CH462835A - Verfahren zur Herstellung von neuen Triazaspirodecanen und ihren Säureadditionssalzen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen Triazaspirodecanen und ihren Säureadditionssalzen

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CH462835A
CH462835A CH776363A CH776363A CH462835A CH 462835 A CH462835 A CH 462835A CH 776363 A CH776363 A CH 776363A CH 776363 A CH776363 A CH 776363A CH 462835 A CH462835 A CH 462835A
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Jan Janssen Paul Adrian
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Janssen Pharmaceutica Nv
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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen   Triazaspirodecanen    und ihren Säureadditionssalzen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Oxo-1,3,8-Triaza-spiro-   (4'5)-decanen    der Formel
EMI1.1     
 in der R1 Phenyl, Niederalkyl-aryl oder Halogenphenyl,   R    Wasserstoff oder niederes Alkyl, R3 Wasserstoff, niederes Alkylcarbonyl,   Cyano - niederalkyl,    Nieder    alkoxy-methyl    oder Carbamoyl-niederalkyl   und R4    (R"')  (R"") CH- oder   Z-(CHe)"-darstellen,    worin R"' .Methyl oder Äthyl, R"" Aryl, Arylmethyl oder Aryl  äthyl, n eine Zahl von 1 bis 5 und Z Phenyl, Halogenphenyl, Niederalkylphenyl, Di-niederalkylphenyl, Benzoyl, Halogenbenzoyl, Aryloxy, 1,4-Benzodioxanyl, Halogen- 1   ,

  4-benzo-dioxanyl,    Benzyloxy, Phenyl-methoxymethyl, Arylthio,   (RÏ) 2CH4)    wobei   R5    Phenyl, Halogenphenyl, Niederalkylphenyl, Niederalkoxyphenyl, Trifluormethylphenyl oder 2-Thienyl ist, (Aryl) (R') CH-, worin R' niederes Alkyl, Aryl oder Aralkyl ist, (niederes Alkyl)2 C=CH- oder (R5) (R'') C=CH-, worin R" Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl oder Aralkyl ist, bedeuten.



   Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt erfindungsgemäss, indem eine Verbindung der Formel
EMI1.2     
 in Gegenwart eines Säureakzeptors mit einem reaktionsfähigen Ester der Verbindung der Formel ROH umgesetzt wird.



   Als reaktionsfähige Ester eines Alkohols R40H kann man beispielsweise verwenden: die Halogenwasserstoffsäureester, wie   Chlorwasserstoff- oder    Bromwasserstoffsäureester, oder auch die Ester mit organischen Sulfonsäuren, wie Tosyl- oder Mesylester. Bei der Einführung des Restes R4 arbeitet man in Gegenwart eines Säureakzeptors, um die Reaktion zu beschleunigen und zu vervollständigen. Als Säureakzeptor kann man beispielsweise verwenden: Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Trialkylamine oder tertiäre, heterocyclische Amine. Man arbeitet vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise in einem Alkanol,   z. R.   



  Methanol, Äthanol, Propanol oder Butanol, oder in Mischungen mit anderen organischen Lösungsmitteln.



  Falls in R4 eine Cyanogruppe vorhanden ist, kann diese entweder vor Einführung oder nach Einführung eines Restes in 3-Stellung in eine Acylgruppe übergeführt werden, beispielsweise mit Hilfe einer   Alkyl-organo-    metall-verbindung.



   Niedere Alkyl- und niedere Alkoxygruppen umfassen diejenigen, die von 1 bis 6 C-Atomen aufweisen. Die   verzweigt-wie    auch die geradkettige   Alkyl    gruppe sind darin eingeschlossen. Unter den verwendbaren- Arylgruppen finden sich Phenyl; Halogenphenyl, wie Fluorphenyl und Chlorphenyl; niederes Alkylphenyl, wie Methylphenyl; niederes Alkoxyphenyl, wie Methoxyphenyl; Trifluormethylphenyl und 2-Thienyl. Eine Aralkylgruppe bedeutet eine Gruppe, in welcher der Arylteil wie eben beschrieben ist, und in welcher die Anzahl C-Atome im Alkylteil in Verbindung mit denjenigen in der Kohlenwasserstoff-Fraktion, die mit dem Stickstoffatom in   8-S. tellung    verbunden sind, zusammen bis zu 6 C-Atome ausmachen.



   Je nach den während der Reaktion angewendeten Bedingungen können die neuen Verbindungen entweder in Form von freien Basen oder in Form ihrer Salze erhalten werden. Die Salze werden in der Regel in üblicher Weise in die freien Basen umgewandelt, z. B. durch Reaktion mit Alkali, wie Natrium- oder Kalium  liydroxyd.    Die Basen können durch Reaktion mit einer  geeigneten organischen oder anorganischen Säure in ihre therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze umgewandelt werden.



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind das zentrale Nervensystem beruhigende Mittel. Die Verbindungen besitzen eine oder mehrere der folgenden pharmakologischen Eigenschaften: Neuroleptische Aktivität, coronar-vasodilator Aktivität, analgetische Aktivität, mydriatische Aktivität und   anti- apomorphin-      induzierte-emetische     Aktivität. Unter den bevorzugten und hervorstechend aktiven Verbindungen dieser Erfindung sind die folgenden zu erwähnen: Neuroleptische Aktivität zeigt sich z.

   B., wenn in der oben genannten Formel   R.    gleich   Z-(CHn    ist, speziell aber vom Typ   Aryl-X-(CH,    worin X   = -CO-,      -CH(OH),    -CH(OCO-niederes   Alkyl), -CH-)-, -0- und      8-,    und worin n die Zahlen 1-5 bedeutet, jedoch vorzugsweise wenn n = 3 ist. Neuroleptische Aktivität wird auch beobachtet, wenn in der vorstehenden Formel   X -CM = CH-    bedeutet und n die vorgängig beschriebene Bedeutung zukommt, vorzugsweise, wenn n die Zahlen 1 oder 2 bedeutet. Diese neuroleptische Aktivität wird illustriert durch die Hemmung des erfahrungsgemässen Vermeidung/Flucht-Betragens bei Ratten und Hunden bei Dosierungen von 0,0025 mg/kg aufwärts.

   Weiter wird eine merkbare Hemmung des Erbrechens bei apomorphininduzierten Hunden beobachtet, sogar bei niederen Dosierungen von 0,0005 mg/ kg, wobei auch bemerkenswerte Reaktionen bei Mäusen erhalten werden, die subcutan 1,0 mg/kg und mehr injiziert erhielten, im Heissplatten-Test nach Eddy et al.   tJ-Pharmacol.,    107, 385 (1953) und 110, 135, (1954)1, wobei bei gleichen Dosierungen keine   mydriatische    Aktivität und auch keine Anzeichen des Straub-Phenomens auftraten.



   Verbindungen, in welchen Z di-(Halophenyl)-methylen oder Phenylhalogenphenyl-methylen, vorzugsweise di-Fluorphenyl)-methylen, ist und n    >     3, vorzugsweise jedoch n = 3 ist sind ebenfalls wirksame, durch langandauernde Wirksamkeit charakterisierte Neuroleptica.



   Verbindungen, worin Z Diphenylmethylen, Phenylniederalkylphenylmethylen oder di-(Niederalkylphenyl)methylen bedeutet und n gleich 3 ist, sind wirksame coronar-vasodilator Mittel.



   Verbindungen, in denen R4 für eine arylverzweigte Alkylgruppe steht, vorzugsweise mit nur einem C-Atom zwischen der Arylgruppe und dem Piperidinteil, sind wirksame morphinähnliche Anaigetica mit kurzer Wirkungsdauer. Mäuse, die subcutan mit Dosen von 0,1 mg/ kg aufwärts injiziert wurden, reagieren im Heissplatten Test. Mydriasis ist erwiesen bei variierenden Dosen von 0,2 mg/kg aufwärts, wobei auch ein positives Straub-Phenomen beobachtet wird.



   Verbindungen, worin Z für Diphenylmethylen, Diphenylcyanomethylen, Diarylhydroxymethylen oder Diphenylpropionylmethylen steht und worin n gleich 2 ist. sind wirksame morphinähnliche Analgetica von langer Wirkungsdauer.



   Verbindungen, worin   R4      1. 4-l3cnzodioxanyl-      methylen, halosubstituiertes 1 ,4-Benzodioxanylmethylen    darstellt und Verbindungen, worin Z für    Aryl-C(CH:3) = CM-    steht und n gleich 2 ist, haben neuroleptische Eigenschaften bei niederen Dosierungen, wie gekennzeichnet durch die Hemmung des Erbrechens bei apomorphininduzierten Hunden bei Dosierungen von 0,008   mg/kg;    diese Verbindungen haben bei höheren Dosierungen morphinähnliche analgetische Eigenschaften von   lang-    andauernder Wirksamkeit, wie illustriert durch ihre Aktivität im Heissplatten-Test an Mäusen kombiniert mit einer mydriatischen Aktivität im positiven Straub Phenomen bei 5 mg/kg aufwärts.



   Die für das erfindungsgemässe Verfahren erforderlichen Ausgangsverbindungen können z. B. auf folgendem Wege erhalten werden: Ein 4-Piperidon-alkalimetallsulfitadduct, das gegebenenfalls am Ringstickstoff eine Schutzgruppe enthält, wie beispielsweise eine Benzylgruppe, wird mit einem primären Amin und einem Alkalimetallcyanid umgesetzt, wodurch man ein 4-Cyano-4-aminopiperidin erhält. Der Umsatz wird in an sich bekannter Weise vorgenommen. Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart einer anorganischen Säure oder einer organischen Säure und in einem niederen Alkohol als Lösungsmittel. Das so erhaltene 4-Cyano4-aminopiperidin wird nun durch Hydrolyse, vorzugsweise saure Hydrolyse, in ein 4-Carboxamido-4-aminopiperidin übergeführt. Zur Hydrolyse verwendet man starke wässrige anorganische Säure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder vorzugsweise Schwefelsäure.

   Man kann selbstverständlich auch von einem Piperidon ausgehen.



   Das erhaltene   4 - Carboxamido - 4 - aminopiperidin    wird nun mit einem Acylierungsmittel in das ent  sprechende 1 8-Triazaspiro-(4, 5)-decan oder ein ent-      sprechendes -dec-2-en    übergeführt. Schliesst man beispielsweise mit Formamid den Ring, z. B. in Abwesenheit oder in Gegenwart einer anorganischen Säure, wie beispielsweise Schwefelsäure, so erhält man ein   1,3,8-    Triazaspiro-(4,5)-dec-2-en, und zwar in solchen Fällen, wo   die    4-Aminogruppe aliphatisch substituiert ist. In Fällen, wo die 4-Aminogruppe aromatisch substituiert ist, erhält man die gesättigte Verbindung. Ist die 4 Aminogruppe äthylsubstituiert, so erhält man überraschenderweise die gesättigte Spiroverbindung. Anstelle von Formamid kann man auch andere Cyclisierungsbzw.

   Acylierungsmittel verwenden. Man kann beispielsweise das 4-Amino-4-carboxamidopiperidin mit einem Trialkoxymethan, also mit einem Ameisensäure-o-trialkylester umsetzen, wobei man dann ein   1,3,8-Triaza-    spiro-4,5)-dec-2-en erhält. Der Ringschluss mit einem anderen Acylierungsmittel, beispielsweise einem Anhydrid einer aliphatischen Carbonsäure, ergibt ein ungesättigtes   1,3,      8-Triazaspiro-(4,5)-decen.    Erhält man ein ungesättigtes   1,3,    8-Triazaspiro-(4, 5)-decen, so kann man dieses mit Hilfe von bekannten Reduktionsmitteln zum   entsprechenden -Spiro-(4,5)-decan    reduzieren. Als solche Reduktionsmittel kann man beispielsweise ein Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumaluminiumhydrid verwenden.

   Hat man ein 2methylsubstituiertes Dec-2-en vorliegen, und will man eine Debencylierung vornehmen, so kann man diese Debenzylierung vor oder nach der Sättigung der cyclischen Doppelbindung vornehmen. Zur Debenzylierung kann man beispielsweise durch   Pd/C    aktivierten Wasserstoff oder beispielsweise durch Platin oder Raney Nickel aktivierten Wasserstoff verwenden. Wenn die 2-Stellung des erhaltenen Dec-2-en unsubstituiert ist, wird vorerst der Ring gesättigt, und anschliessend erfolgt Debenzylierung. In jedem Fall ist die Debenzylierungsreaktion auf die 2,3-substituierten oder unsubstituierten und   1 -unsubstituierten    Verbindungen anwendbar. mit Ausnahme von solchen Fällen, wo entsprechende oder  gleichzeitige Dehalogenierung, wenn beispielsweise in 1-Stellung ein Haloarylrest vorhanden ist, erfolgt.

   Die Einführung eines Substituenten in die 3-Stellung kann vor oder nach Entfernung der Schutzgruppe (beispielsweise Benzylgruppe) erfolgen. Die Einführung eines Acylrestes erfolgt beispielsweise mit Hilfe von acylierenden Mitteln, wie Säureanhydriden oder Säurehalogeniden.



   Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen, bei denen R3 Wasserstoff ist, können zur Herstellung von in 3Stellung durch einen   Alkyl- bzw.    Aralkylrest substituierten   4-Oxo-1 ,3,8-triazaspiro      - (4,5) - decanen    verwendet werden, indem man die in 3Stellung unsubstituierte Spiroverbindung mit einem alkylierenden Mittel, beispielsweise einem Alkylhalid oder einem quartären Ammoniumalkylarylhalogenid, alkyliert bzw. aralkyliert. Hierbei arbeitet man vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base, wie Natriumamid, und so fort.



   Je nach den gewählten Kondensationsbedingungen fallen die in 8Stellung substituierten Triazaspirodecane in Form von Basen oder von Säuresalzen an. Im Falle, dass sie als Basen anfallen, können sie in therapeutisch aktive, nichttoxische Säureadditionssalze übergeführt werden. Zur Salzbildung eignen sich sowohl anorganische als auch organisch Säuren. Als anorganische Säuren können verwendet werden: Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, eine Phosphorsäure usf.

   Als organische Säuren eignen sich Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure,   Sipfel-    säure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, Acetylsalicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, usf.



   Üblicherweise führt man die Basen, falls dies gewünscht, in ihre Hydrochloride, Dihydrochloride oder Hydrochlorid-hemihydrate über.



   Die Nomenklatur, die für die verfahrensgemäss erhältlichen Stoffe verwendet wird, basiert auf dem folgenden Kern:
EMI3.1     
 Vorzugsweise werden Verbindungen hergestellt, worin die 1-Stellung durch Phenyl oder Niederalkylphenyl substituiert ist, die 2-Stellung unsubstituiert oder durch einen Methylrest, sowie die 3-Stellung unsubstituiert oder einen niederen Alkyl- oder Acylrest.

   Die 8 Stellung kann durch 3,3-Diphenyl-3-cyanopropyl-2-(1   4-    benzodioxanyl)-methyl, substituiertes oder   unsulbstituier-    tes Benzoylpropyl, insbesondere   Fluorbenzoyl;    substituiertes oder unsubstituiertes Phenoxypropyl, insbesondere Fluorphenoxypropyl, substituiertes oder unsubstituiertes   Phenylihioprnpyl,    speziell Fluorphenylthiopropyl, Aralkyl, speziell Arylmethylen und Diarylbutyl, speziell Di-(fluorphenyl)-butyl, Fluorphenyl-phenylbutyl und Diphenylbutyl besetzt sein.



   Beispiel 1
Eine Mischung von 190 Teilen 1-Benzyl-4-oxopiperidin, 93 Teilen Anilin und 700 Teilen Eisessig wird auf 300 C gekühlt. Dann wird tropfenweise eine Lösung von 71,6 Teilen Natriumcyanid in 200 Teilen Wasser zugefügt. Die Reaktion ist exotherm, und die Temperatur steigt auf   450 C.    Nachdem alles zusammengegeben ist, wird während 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann auf 1300 Teile Ammoniumhydroxyd und 1000 Teile gestossenes Eis gegeben. Das Ganze wird mit Chloroform extrahiert und die organische Schicht getrocknet, filtriert und verdampft. Der feste Rückstand wird mit Diisopropyläther gewaschen und getrocknet, wobei man das   1-Benzyl-4-cyano-4-n-anilinopiperidin    vom Schmelzpunkt   143,5-1470 C    erhält.



   In prinzipiell gleicher Weise erhält man die folgenden Verbindungen:    1 -Benzyl-4-cyano4N-(3-methylanilino)-piperidin,   
Smp.   95,5-970 C;   
1-Benzyl-4-cyano-4N-(3-methoxyanilino)-piperidin,
Smp.   97-980    C;    1 -Benzyl-4-cyano-4N-(4-methylanilino)-piperidin,   
Smp. 112-1150 C;    1 Benzyl-4-cyano-4N-(4-chloranilino)-piperidin,   
Smp. 157-1590 C;    1 -Benzyl-4-cyano4N-(2-methylanilino)-piperidin,   
Smp. 117-1200 C;
1-Benzyl-4-cyano-4N-(4-methoxyanilino)-piperidin,
Smp.   110-1170 C.   



   Beispiel 2
Eine Mischung von 95 Teilen   1-Benzyl4-oxo-    piperidin, 33,1 Teilen Kaliumcyanid, 50 Teilen Methylamin-hydrochlorid, 120 Teilen Wasser und 48 Teilen Äthanol wird während 66 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann mit Chloroform extrahiert, die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wird in einer Mischung von 80 Teilen Petroläther und 80 Teilen Isopropyläther gelöst. Nach dem Kühlen   auf 200 C    erhält man zwei Fraktionen von 1-Benzyl4-cyano-4-n-methyl-aminopiperidin vom Schmelzpunkt   63-640    C.



   In prinzipiell gleicher Weise kann man weiter herstellen:    1-Benzyl-4-cyano-4N-cyclohexyl-aminopiperidin,   
Smp.   82-830 C;       l-Benzyl-4-cyano-4N-(butylamino)-piperidin,   
Smp. 75-770 C;    1 -Benzyl-4-cyano-4N-(äthylamino)-piperidin,   
Smp.   55-560    C;    1-Benzyl-4-cyano-4N-(2-propylamino)-piperidin,   
Smp.   64-670    C;    1 -Benzyl-4-cyano-4N-(propylamino)-piperidin.   



   Beispiel 3
Eine Mischung von 5 Teilen   1 -Benzyl4-cyano-4N-    anilinopiperidin und 60 Teilen Schwefelsäure   (90% ig)    wird während 10 Minuten auf 700 C im Wasserbad erwärmt. Anschliessend wird das Wasserbad entfernt und das Ganze während einer weiteren Stunde gerührt.



  Die Reaktionsmasse wird dann auf Eiswasser gegeben.



  Die wässrige Lösung wird alkalisch gemacht mit NH40H und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und verdampft. Der feste Rückstand wird mit 56 Teilen   Benzol verrührt, abfiltriert und getrocknet, wobei man 1-Benzyl-4-carboxamido-4-n-anilinopiperidin vom Schmelzpunkt 186,8-188,2  C erhält
In gleicher Weise wie beschrieben erhält man die    folgenden 1 enzyl-4-carboxamido-4-R-aminpipendine:   
R Schmelzpunkt
3-CH3-C6H4- 115,4-122 C
4-CH3-C6H4- 166-167,5 C
4-Cl-C6H4- 172-173 C
3-CH3O-C6H4- 130-131 C
2-CH3-C6H4- 126-128 C
4-CH3-C6h4- 131-134 C sowie die folgenden in 4-Stellung aliphatisch substituierten Verbindungen:

  
R Schmelzpunkt
CH3- 156-157 C
C6H11- 138,8-139,6 C
C4H9- 114-118 C
C2H5- 113,6-115,4 C  (CH3)2-CH- 117,8-120,4 C
C3H7- 128-131 C
Beispiel 4
Eine Mischung von 6,12 Teilen   1-Benzyl-4-carbox-    amido-4N-anilinopiperidin und 20 Teilen Formamid wird während 12 Stunden auf 1700 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung zwischen 100 Teilen Wasser und 90 Teilen Chloroform verteilt.



  Die organische Schicht wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat verdampft. Der halbfeste Rückstand wird in 16 Teilen Äthylacetat verrührt. Der ungelöste Teil wird abfiltriert, mit Athylacetat gewaschen und getrocknet Man erhält so das bei 232-238,5  C schmelzende 1-Phenyl-4-oxo-8benzyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan.



   In prinzipiell gleicher Weise lassen sich herstellen:
1-(3-Methylphenyl)-4-oxo-8-benzyl-1,3,8-triaza spiro-(4,5)-decan, Smp. 203,6-209,2  C;    1-(4-Methylphenyl)-4-oxo-8-benzyl-1, 3, 8-triaza-       spiro-(4 > 5)-decan;    Smp. 221,4-222,6  C;
1-(3-Methoxyphenyl)-4-oxo-8-benzyl-1,3,8-triaza spiro-(4,5)-decan, 212-214 C;
1-(2-methylphenyl)-4-oxo-8-benzyl-1,3,8-triaza spiro-(4,5)-decan, Smp. 151-161 C.



   Beispiel 5
Eine Mischung von 72 Teilen 1-Benzyl-4-carboxamido-4-N-(äthylamino)-piperidin, 177 Teilen Formamid und 44 Teilen 98   zeiger    Schwefelsäure wird unter Rühren während einer Stunde zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man 200 Teile Wasser zu. Das Ganze wird mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und verdampft. Der Rückstand wird in 120 Teilen   Äthylacetat    gelöst. Nach dem Kühlen auf   - 150 C    während 3 Stunden werden 3 Teile eines Nebenproduktes abfiltriert.

   Nach weiterem Kühlen für einige Tage auf   0     C erhält man das   1 -Äthyl-4-oxo-8-benzyl-       1,3, 8-triaza-spiro-(4,5)-decan    vom Smp. 139-145,4 C als grauweisses körniges Pulver.



   In gleicher Weise kann man weiter herstellen:
1-(4-Chlorphenyl)-4-oxo-i-benzyl-1,3,8-triaza spiro-(4,5)-decan, Smp. 209,5-214,8  C;    1-(4-Methoxyphenyl)-4-oxo-8-benzyl-1, 3, 8-triaza-    spiro-(4,5)-decan, Smp. 184,2-185,4  C.



   Beispiel 6
Eine Mischung von 6,2 Teilen   1 -Benzyl-4-carbox-    amido-4-N-anilinopiperidin, 3,1 Teilen Essigsäureanhydrid und 40 Teilen wasserfreiem Toluol wird rür
16 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen wird die Reaktionsmischung mit Wasser versetzt und dann mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und mit Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden über Kaliumcarbonat getrocknet und verdampft. Der ölige Rückstand wird in 200 Teilen Diäthyläther gelöst. Diese Lösung wird einige Male filtriert und dann HCl-Gas eingeleitet. Das niedergeschlagene Hydrochlorid wird abfiltriert und in eine warme Mischung von Aceton und Isopropanol eingerührt. Das Unlösliche wird abfiltriert und ergibt
1,5 Teile des Hydrochlorids. Daraus wird die freie Base in der üblichen Weise hergestellt.

   Nach Extraktion mit Benzol wird die organische Schicht getrocknet und verdampft. Der Rückstand wird mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei man das   1 -Phenyl-2-       methyl-4-oxo-8-benzyl- 1,3, 8-triaza-spiro4,5)ec-2 - en    vom Smp. 211,5-214,5 C erhält.



   Beispiel 7
Eine Mischung von 9,8 Teilen 1-Benzyl-4-carboxamido-4-n-methylamino-piperidin und 60 Teilen Tri äthoxymethan wird während 18 Stunden unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird dann zur Trockne verdampft (unter vermindertem Druck) und der Rückstand in 90 Teilen siedendem Äthylacetat aufgenommen. Der Niederschlag wird in einem Büchner-Trichter gesammelt und getrocknet, wobei man das 1-Methyl-4-oxo-8-benzyl-1 3, 8-triaza-spiro  (4,5)-dec-2-en    vom Schmelzpunkt   178-179,50    C erhält.



   In prinzipiell gleicher Weise erhält man weiter die folgenden Verbindungen:    1-Phenyl-4-oxo-8-benzyl-1, 3, 8-triaza-spiro44, 5)-    dec-2-en, Smp. 171,2-173,2  C;    1-Cyclohexyl-4-oxo-8-benzyl-1, 3, 8-triaza-spiro-     (4,5)-dec-2-en, Smp.   209211,40    C;
1-(2-Propyl)-4-oxo-8-benzyl-1,3,8-triaza-spiro  (4,5)-dec-2-en, Smp. 192,6-194  C;
1-Butyl-4-oxo-8-benzyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5) dec-2-en, Smp. 265-267,5  C;    1 -(n-Propyl)-4-oxo-8-benzyl- 1,3, 8-triaza-spiro-     (4,5)-dec-2-en, Smp.   146,6-156,60    C (Zers.).



   Beispiel 8
Eine Mischung von 9 Teilen   1 -Benzyl-4-carbox-    amido-4N-cyclohexylamino-piperidin, 18 Teilen Formamid und 5,4 Teilen Schwefelsäure   (98 % ig)    wird während 3 Stunden auf 2000 C erwärmt. Nach dem Kühlen der Reaktionsmischung wird auf Eiswasser gegeben. Man alkylisiert mit Ammoniumhydroxyd und extrahiert dann mit Chloroform. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und verdampft.



  Der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man das Rohprodukt erhält. Nach weiterer Um  kristallisation aus 24 Teilen Äthylacetat erhält man das
1-Cyclohexyl-4-oxo-8-benzyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)dec-2-en vom Schmelzpunkt 208,2-210,8  C.



   Beispiel 9
Eine Mischung von 20 Teilen 1-Phenyl-4-oxo-8  benzyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan,    200 Teilen Methanol, 40 Teilen Isopropanol und 7 Teilen conc. Chlorwasserstoffsäure wird bei Normaldruck und bei einer Temperatur von   38-400    C in Gegenwart von 10 Teilen   Pd/C    debenzyliert. Nachdem die berechnete Wasserstoffaufnahme beendet ist, wird der Katalyt abfiltriert und das Filtrat verdampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst. Diese wässrige Lösung wird mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht und dann mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und verdampft.

   Der feste Rückstand wird mit Äther gewaschen, filtriert und getrocknet, wobei man das   1 -Phenyl-4-oxo-      1,3, 8-triaza-spiro-(4,5)-decan    vom Schmelzpunkt 168 bis 1760 C erhält.



   In der gleichen Weise wie in Beispiel 9 beschrieben erhält man die folgenden Verbindungen:
1-(4-Methylphenyl)-4-oxo-1,3,8-triaza-spiro-(4,5) decan, Smp. 190-191,4  C;    1-(3-Methylphenyl)-4-oxo-1,    ,3,8-triaza-spiro    (4,5)-decan,    Smp. 189,8-190,8  C;    1 -(4-Methoxyphenyl)-4-oxo- 1,3, 8-triaza-spiro-       (4,5)-decan,    Smp. 195-196  C;    1 Phenyl-2-methyl-4-oxo-    1,3,8   -triaza-spiro(4,5)-    decan-hydrochlorid, Smp. 205-209  C.



   Beispiel 10
Eine Mischung von 18 Teilen   1 -Methyl-4-oxo-8-      benzyl-1, 3, 8-triaza-spiro-(4, 5)-dec-2-en,    40 Teilen Isopropanol, 200 Teilen Methanol und 800 Teilen Chlorwasserstoffsäure   (35 %    ig) wird unter Normaldruck und bei einer Temperatur von 270 C in Gegenwart von 10 Teilen Pd/C-Katalysator debenzyliert. Nach Beendigung der berechneten Wasserstoffaufnahme wird der Katalyt abfiltriert und das Filtrat verdampft. Der Rückstand wird aus siedendem Aceton umkristallisiert und diese Prozedur wiederholt. Man erhält so 1-Methyl4-oxo-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 200-203 C.



   In ungefähr gleicher Weise lassen sich die weiteren Verbindungen herstellen:
1-Cyclohexyl-4-oxo-1,3,8-triaza-spiro-(4,5) decan-dihydrochlorid, Smp.   205-220     C (Zers.);    1 -Isopropyl-4oxo-1 3, 8-triaza-spiro-(4, 5)-decan,   
Smp. 158-1610 C;
1-(n-Propyl)-4-oxo-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-dec-2-en dihydrochlorid, Smp.   2122130 C (Zers.);   
1-(n-Butyl)-4-oxo-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-dec-2-en dihydrochlorid, Smp. 110-227  C (Zers.).



   Beispiel 11
Eine Mischung von 14,9 Teilen   1-Phenyl-2-methyl-    4-oxo-8-benzyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-dec-2-en und 160   Teilen Athanol (95  o ig) wird bei Normaldruck und bei    einer Temperatur von 36-39 C in Gegenwart von 5 Teilen Pd/C-Katalyt   (10Sig)    debenzyliert. Nachdem der berechnete Anteil Wasserstoff aufgenommen ist, wird der Katalyt abfiltriert, mit zweimal 50 Teilen Äthanol gewaschen und die vereinigten Äthanollösungen verdampft. Der feste Rückstand mit 150 Teilen Äther gewaschen, getrocknet und ergibt 1-Phenyl-2-methyl-4oxo-1 ,3,8-triaza-spiro-(4,5)-dec-2-en vom Schmelzpunkt   197,4-2050    C.



   Werden 9 Teile des so gewonnenen Decens bei Normaldruck und einer Temperatur von ungefähr 370 C in Gegenwart von 0,2 Teilen Platinoxyd hydriert, so erhält man nach Aufarbeitung wie üblich   l-Phenyl-2-    methyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan vom Schmelzpunkt 196,2-199,2 C.



   Beispiel   11a   
Zu einer gerührten Mischung von 0,6 Teilen LiAIH4, 48 Teilen Benzol und 24 Teilen Tetrahydrofuran gibt man in kleinen Portionen 5,4 Teile l-Phenyl-2-methyl4-oxo-8-benzyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-dec-2-en. Anschliessend rührt man unter Rückfluss 20 Stunden.



  Nach dem Kühlen wird die Reaktionsmischung durch allmähliche Zugabe von 50 Teilen Wasser und 100 Teilen Salzsäure   (1 n)    zersetzt. Anschliessend gibt man 6 Teile Weinsäure zu. Man macht nun mit Ammoniumhydroxyd alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und verdampft. Der ölige Rückstand wird in einer siedenden Mischung von 20 Teilen Äthylacetat und 160 Teilen Diäthyläther aufgelöst und in diese Lösung gasförmiger Chlorwasserstoff eingeleitet. Das gefällte Hydrochlorid wird abfiltriert und aus 68 Teilen siedendem Isopropanol umkristallisiert, wobei man das rohe Hydrochlorid erhält. Dieses wird in Wasser gelöst, die wässrige Lösung mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht und die abgetrennte freie Base abfiltriert und aus 24 Teilen siedendem 4-Methyl-2-pentanon umkristallisiert.

   Nach dem Kühlen erhält man   l-Phenyl-2-methyl-4-oxo-8-benzyl-1,      3, 8-tri-    aza-spiro(4,5)-decan vom Schmelzpunkt 150-151,8 C (Racemat).



   Beispiel 12
Eine Mischung von 5 Teilen   l-Phenyl-4-oxo-8-      benzyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan,    10 Teilen Essigsäureanhydrid und 40 Teilen Toluol wird unter Rühren für 15 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen wird die Reaktionsmischung alkalisch gemacht, die organische Schicht abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat auf ein Volumen von 30 Teilen eingeengt. Dazu gibt man 56 Teile Diäthyläther. Man hält einige Zeit bei Raumtemperatur und filtriert dann das Auskristallisierte ab.

 

  So erhält man 3,2 Teile   1-Phenyl-3-acetyl-4-oxo-8    benzyl-1,3, 8-triaza-spiro-(4, 5)-decan, das bei 128 bis 1300 C schmilzt.



   In ungefähr gleicher Weise kann man weiter die folgenden Verbindungen herstellen:
8-Benzyl-4-oxo-l-phenyl-3-propionyl-1,3,8 triaza-spiro-(4,5)-decan, Smp. 110-111  C; dl-3-Acetyl-8-[2-(1,4-benzodioxanyl)-methyl]-4 oxo-l-phenyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan hydrochlorid, Smp. 1400 C, schäumend;    dl-8-[2-(l ,4-Benzodioxanyl)-methyl]-4-oxo- 1-    phenyl-3-propionyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5) decan, Smp.   141,1470    C, im Vakuum; dl-8-[2-(1,4-Benzodixanyl)-methyl]-3-(cyclopropyl   carbonyl)-4-oxo-1-phenyl-1, 3, 8-triaza-spiro- 
3-Acetyl-8-[3-(4-fluor-benzoyl)-propyl]-4-oxo-l phenyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan-hydro chlorid, Smp. 188-212,5 C, Zers.

   (im Vakuum);    8-[3-(4-Fluor-benzoyl)-propyl]-4oxo-1 -phenyl-3-    popionyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan,
Smp.86,5-88 C; dl-8-[4-(4-Fluor-phenyl)-4-phenyl-butyl]-4-oxo-1 phenyl-3-propionyul-1,3,8-triaza-spiro-(4,5) decan, Smp. 102,5-103  C;
8-[4,4-di-(4-Fluor-phenyl)-butyl]-4-oxo-l-phenyl    3-propionyl-I    ,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan,
Smp. 113-1140 C;
3-Acetyl-8-(3-cyano-3,3-diphenyl-propyl)-4-oxo-o phenyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan,
Smp. 219-220,5 C.



   Beispiel 13
Eine Mischung von 6,4 Teilen 1-Phenyl-4-oxo-8benzyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan, 0,98 Teilen Natriumamid und 40 Teilen wasserfreiem Toluol wird so lange unter Rühren zum Rückfluss erhitzt, bis kein Ammoniak mehr abgeht (im Verlaufe von ungefähr 30 Minuten). Nach dem Kühlen gibt man 5,4 Teile   N,N,N-Trimethylaniliniumbromid    zu. Das Ganze wird dann unter Rühren für 16 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man 50 Teile Wasser zu. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und verdampft. Zu dem öligen Rückstand gibt man 50 Teile Wasser, und das Ganze wird nochmals verdampft. Diese Behandlung wird dreimal wiederholt, um das gebildete Dimethylanilin zu entfernen. Das restliche Wasser wird dann durch wiederholte azeotrope Destillation mit 40 Teilen 4-Methyl-2-pentanon entfernt.

   Der ölige Rückstand wird in einer Mischung von 16 Teilen Äthylacetat und 40 Teilen Diäthyläther gelöst. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur erhält man das 1-Phenyl-3-methyl4-oxo-8-benzyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan vom Schmelzpunkt 138-140,5 C als farblose Kristalle.



   In gleicher Weise wie beschrieben kann hergestellt werden:    dl-8-[2-(1, 4 Benzodioxanyl)-methyl]-3-methyl-4- oxo 8-tsaza-spiro-(4, 5)-decan-    oxalat, Smp.   227-228     C.



   Beispiel 14
Eine Mischung von 6,4 Teilen   l-Phenyl-4-oxo-8-      benzyl-1, 3, 8-triazin-spiro-(4, 5)-decan,    einem Teil Natriumamid und 40 Teilen wasserfreiem Toluol wird während einer Stunde unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Dazu gibt man anschliessend tropfenweise eine Lösung von 2,2 Teilen   Äthylbromid    in 40 Teilen wasserfreiem Toluol. Man rührt weiter unter Rückfluss für 3 Stunden. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit Wasser zersetzt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und mit Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und verdampft. Der halbfeste Rückstand wird in 160 Teilen Äther gelöst.



  Die Lösung wird filtriert und HCl-Gas eingeleitet. Das ausgefällte Hydrochlorid wird abfiltriert und aus 24 Teilen Isopropanol umkristallisiert. So erhält man das l-Phenyl-3-äthyl-4-oxo-8-benzyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)decan-hydrochlorid, das bei   234-238     C schmilzt.



   In gleicher Weise stellt man die folgenden Verbindungen her:    dl-8-[2-( 1 ,LF-Benzodioxanyl) -methyl]-3-benzyl-4-    oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan hydrochlorid, Smp.   230-232     C; dl-8-[2-(1,4-Benzodioxanyl)-methyl]-3-[2-(äthoxy   carbonyl)-äthyl]-4-oxo-1 -phenyl-1,3,8-triaza- spiro-(4,5)-decan-hydrochlorid,   
Smp. 93-114 C, im Vakuum.



   Beispiel 15
Eine Mischung von 6 Teilen 1-Phenyl-4-oxo-8-benzyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan, 10 Teilen formalin (37 % ig) und 48 Teilen Isopropanol wird während 16 Stunden unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Anschliessend kühlt man auf Raumtemperatur ab, wobei man das 1-Phenyl-3-hydroxymethyl-4-oxo-8-benzyl  1, 3, 8-triaza-spiroX4, 5)-decan    erhält, das bei 171,4 bis   1730 C    schmilzt.



   In gleicher Weise erhält man die folgende Verbindung: dl-8-[21(1,4-Benzodioxanyl)-methyl]-3-(hydroxy    methyl)-4oxo-1-phenyl-1    ,3,8-triaza-spiro    (4,5)-decan,    Smp.   169-175     C, im Vakuum.



   Beispile 16
30 Teile 1-Phenyl-4-oxo-8-benzyl-1,3,8-triaza-spiro (4,5)-decan werden in 480 Teilen wasserfreiem Toluol unter Rühren und Erhitzen gelöst. Nun gibt man 7,5 Teile Natriumamid zu und erhitzt so lange, bis die Ammoniakgas-Entwicklung beendet ist (etwa 7 Stunden). Anschliessend kühlt man auf Raumtemperatur und gibt dann unter Rühren 15,5 Teile Chlormethyläther in 48 Teilen wasserfreiem Toluol zu. Die Reaktion ist schwach exotherm, und die Temperatur steigt auf ungefähr   350 C.    Nach Beendigung der Zugabe des Chlormethyläthers wird während 18 Stunden bei einer Temperatur von 40-45 C gerüttelt mit 150 Teilen man auf Raumtemperatur und schüttelt mit 150 Teilen Wasser. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft.

   Der ölige Rückstand verfestigt sich beim Verdampfen in Aceton und ergibt 17,9 Teile 1-Phenyl-3-(methoxymethyl)-4-oxo-8-benzyl1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan vom Schmelzpunkt 105,5 bis 110 C.



   In gleicher Weise kann man herstellen: dl-8-[2-(1,4-Benzodioxanyl)-methyl]-3-(methoxy   methyl)-oxo- 1-phenyl- 1,3, 8-triaza-spiro-       (4,5)-decan-oxalat,    Smp.   1941960    C.



   Beispiel 17
Zu einer Mischung von 6,4 Teilen 1-Phenyl-4-oxo-   8-benzyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan,    1,3 Teilen Acrylonitril und 40 Teilen Dioxan gibt man tropfenweise eine Lösung von 0,35 Teilen Natrium in 8 Teilen   Methanol.    Anschliessend erhitzt man auf 500 C und hält unter Rühren während 3 Stunden bei dieser Temperatur.



  Nach dem Abkühlen gibt man 50 Teile Wasser zu.



  Das Ganze wird zweimal mit 240 Teilen   Äther    extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Kaliumcarbonat getrocknet und dann HCl-Gas eingeleitet. Das Hydrochlorid fällt ölig aus. Das Lösungsmittel wird abdekantiert und der ölige Rückstand in Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wird mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und dann mit Äther und Chloroform extrahiert.. Die vereinigten; organischen Lösungen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und dann wieder   HCl-Gas    eingeleitet. Das erhaltene Hydrochlorid wird in 80 Teilen siedendem Isopropanol  gelöst. Nach einer neuerlichen Umkristallisation aus 48 Teilen Aceton und 8 Teilen Isopropanol erhält man das 1-Phenyl-3-(ss-cyanoäthyl)-4-oxo-8-benzyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 217,8-219 C.



   In gleicher Weise erhält man die folgenden Verbindungen:
8-[2-(1,4-Benzodioxyanyl)-methyl]-3-(2-cyano  äthyl)-4-oxo-l-phenyl-1,3,8-triaza-spiro  (4,5)-decan-oxalat, Smp. 181,5-186,5  C; dl-8-[2-(1,4-Benzodioxanyl)-methyl]-3-(2-carb   amoyl-äthyl)-4-oxo-l-phenyl-l 1,3, 8-triaza-    spiro-(4,5)-decan-hydrochlorid, Smp. 175 bis
184 C.



   Beispiel 18
Zu einer Mischung von 5,1 Teilen l-Phenyl-4-oxo  1,3 ,8-triaza-spiro-(4,5)-decan,    7 Teilen Natriumcarbonat, einigen Kristallen Kaliumjodid in 136 Teilen Methylisobutylketon gibt man unter Rühren und Rückflusskochen eine Lösung von 3,25 Teilen n-Propylbromid in 24 Teilen Methylisobutylketon. Anschlie ssend wird das Ganze unter Rühren während 48 Stunden rückflussgekocht. Nach dem Kühlen der Reaktionsmischung wird mit 150 Teilen Wasser zersetzt. Das Abgeschiedene wird abfiltriert und ergibt 3 Teile 1-Phenyl-4-oxo-8-propyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan vom Schmelzpunkt 201,5-203  C.



   In prinzipiell gleicher Weise lassen sich die folgenden Verbindungen herstellen:
4-Oxo-l-phenyl-8-(2-propyl)-1,3,8-triaza-spiro    (4,5)-decan,    Smp.   185-190     C;
8-Butyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5) decan, Smp.   178,6-1800C;       4-Oxo-8-pentyl-l -phenyl-1,3 ,8-triaza-spiro4,5) -    decan, Smp.   190-1910C;   
8-Heptyl-4-oxo-l-phenyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5) decan, Smp. 165-166,6 C;

      s-Octyl-4-oxo-l -phenyl-1,3, 8-triaza-spiro-(4,5)-    decan, Smp. 167-168  C;
8-Nonyl-4-oxo-l-phenyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5) decan, Smp.   169, 5-170     C;
8-(3-Methyl-2-butenyl)-4-oxo-1-phenyl-1,3,8 triaza-spiro-(4,5)-decan, Smp. 180-182  C;
8-(4-Cyclopropyl-3-butenyl)-4-oxo-1-phenyl-1,3,8 triaza-spiro-(4,5)-decan, Smp.   2202260    C;
8-(2-Hydroxy-äthyl)-4-oxo-l-phenyl-1,3,8-triaza spiro-(4,5)-decan-hemihydrat, Smp. 180 bis
185,50 C;
8-[2-(Benzoyl-oxy)-äthyl]-4-oxo-o-phenyl-1,3,8 triaza-spiro-(4,5)-deacan, Smp. 191-193 C;
8-[2-(2-hydroxy-äthoxy)-äthyl]-o-oxo-l-phenyl    1,3,8-friaza-spiro -    (4,5)-decan, Smp. 198 bis
2340 C, schäumend.



   Beispiel 19
Zu einer Mischung von 5,1 Teilen   l-Phenyl-4-oxo-    1,3,8 -triaza-spiro-(4,5)-decan, 7 Teilen Natriumcarbonat, einigen Jodkristallen in 136 Teilen Methylisobutylketon gibt man unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 3,7 Teilen 2-Methylbenzylchlorid in 24 Teilen Methylisobutylketon. Anschliessend kocht man unter Rühren während 24 Stunden. Nach dem Zersetzen mit 150 Teilen Wasser wird der Niederschlag abfiltriert, wobei man 2,9 Teile rohes   l-Phenyl-4-oxo-842-methyl-      benzyl)-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan    erhält. Aus dem Filtrat wird die wässrige Schicht abgetrennt und nochmals mit 40 Teilen 4-Methyl-2-pentanon extrahiert.



  Die vereinigten organischen Schichten werden über Kaliumcarbonat getrocknet und verdampft. Der feste Rückstand wird mit 80 Teilen Diisopropyläther verrührt, neuerdings abfilriert und getrocknet. Nach dem   Umkristallisieren    aus 4-Methyl-2-pentanon erhält man das reine Produkt, das bei   217-219  C    schmilzt.



   In ungefähr gleicher Weise wie oben beschrieben erhält man:
8-(3-Methyl-benzyl)-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza spiro-(4,5)-decan, Smp.   220-225     C;    8-(4-Methyl-benzyl)-4-oxo- l-phenyl-1,3    ,8-triaza spiro-(4,5)-decan, Smp. 182,6-185,4  C;
8-(2,5-Dimethyl-benzyl)-4-oxo-1-phenyl-1,3,8 triaza-spiro-(4,5)-decan, Smp. 206-208,4 C;
8-(4-Fluoro-benzyl)-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza spiro-(4,5)-decan, Smp.   224-234     C;    4 Oxo-1-phenyl-8-(2-pyridyl-methyl)-1, 3, 8-triaza-    spiro-(4,5)-decan, Smp. 195-201  C;    4-Oxo-1-phenyl-8-(2-thienyl-methyl)-1, 1,3 8-triaza-    spiro-(4,5)-decan, Smp.   220-223     C.



   Beispiel 20
Zu einer gerührten und unter Sieden gehaltenen Lösung von 6,1 Teilen   1-Propyl-4-oxo-1,3,8-triaza-    spiro-(4,5)-decan-dihydrochlorid, 10,1 Teilen Natriumcarbonat, einigen Teilen Kaliumjodid in 100 Teilen Methylisobutylketon gibt man tropfenweise eine Lösung von 4,6 Teilen 2-(Bromomethyl)-1,4-benzdioxan. Nachdem die Zugabe beendet ist, wird das Ganze unter Rückfluss während 70 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen wird mit 70 Teilen Wasser zersetzt, die organische Schicht abgetrennt, über Kaliumcarbonat getrocknet, über Aktivkohle filtriert und verdampft.



  Der ölige Rückstand wird mit 80 Teilen Aceton verdampft. Der feste Rückstand wird filtriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält so das l-Propyl  4 -      oxo-8-[2-(1'4-benzdioxanyl)    -methyl]-   1,3,8 - triaza-      spiro- (4, 5)-decan,    das bei   143-143, 6  C    schmilzt (Racemat).



   In ungefähr gleicher Weise kann man weiter herstellen:    dl-8-[2-(1, 4-Benzodioxanyl)-methyl]-4-oxo-1-     (20propyl)-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan,
Smp. 156-1570 C; dl-8-[2-(1,4-Benzodioxanyl)-methyl]-l-butyl4-oxo    1,3, 8-triaza-spiro-(4,5)-decan-dihydrochlorid-    hydrat, Smp.   185-188     C, im Vakuum;    dl-8-[2-(1,4-Benzodioxanyl)-methyl]-4-ox    phenyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan,
Smp. 220-22,5 C; dl-8-[2-(1,4-Benzodioxanyl)-methyl]-4-oxo-1 phenyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan hydrochlorid, Smp. 247,5-249  C; dl-8-[2-(7-Bromo-1,4-benzodioxanyl)-methyl]-4 oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan,
Smp. 2020-214 C; dl-8-{2-[2-(1,4-Benzodioxanyl)]-äthyl}-4-oxo-1 phenyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan hydrochlorid, Smp.   142-202     C, schäumend;

      dl-8-{3-[2-(1, 4-Benzodioxanyl)]-propyl}-oxo-l-    phenyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan,
Smp. 188-193,6 C, im Vakuum.



   Beispiel 21
Durch Umsetzen von 4,8 Teilen 1-Brom-l-phenyl äthan mit 5,1 Teilen 1-Phenyl-4-oxo-1,3,8-triaza-spiro-   (4,5)-decan    in der üblichen Weise erhält man das dl-4   Oxo-1-phenyl-8-(phenyläthyl)-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)decan' das bei 217-218  C schmilzt.



   In ungefähr gleicher Weise kann man weiter her8-[2-(4-Methoxy-phenyl)-äthyl]-4-oxo-l-phenyl
1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan,
Smp. 204-205 C; stellen: dl-4-Oxo-1,phenyl-8-(1-Phenyl-proxyl)-1,3,8    triaza-spiro-(4,5decan,    Smp. 198-201  C; dl-8-[1-(4-Methyl-phenyl)-äthyl]-4-oxo-l-phenyl
1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan,
Smp. 162-1640 C;    dl-8-C l-(4-Methyl-phenyl)-propyll-4-oxo- l-phenyl-
1,3, 8-triaza-spiro-(4,5)-decan,   
8-[2-(4-Fluor-phenyl-äthyl]-4-oxo-l-phenyl
1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan,
Smp. 201,5-203,5 C; 4-Oxo-1-phenyl-8-(3-phenyl-propyl)-1,3,8 triaza-spiro-(4,5)-decan, Smp. 169,6-170,8 C; 4-Oxo-1-phenyl-8-(4-phenyl-butyl)-1,3,8-triaza spiro-(4,5)-decan, Smp. 188,5-190 C;
Smp. 199-201,5 C; dl-8-[1-(4-Fluor-phenyl)-äthyl]-4-oxo-l-phenyl   1,3, 8-triaza-spiro-(4,5)-decan,   
Smp. 232-236 C;

   dl-8-[1-(4-Fluor-phenyl)-propyl]-4-oxo-l-phenyl   1,3, 8-triaza-spiro-(4,5)-decan,   
Smp. 232-238 C; dl-8-[1-(4-Chlor-propyl]-4-oxo-l-phenyl
8-[4-(4-Fluor-phenyl)-butyl]-4-oxo-l-phenyl
1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan,
Smp.   180-1810C;    4-Oxo-l-phenyl-8-(5-phenyl-pentyl)-1,3,8 triaza-spiro-(4,5)-decan, Smp. 143-144,5  C.



   Beispiel 23    1,3, 8-triaza-spiro-(4,5)-decan,   
Smp. 198-202 C.



   Beispiel 22
Zu einer Mischung von 3,9 Teilen l-Phenyl-4-oxo
1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan, 3,2 Teilen Na2CO3, einigen Kristallen Kaliumjodid in 160 Teilen Hexan gibt man unter Rühren eine Lösung von 2,8 Teilen ss-Phenäthylchlorid in 40 Teilen Hexan. Das Ganze wird unter Rühren 48 Stunden   rückflussgekocht    Nach
Durch Umsetzen von 10,2 Teilen   1-Phenyl-4-oxo-       1,3,    8-triaza-spiro-(4,5)-decan mit 4,4 Teilen l-Brom-2 phenylpropan in 80 Teilen Methylisobutylketon in
Gegenwart von wenig Kaliumjodid im geschlossenen
Rohr bei 1500 C während 65 Stunden erhält man das   dl- 1    -Phenyl-4-oxo-8-(2-phenylpropyl)-   1,3,    8-triaza-spiro  (4,5)-decan,    das bei 144-152  C schmilzt.



   In ähnlicher Weise gewinnt man die Verbindungen der Formel dem Kühlen gibt man 100   cm@    Wasser zu. Das Aus gefallene wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält so 2 Teile   1-Phenyl-4-oxo-8-(2-phenyl-äthyl)-      1,3,    8-tri- aza-spiro-(4,5)-decan vom Schmelzpunkt 198,6 bis   2010 C.    Durch Verdampfen der organischen Schicht erhält man weiter   1,8    Teile der Verbindung.



   In gleicher Weise erhält man:
8-[2-(4-Methyl-phenyl-äthyl]-4-oxo-l-phenyl
1,3,   8-triaza-spiro-(4, 5)- decan,   
Smp. 233,5-236 C;
EMI8.1     
 Ar Alk Base oder Salz   Schmelzpunkt OC   
EMI8.2     


<tb>  <SEP> CoH5 <SEP> -CH-CHe <SEP> Base <SEP> 176-179
<tb>  <SEP> CH2
<tb>  <SEP> CH
<tb>  <SEP> c6H5 <SEP> -CH-CH2-CH;r- <SEP> Base <SEP> 166,5-167,5
<tb>  <SEP> I
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  <SEP> CsH <SEP> -Ci.CH-Cff <SEP> Base <SEP> 190,5-193
<tb>  <SEP> im <SEP> Vakuum
<tb>  <SEP> CH
<tb>  <SEP> C6H  <SEP> -CHCHCH- <SEP> Base <SEP> 164 <SEP> 165, <SEP> 5
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  <SEP> C6H5 <SEP> -CH-CH;r-CHCH- <SEP> Base <SEP> 121,5-125,5
<tb>  <SEP> CH3
<tb> 4CH&num;

  H4 <SEP> -CH-CHCHCH <SEP> Base <SEP> 133-135
<tb>  <SEP> schäumend
<tb> CH3
<tb>     Ar Alk Base oder Salz Schmelzpunkt C   
EMI9.1     


<tb> 4 <SEP> CH30-CGH4 <SEP> -CH-CHZ-CHZjCIZ- <SEP> Base <SEP> 138-139,5
<tb>  <SEP> CHs
<tb>  <SEP> 4 <SEP> F-C6H4 <SEP> -CH-CH2- <SEP> HC1 <SEP> 214,5-220
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  <SEP> 4 <SEP> F-C6H4 <SEP> -CH-CH <SEP> Base <SEP> 174-181
<tb>  <SEP> CH2
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  <SEP> 4 <SEP> F-CoH4 <SEP> -CH-CHCH <SEP> Base <SEP> 155-158,5
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  <SEP> 4 <SEP> F---CGH4 <SEP> -CH-CHCHCH2- <SEP> Base <SEP> 129,5-132
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  <SEP> 4 <SEP> Cl-C6H4 <SEP> -CH-CHCHI2- <SEP> Base <SEP> 146-147
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  <SEP> CoH5 <SEP> -al-CH-CH2- <SEP> Base <SEP> 170-184
<tb>  <SEP> CH2
<tb>  <SEP> C0H5 <SEP> -CH-CH2-CH2- <SEP> Base <SEP> 162-164
<tb>  <SEP> LOCHS
<tb> 
Beispiel 24
Eine Mischung von 3,

  7 Teilen 3-Chlorpropiophenon, 4,6 Teilen 1-Phenyl-4-oxo-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan, 3,2 Teilen Natriumcarbonat, einigen Kristallen Kaliumjodid in 200 Teilen Methylisobutylketon wird unter Rühren während 60 Stunden rückflussgekocht. Nach dem Kühlen gibt man 50 Teile Wasser zu. Die organische Schicht wird abgetrennt, über   K2COs    getrocknet und verdampft. Der feste Rückstand wird mit 16 Teilen Aceton gewaschen, abfiltriert und getrocknet, wobei man 1 Teil der rohen Base erhält. Das Filtrat wird mit 400 Teilen Diisopropyläther verdünnt und HCl Gas eingeleitet. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 3 Teile 1-Phenyl- 4-oxo-8-(2-benzoyläthyl)-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan, das bei   159,4163,20    C schmilzt.



   In gleicher Weise wie beschrieben gewinnt man die folgenden Verbindungen der Formel
EMI9.2     

Ar Alkyl R1 R2 R3 Base oder Salz Schmelzpunkt   0    CGH5   -(CH2)s-      c6H5    H H Base 173,8-177,6 C6H5 -(CH2)4- C6H5 H H Base 169,5-184 4CH3-C6H4- -(CH2)3- C6H5 H H Base 190,6-193,8 4CH3O-C6H4 -(CH2)3- C6H5 H H Base 178,4-180 4F-C6H4 -(CH2)3- C6H5 H H Base 190-193,6 4F-C6H4 -(CH2)3- C6H5 H H HCl 242-243 4F-C6H4 -(CH2)3- 3 CH3-C6H4 H H Base 180,8-182,6   4 F-C6H4    -(CH2)3- 4 CH3-C6H4 H H Base 178-180,8 4 F-CGH4 -(CH2)3- 4 OCH3- C6H4 H H Base 163-165 4 F-C6H4 -(CH2)3   CsH5    CH3 H Base 148-149,6 4F-C6H4 -(CH2)3- C6H5 H CH3 HCl 252-254 4Cl-C6H4 -(CH2)3- C6H5 H H Base 202-203,8 2-Thienyl -(CH2)3- C6H5 H H base 172,

  5-177  
Ar Alkyl R1 R2 R3 Base oder Salz Schmelzpunkt C C 4F-C6H4 -(CH2)3- CH3 H H 2HCl 203,6-212 schäumend 4F-C6H4 -(CH2)3- -CH-(CH3)2 H H 2HCl.1/2 H2( 212,6-214 4F-C6H4 -(CH2)3- n-C4H9 H H 2HCl.H2O 209-213,5 4 F-C6H4 -(CH2)3- Cyclohexyl H H 2 HCI 206-215 schäumend
Beispiel 25
Eine Mischung von 3,8 Teilen Cinnamylchlorid, 5 Teilen 1-Phenyl-4-oxo-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan, 4 Teilen Natriumcarbonat, einigen Kaliumjodid-Kristallen in 200 Teilen Methylisobuthldeton wird unter Rühren während 48 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man 100 Teile Wasser zu. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet, filtriert und verdampft. Der Rückstand wird in Diisopropyl äther aufgenommen und filtriert. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wird das Ausgefallene abfiltriert und aus 160 Teilen Äther umkristallisiert.

   Dabei erhält man 1,8 Teile 1-Phenyl-4-oxo-8-cinnamyl-1,3,8-triaza- spiro-(4,5)-decan, das bei 171-172,2 C Schdmilzt.



   In ähnlicher Weise erhält man die folgenden Verbindungen:
4-Oxo-1-phenyl-8-(4-phenyl-3-pentenyl)-1,3,8   triaza-spiro-(4,5)-decan-hydrochlorid,   
Smp 216-218 C;
8-[4-(4-Methyl-phenyl)-3-pentenyl]-4-oxo-l   phenyi-I,3, 8-triaza-spiro-(4'5)-decan,   
Smp. 170-174,5 C;
8-[4-(4-Methoxy-phenyl)-3-pentenyl]-4-oxo-l phenyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan,
Smp. 136-145 C;
8-[4-(4-Fluor-phenyl)-3-butenyl]-4-oxo-l phenyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan,
Smp. 204-205 C;
8-[4-(4-Fluor-phenyl)-3-pentenyl]-4-oxo-1    phenyl- 1,3,    8-triaza-spiro-(4,5)-decan,
Smp.   171-1720C;   
8-[4-(4-Chlor-phenyl)-3-penyenyl]-4-oxo-1   phenyl-1 8-triaza-spiro-(4, 5)-decan,   
Smp.   181-1830C.   



   Beispiel 26
Eine Mischung von 6,1 Teilen 1-Brom-3,3-diphenyl- propan, 4,6 Teilen 1-Phenyl-4-oxo-1,3,8-triaza-spiro-   (4, 5)-decan,    3,2 Teilen Na2COs und einigen Kristallen Kaliumjodid in 200 Teilen Methylisobutylketon wird unter Rühren während 60 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man 50 Teile Wasser zu. Die organische Schicht wird abgetrennt, über K2CO3 getrocknet und verdampft. Der ölige Rückstand wird in 40 Teilen Aceton gelöst und dann mit 400 Teilen Diisopropyläther verdünnt. Nach dem Filtrieren wird HCl-Gas eingeleitet. Das ausgefallene rohe Hydrochlorid wird aus Isopropanol/Aceton umkristallisiert.



  Man erhält so das 1-Phenyl-4-oxo-8-(3,3-diphenyl propyl)-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan-hydrochlorid, das bei 247-251  C schmilzt.



   In ähnlicher Weise wie beschrieben gewinnt man die Stoffe der Formel
EMI10.1     
    Ar2 Ar n R3 Base oder Salz Schmelzpunkt C    C6H5   CH3    3 H Base 204-206 CGH5 C6H5 4 H Base 195,5-196 4 CH3-C6H4 CGH5 3 H Base 166-186   4CH30-C6H4      C3H3    3 H Base 176-178 schäumend 4F-C6H4   C5    3 H Base 190-192 4F-C6H4 C6H5 3 CH3 Base 149-151 4F-C6H4 C6H5 4 H Base 182,5-183,5 4F-C6H4 4CH3-C6H4 3 H Base 161-163,5 4F-C6H4 4F-C6H4 3 H Base 187,5-190 4F-C6H4 4F-C6H4 3 H CH2-CH2-CN HCl 125-137 schäumend 4F-C6H4 4F-C6H4 4 H HCl 265-266 4F-C6H4 4F-C6H4 3 CH3 HCl 232,5-243 4 F-C6H4 3 CF3-C6H4 3 H HC1   247-248    3CF3-C6H4 3 CF3-C6H4 3 H HCl 243,5-248,5 2-Thienyl 4   F-·114    3 H Base 202-203 4F-C6H4-CH2 C6H5 3 H Base 191-193,

  5   4F-C0H4-CH2    4F-C6H4 3 H Base 141-143     lzycloheXyl-8-(4, 4-diphenyl-butyl)-4-oxo-1, 3, 8-triaza-    spiro-(4,5)-decan, Smp. 207-210 C
Beispiel 27
Eine Mischung von 6,3 Teilen 4-Chlor-1,1-diphenyl-   1-buten,    5,1 Teilen l-Phenyl-4-oxo-1,3,8,triaza-spiro- (4,5)-decan und einigen Kristallen Kaliumjodid in 200 Teilen Methylisobutylketon wird unter Rühren 40 Stunden rückflussgekocht. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser zersetzt. Das Unlösliche wird abfiltriert und zur Seite gestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, über K2CO3 getrocknet und verdampft. Der Rückstand wird aus 80 Teilen 4-Methyl-2-pentanon umkristallisiert, ebenso das zur Seite gestellte Unlösliche aus 400 Teilen des gleichen Lösungsmittels.

   So erhält man total 5 Teile   1-Phenyl-4-oxo-8-(4,4-diphenyl-3-    butyl)-1 ,3,8-riaza-spiro-(4,5)-decan, das bei 210,5 bis   2120 C    schmilzt.



   In ähnlicher Weise wie beschrieben gewinnt man die Stoffe der Formel
EMI11.1     

Ar2 Ar n Base oder Salz   Schmelzpunkt0    C   C6H5      C6H5    3 Base 195,5-197 4CH3-C6H4 CGH5 2 Base 174,5-188 4 CH3O-C6H4 C6H5 2 Base 169-173 4F-C6H4 C6H5 2 Base 180-184   4F-C6H4    C6H5 3 Base 197-198,5 3CF3-C6H4 C6H5 2 Base 179,5-185,5 4CH3-C6H4 4CH3-C6H4 2 Base 183-184 4   OCH3CGH4    4 OCH3-C6H4 2 HC1 221-228 4F-C6H4 4OCH3-C6H4 2 HCl 242-244   4F-C6H4    4F-C6H4 2 Base 189,5-193 4F-C6H4 4Cl-C6H4 2 HCl 252-253 3CF3-C6H4 3CF3-C6H4 2 HCl 233-237,

  5 4F-C6H4 4F-C6H4 3 Base 154-158 4F-C6H4 3CF3-C6H4 2 HCl 226-229   4F-C6H4    4CH3-C6H4 2 Base 163-166 2-Thienyl 4F-C6H4 2 HCl 230-244 4 F-C6H4-CH2 C6H5 2 Base 147-157 4 F-C6H4-CH2 4   F-C6H4    2 Base 162-164 Beispiel 28
Eine Mischung von 6 Teilen   1-Brom-2-phenoxy-    äthan, 6 Teilen   l-Methyl-4-oxo-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-    decan-hydrochlorid, 9,5 Teilen Natriumcarbonat, einigen Kristallen Kaliumjodid in 240 Teilen Methylisobutylketon wird unter Rühren während 48 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird filtriert und verdampft.

   Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert, wobei man 3 Teile   l-Methyl-4-oxo-8-(2-    phenoxyäthyl)-1,3,3-triaza-spiro-(4,5)-decan, dea bei 109,2-113,2 C schmilzt, erhält.
In ähnlicher Weise wie beschrieben gewinnt man die Stoffe der Formel
EMI11.2     

Ar X n R1 Base oder Salz Schmelzpunkt  C   C6H5    0 2 Cyclohexyl Base 161-162,5   C6H5    0 2 C6H5 Base 214-217,5 C6H5 O 2 4CH3-C6H4 Base 177-177,5   C6H0    0 3   C6H5    Base 154,2-156   C6Hs    0 4   C6H5    Base 85-112   C0H5    0 5 C6H5 Base 1   170-171,5    2CH3-C6H4 O 3 C6H5 Base 188-189  
Ar X n R1 Base oder Salz Schmelzpunkt   GC    3 CH3-C6H4 0 3   CGH5    Base 159-159,

  5 4CH3-C6H4 0 3   CJi5    Base 165-166 4 CH3O-C6H4 O 3 C6H5 Base 164-165,5 3   CHsO-CbH4    0 3   CGH5    Base 166-167 2F-C6H4 O 3 C6H5 Base 173,5-175 3 F-C6H4 0 3   CoH5    Base 152-154 4 F-C6H4 0 3   C6Hs    Base 173-174,5 4   F-C6H4    0 3 C6H5 Picrat 205-206,5 4F-C6H4 O 3 C6H5 HCl 207-212 C6H5 S 2 C6H5 Base 178-180   C(;

  H5    S 3 C6H5 Base   185,5-186,5      4CH3CoH4    S 3   C6H5    Base 163,5-164,5 4F-C6H4 S 2 C6H5 Base 147-150 4F-C6H4 S 3 C6H5 Base 168,5-169 8-(2-Benzyloxy-äthyl)-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro  (4,5)-decan,    Smp. 147-150  C
Beispiel 29
Eine Mischung von 6,4 Teilen 1-Chlor-2-(diphenyl- methoxy)-äthan, 5,1 Teilen 1-Phenyl-4-oxo-1,3,8-triaza  spiro-(4,5)-decan,    4 Teilen Natriumcarbonat, einigen Jodkristallen in 200 Teilen Methylisobutylketon wird unter Rühren während 60 Stunden zum Sieden erhitzt.



  Nach dem Kühlen wird die Reaktionsmischung mit Wasser zersetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und verdampft.



  Der feste Rückstand wird in Diisopropyläther eingerührt, abfiltriert und aus 80 Teilen Diisobutylketon umkristallisiert. Man erhält so 5 Teile 1-Phenyl-4-oxo-8  [2-(diphenylmethoxy)-äthyl]-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)decan, das bei 176-180  C schmilzt.



   In ungefähr gleicher Weise kann man weiter herstellen: dl-8-{2-[a-(4-Fluro-phenyl)-benzyl-oxy]-äthyl}-4 oxo-l-phenyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan, smp. 166-168 C;
8-{2-[di-(4-Fluor-phenyl)-methoxy]-äthyl}-4 oxo-l-phenyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan,
Smp. 163-164 C.



   Beispiel 30
Eine Mischung von 4,3 Teilen 3-Chlor-1,1-diphenyl- propanol, 4,6 Teilen   1 Phenyl-4-oxo- 1,3,    8-triaza-spiro  (4,5)-decan,    3,2 Teilen Natriumcarbonat, einigen Kristallen Kaliumjodid in 120 Teilen Methylisobutylketon wird unter Rühren während 60 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man 50 Teile Wasser zu und trennt die organische Schicht ab. Nach dem Trocknen über Kaliumcarbonat wird verdampft und der feste Rückstand mit 24 Teilen Aceton verrieben.



  Man erhält so 3,8 g des gewünschten Endproduktes.



  Nach der Umkristallisation aus einer siedenden Mischung von 80 Teilen Aceton und 8 Teilen Isopropanol    erhält man das 1 -Phenyl-4-oxo8 -(3,3 3-diphenyl-3-hy-    droxyproxpyl)-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan, das bei 226 bis 231,50 C schmilzt.



   In ungefähr gleicher Weise kann man weiter herstellen: dl-8-[5-(4-Fluor-phenyl)-5-hydroxy-5-phenyl pentyl]0-4-oxo-l-phenyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5) decan, Smp. 151-155  C;
8-[5,5-Di-(4-fluor-phenyl)-5-hydroxy-pentyl]    oxo-l-phenyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-    decan-oxalat, Smp. 126-183  C.

 

   Beispiel 31
Eine Mischung von 7,5 Teilen   2'2-Diphenyl-4-brom-    butyronitril, 5 Teilen 1-Methyl-4-oxo-1,3 8-triaza-spiro (4,5)-decan-hydrochlorid, 8 Teilen Natriumcarbonat und einigen Kaliumjodid-Kristallen in 320 Teilen Methylisobutylketon wird unter Rühren während 76 Stunden zum Sieden erhitzt. Die Reaktionsmischung wird filtriert und das Filtrat verdampft. Der feste Rückstand wird aus 80 Teilen Isopropanol umkristallisiert, wobei man 4 Teile l-Methyl-4-oxo-8-(3-cyano-3,3-diphenylpropyl)1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan vom Schmelzpunkt 117,4 bis 1210C erhält.



   In ähnlicher Weise wie beschrieben gewinnt man die Stoff triaza-spiro-(4,5)-decan wird während 20 Stunden auf   100     C im Ölbad erhitzt. Die Reaktionsmischung wird in 32 Teilen Toluol gelöst. Dann gibt man 16 Teile Äther zu und rührt das Ganze für einige Zeit. Nach dem Kühlen auf   0     C erhält man 1,6 g des gewünschten Produktes. Nach dem Umkristallisieren aus 12 Teilen 4-Methyl-2-pentanon erhält man das   dl-1-Phenyl-4-oxo-    8-(2-hydroxy-2-phenyläthyl)-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)decan vom Schmelzpunkt 173-177 C als weisses amorphes Pulver.



   Beispiel 33
Aus 0,6 Teilen Magnesium und 2,7 Teilen Äthylbromid in 120 Teilen wasserfreiem Äther stellt man in üblicher Weise eine Lösung von Athylmagnesiumbromid her. Zu dieser Lösung gibt man langsam eine Lösung von 5 Teilen l-Phenyl-4-oxo-8-(3-cyano-3,3  diphenylpropyl)-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)      decan    in   200.   



  Teilen Toluol. Anschliessend wird der Hauptteil des Ethers abdestilliert. Der Rückstand wird unter Rühren 20 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschliessend zersetzt man mit 100 Teilen 2n Salzsäure und rührt unter Rückflusskochen für weitere 6 Stunden. Man erhält 3 Schichten. Nach Entfernung der oben stehenden Toluolschicht wird die hinterbleibende wässrige Schicht zusammen mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht und das Ganze mit Chloroform extrahiert. Der Chloroform-Extrakt wird getrocknet, filtriert und verdampft.



  Der Rückstand wird in Äther eingerührt, abfiltriert und getrocknet, wobei man rohes   1-Phenyl-4-oxo-8-(3,3-      diphenyl-4-oxo-hexyl)-1, 3, 8-triaza-spiro-(4, 5)-decan    erhält. Nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Chloroform und Methanol erhält man das reine Produkt, das bei   226228  C    schmilzt.



   Beispiel 34
Eine Mischung von 4,5 Teilen   1-Phenyl-4-oxo-8-[3-    (4-fluorbenzoyl)-propyl]-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan, 0,5 Teilen Natriumtetrahydridborat, 48 Teilen Tetrahydrofuran und einem Teil dest. Wasser wird unter Rühren während 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen wird die Reaktionslösung mit verdünnter Salzsäure zersetzt, mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht und die wässrige Schicht abgetrennt und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Der feste Rückstand wird in 80 Teilen Methanol zum Sieden erhitzt. Das Unlösliche besteht zum grossen Teil aus nichtreduziertem Ausgangsprodukt.



  Beim Abkühlen des Filtrats auf Raumtemperatur erhält man eine zweite Fraktion von zwei Teilen. Das Filtrat wird verdampft und der Rückstand (0,5 Teile) zusammen mit der zweiten Fraktion aus 16 Teilen Isopropanol umkristallisiert und filtriert. Beim Abkühlen erhält man das dl-1-Phenyl-4-oxo-8-[4-(4-fluorophenyl)-   4-hydroxybutyl]-, 1, 3, 8-triaza-spiro44, 5)-decan, das bei    175,5-177 C schmilzt, als weisses mikrokristallines Pulver.



   In ungefähr gleicher Weise kann man weiter herstellen: dl-8-(4-Hydroxy-4-Phenyl-butyl)-4-oxo-l-phenyl
1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decqan,
Smp.   153,5-1610    C, im Vakuum; dl-8-(5-Hydroxy-5-phenyl-pentyl-)-4-oxo- 1 -phenyl
1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan,
Smp. 174-174.5 C.



   Beispiel 35
Eine Mischung von 8 Teilen   dl-l Phenyl-4-oxo-8-    [4-(4-fluor-phenyl)-4-hydroxy-butyl]-1,3,8-triaza-spiro  (4,5)-decan,    3,15 Teilen Essigsäure-anhydrid, 40 Teilen Benzol und katalytischer Mengen von Sulfosalicylsäure wird unter Rühren während 5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen wird die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat verdampft. Der Rückstand wird mit verdünntem Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht und dann mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird getrocknet, filtriert und verdampft. Der feste Rückstand wird zweimal aus 20 Teilen bzw. aus 16 Teilen   4+Methyl-2-pentanon    umkristallisiert, wobei man 3,5 Teile 1-Phenyl-4-oxo-8-[4-acetoxy-4-(fluor- phenyl)-butyl]-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan vom Schmelzpunkt   l58,51600 C    erhält.



   In ungefähr gleicher Weise kann man weiter herstellen:    dl-8-[4-(4-Fluor-phenyl)-4-propionoxy-butyl]-4-    oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan hydrochlorid, Smp. 219-222 C.   

Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE I. Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Oxo-l,3,8- triaza-spiro-(4,5)aecanen der Formel EMI13.1 in der R1 Phenyl, Niederalkyl-aryl oder Halogenphenyl, R Wasserstoff oder niederes Alkyl, R3 Wasserstoff, niederes Alkylcarbonyl, Cyano-niederalkyl, Niederalkoxy-methyl oder Carbamoyl-niederalkyl und R4 (R"')(R"")CH- oder Ze(CHs)n darstellen, worin R"' Methyl oder Äthyl, R"" Aryl, Arylmethyl oder Aryläthyl, n eine Zahl von 1 bis 5 und Z Phenyl, Halogenphenyl, Niederalkylphenyl, Diniederalkylphenyl, Benzoyl, Halogenbenzoyl, Aryloxy, 1, 4-Benzodioxanyl, Halogen-l ,4-benzodioxanyl, Benzyloxy, Phenyl-methoxymethyl, Arylthio,
    (R5)2CH-O-, wobei R5 Phenyl, Halogenphenyl, Niederalkylphenyl, Niederalkoxyphenyl, Trifluormethylphenyl oder 2-Thienyl ist, (Aryl) (R') CH-, worin R' niederes Alkyl, Aryl oder Aralkyl ist, (Niederalkyl) 2C=CH-, oder (R5)(R")C = CH-, worin R" Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl oder Aralkyl ist, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel EMI13.2 in Gegenwart eines Säureakzeptors mit einem reaktionsfähigen Ester der Verbindung der Formel R40H umgesetzt wird.
    II. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verbindungen, bei denen Rs Wasserstoff ist, zur Herstellung von in 3Stellung durch einen Alkyl bzw. Aralkylrest substituierten 4-Oxo-1, 3, 8-triaza-spiro-(4, 5)-decanen, dadurch gekennzeichnet, dass man die in 3-Stellung unsubstituierten Verbindungen alkyliert bzw. aralkyliert.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen in ihre Säureadditionssalze überführt.
    2. Verwendung gemäss Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man die in 3Stellung unsubstituierten Verbindungen mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen R30H oder mit Aryltrialkylammoniumhalo- geniden; vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base, umsetzt.
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