DE69309030T2 - Trisubstituierte phenylderivate als selektive phosphodiesterase iv inhibitoren - Google Patents

Trisubstituierte phenylderivate als selektive phosphodiesterase iv inhibitoren

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Description

    GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung betrifft eine neue Reihe von trisubstituierten Phenylderivaten, Verfahren zu ihrer Herstellung, die sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Anwendung in der Medizin.
    • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Viele Hormone und Neurotransmitter modulieren die Gewebefunktion durch Erhöhung des intrazellulären Spiegels an cyclischem 3',5'-Adenosinmonophosphat (cAMP). Der zelluläre cAMP-Spiegel wird durch Mechanismen reguliert, die die Synthese und den Abbau kontrollieren. Die cAMP-Synthese wird durch die Adenylylcyclase gesteuert, welche direkt durch Agenzien, wie Forskolin, oder indirekt durch die Bindung von spezifischen Agonisten an Zelloberflächenrezeptoren, die an Adenylylcyclase gekuppelt sind, aktiviert werden kann. Der cAMP-Abbau wird durch eine Familie von Phosphodiesterase (PDE)-Isoenzymen gesteuert, die auch den Abbau von Cyclischem 3',5'-Guanosinmonophosphat (cGMP) steuern. Bisläng sind sieben Mitglieder dieser Familie beschrieben worden (PDE I-VII), wobei ihre Verteilung von Gewebe zu Gewebe variiert. Das läßt vermuten, daß spezifische Inhibitoren von PDE-Isoenzymen eine unterschiedliche Erhöhung von cAMP in den verschieden Geweben veranlassen können, [als Überblick zur PDE-Verteilung, Struktur, Funktion und Regulierung siehe Beavo & Reifsnyder (1990) TIPS, 11: 150-155 und Nicholson et al. (1991) TIPS, 12: 19- 27].
  • Es ist bewiesen, daß die Erhöhung von cAMP in Entzündungsleukozyten zu einer Hemmung ihrer Aktivierung führt. Des weiteren hat die Erhöhung von cAMP in der Atemwegsglattmuskulatur eine spasmolytische Wirkung. In diesen Geweben spielt PDE IV hinsichtlich der Hydrolyse von cAMP eine bedeutende Rolle. Es kann deshalb erwartet werden, daß selektive Inhibitoren von PDE IV therapeutische Wirkungen bei derartigen entzündlichen Erkrankungen, wie Asthma, besitzen könnten, indem sie sowohl entzündungshemmende als auch bronchodilatatorische Wirkungen erzielen.
  • Das Muster der PDE IV-Inhibitoren wurde bis jetzt mit begrenztem Erfolg getroffen, so daß viele der potentiellen synthetisierten PDE-Inhibitoren eine mangelhafte Wirkung besitzen und/oder in nichtselektiver Weise mehr als einen PDE- Isoenzymtyp hemmen. In Anbetracht der vielfältigen Rolle von cAMP in vivo ist eine fehlende selektive Wirkung besonderes problematisch und fordert somit wirksame selektive PDE IV-Inhibitoren mit einer hemmenden Wirkung gegenüber PDE IV und einer geringen oder gar keinen Wirkung gegenüber anderen PDE- Isoenzymen.
  • WO 92/12961 und EP-A-0 497 564, Dokumente, die unter den Artikeln 54 (3) und (4) EPÜ relevant sind, beschreiben PDE IV-Inhibitoren, die bestimmte N-Aryl-substituierte Benzamide sind.
  • WO 91/16303 und WO 92/07567 offenbaren substituierte cyclische Hydroxaminsäuren und Imidazolidinon-Derivate, die auch als Inhibitoren von PDE IV verwendbar sind.
  • Wir haben jetzt eine neue Reihe von trisubstituierten Phenylderivaten gefunden, von denen Mitglieder bei Konzentrationen, bei denen sie nur eine geringe oder gar keine hemmende Wirkung auf andere PDE-Isoenzyme haben, wirksame PDE IV-Inhibitoren sind. Diese Verbindungen hemmen das isolierte PDE IV-Enzym und erhöhen ebenfalls den cAMP-Spiegel in isolierten Leukozyten. Bestimmte Verbindungen verhindern Lungenentzündung, die durch Carrageen, den Thrombozyten-Aktivierungs-Faktor (PAF), Interleukin-5 (IL-5) oder durch Antigen hervorgerufen wird. Diese Verbindungen unterdrücken auch die Hyperreaktion der Atemwegsglattmuskulatur, die man bei Lungenentzündungen beobachtet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können deshalb in der Medizin, insbesondere zur Verhütung und Behandlung von Asthma, verwendet werden. Hinsichtlich eines Aspekts der Erfindung werden bereitgestellt: eine Verbindung der Formel (1)
  • worin
  • Y eine Gruppe -OR¹ darstellt, wobei R¹ eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe darstellt;
  • R² eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl- oder Polycycloalkylgruppe darstellt;
  • Z eine Gruppe -N(R³)CO- oder -CON(R³)- darstellt, wobei R³ ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe darstellt;
  • R&sup4; eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe darstellt;
  • x -O-, -S-, -CH&sub2;- oder -N(R&sup5;)- darstellt, worin R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellt;
  • n null oder eine ganze Zahl im Wert von 1, 2 oder 3 ist;
  • mit der Maßgabe, daß, wenn:
  • Z -CONH- darstellt;
  • n null ist;
  • x -O- darstellt;
  • R¹ eine unsubstituierte C1-4-Alkylgruppe darstellt; und
  • R² eine unsubstituierte Cycloalkyl- oder Polycycloalkylgruppe darstellt;
  • dann:
  • R&sup4; eine Phenyl-, Naphthyl- oder Heteroarylgruppe, substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus C2-6-Alkylendioxy-, C5-7-Cycloalkoxy-, Carboxyl(-CO&sub2;H), -CO&sub2;R&sub7; Eworin R&sub7; eine C6-12-Aryl-C1-3-alkyl- oder C6-12-Arylgruppe, jedoch kein Phenyl oder Naphthyl darstellt], -SO&sub3;H, Sulfonylamino-(-NHSO&sub2;H), C1-6-Alkylsulfonylamino- oder C1-6-Dialkylsulfonylaminogruppen, darstellt (Diese Maßgabe gilt nicht für die Vertragsstaaten IE und MC.),
  • und die Salze, Solvate und Hydrate davon.
  • Wenn Y in den Verbindungen der Formel (1) eine Gruppe OR¹ ist, kann R¹ zum Beispiel eine gegebenenfalls substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, zum Beispiel eine C1-6-Alkylgruppe, wie eine C1-3-Alkylgruppe, beispielsweise eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n- Butyl-, i-Butyl-, 5-Butyl-, t-Butyl-, n-Pentyl-, i-Pentyloder n-Hexylgruppe, sein. Mögliche Substituenten, die an den Gruppen R¹ vorliegen können, schließen ein oder mehrere Habgenatome, wie Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, ein.
  • Wenn R² in den Verbindungen der Formel (1) eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgruppe ist, kann sie zum Beispiel eine C3-8-Cycloalkylguppe, wie eine Cyclobutyl-, Cydopentyl- oder Cyclohexylgruppe, die gegebenenfalls mit ein, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen, wie Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatomen, C1-6-Alkyl-, beispielsweise C1-3-Alkyl-, wie Methyl- oder Ethyl-, Hydroxyloder C1-6-Alkoxy-, beispielsweise C1-3-Alkoxy-, wie Methoxyoder Ethoxygruppen, substituiert sein kann, sein. Polycycloalkylgruppen, wiedergegeben durch die Gruppe R², schließen gegebenenfalls substituierte C7-10-Polycycloalkylgruppen ein, wie C7-10-Bicycloalkyl- oder C7-10-Tricycloalkylgruppen, beispielsweise Bicyclo [2.2.1] heptyl- oder Indanylgruppen, die gegebenenfalls mit ein, zwei oder drei Substituenten, wie vorstehend für die substituierten, durch R² dargestellten Cycloalkylgruppen beschrieben, substituiert sind.
  • Die Gruppe R³ in den Verbindungen der Formel (1) kann ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C1-6-Alkylgruppe, wie eine C1-3-Alkylgruppe, sein. Besondere Gruppen schließen Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n- Butyl-, i-Butyl-, 5-Butyl- oder t-Butylgruppen ein. Wahlweise kann R³ eine C6-12-Arylgruppe, wie eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder eine C6-12-Aryl-C1-6-alkylgruppe, beispielsweise eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- C1-3-alkylgruppe, wie eine gegebenenfalls substituierte Benzyl- oder Phenethylgruppe, darstellen.
  • Wenn die Gruppe R&sup4; in den Verbindungen der Formel (1) eine Arylgruppe ist, kann sie eine derartige gegebenenfalls substituierte C6-12-Arylgruppe sein, wie eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder 1- oder 2-Naphthylgruppe. Heteroarylgruppen, dargestellt durch R&sup4;, schließen gegebenenfalls substituierte C3-6-Heteroarylgruppen ein, die zum Beispiel ein oder zwei Heteroatome enthalten können, ausgewählt aus Gruppen -O- oder -S- oder -N(R&sup5;) [worin R&sup5; wie vorstehend definiert ist], wie Pyrrolyl-, Furanyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Pyrazoyl-, Pyridinyl- oder Pyrimidinylgruppen. Die Heteroarylgruppe kann durch ein beliebiges Ringkohlenstoff oder gegebenenfalls ein Heteroatom an das übrige Molekül der Formel (1) gebunden sein.
  • Die in den Verbindungen der Formel (1) durch R³ und R&sup4; dargestellten Aryl- oder Heteroarylgruppen können jeweils gegebenenfalls mit ein, zwei oder mehr Substituenten (R&sup6;) substituiert sein, ausgewählt aus Halogenatomen, wie Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatomen, oder C1-6-Alkyl-, wie Methyloder Ethyl-, C1-6-Alkoxy-, wie Methoxy- oder Ethoxy-, C2-6- Alkylendioxy-, wie Ethylendioxy-, C5-7-Cycloalkoxy-, wie Cyclopentoxy-, Halogen-C1-6-alkyl-, wie Trifluormethyl-, C1-6- Alkylamino-, wie Methylamino- oder Ethylamino-, C1-6-Dialkylamino-, wie Dimethylamino- oder Diethylamino-, Amino(NH&sub2;), Nitro-, Cyano-, Hydroxyl- (OH), Carboxyl- (CO&sub2;H), -CO&sub2;R&sup7; [worin R&sup7; eine C1-6-Alkyl-, wie Methyl- oder Ethyl-, C6-12-Aryl-C1-3-alkyl-, wie Benzyl- oder Phenethyl- oder C6-12-Aryl-, wie Phenylgruppe, ist], C1-6-Alkanoyl-, wie Acetyl-, Sulfonyl- (-SO&sub3;H), C1-6-Alkylsulfonyl-, wie Methylsulfonyl-, Aminosulfonyl- (SO&sub2;NH&sub2;), C1-6-Alkylaminosulfonyl-, wie Methylaminosulfonyl- oder Ethylaminosulfonyl-, C1-6-Dialkylaminosulfonyl-, wie Dimethylaminosulfonyl- oder Diethylaminosulfonyl-, Carboxamid- (-CONH&sub2;), C1-6-Alkylaminocarbonyl-, wie Methylaminocarbonyl- oder Ethylaminocarbonyl-, C1-6-Dialkylaminocarbonyl-, wie Dimethylaminocarbonyl- oder Diethylaminocarbonyl-, Sulfonylamino- (-NHSO&sub2;H), C1-6-Alkylsulfonylamino-, wie Methylsulfonylamino- oder Ethylsulfonylamino-, C1-6-Dialkylsulfonylamino-, wie Dimethylsulfonylamino- oder Diethylsulfonylaminogruppen, -NHCOR&sup8; (worin R&sup8; eine C1-6-Alkyl-, wie Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder i-Propylgruppe, oder eine Aryl-, wie Phenyl- oder Aryl-C1-3-alkyl-, wie Benzyl- oder Phenethylgruppe, ist), -NHCSR&sup8;, -NHCONH&sub2;, -NHCONH, -NHCONHR&sup7;, -NHCON(R&sup7;)&sub2; (worin jede Gruppe R&sup7; gleich oder verschieden ist), oder C1-6-Alkanoylamino- C1-6-alkyl-, wie Acetylaminomethylgruppen.
  • Wenn zwei oder mehrere Substituenten R&sup6; vorhanden sind, brauchen diese selbstverständlich nicht notwendigerweise die gleichen Atome und/oder Gruppen zu sein. Die Substituenten R&sup6; können jedes beliebige Ringkohlenstoffatom darstellen, außer dem Atom, an das der Rest des Moleküls der Formel (1) gebunden ist. Somit können zum Beispiel in substituierten Phenylgruppen, die durch R³ oder R&sup4; dargestellt werden, an den 2-; 3-; 4-; 5-; 6-; 2,6-; 2,3-; oder 2,4-Positionen, bezogen auf das am Restmolekül gebundene Ringkohlenstoffatom, Substituent(en) gebunden sein. In einem anderen Beispiel, in dem die Gruppe R&sup4; eine Heteroarylgruppe ist, kann jedes beliebige, nicht an das Restmolekül gebundene Kohlenstoffatom substituiert sein. Ein, zwei oder mehrere Kohlenstoffatome können Substituenten aufweisen. So kann/können in einem Beispiel, wenn R&sup4; eine substituierte 4-Pyridinylgruppe ist, ein Substituent(en) an den 2-; 3-; 5-; 6-; 2,5- oder 3,5-Postionen, bezogen auf das Stickstoffatom, gebunden sein.
  • Wenn die Gruppe -N(R&sup5;)- in den Verbindungen der Formel (1) vorhanden ist, kann R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe, wie eine Methyl- oder Ethylgruppe, sein.
  • Durch Vorliegen bestimmter Substituenten in den Verbindungen der Formel (1) können Salze der Verbindungen gebildet werden. Geeignete Salze schließen pharmazeutisch verträgliche Salze ein, zum Beispiel Säureadditionssalze, abgeleitet von anorganischen oder organischen Säuren, und Salze, die von anorganischen und organischen Basen abgeleitet sind.
  • Säureadditions salze schließen Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, p-Toluolsulfonate, Phosphate, Sulfate, Acetate, Trifluoracetate, Propionate, Citrate, Maleate, Fumarate, Malonate, Succinate, Lactate, Oxalate, Tartrate und Benzoate ein.
  • Von anorganischen oder organischen Basen abgeleitete Salze schließen Alkalimetallsalze, wie Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie Magnesium- oder Calciumsalze und organische Aminsalze, wie Morpholin-, Piperidin-, Dimethylamin- oder Diethylaminsalze, ein.
  • Eine besondere Gruppe erfindungsgemäßer Verbindungen besitzt die Formel (1), worin Z eine Gruppe -N(R³)CO- ist und Y, R², R³, R&sup4;, X und n wie für Formel (1) definiert sind, sowie die Salze, Solvate und Hydrate davon. Besondere Verbindungen dieses Typs sind jene, worin Y eine Gruppe -OR¹ ist, R² eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl- oder Polycycloalkylgruppe ist und R¹, R³, R&sup4;, X und n wie für Formel (1) definiert sind, sowie die Salze, Solvate und Hydrate davon.
  • Eine andere Gruppe erfindungsgemäßer Verbindungen besitzt die Formel (1), worin Z eine Gruppe -CON(R³)- ist, und Y, R², R³, R&sup4;, X und n wie vorstehend für Formel (1) definiert sind, sowie die Salze, Solvate und Hydrate davon. Besondere Verbindungen diese Typs sind jene, worin Y eine Gruppe -OR¹ ist, R² eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl- oder Polycycloalkylgruppe ist und R¹, R³, R&sup4;, X und n wie vorstehend für Formel (1) definiert sind, sowie die Salze, Solvate und Hydrate davon.
  • Die folgenden Bevorzugungen gelten alternativ für die Verbindungen der Formel (1), wenn Z entweder eine Gruppe -N(R³)CO- oder -CON(R³)- ist.
  • Besonders geeignete Verbindungen dieses Typs sind jene, worin R¹ eine gegebenenfalls substituierte C1-3-Alkylgruppe, besonders eine Ethylgruppe oder insbesondere eine Methylgruppe, ist.
  • Die Gruppe X in den Verbindungen der Formel (1) kann zum Beispiel -S-, -CH&sub2;- oder -N(R&sup5;)- sein, ist aber vorzugsweise -O-.
  • R² in den Verbindungen der Formel (1) ist vorzugsweise eine gegebenenfalls substituierte Cyclopentylgruppe.
  • In einer Gruppe von Verbindungen der Formel (1) ist n vorzugsweise null.
  • In einer anderen Gruppe von Verbindungen der Formel (1) ist n eine ganze Zahl des Werts 1, 2 oder 3, und vorzugsweise eine ganze Zahl mit dem Wert 1.
  • Eine Gruppe von geeigneten erfindungsgemäßen Verbindungen besitzt die Formel (1), worin Y eine Gruppe -OR¹ ist, in der R¹ eine gegebenenfalls substituierte geradkettige oder verzweigte C1-3-Alkylgruppe ist, R² eine gegebenenfalls substituierte C3-8-Cycloalkylgruppe ist, Z entweder -N(R³)CO- oder -CCN(R³)- ist, worin R³ ein Wasserstoffatom ist, R&sup4; eine C6-12-Aryl- oder eine C3-6-Heteroarylgruppe ist, X -O- ist, n null oder eine ganze Zahl mit dem Wert 1 ist, sowie die Salze, Solvate und Hydrate davon. In den Verbindungen dieses Typs ist n insbesondere null.
  • Eine besonders geeignete Gruppe von Verbindungen der Formel (1) besitzt die Formel (2):
  • und die Salze, Solvate und Hydrate davon, worin Z, n und R&sup4; wie in Formel (1) definiert sind.
  • Besondere Verbindungen der Formel (2) sind jene, worin n eine ganze Zahl mit dem Wert 1 oder insbesondere null ist.
  • In den Verbindungen der Formeln (1) und (2) ist Z vorzugsweise -NHCO- oder -CONH-.
  • R&sup4; ist in den Verbindungen der Formeln (1) und (2) vorzugsweise eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder eine gegebenenfalls substituierte 2-, 3- oder insbesondere eine 4-Pyridinylgruppe. Besonders geeignete Substituenten schließen Halogenatome, wie Fluor-, Chlor- oder Brornatome, und Gruppen, ausgewählt aus Nitro-, Trifluorrnethyl-, Carb-. oxamidogruppen, -CO&sub2;CH&sub3;, -CH&sub3; oder -OCH&sub3;, ein.
  • Besonders geeignete Verbindungen gemäß der Erfindung sind:
  • 3-Cyclopentyloxy-4-methyloxy-N-(2-nitrobenzoyl) anilin;
  • N-(3-Cyclopentyloxy-4-metyloxyphenyl)-4-pyridincarboxamid;
  • 3-Cyclopentyloxy-4-methyloxy-N-(3-nitrobenzoyl) anilin;
  • N-(3-Cyclopentyloxy-4-methyloxyphenyl)-1, 2-benzoldicarboxamid;
  • N-Benzoyl-3-cyclopentyloxy-4-methyloxyanilin;
  • 2-(3-Cyclopentyloxy-4-methyloxyphenyl) carbamoyl]benzoesäuremethylester;
  • N-(3-Cyclopentyloxy-4-methyloxyphenyl)-3,5-dichlor-4- pyridincarboxamid;
  • N-Phenyl-3-cyclopentyloxy-4-methyloxybenzamid;
  • N-(2-Nitrophenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methyloxybenzamid;
  • N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclopentyloxy-4-methyloxybenzamid;
  • N-(2,6-Difluorphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methyloxybenzamid;
  • N-Pyrimidin-4-yl-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid;
  • N-Pyridin-4-yl-3-cyclopentyloxy-4-methyloxybenzamid;
  • N-Pyridin-2-yl-3-cyclopentyloxy-4-methyloxybenzamid;
  • N-Benzyl-3-cyclopentyloxy-4-methyloxybenzamid; sowie die Salze, Solvate und Hydrate davon.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind selektive und wirksame Inhibitoren von PDE IV. Die Fähigkeit dieser Verbindungen, in dieser Weise zu wirken, kann in den Tests, die in den nachfolgenden Bespielen beschrieben sind, einfach bestimmt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit bei der Verhütung und Behandlung von Erkrankungen des Menschen, in denen eine unerwünschte entzündliche Reaktion oder ein muskulärer Spasmus vorliegt und bei denen erwartet werden kann, daß die Erhöhung des cAMP-Spiegels die Entzündung verhindert oder mindert und die Muskeln entspannt, von besonderem Nutzen.
  • Besondere Anwendungen, bei denen die erfindungsgemäßen Verbindungen genutzt werden können, schließen die Verhütung und Behandlung von Asthma, insbesondere von Lungenentzündung verbunden mit Asthma, oder Behandlung von entzündlichen Atemwegserkrankungen, chronischer Bronchitis, eosinophilen Granulom, Psoriasis und anderen gutartigen oder malignen proliferativen Hauterkrankungen, endotoxischem Schock, septischem Schock, Colitis ulcerosa, Crohnscher Krankheit, Reperfusionsschaden des Herzrnuskels und des Gehirns, chronischer Glomerulonephritis, Neurodermitis, Urtikaria, Heuschnupfen, adulter respiratorischer Insuffizienz, Diabetes insipidus, allergischer Konjunktivitis und Frühjahrskonjunktivitis, ein.
  • Zur Verhütung und Behandlung der Erkrankung können die erfindungsgemäßen Verbindungen als pharmazeutische Zusammensetzungen verabreicht werden, und entsprechend einem weiterern Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die eine Verbindung der Formel (1) zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern, Exzipienten oder Verdünnungsmitteln umfaßt.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen können auch cAMP in Lymphozyten erhöhen und dabei unerwünschte Lymphozytenaktivierungsreaktionen in derartigen immun-basierenden Krankheiten, wie bei rheumatischer Arthritis, bei Transplantatabstoßungen und bei Transplantat-Wirt-Reaktionen, unterdrücken.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können eine Form annehmen, die für die orale, bukkale, parenterale oder nasale Verabreichung geeignet ist, oder eine Form, die für die Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeignet ist.
  • Für die orale Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen zum Beispiel die Form von Tabletten oder Kapseln annehmen, die in herkömmlicher Weise unter Verwendung derartiger pharmazeutisch verträglicher Exzipienten, wie Bindemittel (z.B. vorgelierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffe (z.B. Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumhydrogenphosphat) ; Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum oder Sihciumdioxid) ; Sprengmittel (z.B. Kartoffelstärke oder Natriumglycolat); oder Netzmittel (z.B. Natriumlaurylsulfat) hergestellt werden. Die Tabletten können durch auf dem Fachgebiet gut bekannte Verfahren beschichtet werden. Flüssigpräparationen für die orale Verabreichung können die Form von zum Beispiel Lösungen, Sirupen oder Suspensionen annehmen, oder sie können als Trockenprodukt dargereicht werden, welches vor dem Gebrauch mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikulum versetzt wird. Derartige flüssige Zubereitungen können durch herkömmliche Verfahren mit pharmazeutisch verträglichen Zusätzen, wie mit Suspensionsmitteln, Emulgatoren, nichtwässerigen Vehikula und Konservierungsmitteln, hergestellt werden. Die Zubereitungen können auch, falls geeignet, Puffersalze, Geschmacks-, Farb- und Süßstoffe enthalten.
  • Um eine kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffs zu erreichen, können die Zubereitungen für die orale Verabreichung entsprechend formuliert werden.
  • Für die bukkale Verabreichung können die Zusammensetzungen die Form von Tabletten oder Pastillen annehmen, die in herkömmlicher Weise formuliert werden.
  • Die Verbindungen der Formel (1) können für die Verabreichung durch Injektion, wie durch Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion, formuliert werden. Die Formulierungen zur Injektion können in Form von Dosierungseinheiten dargereicht werden. Die Zusammensetzungen zur Injektion können derartige Formen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen, in öligen oder wässerigen Vehikula annehmen, und sie können derartige Formulierungsmittel, wie Suspensions-, Stabilisierungs- und/oder Dispergiermittel, enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform vorliegen und vor dem Gebrauch mit einem geeigneten Vehikulum, wie mit sterilem pyrogenfreiem Wasser, versetzt werden.
  • Zusätzlich zu den vorstehend beschriebenen Formulierungen können die Verbindungen der Formel (1) auch als Depotzubereitungen formuliert werden. Derartige lang wirkende Formulierungen können durch Implantation oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden.
  • Für die nasale Verabreichung oder die Verabreichung durch Inhalation werden die erfindungsgemäß anzuwendenden Verbindungen zweckmäßig in Form eines Aerosolsprays für Druckpackungen oder eines Zerstäubers hergestellt, unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, wie Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder eines anderen geeigneten Gases.
  • Die Verbindungen können, falls erwünscht, als Packung oder Abgabevorrichtung dargereicht werden, die ein oder mehrere Dosierungseinheiten als Wirkstoff enthält. Der Packung oder Abgabevorrichtung können Instruktionen zur Verabreichung beiliegen.
  • Die Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, die für die Verhütung oder Behandlung eines besonderen entzündlichen Zustands erforderlich ist, hängt von der gewählten Verbindung und dem Zustand des behandelnden Patienten ab. Im allgemeinen beträgt die tägliche Dosis jedoch für die orale oder bukkale Verabreichung etwa 0101 mg/kg bis 100 mg/kg, beispielsweise etwa 1 mg/kg bis 40 mg/kg Körpergewicht, für die parenterale Verabreichung etwa 0,001 mg/kg bis 50 mg/kg Körpergewicht und für die nasale Verabreichung oder Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation etwa 5 mg bis etwa 1000 mg.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die folgende Verfahren hergestellt werden. Die in den folgenden Formeln verwendeten Symbole Y, R², R³, R&sup4; und X sind so zu verstehen, daß sie, sofern nicht anders ausgewiesen, die Gruppen darstellen, die in bezug auf die vorstehende Formel (1) beschrieben wurden.
  • Hinsichtlich eines weiteren Aspekts der Erfindung kann eine Verbindung der Formel (1) entweder (a) durch Kupplung eines Amins der Formel (3a):
  • mit einer Säure R&sup4;(CH&sub2;)NCO&sub2;H oder einem aktiven Denvat davon, oder (b) Kupplung einer Säure der Formel (3b)
  • oder eines aktiven Derivats davon mit einem Amin R&sup4;(CH&sub2;)NNHR³ hergestellt werden. Aktive Säurederivate der Formel (3b) oder Säuren, wie R&sup4;(CH&sub2;)NCO&sub2;H, schließen zum Beispiel Säureanhydride oder Säurehalogenide, wie Säurechloride, ein.
  • Die Kupplungsreaktion kann unter Standardbedingungen, wie sie für Reaktionen diese Typs üblich sind, durchgeführt werden. So kann zum Beispiel die Reaktion in einem Lösungsmittel, wie in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Ether, wie einem Cyclischen Ether, z.B. Tetrahydrofuran, in einem Amid, wie einem substituierten Amid, z.B. Dimethylformamid oder in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Dichlormethan, bei tiefer Temperatur, wie bei -30ºC bis zur Umgebungstemperatur, wie -20ºC bis 0ºC, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, z.B. einer organischen Base, wie einem Amin, beispielsweise Triethylamin oder einem cyclischen Amin, wie N-Methylmorpholin, durchgeführt werden. Wird eine Säure der Formel (3b) oder R&sup4;(CH&sub2;)CO&sub2;H verwendet, kann die Reaktion zusätzlich in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchgeführt werden, zum Beispiel eines Diimids, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, vorteilhafterweise in Gegenwart eines Triazols, wie 1-Hydroxybenzotriazol. Alternativ kann die Säure vor der Reaktion mit dem Amin der Formel (3) mit einem Chlorameisensäureester reagieren, zum Beispiel mit Chlorameisensäureethylester.
  • Zwischenprodukt-Amine der Formel (3a), worin R³ ein Wasserstoffatom ist, können durch Hydrierung einer entsprechenden Nitroverbindung der Formel (4):
  • unter Verwendung von zum Beispiel Wasserstoff und einem Metall, wie Palladium oder Platin, gegebenenfalls auf einem Träger, wie Kohlenstoff, in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z.B. Methanol oder Ethanol, vorzugsweise bei erhöhtem Druck und erhöhter Temperatur, hergestellt werden.
  • Zwischenprodukte der Formel (3a), worin R³ wie vorstehend definiert ein anderer Rest als ein Wasserstoffatom ist, können durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel (3a), worin R³ ein Wasserstoffatom ist, mit einem geeigneten Halogenid R³Hal[worin Hal ein Halogenatom, wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist], in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid oder eines Alkoxids, wie Natriumethoxid, in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z.B. Ethanol, bei Umgebungstemperatur oder darüber, wie bei etwa 40ºC oder 50ºC, hergestellt werden.
  • Zwischenprodukte der Formel (4), worin X -O-, -S- oder -N(R&sup5;)- ist, können durch Alkylierung einer entsprechenden Verbindung der Formel (5):
  • unter Verwendung eines Reagenzes R²Hal [worin Hal wie vorstehend definiert ist] hergestellt werden. Die Reaktionsbedingungen können jene sein, die vorstehend für die Alkylierung der Zwischenprodukte der Formel (3a) beschrieben wurden, oder alternativ kann, wenn beispielsweise die Gruppe X -O- ist, eine Base, wie ein Alkalimetallhydroxid oder ein -carbonat, wie Cäsiumcarbonat, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei Umgebungstemperatur verwendet werden.
  • Zwischenprodukte der Formel (4), worin X -CH&sub2;- ist, können durch Reaktion einer Verbindung der Formel (6):
  • mit einem Säurehalogenid R²0OHal in Gegenwart eines Katalysators, wie Aluminiumchlorid, gefolgt von Reduktion mit Zink und einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, oder in Gegenwart von Hydrazin und einer Base, wie einem Alkalimetallhydroxid, beispielsweise Natriumhydroxid, hergestellt werden.
  • Zwischenprodukte der Formeln (5) und (6) und die Reagenzien R&sup4;(CH&sub2;)NCO&sub2;H und R&sup4;Hal sind entweder bekannte Verbindungen oder sie können ausgehend von bekannten Ausgangsstoffen durch analoge Verfahren, die für die Herstellung der bekannten Verbindungen genutzt werden, hergestellt werden.
  • Zwischenprodukt-Säuren der Formel (3b) können durch Hydrolyse eines entsprechenden Esters der Formel (7):
  • worin R&sup9; eine Alkylgruppe, wie eine Methylgruppe, ist, durch Erhitzen in Gegenwart einer Base, zum Beispiel eines Alkalimetallhydroxids, wie Lithiumhydroxid, in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z.B. Methanol, hergestellt werden.
  • Zwischenprodukte der Formel (7), worin X -Q-, -S- oder -N(R&sup5;)- ist, können durch Alkylierung einer entsprechenden Verbindung der Formel (8):
  • unter Verwendung eines Reagenzes R²Hal [worin Hal wie vorstehend definiert ist] unter Anwendung der wie vorstehend für die Herstellung des Zwischenprodukts der Formel (5) beschriebenen Reagenzien und Bedingungen hergestellt werden.
  • Zwischenprodukte der Formel (7), worin X -CH&sub2;- ist, können durch Reaktion einer Verbindung der Formel (9):
  • mit einem Säurehalogenid R²COHal, wie vorstehend für die Herstellung der Verbindungen der Formel (6) beschrieben, hergestellt werden.
  • Zwischenprodukte der Formeln (8) oder (9) können durch Veresterung der entsprechenden Säuren der Formeln (10) oder (11): oder
  • unter Verwendung von zum Beispiel Acetylchlorid und einem Alkohol R&sup9;0H bei erhöhter Temperatur hergestellt werden.
  • Zwischenprodukt-Säuren der Formeln (10) und (11) und die Reagenzien R&sup4;(CH&sub2;)nNHR³, R²Hal und R&sup9;0H sind entweder bekannte Verbindungen oder können von bekannten Ausgangstoffen durch analoge Verfahren, die für die Herstellung der bekannten Verbindungen genutzt werden, hergestellt werden.
  • Salze der Verbindungen der Formel (1) können durch Reaktion mit einer geeigneten Säure oder Base in einem geeigneten Lösungsmittel unter Nutzung herkömmlicher Verfahren hergestellt werden.
    • BESCFREIBUNG DER SPEZIELLEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
    • ZWISCHENPRODUKT 1 3-Cyclopentyloxy-4-methyloxy-1-nitrobenzol
  • 2-Methyloxy-5-nitrophenol (14,27 g, 84,4 mMol) wurde in trockenem Dimethylformamid (80 ml) gelöst. Cyclopentylbromid (176 g, 127 ml, 118,2 mmol) und Cäsiumcarbonat (38,5 g, 118,2 mmol) wurden zugegeben und die Suspension wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in gesättigtes Na&sub2;CO&sub3; (200 ml) gegossen und mit Essigsäureethylester (700 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Na&sub2;CO&sub3; gewaschen bis keine gelbe Farbe mehr sichtbar war. Die organische Schicht wurde dann getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum aufkonzentriert, wodurch die Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten wurde (15,0 g).
  • ¹H NMR δ (CDCl&sub3;) 7,85 (1H, dd), 7,72 (1H, d), 6,90 (1H, d), 4,82-4,92 (1H, m), 3,92 (3H, s), 1,60-2,10 (8H, m).
    • ZWISCHENPRODUKT 2 3-Cyclopentyloxy-4-methyloxyanilin
  • Zwischenprodukt 1 wurde in entgastem Methanol gelöst und 10% Pd/C (450 mg) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde unter H&sub2;-Gas über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und Methanol wurde unter Vakuum aufkonzentriert, wodurch die Titelverbindung als dunkles öl erhalten wurde (4,3 g)
  • ¹H NMR δ (CDCl&sub3;) 6,70 (1H, d), 6,27 (1H, d), 6,20 (1H, dd), 4,68-4,78 (1H, m), 3,75 (3H, s), 3,42 (1H, br s), 1,50-1,95 (8H, m).
    • ZWISCHENPRODUKT 3 3-Hydroxy-4-methoxy-O-methylbenzoat
  • Zu Methanol (150 ml) wurde bei 0ºC Acetylchlorid (5,6 g, 5,07 ml) gegeben. Nach 10 Minuten wurde eine Suspension von 3-Hydroxy-4-methoxybenzoesäure (10 g) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in H&sub2;0 gelöst, mit NaHCO&sub3; (2x100 ml) gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert, wodurch die Titelverbindung als kristalliner Feststoff erhalten wurde (9,8 g).
  • ¹H NMR δ (CDCl&sub3;) 7,68 (1H, dd), 7,55 (1H, d), 6,85 (1H, d), 4,80-4,91 (1H, m), 4,90 (3H, s), 4,88 (3H, s), 1,55- 2,08 (8H, m).
    • ZWISCHENPRODUKT 4 3-Cyclopentyloxy-4-methyloxy-O-methylbenzoat
  • Zwischenprodukt 3 wurde 48 Stunden in trockenem Aceton (20 ml) in Gegenwart von K&sub2;CO&sub3; (1,65 g) und Cyclopentylbromid (1,77 g, 1,6 ml) unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde in Ether/Na&sub2;CO&sub3; geschüttet. Die Ether-Schicht wurde abgetrennt und mit Na&sub2;CO&sub3; (3x100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde, der aus H&sub2;0/Hexan umkristallisiert wurde, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde (1,54 g).
  • ¹H NMR δ (CDCl&sub3;) 7,62 (1H, dd), 7,57 (1H, d), 6,85 (1H, d), 4,80-4,90 (1H, m), 3,90 (3H, s), 3,88 (3H, s), 1,55- 2,08 (8H, m).
    • ZWISCHENPRODUKT 5 3-Cyclopentyloxy-4-methyloxybezoesäure
  • Zwischenprodukt 4 (1,18 g) wurde zu CH&sub2;Cl&sub2;/Methanol/H&sub2;0 (15:5:5, 25 ml) gegeben und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und in 1,0M HCl (50 ml) geschüttet und anschließend mit Essigsäureethylester (50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 1,0M HCl (3x50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum aufkonzentriert, wobei die Titelverbindung (900 mg) als weißer Feststoff erhalten wurde, der zweimal aus Essigsäureethylester/Hexan umkristallisiert wurde, wodurch ein weißer Feststoff erhalten wurde (450 mg)
  • ¹H NMR δ (CDCl&sub3;) : 7,75 (1H, dd), 7,60 (1H, d), 6,88 (1H, d), 4,70-4,80 (1H, m), 3,92 (3H, s), 1,55-2,05 (8H, m).
    • BEISPIEL 1 N-Benzoyl-3-cyclopentyloxy-4-methyloxyanilin
  • Zu einer eisgekühlten Lösung des Zwischenproduktes 2 (20 g, 9,66 mMol) in wasserfreiem Pyridin (20 ml) wurde tropfenweise Benzoylchlorid (2,04 g, 1,68 ml, 14,5 mMol) und anschließend N,N-Dimethylaminopyridin (5 mg) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in 1,0M HCl (100 ml) geschüttet und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Essigsäureethylester-Phase wurde mit 1,0M HCl (2x50 ml) gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Einengen im Vakuum lieferte ein bräunliches Öl, das zweimal aus CH&sub2;Cl&sub2;/Hexan unkristallisiert wurde, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde (1,0 g).
  • ¹H NMR δ (CDCl&sub3;) 7,80-7,95 (3H, m), 7,40-7,55 (4H, m), 6,98 (1H, dd), 6,82 (1H, d), 4,72-4,82 (1H, m), 3,83 (3H, s), 1,50-2,05 (8H, m).
  • Die nachfolgenden Verbindungen wurden in der gleichen Weise wie die Verbindung des Beispiels 1 hergestellt, unter Verwendung des Zwischenprodukts 2 und eines geeigneten Chlorids:
    • BEISPIEL 2 3-Cyclopentyloxy-4-methyloxy-N-(3-nitrobenzoyl)anilin
  • ¹H NMR δ (CDCl&sub3;) 8,70 (1H, br s), 8,36 (1H, d), 8,28 (1H, d), 8,20 (1H, s), 7,68 (1H, t), 7,41 (1H, s), 7,07 (1H, dd), 6,85 (1H, d), 4,70-4,82 (1H, m), 3,85 (3H, s), 1,50-2,05 (8H, m).
    • BEISPIEL 3 3-Cyclopentyloxy-4-methyloxy-N-(2-nitrobenzoyl)anilin
  • ¹H NMR δ (CDCl&sub3;) 8,10 (1H, d), 7,60-7,80 (3H, m), 7,43 (1H, s), 7,35 (1H, d), 6,90 (1H, dd), 6,85 (1H, d), 4,75-4,85 (1H, m), 3,87 (3H, s), 1,50-2,05 (8H, m).
    • BEISPIEL 4 3-Cyclopentyloxy-4-methyloxy-N-(4-nitrobenzoyl)anilin
  • ¹H NMR δ (CDCl&sub3;) 8,35 (2H, d), 8,02 (2H, d), 7,85 (1H, br s), 7,45 (1H, d), 7,05 (1H, dd), 6,87 (1H, d), 4,75- 4,85 (1H, m), 3,87 (3H, s), 1,50-2,05 (8H, m).
    • BEISPIEL 5 N-(3-Cyclopentyloxy-4-methyloxyphenyl)-2-pyridincarboxamid
  • ¹H NMR δ (CDCl&sub3;) 9,95 (1H, br s), 8,58 (1H, dd), 8,28 (1H, dd), 7,90 (1H, m), 7,62 (1H, d), 7,45 (1H, m), 7,12 (1H, dd), 6,88 (1H, d), 4,80-4,90 (1H, m), 3,87 (3H, s), 1,55-2,10 (8H, m).
    • BEISPIEL 6 N-(3-Cyclopentyloxy-4-methyloxyphenyl)-3-pyridincarboxamid
  • ¹H NMR δ (CDCl&sub3;) 9,08 (1H, d), 8,78 (1H, dd), 8,20 (1H, dd), 8,05 (1H, br s), 7,35-7,45 (2H, m), 7,02 (1H, dd) 6,85 (1H, d), 4,75-4,85 (1H, m), 3,87 (3H, s), 1,55-2,10 (8H, m).
    • BEISPIEL 7 N-(3-Cyclopentyloxy-4-methyloxphenyl)-4-pyridincarboxamid
  • ¹H NMR δ (CDCl&sub3;) 8,76 (2H, d)&sub1; 8,0 (1H, br s), 7,70 (2H, d), 7,45 (1H, d), 7,05 (1H, dd), 6,85 (1H, d), 4,75-4,85 (1H, m), 3,88 (3H, s), 1,55-2,05 (8H, m).
    • BEISPIEL 8 N-(3-Cyclopentyloxy-4-methyloxphenyl)-2-phenylacetamid
  • ¹H NMR δ (CDCl&sub3;) 7,24-7,45 (6H, m), 7,02 (1H, br s), 6,68-6,80 (2H, m), 4,70-4,80 (1H, m), 3,80 (3H, s), 3,72 (2H, s), 1,55-2,05 (8H, m).
    • BEISPIEL 9 N-(3-Cyclopentyloxy-4-methyloxphenyl)-1,2-benzoldicarboxamid
  • ¹H NMR δ (CDCl&sub3;) 8,98 (H, s), 7,60 (1H, dd), 7,48 (1H, dd), 7,35-7,45 (3H, m). 7,05 (1H, dd), 6,78 (2H, br s + d), 5,90 (1H, br s), 4,70-4,80 (1H, m), 3,83 (3H, s), 1,50- 2,05 (8H, m).
    • BEISPIEL 10 2-[N-(3-Cyclopentyloxy-4-methyloxphenyl) carbamoyl]benzoesäuremethylester
  • ¹H NMR δ (CDCl&sub3;) 7,92 (H, d), 7,48-7,65 (4H, m), 7,49 (1H, d), 7,0 (1H, dd), 6,83 (1H, d), 4,75-4,87 (1H, m), 3,88 (3H, s), 3,83 (3H, s), 1,5-2,0 (8H, m).
    • BEISPIEL 11 2-N-(3-Cyclopentyloxy-4-methyloxphenyl)carbamoylbenzoesäure
  • ¹H NMR δ (CD&sub3;0D) 8,02 (1H, d), 7,50-7,65 (3H, m) 7,37 (1H, dd), 7,10 (1H, dd), 6,87 (1H, d), 4,75-4,85 (1H, m), 3,80 (3H, s), 1,55-2,0 (8H, m).
    • BEISPIEL 12 N-(3-Cyclopentyloxy-4-methyloxphenyl)-N-methyl-2-nitrobenzamid
  • ¹H NMR δ (CDCl&sub3;) 8,10 (1H, d), 7,55-7,75 (3H, m). 7,35 (1H, d), 6,98 (1H, dd), 6,83 (1H, d), 4,78-4,85 (1H, m). 3,86 (3H, s), 2,7 (3H, s), 1,50-2,05 (8H, m).
    • BEISPIEL 13 N-(3-Cyclopentyloxy-4-methyloxyphenyl)-3-cyclopentyloxv-4-methyloxybenzamid
  • ¹H NMR δ (CDCl&sub3;) 7,75 (1H, br s), 7,50 (2H, s), 7,38 (1H, dd), 6,8-7,0 (3H, m), 4,75-4,90 (2H, m), 3,90 (3H, s), 3,85 (3H, s), 1,50-2,05 (16H, m).
    • BEISPIEL 14 N-(3-Cyclopentyloxy-4-methyloxphenyl)-N-phenyl-4-pyridincarboxamid
  • ¹H NMR δ (CDCl&sub3;) 8,50 (2H, d, J = 6 Hz), 7,27 (2H, d, J = 6 Hz), 7,19-7,37 (5H, m), 6,60-6,75 (3H, m), 4,58 (1H, br s), 3,80 (3H, s), 1,62-1,85 (6H, m), 1,50-1,62 (2H, m).
    • BEISPIEL 15 N-Phenyl-3-cyclopentyloxy-4-methyloxybenzamid
  • Zwischenprodukt 5 (448 mg) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst. Um die Reaktionslösung zu aktivieren, wurde N-Methylmorpholin (191 mg, 209 ml) dazugegeben und die Lösung 30 Minuten stehen gelassen. Unverdünntes Anilin (510 mg, 500 µl) wurde zugegeben und die Reaktionslösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann in 1,0M HCl geschüttet und Essigsäureethylester (50 ml) wurde zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 1,OM HCl (3x50 ml) und wässeriger Na&sub2;CO&sub3; (3x50 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Die Umkristallisation aus Essigsäureethylester/Hexan lieferte die Titelverbindung als weißen Feststoff (100 g).
  • ¹H NMR δ (CDCl&sub3;) 7,77 (1H, br s), 7,64 (2H, d), 7,49 (1H, d), 7,30-7,40 (3H, m), 7,14 (1H, t), 6,88 (1H, d), 4,82- 4,92 (1H, m), 3,90 (3H, s), 1,55-2,05 (8H, m).
  • Die nachfolgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise, wie für die Herstellung der Verbindung des Beispiels 15 beschrieben, hergestellt, ausgehend von Zwischenprodukt 5 und dem geeigneten Amin:
    • BEISPIEL 16 N-(2-Nitrophenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methyloxybenzamid
  • ¹H NMR δ (CDCl&sub3;) 11,34 (1H, br s), 9,01 (1H, d), 8,30 (2H, d), 7,72 (1H, t), 7,55-7,60 (2H, m), 7,22 (2H, t), 7,0 (1H, d), 4,85-4,95 (1H, m), 3,93 (3H, s), 1,55-2,10 (8H, m).
    • BEISPIEL 17 N-Benzyl-3-cyclopentyloxy-4-methyloxybenzamid
  • ¹H NMR δ (CDCl&sub3;) 7,42 (1H, d), 7,20-7,40 (6H, m), 6,85 (1H, d), 6,40 (1H, br s), 4,80-4,92 (1H, m), 4,65 (2H, d) 3,88 (3H, s), 1,48-2,05 (8H, m).
    • BEISPIEL 18 N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclopentyloxy-4-methyloxybenzamid
  • ¹H NMR δ (CDCl&sub3;) 8,55 (2H, s), 7,71 (1H, s), 7,48- 7,52(2H, m), 6,93 (1H, d, J = 8 Hz), 4,85-4,95 (1H, m), 3,93 (3H, s), 1,60-2,10 (8H, br m).
    • BEISPIEL 19 N-(2,6-Difluorphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methyloxybenzamid
  • ¹H NMR δ (CDCl&sub3;) 6,83-7,60 (7H, m), 4,84 (1H, m). 3,90 (1H, s), 1,55-2,07 (8H, m).
    • BEISPIEL 20 N-Pyrimidin-4-yl-3-cyclopentyloxy-4-methyloxybenzamid
  • ¹H NMR δ (CDCl&sub3;) 8,87 (1H, s), 8,67 (1H, dd), 8,55 (1H, br s), 8,30-8,35 (1H, dd), 7,52 (1H, d), 7,4 (1H, dd) (2H, d + dd), 6,9-6,95 (1H, d), 4,82-4,85 (1H, m), 3,91 (3H, s), 1,55-2,0 (8H, m).
    • BEISPIEL 21 N-Pyridin-4-yl-3-cyclopentyloxy-4-methyloxybenzamid
  • ¹H NMR δ (CDCl&sub3;) 8,5-8,7 (2H, dd), 8,02-8,15 (1H, br s), 7,59-7,60 (2H, dd), 7,39-7,40 (1H, dd), 7,47 (1H, s), 6,85-6,91 (1H, d), 4,3-4,4 (1H, m), 3,9 (3H, s), 1,55-2,05 (8H, m).
    • BEISPIEL 22 N-Pvridin-2-yl-3-cyclopentyloxy-4-methyloxybenzamid
  • ¹H NMR δ (CDCl&sub3;) 9,7 (1H, d), 8,45-8,52 (1H, br s), 8,49 (1H, d), 8,25 (1H, dd), 7,49 (1H, d), 7,4 (1H, dd), 6,9- 7,0 (1H, d), 4,85-4,95 (1H, m), 3,95 (3H, s), 0,8-2,2 (8H, m).
  • Die Aktivität und Selektivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in den nachfolgenden Tests dargestellt.
    • 1. Isoliertes Enzym
  • Die Wirksamkeit und Selektivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde unter Verwendung einer Reihe verschiedener PDE-Isoenzyme wie nachstehend bestimmt:
  • i. PDE I, Kaninchenherz
  • ii. PDE II, Kaninchenherz
  • iii. PDE III, Kaninchenherz
  • iv. PDE IV, HL60 Zellen.
  • Die Enzyme wurden entsprechend der kinetischen Homogenität unter Nutzung chromatographischer Standardverfahren gereinigt.
  • Die Phosphodiesterase-Aktivität wurde wie nachstehend bestimmt. Die Reaktion wurde in 150 µl eines Standardgemisches ausgeführt, enthaltend (Endkonzentrationen): 50 mN TES- NaOH Puffer (pH 7,5), 10 mM MgCl&sub2;, 0,1 µM [³H]-cAMP und ein Vehikulum oder verschiedene Konzentrationen der zu testenden Verbindung. Die Reaktion wurde durch die Zugabe des Enzyms ausgelöst und 5 bis 30 min bei 30ºC ausgeführt. Um die Produktausbeute zu bestimmen, wurde die Reaktion durch die Zugabe von 50 µl 2% Trifluoressigsäure, die [¹&sup4;C]-5'AMP enthält, beendet. Ein Aliquot dieser Probe wurde dann auf eine Säule mit neutralem Aluminiumoxid aufgetragen und die [³H]- cAMP wurde mit 10 ml 0,1 TES-NaOH Puffer (pH 8) eluiert. Das [³H]-5'-AMP-Produkt wurde mit 2 ml 2M NaOH in ein Szintillationsröhrchen, welches 10 ml des Szintillationscocktails enthielt, eluiert. Der Gehalt an [³H]-5'AMP wurde unter Verwendung von [¹&sup4;C]-5'AMP bestimmt und alle Assays wurden in linearer Reaktionsfolge ausgeführt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der Lage, die Wirkung des PDE IY HL60-Enzyms bei Konzentrationen zu hemmen, bei denen sie nur einen geringen oder gar keinen Effekt auf die Wirkung jedes einzelnen der anderen PDE-Isoenzyme haben. Die Verbindungen der Beispiele haben in etwa Ki-Werte (Ki PDE IV HL60 bei 1µM), die im pM-µM-Bereich liegen, zum Beispiel haben die Verbindungen der Beispiele 1 und 3 ungefähre Ki-Werte von 391 rim bzw. 179 nM.
    • 2. Die Förderung von cAMP in Leukozvten
  • Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf intrazelluläre cAMP wurde unter Verwendung humaner Neutrophiler oder Meerschweinchen-Eosinophiler untersucht. Die humanen Neutrophilen wurden aus peripherem Blut abgetrennt, 10 min mit Dihydrocytochalasin B und der zu testenden Verbindung inkubiert und mit FMLP stimuliert. Die Meerschweinchen- Eosinophilen wurden durch Bauchhöhlenwaschung der Tiere geerntet, die vorher mit intraperitonealen Injektionen von Humanserum behandelt worden sind. Die Eosinophilen wurden aus den peritonealen Exsudaten abgetrennt und mit Isoprenalin und der zu testenden Verbindung inkubiert. Vor der Messung von cAMP mittels spezifischer Radioimmunoassays (DuPont) wurden die Suspensionen der beiden Zelltypen nach Beendigung der Inkubation zentrifugiert, die Zellpellets in Puffer resuspendiert und 10 min erhitzt.
  • Die wirksamsten Verbindungen der Erfindung rufen eine konzentrationsabhängige Förderung von cAMP in Neutrophilen und/oder Eosinophilen bei Konzentrationen im Bereich von mM bis 1µM hervor.
    • 3. Suppression der Leukozyten-Funktion
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden auf ihre Wirkung hinsichtlich der Erzeugung von Superoxid und der Chemotaxis von humanen Neutrophilen untersucht. Die Neutrophilen wurden aus peripherem Blut abgetrennt und zur Superoxiderzeugung vor der Stimulation mit FMLP mit Dihydrocytochalasin B und der zu testenden Verbindung inkubiert. Die wirksamsten Verbindungen bewirkten eine konzentrationsabhängige Hemmung der Superoxiderzeugung und der Chemotaxis bei Konzentrationen im Bereich von 0,1 mM bis 1 µM.
    • 4. Relaxation der kontrahierten Atemwegsglattmuskulatur in vitro
  • Die Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die von Meerschweinchen isolierten Trachealglattmuskeln wurden untersucht. Die isolierten Trachealringe wurden in Organbäder gehängt und in sauerstoffbehandelte Krebs-Lösung getaucht. Vor der Zugabe der zu testenden Verbindung ansteigender Konzentrationen in die Organbäder wurde der Glattmuskel mit submaximalen Konzentrationen an Histamin oder Carbachol kontrahiert. Die wirksamsten Verbindungen bewirkten eine konzentrationsabhängige Umkehr sowohl der Histamin- als auch der Carbachol-induzierten Kontraktionen bei Konzentrationen im Bereich von 1 nM bis 100 µM. Die Verbindungen waren im allgemeinen wirksamer hinsichtlich der Umkehr des Histamin-induzierten Tonus gegenüber dem Carbachol-induzierten Tonus.
    • 5. Wirkung auf den Herzmuskel in vitro
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden auf ihre Wirkungen auf den isolierten Herzmuskel getestet. Die rechten Atria- und Papillarmuskeln wurden aus den Herzen von Meerschweinchen präpariert und zur Messung der Rate (chronotrop) des spontanen Schlagens der Atria und der Kraft (ionotrop) auf den elektrisch stimulierten Papillarmuskel in Organbäder gehängt. In diesen Präparationen haben derartige selektive PDE IV-Inhibitoren, wie Rolipram, keine direkte Wirkung, wohingegen selektive PDE IV-Inhibitoren, wie Milrinon, positive chronotrope und ionotrope Wirkungen haben. Der nichtspezifische PDE-Inhibitor Theophyllin, der bei Asthma als Bronchodilatator verwendet wird, bewirkt ebenfalls derartige kardiovaskuläre Veränderungen, wie Tachykardie. Selektive PDE IV- Inhibitoren haben gegenüber Theophyllin Vorteile, da sie die kardiovaskulären Nebenwirkungen verringern. Die wirksamsten und selektivsten Verbindungen der Erfindung hatten in vitro keine direkten Wirkungen auf die Atria- und Papillarmuskeln bei Konzentrationen bis zu 100 µM, aber in Kombination mit PDE IV-Inhibitoren zeigten diese Inhibitoren einen Anstieg der chronotropen und ionotropen Aktivität, wie es für selektive IV Inhibitor-Formen charakteristisch ist.
    • 6. Antientzündliche Aktivität in vivo
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in Modellen von experimenteller Pleuritis getestet, die bei Ratten durch Carrageen, den Thrombozyten-Aktivierungs-Faktor (PAF) oder Interleukin-5 (IL-5) induziert wurde. Sechs Stunden nach der oralen (1-50 mg/kg), intravenösen (0,1-10 mg/kg) oder intraperitonealen (0,1-10 mg/kg) Verabreichung bewirkten die Verbindungen eine dosisabhängige Verminderung der Carrgeen-induzierten Akkumulation der entzündlichen Exsudate und der Gesamtleukozytenzahlen. Vierundzwanzig Stunden nach oraler (1- 50 mg/kg), intravenöser (0,1-10 mg/kg) oder intraperitonealer Dosierung (0,1-10 mg/kg) vermindern die erfindungsgemäßen Verbindungen auch die PAF oder IL-5-induzierte pleurale Eosinophihe.
    • 7. Antiallercische Aktivität in vivo
  • Die Verbindungen der Erfindung sind auf ihre Wirkungen hinsichtlich IGE-vermittelter allergischer pulmonaler Entzündung, ausgelöst durch die Inhalation von Antigen, anhand von sensibilisierten Meerschweinchen getestet worden. Die Meerschweinchen wurden anfänglich gegenüber Ovalbumin unter milder Cyclophosphamid-induzierter Immunsuppression sensibilisiert, durch intraperitoneale Injektion von Antigen in Kombinationen mit Aluminiumhydroxid und Pertussis-Impfstoff. Auffrischungen des Antigens wurden zwei und vier Wochen später gegeben und in der sechsten Woche wurden die Tiere durch zerstäubtes Ovalbumin unter dem Schutz eines intraperitoneal verabreichten Anti-Histamins (Mepyramin) gereizt. Nach weiteren 48 Stunden wurde eine bronchiale alveoläre Lavage (BAL) durchgeführt und die Zahl der Eosinophilen und anderen Leukozyten in der BAL-Flüssigkeit wurde gezählt. Zur histologischen Untersuchung des Entzündungsschadens wurden auch die Lungen entfernt. Die Verabreichung von erfindungsgemäßen Verbindungen (0,1-10 mg/kg i.p.) bis zu dreimal innerhalb der 48 Stunden nach der Antigenexposition führte zu einer signifikanten Verminderung der Eosinophilie und der Akkumulation anderer Entzündungsleukozyten. Es gab auch weniger Entzündungsschäden in den Lungen der Tiere, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt wurden.
    • 8. Wirkungen auf die pulmonale Dynamik
  • Die Verbindungen der Erfindung sind auf ihre Wirkungen hinsichtlich der Ozon-induzierten Hyperreaktivität der Atemwege von Meerschweinchen getestet worden. Nach der Inhalation von Ozon wurden die Meerschweinchen gegenüber den bronchokontrahierenden Wirkungen des inhalierten Histamins sehr viel sensibler als unbehandelte Tiere. Es gibt eine deutliche Verschiebung nach links (10-30 fach) in der Dosis- Wirkungs-Kurve zu Histamin und einen stark signifikanten Anstieg der pulmonalen Resistenz. Verbindungen der Erfindung, die 1 Stunde vor der Ozon-Inhalation durch intraperitoneale (0,01-1 mg/kg) oder orale (0,1-10 mg/kg) Gaben verabreicht wurden, bewirkten eine dosisabhängige Hemmung der Ozon-induzierten Hyperreaktivität.
  • Im allgemeinen hatten die erfindungsgemäßen Verbindungen in unseren vorstehenden Tests keine toxischen Wirkungen gezeigt, wenn sie den Tieren in der dargestellten Dosis verabreicht wurden.

Claims (18)

1. Verbindung der Formel (1)
worin
Y eine Gruppe -OR¹ darstellt, wobei R¹ eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe darstellt;
R² eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl- oder Polycycloalkylgruppe darstellt;
Z eine Gruppe -N(R³)CO- oder -CON(R³)- darstellt, wobei R³ ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe darstellt;
R&sup4; eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe darstellt;
X -O-, -S-, -CH&sub2;- oder -N(R&sup5;)- darstellt, worin R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellt; n null oder eine ganze Zahl im Wert von 1, 2 oder 3 ist;
mit der Maßgabe, daß, wenn:
Z -CONH- darstellt
n null ist;
x -O- darstellt;
R¹ eine unsubstituierte C1-4-Alkylgruppe darstellt und
R² eine unsubstituierte Cycloalkyl- oder Polycycloalkylgruppe darstellt;
dann:
R&sup4; eine Phenyl-, Naphthyl- oder Heteroarylgruppe, substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus C2-6-Alkylendioxy-, C5-7-Cycloalkoxy-, Carboxyl(-CO&sub2;H), -CO&sub2;R&sub7; [worin R&sub7; eine C6-12-Aryl-C1-3-alkyl- oder C6-12-Arylgruppe, jedoch kein Phenyl oder Naphthyl darstellt], -SO&sub3;H, Sulfonylamino-(-NHSO&sub2;H), C1-6-Alkylsulfonylamino- oder C1-6-Dialkylsulfonylaminogruppen, darstellt und die Salze, Solvate und Hydrate davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Z eine Gruppe -N(R³)CO- darstellt.
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin Z eine Gruppe -NHCO- darstellt.
4. Verbindung nach Anspruch 1, worin Z eine Gruppe -CON(R³)- darstellt.
5. Verbindung nach Anspruch 4, worin Z eine Gruppe -CONH- darstellt.
6. Verbindung nach einem vorangehenden Anspruch, worin R¹ eine gegebenenfalls substituierte geradkettige oder verzweigte C1-3-Alkylgruppe darstellt.
7. Verbindung nach Anspruch 6, worin R&sub7; eine geradkettige oder verzweigte C1-3-Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, darstellt.
8. Verbindung nach Anspruch 7, worin R¹ eine Methylgruppe darstellt.
9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin n null oder eine ganze Zahl mit dem Wert 1 ist.
10. Verbindung nach Anspruch 9, worin n null ist.
11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, worin R² eine gegebenenfalls substituierte C3-8-cycloalkylgruppe darstellt.
12. Verbindung nach Anspruch 11, worin R² eine Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem, zwei oder drei Halogenatomen, C1-6- Alkyl- oder C1-6-Alkoxygruppen, darstellt.
13. Verbindung nach Anspruch 12, worin R² eine Cyclopentylgruppe darstellt.
14. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, worin R&sup4; eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Pyridinylgruppe darstellt.
15. Verbindung nach Anspruch 14, worin R&sup4; eine gegebenenfalls substituierte 4-Pyridinylgruppe darstellt.
16. Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin X -O- darstellt.
17. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 und ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel, einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder einen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten.
18. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der wie in Anspruch 1 definierten Formel (1), umfassend entweder (a) Kuppeln eines Amins der Formel (3a)
worin
Y, R², R³ und X wie für Formel (1) definiert sind, mit einer Säure R&sup4;(CH&sub2;)NCO&sub2;H, worin R&sup4; und n wie für Formel (1) definiert sind oder einem aktiven Derivat davon, oder (b) Kuppeln einer Säure der Formel (3b) oder eines aktiven Derivats davon mit einem Amin R&sup4; (cH&sub2;) NNHR³.
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