AT366044B

AT366044B - Verfahren zur herstellung von neuen phthalazinderivaten und deren saeureadditionssalzen

Info

Publication number: AT366044B
Application number: AT32281A
Authority: AT
Inventors: Simon Fraser Campbell; John Christopher Danilewicz; Allan Leslie Ham; John Kendrick Stubbs
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1977-11-03
Filing date: 1981-01-26
Publication date: 1982-03-10
Also published as: ATA32281A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 aufweisen. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind Phosphodiesterase-Inhibitoren und Herzstimulantien, von denen eine bevorzugte Klasse die Herzmuskel-Kontraktionskraft selektiv steigert, ohne den Herzschlag wesentlich zu steigern. Die Verbindungen sind für heilende oder prophylaktische Behandlung von Herzzuständen, insbesondere Herzversagen, brauchbar. 



   Erfindungsgemäss werden neue Phthalazinverbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 worin R nied. Alkyl bedeutet und Y in 3-oder 4-Stellung des Piperidinrings steht und eine Gruppe der Formel - X- (CHR') m-Z bedeutet, wobei Rl Wasserstoff oder nied. Alltyl darstellt und m 1 oder 2 ist, mit der Massgabe, dass, wenn m 2 ist, jede Gruppe RI gleich oder verschieden sein kann, X Sauerstoff oder eine direkte Bindung ist, mit der Massgabe, dass, wenn m 1 ist, X eine direkte Bindung ist, und Z eine Gruppe   - N (R') COR ,-N (R') SO R',-N (R') CONR'R" oder-N (R') COOR   bedeutet, wobei R2 Wasserstoff oder   nied. Alkyl, R3 nied.

   Alkyl,   Phenäthyl, Benzyl, Phenyl oder 2-, 3-oder 4-Pyridyl und   R"Masser-   stoff oder eine Gruppe   R,   wie oben definiert, bedeuten, und deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze hergestellt. 



   Der hier im Zusammenhang mit Alkyl oder Alkoxy verwendete   Ausdruck"nied."bedeutet,   dass eine solche Gruppe bis zu 6 C-Atome, vorzugsweise bis zu 4 C-Atome, enthält, und solche Gruppen können geradkettig oder, wenn angebracht, verzweigtkettig sein. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen mit einem oder mehreren asymmetrischen Zentren liegen als ein oder mehrere Paare von Enantiomeren vor, und solche Paare oder einzelnen Isomeren können nach physikalischen Methoden getrennt werden,   z. B.   durch fraktionierte Kristalli-   sation geeigneter   Salze. 



   Erfindungsgemäss werden auch die getrennten Paare sowie deren Gemische,   d. h.   racemische Gemische oder getrennt die d-und 1-optisch aktiven isomeren Formen, erhalten. 



   Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind solche mit Säuren, die nichttoxische Säureadditionssalze bilden, die pharmazeutisch annehmbare Anionen enthalten, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat oder Bisulfat, Phosphat oder saure Phosphat, Acetat, Maleat, Fumarat, Lactat, Tartrat, Citrat, Gluconat, Saccharat und p-Toluolsulfonat. 



   Die herzstimulierende Aktivität der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeigt sich in ihrer Wirksamkeit bei einem oder mehreren der folgenden Tests : a) Erhöhung der Kontraktionskraft beim isolierten, spontanschlagenden Meerschweinchen-Doppelatrium-Präparat, b) Erhöhung der Herzmuskel-Kontraktilität (links-ventrikulär   dP/dt max.)   beim anästhesierten Hund mit einem Katheter in der linken Herzkammer, c) Erhöhung der Herzmuskel-Kontraktilität beim bei Bewusstsein befindlichen Hund mit einem in die linke Herzkammer implantierten Transducer. 

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   Beim Test (a) wird das positive inotrope und chronotrope Ansprechen der Herzvorkammern auf die Testverbindung bei mehreren Dosen gemessen und mit der durch Isoprenalin ausgelösten Reaktion verglichen. Der Vergleich der erhaltenen Dosisansprechkurven ergibt ein Mass für die Kraft gegen die Ratenselektivität der Testverbindung. 



   Beim Test (b) wird die positive inotrope Wirkung der Testverbindung nach intravenöser Verabreichung beim anästhesierten Hund gemessen. Grösse und Dauer dieser Wirkung und die Selektivität der Erhöhung der Kraft gegen die Kontraktionsfrequenz der Testverbindung werden erhalten, ebenso die peripheren Effekte, z. B. der Einfluss auf den Blutdruck. 



   Beim Test (c) wird die positive inotrope Wirkung der Testverbindung nach intravenöser oder oraler Verabreichung an einen bei Bewusstsein befindlichen Hund mit einem in der linken Herzkammer implantierten Transducer gemessen. Die Grösse der inotropen Wirkung, die Selektivität der Erhöhung der Kraft gegen die Kontraktionsfrequenz und die Dauer der Wirkung des inotropen Effekts der Testverbindung werden erhalten, p
Die bevorzugten erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen haben die Formel 
 EMI2.1 
 worin Y die angegebene Bedeutung hat.

   Vorzugsweise ist X eine direkte Bindung. 
 EMI2.2 
 äthyl oder 2-, 3-oder 4-Pyridyl sind, b) -N(R2)SO2R3, worin R2 Wasserstoff oder   Ct-C-Alkyl   und   R"Ct-C,.-Alkyl,   Phenyl, Benzyl oder 2-, 3-oder 4-Pyridyl sind,   c)-N (R') CONR'R ,   worin R2 Wasserstoff oder   C, -C -Alkyl, R"Wasserstoff   oder   C, -C. -Alkyl   und   R3     Ct-C-Alkyl,   Phenyl oder 2-, 3-oder 4-Pyridyl sind, oder   d)-N (R') COOR ,   worin Ra Wasserstoff oder   C.-C-Alkyl   und R3 C1-C4-Alkyl sind.

   
 EMI2.3 
 
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können allein verabreicht werden, werden aber im allgemeinen im Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der im Hinblick auf die beabsichtigte Anwendungsweise und pharmazeutische Standardpraxis ausgewählt wird. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten, die Exzipientien, wie Stärke oder Lactose, enthalten, oder in Kapseln, entweder allein oder im Gemisch mit Exzipientien, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die Geschmacks- oder Farbstoffe enthalten, verabreicht werden. Sie können parenteral,   z. B.   intravenös, intramuskulär oder subkutan, injiziert werden. Für parenterale Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wässerigen Lösung verwendet, die andere gelöste Stoffe enthalten kann,   z.

   B.   genügend Salze oder Glucose, um die Lösung isotonisch zu machen. 



   Bei Verabreichung an den Menschen bei heilender oder prophylaktischer Behandlung von Herzzuständen, wie kongestivem Herzversagen, liegen orale Dosierungen der aktivsten erfindungsgemäss 

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 erhältlichen Verbindungen im Bereich von 20 mg bis 1 g täglich, eingenommen in 2 bis 4 unterteilten Dosen pro Tag, bezogen auf einen durchschnittlichen erwachsenen Patienten (70 kg). Dosierungen für intravenöse Verabreichung liegen im Bereich von 1 bis 300 mg pro Einzeldosis, je nach Erfordernis,   z. B.   bei der Behandlung von akutem Herzversagen. So können für einen typischen Erwachsenen einzelne Tabletten oder Kapseln 5 bis 250 mg der aktiven Verbindung in einem geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man ein Phthalazin der allgemeinen Formel 
 EMI3.1 
 
 EMI3.2 
 a) einem Isocyanat der allgemeinen Formel 
R3NCO worin R3 die oben angegebene Bedeutung hat, b) einem Halogenformiat der allgemeinen Formel 
Q2COOR3oderR3COQ3, 
 EMI3.3 
 
 EMI3.4 
 
 EMI3.5 
 c) einem Sulfonylhalogenid der allgemeinen Formel   R"SO, Q'    worin R3 und Q2 die obige Bedeutung haben, d) einem Carbamoylhalogenid der allgemeinen Formel 
 EMI3.6 
 worin R3,   R und Q2 die   obige Bedeutung haben, oder   e)   einem Anhydrid der allgemeinen Formel 

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 (R3CO), 0 worin RJ die obige Bedeutung hat, umsetzt und gegebenenfalls anschliessend eine erhaltene Verbindung der Formel (I)

   durch Umsetzung mit einer pharmazeutisch verwendbaren Säure in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz überführt. 



   Verbindungen der Formel (I), worin   Z -N (R2) CONHRa   ist, können somit durch Umsetzen eines Phthalazins der Formel (III) mit einem Isocyanat   RANCIO   hergestellt werden. 



   Die Säure kann unter Verwendung eines Säureadditionssalzes der Verbindung der Formel (III) als Ausgangsmaterial zugeführt werden. 



   Bei einer typischen Arbeitsweise können die Reaktionskomponenten bei Raumtemperatur bis zu 24 h in einem geeigneten Lösungsmittel,   z. B.   trockenem Chloroform, miteinander umgesetzt werden. Das Gemisch kann dann eingeengt werden, wobei ein Öl erhalten wird, das   z. B.   mit einem Gemisch aus Äther und Äthylacetat verrieben werden kann, um das Produkt als kristallinen Feststoff zu gewinnen, der aus einem geeigneten Lösungsmittel,   z. B.   Äthanol, umkristallisiert werden kann. 



   Verbindungen der Formel (I), worin   Z entweder-N (R') COR\-N (R') COOR', N- (R') SO : R*   oder   - N (R') CONR'R"   ist, wobei   R"und R'*im   letzteren Falle beide eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (III), wie zuvor definiert, je nach Eignung entweder mit a) einem Halogenformiat der Formel   Q'COOR'oder   einem Acylhalogenid der Formel   R'COQ',   wobei   Q2 Chlor   oder Brom ist, 
 EMI4.1 
 d) einem Anhydrid der Formel   (R*CO),   0 hergestellt werden. 



   Typischerweise lässt man die Reaktionskomponenten bis zu 24 h in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Chloroform, in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin, bei Raumtemperatur zusammen stehen. 



   Das Produkt kann nach herkömmlichen Methoden isoliert und gereinigt werden,   z. B.   durch Waschen mit wässeriger Base, Trocknen und Einengen der organischen Schicht, wobei ein Öl erhalten wird, das in Äthylacetat gelöst und auf eine Säule,   z. B.   aus aktiviertem Magnesiumsilikat, gebracht wird, aus der das Produkt mit   z. B.   10% Äther in Äthylacetat eluiert wird. 



   Verbindungen der Formel (I), worin Z-N (R') COR' ist. können durch Umsetzen eines Phthalazins der Formel (III) mit einem Ester des N-Hydroxysuccinimids der Formel 
 EMI4.2 
 hergestellt werden. Der entsprechende Ester des N-Hydroxyphthalimids kann ebenfalls verwendet werden. 



   Bei einer typischen Arbeitsweise werden die Reaktionskomponenten in einem geeigneten Lösungmittel,   z. B.   in trockenem Chloroform, während 2 bis 6 h bei Raumtemperatur verrührt. 



   Das Produkt kann nach herkömmlichen Methoden isoliert und gereinigt werden. 



   Die Ausgangsester können nach herkömmlichen Techniken hergestellt werden, typischerweise durch Umsetzen einer Säure der Formel   R3COOH   mit N-Hydroxysuccinimid oder N-Hydroxyphthalimid in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid. 



   Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) können aus der rohen oder reinen freien Base nach der herkömmlichen Technik der Umsetzung der freien Base mit der Säure in einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden,   z. B.   durch Mischen alkoholischer Lösungen jeder Komponente und Gewinnen der erhaltenen Fällung durch Filtrieren. Das Produkt kann dann bis zur Reinheit umkristallisiert werden. 

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   Die verwendeten   Phthalazin-Ausgangsmaterialien   können nach Arbeitsweisen hergestellt werden, die denen des Stands der Technik analog sind. Ähnlich sind die verwendeten andern Ausgangsmaterialien entweder bekannte Verbindungen oder können nach herkömmlichen Verfahren hergestellt werden. 



   Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll. 



   Beispiel 1 : Herstellung von   6, 7-Dimethoxy-1- < 4- (2- [3- (3-pyridyl)-1-methylureido] äthyllpiperi-     dino > phthalazin    
 EMI5.1 
 
1 g   6, 7-Dimethoxy-1- [4- (2-N-methylaminoäthyI) piperidino]   phthalazin in 10 ml trockenem Chloroform wurde mit 0, 6 g 3-Pyridylisocyanat gerührt und erwärmt. Nachdem das Gemisch über Nacht stehengelassen worden war, wurde es mit Wasser gewaschen, (über   Na2 C03 )   getrocknet und im Vakuum zur Trockne zu einem Öl eingeengt.

   Das Öl wurde mit einem Gemisch aus Äther und Äthylacetat (30   ml,     9 : 1)   zu einem kristallinen Feststoff verrieben, der aus Äthanol umkristallisiert wurde, wobei 0, 45 g reines 6,7-Dimethoxy-1- < 4-{2-[3-93-pyridyl)-1-methylureido] äthyl} piperidino > phthalazin 1/4-Hydrat, Fp. 200 bis 204 C, erhalten wurde. 



   Analyse : Berechnet für C24H20N6O3.1/4 H2O: C 63, 3 H 6, 8 N 18, 5% 
 EMI5.2 
 

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 EMI6.1 
 
 EMI6.2 
 
<tb> 
<tb> 



  :Bei- <SEP> Y <SEP> isolierte <SEP> Form <SEP> Analyse, <SEP> %
<tb> spiel <SEP> und <SEP> Fp. <SEP> ( C) <SEP> (Theoretisch <SEP> in <SEP> Klammern)
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> 1 <SEP> 1/2 <SEP> Oxalat- <SEP> 52, <SEP> 6 <SEP> 6, <SEP> 7 <SEP> 12, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 2 <SEP> -CH2CH2N <SEP> (CH3)CONH(CH2)2CH3 <SEP> hydrat, <SEP> (52,8 <SEP> 6,7 <SEP> 12,3)
<tb> 88 <SEP> - <SEP> 950C <SEP> 
<tb> Oxalat-dihy-
<tb> 9 <SEP> -CH2CH2N <SEP> (CH3)CONH.C6H5 <SEP> drat, <SEP> 56,3 <SEP> 5,8 <SEP> 11,7
<tb> 144 <SEP> - <SEP> 146 C <SEP> (56,3 <SEP> 6, <SEP> 5 <SEP> 12, <SEP> 2)
<tb> freie <SEP> Base, <SEP> 62, <SEP> 9 <SEP> 6, <SEP> 5 <SEP> 19, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> 4 <SEP> -CH2N <SEP> (CH3)CONH.(3-pyridyl) <SEP> 250-152 C <SEP> (63,3 <SEP> 6,5 <SEP> 19,3)
<tb> 
 
Beispiel 5 :

   Herstellung von 6,7-Dimethoxy-1-{4-[2-(1,3,3-trimethylureido)-äthyl]-piperidino]phthalazin 
 EMI6.3 
 
0, 7 g 6,7-Dimethoxy-1-[4-(2-N-methylaminoäthyl)piperidino]-phthalazin in einem Gemisch aus 25 ml trockenem Chloroform und 2 ml Triäthylamin wurden gerührt, während 0, 23 g   N, N-Dimethyl-   carbamoylchlorid langsam zugetropft wurden. Das Gemisch wurde dann über Nacht stehengelassen, worauf 20 ml Wasser zugesetzt wurden. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt, (über   NaCO,)   getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der ölige Rückstand wurde im Mindestanteil Äthylacetat wieder aufgenommen und dann auf eine Säule aus aktiviertem Magnesiumsilikat (Bett 35 cm   x 1, 5   cm) gebracht. Die Elution wurde mit 10% Äther in Äthylacetat begonnen, und 10 Fraktionen von jeweils 50 ml wurden aufgefangen.

   Die Fraktionen 3 bis 9 wurden vereinigt und im Vakuum zu einem Öl eingeengt, das beim Verreiben mit Äther mit 10% Äthylacetat erstarrte. Umkristallisieren aus Äthylacetat ergab 0, 2 g reines 6,7-Dimethoxy-1-{4-[2-(1,3,3-trimethylureido)- 

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 EMI7.1 
 
 EMI7.2 
 
<tb> 
<tb> piperidinoJ, <SEP> phthalazin <SEP> Fp.Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> C <SEP> 21 <SEP> H,. <SEP> NsOs <SEP> : <SEP> C <SEP> 62, <SEP> 8 <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 8 <SEP> N <SEP> 17, <SEP> 4% <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 62, <SEP> 6 <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 8 <SEP> N <SEP> 17, <SEP> 2%. <SEP> 
<tb> 
 
 EMI7.3 
 
 EMI7.4 
 
 EMI7.5 
 
 EMI7.6 
 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
 EMI8.1 
 :-oxalat-monohydrat, Fp. 110 bis   115 C.   
 EMI8.2 
 
<tb> 
<tb> Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> C <SEP> 24H29 <SEP> N5O3.C2H2O4.H2O:

   <SEP> C <SEP> 57,4 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 1 <SEP> N <SEP> li, <SEP> 9% <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 56, <SEP> 9 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 8 <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 7% <SEP> 
<tb> 
 Die folgende Verfahrensweise veranschaulicht die Herstellung eines Ausgangsmaterials : 
 EMI8.3 
 am Rückfluss erhitzt. 



   Nach Einengen im Vakuum wurde der Rückstand in Wasser suspendiert, mit 5 n Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und in Chloroform extrahiert. Die (über MgSO4) getrockneten Extrakte wurden im Vakuum zur Trockne eingeengt und lieferten ein braunes   Öl,   das im Mindestvolumen Chloroform gelöst und auf eine Säule aus Chloroform/aktiviertem Magnesiumsilikat gebracht wurde, die mit Chloroform mit zunehmenden Anteilen an Methanol eluiert wurde. Ein Teil der erhaltenen Fraktionen wurde vereinigt und im Vakuum bis zur Trockne eingeengt. 



   Das dabei erhaltene Öl, das beim Kühlen erstarrte, wurde im Mindestvolumen Äthylacetat gelöst und in einem Kühlschrank 18 h kristallisieren gelassen. Kristalle von reinem   6, 7-Dimethoxy-   1- [4-(2-N-methylacetamidoäthyl)piperidino] phthalazin-hydrochlorid-monohydrat wurden durch Filtrieren gewonnen, Fp. 112 C. 



     2, 0   g des so erhaltenen 6,7-Dimethoxy-1-[4-(2-N-methylacetamidoäthyl)piperidino] phthalazins in 20 ml eines Gemisches aus Äthanol und 5 n Natriumhydroxydlösung   (1 :   1) wurden 70 h am Rückfluss erhitzt. Das Äthanol wurde im Vakuum abgedampft und die wässerige Phase wurde mit 10 ml Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde (über   Na : CO])   getrocknet und im Vakuum zu einem Öl eingeengt, das beim Verreiben mit Hexan   6, 7-Dimethoxy-1-[ 4- (2-   N-methylaminoäthyl)piperidino]phthalazin als blassgelben Feststoff (1, 5 g) ergab. Eine kleine Probe wurde als das Dioxalat-monohydrat, Fp. 159 bis   162'C,   charakterisiert. 
 EMI8.4 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> C <SEP> H <SEP> H26 <SEP> N40 <SEP> . <SEP> 2C <SEP> O. <SEP> H2O <SEP> : <SEP> C <SEP> 50, <SEP> 0 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 1 <SEP> N <SEP> 10, <SEP> 6% <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 49, <SEP> 8 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 7 <SEP> N <SEP> 10. <SEP> 3% <SEP> 
<tb> 
 
 EMI8.5 
 
 EMI8.6 
 
<tb> 
<tb> <SEP> 



  7-Dimethoxy-1- <SEP> [4- <SEP> (N-methylaminomethyI) <SEP> piperidino]Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> C17H24H4O2.2C2H2O4: <SEP> C <SEP> 50,8 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 7 <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 3% <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 50, <SEP> 1 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 7 <SEP> N <SEP> 11. <SEP> 5% <SEP> 
<tb> 
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Phthalazinen der allgemeinen Formel EMI8.7 worin R nied. Alkyl bedeutet und Y in 3-oder 4-Stellung des Piperidinrings steht und eine Gruppe der Formel <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1 dass, wenn m 2 ist, jede Gruppe R'gleich oder verschieden sein kann, X Sauerstoff oder eine direkte Bindung ist, mit der Massgabe, dass, wenn m 1 ist, X eine direkte Bindung ist, und Z eine Gruppe -N(R2)COR3, -N(R2)SO2R3, -N(R2)CONR3R4 oder -N(R2)COOR3 bedeutet, wobei R2 Wasserstoff oder nied.Alkyl, R3 nied. Alkyl.

Phenäthyl, Benzyl, Phenyl oder 2-, 3-oder 4-Pyridyl und R4 Wasserstoff oder eine Gruppe R3, wie oben definiert, bedeuten, und deren pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phthalazin der allgemeinen Formel EMI9.2 worin R, R', R2, X und m die obige Bedeutung haben, entweder mit a) einem Isocyanat der allgemeinen Formel RANCIO worin R3 die oben angegebene Bedeutung hat, b) einem Halogenformiat der allgemeinen Formel EMI9.3 EMI9.4 EMI9.5 c) einem Sulfonylhalogenid der allgemeinen Formel R'SOQ' worin R3 und Q2 die obige Bedeutung haben, d) einem Carbamoylhalogenid der allgemeinen Formel R3R$NCOQ2 worin RJ, R4 und Q2 die obige Bedeutung haben, oder <Desc/Clms Page number 10> e)

einem Anhydrid der allgemeinen Formel (R"CO) 20 worin R3 die obige Bedeutung hat, umsetzt und gegebenenfalls anschliessend eine erhaltene Verbindung der Formel (I) durch Umsetzung mit einer pharmazeutisch verwendbaren Säure in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen ein- EMI10.1 (CH- CH (CH 3) eH 2 - darstellt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen einsetzt, worin X eine. direkte Bindung darstellt.