CN100513397C - 磷酸二酯酶4抑制剂 - Google Patents

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Abstract

通过新的硝基氧化合物，例如N-取代的苯胺和二苯胺类似物实现PDE 4抑制。本发明的化合物为式I-III的化合物：其中A、B、D、R1、R2、R3、R7、R8、R9、R10和R6如本文定义。

Description

磷酸二酯酶4抑制剂
本申请要求2002年11月19日提交的美国临时申请60/427,221的优先权，本文引用其公开的全部内容作参考。
技术领域
一般而言，本发明涉及磷酸二酯酶4(PDE4)酶抑制领域。更具体地说，本发明涉及通过新化合物，例如N-取代的二芳基胺的吡啶N-氧化物类似物进行的选择性PDE 4抑制、这些化合物的制备方法、含有这些化合物的组合物以及它们的使用方法。
背景技术
环核苷酸特异性磷酸二酯酶(PDE)代表一类催化各种一磷酸环核苷(包括cAMP和cGMP)的水解的酶。这些环核苷酸在细胞内发挥第二信使的作用，且作为信使携带来自已结合了各种激素和神经递质的细胞表面受体的脉冲。PDE通过降解这些单环核苷酸，导致终止它们的信使作用而发挥调节细胞内环核苷酸的水平并保持环核苷酸稳态的作用。
根据它们对cAMP或cGMP的水解的特异性，它们对钙、钙调蛋白或cGMP调节的敏感性以及它们被各种化合物选择性抑制的情况，可以将PDE酶分成11类。例如，PDE1受Ca2+/钙调蛋白刺激。PDE 2是cGMP依赖性的，并且发现于心脏和肾上腺中。PDE 3是cGMP依赖性的，并且该酶的抑制产生阳性变力性活性。PDE 4是cAMP特异性的，且其抑制导致气道松驰、抗炎和抗抑郁活性。PDE5似乎在调节血管平滑肌内cGMP含量方面是重要的，因而PDE 5抑制剂可能具有心血管活性。由于PDE具有独特的生化性质，因此可能它们经历多种不同形式的调节。
PDE 4的不同之处在于各种动力学性质，包括对cAMP的低米氏常数和对某些药物的敏感性。PDE4酶家族由四种基因组成，这四种基因产生称为PDE 4A、PDE 4B、PDE 4C和PDE 4D的PDE 4酶的4种同工型[参见：Wang等人，Expression，Purification，andCharacterization of human cAMP-Specific Phosphodiesterase(PDE 4)Subtypes A，B，C，and D，Biochem.Biophys.Res.Comm.，234，320-324(1997)]。此外，各PDE 4同工型的各种剪接变体已得到鉴定。
PDE4同工酶位于细胞的胞质溶胶中，且未与任何已知的膜结构缔合。PDE4同工酶通过催化cAMP水解成腺苷5’-一磷酸(AMP)而将其特异性灭活。cAMP活性的调节在包括炎症和记忆在内的许多生物过程中是重要的。PDE4同工酶抑制剂如咯利普兰、吡拉米司特、CDP-840和ariflo是有力的抗炎药，因而可以用于治疗有炎症问题的疾病如哮喘或关节炎。而且，咯利普兰在学习模型中改善大鼠和小鼠的认知能力。
咯利普兰                   吡拉米司特
除了诸如咯利普兰的这些化合物之外，黄嘌呤衍生物如己酮可可碱、登布茶碱和茶碱抑制PDE 4，且近来因其认知提高作用已引起相当的关注。cAMP和cGMP是调节细胞对许多不同激素和神经递质反应的第二信使。因此，PDE抑制和作为结果的关键细胞，如处在神经系统和机体其它部位的细胞的细胞内cAMP或cGMP增多可能在治疗学上导致重要作用。
在过去的开发中作为抗抑郁药的咯利普兰选择性地抑制PDE 4酶，并已成为PDE酶亚型分类的标准试剂。PDE 4领域的早期工作集中在抑郁和炎症，随后已延伸至包括诸如痴呆在内的适应症[参见“The PDE IV Family Of Calcium-Phosphodiesterases Enzymes”，JohnA.Lowe，III等人，Drugs of the Future 1992，17(9)：799-807，综述]。咯利普兰和其它第一代PDE 4抑制剂的进一步临床开发由于这些化合物的副作用而终止。在灵长类中的主要副作用是呕吐，而在啮齿动物中的主要副作用是睾丸去粒、血管平滑肌弱化、精神作用、增加胃酸分泌和胃侵蚀。
发明内容
本发明涉及新的化合物，例如N-取代的二芳基胺化合物的吡啶N-氧化物类似物，所述化合物抑制PDE 4酶，特别是具有改善的副作用特征，例如相对地无催吐性(例如与前面讨论的现有技术化合物相比)。优选地，该化合物选择性地抑制PDE 4酶。本发明的化合物同时容易进入细胞，特别是神经系统的细胞。
而且，本发明提供具有这种活性和选择性的化合物的合成方法，以及治疗需要PDE抑制，特别是PDE 4抑制的患者，例如哺乳动物，包括人的涉及细胞内PDE 4水平升高或cAMP水平降低的病症，例如涉及神经综合征，特别是与记忆障碍，最特别是长期记忆障碍有关的病症的方法(和相应的药物组合物)，其中这种记忆障碍部分是由于PDE 4酶引起细胞内cAMP水平的分解代谢导致的，或者其中这种记忆障碍可以通过有效抑制PDE 4酶活性而得到改善。
在优选的方面，本发明的化合物通过在不诱导呕吐的剂量下抑制PDE 4酶而改善这些疾病。
本发明包括式I-III的硝基氧化合物及其药学可接受的盐：
Figure C200380103639D00351
其中
A、B、D之一为N-O，其它为CR6(优选地，B为N-O)；
R1为具有1～4个碳原子的烷基，其为支链或非支链的，且未被取代或被卤素取代一次或多次(例如CH3、CHF2、CF3等)；
R2为具有1～12，优选1～8个碳原子的烷基，其为支链或非支链的，且未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、羟基、氰基、C1～4-烷氧基、氧代或它们的组合，且其中一个或多个-CH2CH2-基团任选各自被-CH＝CH-或-C≡C-代替(例如CH3、CHF2、CF3、甲氧基乙基等)，
具有3～10，优选3～8个碳原子的环烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、羟基、氧代、氰基、具有1～4个碳原子的烷基、具有1～4个碳原子的烷氧基或它们的组合(例如环戊基)，
具有4～16，优选4～12个碳原子的环烷基烷基，其未被取代或在环烷基部分和/或烷基部分被以下基团取代一次或多次：卤素、氧代、氰基、羟基、C1～4-烷基、C1～4-烷氧基或它们的组合(例如环戊基甲基、环丙基甲基等)，
具有6～14个碳原子的芳基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、三氟甲基、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氰基或它们的组合(例如甲基苯基、甲氧基苯基、氯苯基等)，
芳基烷基，其中芳基部分具有6～14个碳原子，而烷基部分为支链或非支链的，具有1～5个碳原子，其中该芳基烷基未被取代或在芳基部分被以下基团取代一次或多次：卤素、三氟甲基、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、氰基、亚甲二氧基、亚乙二氧基或它们的组合，且其中在烷基部分中一个或多个-CH2CH2-基团任选各自被-CH＝CH-或-C≡C-代替，和/或一个或多个-CH2-基团任选各自被-O-或-NH-代替，和/或烷基部分任选被以下基团取代：卤素、氧代、羟基、氰基或它们的组合(例如苯乙基、苯丙基、苯丁基、甲氧基苯基乙基、甲氧基苯基丙基、氯苯基乙基、氯苯基丙基、苯基乙烯基、苯氧乙基、苯氧丁基、氯苯氧乙基、氯苯基氨基乙基等)，
具有5～14个碳原子的部分不饱和碳环基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、烷基、烷氧基、羟基、硝基、氰基、氧代或它们的组合(例如环己烯基、环己二烯基、茚满基、四氢萘次甲基等)，
杂环基，其为饱和、部分饱和或不饱和的，具有5～10个环原子，其中至少一个环原子为N、O或S原子，其中害杂环基未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、羟基、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代或它们的组合(例如3-噻吩基、3-四氢呋喃基、3-吡咯基等)，或者
杂环-烷基基团，其中杂环部分为饱和、部分饱和或不饱和的，并且具有5～10个环原子，其中至少一个环原子为N、O或S原子，而烷基部分为支链或非支链的，并且具有1～5个碳原子，该杂环-烷基基团未被取代或在杂环部分被以下基团取代一次或多次：卤素、OCF3、羟基、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代或它们的组合，其中在烷基部分中一个或多个-CH2CH2-基团任选各自被-CH＝CH-或-C≡C-代替，和/或一个或多个-CH2-基团任选各自被-O-或-NH-代替，和/或烷基部分任选被以下基团取代：卤素、氧代、羟基、氰基或它们的组合(例如吡啶基乙基、吡啶基丙基、甲基哌嗪基乙基等)；
R3为H，
具有3～10，优选3～8个碳原子的环烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、羟基、氧代、氰基、具有1～4个碳原子的烷基、具有1～4个碳原子的烷氧基或它们的组合(例如环戊基)，
具有6～14个碳原子的芳基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、烷基、链烯基、炔基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、OCF3、氨基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟烷基(例如羟甲基)、异羟肟酸、吡咯基、四唑-5-基、2(-杂环)四唑-5-基(例如2-(2-四氢吡喃基)四唑-5-基)、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基(例如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、三烷基甲硅烷氧基(例如叔丁基二甲基甲硅烷氧基)、R4-L-或它们的组合(例如被取代或未被取代的苯基、萘基和联苯基，如苯基、甲基苯基、氯苯基、氟苯基、乙烯基苯基、氰基苯基、亚甲二氧基苯基、乙基苯基、二氯苯基、羧基苯基、乙氧羰基苯基、二甲基苯基、羟甲基苯基、硝基苯基、氨基苯基等)，
具有5～10个环原子的杂芳基，其中至少一个环原子为杂原子(优选N、S或O)，该杂芳基未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟烷基(例如羟甲基)、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基(例如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、三烷基甲硅烷氧基(例如叔丁基二甲基甲硅烷氧基)、R4-L-或它们的组合(例如吡啶基、噻吩基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基等)，或者
杂环基，其为饱和、部分饱和或不饱和的，具有5～10个环原子，其中至少一个环原子为N、O或S原子，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、羟基、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代或它们的组合(例如3-噻吩基、3-四氢呋喃基、3-吡咯基等)；
R4为H，
具有1～8，优选1～4个碳原子的烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氧代或它们的组合(例如甲基、乙基、丙基等)，
烷基氨基或二烷基氨基，其中每个烷基部分独立地具有1～8，优选1～4个碳原子(例如二甲基氨基等)，
部分不饱和碳环-烷基基团，其中碳环部分具有5～14个碳原子，而烷基部分具有1～5个碳原子，该碳环-烷基基团未被取代或优选在碳环部分被以下基团取代一次或多次：卤素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代或它们的组合(例如环己烯基甲基等)，
具有3～10，优选3～8个碳原子的环烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、羟基、氧代、氰基、烷氧基、具有1～4个碳原子的烷基或它们的组合(例如环戊基)，
具有4～16，优选4～12个碳原子的环烷基烷基，其未被取代或在环烷基部分和/或烷基部分被以下基团取代一次或多次：卤素、氧代、氰基、羟基、烷基、烷氧基或它们的组合(例如环戊基甲基、环丙基甲基等)，
具有6～14个碳原子的芳基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟烷基(例如羟甲基)、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基(例如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、环烷基、芳基(例如苯基、萘基和联苯基)、杂芳基或它们的组合(例如被取代或未被取代的苯基和萘基，甲基苯基、氯苯基、氟苯基、乙烯基苯基、氰基苯基、亚甲二氧基苯基、乙基苯基、二氯苯基、羧基苯基、乙氧羰基苯基、二甲基苯基、羟甲基苯基、硝基苯基、氨基苯基等)，
具有7～19个碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6～14个碳原子，而烷基部分为支链或非支链的，具有1～5个碳原子，其中该芳基烷基未被取代或在芳基部分被以下基团取代一次或多次：卤素、三氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合，和/或在烷基部分被卤素、氰基、甲基或它们的组合取代，其中在烷基部分中一个或多个-CH2CH2-基团任选各自被-CH＝CH-或-C≡C-代替，和/或一个或多个-CH2-基团任选各自被-O-或-NH-代替(例如苄基、苯乙基、苯丙基、甲基苄基、甲氧基苄基、三氟甲基、苄基、亚甲二氧基苄基等)，
杂环基，其为饱和、部分饱和或不饱和的，具有5～10个环原子，其中至少一个环原子为N、O或S原子，该杂环基未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟烷基(例如羟甲基)、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基(例如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基或它们的组合(例如吡啶基、噻吩基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基等)，或者杂环-烷基基团，其中杂环部分为饱和、部分饱和或不饱和的，并且具有5～10个环原子，其中至少一个环原子为N、O或S原子，而烷基部分为支链或非支链的，并且具有1～5个碳原子，该杂环-烷基基团未被取代或在杂环部分被以下基团取代一次或多次：卤素、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、CF3O、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合，和/或在烷基部分被卤素、氰基或甲基或它们的组合取代(例如吡啶基甲基、吡啶基丙基、甲基吡啶基甲基等)；
L为单键或具有1～8个碳原子的二价脂族基，其中一个或多个-CH2-基团任选各自被以下基团代替：-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR5-、-SO2NH-、-NHSO2-、-SO2NR5-、-NR5SO2-、-CO-、-NR5CO-、-CONR5-、-NHCONH-、-OCONH-、-NHCOO-、-SCONH-、-SCSNH-或-NHCSNH-(例如-O-、-CH2-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NH-、-NH-CO-、-CH2CH2CH2-NH-CO-、-CH2-CH2-O-、-SO2-NH-CH2CH2-O-、-O-CH2CH2-O-、-CH2-NH-CO-、-CO-NH-CH2-、-SO2-NH-、-CH2-NH-SO2-、-CH2CH2CH2-SO2-NH-、-CONHSO2-、-SO2-、-SO2NHCO-等)；
R5为H，
具有1～8，优选1～4个碳原子的烷基，其为支链或非支链的，且未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氧代或它们的组合(例如甲基、乙基、丙基等)，
具有6～14个碳原子的芳基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟烷基(例如羟甲基)、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基(例如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基(例如被取代或未被取代的苯基和萘基，甲基苯基、氯苯基、氟苯基、乙烯基苯基、氰基苯基、亚甲二氧基苯基、乙基苯基、二氯苯基、羧基苯基、乙氧羰基苯基、二甲基苯基、羟甲基苯基、硝基苯基、氨基苯基等)，或者
具有7～19个碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6～14个碳原子，而烷基部分为支链或非支链的，具有1～5个碳原子，其中该芳基烷基未被取代或在芳基部分被以下基团取代一次或多次：卤素、三氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合，和/或在烷基部分被卤素、氰基、甲基或它们的组合取代，其中在烷基部分中一个或多个-CH2CH2-基团任选各自被-CH＝CH-或-C≡C-代替，和/或一个或多个-CH2-基团任选各自被-O-或-NH-代替(例如苄基、苯乙基、苯丙基、甲基苄基、甲氧基苄基、三氟甲基、苄基、亚甲二氧基苄基等)，
R6为H、卤素、具有1～4碳原子的烷基、具有1～4碳原子的烷氧基、CN或羟基；
R7为H，
具有1～8个碳原子的烷基，其为支链或非支链的，且未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、氰基、羟基、C1～4-烷氧基或它们的组合，
具有3～10，优选3～8个碳原子的环烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、羟基、氧代、氰基、具有1～4个碳原子的烷基、具有1～4个碳原子烷氧基或它们的组合(例如环戊基)，
具有4～16，优选4～12个碳原子的环烷基烷基，其未被取代或在环烷基部分和/或烷基部分被以下基团取代一次或多次：卤素、氧代、氰基、羟基、C1～4-烷基、C1～4-烷氧基或它们的组合(例如环戊基甲基、环丙基甲基等)，
具有6～14个碳原子的芳基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、三氟甲基、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氰基或它们的组合(例如甲基苯基、甲氧基苯基、氯苯基等)，
芳基烷基，其中芳基部分具有6～14个碳原子，而烷基部分为支链或非支链的，具有1～5个碳原子，其中该芳基烷基未被取代或在芳基部分被以下基团取代一次或多次：卤素、三氟甲基、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、氰基、亚甲二氧基、亚乙二氧基或它们的组合，且其中在烷基部分中一个或多个-CH2CH2-基团任选各自被-CH＝CH-或-C≡C-代替，和/或一个或多个-CH2-基团任选各自被-O-或-NH-代替，和/或烷基部分任选被以下基团取代：卤素、氧代、羟基、氰基或它们的组合(例如苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基、甲氧基苯基乙基、甲氧基苯基丙基、氯苯基乙基、氯苯基丙基、苯基乙烯基、苯氧乙基、苯氧丁基、氯苯氧乙基、氯苯基氨基乙基等)，
杂环基，其为饱和、部分饱和或不饱和的，具有5～10个环原子，其中至少一个环原子为N、O或S原子，该杂环基未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟烷基(例如羟甲基)、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基(例如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基或它们的组合(例如四氢呋喃基、吡啶基、噻吩基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基等)，或者
杂环-烷基基团，其中杂环部分为饱和、部分饱和或不饱和的，并且具有5～10个环原子，其中至少一个环原子为N、O或S原子，而烷基部分为支链或非支链的，并且具有1～5个碳原子，该杂环-烷基基团未被取代或在杂环部分被以下基团取代一次或多次：卤素、OCF3、羟基、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代或它们的组合，其中在烷基部分中一个或多个-CH2CH2-基团任选各自被-CH＝CH-或-C≡C-代替，和/或一个或多个-CH2-基团任选各自被-O-或-NH-代替，和/或烷基部分任选被以下基团取代：卤素、氧代、羟基、氰基或它们的组合(例如吡啶基乙基、吡啶基丙基、甲基哌嗪基乙基等)；
R8为H，或者
具有1～4个碳原子的烷基，其为支链或非支链的，且未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、氰基和/或C1～4-烷氧基(例如CH3、C2H5、CHF2、CF3等)，且一个或多个-CH2CH2-基团各自被-CH＝CH-或-C≡C-代替；
R9为各自具有1～4个碳原子的烷氧基或烷硫基，其为支链或非支链的，且未被取代或被卤素取代一次或多次(例如OCH3、OCHF2、OCF3等)；
R10为-CO-C1～4-烷基，其为支链或非支链的，且未被取代或被卤素取代一次或多次(例如CH3、CHF2、CF3等)，或者为
Figure C200380103639D00441
        或
Figure C200380103639D00442
R11为H或具有1～4个碳原子的烷基，其为支链或非支链的，且未被取代或被卤素取代一次或多次(例如CH3、CHF2、CF3等)；
R12为具有1～6个碳原子的烷基，其为支链或非支链的，且未被取代或被卤素取代一次或多次(例如CH3、CHF2、CF3等)；
R13为具有1～6个碳原子的烷基，其为支链或非支链的，且未被取代或被卤素取代一次或多次(例如CH3、CHF2、CF3等)；
X和Y各自独立地为O或S；且
G为具有2～7个碳原子的亚烷基，其未被取代或被卤素取代一次或多次；
其中旋光化合物可以为它们的分离的对映异构体或其混合物的形式，包括外消旋混合物。
其中吡啶环的N原子不以硝基氧的形式存在的相应化合物公开于以下相关申请中：2002年1月22日提交的申请10/051,309、2002年7月19日提交的申请60/396,726和2003年7月18号提交的申请10/622,117，本文引用其公开的全部内容作参考。
本发明的化合物在动物，例如哺乳动物，特别是人中有效抑制或调节PDE4活性。这些化合物表现出神经活性，特别是当这种活性影响认知，包括长期记忆时。这些化合物还将有效治疗涉及cAMP水平降低的疾病。这包括但不限于炎性疾病。这些化合物还可能用作抗抑郁药，或者用于治疗精神分裂症的认知和不良症状。
用于测定PDE抑制活性和PDE4抑制活性的选择性和抑制PDE4同工酶的选择性的测定法在本领域中是已知的。例如，参见美国专利6,136,821，本文引用其公开的内容作为参考。
根据本发明的另一方面，提供了用作制备本文所述的PDE 4抑制剂(例如式I-III的PDE 4抑制剂)的中间体和/或用于合成本申请中的放射性标记的PDE 4抑制剂类似物的化合物。
因此，本发明提供对应于式I的化合物的中间体化合物，其中R2和R3如前面关于式I所定义，但R1为H、叔丁基二甲基甲硅烷基-或适宜的酚保护基。适宜的酚保护基，例如在以下文献中所述：Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，Protective Groups in OrganicSynthesis，3rd Edition，John Wiley & Sons，1999，pp 246-293。例如通过除去保护基并使所得的其中R1为H的化合物与适宜的放射性标记试剂反应，这些中间体还可以用于合成放射性标记的化合物，如其中R1为3H3C-、14CH3-或11CH3-。这些放射性标记的化合物用于在PET成像研究中测定化合物在动物中的组织分布，并用于体内、体外(exvivo)和体外(in vitro)结合研究。
本发明还提供对应于式I的化合物的中间体化合物，其中R1和R3如前面关于式I所定义，但R2为H、叔丁基二甲基甲硅烷基-或适宜的酚保护基。适宜的酚保护基，例如在以下文献中所述：Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，Protective Groups in Organic Synthesis，3rdEdition，John Wiley & Sons，1999，pp 246-293。其中R2为H的化合物用作中间体，例如，作为用于平行(parallel)或组合化学的骨架。此外，这些化合物用于引入放射性标记，如3H、14C或11C。
其它优选的中间体是除其中R3为H以外的根据式I-III的任一化合物。用于在PET成像研究中测定化合物在动物中的组织分布，并用于体内、体外(ex vivo)和体外(in vitro)结合研究的其它放射性标记的化合物是根据式I-III的化合物，其中R3为芳基，且该芳基结构在环中含有14C原子，以及式III的化合物，其中R9为OCH3，其中碳原子为14C或至少一个氢原子为3H。
本文中，卤素指F、Cl、Br和I。优选的卤素为F和Cl。
烷基，本身作为基团或取代基，或者作为基团或取代基(例如烷基氨基、三烷基甲硅烷氧基、氨基烷基、羟烷基)的一部分，一般意指具有，例如1～12个碳原子，优选1～8个碳原子，特别是1～4个碳原子的直链或支链脂族烃基。适宜的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基。适宜的烷基的其它实例包括1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、乙基甲基丙基、三甲基丙基、甲基己基、二甲基戊基、乙基戊基、乙基甲基丁基、二甲基丁基等。
取代的烷基为上述的烷基，其在一个或多个位置被例如以下基团取代：卤素、氧代、羟基、C1～4-烷氧基和/或氰基。卤素是优选的取代基，特别是F和Cl。
烷氧基意指烷基-O-基团，而烷氧基烷氧基意指烷基-O-烷基-O-基团，其中烷基部分与前述一致。适宜的烷氧基和烷氧基烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、丙氧基甲氧基和甲氧基乙氧基。优选的烷氧基为甲氧基和乙氧基。类似地，烷氧羰基意指烷基-O-CO-，其中烷基部分与前述一致。实例包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基和叔丁氧羰基。
环烷基意指具有3～10个碳原子，优选3～8个碳原子，特别是3～6个碳原子的单环、双环或三环非芳族饱和烃基。适宜的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片基、1-十氢化萘、金刚烷-1-基和金刚烷-2-基。其它适宜的环烷基包括螺戊基、二环[2.1.0]戊基、二环[3.1.0]己基、螺[2.4]庚基、螺[2.5]辛基、二环[5.1.0]辛基、螺[2.6]壬基、二环[2.2.0]己基、螺[3.3]庚基、二环[4.2.0]辛基和螺[3.5]壬基。优选的环烷基为环丙基、环戊基和环己基。环烷基可以被取代，例如被卤素和/或烷基取代。
环烷基烷基指环烷基-烷基，其中环烷基和烷基部分与前述一致。适宜的实例包括环丙基甲基和环戊基甲基。
芳基，本身作为基团或取代基，或者作为基团或取代基的一部分，指含有6～14个碳原子，优选6～12个碳原子，特别是6～10个碳原子的芳族碳环基。适宜的芳基包括苯基、萘基和联苯基。取代的芳基包括上述的芳基，其被以下基团取代一次或多次：例如卤素、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基和苯氧基。
芳基烷基指芳基-烷基，其中芳基和烷基部分与前述一致。适宜的实例包括苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯戊基和萘甲基。
杂芳基指具有一个或两个环以及总共5～10个环原子数的芳族杂环基，其中至少一个环原子为杂原子。优选该杂芳基含有1～3，特别是1或2个选自N、O和S的杂环原子。适宜的杂芳基包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、二硫醛基(dithialyl)、氧杂硫醛基(oxathialyl)、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁三唑基、二噁唑基、氧杂噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噁嗪基、异噁嗪基、氧杂噻嗪基、噁二嗪基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、硫茚基、异硫茚基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、嘌呤基、苯并吡喃基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、萘啶基和苯并噁嗪基，例如2-噻吩基、3-噻吩基、2-、3-或4-吡啶基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基和1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基。
被取代的杂芳基指在一个或多个位置被以下基团取代的上述杂芳基：例如卤素、芳基、烷基、烷氧基、羧基、亚甲基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、烷基氨基和二烷基氨基。
杂环包括上述杂芳基和含有至少一个优选选自N、S和O的杂环原子的非芳族环状基，例如四氢呋喃基、哌啶基和吡咯烷基。
杂环-烷基指杂环-烷基基团，其中杂环和烷基部分与前述一致。适宜的实例为吡啶基甲基、噻吩基甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基和异喹啉基甲基。
部分不饱和碳环结构为含有5～14个碳原子，优选6～10个碳原子的非芳族单环或双环结构，其中一个或多个环结构含有至少一个C＝C键。适宜的实例为环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、四氢萘次甲基和茚满-2-基。
链烯基指含有2～12个碳原子的直链或支链脂族基，其中一个或多个-CH2-CH2-结构各自被-CH＝CH-代替。适宜的链烯基为乙烯基、1-丙烯基、2-甲基乙烯基、1-丁烯、2-丁烯、1-戊烯基和2-戊烯基。
炔基指含有2～12个碳原子的直链或支链脂族基，其中一个或多个-CH2-CH2-结构各自被-C≡C-代替。适宜的炔基为乙炔基、丙炔基、1-丁炔基和2-丁炔基。
酰基指具有1～13个碳原子的烷酰基，其中烷基部分可以被卤素、烷基、芳基和/或烷氧基取代，或者具有7～15个碳原子的芳酰基，其中芳基部分可以被，例如卤素、烷基和/或烷氧基取代。适宜的酰基包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基和苯甲酰基。
被取代的基团优选具有1～3个取代基，特别是1～2个取代基。
在式I的化合物中，R1为优选具有1～4个碳原子的烷基，其任选被卤素，优选氟或氯取代。特别地，R1优选为甲基或二氟甲基。
R2优选为环烷基，特别是环戊基。
R2还优选为芳基或芳基烷基，特别是被取代或未被取代的苯基或苯基烷基，如苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、氯苯基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯基乙烯基、苯氧乙基、苯氧丙基、苯氧丁基、氯苯基乙基、甲氧基苯基乙基、氯苯基乙烯基、氯苯氧乙基、氯苯基丙基、甲氧基苯丙基、甲氧基苯丁基、氯苯丁基、硝基苯丁基、氯苯基氨基乙基等。
R2还优选为未被取代或被取代的部分不饱和的碳环基团，特别是环己烯基、环己二烯基、茚满-2-基。
R2还优选为被取代或未被取代的具有1～8，特别是1～4个碳原子的烷基，例如甲基、二氟甲基、三氟甲基和甲氧基乙基。
R2还优选为杂环基或杂环-烷基基团，特别是其中杂环基具有5～6个环原子，并且具有1～2个选自N、O和S的杂环原子的基团，例如四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、吡啶基丙基、哌嗪基甲基、哌嗪基乙基、甲基哌嗪基乙基等。
优选的R2包括环戊基、四氢呋喃基、CHF2、甲氧基乙基、环丙基甲基、苯乙基、苯丙基、苯基乙烯基、苯氧乙基、苯氧丁基、苯基氨基乙基、茚满-2-基、吡啶基乙基和吡啶基丙基。
在式I-III的化合物中，R3优选为芳基或杂芳基，特别是苯基、萘基、联苯基、呋喃基、吡嗪基、嘧啶基、吡啶基、喹啉基和异喹啉基，它们各自未被取代或被取代一次或多次。优选的取代基为OH、F、Cl、CF3、烷基(如甲基或乙基)、烷氧基(如甲氧基和乙氧基)、CN、乙烯基、CH2OH、CONHOH、CONH2、亚甲二氧基、COOH和它们的组合。R3优选为各自被取代或未被取代的吡啶基或苯基。例如，R3可以为被卤素、COOH和/或CN取代的苯基。
此外，当R3为芳基，特别是苯基时，优选的取代基包括R4-L-、如R4-、R4-O-、R4-CO-、R4-NH-CO-、R4-SO2-NH-、R4-SO2-NHCO-、R4-SO2-NH-亚烷基-O-、NH2-烷基-NH-CO-、R4-亚烷基-NH-CO-和烷基-CO-NH-烷基-。其它优选的取代基包括甲基、乙基、Cl、F、CN、OCH3、CF3、氨基、硝基、CH2HO和COOH。
当R3为被R4-SO2-NH-取代的芳基时，它优选为被取代的苯基，而R4优选为甲基、乙基、丙基或苯基。
当R3为被R4-SO2-NH-亚烷基-O-取代的芳基时，它优选为被取代的苯基。在这些情况下，R4优选为甲基、乙基、丙基或苯基，而亚烷基优选为-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。
当R3为被R4-L-取代的芳基时，它优选为被取代的苯基。在这种情况下，优选的R4基团包括苯基、四唑基、噁嗪基、哌嗪基、甲基哌嗪基、吡啶基、甲基吡啶基、吡咯烷基、甲基吡咯烷基、哌啶基或甲基哌啶基，而L优选为单键、-O-、-CO-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2-O-、-CH2CH2-O-、-CH2CH2CH2-O-、-CH2-NH-CH2CH2-O-、-CO-NH-、-NH-CO-或-CONHSO2-。
R6优选为H或F，特别是H。
在式II的化合物中，R7可以为优选具有2～4个碳原子的烷基，其任选被卤素，优选氟或氯取代。
R7还可以优选为环烷基，特别是环戊基或环己基。
R8优选为H或具有1～4个碳原子的烷基，特别是-C2H5。
在式III的化合物中，R9优选为具有1～4个碳原子的烷氧基，其为支链或非支链的，且未被取代或被卤素取代一次或多次，例如-OCH3或-OC2H5。
R10优选为-CO-C1～4-烷基，例如-COCH3。
R11优选为-CH3。
R12和R13优选各自独立地为-CH3或-CH2CH3。
X和Y优选各自为O或S，特别是O。
G优选为-CH2CH2-。
此外，本发明的优选的PDE4抑制剂为分别对应于式I-III但表现以下优选基团的子式Ia-Ix、IIa-IIf和IIIa-IIIe所述的化合物：
Ia R1为甲基或CHF2；
R2为各自被取代或未被取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基烷基、杂环-烷基、环烷基烷基、芳基或杂环，且
R3为各自被取代或未被取代的芳基或杂芳基。
Ib  R1为甲基或CHF2，且
R2为环戊基、CHF2、环丙基甲基、吡啶基乙基(特别是2-吡啶基乙基)或四氢呋喃基(特别是(3R)-四氢呋喃基)。
Ic R1为甲基或CHF2；且
R2为环戊基、CHF2、环丙基甲基、吡啶基乙基(特别是2-吡啶基乙基)或四氢呋喃基(特别是(3R)-四氢呋喃基)；且
R3为各自被取代或未被取代的芳基或杂芳基。
Id R1为甲基或CHF2；
R2为环戊基；且
R3为被取代或未被取代的芳基或杂芳基。
Ie R1为甲基；
R2为环戊基；且
R3为被取代或未被取代的苯基。
If R1为甲基；
R2为环戊基；且
R3为苯基或被1～3个取代基取代的苯基。
Ig R1为甲基；
R2为环戊基；且
R3为各自被取代或未被取代的苯基、萘基、联苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、吡嗪基、喹啉基或异喹啉基。
Ih R1为甲基或CHF2。
Ii R1为甲基或CHF2，且
B为N-O。
Ij R1为甲基或CHF2，且
R2为环戊基、CHF2、环丙基甲基、吡啶基乙基(特别是2-吡啶基乙基)或四氢呋喃基(特别是(3R)-四氢呋喃基)。
Ik R1为甲基或CHF2，
B为N-O，且
R2为环戊基、CHF2、环丙基甲基、吡啶基乙基(特别是2-吡啶基乙基)或四氢呋喃基(特别是(3R)-四氢呋喃基)。
Il R1为甲基或CHF2，且
R3为各自被取代或未被取代的3-吡啶基或苯基。
Im R1为甲基或CHF2，
B为N-O，且
R3为各自被取代或未被取代的3-吡啶基或苯基。
In R1为甲基或CHF2，
R2为环戊基、CHF2、环丙基甲基、吡啶基乙基(特别是2-吡啶基乙基)或四氢呋喃基(特别是(3R)-四氢呋喃基)，且
R3为各自被取代或未被取代的3-吡啶基或苯基。
Io R1为甲基或CHF2，
B为N-O，
R2为环戊基、CHF2、环丙基甲基、吡啶基乙基(特别是2-吡啶基乙基)或四氢呋喃基(特别是(3R)-四氢呋喃基)，且
R3为各自被取代或未被取代的3-吡啶基或苯基。
Ip R1为甲基或CHF2，且
R3为在3-或4-位被取代的苯基。
Iq R1为甲基或CHF2，
B为N-O，且
R3为在3-或4-位被取代的苯基。
Ir R1为甲基或CHF2，
R2为环戊基、CHF2、环丙基甲基、吡啶基乙基(特别是2-吡啶基乙基)或四氢呋喃基(特别是(3R)-四氢呋喃基)，且
R3为在3-或4-位被取代的苯基。
Is R1为甲基或CHF2，
B为N-O，
R2为环戊基、CHF2、环丙基甲基、吡啶基乙基(特别是2-吡啶基乙基)或四氢呋喃基(特别是(3R)-四氢呋喃基)，且
R3为在3-或4-位被取代的苯基。
It R1为甲基或CHF2，且
R3为3-吡啶基、3-COOH-苯基、3-Cl-苯基、3-氰基-苯基、3-乙磺酰氨基-苯基、3-四唑-5-基-苯基、3-羟甲基-苯基、4-吡啶基、4-COOH-苯基、4-氰基-苯基、4-乙磺酰氨基-苯基、4-四唑-5-基-苯基或4-羟甲基-苯基。
Iu R1为甲基或CHF2，
B为N-O，且
R3为3-吡啶基、3-COOH-苯基、3-Cl-苯基、3-氰基-苯基、3-乙磺酰氨基-苯基、3-四唑-5-基-苯基、3-羟甲基-苯基、4-吡啶基、4-COOH-苯基、4-氰基-苯基、4-乙磺酰氨基-苯基、4-四唑-5-基-苯基或4-羟甲基-苯基。
Iv R1为甲基或CHF2，
R2为环戊基、CHF2、环丙基甲基、吡啶基乙基(特别是2-吡啶基乙基)或四氢呋喃基(特别是(3R)-四氢呋喃基)，且
R3为3-吡啶基、3-COOH-苯基、3-Cl-苯基、3-氰基-苯基、3-乙磺酰氨基-苯基、3-四唑-5-基-苯基、3-羟甲基-苯基、4-吡啶基、4-COOH-苯基、4-氰基-苯基、4-乙磺酰氨基-苯基、4-四唑-5-基-苯基或4-羟甲基-苯基。
Iw R1为甲基或CHF2，
B为N-O，
R2为环戊基、CHF2、环丙基甲基、吡啶基乙基(特别是2-吡啶基乙基)或四氢呋喃基(特别是(3R)-四氢呋喃基)，且
R3为3-吡啶基、3-COOH-苯基、3-Cl-苯基、3-氰基-苯基、3-乙磺酰氨基-苯基、3-四唑-5-基-苯基、3-羟甲基-苯基、3-硝基-苯基、4-吡啶基、4-COOH-苯基、4-氰基-苯基、4-乙磺酰氨基-苯基、4-四唑-5-基-苯基或4-羟甲基-苯基。
Ix 子式Ia-Iw之任一项，其中R6为H。
IIa R3为H或者为各自被取代或未被取代的芳基或杂芳基。
IIb R7为环烷基；且
R8为H或C2H5。
IIc R7为环烷基；
R8为H或C2H5；且
R3为H或者为各自被取代或未被取代的芳基或杂芳基。
IId R7为环戊基；
R8为H或C2H5；且
R3为H或者为各自被取代或未被取代的芳基或杂芳基。
IIe R7为环戊基；
R8为H或C2H5；且
R3为被取代或未被取代的苯基。
IIf 子式IIa-IIe之任一项，其中R6为H。
IIIa R3为H或者为各自被取代或未被取代的芳基或杂芳基。
IIIb R9为具有1～4个碳原子的烷氧基；
R10为COCH3或
 
Figure C200380103639D00551
R11为-CH3；
X和Y均为O或S；且
G为-CH2CH2-。
IIIc R3为H或者为各自被取代或未被取代的芳基或杂芳基；
R9为具有1～4个碳原子的烷氧基；
R10为COCH3或
Figure C200380103639D00552
R11为-CH3；
X和Y均为O或S；且
G为-CH2CH2-。
IIId R3为被取代或未被取代的苯基；
R9为具有1～4个碳原子的烷氧基；
R10为COCH3或
Figure C200380103639D00553
R11为-CH3；
X和Y均为O或S；且
G为-CH2CH2-。
IIIe 子式IIIa-IIId之任一项，其中R6为H。
根据本发明的另一方面，式I-III的化合物选自以下化合物：
a)3′-氯-3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)二苯胺(其也可称为3-氯-N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺)
b)3′-氯-4-甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-(3-四氢呋喃氧基)二苯胺(其也可称为3-氯-N-(4-甲氧基-3-四氢呋喃氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺)
c)3′-氰基-4-甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氢呋喃氧基)二苯胺(其也可称为3-氰基-N-[4-甲氧基-3-((3R)-3-四氢呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺)
d)4-二氟甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-(3-四氢呋喃氧基)二苯胺(其也可称为N-(4-二氟甲氧基-3-四氢呋喃氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺)
e)3，4-双(二氟甲氧基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)二苯胺(其也可称为N-[3，4-双(二氟甲氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺)
f)4-二氟甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氢呋喃氧基)二苯胺(其也可称为N-[4-二氟甲氧基-3-((3R)-3-四氢呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺)
g)3′-氰基-4-二氟甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氢呋喃氧基)二苯胺(其也可称为3-氰基-N-[4-二氟甲氧基-3-((3R)-3-四氢呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺)
h)3′-氯-4-二氟甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氢呋喃氧基)二苯胺(其也可称为3-氯-N-[4-二氟甲氧基-3-((3R)-3-四氢呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺)
i)4′-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)二苯胺(其也可称为4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺)
j)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸(其也可称为3-氨基-N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸)
k)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-4-氨基苯甲酸(其也可称为4-氨基-N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸)
l)N-(3-环戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸(其也可称为3-氨基-N-(3-环戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸)
m)N-[4-甲氧基-3-(3-四氢呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸(其也可称为3-氨基-N-[4-甲氧基-3-(3-四氢呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸)
n)N-3，4-双(二氟甲氧基)苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸(其也可称为3-氨基-N-[3，4-双(二氟甲氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸)
o)N-[4-甲氧基-3-((3R)-四氢呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸(其也可称为3-氨基-N-[4-甲氧基-3-((3R)-3-四氢呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸)
p)N-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-4-氨基苯甲酸(其也可称为4-氨基-N-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸)
q)N-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸(其也可称为3-氨基-N-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸)
r)N-[3-(4-氯苯基)丙-1-氧基-4-甲氧基苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸(其也可称为3-氨基-N-[3-(4-氯苯基)丙-1-氧基-4-甲氧基苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸)
s)N-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸(其也可称为3-氨基-N-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸)
t)N-[3-(2-茚满氧基)-4-甲氧基苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸(其也可称为3-氨基-N-[3-(2-茚满氧基)-4-甲氧基苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸)
u)N-[4-甲氧基-3-(3-四氢呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸(其也可称为3-氨基-N-[4-甲氧基-3-(3-四氢呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸)
v)N-[4-甲氧基-3-((3R)-四氢呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸(其也可称为3-氨基-N-[4-甲氧基-3-((3R)-四氢呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸)
w)N-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸(其也可称为3-氨基-N-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸)
x)3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-4′-(2H-四唑-5-基)二苯胺(其也可称为N-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-4-(2H-四唑-5-基)苯胺)
y)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-4′-(2H-四唑-5-基)二苯胺(其也可称为N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-4-(2H-四唑-5-基)苯胺)
z)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3′-(2H-四唑-5-基)二苯胺(其也可称为N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-(2H-四唑-5-基)苯胺)
aa)4-甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氢呋喃氧基)-4′-(2H-四唑-5-基)二苯胺(其也可称为N-[4-甲氧基-3-((3R)-3-四氢呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-4-(2H-四唑-5-基)苯胺)
bb)3-环丙基甲氧基-4-甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-4′-(2H-四唑-5-基)二苯胺(其也可称为N-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-4-(2H-四唑-5-基)苯胺)
cc)4-二氟甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氢呋喃氧基)-4′-(2H-四唑-5-基)二苯胺(其也可称为N-[4-二氟甲氧基-3-((3R)-四氢呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-4-(2H-四唑-5-基)苯胺)
dd)3-环戊氧基-4-二氟甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-4′-(2H-四唑-5-基)二苯胺(其也可称为N-(3-环戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-4-(2H-四唑-5-基)苯胺)
ee)3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3′-(2H-四唑-5-基)二苯胺(其也可称为N-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-(2H-四唑-5-基)苯胺)
ff)双-3，4-二氟甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-4′-(2H-四唑-5-基)二苯胺(其也可称为N-[3，4-双(二氟甲氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-4-(2H-四唑-5-基)苯胺)
gg)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)胺(其也可称为3-氨基-N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)吡啶)
hh)N-(3-环戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)胺(其也可称为3-氨基-N-(3-环戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)吡啶)
ii)N-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基)-N-(1-氯-3-吡啶基甲基)胺(其也可称为3-氨基-N-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)吡啶)
jj)N-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-N-(3-吡啶基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)胺(其也可称为3-氨基-N-[4-二氟甲氧基-3-((3R)-3-四氢呋喃氧)基苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)吡啶)
kk)3-环戊氧基-3′-乙磺酰氨基-4-甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)二苯胺(其也可称为N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-乙磺酰氨基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺)
ll)3-环戊氧基-4-甲氧基-3′-(1-丙磺酰氨基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)二苯胺(其也可称为N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-(1-丙磺酰氨基)苯胺)
mm)3-环戊氧基-4′-乙磺酰氨基-4-甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)二苯胺(其也可称为N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-乙磺酰氨基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺)
nn)3-环戊氧基-4-甲氧基-4′-(1-丙磺酰氨基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)二苯胺(其也可称为N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-4-(1-丙磺酰氨基)苯胺)
oo)3-环丙基甲氧基-3′-乙磺酰氨基-4-甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)二苯胺(其也可称为N-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-3-乙磺酰氨基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺)
pp)4-二氟甲氧基-3′-乙磺酰氨基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-[(3R)-四氢呋喃氧基]二苯胺(其也可称为N-[4-二氟甲氧基-3-((3R)-3-四氢呋喃氧基)苯基]-3-乙磺酰氨基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺)
qq)4-甲氧基-3-[2-(2-吡啶基)乙氧基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)二苯胺(其也可称为N-[4-甲氧基-3-(2-(2-吡啶基)乙氧基苯基)]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺)
rr)4-甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-[(3R)-四氢呋喃氧基]二苯胺(其也可称为N-[4-甲氧基-3-((3R)-四氢呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺)
ss)3′-氯-4-甲氧基-3-[2-(2-吡啶基)乙氧基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)二苯胺(其也可称为3-氯-N-[4-甲氧基-3-(2-(2-吡啶基)乙氧基)]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺)
tt)3′-氯-4-甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-[(3R)-四氢呋喃氧基]二苯胺(其也可称为3-氯-N-[4-甲氧基-3-((3R)-3-四氢呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺)
uu)3-环戊氧基-4-甲氧基-4′-[2-(5-氧代吡咯烷基)甲氧基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)二苯胺(其也可称为N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-[2-(5-氧代吡咯烷基)甲氧基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺)
vv)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-氨基羰基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺(其也可称为3-氨基羰基-N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺)
ww)3，4-双二氟甲氧基-N-(3-羧基-4-氯苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺(其也可称为3-氨基-N-[3，4-双(二氟甲氧基)苯基]-4-氯-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸)
xx)3，4-双二氟甲氧基-N-(4-(1-吡咯-1-基)苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺(其也可称为N-[3，4-双(二氟甲氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-4-(1-吡咯基)苯胺)
yy)4-甲氧基-3-(R)-四氢呋喃氧基-N-(3-羧基-4-氯苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺(其也可称为3-氨基-4-氯-N-[4-甲氧基-3-((3R)-3-四氢呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸)
zz)4-甲氧基-3-(R)-四氢呋喃氧基-N-(3-羧基苯基)-N-(1-氧-4-吡啶基甲基)苯胺(其也可称为3-氨基-N-[4-甲氧基-3-((3R)-3-四氢呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-4-吡啶基甲基)苯甲酸)
aaa)4-甲氧基-3-(R)-四氢呋喃氧基-N-(3-吡啶基)-N-(1-氧-4-吡啶基甲基)苯胺(其也可称为3-氨基-N-[4-甲氧基-3-((3R)-3-四氢呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-4-吡啶基甲基)吡啶)
bbb)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(4-羧基-3-氯苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺(其也可称为4-氨基-3-氯-N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸)
ccc)2-乙酰基-7-甲氧基-4-(N-(4-氰基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)氨基苯并呋喃(其也可称为2-乙酰基-4-氨基-N-(4-氰基苯基)-7-甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯并呋喃)
ddd)2-乙酰基-7-甲氧基-4-(N-苯基-N-(1-氧-4-吡啶基甲基)氨基苯并呋喃(其也可称为2-乙酰基-4-氨基-7-甲氧基-N-(1-氧-4-吡啶基甲基)-N-苯基-苯并呋喃)
eee)2-乙酰基-7-甲氧基-4-(N-(3-羧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)氨基苯并呋喃(其也可称为2-乙酰基-4-氨基-N-(3-羧基苯基)-7-甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯并呋喃)
fff)1-环戊基-3-乙基-6-(N-(3-羧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)氨基吲唑(其也可称为6-氨基-1-环戊基-3-乙基-N-(3-羧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)吲唑)
ggg)2-乙酰基-7-甲氧基-4-(N-(4-乙酰基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)氨基苯并呋喃(其也可称为2-乙酰基-N-(4-乙酰基苯基)-4-氨基-7-甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯并呋喃)
hhh)N-[4-甲氧基-3-((3R)-3-四氢呋喃氧基)苯基]-4-甲磺酰氨基羰基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺
iii)4-(4-氟苯基)磺酰氨基羰基-N-[4-甲氧基-3-((3R)-3-四氢呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺
jjj)3-氯-N-[4-甲氧基-3-((3R)-3-四氢呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺
kkk)3-氨基-N-(5-氟-1-氧-3-吡啶基甲基)-N-[4-甲氧基-3-((3R)-3-四氢呋喃氧基)苯基]苯甲酸
lll)3-氨基-N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-2-吡啶基甲基)苯甲酸
mmm)3-氨基-N-[4-甲氧基-3-((3R)-3-四氢呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-5-三氟甲基苯甲酸
nnn)4-乙磺酰氨基羰基-N-[4-甲氧基-3-((3R)-3-四氢呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺
ooo)4-(2-氟苯基)磺酰氨基羰基-N-[4-甲氧基-3-((3R)-3-四氢呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺
ppp)4-(3-氯苯基)磺酰氨基羰基-N-[4-甲氧基-3-((3R)-3-四氢呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺
qqq)3-氨基-N-[4-甲氧基-3-((3R)-3-四氢呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-6-三氟甲基苯甲酸
rrr)4-氨基-N-[4-二氟甲氧基-3-((3R)-3-四氢呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸
sss)N-[4-二氟甲氧基-3-((3R)-3-四氢呋喃氧基)苯基]-4-甲磺酰氨基羰基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺
ttt)N-[4-甲氧基-3-((3R)-3-四氢呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-4-苯磺酰氨基羰基苯胺
uuu)3-氨基-N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(5-氟-1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸
vvv)4-氨基-N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(5-氟-1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸
www)3-氨基-N-[4-二氟甲氧基-3-((3R)-3-四氢呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸
xxx)3-氨基-N-(3-环丁氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸
yyy)3-氨基-N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-5-氟-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸
zzz)3-氨基-N-[3，4-双(二氟甲氧基)苯基]-5-氟-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸
aaaa)4-氨基-N-(3-环丁氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸
bbbb)4-氨基-N-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸
cccc)4-氨基-N-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸
dddd)N-[4-二氟甲氧基-3-((3R)-3-四氢呋喃氧基)苯基]-4-(3，4-二氟苯基)磺酰氨基羰基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺
eeee)4-氨基-N-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸
ffff)N-[3，4-双(二氟甲氧基)苯基]-4-(4-氟苯基)磺酰氨基羰基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺
gggg)4-(2，4-二氟苯基)磺酰氨基羰基-N-[4-甲氧基-3-((3R)-3-四氢呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺
hhhh)4-(3，4-二氟苯基)磺酰氨基羰基-N-[4-甲氧基-3-((3R)-3-四氢呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺
iiii)N-[4-二氟甲氧基-3-((3R)-3-四氢呋喃氧基)苯基]-4-乙磺酰氨基羰基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺
jjjj)3-氨基-N-(3，4-二甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸
kkkk)3-氨基-N-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸
llll)3-氨基-N-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸
mmmm)4-(3，4-二氟苯基)磺酰氨基羰基-N-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺
nnnn)3-氨基-N-[3，4-双(二氟甲氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸
oooo)3-氨基-N-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸
pppp)4-氨基-N-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸
qqqq)3-氨基-N-(4-二氟甲氧基-3-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸
rrrr)2-乙酰基-7-甲氧基-4-(N-苯基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)氨基苯并呋喃
ssss)4-氨基-N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧吡啶-3-基甲基)吡啶
tttt)N-[双-3，4-(二氟甲氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-4-[2-(2-四氢吡喃基)-2H-四唑-5-基]苯胺
uuuu)N-[双-3，4-(二氟甲氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-(2H-四唑-5-基)苯胺；和
它们的药学可接受的盐，
其中旋光化合物可以为它们的分离的对映异构体或其混合物的形式，包括外消旋混合物。
优选的方面包括包含本发明的化合物和药学可接受的载体，以及任选的另一种下述活性试剂的药物组合物；抑制PDE4酶，特别是同工酶的方法，所述抑制例如通过常规测定法或本文所述的测定法在体外或体内(在动物中，例如在动物模型中，或在哺乳动物中或在人中)测定；治疗神经综合征，例如记忆损失，特别是长期记忆损失、认知障碍或下降、记忆障碍等的方法；治疗哺乳动物，例如人中由PDE4活性介导的病症，例如本文所述的疾病的方法。
本发明的化合物可以常规制备。可以使用的某些方法在以下描述。所有原料都是已知的或者可以由已知的原料常规制备。
上述反应路线仅以说明为目的，而不应视为限制可用于制备本申请中所描述的化合物的合成方法的范围。吡啶N-氧化物可通过本领域中的常规方法制备，如通过相应的吡啶与过氧化物，例如过氧化氢、mCPBA或过乙酸在卤代溶剂，如氯仿或二氯甲烷中，或在极性质子溶剂，如乙酸中反应而制备。因此，例如3-氯甲基吡啶与过乙酸在乙酸/氯仿中反应，得到所需的白色结晶固体3-氯甲基吡啶N-氧化物。
随后，通过与强碱，如氢化钠、LDA或六甲基二甲硅烷基叠氮化钾在极性非质子溶剂如DMF或THF中反应来制备二苯胺或取代的苯胺的阴离子。用卤代甲基吡啶N-氧化物处理该二苯胺或取代的苯胺的阴离子，得到所需化合物。
在以下实施例中更为完整地描述许多这些合成方法。
本领域技术人员将认识到，某些式I-III的化合物可以以不同的几何异构形式存在。此外，本发明的某些化合物具有一个或多个不对称碳原子，因而能够以光学异构体形式及其外消旋或非外消旋混合物形式和非对映异构体及其非对映异构体混合物的形式存在。所有这些化合物，包括顺式异构体、反式异构体、非对映异构体混合物、外消旋体、对映异构体的非外消旋体混合物以及基本上纯和纯的对映异构体均在本发明的范围内。基本上纯的对映异构体含有不超过5％w/w的相应的相反对映异构体，优选不超过2％，最优选不超过1％。
可以通过根据常规方法进行的外消旋混合物拆分，例如通过使用旋光酸或碱形成非对映异构体盐，或者形成共价非对映异构体，从而获得光学异构体。适宜的酸的实例为酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯酰酒石酸和樟脑磺酸。可以根据它们的物理和/或化学差异，由本领域技术人员已知的方法，例如通过色谱法或分级结晶而将非对映异构体混合物分离成它们的单独非对映异构体。然后从分离的非对映异构体盐中释放旋光碱或酸。用于分离光学异构体的不同方法包括使用手性色谱法(例如手性HPLC柱)，所述手性色谱法进行或不进行常规衍生化，并最佳选择以使对映异构体的分离最大化。适宜的手性HPLC柱由Diacel制造，例如可以常规选择的Chiracel OD和Chiracel OJ等许多。衍生化或未衍生化的酶分离也是有用的。式I-III的旋光化合物同样可以通过使用旋光原料进行手性合成而得到。
此外，本领域一般技术人员会认识到，可以富含不同同位素的形式，如2H、3H、11C、13C和/或14C含量富集的形式使用该化合物。在一个特定的实施方案中，该化合物是氘化的。这些氘化的形式可以依照美国专利5,846,514和6,334,997所描述的方法制备。如美国专利5,846,514和6,334,997所描述，氘化可以改善药物功效并且可以提高药物作用的持续时间。
氘取代的化合物可以使用诸如以下文献中所述的各种方法合成：Dean，Dennis C.；Editor.Recent Advances in the Synthesis andAppications of Radiolabled Compounds for Drug Discovery andDevelopment.[In：Curr.，Pharm.Des.，2000；6(10)](2000)，110pp.CAN133：68895 AN 2000：473538 CAPLUS；Kabalka，George W.；Varma，Raj ender S.The synthesis of radiolabeled compounds VIAorganometallic intermediates.Tetrahedron(1989)，45(21)，6601-21，CODEN：TETRAB ISSN：0040-4020.CAN112：20527 AN 1990：20527CAPLUS；以及Evans，E.Anthony.Synthesis of radiolabeledcompounds，J.Radioanal.Chem.(1981)，64(1-2)，9-32.CODEN：JRACBN ISSN：0022-4081，CAN 95：76229 AN 1981：476229CAPLUS。
本发明还涉及本文公开的化合物的有用形式，如本发明的所有化合物的药学可接受的盐和前药。药学可接受的盐包括通过用作碱的主要化合物与无机或有机酸反应形成盐而获得的盐，例如盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、樟脑磺酸、草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸的盐。药学可接受的盐还包括这样的盐：其中主要化合物作为酸，并与适宜的碱反应，形成例如钠、钾、钙、镁、铵和胆碱盐。本领域技术人员还将认识到，所要求保护的化合物的酸加成盐可以通过该化合物与适宜的无机或有机酸经由任何的许多已知方法反应而制备。或者，通过使本发明的化合物与适宜的碱经由多种已知方法反应而制备碱和碱土金属盐。
以下是可以通过与无机或有机酸反应而得到的酸盐的进一步实例：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、二葡糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐和十一酸盐。
优选形成的盐为对于哺乳动物给药而言是药学可接受的。但是，该化合物的药学不可接受的盐适宜作为中间体，例如用于分离盐形式的化合物，然后通过用碱试剂处理而将盐转化回至游离碱化合物。如果期望，随后可以将游离碱转化成药学可接受的酸加成盐。
本发明的化合物可以单独或作为制剂的有效成分给药。因此，本发明还包括式I-III的化合物的药物组合物，其含有例如一种或多种药学可接受的载体。
已有许多描述用于制备适于给予本发明的化合物的多种制剂的标准参考资料。例如，可能的制剂的实例包括在以下文献中：theHandbook of Pharmaceutical Excipients，American PharmaceuticalAssociation(当前版)；Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets(Lieberman，Lachman和Schwartz，editors)当前版，Marcel Dekker，Inc.出版，以及Remington’s Pharmaceutical Sciences(Arthur Osol，editor)，1553-1593(当前版)。
由于本发明的化合物的高度PDE 4抑制，可以将它们给予需要或期望PDE 4抑制，和/或提高认知的任何人。可以根据患者的需要进行给药，例如口服、经鼻、肠胃外(皮下、静脉内、肌内、胸骨内和输注)、吸入、直肠、阴道、局部、定位、经皮和眼给药。
可以将各种固体口服剂型用于本发明的化合物的给药，包括如下固体剂型：片剂、凝胶帽(gelcap)、胶囊、囊片、颗粒剂、锭剂和散剂。本发明的化合物可以单独或与本领域中已知的各种药学可接受的载体、稀释剂(如蔗糖、甘露糖、乳糖、淀粉)和赋形剂，包括但不限于助悬剂、增溶剂、缓冲剂、粘合剂、崩解剂、防腐剂、着色剂、调味剂、润滑剂等一起给予。延时释放胶囊、片剂和凝胶在本发明的化合物的给药中也是有利的。
还可将各种液体口服剂型用于本发明的化合物的给药，包括水溶液和非水溶液、乳剂、悬浮液、糖浆剂和酏剂。这些剂型还可以含有本领域中已知的适宜的惰性稀释剂，如水，以及本领域中已知的适宜的赋形剂，如防腐剂、润湿剂、甜味剂、调味剂以及用于乳化和/或悬浮本发明的化合物的试剂。例如，本发明的化合物可以以等渗无菌溶液的形式静脉内注射。其它制剂也是可能的。
用于本发明的化合物的直肠给药的栓剂可以通过将该化合物与适宜的赋形剂如可可油、水杨酸酯和聚乙二醇混合而制备。用于阴道给药的制剂可以是含有有效成分和本领域中已知的适宜载体的子宫套、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂的形式。
对于局部给药，该药物组合物可以是乳膏剂、软膏剂、搽剂、洗剂、乳剂、混悬剂、凝胶剂、溶液剂、糊剂、散剂、喷雾剂和适于给予皮肤、眼、耳或鼻的滴剂的形式。局部给药还可以包括通过装置如经皮药贴进行经皮给药。
还可以制备适于通过吸入给药的气雾剂制剂。例如，对于呼吸道疾病的治疗，可以通过吸入粉末(例如微粉化)或雾化溶液或悬浮液形式而给予本发明的化合物。可以将气雾剂制剂置于可加压的抛射剂中。
该化合物还可以作为单独的活性剂或与其它药学试剂如用于治疗认知障碍和/或治疗精神病的其它试剂，例如其它PDE 4抑制剂、钙通道阻滞剂、胆碱能药、腺苷受体调节剂、amphakines NMDA-R调节剂、mGluR调节剂和胆碱酯酶抑制剂[例如多奈哌齐、利凡斯的明(rivastigimine)和glanthanamine]一起给予。在这些组合中，每种有效成分可以根据它们的常规剂量范围或低于其常规剂量范围的剂量给予。
本发明还包括涉及PDE 4酶抑制的治疗方法。因此，本发明包括选择性抑制动物，例如哺乳动物，特别是人的PDE 4酶的方法，其中这种抑制具有治疗作用，如这种抑制可以缓解涉及神经综合征的病症，如记忆损失，特别是长期记忆损失。这些方法包括将抑制量的本文公开的化合物单独或作为制剂的一部分给予需要其的动物，特别是哺乳动物，最特别是人。
记忆障碍的症状表现为学习新信息的能力障碍和/或不能回忆以前学习的信息。记忆障碍是痴呆的主要症状，还可以是与疾病如阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病、亨廷顿病、皮克病、克-雅病、HIV、心血管疾病和头部创伤有关的综合征以及与年龄有关的认知下降有关的症状。
痴呆是包括记忆损失和独立于记忆之外的其它智力障碍的疾病。本发明包括用于治疗患有所有形式的痴呆的记忆障碍的患者的方法。痴呆根据它们的病因分类，且包括：神经变性痴呆(例如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、皮克病)、血管(例如梗塞、出血、心脏病)、混合的血管和阿尔茨海默病、细菌性脑膜炎、克-雅病、多发性硬化、创伤性(例如硬膜下血肿或创伤性脑损伤)、感染性(例如HIV)、遗传性(唐氏综合征)、中毒性(例如重金属、酒精、某些药物)、代谢性(例如维生素B12或叶酸缺乏)、CNS缺氧、库欣综合征、精神病(例如抑郁和精神分裂症)以及脑积水。
本发明包括用于治疗独立于痴呆之外的记忆损失，包括轻度认知障碍(MCI)和与年龄相关的认知下降的方法。本发明包括用于治疗由疾病导致的记忆障碍的方法。在另一应用中，本发明包括用于治疗由使用全身麻醉药、化疗、放疗、术后创伤和治疗性干预导致的记忆损失。
本发明的化合物可以用于治疗精神病症，包括精神分裂症、双相抑郁或躁狂抑郁、重症抑郁以及药物成瘾和吗啡依赖性。这些化合物可以改善失眠。PDE 4抑制剂可以用于升高cAMP水平，并防止神经元发生凋亡。还已知PDE 4抑制剂为抗炎药。抗凋亡和抗炎性质的组合使这些化合物用于治疗由任何疾病或损伤导致的神经变性，包括中风、脊髓损伤、阿尔茨海默病、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化(amylolaterosclerosis，ALS)和多系统性萎缩(MSA)。
因此，根据优选的实施方案，本发明包括用于治疗患有由诸如以下疾病导致的记忆障碍的方法：阿尔茨海默病、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化(ALS)、多系统性萎缩(MSA)、精神分裂症、帕金森病、亨廷顿病、皮克病、克-雅病、Rubenstein-Taybi综合征(RSTS)、抑郁、变老、头部创伤、中风、脊髓损伤、CNS缺氧、大脑衰老、与糖尿病相关的认知障碍、早期接触麻醉剂引起的记忆缺陷、多发性脑梗死性痴呆和其它神经病症，包括急性神经病以及HIV和心血管疾病，所述方法包括给予有效量的式I-III的化合物或其药学可接受的盐。
本发明的化合物还可以用于治疗患有特征为NMDA功能降低的病症，如精神分裂症的患者的方法。该化合物还可以用于治疗特征为PDE4水平升高的精神病，例如各种形式的抑郁，如噪狂性抑郁、重症抑郁以及与精神病及神经病有关的抑郁。
本发明的化合物还可以用于治疗患有肥胖的患者和治疗神经元再生或神经发生的方法。
如所述，本发明的化合物还表现出抗炎活性。因此，本发明的化合物用于治疗各种变应性和炎性疾病，特别是以环AMP水平降低和/或磷酸二酯酶4水平升高为特征的病症。因此，根据本发明的另一实施方案，提供了治疗变应性和炎性病症的方法，其包括给予有效量的式I-III的化合物或其药学可接受的盐。这些病症包括：哮喘、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、特应性皮炎、荨麻疹、变应性鼻炎、变应性结膜炎、春季结膜炎、嗜酸性(esoniophilic)肉芽肿、银屑病、炎性关节炎、类风湿性关节炎、感染性休克、溃疡性结肠炎、克罗恩病、心肌和脑的再灌注损伤、慢性肾小球肾炎、内毒素性休克、成人呼吸窘迫综合征、囊性纤维化、动脉再狭窄、动脉粥样硬化、角化症、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、pyresis、糖尿病、尘肺病、慢性阻塞性气道病、慢性阻塞性肺病、中毒性和变应性接触性湿疹、特应性湿疹、脂溢性湿疹、单纯性苔藓、晒斑、肛生殖区瘙痒、斑秃、肥厚性瘢痕、盘状红斑狼疮、系统性红斑狼疮、滤泡性和大面积脓皮病、内源性和外源性痤疮、酒糟鼻、白塞氏病、过敏性紫癫性肾炎、炎性肠病、白血病、多发性硬化、胃肠病、自体免疫疾病等。
用于治疗哮喘、慢性支气管炎、银屑病、变应性鼻炎和其它炎性疾病和用于抑制肿瘤坏死因子的PDE 4抑制剂在本领域中是已知的。例如，参见WO 98/58901、JP 11-18957、JP 10-072415、WO 93/25517、WO 94/14742、US 5,814,651和US 5,935,978。这些参考资料还描述了用于测定PDE4抑制活性的测定法，以及用于合成这些化合物的方法。本文引用这些文献的全部内容作为参考。
PDE 4抑制剂可以用于预防或改善骨质疏松症，作为抗生素，用于通过动员动脉粥样硬化损伤中的胆固醇而治疗心血管疾病，用于治疗类风湿性关节炎(RA)，用于长期抑制移植后间充质细胞增殖，用于治疗继发于良性前列腺增生的尿道阻塞，用于抑制趋化性和减少结肠癌细胞的侵入，用于治疗B细胞慢性淋巴细胞性白血病(B-CLL)，用于抑制子宫收缩，用于减小肺血管缺血再灌注损伤(IRI)，用于角膜水合，用于抑制IL-2R表达，从而消除HIV-1DNA核进入记忆T细胞，用于增加葡萄糖诱导的胰岛素分泌，用于同时预防和治疗结肠炎，并用于抑制肥大细胞脱颗粒。
本发明还适用于治疗一类称为聚谷氨酸重复疾病(polyglutamine-repeat diseases)的疾病。这些疾病有共有的致病突变。在基因组内，编码氨基酸谷氨酸的CAG重复的扩展导致生成具有扩展的聚谷氨酸区域的突变蛋白。例如，亨廷顿病与蛋白huntingtin的突变相关。在未患亨廷顿病的个体中，huntingin具有含有约8～31个谷氨酸残基的聚谷氨酸区。对于患有亨廷顿病的个体，huntingin具有超过37个谷氨酸残基的聚谷氨酸区。除了亨廷顿病(HD)外，其它已知的聚谷氨酸重复疾病及相关的蛋白是：齿状核红核苍白球丘脑小体萎缩(dentatorubral-pallidoluysian atrophy，DRPLA)(atrophin-1)；1型脊髓小脑性共济失调(ataxin-1)；2型脊髓小脑性共济失调(ataxin-2)；3型脊髓小脑性共济失调，也称为马-约病，MJD(ataxin-3)；6型脊髓小脑性共济失调(α 1a-电压依赖性钙通道)；7型脊髓小脑性共济失调(ataxin-7)；脊髓和延髓性肌萎缩，SBMA，也称为肯尼迪病(雄激素受体)。
因此，根据本发明的另一方面，提供了治疗聚谷氨酸重复疾病或CAG重复扩展疾病的方法，其包括给予患者，尤其是人治疗有效量的式I-III的化合物。根据另一实施方案，提供了治疗亨廷顿病(HD)、齿状核红核苍白球丘脑小体萎缩(DRPLA)、1型脊髓小脑性共济失调、2型脊髓小脑性共济失调、3型脊髓小脑性共济失调(马-约病)、6型脊髓小脑性共济失调、7型脊髓小脑性共济失调或脊髓和延髓性肌萎缩的方法，其包括给予患者，尤其是人治疗有效量的式I-III的化合物。
本发明的化合物可以作为单独的活性剂或与其它药学试剂如用于治疗认知障碍和/或治疗精神病的其它试剂，例如其它PDE4抑制剂、钙通道阻滞剂、胆碱能药、腺苷受体调节剂、amphakines NMDA-R调节剂、mGluR调节剂和胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐、利凡斯的明和glanthanamine)一起给予。在这些组合物中，每种有效成分可以根据它们的常规剂量范围或低于其常规剂量范围的剂量给予。
本发明的化合物的剂量取决于多种因素，包括待治疗的特定综合征、症状的严重程度、给药途径、剂量间隔的频率、所用的特定化合物、化合物的效力、毒理特征、药代动力学特征和任何有害副作用的存在等。
本发明的化合物一般以PDE 4抑制剂，如上述已知化合物的常规剂量水平给予哺乳动物。例如，该化合物可以一次或多次剂量口服给予，剂量水平为0.01～100mg/kg/天，优选0.1～70mg/kg/天，特别是0.5～10mg/kg/天。例如，单元剂型可以含有0.1～50mg活性化合物。对于静脉内给药，可以以一次或多次剂量给予该化合物，且剂量水平例如为0.001～50mg/kg/天，优选0.001～10mg/kg/天，特别是0.01～1mg/kg/天。例如，单元剂型可以含有0.1～10mg活性化合物。
在实施本发明的方法的过程中，当然可以理解所提到的特定缓冲剂、介质、试剂、细胞、培养条件等不意为限制性的，而应理解为包括所有本领域普通技术人员认为在所讨论的特定内容中有用或有价值的相关物质。例如，通常可以用一种缓冲系统或培养基代替另一种缓冲系统或培养基，而仍然实现类似的(如果不是相同的话)效果。本领域技术人员已充分了解这些系统和方法，因而能够在不进行过度实验的情况下作出这种替代，从而在使用本文所公开的方法和步骤中最佳地服务于它们的目的。
现在将通过以下非限制性实施例进一步描述本发明。在实施这些实施例的内容时，应该清楚地认识到它们毫无疑义提示本领域技术人员关于根据本发明所公开的方法的其它和不同的实施方案。
在前述和以下的实施例中，所有的温度未校对地以摄氏度为单位给出；且除非另外指出，所有的份和百分比均按重量计。
以上和以下引用的所有申请、专利和出版物的全部内容均引入本文作为参考。
实施例1
3-氯甲基吡啶N-氧化物
将吡啶甲基氯盐酸盐(8.0g，49mmol)溶解于冰冷的饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中，并用2×100mL氯仿萃取混合物。干燥(MgSO4)氯仿萃取液并过滤。向滤液中加入在乙酸(50mL)中的32％过乙酸，并将混合物剧烈搅拌18h。用冷的饱和NaHCO3水溶液将混合物洗涤两次，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。用己烷将所得固体研碎，并真空干燥，得到3-氯甲基吡啶N-氧化物(2.0g，29％收率)，为白色结晶固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.16(s，1H)，8.03(m，1H)，7.13-7.23(m，2H)，4.04(s，2H)。
可以相似的方式制备化合物2-氯甲基吡啶N-氧化物和4-氯甲基吡啶N-氧化物。
实施例2
4-氨基-N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)吡啶
在室温下，将4-氨基-N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)吡啶(0.28g，1.0mmol)溶解于DMF(1mL)中，并将其逐滴加入到在DMF(4mL)中的NaH(200mg 60％矿物油悬浮液，5.0mmol)中。加入完成后，将混合物在室温下搅拌0.5小时，并一次加入3-氯甲基吡啶N-氧化物(300mg，2.0mmol)。将混合物搅拌4小时，然后小心用水终止反应，并在EtOAc(50mL)和水(50mL)之间分配。用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤EtOAc层，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。通过闪蒸柱色谱法(硅胶)，以在EtOAc中的30％ MeOH洗脱，纯化残余物，得到4-氨基-N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧吡啶-3-基甲基)吡啶(64mg，16％收率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.16(m，3H)，8.08(d，1H，J＝6.0Hz)，7.20-7.60(m，2H)，6.85(d，2H，J＝8.5)，6.72(dd，1H，J＝8.4，2.4)，6.66(s，J＝2.4Hz，2H)，6.40-6.50(m，2H)，4.82(s，2H)，4.65(m，1H)，3.82(s，3H)，1.60-1.90(m，6H)，1.50-1.60(m，2H)。
以与上述类似的方式制备以下化合物：
a)3-氨基-N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸叔丁酯
b)4-氨基-N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸叔丁酯
c)N-[双-3，4-(二氟甲氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-4-[2-(2-四氢吡喃基)-2H-四唑-5-基]苯胺
d)3-氯-N-[4-甲氧基-3-((3R)-3-四氢呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺MS(ES)：m/z 427[M+1]
e)3-氨基-N-[双-3，4-(二氟甲氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸叔丁酯
实施例3
4-氨基-N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸
将含有1.75g(3.44mmol)4-氨基-N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸叔丁酯、33.5mL二氯甲烷和8.4mL三氟乙酸的溶液在室温下搅拌5小时。用50mL H2O洗涤该溶液。然后加入50mL H2O，并通过加入10％ NaOH水溶液将pH调节至6。用2×50mL的二氯甲烷萃取合并的水层。蒸发合并的二氯甲烷萃取液，并通过SiO2闪蒸色谱法，使用在CH2Cl2中的10％ MeOH作为洗脱剂，纯化残余物。用CH3CN将该物质研碎，得到1.09g(73％收率)的标题化合物，为棕褐色粉末。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.57(s，1H)，8.23(d，J＝6.3Hz，1H)，7.72(d，J＝9.0，2H)，7.4-7.2(m，2H)，6.9-6.7(m，3H)，6.58(d，J＝9.0，2H)，4.94(s，2H)，4.71(m，1H)，3.83(s，3H)，2.0-1.7(m，6H)，1.7-1.5(m，2H)；MS(ES)：m/z 435[M+1]。
以与上述类似的方式制备以下化合物：
3-氨基-N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸MS(ES)：m/z 435[M+1]
3-氨基-N-[双-3，4-(二氟甲氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸MS(ES)：m/z 453.1[M+1]
实施例4
N-[双-3，4-(二氟甲氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-(2H-四唑-5-基)苯胺
将N-[双-3，4-(二氟甲氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-4-[2-(2-四氢吡喃基)-2H-四唑-5-基]苯胺(1.5g，0.26mmol)溶解于THF(5mL)中，并加入3mL 1N HCl。在室温下6h后，用饱和碳酸氢钠水溶液将混合物中和至pH＝5，并用EtOAc(3×50mL)萃取。合并EtOAc萃取液，用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。将粗残余物加于RediSep柱(10g，硅胶)，并使用在EtOAc中的0％MeOH至在EtOAc中的5％ MeOH的线性梯度在20min内洗脱产物，得到0.96g产物，为白色粉末。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.48(s，1H)，8.21(d，J＝6.3Hz，1H)，7.77(m，2H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，7.4-7.3(m，2H)，7.12(m，2H)，6.9-6.8(m，2H)，6.51(t，J＝73.6Hz，1H)，6.48(t，J＝73.6Hz，1H)，5.08(s，2H)；MS(ES)：m/z477.0[M+1]。
实施例5
4型磷酸二酯酶抑制活性的体外测量
从表达重组酶的杆状病毒感染的Sf9细胞获得人PDE 4。将编码hPDE-4D6的cDNA亚克隆至杆状病毒载体。用该杆状病毒感染昆虫细胞(Sf9)，并培养细胞直至表达出蛋白。将杆状病毒感染的细胞溶解，并将溶解产物用作hPDE-4D6酶源。使用DEAE离子交换色谱部分纯化酶。可以使用编码其它PDE-4酶的cDNA重复此过程。
测定法：
4型磷酸二酯酶将环腺苷一磷酸(cAMP)转化为5’-腺苷一磷酸(5’-AMP)。核苷酸酶将5’-AMP转化为腺苷。因此，PDE 4和核苷酸酶的组合活性将cAMP转化为腺苷。通过中性氧化铝柱容易地分离cAMP和腺苷。磷酸二酯酶抑制剂阻断此测定法中cAMP至腺苷的转化，因而PDE 4抑制剂导致腺苷减少。
将表达hPDE-4D6的细胞溶解产物(40μl)与50μl测定混合物和10μl抑制剂合并，并在室温下温育12分钟。测定组分的最终浓度为：0.4μg酶、10mM Tris-HCl(pH 7.5)、10mM MgCl2，3μM cAMP、0.002U5’-核苷酸酶和3×104cpm[3H]cAMP。通过加入100μl煮沸的5mNHCl而终止反应。将75μl反应混合物的等分试样从每孔转移到氧化铝柱(Multiplate；Millipore)上。通过在2000rpm下旋转2分钟而将标记的腺苷洗脱到OptiPlate中；将150μl/孔的闪烁液体加入该OptiPlate中。将平板密闭，振荡约30分钟，并使用Wallac Triflux测定[3H]腺苷的cpm。
将所有的测试化合物溶于100％ DMSO中，并稀释成测定样品，从而使DMSO的最终浓度为0.1％。此浓度的DMSO不影响酶活性。
腺苷浓度的降低代表PDE活性的抑制。通过筛选6～12个范围为0.1nM至10000nM的化合物浓度，然后绘制药物浓度对3H-腺苷浓度的图而确定pIC50值。使用非线性回归软件(Assay Explorer)估算pIC50值。
本发明的优选化合物的IC50值低于1000nM，特别是低于100nM。
实施例6(方法A)
大鼠的被动回避，关于学习和记忆的体内测试
如以前所述(Zhang，H.-T.，Crissman，A.M.，Dorairaj，N.R.，Chandler，L.J.和O’Donnell，J.M.，Neuropsychopharmacology，2000，23，198-204.)进行测试。仪器(Model E10-16SC，Coulboum Instruments，Allentown，PA)由双隔区室组成，其中照亮隔区通过闸门与黑暗隔区连接。黑暗隔区的地面由不锈钢杆组成，通过该杆可以从恒流电源传递足电击。所有的实验组在开始实验前的一天首先适应该仪器。在训练期间，在提升门1分钟前，将大鼠(雄性Spraque-Dawley(Harlan)，重250～350g)放置在与关闭的闸门相向面对的照亮隔区内。记录进入黑暗隔区的等待时间。在大鼠进入黑暗隔区以后，关闭门并施用3秒钟0.5mA电击。24小时后，给予大鼠0.1mg/kg MK-801或盐水，30分钟后注射盐水或测试化合物(剂量为0.1～2.5mg/kg，i.p.)，30分钟后保留测试开始。再次将大鼠放置在闸门开放的照亮隔区中。记录进入黑暗隔区的等待时间多达180秒，此时终止试验。
通过方差分析(ANOVA)来分析所有数据，使用Kewman-Keuls检验进行个体比较。裸鼠平均需要少于30秒穿过照亮隔区进入黑暗隔区。但是，在电击接触24小时后，大部分用赋形剂预处理的大鼠不再进入黑暗隔区；平均等待时间增至175秒(p<0.001)。与赋形剂相比，用MK-801(0.1mg/kg)预处理显著缩短此等待时间(p<0.001)。实际的测试化合物以剂量依赖性模式使MK-801的这种遗忘作用发生统计学上显著的逆转。
实施例7(方法B)
大鼠的放射状臂迷宫任务，关于学习和记忆的体内测试
如以前所述(Zhang，H.-T.，Crissman，A.M.，Dorairaj，N.R.，Chandler，L.J.和O’Donnell，J.M.，Neuropsychopharmacology，2000，23，198-204)进行测试。在最初笼养5天后，将大鼠(重250～350g的雄性Spraque-Dawley(Harlan))放置在八臂放射状迷宫中(每臂高60×10×12cm；将迷宫升至地上方70cm)以驯化两天。然后将大鼠单独在迷宫中心放置5分钟，并将食物团放置在接近食物池的地方，随后在第二天放置在臂末端的池中；每天进行两次操作。然后，将随机选择的四个臂各装一食物团诱饵。将大鼠限制在中心平台(直径26cm)上，持续15秒，然后使其自由移动通过迷宫，直至它收集所有食物团或者经过10分钟，哪个首先发生则采用哪个。记录四个参数：1)工作记忆错误，即进入在相同的试验期间已被访问过的诱饵臂；2)参照记忆错误，即进入不放诱饵的臂；3)总臂进入；和4)测试持续时间(秒)，即收集迷宫中所有食物团所花费的时间。如果在5次连续试验中，工作记忆错误均为零，而平均参照记忆错误小于1，则大鼠开始药物测试。注射MK-801或盐水，15分钟后注射赋形剂或测试药物，45分钟后开始测试。在光照室内进行实验，该室含有几种附加的迷宫可视提示。
通过方差分析(ANOVA)来分析所有的数据，使用Kewman-Keuls检验进行个体比较。与对照相比，MK-801(0.1mg/kg，i.p.)增加工作和参照记忆错误的频率(p<0.01)。实际的测试化合物的给药以剂量依赖性模式使MK-801对工作记忆的这种遗忘作用发生统计学上显著的逆转。
可以通过用本发明的一般或具体描述的反应物和/或操作条件代替前述实施例中所用的反应物和/或工作条件来重复前面的实施例并取得类似的成功。
虽然例示了本发明特定化合物和生产，但是显然可以在不背离本发明的构思或范围的情况下改变和修改本发明。

Claims (73)

1.式I的分离的硝基氧化合物或其药学可接受的盐：
Figure C200380103639C00021
其中
A、B、D之一为N-O，其它为CR6；
R1为具有1～4个碳原子的烷基，其为支链或非支链的，且未被取代或被卤素取代一次或多次；
R2为具有1～12个碳原子的烷基，其为支链或非支链的，且未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、羟基、氰基、C1～4-烷氧基、氧代或它们的组合，且其中一个或多个-CH2CH2-基团任选各自被-CH＝CH-或-C≡C-代替，
具有3～10个碳原子的环烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、羟基、氧代、氰基、具有1～4个碳原子的烷基、具有1～4个碳原子的烷氧基或它们的组合，
具有4～16个碳原子的环烷基烷基，其未被取代或在环烷基部分和/或烷基部分被以下基团取代一次或多次：卤素、氧代、氰基、羟基、C1～4-烷基、C1～4-烷氧基或它们的组合，
具有6～14个碳原子的芳基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、三氟甲基、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氰基或它们的组合，
芳基烷基，其中芳基部分具有6～14个碳原子，而烷基部分为支链或非支链的，具有1～5个碳原子，其中该芳基烷基未被取代或在芳基部分被以下基团取代一次或多次：卤素、三氟甲基、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、氰基、亚甲二氧基、亚乙二氧基或它们的组合，并且其中在烷基部分中一个或多个-CH2CH2-基团任选各自被-CH＝CH-或-C≡C-代替，和/或一个或多个-CH2-基团任选各自被-O-或-NH-代替，和/或烷基部分任选被以下基团取代：卤素、氧代、羟基、氰基或它们的组合，
具有5～14个碳原子的部分不饱和碳环基团，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、烷基、烷氧基、羟基、硝基、氰基、氧代或它们的组合，
杂环基，其为饱和、部分饱和或不饱和的，具有5～10个环原子，其中至少一个环原子为N、O或S原子，其中该杂环基未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、羟基、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代或它们的组合，或者
杂环-烷基基团，其中杂环部分为饱和、部分饱和或不饱和的，并且具有5～10个环原子，其中至少一个环原子为N、O或S原子，而烷基部分为支链或非支链的，并且具有1～5个碳原子，该杂环-烷基基团未被取代或在杂环部分被以下基团取代一次或多次：卤素、OCF3、羟基、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代或它们的组合，其中在烷基部分中一个或多个-CH2CH2-基团任选各自被-CH＝CH-或-C≡C-代替，和/或一个或多个-CH2-基团任选各自被-O-或-NH-代替，和/或烷基部分任选被以下基团取代：卤素、氧代、羟基、氰基或它们的组合；
R3为H，
具有3～10个碳原子的环烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、羟基、氧代、氰基、具有1～4个碳原子的烷基、具有1～4个碳原子的烷氧基或它们的组合，
具有6～14个碳原子的芳基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、烷基、链烯基、炔基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、OCF3、氨基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟烷基、异羟肟酸、吡咯基、四唑-5-基、2(-杂环)四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、三烷基甲硅烷氧基、R4-L-或它们的组合，
具有5～10个环原子的杂芳基，其中至少一个环原子为杂原子，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟烷基、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、三烷基甲硅烷氧基、R4-L-或它们的组合，或者
杂环基，其为饱和、部分饱和或不饱和的，具有5～10个环原子，其中至少一个环原子为N、O或S原子，该杂环基未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、羟基、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代或它们的组合；
R4为H，
具有1～8个碳原子的烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氧代或它们的组合，烷基氨基或二烷基氨基，其中每个烷基部分独立地具有1～8个碳原子，
部分不饱和碳环-烷基基团，其中碳环部分具有5～14个碳原子，而烷基部分具有1～5个碳原子，该碳环-烷基基团未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代或它们的组合，
具有3～10个碳原子的环烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、羟基、氧代、氰基、烷氧基、具有1～4个碳原子的烷基或它们的组合，
具有4～16个碳原子的环烷基烷基，其未被取代或在环烷基部分和/或烷基部分被以下基团取代一次或多次：卤素、氧代、氰基、羟基、烷基、烷氧基或它们的组合，
具有6～14个碳原子的芳基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟烷基、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、环烷基、芳基、杂芳基或它们的组合，具有7～19个碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6～14个碳原子，而烷基部分为支链或非支链的，具有1～5个碳原子，其中该芳基烷基未被取代或在芳基部分被以下基团取代一次或多次：卤素、三氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合，和/或在烷基部分被卤素、氰基、甲基或它们的组合取代，其中在烷基部分中一个或多个-CH2CH2-基团任选各自被-CH＝CH-或-C≡C-代替，和/或一个或多个-CH2-基团任选各自被-O-或-NH-代替，
杂环基，其为饱和、部分饱和或不饱和的，具有5～10个环原子，其中至少一个环原子为N、O或S原子，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟烷基、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基或它们的组合，或者杂环-烷基基团，其中杂环部分为饱和、部分饱和或不饱和的，并且具有5～10个环原子，其中至少一个环原子为N、O或S原子，而烷基部分为支链或非支链的，并且具有1～5个碳原子，该杂环-烷基基团未被取代或在杂环部分被以下基团取代一次或多次：卤素、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、CF3O、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合，和/或在烷基部分被卤素、氰基或甲基或它们的组合取代；
L为单键或具有1～8个碳原子的二价脂族基，其中一个或多个-CH2-基团任选各自被以下基团代替：-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR5-、-SO2NH-、-NHSO2-、-SO2NR5-、-NR5SO2-、-CO-、-NR5CO-、-CONR5-、-NHCONH-、-OCONH-、-NHCOO-、-SCONH-、-SCSNH-或-NHCSNH-；
R5为H，
具有1～8个碳原子的烷基，其为支链或非支链的，且未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氧代或它们的组合，
具有6～14个碳原子的芳基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟烷基、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或它们的组合，或者
具有7～19个碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6～14个碳原子，而烷基部分为支链或非支链的，具有1～5个碳原子，其中该芳基烷基未被取代或在芳基部分被以下基团取代一次或多次：卤素、三氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合，和/或在烷基部分被卤素、氰基、甲基或它们的组合取代，其中在烷基部分中一个或多个-CH2CH2-基团任选各自被-CH＝CH-或-C≡C-代替，和/或一个或多个-CH2-基团任选各自被-O-或-NH-代替；且
R6为H、卤素、具有1～4碳原子的烷基、具有1～4碳原子的烷氧基、CN或羟基；
其中旋光化合物可以为其分离的对映异构体之一或它们的混合物的形式，包括外消旋混合物。
2.根据权利要求1的分离的化合物，其中B为N-O。
3.根据权利要求1的分离的化合物，其中R1为甲基或二氟甲基。
4.根据权利要求1的分离的化合物，其中R2为环烷基。
5.根据权利要求1的分离的化合物，其中R2为苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、氯苯基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯乙烯基、苯氧乙基、苯氧丙基、苯氧丁基、氯苯基乙基、甲氧基苯基乙基、氯苯基乙烯基、氯苯氧乙基、氯苯基丙基、甲氧基苯丙基、甲氧基苯丁基、氯苯丁基、硝基苯丁基或氯苯基氨基乙基。
6.根据权利要求1的分离的化合物，其中R2为环己烯基、环己二烯基或茚满-2-基。
7.根据权利要求1的分离的化合物，其中R2为甲基、二氟甲基、三氟甲基或甲氧基乙基。
8.根据权利要求1的分离的化合物，其中R2为四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、吡啶基丙基、哌嗪基甲基、哌嗪基乙基或甲基哌嗪基乙基。
9.根据权利要求1的分离的化合物，其中R2为环戊基、四氢呋喃基、CHF2、甲氧基乙基、环丙基甲基、苯乙基、苯丙基、苯基乙烯基、苯氧乙基、苯氧丁基、苯基氨基乙基、茚满-2-基、吡啶基乙基或吡啶基丙基。
10.根据权利要求1的分离的化合物，其中R3为苯基、萘基、联苯基、呋喃基、吡嗪基、嘧啶基、吡啶基、喹啉基或异喹啉基，它们各自未被取代或被取代一次或多次。
11.根据权利要求10的分离的化合物，其中R3被OH、F、Cl、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、CN、乙烯基、CH2OH、CONHOH、CONH2、亚甲二氧基、COOH或它们的组合取代。
12.根据权利要求1的分离的化合物，其中R3为各自被取代或未被取代的吡啶基或苯基。
13.根据权利要求1的分离的化合物，其中R3为被卤素、COOH和/或CN取代的苯基。
14.根据权利要求1的分离的化合物，其中R3为被以下基团取代的芳基：R4-、R4-O-、R4-CO-、R4-NH-CO-、R4-SO2-NH-、R4-SO2-NHCO-、R4-SO2-NH-亚烷基-O-、NH2-烷基-NH-CO-、R4-亚烷基-NH-CO-、烷基-CO-NH-烷基-、甲基、乙基、Cl、F、CN、OCH3、CF3、氨基、硝基、CH2OH或COOH。
15.根据权利要求1的分离的化合物，其中R3为被R4-SO2-NH-取代的苯基，且R4为甲基、乙基、丙基或苯基。
16.根据权利要求1的分离的化合物，其中R3为被R4-SO2-NH-亚烷基-O-取代的苯基，R4为甲基、乙基、丙基或苯基，且亚烷基为-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。
17.根据权利要求1的分离的化合物，其中R3为被R4-L-取代的苯基，R4为苯基、四唑基、噁嗪基、哌嗪基、甲基哌嗪基、吡啶基、甲基吡啶基、吡咯啉基、甲基吡咯啉基、哌啶基或甲基哌啶基，且L为单键、-O-、-CO-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2-O-、-CH2CH2-O-、-CH2CH2CH2-O-、-CH2-NH-CH2CH2-O-、-CO-NH-、-NH-CO-或-CONHSO2-。
18.根据权利要求1的分离的化合物，其中R6为H或F。
19.根据权利要求1的分离的化合物，其中R6为H。
20.根据权利要求1的分离的化合物，其中R3为H。
21.根据权利要求1的分离的化合物，其中D为N-O。
22.根据权利要求1的分离的化合物，其中：
每个芳基独立地为苯基、萘基或联苯基，它们任选被以下基团取代一次或多次：卤素、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或苯氧基；
每个杂芳基独立地为呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、二硫醛基、氧杂硫醛基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁三唑基、二噁唑基、氧杂噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噁嗪基、异噁嗪基、氧杂噻嗪基、噁二嗪基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、硫茚基、异硫茚基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、嘌呤基、苯并吡喃基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、萘啶基或苯并噁嗪基，它们任选在一个或多个位置被以下基团取代：卤素、芳基、烷基、烷氧基、羧基、亚甲基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；并且每个杂环基独立地为杂芳基或四氢呋喃基、哌啶基或吡咯烷基，它们任选在一个或多个位置被以下基团取代：卤素、芳基、烷基、烷氧基、羧基、亚甲基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、烷基氨基或二烷基氨基。
23.根据权利要求1的分离的化合物，其中R1为甲基或CHF2；R2为各自被取代或未被取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基烷基、杂环-烷基、环烷基烷基、芳基或杂环；且R3为各自被取代或未被取代的芳基或杂芳基。
24.根据权利要求1的分离的化合物，其中R1为甲基或CHF2；R2为环戊基、CHF2、环丙基甲基、吡啶基乙基或四氢呋喃基。
25.根据权利要求1的分离的化合物，其中R1为甲基或CHF2；R2为环戊基、CHF2、环丙基甲基、吡啶基乙基或四氢呋喃基；且R3为各自被取代或未被取代的芳基或杂芳基。
26.根据权利要求1的分离的化合物，其中R1为甲基或CHF2；R2为环戊基；且R3为被取代或未被取代的芳基或杂芳基。
27.根据权利要求1的分离的化合物，其中R1为甲基；R2为环戊基；且R3为被取代或未被取代的苯基。
28.根据权利要求1的分离的化合物，其中R1为甲基；R2为环戊基；且R3为苯基或被1～3个取代基取代的苯基。
29.根据权利要求1的分离的化合物，其中R1为甲基；R2为环戊基；且R3为各自被取代或未被取代的苯基、萘基、联苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、吡嗪基、喹啉基或异喹啉基。
30.根据权利要求1的分离的化合物，其中R1为甲基或CHF2。
31.根据权利要求1的分离的化合物，其中R1为甲基或CHF2，且B为N-O。
32.根据权利要求1的分离的化合物，其中R1为甲基或CHF2，且R2为环戊基、CHF2、环丙基甲基、吡啶基乙基或四氢呋喃基。
33.根据权利要求1的分离的化合物，其中R1为甲基或CHF2，B为N-O，且R2为环戊基、CHF2、环丙基甲基、吡啶基乙基或四氢呋喃基。
34.根据权利要求1的分离的化合物，其中R1为甲基或CHF2，且R3为各自被取代或未被取代的3-吡啶基或苯基。
35.根据权利要求1的分离的化合物，其中R1为甲基或CHF2，B为N-O，且R3为各自被取代或未被取代的3-吡啶基或苯基。
36.根据权利要求1的分离的化合物，其中R1为甲基或CHF2，R2为环戊基、CHF2、环丙基甲基、吡啶基乙基或四氢呋喃基，且R3为各自被取代或未被取代的3-吡啶基或苯基。
37.根据权利要求1的分离的化合物，其中R1为甲基或CHF2，B为N-O，R2为环戊基、CHF2、环丙基甲基、吡啶基乙基或四氢呋喃基，且R3为各自被取代或未被取代的3-吡啶基或苯基。
38.根据权利要求1的分离的化合物，其中R1为甲基或CHF2，且R3为在3-或4-位被取代的苯基。
39.根据权利要求1的分离的化合物，其中R1为甲基或CHF2，B为N-O，且R3为在3-或4-位被取代的苯基。
40.根据权利要求1的分离的化合物，其中R1为甲基或CHF2，R2为环戊基、CHF2、环丙基甲基、吡啶基乙基或四氢呋喃基，且R3为在3-或4-位被取代的苯基。
41.根据权利要求1的分离的化合物，其中R1为甲基或CHF2，B为N-O、R2为环戊基、CHF2、环丙基甲基、吡啶基乙基或四氢呋喃基，且R3为在3-或4-位被取代的苯基。
42.根据权利要求1的分离的化合物，其中R1为甲基或CHF2，且R3为3-吡啶基、3-COOH-苯基、3-Cl-苯基、3-氰基-苯基、3-乙磺酰氨基-苯基、3-四唑-5-基-苯基、3-羟甲基-苯基、4-吡啶基、4-COOH-苯基、4-氰基-苯基、4-乙磺酰氨基-苯基、4-四唑-5-基-苯基或4-羟甲基-苯基。
43.根据权利要求1的分离的化合物，其中R1为甲基或CHF2，B为N-O，且R3为3-吡啶基、3-COOH-苯基、3-Cl-苯基、3-氰基-苯基、3-乙磺酰氨基-苯基、3-四唑-5-基-苯基、3-羟甲基-苯基、4-吡啶基、4-COOH-苯基、4-氰基-苯基、4-乙磺酰氨基-苯基、4-四唑-5-基-苯基或4-羟甲基-苯基。
44.根据权利要求1的分离的化合物，其中R1为甲基或CHF2，R2为环戊基、CHF2、环丙基甲基、吡啶基乙基或四氢呋喃基，且R3为3-吡啶基、3-COOH-苯基、3-Cl-苯基、3-氰基-苯基、3-乙磺酰氨基-苯基、3-四唑-5-基-苯基、3-羟甲基-苯基、4-吡啶基、4-COOH-苯基、4-氰基-苯基、4-乙磺酰氨基-苯基、4-四唑-5-基-苯基或4-羟甲基-苯基。
45.根据权利要求1的分离的化合物，其中R1为甲基或CHF2，B为N-O，R2为环戊基、CHF2、环丙基甲基、吡啶基乙基或四氢呋喃基，且R3为3-吡啶基、3-COOH-苯基、3-Cl-苯基、3-氰基-苯基、3-乙磺酰氨基-苯基、3-四唑-5-基-苯基、3-羟甲基-苯基、3-硝基-苯基、4-吡啶基、4-COOH-苯基、4-氰基-苯基、4-乙磺酰氨基-苯基、4-四唑-5-基-苯基或4-羟甲基-苯基。
46.根据权利要求1的分离的化合物，其中R3为H或者为各自被取代或未被取代的芳基或杂芳基。
47.根据权利要求1的分离的化合物，其中所述化合物为式II的化合物，R7为环烷基；且R8为H或C2H5。
48.根据权利要求1的分离的化合物，其中所述化合物为式II的化合物，R7为环烷基；R8为H或C2H5；且R3为H或者为各自被取代或未被取代的芳基或杂芳基。
49.根据权利要求1的分离的化合物，其中所述化合物为式II的化合物，R7为环戊基；R8为H或C2H5；且R3为H或者为各自被取代或未被取代的芳基或杂芳基。
50.根据权利要求1的分离的化合物，其中所述化合物为式II的化合物，R7为环戊基；R8为H或C2H5；且R3为被取代或未被取代的苯基。
51.根据权利要求1的分离的化合物，其中R3为H或者为各自被取代或未被取代的芳基或杂芳基。
52.根据权利要求1的分离的化合物，其中
B为N-O；
R1为甲基或二氟甲基；
R2为苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、氯苯基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯基乙烯基、苯氧乙基、苯氧丙基、苯氧丁基、氯苯基乙基、甲氧基苯基乙基、氯苯基乙烯基、氯苯氧乙基、氯苯基丙基、甲氧基苯丙基、甲氧基苯丁基、氯苯丁基、硝基苯丁基、氯苯基氨基乙基、环己烯基、环己二烯基、茚满-2-基甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基乙基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、吡啶基丙基、哌嗪基甲基、哌嗪基乙基、甲基哌嗪基乙基、环戊基、CHF2、甲氧基乙基、环丙基甲基或苯基氨基乙基；
R3为各自未被取代或被取代的苯基或吡啶基；且
R6为H或F。
53.根据权利要求1的分离的化合物，其中
A、B和D之一为N-O，其它为CH；
R1为具有1～4个碳原子的烷基，其为支链或非支链的，且未被取代或被卤素取代一次或多次；
R2为具有1～12个碳原子的烷基，其为支链或非支链的，且未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、羟基、氰基、C1～4-烷氧基、氧代或它们的组合，且其中一个或多个-CH2CH2-基团任选各自被-CH＝CH-或-C≡C-代替，
具有3～10个碳原子的环烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、羟基、氧代、氰基、具有1～4个碳原子的烷基、具有1～4个碳原子的烷氧基或它们的组合，
具有4～16个碳原子的环烷基烷基，其未被取代或在环烷基部分和/或烷基部分被以下基团取代一次或多次：卤素、氧代、氰基、羟基、C1～4-烷基、C1～4-烷氧基或它们的组合，
具有6～14个碳原子的芳基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、三氟甲基、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氰基或它们的组合，
芳基烷基，其中芳基部分具有6～14个碳原子，而烷基部分为支链或非支链的，具有1～5个碳原子，该芳基烷基未被取代或在芳基部分被以下基团取代一次或多次：卤素、三氟甲基、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、氰基、亚甲二氧基、亚乙二氧基或它们的组合，且其中在烷基部分中一个或多个-CH2CH2-基团任选各自被-CH＝CH-或-C≡C-代替，且一个或多个-CH2-基团任选各自被-O-或-NH-代替，和/或烷基部分任选被以下基团取代：卤素、氧代、羟基、氰基或它们的组合，
具有5～14个碳原子的部分不饱和碳环基团，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、烷基、烷氧基、羟基、硝基、氰基、氧代或它们的组合，
杂环基，其为饱和、部分饱和或不饱和的，具有5～10个环原子，其中至少一个环原子为N、O或S原子，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、羟基、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代或它们的组合，或者
杂环-烷基基团，其中杂环部分为饱和、部分饱和或不饱和的，并且具有5～10个环原子，其中至少一个环原子为N、O或S原子，而烷基部分为支链或非支链的，并且具有1～5个碳原子，该杂环-烷基基团未被取代或在杂环部分被以下基团取代一次或多次：卤素、OCF3、羟基、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代或它们的组合，其中在烷基部分中一个或多个-CH2CH2-基团任选各自被-CH＝CH-或-C≡C-代替，且一个或多个-CH2-基团任选各自被-O-或-NH-代替，和/或烷基部分任选被以下基团取代：卤素、氧代、羟基、氰基或它们的组合；
R3为H，
具有6～14个碳原子的芳基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、烷基、链烯基、炔基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、OCF3、氨基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟烷基、异羟肟酸、四唑-5-基、2(-杂环)四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、三烷基甲硅烷氧基、R4-L-或它们的组合，或者
具有5～10个环原子的杂芳基，其中至少一个环原子为杂原子，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟烷基、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、三烷基甲硅烷氧基、R4-L-或它们的组合；
R4为H，
具有1～8个碳原子的烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次；卤素、C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氧代或它们的组合，烷基氨基或二烷基氨基，其中每个烷基部分独立地具有1～8个碳原子，
部分不饱和碳环-烷基基团，其中碳环部分具有5～14个碳原子，而烷基部分具有1～5个碳原子，该碳环-烷基基团未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代或它们的组合，
具有3～10个碳原子的环烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、羟基、氧代、氰基、烷氧基、具有1～4个碳原子的烷基或它们的组合，
具有4～16个碳原子的环烷基烷基，其未被取代或在环烷基部分和/或烷基部分被以下基团取代一次或多次：卤素、氧代、氰基、羟基、烷基、烷氧基或它们的组合，
具有6～14个碳原子的芳基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟烷基、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基，
具有7～19个碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6～14个碳原子，而烷基部分为支链或非支链的，具有1～5个碳原子，该芳基烷基未被取代或在芳基部分被以下基团取代一次或多次：卤素、三氟甲基、OCF3、硝基、氨基、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基，和/或在烷基部分被卤素、氰基或甲基取代，
杂环基，其为饱和、部分饱和或不饱和的，具有5～10个环原子，其中至少一个环原子为N、O或S原子，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟烷基、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基或它们的组合，或者
杂环-烷基基团，其中杂环部分为饱和、部分饱和或不饱和的，并且具有5～10个环原子，其中至少一个环原子为N、O或S原子，而烷基部分为支链或非支链的，并且具有1～5个碳原子，该杂环-烷基基团未被取代或在杂环部分被以下基团取代一次或多次：卤素、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、OCF3、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合，和/或在烷基部分被卤素、氰基或甲基或它们的组合取代；
L为单键或具有1～8个碳原子的二价脂族基，其中一个或多个-CH2-基团任选各自被以下基团代替：-O-、-S-、-NR5-、-SO2NH-、-NHSO2-、-CO-、-NR5CO-、-CONR5-、-NHCONH-、-OCONH-、-NHCOO-、-SCONH-、-SCSNH-或-NHCSNH-；且
R5为H，或
具有1～8个碳原子的烷基，其为支链或非支链的，且未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氧代或它们的组合。
54.根据权利要求1的分离的化合物，其中所述化合物选自：
3′-氯-3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)二苯胺，
3′-氯-4-甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-(3-四氢呋喃氧基)二苯胺，
3′-氰基-4-甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氢呋喃氧基)二苯胺，
4-二氟甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-(3-四氢呋喃氧基)二苯胺，
3，4-双(二氟甲氧基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)二苯胺，
4-二氟甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氢呋喃氧基)二苯胺，
3′-氰基-4-二氟甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氢呋喃氧基)二苯胺，
3′-氯-4-二氟甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氢呋喃氧基)二苯胺，
4′-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)二苯胺，
N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸，
N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-4-氨基苯甲酸，
N-(3-环戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸，
N-[4-甲氧基-3-(3-四氢呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸，
N-3，4-[双(二氟甲氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸，
N-[4-甲氧基-3-((3R)-四氢呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸，
N-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-4-氨基苯甲酸，
N-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸，
N-[3-(4-氯苯基)丙-1-氧基-4-甲氧基苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸，
N-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸，
N-[3-(2-茚满氧基)-4-甲氧基苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸，
N-[4-甲氧基-3-(3-四氢呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸，
N-[4-甲氧基-3-((3R)-四氢呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸，
N-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸，
3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-4′-(2H-四唑-5-基)二苯胺，
3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-4′-(2H-四唑-5-基)二苯胺，
3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3′-(2H-四唑-5-基)二苯胺，
4-甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氢呋喃氧基)-4′-(2H-四唑-5-基)二苯胺，
3-环丙基甲氧基-4-甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-4′-(2H-四唑-5-基)二苯胺，
4-二氟甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氢呋喃氧基)-4′-(2H-四唑-5-基)二苯胺，
3-环戊氧基-4-二氟甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-4′-(2H-四唑-5-基)二苯胺，
3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3′-(2H-四唑-5-基)二苯胺，
双-3，4-二氟甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-4′-(2H-四唑-5-基)二苯胺，
N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)胺，
N-(3-环戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)胺，
N-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)胺，
N-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-N-(3-吡啶基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)胺，
3-环戊氧基-3′-乙磺酰氨基-4-甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)二苯胺，
3-环戊氧基-4-甲氧基-3′-(1-丙磺酰氨基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)二苯胺，
3-环戊氧基-4′-乙磺酰氨基-4-甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)二苯胺，
3-环戊氧基-4-甲氧基-4′-(1-丙磺酰氨基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)二苯胺，
3-环丙基甲氧基-3′-乙磺酰氨基-4-甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)二苯胺，
4-二氟甲氧基-3′-乙磺酰氨基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-[(3R)-四氢呋喃氧基]二苯胺，
4-甲氧基-3-[2-(2-吡啶基)乙氧基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)二苯胺，
4-甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-[(3R)-四氢呋喃氧基]二苯胺，
3′-氯-4-甲氧基-3-[2-(2-吡啶基)乙氧基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)二苯胺，
3′-氯-4-甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-[(3R)-四氢呋喃氧基]二苯胺，
3-环戊氧基-4-甲氧基-4′-[2-(5-氧代吡咯烷基)甲氧基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)二苯胺，
3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-氨基羰基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺，
3，4-双二氟甲氧基-N-(3-羧基-4-氯苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺，
3，4-双二氟甲氧基-N-(4-(1-吡咯-1-基)苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺，
4-甲氧基-3-(R)-四氢呋喃氧基-N-(3-羧基-4-氯苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺，
4-甲氧基-3-(R)-四氢呋喃氧基-N-(3-羧基苯基)-N-(1-氧-4-吡啶基甲基)苯胺，
4-甲氧基-3-(R)-四氢呋喃氧基-N-(3-吡啶基)-N-(1-氧-4-吡啶基甲基)苯胺，
3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(4-羧基-3-氯苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺，
N-[4-甲氧基-3-((3R)-3-四氢呋喃氧基)苯基]-4-甲磺酰氨基羰基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺，
4-(4-氟苯基)磺酰氨基羰基-N-[4-甲氧基-3-((3R)-3-四氢呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺，
3-氯-N-[4-甲氧基-3-((3R)-3-四氢呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺，
3-氨基-N-(5-氟-1-氧-3-吡啶基甲基)-N-[4-甲氧基-3-((3R)-3-四氢呋喃氧基)苯基]苯甲酸，
3-氨基-N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-2-吡啶基甲基)苯甲酸，
3-氨基-N-[4-甲氧基-3-((3R)-3-四氢呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-5-三氟甲基苯甲酸，
4-乙磺酰氨基羰基-N-[4-甲氧基-3-((3R)-3-四氢呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺，
4-(2-氟苯基)磺酰氨基羰基-N-[4-甲氧基-3-((3R)-3-四氢呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺，
4-(3-氯苯基)磺酰氨基羰基-N-[4-甲氧基-3-((3R)-3-四氢呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺，
3-氨基-N-[4-甲氧基-3-((3R)-3-四氢呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-6-三氟甲基苯甲酸，
4-氨基-N-[4-二氟甲氧基-3-((3R)-3-四氢呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸，
N-[4-二氟甲氧基-3-((3R)-3-四氢呋喃氧基)苯基]-4-甲磺酰氨基羰基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺，
N-[4-甲氧基-3-((3R)-3-四氢呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-4-苯磺酰氨基羰基苯胺，
3-氨基-N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(5-氟-1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸，
4-氨基-N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(5-氟-1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸，
3-氨基-N-[4-二氟甲氧基-3-((3R)-3-四氢呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸，
3-氨基-N-(3-环丁氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸，
3-氨基-N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-5-氟-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸，
3-氨基-N-[3，4-双(二氟甲氧基)苯基]-5-氟-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸，
4-氨基-N-(3-环丁氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸，
4-氨基-N-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸，
4-氨基-N-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸，
N-[4-二氟甲氧基-3-((3R)-3-四氢呋喃氧基)苯基]-4-(3，4-二氟苯基)磺酰氨基羰基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺，
4-氨基-N-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸，
N-[3，4-双(二氟甲氧基)苯基]-4-(4-氟苯基)磺酰氨基羰基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺，
4-(2，4-二氟苯基)磺酰氨基羰基-N-[4-甲氧基-3-((3R)-3-四氢呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺，
4-(3，4-二氟苯基)磺酰氨基羰基-N-[4-甲氧基-3-((3R)-3-四氢呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺，
N-[4-二氟甲氧基-3-((3R)-3-四氢呋喃氧基)苯基]-4-乙磺酰氨基羰基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺，
3-氨基-N-(3，4-二甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸，
3-氨基-N-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸，
3-氨基-N-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸，
4-(3，4-二氟苯基)磺酰氨基羰基-N-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺，
3-氨基-N-[3，4-双(二氟甲氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸，
3-氨基-N-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸，
4-氨基-N-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸，
3-氨基-N-(4-二氟甲氧基-3-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸，
4-氨基-N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧吡啶-3-基甲基)吡啶，
N-[双-3，4-(二氟甲氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-4-[2-(2-四氢吡喃基)-2H-四唑-5-基]苯胺，
N-[双-3，4-(二氟甲氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-(2H-四唑-5-基)苯胺；和
它们的药学可接受的盐，
其中旋光化合物可以为它们的分离的对映异构体或其混合物的形式，包括外消旋混合物。
55.根据权利要求1的分离的化合物，其中所述化合物选自：4-氨基-N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧吡啶-3-基甲基)吡啶，N-[双-3，4-(二氟甲氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-4-[2-(2-四氢吡喃基)-2H-四唑-5-基]苯胺，
3-氯-N-[4-甲氧基-3-((3R)-3-四氢呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺，
4-氨基-N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸，
3-氨基-N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸，
3-氨基-N-[双-3，4-(二氟甲氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸，
N-[双-3，4-(二氟甲氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-(2H-四唑-5-基)苯胺；和
它们的药学可接受的盐，
其中旋光化合物可以为它们的分离的对映异构体或其混合物的形式，包括外消旋混合物。
56.一种药物组合物，其含有药学可接受的载体及式I的化合物或其药学可接受的盐：
Figure C200380103639C00251
其中
A、B、D之一为N-O，其它为CR6；
R1为具有1～4个碳原子的烷基，其为支链或非支链的，且未被取代或被卤素取代一次或多次；
R2为具有1～12个碳原子的烷基，其为支链或非支链的，且未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、羟基、氰基、C1～4-烷氧基、氧代或它们的组合，且其中一个或多个-CH2CH2-基团任选各自被-CH＝CH-或-C≡C-代替，
具有3～10个碳原子的环烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、羟基、氧代、氰基、具有1～4个碳原子的烷基、具有1～4个碳原子的烷氧基或它们的组合，
具有4～16个碳原子的环烷基烷基，其未被取代或在环烷基部分和/或烷基部分被以下基团取代一次或多次：卤素、氧代、氰基、羟基、C1～4-烷基、C1～4-烷氧基或它们的组合，
具有6～14个碳原子的芳基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、三氟甲基、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氰基或它们的组合，
芳基烷基，其中芳基部分具有6～14个碳原子，而烷基部分为支链或非支链的，具有1～5个碳原子，其中该芳基烷基未被取代或在芳基部分被以下基团取代一次或多次：卤素、三氟甲基、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、氰基、亚甲二氧基、亚乙二氧基或它们的组合，并且其中在烷基部分中一个或多个-CH2CH2-基团任选各自被-CH＝CH-或-C≡C-代替，和/或一个或多个-CH2-基团任选各自被-O-或-NH-代替，和/或烷基部分任选被以下基团取代：卤素、氧代、羟基、氰基或它们的组合，
具有5～14个碳原子的部分不饱和碳环基团，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、烷基、烷氧基、羟基、硝基、氰基、氧代或它们的组合，
杂环基，其为饱和、部分饱和或不饱和的，具有5～10个环原子，其中至少一个环原子为N、O或S原子，其中该杂环基未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、羟基、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代或它们的组合，或者杂环-烷基基团，其中杂环部分为饱和、部分饱和或不饱和的，并且具有5～10个环原子，其中至少一个环原子为N、O或S原子，而烷基部分为支链或非支链的，并且具有1～5个碳原子，该杂环-烷基基团未被取代或在杂环部分被以下基团取代一次或多次：卤素、OCF3、羟基、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代或它们的组合，其中在烷基部分中一个或多个-CH2CH2-基团任选各自被-CH＝CH-或-C≡C-代替，和/或一个或多个-CH2-基团任选各自被-O-或-NH-代替，和/或烷基部分任选被以下基团取代：卤素、氧代、羟基、氰基或它们的组合；
R3为H，
具有3～10个碳原子的环烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、羟基、氧代、氰基、具有1～4个碳原子的烷基、具有1～4个碳原子的烷氧基或它们的组合，
具有6～14个碳原子的芳基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、烷基、链烯基、炔基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、OCF3、氨基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟烷基、异羟肟酸、吡咯基、四唑-5-基、2(-杂环)四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、三烷基甲硅烷氧基、R4-L-或它们的组合，
具有5～10个环原子的杂芳基，其中至少一个环原子为杂原子，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟烷基、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、三烷基甲硅烷氧基、R4-L-或它们的组合，或者
杂环基，其为饱和、部分饱和或不饱和的，具有5～10个环原子，其中至少一个环原子为N、O或S原子，该杂环基未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、羟基、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代或它们的组合；
R4为H，
具有1～8个碳原子的烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氧代或它们的组合，烷基氨基或二烷基氨基，其中每个烷基部分独立地具有1～8个碳原子，
部分不饱和碳环-烷基基团，其中碳环部分具有5～14个碳原子，而烷基部分具有1～5个碳原子，该碳环-烷基基团未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代或它们的组合，
具有3～10个碳原子的环烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、羟基、氧代、氰基、烷氧基、具有1～4个碳原子的烷基或它们的组合，
具有4～16个碳原子的环烷基烷基，其未被取代或在环烷基部分和/或烷基部分被以下基团取代一次或多次：卤素、氧代、氰基、羟基、烷基、烷氧基或它们的组合，
具有6～14个碳原子的芳基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟烷基、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、环烷基、芳基、杂芳基或它们的组合，
具有7～19个碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6～14个碳原子，而烷基部分为支链或非支链的，具有1～5个碳原子，其中该芳基烷基未被取代或在芳基部分被以下基团取代一次或多次：卤素、三氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合，和/或在烷基部分被卤素、氰基、甲基或它们的组合取代，其中在烷基部分中一个或多个-CH2CH2-基团任选各自被-CH＝CH-或-C≡C-代替，和/或一个或多个-CH2-基团任选各自被-O-或-NH-代替，
杂环基，其为饱和、部分饱和或不饱和的，具有5～10个环原子，其中至少一个环原子为N、O或S原子，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟烷基、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基或它们的组合，或者
杂环-烷基基团，其中杂环部分为饱和、部分饱和或不饱和的，并且具有5～10个环原子，其中至少一个环原子为N、O或S原子，而烷基部分为支链或非支链的，并且具有1～5个碳原子，该杂环-烷基基团未被取代或在杂环部分被以下基团取代一次或多次：卤素、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、CF3O、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合，和/或在烷基部分被卤素、氰基或甲基或它们的组合取代；
L为单键或具有1～8个碳原子的二价脂族基，其中一个或多个-CH2-基团任选各自被以下基团代替：-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR5-、-SO2NH-、-NHSO2-、-SO2NR5-、-NR5SO2-、-CO-、-NR5CO-、-CONR5-、-NHCONH-、-OCONH-、-NHCOO-、-SCONH-、-SCSNH-或-NHCSNH-；
R5为H，
具有1～8个碳原子的烷基，其为支链或非支链的，且未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氧代或它们的组合，
具有6～14个碳原子的芳基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚乙二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟烷基、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或它们的组合，或者
具有7～19个碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6～14个碳原子，而烷基部分为支链或非支链的，具有1～5个碳原子，其中该芳基烷基未被取代或在芳基部分被以下基团取代一次或多次：卤素、三氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合，和/或在烷基部分被卤素、氰基、甲基或它们的组合取代，其中在烷基部分中一个或多个-CH2CH2-基团任选各自被-CH＝CH-或-C≡C-代替，和/或一个或多个-CH2-基团任选各自被-O-或-NH-代替；且
R6为H、卤素、具有1～4碳原子的烷基、具有1～4碳原子的烷氧基、CN或羟基；
其中旋光化合物可以为其分离的对映异构体之一或它们的混合物的形式，包括外消旋混合物。
57.根据权利要求56的组合物，其中该化合物以0.1～50mg的单位剂量提供。
58.权利要求56的组合物用于制备在患者中实现PDE 4酶抑制、提高认知和/或治疗精神病的药物的用途。
59.根据权利要求58的用途，其中所述药物为可以提供0.01～100mg/kg体重/天的剂型。
60.根据权利要求58的用途，其中所述药物适于给予人。
61.根据权利要求58的用途，其中所述药物用于治疗认知障碍或下降。
62.根据权利要求58的用途，其中所述药物用于治疗记忆障碍。
63.根据权利要求62的用途，其中所述记忆障碍由阿尔茨海默病、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化、多系统性萎缩、精神分裂症、帕金森病、亨廷顿病、皮克病、克-雅病、抑郁、变老、头部创伤、中风、脊髓损伤、CNS缺氧、大脑衰老、与糖尿病相关的认知障碍、早期接触麻醉剂引起的记忆缺陷、多发性脑梗死性痴呆、急性神经元疾病、HIV、心血管疾病或与年龄有关的认知下降引起。
64.根据权利要求62的用途，其中所述记忆障碍由痴呆引起。
65.根据权利要求58的用途，其中所述药物用于治疗精神病。
66.根据权利要求65的用途，其中该精神病为精神分裂症、双相抑郁或躁狂抑郁或者重症抑郁。
67.权利要求56的组合物用于制备治疗与cAMP水平下降有关的疾病的药物的用途。
68.根据权利要求58的用途，其中所述药物为用于实现PDE 4酶抑制。
69.权利要求56的组合物用于制备治疗变应性或炎性疾病的药物的用途。
70.权利要求56的组合物用于制备治疗由疾病或损伤导致的神经变性的药物的用途。
71.权利要求70的用途，其中该疾病或损伤是中风、脊髓损伤、阿尔茨海默病、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化(ALS)或多系统性萎缩(MSA)。
72.根据权利要求1的分离的化合物，其中所述化合物为基本上纯的对映异构体的形式，其中基本上纯的表示存在不超过5％ w/w的相应的相反对映异构体。
73.根据权利要求56的组合物用于制备治疗药物成瘾或吗啡依赖性的药物的用途。
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