DE2847621A1 - Phthalazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel - Google Patents

Phthalazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel

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DE2847621A1 DE19782847621 DE2847621A DE2847621A1 DE 2847621 A1 DE2847621 A1 DE 2847621A1 DE 19782847621 DE19782847621 DE 19782847621 DE 2847621 A DE2847621 A DE 2847621A DE 2847621 A1 DE2847621 A1 DE 2847621A1
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Allan Leslie Ham
John Kendrick Stubbs
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Description

Die Erfindung bezieht sich auf therapeutische Mittel, die neue Phthalazin-Derivate sind, insbesondere auf solche Derivate mit einer substituierten Piperidingruppe in 1-Stellung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Phosphodiesterase-Inhibitoren und Herzstimulantien, von denen eine bevorzugte Klasse die Herzmuskel-Kontraktionskraft selektiv steigert, ohne den Herzschlag wesentlich zu steigern. Die Verbindungen sind für heilende oder prophylaktische Behandlung von Herzzuständen, insbesondere Herzversagen, brauchbar.
Erfindungsgemäß werden neue Phthalazin-Verbindungen der Formel (I) zur Verfügung gestellt:
9G9820/0iU1
RO
(I)
worin R eine Niederalkylgruppe ist "und Y in 3- oder 4-Stellung des jPiperidinrings steht und eine Gruppe der Formel
-X-(CHR1)m-Z
,1
ist, worin R ein wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgraope und m 1 oder 2 ist, mit der Maßgabe, daß, wenn m
_ Ί
2 ist, jeder Kest R gleich oder verschieden sein kann,
X ein Sauerstoffatom oder eine direkte Bindung ist, mit der Maßgabe, daß, wenn m 1 ist, X eine direkte Bindung ist, und Z eine der Gruppen
-OCOM4R5
-OCOR3
-N(R2)COR5
-N(R2)SO2R3
-N(R2)CONR4R5
und -N(R2)COOR3
? 13S
ist, worin R Viasserstoff oder Niederalkyl, R^ Niederalkyl,
Phenethyl, Benzyl, Phenyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl ist, und R und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Gruppe, wie für R" definiert, sind, und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
9 0 9 8 2 0 / 0 Β
Der Ausdruck "nieder", der bei einer Alkyl- oder Alkoxygruppe verwendet wird, bedeutet, daß eine solche Gruppe bis zu 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoff atome, enthält, und solche Gruppen können geradkettig oder, wenn angebracht, verzweigtkettig sein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem oder mehreren asymmetrischen Zentren liegen als ein oder mehrere Paare von Enantiomeren vor, und solche Paare oder einzelnen Isomerenkönnen nach physikalischen Methoden getrennt werden, z.B. durch fraktionierte Kristallisation geeigneter Salze.
Zur Erfindung gehören auch die getrennten Paars sowie deren Gemische, d.h. racemische Gemische oder getrennt die d- und 1-optisch aktiven isomeren Formen.
Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche mit Säuren, die nicht-toxische Säureadditionssalze bilden, die pharmazeutisch annehmbare Anionen enthalten, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat oder Bisulfat, Phosphat oder saure Phosphat, Acetat, Maleat, Fumarat, Lactat, Tartrat, Citrat, Gluconat, Saccharat und p-Toluolsulfonat.
Die herzstimulierende Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigt sich in ihrer Wirksamkeit bei einem oder mehreren der folgenden Tests: (a) Erhöhung der Kontraktionskraft beim isolierten, spontanschlagenden Meerschweinchen-Doppelatrium-Präparat, (b) Erhöhung der Herzmuskel-Kontraktilität (linksventrikulär dp/dt max.) beim anästhesierten Hund mit einem Katheter in der linken Herzkammer, (c) Erhöhung der Herzmuskel-Kontraktilität beim bewußt-—en Hund mit einem in die linke Herzkammer implantierten transducer.
909820/0641
Beim Test (a) wird das positive inotrope und chronotrope Ansprechen der Herzvorkammern auf die Testverbindung bei mehreren Dosen gemessen und mit der durch Isoprenalin ausgelösten Reaktion verglichen. Der Vergleich der erhaltenen Dosisansprechkurven ergibt ein Maß für die Kraft gegen die Ratenselektivität der Testverbindung.
Beim Test (b) wird die positive inotrope Wirkung der Testverbindung nach intravenöser Verabreichung beim anästhesierten Hund gemessen. Größe und Dauer dieser Wirkung und die Selektivität der Erhöhung der Kraft gegen die Kontraktionsfrequenz der Testverbindung werden erhalten, ebenso die peripheren Effekte, z.B. der Einfluß auf den Blutdruck.
Beim Test (c) wird die positive inotrope Wirkung der Testverbindung nach intravenöser oder oraler Verabreichung an einen bewußt—en Hund mit einem in der linken Herzkammer implantierten Transducer gemessen. Die Größe der inotropen Wirkung, die Selektivität der Erhöhung der Kraft gegen die Kontraktionsfrequenz und die Dauer der Wirkung des inotropen Effekts der Testverbindung werden erhalten.
Die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen haben die Formel
CH3O
— (ii)
worin Y wie für Formel (I) definiert ist. Vorzugsweise ist
909820/0641
X eine direkte Bindung.
"-(CHR1)m-" ist vorzugsweise -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)- oder -CH(CH3)CH2-.
Z ist vorzugsweise
(a) -OCOI-JHR5, worin R5 C^C.-Alkyl, Phenyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl ist,
(b) -OCOR3, worin R3 Cj-C.-Alkyl ist,
(c) -N(R2)COR3, worin R2 V/asserstoff oder CpC.-Alkyl und R3 C1-C4-AIlCyI, Phenyl, Phenethyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl ist,
(d) -N(R2)SO2R3, worin R2 Wasserstoff oder C1-C4-A^yI und R3 C1-C4-A^yI, Phenyl, Benzyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl ist,
(e) -N(R2)CONR4R5, worin R2 V/asserstoff oder C1-C4-J
R4' V/asserstoff oder C1-C4-A^yI und R5 C1-C4-A^yI, Phenyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl ist, oder
(f) -N(R2)COOR3, worin R2 Wasserstoff oder C1-C4-A^yI und R3 CH-C.-Alkyl ist.
Die bevorzugten Einzelverbindungen haben die Formel (II), worin Y die folgenden Bedeutungen hat: -Ch2CH2OCOITHC2H5, -CH2CH2NHCOOC2H5, -CH2CH2N(CH3)SO2CH3, -CH2N(CH3)CO(CH2)2-
CH3, -CH2CH2N(CH3)SO2»Phenyl, -Ch(CH3)CH2N(CH3)SO2CH3, -CH2CH2N(CH3)SO2'(CH2)2CH3, -CH2CH2N(CH3)SO2C2H5, -CH2CH2N(CH3)CON(CH3)2, -CH2CH2N(CH3)SO2-(3-pyridyl) oder -CH(CH3)CH2N(CH3)SO2C2H5.
Die Erfindung umfaßt auch die pharmazeutisch annehmbaren Biovorstufen der Verbindungen der Formel (I).
Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Biovorstufe11 erfordert eine Erklärung. Es ist natürlich in der pharmazeutiscnen
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Chemie übliche Praxis, einige unerwünschte physikalische oder chemische Eigenschaften eines Arzneimittels durch Überführen in ein chemisches Derivat zu überwinden, das die unerwünschte Eigenschaft nicht hat, das aber nach Verabreichung an ein tierisches oder menschliches Wesen in den Stammwirkstoff zurückverwandelt wird. Wird z.B. ein Arzneimittel, das einem Tier oder einem Patienten verabreicht wird, auf oralem Wege nicht gut absorbiert, kann es in ein chemisches Derivat überführt werden, das gut absorbiert wird und im Serum oder in den Geweben in den Ausgangswirkstoff zurückverwandelt wird. Auch wenn ein Wirkstoff in Lösung instabil ist, kann ein chemisches Derivat hergestellt werden, das stabil ist und in Lösung verabreicht werden kann, das aber im Körper zum Ausgangswirkstoff zurückverwandelt wird. Der pharmazeutische Chemiker ist sich der Möglichkeit der Überwindung in der Natur eines Wirkstoffs liegender Nachteile durch chemische Abwandlungen wohl bewußt, die nur vorübergehend und nach Verabreichung an das Tier oder den Patienten reversibel sind.
In der vorliegenden Beschreibung bedeutet der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Biovorstufe" einer Verbindung der Formel (I) eine Verbindung mit einer von den Verbindungen der Formel (I) verschiedenen Strukturformel, die aber dennoch nach Verabreichung an ein Tier oder einen Menschen im Körper des Patienten in eine Verbindung der Formel (I) überführt wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein verabreicht werden, werden aber im allgemeinen im Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der im Hinblick auf die beabsichtigte Anwendungsweise und pharmazeutische Standardpraxis ausgewählt wird. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten verabreicht werden, die solche Excipientien wie Stärke oder Lactose enthalten, oder in Kapseln, entweder allein oder im Gemisch mit Excipientien, oder in Form von
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Elixieren oder Suspensionen, die Geschmacks- oder Farbstoffe enthalten. Sie können parenteral injiziert werden, z.B. intravenös, intramuskulär oder subkutan. I1Ur parenterale Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wässrigen Lösung verwendet, die andere gelöste Stoffe enthalten kann, z.B. genügend Salze oder Glucose, um die Lösung isotonisch zu machen.
Bei Verabreichung an den Menschen bei heilender oder prophylaktischer Behandlung von Herzzuständen, wie kongestivem Herzversagen, werden orale Dosierungen der aktivsten erfindungsgemäßen Verbindungen im Bereich von 20 mg bis 1 g täglich liegen, eingenommen in 2 bis 4 unterteilten Dosen pro Tag, bezogen auf einen durchschnittlichen erwachsenen Patienten (70 kg). Dosierungen für intravenöse Verabreichung weraer* im Bereich von 1 bis 300 mg pro Einzeldosis, je nach Erfordernis, z.B. bei der Behandlung von akutem Herzversagen, liegen. So können für einen typischen Erwachsenen einzelne Tabletten oder Kapseln 5 bis 250 mg der aktiven Verbindung in einem geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten.
So führt die Erfindung zu einem pharmazeutischen Mittel, das eine Verbindung der Formel (I), wie oben definiert, oder pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
Die Erfindung führt auch zu einem Verfahren zum Stimulieren des Herzens eines Tieres, einschließlich des Menschen, wozu dem Tier eine Verbindung der Formel (I) oder eines Saxzes, wie oben definiert, oder ein pharmazeutisches Kittel, wie oben definiert, in einer zur Stimulation des Herzens des Tieres ausreichenden Menge verabreicht wird.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf verschiedenen v/egen hergestellt werden:
Verbindungen der Formel (I) können durch Umsetzen eines geeignet substituierten üithalazins der Formel
— (in)
worin Q eine leicht austretende G-ruppe, wie Chlor, Brom, Jod, Niederalkoxy oder (Niederalkyl)thio, mit einem Amin der Formel
(IV)
1 1
unter Austritt von HQ hergestellt werden. Q ist vorzugsweise Chlor oder Brom.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Äthanol, unter Erwärmen, z.B. unter Rückfluß, in einem Temperaturbereich von 75 bis 1500C für bis zu 4-8 h. V/enn Q Chlor, Brom oder Jod ist, ist die Anwesenheit einer Base, wie Triäthylamin, oder der Reaktionskomponente der Formel (IV) im Überschuß von Vorteil. Das Produkt kann nach herkömmlichen Methoden isoliert und gereinigt werden. Die Verbindungen der Formel (IV) sind entweder bekannte Verbindungen oder können nach zum Stand der Technik analogen Verfahren hergestellt werden, z.B. durch Hydrieren der entsprechenden Pyridin-Derivate.
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Verbindungen der Formel (i), in denen Z -N(R2)CONHR5 ist, können durch Umsetzen eines Phthalazinsder Formel
RO
1 2 X-(CHR ) -NHR m
(V)
5 5
mit einem Isocyanat R NCO, wobei R eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, oder zur Herstellung von Verbindungen, in
5
denen R H ist, mit Natrium- oder Kaliumcyanat in Gegenwart
von Säure hergestellt werden.
Die Säure kann unter Verwendung eines Säureadditionssalzes der Verbindung der Formel (V) als Ausgangsmaterial zugeführt werden.
Bei einer typischen Arbeitsweise können die Reaktionskomponenten bei Raumtemperatur für bis zu 24 h in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. trockenem Chloroform, miteinander umgesetzt werden. Das Gemisch kann dann eingeengt werden, um ein Öl zu hinterlassen, das dann z.B. mit einem Gemisch aus Äther und Äthylacetat verrieben werden kann, um das Produkt als kristallinen Feststoff zu hinterlassen, der aus einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Äthanol, umkristallisiert werden kann.
Verbindungen der Formel (I), in denen Z entweder -N(R )COR-,
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-N(R2)C00R3,N~(R2)S0oR3 oder -N(R2)C0IiR4R5 ist, wobei R4
5
iind R im letzteren ¥alle beide eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (V), wie zuvor definiert, je nach Eignung entwe-
der mit (a) einem Halogenformiat der Formel Q COOR oder
■3 2 2 einem Acylhalogenid der Formel R COQ , wobei Q Chlor oder Brom ist und R wie in Anspruch 1 definiert ist, (b) einem Sulfonylhalogenid der Formel R3SO9Q2, wobei Q2 Chlor oder Brom und R wie in Anspruch 1 definiert ist, (c) einem Carb-
4-5 2 4- 5 amylhalogenid der Formel R R NCOQ , wobei R und R wie in
ρ Anspruchi definiert sind, nur nicht Wasserstoff, und Q Chlor oder Brom ist, oder (d) einem Anhydrid der Formel (R^CO)2O hergestellt werden.
Typischerweise läßt man die Reaktionskomponenten bis zu 24 h in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Chloroform, in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin, bei Raumtemperatur zusammen stehen.
Das Produkt kann nach herkömmlichen Methoden isoliert und gereinigt werden, z.B. durch Waschen mit wässriger Base, Trocknen und Einengen der organischen Schicht, um ein öl zu hinterlassen, worauf das öl in Äthylacetat gelöst und auf eine Säule gebracht wird, z.B. auf "Florisil", aus der das Produkt mit z.B. 10 % Äther in Äthylacetat eluiert wird.
Verbindungen der Formel (I), worin Z -OCOHHR ist, können durch Umsetzen eines Phthalazins der Formel
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284762!
(VI)
X-(CHR ) -OH
mit einem Isocyanat R NCO, wobei R eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, oder zur Herstellung von Verbindungen, in denen R Wasserstoff ist, mit Natrium- oder Kaliumcyanat in Gegenwart von Säure hergestellt werden.
Bei einer typischen Arbeitsweise werden die Reaktionskomponenten in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. trockenem Chloroform, bei 40 - 7O0C für 5-1Oh zusammen erwärmt. Die Lösung kann dann im Vakuum eingeengt werden, um ein Öl zu hinterlassen, das z.B. mit Äther verrieben werden kann, um einen Rückstand zu hinterlassen, der an einer geeigneten Säule zur Reinigung chromatographiert werden kann.
2 "3
Verbindungen der Formel (I), in denen Z -N(R )COR ist, können durch Umsetzen eines Phthalazine der Formel (V), wie zuvor definiert, mit einem Ester des N-Hydroxysuccinimids der Formel 3
R CO
(VII).
ο ι ο
vr
hergestellt werden. Der entsprechende Ester des N-Hydroxyphthalimids kann auch verwendet werden.
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Bei einer typischen Arbeitsweise werden die Reaktionskomponenten in einem geeigneten Lösungsmittel zusammen gerührt, z.B. in trockenem Chloroform für 2 bis 6 h bei Raumtemperatur.
Das Produkt kann nach herkömmlichen Methoden isoliert und gereinigt werden.
Die Ausgangs-Ester können nach herkömmlichen Techniken hergestellt werden, typischerweise durch Umsetzen einer Säure der Formel R COOH mit N-Hydroxysuccinimid oder ET-Hydroxyphthalimid in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid.
Verbindungen der Formel (i), in denen Z eine Gruppe der Formel -OCOR"5 ist, können durch Acylieren der entsprechenden Verbindung, in der Z eine Hydroxylgruppe ist (Formel (VI), Weg D) mit dem entsprechenden Säureanhydrid oder einem Acylchlorid oder -bromid der Formel (R^CO)9O, R COCl bzw. R COBr hergestellt werden.
Die Umsetzung kann in herkömmlicher Weise erfolgen. Beispielsweise kann das hydroxylgruppenhaltige Ausgangsmaterial mit dem geeigneten Säureanhydrid (z.B. Essigsäureanhydrid) in Gegenwart einer geeigneten Base (z.B. Triäthylamin) bei Raumtemperatur für bis zu 24 h und in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels, z.B. Chloroform, behandelt werden. Das Produkt kann nach herkömmlichen Methoden isoliert und gereinigt werden.
Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) können aus der rohen oder reinen freien Base nach der herkömmlichen Technik der Umsetzung der freien Base mit der Säure in einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden, z.B. durch Mischen alkoholischer Lösungen jeder Komponente und Gewinnen der er-
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haltenen Fällung durch Filtrieren. Das Produkt kann dann bis zur Reinheit umkristallisiert werden.
Die bei den vorstehenden Wegen verwendeten Phthalazin-Ausgangsmaterialien können nach Arbeitsweisen hergestellt werden, die denen des Standes der Technik analog sind. Ähnlich sind die verwendeten Piperidin- und anderen Ausgangsmaterialien entweder bekannte Verbindungen oder können nach herkömmlichen Verfahren hergestellt werden. Die Herstellung zahlreicher Ausgangsmaterialien ist in den Herstellungsbeispielen 1 bis 13 veranschaulicht.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung:
Π
N		 Beispiel CH., ^2 1 CH3O H5OH 3CH3
K C s : (COOH) 2< CH3O
1U J ^CONH(CH ) ?
N »s γ
ι
CH
\ CONH(CH9) CE,
(1,12 g), 4-/"(1-Methyl-3-n-butylureido)methyl/piperidin-mono-oxaia1; (2,0 g) und Triäthylamin (2,5 ml) wurden zusammen 100 h in Äthanol (100 ml) unter Rückfluß erhitzt.
Nach Einengen im Vakuum wurde der Rückstand in Wasser (25 ml) suspendiert, auf pH 10 mit 5 η Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und in Chloroform (2 χ 25 ml) extrahiert. Die (über
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MgSO.) getrockneten Extrakte wurden im Vakuum zur Trockne eingeengt und lieferten ein braunes öl, das im Mindestvolumen Chloroform gelöst und oben auf eine Chloroiorm/Florisiloäule (Bett von 30 χ 2,5 cm) gebracht, die mit Chloroform mit zunehmenden Mengen an Methanol (bis zu 50 %) eluiert wurde. Nachdem 500 ml Lösungsmittel aufgefangen worden waren, wurden 18 χ 60 ml Fraktionen aufgefangen, von denen die Fraktionen 12-18 vereinigt und im Vakuum bis zur Trockne eingeengt wurden.
Das erhaltene öl, das beim Kühlen erstarrte, wurde im Mindestvolumen Ithylacetat gelöst und in einem Kühlschrank 18 h zum Kristallisieren belassen. Kristalle von reinem 6,7-Dimethoxy-1-/4-{(1-methyl-5-n-butylureido)methyl}piperidino_7-phthalazin-Monohydrat (0,37 g) wurden durch Filtrieren gewonnen, die bei 1000C erweichten und bei 114 - 127°C schmolzen.
Analyse
Cef. C 60,6; H 8,1; N 15,9 %
ber. für C22H55W5O5-H2O: C 61,0; H 8,1; N 16,2 %
Beispiele 2 bis 33
Die folgenden Verbindungen werden ähnlich Beispiel 1 hergestellt, wobei von 1-Chlor-6,7-dimethoxyphthalazin und dem geeignet substituierten Piperidin ausgegangen wird.
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co O CD 00 CO
-ν. CD
CH3O
Beispiel Y isolierte JjOrm
u. Schmp. ( c)		 Analys e, %
(Theoretisch, in Klanmern)
CHN
2 -CH2CH2NHCOOC2H5 Oxalat ,
177°		 55.5 6.4 11.8
(55.2 6.3 11.7)
3 -CH N(CH3)COCH Oxalat ,
180°		 56.6 6.3 12.1
(56.2 6.3 12.5)
4 -CH3CH2N(CH3)COCH
1 		Hydrochlorid-
Monohydrat ,
112°		 55.7 6.9 13.1
(56.3 7.3 13.1)
5 -CH2NHCOCH freie Base,
226 - 228		 62.8 7.0 16.3
(62.8 7.0 16.3)
ro
OO
CD
CD O CO cn
K) O
ay
Beispiel Y isolierte Form
u. Schmp. ( c)		 Analyse ,
(Theoretisch in
C H		 6.6
6.7		 %
Klammern)
N
6 -CH2N(CH3)SO2CH3 freie Base,
192 - 193°		 54.8
(54.8		 6.8
6.7		 14.0
14.2)
7 -CH2CH2N(CH3)SO2CH3 Hydrochlorid -
Hemihydrat ,
200°		 50.2
(50.3		 7.9
7.8		 12.7
12.3)
8 -CH2N(CH3)CONH(CH2)2CH3
f 		freie Base,
188 - 189°		 62.8
(62.8		 7.6
7.5		 17.4
17.4)
9 -CH2CH2NHCONHc2H5 freie Base,
180°		 61.6
(62.0		 17.8
18.1)
ro ro
ro
CO
CD
co CD CO OO ro
CD
CH3O
Y Y isolierte Form
u. Schmp. (°c)		 Analyse, %
(Theoretisch, in
C K		 8.1
7.8		 Klammern)
N
•Beispiel -CH2CH3N(CH3)CONHCH2CH3 freie Base,
186 - 187°		 62.8
(62.8		 6.9
6.9		 17.6
17.4)
10 -CH2N(CH3)COOCH2CH3 Hydrochlorid ,
181 - 182°		 56.0
(56.5		 6.9
6.9		 13.1
13.2)
11 -CHnCHOCOCH,
2, 3
CH3 ,		 Hydrochlorid ,
183 - 186°		 58.5
(58.6		 7.4
7.3		 10.7
10.3)
12 -CH2N(CH3)CONHCH3 freieBase,
217 - 218		 61.1
(61.1		 18.7
18.8)
13
ro
K5
OD •Ρ-
CD N>
CD CO OO
CH3O
Y y isolierte Form
u. Schmp. (°c)		 Analyse, %
(Theoretischen Klammern)
CHN		 5.1
5.1
gef.: 18.7,
18.5)		 9.7
9.7)
"ber.
Beispiel -CH2CH2NHSO2.Phenyl Solvat m. einem
Mol CHCl ,
206 - 208°		 50.2
(50.1
{auch, Cl ©:		 7.9
7.8		 14.5
14.5)
14 -CH2N(CH3)CO(CH2)2CH3 freie Base,
144 - 145°		 65.5
(65.3		 7.4
7.1		 12.0
12.8)
15 -CH3CH2N(CH3)COOC2H5 Hydrochlorid ,
170 - 171°		 57.6
(57.5		 6.0
6.3		 10.8
10.9)
16 -CH2CH2N(CH3)SO2.Phenyl Hydrochlorid-
Hemihydrat ,
203 - 204°		 56.0
(55.9
17
co
co
ro
CD cn
CH3O
Beispiel Y isolierte Form
u. Schmp. (°c)		 Analyse, %
(Theoretisch, in Klammem)
CHN
18 -CH2N(CH,)CO.Phenyl Hemihydrat ,
158 - 160°		 67.4 6.9 13.2
(67.1 6.8 13.0)
19 -CH2CH2 N(CH/CH372)SO3CH3 Oxalat ,
153 - 154°		 52.1 6.4 10.4
(52.5 6.5 . 10.6)
20 -CH(CH3)CH2N(CH3)SO2Ch3
1 		freie Base,
168 - 169°		 57.0 7.2 13.0
(56.9 7.2 13.3)
21 -CH2CH2N(CH3)SO2(CH2)2CH3 Hydrochlorid-
Hemihydrat ,
166 - 168°		 52.6 7.2 11.3
(52.3 7.1 11.6)
ro
UI
OO
CD
to
co CD CD CO ro
Beispiel y isolierte Porm
u. Schmp. (°c)		 Analyse, %
(Theoretisch in Klammern)
CHN
22 -CH2CH2N(CH3)SO2.Benzyl Oxalat -Mono-
hydrat ,
188 - 190		 54.7 6.4 9.7
(54.7 6.1 9.5)
23 -CH(CH3)CH2N(CH3)COCH3 Oxalat -Di-
hydrat ,
97 - 110		 53.2 6.2 10.6
(53.9 7.1 10.9)
24 -CH2CH2NHSO2CH3 [freie Base,
181 - 182°		 55.4 6.6 14.0
(54.8 6.6 14.2)
25 -CH2N(CH3)SO2-Phenyl Hydrochlorid -
Monohydrat ,
210 - 212°		 53.6 5.7 11.3
(54.1 6.1 11.0)
ro cn
NJ CO
--J CD
co
co co K)
CH-O
Beispiel Y isolierte Form
u. Schmp. (°c)		 Analyse, %
(Theoretisch in Klammern)
CHN
26 -CH2N(CH3)CON(CH3)2 Oxalat- Sesqui-
hydrat ,
83 - 87		 52.6 6.4 14.0
(52.4 6.8 13.9)
27 -CH2CH3N(CH3)SO2C3H5 Hydrochlorid -
Monohydrat ,
192 - 194°		 50.4 6.6 12.1
(50.4 7.0 11.7)
28 -CH2 CH2NHCOCH3
t 		freie Base,
183°		 63.8 7.4 16.1
(63.7 7.3 15.6)
29 -CH(CH3)N(CH3)COCH3 1Λ Oxalat ,
h Hydrat ,
105 - 108		 53.6 6.0 11.1
(53.5 6.2 10.8)
ro
CO CD
CH3O
Y Y • isolierte Form
u. Schmp. (°c)		 Analyse,
(Theoretisch in
C H		 7.4
7.4		 %
Klammern)
N
Beispiel -CH (CH,) CH0N (CH,) SO0C0H1. freie Base,
148 - 150		 57.5
(57.8		 7.0
7.0		 12.9
12.8)
30 -CH(CH3)N(CH3)CONHc2H Oxalat ,
W Hydrat ,
135 - 137°		 53.4
(53.3		 6.2
6.0		 14.1
13.5)
31 -OCH2CH2N(CH3)COCH3 \h Oxalat ,
127 - 143°		 53.1
(52.8		 5.9
5.9		 10.6
10.7)
32 -OCH2CH2N(CH3) SO2CH,, Oxalat ,
154 - 160°		 49.2
(49.0		 10.5
10.9)
33
Beispiel 54
Herstellung von 6,7-Dirnethoxy-1-/4-{2-(3-/3-pyridyl/-1 · methylureido)äthyl}piperidino_7phthalazin
CH3O
CH0CH0NCONH.(3-pyridyl) 2 2j
Me
6,7-Dimethoxy-1-/4-{2-N-methylaminoäthyl}piperidinojphthalazin (1 g) in trocknem Chloroform (10 ml) wurde mit 3-Pyridylisocyanat (0,6 g) gerührt und erwärmt. Nachdem das Gemisch über Nacht stehengelassen wurde, wurde es mit Wasser gewaschen, (über Na2GO5) getrocknet und im Vakuum zur Trockne zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde mit einem Gemisch aus Äther und Äthylacetat (30 ml, 9:1) zu einem kristallinen Feststoff verrieben, der aus Äthanol umkristallisiert wurde, um reines 6,7-Dimethoxy-1-/4-{2-(3-/3-pyridyl/-1 -methylureido) äthyljpiperidinoj^phthalazin 1 /4-Hydrat (0,45 g), Schmp. 200 - 204°C, zu liefern.
Analyse;
gef.
ber. für
C 63,2; H 6,7; N 18,1 % 0 63,3; H 6,8; 17 18,5 %
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Beispiele 55 bis 57
Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich dem vorigen Beispiel hergestellt, ausgehend von 6,7-Dimethoxy-1-/"4-(2-lime thylaminoäthyl- oder N-Methylaminomethyl)piperidinq/phthalazin und dem geeigneten Isocyanat.
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CD CO OO K> O
Beispiel Y isolierte Form
u. Schmp. (°c)		 Analyse f %
(Theoretisch in Klammern)
CHN
35 -CH2CH2N(CH3)CONH(CH )2CH3 lh Oxalat
Hydrate,
88 - 95°		 52.6 6.7 12.0
(52.8 6.7 12.3)
36 -CH0CH0N(CH.)CONH.C,H_ Oxalat -Di-
hydrat ,
144 - 146°		 56.3 5.8 11.7
(56.3 6.5 12.2)
37 -CH2N(CH3)CONH.(3-pyridyl)
1 		freie Base,
250 - 252°		 62.9 6.5 19.2
(63.3 6.5 19.3)
Beispiel 38
Herstellung von 6,7-Bimethoxy-1-/4-{2-(1,3,3-trimeth.ylureido)· äthyl^piperidino7phthalazin
N CH3 v CH O
I CH '
N
CH3O
^NCOCl
>
/
CH.
CH„CH„NCON
2 2
CH.
CH.,
6,7-Dimethoxy-1 -/4-{2-N-methylaminoäthyl}piperidino_7-phthalazin (o,7 g) in einem Gemisch aus trockenem Chloroform (25 ml) und Triäthylamin (2 ml) wurde gerührt, während F,N-Dimethyl-carbamoylChlorid (0,23 g) langsam zugetropft wurde. Das Gemisch wurde dann über Nacht stehengelassen, worauf Wasser (20 ml) zugesetzt wurde. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt, (über Na2CO-.) getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der ölige Rückstand wurde in der Mindestmenge Athylacetat wieder aufgenommen und dann auf eine Florisil-Säule (Bett 35 cm χ 1,5 cm) gebracht. Die Elution wurde mit 10 c/o Äther in Athylacetat begonnen, und 10 Fraktionen von jeweils 50 ml wurden aufgefangen. Die Fraktionen 3 bis 9 wurden vereinigt und im Vakuum zu einem Öl eingeengt, das beim Verreiben mit Äther mit 10 % Athylacetat erstarrte. Umkristallisieren aus Athylacetat ergab reines 6,7-Dimethoxy-1-/4-{2-(1,3,3-trimethylureido)äthyl}piperidinq/phthalazin (0,2 g), Schmp. HO - 1410C.
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Analyse;
gef. C 62,6; H 7,8; N 17,2
her. für C21H31N5O3 C 62,8; H 7,8; II 17,4
Beispiele 39 "bis 42
Die folgenden Beispiele verliefen ähnlich dem vorhergehenden Beispiel, ausgehend von 6,7-Dimethoxy-1-/4-(2-li-methylaininoäthyl- oder ¥-Methylaminomethyl)piperidono/phthalazin xuad dem geeigneten SuIfonylChlorid, Säurechlorid oder Carbamoylchlorid.
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Beispiel Y isolierte Form
u. Schmp. (°c)		 Analyse, %
(Theoretisch in Klammern)
CHN
39 -CH2CH2N(CH3)SO2. (3-pyridyl) Dihydrochlorid
h Hydrat ,erw.
bei 110°
und zers. sich
bei 155Ο		 50.0 5.8 12.5
(49.9 5.6 12.6)
40 -CH2N(CH3)COCH2CH2.Phenyl freie Base,
144 - 145°		 69.3 7.3 12.2
(69.6 7.2 12.5)
41 -CH2N(CH3)SO2.(3-pyridyl)
1 		I3S Oxalat
h Hydrat ,
100 - 112°		 50.4 5.3 11.7
(49.9 5.2 11.6)
42 Phenyl
-CH2CH2N(CH3)CON
^CH3 		Oxalat
h Hydrat ,
164 - 166		 59.7 6.4 12.0
(59.8 6.5 12.5)
CJ) N)
Beispiel 43
Herstellung von 6,7-Diniethoxy-1-/3-(N-äthylcarbamoyloxymethyl)-piperidino7phthalazin
CH3°
+ CH CH NCO ).
CH3°
CH2OH
CH2OC
NCH0CH-, H λ J
Äthylisocyanat (0,69 g) wurde langsam der gerührten Lösung von 6,7-Dimethoxy-1-/3-(hydroxymethyl)piperidinq7phthalazin (0,76 g) in trockenem Chloroform (10 ml) "bei 50C zugesetzt., dan/M 7 ^ auf 6O0C erwärmt. Dünns chi ent Chromatographie zeigte, daß die Reaktion noch nicht beendet war, daher wurde mehr Äthylisocyanat (0,5 ml) zugegeben und bei Raumtemperatur 18 h weiter gerührt. Die Lösung wurde dann im Vakuum eingeengt, um ein Öl zu liefern, das mit Äther (30 ml) verrieben wurde, und dekantiert. Der Rückstand wurde im Mindestvolumen Chloroform gelöst und auf eine Chromatographiesäule aus Chloroform und Siliciumdioxidpulver (Bett 40 χ 2 cm) gebracht, die dann mit Chloroform mit steigenden Mengen Methanol (bis zu 5 /o) eluiert wurde.
100 ml-Praktionen wurden aufgefangen und dünnschichtehromatographisch erfaßt. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum zu einem öligen Produkt eingeengt (0,45 g).
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Dieses Gl wurde in Äthylacetat (25 ml) suspendiert, und es wurde genügend Äthanol zugesetzt, um völlige Lösung zu erreichen, dann wurde eine Lösung von Oxalsäure in Äthylacetat zugesetzt, bis das Geraisch sauer war (pH 3-4). Der Niederschlag wurde abfiltriert und aus Isopropylalkohol kristallisiert, um 6,7-Dimethoxy-1-/p-(lT-äthylcarbamoyloxymethyl)· piperidino_7phthalazin : I-iono-oxalat : 1/4Hydrat (0,30 g), ochmp. 132 - 134°C, zu ergeben.
Analyse:
gef. C 53,4; H 5,9; N 11,9 %
ber, für C^H^I^jC^O^I/^O: C 53,8; H 6,1; N 11,9 %
Beispiele 44 bis 47
Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich dem vorhergehenden Beispiel hergestellt, ausgehend von 6,7-Dimethoxy-1-/4-(2-hydroxyäthyl- oder 2-Hydroxyäthoxy)piperidinq7phthalazin und dein geeigneten Isöcyanat. Diese Ausgangs-Phthalazine sind Gegenstand der Beispiele 5 bzw. 25 der britischen Patentanmeldung 26202/78 vom 1.6,1978 (deutsche Patentanmeldung P 28 24 064.4).
909820/0641
44
45
46
47
-CH0CH0OCONHC0H,.
-CH2CH2OCONH.Phenyl
isolierte Form u. Schmp.t O
Analyse, %
(Theoretisch in Klammern)
freie Base,
- 160C
Oxalat ,
- 169C
freie Base,
- 199C
-CH2CH2OCONH(3-pyridyl) 61.4
(61.8
53.1
(53.4
65.6
(66.0
7.1
7.3
6.1
6.1
6.6
6.5
14.6 14.4)
11.7 11.3)
13.1 12.3)
Dioxalat 51 .2 5. 0 11.3
Hydrat , (51 .0 5. 2 11.0)
162 - 165°
Beispiel 48
Herstellung von 6,7-Mmethoxy-1-/4-{2-(N-nicotinoyl-N-methylamino)äthyl}-piperidino7phthalazin
Zu einer gerührten Suspension von Nikotinsäure (2,3 g) in trockenem Chloroform (550 ml) "bei 300C wurde N-Hydroxysuccinimid (2,3 g) und ^N-Dicyclohexylcarbodiimid (4,1 g) gegeben. Nach 5 min war die Suspension praktisch in lösung gegangen und wurde dann nach und nach durch eine weiße kristalline Fällung ersetzt. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde gerührt und dann filtriert. Eine Teilmenge des FiI-trats (60 ml) wurde mit einer lösung von 6,7-Dimethoxy~1-/4-{2-N-methylaminoäthyl}piperidinq7phthalazin (1 g) in trockenem Chloroform (20 ml) "behandelt und die lösung "bei Raumtemperatur 2,5 h gerührt, worauf V/asser (50 ml) zugesetzt wurde. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt, mit V/asser (20 ml) gewaschen, (über PIgSO,) getrocknet und im Vakuum eingeengt, um ein Öl mit einer geringen Menge Feststoff zu liefern. Das ül/Feststoff-Gemisch wurde mit Chloroform (15 ml) gerührt, filtriert und das Filtrat im Vakuum zu einem öl eingeengt. Das Öl wurde in Isopropanol (30 ml) gelöst, mit einer Isopropanol-lösung von Oxalsäure (auf pH 2) behandelt, und der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert. Umkristallisieren aus Isopropanol lieferte reines 6,7-Dimethoxy-1-/4- (2-(N-nicotinoyl-N-methylamino)äthyl}-piperidino_7phthalazin-0xalat-Monohydrat (290 mg), Schmp. 110 1150C
Analyse;
gef. C 56,9; H 5,8; N 12,7 %
ber. für C24H29N5O5-C2H2O4-H2O: C 57,4; H 6,1; N 12,9 %
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Beispiel 49
Herstellung von 1-/4-(2-acetoxyäthyl)piperidino_7-6,7-dimethoxy-phthalaz in
CH3°
N +Ac
CH.
ibssigsäureanhydrid (0,4 ml) wurde langsam zu einer gerührten Lösung von 6,7-Dimethoxy-1-/4-(2-hydroxyäthyl)piperidinq7-phthalazin (0,63 g) und Triäthylamin (1,1 ml) in trockenem Chloroform (10 ml) bei 5 C gegeben, worauf 16 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die Lösung wurde dann mit Wasser (15 ml) geschüttelt und getrennt. Die Chloroformphase wurde (über MgSO,) getrocknet und im Vakuum zu einem klebrigen braunen öl eingeengt. Dieses wurde mit einer kleinen Menge Chloroform verdünnt und auf eine Chromatographiesäule aus Chloroform und Siliciumdioxidpulver (Bett von 40 χ 2 cm) gebracht, die dann mit Chloroform mit zunehmenden Mengen Methanol (bis zu 10 5'O) eluiert wurde.
Von den 12 aufgefangenen 80 ml-Fraktionen zeigten die Fraktionen 4 bis 7 laut dünnschichtChromatographie einen Gehalt an gewünschtem Produkt und wurden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das erhaltene öl wurde mit einer Lö-
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sung von Oxalsäure in Äthylacetat zur Ausfällung des Oxalats (auf pH 3-4) angesäuert, das dann aus Äthanol kristallisiert wurde, um 1-/4-(2-Acetoxyäthyl)piperidinq7-6,7-dimethoxyphthalazin-Oxalat, Schmp. 175 - 177°C, zu ergeben.
Analyse:
gef. C 56,4; H 6,5; N 9,7 %
ber. für C19H25N5O4ZG2H2O4: C 56,1; H 6,1; M" 9,4 %
Die folgenden Herstellungsbeispiele veranschaulichen die Herstellung bestimmter Ausgangsmaterialien:
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Herstellungsbeispiel 1 Herstellung von 4-(2-Acetamidoäthyl)piperidin
f/ *\ H Hydrierung / \
N )—CH0CH0NCCII.. > HN / CH,
'2""Π 3
O ^ ' O
4-(2-Acetamidoäthyl)pyridin (33 g) in Äthanol (250 ml) wurde auf pH 4 mit Salzsäure angesäuert und bei 4,1 bar (60 psi)/ 600C über einem Platinoxidkatalysator 18 h hydriert, worauf die Wasserstoffaufnahme abgeschlossen war. Der Katalysator
wurde dann abfiltriert und das Piltrat mit einer Lösung von Kaliumhydroxidflocken in Methanol (1,1 Mol-Äquivalente) behandelt und erneut filtriert. Die Lösungsmittel wurden im
Vakuum abdestilliert, worauf ein klares öl zurückblieb, das beim Stehen 4-(2-Acetamidoäthyl)piperidin (18 g) als wei£-3n Feststoff, Schmp. 600C, lieferte.
Auch das Oxalat wurde hergestellt, Schmp. 125 - 129°C.
Analyse:
gef. C 50,9; H 7,7; N 10,4 %
ber. für C9H18Ii2OiC2H2O4: C 50,8; H 7,8; N 10,8 %
Herstellungsbeispiel 2
dl-4-(2-Acetoxy-n-propyl)piperidin-Hydrochlorid-1/4-Hydrat, Schmp. 188 - 191°C, wurde ähnlich dem vorstehenden Herstellungsbeispiel hergestellt, ausgehend von dl-4~(2-Hydroxy-npropyl)pyridin, aber unter Verwendung von Essigsäure als
Lösungsmittel. Die Aeetylierung erfolgte während der Hydrierung.
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Analyse:
gef. C 52,8; H 9,1; BT 6,3 %
ber. für C^H19NO2-HCl-1/4H2O: C 53,1; H 9,1; N 6,2 %
Herstellungsbeispiel 3 (A) 4-(3-n-Butyl-1-methylureidomethyl)pyridin
4-(N-Methylaminomethyl)pyridin (3,6 g) in trockenem Chloroform (70 ml) wurde gerührt und in einem Eisbad gekühlt, während n-Butylisocyanat (9,9 g) langsam zugetropft wurde. Das Gemisch konnte dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen, worauf Methanol (15 ml) zugesetzt und weitere 30 min gerührt wurde. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum zur Trockne abgedampft, und der Rückstand wurde in Äthylacetat (50 ml) erneut gelöst. Das Oxalat fiel durch Behandeln der Lösung mit einem geringen Überschuß an Oxalsäure in Äthylacetat aus. Umkristallisieren aus Isopropanol lieferte reines 4-(3-n-I?utyl-1-inethylureidoriiethyl)pyridin-Sesqui-oxalat (7,2 g), Schmp. 86 - 900G.
Analyse:
gef. C 50,4; H 6,6; N 11,9 %
ber. für C12H19K3O-I 1/2(C2H2O4): C 50,6; H 6,2; IT 11,8 %
Ähnlich wurden folgende Verbindungen synthetisiert:
4-(1,3-Dimethylureidomethyl)pyridin (rohe Base, ungereinigt) 4_(2-/3-Äthylureido_7äthyl)pyridin (rohe Base, ungereinigt) 4-(1-Methyl-3-n-propylureidomethyl)pyridin (rohe Base, ungereinigt)
4-(2-/3-Äthyl-1-methylureido_7äthyl)pyridin (rohe Base, ungereinigt)
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und
dl-4-(1-/3-Äthyl-1-methylureidoJäthyl)pyridin (rohe Base,
ungereinigt)
(B) Die vorstehenden Pyridine wurden dann zu den entsprechenden Piperidineähnlich Herstellungs"beispiel 1 hydriert.
Herstellungsbeispiel 4 (A) Herstellung von 4-(2-Kethansulfonamidoätiryl)pyridin
Methansulfonylchlorid (3,5 g) wurde langsam zu 4-(2-Aminoäthyl)pyridin (3»6 g) und Triäthylamin (3»0 g) in Chloroform (40 ml) gegeben. Die Temperatur wurde während der Zugabe unter 40 C gehalten, worauf die orangefarbene Lösung über Nacnt bei Raumtemperatur stehengelassen wurde. Dann wurde Wasser (50 ml) zugesetzt, die Chloroformphase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit Chloroform (100 ml) extrahiert. Die beiden Chloroformlösungen wurden vereinigt, (über MgSO.) getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt, um ein gelbes Öl zu liefern, das sofort erstarrte.
Dieser Feststoff wurde aus Äthanol umkristailisiert, um weiße Kristalle von 4-(2-Methansulfonamidoäthyl)pyridin (1,4 g) zu liefern.
Eine kleine Probe wurde aus Äthanol umkristallisiert, Schmp. 114 - 1160C.
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Analyse:
gef. C 47,9; H 6,0; N 14,0 %
ber. für CgH12N2O2S: C 48,0; H 6,0; N 14,0 %
(B) Herstellung von 4-(2-Methansulfonamidoäthyl)piperidin
. Hydrierung, j ν
{ >—CH2CH2NH-SO2CH3 HN yCH ,,CH ,,NH. SO2CH3
4-(2-Methansulfonai.iidoäthyl)pyridin (8,4 g) in Äthanol (85 ml) wurde mit 2n HCl auf pH 2 angesäuert und bei Raumtemperatur und einem Druck von 3,44 bar (50 psi) über einem Platinoxidkatalysator hydriert, bis die Wasserstoffaufnähme aufhörte. Der Katalysator wurde dann abfiltriert und das Piltrat im Vakuum bis zur Trockne eingeengt, um einen weißen Peststoff zu liefern, der im Mindestvolumen heißen Äthanols gelöst, rasch filtriert und über Nacht bei Raumtemperatur gelassen wurde. Die anfallenden weißen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, um 4-(2-Methansulfonamidoäthyl)piperidin-Hydrochlorid (8,3 g), Schmp. 165 - 167°C, zu erhalten.
Analyse:
gef. C 39,6; H 7,8; N 11,7 %
ber. für CoH1ON9O9SrHCl: C 39,6; H 7,9; N 11,5 %
Ahnlich Teil (A) wurden folgende Verbindungen synthetisiert:
(4-(2/1i-isoPropyl-methan-sulfonamidq7äthyl)pyridin-0xalatJ [ochmp. 129 - 131°. Gef.: C 46,7; H 6,2; N 8,0 % (C11H18N2O2SO2H2O4 ber.: C 47,0; H 6,1; N 8,4 %.
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4-(2-/li-Methyl-meth.axL-sulfonamidq/äthyl)pyridin - rohes öl, 4-(2-/N-Methyl-benzol-sulfonajnido_7äthyl)pyridin - rohes Öl, 4-(2-Benzolsulfonamidoäthyl)pyridin, Schmp. 109 - 110°, gef.: C 59,5; H 5,4; N 10,6. C13H14N2O2S ber.: C 59,5; H 5,4; N 10,7 %.
f dl-4- (3-/N-Methyl-methansulf onamido_7prop-2-yl)pyridin-Oxalat, (schmp. 155 - 158°,
4-(2-/N-Methyl-n-propan-siilfonamido_7äthyl)pyridin - rohes Öl,
f4-(2-/ii-Methyl--pheiiylmethan-sulfonamidq7äthyl-pyridin,
Sschmp. 109 - 110°,
(gef.: C 62,0; H 6,3; N 9,7. C15II18N2O2S ber.:
( C 62,1; H 6,3; N 9,7 %.
4-(N-Methyl-methan-sulfonamidomethyl)pyridin - roh, 4-(2-/iJ-Methyl-äthan-sulfonamidq7äthyl)pyridin - rohes öl, (dl-4- (1 -/N-Methyl-äthansulf onamido_7prop-2-yl)pyridin-Hydro-
>Chlorid - rohes Öl,
4-(N-Ke"thyl-benzolsulfonamidoinethyl)pyridin, Schmp. 101 -
102°,
gef.: C 59,9; H 5,4; N 11,1. C13H14N2O2S ber.: ( C 59,5; H 5,4; N 10,7 %,
Die obigen Verbindungen wurden dann ähnlich Teil (B) hydriert, um die entsprechenden Piperidine zu liefern.
HerstellungsTaeispiel 5 (A) 4-(N-Methyl-"butyramidomethyl)pyridin
n-ButyrylChlorid (2,8 ml) in trockenem Methylenchlorid (20 ml) wurde langsam zu einem gerührten, gekühlten Gemisch von 4-(li-Methylaminomethyl)pyridin (3 g) und Triäthylamin (5 ml) in trockenem Methylenchlorid (30 ml) gegeben. Das Gemisch wurde dann 2,5 h bei Raumtemperatur gerührt, worauf
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Wasser (30 ml) zugesetzt wurde. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit verdünnter wässriger Natriumhydroxidlösung (5 >j, 50 ml) gewaschen, (über NapCO,) getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das erhaltene dunkelbraune Öl (3»8 g) wurde an einer Florisilsäule (15 g) chromatographiert, wobei Chloroform als Elutionsmittel verwendet wurde. Geeignete Fraktionen wurden dünnschichtchromatographisch identifiziert, zusammengefaßt und im Vakuum zu reinem 4-(N-Methylbutyramidomethyl)pyridin als Öl eingeengt (3,2 g).
(B) Das Öl wurde dann ähnlich Herstellungsbeispiel 1(B) zum entsprechenden Piperidin hydriert.
Ebenso wurden folgende Verbindungen hergestellt:
4-/N-Methyl-benzamidomethyl7pyridin und 4-/Ί,3,3-Trimethylureido-methyl7pyridin (rohes Öl), die dann nach dem Herstellungsbeispiel 1(B) zu den entsprechenden Piperidinen hydriert wurden.
Herstellungsbeispiel 6 4-(1-/N-Methylacetamido7prop-2-yl)pyridin
4-(i-N-Methylamino-prop-2-yl)pyridin (4,5 g) in Essigsäure (15 ml) wurde vorsichtig mit Essigsäureanhydrid (10 ml) behandelt, worauf das Gemisch bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen wurde. Methanol (20 ml) wurde dann zugesetzt, um überschüssiges Essigsäureanhydrid zu zerstören, worauf im Vakuum (bei 4O0C) abgedampft wurde, um Methanol und Methylacetat zu entfernen. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und portionsweise mit festem Natriumcarbonat (wasserfrei) behandelt, bis er alkalisch war (pH 10 - 12). Die ölige Suspension wurde mit Chloroform (3 x 60 ml) extrahiert, und die
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vereinigten Extrakte wurden (über Na2CO5) getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt, um ein nahezu farbloses öl (6,8 g) zu liefern. Das Öl wurde destilliert und ergab reines dl-4-(i-/N-Methyl-acetamido7prop-2-yl)pyridin (3g), Sdp. 140%),4 mm Hg (als farbloses Öl).
Analyse:
gef. C 65,8; H 8,5; N 14,2 %
ber. für C11H^N90.1/2H9O: C 65,7; H 8,5; N 13,9 %.
Ähnlich wurden die folgenden Verbindungen synthetisiert:
4-(2-/N-Methylacetamidq7äthyl)pyridin-0xalat, Schmp. 120 -
4-(2-Aeetamidoäthyl)pyridin, Sdp. 158 - 160°/0,6 mm,
4-(Acetamidomethyl)pyridin, Schmp. 83 - 88°, 4-(N-Methylacetamidomethyl)pyridin - rohes Öl und
dl-4-(i-/N-Methylacetamidq7äthyl)pyridin - rohes Öl.
Die vorstehenden Verbindungen wurden dann ähnlich Herstellungsbeispiel 1 zu den entsprechenden Piperidinen hydriert.
Herstellungsbeispiel 7 4-(2-/N-Äthoxycarbonyl-N-methylamino7äthyl)pyridin
Äthylchlorformiat (11,2 g) wurde zu einem gekühlten, gerührten Gemisch von 4-(2-N-Methylaminoäthyl)pyridin (13,6 g) und Triäthylamin (25 g) in trockenem Chloroform (400 ml) getropft. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, dann wurde Wasser (100 ml) zugesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, (über KgSO-) getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 4-(2-/N-Äthoxycarbonyl-N-methyl-amino_7-äthyl)pyridin als öl (20 g) zu ergeben.
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Ähnlich wurde folgende Verbindung hergestellt:
4-(2-/N-Äthoxycarbonylaminq7äthyl)pyridin.
Die vorstehenden Produkte wurden dann ähnlich Herstellungs» beispiel 1 zu den entsprechenden Piperidinen hydriert.
Herstellungsbeispiel 8
Herstellung von 6,7-Dimethoxy-1-(3-hydroxymethylpiperidino)-phthalazin
Cl
CH2OH
1~Chlor-6,7-dimethoxyphthalazin (2,25 g), 3-Hydroxymethylpiperidin (1,72 g) und Triäthylamin (1,3 ml) in Isoamylalkohol (60 ml) wurden 42 h auf 950C erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde dann filtriert und das Piltrat im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in V/asser
(100 ml) gelöst, 5 η Natriumhydroxid-Lösung wurde "bis zu einem pH von 11 zugesetzt, und das basische Gemisch wurde dann mit Chloroform (2 χ 100 ml) extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden vereinigt,(über MgSO.) getrocknet und im Vakuum zu einem braunen öl eingeengt, das mit Äther (50 ml) verrieben und filtriert wurde. Der angefallene Peststoff wurde zweimal aus Acetonitril kristallisiert und lieferte 6,7-Dimethoxy-1-(3-hydroxymethylpiperidino)phthalazin (1,83 g), Schmp. 162-1650C
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Analyse:
gef. C 63,7; H 6,9; N 13,7 >.
ber. für C16H21Ii3O3: C 63,4; H 7,0; N 13,9 %
Herstellungsbeispiel 9 4-(2-Isopropylaminoäthyl)pyridin
4-Vinylpyridin (21 g), Isopropylamin (24 g), konzentrierte Salzsäure (40 g) und Wasser 100 ml) wurden unter Kühlen zusammengemischt und dann unter Rückfluß 20 h erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, auf pH 12 - 13 basisch gemacht (20 % NaOH) und mit Chloroform (3 x 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (100 ml) gewaschen, (über MgSO,) getrocknet und im Vakuum zu einem grünen öl eingeengt. Das Öl wurde destilliert, und die bei 84 - 900C/ 1 mm siedende Fraktion wurde gesammelt (16,5 g) und (durch NMR-Spektroskopie) als 4-(2-Isopropylaminoäthyl)pyridin identifiziert·
Ähnlich wurden folgende Verbindungen synthetisiert:
4-(2-Aminoäthyl)pyridin, 4-(2-Methylaminoäthyl)pyridin und dl-4-(1-Methylamine)prop-2-yl)pyridin.
Herstellungsbeispiel 10
6,7-Dimethoxy-1 -/4-{2-N-methylaminoäthyl} -piperidino_7-phthalazin
6,7-Dime thoxy-1 -/4- (2-N-me thylace tamidoäthyl )-piperidino_7-phthalazin (2,0 g) (hergestellt wie in Beispiel 4) in einem Gemisch aus Äthanol und 5 η Natriumhydroxidlösung (1:1, 20 ml) wurde 70 h unter Rückfluß erhitzt. Das Äthanol wurde im Vakuum
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abgedampft, und die wässrige Phase wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde (über Na2CO^) getrocknet und im Vakuum zu einem Öl eingeengt, das beim Verreiben mit Hexan 6,7-Dimethoxy-1-/4-(2-M-methylaminoäthyl)piperidino_7-phthalazin als blaßgelben feststoff (1,5 g) ergab. Eine kleine Probe wurde als das Dioxalat« Monohydrat, Schmp. 159 - 1620C, charakterisiert.
Analyse:
gef.: C 49,8; H 5,7; N 10,3; ber. für C18H26N4O2^C2H2O4ZH2O: C 50,0; H 6,1; N 10,6 %.
6,7-Dimethoxy-1 -/4- (F-methylaminomethyl )piperidino_7phthalazin wurde ähnlich wie oben hergestellt, ausgehend von 6,7-Dimethoxy-1 -/4- (N-methylace tamidomethyl )piperidino7phthalazin (hergestellt wie in Beispiel 3). Eine kleine Probe des Produkts wurde als das Dioxalat charakterisiert, erweichend bei 1400C, Zersetzung bei 1800C.
Analyse:
gef.: C 50,1; H 5,7; N 11,5 %
ber. für C17H9.11,0,,.2CpH9O.: C 50,8; H 5,7; N 11,3 %
Herstellungsbeispiel 11 A. Herstellung von 6,7-I)imethoxyphthalazin-1-on
CHO
EtOH
CH3O' ^—" CCOH CH3O
4,5-Dimethoxyphthalaldehydsäure (10 g) und Hydrazin-Hydrat (2,4 ml) in Äthanol (150 ml) wurden unter Rückfluß 20 h er-
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hitzt, wobei sich ein weißer kristalliner Feststoff bildete. Das Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt, filtriert, und das erhaltene Produkt getrocknet, um rohes 6,7 Dirnethoxyphthalazin-1-on (7 g) zu ergeben. Eine Probe wurde aus V/asser umkristallisiert und lieferte farblose Nadeln, Schmp. 254 - 256°.
Analyse;
gef.: C 58,4; H 4,8; N 13,9 %
ber. für C10H10N2O3: C 58,3; H 4,9; N 13,6 %
B. Herstellung von 1-Chlor-6,7-dimethoxyphthalazin
6,7-Dimethoxyphthalazin-i-on (20,6 g) wurden unter Rückfluß mit Phosphorylchlorid (200 ml) 6 h erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und das überschüssige Phosphorylchlorid unter vermindertem Druck entfernt.
Der erhaltene braune Peststoff wurde in Aceton (150 ml) suspendiert und auf (5°) kaltes konzentriertes Ammoniumhydroxid (200 ml) gegossen. Das Rohprodukt wurde filtriert, mit Wasser (200 ml), dann mit Petroläther (200 ml) gewaschen. Der blaßgelbe Feststoff wurde getrocknet (20 g), im Mindestvolumen Chloroform gelöst und mit überschüssigem Petroläther ausgefällt, worauf er durch Filtrieren gewonnen, wieder mit Petroläther (100 ml) gewaschen und getrocknet wurde, um 1-Chlor-6,7-dimethoxyphthalazin (13 g), Schmp. 195 - 197°, Zers'., zu liefern.
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Analyse;
gef.: C 53,3; H 4,2; N 12,7 %
ber. für C,nHQClN9O9: C 53,5; H 4,0; N 12,5 %
Herstellungsbeispiel 12 (A) Herstellung von 1-Benzyl-4-(2,2-diäthoxyäthoxy)piperidin
OCH2CH3 j ^ / ν OCH2CH3
OH + BrCH2CH > (/ /CB^ V-OCH2CH
OCT9CH3 OCH2CH3
1 -Benzyl-4-hydroxypiperidin (11,5 g), gelöst in trockenem Dimethylformamid (DMF) (25 ml) wurde zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (2,8 g einer 50 S'oigen Dispersion in öl in trockenem DIiP (25 ml)) unter trocknem Stickstoff getropft und dann bei Raumtemperatur 3 h gerührt.
Die Suspension wurde in einem Eis/Wasser-Bad gekühlt, während 2-Bromacetaldehyd-diäthylacetal (13,0 g) in trockenem Dimethylformamid (25 ml) zugetropft wurde, darauf wurde bei Raumtemperatur 24 h gerührt. Die obige Arbeitsweise wurde wiederholt, um mehr Natriumhydrid (2,8 g) und das Acetal (13,0 g) zuzusetzen. Isopropylalkohol (50 ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 0,5 h gerührt, worauf durch "Hyflo" filtriert wurde. Das Piltrat wurde im Vakuum eingeengt, in Wasser (100 ml) suspendiert und mit 5 η Natriumhydroxid auf pH 11 basisch gemacht. Nach Extraktion mit Chloroform (2 χ 100 ml) wurden die vereinigten Extrakte im Vakuum bis zur Trockne eingeengt, um ein orangefarbenes öl zu liefern, das im Vakuum destilliert wurde und 1-Benzyl-4-(2,2-diäthoxyäthoxy)piperidin
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(14,1 g), Sdp. 152°C/0,1 mm, zu liefern.
(B) Herstellung von 1-Benzyl-4-/2-(N-methylacet amido)-äthoxyjpip eridin
1-Benzyl-4-(2,2-diäthoxyäthoxy)piperidin (50 g) und 2 η Salzsäure (130 ml) wurden "bei Raumtemperatur 18 h zusammengerührt. Das Gemisch wurde mit 5 η Natriumhydroxid auf pH 9 basisch gemacht, in Chloroform (2 χ 150 ml) extrahiert, (über I1UgSO.) getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das öl wurde in Äthanol (150 ml) gelöst und mit Itfatriumacetat-Trihydrat (8,9 g), Wasser (83 ml), Eisessig (28 ml) und 33 Gew./Gew.-% äthanolischer Methylaminlösung (15»5 g) gemischt. Die gerührte lösung wurde in einem Eis/Salz-Bad aui O0C gekühlt und die Temperatur bei 0 i 20C gehalten, während Natriumborhydrid (6,6 g) portionsweise und dann für die folgende halbe Stunde zugesetzt wurde.
Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 40 h gerührt, mit wenig 5 η Natriumhydroxid auf pH 7 eingestellt, im Vakuum eingeengt, mit Wasser (150 ml) "verdünnt und mit Äther (2 χ 225 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 5 η Natriumhydroxid auf pH 10 basisch gemacht, in Chloroform (2 χ 180 ml) extrahiert, (über MgSO.) getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt.
Das rohe Öl (12,5 g) in trockenem Chloroform (80 ml) und Triäthylamin (10,4 ml) wurde gerührt und in einem Eis/Wasser-Bad unter langsamer Zugabe von Essigsäureanhydrid (6,1 g) gekühlt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt, mit Wasser (50 ml) geschüttelt und getrennt. Die Chloroformphase wurde (über I1TgSO.) getrocknet, im Vakuum zur Trockne eingeengt, worauf ein braunes Harz zurückblieb, das in Äthylacetat gelöst und durch Zugabe von Oxalsäure in Äthylacetatlösung
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bis pH 3 in das Oxalat überführt wurde. Das Äthylacetat wurde abdekantiert, und das verbliebene Hars wurde in heißem
Isopropylalkohol gelöst, auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und mit einem gleichen Volumen Äther zur Abscheidung
eines braunen Harzes verdünnt. Das Harz wurde durch Dekantieren der Lösungsmittel isoliert und getrocknet, um rohes
1 -Benzyl—Φ-/2- (N-methylacetamido )äthcxy/piperidin-Oxalat
(10 g) zu ergeben.
Eine zweite Menge des gleichen Materials wurde aus der Isopropylalkohol/Äther-Lösung erhalten. Umkristallisieren dieser Menge aus Methylcyanid ergab reine Kristalle von 1-Benzyl-4-/2-(i'i-methylacetamido )äthoxy_7piperidin-Mono-oxalatkonohydrat, Schmp. 142 - 1470C.
Analyse:
gef. C 57,1; H 7,0; Ή 6,8 %
ber. für U17H26N2O21C2H2O4:H2O: C 57,3; H 7,6; ¥ 7,0 %
Das Produkt wurde wie zuvor beschrieben hydriert, um die Benzylgruppe zu entfernen.
Herstellungsbeispiel 13
4-/2-(N-Methylsulfonamido)äthoxy7piperidin wurde wie oben hergestellt, jedoch unter Verwendung von Methansulfonylchlorid anstelle von Essigsäureanhydrid in Stufe (B).
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Claims (1)

  1. PFIZER CORPORATION Galle 15 1/2, Avenida Santa Isabel, Colon, Panama
    Patentansprüche
    1. Verbindung der Formel
    (D
    worin R eine Niederalkyigruppe ist und Y in 5- oder /J.Stellung des Piperidinrings steht und eine Gruppe aer Formel
    -X-(GHR1)m-Z
    ist, worin R ein wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl gruppe und m 1 oder 2 ist, mit der ^a^gabe, da;;, wenr. m 2 ist, jeder Rest R gleich oder verschieden sein kann.
    X ein Sauerstoffatom oder eine direk ce iiindung ist, irr der Maßgabe, daß, wenn m 1 ist, X eine direkte Bindung ist, und Z eine der Gruppen
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    ORIGINAL INSPECTED
    -OCONR4R5 -OCOR5 -N(R2)COR3 -N(R2)SO2R3 -N(R2)CONR4R5 und -N(R2)COOR3
    2 "5
    ist, worin R Wasserstoff oder Niederalkyl, R Nieder-
    alkyl, Phenethyl, Benzyl, Phenyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl
    4 5
    ist, und R^ und R^ unabhängig voneinander Wasserstoff oder
    eine Gruppe, wie für R definiert, sind,
    und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
    2. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Struktur
    CH3°
    — (ID
    worin Y wie in Anspruch 1 definiert ist.
    3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin -(CHR ) -
    -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2-, CH2CH(CH3)- oder -CH(CH3 ist.
    4. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin Z
    (a) -OCONHR5 ist, worin R5 C^C4-Alkyl, Phenyl oder 2-, 3- oder 4-iyri-ci-yl ist;
    (b) -OCOR3 ist, worin R3 C^-C^-Alkyl ist;
    (c) -N(R2)COR3 ist, worin R2 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl lind R C^-C,-Alkyl, Phenyl, Phenethyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl ist;
    (d) -N(R2)SO2R5 ist, worin R2 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl und R3 C1-C.-Alkyl, Phenyl, Benzyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl ist;
    (e) -N(R2)CONR4R5 ist, worin R2 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl, R4 Wasserstoff oder C1-C.-Alkyl und R5 C1-C4-Alkyl, Phenyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl ist; oder
    (f) -N(R2)C00R3 ist, worin R2 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl und R3 C1-C4-AIlCyI ist.
    5. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin X eine direkte Bindung ist.
    6. Verbindung nach Anspruch 2, v/orin Y -CH2CH2p5, -CH2CH2NHCOOC2H5, -CH2CH2N(CH3)SO2CH5, -CH2N(CH5)CO(CH2)2-
    CH5, -CH2CH2N(CH5)SO2.Phenyl, -Ch(CH5)CH2N(CH5)SO2CH5, -CH2CH2N(CH5)SO2*(CHg)2CH5, -CH2CH2N(CH^SO2C2H5, -CH2CH2N(CH5)CON(CH5)2,-CH2CH2IT(CH5)SO2^(3-pyridyl) oder -CH(CH5)CH2N(CH5)SO2C2H5 ist.
    7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Phthalazin der Formel
    \ J-J-J-/
    worin Q eine leicht austretende Gruppe und R wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einem Amin der formel
    9 f:') H 2 0 / 0 ο U 1
    (IV)
    worin Y wie in Anspruch. 1 definiert ist, umgesetzt wird.
    8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (i) gemäß Anspruch 1, wobei Z -N(R )CONHR ist, dadurch gekennzeichnet, daß ein Phthalazin der Formel
    X-(CHR1) -NHR
    m
    (V)
    1 2
    worin R, R , R , X und m wie in Anspruch 1 definiert sind,
    5 5
    mit einem Isocyanat der Formel R NCO, wobei R wie in Anspruch 1 definiert, nur nicht Wasserstoff ist, oder zur
    5 Herstellung von Verbindungen, in denen R Wasserstoff ist,
    mit Natrium- oder Kaliumcyanat in Gegenwart von Säure umgesetzt wird.
    Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin Z -N(R2)COR5, -N(R2)C00R3, -N(R2)SO2R5 oder -N(R2)CONR4-R5 ist, wobei R4" und R5 nicht Wasserstoff bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel (V), wie in Anspruch 8 definiert, je
    nach Eignung mit (a) entweder einem Halogenformiat der For- ? χ -5 2
    mel Q COORy oder einem Acylhalogenid der Formel R COQ , wop
    p 3
    bei Q Chlor oder Brom ist und R wie in Anspruch 1 definiert ist, (b) einem Sulfonyliialogenid der Formel R^SO9^
    90 9 820/0641
    2 3
    wobei Q Chlor oder Brom und R wie in Anspruch 1 definiert ist, (c) einem Carbamylhalogenid der Formel
    R^NCOQ2, wobei R4" und R5 wie in Anspruch 1 definiert
    ρ sind, nur nicht Wasserstoff, und Q Chlor oder Brom ist, oder (d) einem Anhydrid der Formel (R^CO)2O, wobei R^ wie in Anspruch 1 definiert ist, umgesetzt wird.
    10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (i) gemäß Anspruch 1, worin 2 -OCONHR ist, dadurch gekennzeichnet, daß ein Phthalazin der Formel
    (VI)
    X-(CHR1) -OH m
    worin R, R , X und m wie in Anspruch 1 definiert sind,
    5 5
    mit einem Isocyanat der Formel R NCO, worin R wie in Anspruch 1 definiert ist, ausgenommen Wasserstoff, oder zur
    5 Herstellung von Verbindungen, in denen R Wasserstoff ist, mit Natrium- oder Kaliumcyanat in Gegenwart von Säure umgesetzt wird.
    11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin Z -N(R JCOR"5 ist, dadurch gekennzeichnet, daß ein Ester des N-Hydroxysuccinimids oder N-Hydroxyphthalimids der Formel
    9 0 9 8 7 Ü / 0 B 4 1
    2847627
    oder R coo
    (VII)
    worin R^ wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (V), wie in Anspruch 8 definiert, umgesetzt wird.
    12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin Z -OCOR^ ist, dadurch gekennzeichnet, daß die entsprechende Verbindung der Formel (i), in der Z -OH ist, mit einem Säureanhydrid, A ylchlorid oder Acylbromid der Formel (R-5CO)9O, R-5COCl oder R5COBr, wobei R wie in Anspruch 1 definiert ist, acyliert wird.
    13. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung der Formel (i) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6
    oder deren pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
    9820/0841
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YU (3) YU253678A (de)

Cited By (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004099179A1 (en) * 2003-05-07 2004-11-18 Actelion Pharmaceuticals Ltd Piperazine-alkyl-ureido derivatives
EP2088154A1 (de) 2004-03-09 2009-08-12 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Verfahren und Zusammensetzungen zur Behandlung von Magen-Darm-Störungen
EP2218442A1 (de) 2005-11-09 2010-08-18 CombinatoRx, Inc. Verfahren, Zusammensetzungen und Kits zur Behandlung von ophthalmologischen Erkrankungen
WO2011069038A2 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
WO2012118972A2 (en) 2011-03-01 2012-09-07 Synegy Pharmaceuticals Inc. Process of preparing guanylate cyclase c agonists
WO2013106547A1 (en) 2012-01-10 2013-07-18 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
WO2013138352A1 (en) 2012-03-15 2013-09-19 Synergy Pharmaceuticals Inc. Formulations of guanylate cyclase c agonists and methods of use
WO2014131024A2 (en) 2013-02-25 2014-08-28 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2810951A2 (de) 2008-06-04 2014-12-10 Synergy Pharmaceuticals Inc. Für die Behandlung von gastrointestinalen Erkrankungen, Entzündungen, Krebs und anderen Erkrankungen geeignete Agonisten von Guanylatcyclase
WO2014197720A2 (en) 2013-06-05 2014-12-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
WO2015021358A2 (en) 2013-08-09 2015-02-12 Dominique Charmot Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
EP2998314A1 (de) 2007-06-04 2016-03-23 Synergy Pharmaceuticals Inc. Für die behandlung von gastrointestinalen erkrankungen, entzündungen, krebs und anderen erkrankungen geeignete agonisten von guanylatcyclase
EP3241839A1 (de) 2008-07-16 2017-11-08 Synergy Pharmaceuticals Inc. Zur behandlung von erkrankungen des magen-darm-trakts, entzündlichen erkrankungen, krebs und anderen erkrankungen geeignete agonisten von guanylatcyclase
WO2020237096A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Combination for lowering serum phosphate in a patient

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6215356U (de) * 1985-07-15 1987-01-29

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1293565A (en) * 1969-05-03 1972-10-18 Aspro Nicholas Ltd Aminophthalazines and pharmaceutical compositions thereof

Cited By (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004099179A1 (en) * 2003-05-07 2004-11-18 Actelion Pharmaceuticals Ltd Piperazine-alkyl-ureido derivatives
EP2088154A1 (de) 2004-03-09 2009-08-12 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Verfahren und Zusammensetzungen zur Behandlung von Magen-Darm-Störungen
EP2218442A1 (de) 2005-11-09 2010-08-18 CombinatoRx, Inc. Verfahren, Zusammensetzungen und Kits zur Behandlung von ophthalmologischen Erkrankungen
EP2998314A1 (de) 2007-06-04 2016-03-23 Synergy Pharmaceuticals Inc. Für die behandlung von gastrointestinalen erkrankungen, entzündungen, krebs und anderen erkrankungen geeignete agonisten von guanylatcyclase
EP2810951A2 (de) 2008-06-04 2014-12-10 Synergy Pharmaceuticals Inc. Für die Behandlung von gastrointestinalen Erkrankungen, Entzündungen, Krebs und anderen Erkrankungen geeignete Agonisten von Guanylatcyclase
EP3241839A1 (de) 2008-07-16 2017-11-08 Synergy Pharmaceuticals Inc. Zur behandlung von erkrankungen des magen-darm-trakts, entzündlichen erkrankungen, krebs und anderen erkrankungen geeignete agonisten von guanylatcyclase
EP2923706A1 (de) 2009-12-03 2015-09-30 Synergy Pharmaceuticals Inc. Guanylatcyclaseagonisten zur behandlung von hypercholesterinämie
WO2011069038A2 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
WO2012118972A2 (en) 2011-03-01 2012-09-07 Synegy Pharmaceuticals Inc. Process of preparing guanylate cyclase c agonists
WO2013106547A1 (en) 2012-01-10 2013-07-18 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
WO2013138352A1 (en) 2012-03-15 2013-09-19 Synergy Pharmaceuticals Inc. Formulations of guanylate cyclase c agonists and methods of use
EP3708179A1 (de) 2012-03-15 2020-09-16 Bausch Health Ireland Limited Formulierungen von guanylatcyclase-c-agonisten und verfahren zur verwendung
EP4309673A2 (de) 2012-03-15 2024-01-24 Bausch Health Ireland Limited Formulierungen von guanylatcyclase-c-agonisten und verfahren zur verwendung
WO2014131024A2 (en) 2013-02-25 2014-08-28 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
EP3718557A2 (de) 2013-02-25 2020-10-07 Bausch Health Ireland Limited Guanylat-cyclase-rezeptoragonist sp-333 zur verwendung in der darmreinigung
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
WO2014197720A2 (en) 2013-06-05 2014-12-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
WO2015021358A2 (en) 2013-08-09 2015-02-12 Dominique Charmot Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
EP3492106A1 (de) 2013-08-09 2019-06-05 Ardelyx, Inc. Verbindungen und verfahren zur hemmung eines phosphattransports
EP3884935A1 (de) 2013-08-09 2021-09-29 Ardelyx, Inc. Verbindungen und verfahren zur hemmung eines phosphattransports
WO2020237096A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Combination for lowering serum phosphate in a patient

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YU211582A (en) 1983-02-28

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