AT347459B - Verfahren zur herstellung von neuen substi- tuierten 1,3-dihydrospiro(isobenzofuranen) sowie von optischen antipoden und saeure- additionssalzen dieser verbindungen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen substi- tuierten 1,3-dihydrospiro(isobenzofuranen) sowie von optischen antipoden und saeure- additionssalzen dieser verbindungen

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AT347459B AT988474A AT988474A AT347459B AT 347459 B AT347459 B AT 347459B AT 988474 A AT988474 A AT 988474A AT 988474 A AT988474 A AT 988474A AT 347459 B AT347459 B AT 347459B
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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 bindungen.   Spirotphthalan-piperidine]   der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 in welcher    R1   Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl darstellt und    R   Wasserstoff oder Benzyl ist, und   Z-CH-oder-CO-darstellt,   sind von   W. J. Houlithan   et al. in der   US-PS Nr. 3, 686, 186 beschrieben   worden. 



   Das gleiche gilt für die Naturprodukte der Formel 
 EMI1.3 
 die von Y. Inubishi et al. (Chem. and Pharm. Bull. Japan, 12,749   [1964])   beschrieben werden. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen substituierten 1, 3-Dihydrospiro[isobenzofurane] haben die allgemeine Formel 
 EMI1.4 
 in welcher
R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die Triflu- armethylgruppe, ein Halogenatom, die Hydroxygruppe oder die Methylendioxygruppe bedeutet und 
 EMI1.5 
 
R1eine Diphenylmethoxyalkylgruppe der Formel -(CH2)m-OCHPh2, eine alkanoylgruppe mit 2 bis 6Koh- lenstoffatomen, eine Phenylalkanoylgruppe der Formel -CO(CH2)x-PhR, eine Benzoylgruppe der
Formel -COPhR, eine Benzoylalkylgruppe der Formel -(CH2)m-COPhR, eine Phenylhydroxyalkyl- gruppe der   Formel- (CH JmCHOHPhR,   eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenyloxycarbonylgruppe oder eine Cycloalkylcarbonylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen dar- stellt, wobei R die oben angegebene Bedeutung hat,

  
R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe der Formel-PhR m bedeutet, wobei R die oben angegebene Bedeutung hat, 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
Y für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6Koh- lenstoffatomen, eine Hydroxy- oder Phenylgruppe der Formel PhR steht, worin Ph Phenyl ist und R die oben angegebene Bedeutung hat, m, n und n'ganze Zahlen von 1 bis 3 darstellen und x eine ganze Zahl von 1 bis 4 symbolisiert. 



     Zu den erfindungsgemäss erhältlichen neuen   Verbindungen gehören auch die optischen Antipoden und pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen. 



   Die bevorzugten erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind diejenigen, in denen
R Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlen- stoffatomen, Fluor, Chlor, eine Trifluormethylgruppe, eine Hydroxy- oder Methylendioxygruppe dar- stellt und    R1   Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine   Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkyl :

   -   gruppe mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phe-   nylalkylgruppederFormel-(CH)-PhR,eineDiphenylalkylgruppederFormel-(CH)-CH-(PhR),   eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkanoylgruppe der Formel   -CO(CH)-PhR,   eine Benzoylalkylgruppe der   Formel-(CH)-COPhR,   eine Benzoylgruppe der   Formel-COPhR,   eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylcar- bonylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellen ;

     ruz   stellt dar eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe der Formel PhR", wobei R" Wassestoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis
3 Kohlenstoffatomen, Halogen, eine Methylendioxy- oder Trifluormethylgruppe darstellt ;
Y stellt ein Wasserstoffatom dar oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygrup- pe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe der Formel PhR". 



   Die Säuren, die zur Herstellung der pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze der neuen 1,   3-Di-   
 EMI2.1 
 chlorsäure, sowie organische Säuren, wie Weinsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Fumarsäure und Oxalsäure. 



   Einige Verbindungen, die gemäss der Erfindung erhältlich sind, haben eine grössere pharmakologische Wirksamkeit als andere. Letztere, z. B. solche, in denen Y eine Hydroxygruppe oder bei denen    R1   Alkanoyl, Phenylalkanoyl, Benzoyl, Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Benzyl oder substituiertes   Benzyldarstellt,   sind jedoch ebenfalls zur Herstellung der aktiveren Verbindungen interessant (s. das beige- 
 EMI2.2 
 



   Das erfindungsgemässe Verfahrenbesteht in seinem Wesen darin, dass man ein 1, 3-Dihydrospiro[isoben-   zofurancycloazalkan]-3-on   der allgemeinen Formel 
 EMI2.3 
 
 EMI2.4 
 worin
R2 die oben angegebene Bedeutung hat und
Z für Mg Halogen oder Li steht, umsetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (XII) zu erhalten, in der Y eine Hydroxygruppe ist, oder gegebenenfalls diese Verbindungunter saurer Katalyse mit einem aliphatischen Monoalkohol zu einer Verbindung der allgemeinen Formel   (Xn)   umsetzt, in der Y eine-OR-Gruppe bedeutet, worin R4 ein aliphatischer C-C-Kohlenwasserstoffrest ist, oder gegebenenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel   (XII),   in der 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 Y eine Hydroxygruppe ist,

   zu einem   o-Hydroxyalkylphenyl-cycloazalkanol   der allgemeinen Formel 
 EMI3.1 
 reduziert und mit Säure zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (XII) cyclisiert, in der Y Wasserstoff ist, oder gegebenenfalls diese Verbindung mit einem Alkyllithium und einem Alkylierungsmittel oder mit einem Aryllithium zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (XII) umsetzt, in der Y eine    Ci-c 6-Alkylgruppe   oder 
 EMI3.2 
 mel   (XII)   umsetzt, in der    R1   eine substituierte Oxycarbonylgruppe bedeutet, oder gegebenenfalls diese Verbindung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (XII) hydrolysiert, worin    R   Wasserstoff ist, oder eine 
 EMI3.3 
   der allgemeinen Formel (XII) reduziert, in der R eine Alkylgruppe bedeutet,

   oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (XII), in der Reine Cl -C 6 -Alkoxygruppe bedeutet, einer Ätherspaltung unter-   wirft, um eine Verbindung der allgemeinen Formel   (XII)   zu erhalten, in der R eine Hydroxygruppe bedeutet, oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel   (XII),   in der    R1 eine   Carbonylgruppe enthält, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (XII) reduziert, worin    R   eine Hydroxygruppe enthält. 



   Das   1, 3-Dihydrospiro [isobenzofuran-cycloazalkan]-3-onder   Formel (VI) kann mit dem Alkyl-oder Arylmagnesiumhalogenid oder Alkyl- oder Aryllithium unter üblichen Bedingungen, z. B. bei einer Temperatur 
 EMI3.4 
    einem Lösungsmittel,zofuran-cycloazalkan]   der Formel   (XII),   worin Y für eine Hydroxygruppe steht. 



   Das   1, 3-Dihydro-3-hydroxypsiro[isobenzofuran-cycloazalkan]   der Formel (XII), worin Y für eine Hydroxygruppe steht, kann dann mit Hilfe eines Reduktionsmittels, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid, bei einer Temperatur von 0 bis   1100C   in einem Lösungsmittel, wie z. B. Toluol, Äther oder Tetrahydrofuran, während eines Zeitraumes von 10 min bis 24 h, zu einem o-Hy-   droxyalkylphenyl-cycloazalkanol   der Formel (VIII) umgesetzt werden. 



   Das   o-Hydroxyalkylphenyl-cycloazalkanol   der Formel   (VEI)   kann dann mit einer Säure, wie z. B. Salzsäure, Ameisensäure oder Paratoluolsulfonsäure, mit oder ohne Lösungsmittel, wie z. B. Toluol oder Essigsäure, bei einer Temperatur von 25 bis 150 C, vorzugsweise 25 bis   110OC,   während eines Zeitraumes 
 EMI3.5 
   3-Dihydrospiro[isobenzofuran-cycloazalkan]R CH FhR darstellt, kann man bei einem Druck von 1 bis 15 bar mit einem Katalysator, wie Palladiumschwarz, in einem Lösungsmittel, wie z. B. Äthanol, Essigsäure oder Wasser, in Gegenwart einer Säure,   wie z. B.

   Salzsäure oder Perchlorsäure, bei einer Temperatur von 25 bis   100 C,   hydrieren, bis die Wasserstoffaufnahmeaufhört, wodurchdas entsprechende   1, 3-Dihydrospiro[isobenzofuran-cycloazalkan]   der allgemeinen Formel (XII) erhalten wird, worin    R   Wasserstoff bedeutet. 
 EMI3.6 
    3-Dihydrospiro[1sobenzofuran-cycloazalkan]peratur von25bis 125 C, während   eines Zeitraumes von 0, 25 bis 24 h in einem Lösungsmittel, wie z. B. Toluol oder Benzol behandelt, wobei man das entsprechende N-Alkoxycarbonyl- oder N-Phenyloxycarbonyl- -1,3-dihydrospiro[isobenzofuran-cycloazalkan] erhält, welches mit einer Base, wie   z. B. Natrium-oder   Ka-   liumhydroxydineinem Lösungsmittel, wie z. B.   Wasser oder Äthanol, oder mit einer Säure, wie z. B.

   Brom- 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 wasserstoffsäure in Essigsäure, während 0, 25 bis 24 h bei einer Temperatur von 25 bis 1250C behandelt wird. 



    Ein erhaltenes 1, 3-Dihydrosplrohsobenzofuran-cycloazalkan] der allgemeinen Formel (XII), worin R Wasserstoff bedeutet, kann mit einem Alkanoylchlorid oder -anhydrid, Aroylchlorid oder -anhydrid, Aral-   kanoylchlorid, Alkylhalogenid, Alkenylhalogenid, Cycloalkanoylhalogenid, Aralkylhalogenid oder Arylalkylhalogenid umgesetzt werden und ergibt dann das entsprechende N-Alkanoyl, N-Aroyl, N-Aralkanoyl, N-A1kyl, N-Alkenyl,   N-Cycloalkanoyl,   N-Aralkyl oder N-Aroylalkyl-Derivat. 



   Wie oben angegeben erhaltene N-Alkoxycarbonyl-, N-Aryloxycarbonyl-, N-Alkanoyl-,   N-Cycloalkanoyl-,   N-Aroyl-,   N-Aralkanoyl-l, 3-dihydrospiro [isobenzofuran-cycloazalkane] können mit   einem Reduktionsmittel, wie   z. B. Lithium-Aluminium-Hydrid   zu den entsprechenden N-Alkyl-, N-Cycloalkylalkyl- oder N-Aralkyl- 
 EMI4.1 
 
3-dihydrospiroftsobenzofuran-cycloazalkanenleine Hydroxygruppe ist und das am Stickstoffatom substituiert ist, kann mit einem aliphatischen Monoalkohol in Gegenwart von sauren Katalysatoren, z.

   B. in Gegenwart von Salzsäure, unter den für diese Art von Reaktionen üblichen Bedingungen erhitzt werden und ergibt dann den entsprechenden Äther der allgemeinen Formel   (XII),  
Ein   1, 3-Dihydrospiro[isobenzofuran-cycloazalkan]   der allgemeinen Formel (XII), das am Stickstoffatom   substituiertistundindemR   Alkoxydarstellt, kann mit einer Säure, z. B. Bromwasserstoffsäure oder LewisSäure, z. B. Aluminiumtribromid, unter den üblichen Bedingungen einer Hydrolyse erhitzt werden und ergibt dann die entsprechende Hydroxyverbindung. 



   Ein   1, 3-Dihydrospiroasöbenzofuran-cyoloazalkan]   der allgemeinen Formel (XH), in welcher R Methoxy darstellt, kann zu der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel (XII), in welcher R Hydroxyl dar- 
 EMI4.2 
 ge Minuten bis zu mehreren Stunden behandelt und ergibt dann das entsprechende Lithiumderivat. Das Lithiumderivat wird bei einer Temperatur von -25 bis 50 C während eines Zeitraumes von mehreren Minuten bis 24 h in situ allyliert und ergibt dann die entsprechende Verbindung, in welcher Y Alkyl darstellt. 



     In einem N-subsütuierten 1, 3-DihydrosplroÜ. sobenzofuran-cycloazalkan],   in welchem das Stickstoffatom mit einer Alkylgruppe substituiert ist, die eine durch mindestens eine Methylengruppe vom Stickstoffatom getrennte Carbonylgruppe enthält, kann in an sich bekannter Weise die Carbonylgruppe zu einer Methylengrup- 
 EMI4.3 
 geführt. 



     Zur Gewinnung der Ausgangsverbindungen (VI) f (ir   das erfindungsgemässe Verfahren kann man eine orthoHalogenbenzoesäure der allgemeinen Formel (I), in der R Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Halogen, Trifluorme-   thyl oder Methylendioxydarstellt,   und m eine ganze Zahl 1 oder 2 darstellt, durch Behandlung mit einem Halogenierungsmittel, wie z. B. Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Oxalylchlorid bei einer Temperatur von 0 bis 1200C während 0, 25 bis 24 h in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Katalysators, wie   z.   B. Dimethylformamid, mit oder ohne Zusatz eines inerten Lösungsmittels, wie   z. B.   Äther, Toluol oder Dichlormethan, in das entsprechende Benzoylchlorid umwandeln.

   Das Benzoylchlorid wird dann mit 2-Aminomethanol, welches durch niedere Alkylgruppen in der 2-Stellung substituiert sein kann, bei einer Temperatur von-20 bis 35 C mit oder ohne einem säureneutralisierenden Mittel, wie z. B. Natriumbicarbonat, in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie   z. B. Diohlormethan oder Benzol,   umgesetzt, um ein o-Halogen-N- (1-hydroxy-2-methyl-   -2-propyl)-benzamid   der allgemeinen Formel (II) zu erhalten.

   Die Zeit und die Temperatur, die zur Durch-   führung der Reaktion in diesem   und folgenden Schritten notwendig sind, hängen gegenseitig voneinander ab und sind ebenso von der Struktur sowie der Zusammensetzung der Reaktionspartner und des Lösungsmittels ab-   hängig.   
 EMI4.4 
 einer Temperatur von -20 bis   400C   in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, wie z. B. Toluol,   PyridinoderChlorofom,   während eines Zeitraumes von 0,5 bis 24 h zu einem   o-Halogen-phenyloxazolin   der allgemeinen Formel   (in)   zyklisiert. 



   Das o-Halogen-phenyloxazolin der allgemeinen Formel (III) wird dann unter den üblichen Bedingungen zum Grignard-Reagens umgewandelt, d. h. durch Reaktion mit Magnesium bei einer Temperatur von vorzugsweise 25 bis 1000C in einem Lösungsmittel, wie z. B. Äther oder Tetrahydrofuran, während eines Zeitraumes von vorzugsweise 0, 25 bis 24h, mitoder ohne Hilfe eines Reaktionsauslösers, wie Jod oder 1, 2-Dibrommethan. Die Reaktion des Grignard-Reagens mit einem Cycloazalkanon der allgemeinen Formel (IV) bei einer Temperatur   von -60 bis 1000C   während   0, 25   bis 24 h ergibt dann ein Oxazolinylphenylcycloazalkanol 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 der allgemeinen Formel (V). 



   Das   Oxazolinylphenylcycloazalkanol   der allgemeinen Formel (V) wird dann mit einer Säure behandelt, wie wässerige Salzsäure oder Schwefelsäure, bei einer Temperatur von 25 bis 1250C während einer Zeitdauer von 10min bis 24h mit oder ohne einem Lösungsmittel, wie z. B. Wasser, Äthanol oder Essigsäure, und ergibt dann ein 1,3-Dihydrospiro[isobenzofuran-cycloazalkan]-3-on der allgemeinen Formel   (VI).   



   Die   erfindungsgemäss erhältlichen   Verbindungen eignen sich zur Behandlung von Depressionen bei Säugetieren, was durch ihre Fähigkeiten, die durch Tetrabenzazin induzierte Depression bei Mäusen zu inhibieren, bewiesen wurde (International Journal of Neuropharmacology, 8, 73   [1969] ;   ein Standardtest zur Prüfung von antidepressiven Eigenschaften). So sind z.

   B. die minimal effektiven Dosen (MED), bei denen die folgenden Verbindungen die Ptosis tetrabenzazininduzierten Depression bei Mäusen verhindern, die folgenden : 
 EMI5.1 
 
<tb> 
<tb> MED,
<tb> mg/kg
<tb> 1, <SEP> 3-Dihydro-3-phenylspiro[isobenzofuran-
<tb> -1,4'-piperidin] <SEP> 0,5
<tb> 1, <SEP> 3-Dihydro-l'-methyl-3-phenylspirolisobenzofuran-1, <SEP> 4'-piperidin] <SEP> 1, <SEP> 0
<tb> 1, <SEP> 3-Dihydro-1'-äthyl-3-phenylspiro[isobenzofuran-1, <SEP> 4' <SEP> -piperidin] <SEP> 5,0
<tb> 1, <SEP> 3-Dihydro-l'-methyl-3- <SEP> (4-methoxyphenyl)- <SEP> 
<tb> -spiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin] <SEP> 2,5
<tb> 1, <SEP> 3-Dihydro-1'-methyl-3-phenylspiro[isobenzofuran-l, <SEP> 3'-pyrrolidin] <SEP> 1,6
<tb> 1, <SEP> 3-Dihydro-l'-butyl-3-phenylspirolisobenzofuran-1,4'-piperidin] <SEP> 10,0
<tb> 1, <SEP> 3-Dihydro-3-p-fluorophenylspiro[isobenzofuran-1, <SEP> 4'-piperidin] <SEP> 0,

  5
<tb> 1, <SEP> 3-dihydro-1'-cyclopropylmethyl-3-phenylspiro-
<tb> [isobenzofuran-1,4'-piperidin] <SEP> 2,5
<tb> 1, <SEP> 3-Dihydro-3-phenylspiro <SEP> [isobenzofuran- <SEP> 
<tb> - <SEP> 1, <SEP> 3'-pyrrolidin] <SEP> 0,3
<tb> 1'-Cyclopropylmethyl-1, <SEP> 3-dihydro-3-phenylspiro-
<tb> [isobenzofuran-1, <SEP> 3'-pyrrolidin], <SEP> Hydrobromid <SEP> 0,7
<tb> 1, <SEP> 3-Dihydro-3-p-tolylspiro <SEP> [isobenzofuran- <SEP> 
<tb> - <SEP> 1, <SEP> 4' <SEP> -piperidin] <SEP> 0,8
<tb> 1, <SEP> 3-Dihydro-6-fluoro-3-p-fluorophenylspiro-
<tb> [is <SEP> obenzofuran-1, <SEP> 4'-piperidin] <SEP> 0,8
<tb> 1, <SEP> 3-Dihydro-6-methoxy-3-phenylspiro <SEP> [iso- <SEP> 
<tb> benzofuran-1, <SEP> 4'-piperidin <SEP> 0,3
<tb> 1, <SEP> 3-Dihydro-3-p-fluorophenyl-1'-methylspiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin] <SEP> 1, <SEP> 4
<tb> 1, <SEP> 3-Dihydro-3-p-methoxyphenylspiro <SEP> [iso- <SEP> 
<tb> benzofuran-1,

   <SEP> 4'-piperidin] <SEP> 2,0
<tb> 1, <SEP> 3-Dihydro-l', <SEP> 3-dimethyl-3-phenylspiro <SEP> [iso- <SEP> 
<tb> benzofuran-1, <SEP> 4' <SEP> -piperidin], <SEP> Hydrobromid <SEP> 9, <SEP> 5
<tb> 
 
Auf Grundihrer antidepressiven Wirkung auf das zentrale Nervensystem von Säugetieren können die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen weiterhin als Tranquilizer verwendet werden. Diese Wirksamkeit wurde im   Mäusebeobachtungsverfahren   festgestellt, einem Normtest für Antidepressiva (Psychopharmacologia, 9, 259 [1966]). So liegt z.

   B. die minimal effektive Dosis (MED), bei der 1,3-Dihydro-1'-(2-phenyl- 

 <Desc/Clms Page number 6> 

   äthyl)-3-phenylsplro [lsobenzofuran-l, 4'-plperldln]   eine signifikante Wirkung auf das Verhalten und die Reflexdepression zusammen mit einer Muskelentspannung zeigt, bei 20 mg/kg, Die   MED 1 sanderer Verbindun-   
 EMI6.1 
 
 EMI6.2 
 
<tb> 
<tb> MED,
<tb> mg/kg
<tb> 1, <SEP> 3-Dihydro-l'- <SEP> [3- <SEP> (4-fluorbenzoyl)-propyl]- <SEP> 
<tb> - <SEP> 3-phenylspiro <SEP> [isobenzofuran-l, <SEP> 4'-piperidin <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 1, <SEP> 3-Dihydro-l <SEP> r, <SEP> 3-dimethylspiro[isobenzo- <SEP> 
<tb> furan-1, <SEP> 4'-piperidin] <SEP> 25,0
<tb> 1,3-Dihydro-1'-benzyl-3,5-dimethoxy-3-phenylspiro <SEP> [is <SEP> obenzofuran-1, <SEP> 4'-piperidin] <SEP> 20, <SEP> 0
<tb> 1,

   <SEP> 3-Dihydro-l'-cyclopropylmethyl-3-phenylspiro <SEP> [is <SEP> obenzofuran-1, <SEP> 4'-piperidin] <SEP> 2,5
<tb> 1, <SEP> 3-Dihydro-l <SEP> r <SEP> -propyl-3-phenylspiroCisoben- <SEP> 
<tb> zofuran-1, <SEP> 4'-piperidin] <SEP> 25,0
<tb> 1, <SEP> 3-Dihydro-l'-benzyl-3- <SEP> (4-fluorophenyl)- <SEP> 
<tb> spiroCisobenzofuran-l, <SEP> 4 <SEP> r <SEP> -piperidin] <SEP> 25, <SEP> 0
<tb> 
 
 EMI6.3 
 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 jedoch so zu bemessen, dass eine geeignete Dosierung erreicht wird.

   Die bevorzugten Zusammensetzungen und Präparate sind so formuliert, dass eine orale Dosierungseinheit zwischen 10 und 200 mg Wirksubstanz   enthält,  
Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen usw. können auch noch folgende Stoffe enthalten : ein Bindemittel, wie Traganth oder Gelatine ; eine Trägersubstanz, wie Stärke oder Lactose, ein Desintegrationsmittel, 
 EMI7.1 
 z. B.wie Suerose oder Saccharin oder weiterhin ein Geschmacksmittel, wie   z.     B.   Pfefferminz, Methylsalicylat oder ein Geschmacksmittel mit Orangengeschmack. Falls die Dosierungseinheit die Form einer Kapsel aufweist, kann sie zusätzlich zu den Substanzen der oben beschriebenen Art ein flüssiges Trägermittel enthalten, wie   z. B.

   Fettol.   Andere Dosierungsformen können solche Stoffe enthalten, die die physikalische Form der Do- 
 EMI7.2 
 oder mit beiden umhüllt werden. Ein Sirup kann zusätzlich zu der Wirksubstanz Sucrose als Süssmittel enthalten und weitere Konservierungsmittel, Farbstoffe und Geschmacksstoffe. Diese Substanzen, die zur Herstellung dieser verschiedenen Präparate verwendet werden, müssen pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen ungiftig sein. 
 EMI7.3 
 a) Die Mischung von 400 g o-Brombenzoesäure, 230 g Thionylchlorid und 1 ml Dimethylformamid wird langsambis zumRückflussunddannlhunterRückflusserhitzt. Der Überschuss an Thionylchlorid wird im
Vakuum abdestilliert und der Rückstand in   11   Dichlormethan gelöst.

   Die entstandene Lösung wird zu einer auf   00C   gekühlten Lösung von 520g 2-Amino-2-methylpropanol in   11   Dichlormethan unter Rüh- ren zugetropft und das Gemisch 2 h bei   00C   gerührt und filtriert. Die feste Substanz wird an der Luft getrocknet, 1 h lang in 2 1 warmem Wasser gerührt, gefiltert, mit reichlich Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Das fast weisse   2-Brom-N- (1-hydroxy-2-methyl-2-propyl)-benzamid   schmilzt bei 142 bis   1450C.   b)   254 g 2-Brom-N- (1-hydroxy-2-methyl-2-propyl) -benzamid   werden innerhalb von 15 min unter Rühren zu 200 ml kaltem   (OOC)   Thionylchlorid gegeben.

   Die Lösung wird eine halbe Stunde bei   00C   und dann bei Raumtemperatur 12 h lang gerührt und dann in 1, 5 1 Äther eingegossen. Der sich abscheidende
Niederschlag wird abgetrennt, mit Äther gewaschen, getrocknet und bei   00C   in   11   einer 20%igen wäs- serigen Natriumhydroxyd-Lösung gegeben. Die Mischung wird mit Äther extrahiert, die Ätherlösung 
 EMI7.4 
 azolin darstellen.   c)   Ein Grignard-Reagens wird durch tropfenweise Zugabe einer Lösung von 53, 3   2-(2-Bromphenyl)-     - 4, 4-dimethyl-2-oxazolin   in 500 ml von trockenem Tetrahydrofuran zu einer gerührten Mischung von   6,     2 g   Magnesiumspänen und 100ml Tetrahydrofuran unter Rückfluss hergestellt.

   Eine Reaktionsauslö- sung mit Jodkristallen ist manchmal erforderlich. Nach der Zugabe wird die Mischung 2 h lang unter   Rückfluss erhitzt,   Dann wird eine Lösung von 25   ml l-Methyl-4-piperidon   in 25 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben, die Lösung 2 h lang unter Rückfluss erhitzt und auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Man fügt zirka 25 ml gesättigte wässerige Ammoniumchloridlösung zu. Die Mischung wird filtriert und die Festsubstanz mit Benzol gewaschen. Die organische Lösung wird mit Wasser gewa- schen sowie mit einer gesättigten.   wässerigenNatriumchlorid-Lösungüber Kaliumcarbonat   getrocknet und zu einem Öl eingeengt.

   Die Kristallisation aus Äthanol ergibt farblose Kristalle von   4- [2- (4, 4-Di-     methyl-2-oxazolin-2-yl)-phenyl]-4-hydroxy-l-methylpiperidin   mit einem Schmelzpunkt von 162 bis   1630C.   d) Eine Lösung von   6,     Og4- [2- (4, 4-Dimethyl-2-oxazolin-2-yl)-phenyl] :-hydroxy-l-methylplperidin   und   70ml   3 N Salzsäure wird 3 h lang unter Rückfluss erhitzt, auf   00C   abgekühlt und mit Natriumhydroxyd basisch gestellt. Die Mischung wird mit Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung über Kalium- carbonatgetrocknetund zu einem festen Rückstand eingeengt.

   Die Umkristallisation aus Benzol ergibt farblose Kristalle von   1, 3-Dihydro-l'-methylspiro [isobenzofuran-l, 4'-piperidin]-3-on mit einem  
Schmelzpunkt von 147 zu   1480C,   
 EMI7.5 
 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
 EMI8.1 
 
 EMI8.2 
 
<tb> 
<tb> Lösung <SEP> von2, <SEP> 2 <SEP> 0 <SEP> g <SEP> 1, <SEP> 3-Dihydro-l'-methylspirotisobenzofuran-1, <SEP> 4'-piperidin]-3-on <SEP> in <SEP> 6 <SEP> 0 <SEP> ml <SEP> trocke-C <SEP> 11. <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 77, <SEP> 62% <SEP> 7, <SEP> 17% <SEP> 4, <SEP> 74%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 77,45% <SEP> 7,34% <SEP> 4,84%.
<tb> 
 
 EMI8.3 
 s pie 1 2 :

   1, 3-Dihydro-l'-methyl-3-phenylspiro fis obenzofuran-l, 4'-piperidin]Beispiel 1, in 150ml Tetrahydrofuran wird innerhalb von   30min   zu einer gerührten Suspension von 2,0 g Lithium-Aluminiumhydrid in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran zugetropft. Die Reaktionsmischung wird 30min lang bei Raumtemperatur und dann 1 h lang bei 500C gerührt, gekühlt, vorsichtig mit Wasser verdünnt und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet und zu einer 
 EMI8.4 
 7,5 ml konz. Salzsäure wird 10 min lang unter Rückfluss erhitzt, auf   00C   abgekühlt, mit Wasser verdünnt, mit Natriumhydroxyd basisch gestellt und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet und zu einem festen Rückstand eingeengt.

   Die Rekristallisation aus Hexan ergibt farblose Kristalle von 1,3-Dihydro-1'-methyl-3-phenylspiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin] mit einem Schmelzpunkt von 123 bis   1240C   (Hydrochlorid-Schmelzpunkt 255 ). 



  Analyse   : C H NO :   
 EMI8.5 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 81,68% <SEP> 7,58% <SEP> 5,01%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 81, <SEP> 73% <SEP> 7, <SEP> 65% <SEP> 5, <SEP> 02%, <SEP> 
<tb> 
 
Beispiele 3 bis 18 : In den folgenden Beispielen, die mit geraden und ungeraden Zahlen versehen sind, sind die Verfahrensweisen die gleichen wie in den Beispielen 1 und 2. Die Zusammensetzung und die Struktur der Vorprodukte   I bis   V, der Ausgangsprodukte VI, der Zwischenprodukte VIII sowie der Produkte VII (Beispiele mit ungerader Numerierung) und IX (Beispiele mit geraden Nummern) sind in der Tabelle 1 sowie in den Formeln (I) bis   (IX)   des beigefügten Schemas dargestellt. 



   Tabelle 1   (FormelxI)   
 EMI8.6 
 
<tb> 
<tb> Beispiel <SEP> R <SEP> m <SEP> R1 <SEP> n <SEP> n' <SEP> R2 <SEP> Y <SEP> Fp. <SEP>  C
<tb> 3 <SEP> H <SEP> - <SEP> CH2Ph <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> Ph <SEP> OH <SEP> 87-90
<tb> 4 <SEP> H <SEP> - <SEP> Ch2Ph <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> Ph <SEP> H <SEP> 136-137
<tb> 5 <SEP> H <SEP> - <SEP> CHCHPh <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> Ph <SEP> OH <SEP> 146-150
<tb> 2 <SEP> 2
<tb> 6 <SEP> H <SEP> - <SEP> CH2CH2Ph <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> Ph <SEP> H <SEP> 257-261
<tb> 7 <SEP> 5-CH3O <SEP> 1 <SEP> CH3 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> Ph <SEP> OH <SEP> 208-210
<tb> 8 <SEP> 5-CH <SEP> O <SEP> 1 <SEP> CH <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> Ph <SEP> H <SEP> 78-80
<tb> 9 <SEP> H <SEP> - <SEP> CH <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> Ph-pOCH <SEP> OH <SEP> 123-124
<tb> 3 <SEP> 3
<tb> 10 <SEP> H <SEP> - <SEP> CH3 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> Ph-pOCH3 <SEP> H <SEP> 127-128
<tb> 11 <SEP> H <SEP> - <SEP>

  CH2Ph <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> Ph-PF <SEP> OH <SEP> 60 <SEP> ; <SEP> HCl, <SEP> 178 <SEP> Öl;
<tb> 12 <SEP> H-CHPh <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> Ph-pF <SEP> H. <SEP> HCI, <SEP> 235-237
<tb> 13 <SEP> 5-CHO <SEP> 1 <SEP> CHPh <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> Ph-pF <SEP> OH <SEP> 70
<tb> 3 <SEP> 2 <SEP> -
<tb> 14 <SEP> H <SEP> - <SEP> CH <SEP> Ph <SEP> 3 <SEP> 1. <SEP> Ph <SEP> H <SEP> 82-84
<tb> 15 <SEP> H <SEP> - <SEP> CH3 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> CH3 <SEP> OH <SEP> 157-158
<tb> 16 <SEP> H <SEP> - <SEP> CH3 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> CH <SEP> H. <SEP> Oxalat, <SEP> 165-166
<tb> 17 <SEP> H-CHPh <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> CH <SEP> OH <SEP> 126-127
<tb> 18 <SEP> H <SEP> - <SEP> CH2Ph <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> CH <SEP> H <SEP> 74- <SEP> 76 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 
Alle Verbindungen wurden ausgehend von Verbindungen I bis   III   hergestellt, in denen hal = Br war. 



     Beispiele 19 bis 31 :   Die Zusammensetzung und die Struktur der Verbidnugnen XII der Beispiele 19 bis 31, die in gleicher Weise hergestellt wurden, sind in der Tabelle n und in dem beigefügten Schema dargestellt. 



   Tabelle 2   (Formel XII)    
 EMI9.1 
 
<tb> 
<tb> Beispiel <SEP> R <SEP> m <SEP> R <SEP> n <SEP> n' <SEP> R2 <SEP> Y <SEP> Fp. <SEP>  C <SEP> 
<tb> 19 <SEP> H <SEP> - <SEP> CH3 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> Ph <SEP> H <SEP> 123-124
<tb> 20 <SEP> 5-CHa <SEP> 0 <SEP> - <SEP> CHa <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> Ph <SEP> H <SEP> 78-80
<tb> 21 <SEP> 6-CH2O <SEP> 1 <SEP> CH3 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> Ph <SEP> H <SEP> 82-85
<tb> 22 <SEP> 5, <SEP> 6- <SEP> (CH)

   <SEP> 2 <SEP> CH3 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> Ph <SEP> H <SEP> 165-168
<tb> 23 <SEP> H <SEP> - <SEP> CH3 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> Ph-pOCH3 <SEP> H <SEP> 127-128
<tb> 24 <SEP> 6-F <SEP> 1 <SEP> CH3 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> Ph-pF <SEP> H <SEP> 134-135
<tb> 25 <SEP> H-CH <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> Ph-pF <SEP> H <SEP> 126-127
<tb> 26 <SEP> H <SEP> 1 <SEP> CH3 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> Ph <SEP> H <SEP> 112-113
<tb> 27 <SEP> H <SEP> 1 <SEP> CH <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> CH <SEP> CH. <SEP> HCI <SEP> 
<tb> 250-258, <SEP> Zers.
<tb> 



  28 <SEP> H <SEP> 1 <SEP> CH <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> Ph-m, <SEP> p <SEP> (CHO) <SEP> H <SEP> 67-71 <SEP> 
<tb> 29 <SEP> H-CH <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> Ph-pCH. <SEP> H <SEP> 135-136
<tb> 30 <SEP> H <SEP> - <SEP> CH2Ph <SEP> 3 <SEP> 1 <SEP> Ph <SEP> H <SEP> 82-84
<tb> 31 <SEP> H <SEP> - <SEP> CH3 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> Ph-mF <SEP> H <SEP> 81-84
<tb> 
 Alle Verbindungen wurden ausgehend von Verbindungen I bis III hergestellt, in denen hal = Br war. 



  Vorprodukte für die Gewinnung der in Tabelle 2 angegebenen Verbindungen : 
 EMI9.2 
 
Kp, 0bzw. 2-Brom-4, 5-dimethoxybenzoylchlorid erhält man 2-Brom-5-chlorbenzophenon, 2-Brom-4,5-methylen- -dioxybenzophenon bzw. 2-Brom-4,5-dimethoxy-benzophenon, Fp. 76 bis 770C ; die letztgenannten Verbindungen können mit Natriumborhydrid zu   2-Brom-5-ohlorbenzhydrol,   2-Brom-4, 5-methylendioxybenzhydrol 
 EMI9.3 
 
5-dimethoxybenzhydrol, Fp, 83 bis 850C, reduziert werden. Die Acylierung von Anisol mit2-Brombenzoylchlorid ergibt 2-Brom-4'0-methoxybenzophenon, Fp. 93 bis 95 C, welches zu 2-Brom-4'-methoxybenzhydrol, Fp. 64 bis 650C, reduziert wird.

   Die Reaktion von 2-Brom-4-methylenbenzaldehyd und Phenylmagnesiumbromid ergibt 2-Brom-4-methylbenzhydrol. 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 Tabelle 3 (Formel IX) 
 EMI10.1 
 
<tb> 
<tb> Beispiel <SEP> Rm <SEP> R <SEP> R <SEP> n <SEP> n'Fp. <SEP>  C <SEP> 
<tb> 35 <SEP> H <SEP> Ph <SEP> CH2Ph <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 85-87
<tb> 33 <SEP> H <SEP> Ph-pCH3 <SEP> CH2Ph <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 98-99
<tb> 34 <SEP> 6-CHO <SEP> Ph-pF <SEP> CHPh <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 86-88
<tb> 3 <SEP> 2
<tb> 35 <SEP> H <SEP> Ph <SEP> COOEt <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 115-119
<tb> 36 <SEP> H <SEP> CH <SEP> COOC2H5 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 68-70
<tb> 37 <SEP> H <SEP> Ph-pF <SEP> COOCH <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 104-106
<tb> 38 <SEP> H <SEP> Ph <SEP> COOPh <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 179-183
<tb> 39 <SEP> H <SEP> Ph <SEP> COOC2Hs <SEP> 3 <SEP> 1 <SEP> 115-118
<tb> 40 <SEP> H <SEP> Ph-pCHO <SEP> COOC2H <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 113-115
<tb> 

  41 <SEP> 6-CHgO <SEP> Ph <SEP> COOC2H5 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 178-180
<tb> 42 <SEP> 5-CH <SEP> 0 <SEP> Ph <SEP> COOC <SEP> 6H5 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 181-185
<tb> 43 <SEP> H <SEP> Ph-pCH <SEP> COOC2H5 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 106-108
<tb> 44 <SEP> 6-CH3O <SEP> Ph-pF <SEP> COOC2H <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 168-170
<tb> 45 <SEP> 6-F <SEP> Ph-pF <SEP> COOCH <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 123-126
<tb> 46 <SEP> H <SEP> Ph-m, <SEP> p <SEP> COOPh <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 170-172
<tb> (CH, <SEP> 0) <SEP> 2 <SEP> 
<tb> 
 
Beispiel47 :1,3-Dihydro-3-phenylspiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin]
A) Eine Lösung von   6,   3 g 1,3-Dihydro-1'-äthoxycarbonyl-3-phenylspiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin] (Beispiel 35), 30 ml Äthanol und 240 ml 20%igem wässerigem Kaliumhydroxyd wird 9 h lang unter Rückfluss erhitzt, dannabgekühlt, auf 250 ml eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert.

   Die Chloroformlösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Cyclohexan rekristallisiert und ergibt dann farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 119 bis 1230C. 



  Analyse   : C.,HH NO :   
 EMI10.2 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 81, <SEP> 48% <SEP> 7, <SEP> 22% <SEP> 5,28%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 81,55% <SEP> 7, <SEP> 56% <SEP> 5, <SEP> 12%. <SEP> 
<tb> 
 



  Hydrochlorid ; Schmelzpunkt   262 C.   



   B) Ein Gemisch aus   2,   9 g 1'-Benzyl-1,3-dihydro-3-phenylspiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin] (Beispiel 4), 0, 4 g eines 10%igen Palladiumschwarz-Katalysators, 20 ml 95%igen Äthanols und 2 ml konz. Salzsäure wird bei einem Druck von 3,43 bar und einer Temperatur von   50 C   hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird das Gemisch gefiltert und das Filtrat wird eingeengt. Die Rekristallisation des Rückstandes aus Cyclohexanergibtfarblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 119 bis 123 C. Die Zusammensetzung und Struktur der Verbindungen XIII der Beispiele 48 bis 60, die in analoger Weise hergestellt werden, sind in der folgenden Tabelle angegeben. 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 



   Tabelle 4   (Formel XIT)    
 EMI11.1 
 
<tb> 
<tb> Beispiel <SEP> Rm <SEP> R <SEP> Y <SEP> n <SEP> n'Ausgangs-Fp. <SEP>  C <SEP> 
<tb> material
<tb> 48 <SEP> H <SEP> CH <SEP> H <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> Beispiel <SEP> 36 <SEP> HCl, <SEP> 183-184
<tb> 49 <SEP> H <SEP> Ph-pF <SEP> H <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> Beispiel <SEP> 37 <SEP> 98-100
<tb> 50 <SEP> H <SEP> Ph <SEP> H <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> Öl <SEP> 90-95
<tb> 51 <SEP> H <SEP> Ph <SEP> H <SEP> 3 <SEP> 1 <SEP> Beispiel <SEP> 39 <SEP> 106-110
<tb> 52 <SEP> H <SEP> Ph-pCHO <SEP> H <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> Beispiel <SEP> 40 <SEP> 101-103
<tb> 53 <SEP> H <SEP> Ph <SEP> H <SEP> 3 <SEP> 2 <SEP> Öl. <SEP> HC1 > 250
<tb> 54 <SEP> 6-CH3O <SEP> Ph <SEP> H <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> Beispiel <SEP> 41.

   <SEP> HCl, <SEP> 204-212
<tb> 55 <SEP> 5-CH30 <SEP> Ph <SEP> H <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> Beispiel <SEP> 42 <SEP> .HCl, <SEP> 265-268
<tb> 56 <SEP> 5-CH3O <SEP> Ph-pF <SEP> H <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> Öl. <SEP> HCl, <SEP> 275
<tb> 57 <SEP> H <SEP> Ph-pCH <SEP> H <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> Beispiel <SEP> 43 <SEP> 116-117
<tb> 58 <SEP> 6-F <SEP> Ph-pF <SEP> H <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> Beispiel <SEP> 45 <SEP> 111-112
<tb> 59 <SEP> H <SEP> Ph <SEP> OH <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> Beispiel <SEP> 3 <SEP> 183-184
<tb> 60 <SEP> H <SEP> Ph-m,p <SEP> H <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> Beispiel <SEP> 46 <SEP> .HCl, <SEP> 212-218
<tb> (CH30) <SEP> 2 <SEP> 
<tb> 
 
 EMI11.2 
 Chloroform zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.

   Der Rückstand wird aus Chloroform umkristallisiert und ergibt farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 128 bis 130 C. 



  Analyse   : C,, H,. NO.   
 EMI11.3 
 
<tb> 
<tb> 



  C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 77,89% <SEP> 6,90% <SEP> 4,55%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 78,06% <SEP> 6,99% <SEP> 4,43%
<tb> 
 
 EMI11.4 
 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 Tabelle 5 (Formel IX) 
 EMI12.1 
 
 EMI12.2 
 wird in eine Suspension von 0,53 g Lithium-Aluminiumhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran getropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 h lang unter Rückfluss erhitzt, gekühlt, vorsichtig mit Wasser versetzt und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und zu einem festen Rückstand eingeengt. 
 EMI12.3 
 
 EMI12.4 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 81, <SEP> 87% <SEP> 7,91% <SEP> 4, <SEP> 77%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 81,76% <SEP> 8, <SEP> 10% <SEP> 4, <SEP> 62%.
<tb> 
 



   Die Zusammensetzung und Struktur der Verbindungen IX der Beispiele 80 bis 88, die in analoger Weise hergestellt wurden, sind in der nachfolgenden Tabelle angegeben. 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 Tabelle 6 (Formel IX) 
 EMI13.1 
 
 EMI13.2 
 n' Ausgangs-Fp.  Cw-Chloro-p-fluorobutyrophenon-äthylenketal, 10 g Kaliumcarbonat und 50 ml Butanol werden 46 h lang unter Rückfluss erhitzt und dann filtriert. Das Filtrat wird zu einem Öl eingeengt, welches dann mit 50 ml 3N Salzsäure und 50 ml Äthanol vermischt wird. Das Gemisch wird mit Natriumhydroxyd basisch gestellt und mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Äther umkristallisiert und ergibt farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 137 bis 138 C. 



    Analyse : C, H,, FNO :    
 EMI13.3 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 78, <SEP> 30% <SEP> 6,57% <SEP> 3, <SEP> 26%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 78,28% <SEP> 6,59% <SEP> 3,12%.
<tb> 
 



   Die Zusammensetzungen und Strukturen der Verbindungen IX der Beispiele 90 bis 97, die in der folgenden Tabelle angegeben sind, wurden in analoger Weise hergestellt. Die saure Hydrolyse des Beispiels 89 wurde weggelassen, wenn das Alkylierungsmittel keine Ketalgruppe enthält. 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 
 EMI14.1 
 
 EMI14.2 
 
Fp.  C Ausgangs-AlkylierungsmittelBeispiel 98 : l'-Benzyl-l, 3-dihydro-3, 5-dimethoxy-3-phenylspiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin]
Die Lösung von 1'-Benzyl-1,3-dihydro-3-hydroxy-5-methoxy-3-phenylspiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin] (hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel1), Methanol und eine kat. Menge Chlorwasserstoff, wird unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt, basisch gestellt mit Natriumhydroxyd und mit Wasser verdünnt.

   Das Re-   aktionsgemisch wird mit Äthylaoetat extrahiert   und die Äthylacetatlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und zu einem festen Rückstand eingeengt. Die Umkristallisation aus einem Gemisch von Aceton und Wasser ergibt farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 129 bis 1330C. 



  Analyse   : C H. NO.   
 EMI14.3 
 
<tb> 
<tb> 



  C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 78, <SEP> 03% <SEP> 7, <SEP> 05% <SEP> 3, <SEP> 37%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 78,15% <SEP> 7,12% <SEP> 3,23%.
<tb> 
 
 EMI14.4 
 
Die Lösung von   3,   5 g 1,3-Dihydro-3-(4-methoxyphenyl)-1'-methyispiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin]   (Beispiell0) und20ml 48%iger   Bromwasserstoffsäure wird unter   Rückfluss   erhitzt, dann abgekühlt, mit Wasser verdünnt, mit Natriumbicarbonat neutralisiert und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Das Anreiben mit Äther ergibt dann die Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 1320C (Zersetzung).

   Die Umkristallisation erhöht den Schmelzpunkt   auf 2730C (Zersetzung),   
Beispiel100 :1,3-Dihydro-6-hydroxy-1'-methyl-3-phenylspiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin]
Man arbeitet gemäss der in Beispiel 99 beschriebenen Vorschrift unter Verwendung von 1, 3-Dihydro- -6-methoxy-1'-methyl-3-phenylspiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin] (Beispiel 21) und erhält eine schwach 
 EMI14.5 
 
 EMI14.6 
 
<tb> 
<tb> CU <SEP> t1 <SEP> It
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 77, <SEP> 25% <SEP> 7, <SEP> 18% <SEP> 4,74%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 77,05% <SEP> 7, <SEP> 23% <SEP> 4, <SEP> 74%.
<tb> 
 
 EMI14.7 
 
101 : 1, 3-Dihydro-5-hydroxy-1'-methyl-3-phenylspirotisobenzofuran-l, 4'-piperidin]-5-methoxy-1 5-methoxy-1'-methyl-3-phenylspiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin] (Beispiel 20), und erhält eine cremefarbene feste Substanz vom Schmelzpunkt 193 bis 200 C. 



  Analyse   : C19H21N02 : --   19H21N02'----- 
 EMI14.8 
 
<tb> 
<tb> Li <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 1 <SEP> 1'4 <SEP> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 77, <SEP> 25% <SEP> 7, <SEP> 18% <SEP> 4,74%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 77,00% <SEP> 7, <SEP> 40% <SEP> 4, <SEP> 66%.
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 
 EMI15.1 
 spiel 54) und 32 ml einer   48%igen   Lösung von Bromwasserstoff wird unter Rückfluss erhitzt, wobei sich das Hydrobromid in der Form eines kristallinen Niederschlages abscheidet, Das Gemisch wird unter Rühren in Eiswasser eingetragen, das Präzipitat der Filterkuchen mit Wasser gewaschen und getrocknet.

   Die Umkri- 
 EMI15.2 
 
 EMI15.3 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> NO-HBr <SEP> :u <SEP> ii <SEP> JM <SEP> Jür <SEP> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 59, <SEP> 67% <SEP> 5, <SEP> 58% <SEP> 3, <SEP> 87% <SEP> 22, <SEP> 06%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 59,83% <SEP> 5,64% <SEP> 3,95% <SEP> 21,865.
<tb> 
 
 EMI15.4 
   l 03 : 1, 3-Dihydro-1'- [4- (p-fluorphenyl)-3-hydroxybutyl]-3-phenylspiro [isobenzofuran-- 1, 4' -piperidin]   
Man rührt 4 h lang eine Lösung von 2,5 g 1,   3-Dihydro-l'- [3- (p-fluorbenzoyl)-propyl]-1, 3-dihydro-3-phe-   nylspiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin] (Beispiel 99), 30 ml Methanol und 0, 35 g Natriumborhydrid bei Raumtemperatur, verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Chloroform. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und ergibt dann ein gelbes Öl.

   Dieses Öl wird mit einem Gemisch von Äther und Petroläther angerieben und ergibt weisse Kristalle, die dann aus Äthanol umkristallisiert werden. Man erhält eine weisse kristalline Substanz vom Schmelzpunkt 151 bis 154 C. 



    Analyse : C H FNO.   
 EMI15.5 
 
<tb> 
<tb> 



  C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 77,93% <SEP> 7,01% <SEP> 3,25%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 77, <SEP> 78% <SEP> 7, <SEP> 07% <SEP> 3, <SEP> 19%, <SEP> 
<tb> 
 
Beispiel104 :1,3-Dihydro-3-p-hydroxyphenyl-1'-methylspiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin]   Man rührt   ein Gemisch von 1, 0 g 1,3-Dihydro-3-p-methoxyphenyl-1'-methylspiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin] (Beispiel 10), 1, 0g einer 57%igen Natriumhydrid-Dispersion und Dimethylformamid unter Stickstoff-   atmosphäre,   Dann fügt man rasch 2,0 ml Äthanthiol zu dem gerührten Gemisch. Das Gemisch wird 4 h lang   unterderStickstoffatmosphäreundRückflussgekocht,   dann abgekühlt, in Eiswasser gegossen und mit IN Salzsäure angesäuert. Das Produkt wird abgetrennt, getrocknet, in kochendem Dimethylsulfoxyd gelöst und die Lösung dann filtriert.

   Beim Abkühlen scheiden sich kleine, farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von   2730C (Zers.) ab.    



  Analyse   : C HNO :   
 EMI15.6 
 
<tb> 
<tb> U <SEP> K <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 77, <SEP> 26% <SEP> 7, <SEP> 17% <SEP> 4, <SEP> 74%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 76, <SEP> 28% <SEP> 7, <SEP> 33% <SEP> 4, <SEP> 71%.
<tb> 
 



   Beispiel105 :1'-Benzyl-1,3-dihydro-3,3-diphenylspiro[isobenzofuran-1,3'-pieridin]
Die Reaktion von 1'-Benzyl-1,3-dihydrospiro[isobenzofuran-1,3'-piperidin]-3-on mit einem grossen Überschuss Phenyllithiums nach dem Verfahren des Beispiels 1 ergibt beinahe weisse Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 144 bis 146 C. 



    Analyse : CH,, NO :    
 EMI15.7 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 86, <SEP> 27% <SEP> 6, <SEP> 77% <SEP> 3, <SEP> 25% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 86.22% <SEP> 7.09% <SEP> 3.21%.
<tb> 
 
 EMI15.8 
 
Eine Lösung von 1, 16 g Di-(p-toluoyl)-d-Weinsäure in 6 ml Methanol wird zu einer Lösung von   0, 80   g 1,3-Dihydro-3-phenylspiro[isobenzofuran-1,4'-pieridin] (Beispiel 47) und 3 ml Methanol unter Rühren zugegeben. Die Lösung wird zur Trockne eingeengt, der Rückstand 3mal aus Methanol/Wasser umkristallisiert und ergibt farblose Kristalle. Die Kristalle werden in Methanol gelöst mit einem Überschuss wässeriger Natriumhydroxydlösung behandelt.

   Das Gemisch wird mit Äther extrahiert, die Ätherlösung über Natriumsulfat 
 EMI15.9 
 (Beispiel 47) und Di-(p-toluoyl)-1-Weinsäure nach dem Verfahren von Beispiel 121 hergestellt oder kann alternativ aus der   wässerig/methanolischen   Mutterlauge des Beispiels 106 erhalten werden. 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 



   Beispiel108 :1,3-Dihydro-1',3-dimethyl-3-phenylspiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin]
Eine Lösung von 1, 4 g 1, 3-Dihydro-1'-methyl-3-phenylspiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin] (Beispiel 2) in 20 ml Tetrahydrofuran wird auf -500C gekühlt und dann tropfenweise mit 4 ml Butyllithium in Hexan behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 30 min lang unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Dann wird die Lö- 
 EMI16.1 
 salz überführt und aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 122 bis 125 C. 



  Analyse   : C HNO. HBr :   
 EMI16.2 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> Br
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 64,17% <SEP> 6,46% <SEP> 3,74% <SEP> 21,35%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 64,27% <SEP> 6,68% <SEP> 3,42% <SEP> 20,98%.
<tb> 
 



   Die Zusammensetzung und Struktur der Verbindungen XII der Beispiele 109 bis 111, die aus 1,3-Dihyhydro-1'-methyl-34-phenylspiro[isobenzofuran-1,4'-pieridin] (Beispiel 2) in analoger Weise hergestellt wurden, sind in der folgenden Tabelle angegeben. 



   Tabelle 8   (FormelXII)   
 EMI16.3 
 
<tb> 
<tb> Beispiel <SEP> Rm <SEP> R2 <SEP> y <SEP> R1 <SEP> n, <SEP> n'Fp. <SEP>  C <SEP> AlkyHerungsmittel <SEP> 
<tb> 109 <SEP> H <SEP> Ph <SEP> C2H5 <SEP> CH <SEP> 2,2 <SEP> 107-108 <SEP> BrCHCH
<tb> 110 <SEP> H <SEP> Ph <SEP> n-C <SEP> CH <SEP> 2,2 <SEP> 205-206, <SEP> Zers. <SEP> BrCH2CH2CH
<tb> 111 <SEP> H <SEP> Ph <SEP> n-C4H8 <SEP> CH3 <SEP> 2,2 <SEP> 203-204, <SEP> Zers. <SEP> BrCH2CH2CH2CH3
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 17> 

 
 EMI17.1

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 1, 3-Dihydrospiro [isobenzofuranen] der allgemeinen Formel EMI18.1 in welcher R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die Triflu- ormethylgruppe, ein Halogenatom, die Hydroxygruppe oder die Methylendioxygruppe bedeutet und R1 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkyl- gruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phe- EMI18.2 gruppe der Formel -(CH2)mCHOHPhR, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylcarbonylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei R die oben angegebene Bedeutung hat, EMI18.3 R2Y für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit l bis 6 Kohlenstoffatomen,
    eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Koh- lenstoffatomen, eine Hydroxy- oder Phenylgruppe der Formel PhR steht, worin Ph Phenyl ist und R die oben angegebene Bedeutung hat, m, n und n'ganze Zahlen von 1 bis 3 darstellen und x eine ganze Zahl von 1 bis 4 symbolisiert, sowie von optischen Antipoden und pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 1,3-Dihydrospiro[isobenzofuran-cycloazalkan]-3-on der allgemeinen Formel EMI18.4 EMI18.5 worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat und Z für Mg Halogen oder Li steht, EMI18.6 eine Verbindungder allgemeinen Formel (XH)gegebenenfalls diese Verbindungunter saurer Katalyse mit einem aliphatischen Monoalkohol zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (XII) umsetzt, in der Y eine-OR-Gruppe bedeutet,
    worin R einaliphatlsoher <Desc/Clms Page number 19> C-C-Kohlenwasserstoffrest ist, oder gegebenenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel (XII), in der Y eine Hydroxygruppe ist, zu einem o-Hydroxyalkylphenyl-cycloazalkanol der allgemeinen Formel EMI19.1 reduziert und mit Säure zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (XII) cyclisiert, in der Y Wasserstoff ist, oder gegebenenfalls diese Verbindung mit einem Alkyllithium und einem Alkylierungsmittel oder mit einem Aryllithium zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (XII) umsetzt, in der Y eine C -C -Alkylgruppe oder eine Arylgruppe der Formel PhR bedeutet, oder gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel(XII),inderR eineBenzylgruppe bedeutet,
    zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (XII), worin R1 Wasserstoff bedeutet, hydriert, oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (XJI), in der rut kein Wasserstoffatom ist, mit einem Chlorameisensäureester zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (XII)umsetzt, inderR eine substituierte Oxycarbonylgruppe bedeutet, oder gegebenenfalls diese Verbindung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (XII) hydrolysiert, worin R Wasserstoff ist, oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (XII), worin R1 Wasserstoff bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (XII) alkyliert oder acyliert, in der R1 eine Alkyl- oder Acylgruppe bedeutet,
    oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (XII), in der Rl eine Acylgruppe bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (XII) reduziert, in der R eine Alkylgruppe bedeutet, oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (XII), in der R eine C1-C6-Alkoxygruppe bedeutet, einer Ätherspaltung unterwirft, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (XII) zu erhalten, in der R eine Hydroxygruppe bedeutet, oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (XII), in der R1 eine Carbonylgruppe enthält, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (XII) reduziert, worin R eine Hydroxygruppe enthält.
AT988474A 1973-12-12 1974-12-11 Verfahren zur herstellung von neuen substi- tuierten 1,3-dihydrospiro(isobenzofuranen) sowie von optischen antipoden und saeure- additionssalzen dieser verbindungen AT347459B (de)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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