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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen [4'- (3n-Indolyl)-piperidinol-alkylaryl- ketonderivaten der allgemeinen Formel
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worin R Wasserstoff oder eine Alkoxygruppe mit höchstens 5 C-Atomen, Ri und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit höchstens 5 C-Atomen, n die Zahl 2 oder 3 und X Wasserstoff oder Fluor, Chlor oder Brom bedeuten, sowie von Säureadditionssalzen dieser Verbindungen.
Unter den nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren Verbindungen sind insbesondere jene Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wertvoll, in denen R für Wasserstoff oder die Methoxygruppe steht und R1, R2, n und X die angeführte Bedeutung haben.
Im besonderen sind folgende Verbindungen zu nennen :
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das p-Fluor-#-[4'-(2"-methyl-6"-methoxy-3"-indolyl)-piperidino]-butyrophenon, das M- [4'- (3"-Indo- lyl) -piperidino] -butyrophenon, sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen mit Mineralsäuren oder organischen Säuren.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R, R1 und R2 die angeführte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin n und X die angeführte Bedeutung haben, umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (1), worin R, Ri, R2, n und X die angeführte Bedeutung haben, gewünschtenfalls durch Einwirkung einer Mineralsäure oder einer organischen Säure in das Salz überführt.
Das vorstehend beschriebene erfindungsgemässe Verfahren kann in der Praxis unter den folgenden, bevorzugten Bedingungen durchgeführt werden :
Beispielsweise wird das aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (11) und der allgemeinen Formel (ici) gebildete Gemisch in einem organischen Lösungsmittel wie Methylisobutylketon in Gegenwart eines alkalischen Mittels wie Natriumcarbonat während 10 bis 96 h zum Rückfluss erwärmt. Nach dem Ende der Umsetzung isoliert man nach Abtrennung des alkalischen Mittels und des Lösungsmittels die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel (1).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) haben basischen Charakter. Vorteilhafterweise kann man die Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) herstellen, indem man dieselben mit annähernd stöchiometrischen Mengen einer Mineralsäure oder einer organischen Säure umsetzt. Die Salze können ohne vorheriger Isolierung der entsprechenden Basen hergestellt werden.
Die Säureadditionssalze können beispielsweise solche der Salzsäure, Brom- oder Jodwasserstoffsäure,
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Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen zeigen sehr wertvolle pharmako- logische Eigenschaften. Sie sind insbesondere mit einer beachtlichen depressiven Aktivität auf das Zentral- nervensystem ausgestattet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) und ihre Säureadditionssalze pharmazeutisch annehmbarer
Säuren können als Medikamente, besonders als Neuroleptica verwendet werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und bzw. oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze stellen so sehr nützliche Substanzen für die Therapie, insbesondere bei der Behandlungvon neurovegetativen Gleichgewichtsstörungen sowie von charakterlichen Störungen (Persönlichkeitsstörungen) und von Verhaltens- störungen, dar.
Die anzuwendende Dosis, welche je nach dem verwendeten Produkt, der zu behandelnden Person und der jeweiligen Störung variiert, kann beispielsweise von 5 bis 500 mg pro Tag, auf oralem Wege, für eine Per- son betragen.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen können zur Herstellung von phar- mazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, die die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und bzw. oder deren Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren als wirksame Komponenten ent- halten.
Diese Zusammensetzungen werden derart hergestellt, dass sie auf dem Verdauungswege oder parenteral
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pharmazeutischen Formen vorliegen, wie beispielsweise als Tabletten, einfach oder in Form von Dragees, als Kapseln, Granulate, Suppositorien, injizierbare Zubereitungen. Diese Formen werden nach üblichen Methoden hergestellt.
Die wirksame (n) Komponente (n) kann bzw. können dabei in pharmazeutischen Zusammensetzungen übli- cherweise verwendeten Exzipienten einverleibt werden, beispielsweise Talk, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, weiters wässerigen oder nichtwässerigen Vehikelstoffen, Fettstoffen tierischenoder pflanzlichen Ursprunges, Paraffinderivaten, Glykolen, verschiedenenWeichmachern, Dispergier-oder Emulgiermitteln sowie Konservierungsmitteln.
Manche der Verbindungen der allgemeinen Formel (il), die als Ausgangsstoffe für die erfindungsgemässe Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eingesetzt werden, wurden bisher noch nicht beschrieben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können, soweit sie nicht bekannt sind, wie folgt hergestellt werden :
Man setzt eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R und Rg die vorher angeführte Bedeutung besitzen, mit Benzylbromid um und erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R und R2 die vorher angeführte Bedeutung haben.
Hierauf reduziert man diese Verbindung der allgemeinen Formel (V) mit Hilfe von Natriumborhydrid und erhält die Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R und R2 die angeführte Bedeutung haben, wonach man entweder eine Verbindung (VI) mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators auf der Basis von Palladiumreduziert, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (H) zu erhalten, worin R1 Wasserstoff bedeutetund R und R2 die angeführte Bedeutung besitzen, oder aber eineverbindung (VI) mit einem Alkylhalogenid der allgemeinen Formel Hal-R1, worin Hal ein Halogenatom und R1 eine Alkylgruppe mit höchstens 5 C-Atomen bedeuten, in Gegenwart von Natriumhydrid umsetzt,
um eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R1 eine Alkylgruppe mit höchstens 5 C-Atomen bedeutet und R und R2 die vorher angeführte Bedeutung besitzen, zu erhalten, und dann die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (VII) mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators auf der Basis von Palladium reduziert, um eine Verbindung der allgemeinen
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her angeführte Bedeutung besitzen.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird in den folgenden Beispielen näher veranschaulicht, soll jedoch nicht darauf beschränkt sein.
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670 ml Methylisobutylketon ein.
Man fügt einige Kristalle Kallumjodid zu und erwärmt das Gemisch während 48 h zum Rückfluss. Man filtriert das Gemisch in derWärme, sammelt das Filtrat und verdampft das Methylisobutylketon unter Vacuum. Man erhält einenRückstand, denman in Äthylalkohol-Salzsäure aufnimmt. Man verdampft unter Vacuum zur Trockne und kristallisiert das erhaltene Produkt in Methylalkohol um.
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<tb>
<tb> erhält <SEP> 14, <SEP> lgp-Fluor-w- <SEP> [4'- <SEP> (3"-indolyl)-piperidino]-butyrophenonhydrochlorid,Analyse <SEP> : <SEP> C23H26ClFN2O <SEP> = <SEP> 400,9 <SEP> ber.: <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 90% <SEP> H <SEP> 6,54%
<tb> gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 65% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 87% <SEP>
<tb>
Beispiel 2:
p-Fluor-#-[4'-(1"-methyl-3"-indolyl)-piperidino)-butyrophenonhydrochlorid
Man führt 9, 80 g w-Chlor-p-fluorbutyrophenon, 9, 5 g 1-Methyl-3- (4'-piperidyl)-indol und 11 g Natriumcarbonat in 500 ml Methylisobutylketon ein.
Man fügt einige Kristalle Kaliumjodid zu und erwärmt das Gemisch während 24 h zum Rückfluss. Man setzt dann neuerlich 9, 80 g #-Chlor-p-fluorbutyrophenon zu und hält während 48 h bei Rückfluss.
Man kühlt und wäscht die organische Phase mit Wasser. Man verdampft das Methylisobutylketon, nachdem man über Natriumsulfat getrocknet hat.
Man erhält ein Öl, welches man in Äther aufnimmt und filtriert. Dem gesammelten Filtrat setzt man 12ml Äther-4n-Salzsäure zu. Man saugt das entstandene Hydrochlorid ab, wäscht es mit Äther und kristallisiert es in Methylalkohol um. Nach dem Trocknen erhält man 8, 7 g p-Fluor-w- [4'- (l! -methyl-3"-indolyl)- - piperidinoj-butyrophenonhydrochlorid, Fp. = 260 C.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> C24H28ClFN2O <SEP> = <SEP> 414,9 <SEP> ber.: <SEP> C <SEP> 69,47% <SEP> H <SEP> 6,80% <SEP> N <SEP> 6,75% <SEP> Cl <SEP> 8,54%
<tb> gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 69, <SEP> 38% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 91 <SEP> % <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 79% <SEP> Cl <SEP> 8, <SEP> 59% <SEP>
<tb>
Die Ausgangsverbindung, das 1-methyl-3-(4'-piperidyl)-indol, wird auf folgende Weise erhalten : a) 3- (1'-Benzyl-1', 2',3',6'-tetrahydro-4'-pyridyl)-1-methylindol:
Man führt unter Abwesenheit von Feuchtigkeit 7, 5 g Natriumhydrid (als 50%iges Öl) in 75 ml Dimethylformamid ein und setzt dann tropfenweise 43 g 3- (1'-Benzyl-1',2',3',6'-tetrahydro-4'-pyridyl)-indol, gelöst in 225 ml Dimethylformamid, zu.
Man erwärmt während 1/2 h auf 500C. Man kühlt und fügt zwischen 0 und 50C 10, 4 ml Methyljodid zu.
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und 3 g Palladium auf Kohle (10%ig) ein. Man rührt in Wasserstoffatmosphäre bei Umgebungsdruck und bei 500C. Wenn die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert ist, filtriert man den Katalysator ab, verdampft die Essigsäure unter Vacuum und nimmt den Rückstand in Wasser auf. Man macht die Lösung mit einer Lö- sungvon Natriumhydroxyd alkalisch, extrahiert die Lösung mit Methylenchlorid, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter Vacuum. Man erhält nach Kristallisieren 14,5 g 1-Methyl-3- {4'-pi- peridyl) -indol.
Fp. = 78 bis 790C.
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Man führt 8 g 6-Methoxy-3- (4'-piperidyl)-indol, 10, 4 g w-Chlor-p-fluorbutyrophenon und 8 g Natrium- carbonat in 320 ml Methylisobutylketon ein. Man setzt einige Kristalle Kaliumjodid zu und erwärmt das Ge- i misch während 48 h zum Rückfluss. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Calcium- chlorid und verdampft das Lösungsmittel. Man nimmt den Rückstand in Äther auf und setzt verdünnte Salz- säure zu. Man sammelt den entstandenen Niederschlag, trocknet ihn und löst ihn dann in einem Gemisch aus Äthylalkohol und Acetonitril bei Siedetemperatur. Man setzt Äthylalkohol-Salzsäure zu und verdampft zur
Trockne.
Man kristallisiert das erhaltene Produkt in einem Gemisch aus Methylalkohol und Äther um. Man erhält
4,3 g p-Fluor-#-[4'-(6"-methoxy-3"-indolyl)-piperidinobutyrophenonhydrochlorid, Fp. = 240 bis 2430C.
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<tb>
<tb>
Analyse: <SEP> C24H23ClFN2O2 <SEP> = <SEP> 431 <SEP> ber.: <SEP> C <SEP> 66,89% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 55% <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 50% <SEP> Cl <SEP> 8, <SEP> 23% <SEP>
<tb> gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 66, <SEP> 45% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 86% <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 41% <SEP> Cl <SEP> 8, <SEP> 22% <SEP>
<tb>
Die Ausgangsverbindung, das 6-Methoxy-3- (4' -piperidyl) -indol. wird auf folgende Weise erhalten : a) 6-Methoxy-3- (4' -pyridyl) -indol :
Man führt 100 g 6-Methoxyindol in 500 ml Pyridin ein. Man kühlt auf -10oC und setzt tropfenweise 158 ml Benzoylchlorid zu. Man rührt 3 Tage lang bei Raumtemperatur und im Dunkeln. Man verdampft das Pyridin unter Vacuum, wäscht den Rückstand mit Äther und nimmt ihn in 11 Methylalkohol auf.
Man macht die Lösung mittels einer Natriumhydroxydiösung alkalisch. Man verdampft den Methylalkohol unter Vacuum, säuert mit Salzsäure an, wäscht mit Methylenchlorid, macht mit Natriumhydroxyd alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und verdampft unter Vacuum.
Man kristallisiert den Rückstand aus Acetonitril um und erhält 23, 3 g 6-Methoxy-3- (4' -pyridyl) -indol, Fp. = 187 bis 188 C.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> C14H12N2O <SEP> = <SEP> 224,3 <SEP> ber.: <SEP> C <SEP> 74,99% <SEP> H <SEP> 5,38% <SEP> N <SEP> 12,49%
<tb> gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 75, <SEP> 04% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 56% <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 55% <SEP>
<tb>
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<tb>
<tb> (6'-methoxy-3'-indolyl) <SEP> -pyridiniumbromid <SEP> :Analyse <SEP> : <SEP> C21H19BrN2O <SEP> = <SEP> 395,3 <SEP> ber.: <SEP> C <SEP> 63, <SEP> 80% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 84% <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 09% <SEP>
<tb> gef. <SEP> :
<SEP> C <SEP> 63, <SEP> 57% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 91% <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 93% <SEP>
<tb>
c) 3- (1'-Benzyl-1',2',3',6'-tetrahydro-4'-pyridyl)-6-methoxyindol:
Man führt 4, 6 g 1-Benzyl-4- (6'-methoxy-3'-indolyl)-pyridiniumbromld bei 40 C in 45 ml Methylalkohol und 26 ml Wasser ein, kühlt auf 250C und setzt-ohne dass die Temperatur 30 bis 350C überschreitet-0, 95 g Natriumborhydrid zu.
Man rührt 2 h lang bei Raumtemperatur, fügt Wasser zu, saugt den entstandenen Niederschlag ab
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<tb>
<tb>
2Analyse: <SEP> C21H22N2O <SEP> = <SEP> 318,40 <SEP> ber.: <SEP> C <SEP> 79, <SEP> 21% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 96% <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 80% <SEP>
<tb> gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 78, <SEP> 9 <SEP> % <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 8 <SEP> % <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 7 <SEP> % <SEP>
<tb>
d) 6-methoxy-3-(4'-piperidyl)-indol:
Man führt 21 g 3- (1'-Benzyl-1',2',3',6'-tetrahydro-4'-pyridyl)-6-methoxyindol und 2 g Palladium auf Kohle (10o/oig) in 300 ml Äthylalkohol ein. Man leitet Wasserstoff ein, wobei man auf 550C erwärmt. Die theoretische Menge wird In 36 h absorbiert. Man filtriert dann den Katalysator und verdampft den Äthylalkohol. Man erhält ein Öl, welches man aus Äthylacetat kristallisieren lässt. Man erhält nach Umkristallisieren aus Aceton 8, 1 g 6-Methoxy-3- (4'-plperidyl) -indol.
Das Produkt wird ohne Reinigung für die Herstellung des p-Fluor-#-[4'-(6"-metoxy-3"-indolyl)-pi- peridinol-butyrophenonhydrochlorids verwendet.
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Man führt 7, 9g 5-Methoxy-3- (4'-piperidyl)-indol, 10, 4 g w-Chlor-p-fluorbutyrophenon und 7, 9 g Natriumcarbonat in 250ml Methylisobutylketoneinund fügt einige Kristalle Kaliumjodid zu. Man erwärmt das Gemisch während 48 h zum Rückfluss. Man kühlt, setzt 150ml Wasser zu, dekantiert und trocknet die organische Phase über Calciumchlorid und verdampft unter Vacuum zur Trockne. Man nimmt den Rückstand in 400 ml Äther auf, filtriert und fügt tropfenweise Äther-5n-Salzsäure zu.
Man saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Äther und trocknet ihn. Man erhält 15 g eines Produktes, das man aus absolutem Äthylalkohol umkristallisiert.
Nach zwei aufeinanderfolgenden Umkristallisationen aus absolutem Äthylalkohol erhält man 5, 0 g p-Flu-
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<tb>
<tb> [41- <SEP> (511-methoxy-3"-lndolyl)-piperidinol-butyrophenonhydrochlorid,Analyse <SEP> : <SEP> C24H2SFC1N202 <SEP> = <SEP> 430, <SEP> 96 <SEP> ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> 66, <SEP> 89% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 55% <SEP> F <SEP> 4, <SEP> 41% <SEP> Cl <SEP> 8, <SEP> 23% <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 50% <SEP>
<tb> gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 1 <SEP> % <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 3 <SEP> % <SEP> F <SEP> 4, <SEP> 6 <SEP> % <SEP> Cl <SEP> 8, <SEP> 5 <SEP> % <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 3% <SEP>
<tb>
Die Ausgangsverbindung, das 5-Methoxy-3- (4'-piperidyl) -indol, wird auf folgende Weise erhalten :
a) 5-Methoxy-3- (4'-pyridyl)-indol :
Das 5-Methoxy-3- (4'-pyridyl) -indol wird nach dem Verfahren hergestellt, das im Beispiel 1 der franz.
Patentschrift Nr. 1. 587.692 beschrieben ist. b) 1-Benzyl-4- (5'-methoxy-3'-indolyl)-pyridiniumbromid :
Man erwärmt das aus 11 g 5-Methoxy-3- (4'-pyridyl) -indol, 9, 5 g Benzylbromid und 120 ml Äthylacetat gebildete Gemisch während 4h zum Rückfluss. Man kühlt das Gemisch, filtriert den erhaltenen Niederschlag, wäscht ihn mit Äthylacetat und trocknet ihn unter Vacuum.
Man erhält 17,5 g 1-Benzyl-4- (5'-methoxy-3'-indolyl)-pyridiniumbromid, Fp. = 2540C.
EMI5.3
hol und 65 ml Wasser ein und setzt in kleinen Anteilen 3, 5 g Natriumborhydrid zu. Man rührt während 24 h bei Raumtemperatur und setzt dann 150 ml Wasser zu.
Man saugt den entstandenen Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser, trocknet ihn und kristallisiert ihn aus Methylalkohol um.
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EMI5.5
<tb>
<tb> erhält <SEP> 13 <SEP> g <SEP> 3- <SEP> (1'-Benzyl-1', <SEP> 2', <SEP> 3', <SEP> 6'-tetrahydro-4'-pyridyl)-5-methoxyindol,Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> H22N20 <SEP> = <SEP> 318, <SEP> 30 <SEP> ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> 79, <SEP> 21% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 96% <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 80% <SEP>
<tb> gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 78, <SEP> 9 <SEP> % <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 9 <SEP> % <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 7 <SEP> % <SEP>
<tb>
d) 5-Methoxy-3- (4'-piperidyl)-indol :
Man führt 12, 5 g 3- (1'-Benzyl-1',2',3',6'-tetrahydro-4'-pyridyl)-5-metoxyindol und 3 g Palladium auf Kohle (10% ig) in 300 ml Äthylalkohol ein.
Man erwärmt auf 500C und lässt durch das Gemisch 1770 cm 3 Wasserstoff innerhalb von 7h absorbieren. Nach dem Ende der Umsetzung filtriert man den Katalysator und verdampft den Äthylalkohol unter Vacuum zur Trockne. Man erhält 8, 3 g 5-Methoxy-3- (41-piperidyl)-indol, Fp. = 1700C.
EMI5.6
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> C14H18N2O <SEP> = <SEP> 230,31 <SEP> ber.: <SEP> C <SEP> 73,01% <SEP> H <SEP> 7,88% <SEP> N <SEP> 12,17%
<tb> gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 73, <SEP> 0 <SEP> % <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 6 <SEP> % <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 1 <SEP> % <SEP>
<tb>
EMI5.7
Man führt 16 g 6-Methoxy-2-methyl-3- (4'-piperidyl)-indol, 20 g #-Chlor-p-fluorbutyrophenon und 15 g Natriumcarbonat in 500 ml Methylisobutylketon ein. Man fügt einige Kristalle Kaliumjodid zu und erwärmt das Gemisch während 48 h zum Rückfluss. Man kühlt, setzt 200 ml Wasser zu, dekantiert und trocknet die organische Phase über Calciumchlorid. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter Vacuum erhält man 25, 6 g Produkt, das man aus Acetonitril umkristallisiert.
Nach dem Trocknen erhält man 13, 8 g p-Fluor- -#-[4'-(2"-methyl-6"-metoxy-3"-indolyl)-piperidino]-butyrophenon, Fp. = 1620C.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> C25H29F <SEP> N202 <SEP> = <SEP> 408, <SEP> 52 <SEP> ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> 73, <SEP> 50% <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 15% <SEP> F <SEP> 4, <SEP> 65% <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 86% <SEP>
<tb> gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 73, <SEP> 4 <SEP> % <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 4 <SEP> % <SEP> F <SEP> 4, <SEP> 5 <SEP> % <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 1 <SEP> % <SEP>
<tb>
Die Ausgangsverbindung, das 6-Methoxy-2-methyl-3- (4' -piperidyl) -indol, wird auf folgende Weise erhalten : a) 2-Methyl-6-methoxy-3- (4'-pyridyl)-indol :
Man führt 50 g 2-Methyl-6-methoxyindol in 230 ml Pyridin ein. Man kühlt auf -400C und setzt tropfenweise 87 g Benzoylchlorid zu. Man rührt während 3 h bei Raumtemperatur und im Dunkeln. Man verdampft das Pyridin unter Vacuum, wäscht mit einer wässerigen Natriumhydroxydlösung und verdampft das Wasser.
Man löst das erhaltene Produkt in 500 ml kochendem Methylalkohol, und setzt hierauf unter Rühren 200 ml Natriumhydroxyd und schliesslich zweimal 200 ml Wasser zu. Man rührt während 2 h, lässt über Nacht ruhig stehen, verdampft den Methylalkohol unter Vacuum und extrahiert die wässerige Phase mit Chloroform. Man erhält 100 g Produkt, das man durch Chromatographie an Aluminiumoxyd reinigt, wobei man mit Benzol eluiert, man verdampft hierauf das Eluierungsmittel und erhält 34 g Produkt, das man aus Acetonitril umkristallisiert.
Man erhält 19, 5 g 2-Methyl-6-methoxy-3- (4'-pyridyl) -indol, Fp. = 196 bis 198 C.
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EMI6.1
<tb>
<tb> Analyse: <SEP> C15H14N2O <SEP> = <SEP> 238,29 <SEP> ber.: <SEP> C <SEP> 75,60% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 92% <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 76% <SEP>
<tb> gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 75, <SEP> 52% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 13% <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 91% <SEP>
<tb>
b) 1-Benzyl-4- (6'-methoxy-2'-methyl-3'-indolyl)-pyridiniumbromid:
Man führt 3, 4g 2-Methyl-6-methoxy-3- (4'-pyridyl)-indol und 2, 65 g Benzylbromid in 30 ml Äthylacetat ein. Man erwärmt während 4 h zum Rückfluss. Man kühlt, saugt die entstandenen Kristalle ab und wäscht sie mit Äthylacetat.
Man trocknet und erhält 5, 7 g 1-Benzyl-4- (6'-methoxy-2'-methyl-3'-indolyl)-pyridiniumbromid, Fp. = 244 bis 246 C.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> HBr <SEP> N20 <SEP> = <SEP> 409, <SEP> 34 <SEP> ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> 64, <SEP> 55% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 17% <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 84% <SEP>
<tb> gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 64, <SEP> 36% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 33% <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 75% <SEP>
<tb>
c) 3- (1'-Benzyl-1',2',3',6'-tetrahydro-4'-pyridyl)-6-methoxy-2-methylindol:
Man führt bei 35 bis 40 C 20, 1 g 1-Benzyl-4-(6'-methoxy-2'-methyl-3'-indolyl)-pyridiniumbromid in 165 ml Methylalkohol und 70 ml Wasser ein, kühlt dann auf 25 C und setzt in kleinen Anteilen - ohne dass die Temperatur 30 bis 350C überschreitet - 4 g Natriumborhydrid zu.
Man rührt 2 h lang bei Raumtemperatur, fügt Wasser zu, saugt den entstandenen Niederschlag ab und wäscht ihn mit Wasser. Nach Trocknen unter Vacuum erhält man 15, 4 g 3- (1'-Benzyl-1',2',3',6'-tetrahy-
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<tb>
<tb> -6-methoxy-2-methylindol,Analyse: <SEP> C22H24N2O <SEP> = <SEP> 332,45 <SEP> ber.: <SEP> C <SEP> 79,48% <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 28% <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 43% <SEP>
<tb> gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 79, <SEP> 40% <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 44% <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 35% <SEP>
<tb>
EMI6.5
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<tb>
<tb>
:Analyse <SEP> : <SEP> C15H20N2O <SEP> = <SEP> 244,34 <SEP> ber.: <SEP> C <SEP> 73,73% <SEP> H <SEP> 8,25% <SEP> N <SEP> 11,47%
<tb> gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 73, <SEP> 6 <SEP> % <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 3 <SEP> % <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 5 <SEP> % <SEP>
<tb>
EMI6.7
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<tb>
<tb> spie <SEP> 1 <SEP> 6 <SEP> : <SEP> p-Brom-"'-[4'- <SEP> (3" <SEP> -indolyl-piperidino]-butyrophenonhydrochloridAnalyse <SEP> : <SEP> C <SEP> HBrClN20 <SEP> = <SEP> 461, <SEP> 85 <SEP> ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> 59, <SEP> 81% <SEP> H <SEP> 5,67% <SEP> Br <SEP> 17, <SEP> 30% <SEP> Cl <SEP> 7, <SEP> 68% <SEP>
<tb> gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 60, <SEP> 1 <SEP> % <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 6 <SEP> % <SEP> Br <SEP> 17, <SEP> 5 <SEP> % <SEP> Cl <SEP> 7, <SEP> 9 <SEP> %
<tb>
EMI6.9
EMI6.10
<tb>
<tb> 1 <SEP> 7 <SEP> :
<SEP> w-[4'- <SEP> (3" <SEP> - <SEP> Indolyl) <SEP> -piperidino] <SEP> -butyrophenonhydrochloridAnalyse: <SEP> C23H27ClN2O <SEP> = <SEP> 382,94 <SEP> ber.: <SEP> C <SEP> 72,14% <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 11% <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 31% <SEP> Cl <SEP> 9, <SEP> 26% <SEP>
<tb> gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 71, <SEP> 8 <SEP> % <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 2 <SEP> % <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 2 <SEP> % <SEP> Cl <SEP> 9, <SEP> 4 <SEP>
<tb>
EMI6.11
EMI6.12
<tb>
<tb>
8 <SEP> : <SEP> p-Fluor-y- <SEP> [41- <SEP> (3u-Indolyl)-pyperidinol-proplophenonhydrochloridAnalyse <SEP> : <SEP> C22H24Cl <SEP> F <SEP> N2O <SEP> = <SEP> 386,90 <SEP> ber.: <SEP> C <SEP> 68,29% <SEP> H <SEP> 6,25% <SEP> F <SEP> 4,91% <SEP> Cl <SEP> 9,16% <SEP> N <SEP> 7,24%
<tb> gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 68,0 <SEP> % <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 6 <SEP> % <SEP> F <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> % <SEP> Cl <SEP> 9, <SEP> 1 <SEP> % <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 4 <SEP> % <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 7>
Bereitung von pharmazeutischen Zusammensetzungen :
Hergestellt wurden Tabletten gemäss der Formulierung : - p-Fluor-w- [4'- (3"-indolyl)-piperidino]-butyrophenonhydrochlorid... 25 mg - Exzipient q. s. für eine Tablette (Bestandteile des Exzipienten : Lactose, Stärke, Talk, Magnesiumstea- rat).
Hergestellt wurden Tabletten gemäss der Formulierung : - p-Fluor-w- [4'- (6"-methoxy-3"-indolyl)-piperidinol-butyrophenonhydrochlorid... 25 mg - Exzipient q. s. für eine Tablette (Bestandteile des Exzipienten : Lactose, Stärke, Talk, Magnesiumstea- rat).