
\newpage
Ejemplo
99
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de Compuesto A del Ejemplo 98
(20 mg, 0,052 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió
1-(2-metilaminoetil)-pirrolidina
(10 mg, 0,078 mmol) y hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio
(25 mg, 0,056 mmol). Después de 1 h a 25ºC, la mezcla se purificó
directamente por HPLC preparativa, el producto se recogió, se
convirtió en su sal HCl y se liofilizó para dar 22 mg (80%) del
compuesto del título. MS: [M+H]^{+} = 491, 493 (1:1); RMN
^{1}H (CD_{3}OD): \delta 8,27 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,73 (d,
J = 7,9 Hz, 1H), 7,65-7,55 (m, 2H), 4,09 (s,
3H), 3,99-3,96 (m, 4H), 3,85 (sa, 2H),
3,58-3,51 (m, 2H), 3,29-3,15 (m,
5H), 2,19-2,07 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
100
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó durante 2 h el Compuesto G del Ejemplo
96 (0,1 mmol) y
5-amino-2-metoxipiridina
(62 mg, 0,5 mmol) en CH_{3}CN (0,5 ml). La mezcla en bruto se
purificó por HPLC preparativa. El material deseado se recogió, se
concentró, y se neutralizó con NaHCO_{3} acuoso. El sólido se
recogió, se lavó con agua, y se secó para dar 12,5 mg (36%) de
sólido rojo. MS: [M+H]^{+} = 344; RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
\delta 8,30 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,78 (d,
J = 7,9 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,30 (c,
J = 7,0 Hz, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 1,33 (t,
J = 7,0 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
101
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de NaH (60%, 44 mg, 1,1 mmol)
en THF (1 ml) se le añadió oxindol (133 mg, 1 mmol). La mezcla de
reacción se agitó durante 20 min a temperatura ambiente. Se le
añadió el Compuesto G del Ejemplo 96 (0,1 mmol). La reacción se
agitó durante 2 h a 25ºC. El material en bruto se purificó por HPLC
preparativa seguido por cromatografía en gel de sílice eluyendo con
acetato de etilo para dar 5,5 mg (16%) de un sólido amarillo. MS:
[M+H]^{+}
= 353; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,42 (s, 0,4H), 8,10 (s, 0,6H), 7,79 (s, 1H), 7,75-6,88 (m, 4H), 4,33 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 1,37 (m, 3H).
= 353; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,42 (s, 0,4H), 8,10 (s, 0,6H), 7,79 (s, 1H), 7,75-6,88 (m, 4H), 4,33 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 1,37 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
102
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto del Ejemplo 27 (10 mg, 0,05 mmol) y
5-aminocarbonilindolina (23 mg, 0,14 mmol) mediante
un procedimiento análogo al del Ejemplo 73. MS: [M+H]^{+} =
366,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}/CD_{3}OH): \delta 7,92 (s, 1H),
7,76 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,05
(d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
103
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó en forma de
sólido blanco (2,5 mg, 18%) a partir del compuesto del Ejemplo 27
(11 mg, 0,05 mmol) y
3-amino-5-metilpirazol
(7 mg, 0,07 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo
31. MS: [M+H]^{+} = 287,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3} con 1
gota de CD_{3}OD): \delta 7,92 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 6,59 (s,
1H), 3,81 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
104
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó en forma de
sólido blanco (4,6 mg, 26%) a partir del compuesto del Ejemplo 27
(13 mg, 0,06 mmol) y 3-indazolinona (12 mg, 0,09
mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 31. MS:
[M+H]^{+} = 324,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 9,65
(s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,2 Hz,
1H), 7,42-7,37 (m, 2H), 7,14-7,12
(m, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,84 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
105
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó en forma de
sólido blanco (4,1 mg, 20%) a partir del compuesto del Ejemplo 27
(16 mg, 0,07 mmol) y 3-indazolinona (14 mg, 0,11
mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 77.
[M+H]^{+} = 324; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,16
(s, 1H), 8,02-7,99 (m, 2H),
7,83-7,81 (m, 1H), 7,58-7,54 (m,
1H), 7,46 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,66 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
106
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
éster de dietilo del ácido
pirrolo-3,4-dicarboxílico de una
manera análoga a la de la preparación del compuesto del Ejemplo 13 a
partir de 2,4-dimetilpirrol. MS: [M+H]^{+}
= 404,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,03 (s, 1H), 7,69 (s,
1H), 7,47 (s, 1H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,06 (d,
J = 8,1 Hz, 1H), 4,34-4,28 (m, 4H), 2,17 (s,
3H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
107
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
éster de dietilo del ácido
pirrolo-3,4-dicarboxílico de una
manera análoga a la de la preparación del compuesto del Ejemplo 106,
excepto que la última etapa se llevó a cabo como se describe en el
Ejemplo 77 con una mezcla de THF y DMF como disolvente. MS:
[M+H]^{+} = 395,2; RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 7,83
(s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 1H),
7,18-7,16 (m, 1H), 7,01-6,76 (m,
2H), 4,24 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,50 (c, J = 7,2 Hz,
2H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,86 (t, J = 7,2 Hz,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
108
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del compuesto del Ejemplo 20
(11,5 mg, 60 \mumol) en 1,4-dioxano (0,6 ml) en
argón con tamices moleculares pulverizados de 4 \ring{A} se le
añadió trietilamina (10 \mul, 71 \mumol), difenilfosforilazida
(15 \mul, 71 \mumol) y alcohol bencílico (12 \mul, 0,12 mmol).
La reacción se calentó a 50ºC durante 15 h. La mezcla se concentró
sobre vacío y se sometió directamente a cromatografía en gel de
sílice eluyendo con un gradiente del 2-5% de
metanol en cloroformo para dar 8 mg (50%) de sólido blanco.
(M+H)^{+} = 299,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinó oxibromuro de fósforo (5 eq) con el
Compuesto A (16 mg, 0,054 mmol) y se calentó a 60ºC durante 20 min.
El fundido se echó en agua helada y se extrajo con acetato de etilo
(4 x 5 ml). Los extractos se lavaron con NaHCO_{3} acuoso, se
secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron sobre vacío. El residuo
se disolvió en una mezcla de CH_{3}CN (0,5 ml) y DMF (0,1 ml) y
se añadió 5-amino-o-cresol (10 mg, 0,081
mmol). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche en
argón a 25ºC. El disolvente se retiró sobre vacío, y el material en
bruto se purificó por cromatografía rotativa en una placa de gel de
sílice de 1 mm eluyendo con el 2% de metanol en cloroformo para dar
3,8 mg (20%) de sólido blanco. MS: [M+H]^{+} = 404,2; RMN
^{1}H (CD_{3}OD): \delta 7,79 (s, 1H), 7,70 (s, 1H),
7,44-7,31 (m, 5H), 7,16 (s, 1H), 7,05 (d, J =
7,7 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 2,48
(s, 3H), 2,16 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
109
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del Ejemplo 95 (29 mg, 0,09 mmol)
se convirtió en el compuesto del título de una manera análoga a la
preparación del compuesto del Ejemplo 108 para dar el compuesto del
título en forma de aceite amarillo (5 mg, 13%). MS:
[M+H]^{+} = 414; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,94
(s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,41-7,34 (m, 5H),
7,17-7,14 (m, 1H), 7,04-7,02 (m,
1H), 6,93-6,90 (m, 2H), 6,44 (s, 1H), 5,23 (s, 2H),
2,12 (s, 3H).
\newpage
Ejemplo
110
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó en forma de
sólido amarillo (9 mg, 28%) a partir del compuesto del Ejemplo 27
(20 mg, 0,09 mmol) y 5-flurooxindol (27 mg, 0,18
mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 32. MS:
[M+H]^{+} = 341,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,99
(s, 1H); 7,92 (sa, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,87 (m, 3H), 3,91 (s, 3H),
2,44 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
111
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó en forma de
sólido amarillo (10 mg, 28%) a partir del compuesto del Ejemplo 27
(20 mg, 0,09 mmol) y 5-aminosulfoniloxindol (38 mg,
0,18 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 32. MS:
[M-H]^{-} = 400,1; RMN ^{1}H
(CD_{3}OD): \delta 8,05 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,65 (d,
J = 8,2 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 3,84 (s,
3H), 2,28 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
112
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó en forma de
sólido amarillo (8 mg, 10%) a partir del compuesto del Ejemplo 27
(20 mg, 0,09 mmol) y
5-(2-morfoliniletilamino)sulfoniloxindol (59
mg, 0,18 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 32.
MS: [M+H]^{+} = 515,2; RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta
8,07 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,14 (d, J = 8,2
Hz, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (m, 2H),
3,30-3,12 (m, 8H), 2,30 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
113
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó en forma de
sólido amarillo (12 mg, 52%) a partir del compuesto del Ejemplo 27
(10 mg, 0,05 mmol) y
5-(2-pirrolidiniletilamino)sulfoniloxindol
(27 mg, 0,09 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo
32. MS: [M+H]^{+} = 499,2; RMN ^{1}H (CD_{3}OD):
\delta 8,06 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,14 (d,
J = 8,1 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,74 (m, 2H), 3,33 (m, 4H),
3,30 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,17-2,24 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
114
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó en forma de
sólido amarillo (10 mg, 47%) a partir del compuesto del Ejemplo 27
(10 mg, 0,05 mmol) y 5-morfolinilsulfoniloxindol (26
mg, 0,09 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 32.
MS: [M+H]^{+} = 472,2; RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta
8,04 (s, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,66 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,14
(d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,74-3,70
(m, 4H), 3,36-3,30 (m, 4H), 2,41 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
115
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó en forma de
sólido amarillo (14 mg, 60% de rendimiento global) a partir del
compuesto del Ejemplo 27 (10 mg, 0,05 mmol) y
5-(2-terc-butildimetilsililoxietil)sulfoniloxindol (34
mg, 0,1 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 32
seguido de desililación mediante fluoruro de tetrabutilamonio. MS:
[M+H]^{+} = 446,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}/CD_{3}OH):
\delta 7,84 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,28 (d, J = 8,6 Hz,
1H), 7,20 (s, 1H), 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H),
3,60 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 7,4 Hz, 2H),
2,20 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
116
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó en forma de
sólido amarillo (9 mg, 47%) a partir del compuesto del Ejemplo 27
(10 mg, 0,05 mmol) y 5-dimetilaminosulfoniloxindol
(22 mg, 0,09 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo
32. MS: [M+H]^{+} = 430. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta
9,56 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,65-7,54 (m, 3H), 7,15
(d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,73 (s, 6H), 2,43 (3H,
s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
117
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó en forma de
sólido amarillo (2 mg, 10%) a partir del compuesto del Ejemplo 27
(10 mg, 0,05 mmol) y 5-metilaminosulfoniloxindol (22
mg, 0,09 mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 32.
MS: [M-H]^{-} = 414. RMN ^{1}H
(CDCl_{3}/CD_{3}OH): \delta 7,98 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,54
(s, 1H), 7,31 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 7,6
Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,21 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
118
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó en forma de
sólido amarillo (10 mg, 65%) a partir del compuesto del Ejemplo 27
(10 mg, 0,05 mmol) y 5-cianooxindol (16 mg, 0,1
mmol) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 32. ESI
[M+H]^{+} = 348,2; RMN ^{1}H (d-DMSO):
\delta 8,20 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,1 Hz,
1H), 7,24 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H),
2,24 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
119
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de acetato de
etil(4-amino-2-metilpirimidin-5-ilo)
(documento WO 99/10349, 0,975 g, 5 mmol) en THF (30 ml), se le
añadió lentamente t-butóxido de potasio (1 M en THF, 5 ml).
Después de una hora, la mezcla se neutralizó con ácido acético a pH
5. Los compuestos volátiles se retiraron sobre vacío y el residuo
se purificó por cromatografía súbita en columna (gel de sílice,
5-8% de MeOH en diclorometano) para dar un sólido
amarillo (680 mg, 91%).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
6-metil-5,7-diazaoxindol
(67 mg, 0,45 mmol) en DMF (2 ml) y THF (1 ml) se le añadió hidruro
sódico (60% en aceite, 20 mg, 0,5 mmol). Después de agitar durante
20 min, se le añadió el compuesto del Ejemplo 27 (34 mg, 0,15 mmol)
y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche.
La mezcla se neutralizó con ácido acético. Se añadió diclorometano
(10 ml) a la mezcla y el precipitado resultante se recogió y se
lavó con una pequeña cantidad de diclorometano, agua, y se secó
sobre vacío para dar un sólido naranja (32 mg, 63%). MS: (M+H) =
359.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
120
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 7-azaoxindol
(Tetrahedron. Lett. 1987, 28, 4027) (60 mg, 0,45 mmol) en DMF (2 ml)
y THF (1 ml) se le añadió hidruro sódico (60% en aceite, 20 mg, 0,5
mmol). Después de agitar durante 20 min, se le añadió el compuesto
del Ejemplo 27 (34 mg, 0,15 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante toda la noche. La disolución se neutralizó con
ácido acético y se añadió diclorometano (10 ml) a la mezcla. El
sólido resultante se recogió, se lavó con una pequeña cantidad de
diclorometano y agua, y se secó sobre vacío para dar un sólido
amarillo (35 mg, 72%). LC-MS: (M+H)^{+} =
324.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
121
Se preparó según el procedimiento descrito para
el compuesto del Ejemplo 27 excepto por el uso
2-metoxicarbonilpirrol como pirrol de partida.
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto A se convirtió en el compuesto del
título usando un procedimiento similar al usado para la preparación
del compuesto del Ejemplo 120.
Los compuestos de los Ejemplos 122 a 125 se
prepararon mediante un procedimiento análogo a la preparación del
compuesto del Ejemplo 120 usando reactivos apropiados conocidos en
la bibliografía (documento WO 97/42187).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
122
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
123
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
124
\newpage
Ejemplo
125
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
126
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del compuesto del Ejemplo 95
(50 mg, 0,16 mmol) en DMF (1 ml), se le añadieron diclorometano
(0,5 ml), PyBrop (113 mg, 0,24 mmol) y diisopropiletilamina (0,08
ml, 0,5 ml). Después de 10 min, se añadió
1-(3-aminopropil)pirrolidina (61 mg, 0,48
mmol). Después de 15 h, la mezcla de reacción se purificó por HPLC
preparativa de fase inversa. El aceite amarillo obtenido se
convirtió en la sal HCl y se liofilizó para dar un sólido rojo
anaranjado (25 mg, 34%). MS: (M+H)^{+} = 419.
Los compuestos nombrados en el Ejemplo 127 se
prepararon a partir del compuesto del Ejemplo 95 y aminas apropiadas
usando el procedimiento descrito para el compuesto del Ejemplo
126.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
127
4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-N,5-dimetil-N-[2-(1-pirrolidinil)etil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamida;
4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-metil-N-[2-(1-pirrolidinil)etil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamida;
4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-metil-N-[3-(4-morfolinil)propil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamida;
4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-metil-N-[2-(4-morfolinil)etil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamida;
4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-metil-N-[3-(4-metil-1-piperacinil)propil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-car-
boxamida;
boxamida;
4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-metil-N-[3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-car-
boxamida;
boxamida;
4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-metil-N-[3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)propil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-car-
boxamida;
boxamida;
4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-metil-N-[3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-car-
boxamida;
boxamida;
4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-metil-N-[3-(2-metil-1H-imidazol-1-il)propil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamida;
4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-metil-N-[4-(4-morfolinil)butil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamida;
4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-N,5-dimetil-N-[3-(4-morfolinil)propil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamida;
4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamida;
4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-N,5-dimetilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
128
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del Ejemplo 101 se hidrolizó por
tratamiento con KOH acuoso 1 N en metanol a 55ºC durante 2 h. La
mezcla de reacción se ajustó a pH = 3 con la adición de HCl acuoso.
La concentración parcial sobre vacío precipitó un sólido amarillo
que se filtró y se trituró con agua seguido de éter para dar el
ácido (80% de rendimiento). MS: (M+H)^{+} = 325.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento igual que el del compuesto del
Ejemplo 126 excepto por el uso de
N-[3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propilamina.
MS: (M+H)^{+} = 433.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
129
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto A del Ejemplo 128 se convirtió en
el compuesto del título mediante un procedimiento igual que el del
compuesto del Ejemplo 126 excepto por el uso de
N-[3-(4-morfolinil)propilamina.
MS:(M+H)^{+} = 451.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
130
A una disolución de fenol (705 mg, 7,5 mmol) en
una mezcla de THF (10 ml) y DMF (10 ml), se le añadió NaH (60% en
aceite, 300 mg, 7,5 mmol). Después de 30 min, se le añadió el
compuesto del Ejemplo 27 (675 mg, 3,0 mmol). Después de 1 h, el
disolvente se retiró y el residuo se echó en una disolución acuosa
de K_{2}CO_{3} al 5%. El precipitado se recogió, se lavó con
agua, y se secó sobre vacío para dar el Compuesto A en forma de
sólido blanco (800 mg, 94%). MS: (M+H)^{+} = 284.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de Compuesto A (700 mg, 2,47
mmol) en tolueno (20 ml) a -60ºC, se le añadió DIBAL (1,5 M en
tolueno, 6 mmol). Después de agitar a 0ºC durante 1 h, se añadió HCl
acuoso 1 N (30 ml) y la mezcla se agitó durante 30 min. A
continuación la mezcla se diluyó con diclorometano (DCM). La fase
orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo
se purificó por cromatografía súbita en columna (gel de sílice, 2%
de MeOH en DCM) para dar el Compuesto B en forma de sólido (610 mg,
96%). MS: (M+H)^{+} = 256.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de Compuesto B (500 mg, 1,96 mmol) y
MnO_{2} (3,0 g) en tolueno (30 ml) se calentó a 60ºC durante 1 h.
Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a
través de un lecho de gel de sílice y se lavó con acetato de etilo.
Después de concentrar sobre vacío, se obtuvo el Compuesto C en forma
de sólido blanco (420 mg, 85%). MS: (M+H)^{+} = 254.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de Compuesto C (708 mg, 2,8 mmol) y
m-CPBA (55-85% puro, 800 mg) en dicloroetano
(50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. Se añadió
otra porción de m-CPBA (250 mg). Después de 4 h, la mezcla
se diluyó con DCM y se lavó con una disolución acuosa de
NaHCO_{3}. La fase orgánica se concentró y el residuo se diluyó
con MeOH y se agitó con K_{2}CO_{3} (250 mg) durante 1 h. La
mezcla se concentró y el residuo se diluyó con DCM, se lavó con
ácido cítrico acuoso al 2%, y se secó (MgSO_{4}). El producto se
purificó por cromatografía súbita en columna (4% de MeOH en DCM)
para dar el Compuesto D (245 mg, 36%) en forma de sólido blanco y
se recuperó el Compuesto C (300 mg, 42%). MS: (M+H)^{+} =
242.
\vskip1.000000\baselineskip
La disolución del Compuesto D (40 mg, 0,16 mmol)
en una mezcla de DMF (2 ml) y THF (1 ml) se trató con NaH (60% en
aceite, 0,18 mmol). Después de 20 min, se añadió mesilato de
2-(1H-1,2-triazol-1-il)etilo
(80 mg, 0,27 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 1 h, y a 80ºC durante 2 h. A continuación la mezcla se
enfrió, se diluyó con DCM, se lavó con una disolución acuosa de
NaH_{2}PO_{4}, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo
se purificó por cromatografía súbita en columna (gel de sílice, 100%
de DCM al 5% de MeOH en DCM) para dar el Compuesto E (17 mg, 32%)
en forma de sólido blanco. MS: (M+H)^{+} = 337.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de Compuesto E (15 mg, 0,045 mmol) en
etanol (10 ml) y HCl (1 N, 5 ml) se calentó a 80ºC en un tubo
sellado durante 4 h. La mezcla se enfrió y los compuestos volátiles
se retiraron sobre vacío. El residuo se purificó por cromatografía
súbita en columna (5% de MeOH en DCM) para dar un sólido blanco (10
mg, 86%). MS: (M+H)^{+} = 261.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de Compuesto F (10 mg, 0,04 mmol) y
POCl_{3} y DIPEA (8 ml) se calentó a 90ºC en un tubo sellado
durante 1 h. Los compuestos volátiles se retiraron sobre vacío. El
residuo se diluyó con DCM, se lavó con una disolución acuosa helada
de NaHCO_{3}, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Después de la
retirada del disolvente, se obtuvo el Compuesto G en forma de
sólido amarillo 10 (10 mg, 100%). Se usó sin purificación
adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de oxindol (65 mg, 0,5 mmol) en
DMF (2 ml) se purgó con argón. Se añadió NaH (60% en aceite, 20 mg,
0,5 mmol) a la mezcla de reacción seguido de Compuesto G (10 mg,
0,04 mmol). Después de 2 h, se le añadió ácido acético (50 ml) para
inactivar la reacción. Los compuestos volátiles se retiraron sobre
vacío y el residuo se purificó por cromatografía súbita en columna
(gel de sílice, 5% de MeOH en DCM) para dar el compuesto del título
en forma de sólido naranja (6 mg, 42%). MS: (M+H)^{+} =
376.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
131
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se usó el procedimiento descrito para el
compuesto del Ejemplo 130 excepto que en la Etapa E, se usó
yodometano y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente.
MS: (M+H)^{+} = 295.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
132
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del Compuesto C del Ejemplo 19
(1,035 g, 5,00 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano/metanol/agua
(50 ml, 3:1:1) se le añadió hidróxido de litio (2,062 g, 49,1 mmol).
La mezcla de reacción se agitó a 55ºC durante 12 h, a continuación
se enfrió a 0ºC y se neutralizó con HCl 3 N. Los disolventes
orgánicos se retiraron y la disolución acuosa se llevó a pH 4 con
HCl 1 N. El precipitado resultante se filtró, se enjuagó con agua
fría y se secó al aire para dar el Compuesto A en forma de sólido
blanquecino (0,965 g, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de Compuesto A (2,00 g, 10,4
mmol) en oxicloruro de fósforo (8 ml) se agitó a 100ºC en 4 h. El
disolvente se retiró sobre vacío usando tolueno para ayudar en la
retirada. El sólido verde resultante se suspendió en acetonitrilo
(20 ml) a 0ºC y se trató con trietilamina suficiente (5 ml) para
llevar la disolución a pH 10. Se añadió
4-(3-aminopropil)morfolina (1,5 ml, 10,3
mmol) y la disolución se dejó en agitación a temperatura ambiente
durante 1 h. La mezcla de reacción se echó en una disolución de
bicarbonato sódico saturado y se extrajo con acetato de etilo. La
fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y los compuestos volátiles se
retiraron sobre vacío para dar el Compuesto B en forma de sólido
amarillo (1,75 g, 50%). Se usó sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de Compuesto B (25,5 mg, 0,075
mmol) en DMF (1 ml) se le añadió
5-amino-2-metoxifenol
(21 mg, 0,15 mmol). Después de 4 h a temperatura ambiente los
compuestos volátiles se retiraron sobre vacío. La cromatografía en
gel de sílice eluyendo con un gradiente del 2 al 10% de metanol en
diclorometano dio un sólido blanco. Este material se suspendió en
acetonitrilo (1 ml) y diclorometano (1 ml) y se trató con cloruro de
hidrógeno 1 N en dietiléter para dar la sal HCl del compuesto del
título en forma de sólido gris (21 mg, 58%). MS: (M+H)^{+}
=
441.
441.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
133
Los dos siguientes compuestos se prepararon por
tratamiento del Compuesto B del Ejemplo 132 y la amina apropiada
usando el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo
132.
4-[(3-hidroxi-4-metilfenil)amino]-5-metil-N-[3-(4-morfolinil)propil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamida;
4-[(4-bromofenil)amino]-5-metil-N-[3-(4-morfolinil)propil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
134
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
5-fluorooxindol (36 mg, 0,24 mmol) en DMF (1 ml) se
le añadió NaH (5,9 mg, 0,23 mmol). Después de 30 min a temperatura
ambiente, se añadió una disolución de Compuesto B del Ejemplo 132
(24 mg, 0,072 mmol) en DMF (1 ml) y la mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se retiró sobre
vacío y la mezcla se purificó por HPLC RP. El metanol en las
fracciones deseadas de la HPLC se retiró sobre vacío y la
disolución acuosa resultante se neutralizó usando una disolución de
bicarbonato sódico saturado, y a continuación se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y los
compuestos volátiles se retiraron sobre vacío. El sólido obtenido se
disolvió en acetonitrilo/MeOH y se trató con HCl 1 N en dietiléter.
La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y los
disolventes se retiraron sobre vacío. Se obtuvo la sal HCl del
compuesto del título en forma de sólido naranja (18 mg, 51%). MS:
(M+H)^{+} = 453.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
135
Los dos siguientes compuestos se prepararon por
tratamiento del Compuesto B del Ejemplo 132 con oxindol
convenientemente sustituido usando el procedimiento descrito para
la síntesis del Ejemplo 134.
4-(6-fluoro-2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-metil-N-[3-(4-morfolinil)propil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamida;
4-[5-(aminosulfonil)-2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il]-5-metil-N-[3-(4-morfolinil)propil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamida.
\newpage
\global\parskip0.980000\baselineskip
Ejemplo
136
Se añadió DBU (1,42 ml, 9,49 mmol) a una
disolución del Compuesto C del Ejemplo 130 (600 mg, 2,37 mmol) y
dietilfosfonoacetato de metilo (1,74 ml, 9,49 mmol) en
1,2-dicloroetano (20 ml). Después de agitar a
temperatura ambiente durante toda la noche, la mezcla de reacción
se diluyó con diclorometano y se lavó con ácido cítrico acuoso al
2%, salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se concentró. El extracto
orgánico se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en
gel de sílice y elución con el 20% de acetato de etilo (EtOAc)/DCM
para dar un sólido blanco (710 mg, 97%). MS: (M+H)^{+} =
310.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió Pd/C (10%, 70 mg) a una disolución del
Compuesto A (710 mg, 2,30 mmol) en una mezcla disolvente de
EtOAc/MeOH/THF/AcOH (100 ml/100 ml/20 ml/2 ml). La suspensión se
agitó en hidrógeno durante 2 h. La mezcla de reacción se pasó a
través de Celite, el Celite se lavó con MeOH y el filtrado se
concentró sobre vacío para dar el producto en bruto. La trituración
con hexanos dio el Compuesto B en forma de sólido blanco (430 mg,
88%). MS:(M+H)^{+} = 236.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de diisopropiletilamina (0,24 ml, 1,4
mmol), Compuesto B (220 mg, 0,94 mmol) y POCl_{3} (3 ml) se
calentó en una botella sellada a 80ºC. Después de 2 h, la mezcla se
enfrió a temperatura ambiente y se concentró sobre vacío para dar
un residuo. El residuo se repartió entre DCM y una disolución acuosa
de NaHCO_{3}. La capa de DCM se separó, se secó (MgSO_{4}) y se
concentró sobre vacío para dar un sólido verde oscuro. La
purificación por cromatografía en gel de sílice y elución con el 20%
de EtOAc/DCM dio un sólido amarillo (220 mg, 92%). MS:
(M+H)^{+} = 254.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió NaH (60% en aceite, 28 mg, 0,71 mmol)
a una disolución de oxindol (94 mg, 0,71 mmol) en DMF (2 ml) en
argón y la mezcla se agitó durante 10 min. Se añadió el Compuesto C
(60 mg, 0,24 mmol) a la disolución. Después de 1 h a temperatura
ambiente, la reacción se inactivó con la adición de ácido acético y
se diluyó con DCM. La disolución orgánica se lavó con agua, se secó
(MgSO_{4}), y se concentró sobre vacío para dar el producto en
bruto. La purificación por cromatografía en gel de sílice y elución
con el 20% de EtOAc/DCM dio el compuesto del título en forma de
sólido amarillo puro (78 mg, 94%). MS: (M+H)^{+} = 351.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
137
El Compuesto F del Ejemplo 96 (3,56 g, 15 mmol)
se combinó con tri-terc-butoxihidruro de litio y aluminio
(disolución 1 M en THF, 60 ml, 60 mmol) y se calentó a temperatura
de reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se dejó
enfriar a temperatura ambiente y se inactivó con HCl acuoso 1 N. La
mezcla se concentró para retirar los compuestos volátiles y el
material restante se combinó con 100 g de gel de sílice y se aplicó
a una columna de cromatografía súbita en gel de sílice que se eluyó
con acetato de etilo para dar 2,65 g (90%) de Compuesto A. MS:
[M+H]^{+} = 196.
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto A (195 mg, 1 mmol) se disolvió en
1,5 ml de N,N-dimetilformamida. Se añadió hidruro
sódico (60% en aceite, 48 mg, 1,2 mmol) y la mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. Se añadió pivalato de
clorometilo (181 mg; 1,2 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h. Se
añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10
ml). Los extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se
concentraron sobre vacío y se purificaron por cromatografía súbita
en columna de gel de sílice eluyendo con el 33% de acetato de etilo
en hexanos para dar 260 mg (84%) de Compuesto B en forma de sólido.
MS: [M+H]^{+} = 310.
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto B (740 mg, 2,39 mmol) se suspendió
en tolueno (10 ml) con dióxido de manganeso (835 mg, 9,6 mmol) y se
calentó a 100ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente, se filtró, y el precipitado se lavó con
acetato de etilo. El filtrado se concentró sobre vacío para dar 660
mg (90%) de Compuesto C en forma de sólido. MS: [M+H]^{+}
= 308.
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto C (660 mg, 2,15 mmol) se disolvió
en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se añadió ácido
m-cloroperoxibenzoico (57%, 745 mg, 2,46 mmol) con
MgSO_{4} (2,0 g) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 5 h. La mezcla se filtró y el filtrado se lavó dos
veces con una disolución acuosa de NaHCO_{3}, se secó
(MgSO_{4}), y se concentró para dar 680 mg (98%) de Compuesto D en
forma de sólido. MS: [M+H]^{+} = 324.
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto D (680 mg, 2,10 mmol, 1 eq) se
disolvió en acetona (10 ml) seguido de la adición de bromuro de
bencilo (430 mg, 2,5 mmol) y K_{2}CO_{3} (1,0 g, 7,25 mmol). La
mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 10 h, se enfrió a
temperatura ambiente, y se filtró. El filtrado se concentró y se
purificó por cromatografía súbita en gel de sílice eluyendo con el
25% de acetato de etilo en hexanos para dar 485 mg (60%) de
Compuesto E en forma de gel. MS: [M+H]^{+} = 386.
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto E (65 mg, 0,17 mmol) se agitó a
temperatura ambiente en una mezcla de metanol (1 ml) e hidróxido de
amonio (0,2 ml) durante 6 h. La mezcla se concentró sobre vacío, se
disolvió en CH_{2}Cl_{2}, y se purificó por cromatografía
súbita en gel de sílice eluyendo con el 33% de acetato de etilo en
hexanos para dar 45 mg (97%) de Compuesto F en forma de sólido. MS:
[M+H]^{+} = 272.
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto F (44 mg, 0,16 mmol) se agitó con
POCl_{3} (0,5 ml) a 60ºC durante 3 h. La mezcla se concentró
sobre vacío, se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (2 ml), y se agitó con
NaHCO_{3} sólido durante 10 min. La mezcla se filtró y se
concentró para dar 46 mg (99%) de Compuesto G en forma de sólido.
MS: [M+H]^{+} = 286 (sustitución de Cl por OCH_{3} tras
permanecer en metanol); R.T. = 3,265 min (columna YMC S5 ODS 4,6 x
50 mm, 10-90% de metanol acuoso en 4 minutos que
contiene ácido fosfórico al 0,2%, 4 ml/min, control a 220 nm); RMN
^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,01 (s, 1H),
7,45-7,30 (m, 6H), 5,15 (s, 2H), 4,03 (s, 3H).
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de NaH (60% en aceite, 19,2 mg,
0,48 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,5 ml) se le
añadió oxindol (63,4 mg, 0,48 mmol). La mezcla de reacción se agitó
durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadió el Compuesto G (38
mg, 0,16 mmol, 1 eq), y la mezcla se agitó durante 1 h más. La
mezcla se diluyó con agua y se filtró. El material sólido
resultante se trituró con metanol y se secó para dar 38 mg (62%) del
compuesto del título. MS: [M+H]^{+} = 387; RMN ^{1}H
(d-DMSO): \delta 12,83 (sa, 1H), 10,64 (sa, 1H),
7,78 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,50-7,31 (m, 6H),
7,02-6,94 (m, 1H), 6,89-6,82 (m,
2H), 5,10 (s, 2H), 3,55 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
138
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinó isocianoacetato de etilo (4,52 g,
40,0 mmol) con
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(6,09 g, 40,0 mmol) en THF (120 ml). La mezcla se calentó a 45ºC y
se añadió butiraldehído (1,44 g, 20,0 mmol) en THF (120 ml) en 30
min. La mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 1,5 h y a
continuación se dejó enfriar a temperatura ambiente durante toda la
noche. El disolvente se retiró sobre vacío y el aceite pardo
resultante se disolvió en acetato de etilo (100 ml) y se lavó con
agua (75 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x
100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con HCl
acuoso 0,1 N (2 x 100 ml) y agua (75 ml), se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se concentraron sobre vacío para dar 4,270 g
(84%) de Compuesto A en forma de aceite pardo que se usó sin
purificación adicional. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 9,17 (sa,
1H), 7,47 (s, 1H), 4,33 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,27 (c,
J = 7,1 Hz, 2H), 3,07-3,04 (m, 2H),
1,85-1,78 (m, 2H), 1,39-1,26 (m,
6H), 0,98-0,95 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de NaH (60% en aceite, 0,96 g,
24 mmol) en N,N-dimetilformamida (100 ml) se le
añadió el Compuesto A (3,06 g, 12 mmol). Después de 20 min a
temperatura ambiente, se añadió difenilfosforilhidroxilamina (5,56
g, 24 mmol), y la mezcla se agitó durante 3 h más. El disolvente se
retiró sobre vacío, y el residuo se disolvió en acetato de etilo y
se lavó con tampón fosfato a pH 7. Los extractos orgánicos se
secaron (Na_{2}SO_{4}) y se purificaron por cromatografía
súbita en gel de sílice eluyendo con el 20% de acetato de etilo en
hexanos para dar 2 g (63%) de Compuesto B. MS: [M+H]^{+} =
269,2.
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto B (2 g, 7 mmol) se combinó con
formamida (4,53 g, 100 mmol) y se agitó a 160ºC durante 7 h. La
mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió
hielo a la mezcla y el precipitado resultante se filtró y se secó
para dar 1,6 g (86%) de Compuesto C. MS:
[M-H]^{-} = 247,9.
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto C (19 mg, 0,076 mmol) se agitó con
POCl_{3} (0,5 ml) a 100ºC durante 4 h en argón. La mezcla de
reacción se concentró sobre vacío. Se añadió CH_{3}CN (2,50 ml)
seguido de
5-amino-1-bencil-1H-indazol
(25 mg, 0,114 mmol). Después de 16 h a temperatura ambiente la
mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con
NaHCO_{3} acuoso saturado. Los lavados orgánicos combinados se
secaron (Na_{2}SO_{4}), se concentraron sobre vacío, y se
purificaron por cromatografía súbita en gel de sílice eluyendo con
el 40% de acetato de etilo en hexanos para dar 20 mg (58%) del
compuesto del título en forma de aceite amarillo pardo. MS:
[M+H]^{+} = 455,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,11
(s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,94 (s, 1H),
7,45-7,19 (m, 7H), 5,61 (s, 2H), 4,35 (c, J =
7,2 Hz, 2H), 3,29 (t, J = 8,2 Hz, 2H),
1,85-1,78 (m, 2H), 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H),
1,11 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
139
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinó isocianoacetato de etilo (50,67 g,
0,448 mol, 2 eq) con
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(68,2 g, 0,45 mol) en 1,0 L de tetrahidrofurano. La mezcla se
calentó a 50ºC y se añadió propanal (13 g, 0,224 mol, 1 eq) en 250
ml de tetrahidrofurano. La reacción se agitó a 50ºC durante 2 h. La
mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante
toda la noche. El disolvente se retiró sobre vacío. El aceite pardo
resultante comenzó a cristalizar tras permanecer en reposo. El
material se trituró con éter, y el sólido resultante se recogió por
filtración y se secó para dar (14,0 g, 26%) de Compuesto A en forma
de sólido pardo. Se obtuvo material adicional (18,3 g, 34%) tras
concentrar el líquido madre. MS: [M+H]^{+} = 240.
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto A (13,8 g, 57,8 mmol) se convirtió
en Compuesto B (8 g, 58%) en forma de sólido amarillo pálido usando
el procedimiento descrito para la preparación de Compuesto C a
partir de Compuesto A en el Ejemplo 138. MS: [M+H]^{+} =
235,0
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto B (210 mg, 0,893 mmol) se agitó con
POCl_{3} (5 ml) a 100ºC durante 5,5 h en argón. La mezcla de
reacción se concentró sobre vacío. Se añadió tolueno (5 ml) al
residuo y a continuación se retiró sobre vacío. A continuación se
añadió CH_{3}CN (5 ml) seguido de 4-bromoanilina
(460 mg, 2,68 mmol). Después de 14 h a temperatura ambiente la
mezcla de reacción se echó en NaHCO_{3} acuoso saturado y se
extrajo con acetato de etilo (3 x 75 ml). Los lavados orgánicos
combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se concentraron sobre
vacío, y se purificaron por cromatografía súbita en gel de sílice
eluyendo con el 40% de acetato de etilo en hexanos para dar 320 mg
(92%) del compuesto del título en forma de sólido cristalino blanco.
MS: [M+H]^{+} = 389,1; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta
7,99 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,49
(d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,35 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,29
(t, J = 7,9 Hz, 2H), 1,41-1,37 (m,
6H).
6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
140
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
Compuesto B del Ejemplo 139 usando el procedimiento descrito para
la preparación del compuesto del Ejemplo 139 excepto por el uso de
5-amino-1-bencil-1H-indazol
para añadir al cloroimidato. MS: (M+H)^{+} = 441,24.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
141
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se generó metóxido sódico con la adición de NaH
(0,163 g, 6,8 mmol) a metanol anhidro (15 ml) en argón a 0ºC. La
mezcla se agitó a 0ºC durante 20 min. Se añadió el compuesto del
Ejemplo 140 (30 mg, 0,068 mmol) en una porción y la mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla
de reacción se echó en 50 ml de tampón fosfato a pH 7. La fase
acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 ml). Los lavados
orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se concentraron
sobre vacío, y se purificaron por cromatografía súbita en gel de
sílice eluyendo con el 40% de acetato de etilo en hexanos para dar
17,8 mg (61%) del compuesto del título en forma de sólido blanco.
MS: [M+H]^{+} = 427,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,09 (s,
1H), 8,06 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,94 (s, 1H),
7,46-7,19 (m, 7H), 5,61 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,33
(c, J = 7,7 Hz, 2H), 1,42 (t, J = 7,7 Hz, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
142
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del Ejemplo 140 (320 mg, 0,726
mmol) se disolvió en una mezcla de THF (6 ml), metanol (2 ml), y
agua (2 ml). Se añadió LiOH (305 mg, 7,26 mmol) y la mezcla de
reacción se agitó a 50ºC durante 24 h. La mezcla se echó en 125 ml
de tampón fosfato a pH 4 y se extrajo con acetato de etilo (3 x 125
ml). Los lavados orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4})
y se concentraron sobre vacío para dar un rendimiento cuantitativo
del Compuesto A en forma de sólido blanco. MS: [M+H]^{+} =
413.
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto A (31 mg, 0,075 mmol) se disolvió
en argón en una mezcla de N,N-dimetilformamida (1,5
ml) y CH_{3}CN (1,5 ml). Se añadieron etilamina (2,0 M en THF, 38
\mul, 0,075 mmol) y clorhidrato de
1-[3-dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
(14 mg, 0,075 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 18 h. La mezcla se echó en 50 ml de agua y se extrajo con
acetato de etilo (2 x 75 ml). Los lavados orgánicos combinados se
secaron (Na_{2}SO_{4}), se concentraron sobre vacío, y se
purificaron por cromatografía súbita en gel de sílice eluyendo con
el 75% de acetato de etilo en hexanos para dar 11 mg (33%) del
compuesto del título en forma de película blanca. MS:
[M+H]^{+}
= 440,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,10 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,46-7,19 (m, 7H), 5,87 (sa, 1H), 5,61 (s, 2H), 3,52-3,45 (m, 2H), 3,30 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 1,44 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,25 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
= 440,2; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,10 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,46-7,19 (m, 7H), 5,87 (sa, 1H), 5,61 (s, 2H), 3,52-3,45 (m, 2H), 3,30 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 1,44 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,25 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Los compuestos nombrados en el Ejemplo 143 se
prepararon usando procedimientos análogos a los procedimientos
descritos anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
143
4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-N-[[[3-(dimetilamino)propil]amino]carbonil]-N-etil-5-metilpirrolo[2,1-f]
[1,2,4]triazin-6-carboxamida;
[1,2,4]triazin-6-carboxamida;
éster de etilo del ácido
4-[(3-bromofenil)amino]-5-etilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
éster de etilo del ácido
5-etil-4-[(4-fenoxifenil)amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
éster de etilo del ácido
5-etil-4-[[1-(fenilmetil)-1H-indazol-4-il]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-metil-N-[3-(4-morfolinil)propil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamida;
4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-metil-N-[2-(4-morfolinil)etil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamida;
4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-N-[[[3-(dimetilamino)propil]amino]carbonil]-N-etil-5-metilpirrolo[2,1-f]
[1,2,4]triazin-6-carboxamida;
[1,2,4]triazin-6-carboxamida;
éster de etilo del ácido
4-[(3-bromofenil)amino]-5-etilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
éster de etilo del ácido
5-etil-4-[(4-fenoxifenil)amino]pirrolo[2,1-f3[1,2,4]triazin-6-carboxílico;
éster de etilo del ácido
5-etil-4-[[1-(fenilmetil)-1H-indazol-4-il]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
éster de metilo del ácido
4-(6-ciano-2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
éster de metilo del ácido
4-(2,5-dihidro-3-metil-5-oxo-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
3-(6-amino-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
3-(6-amino-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
N-[4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-N'-[2-(4-morfolinil)etil]urea;
N-[4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-N'-[3-(4-morfolinil)propil]urea;
N-[4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-N'-[4-'(4-morfolinil)butil]urea;
5-etil-4-[[1-(fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-metanol;
S-etil-N-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]-4-[[1-(fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-car-
boxamida;
boxamida;
4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-metil-N-[3-(1-pirrolidinil)propil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxami-
da;
da;
5-etil-N-[2-(4-morfolinil)etil]-4-[[1-(fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxami-
da;
da;
5-etil-N-[6-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]-2-piridinil]-4-[[1-(fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirrolo[2,1-f]
[1,2,4]triazin-6-carboxamida;
[1,2,4]triazin-6-carboxamida;
éster de etilo del ácido
7-bromo-5-etil-4-[[1-(fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
7-bromo-5-etil-4-[[1-(fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-metanol;
N-[4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-4-morfolinabutanamida;
5-etil-6-[[2-(4-morfolinil)etoxi]metil]-N-[1-(fenilmetil)-1H-indazol-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina;
7-bromo-5-etil-N-[2-(4-morfolinil)etil]-4-[[1-(fenilmetil)-1H-indazol-5-il)amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-
carboxamida;
carboxamida;
N-[4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-2-metilpropanamida;
3-[6-(dimetilamino)-7-(hidroximetil)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
N-[4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]metanosulfonamida;
3-(5,6-dimetoxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
N-[4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-4-morfolinapropanosulfonamida;
éster de fenilmetilo del ácido
[4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-metoxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]carbámico;
1,3-dihidro-3-[5-metoxi-6-[[4-(4-metil-1-piperacinil)butil]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il]-2H-indol-2-ona;
3-(6-amino-5-metoxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
1,3-dihidro-3-[5-metoxi-6-[[4-(4-morfolinil)butil]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il]-2H-indol-2-ona;
4-[(3-hidroxi-5-metilfenil)amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico
éster de metilo del ácido;
éster de metilo del ácido
4-[(4-etil-3-hidroxifenil)amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
5-[(5,6-dimetoxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)amino]-2-metilfenol;
éster de metilo del ácido
4-[(4-bromo-3-hidroxifenil)amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
éster de metilo del ácido
4-[[3-hidroxi-4-(1-metiletil)fenil]amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
5-[(6-amino-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)amino]-2-metilfenol;
5-etil-4-[(6-metoxi-3-piridinil)amino]-N-[2-(1-pirrolidinil)etil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamida;
5-etil-4-[(6-metoxi-3-piridinil)amino]-N-metil-N-[2-(1-pirrolidinil)etil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamida;
éster de metilo del ácido
4-[(4-hidroxi-2-naftalenil)amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
éster de metilo del ácido
4-[(4-carboxi-3-hidroxifenil)amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
éster de metilo del ácido
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
éster de etilo del ácido
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-5-etilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
1,3-dihidro-3-(6-metoxi-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)-2H-indol-2-ona;
éster de metilo del ácido
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
4-[3-[4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-1-oxopropil]morfolina;
1-[3-[4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-1-oxopropil]-4-metilpiperacina;
éster de metilo del ácido
4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5,6-dimetoxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-carboxílico;
éster de metilo del ácido
4-[(4-butil-3-hidroxifenil)amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
éster de metilo del ácido
4-[(3-hidroxi-4-propilfenil)amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
éster de etilo del ácido
4-[(3-hidroxi-4-metilfenil)amino]-5-propilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-N-(2-metoxietil)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamida;
4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-N-(3-metoxipropil)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamida;
4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-metil-N-[(tetrahidro-2-furanil)metil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamida;
éster de metilo del ácido
5-etil-4-[[1-(fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
éster de etilo del ácido
5-etoxi-4-[(3-hidroxi-4-metilfenil)amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
4-[(4-etil-3-hidroxifenil)amino]-5-metil-N-[3-(4-morfolinil)propil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamida;
4-[(4-bromo-3-hidroxifenil)amino]-5-metil-N-[3-(4-morfolinil)propil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamida;
éster de etilo del ácido
5-etil-4-(fenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
éster de etilo del ácido
5-etil-4-(metilfenilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
éster de etilo del ácido
5-etil-4-(1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
4-[(3-hidroxi-4-metilfenil)amino]-N-(3-metoxipropil)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamida;
4-[(3-hidroxi-4-metilfenil)amino]-5-metil-N-[3-(4-metil-1-piperacinil)propil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamida;
4-[(3-hidroxi-4-metilfenil)amino]-N,5-dimetilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamida;
N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[(3-hidroxi-4-metilfenil)amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamida;
éster de etilo del ácido
5-etil-4-(1,2,3,4-tetrahidro-1-quinolinil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
éster de etilo del ácido
5-etil-4-[(fenilmetil)amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
éster de etilo del ácido
4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il)-5-etoxipirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
4-[(3-hidroxi-4-metilfenil)amino]-5-metil-N-[3-(1-pirrolidinil)propil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamida;
éster de etilo del ácido
5-etil-4-[(2-feniletil)amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
N-[4-(dimetilamino)butil]-4-[(3-hidroxi-4-metilfenil)amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamida;
éster de etilo del ácido
4-[(3-hidroxi-4-metilfenil)amino]-5-(1-metiletil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
4-[(3-hidroxi-4-metilfenil)amino]-5-metil-N-[3-(metilsulfonil)propil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamida;
éster de etilo del ácido
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)metil]-5-(1-metiletil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
éster de fenilmetilo del ácido
[4-[(3-cloro-4-fluorophehil)amino]-5-etilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]carbámico;
éster de etilo del ácido
5-(1-metiletil)-4-[[1-(fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
éster de etilo del ácido
4-(butilamino)-5-etilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
éster de etilo del ácido
5-etil-4-[(2-metoxietil)amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
éster de etilo del ácido
5-etil-4-(4-morfolinil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
éster de etilo del ácido
5-etil-4-[[3-(1H-imidazol-1-il)propil]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
2-metil-5-[[5-metil-6-[3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)propoxi]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il]amino]fenol;
éster de etilo del ácido
5-etil-4-[[(1S)-1-feniletil]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
éster de etilo del ácido
5-etil-4-[[(1R)-1-feniletil]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
éster de etilo del ácido
5-etil-4-[[2-(2-piridinil)etil]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
éster de metilo del ácido
4-[(4-ciano-3-hidroxifenil)amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
éster de etilo del ácido
4-[(ciclohexilmetil)amino]-5-etilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
éster de etilo del ácido
4-[[(4-cianociclohexil)metil]amino]-5-etilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
éster de etilo del ácido
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-5-(fenilmetil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
éster de etilo del ácido
5-(fenilmetil)-4-[[1-(fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
éster de etilo del ácido
4-[(3-hidroxi-4-metilfenil)amino]-5-(fenilmetil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
éster de etilo del ácido
4-[[(4-bromofenil)metil]amino]-5-etilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
éster de etilo del ácido
5-etil-4-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
N-(3-bromofenil)-5-metil-6-[3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)propoxi]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina;
N-(4-bromo-2-fluorofenil)-5-metil-6-[3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)propoxi]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina;
1,3-dihidro-3-[5-metil-6-[3-(2H-1,2,4-triazol-2-il)propoxi]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il]-2H-indol-2-ona;
éster de etilo del ácido
5-etil-4-[[(1-hidroxiciclohexil)metil]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
éster de etilo del ácido
4-[[(3-bromofenil)metil]amino]-5-etilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
éster de etilo del ácido
4-[[(2-bromofenil)metil]amino]-5-etilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
5-etil-N,N-dimetil-4-[[1-(fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamida;
4-[(3-hidroxi-4-metilfenil)amino]-N-[3-(4-morfolinil)propil]-5-propilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamida;
4-[(3-hidroxi-4-metilfenil)amino]-5-propil-N-[3-(1-pirrolidinil)propil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxamida;
N-(3-bromofenil)-5-metil-6-[3-(4-morfolinil)propil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina;
éster de metilo del ácido
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-5-[3-(fenilmetoxi)propil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico;
y
éster de metilo del ácido
4-[[1-(fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico.
Claims (5)
1. Un compuesto con la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1} es hidrógeno, CH_{3}, OH, OCH_{3},
SH, SCH_{3}, OCOR^{21}, SOR^{22}, SO_{2}R^{23},
SO_{2}NR^{24}R^{25}, CO_{2}R^{26}, CONR^{27}R^{28},
NH_{2}, NR^{29}SO_{2}NR^{30}R^{31},
NR^{32}SO_{2}R^{33}, NR^{34}COR^{35},
NR^{36}CO_{2}R^{37}, NR^{38}CONR^{39}R^{40}, halógeno,
nitro, o ciano;
R^{2} y R^{3} son, independientemente
hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo
sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo
sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, aralquilo,
aralquilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo
sustituido, o cuando X es halo, nitro o ciano, R^{2} está ausente
o, cuando Y es halo, nitro o ciano, R^{3} está ausente;
X e Y son independientemente O, OCO, S, SO,
SO_{2}, CO, CO_{2}, NR^{10}, NR^{11}CO,
NR^{12}CONR^{13}, NR^{14}CO_{2}, NR^{15}SO_{2},
NR^{16}SO_{2}NR^{17}, SO_{2}NR^{18}, CONR^{19},
halógeno, nitro, ciano, o X o Y están ausentes;
R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13},
R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19},
R^{21}, R^{24}, R^{25}, R^{26}, R^{27}, R^{28},
R^{29}, R^{30}, R^{31}, R^{32}, R^{34}, R^{35},
R^{36}, R^{38}, R^{39} y R^{40} se seleccionan
independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo,
alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, o
heterociclo sustituido; y
R^{22}, R^{23}, R^{33} y R^{37} se
seleccionan independientemente del grupo constituido por alquilo,
alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, o
heterociclo sustituido; con la exclusión del compuesto con la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que el término "alquilo
sustituido" se refiere a un grupo alquilo sustituido por, uno a
cuatro sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, alcoxi,
oxo, alcanoilo, ariloxi, alcanoiloxi, amino, alquilamino, arilamino,
aralquilamino, aminas disustituidas, alcanoilamino, aroilamino,
aralcanoilamino, alcanoilamino sustituido, arilamino sustituido,
aralcanoilamino sustituido, tiol, alquiltio, ariltio, aralquiltio,
alquiltiono, ariltiono, aralquiltiono, alquilsulfonilo,
arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, sulfonamido, sulfonamido
sustituido, nitro, ciano, carboxi, carbamilo, carbamilo sustituido,
alcoxicarbonilo, arilo, arilo sustituido, guanidino y
heterociclos;
el término "arilo sustituido" se refiere a
un grupo arilo sustituido por, uno a cuatro sustituyentes
seleccionados entre alquilo, alquilo sustituido, halo,
trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo,
alcanoiloxi, amino, alquilamino, aralquilamino, dialquilamino,
alcanoilamino, tiol, alquiltio, ureido, nitro, ciano, carboxi,
carboxialquilo, carbamilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, ariltiono,
arilsulfonilamina, ácido sulfónico, alquilsulfonilo, sulfonamido,
ariloxi;
el término "alquenilo sustituido" se
refiere a un grupo alquenilo sustituido por, uno a dos sustituyentes
seleccionados entre halo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi,
amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio,
alquiltiono, alquilsulfonilo, sulfonamido, nitro, ciano, carboxi,
carbamilo, carbamilo sustituido, guanidino, indolilo, imidazolilo,
furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo;
el término "alquinilo sustituido" se
refiere a un grupo alquinilo sustituido por, un sustituyente
seleccionado entre halo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi,
amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio,
alquiltiono, alquilsulfonilo, sulfonamido, nitro, ciano, carboxi,
carbamilo, carbamilo sustituido, guanidino y heterociclo;
los términos "heterocíclico" y
"heterociclo" se refieren a un grupo cíclico aromático o no
aromático, insaturado o completamente saturado, opcionalmente
sustituido, que es un sistema anular monocíclico de 4 a 7 miembros,
bicíclico de 7 a 11 miembros, o tricíclico de 10 a 15 miembros, que
tiene al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene un
átomo de carbono o heterociclos más pequeños seleccionados entre
epóxidos y aziridinas;
sustituyentes de heterocíclico y heterociclo
incluyen uno o más grupos alquilo o aralquilo o uno o más grupos
descritos anteriormente como sustituyentes para alquilo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que X es CO_{2}.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{2} es alquilo C_{1-4}.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{3} es alquilo C_{1-4}.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que Y está ausente.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US13526599P | 1999-05-21 | 1999-05-21 | |
| US135265P | 1999-05-21 | ||
| US19372700P | 2000-03-31 | 2000-03-31 | |
| US193727P | 2000-03-31 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2328269T3 true ES2328269T3 (es) | 2009-11-11 |
Family
ID=26833147
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES00930761T Expired - Lifetime ES2258459T3 (es) | 1999-05-21 | 2000-05-16 | Pirrolotriazinas inhibidoras de quinasas. |
| ES06003602T Expired - Lifetime ES2328269T3 (es) | 1999-05-21 | 2000-05-16 | Pirrolotriazinas como inhibires de quinasas. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES00930761T Expired - Lifetime ES2258459T3 (es) | 1999-05-21 | 2000-05-16 | Pirrolotriazinas inhibidoras de quinasas. |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1183033B1 (es) |
| JP (2) | JP4649046B2 (es) |
| KR (1) | KR100666514B1 (es) |
| CN (1) | CN1351498B (es) |
| AR (1) | AR043087A1 (es) |
| AT (1) | ATE318603T1 (es) |
| AU (1) | AU770377B2 (es) |
| BR (1) | BR0010482A (es) |
| CA (1) | CA2373990C (es) |
| CZ (1) | CZ303660B6 (es) |
| DE (2) | DE60026297T2 (es) |
| DK (1) | DK1183033T3 (es) |
| EG (1) | EG24027A (es) |
| ES (2) | ES2258459T3 (es) |
| HK (1) | HK1041599B (es) |
| HU (1) | HUP0301005A3 (es) |
| IL (2) | IL144977A0 (es) |
| MX (1) | MXPA01011832A (es) |
| MY (1) | MY128370A (es) |
| NO (1) | NO322214B1 (es) |
| NZ (1) | NZ516292A (es) |
| PE (1) | PE20010126A1 (es) |
| PL (1) | PL204437B1 (es) |
| RU (1) | RU2331640C2 (es) |
| TR (1) | TR200103352T2 (es) |
| TW (1) | TWI238163B (es) |
| UY (1) | UY26150A1 (es) |
| WO (1) | WO2000071129A1 (es) |
Families Citing this family (180)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MXPA01011832A (es) * | 1999-05-21 | 2002-06-21 | Squibb Bristol Myers Co | Inhibidores de cinasas, de pirrolotriazina. |
| US6787545B1 (en) * | 1999-08-23 | 2004-09-07 | Shiongi & Co., Ltd. | Pyrrolotriazine derivatives having spla2-inhibitory activities |
| MXPA03000874A (es) * | 2000-08-09 | 2003-06-06 | Astrazeneca Ab | Compuestos quimicos. |
| ATE448226T1 (de) | 2000-09-01 | 2009-11-15 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Aza heterocyclische derivate und ihre therapeutische verwendung |
| US20030028018A1 (en) * | 2000-09-11 | 2003-02-06 | Chiron Coporation | Quinolinone derivatives |
| PT1650203E (pt) | 2000-09-11 | 2008-05-13 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Processo de preparação de derivados de benzimidazol-2-ilquinolinona |
| US6670357B2 (en) * | 2000-11-17 | 2003-12-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors |
| JP2004522713A (ja) * | 2000-11-17 | 2004-07-29 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | ｐ３８キナーゼ関連疾患の処置方法およびキナーゼインヒビターとして有用なピロロトリアジン化合物 |
| US6867300B2 (en) | 2000-11-17 | 2005-03-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors |
| US6699890B2 (en) | 2000-12-22 | 2004-03-02 | Memory Pharmaceuticals Corp. | Phosphodiesterase 4 inhibitors |
| US7153871B2 (en) | 2001-01-22 | 2006-12-26 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Phosphodiesterase 4 inhibitors, including aminoindazole and aminobenzofuran analogs |
| NZ527081A (en) * | 2001-01-22 | 2006-03-31 | Memory Pharm Corp | Aniline derivatives useful as phosphodiesterase 4 inhibitors |
| US7205320B2 (en) | 2001-01-22 | 2007-04-17 | Memory Pharmaceuticals Corp. | Phosphodiesterase 4 inhibitors |
| TW200300350A (en) * | 2001-11-14 | 2003-06-01 | Bristol Myers Squibb Co | C-5 modified indazolylpyrrolotriazines |
| SE0302546D0 (sv) | 2003-09-24 | 2003-09-24 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| US6900208B2 (en) | 2002-03-28 | 2005-05-31 | Bristol Myers Squibb Company | Pyrrolopyridazine compounds and methods of use thereof for the treatment of proliferative disorders |
| SE0200979D0 (sv) * | 2002-03-28 | 2002-03-28 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| FR2838123B1 (fr) | 2002-04-04 | 2005-06-10 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux derives d'indolozine-1,2,3 substituee, inhibiteurs selectifs du b-fgf |
| US7388009B2 (en) | 2002-04-23 | 2008-06-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Heteroaryl-substituted pyrrolo-triazine compounds useful as kinase inhibitors |
| DK1497019T3 (en) | 2002-04-23 | 2015-08-03 | Bristol Myers Squibb Co | PYRROLO-TRIAZINANILINE COMPOSITIONS USED AS KINase INHIBITORS |
| EP1503996B1 (en) * | 2002-04-23 | 2008-12-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Aryl ketone pyrrolo-triazine compounds useful as kinase inhibitors |
| TW200400034A (en) | 2002-05-20 | 2004-01-01 | Bristol Myers Squibb Co | Pyrazolo-pyrimidine aniline compounds useful as kinase inhibitors |
| WO2004003179A1 (en) * | 2002-06-27 | 2004-01-08 | The University Of Queensland | Differentiation modulating agents and uses therefor |
| TWI272271B (en) * | 2002-07-19 | 2007-02-01 | Bristol Myers Squibb Co | Process for preparing certain pyrrolotriazine compounds |
| CN100381425C (zh) | 2002-07-19 | 2008-04-16 | 记忆药物公司 | 作为磷酸二酯酶4抑制剂的6-氨基-1h-吲唑及其药物组合物和用途 |
| TWI329112B (en) | 2002-07-19 | 2010-08-21 | Bristol Myers Squibb Co | Novel inhibitors of kinases |
| KR100869417B1 (ko) * | 2002-07-19 | 2008-11-21 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 신규한 키나제 억제제 |
| MXPA05000827A (es) | 2002-07-19 | 2005-08-29 | Memory Pharm Corp | Inhibidores de fosfodiesterasa 4, incluyendo analogos de anilina y difenilamina n-sustituidos. |
| EP1388541A1 (en) * | 2002-08-09 | 2004-02-11 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Pyrrolopyrazines as kinase inhibitors |
| BR0313743A (pt) | 2002-08-23 | 2005-07-05 | Chiron Corp | Benzimidazol quinolinonas e usos destas |
| CN100513397C (zh) | 2002-11-19 | 2009-07-15 | 记忆药物公司 | 磷酸二酯酶4抑制剂 |
| TW200420565A (en) * | 2002-12-13 | 2004-10-16 | Bristol Myers Squibb Co | C-6 modified indazolylpyrrolotriazines |
| CN1771234A (zh) | 2003-02-05 | 2006-05-10 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 吡咯并三嗪激酶抑制剂的制备方法 |
| US7102001B2 (en) | 2003-12-12 | 2006-09-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing pyrrolotriazine |
| US7064203B2 (en) | 2003-12-29 | 2006-06-20 | Bristol Myers Squibb Company | Di-substituted pyrrolotriazine compounds |
| MY145634A (en) * | 2003-12-29 | 2012-03-15 | Bristol Myers Squibb Co | Pyrrolotriazine compounds as kinase inhibitors |
| DK1740591T3 (da) | 2004-04-02 | 2009-10-26 | Osi Pharm Inc | Heterobicykliske proteinkinaseinhibitorer substitueret med en 6,6-biocyclisk ring |
| US7459562B2 (en) | 2004-04-23 | 2008-12-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors |
| TW200538453A (en) | 2004-04-26 | 2005-12-01 | Bristol Myers Squibb Co | Bicyclic heterocycles as kinase inhibitors |
| UY28931A1 (es) | 2004-06-03 | 2005-12-30 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Derivados de pirrolotriazina utiles para tratar trastornos hiper-proliferativos y enfermedades asociadas con angiogenesis |
| US7102002B2 (en) * | 2004-06-16 | 2006-09-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine kinase inhibitors |
| US7432373B2 (en) | 2004-06-28 | 2008-10-07 | Bristol-Meyers Squibb Company | Processes and intermediates useful for preparing fused heterocyclic kinase inhibitors |
| US20050288290A1 (en) * | 2004-06-28 | 2005-12-29 | Borzilleri Robert M | Fused heterocyclic kinase inhibitors |
| US7439246B2 (en) | 2004-06-28 | 2008-10-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic kinase inhibitors |
| TW200600513A (en) | 2004-06-30 | 2006-01-01 | Bristol Myers Squibb Co | A method for preparing pyrrolotriazine compounds |
| US7102003B2 (en) * | 2004-07-01 | 2006-09-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine compounds |
| TW200613306A (en) * | 2004-07-20 | 2006-05-01 | Osi Pharm Inc | Imidazotriazines as protein kinase inhibitors |
| US7504521B2 (en) | 2004-08-05 | 2009-03-17 | Bristol-Myers Squibb Co. | Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds |
| TW200618803A (en) | 2004-08-12 | 2006-06-16 | Bristol Myers Squibb Co | Process for preparing pyrrolotriazine aniline compounds useful as kinase inhibitors |
| US7713973B2 (en) * | 2004-10-15 | 2010-05-11 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Kinase inhibitors |
| US7151176B2 (en) | 2004-10-21 | 2006-12-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine compounds |
| US7759337B2 (en) | 2005-03-03 | 2010-07-20 | Amgen Inc. | Phthalazine compounds and methods of use |
| US7534882B2 (en) | 2005-04-06 | 2009-05-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for preparing pyrrolotriazine compounds via in situ amination of pyrroles |
| MY144968A (en) | 2005-04-11 | 2011-11-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Spiro-oxindole compounds and their uses as therapeutic agents |
| MY145694A (en) | 2005-04-11 | 2012-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Spiroheterocyclic compounds and their uses as therapeutic agents |
| KR100695700B1 (ko) * | 2005-04-20 | 2007-03-15 | 김세중 | 조립식 경량벽체 패널과 그 조립구조 |
| KR100672087B1 (ko) * | 2005-04-25 | 2007-01-19 | 재단법인 포항산업과학연구원 | 폐단형 스터드부재 및 이를 이용한 단열 벽체 시스템 |
| JP5545925B2 (ja) | 2005-05-17 | 2014-07-09 | ノバルティス アーゲー | ヘテロ環化合物の合成方法 |
| US7576082B2 (en) | 2005-06-24 | 2009-08-18 | Hoffman-La Roche Inc. | Oxindole derivatives |
| US7405213B2 (en) | 2005-07-01 | 2008-07-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors and methods of treating kinase-associated conditions therewith |
| US7402582B2 (en) * | 2005-07-01 | 2008-07-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors and methods of treating kinase-associated conditions therewith |
| EP2182078B1 (en) | 2005-09-01 | 2012-02-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Biomarkers and methods for determining sensitivity to vascular endothelial growth factor receptor-2 modulators |
| WO2007035428A1 (en) | 2005-09-15 | 2007-03-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Met kinase inhibitors |
| WO2007035744A1 (en) | 2005-09-20 | 2007-03-29 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
| US7547782B2 (en) | 2005-09-30 | 2009-06-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Met kinase inhibitors |
| EP1945222B1 (en) | 2005-11-02 | 2012-12-26 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]-triazin-4-ylamines as igf-1r kinase inhibitors for the treatment of cancer and other hyperproliferative diseases |
| US7514435B2 (en) * | 2005-11-18 | 2009-04-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine kinase inhibitors |
| US7348325B2 (en) | 2005-11-30 | 2008-03-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine kinase inhibitors |
| US8143393B2 (en) * | 2005-12-02 | 2012-03-27 | Bayer Healthcare Llc | Substituted 4-amino-pyrrolotriazine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis |
| AR057960A1 (es) | 2005-12-02 | 2007-12-26 | Osi Pharm Inc | Inhibidores de proteina quinasa biciclicos |
| PE20070855A1 (es) * | 2005-12-02 | 2007-10-14 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Derivados de 4-amino-pirrolotriazina sustituida como inhibidores de quinasas |
| US8063208B2 (en) | 2006-02-16 | 2011-11-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline forms of (3R,4R)-4-amino-1-[[4-[(3-methoxyphenyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-yl]methyl]piperidin-3-ol |
| EP2032989B2 (en) | 2006-06-30 | 2015-10-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Igfbp2 biomarker |
| PL2041138T3 (pl) | 2006-07-07 | 2014-11-28 | Bristol Myers Squibb Co | Pirolotriazyny jako inhibitory kinazy |
| US7531539B2 (en) | 2006-08-09 | 2009-05-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine kinase inhibitors |
| US7605160B2 (en) | 2006-08-09 | 2009-10-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine kinase inhibitors |
| EP2073806B1 (en) | 2006-10-12 | 2012-02-15 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Use of spiro-oxindole compounds as therapeutic agents |
| US8268998B2 (en) | 2006-11-03 | 2012-09-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine kinase inhibitors |
| EP2081936B1 (en) * | 2006-11-03 | 2014-04-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine kinase inhibitors |
| JP5286281B2 (ja) * | 2007-01-05 | 2013-09-11 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | アミノピラゾールキナーゼ阻害剤 |
| EP2527467A3 (en) | 2007-04-13 | 2013-03-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Biomarkers and methods for determining sensitivity to vascular endothelial growth factor receptor-2 modulators |
| CN101687874B (zh) | 2007-04-18 | 2013-01-30 | 百时美施贵宝公司 | 吡咯并三嗪激酶抑制剂 |
| WO2009042543A1 (en) * | 2007-09-25 | 2009-04-02 | Bayer Healthcare Llc | Pyrrolotriazine derivatives useful for treating cancer through inhibition of aurora kinase |
| EP2215102B1 (en) | 2007-10-01 | 2016-02-17 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of fibroblast growth factor receptor 4 expression |
| CN101918579A (zh) | 2007-10-22 | 2010-12-15 | 先灵公司 | 完全人抗-vegf抗体和使用方法 |
| CN101965350A (zh) | 2008-01-11 | 2011-02-02 | 纳科法尔马有限公司 | 作为抗癌剂的新的吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物 |
| WO2009117157A1 (en) | 2008-03-20 | 2009-09-24 | Amgen Inc. | Aurora kinase modulators and method of use |
| US9126935B2 (en) | 2008-08-14 | 2015-09-08 | Amgen Inc. | Aurora kinase modulators and methods of use |
| WO2010042684A1 (en) * | 2008-10-08 | 2010-04-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine kinase inhibitors |
| US8772481B2 (en) | 2008-10-10 | 2014-07-08 | Amgen Inc. | Aza- and diaza-phthalazine compounds as P38 map kinase modulators and methods of use thereof |
| US8497269B2 (en) | 2008-10-10 | 2013-07-30 | Amgen Inc. | Phthalazine compounds as p38 map kinase modulators and methods of use thereof |
| CN106928247A (zh) | 2008-10-17 | 2017-07-07 | 泽农医药公司 | 螺羟吲哚化合物及其作为治疗剂的用途 |
| EP2350091B1 (en) | 2008-10-17 | 2015-06-03 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents |
| WO2010054264A1 (en) | 2008-11-07 | 2010-05-14 | Triact Therapeutics, Inc. | Use of catecholic butane derivatives in cancer therapy |
| AR074830A1 (es) | 2008-12-19 | 2011-02-16 | Cephalon Inc | Pirrolotriazinas como inhibidores de alk y jak2 |
| WO2010078430A1 (en) * | 2008-12-30 | 2010-07-08 | Arqule, Inc. | Substituted 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-6-amine compounds |
| US20120189641A1 (en) | 2009-02-25 | 2012-07-26 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
| EP2400990A2 (en) | 2009-02-26 | 2012-01-04 | OSI Pharmaceuticals, LLC | In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo |
| EP2401614A1 (en) | 2009-02-27 | 2012-01-04 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
| US8465912B2 (en) | 2009-02-27 | 2013-06-18 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
| WO2010099138A2 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
| EP2424368B1 (en) | 2009-04-29 | 2014-12-31 | Locus Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolotriazine compounds |
| AR077252A1 (es) | 2009-06-29 | 2011-08-10 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos |
| ES2556350T3 (es) | 2009-08-10 | 2016-01-15 | Samumed, Llc | Inhibidores de indazol de la vía de señalización de Wnt y sus usos terapéuticos |
| PE20170202A1 (es) | 2009-10-14 | 2017-03-24 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Metodos sinteticos para compuestos espiro-oxoindol |
| US8088815B2 (en) | 2009-12-02 | 2012-01-03 | Hoffman-La Roche Inc. | Spiroindolinone pyrrolidines |
| CA2785037C (en) | 2009-12-21 | 2018-01-16 | Samumed, Llc | 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
| US8288431B2 (en) | 2010-02-17 | 2012-10-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted spiroindolinones |
| MA34083B1 (fr) | 2010-02-26 | 2013-03-05 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Compositions pharmaceutques de composé spiro-oxindole pour administration topique et leur utilisation en tant qu'agents thérapeutiques |
| US20110275644A1 (en) | 2010-03-03 | 2011-11-10 | Buck Elizabeth A | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
| WO2011109584A2 (en) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
| EP2544672A1 (en) | 2010-03-09 | 2013-01-16 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
| US8217044B2 (en) | 2010-04-28 | 2012-07-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | Spiroindolinone pyrrolidines |
| EP2576561A1 (en) * | 2010-05-28 | 2013-04-10 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors |
| US20120214830A1 (en) | 2011-02-22 | 2012-08-23 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma |
| AU2012232670A1 (en) | 2011-03-23 | 2013-09-12 | Ariel-University Research And Development Company Ltd. | Treatment of proliferative disorders with a chemiluminescent agent |
| US9896730B2 (en) | 2011-04-25 | 2018-02-20 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
| WO2012174476A2 (en) | 2011-06-16 | 2012-12-20 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of fibroblast growth factor receptor 4 expression |
| EA023775B1 (ru) * | 2011-07-01 | 2016-07-29 | Байер Интеллектуэль Проперти Гмбх | Гидроксиметиларилзамещенные пирролотриазины в качестве ингибиторов alk1 |
| KR102010611B1 (ko) | 2011-09-14 | 2019-08-13 | 사뮤메드, 엘엘씨 | 인다졸-3-카르복사미드 및 WNT/β-카테닌 신호생성 경로 저해제들로써의 이들 용도 |
| US9598416B2 (en) | 2011-12-15 | 2017-03-21 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituted benzothienyl-pyrrolotriazines and uses thereof in the treatment cancer |
| UY34484A (es) * | 2011-12-15 | 2013-07-31 | Bayer Ip Gmbh | Benzotienilo-pirrolotriazinas disustituidas y sus usos |
| US9475815B2 (en) | 2012-02-23 | 2016-10-25 | Bayer Intelletual Property Gmbh | Substituted benzothienyl-pyrrolotriazines and uses thereof |
| PH12017500997A1 (en) | 2012-04-04 | 2018-02-19 | Samumed Llc | Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof |
| WO2013152252A1 (en) | 2012-04-06 | 2013-10-10 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
| CN102675323B (zh) * | 2012-06-01 | 2014-04-09 | 南京药石药物研发有限公司 | 吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪衍生物及其抗肿瘤用途 |
| WO2014082230A1 (zh) * | 2012-11-28 | 2014-06-05 | 上海希迈医药科技有限公司 | 吡咯并三嗪类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
| JP6355648B2 (ja) | 2013-01-08 | 2018-07-11 | サミュメッド リミテッド ライアビリティ カンパニー | Ｗｎｔシグナル伝達経路の３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−インダゾール阻害剤およびそれらの治療的使用 |
| WO2014115171A1 (en) * | 2013-01-24 | 2014-07-31 | Council Of Scientific & Industrial Research | Triazine compounds and a process for preparation thereof |
| JP6255038B2 (ja) | 2013-02-26 | 2017-12-27 | トリアクト セラピューティクス，インク． | 癌治療 |
| US9403834B2 (en) * | 2013-03-11 | 2016-08-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazines as potassium ion channel inhibitors |
| US9050345B2 (en) * | 2013-03-11 | 2015-06-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazines as potassium ion channel inhibitors |
| US9458164B2 (en) * | 2013-03-11 | 2016-10-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolopyridazines as potassium ion channel inhibitors |
| US9499522B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-11-22 | Blueprint Medicines Corporation | Compositions useful for treating disorders related to kit |
| EP3044593A4 (en) | 2013-09-09 | 2017-05-17 | Triact Therapeutics, Inc. | Cancer therapy |
| AU2014337314B2 (en) * | 2013-10-17 | 2018-12-13 | Blueprint Medicines Corporation | Compositions useful for treating disorders related to KIT |
| US9334263B2 (en) | 2013-10-17 | 2016-05-10 | Blueprint Medicines Corporation | Compositions useful for treating disorders related to kit |
| WO2015081783A1 (zh) * | 2013-12-06 | 2015-06-11 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪类衍生物及其制备方法和用途 |
| CN104725381B (zh) * | 2013-12-19 | 2018-04-10 | 南京圣和药业股份有限公司 | 生长因子受体抑制剂及其应用 |
| US9388239B2 (en) | 2014-05-01 | 2016-07-12 | Consejo Nacional De Investigation Cientifica | Anti-human VEGF antibodies with unusually strong binding affinity to human VEGF-A and cross reactivity to human VEGF-B |
| US9688680B2 (en) | 2014-08-04 | 2017-06-27 | Blueprint Medicines Corporation | Compositions useful for treating disorders related to kit |
| WO2016040181A1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Samumed, Llc | 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof |
| WO2016040188A1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Samumed, Llc | 3-(3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof |
| WO2016040193A1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Samumed, Llc | 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof |
| WO2016040182A1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Samumed, Llc | 2-(1h-indazol-3-yl)-1h-imidazo[4,5-c]pyridine and therapeutic uses thereof |
| WO2016040190A1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Samumed, Llc | 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof |
| WO2016040184A1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Samumed, Llc | 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof |
| WO2016040185A1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Samumed, Llc | 2-(1h-indazol-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and therapeutic uses thereof |
| WO2016040180A1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Samumed, Llc | 3-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof |
| US9682033B2 (en) | 2015-02-05 | 2017-06-20 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Methods of treating postherpetic neuralgia with a topical formulation of a spiro-oxindole compound |
| CN104876935B (zh) * | 2015-05-18 | 2017-04-19 | 南方医科大学 | 2‑氨基吡咯并[1,2‑f][1,2,4]三嗪类化合物、合成方法及应用 |
| AU2016297754A1 (en) * | 2015-07-24 | 2018-02-15 | Blueprint Medicines Corporation | Compounds useful for treating disorders related to KIT and PDGFR |
| WO2017023972A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc. | 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
| WO2017024021A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc | 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof |
| US10519169B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-12-31 | Samumed, Llc | 3-(1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-2-yl)-1 H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof |
| WO2017024026A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc | 3-(1h-indol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridines and therapeutic uses thereof |
| WO2017024003A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc | 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
| US10206908B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-02-19 | Samumed, Llc | 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-YL)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof |
| US10604512B2 (en) | 2015-08-03 | 2020-03-31 | Samumed, Llc | 3-(1H-indol-2-yl)-1H-indazoles and therapeutic uses thereof |
| US10463651B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-11-05 | Samumed, Llc | 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-YL)-1H-indazoles and therapeutic uses thereof |
| WO2017023993A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc. | 3-(1h-indol-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
| US10285982B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-05-14 | Samumed, Llc | 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof |
| US10285983B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-05-14 | Samumed, Llc | 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-B] pyridines and therapeutic uses thereof |
| US10329309B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-06-25 | Samumed, Llc | 3-(3H-imidazo[4,5-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof |
| WO2017023987A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc. | 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
| WO2017023988A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc. | 3-(3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
| US10206909B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-02-19 | Samumed, Llc | 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof |
| US10383861B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-08-20 | Sammumed, LLC | 3-(1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof |
| US10392383B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-08-27 | Samumed, Llc | 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
| WO2017079759A1 (en) | 2015-11-06 | 2017-05-11 | Samumed, Llc | 2-(1h-indazol-3-yl)-3h-imidazo[4,5-c]pyridines and their anti-inflammatory uses thereof |
| DK3450436T3 (da) * | 2016-04-28 | 2022-09-12 | Takeda Pharmaceuticals Co | Kondenseret heterocyklisk forbindelse |
| SG10201912248RA (en) | 2016-06-01 | 2020-02-27 | Samumed Llc | Process for preparing n-(5-(3-(7-(3-fluorophenyl)-3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-indazol-5-yl)pyridin-3-yl)-3-methylbutanamide |
| MX2019004616A (es) | 2016-10-21 | 2019-11-21 | Samumed Llc | Métodos de uso de indazol-3-carboxamidas y su uso como inhibidores de la ruta de señalización de wnt/b-catenina. |
| MA46696A (fr) | 2016-11-07 | 2019-09-11 | Samumed Llc | Formulations injectables à dose unique prêtes à l'emploi |
| KR102398659B1 (ko) | 2017-03-17 | 2022-05-16 | 주식회사 대웅제약 | 카이네이즈 저해제로서의 피롤로트리아진 유도체 |
| WO2018183712A1 (en) | 2017-03-31 | 2018-10-04 | Blueprint Medicines Corporation | Pyrrolo[1,2-b]pyridazine compounds and compositions useful for treating disorders related to kit and pdgfr |
| WO2019201194A1 (zh) | 2018-04-16 | 2019-10-24 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 取代的吡咯并三嗪类化合物及其药物组合物及其用途 |
| HRP20240702T1 (hr) | 2019-04-12 | 2024-08-16 | Blueprint Medicines Corporation | Pripravci i metode za liječenje bolesti posredovanih kitom i pdgfra |
| FI3856341T3 (fi) | 2019-04-12 | 2023-11-30 | Blueprint Medicines Corp | (s)-1-(4-fluorifenyyli)-1-(2-(4-(6-(1-metyyli-1h-pyratsol-4-yyli)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triatsin-4-yyli)piperatsinyyli)pyrimidin-5-yyli)etaani-1-amiinin kidemuotoja ja valmistusmenetelmiä |
| WO2021094209A1 (en) | 2019-11-12 | 2021-05-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted pyrrolo triazine carboxamide derivatives as prostaglandin ep3 receptor antagonists |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE59500788D1 (de) * | 1994-05-03 | 1997-11-20 | Ciba Geigy Ag | Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer Wirkung |
| GB9604361D0 (en) * | 1996-02-29 | 1996-05-01 | Pharmacia Spa | 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors |
| MXPA01011832A (es) * | 1999-05-21 | 2002-06-21 | Squibb Bristol Myers Co | Inhibidores de cinasas, de pirrolotriazina. |
-
2000
- 2000-05-16 MX MXPA01011832A patent/MXPA01011832A/es active IP Right Grant
- 2000-05-16 ES ES00930761T patent/ES2258459T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-16 HU HU0301005A patent/HUP0301005A3/hu not_active Application Discontinuation
- 2000-05-16 JP JP2000619433A patent/JP4649046B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-16 ES ES06003602T patent/ES2328269T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-16 DK DK00930761T patent/DK1183033T3/da active
- 2000-05-16 RU RU2001134899/04A patent/RU2331640C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-05-16 WO PCT/US2000/013420 patent/WO2000071129A1/en active IP Right Grant
- 2000-05-16 BR BR0010482-5A patent/BR0010482A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-05-16 TR TR2001/03352T patent/TR200103352T2/xx unknown
- 2000-05-16 CA CA002373990A patent/CA2373990C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-16 NZ NZ516292A patent/NZ516292A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-16 DE DE60026297T patent/DE60026297T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-16 AT AT00930761T patent/ATE318603T1/de active
- 2000-05-16 PL PL351720A patent/PL204437B1/pl unknown
- 2000-05-16 CN CN008077886A patent/CN1351498B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-16 CZ CZ20014169A patent/CZ303660B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-05-16 AU AU48524/00A patent/AU770377B2/en not_active Ceased
- 2000-05-16 IL IL14497700A patent/IL144977A0/xx active IP Right Grant
- 2000-05-16 KR KR1020017014826A patent/KR100666514B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-05-16 DE DE60042620T patent/DE60042620D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-16 EP EP00930761A patent/EP1183033B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-18 TW TW089109521A patent/TWI238163B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-05-19 MY MYPI20002202A patent/MY128370A/en unknown
- 2000-05-19 UY UY26150A patent/UY26150A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-05-20 EG EG20000652A patent/EG24027A/xx active
- 2000-05-22 PE PE2000000484A patent/PE20010126A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-05-22 AR ARP000102491A patent/AR043087A1/es active IP Right Grant
-
2001
- 2001-08-19 IL IL144977A patent/IL144977A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-11-20 NO NO20015650A patent/NO322214B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-02 HK HK02103297.2A patent/HK1041599B/zh not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-10-08 JP JP2010228347A patent/JP2011037878A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2328269T3 (es) | Pirrolotriazinas como inhibires de quinasas. | |
| US7244733B2 (en) | Pyrrolotriazine inhibitors of kinases | |
| ES2370709T3 (es) | Indazolilpirrolotrizinas con c5 modificadas. | |
| ES2377963T3 (es) | Nuevos inhibidores de quinasas | |
| US6951859B2 (en) | Pyrrolotriazine kinase inhibitors | |
| ES2259051T3 (es) | Procedimientos para el tratamiento de dolencias asociadas a la quinasa p38 y compuestos de pirrolotriacina utiles como inhibidores de quinasa. | |
| CN109890822A (zh) | 细胞代谢过程的抑制剂 | |
| WO2005118588A1 (ja) | 縮合複素環化合物 | |
| EP1669071B1 (en) | Pyrrolotriazine inhibitors of kinases | |
| KR100869417B1 (ko) | 신규한 키나제 억제제 | |
| ES2362421T3 (es) | Inhibidores de azaindol de la quinasa. | |
| ZA200109577B (en) | Pyrrolotriazine inhibitors of kinases. |